## REGENERASI  DENDRIT  SEL  GANGLION  RETINA:  PERAN INSULIN  UNTUK  MENGEMBALIKAN  PENGLIHATAN  PADA GLAUKOMA
Nurul Azizah 1 , Sisca 2 , Rasiha 3 1,2,3 Universitas Hasanuddin e-mail: azizahsasa9@gmail.com

## Abstract
Glaukoma  is  a  leading  cause  of  irreversible  blindness  worldwide.  This  disease  is  associated  with characteristic  damage  to  the  optic  nerve  and  permanent  retinal  ganglion  cell  (RGC)  degeneration.  A crucial  step  towards  circuit  repair  in  glaucoma  is  to  promote  damaged  RGCs  to  regenerate  not  only axons,  but  also  dendrites  to  successfully  reconnect  with  their  synaptic  partners.  The  latest  research showed that insulin signalling has the capacity to regenerate dendrites dan injured synapses, therefore the use of insulin raises a new paradigm as a new pro-regenerative therapeutic target for the disease of glaucoma.
This literature review is made using literature searching of valid journals with inclusion and exclusion criteria.  On  the  experiment  of  insulin’s  effectivity,  it  is  valued  using  4  indicators;  promote  dendrite regeneration, restore synaptic density, rescue retinal function, robust neuronal survival. Based on in vivo experiment, insulin endowed with the ability to effectively restore dendritic morphology thus enhancing the  function  and  survival  of  RGC  through  mTORC1  (mammalian  target  of  rapamycin  complex  1)  and mTORC2  (mammalian  target  of  rapamycin  complex  2)  signalling,  this  supports  that  that  it  can  be promising  therapeutic  targets  to  counter  progressive  RGC  neurodegeneration  and  vision  loss  in glaucoma.
Keywords : Dendrites, Glaucoma, Insulin, RGCs

## Abstrak
Glaukoma  masih  menjadi  penyebab  utama  kebutaan  permanen  di  seluruh  dunia.  Penyakit  ini  berkaitan dengan kerusakan saraf optik serta kerusakan sel ganglion retina (retinal ganglion cell, RGC) yang tidak dapat  diperbaiki.  Salah  satu  langkah  krusial  yang  berperan  dalam  pengobatan  glaukoma  adalah mendorong  regenerasi  RGC,  tidak  hanya  terhadap  akson,  tetapi  juga  dendrit  agar  sel  tersebut  dapat menyambung kembali dengan pasangan sinaptiknya. Penelitian terbaru menunjukkan adanya pensinyalan insulin  yang  memiliki  kapasitas  untuk  meregenerasi  dendrit  dan  sinapsis  setelah  cedera,  sehingga penggunaan insulin memunculkan paradigma baru mengenai terapi pro-regeneratif pada penyakit ini. Literature  review  ini  disusun  menggunakan  metode  studi  pustaka  dengan  mengumpulkan  jurnal  valid dengan kriteria inklusi dan eksklusi khusus.
Dalam  pengujian  efektivitasnya,  digunakan  4  indikator  yaitu  pengaruh  insulin  terhadap  peningkatan regenerasi  dendrit,  pengembalian  synaptic  density,  penyelamatan  fungsi  retina,  dan  peningkatan kelangsungan hidup neuron. Berdasarkan hasil pengujian secara in vivo, insulin mampu mengembalikan morfologi dendritik dan meningkatkan fungsi dan kelangsungan hidup RGC melalui pensinyalan mtorc1 (mammalian target of rapamycin complex 1) dan mtorc2 (mammalian target of rapamycin complex 2), sehingga  dapat  menjadi  terapi  pro-regeneratif  yang  menjanjikan  alam  neurodegenerasi  RGC  yang progresif dan mengembalikan penglihatan pada glaukoma.
Kata kunci : Dendrit, Glaukoma, Insulin, RGCs

## PENDAHULUAN
Glaukoma  adalah  penyebab  utama kebutaan permanen di seluruh dunia dan dikaitkan  dengan  kerusakan  pada  saraf optik  dan  pola  hilangnya  bidang  visual karena  degenerasi  sel  ganglion  retina (RGC).  Diperkirakan  lebih  dari  60  juta orang di seluruh dunia dengan neuropati optik  glaukoma  dan  8,4  juta  di antaranya kehilangan penglihatan secara permanen.  Insiden  global  glaukoma diperkirakan  akan  meningkat  menjadi 76 juta pada tahun 2020 dan 111,8 juta pada tahun 20401. Glaukoma merupakan penyebab kebutaan ireversibel atau permanen yang dicirikan  dengan  rusaknya  sel  ganglion retina yang tidak dapat diperbaiki 2 . Kehilangan  RGC  telah  diidentifikasi sebagai  bentuk  paling  awal  dari kematian  sel  pada  glaukoma,  dan pengurangan  fungsi  RGC  yang  pada akhirnya  dianggap  bertanggung  jawab atas  hilangnya  bidang  visual.  Retina manusia  mengandung  sekitar  1,5  juta RGCs dengan perkiraan tingkat kehilangan RGC sebesar 0,4% per tahun karena  penuaan  fisiologis  normal  dan meningkat  menjadi  4%  per  tahun  pada pasien glaukoma1. Strategi neuroprotektif diselidiki secara ekstensif  dalam  konteks  gangguan neurologis,  dan  membentuk  terapi paradigma yang bertujuan memperlambat atau mencegah kematian neuron 3 .  Terapi  neuroprotektif  harus meningkatkan kelangsungan hidup RGC.  Beberapa  pendekatan  untuk perlindungan  saraf  pada  glaukoma sedang  diselidiki  dengan  menargetkan penarikan neurotropik, toksisitas excito, stres  oksidatif,  disfungsi  mitokondria, dan  folding  protein 4 .  Sebuah  langkah penting menuju perbaikan pada glaukoma  adalah  untuk  mendorong regenerasi  dari  akson  RGC  yang  rusak dan  juga  mendorong  dendrit  untuk dapat  berhasil  menyambung  kembali
dengan mitra sinaptiknya. Paradoksnya, meskipun  banyak  yang  diketahui tentang  regenerasi  aksonal,  kapasitas RGC  yang  terluka  untuk  meregenerasi dendrit telah diabaikan 5 . Mempromosikan
kelangsungan hidup  RGC  adalah  langkah  penting dalam  pengembangan  menuju  strategi perlindungan  saraf 6 .  Namun,  akson RGC  dalam  glaukoma  mengalami kerusakan  dan  dengan  demikian  terapi glaukoma  neuroprotektif  yang  ideal tidak  hanya  merangsang  kelangsungan hidup RGC tetapi juga harus merangsang regenerasi akson 7 . Aplikasi klinis  yang  telah  ada  masih  belum optimal  untuk  mengatasi  kerusakan akson 8 .  Pensinyalan  insulin  yang  tidak tepat atau tidak cukup, dikaitkan dengan degenerasi  saraf  pada  penyakit  yang ditandai  oleh  patologi  dendritik 9 .  Pada sebuah penelitian oleh Jessica Agostinone et al. tahun 2018 menunjukkan  bahwa  neuron  dalam sistem  saraf  pusat  mamalia  memiliki kapasitas  intrinsik  untuk  meregenerasi dendrit dan sinapsis setelah cedera, dan memberikan alasan kuat untuk
penggunaan  insulin  dan/atau  analognya sebagai  terapi  pro-regeneratif  untuk penyakit  neurodegeneratif  yang  tidak terobati termasuk glaukoma.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Dendrit Sel Ganglion Retina
Hilangnya penglihatan pada glaukoma disebabkan oleh kematian sel ganglion retina (RGC) yang tidak dapat dipulihkan.  Dendrit  RGC  adalah substrat yang berfungsi untuk menerima input  sinaptik 10 .  Stabilitas  struktural dari  anyaman  dendritik  penting  dalam fungsi normal RGC dan kemampuannya untuk  mengirimkan  informasi  visual. Dendrit merupakan kompartemen seluler  khusus  yang  sangat  istimewa karena  mempengaruhi  cara  neuron
mengumpulkan dan memproses informasi.  Selama  proses  visualisasi normal,  dendrit  sel  ganglion  retina (RGC) menerima input sinaptik dari sel bipolar  dan  amakrin  di  lapisan pleksiformis  bagian  dalam.  Informasi ini  terintegrasi,  diproses,  dan  dikirim melalui  akson  RGC  di  saraf  optik  ke pusat  penglihatan  di  otak 11 .  Integritas struktural  dendrit  sangat  penting  untuk penglihatan.  Dendrit  memungkinkan komunikasi  antara  RGC  dan  neuron retina lainnya melalui sinapsis.
Pada  glaukoma,  degenerasi  RGC yang progresif menyebabkan kehilangan  penglihatan.  Kepala  saraf optik ( Optik Neuron Head , ONH) telah diidentifikasi  sebagai  titik  utama kerusakan aksonal awal pada glaukoma. Cedera  akson  RGC  memicu  perubahan cepat dalam dendrit. Perubahan patologis dalam dendritik RGC meliputi retraksi cabang, pengurangan kompleksitas,  dan  kehilangan  sinapsis. Retraksi  dendritik  dan  hilangnya sinapsis  mencegah  konektivitas  sel-sel dan transmisi saraf sehingga
berkontribusi  terhadap  kematian  RGC dan defisit visual permanen.

## Insulin  dan  Perannya  terhadap Regenerasi Dendrit
Keberadaan  Insulin  yang  tidak  tepat atau  tidak  cukup,  bahkan  tanpa  adanya diabetes, telah dikaitkan dengan degenerasi  saraf  pada  penyakit  yang ditandai  dengan  patologi  dendritik. Secara  umum,  insulin  hanya  dipandang sebagai hormon yang bekerja di perifer, namun,  ternyata  insulin  juga  melewati sawar  darah  otak  dan  memengaruhi proses-proses  fisiologis  otak  seperti transimisi antarneuron, pertahanan neuron,  serta  penampilan  kognitifnya. Tidak  adanya  hormon  ini,  baik  akibat penyakit diabetes atau karena penyebab lain, akan menimbulkan masalah terkait degenerasi  neuron.  Hal  ini  telah
dibuktikan  oleh  beberapa  penelitian,
bahwa tidak adanya insulin berhubungan  dengan  penyakit-penyakit degenerasi  neuron  khususnya  pada dendrit,  seperti  penyakit  alzheimer, parkinson, dan glaukoma.
Proses  insulin  dapat  memengaruhi regenerasi  neuron  dimulai  saat  insulin berikatan  pada  reseptornya,  yang kemudian akan mengaktivasi phosphoinositide-3  kinase (PI3K) 19 . Pada proses pengikatan insulin terhadap reseptor  serta  fosforilasinya,  terdapat regulator  penting  yang  dikenal  sebagai mammalian target of rapamycin
(mTOR).  mTOR  sendiri  merupakan enzim  kinase  yang  berperan  mengatur sintesis  protein  serta  pertumbuhan  sel. Secara  khusus  mTOR  terdiri  atas  dua tipe yaitu mTOR complex 1 (mTORC1)
dan mTOR complex 2 (mTORC2), yang masing-masing memiliki peran tersendiri 20 . mTORC1 utamanya diinduksi  oleh  kadar  energi.  Enzim  ini utamanya berperan pada proses pertumbuhan  dan  metabolisme  sel seperti  proses  sintesis  protein,  lemak, dan  nukleotida,  serta  menghambat proses  katabolisme  sel.  Sedangkan mTORC2  yang  diinduksi  oleh  faktor pertumbuhan,  selain  berperan  pada proses fosforilasi dan pengikatan insulin ke  reseptor,  juga  berperan  pada fosforilasi  dan  aktivasi  Akt.  setelah teraktivasi, maka Akt akan mempertahankan sel, merangsang proliferasi, serta pertumbuhan sel 20,21,22 . Hal  inilah  yang  menjadi  dasar  dalam proses regenerasi neuron.

## Uji Efektivitas Insulin
Untuk  menguji  efektivitas  insulin dalam  regenerasi  dendrite  RGC,  Polo dkk. menggunakan dua metode pendekatan terhadap tikus yang menjadi hewan coba, yaitu model glaukoma dan aksotomi.  Model  glaukoma  direkayasa dengan  membuat  tikus  mengalami
hipertensi  intraokular  yang  diikuti dengan peningkatan tekanan intraokular.  Sedangkan,  aksotomi  ialah suatu  transeksi  komplet  pada  nervus optikus  untuk  memicu  hilangnya  RCG dengan  cepat.  Analisis  pada  model glaukoma  dilakukan  pada  minggu  ke-2 setelah  hipertensi  okular  diinduksi dengan injeksi microbeads intracameral untuk melihat kerusakan yang
ditimbulkan.  Setelah  itu,  diberikan insulin  setiap  hari  (selama  1  minggu) melalui  injeksi  intraperitoneal  hingga pada  minggu  ke-3,  dilakukan  analisis kembali  untuk  melihat  efek  dari pemberian insulin tersebut. Pada model akosotomi,  analisis  dilakukan  tiga  hari setelah  mengalami  kerusakan  aksonal (aksotomi). Setelah itu diberikan insulin selama 4 hari melalui injeksi
intraperitoneal  atau  topikal  (tetes  mata) hingga  pada  hari  ke-7,  dilakukan analisis kembali untuk melihat efek dari pemberian  insulin  tersebut.  Dalam melakukan  penelitian  tersebut,  Polo dkk.  membandingkan  kelompok  hewan coba yang diberikan pengobatan dengan insulin  dan  kelompok  yang  diberikan phosphate-buffered saline (PBS/ Vehicle ) sebagai kelompok kontrol.  Hasil  dari  penelitian  tersebut menunjukkan: 1. Insulin  meningkatkan  regenerasi dendrit Regenerasi  dendrit  dilihat  dengan menggunakan  dua  indikator,  yaitu gambaran neuron dan analisis kuantitatif.  Gambaran  neuron  pada  hari ketiga  menunjukkan  RGC  memiliki anyaman  dendrit  yang  tampak  lebih kecil  dan  sederhana  dibandingkan dengan  neuron  yang  utuh  dan  tidak terluka  (Gambar  A  dan  B).  Gambaran analisis pada hari ketujuh menunjukkan anyaman  dendrit  kelompok  kontrol tidak  menghasilkan  perbaikan  (Gambar C),  berbeda  dengan  gambaran  dendrit RGC  dengan  intervensi  insulin  yang justru  menunjukkan  perbaikan  yang signifikan  bahkan  hampir  sama  dengan neuron  yang  utuh  (Gambar  D). Indikator  yang  kedua,  yaitu  analisis kuantitatif dari parameter dendritik juga tampak  menunjukkan  hasil  yang berbanding  lurus,  di  mana  neuron  yang diobati dengan insulin memiliki dendrit yang  lebih  panjang  dan  anyaman  yang lebih  besar  serta  lebih  kompleks daripada kontrol (PBS). Demikian pula, pemberian  insulin  sistemik  setelah mengalami hipertensi okular menghasilkan regenerasi anyaman dendrit  yang  signifikan.  Sedangkan, dendrit  RGC  pada  kelompok  kontrol tidak mengalami regenerasi (Gambar E-
G).
Gambar 1. Regenerasi dendritik pada RGC dewasa setelah mengalami cedera aksonal.
Catatan : (A) Gambaran anyaman dendrit retina utuh ( intact ) dan tidak terluka. (B) Gambaran anyaman dendrit  3  hari  setelah  aksotomi.  (C)  Gambaran  anyaman  dendrit  7  hari  setelah  aksotomi  +  PBS.  (D) Gambaran anyaman dendrit 7 hari setelah aksotomi + insulin. (E) Analisis kuantitatif panjang dendrit. (F) Analisis kuantitatif luas dendrit. (G) Analisis kuantitatif cabang dendrit. ). Data disajikan dengan rata-rata ± S.E.M. (ANOVA, *: p <0,05, **; p <0,001, ***; p <0,0001, N = 4 hingga 6 tikus / grup, n = 28 hingga 46 sel / grup). Scale bars: 25 µm (semua panel). Singkatan : Ins, Insulin; i.p, intraperitoneal.
2. Insulin  mengembalikan Synaptic
Density
Input  eksitasi  dari  sel  bipolar  ke
RCG  terjadi  di ribbon  synapse ,  stuktur khusus yang memungkinkan pengiriman  neurotransmisi  cepat  dan berkelanjutan  yang  diperlukan  untuk penglihatan.  Untuk  mengetahui  apakah insulin mampu mengembalikan Glutametargic  synapse ini,  Polo  dkk. meneliti  perubahan vesicular  glutamate transporter 1  (VGLUT1),  protein presinaptik  yang  diekspresikan  pada ribbon synapse bipolar dan postsynaptic density protein 95 (PSD95) pada lapisan plexiform dalam ( inner plexiform layer , IPL)  dimana  dendrit  RCG  berada. Penurunan signifikan ekspresi VGLUT1
dan  PSD95  terjadi  setelah  kerusakan aksonal pada kelompok kontrol (Gambar  A  dan  B)  sedangkan  pada kelompok  dengan  insulin  menunjukkan pemulihan  sempurna  VGLUT1  dan PSD95 (Gambar C). Temuan yang sama juga  didapatkan  pada  tikus  dengan hipertensi  okular  di  mana  pemberian insulin  mengembalikan synaptic density dibandingkan dengan kelompok kontrol.  Analisis  kuantitatif pre dan postsynaptic  voxels (mengukur  volume 3D  pada  IPL  yang  ditempati  oleh VGLUT dan PSD95) juga mengkonfirmasi bahwa insulin mendorong  regenerasi synaptic density (Gambar D dan E).
Gambar 2. Insulin mengembalikan glutametargic postsynaptic site pada neuron yang rusak.
Catatan  : (A) Glutamatergic  sunapses yang  divisualisasikan  pada  IPL intact menggunakan imunolabelling VGLUT1 (hijau) dan PSD95 (merah). (B) Glutamatergic sunapses yang divisualisasikan pada  IPL  kelompok  kontrol.  (C) Glutamatergic  sunapses yang  divisualisasikan  pada  IPL  kelompok dengan  insulin.  (D)  Analisis  kuantitatif  pada  model  glaukoma.  (E)  Analisis  kuantitatif  pada  model aksotomi.  Data  disajikan  dengan  rata-rata  ±  S.E.M.  (ANOVA,  ***=p˂0.001,  N=4-6  tikus/grup).  Scale bars: 10 µm Singkatan : INL: inner nuclear layer, IPL: inner plexiform layer, GCL: ganglion cell layer.

## 3. Insulin menyelamatkan fungsi retina
Untuk  Untuk  menilai  dampak insulin  pada  dendrit  dan  regenerasi sinaps  terhadap  fungsi  RGC,  dilakukan pengukuran  terhadap  dua  komponen dengan menggunakan electroretinogram (ERG). Respon ERG
direkam  dengan  menstimulasi  retina dengan intensitas cahaya berkisar antara 10 -6 dan  10 -4 cd  s/m2  untuk positive scotopic  threshold  response (pSTR), dan  10 2 cd  s/m2  untuk photopic negative  response (PhNR).  pSTR  dan PhNR  sebagian  besar  berasal  dari aktivitas  RGC  di  retina  tikus,  dan berkurang  setelah  nervus  optikus  rusak dan/atau mengalami glaukoma. Gambar
5  menunjukkan  rekaman  pSTR  dan
PhNR pada retina utuh (Gambar A dan D,  warna  hitam),  setelah  diterapi dengan  PBS/ vehicle (Gambar  B  dan  E, warna biru), dan insulin (Gambar C dan
F,  warna  merah),  serta  pada  mata kontralateral tikus yang tidak mengalami  kerusakan  retina  ( non- injured animals , warna abu-abu). pSTR dan  PhNR  menurun  pada  kelompok tikus +PBS dengan penurunan amplitude  48%  dan  60%  dibandingkan dengan kelompok pre-injury .
Sebaliknya,  kelompok  insulin  justru mengalami  perbaikan  secara  utuh  yang menunjukkan  pemulihan  dari  fungsi RGC terhadap stimulasi cahaya.
Gambar 3. Insulin menyelamatkan fungsi retina setelah aksotomi nervus optikus.
Catatan : (A-F) Rekaman ERG yang ditimbulkan oleh stimulasi cahaya scotopic (A-C) dan photopic (D- F)  sebelum  aksotomi,  dan  setelah  aksotomi  dengan  PBS  serta  insulin.  (G,H)  Analisis  kuantitatif  dari amplitudo pSTR dan. Data disajikan dengan rata-rata ± S.E.M. (ANOVA, **=p˂0.01, *=p˂0.05, N=4-6 tikus/grup).
Singkatan : pSTR: positive scotopic threshold response ,  PhNR: photopic negative response.
4. Kelangsungan hidup neuron meningkat pesat Untuk  mengetahui  apakah  efek  pro- regeneratif dari insulin juga
menunjukkan  kemampuan  RGC  untuk bertahan  setelah  mengalami  kerusakan, penelitian  Polo  dkk.  berlanjut  dengan mengikuti  pengobatan  yang  sama seperti  sebelumnya  (insulin)  dan menganalisis neuronal  density di  retina pada  minggu  ke-1  dan  2  setelah aksotomi  dan  minggu  ke-3  setelah mengalami  hipertensi  okular.  Retina
dari  mata  yang  diobati  dengan  insulin secara  konsisten  menunjukkan  densitas yang  lebih  tinggi  atas  RBPMS  (RNA- binding  protein  with  multiple  splicing, selective marker dari RCG) dibandingkan dengan kelompok kontrol (Gambar A-C). Analisis kuantitatif  juga menunjukkan kelangsungan hidup RCG yang lebih baik pada tikus dengan terapi insulin  dibandingkan  dengan  kontrol pada  minggu  ke-1  (insulin:  70% survival ,  PBS  :  46% survival )  dan minggu  ke  2  (insulin:  60% survival , PBS  :  14% survival )  setelah  aksotomi.
Gambar 4. Insulin mendorong neuroproteksi RGC setelah rusaknya akson.
Catatan  : (A-C) Flat-mounted  retinas eyes.  (D-E)  Analisis  kuantitatif  densitas  RCG.  Data  disajikan dengan rata-rata ± S.E.M. (ANOVA, ***=p˂0.001, **=p<0.01, *=p<0.05, n=5-6 tikus/grup). Singkatan : RBPMS: RNA-binding protein with multiple splicing.

## KESIMPULAN DAN SARAN

## Kesimpulan
RGC  memiliki  kemampuan  untuk meregenerasi  dendrit  dan  sinapsis secara  efektif   setelah  mengalami kerusakan.  Insulin  mampu  berperan sebagai  strategi  yang  kuat  dalam mengembalikan morfologi dendritik dan meningkatkan  fungsi  dan  kelangsungan hidup RGC melalui pensinyalan mTORC1 dan mTORC2. Data penelitian  ini  mendukung  penggunaan insulin  dan  analognya  sebagai  target terapi  pro-regeneratif  yang  berpotensi dalam  pengobatan  neurodegenerasi RGC yang progresif dan mengembalikan penglihatan pada glaukoma.

## Saran
Perlunya  dilakukan  penelitian  lebih lanjut  menggunakan  metode  ini  dengan pengujian  klinis  pada  subjek  manusia untuk  melihat  efektivitas  dan  efek samping  yang  akan  terjadi,  serta  untuk menilai  apakah  terdapat  korelasi  antara progresivitas glaukoma dan pengobatan insulin  pada  pasien  yang  mengalami diabetes.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Tham  Y-CC,  Li  X,  Wong  TY, Quigley HA, Aung T, Ed F, Cheng
CY  (2014)  Global  Prevalence  of Glaucoma  and  Projections  of Glaucoma Burden through 2040. A Systematic  Review  and  Meta- Analysis. Ophthalmology 121:2081–2090. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.05.013 2. Quigley  HA,  Broman  AT.  The number  of  people  with  glaucoma worldwide  in  2010  and  2020.  Br  J Ophthalmol. 2006;90(3):262-267. 3. Quigley, 1458 H.A., 2011. Glaucoma.  Lancet  377  (9774), 1367–1377. 4. Baltmr,  A.,  Duggan,  J.,  Nizari,  S., Salt,  T.E.,  Cordeiro,  M.F.,  2010. Neuroprotection  in  glaucoma—Is there  a  future  role?  Exp.  Eye  Res. 91 (5), 554–566.
5. Agostinone  J,  Alarcon-martinez  L, Gamlin C, Yu W, Wong ROL, Polo
A  Di.  Insulin  signalling  promotes dendrite  and  synapse  regeneration and  restores  circuit  function  after axonal injury. 2018;
6. Wie 1608 rzbowska, J., Robaszkiewicz,  J.,  Figurska,  M., Stankiewicz, A., 2010.Fu 1609 ture possibilities  in  glaucoma  therapy.
Med.  Sci.  Monit.  16  (11),R  1610 A252–RA259. 7. Krupin,  T.,  Liebmann,  J.M., Greenfield, D.S., Ritch, R., Gardiner,  S.,  2011.  A  random-ized trial of brimonidine versus timolol in  preserving  visual  function:
results from 1301 the Low-Pressure Glaucoma Treatment Study. Am. J. Ophthalmol. 151 (4), 671–681.
8. Sarah Q. Progress in Neurobiology Towards  axonal  regeneration  and neuroprotection  in  glaucoma :  Rho kinase  inhibitors  as  promising therapeutics. Prog Neurobiol [Internet]. Elsevier Ltd; 2015;1–15. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.pneurobi o.2015.06.002 9. Kweon  JH,  Kim  S,  Lee  SB.  The cellular basis of dendrite pathology in neurodegenerative diseases. BMB Reports 2017; 50: 5–11.
10. Ward,  N.J.,  Ho,  K.W.,  Lambert, W.S.,  Weitlauf,  C.,  Calkins,  D.J., 2014. Absence of transient receptor potential  vanilloid-1  accelerates stress-induced  axonopathy  in  the optic  projection.  J.  Neurosci.  34,
3161–3170.
11. Masland, R.H., 2012. The neuronal organization  of  the  retina.  Neuron 76, 266–280.
12. Nickells, R.W., Howell, G.R., Soto, I.,  John,  S.W.M.,  2012.  Under pressure: cellular and molecularresponses during glaucoma, a common neurodegeneration with axonopathy.  Annu.Rev.  Neurosci. 35, 153–179. 13. Morgan, J.E., 2012. Retina ganglion  cell  degeneration  in glaucoma: an opportunity missed?A review. Clin. Experiment.  Ophthalmol.  40,  364– 368. 14. Agostinone  J,  Polo  A  Di.  Retinal ganglion  cell  dendrite  pathology
and  synapse  loss :  implications  for glaucoma  [Internet].  1st  ed.  New Trends  in  Basic  and  Clinical Research of Glaucoma: A Neurodegenerative  Disease  of  the Visual  Sys.  Elsevier  B.V.;  1-18  p. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/bs.pbr.20 15.04.012 15. Ghasemi  R,  Haeri  A,  Dargahi  L, Mohamed Z, Ahmadiani A. Insulin in  the  brain:  sources,  localization and functions. Mol Neurobiol 2013;
47: 145–71.
16. Athauda  D,  Foltynie  T.  Insulin resistance  and  Parkinson’s  disease: a new target for disease modification? Prog Neurobiol 2016; 145–6: 98–120. 17. Song  BJ,  Aiello  LP,  Pasquale  LR.
Presence  and  risk  factors  for glaucoma in patients with diabetes.
Curr Diab Rep 2016; 16: 124.
18. Bloom  GS,  Lazo  JS,  Norambuena A. Reduced brain insulin signaling: a  seminal  process  in  Alzheimer’s disease pathogenesis. Neuropharmacology 2017, in press. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.09.016. 19. Saxton  RA,  Sabatini  DM.  mTOR signaling  in  growth,  metabolism, and  disease.  Cell  2017;  168:  960– 76.
20. Laplante  M,  Sabatini  DM. Cell 2012; 149:274-293
21. Sarbassov  DD,  Ali  SM,  Kim  DH,
Guertin DA, Latek RR, Erdjument-
Bromage  H,  Tempst  P,  Sabatini DM. Rictor, a novel binding partner of  mTOR,  defines  a  rapamycin- insensitive  and  raptorindependent pathway that regulates the cytoskeleton.  Current  biology:  CB.
2004;  14:1296–1302.  [PubMed:
15268862] 22. Xuemin  Wang,  Christopher  G Proud.  (2016).  mTORC2  is  a
tyrosine kinase. Cell Research , 26: 1-2.