Jurnal Ilmiah Indonesia, 6 (12). http://dx.doi.org/10.36418/ Syntax-Literate.v6i12.5174
E-ISSN: 2548-1398 Published by: Ridwan Institute
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia p–ISSN: 2541-0849 e-ISSN: 2548-1398
Vol. 6, No. 12, Desember 2021 HUBUNGAN KADAR

## SERUM KLOTHO DENGAN KEJADIAN PREEKLAMSIA  (ASSOCIATION  OF  SERUM  KLOTHO  LEVELS  WITH  THE INCIDENCE OF PREECLAMPSIA)

## Vera Martinova, Legiran, Ferry Yusrizal
Program  Studi  Ilmu  Biomedik  FK  Universitas  Sriwijaya  (UNSRI),  Departemen Biomedik  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Sriwijaya  (UNSRI),  Bagian  Obstetri  dan Ginekologi RSUP Dr. Mohammad Hoesin, Palembang, Indonesia Email: veramartinova95@gmail.com, legiran@yahoo.com, ferry.yusrizal@gmail.com

## Abstrak
Preeklamsia  merupakan  penyakit  multifaktorial  yang  memiliki  berbagai  faktor risiko, diantaranya usia ibu, jumlah anak (paritas) dan riwayat preeklamsia pada kehamilan  sebelumnya.  α- Klotho (KL)  larut  lebih  tinggi  pada  wanita  hamil dibandingkan dengan wanita tidak hamil. Namun, Preeklamsia bersama dengan bayi kecil untuk usia kehamilan dikaitkan dengan tingkat yang lebih rendah dari normal.  Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  hubungan  kadar serum Klotho dengan kejadian preeklamsia. Penelitian ini merupakan penelitian case  control yang  bertujuan  untuk  melihat  hubungan  kejadian  preeklamsia dengan kadar serum KL pada ibu hamil dengan preeklamsia yang dibandingkan dengan  kehamilan  normal.  Sebanyak  62  responden,  pengumpulan  sampel dilakukan  pada  bulan  April-Juli  2020,  dengan  jumlah  sampel  masing-masing sebanyak  31  sampel  pada  kasus  dan  kontrol  yang  telah  memenuhi  kriteria inklusi. Hasil  penelitian  ini  didapatkan  rerata  kadar  serum  KL  pada  ibu  hamil preeklamsia  lebih  rendah  dibandingkan  rerata  kadar  serum  KL  pada  control, dari hasil tersebut ditemukan bahwa kadar serum KL menurun pada ibu dengan preeklamsia  jika  dibandingkan  dengan  ibu  hamil  normal.  Kesimpulan  dari penelitian  ini  yaitu  terdapat  hubungan  yang  signifikan  antara  kadar  serum  KL dengan kejadian preeklamsia dengan nilai p = 0,024.
Kata Kunci :  kadar serum; klotho; preeklamsia

## Abstract
Preeclampsia  is  a  multifactorial  disease  that  has  various  risk  factors,  including maternal  age,  number  of  children  (parity)  and  a  history  of  preeclampsia  in previous  pregnancies.  -Klotho  (KL)  dissolves  higher  in  pregnant  women  than  in non-pregnant  women.  However,  preeclampsia  along  with  infants  is  small  for relationship  age  with  lower  than  normal  rates.  The  purpose  of  this  study  was  to determine  the  relationship  between  Klotho  serum  levels  and  the  incidence  of preeclampsia.  This  study  is  a  case  control  study  that  aims  to  examine  the relationship  between  the  incidence  of  preeclampsia  and  serum  KL  levels  in pregnant women with preeclampsia compared to normal pregnancies. A total of 62 respondents,  sample  collection  was  carried  out in  April-July  2020,  with  a  total  of
31  samples  in  each  case  and  control  that  met  the  inclusion  criteria.  From  the results of this study, it was found that the average serum KL level in preeclampsia pregnant  women  was  lower  than  the  average  serum  KL  level  in  the  control,  from these  results  it  was  found  that  the  serum  KL  level  decreased  in  pregnant  women with  preeclampsia  when  compared  to  normal  pregnant  women.  The  conclusion  of this study is that there is a significant relationship between serum KL levels and the incidence of preeclampsia with p value = 0.024.

## Keywords: serum levels; klotho; preeclampsia
Received: 2021-11-20; Accepted: 2021-12-05; Published: 2021-12-20

## Pendahuluan
Preeklamsia  (PE)  adalah  kelainan  multisistem  spesifik  pada  kehamilan  yang ditandai oleh timbulnya hipertensi dan protein uria setelah umur kehamilan 20 minggu, Kelainan  ini  dianggap  berat  jika  tekanan  darah  dan  protein  uria  meningkat  secara bermakna atau  terdapat tanda-tanda  kerusakan  organ  termasuk  gangguan  pertumbuhan janin (Cunningham et al., 2010) . Berdasarkan data World Health Organization (WHO) pada tahun 2013, angka kejadian preeklamsia di seluruh dunia berkisar 0,51%- 38,4%. Di Negara maju, angka kejadian preeklamsia berkisar 6%-7%.
Berdasarkan Survei Demografi dan Kesehatan Indonesia (SDKI) tahun 2012, AKI sebesar  359  per  100.000  kelahiran  hidup.  Angka  ini  meningkat  tajam  dari  tahun  2007 yang  sudah  mencapai  228.  Angka  kematian  ibu  di  Indonesia  jauh  lebih  tinggi dibandingkan negara lain di ASEAN seperti di Singapura hanya 6 per 100.000 kelahiran hidup,  Brunei  33  per  100.000  kelahiran hidup,  dan  Filipina  112  per  100.000  kelahiran hidup,  sedangkan  angka  kejadian  di  Indonesia  adalah  sekitar  3,8-8,5%  per  100.000 kelahiran hidup (Depkes RI, 2015) . Preeklamsia termasuk penyebab kematian ibu yang tinggi  sebesar  24% (Depkes  RI  2012) .  Studi  lapangan  yang  dilakukan  di  RSUP  Dr. Mohammad  Hoesin  Palembang  didapatkan  20-30  ibu  hamil  dengan  preeklamsia perbulannya.
Faktor  predisposisi  dari  preeklamsia  yaitu  usia,  paritas,  status  sosial  ekonomi, genetik, komplikasi obtsetrik dan kondisi medis yang sudah ada sebelumnya (Kandar & Iswanti,  2019) .  Tetapi,  mekanisme  yang  mendasari  patogenesis  preeklamsia  masih belum  diketahui.  Disfungsi  endotel  vaskular,  aktivasi  platelet,  proses  inflamasi  dan koagulopatik  yang  saling  terkait  dianggap  bertanggung  jawab  atas  patogenesis preeklamsia (Dharma, Wibowo, & Raranta, 2005) .
Grow Arrest Spesific 6 (GAS6) adalah ligan yang berikatan dengan reseptor TAM (Tyro-3 / Axl / Mer) (Avanzi GC,dkk.1998). GAS6 memicu aktivasi sel endotel dalam menanggapi  rangsangan  inflamasi  in  vitro  dan  in  vivo  dengan  meningkatkan  interaksi antara trombosit, sel endotel dan leukosit selama inflamasi (Bonauer et al., 2009) bahwa kadar serum GAS6 berkorelasi terbalik dengan penanda inflamasi seperti tumor necrosis factor a (TNF- ), interleukin 6 (IL-6) dan termasuk molekul adhesi sel vaskular 1 pada penderita  diabetes (Hung,  Lee,  Chu,  &  Shieh,  2010) .  Diakui  bahwa  pada  pasien preeklamsia,  peningkatan  produksi  sitokin  dan  molekul  adhesi  berhubungan  dengan
peradangan  sistemik.  Oleh  karena  itu,  kami  berhipotesis  bahwa  GAS6  dapat berkontribusi pada pengembangan preeklamsia.
Protein  Klotho  meningkatkan  respons  antioksidan  melalui  peningkatan  produksi superoksida  dismutase  dan  pengurangan  pembentukan  spesies  oksigen  reaktif (Kim, Hwang,  Park,  Kong,  &  Cha,  2015) .  Protein  Klotho  dapat  berpartisipasi  dalam patofisiologi  preeklamsia  melalui  produksi  oksida  nitrat  endotel,  angiogenesis, antioksidan  produksi  dan  perlindungan  enzim  terhadap  disfungsi  endotel (Loichinger, Towner,  Thompson,  Ahn,  &  Bryant-Greenwood,  2016) .  Miranda  et  al.  menunjukkan bahwa  konsentrasi  plasma  ibu  rata-rata  dari  α-Klotho  lebih  rendah  pada  ibu  yang melahirkan  bayi  usia  kehamilan  kecil  (SGA)  dibandingkan  pada  mereka  dengan kehamilan yang tidak peduli apakah ibu mengalami preeklamsia atau tidak (Miranda et al.,  2014) .  Untuk  mengetahui  hubungan  kadar  serum  Klotho  dengan  kejadian preeklamsia.

## Metode Penelitian
Penelitian ini menggunakan rancangan observasional analitik dengan pendekatan case  control yang  bertujuan  untuk  melihat  hubungan  kadar  serum klotho dengan kejadian preeklamsia.

## Hasil dan Pembahasan
A. Preeklamsia
Preeklamsia merupakan kondisi spesifik pada kehamilan yang ditandai dengan adanya  disfungsi  plasenta  dan  respon  maternal  terhadap  adanya  inflamasi  sistemik dengan aktivasi endotel dan koagulasi. Definisi preeklamsia adalah kehamilan yang disertai hipertensi dan proteinuri pada usia kehamilan di atas 20 minggu dan disertai gangguan  sistem  organ.  Meskipun  kriteria  tersebut  masih  menjadi  definisi  klasik preeklamsia, beberapa wanita lain menunjukkan adanya hipertensi disertai gangguan multsistem lain yang menunjukkan adanya kondisi berat dari preeklampsia meskipun pasien  tersebut  tidak  mengalami  proteinuria,  sedangkan,  untuk  edema  tidak  lagi dipakai  sebagai  kriteria  diagnostik  karena  sangat  banyak  ditemukan  pada  wanita dengan kehamilan normal (Setiawati, Prihantono, Rafiah, & Usman, 2016) .
Preeklamsia  hingga  saat  ini  masih  merupakan  komplikasi  serius  dalam kehamilan  dan  patofisiologinya  masih  belum  diketahui  dengan  pasti (Irminger- Finger,  Jastrow,  &  Irion,  2008) .  Kelainan  yang  bersifat  progresif  cepat  ini  ditandai dengan peningkatan tekanan darah dan timbulnya protein dalam urine. Preeklampsia memberikan  dampak  bagi  kesehatan  baik  ibu  maupun  janin  yang  dikandungnya. Bagi janin, preeklampsia menyebabkan terjadinya hambatan pertumbuhan. Bagi ibu, komplikasi  preeklampsia  meliputi  kegagalan  ginjal,  HELLP syndrome  (haemolysis, elevated  liver  enzymes,  and  Low  Platelet  count) ,  kejang  dan  stroke  atau  bahkan kematian (Burton & Jauniaux, 2004) .

## B. Etiologi Preeklamsia
Etiologi  dari  Preeklamsia  belum  diketahui  pasti.  Beberapa  hipotesis  yang diajukan  adalah  kerusakan  endotel  pembuluh  darah  akibat  stres  oksidatif  yang disebabkan  atherosklerosis,  teori  lain  yang  diajukan  adanya  faktor  genetik  yang menjadi  penyebab  preeklamsia.  Hasil  penelitian  menunjukkan  pada  preeklamsia- eklampsi  adanya  penurunan  aliran  darah  uteroplasenter.  Walaupun  demikian  belum jelas  diketahui  apakah  penurunan  aliran  darah  tersebut  merupakan  penyebab  atau akibat dari preeklamsia-eklamsia (Kliman, 2000) .
Ada banyak faktor risiko yang dicurigai berperan dalam terjadinya preeklamsia adalah sebagai berikut20:
• Anamnesis:
• Umur > 40 tahun
• Nulipara
• Multipara dengan riwayat preeklamsia sebelumnya
• Multipara dengan kehamilan oleh pasangan baru
• Multipara yang jarak kehamilan sebelumnya 10 tahun atau lebih
• Riwayat preeklamsia pada ibu atau saudara perempuan
• Kehamilan multipel
• IDDM (Insulin Dependent Diabetes Melitus)
• Hipertensi kronik
• Penyakit ginjal
• Sindrom antifosfolipid (APS)
• Kehamilan dengan inseminasi donor sperma, oosit atau embrio
• Obesitas sebelum hamil
• Pemeriksaan fisik:
• Indeks masa tubuh > 35
• Tekanan darah diastolik > 80 mmHg
• Proteinuria  (dipstick  >+l  pada  2  kali  pemeriksaan  berjarak  6  jam  atau  secara kuantitatif 300 mg/24 jam)
C. Penegakan Diagnosis Hipertensi
Hipertensi  adalah tekanan  darah  sekurang-kurangnya  140  mmHg  sistolik  atau 90  mmHg  diastolik  pada  dua  kali  pemeriksaan  berjarak  15  menit  menggunakan lengan yang sama (Magee et al., 2014) . Hipertensi berat adalah peningkatan tekanan darah  sekurang-kurangnya  160  mmHg  sistolik  atau  110  mmHg  diastolic (Magee  et al.,  2014) , (Obstetricians,  2013) .  Tensimeter  yang  digunakan  sebaiknya  tensimeter air  raksa,  namun  apabila  tidak  tersedia  dapat  menggunakan  tensimeter  jarum  atau tensimeter otomatis yang sudah divalidasi. Pengukuran tekanan darah menggunakan alat otomatis sering memberikan hasil yang lebih rendah (Tranquilli et al., 2014) . Pengukuran  tekanan  darah  berdasarkan  American Society  of  Hypertension yaitu  ibu  diberi  kesempatan  duduk  tenang  dalam  15  menit  sebelum  dilakukan pengukuran  tekanan  darah,  pemeriksaan  pengukuran  dilakukan  pada  posisi  duduk posisi  manset  setingkat  dengan  jantung,  dan  tekanan  diastolik  diukur  dengan
mendengar  bunyi  Korotkoff  V  (hilangnya  bunyi).  Ukuran  manset  yang  sesuai  dan kalibrasi  alat  juga  senantiasa  diperlukan  agar  tercapai  pengukuran  tekanan  darah yang  tepat.  Pemeriksaan  tekanan  darah  pada  wanita  dengan  hipertensi  kronik  harus dilakukan pada kedua tangan, dengan menggunakan hasil pemeriksaan yang tertinggi (Obstetricians, 2013) , (Tranquilli et al., 2014) .

## D. Penentuan Proteinuria
Penetapan proteinuria dilakukan bila ekskresi protein di urin melebihi 300 mg dalam  24  jam  atau  tes  urin  dipstik  >  positif (Tranquilli  et  al.,  2014) Pemeriksaan urin      dipstik      bukan  merupakan  pemeriksaan  yang  akurat  dalam  memperkirakan kadar  proteinuria (Kuo,  Koumantakis,  &  Gallery,  1992) , (Alto,  2005) .  Konsentrasi protein pada sampel urin sewaktu bergantung pada beberapa faktor, termasuk jumlah urin (Tranquilli  et  al.,  2014) .  Konsensus Australian  Society  for  the  Study  of Hypertension  in  Pregnancy (ASSHP)  dan  panduan  yang  dikeluarkan  oleh  Royal College  of  Obstetrics  and  Gynecology (RCOG)  menetapkan  bahwa  pemeriksaan proteinuria dipstik hanya dapat digunakan sebagai tes skrining dengan angka positif palsu  yang  sangat  tinggi,  dan  harus  dikonfirmasi  dengan  pemeriksaan  protein  urin tampung 24 jam atau rasio protein banding kreatinin (Dharma et al., 2005) .

## E. Penegakan Diagnosis Preeklamsia
Preeklamsia didefinisikan sebagai hipertensi yang baru terjadi pada kehamilan/ usia kehamilan ≥ 20 minggu disertai adanya gangguan organ. Jika hanya didapatkan hipertensi  saja,  kondisi  tersebut  tidak  dapat  disamakan  dengan  peeklamsia,  harus didapatkan gangguan organ spesifik akibat preeklamsia tersebut. Kebanyakan kasus preeklamsia  ditegakkan  dengan  adanya  protein  urin,  namun  jika  protein  urin  tidak didapatkan, salah satu gejala dan gangguan lain dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis preeklamsia, yaitu: 24–26
1. Trombositopenia
: trombosit    <100.000 / microliter
2. Gangguan ginjal
: kreatinin serum >1,1 mg/dL atau didapatkan peningkatan kadar kreatinin serum pada kondisi tidak ada kelainan ginjal lainnya
3. Gangguan liver : peningkatan konsentrasi transaminase 2 kali normal dan atau adanya nyeri di daerah epigastrik / regio kanan atas abdomen.
4. Edema Paru.
5. Didapatkan gejala neurologis: stroke, nyeri kepala, gangguan visus
6. Gangguan  pertumbuhan  janin  yang  menjadi  tanda  gangguan  sirkulasi uteroplasenta: Oligohidramnion, Fetal Growth Restriction (FGR) atau didapatkan adanya absent or reversed end diastolic velocity (ARDV)

## F. Patogenesis Preeklamsia
Terdapat  4  hipotesa  yang  mendasari  patogenesa  dari  preeklamsia  sebagai berikut:
1. Iskemia  Plasenta,  Peningkatan  deportasi  sel  trofoblas  yang  akan  menyebabkan kegagalan invasi ke arteri sperialis dan akan menyebabkan iskemia pada plasenta.
2. Mal Adaptasi Imun, terjadinya mal adaptasi imun dapat menyebabkan dangkalnya invasi  sel  trofoblas  pada  arteri  spiralis.  Dan  terjadinya  disfungsi  endotel  dipicu oleh pembentukan sitokin, enzim proteolitik dan radikal bebas.
3. Genetic  Inprenting,  terjadinya  preeklamsia  dan  eklamsia  mungkin  didasarkan pada gen resesif tunggal atau gen dominan dengan penetrasi yang tidak sempurna. Penetrasi mungkin tergantung pada genotip janin.
4. Perbandingan Very  Low  Density  Lipoprotein (VLDL)  dan Toxicity  Preventing Activity (TxPA).
Sebagai kompensasi untuk peningkatan energi selama kehamilan, asam  lemak nonesterifikasi  akan  dimobilisasi.  Pada  wanita  hamil  dengan  kadar  albumin  yang rendah,  pengangkatan  kelebihan  asam  lemak  nonesterifikasi  dari  jaringan  lemak  ke dalam hepar akan menurunkan aktivitas antitoksik albumin sampai pada titik di mana Very  Low  Density  Lipoprotein (VLDL)  terekspresikan.  Jika  kadar  VLDL  melebihi Toxicity  Preventing  Activity (TxPA),  maka  efek  toksik  dari  VLDL  akan  muncul. Dalam perjalanannya keempat faktor di atas tidak berdiri sendiri, tetapi kadang saling berkaitan dengan titik temunya pada invasi trofoblas dan terjadinya iskemia plasenta.
Beberapa faktor yang mendahului terjadinya disfungsi endotel terbukti dengan
adanya (Robson, 1999) :
1. Peroksida  lipid  yang  merupakan  hasil  pemecahan  lemak  rantai  tak  jenuh  yang meningkat pada penderita preeklamsia.
2. ROS (radical  oxygen  species) menghasilkan  superoksid  anion  radikal  yang berperan pada kerusakan endotel.
3. Sitokin  (TNF-α  dan  IL-6)  meningkat  pada  penderita  preeklamsia  yang menstimulasi terjadinya aktivasi neutrofil dan disfungsi endotel.
4. Placenta synsitiotropoblast  microvillus  membrane (STBM),  mempengaruhi aktivasi neutrofil serta pertumbuhan sel endotel lumen yang akan mempengaruhi disfungsi endotel
Hipotesis  reaksi  inflamasi  yang  terjadi  pada  preeklamsia  adalah  rangsangan pada  sinsitiotropoblast  microvillus  membran  (STBM).  STBM  ditemukan  dalam plasma  wanita  hamil  normal,  namun  kadarnya  meningkat  secara  signifikan  pada preeklampsia.  Hal  ini  berhubungan  dengan  peningkatan  seluler,  sub  seluler  dan debris  molekuler  yang  ditemukan  juga  dalam  jumlah  yang  sedikit  pada  kehamilan normal.  Debris  ini  diketahui  berasal  dari  proses  apoptosis  dan  nekrosis  sinsitium yang  terjadi  pada  kehamilan  normal,  namun  sangat  meningkat  pada  preeklamsia. STBM  memediasi  aktivasi  neutrofil  sehingga  menimbulkan  reaksi  proinflamasi melalui  pelepasan  berbagai  mediator.  IL  –  6  merupakan  salah  satu  mediator proinflamasi  yang  dilepaskan  yang  pada  akhirnya  menimbulkan  kerusakan  sel endotel.  Hipotesis  ini  menunjukkan  bahwa  disfungsi  endotel  memegang  peranan utama pada patogenesis preeklamsia (Robson, 1999) .
Penatalaksanaan Preeklamsia Pengelolaan  klinis,  preeklamsia  dibagi  sebagai berikut:
1. Ditegakkan diagnosa preeklampsia berat jika ditemukan tanda dan gejala sebagai berikut:
a. Tekanan  darah  pasien  dalam  keadaan  istirahat:  sistolik  ≥  160  mmHg  dan diastolik ≥ 110 mmHg.
b. Proteinuria ≥ 5 gr/24 jam atau dipstick ≥ 2 +.
c. Oligouria < 500 ml/24 jam.
d. Serum kreatinin meningkat.
e. Edema paru atau sianosis.
2. Disebut impending eklampsia apabila pada penderita ditemukan keluhan seperti:
a. Nyeri epigastrium.
b. Nyeri kepala frontal, skotoma dan pandangan kabur (gangguan susunan syaraf pusat).
c. Gangguan  fungsi  hepar  dengan  meningkatnya  alanine  atau  aspartate  amino transferase.
d. Tanda-tanda hemolisis dan mikro angiopatik.
e. Trombositopenia < 100.000/mm3.
f. Munculnya komplikasi Sindroma HELLP.
3. Disebut  eklamsia  jika  pada  penderita  preeklamsia  berat  dijumpai  kejang  klonik dan tonik dapat disertai adanya koma.
Pada dasarnya penanganan penderita preeklamsia dan eklampsia yang difinitif adalah  segera  melahirkan  bayi  dan  seluruh  hasil  konsepsi,  tetapi  dalam penatalaksanaannya kita harus mempertimbangkan keadaan ibu dan janinnya, antara lain  umur  kehamilan,  proses  perjalanan  penyakit  dan  seberapa  jauh  keterlibatan organ (Sibai, 2005) . Tujuan penatalaksanaan preeklamsia dan eklamsia adalah:
a. Melahirkan  bayi  yang  cukup  bulan  dan  dapat  hidup  di  luar,  di  samping  itu mencegah komplikasi yang dapat terjadi pada ibu.
b. Mencegah  terjadinya  kejang/eklamsia  yang  akan  memperburuk  keadaan  ibu hamil.
c. Morbiditas  dan  mortalitas  penderita  preeklamsia  sangat  ditentukan  umur kehamilan  saat  ditemukan,  beratnya  penyakit,  kualitas  penanganan  dan  adanya penyakit penyerta lainnya31. Preeklamsia ringan yang ditemukan pada kehamilan >36  minggu  biasanya  tidak  bermasalah  dan  prognosenya  baik,  sebaliknya preeklamsia  berat  yang  ditemukan  pada  kehamilan  <34  minggu  akan meningkatkan  morbiditas  dan  mortalitas  ibu,  apalagi  jika  dijumpai  penyakit penyerta  lainnya.  Gambaran  klinis  penderita  preeklamsia  sangat  bervariasi,  dari penderita  tanpa  gejala  klinik  sampai  penderita  dengan  gajala  klinik  yang  sangat progresif,  berkembang  dengan  cepat  dan  membahayakan  nyawa  penderita.  Pada preeklamsia umumnya perubahan patogenik telah lebih dahulu terjadi mendahului manifestasi klinik.
Pada dasarnya pada pengelolaan preeklamsia berat, kita sedapat mungkin harus berusaha  mempertahankan  kehamilan  sampai  aterm.  Pada  kehamilan  aterm persalinan pervaginam adalah yang terbaik bila dibandingkan dengan seksio sesarea.
Jika  perjalanan  penyakitnya  memburuk  dan  dijumpai  tanda-tanda  impending eklamsia,  kehamilan  harus  segera  diakhiri  tanpa  memandang  umur  kehamilan.  Di samping  itu  pemeriksaan terhadap  kesejahteraan  janin  harus  dilakukan  secara  ketat. Biometri janin, biophysical profile janin harus dievaluasi 2 x seminggu, bila keadaan janin  memburuk  terminasi  kehamilan  harus  segera  dilakukan,  tergantung  dari keadaan janinnya apakah persalinan dapat dilakukan pervaginam atau perabdominal (Roeshadi, 2007) .
Pada  kehamilan  preterm  ≤  34  minggu  yang  akan  dilakukan  terminasi pemberian  kortikosteroid  seperti  dexamethasone  atau  betamethasone  untuk pematangan paru harus dilakukan Pada penderita preeklampsia berat obat-obat yang dapat diberi untuk memperbaiki keadaan ibu dan janinnya adalah:
a. Magnesium sulfat
b. Anti hipertensi
c. Kortikosteroid: Dexamethasone atau betamethasone untuk pematangan paru. Tujuan  utama  pemberian  magnesium  sulfat  adalah  untuk  mencegah  dan mengurangi  terjadinya  kejang.  Di  samping  itu  juga  untuk  mengurangi  komplikasi yang terjadi pada ibu dan janin Pada pemberian magnesium sulfat kita harus berhati- hati terhadap gejala keracunan yang dapat ditandai dengan munculnya:
a. Refleks patella yang menurun ataupun hilang
b. Pernapasan < 16 x permenit
c. Rasa panas di muka, bicara sulit, kesadaran menurun dan
d. Cardiac arrest
e. Antidotum pada keracunan magnesium sulfat adalah kalsium gluconat 10% dalam 10cc diberikan secara intravena.

## G. Gen Klotho
Klotho  adalah  gen  yang  secara  kebetulan  ditemukan  pada  tahun  1997  oleh kelompok  Jepang  yang  mengeksplorasi  mekanisme  penuaan,  klotho  awalnya diidentifikasi sebagai gen anti-penuaan baru pada tikus yang pertama kali ditemukan pada  tahun  199711.  Mutasi  penyisipan  terletak  di  daerah  mengapit  5‟  dari  gen  α- Klotho  pada  tikus  dikaitkan  dengan  beberapa  gejala  penuaan  dini,  termasuk kalsifikasi  jaringan  lunak,  arteriosklerosis,  atrofi  kulit,  displasia  gonad,  infertilitas, hipoglikemia,  hiperfosfatemia  berat,  osteoporosis,  emfisema,  dan  masa  hidup  yang lebih pendek secara keseluruhan. Sebaliknya, ekspresi berlebih dari gen Klotho tikus memperlambat  proses  penuaan  dan  memperpanjang  rentang  umur  20-30%.  Kedua hasil  ini  menunjukkan  bahwa  Klotho  mungkin  memiliki  peranan  penting  dalam pengaturan proses penuaan. Ekspresi gen klotho diamati terutama di ginjal dan otak, serta  di  kelenjar  hipofisis,  plasenta,  otot  rangka,  kandung  kemih,  aorta,  pankreas, testis, ovarium, usus besar, dan kelenjar tiroid 11,36,37.
Gen Klotho dapat dijumpai pada manusia, tikus, dan juga elegans Danio rerio dan  Caenorhabditis.  Urutan  protein  Klotho  antara  manusia  dan  tikus  adalah  98% identik.  Pada  manusia,  varian  fungsional  gen  Klotho  telah  terbukti  berhubungan dengan  kelangsungan  hidup  manusia  yang  berkurang  dan  penyakit  arteri
koroner38,39. Gen Klotho tersusun dari 5 ekson dan 4 intron terletak pada kromosom 13q12  dengan  ukuran  50  kb  dan,  terdapat  dua  transkripsi  dari  gen  tunggal  ini  yaitu satu full-length 5,2-kb yang mengkode 1012-protein asam amino (130-kDa), single- pass,  yang  terikat  dengan  membran37.  Bentuk  ini  dilepaskan  ke  dalam  sirkulasi setelah terjadi pembelahan pada tingkat membran (belahan-α) dan antara dua domain glikosidase  globular  (belahan  β)  oleh  beberapa  enzim  metaloprotease  seperti ADAM10 dan ADAM 1740.
Bentuk  utama  Klotho  di  sirkulasi  adalah  130-135  kDa,  suatu  fragmen  yang akhirnya  dibagi  menjadi  dua  fragmen  yang  lebih  kecil  yaitu  65  sampai  68  kDa. Bentuk  transkripsi  lain,  yang  berasal  dari  splicing  mRNA  alternatif,  mengkodekan separuh  N-terminal  dari  Klotho,  sebuah  protein  yang  terdiri  dari  549  asam  amino dengan  berat  molekul  sekitar  65  sampai  68  kDa40.  Gen  klotho  sebagian  besar diekspresikan  dalam  ginjal  tetapi  telah  terdeteksi  juga  di  jaringan  lain  (yaitu, plasenta, ovarium, kelenjar prostat, dan usus kecil) 11,37.

## H. Protein Klotho
Protein  Klotho  termasuk  dalam  famili  β-glikuronidase.  Domain  ekstraselular Klotho  terdiri  dari  dua  pengulangan  internal  (KL1  dan  KL2)  yang  mirip Imunoglobulin  G,  masing-masing  sekitar  450  asam  amino  panjangnya  dengan kemiripan  21%  satu  sama  lain.  Kedua  domain  ini  membentuk  molekul  berbentuk kupu-kupu  pada  permukaan  membran  seluler.  Domain  protein  ini  berbagi  20% sampai  40%  urutan  identitas  β  -  glukosidase  dari  bakteri  dan  mamalia  dan  dengan glikosilseramidase laktase mamalia. Bagian mRNA Klotho terutama diekspresikan di ginjal (terutama di tubulus kontortus distal), otak, organ reproduksi, kelenjar pituitari, kelenjar paratiroid, kandung kemih, otot rangka, plasenta, kelenjar tiroid, dan kolon (Torres et al., 2009) .
Klotho memiliki dua transkrip, trans- membran dan bentuk yang disekresikan, Klotho trans-membran diekspresikan terutama dalam sel tubulus ginjal, sedangkan α- Klotho ada terutama dalam darah, urin dan cairan serebrospinal. Adapun fungsinya, Klotho trans-membran lebih berpengaruh pada faktor pertumbuhan fibroblast, dan α- Klotho  berfungsi  sebagai  faktor  humoral  yang  mengatur  aktivitas  beberapa glikoprotein pada permukaan sel12 (Wang & Sun, 2009) .
Berdasarkan  kesamaan  urutan,  terdapat  dua  Klotho  terkait  lainnya  gen  yang mengkode  protein  yaitu 𝛽 -Klotho  dan 𝛾 -Klotho.  β-Klotho  membentuk  kompleks dengan  FGFR1c  dan  FGFR4,  sedangkan 𝛾 -Klotho  protein  transmembran  yang berikatan  dengan  reseptor  faktor  pertumbuhan  fibroblast  (FGFR)  1b,  FGFR1c,  dan FGFR2c, namun, fungsi kompleksnya tidak diketahui15–17. 𝛽 - Klotho dan 𝛾 -Klotho juga  merupakan  single  pass  transmembran  glikoprotein  tipe  1  Ini  menunjukkan bahwa 𝛽 -Klotho  terdiri  dari  KL1  dan  Domain  KL2,  berbagi  41%  identitas  asam amino dengan 𝛼 -Klotho, dan terutama diekspresikan dalam hati, saluran pencernaan, limpa,  ginjal,  dan  jaringan  adiposa. 𝛾 -Klotho  terdiri  dari  Hanya  domain  KL1  dan dapat ditemukan terutama di adiposa jaringan, mata, dan ginjal (Hu, Shiizaki, Kuro- o, & Moe, 2013) ; (Kim et al., 2015) ; (Corsetti et al., 2016) .
Serum  Klotho  merupakan  bentuk  terlarut  yang  dihasilkan  oleh  pelepasan protein  transmembran,  serum  α-Klotho  juga  dapat  dideteksi  dalam  cairan serebrospinal dan urin (Hu et al., 2013) ; (Imura et al., 2004) . Serum α-Klotho dapat menyebabkan  preeklamsia  dengan  mengatur  stress  oksidatif,  peningkatan  stress oksidatif  memberikan  dampak  yang  besar  dalam  perkembangan  preeklamsia  dan terjadinya  preeklamsia  juga  memperburuk  stress  oksidatif,  stress  oksidatif  yang dipengaruhi α-Klotho melalui berbagai mekanisme, juga dapat mempengaruhi berat lahir  janin  dan  fungsi  ginjal  ibu (Song  &  Si,  2015) , (Turpin,  Sakyi,  Owiredu,
Ephraim,  &  Anto,  2015) .  Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Fan  et  al  yang mengukur ekspresi α-Klotho di plasenta dan konsentrasi α-Klotho di serum ibu dan tali pusat, hasil penelitian menunjukkan bahwa mRNA α-Klotho dan ekspresi protein menurun secara signifikan pada ibu preeklamsia jika dibandingkan dengan ibu hamil normal; serum α-Klotho lebih tinggi selama kehamilan dibandingkan pada keadaan tidak hamil. Selain itu, ibu dengan preeklamsia menunjukkan kadar α-Klotho serum yang lebih rendah jika dibandingkan dengan ibu yang tidak hamil (Fan et al., 2016) . Kadar  Klotho  serum  ditemukan  berkurang  secara  signifikan  pada  pasien hipertensi (esensial dan renovaskular) dengan CKD ringan jika dibandingkan dengan kontrol  yang  sehat,  bahkan  setelah  penyesuaian  dengan  eGFR,  rata-rata  penurunan Klotho serum yang disesuaikan adalah 3,2 pg / mL untuk setiap 1 mL / menit / 1,73 m  2  eGFR  menurun.  Usia  dan  eGFR  secara  independen  dikaitkan  dengan  kadar Klotho  serum (Pavik  et  al.,  2013) .  Peningkatan  stres  oksidatif  dapat  memberikan dampak yang besar pada perkembangan preeklamsia dan terjadinya preeklamsia juga memperburuk stres oksidatif. Stres oksidatif, yang dipengaruhi oleh α-klotho melalui berbagai  mekanisme,  juga  mempengaruhi  berat  lahir  janin  dan  fungsi  ginjal  ibu46. Klotho serum dan urin dapat menjadi penanda pengganti dari klotho di ginjal. Telah ditunjukkan  bahwa  kadar  serum  klotho  mulai  menurun  pada  pasien  PGK  ringan (stadium  ≤  2)  dan  penurunan  ini  terjadi  sebelum  timbulnya  peningkatan  serum FGF23,  PTH,  dan  Fosfat.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  Klotho  mungkin merupakan biomarker yang sensitif terhadap terjadinya penurunan fungsi ginjal (Lu & Hu, 2017) Klotho dapat menginduksi produksi Nitric Oxide (NO), atau menunjukkan aksi anti- inflamasi  dalam  melindungi  endotelium.  Pada  penuaan,  kapasitas  vasodilatasi menurun  dengan  berkurangnya  sensitivitas  terhadap  vasodilator,  misalnya  Nitric Oxide (NO). Di sisi lain, vasokonstriksi meningkat dengan ligan seperti angiotensin II  (AngII)  dan  endothelin-1.  Cedera  oksidatif  kumulatif  memainkan  peran  utama dalam  proses  penuaan  sel.  Stres  oksidatif  dan  munculnya  radikal  bebas  meningkat seiring  dengan  bertambahnya  usia.  Klotho  juga  mencegah  penuaan  sel,  apoptosis, dan kematian sel endotel vaskular dan sel otot polos yang disebabkan oleh berbagai penyebab,  termasuk  kelebihan  P.  Dapat  ditarik  kesimpulan  bahwa  Klotho  adalah suatu modulator anti-inflamasi (Nitta, Nagano, & Tsuchiya, 2014) .
Penelitian lain menunjukkan bahwa wanita hamil memiliki konsentrasi plasma α-klotho  yang  lebih  tinggi  daripada  wanita  yang  tidak  hamil,  dan  kadar  α-klotho plasma  meningkat  seiring  dengan  pertumbuhan  usia  kehamilan49.  Ekspresi  klotho
jauh  lebih  rendah  pada  ibu  dengan  preeklamsia,  α-klotho  disekresi  menurun  secara signifikan  pada  tali  pusat  ibu  dengan  preeklamsia,  α-klotho  serum  dan  berat  lahir janin berkorelasi positif, α- klotho juga dapat mempengaruhi hambatan pertumbuhan janin yang disebabkan oleh preeklamsia (Fan et al., 2016) .
Penelitian lain tentang Klotho yaitu penelitian Loichinger et al, yang diketahui bahwa  Kadar  α-Klotho  plasma  ibu  secara  signifikan  lebih  tinggi  (p  =  0,01)  pada pasien  dengan  preeklamsia  dibandingkan  dengan  kontrol  (2019  ±  1320  pg  /  mL  vs 1277 ± 909 pg / mL masing-masing, level meningkat sedikit pada kontrol dan sedikit menurun pada preeklamsia antara (Lipstein, Lee, & Crupi, 2003) dan (Torres et al.,
2009) minggu,  tidak  ada  yang  signifikan,  plasenta  α-Klotho  memiliki  distribusi imunolokalisasi  yang  sama  dalam  preeklamsia  seperti  kontrol  dan  kuantisasi syncytiotrophoblast  tidak  menunjukkan  perbedaan  yang  signifikan,  namun,  sebagai fungsi usia kehamilan, kadar preeklamsia gagal menurun seperti pada kontrol. Tidak ada  perbedaan  signifikan  dalam  sitotrofoblas  chorionic  atau  desidua  dalam preeklamsia dibandingkan dengan control (Loichinger et al., 2016) .
Fungsi  α-Klotho  dalam  beberapa  proses  biologis  yang  terlibat  dalam patofisiologi  preeklamsia  termasuk  produksi  oksida  nitrat  endotel,  angiogenesis, produksi  enzim  antioksidan  dan  perlindungan  terhadap  disfungsi  endotel  50–52. Klotho  dapat  bertindak  sebagai  koreseptor  atau  kofaktor  untuk  protein  lain  seperti FGF23.  Studi  terbaru  telah  telah  menunjukkan  bahwa  Klotho  secara  langsung mengikat  beberapa  reseptor  FGF  (FGFr).  Kompleks  Klotho-FGFr  mengikat  FGF23 dengan  afinitas  yang  lebih  tinggi  daripada  FGFr  atau  Klotho  sendiri.  Selanjutnya, Klotho  secara  signifikan  meningkatkan  kemampuan  FGF23  untuk  menginduksi fosforilasi substansi FGFr dan sinyal ekstraselular yang diatur kinase pada berbagai jenis sel. Berdasarkan literatur yang ada, aksis tulang-ginjal tampaknya menunjukkan pengaturan  keseimbangan  kalsium  yang  ada  dengan  Klotho  dan  untuk  memberikan efek yang lebih spesifik dan langsung pada homeostasis fosfat melalui FGF2340.
Dari hasil penelitian yang dilakukan oleh Fan et al yang mengukur ekspresi α- Klotho  di  plasenta  dan  konsentrasi  α-  Klotho  di  serum  ibu  dan  tali  pusat.  Kami menemukan bahwa mRNA α-Klotho dan ekspresi protein menurun secara signifikan pada  wanita  preeklamsia  jika  dibandingkan  dengan  wanita  hamil  normal;  serum α- Klotho lebih tinggi selama kehamilan dibandingkan pada keadaan tidak hamil. Selain itu,  wanita  dengan  preeklamsia  menunjukkan  kadar  α-Klotho  serum  yang  lebih rendah jika dibandingkan dengan wanita tidak hamil (2. Z. Fan, 2005) .
Preeklamsia  memiliki  efek  buruk  pada  kesehatan  neonatal  dan  ibu, meningkatkan  beban  penyakit  baik  secara  mental  maupun  ekonomi.  Banyak  sekali penelitian  mengungkapkan  bahwa  preeklamsia  mempengaruhi  perkembangan neonatus, yang mengarah ke hasil klinis yang serius seperti usia kehamilan kecil, usia kehamilan penyakit diovaskular, dan obesitas anak. Komplikasi ini disebabkan oleh efek  preeklamsia  pada  hambatan  pertumbuhan  intrauterine (Zhang  &  He,  2015) . Karakteristik  klinis  menunjukkan-bahwa  pasien  preeklamsia  memiliki  usia kehamilan  yang  lebih  pendek  dan  akan  melahirkan  bayi  dengan  berat  lahir  lebih
rendah, α-Klotho menurun secara signifikan pada wanita preeklamsia terutama pada tali  pusat,  serum  α-Klotho  dan  berat  lahir  janin  berkorelasi  positif,  menunjukkan bahwa α- Klotho dapat mempengaruhi hambatan pertumbuhan janin yang disebabkan oleh preeklamsia (Fan et al., 2016) . Penelitian dengan tikus menunjukkan bahwa α- Klotho  mungkin  penting  untuk  kelangsungan  hidup  setelah  lahir,  tetapi  tidak  untuk perkembangan embrio (Pavik et al., 2013) . Ohata et al. menunjukkan bahwa protein α-Klotho  pada  bayi  berasal  dari  plasenta  dan  syncytiotrophoblast  plasenta  adalah salah satu sumber utama dari α- Klotho yang banyak beredar pada janin (Ohata et al., 2011) .
Preeklamsia menyebabkan disfungsi multi-organ ibu seperti insufisiensi ginjal, keterlibatan hati, dan komplikasi neurologis, gangguan ginjal adalah jenis morbiditas parah  yang  terkait  dengan  preeklamsia,  dan  proteinuria  adalah  salah  satu  kriteria diagnostik  penting  dari  preeklamsia (Al-Jameil,  Khan,  Khan,  &  Tabassum,  2014) . Perkembangan  gangguan  ginjal  berasal  dari  cedera  sel  endotel  glomerulus  dan podosit,  yang  menyebabkan  proteinuria (Chen  et  al.,  2011) .  Protein  urin  dapat berkontribusi  untuk  pemahaman  yang  lebih  baik  tentang  patofisiologi  preeklamsia, dan  biomarker  baru  dapat  memberikan  strategi  baru  untuk  pencegahan  atau pengobatan  sindrom  ini.  Studi  klinis  menunjukkan  bahwa  α-Klotho  adalah  faktor proteksi-ren potensial baik di AKI dan CKD, didukung oleh pengurangan ekspresi α- Klotho  ginjal  pada  manusia  dan  beberapa  hewan  percobaan (Park  et  al.,  2015) .  α- Klotho  serum  berkorelasi  secara  signifikan  dengan  SCr  serta  UA  dan  hasil  ini menunjukkan bahwa deteksi fungsi ginjal dapat mengacu pada konsentrasi α- Klotho, meskipun  mekanisme  yang  mendasari  bagaimana  α-Klotho  mempengaruhi  fungsi ginjal  tidak  sepenuhnya  dipahami,  satu  penjelasan  yang  masuk  akal  adalah  bahwa peningkatan ekspresi α-Klotho ginjal dapat mempengaruhi stres oksidatif ginjal dan menyebabkan  gangguan  ginjal (Yang  et  al.,  2009) .  Jadi,  α-  Klotho  dapat  menjadi prediktor fungsi ginjal pada kehamilan dengan preeklamsia. Dalam prakteknya, SCr dan UA adalah dua biomarker untuk fungsi ginjal (Vassalotti et al., 2016) .
Peningkatan  stres  oksidatif  dapat  menyebabkan  preeklamsia  dan  terjadinya preeklamsia  juga  memperburuk  stres  oksidatif,  pada  akhir  trimester  pertama  terjadi peningkatan  awal  stres  oksidatif  di  plasenta  sebelum  perkembangan  klinis preeklamsia (Cross,  Tolba,  Rondelli,  Xu,  &  Abdel-Rahman,  2015) .  Beberapa penelitian  menemukan  bahwa  bayi  SGA  telah  mengurangi  antioksidan  dan meningkatkan kadar oksidan, dan uteroplasenta yang tidak mencukupi menyebabkan hipoksia plasenta dan peningkatan stres oksidatif, placenta dan uterus adalah tempat di  mana  janin  berkembang,  melakukan  pertukaran  gas  dan  mendapatkan  asupan nutrisi dari ibunya, perkembangan janin dibatasi ketika sirkulasi uterroplacental tidak mencukupi46. Hasil penelitian Fan et al menunjukkan bahwa kapasitas anti- oksidatif sangat  dikompromikan  pada  preeklamsia  oleh  konsentrasi  MDA  yang  lebih  tinggi secara signifikan dan konsentrasi SOD yang lebih rendah baik dalam serum ibu dan serum  tali  pusat.  Beberapa  studi  mengungkapkan  bahwa  defisiensi  α-Klotho
meningkatkan  stres  oksidatif,  yang  dapat  diselamatkan  dengan  pemberian antioksidan (Kuro-o, 2010) .

## Kesimpulan
Dari  hasil  penelitian  ini  didapatkan  rerata  kadar  serum  KL  pada  ibu  hamil preeklamsia  lebih  rendah  dibandingkan  rerata  kadar  serum  KL  pada  kontrol  dari hasil  tersebut  ditemukan  bahwa  kadar  serum  KL  menurun  pada  ibu  dengan preeklamsia jika dibandingkan dengan ibu hamil normal. Kesimpulan dari penelitian ini yaitu terdapat hubungan yang signifikan antara kadar serum KL dengan kejadian preeklamsia dengan nilai p = 0,024.

## BIBLIOGRAFI
2. Z. Fan, J. G. Lu. (2005). Synthesis, characterization and luminescence properties of zinc  oxide  nanostructures .  United  States  of  America:  Ohio  University.  ProQuest Dissertations Publishing.
Al-Jameil,  Noura,  Khan,  Farah  Aziz,  Khan,  Mohammad  Fareed,  & Tabassum,  Hajera. (2014). A brief overview of preeclampsia. Journal of Clinical Medicine Research , 6 (1), 1. Google Scholar
Alto, William A. (2005). No need for routine glycosuria/proteinuria screen in pregnant women. Journal of Family Practice , 54 (11), 978. Google Scholar
Bonauer,  Angelika,  Carmona,  Guillaume,  Iwasaki,  Masayoshi,  Mione,  Marina, Koyanagi,  Masamichi,  Fischer,  Ariane,  Burchfield,  Jana,  Fox,  Henrik,  Doebele, Carmen,  &  Ohtani,  Kisho.  (2009).  MicroRNA-92a  controls  angiogenesis  and functional  recovery  of  ischemic  tissues  in  mice. Science , 324 (5935),  1710–1713. Google Scholar
Burton,  Graham  J.,  &  Jauniaux,  Eric.  (2004).  Placental  oxidative  stress:  from miscarriage  to  preeclampsia. The  Journal  of  the  Society  for  Gynecologic Investigation: JSGI , 11 (6), 342–352. Google Scholar
Chen,  Guixiang,  Zhang,  Yang,  Jin,  Xiaohong,  Zhang,  Lihong,  Zhou,  Yunjiao,  Niu, Jianying,  Chen,  Jing,  &  Gu,  Yong.  (2011).  Urinary  proteomics  analysis  for  renal injury  in  hypertensive  disorders  of  pregnancy  with  iTRAQ  labeling  and LC‐MS/MS. PROTEOMICS–Clinical  Applications , 5 (5‐6),  300–310. Google Scholar
Corsetti, Giovanni, Pasini, Evasio, Scarabelli, Tiziano M., Romano, Claudia, Agrawal, Pratik  R.,  Chen-Scarabelli,  Carol,  Knight,  Richard,  Saravolatz,  Louis,  Narula, Jagat, & Ferrari-Vivaldi, Mario. (2016). Decreased expression of Klotho in cardiac atria biopsy samples from patients at higher risk of atherosclerotic cardiovascular disease. Journal of Geriatric Cardiology: JGC , 13 (8), 701. Google Scholar
Cross,  Courtney  E.,  Tolba,  Mai  F.,  Rondelli,  Catherine  M.,  Xu,  Meixiang,  &  Abdel- Rahman,  Sherif  Z.  (2015).  Oxidative  stress  alters  miRNA  and  gene  expression profiles  in  villous  first  trimester  trophoblasts. BioMed  Research  International ,
2015 . Google Scholar
Cunningham,  F.  Gary, Leveno,  Kenneth J.,  Bloom,  Steven  L.,  Hauth,  John  C.,  Rouse, Dwight  J.,  &  Spong,  Catherine  Y.  (2010).  Pregnancy  hypertension. Williams Obstetrics , 23 , 706. Google Scholar
Dharma,  Rahajuningsih,  Wibowo,  Noroyono,  &  Raranta,  Hessyani  P.  T.  (2005). Disfungsi  endotel  pada  preeklampsia. Makara  Kesehatan , 9 (2),  63–69. Google Scholar
Fan, Cuifang, WangFan, Cuifang, Wang, Yueqiao, Wang, Jingyi, Lei, Di, Sun, Yanmei, Lei,  Sicong,  Hu,  Min,  Tian,  Yatao,  Li,  Rui,  &  Wang,  Suqing.  (2016).  Clinic significance  of  markedly  decreased  α-klothoin  women  with  preeclampsia. American  Journal  of  Translational  Resear,  Yueqiao,  Wang,  Jingyi,  Lei,  Di,  Sun, Yanmei,  Lei,  Sicong,  Hu,  Min,  Tian,  Yatao,  Li,  Rui,  &  Wang,  Suqing.  (2016). Clinic  significance  of  markedly  decreased  α-klothoin  women  with  preeclampsia. American Journal of Translational Research , 8 (5), 1998. Google Scholar
Hu,  Ming  Chang,  Shiizaki,  Kazuhiro,  Kuro-o,  Makoto,  &  Moe,  Orson  W.  (2013). Fibroblast  growth  factor  23  and  Klotho:  physiology  and  pathophysiology  of  an endocrine network of mineral metabolism. Annual Review of Physiology , 75 , 503– 533. Google Scholar
Hung,  Yi  Jen,  Lee,  Chien  Hsing,  Chu,  Nain  Feng, &  Shieh,  Yi  Shing.  (2010).  Plasma protein  growth  arrest–specific  6  levels  are  associated  with  altered  glucose tolerance, inflammation, and endothelial dysfunction. Diabetes Care , 33 (8), 1840– 1844. Google Scholar
Imura, Akihiro, Iwano, Akiko, Tohyama, Osamu, Tsuji, Yoshihito, Nozaki, Kazuhiko, Hashimoto, Nobuo, Fujimori, Toshihiko, & Nabeshima, Yo Ichi. (2004). Secreted Klotho  protein  in  sera  and  CSF:  implication  for  post‐translational  cleavage  in release of Klotho protein from cell membrane. FEBS Letters , 565 (1–3), 143–147. Google Scholar
Irminger-Finger,  Irmgard,  Jastrow,  Nicole,  &  Irion,  Olivier.  (2008).  Preeclampsia:  A danger  growing  in  disguise. The  International  Journal  of  Biochemistry  &  Cell Biology , 40 (10), 1979–1983. Google Scholar
Kandar,  Kandar,  &  Iswanti,  Dwi  Indah.  (2019).  Faktor  Predisposisi  dan  Prestipitasi Pasien Resiko Perilaku Kekerasan. Jurnal Ilmu Keperawatan Jiwa , 2 (3), 149–156. Google Scholar
Kim,  Ji  Hee,  Hwang,  Kyu  Hee,  Park,  Kyu  Sang,  Kong,  In  Deok,  &  Cha,  Seung  Kuy. (2015). Biological role of anti-aging protein Klotho. Journal of Lifestyle Medicine , 5 (1), 1. Google Scholar
Kliman,  Harvey  Jon.  (2000).  Uteroplacental  blood  flow:  the  story  of  decidualization, menstruation,  and  trophoblast  invasion. The  American  Journal  of  Pathology , 157 (6), 1759. Google Scholar
Kuo,  Vanessa  S.,  Koumantakis,  George,  &  Gallery,  Eileen  D.  M.  (1992).  Proteinuria and  its  assessment  in  normal  and  hypertensive  pregnancy. American  Journal  of Obstetrics and Gynecology , 167 (3), 723–728. Google Scholar
Kuro-o,  Makoto.  (2010).  Klotho. Pflügers  Archiv-European  Journal  of  Physiology , 459 (2), 333–343. Google Scholar
Lipstein, Hadassah, Lee, Christopher C., & Crupi, Robert S. (2003). A current concept
of  eclampsia. The  American  Journal  of  Emergency  Medicine , 21 (3),  223–226.
Google Scholar
Loichinger,  Matthew  H.,  Towner,  Dena,  Thompson,  Karen  S.,  Ahn,  Hyeong  Jun,  & Bryant-Greenwood, Gillian D. (2016). Systemic and placental α-klotho: Effects of preeclampsia  in  the  last  trimester  of  gestation. Placenta , 41 ,  53–61. Google Scholar
Lu,  Xiang,  &  Hu,  Ming  Chang.  (2017).  Klotho/FGF23  axis  in  chronic  kidney  disease and cardiovascular disease. Kidney Diseases , 3 (1), 15–23. Google Scholar
Magee, Laura A., Pels, Anouk, Helewa, Michael, Rey, Evelyne, von Dadelszen, Peter, Audibert,  Francois,  Bujold,  Emmanuel,  Côté,  Anne  Marie,  Douglas,  Myrtle Joanne, & Eastabrook, Genevieve. (2014). Diagnosis, evaluation, and management of  the  hypertensive  disorders  of  pregnancy:  executive  summary. Journal  of Obstetrics and Gynaecology Canada , 36 (5), 416–438. Google Scholar
Nitta,  Kosaku,  Nagano,  Nobuo,  &  Tsuchiya,  Ken.  (2014).  Fibroblast  growth  factor 23/klotho axis in chronic kidney disease. Nephron Clinical Practice , 128 (1–2), 1– 10. Google Scholar
Obstetricians,  AmericanCollegeof.  (2013).  Gynecologists. Hypertension  in  Pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists’ Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol , 122 (5), 1122. Google Scholar
Ohata, Yasuhisa, Arahori, Hitomi, Namba, Noriyuki, Kitaoka, Taichi, Hirai, Haruhiko, Wada,  Kazuko,  Nakayama,  Masahiro,  Michigami,  Toshimi,  Imura,  Akihiro,  & Nabeshima,  Yo  ichi.  (2011).  Circulating levels  of  soluble  α-Klotho are markedly elevated in human umbilical cord blood. The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism , 96 (6), E943–E947. Google Scholar
Park,  Moo  Yong,  Herrmann,  Sandra  M.,  Saad,  Ahmed,  Eirin,  Alfonso,  Tang,  Hui, Lerman,  Amir,  Textor,  Stephen  C.,  &  Lerman,  Lilach  O.  (2015).  Biomarkers  of kidney  injury  and  klotho  in  patients  with  atherosclerotic  renovascular  disease. Clinical  Journal  of  the American  Society  of  Nephrology , 10 (3),  443–451. Google Scholar
Pavik,  Ivana,  Jaeger,  Philippe,  Ebner,  Lena,  Wagner,  Carsten  A.,  Petzold,  Katja, Spichtig, Daniela, Poster, Diane, Wüthrich, Rudolf P., Russmann, Stefan, & Serra, Andreas L. (2013). Secreted Klotho and FGF23 in chronic kidney disease Stage 1 to  5:  a  sequence  suggested  from  a  cross-sectional  study. Nephrology  Dialysis Transplantation , 28 (2), 352–359. Google Scholar
Robson,  S.  C.  (1999).  Hypertension  and  renal  disease  in  pregnancy.  Edmonds  DK. editor. Dewhurst’s  Textbook  of  Obstetrics  and  Gynaecology  for  Postgraduates.
Blackwell Science, New York , 167–169. Google Scholar
Roeshadi, R. Haryono. (2007). Upaya menurunkan angka kesakitan dan angka kematian
ibu pada penderita preeklampsia dan eklampsia. Indonesian Journal of Obstetrics and Gynecology . Google Scholar
Setiawati,  Eka,  Prihantono,  Mardiana  Ahmad,  Rafiah,  Sitti,  &  Usman,  Andi  Nilawati. (2016).  The  Influence  Of  7%  Table  Salt  Extract  On  Il-10  Cytokine  Levels  In Incision  Wounds  Of  Female  Wistar  Rats  Induced  By  Staphylococcus  Aureus Bacteria. Turkish Journal of Physiotherapy and Rehabilitation , 32 , 3.
Sibai, Baha M. (2005). Diagnosis, prevention, and management of eclampsia. Obstetrics & Gynecology , 105 (2), 402–410. Google Scholar
Song,  Shuang,  &  Si,  Liang  yi.  (2015).  Klotho  ameliorated  isoproterenol-induced pathological changes in cardiomyocytes via the regulation of oxidative stress. Life Sciences , 135 , 118–123. Google Scholar
Torres,  Pablo  Urena,  Prié,  Dominique,  Beck,  Laurent,  De  Brauwere,  David,  Leroy, Christine, & Friedlander, Gérard. (2009). Klotho gene, phosphocalcic metabolism, and survival in dialysis. Journal of Renal Nutrition , 19 (1), 50–56. Google Scholar
Tranquilli, AL ꎬ , Dekker, G., Magee, L., Roberts, J., Sibai, B. M., Steyn, W., Zeeman, G.  G.,  &  Brown,  M.  A.  (2014).  The  classification,  diagnosis  and  management  of the  hypertensive  disorders  of  pregnancy:  A  revised  statement  from  the  ISSHP. Pregnancy Hypertension , 4 (2), 97–104. Google Scholar
Turpin, Cornelius A., Sakyi, Samuel A., Owiredu, William K. B. A., Ephraim, Richard K. D., & Anto, Enoch O. (2015). Association between adverse pregnancy outcome and  imbalance  in  angiogenic  regulators  and  oxidative  stress  biomarkers  in gestational hypertension and preeclampsia. BMC Pregnancy and Childbirth , 15 (1),
1–10. Google Scholar
Vassalotti,  Joseph  A.,  Centor,  Robert,  Turner,  Barbara  J.,  Greer,  Raquel  C.,  Choi, Michael,  Sequist,  Thomas  D.,  &  Initiative,  National  Kidney  Foundation  Kidney Disease  Outcomes  Quality.  (2016).  Practical  approach  to  detection  and management  of  chronic  kidney  disease  for  the  primary  care  clinician. The American Journal of Medicine , 129 (2), 153–162. Google Scholar
Wang,  Yuhong,  &  Sun,  Zhongjie.  (2009).  Current  understanding  of  klotho. Ageing Research Reviews , 8 (1), 43–51. Google Scholar
Yang, Hai Chun, Deleuze, Sebastien, Zuo, Yiqin, Potthoff, Sebastian A., Ma, Li Jun, & Fogo, Agnes B. (2009). The PPARγ agonist pioglitazone ameliorates aging-related progressive  renal  injury. Journal  of  the  American  Society  of  Nephrology , 20 (11), 2380–2388. Google Scholar
Zhang,  Jian  zhen,  &  He,  Jing.  (2015).  Risk  factors  of  recurrent  preeclampsia  and  its relation  to  maternal  and  offspring  outcome. Journal  of  Zhejiang  University (Medical Science) , 44 (3), 258–263. Google Scholar

## Copyright holder:
Vera Martinova, Legiran, Ferry Yusrizal (2021)

## First publication right:
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia
This article is licensed under: