Insulinoma:

## Diagnosis dan Tata Laksana
Handris Yanitra, 1 Myrna Martinus 2 1 RSUD Tarakan Jakarta, 2 Departemen Ilmu Penyakit Dalam, RSUD Tarakan, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Insulinoma merupakan tumor pankreas yang memproduksi hormon insulin, yang terjadi pada 1-4 orang per 1 juta penduduk. Insulinoma adalah salah satu penyebab hipoglikemia yang paling umum yang terkait dengan hiperinsulinisme endogen. Gejala insulinoma antara lain berkeringat banyak ( diaphoresis ), berdebar, tremor, hingga penurunan kesadaran, kejang, dan koma. Pemeriksaan penunjang meliputi gula darah puasa 72 jam, C-peptide , serum insulin, skrining sulfonilurea, CT scan, dan MRI dapat membantu diagnosis. Tata laksana utama insulinoma yaitu farmakologik untuk mencegah hipoglikemia, laparoskopi pengangkatan tumor hingga pankreatektomi subtotal dan reseksi jika ditemukan metastasis.
Kata kunci: Hipoglikemia, insulinoma, kejang.

## ABSTRACT
Insulinoma is a pancreas tumor with excess production of insulin; occurs in 1-4 per 1 million population. Insulinoma is one of the most common causes of hypoglycemia associated with endogenous hyperinsulinism. Symptoms include profuse sweating (diaphoresis), palpitations, tremor, decreased consciousness, seizures, and coma. Investigations such as 72-hour fasting blood sugar, C-peptide, serum insulin, sulfonylurea screening, CT scan, and MRI can help establish the diagnosis. Treatment is pharmacological to prevent hypoglycemia, surgical removal of the tumor with a laparoscopic procedure to subtotal pancreatectomy and resection for metastases. Handris Yanitra, Myrna Martinus. Insulinoma: Diagnosis dan Management.
Keywords: Hypoglycaemia, insulinoma, seizure.

## PENDAHULUAN
Insulinoma merupakan salah satu tumor pankreas fungsional berasal dari duktus pankreatikus/sistem asinar yang jarang, sehingga sering terjadi misdiagnosis. 1 Pankreas secara fisiologis memproduksi insulin saat kadar gula darah tinggi. Pada insulinoma, hormon insulin akan terus diproduksi secara abnormal. Kondisi ini akan menyebabkan kadar gula darah turun (hipoglikemia). 2
Insulinoma pertama kali ditemukan pada tahun 1927 oleh Wilder yang mendapatkan hubungan antara peningkatan kadar insulin ( hyperinsulinism ) dan tumor sel islet . Pada tahun 1929, Graham melakukan tindakan operasi pertama kali pada adenoma sel islet . Tahun 1935 Whipple dan Frantz membuat pedoman diagnosis insulinoma yang dikenal dengan Whipple’s triad . 2–4

## PREVALENSI
Insulinoma merupakan penyebab tersering hipoglikemia endogen pada 50% kasus tumor pankreas. Kasus insulinoma ditemukan 1-4 per 1 juta penduduk per tahun; sering dalam kondisi jinak, dan 5%-10% kasus dalam kondisi maligna. Insulinoma dapat terjadi bersamaan dengan tumor jinak lain pada 7% dan sekitar 6%-6,7% kasus dihubungkan dengan neoplasma endokrin multipel tipe 1 (MEN1) atau Wermer syndrome . 2–4

## ETIOLOGI DAN PATOFISIOLOGI
Etiologi insulinoma hingga saat ini belum jelas. Mekanisme fisiologi sekresi insulin oleh sel beta pankreas dipicu saat kadar gula darah tinggi. Namun pada insulinoma, sekresi insulin tetap berlangsung walau kadar gula darah rendah. Sebuah studi in vitro mengevaluasi sekresi insulin pada 10 subjek insulinoma; hasil studi menunjukkan defek sekresi insulin pada
insulinoma terjadi karena ekspresi hexokinase- 1 (HK-1) pada tumor sel beta pankreas. 4
Adanya peningkatan ekspresi phosphorylated mechanistic target of rapamycin (p-mTOR) dan penurunan kerja serine/threonine kinase p70S6K juga diteliti pada insulinoma, peningkatan ini lebih tinggi jika dibandingkan dengan kondisi jaringan pankreas normal. Kedua signaling pathway ini diduga berperan dalam tumorigenesis insulinoma. Kondisi kelainan gen kromoson 9q34 yang mengkode hamartin dan kromosom 16p13.3 yang mengkode tuberin juga diteliti berhubungan dengan peningkatan ekspresi mTOR. Kondisi ini dapat terjadi pada penyakit tuberosclerosis (TSC), kelainan autosomal dominan yang menyebabkan mutasi kedua gen tersebut. Hubungan patogenik antara mutasi TSC dan insulinoma masih belum diketahui pasti. 2,5
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens
Ce e.
Alamat Korespondensi email: handrismd@gmail.com

## TINJAUAN PUSTAKA
70 CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya
1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).
PATOFISIOLOGI

## INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## MANIFESTASI KLINIS
Insulinoma merupakan penyebab tersering hipoglikemia yang berhubungan dengan hiperinsulinisme endogen. Diagnosis insulinoma dapat menggunakan kriteria Trias Whipple, yang terdiri dari: hipoglikemia (kadar gula darah <50 mg/dL), gejala neuroglycopenic , dan perbaikan gejala dengan pemberian glukosa. Manifestasi klinis hipoglikemia dapat berupa palpitasi, gemetar ( tremulousness ), dan keringat dingin. Keadaan hipoglikemia berat dapat mencetuskan keadaan neuroglikopenik yang ditandai dengan penglihatan kabur, kesadaran berkabut, kejang, hingga perubahan perilaku, dapat juga terjadi amnesia. Hal lain adalah kenaikan berat badan, karena penderita akan lebih sering makan. 6–8 Gejala insulinoma dapat dilihat pada tabel.

## PENUNJANG DIAGNOSIS
Trias Whipple digunakan sebagai tanda pasti untuk diagnosis insulinoma. Trias Whipple terdiri dari: kadar gula darah <50 mg/dL, gejala hipoglikemia, gejala hipoglikemia membaik setelah penderita makan atau diberi glukosa. Sekresi hormon insulin menyebabkan terjadinya hipoglikemia pada insulinoma.
Kriteria diagnosis insulinoma yaitu: peningkatan kadar plasma insulin (≥6µU/ml), peningkatan kadar c-peptide (≥0,2 nmol/L), dan peningkatan kadar pro-insulin saat puasa selama 72 jam (≥5 pmol/L). Pengecekan kadar pro-insulin saat puasa dapat mendeteksi hingga 99% kasus insulinoma. Hal ini disebabkan oleh peningkatan abnormal kadar insulin, c-peptide, dan pro-insulin ketika terjadi hipoglikemia saat puasa. Kondisi hipoglikemia
saat puasa pada insulinoma terjadi karena insulin endogen menurunkan pengeluaran glukosa di hepar sebagai bagian dari mekanisme insulin-mediated glucose uptake . Insulin merupakan suatu antiglycogenolytic dan kejadian hiperinsulinemia menyebabkan tertahannya glikogen dalam hepar saat puasa selama 72 jam. Saat puasa 72 jam berakhir, kadar glukagon yang merupakan agen poten glikogenolitik meningkat drastis, yaitu >25 mg/dL. Hal ini tidak terjadi pada respons fisiologis karena glukagon akan disimpan di dalam hepar. Keterlambatan diagnosis insulinoma dapat terjadi karena kekeliruan diagnosis dengan gangguan psikiatri, jantung, ataupun neurologi. 4
Pemeriksaan pencitraan yang membantu diagnosis insulinoma, seperti ultrasonografi trans abdominal, CT scan, ataupun MRI abdomen. Sensitivitas ultrasonografi abdomen paling rendah (9%-64%), sedangkan MRI dapat mendeteksi perluasan insulinoma di luar pankreas. CT scan aman dan mudah dikerjakan, dapat memberikan gambaran lokasi insulinoma yang tepat dan dapat mengetahui penyebaran insulinoma di luar pankreas. CT scan dapat memberikan gambaran insulinoma hingga 94,4% berupa hipervaskularisasi yang lebih besar dibandingkan kondisi parenkim pankreas normal selama fase arteri dan kapiler saat pengisian dengan zat kontras. Gambaran atipikal insulinoma dapat berupa lesi hipovaskular dan hipodens setelah pengisian zat kontras, lesi hiperdens prekontras, massa kistik, dan massa kalsifikasi. Kalsifikasi pada insulinoma dapat menjadi indikasi keganasan. CT scan dikategorikan sebagai pemeriksaan
pencitraan lini pertama untuk diagnosis insulinoma. 2,4,6
MRI memiliki sensitivitas yang tinggi untuk deteksi insulinoma. Seperti halnya CT scan , MRI juga merupakan modalitas non-invasif, cepat, dan akurat untuk deteksi penyebaran insulinoma di luar pankreas. Insulinoma terdeteksi pada MRI sebagai gambaran intensitas rendah pada T1-weighted dan intensitas tinggi pada T2-weighted . 9

## TATA LAKSANA
Terapi medikamentosa diindikasikan pada insulinoma tipe maligna dan pada kasus yang tidak dapat dibedah. Medikamentosa bertujuan untuk mencegah kejadian hipoglikemia dan untuk kasus maligna bertujuan mencegah penyebaran tumor.
Sejumlah 50% kasus insulinoma dapat memberikan respons baik dengan analog somatostatin, yaitu octreotide, dan dapat mencegah kejadian hipoglikemia. Somatostatin dikenal juga sebagai growth hormone-inhibiting factor (GIF) atau somatotropin release-inhibiting factor (SRIF), merupakan hormon peptida yang mengatur sistem endokrin dan berhubungan dengan neurotransmisi dan proliferasi sel. Hormon ini berperan dalam regulasi sekresi hormon insulin dan glukagon sebagai respons terhadap umpan balik negatif dari kadar glukosa darah. Hormon ini bekerja sebagai anti-proliferatif, anti-sekresi, dan anti- angiogenik yang sangat berguna untuk terapi medikamentosa kasus penyakit saluran cerna, pankreas, penyakit susunan saraf tepi, dan lain-lain. 8,11,12
Somatostatin memiliki dua bentuk aktif, yaitu somatostatin-14 dan 28. Somatostatin bekerja pada 5 reseptor transmembran protein G berpasangan, yaitu SSTR1 hingga SSTR5. SSTR1, SSTR2, dan SSTR5 paling banyak terdapat di sel beta pankreas. SSTR2 menghambat glukagon, sedangkan SSTR5 merupakan regulator negatif sekresi insulin. Somatostatin hanya memiliki waktu paruh 1-3 menit karena terdegradasi dengan cepat oleh peptidase di jaringan dan sel plasma. Pada tahun 1980-1982 ditemukan analog somatostatin, yaitu octreotide , yang terbukti lebih resisten terhadap degradasi dan lebih poten daripada hormon asalnya. Octreotide memiliki susunan peptida okta yang terdiri
Tabel. Gejala insulinoma. 7 Gejala Frekuensi (%) Neuroglycopenic Gangguan penglihatan 59 Perubahan status mental 80 Perubahan perilaku 36 Amnesia atau koma 47 Kejang 17 Adrenergic Berkeringat 69 Berdebar atau palpitasi 12 Lemas 56 Tremor 24 Hiperfasia 14 Obesitas <50

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).
PATOFISIOLOGI INFEKSI

## DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
dari 4 rantai asam amino esensial. Waktu paruh octreotide adalah 90-120 menit jika diberikan secara subkutan dan memiliki kerja farmakodinamik selama 8-12 jam. Octreotide mengikat SSTR2 dan SSTR5 dengan afinitas rendah ke SSTR3. Pengikatan selektif ke SSTR2 memberikan efek terapeutik yang bagus dan efek samping lebih sedikit. Octreotide 40 kali lebih poten dibandingkan somatostatin humoral dalam menghambat sekresi growth hormone , juga dalam kemampuannya untuk menghambat sekresi insulin dan glukagon di pankreas. Terapi dapat diinisiasi dengan octreotide kerja cepat intravena atau subkutan 100-160 mcg dibagi dalam 2-4 kali sehari atau 20-30 mg octreotide kerja panjang setiap 4 minggu. Inisiasi terapi dengan octreotide kerja cepat dapat dipilih untuk pasien dengan efek samping saluran cerna. 10–13
Kemoterapi diindikasikan pada kasus tumor dengan progresivitas cepat dalam periode pemantauan 12 bulan dan gejala tidak mengalami perbaikan dengan medikamentosa. Kombinasi yang direkomendasikan untuk kasus insulinoma maligna, yaitu 5-flluorouracil (5FU) dan streptozotocin (STZ) atau doxorubicin (DOX), dacarbazine dan temozolamide , molecular targeted therapy dengan vascular endothelial growth receptor (VEGFR), mechanistic target of rapamycin inhibitor (mTOr), dan peptide receptor radioligand therapy. 2
Teknik ablasi ( radiofrequency ablation atau RFA) merupakan pilihan non-bedah. Teknik ini memakai CT scan sebagai pemandu; memberikan hasil baik pada kasus geriatri
dengan hipoglikemia refrakter terhadap medikamentosa dan yang memiliki kontraindikasi terhadap pembedahan karena komorbid ataupun kondisi umum. Tindakan selektif embolisasi atau kombinasi dengan kemoterapi intra-arterial membantu menurunkan gejala hormonal dan metastasis ke hati. 14
Tindakan pembedahan, yaitu reseksi atau enukleasi, merupakan terapi kuratif pilihan pada insulinoma. 15 National Comprehensive Cancer Network (NSSN) merekomendasikan tindakan bedah reseksi sebagai terapi utama untuk tumor pankreas terlokalisir. Jika tumor primer memiliki diameter ≤2 cm, dipertimbangkan tindakan enukleasi/ distal pancreatectomy ± splenectomy atau pancreatoduodenectomy.
Jika ukuran tumor >2 cm, invasif, atau tumor nodus positif, disarankan untuk dilakukan tindakan pancreateoduodenectomy atau distal pancreatectomy sesuai lokasi tumornya. 16
Tindakan pre-operatif yang sebaiknya dilakukan adalah uji diazoxide diindikasikan untuk menentukan respons pasien terhadap terapi, pemantauan kadar glukosa darah sebelum pembedahan, infus dekstrosa 10% untuk menjaga kadar glukosa darah, dan pada kasus neoplasma endokrin multipel tipe-1 (MEN-1) kondisi hiperkalsemia harus dikoreksi dengan tindakan paratiroidektomi sebelum reseksi insulinoma. 2,17
Pembedahan dapat menurunkan risiko metastasis ke hati yang merupakan faktor prognostik paling penting. Tindakan pembedahan dengan enukleasi dipilih jika
tumor berada jauh dari duktus pankeratikus. Reseksi dilakukan pada tumor yang berada dekat duktus pankreatikus (<3 mm). Reseksi distal pankreatektomi dilakukan secara kaudal dari lokasi tumor dan duodenotomi dapat dilakukan jika ditemukan gastrositoma pada duodenum. 2,6,8,14
Pasca-tindakan reseksi, hiperglikemia dapat terjadi selama 48-72 jam pasca-tindakan. Hal tersebut karena penurunan fungsi reseptor insulin secara kronis akibat sekresi hormon insulin yang tinggi sebelumnya pada insulinoma dan supresi sel beta pankreas. Pemberian dosis kecil insulin subkutan tiap 3-6 jam diperlukan jika kadar glukosa plasma >300 mg/dL. 4,18

## PROGNOSIS
Sejumlah 90%-95% kasus insulinoma adalah non-metastasis. Tindakan pembedahan reseksi merupakan terapi definitif. Perbaikan kondisi jangka panjang hingga resolusi gejala diharapkan setelah pembedahan reseksi. 18
Tindakan bedah reseksi menjadi terapi definitif dan memberikan angka harapan hidup 10 tahun hingga >90% untuk kasus non-metastasis. 18 Kasus rekurensi dikatakan minimal sebesar 3%. 21 Insulinoma tipe metastasis mempunyai prognosis buruk. Pada beberapa kasus dapat ditemukan penyebaran ke hati 14 tahun pasca-tindakan reseksi. 20 Pada kasus maligna dapat dipertimbangkan tindakan bedah reseksi agresif, termasuk reseksi pankreas, hati, dan/atau transplantasi hati untuk meningkatkan angka harapan hidup. 18,21

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Dire Z, Raal FJ. An unusual presentation of insulinoma and the serious consequences of delayed diagnosis. JEMDSA 2020;25(2):28–30.
2.   Ashraf Ali Z. Insulinoma: Practice essentials, background, pathophysiology. Medscape [Internet]. 2022 [cited 2022 Jun 16]. Available from: https://emedicine. medscape.com/article/283039-overview#a5
3.   Zandee WT, de Herder WW, Hofland J. Endotext [Internet]. 2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/25905215
4.   Yamusah N. Elusive early diagnosis of insulinomas. J Clin Transl Endocrinol Case Rep. 2021;21:100087.
5.   Kang MY, Yeoh J, Pondicherry A, Rahman H, Dissanayake A. Insulinoma and tuberous sclerosis: A possible mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway abnormality? J Endocr Soc. 2017;1(9):1120–3.
6.   Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G, Bartsch DK, Capdevila J, Caplin M, et al. ENETS consensus guidelines update for the management of patients with functional pancreatic neuroendocrine tumors and non-functional pancreatic neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2016;103(2):153–71.
7.   Shin JJ, Gorden P, Libutti SK. Insulinoma: Pathophysiology, localization and management. Future Oncol. 2010;6(2):229.
8.   Metz DC, Jensen RT. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: Pancreatic endocrine tumors. gastroenterology 2008;135(5):1469.
9.   Okabayashi T, Shima Y, Sumiyoshi T, Kozuki A, Ito S, Ogawa Y, et al. Diagnosis and management of insulinoma. World Journal of Gastroenterology: WJG. 2013;19(6):829.
10.   Haris B, Saraswathi S, Hussain K. Somatostatin analogues for the treatment of hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Ther Adv Endocrinol Metab. 2020;11:2042018820965068. 11.  Bertherat J, Tenenbaum F, Perlemoine K, Videau C, Alberini JL, Richard B, et al. Somatostatin receptors 2 and 5 are the major somatostatin receptors in insulinomas:
An in vivo and in vitro study. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5353–60.
12.  Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, Courbon F, Selves J, Pradere B, et al. Octreotide in insulinoma patients: Efficacy on hypoglycemia, relationships with octreoscan
71

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
scintigraphy and immunostaining with anti-sst2A and anti-sst5 antibodies. Eur J Endocrinol. 2005;152(5):757–67.
13.  Cigrovski Berkovic M, Ulamec M, Marinovic S, Balen I, Mrzljak A. Malignant insulinoma: Can we predict the long-term outcomes? World J Clin Cases  2022;10(16):5124–32. 14.  Jensen RT, Cadiot G, Brandi ML, de Herder WW, Kaltsas G, Komminoth P, et al. ENETS consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: Functional pancreatic endocrine tumor syndromes. Neuroendocrinology 2012;95(2):98.
15.  Yao C, Wang X, Zhang Y, Kong J, Gao J, Ke S, et al. Treatment of insulinomas by laparoscopic radiofrequency ablation: Case reports and literature review. Open Medicine (Poland) 2020;15(1):84–91.
16.  Kulke MH, Shah MH, Chair V, Bergsland E, Helen Diller Family U, Berlin JD, et al. NCCN guidelines version 3.2017 panel members neuroendocrine tumors continue. 2018.
17.  Caliri M, Verdiani V, Mannucci E, Briganti V, Landoni L, Esposito A, et al. A case of malignant insulinoma responsive to somatostatin analogs treatment. BMC Endocr Disord. 2018;18(1):1–6.
18.  Kumar S, Melek M, Rohl P. Case report: Hypoglycemia due to metastatic insulinoma in insulin-dependent type 2 diabetes successfully treated with 177 Lu-DOTATATE. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;0:941.
19.  Majid Z, Tahir F, Haider SA. Long-standing sporadic pancreatic insulinoma: Report of a rare case. Cureus 2020;12(2) e6947
20.  Keen F, Iqbal F, Owen P, Christian A, Kumar N, Kalhan A. Metastatic insulinoma presenting 14 years after benign tumour resection: A rare case and management dilemma. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2020;2020(1):1–6.
21.  Amiri F, Moradi L. Pancreatic insulinoma: Case report and review of the literature. Clin Case Rep Rev. 2018;4(5):1-3.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]