Jurnal Pharmascience, Vol. 8, No.2, Oktober 2021, hal: 40-50 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 https://ppjp.ulm.ac.id/journal/index.php/pharmascience Research Article
Studi In Silico Senyawa Hylocereus polyrhizus dan Allium sativum terhadap Enzim HMG-CoA Reduktase
Normaidah 1 *, Dian Nurmansyah 2
1 Program Studi Pendidikan Profesi Apoteker, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Lambung Mangkurat, Banjarbaru, Kalimantan Selatan, Indonesia
2 Program Studi D-III Teknologi Laboratorium Medik, Akademi Analis Kesehatan Borneo Lestari, Banjarbaru, Kalimantan Selatan, Indonesia Email: normaidah@ulm.ac.id

## ABSTRAK
Ekstrak  buah  naga  merah  ( Hylocereus  polyrhizus )  dan  ekstrak  bawang  putih  ( Allium sativum )  diketahui  mampu  menurunkan  kadar  kolesterol  total  darah  dalam  studi in  vivo . Penambatan  molekul  dapat  dilakukan  dalam  memprediksi  senyawa  yang  bertanggung  jawab berdasarkan nilai docking. Tujuan dari penelitian ini adalah mengetahui zat aktif potensial dari H.  polyrhizus dan A.  sativum yang  berperan  penting  dalam penurunan  kadar  kolesterol  darah melalui jalur inhibisi enzim HMG-CoA reduktase dalam uji in silico. Reseptor yang digunakan adalah  enzim  HMG-CoA  reduktase  (PDB  ID:  1HW9)  dengan  ligan  natif  simvastatin  yang dipreparasi menggunakan YASARA. Struktur senyawa aktif sebanyak 19 senyawa dari buah H. polyrhizus 17 dari A. sativum digambar menggunakan MarvinSketch pada pH 7,4 dengan 10 bentuk  konformasi.  Proses  penambatan  molekul  dilakukan  menggunakan  p rogram PLANTS dan divisualisasi dengan Discovery Studio Visualizer. Ligan natif menunjukkan nilai RMSD sebesar 1 ,5265 Å dengan nilai docking -79,1320. Senyawa 4, dan 17 pada buah H. polyrhizus serta  senyawa  36  pada A.  sativum menunjukkan  kedekatan  relative  dengan ligan natif lebih dari 95%. Senyawa ini diprediksi mampu menurunkan kadar kolesterol total  darah  dengan  penghambatan  enzim  HMG-CoA  reduktase  secara  penambatan molekul .
Kata Kunci: Buah Naga Merah, Bawang Putih, Vitamin E, Antilipidemia, Kolesterol Total

## ABSTRACT
The red dragon fruit extract (Hylocereus polyrhizus) and garlic extract (Allium sativum) are able to decrease the total blood cholesterol levels in in vivo study. The molecular docking can predict the responsible compound based on the docking value. The purpose of this study is to determine the potential active substances of H. polyrhizus and A. sativum which play an important role in reducing blood cholesterol levels through the HMG-CoA reductase enzyme inhibition pathway in the in silico study. The receptor in this study was the enzyme HMG-CoA reductase (PDB ID: 1HW9) with the
native ligand simvastatin and prepared using YASARA. The structure of the active compound (19 compounds from H. polyrhizus and 17 compouns from A. sativum) were drawn using MarvinSketch at pH 7.4 with 10 conformations. The molecular docking process was carried out using the PLANTS program and visualized with the Discovery Studio Visualizer. The native ligand showed RMSD value of 1.5265 Å with a docking value of -79.1320. The compounds 4 and 17 in H. polyrhizus fruit and compounds 36 in A. sativum showed relative closeness with native ligands of more than 95% of the docking  score.  Based on molecular  docking,  these  compounds are  to be  able  to decrease  the  total blood cholesterol levels by inhibiting the HMG-CoA reductase enzyme.
Keywords: Red Dragon Fruit, Garlic, Vitamin E, Antilipidemic, Total Blood Cholesterol

## I. PENDAHULUAN
Hiperlipidemia memiliki andil dalam  pathogenesis  aterosklerosis  yang menjadi  cikal  bakal  penyakit  pembuluh dara perifer, jantung koroner, hingga strok (Kramer,  2015).  Krismaya  (Krismaya, 2021)  menyebutkan  46,7%  penderita penyakit  jantung  koroner  memiliki  kadar kolesterol  totalnya  berada  pada  ambang batas  tinggi  yang  diderita  oleh  62,9% pasien  dengan  usia  45-64  tahun.  Namun, hiperkolesterolimia  juga  tidak  hanya diderita orang tua, 11% remaja di salah satu SMK  Kota  Tondano  memiliki  kadar kolesterol  darah  tidak  normal  yang dipengaruhi  oleh  obesitas  (Jempormase  et al., 2016). Peningkatan indeks massa tubuh memiliki  korelasi  dengan  kadar  kolesterol pada remaja (Yusuf & Ibrahim, 2019).
Ekstrak buah naga merah
( Hylocereus  polyrhizus )  dalam  uji  in  vivo
terhadap  tikus  mampu  menurunkan  kadar kolesterol total lebih baik dibanding ekstrak bawang  putih  ( Allium  sativum ),  serta keduanya masing-masing mampu menurunkan low density lipoprotein (LDL)
(Yuniarifa  et  al.,  2021). H.  polyrhizus secara ultra performance liquid
chromatography-electrospray tandem mass spectrometry (UPLC-ESI-MS/MS)
dilaporkan mengandung asam salisilat (1) , sinapaldehid (2) ,  asam p- hidroksibenzoat
(3) , vicenin (4) , fitoaleksin resveratrol (5) ,
trans-arakidin-3 (6) , asam 3,4- o - dikaffeoilquinat (7) ,  luteolin (8) ,  asam  p- kumaroilmalat (9) , astragalin (10) , asam 4-
O -beta-D-glukosil-4-kumarat (11) ,  asam
vanilat 4-β-D-glukopiranosida (12) ,
dukunolida A (13) , kaempferol-7-O-alfa-L-
rhamnosa (14) ,  2-(1,3-benzodioksol-  5- ilkarbonil)-4-methyl-6- fenil-1,5,2- dioksazinan (15) ,  asam  fenilasetat (16)
(Ravichandran et al., 2021), serta kaya akan vitamin  E (17) ,  vitamin  B5 (18) , dan vitamin  C (19) (Arivalagan  et  al.,  2021)
Disamping  itu,  ekstrak A.  sativum
diketahui  banyak  mengandung  senyawa organosulfur  seperti    Z-ajoen (20) ,  S-1- profenil-L-sistein (21) ,  S-allil  sistein sulfoksida (alliin) (22) , diallil sulfide (23) , diallil  disulfide (24) ,  diallil trisulfida (25) , diallil tiosulfonat (allisin) (26) , metiin (27) ,
sikloalliin (28) , asam (2R)-2-amino-3-[(E)- prop-1-enil]sulfinilpropanoat (29) , asam 2- amino-3-[(Z)-prop-1-enil]sulfinilpropanoat
(30) ,  γ-glutamil-S-metil-L-sistein (31) ,  S-
allil-L-sistein (32) ,  trans-S-(1-propenil)-L- sistein (33) ,  γ-glutamil-S-allil-L-sistein
(34) , N-γ-trans-glutamil-S-(1-propenil)-
sistein (35) , serta senyawa nonorganosulfur
γ-glutamil  fenilalanin (36) (Kodera  et  al.,
2017; Mansingh et al., 2018; Shang et al.,
2019; D. Y. Yoo et al., 2014; M. Yoo et al.,
2014).
Salah  satu  mekanisme  penurunan kadar  kolesterol  darah  adalah  melalui pengambatan pembentukan mevalonat
dengan  menginhibisi  enzim  3-hidroksi-3- metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA)
reduktase.  Obat-obatan  yang  bekerja melalui  jalur  ini  adalah  golongan  statin seperti simvastatin (Kramer, 2015). Studi in silico secara penambatan molekul ( molecular  docking )  telah  dilakukan  pada derivate  orizanol  dengan  reseptor  HMG- CoA  menggunakan  Autodock  Tools  (Aziz
&  Adliani,  2020).  Penambatan  molekul pada  senyawa  aktif H.  polyrhizus dan A.
sativum belum pernah dilakukan menggunakan  PLANTS.  Tujuan  dari penelitian  ini  adalah  mengetahui  zat  aktif potensial dari H. polyrhizus dan A. sativum
yang  berperan  penting  dalam  penurunan kadar kolesterol darah melalui jalur inhibisi HMG-CoA reductase menggunakan program PLANTS.
II. METODE

## A. Preparasi reseptor dan ligan natif
Enzim HMG-CoA reduktase diperoleh  dari  https://www.rcsb.org  (PDB ID: 1HW9) dalam format *.pdb (rantai A) (Aziz  &  Adliani,  2020)  yang  kemudian dihilangkan molekul air serta natif ligannya menggunakan  aplikasi  YASARA  versi
19.7.20  (Lisensi  dari  Hari  Purnomo)  dan disimpan dalam format *.mol2. Ligan natif (simvastatin) diperoleh dengan menghilangkan protein dan molekul air dan disimpan  dalam  bentuk  *.mol2  (Purnomo, 2013).

## B. Penentuan senyawa aktif (ligan uji)
Senyawa 1-16 (Ravichandran et al.,
2021) 17-19 (Arivalagan et al., 2021), serta
20-36 (Kodera et al., 2017; Mansingh et al.,
2018; Shang et al., 2019; D. Y. Yoo et al.,
2014;  M.  Yoo  et  al.,  2014) digambar kembali  dan  dilakukan  optimasi  geometri menjadi konformasi 3 dimensi (3D) dengan energi  terendah  masing-masing  sebanyak 10 bentuk yang atur pada pH 7,4 (Purnomo,
2013) menggunakan aplikasi MarvinSketch
16.8.8  ( trial  version) yang  disimpan sebagai ligand dengan format *.mol2.

## C. Penambatan molekul
Penambatan molekul senyawa aktif dan  natif  ligan  dilakukan  menggunakan program  PLANTS  versi  1.1  dan  validasi metode  dilakukan  dengan  melihat  nilai
RMSD  ( Root  Mean  Square  Distances ) ligan  natif  pada  aplikasi  YASARA (Purnomo,  2013)  pada  notebook  Asus E203M dengan sistem operasi Windows 10
Home  Single  Language  versi  21H1  64-bit RAM  2  GB,  Intel(R)  Celeron(R)  N4000
CPU  @  1.10GHz      1.10  GHz    terhadap protein  HMG-CoA  reduktase  dengan bindingsite  center x  =  4,03081;  y  =  -
9.43187;  z  =  -11.5016  dan bindingsite radius 11.8067.

## D. Analisis data dan visualisasi
Nilai penambatan atau skor docking ditentukan  berdasarkan bestranking dari hasil molecular  docking (Purnomo,  2013).
Struktur  ikatan  antara  protein  dan  ligan hasil  penambatan  dengan  skor  terkecil digabungkan menggunakan aplikasi
YASARA  dan  disimpan  dalam  format *.pdb  yang kemudian divisualisasi dengan aplikasi  Discovery  Studio  Visualizer v21.1.0.20298 ( free version ) untuk melihat
interaksi  dengan  residu  asam  amino  (Aziz
&  Adliani,  2020).  Penentuan  %  relatif antara  ligan  uji  terhadap  ligan  natif dilakukan  dengan  persamaan  sebagai berikut.
% relatif = skor 𝑑𝑜𝑐𝑘𝑖𝑛𝑔 ligan uji skor 𝑑𝑜𝑐𝑘𝑖𝑛𝑔 ligan natif x 100%

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil penambatan molekul reseptor HMG-CoA  reduktase  (PDB  ID:  1HW9) dengan  ligan  natif  menunjukkan  skor docking -79,1320  kkal/mol  dengan  nilai validasi  dengan  ref_ligand  sebesar  1,5265 Å.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  proses penambatan  dengan  reseptor  1HW9  valid (nilai RMSD <2 Å) menggunakan aplikasi YASARA (Gambar 1).
Semua ligan uji dalam keadaan pH
7,4  telah  dilakukan  penambatan  dengan enzim  HMG-CoA  reduktase  dengan  skor docking yang dapat dilihat pada Tabel I.
Gambar 1 . Visualisasi validasi ligan natif (magenta) dengan ref_ligand (hijau)
Tabel I. Hasil penambatan molekul senyawa H. polyrhizus dan A. sativum terhadap reseptor
HMG-CoA reduktase Tanaman Asal Nama Senyawa Kode senyawa Skor Docking % relatif dengan ligan natif Buah naga merah ( H. polyrhizus ) Asam salisilat 1 -50,5989 63,94 Sinapaldehid 2 -50,4514 63,76 Asam p-hidroksibenzoat 3 -53,1900 67,22 Vicenin 4 -77,8249 98,35 Fitoaleksin resveratrol 5 -63,2376 79,91 trans-arakidin-3 6 -62,7816 79,34 Asam 3,4- o -dikaffeoilquinat 7 -73,4357 92,80 Luteolin 8 -60,3371 76,25 asam p-kumaroilmalat 9 -62,9770 79,58 Astragalin 10 -55,7943 70,51 Asam 4- O -beta-D-glukosil-4- kumarat 11 -60,4341 76,37 Asam vanilat 4-β-D- glukopiranosida 12 -56,7257 71,68 Dukunolida A 13 -59,3781 75,04 Kaempferol-7-O-alfa-L-rhamnosa 14 -64,2744 81,22 2-(1,3-benzodioksol-5-ilkarbonil)- 4-methyl-6-fenil-1,5,2- dioksazinan 15 -69,0503 87,26 asam fenilasetat 16 -50,9354 64,37 Alfa tokoferol (Vitamin E) 17 -79,5658 100,55 Vitamin B5 18 -61,8908 78,21 Vitamin C 19 -54,1655 68,45 Bawang putih ( A. sativum ) Z-ajoen 20 -61,3633 77,55 S-1-profenil-L-sistein 21 -53,0357 67,02 Alliin 22 -55,1198 69,66 Diallil sulfida 23 -43,4373 54,89 Diallil disulfida 24 -44,7449 56,54 Diallil trisulfida 25 -48,5354 61,33 Allisin 26 -41,5556 52,51 Metiin 27 -52,5587 66,42 Sikloalliin 28 -50,5366 63,86 asam (2R)-2-amino-3-[(E)-prop-1- enil]sulfinilpropanoat 29 -53,2494 67,29 asam 2-amino-3-[(Z)-prop-1- enil]sulfinilpropanoat 30 -53,8649 68,07 γ-glutamil-S-metil-L-sistein 31 -68,2092 86,20 S-allil-L-sistein 32 -53,7399 67,91 trans-S-(1-propenil)-L-sistein 33 -52,8919 66,84 γ-glutamil-S-allil-L-sistein 34 -70,6193 89,24 N-γ-trans-glutamil-S-(1- propenil)-sistein 35 -72,1300 91,15 γ-glutamyl fenilalanin 36 -75,2078 95,04
Berdasarkan Tabel I, senyawa 4 dan
17 dari buah H. polyrhizus serta senyawa 36
dari A. sativum (Gambar 2) memiliki nilai penambatan  masing-masing  sebesar  - 77,8249;  79,5658;  dan  -75.2078  dengan nilai  relatif  terhadap  simvastatin  sebesar >95%.  Senyawa 17 yang  merupakan  alfa tokoferol (vitamin E) memiliki nilai relatif 100,55%  dengan  nilai docking melebihi
afinitas  ligan  natif  secara  penambatan
molekul.  Hal  ini  selaras  dengan  penelitian in  vivo Yuniarifa  et  al  (2021)  yang menunjukkan  bahwa  buah H.  polyrhizus memiliki  efek  penurunan  kolesterol  total lebih baik dibanding A. sativum.
Hasil  visualisasi  2  dimensi  (2D) residu  asam  amino  dari  enzim  HMG-CoA reduktase yang berinteraksi pada ligan natif dan ligan uji senyawa 4 , 17 , serta 36 dapat dilihat pada Gambar 3 .
Gambar 2. Struktur pada pH 7,4 dan visualisasi hasil docking pada senyawa (A) vicenin, (B) vitamin E, dan (E) γ-glutamil fenilalanin
A
B C
A B C D
Gambar  3. Visualisasi  interaksi  residu  asam  amino  reseptor  pada  senyawa  (A)  ligan  natif (simvastatin), (B) vicenin, (C) vitamin E, dan (D) γ-glutamil fenilalanin
Ligan  natif  memiliki  4  ikatan hidrogen  dengan  residu  asam  amino Glu559,  Lys735,  Ala  751,  dan  Asn755,
sedangkan  senyawa  4,  7,  17,  35,  dan  36 masing-masing memiliki 13, 7, 1, 7, dan 7 interaksi  ikatan  hidrogen  dengan  asam
amino  dari  reseptor  dengan  jarak  interaksi masing-masing  yang  dapat  dilihat  pada Tabel  II.  Jarak  interaksi  terpendek  antara residu  asam  amino  dengan  ligan  dapat menggambarkan kestabilan yang lebih baik dalam berikatan dengan reseptor (Tegar & Purnomo, 2013)
Vitamin E pada buah H. polyrhizus merupakan vitamin kedua terbanyak setelah vitamin C dengan kadar 140 ± 32 µg per 100 gram buah segar (Arivalagan et al.,
2021). Vitamin E memiliki skor penambatan  palin  terkecil  diatara  seluruh ligan uji dan ligan natif. Kesamaan interaksi residu  asam  amino  antara  ligan  natif  dan vitamin  E  terdapat  pada  Cys561,  Ala751,
His752,  Leu853,  dan  Leu857.  Ikatan  alkil hidrofobik antara vitamin E dengan  residu asam amino Cys561, Leu853, dan Leu857, serta  ikatan  pi-alkil  hidrofobik  dengan His752  memiliki  jarak  ikatan  yang  lebih pendek dibanding dengan ligan natif, yaitu
3,9698 Å; 3,7758 Å; 4,6194 Å; dan 4,5410
Å.  Walaupun  nilai docking vitamin  E
tertinggi  diantara  senyawa  lainnya  dalam ligan uji buah H. polyrhizus dan ligan natif,
uji in  vivo dari  penelitian  Yuniarifa  et  al (2021),  menunjukkan  bahwa simvastatin
masih  lebih  unggul  dalam  menurunkan kadar  kolesterol  total  yaitu  sebanyak  72,9
mg/dl  dibandingkan  ekstrak  buah H. polyrhizus yang hanya mampu menurunkan sebanyak 69,5 mg/dl.
Asam 3,4- o -dikaffeoilquinat (senyawa 7 )  yang  terkandung  dalam  buah
H.  polyrhizus juga  memiliki  kekuatan ikatan >90% namun tidak serendah vitamin
E  dan  vicenin,  yaitu  sebesar  -73,  4357
(92,80%). Vicenin (senyawa 4 ) merupakan senyawa  terbanyak  pada  ekstrak  metanol buah H.  polyrhizus (Ravichandran  et  al.,
2021). Vicenin memiliki nilai penambatan terendah kedua setelah vitamin E dari buah H.  polyrhizus dengan  skor  -77,8249  dan memiliki  jumlah  interaksi  ikatan  hidrogen terbanyak  dengan  reseptor  dari  seluruh ligan  uji  dengan  %relatif  terhadap  ligan natif  >90%.  Kesamaan  interaksi  ikatan hidrogen  yang  terjadi  antara  senyawa  ini dengan ligan natif terjadi pada residu asam amino  Glu559,  Lys735,  Ala751,  His752, Asn755S,  Leu853,  dan  Leu857.  Ikatan vicenin  dengan  asam  amino  Glu559 memiliki jarak 2,0405 Å dan arak ini lebih dekat  dibanding  ligan  natif  yang  berjarak
2,2605 Å.
Senyawa γ-glutamil fenilalanin (36) pada A.  sativum menunjukkan  energy terendah dibandingkan  N-γ-trans-glutamil-
S-(1-propenil)-sistein (35) . Kedua senyawa ini memiliki skor docking yang lebih tinggi dibanding ligan natif, vicenin, dan vitamin E.  Kesamaan  interaksi  ikatan  hidrogen senyawa 36 dengan simvastatin terjadi pada residu  asam  amino  Asn755  dengan  jarak lebih  jauh  yaitu  2,0903  Å  sedangkan senyawa 35 memiliki  kesamaan  dengan
simvastatin  pada  residu  asam  amino Glu559  dan  Asn755  dengan  jarak  yang lebih jauh pula. Namun, jarak senyawa 36 lebih  dekat  dengan  dibandingkan  jarak senyawa 35 pada  residu  asam  amino Asn755.  Yuniarifa  et  al  (2021)  juga menunjukkan  bahwa A.  sativum mampu menurunkan kadar kolesterol total sebanyak 55,7 mg/dl.
Oleh sebab itu, vicenin dari buah H.
polyrhizus dan  γ-glutamil  fenilalanin  pada
A. sativum diprediksi sebagai senyawa yang bertanggung  jawab  dalam  menghambat
enzim  HMG-CoA  reduktase  sehingga mampu menurunkan  kadar  kolesterol  total dalam darah berdasarkan molecular docking dimana  skor  penambatan  molekul simvastatin  > vicenin  > γ-glutamil fenilalanin. Hal ini juga sebanding dengan hasil  uji in  vivo penelitian  sebelumnya (Yuniarifa et al., 2021) yang menunjukkan bahwa  simvastatin  masih  lebih  unggul dalam  menurunkan  kadar  kolesterol  total dan disusul oleh buah H. polyrhizus dan A. sativum. .
Tabel II . Jarak residu asam amino yang berinteraksi dengan ligan natif dan ligan uji aktif
Residu asam amino Jarak ikatan (Å) Ligan natif -79,1320 4 -77,8249 7 -73.4357 17 -79,5658 35 -72,1300 36 -75,2078 Glu559 2,2605a 2,0405a* 3,2221 1,6880b 2,6073 2,5041 3,3622a 1,9105f 1,7358f Gly560 2,1244a 1,6056 1,7929a 1,9455a 2,1361a Cys561 4,2499c 4,5473c 5,1127e 3,9698c* 4,1374 4,5637 5,2144 4,4493c Leu562 4,2728c Ala564 5,226d 4,3916c 4,4207 4,7359c 3,7814d Ser565 2,0319a 2,7406a 2,9753b 2,7936a Arg568 2,2696a 3,0556 3,8305c 2,3705a 3,6873c 2,3643a 5,1856d Lys735 2,1949a 2,8279a 2,4333 1,8348a* Ala751 2,0563a 2,2546a 2,0253 1,9982a 1,7489* 2,0828a
Tabel II . Jarak residu asam amino yang berinteraksi dengan ligan natif dan ligan uji aktif
Residu asam amino Jarak ikatan (Å) Ligan natif -79,1320 4 -77,8249 7 -73.4357 17 -79,5658 35 -72,1300 36 -75,2078 His752 4,5681d 5,4089 2,9009a 4,3026c 4,5410d* 5,3568 2,3586a 2,1575b 2,1801a Asn755 1.8455a* 1,9866a 2,2752 1,8647 2,4525a 2,0903a Ser852 2,5140a 3,3187a 2,5256 Leu853 4,5779c 4,4064d 2,6286g 4,5372d 4,3383c 5,2197 3,7758* 5,1726d 3,0233b Ala856 5,0442c Leu857 4,9554c 4,8918d 4,7778 4,6194c* Gly860 2,342a
Keterangan= a: ikatan hidrogen; b; ikatan karbon-hidrogen; c: ikatan alkil (hidrofobik); d: ikatan pi-alkil (hidrofobik); e: ikatan pi-sulfur; f: jembatan garam (elektrostatik); g: ikatan pi-sigma (hidrofobik); cetak tebal: memiliki kesamaan jenis residu asam amino dengan ligan natif; *jarak terdekat

## IV. KESIMPULAN
Senyawa vicenin dari buah
Hylocereus  polyrhizus dan  γ-glutamil fenilalanin dalam Allium sativum diprediksi mampu menurunkan  kolesterol  total  darah melalui  jalur  inhibisi  enzim  3-hidroksi-3- metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA)
reduktase.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima  kasih  diucapkan  kepada Bapak  Dr.  apt.  Hari  Purnomo,  M.S.,  atas lisensi  YASARA  yang  digunakan  pada penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Arivalagan,  M.,  Karunakaran,  G.,  Roy,  T.
K.,  Dinsha,  M.,  Sindhu,  B.  C., Shilpashree, V. M., Satisha, G. C., & Shivashankara, K. S. (2021).
Biochemical and nutritional characterization  of  dragon  fruit (Hylocereus species). Food Chemistry , 353 (October 2020),
129426.
https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2 021.129426
Aziz, S., & Adliani, N. (2020). Penambatan molekul  senyawa  turunan  orizanol terhadap enzim 3-hydroxy-3-methyl- glutaryl-coenzyme  A  (  HMG-CoA  ) reduktase. Journal  of  Science  and Applicative Technology , 4 (1), 43–48. Jempormase, F., Bodhi, W., & Kepel, B. J. (2016).
Prevalensi hiperkolesterolemia pada remaja obes di  Kabupaten  Minahasa. Jurnal  E- Biomedik , 4 (1).
https://doi.org/10.35790/ebm.4.1.201 6.10818
Kodera,  Y.,  Ushijima,  M.,  Amano,  H., Suzuki, J., & Matsutomo, T. (2017). Chemical  and  Biological  Properties of  S-1-Propenyl-ʟ-Cysteine  in  Aged Garlic  Extract.  In Molecules (Vol. 22, Issue 4). https://doi.org/10.3390/molecules22 040570 Kramer,  W.  (2015).  Antilipidemic  Drug Therapy Today and in the Future. In Handbook of Experimental Pharmacology (pp. 373–435). https://doi.org/10.1007/164_2015_15
Krismaya,  D.  L.  A.  (2021). Gambaran Kadar  Kolesterol  Pasien  Penyakit Jantung  Koroner  di  Rumah  Sakit Umum  Daerah  Klungkung  Periode
Januari sampai Desember . Poltekkes Kemenkes Denpasar Jurusan
Keperawatan 2021.
Mansingh, D. P., Dalpati, N., Sali, V. K., &
Vasanthi, A. H. R. (2018). Alliin the precursor  of  allicin  in  garlic  extract mitigates  proliferation  of  gastric adenocarcinoma cells  by  modulating apoptosis. Pharmacognosy
Magazine , 14 (55), 84.
Purnomo, H. (2013). Kimia Komputasi Uji In  Silico  Senyawa  Antikanker. Yogyakarta: Pustaka Pelajar .
Ravichandran,  G.,  Lakshmanan,  D.  K., Murugesan,  S.,  Elangovan,  A., Rajasekaran,  N.  S.,  &  Thilagar,  S. (2021). Attenuation of protein glycation by functional polyphenolics of dragon fruit (Hylocereus polyrhizus);  an  in  vitro  and  in  silico evaluation. Food
Research International , 140 (December  2020),
110081. https://doi.org/10.1016/j.foodres.202 0.110081
Shang,  A., Cao, S. Y., Xu, X. Y.,  Gan,  R.
Y.,  Tang,  G.  Y.,  Corke,  H., Mavumengwana,  V.,  &  Li,  H.  Bin. (2019).  Bioactive  compounds  and biological functions of garlic (allium
sativum  L.). Foods , 8 (7),  1–31. https://doi.org/10.3390/foods807024 6
Tegar,  M.,  &  Purnomo,  H.  (2013).  Tea Leaves  Extracted  as  Anti-Malaria based on Molecular Docking
PLANTS. Procedia  Environmental Sciences , 17 , 188–194. https://doi.org/10.1016/j.proenv.201 3.02.028
Yoo, D. Y., Kim, W., Nam, S. M., Yoo, M., Lee,  S.,  Yoon,  Y.  S.,  Won,  M.-H., Hwang,  I.  K.,  &  Choi,  J.  H.  (2014). Neuroprotective  effects  of  Z-ajoene, an  organosulfur  compound  derived from  oil-macerated  garlic,  in  the gerbil hippocampal CA1 region after transient  forebrain  ischemia. Food and  Chemical  Toxicology , 72 ,  1–7. https://doi.org/https://doi.org/10.101 6/j.fct.2014.06.023
Yoo,  M.,  Lee,  S.,  Kim,  S.,  Hwang,  J.-B.,
Choe,  J.,  &  Shin,  D.  (2014).
Composition of organosulfur compounds  from  cool-  and  warm- type  garlic  (Allium  sativum  L.)  in Korea. Food Science
and
Biotechnology , 23 (2), 337–344. https://doi.org/10.1007/s10068-014- 0047-y
Yuniarifa, C., Djam’an, Q., & Purnasari, P.
W.  (2021).  Perbedaan  Efektivitas Simvastatin,  Ekstrak  Bawang  Putih (Allium  Sativum),  Ekstrak  Buah Naga Merah (Hylocereus Polyrhizus) dan  Kombinasinya  Terhadap  Kadar LDL  dan  Kolesterol  Total  (Studi Eksperimental  pada  Tikus  Jantan Dislipidemia). Syifa’ MEDIKA:
Jurnal  Kedokteran  Dan  Kesehatan , 11 (2), 72. https://doi.org/10.32502/sm.v11i2.24 08 Yusuf,  R.  N.,  &  Ibrahim.  (2019). Correlation  of  Body  Mass  Index (BMI)  with  Cholesterol  Level  in
Adolescents. Jurnal Kesehatan Saintika  Meditory , 1 (2),  50–56.
https://jurnal.syedzasaintika.ac.id