Perbedaan Efektifitas antara Efedrin dengan Lidokain sebagai Premedikasi untuk Mengurangi Nyeri Lokal akibat Injeksi Propofol
Bayu Prihananto 1 , R. Th. Supraptomo 2 , Eko Setijanto 2 , Sugeng Budi Santosa 2
1. Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret
2. Bagian Anestesi, Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret
Korespondensi : bayuprihananto@gmail.com

## ABSTRAK
Latar  Belakang. Propofol  merupakan  agen  induksi  anestesi  yang  sering  digunakan secara  luas.  Hal  ini  dikarenakan  waktu  pulih  sadar  pendek  dengan  kembalinya  reflek- reflek  kognitif,  protektif  dan  psikomotor  yang  cepat.  Propofol  memiliki  masalah  lazim yang  membuat  pasien  tidak  nyaman  karena  nyeri  pada  lokasi  injeksi.  Berbagai  metode sudah  diteliti  untuk  mengurang  nyeri  dengan  hasil  yang  berbeda-beda,  yaitu  dengan penggunaan  obat  lidokain,  fentanil,  efedrin,  atau  modifikasi  non-farmakologis  dengan mendinginkan  atau  menghangatkan,  mendilusi  propofol,  atau  menyuntikkan  pada  vena yang  besar.  Penelitian  ini  ditujukan  untuk  mengetahui  perbedaan  efektifitas  efedrin dengan  lidokain  sebagai  premedikasi  untuk  mengurangi  nyeri  lokal  akibat  injeksi propofol.
Metode. Penelitian  ini  adalah  penelitian  quasi  eksperimental.  Efedrin  dan  lidokain sebagai  variabel  bebas,  sedangkan  nyeri  lokal  sebagai  variabel  terikat.  Pengambilan subjek dipilih dengan kriteria tertentu dengan teknik purposive sampling yang berjumlah 40  orang,  kemudian  dibagi  menjadi  dua  kelompok  perlakuan  (lidokain  atau  efedrin). Setiap kelompok perlakuan diinjeksikan obat premedikasi (lidokain 2% 1 mg/kgBB atau efedrin 30 µg/kgBB) intravena pada 60 detik sebelum induksi propofol. Pada saat induksi propofol  nyeri  lokal  diukur  dengan  pengamatan  formulir  Visual  Analog  Scale  (VAS) selama 30 detik. Data yang diperoleh dianalisis menggunakan uji fisher exact . Hasil: kelompok lidokain memberikan hasil tidak nyeri 10%, nyeri ringan 85%, dan nyeri sedang 5%. Kelompok efedrin memberikan hasil tidak nyeri 20%  dan nyeri ringan 80%. Tidak  ada  perbedaan  bermakna  efektifitas  antara  efedrin  dengan  lidokain  sebagai premedikasi dalam mengurangi nyeri akibat injeksi propofol (p=0,661).
Simpulan: Tidak ada perbedaan efektifitas antara efedrin 30 µg/kgBB intravena dengan lidokain  1  mg/kgBB  intravena  sebagai  premedikasi  dalam  mengurangi  nyeri  akibat injeksi propofol.
Kata Kunci: nyeri, propofol, efedrin, lidokain

## ABSTRACT
Background. Propofol is an induction agent  anesthesia that is used  widely  because  has short  recovery  time  of  conscious  with  the  fast  return  of  cognitive,  protective  and psychomotor  reflexes.  Propofol  has  side  effect  which  is  pain  on  injection  site.  Various methods  have  been  studied  to  reduce  this  prolem  with  different  results,  for  example  the use of  lidocaine, fentanyl, ephedrine, or non-pharmacological modification by cooling or warming,  diluting  propofol,  or  injecting  large  veins.  This  study  aimed  to  determine  the difference  in  the  effectiveness  of  ephedrine  with  lidocaine  to  reduce  local  pain  due  to propofol injection.
Method. The  research  is  quasi  experimental.  Ephedrine  and  lidocaine  as  independent variables,  while  local  pain  as  the dependent  variable.  Subjects  were  taken  by purposive sampling  technique  with  total  number  is  40  persons,  then  divided  into  two  treatment groups  (lidocaine/ephedrine).  Each  treatment  group  was  injected  premedicated  drugs
(lidocaine 2% 1 mg/kgBW or ephedrine 30 µg/kgBW) intravenously at 60 seconds before propofol induction, local pain was measured with Visual Analog Scale (VAS) form for 30 seconds  during  propofol  induction.  The  data  obtained  were  analyzed  using  the  fisher exact test.
Results: The results from lidocaine groups showed 10% painless, 85% mild pain, and 5% moderate  pain.  Whilst,  the  ephedrine  group  showed  20%  painless  and  80%  mild  pain. There  was  no  significant  difference  in  effectiveness  between  ephedrine  and  lidocaine  as premedication in reducing pain due to propofol injection (p = 0.661) Conclusion: There  is  no  difference  in  effectiveness  between  ephedrine 30  μg/kgBW  and lidocaine  1  mg/kgBW  intravenous  as  premedication  in  reducing  pain  due  to  propofol injection.
Keywords: pain, propofol, ephedrine, lidocaine

## PENDAHULUAN
Penelitian  awal  obat  anestesi  umum awalnya berfokus pada satu situs aksi biologis obat  tersebut,  kemudian  digantikan  dengan skema  lebih  kompleks  mengarah  pada  target molekuler  di  beberapa  sistem  saraf  pusat (SSP). 1 Propofol (Diprivan, di-
isopropylphenol)  merupakan  agen  induksi anestesi  intravena  yang  populer  dan  sering digunakan  secara  luas. 2 Hal  ini  dikarenakan waktu  pulih  sadar  yang  singkat  dengan kembalinya  reflek-reflek  kognitif,  protektif dan psikomotor yang cepat. 3 Mekanisme kerja propofol  diduga  melalui  potensiasi  dari  arus klorida  yang  dimediasi  melalui  kompleks reseptor asam γ-aminobutirat . 4
Penggunaan  propofol  yang  luas  masih memiliki masalah timbulnya nyeri pada lokasi injeksi  yang  membuat  pasien  tidak  nyaman saat  induksi  anestesi. 5 Insidensi  timbulnya rasa  nyeri  saat  injeksi  propofol  sekitar  70% apabila  tidak  ada  premedikasi  nyeri.  Nyeri akibat propofol didefinisikan sebagai angialgia  karena  rasa  nyeri  yang  melibatkan pembuluh  darah. 6 Nyeri  tersebut  bisa  terjadi secara  langsung  dan  tertunda  setelah  10-20 detik.  Nyeri  secara  langsung  dikarenakan terjadi  iritasi  endotelium  vena,  sedangkan nyeri  tertunda  akibat  dari  pelepasan  mediator seperti kininogen dari kaskade kinin. 7 Kualitas rasa  nyeri  digambarkan  tajam,  sakit,  atau terbakar,  hal  ini  termasuk  sebagai  masalah
ketujuh  yang  paling  penting  dalam  anestesi klinis saat ini oleh American Anesthesiologists . 8
Berbagai  metode  sudah  dilakukan untuk  mencegah  nyeri  akibat  injeksi  propofol dengan  hasil  yang  bervariasi,  yaitu  dengan penggunaan  obat  anestesi  lokal  (lidokain), opiod  (fentanil),  metokloramid,  ondasentron, atau  modifikasi  non-farmakologis  dengan mendinginkan atau menghangatkan, mendilusi propofol,  atau  menyuntikkan  pada  vena  yang besar. 6 Obat  lain  yang  dipakai  untuk mengurangi nyeri propofol tetapi masih jarang digunakan adalah efedrin. 9
Efedrin  adalah  agen  simpatomimetik yang  digunakan  secara  luas  sebagai  stimulan adrenergik,  aplikasi  klinisnya  sesuai  dengan sifat farmakologisnya yang melakukan stimulasi  pada  reseptor  α-,  β1-,  dan  β2- adrenergik  baik  efek  langsung  maupun  tidak langsung. 10 Mekanismenya dalam mengurangi nyeri propofol adalah dilepaskannya norepinefrin  endogen  dari  tubuh  yang  akan mengurangi  efek  bradikinin  yang  timbul akibat  injeksi  propofol. 11 Selain  itu,  efedrin berbeda dengan obat lain karena obat ini juga bisa  digunakan  untuk  evaluasi  bradikardi- hipotensi  yang  merupakan  efek  samping  lain dari pengggunaan propofol. 12
Lidokain merupakan obat anestesi lokal amida  dan  termasuk  antiaritmia  1b.  Obat  ini dianggap  sebagai  obat  essensial  dalam  daftar
obat  menurut  WHO  yang  berkhasiat,  hemat biaya,  dan  dapat  digunakan  di  sistem pelayanan  kesehatan  apapun. 13 Mekanisme aksi  lidokain  dalam  mengurangi  nyeri propofol  adalah  sebagai  anestesi  lokal  dan mengurangi pH dari propofol apabila dicampur. 14 Seperti  anestesi  lokal  lain, lidokain  bekerja  melalui  blokade  reversibel pada  propagasi  impuls  saraf,  kemudian mengikat  saluran  natrium,  menyebabkan perubahan  formasi  yang  mencegah  masuknya natrium  sementara,  sehingga  depolarisasi rangsang  nyeri  yang  terjadi  pada  vena  perifer akan  terputus  dan  tidak  tersalurkan  pada serabut saraf vena perifer. 15
Berdasarkan  hal  di  atas,  maka  peneliti tertarik  untuk  meneliti  perbedaan  efektifitas antara  efedrin  dengan  lidokain  sebagai premedikasi  untuk  mengurangi  nyeri  lokal akibat injeksi propofol.

## METODE
Penelitian  yang  digunakan  adalah penelitian  eksperimental  quasi  dengan  teknik purposive  sampling .  Penelitian  ini  dilakukan di  Instalasi  Bedah  Sentral  (I.B.S.)  RSUD  Dr. Moewardi pada minggu ke-2 Bulan
September  2019  hingga  terpenuhinya  besar sampel.  Prosedur  dari  penelitian  ini  sudah diterima oleh Komisi Etik Penelitian Kesehatan RSUD Dr. Moewardi dengan Surat Kelaikan  Etik  Nomor  :  902  /  VII  /  HREC  / 2019. Surat kelaikan etik menunjukkan bahwa penelitian ini sudah memenuhi 7 butir standar kelaikan etik meliputi : 1. Nilai Sosial/Klinis; 2.  Nilai  Ilmiah;  3.  Pemerataan  Beban  dan Manfaat;  4.  Potensi  manfaat  >  resiko;  5. Bujukan/Eksploitasi/ Inducement ;  6.  Rahasia dan Privacy ; 7. Informed Consent /IC (Persetujuan Setelah Penjelasan/PSP).

## Subjek Penelitian
Besar  sampel  yang  digunakan  adalah  40 orang, dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu:
Kelompok I : 20 pasien diberi lidokain 2% 1 mg/kgBB intravena
Kelompok II :  20  pasien  diberi  efedrin  30
µg/kgBB intravena.
Empat  puluh  pasien,  dengan  20  pasien setiap  kelompoknya  sudah  memenuhi  kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi yaitu pria atau  wanita,  usia  18-60  tahun,  status  fisik ASA  I-II,  pasien  menyetujui informed consent .  Kriteria  eksklusi  pasien  mempunyai kontraindikasi  dengan  propofol,  efedrin,  dan lidokain,  mengalami  sindrom  nyeri  kronik sebelum  injeksi  propofol,  pasien  sedang memakai  obat  analgetik  atau  sedatif,  pasien mengalami  phlebitis.  Kriteria drop  out yaitu terdapat  alergi  dengan  obat  yang  dipakai dalam  penelitian,  pasien  tidak  mengikuti  cara kerja yang sudah ditentukan, pasien mengalami  bradikardi  setelah  penyuntikan efedrin,  tekanan  darah  pasien  lebih  dari 180/110 mmHg.
Sampel  dibagi  menjadi  dua  kelompok perlakuan. Kelompok perlakuan I diinjeksikan lidokain  2%  1  mg/kgBB  intravena  pada  60 detik  sebelum  induksi  propofol,  sedangkan kelompok II diinjeksikan efedrin 30 µg/kgBB intravena  pada  60  detik  sebelum  induksi propofol.  Pada  saat  induksi  propofol  nyeri lokal  diukur  dengan  pengamatan  formulir VAS  selama  30  detik.  Data  yang  diperoleh dianalisis menggunakan uji fisher exact .

## Variabel Penelitian
Variabel  yang  diteliti  adalah  efedrin  dan lidokain  sebagai  variabel  bebas  diujikan apakah memiliki perbedaan efektifitas sebagai premedikasi  dalam  mengurangi  nyeri  lokal akibat  injeksi  propofol  sebagai  variabel terikat.  Nyeri  lokal  diukur  dengan  VAS. Interpretasi  dari  skala  VAS  sebagai  berikut  : Tidak  Nyeri  :  >0  -  <10  mm;  Nyeri  Ringan  : ≥10 – 30 mm; Nyeri Sedang : >30 – 70 mm; Nyeri  Berat  :  >  70  –  90  mm;  Nyeri  Sangat Berat  :  >  90  –  100  mm.  Selain  itu,  terdapat variabel  luar  yang  dibedakan  menjadi  dua, yang  pertama  variabel  luar  terkendali  yang terdiri  dari  jenis  kelamin,  usia,  status  fisik, dosis  obat,  tempat  penyuntikan,  dan  cara
penyuntikan.  Kemudian  variabel  luar  yang tidak dikendalikan yang terdiri dari sensitivitas  individu  terhadap  efek  obat anestesi,  pendarahan,  dan  kestabilan  emosi. Nyeri  akibat  injeksi  propofol  adalah  data sekunder  yang  didapatkan  dari  pengamatan formulir  VAS.  Pengamatan  ini  dilakukan selama  30  detik  pada  saat  induksi  propofol diinjeksikkan  ke  pasien,  sehingga  nyeri  yang diukur  benar-benar  berasal  dari  injeksi propofol  sebagai general  anesthesia sebelum operasi  dimulai.  Apabila  ada  nyeri  berasal dari  penyakit  pasien  atau  efek  obat-obatan maka tidak akan dimasukkan ke dalam sampel karena memenuhi kriteria ekskulsi.

## Analisis Statistik
Data  yang  diperoleh  akan  diolah menggunakan  aplikasi  SPSS  diuji  dengan fisher  exact  test untuk  mencari  pengaruh variabel  bebas  berupa  efedrin  dan  lidokain terhadap  variabel  terikat  berupa  nyeri  yang diukur dengan VAS. Data karakteristik kedua kelompok perlakuan dianalisis terlebih dahulu agar homogen sehingga layak untuk dibandingkan.  Analisis  statistik  untuk  umur dan  berat  badan  menggunakan independent  t test , untuk jenis kelamin menggunakan uji chi square ,  sedangkan  untuk  ASA  menggunakan uji fisher  exact dengan  mengambil  tingkat kemaknaan p<0,05.

## HASIL
Empat puluh pasien dengan 20 pasien setiap  kelompoknya  terlibat  dalam  penelitian ini.  Karakteristik  subjek  penelitian  dapat dilihat pada Tabel 1. menjelaskan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan (p>0,05) dalam umur,  berat  badan,  jenis  kelamin,  dan  status fisik ASA di antara kedua kelompok sehingga layak  untuk  diuji  keefektifitasan  antara efedrin  dengan  lidokain  dalam  mengurangi nyeri lokal akibat injeksi propofol.
Tabel 1. Karakteristik Subjek Penelitian Variabel Lidokain Efedrin p Umur (tahun) 46,2±11,06 38,7±13,69  0,064 BB (kg) 61,25±10,55  59,05±7,08  0,444 Jenis Kelamin L 10(25%) 7(17,5%) 0,337 P 10(25%) 13(32,5%) ASA I 0 20 0,147 II 2 18
Subjek  penelitian  yang  menggunakan lidokain  tidak  nyeri  sebanyak  2  orang  (10%), nyeri  ringan  sebanyak  17  orang  (85%),  dan nyeri  sedang  sebanyak  1  orang  (5%). Sedangkan  pada  subjek  penelitian  yang menggunakan efedrin didapatkan pasien tidak nyeri  sebanyak  4  orang  (20%)  dan  pasien yang mengalami nyeri ringan 16 orang (80%).
Tabel 2. Hasil Sampling Nama Obat Tidak Nyeri Nyeri Ringan Nyeri Sedang Total Lidokain 2 17 1 20 Efedrin 4 16 0 20 Total 6 33 1 40
Hasil sampling dapat dilihat di Tabel 2.
Dari  data  tersebut,  dapat  disimpulkan  bahwa secara klinis efedrin lebih efektif dibandingkan  lidokain  dalam  mengurangi nyeri  lokal  akibat  injeksi  propofol.  Akan tetapi,  setelah  dilakukan  analisis  data  secara statistik  didapatkan  hasil  perhitungan  uji fisher  exact adalah  0,661.  Hal  tersebut menjelaskan  bahwa  tidak  ada  perbedaan bermakna  (p>0,05)  efektifitas  antara  efedrin dengan  lidokain  sebagai  premedikasi  untuk mengurangi nyeri lokal akibat injeksi propofol.  Tabel  3.  menggambarkan  hasil  dari
analisis  data,  didapatkan  uji fisher  exact 0,661.
Tabel 3. Hasil Uji Fisher Exact Nama obat Tidak Nyeri Nyeri p Lidokain 2 18 0,661 Efedrin 4 16

## PEMBAHASAN

## Karakteristik Sampel
Pada penelitian ini dibandingkan efedrin  dengan  lidokain  untuk  mengetahui apakah  ada  perbedaan  efektifitasnya  untuk mengurangi nyeri lokal akibat injeksi propofol.  Sebelum  melakukan  analisis  data antara  variabel  bebas  yaitu  efedrin  dan lidokain dengan variabel terikat yaitu intensitas  nyeri  yang  diukur  dengan visual
analog  scale (VAS),  dilakukan  terlebih dahulu  usaha  homogenisasi  pada  subjek.  Dua kelompok
perlakuan dilakukan uji homogenitas  untuk  dilihat  apakah  terdapat perbedaan  secara  bermakna  agar  dapat dibandingkan.  Karakteristik  subjek  penelitian meliputi jenis kelamin, umur, berat badan, dan status  fisik  ASA  didapatkan  hasil  nilai  p  > 0,05  yang  berarti  tidak  ada  perbedaan bermakna secara statistik antara dua kelompok.
Jenis  kelamin  memiliki  hubungan dengan  intensitas  nyeri  injeksi  propofol. Korelasi  menunjukkan  bahwa  pasien  pria memiliki  insiden  nyeri  injeksi  yang  lebih rendah  daripada  pasien  wanita  karena  efek mekanis  bahwa  laki-laki  memiliki  vena berukuran  lebih  besar  daripada  perempuan. Selain  itu,  wanita  dinilai  lebih  sensitif  dan kurang  mentoleransi  nyeri  dibandingkan pria. 16 Pada penelitian ini kelompok perlakuan I (lidokain) terdiri dari 10 pasien laki-laki dan 10  pasien  perempuan,  sedangkan  kelompok perlakuan II terdiri dari 7 pasien laki-laki dan 13  pasien  perempuan.  Sebelum  menguji
perbedaan  efektifittas  antara  lidokain  dan efedrin sebagai premedikasi, kelompok perlakuan I dan II diuji dahulu homogenitasnya  dengan  uji  statistik.  Uji statistik yang digunakan adalah uji chi square dan  didapatkan  p  =  0,147.  Karena  p  >  0,05 maka  tidak  ada  perbedaan  secara  statistik antara dua kelompok perlakuan sehinga dapat diuji  perbedaan  efektifitas  antara  kelompok perlakuan  I  (lidokain)  dengan  kelompok perlakuan II (efedrin).
Umur  dan  nyeri  memiliki  hubungan dimana  insidensi  nyeri  lebih  tinggi  pada pasien  usia  muda.  Pada  anak-anak,  semakin muda  usianya,  semakin  tinggi  insidensi  dan keparahan  nyeri  pada  injeksi  propofol. 17 Dijelaskan  juga  bahwa  lanjut  usia  (lansia) berespon terhadap nyeri dapat berbeda dengan usia lebih muda karena nyeri dianggap sesuatu yang harus diterima sebagai proses penuaan. 16 Berat  badan  atau  BMI  tidak  memiliki korelasi  yang  signifikan  terhadap  insidensi atau  intensitas  nyeri  akibat  injeksi  propofol. Penelitian ini menggunakan pasien dengan. 17
Status  fisik  ASA  I  atau  ASA  II  untuk meminimalisir faktor luar yang dapat mempengaruhi hasil penelitian karena kondisi fisik atau perubahan fisiologi yang diakibatkan oleh penyakit yang diderita pasien yang akan dimasukkan dalam penelitian.

## Analisis Hasil
Sampel pada kelompok lidokain memberikan  hasil  tidak  nyeri  sebanyak  2 orang (10%), nyeri ringan sebanyak 17 orang (85%),  dan  nyeri  sedang  sebanyak  1  orang (5%).  Sedangkan  pada  sampel  kelompok efedrin memberikan hasil tidak nyeri sebanyak  4  orang  (20%)  dan  pasien  yang mengalami  nyeri  ringan  16  orang  (80%). Penggolongan  intensitas  nyeri  menggunakan VAS.
Data  yang  diperoleh  dianalisis  dengan SPSS  menggunakan  metode  uji fisher  exact . Uji  ini  digunakan  sebagai  alternatif  karena tidak memenuhi syarat uji chi square , dimana
terdapat jumlah cell dengan frekuensi harapan yang  kurang  dari  5  lebih  dari  20%.  Hasil  uji fisher exact menunjukkan nilai-p 0,661. Hasil tersebut menunjukkan bahwa H0 diterima dan H1 ditolak karena nilai-p>0,05 sehingga dapat disimpulkan  bahwa  tidak  ada  perbedaan bermakna  efektifitas  efedrin  dengan  lidokain sebagai  premedikasi  untuk  mengurangi  nyeri lokal akibat injeksi propofol.
Hasil  ini  sesuai  dengan  penelitian sebelumnya,  Mujahidin,  Suryono,  dan  Uyun (2013)  menyatakan  bahwa  pemberian  efedrin 30µg/kgBB intravena tidak terdapat perbedaan  yang  signifikan  dibandingkan lidokain 2% 40 mg intravena untuk mencegah respon  nyeri  saat  penyuntikan  propofol  2 mg/kgBB intravena. Penelitian yang dilakukan  di  RSUP  Dr.  Sardjito,  Yogyakarta dan  rumah  sakit  afiliasi  menggunakan  128 pasien  yang  dibagi  menjadi  dua  kelompok masing-masing kelompok 64 pasien. Penelitian  yang  menggunakan  uji chi  square ini  menunjukkan  hasil  tidak  ada  perbedaan bermakna  terhadap  intensitas  nyeri  setelah pemberian infus intravena lidokain
dibandingkan dengan efedrin (p=0,201). 18
Keterbatasan  dalam  penelitian  ini terletak pada jumlah sampel yang diuji. Selain itu,  terdapat  variabel  luar  tidak  dikendalikan seperti sensitivitas individu terhadap efek obat anestesi,  sensitivitas  individu  terhadap  nyeri, pendarahan, dan kestabilan emosi.

## KESIMPULAN
Dari  hasil  penelitian  ini  didapatkan bahwa tidak ada perbedaan bermakna efektifitas antara efedrin 30 µg/kgBB intravena  dengan  lidokain  1  mg/kgBB intravena sebagai premedikasi dalam mengurangi nyeri akibat injeksi propofol.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada  SMF  Anestesiologi,  Dokter  dan perawat Instalasi Bedah Sentral, serta farmasi
RSUD  Dr.  Moewardi  yang  telah  mendukung penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Katzung, Bertram G, Master, Susan B, Trevor, Anthony  J.  Farmakologi  Dasar  dan  Klinik Edisi 12. Jakarta:EGC;2012.pp.480;490.
2. Saad,  Ali.  Debate  of  using  propofol  safely  if given  by  non-anesthesia  providers.  J  Clin Bioanal Chem.2018; Volume 2 Issue 1.
3. Sarkar,  Manjula  Sudeep,  Desai,  Pushkar  M., Sageer,  Hashim.,  Sarkar,  Shubhra.  Propofol LCT  vs  propofol  MCT-LCT:  Randomized controlled  trial.  Indian  Journal  of  Clinical
Anaesthesia, 2016; 3(2):214-218 4. Sahinovic,  Marko  M.,  Struys,  Michel  M.R.F. Absalom, Anthony R. Clinical Pharmacokinetics  and  Pharmacodynamics  of Propofol.  Clinical  Pharmacokinetics,  2018;
57(12), 1539-1558.
5. Sim,  J.  Y.,  et  al.  Pain  on  injection  with microemulsion  propofol.  British  journal  of clinical  pharmacology.  2009;    67(3),  316– 325.doi:10.1111/j.1365-2125.2008.03358.
6. Liljeroth  E.  Pain  induced  by  propofol-clinical studies on drug composition and administration.  Sweden:  Malmo  University Hospital. 2007;  p:5.
7. Deseusa,  K.A.  Pain  on  Propofol  Ijection  : Causes  and  Remedies.  Indian  J  Pharmacol. 2016;  vol 48(6) pp:617-623
8. Singh, D., Jagannath, S., Priye, S.,
Shivaprakash,  Kadli,  C.,  &  Reddy,  D.
Prevention of propofol injection pain: Comparison between lidocaine and
ramosetron. Journal of anaesthesiology,
clinical  pharmacology.  2014;  30(2),  213–216. doi:10.4103/0970-9185.130023 9. Khezri  MB,  Kayalha  H.  The  effect  of combined ephedrine and lidocaine pretreatment  on  pain  and  hemodynamic changes  due  to  propofol  injection.  Acta Anaesthesiologica Taiwanica. 2011; 49:54–58 10. Pereira Limberger, Renata & Laura
Bemvenuti  Jacques,  Ana  &  Cristina  Schmitt,
Gabriela  &  Arbo,  Marcelo.  Pharmacological
Effects  of  Ephedrine.  2013;  10.1007/978-3-
642-22144-6_41. pp:1225-1226
11. Cetinkaya,  Dilek  &  Balaban,  Onur  &  Aydin, Tayfun  &  Tulgar,  Serkan  &  Sabuncu,  C.  Can adding Ephedrine to Admixture of Propofol & Lidocaine  Overcome  Propofol  Associated Hemodynamic  Changes  and  Injection  Pain. International  Journal  of  Anesthesiology  & Research.  2016;  4.  10.19070/2332-2780- 1600049. p:214
12. Afifuddin,  Sitanggang,  R.H.,  Oktaliansah, Ezra.  Perbandingan  Pem-berian  Efedrin  30 mcg/kgBB  dengan  Efedrin  70  mcg/  kgBB Intravena  terhadap  Skala  Nyeri  dan  Efek Hipotensi  pada  Penyuntikan  Propofol  di RSUP  Dr.  Hasan  Sadikin  Bandung.  Jurnal Anestesi Perioperatif. 2017; 5 (3). 147-54
13. Weinberg  L,  Peake  B,  Tan  C  and  Nikfarjam M.  Pharmacokinetics and pharmacodynamics of  lignocaine:  A  review.  World  Journal  of Anesthesiology. 2015; vol 4(2). pp:17-29
14. Hadinata,  Yudi.  Perbandingan  Premedikasi Lidokain  Perlakuan  Torniket  Dan  Campuran Lidokain  untuk  Mengurangi  Derajat  Nyeri Saat  Induksi  Anestesi  Menggunakan  Propofol di  RSSA  Malang.  Fakultas  Kedokteran. Jakarta:Universitas Indonesia;2013. pp 15-18
15. Syarif,  Amir  dan  Sunaryo.  Farmakologi  dan Terapi Edisi 5. Jakarta : Balai Penerbit FK UI. 2013; p 265
16. Yuan-Yi,  C.,  Lok-Hi,  C.,  Chun-Chieh,  H., Liu, K., Luo-Ping, G., & Pei-Ning, W. Gender and  pain  upon  movement  are  associated  with the  require-ments  for  postoperative  patient- controlled  iv  analgesia:  a  prospective  sur-vey of 2,298 Chinese patients. Canadian Journal of Anesthesia, 2012; 49, 249-255. 17. Hye-Joo
Kang, Mi-Young Kwon, corresponding  author  Byoung-Moon  Choi, Min-Seok Koo, Young-Jae Jang, and
Myoung-Ae Lee. Clinical factors affecting the pain  on  injection  of  propofol.  Korean  J
Anesthesiol. 2010; 58(3): 239–243.
18. Mujahidin, Suryono Bambang, Uyun Yusmein.  Comparison  of  the  efficacy  of ephedrine  and  lidocaine  for  reducing  pain  on propofol injection in Indonesian adult surgical patients. J Med Sci. 2013. Volume 45, No. 1 ; 20-26.