PATOFISIOLOGI  NYERI ( PAIN )

## Mochamad Bahrudin
Fakultas  Kedokteran  Universitas  Muhammadiyah  Malang Jl.  Bendungan  Sutami  No.  188A  Malang
Email  :  Moch.bahrudin@yahoo.com

## ABSTRAK
Nyeri adalah pengalaman sensorik dan emosional yang tidak menyenangkan akibat kerusakan jaringan, baik aktual maupun potensial atau yang digambarkan dalam bentuk kerusakan tersebut.Mekanisme timbulnya nyeri didasari oleh proses multipel yaitu nosisepsi,  sensitisasi perifer,  perubahan  fenotip,  sensitisasi  sentral, eksitabilitas  ektopik,  reorganisasi  struktural, dan penurunan  inhibisi.  Antara  stimulus  cedera  jaringan  dan  pengalaman  subjektif  nyeri  terdapat  empat  proses  tersendiri  : tranduksi,  transmisi,  modulasi,  dan  persepsi.
Rangsang nyeri diterima oleh nosiseptor di kulit dan visera. Sel yang nekrotik akan melepaskan K + dan protein intrasel yang dapat mengakibatkan inflamasi. Mediator penyebab nyeri akan dilepaskan. Leukotrien, prostatglandin E 2 , dan histamine akan mensensitisasi nosiseptor  selain itu lesi jaringan juga mengaktifkan pembekuan darah sehingga melepaskan bradikinin dan serotonin.  Jika  terdapat  penyumbatan  pembuluh  darah,  akan  terjadi  iskemia  dan  penimbunan  K + dan  H + ekstrasel  yang diakibatkan akan semakin mengaktifkan nosiseptor yang telah tersensitasi. Perangsangan nosiseptor melepaskan substansi peptide P (SP) dan  peptide yang berhubungan dengan gen  kalsitonin (CGRP), yang  meningkatkan respon inflamasi dan menyebabkan vasodilatasi serta meningkatkan permeabilitas vaskular.

## Kata kunci : nyeri, nosiseptor

## ABSTRACT
Pain was a sensory and emotional experience of the unpleasant result of tissue damage, both actual and potential or described in  terms  of  damage.The  mechanism  onset  of  pain  was  based  on  the  multiple  processes  of  nociception,  peripheral sensitization,  changes  in  phenotype,  central  sensitization,  ectopic  excitability,  a  structural  reorganization,  and  decreased inhibition. Between stimulus and the subjective experience of tissue injury pain, there were four separate processes: tranduksi, transmission,  modulation,  and  perception.
Nosiseptor pain stimuli received by the skin and viscera. Necrotic cells that will release K + and intracellular proteins that can  cause  inflammation.  Mediators  cause  pain  to  be  released.  Leukotrienes,  prostatglandin  E2,  and  histamine  will sensitization nosiseptor besides tissue lesions also activate blood clotting thus releasing bradykinin and serotonin. If there was a blockage of blood vessels, ischemia will occur and the accumulation of K + and H +  was caused by extracellular will increasingly enable nosiseptor have sensitization. Stimulation nosiseptor releasing peptide substance P (SP) and peptide calcitonin gene-related (CGRP), which increases the inflammatory response and cause vasodilation and increased vascular permeability.
Keywords : pain, nosiseptor

## 8 VOLUME 13 NOMOR 1 TAHUN 2017

## PENDAHULUAN
Nyeri  adalah  pengalaman  sensorik  dan emosional  yang  tidak  menyenangkan  akibat kerusakan  jaringan,  baik  aktual  maupun  potensial atau  yang  digambarkan  dalam  bentuk  kerusakan tersebut.   Nyeri adalah suatu pengalaman sensorik yang multidimensional. Fenomena ini dapat berbeda dalam  intensitas  (ringan,sedang,  berat),  kualitas (tumpul,  seperti  terbakar,  tajam),  durasi  (transien, intermiten,persisten),  dan  penyebaran  (superfisial atau    dalam,  terlokalisir    atau    difus).  Meskipun nyeri adalah suatu sensasi, nyeri memiliki komponen kognitif  dan  emosional,  yang  digambarkan  dalam suatu  bentuk    penderitaan.  Nyeri  juga  berkaitan dengan  reflex  menghindar  dan  perubahan output otonom (Meliala,2004) .
Nyeri  merupakan  pengalaman  yang subjektif, sama halnya saat seseorang mencium bau harum atau busuk, mengecap manis atau asin, yang kesemuanya merupakan persepsi panca indera dan dirasakan manusia sejak lahir. Walau demikian, nyeri berbeda  dengan  stimulus  panca  indera,  karena stimulus  nyeri  merupakan  suatu  hal  yang  berasal dari  kerusakan  jaringan  atau  yang  berpotensi menyebabkan kerusakan jaringan (Meliala,2004) .
Bagi  dokter,  nyeri    adalah  suatu  masalah yang  membingungkan.  Selain  itu  nyeri  merupakan alasan  tersering  yang  dikeluhkan    pasien  ketika berobat  kedokter.  Banyak  institusi  sekarang menyebut  nyeri  sebagai    tanda  vital  kelima    ( fifth vital sign ), dan mengelompokkannya bersama tanda- tanda klasik  seprti : suhu, nadi, dan tekanan darah. Milton mengatakan “ Pain is perfect miserie, the worst / of  evil.  And  excessive,  overture  /  All  patience” .  Sudah menjadi  kewajaran  bahwa  manusia  sejak  awal berupaya sedemikian untuk mengerti tentang nyeri dan mencoba mengatasinya (Bonica & Loeser, 2001) .

## Fisiologi  Nyeri
Mekanisme  timbulnya  nyeri  didasari  oleh proses  multipel  yaitu  nosisepsi,  sensitisasi  perifer, perubahan  fenotip,  sensitisasi  sentral,  eksitabilitas ektopik,  reorganisasi  struktural,  dan  penurunan inhibisi.  Antara  stimulus  cedera  jaringan  dan pengalaman  subjektif  nyeri  terdapat  empat  proses tersendiri : tranduksi, transmisi, modulasi, dan persepsi. Transduks i  adalah  suatu  proses  dimana akhiran  saraf  aferen  menerjemahkan  stimulus (misalnya tusukan jarum) ke dalam impuls nosiseptif.
Ada  tiga  tipe  serabut  saraf  yang  terlibat  dalam proses  ini,  yaitu  serabut  A-beta,  A-delta,  dan  C. Serabut  yang  berespon  secara  maksimal  terhadap stimulasi non noksius dikelompokkan sebagai serabut penghantar nyeri, atau nosiseptor. Serabut ini adalah A-delta  dan  C. Silent  nociceptor ,  juga  terlibat  dalam proses transduksi, merupakan  serabut saraf  aferen yang  tidak  bersepon  terhadap  stimulasi  eksternal tanpa  adanya  mediator  inflamasi.
Transmisi adalah  suatu  proses  dimana impuls  disalurkan  menuju  kornu  dorsalis  medula spinalis, kemudian sepanjang traktus sensorik menuju otak.  Neuron  aferen  primer  merupakan  pengirim dan penerima aktif dari sinyal elektrik dan kimiawi. Aksonnya berakhir di kornu dorsalis medula spinalis dan selanjutnya berhubungan dengan banyak neuron spinal.
Modulasi adalah proses amplifikasi sinyal neural terkait nyeri ( pain related neural signals ). Proses ini terutama terjadi di kornu dorsalis medula spinalis, dan mungkin juga terjadi di level lainnya. Serangkaian reseptor  opioid seperti mu, kappa, dan delta dapat ditemukan di kornu dorsalis. Sistem nosiseptif  juga mempunyai  jalur  desending  berasal  dari  korteks frontalis,  hipotalamus,  dan  area  otak  lainnya  ke otak  tengah  (midbrain)  dan  medula  oblongata, selanjutnya menuju medula spinalis. Hasil dari proses inhibisi desendens ini adalah penguatan, atau bahkan penghambatan  (blok)  sinyal  nosiseptif  di  kornu dorsalis.
Persepsi nyeri  adalah  kesadaran  akan pengalaman  nyeri.  Persepsi  merupakan  hasil  dari interaksi proses transduksi, transmisi, modulasi, aspek psikologis,  dan  karakteristik  individu  lainnya. Reseptor nyeri adalah organ  tubuh yang berfungsi untuk menerima rangsang nyeri. Organ tubuh yang berperan sebagai reseptor nyeri adalah ujung syaraf bebas  dalam  kulit  yang  berespon  hanya  terhadap stimulus  kuat  yang  secaara  potensial  merusak. Reseptor  nyeri  disebut  juga Nociseptor .  Secara anatomis,  reseptor  nyeri  ( nociseptor )  ada  yang bermiyelin dan ada juga yang tidak bermiyelin dari syaraf   aferen. (Anas  Tamsuri,  2006)
Jalur  Nyeri  di  Sistem  Syaraf   Pusat

## Jalur  Asenden
Serabut  saraf  C  dan  A  delta  halus,  yang masing-masing  membawa  nyeri  akut  tajam  dan kronik lambat, bersinap disubstansia gelatinosa kornu
PATOFISIOLOGI NYERI 9 dorsalis,  memotong  medula  spinalis  dan  naik  ke otak  di  cabang neospinotalamikus atau  cabang paleospinotalamikus traktus spino talamikus anterolateralis. Traktus  neospinotalamikus yang  terutama  diaktifkan oleh  aferen  perifer  A  delta,  bersinap  di  nukleus ventropostero lateralis (VPN) talamus dan melanjutkan diri  secara  langsung  ke  kortek  somato  sensorik girus  pasca  sentralis,  tempat  nyeri  dipersepsikan sebagai  sensasi  yang  tajam  dan  berbatas  tegas. Cabang paleospinotalamikus , yang terutama diaktifkan oleh  aferen  perifer  serabt  saraf    C  adalah  suatu jalur  difus  yang  mengirim  kolateral-kolateral  ke formatio retikularis batang otak dan struktur lain. Serat-serat  ini  mempengaruhi  hipotalamus  dan sistem  limbik  serta  kortek  serebri (Price  A. Sylvia,2006) .

## Jalur  Desenden
Salah  satu  jalur  desenden  yang  telah  di identifikasi  adalah  mencakup  3  komponen  yaitu  : a.  Bagian  pertama  adalah substansia  grisea periaquaductus (PAG  )  dan  substansia  grisea periventrikel  mesenssefalon  dan  pons  bagian atas yang mengelilingi aquaductus Sylvius .
b.  Neuron-neuron di daerah satu mengirim impuls ke nukleus  ravemaknus (NRM)  yang  terletak  di pons bagian bawah dan medula oblongata bagian atas dan nukleus retikularis paragigantoselularis (PGL) di medula  lateralis.
c.  Impuls ditransmisikan ke bawah menuju kolumna dorsalis  medula  spinalis  ke  suatu  komplek inhibitorik nyeri yang terletak di kornu dorsalis medula  spinalis (Price  A.  Sylvia,2006) .  Untuk lebih  jea[lasnya  dapat  dilihat  pada  gambar dibawah  ini
• Transduction
• Transmission
• Modulation
• Perception
• Interpretation
• Behavior Injury
Descending Pathway Peripheral Nerve
Dorsal Root Ganglion C-Fiber A-beta Fiber A-delta Fiber Ascending Pathways Dorsal Horn Brain Spinal Cord
Gambar  1.  Fisiologi  Nyeri

## 10 VOLUME 13 NOMOR 1 TAHUN 2017

## Transmisi Nyeri
Terdapat  beberapa  teori  yang  berusaha menggambarkan  bagaimana  nosiseptor  dapat menghasilkan rangsang nyeri. Sampai saat ini dikenal berbagai teori yang mencoba menjelaskan bagaimana nyeri  dapat  timbul,  namun  teori  gerbang  kendali nyeri  dianggap  paling  relevan. (Hartwig  &  Wilson, 2005)
a.  Teori  Spesivisitas ( Specivity  Theory )
Teori ini digambarkan oleh Descartes pada abad  ke  17.  teori  ini  didasarkan  pada kepercayaan  bahwa  terdapat  organ  tubuh  yang secara khusus mentransmisi rasa nyeri. Syaraf ini diyakini  dapat  menerima  rangsangan  nyeri  dan mentransmisikannya  melalui  ujung  dorsal  dan substansia gelatinosa ke talamus, yang akhirnya akan dihantarkan pada daerah yang lebih tinggi sehingga  timbul  respon  nyeri.  Teori  ini  tidak menjelaskan  bagaimana  faktor-faktor  multi dimensional dapat mempengaruhi nyeri. (Hartwig &  Wilson,  2005)
b.  Teori  Pola ( Pattern  Theory )
Teori  ini  menerangkan  bahwa  ada  dua serabut  nyeri  yaitu  serabut  yang  mampu menghantarkan  rangsang  dengan  cepat  dan serabut  yang  mampu  menghantarkan  dengan lambat.  Dua  serabut  syaraf  tersebut  bersinaps pada medula spinalis dan meneruskan informasi ke  otak  mengenai  sejumlah  intensitas  dan  tipe input  sensori  nyeri  yang  menafsirkan  karakter dan  kualitas  input  sensasi  nyeri. (Hartwig  & Wilson,  2005)
c.  Teori  Gerbang  Kendali  Nyeri ( Gate  Control Theory )
Tahun 1959 Milzack dan Wall menjelaskan teori  gerbang  kendali  nyeri,  yang  menyatakan terdapat  semacam  pintu  gerbang  yang  dapat memfasilitasi  transmisi sinyal nyeri. (Hartwig & Wilson,  2005)
Gate  Control  Theory merupakan  model modulasi nyeri yang populer. Teori ini menyatakan eksistensi  dari  kemampuan  endogen  untuk mengurangi dan meningkatkan derajat perasaan nyeri melalui modulasi impuls yang masuk pada kornu  dorsalis  melalui  “gate”  (gerbang). Berdasarkan  sinyal  dari  sistem  asendens  dan desendens maka input akan ditimbang. Integrasi semua  input  dari  neuron  sensorik,  yaitu  pada level medulla spinalis yang sesuai, dan ketentuan
apakah  gate  akan  menutup  atau  membuka, akan  meningkatkan  atau  mengurangi  intensitas nyeri  asendens. Gate  Control  Theory ini mengakomodir  variabel  psikologis  dalam persepsi  nyeri,  termasuk  motivasi  untuk  bebas dari  nyeri,  dan  peranan  pikiran,  emosi,  dan reaksi  stress  dalam  meningkatkan  atau menurunkan  sensasi  nyeri.  Melalui  model  ini, dapat  dimengerti  bahwa  nyeri  dapat  dikontrol oleh manipulasi farmakologis maupun intervensi psikologis (painedu.org,  2008) .

## Patofisiologi  Nyeri  secara  Umum
Rangsangan nyeri diterima oleh nociceptors pada  kulit  bisa  intesitas  tinggi  maupun  rendah seperti  perennggangan  dan  suhu  serta  oleh  lesi jaringan.  Sel    yang  mengalami  nekrotik    akan merilis K + dan protein intraseluler . Peningkatan kadar    K  +    ekstraseluler  akan  menyebabkan depolarisasi    nociceptor,  sedangkan  protein  pada beberapa  keadaan  akan  menginfiltrasi mikroorganisme sehingga menyebabkan peradangan /  inflamasi.  Akibatnya,  mediator  nyeri  dilepaskan seperti  leukotrien, prostaglandin E2, dan histamin yang  akan  merangasng  nosiseptor  sehingga rangsangan    berbahaya  dan  tidak  berbahaya  dapat menyebabkan  nyeri  (hiperalgesia  atau  allodynia). Selain itu lesi juga mengaktifkan faktor pembekuan darah  sehingga  bradikinin  dan  serotonin    akan terstimulasi dan merangsang nosiseptor. Jika terjadi oklusi  pembuluh  darah  maka  akan  terjadi  iskemia yang  akan  menyebabkan  akumulasi    K  + ekstraseluler  dan  H  +    yang  selanjutnya mengaktifkan nosiseptor. Histamin, bradikinin, dan prostaglandin  E2  memiliki  efek  vasodilator  dan meningkatkan  permeabilitas  pembuluh  darah.  Hal ini  menyebabkan    edema  lokal,    tekanan  jaringan meningkat dan juga  terjadi Perangsangan  nosisepto. Bila  nosiseptor  terangsang  maka    mereka melepaskan substansi peptida P (SP) dan kalsitonin gen terkait peptida (CGRP), yang akan merangsang proses inflamasi dan juga menghasilkan vasodilatasi dan  meningkatkan  permeabilitas  pembuluh  darah. Vasokonstriksi  (oleh  serotonin),  diikuti  oleh vasodilatasi, mungkin juga bertanggung jawab untuk serangan  migrain  .  Peransangan  nosiseptor  inilah yang  menyebabkan  nyeri.    (Silbernagl  &  Lang, 2000)
Untuk  lebih  jelasnya  lihat  gambar  dibawa ini .
b. Serotonin
Dilepaskan  oleh  batang  otak  dan  kornu dorsalis untuk menghambat transmisi nyeri.
c.    Prostaglandin Dibangkitkan dari pemecahan  pospolipid di membran sel dipercaya dapat meningkatkan sensitivitas terhadap sel.
2.  Neuromodulator
a. Endorfin  (morfin  endogen) Merupakan  substansi  sejenis  morfin  yang disuplai  oleh  tubuh.  Diaktivasi  oleh  daya stress dan nyeri. Terdapat pada otak, spinal, dan  traktus  gastrointestinal.  Berfungsi memberi  efek  analgesik
b. Bradikinin
Dilepaskan dari plasma dan pecah disekitar pembuluh darah pada daerah yang mengalami cedera.  Bekerja  pada  reseptor  saraf  perifer, menyebabkan  peningkatan  stimulus nyeri.Bekerja  pada  sel,  menyebabkan  reaksi berantai  sehingga  terjadi  pelepasan prostaglandin.

## Neuroregulator  Nyeri
Neuroregulator  atau  substansi  yang berperan  dalam  transmisi  stimulus  saraf  dibagi dalam dua kelompok besar, yaitu neurotransmitter dan  neuromodulator.  Neurotransmitter mengirimkan  impuls-impuls  elektrik  melewati rongga sinaps antara dua serabut saraf, dan dapat bersifat  sebagai  penghambat  atau  dapat  pula mengeksitasi. Sedangkan neuromodulator dipercaya bekerja secra tidak langsung dengan meningkatkan atau menurunkan efek partokular neurotransmitter. (Anas Tamsuri, 2006)
Beberapa  neuroregulator  yang  berperan dalam penghantaran impuls nyeri antara lain adalah:
1.  Neurotransmiter
a. Substansi P (Peptida)
Ditemukan  pada  neuron  nyeri  di  kornu dorsalis  (peptide eksitator) berfungsi untuk menstranmisi  impuls  nyeri  dari  perifer  ke otak  dan  dapat  menyebabkan  vasodilatasi dan  edema
Gambar  2.    Mekanisme  nyeri  perifer (Silbernagl  &  Lang,  2000)

## 12 VOLUME 13 NOMOR 1 TAHUN 2017
Impuls  sepanjang  saraf  aferen  sinaps  di  sumsum tulang belakang dan lulus melalui anterolateral saluran ke  talamus  dan  dari  sana  ,  antara  lain,  korteks somatosensori,  yang  Cingular  gyrus,  dan  insular korteks  (C!).  Koneksi  yang  tepat  memproduksi berbagai komponen sensasi nyeri: sensorik (Misalnya, persepsi lokalisasi dan intensitas), afektif (penyakit), motor (refleks pelindung, tonus otot, mimikri), dan otonom  (perubahan  di  tekanan  darah,  takikardia, dilatasi  pupil,  berkeringat,  mual).  Sambungan  di thalamus  dan  sumsum  tulang  belakang  dihambat oleh  yang  turun  saluran  dari  otak  tengah,  korteks periaqueductal  abu-abu  materi,  dan  rafe  inti,  ini traktat mempekerjakan norepinefrin, serotonin, dan
terutama endorphines. Lesi thalamus, misalnya, dapat menghasilkan  rasa  sakit  melalui  tidak  adanya hambatan ini (Sindrom talamus). Untuk mengatasi nyeri, pengaktifan rasa sakit reseptor dapat dihambat, misalnya,  dengan  pendinginan  daerah  yang  rusak dan  oleh  prostaglandin  inhibitor  sintesis  (C1). Transmisi nyeri dapat dihambat dengan pendinginan dan bloker kanal Na + (anestesi lokal; C2). Transmisi di  thalamus  dapat  dihambat  oleh    anestesi  dan alkohol (! C5). Upaya telah nowand lagi beenmade untuk  mengganggu  nyeri  transmisi  dengan  cara bedah saraf transeksi (C6). Electroacupuncture dan saraf  transkutaneus  stimulasi  tindakan  melalui
aktivasi, turun rasa sakit menghambat saluran (C3). Reseptor  endorphine  yang diaktifkan  oleh  morfin dan obat terkait (C4). Endogen sakit menghambat mekanisme  dapat  dibantu  dengan  metode psikologis  pengobatan.  Tidak  adanya  rasa  sakit yang  dibawa  oleh  farmakologi  berarti  atau kongenital  sangat  jarang  mengganggu  kondisi analgesia  bawaan  fungsi-fungsi  peringatan.  Jika penyebab  nyeri  tidak  dihilangkan,  konsekuensinya dapat  mengancam  jiwa.

## DAFTAR  PUSTAKA
Asdie,  Ahmad  H.  1999.  Harrison  Prinsip-prinsip ilmu  penyakit  dalam.  Jakarta:  EGC
Beydoun,  A.,  Kutluay,  E.  2002.  Oxcarbazepin , Expert Opinion in Pharmacotherapy ,  3(1):59-71 Bonica,  J.J.,  Loeser,  J.D.,  2001.  History  of   Pain Concepts and Therapies, In: Loeser J.D., et al (eds)
Bonica’s  ,  2001,  Management  of   Pain.  Lippincott William  &  Wilkins  Philadelphia,  pp  3-16 Meliala,  L.  2004. Nyeri  Keluhan  yang  Terabaikan: Konsep  Dahulu,  Sekarang,  dan  Yang  Akan Datang ,  Pidato  Pengukuhan  Jabatan  Guru Besar,  Fakultas  Kedokteran  Universitas GadjahMada.
Painedu.org,  2008.  Physiology  of   Pain, http:// www.painedu.org.
Silbernagl/Lang,  2000,    Pain  in  Color  Atlas  of Pathophysiology  ,    Thieme    New  York. 320-321
Price, Sylvia Anderson. 2006. Patofisiologi. Jakarta: EGC
Tansumri, Anas. 2007. Konsep dan Penatalaksanaan Nyeri.  Jakarta:  EGC