## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
LITERATURE STUDY
Mekanisme Aksi Kuersetin dan Sensitizer Insulin Terhadap Peningkatan Sensitivitas Insulin
Riza Apriani 1 *, M.T. Kamaluddin 2 , Mgs.Irsan Saleh 3
1 Program Studi Magister Ilmu Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Sumatera Selatan, Indonesia
2,3 Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Sumatera Selatan, Indonesia *Corresponding author: rieapril21@yahoo.com

## ABSTRAK
Diabetes adalah gangguan metabolisme yang heterogen dan kompleks yang ditandai  dengan  peningkatan  kadar  glukosa  darah  karena  resistensi  terhadap  aksi insulin,  sekresi  insulin  yang  tidak  memadai,  atau  keduanya.  Resistensi  insulin merupakan  salah  satu  penyebab  utama  pada  DMT2.  Resistensi  insulin  dapat disebabkan oleh faktor prereseptor, reseptor, dan postreseptor. Masalah pada kerja reseptor dan pascareseptor insulin biasanya disebabkan oleh obesitas atau kelainan yang  menyebabkan  sekresi  berlebihan  dari  hormon  diabetogenik  atau  hormon antagonis  insulin  (yaitu,  glukagon,  epinefrin,  kortisol,  hormon  pertumbuhan, progesteron,  atau  hormon  tiroid).  Tujuan  literatur  review  ini  adalah  untuk  mereview literatur terkait mekanisme aksi kuersetin dan  sensitizer insulin dalam meningkatkan sesnsitivitas  insulin.  Dalam  literatur  review  ini,  penulis  menggunakan  artikel  yang bersumber dari electronic data base seperti google scholar dan pubmed dengan kata kunci  kuersetin,  pioglitazon,  metformin  dan  sensitivitas  insulin,  dalam  kurun  waktu 2013 –  2022.  Data  yang  telah  didapatkan,  ditelaah,  dibandingkan,  disusun  secara sistematis dan dibahas. Dari beberapa sumber yang telah didapatkan menyebutkan bahwa  kuersetin  mempunyai  mekanisme  aksi  yang  sama  dengan  sensitizer  insulin dalam memperbaiki sensitivitas insulin.
Kata Kunci : kuersetin, pioglitazon, metformin dan sensitivitas insulin

## PENDAHULUAN
Diabetes adalah gangguan metabolisme yang heterogen dan kompleks yang ditandai  dengan  peningkatan  kadar  glukosa  darah  karena  resistensi  terhadap  aksi insulin,  sekresi  insulin  yang  tidak  memadai,  atau  keduanya  (Solis et  al .,  2018).
Resistensi  insulin  merupakan  salah  satu  penyebab  utama  pada  DMT2.  Resistensi

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
LITERATURE STUDY
insulin dapat disebabkan oleh faktor prereseptor, reseptor, dan postreseptor. Masalah pada  kerja  reseptor  dan  pascareseptor  insulin  biasanya  disebabkan  oleh  obesitas atau kelainan yang menyebabkan sekresi berlebihan dari hormon diabetogenik atau hormon antagonis insulin (yaitu, glukagon, epinefrin, kortisol, hormon pertumbuhan, progesteron, atau hormon tiroid) (Castro et al ., 2014).
Obesitas  merupakan  faktor  penyebab  diabetes  yang  berhubungan  dengan resistensi insulin. Pada individu yang mengalami obesitas, dimana jumlah asam lemak non-esterifikasi,  gliserol,  hormon,  dan  sitokin  pro-inflamasi  yang  tinggi  dapat meyebabkan  resistensi  insulin  di  jaringan  adiposa  (Wondmkun,  2020).  Obesitas berkaitan dengan akumulasi lemak. Akumulasi lemak tertentu yang mengatur aktivitas enzim  intraseluler  secara  biologis  seperti  asil-CoA  rantai  panjang,  ceramide,  dan diasilgliserol  di  adiposit  terkait  dengan  perkembangan  resistensi  insulin  (Kojta,
Chacińska dan Błachnio, 2020).
Ada tiga kategori besar resistensi insulin atau kondisi kekurangan insulin yaitu berkurangnya sekresi insulin oleh sel β; antagonis insulin dalam plasma, baik karena hormon  kontra-regulasi  atau  non-hormonal  tubuh  yang  merusak  reseptor  atau pensinyalan  insulin;  dan  gangguan  respon  insulin  di  jaringan  target.  Mengenai kategori  yang  terakhir,  ada  tiga  organ  ekstra-pankreas  sensitif  insulin  yang memainkan  peran  utama  yaitu  otot  rangka,  jaringan  adiposa  dan  hati.  Gangguan mekanisme  kerja  dari  insulin  di  jaringan  ini  sering  mendahului  perkembangan resistensi  insulin  sistemik,  dengan  demikian  secara  progresif  menyebabkan  DMT2 (Galicia et al ., 2020).

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
LITERATURE STUDY
Resistensi  insulin  yang  terjadi  pada  DMT2  dapat  menyebabkan  komplikasi.
Komplikasi  DMT2  sangat  umum  terjadi  pada  setengah  dari  pasien  DMT2  dengan komplikasi  mikrovaskuler  dan  27%  dengan  komplikasi  makrovaskular  dalam  studi observasional dari 28 negara di Asia, Afrika, Amerika Selatan dan Eropa (Zheng, Ley dan  Hu,  2018).  Komplikasi  tersebut  terdiri  atas  penyakit  mikrovaskular  dan makrovaskular. Komplikasi mikrovaskuler termasuk penyakit retinopati, nefropati dan neuropati,  sedangkan  komplikasi  makrovaskuler  termasuk  penyakit  kardiovaskular yang  mengakibatkan  infark  miokard  dan  penyakit  serebrovaskular  seperti  stroke (Forbes dan Cooper, 2013).
Saat ini, ada banyak pilihan pengobatan farmakologis untuk pasien resistensi insulin  pada  diabetes  antara  lain  Insulin,  sensitizer  insulin  (metformin  dan thiazolidinediones), Agonis reseptor GLP-1, Penghambat SGLT2, Penghambat DPP-
4,  dan  Pramlintide  (Church  &  Haines,  2016).  Meskipun  berbagai  obat  antidiabetes telah  dikembangkan,  namun  adanya  efek  samping  seperti  gejala  gastrointestinal, gagal jantung, penambahan berat badan, edema, gangguan fungsi ginjal, pankreatitis, infeksi genital, dan lain-lain menjadi beban bagi pasien. Oleh karena itu, diperlukan perawatan dengan efek samping yang lebih sedikit, sehingga ekstrak tanaman dapat menjadi pilihan terapeutik yang efektif. Berbagai ekstrak tumbuhan digunakan secara efektif  untuk  menurunkan  resistensi  insulin  dan  kadar  gula  darah,  yang  dikaitkan dengan  regulasi  metabolisme  glukosa,  anti-inflamasi/antioksidan  aktivitas,  dan metabolisme lipid (Lee et al ., 2021).
Efek antidiabetes dari beberapa jenis flavonoid dalam ekstrak tumbuhan telah dilaporkan dalam beberapa tahun terakhir. Flavonoid jenis kuersetin dengan aktivitas

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
LITERATURE STUDY
antioksidan  dan  antiinflamasinya  memiliki  banyak  fungsi  biologis  dan  kualitasnya sebagai antidiabetes telah diselidiki secara luas (Xu et al ., 2018).

## METODE PENELITIAN
Metode yang digunakan pada penulisan literatur review ini yaitu melalui penelusuran yang  bersumber  dari electronic  data  base mencakup  google  scholar  dan  pubmed dengan kata kunci kuersetin, pioglitazon, metformin dan sensitivitas insulin. Peneliti hanya  menjaring  artikel  yang  dipublishkan  dalam  kurun  waktu  antara  tahun  2013 –
2022.  Data  yang  diperoleh  ditelaah,  disusun  secara  sistematis,  dibandingkan  satu sama lain dan dibahas literatur terkait.

## HASIL
Hasil  literatur  review  didapatkan  bahwa  kuersetin  dapat  meningkatkan  sensitivitas insulin  melalui  berbagai  mekanisme  yang  dibandingkan  dengan  metformin  dan pioglitazone. Jurnal yang terkait anta lain terdapat pada tabel 1 berikut :
.

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
LITERATURE STUDY
No Judul Penelitian
Model Mekanisme aksi 1. The  Therapeutic  Effects and Mechanisms of Quercetin  on  Metabolic Diseases: Pharmacological Data and Clinical Evidence Model homeostasis (HOMA) pada tikus diabetes 1.  Melemahkan  TNF- α  dengan memblokir  fosforilasi  serin dari  IRS-1  dan  ekspresi  gen fosfatase (PTP) 1B. 2.  Meningkatkan regulasi fosforilasi reseptor insulin dan protein kinase (PK) B/Akt 3.  Meningkatkan translokasi GLUT4  dari  sistem  regulasi insulin di L6 myotube 2. The  molecular  basis  of the  antidiabetic  action  of quercetin in cultured skeletal muscle cells and hepatocytes Sel otot rangka L6, murine H4IIE dan hepatosit HepG2 manusia 1. Aktivasi  AMPK  meningkatkan ambilan  glukosa  pada  otot rangka C2C12 melalui stimulasi translokasi transporter glukosa GLUT4 ke membran plasma. 2. Di  hati,  AMPK  menurunkan produksi  glukosa  terutama melalui  penurunan  regulasi enzim  kunci  glukoneogenesis seperti fosfoenolpiruvat karboksilase  (PEPCK)  dan Glukosa -6-fosfat (G6Pase) 3. Molecular Docking Studies  of  Flavonoids  of Noni Fruit ( Morinda citrifolia L.) to Peroxisome  Proliferator- Activated Receptor- Gamma (PPARγ) Autodock Vina software  Sebagai ligan peroksisom proliferator-activated  receptor (PPAR)γ.
4. Pinellic Acid Isolated from
Quercetin-rich Onions has a Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Alpha/Gamma Isolasi Pinellic Acid yang diperoleh  dari ekstrak air menggunakan  Sebagai ligan peroksisom proliferator-activated  receptor (PPAR)  dan  menunjukkan aktivitas transaktivasi PPAR- α dan PPAR- γ

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
LITERATURE STUDY
(PPAR- α/γ)
Transactivation Activity transaktivasi PPAR- γ sebagai indeks 5. Pharmacologic Management  of  Type  2 Diabetes Mellitus: Available Therapies Penelitian Klinik  Pioglitazon meningkatan sensitivitas  insulin  di  jaringan otot  dan  lemak  serta  sedikit berperan  dalam  peningkatan sensitivitas insulin hati 6. Efficacy  and  Safety  of Pioglitazone Monotherapy  in  Type  2 Diabetes Mellitus: A Systematic  Review  and Meta-Analysis of Randomised  Controlled Trials Sistematik Riview dan Meta Analisis  Pioglitazon mengikat dan mengaktifkan faktor transkripsi  reseptor  nukleus peroksisom proliferator- activated  receptor  (PPARγ) yang  diekspresikan  dalam jaringan 7. Metformin,  beyond  an insulin sensitizer, targeting heart and pancreatic β cells Riview artikel  Metformin menghambat glukoneogenesis dan menekan  produksi  glukosa hati  dengan  meningkatkan sensitivitas  insulin  jaringan perifer.

## DISKUSI
Kuersetin adalah senyawa alami yang menjanjikan yang bekerja pada banyak target diabetes dan mengatur jalur pensinyalan. Kuersetin merangsang sekresi insulin, melindungi sel beta pankreas dari ROS dan memperbaiki pertahanan antioksidan sel.
Selain  itu,  Kuersetin  memiliki  profil  keamanan  yang  lebih  baik  daripada  obat antidiabetes komersial yang tersedia (Dhanya, 2022).
Kuersetin  dapat  menurunkan  resistensi  insulin  yang  dievaluasi  melalui penilaian  model  homeostasis  (HOMA)  pada  tikus  diabetes.  Kuersetin  secara signifikan memperbaiki sensitivitas insulin pada tikus DMT2 yang diinduksi HFD dan

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
LITERATURE STUDY
streptozotocin (STZ) melalui pengurangan stress retikulum endoplasma pankreas dan stres  oksidatif,  serta  penetralan  dari  peradangan  dan  kematian  sel  β.  Kuersetin melemahkan  TNF- α  yang  memediasi  resistensi  insulin  dalam  adiposit  manusia dengan memblokir fosforilasi serin dari IRS-1 dan ekspresi gen fosfatase (PTP) 1B.
Selain  itu,  kuersetin  mempengaruhi  jalur  pensinyalan  insulin  hipotalamus  dengan meningkatkan  regulasi  fosforilasi  reseptor  insulin  dan  protein  kinase  (PK)  B/Akt, sehingga  secara  efektif  memperbaiki  sensitivitas  insulin  pada  tikus  yang  diinduksi fruktosa  tinggi.  Selain  itu,  pensinyalan  jalur  AMPK  dapat  membantu  kuersetin memperbaiki sensitivitas insulin melalui translokasi GLUT4 dari sistem regulasi insulin di L6 myotube (Yi et al ., 2021).  Hal ini didukung oleh penelitian sebelumnya bahwa kuersetin  merangsang  pengambilan  glukosa  pada  otot  rangka  C2C12  yang  dikultur melibatkan  adenosine  monophosphate-activated  protein  kinase  (AMPK).  AMPK adalah pengatur utama homeostasis energi seluruh tubuh. Pada otot rangka, aktivasi AMPK  meningkatkan  ambilan  glukosa  melalui  stimulasi  translokasi  transporter glukosa GLUT4 ke membran plasma.  Di hati,  AMPK menurunkan produksi glukosa terutama  melalui  penurunan  regulasi  enzim  kunci  glukoneogenesis  seperti fosfoenolpiruvat  karboksilase  (PEPCK)  dan  Glukosa  -6-fosfat  (G6Pase)  (Eid, et  al 2015).
Kuersetin juga dapat berfungsi sebagai ligan peroksisom proliferator-activated receptor  (PPAR)γ.  Hasil  penelitian  Awaluddin  dkk  (2015)  menunjukkan  bahwa kuersetin  memiliki  energi  ikat  sebesar –8,1  kkal/mol  sedangkan  rosiglitazone  (–8,9
kkal/mol),  nilai  energi  ikat  kuersetin  mendekati  rosiglitazone.  Hal  ini  menunjukkan bahwa kuersetin menunjukkan potensi yang sebanding dengan rosiglitazone sebagai

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
LITERATURE STUDY
agen antidiabetes. Rosiglitazone adalah obat hipoglikemik oral golongan tiazolidindion, satu  golongan  pioglitazone.  Penelitian  lainnya  juga  menunjukkan  bahwa  kuersetin berfungsi  sebagai  ligan  peroksisom  proliferator-activated  receptor  (PPAR)  dan menunjukkan aktivitas transaktivasi PPAR- α dan PPAR-γ (Doi et al ., 2022).
Pioglitazon terutama bekerja dalam peningkatan sensitivitas insulin di jaringan otot  dan  lemak  dan  sedikit  berperan  dalam  peningkatan  sensitivitas  insulin  hati.
Thiazolidinediones  menurunkan  kadar  glukosa  darah  puasa  dan  postprandial (Thraser,  2017).  Thiazolidinediones  (TZDs)  adalah  satu-satunya  agen  antidiabetik
(AD)  yang  berfungsi  sebagai  sensitiser  insulin  di  jaringan  perifer  dan  hati  dengan mengikat  dan  mengaktifkan  faktor  transkripsi  reseptor  nukleus  peroksisom proliferator- activated  receptor  (PPARγ)  yang  diekspresikan  dalam jaringan  tersebut
(Alam et  al. ,  2019).  PPAR- γ  diekspresikan  dalam  jaringan  adiposa,  di  mana  ia
mengatur diferensiasi adiposit serta sensitivitas insulin (Variya et al ., 2020).
Sensitizer  insulin  lainnya  yang  biasa  digunakan  adalah  metformin.  Kuersetin menunjukkan  efek  yang  sama  seperti  metformin  (Dhanya et  al .,  2017).  Namun, kuersetin lebih efektif sebagai antidiabetes daripada sebagai antiobesitas. Perbaikan resistensi insulin oleh kuersetin tidak dimediasi oleh efek delipidasi dalam otot rangka (Arias et  al .,  2014).  Metformin  dikenal  sebagai  agen  antidiabetik  lini  pertama  untuk pengobatan  DMT2.  Mekanisme  aksinya  melalui  pengurangan  resistensi  insulin dan penurunan  konsentrasi  glukosa  darah  dengan  menghambat  glukoneogenesis  dan menekan  produksi  glukosa  hati  dengan  meningkatkan  sensitivitas  insulin  jaringan perifer.  Sebagai  sensitizer  insulin,  metformin  memberikan  efek  perlindungan  pada beberapa  organ  terutama  di  jaringan  target  insulin  seperti  hati,  otot,  dan  jaringan

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
LITERATURE STUDY
adiposa. Metformin tidak hanya melindungi pasien DMT2 dari penyakit kardiovaskular dan gagal jantung, tetapi juga mengembalikan aktivitas sekresi insulin dan melindungi sel pankreas dari lipotoksisitas atau glukotoksisitas (Yang et al ., 2017).
Pioglitazon sangat signifikan (p<0,05) dibandingkan dengan metformin dalam mengurangi komplikasi IR yang diinduksi glukokortikoid. Pioglitazon adalah sensitizer insulin  yang  lebih  efektif  dibandingkan  dengan  metformin  dalam  mengurangi resistensi insulin yang diinduksi oleh glukokortikoid (Nayak et al. , 2017). Pioglitazon dapat digunakan sebagai alternatif monoterapi metformin jika metformin tidak dapat ditoleransi atau sebagai terapi kombinasi jika metformin saja gagal mencapai target tingkat  HbA1c.    Namun,  pioglitazon  memiliki  efek  samping  seperti  edema  dan kenaikan  BB.  Oleh  karena  itu,  disarankan  untuk  menghindari  pengobatan  dengan pioglitazon  pada  pasien  gagal  jantung.    Meskipun  banyak  penelitian  melaporkan kenaikan berat badan yang lebih tinggi, namun ada beberapa temuan yang kontradiktif di  mana  penggunaan  pioglitazon  tanpa  atau  dengan  kenaikan  berat  badan  lebih rendah juga dilaporkan (Alam et al ., 2019).

## KESIMPULAN
Kuersetin  mempunyai  mekanisme  aksi  yang  sama  dengan  sensitizer  insulin  dalam memperbaiki  sensitivitas  insulin.  Kuersetin  berfungsi  sebagai  ligan  peroksisom proliferator-activated receptor (PPAR) dan menunjukkan aktivitas transaktivasi PPAR- γ sama halnya dengan mekanisme aksi pioglitazon yang merupakan agonis PPARγ.
Kuersetin  menunjukkan  efek  yang  sama  seperti  metformin  dengan  menghambat

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
LITERATURE STUDY
glukoneogenesis  dan  menekan  produksi  glukosa  hati  dengan  meningkatkan sensitivitas insulin jaringan perifer.

## DAFTAR PUSTAKA
Alam, F., Islam, M. A., Mohamed, M., Ahmad, I., Kamal, M. A., Donnelly, R., Idris, I., & Gan, S. H. 2019. Efficacy and Safety of Pioglitazone Monotherapy in Type 2 Diabetes  Mellitus:  A  Systematic  Review  and  Meta-Analysis  of  Randomised Controlled Trials. Scientific reports , 9(1), 5389. https://doi.org/10.1038/s41598- 019-41854-2
Arias, N., Macarulla, M. T., Aguirre, L., Martínez-Castaño, M. G., & Portillo, M. P. 2014. Quercetin can reduce insulin resistance without decreasing adipose tissue and skeletal muscle fat accumulation. Genes & nutrition , 9 (1), 361. https://doi.org/10.1007/s12263-013-0361-7
Awaluddin,  F.,  Jaya  Putra,  A.M.,  Supandi.  2015.  Molecular  Docking  Studies  of Flavonoids  of  Noni  Fruit  (Morinda  citrifolia  L.)  to  Peroxisome  Proliferator- Activated  Receptor- Gamma  (PPARγ). Proceeding  of  the  3rd  International Conference on Computation for Science and Technology (ICCST-3), 2015, 95- 99. DOI: doi:10.2991/iccst-15.2015.18
Castro,  A.  V.,  Kolka,  C.  M.,  Kim,  S.  P.,  &  Bergman,  R.  N.  2014.  Obesity,  insulin resistance and comorbidities? Mechanisms of association. Arquivos brasileiros de endocrinologia
e metabologia , 58(6), 600 –609. https://doi.org/10.1590/0004-2730000003223
Church,  T.  J.,  &  Haines,  S.  T.  2016.  Treatment  Approach  to  Patients  With  Severe Insulin Resistance. Clinical diabetes : a publication of the American Diabetes Association , 34 (2), 97 –104. https://doi.org/10.2337/diaclin.34.2.97
Dhanya R. 2022. Quercetin for managing type 2 diabetes and its complications, an insight  into  multitarget  therapy. Biomedicine  &  pharmacotherapy  = Biomedecine
& pharmacotherapie , 146, 112560.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112560
Dhanya,  R.,  Arya,  A.  D.,  Nisha,  P.,  &  Jayamurthy,  P.  2017.  Quercetin,  a  Lead Compound  against  Type  2  Diabetes  Ameliorates  Glucose  Uptake  via  AMPK Pathway  in  Skeletal  Muscle  Cell  Line. Frontiers  in  pharmacology ,  8,  336. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00336
Doi, M., Morita, N., Sakashita, M., Okuzawa, T., Ohgiya, S., Okamoto, D., Sato, K., Ito, Y., Matsuura, H., & Hashidoko, Y. 2022. Pinellic Acid Isolated from Quercetin- rich  Onions has a  Peroxisome  Proliferator-Activated  Receptor-Alpha/Gamma (PPAR- α/γ)  Transactivation  Activity. Planta  medica ,  10.1055/a-1345-9471. Advance online publication. https://doi.org/10.1055/a-1345-9471
Eid, H. M., Nachar, A., Thong, F., Sweeney, G., & Haddad, P. S. 2015. The molecular basis of the antidiabetic action of quercetin in cultured skeletal muscle cells and

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
LITERATURE STUDY
hepatocytes. Pharmacognosy magazine , 11(41), 74 –81. https://doi.org/10.4103/0973-1296.149708
Forbes,  J.  M.,  &  Cooper,  M.  E.  2013.  Mechanisms  of  diabetic  complications.
Physiological reviews , 93(1), 137 –188. https://doi.org/10.1152/physrev.00045.2011
Galicia-Garcia, U., Benito-Vicente, A., Jebari, S., Larrea-Sebal, A., Siddiqi, H., Uribe, K.  B.,  Ostolaza,  H.,  &  Martín,  C.  2020.  Pathophysiology  of  Type  2  Diabetes Mellitus. International  journal  of  molecular  sciences ,  21(17),  6275. https://doi.org/10.3390/ijms21176275
K ojta, I., Chacińska, M., & Błachnio-Zabielska, A. 2020. Obesity, Bioactive Lipids, and Adipose  Tissue  Inflammation  in  Insulin  Resistance. Nutrients ,  12(5),  1305. https://doi.org/10.3390/nu12051305
Lee, J., Noh, S., Lim, S., & Kim, B. 2021. Plant Extracts for Type 2 Diabetes: From Traditional  Medicine  to  Modern  Drug  Discovery.  A ntioxidants (Basel, Switzerland), 10(1), 81. https://doi.org/10.3390/antiox10010081
Nayak, I., Narendar, K., M, P. A., Jamadar, M. G., & Kumar, V. H. 2017. Comparison of  Pioglitazone  and  Metformin  Efficacy  against  Glucocorticoid  Induced Atherosclerosis  and  Hepatic  Steatosis  in  Insulin  Resistant  Rats. Journal  of clinical and diagnostic research : JCDR, 11(7), FC06 –FC10. https://doi.org/10.7860/JCDR/2017/28418.10193
Solis-Herrera  C,  Triplitt  C,  Reasner  C, et  al .  Classification  of  Diabetes  Mellitus. [Updated 2018 Feb 24]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al ., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279119/?report=classic
Thrasher, J. 2017. Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes Mellitus: Available Therapies. The  American  journal  of  medicine , 130 (6S),  S4 –S17. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2017.04.004
Variya, B. C., Bakrania, A. K., & Patel, S. S. 2020. Antidiabetic potential of gallic acid from Emblica officinalis: Improved glucose transporters and insulin sensitivity through  PPAR- γ  and  Akt  signaling. Phytomedicine  :  international  journal  of phytotherapy and phytopharmacology , 73, 152906.
https://doi.org/10.1016/j.phymed.2019.152906
Wondmkun  Y.  T.  2020.  Obesity,  Insulin  Resistance,  and  Type  2  Diabetes:
Associations and Therapeutic Implications. Diabetes, metabolic syndrome and obesity : targets
and therapy , 13, 3611 –3616. https://doi.org/10.2147/DMSO.S275898
Xu, L., Li, Y., Dai, Y., & Peng, J. 2018. Natural products for the treatment of type 2 diabetes mellitus: Pharmacology and mechanisms. Pharmacological research , 130, 451 –465. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.01.015
Yang, X., Xu, Z., Zhang, C., Cai, Z., & Zhang, J. 2017. Metformin, beyond an insulin sensitizer, targeting heart and pancreatic β cells. Biochimica et biophysica acta. Molecular basis
of disease , 1863(8), 1984 –1990. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2016.09.019
Yi, H., Peng, H., Wu, X., Xu, X., Kuang, T., Zhang, J., Du, L., & Fan, G. 2021. The Therapeutic  Effects  and  Mechanisms  of  Quercetin  on  Metabolic  Diseases:

## Oceana Biomedicina Journal
ocean-biomedicina.hangtuah.ac.id/index.php/journal eISSN 2614-0519 Volume 6 Issue 2: July – December 2023
LITERATURE STUDY
Pharmacological Data and Clinical Evidence. Oxidative medicine and cellular longevity , 2021, 6678662. https://doi.org/10.1155/2021/6678662
Zheng, Y., Ley, S. H., & Hu, F. B. 2018. Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications. Nature reviews. Endocrinology , 14(2), 88 –98. https://doi.org/10.1038/nrendo.2017.151