## JIUBJ
Jurnal Ilmiah Universitas Batanghari Jambi Volume 19, Nomor 1, Februari 2019, (Halaman 152-155) DOI 10.33087/jiubj.v19i1.576 ISSN 1411-8939 (Online) | ISSN 2549-4236 (Print)

## Kajian Pustaka: Kadar Brain Derived Neurotrophic Factor Mempengaruhi Berat Badan Lahir pada Bayi
Yessi Ardiani 1 , Defrin 2 , Husna Yetti 3
Pendidikan Ilmu Kebidanan Pascasarjana Fakultas Kedokteran Universitas Andalas 1 Bagian Obstetri dan Gynecologi Fakultas Kedokteran Universitas Andalas 2 Bagian Ilmu Kesehatan Masyarakat Fakultas Kedokteran Universitas Andalas 3 e-mail: yessiardiani@gmail.com

## ABSTRACT
Brain Derived Neurotrhophic Factor (BDNF) is one of the proteins needed for the growth of neurons. During  its development  period  BDNF  plays  a  role  in  nerve  growth,  differentiation,  repair,  and  survival  of  nerve  cells.  In addition,  researchers  from  certain  groups  found  that  BDNF  also  had  an  important  role  during  the  implantation period,  placental  development  and  development  of  fetal  growth.  BDNF  is  known  to  have  an  important  role  in regulating  angiogenesis  needed  for  placental  development.  Because  of  this  role,  BDNF  deficiency  will  cause disruption in placental growth which will eventually cause fetal growth disorders or Intrauterine growth restriction (IUGR).  In  recent  years  studies  have  shown  that  neurotrophins  play  an  important  role  in  the  regulation  of placental development and fetal growth. BDNF has been found to be expressed in large amounts in blastocysts which  indicate  the  potential  role  of  BDNF  in  implantation  and  development  of  the  placenta.  BDNF  is  also produced in the muscle tissue of one of them in the uterus precisely in the endometrium and myometrium. The discovery  of  the  role  of  BDNF,  is  expected  to  be  used  as  an  indicator  to  assess  the  occurrence  of  growth disorders in the fetus as well as additional information about the etiology and pathophysiology of IUGR.

## Keywords:
BDNF; IUGR; Neurotrophin

## PENDAHULUAN
BDNF  merupakan  salah  satu  hormon yang  termasuk  dalam  keluarga  neurotrofin. Hormon  lain  yang  termasuk  dalam  kelas neurotrofin  yang  ada  pada  mamalia  adalah Nerve  Growth  Factor (NGF), Neurotrophin-3 (NT-3)  dan Neurotrophin-4/5 (NT-4/5)  (Ganong, 2008).  Umumnya  kelas  neurotrofin  penting dalam  pertumbuhan  neuron  atau  neurogenesis, tapi  baru-baru  ini  telah  ditemukan  peran neurotrofin yang signifikan  dalam proses implantasi, perkembangan plasenta dan pertumbuhan  janin  pada  kehamilan  (Mayeur et a l., 2010).
Semua  anggota  neurotrofin  merupakan peptida  dengan  ukuran  kecil  (Nestler,  Hyman, dan  Malenka,  2009).  BDNF  dibentuk  dari molekul  prekursor  pro-BDNF.  Sebuah  BDNF yang  matang  memiliki  berat  peptida  14,5  kDa yang  dihasilkan  dari  32  kDa  pro-BDNF.  Dalam beberapa penelitian ditemukan bahwa pembelahan  yang  mengarah  ke  pembentukan BDNF  matur  diatur  oleh  enzim  dari  golongan proprotein  convertase  (PCs)  seperti  furin  atau PCI (Preedy, Watson dan Martin, 2011).

## Reseptor Neutrofin
Neurotrofin  bekerja  pada  dua  kelas reseptor  yang  sama  sekali  berbeda.  Reseptor pertama  yang  ditemukan  dinamakan  p75 neurotrophin  receptor  (p75NTR).  Reseptor  p75 merupakan  protein  seberat  75  kDa  yang merupakan  reseptor  neurotrofin  dengan  afinitas yang  rendah.  Reseptor  p75  mengikat  semua anggota neurotrofin dengan afinitas yang secara kasar hampir sama. Reseptor p75 justru memiliki
afinitas  yang  tinggi  jika  berikatan  dengan prekursor  neurotrofin  (proneurotrophin)  (Lihat Gambar  1).  Reseptor  p75  juga  mengatur  sinyal Trk  (tropomyosin  related  kinase) –reseptor neurotrofin yang lain- dengan membuat reseptor Trk  bereaksi  terhadap  NGF  konsentrasi  rendah. Sebagai tambahan, p75 juga membuat TrkA dan TrkB  lebih  selektif  dalam  ikatan  utamanya dengan  NGF  dan  BDNF.  Namun  demikian, reseptor  Trk  juga  dapat  berfungsi  sempurna dalam mengikat neurotrofin di saat tidak adanya p75 (Nestler, Hyman dan Malenka, 2009).
Selain reseptor  p75, reseptor  utama  yang lain  adalah  Trk  (tropomyosin  related  kinase). Reseptor  Trk  mempunyai  afinitas  yang  kuat dengan empat kelas neurotrofin. Terdapat 3 tipe TrK  yaitu  TrK  A,  TrK  B  dan  TrK  C.  Berlawanan dengan  p75  yang  dapat  mengikat  semua  kelas neurotofin,  tiap  reseptor  TrK  berikatan  dengan neurotrofin  yang  spesifik.  BDNF  berikatan dengan Trk B bersama dengan NT-4 (Gambar 1) (Nestler et al ., 2009).
Gambar1: Proses Sinyal Neurotrophin dan resptornya (Reichardt, 2006)
Kebanyakan efek biologi BDNF diperantarai  melalui  reseptor  TrkB.  BDNF  yang berikatan  dengan  TrkB  merangsang  reseptor dimerisasi,  fosforilasi,  dan  aktivasidari  domain tirosin  kinase  intraseluler.  Terdapat  3  sub  jenis dari  reseptor  TrkB.  TrkB  yang  memiliki  panjang sempurna  dinamakan  TrkB-FL  (TrkB Full- Length) dan  dua  TrkB  dengan  panjang  tidak sempurna  (cacat  /  buntung)  yaitu  TrkB.T1  dan TrkB.T2 yang dihasilkan oleh penjalinan alternatif  dari  mRNA  TrkB  yang  digambarkan pada  mamalia.  Walaupun  kekurangan  aktivitas tirosin  kinase  intraseluler,  TrkB.T1  dan  TrkB.T2 juga aktif secara biologi karena keduanya dapat memicu  sinyal  transduksi  yang  memerlukan kehadiran  sekuensing  spesifik-isoform  pendek intraseluler  (Lihat  Gambar  2  dan  3)  (Preedy et al ., 2011).
Gambar 2 : Interaksi Pro BDNF dan BDNF beserta reseptornya. (Preedy, Watson & Martin, 2011)
Reseptor  p75  mengatur  3  jalur  sinyal utama. Salah satunya yaitu melalui NF- κB  yang seperti  telah  dijelaskan  merupakan  jalur  untuk dapat  mempertahankan  sel.  Jalur  lainnya  yaitu melalui  RhoA  dan  Jun  Kinase  yang  keduanya dapat  menyebabkan  kematian  sel  neuron. Reseptor  TrK  juga  mempunyai  3  jalur  sinyal yang  utama.  Aktivasi  Ras  akan  menyebabkan aktifnya  jalur  MAP  kinase  yang  menyebabkan diferensiasi  neuron  termasuk  pertumbuhan neurit.  Aktivasi  P13  Kinase  melalui  Ras  atau Gab  1  akanmenyebabkan  pertahanan  neuron dan  pertumbuhan  neuron.  Aktivasi  PLC- γ1 menyebabkan  aktifnya  Ca 2+ dan  mengaktifkan jalur protein kinase C-regulated yang
menyebabkan  plastisitas  sinaps  (Reichardt, 2006).
Gambar 3 : Proses Sinyal Neurotrophin (Reichardt, 2006)

## BDNF dan Reseptornya
BDNF  dan  reseptornya  secara  luas didistribusikan  melalui  otak,  jantung,  limpa, kelenjar  submandibular,  kulit,  jaringan  paru. BDNF  juga  ditemukan  pada  kadar  yang  dapat diukur pada platelet darah dan plasma sirkulasi. BDNF  juga  diekspresikan  pada  air  ludah manusia  (Mandel,  Ozdener  dan  Utermohlen, 2011).  Selain  itu,  BDNF  dan  reseptornya  juga ternyata  ditemukan  pada  sejumlah  jaringan reproduksi  termasuk  ovarium  dan  plasenta (Wessels et al . , 2014).

## Kadar BDNF
Kadar BDNF pada tali pusat di kehamilan normal  adalah  sekitar  1,357±1,718  pg/ml (Bienertova-Vasku et  al .,  2013).  Sejumlah penelitian  yang  lain  juga  melaporkan  efek neurotrofin  terhadap  sel  non-neuron  seperti  sel endotel dan  sel otot polos pada berbagai organ yang berbeda (Sahay et al ., 2015).

## BDNF Mempengaruhi Berat Lahir Pada Bayi
Plasenta merupakan organ pusat sementara  yang  dirancang  secara  unik  untuk membawa  nutrisi,  gas,  antibodi,  hormon,  faktor pertumbuhan  dan  produk  sisa  antara  ibu  dan janin.  Pada  penelitian  beberapa  tahun  terakhir menunjukkan bahwa neurotrofin berperan peran penting  dalam  regulasi  perkembangan  plasenta dan  pertumbuhan  janin  (Sahay et  al .,  2015). BDNF  telah  ditemukan  diekspresikan  dalam jumlah  yang  banyak  pada  blastokis  yang mengindikasikan  peran  potensial  BDNF  dalam implantasi dan perkembangan plasenta (Fujita et al., 2011). BDNF juga dihasilkan di jaringan otot salah satunya pada uterus tepatnya di endometrium  dan  miometrium  (Russo et  al., 2012;  Wessels et  al., 2014).  Pada  tingkat plasenta, sistem sinyal BDNF/TrkB
meningkatkan  pertumbuhan  dan  perkembangan sel  trofoblas  selama  periode  post  implantasi khususn ya  pada  daerah  “labirin”,  area  yang terdiri  dari  labirin  trofoblas  yang  didasari  oleh pembuluh  darah  yang  menyediakan  permukaan yang  luas  untuk  pertukaran  nutrisi,  zat  sisa  dan gas (Mayeur et al., 2010).
Sumber  neurotrofin  untuk  pertumbuhan dan  perkembangan  plasenta  dan  janin  didapat dari  ibu  atau  dapat  juga  diekspresikan  di plasenta.  BDNF  telah  dibuktikan  dapat  tembus melewati  sawar  plasenta  (Sahay,  Sundrani  dan Joshi,  2017).  Peningkatan  BDNF  ditunjukkan pada  pemeriksaan  darah  tali  pusat  seiring dengan  bertambahnya  usia  kehamilan.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  BDNF  memainkan  peran penting  dalam  perkembangan  otak  manusia selama  masa  kehamilan  lanjut  (Chouthai et  al ., 2003).
Nutrisi maternal juga dapat mempengaruhi  status  BDNF/TrkB  plasenta  dan ini  menunjukkan  bahwa  BDNF/TrkB  penting untuk  pertumbuhan  perkembangan  fetoplasenta dan  mungkin  terlibat  dalam  proses  patologi terjadinya kelainan pada plasenta dan pertumbuhan  janin.  Telah  ditemukan  bahwa kadar  BDNF  tali  pusat  yang  berbeda  pada pasien  preeklampsia  dibandingkan  dengan kehamilan normal walaupun bagaimana tepatnya peran neurotrofin dalam mempengaruhi perkembangan plasenta dan janin pada preeklampsia sampai saat ini belumlah diketahui (Bienertova-Vasku et al ., 2013).
Selama  kehamilan,  neurotrofin  plasenta memainkan  peranan  penting  dalam  mengatur angiogenesis yang diperlukan untuk perkembangan  plasenta  dan  mempengaruhi perkembangan  organ  seperti  otak.  Neurotrofin juga dikenal dengan istilah “ angioneurins” terkait dengan efek angiogeniknya (Sahay et al ., 2015). Penelitian yang dilakukan pada sel neuroblastoma  didapatkan  bahwa  aktivasi  TrkB oleh  BDNF  merangsang  ekspresi  VEGF  melalui hypoxia-inducible  factor-1 α (Nakamura et  al ., 2006).

## Faktor yang Mempengaruhi Kadar BDNF
Terdapat beberapa faktor yang mempengaruhi kadar BDNF, diantaranya adalah usia, jenis kelamin,  berat, anemia defisiensi besi dan  depresi.  BDNF  berbanding  terbalik  dengan usia  dan  berat.  Semakin  tua  dan  semakin  berat seseorang, semakin menurun BDNFnya. Penelitan  membuktikan  responden  pada  usia 20-33  tahun  memiliki  BDNF  lebih  tinggi dibanding  responden  dengan  usia  34  tahun  ke atas.  Wanita  juga  cenderung  memiliki  BDNF yang  rendah  dibandingkan  dengan  pria.  Wanita hamil  dengan  depresi  juga  memiliki  konsentrasi BDNF  yang  rendah  (Fung et  al., 2015)  ; (Lommatzsch et  al., 2005).  Kadar  BDNF  tali pusat  juga  dipengaruhi  oleh  ferritin  maternal
dimana  kadarnya  cenderung  lebih  rendah  pada ibu  dengan  anemia  defisiensi  besi  (<12  ng/ml) dibanding  ibu  dengan  kadar  ferriti n  normal  (≥12 ng/mL) (Yusrawati et al ., 2018).
Otak  yang  memproduksi  BDNF  merupakan tempat  dimana  konsentrasi  besi  paling  tinggi. Besi merupakan salah satu mikronutrien penting yang  dibutuhkan  untuk  perkembangan  dan fungsi  sel  otak.  Ketika  terjadi  defisiensi  besi, terjadi  pengurangan  ekpresi  BDNF  pada  otak yang  lebih  jauh  akan  mengakibat  perubahan perilaku  dan  kognitif  yang  biasanya  dapat diamati pada pasien dengan depresi (Estrada et al ., 2014).

## SIMPULAN
Penyebab IUGR cendrung karena gangguan mekanisme utero plasenta dari ibu ke janin.  Salah  satu  faktor  yang  mempengaruhi proses  pertumbuhan  plasenta  adalah  BDNF yang  berperan  penting  dalam  angiogenesis. Penemuan tentang peranan BDNF ini, diharapkan  dapat  dijadikan  sebagai  indikator untuk menilai terjadinya gangguan pertumbuhan pada  janin  serta  sebagai  tambahan  informasi mengenai etiologi serta patofisiologi IUGR.

## DAFTAR PUSTAKA
Bienertova-Vasku,  J.,  Bienert,  P.,  Zlamal,  F., Splichal, Z., Tomandl, J., Tomandlova, M. et  al.  (2013).  Brain-derived  neurotrophic factor  and  ciliary  neurotrophic  factor  in maternal plasma and umbilical cord blood from  pre-eclamptic  and  physiological pregnancies. Journal  of  Obstetrics  and Gynaecology , 359 –363.
Chouthai,  NS.  Sampers,  J.  Desai,  N.  &  Smith, GM.  (2003).  Changes  in  Neurotrophin Levels  in  Umbilical  Cord  Blood  From Infants  With  Different  Gestational  Ages and Clinical Conditions. Pediatric Research, 53 (6).
Estrada,  JA.  Contreras,  I.  Pliego-Rivero,  FB.  & Otero, GA. (2014). Molecular mechanisms of  cognitive  impairment  in  iron  deficiency: Alterations  in  brain-derived  neurotrophic factor  and  Insulinlike  growth  factor expression  and  function  in  the  central nervous  system. Nutritional  Neuroscience
.
Fujita,  K.  Tatsumi,  K.  Kondoh,  E.  Chigusa,  Y. Mogami,  H.  Fujii,  T.  et  al.  (2011). Differential  expression  and  the  anti- apoptotic  effect  of  human  placental neurotrophins and their receptors.
Placenta .
Fung,  J.  Gelaye,  B.Qiu-Yue  Z.  Rondon,  MB. Sanchez,  SE.  Barrios,  YV.  et  al.  (2015). Association  of  decreased  serum  brain- derived neurotrophic factor (BDNF) concentrations  in  early  pregnancy  with antepartum depression . BMC Psychiatry .
Ganong,  WF.  (2008). Buku  Ajar  Fisiologi Kedokteran. (Alih Bahasa : Brahm U.Pendit) Jakarta: EGC.
Lommatzsch,  M.  Zingler,  D.  Schunbaeck,  K. Schloetcke,  K.  Zingler,  C.  Schuff-Werner, P. et al. (2005). The impact of age, weight and  gender  on  BDNF  levels  in  human platelets  and  plasma. Neurobiology  of Aging , 115-123 Mandel,  AL.  Ozdener,  H.  &  Utermohlen,  V. (2011).  Brain-derived  Neurotrophic  Factor in Human Saliva: ELISA Optimization and Biological  Correlates. J  Immunoassay
Immunochem , 18-30. Mayeur,  S.  Silhol,  M.  Motrot,  E.  Barbaux,  S. Breton,  C.  Gabory,  A.  et  al.  (2010). Placental  BDNF/TrkB  Signaling  System  is Modulated  by  Fetal  Growth  Disturbances in Rat and Human. Placenta . Nakamura,  K.  Martin,  KC.  Jackson,  JK.  Beppu, K.  Chan-Wook,W.  &  Thiele,  CJ.  (2006).
Brain-Derived Neurotrophic Factor Activation  of  TrkB  Induces  Vascular Endothelial  Growth  Factor  Expression  via Hypoxia-Inducible Factor-1A in Neuroblastoma Cells. American Association for Cancer Research .
Nestler, EJ. Hyman, SE. & Malenka, RC. (2009).
Molecular Neuropharmacology:
A Foundation  for  Clinical  Neuroscience  2nd Edition. USA: McGraw-Hill. Preedy, VR. Watson, RR. & Martin, C. R. (2011). Handbook of Behavior, Food and Nutrition (Vol. 1). New York: Springer. Reichardt,  LF.  (2006).  Neurotrophin-regulated signalling pathways. Philosophical Transactions of the Royal Society B, 361 , 1545-1564.
Russo,  N.,  Russo,  M.,  Daino,  D.,  Freschi,  L., Fiole, L., Merlini, S., Bucci, F et al. (2012). Evaluation  of  brain-derived  neurotrophic factor  in menstrual blood  and  its identification  in  human  endometrium. Journal  of  gynecological  endrocrinology, 18 (6) 492-495. Sahay,  AS.  Sundrani,  DP.  &  Joshi,  SR.  (2015).
Regional Changes
of
Placental Vascularization in Preeclampsia: A Review. International Union of Biochemistry  and  Molecular  Biology,  67 , 619-625. Sahay,  AS.  Sundrani,  DP.  &  Joshi,  SR.  (2017). Neurotrophins:  Role  in  Plasental  Growth and Development. In G. Litwack,
Neurotrophins (pp. 243-260). USA:
Elsevier. Wessels,  JM.  Wu,  L.  Leyland,  NA.  Wang,  H.  & Foster,  WG.  (2014).  The  Brain-Uterus Connection:  Brain  Derived  Neurotrophic Factor  (BDNF)  and  Its  Receptor  (Ntrk2) Are  Conserved in  the  Mammalian  Uterus. PLOS ONE .
Yusrawati;  Rina,  G;  Indrawati,  LN;  Machmud  R.
(2018). Differences in brain-derived neurotrophic factorbetween neonates born to  mothers  with  normal  and  low  feritin. Asia Pac J Clin Nutr ; 27(2):389-392.