Submitted : 21 Maret 2014 Accepted  : 25 Juni 2014 Published : 30 Desember 2014
Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi
PERBANDINGAN MANFAAT ANTIPLATELET KOMBINASI ASPIRIN DAN KLOPIDOGREL DENGAN ASPIRIN TUNGGAL PADA STROKE ISKEMIK

## COMPARISON OF THE BENEFIT OF ANTIPLATELET OF ASPIRIN-CLOPIDOGREL COMBINATION WITH A SINGLE ASPIRIN IN ISCHEMIC STROKE
Rismi Fatoni 1) , Abdul Gofir 2) , Sugiyanto 1) 1) Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada Yogyakarta
2) SMF Stroke RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta

## ABSTRAK
Persentase  kejadian  stroke  berulang  dalam  30  hari  pertama  setelah  serangan  adalah  3-10%  dan  risiko  terjadi  pada  6 bulan pertama yaitu 8,8%. Pemberian terapi antiplatelet pada pasien stroke iskemik dapat mencegah kejadian stroke berulang. Hasil penelitian terkait efektivitas pemberian terapi antiplatelet kombinasi aspirin dan klopidogrel dibandingkan dengan aspirin tunggal berbeda-beda.  Penelitian  ini  termasuk  penelitian  observasional  dengan  metode  kohort  retrospektif  yang  dilakukan  di  RSUP  Dr. Sardjito  Yogyakarta.  Kelompok  pertama  adalah  pasien  stroke  iskemik  yang  mendapatkan  terapi  antiplatelet  aspirin  tunggal sebanyak  77  subyek.  Kelompok  kedua  adalah  pasien  stroke  iskemik  yang  mendapatkan  terapi  antiplatelet  kombinasi  aspirin- klopidogrel sebanyak 70 pasien. Outcome penelitian ini yaitu kejadian stroke berulang dalam kurun waktu 6 bulan setelah kejadian stroke pertama. Data  diperoleh dari data sekunder yaitu rekam medik dan follow-up kejadian stroke  berulang sebagian dilakukan dengan  menghubungi  pasien  atau  keluarga  pasien.  Stroke  berulang  terjadi  pada  8,6%  pasien  stroke  yang  mendapatkan  terapi antiplatelet kombinasi aspirin-klopidogrel dibandingkan 13,0% pasien pada kelompok yang mendapatkan terapi antiplatelet aspirin tunggal  (RR  1,22;  95%CI  0,807  –  1,850;  p=0,391).  Kejadian  stroke  berulang  6  bulan  setelah  serangan  stroke  iskemik  pertama  di RSUP  Dr.  Sardjito  Yogyakarta,  antara  pasien  yang  mendapatkan  terapi  antiplatelet  kombinasi  aspirin-klopidogrel  dan  antiplatelet aspirin tunggal tidak berbeda.
Kata kunci:  stroke iskemik, antiplatelet, kejadian stroke berulang

## ABSTRACT
Percentage incidence of recurrent stroke within the first 30 days after the attack is 3-10% and the risk occurs in the first 6 months  is  8.8%.  Antiplatelet  therapy  in  patients  with  ischemic  stroke  to  prevent  recurrent  stroke.  Differences  in  the  results  of previous  studies  related  to  the  effectiveness  of  antiplatelet  therapy  of  aspirin-clopidogrel  combination  compared  to  single antiplatelet therapy of aspirin in preventing recurrent stroke events. This research includes an observational cohort study conducted at RSUP Dr. Sardjito. The first group of ischemic stroke patients who received single antiplatelet therapy of aspirin (77 patients). The second  group  of  ischemic  stroke  patients  who  received  combination  antiplatelet  therapy  of  aspirin-clopidogrel  (70  patients). Outcome of this study was the incidence of recurrent stroke within 6 months after the first stroke. Data obtained from  secondary data, medical records and follow-up the incidence of recurrent stroke partly carried by contacting the patient or the patient's family. Recurrent stroke occurred in 8.6% of stroke patients who received combination antiplatelet therapy of aspirin-clopidogrel compared with  13.0% of patients  in the  group receiving a single antiplatelet therapy of aspirin (RR 1.22, 95% CI 0.807 to 1.850, p = 0.391). Incidence  of  recurrent  stroke  6  months  after  first  ischemic  stroke  at  RSUP  Dr.  Sardjito  Yogyakarta,  among  patients  receiving combination antiplatelet therapy of aspirin-clopidogrel and aspirin antiplatelet single is no different.
Keywords: ischemic stroke, antiplatelet, the incidence of recurrent stroke
PENDAHULUAN Data di Indonesia menunjukkan peningkatan  kasus  stroke.  Angka  kematian akibat stroke cenderung meningkat berdasarkan usia yaitu
Korespondensi: Rismi Fatoni Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Jl. Sekip Utara, Bulaksumur, Yogyakarta.
pada  usia  45-55  tahun  sebesar  15,9%,  pada usia  55-64  tahun  sebesar  26,8%,  dan  pada usia > 65 tahun sebesar 23,5% (Nufus, 2012). Sekitar  85%  dari  semua  stroke  disebabkan stroke  iskemik  (Gofir,  2009).  Perjalanan penyakit  stroke  berbeda-beda.  Pasien  yang dapat  bertahan  hidup  beberapa  mengalami stroke  berulang  (Siswanto,  2005).  Persentase kejadian  stroke  berulang  dalam  30  hari pertama  setelah  serangan  stroke  adalah  3- 10%  dan  risiko  pada  6  bulan  pertama  yaitu
8,8% (Harkey,1998; National Stroke
Association, 2010). Antiplatelet diindikasikan pada  semua  penderita  yang  baru  pertama kali menderita TIA  (Transient  ischemic  attack) dan stroke iskemik untuk mengurangi risiko kejadian  stroke  berulang  (Sacco  et  al.,  2006). Penggunaan obat antiplatelet dapat mengurangi  risiko  relatif  stroke,  infark miokard, dan kematian sebanyak 22% (Furie et al., 2011)
Berbagai  penelitian tentang efektivitas pemberian antiplatelet sebagai terapi pencegahan stroke berulang telah dilakukan, antara lain penelitian CHARISMA
(clopidogrel  and  aspirin  versus  aspirin  alone  for the  prevention  of  atherothrombotic  events)  yang menunjukkan kombinasi aspirin dan klopidogrel  tidak  lebih  efektif  daripada aspirin  dalam  menurunkan  kejadian  stroke, infark  miokard  atau  kematian  karena penyakit  kardiovaskular  (Bhatt  et  al.,  2006). Penelitian  CHANCE  (clopidogrel  with  aspirin in  acute  minor  stroke  or  transient  ischaemic attack) yang dilakukan di Cina menunjukkan bahwa pemberian kombinasi aspirin- klopidogrel  lebih  efektif  dalam  mencegah stroke berulang dibandingkan dengan aspirin tunggal (8,2% vs 11,7%), namun tidak meningkatkan  risiko  pendarahan  (Wang  et al.,  2013).  Hasil  penelitian  antiplatelet treatment for prevention of cerebrovascular event in  patient  with  vascular  disease  a  systematic review  and  meta  analysis  menunjukkan kombinasi  terapi  aspirin  dan  klopidogrel efektif  menurunkan  risiko  stroke  iskemik dibandingkan  aspirin  tunggal  sebesar  20% (Gouya et al., 2014).
METODE Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan metode kohort retrospektif yang menggunakan data sekunder dengan penelusuran terhadap data rekam  medis  pasien  stroke  menunjukkan bahwa  sebagian  besar  pasien  stroke  tidak obesitas  (89,6%  pada  kelompok  aspirin  dan 91,4%  subyek  pada  kelompok  kombinasi aspirin-klopidogrel).  Sebagian  besar  pasien tidak  kontrol/berobat  secara  teratur  yaitu 85,7% pada kelompok aspirin dan 80% pada
subyek kelompok kombinasi aspirin- klopidogrel.  Tingginya  pasien  yang  tidak melakukan  kontrol  secara  teratur  dapat terjadi karena berbagai macam faktor, antara lain  karena  pasien  melakukan  kontrol  di rumah  sakit  lain.di  RSUP  Dr.  Sardjito Yogyakarta.  Kelompok  pertama  adalah pasien  stroke  iskemik  yang  mendapatkan terapi  antiplatelet  aspirin  tunggal  yang dibandingkan  kelompok  kedua  yaitu  pasien stroke iskemik yang mendapatkan antiplatelet  kombinasi  aspirin-klopidogrel. Seluruh  pasien  yang  memenuhi  kriteria dimasukkan sebagai subyek penelitian tanpa dilakukan matching. Kejadian stroke berulang  diamati  setelah  6  bulan  dari serangan  pertama  stroke  iskemik  dari  data rekam medis pasien atau dengan menghubungi  pasien  atau  keluarga  pasien jika  pasien  tidak  kontrol  rutin  dan  tidak dirawat di rumah sakit lagi karena stroke.
Variabel  penelitian  terdiri  dari variabel  bebas:  obat  antiplatelet  (kombinasi aspirin-klopidogrel  dan  aspirin  tunggal), variabel  terikat:  kejadian  stroke  berulang  6 bulan  setelah  serangan  pertama  stroke iskemik  dan  variabel  perancu  :  umur,  jenis kelamin, kebiasaan merokok, obesitas, penyakit  penyerta  (hipertensi,  diabetes melitus,  gangguan  jantung,  dislipidemia), terapi farmakologi lain (antikoagulan,
antihipertensi, antihiperlipid, obat antidiabetik  baik  oral  atau  insulin),  dan keteraturan berobat. Untuk melihat hubungan  antara  variabel  bebas  dengan variabel  terikat,  maupun  variabel  perancu sebagai faktor resiko dengan variabel terikat, dianalisis dengan analisis bivariat menggunakan uji Chi-square dan uji alternatifnya yaitu uji Fisher.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Dasar Subyek
Data  karakteristik  pasien  tersaji  pada Tabel I. Karakteristik dasar subyek penelitian diperoleh melalui analisis deskriptif dan Chi- square  test  dan  uji  alternatifnya  yaitu  uji Fisher  dengan  memasukkan  147  pasien  yang memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi.
Hasil  analisis  deskriptif  memperlihatkan
bahwa karakteristik berdasarkan umur yang paling  banyak  berumur  lebih  dari  70  tahun (29,9%  pada  kelompok  aspirin  dan  34,3% pada kelompok kombinasi aspirin- klopidogrel)  dan  proporsi  laki-laki  lebih besar  pada  kedua  kelompok  (62,3%  dan 64,3%).  Karakteristik  kebiasaan  merokok pada  kedua  kelompok  lebih  besar  pada kelompok  tidak  merokok  yaitu  61,0% kelompok  aspirin  dan  47,1%  kelompok kombinasi aspirin-klopidogrel.
Persentase  subyek  yang  hipertensi pada  kedua  kelompok  yaitu  84,4%  pada kelompok aspirin dan 92,9% pada kelompok kombinasi.  Subyek dengan diabetes melitus lebih  banyak  di  kelompok  kombinasi dibandingkan  dengan  kelompok  aspirin tunggal  (41,4%  dan  23,4%).  Karakteristik pasien  dislipidemia  pada  kelompok  aspirin 47  dari  77  subyek  dan  pada  kelompok kombinasi  aspirin-klopidogrel  49  dari  70 subyek.  Subyek  dengan  gangguan  fungsi jantung  pada  kelompok  kombinasi  aspirin- klopidogrel  lebih  banyak  dibandingkan pada  kelompok  aspirin  (  61,3%  dan  29,9%). Secara  umum  karakteristik  pada  kelompok aspirin  dan  kelompok  kombinasi  aspirin- klopidogrel  tidak  jauh  berbeda.  Merokok, diabetes melitus, penggunaan terapi antidiabetik,  dan  gangguan  fungsi  jantung merupakan  karakteristik  yang  berbeda bermakna  secara  statistik  antara  kedua kelompok.  Kejadian  Stroke  Berulang  Pada Pasien  Stroke  Iskemik  yang  Mendapatkan Antiplatelet Aspirin Tunggal dan Kombinasi Aspirin-Klopidogrel  di  RSUP  Dr.  Sardjito Yogyakarta.  Kejadian  stroke  berulang  pada kelompok  aspirin  lebih  banyak  daripada pada kelompok kombinasi aspirin- klopidogrel  yaitu  13%  dan  8,6%.  Namun, secara  statistik  hasil  tersebut  tidak  berbeda signifikan  (RR  1,22,  95%CI  0,807-1,850, p=0,391) seperti yang terdapat pada Tabel II.
Penelitian CHARISMA dilakukan dengan  mengacak  15.603  pasien  dengan penyakit kardiovaskuler atau memiliki faktor risiko  kardiovaskuler  yang  banyak  untuk mendapatkan  terapi  kombinasi  aspirin- klopidogrel dan terapi aspirin tunggal. Angka
kejadian stroke 1,9% pada kelompok kombinasi aspirin-klopidogrel dan 2,4% pada kelompok  aspirin  tunggal  (RR  0,79;  95%CI 0,64  –  0,98;  p=0,03)  (Bhatt,  et  al.,  2006).  Hasil penelitian  ini  tidak  sesuai  dengan  hipotesis. Subyek
penelitian yang berbeda dimungkinkan  menjadi  penyebab  perbedaan hasil  yang  didapat.  Subyek  penelitian  ini yaitu pasien stroke iskemik baru terdiagnosis dengan menggunakan metode kohort retrospektif.  Terjadinya  stroke  berulang dipengaruhi  oleh  banyak  faktor,  tidak  hanya dipengaruhi oleh
pemberian terapi antiplatelet.  Oleh  karena  itu,  peneliti  juga melakukan  analisis  variabel  perancu  sebagai faktor  risiko  stroke  berulang  pada  kedua kelompok  penelitian.  Durasi  atau  lamanya pemberian  terapi  antiplatelet  merupakan salah  satu  faktor  yang  mempengaruhi terjadinya  stroke  berulang.  Namun,  pada penelitian  ini  durasi  pemberian  antiplatelet tidak  dianalisis  karena  keterbatasan  peneliti dan data yang diperoleh.
Hal ini kemungkinan mempengaruhi hasil penelitian yang berbeda dengan hipotesis.
Pengaruh  variabel  perancu  terhadap kejadian  stroke  berulang  dapat  dilihat  pada Tabel  III  dan  Tabel  IV.  Untuk  mengetahui pengaruh variabel perancu terhadap kejadian stroke  berulang  dilakukan  uji  chi-square untuk menunjukkan besarnya risiko. Besarnya  pengaruh  dinyatakan  dengan  besar risiko  yaitu  risiko  relatif  (RR)  untuk  analisis bivariat. Nilai RR>1 dan rentang kepercayaan tidak  mencakup  angka  1,  berarti  variabel tersebut dianggap sebagai faktor risiko. Batas kemaknaan  adalah  apabila  p≤0,05  dengan 95% interval kepercayaan.
Variabel  perancu  yang  merupakan faktor  risiko  stroke  berulang  pada  kelompok aspirin  adalah  obesitas,  keteraturan  berobat dan  penggunaan  terapi  antikoagulan  (RR>1 dan  rentang  kepercayaan  tidak  mencakup angka  1).  Namun,  hanya  keteraturan  berobat yang  secara  statistik  bermakna  antara kelompok  stroke  berulang  dengan  kelompok yang  tidak  mengalami  stroke  berulang  (RR
9,00; 95%CI 3,019–26,831; p<0,001).
Karakteristik  subyek  yang  secara  statistik
mempengaruhi  kejadian  stroke  berulang adalah  keteraturan  berobat  pada  kelompok pasien  yang  mendapatkan  aspirin  tunggal (RR 9,00 , 95%CI 3,019 – 26,831 , p<0,001).
Obesitas  merupakan  satu-satunya
variabel  perancu  yang  menjadi  faktor risiko  stroke  berulang  pada  kelompok pasien yang mendapatkan terapi antiplatelet kombinasi aspirin-klopidogrel. Akan  tetapi,  variabel  ini  tidak  berbeda bermakna secara statistik (p>1,000)
Tabel III. Pengaruh Variabel Perancu terhadap Kejadian Stroke Berulang pada Kelompok Aspirin
Tunggal Aspirin Stroke Stroke p RR 95% CI tidak berulang Berulang ( n=10) ( n=67) Umur ≤70 8(80,0%) 46(68,7%) 0,714 1,704 0,391 – 7,414 (tahun) >70 2(20,0%) 21(31,3%) Jenis Kelamin Laki-laki 4(40,0%) 44(65,7%) 0,164 0,403 0,124 – 1,308 Perempuan 6(60,0%) 23(34,3%) Merokok Perokok 3(30,0%) 24(35,8%) 1,000 0,319 0,039 – 2,581 Bukan 7(70,0%) 43(64,2%) perokok IMT (kg/m 2 ) ≥ 30 0(0%) 8 (11,9%) 0,587 1,169 1,061 – 1,289 < 30 10(100%) 59(88,1%) Keteraturan Teratur 6(60,0%) 5 (7,5%) 0,000 9,000 3,019 – 26,831 Tidak 4(40,0%) 62(92,5%) Berobat Teratur Hipertensi Ya 10(100%) 55(82,1%) 0,347 0,846 0,763 – 0,939 Tidak 0 (0%) 12(17,9%) Diabetes Ya 4(40,0%) 14(20,9%) 0,231 2,185 0,692 – 6,900 melitus Tidak 6(60,0%) 53(79,1%) Dislipidemia Ya 5(50,0%) 42(62,7%) 0,499 0,638 0,202 – 2,020 Tidak 5(50,0%) 25(37,3%) Gangguan Ya 4(40,0%) 19(28,4%) fungsi Tidak 6(60,0%) 48(71,6%) 0,474 1,565 0,487 – 5,029 jantung Penggunaan Ya 0(0%) 6 (9,0%) 1,000 1,164 1,059 – 1,279 Antikoagulan Tidak 10(100%) 61(91,0%) Penggunaan Ya 9(90,0%) 58(86,6%) 1,000 1,343 0,190 – 9,500 Antihipertensi Tidak 1(10,0%) 9 (13,4%) Penggunaan Ya 5(50,0%) 45(67,2%) 0,308 0,540 0,171 – 1,702 Antihiperlipid Tidak 5(50,0%) 22(32,8%) Penggunaan Ya 3(30,0%) 12(17,9%) 0,399 1,771 0,518 – 6,056 Antidiabetik Tidak 7(70,0%) 55(82,1%)

## KESIMPULAN
Kejadian  stroke  berulang  6  bulan setelah  serangan  stroke  iskemik  pertama antara  pasien  yang  mendapatkan  terapi antiplatelet  kombinasi  aspirin-klopidogrel dan  antiplatelet  aspirin  tunggal  tidak berbeda.

## DAFTAR PUSTAKA
Bhatt,  D.L.,  Fox,  K.A.A.,  Hacke,  W.,  Berger,
P.B., Black, H.R., Boden, W.E., et al., 2006. Clopidogrel  and  Aspirin  Versus  Aspirin
Alone for the Prevention
of
Atherothrombotic Events, The New England  journal  of  medicine,  354:  1706–
1717.
Furie,  K.L.,  Kasner,  S.E.,  Adams,  R.J.,  Albers, G.W., Bush, R.L., Fagan, S.C., et al., 2011. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients  With  Stroke  or  Transient Ischemic Attack A Guideline for Healthcare Professionals From the American  Heart  Association/American Stroke Association. Stroke, 42: 227– 276.
Gofir,  A.,  2009,  Manajemen  Stroke  Evidence Based  Medicine,  Pustaka  Cendekia  Press, Yogyakarta.
Gouya,  G.,  Arrich,  J.,  Wolzt,  M.,  Huber,  K., Verheugt,  F.W.A.,  Gurbel,  P.A.,  et  al.,  2014. Antiplatelet  Treatment  for  Prevention  of Cerebrovascular  Events  in  Patients  with Vascular Diseases A Systematic Review and
Tabel IV. Pengaruh Variabel Perancu terhadap Kejadian Stroke Berulang pada Kelompok Kombinasi Aspirin-Klopidogrel
Aspirin-Klopidogrel Stroke Stroke p RR 95% CI tidak berulang Berulang ( n=6) ( n=64) Umur ≤70 4(66,7%) 42(65,6%) 1,000 1,043 0,206 – 5,294 (tahun) >70 2(33,3%) 22(34,4%) Jenis Kelamin Laki-laki 3(50,0%) 42(65,6%) 0,659 0,556 0,121 – 2,550 Perempuan 3(50,0%) 22(34,3%) Merokok Perokok 1(16,7%) 26(40,6%) 0,394 0,319 0,039 – 2,581 Bukan 5(83,3%) 38(59,4%) perokok IMT (kg/m 2 ) ≥ 30 0 (0%) 6 (9,4%) 1,000 1,103 1,020 – 1,194 < 30 6(100%) 58(90,6%) Keteraturan Teratur 2(33,3%) 12(18,8%) 0,592 2,000 0,407 – 9,838 Tidak 4(66,7%) 52(81,2%) Berobat Teratur Hipertensi Ya 6(100%) 59(92,2%) 1,000 0,908 0,840 – 0,981 Tidak 0 (0%) 5 (7,8%) Diabetes Ya 2(33,3%) 27(42,2%) 1,000 0,707 0,139 – 3,606 melitus Tidak 4(66,7%) 37(57,8%) Dislipidemia Ya 5(83,3%) 44(68,8%) 0,661 2,143 0,266 – 17,243 Tidak 1(16,7%) 20(31,2%) Gangguan Ya 4(66,7%) 39(60,9%) fungsi Tidak 2(33,3%) 25(39,1%) 1,000 1,256 0,247 – 6,395 jantung Penggunaan Ya 1(16,7%) 8 (12,5%) 0,577 1,356 0,178 – 10,319 Antikoagulan Tidak 5(83,3%) 56(87,5%) Penggunaan Ya 6(100%) 61(95,3%) 1,000 0,910 0,845 – 0,981 Antihipertensi Tidak 0 (0%) 3 (4,7%) Penggunaan Ya 5(83,3%) 48(75,0%) 1,000 1,604 0,201 – 12,791 Antihiperlipid Tidak 1(16,7%) 16(25,0%) Penggunaan Ya 2(33,3%) 24(37,5%) 1,000 0,846 0,166 – 4,304 Antidiabetik Tidak 4(66,7%) 40(62,5%)
Meta-Analysis. Stroke, 45: 492–503. Hankey,  G.J.,  Jamrozik,  K.,  Broadhurst,  R.J.,
Forbes,  S.,  Burvill,  P.W.,  Anderson,  C.S.,  et al.,  1998.  Long-term  risk  of  first  recurrent stroke  in  the  Perth  Community  Stroke Study.  Stroke;  a  journal  of  cerebral  circulation, 29: 2491–2500. National  Stroke  Association,  2010.  HOPE:  A
Stroke Recovery Guide. Stroke.
Nufus,  H.,  2012,  Peran  Sitikolin  untuk  Tata
Laksana Stroke Iskemik Akut,  Medika Jurnal
Kedokteran Indonesia, XXXVIII.
Sacco,  R.L.,  Adams,  R.,  Albers,  G.,  Alberts,  M.J., Benavente,  O.,  Furie,  K.,  et  al.,  2006. Guidelines  for  Prevention  of  Stroke  in Patients  with  Ischemic  Stroke  or  Transient Ischemic  Attack A  Statement  for  Healthcare
Professionals  From  the  American  Heart Association/American  Stroke  Association Council  on  Stroke:  Co-Sponsored  by  the Council  on  Cardiovascular  Radiology  and Intervention:  The  American  Academy  of
Neurology  affirms  the  value  of  this guideline, Stroke, 37: 577–617.
Siswanto,  Y.,  2005,  Beberapa  Faktor  Risiko  yang
Mempengaruhi  Kejadian  Stroke  Berulang: Studi  Kasus  di  RS.  Dr.  Kariadi  Semarang,
Tesis, Universitas Diponegoro, Semarang.
Wang,  Y., Wang,  Y., Zhao,  X., Liu,  L., Wang, D., Wang,  C.,  et  al.,  2013,  Clopidogrel  with
Aspirin  in  Acute  Minor  Stroke  or  Transient Ischemic  Attack.  New  England  Journal  of
Medicine, 369: 11–19.