## Pengaruh Pemberian Deksametason Terhadap Kadar D Dimer Plasma pada Pasien Tumor Otak
Agus Setiawan*, Dwi Pudjonarko**, Dodik Tugasworo**
Latar  belakang  : Kanker  meningkatkan  risiko  trombosis  dan meningkatkan kadar D dimer melalui disfungsi endotelial akibat VEGF  yang  diproduksi  sel  kanker.  Terapi  deksametason memperbaiki  sawar  darah  otak  dengan  menurunkan  VEGF, sehingga  mengurangi  edema  vasogenik.  Deksametason diperkirakan  dapat  menurunkan  kadar  D  dimer  plasma  pada pasien  tumor  otak.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  menganalisis hubungan  antara  pemberian  deksametason  dengan  kadar  D- dimer plasma pasien tumor otak.
Metode : Penelitian ini menggunakan model eksperimental kuasi terhadap 17 pasien tumor otak, yang direkrut secara konsekutif, dan  tidak  dalam  kemoterapi  atau  radioterapi.  Diagnosis  tumor otak didasarkan pada CT sken kepala dan D dimer plasma diukur dengan  ELISA  (Sysmex).  Seluruh  pasien  diberikan  terapi deksametason,  dan  kadar  D  dimer  diukur  sebelum  dan  4  hari setelah pengobatan deksametason. Uji t berpasangan digunakan untuk menguji perubahan kadar D dimer.
Hasil : Responden penelitian ini adalah perempuan sebanyak 11 (64,7%)  pasien,  sedangkan  laki-laki  sebanyak  6  (35,3%)  pasien, dan  terbanyak  berada  kelompok  usia  41–50  tahun  sebanyak  9 (52,9%)  orang.  Keadaan  hiperkoagulasi  (peningkatan  kadar  D dimer >500 ng/ml) pada sebanyak 6 (35,3%) pasien. Kanker yang paling  sering  adalah  meningioma  sebanyak  10  (58,8%)  pasien, diikuti oleh glioma sebanyak 4 (23,5%) pasien dan metastase otak pada 3 (17,6%) pasien. Tidak terdapat perbedaan pada kadar D Dimer  plasma  antara  pra  dan  pasca  terapi  deksametason ( p =0,658). Terdapat hubungan yang bermakna antara jenis tumor otak  ( intra dan extra-axial )  terhadap  perubahan  kadar  D  dimer plasma ( p =0,029).
Simpulan : Pemberian deksametason pada pasien dengan tumor otak tidak mempengaruhi kadar D dimer plasma.
Kata kunci : tumor otak, deksametason, kadar D dimer plasma
*PPDS I, Bagian Neurologi Fakultas Kedokteran UNDIP/RSUP Dr. Kariadi, Semarang **Staf Pengajar, Bagian Neurologi Fakultas Kedokteran UNDIP/RSUP Dr. Kariadi, Semarang

## Abstrak
Background : Cancer increases the risk of thrombosis and increase levels of D dimer through endothelial dysfunction caused by VEGF that produced by cancer cells. Dexamethasone therapy improve the  blood  brain  barrier  by  decreasing  VEGF,  thereby  reducing vasogenic  edema.  Dexamethasone  therapy  may  be  associated with  decreased  plasma  levels  of  D  dimer  in  patients  with  brain tumors.  The  objectives  of  this  study  was  to  analyzing  the relationship between the administration of dexamethasone with serum levels of D-dimer in brain tumor patients.
Methods : This study used a quasi-experimental models of the 17 brain tumor patients, who were recruited consecutively, and not in chemotherapy or radiotherapy. The diagnosis of brain tumor was based on head CT  and plasma D dimer was measured by ELISA (Sysmex).  All  respondents  were  given  dexamethasone  therapy, and  D  dimer  level  were  measured  before  and  4  days  after dexamethasone treatment. Paired t test was used to test the effect of dexamethasone therapy on levels of D dimer.
Results : Most respondents were female in 11 (64.7%) patients, whereas  male  were  6  (35.3%)  patients,  and  most  were  in  age group of 41–50 years old by 9 (52.9%) of patients. Patients with brain tumor at baseline had a hypercoagulative state (increases in D dimer level >500 ng/ml in 6 (35.3%) patients). The most frequent cancer was meningioma in 10 (58.8 %) patients then followed by glioma in 4 (23.5 %) patients and brain metastases in 3 (17.6%) patients.  There  were  no  differences  in  plasma  D  Dimer  level between  pre  and  post  treatment  of  dexamethasone  ( p =0,658). There is a significant association between the type of brain tumor (intra  and  extra-axial)  to  changes  in  plasma  levels  of  D  dimer ( p =0.029). Conclusion  : Administration of  dexamethasone in  patients  with brain tumor did not influence the plasma D dimer level.
Keywords : brain tumor, dexamethasone, plasma D Dimer level.

## Abstract
The influence of the administration of dexamethasone to serum levels of D-dimer in brain tumor patients

## Original Article
Med Hosp 2015; vol 3 (1) : 25–31

## Medica Hospitalia

## PENDAHULUAN
1
Kanker berkaitan dengan peningkatan risiko trombosis. Kanker  otak  memiliki  prosentase  kejadian Venous Thromboembolism (VTE)  paling  tinggi  dibandingkan 2 dengan  tipe  keganasan  lain,  yaitu  26%.   VTE simptomatik terjadi pada 19% hingga 29% pasien glioma 3,4 maupun  meningioma.   Tumor  otak  metastasis
3 mengalami VTE sekitar 20%.  Faktor risiko VTE meliputi usia lanjut, histologi tumor, tiga atau lebih komorbiditas kronik,  imobilisasi,  kemoterapi  dan  pembedahan
5 neurologis dalam 61 hari.
Sel-sel  tumor  mengaktivasi  koagulasi  darah melalui mekanisme multipel dan kompleks, meliputi: 1) produksi  prokoagulan  ( Tissue  Factor [TF], Cancer Procoagulant [CP]),  fibrinolitik,  dan  aktivitas proaggregasi,  2)  pelepasan  sitokin  proinflamasi  ( Tumor Necrosis  Factor [TNF], Interleukin-1 [IL-1])  dan proangiogenik  ( Vascular  Endothelial  Growth  Factor [VEGF]),6  dan  3)  interaksi  langsung  dengan  sel-sel vaskular  dan  darah  host  (sel-sel  endotelial,  lekosit [monosit/makrofag],  dan  platelet)  melalui  molekul- 1,7 molekul adesin.
Peningkatan ekspresi TF pada sel-sel tumor atau peningkatan microparticle (TF-bearing MP) pada sirkulasi sistemik berkontribusi pada hiperkoagulasi dan agregasi 8 platelet.   CP  mengaktifkan  faktor  X  secara  langsung tanpa faktor VII atau kofaktor lainnya, dan mengaktivasi 6,9-12 platelet. Sel-sel  endotelial  menjadi  protrombotik  di bawah pengaruh sitokin inflamatorik seperti TNF, IL–1,
9,12 dan IL–6. Beberapa efek sitokin pada sel-sel endotelial adalah meningkatkan produksi IL–1, vWF, ekspresi TF, E selectin, platelet activating factors , dan molekul adesin sel; dan  menurunkan  ekspresi  trombomodulin  yang 6,9,12 menghambat aktivasi protein C antikoagulan. VEGF mengaktivasi  ekspresi  TF  pada  sel-sel  endotelial  dan
13,14 monosit. Sebaliknya  TF  menginduksi  ekspresi
13
VEGF.   VEGF  mempunyai  peran  prokoagulan  indirek yang  mempengaruhi  substansi  hemostatik  pada  sel-sel 15,16 endotelial, dan mendukung aktivasi platelet. Monosit dan  makrofag  yang  berinteraksi  dengan  sel-sel keganasan akan mengeluarkan sitokin, seperti TF, TNF, IL–1,  dan  IL–6.  Sitokin-sitokin  tersebut  mengakibatkan pengelupasan (sloughing) dan  merusak  sel-sel  endotel, sehingga memicu aktivasi platelet, faktor XII, dan faktor 11 X, mengawali kaskade koagulasi.
Aktivasi  sistim  koagulasi  ditandai  dengan 6 peningkatan  D-dimer  plasma.   D-dimer  merupakan p r o d u k   d e g r a d a s i c r o s s - l i n k e d   f i b r i n ,   y a n g 17 mengindikasikan  aktivasi  hemostasis  dan  fibrinolisis. Selama  pembentukan  trombus,  fibrinogen  dikonversi menjadi  fibrin  monomer  yang  kemudian  berikatan 18 menjadi jaringan polimer.  Fibrin   polimer didegradasi 18 oleh  plasmin.   Fragmen  E  dan  D  merupakan  produk 19 akhir degradasi fibrin. Deksametason mengakibatkan down -regulasi dua
faktor angiogenik utama, yaitu VEGF dan IL–8, sehingga 20,21 memperbaiki  permeabilitas  vaskular  serebral.
Deksametason mengakibatkan upregulasi Ang–1, yang  merupakan  penstabil  sawar  darah  otak,  dimana 22,23 Ang–1 men- down regulasi VEGF. Deksametason dosis tinggi mengakibatkan efek berbeda, yaitu meningkatkan kadar  mRNA–vWF  dan  peningkatan  aktivasi  platelet,
24 yang mengindikasikan   peningkatan risiko trombosis. Penelitian  lebih  lanjut  pada  efek  pemberian deksametason  pada  pasien  tumor  otak  terhadap  status koagulasi, khususnya kadar D dimer, sangat diperlukan. Pada  penelitian  ini  kami  mengkaji  hubungan  antara terapi  deksametason  dengan  perubahan  indikator aktivasi  koagulasi  pada  pasien  tumor  otak.  Kami berhipotesis  bahwa  pemberian  deksametason  pada pasien  tumor  otak  akan  menurunkan  kadar  D  dimer plasma.

## METODE
Sebanyak 17 pasien tumor otak solid disertakan dalam penelitian  ini,  yang  dilakukan  di  RSUP  Dr.  Kariadi Semarang  mulai  bulan  Juli  2014  sampai  Agustus  2014. Jenis  penelitian  merupakan Quasi  experiment dengan rancangan one-group pretest and posttest design (time series design) ,  dan  pengambilan  sampel  dengan purposive sampling . Perlakuan dengan memberikan deksametason dosis  20  mg/hari.25  Dalam  penelitian  ini,  pada sekelompok   subyek dilakukan pemeriksaan kadar D  dimer  kemudian  dilakukan  intervensi  (terapi deksametason),  dan  setelah  4  hari  dilakukan pemeriksaan  kembali  parameter  laboratorik  tersebut. Kriteria inklusi adalah pasien tumor otak yang dirawat di Instalasi  Rawat  Inap  RS  Dr.  Kariadi,  dan  pasien/ keluarga  setuju  sebagai  peserta  penelitian  dengan menandatangani informed  consent .  Kriteria  eksklusi adalah  pasien  dengan  kemoterapi  atau  radioterapi. Kriteria drop  out adalah  pasien  meninggal.  Profil demografik  dan  variabel  klinis  lain  dilakukan pencatatan.  Sampel  darah  vena  diambil  secara  steril, kemudian  dimasukkan  ke  dalam  vacutainer  plastik berkapasitas  2,7  mL  yang  mengandung  sodium  citras dengan kadar 0,109 M (9:1). Pemeriksaan kadar D dimer dengan  metode quantitative  D-Dimer  latex  agglutination 26,27 (Sysmex) , dengan nilai rujukan <500 ng/ml. Data yang terkumpul  diperiksa  kelengkapan  dan  kebenaran datanya,  kemudian  diedit,  koding,  tabulasi  dan dimasukkan dalam bentuk data komputer. Analisis data melalui  analisis  deskriptif  dan  uji  hipotesis,  dilakukan dengan program IBM SPSS Statistics for Windows versi 21. Nilai p dianggap bermakna apabila p <0,05. Data sebelum dan sesudah perlakuan dilakukan uji normalitas dengan Shapiro-Wilk ,    kemudian  diperbandingkan  dengan  uji-t untuk  kelompok  berpasangan.  Variabel-variabel  yang mempengaruhi  kadar  D  dimer  plasma  diuji keterkaitannya  dengan  perubahan  kadar  D  dimer
Rerata  kadar  D  dimer  pada  saat  sebelum perlakuan  (DD–1)  adalah  719,235  (SD=598,06)  µg/L; minimal  190,00  µg/L  dan  maksimal  1925,00  µg/L, sedangkan rerata kadar D dimer setelah 4 hari perlakuan (DD–2) adalah 867,06 (SD=1099,74) µg/L.
Tabel  2  menunjukkan  karakteristik  efek pemberian  deksametason  terhadap  perubahan  kadar D  dimer  plasma,  dimana  kadar  D  dimer  mengalami penurunan  pada  8  (47,1%)  pasien  dengan  rerata  kadar penurunan sebesar 476,13 µg/L; dan meningkat pada 9  (52,9%)  pasien  setelah  mendapatkan  terapi
dengan  uji Chi-Square .  Penelitian  mendapat Ethical Clearance dari  Komisi  Etik  Penelitian  Kedokteran FK UNDIP/RSUP Dr. Kariadi Semarang.

## HASIL
Pada penelitian ini jumlah subyek penelitian adalah 17  orang,  terdiri  dari  6  (35,3%)  laki-laki  dan  11  (64,7%) perempuan.  Kelompok  usia  terbanyak  pada  rentang 20–49 tahun yaitu 12 (70,6%) pasien, dan subyek dengan usia 50 tahun atau lebih sebanyak 5 (29,4%) orang.

## TABEL 1 Karakteristik subyek penelitian

## Variabel
Faktor Demografik Jenis Kelamin Laki-laki Median Maksimum
Perempuan
Usia 20–49 tahun ≥ 50 tahun
Tingkat Pendidikan
Tidak Sekolah SD
SLTP SLTA Pekerjaan Tidak Bekerja Wiraswasta
Karyawan / buruh

## Hasil Penelitian
Mean Trombosit Normal Trombositosis Leukosit Normal Meningkat D dimer–1 Normal Tinggi >500 D dimer–2
Normal
Tinggi >500
n % 6 11
12 5 3 7 3
4
5 6 6 15 2 10 7 11 6 8 9 35,3 64,7
70,6 29,4 17,6 41,2 17,6 23,5 29,4 35,3 35,5 88,1 11,8 58,8 41,2
64,7
35,3 47,1 52,9
Minimum 44 23
57
Median Modus 304,64 11,23 719,24 867,06 249,00 8,80 444,00 591,00 242,00 6,30 190,00 204,00
deksametason dengan rerata peningkatan kadar D dimer sebesar 702,44 µg/L. Kadar DD–1 dan kadar DD–2 adalah tidak berbeda ( p =0,064).
Tabel  3  menunjukkan  bahwa  tidak  terdapat perbedaan yang bermakna antara rerata kadar DD–1 dan DD–2 ( p = 0,658). Rerata kadar DD–1 dan DD–2 keduanya berada diatas nilai normal (719,06 (SD=598,06) µg/L dan 867,06 (SD=1099,74) µg/L).
Tabel 4 menunjukkan tidak ada perbedaan rerata kadar  DD–1  pada  kelompok  jenis  tumor  meningioma, glioma, dan metastasis, dengan p =0,071, dan juga tidak ada perbedaan rerata kadar DD–2 pada kelompok jenis tumor, dengan p =0,964.
Tabel 5 menunjukkan bahwa terdapat hubungan yang bermakna antara lokasi tumor ( intra dan extra axial ) dengan pengaruh pemberian terapi deksametason pada kadar  D  dimer  ( p =0,029).  Probabilitas  untuk  terjadinya penurunan kadar D dimer setelah terapi deksametason pada  kelompok  tumor intra  axial sebesar  3,25  kali dibandingkan  pada  kelompok  tumor extra  axial .  Pada analisis multivariat dengan regresi logistik menunjukkan bahwa  tidak  ada  variabel  yang  secara  bermakna
berpengaruh  terhadap  perubahan  kadar  D  dimer  pada penelitian ini.

## PEMBAHASAN
Distribusi jenis kelamin pada penelitian ini adalah lebih banyak  wanita  sebanyak  11  (64,7%)  pasien,  sedangkan laki-laki sebanyak 6 (35,3%) pasien. Penelitian oleh Suega et  al (2011),    juga  menunjukkan  bahwa  subyek  pasien wanita  lebih  banyak  dibandingkan  laki-laki  pada
26 populasi  pasien  tumor.   Pada  variabel  jenis  kelamin tidak didapatkan hubungan yang bermakna dengan efek terapi  deksametason  pada  kadar  D  dimer  plasma ( p =1,00).  Hasil  tersebut  berkesuaian  dengan  penelitian sebelumnya  dimana  jenis  kelamin  tidak  ada  korelasi dengan  kadar  D  dimer  plasma  pada  pasien  kanker 26 (p=0,737).   Belum  ada  penjelasan  tentang  mekanisme yang jelas terhadap kadar D dimer terkait dengan jenis 26 kelamin laki-laki dan perempuan.
Usia  lanjut  lebih  dari  60  tahun  memiliki peningkatan  3%  pada  Hazard  Ratio  tiap  tahun  untuk terjadinya  VTE  dibandingkan  pada  pasien  usia  kurang
Medica Hospitalia | Vol. 3, No. 1, Mei 2015

## TABEL 2

## Pengaruh deksametason terhadap kadar D dimer plasma
Kadar DD–1 Kadar DD–2 Normal Tinggi >500
7  (87,5)
1 (12,5)
Tinggi >500 (%) Normal (%) 4 (44,4) 5 (55,6) p 0,064 χ
Keterangan: χ: Uji Chi-Square

## TABEL 3
Uji beda antara rerata kadar DD–1 dan DD–2

## Variabel
Pra perlakuan Pasca perlakuan Mea n ± SD 719,06 ± 598,06 867,06 ± 1099,74
p ¤
0,658
¤
Keterangan:  : uji t berpasangan

## TABEL 4
Analisis perbedaan kadar DD–1 berdasarkan jenis tumor
Jenis tumor
DD–1 470,10 ± 383,30 Mean ± SD p 0,071 Ø Keterangan: Ø : Uji One way ANOVA DD–2 995,50 ± 1414,35 Mean ± SD
p 0,964 Ø Meningioma Glioma 1216,75 ± 607,55 886,33 ± 894,08 592,25 ± 329,33 802,00 ± 519,42 Metastasis
3
dari 60 tahun (RR: 2).  Dalam penelitian ini tidak terdapat hubungan antara usia dengan perubahan kadar D dimer plasma  sebelum  dan  sesudah  terapi  deksametason ( p = 0 , 2 9 4 ) .   P e r b e d a a n   d e n g a n   h a s i l   t e r s e b u t kemungkinan disebabkan batas penentuan usia 60 tahun pada penelitian sebelumnya, sedangkan pada penelitian ini batas usia adalah 50 tahun, dikarenakan usia tertua pada subyek penelitian ini adalah 57 tahun.
Kondisi paresis memiliki risiko VTE lebih tinggi dibandingkan  pasien  dengan  ambulasi  normal  (RR:
3 2,6–3,6).   Paresis  motorik  mengakibatkan  aliran  balik vena  akan  menjadi  lambat,  sehingga  meningkatkan risiko  trombosis  pada  ekstremitas.  Pada  penelitian  kali ini  menunjukkan  bahwa  tidak  terdapat  perbedaan perubahan  kadar  D  dimer  plasma  antara  sebelum  dan sesudah  pemberian  deksametason  pada  pasien  tumor otak  dengan  paresis  motorik  dengan  pasien  ambulasi normal ( p =0,620).
Tipe  keganasan,  dengan  menggolongkan  pada tumor  primer  dan  metastasis,  tidak  berkaitan  dengan perubahan  kadar  D  dimer  plasma  pada  analisis  data penelitian ini (Tabel 5) ( p =0,576). Hasil ini berkesesuaian dengan penelitian oleh Suega et al , menemukan bahwa tidak  terdapat  korelasi  yang  bermakna  antara  petanda 26 aktivasi  koagulasi  dan tipe  keganasan.   Penelitian  lain menunjukkan bahwa kadar D dimer preoperatif adalah lebih  tinggi  pada  pasien  dengan  volume  tumor  lebih besar,  penetrasi  pembuluh  darah  yang  lebih  dalam, metastasis limfonodi dan invasi pembuluh limfatik dan 28 vena.
Deksametason  menurunkan  ekspresi  VEGF melalui  aktivasi  reseptor  glukokortikoid  ( Glucocorticoid Receptor; GR),  sehingga  memperbaiki  disfungsi  sawar 21 darah  otak.   Deksametason  mempunyai  afinitas  yang kuat pada GR, yang menimbulkan penurunan ekspresi
29 eNOS (endothelial nitric oxide synthase) .  Penurunan eNOS akan  mengakibatkan  produksi  NO  oleh  sel  endotel menurun, sehingga tight junctions pada sawar darah otak mengalami  perbaikan  dan  menurunkan  permeabilitas sawar  darah  otak.  Deksametason  menurunkan  NF–κB melalui GR, sehingga memperbaiki sawar darah otak dan 29 menurunkan edema serebral.
Hasil  penelitian  ini  didapatkan  bahwa  tidak terdapat perbedaan antara kadar D dimer  sebelum terapi deksametason  dan  sesudah  pemberian  terapi deksametason  selama  4  hari  ( p =0,658).  Penjelasan terhadap  hasil  tersebut  karena  kadar  D  dimer  dalam plasma  merupakan  resultan  dari  beberapa  faktor  yang berpengaruh,  yang  tidak  dapat  dikendalikan  secara keseluruhan dalam penelitian ini. Faktor-faktor tersebut antara  lain microparticle-bearing TF  yang  beredar  dalam sirkulasi  yang  diproduksi  oleh  sel-sel  tumor,  yang mungkin  tidak  dipengaruhi  oleh  deksametason.  Faktor lain adalah defisit motorik, yang juga dapat berkontribusi terhadap peningkatan kadar D dimer plasma. Kelemahan pada  otot  ekstremitas  akan  mengakibatkan  aliran  balik vena  akan  menjadi  lambat.  Aliran  darah  yang  lambat akan  mengakibatkan  kadar  oksigen  eritrosit  menurun dan  membuat  kondisi  hipoksik  pada  sel-sel  endotelial
30 pada ekstremitas yang paresis.  Sel-sel endotel menjadi disfungsi  dan  mengekspresikan  TF  pada  permukaan lumen  sel,  sehingga  akan  mengaktifkan  kaskade koagulasi yang kemudian meningkatkan kadar D dimer 30,31 plasma. Penjelasan  lain  adalah  deksametason meningkatkan  kecenderungan  hiperkoagulasi  melalui 32 jalur  ekstrinsik,   yang  mungkin  menjadi  penyeimbang efek  penurunan  aktivitas  jalur  ekstrinsik  pada  kasus tumor.
Glioblastoma  memiliki  ekspresi  TF  tinggi, sehingga  berkecenderungan  untuk  terjadinya

## TABEL 5
Analisis faktor-faktor yang mempengaruhi perubahan kadar D dimer
Usia
Analisis Bivariat
Keterangan : ƒ : uji Fischer
Jenis kelamin Defisit motorik Lokasi (intra/extra axial)

## Variabel
Jenis (primer/Metastasis) Jumlah (tunggal/multipel) Leukosit Trombosit Perubahan Kadar DD p RO 0,294  ƒ 1,000  ƒ 0,620  ƒ 0,029  ƒ 0,576  ƒ 0,576  ƒ 0,335  ƒ 0,471  ƒ 5,600 0,833 2,400 3,250 0,375 0,375 3,750 0,467 IK 95% min maks 0,472 0,114 0,303 1,438 0,027 0,027 0,473 0,272 66,447 6,111 19,041 7,345 5,169 5,169 29,752 0,802 Analisis Multivariat Sig. Exp(B) 1,00 1,00 1,00 0,99 1,00 – 1,00 1,00 0,847 1,542 – 0,00 1615475033 – 0,765 0,00 95% IK untuk Exp(B) min maks 0,00 0,00 – 0,00 0,00 – 0,00 0,00 – – – – – – – –
31
trombosis.   Ekspresi  TF  berkorelasi  dengan  derajat
33 proliferatif pada meningioma.  Pada penelitian ini tidak ditemukan perbedaan yang bermakna pada kadar D  dimer  plasma  sebelum  terapi  deksametason berdasarkan  pengelompokan  jenis  tumor  meningioma, glioma, dan metastasis ( p =0,071), maupun sesudah terapi deksametason  ( p =0,964).  Hasil  tersebut  kemungkinan karena  peningkatan  kadar  D  dimer  pada  pasien  tumor lebih berdasarkan pada derajat progresifitas tumor.
Sel  leukosit  memberikan  dampak  pada  proses koagulasi  darah  dan  sistim  hemostatik  dengan mengaktivasi  platelet,  mengeluarkan neutrophil  elastase , sekresi  trombomodulin  oleh  sel-sel  endotelial,  dan 1 9 m e n g h a m b a t   a n t i t r o m b i n .   G l u k o k o r t i k o i d (deksametason)  mengakibatkan  peningkatan  hitung 34 leukosit.  Sebanyak 7 (41,2%) pasien pada penelitian ini memiliki  leukositosis.  Pada  penelitian  ini  tidak menunjukkan  perbedaan  bermakna  antara  hitung leukosit dengan perubahan kadar D dimer dengan terapi deksametason  ( p =0,335).  Suega et  al .,  juga  menemukan bahwa  tidak  terdapat  korelasi  antara  leukosit  dengan 26 kadar D dimer pasien kanker.
T r o m b o s i t o s i s   ( t r o m b o s i t   > 4 0 0 . 0 0 0 / µ L ) merupakan  faktor  risiko  terbentuknya  trombosis,  dan 26,35 terjadi  sekitar  35–50,6%  pada  pasien  kanker. Pada penelitian ini tidak menunjukkan perbedaan bermakna antara  trombosit  dengan  perubahan  kadar  D  dimer plasma  pasien  tumor  otak  dengan  pemberian  terapi deksametason ( p =0,471).
Pada  penelitian  ini  ditemukan  hubungan  yang bermakna  antara  jenis  tumor intra-axial atau extra-axial terhadap  perubahan  kadar  D  dimer  plasma  ( p =0,029). Tumor intra-axial memiliki  probabilitas  untuk mengalami  penurunan  kadar  D  dimer  dengan  terapi deksametason  sebesar  3,250  kali  dibandingkan  pada pasien  dengan  tumor  otak extra-axial .  Penjelasan  yang mungkin  mendukung  dengan  hasil  penelitian  tersebut adalah  bahwa  jaringan  otak  (misalnya  sel  astrosit) 31 memiliki  ekspresi  TF  yang  tinggi.   Pemberian deksametason  akan  memperbaiki  sawar  darah  otak sehingga  subtansi  prokoagulan  yang  dihasilkan  oleh glioma (semisal cancer procoagulant dengan berat molekul 36
37
64  kDa ;  VEGF  dengan  berat  molekul  27–40,4  kDa ) tidak  dapat  melewati  sawar  darah  otak  menuju  ke intravaskular  (melalui  jalur  ekstraseluler),  dan  hal  ini masih memerlukan penelitian lebih lanjut. Sawar darah otak  normal  akan  tidak  dapat  dilewati  oleh  substansi dengan berat molekul lebih dari 400–600 Da.38

## SIMPULAN
Tidak terdapat perbedaan antara kadar D Dimer plasma sebelum terapi dengan sesudah 4 hari pemberian terapi deksametason.  Tidak  terdapat  perbedaan  bermakna pada  perubahan  kadar  D  dimer  plasma  pada  pasien tumor  otak  berdasarkan  perbedaan  jenis  tumor  otak
antara sebelum dan sesudah terapi deksametason. Tidak terdapat  perbedaan  antara  perubahan  kadar  D  dimer plasma sebelum dan sesudah terapi deksametason pada pasien tumor otak dengan kelompok usia, jenis kelamin, defisit motorik, hitung lekosit, dan trombosit. Terdapat hubungan yang bermakna antara jenis tumor intra-axial atau extra-axial terhadap  perubahan  kadar  D  dimer plasma  ( p =0,029),  dan  tumor  intra-axial  memiliki probabilitas untuk mengalami penurunan kadar D dimer dengan  terapi  deksametason  sebesar  3,25  kali dibandingkan pada pasien dengan tumor otak extra-axial .

## DAFTAR PUSTAKA
1. Goubran  HA,  Burnouf  T.  Platelets,  coagulation,  and  cancer: multifaceted  interactions.  American  Medical  Journal 2012;3:130-40.
2. Ay C, Dunkler D, Simanek R, Thaler J, Koder S, Morasi C, et al. Prediction of venous thromboembolism in patients with cancer by  measuring  thrombin  generation:  Results  from  the  Vienna Cancer and Thrombosis Study. J Clin Oncol 2011;29:2099-103.
3. Gerber DE, Grossman SA, Streiff MB. Management of venous thromboembolism  in  patients  with  primary  and  metastatic brain tumors. J Clin Oncol 2006;24:1310-8.
4. Singh  VP,  Jain  D,  Mohan  R,  Bhatia  R,  Bhargawa  M. Haemostatic abnormalities in brain tumours. Acta Neurochir 1990;102:103-7.
5. Sartori  MT,  Puppa  AD,  Ballin  A,  Saggiorato  G,  Bernardi  D, Padoan  A,  et  al.  Prothrombotic  state  in  glioblastoma multiforme:  an  evaluation  of  the  procoagulant  activity  of circulating  microparticles.  In:  J  Neurooncol.  November  ed: Springer; 2010.
6. Heit  JA.  Cancer  and  venous  thromboembolism:  scope  of  the problem. Cancer Control 2005;12:5-10.
7. Grandics P. The cancer stem cell: Evidence for its origin as an injured autoreactive T Cell. Molecular Cancer 2006;5:1-17.
8. Furie B, Zwicker J, LaRocca T, Kos C, Bauer B, Furie BC. Tissue factor-bearing  microparticles  and  cancer-associated thrombosis. Haematogica report 2005;1:5-8.
9. Blann  AD,  Dunmore  S.  Arterial  and  venous  thrombosis  in cancer patients. Cardiology Research and Practice 2011;2011:1- 11.
10. Szajda  SD,  Darewicz  B,  M  G,  Zalewska  B,  Skrzydlewski  Z, Kudelski  J,  et  al.  Cancer  procoagulant  (CP).  Przegl  Lek 2005;62:169-72.
11. Newcomb T, Sheth S. Therapeutic approaches to coagulopathy in cancer patients. US Pharm 2007;32:5-10.
12. Hicks  LK,  Selby  R.  Recent  advances  in  the  epidemiology, pathophysiology,  and  management  of  thrombosis  in  cancer patients. Lab Med 2004;35:492-6.
13. Jenkins  EO,  Schiff  D,  Mackman  N,  Key  NS.  Venous thromboembolism  in  malignant  gliomas.  J  Thromb  Haemost 2010;8:221-7.
14. Robak M, Trelinski J, Chojnowski K. Hemostatic changes after 1 month of thalidomide and dexamethasone therapy in patients with multiple myeloma. Med Oncol 2012;29:3574-80.
15. Kvolik S, Jukic M, Matijevic M, Marjanovic K, Obrovac LG. An overview of coagulation disorders in cancer patients. Surgical Oncology 2010;19:e33-e46.
16. Wojtukiewicz MZ, Sierko E, Klement P, Rak J. The hemostatic system and angiogenesis in malignancy. Neoplasia 2001;3:371- 84.
17. Ay C, Dunkler D, Pirker R, Thaler J, Quehenberger P, Wagner O, et al. High D-dimer levels are associated with poor prognosis
in cancer patients. Haematologica 2012;97:1-23.
18. Schreiber DH. The role of D-dimer in the diagnosis of venous thromboembolism. Lab Med 2002;2:136-41.
19. Kolodziejczyk J, Ponczek MB. The role of fibrinogen, fibrin, and fibrin(ogen)  degradation  products  (FDPs)  in  tumor progressien. Wspolczesna Onkol 2013;17:113-9.
20. Yano A, Fujii Y, Iwai A, Kageyama Y, Kihara K. Glucocorticoids suppress tumor angiogenesis and in vivo growth of prostate cancer cells. Clin Cancer Res 2006;12:3003-9.
21. Heiss JD, Papavassiliou E, Merrill MJ, Nieman L, Knightly JJ, Walbridge  S.  Mechanism  of  Dexamethasone  Suppression  of Brain  Tumor-associated  Vascular  Permeability  in  Rats: Involvement  of  the  Glucocorticoid  Receptor  and  Vascular Permeability  Factor.  The  Journal  of  Clinical  Investigation 1996;98:1400-8.
22. Koul R, Dubey A, Vijay K, Eisenstat DD. Use of corticosteroids in patients with brain metastasis: In search of evidence to guide therapy. Oncology Exchange 2010;9:7-10.
23. Badruddoja MA, Krouwer HGJ, Rand SD, Rebro KJ, Pathak AP, Schmainda KM. Antiangiogenic effects of dexamethasone in 9L gliosarcoma  assessed  by  MRI  cerebral  blood  volume  maps. Neuro-Oncology 2003;5:235-43.
24. Jilma  B,  Cvitko  T,  Winter  FA,  Petroczi  K,  Quehenberger  P, Blann AD. High dose dexamethasone increases circulating P- selectin  and  von  Willebrand  factor  levels  in  healthy  men. Throm Haemost 2005;94:797-801.
25. Bastin ME, Carpenter TK, Armitage PA, Sinha S, Wardlaw JM, Whittle IR. Effects of dexamethasone on cerebral perfusion and water  diffusion  in  patients  with  high-grade  glioma.  Am  J Neuroradiol 2006;27:402-8.
26. Suega K, Bakta IM. Correlation between clinical stage of solid tumor and D dimer as a marker of coagulation activation. Acta Med Indones-Indones J Intern Med 2011;43:162-7.
27. Widjaja AC. Uji diagnostik pemeriksaan kadar D-dimer plasma pada  diagnosis  stroke  iskemik.  Semarang:  Universitas Diponegoro / RS. Dr. Kariadi; 2010.
28. Inanc M, Er O, Karaca H, Berk V, Ozkan M, Dikilitas M, et al. D- dimer is a marker of response to chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. JBUON 2013;18:391-7.
29. Goodwin  JE,  Feng  Y,  Velazquez  H,  Sessa  WC.  Endothelial glucocorticoid receptor is required for protection against sepsis. PNAS 2013;110:306-11.
30. Ramot Y, Nyska A. Drug-induced thrombosis - Experimental, clinical, and mechanistic considerations. Toxicologic Pathology 2007;35:208-25.
31. Chu  AJ.  Tissue  factor,  blood  coagulation,  and  beyond:  an overview. International Journal of Inflammation 2011:1-30.
32. El-Din  MMG,  Yassin  NA.  Blood  coagulation  changes  in response to dexamethasone in the normal rat. Med J Cairo Univ 1994;62:625-30.
33. Ishimaru  K,  Hirano  H,  Yamahata  H,  Takeshima  H,  Niiro  M, Kuratsu  J.  The  expression  of  tissue  factor  correlates  with proliferative ability in meningioma. Oncol Rep 2003;10:1133-7.
34. Abramson  N,  Melton  B.  Leukocytosis:  basics  of  clinical assessment. Am Fam Physician 2000;62:2053-60.
35. Pelosof LC, Gerber DE. Paraneoplastic syndromes: an approach to diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2010;85:838-54.
36. Olas  B,  Wachowic  B,  Mielicki  WP.  Cancer  procoagulant  and blood platelet activation. Cancer Letters 2001;169:165-71.
37. Roskoski  R.  Vascular  endothelial  growth  factor  (VEGF) signaling  in  tumor  progression.  Oncology  Hematology 2007;62:179-213.
38. Banks WA. Characteristics of compounds that cross the blood- brain barrier. BMC Neurology 2009;3:1-5.