## Gangguan Neuropsikiatri Paska Kemoterapi Ifosfamid
1 2
2
Bayu Prio Septiantoro ,  Dyah Aryani Perwitasari , Imaniar Noor Faridah
Latar belakang : Kejadian yang tidak diinginkan (KTD) sering muncul salah satunya pada obat-obat sitostatika. Ifosfamid adalah obat sitostatika golongan pengalkil yang ketika dimetabolisme akan membentuk senyawa aktif nitrogen mustard sitotoksik. Selain itu ia juga membentuk senyawa lain yaitu akrolein dan kloroasetaldehid. Akrolein yang bersifat urotoksik ini dengan mudah akan diikat oleh mesna, sedangkan kloroasetaldehid bersifat neurotoksik yang hingga sampai saat ini masih menjadi masalah karena keterbatasan panduan untuk anti dotumnya.
Kasus : Sejumlah 3 pasien dengan diagnosis berbeda mengalami gangguan neuropsikiatri paska  kemoterapi  ifosfamid.  Pasien  dengan  kanker  saluran  empedu  yang  mengalami kantuk berat, kanker ovarium residif dengan halusinasi, dan tumor ganas pelvis dengan penurunan kesadaran disertai kejang.
Pembahasan : Gangguan neuropsikiatri dapat disebabkan oleh neurotoksisitas dari hasil metabolisme  ifosfamid  yaitu  kloroasetaldehid  yang  secara  langsung  maupun  tidak langsung  merusak  neuron  (neurotoksik).  Manifestasi  klinisnya  dapat bertingkat mulai dari kebingungan dan mengantuk hingga kejang, koma dan kematian. Onset munculnya gejala terutama hitungan jam hingga 2 hari setelah kemoterapi selesai. Terdapat faktor resiko  munculnya  neurotoksisitas  yang  teridentifikasi  pada  laporan  kasus  ini  yaitu gangguan  fungsi  ginjal  dan  hipoalbumin.Beberapa  penelitian  mengatakan  bahwa toksistas  ini  berifat reversible ,  demikian  juga  dengan  pasien  kasus  pertama  yang membaik  setelah  24  jam,  dan  kasus  kedua  yang  membaik  setelah  5  hari,  namun pemberian terapi spesifik tetap direkomendasikan pada NCI stadium III atau IV. Simpulan : Gangguan neuropsikiatri paska kemoterapi ifosfamid dapat disebabkan oleh neurotoksisitas akibat kloroasetaldehid dengan faktor risiko yaitu gangguan fungsi ginjal dan  hipoalbumin.  Diperlukan  penelitian  lebih  lanjut  untuk  memastikan  bahwa  gejala neuropsikiatri yang muncul adalah murni karena ifosfamid, misalnya dengan melakukan pengukuran kadar obat di dalam darah.
Kata kunci : Ifosfamid, neuropsikiatri, neurotoksisitas, kloroasetaldehid
1 Instalasi Farmasi, RSUP Dr. Kariadi, Semarang
2 Fakultas Farmasi, Universitas Ahmad Dahlan, Yogyakarta Abstrak Case Report
Med Hosp 2021; vol 8 (1) : 118–123 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i1.575
Diajukan: 20 Februari 2019 Diterima: 11 Juni 2020
Afiliasi Penulis: Instalasi Farmasi RSUP Dr. Kariadi
Korespondensi Penulis: Bayu Prio Septiantoro Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: bayupharm.d@gmail.com
Background : Adverse drug reaction often appears on cytostatic drugs. Ifosfamide is an alkylating agen when metabolized, it forms cytotoxic nitrogen mustard active compounds. In addition, it also forms other compounds, namely acrolein and chloroacetaldehyde. This urotoxic acrolein will easily be bound by mesna, while chloroacetaldehyde is neurotoxic, which until now is still a problem due to the limited guidelines for antidote.
Cases : We described 3 patients with different diagnoses who experienced neuropsychiatric disorders after ifosfamid chemotherapy; cholangio  cancer  with  severe  drowsiness,  residual  ovarian  cancer  with  hallucinations,  and  malignant  pelvic  tumors  with  decreased consciousness and seizures.
Discussion : Neuropsychiatric disorders can be caused by neurotoxicity from metabolic of ifosfamide, namely chloroacetaldehyde which directly and indirectly damages neurons (neurotoxic).The clinical manifestations can be multilevel ranging from confusion and drowsiness to convulsions, coma and death. Symptoms usually appear hour to 2 days after chemotherapy is complete. There are risk factors for the appearance of neurotoxicity that identified in this case report, impaired renal function and hypoalbumin.Some studies say that this toxicity is reversible, as well as the first case patients improved after 24 hours, and the second case were improved after 5 days, but specific therapy is still recommended in NCI stage III or IV.
Conclusion : Neuropsychiatric disorders after ifosfamide chemotherapy can be caused by neurotoxicity in the central nervous system due to chloroacetaldehyde, with risk factors impaired renal function and hypoalbumin. Further research is needed to ensure the neuropsychiatric symptoms that appear are purely due to ifosfamide induce neurotoxicity, for example by measuring drug levels in the blood.
Keywords : Ifosfamide, neuropsychiatric, neurotoxicity, chloroacetaldehyde

## Abstract

## Neuropsychiatric disorder after ifosfamide chemotherapy

## PENDAHULUAN
Kemoterapi  adalah  salah  satu  terapi  terhadap  kanker yaitu  membunuh  sel  kanker  menggunakan  senyawa kimia (anti kanker). Anti kanker ini menghancurkan sel kanker  dengan  cara  menghentikan  perkembangan  dan produksinya, namun sel normal pun juga akan terkena
4 efeknya,  biasa  disebut  reaksi  obat  yang  merugikan. Kejadian yang tidak diinginkan (KTD) adalah salah satu penyebab  utama  dari  morbiditas  dan  mortalitas, terhitung sebanyak 30% pasien yang masuk rumah sakit di  Amerika  Serikat  adalah  karena adverse  drug  reaction . Yang  paling  sering  terlibat  adalah  antibiotik, antikoagulan, digoksin, diuretik, obat hipoglikemik, anti 9 inflamasi non steroid dan anti kanker.
Ifosfamid  adalah  obat  kemoterapi  anti  kanker (anti  neoplastik  atau  sitotoksik).  Agen  pengalkil  yang digunakan dalam pengobatan germ-cell tumor , sarkoma, 11 limfoma,  keganasan  ovarium,  testis,  dan  serviks. Penggunaan  ifosfamid  dibatasi  karena  perdarahan kandung  kemih  yang  parah,  namun  masalah  ini  dapat diatasi  menggunakan  secara  bersamaan sodium 2–mercaptoethane (mesna) yang dapat mengikat senyawa toksik  ifosfamid  di  kandung  kemih,  menjadikannya stabil dan non toksik yaitu senyawa tioether. Ifosfamid mempunyai  efek  samping  lainnya  seperti  kerusakan 6 7 hepar   dan  jantung.   Sedangkan  efek  samping neuropsikiatri dapat mucul sebagai kelemahan (fatigue) , derilium, mengantuk, konfusio, agitasi, ektrapiramidal, 12 dan stupor.  Dapat juga muncul halusinasi, disorientasi 19 dan ketidakstabilan emosi.  Gangguan neuropsikiatri ini dapat  disebabkan  oleh  neurotoksisitas  pada  SSP  yang 20 muncul hingga 10–40% pasien.  Pada laporan kasus ini,
kami mendeskripsikan 3 pasien dengan diagnosis yang berbeda yaitu kanker saluran empedu, kanker ovarium residif,  dan  tumor  ganas  pelvis  yang  mengalami gangguan neuropsikiatri paska kemoterapi ifosfamid.

## LAPORAN KASUS

## KASUS 1
Ny. S masuk rumah sakit pada tanggal 29 Oktober 2018 dengan  diagnosa  kanker  saluran  empedu.  Ia  hendak menjalani kemoterapinya yang ke 7. Sebelum dilakukan kemoterapi,  terlebih  dahulu  dilakukan  pemeriksaan darah lengkap, diketahui terdapat anemia (Hb 8 g/dL), serta  kenaikan  serum  kreatinin  (1,5  mg/dL)  dengan kadar ureum normal (15 mg/dL). Dilakukan kemoterapi pada  dua  hari  berikutnya,  dengan  dosis  ifosfamid
2 5000mg/m .  Dua  hari  setelah  kemoterapi  dimulai,  ia mengeluhkan  pusing  yang  diikuti  dengan  rasa mengantuk  yang  teramat-sangat.  Ia  bahkan  buang  air besar  di  atas  tempat  tidurnya,  apatis  dan  sulit  diajak komunikasi.  Dalamdua  puluh  empat  jam  kemudian pasien  membaik  tanpa  diberikan  terapi  spesifik.  Ia pulang dari rumah sakit tanggal 2 November 2018 tanpa adanya gejala sisa.

## KASUS 2
Ny.  B  (48  tahun)  terdiagnosis  kanker  ovarium  residif, dengan riwayat pernah menjalani kemoterapi paklitaksel plus karboplatin sebanyak 6 kali dan doksorubisin plus karboplatin  sebanyak  3  kali.  Ia  datang  ke  rumah  sakit pada  tanggal  26  November  2018  untuk  menjalani kemoterapinya  yang  ke  6  dengan  regimen  terbarunya yaitu  ifosfamid plus  mesna.  Dilakukan  terlebih  dahulu
pemeriksaan darah lengkap, terdapat peningkatan kadar serum  kreatinin  (1,5  mg/dL)  dan  penurunan  kadar kalium (2,3 mmol/L). Diberikan terapi kalium sustained release tablet 600mg/8 jam ditambah spironolakton tablet 25mg/24  jam.  Kemoterapinya  dengan  ifosfamid  dosis 2 5000mg/m   diberikan  melalui  infus  selama  24  jam dimulai  pada  tanggal  30  November.  Satu  hari  setelah selesai  kemoterapi,  ia  mengeluhkan  nyeri  kepala  berat (visual analog scale: 10) , yang diikuti dengan munculnya halusinasi,  berbicara  yang  tidak  beraturan  serta  tidak tidur, sehingga diberikan terapi diazepam tablet 5mg/ 12  jam.  Hasil  pemeriksaan  darah  tanggal  3  Desember menunjukkan  adanya  azotemia,  dengan  ureum (45  mg/dL),  serum  kreatinin  (1,6  mg/dL)  dan  kalium turun  di  bawah  batas  normal  (3,3  mmol/L).  Karena b e l u m   t e r l i h a t   a d a n y a   p e r b a i k a n   g a n g g u a n neuropsikiatrinya,  diberikan  olanzapin  2,5mg/24  jam dan haloperidol 1mg/12 jam. Tanggal 6 Desember pasien sudah menunjukkan perbaikan, ditandai dengan sudah dapat tidur di malam hari, bicara sudah beraturan, dan ia sudah tampak tenang. Ia pulang dari rumah sakit tanggal 18 Desember 2018.

## KASUS 3
Tn.  J  (55  tahun)  dengan  tumor  ganas  pelvis  metastase tulang masuk instalasi gawat darurat rumah sakit pada tanggal 26 November 2018 karena ia mengeluhkan lemas, nyeri pada paha kirinya disertai demam, mual, muntah, dan  batuk  berdahak.  Didiagnosa  adanya  pneumonia. Diberikan  terapi  levofloksasin  infus  500mg/24  jam, hidrokortison injeksi 50mg/8 jam, nebulizer ipratropium plus  budesonid  serta  parasetamol  tablet  500mg/8  jam. Tanggal  3  Desember  dilakukan  penggantian  antibiotik karena tidak adanya respon perbaikan yang signifikan, menjadi  ampisilin  sulbaktam  injeksi  1,5g/8  jam  plus gentamisin  injeksi  80mg/12  jam  dan  anti  fungi mikafungin injeksi 50 mg/24 jam, karena kultur sputum tanggal  30  Desember  ditemukan  adanya Candida  sp. sedangkan tanggal 4 Desember kultur darah dua tempat serta kultur urin hasilnya adalah steril. Tanggal 5 Desember hasil pemeriksaan albumin diketahui terjadi penurunan  (1,5  g/dL)  serta  adanya  hipokalemia (2,7  mmol/L).  Sehingga  dilakukan  koreksi  dengan albumin  25%  dan  pemberian  tablet  kalium  s ustained
release 600  mg/8  jam.  Tanggal  7  Desember  albumin berhasil naik ke angka 2,1 g/dL. Dilakukan kemoterapi
2 pertamanya  dengan  ifosfamid  dosis  5000mg/m   pada tanggal  10  Desember.  Satu  hari  kemudian  antibiotik kembali  diganti  menjadi  moksifloksasin  infus,  karena pasien  masih  belum  menunjukkan  perbaikan  yang bermakna ditandai masih adanya demam (suhu 39,2˚C). Tanggal  12  Desember  pukul  03.00  WIB  ia  mengalami penurunan kesadaran dengan nilai gula darah sewaktu (GDS)  56  mg/dL.  Keluarganya  mengatakan  setelah menjalani kemoterapi ia mual sehingga tidak ada nafsu makan,  urin  sempat  berwarna  merah,  serta  muncul kejang.  Diberikan  terapi  D40%  sebanyak  2 flash dilanjutkan  dengan  infus  D10%  sehingga  pada  pukul 09.00  WIB  GDS  mencapai  angka  normal  (125  mg/dL) namun kesadaran masih belum menunjukkan perbaikan. Tanggal  14  Desember  2018  terjadi cardiac  arrest ,  ia  pun akhirnya meninggal dunia.

## PEMBAHASAN
Dari  ketiga  kasus  diatas,  pasien  mengalami  hal  yang sama  yaitu  gangguan  pada  neuropsikiatri  setelah mendapatkan  kemoterapi ifosfamid.  Manifestasi klinisnya dapat bertingkat mulai dari kebingungan dan mengantuk hingga kejang, koma dan kematian, dimana konfusio  adalah  gejala  paling  sering  muncul  (80%). Gejala  selanjutnya  yang  paling  sering  muncul  adalah
1 halusinasi atau psikosis yang muncul hingga 30% seperti pada kasus nomor dua. Gejala dapat muncul mulai dari 2 jam hingga 6 hari setelah infus ifosfamid bahkan pada sebuah  seri  kasus  yang  dibuat  di  Saudi  Arabia,  onset 2 muncul 16 hari setelah penghentian ifosfamid.
Terdapat  4  stadium  neurotoksisitas  akibat  obat (drug induce neurotoxicity) menurut NCI ( National Cancer Institute) yang  dapat  digunakan  untuk  menilai  derajat 1 neurotoksisitas ifofosfamid.
Ifosfamid  adalah  prodrug  yang  harus  diaktivasi terlebih  dahulu  di  dalam  hati  oleh  enzim  CYP450 catalyzed  4–hydroxylation (CYP3A4),  menghasilkan nitrogen mustard sitotoksik yang akan bereaksi dengan DNA  sehingga  menyebabkan  kematian  sel  dengan 15 produk samping yaitu akrolein.  Ifosfamid selanjutnya akan  diinaktivasi  oleh N–dechloroethylation dengan

## TABEL 1
Stadium neurotoksisitas berdasarkan national cancer institution toxicity criteria
I Grade NCI Neurocortical toxicity IV Gejala sedang Gejala berat, misal halusinasi Mengantuk ringan atau gelisah Koma atau kejang II III
21
Gambar 1. Interaksi mesna dan akrolein
produk  samping  yaitu  kloroasetaldehid  (CAA)  yang bersifat neurotoksik dan nefrotoksik, sedangkan akrolein
23 bersifat  urotoksik.   Namun  akrolein  ini  akan  dengan m u d a h   d i i k a t   o l e h   m e s n a   ( n a t r i u m 2–merkaptoetansulfonat)  di  dalam  urin  menjadi senyawa non toksik.
CAA  dapat  melewati  sawar  darah  otak,  yang mungkin  bertanggungjawab  atas  neurotoksisitas  pada 13 SSP.   CAA  dapat  berkontribusi  pada  efek  neurotoksik melalui dua mekanisme yaitu efek neurotoksik langsung
1 dan  menurunkan  kadar gluthatione SSP.   Glutation adalah anti oksidan utama di otak, dan berperan penting
dalam  melawan  stres  oksidatif.  Selama  proses metabolisme oksidatif, dibentuk radikal bebas yaitu ROS (Reactive  Oxygen  Species) .  ROS  dapat  menyebabkan peroksidasi lipid, modifikasi protein, dan memecah untai 8 DNA.  Bahkan pada sebuah penelitian yang dilakukan pada korteks neuron otak tikus, diketahui senyawa yang terbentuk  dari  ikatan  CAA  dan  glutationeyaitu  SCMC, mampu  mengaktifkan  AMPA (alpha-amino-3-hydroxy-5- 5 methyl-4-isoxazolepropionic  acid) /kainate  receptor.   Yaitu sebuah  reseptor  glutamat  yang  bertanggung  jawab terhadap  rangsangan  saraf  post  sinaptik  di  banyak daerah  SSP.  Perangsangan  berlebihan  daripada
17 Gambar 2. Metabolisme ifosfamid
21
Gambar 1. Interaksi mesna dan akrolein
AMPA/kainate receptor terbukti memediasi eksitotosik 16 kematian sel saraf.
Terdapat  beberapa  faktor  resiko  terjadinya neurotoksisistas  yaitu  jenis  kelamin  perempuan, gangguan ginjal atau hati, hipoalbumin, interaksi dengan obat yang meningkatkan metabolisme ifosfamid di hati (contohnya  fenobarbital)  atau  sebelumnya  menerima 22 cisplatin.   Pada  sebuah  penelitian  juga  menunjukkan adanya  hubungan  dengan  pemberian aprepitant ,  yang 18 merupakan  substrat  CYP3A4.   Jika  dilihat  dari  kasus diatas,  kasus  nomor  3  sebelum  menjalani  kemoterapi
mengalami hipoalbumin. Sebuah penelitian pada pasien yang  mengalami  manifestasi  neuropsikiatri  akibat ifosfamid  juga  menunjukkan  lebih  dari  50%  pasien 12 mengalami hipoalbumin (<3,5 gr/dL).
Tabel  2  merupakan  kondisi  yang  terjadi  pada kelima  pasien  di  atas  yang  diduga  mengalami neurotoksisitas akibat ifosfamid.
Jika dilihat pada kelima kasus diatas, hal ini sesuai dengan  penelitian-penelitian  sebelumnya  dimana adanya  hipoalbumin  dan  gangguan  fungsi  ginjal (ditandai  dengan  hipokalemia,  peningkatan  serum
Gambar 3. Pembentukan SCMC (S–carboxulmethylcysteine) secara insitu di dalam otak yang terjadi 10 setelah CAA berikatan dengan glutathione/cysteine

## TABEL 2
Kondisi pasien dengan gangguan neurologis post kemoterapi ifosfamid
Ny. N 1 2 < 1 Identitas
Onset muncul gejala (hari) Ny. B Tn. J Nyeri kepala, halusinasi Penurunan kesadaran, kejang
Pusing, mengantuk berat, apatis
Gambaran neurotoksisitas Kenaikan serum kreatinin Hipoalbumin Kenaikan serum kreatinin 1 Faktor resiko Azotemia Mual, urin berwarna merah – 2 Faktor pendukung 1 2
Teridentifikasi sebelum diberikan kemoterapi ifosfamid,  Terindentifikasi sesudah kemoterapi ifosfamid
kreatinin  dan  ureum)  bahkan  jenis  kelamin  wanita merupakan  faktor  penting  yang  berhubungan  dengan neurotoksisitas  ifosfamid.  Beberapa  penelitian mengatakan  bahwa  toksistas  ini  berifat reversible , demikian  juga  dengan  pasien  kasus  pertama  yang membaik setelah 24 jam, dan kasus kedua yang membaik setelah  5  hari,  namun  pemberian  terapi  spesifik  tetap
22 direkomendasikan  pada  NCI  stadium  III  atau  IV. Pemberian  biru  metilen  dapat  meningkatkan 2,14,22 keberhasilan  terapi. Diketahui  bahwa  mekanisme biru  metilen  ini  salah  satunya  adalah  melalui penghambatan  enzim  amin  oksidase  hepatik  dan ektrahepatik  sehingga  pembentukan  CAA  akan
1 menurun.

## SIMPULAN
Gangguan  neuropsikiatri  paska  kemoterapi  ifosfamid dapat disebabkan oleh neurotoksisitas pada SSP dimana hasil  metabolit  dari  ifosfamid  yaitu  kloroasetaldehid yang  menyebabkan  kerusakan  neuron  di  otak  secara langsung  maupun  tidak  langsung.  Faktor  resiko terjadinya  neurotoksisitas  yang  teridentifikasi  pada laporan  kasus  ini  yaitu  gangguan  fungsi  ginjal  dan hipoalbumin.  Diperlukan  penelitian  lebih  lanjut  untuk memastikan  bahwa  gejala  neuropsikiatri  yang  muncul adalahmurni  karena  ifosfamid,  misalnya  dengan melakukan pengukuran kadar obat di dalam darah.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Ajithkumar T, Parkinson C, Shamshad F, Murray P. Ifosfamide encephalopathy. Clin Oncol. March 2007; 19 (2): 108–14.
2. Al-Momen  A,  Farhan  S,  Anjum  FA,  Aleem  A.  Delayed ifosfamid-induced  encepalopathy:  a  case  report.  J  Appl Hematol. December 2010; IP:112.215.242.62.
3. Brade  WP,  Herdrich  K,  Varini  M.  Ifosfamid  pharmacology, safety  and  therapeutic  potential.  Cancer  Treat  Rev.  1985;  12, 1–47.
4. Cancer care [Internet]. Cancer care chemotherapy. Cancer care; 2016 [cited 2019,February19].Available from:file:///G:/2016- 0823_cancercare_chemotherapy_booklet2.pdf.
5. Chatton JY, Idle JR, Vagbo CB, Magistretti PJ. Insights into the mechanisms  of  ifosfamid  encephalopathy:  drug  metabolites have agonistic effects on alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl- 4- isoxazolepropionic acid (AMPA)/kainate receptors and induce cellular acidification in mouse cortical neurons. J Pharmaco Exp Ther. December 2001; 299,1161–1168.
6. Cheung  MCM,  Jones  RL,  Judson  I.  Acute  liver  toxicity  with ifosfamide in the treatment of sarcoma: a case report. JMCR. May 2011; 5:180.
7. Curigliano  G,  Cardinale  D,  Dent  S,  Criscitiello  C,  Aseyev  O, Lenihan  D, et  al .  Cardiotoxicity  of  anticancer  treatments: epidemiology, detection, and management. Ca Cancer J Clin. 2016; 66:309–325.
8. Dringen R. Metabolism and functions of glutathione in brain. Prog Neurobiol. December 2000; 62 649–671.
9. Leporini  C,  De  Sarro  G,  Russo  E.  Adherence  to  therapy  and adverse drug reactions: is there a link?.Expert Opin Drug Saf. 2014; 13 (suppl 1): S41–S55.
10. Lerch S, Kupfer A, Lauterburg BH. Cerebral formation in situ of S-carboxymethylcysteine  after  ifosfamide  administration  to mice:  a  further  clue  to  the  mechanism  of  ifosfamide encephalopathy. Toxicol Lett. March 2006; (3): 188–94.
11. Ling-Gong  Q,  Fen-Ma,  Chai  Y.  A  case  of  ifosfamide encephalopathy and its literature review. Med Case Rep. July 2018; 3:82.
12. Mashhadi  M,  Khosravi  A.  Neuropsychiatric  toxicity  of Ifosfamid  in  patients  admitted  for  chemotherapy. IJHOSCR.January 2010; 4(1): 19–2.
13. McVay  JI,  Wood  AM.  Suspected  ifosfamid-induced neurotoxicity. Pharmacother. 1999; 19:1450e1455.
14. Pelgrims J, De Vos F, Van den Brande J, Schrijvers D, Prove A, Vermorken JB. Methylene blue in the treatment and prevention of ifosfamide-induced encephalopathy: report of 12 cases and a review of the literature. BJOC. January 2000; 82(2), 291–294.
15. Rooseboom  M,  Commandeur,  JN,  Vermeulen  NP.  Enzyme catalyzed  activation  of  anticancer  prodrugs.  Pharmacol  Rev. March2004; 56:53–102.
16. Sattler  R,  Tymianski  M.  Molecular  mechanism  of  glutamate receptor-mediated  exitotoxic  neuronal  cell  death.  Mol Neurobiol. August-December 2001; 24(1-3):107–29.
17. Sejourne A, Noal S, Boone M, Bihan C, Sassier M, Andrejak M,et al.Two cases of fatal encephalopathy related to ifosfamide: an adverse role of aprepitant?. Case Rep Oncol. September 2014; 7:669–672.
18. Shadle  CR,  Lee  Y,  Majumdar  AK,  Petty  KJ,  Gargano  C, Bradstreet TE,et al. Evaluation of potential inductive effects of aprepitant  on  cytochrome  P450  3A4  and  2C9  activity.  J  Clin Pharmacol.March 2004; 44:215–223.
19. Shin YJ, Kim JY, Moon JW, You RM, Park JY, Nam JH. Fatal ifosfamide metabolic encephalopathy in patient with recurrent epithelial  ovarian  cancer:  report  two  case.  Cancer  Res  Treat. December 2011; 43(4):260–263.
20. Sweiss KI, Beri R, Shord SS. Encephalopathy after high-dose ifosfamide:  a  retrospective  cohort  study  and  review  of  the literature. Drug Saf. November 2008; 11,989–996.
21. Takamoto S, Sakura N, Namera A, Yashiki M. Monitoring of urinary  acrolein  concentration  in  patients  receiving cyclophosphamide  and  ifosfamide.  J  Chromatography B.March2004; 804 59–63.
22. Vakiti A, Pilla R, Moustafa MA. Ifosfamid-induced metabolic encephalopathy in 2 patients with cutaneous t-cell lymphoma successfully treated with methylene blue. JIMHICR. June 2018; Volume 6: 1–4.
23. Zhang  J,  Tian  Q,  Zhou  S.  Clinical  pharmacology  of cyclophosphamide  and  ifosfamid.  Curr  Drug  Ther.  January 2006; 1,55–84.