## REVIEW OF ANTIHYPERTENSIVE ACTIVITY OF Carica papaya PLANTS
REVIEW AKTIVITAS ANTIHIPERTENSI TANAMAN Carica papaya
Yermia Ademi Dedeo 1)* , Aulia Nurfazri Istiqomah 1) ,  Agus Sulaeman 1)
1) Program Studi Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Bhakti Kencana
*11181232@bku.ac.id

## ABSTRACT
Carica  papaya  is  an  Indonesian  plant  that  has  various  secondary  metabolites  in  the  treatment  of  natural hypertension which is used empirically and has been scientifically proven in several studies. The purpose of this study was to determine the potential of Carica papaya in treating hypertension and the development of research  on  the  potential  of  Carica  papaya.  This  subject  review  is  a  national  and  international  article indexed nationally and internationally in the last 10 years discussing the antihypertensive ability of Carica Papaya by classifying it based on the testing method used, the mechanism of action of chemical compounds that  play  an  active  role in  hypotensive  activity  and  the  plant parts  used in  the  test.  In  a  literature study,  it was found that Carica Papaya has minerals and secondary metabolites that are able to lower blood pressure through  a  mechanism  similar  to  conventional  drugs,  saponins,  alkaloids,  flavonoids  and  potassium compounds  are  able  to  lower  blood  pressure  by  vasodilating  mechanisms,  ACE  inhibitors  and  diuretics. Carica papaya has good antihypertensive ability in all parts of the plant, but it is necessary to study further specifically on the active compound and the mechanism of action that has not been studied.
Keywords : Carica Papaya, Alkaloids, Saponins, Flavonoids, Potassium

## ABSTRAK
Carica  papaya merupakan  tumbuhan  indonesia  yang  memiliki  berbagai  metabolit  sekunder  dalam penanganan  terapi  hipertensi  obat  alami  yang  digunakan  secara  empiris  dan  telah  dibuktikan  secara  ilmiah dalam  beberapa  penelitian.  Tujuan  dari  penelitian  ini  untuk  mengetahui  potensi Carica  papaya dalam penanganan  hipertensi  dan  perkembangan  penelitian  terhadap  potensi Carica  papaya .  Subjek  review  ini adalah  artikel  nasional  dan  internasional  yang  terindeks  secara  nasional  dan  international  10  tahun  terakhir yang  membahas  kemampuan  antihipertensi  pada Carica  Papaya dengan  melakukan  klasifikasi  berdasarkan metode  pengujian  yang  digunakan,  mekanisme  kerja  senyawa  kimia  yang  berperan  aktif  dalam  aktivitas hipotensi  dan  bagian  tumbuhan  yang  digunakan  dalam  pengujian.  Pada  studi  literatur  didapatkan  bahwa Carica  papaya memiliki    mineral  dan  metabolit  sekunder  yang  mampu  menurunkan  tekanan  darah  melalu mekanisme  yang  mirip  dengan  obat  konvensional,  senyawa  saponin,  alkaloid,  flavonoid  dan  kalium  yang mampu  menurunkan  tekanan  darah  dengan  mekanisme  vasodilatasi, ACE  Inhibitor dan  diuretik. Carica papaya memiliki kemampuan antihipertensi yang baik pada seluruh bagian tumbuhan namun perlunya studi lebih lanjut secara spesifik pada senyawa aktif dan mekanisme kerja yang belum diteliti.
Kata kunci : Carica papaya , Alkaloid, Saponin, Flavonoid, Kalium

## PENDAHULUAN
Carica papaya merupakan spesies pada famili Caricaceae yang memiliki kemampuan antihipertensi dan sudah dibuktikan secara empiris di  masyarakat  dan  dalam  beberapa  penelitian menunjukkan  hasil  positif  (Carvalho  &  Renner, 2014). Carica  Pppaya adalah  tumbuhan  tropis Indonesia  dengan  tingkat  pertumbuhan  yang tinggi,  Indonesia  merupakan  negara  dengan penghasil  pepaya  terbesar  ke  4  di  dunia  dengan produksi  840.121  ton  pada  tahun  2014  (Nafiu et al. , 2018).
Carica  papaya berasal  dari  Amerika  Tengah dan Timur yang beriklim tropis dengan ketinggian mencapai  10  meter,  tumbuhan  ini  begitu  populer dan  dikonsumsi  buah  yang  matang  namun  pada buah Carica Papaya mentah memiliki kemampuan  memenuhi  kebutuhan  metabolisme tubuh yang lebih baik.
Klasifikasi Carica Papaya Kingdom : Plantae Sub Kigdom : Tracheobionta Class : Magnoliopsida Subclass : Dilleniidae Superdivision   : Spermatophyta Phyllum : Steptophyta Order : Brassicales Family : Caricaceae Genus : Carica Spesies :  Carica  Papaya (Yogiraj et  al .,
2014).
Gambar 1. Tumbuhan Carica Papaya
Carica  papaya merupakan  spesies  yang memiliki  potensi  pengembangan  yang  paling diminati  para  peneliti  dikarenakan  begitu  besar potensi yang dimiliki oleh spesies ini, berdasarkan penelitian Gadge pada tahun 2020 Carica papaya memiliki  kemapuan  antifungi  yang  diujikan kepada Candida  albicans efektif  melakukan degradasi  dinding  sel,  selain  itu Carica  papaya
memiliki potensi sebagai antiinflamasi, antibakteri, antihipertensi, antifertilitas, antimalaria,  antiamuba,  antikanker,  antioksidan, meningkatkan  jumlah  trombosit,  anti-sickling, mencerahkan  kulit,  mencegah  kebotakan  dan melembutkan rambut (Gadge, 2020).
Fitokimia Carica  Papaya memiliki  berbagai macam  senyawa  metabolit  sekunder  yang  telah dilakukan dengan screening menggunakan pereaksi  tertentu  dan  menggunakan  teknologi LCSM  Spektrum,  dari  hasil  penelitian  dilakukan pada Carica  papaya , tumbuhan  tersebut  memiliki metabolit  sekunder  seperti  alkaloid,  fenolid  dan flavonoid (Akhila & Vijayalakshmi, 2015). Dalam penelitian  yang  berbeda  didapatkan  berbagai mineral seperti kalsium, kalium, magnesium, besi, tembaga  dan  zinc.  Pada  jurnal  yang  sama didapatkan  berbagai  macam  senyawa  kimia  yang ada dalam Carica papaya :
1. Enzim:  Papain,  chymopapain  A  dan  B, endopeptidase  papain  III  dan  IV  glutamine siklotransferase,  peptidase  A  dan  B  dan lisozim.
2. Karotenoid: Karoten, crytoxanthin, violaxanthin dan zeaxanthin.
3. Alkaloid:  Carpinine,  carpaine,  pseudocarpne, kolin dan carposide.
4. Glukosinolat: Benzil isotiosinat, benzylthiourea,  sitosterol,  minyak  pepaya, caricin dan enzim myrosin.
5. Mineral:  Kalsium,  kalium,  magnesium,  besi, tembaga dan seng
6. Monoterpenoid:  4-terpineol,  linalool  dan linalool oksida. 7. Flavonoid: Quercetin, myricetin dan kaempferol.
8. Vitamin:  Tiamin,  riboflavin,  niasin,  asam askorbat dan tokoferol.
9. Karbohidrat: Glukosa, sukrosa dan fruktosa. Dari hasil tersebut diketahui begitu banyaknya potensi dimiliki oleh Carica Papaya
(Karunamoorthi et al. , 2014).
Pengunaan  obat  obatan  konvensional  dalam pengobatan  hipertensi  memiliki  risiko  dan  efek samping  serta  interaksi  obat  yang  mampu membahayakan  pasien.  Berdasarkan  artikel  yang diterbitkan  oleh The  Eighth  Joint  National Committee (JNC  8)  menyebutkan  bahwa  dalam pengunaan  obat  hipertensi  disarankan  dosis tunggal  dan  pada  pasien  dengan  komorbid  harus
diperhatikan  penyakit  komorbid  yang  di  alami oleh  pasien  usia  diatas  50  tahun  (rentan komorbid),  pada  pengunaan  obat  kombinasi direkomendasikan  tidak  memberikan  kombinasi ACE  Inhibitor dan  ARB  (James et  al. ,  2014).
Interaksi  antara  obat  hipertensi  menjadi  penting untuk  diperhatikan  dalam  pengunaan  serta perlunya kontrol yang ketat dalam pengunaannya. Sebagian  besar  penderita  hipertensi  mengeluhkan biaya pengobatan mahal sehingga pengunaan obat generik  menjadi  solusi  terbaik  namun  dalam pelaksanaannya  sebanyak  2%  fasyankes  di Indonesia  tidak  memiliki  obat  yang  memadai sehingga  pengobatan  hipertensi  bagi  masyarakat menjadi  lebih  sulit.  Diperlukannya  alternatif  lain dengan  memanfaatkan  potensi  alam  Indonesia menjadi  pengembangan  terapi  obat  alam  yang memiliki  nilai  efektivitas  baik  dan  tidak memberatkan  serta  lebih  aman  bagi  masyarakat Indonesia  yang  jauh  dengan  fasilitas  kesehatan (Kementerian Kesehatan RI, 2018).
Pada  review  jurnal  ini  bertujuan  untuk mengetahui kemampuan antihipertensi dari Carica  Papaya dengan  melihat  dari  mekanisme kerja,  pengujian  yang  dilakukan  dan  bagian tumbuhan  yang  digunakan  sebagai  bahan  uji dalam penelitian untuk pengembangan pengobatan  komplementer  bagi  masyarakat  dan perluasan  ilmu  bagi  pengembangan  penelitian. Penelitian  ini  memiliki  potensi  untuk  mendalami kemampuan  antihipertensi  dari Carica  Papaya untuk menjadi peluang pendalaman ilmu pengetahuan dari artikel terbarui.

## METODOLOGI PENELITIAN
Penelitian  dilakukan  pada  bulan  Desember 2021  sampai  Januari  2022  di  Universitas  Bhakti Kencana  Bandung.  Penelitian  ini  merupakan Review  Journal. Subjek review ini  adalah  artikel nasional  dan  internasional  yang  terindeks  secara nasional  dan  international  10  tahun  terakhir  yang membahas terkait kemampuan antihipertensi pada Carica  papaya dengan  melakukan  klasifikasi berdasarkan  metode  pengujian  yang  digunakan secara  in  vivo  dan  ex  vivo,  mekanisme  kerja senyawa  kimia  yang  berperan  aktif  dalam aktivitas  vasodilatasi, ACE  Inhibitor ,  diuretik  dan bagian tumbuhan yang digunakan dalam pengujian  seperti  duan,  buah,  batang,  akar,  kulit, biji  dan  herba.  Pencarian  artikel  berdasarkan  kata kunci  antihipertensi,  flavonoid,  saponin,  alkaloid, kalium, ex vivo, in vivo.

## Alat dan Bahan
Alat : Mesin pencarian artikel Google Schoolar, Crossref,
PubMed,
Scopus,
ScienceDirect dan Elsevier.
Bahan   :  Artikel  internasional  dan  nasional  yang terindeks  pada  situs  SINTA  (Science  and Technology  Index)  dan  Scimago  JR  (Scimago Journal Ranking).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Tabel  1. Klasifikasi  Antihipertensi  Tanaman Carica  papaya Berdasarkan  Mekanisme  Kerja  Bahan  Aktif.
Mekanisme Bentuk Sediaan Bahan Aktif Referensi Angiotensin Converting Enzyme Ekstrak  Metanol Kuersetin (Brasil et al. , 2014) Ekstrak Etanol Flavonoid (Ravikant et al. , 2012) Diuretik Suplemen Saponin (Hasimun, Sulaeman and Maharani, 2020) Ekstrak Etanol Alkaloid (Isnania, Fatimawali and Frenly Wehantouw, 2014) Ekstrak Air Kalium, Flavonoid (Rustiani and Umi Sa, 2020) Ekstrak Air Kalium (Y.Adam et al. , 2013) Potongan Buah Kalium (Wahdi et al. , 2020) Vasodilator Ekstrak Air Flavonoid (Ojo et al. , 2017)
Tabel  2. Klasifikasi  Antihipertensi  Tanaman Carica  papaya Berdasarkan  Bagian  Tumbuhan  Yang Digunakan.
Bagian Tumbuhan Bentuk Sediaan Bahan Aktif Referensi Daun Suplemen Saponin (Hasimun, Sulaeman and Maharani, 2020) Ekstrak Air Kalium, flavonoid (Rustiani and Umi Sa, 2020) Biji Ekstrak Etanol Alkaloid (Isnania, Fatimawali and Frenly Wehantouw, 2014) Buah Potongan Buah Kalium (Wahdi et al. , 2020) Akar Ekstrak Air Flavonoid (Ojo et al. , 2017) Ekstrak Air Kalium (Y.Adam et al. , 2013)
Kulit Ekstrak Etanol Flavonoid (Ravikant et al. , 2012) Herba Ekstrak Metanol Kuersetin (Brasil et al. , 2014)
Tabel  3.  Klasifikasi  Antihipertensi  Tanaman Carica  papaya Berdasarkan  Metode  Pengujian  Yang Digunakan
Metode Induksi Pemberian Perlakuan Referensi In Vivo Angiotensin I Ekstrak Metanol Induksi Angiotensin 1 IV ( 0,3, 3 dan 300 g/kg)  sebelum  dan  sesudah  pemberian ekstrak  100  mg/kg  IV  dan  pembanding kaptopril  30  mg/kg  IV  dan  dilakukan selama  30  hari  dengan  pemberian  secara intravena  (IV)  pada  tikus  wistar  jantan dengan  pemantauan  MAP  ( Mean  Arterial pressure ). (Brasil et  al. , 2014) Diet Tinggi Fruktosa Suplemen Diet  tinggi  fruktosa  66%    pada  pakan dalam  21  hari  dan  pemberian  nori Carica Papaya dalam makanan dengan kadar 5%, 10%,  20%  dengan  pemantauan  tekanan darah diastolik  dan sistolik dan kecepatan gelombang nadi pada hari 0, 7, 14 dan 21 (Hasimun, Sulaeman  and Maharani, 2020) - Ekstrak Etanol Hewan  uji  di  adaptasi  bersama  selama  7 hari  dan  pemberian  ekstrak  dengan  dosis 0,03,  0,061  dan  0,122  g/KgBB  tanpa induksi  hipertensi  kemudian  dilakukan pengamatan  pengeluaran  volume  urine dengan  pemantauan  setiap  jam  selama  6 jam. (Isnania, Fatimawali and Frenly Wehantouw, 2014) 1K1C (Goldblatt) Ekstrak Etanol Aklimatisasi  selama  7  hari,  pada  awal pemberian  3  dosis  yaitu  250,500,1000 mg/kg  oral  selama  6  minggu.  Pada  akhir dilakukan  perlakuan  dalam  waktu  4  jam 1K1C  (Goldblatt)  setelah  itu  diberikan ekstrak  25,50  dan100  mg/kg  IV  dan melakukan  pemantauan  tekanan  darah arteri (5, 15 ,30, 60 menit) (Ravikant et al. , 2012) NaCl 5% Ekstrak Air Aklamasi  7  hari,  induksi  NaCl  5% 1ml/hari  selama  10    hari  dan  perlakuan selama  18  hari  dengan  cairan  herba  2 dosis berbeda yaitu 0,22 dan 0,54 ml/200g BB  dengan  pengukuran  tekanan  darah pada hari 0, 5, 10, 15 dan 18 (Rustiani  and Umi Sa, 2020)
Ex Vivo Arsenik Ekstrak Air Perlakukan selama 21 hari induksi arsenik bersama  dengan  2  dosis  berbeda  ekstrak yaitu  100  dan  150  mg/kg  BB  setiap  hari dan  pada  akhir  mengambil  sampel  darah melalui  tusukan  pada  jantung  dan  ginjal. Pengamatan  pada  estimasi  plasma  8- OHdG,  estimasi  adenosin  deaminase, kuantifikasi  nitrit  oksida,  aktivitas  iNOS, pemantauan arsenik dan penentuan penandaan Pro-antioksidan (Ojo et al. , 2017) Garam Bikarbonat Ekstrak Air Perlakuan  7  hari  aklamasi,  pemberian garam  bikarbonat  30  menit  sebelum percobaan,  satu  malam  dipuasakan  dan  di berikan  secara  oral  7  perlakuan  dan  2 dosis  carica  papaya  5  dan  10mg/kg  BB dengan  pemantauan  volume  urine  setiap jam  selama  4  jam,  mengukur  jumlah elektrolit  dalam  urine  dan  pengamatan terhadap  serum  darah  intrakardiak  untuk pengamatan analisis serum darah (Y.Adam et al. , 2013) Angiotensin I Ekstrak Metanol Induksi Angiotensin 1 IV ( 0,3, 3 dan 300 g/kg)  sebelum  dan  sesudah  pemberian ekstrak  100  mg/kg  IV  dan  pembanding captopril 30  mg/kg  IV  dan  dilakukan selama  30  hari  dengan  pemberian  secara intravena  (IV)  pada  tikus  wistar  jantan dan  mengambil  serum  darah  dengan pemenggalan  kepala  untuk  mengamati evaluasi ACE Inhibitor (Brasil et  al. , 2014) Quasi Experim ent - Potongan Buah Melakukan pre-post test dengan 34 pasien dengan  17  pasien  di  berikan  bauh  pepaya 200  gram  perhari  dan  17  sebagai  kontrol dalam 7 hari dengan melakukan pengukuran  tekanan  darah  sebelum  dan sesudah mengkonsumsi buah pepaya. (Wahdi et  al. , 2020)
Hipertensi  adalah  suatu  keadaan  tekanan darah  sistolik  dan  diastolik  melebihi  tekanan normal  yakni  130-139  mmHg  dan  85-89  mmHg (batas  normal  meningkat)  (Unger et  al. ,  2020). Hipertensi  di  luar  batas  normal  secara  konstan pada  manusia  dapat  memperparah  kondisi penderita,  sebagian  besar  penderita  hipertensi tidak  menyadari  sedang  mengalami  hipertensi sehingga  dapat  meningkatkan  tekanan  darah menjadi  lebih  tinggi  dan  menetap.  Penderita dengan tekanan darah diatas 140/90 mmHg dalam jangka  waktu  yang  lama  dapat  mengakibatkan kerusakan  pada  organ  lain,  seperti  otak,  jantung, pembuluh  darah,  ginjal,  retina  dan  rahim  (Suneja and Sanders, 2017).
Penderita  hipertensi  memiliki  potensi  lebih besar  mengalami  kerusakan  pada  ginjal,  hal  ini disebabkan  oleh  kebutuhan  nutrisi  dan  oksigen yang  berkurang  menyebabkan  ginjal  rusak  dan penderita hipertensi pada umumnya tidak menyadari  mengalami  gagal  ginjal  karena  gejala yang  ditimbulkan  tidak  spesifik.  Tekanan  darah tinggi  dalam  jangka  waktu  lama  dan  tidak terkontrol menyebabkan kerusakan pada pembuluh  darah dan penyempitan pada pembuluh darah  sehingga  penderita  berpotensi  besar mengalami  gagal  ginjal  dan  kerusakan  pada  sel endotel pembuluh darah (Arifa et al. , 2017).
Hipertensi disebut sebagai silent killer karena membunuh  secara  diam  dan  sering  tidak menimbulkan  gejala  yang  mengkhawatirkan sehingga diremehkan oleh penderita (Unger et al. , 2020).    Secara  teori  hipertensi  disebabkan  oleh faktor  eksternal  yakni  pola  hidup  dan  gaya  hidup sedangkan  faktor  internal  disebabkan  oleh penyakit tertentu yakni:
a. Renovascular: renal artery steonosis, polyarteritis  nodusa,  renal  artery  neurysm, renal artery malformation;
b. Renoparenchymal: glomerulonephritis,
polycystic kidney disease, analgesic nephropathy,  renal  tumor  as  Wilms’  tumor, dan penyakit parenchmal lainnya.
Penyakit  tersebut  menyebabkan  penurunan fungsi  glomerulus  dan  peningkatan  resistensi peredaran  darah  pada  ginjal  sehingga  terjadi iskemia pada ginjal yang merangsang pengeluaran renin  pada  glomerular,  produksi  renin  akan meningkatkan  angiotensin  I  dan  angiotensin  II yang mempunyai efek vasokontriksi dan mengeluarkan  aldosteran  yang  mengakibatkan hemodynamics dan sodium  retention ( pressure natriuresis ).  Angiotensin  II  mengaktifkan  AT1 reseptor  sehingga  terjadi  vasokintriksi  pada
pembuluh  darah  yang  dapat  meningkatkan  risiko terjadi aterosklerosis akibat inflamasi, rangsangan aldosteron  menyebabkan  retensi  NA  dan  air, meningkatkan  inflamasi,  menurunkan  kadar  NO dan  meningkatkan  fibrosis  yang  pada  akhirnya efek  keseluruhannya  akan  menyebabkan  tekanan darah  meningkat  atau  hipertensi  (Akmarawita Kadir 2016).
Carica  Papaya adalah  tumbuhan  daerah tropis yang memiliki banyak manfaat dalam dunia medis, Carica Papaya memiliki kandung metabolit  sekunder  dan  mineral  yang  mampu mengobati  berbagai  penyakit,  misalnya  penyakit sindrom  metabolit  (Kardiovaskular,  dislipidemia, diabetes  dan  lainnya).  Berdasarkan  penelitian  10 tahun  terakhir  dapat  diketahui  bahwa Carica Papaya memiliki potensi pengobatan komplementer  dari  akar  sampai  daun.  Senyawa aktif  yang  berperan  dalam  pengobatan  hanya  di temukan  pada  bagian  tumbuhan  tertentu.  Pada bagian  akar  terdapat  senyawa  carposide,  enzym myrosin,  fenol,  glikosida  jantung,  saponin,  tanin dan  alkaloid.  Pada  kulit  batang  pohon  terdapat senyawa  alkaloid,  tanin,  saponin,  glikosida jantung, fenol, flavonoid dan steroid. Pada bagian biji  terdapat  asam  lemak  serat  kasar,  minyak pepaya,  carpaine,  caricin,  glukoteopacolin,  enzim myosin,  alkaloid,  tanin,  femol,  antrakuinon, flavonoid, kalium, phosphorous, magnesium, besi, kalsium,  vitamin  (C,  B3,  B2,  B1)  dan  glikosida jantung.  Pada  bagian  buah  terdapat  protein, lemak,  serat,  karbohidrat,  kalsium,  kalium, magnesium,  sodium,  phosphorous,  zat  besi, vitamin  (C,  B9,  B6,  B3,  B2,  B1  dan  A),  tiamin, riboflavin,  niasin,  karoten,  asam  amino,  asam sitrat dan asam malat, volatil: benzyl isothiocynate,    cis    dan    trans    2,  6-dimethyl-3,6 epoxy-7    oktan  -2-ol,  alkaloid,          carpaine, benzyl          tanin,  glikosida  jantung.  Pada  daun terdapat  Alkaloid  carpain,  p  dehydrocarpaine    I dan    II,    Flavonoid,  kalium,  phosphorous, magnesium,  besi,  kalsium,  vitamin  (C,  B3,  B2, B1,  E)    choline,      carposide,      tannin,      glikosida jantung,      antrakuinon,      gula      reduksi,  steroid, flavonoid,  saponin  (Santana et  al. ,  2019;  Tita Khosima  Hidayati,  Yasmiwar  Susilawati  and Ahmad Muhtad, 2020).
Senyawa  aktif  yang  ada  pada Carica  papaya memiliki potensi besar dalam pengobatan komplementer  pada  penyakit  kanker,  HIV, fertilisasi, diabetes, malaria, pencernaan, aterosklerosis  dan  hipertensi  (Tita  Khosima Hidayati,  Yasmiwar  Susilawati  and  Ahmad Muhtad, 2020). Antihipertensi dari Carica papaya paling banyak dikenal pada masyarakat umum dan sering  digunakan  dalam  pengobatan  secara empiris dari waktu ke  waktu, sehingga perlu  diuji lebih  dalam  potensi  dan  kemampuan  dari Carica papaya menjadi pengobatan komplementer.
Pada  penelitian  yang  dilakukan  sebelumnya pada Carica  papaya diketahui  memiliki  aktivitas sebagai Angiotensin  Converting  Enzyme  Inhibitor ( ACEI )  pada  penelitian  Ravikant  2012  hewan  uji mengalami  iskemia  ginjal  akibat  perlakuan Goldblatt yakni  menjepit  ginjal  kiri  ( okulsi  arteri renalis )  selama  4  jam  sehingga  terjadi  aktivasi sistem renin-angiotensin, setelah penjepit dilepaskan  maka    renin  akan  terakumulasikan sehingga  menstimulasi  pelepasan dekapeptida angiotensin  I, ACE akan  mengubah  dekapeptida angiotensin  I  menjadi  angiotensin  II  aktif  yang merupakan vasokonstriktor kuat. Senyawa flavonoid  pada Carica  papaya memiliki  aktivitas ACE Inhibitor , senyawa flavonoid yaitu kuersetin. Senyawa  ini  ditemukan  pada  herba  pepaya  yang memiliki  aktivitas  antihipertensi  dan  membantu menyeimbangkan  tekanan  darah  pada  penelitian sebelumnya (Brasil et al. , 2014)
Diketahui bahwa kuersetin memiliki mekanisme  kerja  yang  baik  pada  penghambat ACE    (Angiotensin  Converting  Enzyme) ,  pada penelitian lain efek ACE Inhibitor ini menghambat  perubahan  angiontensin  I  menjadi Angiontensin  II  sehingga  terjadi  vasodilatasi, penghambatan  ini  akan  mempengaruhi  sekresi aldosteron  sehingga  ginjal  akan  melepaskan elektrolit  melalui  urine  yang  akhirnya  volume darah menurun dan tekanan darah menurun (Elisa, Anggoro and Indriyanti, 2021).
Selain  itu, Carica  papaya memiliki  aktivitas vasodilator  yang  baik,  Flavonoid  memiliki kemampuan antioksidan yang dapat meningkatkan sintesis  nitrit  oksida  pada  sel  endotel  pembuluh darah,  pada  penelitian  sebelumnya  diketahui bahwa  nitrit  oksida  melaksanakan  tugas  sebagai vasodilator,  nitrit  oksida  ini  diproduksi  oleh  sel endotel,  pada  penderita  hipertensi  menunjukkan bahwa  sel  endotel  rusak  karena  tekanan  darah yang  tinggi  dalam  jangka  waktu  lama  sehingga seorang dengan hipertensi tidak dapat menghasilkan  nitrit  oksida  yang  cukup  untuk melakukan  vasodilatasi.  Kuersetin  memberikan
aksi  sintesis  dan  bioavibiltas  meningkatkan  dan menurunkan nitrit oksida, kuersetin  menghasilkan NO melalui sifat pro oksidan dengan meningkatkan  superoksida,  namun  dalam  kondisi stres  oksidatif,  flavonoid  juga  dapat  melindungi NO  dari  superoksida-driven  inaktivasi.  Flavonoid juga  memiliki  kemampuan  untuk  menganggu kaskade  pensinyalan  peradangan  dan  mencegah produksi  NO  yang  berlebihan  serta  kondisi merugikan  pada  syok  dan  cidera  iskemia- reperfusi.  Dengan  pengunaan  papaya,  pasien hipertensi  akan  menerima  kadar  flavonoid  yang cukup,  mampu  meningkatkan  produksi  nitrit oksida  pada  sel  endotel  sehingga  dapat terjadinya vasodilatasi yang akhirnya tekanan darah menurun dan mengontrol agar tidak menghasilkan NO  yang  berlebihan  (Astutik et  al., 2013). Senyawa flavonoid terdapat pada daun, biji, kulit, akar dan herba (Tita Khosima Hidayati, Yasmiwar Susilawati  and  Ahmad  Muhtad,  2020)  (Duarte, Francisco and Perez-Vizcaino, 2014).
Pada penelitian Hasimun 2020, aterosklerosis dapat mengakibatkan tekanan darah tinggi dengan melihat  kekakuan  arteri  akibat  plak  pada  tikus diabetes  melitus.  Hewan  uji  diberikan  pakan tinggi fruktosa sehingga tikus mengalami diabetes melitus yang tidak terkontrol dapat mengakibatkan  komplikasi  kerusakan  ginjal  dan dapat  disertai  dengan  hiperlipidemia  yang  akan memperparah  tekanan  darah  pada  tikus  sehingga dilakukan  terapi  dengan  pakan Nori  Carica papaya yang  mampu  menurunkan  kadar  glukosa dan  lemak  dalam  darah.  Senyawa  yang  peran dalam  aktivitas  ini  adalah  saponin,  tekanan  darah tinggi dalam waktu yang lama dapat mengakibatkan  aterosklerosis  hal  ini  dapat diperparah  dengan  resistensi  insulin  dan  tinggi kadar  lemak  dalam  darah  yang  di  alami  tikus, dengan  menggunakan  Carica  Papaya  mengobati aterosklerosis  dan  menurunkan  tekanan  darah pada  penderitanya  (Puspitasari  and  Nadhirah, 2020).
Pada  penelitian  lain  mengenai  kemampuan antioksidan  pada  tikus  dislipidemia,  saponin terbukti efektif membantu menurunkan kadar lipid yang terkandung dalam darah sehingga menurunkan  kecepatan  gelombang  pulsa  yang dihasilkan  oleh  pembuluh  darah  (Elekofehinti et al. ,  2013).   Selain  saponin  senyawa  yang  mampu menurunkan  risiko  aterosklerosis  adalah  alkaloid,
senyawa  ini  bekerja  sebagai  antioksidan  dengan mekanisme  kerja  donor  ion  hidrogen  dan menghambat aktivitas enzim lipase pada pankreas sehingga  sekresi  lemak  pada  feses  meningkat  dan penyerapan  lemak  oleh  hati  terganggu  yang akhirnya  tidak  dapat  diubah  menjadi  kolesterol sehingga  tidak  terjadinya  penumpukan  lemak pada  pembuluh  darah  (Artha,  Mustika  and Sulistyawati, 2017). Pada penelitian lain diketahui bahwa  saponin  memiliki  peran  menghambat produksi renin yang dikeluarkan oleh sel granular. Saponin  pada  sampel  ginjal  menunjukkan  efek renoprotektif melalui penghambat renin- angiotensin-aldosteron  system  intrarenal,  paparan saponin dalam jangka waktu yang lama menghasilkan  akumulasi  saponin  pada  dinding pembuluh  darah  yang  memiliki  potensi  masuk dalam  sel  grnular  arteriol  aferen  sebagai  tempat produksi renin (Chen et al. , 2013).
Pada  penelitian  lain  diketahui  bahwa  secara spesifik  saponin  memiliki  aktivitas  diuresis,  ini berkaitan  dengan  saponin  dapat  merangsang vasodilatasi dan menghambat penyerapan kembali cairan  dan  elektrolit  pada  tubulus  ginjal.  Saponin memiliki sifat hemolitik, mempengaruhi permeabilitas  membran  dan  memodulasi  sekresi natrium pada ginjal (Hakim, Sivak and Kaukhova, 2021).Senyawa  saponin  banyak  ditemukan  pada bagian  akar,  daun  dan  kulit  tumbuhan  Carica Papaya  (Tita  Khosima  Hidayati,  Yasmiwar Susilawati  and  Ahmad  Muhtad,  2020).  Senyawa yang memiliki peranan yang sama adalah alkaloid dan  kalium, alkaloid bekerja pada tubulus dengan meningkatkan sekresi natrium dan klorida melalui urine sehingga volume darah tidak bertambah dan tekanan darah menurun (Anas and Naimi Hatimah Amalia,  2018).    Mekanisme  ini  didapatkan  pada biji  pepaya  seperti  yang  dilaporkan  pada penelitian  sebelumnya  (Isnania,  Fatimawali  and Frenly  Wehantouw,  2014).  Senyawa  alkaloid terdapat  pada akar,  kulit,  daun  dan  biji  tumbuhan Carica papaya (Tita Khosima Hidayati, Yasmiwar Susilawati and Ahmad Muhtad, 2020).
Senyawa  kalium  sudah  dikenal  secara  umum sebagai  mineral  yang  sangat  efektif  menurunkan tekanan  darah  dengan  mekanisme  diuresis.  Kadar kalium  pada  daun  adalah  mineral  terbanyak  yang dimiliki  oleh Carica  papaya ,  pada  penelitian sebelumnya  menyebutkan  bahwa  kadar  kalium pada  daun  sebesar  534  mg  dan  lebih  banyak  di bandingkan  buah  dan  biji  (Santana et  al. ,  2019). Kalium  memiliki  peran  menurunkan  kadar natrium, klorida, kalsium dan air dalam ekstraseluler  dengan  mengeluarkan  melalui  urine sehingga  tekanan  darah  menurun.  Bila  kadar
natrium, klorida, Kalsium dan air meningkat pada cairan ekstraseluler maka akan di edarkan kembali dalam  pembuluh  darah  (Tubulus  ginjal),  Ca+ masuk dalam intraseluler jantung akan mengaktifkan  myosin  dan  akan  berikatan  dengan aktin  sehingga  mengakibatkan  kontraksi  otot polos  (jantung)  dan  tekanan  darah  meningkat, apabila Natrium  di dalam  ekstraseluler  meningkat maka  kelenjar  hipofisis  akan  mensekresikan ADH/bersifat  antidiuretik  sehingga  ginjal  tetap mempertahankan  cairan  untuk  diserap  kembali yang  akhirnya  cairan  ekstraseluler  meningkat  dan volume  darah  meningkat,  hal  ini  menyebabkan jantung  memompa  lebih  keras  volume  darah melalui  pembuluh  darah  dan  tekanan  darah meningkat  (Puspita  Anggraini,  Rusdi  and  Ermita Ibrahim Ilyas, 2016).
Mekanisme  kerja  kalium  sama  dengan mekanisme  kerja  obat  diuretik  yakni  membantu ginjal mengeluarkan cairan dalam urine, selain itu kalium  bekerja  dengan  menghambat  pelepasan renin  dan  mengatur  saraf  pusat  dan  perifer  untuk menurunkan  tekanan  darah,  kalium  bekerja dengan  menurunkan  pelepasan  traomboksan  yang dilepaskan oleh pembuluh darah yang rusak akibat tekanan  darah  tinggi  sehingga  terjadi  pelebaran pembuluh  darah  dengan  demikian  tekanan  darah menurun  (Mulyasari  and  Septiar  Pontang,  2017). Senyawa  kalium  terdapat  pada  akar,  daun  dan buah  tumbuhan Carica  papaya (Roni,  Maesaroh, and Marliani 2019).

## KESIMPULAN
Carica  papaya memiliki  aktivitas  yang  baik dalam  pengobatan  komplementer  hipertensi  dan memiliki kemampuan dalam pengobatan aterosklerosis yang dapat mengakibatkan hipertensi  berkepanjangan  hingga  stroke  yang dapat membahayakan hidup seseorang.
Antihipertensi  dari Carica  papaya memiliki senyawa aktif seperti Saponin, alkaloid, flavonoid, kuersetin  dan  kalium  yang  berperan  sebagai ACE Inhibitor ,  diuretik  dan  vasodilatasi  dengan pengujian  secara In  vivo,  Ex  vivo dan quasi experiment pada  bagian  tumbuhan  tertentu maupun  secara  herba.  Penelitian  lebih  dalam  dan spesifik  diperlukan  terkait  senyawa  aktif  secara khusus  agar  pendalaman  potensi  dari Carica papaya menjadi  potensi  besar  pengobatan komplementer yang baik.

## SARAN
Perlunya  penelitian  lebih  dalam  terkait kemampuan  antihipertensi  pada Carica  papaya dengan  penelitan  secara ex  vivo mengunakan fraksi-fraksi  dari  metabolit  sekunder  yang  ada agar  memastikan  kemampuan  tersebut  secara ilmiah dan pengembangan pada bidang farmasetik untuk  mendapatkan  produk  yang  murah  dan mudah diakses bagi seluruh masyarakat Indonesia. Perlunya penelitian lebih lanjut mengenai kemampuan dengan mekanisme Calcium Channel Bloker dan Angiotensi  Receptor  Bloker untuk mengetahui  lebih  lanjut  kemampuan Carica papaya untuk pengobatan komplamenter hipertensi.

## DAFTAR PUSTAKA
Akhila,  S.  and  Vijayalakshmi,  N.G.  (2015) “Phytochemical  Studies  On  Carica  Papaya Leaf  Juice,” International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research , 6(2), p. 880. Available at: https://doi.org/10.13040/IJPSR.0975- 8232.6(2).880-83. Akmarawita Kadir (2016) “Hubungan
Patofisiologi  Hipertensi  Dan  Hipertensi Renal,” lmiah Kedokteran , 5(1), pp. 15–23.
Anas,  Y.  and  Naimi  Hatimah  Amalia  (2018) “Efek Antihipertensi
Ekstrak
Etanol Kombinasi  Rambut  dan  Biji  Jagung  (Zea mays  L.)  pada  Tikus  Hipertensi  yang Diinduksi  Monosodium  Glutamat,” Jurnal Ilmu  Farmasi  dan  Farmasi  Klinik  (JIFFK) , 15(1), pp. 29–36. Available at: www.unwahas.ac.id/publikasiilmiah/index.ph
p/ilmufarmasidanfarmasiklinik. Artha,  C.,  Mustika,  A.  and  Sulistyawati,  S.W.
(2017) “Pengaruh Esktrak Daun Singawalang
Pengaruh Ekstrak Daun Singawalang terhadap  Kadar  LDL  Tikus  Putih  Jantan Hiperkolesterolemia,” eJurnal  Kedokteran Indonesia ,  5(2),  pp.  105–109.  Available  at: https://doi.org/10.23886/ejki.5.7151.
Astutik, P., Wirjatmadi, B. and Adriani, M. (2013)
“Peranan  kadar  nitrit  oksida  (NO)  darah  dan asupan  lemak  pada  pasien  hipertensi  dan tidak  hipertensi  The  role  levels  of  blood nitric  oxide  (NO)  and  fat  intake  in  patients with  hypertension  and  non  hypertension,” Jurnal Gizi Klinik Indonesia , 10(2).
Brasil, G.A. lexandre et al. (2014) “Antihypertensive effect of Carica papaya via a  reduction  in  ACE  activity  and  improved baroreflex,” Planta  medica ,  80(17),  pp.
1580–1587. Available at: https://doi.org/10.1055/s-0034-1383122.
Carvalho,  F.A.  and  Renner,  S.S.  (2014)  “The phylogeny  of  the  Caricaceae,” Genetics  and Genomics  of  Papaya ,  pp.  81–92.  Available at:  https://doi.org/10.1007/978-1-4614-8087- 7_5.
Chen,  M. et  al. (2013)  “Protective  effects  of saponin  on  a  hypertension  target  organ  in spontaneously hypertensive rats,” Experimental  and  Therapeutic  Medicine , 5(2), pp. 429–432. Available at:
https://doi.org/10.3892/etm.2012.856.
Duarte,  J.,  Francisco,  V.  and  Perez-Vizcaino,  F.
(2014)  “Modulation  of  nitric  oxide  by flavonoids,”
Food  and  Function .  Royal Society  of  Chemistry,  pp.  1653–1668. Available at: https://doi.org/10.1039/c4fo00144c.
Elekofehinti,  O.O. et  al. (2013)  “Hypoglycemic, antiperoxidative and antihyperlipidemic effects  of  saponins  from  Solanum  anguivi Lam.  fruits  in  alloxan-induced  diabetic  rats,”
South African Journal of Botany , 88, pp. 56–
61. Available at:
https://doi.org/10.1016/j.sajb.2013.04.010. Elisa, N., Anggoro, A.B. and Indriyanti, E. (2021)
“Aktivitas Antihipertensi Ekstrak dan Fraksi- Fraksi Daun Avokad (Persea americana Mill) pada Tikus  Jantan  dengan  Parameter  Sistolik dan Diastolik,” Jurnal Ilmiah Sains , 21(2), p.
145. Available at: https://doi.org/10.35799/jis.v21i2.35625.
Hakim,  E.M.,  Sivak,  K.  v.  and  Kaukhova,  I.E.
(2021)  “Evaluation  of  the  diuretic  effect  of crude  ethanol  and  saponin-rich  extracts  of Herniaria  glabra  L.  in  rats,” Journal  of Ethnopharmacology ,  273.  Available  at: https://doi.org/10.1016/j.jep.2021.113942.
Hasimun,  P.,  Sulaeman,  A.  and  Maharani,  I.D.P.
(2020)  “Supplementation  of  Carica  papaya Leaves (Carica papaya L.) in Nori preparation  Reduced  Blood  Pressure  and Arterial  Stiffness  on  Hypertensive  Animal Model,” Journal  of  Young  Pharmacists , 12(1), pp. 63–66. Available at: https://doi.org/10.5530/jyp.2020.12.12.
Ilma  Arifa,  S. et  al. (2017)  “Faktor  Yang Berhubungan  Dengan  Kejadian  Penyakit Ginjal  Kronik  Pada  Penderita  Hipertensi  Di Indonesia  Factors  Associated  with  Chronic Kidney  Disease  Incidence  among  Patients with  Hypertension  in  Indonesia,” Jurnal MKMI , 13(4).
Isnania,  Fatimawali  and  Frenly  Wehantouw (2014)  “Aktivitas  Diuretik  Dan  Skrining Fitokimia Ekstrak Etanol Biji Pepaya (Carica Papaya  L.)  Pada  Tikus  Putih  Jantan  Galur Wistar  (Rattus  norvegicus),” PHARMACON Jurnal Ilmiah Farmasi-UNSRAT , 3(3). James,  P.A. et  al. (2014)  “2014  Evidence-based guideline  for  the  management  of  high  blood pressure  in  adults:  Report  from  the  panel members  appointed  to  the  Eighth  Joint National Committee (JNC 8),” JAMA - Journal  of  the  American  Medical  Association .
American Medical Association, pp. 507–520. Available
at: https://doi.org/10.1001/jama.2013.284427. Karunamoorthi, K. et al. (2014) “Papaya: A gifted nutraceutical  plant  -  a  critical  review  of recent  human  health  research,” TANG [HUMANITAS  MEDICINE] ,  4(1),  pp.  2.1- 2.17. Available at: https://doi.org/10.5667/tang.2013.0028. Kementerian Kesehatan RI (2018) Riset Kesehatan  Dasar .  Jakarta.  Available  at:
https://kesmas.kemkes.go.id/assets/upload/dir _519d41d8cd98f00/files/Hasil-riskesdas- 2018_1274.pdf  (Accessed:  February  20, 2022).
Mulyasari, I. and Septiar Pontang, G. (2017) “The Correlation  Between  Fat  Intake,  Fiber, Potassium,  Sodium,  And  The  Frequency  Of Consuming Fried Food With Hypertension In Men  Aged  40-50  Years  Old  In  Gedanganak Village  East  Ungaran  Semarang  Regency,”
Jurnal  Gizi  Dan  Kesehatan ,  9(Vol  9  No  22
(2017): Jurnal Gizi Dan Kesehatan), pp. 166–
177. Available at: http://jurnalgizi.unw.ac.id/index.php/JGK/arti cle/view/204/160  (Accessed:  February  22, 2022).
Nafiu,  A.B. et  al. (2018) “Papaya  (Carica  papaya L.,  Pawpaw),” Nonvitamin  and  Nonmineral Nutritional Supplements , pp. 335–359. Available  at:  https://doi.org/10.1016/B978-0-
12-812491-8.00048-5.
Ojo,  O  A et  al. (2017)  “Aqueous  Extract  Of Carica  Papaya  Linn  Roots  Halts  Sodium Arsenite-Induced
Renal Inflammation Through Inhibiting Adenosine Deaminase, 8- Hydroxy-2′-Deoxyguanosine, C-Reactive
Protein  And Inducible Nitric Oxide Synthase Activity,” /  Ser  J  Exp  Clin  Res ,  46(4),  pp. 323–330.
Available
at: https://doi.org/10.1515/SJECR 2017 0029. Puspita  Anggraini,  Rusdi  and  Ermita  Ibrahim
Ilyas  (2016)  “Kadar  Na+,  K+,  Cl-,  Dan
Kalsium Total Serum Darah Serta
Hubungannya  Dengan  Tekanan  Darah  Pada Penderita  Hipertensi  Puspita  Anggraini, Rusdi  &  Ermita  Ibrahim  Ilyas,” BIOMA , 12(1), pp. 50–66. Available at:
https://doi.org/10.21009/Bioma.
Puspitasari  and  Puti  Nadhirah  (2020)  “Hubungan
Hipertensi Terhadap Kejadian Stroke Association Between Hipertension and Stroke  Artikel  info  Artikel  history,” Jurnal
Ilmiah  Kesehatan  Sandi  Husada ,  12,  pp.
922–926. Available at: https://doi.org/10.35816/jiskh.v10i2.435.
Ravikant, T. et al. (2012) “Antihypertensive effect of  Ethanolic  Extract  of  Indian  Carica  papaya l.  Root  bark  (caricaceae)  in  Renal  Artery Occluded  Hypertensive  Rats,” International Journal  of  Pharmaceutical  and  Clinical Research ,  4(3),  pp.  20–23.  Available  at: www.ijpcr.com.
Roni,  A.,  Maesaroh,  M.  and  Marliani,  L.  (2019) “Aktivitas  Antibakteri  Biji,Kulit  Dan  Daun Pepaya  (Carica Papaya  L.) Terhadap  Bakteri Escherichia Coli dan Staphylococcus Aureus,” Kartika :  Jurnal  Ilmiah  Farmasi , 6(1), p. 29. Available at: https://doi.org/10.26874/kjif.v6i1.134.
Rustiani,  E.  and  Umi  Sa,  P.  (2020)  “Efektivitas
Herbal  Cair  Kombinasi  Daun  Pepaya  dan Kelopak Bunga Rosella Sebagai Antihipertensi Effectiveness of Herbal Liquid
Combination  of  Papaya  Leaves  Extract  and Rosella  Flower  Petals  as  Antihypertensive,” Acta  Veterinaria  Indonesiana ,  8(1),  pp.  10–
17. Available at:
http://www.journal.ipb.ac.id/indeks.php/acta vetindones.
S  Gadge,  M.G.V.S.  (2020)  “Marvelous  plant Carica  papaya  Linn:  A  herbal  therapeutic option,” Phytopathology ,  9(4),  pp.  629–633. Available at: https://doi.org/10.22271/PHYTO.2020.V9.I4 I.11771.
Santana,  L.F. et  al. (2019)  “Nutraceutical potential  of  carica  papaya  in  metabolic syndrome,” Nutrients ,  11(7).  Available  at: https://doi.org/10.3390/nu11071608.
Suneja, M. and Sanders, M.L. (2017) “Hypertensive  Emergency,” Medical  Clinics of  North  America ,  101(3),  pp.  465–478.
Available at: https://doi.org/10.1016/j.mcna.2016.12.007. Tita  Khosima  Hidayati,  Yasmiwar Susilawati  and Ahmad Muhtad (2020) “Kegiatan Farmakologis  Dari  Berbagai  Bagian  Carica
Papaya  Linn.  Ekstrak:  Buah,  Daun,  Benih, Uap,  Kulit  Dan  Akar,” Jurnal  Riset
Kefarmasian Indonesia , 2(3), pp. 211–2026. Unger,  T. et  al. (2020)  “2020  International Society of Hypertension Global Hypertension Practice  Guidelines,” Hypertension ,  75(6), pp. 1334–1357. Available at: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONA HA.120.15026.
Wahdi,  A. et  al. (2020)  “The  Effectiveness  of Giving Papaya Fruit (Carica Papaya) Toward Blood  Pressure  on  Elderly  Hypertension Patients,” IOP  Conference  Series:  Earth  and Environmental Science , 519(1). Available at: https://doi.org/10.1088/1755- 1315/519/1/012007. Y.Adam et  al. (2013) “Diuretic  Activity  of  Roots from  Carica  papaya  L.  and  Ananas  comosus L.,” International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research , Res.,
23(1),(n o 32),  pp.  163–167.  Available  at: https://www.researchgate.net/profile/Zuraini- Ahmad/publication/258566298_Diuretic_Act ivity_of_Roots_from_Carica_papaya_L_and _Ananas_comosus_L/links/00b7d528ab8b0e 4842000000/Diuretic-Activity-of-Roots- from-Carica-papaya-L-and-Ananas-comosus- L.pdf (Accessed: February 20, 2022). Yogiraj, V. et al. (2014) “Carica papaya Linn: An Overview,” International  Journal  of  Herbal Medicine , 2(5), pp. 1–8.