## SOLUBILITY MODIFICATION OF PIROXICAM: A REVIEW

## Ayudyah Islami, Iyan Sopyan, Dolih Gozali, Hairunnisa
Departemen Farmasetika dan Teknologi Farmasi, Universitas Padjadjaran Jl. Raya Bandung-Sumedang KM.21, Hegarmanah, Kec. Jatinangor, Sumedang, Jawa Barat
Corresponding author: Ayudyah Islami (ayudyahislami@gmail.com )

## ARTICLE HISTORY
Received: 17 December 2019                    Revised: 21 January 2020              Accepted: 29 Januari 2020

## Abstract
Piroxicam,  belong  to  NSAIDs,  is  used  to  reduce  pain  in  rheumatoid  arthritis  and osteoarthritis.  Its  half-life  is  24  to  48  hours.  Based  on  the  Biopharmaceutical Classification  System  (BCS),  piroxicam  is  included  in  class  II  which  has  low  water solubility, melting point of 190-200 o C, log P of 3.06, pKa of 6.3, and Vd of 0.14 L / kg. The  solubility  of  piroxicam  is  determined  by  the  degree  of  ionization.  When  pH  is obtained through pKa, there is an increase in solubility and dissolution. Therefore, the modification  of  piroxicam  with  solid  dispersion  and  crystallization  techniques  is expected  to  increase  the  solubility  of  piroxicam  and  facilitate  the  formulation  of piroxicam into an effective dosage form. However, each modification has advantages and  disadvantages  that  could  become  consideration  in  designing  piroxicam  into  a dosage form.
Key words: solid dispersion, cocrystal, piroxicam, solubility, dissolution

## REVIEW MODIFIKASI KELARUTAN PIROKSIKAM

## Abstrak
Piroksikam, merupakan  golongan  NSAID,  digunakan  pada  rheumatoid  arthritis  dan osteoarthritis untuk mengurangi rasa sakit. Waktu paruh piroksikam adalah 24 hingga 48  jam.  Berdasarkan  Biopharmaceutical  Classification  System  (BCS),  piroksikam termasuk dalam kelas II yang memiliki kelarutan air rendah, titik lelehnya 190-200 o C, nilai log P 3,06, nilai pKa 6,3, dan Vd 0,14 L / kg. Kelarutan piroksikam ditentukan oleh derajat ionisasi. Ketika pH diperoleh melalui pKa, terjadi peningkatan kelarutan dan disolusi.  Oleh  karena  itu,  modifikasi  piroksikam  dengan  dispersi  padat  dan  teknik kristristalisasi diharapkan dapat meningkatkan kelarutan piroksikam dan memfasilitasi formulasi piroksikam menjadi bentuk sediaan yang efektif. Namun, setiap modifikasi memiliki  kelebihan  dan  kekurangan  masing-masing  yang  dapat  menjadi  bahan pertimbangan ketika merancang piroksikam menjadi bentuk sediaan.
Kata kunci: kokristal, dispersi padat, piroksikam, kelarutan, disolus

## Pendahuluan
Piroksikam,  merupakan  obat  golongan  NSAID  yang  banyak  digunakan  dalam rheumatoid  arthritis  dan  osteoarthritis  untuk  mengurangi  rasa  sakit.  Obat  ini  cepat diserap pada pemberian oral. Piroksikam bekerja dengan mengurangi hormon yang menyebabkan  peradangan  dan  rasa  sakit  di  tubuh.  Piroksikam  digunakan  untuk mengurangi rasa sakit, peradangan, dan kekakuan yang disebabkan oleh rheumatoid arthritis  dan  osteoarthritis.  Penggunaan  pada  orang  dewasa  dengan  dosis  yang disarankan  20  mg  setiap  hari.  Piroksikam  memiliki  waktu  paruh  yang  panjang  (24 hingga 48 jam). Piroksikam termasuk BCS ( Biopharmaceutical Classification System ) kelas II, yang memiliki karakteristik kelarutan air rendah, permeabilitas tinggi di usus yang  mempengaruhi  proses  penyerapan  dan  laju  disolusi.  Piroksikam  berbentuk serbuk, hampir putih atau coklat muda atau kuning muda, sangat larut dalam air, asam encer  dan  sebagian  besar  pelarut  organik;  sedikit  larut  dalam  etanol  dan  dalam larutan  alkali.  Sifat  piroksikam  yang  memiliki  kelarutan  yang  rendah  mungkin dipengaruhi oleh titik lelehnya yang tinggi (190-200 o C), nilai log P 3,06, dan nilai pKa 6,3 serta volume distribusi 0,14 L / kg. 1,2,3
Piroksikam  diekskresikan  dalam  urin  dua  kali  lebih  banyak  daripada  di  feses. Sekitar  5%  dari  dosis  piroksikam  langsung  diekskresikan  tanpa  mengalami biotransformasi.  Namun,  sebagian  besar  ekskresi  piroksikam  terjadi  di  organ  hati. Piroksikam  juga  dapat  diekskresikan  melalui  ASI.  Piroksikam  bekerja  dengan menghambat  enzim  siklooksigenase  sehingga  termasuk ke  dalam  zat  antiinflamasi nonsteroid (AINS) dan digunakan untuk gangguan muskuloskeletal, dismenore, dan nyeri  pasca  operasi.  Efek  antiinflamasi  piroksikam  dapat  dihasilkan  dari  inhibisi siklooksigenase  yang  reversible,  yang  mengarah  ke  penghambatan  sintesis prostaglandin  perifer.  Prostaglandin  diproduksi  oleh  enzim  yang  disebut  COX-1. Piroksikam menghambat enzim COX-1 sehingga mengakibatkan gangguan produksi prostaglandin.
Kelarutan piroksikam ditentukan oleh tingkat ionisasi ketika pH larutan mendekati pKa,  terlihat  adanya  peningkatan  kelarutan  dan  disolusi.  Kedua  bentuk  piroksikam (piroksikam monohidrat dan anhidrat) memiliki kelarutan rendah dalam akuades (pH 5,6). Kelarutan tertinggi diamati dalam larutan buffer fosfat dengan pH 7,2 dan kedua bentuk menunjukkan nilai kelarutan sedang dalam larutan buffer HCl / KCl dengan pH 1,2. Jika pengujian dilakukan dengan melihat transformasi fase yang disebabkan oleh pelarut  dari  perubahan  piroksikam  anhidrat  menjadi  piroksikam  monohidrat,  maka kelarutan  yang  diukur  adalah  kelarutan  piroksikam  monohidrat.  Waktu  untuk mencapai kelarutan maksimum bervariasi antara dua bentuk. Piroksikam monohidrat mencapai  nilai  kelarutan  maksimum  lebih  dulu  dibandingkan  dengan  piroksikam anhidrat. Misalnya, pada pH 5,6 piroksikam monohidrat kelarutan maksimum dicapai dalam 100 menit, sedangkan kelarutan maksimum untuk piroksikam anhidrat dicapai dalam 150 menit. 4
Diketahui bahwa piroksikam memiliki tiga bentuk polimorf, yaitu bentuk I, II, dan III, dan ada juga bentuk monohidrat. Bentuk kubik I adalah polimorf paling stabil ketika diberi tekanan termal dan mekanis. 5 Piroksikam anhidrat adalah kristal tidak berwarna yang  mengandung  molekul  netral,  sedangkan  bentuk  monohidrat  berwarna  kuning yang merupakan  ion  zwitter.  Bentuk  anhidrat  I  dan  II  memiliki  struktur  intramolekul yang sama tetapi interaksi ikatan intra-hidrogen dan intermolekul berbeda. Bentuk I mengandung dimer piroksikam yang terhubung melalui ikatan hidrogen, sedangkan bentuk II terdiri dari molekul yang tersusun dalam rantai tertentu. 6
Evaluasi telah dilakukan untuk melihat profil farmakokinetik piroksikam dalam satu jam  pertama  dari  rute  oral  dan  sublingual  ke  16  sukarelawan  pria  sehat.  Analisis parameter  pertama  dalam  uji  farmakokinetik  menegaskan  bahwa  pemberian piroksikam  sublingual  di  hari  berikutnya  dengan  rute  oral  menunjukkan  tingkat
penyerapan  piroksikam  lebih  cepat  daripada  dengan  kapsul  oral.  Rata-rata konsentrasi piroksikam 4,3 kali lipat lebih besar dalam plasma dicapai dalam waktu 30  menit  setelah  pemberian  rute  sublingual.  Selain  itu,  AUC  dari  dua  formulasi menunjukkan  tingkat  bioavailabilitas  yang  sama.  Hasil  serupa  diperoleh  dengan kompleks inklusi piroksikam menunjukkan  kenaikan tingkat penyerapan piroksikam, karakteristik  farmakokinetik  lainnya  tetap  tidak  berubah.  Singkatnya,  meskipun keduanya memiliki bioavailabilitas yang serupa, kelarutan piroksikam yang diberikan sebagai  tablet  sublingual  memberikan  tingkat  penyerapan  yang  jauh  lebih  cepat selama  jam-jam  pertama  setelah  pemberian  kapsul.  Absorpsi  yang  lebih  cepat memberikan keuntungan lain untuk obat-obat anti nyeri. 7
Piroksikam  banyak  beredar  di  pasaran  dalam  berbagai  bentuk  sediaan.  Tetapi yang sering dikonsumsi oleh orang-orang dalam bentuk oral. Dengan sifat fisik dan kimia yang dimiliki piroksikam dengan kelarutan yang rendah, perlu  dipikirkan untuk melakukan modifikasi pada piroksikam agar dapat memberikan efek maksimal untuk mencapai tujuan terapi. Penggunaan piroksikam secara oral masih tidak efektif dalam mencapai  efek  terapeutik.  Karena  hasil  uji  disolusi  yang  kecil  masih  menyisakan banyak  zat  yang  tidak  larut  dan harus  dikeluarkan melalui  hati  yang menyebabkan hati bekerja lebih keras.
Beberapa  modifikasi  yang  telah  dilakukan  dalam  pengembangan  piroksikam adalah  perubahan  bentuk  menjadi  dispersi  padat  dan  kristal  dengan  tujuan meningkatkan kelarutan untuk mencapai efek maksimum dengan ketersediaan hayati yang  tinggi.  Sejauh  ini,  modifikasi  telah  dibuat  hanya  dengan  menambahkan beberapa  eksipien  yang  dapat  meningkatkan  kelarutan,  misalnya  dengan menambahkan surfaktan, tetapi itu juga belum terasa efektif dalam formulasi karena juga membutuhkan sejumlah besar bahan. 8
Modifikasi terhadap perubahan bentuk piroksikam murni menjadi dispersi padat dan kokristal diharapkan meningkatkan kelarutan piroksikam dan membuatnya lebih mudah  untuk  diformulasikan  menjadi  bentuk  sediaan  yang  akan  memberikan  efek terapi  yang  efektif  pada  pasien  yang  menggunakan  piroksikam.  Namun,  masing- masing modifikasi ini memiliki kelebihan dan kekurangan yang dapat dipertimbangkan ketika akan membuat piroksikam menjadi suatu sediaan. Tujuan dari review artikel ini adalah  untuk  memahami  teknik  modifikasi  mana  yang  meningkatkan  kelarutan piroksikam yang lebih baik.

## Dispersi Padat
Keuntungan Dispersi Padat
1.  Penurunan  ukuran  partikel:  ukuran  partikel  yang  kecil  berdampak  kepada  luas permukaan yang makin meningkat sehingga diperoleh laju disintegrasi yang tinggi. Hal tersebut pada akhirnya menyebabkan peningkatan bioavailabilitas obat.
2.  Meningkatkan  keterbasahan:  keterbasahan  dapat  meningkat  melalui  metode dispersi  padat.  Telah  direkomendasikan  bahwa  adanya  partikel  pada  media disolusi sebagai entitas yang terpisah dapat mengurangi adanya agregasi. Selain itu,  banyak  pembawa  yang  telah  digunakan  untuk  dispersi  padat  yang  memiliki sifat  sebagai  pembasah.  Oleh  karena  itu  dengan  meningkatkan  pembasahan maka aglomerasi dapat menurun dan luas permukaan meningkat
3.  Porositas  lebih  tinggi:  peningkatan  porositas  bergantung  pada  sifat  pembawa. Singkatnya,  dispersi  padat  dengan  polimer  yang  berbentuk  linier  menghasilkan partikel yang lebih besar dan berpori banyak dibandingkan dengan polimer yang berbentuk retikuler, sehingga hal ini menyebabkan laju disolusi yang lebih tinggi.
4.  Obat-obatan dalam keadaan amorf: obat-obat yang kelarutannya rendah dalam air cenderung  berbentuk  kristal,  sehingga  saat  dalam  keadaan  amorfnya  obat tersebut  akan  memiliki  kelarutan  yang  tinggi.  Hal  ini  dikarenakan  obat  dalam keadaan  amorf  tidak  memerlukan  energi  untuk  memutuskan  kisi  kristal  selama
proses  disolusi.  Dalam  dispersi  padat,  obat  berada  pada  keadaan  larutan supersaturasi  sehingga  dapat  dispekulasikan  bahwa  jika  obat  mengalami presipitasi maka ia berada pada bentuk metastabil dimana memiliki kelarutan yang lebih tinggi dibandingkan bentuk stabilnya.
Kekurangan dispersi padat
1.  Tidak digunakan secara luas, karena ada kemungkinan bahwa di tahap persiapan (tekanan mekanik) atau kapasitas (suhu dan dorongan kelembaban) bentuk amorf dapat mengalami kristalisasi.
2.  Dampak kelembaban pada kapasitas obat-obatan amorf juga merupakan masalah kritis, karena dapat meningkatkan mobilitas obat dan memicu kristalisasi.
3.  Sebagian  besar  polimer  yang  digunakan  dalam  dispersi  padat  dapat  menyerap uap  air,  yang  dapat  mengakibatkan  pemisahan  fasa,  pertumbuhan  kristal  atau konversi  dari  amorf  ke  keadaan  kristal  atau  dari  bentuk  kristal  metastabil  ke struktur yang lebih stabil selama penyimpanan. Ini dapat menyebabkan penurunan tingkat kelarutan dan disolusi. Oleh karena itu, eksploitasi potensi penuh padatan amorf membutuhkan stabilisasi dalam keadaan solid, serta selama kinerja in vivo.
4.  Sulit untuk dilakukan scale up untuk utilitas manufaktur.
5.  Metode pembuatan yang mahal.
6.  Reproduksibilitas karakteristik fisikokimia.
7.  Sulit dalam formulasi bentuk sediaan.
8.  Kestabilan obat
Tabel I. Metode pembuatan dispersi padat 9,10
Metode Deskripsi Keuntungan Kekurangan Fusi Metode  peleburan  adalah pembuatan campuran fisik suatu  obat  dan  pembawa yang dipanaskan langsung sampai meleleh. Campuran  yang  meleleh kemudian dipadatkan dengan cepat dalam penangas es dengan pengadukan yang kuat. Sederhana dan Ekonomis -  Hanya  digunakan saat obat dan matriks kompatibel dan bercampur dengan  baik  saat dipanaskan -  API  dan  polimer tidak akan bercampur saat proses pendinginan Pelarutan Langkah  pertama  dalam metode  pelarut  adalah membuat  larutan  yang mengandung bahan matriks dan obat kemudian setelah terdisolusi pelarut diuapkan hingga menghasilkan pembentukan dispersi padat. Pencampuran pada tingkatan molekuler lebih  baik  karena  dapat Dekomposisi termal  dari  obat atau pembawa dapat dihindari karena memerlukan suhu yang relatif rendah untuk penguapan pelarut organik Sulit untuk mencampur obat dan matriks  dalam  satu larutan ketika memiliki  perbedaan dalam polaritas.
memberikan performa disolusi yang lebih baik Ekstrusi panas Hot-melt  extrusion  (HME) terdiri dari ekstrusi dengan kecepatan rotasi tinggi dari obat  dan  pembawa,  yang sebelumnya dicampur pada  suhu  leleh,  untuk periode waktu yang singkat.  Dispersi  padat dengan  metode  ini  terdiri dari bahan aktif dan bahan pembawa,  dan  disiapkan dengan ekstrusi tahap panas  menggunakan  twin ekstruder  yang  berputar secara bersamaan. Dapat  digunakan untuk  obat  yang termolabil  karena proses pemanasan  yang singkat -  Gaya  geser  tinggi dapat  menghasilkan suhu yang tinggi dalam ekstruder sehingga dapat menimbulkan masalah untuk bahan  yang  peka terhadap panas -  Ketidakmampuan obat dan matriks untuk bercampur Teknik Liofilisasi ( Freeze- drying ) Liofilisasi adalah proses di mana  obat  dan  pembawa dilarutkan  bersama  dalam pelarut,  dibekukan  dan disublimasikan untuk mendapatkan dispersi molekuler terliofilisasi. Obat tidak mengalami pemanasan selama pembentukan dispersi padat - Peralatan yang mahal -  Proses  lebih  rumit dan waktu lebih lama -  Diperlukan  pelarut yang steril untuk rekonstitusi Super Critical Fluid Teknik antisolvent fluida superkritis, karbon dioksida digunakan sebagai antisolvent untuk zat  terlarut  tetapi  sebagai pelarut untuk pelarut organik. Partikel dapat direkristalisasi pada ukuran yang sangat kecil. -  Partikel  dapat direkristalisasi pada ukuran yang sangat kecil -Memungkinkan mikronisasi partikel obat dalam rentang ukuran partikel yang  kecil  hingga tingkat sub- mikron - Proses scale up sulit - Waktu lama - Hasil sedikit Penggunaa n Surfaktan Menurunkan tegangan permukaan,  menurunkan hidrofobisitas dan meningkatkan kelarutan Adsorpsi surfaktan pada permukaan  padat dapat memodifikasi hidrofobisitasnya, muatan permukaan,  dan sifat-sifat  lainnya yang mengatur proses antar muka seperti flokulasi / dispersi, pembasahan, pelarutan, Biaya yang mahal

## Dispersi Padat Piroksikam
Dalam  ulasan  ini,  digunakan  beberapa  jurnal  yang  membahas  tentang  metode yang  dilakukan  untuk  mendapatkan  kelarutan  dan  disolusi  obat  yang  tinggi menggunakan metode dispersi padat. Jurnal yang digunakan adalah tentang dispersi padat  piroksikam  menggunakan  polimer  pluronik  F-98  (poloxamer  288)  dan menggunakan beberapa metode yaitu dispersi padat (SD) termasuk metode pelarut (SM), metode peleburan (MM), metode peleburan-pelarut (MSM), metode Kneading (KM),  metode  co-grinding  (GM),  Instrumentasi  meliputi  spektrofotometri  inframerah (IR),  bubuk  difraksi  sinar-X  (XRD),  kalorimetri  pemindaian  diferensial  (DSC), pemindaian mikroskop elektron, studi pelarutan dan kelarutan studi. 11
Hasilnya adalah dispersi padat PXM dalam pluronik F-98 dapat disiapkan dengan metode yang berbeda. PXM di SD memiliki tingkat disolusi yang lebih tinggi daripada kristal  obat.  Metode  peleburan  dan  metode  pengadukan,  yang  memberikan  laju disolusi tertinggi, memberikan hasil yang sebanding. Karakterisasi fisikokimia oleh IR, XRD,  DSC  dan  studi  SEM  mengungkapkan  bahwa  interaksi  antara  obat  dan kopolimer  tidak  dapat  dianggap  sebagai  faktor  yang  berkontribusi  pada  tingkat disolusi PXM yang lebih tinggi. Peningkatan keterbasahan, pengurangan kristalinitas dan peningkatan kelarutan dapat berkontribusi dalam peningkatan laju disolusi. 11

## Kokristalisasi
Pendekatan untuk meningkatkan kelarutan melalui metode kristal tidak seperti metode  membuat  garam  yang  memerlukan  bentuk  obat  terionisasi,  karena  dapat dibuat untuk molekul yang tidak dapat diionisasi. Selain itu, koformer yang digunakan juga  terbatas  pada  bahan-bahan  yang  telah  terbukti  aman  (umumnya  dikenal sebagai  GRAS;  Generally  Recognized  as  Safe)  dan  memiliki  gugus  fungsi  yang dapat  berikatan  non-kovalen.  Kokristal  dapat  diklasifikasikan  kembali  ke  dalam sistem  kristal  garam,  kokristal  ionik,  dan  kokristal  zwitterion.  Pendekatan  ini bertujuan  untuk  menggabungkan  sifat  unik  dari  garam  dan  zat  aktif  dalam  satu entitas  untuk menghasilkan  efek  sinergis.  Meskipun  tidak  banyak  produk  kokristal yang dipasarkan, prospek kristal ini sangat menjanjikan. 12
Kokristalisasi dapat mengubah sifat fisikokimia aktif dari bahan-bahan farmasi seperti  laju  disolusi,  kelarutan  intrinsik,  titik  lebur,  higroskopisitas,  kompresibilitas, kerapatan curah, dan kerapuhan. 13
Sejarah  kristalisasi  dimulai  ketika  Friederich  Wohler  pada  tahun  1844 mencampurkan  kuinon  bersama  dengan  hidrokuinon  untuk  mendapatkan
detergensi dan penghambatan korosi Kneading Zat  aktif  yang  hidrofobik dan pembawa yang hidrofilik dimasukkan kedalam mortar dan dicampur dengan menggunakan sejumlah pelarut  hingga  terbentuk pasta kemudian dikeringkan pada suhu dan waktu tertentu dan di ayak Metode yang cukup sederhana Tidak  tepat  untuk senyawa yang mudah teroksidasi
quinhidron,  yang  memiliki  karakteristik  ikatan  hidrogen  antara  gugus  fenol hidrokuinon dan gugus keton pada kuinon. 12,14
Ada  tiga  tahap  yang  diperlukan  untuk  merancang  kristal,  yaitu  pemilihan koformer, analisis komputasi, dan karakterisasi kristal. 15
Gugus  fungsional  yang  paling  umum  ditemukan  pada  kokristal  adalah  asam karboksilat,  amida,  dan  alkohol,  karena  ketiga  gugus  fungsional  ini  dapat  dengan mudah membentuk ikatan hidrogen. Di antara ikatan non-kovalen (ikatan hidrogen, gaya van der Waals,  -stacking, dan interaksi elektrostatik), ikatan hidrogen adalah ikatan  yang  paling  umum  di  API  dan  koformer. 15,16 Aturan  umum  untuk  ikatan hidrogen  adalah  (1)  semua  donor  proton  dan  akseptor  digunakan  dalam  ikatan hidrogen, (2) jika ada ikatan hidrogen intramolekul cincin beranggota enam, ikatan hidrogen  antar  molekul  cenderung  terbentuk,  (3)  donor  dan  akseptor  proton  yang tersisa setelah pembentukan ikatan hidrogen intramolekul akan membentuk ikatan hidrogen antar molekul satu sama lain. 15
Rancangan  kristal  melibatkan  pembentukan  supramolekul  heterosinton  dari kelompok  fungsional  tertentu  seperti  asam  karboksilat  -  nitrogen  aromatik,  asam karboksilat - amida, dan alkohol - piridin yang berikatan secara non-kovalen. Selain itu,  kristalin  juga  dapat  dibentuk  melalui  supramolekul  homosinton  melalui  ikatan non-kovalen antara sinton amida karboksilat dan asam karboksilat. 13
Ada  beberapa  aturan  untuk  mengkarakterisasi  pembentukan  kokristal berdasarkan  termogram.  Pertama,  peleburan  campuran  fisik  menghasilkan  dua puncak  yang  sesuai  dengan  campuran  eutektik  dan  peleburan  kokristal  (suhu mereka  berbeda  dari  suhu  leleh  komponen  individu).  Kedua,  peleburan  eutektik (puncak pertama) diikuti oleh efek-efek eksotermik kecil. 17
Bavishi dan Borkharia 15 menyatakan bahwa keuntungan dari kokristal adalah:
(i) Hanya  membutuhkan  lebih  sedikit  energi  untuk  membentuk  ikatan  hidrogen antara koformer dan API, tanpa mengganggu ikatan kovalen;
(ii) Kompatibel  untuk  semua  jenis  molekul  API  (terionisasi  lemah  atau  tidak terionisasi);
(iii) Kokristal biasanya stabil dan memiliki bentuk kristal;
(iv)  Adanya banyak molekul yang potensial yaitu, seperti zat tambahan makanan, pengawet, eksipien farmasi, dan atau API; dan
(v) Sifat fisikokimia dan farmakokinetik ditingkatkan tanpa mengganggu aktivitas farmakologisnya

## Metode Pembuatan Kokristal
Fucke et al (2012) membandingkan metode kokristalisasi dari piroksikam. Dua puluh  asam  molekuler  kecil  dipilih  untuk  penapisan  kristal  bersama  yang menerapkan  enam  metode  kristalisasi  yang  berbeda  (peleburan  bersama, penguapan, pendinginan cepat dan lambat, presipitasi dan penggilingan pelarut) dan lima  pelarut  berbeda  (etanol,  aseton,  asetonitril,  tetrahidrofuran,  dan  khloroform). Dari  40  percobaan  kristalisasi  lelehan  yang  dilakukan,  26  menghasilkan  produk kristal, 24 diantaranya diidentifikasi merupakan ko-kristal dengan total 23 bentuk ko- kristal yang berbeda. Dari 20 campuran monomolar yang diselidiki, 12 sistem dapat dikristalisasi.  Delapan  kasus  menghasilkan  hanya  satu  bentuk  ko-kristal  murni sedangkan dalam empat kasus campuran ko-kristal dengan reaktan serta beberapa ko-kristal diperoleh. Asam fenilsuksinat, asam fumarat, asam hidrokafeat, dan asam propionat  3-  (4-hidroksifenil)  tidak  menghasilkan  produk  kristal,  mungkin  karena dekomposisi yang kuat dari salah satu atau kedua komponen selama peleburan. 18 Dari  400  larutan  percobaan  yang  dilakukan,  hanya  152  yang  menghasilkan produk kristal (ko-kristal atau reaktan), dimana 77 diperoleh dengan penguapan, 13 dengan pendinginan cepat, 26 dengan pendinginan lambat dan 36 oleh presipitasi. Penguapan  menunjukkan  jumlah  produk  kristal  tertinggi,  tetapi  sekitar  sepertiga
adalah  campuran  biner  dan  terner  dari  berbagai  bentuk  kristal  (26  dari  77 percobaan).  Namun,  29  percobaan  menghasilkan  kristal  bersama  dengan  22 spesies  kristal  bersama  yang  15  di  antaranya  tidak  diperoleh  dengan  kristalisasi leleh. 18
Eksperimen co-grinding dilaksanakan dengan menggunakan pelarut yang sama dengan  percobaan  larutan  (etanol,  aseton,  asetonitril,  THF,  dan  kloroform).  Lima sistem  (asam  azelaic,  asam  sebacic,  asam  3-  (4-hydroxyphenyl)  propionat,  asam fenilsuksinat,  dan  asam  tereftalat)  tidak  berubah  menjadi  kokristal  dengan  pelarut apa pun. 18
Kristalisasi  dari  lelehan  memberikan  hasil  yang  baik  dari  sampel  kristal meskipun  bercampur  dengan  bahan  amorf,  dan  prosedur  ini  menghasilkan  rasio kristalinitas yang tinggi terhadap jumlah percobaan. Dengan demikian penggilingan pelarut, penguapan dan kristalisasi leleh dapat  dinilai sebagai metode yang paling berhasil  untuk  skrining  kristal  dan  menghasilkan  inti  kristal  yang  dapat  digunakan dalam  proses  kristalisasi  yang  lebih  besar.  Oleh  karena  itu,  disimpulkan  bahwa kristalisasi  leleh  menghasilkan  kokristal  dengan  persentase  tertinggi  (88%) menunjukkan  bahwa  metode  ini  tidak  boleh  dihilangkan  dalam  skrining  kokristal, khususnya, jika senyawa tersebut stabil secara termal dan mengkristal dari leburan. Solvent drop grinding adalah salah satu metode yang paling sukses, dengan 66% insidensi pembentukan ko-kristal, dan keuntungannya salah satunya adalah mudah dilakukan. Tingkat keberhasilan kristalisasi dengan teknik pelarutan di bawah 50% dan dengan demikian metode ini kurang menguntungkan untuk sistem khusus ini. 18 Studi  ini  menunjukkan  bahwa  etanol,  meskipun  menunjukkan  kelarutan  yang wajar untuk piroksikam dan koformer, tidak menghasilkan jumlah produk kristal yang diharapkan.  Penjelasan  untuk  perilaku  ini  mungkin  bahwa  etanol,  pada kenyataannya, menunjukkan kelarutan yang terlalu tinggi, sehingga tidak mencapai keadaan supersaturasi dan kristalisasi tidak dapat dicapai. Oleh karena itu penting dalam  skrining  kokristal  untuk  memilih  pelarut  yang  menunjukkan  kelarutan  yang sama  untuk  kedua  reaktan  dan  kemungkinan  kelarutan  yang  lebih  rendah  untuk kokristal. 18
Penggunaan kloroform dalam proses skrining menghasilkan persentase yang sangat  tinggi  dari  kokristal,  yang  beberapa  di  antaranya  tidak  dapat  dikristalisasi dengan  menggunakan  kombinasi  metode  pelarut  lainnya.  Ini  menunjukkan pentingnya menggunakan berbagai pelarut termasuk yang menunjukkan kelarutan yang  lebih  rendah  untuk  reaktan.  Lebih  lanjut,  kloroform  terbukti  sebagai  pelarut yang  sangat  baik  untuk  solvent  drop  grinding  karena  titik  didih  yang  rendah  dan tekanan  uap  yang  tinggi  dan  dengan  demikian  dapat  menguap  secara  cepat  dari produk  kristalisasi.  Kemampuan  ini,  bagaimanapun,  memiliki  efek  yang  tidak diinginkan: ketika pelarut menguap, sampel dingin dan menyebabkan kelembaban mengembun ke produk. Hal ini dapat menyebabkan pembentukan hidrat yang tidak diinginkan,  terutama  ketika  berhadapan  dengan  senyawa  pembentuk  hidrat  yang sangat stabil. 18
Hanya dua asam, asam propionat 3- (4-hidroksifenil), dan asam tereftalat yang tidak  dapat  dikristalisasi  secara  bersamaan  dalam  penelitian  ini.  Asam  3-  (4- hidroksifenil)  propionat  adalah  analog  struktural  asam  4-hidroksibenzoat,  yang ditemukan bahwa hanya satu struktur kristal yang mengandung 3- (4-hidroksifenil) - asam  propionat,  dan  itu  adalah  bentuk  kristal  tidak  murni  dari  asam  murni. Kemungkinan interaksi antara piroksikam dan asam terlalu lemah untuk mengatasi gaya tarik kristalisasi homomerik dalam asam. 19,20

## Tabel II Metode pembuatan kokristal
Metode Deskripsi Keuntungan Kerugian Hot Melt Extrusion (HME) Bahan-bahan  diputar  dalam rotating screw pada suhu tinggi melalui  cetakan  ke  dalam produk yang bentuknya seragam. Pertama kali diperkenalkan  oleh  Medina  et al, dengan memproduksi kokristal kafein-AMG517. Ekstrusi menawarkan pencampuran yang sangat intensif, pencukuran, dan pengemasan  bahan  tertutup yang meningkatkan kontak permukaan  antara  campuran obat-koformer  yang  mengarah pada  pembentukan  kokristal tanpa menggunakan pelarut 13
- Mengurangi biaya produksi - Mengurangi
limbah
- Meningkatkan efisiensi peralatan 13 Diperlukan  lebih banyak  penelitian untuk  memahami mekanisme pembentukan kokristal yang tepat 13
Mechanochemica l grinding, dry grinding, solid-
state grinding Kokristal terbentuk melalui reaksi mekanokimia, yaitu respons  kimia  yang  dipicu sepenuhnya  oleh kekuatan mekanik 13 - Ramah lingkungan karena tidak adanya pelarut - Prosesnya  tidak tergantung suhu - Memiliki periode reaksi yang relatif singkat 13 Metode  ini  masih kurang umum daripada  metode yang menggunakan larutan 13 Liquid-assisted grinding Dimediasi oleh fase cair, larutan  murni  sebagai  katalis dan  habis  selama  proses kristalisasi 13 - Hemat biaya - Hanya diperlukan beberapa  tetes pelarut - Metode yang efektif untuk mencapai kontrol polimorfik kokristal yang baik - Efisiensi lebih tinggi dan kontrol sifat-sifat kokristal 13,21 - Berbahaya bagi lingkungan - Sulit untuk dilakukan scale up 21 Slurry Dalam  metode  ini,  ketika  API dan koformer melakukan kontak dengan pelarut, mereka larut  secara  terpisah,  sesuai dengan  kelarutannya.  Setelah nukleasi dan pertumbuhan kokristal, konsentrasi tiap - Metodologi  dan peralatan sederhana - Senyawa tunggal pencegahan kristal - Berbahaya bagi lingkungan - Sulit untuk dilakukan scale up 21
Metode Deskripsi Keuntungan Kerugian komponen dalam larutan menurun, yang mengarah pada kondisi undersaturation .  Hal tersebut menyebabkan pelarutan senyawa secara bertahap pembubaran senyawa bertahap hingga terjadi kokristalisasi 19 - Efektif dalam skrining dan skala laboratorium 21 High shear granulation High  shear  granulation (HSG) adalah  proses  pembesaran ukuran partikel,  yang biasanya digunakan dalam industri farmasi  dengan  tujuan  untuk meningkatkan flowability , meningkatkan keseragaman dalam distribusi obat, mencegah pemisahan, dll. Dalam HSG, cairan ditambahkan ke partikel bubuk yang diaduk, mengikat mereka bersama-sama dengan menggabungkan kekuatan kapiler dan kental. Setelah itu, butiran yang diperoleh  dikeringkan,  dalam langkah pengeringan, dan ikatan  yang  lebih  permanen dibuat 22 Memfasilitasi pemrosesan hilir 21 - Proses yang kompleks - Tidak sesuai untuk obat termolabil
- Pembentukan solvat - jumlah studi terbatas 21 Spray drying Spray  drying adalah  teknik yang banyak digunakan dalam industri farmasi untuk rekayasa partikel dan memiliki karakteristik  yang  benar  untuk menghasilkan kristal-kristal dalam  skala  besar  dengan sifat-sifat  yang  ditingkatkan dalam  hal  kemurnian,  ukuran partikel, morfologi dan kepadatan 23 Pada  fase  pertama spray  dry , yaitu  fase  atomisasi,  cairan didispersikan dalam gas pengering  membentuk  kabut droplet dengan  ukuran  partikel yang kecil. Setelah itu, tetesan yang terbentuk dan gas pengering  berinteraksi  pada suhu  yang  memadai  selama fase  pengeringan.  Pada  fase ini, pelarut diuapkan dan
- Proses  langkah
tunggal
- Proses berkelanjutan - Mudah untuk dilakukan  s cale up
- Mencegah
pembentukan kristal  senyawa tunggal 21 Berbahaya bagi lingkungan 21
Metode Deskripsi Keuntungan Kerugian produk padatan dipisahkan dari gas pengering 24,25 Antisolvent cocrystallization Kokristalisasi oleh penambahan antisolvent memanfaatkan pengurangan kelarutan kokristal karena penambahan antisolvent menyebabkan keadaan supersaturasi dan pembentukan kokristal. Beberapa  contoh  campuran pelarut  /  anti-pelarut  yang digunakan untuk menghasilkan kristal adalah etanol / air, etanol /  asetonitril  dan  etanol  /  etil asetat 26,27 - Kokristal  dengan kemurnian tinggi
- Kontrol tinggi sifat kokristal (penggunaan pelarut yang berbeda dan campuran) - Dilakukan pada suhu kamar 21 - Hasil rendah - Beberapa langkah
- Beberapa persyaratan tentang pelarut - Berbahaya bagi lingkungan - Sulit untuk ditingkatkan 21 Supercritical carbon dioxide Teknologi SCF didasarkan pada  tiga  sifat  esensial  dari cairan  superkritis  yang  dapat dieksplorasi  untuk  mencapai karakteristik kokristal yang telah  ditentukan.  Ketika  gas, misalnya, Karbon dioksida (CO 2 ), dikompresi dan dipanaskan hingga titik kritis, ia memiliki  bubuk  pelarut  suatu cairan  dan  difusivitas  gas, artinya  gas  itu  memiliki  sifat baik cairan maupun gas 28 - Fleksibilitas pada peran SCF
- Proses  langkah tunggal
- Menghindari pembentukan pelarut / hidrat 21 - Berbahaya bagi lingkungan - Beberapa persyaratan tentang pelarut - Senyawa tunggal pembentukan kristal 21 Freeze drying Freeze  drying adalah  teknik yang biasanya digunakan untuk menghasilkan zat amorf, tetapi juga berlaku untuk produksi  kokristal.  Pertama, jumlah yang sama dari senyawa dilarutkan dalam pelarut yang sesuai. Pemilihan pelarut  dibuat  sesuai  dengan resistansi  kimia  instrumen  dan kapasitas  untuk  melarutkan API  dan  koformer.  Larutannya dibekukan secara cepat kemudian  di  vakum  sehingga mengurangi  tekanan  sistem sekitarnya, menyebabkan sublimasi pelarut. Serbuk dengan densitas rendah terbentuk,  umumnya  dalam bentuk amorf. Jika suhu transisi gelas  produk  di  bawah  suhu - Proses  langkah tunggal - Proses berkelanjutan
- Mudah terukur
- Senyawa tunggal pencegahan kristal 21 - Berbahaya bagi lingkungan 21
Metode Deskripsi Keuntungan Kerugian kamar,  bentuk  amorf  dapat kristalisasi 29

## Kokristal Piroksikam
Emami et  al (2018)  mengevaluasi  kelarutan  piroksikam  (PRX)  dengan  teknik kokristalisasi  menggunakan  resorsinol  (RES),  metilparaben  (MPB), vanillin (VAN), dan asam suksinat (SUC) sebagai coformer. Kokristal dibuat dengan metode liquid assisted grinding dan slurry . Studi kelarutan yang jelas dilakukan pada pH 1,2 yang menggambarkan bahwa PRX-RES dan PRX-MPB pada awalnya terlarut lebih cepat dan  mencapai  keadaan  keseimbangan  dalam  waktu  sekitar  60  menit.  Perilaku kokristal ini mungkin mendukung penyerapan obat secara cepat di usus. Di sisi lain, disolusi    PRX,  PRX  monohidrat,  dan  PRX-SUC  terjadi  perlahan  dan  konsentrasi maksimum tercapai hanya setelah 8 jam. 30
Hasil  kelarutan  jelas  mengungkapkan  bahwa  kokristalisasi  mempercepat transformasi  fase  PRX  ke  PRX  monohydrate  dengan  meningkatkan  disolusi  awal PRX  atau  dengan  meningkatkan  laju  nukleasi  bentuk  hidrat  (4,30).  PRX  memiliki kelarutan tertinggi, sementara PRX monohydrate memiliki nilai kelarutan terendah. Di antara kokristal yang diteliti, kelarutan PRX-RES lebih tinggi dari PRX-MPB dan PRX-SUC. Bertentangan dengan apa yang diharapkan, kokristal tidak menunjukkan keunggulan  kelarutan  dibandingkan  PRX.  Setelah  dievaluasi  oleh  FTIR,  hasilnya menunjukkan bahwa ketiga kokristal dan PRX dikonversi menjadi PRX monohydrate, sementara  PRX  monohydrate  tetap  tidak  berubah.  Meskipun  residu  padatan  dari kokristal dan PRX ditransformasikan menjadi PRX monohydrate, bentuk-bentuk ini mempertahankan  konsentrasi  puncaknya  selama  24  jam  yang  menunjukkan keadaan jenuh PRX dalam larutan. 30
Schultheiss dan Newman (2009) telah mengusulkan hubungan antara stabilitas larutan  kokristal  dan  kelarutan  koformer  dalam  air.  Mereka  menemukan  bahwa ketika koformer yang kelarutanya dalam air rendah (dengan kelarutan kurang dari 10 mg/mL) hadir dalam struktur kokristal, kokristal yang dihasilkan biasanya lebih tahan terhadap transformasi fase yang dimediasi air. Di antara koformer yang diteliti, MPB, dengan  kelarutan  dalam  air  2,5  mg/mL,  dapat  dikategorikan  sebagai  koformer dengan  kelarutan  dalam  air  yang  rendah.  PRX-MPB  tidak  menunjukkan  stabilitas kokristal  dalam  larutan  yang  lebih  baik  dibandingkan  dengan  kokristal  dengan koformer yang lebih larut dalam air. 30,31
Hasil IDR yang diperoleh untuk kokristal tidak sejalan dengan hasil kelarutan. Kokristal menunjukkan kelarutan yang lebih tinggi daripada PRX monohydrate tetapi IDR  mereka  mirip  dengan  PRX  monohydrate.  Hal  ini  mungkin  disebabkan  oleh perbedaan  dalam  sifat  pada  studi  kelarutan  dan  IDR.  Banyak  faktor  yang mempengaruhi  disolusi  kokristal  yang  tidak  stabil  sehingga  sulit  untuk merasionalisasikan  hasil  kelarutan  dan  laju  disolusi.  Faktor-faktor  tersebut  di antaranya  adalah  pembentukan  fase  intermediet  amorf,  efek  ukuran  partikel, sink atau non-sink condition , dan waktu pengambilan sampel dapat memengaruhi hasil. Sebagai contoh, kokristal fluoxetine HCl-fumaric acid menunjukkan kelarutan yang jelas lebih tinggi dibandingkan dengan fluoxetine HCl, namun IDR kokristal ini lebih rendah dari IDR fluoxetine HCl. 30
Kokristal PRX tidak hanya gagal meningkatkan kelarutan dan IDR tetapi juga menampilkan  nilai  yang  lebih  rendah  daripada  PRX  anhidrat.  Tampaknya kokristalisasi dengan koformer yang larut dalam air telah menginduksi transformasi fase dari PRX ke PRX monohydrate pada penambahan kokristal ke media air. 30

## Kesimpulan
Kelarutan  piroksikam  dapat  dimodifikasi  dalam  banyak  cara.  Karena kecenderungan transformasi fase, dispersi padat piroksikam mungkin meningkatkan kelarutannya  lebih  baik  daripada  kokristalisasi.  Pembuatan  dispersi  padat  dengan metode  berbasis  pelarut,  terutama  metode kneading dan  pelelehan,  dapat meningkatkan kelarutan piroksikam lebih baik di antara metode lain.

## Daftar Pustaka
1.   Shohin IE, Kulinich JI, Ramenskaya G V., Abrahamsson B, Kopp S, Langguth P, et al. Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Piroxicam. J Pharm Sci. 2014;103(2):367 –77.
2.   Banchero M, Manna L. Investigation of the piroxicam/hydroxypropyl- β-cyclodextrin inclusion  complexation  by  means  of  a  supercritical  solvent  in  the  presence  of auxiliary  agents.  J  Supercrit  Fluids  [Internet].  2011;57(3):259 –66.  Available  from: http://dx.doi.org/10.1016/j.supflu.2011.04.006
3.   Gwak HS, Choi JS, Choi HK. Enhanced bioavailability of piroxicam via salt formation with ethanolamines. Int J Pharm. 2005;297(1 –2):156–61.
4.   Paaver U, Lust A, Mirza S, Rantanen J, Veski P, Heinämäki J, et al. Insight into the solubility and dissolution behavior of piroxicam anhydrate and monohydrate forms.
Int J Pharm [Internet]. 2012;431(1 –2):111–9. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.ijpharm.2012.04.042
5. Vrečer F, Vrbinc M, Meden A. Characterization of piroxicam crystal modifications. Int J Pharm. 2003;256(1 –2):3–15.
6.   Nyström M, Roine J, Murtomaa M, Mohan Sankaran R, Santos HA, Salonen J. Solid state transformations in consequence of electrospraying - A novel polymorphic form of piroxicam. Eur J Pharm Biopharm. 2015;89(December):182 –9.
7.   Rasetti-Escargueil C, Grangé V. Pharmacokinetic profiles of two tablet formulations of piroxicam. Int J Pharm. 2005;295(1 –2):129–34.
8.   Kavanagh ON, Croker DM, Walker GM, Zaworotko MJ. Pharmaceutical cocrystals: from  serendipity  to  design  to  application.  Drug  Discov  Today  [Internet].  2018; Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1359644618303751
9.   Sridhar I, Doshi A, Joshi B, Wankhede V, Doshi J. Solid dispersions: an Approach to enhance solubility of poorly water soluble drug. J Sci Innov Res. 2013;2(3):685 – 94.
10.  Quirk RA, France RM, Shakesheff KM, Howdle SM. Supercritical fluid technologies and tissue engineering scaffolds. Curr Opin Solid State Mater Sci. 2004;8(3 –4):313– 21.
11.  El-Badry M, Fathy M. Properties of solid dispersion of piroxicam in Pluronic F-98. J Drug Deliv Sci Technol. 2004;14(3):199 –205.
12.  Cerreia VP, Chierotti MR, Gobetto R. Pharmaceutical aspects of salt and cocrystal forms  of  APIs  and  characterization  challenges.  Adv  Drug  Deliv  Rev  [Internet]. 2017;117:86 –110. Available from: https://doi.org/10.1016/j.addr.2017.07.001
13.  Douroumis  D,  Ross  SA,  Nokhodchi  A.  Advanced  methodologies  for  cocrystal synthesis.  Adv  Drug  Deliv  Rev  [Internet].  2017;117:178 –95.  Available  from: http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2017.07.008
14.  Arunan E, Desiraju GR, Klein RA, Sadlej J, Scheiner S, Alkorta I, et al. Definition of the  hydrogen  bond  (IUPAC  Recommendations  2011).  Pure  Appl  Chem. 2011;83(8):1637 –41.
15.  Bavishi  DD,  Borkhataria  CH.  Spring  and  parachute:  How  cocrystals  enhance
solubility.  Prog  Cryst  Growth  Charact  Mater  [Internet].  2016;62(3):1 –8.  Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.pcrysgrow.2016.07.001
16.  Mirza  S,  Miroshnyk  I,  Habib  MJ,  Brausch  JF,  Hussain  MD.  Enhanced  dissolution and oral bioavailability of piroxicam formulations: Modulating effect of phospholipids. Pharmaceutics. 2010;2(4):339 –50.
17.  Manin  AN,  Voronin  AP,  Drozd  K  V,  Manin  NG,  Bauer-Brandl  A,  Perlovich  GL. Cocrystal  screening  of  hydroxybenzamides  with  benzoic  acid  derivatives:  a comparative  study  of  thermal  and  solution-based  methods.  Eur  J  Pharm  Sci. 2014;65:56 –64.
18.  Fucke K, Myz SA, Shakhtshneider TP, Boldyreva E V., Griesser UJ. How good are the crystallisation methods for co-crystals? A comparative study of piroxicam. New J Chem. 2012;36(10):1969 –77.
19.  Aakeröy CB, Rajbanshi A, Li ZJ, Desper J. Mapping out the synthetic landscape for re-crystallization, co-crystallization and salt formation. CrystEngComm. 2010;12(12):4231 –9.
20.  Okabe N, Suga T. 3-(p-Hydroxyphenyl) propionic Acid. Acta Crystallogr Sect C Cryst Struct Commun. 1995;51(7):1324 –5.
21.  Rodrigues M, Baptista B, Loper JA, Sarraguca MC. Pharmaceutical cocrystallization techniques. Advances and challenges. Int J Pharm. 2018;574:404 –20.
22.  Iveson  SM,  Litster  JD,  Hapgood  K,  Ennis  BJ.  Nucleation,  growth  and  breakage phenomena  in  agitated  wet  granulation  processes:  a  review.  Powder  Technol. 2001;117(1 –2):3–39.
23.  Vehring R, Foss WR, Lechuga-Ballesteros D. Particle formation in spray drying. J Aerosol Sci. 2007;38(7):728 –46.
24. Grossjohann C, Serrano DR, Paluch KJ, O’Connell P, Vella-Zarb L, Manesiotis P, et  al.  Polymorphism  in  sulfadimidine/4-aminosalicylic  acid  cocrystals:  solid-state characterization and physicochemical properties. J Pharm Sci. 2015;104(4):1385 – 98.
25.  Patil  SP,  Modi  SR,  Bansal  AK.  Generation  of  1:  1  carbamazepine:  nicotinamide cocrystals by spray drying. Eur J Pharm Sci. 2014;62:251 –7.
26.  Wang  I-C,  Lee  M-J,  Sim  S-J,  Kim  W-S,  Chun  N-H,  Choi  GJ.  Anti-solvent  co- crystallization of carbamazepine and saccharin. Int J Pharm. 2013;450(1 –2):311– 22.
27.  Lange L, Heisel S, Sadowski G. Predicting the solubility of pharmaceutical cocrystals in solvent/anti-solvent mixtures. Molecules. 2016;21(5):593.
28.  Padrela  L,  Rodrigues  MA,  Velaga  SP,  Matos  HA,  de  Azevedo  EG.  Formation  of indomethacin –saccharin cocrystals using supercritical fluid technology. Eur J Pharm Sci. 2009;38(1):9 –17.
29.  Eddleston  MD,  Patel  B,  Day  GM,  Jones  W.  Cocrystallization  by  freeze-drying: preparation  of  novel  multicomponent  crystal  forms.  Cryst  Growth  Des. 2013;13(10):4599 –606.
30.  Emami S, Adibkia K, Barzegar-Jalali M, Siahi-Shadbad M. Piroxicam cocrystals with phenolic coformers: preparation, characterization, and dissolution properties. Pharm Dev Technol [Internet]. 2018;0(0):1 –12. Available from:
http://dx.doi.org/10.1080/10837450.2018.1455210
31.  Schultheiss  N,  Newman  A.  Pharmaceutical  cocrystals  and  their  physicochemical properties. Cryst growth Des. 2009;9(6):2950 –67.