https://doi.org/10.30644/rik.v7i1.139

## Pembentukan Kompleks Inklusi Ibuprofen Kombinasi Polimer β-siklodekstrin dan Hydroxypropyl Metylcelulose (HPMC) Menggunakan Teknik Kneading
Barmi Hartesi 1 , Lia Anggresani 2, Desi Sagita 3, Julia Ambar Sari 4 1.2.3.4 Program Studi Farmasi, STIKES Harapan Ibu, Jambi, Indonesia Email korespondensi : barmi.hartesi@stikes-hi.ac.id

## Abstrak
Latar Belakang : Ibuprofen termasuk kedalam BCS kelas II yaitu memiliki kelarutan yang rendah tetapi memiliki  permeabilitas  tinggi.Berdasarkan  literatur  kombinasi  beta  siklodekstrin  dan  Hidroksipropil Metilselulosa dapat meningkatkan kelarutan.
Tujuan  : Untuk  meningkatkan  laju  disolusi  dari  ibuprofen  dalam  bentuk  kompleks  inklusi  dengan kombinasi beta siklodekstrin dan Hidroksipropil Metilselulosa Metoda  : Menggunakan  teknik kneading .  Ibuprofen  di  buat  dengan  4  formula  dengan  perbandingan beta  siklodekstrin  F1  (1:0,5),  F2  (1:1),  F3  (1:1.5),  dan  F4  (1:2)  dan  penambahan  Hidroksipropil Metilselulosa 0.1 % dari jumlah formula. Formula yang telah dibuat selanjutnya dilakukan evaluasi yang meliputi  persen  perolehan  kembali,  laju  disolusi,  ,distribusi  ukuran  partikel,  analisa  FTIR,  XRD  dan SEM.
Hasil  : Hasil  dari  evaluasi  menunjukan  bahwa  semua  formula  memenuhi  persyaratan  dengan penambahan beta siklodekstrin dan Hidroksipropil Metilselulosa kecuali formula 1. Hasil profil disolusi memperlihatkan bahwa adanya peningkatan laju disolusi.
Kesimpulan  : Dapat    disimpulkan  bahwa  kompleks  inklusi  ibuprofen  dengan  beta  siklodekstrin  dan Hidroksipropil  Metilselulosa  menggunakan  teknik  kneading  dapat  meningkatkan  laju  disolusi  yang dapat dilihat dengan semakin banyak penambahan beta siklodekstrin dan Hidroksipropil Metilselulosa maka  akan  semakin  tinggi  kelarutan  dan  laju  disolusinya.  Formula  yang  paling  baik  yaitu  formula  4 dengan  perbandingan  1  :  2  (Ibuprofen  :  Beta  siklodekstrin)  dan  penambahan  Hidroksipropil Metilselulosa 0.1 % dari jumlah formula.
Kata Kunci :Kompleks Inklusi, Ibuprofen, β- siklodekstrin, Hidroksipropil Metilselulosa , Kneading.

## Abstract
Background : Ibuprofen include in BCS class II that has low solubility but has high permeability. Based on literature combination of beta cyclodextrin and hydroxypropyl methylcellulose increase solubility. Objective  :The  purpose  of  this  research  is  to  increase  the  dissolution  rate  of  ibuprofen  in  the  from inclusion complexes with combination of beta cyclodextrin and hydroxypropyl methylcellulose.
Method : Using kneading method. Ibuprofen has been made in 4 formulas with the ratio of ibuprofen and beta cyclodextrin F1 (1:0,5), F2 (1:1), F3 (1:1.5), and F4 (1:2) and the addition of Hydroxypropyl Methylcellulose is 0.1 % the amount of formula.
Result  :The formulas were evaluated which included percent recovery, dissolution rate, particle size distribution,  FTIR  analysis,  XRD,  and  SEM.  The  result  indicate  that  all  of  the  formula  meets  there quurement, except the first formula (F1). The result of the dissolution profile showed that there is an increase the dissolution rate.
Conclusion : It can be concluded that the inclusion complex of ibuprofen with beta cyclodextrin and hydroxypropyl methylcellulose using kneading method can increase the dissolution rate which can be seen with the more addition of beta cyclodextrin and hydroxypropyl methylcellulose, will further increase solubility  and  the  rate  of  dissolution.  The  best  formula  is  formula  4  with  ratio  1  :  2  (ibuprofen  :  beta cyclodextrin) and addition of hydroxypropyl methylcellulose 0.1 % from formula amount.
Keyword :I nclusion Complex, Ibuprofen, β-Cyclodextrin, Hydroxypropyl Methylcellulose, Kneading.
PENDAHULUAN Ibuprofen adalah turunan asam propionat  dan  diklasifikasikan  dalam  kelas  II dari Biopharmaceutic  Classification  Systems (BCS)  yang  memiliki  kelarutan  rendah permeabilitas  tinggi.Kelarutan  adalah  suatu sifat  dimana  senyawa  obat  dapat  diketahui tingkat  absorpsi  obat  dalam  saluran  cerna. obat yang memiliki kelarutan rendah dalam air menunjukan ketersediaan hayati yang rendah dan kecepatan disolusi sebagai penentu pada proses absorbsi obat (1).
Peningkatan kelarutan suatu obat yang sukar  larut  air  dapat  dilakukan  dengan pembentukan  kompleks  inklusi.  Kompleks inklusi  akan  lebih  cepat  larut  dibandingkan dengan  obat  itu  sendiri  sehingga  dapat memperbaiki  kecepatan  disolusi,  absorbsi, dan  stabilitas  kimia  obatv  (2).  Kompleks inklusi dapat dibuat dengan metode Kneading, co-grinding,  teknik  kopresipitasi, dan teknik spray drying (3).
Kneading adalah metode yang melibatkan  pembentukan  pasta  siklodekstrin dengan molekul suatu zat dengan menggunakan sejumlah  kecil  air  atau  etanol untuk  membentuk  massa,  massa  dapat dikeringkan pada 45 ° C (4).
Hasil  penelitian  Patel,  Suhagia,  Shah, Rathod  &  Parmar  (2007)  (5)  membuktikan bahwa pembuatan dan karakterisasi kompleks inklusi etoricoxib dan beta siklodekstrin  dengan  menggunakan  teknik kneading yang dapat meningkatkan kelarutan dan  meningkatkan  laju  disolusi  dari  zat aktifnya. Pada hasil penelitian Puspita  (2013) (5)    membuktikan  bahwa  hasil  pada paired sampel menunjukkan  bahwa  penambahan polimer  kombinasi  β-siklodekstrin  +  HPMC dapat  meningkatkan  fraksi  etil  asetat  daun sukun,  sedangkan  hasil  pada independent sampel menunjukan bahwa semakin banyak penambahan polimer kombinasi β- siklodekstrin  +  HPMC  maka  akan  semakin meningkat  kelarutan  fraksi  etil  asetat  daun sukun dalam air.
Berdasarkan  studi  pustaka,  maka peneliti ingin melakukan penelitian mengenai pembentukan  kompleks  inklusi  ibuprofen menggunakan kombinasi polimer β- siklodekstrin  dan  hidroksipropil  metilselulosa
(HPMC)  menggunakan  teknik  kneading terhadap kelarutan obat.
Adapun  tujuan  penelitian  ini  untuk meningkatkan kelarutan ibuprofen dan untuk mengetahui  berapa  besar  tingkat  kelarutan ibuprofen  kombinasi β-siklodekstrin  dengan hidroksi  propil  metilselulosa  menggunakan teknik kneading.

## METODE
Pada  penelitian  ini  sampel  ibuprofen, beta siklodekstrin dan Hidroksipropil
Metilselulosa diperoleh dari distributor bahan farmasi di kota Bandung. Bahan dan Alat . Bahan yang digunakan  dalam  penelitian  tersebut  adalah Ibuprofen (Shasun),
β-siklodekstrin, hidroksipropil metilselulosa (HPMC),
aquadest, dan etanol (PT.Brataco).  Alat yang digunkan dalam penelitian ini adalah timbangan  analitik,  spektrofotometer  UV-Vis (Shimadzu  uv-1800 ® ),    Disolusi  tipe  dayung (Electrolab ® ),  Difraksi  sinar-X  (PANalytical X’Pert  PRO ® ),  FTIR,    SEM  ( Scanning Electron  Microscope )  ( JEOL  JSM-6360LA ® ), lumpang dan alu , waterbath, oven pengering (Forced-Air Drying Oven ZRD5110 ® ) , ayakan mesh  80  (GS-200 ® ),  desikator  silica  gel (Schott ® )  ,  Mikroskop  Binokular    (Olympus CX21 ® ),Optilab,  alat-alat  gelas  yang  umum digunakan di laboratorium .
Pembuatan
kompleks
inklusi ibuprofen dengan β-siklodekstrin dan Hidroksipropil  Metilselulosa.ibuprofen  dan beta  siklodekstrin  dengan  perbandingan  F1 (1:0,5), F2 (1:1), F3 (1:1,5) dan F4 (1:2) serta penambahan  hidroksipropil  metilselulosa  0.1 % dari jumlah formula. Beta siklodekstrin dan Hidroksipropil  Metilselulosa  dicampur  dalam mortal  ditambahkan  etanol  50  %  lalu tambahkan ibuprofen sedikit demi sedikit dan lakukan penekanan selama 30 menit.
Tabel 1. Formulasi campuran ibuprofen : beta siklodekstrin + Hidroksipropil Metilselulosa (HPMC) Perban -dingan Ibuprofen (mg) Beta- siklodek- strin HPMC 0.1 % b/b (mg) Etanol 50 % 1 :0.5 10000 5000 15 qs 1 : 1 10000 10000 20 qs 1 : 1.5 10000 15000 25 qs 1 : 2 10000 20000 30 qs
Persen Perolehan Kembali.Ditimbang 25  mg  kompleks  inklusi  dilarutkan  dalam  10 ml    aquadest  suhu  20 o C  lalu  disaring  dan diambil slurry kemudian diadd dengan dapar fosfat  pH  7,2  sampai  25  ml  kemudian  ukur absorbannya  dengan  panjang  gelombang maksimalnya (6) .
Uji  Disolusi.  Uji  disolusi  dilakukan dengan menggunakan dapar phospat pH 7.2 sebanyak  900  ml.  metoda  yang  digunakan yaitu  metoda  dayung  dengan  kecepatan  50 rpm dan media disolusi dibuat suhunya tetap (37±0.5 o C).  sampel  diambil  sebanyak  5  ml selam  90  menit  pada  interval  waktu 5,10,15,30,60  dan  90  menit.  Pada  setiap pengambilan  sampel  dilakukan  pergantian medium disolusi  dengan volume yang sama. Sampel  di  ukur  dengan  spektrofotometri  UV pada panjang gelombang maksimum ibuprofen.
Distribusi ukuran partikel . Pada distribusi  ukuran  partikel  ditentukan  dengan metode  mikroskop  yang  dilengkapi  dengan kamera  berskala  mikrometer.  Sejumlah sampel dan pembanding di dispersikan dalam paraffin, lalu diteteskan ke objek gelas, kemudian  diukur  ukuran  partikel  dan dihitung  sebanyak  1000  partikel.  Sebelum melakukan perhitungan, mikrometer di kalibrasi  menggunakan  okulo  mikrometer yang  ada  pada  programnya.  Tiap-tiap kelompok  ditentukan  jumlahnya.    Diameter rata-rata  (d)  ditentukan  dengan  persamaan (7).
Analisa instrumen dengan menggunakan FTIR. Spektrum FTIR kompleks inklusi ibuprofen dengan kombinasi polimer  β-siklodekstrin  dan  hidroksipropil metilselulosa  yang  memiliki  kelarutan  paling baik dan pembanding diukur dengan spektrofotometer inframerah (FTIR).
Spektrum  serapan  direkam  dengan  FTIR ( Fourier  Transform  Infrared )  pada  bilangan gelombang 4000 – 500 cm -1 . Analisa Instrumen dengan menggunakan Difraksi sinar-X.Sejumlah
Serbuk kompleks inklusi ibuprofen kombinasi polimer hidroksipropil  β-siklodekstrin    dan hidroksipropil  metilselulosa  yang  memiliki kelarutan  paling  baik  dan  pembanding diletakkan pada sample stage ditekan sampai rata  untuk  mencegah  orientasi  partikel selama penyiapan sampel dan dimasukan ke dalam alat difraktometer.
Dilakukan percobaan difraksi sinar X dengan kecepatan scan 0,040 per detik.
Analisa
instrumen dengan menggunakan Scanning Electron Microscope (SEM).  Sampel  kompleks  inklusi  ibuprofen dengan kombinasi polimer β-siklodekstrin dan hidroksipropil  metil  selulosa.  Sampel  di tempel  ke  sampel  holderyang  diolesi  dotite lalu keringkan dengan hot plate selama 10 – 15  menit,  setelah  kering  disemprot  dengan blower  lalu  sampel  dimasukan  kedalam  fine coat  dan  sampel  siap  di  uji  dengan perbesaran 700x (8).
Analisa  data . Hasil  uji  kelarutan dilakukan analisa data dengan menggunakan program pengolahan data statistik uji ANOVA Satu Arah dan uji T sampel berpasangan.

## HASIL
Gambar 1. Persen Perolehan Kembali Ibuprofen
0 20 40 60 80 100 F1 F2 F3 F4
Formula P e ro le h a n K e m b a li ( % )
Gambar  2.  Persen  Terdisolusi  Kompleks  Inklusi
Ibuprofen Gambar 3 . Persentase Frekuensi F0-F4
Gambar 4. Persentase Kumulatif F0-F4
Gambar 5. Spektrum FTIR pada Ibuprofenmurni, Beta siklodekstrin,  Hidroksipropil  Metilselulosa dan Kompleks Inklusi Ibuprofen (F4
Keterangan :
: Kompleks Inklusi Ibuprofen
: Ibuprofen Murni
: Hidroksipropil Metilselulosa
: Beta Siklodekstrin
Gambar 6. Difraktogram Kombinasi Ibuprofen Murni dan
Kompleks Inklusi Ibuprofen
Keterangan : : Ibuprofen Murni
:
: Kompleks Inklusi Ibuprofen
Gambar 7. Ibuprofen Murni  perbesaran 700 x
0 20 40 60 80 100 0 50 100 Waktu  (Menit) F0 F1 F2 F3 F4 % T e rd is o lu s i Ib u p ro fe n 0 10 20 30 40 50 60 0 200 400 600 % F re k u e n s i Ukuran Partikel F0 F1 F2 F3 F4 120 100 80 60 40 20 0
Gambar 8. Kompleks Inklusi Ibuprofen        perbesaran
700x

## PEMBAHASAN
Pembentukan kompleks inklusi dilakukan  dengan  menggunakan  metode kneading. Proses  pembentukan  kompleks inklusi  disebabkan  oleh  adanya  interaksi hidrofobik. Interaksi hidrofobik terjadi dimana pada  beta  siklodekstrin  dan  Hodroksipropil Metilselulosa  yang  memiliki  dua  sifat    yaitu hidrofilik  dan  hidrofobik.  Pada  proses kombinasi  polimer  semakin  banyak  beta siklodekstrin dan Hidroksipropil Metilselulosa maka akan semakin banyak ikatan hidrofobik, pada masing-masing polimer senyawa hidrofilik  saling  berikatan  sedangkan  pada hidrofobik  pada  polimer  berikatan  dengan ibuprofen, sehingga dengan seiring bertambahnya beta siklodekstrin siklodekstrin dan Hidroksipropil Metilselulosa maka tingkat kelarutan nya semakin tinggi yang disebabkan makin banyak senyawa hidrofobik yang berikatan dengan ibuprofen.
Hasil  perolehan  kembali    (Gambar  1) menunjukkan  bahwa  persentase  perolehan kembali  F1,  F2,  F3  dan  F4  berturut-turut adalah 51,63 %, 61,89 %, 79,83 %, dan 90,05 %.Perbedaan  persen    perolehan  kembali berpengaruh terhadap perbandingan formula dimana pada masing-masing formula memiliki  jumlah  beta  siklodekstrin  yang berbeda beda, semakin banyak penambahan beta siklodekstrin dan Hidroksipropil Metilselulosa  (HPMC)    maka  akan  semakin meningkat persen perolehan kembalinya.
Pada  hasil  pengujian  profil  disolusi diketahui  F4  yang  paling  tinggi  persen terdisolusinya.  Hal  ini  dapat  terjadi  karena
semakin besar penambahan beta siklodesktrin  dan  hidroksipropil  metilselulosa maka  persen  terdisolusi  akan  semakin meningkat. Persen
terdisolusi juga
berbanding  lurus  dengan  persen  perolehan kembali  semakin  besar  persen  perolehan kembali  maka  akan  semakin  besar  pula persen  terdisolusi.  Peningkatan  persen terdisolusi  dari  kompleks  inklusi  disebabkan zat  aktif  terkompleks  dalam  suatu  matriks yang berbentuk rongga dimana bagian dalam rongga  bersifat  hidrofobik  dan  bagian  luar hidrofilik. Hal ini terjadi karena zat aktif masuk kedalam  rongga  polimer  sehingga  zat  aktif terikat  di  dalamnya  dan  meningkatkan kelarutan  dan  laju  disolusinya  dibandingkan dengan  laju  disolusi  zat  aktif  murni.dengan penambahan
pengompleks beta siklodekstrin.
Adanya perbedaan ukuran partikel pada masing-masing  formula  hal  ini  dikarenakan adanya perbandingan formula yang berbeda- beda.  Dimana  pada  formula  0  diperoleh ukuran  partikel  rata-rata  yaitu  104.521  µm, formula  1  yaitu  63,8763  µm,  formula  2  yaitu 101.53 µm, formula 3 yaitu 57.4675 µm, dan formula 4 yaitu 53.609 µm. dari hasil rata-rata diperoleh  hasil  rata-rata  partikel  yang  paling kecil yaitu pada formula 4. Dimana diketahui bahwa  ibuprofen  murni  memiliki  ukuran partikel    yang  lebih  besar  dibandingkan dengan  kompleks  inklusi.  Hal  ini  terjadi karena  saat  pembentukan  kompleks  inklusi ukuran partikel menjadi lebih kecil dibandingkan denganibuprofen murni.
Hasil spektrofotometer FTIR  (Gambar 3) pada Ibuprofen terdapat gugus C=O pada panjang gelombang 1713 cm, gugus aromatic pada  1462  cm.  sedangkan  pada  beta siklodekstrin  terdapat  gugus C-C  pada  1643 cm,  dan  gugus  C-O-C  pada  1022-1300  cm, gugus  OH  pada  2932-3506  cm  dan  gugus CH 2 pada  1412  cm  sedangkan  pada Hidroksipropil  Metilselulosa  terdapat  cincin aromatic  pada  panjang  gelombang  1412- 1643 cm dan gugus C-O-C  pada 1053-1261 cm  dan  gugus  OH  pada  2932-3487  cm. Pembentukan  kompleks  inklusi  ibuprofen dengan beta siklodekstrin  dan Hidroksipropil Metilselulosa  membentuk  ikatan  kompleks yang melalui ikatan hidrogen. Ikatan hidrogen
terjadi  karena  adanya  gugus  karbonil  pada ibuprofen  dengan gugus hidroksil pada beta siklodekstrin dan Hidroksipropil Metilselulosa. Terjadi  interaksi  fisika  dan  terjadi  interaksi kimia antara ibuprofen dengan beta siklodekstrin dan Hidroksipropil Metilselulosa setelah pembentukan kompleks inklusi karena adanya kemiripan pada daerah gugus fungsi  dan  pada  daerah  sidik  jari  bilangan gelombang 4000 – 500 cm -1 Penentuan  karakter  padatan  dengan difraksi sinar-X serbuk (Gambar 4) dilakukan pada  ibuprofen  murni  dan  kompleks  inklusi ibuprofen-beta  siklodekstrin  (F4).  Hasil  yang di  dapat  menunjukan  adanya  perbedaan pada  hasil  difraksi  sinar-X  ibuprofen  murni dan kompleks inklusi ibuprofen dimana pada hasil  ibuprofen  menunjukan  puncak  yang tajam  sedangkan  pada  kompleks  inklusi ibuprofen  menunjukan  terjadi  penurunan puncak, penurunan intensitas puncak menunjukan  perubahan  derajat  kristalin. Namun,  puncak-puncak  kristalin  ibuprofen masih  terlihat.  Hasil  ini  menunjukan  adanya perubahan  bentuk  partikel  pada  ibuprofen murni  yang  menunjukan  bahwa  kompleks inklusi  ibuprofen  mengalami  penurunan intensitas puncak. Dalam pembuatan kompleks  inklusi  terjadi  pembentukan  fase padat  pada  saat  pembentukan  kompleks inklusi  dari  ketiga  bahan  tersebut  maka  dari itu  dengan  pembentukan  kompleks  inklusi dapat  mengubah  bentuk  kristal  menjadi bentuk  semi  kristalin  yang  menyebabkan terjadinya peningkatan kelarutan pada ibuprofen murni. Hasil yang sama ditunjukan pada  penelitian  Pamudji,  Mauludin  dan Lestari  (2014) 8 pada  pembentukan  kompleks inklusi  carvedilol    dengan  beta  siklodekstrin terjadi penurunan puncak pada pembentukan kompleks  inklusi  yang  ditandai  dengan terjadinya peningkatan kelarutan dari carvedilol.
Hasil  analisa  SEM  (Gambar  5  &6  ) terlihat bahwa dengan perbesaran yang sama menunjukkan  bentuk  permukaan  partikel yang berbeda setelah pembentukan kompleks  inklusi.  Pada  ibuprofen  murni memiliki  bentuk  seperti  batang  sedangkan pada  kompleks  inklusi  ibuprofen  memiliki bentuk permukaan yang tidak beraturan atau
semi  kristalin,  membentuk  aglomerat  dan morfologi yang berbeda dari ibuprofen murni dan  ibuprofen  terlihat  terbungkus  dengan beta  siklodekstrin.  Terlihat  bahwa  terjadi adanya  perubahan  bentuk  partikel  ibuprofen murni  dengan  kompleks  inklusi  ibuprofen sehingga  menunjukan  adanya  interaksi antara ibuprofen murni dengan polimer yang digunakan.  Hasil  ini  juga  memperlihatkan pori-pori pada hasil kompleks inklusi sehingga  dengan  adanya  pori-pori  cairan akan  mudah  terdifusi  kedalam  kompleks inklusi  sehingga  obat  akan  mudah  larut  dan memperbaiki  laju  disolusi.    Hal  ini  terjadi karena beta siklodekstrin mampu membentuk kompleks  dengan  ibuprofen  dengan  cara memasukan  molekul  obat  kedalam  rongga tengah dari molekul beta siklodekstrin .

## KESIMPULAN
Berdasarkan  penelitian  yang  telah dilakukan dapat disimpulkan bahwa penambahan  beta  siklodekstrin  sebagai pengompleks  zat  aktif  ibuprofen  dalam pembentukan kompleks inklusi menggunakan teknik kneading dapat  meningkatkan  laju disolusi  Ibuprofen,  yang  dapat  dilihat  dari semakin  banyak  beta  siklodekstrin  dan Hidroksipropil  Metilselulosa  yang  digunakan maka  semakin  tinggi  kelarutan  ibuprofen. Formula  yang  paling  baik  yaitu  formula  4 dengan perbandingan 1 : 2 (Ibuprofen : Beta siklodekstrin) dan penambahan Hidroksipropil Metilselulosa 0.1% dari jumlah formula.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Savla,  S.,  Surjusee,  A.,  Rokade,  V., Suwant, S., Kadu, P . (2015). Approaches to improve solubility of poorly water soluble drugs. World  journal  of  pharmacy  and pharmaceutical science . Vol 4 No.04 ( 610- 626).
2.  Loftsson,  T.,  Brewster,  M.E.  (1996). Pharmaceutical applications of
cyclodextrins. Journal  of  pharmaceutical sciences . Vol 85 No.10 (1017-1025)
3.  Agustin, R., Lestari, F.I., Halim, A. (2015). Pembentukan dan karakterisasi kompleks inklusi fenilbutazon  dan  β-siklodekstrin dengan metoda co-grinding. Jurnal
Farmasi Ilmiah , Padang:Universitas andalas. 3 (1), 21-27.
4.  Patel,  H.M.,  Suhagia,  B.N.,  Shah,  S.A.,
Rathod, I.S., Parmar, V.K (2007) Preparation and Characterization of Etoricoxib  Beta  cyclodextrin  Complexes Prepared  by  the  Kneading  Method. Acta
Pharm Short Communication . Vol 57 (351- 359) 5.  Puspita S., Bestari, B., Anggraeni, Y., , B., Karnodo L.B.S. (2013) Solubility
Enhancement of Ethyl Acetate Fraction of The Artocarpus altilis (Parkinson) Fosberg Leaves  with  Addition  of  β-Cyclodextrin HPMC by Using Kneading Method. Jakarta
: Program studi farmasi,fakultas kedokteran dan ilmu kesehatan. Vol 3 No.2
(51-60).
6.  Noviza,  D.,  Ardila,  M.,  Halim,  A.  (2015).
Kompleks inklusi fenilbutazone β- siklodekstrin dengan metoda freeze drying. Padang: Universitas andalas.
7.  Wahyuni,  R.,  Halim,  A.,  Febronica,  S.
(2014)  Studi  Sistem  Dispersi  Padat Karbamazepin  Menggunakan  Campuran polimer  PEG  6000  dan  HPMC  dengan Metode  Pelarutan. Prosiding  Seminar Nasional dan Workshop . (233-240).
8.  Pamudji,  J.S.,  Mauludin,  R.,  Lestari,  V.A. (2014)  Improvement    Of  Carvedilol Dissolution  Rate    Trough  Formation    Of Inclusion  Complex  With  β-Cyclodextrin.
International  Journal  of  Pharmacy  and Pharmaceutical Sciences. Vol 6 No.4 (228- 233).