Pengaruh Kombinasi Vitamin C dan E Dosis Tinggi Terhadap Sistem Hemopoetik Penderita Kanker Kepala dan Leher yang Mendapat Kemoterapi
Cisplatin
Yusuf Aminullah *, Wiratno *, Neni Susilaningsih**
Latar belakang : Cisplatin dapat menyebabkan penurunan sistem hemopoetik akibat Radical oxygen spesies (ROS) pada penderita kanker kepala dan leher (KKL). Kombinasi vitamin C dan E dosis tinggi sebagai antioksidan dari luar diperlukan untuk menetralisir ROS. Tujuan penelitian ini adalah membuktikan bahwa kombinasi vitamin C dan E dosis tinggi dapat mengurangi penurunan sistem hemopoetik penderita KKL akibat cisplatin . Metode : Penelitian eksperimental pre-post test design . Subyek yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dari  klinik  dan  bangsal THT-KL RSUP Dr. Kariadi Semarang dilakukan randomisasi blok, kemudian dibagi  menjadi  dua  kelompok;  kelompok  perlakuan  diberikan kombinasi vitamin C 1000 mg dan  E 400 mg dan kelompok kontrol diberikan  vitamin  C  2x50  mg  selama  5  minggu.  Analisis  data dengan chi square, paired  t-test dan independent t-test . Hasil  : Empat  puluh  delapan  subyek  memenuhi  kriteria  inklusi, usia terbanyak 50–59 tahun yaitu 35,6%, laki-laki dan perempuan 3  :  1,  KNF  32(71,1%),  stadium  IV  27(60%).  Terdapat  penurunan hemoglobin dan lekosit yang bermakna antara kedua kelompok ( p <0,05),  sedangkan  penurunan  eritrosit  dan  trombosit  tidak berbeda bermakna ( p >0,05) Simpulan  : Kombinasi  vitamin  C  dan  E  dosis  tinggi  dapat mengurangi  penurunan  kadar  hemoglobin  dan  jumlah  lekosit penderita KKL akibat cisplatin .
Kata  kunci: Kombinasi  vitamin  C  dan  E  dosis  tinggi, cisplatin , sistem hemopoetik.
* Bagian Ilmu Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/RSUP Dr. Kariadi  Semarang
** Bagian Histologi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang

## Abstrak
Background : Cisplatin can cause suppress of hemopoetic system because of ROS in head and neck cancer patients. Combination of high dose vitamin C and E as outside antioxidant was required to neutralize  ROS.  The  objective  of  the  study  was  to  prove  that combination  of  high  dose  vitamin  C  and  E  could  improve  the suppression of hemopoetic system induced by cisplatin in head and neck cancer patients.
Methods : Pre post test design. Subjects met the inclusion criteria at Ear Nose Throat  Head and Neck (ENT-HN) ambulatory clinic and ward of Dr. Kariadi Hospital Semarang was block randomized then divided into two groups ; treatment group (vitamin C 1000 mg and E 400 mg) and control group (vitamin C 2 x 50 mg) for 5 weeks. Data were  analyzed  with chi-square , paired  t  test and independent  t test . Results : Forty eight subjects met inclusion criteria, most aged 50–59 (35.6%) years, men and women 3 : 1;   thirty-two (71.1%) with nasopharing carcinoma, 27 (60%) stage IV. The decreased of hemoglobin and leucocytes were significant differences between two groups ( p < 0.05),  meanwhile the decreased of erythrocytes and platelets were no significant differences ( p > 0.05). Conclusion  : Combination  of  high  dose  vitamin  C  and  E  could improve the hemoglobin and leucocytes induced by cisplatin in head and neck cancer patients.
Key  words  : vitamin  C  and  E,  head  and  neck  cancer, cisplasti n, hemopoetic system.

## Abstract
The Effect of High Dose Vitamin C and E to Hemopoetic System of Head and Neck Cancer Patients Treated by Cisplatin
Original Article

## Medica Hospitalia
Med Hosp 2012; vol 1 (2) : 89-94

## PENDAHULUAN
Kanker  kepala  dan  leher  (KKL)  adalah  semua  kanker yang  tumbuh  di  kranial  klavikula,  kecuali  kanker  otak
dan  sumsum  tulang  belakang.  KKL  mempunyai kesamaan  dalam  hal  etiologi,  cara  penyebaran,  metode 1-3 pemeriksaan diagnostik, pengobatan dan rehabilitasi. Insidensi  KKL  di  Amerika  Serikat  sekitar  3-5%  dari
seluruh kanker, sering terjadi pada pria berusia lebih dari 4-6 50  tahun.   KKL  menempati  urutan  keempat  dari sepuluh besar kanker pada pria dan wanita serta urutan
7 kedua  dari  sepuluh  besar  kanker  pada  pria.   Insidensi KKL  di  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  selama  tahun 2001–2005  sebanyak  448  kasus,  dengan  prosentase terbanyak adalah kanker nasofaring (60%) diikuti kanker hidung dan sinus paranasal (18%), kanker laring (16%) serta kanker rongga mulut, tonsil dan hipofaring dengan
8 prosentase rendah.
Penatalaksanaan  KKL  meliputi  operasi,  radiasi dan  kemoterapi  baik  secara  tunggal  maupun 9,10 kombinasi. Salah  satu  obat  yang  lazim  dipakai  pada kemoterapi KKL adalah cisplatin . Cisplatin telah terbukti berkhasiat  memperkecil  ukuran  tumor,  mengurangi kemungkinan  terjadinya  mikrometastasis  serta meningkatkan  sensitivitas  tumor  terhadap  radiasi. Cisplatin mempunyai  efek sitotoksik dan radiosensitizer 9-11 terhadap  tumor. Cisplatin bekerja  secara  sistemik, sehingga  bukan  hanya  sel  kanker  saja  yang  dikenai, tetapi  sel-sel  sehat  di  seluruh  tubuh  juga  terkena  efek cisplatin .  Sebagai  dampaknya  adalah  terbentuknya radikal bebas yang apabila jumlahnya berlebihan bersifat toksik,  merusak  sel-sel  normal  dalam  tubuh  termasuk sel-sel sumsum tulang yang mengakibatkan penekanan 9-11 sistem  hemopoetik. Sistem  hemopoetik  berfungsi memproduksi  hemoglobin,  eritrosit,  lekosit  dan trombosit.  Penurunan  jumlah  sel  hemopoetik  akan menurunkan  kemampuan  fagositosis  terhadap  sel kanker sehingga memperburuk prognosis. Hemoglobin menggambarkan kadar oksigen yang didistribusikan ke sel  tubuh,  lekosit  menggambarkan  sistem  pertahanan tubuh,  sedangkan  trombosit  menggambarkan  sistem 12,13 hemostasis. Peter  Barrett-Lee  dkk  meneliti  yang pengaruh  kemoterapi  terhadap  sumsum  tulang  pada 274  penderita  kanker  ginekologi  dan  503  penderita kanker  payudara  mendapatkan  penurunan  produksi sistem  hemopoeitik  terjadi  pada  28,8%  pasien  dan penurunan  ini  mulai  sejak  awal  seri  kemoterapi diberikan  serta  cenderung  meningkat  pada  akhir  seri 14 kemoterapi.     Penelitian  Baron  dkk  menunjukkan adanya penurunan kadar hemoglobin dan sel-sel sistem hemopoetik  lainnya (lekosit  dan  trombosit)  pada 15 penderita KNF akibat terbentuknya radikal bebas.
Kombinasi vitamin C dan E dosis tinggi sebagai antioksidan dapat menghentikan reaksi berantai radikal bebas  dan  mencegah  kerusakan  sel-sel  normal. Kombinasi  vitamin  C  dan  E  dosis  tinggi  tersebut  bila diberikan  pada  penderita  KKL  yang  mendapat kemoterapi cisplatin akan  mengikat  radikal  bebas  yang mempengaruhi sumsum tulang sehingga efek samping penurunan  sistem  hemopoetik  dapat  dicegah. Pemberian  antioksidan  kombinasi  lebih  disarankan daripada  pemberian  tunggal  karena  hasil  oksidasi  dari antioksidan  tunggal  dapat  bertindak  sebagai  radikal bebas.  Vitamin  C  dan  E  bekerja  secara  sinergis,  saling
menetralkan produk teroksidasi masing-masing vitamin. Vitamin  C  berperan  penting  dalam  mempertahankan jumlah  vitamin  E  di  dalam  sel  dengan  cara  mendaur ulang  radikal  vitamin  E  (bentuk  teroksidasi  vitamin  E) menjadi  bentuk  yang  tereduksi  (antioksidan)  dan kerusakan DNA karena teroksidasi oleh vitamin C juga 16,17 dapat dihambat oleh vitamin E. Recommended Dietary Allowance (RDA) merekomendasikan seorang pria rata- rata  membutuhkan  vitamin  C  90  mg/hari  sedangkan perempuan  75  mg/hari  dengan  dosis  maksimal  2000 mg/hari.  Pemberian  lebih  dari  2000  mg/hari  akan menyebabkan  terjadinya  diare  dan  gangguan 18,19 gastrointestinal. Adapun kebutuhan harian vitamin E berdasarkan RDA pada laki-laki dan perempuan dewasa adalah 15 mg (22,4 IU). Dosis maksimal yang masih bisa 19 ditoleransi  adalah  1000  mg/hari.   Pasien  kanker membutuhkan  vitamin  E  hingga  400  mg/hari  untuk meningkatkan  imunitas  tubuh  dalam  melawan  radikal bebas.  Tujuan  penelitian  adalah  membuktikan  bahwa pemberian kombinasi vitamin C dan E dosis tinggi dapat mengurangi  penurunan  sistem  hemopoetik  pada penderita KKL yang mendapat kemoterapi cisplatin .

## METODE
Penelitian eksperimental dengan rancangan pre and post test design pada penderita KKL yang datang berobat ke klinik  THT–KL  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  bulan Mei–Agustus  2011.  Pasien  yang  dimasukkan  ke  dalam kelompok  perlakuan  adalah  pasien  KKL  dengan kemoterapi cisplatin seri  I  dan  II,  jenis  histopatologi karsinoma  sel  skuamosa,  stadium  II–IV,  umur 15–70  tahun,  skala  Karnofsky  (KNF)  ≥60%,  kadar albumin  serum  >2,5  gr  %.  Sedangkan  pasien  dengan keluhan  menderita  penyakit  perdarahan,  depresi sumsum  tulang,  penyakit  yang  berpengaruh  terhadap respon ketahanan tubuh misalnya kelainan sistem imun, TBC  paru,  DM  dan  infeksi  atau  kelainan  berat  lain, radioterapi,  transfusi  darah  sebelum,  selama  dan sesudah  kemoterapi,  antioksidan  lain  sebelum,  selama dan  sesudah  kemoterapi,  adanya  gangguan  lambung, hepar dan ginjal, tidak dimasukkan dalam penelitian ini.
Penderita  KKL  yang  memenuhi  kriteria  inklusi dilakukan randomisasi blok kemudian dibagi menjadi 2  kelompok  :  kelompok  perlakuan  dan  kontrol. Pengambilan  darah  I  dilakukan  pada  kelompok perlakuan  dan  kontrol  untuk  pemeriksaan  kadar hemoglobin, jumlah eritrosit, lekosit dan trombosit tiga hari  sebelum  kemoterapi cisplatin I.  Pada  kelompok perlakuan,  diberikan  tablet  vitamin  C  2  x  500 mg  dan tablet  vitamin  E  2  x  200 mg  perhari,  sedangkan  pada kelompok kontrol diberikan tablet vitamin C 2 x 50 mg sesudah pengambilan darah I sampai 1 minggu sesudah kemoterapi cisplatin II  (selama  5  minggu).  Pada  kedua kelompok  dilakukan  pengambilan  darah  II  untuk pemeriksaan kadar hemoglobin, jumlah eritrosit, lekosit
dan trombosit 1 minggu sesudah kemoterapi cisplatin II. Analisis  data  menggunakan chi  square , paired  t  test dan independent t-test .

## HASIL
Empat puluh delapan subyek memenuhi kriteria inklusi, usia  terbanyak  50 – 59  (35,6%)  tahun,  laki-laki  dan perempuan 3 : 1, KNF 32 orang (71,1%), stadium IV 27 orang (60%). Tiga pasien drop out dari penelitian yaitu 2 subyek  pada  kelompok  kontrol  dikarenakan  keadaan umum  memburuk  setelah  kemoterapi cisplatin I, sedangkan 1 subyek pada kelompok perlakuan drop out karena masalah biaya. Ketaatan pasien dalam meminum obat  dan  konsumsi  antioksidan  lain  dikontrol  oleh peneliti  dengan  cara  menanyakan  sisa  obat  yang  telah diminum pada waktu kontrol dan menanyakan apakah terdapat antioksidan lain yang dikonsumsi pasien pada saat kontrol ke klinik rawat jalan.
Terdapat penurunan yang bermakna sebelum dan sesudah  terapi  pada  kadar  hemoglobin,  eritrosit  dan trombosit  pada  kelompok  perlakuan  dan  kontrol. Penurunan  leukosit  yang  bermakna  didapatkan  pada kelompok kontrol (Tabel 2).
Tabel  3  menunjukkan  rerata  selisih  kadar hematopoetik  sebelum  dan  sesudah  terapi.  Tampak perbedaan  bermakna  pada  selisih  penurunan hemoglobin  dan  leukosit.  Pada  kelompok  kontrol didapatkan  penurunan  yang  lebih  besar  dibanding kelompok perlakuan.

## PEMBAHASAN
Hasil penelitian menunjukkan bahwa rerata usia sampel penelitian 47,2 tahun, usia termuda 18 tahun dan tertua 68 tahun. Hasil ini sesuai dengan penelitian di RSUP Dr.  Kariadi  Semarang  (2001–2005)  dimana  KKL  paling banyak  pada  kelompok  usia  lebih  dari  40  tahun  dan insidennya meningkat bersamaan dengan bertambahnya 8 usia.   Insidensi  KKL  di  Amerika  Serikat  sering  terjadi 4-6 pada  pria  berusia  lebih  dari  50  tahun.   Penyebab terjadinya  KKL  adalah  multifaktor,  paparan  zat karsinogenik  dan  infeksi  virus Ebstein-Barr dapat menyebabkan  akumulasi  kelainan  gen  yang  berakibat transformasi ke arah sel kanker. Proses ini membutuhkan waktu  berpuluh  tahun  sehingga  frekuensi  KKL 20,21 meningkat seiring bertambahnya usia.
Karakteristik sampel menurut jenis kelamin laki- laki lebih banyak 34 (75,6%) daripada perempuan 11  (24,4%)  dengan  perbandingan  3  :  1.  Hasil  ini  sesuai dengan  penelitian  Munir  di  RSCM  dimana  prevalensi laki-laki lebih besar daripada perempuan untuk terkena 3 KKL.  Hasil ini hampir sama dengan kejadian di Amerika Serikat pada tahun 2005 yang menyebutkan bahwa hanya 4-6 sepertiga penderita KKL berjenis kelamin perempuan. Insidensi  KKL  di  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  selama
tahun  2001 – 2005,  lebih  banyak  ditemukan  pada  pria 8,20,21 dengan perbandingan pria dan wanita 2 : 1. Hal yang menyebabkan  jumlah  penderita  laki-laki  lebih  banyak menderita  KNF  karena  diduga  akibat  kebiasaan  yang berkaitan dengan bahan karsinogenik (merokok, minum alkohol)  dan  lingkungan  kerja  yang  berpotensi  besar 20,21 terpapar bahan karsinogenik.
Distribusi  jenis  KKL  menunjukkan  bahwa  jenis keganasan  terbanyak  adalah  karsinoma  nasofaring 32 (71,1%) kasus yang merupakan keganasan tersering di daerah kepala leher. Insidensi KKL di RSUP Dr. Kariadi Semarang selama tahun 2001–2005 sebanyak 448 kasus, dengan prosentase terbanyak adalah kanker nasofaring (60%) diikuti kanker hidung dan sinus paranasal (18%), kanker laring (16%) serta kanker rongga mulut, tonsil dan 8,20,21 hipofaring dengan prosentase rendah.
Stadium KKL pada penelitian ini pada umumnya sudah lanjut yaitu sebanyak stadium IV sebanyak 27 (60%) sampel, stadium III sebanyak 12 (26,7%) sampel. Penderita  datang  berobat  biasanya  bila  sudah  stadium lanjut  dimana  tumor  sudah  meluas  ke  jaringan  sekitar
* Chi-Square ; p <0,05 (signifikan)

## TABEL 1
Karakteristik sampel
Usia (tahun)
Variabel 10 – 19 20 – 39
40 – 59
60 – 69 Perlakuan (%) n =2 3 4 (17,4) 15 (65,2) 4 (17,4) Kontrol (%) n =2 3 p Jenis kelamin Laki-laki Perempuan 6 (26,1) Jenis KKL Ca nasofaring Ca tonsil Ca sinonasal Ca laring 3 (13,1) 1 (4,3) 1 (4,3) Ca palatum 2 (8,7) Stadium II III IV 7 (30,44) 12 (52,17) Kadar albumin (g%) 2,5 – 3,4 3,5 – 5,0 13 (56,5) 0 17 (73,9)
4 (17,39) 10 (43,5)
16 (69,6) 5 (22,7) 15 (68,3) 1 (4,5) 5 (22,7) 2 (9,1) 3 (13,6) 1 (4,6) – 5 (22,72) 15 (68,19) 14 (63,6) 1 (4,5) 17 (77,3) 2 (9,09)
8 (36,4)
16 (72,7) 0,169 0,793 0,519 0,326 0,528
p 0,205
0,000 0,893 0,018 0,2 (0,57) 3,9 (2,85)
65,2 (6,30)
1,2 (0,89) Kontrol Rerata (SB)
0,5 (0,70) 0,2 (0,73) 61,3 (95,77) 0,6 (0,87) Perlakuan Rerata (SB)

## TABEL 3
Rerata selisih kadar hemopoetik sebelum dan sesudah terapi  antara kelompok perlakuan dan kontrol
Hemoglobin (g%) 3 Eritrosit (juta/mm ) 3 Lekosit ( ribu/mm ) 3 Trombosit (ribu/mm )
*Independent t test ; p <0,05 (signifikan)
atau  kelenjar  limfe  leher  serta  sangat  mengganggu aktivitasnya  sehari-hari.  Hal  ini  disebabkan  karena kurangnya  pengetahuan  masyarakat  terhadap  KKL terutama gejala dini, selain itu keadaan sosial ekonomi yang  rendah  menyebabkan  pasien  terlambat  datang berobat serta pada stadium awal penyakit, KKL belum memberikan  keluhan  yang  mengganggu  seseorang sehingga kurang diperhatikan oleh penderita.
Rerata  kadar  albumin  sampel  penelitian  adalah 3,6 gr% + 0,48, kadar albumin terendah adalah 2,7 gr%. Kadar ini sudah melewati batas minimal kadar albumin sehingga  diharapkan  metabolisme  vitamin  C  dan  E  di tubuh bisa optimal.
Kombinasi  kemoterapi cisplatin yang  digunakan dalam  penelitian  ini  adalah  Paxus  (golongan Taxanes ). Rata-rata  dosis  pemberian  Paxus  antara  kelompok perlakuan dan kontrol adalah sama yaitu 175 mg/LPT. Paxus tidak mempunyai efek samping depresi sumsum tulang (myelosupresi) ,  sehingga  hanya cisplatin yang mempunyai efek depresi sumsum tulang (myelosupresi) 9,10 di antara kombinasi kedua obat kemoterapi tersebut.
Terdapat  penurunan  rerata  kadar  hemoglobin, jumlah eritrosit dan trombosit yang bermakna sebelum dan  sesudah  terapi,  kecuali  kadar  leukosit  yang  tidak berbeda  bermakna.  Hasil  penelitian  ini  tampak  bahwa vitamin  C  dan  E  dosis  tinggi  menunjukkan  peranan mampu  mengurangi  penurunan  sistem  hemopoetik, khususnya  jumlah  lekosit,  namun  tidak  dapat mengurangi  penurunan  kadar  hemoglobin,  jumlah eritrosit  dan  trombosit.  Hal  ini  disebabkan  sensitivitas masing-masing  sel  hemopoetik  terhadap  radikal  bebas a k i b a t c i s p l a t i n b e r b e d a - b e d a .   S e l a i n   i t u , farmakodinamik,  farmakokinetik  dan  daya  absorbsi terhadap kombinasi vitamin C dan E dosis tinggi pada penderita  juga  tidak  sama,  sehingga  efek  proteksi vitamin  C  dan  E  dosis  tinggi  terhadap  penurunan 22-24 masing-masing  sel  hemopoetik  juga  berbeda-beda.
Penelitian  Edyson  membuktikan  bahwa pemberian  kombinasi  vitamin  C  dan  E  dapat menghambat  peningkatan  kadar  MDA  eritrosit  pada 25 Rattus norvegicus galur Wistar yang diinduksi I- tiroksin. Penelitian  Alfara  LD  membuktikan  bahwa  terdapat

## TABEL 2
Rerata kadar hemopoetik sebelum dan sesudah terapi pada kelompok perlakuan dan kontrol

## Kelompok Perlakuan
Hemoglobin (g%)
3 Eritrosit (juta/mm )
3 Lekosit ( ribu/mm ) 3 Trombosit (ribu/mm )
Kelompok kontrol Hemoglobin (g%) 3 Eritrosit (juta/mm ) 3 Lekosit ( ribu/mm ) 3 Trombosit (ribu/mm ) p 0,003
0,299 0,006 <0,001 <0,001 0,005 0,004
<0,001 Sesudah terapi
Rerata (SB) 4,0 (0,61) 6,6 (2,04) 272,4 (88,55) 4,2 (0,62) 5,4 (2,23) 268,5 (81,85) 11,6 (1,03) 11,3 (0,86)
Sebelum terapi Rerata (SB)
4,5 (0,74) 6,7 (1,65) 333,7 (79,18) 5 (0,81) 9,4 (2,12) 333,7 (130,5) 12,2 (1,50) 12,6 (1,47)
*Paired t test ; p <0,05 (signifikan)
Medica Hospitalia | Vol. 1, No. 2, November 2012
penurunan bermakna kadar MDA plasma pada subyek penelitian  setelah  suplementasi  kombinasi  vitamin  C 1000  mg  i.v  dan  vitamin  E  400  mg  oral  selama  empat 26 hari.
Pada  kelompok  kontrol  terdapat  penurunan rerata kadar hemoglobin, eritrosit, lekosit dan trombosit yang  bermakna  sebelum  dan  sesudah  terapi.  Hasil  ini menunjukkan efek cisplatin terhadap penurunan sistem hemopoetik dimana pada pemberian 2 seri kemoterapi cisplatin sudah  terlihat  penurunan  kadar  hemoglobin, jumlah  erirosit,  lekosit  dan  trombosit. Cisplatin dapat menyebabkan produksi ROS meningkat di dalam tubuh. Akumulasi  ROS  akan  melepaskan sitokrom-c dari mitokondria  melalui  aktivasi c-Jun-N-terminal  kinase (JNK)  dan p38MAPK . Sitokrom-c kemudian  akan mengaktivasi caspase-8,  -9, dan -3 (apoptosis  jalur intrinsik),  sehingga  menyebabkan  terjadinya  apoptosis pada  sel,  dalam  hal  ini  sel-sel  hemopoetik  sehingga 11,27,28 mengakibatkan  penurunan  sistem  hemopoetik. Penurunan  sistem  hemopoetik  akibat cisplatin ini berhubungan  dengan  dosis  yang  diberikan.  Pemberian cisplatin pada pengulangan terapi untuk seri berikutnya a k a n   m e m b u a t   p e n i n g k a t a n c i s p l a t i n s e c a r a 11,28,29 akumulatif.
Peter  Barrett-Lee  dkk  meneliti  pengaruh kemoterapi cisplatin terhadap  sumsum  tulang  pada 274  penderita  kanker  ginekologi  dan  503  penderita kanker payudara. Hasilnya 28,8% mengalami penurunan sistem hemopoeitik   mulai terjadi pada seri I sebanyak 34,7%,  seri II sebanyak 63,4%, dan seri III sebanyak 75,7% pada  penderita  kanker  ginekologi  sedangkan  pada penderita  kanker  payudara  mulai  terjadi  penurunan sistem  hemopoetik  pada  seri  I  sebanyak  26,2%;  seri  II sebanyak  53%  dan  seri  III  sebanyak  72,1%.14  Pada penelitian ini penurunan sistem hemopoetik  telah terjadi sejak pemberian cisplatin dosis  200 mg (2 seri) sebanyak 75 %.
Hasil uji independent t test didapatkan penurunan rerata  selisih  jumlah  hemoglobin  dan  lekosit  yang bermakna  antara  kelompok  perlakuan  dan  kontrol, sedangkan penurunan rerata selisih kadar eritrosit dan jumlah  trombosit  tidak  didapatkan  perbedaan bermakna.  Hasil  penelitian  dapat  disimpulkan  bahwa kombinasi  vitamin  C  1000mg  dan  E  400mg  dapat menghambat penurunan kadar hemoglobin dan jumlah lekosit,  namun  tidak  dapat  menghambat  penurunan jumlah eritrosit dan trombosit.
Cisplatin bekerja  secara  sistemik  sehingga  dapat mempengaruhi  sumsum  tulang  seluruh  tubuh, akibatnya sel precusor dan sel diferensiasi yang berada di sumsum tulang, sel matur yang berada dalam sirkulasi darah  akan  terkena  dampak.  Sel  sistem  hemopoetik mengalami  kerusakan,  mitosis  menurun  dan  terjadi apoptosis sehingga  dapat  mengakibatkan  menurunnya 12,27,28 jumlah  sel  darah. Perubahan  sistem  hemopoetik adalah  kematian  sel  embrional  darah  dalam  beberapa
minggu  setelah  terpapar  kemoterapi cisplatin serta mempunyai sensitivitas yang berbeda. Sel darah merah paling  sensitif  kemudian  diikuti  sel  darah  putih  dan megakariosit. Sel lekosit yang paling sensitif adalah sel limfosit, kemudian sel netrofil dan sel granulosit lainnya sedangkan  sel  darah  yang  kurang  sensitif  adalah  sel trombosit,  selain  itu  pada  pasien  kanker  cenderung terjadi  proses  adaptasi  yaitu  trombosis  reaktif  karena adanya  sel-sel  kanker  sehingga  jumlah  trombosis cenderung meningkat, oleh karena itu kombinasi vitamin C  dan  E  dosis  tinggi  kurang  berefek  terhadap  jumlah 12 trombosit.
Penurunan  kadar  hemoglobin  antara  kelompok perlakuan  dan  kontrol  mempunyai  perbedaan  yang bermakna, penurunan kadar hemoglobin lebih kecil pada kelompok  perlakuan  dibanding  kelompok  kontrol, berbeda dengan penurunan jumlah eritrosit dimana tidak didapatkan  perbedaan  bermakna  penurunan  jumlah eritrosit.  Penurunan  kadar  hemoglobin  tidak  selalu sejalan  dengan  penurunan  eritrosit,  hal  ini  tergantung dari  rantai  polipeptida  yang  menempel  pada  heme  di antara  eritrosit  dan  oksigen  yang  diikat  hemoglobin 30-32 dalam bentuk oksihemoglobin. Kombinasi  vitamin  C  1000 mg  dan  E  400 mg sebagai  antioksidan  dari  luar  akan  mengikat  radikal bebas  yang  mempengaruhi  sumsum  tulang  sehingga dapat  menghambat  penurunan  sistem  hemopoetik. Pada  penelitian  ini,  pemberian  vitamin  C  dan  E  dosis tinggi  belum  dapat  memberikan  arti  klinis  terhadap sistem hemopoetik (anemi, lekopeni dan trombositopeni) karena dosis cisplatin yang masih rendah, sehingga efek pengaruh  vitamin  C  dan  E  sebagai  antioksidan  belum optimal,  namun  bisa  dipertimbangkan  pemberian vitamin C dan E dosis tinggi untuk mencegah penurunan kadar hemoglobin dan jumlah lekosit akibat cisplatin .
Usia, jenis kelamin, jenis dan stadium KKL, kadar albumin  telah dilakukan uji homogenitas sebelum terapi dengan  uji chi  square, dan  didapatkan  tidak  berbeda bermakna  pada  kelompok  perlakuan  dan  kontrol ( p >0,05),  sehingga  variabel  tersebut  tidak  berpengaruh terhadap penurunan kadar hemoglobin, jumlah eritrosit, lekosit dan trombosit.
Perbedaan  sensitivitas  masing-masing  individu terhadap  penurunan  sistem  hemopoetik  sangat  tinggi, pada  beberapa  penderita  bahkan  pada  beberapa penderita  dapat  mengalami  penurunan  sistem hemopoetik  setelah  pemberian cisplatin pertama  kali. Penyebab perbedaan sensitivitas terhadap obat ini karena perbedaan  farmakokinetik  obat  di  tubuh  dan  daya 27,28 absorbsi obat oleh penderita.
Efek  samping  pemberian  vitamin  C  dan  E  dosis tinggi  berupa  gangguan  gastrointestinal  (mual,  nyeri perut, muntah) didapatkan pada 5 pasien pada kelompok perlakuan.  Efek  samping  tersebut  telah  diatasi  dengan pemberian tablet antasid 3x1 dan pasien bisa melanjutkan penelitian kembali.

## Medica Hospitalia
| Vol. 1, No. 2, November 2012
Penelitian  ini  tidak  dapat  menjelaskan  semua masalah, sehubungan keterbatasan penelitian antara lain kemungkinan  subyek  penelitian  mengkonsumsi  obat- obat  atau  makanan  yang  mengandung  antioksidan lainnya seperti kebiasaan minum teh hijau, sayuran dan PUFA,  status gizi penderita, perbedaan kemampuan dan daya absorbsi makanan dan obat-obatan masing-masing pasien,  kejadian  infeksi  pada  penderita.  Faktor-faktor tersebut sudah dicoba diatasi dengan penjelasan kepada penderita setiap kali pemberian vitamin C dan E.

## SIMPULAN
Kombinasi  vitamin  C  dan  E  dosis  tinggi  dapat mengurangi  penurunan  kadar  hemoglobin  dan  jumlah lekosit  penderita  KKL  yang  mendapat  kemoterapi cisplatin ,  sehingga  peneliti  menyarankan  pemberian vitamin C dan E dosis tinggi (1000mg vit C dan E 400mg vit  E)  selama  5  minggu  bersamaan  dengan  pemberian cisplatin .

## DAFTAR PUSTAKA
th
1. Myers EN. Cancer of the Head and Neck. 4  ed. Philadelphia : Saunders ; 2003 : 117–544.
2. Adams LG. Tumor ganas kepala dan leher. BOIES. Buku Ajar Penyakit THT edisi 6. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC, 1997 : 429–52.
3. Munir  M.  Keganasan  di  bidang  telinga  hidung  tenggorok. Dalam : Soepardi EA, Iskandar N, Bashiruddin J, Restuti RD, editor. Buku Ajar Ilmu Kesehatan Telinga, Hidung, Tenggorok dan Kepala Leher. Edisi kelima. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2001. h.132–8.
4. MedlinePlus - Head and Neck Cancer. [cited 2006 Januari 16 ]. Available  from  URL  :  www.nlm.nih.gov/medlineplus/ headandneckcancer.html.
5. WHO Global cancer rates could increase by 50 %  to 15 million by  2020.  [cited  2006  Januari  14].  Available  from  URL: http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2003/pr2 7/en/.
6. National  Cancer  Institutes    Head  and  Neck  Cancer  :  Types. [ c i t e d   2 0 0 6   J a n u a r i   1 6 ]   A v a i l a b l e   f r o m   U R L   : http://www.cancer.gov/cancerinfo/types/head-and-neck.
7. Soekamto SM, Sandhika W, Fauziah D. Aspek patologi tumor T H T - K L .   P e r k e m b a n g a n   t e r k i n i   d i a g n o s i s   d a n penatalaksanaan tumor ganas THT-KL. Surabaya : SMF Ilmu Penyakit THT-KL FK Unair / RSUD Dr. Soetomo ; 2002 : 9–37.
8. Wiliyanto  O.  Insidensi  kanker  kepala  leher  berdasarkan diagnosis patologi anatomi di RS Dr. Kariadi Semarang periode 1  Januari  2001  –  31  Desember  2005  [artikel  penelitian]. Semarang: Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro; 2006.
9. Brockstein  BE,  Vokes  EE.  Principles  of  chemotherapy  in  the management of head and neck cancer. In : Bailey BJ, Calhoun th KH,   editors. Head and Neck Surgery-Otolaryngology. 4  ed. Philadelphia: Lippincot- William&Wilkins; 2006. p. 1428–41.
10. Lee  KJ.  Chemotherapy  of  head  and  neck  cancer.In:  Lee KJ.Essential  Otolaryngology  Head  &  Neck  surgery.  North America. McGraw-Hill ; 2003 : p.371–80.
11. Johnson S, O'Dwyer P. Cisplatin and its analogues. In : DeVita V, Hellman S, Rosenberg S, editors. Cancer Principles and Practice th of Oncology. 7  ed. Philadelphia: Lippincott ; 2005.p. 344–54.
12. Soebandiri. Hemopoesis. Dalam : Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi  I,  Simadibrita  KM,  Setiati  S,  editor.  Buku  Ajar  Ilmu Penyakit Dalam edisi ke empat. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FK UI ; 2006. h. 681–5.
13. Hillman RS, Ault KA, Rinder HM editors. Trombocitopheny. In : Hematology in Clinical Practice 4nd ed. USA: Lange Mc Graw Hill: 2005; p 340–56.
14. Barrett-Lee P, Bokemeyer C, Gascón P, Nortier J, Schneider M, Schrijvers  D  et.  al.  Management  of  cancer-related  anemia  in patients with breast or gynecologic cancer: new insights based on results from the european cancer anemia survey. The Oncol 2005 ; 10: 743–57.
15. Baron RE, Julve   J V, Jaime S P, Santalo N B, Millan C V and Mata M L. Hemoglobin levels and acute radiotherapy induced t o x i c i t y .   [ c i t e d   2 0 1 0   S e p t e m b e r   0 7 ] . http://www.istitutomori.mi.it/int/rivisstatumori/pdf/pdf2 005.
16. Suryohudoyo. Oksidan, antioksidan dan radikal bebas. Dalam: Kapita  selekta.  Ilmu  Kedokteran  Molekul.  Jakarta: CV.Infomedika ;2000 : h 312–47.
17. Pavlovic V, Cekic S, Rankovic G & Stoiljkovic N. Antioxidant and pro-oxidant effect of ascocbic acid. Act Med Median . 44 (1): 2005 ;65–69.
18. Padayatti SJ, Sun H, Wang Y, Riordan HD, Hewitt SM, Katz A, et  al.Vitamin  C  pharmacokinetics:  Implications  for  oral  and intravenous use. Ann of Int Med : 2004; 140 : 533.
19. Johnson  LJ,  Meacham  SL,  Kruskall  LJ.  The  antioxidants- vitamin C, vitamin E, selenium and carotenoids. J Agro Med . 2003 ; 9: 65–80.
20.  Franzmann E, Lilly S, Huang D, Thomas G.Oncology of head and neck tumors. In : Van De Water TR, Staecker H, editors. Otolaryngology Basic Science a nd Clinical Review. New York : Thieme; 2006 :159–71.
21. Hasselt  CAV.Nasopharyngeal  carcinoma.  In:  Andrew  SJ, David  EP  editors.  Disease  of  the  Head  and  Neck,  Nose  and Throat. London: Arnold; 1998.p: 297–307.
nd 22. Hathcock JN. Vitamin C. In: Vitamin and mineral. 2  ed. New York : Council for Responsible Nutrition (CRN), 2004.
23. Mayland  CR,  Bennett  MI,  Allan  K.  Vitamin  C  deficiency  in cancer patients. Pall Med : 2005; 19: 17-19.
24. Stanczyk M, Gromadzinska J, Wasowicz W. Roles of reactive oxygen  species  and  selected  antioxidants  in  regulation  of cellular metabolism. Int J Occ Med and Env Health 2005;18: 15–26 25. Edyson.  Pengaruh  pemberian  kombinasi  vitamin  C  dan  E terhadap kadar Malondialdehyde (MDA) pada eritrosit Rattus norvegicus Galur Wistar yang diinduksi L-Tiroksin, Semarang, J Med .5(3) ;2003; h 1–5.
26. Dhita LA. Pengaruh suplementasi vitamin C dan E terhadap kadar  MDA  pada  pasien  luka  bakar  sedang  berat  (tesis). Jakarta: FK UI, 2009.
27. Barabas  K,  Milner  R,  Lurie  D,  Adin  C. Cisplatin :  a  review  of toxicities  and  therapeutic  applications. Vet  &  Comp  Oncol . 2008;6(1):1-18.
28. Ekborn  A. Cisplatin induced  ototoxicity,  pharmacokinetics, prediction  and  prevention.  Stockholm:  Department  of Otolaryngology  and  Head  &  Neck  Surgery  Karolinska Hospital; 2003.p 13–16.
29. Kerbel  RS.Tumor  angiogenesis:  past,  present  and  the  near future. Carcinogenesis. March 2000; vol 21: 505–15.
30. Mazza J J. Hematopoiesis and hematopoietic growth factors. In. Mazza JJ, editor. Manual of Clinical Hematology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002 : 1–17.
th 31. Ramnik  S.  Haematology  for  students  &  practitioners.  5   ed. New Delhi: Jaypee Brothers. : 2003 : 124–6.
32. Ronald AS, Richard AMcP, alih bahasa : Brahm U. Pendit dan Dewi Wulandari, editor : Huriawati Hartanto, Tinjauan klinis hasil pemeriksaan laboratorium, edisi 11. Jakarta: EGC; 2004.