## PERANAN OBAT GOLONGAN STATIN TERHADAP LUARAN STATUS FUNGSIONAL PASIEN STROKE ISKEMIK BERULANG DI RUMAH SAKIT

## THE ROLE OF STATINS THERAPY TO IMPROVES GOOD FUNCTIONAL OUTCOME IN RECURRENT ISCHEMIC STROKE PATIENTS AT HOSPITAL
Alexxander 1) ,  Agung Endro Nugroho 1) , Rizaldi T Pinzon 2) 1) Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta 2) Rumah Sakit Bethesda, Yogyakarta

## ABSTRAK
Proporsi pasien yang menggunakan statin ketika pertama kali masuk rumah sakit dengan stroke iskemik berulang sangat meningkat  dengan  cepat.  Tetapi  masih  menjadi  kontroversi.  Hal  tersebut  yang  melatarbelakangi  penelitian  ini  dilakukan  untuk mengetahui  peranan  terapi  statin  dengan  luaran  status  fungsional  pada  pasien  stroke  iskemik  berulang  di  rumah  sakit  Bethesda Yogyakarta.
Penelitian ini adalah penelitian analisis dengan metode retrospective cohort menggunakan data data rekam medis pasien. Sebagai sampel dipilih kelompok pasien stroke iskemik berulang, baik yang mendapat pengobatan dengan statin ataupun yang tidak mendapatkan  pengobatan  statin.  Kemudian  secara  retrospektif  diamati  pengaruh  penggunaan  statin  terhadap  luaran  status fungsional  pasien.  Jumlah  subyek  untuk  masing  masing  kelompok  adalah  77  pasien.  Luaran  baik  ditandai  dengan  nilai  mRS  0-3, sedangkan luaran buruk ditandai dengan 4-6. Lokasi penelitian adalah di rumah sakit Bethesda Yogyakarta.
Penggunaan  statin  pada  pasien  stroke  iskemik  berulang  dapat  memberikan  luaran  status  fungsional  yang  baik  di  RS Bethesda Yogyakarta (p = 0,022; RR=1,56; IK 95% = 1,056 – 2,305). Selain itu penelitian ini juga memberikan luaran sekunder yaitu variabel usia, GCS, dan kelemahan otot gerak memiliki hubungan bermakna terhadap luaran status fungsional pasien stroke iskemik berulang.  Faktor  prediktor  untuk  mendapatkan  luaran  status  fungsional  yang  baik  pada  penelitian  ini  adalah  pasien  tanpa penggunaan antibiotik, GCS 13-15, penggunaan anti koagulan, pasien tanpa analgetik antipiretik, dan pasien dengan penggunaan anti platelet.  Penggunaan  statin  pada  pasien  stroke  iskemik  berulang  dapat  memberikan  luaran  status  fungsional  yang  baik  di  RS Bethesda Yogyakarta.

## Kata kunci: statin, luaran status fungsional stroke iskemik, statin dan nilai mRS

## ABSTRACT
The proportion of patients who were taking statins when they first entered the hospital with recurrent ischemic stroke increasing rapidly. But it is still a matter of controversy. This is the background of this research is done to identify the role of statin therapy to gain good outcomes of functional status in patients with recurrent ischemic stroke in Bethesda Hospital Yogyakarta.
This study is a retrospective cohort analysis method using the data of medical records of  patients. As a selected sample group of recurrent ischemic stroke patients, both of which received treatment with statins or who do not get statin treatment. Then observed  effect  of  statin  use  on  the  outcomes  of  the  patient's  functional  status.  The  number  of  subjects  for  each  group  was  77 patients.  Outputs  well  marked  with  mRS  score  0-3,  while  bad  outcomes  are  marked  with  4-6.  The  location  of  research  is  in  the Bethesda hospital in Yogyakarta.
The  use  of  statins  in  patients  with  recurrent  ischemic stroke  can  provide  good  functional  status outcomes at  Bethesda Hospital Yogyakarta (p = 0.022; RR = 1.56; 95% CI = 1.056 to 2.305). In addition, this study also provides the secondary outcome that age,  GCS,  and muscle weakness  motion  have  related to  the  patient's functional outcomes of  recurrent ischemic stroke.  Predictors factors to get a good functional status outcomes in this study were patients without the use of antibiotics, GCS 13-15, the use of anti- coagulants,  patients  without  antipyretic  analgesics,  and  patients  with  the  use  of  anti-platelet.  The  use  of  statins  in  patients  with recurrent ischemic stroke can provide good functional outcome at Bethesda Hospital Yogyakarta.
Keywords: statins, ischemic stroke outcomes, predictor factors of good outcome in reccurent ischemic stroke, statins and mRS

## PENDAHULUAN
Proporsi  pasien  yang  menggunakan statin  ketika  pertama  kali  masuk  rumah  sakit dengan  stroke  sangat  meningkat  dengan  cepat. Dan  penggunaan  statin  sebagai  pretreatment mempunyai  hubungan  yang  bermakna  dengan peningkatan  luaran  status  fungsional  ketika pasien keluar dari rumah sakit (Yoon dkk, 2004: Reeves  dkk,  2008).  Hal  ini  mendukung penggunaan statin dengan segera sebagai terapi
pada pasien – pasien setelah stroke dengan rata- rata lama masa rawatan 5 hari (Yoon dkk, 2004).
Ada  juga  penelitian  dari  beberapa sumber  menyebutkan  bahwa  pasien  dengan angka  kolesterol  tinggi  di  dalam  darahnya ternyata  memiliki  resiko  kematian  lebih  rendah serta  memiliki  luaran  status  fungsional  yang lebih  baik  dibanding  pasien  dengan  angka kolesterol  normal.  Hal  ini  menjadi  jelas  bahwa fenomena  ini  adalah  hasil  efek  pleotropik  dari
golongan statin selain efeknya dalam menurunkan  angka  kolesterol  (Vauthey  dkk., 2000; Dicker dkk., 1997; Amarenco, 2001).
Beberapa  studi  menyatakan  bahwa penggunaan  statin  akan  meningkatkan  luaran status  fungsional  setelah  mendapat  serangan stroke. Penggunaan statin dengan segera sebagai penurun kadar lipid dapat meningkatkan luaran status  fungsional  dan  mengurangi  resiko terjadinya stroke (Moonis dkk., 2005). Selain efek tersebut  ternyata  terdapat  efek  statin  yang  lain, dimana  statin  juga  memiliki  efek  immune modulatory  yang  dianggap  dapat  meningkatkan luaran  status  fungsional  setelah  stroke  iskemik akut (Yoon dkk., 2004). Mengkonsumsi atorvastatin  1  hari  setelah  serangan  stroke iskemik  ternyata  dapat  meningkatkan  luaran status  fungsional  pada  hari  ke-14  karena  dapat mempengaruhi  angiogenesis,  neurogenesis  dan sinaptogenesis dengan menginduksi peningkatan  faktor  endotel  pembuluh  darah (Moonis dkk., 2005).
Meskipun  penggunaan  statin  begitu popular  digunakan  di  rumah  sakit  akan  tetapi masih  terjadi  kontroversi  penggunaan  statin secara spesifik pada stroke. Kontroversi tersebut yang  melatarbelakangi  penelitian  lebih  lanjut tentang  pengaruh  penggunaan  statin  terhadap luaran  status  fungsional  pada  pasien  stroke iskemik berulang.

## METODE
Penelitian  ini  termasuk  penelitian observasional dengan metode kohort retrospektif menggunakan data sekunder dengan penelusuran terhadap data rekam medis pasien  secara  retrospektif.  Sebagai  subyek dipilih kelompok pasien stroke iskemik berulang,  baik  yang  mendapat  pengobatan dengan statin ataupun yang tidak mendapatkan pengobatan statin. Kemudian secara retrospektif diamati  luaran  status  fungsional  dari  masing- masing kelompok. Populasi target penelitian ini adalah  seluruh  pasien  stroke  iskemik  di  rumah sakit  Bethesda  Yogyakarta.  Populasi  terjangkau adalah  bagian  dari  populasi  target  yang  dapat dijangkau oleh peneliti yang dibatasi waktu dan tempat,  yaitu  seluruh  penderita  stroke  iskemik
yang  menjalani  rawat  inap  di  rumah  sakit Bethesda Yogyakarta.
Jumlah
pasien yang berhasil dikumpulkan adalah 154 pasien. Jumlah subyek penelitian  ini  memenuhi  jumlah  perhitungan besar  sampel  yaitu  120  subyek.  Pada  penelitian ini  didapatkan  154  subyek  yang  memenuhi kriteria  inklusi,  dan  dari  154  pasien  stroke iskemik berulang dalam subyek, terbagi menjadi 2  kelompok  pengamatan  yaitu  77  pasien  yang mendapatkan  pengobatan  statin  dan  77  pasien yang tidak mendapatkan terapi statin.
Kriteria  inklusi  meliputi  :  pasien  stroke iskemik  yang  menggunakan  statin  maupun tanpa menggunakan statin setelah perawatan di rumah sakit, umur diatas 18 tahun, tersedia data luaran status fungsional pasien saat meninggalkan rumah sakit, LDL, skala kelemahan  otot  gerak,  dan  GCS  pasien  stroke iskemik saat meninggalkan rumah sakit. Kriteria eksklusi  meliputi:  pasien  yang  hamil  dan menyusui,  pasien  yang  menggunakan  lipid lowering  drug  selain  dari  golongan  statin  (fibrat, turunan  asam  nikotinat,  penangkap  asam empedu, suplemen minyak ikan, dan Ezetimib), pasien  dengan  data  rekam  medik  kurang lengkap karena suatu alasan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Tabel  I  menunjukkan  Proporsi  pasien dengan  luaran  fungsional  yang  baik  lebih  besar pada kelompok statin dibanding pada kelompok non-statin, dan perbedaannya bermakna. Proporsi pasien stroke iskemik berulang dengan kadar kolesterol dan kadar LDL juga lebih besar bermakna pada kelompok statin.
Proporsi  usia  pasien  stroke  iskemik berulang  yang  dibawah  55  tahun  juga  lebih besar bermakna pada kelompok statin dibanding  pada  kelompok  non-statin,  begitu juga  dengan  jenis  kelamin  wanita  lebih  besar bermakna  pada  kelompok  statin.  Variabel  lain seperti  komorbid,  kelompok  jumlah  obat,  GCS, kelemahan  oto  gerak,  dan  angka  kematian  di rumah  sakit  tidak  menunjukkan  adanya perbedaan  secara  bermakna  diantara  kedua kelompok statin dan non-statin.
Tabel I. Karakteristik Umum Pasien Stroke Iskemik Berulang pada Kelompok Statin dan Kelompok Non-
Statin Statin di RS Bethesda Yogyakarta Karakteristik Kategori n (%) Statin n= 77 Non- Statin n=77 p Luaran Status Fungsional Baik  (mRS 1-3) 64 39 25 0,022 Buruk (mRS 4-6) 90 38 52 Kelompok Usia < 55tahun 36 (23,38) 23 13 0,021 55-65 tahun 44 (28,57) 24 20 0,140 > 65 tahun 74 (48,05) 30 44 Jenis Kelamin Laki-Laki 98 (63,64) 42 56 0,019 Perempuan 56 (36,36) 35 21 Kelompok Kolest. Total Normal (≤ 200 mg/dL) 96 (62,34) 28 68 < 0,001 Tinggi (> 200 mg/dL) 58 (37,66) 49 9 Kelompok LDL Normal (≤ 100 mg/dL) 41 (26,62) 7 34 < 0,001 Tinggi (> 100 mg/dL) 113 (73,38) 70 43 Komorbid Hipertensi Ya 112 (72,73) 60 52 0,148 Tidak 42 (27,27) 17 25 Diabetes Mellitus Ya 50 (32,47) 24 26 0,731 Tidak 104 (67,53) 53 51 Ganguan Jantung Ya 21 (13,64) 9 12 0,481 Tidak 133 (86,36) 68 65 Kelompok Jumlah Obat Sedikit ( ≤ 5 Obat) 120 (77,92) 65 55 0,052 Banyak ( > 5 Obat) 34 (22,08) 12 22 Nilai GCS 13 - 15 117 (75,97) 63 54 0,135 3 - 12 37 (24,03) 14 23 Kelemahan Otot Gerak Normal 46 (29,87) 22 24 0,424 Kelemahan Kanan 40 (25,97) 18 22 Kelemahan Kiri 41 (26,62) 25 16 Kelemahan Kanan & Kiri 27 (17,53) 12 15 Kematian di rumah sakit 19 (12,34) 6 13 0,086
mRS : modified Rankin Scale. LDL : Low Density Lipoprotein. GCS : Glasgow Coma Scale . Anilisis menggunakan chi-Square, bermakna jika p < 0,05.
Tabel  II. Karakteristik Subyek Penelitian (Data Numerik Rerata dan Simpang Baku) Pasien Stroke Iskemik Berulang di RS Bethesda Yogyakarta
Karakteristik Rata-rata ± simpang baku Usia (tahun) 64,86  ± 10,93 Kadar Kolesterol Total (mg/dL) 192,32  ± 48,09 Kadar LDL (mg/dL) 129,99 ± 43,40 Jumlah Obat 9 ± 4 Lama Rawat Inap 9,37 ± 5,81
Stroke  dikenal  sebagai  penyakit  yang sering terjadi pada lansia dan dengan bertambahnya  usia  maka  risiko  stroke  iskemik juga  meningkat,  ditunjukkan  meningkatnya  2
kali  lipat  lebih  tinggi  setiap  dekadenya  setelah usia  55  tahun  (Goldstein  dkk.,  2011).  Pada penilitian ini serupa dengan penelitian Goldstein,  dimana  persentase  penderita  stroke iskemik  kelompok  usia  <  55  tahun  adalah  2,06 kali lipat lebih tinggi dibanding kelompok usia > 65 tahun.
Tingginya kadar LDL merupakan faktor risiko penyebab stroke iskemik, selain hipertensi,  hiperglikemi,  hipertemia,  usia  lanjut dan  keparahan  stroke.  Setelah  serangan  stroke iskemik didapatkan tingginya LDL, menurunnya FCR (Fractional Catabolic Rate) LDL, dan  meningkatnya  FCR  HDL  (Pamela,  2008). Hal  ini  juga  terbukti  dari  penelitian  ini  bahwa dari  keseluruhan  penderita  stroke  iskemik berulang  memiliki  kadar  rata-rata  LDL  sebesar 129,99  mg/dL,  dan  dari  154  subyek  penelitian sebagian  besar  memiliki  kadar  LDL  diatas normal (Tabel II).
Tabel  II  juga  menggambarkan  lama rawat  inap  rata-rata  pasien  stroke  iskemik berulang di RS Bethesda pada subyek penelitian ini  adalah  9  hari.  Penelitian  ini  serupa  dengan penelitian  yang  dilakukan  Arboix  dkk  (2010), dimana  rentang  rawat  inap  pasien  stroke iskemik  antara  10  –  12  hari.  Kematian  yang
terjadi  selama  masa  perawatan  di  rumah  sakit pada  subyek  penelitian  ini  adalah  19  orang (12,34%)  dan  data  ini  tidak  jauh  berbeda  juga dengan data pada penelitian Arboix dkk (2010), dengan  angka  in-hospital  mortality  sebesar  11,9 %.

## Statin  vs    Luaran  Status  Fungsional  Pasien Stroke Iskemik Berulang
Pada  tabel  III  menggambarkan  bahwa jumlah  pasien  stroke  iskemik  berulang  yang menggunakan statin lebih banyak yang memberikan  luaran  status  fungsional  baik sedangkan  pasien  yang  tidak  mendapat  terapi statin  cenderung  memberikan  luaran  status fungsional  buruk.  Terdapat  hubungan  antara pemberian  statin  pada  pasien  stroke  iskemik berulang terhadap luaran status fungsional yang baik (nilai mRS 0-3), dengan nilai kebermaknaan adalah  0,022.  Hal  ini  menjawab  apa  yang menjadi hipotesis penelitian ini dimana hipotesis  menyebutkan  pemakaian  statin  pada pasien stroke iskemik berulang dapat memberikan  luaran  status  fungsional  yang  baik ditandai  dengan  nilai  mRS  ≤  3,  di  rumah  sakit Bethesda Yogyakarta.
Tabel III. Hasil Analisis Bivariat Chi-Square Melihat Pengaruh Statin  terhadap Luaran Status Fungsional
Pasien Stroke Iskemik Berulang di RS Bethesda Yogyakarta Baik Buruk RR (IK 95%) p n % n % Kelompok Pasien Statin 39 50,6 38 49,4 1,56 (1,056 - 2,305) 0,022 Non Statin 25 32,5 52 67,50 Jenis Statin Atorvastatin 10 41,7 14 58,3 0,761 (0,447 - 1,298) 0,289 Simvastatin 29 54,7 24 45,3 Dosis Statin Atorvastatin 20 mg 6 42,9 8 57,1 1,07 (0,41 - 2,83) 1,00 Simvastatin 20 mg 0 0 3 100,0 0,55 (0,08 - 3,75) 0,558 Simvastatin 10 mg 29 58,0 21 42,0 1,45 (0,65 - 3,21) 0,322 Atorvastatin 10 mg 4 40,0 6 60,0
Nilai kebermaknaan p < 0,05
Pengaruh  Variabel  Lain  terhadap  Luaran Status  Fungsional  Pasien  Stroke  Iskemik Berulang
Hasil  analisis  bivariat  terhadap  faktor usia  pada  tabel  IV  menggambarkan  bahwa  usia juga  memiliki  pengaruh  terhadap  luaran  status fungsional  pasien,  dimana  semakin  bertambah usia  maka  resiko  pasien  mendapatkan  luaran status  yang  buruk  semakin  banyak  begitu sebaliknya.  Goldstein  dkk.  (2011)  menyatakan bahwa  dengan  bertambahnya  usia  maka  risiko stroke  iskemik  juga  meningkat,  ditunjukkan meningkatnya  2  kali  lipat  lebih  tinggi  setiap dekadenya  setelah  usia  55  tahun.  Yoon  dkk (2004)  dalam  penelitiannya  juga  menyebutkan bahwa faktor yang memiliki hubungan terhadap luaran  status  fungsional  baik  adalah  usia  yang semakin muda (p < 0,001).
Selain  usia,  tabel  IV  juga  menunjukkan bahwa  variabel  kadar  kolesterol  total  memiliki nilai kebermaknaan dibawah 0,05. Pada variabel kadar  kolesterol  total  beda  rerata  antara kelompok dengan luaran status fungsional yang baik  dengan  kelompok  dengan  luaran  status fungsional  yang  buruk  memiliki  perbedaan yang bermakna ditandai dengan nilai p = 0,032.
Pada  tabel    V  dapat  dilihat  bahwa semakin rendah kesadaran pasien maka semakin
buruk  prognosisnya,  pada  kelompok  dengan nilai  GCS  3-12  didapatkan  86,8%  pasien memberikan  luaran  status  fungsional  yang buruk.  Nilai  GCS  memiliki  hubungan  yang bermakna  terhadap  luaran  status  fungsional ditandai  dengan  nilai  kebermaknaan  <  0,001. Pada  variabel  kelemahan  otot  gerak  Sebagai pembanding  adalah  kelompok  pasien  dengan kelemahan  otot  kanan  dan  kiri,  dan  semua kelompok  memiliki  hubungan  yang  bermakna terhadap  luaran  status  fungsional  pasien ditandai dengan nilai p < 0,005.
Tabel VI menunjukkan bahwa kelompok pasien yang menggunakan statin dan kadar LDL nya  dalam  rentang  normal  justru  71,4% memberikan  luaran  status  fungsional  yang buruk,  sedangkan  pasien  dengan  terapi  statin meskipun  kadar  LDL  >  100  mg/dL  sebanyak 52,9%  memberikan  luaran  status  fungsional yang  baik.  Hal  ini  diduga  bahwa  peran  statin pada pasien stroke iskemik lebih dominan pada efek  neuroprotektif  dalam  kerangka  perbaikan luaran  status  fungsional  dibanding  efeknya sebagai lipid lowering agent, perlu penelitian lebih lanjut  dengan  jumlah  sampel  yang  memadahi untuk memperkuat hipotesa ini.

## Tabel IV. Perbandingan Rerata Pasien Stroke Iskemik Berulang dengan Luaran Status Fungsional Baik dan Pasien dengan Luaran Status Fungsional Buruk di RS Bethesda Yogyakarta
Variabel Rerata ± s.b. P Luaran Status Fungsional Baik n = 64 Luaran Status Fungsional Buruk n = 90 Usia (tahun) 60,73  ±  9,05 67,80 ± 11,24 < 0,001 Kolesterol Total (mg/dL) 202,41  ±  49,26 185,14  ±  46,18 0,032 LDL (mg/dL) 137,90  ±  46,15 124,37  ±  40,66 0,056 Jumlah Obat 7,69  ±  3,48 10,23  ± 3,90 < 0,001
LDL : Low Density Lipoprotein Analisis dengan menggunakan t-test dengan nilai kebermaknaan p < 0,05.

## Volume 6 Nomor 1 – Maret 2016
Tabel V. Hasil Analisis Bivariat Chi-Square Melihat Pengaruh Berbagai Variabel terhadap Luaran Status
Fungsional Pasien Stroke Iskemik Berulang di RS Bethesda Yogyakarta Luaran Status Fungsional Baik Buruk RR                (IK 95%) p n % n % Usia < 55tahun 21 58,3 15 41,7 1,877   (1,212 - 2,907) 0,006 55-65 tahun 20 45,5 24 54,5 1,462   (0,915 - 2,337) 0,117 > 65 Th 23 31,1 51 68,9 Jenis Kelamin Perempuan 27 48,2 29 51,8 1,277   (0,880 - 1,852) 0,205 Laki-laki 37 37,8 61 62,2 Nilai GCS 13 - 15 59 50,9 57 49,1 3,866   (1,675 - 8,920) < 0,001 3 - 12 5 13,2 33 86,8 Kelemahan Otot Gerak Normal 28 60,9 18 39,1 5,478   (1,839 - 16,322) < 0,001 Kel. Ot. Ger. Kanan 14 35,0 26 65,0 3,150   (1,000 -  9,923) 0,028 Kel. Ot. Ger. Kiri 19 46,3 22 53,7 4,171   (1,366 - 12,739) 0,002 Kel. Ot. Ger. Kanan & Kiri 3 11,1 24 88,9 Kadar Kolesterol Total Normal (≤ 200 mg/dL) 38 39,6 58 60,4 0,883   (0,605 - 1,288) 0,522 Tinggi (> 200 mg/dL) 26 44,8 32 55,2 Kadar LDL Normal (≤ 100 mg/dL) 13 31,7 28 68,3 0,703   (0,429 - 1,150) 0,135 Tinggi (> 100 mg/dL) 51 45,1 62 54,9
p (nilai kebermaknaan), bermakna jika p < 0,05 RR (Risiko Relatif) IK (Interval Kepercayaan)
Tabel VI. Analisis Bivariat Terhadap Variabel Kelompok Statin dan Kadar LDL Terhadap Luaran Status Fungsional Pasien Stroke Iskemik Berulang di RS Bethesda Yogyakarta
Luaran Status Fungsional Kelompok Statin Baik Buruk RR            (IK 95%) p n % n % Kadar LDL Normal (≤ 100 mg/dL) 2 28,6 5 71,4 0,357 (0,065 – 1,964) 0,263 Tinggi (> 100 mg/dL) 37 52,9 33 47,1
Pengaruh  Komorbid  terhadap    Luaran  Status Fungsional Pasien Stroke Iskemik Berulang.
Pada penelitian ini (Tabel VII) komorbid hipertensi  memiliki  hubungan  yang  bermakna terhadap  luaran  status  fungsional  ditunjukkan dengan nilai signifikansi sebesar 0,018. Penelitian  yang  dilakukan  Reeves  dkk  (2008), menyebutkan  juga  bahwa  ada  hubungan  yang bermakna  antara  hipertensi  dengan  luaran status fungsional pasien stroke ditandai dengan nilai p = 0,0003.
Faktor komorbid diabetes  mellitus pada penelitian ini meski memiliki pengaruh terhadap  luaran  status  fungsional  pasien  stroke berulang,  akan  tetapi  secara  statistik  hubungan tersebut tidak bermakna ditandai dengan nilai p =  0,939.  Hal  ini  juga  sesuai  dengan  apa  yang diteliti  oleh  Reeves  dkk  (2008),  bahwa  diabetes tidak  memiliki  hubungan  yang  bermakna dengan  luaran  status  fungsional  pasien  stroke iskemik ditandai dengan nilai p = 0,27.
Gangguan
jantung meskipun merupakan  komorbid  yang  mempengaruhi luaran  status  fungsional  pasien  stroke  iskemik berulang  akan  tetapi  tidak  terdapat  hubungan yang bermakna antara faktor komorbid ganguan jantung  dengan  luaran  status  fungsional  pasien (p  =  0,544).  Pada  penelitian  Reeves  dkk  (2008), justru  didapatkan  data  bahwa  pasien  dengan komorbid ganguan jantung, sebesar 52,2% justru memberikan luaran status fungsional yang baik, dengan nilai kebermaknaan adalah 0,01.

## Pengaruh Komedikasi terhadap  Luaran Status Fungsional Pasien Stroke Iskemik Berulang
Data  menunjukkan  bahwa  rata-rata pasien  mendapatkan  9  jenis  obat  yang  berbeda. Jika  variabel  jumlah  jenis  obat  yang  diterima
pasien  dianalisis  lebih  lanjut  dan  dibedakan menjadi dua kelompok seperti yang tertera pada tabel  VIII,  maka  didapatkan  data  bahwa kelompok  pasien  yang  menerima  pengobatan kurang  dari  sama  dengan  lima  jenis  obat cenderung mendapatkan luaran status fungsional  yang  buruk  sedangkan  pasien  yang mendapatkan jenis obat lebih dari lima jenis obat memberikan  luaran  yang  baik.  Hal  ini dimungkinkan  karena  komorbid  yang  diderita oleh  pasien  segera  mendapatkan  penanganan yang  tepat  sehingga  progresifitas  penyakit pasien  bisa  segera  dihambat.  Jumlah  jenis  obat yang  yang  diterima  pasien  memiliki  hubungan yang bermakna terhadap luaran status fungsional yang baik, dengan nilai
kebermaknaan sebesar 0,007.
Tabel VII. Analisis Bivariat Faktor Komorbid terhadap Luaran Status Fungsional Pasien Stroke Iskemik
Berulang di RS Bethesda Yogyakarta Luaran Status Fungsional Komorbid Baik Buruk RR        (IK 95%) p N % n % Hipertensi Ya 53 47,3 59 52,7 Tidak 11 26,2 31 73,8    0,553 (0,321 – 0,954) 0,018 Diabetes Mellitus Ya 21 42,0 29 58,0 Tidak 43 41,3 61 58,7    0,984 (0,661 – 1,466) 0,939 Gangguan Jantung Ya 10 47,6 11 52,4 Tidak 54 40,6 79 59,4 0,853 (0,521 – 1,397) 0,544 Nilai kebermaknaan p < 0,05
Tabel VIII.  Analisis Bivariat Chi-Square Faktor Jumlah Jenis Obat yang Diterima Pasien terhadap Luaran Status Fungsional Pasien Stroke Iskemik Berulang di RS Bethesda Yogyakarta
Luaran Status Fungsional Variabel Baik Buruk RR (IK 95%) p N % n % Jumlah Obat Sedikit ( ≤ 5 Obat) 43 35,8 77 64,2 0,346 (0,158 – 0,759) 0,007 Banyak ( > 5 Obat) 21 61,8 13 38,2
Nilai kebermaknaan p < 0,05

## Volume 6 Nomor 1 – Maret 2016
Tabel IX. Analisis Bivariat Chi-Square Faktor Komedikasi Utama terhadap Luaran Status Fugsional Pasien
Stroke Iskemik Berulang di RS Bethesda Yogyakarta Luaran Status Fungsional Baik Buruk RR                 (IK 95%) p N % n % Anti Platelet Ya 55 45,8 65 54,2 1,731 (0,957 – 3,133) 0,043 Tidak 9 26,5 25 73,5 Anti Koagulan Ya 24 58,5 17 41,5 1,654 (1,156 – 2,366) 0,010 Tidak 40 35,4 73 64,6 Perlindungan CNS (Central Nervous System) Ya 50 40,7 73 59,3 0,900 (0,578 – 1,402) 0,649 Tidak 14 45,2 17 54,8
Nilai kebermaknaan p < 0,05
Tabel X. Analisis Bivariat Chi-Square Faktor Komedikasi Tambahan terhadap Luaran Status Fugsional Pasien
Stroke Iskemik Berulang di RS Bethesda Yogyakarta Luaran Status Fungsional Baik Buruk RR                 (IK 95%) p N % n % Anti Hipertensi Ya 29 43,9 37 56,1 1,105 (0,760 – 1,607) 0,604 Tidak 35 39,8 53 60,2 Anti Diabetik Oral Ya 12 37,5 20 62,5 0,880 (0,538 – 1,440) 0,601 Tidak 52 42,6 70 57,4 Sediaan Insulin Ya 3 17,6 14 82,4 0,396 (0,140 – 1,126) 0,034 Tidak 61 44,5 76 55,5 Obat Kardiovaskuler Ya 10 38,5 16 61,5 0,856 (0,538 – 1,544) 0,725 Tidak 54 42,2 74 57,8 Sedatif Ya 12 40,0 18 60,0 0,954 (0,587 – 1,549) 0,847 Tidak 52 41,9 72 58,1 Antibiotik Ya 11 16,2 57 83,8 0,262 (0,149 – 0,462) <0,001 Tidak 53 61,6 33 38,4 Anti Pirai Ya 4 44,4 5 55,6 1,074 (0,504 – 2,287) 1,000 Tidak 60 41,4 85 58,6 Diuretik Ya 6 24,0 19 76,0 0,534 (0,259 – 1,100) 0,052 Tidak 58 45,0 71 55,0 Anti Fungi Ya 1 16,7 5 83,3 0,392 (0,065 – 2,366) 0,402 Tidak 63 42,6 85 57,4
p (nilai kebermaknaan), bermakna jika p < 0,05 RR (Risiko Relatif) IK (Interval Kepercayaan) Baik, jika mRS 1-3 Buruk, jika mRS 4-6
Tabel X.  (Lanjutan) Analisis Bivariat Chi-Square Faktor Komedikasi Tambahan terhadap Luaran Status
Fugsional Pasien Stroke Iskemik Berulang di RS Bethesda Yogyakarta Luaran Status Fungsional Baik Buruk RR (IK 95%) p n % n % Anti Psikosis Ya 7 36,8 12 63,2 0,873 (0,469 – 1,624) 0,656 Tidak 57 42,2 78 57,8 Anti Kejang Ya 5 20,8 19 79,2 0,459 (0,206 – 1,024) 0,025 Tidak 59 45,4 71 54,6 Anti Vertigo Ya 9 56,2 7 43,8 1,411 (0,875 – 2,277) 0,208 Tidak 55 39,9 83 60,1 Analgetik/Antipiretik Ya 15 25,4 44 74,6 0,493 (0,305 – 0,795) 0,001 Tidak 49 51,6 46 48,4 Anti Alergi Ya 7 38,9 11 61,1 0,928 (0,503 – 1,711) 0,807 Tidak 57 41,9 79 58,1 Suplemen Ya 34 35,4 62 64,6 0,685 (0,474 – 0,988) 0,047 Tidak 30 51,7 28 48,3 Obat Gangguan Pencernaan Ya 21 31,8 45 68,2 0,651 (0,431 – 0,984) 0,034 Tidak 43 48,9 45 51,1 Obat Gangguan Pernafasan Ya 8 16,3 41 83,7 0,306 (0,158 – 0,591) < 0,001 Tidak 56 53,3 49 46,7
p (nilai kebermaknaan), bermakna jika p < 0,05 RR (Risiko Relatif) IK (Interval Kepercayaan) Baik, jika mRS 1-3 Buruk, jika mRS 4-6
Penggunaan antiplatelet pada penelitian ini  memberikan  pengaruh  terhadap  luaran status fungsional pasien, dimana nilai kebermaknaan antara pasien dengan antiplatelet dengan  tanpa  antiplatelet  adalah  sebesar  0,043. Sesuai  Tabel  IX,  pasien  stroke  iskemik  berulang yang  tidak  mendapat  terapi  antiplatelet  sebesar 73,5%  memberikan  luaran  buruk.  Adams  dkk (2008)  yang  menyebutkan  meski  jumlah  data penelitian  tergolong  sedikit  tapi  antiplatelet bermakna  secara  statistik  dalam  mengurangi angka  kematian  dan  menurunkan  luaran  status fungsional yang buruk saat aspirin diberikan 48 jam setelah serangan stroke iskemik.
Penggunaan  antikoagulan  mempunyai hubungan  yang  bermakna  terhadap  luaran
status  fungsional  pasien  p=0,01.  Pada  penelitian ini  kelompok  yang  menggunakan  antikoagulan 58,5%  nya  memberikan  luaran  baik,  dan sebaliknya  pasien  yang  tidak  mendapatkan terapi  antikoagulan  64,6%  nya  memberikan luaran buruk. Hasil penelitian terbaru mengungkapkan bahwa untuk pasien > 50 tahun pemberian antikoagulan akan sangat memberikan keuntungan dalam
hal
memperlambat terjadinya perburukan saraf dan terjadinya emboli berulang, sehingga penggunaan  antikoagulan  lebih  diprioritaskan untuk mencegah cardioembolic stroke, dimana hal ini  sering  terjadi  pada  pasien  stroke  iskemik dengan  komorbid  ganguan  jantung  terutama atrial  fibrillation,  sedangkan  pada  pasien  diluar
kondisi  tersebut,  faktor  keamanan  dan  efikasi antikoagulan  masih  negative  dan  inconclusive (AHA/ASA, 2013).
Tabel  X  menunjukkan  bahwa  tidak semua  faktor  komedikasi  memiliki  hubungan terhadap  luaran  status  fungsional  pasien  stroke iskemik  berulang.  Penggunaan  insulin  pada subyek  penelitian  memiliki  hubungan  yang bermakna  terhadap  luaran  status  fungsional pasien,  ditandai  dengan  nilai  kebermaknaan 0,034. Sebanyak 82,4% pasien yang mendapatkan  insulin  memberikan  luaran  status fungsional  yang  buruk.  Hal  ini  bukan  berarti dimaknai secara lugas bahwa insulin memperburuk  kondisi  pasien,  akan  tetapi penderita  diabetes  mellitus  dengan  nilai  GDS maupun  GDP  yang  sangat  tinggi  diatas  normal berisiko tinggi mengalami hipertensi disebabkan meningkatnya  viskositas  darah,  sedangkan hipertensi  sendiri  merupakan  faktor  prediktor yang  sangat  penting  dalam  menentukan  luaran status  fungsional  pasien  seperti  yang  sudah penulis  bahas  pada  pembahasan  mengenai komorbid  hipertensi.  Hal  ini  sesuai  dengan AHA/ASA (2013), yang merekomendasikan agar memonitor kadar gula darah sewaktu antara 140 –  180  mg/dL,  dikarenakan  hiperglikemi  yang tidak terkontrol dan terjadi dalam jangka waktu lama  terkait  erat  dengan  luaran  status fungsional yang buruk (Class IIa; Level of evidence C).
Tabel  X  juga  menunjukkan  bahwa penggunaan  antibiotik  pada  pasien  stroke iskemik  berulang  memiliki  hubungan  terhadap luaran  status  fungsional  pasien.  Hal  ini  bukan berarti  antibiotik  memperburuk  kondisi  pasien, tapi terlebih pada infeksi yang menyertai pasien cenderung memperburuk luaran status fungsional  pasien  stroke  iskemik  berulang, adanya  infeksi  yang  terjadi  ditandai  dengan klinisi yang memberikan sediaan antibiotik pada subyek penelitian ini.
Pada  penelitian  yang  penulis  lakukan, variabel  komedikasi  obat  anti  kejang  memiliki hubungan  yang  bermakna  terhadap  luaran status fungsional pasien stroke iskemik berulang (p =  0,025). Pasien yang mendapatkan terapi anti kejang  79,2%  mendapatkan  luaran  status fungsional  yang  buruk.  Kejadian  kejang berdampak  pada  komplikasi  neurogical  illness,
dan  neurogical  illness  berbanding  lurus  dengan perburukan  luaran  status  fungsional  pasien stroke  iskemik.  (AHA/ASA,  2013),  meskipun demikian  penggunaan  obat  anti  kejang  sebagai profilaksis  tidak  direkomendasikan  (Class  III; Level of Evidence C).
Pemberian  sediaan  analgetik/antipiretik pada  penelitian  ini  memiliki  hubungan  yang bermakna  terhadap  luaran  status  fungsional pasien stroke iskemik berulang, ditandai dengan nilai  p  =  0,001.  Pasien  yang  mendapat  sediaan analgetik  74,6%  memberikan  luaran  status fungsional  yang  buruk.  Antipiretik  dapat digunakan  untuk  mengatasi  demam.  Pada pasien stroke peningkatan suhu dapat disebabkan  oleh  efek  sentral  akan  tetapi  hal  ini lebih sering disebabkan karena infeksi sekunder.
Pemberian suplemen pada penelitian ini memiliki  hubungan  yang  bermakna  terhadap luaran  status  fungsional  pasien,  ditunjukkan dengan  nilai  p  =  0,047.  Sebesar  64,6%  pasien yang  mendapatkan  terapi  suplemen  memiliki luaran fungsional yang buruk, sedangkan 51,7% pasien yang tidak menerima suplemen memiliki luaran  fungsional  yang  baik.  Hal  ini  bisa dimungkinkan karena perburukan fungsi neurologik  pasien  yang  disebabkan  kurangnya gizi  sudah  terjadi  sebelum  pasien  mendapatkan suplemen  selama  perawatan  di  rumah  sakit Bethesda Yogyakarta.
Pemberian  obat  ganguan  pencernaan memiliki  hubungan  yang  bermakna  terhadap luaran status fungsional pasien, ditandai dengan nilai  p  =  0,034.  Sebesar  68,2%  pasien  yang mendapat obat gangguan pencernaan mendapat luaran status fungsional yang buruk. Penggunaan  obat  gangguan  pencernaan  terkait dengan perubahan patofisiologis traktus gastrointestinal  pada  pasien  stroke  iskemik. Setelah  serangan  stroke  iskemik  dapat  terjadi perubahan  spektrum  klinis  pada  traktus gastrointestinal  (GI)    mencakup  perdarahan  GI, penundaan pengosongan  GI,  dan  disfungsi kolorektal (Belladonna M, 2010).
Penggunaan  obat  gangguan  pernafasan pada  penelitian  ini  sebesar  83,7%  pasien  stroke iskemik  berulang  yang  mendapatkan  obat ganguan  pernafasan  memberikan  luaran  status fungsional  yag  buruk,  sedangkan  53,3%  subyek yang  tidak  mendapatkan  obat  gangguan
pernafasan memberikan luaran status fungsional yang  baik  p  <    0,001.  Meskipun  klinisi mengambil  tindakan  medis  untuk  mengatasi gangguan  pernafasan  pasien  dengan  interfensi obat akan tetapi kecepatan perburukan penyakit lebih  cepat  dibanding  efek  perbaikan  dari intervensi obat itu sendiri.
Kekuatan Hubungan Faktor
Prediktor Terhadap  Luaran  Status  Fungsional  Pasien Stroke Iskemik Berulang
Pada  penelitian  ini  variabel  yang memiliki nilai  p < 0,05 adalah kelompok pasien, usia, komorbid hipertensi, nilai GCS, kelemahan otot gerak, obat antiplatelet, obat anti koagulan, insulin, antibiotik, anti kejang, analgetik/antipiretik,  suplemen,  obat  gangguan pencernaan, dan obat gangguan pernafasan.
Tabel  XI  Hasil  analisis  regresi  logistik didapatkan  faktor  prediktor  yang  paling berpengaruh  terhadap  luaran  status  fungsional yang  baik  pada  pasien  stroke  iskemik  berulang adalah  variabel  antibiotik,  dalam  arti  pasien tanpa  indikasi  infeksi  atau  tanpa  penggunaan antibiotik  merupakan  faktor  prediktor  utama untuk  memperoleh  luaran  status  fungsional yang  baik, hal ini terkait dengan insiden infeksi yang  memperburuk  luaran  status  fungsional pasien.
Statin  memiliki  hubungan  bermakna terhadap luaran status fungsional yang baik saat variabel  tersebut  berdiri  sendiri,  akan  tetapi terapi statin tidak memiliki hubungan bermakna
saat  dianalisis  multivariat  dengan  faktor-faktor prediktor  yang  lainnya.  Meskipun  dibanding faktor-faktor prediktor yang lain tidak  memiliki hubungan  yang  bermakna  tetapi  pemberian statin  secara  klinis  memberikan  perbaikan  pada luaran  status  fungsional  pasien  stroke  iskemik berulang.  Statin  mampu  memberikan  perbaikan terhadap  luaran  status  fungsional  melalui mekanisme  yang  berbeda  dari  jalur  penurunan kadar  LDL  dalam  darah,  mekanisme  tersebut meliputi  perbaikan  cerebral  collateral  supply,  efek neuroprotektif  secara  langsung,  efek  stabilisasi plak,  menginduksi  angiogenesis,  neurogenesis, dan  sinaptogenesis  (Arboix,  2010).  Hal  ini  pun juga dibuktikan dalam penelitian ini bahwa dari kelompok statin yang memberikan luaran status fungsional  baik  sebagian  besar  memiliki  kadar LDL diatas 100 mg/dL.
Kolesterol merupakan substansi esensial yang  diperlukan  pada  membran  sel  dan tingginya kolesterol memberikan efek neuroprotektif  melalui  peningkatan  enzim gamma-glutamyltransferase. Enzim ini memiliki peranan  penting  dalam  proses  uptake  dan transport  asam  amino  dan  menurunkan  efek neurotoksik  dari  excitotoxic  amino  acids,  dan  hal ini  bisa  memperlambat  proses  kerusakan serebral  (Arboix,  2010).  Mekanisme  lain  adalah statin  mempengaruhi  pada  system    nitric  oxide (NO)  serebral,  NO  dihasilkan  oleh  endhothelial NO-synthase (e-NOS) yang merupakan pelindung  saat  terjadinya  iskemik  serebral (Greisenegger, 2004).
Tabel XI. Hasil Analisis Multivariat Regresi Logistik Variabel Yang Memiliki Pengaruh Bermakna terhadap
Luaran Status Fungsional Pasien Stroke Iskemik Berulang di RS Bethesda Yogyakarta Variabel Koefisien p RR                 (IK 95%) Antibiotik 2,320 < 0,001 10,176 (3,495 -29,626) GCS 1,767 0,003 5,850 (1,842 – 18,579) Antikoagulan 1,003 0,042 2,728 (1,036 – 7,180) Analgetik/antipiretik 0,997 0,047 2,711 (1,012 – 7,263) Antiplatelet 0,926 0,092 2,524 (0,860 – 7,406) Usia  55 - 65 Tahun 0,002 0,997 1,002 (0,382 – 2,632) Obat Pencernaan -1,108 0,044 0,330 (0,113 – 0,969) Hipertensi -1,247 0,019 0,287 (0,101 – 0,814) Usia < 55 Tahun -1,280 0,027 0,278 (0,089 – 0,866)
Nilai kebermaknaan p < 0,05 RR (Risiko Relatif) IK (Interfal Kepercayaan)

## KESIMPULAN
Penggunaan  statin  pada  pasien  stroke iskemik  berulang  dapat  memberikan  luaran
status fungsional yang lebih baik di rumah sakit Bethesda  Yogyakarta  (p  =  0,022;  RR  =  1,56;  IK 95% = 1,056 - 2,305).

## DAFTAR PUSTAKA
Adams, H.P., Mark, J.A, Deepak, L.B., Lawrence, B.,  Anthony,  F.,  Robert,  L.G.,  dkk.  2008, ‘Guidelines for the early management of adults  with  ischemic  stroke:  a  guideline from  the  AHA/ASA  Stroke  Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular
Disease  and  Quality  of  Care  Outcomes in  Research  Interdisciplinary  Working Groups:  the  American  Academy  of Neurology  affirms  the  value  of  this guideline  as  an  educational  tool  for neurologists’, Stroke, 38(5):1655-711.
Amarenco,  P.  2001.  ‘Hypercholesterolemia, lipid-lowering  agents,  and  the  risk  for brain infarction’, Neurology, 57:S35-S44. Arboix A, Garcia-Eroles L, Oliveres M, Targa C,
Bacells M, Masson J. 2010, ‘Pretreatment with  statin  improves  early  outcome  in patients  with  first-ever  ischaemic  sroke: a  pleiotropic  effect  of  statins  or  a beneficial effect of hypercholesterolemia?’.  BMC  Neurology, 10:47
Belladona,  M.  2010.  ‘Perubahan  Patofisiologis Tractus  Gastrointestinal  Pada  Stroke Iskemik’.
Http://www.scribd.com/doc/45236930/Peru bahan-Patofisiologis-Tractus- Gastrointestinal-Pada-Stroke-Iskemik.
Dyker,  A.G.,  Weir,  C.J.,  Lees,  K.R.  1997. ‘Influence  of  cholesterol  on  survival
after  stroke:  retrospective  study’,  BMJ, 314:1584-1588.
Goldstein,  L.B.,  Cheryl,  D.B.,  Robert,  J.A., Lawrence, J.A., Lynne, T.B., Seemant, C., dkk.  2011,  Guidelines  for  the  Primary Prevention  of  Stroke:  A  Guideline  for Healthcare Professional From the American  Heart  Association/American Stroke Association’, Stroke, 42;517.
Greisenegger,  S.,  Müllner,  M.,  Tentschert,  S., Lang, W., Lalouschek, W. 2004, ‘ Effect of pretreatment with statins on the severity of acute ischemic cerebrovascular events’, J Neurol Sci, 221:5-10.
Moonis, M., Kane, K., Schwiderski, U., Sandage,
B.W.,  Fisher,  M..  2005, ‘ HMG-CoA Reductase  Inhibitors  Improve  Acute
Ischemic Stroke Outcome’, Stroke, 36:1298-1300.
Reeves,  M..J,  Gargano,  J.W.,  Luo,  Z.,  Mullard, A.J.,  Jacobs,  B.S.,  Majid,  A.,  dkk.  2008,
‘National Acute Stroke Registry
Michigan Prototype Investigators:  Effect of pretreatment with statins on ischemic stroke outcomes’, Stroke, 39:1779-85.
Vauthey,  C.,  de  Freitas,  G.R.,  Van,  M.G., Devuyst,  G.,  Bogousslavsky,  J.  2000, ‘ Better outcome after stroke with higher serum  cholesterol  levels’.  Neurology, 23:1944-9.
Yoon, S.S., Dambrosia, J., Chalela, J., Ezzeddine,
M., Warach, S., Haymore, J. 2004, ‘Rising statin  use  and  effect  on  ischemic  stroke outcome’, BMC Medicine, 2:4-7.