ISSN 2807-1697  Vol 2, No 1, 2022, 1-10
Struktur  Biomolekul  dan  Mekanisme  Aksi  Vaksin  Sars- Cov-2  Efektif  dalam  Melawan  Covid-19  (Biomolecul Structure  and  Mechanism  of  Action  Of  the  Sars-Cov-2 Vaccine that Effective Against Covid-19)
Amelia Rizki Khalidah Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Lampung ameliarizkikhalidah @ gmail . com

## Riwayat Artikel
Diterima pada 14 Februari 2022 Revisi 1 pada 8 Maret 2022 Revisi 2 pada 17 Maret 2022 Revisi 3 pada 3 April 2022 Disetujui pada 21 April  2022

## Abstract
Purpose: The aim of this study is to deepen understanding of the structure  of  the  vaccine  against  SARS-CoV-2  infection  and  the underlying mechanism so that its efficacy and effectiveness can be assessed.
Method: used  in  this  journal  is  a  systematic  literature  review. References  for  this  review  were  identified  through  searches  of PubMed,  Google  Scholar,  BioRxiv,  MedRxiv,  drug  regulatory agencies, and pharmaceutical company websites.
Results: Overall, all COVID-19 vaccines had high efficacy against the  SARS-CoV-2  strain  and  were  well  tolerated.  All  vaccines appear  to  be  a  safe  and  effective  strategy  to  prevent  COVID-19 from getting worse.
Limitations: Further research is needed to assess the magnitude of the  risks  of  using  the  vaccine  against  its  benefits  in  preventing SARS-CoV-2 infection
Contribution: By  understanding  the  structure  of  the  vaccine  and its mechanism of action, it is hoped that the selection of the right vaccine can effectively suppress the pandemic.
Keywords:  antibody,  efficacy,  effectiveness,  COVID-19,  SARS- CoV-2, vaccine How  to  cite: Khalidah,  A,  R.  (2022).  Struktur  Biomolekul  dan Mekanisme  Aksi  Vaksin  Sars-Cov-2  Efektif  dalam  Melawan Covid-19. Jurnal  Imu  Medis  Indonesia ,  2(1),    1-10.

## 1. Pendahuluan
Komisi  Klasifikasi  Virus  Internasional  ( The  International  Virus  Classification  Comission ) menetapkan pandemi yang terjadi pada tahun 2019 sebagai sindrom pernafasan akut yang parah dari coronavirus 2 ( Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 /SARS-CoV-2), dan penyakit yang dihasilkan adalah ditetapkan oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) sebagai Coronavirus Disease 2019  (COVID-19) (Khodadadi  et  al.,  2020) .  COVID-19  telah  dinyatakan  sebagai  darurat  kesehatan masyarakat dengan signifikansi global. Pandemi COVID-19 telah menyebabkan angka kematian yang tinggi baik bagi pasien maupun penyedia layanan Kesehatan (Tabasum dan Ghosh, 2021).
Coronavirus  adalah  keluarga  besar  virus  yang  menyebabkan  berbagai  penyakit  pada  hewan  dan manusia.  Tujuh  virus  dari  genus  Alpha  dan  Beta  coronavirus  dapat  menyebabkan  penyakit  pada manusia. Di antaranya, tiga virus penyebab Middle East Respiratory Syndrome (MERS-CoV), Severe Acute  Respiratory  Syndrome (SARS-CoV),  dan  SARS-CoV-2  adalah  kematian  terkait  virus  corona paling umum di dunia (Abd El-Aziz dan Stockand, 2020) .
Penyakit  COVID-19  memiliki  manifestasi  klinis  dengan  jangkauan  yang  luas,  dari  asimtomatik, gejala  ringan  hingga Acute  Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS)  dan  kematian (Randolph  dan Barreiro,  2020) .  Tingkat  kematian  penyakit  ini  dilaporkan  1-3%,  dan  angka  ini  lebih  tinggi  pada pasien  usia  lanjut,  terutama  pada  pria.  Ditemukan  juga  bahwa  angka  kematian  bervariasi  dalam wilayah  geografis  yang  berbeda,  yang  mungkin  disebabkan  oleh  respons  imun  yang  berbeda  pada orang di wilayah yang berbeda (Spychalski et al., 2020) .
Sejauh  ini,  tidak  ada  pengobatan  definitif  dan  lengkap  yang  tersedia  untuk  mengobati  penyakit  ini, dan  sebagian  besar  strategi  pengobatan  yang  digunakan  di  dunia  adalah  untuk  mengurangi  gejala penyakit  dan  mencegah  perkembangan  penyakit  pada  orang  yang  terinfeksi.  Salah  satu  cara  untuk merancang  obat  yang  efektif  adalah  dengan  memahami  siklus  virus  dan  patogenisitasnya,  yang membantu para ilmuwan menemukan obat tertentu (Li dan De Clercq, 2020) .
Namun,  menggunakan  masker,  menjaga  jarak,  dan  mencuci  tangan  adalah  cara  paling  umum  untuk mencegah  tertular  virus.  Dengan  kritis,  kita  dituntut  untuk  mampu  turut  serta  melawan  pandemi  ini dengan menemukan dan mencoba berbagai zat fungsional yang sekiranya efektif untuk meningkatkan kualitas Kesehatan (Wee et al., 2021). Salah satu cara untuk mencegah dan mengendalikan penyakit adalah dengan menggunakan kekebalan kawanan, yang dimungkinkan dengan memperoleh kekebalan alami melalui infeksi, tetapi pengalaman telah menunjukkan bahwa konsekuensi dari metode ini dapat menghancurkan populasi tersebut (Randolph dan Barreiro, 2020) .
Di  Swedia,  para  pejabat  beranggapan  bahwa  dengan  menginfeksi  60%  populasi,  mereka  dapat menciptakan  kekebalan  kelompok  ( herd  immunity )  untuk  melindungi  orang-orang  di  negara  mereka ini  menghasilkan  kegagalan  dan  tingkat  kematian  per  juta  populasi  yang  terinfeksi  COVID-19 setidaknya 5 kali lebih tinggi daripada di Jerman (Jung et al., 2020) . Jadi, produksi vaksin yang efektif untuk  memberikan  kekebalan  jangka  panjang  dianggap  sebagai  satu-satunya  cara  berprinsip  untuk menciptakan  kekebalan  kelompok.  Dalam  hal  ini,  banyak  perusahaan  di  berbagai  negara  telah membuat  kemajuan  besar  dalam  membuat  vaksin  baru.  Penggunaan  metode  baru  dan  teknologi canggih untuk menghasilkan berbagai vaksin, termasuk RNA, DNA, partikel mirip virus, dan vaksin subunit, telah diuji secara luas (Calina et al., 2020) . Tujuan dari penelitian ini adalah untuk meninjau berbagai  jenis  vaksin  yang  saat  ini  sedang  diproduksi  dan  diuji  di  seluruh  dunia,  serta  mekanisme kerja vaksin ini dan sejauh mana efektivitas, efikasi, dan keamanan vaksin ini

## 2. Tinjauan Pustaka dan Pengembangan Hipotesis
SARS-CoV-2  adalah  virus  RNA  untai  tunggal  berbentuk  bulat  dengan  nukleokapsid  heliks.  Ukuran genom  SARS-CoV-2  adalah  30  kb.  Sepertiga  dari  genom  ini  bertanggung  jawab  untuk  mengkode protein struktural virus, dan sisa genom menunjukkan ekspresi dan replikasi. Struktur virus ini terdiri dari  glikoprotein  membran  (M),  protein  spike  (S),  protein  dimer  ester  hemaglutinin  (HE),  protein nukleokapsid  (N),  dan  protein  amplop  (E).  Glikoprotein  mantel  utama  yang  diekspresikan  pada permukaan virus (protein-S) adalah target utama vaksin. Protein-S terdiri dari dua subunit: subunit S1 bertanggung  jawab  untuk  mengikat  reseptor  dan  subunit  S2  bertanggung  jawab  untuk  fusi  dengan membran sel (Shereen et al., 2020) .
Reseptor utama masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel manusia adalah angiotensin-converting enzyme 2  (ACE2)  yang  diidentifikasi  oleh  protein-S.  ACE2,  suatu  karboksipeptidase  yang  melekat  pada membran plasma sel ginjal, usus, testis, jantung, paru-paru dan kandung empedu, terdiri dari peptida sinyal  17-asam  amino  di  terminal  amino.  Aktivitas  utama  ACE2  adalah  menurunkan  tekanan  darah dengan  mengubah  angiotensin  II  menjadi angiotensin  I-VII (Fu  et  al.,  2020) .  Selama  wabah  SARS- CoV-2,  ekspresi  yang  tinggi  dari  ACE2  terdeteksi  pada  sel  alveolar  tipe  II  paru-paru.  Pengikatan afinitas ACE2 dan SARS-CoV-2 kira-kira 10 hingga 20 kali lipat lebih tinggi daripada afinitas antara ACE2 dan SARS-CoV (South et al., 2020) .
Agen ACE-2 ini banyak ditemukan pada sel epitel di bagian apeks paru ruang alveolar. Ketika virus sudah  masuk,  virus  merusal  sel  epitel  dan  alveolus.  Hal  ini  sejalan  dengan  adanya  peningkatan pengukuran D-Dimer dan pengukuran kadar fibrinogen pada pasien COVID-19 dengan kondisi yang berat (Afifa,  2022) .  Seperti  halnya  infeksi  virus  lain,  virus  COVID-19  melakukan  replikasi  dan bertransformasi  dalam  jumlah  yang  banyak.  Proses  ini  menyebabkan  terbentuknya  kompleks  virus antigen-antibodi yang akan mengaktifkan sistem komplemen (Masykur, 2022) .
Penggunaan  vaksin  terhadap Severe  Acure  Respiratory  Sindrome-Coronavirus 2  (SARS-CoV-2) merupakan aset utama dalam memperlambat pandemi Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Selain
itu, untuk menghasilkan vaksin yang aman dan efektif, sangat penting untuk melakukan uji pra-klinis dan  klinis  untuk  menyelidiki  dan  menentukan  efek  samping  dari  vaksin  ini  secara  menyeluruh (Sempowski et al., 2020). Menurut Organisasi Kesehatan Dunia ( World Health Organization /WHO), lebih  dari  100  vaksin  telah  dikembangkan,  dan  26  vaksin  telah  dievaluasi  dalam  uji  klinis  fase  III (WHO, 2021) .
Perubahan  pH  secara  langsung  mempengaruhi  titik  isoelektrik  dan  menyebabkan  pengendapan  atau ketidaklarutan.  Dalam  satu  penelitian,  stabilitas  SARS-CoV-2  dalam  kondisi  lingkungan  yang berbeda, dalam paparan desinfektan yang berbeda, dan pada pH yang berbeda dievaluasi. Penelitian ini  melaporkan  bahwa  SARS-CoV-2  stabil  pada  kisaran  pH  yang  luas,  yaitu  pH  3-10 (Chin  et  al., 2020) . Elemen lain yang penting dalam menonaktifkan SARS-CoV-2 adalah sifat virus yang lipofilik atau  hidrofilik.  SARS-CoV-2  memiliki  sifat  lipofilik  karena  selubung  lipidnya,  sehingga memungkinkan  disinfektan  lipofilik  seperti  aldehida,  protease,  fenolat,  peroksida,  alkohol,  dan deterjen untuk menembus. Namun perlu diperhatikan bahwa penetrasi suatu zat ke dalam virus tidak serta  merta  menyebabkan  hilangnya  mekanisme  replikasi  asam  nukleat  dan  replikasi  virus. Menonaktifkan  SARS-CoV-2  dengan  benar  sangat  penting  dalam  pembuatan  vaksin.  Misalnya,  jika epitop  SARS-CoV-2  dihancurkan  selama  inaktivasi,  kita  mungkin  memiliki  respons  antibodi  yang sangat  lemah  dan  oleh  karena  itu  vaksin  mungkin  tidak  terlalu  protektif.  Selain  itu,  jika  virus  tidak sepenuhnya  dinonaktifkan,  prevalensi  virus  dapat  terjadi  setelah  vaksinasi (Delrue,  2012) .  Secara umum,  desain  yang  berbeda  untuk  vaksin  SARS-CoV-2  saat  ini  sedang  dikembangkan  oleh perusahaan besar dan sedang menjalani berbagai tahap pengembangan uji praklinis dan klinis.

## 3. Metode Penelitian
Penelusuran  untuk  studi  dilakukan  menggunakan  Pubmed  dan  Google  Scholar  hingga  Januari  2022 menggunakan istilah pencarian “SARS-CoV-2”, “COVID-19”, “efikasi”, “efektivitas”, ‘vaksin’, “uji klinis”,  dan  “antibodi”,  selain  nama  ilmiah  atau  komersial  dari  vaksin  yang  dilaporkan  oleh  WHO pada  fase  III/IV.  ClinicalTrials.gov  ditelusuri  juga  menggunakan  istilah  "COVID-19"  dan  "vaksin". BioRxiv dan MedRxiv, badan pengawas obat dan situs perusahaan farmasi juga ditelusuri untuk hasil yang  tidak  dipublikasikan dan  informasi  tambahan. Melalui  penelusuran, diperoleh  69 artikel  sesuai kata kunci dalam periode waktu sepuluh tahun terakhir (2012-2021) dan hanya sekitar 35 artikel yang dianggap  relevan.  Analisis  dilakukan  dengan  metode systematic  literature  review .  Sebelum menyajikannya,  terlebih  dahulu  dilakukan  pengkajian hasil dan  teori  dijabarkan  sebelumnya,  hingga kemudian ditarik kesimpulan.
Adapula  kriteria  yang  menjadi  fokus  dalam  literatur  yang  digunakan  yakni,  efikasi  dan  efektifitas. Efikasinya  mengacu  pada  sejauh  mana  vaksin  mencegah  infeksi  simtomatik  atau  asimtomatik  di bawah keadaan terkontrol seperti uji klinis. Efektivitas mengacu pada seberapa baik kinerja vaksin di dunia nyata. Dalam uji klinis, tujuan akhirnya adalah pencegahan gejala COVID-19, sedangkan dalam studi  observasional  tujuan  akhirnya  bervariasi,  dapat  berupa  identifikasi  infeksi  SARS-CoV-2  tanpa gejala, diagnosis COVID-19, lama hari rawat inap, ataupun prognosisnya terhadap kematian

## 4. Hasil dan pembahasan
Tabel 1. Karakteristik Vaksin COVID-19.
Tipe Vaksin Manufaktur Dosis Sumber RNA-based BNT162b2 Pfizer 30 ug Polack et al., 2020 mRNA-1273 Moderna 100 ug Baden et al., 2021 Vektor virus non- replikasi AZD1222 AstraZeneca 0.5 mL Emary et al., 2021 Ad5-nCoV CanSino 10 10 partikel virus/0.5 mL Logunov et al., 2021 Ad26.COV2 S Johnson&Johnson  0.5 mL Logunov et al., 2021 Protein-based NVX-COV2373 Novavax 5ug Shinde et al., 2021 Virus inaktif BBIBP-COrV Sinopharm 4 ug Xia et al., 2022 CoronaVac Sinovac Biotech 3 g Tanriover et al., 2021

## Vaksin Inaktif
Vaksin inaktif adalah pilihan tercepat untuk vaksin antivirus, yang secara tradisional diperoleh dari sel yang  terinfeksi  virus.  Metode  ini  pertama  kali  ditemukan  pada  tahun  1940  menggunakan  telur berembrio untuk menghasilkan vaksin flu. Sampai saat ini, berbagai metode kimia dan fisik, termasuk penggunaan  formalin,  formaldehida,  propiolakton  dan  UV  saja  atau  kombinasi  metode  ini,  telah digunakan  untuk  menonaktifkan  virus  corona (Barberis  et  al.,  2016) .  Subunit  dari  virus  inaktif  ini biasanya  digunakan  untuk  memproduksi  antibodi  karena  penggunaan  seluruh  virus  meningkatkan risiko  reaktogenisitas.  Vaksin  tetanus  dan  difteri  adalah  contoh  vaksin  subunit,  dan  vaksin  polio adalah contoh klasik dari vaksin virus mati total. Karena vaksin ini memberikan kekebalan yang lebih lemah  daripada  vaksin  hidup,  penggunaan  adjuvan  diperlukan  untuk  mencapai  respon  imun  yang efektif dan kuat .(Kumar et al., 2018) .
Beberapa  vaksin  inaktif  SARS-CoV-2  saat  ini  sedang  dikembangkan  dengan  cepat.  Masalah  utama dalam  menonaktifkan  vaksin  adalah  pemilihan  strain  virus  yang  sesuai.  Dalam  satu  penelitian, dilaporkan bahwa vaksin inaktif CoronaVac dengan bahan tambahan tawas memiliki efek penetralan yang sangat dapat diterima terhadap SARS-CoV-2 (Gao et al., 2020) . BBIBP-CorV adalah salah satu vaksin inaktif yang dibuat di Wuhan Institute of Biological Products (Sinopharm) dan Beijing Institute of  Biological  Products ,  telah  melewati  uji  klinis  fase  3.  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  jenis vaksin  ini  aman  dan  dapat  ditoleransi  dalam  semua  dosis  yang  diuji  dan  dalam  dua  kelompok  usia. Respon imun humoral terhadap SARS-CoV-2 diinduksi pada semua penerima vaksin pada hari ke-42. Selain itu, penelitian ini melaporkan bahwa dua dosis dengan 4μ.g vaksin pada hari ke 0 dan 21 atau hari ke 0 dan 28 mencapai titer antibodi penetralisir yang lebih tinggi daripada vaksin tunggal 8μ.g dosis atau 4μ.g dosis pada hari 0 dan 14 (Xia et al., 2021) .
Meskipun penggunaan vaksin inaktif adalah salah satu metode vaksinasi yang umum di seluruh dunia, mereka  juga  memiliki  kelemahan,  misalnya,  penggunaan  aluminium  hidroksida  sebagai  bahan pembantu  sebelumnya  telah  dikaitkan  dengan vaccine-associated  enhanced  respiratory  disease (VAERD). Namun, sejauh ini tidak ada tanda-tanda VAERD yang ditemukan dalam uji klinis SARS- CoV-2  yang  dilakukan  hingga  saat  ini.  Kekhawatiran  lain  dengan  vaksin  inaktif  adalah  periode kekebalannya  yang  pendek.  Vaksin  yang  sebelumnya  tidak  aktif  terhadap  SARS-CoV  menunjukkan bahwa tingkat antivirus IgG turun dengan cepat 16 bulan setelah inokulasi (Cao et al., 2007)

## Vaksin Vektor Virus Non-Replikasi
Penggunaan vektor virus pertama kali dimulai pada tahun 1972 dengan DNA rekombinan dari virus SV40.  Selanjutnya,  virus  vaccinia  diperkenalkan  sebagai  vektor  ekspresi  gen  sementara  pada  tahun 1982 (Mackett  et  al.,  1982) .  Di  antara  jenis  kandidat  yang  divektorkan  secara  viral  untuk  vaksin SARS-CoV-2 yang tidak bereplikasi, sebagian besar didasarkan pada adenovirus. Adenovirus adalah virus  DNA  untai  ganda  yang  dinonaktifkan  dengan  menghapus  gen  E1A  dan  E1B  mereka  wilayah. Vaksin  ini  menginduksi  respon  imun  yang  kuat  dan  meningkatkan  imunitas  humoral  dan  seluler. Adenovirus  enterik  tipe  41  dan  adenovirus  tipe  5  sebelumnya  telah  digunakan  melawan  protein lonjakan MERS-CoV, dan respons imun yang dapat diterima, termasuk respons sel B dan sel T, telah diamati pada penerima vaksin (Guo et al., 2015) .
Vektor  adenovirus  dicirikan  oleh  mudahnya  pertumbuhan  virus  ini  pada  titer  tinggi  dalam cell-line , ekspresi transgen yang tinggi, dan efek transduksi yang besar, serta berbagai tropisme virus. Banyak uji  klinis  telah  dilakukan  untuk  mengevaluasi  kemanjuran  vaksin  vektor  adenoviral.  Hasil  uji  klinis menunjukkan  bahwa  vaksin  vektor  yang  tidak  bereplikasi  memiliki  imunogenisitas  dan  keamanan yang  baik.  Selain  itu,  induksi  antibodi  terhadap  S-protein  dikonfirmasi  oleh enzyme-linked immunosorbent  assay (ELISA)  dalam  studi  ini (Folegatti,  2020) .  Salah  satu  keterbatasan  vaksin vektor adenoviral adalah bahwa kebanyakan orang memiliki kekebalan sebelumnya terhadap berbagai jenis  adenovirus  (patogen  infeksi  saluran  pernapasan  atas)  atau  mereka  divaksinasi  dengan  cepat setelah  dosis  pertama.  Misalnya,  hasil  uji  klinis  berbasis  Ad5vector.  Kandidat  vaksin  HIV1  gagal karena  kekebalan  pasien  sebelumnya  terhadap  vektor  Ad5.  Dalam  uji  coba  terkontrol  secara  acak pertama  untuk  penilaian  imunogenisitas  kandidat  vaksin  COVID-19  vektor  adenovirus  tipe-5  (Ad5)
yang tidak bereplikasi, Zhu et al., menunjukkan bahwa jenis tersebut efektif dan aman, tetapi mereka juga  melaporkan  bahwa  kekebalan  sebelumnya  terhadap  Ad5  dan  penuaan  mengakibatkan  sedikit penurunan  kemanjuran  vaksin  pada  kelompok  tertentu,  terutama  dalam  kasus  respons  imun hemoragik (Zhu et al., 2020) .
Salah satu cara untuk mengatasi masalah ini adalah dengan menggunakan vektor adenoviral alternatif seperti Ad35, Ad26, dan vektor turunan adenovirus non-manusia yang  kurang umum pada manusia. AstraZeneca,  Johnson  &  Johnson,  dan  sputnik  V  termasuk  di  antara  vaksin  SARS-CoV-2  non- replikasi yang diproduksi massal oleh perusahaan terkait dan saat ini disuntikkan di banyak negara

## Vaksin DNA
Salah  satu  penyebab  memburuknya  infeksi  pada  COVID-19  adalah  ketidakseimbangan  dalam produksi sel imun yang berbeda, sehingga peningkatan CD3+CD8+Sel T dikaitkan dengan penurunan CD14+HLA-DR+monosit. Oleh karena itu, yang perlu dipertimbangkan dalam desain vaksin adalah untuk menghasilkan respon imun yang efektif tanpa menciptakan ketidakseimbangan tersebut. Di sisi lain,  vaksin  yang  dirancang  ini  tidak  hanya  mampu  mengaktifkan  imunitas  seluler,  tetapi  juga mengaktifkan  respons  imun  humoral  dengan  memproduksi  zat  imunogenik  dan  melepaskannya  dari sel dan dideteksi oleh reseptor sel B (Batty et al., 2020) .
Penggunaan  pertama  asam  nukleat  sebagai  vaksin  adalah  sekitar  tiga  dekade  lalu,  dimana  molekul DNA  dan  RNA  yang  mengekspresikan  luciferase,  kloramfenikol  asetiltransferase,  dan  gen  beta- galaktosidase  digunakan  untuk  membuat  imunogenisitas  pada  tikus.  Dilaporkan bahwa  ekspresi  gen ini berlanjut hingga dua bulan setelah injeksi. Secara umum, vaksin berbasis DNA menyisipkan gen yang  mengkode  antigen  ke  dalam  sel  inang  terutama antigen-presenting  cell (APC),  menggunakan plasmid  DNA  sebagai  vektor.  Mekanisme  vaksin-vaksin  ini  didasarkan  pada  prinsip  bahwa  materi genetik  yang  dikirimkan  oleh  vaksin  tersebut  berada  di  dalam  inti  sel.  Promotor  mamalia  dalam vektor  diaktifkan  dan  transkripsi  gen  target  dilakukan  oleh  mekanisme  seluler  inang (Li  dan Petrovsky, 2016) .
Metode yang digunakan untuk menyuntikkan DNA plasmid ke dalam sel adalah elektroporasi, yang menggunakan  pulsa  listrik  pendek  untuk  menciptakan  penetrasi  sementara  dan  reversibel  ke  dalam membran sel. Gangguan membran ini memungkinkan molekul besar seperti plasmid masuk ke dalam sel.  Menggunakan  elektroporasi  untuk  injeksi  plasmid  dapat  sangat  meningkatkan  ekspresi  protein target.  Keunggulan  vaksin  ini  adalah  tidak  menular,  mudah  diproduksi  dalam  waktu  singkat,  hemat biaya  dan  stabil.  Selain  itu,  salah  satu  keunggulan  vaksin  DNA  adalah  stabilitas  termal  yang  lebih besar,  sehingga  vaksin  ini  memiliki  persyaratan  pendinginan  yang  lebih  sedikit  daripada  vaksin mRNA (Kim dan Jacob, 2009) .
Pada  COVID-19,  injeksi  vaksin  DNA  (INO-4800)  yang  terdiri  dari  plasmid  yang  mengandung sekuens leader Ig  E  N-terminal  yang  mengkode  protein-S  SARS-CoV-2  pada  marmut  dan  tikus menghasilkan antibodi penawar terhadap SARS-CoV-2 (Smith et al., 2020) . Genexine Company , yang sebelumnya  telah  mempublikasikan  hasil  uji  klinis  fase  I  dan  II  menggunakan  elektroporasi  untuk vaksinasi Human  papillomavirus (HPV),  telah  melakukan  uji  klinis  fase  I  dan  II  terhadap  SARS- CoV-2.  Penelitian  terbaru  oleh  perusahaan  ini  menunjukkan  bahwa  vaksin  yang  mengandung  DNA yang mengkode protein S utuh (pGX27-S) atau protein S tanpa fragmen S2 (pGX27-S TM), keduanya menginduksi produksi antibodi penawar, tetapi vaksin pGX27-S TM menginduksi titer antibodi yang lebih  tinggi (Seo  et  al.,  2021) .  Beberapa  DNA  vaksin  terhadap  COVID-19  saat  ini  sedang  dalam berbagai  tahap  uji  klinis  dan  belum  ada  informasi  lengkap  mengenai  persen  efikasi  vaksin  tersebut telah diterbitkan sejauh ini.

## Vaksin mRNA
Vaksin berbasis mRNA mengandung molekul mRNA yang mengkode antigen protein. Desain vaksin baru  dengan  inovasi  teknologi  yang  hebat  terus  berkembang  untuk  meningkatkan  stabilitas  molekul mRNA  dan  efisiensi  translasi  protein,  yang  meningkatkan  respons  imun.  Salah  satu  cara  untuk mengatasi ketidakstabilan mRNA adalah dengan menempatkan molekul mRNA di dalam nanopartikel
lipid, dimana pembawa pengiriman nanopartikel ini juga bertindak sebagai adjuvan dan menginduksi respon  imun  sel  B  dan  T follicular  helper .  Optimalisasi  kodon  juga  mengurangi  degradasi  molekul mRNA  dan  meningkatkan  ekspresi  antigen  pengkode.  Selain  itu,  modifikasi  tutup  mRNA  dengan anti-reverse  cap  analogue (ARCA)  yang  disintesis  meningkatkan  efisiensi  translasi  dan  mengarah pada  ekspresi  protein  jangka  panjang  ataupun  separuh  kehidupan  mRNA  dalam  sel (Zhang  et  al., 2019) .
Dalam jenis vaksin ini, molekul mRNA disuntikkan langsung ke dalam sel inang dan diterjemahkan ke  dalam  protein target  di sitoplasma.  Desain  keseluruhan  vaksin  mRNA  berisi open  reading  frame (ORF)  dengan  3  konektor  poli-adenilasi  yang  dapat  menginduksi  respon  imun  seluler  dan  humoral. Vaksin  berbasis  mRNA  memiliki  keunggulan  dibandingkan  vaksin  lain:  a)  Tidak  ada  risiko  infeksi selama  produksi  vaksin.  b)  Pemeriksaan  model  tikus  telah  menunjukkan  bahwa  imunisasi  berulang dengan mRNA-vaksin dikaitkan dengan kekebalan jangka panjang di dalamnya. c) Karena tidak ada kebutuhan untuk memasukkan inti sel ke ekspresi antigen, tidak ada kemungkinan penciptaan mutasi insersi di dalamnya (An et al., 2019).
Sejauh  ini,  teknologi  vaksin  berbasis  mRNA  telah  digunakan  untuk  memproduksi  vaksin  terhadap berbagai  penyakit  menular,  termasuk  Ebola,  virus  pernapasan syncytial ,  virus  influenza,  dan  HIV. Salah  satu  kandidat  utama  vaksin  SARS  CoV-2  (vaksin  berbasis  mRNA-1273)  telah  dikembangkan dengan  kerjasama National  Institute  of  Allergy  and  Infectious  Diseases (NIAID)  dan  Moderna. Molekul  mRNA-1273  mengkode  antigen  protein  S2,  yang  terdiri  dari  glikoprotein  SARS-CoV-2 dengan jangkar transmembran dan situs pembelahan S1-S2 yang utuh (Jackson et al., 2020) . Vaksin ini telah melalui berbagai tahap persetujuan dan sekarang digunakan di sebagian besar dunia. Pfizer dan BioNTech juga telah mengembangkan beberapa vaksin berbasis RNA yang telah berhasil dalam uji  klinis  dan  sekarang  digunakan  di  banyak  negara.  Vaksin-vaksin  ini,  seperti  vaksin  Moderna, adalah lipid nanoparticles (LNPs) tertanam dan mengkodekan protein-S full-length yang diselubungi membran  (BNT162b2)  dan  domain  pengikat  reseptor  yang  disekresikan  (BNT162b1)  dari  SARS- CoV-2 (Walsh et al., 2020) .
Vaksin  BioNTech  dan  Moderna  juga  memerlukan  dosis  booster  untuk  memastikan  titrasi  antibodi yang tinggi dan keamanan jangka panjang. Namun, respon antibodi terhadap receptor-binding domain pada  kedua  vaksin  menunjukkan  titer  antibodi  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  pasien  yang  sembuh dari COVID-19. Injeksi vaksin ini dalam dosis pertama menyebabkan sakit kepala ringan, kedinginan, kelelahan,  dan  myalgia,  sementara  dalam  dosis  booster  menyebabkan  reaksi  sistemik  atau  lokal sedang hingga parah pada beberapa pasien (Jackson et al., 2020) .
Keuntungan utama dari vaksin berbasis asam nukleat adalah waktu yang singkat yang dibutuhkan dari desain  vaksin  ini  hingga  uji  klinis.  Oleh  karena  itu,  pengujian  vaksin  ini  terhadap  berbagai kemungkinan mutasi yang terjadi pada virus SARS dapat dilakukan dengan mudah dan cepat (Silveira et al., 2020) .

## Vaksin Subunit Protein
Vaksin lain yang aman untuk melawan SARS-CoV-2 adalah vaksin subunit berbasis protein. Vaksin- vaksin  ini  sangat  bergantung  pada  adjuvan  untuk  meningkatkan  imunogenisitasnya.  Peptida,  seperti RNA, biasanya tidak stabil dan karena itu terletak di dalam partikel nano yang terabsorpsi ke bahan pembantu. Subunit protein-S yang berbeda termasuk RBD dan RBD-Fc, dan domain N-terminal dari protein-S  telah  menunjukkan  tingkat  perlindungan  dan  respon  imun  pada  beberapa  model  hewan (Jiaming  et  al.,  2017) .  Proses  pembentukan  vaksin  ini  adalah  gen  yang  mengkode  anti-komponen genetik virus dikloning dan diekspresikan dalam berbagai sistem ekspresi seperti sel bakteri atau sel mamalia, dan kemudian dimurnikan. Produk rekombinan ini  digunakan untuk membuat vaksin yang stabil.  Pada  penelitian  sebelumnya,  vaksin  subunit  S1  untuk  SARS-CoV  yang  diproduksi  dari  sel serangga baculovirus Spodoptera frugiperda (Sf9) dengan adjuvan saponin menunjukkan penurunan titer virus paru-paru pada tikus muda dan penggunaan protollin adjuvan menunjukkan penurunan titer virus paru-paru pada tikus tua. setelah injeksi (Nascimento dan Leite, 2012) .
Jenis  adjuvan  dapat  mengubah  efek  vaksin,  dan  terkadang  penggunaan  beberapa  adjuvant  dalam kombinasi dapat memiliki efek sinergis pada tingkat respon imun. Misalnya, Lan et al. menunjukkan bahwa  penggunaan  vaksin  subunit  RBD  dengan  tawas  dan cysteine-phosphate-guanine (CpG) oligodeox-y-nucleotides (ODN)  sebagai  adjuvan  terhadap  MERS-CoV  menginduksi  respons  imun humoral dan seluler yang jauh lebih kuat (Lan et al., 2014) . Beberapa kandidat vaksin SARS-CoV-2, termasuk  protein  S  rekombinan  yang  diekspresikan  dalam cell-line yang  berbeda,  saat  ini  sedang dikembangkan  dan  digunakan..  Di  antara  kandidat  vaksin  subunit  SARS-CoV-2  ini,  pemimpinnya adalah  NVX-CoV2373,  yang  diproduksi  oleh  Novavax  dan  telah  melalui  berbagai  tahap  uji  klinis. Produksi  protein  ini  dilakukan  dalam  sistem  ekspresi  sf9  dan  adjuvant  yang  digunakan  untuk  itu adalah Matrix-M1 Novavax (Keech et al., 2020) .
Vaksin  ini  mengandung  glikoprotein  spike  full-length  rekombinan  yang  telah  direkayasa  untuk menahan  degradasi  proteolitik  dan  memiliki  ikatan  yang  tinggi  dengan  reseptor  ACE2.  Di  antara keuntungan  dari  vaksin  ini  adalah  keamanan  dan  efektivitas  biaya,  dan  keterbatasannya  termasuk kebutuhan  adjuvant  untuk  mengambil  lebih  banyak  protein  ke  dalam  sel  penyaji  antigen  inang  dan menghasilkan respon imun jangka panjang (Jiaming et al., 2017) .

## 5. Kesimpulan dan Saran
Penyakit COVID-19 telah menjadi ancaman serius bagi kesehatan global selama lebih dari dua tahun dan  belum  ada  obat  yang  pasti  untuk  menyembuhkannya,  begitupun  dengan  angka  kematian  yang tinggi  di  seluruh  dunia.  Para  peneliti  di  seluruh  dunia  telah  memutuskan  untuk  mengembangkan vaksin yang efektif untuk mencegah virus. Sampai saat ini, berbagai vaksin telah diproduksi dengan khasiat  yang  sangat  tinggi  dan  digunakan  di  seluruh  dunia.  Pfizer,  BioNTech,  Novavax,  BBIBP- CorV, Vaksin AstraZeneca, dan Sputnik V dengan efikasi yang dapat diterima termasuk vaksin yang paling  umum  untuk  melawan  SARS  CoV-2.  Terlepas  dari  semua  ini,  masih  banyak  ambiguitas tentang vaksin. Lamanya kekebalan yang diciptakan oleh vaksin bertahan, perbedaan perkembangan kekebalan  setelah  infeksi  dengan  kekebalan  yang  dihasilkan  dari  vaksinasi,  vaksinasi  umum  efektif dalam mengurangi penyebaran virus yang masih belum terpecahkan dan perlu peninjauan lebih lanjut dalam penelitian selanjutnya.
Secara umum, diperlukan lebih banyak penelitian untuk menentukan keefektifan dan keamanan setiap vaksin,  serta  durasi  imunisasi.  Sementara  vaksin  sekarang  diberikan  dengan  cepat  di  seluruh  dunia dengan  harapan  banyak  orang  dapat  kembali  ke  kehidupan  normal  dengan  vaksin  ini,  Bahkan penerima  vaksin  disarankan  untuk  mengikuti  prinsip pencegahan  penularan  SARS  CoV-2,  termasuk memakai  masker,  mencuci  tangan,  menjaga  jarak,  menjauhi  kerumunan,  dan  membatasi  mobilitas. Dengan  bukti  saat  ini,  semua  vaksin  yang  disediakan  akan  membantu  kita  untuk  menaklukkan pandemi saat ini

## Referensi
Abd El-Aziz, T. M., & Stockand, J. D. (2020). Recent progress and challenges in drug development against  COVID-19  coronavirus  (SARS-CoV-2)  -  an  update  on  the  status. Infection,  genetics and  evolution:  journal  of  molecular  epidemiology  and  evolutionary  genetics  in  infectious diseases , 83, 104327. https://doi.org/10.1016/j.meegid.2020.104327
Afifa, D. (2022). Potensi Terapeutik dari Metabolit Aktif Rimpang Jahe dalam Memodulasi Imunitas Tubuh terhadap
Covid-19. Jurnal
Ilmu Medis Indonesi a, 1(2), 71-81. https://doi.org/10.35912/jimi.v1i2.917
An, D., Frassetto, A., Jacquinet, E., Eybye, M., Milano, J., DeAntonis, C., Nguyen, V., Laureano, R., Milton, J., Sabnis, S., Lukacs, C. M., & Guey, L. T. (2019). Long-term efficacy and safety of mRNA therapy in two murine models of methylmalonic acidemia . EBioMedicine , 45, 519–528. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.07.003
Baden, L. R., El Sahly, H. M., Essink, B., Kotloff, K., Frey, S., Novak, R., Diemert, D., Spector, S. A.,  Rouphael,  N.,  Creech,  C.  B.,  McGettigan,  J.,  Khetan,  S.,  Segall,  N.,  Solis,  J.,  Brosz,  A., Fierro,  C.,  Schwartz,  H.,  Neuzil,  K.,  Corey,  L.,  Gilbert,  P.,  …  COVE  Study  Group  (2021). Efficacy  and  Safety  of  the  mRNA-1273  SARS-CoV-2  Vaccine. The  New  England  journal  of medicine , 384(5), 403–416. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035389
Batty, C. J., Heise, M. T., Bachelder, E. M., & Ainslie, K. M. (2021). Vaccine formulations in clinical development  for  the  prevention  of severe acute respiratory  syndrome  coronavirus  2  infection. Advanced drug delivery reviews, 169, 168–189. https://doi.org/10.1016/j.addr.2020.12.006 Barberis, I., Myles, P., Ault, S. K., Bragazzi, N. L., & Martini, M. (2016). History and evolution of influenza control through vaccination: from the first monovalent vaccine to universal vaccines. Journal of preventive medicine and hygiene , 57 (3), E115–E120.
Calina,  D.,  Docea,  A.  O.,  Petrakis,  D.,  Egorov,  A.  M.,  Ishmukhametov,  A.  A.,  Gabibov,  A.  G., Shtilman,  M.  I.,  Kostoff,  R.,  Carvalho,  F.,  Vinceti,  M.,  Spandidos,  D.  A.,  &  Tsatsakis,  A.
(2020).  Towards  effective  COVID ‑ 19  vaccines:  Updates,  perspectives  and  challenges (Review). International journal of molecular medicine , 46 (1), 3–16. https://doi.org/10.3892/ijmm.2020.4596
Cao, W. C., Liu, W., Zhang, P. H., Zhang, F., & Richardus, J. H. (2007). Disappearance of antibodies to  SARS-associated  coronavirus  after  recovery. The  New  England  journal  of  medicine ,  357 (11), 1162–1163. https://doi.org/10.1056/NEJMc070348
Chin, A., Chu, J., Perera, M., Hui, K., Yen, H. L., Chan, M., Peiris, M., & Poon, L. (2020). Stability of  SARS-CoV-2  in  different  environmental  conditions. The  Lancet.  Microbe ,  1  (1),  e10. https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30003-3
Delrue,  I.,  Verzele,  D.,  Madder,  A.,  &  Nauwynck,  H.  J.  (2012).  Inactivated  virus  vaccines  from chemistry to prophylaxis: merits, risks and challenges. Expert review of vaccines , 11 (6), 695– 719. https://doi.org/10.1586/erv.12.38
Emary, K. R. W., Golubchik, T., Aley, P. K., Ariani, C. V., Angus, B., Bibi, S., et al. (2021). Efficacy of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine against SARS-CoV-2 variant of concern 202012/01 (B.1.1.7): an exploratory analysis of a randomised controlled trial. Lancet, 397 (10282): 1351- 62. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00628-0
Folegatti,  P. M.,  Ewer, K. J.,  Aley,  P. K.,  Angus,  B.,  Becker,  S.,  Belij-Rammerstorfer,  S.,  Bellamy, D., Bibi, S., Bittaye, M., Clutterbuck, E. A., Dold, C., Faust, S. N., Finn, A., Flaxman, A. L., Hallis,  B.,  Heath,  P.,  Jenkin,  D.,  Lazarus,  R.,  Makinson,  R.,  Minassian,  A.  M.,  et  al  (Oxford COVID Vaccine Trial Group). (2020). Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine  against  SARS-CoV-2:  a  preliminary  report  of  a  phase  1/2,  single-blind,  randomised controlled trial. Lancet , 396 (10249), 467–478. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4 Fu,  J.,  Zhou,  B.,  Zhang,  L.,  Balaji,  K.  S.,  Wei,  C.,  Liu,  X.,  Chen,  H.,  Peng,  J.,  &  Fu,  J.  (2020).
Expressions  and  significances  of  the  angiotensin-converting  enzyme  2  gene,  the  receptor  of SARS-CoV-2 for COVID-19. Molecular biology reports , 47 (6): 4383–4392. https://doi.org/10.1007/s11033-020-05478-4
Gao, Q., Bao, L., Mao, H., Wang, L., Xu, K., Yang, M., Li, Y., Zhu, L., Wang, N., Lv, Z., Gao, H., Ge,  X.,  Kan,  B.,  Hu,  Y.,  Liu,  J.,  Cai,  F.,  Jiang,  D.,  Yin,  Y.,  Qin,  C.,  Li,  J.,  et  al.  (2020). Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2. Science (New York, N.Y.),
369(6499), 77–81. https://doi.org/10.1126/science.abc1932
Guo,  X.,  Deng,  Y.,  Chen,  H.,  Lan,  J.,  Wang,  W.,  Zou,  X.,  Hung,  T.,  Lu,  Z.,  &  Tan,  W.  (2015). Systemic  and  mucosal  immunity  in  mice  elicited  by  a  single  immunization  with  human adenovirus  type  5  or  41  vector-based  vaccines  carrying  the  spike  protein  of  Middle  East respiratory syndrome coronavirus. Immunology , 145(4), 476–484.
https://doi.org/10.1111/imm.12462
Jackson,  L.  A..,  Anderson,  E.  J.,  Rouphael,  N.  G.,  Roberts,  P.  C.,  Makhene,  M.,  et  al.  (2020).  An mRNA vaccine against SARS-CoV-2—preliminary report. New England Journal of Medicine ., 383 (20): 1920–1931. https://doi.org/ 10.1056/NEJMoa2022483
Jiaming, L., Yanfeng, Y., Yao, D., Yawei, H., Linlin, B., Baoying, H., Jinghua, Y., Gao, G. F., Chuan, Q.,  &  Wenjie, T.  (2017). The  recombinant  N-terminal  domain  of  spike  proteins  is  a  potential vaccine  against  Middle  East  respiratory  syndrome  coronavirus  (MERS-CoV)  infection. Vaccine , 35 (1), 10–18. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.11.064
Jung, F., Krieger, V., Hufert, F. T., & Küpper, J. H. (2020). Herd immunity or suppression strategy to combat  COVID-19. Clinical  hemorheology  and  microcirculation ,  75  (1),  13–17. https://doi.org/10.3233/CH-209006
Keech  C,  Albert  G,  Cho  I,  Robertson  A,  Reed  P  et  al.  (2020).  Phase  1–2  trial  of  a  SARS-CoV-2 recombinant spike protein nanoparticle vaccine . New England Journal of Medicine N , 383 (24): 2320–2332. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026920
Khodadadi,  E.,  Maroufi,  P.,  Khodadadi,  E.,  Esposito,  I.,  Ganbarov,  K.,  Espsoito,  S.,  Yousefi,  M., Zeinalzadeh,  E.,  &  Kafil,  H.  S.  (2020).  Study  of  combining  virtual  screening  and  antiviral treatments  of  the  Sars-CoV-2  (Covid-19). Microbial  pathogenesis ,  146,  104241. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2020.104241
Kim,  J.  H.,  &  Jacob,  J.  (2009).  DNA  vaccines  against  influenza  viruses.  Current  topics  in microbiology and immunology, 333, 197–210. https://doi.org/10.1007/978-3-540-92165-3_10
Kumar,  A.,  Meldgaard,  T.  S.,  &  Bertholet,  S.  (2018).  Novel  Platforms  for  the  Development  of  a
Universal
Influenza Vaccine.
Frontiers in
immunology , 9, 600.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00600
Lan,  J.,  Deng,  Y.,  Chen,  H.,  Lu,  G.,  Wang,  W.,  Guo,  X.,  Lu,  Z.,  Gao,  G.  F.,  &  Tan,  W.  (2014).
Tailoring subunit vaccine immunity with adjuvant combinations and delivery routes using the Middle East respiratory coronavirus (MERS-CoV) receptor-binding domain as an antigen. PloS one , 9 (11), e112602. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0112602 Li,  G.,  &  De  Clercq,  E.  (2020).  Therapeutic  options  for  the  2019  novel  coronavirus  (2019-nCoV).
Nature reviews. Drug discovery , 19 (3), 149–150. https://doi.org/10.1038/d41573-020-00016-0 Li, L., & Petrovsky, N. (2016). Molecular mechanisms for enhanced DNA vaccine immunogenicity. Expert review of vaccines , 15 (3), 313–329. https://doi.org/10.1586/14760584.2016.1124762 Logunov,  D.  Y.,  Dolzhikova,  I.  V.,  Shcheblyakov,  D.  V.,  Tukhvatulin,  A.  I.,  Zubkova,  O.  V.,
Dzharullaeva,  A.  S.,  Kovyrshina,  A.  V.,  Lubenets,  N.  L.,  Grousova,  D.  M.,  Erokhova,  A.  S., Botikov,  A.  G.,  Izhaeva,  F.  M.,  Popova,  O.,  Ozharovskaya,  T.  A.,  Esmagambetov,  I.  B., Favorskaya,  I.  A.,  Zrelkin,  D.  I.,  Voronina,  D.  V.,  Shcherbinin,  D.  N.,  Semikhin,  A.  S.,  … Gam-COVID-Vac  Vaccine  Trial  Group  (2021).  Safety  and  efficacy  of  an  rAd26  and  rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled  phase  3  trial  in  Russia. Lancet  (London,  England ),  397(10275),  671–681. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00234-8
Mackett,  M.,  Smith,  G.  L.,  &  Moss,  B.  (1982).  Vaccinia  virus:  a  selectable  eukaryotic  cloning  and expression  vector. Proceedings  of  the  National  Academy  of  Sciences  of  the  United  States  of America , 79 (23), 7415–7419. https://doi.org/10.1073/pnas.79.23.7415
Masykur, F. A. (2022). Hubungan Antara Lama Demam dengan Hasil Pemeriksaan Profil Darah pada Pasien  Demam  Berdarah  Dengue. Jurnal  Ilmu  Medis  Indonesia ,  1(2),  53-58. https://doi.org/10.35912/jimi.v1i2.912
Nascimento, I. P., & Leite, L. C. (2012). Recombinant vaccines and the development of new vaccine strategies. Brazilian journal of medical and biological ,  45  (12),  1102–1111. https://doi.org/10.1590/s0100-879x2012007500142
Polack, F. P., Thomas, S. J., Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., Perez, J. L., Pérez Marc,  G., Moreira,  E.  D., Zerbini,  C.,  Bailey,  R.,  Swanson,  K.  A.,  Roychoudhury,  S., Koury, K.,  Li,  P.,  Kalina,  W.  V.,  Cooper,  D.,  Frenck,  R.  W.,  Jr,  Hammitt,  L.  L.,  Türeci,  Ö.,  … C4591001 Clinical Trial Group (2020). Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. The New England journal of medicine , 383(27), 2603–2615. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577
Randolph,  H.  E.,  &  Barreiro,  L.  B.  (2020).  Herd  Immunity:  Understanding  COVID-19. Immunity , 52(5), 737 – 741. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.04.012
Sempowski,  G.  D.,  Saunders,  K.  O.,  Acharya,  P.,  Wiehe,  K.  J.,  &  Haynes,  B.  F.  (2020).  Pandemic Preparedness: Developing Vaccines and Therapeutic Antibodies For COVID-19 . Cell , 181 (7), 1458–1463. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.041
Seo, Y. B., Suh, Y. S., Ryu, J. I., Jang, H., Oh, H., Koo, B. S., Seo, S. H., Hong, J. J., Song, M., Kim, S.  J.,  &  Sung,  Y.  C.  (2021).  Soluble  Spike  DNA  Vaccine  Provides  Long-Term  Protective Immunity  against  SARS-CoV-2  in  Mice  and  Nonhuman  Primates. Vaccines ,  9  (4),  307. https://doi.org/10.3390/vaccines9040307
Shereen, M. A., Khan, S., Kazmi, A., Bashir, N., & Siddique, R. (2020). COVID-19 infection: Origin, transmission,  and  characteristics  of  human  coronaviruses. Journal  of  advanced  research ,  24, 91–98. https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.005
Shinde,  V.,  Bhikha,  S.,  Hoosain,  Z.,  Archary,  M.,  Bhorat,  Q.,  Fairlie,  L.,  Lalloo,  U.,  Masilela,  M., Moodley, D., Hanley, S., Fouche, L., Louw, C., Tameris, M., Singh, N., Goga, A., Dheda, K., Grobbelaar,  C.,  Kruger,  G.,  Carrim-Ganey,  N.,  Baillie,  V.,  …  2019nCoV-501  Study  Group (2021).  Efficacy  of  NVX-CoV2373  Covid-19  Vaccine  against  the  B.1.351  Variant .  The  New England journal of medicine , 384(20), 1899–1909. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2103055 Silveira,  M.  M.,  Moreira,  G.,  &  Mendonça,  M.  (2021).  DNA  vaccines  against  COVID-19: Perspectives and challenges. Life science s, 267, 118919.
https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118919
Smith, T., Patel, A., Ramos, S., Elwood, D., Zhu, X., Yan, J., Gary, E. N., Walker, S. N., Schultheis,
K., Purwar, M., Xu, Z., Walters, J., Bhojnagarwala, P., Yang, M., Chokkalingam, N., Pezzoli, P., Parzych, E., Reuschel, E. L., Doan, A., Tursi, N., et al. (2020). Immunogenicity of a DNA vaccine candidate for COVID-19. Nature communications , 11 (1), 2601. https://doi.org/10.1038/s41467-020-16505-0
South, A. M., Tomlinson, L., Edmonston, D., Hiremath, S., & Sparks, M. A. (2020). Controversies of renin-angiotensin  system  inhibition  during  the  COVID-19  pandemic. Nature  reviews. Nephrology , 16(6), 305–307. https://doi.org/10.1038/s41581-020-0279-4
Spychalski,  P.,  Błażyńska-Spychalska,  A.,  &  Kobiela,  J.  (2020).  Estimating  case  fatality  rates  of COVID-19.  The  Lancet. Infectious  diseases ,  20(7),  774–775.  https://doi.org/10.1016/S1473- 3099(20)30246-2
Tabasum, F., dan Ghosh, N. (2021). Reinventing employee morale during Covid Pandemic: Study of psychological contract and job satisfaction of healthcare professionals. International Journal of Financial, Accounting,
and Management , 3(3), 259-274.
https://doi.org/10.35912/ijfam.v3i3.596
Tanriover, M. D., Doğanay, H. L., Akova, M., Güner, H. R., Azap, A., Akhan, S., Köse, Ş., Erdinç, F.
Ş.,  Akalın,  E.  H.,  Tabak,  Ö.  F.,  Pullukçu,  H.,  Batum,  Ö.,  Şimşek  Yavuz,  S.,  Turhan,  Ö., Yıldırmak, M. T., Köksal, İ., Taşova, Y., Korten, V., Yılmaz, G., Çelen, M. K., … CoronaVac Study Group (2021). Efficacy and safety of an inactivated whole-virion SARS-CoV-2 vaccine (CoronaVac): interim results of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial in Turkey. Lancet  (London,  England) ,  398(10296),  213–222.  https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(21)01429-X
Walsh EE, Frenck R, Falsey FR, Kitchin N, Absalon J, et al. (2020). RNA-based COVID-19 Vaccine BNT162b2 Selected for a Pivotal Efficacy Study . Medrxiv. Wee, M. K., Cabantog, J., Magpayo, D. D., Sabido, N. L., Samson, E., & David, P. (2021). Factors causing  vaccine  hesitancy  among  parents  in  Bulacan. Studies in  Medicine  and Public  Health , 1(1), 15-29. https://doi.org/10.35912/simph.v1i1.715.
World  Health  Organization.  Draft  landscape  and  tracker  of  COVID-19  candidate  vaccines.  (2021). https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines.
Xia,  S.,  Zhang,  Y.,  Wang,  Y.,  Wang,  H.,  Yang,  Y.,  et  al.  (2022).  Safety  and  immunogenicity  of  an inactivated COVID-19 vaccine, BBIBP-CorV, in people younger than 18 years: a randomised, double-blind,  controlled,  phase  1/2  trial.  The  Lancet. Infectious  diseases ,  22  (2),  196–208. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00462-X
Zhang,  C.,  Maruggi,  G.,  Shan,  H.,  &  Li,  J.  (2019).  Advances  in  mRNA  Vaccines  for  Infectious Diseases. Frontiers in immunology , 10, 594. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00594 Zhu, F., Jin, P., Zhu, T., Wang, W., Ye, H., et al. (2021). Safety and immunogenicity of a recombinant adenovirus  type-5-vectored  COVID-19  vaccine  with  a  homologous  prime-boost  regimen  in healthy  participants  aged  6  years  and  above:  a  randomised,  double-blind,  placebo-controlled, phase  2b  trial.  Clinical  infectious  diseases:  an  official  publication  of  the  Infectious  Diseases Society of America, ciab845. https://doi.org/10.1093/cid/ciab845