## Abstrak
Kokristal  merupakan  metode  modifikasi  suatu  bahan  obat  dengan  salah  satunya penambahan gugus hidrogen antara bahan aktif farmasi dengan koformer. Dalam kurun waktu  10  tahun  terakhir  banyak  BAF  yang  meningkat  kelarutan  seperti  halnya ibuprofen. Namun dalam pelaksanaanya hasil peningkatan kelarutan ibuprofen dengan koformer lain lebih bervariasi karena pengaruh dari koformer. Pengaruh koformer dalam teknik kokristal ini menjadi faktor penentu sehingga diperlukan desain kokristal terlebih dahulu  dengan virtual  screening  tools .  Artikel  tinjauan  ini  dibuat  dengan  metode instrumen  pencarian online terbitan  nasional  ataupun  internasional  yang  akan membahas  sejarah  kokristal,  definisi  kokristal,  koformer  untuk  kokristal,  teknik pembuatan  kokristal,  karakterisasi  kokristal,  pengaruh  koformer  pada  perbedaan peningkatan  kelarutan  dari  kokristal  ibuprofen  dan  desain  kokristal  melalui virtual screening  tools .  Perbedaan  peningkatan  kelarutan  dari  kokristal  ibuprofen  dengan berbagai  koformer  diakibatkan  oleh  polaritas  dari  setiap  koformer  yang  berbeda sehingga  afinitas  terhadap  airnya  pun  berbeda.  Pemilihan  kofomer  melalui  metode virtual  screening  tools agar  dapat  melihat  adanya  ikatan  hidrogen  antara  bahan  aktif farmasi  dengan  koformer  sehingga  dapat  digunakan  untuk  memprediksi  pembentukan kokristal.
Kata kunci: Kokristal, kokristal ibuprofen, dan virtual screening tools .

## Pendahuluan
Kelarutan adalah salah satu sifat fisiko kimia dari obat yang menjadi parameter penting atas laju  absorbsi  kedalam  sirkulasi  sistemik untuk  mendapatkan  respon  farmakologi 1 . Obat dengan kelarutan yang baik akan menunjukan profil absorbsi yang baik sehingga ketersediaan  hayati  obat  akan  menjadi  baik,  namun  sebaliknya  untuk  obat-obat  yang memiliki kelarutan rendah, obat dengan kelarutan yang rendah akan menunjukan profil absorbsi  yang  buruk dan  ketersedian  hayati menjadi buruk  pula 2 .  Bagi obat-obat  yang mempunyai  kelarutan  rendah  namun  dapat  memberikan  daya  serap  membran  yang cepat dalam hal ini obat yang termasuk kedalam Biopharmaceutical drug Classification System (BCS) Kelas 2 perlu suatu teknik untuk memperbaiki kelarutannya.
Majalah Farmasetika, 6 (1) 2021, 23-37 https://doi.org/10.24198/mfarmasetika.v6i1.27570
Artikel Review
Artikel Tinjauan: Kokristal, Kokristal Ibuprofen dengan Berbagai Koformer, Virtual Screening Tools
Rian Triyana 1 *, Nurhabibah 1 , Iyan Sopyan 2
1 Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Garut Jalan Jati No. 42B Tarogong - Garut
2 Departemen Farmasetika dan Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran Jalan Raya Bandung Sumedang Km. 21 Jatinangor 45363 *E-mail: riantriyana.rt@gmail.com (Submit 31/5/2020, Revisi 11/6/2020, Diterima 21/8/2020)
Salah  satu  teknik  yang  sedang  hangat  diperbincangkan  oleh  para  peneliti  untuk meningkatkan  kelarutan  adalah  kokristal.  Kokristal  dapat  menjadi  alternatif  dalam desain bentuk padatan obat karena memiliki potensi dalam merubah sifat fisik dari BAF (Bahan  Aktif  Farmasi)  seperti  halnya  kelarutan,  laju  disolusi  dan  bioavailabilitas  tanpa mepengaruhi  sifat  farmakologinya  serta  dapat  diterapkan  untuk  senyawa –  senyawa seperti asam, alkali, netral dan ionik 3 . Teknik kokristal ini merupakan teknik sederhana yang dilakukan dengan cara penggabungan antara dua atau lebih molekul padat yang membentuk  satu  kisi  kristal  melalui  interaksi  nonkovalen  terutama  ikatan  hidrogen 3 . Contoh teknik kokristal yang sudah dilakukan yaitu artesunat dengan nikotinamid yang memiliki kelarutan dan laju disolusi 10% lebih tinggi dari artesunat murninya 4 , kemudian antara simvastatin dan nikotinamid yang kelarutan dan disolusinya meningkat signifikan dari simvastatin murninya 5 .
Dalam kurun waktu 10 tahun terakhir banyak BAF yang meningkat kelarutannya seperti halnya  ibuprofen.  Ibuprofen  termasuk  kedalam  BCS  Kelas  2,  yaitu  memiliki permeabilitas yang tinggi dan kelarutan yang rendah dimana memiliki monografi dalam farmakope praktis tidak larut dalam air dengan kelarutan ibuprofen sebesar 46,9 µg/ml pada  suhu  37 o C  dan  29,1  µg/ml  pada  suhu  25 o C 6 .  Dari  hasil  penelitian  mengenai peningkatan  kelarutan  ibuprofen  dengan  teknik  kokristal  bervariasi  karena  pengaruh dari koformer.
Pengaruh  koformer  dalam  teknik  kokristal  ini  menjadi  faktor  penentu  sehingga diperlukan  desain  kokristal  terlebih  dahulu  dengan virtual  screening  tools yang bertujuan untuk melihat ikatan hidrogen yang terbentuk diantara dua atau lebih molekul yaitu BAF dengan koformer sehingga pembentukan kokristal dapat diprediksikan 6 .

## Metode
Dalam  artikel  tinjauan  ini  penulis  mengunakan  data  yang  dikumpulkan  melalui instrumen pencarian online terbitan nasional ataupun internasional. Artikel didapat dari database  elektronik  Seperti  NCBI,  MDPI,  Portal  Garuda,  Pubmed  dan  Google  Scholar dengan kata kunci “Cocrystal” “Cocrystal Ibuprofen”.
Data  yang  diperoleh  mengenai  peningkatan  kelarutan  kokristal  ibuprofen  sebanyak  7 artikel dengan jenis artikel yang digunakan merupakan original research dalam periode waktu  2010-2020  kemudian  artikel  terkait  sejarah  kokristal,  definisi  kokristal,  koformer untuk kokristal, teknik pembuatan kokristal, karakterisasi kokristal dan virtual screening tools sebanyak 28 artikel serta artikel lain yang berkaitan dengan kokristal sebanyak 6 artikel.  artikel  diseleksi  berdasarkan  kriteria  inklusi  yaitu  teknik  kokristal  serta  kokristal ibuprofen dengan berbagai koformer dan ekslusinya yaitu penelitian kokristal lebih dari 10 tahun karena perlu dipertimbangkan kembali metode penelitiannya.

## Hasil dan Pembahasan

## Sejarah Kokristal
Kokristal  pertama  kali  di  temukan  oleh  Friedrich  Wohler  pada  tahun  1844  antara quinone dan hydroquinone yang  menjadi quinyhydrone 7 kemudin  Hoffman-La-Roche membuat  obat-obatan pertama  dari  kokristal pada  tahun  1937  yaitu pyrithyodione dan propyphenazone 8 . Meskipun kokristal dipatenkan pada tahun 1937 penyebutan kokristal tidak  digunakan  sampai  tahun  1967,  Ketika  itu  mereka  menggambarkan  kokristal dengan  kompleks  ikatan  hidrogen  yang  terbentuk  antara  9-metil  adenin  dan  1-metil timin  hingga  pada  tahun  2003  banyak  perdebatan  mengenai  definisi  dan  istilah kokristal 7 , sehingga Aakeroy dan Salmon pada tahun 2005 mengusulkan kriteria untuk teknik kokristal ini 9 yaitu:
a. Netralitas bahan
b. Komponen bahan dalam keadaan padat pada kondisi sekitar
c. Komponen adalah kristal dan dikombinasikan berdasarkan rasio stoikiometri
Akan  tetapi  Andrew  Bond  tidak  sepakat  dengan  kriteria  nomor  dua  dan  mengusulkan diganti  dengan “molekul  kristal  multi  komponen”  untuk  menggambarkan  bahan  kristal yang  komponennya  padat  atau  cair  dalam  kondisi  sekitar 7,10 . Food  and  Drug Administration (FDA)  menyebut  teknik  tersebut  dengan  kokristal.  Definisi  kokristal menurut  FDA  adalah  bahan  kristal  yang  terdiri  lebih  dari  satu  molekul  yang  berbeda, biasanya  terdiri  dari  Bahan  Aktif  Farmasi  (BAF)  dan  pembentuk  kokristal  atau  disebut juga koformer dalam suatu kisi yang sama, sedangkan menurut Europe Medical Agency (EMA)  kokristal  adalah  struktur  kristal  homogen  yang  terdiri  lebih  dari  satu  komponen dalam  rasio  stoikiometrik  tertentu  di  mana  pengaturan  dalam  kisi  kristal  tidak didasarkan  pada  ikatan  ion.  Struktur  kokristal  sangat  tergantung  pada  interaksi  non- ionik antara koformer dan BAF.

## Definisi Kokristal
Kokristal  adalah  teknik  alternatif  dalam  desain  bentuk  padatan  obat  karena  memiliki potensi  dalam  merubah  sifat  fisik  dari  BAF  seperti  halnya  kelarutan,  laju  disolusi  dan bioavailabilitas tanpa mepengaruhi sifat farmakologinya 11 . Kokristal ini merupakan suatu teknik  yang  dilakukan  dengan  cara  memodifikasi  bentuk  berdasarkan  molekul  dimana semua  komponen  berada  pada  rasio  stokiometri 12 ,  kokristal  biasanya  terbentuk  lebih dari dua molekul padat yang membentuk satu kisi kristal yang biasanya dihubungkan
dengan ikatan nonkovalen seperti gaya Van der Walls dan ikatan hidrogen. Desain dari kokristal ini terbentuk antara Bahan Aktif Farmasi (BAF) dan pembentuk kokristal atau disebut  dengan  koformer  yang  dihubungkan  dengan  ikatan  antar  molekul  untuk membentuk suatu formasi supramolekular synthon , synthon kokristal ini biasanya terjadi pada gugus fungsi asam karboksilat dengan asam karboksilt, asam karboksilat dengan amida,  amida  dengan  nitrogen  aromatik,  asam  karboksilat  dengan  nitrogen  aromatik dan  lainnya  sehingga synthon tersebut  diklasifikasikan  kedalam  dua  kategori  yaitu homosynthon dan heterosynthon dengan arti homosynthon adalah interaksi antara dua gugus  fungsi  yang  sama  dan heterosynthon adalah  interaksi  antara  dua  gugus  fungsi yang berbeda 13 . Berikut ini contoh interaksi yang terjadi pada BAF dan Koformer yang membentuk Kokristal.
Gambar 1. Ikatan hydrogen dalam kokristal
Dalam  Gambar  1.  Nomor  1  ikatan  hidrogen  terbentuk  akibat  interaksi  nonkovalen dimana  donor  dan  akseptor  proton  membentuk  formasi homosynton dari  asam karboksilat, homosynton pun  terlihat  lagi  dan  terbentuk  dari  gugus  amida  di  nomor  2. Nomor  3  memperlihatkan  formasi  heterosynton  dari  asam  karboksilat  dengan  amida, Nomor  4  memperlihatkan  formasi heterosynton yang  terbentuk  dari  asam  karboksilat dan piridin 14 .

## Definisi Koformer
Koformer  merupakan  agen  dalam  pembentukan  kokristal  yang  dilaksanakan  dengan cara  BAF  dicampurkan  bersama  koformer  melalui  berbagai  metode 12,15,16 .  Koformer yang digunakan dalam pembentukan kokristal memiliki syarat yaitu tidak boleh beracun, tidak boleh  memiliki  reaksi  yang  merugikan, harus  bisa  diterima  secara  farmasi,  dapat mudah  larut  dalam  air  dan  hadir  di  dalam United  State  Food  and  Drug  Administration (USFDA), Everything  Added  to  Food  in  the  United  State (EAFUS)  serta  dalam  daftar Generally Recognized As Safe (GRAS) 17,18,19 . Pemilihan koformer dalam pembentukan kokristal  ini  dilakukan  melalui  pendekatan synthon ,  istilah synthon itu  sendiri  memiliki arti sebuah unit struktural dalam supramolecular yang dibentuk dan dirakit oleh operasi sitetik yang mungkin diketahui yang menyertakan interaksi intermolecular 20 .
Supramolecular  synthon adalah  penyusunan  ruang  pada  interaksi  intermolekular  yang bertujuan  untuk  mengenal  dan  mendesain synthon yang  cukup  kuat  agar  terjadi pertukaran  antara  struktur  jaringan.  Koformer  yang  memiliki  kemampuan  untuk membentuk  kokristal  meliputi  asam  karboksilat,  amida,  karbohidrat,  asam  amino  dan alkohol.  Gugus  fungsi  asam  karboksilat  telah  dipelajari  dan  banyak  ditemukan  pada penelitian  kokristal  karena  keberadaannya  yang  luas  pada  berbagai  macam  BAF. Dengan  adanya  komponen  donor-akseptor  ikatan  hidrogen  pada  senyawanya pembentukan homosynthon asam  karboksilat  melalui  ikatan  hidrogen  C=O ….  H-O secara  umum  dapat  terjadi 20 .  Berikut  contoh  koformer  yang  sering  digunakan  dalam pembentukan kokristal.
Tabel 1. Jenis koformer yang sering digunakan dalam kokristal 21,22,23
Koformer Struktur koformer
BAF
Sakarin
Indometasin Urea Nitrofurantoin Nikotinamid Teofilin Asam Sitrat Dapagliflozin Asam Fumarat Meloksisam

## Teknik Pembuatan Kokristal
Teknik  yang  biasa  digunakan  dalam  pembuatan  kokristal  adalah  teknik Solvent  based dan Solvent  Drop  Grinding namun  dalam  penelitian  lain  ada  juga  yang  menggunakan teknik Antisolvent Addition , Hot Melt Extrusion dan Supercritical Fluid Technology .

## 1. Solvent-based
a. Solvent Evaporation (Penguapan Pelarut)
Teknik  ini  pada  prinsipnya  adalah  mencampurkan  antara  BAF  dan koformer  kemudian  diuapkan  dengan  pelarut.  Pelarut  yang  digunakan adalah  pelarut  yang  dapat  melarutkan  antara  BAF  dengan  koformer secara  bersama  jika  pelarut  yang  dipilih  tidak  sesuai  dengan  BAF  atau koformer  maka  zat  yang  mempunyai  kelarutan  lebih  rendah  akan mengendap.  Contoh  dalam  metode  ini  yaitu  ketoprofen  dengan  asam malonat menggunakan pelarut isopropil alkohol, pelarut dapat melarutkan ketoprofen  dan  asam  malonat  sehingga  pembentukan  kokristal  dapat terbentuk 26 ,  penambahan  pelarut  berfungsi  sebagai  katalis,  hal  yang diharapkan  dalam  proses  penguapan  adalah  terjadinya  pembentukan berbagai ikatan hidrogen 27 .
b. Slurry Conversion (Pembuburan)
Teknik  pembuatan  kokristal  ini  dilakukan  dengan  cara  penambahan pelarut  kristalisasi  pada  zat  aktif  dan  koformer  yang  sesuai.  Proses  ini tergantung  pada  stabilitas  fisik  dari  zat  aktif  yang  berbentuk  padat  yang dilarutkan  untuk  membuat  larutan.  Koformer  yang  berbentuk  padat ditambahkan  kedalam  laturan  tersebut  sehingga  membentuk  suspensi atau bubur kemudian di aduk hingga pembentukan kokristal selesai 27 .

## 2. Solvent Drop Grinding
Metode ini dinyatakan ramah lingkungan karena dilaksanakan dengan cara BAF dan  koformer  di  gerus  dalam  mortar  kemudian  ditambahkan  pelarut  tetes  demi tetes  sampai  terlihat  basah  pelarut  ditambahkan  sedikit  berfungsi  sebagai katalisator.  Pengerusan  dilakukan  selama  30  menit  hingga  terbentuk  serbuk yang dapat dipisahkan, selain menggunakan mortar bisa juga menggunakan alat seperti ball mill . Keuntungan dalam menggunakan metode ini karena sederhana namun dibutuhkan waktu yang lama dalam proses penggilingan 27 .

## 3. Antisolvent Addition
Teknik  ini  dibuat  dengan  prinsip  rekristalisasi  atau  presipitasi  dari  BAF  dan Koformer. Dilakukan dengan cara antisolven seperti air dan aseton ditambahkan pada suhu ruang dengan agitasi 27 .

## 4. Hot Melt Extrusion
Teknik  HME  ini  dapat  diterapkan  dalam  sekala  pabrik  dengan  mengendalikan suhu  dan  deformasi  geser.  Keunggulan  dari  teknik  ini  yaitu  tidak  perlu  adanya penambahan  pelarut  namun  ada  hal-hal  yang  perlu  di  perhatikan  seperti  suhu, putaran kecepatan sekrup dan feed rate .
Hal lain yang dapat mempengaruhi pembentukan kokristal melalui teknik ini yaitu pengaturan  suhu  diatas  titik  leleh  eutektik  menjadi  syarat  kokristal  dapat terbentuk serta stabilitas termodinamika dari senyawa 27 .

## 5. Supercritical Fluid Technology
Teknik  ini  membicarakan  teknologi  cairan  superkritis  yang  digunakan  dalam skrining  dan  desain  dari  kokristal.  Pembentukan  kokristal  dengan  teknik  ini berfokus pada tiga cara yaitu sifat-sifat cairan superkritis, pelarut antisolvent dan proses  peningkatan  atomisasi.  Keuntungan  dari  teknik  ini  yaitu  kokristal  yang didapat  bisa  berbagai  morfologi  namun  teknik  ini  sangat  mahal  karena  butuh teknologi yang modern 27 .

## Karakterisasi Kokristal
Karakterirasi  kokristal  ini  menggunakan  empat  instrumen  yaitu X-Ray  Diffractometry , Fourier  Transform  Infra  Red , Scanning  Electron  Microscopy ,  dan Differential  Scanning Calorimetry .

## 1. X-Ray Diffractometry
X-Ray Diffractometry (XRD) digunakan dalam karakterisasi kokristal dan menjadi hal yang paling pokok dalam mengkonfirmasi pembuatan kokristal, karena dapat mendeteksi  fase  kristalin  baru  yang  terbentuk  dengan  cara  membedakan  pola difraksi,  jika  pola  difraksi  berbeda  dengan  BAF  dan  juga  koformer  maka dikonfirmasi  pembuatan  kokristal  telah  berhasil.  XRD  ini  Pada  prinsipnya memendarkankan  cahaya  sinar-X  untuk  membentuk  suatu  pola  difraksi.    XRD mempertahankan  panjang  gelombang  agar  tetap  konstan  sehingga  akan memunculkan  spektrum  yang  spesifik 28 .  Berikut  contoh  hasil  XRD  antara meloxicam dengan paraaminobenzoat 2 .
Gambar 2 . Difraktogram XRD kokristal Meloxicam 1:2 ( Copyright : Haeria, Nurslahati and Jurusan 2018 2 )

## 2. Differential Scanning Calorimetry
Differential  Scanning  Calorimetry (DSC)  ini  adalah  suatu  teknik  eksperimental yang  berbicara  tentang  perubahan  sifat  termodinamika  yang  terjadi  pada  saat kokristal  diberi  panas.  DSC  dalam  penelitian  kokristal  berfungsi  untuk mengevaluasi  perubahan  sifat  fisika  dan  kimia  dari  kokristal  yang  melibatkan fase  endotermis  dan  eksotermis . Yang  menjadi  parameter  instrumen  ini  adalah titik  lebur  dari  kokristal 29 .  Berikut  contoh  hasil  DSC  antara  meloxicam  dengan paraaminobenzoat 2 .
Gambar 3 . Hasil analisi DSC dari kokristal 1:2 ( Copyright : Haeria, Nurslahari, and Jurusan 2018 2 )
Pada  gambar  3  hasil  analisis  DSC  menunjukkan  kokristal  1:2  didapatkan  dua puncak  eksotermis,  yaitu  pada  170,80 o C  dan  246,11 o C  yang  mengindikasikan bahwa  terjadi  interaksi  fisika  antara  BAF  meloksikam  dengan  Koformer  asam para  aminobenzoat  dimana  terjadi  penurunan  titik  lebur  setelah  dibentuknya kokristal.

## 3. Fourier Transform Infra Red
Fourier  Transform  Infra  Red (FTIR)  adalah  spektroskopi  infra  merah  yang dilengkapi dengan transformasi fourier untuk menganalisis adanya gugus fungsi dari  kokristal.  Spektrum  infra  merah  dari  kokristal  adalah  hasil  transisi  antara tingkat  energi  dengan  getaran  yang  berlainan.  Biasanya  dalam  spektrum  FTIR banyak  puncak  yang  terdeteksi  sehingga  perlu  memperhatikan  letak  dari frekuensinya, bentuk frekuensi yang melebar atau menajam dan intensitas yang kuat atau lemah, sehingga bisa dibedakan antara spektrum-spektrum dari suatu zat  dalam  kokristal 30 .  Berikut  contoh  hasil  FTIR  antara  meloxicam  dengan paraaminobenzoat 2 .
Gambar 4. Spektrum IR untuk kokristal meloxicam 1:2 ( Copyright : Haeria, Nurslahari and Jurusan 2018 2 )
Pada  gambar  4  hasil  analisis  FTIR  menunjukan  bahwa  pada  serapan  N –H (streching)  spektrum  koformer  asam  para  aminobenzoat  dari  bilangan gelombang 3361,93-3462,22 cm -1 terjadi penurunan intensitas.

## 4. Scanning Electron Microscopy
Scanning  electron  Microscopy (SEM)  adalah  suatu  instrumen  yang  difungsikan untuk  melihat  morfologi  dari  kokristal.  SEM  ini  merupakan  instrument  yang mengeluaran berkas electron pada tegangan yang dipercepat sebesar 2 – 30 kV. Berkas  elektron  yang  dibuat    tersebut  ditembuskan  pada  lensa  -  lensa electromagnetic untuk  menghasilkan  foto  berukuran  kurang  dari  10nm  pada kokristal  dan  hasilnya  ditunjukan  dalam  bentuk  film  fotografi 31 .  Berikut  contoh hasil analisi SEM antara meloxicam dengan paraaminobenzoat 2 .
Gambar 5. SEM Morfologi kokristal meloxicam 1:2 ( Copyright : Haeria, Nurslahari and Jurusan 2018 2 )
Pada  gambar  5  menunjukan  bahwa  morfologi  kokristal  meloxicam  1:2 membentuk Triclinic dan orthorhombik. Bentuk Kristal diketahui setelah dilakukan uji XRD.

## Kokristal ibuprofen dengan berbagai koformer
Tabel 2. Kokristal ibuprofen dengan berbagai koformer 32,33,34 .
BAF Koformer Hasil Ibuprofen Lysin Polyvinylpyrrolidone K25 dan Polyvinylpyrrolidone K30 Pembuatan  kokristal  ibuprofen  menggunakan  metode solvent  evaporation  dan  solvent  drop  grinding  dan  telah dikonfirmasi  pembentukan  kokristal  ibuprofen  dengan instrumen  DSC,  FTIR,  XRD  dan  SEM.  kokristal  ibuprofen meningkatkan  kelarutan  sebesar  5,99  %  dari  pada ibuprofen lysin murninya Ibuprofen Asam Oksalat dan Asam Sitrat Kokristal  terbentuk  antara  Asam  Oksalat  dan  Asam  Sitrat menggunakan metode neat grinding yang telah dikonfirmasi  dengan  intrumen XRD,  DSC  dan  Juga  FTIR. Pada  penelitian  ini  tidak  diteliti  kelarutannya  hanya penelitian terhadap pembentukan kokristal. Ibuprofen Nikotinamid Kokristal  ibuprofen  terbentuk  menggunakan  metode solvent  evaporation  dikonfirmasi  oleh  PXRD,  DTA  dan SEM.  Kelarutan  kokristal  ibuprofen  sebesar  125  µg/ml dalam  air  suling  (dianalisis  dengan  MRT Duncan’s mengikuti  one  way  ANOVA  dengan  interval  kepercayaan sebesar 95%) Ibuprofen Asam Amino (Glisin, Alanin, Prolin) Pembuatan  kokristal  menggunakan  metode solvent  drop grinding dan neat  grinding yang  terbentuk  hanya  antara Ibuprofen  dengan  Prolin  dan  sedikit  perubahan  dengan alanin,  sedangkan  denga  glisin  tidak  terbentuk  kokristal. kokristal terbentuk  dikonfirmasi  dengan  XRD,  DSC,  FTIR. Dalam penelitian ini hanya meneliti pembentukan kokristal saja. Ibuprofen Sakarin Kokristal ibuprofen dibuat dengan metode solvent drop grinding dan  dikonfirmasi  terbentuknya  kokristal  ibuprofen  melalui instrument XRD, DSC, FTIR. Pada penelitian ini hanya meneliti pembentukan kokristal saja.
Koformer  memiliki  peran  penting  dalam  pembentukan  kokristal  karena  pengaruh koformer  ini  kokristal  dapat  meningkatkan  kelarutan  dari  ibuprofen.  Koformer  yang dipilih ini bisa berupa zat tambahan pada makanan, pengawet, eksipien farmasi dan zat aktif  lain  yang  dapat  berikatan  secara  nonkovalen 39 .  Kokristal  Ibuprofen  dengan berbagai  koformer  ini  dapat  terbentuk  karena  dalam  struktur  ibuprofen  terdapat  asam karboksilat yang dapat berikatan secara homosynthon atau heterosynthon .

## Gambar 6. Struktur Kimia Ibuprofen
Melihat  dari  tabel  3  dan  4  hasil  pengamatan  berdasarkan  gugus  fungsi.  Kokristal ibuprofen  dengan  koformer  asam  oksalat,  asam  sitrat  dapat  membentuk  kokristal karena  masing-masing  memiliki  gugus  asam  karboksilat  yang  membentuk  ikatan homosynthon 14 .  Kemudian  koformer  asam  amino  yaitu  prolin,  alanin  dapat  terbentuk kokristal  ibuprofen  pula  namun  ibuprofen  dengan  koformer  glisin  tidak  terbentuk kokristal  dilihat  dari  pengamatan  profil  endotermik  yang  menunjukan  adanya  dua puncak  yang  mana  sesuai  dengan  ibuprofen  dan  glisin  murni  dikarenakan  glisin memiliki nilai pKa 2 lebih dari 3 unit. Kokristal ibuprofen dengan koformer famotidin dan sakarin  bisa  membentuk  kokristal  karena  adanya  gugus  fungsi  amida  dan  keton  yang membentuk ikatan heterosynthon dengan ibuprofen 40 .
BAF Koformer Hasil Ibuprofen Asam Benzoat, Asam 3- Aminobenzoat, Asam Sinamat Pembentukan  kokristal  ibuprofen  melalui  metode solvent drop  grinding dan  telah  dikonfirmasi  dengan  FTIR,  DSC, XRD.  kokristal  ibuprofen  dengan  koformer  Asam  Benzoat menunjukan  peningkatan  kelarutan  7  kali  dari  ibuprofen murninya  sedangkan  kokristal  ibuprofen  dengan  koformer Asam  3-Aminobenzoat  dan  Asam  Sinamat  menunjukan peningkatan kelarutan 3 kali dari ibuprofen murninya Ibuprofen Famotidin Pembentukan  kokristal  ini  menggunakan  teknik solvent drop  grinding yang  telah  di  konfirmasi  oleh  PXRD,  FTIR dan  juga  DTA.  Pada  penelitian  ini  hanya  meneliti pembentukan kokristal saja.
Kokristal  ibuprofen  dengan  koformer  asam  benzoat  meningkatkan  kelarutan  ibuprofen sebesar  7  kalinya,  koformer  asam  3-aminobenzoat  dan  asam  sinamat  meningkatkan kelarutan  ibuprofen  sebesar  3  kalinya,  kemudian  koformer  PVP  25  dan  PVP  30 meningkatkan  kelarutan  ibuprofen  sebesar  5,99  %,  serta  koformer  nikotinamid  yang meningatkan  kelarutan ibuprofen  sebesar  125  µg/ml  dalam  air  suling.  Perbedaan  data besaran  peningkatan  kelarutan  dari  kokristal  ibuprofen  dengan  berbagai  koformer  ini diakibatkan dari polaritas koformer yang berbeda sehingga afinitas terhadap airnya pun berbeda 41 .
Desain kokristal dengan virtual screening tools
Desain  kokristal  ini  dapat  dilakukan  melalui virtual  screening  tools dengan menggunakan  aplikasi molecular  modelling dan molecular  docking untuk  melihat interaksi  antar  atom  dan  kekuatan  interaksinya  sehingga  dapat  digunakan  untuk pemilihan koformer sehingga pembentukan kokristal dapat diprediksikan 42 .
Parameter  dalam  penggunaan virtual  screening  tools dalam  hal  ini  adalah molecular docking yaitu adanya ikatan hidrogen, ikatan π – π, interaksi Van Der Waals dan energi bebas gibbs yang semakin kecil atau negatif, energi bebas gibbs yang semakin negatif menandakan  semakin  polar  zat  tersebut  dan  akan  membuat  nilai  keelektronegatifan suatu  senyawa  semakin  besar  kemudian  mudah  untuk  berikatan  sehingga  akan berpengaruh  pada  kelarutan  suatu  senyawa 41 .  Melihat  dari  tabel  3  dan  4  hasil pengamatan  berdasarkan  gugus  fungsi.  Kokristal  ibuprofen  dengan  koformer  asam oksalat, asam  sitrat  dapat  membentuk  kokristal  karena  masing-masing  memiliki gugus asam karboksilat yang membentuk ikatan homosynthon 14 .

## Kesimpulan
Kokristal merupakan teknik memodifikasi bentuk padatan berdasarkan molekul dengan adanya  penambahan  gugus  hidrogen  kemudian  perbedaan  data  kelarutan  kokristal ibuprofen  dengan  berbagai  koformer  ini  diakibatkan  dari  perbedaan  polaritas  masing- masing  koformer  sehingga  pemilihan  koformer  menjadi  penentu  dalam  pembentukan kokristal  agar  dapat  membuat  suatu  BAF  meningkat  dalam  segi  kelarutannya. Pemilihan  koformer  ini  dapat  dilakukan  melalui virtual  screening  tools untuk memprediksi ikatan hidrogen yang terbentuk.

## Daftar Pustaka
1. Zaini E et al. Peningkatan Laju Pelarutan Trimetoprim Melalui Metode Ko-Kristalisasi Dengan’, Jurnal Farmasi Indonesia,. 2011;5(4) pp(March 2014):205-212.
2. Haeria, Nurshalati Tahar AZ, Jurusan. Pembentukan, Karakterisasi, Dan Uji Disolusi Kokristal Meloksikam Dengan Asam Paraaminobenzoat. 2018;6(36):17-24.
3. Aakeröy  CB,  Fasulo  ME,  Desper  J.  Cocrystal  or  salt:  Does  it  really  matter? Mol Pharm . 2007;4(3):317-322. doi:10.1021/mp060126o.
4. Setyawan D, Sari R, Yusuf H, Primaharinastiti R. Preparation and characterization of artesunate - Nicotinamide cocrystal by solvent evaporation and slurry method. Asian J Pharm Clin Res . 2014;7(SUPPL. 1):62-65.
5. Sopyan  I,  Fudholi  A,  Muchtaridi  M,  Sari  IP.  Simvastatin-nicotinamide  co-crystal: Design,  preparation  and  preliminary  characterization. Trop  J  Pharm  Res . 2017;16(2):297-303. doi:10.4314/tjpr.v16i2.6.
6. Xu L, Li SM, Wang Y, Wei M, Yao HM, Sunada H. Improvement of dissolution rate of ibuprofen  by  solid  dispersion  systems  with  Kollicoat  IR  using  a  pulse  combustion dryer  system. J  Drug  Deliv  Sci  Technol .  2009;19(2):113-118.  doi:10.1016/S1773- 2247(09)50018-4.
7. Karagianni  A,  Malamatari  M,  Kachrimanis  K.  Pharmaceutical  cocrystals:  New  solid phase  modification  approaches  for  the  formulation  of  APIs. Pharmaceutics . 2018;10(1):1-30. doi:10.3390/pharmaceutics10010018.
8. Sopyan  I,  Alfauziah  TQ,  Gozali  D.  Better  in  solubility  enhancement:  Salt  or cocrystal? Int J Res Pharm Sci . 2019;10(4):3013-3025. doi:10.26452/ijrps.v10i4.1589.
9. Aakeröy  CB,  Salmon  DJ.  Building  co-crystals  with  molecular  sense  and supramolecular sensibility. CrystEngComm . 2005;7(72):439-448.
doi:10.1039/b505883j.
10. Bond AD. What is a co-crystal? CrystEngComm . 2007;9(9):833-834. doi:10.1039/b708112j.
11. He  G,  Chow  PS,  Tan  RBH.  Screening  for  cocrystallization  tendency:  The  role  of intermolecular interactions. AIChE Annu Meet Conf Proc . 2008:9890-9895.
12. Gozali  D,  Bahti  HH,  Soewandhi  SN.  Pembentukan  Kokristal  Antara  Kalsium Atorvastatin  dengan  Isonikotinamid  dan  Karakterisasinya. J  Sains  Mater  Indones. 2012;(April):103-110.
13. Chaudhari  S,  Nikam  SA,  Khatri  N,  Wakde  S.  Co-Crystals:  a  Review. J  Drug  Deliv Ther . 2018;8(6-s):350-358. doi:10.22270/jddt.v8i6-s.2194 .
14. Kuminek  G,  Cao  F,  Bahia  de  Oliveira  da  Rocha  A,  Gonçalves  Cardoso  S,
Rodríguez-Hornedo N. Cocrystals to facilitate delivery of poorly soluble compounds beyond-rule-of-5.
Adv Drug Deliv Rev . 2016;101:143-166.
doi:10.1016/j.addr.2016.04.022.
15. Jones  W,  Motherwell  WDS,  Trask  A  V.  Introduction.  2006;31(November):875-879. http://m.jonesday.com/files/Publication/6c660a3c-9b3e-45be-9b10- 0edd5a532f88/Presentation/PublicationAttachment/4a2ebdd9-a23f-412f-b41b- 8bbc835be962/Trask_MRSBull_Nov06.pdf
16. Zaworotko  M.  Crystal  engineering  of  co-crystals  and  their  relevance  to pharmaceuticals  and  solid-state  chemistry. Acta  Crystallogr  Sect  A  Found Crystallogr . 2008;64(a1):C11-C12. doi:10.1107/s0108767308099637.
17. Karimi-Jafari M, Padrela L, Walker GM, Croker DM. Creating cocrystals: A review of pharmaceutical  cocrystal  preparation  routes  and  applications. Cryst  Growth  Des . 2018;18(10):6370-6387. doi:10.1021/acs.cgd.8b00933.
18. Cerreia  Vioglio  P,  Chierotti  MR,  Gobetto  R.  Pharmaceutical  aspects  of  salt  and cocrystal  forms  of  APIs  and  characterization  challenges. Adv  Drug  Deliv  Rev . 2017;117:86-110. doi:10.1016/j.addr.2017.07.001 .
19. Shaikh  R,  Singh  R,  Walker  GM,  Croker  DM.  Pharmaceutical  Cocrystal  Drug Products:  An  Outlook  on  Product  Development. Trends  Pharmacol  Sci . 2018;39(12):1033-1048. doi:10.1016/j.tips.2018.10.006.
20. Kumar  S,  Nanda  A.  Pharmaceutical  cocrystals:  An  overview. Indian  J  Pharm  Sci .
2017;79(6):858-871. doi:10.4172/pharmaceutical-sciences.1000302.
21. Basavoju  S,  Boström  D,  Velaga  SP.  Indomethacin-saccharin  cocrystal:  Design, synthesis and preliminary pharmaceutical characterization. Pharm Res . 2008;25(3):530-541. doi:10.1007/s11095-007-9394-1.
22. Khan E, Shukla A, Jadav N, et al. Study of molecular  structure,  chemical  reactivity and H-bonding interactions in the cocrystal of nitrofurantoin with urea. New J Chem . 2017;41(19):11069-11078. doi:10.1039/c7nj01345k.
23. Lu  J,  Rohani  S.  Preparation  and  characterization  of  theophylline-nicotinamide cocrystal. Org Process Res Dev . 2009;13(6):1269-1275. doi:10.1021/op900047r.
24. Deng  JH,  Lu  TB,  Sun  CC,  Chen  JM.  Dapagliflozin-citric  acid  cocrystal  showing better solid state properties than dapagliflozin. Eur J Pharm Sci . 2017;104:255-261. doi:10.1016/j.ejps.2017.04.008.
25. Fernandes  RP,  do  Nascimento  ALCS,  Carvalho  ACS,  Teixeira  JA,  Ionashiro  M, Caires  FJ.  Mechanochemical  synthesis,  characterization,  and  thermal  behavior  of meloxicam cocrystals with salicylic acid, fumaric acid, and malic acid. J Therm Anal Calorim . 2019;138(1):765-777. doi:10.1007/s10973-019-08118-7 .
26. Wicaksono  Y,  Setyawan  D,  Siswandono.  Formation  of  ketoprofen-malonic  acid cocrystal  by  solvent  evaporation  method. Indones  J  Chem .  2017;17(2):161-166. doi:10.22146/ijc.24884.
27. Handayani FW, Muhtadi A, Farmasi F, et al. Farmaka Farmaka. Farmaka . 2013;4:1- 15.
28. Hiendrawan  S,  Hartanti  AW,  Veriansyah  B,  Widjojokusumo  E,  Tjandrawinata  RR. Solubility  Enhancement  of  Ketoconazole  Via  Salt  and  Cocrystal  Formation. Int  J Pharm Pharm Sci . 2015;7(7):160-164.
29. Cooper A, Nutley M a., Wadood A. Protein-Ligand Interactions: hydrodynamics and calorimetry-Differential scanning microcalorimetry.
2000:287-318. doi:10.1016/j.bpc.2005.06.012.
30. Silviyah  S,  Widodo  SC,  Masruroh.  Penggunaan  Metode  FT-IR  (Fourier  Transform Infra Red) untuk Mengidentifikasi Gugus Fungsi pada Proses Pembaluran Penderita Miomia. 2014:1-28.
31. Anggraeni  ND.  Analisa  SEM  (  Scanning  Electron  Microscopy  ) dalam  Pemantauan Proses  Oksidasi  Magnetite  Menjadi  Hematite. Semin  Nas  -  VII  Rekayasa  dan  Apl Tek Mesin di Ind . 2008;(March):50-56 .
32. Kulkarni A, Bachhav R, Hol V, Shete S. Original Article CO-CRYSTALS OF ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT-IBUPROFEN LYSINE. 2020;12(3).
33. Othman MF, Anuar N, Ad Rahman S, Ahmad Taifuddin NA. Cocrystal Screening of Ibuprofen with Oxalic Acid and Citric Acid via Grinding Method. IOP Conf Ser Mater Sci Eng . 2018;358(1). doi:10.1088/1757-899X/358/1/012065 . 34. Yuliandra  Y,  Zaini  E,  Syofyan  S,  et  al.  Cocrystal  of  ibuprofen –nicotinamide:  Solid- state  characterization  and  in  vivo  analgesic  activity  evaluation. Sci  Pharm . 2018;86(2). doi:10.3390/scipharm86020023.
35. Othman MF, Jamburi N, Anuar N, Abd Rahim S, Rohalim NH. Ibuprofen-amino acids co-crystal screening via co-grinding methods. MATEC Web Conf . 2016;69(January). doi:10.1051/matecconf/20166903002.
36. Abd  Hashib  S,  Anuar  N,  Jamburi  N,  Ahmad  NF,  Abd  Rahim  S.  Screening  for Ibuprofen-Sachharin  Co-Crystal  Formation  in  Wet  Milling. Appl  Mech  Mater . 2015;754-755:1002-1006. doi:10.4028/www.scientific.net/amm.754-755.1002
37. Bhosale  A  V.,  Agrawal  GP,  Mishra  P.  Preparation  and  characterization  of  mutual prodrugs of ibuprofen. Indian J Pharm Sci . 2004;66(2):158-163.
38. Zaini  E,  Fitriani  L,  Indarwita  M,  Fillah  UA,  Nofita  R,  Novita  G.  Formation  and Characterization of Ibuprofen – Famotidine Co - crystal. 2010:62.
39. Article  R.  Co-C  3. Indian  J  Pharm  Sci .  2009;71:359-370.  doi:10.4103/0250- 474X.57283.
40. Jayasankar  A,  Somwangthanaroj  A,  Shao  ZJ,  Rodríguez-Hornedo  N.  Cocrystal formation  during  cogrinding  and  storage  is  mediated  by  amorphous  phase. Pharm Res . 2006;23(10):2381-2392. doi:10.1007/s11095-006-9110-6.
41. Agustiani  RD,  Darusman  F,  Effendi  DH.  Peningkatan  Kelarutan  dan  Laju  Disolusi Glimepirid dengan Koformer Asam Malonat Melalui Metode Kokristalisasi dan Kimia Komputasi 1. Pros Penelit Spes Unisba 2015 . 2015:1-6.
42. Qiao  N,  Li  M,  Schlindwein  W,  Malek  N,  Davies  A,  Trappitt  G.  Pharmaceutical cocrystals: An overview. Int J Pharm . 2011;419(1-2):1-11.
doi:10.1016/j.ijpharm.2011.07.037.
©  2021  di  penulis.  Majalah  Farmasetika  (ISSN  :  2686-2506)  berlisensi  dibawah Creative Commons  Attribution  4.0  International ( CC  BY  4.0).  Majalah  Farmasetika  menerima  karya ilmiah di bidang farmasetika di alamat http://jurnal.unpad.ac.id/farmasetika/ .