## HIPOGLIKEMIA PADA PASIEN DIABETES MELITUS
Mesa Sukmadani Rusdi 1*
1 Program Studi Farmasi, Universitas Dharma Andalas, Jl. Sawahan No 103A, Simpang Haru, Padang, Sumatera Barat
* Penulis Korespondensi. Email: mesarusdi09@gmail.com

## ABSTRAK
Diabetes melitus (DM) adalah penyakit gangguan metabolik yang ditandai oleh kenaikan glukosa darah  akibat  penurunan  sekresi  insulin  oleh  sel  beta  pankreas  dan  atau  resistensi  insulin. Hipoglikemia merupakan salah satu risiko mayor yang sering diderita pasien DM. Hipoglikemia merupakan  efek  samping  yang  paling  umum  dari  penggunaan  insulin  dan  sulfonilurea  terkait mekanisme aksi dari obat tersebut. Hipoglikemia ditemukan sebagai barier utama dalam mencapai kepuasan jangka panjang kontrol glikemik dan menjadi komplikasi yang ditakuti dari terapi DM Komplikasi  akut  dan  kronis  dari  hipoglikemia  dapat  mengganggu  kehidupan,  seperti  interaksi sosial, tidur, aktivitas seks, mengemudi, olahraga, dan aktivitas lainnya. Monitoring glukosa darah perlu  dilakukan  untuk  mencegah  risiko  hipoglikemia.  Pasien  yang  diterapi  dengan  insulin, sulfonilurea/ glinid dianjurkan untuk mengecek glukosa darah kapanpun merasa adanya gejala hipoglikemia.
Kata Kunci: Hipoglikemia, Diabetes Melitus, edukasi
Diterima: 23-02-2020 Disetujui: 2-07-2020 Online: 1-09-2020

## ABSTRACT
Diabetes  mellitus  (DM)  is  a  metabolic  disorder  characterized  by  an  increase  in  insulin  due  to decreased insulin secretion by pancreatic beta cells and/ or insulin resistance. Hypoglycemia is one of the main risks that DM patients often to suffer. in Type 2 DM, hypoglycemia is the most common side  effect  of  the  use  of  insulin  and  sulfonylureas.  It  is  because  of  their  modes  of  action  . Hypoglycaemia presents a major barrier to satisfactory long term glycemic control and remains a feared complication of diabetes treatment. Acute and chronic complications of hypoglycemia can interfere  with  life,  such  as  social  interactions,  sleep,  sexual activity, driving, sports, and other activities. Blood glucose monitoring needs to be done to prevent the risk of hypoglycemia. Patients treated  with  insulin,  sulfonylureas/glinides  are  advised  to  check  blood  glucose  any  time hypoglycemia is going to happen.
Copyright © 2020 Jsscr. All rights reserved.
Keywords: Hypoglycemia, Diabetes Mellitus, education Received: 2020-02-23 Accepted: 2020-07-2 Online: 2020-09-1

## 1. Pendahuluan
Diabetes melitus (DM) adalah penyakit gangguan metabolik yang  ditandai oleh kenaikan glukosa darah akibat penurunan sekresi insulin oleh sel beta pankreas dan atau ganguan/ resistensi insulin [1]. Risiko utama  yang    biasa  ditemukan pada setiap penderita yang didiagnosis penyakit DM diantanya hipoglikemia

## Journal Syifa Sciences and Clinical Research Volume 2 Nomor 2, September 2020
Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/jsscr , E-ISSN: 2656-9612 P-ISSN:2656-8187
P-ISSN: 2656-8187, E-ISSN: 2656-9612
hiperglikemia,  ketoasidosis  diabetik,  dehidrasi  dan  trombosis.  Hipoglikemia  dan hiperglikemia merupakan risiko mayor yang sering diderita pasien DM [2].
Hipoglikemia dapat dialami oleh semua  pasien DM,  di  mana  pasien  DM  tipe 1 lebih sering mengalami hipoglikemia dibandingkan dengan pasien DM tipe 2. Tidak seperti  diabetik  nefropati  dan  diabetik  retinopati  yang  merupakan  manifestasi kronis penyakit  DM, hipoglikemia  dapat terjadi secara akut, tiba- tiba dan  dapat mengancam  nyawa  [3].  Maka  dari  itu,  diperlukan  pengetahuan  tentang hipoglikemia,  baik  terhadap  pencegahan,  terapi  dan  monitoring  yang  harus diperhatikan jika terjadi hipoglikemia.

## 2. Hasil dan Pembahasan
2.1 Hipoglikemia
Hipoglikemia  merupakan  suatu  keadaan  penurunan  konsentrasi  glukosa   serum dengan  atau  tanpa  adanya  gejala  sistem  autonom  dan  neuroglikopenia. Hipoglikemia ditandai dengan menurunnya kadar glukosa darah <70 mg/dl (<4,0 mmol/L)  dengan  atau  adanya whipple’s  triad ,  yaitu  terdapat  gejala-gejala hipoglikemia, seperti kadar glukosa darah yang rendah, gejala berkurang dengan pengobatan. Hipoglikemia sering dialami oleh pasien DM tipe 1, diikuti oleh pasien DM tipe 2 yang diterapi dengan insulin dan sulfonilurea [4,5,6].
Hipoglikemia  merupakan  efek  samping  yang  paling  umum  dari  penggunaan insulin dan sulfonilurea pada terapi DM, terkait mekanisme aksi dari obat tersebut, yaitu  mencegah  kenaikan  glukosa  darah  daripada  menurunkan  konsentrasi glukosa. Metformin, pioglitazone, inhibitor DPP- 4, acarbose, inhibitor SLGT-2 and analog GLP-1 yang diresepkan tanpa insulin atau insulin sekretagog (sulfonylurea/ glinide)  jarang  menyebabkan  hipoglikemia.  Hipoglikemia  ditemukan  sebagai hambatan utama dalam mencapai kepuasan jangka panjang kontrol glikemik dan menjadi komplikasi yang ditakuti dari terapi DM [7].
Kurangnya  asupan  makanan  diketahui  merupakan  salah  satu  faktor  risiko terjadinya  hipoglikemia.  Hipoglikemia  diperkirakan  menjadi  penyebab  kematian pada 2–4% pasien DM tipe 1. Walaupun kontribusi hipoglikemia sebagai penyebab kematian  pada  DM  tipe  2  masih  belum  jelas,  tidak  jarang  dugaan  hipoglikemia menjadi penyebab kematian. Angka kejadian hipoglikemia pada pasien DM tipe 2 beberapa kali lipat lebih rendah dibandingkan DM tipe 1 [2]. Risiko hipoglikemia yang  berat  dikaitkan  dengan  penggunaan  insulin  atau  sulfonilurea  dan  glinid, perubahan dosis obat, dan perubahan gaya/aktivitas hidup yang terlalu drastis.
Journal Syifa Sciences and Clinical Research. 2(2): 83 - 90

## 2.2 Gejala Hipoglikemia
Gejala dan tanda hipoglikemia tidaklah spesifik antar individu. Hipoglikemia dapat ditegakkan  dengan  adanya Whipple’s  Triad .  Gejala  hipoglikemia  dikategorikan menjadi neuroglikopenia, yaitu gejala yang berhubungan langsung terhadap otak apabila terjadi kekurangan glukosa darah. Otak sangat bergantung terhadap suplai yang  berkelanjutan  dari  glukosa  darah  sebagai  bahan  bakar  metabolisme  dan support kognitif. Jika level glukosa darah menurun maka disfungsi kognitif tidak bisa  terelakkan.  Gejala  hipoglikemia  kedua,  adalah  autonom,  yaitu  gejala  yang terjadi  sebagai  akibat  dari  aktivasi  sistem  simpato-adrenal  sehingga  terjadi perubahan persepsi fisiologi [8,9]. Menurut PERKENI [4] dan Yale et al [5], gejala dan tanda hipoglikemia adalah sebagai berikut:
Tabel 1. Gejala dan tanda Hipoglikemia Tanda Gejala Autonom Gemetar, palpitasi, berkeringat, gelisah,  lapar,  mual,  kesemutan paresthesia, palpitasi, Tremulousness Pucat, takikardia, widened pulse pressure neuroglikopenia Kesulitan  konsentrasi,  bingung,  Lemah, lesu, dizziness , Pandangan kabur, pusing, perubahan  sikap,  gangguan  kognitif, pandangan kabur, diplopia Cortical-blindness , hipotermia, kejang, koma

## 2.3 Faktor Risiko Hipoglikemia pada DM
Hipoglikemia  terjadi  jarena  ketidakseimbangan  antara  suplai  glukosa, pengunaan  glukosa  dan  level  insulin  [7].  Faktor  risiko  kejadian  hipoglikemia pada  pasien  DM  sering  berkaitan  dengan  penggunaan  insulin  atau  insulin sekretagog (sulfonilurea/glinid) yang kurang tepat, diantaranya [8]:
1. Dosis insulin dan insulin sekretagog (sulfonilurea/glinid) yang berlebihan, salah aturan pakai atau salah jenis insulin.
2. Intake glukosa berkurang, bisa disebabkan oleh lupa makan atau puasa
3. Penggunaan glukosa yang meningkat (pada saat dan sehabis olahraga)
4. Produksi glukosa endogen berkurang (pada saat konsumsi alkohol)
5. Sensitivitas  insulin  meningkat  (pada  saat  tengah  malam,  berat  badan  turun, kesehatan membaik dan pada saat peningkatan kontrol glikemik)
6. Penurunan bersihan insulin (pada kasus gagal ginjal)

## 2.4 Keparahan Hipoglikemia
Menurut Yale et al [5] dan Paluchamy [10], tingkat keparahan hipoglikemia pada pasien DM dikategorikan sebagai berikut :

## Tabel 2. Tingkat keparahan hipoglikemia
Ringan
Rentang  glukosa  darah  adalah  54  -  70  mg/dl.  Terdapat  gejala  autonom,  yaitu tremor,  palpitasi,  gugup,    takikardi,  berkeringat,  dan  rasa  lapar.  Pasien  dapat mengobati sendiri. Sedang Rentang  glukosa  darah  adalah  40  -  54  mg/dl.Terdapat  gejala  autonom  dan neuroglikopenia,  seperti  bingung,    rasa  marah,  kesulitan  konsenterasi,  sakit kepala,  lupa,  mati  rasa  pada  bibir  dan  lidah,  kesulitan  bicara,  mengantuk  dan pandangan kabur. Pasien dapat mengobati sendiri.
Berat
Glukosa darah kurang dari 40 mg/dl. Terjadi kerusakan sistem saraf pusat, dengan gejala  perubahan  emosi,  kejang, stupor, atau  penurunan  kesadaran.  Pasien membutuhkan bantuan orang lain untuk pemberian karbohidrat, glukagon, atau resusitasi lainnya. Bisa terjadi ketidaksadaran pasien.

## 2.5 Manajemen Hipoglikemia
Tujuan terapi hipoglikemia adalah mengembalikan dengan cepat level glukosa darah ke rentang normal, mengurangi atau meniadakan risiko injuri dan gejala. Namun,  terapi  hipoglikemia  harus  memperhatikan  dan  menghindari overtreatment yang bisa menjadikan pasien hiperglikemia dan peningkatan berat badan.  Ketika  diperlukan,  pengukuran  glukosa  darah  dilakukan  untuk mengkonfirmasi adanya hipoglikemia (khususnya ketika terdapat kemungkinan pasien tersebut dalam pengaruh alkohol) [5,8].

## 2.5.1 Pencegahan Hipoglikemia
Hipoglikemia  pada  pasien  DM  dapat  dicegah,  apabila  pasien  sadar  terhadap kemungkinan  terjadinya  hipoglikemia.  Pencegahan  Hipoglikemia  membutuhkan pendekatan yang terintegrasi [11]. Menurut PERKENI[4], Yale et al [5] dan Brown dan Abdelhafiz [12], langkah  – langkah  yang  bisa  dilakukan  agar  terhindar  dari kejadian hipoglikemia adalah, sebagai berikut:
1. Lakukan edukasi mengenai tanda dan gejala hipoglikemia
2. Hindari  farmakoterapi  yang  bisa  meningkatkan  risiko  kambuh  atau hipoglikemia berat
3. Tingkatkan  Pemantauan  Glukosa  Darah  Mandiri  (PGDM),  khususnya  bagi pengguna insulin atau obat oral golongan sekretagog; termasuk pada jam tidur
4. Lakukan  edukasi  tentang  obat  –  obat  atau  insulin  yang  dikonsumsi,  tentang dosis, waktu mengkonsumsi, dan efek samping
2.5.2 Terapi Hipoglikemia Ringan – Sedang
Terapi yang bisa diberikan pada hipoglikemia ringan- sedang adalah
1. Pemberian makanan tinggi glukosa (karbohidrat) [5]
2. Ketika terapi hipoglikemia, pilihan karbohidrat menjadi penting.
3. Karbohidrat  kompleks  atau  makanan  yang  mengandung  lemak  bersamaan dengan karbohidrat (seperti coklat) dapat memperlambat absorbsi glukosa dan tidak boleh digunakan pada kasus hipoglikemia yang darurat[13].
4. Glukosa  15  g  (2  –  3  sendok  makan)  yang  dilarutkan  dalam  air  adalah  terapi pilihan pada pasien dengan hipoglikemia yang masih sadar.
Journal Syifa Sciences and Clinical Research. 2(2): 83 – 90
a. 15 g glukosa (monosakarida) diperlukan dalam peningkatan glukosa darah sekitar  2,1  mmol/L  dalam  20  menit  dan  dapat  meredakan  gejala  bagi kebanyakan pasien [14]
b. 20  g  glukosa  diperlukan  dalam  peningkatan  glukosa  darah  sekitar  3,6 mmol/L dalam 45 menit [15]
c. Susu dan jus jeruk lambat dalam menaikkan glukosa darah, namun dapat menghilangkan gejala [16]
5. Pasien  dengan  kontrol  glikemik  yang  buruk  dapat  merasakan  gejala hipoglikemia  walaupun  dengan  kadar  glukosa  lebih  4,0  mmol/L.  Tidak ada bukti  yang  menyatakan  terjadi  disfungsi  kognitif.  Maka  dari  itu,  terapi hipoglikemia  yang  direkomendasikan  adalah  untuk  meredakan  gejala.  Jadi, pasien yang mengalami hipoglikemia dengan kadar glukosa darah 4,0 mmol/ L dapat diterapi dengan snack karbohidrat, misalnya 1 buah pisang, atau 1 potong roti [7]
6. Anak  -  anak  seringkali  membutuhkan  lebih  sedikit  15  g  karbohidrat  untuk mengkoreksi  kadar  glukosa  darah;  bayi:  6  membutuhkan  g;  balita membutuhkan 8 g; dan anak kecil kemungkinan membutuhkan 10 g [13]
7. Pemeriksaan glukosa darah harus dilakukan setelah 15 menit setelah  pemberian terapi.  Ulangi  langkah  terapi  hingga  glukosa  darah  mencapai  setidaknya  70 mg/dl [5,13]
8. Setelah kadar glukosa darah kembali normal, pasien diminta untuk makan atau mengkonsumsi snack untuk mencegah berulangnya hipoglikemia [5,13]
2.5.3 Terapi Hipoglikemia Berat
1. Glukagon  merupakan  hormon  yang  disekresi  pankreas  untuk  menstimulasi hepar  agar  mengeluarkan  glukosa  yang  tersimpan  ke  aliran  darah.  Injeksi glukagon  dapat diberikan pada pasien DM dengan kadar glukosa darah yang terlalu rendah untuk diterapi dengan intake glukosa [13]
2. Jika didapat gejala neuroglikopenia, berikan dekstrosa 20% sebanyak 50 cc (jika kadar glukosa belum naik signifikan, diberikan dekstrosa 40% sebanyak 25 cc), diikuti dengan infus D5% atau 10% [5]
3. Periksa glukosa darah 15 menit setelah pemberian parenteral. Bila kadar glukosa darah belum mencapai target, dapat diberikan ulang dekstrosa 20% [5]
4. Selanjutnya  lakukan  monitoring  glukosa  darah  setiap  1  –  2  jam  kalau  masih terjadi hipoglikemia berulang. Pemberian dekstrosa 20% dapat diulang. [5]
P-ISSN: 2656-8187, E-ISSN: 2656-9612
Gambar 1 . Algoritme terapi  hipoglikemia [10]

## 2.6 Edukasi Pasien terhadap Hipoglikemia
Masih  sedikit  penelitian  yang  meneliti  edukasi managemen  mandiri  terhadap insiden dan pencegahan hipoglikemia. Namun, terdapat bukti yang kuat bahwa edukasi  DM  dapat  meningkatkan  luaran  pasien.  Menurut  Seaquist et  al [3], edukasi pasien terhadap hipoglikemia yang dapat diberikan, antara lain:
1. Dalam rencana edukasi, seseorang dengan DM maupun keluarganya harus mengetahui gejala hipoglikemia dan dapat mengatasi episode hipoglikemia dengan tepat, baik dengan glukosa oral maupun glukagon.
2. Faktor risiko hipoglikemia harus didiskusikan secara rutin kepada pasien yang mendapat terapi DM menggunakan insulin, obat sulfonilurea/glinid, khususnya kepada pasien yang memiliki riwayat hipoglikemia.
3. Pasien  dengan  DM  diharapkan  mengetahui  makanan  yang  mengandung karbohidrat dan paham peran karbohidrat terhadap glukosa darah.
4. Untuk  menghindari  hipoglikemia,  pasien  dengan  terapi  kerja  lama sekretagog  dan  insulin  dosis  tetap  direkomendasikan  agar  membuat rencana makan yang tepat.

## Gejala tetap dengan hipoglikemia
Jika kadar glukosa darah di bawah 70 mg/dl
Pasien sadar (hipoglikemia ringan-sedang)
Pasien tidak sadar (hipoglikemia berat)
Berikan glukagon secara i.v atau i.m intake 15 gram glukosa atau ekuivalen Periksa kadar glukosa darah setelah 15 menit
Setelah kesadaran pulih, intake karbohidrat yang absorbsi lambat untuk mencegah kejadian berulang hipoglikemia
Jika kadar glukosa darah di bawah 70 mg/dl: Ulangi intake dan lakukan pengukuran setelah 15 menit Jika kadar glukosa darah di atas 70 mg/dl: intake karbohidrat yang absorbsi lambat untuk mencegah kejadian berulang hipoglikemia
Journal Syifa Sciences and Clinical Research. 2(2): 83 - 90
5. Pasien  dengan  terapi  insulin  lainnya  harus  mengetahui  bahwa  injeksi prandial harus disertai dengan makan. Ketidakseimbangan pola makan dan injeksi insulin dapat menyebabkan fluktuasi dalam glukosa darah.
6. Pasien  yang  memiliki  riwayat  hipoglikemia  dengan  adanya  terapi  ADO harus  diinstruksikan  untuk  selalu  membawa  karbohidrat  agar  dapat mengatasi hipoglikemia yang mungkin terjadi.
7. Aktivitas fisik meningkatkan pengunaan glukosa yang dapat meningkatkan risiko hipoglikemia. Faktor risiko hipoglikemia termasuk durasi  olahraga, intensitas  olahraga,  ketidakcukupan  suplai  energi.  Hipoglikemia  karena olahraga dapat dihindari dan diminimalisir dengan memakan snack yang dengan mudah diserap tubuh.

## 2.7 Monitoring Glukosa Darah
Monitoring glukosa darah perlu dilakukan untuk mencegah risiko hipoglikemia. Pasien  yang  diterapi  dengan  insulin,  sulfonilurea/  glinid  dianjurkan  untuk mengecek glukosa darah kapanpun merasa adanya gejala hipoglikemia. Hal ini dilakukan  untuk  mengkonfirmasi  bahwa  pasien  harus  mengkonsumsi karbohidrat  untuk  mengkoreksi  level  glukosa  darah  yang  rendah  [3].  Upaya PGDM  dapat  membantu  meningkatkan  kontrol  glikemik  pada  pasien  DM. Menurut  Czupryniak  et  al  [17],  terdapat  penurunan  kejadian  hipoglikemia dengan adanya upaya PGDM.

## 3. Kesimpulan
Hipoglikemia dapat dialami baik oleh pasien  DM  tipe  1 maupun  pasien  DM  tipe 2. Hipoglikemia dapat terjadi secara akut, tiba-tiba dan dapat mengancam nyawa. Maka dari itu, pengetahuan tentang hipoglikemia, baik terhadap pencegahan, terapi dan monitoring harus diperhatikan jika terjadi hipoglikemia.

## Referensi
[1]. International  Diabetes  Federation  (IDF).2015.IDF  Diabetes  Atlas  Seventh Edition. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation.
[2]. PERKENI (Persatuan Endokrinologi Indonesia) b . 2015. Panduan
Penatalaksanaan  DM  Tipe  2  pada  Individu  Dewasa  di  Bulan  Ramadan. Jakarta: PB. Perkeni
[3]. Seaquist ER., Anderson J., Childs B., Cryer P., Dagogo-Jack S., Fish L, Heller SR., Rodriguez H., Rosenzweig J., Vigersky R.Hypoglycemia and Diabetes: A Report of  a  Workgroup  of  the  American  Diabetes  Association  and  The  Endocrine Society Diabetes Care May 2013, 36 (5) 1384-1395; DOI: 10.2337/dc12-2480
[4]. PERKENI (Persatuan Endokrinologi Indonesia) a . 2015. Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia 2015. Jakarta: PB. Perkeni [5]. Yale, JF., Paty, B., Senior, PA. 2018 Clinical Practice Guidelines Hypoglycemia Diabetes  Canada  Clinical  Practice  Guidelines  Expert  Committee.  Can  J Diabetes 42: S104–S108
[6]. Cryer, P. E., Davis,  S.  N.,  &  Shamoon,  H.  (2003).  Hypoglycemia  in  diabetes. Diabetes care , 26 (6), 1902-1912
P-ISSN: 2656-8187, E-ISSN: 2656-9612
[7]. Joint  British  Diabetes  Societies  –  For  Inpatient  Care  (JBDS-IP).  2018.  The Hospital Management of Hypoglycaemia in Adults with Diabetes Mellitus 3rd edition.  UK:  Norfolk  and  Norwich  University  Hospitals  NHS  Foundation Trust.
[8]. Cryer PE.2008. The Barrier of Hypoglycemia in Diabetes. DIABETES, VOL. 57: 3169-3176
[9]. Inkster, B. & Frier, B. M. 2012. The effects of acute hypoglycaemia on cognitive function in type 1 diabetes. The British Journal of Diabetes & Vascular Disease, 12, 221-226.
[10]. Paluchamy,T.  (2019).  Hypoglycemia:  Essential  Clinical  Guidelines, Blood  Glucose  Levels,  Leszek  Szablewski,  IntechOpen,  DOI:
10.5772/intechopen.86994 Available from: https://www.intechopen.com/books/blood-glucose- levels/hypoglycemia-essential-clinical-guidelines
[11]. Williams,  S.  A.,  Shi,  L.,  Brenneman,  S.  K.,  Johnson,  J.  C.,  Wegner,  J.  C.,  & onseca,  V.  (2012).  The burden  of   hypoglycemia  on   healthcare    utilization, costs, and quality of life among type 2 diabetes mellitus patients. Journal of Diabetes and its Complications, 26(5),  399-406.
[12]. Brown, S. H. M., & Abdelhafiz, A. H. (2010). Hypoglycemia, intensive glycemic control and diabetes care in care home residents with type 2 diabetes. Aging Health, 6(1), 31-40.
[13]. American Diabetes Association (ADA). Hypoglycemia (Low Blood Sugar). (11 Juli 2020). Citing Internet Source URL https://www.diabetes.org/diabetes/medication-management/blood- glucose-testing-and-control/hypoglycemia
[14]. Slama G, Traynard PY, Desplanque N, et al. (1990). The search for an optimized treatment  of  hypoglycemia.  carbohydrates  in  tablets,  solutin,  or  gel  for  the correction of insulin reactions. Arch Intern Med.150:589–93
[15]. Canadian  Diabetes  Association  (CDA).  (1991).  The  role  of  dietary  sugars  in diabetes mellitus. Beta Release 15:117–23
[16]. Brodows RG, Williams C, Amatruda JM. (1984). Treatment of insulin reactions in diabetics. JAMA 252:3378–81
[17]. Czupryniak,  L,  Barkai,  L,  Bolgarska,  S,  Bronisz,    A,    Broz,    J,    Cypryk,    K, Honka, M, Janez, A, Krnic, M, Lalic, N, Martinka, E, Rahelic, D, Roman, G, Tankova, T, Varkonyi, T, Wolnik,  B, & Zherdova,  N.  (2014).  Self-monitoring of blood glucose in diabetes: from evidence to clinical reality in Central and Eastern  Europe—recommendations  from  the  International  Central-Eastern European expert group. Diabetes Technol Ther, 16(7),  460–475.