## KATA PENGANTAR
Dengan penuh rasa syukur kehadirat Allah SWT, Media Farmasi  Vol. 11 No. 1 Tahun 2014 telah terbit.
Pada  edisi  ini,  Jurnal  Media  Farmasi  menyajikan  11  artikel  yang  kesemuanya merupakan hasil penelitian. Sembilan artikel dari luar Fakultas Farmasi UAD membahas, (1) Uji aktivitas  penangkapan radikal (2) Perbandingan penggunaan sumber  asam  terhadap sifat fisik  granul  effervescent  (3)  Optimasi  formula  tablet floating nifedipin  (4)  Formulasi  gel menggunakan  serbuk  daging  ikan  haruan  (C hanna  striatus )  (5)  Formulasi  dan  aktivitas antibakteri lotion minyak atsiri buah adas (F oeniculum vulgare Mill) (6) Efek hepatoprotektor fraksi  etil  asetat  daun  sangitan  (S ambucus  canadensis  l. )  (7)  Kombinasi    ekstrak    etanol rimpang  Z ingiber  officinale Roscoe  dengan  Zn  (8)  Konseling  farmasis  merubah  perilaku pasien  hipertensi  rawat  jalan  (9)  Evaluasi  penggunaan  antibiotika  dengan  metode  DDD ( defined  daily  dose ).  Dua  artikel  dari  peneliti  Fakultas  Farmasi    UAD    yang  membahas tentang : (1) Evaluasi toksisitas hematologi akibat penggunaan 6-merkaptopurin (2) Evaluasi penggunaan antibiotika pada pasien pediatri leukimia limfoblastik akut.
Harapan  kami,  jurnal  ini  dapat  bermanfaat  bagi  pembaca  atau  menjadi  referensi peneliti lain. Kritik dan saran membangun, senantiasa kami terima dengan tangan terbuka.
Evaluasi Toksisitas Hematologi Nazhipah Isnani, dkk 90 EVALUASI TOKSISITAS HEMATOLOGI AKIBAT PENGGUNAAN 6-MERKAPTOPURIN DALAM FASE PEMELIHARAAN PADA PASIEN PEDIATRI KANKER LEUKIMIA LIMFOBLASTIK AKUT DI RS KANKER DHARMAIS JAKARTA
EVALUATION OF HEMATOLOGIC TOXICITY OF 6-MERKAPTOPURINE IN MAINTENANCE PHASE IN PEDIATRIC WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKIMIA CANCER AT DHARMAIS HOSPITAL CANCER JAKARTA
Nazhipah Isnani 1 , Dyah Aryani Perwitasari 1 , Rizka Andalusia 2 ,
Haridini Intan Mahdi 2
Universitas Ahmad Dahlan Yogyakarta 1
Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta 2

## ABSTRAK
Merkaptopurin merupakan obat kemoterapi yang digunakan pada fase konsolidasi dan  pemeliharaan  pada  pasien  pediatri  kanker  leukimia  limfoblastik  akut  (LLA). Merkaptopurin  diduga  memiliki  hubungan  erat  dengan  terjadinya  toksisitas  pada hematologi. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui karatekristik pasien, angka kejadian, derajat keparahan dan penatalaksanaan toksisitas serta faktor risiko yang mempengaruhi  terjadinya  toksisitas  hematologi  penggunaan  6-MP  dalam  fase pemeliharaan  pada  pasien  pediatri  kanker  LLA  di  RS  Kanker  Dharmais  Jakarta. Penelitian  ini  dilakukan  dengan  desain  observasional cross  sectional dengan mengambil  data  pasien  secara  retrokspetif  dan  prospektif,dengan  subyek penelitian adalah pasien  kanker LLA anak  yang berobat di RS Kanker Dharmais Jakarta  dari  tahun  2013  sampai  dengan  periode  Maret-April  2014  yang  sedang dalam  fase  pemeliharaan.  Subyek  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  adalah23 pasien.  Pengumpulan  data  dilakukan  dengan  melihat  rekam  medik  untuk mendapatkan  data  identitas  pasien  dan  data  hematologi.  Hasil  penelitian menunjukkan  bahwa  pasien  laki-laki  lebih  banyak  daripada  pasien  perempuan, dengan  usia  paling    banyak  berusia  <  10  tahun,  dan  berstatus  gizi  normal  serta paling  banyak  dengan  klasifikasi  LLA  resiko  tinggi.  Angka  kejadian  toksisitas hematologi anemia paling banyak terjadi sebesar 95,66%. Derajat keparahan pada toksisitas  hematologi  paling  banyak  terjadi  pada  derajat  1.  Berdasarkan  faktor- faktor yang mempengaruhi terjadinya toksisitas diperoleh bahwa klasifikasi LLA berpengaruh  terhadap  terjadinya  leukopenia  [RR=0,289;  interval  kepercayaan 95%:  0,079-1,051].  Penatalaksanaan  toksisitas  dilakukan  jika  pasien  mengalami anemia dan trombositopenia.
Kata kunci : 6-merkaptopurin, toksisitas, hematologi, leukimia limfoblastik akut

## ABSTRACT
Mercaptopurine  is  a  chemotherapy  drug  that  used  in  the  consolidation  and maintenance  phase  in  pediatric  patients  with  acute  lymphoblastic  leukemia  ( ALL).  Mercaptopurine  is  supposed  to  have  relationship  with  the  occurrence  of toxicity  in  hematology.  This  study  was  aimed  to  determine    the  patient characteristics,  incidence,  severity  and  management  of  toxicity  and  risk  factors that  affect  the  occurrence  of  hematologic  toxicity  using  of  6  -  MP  in  the maintenance  phase  in  pediatric  patients  with  acute  lymphoblastic  leukemia  in Dharmais  Cancer  Hospital  Jakarta.This  research  was  carried  outby  cross- sectional  observational  design  with  data  was  taken  retrospectively  and prospectively  during  the  period  from  March  to  April  2014.  The  study  subjects were  patient  who  have  been  getting  treatment  of  maintenace  phasein  Dharmais Cancer  Hospital  Jakarta  from  2013  until  March-April  2014.  The  Subjects  who met  the  inclusion  criteria  were  23  patients  of  ALL  received  6  -  MP  in  the maintenance  phase.  Data  was  collected  by  looking  at  the  medical  records  for getting  of  the  patient's  identity  and  data  hematology.  The  results  showed  that there were more male patients than female patients, with the oldest age was < 10 years, the mostnutritional status was normal, and the most ALL classification was high risk. The incidence of anemia wasthe most prevalent (95.66 %). The severity of  the  most  common  hematologic  toxicity  was  at  level  1.  Based  on  patient’s characteristics  the  ALL  clasiffication  had  influence  the  leukopenia  occurance [RR=0,289;  confidence  interval95%:  0,079-1,051].  The  management  of  toxicity that the patient had anemia and thrombocytopenia.
Keywords : 6-mercaptopurine, toxicity, hematology, acute lymphoblastic leukemia

## PENDAHULUAN
Leukimia adalah penyakit keganasan  sel  darah  yang  berasal dari  sumsum  tulang  ditandai  dengan proliferasi sel-sel darah putih dengan manifestasi  adanya  sel-sel  abnormal dalam  darah  tepi  (Permono  dan Ugrasena, 2005). Leukimia limfositik  akut  atau  yang  juga  biasa disebut  leukimia  limfoblastik    akut
(LLA)  adalah  keganasan  sel  yang terjadi  akibat  proliferasi  sel  limfoid yang  diblokir  pada  tahap  awal deferensiasinya (Conter et al ,
2004).Angka  kejadiaan  di  Amerika
Serikat  dan  Eropa  pada  anak  di bawah  usia  15  tahun,  per  tahun sekitar  3,5  -4,0  per  100.000  anak. Dalam  Voute et  al (2005)  disebutkan bahwa rasio laki-laki dan perempuan yang menderita LLA sebesar 1,2 dan angka tertinggi terjadi pada anak usia 2-7  tahun  yang  jumlahnyadapat mencapai  10  per  100.000  anak.  Di RS Kanker Dharmais, LLA
merupakan  kanker  anak  yang  paling banyak  ditemukan.  Tercatat  8  kasus baru anak dengan LLA per tahunnya (Rini et al , 2009).
Pengobatan dengan kemoterapi merupakan terapi  kuratif utama pada
Evaluasi Toksisitas Hematologi Nazhipah Isnani, dkk 92 leukimia  (Dipiro et  al ,  2008). Merkaptopurin (6-MP) adalah prodrug yang telah digunakan selama 35  sampai  40  tahun  terakhir  dalam pengobatan  kanker  LLA  pada  anak anak    (Raza and Barakzai , 2009 ) . Menurut Indonesian  ProtocolALL (Anonim,  2006)  yang  digunakan  di RS Kanker Dharmais, 6-MP digunakan  pada  fase  konsolidasi  dan pemeliharaanpada pasien resiko biasa  dan  pasien  resiko  tinggi. Merkaptopurin  berhubungan  dengan (Brandalise et al , 2010). Mielosupresi akan menghambat produksi sel darah normal. Terjadinya mielosupresi berhubungan  dengan thiopurine  S- methyltransferase (TPMT) (Beaumais et al , 2010) yang berhubungan dengan jalur katabolisme  dari  6-MP.  Dalam  Evan et  al (2004)  disebutkan  bahwa
sejumlah  penelitian  menunjukkan bahwa  pasien  kekurangan  TPMT beresiko tinggi pada toksisitas hematologi  sedangkan  pasien  yang heterozigot  TPMT  memiliki  resiko sedang  pada  toksisitas  hematologi.
Review  penelitian  oleh  Raza and Barakzai (2009), 6-MP menunjukkan hubungan erat dengan resiko mielotoksisitas. Berdasarkan penelitian  terdahulu  perlu  dilakukan evaluasi  toksisitas  terhadap  pasien yang  mendapatkan  terapi  6-MP.
Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah untuk mengetahui karakteristik pasien,  angka  kejadian  toksisitas,
derajat  keparahan  toksisitas  dan faktor  resiko  yang  mempengaruhi terjadinya toksisitas hematologi penggunaan 6-MP dalam fase
pemeliharaan  pada  pasien  pediatri kanker  leukimia  limfoblastik  akut  di RS Kanker Dharmais Jakarta.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  dilakukan  dengan desain  observasional cross  sectional dengan mengambil data  pasien
selama  periode  Maret–April  2014. Pengambilan  data  secara  retrospektif yaitu  pasien  yang  dijadikan  subyek penelitian adalah pasien kanker LLA yang  sudah  dilakukan  kemoterapi dengan 6-MP di RS Kanker
Dharmais,  Jakarta  sejak  tahun  2013. Pengambilan  data  secara  prospektif yaitu pasien yang berobat sejak tahun 2013  tersebut  diikuti  perjalanannya dalam  penggunaan  6-MP  sampai dengan  bulan  April  2014.  Subyek penelitian adalah pasien kanker LLA anak  yang  berobat  di  RS  Kanker Dharmais  Jakarta  dari  tahun  2013 sampai  dengan  periode  Maret-April 2014  yang  sedang  dalam  fase pemeliharaan.  Kriteria  inklusi  dalam penelitian  ini  adalah  pasien  anak penderita LLA yang berusia 0 hingga 18 tahun, telah menjalani kemoterapi dengan 6-MP pada fase pemeliharaan pada  tahun  2013,  sedang  menjalani kemoterapi  dengan  6-MP  dan  telah selesai kemoterapi fase pemeliharaan dan  kontrol  di  poli  rawat  jalan  RS
hepatotoksisitas  dan  mielosupresi
secara  retrospektif   dan  prospektif
Media Farmasi, Vol.11 No.1Maret 2014:90-97
Kanker  Dharmais  Jakarta  periode Maret–April 2014 dan memiliki  data hematologi. Data  mengenai  angka  kejadian toksisitas  hematologi  yang  terjadi diambil berdasarkan data laboratorium hematologi dan hepatologi  disajikan  dalam  bentuk presentase  dan  untuk  data  mengenai derajat  keparahan  toksisitas  dilihat berdasarkan  data  hematologi  dan hepatologi
serta dikategorikan derajat  keparahannya  sesuai  dengan Common  Toxicity  Criteria (ECOG,
2007). Data faktor risiko diambil dari
terjadinya toksisitas dengan

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada  penelitian  ini  toksisitas hematologi dilihat berdasarkan pemeriksaan rutin pada nilai hemoglobin,  leukosit  dan  trombosit lalu dikategorikan derajat keparahannya menurut Common Toxicity  Criteria (ECOG,  2007). Merkaptopurin diberikan dengan
dosis  50  mg/m 2 setiap  hari  selama  5 minggu pada fase pemeliharaan awal saat  masih  mendapatkan  metotreksat intratekal    dan  diberikan  selama  7 minggu  saat  hanya  mendapatkan vincristin  1,  5  mg/m 2 .  Pada  pasien dengan  diagnosa  LLA  risiko  biasa
fase pemeliharaan kemoterapi dilakukan  selama  98  minggu  dan diagnosa  LLA  risiko  tinggi  fase pemeliharaan  kemoterapi  dilakukan selama  92  minggu.  Data  angka kejadian  toksisitas  hematologi  tersaji pada  tabel  I.  Dari  23  subyek penelitian,  anemia  merupakan  angka kejadian  anemia  merupakan  angka kejadian  paling  tinggi  yaitu  sebesar 95,66%.  Toksisitas  hematologi  pada
6-MP disebabkan karena polimorfisme  genetik  TPMT  yang dimiliki pasien. Dalam  Evan et  al (2004)  disebutkan pasien dengan defisiensi hematologi.  Sedangkan,  untuk  angka kejadian tertinggi terjadi pada anemia  belum  ditemukan  dalam penelitian lain sehingga tidak diketahui  penyebabnya.  Akan  tetapi, diduga disebabkan karena
mekanisme  6-MP  yang  berkaitan dengan 6-Thioguanine  Nucleotides (6-TGN).  Karena  ada  korelasi  antara 6-TGN  dengan  kadar  sel  darah merah  (Chrzanowska et  al ,  1999).
Toksisitas  hematologi  yang  terjadi dikategorikan  derajat  keparahannya. Pada tabel II tersaji derajat keparahan toksisitas hematologi menurut Common  Toxicity  Criteria (ECOG, 2007). data  rekam  medik  dan  dianalisis bahwa         sejumlah           penelitian faktor  risiko  yang  mempengaruhi telah            menunjukkan     bahwa menggunakan analisis chi square . TPMT berisikotinggi  pada toksisitas
Evaluasi Toksisitas Hematologi
Nazhipah Isnani, dkk 94
Tabel I . Angka kejadian tosisitas hematologi setelah penggunaan 6-MP
Toksisitas Hematologi n= 23 (%) Anemia 95,66 Leukopenia 47,82 Trombositopenia 17,38 Tabel II. Derajat keparahan toksisitas hematologi. Derajat Keparahan n = 23 Anemia (%) Leukopenia (%) Trombositopenia (%) 0 4,34 52,18 82,62 1 86,96 21,74 13,04 2 8,70 13,04 0 3 0 13,04 4,34 4 0 0 0
Tabel III . Hasil  analisis chi square faktor yang mempengaruhi toksisitas hematologi 6-MP pada nilai hemoglobin Variabel Toksisitas Asymp Sig. (p) RR for cohort toksisitas 95% C. I 1-4 Toksik 0 Tidak Toksik Lower Upper Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 15 7 1 0 0,499 0,938 0,826 1,064
1. Usia
2. < 10 tahun
3. ≥ 10 tahun
15
7 1 0 0,499 0,938 0,826 1,064
4. Status Gizi
5. Normal 6. Obesitas 14 1 0,499 0,938 0,826 1,064 Klasifikasi LLA Risiko Biasa Risiko Tinggi 10 12 0 1 0,370 1,083 0,926 1,267 Minggu Kemoterapi < 55 minggu ≥ 55 minggu 12 10 0 1 0,286 1,100 0,913 1,326 Pada  tabel  III  tersaji  analisis faktor  yang mempengaruhi  toksisitas hematologi 6-MP  pada  nilai hemoglobin.  Berdasarkan  analisis dengan chi  square tidak  ada  hasil yang signifikan.  Ini  berarti     bahwa
variabel-variabel tersebut tidak mempengaruhi toksisitas yang terjadi. Pada  tabel  IV  tersaji  faktor- faktor yang mempengaruhi terjadinya toksisitas hematologi pada nilai  leukosit  dengan  menggunakan chi  square .  Berdasarkan  tabel  IV
dapat  disimpulkan  bahwa  klasifikasi LLA berpengaruh terhadap toksisitas hematologi pada nilai leukosit dimana signifikansinya menunjukkan p<0,05.  Hasil  output  RR for  cohort ketoksikan  yang  dihasilkan  sebesar 0,289  [interval  kepercayaan  95%:
bahwa  pasien  LLA  dengan  risiko biasa mengalami penurunan ketoksikan sebesar 71,1%. Klasifikasi  LLA  yaitu  risiko  biasa dan  risiko  tinggi  mempengaruhi terjadinya leukopenia mungkin disebabkan  oleh  klasifikasi  risiko tersebut berkaitan pada angka leukosit  pasien  pada  awal  diagnosa.
Belum ada penelitian yang mendukung terkait dengan klasifikasi LLA berpengaruh terhadap leukopenia.  Faktor  lain  seperti  jenis kelamin, usia dan minggu kemoterapi  tidak  memberikan  hasil yang signifikan. Belum ada faktor yang mempengaruhi terjadinya toksisitas hematologi pada leukopenia. Sehingga mungkin penyebab  faktor  lain  tidak  signifikan adalah karena toksisitas dari hematologi  pada  nilai  leukosit  hanya dipengaruhi oleh TPMT yang memiliki variasi pada masing-masing subyek (Harb, 2010) .
Tabel IV . Hasil  analisis chi square faktor yang mempengaruhi toksisitas hematologi 6-MP pada nilai leukosit
Variabel Toksisitas AsympSig. (p) RR for cohort toksisitas 95% C. I 1-4 Toksik 0 Tidak Toksik Lower Upper Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 7 4 9 3 0,554 0,766 0,328 1,789
7. Usia
8. < 10 tahun
9. ≥ 10 tahun 8 3 8 4 0,752 1,167 0,435 3,127 Status Gizi Normal Obesitas 6 5 9 3 0,304 0,640 0,282 1,453 Klasifikasi LLA Risiko Biasa Risiko Tinggi 2 9 8 4 0,019* 0,289 0,079 1,051 Minggu Kemoterapi < 55 minggu ≥ 55 minggu 8 3 4 8 0,059 2,444 0,860 6,948
Keterangan : *signifikan
0,079  -1,051].  Hasil  tersebut  berarti penelitian  terkait   dengan  faktor –
Evaluasi Toksisitas Hematologi Nazhipah Isnani, dkk 96
Tabel  V .  Analisis chi  square faktor  yang  mempengaruhi  toksisitas  hematologi  6-MP  pada  nilai trombosit
Variabel Toksisitas AsympSig. RR for cohort toksisitas 95% C. I 1-4 Toksik 0 Tidak Toksik Lower Upper Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 2 2 14 5 0,349 0,438 0,076 2,511 Usia < 10 tahun ≥ 10 tahun 2 2 14 5 0,349 0,438 0,076 2,511 Status Gizi Normal Obesitas 3 1 12 7 0,651 1,600 0,197 12,990 Klasifikasi LLA Risiko Biasa Risiko Tinggi 2 2 8 11 0,772 1,300 0,220 7,695 Minggu Kemoterapi < 55 minggu ≥ 55 minggu 2 2 10 9 0,924 0,917 0,154 5,441 Analisis dengan chi square pada  toksisitas  hematologi nilai trombosit tidak didapatkan hasil yang  signifikan.  Jenis  kelamin,  usia, klasifikasi LLA dan minggu kemoterapi tidak mempengaruhi penurunan  pada  nilai  trombosit. Menurut  penelitian  yang  dilakukan oleh Harb (2010), durasimasa pengobatan6MPdenganterjadinya toksisitas  tidak  signifikan.  Aktivitas
dari  TPMT  yang  mempengaruhi terjadinya toksisitas dari 6-MP
(Yong a nd Innocenti, 2007).

## KESIMPULAN
Angka kejadian toksisitas hematologi  anemia  paling  banyak terjadi  sebesar  95,66%.  Berdasarkan derajat  keparahan  menurut Common Toxicity  Criteria (ECOG,  2007) anemia, leukopenia dan trombositopenia  yang  terjadi  paling
banyak  pada  derajat  1  yaitu  masing- masing    sebesar  86,96%  ;  21,74%  ;
13,04%.terdapat perbedaan yang signifikan antara klasifikasi LLA dan terjadinya leukopenia.

## DAFTAR PUSTAKA
Anonim,  2006, Indonesian  Protocol ALL  Standard  Risk  and  High Risk , IDAI, Jakarta.
Beaumais,  T.  A.  D.,  Fakhoury,  M.,
Medard,  Y., et  al ,  2010, Determinants of Mercaptopurine  Toxicity  in Pediatric  Acute  Lymphoblastic Leukimia Maintenance Therapy, Br J of Clin Pharmacol , 71 , 4 : 575-584. Brandalise,  R.S.,  Pinheiro,  V.S., Aguiar,  S.S, et  al ,  2010,
Benefits of the Intermittent Use of 6-Mercaptopurine and
Methotrexate  in  Maintenance
Treatment  for  Low-Risk  Acute Lymphoblastic  Leukemia  in Children:  Randomized  Trial
From  the  Brazilian  Childhood Cooperative Group—Protocol ALL-99, J of Clin Onc , 28 , 11 : 1911-1918.
Conter,  R.  C.,  Sala.  A.,  Chiesa.  R., Citterio.  M and Biondi.  A.,
2004, Acute Lymphoblastic Leukimia ,Orphanet
Encyclopedia  :  Monza,  Italy  :
1-13.
Dipiro,  J.T,  Talbert,  R.L,  Yee,  G.C, Matzke,  G.R,  Wells,  B.G, and
Posey, L.M, 2008, Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach Seventh  Edition The  McGraw- Hill  Companies,  USA  :  2085-
2120.
Chrzanowska,    M.,  Kolecki,  P., Duczmal,  C.B., and Fiet,  J., 1999, Metabolites of Mercaptopurine  in  Red  Blood Cells:  A  Relationship  Between
6-Thioguanine Nucleotides and 6-Methylmercaptopurine Metabolite  Concentrations  in
Leukemia, Eur  J  Pharm    Sci ,
8, 4: 329-334.
ECOG,  2007, Common  Toxicity Oncology Group : 1-2. Evans, W.E., 2004, Pharmacogenetics of Thiopurine S-methyltransferase and  Thiopurine, Ther  Drug
Monit , 26 , 2 : 186-191.
Harb, W.M., 2010, Thiopurine Methyltransferase  Genotyping in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Patients  in  Gaza  Strip, Thesis , Faculty  of  Science  Department of Biological Sciences  Medical Technology, The Islamic University. Permono,  B and Ugrasena,  I.,  2005, Leukemia  Akut ,  Editored  in Pramono, B., Sutaryo., Ugrasena,  I.,  Windiastuti,  E and Abdulsalam,  M.,  Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak  :  Badan  Penerbit  IDAI, Jakarta : 236-237. Raza,  A and Barakzai,  Q.,  2009, Pharmacogenomic Related Toxicity  of  6-Mercaptopurine in Childhood Acute Lymphoblastic  Leukemia, Pak J Pharmacol , 26, 1 : 55-60.
Rini,  T.  A.,  Aisyi,  M.,  Sari,  Y., and Edi,  S.T.,  2009,  Karakteristik Leukemia  Limfoblastik  Akut pada  Anak  di  Rumah  Sakit Kanker  Dharmais  2000-2008, Ind J Cancer , 4 , 4:  137-140.
MCG., and Caron  HN.,  2005,
Cancer  in  children  Clinical management5 th edition , York : 138-170. Criteria ,  Eastern  Cooperative Oxford  University  Press : New
Children  with  Lymphoblastic
Voute,  P.A.,  Barrett,  A.,  Stevens,
Oncol ,  5: 698-706.
Yong,  W and Innocenti,  F., 2007, Translation of Pharmacogenetic Knowledgeinto               Cancer Therapeutics ,Clin Adv Hematol