Journal of Healtcare Technology and Medicine Vol. 8 No. 2 Oktober 2022 Universitas Ubudiyah Indonesia e-ISSN : 2615-109X

## Kajian Literatur Interaksi Farmakokinetik Obat Golongan Statin dengan Golongan Antiretroviral

## Literature Review of Pharmacokinetic Interactions of Statin Drugs With Antiretroviral Drugs
Jelly Permatasari 1 , Amelia Soyata 2 , Dila Fadhilah 3
Program Studi Farmasi, Stikes Harapan Ibu, The Hok, Kota Jambi, Indonesia Korespondensi Penulis: 1 jelly.permatasari@gmail.com ; 2 ameliasoyata97@gmail.com ;
3 dila19980707@gmail.com

## Abstrak
Interaksi  obat  adalah  situasi  dimana  suatu  zat  mempengaruhi  aktivitas  obat,  yaitu meningkatkan atau menurunkan efeknya, atau menghasilkan efek baru yang tidak diinginkan atau  direncanakan.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  bagaimana  interaksi farmakokinetik obat golongan statin dengan golongan antiretroviral.. Penelitian ini merupakan merupakan studi literature. Hasil dari penelitian ini dengan 4 artikel yang memenuhi kriteria inklusi. Berdasarkan hasil penelitian ini dapat ditarik kesimpulan bahwa obat golongan statin yang berinteraksi dengan obat antiretroviral, efek dari interaksi yang terjadi yaitu dapat terjadi peningkatan ataupun penurunan nilai AUC maupun Cmax. Adanya peningkatan kadar ini dapat menyebabkan  toksisitas  dan  ketika  terjadinya  penurunan  dapat  mengakibatkan  tidak tercapainya efek terapi, sehingga jika ingin diberikan bersamaan perlu dilakukan penyesuain dosis.
Kata Kunci : Interaksi farmakokinetik, Golongan statin, Golongan antiretroviral.

## Abstract
A drug interaction is a situation in which a substance affects the activity of a drug, i.e. increases or  decreases  its  effect,  or  produces  a  new,  unwanted  or  planned  effect.  This  study  aims  to determine  how  the  pharmacokinetic  interactions  of  statin  drugs  with  antiretroviral  groups. This study is a literature study. The results of this study with 4 articles that meet the inclusion criteria. Based on the results of this study, it can be concluded that for statin drugs that interact with  antiretroviral  drugs,  the  effect  of  the  interactions  that  occur  is  that  there  can  be  an increase or decrease in AUC and Cmax values. An increase in this level can cause toxicity and when a decrease occurs, it can result in not achieving the therapeutic effect, so if you want to give it simultaneously it is necessary to adjust the dose.
Keywords: Pharmacokinetic interactions, statin group, antiretroviral group.
e-ISSN : 2615-109X

## PENDAHULUAN
Interaksi obat adalah situasi dimana suatu zat mempengaruhi aktivitas obat, yaitu meningkatkan  atau  menurunkan  efeknya,  atau  menghasilkan  efek  baru  yang  tidak diinginkan atau direncanakan. Interaksi dapat terjadi antar obat dengan obat atau antara obat dengan  makanan  serta  obat-obatan  herbal.  Secara  umum,  interaksi  obat  harus  dihindari karena  kemungkinan  hasil  yang  buruk  atau  tidak  terduga  (Ester  Muki,  2013).Menurut Hendera & Sri (2018) tingkat keparahan interaksi obat dapat diklasifikasikan menjadi 3 tipe yaitu :
a. Interaksi  mayor  yaitu  memiliki  efek  besar  yang  dapat  membahayakan  nyawa  atau mengakibatkan kerusakan permanen.
b. Interaksi moderate yaitu dapat menyebabkan perubahan status klinis pasien
c. Interaksi  minor  yaitu  memiliki  efek  yang  tidak  terlalu  menganggu  sehingga  tidak memerlukan terapi tambahan (Hanutami & Dandan, 2019).
Interaksi  obat-obat  yang  signifikan  menyebabkan  penggunaan  klinis  antiretroviral (ARV)  menjadi  rumit.  Beberapa  interaksi  menguntungkan  tetapi  beberapa  mungkin berbahaya.  Karena  ini  pengetahuan  mengenai  interaksi  obat  ARV  penting  untuk  tenaga kesehatan yang bersangkutan (RI, 2006)
HIV  atau Human  Immunodeficiency  Virus sebuah  virus  yang  menyerang  sistem kekebalan  tubuh  manusia.  AIDS  atau Acquired  Immune  Deficiency  Syndrome muncul setelah  virus  (HIV)  menyerang  sistem  kekebalan  tubuh  kita  selama  lima  hingga  sepuluh tahun atau lebih (Kemiri, 2016). Berdasarkan laporan UNAIDS di tahun 2017, dilaporkan bahwa  secara  global  terjadi  peningkatan jumlah  kasus  HIV  dari  28,9  juta  orang  di  tahun 2000 menjadi 37,7 juta orang di tahun 2016. Tahap paling lanjut dari infeksi HIV adalah Acquired Immuno Deficiency Syndrome (AIDS), yang memakan waktu 2 sampai 15 tahun untuk berkembang tergantung pada individu (Ani, Ida, L, 2019). Salah satunya pengobatan dengan antiretroviral (ARV) yang menjadi kebutuhan mutlak untuk menangani HIV/AIDS. Golongan  NNRTI  yang  banyak  direkomendasikan  oleh  sebagian  besar  pedoman  terapi internasional adalah efavirenz dan nevirapine karena memenuhi persyaratan uji klinis dan memiliki efikasi lebih baik dibandingkan golongan PI (Hammer, 2008).
Terapi  untuk  HIV  yang  lebih  banyak  digunakan  untuk  pengobatan  infeksi  HIV yaitu biasanya menggunakan  pengobatan dengan antiretroviral (ARV). Salah satu contoh dari  obat  golongan  antiretroviral  (ARV)  yaitu  Efavirenz.  Efavirenz  telah  terbukti menurunkan  AUC  atorvastatin  sebesar  43%  dan  simvastatin  sebesar  58%,  menunjukkan bahwa dosis yang lebih tinggi dari atorvastatin dan simvastatin mungkin diperlukan untuk mengurangi  kolesterol low-density  lipoprotein (LDL)  secara  efektif  pada  pasien  yang menggunakan efavirenz (Aberg, 2009). Jika seorang pasien mengidap penyakit HIV/AIDS dan memiliki LDL yang tinggi, maka pasien tersebut harus mengkonsumsi obat-obatan HIV dan  antikolestrol.  Hal  ini  memungkinkan  terjadinya  sebuah  interaksi  obat  antara  obat HIV/AIDS  dan  obat  antikolestrol.  Salah  satunya  adalah  interaksi  farmakokinetik,  secara umum  interaksi  farmakokinetik  terjadi  jika  nilai  normal  pada  Cmax,  Tmax  dan  AUC berubah (Qiu, 2009).
e-ISSN : 2615-109X
Namun  sampai  saat  ini  belum  ada  penelitian  terkait  hal  tersebut.  Berdasarkan uraian diatas, maka peneliti tertarik   untuk mengetahui secara mendalam terkait interaksi farmakokinetik obat golongan statin  dengan golongan antiretroviral.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini merupakan studi literatur, yaitu literatur yang terindeks pada Medline melalui portal PubMed, dan  Elsevier. Literatur yang digunakan berupa artikel atau jurnal yang menunjukkan adanya interaksi farmakokinetik obat golongan statin dengan golongan antiretroviral. Populasi. Semua artikel atau jurnal internasional yang mencakup penelitian obat terhadap pasien atau relawan sehat yang terupload sejak tahun 2000 dan terindeks pada medline melalui portal PubMed dan Elsevier.

## 1. Sampel
Sampel yang digunakan merupakan artikel yang menunjukkan adanya interaksi farmakokinetik obat golongan statin dengan golongan antiretroviral.
a. Kriteria Inklusi meliputi :
1. Artikel  atau  jurnal  yang  menunjukkan  adanya  interaksi  farmakokinetik  obat golongan statin dengan golongan antiretroviral
2. Nilai interaksi farmakokinetik berupa nilai parameter AUC, Cmax, Tmax, dan T ½
b. Kriteria Eksklusi meliputi :
1. Studi tidak akan membahas interaksi farmakokinetik obat golongan lainnya kecuali golongan statin dengan golongan antiretroviral.
2. Studi tidak akan membahas mengenai data dengan menggunakan sampel hewan uji atau in fivo
c. Tipe Studi meliputi : Studi randomized control trial (RCT), longitudinal, kasus pembanding, cross section (potong-lintang), seri-kasus dan systematic literature review (SLR), experimental.

## 2.Pengelolaan dan Analisas Data
Data  artikel  yang  didapatkan  dijadikan  sebagai  data  dasar  dan  dimasukkan kedalam tabel lembar kerja, kemudian data dianalisa secara kualitatif.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
N o Referen si Obat (Dosis) Nilai Parameter Farmakokinetik Statin Keterang an Mekanis me
AUC (µg.h. ml -1 ) Cmax (µg.m l -1 ) Tma x (Jam ) T½ (Ja m)
1 Gerb er,et al., -Sim 40 mg Sim 40 mg + EFV 600 mg 36,48 14,46 3,52 1,63 - - - - Efavirenz mengind
e-ISSN : 2615-109X
(2005 ) -ATR 10 mg ATR 10 mg +
EFV 600 mg -PRA 40 mg PRA 40 mg + EFV 600 mg
11,20 6,56 96,32
42,65 0,78 0,79
28,40
14,78 - - - - -
- - - ↓ AUC. ↓Cmax uksi CYP3A4 2 Carlo
s, et al.,
(2014 )
-PITA 2 mg PITA 2 mg + DRV
-PITA 2 mg PITA 2 mg + EFV 600 mg 62,8 56,9 85,3 76 24 23,2 15,6 18,8 0,5 0,5 - - - - - -
↓AUC,
↓Cmax
Tmax (Stabil) Efavirenz dan Darunavi r induksi CYP3A4 3.  Hsyu, et al., (2001 ) -ATR 10 mg ATR 10 mg + NELF
-SIM 40 mg SIM 40 mg + NELF 77 1,34 42 255 7,4 16,4 7,4 45,7 5,0 5,0 3,0 4,0 - - - - ↑AUC ↑Cmax
Tmax (Stabil) Pengham batan CYP3A4 oleh nelfinavir
4.   Mare
n Blon k,  et
al., (2014 )
-ATR 20 mg
ATR  20  mg+ RAL 400 mg 104,0
102,3 15,79 16,12 0,75 0,5 - -
↓ AUC ↑Cmax ↓ Tmax Raltegrav irimduksi CYP3A4
Tabel. Data Parameter Farmakoknetik
Berdasarkan tabel penelitian dari (Gerber, et al ., 2005), terdapat penurunan kadar simvastatin 40 mg ketika diberikan bersama dengan efavirenz pada dosis 600 mg. Penurunan
e-ISSN : 2615-109X
kadar (AUC) dari Simvastatin yang awalnya 36,48 µg.h.ml -1 turun menjadi 14,46 µg.h.ml -1 , selain AUC penurunan signifikan juga terjadi pada nilai Cmax simvastatin yang awalnya 3,52 µg.ml -1 menurun  menjadi  1,63  µg.ml -1 .  Penurunan  nilai  farmakokinetik  dari  simvastatin  ini kemungkinan disebabkan oleh terinduksinya enzim CYP34 oleh efavirenz (Haripersad, et al., 2004),  enzim  ini  merupakan  enzim monooksigenase yang  mengkatalis  reaksi-reaksi metabolisme  obat  serta  sintesis  kolesterol,  stroid  dan  jenis  lipid  lainnya.  Efavirenz menginduksi metabolisme dari simvastatin sehingga kadar simvastatin menjadi menurun dan banyak  penghambat reductase  hidroksimetilglutaril  koenzim  A  (HMG-CoA) dimetabolisme terutama melalui CYP3A4. Pemberian efavirenz secara bersamaan menghasilkan penurunan median  konsentrasi  asam  simvastatin  sebesar  58%,  menunjukkan  potensi  interaksi  yang penting secara klinis. Efavirenz mengurangi konsentrasi atorvastatin aktif dengan median 34% dan konsentrasi pravastatin dengan median 40%. Pada penelitian sebelumnya interaksi serupa terjadi dengan nevirapine, NNRTI juga terbukti menginduksi CYP3A4. (Gerber et al., 2005). Sehingga  pemberian  bersama  efavirenz  600  mg  dengan  simvstatin  40  mg  tidak  ada  efek samping jangka pendek yang signifikan jika diminum secara bersamaan. (Gerber et al., 2005).

## A. Simvastatin dengan Nelfinavir
Pada  penelititian  Hsyu,  et  al.,  (2001)  pemberian  simvastatin  40  mg  dengan nelfinavir, terjadi peningkatan kadar (AUC) pada simvastatin yang awalnya 42 µg.h.ml -1 naik menjadi 255 µg.h.ml -1 ,  Selain AUC peningkatan yang signifikan juga terjadi pada nilai Cmax simvastatin  yang  awalnya  7,4  µg.ml -1 meningkat  menjadi  45,7    µg.ml -1 .  Peningkatan  nilai farmakokinetik  dari  simvastatin  ini  kemungkinan  disebabkan  terhambatnya  enzim  CYP3A4 oleh nelfinavir. (Granfors et al., 2006). Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) adalah enzim penting dalam  tubuh,  terutama  ditemukan  di  hati  dan  usus.  Fungsi  enzim  CYP3A4  yaitu monooksigenase yang mengkatalisasi banyak reaksi yang terlibat dalam metabolisme obat dan sintesis kolesterol, steroid, dan komponen lipid lainnya. Enzim sitokrom CYP3A4 melakukan bermacam-macam  modifikasi  pada  berbagai  ligan,  memanfaatkan  situs  aktifnya  yang  besar dan kemampuan untuk mengikat lebih dari satu substrat sekaligus untuk melakukan perubahan kimia yang rumit dalam metabolisme senyawa endogen dan eksogen. (Schwab et al., 2013).

## 1. Atorvastatin
A. Atorvastatin dengan Efavirenz
Pemberian Efavirenz  600  mg  dengan  Atorvastatin  10  mg  dapat  menurunkan  nilai AUC dari 11,20 µg.h.ml -1 menjadi 6,56 µg.h.ml -1 .  Akan tetapi selain AUC   berbeda halnya dengan Cmax Atorvastatin yang terjadi peningkatan yang tidak terlalu signifikan yang awalnya 0,78  µg.ml -1 meningkat  menjadi  0,79  µg.ml -1 .  Hal  ini  kemungkinan  terjadi  karena  adanya penghambatan CYP3A4 oleh efavirenz. (Gerber et al., 2005). Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) adalah  enzim  penting  dalam  tubuh,  terutama  ditemukan  di  hati  dan  usus.  Fungsi  enzim CYP3A4  yaitu  monooksigenase  yang  mengkatalisasi  banyak  reaksi  yang  terlibat  dalam metabolisme obat dan sintesis kolesterol, steroid, dan komponen lipid lainnya. Enzim sitokrom CYP3A4 melakukan bermacam-macam modifikasi pada berbagai ligan, memanfaatkan situs aktifnya yang besar dan kemampuan untuk mengikat lebih dari satu substrat sekaligus untuk melakukan perubahan kimia yang rumit dalam metabolisme senyawa endogen dan eksogen.
e-ISSN : 2615-109X
(Schwab  et  al.,  2013).  Efek  samping  yang  paling  umum  terjadi  yaitu  kelelahan,  ruam  pada kulit, mual, pusing, diare dan sakit kepala.

## B. Atorvastatin dengan Raltegravir
Pada penelitian dari Maren Blonk, et al., (2014) pemberian atorvastatin 20 mg dan raltegravir  400  mg,  terdapat  penurunan  kadar  (AUC)  dari  atorvastatin  yang  awalnya  104,0 µg.h.ml -1 turun menjadi 102.3 µg.h.ml -1 , akan tetapi berbeda halnya dengan nilai Cmax dari atorvastatin terjadi peningkatan yang tidak terlalu signifikan, yang awalnya 15,79 µg.ml -1 naik menjadi  16,12  µg.ml -1 .Dan  nilai  Tmax  yang  awalnya  0,75  turun  menjadi  0,5.  Hal  ini dikarenakan  raltegravir  menginduksi  enzim  CYP3A4  (Granfors  et  al.,  2006).  Pemberian atorvastatin bersama dengan raltegravir tidak mengubah farmakokinetik kedua obat tersebut secara klinis. Kombinasi antara kedua obat ini dapat diberikan dengan aman tanpa pneyesuaian dosis.

## C. Atorvastatin dengan Nelfinavir
Pemberian Nelfinavir dengan Atorvastatin 10 mg dapat   meningkatkan kadar nilai Cmax, yang awalnya 7,4 µg.ml -1 naik menjadi 16,4 µg.ml -1 . Hal ini kemungkinan terjadinya penghambatan  CYP3A4  oleh  nelfinavir.  (Granfors  et  al.,  2006).  Sejumlah  penelitian  lain menunjukkan  bahwa  nelfinavir  juga  dapat  menjadi  substrat/  penghambat  pompa eflux  P- glycoprotein . Penghambatan P-glycoprotein oleh nelfinavir dapat meningkatkan absorpsi dari atorvastatin. (Hsyu et al., 2001). Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) adalah enzim penting dalam tubuh,  terutama  ditemukan  di  hati  dan  usus.  Fungsi  enzim  CYP3A4  yaitu  monooksigenase yang  mengkatalisasi  banyak  reaksi  yang  terlibat  dalam  metabolisme  obat  dan  sintesis kolesterol,  steroid,  dan  komponen  lipid  lainnya.  Enzim  sitokrom  CYP3A4  melakukan bermacam-macam  modifikasi  pada  berbagai  ligan,  memanfaatkan  situs  aktifnya  yang  besar dan kemampuan untuk mengikat lebih dari satu substrat sekaligus untuk melakukan perubahan kimia yang rumit dalam metabolisme senyawa endogen dan eksogen. (Schwab et al., 2013). Efek  samping  yang  terjadi  yaitu  nyeri  sendi,  sakit  tenggorokan,  hidung  tersumbat  dan kembung.

## 2. Pravastatin
A. Pravastatin dengan Efavirenz
Berdasarkan tabel 4.3 di atas dapat dilihat dari hasil penelitian (Gerber et al., 2005) pengunaan Pravastatin 40 mg yang dikombinasikan dengan Efavirenz 600 mg selama 18 hari dapat menurunkan AUC dari 96,32 µg.h.ml -1 menjadi 42,65 µg.h.ml -1 . Dan pada nilai Cmax Pravastatin 40 mg yang awalnya 28,46 µg.ml -1 juga menurun  menjadi 14,78 µg.ml -1 . Hal ini terjadi  karena  efavirenz  menginduksi  metabolisme  dari  CYP3A4.  (Haripersad,  et  al.,  2004). Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) adalah enzim penting dalam tubuh, terutama ditemukan di hati dan  usus.  Fungsi  enzim  CYP3A4  yaitu  monooksigenase  yang  mengkatalisasi  banyak  reaksi yang  terlibat  dalam  metabolisme  obat  dan  sintesis  kolesterol,  steroid,  dan  komponen  lipid lainnya.  Enzim  sitokrom  CYP3A4  melakukan  bermacam-macam  modifikasi  pada  berbagai ligan, memanfaatkan situs aktifnya yang besar dan kemampuan untuk mengikat lebih dari satu substrat sekaligus untuk melakukan perubahan kimia yang rumit dalam metabolisme senyawa
e-ISSN : 2615-109X
endogen  dan  eksogen.  (Schwab  et  al.,  2013).  Efek  samping  dari  obat  pravastatin  dengan efavirenz yaitu ruam kulit, nyeri kepala, kelelahan, dan muntah.
3. Pitavastatin
A. Pitavastatin dengan Efavirenz
Berdasarkan  tabel  4.3  terdapat  penurunan  kadar  efavirenz  600  mg  ketika diberikan bersama dengan pitavastatn 2 mg. Penurunan kadar (AUC) dari pitavastatin yang awalnya  85,3  µg.h.ml -1 turun  menjadi  76    µg.h.ml -1 ,  Hal  ini  dikarenakan  efavirenz menginduksi metabolisme dari Pitavastatin sehingga terjadi penurunan median konsentrasi asam Pitavastatin. (Carlos et al., 2014). Selain AUC terjadi peningkatan pada nilai Cmax pitavastatin  yang  awalnya  15,6  µg.ml -1 menjadi  18,8  µg.ml -1 .  Tidak  ada  interaksi farmakokinetik  yang  signifikan  secara  klinis  antara  pitavstatin  2  mg  setiap  hari  dan efavirenz 600 mg setiap hari pada sukarelawan sehat.

## B. Pitavastatin dengan Darunavir
Pada pemberian darunavir ketika diberikan bersamaan dengan pitavastatin 2 mg. Penurunan kadar (AUC) dari pitavastatin yang awalnya 62,8 µg.h.ml -1 turun menjadi 56,9  µg.h.ml -1 ,  Selain  AUC  penurunan  juga  terjadi  pada  nilai  Cmax  pitavastatin  2  yang awalnya 24 µg.ml -1 turun menjadi 23,2 µg.ml -1 . Dalam penelitian ini, puncak pitavastatin (Cmax) dan eksposur total (AUC) hanya sedikit berkurang masing-masing sebesar 7% dan 9%, dengan penggunaan bersamaan dari pitavastatin 2 mg dan darunavir 800/100 mg setiap hari.  Pemberian  bersama  pitavastatin  tidak  mempengaruhi  total  darunavir  dan  eksposur puncak (peningkatan <10% dalam AUC dan Cmax). (Immune, et al., 2014). Sebuah studi farmakokinetik sebelumnya pada sukarelawan sehat menunjukkan hasil yang sama ketika pitavastatin 4 mg setiap hari diberikan bersamaan dengan  darunavir 800/100 mg dengan penurunan 26% dalam pitavastatin AUC dan minimal atau tidak ada perubahan pada Cmax. Penelitian  sebelumnya  pada  sukarelawan  sehat  menunjukkan  hanya  sedikit  efek penggunaan  lopinavir  pada  parameter  farmakokinetik  pitavastatin.  AUC  Pitavastatin berkurang 20%, dan Cmax tidak terpengaruh dengan penggunaan bersamaan pitavastatin 4 mg sekali sehari dan lopinavir 400/100 mg dua kali sehari. Ketika dikombinasikan dengan atazanavir  yang  dikuatkan  dengan  ritonavir,  peningkatan  pitavastatin  sebesar  31%. (Immune, et al., 2014).

## KESIMPULAN
kesimpulan pada penelitian ini tidak ada interaksi yang signifikan antara pitavastatin 2 mg  setiap  hari  dan  darunavir  atau  efavirenz.  Farmakokinetik  pitavastatin  serupa  selama pemberian bersama dengan darunavir dan efavirenz. Oleh karena itu, penyesuaian dosis statin tidak diperlukan ketika pitavastatin 2 mg diberikan bersamaan dengan efavirenz 600 mg atau darunavir 800/100 mg untuk orang yang terinfeksi HIV yang menggunakan pitavastatin untuk pengelolaan dislipidemia
e-ISSN : 2615-109X

## SARAN
Untuk penelitian selanjutnya, perlu pemahaman lebih lanjut tentang cara menggunakan portal pubmed maupun elsevier dengan menggunakan strategi pencarian dan perlu dilakukan penelitian  lain  terakit  interaksi  farmakokinetik  antara  obat  golongan  statin  dengan  obat antiretroviral lainnya dengan subjek uji pasien positif HIV ataupun sukarelawan sehat.

## DAFTAR PUSTAKA
Aberg, J. A. (2009).  Lipid Management in Patients Who Have HIV and Are Receiving HIV
Therapy. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America , 38 (1), 207–222.
Anggriani,  Y.,  Yunihastuti,  E.,  &  Dkk.  (2019).  Perbandingan  Penggunaan  Efavirenz  dan Nevirapine Terhadap Kolesterol  LDL  Pasien HIV/AIDS. Pharmaceutical Sciences and Research , 6 (2), 118–123.
Hanutami, B., & Dandan, K. L. (2019). Identifikasi Potensi Interaksi Antar Obat Pada Resep Umum Di Apotek Kimia Farma 58 Kota Bandung Bulan April 2019. Farmaka , 17 (April), 57–64.
Hardianto, D. (2014). Tinjauan Lovastatin Dan Aplikasinya. Jurnal Bioteknologi & Biosains Indonesia (JBBI) , 1 (1), 38–44.
Kemenkes  RI.  (2011). Pedoman  Nasional  Tatalaksana  Klinis  Infeksi  HIV  dan  Terapi Antiretroviral Pada Orang Dewasa . Jakarta .
Kemenkes RI. (2015). Peratuan Menteri Kesehatan RI No 87 Tahun 2014 Tentang Pedoman Pengobatan Antiretroviral . Jakarta.
Mayangsari, E., Lestari, B., & dkk. (2019). Farmakoterapi Kardiovaskular . UB Press
Puspasari, D., Wisaksana, R., & Dkk. (2018). Gambaran Efek Samping dan Kepatuhan Terapi Antiretroviral pada Pasien HIV di Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin Bandung tahun 2015. Jurnal Sistem Kesehatan , 3 (4), 175–181.
Rakhmanina, N. Y., & van den Anker, J. N. (2010). Efavirenz in the therapy of HIV infection. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology , 6 (1), 95–103.
RI, D. (2006). Pedoman Nasional Tatalaksana Klinis Infeksi HIV dan Terapi Antiretroviral .
Riry  &  Armen.  (2018).  Human  Immunodeficiency  Virus-Acquired  Immunodeficiency Syndrome dengan arkoma Kaposi. Jurnal Kesehatan Andalas , 7 .
Sentral, O., Kadar, D. A. N., & Darah, K. (2013). Obesitas Sentral Dan Kadar Kolesterol Darah Total. KESMAS - Jurnal Kesehatan Masyarakat , 9 (1), 37–43.
Soegeng Soegijanto. (2016). Penyakit Tropis dan Infeksi di Indonesia . Surabaya
Yoviana S. (2012). Kolesterol. Yogyakarta : Pinang Merah Publisher .
Zamzami, A. J., Waluya, S. B., & dkk. (2018). Pemodelan Matematika dan Analisis Kestabilan Model Penyebaran HIV / AIDS Dengan Treatment. Unnes Journal of Mathematics , 7 (2),
e-ISSN : 2615-109X
142–154.
Poe Hirr Hsyu, Melissa D., & dkk. (2001). Pharmacocinetic Interactions between Nelfinavir and  3-  Hydroxy-3-  Methylglutaryl  Coenzyme  A  Reductase  Inhibitors  Atorvastatin  and Simvastatin. American Society for Microbiology , 45 (12), 45-50.
J Acquir Immune Defic Syndr., & dkk. (2014). Lack of Pharmacokinetic Interactions Between Pitavastatin  and  Efavirenz  or  Darunavir/Ritonavir. Hhs  Public  Access  Authors manuscript. 1-16.
John G. Gerber., & dkk. (2005). Effect of Efavirenz on the Pharmacokinetics of Simvastatin, Atorvastati,  and  Pravastatin. Results  of  AIDS  Clinical  Trials  Group  5108  Study ,  39 (3),307-312.
Niresh  Hariparsad.,  &  dkk.  (2004).  Induction  of  CYP3A4  by  Efavirenz  in  Primary  Human Hepatocytes  :  Comparison  With  Rifampin  and  Phenobarbital. The  Journal  of  Clinical Pharmacology, 44 (11), 73-81.
Marika T Granfors., & dkk. (2006). Diffrential Inhibition of Cytochrome P450 3A4, 3A5 and 3A7 by Five Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors in Vitro. Basic Clinical Pharmacol Toxicol.