## PERAN ESTROGEN REMODELLING TULANG PADA KASUS OSTEOPOROSIS POST- MENOPAUSAL

## THE ROLE OF ESTROGEN ON BONE REMODELLING IN POST-MENOPAUSAL OSTEOPOROSIS
Rizqa Inayati 1 , Widani Darma Isasih 2*
1 Program Studi Farmasi, Fakultas Kesehatan, Universitas Bumigora, Mataram, Indonesia
2 Program Studi Gizi, Fakultas Kesehatan, Universitas Bumigora, Mataram, Indonesia
*Email: widani.darma@universitasbumigora.ac.id
Diterima: 23 September 2023. Disetujui: 24 Nopember 2023. Dipublikasikan: 18 Desember 2023
Abstrak: Osteoporosis merupakan kelainan tulang yang dicirikan oleh adanya penurunan kepadatan tulang. Salah satu  faktor  utama  penyebab  osteoporosis  adalah  faktor  usia.  Semakin  bertambah  usia  seseorang  maka  tingkat prevalensi  osteoporosis  akan  semakin  meningkat,  terutama  pada  perempuan.  Prevalensi  terjadinya  osteoporosis lebih  banyak  ditemukan  pada  perempuan  lanjut  usia.  Hal  ini  dikaitkan  dengan  kejadian  menopause.  Menopause identik  dengan  penurunan  kadar  hormon  estrogen.  Hormon  estrogen  berfungsi  untuk  melindungi  tulang  dari kehilangan masa tulang melalui mekanisme remodeling tulang. Literature review ini bertujuan untuk melihat secara utuh  peran  hormon  estrogen  terhadap  remodeling  tulang  pada  kasus  osteoporosis  post-menopausal. Literature review ini  dilakukan  menggunakan  Google  Scholar,  PubMed,  dan  ResearchGate.  Hasil  dari literature  review ini disimpulkan bahwa hormon estrogen memiliki peranan penting dalam remodeling tulang. Hormon estrogen bersifat anti-remodeling  yang  dapat  mempromosikan  apoptosis  osteoklas  dan  menginduksi  anti-apotosis  osteoblas. Defisiensi  estrogen  akibat  faktor  usia  merupakan  salah  satu  faktor  yang  banyak  menyebabkan  osteoporosis  pada wanita post- menopausal.
Kata Kunci : Estrogen, Remodeling Tulang, Osteoporosis post-menopausal
Abstract: Osteoporosis  is  a  bone  disorder  characterized  by  a  decrease  in  bone  density.  One  of  the  main  factors causing  osteoporosis  is  age.  As  a  person  ages,  the  prevalence  rate  of  osteoporosis  will  increase,  especially  in women. The prevalence of osteoporosis is more common in elderly women. This is associated with the menopause. In menopause occurs decrease in estrogen hormone levels. The estrogen can protect bones from loss of bone mass through bone remodeling mechanisms. This literature review aims to know the role of estrogen on bone remodeling in  post-menopusal  osteoporosis.  This  literature  review  was  carried  out  using  Google  Scholar,  PubMed,  and ResearchGate.  The  results  of  this  literature  review  concluded  that  the  estrogen  has  an  important  role  in  bone remodeling. The estrogen has anti-remodeling effect which can promote osteoclast apoptosis and induce osteoblast anti-apoptosis.  Estrogen  deficiency  due  to  age  in  one  of  the  factors  that  causes  osteoporosis  in  post-menopausal osteoporosis.
Keywords : Estrogen,  Bone Remodeling, Post-menopausal Osteoporosis

## PENDAHULUAN
Osteoporosis  merupakan  kelainan  tulang  yang dicirikan  dengan  adanya  penurunan  kepadatan tulang.  Osteoporosis  sering  disebut  dengan silent disease karena  terjadinya  penurunan  tingkat kepadatan  tulang  tidak  disertai  dengan  gejala  fisik yang spesifik sehingga sulit dideteksi pada usia dini dan  akan  mulai  dirasakan  pada  individu  lanjut  usia [1],[2],[3].
Secara  umum,  osteoporosis  diklasifikasikan menjadi 3 jenis yaitu osteoporosis primer, sekunder, dan  idiopatik.  Osteoporosis  primer  ditandai  dengan penurunan  kepadatan  tulang  terkait  penuaan, misalnya  karena  kekurangan  hormon  estrogen  pada wanita  menopause  dan  menurunnya  kadar  hormon testosteron  pada  laki-laki  andropause.  Sedangkan pada  osteoporosis  sekunder,  terjadi  penurunan densitas  tulang  akibat  konsumsi  obat-obatan,  dan adanya penyakit yang mendasari. Adapun osteoporosis  idiopatik  tidak  diketahui  penyebabnya, dan  dapat  ditemukan  pada  anak-anak,  remaja,  dan
individu  usia  pertengahan. 3 Diantara  ketiga  tipe osteoporosis  tersebut, osteoporosis  primer  paling sering terjadi dan disebut “age-related osteoporosis” atau osteoporosis post -menopause karena osteoporosis jenis ini hanya dapat dideteksi pada usia lanjut [4].
Saat  ini  osteoporosis  telah  menjadi  isu kesehatan  dunia  dan  akan  terus  menjadi  masalah besar  dalam  dunia  kesehatan,  terutama  di  negara berkembang.  WHO  menyatakan  bahwa  di  seluruh dunia  ada  sekitar  200  juta  penderita  osteoporosis. Pada  tahun  2050  diperkirakan  kasus  patah  tulang pinggul  akibat  osteoporosis  akan  meningkat  2  kali lipat  pada  wanita.  Selain  itu,  diperkirakan  kejadian patah tulang di seluruh dunia juga akan meningkat 10 kali  lipat  pada  2022  [5].  Di  Amerika,  osteoporosis diderita  oleh  20-25  juta  penduduk,  1  diantara  2-3 wanita post-menopausal  dan lebih dari  50% diderita oleh  penduduk  yang  berusia  diatas    75-80  tahun. Menurut  data  dari International  Osteoporosis Foundation (IOF)  menunjukkan  bahwa  1  dari  4
wanita  di  Indonesia  (50-80  tahun)  beresiko mengalami  osteoporosis.  Hasil  penelitian  lain  dari
White Paper
yang dilaksanakan bersama Perhimpunan  Osteoporosis  Indonesia  tahun  2007 juga melaporkan  bahwa  proporsi  penderita osteoporosis pada wanita usia diatas 50 tahun adalah 32,3%, dan 28,8% pada laki-laki.
Berdasarkan  pemaparan  data  tersebut,  sudah seharusnya setiap individu terutama lansia melakukan  tindakan-tindakan  preventif  terkait pencegahan osteoporosis, tentunya dengan mengetahui  faktor-faktor  penyebab  osteoporosis  itu sendiri. Salah satu faktor yang paling penting adalah faktor  usia.  Semakin  bertambahan  usia,  tingkat prevalensi  osteoporosis  pada  wanita  akan  semakin meningkat.  Hal  ini  terjadi  karena  pada  wanita menopause,  terjadi  penurunan  kadar  hormon estrogen.  Hormon  estrogen  berfungsi  melindungi tulang  dari  kehilangan  masa  tulang  melalui mekanisme  remodeling  yang  menyangkut  interaksi antar  hormon  dan  sitokin.  Sifatnya  yang  anti remodeling  menunjukkan  bahwa  estrogen  berperan dalam  mempromosikan  apoptosis  osteoklas  dan antiapoptosis  osteoblas  membuat  keberadaannya sangat  dibutuhkan  dalam  menjaga  keseimbangan proses remodeling tulang.
Proses  remodeling  tulang  meliputi  dua  fase utama  yaitu  pembentukan  tulang  oleh  osteoblas  dan resorpsi  tulang  oleh  osteoklas.  Pada  usia  25–35 tahun,  puncak  massa  tulang  dicapai,  sehingga peningkatan  massa  tulang  akan  terhenti  dan  yang terjadi setelah itu adalah tingkat resorpsi tulang lebih tinggi  daripada  pembentukan  tulang.  Implikasinya, penurunan  massa  tulang  akan  terus  terjadi  seiring dengan  bertambahnya  usia. Kepadatan  tulang  yang rendah merupakan faktor utama penyebab osteoporosis  yang  kemudian  dapat  meningkatkan risiko  terjadinya  patah  tulang.  Mengacu  pada  hasil penelitian  yang dilakukan oleh Dieny,  menunjukkan adanya  hubungan  yang  signifikan  antara  status menopause  dan  rendahnya  tingkat  kepadatan  tulang pada  wanita  usia  40-80  tahun  [4].  Hal  tersebut semakin memperkuat fakta bahwa defisiensi estrogen terkait  faktor  usia  menyebabkan  wanita  menopause rentan mengalami osteoporosis.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  studi literature review yang  dilakukan  menggunakan  Google Scholar,  PubMed,  dan  ResearchGate.  Literatur  yang dipilih merupakan literatur yang dicari menggunakan kata  kunci  “ Bone  Remodelling ”,  “Osteoporosis”, “ Bone  Remodelling  in  Osteoporosis ”,  “ Post- Menopausal Osteoporosis ”,
“ Estrogen and Osteoporosis”, “Estrogen and Bone Remodeling ”.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
1. Definisi,  Klasifikasi,  Struktur  Anatomi  dan Histologi Tulang
Tulang  merupakan  salah  satu  organ terkeras  dan  terkuat  didalam  tubuh,  disebabkan oleh  adanya  mineralisasi  pada  komponen
ekstraselnya  [6]. Struktur  yang  kuat  dan  keras juga  disebabkan  oleh  adanya  asosiasi  antara kristal  hidroksiapatit  dengan  kolagen.  Bahkan saat tulang
dilakukan dekalsifikasi (penghilangan  mineral  dari  tulang),  secara  fisik tampilan  tulang    akan  tetap  sama,  tidak mengalamai  perubahan,  hanya  saja  strukturnya yang berubah menjadi fleksibel.
Matriks  tulang  terdiri  dari  komponen anorganik  dan  komponen  organik.  Komponen anorganik menyusun 65% bagian tulang. Tulang tersusun  atas  kalsium,  fosforus,  bikarbonat, sitrat,  magnesium,  sodium,  potasium,  dan didominasi  oleh  kristal  kalsium  hidroksiapatit yang merupakan komponen mineral dari matriks tulang.  Komponen  organik menyusun  35% bagian  tulang,  mengandung  substansi  dasar proteoglikans  dan  serat  kolagen.  Umumnya, didominasi oleh kolagen tipe 1 yang merupakan komponen serat fibrosa.
Tulang  dan  tulang  rawan  merupakan sistem  rangka  yang  melayani  dua  fungsi  utama yaitu  fungsi  struktural  dan  metabolisme. Pertama,  fungsi  struktural,  tulang  berperan dalam  menyokong  dan  melindungi  organ  vital dan sumsum tulang, untuk perlekatan otot, serta membuat  tubuh  berdiri  tegak.  Kedua,  tulang berperan  penting  dalam  metabolisme  terkait cadangan  kalsium  dan  fosfat  yang  dibutuhkan untuk  kelangsungan  homesostatis  melalui kontribusinya  terhadap  perubahan  buffer  dalam konsentrasi ion hydrogen [7].
Sel tulang tersusun atas 4 tipe sel yaitu sel osteoprogenitor, osteoblas, osteosit, dan osteoklas. Sel  osteoprogenitor merupakan turunan  dari  sel  mesenkim  embrio  yang memiliki  kemampuan  untuk  bermitosis  dan berdiferansiai menjadi osteoblas. Sel osteoprogenitor ini dapat ditemukan pada bagian periosteum,  kanal  harves,  dan  endosteum.  Sel osteoprogenitor  sangat  aktif  ketika  periode pertumbuhan  tulang  dan  akan  membentuk tulang. Sel Osteoprogenitor berbentuk gelendong dan  memiliki  inti  oval  berwarna  pucat, sitoplasmanya  mengandung  sedikit  RE  dan badan golgi dengan perkembangan yang kurang baik,  namun  mengandung  ribosom  yang melimpah [8].
Osteoblas merupakan  turunan  dari  sel osteoprogenitor  atau  sel  punca  mesenkim  di stroma sumsum tulang [9]. Osteoblas berkembang dibawah pengaruh Bone
Morphogenic  Protein  (BMP).  Selain  itu, osteoblas  juga  merupakan  sel  terpolarisasi dimana komponen matriksnya disekresikan pada permukaan  sel  dan  menempel  pada  matriks tulang  yang lebih tua lalu  menghasilkan lapisan matriks  baru  yang  belum  berkapur,  disebut dengan  osteoid.  Osteoblas  hanya  terdapat  pada permukaan  matriks  tulang,  dan  letaknya bersebelahan,  mirip  dengan  epitel  selapis  [10].
Osteoblas  berperan  dalam;  (1)  sintesis dan sekresi  komponen  protein  organik  dari  matriks tulang,  termasuk  diantaranya  kolagen  tipe  I, proteoglikans,  dan  glikoprotein. Saat  osteoblas aktif  menyintesis  matriks,  osteoblas  memiliki bentuk  kuboid  sampai  silindris  dengan sitoplasma  basofilik.  Sedangkan  saat  aktivitas sintesisnya  menurun,  osteoblas  akan  menjadi gepeng  dan  sifat  basofilik  pada  sitoplasmanya akan  berkurang,  (2)    melepaskan  vesikel berselubung membran yang banyak mengandung fosfatase alkali dan enzim lain yang aktifitasnya dapat  meningkatkan  konsentrasi  ion  posfat setempat.  Ketika  konsentrasi  kedua  ion  tersebut tinggi,  vesikel  matriks  akan  berfungsi  sebagai tempat  pembentukan  kristal  hidroksiapatit  yang berperan penting dalam pembentukan tulang (3) mensintesis  RANKL  (reseptor  untuk  aktivasi faktor kappa B), osteocalcin (untuk mineralisasi tulang), osteopontin (untuk formasi zona hambat antara  osteoklas  dan  subosteoklas),  osteonectin (terkait dengan mineralisasi tulang), sialoprotein tulang (mengikat osteoblas ke matrix ekstraseluler), dan M-CSF.
Osteosit merupakan  sel  matur  yang berasal  dari  osteoblas  yang  terdapat  didalam lakuna  dan  terletak  diantara  lamela-lamela matriks tulang. Saat terjadi transisi dari osteoblas menjadi  osteosit,  sel  menjulurkan  tonjolan sitoplasma  panjang  yang  juga  diselubungi  oleh matriks  berkapur.  Jumlahnya  sekitar  20.000  – 30.000  osteosit  per  mm 3 dan  sel-sel  ini  secara aktif  terlibat  untuk  mempertahankan  matriks tulang.  Jika  dibandingkan  dengan  osteoblas, osteosit yang pipih tersebut memiliki sedikit RE kasar dan aparatus golgi serta kromatin inti yang lebih  padat. Osteosit  juga  kaya  akan mikrofilamen. Osteosit muda memiliki karakteristik  seperti  osteoblas  tetapi  berbeda dalam  hal  volume  sel  dan  kapasitas  sintesis proteinnya.
Osteoklas merupakan  sel  multinukleat yang  berasal  dari  sistem  monosit/makrofag dalam  proses  yang  disebut  osteoklastogenesis. Osteoklas  disebut  sel  raksasa  berukuran  besar dengan diameter 150 µm, motil, dan mempunyai sitoplasma  yang  asidopilik.  Osteoklas  berperan aktif  dalam  resorpsi  tulang  yang  berkaitan dengan remodeling tulang yang terus berlangsung sepanjang hidup.
2. Definisi,  Klasifikasi,  Epidemiologi,  Etiologi, dan Faktor Resiko Osteoporosis Osteoporosis  didefinisikan  oleh  WHO sebagai  suatu  penyakit  tulang  sistemik  yang ditandai  dengan  penurunan  massa  tulang (kepadatan tulang)
dan
kerusakan mikroarsitektur  jaringan  tulang.  Osteoporosis juga merupakan salah satu penyakit yang disebut sebagai silent disease karena tidak menunjukkan gejalagejala fisik yang spesifik. Umunya, gejalan yang  dirasakan  dapat  berupa  nyeri  pada  tulang
dan  otot,  terutama  pada  punggung.  Pada  level kritis  (masa  tulang  terus  mengalami  penurunan secara konsekuen) dapat menyebabkan kerapuhan  tulang  dan  sangat  rentan  terhadap fraktur. Tiga  lokasi  yang  rawan  osteoporosis diantaranya,  tulang  belakang,  panggul,  dan pergelangan tangan.
Osteoporosis  telah  menjadi  isu  kesehatan dunia  terkait  peningkatan  populai  lansia, terutama  lansia  wanita  post  monopuse  dan identik dengan lansia karena memang dirasakan ketika  penderita  memasuki  usia  lanjut.  Kasus osteoporosis  jarang  terdeteksi  diusia  muda karena  osteoporosis  tidak  menunjukkan  gejala fisik  yang  nyata  hingga  terjadi  pengeroposan tulang pada usia senja.
WHO menyatakan bahwa di seluruh dunia ada sekitar 200 juta penderita osteoporosis. Pada tahun  2050  diperkirakan  kasus  patah  tulang pinggul akan meningkat 2 kali lipat pada wanita dan  3  kali  lipat  pada  laki-laki  [3].  Di  Amerika, osteoporosis  diderita  oleh  20-25  juta  penduduk, 1 diantara 2-3 wanita post-menopausal dan lebih dari 50% penduduk > 75-80 tahun. Berdasarkan data dari International Osteoporosis Foundation (IOF)  menunjukkan  bahwa  1  dari  4  wanita  di Indonesia  (50-80  tahun)  beresiko  mengalami osteoporosis.  Hasil  penelitian  dari White  Paper yang  dilaksanakan  bersama  Perhimpunan Osteoporosis  Indonesia  tahun  2007  juga melaporkan bahwa proporsi penderita osteoporosis  pada  wanita  usia  diatas  50  tahun adalah 32,3% , dan 28,8% pada laki-laki [3]. Di Inggris,  setiap  tahunnya  tercatat  sebanyak  lebih dari  200.000  kasus  osteoporosis  menyebabkan fraktur  dengan  rasa  sakit  yang  hebat  dan kecacatan  pada  individu  dengan  biaya  ke Layanan Kesehatan Nasional sebesar lebih dari £ 1,73 miliar [5].
Osteoporosis dikategorikan menjadi osteoporosis primer, sekunder [11], dan idiopatik [1],[3].  Osteoporosis  primer  terjadi  bersama- sama  dengan  dan  sebagai  akibat  dari  kondisi fisiologis  yang  menurun  akibat  dari  proses penuaan  [1]. Menurut  Kementerian  Kesehatan RI, osteoporosis primer dibagi menjadi dua tipe. Tipe 1 dicirikan dengan kehilangan masa tulang yang  terjadi  akibat  defisiensi  estrogen,  umunya pada  wanita  menopause  dan  bisa  juga  karena kekurangan testosteron pada laki-laki andropause.  Tipe  2  sering  disebut  dengan osteoporosis  senil  yang  terjadi  murni  karena penuaan  [3],[12].  Osteoporosis  sekunder  terjadi akibat dari efek patofisiologis pada tulang-tulang kerangka  oleh  berbagai  gangguan  dan  penyakit dari organ lain di tubuh (penyakit ginjal, tumor, dll)  [1],  bisa  juga  akibat  konsumsi  obat-obatan, dsb.  Pada  osteoporosis  sekunder,  terjadi penurunan  densitas  tulang  yang  cukup  berat. Adapun  osteoporosis  idiopatik  merupakan osteoporosis  yang  tidak  diketahui  penyebabnya
dan  dapat  ditemukan  pada  anak-anak,  remaja, dan  pria  usia  pertengahan  [3].  Osteoporisis primer  menjadi  jenis  osteoporosis  yang  paling sering  terjadi  dan  disebut “age-related osteoporosis” atau osteoporosis post-menopause karena  hanya  dapat  terdeteksi  pada  usia  lanjut [4].
Penyebab  umum  osteoporosis  adalah adanya  defisiensi  estrogen  terkait  dengan menopause  [5]. Pada  wanita  menopause  terjadi defisiensi  estrogen.    Defisiensi  estrogen menginduksi  percepatan  kerapuhan  tulang  [13]. Sebanyak  20%  tulang  terdiri  dari  tulang trabekular, dan 80% disusun oleh tulang kortikal yang  secara  kontinu  mengalami  proses  resorpsi dan pembentukan tulang dalam  unit remodeling tulang. Sekitar 10% tulang dewasa di perbaharui
setiap  tahun.  Defisiensi  estrogen  menyebabkan percepatan  laju  remodeling  tulang  yang  tidak seimbang,  dimana  aktivitas  resorpsi  tulang (osteoklas)  jauh  lebih  tinggi  dibandingkan aktivitas pembentukan tulang (osteoblas). Hal ini menyebabkan  terjadinya  penipisan  korteks tulang  yang  berimplikasi  pada  penipisan  tulang trabekular  dan  hilangnya  elemen  trabekular. Perubahan arsitektur tersebut  berlangsung cepat pada  wanita  menopause,  dan  pengeroposan tulang berlajut sepanjang kehidupan [5].
a
b
Gambar 1. Histologi tulang normal (a) dan tulang yang mengalami pengeroposan atau osteoporosis (b) [14].
Gambar 2. Histologi tulang yang mengalami osteoporosis [15]. Pada tulang yang mengalami
pengeroposan,  dapat  diamati  adanya  penipisan pada  korteks  tulang,  dan  tulang  trabekular. Selain  itu,  tampak  percabangan  pada  tulang trabekular, meski secara struktur terlihat normal. Pemeriksaan  lab  lanjut  dibutuhkan  dalam diagnosis,  seperti  pemeriksaan  serum  kalsium, fosfor, alkalin posfatase, hormon PTH, dsb [15].
Beberapa faktor lain yang dapat menyebabkan  osteoporosis  antara  lain  kurang aktivitas  fisik,  rendahnya  asupan  kalsium,
kekurangan  protein,  kekurangan  paparan  sinar matahari,  kurangnya  asupan  vitamin  D, mengkonsumsi  minuman  tinggi  kafein  dan alkohol, kebiasaan merokok, meminum beberapa jenis  obat  misal  obat  golongan  steroid  [3], rendahnya  massa  tubuh,  perilaku  diet,  dan rheumatoid arthritis [13].
3. Definisi,  Regulasi  Sistemik,  dan  Regulasi Lokal pada Remodeling Tulang Remodeling  tulang  merupakan  suatu proses  pergantian  jaringan  tulang  yang berlangsung  secara  kompleks  dan  kontinu sepanjang  hidup  [12],[16].  Remodeling  tulang diperlukan  untuk  mempertahankan  integritas struktur tulang [7],[12], dan terkait fungsi tulang dalam  metabolisme  yaitu  sebagai  gudang penyimpanan  kalsium  dan  posfor  [12]. Remodeling tulang mencakup resorpsi (penghilangan  mineral  tulang)  oleh  osteoklas yang diikuti dengan pembentukan matriks tulang oleh osteoblas [7].
Gambar 3. Siklus remodeling tulang [7].
Remodeling  tulang  berlangsung  dalam  5 fase berurutan (gambar 3) mulai dari activation, resorption,  reversal,  formation, dan quiescence
[9].  Pada  fase  awal  (tahap  aktivasi),  terjadi pendeteksian sinyal yang berperan dalam proses remodeling  [12].  Sinyal  yang  terdeteksi merupakan  respon  dari  adanya  kerusakan mikroarsitektur,  sehingga  terjadi  apoptosis osteosit  dan  sel-sel  lapisan  tulang  terlepas  dari permukaan  tulang  [7].  Fase  kedua,  resorpsi dimulai  ketika  monosit  bermigrasi  dari pembuluh  darah  untuk  berdiferensiasi  menjadi preosteoklas [7],[16]. Pada tahap ini, sel stroma merespon  sinyal  yang  dihasilkan  oleh  monosit dan  mengaktivasi  prekursor  osteoklas  [9]. Selama  fase  ini,  osteoklas  aktif  melakukan resorpsi  dengan  mempromosikan  demineralisasi dan  degradasi  matriks  aorganik.  Fase  resorpsi memiliki durasi terbatas, tergantung pada tingkat rangsangan yang menstimulasi atau menghambat diferensiasi  dan  aktivitas  osteoklas.  Ketika  fase resorpsi  selesai,  osteoklas  terlepas  dari permukaan  tulang  dan  mengalami  apoptosis, diikuti  oleh  fase reversal [7],[9]. Pada  fase reversal, monosit  berdiferensiasi  menjadi mikrofag  untuk  membersihkan  permukaan tulang,  sementara  itu  sel  stroma  melepaskan growth  factor berupa  TGF  beta,  PDGF,  yang berperan  dalam  menginduksi  diferensiasi  MSCs menjadi
preosteoblas [7],[16].
Fase pembentukan  tulang,  osteoblas  melepaskan osteoid, dan prosesnya terus berlanjut. Beberapa osteoblas  mengalami  inkorporasi  ke  matriks
tulang  yang  baru  sebagai  osteosit  [7].  Ketika fase  pembentukan  selesai,  terjadi  fase  istirahat dimana  permukaan  tulang  ditutupi  oleh  lapisan osteoblas  [16].  Osteoblas  yang  terdapat  di permukaan  dapat  mengalami  apoptosis  ataupun tetap  sebagai  lapisan  sel  setelah  mineralisasai [7].  Fase  pembentukan  tulang  oleh  osteoblas berbeda dengan  fase resorpsi,  dimana pada fase pembentukan,  permukaan  tulang  dipertahankan dalam  fase  istirahat  sampai  ada  sinyal  yang menginduksi inisiasi remodeling tulang. Sedangkan  pada  fase  resorpsi,  aposptosis osteoklas  sesegera  mungkin  di  inisiasi  sebagai bentuk  dari  homeostatis  dalam  remodeling tulang  [9],[16]. Setiap  tahapan  dalam  proses remodeling tulang memiliki waktu keberlangsungan  yang  berbeda-beda,  fase resorpsi  berlangsung  selama  2  minggu,  fase reversal terjadi  selama  4  hingga  5  minggu,  dan fase  pembentukan  dapat  berlanjut  selama  4 bulan  sampai  unit  struktural  tulang  yang  baru sudah terbentuk [16].
Gambar 4. Regulasi sistemik remodeling tulang [9].
Pada regulasi sistemik (gambar 4), hormon PTH  memiliki  beberapa  peranan  penting  antara lain:  (1)  Menginduksi  diferensiasi  precursor osteoblast.  (2)  Menginduksi  ekspresi  RunX2 dalam osteoblas. RunX2 berperan sebagai faktor transkripsi  yang  menginduksi  diferensiasi osteoblas dan kondrobla, dikendalikan oleh jalur persinyalan Wnt/B catenin [7]. (3)
Meningkatkan  jumlah  osteoblast.  (4)  Mem- perpanjang  umur  osteoblast.  (5)  Merangsang pro-liferasi  dan  diferensiasi  osteoprogenitor menjadi  osteoblas  dewasa  melalui  faktor pertumbuhan  IGF-1.  (6)  Menginduksi  RANKL dan  M-CSF  dari  osteoblas  dewasa  ke osteoklastogenesis.  (7)  Meningkatkan  level cAMP. (8) Menghambat aktivitas promoter Sost yang  distimulasi  oleh  Mef2.  (9)  Menurunkan ekspresi  sclerostin  dan  peningkatan  laju pembentukan  tulang  [9]. (10)  Mengatur
konsentrasi  kalsium  darah  [12].    Kalsitonin berperan meningkat-kan laju proliferasi osteoblas  dan  menekan  resorpsi  tulang  dengan menghambat  aktivitas  osteoklas  [9]. Estrogen berperan  menghambat  resorpsi  tulang  dengan secara langsung menginduksi apoptosis osteoklas.  Sedangkan  androgen  secara  tidak langsung  dapat  menghambat  aktivitas  resorpsi tulang melalui mekanisme RANKL/RANK/OPG [9] Hormon  sistemik  lainnya  peting  dalam regulasi remodeling tulang, antara lain IGF yang dapat  merangsang  pembentukan  dan  resorpsi tulang, glukokortikoid diperlukan untuk diferensiasi sel tulang selama masa perkembangan  prenatal,  tapi  efek  postnatalnya justru  menghambat  pembentukan  tulang  [12], dan  hormon  estrogen  dibahas  dalam  subbab berikutnya.
Regulasi  lokal  mengarah  pada  respon terhadap  perubahan  mekanis  dan  perbaikan struktur mikro, serta mengontol siklus remodeling.  Remodeling  tulang  secara  local diregulasi oleh setokin, prostaglandin, dan faktor pertumbuhan  [12].  Regulasi  lokal  fungsi  sel tulang  menjadi  lebih  jelas  setelah  adanya penemuan tentang sistem OPG/RANKL /RANK sebagai regulator osteoklastogenesis dan remodeling tulang [16].
RANKL,  ligand  yang  diekspresikan  pada permukaan  sel  preosteoblas/sel  stroma  dan terikat  pada  reseptor  RANK  di  sel  precursor osteoklas.  Fusi  RANKL  RANK  berperan penting  untuk  diferensiasi,  aktivasi,  dan kelangsungan  hidup  osteoklas  dengan  menekan apoptosis  osteoklas  [16].  OPG  (Osteoprotegrin) merupakan sebuah sekretori glikoprotein dimerik  yang  termasuk  dalam  reseptor  TNF dengan  berat  molekul  120  kDa.  OPG mengahmbat  seluruh  sistem  dengan  memblokir efek  RANKL  atau  menghalangi  fusi  antara RANKL dengan RANK dengan melekatkan diri pada  reseptor  RANK  (bersifat  antagonis  untuk RANKL).  Selain  itu,  OPG  juga  berperan mengatur  resorpsi  tulang  dengan  menghambat diferensiasi  akhir  dan  aktivasi  osteoklas  dengan menginduksi  apoptosis  osteoklas.  M-CSF ( Macrophage  Colony  Stimulating  Factor) berikatan  dengan  reseptornya  cFMS,  pada  sel preosteoklas  diperlukan  untuk  perkembangan osteoklas [16].
4. Peran Estrogen dalam Remodeling Tulang
Estorgen  memainkan  peran  utama  dalam pertumbuhan  dan  homeostatis  tulang [9],[17] baik  pada  pria  dan  wanita  [9].  Estrogen  lebih berperan  dalam  pembentukan  tulang  dengan osteoblas  daripada  resopsi  tulag  oleh  osteoklas [4] melalui mekanisme pelemahan osteoklastogenesis  dan  stimulasi  apoptosis osteoklas  [9].  Hasil  penelitian  selama  beberapa dekade  terakhir  menunjukkan  bahwa  estrogen
mengatur  homeostatis  tulang  melalui  regulasi pada sistem kekebalan tubuh, stres oksidatif, dan efek langsung ke tulang. Estrogen memiliki efek pada  remodeling  tulang,  antara  lain;  (1) menghambat  aktivasi  remodeling  tulang  dan inisiasi  BMU,  (2)  menghambat  diferensiasi  dan mempromosikan  apoptosis  osteoklas  [17]. Estrogen  memblokir  faktor  transkripsi  di  dalam osteoklas  yang  bergantung  pada  ligand RANKL/M-CSF  yang  diinduksi  melalui  jalur persinyalan  JNKs  (c-Jun  N-terimal  kinase), dengan  demikian  terjadi  inhibisi  diferensiasi osteoklas[9],  (3)  mencegah  apoptosis  osteoblast [17],  dan  mempertahankan  kelangsungan  hidup osteoblas  melalui  aktivasi  jalur  persinyalan Src/Shc/ERK  dan  menurunkan  regulasi  dari persinyalan  JNKs  [9],  (4)  memodulasi  produksi sejumlah  setokin  osteoklastik,  termasuk  IL-1, IL-6,  TNF  alfa,  M-CSF,  dan  prostaglandin  [9]. Estrogen        secara  bersamaan  akan  memodulasi aktivitas  osteoklas  dan  osteoblast  yang selanjutnya  mengarah  pada  inhibisi  resorpsi tulang dan memelihara pembentukan tulang [9].
Gambar 5. Estrogen meregulasi remodeling tulang [18].
Estrogen  fokus  pada  peran  setokin proinflamasi;  IL-1,  IL-6,  TNF,  M-CSF,  PGE, faktor-faktor  tersebut  dapat  meningkatkan resorpsi  tuang  terkait  peningkatan  jumah osteoklas  di  sumsum  tulang  [18].  TNF  alfa disekresikan  oleh  limfosit  T.  Limfosit  T dirangsang  oleh  mekanisme  kompleks  yang melibatkan  beberapa  setokin  seperti  IL-7,  IFN gamma, dan TGF beta [17].
Penelitian  lain  menemukan  bahwa  TGF beta  penghambat  resorpsi  tulang  bertindak langsung  pada  osteoklas  dengan  menurunkan aktivitas [5]  dan  meningkatkan  apopotosis osteoklas  [17],[18].    Sitokin  lain  yang melibatkan  pembentukan  osteoklas  adalah  IL-7. IL-7 mempromosikan osteoklasto-genesis dengan  mengatur  sitokin  osteoklastogenik  yang diturunkan  dari  sel  T  termasuk  RANKL  [17]. Saat  osteoblas  mensekresikan  M-CSF,  RANKL dan  RANK,  terjadi  respon  diferensiasi  dari preosteoklas  menjadi  osteoklas.  Interaksi  antara
RANK-RANKL dan TNF alfa TNFR menyebabkan  aktivasi  jalur  NF-κB  dan  JNKs [7],[18].  NF-kB  merupakan  salah  satu  keluarga faktor  transkripsi  yang  penting  dalam  regulasi ekspresi  gen  terkait  dengan  fungsi-fungsi biologis  seperti  halnya  respon  imun  dan inflamasi, pertumbuhan dan proliferasi sel, serta pertahanan  sel  terhadap  stres.  Sedangkan  JNKs meruapan  salah  satu  jenis  jalur  persinyalan MAPK  yang  berperan  dalam  aktivasi  dan pelepasan setokin, fosforilasi substrat dalam inti sel,  dan  berperan  dalam  proliferasi  sel  [19]. Melalui  mekanisme  ini  juga  estrogen  dapat menginduksi apoptosis osteoklas dan menghambat  apoptosis  osteoblas  yaitu  dengan regulasi signal ERK1 dan ERK2 (ERK berperan dalam  proliferasi  sel)  [17],[19].  Aktivasi  kedua jalur  persinyalan  (NF-κB  dan  JNKs)  tersebut menyebabkan  aktivasi  osteoklas.  OPG  akan bertindak sebagai inhibitor kompetitif dari ligan RANL  dengan  cara  berikatan  dengan  reseptor RANK. Interaksi OPG-RANK, ditambah dengan kehadiran  TGF  beta  yang  disekresikan  oleh  sel stroma/osteoblas    menjadi  faktor  penghambat osteoklastogenesis  yang  memicu  apoptosis osteoklas [7],[18].
Efek  negatif  dari  estrogen  dapat  diamati dari  keberadaan stimulatory  factor berupa sitokin  proinflamasi  IL-1,  IL-6,  TNF,  M-CSF, PGE,  faktor-faktor tersebut dapat  meningkatkan resorpsi  tulang  melalui  mekanisme  pengaktifan prekursor  osteoklas  yang  dilanjutkan  dengan aktivasi  dan  diferensiasi  osteoklas.  Efek  positif dari  estrogen  dapat  diamati  melalui  mekanisme produksi  OPG  oleh  sel  stroma,  dimana  OPG bertindak  sebagai  ligan  palsu  yang  dapat mengurangi  interaksi  antara  reseprit  RANKL dengan  ligannya  RANK.  Selain  itu,  keberadaan TGF  beta  juga  berimplikasi  pada  apoptosis osteoklas  dan  induksi  osteoblas.  terkait peningkatan jumlah osteoklas di sumsum tulang [18].

## 5. Efek Defisiensi Estrogen pada Osteoporosis
Pada  wanita  postmenopusal,  defisiensi estrogen mempercepat terjadinya resorpsi tulang, paling  cepat  sekitar  3  sampai  5  tahun  pasca menopause.  Mekanisme  terjadinya  defisiensi estrogen  tersebut  menyebabkan  kehilangan proporsi  atau  massa  tulang  yang  kompleks [18],[20].
Defisiensi  estrogen  dapat  menginisiasi interaksi  kompleks  antara  setokin  dan  hormon yang  dapat  mengganggu  proses  remodeling tulang.  Defisiensi  estrogen  menyebabkan peningkatan  produksi  IL-7  pada  organ  target seperti  tulang,  timus,  dan  limpa,  bisa  melalui penurunan ekspresi TGF beta dan meningkatkan produksi  IGF-1.  Defisiensi  estrogen  juga memperkuat aktivasi
sel T dan
osteoklastogenesis dengan menurunkan aktivitas antioksidan  yang  berefek  pada  peningkatan
ROS. Peningkatan ROS secara nyata meningkatkan  presentasi  antigen,  memperkuat aktivasi  sel  T  dan  mempromosikan  pelepasan faktor osteoklastogenik RANKL dan TNF. TNF akan merangsang produksi RANKL dan M-CSF, sebagian melalui upregulasi IL-1, dan mendorong pembentukan osteoklas [21]. Berdasarkan  penelitian  dalam  beberapa dekade  terakhir  telah  menunjukkan  bahwa estrogen  mengatur  homeostasis  tulang  melalui efek regulasi tak terduga pada sistem kekebalan tubuh, stres oksidatif, dan efek langsung ke sel- sel  tulang.  Sitokin  yang  paling  berperan  dalam penurunan masa tulang adalah TNF alfa melalui mekanisme  peningkatan  pembentukan  osteoklas dengan  mengatur  produksi  RANKL  dan  MCSF [18].
Penekanan  kenaikan  kadar  IL  pasca ovariektomi
menyebabkan peningkatan
pembentukan  tulang  secara  teratur.  Pada  wanita postmenopause  yang  mengalami  defisiensi estrogen, diamati adanya peningkatan konsentrasi  IL-1,  IL-6,  dan  TNF  alfa  [18],[22]. Tingginya  konsentrasi  IL-6  dikaitkan  dengan peningkatan  osteoklastogenik.  Selain  itu, estrogen  juga  mengatur  pelepasan  setokin  dari darah  perifer  (PBMCs)  dan  ekspresi  gennya melalui  NF-κB  dan  C/EBP  pada  osteoblas manusia.  Penghambatan  IL-6  oleh  estrogen terjadi jika tidak ada situs reseptor IL-6 dibantu oleh    faktor  transkripsi  NF-κB  dan  C/EBP. Mekanisme penghambatan ini juga dapat diamati pada  produksi Microfag  Colony  Stimulating Factor (M-CSF)  dan Tumor  Necrosis  Factor (TNF).  Peningkatan  kadar  IL-1  dan  TNF diproduksi  oleh  sel  mononuklear  yang  berasal dari  wanita  yang  di  ovariektomi  dan  defisiensi estrogen  tidak  mengarah  pada  peningkatan produksi  TNF  per  sel,  melainkan  lebih  ke  arah perangsangan ekspasni sel T dalam memproduksi TNF. TNF selanjutnya merangsang produksi RANKL osteoblastik yang dimediasi  oleh  IL-1  yang  secara  langsung  juga menjadi prekursor diferensiasi osteoklas [22].

## KESIMPULAN
Hormon  estrogen  yang  bersifat  antiremodelng (mempromosikan apoptosis
estoklas dan
menginduksi antiapotosis osteoblas) ternyata memainkan  peranan  penting  dalam  remodeling tulang.  Defisiensi  estrogen  akibat  faktor  usia merupakan  salah  satu  faktor  yang  banyak menyebbkan  osteoporosis  pada  wanita  post- menopausal.

## DAFTAR PUSTAKA
[1] Bartl,  R.,  &  Frisch,  B.  2004. Osteoporosis, Diagnosisi,  Prevention  Therapy .  New  York: Springer. [2] Ding, M. (2010). Microarchitectural
adaptations  in  aging  and  osteoarthrotic
subchondral  bone  tissues  Microarchitectural adaptations  in  aging  and  osteoarthritic subchondral  bone  tissue. Acta  Orthopaedica. 81(340)
[3] Kementerian Kesehatan. (2015). Info Kemenkes . Jakarta.
[4] Dieny,  F.F.,  Fitranti,  D.Y.  (2017)  Faktor Risiko  Osteoporosis  pada  Wanita  Usia  40-80 Tahun:  Status  Menopause  dan  Obesitas. Jurnal Gizi Klinik Indonesia . 14(2):45–55.
[5] Kanis,  J.A.  (2010).  Osteoporosis. Journal  of Medical Science . 3(3).
[6] Burkit,  H.G.,  Young,  B.,  &  Heath,  J.W. (1995). Histologi Fungsional Edisi 3 . Jakarta: EGS.
[7] Matsumoto,  M.A.,  Biguetti,  C.C.,  Fonseca, A.C. (2016). Bone Tissue Healing Dynamics: From Damage to Reconstruction Bone Tissue Healing  Dynamics :  From  Damage  to Reconstruction. Journal    of  Molecular Signaling Updates. 1:33-40.
[8] Eroschenko,  V.P.  (2008). Atlas  of  Histology with  Functional  Correlations.  11th  Edition . USA: Lippincott Williams & Wilkins.
[9] Siddiqui,  J.A.,  Partridge,  N.C.  (2016). Physiological  Bone  Remodeling :  Systemic Regulation  and  Growth  Factor  Involvement. Physiology . 31(3): 233-245.
[10] Mescher,  A.L.  (2000). Junquiera’s  Basic Histology 12th Edition . USA: McGraw Hill.
[11] Huijbregts,  P.A.  (2001).  Osteoporosis: Epidemiology,  Histology,  Bone  Remodeling, and  Classification. Journal  of  Manual  & Manipulative Therapy . 9(3):134–42.
[12] Raisz, L.G. (1999). Physiology and Pathophysiology  of  Bone  Remodeling. Clinical Chemistry . 45(8):1353–8.
[13] Cano, A. (2017). Menopause: A Comprehensive  Approach. E-Book:  Springer International Publishing.
[14] Pedersen,  R.H.,  Rasmussen,  M.,  Overgaard, S.,  Ding,  M.  (2015).  Effects  of  P-15  Peptide Coated  Hydroxyapatite  on  Tibial  Defect Repair  In  Vivo  in  Normal  and  Osteoporotic Rats. Biomed Research International.
[15] Edward, C., Klatt, M.D. (2010). Robbins and Cotran  Atlas  of  Pathology  Second  Edition . Philadelphia: Elsevier
[16] Hadjidakis,  D.J.,  Androulakis,  I.I.  (2006). Bone  Remodeling. Annals  of  the  New  York Academy of Science. 385–396.
[17] Kilic,  T.O.  (2014). Estrogen  Deficiency  and Osteoporosis. E-Book: IntechOpen.
[18] Riggs,  B.L.  (2000).  The  Mechanisms  of Estrogen Regulation of Bone Resorption. The Journal  of  Clinical  Investigation. 106(10); 1203-1204.
[19] Gutkind,  J.S.,  Turjanski,  A.G.,  Vaque,  J.P. (2007).  MAP  Kinases  and  The  Control  Of Nuclear Events. Nature Journal. 3240-3253
[20] Khosla,  S.,  Oursler,  M.J.,  Monroe,  D.G. (2012).  Estrogen  and  the  skeleton. Trends Endocrinol Metab . 23(11):576–81.
[21] Weitzmann,  M.N.,  Pacifici,  R.  (2006). Estrogen  Deficiency  and  Bone  Loss :  an Inflammatory  Tale. The  Journal  of  Clinical Investigation . 116(5):1186–94.
[22] Zallone,  A.  (2006).  Direct  and  Indirect Estrogen  Actions  on  Osteoblasts  and Osteoclasts. Annals of the New York Academy of Science. 179:173–9.