Studi Pharmacovigilance Obat Herbal

## STUDI PHARMACOVIGILANCE OBAT HERBAL DI PUSKESMAS KASIHAN II BANTUL
PHARMACOVIGILANCE STUDY OF HERBAL MEDICINE IN PUBLIC HEALTH CENTER OF KASIHAN II BANTUL
Nur Mahdi 1) , Dyah Aryani Perwitasari 2) , Nyoman Kertia 3)
1) Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Banjarmasin
2) Fakultas Farmasi Universitas Ahmad Dahlan
3) Fakultas Kedokteran Universitas Gajah Mada Email: nurmahdi.farm@gmail.com

## ABSTRAK
Kejadian  Reaksi  Obat  yang  Tidak  Dikehendaki  (ROTD)  dari  obat-obat  herbal merupakan  hal  yang  masih  jarang  diteliti  di  Indonesia.  Gaya  hidup  kembali  ke alam menjadi cukup popular saat ini, sehingga masyarakat kembali memanfaatkan berbagai  bahan  alam,  termasuk  pengobatan  dengan  tumbuhan  obat  atau  herbal. Dengan  meningkatnya  penggunaan  obat  herbal  di  Indonesia,  maka  diperlukan pemantauan  keamanan  pada  obat-obat  herbal.    Tujuan  penelitian  ini  adalah mengetahui gambaran kausalitas kejadian ROTD serta mengetahui kualitas hidup pasien  yang  mendapatkan  resep  obat  herbal.  Penelitian  ini  menggunakan rancangan  observasional  deskriptif,  pengambilan  data  secara consecutive sampling secara  prospektif.  Pengambilan  data  selama  dua  bulan  saat  penelitian berlangsung, setelah itu  dianalisis kejadian ROTD dan  tanpa ROTD serta dinilai kualitas  hidup  pasien.  Instrumen  yang  digunakan  untuk  menganalisis  adalah algoritma  Naranjo  dan  kuesioner  SF-36.  Hasil  wawancara  kepada  25  subyek penelitian pada pengamatan prospektif dan retrospektif, subyek yang melaporkan adanya  kejadian  ROTD  sebanyak  3  subyek  (12%).  Sebanyak  2  subyek  dengan kategori possible (mungkin)  dan  1  subyek  dengan  kategori probable (cukup mungkin). ROTD yang muncul adalah gatal-gatal, nyeri pinggang, mual, ngantuk dan dada berdebar. Kesimpulan dari penelitian ini adalah terdapat kejadian ROTD pada  pasien  yang  diberikan  terapi  herbal,  gambaran  kausalitas  kejadian  ROTD adalah kategori possible dan probable.
Kata kunci: pharmacovigilance , reaksi obat yang tidak dikehendaki, obat herbal.

## ABSTRACT
Adverse  Drug  Reactions  of  herbal  medicines  is  still  rarely  investigated  in Indonesia. Lifestyle of back to nature became quite popular today, so that people re-use a variety of natural materials, including treatment with medicinal plants or herbs.  By the increasing use of  herbal medicines in  Indonesia,  it is  necessary to monitor  safety  in  herbal  medicines.  Objectiveof  this  study  To  understand  the description  of  ADRs  causality  and  the  quality  of  life  of  patients  who  receive  a prescription of herbal medicine.This was observational descriptive study, making consecutive  sampling  data  in  the  prospectively.  Data  was  collected    for  two months.  The  incidence  of  ADR,  the  causality  and  patients  quality  of  life  who assessed.  The  instrument  used  to  analyze  the  Naranjo  algorithm  and  the  SF-36 questionnaire.The  results  of  interviews  with  25  study  subjects,  subjects  who reported  a  similar  incidence  of  ADRs  many  as  3  subjects  (12%).  Around  2 subjects with possible category and 1 subject in the probable category. ADRs that appear  were  pruritus,  back  pain,  nausea,  sleepiness  and  tachycardia.  We concluded  there  are  ADRs  in  patients  given  herbal  therapies,  the  incidence  of ADRs overview of causality is possible and probable category.
Keywords: pharmacovigilance, adverse drug reactions, herbal medicine.

## PENDAHULUAN
Peningkatan  penggunaan  produk  herbal  dan  obat  herbal  secara  global menyebabkan  anggapan  masyarakat  tentang  obat  herbal  selalu  aman  dan  tidak membahayakan karena berasal dari tumbuh-tumbuhan. Namun, ada kekhawatiran menimbulkan  efek  samping  dari  tanaman  obat  tersebut.  Meningkatnya penggunaan  obat  herbal,  maka  diperlukan  pemantauan  keamanan  pada  obat-obat herbal (Awodele et al , 2013).
Penggunaan  obat-obat  herbal  dan  tradisional  menimbulkan  kekhawatiran terkait  keamanannya.  Ada  kekeliruan  persepsi  pemahaman  alami  berarti  aman. Ada juga tradisi kepercayaan secara umum bahwa penggunaan obat herbal dalam jangka panjang akan menjamin khasiat dan keamanannya. Contoh obat tradisional dan  herbal  yang  dicampur  atau  dikombinasi  dengan  obat-obat allopathic (konvensional),  seperti  kortikosteroid,  golongan  antiinflamasi non-steroid dan logam berat (WHO, 2002).
Obat tradisional telah banyak diproduksi secara global dan penggunaannya bergeser  keluar  dari  lingkup  budaya  dan  tradisional  sebagaimana  pada  awal
Studi Pharmacovigilance Obat Herbal Nur Mahdi, dkk. 90
dimaksudkan.  Pengobatan  ini  sendiri  lebih  membahayakan  bagi  pasien,  ketika obat-obat  tradisional  dan  herbal  digunakan  bersama  dengan  obat  lain menimbulkan potensi interaksi obat yang serius dan merugikan (WHO, 2002).
Penggunaan  obat-obatan  herbal  oleh  jutaan  orang  sejak  zaman  prasejarah merupakan aspek yang ditekankan oleh para herbalis. Hal ini disimpulkan bahwa obat-obat herbal bebas dari efek samping, karena obat herbal tidak efektif seperti obat-obat konvensional. Tidak adanya informasi yang serius tentang efek samping dan  toksisitas  obat  herbal,  maka  sulit  untuk  memberikan  jawaban  yang memuaskan untuk perbedaan tersebut (Capasso et al , 2003).
Penelitian  yang  dilakukan  Tesch  (2002)  dengan randomized  controlled trials di Amerika Serikat, memaparkan bahwa penggunaan herbal seperti Ginkgo biloba memperlambat  perkembangan  demensia  dengan  efek  samping meningkatkan  risiko  perdarahan.  Ginseng  meningkatkan  perbaikan  pada  wanita premenopause,  namun  biasanya  memiliki  efek  samping  serta  interaksi  obat. Bawang putih menurunkan sedikit tekanan darah dan kolesterol. Echinacea sedikit mengurangi durasi pilek tetapi tidak menghilangkan durasi pilek secara langsung (Tesch, 2002).
Penentuan  atau  penegakan  hubungan  kausal  antara  kejadian  ROTD  yang terjadi  atau  teramati  dengan  penggunaan  obat  oleh  pasien  dilakukan  evaluasi dengan  analisis  kausalitas.  Tersedia  beberapa  algoritma  atau tool untuk melakukan  analisis  kausalitas  terkait  ROTD.  Pendekatan  yang  dilakukan  pada umumnya  adalah  kualitatif  sebagaimana  kategori  kausalitas  yang  dikembangkan oleh World  Health Organization (WHO),  dan  juga  gabungan  kualitatif  dan kuantitatif seperti Algoritma Naranjo (Anonim, 2012).
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kejadian dan gambaran kausalitas ROTD pada pasien yang diberikan resep obat herbal serta menilai kualitas hidup pasien yang mendapat resep obat herbal di Puskesmas Kasihan II Bantul.

## METODOLOGI PENELITIAN
Penelitian  ini  menggunakan  desain  penelitian  observasional  deskriptif, pengambilan  data  secara  prospektif  pada  pasien  yang  menerima  obat  herbal  di Puskesmas  Kasihan  II  Bantul.  Populasi  yang  menjadi  target  pada  penelitian  ini adalah  pasien  yang  mendapatkan  resep  obat  herbal  di  Puskesmas  Kasihan  II Bantul. Populasi terjangkau adalah pasien yang mendapatkan resep obat herbal di Puskesmas Kasihan II Bantul periode Oktober-Desember 2015. Sampel penelitian adalah semua populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
Kriteria  Inklusi  pada  pengamatan  prospektif  yaitu:  1).  pasien  laki-laki  atau perempuan yang mendapat resep obat herbal berumur 18-85 tahun 2). pasien yang mendapat resep obat herbal yang sedang berobat di Puskesmas Kasihan II Bantul selama  periode  Oktober-Desember  2015  3).  bersedia  ikut  dalam  penelitian  ini. Kriteria Eksklusi  yaitu: 1). pasien laki-laki atau perempuan yang mendapat resep obat herbal berumur 18-85 tahun 2). memiliki gangguan fungsi kognitif 3). pasien menolak/ hilang untuk ditindaklanjuti 4). pasien tidak jelas mengisi formulir data pasien.  Teknik  pengambilan  sampel  dalam  penelitian  ini  adalah non  probability consecutive  sampling .  Instrumen  penelitian  berupa  lembar  wawancara  ROTD yang diadopsi dari algoritma Naranjo.
Penentuan hubungan kausal antara kejadian efek samping  yang terjadi atau teramati dengan penggunaan obat oleh pasien, dilakukan evaluasi dengan analisis kausalitas  secara  kualitatif  dan  kuantitatif  dengan  algoritma  Naranjo.  Pernyataan subyek  penelitian  dari  hasil  wawancara  terpimpin  kemudian  dilakukan scoring berdasarkan ketentuan algoritma Naranjo sebagai berikut pada Tabel I.
Studi Pharmacovigilance Obat Herbal Nur Mahdi, dkk 92
Tabel I. Algoritma Naranjo
No. Pertanyaan Ya  Tidak Tidak Tahu Skor 1 Apakah ada laporan penelitian sebelumnya tentang reaksi ini? +1 0 0 2 Apakah reaksi muncul setelah obat yang dicurigai diberikan? +2 -1 0 3 Apakah reaksi ini berkurang saat obat dihentikan atau antagonis obat yang spesifik diberikan? +1 0 0 4 Apakah reaksi muncul kembali saat obat digunakan kembali? +2 -1 0 5 Apakah ada penyebab alternatif (selain obat) yang dapat menyebabkan reaksi  ini? -1 +1 0 6 Apakah reaksi muncul kembali saat diberikan placebo? -1 +2 0 7 Apakah obat terdeteksi dalam darah (atau cairan lain) dalam konsentrasi yang diketahui toksik? +1 0 0 8 Apakah reaksi lebih berat saat dosis dinaikkan, atau berkurang saat dosis diturunkan? +1 0 0 9 Apakah pasien mempunyai reaksi yang mirip pada obat yang sama atau mirip pada pemaparan sebelumnya? +1 0 0 10 Apakah reaksi dikonfirmasi dengan suatu bukti obyektif? +1 0 0

## Total Skor
Hasil scoring menjadi dasar penentuan kategori ROTD sebagai berikut:
 >9 : Sangat Mungkin/ Highly probable
 5 - 8   : Mungkin/ Probable
 1 - 4   : Cukup mungkin/ Possible
 0 : Ragu-ragu/ Doubtful
(Naranjo et al , 1981).
Analisis  data  disajikan  secara  deskriptif,  hasil  yang  diharapkan  dari penelitian ini adalah proporsi kejadian ROTD dan tidak ada ROTD yang didapat pasien  dari  peresepan  obat  herbal.  Penentuan  hubungan  kausal  antara  kejadian efek  samping  yang  terjadi  atau  teramati  dengan  penggunaan  obat  oleh  pasien, dilakukan  evaluasi  dengan  analisis  kausalitas  secara  kualitatif  dengan  algoritma Naranjo.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelusuran data dilakukan selama bulan Oktober sampai Desember 2015 di Puskesmas  Kasihan  II  Bantul.  Penetapan  subyek  penelitian  diawali  dengan pemilihan  kriteria  pasien  yang  mendapatkan  resep  obat  herbal  di  Puskesmas
Kasihan  II  Bantul  berdasarkan  kriteria  inklusi  yang  telah  ditetapkan  pada prospektif.
Sebanyak  25  subyek  penelitian  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  pada pengamatan  prospektif  dari  bulan  Oktober-Desember  2015.  Kriteria  yang memenuhi  inklusi  ada  26  subyek,  1  subyek  dikeluarkan  karena  subjek  tidak berada di rumah saat peneliti melakukan kunjungan beberapa kali, sehingga hanya 25 subjek yang memenuhi kriteria inklusi.
Distribusi Karakteristik Subyek Penelitian
Karakteristik demografi pasien dapat dilihat pada Tabel II.
Tabel II. Distribusi demografi subyek yang mendapat obat herbal  di Puskesmas Kasihan II Bantul bulan Oktober sampai Desember (n= 25)
Karakteristik Total (n (%)) Umur -18-51 Tahun 6 (24%) -52-85 Tahun 19 (76%) Jenis Kelamin -Laki-laki 8 (32%) -Perempuan 17 (68%) Status Pekerjaan -Tidak Bekerja 11 (44%) -Bekerja 14 (56%) Status Pendidikan -SD/ Tidak Sekolah 16 (64%) -SMP/SMA 8 (32%) -DIII 1 (4%) Status Penghasilan -Tidak Berpenghasilan 12 (48%) -Berpenghasilan 13 (52%)
Tabel  II  menunjukkan  bahwa  karakteristik  umur  yang  dominan  pada  umur 18-51  tahun  sebanyak  6  orang  (24%).  Hasil  distribusi  pada  karakteristik  jenis kelamin, proporsi laki-laki sebanyak 8 orang (32%) dan perempuan sebanyak 17 orang  (68%).  Pada  status  pekerjaan,  proporsi  yang  bekerja  sebanyak  14  (56%), dan  yang  tidak  bekerja  11  orang  (44%).  Pada  pengamatan  prospektif menunjukkan  bahwa  umur  >52  tahun  telah  mengalami  penurunan  kesehatan
Studi Pharmacovigilance Obat Herbal Nur Mahdi, dkk 94
dibandingkan dengan umur <52 tahun dan proporsi jenis kelamin perempuan lebih banyak berobat daripada laki-laki. Hal ini menunjukkan perubahan kualitas hidup perempuan  lebih  rendah  yang  menyebabkan  penurunan  kesehatan  mental  dari laki-laki (Johansen et al, 2016).
Pada  karakteristik  tingkat  pendidikan  didapatkan  kategori  tingkat  DIII sebanyak  1  orang  (4%),  jenjang  SMP  sampai  SMA  sebanyak    orang  8  orang (32%),  dan  yang  tidak  bersekolah  sampai  SD  sebanyak  16  orang  (64%).  Pada karakteristik  status  penghasilan,  sebanyak  13  orang  yang  berpenghasilan  (52%), dan  yang  tidak  berpenghasilan  12  orang  (48%).  Merujuk  kepustakaan  bahwa pasien  dengan  berpenghasilan  kecil  di  negara  Hongkong  lebih  banyak  yang berobat  dengan herbal  medicines dibanding  dengan  berpenghasilan  menengah sampai tinggi (Wong et al, 2011).

## Persentase Peresepan Obat Herbal
Distribusi  profil  peresepan  obat  herbal  meliputi  merek  obat  herbal  serta komposisi  tanaman  yang  diresepkan  kepada  25  subyek  penelitian  ditunjukkan pada Tabel III.
Tabel  III. Persentase  Peresepan  obat  herbal  pada  pasien  yang  mendapat  obat  herbal  di Puskesmas Kasihan II Bantul (n=25) Nama Obat Kandungan Total (%) Tensigard Apii herba extractum Orthosiphonis folium extractum 14 (56%) Niran Phylanthi herba extractum 7 (28%) Calcusol Sonchi folium extractum 1 (4%) Vegeta Plantaginis ovatae semen pulveratum 1 (4%) Vegeta Herbal Sennae folium extractum Rhei radix extractum siccum Foeniculi fructus  dry extractum Liquirittiae extractum siccum Plantaginis ovatae semen pulveratum 1 (4%) Diapet Psidii folium extractum Curcuma domisticae rhizoma Teminalia chebulae fructus Granati pericarpium 1 (4%)
Sebanyak  14  subyek  yang  mendapatkan  fitofarmaka  Tensigard,  persentase peresepan  Tensigard  paling  sering  dibanding  obat  herbal  lainnya.  Hal  ini
dikarenakan banyaknya pasien lansia yang menderita hipertensi baik yang disertai komplikasi  maupun  yang  tidak  dengan  komplikasi,  yang  berobat  di  puskesmas Kasihan II Bantul.
Tensigard  merupakan  fitofarmaka  yang  mempunyai  komposisi  dari  daun kumis  kucing  dan  daun  seledri,  keduanya  memiliki  aktivitas  seperti  diuretik. Menurut  Supari  (2002)  penelitiannya Lowering  Blood  Plessure  Effect  of  Apium graviolens and Orthosiphon stamineus benth  in  mild  and moderate hypertension memaparkan  bahwa  seledri  ( Apium  graviolens )  banyak  mengandung  senyawa flavonoid  yaitu  apigenin  yang  memiliki  aktivitas  biologis  seperti Calcium antagonist dan  manitol  yang  berfungsi  sebagai  diuretik.  Daun  kumis  kucing ( Orthosiphonis stamineus ) mengandung senyawa bioaktif methylripariochromene A  yang  memiliki  aktivitas  biologis  vasodilator,  menurunkan cardiac  output dan efek diuretik.
Herba  meniran  ( Phyllanthi  Herba )  merupakan  kandungan  dari  obat  herbal Niran.  Herba  meniran  secara  tradisional  digunakan  untuk  antihepatitis.  Herba meniran  mengandung  senyawa  filantin,  hipofilantin,  filantenol,  nirantin,  nirurin, kuersetin,  rutin,  asam  galat,  isokuersetin,  dan  asam  lemak.  Filantin  dan hipofilantin diduga merupakan senyawa yang berkhasiat sebagai hepatoprotektor, karena  itu  filantin  dijadikan  marker  pada  sediaan  yang  mengandung  meniran. Selain itu senyawa yang terkandung dalam meniran dilaporkan memiliki aktivitas antiinflamasi dan antioksidan yang kuat. Penelitian lain melaporkan senyawa yang diisolasi dari tanaman ini sangat berguna untuk  meningkatkan imunitas (Mun’im and Hanani, 2011).
Daun  tempuyung  ( Sonchi  folium) merupakan  komposisi  dari  obat  herbal Calcusol.  Aktivitas  dari  daun  tempuyung  belum  banyak  dilaporkan.  Pada  satu penelitian  dilaporkan  bahwa  pemberian  ekstrak  etanolik  daun  tempuyung  300 mg/kg  BB  memperlihatkan  efek  diuresis  lebih  kuat  dibandingkan  dengan pemberian  furosemid  pada  dosis  0,72  mg/kg  BB.  Kadar  natrium  darah  lebih rendah,  sedangkan  kalium  darah  lebih  tinggi  dibandingkan  pada  pemberian furosemid (Mun’im and Hanani, 2011).
Studi Pharmacovigilance Obat Herbal Nur Mahdi, dkk 96

## Profil Kejadian ROTD
Subyek  yang  melaporkan  adanya  kejadian  ROTD  sebanyak  3  orang  (12%) ditunjukkan pada Tabel IV dan Tabel V.
Tabel  IV. Persentase  kejadian  ROTD  pada  subyek  yang  mendapat  obat  herbal  di Puskesmas Kasihan II Bantul bulan Oktober sampai Desember
Kategori (n) % Ada ROTD 3 12 Tidak ada ROTD 22 88 Total 25 100 Tabel V. Profil kejadian ROTD pada subyek penelitian di Puskesmas Kasihan II Bantul bulan Oktober dan Desember (n=25)
Subyek Terapi Kejadian ROTD Obat yang diduga Manifestasi Skor Kategori S04 Tensigard Ranitidin Antasida Gatal-gatal 4 Possible Tensigard S09 Amoksisilin Parasetamol Niran Gatal-gatal 2 Possible Niran H01 Tensigard Gatal-gatal, dada berdebar 6 Probable Tensigard
Tabel IV menunjukkan sebanyak 3 subyek penelitian pengamatan prospektif melaporkan telah mengalami  kejadian ROTD dengan penggunaan Tensigard dan Niran,  sebanyak  2  subyek  dengan  kategori possible (mungkin)  dan  1  subyek dengan  kategori probable (cukup  mungkin).  Supari  (2002)  melaporkan  adanya efek  samping  dari  kedua  tanaman  dari  obat  herbal  tersebut  (kumis  kucing  dan seledri),  meliputi  pusing,  lemah,  kemerahan  pada  wajah,  mual,  ngantuk  dan takikardi.
ROTD  yang  dialami  subyek  penelitian  meliputi  gatal-gatal  dan  dada berdebar.  Sebanyak  3  subyek  diwawancara  dengan tool yang  merujuk  pada algoritma Naranjo mengenai kejadian dugaan ROTD tersebut. Gatal yang dialami bersifat ringan dan setelah berhenti mengonsumsi Tensigard, gatal tersebut hilang. Peneliti  mengasumsikan  bahwa  kejadian  ROTD  tersebut  setelah  dikorelasikan dengan  algoritma  Naranjo  merupakan  kategori probable dan possible .  Efek samping  atau  kejadian  ROTD  dari family Apiaceae  lainnya  termasuk  dermatitis
kontak  alergi  setelah  penggunaan  topikal,  keluhan  lambung  dan  mual  juga dilaporkan  setelah  pemberian  oral  (Capasso et  al ,  2003).  Efek  samping  atau kejadian  ROTD  dari family Lamiaceae  lainnya  termasuk  gangguan  pencernaan serta retensi garam dan air (Venkateshappa and Sreenath, 2013).

## KESIMPULAN
Dari  25  subyek  penelitian  yang  diberikan  terapi  obat  herbal  pada pengamatan  prospektif,  sejumlah  3  subyek  (12%)  yang  melaporkan  adanya kejadian ROTD. Dari 25 subyek penelitian yang diberikan terapi obat herbal pada pengamatan  retrospektif    sejumlah  7  subyek  (28%)  yang  melaporkan  adanya kejadian  ROTD.  Gambaran  kausalitas  pada  kejadian  ROTD  sebanyak  2  subyek dengan  kategori possible dan  5  subyek  dengan  kategori probable pada pengamatan  retrospektif.  Gambaran  kausalitas  pada  kejadian  ROTD  sebanyak  2 subyek  dengan  kategori possible dan  1  subyek  dengan  kategori probable pada pengamatan prospektif.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Kepada  Kepala  Puskesmas  Kasihan  II  Bantul  beserta  staf  yang  telah memberikan  izin  untuk  melakukan  penelitian  di  Puskesmas  Kasihan  II  Bantul, serta  seluruh  pihak  yang  telah  memberikan  kontribusi  dalam  penulisan  karya ilmiah ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Anonim,  2012, Pedoman  Monitoring  Efek  Samping  Obat  Bagi  Tenaga Kesehatan , Badan POM RI, Jakarta.
Aronson, J.  (Ed.), 2009, Meyler’s Side Effects of Herbal Medicines , Elsevier.
Awodele,  O.,  Daniel,  A.,  Popoola,  T.  D.,  &  Salami,  E.  F.,  2013,  A  Study  on Pharmacovigilance of  Herbal  Medicines in  Lagos West  Senatorial  District, Nigeria. International Journal of Risk and Safety in Medicine , 25 (4) : 205– 217.
Studi Pharmacovigilance Obat Herbal Nur Mahdi, dkk 98
Capasso, F., Gaginella, T. S., Gransdolini, G., & Izzo, A. A., 2003, Phytotherapy A  Quick  Reference  to  Herbal  Medicine ,  Springer,  New  York, http://doi.org/10.1007/978-3-662-04482-7
Cicero, A. F. ., Derosa, G., Brillante, R., Bernardi, R., Nascetti, S., & Gaddi, A., 2004, Effects of Siberian Ginseng ( Eleutherococcus senticosus maxim.) on Elderly  Quality  of  Life:  A  Randomized  Clinical  Trial, Archives  of Gerontology and Geriatrics Supplement , 9 : 69–73, http://doi.org/10.1016/j.archger.2004.04.012
Mun’im, A., & Hanani, E., 2011, Fitoterapi Dasar . Dian Rakyat, Jakarta.
Naranjo, C. A., Busto, U., Sellers, E. M., Sandor, P., Ruiz, I., Roberts, E. A., … Greenblatt,  D.  J.,  1981,  A  Method  for  Estimating  The  Probability  of Adverse Drug Reactions. Clinical Pharmacology and Therapeutics , 30 (2) : 239–245. http://doi.org/10.1038/clpt.1981.154
Purshel, J., 2015, The Herbal Apothecary: 100 Medicinal Herbs and How to Use Them. Portland,  Oregon:  Library  of  Congress  Cataloging-in-Publication Data.
Reich,  A.,  Ständer,  S.,  &  Szepietowski,  J.  C.,  2009,  Drug-induced  pruritus:  A review, Acta Dermato-Venereologica , 89 (3) : 236–244. http://doi.org/10.2340/00015555-0650
Supari,  F.,  2002,  Lowering  Blood  Pressure  Effect  of Apium  graviolens (Seledri) and Orthosipleon  stamineus benth  (Kumis  Kucing)  in  Mild  and  Moderate Hypertension, I (4) : 2–8.
Tesch,  BJ,  2002,  “Herbs  Commonly  Used  by  Women:  An  Evidence-Based Review.” Disease a month : DM,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12562054.
Venkateshappa,  S.,  &  Sreenath,  K.,  2013,  Potential  Medicinal  Plants  of Lamiaceae, American International Journal of Research in Formal, Applied & Natural Sciences, 3 (1) : 82–87.
WHO,  2002, Safety  Monitoring  of  Medicinal  Products;  The  Importance  of Pharmacovigilance, Geneva.
Wong,  W.,  Lam,  L.  K.  C.,  Li,  R.,  Ho,  S.  H.,  Fai,  L.  K.,  &  Li,  Z.,  2011,  A Comparison  of  The  Effectiveness  Between  Western  Medicine  and  Chinese Medicine  Outpatient  Consultations  in  Primary  Care, Complementary Therapies in Medicine , 19 (5) : 264–275,
http://doi.org/10.1016/j.ctim.2011.07.001
Wong, W., Lo, C., Lam, K., Wong, V. T., Yang, Z. M., Ziea, E. T., Kwan, L., 2013, Validation of The Constitution in Chinese Medicine Questionnaire : Does The Traditional Chinese Medicine Concept of Body Constitution Exist? Evidence- Based Complementary and Alternative Medicine,
http://doi.org/http://dx.doi.org/10.1155/2013.