## Clustering Protein Diabetes Melitus menggunakan Algoritma MCL
Wa Ode Rahma Agus Udaya Manarfa * 1
1 Teknik Informatika, Universitas Dayanu Ikhsanuddin, Baubau e-mail: rahmamanarfa@unidayan.ac.id 1 * Corresponding Author Received: 22 Maret 2024 Revised: 1 April 2024 Accepted: 5 Mei 2024

## Abstrak
Diabetes  Melitus  merupakan  penyakit  yang  kompleks  dengan  berbagai  tingkat  komplikasi  sistemik. Clustering PPI  merupakan  salah  satu  metode  komputasi  yang  ditawarkan  untuk  mengidentifikasi  protein- protein yang berpengaruh terhadap Diabetes Melitus tipe 2. Teknik clustering merupakan salah satu metode yang  dapat  digunakan  dalam  menemukan  protein  pelengkap  sehingga  menemukan  obat  menjadi  lebih mudah. Penelitian sebelumnya mengidentifikasi protein-protein signifikan yang berasosiasi dengan penyakit Diabetes  Melitus  (DM)  tipe  2  menggunakan  analisis  topologi  jaringan  interaksi  protein  yang  hasilnya menunjukkan bahwa terdapat 21 protein signifikan yang berasosiasi dengan Diabetes Melitus (DM) tipe 2. Tujuan dari penelitian ini adalah mendapatkan cluster protein signifikan yang memiliki anggota Protein yang berinteraksi langsung dengan penyakit DM tipe 2. Penelitian ini telah dilakukan dengan beberapa tahapan yaitu data protein DM tipe 2, pencarian protein signifikan clustering MCL yang menghasilkan  data protein kompleks DM tipe 2. Jaringan backbone yang dihasilkan memuat protein signifikan pada penyakit DM tipe 2, hal ini merepresentasikan bahwa hasil output penggunaan algoritme adalah jaringan inti pada penyakit DM tipe 2.
Kata kunci: DM tipe 2, markov clustering, interaksi antar protein, graf protein

## Abstract
Diabetes  Mellitus  is  a  complex  disease  with  varying  degrees  of  systemic  complications.  PPI  clustering  is one  of  the  computational  methods  offered  to  identify  proteins  that  influence  type  2  diabetes  mellitus.  The clustering  technique  is  one  method  that  can  be  used  to  find  complementary  proteins  so  that  finding  drugs becomes easier. Previous research identified significant proteins associated with type 2 Diabetes Mellitus (DM) using protein interaction network topology analysis, the results of which showed that there were 21 significant proteins  associated  with  type  2  Diabetes  Mellitus  (DM).  The  aim  of  this  research  was  to  obtain  clusters. significant proteins that have protein members that interact directly with type 2 DM disease. This research has been carried out in several stages, namely type 2 DM protein data, searching for significant proteins clustering MCL  which  produces  type  2  DM  complex  protein  data.  The  resulting  backbone  network  contains  significant proteins in type 2 DM, this represents that the output result of using the algorithm is the core network in type 2 DM.
Keywords : DM type 2, markov clustering, protein-protein interaction, protein graph

## PENDAHULUAN
Diabetes  Melitus  (DM)  merupakan  penyakit yang  kompleks  dengan  berbagai  tingkat  komplikasi sistemik  (Leman  2012).  Menurut World  Health
Organization (WHO 2017),
DM merupakan gangguan  metabolisme  yang  ditandai  dengan naiknya  kadar  glukosa  dalam  darah  (hiperglikemi), yang  menimbulkan  komplikasi  kronik.  Indonesia menduduki  peringkat  kelima  se-Asia  Tenggara penyandang  Diabetes  terbanyak  setelah  India. Diabetes  adalah  penyebab  utama  kebutaan,  gagal ginjal,  serangan  jantung,  stroke  dan  amputasi anggota badan bagian bawah.
Jaringan  protein-protein  interaksi  membentuk peta  jaringan  protein  skala  besar  dan  sistematis atau  disebut  dengan  jaringan interactome ,  dimana sebagian  besar  protein  saling  berinteraksi  dengan beberapa  pasangan  protein  lain,  sedangkan sebagian  kecil  protein  yang  merupakan  protein
signifikan  berinteraksi  dengan  banyak  pasangan protein (Han et al. 2004). Clustering PPI merupakan salah  satu  metode  komputasi  yang  ditawarkan untuk mengidentifikasi protein-protein yang berpengaruh  terhadap  Diabetes  Melitus  tipe  2. Teknik clustering merupakan  salah  satu  metode yang  dapat  digunakan  dalam  menemukan  protein pelengkap sehingga menemukan obat menjadi lebih mudah  (Singh  dan  Singh  2011).  Penelitian sebelumnya  oleh  Singh  dan  Singh  (2011), melakukan  analisis cluster protein  berdasarkan bipartite  graph yang  mencakup  urutan  protein  dan Sequence  Derived  Features (SDF)  untuk  setiap urutan protein yang digunakan untuk memprediksi kelas  protein  pada  manusia.  Selain  itu,  penelitian lain yang dilakukan oleh Usman (2019)
mengidentifikasi  protein-protein  signifikan  yang berasosiasi dengan penyakit Diabetes Melitus tipe 2 menggunakan  analisis  topologi  jaringan  interaksi protein yang hasilnya menunjukkan bahwa terdapat

## JURNAL AKADEMIK PENDIDIKAN MATEMATIKA
Volume 10, Nomor 1, Mei 2024, Halaman 16-19 Print ISSN: 2442-9864, Online ISSN: 2686-3766 https://www.ejournal.lppmunidayan.ac.id/index.php/matematika
DOI: https://doi.org/10.55340/japm.v10i1.1441
21  protein  signifikan  yang  berasosiasi  dengan Diabetes Melitus tipe 2.
Data  protein  DM  tipe  2  direpresentasikan dalam  graf.  Data  tersebut  memiliki  keterhubungan satu  sama  lain  dengan  jumlah  interaksi  yang banyak  yang  tidak  banyak  memberikan  informasi dalam  pencarian  obat  multi  target  dan  peramalan kemungkinan  munculnya  penyakit  baru.  Oleh karenanya  diperlukan  pencarian cluster protein yang memuat hubungannya dalam skala yang lebih kompleks  menggunakan  algoritma  MCL.  Tujuan dari  penelitian  ini  adalah  mendapatkan cluster protein  signifikan  yang  memiliki  anggota  Protein yang  berinteraksi  langsung  dengan  penyakit  DM tipe 2.

## METODE PENELITIAN

## Jenis Penelitian
Penelitian ini menggunakan pendekatan unsupervised learning . Unsupervised learning bekerja dengan cara menemukan struktur dari data tanpa perlu diberi label terlebih dahulu.

## Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian dilakukan di Laboratorium Bioinformatika  Institut  Pertanian  Bogor  pada
Februari 2018 sampai Agustus 2019.

## Target Penelitian
Target  penelitian  ini  adalah  menemukan  pola hubungan  antara  protein  tertarget  penyakit Diabetes Melitus tipe 2.

## Prosedur
Penelitian  ini  dilakukan  dengan  beberapa tahapan yaitu data protein DM tipe 2 diperoleh dari penelitian  Usman et  al. (2019),  pencarian  protein signifikan clustering MCL  yang  menghasilkan    data protein  kompleks  DM  tipe  2,  dan  analisis cluster. Tahapan penelitian dapat dilihat pada Gambar 1.

## Gambar 1. Tahapan Penelitian

## Data, Intrumen, dan Teknik Pengumpulan Data
Data  yang  digunakan  pada  penelitian  ini adalah (1) data protein yang berasosiasi dengan DM tipe  2  yang  didapat  dari  penelitian  Usman et  al . (2019)  sebanyak  63  protein/gen,  (2)    data  protein interaksi DM tipe 2 diambil dari basis data STRING
( Search  Tool  for  Retrieval  of  Interacting  genes/ protein ) dengan cara penambangan dari data protein yang  berasosiasi  dengan  DM  tipe  2  menghasilkan interaksi protein sebanyak 2341 interaksi protein.

## Teknik Analisis Data
Pencarian Protein Signifikan dengan Markov Clustering (MCL)
Setelah data protein diperoleh, tahap selanjutnya  adalah  mencari  protein  signifikan dengan menggunakan algoritme Markov Clustering. Pada tahapan ini menggunakan data PPI DM tipe 2 yang  kemudian  dilakukan  clustering  dengan algoritme MCL sehingga menghasilkan data protein kompleks DM tipe 2.
Modularity merupakan  salah  satu  ukuran tingkat  konektivitas  dalam  pengelompokkan  graf. Graf  dengan  nilai modularity yang  tinggi  memiliki konektivitas  yang  padat  antara node dalam cluster , tetapi  memiliki  konektivitas  yang  jarang  antara node dalam cluster yang berbeda. Modularity sering digunakan dalam metode optimasi untuk mendeteksi struktur komunitas dalam graf. Rumus 1  merupakan  Rumus  untuk  digunakan  untuk mendapatkan  nilai modularity pada  suatu  graf (Ochieng et al ., 2017).
C mod = E in (1)
E out
dimana: C mod :  nilai modularity. E in :  jumlah edge diantara node yang menjadi anggota dalam sebuah cluster.
E out :  jumlah edge diantara node yang bukan anggota dalam sebuah cluster.

## Analisis Cluster
Analisis cluster pada  penelitian  ini  didasarkan pada  data  protein  signifikan  DM  tipe  2  pada  basis data  DAVID  ( database  for  anotation,  visualization and  integrated  discovery ).  Tahap  kedua  adalah melakukan  analisis  berdasarkan  hasil  penelitian yang  dilakukan  oleh  Usman et  al. (2019)  yang melakukan  identifikasi  protein-protein  signifikan dengan  menganalisis  topologi  interaksi  protein- protein pada penyakit DM. Protein-protein signifikan yang diperoleh pada penelitian Usman et al. (2019) akan dilihat keanggotaanya dalam cluster protein yang memiliki nilai modularity tertinggi.

## HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
Persiapan Data
Data  protein  yang  berasosiasi  dengan  DM  tipe 2  yang  diambil  dari  penelitian  Usman et  al. (2019) sebanyak  63  protein/gen  yang  diperoleh  dari  basis data  OMIM  ( online  mendelian  inheritance  in  man ). Selanjutnya  data  protein  tersebut  digunakan sebagai  masukan  pada  basis  data  STRING  ( search tool  for  retrieval  of  interacting  genes/protein )  untuk dilakukan  penambangan  data  PPI  DM  tipe  2. Kemudian  dari  data  protein  yang  berasosiasi dengan  DM  tipe  2  diperoleh  data  interaksi  protein
sebanyak  2341  interaksi  protein  yang  melibatkan 481 protein yang berinteraksi.

## Pencarian Protein Signifikan dengan Markov Clustering (MCL)
Clustering  jejaring  interaksi  protein  dengan algoritme  MCL  ini  dilakukan  dengan  menggunakan aplikasi Cytoscape yang telah menyediakan package untuk  melakukan  clustering  dengan  menggunakan algoritme MCL. Pada penelitian ini, nilai parameter- parameter  yang  digunakan  adalah  sebagai  berikut: 1)  Granularity  parameter  (inflation  value)  =  2;  2) Weak  edge  pruning  threshold  =  1  x  10-10;  3) Number  of  iterations  =  15;  dan  4)  Maximum residual value = 1 x 10-3.
Clustering  jejaring  interaksi  protein  dengan menggunakan  algoritme  MCL  ini  menghasilkan  21 cluster  protein.  Jejaring  pada  cluster  1  merupakan jejaring  interaksi  protein  yang  memiliki  modularity score  tertinggi  yang  akan  digunakan  pada  tahap selanjutnya.  Jejaring  tersebut  tersusun  atas  238 protein yang terdiri dari 38 protein yang berasosiasi langsung  dengan  penyakit  DM  tipe  2  dan  200 protein  yang  tidak  berasosiasi  langsung  dengan penyakit DM tipe 2. Protein-protein yang berasosiasi dengan penyakit DM tipe 2 tersebut adalah ABCC8, AKT2, CCR5, CDKAL1, CTLA4, EPO, FOXP3, GCGR, GCK,  HMGA1,  HNF1A,  HNF1B,  HNF4A,  IAPP, IGF2BP2,  IL2RA,  INS,  INSR,  IRS1,  IRS2,  KCNJ11, KLF11, MAPK8IP1, NEUROD1,  PAX4,  PDX1,  PON1, PPARG,  PTPN22,  RETN,  SLC2A2,  SLC30A8,  SOD2, SUMO4, TBC1D4, TCF7L2, UCP3 dan WFS1.

## Analisis Cluster
No. Hasil clustering Modularity score 1. 0,98
2.
0,06
3.
0,05
4.
0,04 5. 0,03
No. Hasil clustering Modularity score 6. 0,02 7. 0,02 8.
0,02
9. 0,02 10. 0,02 11. 0,02 12. 0,02 13. 0,02 14. 0,02 15. 0,02 16. 0,02 17. 0,02 18. 0,02
No. Hasil clustering Modularity score 19. 0,02 20. 0,02 21 0,01 Protein signifikan menurut penelitian Usman (2019) yang tersebar di masing-masing cluster terdapat pada Tabel 1.
Tabel 1. Protein signifikan menurut penelitian Usman yang terdapat pada cluster terpilih (2019) No. Protein Signifikan (Usman (2019)) Cluster 1 Ada Tidak ada 1 INS √ 2 AKT1 √ 3 TCF7L2 √ 4 KCNJ11 √ 5 PPARG √ 6 GCG √ 7 NSR √ 8 IAPP √ 9 SOCS3 √ 10 UBC √ 11 STAT3 √ 12 PTH √ 13 APOE √ 14 PRKACA √ 15 FOXO1 √ 16 EP300 √ 17 SOD3 √ 18 WFS1 √ 19 MTNR1B √ 20 CTLA4 √ 21 PPARA √
Protein  signifikan  menurut  penelitian  Usman
(2019) yang terdapat pada cluster 1 hanya terdapat 14 protein.

## KESIMPULAN DAN SARAN

## Kesimpulan
Penerapan algoritma  MCL pada clustering data PPI  penyakit  DM  tipe  2  dapat  digunakan  untuk mendapatkan  protein  signifikan  yang  berinteraksi langsung  dengan  penyekit  DM  tipe  2.  Kesimpulan yang didapat dari penerapan algoritme ini pada data PPI penyakit DM tipe 2 adalah cluster terpilih yang dihasilkan memuat protein signifikan pada penyakit DM  tipe  2,  hal  ini  merepresentasikan  bahwa  hasil output  penggunaan  algoritme  adalah  protein signifikan pada penyakit DM tipe 2.

## Saran
Penerapan  algoritme  MCL  pada  penelitian penyakit  DM  tipe  2  dapat  dilengkapi  dengan integrative gen  ontologi  semisal biological  process, cellucar  component dan molecular  function sehingga didapat output yang lebih kompleks.

## DAFTAR PUSTAKA
Han,  J.-D.  J.,  Bertin,  N.,  Hao,  T.,  Goldberg,  D.  S., Berriz, G. F., Zhang, L. V., Dupuy, D., Walhout, A. J. M., Cusick, M. E., Roth, F. P. & Vidal, M. 2004.  Evidence  for  dynamically  organized modularity  in  the  yeast  protein–protein interaction  network.  Nature,  vol.  430,  pp.  88- 93.
Leman, M. A. 2012. Periodontal Disease In Diabetic Patients. Jurnal Biodemik, vol. 4, no. 1, pp. 1- 4.
Ochieng, P. J., Kusuma, W. A. & Haryanto, T. 2017. Detection  of  protein  complex  from  protein- protein  interaction  network  using  Markov clustering.  Journal  of  Physics,  vol.  835,  no.  1, p. 012001. Organization, W. H. 2018. World Health Organization. [Online]. Available: https://www.who.int/news-room/fact- sheets/detail/diabetes. Singh,  M.  &  Singh,  G.  2011.  Cluster  Analysis Technique based on Bipartite Graph. International Journal of Computer Applications, vol. 20, no. 3, pp. 22-27. Usman,  M.  S.,  Kusuma,  W.  A.,  Afendi,  F.  M.  & Heryanto,  R.  2019.  Identification  of  Significant Proteins  Associated  with  Diabetes  Mellitus Using Network Analysis of Protein Interactions. Computer Engineering and Applications, vol. 8, no. 1, pp. 41-52.