## REVIEW ARTICLE: OPTIMIZATION OF SNEDDS FORMULATION BY SIMPLEX LATTICE DESIGN AND BOX BEHNKEN DESIGN
Nanda Dwi Akbar 1 , Akhmad Kharis Nugroho 2* , Sudibyo Martono 3
1 Magister Ilmu Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara, 55281, Yogyakarta, Indonesia
2 Departemen Farmasetika, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara, 55281, Yogyakarta, Indonesia
3 Departemen Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara, 55281, Yogyakarta, Indonesia
*Corresponding author: Akhmad Kharis Nugroho (a.k.nugroho@ugm.ac.id)

## ARTICLE HISTORY
Received: 13 June 2021                                  Revised:    23 December 2021                     Accepted: 10 January 2022

## Abstract
SNEDDS  is  isotropic  mixture  consisting  of  drug,  surfactant,  co-surfactant  and  oil. Development and optimization of proper formulation are needed to  minimize time and cost,  but  ensure  optimal  formulation.  The  aim  of  this  article  was  to  explained  about SNEDDS then application of simplex lattice design (SLD) and box behnken design (BBD) in optimization of SNEDDS formulation. The method used was literary studies in primary source  include  national  and  international  journal  in  the  last  10  years  (2011-2020). Optimization of SNEDDS formulation by SLD and BBD were conducted by choosing the formulation  with  the  higher  desirabilty.  If  predicted  and  measured  responses  both compared on optimal SNEDDS formulation as result of SLD that shown p value>0.05 through one sample t-test, then predicted optimal SNEDDS formulation was valid. The closeness predicted value to measured value in BBD were calculated by the percent (%) bias. The several studies used the percent (%) bias to measured the closeness between predicted value and measured value that the percent (%) bias was between -6.04 – 7.3%. The bigger the percent (%) bias, then it shows the bigger the deviation between predicted value and measured value.
Key words: BBD , design expert , optimization , SLD , SNEDDS

## ARTIKEL REVIEW: OPTIMASI FORMULASI SNEDDS DENGAN SIMPLEX LATTICE DESIGN DAN BOX BEHNKEN DESIGN

## Abstrak
SNEDDS merupakan campuran isotropik yang terdiri dari obat, surfaktan, ko-surfaktan dan  minyak.  Pengembangan  dan  optimasi  formulasi  yang  tepat  diperlukan  untuk meminimalisir  waktu,  biaya,  serta  menjamin  formulasi  yang  optimal.  Tujuan  dari penulisan  artikel  ini  adalah  untuk  menjelaskan  SNEDDS  serta  aplikasi simplex  lattice design (SLD)  dan box  behnken  design (BBD)  dalam  optimasi  formulasi  SNEDDS. Metode yang digunakan dalam menyusun review ini yaitu teknik studi pustaka dengan mencari  literatur  dalam  bentuk  data  primer  berupa  jurnal  nasional  maupun  jurnal internasional bahasa Inggris dalam 10 tahun terakhir (2011-2020). Optimasi formulasi SNEDDS dengan SLD dan BBD dilakukan dengan memilih formulasi yang memiliki nilai desirability lebih tinggi. Apabila respon terprediksi dan terukur pada formulasi SNEDDS
optimal  hasil  prediksi  SLD  menunjukkan  nilai  p>0,05  pada one  sample  t-test ,  maka formulasi  SNEDDS  optimal  dianggap valid.  Kedekatan  respon  terukur  dan  terprediksi pada  metode  BBD  dilakukan  dengan  menghitung  nilai  %  bias.  Beberapa  penelitian menggunakan nilai persen bias (%) untuk mengukur kedekatan antara respon terprediksi dengan respon terukur dengan nilai persen (%) bias berkisar antara -6,04% - 7,3%. Nilai persen (%) bias yang semakin besar menunjukkan semakin besar penyimpangan antara respon terprediksi dengan respon terukur.
Kata kunci: BBD , design expert , optimasi, SLD, SNEDDS

## Pendahuluan
SNEDDS  merupakan  campuran  isotropik  yang  terdiri  dari  obat,  surfaktan,  ko- surfaktan  dan  minyak.  Cairan  dan  motilitas  lambung  membantu  SNEDDS  menjadi nanoemulsi  tipe  minyak  dalam  air  (M/A)  dengan  ukuran  20-200  nm. 1 Formulasi  obat dalam SNEDDS dapat digunakan untuk obat-obatan yang termasuk ke dalam BCS kelas II maupun obat-obatan yang memiliki kelarutan rendah dalam air. 2-4
Pengembangan  dan  optimasi  formulasi  SNEDDS  yang  tepat  diperlukan  untuk meminimalisir waktu, biaya serta menjamin formulasi yang optimal. Optimasi formulasi SNEDDS dapat menggunakan metode simplex lattice design dan box behnken design . 5-14 Pengembangan  formulasi SNEDDS  dapat meningkatkan  bioavailabilitas  oral, kelarutan dan permeabilitas intestinal. 15 Simplex lattice design (SLD) merupakan desain campuran  dalam  optimasi  formulasi  dengan  syarat  jumlah  total  bahan-bahan  yang digunakan dalam formulasi selalu konstan. 8,16
Metode SLD memungkinkan jumlah eksperimen optimasi formulasi yang sedikit. 8-11 Desain eksperimen lain yang dapat digunakan untuk optimasi formulasi SNEDDS adalah box behnken design (BBD) yang memiliki keunggulan dibandingkan desain penuh tiga level faktorial dan composite central design (CCD) karena lebih efisien dengan jumlah variabel  yang  sama  namun  jumlah  percobaan  yang  dilakukan  lebih  sedikit  sehingga dapat mereduksi biaya uji. 17
Pemanfaatan  SLD  dan  BBD  dalam  optimasi  formulasi  meminimalkan  jumlah percobaan  dalam  memperoleh  formulasi  SNEDDS  yang  optimal  sehingga  dapat menghemat  biaya.  Tujuan  penulisan  artikel  review  ini  adalah  untuk  menjelaskan mengenai  SNEDDS  serta  aplikasi  SLD  dan  BBD  untuk  optimasi  formulasi  SNEDDS berdasarkan penelitian-penelitian yang sudah dilakukan sebelumnya.

## Metode

## Prosedur
Metode yang digunakan dalam menyusun artikel review ini yaitu teknik studi pustaka. Kriteria inklusi berupa data primer meliputi jurnal nasional maupun jurnal internasional bahasa inggris dalam 10 tahun terakhir (2011-2021).

## Hasil
Tabel 1. Formulasi-Formulasi SNEDDS Menggunakan
Simplex Lattice Design Zat Aktif Variabel bebas Respon Pustaka MBJH MBJH, Tween 80 dan PEG-400 Transmitan dan waktu emulsifikasi (5) PGV-0 Asam oleat, Tween 20: Labrasol (1:1), dan PEG 400 Ukuran droplet, %C 45 , dan kelarutan PGV-0 (6) Ekstrak Etanol Kulit Manggis ( Garcinia mangostana L.) VCO, Cremophor EL dan PEG 400 Transmitan dan pH (7) Androgafolid Capryol-90, Cremophor 40 dan Propilen glikol Waktu emulsifikasi, ukuran droplet, dan kadar obat (8) Ekstrak Etanol Daun Romang Parang ( Boehmeria virgata ) Olive oil , Propilen glikol, Tween 20 dan Tween 80 Waktu emulsifikasi, % transmitan, dan kadar obat (9) Asam Mefenamat Capryol-90, Polisorbat 80 dan PEG-400 Kandungan obat, waktu emulsifikasi, dan viskositas (10) Rosuvastatin Kalsium Kombinasi Peceol dan Etiloleat, Labrasol dan Cremophor EL Ukuran rata-rata globul, % transparansi, persen (%) obat terdifusi (11) Keterangan MBJH : Minyak Biji Jintan Hitam PGV-0
: Pentagamavunon-0 PEG-400 : Polietilen glikol 400
Tabel 2. Formulasi-Formulasi SNEDDS Menggunakan Box Behnken Design
Zat Aktif Variabel B ebas Respon Pustaka Flurbiprofen Capryol PGMC, Tween 20 dan Transcutol HP Ukuran droplet, kesetimbangan kelarutan dan % kumulatif pelepasan ibuprofen (1)
Tabel 2. (Lanjutan) Zat Aktif Variabel bebas Respon Pustaka Ezetimbe Peceol, Tween 80 dan Transcutol-P Ukuran globul, % transmitan, waktu emulsifikasi, Jumlah terdisolusi setelah 5 menit dan 40 menit (12) Gemfibrozil Minyak essensial lemon, Cremophor EL 300 dan Capmul MCM-C8 Pemerian, turbiditas, rata-rata ukuran droplet dan indeks polidispersitas (13) Glimeprid Capmul MCM, Acrysol  K 140 dan Transcutol P % transmitan, diameter droplet dan % pelepasan obat (14)
Tabel  3. Contoh Bentuk Desain  Formulasi  SNEDDS  Dengan Simplex  Lattice
Design . 6,7,8 Run Minyak Surfaktan Ko- Surfaktan Waktu Emulsifikasi (menit) Ukuran droplet (nm) Kadar Obat (%) 1 25 40 35 1,06 23.20 6,22 2 20 40 40 1,63 24,22 7,14 3 20 70 10 0,98 12,15 5.60 4 25 60 15 1,47 11,15 5,52 5 50 40 10 2 98,42 4,56 6 20 55 25 1,56 15,67 6,89 7 35 40 25 0,6 23,30 7,32 8 45 40 15 1,3 22,52 5,80 9 50 40 10 1,50 81,87 5,06 10 30 50 20 1,93 18,30 7,19 11 35 55 10 1,58 62,33 5,09 12 20 70 10 1 24,12 5,44 13 20 40 40 1,62 18,13 10,40 14 35 55 10 0,9 23,30 5,60
Tabel 4. Contoh Bentuk Desain Formulasi SNEDDS Dengan Box Behnken Design . 1,13,14 Run Variabel bebas Respon X 1 X 2 X 3 Ukuran droplet (nm) PDI Transmitan (%) 1 0 -1 1 173,4 0,6 59,3 2 1 0 1 155,1 0,08 86,7 3 0 -1 -1 172,8 0,22 75,2 4 -1 -1 0 135,7 0,4 64,7 5 -1 1 0 145 0,7 89,8 6 0 0 0 132,6 0,28 90,6 7 1 0 -1 147,4 0,20 86,7 8 0 0 0 148,1 0,10 84,8 9 -1 0 1 126,6 0,30 89,4 10 1 1 0 113,5 0,19 91,8 11 1 -1 0 291,2 0,55 73,6 12 0 1 -1 81,3 0,31 86,2 13 0 1 1 116,9 0,55 90,4 14 -1 0 -1 108,4 0,30 91,3 15 0 0 0 144 0,23 83

## Pembahasan

## SNEDDS
Self Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) adalah campuran isotropik, terbentuk dari campuran minyak, surfaktan, dan ko-surfaktan,  teremulsifikasi menjadi nanoemulsi tipe minyak dalam air (M/A)  berukuran 20-200 nm setelah kontak dengan cairan  gastrointestinal. 1 Obat-obat  yang  diformulasikan  dalam  SNEDDS  disebabkan kelarutan  obat  yang  buruk  dalam  air  seperti  asam  mefenamat,  glipizid  dan  gliklazid sehingga  meningkatkan  bioavailabilitas. 2,3,4 SNEDDS  juga  dapat  diaplikasikan  untuk senyawa  bahan  alam  seperti  minyak  biji  jintan  hitam,  PGV-0,  ekstrak  etanol  kulit Manggis ( Garcinia mangostana L.), androgafolid, ekstrak etanol kulit Manggis ( Garcinia mangostana L.), tentrandrin, ekstrak daun pepaya dan Citral. 5-9,18,20
Fase minyak dalam SNEDDS berfungsi sebagai pembawa zat aktif. 21 Pemilihan fase minyak  ditentukan  berdasarkan  kelarutan  tertinggi  pada  zat  aktif  yang  diformulasikan dalam  SNEDDS.  Beberapa  fase  minyak  yang  digunakan  dalam  formulasi  SNEDDS meliputi  capryol  PGMC,  minyak  biji  jintan  hitam,  asam  oleat,  minyak  kelapa/VCO , capryol-90 , olive oil , capryol-90 , peceol , kombinasi peceol dan etiloleat, capmul MCM dan cremophor EL. 5-11,14,22,23
Suatu Surfaktan  dapat  menghasilkan  nanoemulsi  tipe  minyak  dalam  air  apabila memiliki HLB>10. 24 Surfaktan yang terlokalisasi pada droplet emulsi dapat menurunkan energi bebas antar muka dan menghasilkan barier terhadap koalesensi sehingga terjadi dispersi spontan secara termodinamika. Surfaktan non-ionik kurang toksik dibandingkan dengan  surfaktan  ionik,  namun  keduanya  dapat  digunakan  dalam  pemberian  secara oral. 25 Beberapa surfaktan yang digunakan dalam formulasi SNEDDS meliputi tween 80,
kombinasi tween  20:labrasol  (1:1) , cremophor  EL , cremophor  40 , tween  20 , labrasol , cremophor EL 300 dan acrysol K 140. 5-11,14
Ko-surfaktan  berfungsi  untuk  meningkatkan  fluiditas  antar  muka  dengan  cara penetrasi ke dalam film surfaktan. 13 Pemilihan fase minyak pada SNEDDS didasarkan pada kelarutan maksimal zat aktif dalam fase minyak, sedangkan pemilihan surfaktan dan ko-surfaktan berdasarkan pada kelarutan maksimum obat dalam surfaktan dan ko- surfaktan serta efisiensi emulsifikasi terhadap fase minyak. 25,26 Beberapa ko-surfaktan yang digunakan dalam formulasi SNEDDS meliputi PEG 400 , Propilen glikol , cremophor EL , transcutol dan capmul MCM-C8. 5-11,14
SNEDDS  memiliki  karakteristik-karakteristik  berupa  pemerian,  ukuran  droplet, waktu emulsifikasi, polidispersitas indeks (PDI) dan zeta potensial. SNEDDS yang baik membentuk emulsi tipe M/O dengan visual jernih, transparan, atau berwarna putih susu ketika kontak dengan air yang diaduk lambat. SNEDDS yang buruk akan menghasilkan globul minyak berukuran besar yang ditandai dengan pemisahan. 13 SNEDDS memiliki ukuran droplet emulsi<200 nm. 1 SNEDDS harus terdispersi secara sempurna dan cepat ketika kontak dengan air teraduk secara perlahan. Waktu yang diperlukan agar SNEDDS terdispersi  secara  sempurna  disebut  waktu  emulsifikasi. 25 Pengujian  ukuran  droplet SNEDDS  dapat  dilakukan  dengan  menggunakan Particle Size Analyzer setelah diencerkan dengan akuades 100 kali nya. 8 Nilai polidispersitas indeks lebih kecil dari 0,5 menunjukkan distribusi ukuran  yang homogen. Nilai polidispersitas  indeks lebih besar dari  pada  0,5  menunjukkan  ekspresi  heterogen. 27 Zeta  potensial  merupakan  muatan listrik pada permukaan droplet emulsi. Nilai Zeta potensial lebih dari +30 mV atau lebih kecil dari -30 mV menunjukkan nanoemulsi yang stabil. 8
Optimasi Formulasi SNEDDS dengan Simplex Lattice Design Simplex lattice design (SLD) merupakan desain campuran dalam optimasi formulasi dengan  syarat  jumlah  total  bahan-bahan  yang  digunakan  dalam  formulasi  selalu konstan. 8,16 Simplex lattice design dioperasikan dengan software yang  disebut design expert. Bahan-bahan formulasi digolongkan sebagai variabel bebas. 5-11 Design expert menghasilkan sebanyak 7-15 formulasi dengan 3 variabel bebas dan 2-3 respon. 5-8,10,11 Formulasi SNEDDS dengan 4 variabel bebas dan 3 respon menghasilkan 28 formulasi eksperimen. 9 Batas  atas  dan  batas  bawah  variabel  bebas  digunakan  sebagai  acuan dalam  menghasilkan  variasi  formulasi  SNEDDS  yang  harus  dibuat  dan  dievaluasi terhadap respon yang diamati. 5,6 Batas atas dan batas bawah ditentukan dari diagram fase pseudoterner. 6
Optimasi  formulasi  dengan  metode  SLD  ditinjau  berdasarkan  pengaruh  variabel bebas terhadap respon. Prediksi kuantitas variabel bebas terhadap respon digambarkan dalam suatu model, permukaan respon 3 dimensi dan persamaan polynomial. 6,8,11 Model suatu  respon  terdiri  dari special  cubic ,linier  dan  kuadratik. 6,8,10 Verifikasi  model dianalisis  berdasarkan  pada ANOVA, lack of fit test , adjusted dan predicted R 2 . Nilai lack of fit test ditinjau terhadap respon di antara sampel SNEDDS yang didesain dengan SLD.  Apabila  nilai  signifikansi  (p)>0,05  menunjukkan lack  of  fit pada  respon  tidak signifikan  yang  berarti  model  yang  dihasilkan  software fit terhadap  respon. 8 Nilai adjusted R 2 dan predicted R 2 pada  respon  digunakan  sebagai  acuan  dalam  memilih model yang tepat. Model respon yang dipilih adalah model yang memiliki nilai adjusted R 2 dan predicted R 2 yang  paling  tinggi. 6 Persamaan  polinomial  suatu  respon  dapat dituliskan sebagai berikut.
Gambar  1. Permukaan  respon  3D  pada  SLD  yang  menunjukkan  pengaruh  variabel bebas (minyak, surfaktan, dan ko-surfaktan) terhadap kadar obat. 8
y =  β 1 X 1 + β 2 X 2 +  β 3 X 3 + β 12 X 1 X 2 +  β 13 X 1 X 3 + β 23 X 2 X 3 + β 123 X 1 X 2 X 3 (2) Keterangan y : Respon yang diukur β i : Koefisen untuk faktor X i
Xi (i = 1,2,3)  : Campuran murni Xi (i = 12,13,23)
: Campuran biner
Xi (i = 123) : Campuran terner
Komposisi formulasi SNEEDS yang optimal dipilih pada formula yang memiliki nilai desirability tertinggi. 8 Jika nilai desirability semakin mendekati 1  menunjukkan semakin dekat antara nilai respon dengan target. 12 Nilai respon terprediksi dari formulasi optimal yang  dihasilkan  oleh design  expert dapat  dibuktikan  dengan  membandingkan  nilai respon terukur dari percobaan langsung. Nilai respon terprediksi dibandingkan secara statistik dengan nilai percobaan langsung dengan one sample  t-test . Apabila nilai p > 0,05 pada one sample t-test , maka prediksi formulasi optimal dianggap valid. 8
Optimasi Formulasi SNEDDS dengan Box Behnken Design Box behnken design ( BBD ) merupakan desain eksperimen dengan tiga faktorial dan tiga  level. 28 Faktorial  dan  level  masing-masing  mengacu  kepada  variabel  bebas  dan kuantitas  dari  setiap  variabel  bebas. Persyaratan  jumlah  variabel  bebas  dalam box behnken design yaitu 3 variabel dengan 3 level meliputi low, medium dan high . Kuantitas variabel bebas terkecil berada pada level low dan terbesar pada level high. 1,28,29 Setiap level  diberi  kode  angka  berupa  -1  ( low ),  0  ( medium )  dan  1  ( high ). 28 Jumlah  formulasi yang  dihasilkan  dalam box  behnken  design sebanyak  15  prototip  formulasi  dengan jumlah respon yang bervariasi. 1,12-14,29 Batas bawah (low) dan batas atas (high) diperoleh dari diagram fase pseudoterner. 1,12 , 14
Box  behnken  design dapat dioperasikan  dengan  menggunakan software design expert dan Minitab. 12,13,14 BBD dapat digunakan untuk optimasi dan evaluasi efek utama, interaksi efek dan efek kuadrat dari variabel bebas pada SNEDDS. BBD menghasilkan sejumlah  eksperimen  untuk  metodologi  permukaan  respon.  Desain  formulasi  yang dihasilkan oleh BBD fit terhadap respon permukaan kuadrat  serta membangun model
polinomial  orde  dua. 14 Pengaruh  variabel  bebas  terhadap  respon  terukur  dapat digambarkan dalam model polinomial dan respon permukaan 3 dimensi. 1,12,13,14 Model polinomial kuadratik dituliskan persamaan sebagai berikut. 1 :
Gambar  2. Permukaan  respon  3D  pada  BBD  yang  menunjukkan  pengaruh  variabel bebas (minyak, surfaktan, dan ko-surfaktan) terhadap ukuran partikel. 1
y = β 0 + β 1 X 1 + β 2 X 2 + β 3 X 3 + β 4 X 1 X 2 + β 5 X 2 X 3 + β 6 X 1 X 3 + β 7 X 1 X 2 + β 7 𝑋 1 2 + β 8 𝑋 2 2 + β 9 𝑋 3 2 (2)
Keterangan y
: respon 𝛽 0 - 𝛽 9 : koefisien regresi X 1, X 2, X 3 : Variabel bebas
Verifikasi model dilakukan terhadap respon dengan ANOVA, lack of fit, nilai R 2 dan adequate precision . Lack of fit adalah parameter statistik untuk pemeriksaan kecocokan model  yang  lebih  baik.  Nilai  probabiliti  signifikansi  ( probability > F )  kurang  dari  0,05 menyatakan  model  signifikan. Lack of fit yang  tidak  signifikan    menyatakan adekuasi/kesesuaian model yang di fit kan terhadap respon. Nilai R 2 menyatakan jumlah variasi  disekitar  rata-rata  respon  model. 1 Nilai  R 2 harus  mendekati  1. 12 Adequate precision merupakan  ukuran  rentang  respon  terprediksi  relatif  terhadap error nya. Adequate precision diharapkan bernilai lebih besar dari 4. 1
Optimasi  formulasi  SNEDDS  dilakukan dengan  memanfaatkan  fungsi desirability . Penerapan  fungsi desirability dilakukan dengan  menginput  goal  yang  diharapkan  dari respon. Goal yang diinput terdiri dari 3 macam yaitu minimize , maximize dan in range . 30,12 Formulasi  SNEDDS  dengan  nilai desirability yang  lebih  tinggi  dipilih  sebagai formulasi SNEDDS yang optimal. Nilai desirability menentukan kuantitas variabel bebas untuk  mengoptimalkan  respon.  Reliabilitas  optimasi  formulasi  dibuktikan  dengan membandingkan  formulasi  SNEDDS  dengan  kuantitas  variabel  bebas  yang  sudah ditentukan berdasarkan  nilai desirability yang dipilih,  kemudian  kedekatan  antara  nilai respon  terprediksi  dengan  teramati  dianalisis  menggunakan  persen  (%)  bias  dengan triplikasi. 30,28,12 Nilai persen bias merupakan persentase antara selisih respon prediksi dan terukur dibandingkan terhadap respon actual. Beberapa penelitian dalam optimasi SNEDDS menggunakan nilai persen bias (%) untuk mengukur kedekatan antara respon terprediksi dengan respon terukur dengan nilai persen (%) bias berkisar antara -6,04% -  7,3%.  Nilai  persen  (%)  bias  yang  semakin  besar menunjukkan  semakin  jauh  antara respon  terprediksi  dengan  respon  terukur. 12,28 Nilai desirability bernilai  0-1.  Nilai  0
menunjukkan faktor-faktor tidak memberikan hasil yang diharapkan, sedangkan nilai 1 dikaitkan dengan respon optimal pada faktor-faktor yang diteliti. 12

## Kesimpulan
Optimasi formulasi SNEDDS dengan menggunakan metode simplex lattice design (SLD) dan box behnken design (BBD) dilakukan dengan cara  memilih formulasi dengan nilai desirability yang lebih tinggi. Apabila respon terprediksi dan terukur pada formulasi SNEDDS optimal hasil prediksi SLD menunjukkan nilai p>0,05 pada one sample t-test , maka  formulasi  SNEDDS  optimal  dianggap  valid.  Beberapa  penelitian  menggunakan nilai  persen  bias  (%)  untuk  mengukur  kedekatan  antara  respon  terprediksi  dengan respon terukur dengan nilai persen (%) bias berkisar antara -6,04% - 7,3%. Nilai persen (%)  bias  yang  semakin  besar  menunjukkan  semakin  jauh  antara  respon  terprediksi dengan respon terukur.

## Ucapan Terima Kasih
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Program Studi Magister  Ilmu Farmasi Universitas  Gadjah  Mada  yang  telah  membantu  dalam  proses  penyelesaian  artikel review ini dan tim Jurnal Ilmiah Farmakobahari Universitas Garut yang telah menelaah artikel review ini.

## Daftar Pustaka
1. Marasini N, Yan  yi D, Poudel BK, Choi H-G, Yong SS, Kim JO. Development and Optimization  of  Self-Nanoemulsifying  Drug  Delivery  System  with  Enhanced Bioavailability  by  Box –Behnken Design and Desirability Function. J Pharm Sci. 2012;101(12):4584 –96.
2. Syukri  Y,  Cahyani  SE,  Nugroho  BH.  Stability  studies  of  mefenamic  acid  Self- Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEEDS) preparation with oleic acid as the oil phase. J Ilm Farm. 2020;16(2):130 –43.
3. Dash  RN,  Mohammed  H,  Humaira  T,  Ramesh  D.  Design,  optimization  and evaluation  of  glipizide  solid  self-nanoemulsifying  drug  delivery  for  enhanced solubility and dissolution. Saudi Pharm J. 2015;23(5):528 –40.
4. Balata  GF.  Formulation  and  evaluation  of  gliclazide  in  vegetable  oil-based  self emulsifying delivery system. J Appl Pharm Sci. 2018;8(9):23 –33.
5. Wahyuningsih I, Putranti W. Optimasi perbandingan tween 80 dan polietilenglikol 400 pada formula self nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) minyak biji jinten hitam. Pharmacy. 2015;12(2):223 –41.
6. Astuti IY, Marchaban M, Martien R, Nugroho AE. Design and optimization of self nano-emulsifying drug delivery system containing a new anti-inflammatory agent pentagamavunon-0. Indones J Chem. 2017;17(3):365 –75.
7. Pratiwi L, Sari R, Apridamayanti P. Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNDDS) with enhanched solubilization of ethanol extract from mangosteen peels (garcinia  mangostana,  l.)  for  treatment  of  topical  gangrene  foot:  design  and optimization. Int J Drug Deliv Technol. 2017;7(4):314 –9.
8. Indrati O, Martien R, Rohman A, Nugroho AK. Application of simplex lattice design on the optimization of andrographolide self nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS). Indones J Pharm. 2020;31(2):124 –30.
9. Magfirah,  Utami  IK.  Optimization  and  Characterization  of  Formulation  Self- Nanoemulsifying  Drug  Delivery  System  Ethanol  Extract  of  Romang  Parang Leaves (Boehmeria Virgata). Asian J Pharm Clin Res. 2021;14(1):207 –12.
10. Mardiyanto M, Fithri NA, Tandry M. Characterization and Optimization of Capryol- 90,  Polysorbate-80,  And  Peg-400  Proportion  in  Mefenamic  Acid  Self Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) With Simplex-Lattice-Design. Sci Technol Indones. 2018;3(4):164.
11. Oza N, Sagar S, Khodakiya A. Use of simplex  lattice design  in development of oral  self-nanoemulsifying  drug  delivery  system  containing  rosuvastatin  calcium. Int J Appl Pharm. 2020;12(3):40 –7.
12. Yadav P, Rastogi V, Verma A. Application of Box –Behnken design and desirability function in the development and optimization of self-nanoemulsifying drug delivery system for enhanced dissolution of ezetimibe. Futur J Pharm Sci. 2020;6(1).
13. Villar AMS, Naveros BC, Campmany ACC, Trenchs MA, Rocabert CB, Bellowa LH.  Design  and  optimization  of  self-nanoemulsifying  drug  delivery  systems (SNEDDS) for enhanced dissolution of gemfibrozil. Int J Pharm. 2012;431(1 –5). 14.    Shah SR, Parikh RH, Chavda JR, Sheth NR. Self-nanoemulsifying drug delivery system of glimepiride: Design, development, and optimization. PDA J Pharm Sci Technol. 2013;67(3):201 –13.
15. Kalamkar R, Wadher S. Formulation and Pharmacokinetic Evaluation of Phosal Based  Zaltoprofen  Solid  Self-Nanoemulsifying  Drug  Delivery  System.  Pharm Nanotechnol. 2019;7(4):328 –38.
16. Mandlik Satish K, Saugat A, Deshpande Ameya A. Application of simplex lattice design  in  formulation  and  development  of  buoyant  matrices  of  dipyridamole.  J Appl Pharm Sci. 2012;2(12):107 –11.
17. Nursal  FK,  Sumirtapura  YC,  Suciati  T,  Kartasasmita  RE.  Optimasi  Nanoemulsi Natrium Askorbil Fosfat melalui Pendekatan Design of Experiment (Metode Box Behnken). J Sains Farm Klin. 2019;6(3):228. 2):161 –75.
18. Liu C, Lv L, Guo W, Mo L, Huang Y, Li G, et al. Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System of Tetrandrine for Improved Bioavailability: Physicochemical Characterization and Pharmacokinetic Study. Biomed Res Int. 2018;2018.
19. Anindhita  M,  Oktavianim  N.  Formulasi  Self-Nanoemulsifying  Drug  Delivery System ( SNEDDS) ekstrak daun pepaya ( carica papaya l.) dengan virgin coconut oil ( vco ) sebagai minyak pembawa. J Pena Med. 2016;6(2):103 –11.
20. Izham MNM, Hussin Y, Aziz MNM, Yeap SK, Rahman HS, Masarudin MJ, et al. Preparation  and  characterization  of  self  nano-emulsifying  drug  delivery  system loaded  with  citraland  its  antiproliferative  effect  on  colorectal  cells  in  vitro. Nanomaterials. 2019;9(7).
21. Huda  N,  Wahyuningsih  I.  Karakterisasi  Self-Nanoemulsifying  Drug  Delivery System (SNEDDS) Minyak Buah Merah (Pandanus conoideus Lam.). J Farm Dan Ilmu Kefarmasian Indones. 2018;3(2):49.
22. Wulandari  W,  Ermawati  DE,  Yugatama  A.  Optimization  SNEDDS  (Self-Nano Emulsifying Drug Delivery System) of ZnO that dispersed into Hydrogel Matrix as UV-Protective. IOP Conf Ser Mater Sci Eng. 2019;578(1).
23. Sahumena  M,  Suryani  S,  Rahmadani  N.  Formulasi  Self-Nanoemulsifiying  Drug Delivery  System  (SNEDDS)  asam  mefenamat  menggunakan  VCO  dengan kombinasi surfaktan tween dan span. J Syifa Sci Clin Res. 2019;1(2):37 –46.
24. Kassem  AA,  Mohsen  AM,  Ahmed  RS,  Essam  TM.  Self-nanoemulsifying  drug delivery system (SNEDDS) with enhanced solubilization of nystatin for treatment of oral candidiasis: Design, optimization, in vitro and in vivo evaluation. J Mol Liq. 2016;218:219 –32.
25. Patel J, Kevin G, Patel A, Raval M, Sheth N. Design and development of a self- nanoemulsifying drug delivery system for telmisartan for oral drug delivery. Int J Pharm Investig. 2011;1(2):112.
26. Khan  AW,  Kotta  S,  Ansari  SH,  Sharma  RK,  Ali  J.  Self-nanoemulsifying  drug delivery  system  (SNEDDS)  of  the  poorly  water-soluble  grapefruit  flavonoid
Naringenin: Design, characterization, in vitro and in vivo evaluation. Drug Deliv. 2015;22(4):552 –61.
27. Chavda H, Patel J, Chavada G, Dave S, Patel A, Patel C. Self-Nanoemulsifying Powder  of  Isotretinoin:  Preparation  and  Characterization.  J  Powder  Technol. 2013;2013:1 –9.
28. Lee DW, Marasini N, Poudel BK, Kim JH, Cho HJ, Moon BK, et al. Application of Box-Behnken  design  in  the  preparation  and  optimization  of  fenofibrate-loaded self-microemulsifying  drug  delivery  system  (SMEDDS).  J  Microencapsul. 2014;31(1):31 –40.
29. Parmar  K,  Patel  J,  Sheth  N.  Self  nano-emulsifying  drug  delivery  system  for Embelin:  Design,  characterization  and  in-vitro  studies.  Asian  J  Pharm  Sci. 2015;10(5):396 –404.
30. Verma S, Singh SK, Verma PRP, Ahsan MN. Formulation by design of felodipine loaded  liquid  and  solid  self  nanoemulsifying  drug  delivery  systems  using  Box- Behnken design. Drug Dev Ind Pharm. 2014;40(10):1358 –70.