## LAPORAN KASUS
Tatalaksana  Komplikasi  Tromboemboli  pada  Pasien Terkonfirmasi Corona Virus Disease-19
Management  of  Thromboembolic  Complications  in  Confirmed  Corona Virus Disease -19 Patients
Alfian Aditia  * , Mahendratama Purnama Adhi * , Bagus Fajar Rohman * , Oky Susianto * , Erna Kusumawardhani **
* Departemen  Anestesiologi  dan  Terapi  Intensif,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Lambung Mangkurat/RSUD Ulin, Banjarmasin, Indonesia
** Departemen  Pulmonologi  dan  Kedokteran  Respirasi,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas Lambung Mangkurat/ RSUD Ulin, Banjarmasin, Indonesia
 Korespondensi: alfiansinagaa@gmail.com

## ABSTRACT
Background: Corona  Virus  Disease-19  (COVID-19)  as  pandemic  disease  can  cause thromboembolism  as  one  the  complication  triggered  by  coagulopathy  condition  with incidence rate between 16.5%-21%. Coagulopathy is the causes of this complication. One mechanism of coagulopathy in COVID-19 patients is caused by an inflammatory process. Increased inflammatory factors, coagulation factors, and clinical scoring were used as predictors  of  thromboembolic  complications.  The  anticoagulant  can  prevent  these complications.
Case  report: A  male,  43  years  old,  COVID-19  confirmed  with  a  PADUA  score  =  4, increase  in  D-dimers  and  have  given  anticoagulant  prophylactic.  After  14  days  of treatment patient becames dyspnea, tachycardia and hypoxemia. Humpton’s hump was showed in chest x-rays and electrocardiography (ECG) shows image of S1Q3T3 pattern and  corrected  QT  interval  (QTc)  of  552  mms.  Patient  was  managed  with  mechanical ventilation and therapeutic doses of unfractionated heparin (UFH). When sedation being stopped, the patient had hemiparalysis on the left side.
Discussion: Clinical  manifestation  of  pulmonary  embolism  (PE)  are  dyspnea  / tachypnea,  tachycardia,  cyanosis,  hemoptysis,  hypoxemia  with  acute  onset.  Based  on severity, PE divided into massive, sub-massive, low risk. The appearance o f a Humpton’s hump  on  the  chest  X-ray  use  for  suspected  of  pulmonary  embolism.  Computed tomography pulmonary angiogram (CTPA) examination is the standard diagnosis, but ECG  can  be  used  as  a  modality  for  suspected  embolism  with  tachycardia  / tachyarrhythmias,  S1Q3T3  pattern  and  prolonged  QTc  interval.  Administration anticoagulants as thromboprophylaxis still can’t prevent thromboembolic complication and  ischemic  stroke  can  occur,  but  PE  known  as  the  most  common  complication  of thromboembolism in patient with COVID-19.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Conclusion: Clinical evaluation, routine ECG and D-dimer levels can be consideration for Thromboprophylaxis procedure and can be a strategy for early screening for the risk of thromboembolic complications. In COVID-19 patients with critical degree should be considered giving more aggressive anticoagulants and using therapeutic doses.
Keyword: COVID-19; pulmomary
embolism; stroke; thromboembolism; thromboprophylaxis
ABSTRAK Latar Belakang: Corona Virus Disease-19 (COVID-19) merupakan penyakit pandemi yang  dapat  menyebabkan  komplikasi  tromboemboli  sebagai  akibat  terjadinya koagulopati dengan insidensi sekitar 16.5-21%.  Salah satu patofisiologi koagulopati pada pasien COVID-19 disebabkan oleh proses inflamasi. Peningkatan faktor inflamasi, faktor koagulasi,  dan  skoring  klinis  digunakan  sebagai  prediksi  terjadinya  komplikasi tromboemboli.  Pemberian  antikoagulan  memiliki  peran  untuk  mencegah  terjadinya komplikasi tersebut.
Kasus: Pasien  laki-laki,  43  tahun,  positif  COVID-19  dengan  skor  PADUA  =  4, peningkatan D-dimer dan mendapatkan terapi profilaksis antikoagulan. Dalam perawatan hari ke-14, sesak napas memberat, takikardi dan hipoksemia dialami pasien. Didapatkan gambaran Humpton’s hump pada foto toraks dan gambaran elektrokardiography (EKG) pola S1Q3T3 dan corrected QT interval (QTc) 552 mms. Penatalaksanaan pasien dengan ventilasi mekanik dan terapi unfractionated heparin (UFH) dosis terapeutik. Saat pasien bebas dari sedasi, ditemukan kelemahan tubuh bagian kiri.
Diskusi: Gejala  klinis  emboli  paru  umumnya  berupa  dispnea/takipnea,  takikardi, sianosis, hemoptisis, hipoksemia dengan onset akut. Berdasarkan keparahannya, dibagi menjadi masif ,  sub- masif ,  risiko  rendah.  Gambaran Humpton’s  hump pada  foto toraks dapat  menjadi  dugaan  terjadi  emboli  paru.  Pemeriksaan computed  tomography pulmonary  angiogram (CTPA)  merupakan  standar  diagnosisnya,  namun  EKG  dapat digunakan sebagai modalitas kecurigaan emboli dengan gambaran takikardi/takiaritmia, pola  S1Q3T3  dan  pemanjangan  interval  QTc.  Pemberian  antikoagulan  sebagai tromboprofilaksis  tetap  tidak  dapat  mencegah  terjadinya  komplikasi  tromboemboli seperti  terjadinya  stroke  iskemik,  tetapi  emboli  paru  merupakan  komplikasi tromboemboli yang paling sering terjadi.
Kesimpulan: Evaluasi  klinis,  EKG  secara  rutin  dan  kadar  D-dimer  dapat  menjadi pertimbangan dalam pemberian tromboprofilaksis dan dapat menjadi strategi penapisan awal  risiko  komplikasi  tromboemboli.  Pada  pasien  COVID-19  derajat  kritis  perlu dipertimbangkan  pemberian  antikoagulan  yang  lebih  agresif  dan  menggunakan  dosis terapeutik.
Kata Kunci: COVID-19; emboli paru; stroke; thromboprofilaksis; tromboemboli

## PENDAHULUAN
COVID-19  pertama  kali  dilaporkan  di Wuhan,  China  pada  Desember  2019. Dalam  waktu  dua  bulan,  COVID-19 dengan cepat menyebar ke seluruh dunia.
Pada  tanggal  11  Maret  2020 World Health Organization (WHO) menetapkan  COVID-19  sebagai  wabah pandemi. 1 Beberapa penelitian menunjukkan kejadian outbreak berhubungan  dengan meningkatnya risiko terjadinya trombosis.  Koagulopati  menjadi  salah satu  penyebab  terjadinya  thrombosis. Proses  koagulopati  yang  terjadi  pada pasien  COVID-19  memiliki  peran  yang cukup  dominan  dalam  mortalitas  dan morbiditas, prognosis yang kurang baik dan  ditimbulkan  dari  berbagai  jalur mekanisme  koagulopati  yang  cukup kompleks. Proses inflamasi yang terjadi dengan  badai  sitokin  dan  cedera  paru yang  diakibatkan  oleh  infeksi  SARS- CoV-2 pada pasien  COVID-19. Sebuah penelitian di Italia, melaporkan kejadian tromboemboli  vena  sekitar  21%  pada 388  pasien  COVID-19  yang  dirawat  di rumah sakit, dengan data stroke iskemik sebesar 2,5%. 2 Presentase ini lebih besar pada  pasien  yang  dirawat  di intensive care unit (ICU) 27,6% dibandingkan di ruang  perawatan  biasa  6.6%.  Penelitian lain  pada  150  pasien  COVID-19  juga melaporkan kejadian emboli paru sekitar 16.5%. 3 Anastasios  dkk.  menunjukkan bahwa derajat penyakit COVID-19 yang berat  dapat  menyebabkan  terjadinya komplikasi berupa gangguan koagulopati dengan karakter protrombotik  yang  meningkatkan  risiko terjadinya tromboemboli vena. 4
Salah satu cara untuk menilai terjadinya proses koagulasi pada pasien COVID-19 dengan  melakukan  pemeriksaan  D- dimer.  Peningkatan  kadar  D-dimer menggambarkan  aktivasi  dari  sistem
koagulasi  dan  fibrinolisis  yang  sedang berlangsung. 5 Pada  pasien  COVID-19, sebagian  besar  mengalami  peningkatan kadar  D-dimer  2 – 3  kali  dari  nilai normal.  Penelitian  awal  di  China melaporkan  peningkatan  D-dimer  >  0,5 mcg/ml  terjadi  pada  46%  pasien,  serta terdapat  tanda-tanda  aktivasi  faktor koagulasi seperti trombositopenia ringan dan  pemanjangan  waktu  protrombin. 6 Selanjutnya,  Fei  Zhou  dkk,  dalam penelitiannya menyatakan, pasien dengan  kadar  D-dimer  >  1,0  mcg/ml memiliki  risiko  kematian  18  kali  lipat. 7 Moore  memberikan  prediksi  sebesar 94% pasien COVID-19 tidak mengalami komplikasi tromboemboli bila kadar D- dimer <1 μg / ml. 8
Pemeriksaan D-dimer memiliki sensitivitas yang tinggi tetapi
spesifisitasnya  rendah.  Kadar  D-dimer tidak  dapat  digunakan  sebagai  satu- satunya  parameter  prediksi  terjadinya deep  vein  thrombosis (DVT)/emboli paru. 5 Risiko  terjadinya  komplikasi tromboemboli vena juga dapat diprediksi dengan  menggunakan  beberapa  sistem nilai  prediksi.  Nilai  prediksi  PADUA memperkirakan risiko terjadinya komplikasi tromboemboli dengan mengkalkulasikan beberapa faktor, yaitu riwayat tromboemboli vena sebelumnya, penyakit keganasan, pengurangan mobilitas,  trombofilia,  adanya  trauma atau pembedahan, usia ≥70 tahun, gagal napas/jantung, infark
miokard akut/stroke,  infeksi  akut,  obesitas, sedang  dalam  terapi  hormonal.  Nilai PADUA  <  4  memiliki  risiko  rendah,
sedangkan  nilai  PADUA  ≥  4  berisiko tinggi  mengalami  tromboemboli  vena.
Dengan menggunakan penilaian PADUA,  Zhai  Z  dkk  melaporkan  40% pasien  COVID-19  yang  mendapatkan perawatan,  berisiko  tinggi  mengalami komplikasi tromboemboli vena. 9,10

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Pemberian  terapi  profilaksis  saat  ini penting  dalam  mencegah  kejadian tromboemboli.  Penelitian  di  beberapa negara  yang  menerapkan  pemberian terapi  profilaksis  menunjukkan  hasil yang  memuaskan  meskipun  beberapa data tetap dilaporkan kejadian tromboemboli  vena  maupun  arteri  pada pasien  yang  telah  diberikan  terapi profilaksis ini. Seperti halnya penelitian di Perancis, terhadap 26 pasien COVID- 19  yang  dirawat  di  ICU,  melaporkan kejadian venous thromboembolism (VTE) sebesar 69%  pada semua pasien yang telah diberikan terapi tromboprofilaksis  menggunakan low molecular  weight  heparin (LMWH). 11
Berdasarkan hal tersebut, kami melaporkan  kasus  pasien  COVID-19 yang  di  rawat  di  ruang  ICU  dengan kecurigaan mengalami komplikasi tromboemboli  paru  dan  stroke  iskemik yang  sebelumnya  telah mendapat  terapi tromboprofilaksis .

## KASUS
Laki-laki usia 43 tahun dengan obesitas kategori  1  (IMT  30)  pekerjaan  sebagai petugas pemulasaran pasien COVID-19, masuk  rumah  sakit  dengan  keluhan batuk,  demam  dan  sesak  napas  yang telah  dialami  selama  4  hari.  Pasien merasakan  nafsu  makan  yang  mulai berkurang,  tidak  ditemukan  gejala anosmia.  Pasien  memiliki  komorbid penyakit hipertensi dan diabetes mellitus yang  tidak  terkontrol.  Penilaian  dengan menggunakan PADUA didapatkan nilai 4  (obesitas  =1; bed  rest >3  hari  =  3). Pasien terkonfirmasi COVID-19 berdasarkan pemeriksaan apusan dengan metode polymerase  chain  reaction
(PCR).
Pasien  telah  mendapat  perawatan  di ruang isolasi selama 4 hari dengan terapi
protokol COVID-19 berdasarkan WHO. Hari pertama perawatan di ruang isolasi, didapatkan  D-dimer  0.23  mcg/ml  yang kemudian  meningkat  menjadi  0,58 mcg/ml.  Pasien  dikonsulkan  untuk perawatan ICU karena sesak napas yang memberat, saturasi oksigen 68% dengan high  flow  nasal  canul (HFNC) flow 60 lpm FiO 2 80% dan hasil analisa gas darah (AGD)  menurut  kriteria  BERLIN dikategorikan  sebagai severe acute respiratory  distress  syndrome (ARDS), dimana P/F  ratio 51.  Di  ruang  ICU, pasien  mendapatkan  terapi  oksigen menggunakan  HFNC  dengan flow 60 lpm,  FiO 2 90%  dan  ditambahkan pemberian anti  koagulan  profilaksis heparin dosis 2 x 5000 IU subcutan (SC) serta  terapi  tambahan  anti interleukin-6 ( IL-6)  tocilizumab  800  mg  dengan  dua dosis  terbagi. Hari  perawatan  ke-12, pasien  berhasil  dilakukan  penyapihan HFNC,  dan  terapi  oksigen  dilanjutkan dengan  nasal  kanul  3  lpm.  Hari perawatan ke-14, pasien dipindahkan ke ruang perawatan isolasi. Namun, 2 jam di ruang perawatan isolasi, pasien mengalami sesak napas, dengan frekuensi  napas  32-45x/menit,  saturasi oksigen  58%  dengan non-rebreathing mask (NRM)  15  lpm,  gelisah  serta gerakan  involunter  ekstremitas  bawah kanan.  Pasien  dipindahkan  kembali  ke ICU  dengan  hipoksemia,  penurunan kesadaran,  peningkatan  tekanan  darah, takikardi,  takipnea  dan  desaturasi. Diputuskan dilakukakan tindakan intubasi  dan  pemasangan  ventilator mode  PC-Bipap  FiO 2 100%  dengan pressure inspiration 28, I:E rasio 1:1.3, respiratory rate (RR) 26 x/i, positive end expiratory pressure (PEEP) 13, pressure support 25, didapatkan SpO 2 82 %.  Lini masa  selama  perawatan  dapat  dilihat  di Tabel 1.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Tabel 1. Lini mas selama ruang perawatan
Setelah prosedur intubasi dan pemasangan  ventilator,  pada  monitor pasien didapatkan irama jantung takiaritmia dengan heart rate (HR) 150 x/menit. Pasien diterapi dengan amiodarone  kontinyu  intra  vena  (IV) dilanjutkan  dengan  pemberian  oral. Gambaran  EKG  setelah  pemberian amiodarone memperlihatkan sinus takikardi, pola S1Q3T3 dan pemanjangan interval QTc. Namun tidak ditemukan gambaran inversi gelombang T  anteroseptal.  Sehari  setelahnya,
gambaran  EKG  masih  sinus  takikardi, terlihat  pola  S1Q3T3, right  axis deviation ,  namun  pemanjangan  interval QT  tidak  ditemukan. Beta  blocker (propranolol) oral diberikan untuk terapi takikardi yang menetap. Pada perawatan hari ke-19 gambaran EKG
memperlihatkan  sinus  ritme  dan  tidak ditemukan  lagi  pola  S1Q3T3. Tren
perubahan EKG dapat dilihat Gambar 1.
Delapan jam terapi oksigen menggunakan  ventilator  pascaintubasi,
pasien  mengalami  desaturasi  yang menetap.  Diputuskan  untuk  pemberian antikoagulan unfractionated  heparin (UFH)  dosis  terapeutik,  dengan dosis
loading 7200 IU bolus iv dan dilanjutkan pemberian  secara  kontinyu  iv  dengan dosis  1600  IU/jam.  Pengawasan  faal koagulasi  dilakukan  secara  ketat.  Dosis heparin  kontinyu  disesuaikan  dengan nilai  dari  laboratorium  aPTT.  Pada perawatan  hari  ke-25  keadaan  pasien mengalami  perbaikan  dan  berhasil dilakukan  ekstubasi.  Pemberian  terapi oksigen dilanjutkan dengan HFNC. Saat pasien  terbebas  dari  pengaruh  sedasi didapatkan  kelemahan  ektremitas  atas dan bawah sebelah kiri, dengan kekuatan motorik 1/5.
Evaluasi  ronsen  toraks  yang  dilakukan selama perawatan,
gambaran progresivitas  pneumonia  COVID-19 terlihat jelas dan pada hari perawatan ke- 12  terdapat  kecurigaan  gambaran Hamtpon’s  hump, berupa  lesi  radiopak berbentuk baji di area perifer paru kanan. Gambaran ini sebagai diagnosis banding emboli  paru.  Interpretasi  utama  dari ronsen toraks adalah konsolidasi alveolar akibat  pneumonia  COVID-19.  (Serial ronsen toraks dapat dilihat pada Gambar 2). Ruang isolasi ICU HP-1 HP-7 HP-12 HP-14 Respirasi napas  spontan  RR 28x/  menit,  Rh-/- SpO 2 88%    HFNC FiO 2 90% flow 60 lpm Indeks ROX 3.49 napas  spontan RR  30x/ menit, Rh-/- SpO 2 95%
HFNC FiO 2 90% flow 60 lpm, Sp; vesikuler , St Rh +/+ Indeks ROX 3.51 napas  spontan RR 16-20x/ menit,  Rh-/- SpO 2 90%  NC 4lpm, Sp; Vesikuler  ,  St Rh +/+ on venti pc  bipap  FiO 2 100% tv : 934 i : e 1:1.3 rr : 26 peep :  13  ps  :
25  p.insp  :  28, SpO 2 85% Kardiovaskular TD  144/86  mmhg, N 110x/menit TD 122/78 mmhg, N 88x/menit TD 102/78 mmhg, N 122x/menit TD 116/66 mmhg, N  140x/menit, iregular

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Pada  hari  perawatan  ke-28,  pasien berhasil  dilakukan  penyapihan  HFNC menjadi  nasal  kanul  sebagai  terapi oksigen.  Selama  perawatan  di  ICU, hemodinamik  pasien  pernah  ditopang dengan  vasopressor  selama  beberapa hari.  Kekuatan  motorik  mengalami perbaikan  hingga  saat  pasien  pindah  ke ruang perawatan, skor motorik
ekstremitas  atas  3/5  dan  ekstremitas bawah  4/5.  Pasien  pulang  setelah mendapatkan  perawatan  di  rumah  sakit selama  53  hari.  Data  tren  perubahan terapi oksigen, saturasi, PO 2 , P/F ratio , laboratorium  hemoglobin,  trombosit, aPTT, D-dimer, CRP dan terapi heparin, dapat dilihat pada Tabel 2.
Gambar 1 . Tren perubahan EKG sebelum dan sesudah kecurigaan komplikasi emboli paru.
A. Gambaran EKG perawatan hari ke-7 (sebelum komplikasi emboli paru), B. Gambaran EKG saat terjadi kecurigaan komplikasi emboli paru. Didapatkan sinus takikardi, pemanjangan interval QTc 552 ms dan pola S1Q3T3, C. Gambaran EKG 1 hari setelah kecurigaan komplikasi emboli paru, sinus takikardi pola S1Q3T3, right axis deviation , dan tidak ditemukan lagi pemanjangan interval QTc, D. Gambaran EKG perawatan hari ke -19, didapatkan gambaran sinus ritme.
Gambar 2. Serial ronsen toraks selama perawatan.
Progresivitas pneumonia COVID-19 terlihat pada serial pemeriksaan ronsen toraks pasien. Pada hari  perawatan  ke-12,  tampak  lesi  opasitas  di  perifer  paru-paru  kanan,  berbentuk  baji  dengan permukaan cembung mengarah ke hilus ( Hampton’s hump ). Ekspertise radiologi dari gambaran ini diarahkan pada konsolidasi alveolar akibat pneumonia COVID-19.  Hari perawatan ke-14 saat komplikasi emboli  paru  terjadi, lesi  ini  terlihat  jelas.  Hari  perawatan  ke-50,  gambaran lesi  ini tidak ditemukan lagi.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Volume 12, Nomor 3, Tahun 2020
Tabel 2. Tren data pasien selama perawatan di RSUD Ulin Banjarmasin H1 H.7 H.8 H.9 H.10 H.14 H.14 H.15 H.16 H.17 H.18 H.21 H.24 H.25 H.28 Terapi O 2 NC  4 lpm HFNC 60lpm FiO 2 81% HFNC 60lpm FiO 2 81% HFNC 60lpm FiO 2 81% HFNC 60lpm FiO 2 81% NC  4 lpm On venti PC BIPAP FiO 2 100% On venti PC BIPA P FiO 2 95% On venti PC BIPAP FiO 2 90% On venti PC BIPAP FiO 2 90% On venti PC BIPAP FiO 2 80% On venti PC BIPA P FiO 2 : 50% On venti PC BIPAP FiO 2 : 60% HFNC 60lpm FiO 2 71% NK 3lpm SpO 2 98 68 91 94 93 89 78 88 93 97 97 98 98 98 97 PO 2 116 42 52 67 58 52 49 57 73 93 92 96 98 90 79 P/F ratio 351,5 51,8 64,1 82,7 71,6 140,5 49 57 76,8 103,3 115 192 163,3 126.7 213 Hb 15.6 - 14.1 - - 15.3 15.2 - - - 13.6 13.6 12.8 12.9 - Tromb osit 150.00 0 - 31800 0 - - 42900 0 41400 0 - - - 18400 0 91000  52900 0 310.00 0 - aPTT 34.2 - - 24 31.5 25.9 51.5 44.2 65.2 44.9 >100 27.1 25.7 33.8 - LDH 566 - - 574 - 536 - - - - 903 794 - 689 - CRP 48 <6 >32 >32 - - - 1.8 - - 15.7 50.5 - - 88.2 D- dimers 0.23 - 0.58 - - - - - - - <0.19 - - - - Terapi Hepari n - Inj Hepari n 2x500 0 IU Inj Hepari n 2x500 0IU Inj Hepari n 1x500 0IU Inj Hepari n 1x500 0IU Drip Hepari n 1600 IU/jam 7200 IU bolus iv Drip Hepari n 1600 IU/jam Drip Hepari n 1000 IU/ja m Drip Hepari n 1000 IU/jam Drip Hepari n 1000 IU/jam Drip Hepari n 1000 IU/jam Inj hepari n 3x500 0 IU sc Inj hepari n 3x500 0 IU sc Inj hepari n 3x500 0 IU sc -

## PEMBAHASAN
Pasien COVID-19 memiliki risiko tinggi mengalami  komplikasi  tromboemboli. Klok  dkk,  melaporkan  angka  kejadian komplikasi  trombosis  yang  tinggi  pada pasien  COVID-19  yang  mendapatkan perawatan  di  3  ICU.  Kejadian komplikasi trombosis sebesar 31% tetap ditemukan  walaupun  terapi  profilaksis trombotik telah diberikan. Dari keseluruhan kasus komplikasi tromboemboli tersebut, 87 % merupakan kasus emboli paru. 12 Hipotesis mengenai status hiperkoagulasi  pada  pasien  COVID-19 berhubungan  dengan  saling  keterkaitan antara inflamasi dan trombosis (trombo- inflamasi). Inflamasi akan menyebabkan peningkatan  status  koagulasi  yang dimediasi  oleh  ekspresi tissue  factor (disebut juga sebagai CD142 atau faktor III). Pelepasan sitokin inflamasi menyebabkan aktivasi sel epitel, monosit dan  makrofag.  Peningkatan  sitokin  pro inflamasi  (IL-1,  IL-6)  dan  hipoksia akibat  ARDS  akan  mengaktivasi  sel endotel dan ekspresi tissue factor . Tissue factor akan memicu perubahan protrombin  menjadi  trombin  dan selanjutnya  merubah  fibrinogen  dalam sirkulasi  menjadi  fibrin  dan  bekuan darah.  Selama  kondisi  inflamasi,  jalur antikoagulan  alami,  seperti  antitrombin atau  jalur  inhibitor tissue  factor ,
mengalami  gangguan.  Keadaan  ini menyebabkan status hiperkoagulasi.
Infeksi  langsung  SARS-CoV-2  di endotel  melalui  reseptor angiotensin converting enzyme (ACE-2) mengakibatkan infeksi endotel, aktivasi, dan  disfungsi  endotel,  peningkatan ekspresi tissue  factor ,  aktivasi  platelet, serta peningkatan kadar faktor VIII dan VWF. Semua kondisi tersebut menyebabkan pembentukan trombin dan bekuan fibrin. Lebih lanjut lagi, trombin akan  menyebabkan  peradangan  melalui efek  langsung  pada  platelet,  yang mendorong pelepasan neutrophyl extracellular traps (NETs) dari neutrophil.  NETs  akan  mengaktivasi jalur  koagulasi  intrinsik  serta  mengikat dan  mengaktifkan  platelet  sehingga memperkuat pembentukan bekuan darah.  Trombin  juga  mengaktivasi  sel endotel  melalui  reseptor protease- activated  receptors (PAR),  sehingga terjadi pelepasan C5A yang menyebabkan  monosit  melepas  sitokin serta  pembentukan  trombin  melalui peningkatan  ekspresi tissue  factor . Selanjutnya  sitokin  akan  mengaktifkan sistem  inflamasi,  sedangkan  trombin menyebabkan terjadinya fibrin. 13,14
Mekanisme  proses  hiperkoagulasi  pada pasien  COVID-19  dapat  dilihat  pada Gambar 3.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Gambar 3. Patofisiologi hiperkoagulasi pada pasien COVID-19 14,15 . Hipotesis saat ini tentang hiperkoagulasi pada pasien COVID-19 berhubungan dengan saling keterkaitan antara penyebab inflamasi (panah biru) dan trombosis (panah hitam). SARS-CoV-2 yang berasal dari alveoli menyebabkan respons inflamasi yang berlebihan. Pelepasan sitokin inflamasi menyebabkan aktivasi sel epitel, monosit dan makrofag. Stimulus pro-inflamasi yang  bersirkulasi,  seperti viral  pathogen  associated  molecular  patterns (PAMPs), damage-associated molecular patterns (DAMPs) dan sitokin akan mengaktivasi monosit, yang  direspons  dengan  terpicunya  ekspresi tissue  factor membran.  Kerusakan  endotel oleh  virus  juga  menyebabkan  paparan tissue  factor di  sel  endotel.  Monosit  yang teraktivasi  akan  direkrut  ke  sel  endotel.  Ekspresi tissue  factor di  monosit  aktif, mikrovesikel  berasal  dari  monosit  dan  sel  endotel  akan  mengaktivasi  jalur  koagulasi ekstrinsik, menyebabkan endapan fibrin dan bekuan darah. Infeksi virus secara langsung di sel endotel melalui resptor ACE2 menyebabkan aktivasi dan disfungsi endotel, ekspresi tissue factor , aktivasi platelet serta peningkatan kadar VWF dan FVIII, yang semuanya berkontribusi  dalam  pembentukan  trombin  dan  bekuan  fibrin.  Trombin  akan menyebabkan  inflamasi  melalui  efeknya  di  platelet,  bersama  sel  endotel  yang mengaktivasi  netrofil  akan  menyebabkan  pelepasan  NETs  dari  netrofil.  NETs  akan mengaktivasi  jalur  koagulasi  intrinsik  serta  mengikat  dan  mengaktifkan  platelet  untuk membentuk  bekuan  darah.  Trombin  juga  mengaktivasi  endotel  melalui  reseptor  PAR, mengakibatkan pelepasan C5A yang akan mengaktivasi monosit.
Sebagian  besar  pasien  COVID-19 mengalami  peningkatan  kadar  D-dimer.
Peningkatan kadar D-dimer ini
berhubungan  dengan  prognosis  yang lebih  buruk  dan  mortalitas  yang  lebih tinggi. Perera dkk, melakukan penelitian retrospektif  mengenai  hubungan  antara peningkatan  kadar  D-dimer  dengan kejadian trombosis paru dengan menggunakan pemeriksaan CT pulmonary angiography (CTPA). Mereka  menyarankan  bahwa  kadar  D- dimer  >  2  mcg/ml  memiliki  risiko terjadinya  komplikasi  trombosis  paru sehingga  perlu  dipertimbangkan  untuk melakukan pemeriksaan CTPA. 16
Namun  demikian,  kasus  emboli  paru berat dengan hasil pemeriksaan D-dimer

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
negatif,  pernah  dilaporkan. 17 Yu  B  dkk menyarankan,  pemberian  antikoagulan tidak  hanya  berdasarkan  kadar  D-dimer saja. Sistem penilaian prediksi terjadinya tromboemboli  vena  mungkin  lebih berguna  dibandingkan  jika  hanya berpatokan pada kadar D-dimer saja. 18
Walaupun dengan peningkatan D-dimer yang  tidak  begitu  tinggi,  kami melaporkan kecurigaan komplikasi
tromboemboli  pada  pasien  COVID-19
yang  kami  rawat.  Kecurigaan  emboli paru  pada  pasien  kami  berdasarkan gejala  klinis  yang  terjadi.  Gejala  klinis emboli paru umumnya berupa
dispnea/takipnea,  takikardi,  sianosis, nyeri dada, batuk, hemoptisis, wheezing dan  orthopnea.  Onset  gejala  klinis tersebut  berlangsung  akut.  Berdasarkan keparahan  dari  gejala  klinisnya,  emboli paru akut dapat dibagi dalam 3 kategori: masif, sub-masif dan risiko rendah. Pada emboli  paru  akut masif ,  gejala  klinis disertai  dengan  hipotensi,  hipoperfusi, arritmia,  kejang  hingga  kematian. Sedangkan  emboli  paru  sub-masif, tekanan darah pasien dapat normal tetapi terdapat bukti adanya disfungsi ventrikel kanan.  Namun,  tanda  dan  gejala  klinis tersebut  hanya  mengarahkan  pada kecurigaan  adanya  emboli  paru  akut. Sensitifitas  dan  spesifisitasnya  tidak cukup  untuk  menegakkan  diagnosis emboli paru akut. 19
Pemeriksaan  ronsen  toraks  tidak  dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis emboli  paru,  namun  gambaran  khas emboli paru terkadang dapat ditemukan. Beberapa  tanda  khas  yang  dapat ditemukan  dari  ronsen  toraks  berupa Palla's  sign,  Westermark  sign dan Hampton’s hump. Evaluasi ronsen toraks pada  kasus  kami,  terdapat  tanda Hampton’s  hump di  paru  kanan.  Tanda ini  memiliki  gambaran  opasitas  yang melekat  pada  pleura  berbentuk  baji
dengan puncak cembung bulat mengarah ke  hilum.  Gambaran  ini  timbul  akibat adanya nekrosis alveolar dan perdarahan. Hampton’s  hump memiliki  angka spesifisitas  yang  tinggi  (82%)  namun sensitifitasnya  rendah  (21%).  Sehingga membatasi kegunaannya dalam menegakkan  diagnosis  emboli  paru. Tanda Hampton’s  hump juga  memiliki karakteristik yang sama dengan konsolidasi paru akibat pneumonia. 20 European  Society  of  Cardiology (ESC)
menganjurkan pemeriksaan CTPA sebagai  panduan  untuk  menegakkan diagnosis emboli paru akut. 21
Pemeriksaan  CTPA  memiliki  nilai sensitifitas  81%  dan  spesifisitas  hingga 100%. 20 Pada kasus kami, pemeriksaan CTPA tidak dapat dilakukan.
Kecurigaan terjadinya emboli paru akut juga  dapat  dinilai  dengan  pemeriksaan EKG.  Gambaran  EKG  yang  terlihat merepresentasikan adanya regangan dan dilatasi  ventrikel  kanan.  Emboli  paru akut akan memediasi pelepasan tromboxane  A2  dan  serotonin  yang mengakibatkan  peningkatan  tahanan vaskular  paru.  Peningkatan  tahanan vaskular  paru  yang  mendadak  ini menyebabkan  dilatasi  ventrikel  kanan dan  pemanjangan  waktu  kontraksi. 21 Sehingga,  gambaran  EKG  pada  emboli paru berupa takikardi, pola S1Q3T3 atau inversi  gelombang  T  anteroseptal  dan pemanjangan  interval  QT.  Inversi gelombang T anteroseptal menunjukkan tekanan  pada  arteri  pulmonal  >  30 mmHg.  Pemanjangan  interval  QT  pada emboli paru akut bersifat reversible . 19,22 Namun,  Matshusita  dkk,  mengatakan penilaian  emboli  paru  berdasarkan perubahan  pada lead III  dan  V1-V4 kurang  sensitif  dikarenakan  sindroma koroner  akut  memiliki  gambaran  EKG yang serupa. Matshusita dkk, menyarankan  penilaian  emboli  paru

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
melalui  perhitungan  gel QT  difference lebih  dari  20  ms  dan QT  correction di lead V1-V6. Peningkatan gel QTc diatas normal,  menandakan  adanya  risiko terjadinya emboli paru akut. 23 Penelitian retrospective yang dilakukan Buppajarntham  dkk,  pada  300  pasien emboli paru akut didapatkan, pemanjangan  interval  QT  menunjukkan adanya  peningkatan  dilatasi  ventrikel kanan  dan  disfungsi  sitolik,  kebutuhan waktu  perawatan  yang  lebih  lama  dan episode  hipotensi  yang  lebih  sering. 24
Pada  kasus  kami,  sebelum  kecurigaan terjadi komplikasi emboli paru, gambaran EKG pasien tidak menampakkan  pola  S1Q3T3  dan pemanjangan interval QTc.
Dalam kasus ini, pasien juga menunjukkan gangguan pada cerebrovaskular berupa hemiparese kiri. Kami  tidak  dapat  menyingkirkan penyebab  dari  kelemahan  ini  dengan pemeriksaan CT-Scan ,  dikarenakan fasilitas  yang  tidak  memungkinkan. Dalam  satu  penelitian  observasional, komplikasi neurologi yang dapat terjadi pada  pasien  COVID-19,  salah  satunya adalah  stroke  (85%)  yang  merupakan bentuk penyakit cerebrovaskular dimana kasusnya  dapat  berupa  trombosis  pada sinus  vena  serebral  serta  perdarahan intraserebral. Kasus baru yang ditemukan pada pasien COVID-19 rata- rata memiliki riwayat penyakit sebelumnya  seperti  usia  tua  (>65  th), hipertensi,  riwayat  merokok,  dan  kadar gula  darah  yang  tinggi.  Sebagai tambahan,  menurut  panduan American Thoracic Asossiation, pasien pneumonia COVID-19 derajat kritis akan mengalami komplikasi cerebro- vaskular. 25 . Adanya hemiparese kiri pada pasien ini memperkuat dugaan terjadinya komplikasi  tromboemboli  pada  pasien kami.
Prinsip  penanganan  emboli  paru  adalah terapi supportive ,  mencegah  terjadinya bekuan  dan  penatalaksanaan  syok obstruksi. Pemberian antikoagulan merupakan pilihan terapi emboli paru. 21 Di  ICU,  penggunaan  UFH  lebih direkomendasikan  karena  dosis  adekuat intravena dapat tercapai dengan pemantauan  aPTT.  Dosis  UFH  yang digunakan  adalah  80  IU/kg  dilanjutkan dengan  18  IU/kg/jam  dengan  target aPTT  tidak  lebih  dari  80  detik.  Pada pasien dengan kondisi yang tidak stabil, UFH  juga  lebih  terpilih  karena  dosis dengan  mudah  dapat  disesuaikan,  dan jika  pemberian  trombolitik  diperlukan, UFH  memiliki  efek  yang  lebih  singkat dibanding LMWH. 19
Komplikasi  yang  dapat  terjadi  akibat terapi  antikoagulan  adalah  perdarahan dan  trombositopenia  yang  dipicu  oleh heparin.  Hal  ini  mungkin  berhubungan dengan  tromboemboli  vena  dan  arteri, dan  harus  dicurigai  jika  terdapat penurunan trombosit lebih 50% dari nilai awal atau adanya kejadian tromboemboli baru saat terapi heparin masih diberikan. Pasien  yang  mendapat  terapi  heparin selama  lebih  dari  4  hari,  atau  pernah terpapar  terapi  heparin  sebelumnya, termasuk  dalam  pasien  yang  memiliki risiko  terjadinya  trombositopenia  yang dipicu oleh heparin. Pemantauan secara serial  nilai  haemoglobin,  trombosit, aPTT  harus  dilakukan  selama  terapi antikoagulan diberikan. 19
Pemberian trombolitik direkomen- dasikan  pada  kasus  emboli  paru  masif. Trombolitik akan mengaktivasi plasminogen  menjadi  plasmin  sehingga akan  mempercepat  proses  lisis  dari trombus.  Pilihan  agen  trombolitik  yang dapat digunakan yaitu alteplase ( recombinant tissue plasminogen activator/rtPA )  dan  streptokinase.  Di Amerika, food  and  drug  administration

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
hanya  menganjurkan  penggunaan  rtPA untuk penanganan emboli paru. 26 Wang dkk, melaporkan pemberian tPA pada 3 pasien  COVID-19  yang  terventilasi mekanik  dan  hemodinamik  ditopang dengan  vasopressor.  Ketiga  kasus menunjukkan  perbaikan P/F  ratio di awal  pemberian  tPA,  namun  2  kasus menunjukkan  perbaikan P/F  ratio yang sementara  lalu  kembali  mengalami perburukan  setelah  pemberian  tPA selesai. 27
Penggunaan  trombolitik  berhubungan dengan  risiko  terjadinya  perdarahan spontan  dan intracranial  haemorrhage sehingga  pemberian  trombolitik  harus dipertimbangkan secara hati-hati. American  College  of  Chest  Physician (CHEST) merekomendasikan penggunaan  trombolitik  pada  pasien COVID-19 yang mengalami emboli baru bila  disertai  dengan  klinis  perburukan sistem kardiovaskular, disfungsi
ventrikel  kanan  yang  progresif,  dan peningkatan kadar biomarker jantung. 10
Karena  tingginya  risiko  komplikasi tromboemboli  pada  pasien  COVID-19, dalam penanganannya perlu memperhatikan  faktor  risiko  serta strategi  yang  optimal  untuk  profilaksis dan  terapi  komplikasi  tromboemboli.
Beberapa penelitian menyarankan untuk mempertimbangkan  penggunaan  dosis antikoagulan  yang  lebih  besar  sebagai pencegahan komplikasi trombo- emboli. 3,11,12

## KESIMPULAN
Peningkatan  D-dimer  pada  pasien COVID-19 sangat dinamis dan
berhubungan  dengan  risiko  terjadinya komplikasi  tromboemboli.  Kadar  D- dimer  yang  rendah  tidak  dapat  menjadi prediksi  negatif  risiko  komplikasi tromboemboli  pada  pasien  COVID-19. Diperlukan strategi penapisan yang baik
untuk  menentukan  risiko  komplikasi tromboemboli  pada  pasien  COVID-19. Di antaranya berupa penggunaan sistem penilaian prediksi PADUA dan evaluasi EKG  secara  rutin.  Jika  memungkinkan, pemeriksaan  CTPA  dapat  dilakukan untuk  menegakkan  diagnosis  dan sebagai deteksi dini terjadinya komplikasi  emboli  paru  pada  pasien COVID-19.  Pada  pasien  COVID-19 yang  dirawat  di  ICU  dengan  kondisi kritis, perlu dipertimbangkan pemberian terapi  antikoagulan  yang  lebih  agresif dan  penggunaan  dosis  terapeutik, mengingat banyaknya kasus komplikasi tromboemboli walaupun telah
mendapatkan dosis profilaksis.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Cucinotta  D,  Vanelli  M.  WHO declares  COVID-19  a  pandemic.
Acta  Biomed .  2020;91(1):157-160.
doi:10.23750/abm.v91i1.9397
2. Lodigiani  C,  Iapichino  G,  Carenzo
L,  et  al.  Jo  ur  l  P  of. Thromb  Res . Published online 2020. doi:10.1016/j.thromres.2020.04.024 3. Helms J, Tacquard C, Severac F, et al.  High  risk  of  thrombosis  in patients with severe SARS ‑ CoV ‑ 2 infection : a multicenter prospective cohort  study. Intensive  Care  Med . Published online 2020. doi:10.1007/s00134-020-06062-x 4. Kollias A, Kyriakoulis KG, Dimakakos E, Poulakou G, Stergiou GS,  Syrigos  K.  Thromboembolic risk  and  anticoagulant  therapy  in COVID-19 patients: emerging evidence  and  call  for  action. Br  J Haematol . 2020;189(5):846-847. doi:10.1111/bjh.16727 5. Greenberg CS. Advances in hematology. 2017;15(8):580-583.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
6. Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease  2019  in  China. N  Engl  J Med . 2020;382(18):1708-1720. doi:10.1056/NEJMoa2002032
7. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of  adult  inpatients  with  COVID-19 in  Wuhan  ,  China :  a  retrospective cohort study. Lancet . 2020;395(10229):1054-1062. doi:10.1016/S0140-6736(20)30566- 3 8. Moore MP. d-Dimer testing for the exclusion of venous thromboembolism  in  pregnancy. Intern  Med  J .  2018;48(8):1013. doi:10.1111/imj.13978
9. Zhai  Z,  Li  C,  Chen  Y,  et  al.
Prevention and Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Coronavirus Disease 2019 Infection: A  Consensus  Statement  before Guidelines. Thromb Haemost . 2020;120(6):937-948. doi:10.1055/s-0040-1710019 10. Moores LK, Tritschler T, Brosnahan S, et al. Prevention, Diagnosis, and
Treatment of VTE in Patients With Coronavirus  Disease  2019. Chest . 2020;(June).
doi:10.1016/j.chest.2020.05.559 11. Llitjos JF, Leclerc M, Chochois C, et al.  High  incidence  of  venous thromboembolic events in anticoagulated  severe  COVID-19 patients. J  Thromb  Haemost .
2020;18(7):1743-1746.
doi:10.1111/jth.14869 12. Klok FA, Kruip MJHA, Meer NJM Van  Der,  et  al.  Incidence  of thrombotic complications in critically  ill  ICU  patients  with COVID-19. Thromb Res .
2020;191(April):145-147.
doi:10.1016/j.thromres.2020.04.013
13. Abou-Ismail  MY,  Diamond  A, Kapoor S, Arafah Y, Nayak L. The
hypercoagulable  state  in  COVID-
19: Incidence, pathophysiology, and management. Thromb Res . 2020;194:101-115. doi:10.1016/j.thromres.2020.06.029 14. Hajra  A,  Mathai  SV,  Ball  S,  et  al. Management of Thrombotic Complications  in  COVID-19:  An Update. Drugs . 2020;(0123456789).
doi:10.1007/s40265-020-01377-x 15. Merad  M,  Martin  JC.  Pathological inflammation  in  patients  with COVID-19:  a  key  role  for monocytes  and  macrophages. Nat Rev  Immunol .  2020;20(June):355- 362. doi:10.1038/s41577-020-0331-
4 16. Perera  A,  Chowdary  P,  Johnson  J, Lamb L, Drebes A, Mir N, Sood T. Elevated D-dimers Useful Prediction  of  Pulmonary  Artery Thrombosis  in  COVID-19  Patients at  Initial  Presentation  to  Hospital [abstract].  Res  Pract  Thromb
Haemost. 2020; 4 (Suppl 1). https://
2020. No Title.
17. Hilal  Dagkiran,  Riza  Atas,  Ivana
Tomic,  Claudia  Plachtzik,  MD, Tobias  Geisler,  MD,  Meinrad  P Gawaz, MD, Martin Oberhoff, MD, Thomas Anger M. Severe Pulmonary Embolism with Negative D-Dimer-Testing. J  Cardiol  Ther . 2015;2(1):265-268. doi:10.6051/j.issn.2309- 6861.2015.02.66
18. Yu B, Li X, Chen J, et al. Evaluation of  variation  in  D  ‑  dimer  levels among  COVID  ‑  19  and  bacterial pneumonia : a retrospective analysis. J  Thromb  Thrombolysis . 2020;2(December 2019). doi:10.1007/s11239-020-02171-y

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
19. Marshall  PS,  Mathews  KS,  Siegel MD. Diagnosis and management of life-threatening pulmonary embolism. J  Intensive  Care  Med .
2011;26(5):275-294. doi:10.1177/0885066610392658
20. Shawn  TH,  Yan  L,  Lateef  F.  The chest X ray in pulmonary embolism:
Westermark sign, H ampton’s Hump and  Palla’s  sign.  What’s  the difference? J Acute Dis . 2018;7(3):99. doi:10.4103/2221- 6189.236822
21. Konstantinides  S  V.,  Meyer  G,
Bueno  H,  et  al.  2019  ESC Guidelines  for  the  diagnosis  and management  of  acute  pulmonary embolism developed in collaboration  with  the  European respiratory society (ERS). Eur Heart J . 2020;41(4):543-603. doi:10.1093/eurheartj/ehz405 22. Nadrous  HF,  Olson  EJ,  Douglas
WW,  Decker  PA,  Nadrous  JH.
Cryptic  Septic  Shock :  A  Sub - analysis  of  Early  ,  Goal-Directed Therapy. Chest .  2014;124(October
2003):1090850.
doi:10.1378/chest.124.4 23. Matsushita  K,  Marchandot  B,  Jesel L, Ohlmann P, Morel O. Impact of COVID-19  on  the  Cardiovascular
System:  A  Review. J  Clin  Med .
2020;9(5):1407. doi:10.3390/jcm9051407 24. Buppajarntham S, Seetha Rammohan  HR,  Junpaparp  P, Figueredo VM. Prognostic value of prolonged  QTc  interval  in  patients with  acute  pulmonary  embolism. Acta  Cardiol .  2014;69(5):550-555.
doi:10.1080/ac.69.5.3044882
25. Reddy  ST,  Garg  T,  Shah  C,  et  al.
Cerebrovascular Disease in Patients with  COVID-19:  A  Review  of  the Literature and Case Series. Case Rep Neurol . 2020;77030:199-209. doi:10.1159/000508958 26. Busse LW, Vourlekis JS. Submassive  pulmonary  embolism. Crit Care Clin . 2014;30(3):447-473.
doi:10.1016/j.ccc.2014.03.006
27. Wang J, Hajizadeh N, Moore EE, et al.  Tissue  plasminogen  activator (tPA)  treatment  for  COVID-19 associated acute respiratory distress syndrome (ARDS): A case series. J Thromb Haemost . 2020;18(7):1752-
1755. doi:10.1111/jth.14828