Majalah Farmaseutik Vol. 17 No. 3 : 343-354
ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063
Rasionalitas Penggunaan Antibiotik Empirik dan Definitif pada Pasien Sepsis di Intensive Care Unit RSUP. Dr. Sardjito
Rationality of Empiric and Definitive Antibiotic Usage in Sepsis Patient in the Intensive Care Unit of RSUP. Dr. Sardjito
Mayada Rakhmima Karizki 1 , Ika Puspitasari 1* , Rizka Humardewayanti Asdie 2 1 Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
2 Departemen Penyakit Dalam, RSUP. Dr. Sardjito Yogyakarta
Corresponding author: Ika Puspitasari; Email: ika.puspitasari@gmail.com Submitted: 08-12-2020 Revised: 05-01-2021 Accepted: 05-01-2021

## ABSTRAK
Sepsis  merupakan  penyakit  mengancam  jiwa  berupa  disfungsi  organ  yang  berhubungan  dengan infeksi.  Hingga  saat  ini  sepsis  menjadi  sebab  utama  kematian  di Intensive  Care  Unit (ICU). Penanganan yang diberikan pada 1 jam pertama akan menentukan keberhasilan terapi selanjutnya, salah satunya antibiotik. Penggunaan antibiotik yang rasional berkaitan dengan luaran klinik pasien. Tujuan dari penelitian ini adalah mengetahui hubungan rasionalitas antibiotik dengan luaran klinik pasien sepsis di ICU RSUP Dr. Sardjito tahun 2018-2019. Penelitian dilakukan secara observasional- analitik dengan desain kohort retrospektif. Dari 59 pasien yang memenuhi kriteria inklusi, diperoleh 138 antibiotik  dengan rincian 112 antibiotik empirik dan 26  antibiotik definitif.  Kriteria  Gyssens digunakan  untuk  evaluasi  rasionalitas  antibiotik  dilanjutkan  analisis  hubungan  rasionalitas antibiotik dan variabel perancu dengan luaran klinik menggunakan uji Chi-square atau Fisher's Exact . Masing-masing  uji  menggunakan  tingkat  kepercayaan  sebesar  95%.  Persentase  penggunaan antibiotik secara rasional (kategori 0) sebesar 13,6% (23 antibiotik) untuk antibiotik empirik dan 21,6% (8 antibiotik) untuk antibiotik definitif. Total persentase antibiotik tidak rasional (kategori I- V) dari antibiotik empirik dan definitif secara berurutan sebesar 86,4% (146 antibiotik) dan 78,4% (29  antibiotik).  Terdapat  hubungan  yang  tidak  signifikan  antara  rasionalitas  antibiotik  dengan luaran klinik pasien sepsis di ICU RSUP Dr. Sardjito tahun 2018-2019 (p>0,05).
Kata kunci: evaluasi rasionalitas antibiotik; sepsis; ICU

## ABSTRACT
Sepsis is a life-threatening disease organ dysfunction associated with infection. To date, sepsis is the main cause of death in the Intensive Care Unit (ICU). Initiated treatment within the first hour will  determine  the  success  of  further  therapy,  one  of  which  is  antibiotics.  The  rational  use  of antibiotics  is  related  to  the  patient's  clinical  outcome.  This  study  was  aimed  to  determine  the relationship between the rationality of antibiotics and the clinical outcome of sepsis patients in the ICU  of  Dr.  Sardjito  Hospital  in  2018-2019.  The  study  was  conducted  in  an  observational-analytic study with a retrospective cohort design. From the total of 59 patients who met the inclusion criteria, 138 antibiotics were obtained, consisting of 112 empiric antibiotics and 26 definitive antibiotics. The Gyssens category was implemented to evaluate the rationality of antibiotics followed by an analysis of the relationship between antibiotic rationality and confounding variables with clinical outcome using the Chi-square or Fisher's Exact test with a confidence level of 95%. The percentage of rational antibiotic  usage  (category  0)  was  13.6%  (23  antibiotics)  for  empiric  antibiotics  and  21.6%  (8 antibiotics) for definitive antibiotics. The total percentage of irrational antibiotics (category I-V) from empiric  and  definitive  antibiotics  was  86.4%  (146  antibiotics)  and  78.4%  (29  antibiotics), respectively.  There  was  no  significant  relationship  between  the  rationality  of  antibiotics  and  the clinical outcome of sepsis patients in the ICU of Dr. Sardjito Hospital in 2018-2019 (p>0.05) . Keywords : evaluation of antibiotic rationality; sepsis; ICU

## Mayada Rakhmima Karizki, et al

## PENDAHULUAN
Sepsis  didefinisikan  sebagai  suatu penyakit  yang  mengancam  jiwa  akibat  adanya disregulasi  respon  tubuh  terhadap  infeksi (Singer  dkk.,  2016).  Dari  tahun  ke  tahun, insidensi  dan  prevalensi  sepsis  semakin meningkat secara global. Sebagian besar pasien yang memasuki Intensive Care Unit (ICU) dengan kasus infeksi bisa dipastikan menderita sepsis. Syok  sepsis  merupakan  keberlanjutan  dari sepsis dengan resiko kematian yang lebih besar karena  terjadi  abnormalitas  sistem  peredaran darah, seluler tubuh, dan metabolik (Genga dan Russell, 2017). Pada tahun 2007, di rumah sakit Yogyakarta  terdapat  631  kasus  akibat  sepsis dengan  persentase  kematian  sebesar  48,96% (Pradipta, 2009). Penyebab tingginya mortalitas di ICU yaitu kompleksitas kasus dan pelayanan (Mayr dkk., 2006). Keberhasilan
terapi sepsis dan penurunan  angka  mortalitas  akibat  sepsis bergantung pada terapi yang diberikan. Proses identifikasi yang lebih cepat dengan penanganan  yang  sesuai  pada  awal  jam didiagnosis  sepsis  dapat  meningkatkan  luaran klinik  pasien  (Rhodes  dkk.,  2017). Surviving Sepsis  Campaign (SSC)  (2018)  mengatakan bahwa proses resusitasi dan penanganan harus diselesaikan dalam jangka waktu 1 jam setelah pasien  didiagnosis  sepsis.  Penanganan  yang diberikan  berupa  perhitungan  kadar  serum laktat,  pengambilan  sampel  darah  untuk pemeriksaan mikrobiologi, pemberian antibiotik,  resusitasi  cairan,  dan vasopressor (Levy  dkk.,  2018).  Pemberian  antibiotik ditujukan  untuk  mengatasi  sumber  infeksi, terapi  tersebut  akan  mendukung  keberhasilan tatalaksana  pengobatan  sepsis  selanjutnya. Riwayat  penggunaan  antibiotik,  jenis  bakteri penyebab,  lokasi  terjadi  infeksi,  keparahan disfungsi  organ  pasien,  dan  pola  resistensi antibiotik  setempat  termasuk  dasar  untuk menentukan  antibiotik  empirik  (Zhou  dkk., 2019). Antibiotik  empirik  yang  diberikan berupa  satu  atau  lebih  antibiotik  dengan aktivitas spektrum luas agar mampu mencakup bakteri Gram positif dan Gram negatif penyebab infeksi.  Selain  itu,  antibiotik  harus  dapat berpenetrasi hingga jaringan terinfeksi dengan konsentrasi  terapetik.  Durasi  penggunaan antibiotik  empirik  maksimal  3-5  hari  dan pengobatan dilanjutkan dengan terapi antibiotik  definitif  setelah  hasil  kultur
sensitivitas  diperoleh  (Dellinger  dkk.,  2013). Terapi  definitif  secara  de-eskalasi  yaitu mempersempit  spektrum  antibiotik  lebih direkomendasikan  karena  dapat  menurunkan kejadian  resistensi  bakteri  (Dellinger  dkk., 2013). Pengambilan sampel darah untuk kultur sensitivitas dilakukan
sebelum pasien menerima  antibiotik,  agar  diperoleh  hasil identifikasi  bakteri  secara  optimal.  Antibiotik dapat  segera  dihentikan  pada  pasien  dengan hasil kultur negatif (Levy dkk., 2018).
Penggunaan antibiotik yang relatif tinggi dan  tidak  sesuai  dengan  aturan  dapat mempercepat kejadian resistensi bakteri karena dapat  meningkatan  keparahan  penyakit, komplikasi,  dan  mortalitas  (Llor  dan  Bjerrum, 2014).
Strategi
pengendalian resistensi antibiotik  melalui  penggunaan  antibiotik dengan bijak sedang berlangsung di Indonesia. Evaluasi secara kualitatif menggunakan kriteria Gyssens adalah salah satu indikator mutu untuk mengetahui  rasionalitas  antibiotik  di  rumah sakit.  Pada  kriteria  tersebut  rasionalitas antibiotik  dinilai  berdasarkan  ketepatan  pada indikasi  dalam  pemilihan  antibiotik  meliputi efektivitas,  toksisitas,  harga,  spektrum,  lama pemberian,  dosis,  interval,  rute,  dan  waktu pemberian  (Kemenkes  RI,  2015).  (Gushka, 2015) Penelitian ICU RSUD Serang oleh Gushka (2015)  menghasilkan  penggunaan  antibiotik pada  pasien  sepsis  yang  telah  memenuhi kriteria  Gyssens  kategori  0  (rasional)  sebesar 6,9  %  sedangkan  93,1  %  termasuk  dalam kategori  I  hingga  kategori  V  (tidak  rasional). Data
tersebut mencerminkan
bahwa penggunaan  antibiotik  secara  tidak  rasional masih banyak terjadi di rumah sakit. Kemenkes RI (2015) menyampaikan bahwa setiap rumah sakit  perlu  melakukan  pencegahan  mikroba resisten dan pengendalian resistensi antibiotik melalui  pemantauan  terhadap  mikroba  multi resisten  serta  evaluasi  penggunaan  antibiotik. Dengan demikian, pada penelitian ini dilakukan evaluasi  rasionalitas  penggunaan  antibiotik dengan  kriteria  Gyssens  pada  pasien  sepsis  di ICU RSUP Dr. Sardjto tahun 2018-2019.

## METODOLOGI

## Rancangan Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian observasional-analitik dengan desain retrospektif kohort. Pengambilan data dilakukan di Instalasi Catatan Medik (ICM) RSUP

## Rasionalitas Penggunaan Antibiotik Empirik dan Definitif pada Pasien Sepsis
Dr. Sardjito secara consecutive sampling selama 3 bulan yaitu September – November 2020.
Subyek Penelitian Catatan  medik  yang  memenuhi  kriteria inklusi  berupa  catatan  medik  dari  pasien  ICU berusia  ≥  15  tahun  dengan  antibiotik  empirik dan/atau  definitif  secara  parenteral  atau  oral yang  didiagnosis  sepsis  atau  mendapatkan terapi spesifik untuk sepsis. Data catatan medik lengkap.
Rasionalitas Penggunaan Antibiotik
Empirik dan Definitif pada Pasien Sepsis berupa identitas  pasien  (kode  pasien,  umur,  tanggal lahir, jenis kelamin, berat badan, tanggal masuk dan keluar ICU, serta lama  rawat inap di ICU), diagnosis, hasil pemeriksaan laboratorium, jenis antibiotik,  dosis  antibiotik,  lama  terapi antibiotik,  dan  luaran  klinik.    Sampel  yang diperoleh  yaitu  105  pasien  dengan  59  pasien memenuhi  kriteria  inklusi.  Diperoleh  jumlah antibiotik  yang  digunakan  sebanyak  138 antibiotik,  dengan  rincian  112  antibiotik empirik dan 26 antibiotik definitif.
Tahap Penelitian Catatan  medik  yang  sesuai  kriteria inklusi  direkap  menggunakan  instrumen pengambilan data kemudian antibiotik dievaluasi  secara  kualitatif  dengan  kriteria
Gyssens. Dasar penilaian rasionalitas antibiotik menggunakan Pedoman Penggunaan Antibiotik (PPAB) ICU RSUP Dr. Sardjito tahun 2019 untuk mengetahui kesesuaian antibiotik dan Lexicomp ® untuk mengetahui kesesuaian dosis.
Observasi luaran klinik Membaik  adalah  luaran  klinik  yang memperlihatkan  perbaikan  respon  terapi setelah  3-5  hari  pemberian  antibiotik  empirik atau  definitif,  ditunjukkan  dengan  minimal  1 kriteria  dari  perbaikan  klinik  menurut  dokter, perbaikan  salah  satu  parameter  tanda-tanda vital  menjadi  normal  (suhu  36,5 o C-37,5 o C  dan laju pernafasan 16-20x/menit), perbaikan data laboratorium, atau penurunan kebutuhan terapi sepsis.  Belum  membaik  adalah  luaran  klinik yang belum memperlihatkan perbaikan respon terapi  setelah  3-5  hari  pemberian  antibiotik empirik  atau  definitif,  ditunjukkan  dengan minimal 1 kriteria dari  penurunan respon klinik menurut  dokter,  perburukan  salah  satu parameter tanda-tanda vital (suhu <36,5 o C atau >37,5 o C  dan  laju  pernafasan  <16/menit  atau
>20x/menit),  perburukan  data  laboratorium, peningkatan  kebutuhan  terapi  sepsis,  atau pasien meninggal setelah mendapatkan antibiotik  empirik  atau  definitif  selama  <3-5 hari.

## Analisis Data
Analisis  hubungan  antara  rasionalitas penggunaan  antibiotik  pada  pasien  sepsis (variabel bebas) dengan luaran klinik (variabel tergantung) serta analisis hubungan antara usia, jenis  kelamin,  dan  penyakit  penyerta (variabel perancu)  dengan  luaran  klinik  (variabel tergantung)  menggunakan  uji Chi-square atau uji Fisher's  Exact dengan  tingkat  kepercayaan 95% (α = 0,05).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Pasien Data karakteristik pasien sepsis (Tabel I) menghasilkan p>0,05. Hal tersebut menunjukkan  bahwa  variabel  perancu  tidak mempengaruhi  luaran  klinik  untuk  besar sampel 138 antibiotik. Keterkaitan antara usia, jenis  kelamin,  dan  penyakit  penyerta  dengan luaran  klinik  memberikan  hasil  yang  berbeda- beda pada setiap penelitian. Menurut penelitian Martin dkk (2006), resiko terjadi sepsis 13,1 kali lebih  besar  pada  orang  tua  dibandingkan  usia yang  lebih  muda,  dengan  keparahan  penyakit meningkat  seiring  bertambahnya  usia.  Namun, terdapat penelitian yang menyatakan usia tidak menentukan  tingkat  kematian  pada  pasien sepsis (Chen dkk., 2014).(Martin dkk., 2006) Beberapa penelitian menjelaskan bahwa sepsis  lebih  banyak  terjadi  pada  laki-laki dibandingkan perempuan. Hal tersebut dikaitkan  dengan  hormon  dan  polimorfisme yang  akan  menentukan  mekanisme  terjadinya sepsis  (Christophe,  2007).  Disisi lain, Pietropaoli  dkk  (2010)  menyebutkan  bahwa pasien  perempuan  dengan severe  sepsis dan syok sepsis mempunyai resiko untuk meninggal lebih tinggi dibandingkan laki-laki dengan besar sampel penelitian 18.757 pasien. Kematian pada sepsis  dipengaruhi  oleh  penyakit  komorbid, terutama  komorbid  yang  sudah  parah  seperti kanker  dengan  metastasis, stroke berat , demensia berat, dan penyakit paru kronik yang sudah mencapai tahap akhir (Rhee dkk, 2019). Adanya  variasi  hasil  menunjukkan  bahwa hasil  penelitian  bergantung  pada  subyek  dan besar sampel yang digunakan. (Pietropaoli dkk., 2010)

## Mayada Rakhmima Karizki, et al
Pneumonia  merupakan  penyakit  infeksi tertinggi yang terjadi pada pasien sepsis. Tabel II menunjukkan rincian infeksi yang mendasari dan  menyertai    sepsis      berdasarkan      jenis diagnosis. Diagnosis  primer  dan  sekunder tertinggi  yaitu  pneumonia,  dengan  persentase masing-masing  sebesar  50  %  dan  76,5  %. Setengah  dari  kasus  sepsis  didasari  dengan pneumonia, diikuti infeksi intra abdominal dan infeksi saluran kemih (Angus dan Van Der Poll, 2013).  Hasil  yang  serupa  juga  terjadi  pada penelitian Rhee dkk (2019), infeksi yang paling sering  menjadi  sumber  infeksi  pada  sepsis adalah  pneumonia  (50,5%),  infeksi intra abdominal (19,2%)  dan  infeksi  endovaskular (12,6%).  Pneumonia  yang  terjadi  di  ICU diakibatkan  oleh Extended  Spectrum  Beta- Lactamase - Producing  Enterobacteriaceae (ESBL-PE)  dan Carbapenem‑Resistant  Bacteria
(CRB).  Pasien  dengan  penumonia  ESBL-PE terjadi  peningkatan  skor Sequential  [Sepsis- Related]  Organ  Failure  Assessment (SOFA) dengan onset kejadian syok sepsis lebih sering dan tingkat kematian yang lebih tinggi (Razazi, 2017).

## Kategori V
Kategori V merupakan kategori antibiotik yang tidak terdapat indikasi. Apabila antibiotik termasuk  dalam  kategori  V  maka  analisis Gyssens  tidak  dilanjutkan.  Antibiotik  empirik yang  paling  banyak  masuk  kategori  V  adalah metronidazole  500mg/8  jam  (54,5%)  diikuti moxifloxacin
400mg/24 jam (13,6%),
levofloxacin 750 mg/24 jam (9,1%) selanjutnya ceftriaxone  2  gr/12  jam,  linezolid  600mg/12 jam, metronidazole 1 gr/12 jam, metronidazole 500mg/12 jam, dan vancomycin 500 mg/12 jam
Tabel I. Karakteristik Pasien Sepsis Karakteristik Pasien Jumlah (n=59) % p Usia 15-59 tahun 37 62,7 0,186 ≥ 60 tahun 22 37,3 Jenis kelamin Laki-laki 35 59,3 0,864 Perempuan 24 40,7 uCCI* uCCI ≤ 3 53 89,8 0,336 uCCI ≥ 4 6 10,2 *uCCI: updated Charlson Comorbidity Index Tabel II. Diagnosis Infeksi Primer dan Sekunder Jenis Diagnosis Penyakit Infeksi Jumlah % Primer Pneumonia 4 50 Tetanus 2 25 Leptospirosis 1 12,5 Peritonitis 1 12,5 Total 8 100 Sekunder Pneumonia 39 76,5 Peritonitis 3 5,9 Appendicitis 2 3,9 ISK* 2 3,9 Leptospirosis 2 3,9 Cholecystitis 1 2,0 Encephalitis 1 2,0 Konjungtivitis 1 2,0 Total 51 100 *ISK: Infeksi Saluran Kemih
*uCCI: updated Charlson Comorbidity Index
masing-masing 4,5% (Tabel III). Metronidazole  spesifik  digunakan  untuk bakteri  anaerob  sedangkan  meropenem merupakan antibiotik spektrum luas yang dapat mencakup hingga bakteri anaerob (Brook dkk., 2013).  Untuk  pasien  sepsis  tanpa  peritonitis, antibiotik  cukup  dengan  meropenem.  Apabila disertai  dengan  peritonitis  maka  diperlukan tambahan antibiotik yang sensitif pada bakteri anaerob  yaitu  metronidazole  atau  clindamyin (Caınzos,  2008) .  Berdasarkan  PPAB  RSUP  Dr. Sardjito (2019) clindamycin termasuk
antibiotik  lini  3  sehingga  dapat  dipilih  untuk kombinasi terapi dengan meropenem.
Antibiotik definitif yang masuk kategori V adalah  ampicillin-sulbactam  1,5  gr/6  jam  dan cotrimoxazole  960mg/12  jam.    Ampicillin- sulbactam  1,5  gr/6  jam  diberikan  pada  pasien yang  sudah  membaik,  ditunjukkan  dengan angka leukosit yang normal yaitu 6,4x10 3 /mm 3 . Pasien dengan hasil kultur berupa Pseudomonas aeruginosa dan Acinobacter  baumannii telah mendapatkan  antibiotik  definitif  berupa amikacin 250mg/24jam, namun tetap diberikan cotrimoxazole 960mg/12 jam. Dengan demikian, ampicillin-sulbactam dan cotrimoxazole masuk kategori V.
Kategori IVA Kategori  IVA  yaitu  alternatif  antibiotik yang lebih efektif. Antibiotik empirik ceftriaxone 1gr/12jam  dan  ciprofloxacin  400mg/12jam merupakan  2  antibiotik  tertinggi  yang  masuk kategori  IVA  yaitu  sebesar  19,6%  dan  15,2%. Kedua antibiotik tersebut merupakan antibiotik lini 2 sedangkan pasien sudah didiagnosis sepsis atau  telah  mendapatkan  terapi  spesifik. Antibiotik spektrum luas menjadi pilihan terapi awal  sepsis  untuk  memaksimalkan  jangkauan terhadap  potensial  bakteri  penyebab  infeksi yang  mendasari  sepsis.  Pemberian  antibiotik empirik  dengan  tepat  menjadi  hal  yang  kritis untuk  mendapatkan  hasil  terapi  yang diharapkan.  Karena pemakaian antibiotik yang tidak  tepat,  secara  fungsional  setara  dengan tidak  menggunakan  antibiotik.  Lokasi  anatomi infeksi  juga  menentukan  pemilihan  antibiotik, agar  antibiotik  mampu  mencapai  konsentrasi efektif pada jaringan atau cairan yang terinfeksi (Liang  dan  Kumar,  2015).  Berdasarkan antibiogram,  panduan  penentuan  antibiotik empirik, meropenem dipilih untuk terapi sepsis pada  RSUP  Dr.  Sardjito  karena  termasuk antibiotik lini 3 dengan spektrum luas.
Pergantian antibiotik empirik (spektrum luas)  menjadi  definitif  (spektrum  sempit disesuaikan        dengan                hasil              kultur sensitivitas bakteri masing-masing pasien (Levy dkk.,  2018)  Kategori  IVA  antibiotik  definitif adalah  amikacin  1.250  mg/24        jam  dan chloramphenicol  500  mg/6  jam  dengan persentase  masing-masing  50%.  Pilihan alternatif  antibiotik  yang  sesuai  hasil  kultur adalah  fosfomycin  dan  aztreonam  sensitif terhadap
Pseudomonas  aeruginosa serta doxycycline sensitif dengan tingkat intermediate terhadap Staphylococcus  coagulase  negatif (MRCONS).  Pada  pasien  lain,  antibiotik  yang sensitif  dari  hasil  kultur  yaitu  ampicillin, ampicillin-sulbactam,  penicillin-G,  imipenem, vancomycin,
amoxicillin-clavuanate, dan amoxicillin.  Namun,  pasien  mendapatkan chloramphenicol.  Oleh  sebab itu,  amikacin dan chloramphenicol masuk kategori IVA.
Kategori IVC Antibiotik  dikategorikan  pada  IVC  saat terdapat alternatif lain yang lebih murah. Pada penelitian  ini,  antibiotik  yang  masuk  kategori IVC  hanya  antibiotik  empirik.  Imipenem  dan tigecycline  adalah  antibiotik  yang  tidak  masuk dalam  daftar  formularium  nasional.  Apabila antibiotik  tersebut  merupakan  satu-satunya antibiotik  yang  dapat  mengobati  pasien  maka diperlukan  surat  dari  Program  Pengendalian Resistensi  Antimikroba  (PPRA)  dan  direktur rumah  sakit  untuk  dapat  memberikannya. Meropenem  merupakan  alternatif  antibiotik yang lebih murah karena meropenem termasuk obat  formularium  nasional  serta  salah  satu pilihan  terapi  utama  sepsis  di  RSUP.  Sardjito. Harga  meropem,  imipenem,  dan  tigecycline secara berurutan Rp 40.931, Rp 199.597, dan Rp 884.897  untuk  tiap  vial.  Dari  harga  tersebut menunjukkan  bahwa  mereponem  lebih  murah dibandingkan  imipenem  dan  tigecycline. Apabila
pasien sepsis
mendapatkan moxifloxacin branded maka  moxifloxacin masuk   dalam kategori   IVC. Moxifloxacin dan meropenem merupakan  antibiotik  yang  masuk  daftar formularium nasional. Namun, harga moxifloxacin branded lebih mahal dibandingkan dengan  meropenem  yaitu  Rp  276.500. Meropenem  merupakan  alternatif  yang  lebih murah  untuk  pasien  tersebut.  Pada  penelitian ini imipenem, tigecycline, moxifloxacin termasuk kategori IVC.

## Mayada Rakhmima Karizki, et al
Kategori IIIA Tabel IIIa. Sebaran Antibiotik Empirik Berdasarkan Kategori Gyssens No  Antibiotik Empirik n 0 (%) V (%) IVA (%) IVC (%) IIIA (%) IIIB (%) IIA (%) IIB (%) IIC (%) 1 Ampicillin-sulbactam 1,5 gr/8 jam 1 2,9 2 Azithromycin 500 mg/24jam intra vena 1 4,3
3 Azitromycin 500 mg/24 jam per oral 2 66,7 4 Cefoperazone 1gr/8 jam 1 2,2 4,5 5 Cefoperazone- sulbactam 1gr/8 jam 1 2,2 9,1 4,5 2,9 6 Ceftazidime 1 gr/12 jam 3 6,5 20 13,6  8,8 7 Ceftazidime 1 gr/8 jam 4 6,5 13,6  2,9 8 Ceftazidime 1gr/24 jam 2 4,3 20 4,5 9 Ceftazidime 2gr/8 jam 2 4,3 9,1 10 Ceftazidime 500mg/24 jam 1 2,2 4,5 11  Ceftriaxone 1gr/12jam 9 19,6 18,2 20 26,5 12  Ceftriaxone 1gr/24 jam 1 2,2 13  Ceftriaxone 1gr/8jam 2 4,3 5,9 14 Ceftriaxone 2 gr/12 jam 3 4,5 4,3 2,9 15  Ceftriaxone 2gr/24jam 2 4,3 9,1 16 Ciprofloxacin 200mg/8jam 1 2,2 2,9 17 Ciprofloxacin 400 mg/24 jam 1 2,2 18  Ciprofloxacin 400 mg/8 jam 2 4,3 19 Ciprofloxacin 400mg/12jam 7 15,2 20 8,8 20 Ciprofloxacin LD 750 mg; MD 400 mg/24 jam 1 2,2 4,5 2,9 21 Cotrimoxazole 960 mg 2 tablet/8 jam PO 1 33,3 22  Fosfomycin 1gr/12 jam 1 4,5 23  Gentamicin 320mg/24jam 1 2,2 4,5 2,9 24 Gentamicin 80mg/12jam 1 2,2 4,5 2,9 25 Gentamicin 490mg/24 jam 1 2,2 9,1 26  Imipenem 1 gr/8 jam 1 33,3 4,5 2,9 27 Levofloxacin 750 mg/24 jam 7 8,7 9,1 2,2 18,2 4,5 5,9 28 Linezolid 600 mg/12 jam 1 4,5

## Rasionalitas Penggunaan Antibiotik Empirik dan Definitif pada Pasien Sepsis
Kategori antibiotik untuk durasi penggunaan  yang  terlalu  lama  adalah  kategori IIIA.  Antibiotik  empirik  yang  masuk  kategori IIIA yaitu ceftriaxone 1gr/12jam dan levofloxacin 750 mg/24 jam dengan persentase masing-masing  18,2%  serta  cefoperazone- sulbactam  1gr/8  jam,  ceftazidime  2gr/8  jam, ceftriaxone  2gr/24jam,  gentamicin  490mg/24 jam,  meropenem  1  gr/8  jam,  meropenem 500mg/24  jam,  dan  moxifloxacin  400mg/24 jam memiliki persentase yang sama yaitu 9,1%. Pada  antibiotik  definitif  terdapat  5  antibiotik yang  termasuk  kategori  IIIA  dengan  masing- masing persentase sebesar 16,7%.
Pemberian  antibiotik  secara  tepat  pada pasien  sepsis  akan  menghasilkan  perbaikan luaran klinik yang dapat diketahui setelah 48-72 jam.  Luaran  klinik  dilihat  sesuai  dengan  RSUP Dr.  Sardjito  yaitu  setelah  3-5  hari  pemberian
antibiotik.  Kultur  sensitivitas  ditujukan  untuk memberikan terapi yang spesifik sesuai dengan sumber  infeksi.  Dengan  demikian,  pergantian antibiotik  menjadi  definitif  dapat  segera dilakukan saat tidak terdapat perbaikan luaran klinis  (Levy  dkk.,  2018).  Menurut  Seok  dkk (2020), pemberian antibiotik jangka pendek (5- 7  hari)  efektif  dan  aman  untuk  pasien  ICU dengan  bakteriemia,  penumonia,  ISK,  dan infeksi intra  abdominal .  Durasi  antibiotik  yang terlalu lama merupakan penyebab terbesar dari penggunaan  antibiotik  yang  tidak  tepat. Memperpendek  durasi  antibiotik  di  ICU merupakan salah satu strategi untuk mengurangi resistensi antibiotik. Perbandingan antibiotik  durasi  pendek  (5-7  hari)  dengan durasi  panjang  (7-21  hari)  memberikan  hasil yang  sama  pada  perbaikan  luaran  klinik  dan data  mikrobiologi  (Timsit  dkk.,  2014).  Pada
Tabel IIIb. Sebaran Antibiotik Empirik Berdasarkan Kategori Gyssens
No  Antibiotik Empirik n 0 (%) V (%) IVA (%) IVC (%) IIIA (%) IIIB (%) IIA (%) IIB (%) IIC (%) 29 Meropenem 1 gr/12 jam 6 4,3 9,1 8,8 30  Meropenem 1 gr/8 jam 19  73,9 9,1 4,5 2,9 31 Meropenem 400mg/8 jam 1 4,5 32  Meropenem 500mg/12jam 1 4,3 33 Meropenem 500mg/24 jam 1 9,1 34 Meropenem 500 mg/8jam 1 4,5 35 Metronidazole 1 gr/12 jam 1 4,5 36 Metronidazole 500 mg/12 jam 1 4,5 37  Metronidazole 500 mg/8jam 12 54,5 38 Moxifloxacin 400mg/24 jam 4 13,6  2,2  33,3  9,1 39 Tigecycline LD 100 mg/24 jam; MD 50 mg/24 jam 1 33,3 20 2,9 40 Tigecycline LD 100 mg; MD 50mg/12 jam 1 4,3 41 Vancomycin 250 mg/12 jam 1 4,5 2,9 42 Vancomycin 500 mg/12 jam 1 4,5

## Mayada Rakhmima Karizki, et al
penelitian  ini  antibiotik  dikategorikan  dalam IIIA  karena  antibiotik  tetap  dilanjutkan meskipun  tidak  ada  perbaikan,  kondisi  sudah membaik, atau hasil kultur negatif.
Kategori IIIB Durasi pemberian antibiotik yang terlalu cepat dikatagorikan dalam kategori IIIB. Untuk antibiotik empirik terdapat 5 antibiotik dengan persentase  yang  sama  yaitu  20%  meliputi ceftazidime  1  gr/12  jam,  ceftazidime  1gr/24 jam,  ceftriaxone  1gr/12jam,  ciprofloxacin 400mg/12jam, dan tigecycline loading dose (LD) 100  mg/24  jam; maintanance  dose (MD)  50 mg/24 jam sedangkan untuk antibiotik definitif hanya ada 1 antibiotik yaitu ampicillin 1,5 gr/24 jam.  Contoh  salah  satu  kasus,  ceftazidime 1gr/24 jam termasuk kategori IIIB karena hanya diberikan  selama  4  hari  sedangkan  menurut Seok dkk (2020), durasi penggunaan antibiotik di ICU adalah 5-7 hari.

## Kategori IIA
Kategori IIA merupakan kesesuaian dosis antibiotik.  Ceftazidime  1  gr/12  jam  dan ceftazidime 1 gr/8 jam adalah antibiotik empirik dengan  jumlah  tertinggi  dari  kategori  IIA, dengan  masing-masing  persentase  13,6%. Untuk  antibiotik  definitif  memiliki  persentase yang sama yaitu 10%, dengan rincian antibiotik pada  Tabel  IV.  Pada  pasien  sepsis  terjadi perubahan farmakokinetik berupa peningkatan volume  distribusi  darah  akibat  peningkatan permeabilitas  kapiler.  Untuk  antibiotik  yang bersifat hidrofilik seperti carbapenem, cephalosporin, penicillin, aminoglikosida dibutuhkan  peningkatan  dosis  sedangkan antibiotik  yang  bersifat  hidrofobik  seperti fluoroquinolon,  makrolida,  metronidazole, tetracycline,  dan  lincosamide  tidak  diperlukan penyesuaian dosis (Blot dkk., 2014; Freitas dkk., 2016; Kumar dan Singh, 2015; Shah dkk., 2015). Pada   pasien Acute   Kidney  Injury (AKI)  tanpa
Tabel IV. Sebaran Antibiotik Definitif Berdasarkan Kategori Gyssens
No  Antibiotik Definitif n 0 (%) V (%) IVA (%) IIIA (%) IIIB (%) IIA (%) IIB (%) IIC (%) 1 Amikacin 1 gr/24 jam 3 25 10,0 2 Amikacin 1.250 mg/24 jam 2 50 16,7 3 Amikacin 250 mg/24jam 1 10,0  14,3 4 Amikacin 500 mg/24jam 1 16,7 5 Ampicillin 1 gr/6 jam 1 10,0  14,3 6 Ampicillin 1,5 gr/24 jam 1 100 7 Ampicillin-sulbactam 1,5 gr/6 jam 1 50 8 Ampicillin-sulbactam 1,5 gr/8 jam 1 16,7 10,0  14,3 9 Ceftazidime 1gr/12 jam 1 16,7 10,0  14,3 10  Chloramphenicol 1gr/8jam 1 16,7 14,3 11  Chloramphenicol 500 mg/6jam 1 50 10,0 12 Cotrimoxazole 960 mg/12 jam per oral 1 100 13  Cotrimoxazole 960 mg/12 jam intra vena 1 50 14  Gentamicin 320 mg/24 jam 1 10,0 15  Gentamicin 80 mg/8 jam 1 10,0  14,3 16  Meropenem 1 gr/8 jam 2 25 17  Meropenem 500 mg/24 jam 1 13 18 Tigecycline LD 100 mg; MD 50mg/12 jam 2 25 19  Vancomycin 1 gr/12 jam 2 13 10,0 20  Vancomycin 500 mg/12jam 1 16,7 10,0  14,3
disertai  hemodialisis,  kecuali  aminoglikosida tidak diperlukan penyesuaian dosis karena AKI merupakan  kondisi  akut  dari  sepsis  akibat gangguan perfusi dari mikrosirkulasi (Sakr dkk., 2018).  Penggunaan  antibiotik  yang  optimal dibutuhkan  untuk  menghindari  terjadinya subterapetik dan toksisitas antibiotik,
mengingat  tingginya  tingkat  morbiditas  dan mortalitas pada sepsis (Shah dkk., 2015).
Pasien sepsis tanpa gangguan ginjal yang menggunakan antibiotik golongan carbapenem, cephalosporin, penicillin, aminoglikosida, fluoroquinolon,  makrolida,  metronidazole, tetracycline,  dan  lincosamide,  dosis  antibiotik yang  digunakan  adalah  dosis  normal.  Untuk meropenem,  meskipun  masih  banyak  pasien yang  diberikan  dosis  1  gr/8  jam,  tidak dikategorikan IIA karena masih dalam rentang rekomendasi  dosis  untuk  sepsis.  Selain  itu, peningkatan  dosis  pada  beta  laktam  termasuk carbapenem  tidak  memberikan  hasil  yang signifikan pada daya bunuh bakteri (Shah dkk., 2015).  Berdasarkan Lexicomp ®  (2020),  pada kondisi pasien tanpa ada gangguan ginjal dosis ceftazidime  dan  meropenem  untuk  pasien sepsis yaitu 2 gr/8 jam dan 1-2 gr/8 jam.

## Kategori IIB
Antibiotik  dengan  interval  yang  tidak tepat  termasuk  kategori  IIB.  Tiga  persentase teratas  dari  kategori  IIB  yaitu  26,5% (ceftriaxone  1gr/12jam),  8,8%  (ceftazidime  1 gr/12  jam,  ciprofloxacin  400mg/12jam,  dan meropenem  1  gr/12  jam),  5,9%  (ceftriaxone 1gr/8jam).  Untuk  kategori  IIB  dari  antibiotik definitif memiliki persentase yang sama sebesar 14,3%  dengan  rincian  antibiotik  dapat  dilihat pada Tabel IV. Dosis ceftriaxone dan ceftazidime untuk pasien infeksi pada peredaran darah yaitu 2  gr/24  jam  dan  2  gr/8  jam.  Namun,  pada ciprofloxacin  tidak  tertulis  dosis  untuk  infeksi peredaran darah sehingga dosis yang digunakan disesuaikan dengan infeksi yang mendasarinya.

## Kategori IIC
Kategori IIC merupakan kategori antibiotik dengan rute penggunaan tidak tepat. Pada  kategori  ini  antibiotik  digunakan  melalui rute oral . Azitromycin 500 mg/24 jam (66,7%) dan  cotrimoxazole  960  mg  2  tablet/8  jam (33,3%) adalah antibiotik empirik yang masuk kategori IIC sedangkan untuk antibiotik definitif hanya terdapat 1 antibiotik yaitu cotrimoxazole 960  mg/12  jam.  Pada  pasien  kritis,  beberapa
faktor yang yang mempengaruhi absorbsi obat secara oral yaitu dismotilitas lambung, interaksi dengan  komponen  lain,  atau  perubahan  pH lambung akibat obat proton pump inhibitor . Hal yang  sama  juga  terjadi  pada  saat  pemberian secara subcutanous ,  absorbsi  obat  akan berkurang  karena  menurunnya  sirkulasi peredaran  darah  pada  kulit  yang  diperburuk dengan  terjadinya  edema.  Pada  pasien  kritis penggunaan antibiotik lebih disarankan secara intra vena (Freitas dkk., 2016).

## Kategori 0
Terapi  antibiotik  untuk  pasien  sepsis merupakan hal penting  yang berkaitan dengan keberhasilan  terapi.  Penggunaan  secara  tepat dapat  memberikan  perbaikan  terhadap  luaran klinik dengan maksimal dan menurunkan angka mortalitas (Zhou dkk., 2019). Antibiotik rasional atau  kategori  0  yaitu  antibiotik  yang  tidak termasuk  kategori  VI  hingga  I.  Persentase kategori 0 dari antibiotik empirik adalah 13,6% dengan  6  antibiotik  memberikan  luaran  klinik membaik dan 17 antibiotik memberikan luaran klinik tidak membaik. Untuk antibiotik definitif, persentase  antibiotik  rasional  adalah  21,6% dengan  2  antibiotik  membaik  dan  6  antibiotik tidak membaik (Tabel V).
Luaran klinik yang tidak membaik masih lebih  banyak  dibandingkan  yang  membaik meskipun  telah  menggunakan  antibiotik  yang rasional.  Karena  waktu  pemberian  antibiotik pada  sepsis  sangat  menentukan  hasil  terapi, pemberian  antibiotik  yang  tepat  pada  pada “ goldem time” yaitu  1 jam pertama dari pasien didiagnosis  sepsis,  dapat  mengurangi  jumlah bakteri  dan  menghentikan  bakteri  untuk memproduksi substansi toksik
(Lertwattanachai dkk., 2020; Levy dkk., 2018).
Penyakit  komorbid  juga  menentukan luaran  klinik  pasien.  Penyebab  kematian  dari sepsis  berkaitan  dengan  adanya  penyakit komorbid       yang      sudah       parah. Kematian tertinggi           diakibatkan           karena         sepsis dan  sebagian  besar  dari  kematian  tidak  dapat terhindarkan  meskipun  sudah  mendapatkan perawatan dengan baik. (Rhee dkk., 2019). Antibiotik  rasional  dengan  jumlah tertinggi  dari  antibiotik  empirik  yaitu meropenem  1gr/8  jam  dengan  persentase 73,9%.  Untuk  antibiotik  definitif,  persentase antibiotik rasional lebih merata karena terdapat 3  antibiotik  dengan  persentase  yang  sama sebesar  25%  yaitu  amikacin  1  gr/24  jam,

## Mayada Rakhmima Karizki, et al
meropenem 1 gr/8 jam, dan tigecycline LD 100 mg; MD 50mg/12  jam  sedangkan  persentase meropenem 500 mg/24 jam dan vancomycin 1 gr/12 jam masing-masing 13%.
Rasionalitas Antibiotik Tabel V menunjukkan analisis hubungan rasionalitas  antibiotik  empirik  dan  definitif dengan  luaran  klinik.      Diperoleh        sebanyak 169  kategori  untuk  antibiotik  empirik  dan  37 kategori  untuk  antibiotik  definitif.  Masing- masing  diperoleh  p>0,05,  menunjukkan  tidak ada hubungan yang signifikan antara rasionalitas antibiotik dengan luaran klinik. Hal tersebut  dikarenakan  terdapat  banyak  faktor yang  menentukan  keberhasilan  terapi  sepsis meliputi  keparahan  penyakit  yang  dinilai  dari skor SOFA, macam dan proses pemberian terapi, serta  keparahan  sumber  infeksi  dan  penyakit penyerta  (Levy  dkk.,  2018;  Rhee  dkk.,  2019; Singer  dkk.,  2016).  Meskipun  antibiotik merupakan  terapi  yang  penting  untuk menentukan  luaran  klinik,  namun  terdapat terapi  lain  yang  berperan  menentukan keberhasilan  terapi  antibiotik.  Menurut  SSC (2018),  penanganan  sepsis  diperlukan  proses sesegera  mungkin  yaitu  dalam  waktu  1  jam setelah  pasien  didiagnosis  sepsis.  Terapi  yang sangat  direkomendasikan  adalah  pemberian antibiotik
dengan
prinsip de-eskalasi, pemberian  infus  kristaloid  untuk  pasien hipotensi atau kadar serum lak tat ≥ 4 mmol/L serta  pemberian vasopressor untuk  MAP  <65 mmHg.
Skor  SOFA  yang  semakin  tinggi sebanding  dengan  meningkatnya  resiko kematian.  Persentase  kematian  yang  terjadi pada skor antara 0 – 6, 13 – 14, dan >15 berturut- turut  sebesar  <10%,  50%  dan  90%  (Gül  dkk., 2017). Namun, pada penelitian ini banyak skor SOFA  tidak  dapat  dihitung  secara  keseluruhan karena  terdapat  beberapa  data  laboratorium yang tidak lengkap. Penelitian Avni dkk (2015)
menyebutkan  bahwa  norepinephrine  (NE) merupakan vasopressor lini 1 untuk terapi syok sepsis.  Pemberian  NE  secara  konsisten  dapat menurunkan mortalitas pada hari ke-28 dengan resiko terjadinya efek samping dan aritmia lebih rendah dibandingkan dopamin. Pada penelitian ini  pilihan vasopressor yang  utama  adalah  NE. (Avni dkk., 2015)

## KESIMPULAN
Rasionalitas penggunaan antibiotik pada pasien  sepsis  di  ICU  RSUP  Dr.  Sardjito  tahun 2018-2019 yaitu kategori 0 (rasional) sebanyak 13,6% (23 antibiotik) untuk antibiotik empirik dan  21,6%  (8  antibiotik)  untuk  antibiotik definitif.  Total  persentase  antibiotik  empirik dan  antibiotik  definitif  yang  tidak  rasional (kategori I-V)  secara berurutan  sebesar 86,4% (146 antibiotik) dan 78,4% (29 antibiotik). Dari penelitian  ini  dapat  disimpulkan  bahwa  tidak terdapat  hubungan  yang  signifikan  antara rasionalitas antibiotik dengan luaran klinik.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terimakasih kepada  Lembaga  Pengelola  Dana  Pendidikan (LPDP)  sebagai  penyandang  dana  dalam penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Angus,  D.C.  dan  Van  Der  Poll,  T.,  2013.  Severe Sepsis  and  Septic  Shock. New  England Journal of Medicine , 369 : 840 – 851. Avni, T., Lador, A., Lev, S., Leibovici, L., Paul, M., dan Grossman, A., 2015. Vasopressors for the  Treatment  of  Septic  Shock: Systematic  Review  and  Meta-Analysis. PLOS ONE , 10 : 1 – 17. Blot, S.I., Pea, F., dan Lipman, J., 2014. The Effect of Pathophysiology on Pharmacokinetics in  The  Critically  Ill  Patient — Concepts
Appraised by The Example of
Tabel V. Analisis Hubungan Rasionalitas Antibiotik Empirik dengan Luaran Klinik Antibiotik Rasionalitas Antibiotik Luaran Klinik Total % p Membaik Belum Membaik Empirik Rasional 6 17 23 13,6 0,829 Tidak Rasional 45 101 146 86,4 Definitif Rasional 2 6 8 21,6 0,232 Tidak Rasional 16 13 29 78,4

## Rasionalitas Penggunaan Antibiotik Empirik dan Definitif pada Pasien Sepsis
Antimicrobial  Agents. Advanced  Drug
Delivery Reviews , 77 : 3 – 11. Brook,  I.,  Wexler,  H.M.,  dan  Goldstein,  E.J.C.,
2013.  Antianaerobic  Antimicrobials: Spectrum  and  Susceptibility  Testing. Clinical  Microbiology  Reviews , 26 :  526 –
546. Caınzos, M., 2008. Review of The Guidelines for Complicated  Skin  and  Soft  Tissue Infections and Intra-Abdominal Infections — are  They  Applicable  Today?
European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases , 14 : 9 – 18. Chen, C.-M., Cheng, K.-C., dan Yu, W.-L., 2014. Age May  Not  Influence  the  Outcome  of Patients  with  Severe  Sepsis  in  Intensive Care  Units. International  Journal  of Gerontology , 8 : 22 – 26. Christophe, A., 2007. Influence of Gender on the Outcome  of  Severe  Sepsis. Critical  Care Medicine , 132 : 1786 – 1793.
Dellinger,  R.P.,  Levy,  M.M.,  Rhodes,  A.,  Annane,
D.,  Gerlach,  H.,  Opal,  S.M.,  dkk.,  2013. Surviving Sepsis Campaign: International
Guidelines  for  Management  of  Severe
Sepsis  and  Septic  Shock:  2012. Critical
Care  Medicine  and  Intensive  Care Medicine , 41 : 580 – 637. Freitas,  F.M.,  Zamoner,  W.,  Souza  Garms,  D.S., Oliveira,  M.G.,  Balbi,  A.L.,  dan  Ponce,  D., 2016. The Use of Antimicrobials in Septic Patients  with  Acute  Kidney  Injury. Antimicrobials  in  critical  patients , 39 : 323 – 328.
Genga,  K.R.  dan  Russell,  J.A.,  2017.  Update  of Sepsis in the Intensive Care Unit. Journal of Innate Immunity , 9 : 441 – 455. Gushka,  H.,  2015.  'Evaluasi  Penggunaan
Antibiotika pada Pasien Sepsis  di Ruang ICU Rumah Sakit Umum Daerah Serang'. Tesis, M.Sc., Fakultas Farmasi,
Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
Kemenkes  RI,  2015. Peraturan  Menteri Kesehatan  Republik  Indonesia,  Nomor  8 Tahun 2015, Tentang Program Pengendalian  Resistensi  Antimikroba  Di Rumah  Sakit .  Jakarta,  Kementrian
Kesehatan Republik Indonesia. Kumar,  A.  dan  Singh,  N.P.,  2015.  Antimicrobial Dosing  in  Critically  Ill  Patients  with Sepsis‑Induced  Acute  Kidney  Injury. Indian  Journal  of  Critical  Care  Medicine , 19 : 99 – 106.
Lertwattanachai,
T., Montakantikul, P.,
Tangsujaritvijit,  V.,  Sanguanwit,  P., Sueajai, J., Auparakkitanon, S., dkk., 2020. Clinical Outcomes of Empirical High-Dose
Meropenem in Critically Ill Patients with Sepsis  and  Septic  Shock:  A  Randomized Controlled Trial. Journal of Intensive Care , 8 : 1 – 10. Levy, M.M., Evans, L.E., dan Rhodes, A., 2018. The Surviving Sepsis Campaign Bundle: 2018 Update. Intensive Care Medicine , 44 : 925 – 928. Liang,  S.Y.  dan  Kumar,  A.,  2015.  Empiric Antimicrobial  Therapy  in  Severe  Sepsis and  Septic  Shock:  Optimizing  Pathogen Clearance. Current  Infectious  Disease Reports , 17 : 36.
Llor,  C.  dan  Bjerrum,  L.,  2014.  Antimicrobial
Resistance: Risk Associated with Antibiotic  Overuse  and  Initiatives  to Reduce  the  Problem.
Therapeutic Advances in Drug Safety , 5 : 229 – 241. Martin, G.S., Mannino, D.M., dan Moss, M., 2006. The  Effect  of  Age  on  The  Development and  Outcome  of  Adult  Sepsis. Crit  Care Med , 34 : 15 – 21. Mayr, V.D., Dünser, M.W., Greil, V., Jochberger, S., Luckner, G., Ulmer, H., dkk., 2006. Causes of Death and Determinants of Outcome in Critically  Ill  Patients. Critical  Care , 10 : R154.
Pietropaoli,  A.P.,  Glance,  L.G.,  Oakes,  D.,  dan Fisher,  S.G.,  2010.  Gender  Differences  in Mortality  in  Patients  with  Severe  Sepsis or Septic Shock. Gender Medicine , 7 : 422 – 437.
Pradipta,  I.S.,  2009.  'Evaluasi  Penggunaan Antibiotik pada Pasien Sepsis di Bangsal Rawat  Inap  Penyakit  Dalam  RSUP  DR. Sardjito  Yogyakarta  Periode  September- November  2008'.  Universitas  Gadjah Mada,  Tesis,  M.Sc.,  Fakultas  Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta. Razazi, K., 2017. Frequency, Associated Factors and  Outcome  of  Multi-Drug-Resistant Intensive Care Unit-Acquired Pneumonia Among Patients Colonized with Extended- Spectrum β -Lactamase-
Producing Enterobacteriaceae 7.
Rhee, C., Jones, T.M., Hamad, Y., Pande, A., Varon, J.,  O’Brien,  C.,  dkk.,  2019.  Prevalence, Underlying Causes, and Preventability of Sepsis-Associated  Mortality  in  US  Acute

## Mayada Rakhmima Karizki, et al
Care Hospitals. Critical Care Medicine , 2 : 1 – 14.
Rhodes, A., Evans, L.E., Alhazzani, W., Levy, M.M., Antonelli,  M.,  Ferrer,  R.,  dkk.,  2017. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic  Shock:  2016. Intensive  Care Medicine , 43 : 304 – 377.
Sakr, Y., Jaschinski, U., Wittebole, X., Szakmany, T., Lipman, J., Ñamendys-Silva, S.A., dkk., 2018.  Sepsis  in  Intensive  Care  Unit Patients:  Worldwide  Data  from  the Intensive Care over Nations Audit. Open Forum Infectious Diseases , 5 : 1 – 9.
Seok,  H.,  Jeon,  J.H.,  dan  Park,  D.W.,  2020. Antimicrobial Therapy and Antimicrobial Stewardship  in  Sepsis. Infection  & Chemotherapy , 52 : 19.
Shah,  S.,  Barton,  G.,  dan  Fischer,  A.,  2015.
Pharmacokinetic  considerations  and dosing  strategies  of  antibiotics  in  the critically  ill  patient. Journal  of  the
Intensive Care Society , 16 : 147 – 153. Singer,  M.,  Deutschman,  C.S.,  Seymour,  C.W., Shankar-Hari,  M.,  Annane,  D.,  Bauer,  M., dkk.,  2016.  The  Third  International Consensus  Definitions  for  Sepsis  and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA , 315 : 801 – 810. Timsit, J.-F., Soubirou, J.-F., Voiriot, G., Chemam,
S., Neuville, M., Mourvillier, B., dkk., 2014. Treatment  of  Bloodstream  Infections  in ICUs. BMC Infectious Diseases , 14 : 1 – 11. Zhou, X., Su, L.-X., Zhang, J.-H., Liu, D.-W., dan Long, Y., 2019. Rules of Anti-Infection Therapy  for  Sepsis  and  Septic  Shock. Chinese Medical Journal , 132 : 589 – 596.