Hubungan Neutrophil – Lymphocyte Ratio (NLR) Terhadap Mortalitas Pasien Sepsis di Unit Perawatan Intensif RSUP Haji
Adam Malik Pada Tahun 2018
Bastian Lubis 1 *, Ahmad Yapiz Hasby 1 , Alvin Oktomy Putra 1, ,Gema Nazri Yanni 2 , Putri Amelia 2
1. Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara
2. Departemen Pediatri, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara

## ABSTRAK
Sepsis adalah keadaan disfungsi organ yang mengancam jiwa yang disebabkan karena disregulasi respons tubuh terhadap infeksi. Sepsis juga merupakan penyebab kematian utama di antara pasien kritis unit perawatan intensif non-koroner di Amerika Serikat. Salah satu biomarker yang digunakan adalah  neutrophil-lymphocyte  ratio (NLR). Sampai saat ini masih belum digelar konsensus untuk melihat hubungan antara NLR dengan prognosis pasien sepsis. Tujuan penelitian ini untuk melihat hubungan  NLR  terhadap  mortalitas  pasien  sepsis  di  ICU  RSUP  Haji  Adam  Malik.  Penelitian  ini merupakan penelitian analitik dengan desain penelitian berupa cross-sectional. Data penelitian ini menggunakan data sekunder berupa rekam medis dan metode pengumpulan data berupa total sampling.  Dari  hasil  penelitian,  didapatkan  insidensi  sepsis  di  ICU  (termasuk  CVCU)  Rumah  Sakit Umum Pusat (RSUP) Haji Adam Malik pada tahun 2018 sebanyak 97 pasien dan didominasi oleh pasien lansia (>45 tahun) sebanyak 58 orang. Hasil analisis bivariat uji Fisher’s Exact Test didapatkan tidak adanya hubungan yang signifikan secara statistik dengan nilai nilai p = 0,371 antara NLR terhadap mortalitas pasien sepsis. Tidak didapatkan hubungan NLR terhadap mortalitas pasien sepsis.

## Kata kunci: Mortalitas, NLR, Sepsis
*penulis korespondensi
DOI: 10.55497/majanestcricar.v39i1.213

## ABSTRACT
Background: Gastrointestinal endoscopy is a procedure to evaluate various gastrointestinal Sepsis is a life-threathening organ dysfunction caused by dysregulation of the body’s responsse to infection. Sepsis is also a leading cause of death among critically ill patients in non – coronary intensive care units in the United States. To evaluate how severe an inflammation is, biomarker is used. One of them is neutrophil – lymphocyte ratio (NLR). Until today, the consensus to see the correlation between NLR and prognosis of sepsis patients has not been held. For that reason, the NLR value of sepsis patients is still a controversy and needs further investigation. The goal of this study is to see the correlation between  NLR  towards  the  mortality  of  sepsis  patient  the  intensive  care  unit  of  RSUP  Haji  Adam Malik. This is an analytic study with cross –sectional design. The data used in this study is secondary data such as medical records and collected using total sampling method. The total incidence of sepsis in ICU (including CVCU) of RSUP Haji Adam Malik in 2018 is 97 patients and it is dominated by the elderly (> 45 years old) with a total of 58 people and men (58 people). The result of the bivariate analysis using Fisher’s Exact test resulted in showing no significant correlation between NLR towards the mortality of sepsis patient with p value of 0.371. There is no correlation between NLR towards mortality of sepsis patient.
Key words: Mortality, NLR, Sepsis
*corresponding author
The Correlation Between Neutrophil-Lymphocyte Ratio (NLR) Towards the Mortality of Sepsis Patients in The Intensive Care Unit of RSUP Haji Adam Malik in 2018
Bastian Lubis 1 *, Ahmad Yapiz Hasby 1 , Alvin Oktomy Putra 1, ,Gema Nazri Yanni 2 , Putri Amelia 2
1.  Anaesthesiology  and  Intensive  Therapy  Department,  Faculty  of  Medicine,  Universitas Sumatera Utara
2.  Pediatric Department, Faculty of Medicine, Universitas Sumatera Utara
Sepsis adalah keadaan disfungsi organ yang mengancam jiwa yang disebabkan karena disregulasi respons tubuh terhadap infeksi. 1 Sepsis  juga  merupakan  penyebab  kematian utama di Amerika Serikat terutama diantara pasien  kritis  di  unit  perawatan  intensif  non- koroner. 2 Berdasarkan  buletin  yang  diterbitkan oleh  World  Health  Organization (WHO) pada tahun 2010 yang dikutip oleh sebuah penelitian tahun  2018,  setiap  tahunnya  terjadi  750.000 kasus sepsis di Amerika Serikat. 3 Insidensi sepsis  di  Indonesia  tidak  tercatat  secara  pasti, namun menurut beberapa rumah sakit rujukan, prevalensi  sepsis  berkisar  15%−37,2%  pada pasien rawat intensif dengan derajat mortalitas sebesar  37%−80%.  Pada  tahun  2010,  tercatat bahwa prevalensi pasien rawat intrnsif yang menderita sepsis di Rumah Sakit Dr. Cipto Mangunkusumo  adalah  25%  dengan  derajat mortalitas sebesar 77,3%. 4
Biomarker  mempunyai  peranan  penting  dalam proses ini karena dapat mengindikasikan ada atau  tidaknya  sepsis,  derajat  keparahan  sepsis, serta membedakan infeksi yang disebabkan oleh bakteri, virus ataupun jamur. Fungsi potensial lain biomarker termasuk didalamnya untuk menentukan prognosis, menentukan terapi antibiotik  yang  akan  digunakan,  mengevaluasi responss pasien sepsis terhadap terapi, membedakan mikroorganisme penyebab sepsis (gram  positif  atau  gram  negatif),  memprediksi komplikasi ataupun terjadinya disfungsi organ pada pasien sepsis. Namun, peran biomarker dalam tatalaksana sepsis masih belum dapat ditentukan secara pasti. 5
Neutrophil  –  lymphocyte  ratio (NLR), salah satu biomarker yang mudah untuk diakses dan dapat dihitung dengan adanya pemeriksaan darah lengkap, pertama kali digunakan sebagai biomarker tambahan dalam menilai respons inflamasi secara klinis pada tahun 2001. Sampai saat ini, belum digelar konsensus untuk melihat hubungan antara NLR dengan prognosis pasien sepsis.  Menurut  sebuah  penelitian  tahun  2015 oleh Riche dkk. menunjukkan adanya perubahan NLR secara terbalik dimana pada pasien sepsis yang mengalami early death  (<5  hari)  kadar NLR lebih rendah dibandingkan pasien yang mengalami  late death  (>5  hari). 6 Namun, ada
juga  penelitian  yang  menyatakan  bahwa  nilai NLR  tidak  berhubungan  dengan  mortalitas pasien sepsis. Oleh karena itu, fungsi NLR secara klinis pada pasien sepsis masih merupakan suatu kontroversi dan membutuhkan investigasi lebih lanjut. 7

## METODOLOGI PENELITIAN
Jenis penelitian yang digunakan pada penelitian ini adalah analitik dengan desain potong lintang. Penelitian  ini  dilakukan  dengan  menggunakan data sekunder melalui data rekam medis penderita sepsis di ICU RSUP Haji Adam Malik. Penelitian  ini  dilaksanakan  di  RSUP  Haji  Adam Malik Medan dan dilaksanakan pada Juli– Desember 2019.
Sampel  penelitian  yang  digunakan  adalah seluruh rekam medis pasien sepsis yang tercatat di ICU RSUP Haji Adam Malik dari 1 Januari 2018– 31 Desember 2018 dengan teknik pengambilan sampel berupa total sampling dengan kriteria inklusi  berupa  pasien  yang  berusia  ≥18  tahun serta memiliki hasil perhitungan jenis leukosit. Kemudian data dianalisa menggunakan software analisis  berupa  SPSS  dengan  metode  analisa bivariat, yaitu fisher exact test.

## HASIL PENELITIAN
Jumlah  pasien  sepsis  di  RSUP  Haji  Adam  Malik Medan  periode  1  Januari  -  31  Desember  2018 adalah  sebanyak  457  pasien.  Sampel  yang memenuhi  kriteria  inklusi  penelitian  ini  adalah 90  orang  dari  total  97  orang  yang  di  rawat  di ICU  (termasuk  CVCU)  RSUP  Haji  Adam  Malik. Insidensi sepsis di unit perawatan intensif RSUP Haji Adam Malik periode 1 Januari–31 Desember 2018 didominasi pasien dengan jenis kelamin laki-laki  sebanyak  58  orang  dengan  persentase sebesar  64,4%,  sedangkan  untuk  jenis  kelamin perempuan didapatkan jumlah sampel sebanyak 32  orang  dengan  persentase  sebesar  35,6%. Untuk perbedaan nilai NLR antara kedua jenis kelamin, didapatkan median nilai NLR pada jenis kelamin laki-laki sebesar 15,18, sedangkan pada jenis kelamin perempuan didapatkan median nilai NLR sebesar 11,20. Pada penelitian ini  didapatkan  median  kadar  neutrofil  yang lebih  tinggi  pada  pria  yaitu  sebesar  14,76  dan kadar  limfosit  yang  lebih  tinggi  pada  wanita yaitu sebesar 1,11.

## PENDAHULUAN
Variabel n (%) = 90 Kelompok Usia Dewasa (18 - 45) 32 (35,6) Lanjut usia (>45)** 58 (64,4) Jenis Kelamin Laki-laki 58 (64,4) Perempuan 32 (35,6) Neutrofil* 14,27 (1,40 - 65,02) Nilai neutrofil berdasarkan jenis kelamin* Laki-laki 14,76 (1,40−44,08) Perempuan 13,38 (1,72−65,02) Nilai neutrofil berdasarkan kelompok usia* Dewasa 114,20 (1,66−65,02) Lanjut usia** 14,27 (1,40−63,46) Limfosit 1,01 (0,08-12,76) Nilai limfosit berdasarkan jenis kelamin Laki-laki 1,02 (0,08−12,76) Perempuan 1,11 (0,22−9,77) Nilai limfosit berdasarkan kelompok usia Dewasa 50 (50,5%) Lanjut usia** 25 (49%) NLR* 14,14 (1,00-105,76) Nilai NLR berdasarkan jenis kelamin* Laki-laki 15,18 (1,003−72) Perempuan 11,20 (1,15−105,76) Nilau NLR berdasarkan kelompok usia* Dewasa 13,26 (1,003−72) Lanjut usia** 15,63 (2,18−105,76)
*Digunakan median (min – max) dikarenakan data tidak berdistribusi normal **Cut off  usia lansia berdasarkan Depkes RI 2009 yang menyatakan bahwa lansia dimulai dari lansia awal yaitu usia 46 tahun- 55 tahun, dilanjutkan lansia akhir dari usia 56 – 65 tahun dan manula un- tuk >65 tahun.

## Tabel 1. Karakteristik Subjek Penelitian
Hasil analisis dianggap bermakna bila nilai ber- dasarkan kelompok usia, didapatkan hasil bahwa
insidensi sepsis di unit perawatan intensif RSUP Haji Adam Malik periode 1 Januari - 31 Desember
Lubis B, dkk. organ  dan  meningkatkan  risiko  kematian. Pada  keadaan  seperti  ini,  hormon  seksual laki-laki  (misalnya,  androgen)  memberi  efek merusak dikarenakan hormon tersebut bersifat menekan  cell- mediated immunity sehingga menyebabkan respons imun terganggu, sedangkan hormon seksual perempuan memberi  efek  protektif  pada  saat  terjadi keadaan tersebut, sehingga menyebabkan respons imun tidak terganggu dan menurunkan risiko mortalitas. 10 Kadar NLR pada penelitian ini didapatkan median nilai NLR laki-laki lebih tinggi. Hal tersebut berlawanan terhadap hasil penelitian pada suatu populasi yang sehat oleh penelitian tahun 2019, yang menyatakan bahwa nilai NLR berbeda-beda  untuk  setiap  ras,  namun  untuk ras Asia, selalu didapatkan kadar NLR yang lebih tinggi  pada  kaum  wanita.  Walaupun  alasannya belum  diketahui  secara  pasti,  tetapi  ada  yang menyatakan bahwa dikarenakan kadar hormon estrogen  yang  lebih  tinggi  pada  perempuan dibandingkan laki-laki, maka nilai NLR perempuan lebih tinggi dikarenakan hormon estrogen dapat menghambat terjadinya apoptosis sel neutrofil. 10 Distribusi insidensi sepsis berdasarkan kelompok usia didominasi oleh pasien lanjut usia dengan persentase sebesar 64,4%. Hal ini sesuai dengan penelitian  oleh  Juneja  dkk.  tahun  2012,  yang menyatakan bahwa insidensi dan prevalensi sepsis menjadi lebih tinggi seiring bertambahnya usia dikarenakan pada lansia sistem imun tubuh mengalami degradasi seiring bertambahnya usia.  Patofisiologi  terjadinya  hal  tersebut sangatlah  kompleks  dan  bersifat  multifaktorial. Pada lansia, cell – mediated immune system dan
Kadar NLR
Mortalitas Nilai P Early Death Late Death Rendah 9 (10%) 4 (4,44%) 0,371 Tinggi 41 (45,56 %) 36 (40 %) Total 50 (55,56 %) 40 (44,44 %)
Tabel 2. Hubungan NLR terhadap mortalitas pasien sepsis
2018 didominasi oleh lanjut usia dengan jumlah sampel  sebanyak  58  orang  dengan  persentase sebesar 64,4%, sedangkan untuk kelompok usia dewasa didapatkan sampel sebanyak 32 orang dengan  persentase  sebesar  35,6%.  Untuk  per- bedaan nilai NLR berdasarkan kelompok usia, di- dapatkan median nilai NLR pada kelompok umur lanjut  usia  sebesar  15,63,  sedangkan  pada  ke- lompok usia dewasa didapatkan median nilai NLR sebesar  13,26.  Pada  penelitian  ini  didapatkan kadar neutrofil yang lebih tinggi pada lanjut usia yaitu sebesar 14,27 dan kadar limfosit yang lebih tinggi pada dewasa yaitu sebesar 1,42 (Tabel 1). Mayoritas pasien sepsis dengan kadar NLR yang  tinggi  pada  saat  pertama  kali  ke  ICU mengalami early death yaitu sebanyak 41 orang dengan  persentase  sebesar  45,56%  (Tabel  2). Dikategorikan early death jika kematian terjadi < 5 hari dan late death jika kematian terjadi > 5 hari. 6
NLR  adalah  rasio  jumlah  neutrofil  absolut terhadap jumlah limfosit absolut, 8 dikategorikan menjadi tinggi atau rendah sesuai dengan cut-off value yaitu 5, dimana jika >5 maka dikategorikan meningkat,  dan  <5  dikategorikan  menurun. 9

## PEMBAHASAN
Distribusi data sepsis dan kadar NLR berdasarkan jenis kelamin menunjukkan hasil bahwa insidensi sepsis didominasi oleh kaum laki – laki dengan persentase sebesar 64,4%. Hal ini sesuai dengan hasil dari penelitian tahun 2014, yang menyatakan bahwa pada saat terjadi sepsis, sistem imun, sitokin serta sel endotel mengalami gangguan dan menyebabkan mikrosirkulasi terganggu sehingga mengakibatkan terjadinya disfungsi
sistem imun humoral mengalami ketidakstabilan secara  fungsional  dimana  organ  timus,  organ mayor dalam   adaptive  cell  –  mediated immune  system  mengalami  atrofi  sehingga respons imun yang dihasilkan menjadi terbatas. Selain sel T, sel B juga mengalami penurunan seiring bertambahnya usia. Makrofag juga mengalami perubahan fungsi dimana terjadinya penurunan  pemrosesan  antigen  menjadi  sel  T, menyebabkan  aktivitas  bakterisidal  berkurang. Selain makrofag, sel yang berperan dalam innate immunity seperti neutrofil dan natural killer cells juga mengalami gangguan sehingga sel tersebut menjadi  kurang  sensitif  dalam  mengenali  dan menghancurkan sel yang telah terinfeksi. 9,10 Kadar NLR juga dapat dipengaruhi oleh faktor usia, terutama pada wanita, dimana pada wanita lanjut usia didapatkan kadar NLR yang lebih rendah dikarenakan terjadi penurunan kadar estrogen akibat menopause pada populasi sehat. 9 Hal  ini  bertentangan  pada  penelitian ini dimana didapatkan median kadar NLR yang  lebih  tinggi  pada  kelompok  lanjut  usia. Hasil distribusi silang kadar NLR dengan mortalitas pasien sepsis pada tabel 2 menunjukkan bahwa mayoritas pasien dengan kadar NLR yang tinggi  pada  saat  pertama  kali  masuk  ke  ICU mengalami  early death,  yakni  sebesar  45,56%. Setelah  dilakukan  uji  signifikansi  menggunakan fisher  exact  test,  didapatkan  nilai  p  =  0,371 (p>0,05)  sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa tidak ada hubungan antara kadar NLR terhadap mortalitas pasien sepsis. Hal ini bertentangan dengan  hasil  yang  diperoleh  dari  penelitian yang  dilakukan  tahun  2015  dimana  mereka menyatakan bahwa kadar NLR yang rendah pada awal masuk di ICU memiliki risiko lebih tinggi  untuk  mengalami  early  death  karena terjadinya peningkatan kadar limfosit. 6 Pada pasien  sepsis  di  ICU  RSUP  Haji  Adam  Malik, mayoritas pasien mengalami penurunan kadar limfosit absolut disertai peningkatan kadar neutrofil  absolut  sehingga  didapatkan  kadar NLR  yang  cukup  tinggi  pada  pasien  sepsis  di ICU RSUP Haji Adam Malik. Menurut penelitian 2019, adapun hal-hal yang mempengaruhi kadar NLR selain jenis kelamin dan usia yaitu, suhu. Pada suhu yang dingin, terutama musim dingin, level  inflamasi  cenderung  lebih  tinggi  karena prevalensi infeksi oleh virus semakin tinggi dan
Hal  ini  berbeda  dengan  penelitian  oleh  Riche et al pada tahun 2015 yang menyatakan bahwa pasien yang mengalami early death  mempunyai NLR yang lebih rendah pada awal masuk. Pada penelitian ini tidak didapatkan hubungan antara NLR terhadap mortalitas pasien sepsis di ICU RSUP Haji Adam Malik (nilai p = >0,05).
biasanya perubahan tersebut lebih tampak pada perempuan, dan indeks massa tubuh (IMT), dimana hal tersebut dapat memengaruhi kadar NLR pada wanita dikarenakan telah diteliti juga sebelumnya dan juga obesitas sering dianggap berhubungan  dengan  proses  inflamasi  kronis. 10 Beberapa studi juga telah menyarankan  bahwa NLR dapat menjadi alternatif yang lebih murah dan mudah dalam menentukan reaksi inflamasi dibandingkan dengan C-reactive  protein dan sitokin seperti IL-6. Namun menurut penelitian tahun  2013,  NLR  tidak  dapat  menggantikan fungsi  CRP  dan  IL-6  secara  keseluruhan  tetapi hanya sebagai tambahan antar kedua biomarker sehingga dapat disimpulkan bahwa fungsi NLR sebagai penanda inflamasi masih kurang untuk menentukan prognosis pada pasien sepsis. 10

## SIMPULAN
Dari  hasil  penelitian  ini,  adapun  kesimpulan yang dapat diambil adalah pasien sepsis di ICU RSUP Haji Adam Malik Medan pada tahun 2018 didominasi oleh laki laki (64,4%) dan lanjut usia (64,4%)  dengan  median  kadar  NLR  sebesar 14,14.  Pasien  sepsis  di  ICU  RSUP  Haji  Adam Malik yang mengalami early death cenderung mempunyai  NLR  yang  tinggi  pada  awal  masuk.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Singer M, Deutschman CS, Seymour C, Shnkar-Hari  M,  Annane  D,  Bauer  M,  et  al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). JAMA - J Am Med Assoc. 2016;315(8):801–10. 2.  Mayr FB, Yende S, Angus DC. Epidemiology of severe sepsis. Virulence.2014;5(1):1–11.
3.  Irvan I, Febyan F, Suparto S. Sepsis dan Tata Laksana Berdasar Guideline Terbaru. JAI (Jurnal Anestesiol Indones. 2018;10(1):62.
4.  Arif SK, Rukka ABS, Wahyuni S. Comparison
of  neutrophils-lymphocytes  ratio  and procalcitonin  parameters  in  sepsis  patient treated in intensive care unit Dr. Wahidin hospital, Makassar, Indonesia. J Med Sci. 2017;17(1):17–21.
5.  Pierrakos  C,  Vincent  JL.  Sepsis  biomarkers: A  review.  Crit  Care.2010;14(1):1–18.
6.  Riché F, Gayat E, Barthélémy R, Le Dorze M,
Matéo J, Payen D. Reversal of neutrophil-to- lymphocyte  count  ratio  in  early  versus  late death from septic shock. Crit Care [Internet]. 2015;19(1):1–10.  Available  from:  http:// dx.doi.org/10.1186/s13054-015-1144-x 7.  Hwang SY, Shin TG, Jo IJ, Jeon K, Suh GY, Lee TR,  et  al.  Neutrophil-to-  lymphocyte  ratio as a prognostic marker in critically-ill septic patients. Am J Emerg     Med     [Internet]. 2017;35(2):234–9.     Available     from: http:// dx.doi.org/10.1016/j.ajem.2016.10.055 8.  Ni  A.  Reference  Values  of  Neutrophil- Lymphocyte  Ratio,  Platelet-Lymphocyte
Ratio  and  Mean  Platelet  Volume  in Healthy Adults in North Central Nigeria. J  Blood  Lymph  [Internet].  2016  [cited 2019  Nov  27];6(1).  Available  from: https://www.omicsgroup.org/journals/ reference-values-of-neutrophillymphocyte- ratio-plateletlymphocyte-ratio-and- mean-platelet-volume-in-healthy-adults-in- north-centra-.php?aid=68492
9.  Gurol G, Ciftci IH, Terzi HA, Atasoy AR, Ozbek A, Koroglu M. Are There Standardized Cutoff Values for Neutrophil-Lymphocyte Ratios in Bacteremia or Sepsis? Journal of Microbiology and  Biotechnology  [Internet].  2015  Apr  28 [cited  2021  Feb  17];25(4):521–5.  Available from:  http://www.jmb.or.kr/journal/view. html?doi=10.4014/jmb.1408.08060 10. Angele  MK,  Pratschke  S,  Hubbard  WJ, Chaudry  IH.  Gender  differences  in  sepsis: Cardiovascular and immunological aspects. Virulence. 2014;5(1):12–9.