## Mean Platelet Volume sebagai Faktor Prognostik Sepsis pada Anak
Ria Puspitasari, Rina C. Saragih, Munar Lubis Divisi Emergensi Rawatan Intensif Anak (ERIA),
Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP. H. Adam Malik, Medan, Indonesia

## ABSTRAK
Sepsis adalah kondisi klinis disfungsi organ yang berpotensi mengancam nyawa. Skor Pediatric Logistic Organ Dysfunction 2 (PELOD-2) sering digunakan  untuk  memprediksi  kematian  pasien  sepsis.  Sebagian  besar  penelitian  menemukan  adanya  peningkatan  nilai  MPV  pada  pasien sepsis, baik neonatus maupun dewasa. Nilai MPV dapat dijadikan salah satu parameter untuk menilai prognosis pasien sepsis.
Kata kunci: MPV, sepsis

## ABSTRACT
Sepsis is a clinical condition of organ dysfunction that potentially life-threatening. Pediatric Logistic Organ Dysfunction 2 (PELOD-2) is used to predict mortality in patients with sepsis. Many studies found increased MPV value in sepsis (neonates and adults). MPV can become a prognostic parameter in sepsis. Ria Puspitasari, Rina C. Saragih, Munar Lubis. Mean Platelet Volume as Prognostic Factor in Sepsis in Pediatrics
Keywords: MPV, sepsis

## PENDAHULUAN
Sepsis  adalah  kondisi  klinis  disfungsi  organ yang berpotensi mengancam nyawa disebabkan  oleh  respons  pejamu  terhadap infeksi. 1 Sepsis dan syok septik adalah masalah kesehatan utama yang mempengaruhi jutaan orang  di  seluruh  dunia  setiap  tahun. 1 Angka kejadian  sepsis  di  Amerika  Serikat  adalah 0,56  kasus  per  1000  populasi  per  tahun. Insidens  tertinggi  pada  kelompok  usia  bayi (5,16  kasus  per  1000  populasi  per  tahun) dan menurun tajam pada kelompok usia 10- 14  tahun  (0,2  kasus  per  1000  populasi  per tahun). 2 Di  unit  perawatan  anak  Rumah  Sakit Cipto Mangunkusumo (RSCM), 19,3% dari 502 pasien  anak  yang  dirawat  mengalami  sepsis, dengan angka mortalitas 54%. 3
Profil  hematologik,  seperti  hematokrit, leukosit,  dan  platelet  digunakan  pada berbagai  skor  prediksi  prognosis  seperti  skor Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), Multiple Organ Dysfunction Score (MODS), dan Logistic Organ Dysfunction Score (LODS). Pada populasi pediatrik, skor Pediatric Logistic Organ Dysfunction (PELOD) 2 sering digunakan untuk memprediksi kematian pada pasien sepsis. 4
Saat  ini  banyak  peneliti  mempelajari  volume platelet, karena  dapat  menggambarkan fungsi platelet lebih  baik  dibandingkan jumlah platelet . Mean volume platelet (MPV) yang  memberikan  gambaran  ukuran platelet telah  rutin  dilaporkan  pada  pemeriksaan darah  lengkap.  Meningkatnya  nilai  MPV menandakan  adanya  peningkatan  produksi dan aktivasi platelet . Studi klinis menunjukkan asosiasi  antara  nilai  MPV  tinggi  dan  kejadian tromboembolik,  juga  kejadian  kardiovaskuler dan serebrovaskuler. 5
Namun  peran  MPV  pada  penyakit  kritis, khususnya  kasus  sepsis  pada  anak,  masih belum  dipahami  sepenuhnya.  Banyak studi  kohort  menunjukkan  kaitan  antara MPV  dan  prognosis  yang  lebih  buruk  pada pasien  sakit  kritis,  namun  beberapa  studi lainnya  menunjukkan  sebaliknya.  Tulisan ini  membahas  peran  MPV  sebagai  faktor prognostik pada pasien sepsis anak.

## SEPSIS

## Definisi
Sepsis merupakan peradangan sistemik berat dengan patogen yang bersifat invasif. Respons
imun yang dimediasi oleh pelepasan berbagai mediator inflamasi, dapat menyebabkan syok, kegagalan multiorgan, bahkan kematian. 6
Pada awal tahun 1990-an, American College of Chest Physicians and the Society of Critical Care Medicine (SCCM)  mengeluarkan  pernyataan mengenai  definisi  sindrom  respons  inflamasi sistemik (SIRS), sepsis, sepsis berat, syok septik, yang  menekankan  kesinambungan  antara inflamasi  akut  hingga  disfungsi  organ. 7 Pada Februari  2016, European Society of Intensive Care Medicine dan Society of Critical Care Medicine (SCCM)  menerbitkan  konsensus terbaru  terkait  definisi  sepsis  dan  kriteria klinis. 1,7 Perubahan tersebut antara lain:
 Istilah sepsis dan sepsis berat dihapuskan.
 Sepsis  didefinisikan  sebagai  keadaan disfungsi organ yang mengancam nyawa akibat  respons  tidak  terkendali  terhadap suatu infeksi.
 Disfungsi organ didefinisikan
menggunakan skor SOFA.  Syok septik didefinisikan sebagai kelompok  sepsis  dengan  gangguan sirkulasi  dan  seluler  atau  metabolik cukup berat, berhubungan dengan risiko
mortalitas lebih tinggi.
Ikatan  Dokter  Anak  Indonesia  (IDAI)  pada tahun  2016  menerbitkan  panduan  Diagnosis dan  Tatalaksana  Sepsis  pada  Anak.  Pada panduan tersebut, sepsis didefinisikan sebagai disfungsi organ yang mengancam kehidupan akibat  disregulasi  respons  imun  terhadap infeksi. 8

## Diagnosis
Diagnosis  sepsis  ditegakkan  berdasarkan adanya:  (1)  Infeksi,  meliputi  (a)  faktor predisposisi  infeksi,  (b)  tanda  atau  bukti infeksi yang sedang berlangsung, (c) respons inflamasi,  dan  (2)  Tanda  disfungsi/gagal organ. 8
(1) Infeksi 8 Kecurigaan infeksi didasarkan pada predisposisi  infeksi,  tanda  infeksi,  dan  reaksi inflamasi.  Faktor-faktor  predisposisi  infeksi meliputi  faktor  genetik,  usia,  status  nutrisi, status  imunisasi,  komorbiditas  (asplenia, penyakit  kronis,  transplantasi,  keganasan, kelainan bawaan), dan riwayat terapi (steroid,
antibiotik, tindakan invasif). 8
Tanda  infeksi  berdasarkan  pemeriksaan klinis yang ditandai demam atau hipotermia, atau  adanya  fokus  infeksi,  dan  pemeriksaan laboratorium,  yaitu  pemeriksaan  darah  tepi, morfologi  darah  tepi  (granula  toksik, Dohle body ,  dan  vakuola  sitoplasma  memiliki sensitivitas  80%  untuk  prediksi  infeksi), c-reactive protein (CRP),  dan  prokalsitonin,
secara  berkala.  Sepsis  memerlukan  bukti adanya mikroorganisme melalui pemeriksaan apus Gram, hasil biakan, atau polymerase chain reaction (PCR).  Pencarian  fokus  infeksi  juga harus dilakukan.
Secara klinis respons inflamasi terdiri dari: 8  Demam atau hipotermia.
 Takikardia  atau  peningkatan  denyut jantung yang tidak dapat dijelaskan lebih
Gambar 1. Alur penegakan diagnosis sepsis 8
Tabel. Pediatric Logistic Organ Dysfunction (PELOD) 2 8 Disfungsi organ dan variabel Poin Berdasarkan Tingkat Keparahan 0 1 2 3 4 5 6 Neurologi Glasgow Coma Score ≥11 5-10 3 - 4 Pupillary reaction Keduanya reaktif Keduanya non-reaktif Kardiovaskuler Laktatemia (mmol/L) < 5,0 5,0-10,9 ≥ 11.0 Mean arterial pressure (mmHg) 0 - < 1 bulan ≥ 46 31 - 45 17 - 30 ≤ 16 1 – 11 bulan ≥ 55 39 – 54 25 - 38 ≤ 24 12 – 23 bulan ≥ 60 44 – 59 31 - 43 ≤ 30 24 – 59 bulan ≥ 62 46- 61 32 – 44 ≤ 31 60 – 143 bulan ≥ 65 49 – 64 36 – 48 ≤ 35 ≥ 144 bulan ≥ 67 52 - 68 38 - 51 ≤ 37 Renal Kreatinin ( μ mol/L) 0 - < 1 bulan ≤ 69 ≥ 70 1 – 11 bulan ≤ 22 ≥ 23 12 – 23 bulan ≤ 34 ≥ 35 24 – 59 bulan ≤ 50 ≥ 51 60 – 143 bulan ≤ 58 ≥ 59 ≥ 144 bulan ≤ 92 ≥ 93 Respiratori PaO 2 (mmHg)/FiO 2 ≥ 61 ≤ 60 PaCO 2 (mmHg) ≤ 58 59 - 94 ≥ 95 Ventilasi invasif Tidak ya Hematologi Hitung  sel  darah putih (x10 9 /L) > 2 ≤ 2z     z Platelet (x10 9 /L) ≥ 142 77-141 ≤ 76

## ANALISIS
dari 0,5 sampai 4 jam.
 Bradikardia  (pada  anak  <1  tahun)  atau penurunan  denyut  jantung  yang  tidak dapat dijelaskan selama lebih dari 0,5 jam,
 Takipneu.
(2) Kecurigaan Disfungsi Organ 8
Kecurigaan  disfungsi  organ  jika  ditemukan salah satu dari 3 tanda klinis, yaitu penurunan kesadaran,  gangguan  kardiovaskuler,  atau gangguan  respirasi.  Lima  sistem  organ  yang menjadi  penanda  disfungsi  organ  adalah kardiovaskuler,  respiratori,  hematologi,  renal, dan neurologi. 10,11
(3) Kriteria Disfungsi Organ 8
Disfungsi  organ  meliputi  disfungsi  sistem kardiovaskuler, respirasi, hematologi,
neurologi,  dan  renal.  Adanya  disfungsi organ  ditegakkan  berdasarkan  skor  PELOD-2. Diagnosis  sepsis  ditegakkan  bila  skor  ≥11 yang  berkaitan  dengan  mortalitas  ≥30,5% (atau ≥7 pada pusat kesehatan tipe B atau C yang berkaitan dengan risiko mortalitas ≥7%).

## Patofi siologi
Setelah  infeksi  awal,  patogen  mulai bermultiplikasi secara lokal. Terjadi persaingan antara patogen dan kemampuan pejamu untuk membunuh  patogen.  Sistem  pertahanan dini  mendeteksi  serangan  mikroorganisme melalui pathogen recognition receptors, yakni toll-like receptors (TLR) , yang  mengenali  motif makromolekul dari mikroorganisme. Stimulasi toll-like receptors memicu  kaskade  transduksi sinyal yang mengaktivasi nuclear factor B (NF-
B,) yang menimbulkan pelepasan sitokin dan kemokin.  Hal  ini  menyebabkan  vasodilatasi lokal,  peningkatan  permeabilitas  vaskuler, perekrutan  neutrofil  dan  monosit,  dan koagulopati  lokal.  Eradikasi  patogen  tahap awal ini dapat melindungi pejamu. Jika proses ini  gagal,  dapat  terjadi  infeksi  sistemik  dan peradangan sistemik (sepsis). 9
Ketidakseimbangan antara proinflamasi dan  respons  anti-inflamasi  menyebabkan kerusakan  jaringan,  kegagalan  multi-organ, dan kematian yang disebabkan sepsis. 9

## Mean Platelet Volume
Mean platelet volume (MPV)  adalah  sebuah tes  sederhana  dan  ekonomis  yang  mudah diinterpretasi  dan  secara  rutin  diukur dengan  alat  penghitung  sel  otomatis  pada pemeriksaan  darah  lengkap.  Pemeriksaan  ini menunjukkan  volume,  fungsi,  dan  aktivasi platelet .  Variasi  volume  dapat  sebagai  hasil berbagai  diferensiasi  megakariosit  dalam hubungan dengan agen produksi di sumsum tulang  daripada  penuaan platelet dalam sirkulasi.  Nilai  normal  pada  anak-anak  adalah 7,4-10,4 fL (femtoliters). Platelet besar dikenal sebagai stress platelet mengandung  lebih banyak  granula  dan  materi  protrombotik. Peningkatan  MPV  berhubungan  dengan peningkatan  pertumbuhan  megakariosit sebagai respons terhadap stres trombopoietik. Penyakit  di  mana  terjadi  peningkatan produksi  platelet  yang  disertai  dengan makrotombositosis berkaitan dengan
peningkatan  kerusakan  dan  pelepasan  tiba- tiba  dari  sel  yang  baru  diproduksi,  di  mana platelet muda adalah besar, padat, dan lebih aktif. 10,11
Mean Platelet Volume pada Sepsis Aktivasi platelet dapat memediasi interaksi sel dan  mempengaruhi  respons  imun  bawaan, dengan cara berikut: 12 A. Ekspresi  TLR platelet menyebabkan platelet teraktivasi membunuh bakteri dengan memproduksi thrombocidins ,  atau  dengan mengagregasi  bakteri  untuk  dieliminasi  oleh fagosit.
B. Platelet berinteraksi  dengan  berbagai sel  imun,  termasuk  leukosit. Platelet yang teraktivasi  meningkatkan  ekspresi  P-selektin, CD154,  sitokin  inflamasi  dan  kemokin,  dan mendorong perlekatan dengan neutrofil pada endotelium yang rusak.
C. Platelet dapat  mengaktivasi  monosit  dan
Gambar 2. Respons rejamu terhadap patogen 13
sel  dendritik,  melalui  interaksi  CD40-CD154, yang  menyebabkan  peningkatan  presentasi antigen  ke  sel  T  dan  meningkatkan  respons imun adaptif. 12
Peningkatan konsumsi platelet menyebabkan produksi  dan  aktivasi platelet meningkat sehingga menghasilkan platelet yang berukuran lebih besar. Nilai
MPV menggambarkan  ukuran platelet secara keseluruhan.  Peningkatan  aktivitas platelet berhubungan  dengan  peningkatan  volume platelet itu  sendiri.  Peningkatan  MPV  pada keadaan sepsis mungkin sebagai kompensasi terhadap  percepatan  destruksi platelet akibat sepsis. 13
Pada tahun 1983, Van der Lelie, dkk. mengukur nilai  MPV  pada  25  pasien  septikemia,  13  di antaranya  memiliki  nilai  MPV  meningkat. Pasien  yang  merespon  pemberian  antibiotik mengalami  penurunan  nilai  MPV  setelah 1  minggu  terapi.  Namun,  9  dari  11  pasien infeksi  berkepanjangan  terus  mengalami peningkatan MPV 7 hari setelah terapi. Empat pasien yang pada akhirnya meninggal memiliki nilai MPV meningkat pada hari meninggalnya. Temuan  tersebut  menunjukkan  peningkatan nilai MPV berkaitan dengan infeksi yang invasif dan nilai yang terus meningkat menunjukkan terapi inadekuat. 14
Pada tahun 2006, studi prospektif oleh Becchi C,  dkk.  pada  70  pasien  sepsis  menunjukkan bahwa  terdapat  korelasi  negatif  antara  nilai MPV dan tren perjalanan sepsis menggunakan nilai  SOFA.  Hal  tersebut  cukup  berbeda dengan  studi  sebelumnya  bahwa  nilai  MPV berbanding terbalik dengan derajat keparahan sepsis. Uji regresi logistik menunjukkan bahwa MPV <9,7 fl memberikan OR 3,04; p<0,05. 15
Studi  Oncel,  dkk.  (2012)  menunjukkan perbedaan  nyata  antara  kelompok  sepsis neonatorum  dan  populasi  neonatus  sehat; pasien  sepsis  memiliki  nilai  MPV  lebih  tinggi bermakna dibandingkan kelompok sehat. 16
Studi  Catal  F,  dkk.  (2014)  menunjukkan perbedaan  bermakna  jumlah platelet dan rasio  MPV/PDW  ( platelet distribution width ) antara  kelompok  kontrol  dan  sepsis.  Nilai MPV  memiliki  performa  diagnostik  sepsis cukup baik (Sn 97,8%; Sp 78,7%) dengan nilai cut-off 10,35  fl;  nilai cut-off 10,75  fl  memiliki sensitivitas 95,2% dan spesifisitas 84,9% dalam memprediksi  kematian  saat  diagnosis  sepsis
ditegakkan. 17
Studi retrospektif Gao, dkk. pada pasien syok septik (n= 124) menunjukkan nilai MPV yang lebih  tinggi  pada  kelompok non-survivor . Di  antara  parameter platelet lainnya  (PDW,
Platelet-large cell ratio [P-LCR] platelet crit [PCT]  dan  jumlah platelet ),  MPV  merupakan parameter  dengan  nilai  prognostik  paling baik  pada  pasien  syok  septik  (AUC=  0,81) menggunakan cut-off 10,5 fl. 18
Studi  retrospektif  berbeda  oleh  Gao,  dkk. mempelajari  perubahan  berbagai  parameter pada  pasien  syok  septik,  menunjukkan peningkatan nilai MPV pada pasien syok septik yang  meninggal  dibandingkan  yang  hidup [11,2 (95% IK 10,5-12,5) fl vs 10,3 (95% IK 9,7- 11,0) fl, RR= 3,362; p= 0,009]. Tidak ditemukan perbedaan  bermakna  nilai  PDW,  PCT,  PLCR, dan  jumlah platelet antar  kedua  kelompok.
Berdasarkan  uji  kurva  ROC  didapatkan  nilai AUC  0,812,  sensitivitas  81,82%,  spesifisitas 65,71% dengan nilai cut-off 10,5 fl. 19
Nilai  MPV  juga  digunakan  dalam  studi diagnostik sepsis bayi berat badan lahir sangat rendah (BBLSR). Studi kohort retrospektif Kim JY, dkk. pada tahun 2015 melibatkan 2.336 bayi usia  dibawah  32  hari  pasca-persalinan.  Studi tersebut  menunjukkan  bahwa  perbedaan berbagai parameter platelet antara kelompok sepsis dan non-sepsis sudah dapat ditemukan pada usia dini (1 minggu), khususnya jumlah (p=  0,0091),  MPV  (p=  0,007)  dan  PDW (p=0,0372).  Sepsis  pada  usia  dini  ditandai dengan  menurunnya  jumlah platelet ,  dan meningkatnya nilai MPV dan PDW. Nilai MPV (AUC=  0,7044)  merupakan  nilai  diagnostik paling  baik  dibandingkan  jumlah platelet (AUC= 0,6921) dan PDW (AUC= 0,6593). 20
Tajarernmuang,  dkk.  melakukan  meta- analisis dan pengkajian sistematis peran MPV sebagai indikator prognostik pasien sakit kritis, melibatkan  11  studi  observasional  dengan 3724  subjek.  Tidak  terdapat  perbedaan  nilai awal  MPV  yang  bermakna  antara  kelompok survivor dan non-survivor ,  dengan  selisih perbedaan  nilai  MPV  kedua  kelompok sebesar  0,17  (95%  IK  -0,04,  0,38;  p=  0.112). Namun,  setelah  mengeksklusi  studi  dengan jumlah sampel kecil pada analisis sensitivitas, didapatkan selisih perbedaan nilai MPV pada kedua kelompok sebesar 0,32 (95% IK: 0,04, 0,60; p= 0,03). Selain itu, nilai MPV lebih tinggi pada
kelompok non-survivor setelah hari rawat ke-3. Mereka  menyimpulkan  bahwa  pemeriksaan nilai MPV tunggal pada awal masa rawat perlu dilengkapi dengan pemeriksaan berkala untuk melihat  perubahannya  agar  memiliki  nilai prognostik lebih baik. 21
Ates,  dkk.  melakukan  studi  kasus-kontrol retrospektif pada tahun 2015 di Saudi Arabia melibatkan  69  pasien  sepsis,  69  pasien SIRS  dan  72  subjek  kontrol.  Studi  tersebut menunjukkan  bahwa  MPV,  rasio  MPV,  dan jumlah platelet masih belum memiliki tingkat spesifisitas  dan  sensitivitas  ideal  sebagai  uji standar  diagnosis  sepsis.  Pada  kelompok sepsis,  dengan  nilai cut-off 8,915  fl,  MPV memiliki nilai sensitivitas 71% dan spesifisitas 63,9%  dalam  memprediksi  sepsis.  Selain  itu, tidak ditemukan perbedaan bermakna antara kelompok sepsis dan SIRS, sehingga nilai MPV tidak  dapat  membedakan  kedua  kelompok tersebut. 22
C-reactive protein merupakan protein fase akut yang  sudah  sering  digunakan  untuk  deteksi sepsis  neonatorum.  Studi  Yao,  dkk.  (2015) menunjukkan  bahwa  MPV  masih  inferior dibandingkan  CRP  dalam  mendeteksi  dini diagnosis  sepsis  neonatorum.  Dengan  nilai cut-off MPV 11,4 fl, sensitivitas dan spesifisitas parameter  tersebut  adalah  40,5%  dan  88,4%. CRP  dengan  nilai cut-off 8,5  mg/dL  memiliki nilai sensitivitas 74,6% dan spesifitas 92,0%. 23
Studi  Kim  CH,  dkk.  (2015)  meneliti  nilai prognostik perubahan nilai MPV pada sepsis. Melalui  analisis  multivariat,  peningkatan  nilai MPV  72  jam  pasca-masuk  rawat  merupakan prediktor independen untuk angka mortalitas 28-hari (HR 1,44; 95% IK 1,01-2,06; p= 0,044). 24

## RINGKASAN
Nilai  MPV  memiliki  asosiasi  yang  cukup  baik dengan  sepsis,  baik  dari  segi  diagnostik maupun prognostik. Meskipun beberapa studi memberikan  hasil  berbeda,  sebagian  besar studi  menunjukkan  peningkatan  nilai  MPV pada  populasi  sepsis  baik  neonatus  maupun dewasa.  Pengukuran  berkala  nilai  MPV  juga dapat  memberikan  informasi  prognostik. MPV  merupakan  salah  satu  parameter  yang menjanjikan  dalam  penilaian  keadaan  sepsis. Dibutuhkan  penelitian  lebih  lanjut  dengan skala  lebih  besar  untuk  mempelajari  peran MPV  sebagai  faktor  prognostik  pada  sepsis, terutama pada populasi anak.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2016.mIntensive Care Medicine.2017; 41(2): 580–637
2.  Mayr FB, Yende S, Angus DC. Epidemiology of severe sepsis. Virulence 2014;5:4-11
3.  Priyatiningsih DR, Latief A, Pudjiadi AH. Karakteristik sepsis di pediatric intensive care unit RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2016.
4.  Leteurtre S, Duhamel A, Salleron J, Grandbastien B, Lacroix J, Leclerc F; Groupe Francophone de Réanimation et d’Urgences Pédiatriques (GFRUP). PELOD-2: An update of the Pediatric Logistic Organ Dysfunction Score. Crit Care Med. 2013;41:761-73
5.  Ware J, Corken A, Khetpal R. Platelet function beyond hemostasis and thrombosis. Curr Opin Hematol.m2013; 20: 451-56
6.  Aziz M, Jacob A, Yang WL, Matsuda A, Wang P. Current trends in inflammatory and immunomodulatory mediators in sepsis. Journal of Leukocyte Biology. 2013;93: 329-42.
7.  Singer M, Deutchman, Seymour CW. The third International consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801-10
8.  Hadinegoro SRS, Chairulfatah A, Latief A, Pudjiadi AH, Malisie RF, Alam A. Pedoman nasional pelayanan kedokteran Ikatan Dokter Anak Indonesia: Diagnosis dan tatalaksana sepsis pada anak. Jakarta: Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2016 .p. 1-7
9.  Schulte W, Bernhagen J, Bucala R. Cytokines in sepsis: Potent immunoregulators and potential therapeutic targets - An updated view. Mediators of Inflammation [Internet]. 2013: 1-16. Available from: https://www.hindawi.com/journals/mi/2013/165974/
10.  Ware J, Corken A, Khetpal R. Platelet function beyond hemostasis and thrombosis. Curr Opin Hematol .2013;20: 451-6
11.  Bath P, Algert C, Chapman N, Neal B. Association of mean platelet volume with risk of stroke among 3134 individuals with history of cerebrovascular disease. Stroke 2004;35: 622-6
12.  Graham SM, Conrad L. Platelets in sepsis: Beyond hemostasis. Blood. 2016;127(24): 2947-9
13.  Zampieri FG, Ranzani OT, Sabatoski V, de Souza HP, Barbeiro H, da Neto LMC, et al. An increase in mean platelet volume after admission is associated with higher mortality in critically ill patients. Ann Intensive Care. 2014; 4: 20
14.  Van der Lelie J, Von dem Borne AK. Increased mean platelet volume in septicaemia. J Clin Pathol. 1983;36(6):693-6
15.  Becchi C, Al Malyan M, Fabbri LP, Marsili M, Boddi V, Boncinelli S. Mean platelet volume trend in sepsis: is it a useful parameter? Minerva Anestesiol. 2006;72(9):749-56 16.  Oncel MY, Ozdemir R, Yurttutan S, Canpolat FE, Erdeve O, Oguz SS, et al. Mean platelet volume in neonatal sepsis. J Clin Lab Anal. 2012;26(6):493-6 17.  Catal F, Tayman C, Tonbul A, Akça H, Kara S, Tatli MM, et al. Mean platelet volume (MPV) may simply predict the severity of sepsis in preterm infants. Clin Lab. 2014;60(7):1193-200
18.  Gao Y, Li Y, Yu X, Guo S, Ji X, Sun T, et al. The impact of various platelet indices as prognostic markers of septic shock. Plos One. 2014;9(8):e103761 19.  Gao Y, Li L, Li Y, Yu X, Sun T, Lan C. Change of platelet parameters in septic shock patients. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2014;26(1):28-32 20.  Kim JY, Yoon J, Lim CS, Choi BM, Yoon SY. Clinical significance of platelet-associated hematological parameters as an early supplementary diagnostic tool for sepsis in thrombocytopenic very-low-birth-weight infants. Platelet. 2015;26(7):620-6
21.  Tajarernmuang P, Phrommintikul A, Limsukon A, Pothirat C, Chittawatanarat K. The role of mean platelet volume as a predictor of mortality in critically ill patients: A systematic review and meta analysis. Crit Care Res Pract. 2016;43:708-34
22.  Ates S, Oksuz H, Dogu B, Bozkus F, Ucmak H, Yanit F. Can mean platelet volume and mean platelet volume/platelet count ratio be used as a diagnostic marker for sepsis and systemic inflammatory response syndrome? Saudi Med J. 2015;36(10):1186-90
23.  Yao Y, Tu Y, Lu Q. Values of C-reactive protein, percentage of neutrophils and mean platelet volume in early diagnosis of neonatal sepsis. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2015;17(5):425-9
24.  Kim CH, Kim SJ, Lee MJ, Kwon YE, Kim YL, Park KS, et al. An increase in mean platelet volume from baseline is associated with mortality in patients with severe sepsis or septic shock. PloS One. 2015;10(3):30119437