SINTESIS SENYAWA ANALOG KURKUMIN 3,5- BIS -(4 ’ -HIDROKSI-3 ’ -METOKSI BENZILIDIN)- PIPERIDIN 4-ON (MONOHIDRAT HIDROKLORIDA) DENGAN KATALIS HCl
SYNTHESIS OF CURCUMIN ANALOG 3,5- BIS -(4 ’ -HYDROXY-3 ’ -METOXY-BENZILIDINE)-4- PIPERIDINONE (MONOHYDRATE HYDROCHLORIDE) WITH HYDROCLORIDE ACID CATALYST

## Muhammad Da’i*, Anisah Fajria, dan Wahyu Utami
Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta abulathfi@gmail.com

## ABSTRAK
Kurkumin  merupakan  senyawa  yang  mempunyai  aktivitas  biologis  sebagai  antialzheimer, antiinflamasi,  antioksidan,  antikanker  dan  anti-HIV.  Stabilitas  kurkumin  dipengaruhi  oleh  pH lingkungan dan cahaya karena ada gugus metilen aktif pada β-diketon. Oleh karena itu, dibutuhkan modifikasi  gugus β-diketon  menjadi  gugus  monoketon  untuk  menghilangkan  gugus  metilen  aktif sehingga  dapat  meningkatkan  stabilitas  dari  analog  kurkumin.  Berdasar  analisis  tersebut  dapat dikembangkan  sintesis  analog  kurkumin  3,5-bis-(4 -hidroksi-3 -metoksi-benzilidin)-piperidin-4-on monohidrat hidroklorida dari reaksi kondensasi aldol antara starting material vanilin dan piperidin 4- on  monohidrat  hidroklorida  dengan  katalis  asam  (HCl).  Metode  sintesis  dioptimasi  dari perbandingan perubahan suhu dan pH sedangkan analisis senyawa hasil sintesis dilakukan secara kualitatif.  Analisis  tersebut  antara  lain,  perubahan  warna,  KLT-densitometri,  spektrofotometri  UV- Vis, dan LC-ESI-MS. Hasil penelitian menunjukkan pada metode sintesis refluks dengan suhu 80- 90 o C, perbandingan mol 2:1 (mmol), dan pH 2 dapat disintesis senyawa analog kurkumin 3,5-bis- (4 -hidroksi-3 -metoksi-benzilidin)-piperidin-4-on  monohidrat  hidroklorida.  Identifikasi  senyawa tersebut  diperoleh  dari  perubahan  warna  menjadi  orange,  hasil  KLT  terdapat  spot  baru  yang berfluorosensi,  hasil  spektrofotometri  UV-Vis  terjadi batochromic  shift ,  dan  hasil  LC-ESI-MS terdapat ion molekul yang sama dengan BM molekul target.
Kata  kunci: analog  kurkumin  3,5-bis-(4 ’ -hidroksi- 3’-metoksi-benzilidin)  piperidin  4-on  monohidrat hidroklorida, katalis HCl, kondensasi aldol, spektrofometri UV-Vis,  LC-ESI-MS

## ABSTRACT
Curcumin  is  a  compound  which  has  biology  activity  as  antialzheimer,  antiinflamation, antioxidant,  anticancer,  and  anti-HIV.  Stability  of  curcumin  is  avected  by  alkaline  pH  and  light,  it caused curcumin has an active metilen (-CH 2 ) group at β-diketone. The modification at the group of β-diketone to monoketone can increase stability of curcumin analog, so we can develope curcumin analog 3,5- bis- (4 ’ -hydroxi- 3’-metoxy-benzilidine)-4-piperidinone  monohydrate  hydrocloride with acid  catalyst  for  getting  satisfied  rendement.  Synthesis  of  curcumin  analog 3,5- bis- (4 ’ -hydroxi- 3’- metoxy-benzilidine)-4-piperidinone  monohydrate  hydrocloride is  taken  from  aldol  condentation between  starting  material  vanilin  and  4-piperidinone  monohydrate  hydrocloride  with  HCl  catalist. Optimization  of  synthesis  curcumin  analog  was  done  by  comparison  of  temperature  change  and pH.    The  identification  of  that  compound  is  analized  qualitatively.  There  are  colour  change,  KLT- densitometry, UV-Vis spectrofotometry, and LC-ESI-MS. The result of this reseach shows by reflux methods and temperatur 80 to 90 0 C with ratio 2:1 (mmol) and pH 2 can be synthesized curcumin analog 3,5-bis-(4 -hidroksi-3 -metoksi-benzilidin)-piperidin-4-on monohydrate hydrocloride. Identification  of  the  compound  getting  from  color  change  from  yellow  toward  orange,  KLT  result shows  the  new  spot  which  flourocence,  the  spectrophotometry  shows  batochromic  shift,  and  LC- ESI-MS method shows molecul ion which is its molecul weigth equal to target molecul.
Kata kunci: curcumin analog 3,5-bis-(4 ’ -hydroxi- 3’-metoxy-benzilidine)-4-piperidinone monohydrate hydrocloride, HCl catalist, aldol condensation, spectrofotometry UV-Vis,  LC-ESI-MS
PENDAHULUAN
Kurkumin [1,7- bis -(4 -hidroksi-3 - metoksifenil)-1,6-heptadiena-3,5-dion]  (Gambar 1) merupakan  penyumbang  warna  utama  pada rimpang tanaman Curcuma longa L. ( Zingiberaceae ).  Oleh  karena  itu,  banyak digunakan  sebagai  bahan  pewarna  alami  pada makanan,  obat-obatan,  kosmetik,  maupun tekstil  (Tonnesen  dan  Karlsen,  1985).  Selain digunakan  sebagai  bahan  pewarna  alami,
kurkumin juga mempunyai aktivitas farmakologi sebagai  antialzheimer  (Park  dan  Kim,  2002), antiinflamasi,  antioksidan,  antikanker,  anti-HIV (Jayaprakasha et al ., 2005).
Stabilitas  kurkumin  sangat  dipengaruhi oleh  pH  lingkungan  dan  cahaya.  Dalam lingkungan berair dengan kondisi basa kurkumin mudah terhidrolisis  dan  terdegradasi menjadi  asam  ferulat,  feruloymethane,  dan vanilin  karena  ada  gugus  metilen  aktif  (-CH 2 -) diantara  dua  gugus  keton  pada  senyawa tersebut  (Tonnesen  dan  Karlsen,  1985). Ketidakstabilan  kurkumin  juga  dipengaruhi adanya  cahaya  yang  akan  mengakibatkan terjadinya degradasi fotokimia (Tonnesen et al ., 1986).
Gambar 1. Struktur Kurkumin
Gambar 2. Struktur Analog Kurkumin 3,5- bis -(4 -hidroksi-3 - metoksi-benzilidin) piperidin-4-on monohidrat hidroklorida
Robinson et  al .  (2003)  membagi  struktur molekul  kurkumin  menjadi  tiga  daerah  bagian farmakofor.  Bagian  A  dan  C  merupakan  cincin aromatis,  sedangkan  bagian  B  merupakan ikatan  dien-dion.  Dua  cincin  aromatis  tersebut baik simetris maupun tidak simetris menentukan  potensi  ikatan  antara  reseptor dengan  senyawa  obat  sedangkan  pada  bagian B terdapat gugus metilen aktif yang menyebabkan ketidakstabilan kurkumin sehingga  modifikasi  struktur  kurkumin  dapat dilakukan pada bagian farmakofor B. Modifikasi gugus β diketon (farmakofor B) menjadi analog gugus  monoketon  dapat  menghilangkan  gugus metilen  aktif  sehingga  diharapkan  analog kurkumin menjadi lebih stabil.
Berdasar penelitian sebelumnya modifikasi pada gugus β diketon menjadi suatu analog monoketon siklopentanon pada Pentagamavunon-0 [2,5- bis -(4 -hidroksi-3 - metoksi-benzilidin)-siklopentanon]  yang  dikenal dengan PGV-0 menunjukkan aktivitas farmakologi yang lebih baik dari kurkumin (Da’i, 2003).  Penelitian  lain  modifikasi β diketon menjadi  gugus  monoketon  dengan  suatu  N- heterosiklik dapat meningkatkan aktivitas farmakologi analog kurkumin tersebut dibanding kurkumin sebagai senyawa penuntun
(Adams et  al. ,  2004;  Sun et  al. ,  2006;  dan Youssef et al ., 2004).
Senyawa  analog  kurkumin  merupakan senyawa α,β tak  jenuh  yang  dapat  dihasilkan dari  mekanisme  dehidrasi  suatu β hidroksi karbonil melalui reaksi kondensasi aldol dengan menggunakan  katalis  basa  maupun  asam. Penggunaan  katalis  asam  secara  umum menghasilkan  tingkat  rendemen  yang  lebih memuaskan  dibanding  penggunaan  katalis basa  meskipun  kurang  reaktif  (Fessenden  dan Fessenden, 1999).
Berdasar analisis tersebut dapat dikembangkan  sintesis  analog  kurkumin  3,5- bis -(4 -hidroksi-3 -metoksi-benzilidin)  piperidin- 4-on  monohidrat  hidroklorida  (Gambar  2) melalui  modifikasi  gugus  farmakofor  B  dengan katalisasam (HCl) untuk mendapatkan senyawa analog  kurkumin  yang  lebih  stabil  dan rendemen yang lebih memuaskan.

## METODE PENELITIAN
Alat: Alat-alat  gelas  (Pyrex),  termometer, pendingin liebig , hot  plate (Nuova), magnetic stirer ,  mikropipet  (Socorex),  neraca  analitik (A&D Co. Ltd.), universal indikator (Merck), plat KLT  silica  gel  GF  254  (E.  Merck),  lampu  UV, termopan,  KLT-densitometer  CS-9301  PC (Shimadzu),  spektrofotometer  UV-Vis  (UV  Mini SHIMADZU), LC-ESI-MS (Mariner Biospectrometry). Bahan: Vanilin (4’-hidroksi-3’-metoksi- benzaldehida) (Sigma), 4-piperidinone
monohydrate  hydrochloride for  synthesis (E. Merck),  HCl  37% pro  analysis (E.  Merck), etanol p.a. (E. Merck), metanol p.a. (E. Merck), butanol p.a. ,  Aquabidestilata Steril pro  injection (Ikapharmindo  Putramas),  kloroform p.a .  (E. Merck), etil asetat p.a. (E. Merck).
Jalan Penelitian
Sintesis analog kurkumin 3,5-bis-(4 - hidroksi-3 -metoksi-benzilidin)-piperidin-4- on monohidrat hidroklorida
Sintesis pada perbandingan suhu. Sintesis  analog  kurkumin  3,5- bis -(4 -hidroksi-3 - metoksi-benzilidin)  piperidin-4-on  monohidrat hidroklorida  diawali  dengan  orientasi  melalui beberapa metode yaitu suhu kamar, pemanasan pada suhu 50-80 o C, dan pemanasan metode refluks pada suhu >80 o C. Piperidin 4-on monohidrat hidroklorida (1 mmol)  dilarutkan  dalam  aquabidestilata,  vanilin (2 mmol) dilarutkan dalam etanol p.a. kemudian dipanaskan di atas waterbath pada suhu 25-30 o C  dan  dicampurkan,  ditambah  HCl  pekat (35%) sambil diaduk selama 5 menit sampai pH 2.  Campuran  diaduk  selama  2  jam  pada  suhu tertentu (suhu kamar, suhu 50-80 o C, dan suhu
O O
O H 3 C HO O CH 3 OH H H A B C O O H 3 C HO O CH 3 OH N H A B C .HCl.H 2 O
>80 o C dengan refluks ), hasil didiamkan selama 2  hari.  Setelah  terbentuk  kristal,  maka dilakukan  pemisahan  antara starting  material (vanilin)  dan  molekul  target  dengan  partisi butanol:aquabidest.  Senyawa  analog  kurkumin 3,5- bis -(4 -hidroksi-3 -metoksi-benzilidin)- piperidin-4-on  monohidrat  hidroklorida  berupa garam  yang  terlarut  dalam  air  dikeringkan dengan bantuan nitrogen.
Optimasi  sintesis  metode refluks dengan perubahan  pH.  Setelah  didapatkan  hasil  yang optimal  dari  perbandingan  suhu  dilakukan optimasi  pH  pada  kondisi  asam  yaitu  pH  1,  2, dan 3 menggunakan katalis HCl 35%.
Piperidin 4-on monohidrat hidroklorida (1 mmol)  dilarutkan  dalam  aquabidestilata,  vanilin (2 mmol) dilarutkan dalam etanol p.a. kemudian dipanaskan di atas waterbath pada suhu 25-30 o C  dan  dicampurkan.  Ditambahkan  HCl  pekat (35%) sambil diaduk selama 5 menit sampai pH tertentu  (pH  1,  2  dan  3).  Campuran  diaduk selama  2  jam  pada  suhu  80-90 o C  dengan refluks ,  hasil  didiamkan  selama  2  hari.  Setelah terbentuk  kristal,  maka  dilakukan  pemisahan antara starting  material (vanilin)  dan  molekul target dengan partisi butanol:aquabidest. Senyawa  analog  kurkumin  3,5- bis -(4 -hidroksi- 3 -metoksi-benzilidin)-piperidin-4-on  monohidrat hidroklorida  berupa  garam  yang  terlarut  dalam air dikeringkan dengan bantuan nitrogen.
Monitoring  sintesis  dengan  metode  hasil optimasi
Sintesis dilakukan menggunakan metode hasil  optimasi.  Selama  percobaan  dilakukan monitoring untuk mengetahui waktu terbentuknya senyawa hasil sintesis. Percobaan dilakukan dengan mengambil sampel  pada  menit  ke  0, 30,  dan  60  kemudian diidentifikasi dengan KLT-Densitometri.

## Uji kemurnian
Uji kemurnian dilakukan dengan memeriksa  titik  lebur  senyawa  hasil  sintesis dan  vanilin  menggunakan  alat  termopan. Temperatur saat senyawa yang diperiksa mulai meleleh sampai meleleh semua dicatat.

## Elusidasi Struktur
UV/Vis. Senyawa hasil sintesis dilarutkan dengan  metanol  dan  vanilin  (pembanding) dilarutkan  dengan  etanol.  Larutan  diperiksa absorbansinya dan λ maks dengan spektrofotometer UV-Vis (UV mini Shimadzu). LC-ESI-MS.  Sampel  dilarutkan  pada campuran pelarut acetonitril:air (80:20) kemudian  20  µl  sampel  diinjeksikan  pada pompa  syringe  dan  dipisahkan  melalui  kolom fase  terbalik  (RP  C18)  Supelco  pada  LC (Hitachi  L  6200)  dengan  panjang  kolom  150
mm,  diameter  2  mm,  dan  kecepatan  alir  1 ml/min.  Setelah  terpisah,  sampel  disemprotkan melalui electrospray ionization sehingga menjadi  bermuatan  positif  dan  negatif.  Pada positive  ion  mode ,  molekul  yang  bermuatan positif  akan  dilingkupi  oleh  kation-kation  dan terbaca pada mass spectrometer .

## Cara Analisis
Analisis  kualitatif.  Identifikasi  secara visual berupa perubahan warna yang terbentuk selama  sintesis  berlangsung,  uji  KLT  dengan membandingkan Rf spot  vanilin  pembanding dengan  senyawa  hasil  sintesis,  dan  penentuan panjang gelombang dengan densitometer.
Analisis  Kuantitatif . Analisis  kuantitatif dilakukan dengan menghitung besarnya rendemen yang diperoleh.
% rendemen =

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Sintesis  analog  kurkumin  3,5- bis -(4 - hidroksi-3 -metoksi-benzilidin) piperidin-4-on monohidrat  hidroklorida  diperoleh  dari  reaksi kondensasi  aldol  menggunakan  katalis  asam antara  dua starting  material yaitu  vanilin  dan piperidin  4-on  monohidrat  hidroklorida.  Reaksi kondensasi  aldol  tersebut  dipengaruhi  oleh faktor  kinetika  reaksi  berupa  sifat  dasar pereaksi,  suhu,  konsentrasi  pereaksi,  dan katalis.  Oleh  karena  itu,  dilakukan  optimasi terhadap  faktor-faktor  tersebut,  yaitu  optimasi suhu dan pH. Hasil optimasi sintesis menunjukkan  selama  pengadukan  2  jam dengan  kondisi  sintesis refluks suhu  80-90 o C pada  pH  2  dengan  perbandingan  mol  2:1 terbentuk senyawa analog kurkumin 3,5- bis -(4 - hidroksi-3 -metoksi-benzilidin)-piperidin-4-on monohidrat  hidroklorida.  Senyawa  tersebut diidentifikasi  dari  perubahan  warna  yang diberikan,  hasil  KLT-densitometri,  penentuan panjang gelombang menggunakan spektrofotometri  UV-Vis,  dan  penentuan  BM senyawa  hasil  sintesis  menggunakan  LC-ESI- MS.
Hasil  sintesis  pada  optimasi  suhu  antara lain  suhu  kamar,  suhu  50-80 o C,  dan refluks suhu >80 o C diidentifikasi dari perubahan warna yang  diberikan.  Perubahan  warna  dari  kuning menjadi  orange  terjadi  pada  metode refluks . Adanya perubahan warna tersebut mengindikasikan  selama  sintesis  terjadi  reaksi kondensasi  antar starting  material membentuk ikatan  rangkap  terkonjugasi  yang  semakin panjang  menjadi  senyawa  baru.  Adanya pemanasan  pada  sintesis  tersebut  didasarkan pada  energi  aktivasi  senyawa  3,5- bis -(4 - hidroksi-3 -metoksi-benzilidin) piperidin-4-on monohidrat hidroklorida dari perhitungan Chemdraw  ultra  edisi  6  yang  membutuhkan
panas  (endotermis)  dengan  nilai  ∆H  +131,26 Kj/mol.
Sintesis
berlangsung dengan refluks menggunakan alihn  condensor untuk mengoptimalkan kondisi sintesis dengan pemanasan  selama  pengadukan  2  jam  dimana pelarut yang digunakan tidak berkurang karena menguap.
Terbentuknya senyawa
3,5- bis -(4 - hidroksi-3 -metoksi-benzilidin) piperidin-4-on monohidrat  hidroklorida  tersebut  dapat  dilihat dari  hasil  KLT-densitometri,  senyawa  hasil
sintesis  yang  dibandingkan  dengan starting material vanilin  akan  memberikan spot baru dengan  harga Rf yang  berbeda  dari  vanilin. Spot baru  berupa  garam  analog  kurkumin diidentifikasi pada spot awal yang berfluorosensi kuning kehijauan. Hal ini didasarkan  dari  sifat  senyawa  garam  yang terikat kuat pada fase diam silika sehingga tidak dapat  terelusi  oleh  fase  gerak  yang  digunakan (Tabel 1 dan Gambar 3, 4).
Tabel 1 - Hasil KLT-Densitometri dengan Fase Gerak K:EA (3:7) dan Fase Diam Silika Gel GF
Gambar 3- Hasil KLT pada suhu kamar (A) dan suhu 50-80
o C (B)
Gambar 4- Hasil KLT pada >80 o C dengan Metode Refluks
Pada  sintesis  digunakan  katalis  asam untuk  mempercepat  reaksi.  Adanya  perubahan pH  akan  mempengaruhi  kecepatan  reaksi dalam  pembentukan  produk  berupa  senyawa hasil  sintesis.  Hal  tersebut  dipengaruhi  oleh jumlah  ion  hidrogen  dalam  membentuk  enol untuk  meningkatkan  reaktivitas  karbon  alfa pada  keton  dan  sifat starting  material yang digunakan. Hasil percobaan menunjukkan pada pH  2  kinetika  reaksi  senyawa  berjalan  paling cepat  dalam  perubahan  warna  yang  diberikan dibanding pH 3 dan pH 1 (Tabel 2).
Penentuan  kadar  senyawa  3,5- bis -(4 - hidroksi-3 -metoksi-benzilidin) piperidin-4-on
monohidrat hidroklorida yang terbentuk dilakukan  dari  perhitungan starting  material vanilin  yang  belum  bereaksi  menggunakan persamaan selama
monitoring.  Hasil  monitoring  menunjukkan selama  sintesis  berlangsung  vanilin  yang bereaksi secara sempurna (Tabel 3).
Selanjutnya  dilakukan  elusidasi  struktur untuk  mengetahui  struktur  pada  senyawa  hasil sintesis. Elusidasi struktur yang digunakan yaitu spektrofotometri UV-Vis dan LC-ESI-MS, spektrofotometri UV-Vis digunakan untuk vanilin maupun sampel hasil sintesis sedangkan LC-ESI-MS digunakan untuk senyawa  hasil  sintesis  pada  fase  air  dan  fase butanol.
Tabel  2- Optimasi  pH  Metode Refluks Suhu  80-90 o C
dengan perbandingan mol 2:1 (mmol) pH Lama pengadukan (jam) Warna larutan 1 4 Kuning 2 2 Orange 3 2,5 Orange Tabel 3- Luas Area Vanilin Sisa selama Monitoring Menit ke Luas Area Vanilin Sisa 0 2251,859 30 2967,272 60 2534,163 Pemeriksaan spektrum UV-Vis digunakan untuk mengetahui keberadaan kromofor dan panjang gelombang pada senyawa  yang  diujikan,  kromofor  dapat  berupa cincin benzen atau ikatan rangkap terkonjugasi. Dari  hasil  pemeriksaan  panjang  gelombang
A
A B A
A A B A
Sampel
Rf UV 254
UV 365 Sinar tampak λ (nm) Pemadaman Fluorosensi Sintesis pada suhu kamar 0 Nd Kuning kehijauan Nd 315,3 0,78 Pemadaman Nd Nd - Vanilin Pembanding 0,78 Pemadaman Nd Nd 300,3 Sintesis pada suhu 50-80 o C 0 Nd Kuning kehijauan Nd 330,9 0,33 Pemadaman Nd Nd - 0,38 Pemadaman Nd Nd - 0,78 Pemadaman Nd Nd - Vanilin Pembanding 0,78 Pemadaman Nd Nd 300,3 Sintesis  pada  suhu  >80 o C (metode refluks )
0 Nd Kuning kehijauan Nd 347,4 0,09 Nd Biru Nd - 0,33 Nd Orange Nd - 0,89 Pemadaman Nd Nd - Vanilin Pembanding 0,89 Pemadaman Nd Nd 300,8
vanilin dan senyawa hasil sintesis menunjukkan terjadi batochromic  shift pada  senyawa  hasil sintesis dengan λ 380,5 nm. Hal ini disebabkan ada gugus hidroksi dan metoksi sebagai gugus auksokrom  yang  terikat  pada  inti  benzen sebagai gugus kromofor serta reaksi antara dua starting  material yang  membentuk  ikatan rangkap  terkonjugasi  semakin  panjang  dimana elektron  mengalami  delokalisasi  dan  energi yang  dibutuhkan  untuk  transisi  elektronik semakin  kecil  sehingga  panjang  gelombang yang  diserap  akan  lebih  besar  dibandingkan starting material (vanilin λ 309,0 nm).
Gambar  5- Spektra  Hasil Liquid  Chromatography dengan Fase  Gerak  MeOH:Air  (8:2)  pada  Fase  Air  (A)  dan  Fase Butanol (B)
Pemisahan  campuran  senyawa  menjadi komponen-komponennya  digunakan  LC.  Pada fase  air  terdapat  3  komponen  senyawa sedangkan  pada  fase  butanol  terdapat  6 komponen  senyawa  (Gambar  5).  Puncak  yang muncul  pertama  kali  (dengan retention  time paling cepat) merupakan senyawa yang polar.
Hasil  ESI-MS  menunjukkan  senyawa  baru yang  terbentuk  berupa  garam  senyawa  analog kurkumin  yaitu  3,5- bis -(4 -hidroksi-3 -metoksi- benzilidin) piperidin-4-on monohidrat hidroklorida  dengan  BM  421,871  yang  muncul pada  ion  molekul  m/z  521,33  [M+2K+Na] 3+ dengan  t R 1,281  pada  fase  air  dan  m/z  498,36 [M+2K] 2+ dengan  t R 1,273  pada  fase  butanol (Gambar 6 dan 7).
Gambar 6- Hasil Spektra ESI-MS Fase Air pada t R 1,281
Gambar  7 -  Hasil  Spektra  ESI-MS  Fase  Butanol  pada  t R 1,273
Senyawa  analog  kurkumin  3,5- bis -(4 - hidroksi-3 -metoksi-benzilidin) piperidin-4-on monohidrat  hidroklorida  didapatkan  dari  reaksi kondensasi aldol antara starting material vanilin dan  piperidin  4-on  monohidrat  hidroklorida dengan  katalis  asam.  Reaksi  kondensasi  aldol tersebut  dipengaruhi  oleh  faktor  kinetika  reaksi berupa  sifat  dasar  pereaksi  pada starting material piperidin  4-on  monohidrat  hidroklorida, yaitu  sifat  keasaman  hidrogen  alfa  terhadap gugus  karbonil.  Hidrogen  alfa  tersebut  bersifat lebih  asam  dari  pada  hidrogen  yang  berikatan pada  atom  karbon  sehingga  menyebabkan gugus  Cα  mengemban  muatan  negatif (nukleofil).  Akan  tetapi  karakter  negatif  karbon alfa  tersebut  masih  lemah  sehingga  perlu ditingkatkan dengan penambahan katalis karena  katalis  dapat  meningkatkan  kecepatan reaksi  tanpa  mengalami  perubahan  yang permanen  dengan  menurunkan  energi  aktivasi (Eakt)  sehingga  jumlah  pereaksi  yang  bereaksi meningkat dan lebih cepat dalam pembentukan produk.  Pada  percobaan  digunakan  HCl sebagai katalis asam untuk membentuk struktur enol  yang  dapat  meningkatkan karakter  negatif Cα  terhadap  gugus  karbonil  dengan  cara    H + dari  HCl  akan  memprotonasi  atom  oksigen pada  gugus  karbonil  piperidin  4-on  monohidrat
0 2 4 6 8 10 Retention Time (Min) 0 1482.5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % I nt e ns it y BPI=>NR(2.00) T1.3 T2.0 T2.5 0 3.6 7.2 10.8 14.4 18.0 Retention Time (Min) 0 4.2E+4 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % I nt e ns it y TIC=>NR(2.00)=>BC T1.8 T1.3 T9.4 T16.2 T6.8 T4.4 B 99.0 319.2 539.4 759.6
979.8 1200.0
Mass (m/z) 0 5486.2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % I n t e n s it y Mariner Spec /33:35 (T /1.24:1.32) -17:24 (T -1.24:1.32)  ASC=>NR(2.00)=>CT[BP = 132.8, 5486] 132.76 114.79
294.33
118.77 521.33 634.54 867.06 375.83 [M+2K+Na] 3+ O H 3 C HO N O H O CH 3 OH .HCl.H 2 O 99.0 191.6 284.2 376.8
469.4 562.0
Mass (m/z) 0 7752.6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % I n t e n s it y Mariner Spec /33:34 (T /1.23:1.27) -25:26 (T -1.23:1.27)  ASC=>CT[BP = 114.8, 7753] 114.79 132.77 115.80
294.34
234.48 367.93 498.36
133.27 O
H 3 C HO N O H O CH 3 OH .HCl.H 2 O [M+2K] 2+ A
hidroklorida  yang  diikuti  oleh  pelepasan  proton dari karbon alfa membentuk enol. Tidak adanya gugus  metilen  aktif  dibandingkan  kurkumin memudahkan terjadinya reaksi antara Cα pada piperidin  4-on  monohidrat  hidroklorida  dengan C δ+ dari  gugus  karbonil  vanilin  karena  tidak adanya  kompetisi  dengan  reaksi  kondensasi Knoevenagel.
Senyawa  analog  kurkumin  3,5- bis -(4 - hidroksi-3 -metoksi-benzilidin)-piperidin-4-on monohidrat hidroklorida yang terbentuk merupakan produk hasil sintesis yang mempunyai  rendemen  kecil  ( crude  rendement : 18,94%)  dan  belum  murni  dengan  pemurnian partisi  butanol-air.  Rendemen  yang  kecil tersebut  dapat  disebabkan  dari  penggunaan suhu  80-90 o C  pada  kondisi  sintesis  yang dilakukan  dimana  kecepatan  reaksi  semakin meningkat  dan  menyebabkan  reaksi  berjalan tidak  selektif  dan  metode  sintesis  yang diperoleh belum optimal.

## KESIMPULAN
Dari  hasil  penelitian  tersebut  dapat disimpulkan:
1. Senyawa  analog  kurkumin  3,5- bis -(4 - hidroksi-3 -metoksi-benzilidin)
piperidin-4-on monohidrat hidroklorida dapat disintesis melalui kondensasi aldol menggunakan starting material vanilin  dan  piperidin  4-on  monohidrat hidroklorida dengan katalis HCl.
2. pH  optimal  pembentukan  senyawa  analog kurkumin 3,5- bis -(4 -hidroksi-3 -metoksi- benzilidin)
piperidin-4-on monohidrat hidroklorida adalah pH 2.

## SARAN
Perlu  dilakukan  pemurnian  dengan  KLT preparatif  atau  teknik  kromatografi  yang  lain dan dilakukan optimasi kembali dengan pengaturan  suhu,  konsentrasi  pereaksi,  dan katalis  untuk  memperoleh  hasil  yang  lebih optimal.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penulis  ingin  mengucapkan  terimakasih kepada  Dikti  melalui  Program  Hibah  PHK-A2 Batch III atas pembiayaan penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Adams,  B.K.,  Ferstl  E.M.,    Davis,  M.C.,  Herold,  M.,  Kurtkaya,  S.,  Camalier  R.F.,  Hollingshead, M.G., Kaur, G., Sausville, E.A, Rickles, F.R., Snyder, J.P, Liottab, D.C., Shojia M., 2004, Synthesis and  Biological  Evaluation  of  Novel  Curcumin  Analogs  as  Anti-cancer  and  Anti-angiogenesis Agents, Bioorg Med Chem , 12, 3871 –3883
Da’i,  M.,  2003,  Aktivitas  Antiproliferatif  Pentagamavunon-0  terhadap  Sel  Raji,  Sel  Hela  dan  Sel Myeloma, Tesis, Program Pascasarjana UGM, Yogyakarta
Fessenden, R.J., dan Fessenden, S.J., 1999, Kimia Organik, Jilid 2, Alih Bahasa oleh Pudjaatmaka A.H., Penerbit Erlangga, Jakarta
Jayaprakasha,  G.K.,  Rao,  J.M.,  and  Sakariah,  K.K.,  2005,  Chemistry  and  Biological  Activities  of Curcuma longa, Trends in Food Science and Technology , 16, 533-548
Park,  S.Y.,  and  Kim,  D.,  2002,  Discovery  of  Natural  Products  from  Curcuma  longa  that  Protect Cells from Beta- Amyloid Insult: A Drug Discovery Effort againts Alzheimer’s Disease, J. of Natural Products , 65 (9), 1227-1231
Robinson, T.P., Ehler, T., Hubbard, R.B., Bai, X., Arbiser, J.L., Goldsmith, D.J., and Bowen, J.P., 2003,  Design,  Synthesis  and  Biological  Evaluation  of  Aromatic  Enones  Related  to  Curcumin, Bioorg. Med. Chem . Let.13, 115-117
Sun,  A.,  Shoji,  M.,  Lu,  J.Y.,  Liotta,  D.C.,  and  Snyder,  J.P.,  2006,  Synthesis  of  EF24-TRipeptida Cloromethyl  Ketone:  A  Novel  Curcumin-Related  Anticancer  Drug  Delivery  System, American Medical Society, J. Med. Chem . (49)3153-3158
Tonnesen,  H,H.,  and  Karlsen,  J.,  1985,  Studies  on  Curcumin  and  curcuminoids  VI:  Kinetics  of Curcumin Degradation in Aqueous Solution, Original Paper, 2 Lebensm. Unters. Fosch. 402-404
Tonnesen,  H.H.,  Karlsen,  J.,  and  Van  Henegouwen,  G.B,  1986,  Studies  of  Curcumin  and Curcuminoids  VIII,  Photochemicel  Stability  of  Curcumin, Original  Paper, 2  Lebensm.  Unters. Fosch. 183:116-122
Youssef, K.M., El-Sherbeny, M., El-Shafie, F., Farag, H.A., Al-Deeb, O, Albanat, S., Awadalla, A., 2004,  Synthesis  of  Curcumin  Analogues  as  Potential  Antioxidant,  Cancer  Chemopreventive Agents, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem . 337, 42 –54