## PROFIL KOAGULASI PASIEN PENDERITA DIABETES MELLITUS DI RS X, KEBUMEN, JAWA TENGAH

## COAGULATION PROFILES OF DIABETES MELLITUS PATIENTS IN “X” HOSPITAL KEBUMEN, CENTRAL OF JAVA
Ester Tri Rahayu 1 , Adika Zhulhi Arjana* 2 , Juwariyah 1 , Utami Mulyaningrum 3 , Rozan Muhammad Irfan 2 1 Laboratorium Patologi Klinik, RSUD Kebumen 2 Fakultas Kedokteran, Universitas Islam Indonesia
3 Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Islam Indonesia *Corresponding Author: adika.zhulhi.a@uii.ac.id

## ABSTRAK
Ulkus  diabetes  mellitus  (DM)  adalah  komplikasi  dari  diabetes  mellitus  yang  menimbulkan  dampak sosioekonomi  yang  besar.  Morbiditas  yang  ditimbulkan  cukup  besar  dan  secara  epidemiologi  penderita  DM memiliki resiko 25 % untuk terjadinya ulkus DM. Secara patofisiologinya, ulkus DM terjadi atas 3 kondisi yaitu neuropathy, gangguan vaskular, dan infeksi. Gangguan vaskular yang terjadi dimungkinkan disebabkan karena adanya gangguan dalam proses koagulasi. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kondisi koagulasi pasien DM penderita ulkus DM. Penelitian ini menggunakan data sekunder rekam medis. Subyek yang masuk dalam penelitian  ini  adalah  penderita  dewasa  ulkus  DM.  Data  rekam  medis  subyek  mengenai  kondisi  diabetes  dan ulkus  DM  diambil  peneliti  dan  dianalisis  secara  deskriptif.  Hasil  penelitian  menunjukkan  adanya  perbedaan yang bermakna pada waktu pembekuan dan kadar SGOT pada berbagai derajat ulkus diabetikum. Akan tetapi perbedaan tidak dijumpai pada waktu perdarahan dan kadar SGPT.
Kata Kunci: Ulkus, koagulasi, diabetes mellitus

## ABSTRACT
Diabetic ulcer is a complication of diabetes mellitus (DM) which cause great socioeconomic impact. DM patients  have  a  25%  risk  for  ulcers  DM.  DM  ulcers  occur  on  three  conditions,  namely  neuropathy,  vascular disorders, and infections. Possible vascular disorders that occur due to a problem in the coagulation process. This study aims to determine the condition of the patient’s coagulation DM ulcer. This study uses secondary data from medical records. The subjects included in this study is adult patients with DM ulcer. Medical record data subjects regarding diabetes and ulcer conditions DM taken researchers and analyzed descriptively. The results showed a significant difference in clotting time and SGOT at various degrees of diabetic ulcers. But the differences are not found in bleeding time and SGPT levels.
Keywords: Ulcer, Coagulation, Diabetes Mellitus
PENDAHULUAN Ulkus diabetes adalah komplikasi dari penyakit diabetes dengan burden of disease yang tinggi. Penyakit ini biasanya terjadi pada penderita diabetes kronis dengan riwayat hiperglikemia tidak terkontrol. Seorang penderita diabetes mellitus memiliki resiko terjadinya ulkus sebesar 25 %. Komplikasi ulkus juga berpotensi dilakukannya amputasi yang tentu akan mengurangi kualitas hidup. Diperkirakan ulkus diabetes memiliki dampak ekonomi yang besar dikarenakan lamanya
perawatan (Boulton et al .  2005).  Pasien  dengan ulkus diabeticum seringkali mengalami gangguan penyembuhan luka. Kondisi ini disinyalir berhubungan dengan status koagulasi darah pada pasien tersebut (Jhamb et al . 2016). Sebagaimana diketahui bahwa koagulasi erat hubungannya dengan faktor koagulasi. Gangguan jumlah dan kualitas faktor koagulasi turut mempengaruhi kondisi hemostasis.
Ulkus diabeticum dibedakan menjadi 6 menurut  klasifikasi  Wagner  (Jhamb et al . 2016;
Kasper et al .  2005).  Ulkus  diabeticum  dapat terjadi melalui 3 mekanisme yaitu neuropathy, gangguan vaskuler, dan infeksi. Pasien dengan diabetes mellitus yang tidak terkontrol akan beresiko mengalami neuropathy DM. Mekanisme yang mendasari adalah adanya gangguan produksi nitrit oksida. Gangguan ini menyebabkan adanya kenaikan  reactive  oxygen  species  (ROS)  yang bersifat merusak jaringan. Kerusakan jaringan yang dihasilkan terutama di sistem saraf sehingga terjadi neuropathy. Lebih lanjut neuropathy kemudian menyebabkan gangguan mekanisme waspada dari penderita terhadap benda yang berbahaya bagi integritas kulit atau jaringan di bawahnya. Hal ini ditandai dengan terbentuknya calus pada kaki penderita DM lama (Perez-Zabala et al . 2016; Rafehi et al . 2012).
Gangguan vascular rentan terjadi pada penderita DM. Gangguan ini disebabkan mekanisme hiperglikemia yang menginduksi adanya AGE. AGE ini akan bersirkulasi dalam darah dan menarik sekresi sitokin. Adanya sitokin ini yang kemudian memicu terjadinya gangguan vaskular melalui penurunan sintesis nitrit oksida, disfungsi endotel, dan menghambat komposisi matriks ekstraseluler(Perez-Zabala et al . 2016;
Rafehi et al . 2012). Adanya gangguan vaskular dan penurunan sistem imun memicu terjadinya infeksi pada pasien DM. Keberadaan luka disebabkan gangguan sensasi nyeri menjadi celah masuknya mikroba. Mikroba kemudian menginfeksi jaringan sekitar luka dan memperparah derajat luka. Adanya mikroba juga mengganggu proses penyembuhan luka. Bersama dengan mekanisme lainnya maka ulkus diabeticum menjadi susah dikendalikan. Agen infeksi yang utama pada ulkus diabeticum adalah Streptococcus, Staphylococcus, dan Pseudomonas(González et al . 2003). Hemostasis sendiri adalah suatu mekanisme keseimbangan tubuh yang melibatkan sistim pembuluh darah, trombosit, faktor koagulasi, fibrinolisis dan inhibitor yang bertujuan mengatur agar darah tetap dalam kondisi cair dalam sirkulasi, menghentikan perdarahan apabila terjadi luka pembuluh darah, dan menormalkan
kembali aliran darah. Dalam fisiologi hemostasis, dikenal hemostasis primer, sekunder dan tersier (fibrinolisis).  Hemostasis  primer  merupakan respon tubuh pertama kali terhadap suatu stimulus, yang kemudian akan direspon lebih lanjut oleh hemostasis sekunder apabila permasalahan pada hemostasis primer tidak teratasi. Sebagai langkah akhir  jika  terjadi  paparan  fibrin  yang  berlebihan maka  akan  direspon  oleh  sistim  fibrinolisis. Mekanisme regulasi koagulasi akhirnya memberikan respon timbal balik jika terdapat aktivitas yang berlebihan Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui gambaran  profil  pembekuan  darah  pada  pasien dengan ulkus diabetes, yang dikaji berdasarkan data CT dan BT. Penelitian ini diharapkan dapat menjadi acuan dalam penanganan ulkus diabetes. Hasil penelitian ini diharapkan juga dapat merangsang studi lanjutan yang lebih terarah dalam perbaikan penanganan ulkus diabetes. Bagi pasien adanya penelitian ini dapat mengurangi waktu morbiditas ulkus diabetes.
METODE PENELITIAN Populasi dalam penelitian ini adalah seluruh pasien penderita ulkus diabeticum. Subyek penelitian yang diambil adalah seluruh pasien dewasa penderita ulkus diabeticum di RSUD Kebumen. Desain penelitian ini adalah cross sectional study. Semua data diambil dari rekam medis dan dilihat dalam kurun waktu 1 tahun ke belakang. Data yang dikumpulkan dianalisis dan disajikan secara deskriptif.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Subyek yang masuk dalam penelitian berjumlah 86 orang. Rerata usia subyek adalah 60 tahun. Mayoritas subyek berjenis kelamin wanita (62,79%) dengan penyakit penyerta diabetes yang dimiliki berupa hipertensi pada 29 subyek (33,72 %).  Subyek  yang  mendapatkan  terapi  insulin sebanyak 27 orang. Tindakan yang dilakukan pada ulkus pasien berupa debridement sebanyak 24 subyek dan amputasi dilakukan pada 2 subyek. Pemberian antibiotic diberikan pada 66 subyek. (Tabel 1)
Tabel 1. Pemberian antibiotik Variabel Rerata/ Nilai Proporsi Usia 60 Jenis Kelamin • Wanita • Pria 54 32 62,79 37,21 Penyakit Penyerta • Hipertensi • Dislipidemia 29 0 33,72 0 Terapi • Insulin • Obat Hiperglikemik Oral • Antibiotik 27 15 66 31,39 17,44 76,74 Tindakan • Debridement • Amputasi 24 2 27,91 2,33 Derajat Ulkus • 1 • 2 • 3 • 4 • 5 52 3 23 3 5 60,47 3,49 26,74 3,49 5,81
Pada penelitian ini dijumpai bahwa mayoritas subyek berjenis kelamin wanita dengan rerata usia 60 tahun. Choucair yang meneliti di Beirut menemukan kecenderungan jenis kelamin pria dengan rerata usia 66 tahun. Hal ini dimungkinkan karena kontrol yang jelek pada jenis kelamin pria (Choucair 2016). Penelitian lain juga mendukung data Choucair. Jenis kelamin pria menjadi resiko kejadian ulkus diabetes dengan OR 1,67. Penelitian retrospektif pada 1,059,552 data rekam medis menunjukkan rerata usia 67 tahun, serupa dengan hasil penelitian ini (Duhon et al . 2016). Penelitian lain melakukan stratifikasi resiko jenis kelamin pada usia tua dan didapatkan hasil 58,6 % dari 174 subyek merupakan wanita (Navarro-Peternella et al .  2016).  Kultur  sosial masyarakat Indonesia pada pasien wanita dimungkinkan mempengaruhi hasil penelitian ini. Pada penelitian ini juga dijumpai adanya penyakit penyerta berupa hipertensi pada sebagian kecil kasus namun penyakit penyerta lainnya tidak ada. Hipertensi memang sering mengikuti ulkus diabetikum. Penelitian di malaysia menunjukkan bahwa hipertensi terjadi pada mayoritas  kasus  (92,7  %)  dengan  riwayat  tidak terkontrol (Abougalambou et al . 2012). Hipertensi merupakan faktor resiko utama untuk gangguan vaskular. Termasuk di antaranya adalah diabetes. Temuan hipertensi pada kasus diabetes menjadikan resiko komplikasi yang besar. Perbedaan temuan
hipertensi pada diabetes dimungkinkan karena perbedaan kondisi klinis awal.
Pada penelitian ini juga didapatkan penggunaan antibiotik yang tinggi yaitu 66 subyek (76,74  %).  Angka  ini  menunjukkan  pendekatan yang diambil oleh dokter terkait dengan status infeksi pada ulkus diabetes. Penelitian lain pada sampel dasar ulkus menunjukkan mayoritas hasil kultur  positif  (54,9  %).  Hal  ini  menunjukkan adanya infeksi bakteri pada ulkus diabetes di mana strain terbanyak adalah Staphylococcus aureus (30,7  %)  (Djahmi et al .  2013)S.  Penggunaan antibiotik sangat rasional dalam kasus ulkus diabetes dikarenakan kecenderungan dan bukti ini. Penggunaan insulin pada subyek penelitian ini  ada  pada  27  subyek  (31,39  %)  sementara penggunaan obat hipeglikemik oral sebanyak 15 subyek (17,44 %). Penggunaan insulin berkaitan dengan resiko komplikasi ulkus diabetes. Hal ini dikarenakan penggunaan insulin berhubungan dengan jeleknya kontrol glikemik (Hu et al . 2014). Temuan ini dikonfirmasi dengan tingginya kadar glukosa berhubungan dengan resiko komplikasi (Beaney et al .  2016).  Penggunaan  insulin mengkonfirmasi kondisi ini. Tindakan debridement dilakukan pada 24 subyek  (27,91  %).  sementara  diambil  amputasi pada 2 subyek (2,33 %). Penelitian berbasis data berbagai tahun di Jerman menunjukkan bahwa
keputusan debridement dilakukan pada sekitar 10-18 % kasus dan amputasi pada 2-4 % kasus (Lobmann et al .  2014)  Temuan  pada  penelitian lain menunjukkan bahwa amputasi merupakan keputusan yang diambil pada kasus ulkus diabetes dengan penyakit arteri perifer bersama dengan jeleknya kontrol glikemik (Beaney et al . 2016). Pada penelitian ini didapatkan derajat ulkus menurut wagner terbanyak pada derajat 1  pada  52  subyek  (60,47  %)  diikuti  derajat  3 pada  23  subyek  (26,74  %).  Tidak  dijumpai derajat 0 pada subyek penelitian ini. Hal ini dikarenakan kriteria subyek dalam penelitian ini adalah semua pasien yang datang dengan ulkus. Adapun  Wagner  mengklasifikasikan  derajat  0 untuk kondisi kulit yang masih utuh. Penelitian epidemiology di Jerman menunjukkan terbanyak derajat 1 kemudian semakin menurun pada derajat selanjutnya. Hal ini dikarenakan tingginya derajat kesehatan masyarakat Jerman di mana tindakan revaskularisasi awal sudah dilakukan sehingga resiko berlanjutnya ulkus dapat diturunkan (Lobmann et al . 2014) Temuan hasil laboratorium menunjukkan mayoritas subyek mengalami leukositosis (Tabel
2). Hal ini sesuai dengan temuan penelitian lain di mana infeksi mendominasi kejadian ulkus diabetes (Djahmi et al . 2013)S. Leukosit sendiri merupakan biomarker penting dalam proses infeksi karena menunjukkan respon tubuh atas infeksi. Gangguan dalam proses respon ini tentu akan meningkatkan resiko morbiditas dan mortalitas sehingga resiko dilakukannya amputasi semakin meningkat (Choucair 2016).
Temuan laboratorium lain seperti gula darah sewaktu menunjukkan adanya peningkatan kadar gula pada ulkus diabetikum. Hal ini sesuai dengan banyak temuan lain yang mengkonfirmasi (Beaney et al . 2016; Hu et al .  2014).  Pada pasien dengan diabetes, kondisi hiperglikemia akan meningkatkan stres oksidatif. Kondisi ini berhubungan dengan munculnya ulkus. Terdapat hubungan yang jelas antara kondisi hiperglikemik dengan ulkus diabetes (Rafehi et al .  2012).  Gambaran  hiperglikemik  dapat ditunjukkan dengan hasil pemeriksaan gula darah sewaktu namun tidak lebih efektif dibanding hasil pemeriksaan HbA1c. Hal ini dikarenakan HbA1c secara langsung menggambarkan produk stres oksidatif pada hemoglobin (Jelinek et al . 2016) Tabel 2. Nilai laboratorium subjek Variabel Mean ± SD Median (min-max) Jumlah Leukosit 12,35 (5,30-43,20) Jumlah Trombosit 396 (60-1667) Waktu Perdarahan 4 (2,3-5) Waktu Pembekuan 2,3 (1,3-3) Gula Darah Sewaktu 290 ± 149 SGPT 15 (2-88) SGOT 21 (2-120) Analisa data menggunakan metode ANOVA dengan  cara  diklasifikasikan  berdasarkan  derajat keparahan ulkus menunjukkan bahwa karakteristik luka yang dialami pasien mayoritas mengalami ulkus derajat 1. Perbedaan bermakna dijumpai pada  variabel  waktu  pembekuan  (P=0,011)  dan SGOT (P=0,05). (Tabel 3)
Analisa faktor yang mempengaruhi koagulasi pada kondisi diabetes sebagaimana pada Tabel 3 menunjukkan adanya perbedaan rerata waktu pembekuan dan SGOT. Temuan ini menunjukkan adanya kemungkinan pengaruh kedua hasil laboratorium tersebut terhadap derajat ulkus diabetikum. Gangguan dalam proses
koagulasi meningkatkan kerusakan endothel dan menghambat perbaikannya. Hal ini berdampak pada gangguan perfusi sehingga vaskularisasi jaringan perifer terganggu. Seiring waktu gangguan ini menyebabkan ulserasi sehingga terjadi ulkus. Demikian halnya ketika telah terjadi ulkus maka proses penyembuhannya terganggu sehingga ulkus dapat meluas (Noor et al . 2016). Waktu pembekuan merupakan prediktor paling sederhana terhadap faktor koagulasi. Waktu pembekuan mengukur waktu yang diperlukan sejak terpaparnya faktor jaringan hingga terbentuknya jendalan yang diperantarai trombosit dan  pembentukan  fibrin.  Gangguan  pada  waktu
pembekuan menunjukkan adanya permasalahan dalam faktor koagulasi (Versteeg et al . 2013). Hal ini sejalan dengan penelitian yang menunjukkan adanya gangguan faktor koagulasi pada kasus ulkus diabetes yang membaik dengan pemberian prekursor faktor koagulasi (Kalani et al .  2007). Demikian halnya dengan gangguan pada hepar dapat menghambat produksi faktor kaogulasi yang
berakibat pada meluasnya ulkus. Hal ini diperkuat dengan penelitian yang menunjukkan temuan heparanase meningkatkan resiko perburukan ulkus diabetikum (Peled et al .  2016).  Penelitian ini menunjukkan adanya trend peningkatan waktu pembekuan dan peningkatan kadar SGOT sejalan dengan derajat ulkus diabetes.
Tabel 3. Data variabel terhadap derajat Variabel Derajat P 1 2 3 4 5 Jumlah Leukosit 14,39 10,83 15,82 14,20 14,26 0,789 Jumlah Trombosit 409,09 434,33 373,96 396 387,80 0,961 Waktu Perdarahan 3,63 3 3,86 3,5 3,5 0,703 Waktu Pembekuan 2,02 3 2,55 2,5 3 0,011 Gula Darah Sewaktu 267,85 238 346,35 331 269 0,283 SGPT 21,07 16,5 17,89 9 27,75 0,642 SGOT 28,91 30,5 22,94 13 58,75 0,05 SIMPULAN Terdapat perbedaan yang bermakna antara waktu pembekuan dan kadar SGOT pada berbagai derajat ulkus diabetikum. Akan tetapi tidak dijumpai perbedaan yang bermakna antara waktu perdarahan dan kadar SGPT. Perlu dilakukan penambahan jumlah subyek penelitian sehingga hasil yang didapatkan menjadi lebih valid.

## DAFTAR PUSTAKA
Abougalambou, S.S.I., Abougalambou, A.S., Sulaiman, S.A.S. & Hassali, M.A., 2012. Prevalence of hypertension, control of blood pressure and treatment in hypertensive with type 2 diabetes in Hospital University Sains Malaysia. Diabetes & metabolic syndrome , 5(3): 115–9.
Beaney, A.J., Nunney, I., Gooday, C. & Dhatariya, K., 2016. Factors determining the risk of diabetes foot amputations – A retrospective analysis of a tertiary diabetes foot care service. Diabetes Research and Clinical Practice , 114: 69–74.
Boulton, A.J., Vileikyte, L., Ragnarson-Tennvall, G. & Apelqvist, J., 2005. The global burden of diabetic foot disease. The Lancet , 366(9498): 1719–1724.
Choucair, J.E., 2016. Epidemiology of diabetic foot infection in a tertiary care hospital in Beirut. International Journal of Infectious Diseases , 53(2016): 75.
Djahmi, N., Messad, N., Nedjai, S., Moussaoui, A., Mazouz, D., Richard, J.L., et al ., 2013. Molecular epidemiology of staphylococcus aureus strains isolated from inpatients with infected diabetic foot ulcers in an Algerian University Hospital. Clinical Microbiology and Infection , 19(9): .E398–E404.
Duhon, B.M., Hand, E.O., Howell, C.K. & Reveles, K.R., 2016. Retrospective cohort study evaluating the incidence of diabetic foot infections among hospitalized adults with diabetes in the United States from 1996-2010. American Journal of Infection Control , 44(2): 199–202.
González, F.J.C., Alramadan, M., Matesanz, M., Diaz, A., González-Romo, F., Candel, I., et al ., 2003. Infections in diabetic foot ulcers. European journal of internal medicine , 14(5):.341–343. Hu, Y., Bakhotmah, B.A., Alzahrani, O.H., Wang, D., Hu, F.B. & Alzahrani, H.A., 2014. Predictors of diabetes foot complications among patients with diabetes in Saudi Arabia. Diabetes Research and Clinical Practice , 106(2): 286–294.
Jelinek, H.F., Stranieri, A., Yatsko, A. & Venkatraman, S., 2016. Data analytics identify glycated haemoglobin co-markers for type 2 diabetes mellitus diagnosis. Computers in Biology and Medicine , 75: 90–97.
Jhamb, S., Vangaveti, V.N. & Malabu, U.H., 2016. Genetic and molecular basis of diabetic foot ulcers: Clinical review. Journal of Tissue Viability .25(4): 229-236
Kalani, M., Silveira, A., Blombäck, M., Apelqvist, J., Eliasson, B., Eriksson, J.W., et al ., 2007. Beneficial effects of dalteparin on haemostatic function and local tissue oxygenation in patients with diabetes, severe vascular disease and foot ulcers. Thrombosis Research , 120(5): 653–661. Kasper, D.L., Fauci, A.S., Longo, D.L., Braunwald, E., Hauser, S.L. & Jameson, J.L., 2005. Harrison’s Principles of Internal Medicine 16th ed., The McGraw-Hill Companies. Lobmann, R., Achwerdov, O., Brunk-Loch, S., Engels, G., Trocha, A., Groene, C., et al ., 2014. The diabetic foot in Germany 2005-2012: Analysis of quality in specialized diabetic foot care centers. Wound Medicine , 4, : 27–29.
Navarro-Peternella, F.M., Lopes, A.P.A.T., de Arruda, G.O., Teston, E.F. & Marcon, S.S., 2016. Differences  between  genders  in  relation  to  factors  associated  with  risk  of  diabetic  foot  in elderly persons: A cross-sectional trial. Journal of Clinical and Translational Endocrinology , 6: 30–36.
Noor, S., Khan, R.U. & Ahmad, J., 2016. Understanding Diabetic Foot Infection and its Management. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews . S1871-4021(16): 30129-1.
Peled, E., Melamed, E., Portal, T.B., Axelman, E., Norman, D., Brenner, B., et al ., 2016. Heparanase procoagulant activity as a predictor of wound necrosis following diabetic foot amputation. Thrombosis Research , 139: 148–153.
Perez-Zabala, E., Basterretxea, A., Larrazabal, A., Perez-del-Pecho, K., Rubio-Azpeitia, E. & Andia, I., 2016. Biological approach for the management of non-healing diabetic foot ulcers , 25(2):157- 63
Rafehi, H., El-Osta, A. & Karagiannis, T.C., 2012. Epigenetic mechanisms in the pathogenesis of diabetic foot ulcers. Journal of Diabetes and its Complications , 26(6): .554–561.
Versteeg, H.H., Heemskerk, J.W.M., Levi, M. & Reitsma, P.H., 2013. New fundamentals in hemostasis. Physiological reviews , 93(1):  327–58.