Abstrak — Penempatan ligan pada protein atau  molecule docking merupakan bidang komputasi yang sedang berkembang. Metode molecular  docking  adalah  metode  yang  bermanfaat  untuk mencari  kombinasi  interaksi  protein  dan  ligan  serta  menjadi dasar  penemuan  obat  secara  simulasi.  Molecular  docking  yang digunakan  adalah  flexible  docking  dan  jenis  protein-ligand docking.  Pendekatan  algoritma  genetika  merupakan  metode alternatif  yang  bisa  digunakan  untuk  simulasi  molecular docking. Hasil  dari  pendekatan algoritma genetika yaitu berupa penempatan posisi docking yang optimum. Penerapan algoritma genetika  dalam  docking  tidak  berlaku  untuk  semua  protein  dan ligan.    Dalam  penerapannya  tingkat  homologi  mempengaruhi keberhasilan dari docking.
Kata  Kunci — Algoritma  Genetika,  Molecular  docking,  Protein- ligand docking,  Flexible docking.

## I. PENDAHULUAN
EIRING  berkembangnya  teknologi  informasi,  komputasi pengolahan  data    menjadi  lebih  cepat  untuk  dilakukan. Salah  satu  bidang  teknologi  yang  berkembang  sekarang  ini adalah  komputasi  biologi.  Komputasi  biologi  adalah  bidang ilmu  yang  berfokus  pada  penyusunan  sebuah  model matematika  dalam  menyelesaikan  dan  menganalisis  masalah sekuen  biologi.  Selain  itu  dalam  perkembangan  komputasi biologi juga digunakan untuk menemukan prinsip-prinsip baru yang mendasar dalam ilmu biologi seperti pencarian obat.
Komputasi  pada  bidang  biologi  atau  dikenal  sebagai bioinformatika, pada umumnya  merupakan kombinasi biologi dan  komputasi  dimana  menggunakan  aplikasi  dari  alat komputasi dan analisis untuk menangkap dan menginterpretasikan  data-data  biologi.  Salah  satu  nya  seperti perkembangan  teknologi  DNA  rekombinan  merupakan  suatu pengetahuan  baru  dalam  rekayasa  genetika  organisme  yang dikenal sebagai bioteknologi.
Bidang  kajian  bioinformatika  yang  sedang  berkembang sekarang ini adalah molecular docking (penempatan molekul). Molecular docking merupakan metode berbasis genetika yang dapat  digunakan  untuk  mencari  pola  interaksi  yang  paling tepat  dan  melibatkan  antara  dua  molekul,  yaitu  reseptor  dan ligan.  Ligan  sendiri  merupakan  molekul  sinyal  kecil  yang terlibat dalam kedua proses anorganik dan biokimia.
Molecular  docking  bertujuan  meniru  peristiwa  interaksi suatu    molekul  ligan  dengan  protein  yang  menjadi  targetnya pada uji in-vitro [1]. Molecular docking dapat diklasifikasikan menjadi  3  berdasarkan  fleksibilitas  molekul  yaitu  Rigid Docking (bersifat rigid/kaku), semi-fleksible docking (bersifat semi  fleksibel)  dan  fleksible  docking  (bersifat  fleksibel).
Tujuan  dari  docking  adalah  untuk  mencapai  konformasi protein  dan  ligan  yang  optimal.  Docking  membantu  dalam mempelajari  obat  /  ligan  atau  interaksi  reseptor  /  protein dengan  mengidentifikasi  situs  aktif  yang  cocok  pada  protein, mendapatkan geometri terbaik dari kompleks ligan – reseptor. Docking  menjadi  dasar  untuk  penemuan  obat  secara  simulasi komputasi.  Langkah  pertama  dari  desain  obat  dibantu komputer  adalah  menemukan  situs  pengikatan  ligan  protein, yang  merupakan  kantong  atau  celah  pada  permukaan  protein yang digunakan untuk mengikat ligan (obat terlarang) [2].
Dengan  peningkatan  jumlah  struktur  biologi  molekul  yang tersedia,  pendekatan  docking  telah  menjadi  alat  yang  sangat penting  dan  berguna  dalam  penemuan  obat  rasional  berbasis struktur dan desain [2]. Untuk reseptor protein dengan struktur tiga  dimensi  yang  dikenal,  masalahnya  docking  ligan-protein pada  dasarnya  terdiri  dalam  memprediksi  konformasi  terikat ligan molekul dalam situs aktif protein.
Berbagai  metode  komputasi  telah  dikembangkan  untuk menentukan struktur dan fungsi protein dan mempelajari lebih lanjut  tentang  protein  lipat  mekanisme  [3].  Efisien  komputasi teknik  dapat  membantu  untuk  memecahkan  masalah  struktur protein  (yaitu  Homologi  pemodelan,  threading  dan  ab  initio), yang  memungkinkan  aplikasi  yang  beragam  dalam  banyak bidang  penelitian  scientiﬁk [3].  Pengetahuan  tentang  struktur 3D  protein  ini  juga  sangat  penting  untuk  studi  mitra makromolekul  lain  dengan  siapa  mereka  dapat  berinteraksi. Selain  itu  dengan  penerapan  komputasi  dalam  hal  ini  juga dapat  mengurangi  biaya  yang  sangat  besar,  dan  menghemat waktu  dalam  rekombinasinya,  serta  mempermudah  dalam perhitungan  kompleks  suatu  rekombinasi.  Dalam  hal  ini masalah utama docking adalah sulit optimasi yang melibatkan banyak derajat kebebasan, dan pengembangan efisien docking algoritma  dan  metodologi  akan  menjadi  manfaat  besar  dalam desain obat baru. Dalam hal ini pendekatan algoritma optimasi sangat  membantu  optimasi  untuk  mendapatkan  desian  obat secara  simulasi.  Kombinasi  dari  algoritma  genetika  (GA) [4][5],  rotamer  Perpustakaan  dan  dinamika  molekular  (MD) atau  normal  mode  (NM)  [6][7],  dapat  merupakan  pendekatan yang baik untuk melakukan docking studi. Algoritma genetika juga  dapat  digunakan  untuk  menyelesaiakan  permasalahan CVRP, Penempatan pegawai, penjadwalan, optimasi BTS, dll [8], [9], [10], dan [11].
Berdasarkan  latar  belakang  diatas,  bagaimana  mengenai pendekatan  penempatan  ligan  pada  protein.  Jenis  molecular docking yang digunakan adalah fleksible docking. Pendekatan yang digunakan adalah algoritma genetika. Algoritma genetika

## Kajian Pendekatan Penempatan Ligan pada Protein Menggunakan Algoritma Genetika
Hartanto Setiawan dan Mohammad Isa Irawan Departemen Matematika, Fakultas Matematka dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Teknologi Sepuluh Nopember (ITS)
e-mail : mii@its.ac.id
S
digunakan  untuk  rekombinasi  dan  untuk  mencari  kombinasi terbaik dari struktur konformasi protein.

## II. PERANCANGAN PROGRAM
A. Data Protein dan Ligan
Data yang digunakan adalah protein dari virus plasmodium malariae (Malaria)  dan  virus dengu (DBD).  Ligan  yang digunakan  adalah  ligan  dari  tumbuhan  kina  dan  tumbuhan jambu  merah.  Tumbuhan  kina  diasumsikan  sebagai  obat  dari penyakit  Malaria  sedangkan  tumbuhan  jambu  merah diasumsikan  sebagai  obat  dari  penyakit  DBD.    Protein menggunakan  jenis  docking protein-ligand docking  serta flexibel docking.  Pemodelan  sekuen  diperlukan  untuk mendapatkan  nilai  parameter  untuk  menghitung  energi  dari docking  molecule.  Pemodelan  sekuen  menggunakan  web  : http://swissmodel.expasy.org/ .

## B. Algoritma Genetika
Algoritma  genetika  digunakan  sebagai  solusi  pemencahan permasalahan docking molecule. Algoritma genetika menghasilkan  kromosom  acak  bernilai  0  atau  1  dimana kromosom  merepresentasikan  solusi  penempatan  ligan  pada protein sesuai dengan binding site protein. Algoritma genetika akan  berhenti  saat  melebihi  maksimum  generasi.  Tahap  awal adalah  dibangkitkan  kromosom  awal  kemudian  kromosom diterjemahkan  untuk  dilakukan  perhitungan  nilai  fitness. Tahap  selanjutnua  adalah    operator    algoritma  genetika meliputi  seleksi,  crossover,  dan  mutasi.  Proeses  seleksi menggunakan  metode  roulette  sedangkan  proses  crossover menggunakan  one-point  crossover.  Sebelum  dilakukan operator  genetika  dilakukan  perhitungan  nilai  fitness.  Setelah tahap mutasi di bangkitkan individu baru dan dilakukan proses seperti  tahap  awal  hingga  generasi  melebihi  maksimum generasi.
1. Teknik Penyandian Teknik  penyandian  disini  meliputi  penyadian  gen  dari kromosom. Gen merupakan bagian dari kromosom. Selain itu kromosom  diasumsikan  sebagai  solusi  dari  permasalahan penempatan  docking.  Satu  gen  biasanya  akan  mewakili  satu variabel.  Gen  dapat  dipresentasikan  dalam  bentuk:  string  bit, pohon,  array  bilangan  real,  daftar  aturan,  elemen  permutasi, elemen  program,  atau  representasi  lainnya  yang  dapat diimplementasikan untuk operator genetika.
2. Prosedur Inisialisasi
Ukuran  populasi  tergantung  pada  masalah  yang  akan dipecahkan  dan  jenis  operator  genetika  yang  akan diimplementasikan.  Setelah  ukuran  populasi  ditentukan, kemudian  harus  inisialisai  terhadap  kromosom  yang  terdapat pada populasi tersebut. Inisialisasi kromosom dilakukan secara acak,  namun  demikian  harus  tetap  memperhatikan  domain solusi dan kendala permasalahan yang ada.

## C. Fungsi Evaluasi
Ada 2 hal  yang harus dilakukan dalam  melakukan evaluasi kromosom, yaitu: evaluasi fungsi objektive (fungsi tujuan) dan konversi  fungsi  objektive  kedalam  fungsi  fitness.  Secara umum, fungsi fitness diturunkan dari fungsi objektive dengan nilai tidak negatif. Apabila ternyata fungsi objektive memiliki
nilai  negatif,  maka perlu ditambahkan  suatu  konstanta C agar nilai fitness yang terbentuk menjadi tidak negatif.
∑ ∑ ( − 6 + ) L a P t + ∑ ∑ ( − 6 + L a L a ) + ∑ 𝑉 ( + cos nτ − ϕ ) D al l (1)

## D. Seleksi
Seleksi  ini  bertujuan  untuk  memberikan  kesempatan reproduksi yang lebih besar bagi anggota populasi yang paling fit.

## E. Operator Genetika
Ada 2 operator genetika, yaitu:
1. Operator  untuk  melakukan  rekombinasi,  yang  terdiri dari: rekombinasi bernilai biner ( crossover ).
Contoh :
P a rent 1
P a rent 2 O f fspring 1 O f fspring 2
Gambar 1.  Contoh single point crossover .
2. Mutasi menciptakan individu baru dengan melakukan modifikasi  satu  atau  lebih  gen  dalam  individu  yang sama.  Mutasi  berfungsi  untuk  menggantikan  gen yang hilang dari populasi selama proses seleksi serta menyediakan  gen  yang  tidak  ada  dalam  populasi awal.  Sehingga  mutasi  akan  meningkatkan  variasi populasi.
Parent 1 2
3 4 5 6
Offspring 1 2 6 4 5 3
Gambar 2.  Contoh single point crossover.

## F. Penentuan parameter
Yang  disebut  parameter  disini  adalah  parameter  kontrol algoritma  genetika,  yaitu:  ukuran  populasi  (popsize),  peluang c rossover (P c ),  dan  peluang  mutasi  (P m ).  Nilai  parameter  ini ditentukan  juga  berdasarkan  permasalahan  yang  akan dipecahkan.

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN

## A. Algoritma Genetika dalam Docking Molecule
Algoritma genetika pada docking molecule untuk penempatan  ligan  pada  protein.  Diagram  Alur  untuk Algoritma Genetika pada docking molecule dapat dilihat pada Gambar 3.
0 1 1 0 1 0 1 1 1 0 0 0 1 1
0 1 1 0 0 1 1
1 1 0 0 1 0 1

## Gambar 3. Alur proses algoritma genetika.
Algoritma  genetika  digunakan  sebagai  sebuah  solusi docking.  Setiap  individu  merupakan  solusi  permasalahan  dari protein-ligan docking, dimana individu merupakan posisi ligan sebagai reseptor dari protein [5].  Oleh karena itu, konformasi ligan  diwakili  oleh  kromosom  yang  dibentuk  oleh  nyata  saat gen  yang  mewakili  ligan  translasi,  orientational  dan konformasi  derajat  kebebasan.  Penelitian  molekul  docking memfokuskan  pada  produk  simulasi  Proses  pengenalan molekuler.  Hal  ini  bertujuan  untuk  mencapai  konformasi dioptimalkan  untuk  kedua  protein  dan  ligan  dan  relatif orientasi  antara  protein  dan  ligan  sedemikian  rupa  sehingga energi bebas dari sistem keseluruhan diminimalkan.
Algortima  genetika  digunakan  sebagai  pemecahan  solusi pada  docking  ligan  protein.  Algoritma  genetika  digunakan untuk  membangun  atau  mengenerate  titik  penempatan.  Titik penempatana  dilakukan  pada binding  site atau  sisi  aktif sebagai  reseptor  untuk  proses  docking.  Dalam  algoritma genetika  terdapat  istilah  generasi,  populasi,  individu, kromosom serta alel.
1. Alel adalah nilai dari gen.
2. Kromosom adalah gabungan gen-gen yang membentuk nilai tertentu.
3. Individu  adalah  satu  nilai  atau  keadaan  yang menyatakan  salah  satu  solusi  yang  mungkin  dari permasalahan yang diangkat.
4. Populasi  adalah  sekumpulan  individu  yang  akan diproses bersama dalam satu siklus proses evaluasi
5. Generasi adalah satu siklus proses evolusi atau iterasi dalam algoritma genetika.

## Gambar 4. Ilustrasi representasi Algoritma genetika.
Binding  site  diperoleh  dari  nilai  random  yang  unik  dengan batas  maksimumnya  adalah  panjang  protein.  Banyaknyak binding  site  tergantung  pada  nilai  inputan  yang  diberikan. Algoritma  genetika  menghasilkan  nilai  0  sampai  banyaknya binding site secara acak disetiap individu dalam populasi.
a. Tahap  awal  dalam  pembentukan  individu  adalaha menghitung panjang bit kromosom tiap individu. Individu sendiri terdiri dari kumpulam alel atau kromosom.
P = log ( − ∗ 𝑑 ) +
Dengan
P = panjang kromsom b = banyaknya  𝑖𝑛 𝑖𝑛𝑔  𝑖 , a = batas awal ,
d = ketepatan angka dibelakang koma .
b. Setelah  diperoleh  panjang  bit  kromosm  kemudian dilakukan  inisialisasi  acak  dengan  cara  memberikan  nilai biner 1 atau 0 secara acak untuk setiap alel dari gen.
c. Kemudian bilangan biner pada setiap  individu yang telah diperoleh  dari  tahap  inisialisasi  acak  diubah  ke  dalam bentuk decimal.
= ∗ + ∗ +
∗ = 4 + + = 6
d. Nilai decimal yang diperoleh kemudian dicocokan dengan urutan  random  binding  site  yang  diperoleh  dari  tahap pembentukan  individu.  Kemudian  dihitung  nilai  evaluasi atau  nilai  fitness  dengan  index  posisi  sesuai  dengan binding  site.  Jika  nilai  hasil  perubahan  biner  ke  decimal melebihi  atau  tidak  cocok  dengan  urutan  random  dair inding  site  maka  tidak  dapat dilakukan  docking  sehingga nilai  evaluasi  bernilia  0  dengan  kata  lain  sekuen  tidak memenuhi.
e. Tahap  selanjutnya  adalah  operator  algoritma  genetika. Dalam algoritma genetika, operator yang digunakan ada 2 yaitu
1. Operasi  Evaluasi  yang  melibatkan  proses  seleksi ( selection ) didalamnya.
2. Operasi  Genetika  yang  melibatkan  operator  pindah silang (crossover) dan mutasi ( mutation )
f. Tahap seleksi digunakan untuk memilih individu-individu mana  saja  yang  akan  dipilih  untuk  proses  kawin  silang dan  mutasi.  Langkah  pertama  yang  dilakukan  dalam seleksi  adalah  pencarian  nilai  fitness.  Nilai  fitnesss  akan digunakan  pada  tahap-tahap  seleksi  berikutnya.  Masing- masing individu dalam selskis akan menerima probabilitas reproduski yang tergantng pada nilai obyektif terhadap  nilai  obyektif  dari  semua  individ  dalam  seleksi tersebut.
g. Tahap  Selanjutnya  adalah  kawin  silang  atau  ( crossover ).
Kawin  silang  adalah  operator  dari  algoritma  genetika tidak melibatkan dua induk untuk membentuk kromosom
Tidak
Ya
baru.  Pindah  silang  menghasilkan  titik  baru  dalam  ruang pencarian  yang  diuji.  Operasi  ini  tidak  selalu  dilakukan pada  semua  individu  yang  ada.  Individu  dipilih  secara acak untuk dilakukan crossing dengan probabilitas kawin silang  antara  0  sampai  dengan  1.  Jika  dipindah  silang tidak dilakukan, maka nilai induk akan diturunkan kepada keturunan.
Gambar 5. Diagram alir proses crossover .
h. Tahap  berikutnya  pada  algoritma  genetika  adalah  mutasi gen. Operator ini berperan untuk menggantikan gen yang hilang  dari  populasi  akibat  proses  seleksi  yang memungkinkan  munculnya  kembali  gen  yang  tidak muncul  pada  inisialisasi  populasi.  Kromosom  anak dimutasi  dengan  menambahkan  nilai  acak  yang  sangat kecil  dengan  probabilitas  yang  rendah.  Jika  nilai probabilitas  tiap  gen  lebih  kecil  dari  probabilitas  mutase maka  gen  mengalami  mutasi  dan  terjadi  perubahan  biner dari  1  ke  0  dan  sebaliknya.  Sedangkan  jika  tidak memenuhi maka tidak terjadi perubahan nilai.
Gambar 6. Diagram alir proses mutase.
i. Kemudian  kembali  ke  tahap  generate  kromosom  sampai ke  tahap  mutasi.  Algoritma  genetika  berhenti  ketika generasi melebihi maksimum generasi.
j. Tahap  selanjutnya  mencari  nilai  minimum  dari  semua generasi. Hasil digunakan untuk cek homology kecocokan hasil docking dengan menggunakan software MATLAB

## A. Hasil Implementasi dan penyejajaran sekuen
Hasil  dari  implementasi  menggunakan  algoritma  genetika dapat  dilihat  pada  tabel  1  dimana  menghasilkan  nilai  evaluasi dan posisi dari penempatan ligan pada protein.
Tabel 1. Hasil implementasi No Protein Ligan Nilai evaluasi Posisi 1 Malaria Kina -18234.47 134 2 Malaria Jambu merah -13851.972 41 3 DBD Kina -3291.149 28 4 DBD Jambu merah -3833.07 52
Implementasi juga menggunakan software PLANTS ( Protein- Ligand  ANT  System ).  PLANTS  menggunakan  algoritma Ant Colony (koloni  semut)  untuk docking  molecule. Tabel  2 merupakah hasil implementasi dengan software PLANTS
Tabel 2.
Hasil docking dengan PLANTS No Protein Ligan Nilai evaluasi 1 Malaria Kina 9898.66 2 Malaria Jambu merah 9933.13 3 DBD Kina 27641.1 4 DBD Jambu merah 27559.9
Hasil  implementasi  menggunakan  java  parameter  yang digunakan  adalah  parameter  CHARMM  dengan  nilai  hasil docking evaluasi sekitar -13254.93. Implementasi menggunakan  software  PLANTS  parameter  yang  digunakan adalah  parameter  GOLD  didapatkan  nilai  9898.66  Terlihat bahwa  nilai  yang  dihasilkan  memiliki  selisih  yang  besar  di karena  pamater  yang  digunakan  berbeda.  Tahap  selanjutnya adalah  penyejajaran  sekuen  hasil  docking  dengan  sebelum docking.
Tabel 3. Hasil Pensejajaran No Protein Ligan Persentasi kemiripan Needleman- wunsch Smith- Waterman 1 Malaria Kina 75% 82% 2 Malaria Jambu merah 76% 82% 3 DBD Kina 75% 75% 4 DBD Jambu merah 64% 64%
Pada  tabel  3  menunjukan  hasil  pensejajaran  untuk  protein virus  Malaria  dan  DBD,  untuk  ligan  adalah  kina  dan  jambu merah. Dari tabel terlihat untuk protein virus malaria dan ligan kina  memiliki  persentasi  kemiripan  nilai  lebih  kecil  sama
[0,1]
dengan  dibandingkan  dengan  protein  virus  malaria  dan  ligan jambu merah. Kemudian dari tabel juga terlihat untuk protein virus  DBD  dan  ligan  jambu  merah  memiliki  persentasi kemiripan  nilai  lebih  kecil  dibandingkan  dengan  nilai  dari protein  virus  DBD  dan  ligan  kina.  Persentasi  kemiripan mempengaruhi suatu docking, untuk nilai persentasi kemiripan (homologi)  kecil  maka  protein  tersebut  sudah  memiliki  sifat yang berbeda dari sekuen awal protein.

## IV. KESIMPULAN
Berdasarkan  analisis  terhadap  hasil  pengujian  program, maka  dapat  diambil  kesimpulan  bahwa  Algoritma  Genetika dapat  diterapkan  untuk molecule  docking ligan  dan  protein dengan  protein  virus  malaria  dan  DBD,  ligan  tumbuhan  kina dan  jambu  merah.  Penerapan  algoritma  genetika  dalam docking tidak berlaku untuk semua protein dan ligan.  Dalam penerapannya  tingkat  homologi  mempengaruhi  keberhasilan. Semakin  tinggi  homologi  sekuen  setelah  docking  dan  sekuen awal  virus,  maka  docking  tidak  berhasil.  maka  docking  tidak berhasil.

## DAFTAR PUSTAKA
[1]  D.  Motiejunas  and  R.  Wade, “ Structural,  Energetics,  and  Dynamic Aspects  of  Ligand-Receptor  Interactions.  In  J.B.  Taylor  &  D.  J.  Triggle
(Eds.), ” Compr. Med. Chem. II Elsevier , vol. 4, pp. 193 – 214, 2006.
[2]  P.  J.  Gane  and  P.  M.  Dean, “ Recent  Advances  in  Structure-Based Rational  Drug  Design, ” Curr.  Opin.  Struct.  Biol. ,  vol.  10,  pp.  401 – 404, 2000.
[3]  I. Belda and et al, “ ENPDA:  An Evolutionary Structure-Based De Novo Peptide  Design  Algorithm, ” J.  Comput.  Aided.  Mol.  Des. ,  vol.  19,  pp. 585 – 601, 2005.
[4]  F.  Osterberg,  G.  Morris,  M.  Sanner,  A.  Olson,  and  D.  Goodsell, “ Automated  Docking  to  Multiple  Target  Structure:  Incorporation  of Protein  Mobility  and  Structural  Water  Heterogeneity  in  Auto  Dock, ” Protein , vol. 46, pp. 34 – 40, 2002.
[5]  C. d. Magalhães, “ A Genetic Algorithm for The Ligand-Protein Docking Problem, ” Genet. Mol. Biol. , vol. 27, pp. 605 – 610, 2004.
[6]  N.  Floquet,  J. Marechal, M.  Badet-Denisot, C.  Robert, M.  Dauchez,  and D.  Perahia, “ Using  Normal  Modes  Analysis  as  A  Prerequisite  for  Drug Design : Application to Matix Metalloproteinase  Inhibitors, ” FEBS Lett. , vol. 580, pp. 5130 – 5136, 2006.
[7]  L.  Mouawad,  D.  Perahia,  Q.  Cui,  and  I.  Bahar, Normal  Mode  Analysis Theory  and  Applications  to  Biological  and  Chemical  Systems .  Chapman & Hall, 2006.
[8]  M.  L.  Shahab  and  M.  I.  Irawan, “ Algoritma  Genetika  Ganda  untuk Capacitated Vehicle Routing Problem, ” J. Sains dan Seni ITS , 2016.
[9]  M.  Muhtaromi  and  M.  I.  Irawan, “ Perancangan  Prototipe  Perangkat Lunak Untuk Penempatan Pegawai Dengan Model Pilihan Dari Perspektif Dua Arah Berbasis Algoritma Genetika, ” J. Sains dan Seni ITS , 2016. [10] A.  Firmansyah,  D.  B.  Utomo,  and  M.  I.  Irawan, “ Algoritma  Genetika
Ddengan Modifikasi Kromosom Untuk Penyelesaian Masalah Penjadwalan Flowshop, ” J. Sain dan Seni , vol. 1, no. 1, 2016.
[11] Y.  Pramsistya,  D.  B.  Utomo,  and  M.  I.  Irawan, “ Optimasi  Penempatan BTS dengan Menggunakan Algoritma Genetika, ” J. Sain dan Seni , vol. 1, no. 1, 2010.