Jurnal Pharmascience, Vol. 8, No. 2, Oktober 2021, hal: 121-132 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 https://ppjp.ulm.ac.id/journal/index.php/pharmascience Review Article

## Kajian Literatur: Tinjauan Remdesivir sebagai Pilihan Terapi pada COVID–19
Wien Maryati Awdisma 1 *, Ulfa Syafli Nosa 1 , Didik Hasmono 1 , Nurmainah 2
1 Program Studi Magister Farmasi Klinis, Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga, Surabaya, Jawa Timur, Indonesia
2 Program Studi Farmasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Tanjungpura, Pontianak, Kalimantan Barat, Indonesia
Email ; wienawdisma42@gmail.com

## ABSTRAK
Infeksi  virus  corona  baru,  pertama  kali  terdeteksi  pada  akhir  Desember  2019, dengan  jumlah  kasus  terkonfirmasi  lebih  dari  33  juta  kasus  dan  lebih  dari  900.000 kematian dilaporkan. Terdefinisi sebagai pandemi, dan belum ada “obat khusus” yang dianggap  dapat  mengatasinya.  Salah  satu  pendekatan  terapeutik  yang  sedang dievaluasi  dalam  berbagai  uji  klinis  adalah  saat  ini  adalah  remdesivir,telah  disetujui oleh  Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan  (BPOM  sebagai  obat  Emergency  Use Authorization  (EUA)  sebagai  opsi    penggunaan  darurat  Tujuan  penulisan  ini  untuk memberikan gambaran tentang penemuan remdesivir, mekanisme aksi, dan penelitian terkini yang mengeksplorasi efektivitas klinisnya. Metode penelitian dilakukan dengan pencarian sumber data PubMed, Google Scholar, Science Direct dan Cochrane  hingga November  2020  dengan  kata  kombinasi  kata  kunci  Convalescent  Plasma”;  “SARS- CoV-2”,  Virus  Corona  dan  dibatasi  pada  jurnal  berbahasa  Inggris.  yang  mengulas penemuan remdesivir, mekanisme kerja, farmakokinetik, farmakodinamik, dan efikasi uji klinis remdesivir dalam pengobatan pasien COVID-19. Kesimpulan dari penelitian ini  bahwa  remdesivir  memiliki  efek  klinis  yang  baik  setelah  10  hari  pengobatan  pada pasien COVID-19.
Kata Kunci: COVID-19, EUA, Remdesivir, SARS-CoV-2

## ABSTRACT
The  new  coronavirus  infection  identified  at  the  end  of  December  2019  and  is receiving a lot of attention around the world. Globally, the number of confirmed cases has increased to more than 33 million cases and more than 900,000 deaths have been reported. This condition is defined as a pandemic situation, and so far no "special drug" is believed to  be able to  overcome it.  One therapeutic approach currently being evaluated in various clinical studies is remdesivir. This drug is approved by the Food and Drug Administration
(BPOM)  as  Emergency  Medicine  (EUA).  This  emergency  option  for  remdesivir  is considered  a  promising  option  for  treating  patients  with  COVID19.  The  purpose  of  this paper is to provide an overview of recent studies investigating the discovery of remdesivir, its  mechanism  of  action,  and  its  clinical  efficacy.  The  survey  method  was  conducted  by searching  the  data  sources  of  PubMed,  Google  Scholar,  Science  Direct,  and  Cochrane until November 2020. Researchers limit literary studies to English journals. The results of 1000 articles searched that met the selection criteria were 10 articles examining the results of  remdesivir,  its  mechanism  of  action,  pharmacokinetics,  pharmacodynamics,  and  the efficacy of clinical remdesivir in the treatment of patients with COVID 19. The conclusion of this study is that remdesivir has a good clinical effect 10 days after treatment of patients with COVID19.
Keywords: COVID-19, EUA, Remdesivir, SARS-CoV-2

## I. PENDAHULUAN
Penyakit  coronavirus  baru  2019 (COVID19) yang disebabkan oleh sindrom pernapasan akut coronavirus2 (SARSCoV2)  terdeteksi  pertama  kali  di Wuhan,  Cina  pada  Desember  2019  dan telah  menyebar  ke  seluruh  dunia  hingga menjadi pandemi global. Secara keseluruhan,  per  28  September  2020, 3.303.958  kasus  terkonfirmasi  COVID19, dengan  9.996.32  pasien    meninggal (WHO,2020).  SARSCoV2  adalah  virus corona ketujuh yang diketahui menginfeksi manusia; SARSCoV, (MERSCoV) dan SARSCoV2 dapat menyebabkan penyakit yang parah, sedangkan  HKU1,  NL63,  OC  3  dan  229E berhubungan dengan gejala ringan (Sanders JM et al,. 2020 ).
Gejala  umum  yang  dirasakan pasien  adalah  demam,  kelelahan,  serta dispnea.  Selain  itu,  anosmia  dan  ageusia juga  telah  dilaporkan  sebagai  salah  satu gejalanya (Yang J, et al 2020; Russell B et
al, 2020)  Adapun  prevalensi  penyakit penyerta  pada  pasien  COVID-19  dengan penyakit yang mendasari termasuk hipertensi,  penyakit  sistem  pernapasan, dan  penyakit  kardiovaskular  juga  menjadi faktor  risiko  memperparah  kondisi  pasien COVID-19.  Penyebaran  virus  yang  cepat telah  melanda  kesehatan  dan  ekonomi global (Nicola M et al , 2020).
Salah satu obat yang dianggap baik untuk  mempersingkat  waktu  pemulihan pada orang dewasa adalah Remdesivir, hal ini  dapat  dilihat  dengan  disetujuinya penggunaan  secara  kondisional  pada beberapa  beberapa  negara,  seperti  Uni Eropa  (Gilead  Sciences,  2020),  Kanada (Gilead Sciences Canada Inc. 2020), Korea Selatan  (The  Korean  Bizwire,  2020),  dan Australia (Therapeutic Goods Administration,  2020).  Di  Indonesia, Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan (BPOM) juga telah mengeluarkan Emergency  Use  Authorization  (EUA) yang  mengizinkan  penggunaan  darurat
remdesivir  dalam  pengobatannya  (FDA, 2020).
Kondisi ini yang kemudian menjadikan  penulis  melakukan  tinjauan untuk  mengevaluasi  gambaran  tentang penemuan  remdesivir,  mekanisme  aksi, farmakokinetik  dan  farmakodinamik  dan efikasi  uji  klinis  penelitian  remdisivir dalam  pengobatan  pasien  COVID  19 dengan mengeksplorasi dari hasil penelitian penelitian yang terkini

## II. METODE
Penelitian dilakukan dengan mencari  sumber  data  PubMed,  Google Scholar,  Science  Direct  dan  Cochrane hingga  November  2020.  Adapun  kata kunci  yang  digunakan  untuk  pencarian sumber  data  juga  termasuk  menggunakan kombinasi  kata  kunci  “Convalescent Plasma”,  “SARS-CoV-2”,  dan  Virus Corona.  Peneliti  membatasi  penelusuran literatur  pada  jurnal  dengan  Bahasa Inggris.  Dari  1000  artikel  yang  ditelusuri, didapatkan  10  artikel  yang  memenuhi kriteria  inklusi  yang  mengulas  penemuan remdesivir, mekanisme kerja, farmakokinetik, farmakodinamik, dan efikasi uji klinis remdesivir dalam pengobatan pasien COVID-19

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
A. Tinjauan Remdesivir
Hasil tinjauan menunjukkan bahwa Remdesivir  (RDV,  GS573  )  adalah prodrug  analog  nukleosida.  Obat  ini diketahui  dapat  menghambat  patogen hewan dan coronavirus manusia, termasuk SARSCoV2,  secara  in  vitro  dengan menghambat replikasi MERS, SARSCoV1 dan    SARSCoV2  pada  model  hewan (Wang Y, et al, 2020).
Remdesivir  sebelumnya  diusulkan sebagai  salah  satu  pengobatan  terhadap penyakit  virus  Ebola  (EBOV)  dengan temuan  cukup  efektif  secara  moderat  dan dianggap aman untuk menghambat replikasi  SARS-CoV-2  (Nili et  al ,  2020).
Meskipun,  saat  ini  dianggap  sebagai  agen terapeutik yang menjanjikan untuk penyakit  EBOV  dalam  studi  praklinis (Warren  TK, et  al ,2020),  tetapi  antibodi monoklonal mengungguli remdesivir dengan  baik  dalam  uji  klinis  fase  III (Mulangu  S, et  al ,2020)  dan  tidak memenuhi  titik  akhir  kemanjuran  dalam uji  coba  secara  acak  yang  dilakukan selama wabah Ebola (Pardo J, et al , 2020). Namun demikian, remdesivir telah menjadi  obat  yang  sangat  menarik  untuk melawan  virus  corona  selama  pandemi global saat ini. Uji coba remdesivir fase III pada  COVID-19  dimulai  pada  awal Februari 2020. Merujuk  pada data dari uji coba  ACTT-1  fase  III  multinasional  dan SIMPLE-severe  trials, remdesivir  telah menerima  otorisasi  penggunaan  darurat  di
AS  pada  1  Mei  2020  (Gilead  Science, 2020)  dan  persetujuan  khusus  untuk penggunaan  darurat  di  Jepang  pada  7  Mei 2020 (Pharmaceutical and Medical Devices  Agency ,2020).  Remdesivir  juga menerima  persetujuan  bersyarat  pertama yang  mengharuskan  perusahaan  farmasi untuk  menerapkan  rencana  manajemen risiko  guna  memastikan  keamanan  (FDA, 2020).
Pada  bulan  Juni  dan  Juli  2020, remdesivir  disetujui  secara  kondisional  di beberapa  negara/wilayah  lain  di  seluruh dunia,  termasuk  Uni  Eropa  (Gilead Science,  2020),  Kanada  (Gilead  Sciences Canada  Inc,  2020),  Korea  Selatan  (The Korean  Bizwire,  2020),  dan  Australia (Therapeutic Goods Administration, 2020).  Di  Indonesia,  Badan  Pengawasan Obat  dan  Makanan  (BPOM)  juga  telah mengeluarkan Emergency Use
Authorization (EUA)  untuk  mengizinkan penggunaan darurat remdesivir pada pengobatan atau pasien penyakit coronavirus  yang  dikonfirmasi  dengan penyakit  parah  dan  dirawat  di  Rumah Sakit  (FDA,2020), remdesivir hanya dapat diberikan  untuk  pengobatan  COVID-19 pada  pasien  yang  berusia  minimal  12 tahun  ke  atas  dan  berat  tidak  kurang  dari 40 kg dengan pneumonia yang membutuhkan  oksigen  tambahan  (Gilead Sciences,  2020;  Gilead  Sciences  Canada Inc,  2020;  The  Korean  Bizwire  2020,
;Therapeutic  Goods  Administration,  2020; FDA, 2020).
Remdesivir  juga  diberikan  secara intravena  dan  tersedia  sebagai  larutan dan/atau  bubuk lyophilized untuk  infus selama  30-120  menit  (Gilead  Sciences, 2020;  FDA,  2020).  Regimen  dosis  yang biasanya  direkomendasikan  adalah  dosis awal 200 mg tunggal pada hari -1 dan 100 mg  diberikan  sekali  sehari  sejak  hari  ke-2 dan  seterusnya.  Durasi  total  pengobatan dengan  remdesivir  setidaknya  5  hari  dan tidak lebih dari 10 hari.
Adapun penggunaannya pada populasi  khusus,  seperti  kehamilan,  dapat digunakan  jika  manfaatnya  lebih  besar daripada  risikonya  bagi  ibu  dan  janin (Gilead  Sciences,  2020;  FDA,  2020).
Sedang  untuk  pasien  dengan  gangguan ginjal atau endstage renal disease (ESRD), keamanan  dan  kemanjuran  remdesivir sampai  saat  ini  belum  bisa  dipastikan (Gilead Sciences, 2020). Namun, penggunaannya  tidak  direkomendasikan pada  pasien  dewasa  dan  anak  (lebih  dari 28  hari)  dengan  eGFR  kurang  dari  30 mL/menit atau pada neonatus cukup bulan (setidaknya 7 hari sampai kurang dari atau sama  dengan  28  hari)  dengan  kreatinin serum  dari  atau  sama  dengan  1  mg/dL, kecuali jika potensi  kesembuhan dianggap lebih  besar  dibanding  dengan  risiko  yang akan  muncul.    Hal  ini  dikarenakan, pengobatan remdesivir dapat
menyebabkan  terjadinya  gangguan  ginjal.
Eksipien sulfobutylether-β-cyclodextrin
sodium (SBECD) diketahui dapat mengganggu  tubulus  ginjal.  Penggunaan eksipien  tersebut  tidak  disarankan  untuk diberikan  pada  pasien  insufiensi  ginjal (Gilead  Sciences,  2020).  Hal  serupa  juga berlaku pada pasien dengan gangguan hati, hanya boleh menggunakan remdesivir, jika potensi  risikonya  dianggap  kecil  (Gilead Sciences, 2020).
Kebanyakan  pasien  dengan  cedera hati mengalami peningkatan aminotranferase dan/atau  bilirubin  ringan (Li J & Fan JG, 2020). Jika kelainan enzim hati  terjadi  setelah  inisiasi  remdesivir, terutama  pada  dosis  tingkat  tinggi, munculnya  reaksi  obat  yang  merugikan, maka  perlu  dipertimbangkan  bahkan penghentian penggunaannya (Q Fan, et al , 2020).
Remdesivir  berinteraksi  dengan dengan  rifampisin,  karbamazepin  dan fenitoin  karena  berpotensi  menurunkan paparan  dari  remdesivir,  sehingga  obat- obatan  ini  tidak  boleh  digunakan  secara bersama  (Yang  K, et  al 2020),  sedangkan pada  metamizole,  dapat  menyebabkan penurunan kadar remdesivir dengan clearence yang cepat. Tidak ada efek pada metabolisme metamizole karena penghambatan  CYP3A4  oleh  remdesivir dan pada Betamethasone dapat menyebabkan penurunan kadar remdesivir
dengan clearence yang  cepat  tetapi  tidak berpengaruh pada metabolisme betametason (Gandhi Z, et al 2020)

## B. Farmakodinamik
Remdesivir adalah sebuah prodrug analog  nukleotida  (Grein  J, et  al 2020),
Obat ini dimetabolisme di dalam sel inang untuk  membentuk  nukleosida  trifosfat yang  aktif  secara  farmakologis  (Gordon CJ, et  al, 2020;  Saha  A et  al,  2020;
Tchesnokov  EP, et  al, 2020).  Dengan masuk  ke  dalam  sel  epitel  pernapasan dalam  tubuh  manusia, prodrug dapat dimetabolisme  secara  efisien  menjadi nukleosida  trifosfat  sebagai  bentuk  aktif (Warren  TK, et  al ,  2020).  Kondisi  ini dapat  mencegah  replikasi  beberapa  virus corona  di  sel  epitel  paru.  Obat  analog nukleosida  ini  dapat  menghambat  RNA- dependent RNA polymerase (RdRp) melalui kompetisi dengan adenosin trifosfat  (ATP)  yang  biasa.  Analog nukleosida  dimasukkan  ke  dalam  untai RNA pembangkit dan menyebabkan penghentian tertunda dalam proses replikasi  virus  (Warren  TK, et  al ,  2020;
Tchesnokov  EP, et  al ,  2020).    Saat  enzim menggabungkan  satu,  dua,  atau  tiga nukleotida  lagi,  maka  analog  nukleotida yang tergabung bergerak mundur sehingga obat  memblokir  enzim  saat  mencapai posisi ketiga jauh dari situs aktif enzim. Ini akan menabrak serin (Ser) yang
dilestarikan  di  situs  aktif  enzim  dan menghambat  enzim  bergerak  satu  langkah maju  untuk  menggabungkan  nukleotida berikutnya. Exoribonuclease dari  virus yang  biasanya  mengoreksi  kesalahan replikasi  menjadi  tidak  dapat  bekerja melawan  bentuk  aktif  remdesivir  (Morse JS, et al , 2020; Agostini ML, et al 2020].
Pada  uji in  vitro ,  remdesivir memperlihatkan  adanya  aktivitas  antivirus terhadap SARS-CoV-2 dalam kultur epitel saluran napas manusia primer, yang secara kuat  dan  tergantung  dosis  menghambat replikasinya  dengan  konsentrasi  efektif setengah  maksimal  (EC50)  0,01  M (Pruijssers  AJ, et  al 2020).  Efek  antivirus ini terlihat menjadi spesifik virus; remdesivir  tidak  sitotoksik  pada  10  g dalam  sistem  kultur  ini  (Pruijssers  AJ, et al , 2020; Sheahan TP, et al , 2020). Dalam sel  Vero  E6,  nilai  EC50  remdesivir  dan metabolit  nukleosida  monofosfat  GS- 441524  melawan  SARS-CoV-2  masing- masing  adalah  1,65  M  dan  0,47  M  yang mencerminkan kapasitas sel Vero E6 yang lebih rendah untuk memetabolisme remdesivir (Pruijjssers AJ et al , 2020).
Ketika  konsentrasi  remdesivir  dan klorokuin fosfat yang relevan secara klinis diinkubasi  bersama  sel  Hep-2  yang terinfeksi virus pernapasan, maka klorokuin  fosfat  yang  bergantung  pada dosis melawan aktivitas antivirus remdesivir.  Dengan  cara  meningkatkan
konsentrasi klorokuin fosfat, nilai remdesivir EC50 lebih tinggi dan mengurangi pembentukan remdesivir trifosfat  dalam sel epitel bronkial manusia normal  (Gilead  Sciences  Ireland,  2020). Hal  inilah  yang  kemudian  menjadikan pemberian remdesivir dan klorokuin fosfat atau hidroksiklorokuin sulfat secara bersamaan tidak dianjurkan (Gilead Sciences  Ireland,  2020;  Gilead  Sciences Canada Inc, 2020).

## C. Farmakokinetik
Sifat farmakokinetik (PK) remdesivir  dan  metabolit  dominan  GS- 441524 yang beredar telah dievaluasi pada subyek    yang  sehat  (Gilead  Sciences Ireland, 2020). Remdesivir adalah prodrug dengan  konsentrasi  menurun  cepat  setelah pemberian  intravena  (IV)  Waktu  paruh plasma,  T½  ~1  jam,  yang  diikuti  dengan munculnya metabolit alanin secara berurutan antara GS-704277 dan metabolit nukleosida monofosfat GS-441524 (plasma T½ ~24,5 jam). Di dalam sel, GS- 441524  dengan  cepat  diubah  menjadi analog trifosfat yang aktif secara farmakologis,  GS-443902  yang  memiliki T½  intraseluler  yang  berkepanjangan  (sel mononuklear darah perifer (PBMC) T½~40  jam).  Hal  ini  memperlihatkan bahwa  keduanya  baik  remdesivir  dan  GS- 441524  menunjukkan  PK  linier  setelah dosis tunggal antara 3 mg dan 225 mg dan
tidak  ada  akumulasi  remdesivir  yang diamati  setelah  menawarkan  dosis  sekali sehari selama 5 hari. GS-441524 mencapai keadaan  stabil  sekitar  hari  ke-4  dan terakumulasi  ~2  kali  lebih  banyak  setelah beberapa dosis sekali sehari (Grein J et al , 2020).
Rejimen  dosis  remdesivir  telah dievaluasi dalam uji klinis.
Penggunaannya dimulai dari dosis 200 mg IV  pada  hari  1,  dan  kemudian  pemberian dilanjutkan pada hari ke -2 sampai dengan ke -5 atau ke -10 dengan dosis 100 mg IV. Penggunaan  dosis  tersebut  didukung  oleh data  in  vitro  dan  menjembatani  PK  dari pengalaman rhesus kera  pada  manusia (Willliamson  BN, et  al ,  2020;  De  Wit  E ,
2020; European Medicines Agency, 2020).
Parameter  PK  remdesivir  ini,  kemudian diturunkan  dari  studi  dosis  tunggal  dan ganda  pada  sukarelawan  dewasa  manusia yang  sehat  (European  Medicines  Agency, 2020),  yang  kemudian  didapatkan  hasil bahwa  nilai  Cmax  remdesivir  berlipat ganda  di  atas  konsentrasi  yang  diperlukan secara in vitro untuk menghambat replikasi SARS-CoV-2  sampai  dengan  50%  dan EC50 0,137-0,77 mol/L, EC90 1,76 mol/L sebesar 90%.(European Medicine Agency,
2020; Wang M et al , 2020).
Efek first-pass fosforamidate  yang mendekati  komplit,  maka  remdesivir diperkirakan memiliki bioavailabilitas oral yang  buruk  (Siegel  D, et  al ,  2017).
Pengikatan protein plasma untuk remdesivir  adalah  moderat  (fraksi  bebas 12,1%).  Metabolit  GS-704277  dan  GS- 441524 menunjukkan ikatan protein plasma  rendah  dengan  fraksi  bebas  rata- rata  85%.  Remdesivir  juga  menunjukkan ekskresi  ginjal  yang  rendah  (<  10%). Padahal,  49%  dari  dosis  radiolabel ditemukan  sebagai  GS-441524  dalam  urin (European Medicine Agency, 2020).
Meskipun,  PK  remdesivir  dan  GS- 441524  belum  dievaluasi  pada  pasien dengan  gangguan  ginjal,  namun  secara teori,  kadar  plasma  GS-441524  dapat meningkat  pada  pasien  dengan  penurunan fungsi  ginjal  (Gilead  Sciences  Ireland, 2020). Semua pasien harus memiliki eGFR yang ditentukan sebelum memulai pengobatan dengan remdesivir dan selama pengobatan  yang  sesuai  secara  klinis  Hal inilah yang kemudian menjadikan Remdesivir  tidak  boleh  digunakan  pada pasien  dengan  eGFR  <30  mL/menit (Gilead  Sciences  Ireland,  2020;  Gilead Sciences Canada Inc, 2020).

## D. Uji Klinik Efikasi Terapi Remdesivir
Pada 06 Maret 2020, telah dilakukan  studi  acak  fase  3  guna mengevaluasi  keamanan  dan  aktivitas antivirus  remdesivir  (GS-5734)  pada peserta dengan penyakit virus corona yang parah.  Intervensi  penggunaan  remdesivir dan  pengobatan  standar  perawatan  infeksi
COVID-19 dengan melibatkan 4891 peserta  yang  mendaftar,  penelitian  selesai pada  30  Juni  2020.  Kelompok  penelitian dibagi  menjadi  bagian  A,  yang  pertama menerima remdesivir (RDV) 200 mg pada hari  pertama  diikuti  dengan  RDV  100  mg pada  hari  2,  3,  4,  dan  5.  Bagian  A  yang kedua  menerima  remdesivir  RDV  200  mg pada hari 1 diikuti oleh RDV 100 mg pada hari 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , dan 10, di mana keduanya tidak berventilasi mekanis.
Berbeda  halnya  pada  kelompok penelitian bagian B yang menerima peserta pertama  setelah  pendaftaran  ke  Bagian  A selesai.  Pada  bagian  ini,  pasien  menerima terapi  standar  perawatan  lanjutan  bersama RDV  200  mg  pada  hari  1  dilanjutkan dengan  RDV  100  mg  pada  hari  ke-2 hingga ke-10, dan yang kedua pada pasien yang  menggunakan  ventilasi  mekanis  dan menerima terapi perawatan standar lanjutan  bersama-sama  dengan  RDV  200 mg  pada  hari  1  diikuti  oleh  RDV  100  mg pada  hari  ke-2  hingga  ke-10.  Hal  ini dilakukan untuk mengevaluasi kemanjuran 2  rejimen  remdesivir  (RDV)  pada  status klinis  yang  dinilai  dengan  skala  ordinal  7 poin  pada  Hari  ke-14  s.  (Gilead  Sciences, 2020).
Selanjutnya, penelitian untuk mengevaluasi  keamanan  dan  aktivitas antivirus  remdesivir  (GS-3754)  pada peserta  dengan  penyakit  coronavirus sedang (COVID-19) dibandingkan dengan
pengobatan standar perawatan atau standard  of  care  (SOC) .  Dalam  penelitian yang  dimulai  pada  15  Maret  2020  ini, melibatkan 1113 peserta yang tercatat pada pendaftaran  aktual    dibagi  menjadi  dua bagian  yakni,  Bagian  A  mendapatkan RDV  selama  5  hari,  dimana  peserta menerima  terapi  SOC  lanjutan  bersama dengan  RDV  200mg  pada  hari  1  dan kemudian dilanjutkan dengan RDV 100mg pada  hari  ke-2,  sampai  hari  ke-5, kemudian selama 10 hari. peserta menerima  terapi  SOC  lanjutan  bersama dengan  RDV  200  mg  pada  hari  ke-1dan diikuti  pemberian  RDV  100  mg  pada  hari ke-2, sampai dengan hari ke-10. Selanjutnya, kelompok  pembanding aktif, melanjutkan  terapi  SOC.  Pada  perawatan ekstensi  bagian  B,  pemberikan  RDV dilakukan  selama  5  atau  10  hari.  Peserta menerima  SOC  lanjutan  bersama  dengan RDV  200  mg  pada  hari  ke-1  diikuti  oleh RDV  100  mg  pada  hari  ke-2,  sampai  hari ke-10.  Hasil  utama  adalah  peluang  rasio untuk  perbaikan pada skala ordinal  7 poin pada  hari  ke-11.  Ukuran  hasil  sekunder adalah  proporsi  peserta  yang  mengalami efek  samping  pengobatan  yang  muncul (Gilead Sciences, 2020).
Pada  21  Februari  2020,  juga  telah dilakukan  sebuah  penelitian  uji  coba adaptif,  acak, double-blind ,  dan placebo terkontrol  untuk  mengevaluasi  keamanan dan  kemanjuran  agen  terapi  baru  pada
pasien  dewasa  di  rumah  sakit  dan didiagnosis  dengan  COVID-19.  Penelitian ini  merupakan  uji  coba multicenter yang melibatkan 1.062 peserta. 200 mg  plasebo remdesivir diberikan secara intravena pada hari  ke-1,  diikuti  dengan  100  mg  dosis pemeliharaan  plasebo  remdesivir  sekali sehari  saat  dirawat  di  rumah  sakit  hingga total 10 hari dengan ukuran hasil utamanya adalah  waktu  untuk  pemulihan  (NIAID, 2020).  Saat  ini  penelitian  yang  sedang berlangsung  adalah  REMDECO-19  dan CARAVAN fase II/III label terbuka untuk mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, farmakokinetik, dan kemanjuran remdesivir pada pasien anak (berusia sejak lahir  hingga  <18  tahun)  yang  mengalami penyakit  COVID-19  untuk  mengevaluasi keamanan, kemanjuran, dan farmakokinetik  remdesivir  yang  diberikan secara inhalasi.

## IV. KESIMPULAN
Remdesivir  adalah prodrug analog nukleotida  yang  telah    digunakan  di beberapa  negara  sebagai  obat  darurat untuk pasien COVID-19. Hasil klinis uang baik  ditunjukkan  pada  beberapa  pasien setelah diobati remdesivir selama 10 hari.

## DAFTAR PUSTAKA
Agostini  ML,  Andres  EL,  Sims  AC,  et al.(2018)
Coronavirus
susceptibility to the antiviral remdesivir  (GS-5734)  is  mediated
by  the  viral  polymerase  and  the proofreading exoribonuclease. MBio . 9(2):1-15. doi:10.1128/mBio.00221-18
De  Wit  E,  Feldmann  F,  Cronin  J,  Jordan
R, Okumura A, Thomas T, Scott D,
Cihlar  T,  Feldmann  H.  (2020) Prophylactic and therapeutic remdesivir  (GS-5734)  treatment  in the  rhesus  macaque  model  of MERS-CoV  infection. Proc  Natl Acad  Sci  U  S  A .  117(12):6771- 6776.doi:10.1073/pnas.192208311
7
European  Medicines  Agency.  (2020,
April)  Human  Medicines  Division. Summary  on  compassionate  use. Remdesivir  Gilead.  Product  No. EMEA/H/K/5622/CU.2020;31(Apr il):42-44.
https://www.ema.europa.eu/en/doc uments/other/summarycompassion ate-use-remdesivirgilead_en.pdf
Food  and  Drug  Administration.  (2020)
Fact  Sheet  For  Health  Care Providers Emergency Use Authorization (EUA) Of Remdesivir.  Badan  POM,  the Indonesia Food and Drug Administration. http://pionas.pom.go.id Food and Drug Administration. (2020,June,9)    Taiwan  Food  and
Drug Administration approves
Remdesivir  to  treat  patients  with severe  COVID-19  disease  [media release] http://www.fda.gov.tw Gandhi,  Z.,  Mansuri,  Z.,  &  Bansod,  S.
(2020).  Potential  Interactions  of Remdesivir with Pulmonary Drugs: a Covid-19 Perspective. SN comprehensive  clinical  medicine , 1–2.  Advance  online  publication. https://doi.org/10.1007/s42399-
020-00462-2
Gilead  Sciences.  (2020)  Fact  sheet  for
health  care  providers  emergency use authorization (EUA) of remdesivir. http://www.fda.gov Gilead Sciences. (2020) Gilead’s
InvestigationalAntiviral Remdesivir  Receives  U.S.  Food and Drug Administration Emergency  Use  Authorization  for the Treatment of COVID-19 https://www.gilead.com
Gilead Sciences.(2020) Veklury for intravenous  injection  100  mg: Japanese  prescribing  information https://www.pmda.go.jp Gilead  Sciences.  (2020,  October,  2) European Commission Grants Conditional Marketing Authorization for Gilead’s Veklury®  (remdesivir)  for  the Treatment of COVID-19 https://www.gilead.com Gilead Sciences. (2020) Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734 TM ) in Participants With Severe Coronavirus Disease (COVID- 19) https://clinicaltrials.gov Gilead Sciences Canada Inc.(2020) Health Canada Grants Marketing Authorization with Conditions (NOC/c)  for  Gilead’s  Veklury® (Remdesivir)  for  the  Treatment  of Coronavirus Disease 2019 (COVID- 19) https://www.newswire.ca . Gilead  Science  Canada  Inc.  (2020). Product  Monograph:  Remdesivir for  Injection;  Remdesivir  Solution for Injection. ; 2020 www.gilead.ca Gilead  Sciences  Ireland.  (2020).Veklury
(remdesivir):  EU  summary  of productcharacteristics. https://www.ema.europa.eu
Gilead Sciences. (2020) Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of
Remdesivir (GS-5734 TM ) in Participants With Moderate Coronavirus  Disease  (COVID-19) Compared  to  Standard  of  Care
Treatment. https://www.clinicaltrial s.gov
Gordon  CJ,  Tchesnokov  EP,  Woolner  E, Perry  JK,  Feng  JY,  Danielle  PP, Gotte  M.  (2020)    Remdesivir  is  a
direct-acting  antiviral  that  inhibits RNA-dependent  RNA  polymerase from  severe  acute  respiratory syndrome  coronavirus  2  with  high potency. JBiol Chem , 295(20):6785- 6797.doi:10.1074/jbc.RA120.0136 79
Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al.(2020) Compassionate  use  of  remdesivir for  patients  with  severe  COVID- 19. N  Engl  J  Med ,  382(24):2327- 2336.
http://doi:10.1056/NEJMoa200701 6 Li J, Fan JG. (2020,August,8) Characteristics  and  mech-anism  of liver  injury  in  2019  coronavirus disease. J Clin Transl Hepatol .:13-
17.
doi:10.14218/JCTH.2020.00019
Liang C, Tian L, Liu Y, Hui N, Qiao G, Li H, Shi Z, Tang Y, Zhang D, Xie X, Zhao X.(2020). A promising antiviral  candidate  drug  for  the COVID-19  pandemic:  A  mini- review  of  remdesivir. Eur  J  Med Chem .;201:112527.doi:10.1016/j.ej mech.2020.112527
Morse  JS,  Lalonde  T,  Xu  S,  Liu WR.(2020) Learning from the Past: Possible  Urgent  Prevention  and Treatment  Options  for  Severe
Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV. ChemBioChem ,21(5):730-738. doi:10.1002/cbic.202000047
Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, et al. A randomized,  controlled  trial  of Ebola virus disease therapeutics. N Engl  J  Med .  2019;381(24):2293- 2303. http://doi:10.1056/NEJMoa191099
3 National Institute of Allergy and Infectious Disease  (NIAID).(2020)  Adaptive COVID-19 Treatment Trial(ACTT) https://clinicaltrials.gov
Nicola  M,Alsafi Z,  Sohrabi  C, Kerwan A,
Al-Jabir  A,    Losifisid  C,  Agha  M, Agha  R.  (2020).  The  socio- economic  implications  of  the coronavirus  pandemic  (COVID-
19): A review Int J Surg .78(March:185-
193 http://doi:10.1016/j.ijsu.2020.0
4.018
Nili  A,  Farbod  A,  Neishabouri  A,
Mozafarihashjin  M,  Tavakolpour S, Mahmoudi H. (2020).
Remdesivir:  A  beacon  of  hope from  Ebola  virus  disease  to
COVID-19.. http://doi:10.1002/rmv.2133
Pardo J, Shukla AM, Chamarthi G, Gupte A. (2020) The journey of remdesivir: From Ebola to COVID-19. Drugs  Context .  9 doi:10.7573/DIC.2020-4-14
Pharmaceutical  and  Medical  Devices Agency.(2020)  Special  Approval for  Emergency  on  Remdesivir  for COVID- 19.https://www.pmda.go.jp
Pruijssers  AJ,  George  AS,  Schäfer  A,
Baric  RS,  Denison  MR,  Sheahan TP.  (2020).  Remdesivir  Inhibits SARS-CoV-2  in  Human  Lung Cells  and  Chimeric  SARS-CoV Expressing the SARS-CoV-2 RNA Polymerase  in  Mice. Cell  Rep . 2020;32(3).doi:10.1016/j.celrep.10 7940
Q  Fan;  B  Zhang;  J  Ma;  S  Zhang.  (2020) Safety  profile  of  the  antiviral  drug remdesivir:  An  update. Biomed Pharmacother .  2020;130:110532. doi:10.1016/j.biopha.110532
Russell  B,  Moss  C,  Rigg  A,  Hopkins  C,
Papa S, Van Hemelrijck M.(2020).Anosmia and ageusia are emerging  as  symptoms  in  patients with  COVID-19:What  does  the current
evidence say? Ecancermedicalscience .14:9-10. http://doi:10.3332/ecancer.2020.ed 9 8 Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ,
Cutrell  JB.(2020)  Pharmacologic
Treatments for Coronavirus
Disease  2019  (COVID-19):  A Review. JAMA  -  J  Am  Med Assoc .323(18):1824-1836. http://doi:10.1001/jama.2020.6019 Saha  A,  Sharma  AR,  Bhattacharya  M,
Sharma G, Lee SS, Chakraborty C. (2020) Probable Molecular Mechanism  of  Remdesivir  for  the Treatment  of  COVID-19:  Need  to
Know  More. Arch  Med  Res ,
51(6):585-586.
doi:10.1016/j.arcmed.2020.05.001
Sheahan  TP,  Sims  AC, Graham  RL,  et  al.
(2020).    Broad-spectrum  antiviral GS-5734  inhibits  both  epidemic and  zoonotic  coronaviruses. Sci Transl Med , 9(396):1-11 doi:10.1126/scitranslmed.aal3653
Siegel D, Hui HC, Doerffler E, et al.(2017) Discovery  and  Synthesis  of  a Phosphoramidate  Prodrug  of  a Pyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine  C-Nucleoside  (GS-5734) for  the  Treatment  of  Ebola  and Emerging  Viruses. J  Med  Chem .
(5):1648-1661. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b0159 4
Tchesnokov  EP,  Feng  JY,  Porter  DP, Götte  M.  (2019).  Mechanism  of inhibition  of  ebola  virus  RNA- dependent  RNA  polymerase  by remdesivir. Viruses .  11(4):1-16.
doi:10.3390/v11040326
The  Korean  Bizwire.(2020)  S.  Korea
Allows Marketing Authorization of Remdesivir [media release]. https://www.firstwordpharma.com Therapeutic Goods Administration. Australia’s  first  COVID  treatment approved [media release]. https://www.tga.gov.au
Wang  Y,  Zhang  D,  Du  G,  et  al.(2020) Remdesivir  in  adults  with  severe COVID-19:  a  randomised,  double- blind, placebo-controlled,
multicentre trial.
Lancet .
(10236):1569-1578.
http://doi:10.1016/S01406736(20)3

## 1022-9
Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J,
Xu  M,  Shi  Z,  Hu  Z,  Zhong  W,
Xiao  G.(2020)  Remdesivir  and chloroquine  effectively  inhibit  the recently emerged novel coronavirus  (2019-nCoV)  in  vitro. Cell Res . 30:269-271. doi:10.1038/s41422-020-0282-0 Warren TK, Jordan R, Lo MK, et al.(2016) Therapeutic  efficacy  of  the  small molecule  GS-5734  against  Ebola virus in rhesus monkeys.
Nature .;531(7594):381-385.
http://doi:10.1038/nature17180
Williamson BN, Friederike F, Schwarz B, et  al.(2020,  March,  9)  Clinical benefit  of  remdesivir  in  rhesus macaques  infected  with  SARS- CoV-2. Hum Vaccines Immunother. 105933. doi: 10.1038/s41586-020-2423-5 World Health Organization. WHO
Coronavirus  Disease  (COVID-19).
Accessed  September  28,  2020. https://COVID19.who.int/
Yang, K. (2020). What do we know about
remdesivir drug interactions? Clinical and Translational Science. doi:10.1111/cts.12815
Yang  J,  Zheng  Y,  Gou  X,  Pu  K,  Chen  Z,
Guo  Q,  Ji  R,  Wang  H,  Wang  Y, Zhou  Y.(2020)  Prevalence  of comorbidities  and  its  effects  in coronavirus  disease  patients:  A systematic review and meta- analysis. Int J Infect Dis .;94:91-95. http://doi:10.1016/j.ijid.2020.03.01 7