SUPLEMEN Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp

## HIJP : HEATH INFORMATION JURNA PENELITIAN

## Peran Proton Pump Inhibitor Dalam Mencegah Terjadinya Perdarahan Saluran Cerna
Pada Pasien Yang Mengonsumsi Antiplatelet
Jason Gunawan Lie 1* , Hansen 2 , Alfi Sri Fachriyah 3 , Talitha Zahwa Atha Salsabila 4 , Risti Emelda 5
1 Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara, Indonesia; jasongunawanlie@yahoo.com 2 Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara, Indonesia; hanzzheng28@gmail.com 3 Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara, Indonesia; alfisrifachriyah@gmail.com 4 Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara, Indonesia; tithatzas@gmail.com 5 Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara, Indonesia; ristiemelda3@gmail.com
*(Korespondensi e-mail: jasongunawanlie@yahoo.com )

## ABSTRAK
Perdarahan saluran cerna terbagi atas dua kategori yaitu perdarahan saluran cerna bagian atas dan bagian bawah  yang  dipisahkan  oleh  ligamentum  treitz.  Mengonsumsi  Dual  Antiplatelet  Therapy  seperti kombinasi  Aspirin  dan  Adenosine  Diphosphate  Receptor  Antagonist  memiliki  risiko  lebih  tinggi terjadinya perdarahan saluran cerna. Pemberian Proton Pump Inhibitor bersamaan dengan antiplatelet dapat  mencegah  terjadinya  komplikasi  perdarahan  saluran  cerna  pada  pasien  yang  mengonsumsi antiplatelet.  Proton  Pump  Inhibitor  yang  terdiri  dari  Omeprazole,  Esomeprazole,  Lansoprazole, Dexlansoprazole, Pantoprazole, dan Rabeprazole bekerja dengan cara menurunkan sekresi asam pada gaster  yang  diketahui  dapat  menyebabkan  gangguan  agregasi  platelet  dan  mengakibatkan  penurunan kemampuan koagulasi darah. Tinjauan pustaka terkait ditelusuri menggunakan Pubmed, Google scholar, Medline, Ebsco, Hindawi, Science direct dan Cochrane yang dipublikasikan dalam 10 tahun terakhir. Setelah didapatkan literatur yang sesuai maka dilakukan penulisan naskah.Obat antisekretori khususnya Proton  Pump  Inhibitor  dapat  mengurangi  komplikasi  saluran  cerna  akibat  antiplatelet  dengan menghambat sekresi asam lambung secara kuat dengan cara menghambat langsung pompa proton yang dapat  mencegah  komplikasi  saluran  cerna  yang  diinduksi  antiplatelet.  Studi  lain  menyatakan  bahwa pemberian terapi antiplatelet dan penggunaan Proton Pump Inhibitor secara bersamaan dapat penurunan risiko  perdarahan  saluran  cerna  bagian  atas.Penyebab  terjadinya  perdarahan  saluran  cerna  adalah konsumsi  antiplatelet.  Salah  satu  cara  untuk  menurunkan  risiko  terjadinya  perdarahan  saluran  cerna adalah  dengan  mengonsumsi  Proton  Pump  Inhibitor.  Proton  Pump  Inhibitor  telah  terbukti  secara literatur dalam mengurangi risiko terjadinya perdarahan saluran cerna pada pasien yang mengonsumsi antiplatelet.
Kata kunci : Antiplatelet, Perdarahan Saluran Cerna dan Proton Pump Inhibitor

## Abstract
Gastrointestinal  bleeding  is  divided  into  two  categories,  upper  and  lower  gastrointestinal  bleeding which are separated by the ligament of Treitz. Taking Dual Antiplatelet Therapy such as a combination of  Aspirin  and  Adenosine  Diphosphate  Receptor  Antagonist  has  a  higher  risk  of  gastrointestinal bleeding.  Administration  of  Proton  Pump  Inhibitors  together  with  antiplatelets  can  prevent complications  of  gastrointestinal  bleeding  in  patients  taking  antiplatelets.  Proton  Pump  Inhibitors consisting  of  Omeprazole,  Esomeprazole,  Lansoprazole,  Dexlansoprazole,  Pantoprazole,  and Rabeprazole work by reducing acid secretion in the gaster which is known to cause impaired platelet aggregation and result in decreased blood coagulation ability.Related literature reviews were searched using  Pubmed,  Google  scholar,  Medline,  Ebsco,  Hindawi,  Science  direct  and  Cochrane  which  were published  in  last  10  years.  After  obtaining  the  appropriate  literature,  the  manuscript  is  written.

## SUPLEMEN
Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
Antisecretory drugs especially Proton Pump Inhibitors can reduce gastrointestinal complications due to antiplatelet by strongly inhibiting gastric acid secretion by directly inhibiting proton pumps which can  prevent  antiplatelet  induced  gastrointestinal  complications.  Another  study  states  that  giving antiplatelet  therapy  and  using  Proton  Pump  Inhibitors  simultaneously  can  reduce  the  risk  of  upper gastrointestinal bleeding.  The cause of gastrointestinal bleeding is the consumption of antiplatelets. One way to reduce the risk of gastrointestinal bleeding is to take Proton Pump Inhibitors. Proton Pump Inhibitors have been proven in the literature to reduce the risk of gastrointestinal bleeding in patients taking antiplatelets..
Keywords : Antiplatelet, Gastrointestinal Bleeding and Proton Pump Inhibitor

## PENDAHULUAN
Perdarahan saluran cerna adalah keadaan terjadinya perdarahan pada saluran cerna yang merupakan akibat dari suatu keadaan. Perdarahan saluran cerna terbagi atas dua kategori yaitu perdarahan saluran cerna bagian atas dan bagian bawah yang dipisahkan oleh ligamentum treitz (Yusof et al., 2023). Setiap tahunnya, diestimasikan terdapat 80 - 150 dari 100.000 orang men- galami perdarahan saluran cerna (Ahn et al., 2022). Meskipun kemajuan dalam diagnosis dan pengobatan perdarahan saluran cerna bagian atas, perkiraan tingkat mortalitas perdarahan salu- ran cerna bagian atas adalah 0,88 hingga 9,75 per 100.000 orang-tahun dengan kematian kasus 0,7% hingga 4,8% dan perdarahan berulang 7,3%–32,5%. Studi di negara Spanyol dan Kanada melaporkan  tingkat  mortalitas  perdarahan  saluran  cerna  bagian  atas  adalah  1,1  per  100.000 orang-tahun  dan  1,83  per  100.000  orang-tahun  (Almufleh  et  al.,  2018).  Perdarahan  saluran cerna dapat terjadi pada beberapa keadaan, salah satunya adalah karena penggunaan antiplatelet (Slidsborg  et  al.,  2018).  Perdarahan  saluran  cerna  relatif  terjadi  pada  pasien  yang  menerima terapi antiplatelet dan dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian iskemik berulang dan pen- ingkatan angka mortalitas yang cukup tinggi (Azeem & Freeman, 2021).
Pasien yang mengonsumsi Dual Antiplatelet Therapy (DAPT) seperti kombinasi Aspirin dan  Adenosine  Diphosphate  Receptor  Antagonist  memiliki  risiko  lebih  tinggi  terjadinya perdarahan saluran cerna (Cardoso et al., 2015). Aspirin sendiri diketahui dapat menyebabkan perdarahan saluran cerna bagian atas melalui penghambatan cyclooxygenase (COX) dan cellu- lar effects, bertindak dengan efek topikal serta sistemik pada sel-sel epitel dan endotel mukosa yang menyebabkan laju proliferasi dan migrasi sel yang lebih lambat (Kamboj et al., 2019). Hal ini  dapat  meningkatkan  terjadinya  perdarahan  saluran  cerna  bagian  atas  yang  dapat  men- imbulkan kejadian iskemik hingga menimbulkan kematian (Johnson et al., 2014).
Efek Clopidogrel sendiri belum jelas, apakah Clopidogrel memberikan efek merugikan langsung pada mukosa saluran cerna atau hanya menginduksi perdarahan pada mukosa yang sudah rusak melalui efek antiplateletnya (Liu et al., 2022). Agregasi trombosit diketahui penting dalam  penyembuhan  luka  dalam  kasus-kasus  ulkus/erosi  dan  gangguan  mukosa  (Jiménez Herrerías,  2022).  Asam  lambung  yang  diproduksi  yang  bertemu  langsung  dengan  efek  an- tiplatelet dari Clopidogrel  akan menyebabkan gangguan mukosa yang lebih  parah, termasuk pada kejadian ulkus dan perdarahan saluran cerna (M. Y. Khan et al., 2018).
2018  European  Society  of  Cardiology/European  Association  for  Cardio-Thoracic  Sur- gery merekomendasikan pemberian Proton Pump Inhibitor (PPI) bersamaan dengan antiplatelet untuk  mencegah  terjadinya  kompilkasi  perdarahan  saluran  cerna  pada  pasien  yang  men- gonsumsi antiplatelet (S. U. Khan et al., 2019). Proton Pump Inhibitor yang terdiri dari Omepra- zole,  Esomeprazole,  Lansoprazole,  Dexlansoprazole,  Pantoprazole,  dan  Rabeprazole  bekerja dengan  cara  menurunkan  sekresi  asam  pada  gaster  yang  diketahui  dapat  menyebabkan gangguan agregasi platelet dan mengakibatkan penurunan kemampuan koagulasi darah. Proton Pump Inhibitor bekerja dengan cara penghambatan langsung pompa proton dengan penekanan

## SUPLEMEN
Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
produksi asam yang selanjutnya akan mencegah perdarahan terkait ulkus pada pasien yang sakit kritis, mengurangi perdarahan berulang pada pasien dengan riwayat perdarahan terkait ulkus, mengurangi perdarahan saluran cerna pada pasien dengan terapi antikoagulan dan terapi dual antiplatelet (Kinoshita et al., 2018).
Food  and  Drug  Administration  (FDA)  merekomendasikan  PPI  yang  hanya  dapat digunakan  bersamaan  dengan  Clopidogrel  adalah  Pantoprazole,  Rabeprazole,  Lansoprazole, dan Dexlansoprazole. Hal ini disebabkan karena penggunaan Omeprazole dan Esomeprazole diketahui  cenderung mengurangi paparan metabolit aktif Clopidogrel dan melemahkan aktivi- tas  antiplatelet  Clopidogrel  (Lee  et  al.,  2021).  Penggunaan  profilaksis  PPI  diketahui  sangat penting dalam menurunkan risiko terjadinya perdarahan saluran cerna, terutama saluran cerna bagian  atas.  Sebuah  meta-analisis    yang  dilakukan  oleh  Khan  et  al.  mendapatkan  hasil penurunan signifikan secara statistik pada kejadian perdarahan saluran cerna bagian atas pada pasien-pasien yang mengonsumsi terapi dual antiplatelet disertai dengan PPI (Li et al., 2017). Literatur yang dituliskan oleh Yasuda et al. menyebutkan bahwa dikarenakan efek samping dari penggunaan  antiplatelet  menyebabkan  terjadinya  perdarahan  saluran  cerna,  sehingga  banyak pasien  berhenti  mengonsumsi  antiplatelet,  padahal  antiplatelet  sangat  dibutuhkan  untuk mencegah  terjadinya  risiko  sindrom  koroner  akut  dan  stroke  iskemik,  terutama  setelah  dil- akukan  intervensi  koroner  (Marlicz  et  al.,  2022).  Oleh  karena  itu,  penulisan  literatur  ini  dil- akukan untuk menganalisis efektivitas penggunaan PPI sebagai profilaksis perdarahan saluran cerna pada pasien yang mengonsumsi antiplatelet (Mehran et al., 2011).

## METODE
Berbagai  literatur  mengenai  perbandingan  konsumsi  Proton  Pump  Inhibitor  dalam mencegah  terjadinya  perdarahan  saluran  cerna  pada  pasien  yang  mengonsumsi  antiplatelet dicari  melalui  Pubmed,  Google  scholar,  Medline,  Ebsco,  Hindawi,  Science  direct  dan Cochrane. Pencarian literatur menggunakan kata kunci Antiplatelet, Gastro Intestinal Bleeding dan Proton Pump Inhibitor yang terbit dalam rentang waktu 10 tahun terakhir (Pezeshkian & Conway, 2018).

## Gambar 1. Metode Penelitian Literature Review
Setelah  ditemukan  berbagai  literatur  yang  sesuai  maka  penulisan  naskah  dimulai. Literatur akan disusun sesuai dengan format yang dimulai dari definisi, epidemiologi, faktor risiko,  mekanisme  kerja  PPI  untuk  mencegah  pendarahan  saluran  cerna  serta  perbandingan efektivitas antara pasien yang mendapatkan PPI dan tidak dalam menurunkan risiko terjadinya perdarahan saluran cerna (Nouri-Vaskeh et al., 2020).

## SUPLEMEN
Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Perdarahan Saluran Cerna
Perdarahan  saluran  cerna  bagian  atas  adalah  kondisi  medis  yang  yang  dapat  ditemui dalam  praktik  klinis.  Perdarahan  saluran  bagian  atas  biasanya  muncul  dalam  bentuk  melena atau hematemesis tetapi juga dapat muncul sebagai hematochezia pada kasus perdarahan cepat (Porta  et  al.,  2018).  Penanda  anatomi  yang  memisahkan  perdarahan  atas  dan  bawah  adalah ligamentum Treitz yang juga dikenal sebagai ligamen suspensori duodenum (Scott & Shelton, 2022).

## Gambar 2. Perdarahan Saluran Cerna
Faktor risiko terjadinya perdarahan yaitu usia, jenis kelamin, merokok dan diabetes yang termasuk  dalam  prediksi  risiko  untuk  perdarahan  saluran  cerna  atas  terkait  penggunaan antikoagulan  dan  penggunaan  obat-obatan  yang  dapat  meningkatkan  risiko  perdarahan termasuk  Non-steroidal  Anti-inflammatory  Agents  (NSAID)  (Sarajlic  et  al.,  2022).    Sumber lain menyatakan bahwa faktor risiko terjadinya perdarahan saluran cerna atas adalah usia yang lebih tua, jenis kelamin perempuan dan kebiasaan merokok (Saven et al., 2022).

## Mekanisme Kerja Dual Antiplatelet Therapy Terhadap Perdarahan Saluran Cerna Atas
Dual Antiplatelet Therapy (DAPT) dengan aspirin dan penghambat reseptor ADP pada Miokard  Infark  (MI)  dapat  menurunkan  risiko  kejadian  kardiovaskular  berulang,  tetapi  juga dapat  meningkatkan  risiko  perdarahan  (Saydam  et  al.,  2023).  Perdarahan  gastrointestinal khususnya  perdarahan  di  saluran  cerna  atas  merupakan  komplikasi  perdarahan  yang  banyak terjadi  pada  pasien  yang  menerima  DAPT  yang  secara  klinis  diidentifikasikan  dengan hematemesis atau melena dan penurunan kadar hemoglobin minimal 2 g/dL (Scott & Shelton, 2021).

## Aspirin
Aspirin secara ireversibel menghambat siklooksigenase-1 yang tidak dapat diubah dalam jalur  asam  arakidonat  untuk  membatasi  peradangan  dengan  mengasetilasi  residu  serin  pada posisi 530, sehingga mencegah konversi arakidonat menjadi prostaglandin PGH2, yang diubah menjadi tromboksan agonis trombosit. Mekanisme ini membuat aspirin efektif dalam mencegah efek  samping  vaskular  yang  serius  seperti  MI  dan  stroke.  Sebaliknya,  Aspirin  sangat  terkait dengan  peningkatan  perdarahan  bahkan  ketika  digunakan  sebagai  monoterapi  dengan
menghambat  COX-1,  aspirin  menghabiskan  prostaglandin  pelindung  yang  meningkatkan integritas lapisan lambung (Sehested et al., 2019).

## Thienopyridine
Thienopyridine  seperti  Clopidogrel  atau  Prasugrel  bekerja  dengan  cara  menghambat pengikatan  ADP  ke  reseptor  ADP  P2Y12-nya  dan  memerlukan  transformasi  oleh  enzim sitokrom  P450  untuk  diaktifkan.  Thienopyridines  mempengaruhi  jalur  ADP  dengan  secara ireversibel  memblokir  reseptor  ADP  P2Y12,  sehingga  menghambat  aktivasi  kompleks glikoprotein  IIb/IIIa  dan  agregasi  platelet.  Ticlopidine,  Clopidogrel  dan  Prasugrel  adalah Thienopyridine  prodrugs  yang  membutuhkan  konversi  menjadi  metabolit  aktif.  Ticagrelor secara  langsung  dan  reversibel  berikatan  dengan  reseptor  P2Y12.  Efek  antiplatelet  inhibitor P2Y12  bersifat  aditif  terhadap  efek  aspirin  (Szabó  et  al.,  2017).  Ticagrelor  adalah Cyclopentyltriazolopyrimidine  (CPTP)  yang  berikatan  secara  reversibel  dengan  reseptor P2Y12  dan  secara  nonkompetitif  dengan  ADP.  Tidak  seperti  Clopidogrel  dan  Prasugrel, Ticagrelor  bukanlah  prodrug  dan  tidak  memerlukan  aktivasi  metabolik  untuk  memberikan efeknya.  Dibandingkan  dengan  Clopidogrel,  Ticagrelor  juga  menunjukkan  kemanjuran antiplatelet  yang  lebih  besar  dan  Ticagrelor  dapat  menyebabkan  perdarahan  lebih  sering dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan Clopidogrel. Ketika DAPT digunakan, ada efek dua kali lipat pada trombosit: aspirin menghambat produksi Thromboxane A2 (TXA2) dan Clopidogrel  menghambat  P2Y12,  keduanya  menghambat  aktivasi  trombosit  dan  agregasi trombosit (Yasuda, 2015).

## Mekanisme Kerja PPI dalam Mencegah Terjadinya Perdarahan Saluran Cerna
Proton  Pump  Inhibitors  merupakan  penghambat  sekresi  asam  lambung  dan  banyak digunakan untuk pengobatan penyakit terkait asam termasuk penyakit refluks gastroesofagus dan pencegahan sekunder tukak yang diinduksi aspirin maupun NSAID (Kinoshita et al., 2018). Penggunaan PPI berkisar untuk jangka waktu 2 hingga 12 minggu, tergantung pada komplikasi dan tingkat keparahan (Lechien et al., 2018).
Proton  Pump  Inhibitors  bekerja  dengan  menurunkan  sekresi  asam  di  lambung.  Bagian proksimal  usus  halus  akan  menyerap  dan  beredar  yang  kemudian  akan  mempengaruhi  sel parietal lambung. Sel parietal mengandung enzim H+/K+ ATPase dan dimetabolisme secara kompetitif  menghambat  jalur  CYP2C19  dan  CYP3A4  kecuali  untuk  Pantoprazole, Lansoprazole, Rabeprazole, dan Dexlansoprazole. Enzim ini akan berfungsi sebagai langkah terakhir  sekresi  asam  ke  dalam  lambung.  Proton  Pump  Inhibitors  adalah  prodrug  yang diaktifkan  hanya  setelah  menjalani  pembelahan  yang  dikatalisis  asam  di  kanalikuli  sekretori asam  sel  parietal.  Semua  PPI  yang  tersedia,  termasuk  Omeprazole,  Esomeprazole, Lansoprazole  dan  Rabeprazole  memiliki  inti  Benzimidazole  dalam  molekulnya  bersama dengan  berbagai  jenis  struktur  cabang.  Obat-obatan  ini  secara  kovalen  mengikat  residu  dari molekul sistein dalam subunit alfa pompa proton pada membran kanalikuli sekretori sel parietal lambung  dan  menghambat  fungsi  sekresi  asam  dari  pompa  tersebut,  yang  mengakibatkan penghambatan sekresi asam lambung (Younossi et al., 2019).

## Perbandingan  Efektivitas  Antara  Pasien  yang  Mendapatkan  PPI  dan  Tidak Mendapatkan PPI dalam Menurunkan Risiko Terjadinya Perdarahan Saluran Cerna
Terapi antiplatelet banyak digunakan dalam pencegahan sekunder sindrom koroner akut dan  stroke  iskemik,  terutama  setelah  terapi  intervensi.  Terapi  antiplatelet  menyebabkan perdarahan saluran cerna, terutama pada pasien lanjut usia. Biasanya, perdarahan saluran cerna bagian atas yang penting secara klinis diidentifikasi dengan hematemesis dan/atau melena dan penurunan  kadar  hemoglobin  minimal  2  g/dL  dan  dikonfirmasi  dengan  diagnosis  endoskopi lesi  ulkus  peptikum  sebagai  penyebab  perdarahan.    Obat  antisekretori  khususnya  PPI  dapat mengurangi  komplikasi  saluran  cerna  akibat  antiplatelet  dengan  menghambat  sekresi  asam lambung secara kuat dengan cara menghambat langsung pompa proton yang dapat mencegah komplikasi  saluran  cerna  yang  diinduksi  antiplatelet  (Cai  et  al.,  2019).  Berbagai  literatur mengenai efektivitas PPI dalam menurunkan risiko terjadinya perdarahan saluran cerna telah ditelusuri dan didapatkan hasil sebagai berikut.
Penelitian yang dilakukan oleh Yasuda et al. menyatakan bahwa pasien yang menerima terapi  antiplatelet  dan  penggunaan  agen  antisecretory  (khususnya  PPI)  secara  bersamaan dikaitkan  dengan  penurunan  risiko  perdarahan  saluran  cerna  bagian  atas.  Penelitian  tersebut juga menyatakan PPI telah terbukti efektif dalam mencegah perdarahan ulang setelah stabilisasi perdarahan  saluran  cerna  bagian  atas,  yang  mencegah  penghentian  dini  DAPT.  Penelitian tersebut  sejalan  dengan  penelitian  yang  dilakukan  Ahn  et  al.  dimana  pada  pasien  yang menerima antikoagulan oral, koterapi PPI dikaitkan dengan perdarahan saluran cerna total dan mayor yang lebih rendah terlepas dari kelompok etnis dan tipe antikoagulan oral serta koterapi PPI dapat dipertimbangkan terutama pada pasien dengan risiko tinggi perdarahan saluran cerna (Ahn  et  al.,  2022).  Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Saven  et  al.  juga  mendapatkan  hal  yang serupa. Studi tersebut merekomendasikan koterapi PPI dengan DAPT namun diperlukan RCT skala besar lainnya diperlukan untuk lebih memahami efek jangka pendek dan jangka panjang dari penggunaan DAPT dan PPI secara bersamaan.
Studi  yang  dilakukan  Porta  et  al.  menyatakan  bahwa  penggunaan  PPI  harus  dilakukan terutama pada pasien yang berusia lebih dari 75 tahun untuk mencegah perdarahan besar atau fatal dari saluran cerna bagian atas (Porta et al., 2018).Studi tersebut juga didukung oleh studi kohort  populasi  yang  dilakukan  Li  et  al.  dimana  dalam  pencegahan  sekunder  dengan pengobatan antiplatelet berbasis aspirin tanpa penggunaan PPI rutin, risiko perdarahan jangka panjang pada usia 75 tahun atau lebih lebih tinggi dan lebih berkelanjutan daripada kelompok usia yang lebih muda yang termasuk dalam uji coba sebelumnya, dengan risiko yang sangat tinggi  sehingga  perlu  dipertimbangkan  koterapi  dengan  PPI  untuk  mencegah  pendarahan saluran cerna bagian atas (Li et al., 2017).
SUPLEMEN Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
Studi meta-analisis yang dilakukan oleh Khan et al. menyatakan dalam tinjauan dari 39 studi yang mendaftarkan 221.204 subjek dengan penyakit arteri koroner yang membutuhkan DAPT, meta-analisis RCT menunjukkan bahwa selama rata-rata durasi tindak lanjut satu tahun, PPI  mencegah  36  kejadian  perdarahan  saluran  cerna  per  1000  pasien  dibandingkan  dengan tanpa  PPI.  Manfaat  ini  dicapai  tanpa  meningkatkan  risiko  kejadian  kardiovaskular  atau kematian (M. Y. Khan et al., 2018). Hal ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Lee et al. yang menyatakan PPI dapat mengurangi perdarahan gastrointestinal pada pasien dengan antikoagulan  oral,  terutama  pada  pasien  berisiko  tinggi  (Lee  et  al.,  2021).  Hasil  serupa  juga didapatkan  pada  penelitian  yang  dilakukan  Sehested  et  al.  dimana  PPI  dikaitkan  dengan penurunan risiko perdarahan saluran cerna sehingga strategi pencegahan perdarahan sebaiknya diimplementasikan dengan lebih baik dalam praktik klinis dan khususnya untuk pasien dengan risiko  perdarahan  lebih  tinggi  (Sehested  et  al.,  2019).  Studi  meta-analisis  lainnya  yang dilakukan Khan et al. juga menunjukkan penurunan yang signifikan secara statistik pada tingkat perdarahan saluran cerna bagian atas pada pengguna PPI ketika diberikan bersamaan dengan DAPT dibanding dengan plasebo. Studi tersebut juga menemukan penurunan episode angina pasca-Percutaneous Coronary Intervention (PCI) pada pengguna PPI namun RCT yang lebih besar  dengan  waktu  tindak  lanjut  yang  diperpanjang  diperlukan  untuk  mengkonfirmasi  efek PPI dalam mengurangi angina pasca-PCI (M. Y. Khan et al., 2018).
Beberapa  studi  yang  ditelusuri  juga  membandingkan  efektivitas  PPI  dibandingkan dengan H2 Receptor Antagonist (H2RAs) dalam menurunkan risiko perdarahan saluran cerna akibat  efek  samping  antiplatelet.  Studi  yang  dilakukan  oleh  Szabo  et  al.  menyatakan  bahwa penggunaan Low Dose Aspirin (LDA) dikaitkan dengan peningkatan risiko perdarahan saluran cerna  sebesar  50%  serta  PPI  lebih  unggul  dari  H2RA  dalam  mencegah  pembentukan  dan perdarahan  ulkus  GI  terkait  LDA  (Sarajlic  et  al.,  2022).  Studi  lainnya  yang  dilakukan  oleh Almufleh  et  al.  yang  membandingkan  PPI  dengan  H2RA  pada  pasien  yang  menggunakan DAPT  dalam  dua  hasil  klinis  dan  satu  hasil  laboratorium  yaitu  komplikasi  saluran  cerna, kejadian kardiovaskular merugikan dan reaktivitas trombosit tinggi saat pengobatan. Penelitian tersebut mendapatkan hasil serupa yaitu P lebih unggul dari H2RA untuk gastroproteksi pada pasien yang menggunakan DAPT (Almufleh et al., 2018).

## KESIMPULAN
Perdarahan saluran cerna adalah keadaan terjadinya perdarahan pada saluran cerna yang merupakan akibat dari suatu keadaan. Salah satu penyebab terjadinya perdarahan saluran cerna adalah dikarenakan konsumsi antiplatelet. Salah satu cara untuk menurunkan risiko terjadinya perdarahan  saluran  cerna  adalah  dengan  mengonsumsi  PPI.  Proton  Pump  Inhibitor  telah terbukti  secara  literatur  dalam  mengurangi  risiko  terjadinya  perdarahan  saluran  cerna  pada pasien yang mengonsumsi antiplatelet.

## DAFTAR PUSTAKA
Ahn, H., Lee, S., Choi, E., Rhee, T., Kwon, S., Oh, S., & Lip, G. Y. H. (2022). Protective Effect Of Proton‐Pump Inhibitor Against Gastrointestinal Bleeding In Patients Receiving Oral Anticoagulants:  A  Systematic  Review  And  Meta‐Analysis. British  Journal  Of  Clinical Pharmacology , 88 (11), 4676–4687. Https://Doi.Org/10.1111/Bcp.15478
Almufleh, A., Ramirez, F. D., So, D., Le May, M., Chong, A.-Y., Torabi, N., & Hibbert, B. (2018).  H2  Receptor  Antagonists  Versus  Proton  Pump  Inhibitors  In  Patients  On  Dual Antiplatelet  Therapy  For  Coronary  Artery  Disease:  A  Systematic  Review. Cardiology , 140 (2), 115–123. Https://Doi.Org/10.1159/000489165
Azeem,  N.,  &  Freeman,  M.  L.  (2021).  Upper  Gastrointestinal  Bleeding.  In Management  Of

## SUPLEMEN
Bleeding Patients (Pp. 275–285). Springer International Publishing. Https://Doi.Org/10.1007/978-3-030-56338-7_29
Cai, H., Qin, Y.-L., Shi, Z.-Y., Chen, J.-H., Zeng, M.-J., Zhou, W., Chen, R.-Q., & Chen, Z.- Y.  (2019).  Effects  Of  Alternate-Day  Fasting  On  Body  Weight  And  Dyslipidaemia  In Patients With Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Randomised Controlled Trial. Bmc Gastroenterology , 19 (1), 219. Https://Doi.Org/10.1186/S12876-019-1132-8
Cardoso, R. N., Benjo, A. M., Dinicolantonio, J. J., Garcia, D. C., Macedo, F. Y. B., El-Hayek, G., Nadkarni, G. N., Gili, S., Iannaccone, M., Konstantinidis, I., & Reilly, J. P. (2015). Incidence Of Cardiovascular Events And Gastrointestinal Bleeding In Patients Receiving Clopidogrel With And Without Proton Pump Inhibitors: An Updated Meta-Analysis. Open Heart , 2 (1), E000248. Https://Doi.Org/10.1136/Openhrt-2015-000248
Jiménez  Herrerías,  A.  (2022). Evolución  Clínica  Valorada  Mediante  Rigidez  Hepática  Tras Tratamiento Con Antivirales De Acción Directa En Pacientes Vhc .
Johnson,  D.  A.,  Chilton,  R.,  &  Liker,  H.  R.  (2014).  Proton-Pump  Inhibitors  In  Patients Requiring Antiplatelet Therapy: New Fda Labeling. Postgraduate Medicine , 126 (3), 239– 245. Https://Doi.Org/10.3810/Pgm.2014.05.2772
Kamboj,  A.  K.,  Hoversten,  P.,  &  Leggett,  C.  L.  (2019).  Upper  Gastrointestinal  Bleeding: Etiologies And Management. Mayo Clinic Proceedings , 94 (4), 697–703. Https://Doi.Org/10.1016/J.Mayocp.2019.01.022
Khan, M. Y., Siddiqui, W. J., Alvarez, C., Aggarwal, S., Hasni, S. F., Ahmad, A., & Eisen, H. (2018).  Reduction  In  Postpercutaneous  Coronary  Intervention  Angina  In  Addition  To Gastrointestinal  Events  In  Patients  On  Combined  Proton  Pump  Inhibitors  And  Dual Antiplatelet  Therapy:  A  Systematic  Review  And  Meta-Analysis. European  Journal  Of Gastroenterology
& Hepatology , 30 (8), 847–853.
Https://Doi.Org/10.1097/Meg.0000000000001125
Khan, S. U., Lone, A. N., Asad, Z. U. A., Rahman, H., Khan, M. S., Saleem, M. A., Arshad, A., Nawaz, N., Sattur, S., & Kaluski, E. (2019). Meta-Analysis Of Efficacy And Safety Of Proton  Pump  Inhibitors  With  Dual  Antiplatelet  Therapy  For  Coronary  Artery  Disease. Cardiovascular
Revascularization Medicine , 20 (12), 1125–1133. Https://Doi.Org/10.1016/J.Carrev.2019.02.002
Kinoshita, Y., Ishimura, N., & Ishihara, S. (2018). Advantages And Disadvantages Of Long- Term Proton Pump Inhibitor Use. Journal Of Neurogastroenterology And Motility , 24 (2), 182–196. Https://Doi.Org/10.5056/Jnm18001
Lechien,  J.  R.,  Schindler,  A.,  Hamdan,  A.  L.,  Bobin,  F.,  Barillari,  M.  R.,  Harmegnies,  B., Dequanter, D., Rodriguez, A., Bartaire, E., Ayad, T., Karkos, P., Crevier-Buchman, L., Finck,  C.,  &  Saussez,  S.  (2018).  The  Development  Of  New  Clinical  Instruments  In Laryngopharyngeal Reflux Disease: The International Project Of Young Otolaryngologists  Of  The  International  Federation  Of  Oto-Rhino-Laryngological Societies. European Annals Of Otorhinolaryngology, Head And Neck Diseases , 135 (5), S85–S91. Https://Doi.Org/10.1016/J.Anorl.2018.05.013
Lee, H.-J., Kim, H.-K., Kim, B.-S., Han, K.-D., Park, J.-B., Lee, H., Lee, S.-P., & Kim, Y.-J. (2021). Risk Of Upper Gastrointestinal Bleeding In Patients On Oral Anticoagulant And Proton Pump Inhibitor Co-Therapy. Plos One , 16 (6), E0253310. Https://Doi.Org/10.1371/Journal.Pone.0253310
SUPLEMEN Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
Li, L., Geraghty,  O. C., Mehta, Z., & Rothwell, P. M. (2017). Age-Specific Risks, Severity, Time  Course,  And  Outcome  Of  Bleeding  On  Long-Term  Antiplatelet  Treatment  After Vascular Events: A Population-Based Cohort Study. The Lancet , 390 (10093), 490–499. Https://Doi.Org/10.1016/S0140-6736(17)30770-5
Liu, X., Zhang, Y., Ma, C., Lin, J., & Du, J. (2022). Alternate-Day Fasting Alleviates High Fat Diet  Induced  Non-Alcoholic  Fatty  Liver  Disease  Through  Controlling  Pparα/Fgf21
Signaling. Molecular Biology Reports , 49 (4), 3113–3122. Https://Doi.Org/10.1007/S11033-022-07142-5
Marlicz,  W.,  Loniewski,  I.,  &  Koulaouzidis,  G.  (2022).  Proton  Pump  Inhibitors,  Dual Antiplatelet  Therapy,  And  The  Risk  Of  Gastrointestinal  Bleeding. Mayo  Clinic Proceedings , 97 (4), 648–651. Https://Doi.Org/10.1016/J.Mayocp.2022.02.023
Mehran,  R.,  Rao,  S.  V,  Bhatt,  D.  L.,  Gibson,  C.  M.,  Caixeta,  A.,  Eikelboom,  J.,  Kaul,  S., Wiviott, S. D., Menon, V., & Nikolsky, E. (2011). Standardized Bleeding Definitions For Cardiovascular  Clinical  Trials:  A  Consensus  Report  From  The  Bleeding  Academic Research Consortium. Circulation , 123 (23), 2736–2747.
Nouri-Vaskeh, M.,  Afshan, H., Mahdavi, A. M., Alizadeh, L.,  Fan, X.,  &  Zarei, M. (2020). Curcumin Ameliorates Health-Related Quality Of Life In Patients With Liver Cirrhosis: A  Randomized,  Double-Blind  Placebo-Controlled  Trial. Complementary  Therapies  In Medicine , 49 , 102351. Https://Doi.Org/Https://Doi.Org/10.1016/J.Ctim.2020.102351
Pezeshkian, S., & Conway, S. E. (2018). Proton Pump Inhibitor Use In Older Adults: Long- Term Risks And Steps For Deprescribing. The Consultant Pharmacist , 33 (9), 497–503. Https://Doi.Org/10.4140/Tcp.N.2018.497
Porta, L., Baorda, F., & Fusco, A. (2018). Is Proton Pump Inhibitors’ Prophylaxis Indicated For Patients  On  Antiplatelet  Therapy? Internal  And  Emergency  Medicine , 13 (4),  585–587. Https://Doi.Org/10.1007/S11739-018-1827-9
Sarajlic,  P.,  Simonsson,  M.,  Jernberg,  T.,  Bäck,  M.,  &  Hofmann,  R.  (2022).  Incidence, Associated  Outcomes,  And  Predictors  Of  Upper  Gastrointestinal  Bleeding  Following Acute Myocardial Infarction: A Swedeheart-Based Nationwide Cohort Study. European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy , 8 (5), 483–491.
Saven, H., Zhong, L., & Mcfarlane, I. M. (2022). Co-Prescription Of Dual-Antiplatelet Therapy And Proton Pump Inhibitors: Current Guidelines. Cureus , 14 (2). Https://Doi.Org/10.7759/Cureus.21885
Saydam, Ş. S., Molnar, M., & Vora, P. (2023). The Global Epidemiology Of Upper And Lower Gastrointestinal Bleeding In General Population: A Systematic Review. World Journal Of Gastrointestinal Surgery , 15 (4), 723–739. Https://Doi.Org/10.4240/Wjgs.V15.I4.723
Scott, A. T., & Shelton, J. (2021). Gastrointestinal Bleeding. In Pearls And Tricks In Pediatric Surgery (Pp. 227–231). Springer International Publishing. Https://Doi.Org/10.1007/978- 3-030-51067-1_33
Sehested, T. S. G., Carlson, N., Hansen, P. W., Gerds, T. A., Charlot, M. G., Torp-Pedersen, C., Køber, L., Gislason, G. H., Hlatky, M. A., & Fosbøl, E. L. (2019). Reduced Risk Of Gastrointestinal  Bleeding  Associated  With  Proton  Pump  Inhibitor  Therapy  In  Patients Treated  With  Dual  Antiplatelet  Therapy  After  Myocardial  Infarction. European  Heart Journal , 40 (24), 1963–1970. Https://Doi.Org/10.1093/Eurheartj/Ehz104
Szabó,  I.,  Matics,  R.,  Hegyi,  P.,  Garami,  A.,  Illes,  A.,  Sarlos,  P.,  Bajor,  J.,  Szücs,  Á.,
Mosztbacher,  D.,  &  Marta,  K.  (2017).  Ppis  Prevent  Aspirin-Induced  Gastrointestinal Bleeding  Better  Than  H2ras:  A  Systematic  Review  And  Meta-Analysis. Journal  Of Gastrointestinal And Liver Diseases , 26 (4), 395–402.
Yasuda,  H.  (2015).  Treatment  And  Prevention  Of  Gastrointestinal  Bleeding  In  Patients Receiving  Antiplatelet  Therapy. World  Journal  Of  Critical  Care  Medicine , 4 (1),  40. Https://Doi.Org/10.5492/Wjccm.V4.I1.40
Yusof, F., Sanguanhong, S., Soorapan, S., & Pongwecharak, J. (2023). Trends In Prescribing Volumes And Costs Of Proton Pump Inhibitors In Three Outpatient Specialties: A Three- Year  Retrospective  Study  In  A  Tertiary  Hospital  In  Thailand. International  Journal  Of Pharmacy Practice , 31 (1), 80–85. Https://Doi.Org/10.1093/Ijpp/Riac104