## Contemporary Mathematics and Applications
Vol. 2, No. 2, 2020, pp. 89-96.
Analisis dan Strategi Pengendalian Model Matematika Interaksi Sel Kanker Leukemia Mielositik Kronis dan Sel Imunitas
Nanda Amalia Rahma 1 , Cicik Alfiniyah 1,* & Windarto 1
1 Departemen Matematika, Fakultas Sains dan Teknologi, Universitas Airlangga, Indonesia
* Corresponding author: cicik-a@fst.unair.ac.id
Abstract. Leukemia is a disease in the classification of cancer in the blood that is characterized by abnormal  growth  of  blood  cells  in  the  bone  marrow  or  lymphoid  tissue,  and  generally  occurs  in leukocytes or white blood cells. White blood cells that look for types of pathogenic diseases that harm the human body and then damage it are the task of the immune system. This thesis analyzes the mathematical model of chronic myelocytic leukemia cancer cell interactions and immune cells to determine the rate of increase in the population of chronic myelocytic leukemia cancer cells to the  effect  of  immune  cells.  Based  on  the  analysis  of  the  model  obtained  two  equilibrium  points namely the equilibrium point of the extinction of chronic myelocytic leukemia cancer cells (𝐸 0 ) and the  equilibrium  point  of  the  coexistence  of  chronic  myelocytic  leukemia  cancer  cells (𝐸 1 ) .  The equilibrium point of extinction will be asymptotically stable with the terms 𝛽𝐴 𝑑1 + 𝑟 < 𝜇𝑠 𝑑 , whereas the equilibrium point of coexistence tends to be asymptotically stable using phase fields with the help  of  MATLAB software .  Numerical  simulation  results  show  that  there  is  an  increase  in  the number of chronic  myelocytic leukemia cancer cell populations and a decrease  in the number of vulnerable blood cell populations. When immune cells increase in population, chronic myelocytic leukemia in cancer cells decreases in population but is not significant.
Keywords: equilibrium point, immune cells, leukemia cancer, mathematical model, stability.

## 1 Pendahuluan
Leukemia merupakan penyakit dalam klasifikasi  kanker pada darah  yang ditandai oleh pertumbuhan sel darah secara tidak normal di dalam sumsum tulang atau jaringan limfoid, dan  umumnya  terjadi  pada  leukosit  atau  sel  darah  putih  [1].  Sel-sel  normal  di  dalam sumsum  tulang  belakang  digantikan  oleh  sel  abnormal.  Sel  abnormal  ini  keluar  dari sumsum tulang belakang dan dapat dijumpai di dalam darah perifer atau aliran darah yang tersumbat akibat penyempitan pembuluh darah yang berasal dari jantung. Sel leukemia sangat mempengaruhi pembentukan sel darah normal dan imunitas tubuh penderita [2].
Sistem  imunitas  tubuh  memiliki  fungsi  yaitu  membantu  perbaikan  DNA  manusia, mencegah  infeksi  yang  disebabkan  oleh  jamur,  bakteri,  virus  dan  organisme  lain  serta menghasilkan antibodi (sejenis protein yang disebut immunoglobulin ) untuk mengurangi
serangan bakteri dan virus asing ke dalam tubuh. Tugas sistem imun adalah mencari dan merusak invader (penyerbu) yang membahayakan tubuh manusia. Salah satu komponen utama sistem kekebalan tubuh adalah sel T, suatu bentuk sel darah putih (limfosit) yang berfungsi  mencari  jenis  penyakit  pathogen  lalu  merusaknya.  Limfosit  dihasilkan  oleh kelenjar limfe yang penting bagi tubuh untuk menghasilkan antibodi melawan infeksi [3].
Pada  penelitian  sebelumnya  yang  berkaitan  dengan  penyakit  leukemia  antara  lain dilakukan oleh Lestari dkk yang mengkaji model matematika untuk pengobatan kanker dengan  menggunakan  terapi  gen  [4].  Sedangkan  Agarwal  dkk  telah  mengkaji  model matematika  yang  memperhatikan  leukemia  dengan  pengaruh  memasukkan  sel  T  [5]. Selanjutnya,  Gaudiano  mengkaji  model  tentang  proses  mekanisme  perkembangan leukemia mielositik kronis [6]. Model tersebut mengamati perubahan dari kumpulan sel leukemia  induk  aktif  ke  sel  leukemia  dewasa.  Kemudian  Basse  dkk  melakukan  telaah mengenai interaksi diantara sel leukemia mielositik kronis (CML) dan sel imunitas [7]. Model  ini  dapat  menggambarkan  suatu  dinamika  penyebaran  suatu  penyakit  kanker leukemia mielositik kronis dengan sel imunitas.
Berdasarkan  uraian  diatas,  maka  pada  penelitian  ini  akan  dikaji  model  matematika interaksi  sel  kanker  leukemia  mielositik  kronis  (CML)  dan  sel  imunitas  yang dikembangkan oleh Basse dkk [7]. Pada penelitian ini penulis merujuk pada jurnal yang terdiri dari tiga kompartemen dan akan di tambah satu kompartemen yaitu sel darah rentan untuk di investigasi ke dalam model yang akan di jelaskan, dimana kompartemen yang ditambah berasal dari informasi biologi.

## 2 Model Matematika Interaksi Sel Kanker Leukemia Mielositik Kronis dan Sel Imunitas
Pada bagian ini, dikaji model matematika interaksi sel kanker leukemia mielositik kronis dan sel imunitas yang merujuk pada [7]. Model yang di tulis oleh Basse dkk merupakan model  yang  menunjukkan  strategi  pengendalian  penyakit  leukemia  [7].  Pada  model terdapat  empat  variable,  yaitu  populasi  sel  darah  rentan,  populasi  sel  punca/induk, populasi  sel  dewasa/matang  dan  populasi  sel  imunitas.  Dari  keempat  model  akan ditentukan titik setimbang dan uji kestabilan titik setimbang.
Asumsi yang digunakan pada model matematika interaksi sel kanker leukemia mielositik kronis dan sel imunitas adalah sebagai berikut :
1. Sel-sel leukemia matang menghambat perluasan sel kekebalan.
2. Sel leukemia matang menurunkan kapasitas sel kekebalan.
3. Sel  punca/induk  tumbuh  secara  logistik  dengan  tingkat  pertumbuhan r dengan kapasitas K .
4. Laju pertumbuhan sel leukemia bersifat konstan.
5. Sel kanker dapat memicu hadirnya sel imunitas.
6. Sel imun dapat menghancurkan sel kanker.
Berikut diberikan pendefinisian variabel dan parameter yang digunakan dalam model matematika interaksi sel kanker leukemia mielositik kronis dan sel imunitas.
Tabel 1 Notasi dan Deskripsi Variabel Model Matematika Interaksi sel Kanker Leukemia
Mielositik Kronis dan Sel Imunitas. Variabel Keterangan 𝑥(𝑡) Populasi sel darah rentan pada saat t 𝑦 1 (𝑡) Populasi  sel  leukemia  punca/induk  (masih  belum  bisa menjalankan fungsinya) pada saat t 𝑦 2 (𝑡) Populasi  sel  leukemia  matang/dewasa  (siap  menjalankan fungsinya) pada saat t 𝑧(𝑡) Populasi sel imunitas pada saat t Tabel 2 Notasi dan Deskripsi Parameter Model Matematika Interaksi sel Kanker Leukemia Mielositik Kronis dan Sel Imunitas. Parameter Keterangan 𝐴 Laju sel darah rentan 𝛽 Laju  peluruhan  sel  darah  rentan  karena  terinfeksi  oleh  sel kanker 𝑎 1 Laju penambahan sel matang/dewasa 𝑟 Laju pertumbuhan sel punca/induk 𝐾 Kapasitas laju pertumbuhan sel punca/induk 𝑑 1 , 𝑑 2 Laju kematian alami setiap populasi 𝜇 Laju  kematian  sel  leukemia  karena  berinteraksi  dengan  sel imunitas 𝑠 Sumber konstan untuk sel kekebalan yang mati pada tingkat dewasa
Agar mempunyai makna secara biologis, model matematika interaksi sel kanker leukemia mielositik  kronis  dan  sel  imunitas  diasumsikan  variabel 𝑥, 𝑦 1 , 𝑦 2 , 𝑧 ≥ 0 dan  masing- masing  parameternya  bernilai  positif.  Berdasarkan  asumsi  variable  serta  parameter  di atas, model matematika interaksi sel kanker leukemia mielositik kronis dan sel imunitas dapat dinyatakan dalam persamaan diferensial sebagai berikut :
𝑑𝑥 𝑑𝑡 = 𝐴 − 𝑑 1 𝑥 − 𝛽𝑥𝑦 1 (1)
𝑑𝑦 1 𝑑𝑡 = 𝛽𝑥𝑦 1 + 𝑟𝑦 1 (1 − 𝑦 1 𝑘 ) − 𝜇𝑦 1 𝑧 (2)
𝑑𝑦 2 𝑑𝑡 = 𝑎 1 𝑦 1 − 𝑑 2 𝑦 2 − 𝜇𝑦 2 𝑧 (3)
𝑑𝑧 𝑑𝑡 = 𝑠 − 𝑓(𝑦 2 )𝑧 (4)
dengan nilai 𝑓(𝑦 2 ) = (𝑎 1 𝑘+𝑟𝑦 2 )𝜇𝑠 𝑎 1 𝑘𝑟−𝑦 2 𝜇𝑠
Persamaan (1) menyatakan laju perubahan populasi  sel  darah rentan per  satuan waktu. Populasi akan bertambah karena sel darah rentan yang masuk ke sirkulasi darah sebesar 𝐴 dan  berkurang  karena  adanya  laju  kematian  alami  dari  sel  darah  rentan  sebesar 𝑑 1 . Populasi juga akan berkurang karena adanya laju peluruhan sel darah yang rentan sebab terinfeksi oleh sel kanker leukemia mielositik kronis sebesar 𝛽 .
Persamaan (2) menyatakan laju perubahan populasi sel leukemia punca per satuan waktu. Populasi  sel  leukemia  punca  bertambah  karena  adanya  laju  peluruhan  dari  sel  darah rentan  yang  terinfeksi  oleh  sel  kanker  leukemia  mielositik  kronis.  Populasi  akan bertambah juga karena pertumbuhan sel leukemia punca secara logistik dengan kapasitas maksimum populasi sel punca sebesar K. Populasi juga akan berkurang karena adanya laju  sel  kekebalan  yang  berinteraksi  dengan  sel  leukemia  punca  dan  membunuhnya sebesar 𝜇 .
Persamaan  (3)  menyatakan  laju  perubahan  populasi  sel  leukemia  matang  per  satuan waktu. Populasi tersebut mengalami penambahan ketika produk dari sel leukemia punca terjadi  faktor  amplifikasi  yaitu  pembesaran,  perlusan,  dan  pengembangan  antara  sel leukemia punca dan sel  leukemia matang sebesar a 1 . Populasi tersebut  akan berkurang karena adanya laju kematian alami sebesar 𝑑 2 dan juga berkurang karena adanya laju sel kekebalan yang berinteraksi dengan sel leukemia matang dan membunuhnya sebesar 𝜇 .
Persamaan (4) menyatakan laju untuk sel-sel imunitas per satuan waktu. Populasi ini akan bertambah sebab adanya laju konstan untuk  sel-sel  kekebalan sebesar s dan berkurang karena adanya efek penekanan dari sel-sel kekeban pada sel leukemia sebesar 𝑓(𝑦 2 ) .

## 2.1 Titik Setimbang Model
Model diatas memiliki dua titik setimbang, yaitu titik setimbang kepunahan sel kanker leukemia 𝐸 1 = ( 𝐴 𝑑 1 , 0, 0, 𝑠 𝑑 ) , dan titik setimbang koeksistensi 𝐸 2 = ( 𝐴 𝑑 1 +𝛽𝑦 1 , 𝑦 2 (𝑎 1 𝐾𝑟−𝑦 2 𝜇𝑠)−𝑑 2 𝑦 2 (𝑎 1 𝐾+𝑟𝑦 2 ) 𝑎 1 (𝑎 1 𝐾+𝑟𝑦 2 ) , 𝑦 2 ∗ , 𝑠(𝑎 1 𝐾𝑟−𝑦 2 𝜇𝑠) (𝑎 1 𝐾+𝑟𝑦 2 )𝜇𝑠 ).

## 2.2 Kestabilan Lokal Titik Setimbang
Pada  bagian  ini  dilakukan  analisis  kestabilan  dari  masing-masing  titik  setimbang. Analisis ini bertujuan mengetahui dinamika sistem pada model tersebut. Berikut adalah analisis kestabilan local dari titik setimbang 𝐸 1 dan 𝐸 2 .

## i. Kestabilan Lokal Titik Setimbang Kepunahan
Langkah  pertama  yang  dilakukan  yaitu  mensubtitusikan  titik  setimbang kepunahan  sel  kanker  leukemia 𝐸 1 = (𝑥, 𝑦 1 , 𝑦 2 , 𝑧) = ( 𝐴 𝑑 1 , 0, 0, 𝑠 𝑑 ) kedalam matriks Jacobian, dengan demikian diperoleh
𝐽𝐸 1 = [ −𝑑 1 − 𝛽𝐴 𝑑 1 0 0 0 𝛽𝐴 𝑑 1 + 𝑟 − 𝜇𝑠 𝑑 0 0 0 𝑎 1 −𝑑 2 − 𝜇𝑠 𝑑 0 0 0 − 𝑟𝑠 𝑑 −𝑑]
Selanjutnya,  matriks  Jacobian 𝐽𝐸 1 tersebut  dibentuk  menjadi  persamaan karakteristik melalui |𝐽𝐸 0 − 𝜆𝐼 | = 0 sebagai berikut :
( −𝑑 1 − 𝜆 )( 𝛽𝐴 𝑑 1 + 𝑟 − 𝜇𝑠 𝑑 − 𝜆 )( −𝑑 2 − 𝜇𝑠 𝑑 − 𝜆 )( −𝑑 − 𝜆 )=0 (5)
Dari persamaan karakteristik (5) diperoleh nilai eigen 𝜆 1 = −𝑑 1 (5a) 𝜆 2 = 𝛽𝐴 𝑑 1 + 𝑟 − 𝜇𝑠 𝑑 (5b)
𝜆 3 = −𝑑 2 − 𝜇𝑠 𝑑 (5c)
𝜆 4 = −𝑑 (5d)
Titik setimbang kepunahan tersebut akan stabil asimtotis jika dan hanya jika nilai eigen dari persaman karakteristik (2.1.5) bernilai negatif. Karena semua parameter  bernilai  positif  jelas  bahwa 𝜆 1 = −𝑑 1 < 0 , 𝜆 3 = −𝑑 2 − 𝜇𝑠 𝑑 < 0, 𝜆 4 = −𝑑 .  Sedangkan  nilai  eigen 𝜆 2 = 𝛽𝐴 𝑑 1 + 𝑟 − 𝜇𝑠 𝑑 < 0 ⇔ 𝛽𝐴 𝑑 1 + 𝑟 < 𝜇𝑠 𝑑 . Dengan demikian titik setimbang kepunahan sel kanker leukemia akan stabil asimtotis jika
𝛽𝐴 𝑑 1 + 𝑟 < 𝜇𝑠 𝑑 .

## ii. Kestabilan Lokal Titik Setimbang Koeksistensi
Berdasarkan  uraian  titik  setimbang  yang  telah  didapat,  untuk  mengetahui kestabilan dari titik setimbang koeksistensi ( 𝐸 2 ) secara analitik nilai eigen tidak dapat diketahui. Sehingga untuk mengetahui kestabilannya digunakan metode numerik dengan menggunakan software Matlab. Simulasi ini dilakukan dengan memberi nilai parameter dan tiga nilai awal untuk (𝑥(0), 𝑦 1 (0), 𝑦 2 (0), 𝑧(0)). Berikut adalah table nilai awal dan nilai parameter yang digunakan. Simulasi ini dilakukan pada waktu 𝑡 = 0 sampai 𝑡 = 70 tahun.
Tabel 3 Nilai Awal Nilai Awal 𝑥(0) 𝑦 1 (0) 𝑦 2 (0) 𝑧(0) Warna 𝑥 1 150 40 300 120 Merah 𝑥 2 50 20 160 100 Biru 𝑥 3 130 70 320 210 hijau
Tabel 4 Nilai Parameter Parameter Nilai Sumber 𝐴 1.5 [5] 𝛽 0.00001 [5] 𝑎 1 135000 [7] 𝑟 0.007775 [7] 𝐾 41.667 [7] 𝑑 1 , 𝑑 2 0.0375 [7] 𝜇 0.000003647 [7] 𝑠 6.12 [7]
Berikut ini adalah hasil simulasi numerik dari bidang fase titik setimbang koeksistensi :
Gambar 1 Grafik bidang fase pada 𝑥 − 𝑧 untuk titik setimbang koeksistensi model matematika interaksi sel kanker leukemia mielositik kronis dan sel imunitas.
Gambar 1 merupakan grafik bidang fase antara populasi sel imunitas 𝑧(𝑡) dan sel darah rentan 𝑥(𝑡) . Berdasarkan Gambar 1 pada model matematika interaksi sel kanker leukemia mielositik kronis dan sel imunitas terlihat bahwa untuk masing-masing nilai awal, jumlah kedua populasi menuju ke satu titik dan grafiknya cenderung konvergen ke titik 𝑥 dan 𝑧 = ( 39.97, 2098.58). Hal  ini  berarti  solusi  dari  setiap  subpopulasi  pada  model  bergerak menuju  ke  titik  setimbang  koeksistensi  sel  kanker  leukemia  yaitu 𝐸 1 = (𝑥 ∗ , 𝑦 1 ∗ , 𝑦 2 ∗ , 𝑧 ∗ ) = (39.97, 2.79, 8360614.78, 2098.58) .  Dengan  demikian  model tersebut stabil asimtotis pada titik setimbang keosistensi.

## 2.3 Simulasi Numerik
Pada  subbab  ini  akan  disimulasikan  model  matematika  interaksi  sel  kanker  leukemia mielositik kronis dan sel imunitas. Simulasi dilakukan dengan tujuan untuk mengetahui dinamika  perubahan  populasi  sel  kanker  leukemia  mielositik  kronis  dan  sel  imunitas. Nilai awal yang digunakan pada simulasi adalah (𝑥 0 , 𝑦 10 , 𝑦 20 , 𝑧 0 ) = (800, 41.667, 150, 120) ,  dengan  nilai  parameter  yang  tertera  pada  Tabel  2.4  untuk simulasi koeksistensi. Simulasi ini dilakukan dalam kurun waktu 𝑡 = 0 sampai 𝑡 = 70 tahun  dengan  menggunakan  software  MATLAB.  Berikut  merupakan  hasil  simulasi
400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 2400 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Z X X: 2098 Y: 40 Nilai Awal 1 Nilai Awal 2 Nilai awal 3
numerik yaitu model matematika interaksi antara sel kanker leukemia mielositik kronis dan sel imunitas.
Gambar 2 Gambar Interaksi Sel Kanker Leukemia Mielositik Kronis Dan Sel Imunitas
Dari  Gambar  2  diperoleh  bahwa  pada  saat 𝑡 > 8 sel  darah  rentan  menurun  dan  terjadi peningkatan pada sel kanker leukemia matang/dewasa.

## 3 Kesimpulan
Berdasarkan pembahasan yang telah diuraikan pada bab diatas maka dapat disimpulkan sebagai berikut :
1. Model  matematika  interaksi  sel  kanker  leukemia  mielositik  kronis  dan  sel imunitas memiliki dua titik setimbang, yakni :
a. Titik setimbang kepunahan sel kanker leukemia 𝐸 0 = ( 𝐴 𝑑 1 , 0, 0, 𝑠 𝑑 ) , yang akan stabil  asimtotis  jika  hasil  bernilai  negatif  dengan  syarat 𝛽𝐴 𝑑 1 + 𝑟 < 𝜇𝑠 𝑑 agar semua persamaan dapat bernilai negatif.
b. Titik  setimbang  koeksistensi  sel  kanker  leukemia  yang  cenderung  stabil asimtotis  dengan  syarat  tertentu  yaitu  diperoleh 𝑦 2 eksis  sehingga mengakibatkan 𝑥, 𝑦 1 , 𝑧 juga akan eksis.
2. Pada simulasi numerik model matematika interaksi sel kanker leukemia mielositik kronis  dan  sel  imunitas  yang  sudah  dimodifikasi,  terlihat  bahwa  terjadi peningkatan jumlah populasi sistem imun untuk mempertahankan sel darah yang sehat  agar  sel  kanker  leukemia  tidak  semakin  menyebar.  Dari  sini  dapat disimpulkan  bahwa  pemberian  kontrol  yang  baik  pada  populasi  sel  imunitas cukup berperan dalam meningkatkan sistem kekebalan tubuh untuk melawan sel kanker leukemia mielositik kronis.
0 10 20 30 40 50 60 70 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 Waktu (Tahun) Ju m la h P o p u la si x y1 y2 z

## 4 Daftar Pustaka
[1]   Sumanto,  S.,  2003, Neoplasma  Sistem  Hematopoietik:  Leukemia ,  Fakultas Kedokteran Unika Atma Jaya Jakarta.
[2] Yayan, A. I., 2010, Leukemia. Riau: FK Universitas Riau.
[3] Fatmah,  2006,  Respons  imunitas  yang  rendah  pada  tubuh  manusia  usia  lanjut , Makara, Kesehatan, 10:47-53 .
[4] Lestari, D., dan Ambarwati, R.D., 2015, A Local Stability Of Mathematical  Models For Cancer Treatment By Using Gene Therapy, International Journal of Modelling and Optimization , 5, No. 3, June 2015.
[5] Agarwal, M. dan Bhadauria, A.S., 2015, Mathematical Modeling and Analysis of Leukemia : Effect of External Enginered T Cells Infusion, Application and Applied Mathematics , 10:249-266.
[6] Gaudiano,  M.E.,  2016,  About  The  Discrete-Continuous  Nature  Of  A Hematopoiesis Model For Chronic Myeloid Leukemia. Mathematical Biosciences, 282:174-180.
[7] Besse,  A.,  Clapp,  G.D.,  Bernard,  S.,  Nicolini,  F.E.,  Levy,  D.,  dan  Lepoutre,  T., 2018, Stability Analysis of a Model of Interaction Between the Immune System and Cancer  Cells  in  Chronic  Myelogenous  Leukemia, Mathematical  Oncology , 80:1084-1110.