## DOI: 10.30644/rik.v8i2.434
Pembentukan  ko-amorf  irbesartan-l-arginin  dan  dampaknya  terhadap  kelarutan  dan  laju disolusi irbesartan
Fikri Alatas 1 *, Titta Hartyana Sutarna 1 , Moch. Reza Pratama 1 , Tresna Lestari 1
1 Bagian Farmasetika, Fakultas Farmasi, Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi, Indonesia *Email korespondensi: fikri.alatas@lecture.unjani.ac.id
Accepted: 27 November 2020; revision: 10 Desember 2020; published: 31 Desember 2020

## Abstrak
Latar  Belakang :  Irbesartan  (IBS)  adalah  antihipertensi  yang  bekerja  menghambat  sistem  renin- angiotensin dan memiliki kelarutan rendah dalam air, sehingga bioavailabilitasnya terbatas. Tujuan penelitian  ini  adalah  untuk  menghasilkan  ko-amorf  irbesartan  dengan  l-arginin  (ARG)  dan  untuk mengetahui dampaknya terhadap kelarutan dan laju disolusi irbesartan.
Metode :  Pembuatan  kurva  kelarutan  fasa  dilakukan  dengan  menentukan  kelarutan  IBS  di  dalam rentang konsentrasi  0,1-1,1M dari larutan  ARG  di  dalam air.  Ko-amorf dibuat dengan  menggiling 1,716  g  IBS,  0,696  g  ARG,  dan  lima  tetes  metanol  di  dalam mortar  grinder (Retsch  RM  200) selama 15 menit. Untuk mengetahui terbentuknya ko-amorf dilakukan karakterisasi menggunakan difraktometer  sinar-X  serbuk  dan differential  scanning  calorimeter (DSC).  Uji  kelarutan  dalam medium  air  dilakukan  di  suhu  ruang,  sedangkan  dalam  medium  larutan  dapar  pH  1,2  dan  6,8 dilakukan di suhu 37±°C.  Larutan dapar pH 1,2 dan 6,8 juga digunakan sebagai media pengujian laju disolusi.
Hasil :  Kurva  kelarutan  fasa  IBS  di  dalam  larutan  ARG  menunjukkan  tipe  A L .  Difraktogram menunjukkan  terbentuknya  ko-amorf  IBS-ARG  setelah  penggilingan.  Termogram  DSC  hasil penggilingan  juga  menunjukkan  telah  terbentuk  ko-amorf  setelah  penggilingan  basah  dengan transisi gelas (T g ) pada 82,2°C. Kelarutan ko-amorf IBS-ARG di dalam air, larutan dapar pH1,2 dan 6,8 berturut-turut 7,2, 2,0, dan 1,9 kali lebih tinggi daripada IBS murni. Laju disolusi ko-amorf IBS- ARG pada kedua medium lebih cepat daripada IBS murni.
Kesimpulan :  Ko-amorf  IBS-ARG  telah  sukses  dibuat  dengan  metode  penggilingan  basah  yang menyebabkan kelarutan dan laju disolusinya lebih baik daripada IBS murni.
Kata kunci: irbesartan, l-arginin, ko-amorf, kelarutan, penggilingan.

## Abstract
Background : Irbesartan (IBS) is an antihypertensive is an antihypertensive which act to inhibit the renin-angiotensin system and has low water solubility, thus its bioavailability is limited. The aim of this  study  was  to  produce  co-amorphous  irbesartan-l-arginine  (IBS-ARG)  and  to  determine  its impact on solubility and dissolution rate of irbesartan.
Method : Preparation of phase solubility curve was carried out by determining the solubility of IBS in the  concentration  range  0.1-1.1  M  of the  ARG  solution  in  water.  Co-amorphous  was  prepared  by grinding of 1.716 g IBS, 0.696 g  ARG, and five drops of methanol in a Retsch  mortar grinder RM 200 for 15 minutes. To determine the formation of co-amorphous, characterization was conduct by a  powder  X-ray  diffractometer  and  a  differential  scanning  calorimeter  (DSC).  The  solubility  test  in aqueous medium was carried out at room temperature, while in the buffer solution medium pH 1.2 and  6.8  was  carried  out  at  37±0.5°C.  The  buffer  solutions  of  pH  1.2  and  6.8  were  also  used  as medium for dissolution rate testing.
Results :  The  IBS  phase  solubility  curve  in  the  ARG  solution  showed  the  AL  type.  The diffractogram  showed  the  formation  of  IBS-ARG  co-amorphous  after  wet  milling.  The  DSC thermogram  also  showed  that  it  was  co-amorphous  after  grinding  with  a  glass  transition  (T g )  at 82.2°C. The solubility of co-amorphous IBS-ARG in water, pH1.2 and 6.8 of buffer solutions  were
7.2,  2.0,  and  1.9  folds  higher  than  pure  IBS,  respectively.  The  dissolution  rate  of  IBS-ARG  co- amorphous in both test medium was faster than pure IBS.
Conclusion :  The  IBS-ARG  co-amorphous  has  been  successfully  prepared  by  the  wet  milling method which causes better the solubility and dissolution rate than pure IBS.
Key words: irbesartan, l-arginine, co-amorphous, solubility, grinding.

## PENDAHULUAN
Kelarutan  dan  disolusi  adalah  salah satu  parameter  kunci  keberhasilan  terapi dan untuk mencapai konsentrasi obat dalam sirkulasi  sistemik  yang  dapat  menghasilkan respon farmakologis. Secara umum industri farmasi  telah  mengetahui  bahwa  lebih  dari 40%  kandidat  obat  yang  baru  ditemukan memiliki kelarutan yang buruk, dan kelarutan  buruk  dalam  air  ini  membatasi penyerapan  obat  bila  diberikan  secara oral(1 –4).  Salah  satu  obat  yang  memiliki kelarutan  yang  sangat  rendah  adalah irbesartan.
Irbesartan,  (IBS)  adalah  antagonis reseptor  angiotensin  II,  yang  digunakan terutama untuk pengobatan hipertensi. Obat ini termasuk  golongan non-peptida tetrazol derivatif secara aktif dan selektif menghambat  reseptor  angiotensin  II(5). Menurut  klasifikasi  BCS,  IBS  termasuk kelas  II(6),  yaitu  kelompok  obat  yang memiliki permeabiltas tinggi, namun kelarutannya  rendah  dalam  air.  Agar mempunyai  efek  yang  cepat  pada  bahan aktif  farmasi  dengan  kelarutan  yang  buruk, maka perlu dilakukan usaha untuk meningkatkan
kelarutan dan laju pelarutannya.
Pembentukan  ko-amorf  menjadi  salah satu  alternatif  yang  bisa  diakukan  untuk memperbaiki  kelarutan  obat  yang  sukar larut.  Ko-amorf  terbentuk  ketika  obat dengan  obat  lainnya  atau  obat  dengan eksipien yang berbentuk
kristalin mengalami interaksi intermolecular, sehingga  menghalangi  pengaturan  kembali susunan  molekul  masing-masing  menjadi kisi kristal terpisah dan menghasilkan bahan amorf(7,8).  Ko-amorf  yang  terbentuk  dari suatu  obat  dengan  obat  lain  atau  eksipien dengan bobot molekul rendah, seperti asam
amino memiliki stabilitas fisik lebih baik dari bentuk amorf obat tersebut(9,10).
Salah satu asam amino yang digunakan sebagai eksipien dalam pembentukan  ko-amorf  adalah  arginin. Beberapa  obat  telah  berhasil  ditingkatkan kelarutannya  melalui  pembentukan  ko- amorf dengan arginin, antara lain indometasin(10,11), nafroksen(12), dan valsartan(13).  Tujuan penelitian  ini  adalah untuk  menghasilkan  ko-amorf  irbesartan-l- arginin (IBS-ARG) dan mengetahui dampaknya  terhadap  kelarutan  dan  laju disolusi irbesartan.

## METODE Alat dan Bahan Penelitian
Penelitian ini menggunakan
peralatan powder X-ray diffractometer (Panalytical
Empyrean), differential scanning  calorimeter (Shimadzu  DSC-60 Plus), Orbital shaker (IKA KS-260), waterbath  shaker (Lab  Companion  BS-31), spektrofotometer  UV-Vis  (Shimadzu  1700 PC), dissolution  tester (TDTF  ZRS-6G), mortar  grinder (Retsch  RM  200).  Bahan- bahan  yang  digunakan  adalah  irbesartan (Zezhiang Huahai Pharmaceutical Co. Ltd.), l-arginin  (Merck,  Indonesia).  Pelarut  dan reagen  seperti  metanol,  asam  hidroklorida, natrium hidroksida, kalium dihidrogen fosfat, dan  asam  asetat  glasial  dibeli  dari  Merck Indonesia.

## Uji Kelarutan Fasa
Uji  kelarutan  fasa  dilakukan  sesuai dengan prosedur pada penelitian sebelumnya(14).  Larutan  l-arginin  dengan konsentrasi 0,1, 0,3, 0,5, 0,7, 0,9, dan 1,1 M dibuat  di  dalam  pelarut  air.  Masing-masing konsentrasi  tersebut  dipipet  sebanyak  5  ml dan  dimasukkan  ke  dalam  vial.  Sebanyak
50  mg  irbesartan  ditambahkan  ke  dalam masing-masing  vial.  Masing-masing  vial dikocok menggunakan orbital shaker dengan  kecepatan  250  rpm  (rotasi  per menit)  di  suhu  ruang.  Setelah  48  jam sampel  disaring  dan  filtratnya  dianalisis dengan  spektrofotometer  UV  pada  panjang gelombang  serapan  maksimum  irbesartan dalam air, yaitu 246,4 nm.
Pembuatan Ko-amorf
Irbesartan-l-
Arginin  (IBS-ARG)  secara  Penggilingan Basah
Metode  penggilingan  basah  atau liquid-assisted  grinding digunakan  untuk pembuatan  ko-amorf  irbesartan-l-arginin (IBS-ARG)(15,16).  Pembuatan  ko-amorf dilakukan  dengan  menggiling  campuran ekimolar,  yaitu  1,716 g  (4  mmol)  irbesartan (IBS) dan 0,696 g (4 mmol) l-arginin (ARG) di  dalam  alat  penggiling  otomatis mortar grinder (Retsch  RM  200).  Penggilingan dilakukan selama 15 menit dengan penambahan  lima  tetes  metanol  hingga terbentuk  masa  yang  lunak  dan  jernih. Masa  lunak  tersebut  dibiarkan  di  dalam desikator hingga kering.
Karakterisasi  Hasil  Penggilingan  Basah dengan Powder  X-ray  Diffractometer (PXRD)
Hasil  penggilingan  yang  sudah kering  diserbukkan,  dan  dengan  cepat sekitar  500  mg  serbuk  ditempatkan  pada wadah  sampel  dan  diratakan.  Pemindaian dengan  PXRD  dilakukan  menggunakan anoda  Cu  pada  arus  30  mA  dan  tegangan 40  kV  di  interval  sudut  2θ  antara  5 sampai 45°. Pemindaian dengan kondisi yang sama juga  dilakukan  terhadap  IBS  dan  ARG murni sebagai komponen awalnya.
Karakterisasi  Hasil  Penggilingan  Basah dengan Differential
Scanning Calorimeter (DSC)
Hasil  penggilingan  yang  sudah kering  diserbukkan,  dan  dengan  cepat sekitar  5-10  mg  serbuk  diisikan  ke  dalam
aluminium pan dan  ditutup  rapat.  Wadah aluminium  yang  berisi  sampel  ditempatkan di  dalam  instrumen  DSC  dan  dipindai  pada interval  suhu  30-250  °C  dengan  kecepatan pindai 10°/menit. Pemindaian dengan kondisi serupa juga dilakukan terhadap IBS dan ARG murni sebagai komponen awalnya.

## Uji Kelarutan
Uji  kelarutan  dikerjakan  dengan metode shake-flask dari  Baka,  dkk(17). Masing-masing  sebanyak  50  mg  serbuk hasil  penggilingan  IBS-ARG  dan  IBS  murni ke  dalam  tiap-tiap  vial  10  mL.    Sebanyak lima mL air, larutan dapar asam hidroklorida (HCl)  pH  1,2,  dan  dapar  fosfat  pH  6,8 dimasukkan ke dalam vial-vial tersebut. Vial dengan  medium  air  ditempatkan  pada orbital shaker (suhu ruang), sedangkan vial- vial  dengan  medium  larutan  dapar  HCl  pH 1,2  dan  dapar fosfat  pH  6,8  ditempatkan  di waterbath shaker bersuhu 37±0,5°C. Pengocokan  berlangsung  selama  48  jam pada  kecepatan  250  rpmdan  setelah pengocokan  berakhir,  sampel  disaring.
Filtratnya diukur menggunakan
spektrofotometer  ultraviolet  pada  panjang gelombang 246,4 nm (air), 248,6 nm (dapar HCl pH 1,2), dan 249,8 nm (dapar fosfat pH 6,8). Pengujian untuk masing-masing sampel  (IBS  dan  IBS-ARG)  dilakukan dengan tiga kali pengulangan.

## Uji Laju Disolusi
Hasil  penggilingan  yang  sudah kering  diserbukkan,  diayak  dengan  ayakan mesh 60, dan ditimbang setara dengan 150 mg  irbesartan  untuk  pengujian.  Uji  disolusi dilakukan  di  dalam  dua  medium,  yaitu larutan  dapar  HCl  pH  1,2  dan  dapar  fosfat pH  6,8  menggunakan  alat  dayung  (USP apparatus type II) dengan kondisi pengujian kecepatan  putaran  50  rpm  dan  suhu 37±0,5°C.  Pengambilan  cuplikan  dilakukan sebanyak 5 mL pada menit ke 5, 10, 15, 20, 30,  45,  dan  60.  Penggantian  medium dengan volume sama dilakukan pada setiap
pengambilan  cuplikan.  Koreksi  terhadap perhitungan  dilakukan  pada  tiap-tiap  titik pengambilan cuplikan dan jumlah irbesartan terlarut ditetapkan menggunakan spektrofotometer ultraviolet. Pengujian disolusi  dengan  medium  dan  kondisi  yang sama  juga  dilakukan  terhadap  IBS  murni. Tiap-tiap  pengujian  dilakukan  sebanyak enam kali pengulangan.

## HASIL
Hasil  uji  kelarutan  fasa  irbesartan  di dalam larutan l-arginin dalam air ditampilkan pada Gambar 1.
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 Kela ru ta n I rb es a rt a n (M ) Konsentrasi l-Arginin (M)
Gambar 1. Kurva kelarutan fasa irbesartan (IBS) di dalam variasi larutan l- arginin (ARG) dalam pelarut air.
Difraktogram  sinar-X  serbuk  hasil penggilingan IBS-ARG serta kedua komponen awalnya ditampilkan pada Gambar 2.
Gambar 2. Difraktogram sinar-X serbuk hasil  penggilingan  irbesartan-l- arginin  (IBS-ARG),  irbesartan (IBS), dan l-arginin (ARG).
Termogram  DSC  hasil  penggilingan basah IBS-ARG, IBS murni, dan ARG murni ditampilkan pada Gambar 3.
Riset Informasi Kesehatan, Vol. 9, No. 2 (Desember 2020)
Gambar 3. Termogram differential scanning calorimetry (DSC) hasil penggilingan basah irbesartan-l- arginin (IBS-ARG) yang
dibandingkan dengan irbesartan (IBS) murni dan l-arginin (ARG) murni.
Hasil  uji  kelarutan  ko-amorf  IBS- ARG  yang  dibandingkan  IBS  murni  pada media  air  (suhu  ruang)  dan  media  larutan dapar  HCl  pH  1,2  dan  dapar  fosfat  pH  6,8 (suhu 37±0,5°C) ditunjukkan pada Tabel 1.
Tabel 1 .   Kelarutan ko-amorf  IBS-ARG  dan
IBS murni dalam berbagai medium. Medium Kelarutan (mg/mL) IBS IBS-ARG Air 0,121 ± 0,004  0,904 ± 0,029 Dapar HCL pH 1,2  0,329 ± 0,007  0,673 ± 0,004
Dapar fosfat pH 6,8  0,315 ± 0,002  0,592 ± 0,009
Profil  laju  disolusi  serbuk  ko-amorf IBS-ARG  yang  dibandingkan  IBS  murni pada  media  larutan  dapar  HCl  pH  1,2  dan dapar  fosfat  pH  6,8  ditampilkan  pada Gambar 4.
0 20 40 60 80 100 0 10 20 30 40 50 60 70 Ir b e sa rt an te rl ar u t (% ) Waktu (menit) pH 1,2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 10 20 30 40 50 60 70 Ir b e sar tan te rl ar u t (% ) Waktu (menit) pH 6,8
Gambar 4. Profil laju disolusi ko-amorf IBS- ARG  dan  IBS  murni  di  dalam medium  larutan  dapar  asam hidroklorida  pH  1,2  dan  larutan dapar fosfat pH 6,8.

## PEMBAHASAN Kurva Kelarutan Fasa
Tipe  kurva  kelarutan  fasa  suatu senyawa  di  dalam  berbagai  konsentrasi larutan senyawa lain atau ligan bisa menjadi gambaran  adanya  interaksi  fisik  antara kedua  senyawa  tersebut  dalam  larutan(18). Pada  tipe  A  (A L ,  A N ,  dan  A P ),  kelarutan suatu  senyawa  naik  dengan  meningkatnya konsentrasi ligan tanpa munculnya endapan,  sedangkan  pada  tipe  B  kelarutan zat  dapat  naik  (B S )  atau  konstan  (B I ) dengan  meningkatnya  konsentrasi  ligan, namun  pada  konsentrasi  tertentu  menjadi jenuh dan terjadi penurunan kelarutan yang ditandai  munculnya  endapan(19).  Kurva kelarutan  fasa  irbesartan  di  dalam  variasi konsentrasi  larutan  l-arginin  menunjukkan
terhadap kelarutan dan laju disolusi irbesartan
tipe  A L ,  yang  mana  kelarutan  irbesartan meningkat  sebanding  dengan  peningkatan konsentrasi  l-arginin  pada  rentang  0,1 hingga  1,1M.  Peningkatan  kelarutan  ini disebabkan  adanya  interaksi  antara  gugus guanidinium  dari  l-arginin  dengan  cincin aromatik dari irbesartan atau sering dinamakan arginine-assisted  solubilization system (AASS).(20)

## Pembuatan Ko-amorf IBS-ARG
Penggilingan dua atau lebih senyawa  dapat  menyebabkan  kerusakan kristal  yang  dapat  menginduksi  terjadinya interaksi  antarmolekul  dan  berdampak terbentuknya  struktur  padatan  baru,  seperti ko-kristal(21 –23)  dan  ko-amorf(24,25),  baik dengan metode neat grinding (penggilingan kering)  maupun liquid-assisted  grinding (penggilingan basah)(12). Penambahan pelarut  pada  penggilingan  basah  berguna untuk  mempercepat  tercapainya  keadaan amorf dari masing-masing komponen, sehingga meningkatkan pergerakan molekul yang dapat mempercepat terjadinya interaksi(26).  Pada  pembuatan  ko-amorf irbesartan-l-arginin  (IBS-ARG)  digunakan pelarut  metanol,  karena  pelarut  ini  mampu melarutkan kedua zat tersebut dengan baik.

## Pola Difraksi Sinar-X Serbuk
Difraktometer  sinar-X  serbuk,  selain dapat  menunjukkan  bentuk  padatan  suatu zat  juga  mampu  mengkarakterisasi  adanya interaksi  intermolekular  antar  dua  zat  atau lebih  dengan  membandingkan  difraktogram sinar-X  serbuk  hasil  pembuatan  dengan masing-masing bahan awalnya(27 –29). Pola difraksi sinar-X serbuk irbesartan (IBS) menunjukkan  banyaknya  puncak-puncak tajam  yang  mengindikasikan  bahan  awal IBS  yang  digunakan  berbentuk kristal.  Pola difraksi  sinar-X  serbuk  IBS  sesuai  dengan polimorf  bentuk  B  yang  telah  dilaporkan oleh  Bocskei,  dkk(30).  Seperti  halnya  IBS, pola difraksi sinar-X serbuk juga menunjukkan  komponen  awal  l-arginin
(ARG)  juga  berbentuk  kristal  yang  ditandai dengan  adanya  puncak-puncak  tajam. Namun,  hal  berbeda  ditunjukkan  pada  pola difraksi  sinar-X  serbuk  hasil  penggilingan IBS-ARG, yang mana puncak-puncak tajam yang  sebelumnya  terdapat  pada  masing- masing  komponen  awal  IBS  dan  ARG hilang. Keadaan ini mengindikasikan bahwa antara  IBS  dan  ARG  mengalami  interaksi intermolekular. Interaksi intermolekular akibat  penggilingan  mencegah  molekul- molekul  IBS  dan  ARG  tersusun  kembali membentuk  kisi  kristalnya  masing-masing dan  akhirnya  menghasilkan  bahan  amorf atau disebut juga ko-amorf(7,8).
Termogram
Differential
Scanning Calorimetry (DSC)
Selain PXRD, salah satu teknik yang cepat untuk mengkarakterisasi bentuk padatan  suatu  zat  padat  dan  mendeteksi adanya interaksi antarmolekul pada pembentukan ko-kristal atau ko-amorf berdasarkan termogram selama pemanasan adalah DSC(31,32). Termogram DSC pada Gambar 3 menunjukkan karakteristik termal komponen murni bahan awal (IBS dan ARG) dan hasil penggilingan  campuran  biner  IBS-ARG. Satu  puncak  endotermik  tajam  pada 185,0°C pada termogram DSC dari irbesartan disebabkan peleburan zat tersebut  dan  ini  sesuai  dengan  titik  lebur polimorf bentuk B(33). Termogram DSC dari l-arginin menunjukkan dua puncak endotermik.  Satu puncak endotermik tajam pada 221,6°C adalah titik leburnya, sementara  puncak  endotermik  melebar  di sekitar 80-100 °C akibat pelepasan molekul air  permukaan,  karena  l-arginin  bersifat sedikit  higroskopis.    Pada  termogram  DSC hasil  penggilingan  IBS-ARG  tidak  terlihat adanya  puncak  endotermik  tajam  yang menunjukkan,  bahwa  hasil  penggilingan sudah  berubah  menjadi  bentuk  amorf  (ko- amorf).  Terbentuknya  ko-amorf  ini  juga ditegaskan  dengan  adanya  transisi  gelas (T g ) pada 82,2°C yang merupakan
karakteristik  bentuk  amorf.  Transisi  gelas adalah  suhu  dimana  suatu  bahan  amorf berubah  dari  keadaan  gelas  ke  keadaan cair saat pemanasan(34).

## Uji Kelarutan
Kelarutan  obat  pada  pH  1,2,  4,5, dan 6,8 pada suhu tubuh dapat menggambarkan  kondisi  kelarutan  obat tersebut pada bagian-bagian saluran cerna. Irbesartan  merupakan  zat  yang  bersifat amfoter  atau  membentuk  zwitter  ion  akibat adanya  gugus  imidazolinon  (pKa=  3,60) yang  bersifat  basa  dan  gugus  tetrazol (pKa=  4,7)  yang  bersifat  asam(35).  Sifat amfoter  ini  menyebabkan  IBS  memiliki kelarutan  yang  buruk  pada  rentang  pH  3-5 dibandingkan  pada  pH  di  bawah  3  dan  di atas  5,  sehingga  pada  studi  uji  kelarutan selain  dilakukan  di  dalam  medium  air  juga dilakukan  pada  larutan  dapar  pH  1,2  dan 6,8. Ko-amorf IBS-ARG menunjukkan kelarutan  yang  lebih  tinggi  di  medium  air, larutan  dapar  pH1,2  dan  dapar  pH  6,8 dibandingkan  dengan  IBS  murni,  yaitu berturut-turut  7,5,  2,0,  dan  1,9  kali  lipat. Bentuk ko-amorf IBS-ARG memiliki susunan molekul yang tidak teratur, sehingga  kebutuhan  energi  untuk  memutus ikatan intermolekul selama proses pelarutan lebih rendah daripada bentuk kristal IBS(29,36).

## Uji Disolusi
Profil laju disolusi pada  pH 1,  2 dan 6,8  menunjukkan  laju  disolusi  irbesartan yang  dilepaskan  dari  ko-amorf  IBS-ARG lebih cepat daripada IBS murni. Persentase irbesartan yang dilepaskan pada lima menit dari  ko-amorf  IBS-ARG  di  pH  1,2  dan  6,8 berturut-turut  lebih  cepat  7,8  dan  5,8  kali daripada  yang  dilepaskan  dari  IBS  murni. Kelarutan  IBS-ARG  yang  lebih  tinggi  2,0 dan  1,9  kali  lipat  daripada  IBS  murni  pada kedua  pH  tersebut  menyebabkan  laju disolusinya menjadi lebih cepat.

## KESIMPULAN
Ko-amorf  irbesartan-l-arginin  (IBS- ARG)  telah  berhasil  dibuat  dengan  metode penggilingan basah yang dibuktikan dengan pola  difraksi  sinar-X  serbuk  dan  termogram DSC  yang  khas.  Pembentukan  ko-amorf IBS-ARG  ini  menyebabkan  kelarutan  dan laju  disolusinya  lebih  baik  daripada  IBS murni.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih kepada Lembaga Penelitian dan Pengabdian kepada Masyarakat  (LPPM)  Universitas  Jenderal Achmad Yani yang telah mendukung secara finansial penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Khanal A, Mina B, Yubaraj B, Suryaprakash R, Umapathi V.
Formulation  and  Enhancement  of  In vitro  Dissolution  Rate  of  Nevirapine  as Immediate  Release  Tablets.  Int  J  Res Pharm Sci. 2015;62(2):232 –8.
2.   Mohapatra  R,  Senapati  S,  Sahu  C, Mishra  S,  Dinda  A,  Mohapatra  A. Preparation  and  characterization  of irbesartan  solid  dispersion  tablet:  Melt dispersion  technique  for  dissolution enhancement. Der Pharm Lett.
2013;5(6):67 –72.
3.   Taylor  LS,  Zhang  GGZ.  Physical chemistry  of  supersaturated  solutions and  implications  for  oral  absorption. Adv Drug Deliv Rev [Internet].
2016;101:122 –42.
4.   Williams  HD,  Trevaskis  NL,  Charman SA,  Shanker  RM,  Charman  WN, Pouton CW, et al. Strategies to address low  drug  solubility  in  discovery  and development.
Pharmacol Rev. 2013;65(1):315 –499. 5.   Husain  A,  Bhasin  PS,  Nagar  H.  a Review of Pharmacological and Pharmaceutical. Pharmacophore.
2011;2(6):276 –86.
6.   Boghra RJ, Kothawade PC, Belgamwar VS, Nerkar PP, Tekade AR, Surana SJ.
Solubility, dissolution rate and bioavailability enhancement of irbesartan by solid dispersion
technique.  Chem  Pharm  Bull  (Tokyo). 2011;59(4):438 –41.
7.   Yamamura  S,  Gotoh  H,  Sakamoto  Y,
Momose Y. Physicochemical properties of amorphous precipitates of cimetidine-indomethacin binary system. Eur J Pharm Biopharm. 2000;49(3):259 –65.
8.   Skieneh  JM,  Sathisaran  I,  Dalvi  SV, Rohani  S.  Co-amorphous  form  of curcumin-folic acid dihydrate with
increased dissolution rate. Cryst Growth Des. 2017;17(12):6273 –80.
9. aitinen       o  mann       tra han Grohganz  H,  Rades  T.  Emerging trends in the stabilization of amorphous drugs. Int J Pharm [Internet]. 2013;453(1):65 –79.
10.   Lenz E, Jensen KT, Blaabjerg LI, Knop K,  Grohganz  H,  Löbmann  K,  et  al. Solid-state  properties  and  dissolution behaviour  of  tablets  containing  co- amorphous  indomethacin-arginine.  Eur
J Pharm Biopharm [Internet].
2015;96(July):44 –52.
11.   Ojarinta  R,  Lerminiaux  L,  Laitinen  R. Spray  drying  of  poorly  soluble  drugs from  aqueous  arginine  solution.  Int  J Pharm [Internet]. 2017;532(1):289 –98. 12.   Jensen  KT,  Löbmann  K,  Rades  T, Grohganz  H.  Improving  co-amorphous drug formulations by the addition of the highly  water  soluble  amino  acid, Proline. Pharmaceutics. 2014;6(3):416 –35.
13.   Huang Y, Zhang Q, Wang J-R, Lin K-L, Mei  X.  Amino  acids  as  co-amorphous excipients for tackling the poor aqueous  solubility  of  valsartan.  Pharm Dev Technol [Internet]. 2016;7450(April):1 –8. 14.   Alatas  F,  Azizsidiq  FA,  Sutarna  TH,
Ratih  H,  Soewandhi  SN.  Perbaikan Kelarutan
Albendazol Melalui
Pembentukan  Multikomponen  Kristal
dengan  Asam  Malat.  J  Farm  Galen. 2020;6(1):114 –23.
15.   Kasten  G,  Lobo  L,  Dengale  S, Grohganz  H,  Rades  T,  Löbmann  K.  In vitro  and  in  vivo  comparison  between crystalline  and  co-amorphous  salts  of naproxen-arginine. Eur J Pharm Biopharm [Internet].
2018;132(May):192 –9.
16.   Alatas  F,  Ratih  H,  Sutarna  TH,  Windu Wardhana  Y,  Tereslina  D,  Soewandhi SN.  Pembuatan  dan  Karakterisasi  Ko- kristal  Flukonazol-Resorsinol.  J  Ilmu Kefarmasian  Indones.  2020;18(2):177 – 83.
17.   Baka  E,  Comer  JEA,  Tak  K.  Study  of equilibrium  solubility  measurement  by saturation  shake-flask  method  using hydrochlorothiazide as model compound.  J  Pharm  Biomed  Anal.
2008;46:335 –41.
18.   Mantri  RV,  Sanghvi  R,  Zhu  H  (Jim). Solubility  of  Pharmaceutical  Solids.  In: Yihong  Qiu,  Yisheng  Chen,  Geoff  G.Z. Zhang, Lirong Liu WRP, editor.
Developing  Solid  Oral  Dosage  Forms: Pharmaceutical  Theory  And  Practice. 1st  ed.  New  York:  Academic  Press; 2009. p. 1 –24.
19.   Takeru  Higuchi,  Kenneth  A.  Connors. Phase solubility techniques. In: Advances  in  Analytical  Chemistry  and Instrumentation. New York: Jonh Wiley & Sons, INC; 1965. p. 117 –212.
20.   Ariki R, Hirano A, Arakawa T, Shiraki K. Arginine increases the solubility of alkyl gallates  through  interaction  with  the aromatic ring. J
Biochem. 2011;149(4):389 –94.
21.   Alatas  F,  Soewandhi  SN,  Lucy  S, Ismunandar,  Uekusa  H.  Cocrystal formation  between  didanosine  and  two aromatic acids. Int J Pharm Pharm Sci. 2013;5(suppl.3):3 –8.
22.   Alatas  F,  Ratih  H,  Soewandhi  SN. Enhancement of solubility and dissolution  rate  of  telmisartan  by telmisartan-oxalic acid co-crystal
formation.  Int  J  Pharm  Pharm  Sci. 2015;7(3):423 –5.
23. Tan  D    oots      Friščić  T.  Towards medicinal mechanochemistry: evolution of  milling  from  pharmaceutical  solid form  screening  to  the  synthesis  of active pharmaceutical ingredients (APIs).  Chem  Commun  [Internet]. 2016;52(50):7760 –81.
24.   Haneef  J,  Chadha  R.  Drug-Drug
Multicomponent Solid Forms: Cocrystal,  Coamorphous  and  Eutectic of Three Poorly Soluble Antihypertensive Drugs Using Mechanochemical  Approach.  AAPS PharmSciTech [Internet]. 2017;18(6):2279 –90.
25.   Moinuddin SM, Ruan S, Huang Y, Gao Q, Shi Q, Cai B, et al. Facile Formation of Co-amorphous Atenolol and Hydrochlorothiazide Mixtures via Cryogenic- milling :  Enhan ed  Physi al Stability, Dissolution and
Pharmacokinetic  Profile.  Int  J  Pharm [Internet]. 2017;
26.   Rehder S, Klukkert M, Löbmann K a M, Strachan CJ, Sakmann A, Gordon K, et al.  Investigation  of  the  formation process  of  two  piracetam  cocrystals during grinding. Pharmaceutics.
2011;3(4):706 –22.
27.   Limwikrant W, Higashi K, Yamamoto K, Moribe K. Characterization of ofloxacin- oxalic  acid  complex  by  PXRD,  NMR, and  THz  spectroscopy.  Int  J  Pharm. 2009;382(1 –2):50–5.
28.   Pharmaceutical  JOF,  Sciences  B. Characterization of Prulifloxacin-
Salicylic Acid Complex by IR , DSC and PX D A stra t : Introdu tion : Materials and  Methods :  Materials :  Preparation of Prulifloxacin –  Salicylic  acid o rystals : Infrared ( I )
Spec rtos opy :  Differential    anning
Cal. 2011;05(05):1 –6.
29.   Löbmann  K,  Laitinen  R,  Grohganz  H, Gordon  KC,  Strachan  C,  Rades  T. Coamorphous drug systems: Enhanced
physical stability and dissolution rate of indomethacin and naproxen. Mol Pharm. 2011;8(5):1919 –28.
30.   Böcskei  Z,  Simon  K  mán,  Rao  R, Caron  A,  Rodger  CA,  Bauer  M. Irbesartan crystal form B. Acta Crystallogr Sect C Cryst Struct Commun. 1998;54(6):808 –10. 31.   Martínez-Jiménez  C,  Cruz-Angeles  J, Videa  M,  Martínez  LM.  Co-amorphous simvastatin-nifedipine  with  enhanced solubility for possible use in combination  therapy  of  hypertension and  hypercholesterolemia.  Molecules. 2018;23(9):1 –13. 32.   Karagianni A, Malamatari M, Kachrimanis K. Pharmaceutical cocrystals: New solid phase
modification approaches for the formulation  of  APIs.  Pharmaceutics. 2018;10(1):1 –30.
33.   Araya-Sibaja  AM,  Maduro  de  Campos CE,  Fandaruff  C,  Vega-Baudrit  JR, Guillén-Girón  T,  Navarro-Hoyos  M,  et al.  Irbesartan  desmotropes:  Solid-state characterization,  thermodynamic  study and  dissolution  properties.  J  Pharm Anal. 2019;9(5):339 –46. 34.   Hancoock BC, Zografi G. Characteristics  and  Significance  of  the Amorphous  State  in  Pharmaceutical
Systems.  J  Pharm  Sci.  1997;86(1):1 – 12.
35.   Yousef  F.  Effect  of  pH  on  the omplexation  of  ir esartan  with  β-, hydroxypropyl- β-   and  γ-cyclodextrin:
Solubility
enhancement and physicochemical characterization. Turkish J Chem. 2018;42(6):1544 –58. 36.   Babu NJ, Nangia A. Solubility advantage  of  amorphous  drugs  and pharmaceutical  cocrystals.  Vol.  11, Crystal  Growth  and  Design.  2011.  p. 2662 –79.