## Immunoassay interference:

## Studi kasus Nefritis Lupus kelas IV, Sindroma Mielodisplasia dan Neuropsikiatrilupus
1 2

## Like Rahayu Nindhita , Dian Widyaningrum
Latar  belakang  : Systemic  Lupus  Erythematosus adalah  penyakit  kronik  inflamatif autoimun  dengan  manifestasi  multiorgan.  Pemeriksaan bone  marrow  punction mengkonfirmasi  gangguan  hematologi. Immunoassay ANA,  anti-dsDNA  dan  anti  Sm mengkonfirmasi  imunopatogenesis.  Tujuan  studi  kasus  ini  adalah  untuk  menganalisis aspek  laboratorium  dalam  diagnosis  dan  tatalaksana  nefritis  Lupus  kelas  IV  dan neuropsikiatri lupus dengan Sindroma Mielodisplasia.
Kasus  : Seorang  wanita  35  tahun  mengeluh  lemas.  Pemeriksaan  fisik  :  hipertensi, konjungtiva palbebra pucat, ulkus dimulut, echimosis dikulit, pleural friction rub paru kanan,  edema pitting ekstremitas.  Pemeriksaan  laboratorium  :  peningkatan  LDH, hiperlipidemia, hipofibrinogenemia, peningkatan D-dimer, proteinuria, hematuria dan silinderuria. Pemeriksaan ANA dan Sel LE positif. Pansitopenia darah tepi dikonfirmasi pemeriksaan BMP didapatkan gambaran MDS. Pasien mengalami kejang, dikonfirmasi MSCT  kepala  terdapat  infark  serebri  multipel.  Anti  ds-DNA  positif  moderate,  C3/C4 rendah namun anti Sm negatif.
Simpulan : Berdasarkan data klinis dan laboratoris pasien ini didiagnosis   SLE derajat berat, nefritis lupus kelas IV, sindroma mielodisplasia dan neuropsikiatrilupus. Anti Sm negatif  kemungkinan  disebabkan fenomena “cross  reactivity” atau “Hook  Effect” sehingga  menyebabkan  interferensi  hasil  negatif  palsu.  Anti  Sm  negatif  tidak  dapat menyingkirkan diagnosis SLE
Kata kunci : Systemic Lupus Erythematosus , ANA, Anti Ds-DNA
1 Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang
2 Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi
Abstrak

## Case Report
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 252–264
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.610
Diajukan: 31 Januari 2019 Diterima: 25 Februari 2019

## Afiliasi Penulis:
KSM Patologi Klinik RSUP Dr. Kariadi
Korespondensi Penulis: Like Rahayu Nindhita Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: nindhitalike@gmail.com
Introduction : Systemic Lupus Erythematosus is a chronic disease inflamatif multiorgan autoimmune manifestations. Examination of bone marrow punction can confirm hematologic disorders. Immunoassay ANA, anti-dsDNA and anti-Sm confirm immunopathogenesis. The purpose of this case study is to know the laboratory aspect on diagnosis and treatment of grade IV Lupus Nephritis and Neuropsikiatry with Myelodisplasia Syndrome.
Case : A 35 years old woman complained of suffocation. Physical examination: hypertension, palbebra conjunctival pallor, mouth ulcers, skin  echimosis,  pleural  friction  rub  right  lung,  extremity  pitting  edema.  Laboratory  tests:  increased  LDH,  hyperlipidemia, hypofibrinogenemia, increase in D-dimer, proteinuria, hematuria and silinderuria. Examination of ANA and LE cells positive. Peripheral blood pancytopenia confirmed by BMP, it shows MDS. Seizure, confirmed by head MSCT, there are multiple cerebral infarction. Anti ds-DNA positive moderate, C3 / C4 low but negative anti-Sm.
Conclusion : Based on data from clinical and laboratory patient is diagnosed SLE severity, class IV lupus nephritis, myelodysplasia syndrome and neuropsikiatrilupus. Anti-Sm negative likely due to the phenomenon of "cross reactivity" or "Hook Effect" causing interference false negative results. Anti-Sm negative can not rule out the diagnosis of SLE
Keywords : systemic lupus erythematosus, ANA, anti ds-DNA

## Abstract

## Immunoassay Interference: A case study with grade IV Lupus Nephritis, Myelodysplasia syndrome and Neuropsikiatrilupus

## PENDAHULUAN
Sistemik  Lupus  Eritematosus  (SLE)  adalah  penyakit kronik  inflamatif  autoimun  yang  etiologinya  diduga 1-3,4-7
4-7
multifaktorial, bermanifestasi  klinis  multiorgan. Sekitar 50–70% pasien SLE mengalami gangguan ginjal, dari  proteinuria  asimtomatik  berkembang  menjadi glomerulonefritis progresif dan gagal ginjal. Manifestasi sistem saraf pusat (SSP) terjadi pada sekitar 20% pasien SLE  biasanya  disebabkan  oleh  vaskulitis  serebral  atau kerusakan saraf berupa psikosis, stroke, kejang, myelitis 8-16 yang dapat memperburuk prognosis SLE.
Manifestasi  hematologi  yang  biasa  terjadi  pada 50%  penderita  SLE  adalah  anemia,  leukopenia, trombositopenia  diduga  akibat  proses  imun menyebabkan  displasia  sumsum  tulang,  dan  distorsi 17-21 bangunan  sumsum  tulang. Terapi  kortikosteroid dosis tinggi pasien SLE berisiko memperberat sitopenia d a n   m e m u n g k i n k a n   t e r j a d i n y a   s i n d r o m a 17,18 mielodisplasia. Pemeriksaan bone  marrow  punction (BMP)  dapat  menentukan  tingkat  keparahan    SLE  dan 17,18 mengkonfirmasi  manifestasi  kelainan  hematologi. ANA  tes  merupakan  skrining  efektif  pasien  dengan gambaran klinis SLE. Pasien dengan ANA positif perlu dilakukan  pemeriksaan  jenis  autoantibodi  yang  lebih spesifik  seperti  Anti-dsDNA  dan  AntiSm  selain pemeriksaan  rutin  lainya  dimana  seluruhnya 8,11,12,20,21 memerlukan  ketelitian. Tujuan  studi  kasus  ini adalah  untuk  menganalisis  aspek  laboratorium  dalam diagnosis  dan  tatalaksana  nefritis  lupus  kelas  IV, sindroma mielodisplasia dan neuropsikiatrilupus.

## KASUS
Seorang wanita 35 tahun rujukan RSUD Batang, datang ke RSUP Dr. Kariadi (RSDK), 16 November 2015 dengan
keluhan utama lemas. Empat hari sebelum masuk rumah sakit  (SMRS),  mengalami  menstruasi  (sehari  2–3  kali ganti pembalut). Hasil pemeriksaan laboratorium rawat inap  di  RSUD  didapatkan  penurunan  total  protein, hipoalbumin ringan (TP = 4,7 gr/dl, Alb = 3,2 gr/dl) dan trombositopenia  (Hitung  jumlah  Trombosit=  0*  pada  3
3 kali  pemeriksaan  hematologyanalyzer,  dan  6.10 /mmk pada pemeriksaan manual metode Barbara Brown ). Pasien didiagnosis sebagai Idiopatik Trombositopenia Purpura (ITP) kemudian ditransfusi 6 kantong trombosit. Pasien tidak sedang hamil (dibuktikan dengan HCG test = neg /-). Satu hari SMRS timbul bintik merah di kulit tangan dan kaki.  Kelopak  mata,  tangan  dan  kaki  pasien membengkak,  sariawan,  liur  kemerahan,  BAK kemerahan,  BAB  hitam    kemudian  pasien  dirujuk  ke RSDK.
Pasien  tidak  memiliki  riwayat  keguguran,  sakit paru,  hipertensi,  sakit  kencing  manis,  transfusi  darah, minum  jamu-jamuan  ataupun  alkohol.  Keluarga  tidak ada yang sakit seperti ini. Pasien bekerja sebagai buruh cuci sebelum sakit.
Pemeriksaan  fisik  pasien  di  IGD  menunjukkan keadaan umum lemah, kesadaran komposmentis, berat badan  55  kg,  tinggi  badan  155  cm,  tekanan  darah 130/80 mmHg, denyut nadi 88 kali/menit, laju napas 20 kali/menit, suhu tubuh (axiller) 36,8˚C. Pemeriksaan fisik  didapatkan  konjungtiva  palbebra  pucat,  ulkus mulut (oral  ulcer) ,  ruam echimosis bentuk  plakat  dan ptechiae dikulit,  serta  didapatkan  perkusi  redup, penurunan suara dasar vesikuler dan pleural friction rub mulai  dari  sela  iga  kelima  ke  bawah.  Edema pitting ekstremitas  superior  dan  inferior.  Pemeriksaan  index ARA  di  IGD  didapatkan  score  4  dari  11  kriteria mendukung diagnosis SLE.
Selama  perawatan,  pasien  mengalami  demam, perdarahan  gusi,  echimosis  dan  vaskulitis  ekstremitas
Immunoassay interference: Studi kasus Nefritis Lupus kelas IV, Sindroma Mielodisplasia dan Neuropsikiatrilupus
Gambar 1. Keadaan umum saat masuk IGD RSDK
Echimosis, ptechiae Oral ulcer TABEL 1 1
Kriteria American College of Rheumatology (ACR) atau American of Rheumatism Ascossiation (ARA) Ruam malar Pemeriksaan Pasien Batasan positif Eritema menetap, rata atau menonjol, di daerah malar, atau cenderung tidak melibatkan lipat nasolabial Kriteria Ruam diskoid negatif Plak  eritema  menonjol  dengan  keratotic  dan  sumbatan folikular. Pada LES lanjut dapat ditemukan parut atrofi Fotosensitifitas negatif Ruam kulit yang diakibatkan reaksi abnormal terhadap sinar matahari, baik dari anamnesis pasien atau yang dilihat oleh dokter pemeriksa Ulkus mulut positif Ulkus mulut atau orofaring umumnya tidak nyeri dan dilihat oleh dokter pemeriksa Arthritis negatif Arthritis  non  erosive  yang  melibatkan  dua  atau  lebih  sendi perifer, ditandai oleh nyeri tekan, bengkak atau efusi Serositis positif a. Riwayat  nyeri pleuritic atau pleuric  friction  rub yang didengar oleh dokter pemeriksa atau terdapat bukti efusi pleura – Pleuritis b. Terbukti dengan rekaman EKG atau pericardial friction rub atau terdapat bukti efusi perikardium – Pericarditis Gangguan renal positif a. Proteinuria menetap >0,5 gram per hari atau > 3+ bila tidak dilakukan pemeriksaan kuantitatif, atau b. Silinder  seluler:  dapat  berupa  silinder  eritrosit, hemoglobin, granular, tubular atau campuran Gangguan neurologi positif a. Kejang,  bukan  disebabkan  obat-obatan  atau  gangguan metabolic (uremia, ketoasidosis, atau ketidak seimbangan elektrolit), atau b. Psikosis  yang  bukan  disebabkan  oleh  atau  gangguan metabolic (uremia, ketoasidosis, atau ketidak seimbangan elektrolit) Gangguan hematologik positif a. Anemia hemolitik dengan retikulosis 3 b. Leukopenia <4000/mm  pada dua kali pemeriksaan /> 3
c. Limfopenia <1500/mm  pada dua kali pemeriksaan />
3 d. Trombositopenia  <100.000/mm   tanpa  disebabkan  oleh obat-obatan Gangguan imunologik positif a. Anti-DNA: antibodi terhadap native DNA dengan titer yang abnormal atau
b. Anti-Sm : terdapatnya antibodi terhadap antigen nuclear Sm
superior. Funduscopy menunjukkan papil  edema dan perdarahan  retina  akibat  hipertensi  (Tekanan  darah  = 230/110mmHg). Diagnosis ahli saraf, munculnya infark cerebri dapat mengakibatkan kejang (perawatan minggu ke-3  (MSCT  kepala,  gambar  8)).  Pemeriksaan  fisik lanjutan didapatkan moon face, pleural friction rub , ronchi basah halus dan penurunan suara dasar vesikuler paru
kanan  (rontgen  thorax,  gambar  7),  edema  pitting bertambah berat dan hematuria (gambar 4).
Pemeriksaan  laboratorium  awal  perawatan didapatkan  kadar  hemoglobin,  leukosit  dan  trombosit menurun  (tabel  2).  Gambaran  darah  tepi  didapatkan Anemia  normositik  normokromik  (gambar  3), ditemukan  sel  LE  positif  (gambar  4B)  dikonfirmasi
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Pemeriksaan Pasien Batasan

## Kriteria
c. Temuan  positif  terhadap  antibodi  antifosfolipid  yang didasarkan atas :
1) Kadar serum antibodi antikardiolipin abnormal baik IgG atau IgM
2) Tes Lupus antikoagulan positif menggunakan metoda standard, atau
3) Hasil tes serologi positif palsu terhadap sifilis sekurang- kurangnya  selama  6  bulan  dan  dikonfirmasi  dengan test  imobilisasi.  Treponema  pallidum  atau  tes fluoresensi absorbsi antibodi treponema Antibodi antinuclear positif (ANA) positif Titer  abnormal  antibodi  anti-nuklear  berdasarkan pemeriksaan  imunofluoresensi  atau  pemeriksaan  setingkat pada  setiap  kurun  waktu  perjalanan  penyakit  tanpa keterlibatan  obat  yang  diketahui  berhubungan  dengan sindroma lupus diinduksi obat
Keterangan :  pemeriksaan awal masuk;  perkembangan selama rawat RSDK
vasculitis moonface Subkonjungtival bleeding
Gambar 2. Kondisi pasien pada minggu ke-3 perawatan
Pemeriksaan GDT  16 /11/ 2015 (Giemsa staining) Differential counting : 0/0/1/75/13/1;  Retikulosit = 1,4% Eritrosit : normositik; poikilositosis ringan ( pear shape , ovalosit) Trombosit : estimasi jumlah normal, giant trombosit (+) Leukosit : estimasi jumlah menurun, neutrofilia
Kesan:  anemia normositik normokromik sesuai dengan anemia penyakit kronis
Gambar 3. Pemeriksaan GDT hari pertama perawatan
Hematologi

## TABEL 2

## Tabulasi Pemeriksaan Laboratorium selama perawatan RSDK
Minggu I Minggu II Minggu III Minggu IV Hemoglobin Eritrosit 2,96 Hematokrit
9,16 26,6 2,56 7,83 22,9 2,36 7,53 21,3 MCH MCHC 34,4 MCV 30,9 90,0 34,2 30,6 89,3 35,3 31,9 90,3 Leukosit MPV 12,2 Trombosit 3,270 10,2 14 4,39 4,19 Satuan Juta/mmk gr%
%
gr/dL Pg
fL
fL ribu/mmk
ribu/mmk
15,8 3,25 1 Nilai Rujukan 3.90 – 5.60 12,00 – 15,00
35,0 – 47,0 29,00 – 36,00 27,00 – 32,00 76,00 – 98,00 4,00 – 11,00 4,00 – 11,00 150,0 – 400,0
Kimia Klinik
GDS Ureum LDH Kreatinin
Trigliserida Cholesterol total SGOT Natrium SGPT Nilai Rujukan 15 – 39 80 – 160 120 – 246 <150 0,6 – 1,3 <200 136 – 145
0 – 35
0 – 35 Asam urat 2,6 – 6,0 Kalium Albumin Chlorida Minggu IV 111 (11/12/15) 2,9 (11/12/15) 147 7 (17/12/15)
35,3
3,9 108
Magnesium
Calcium Minggu
I
58 (16/11/15) 118 540 170 (20/11/15) 1,5 (16/11/15) 229 (20/11/15) 144 3 (23/11/15) 4,1 116 0,88 Minggu III 97 (04/12/15) 232 (1/12/15) 1,8 (04/12/15) 242 (1/12/15) 8 (8/12/15) 2,9 (29/11/15) 1,9 (4/12/15) Satuan mg/dL mg/dl U/L mg/dL mg/dL mg/dL mmol/L U/L U/L mg/dl g/dl mmol/L mmol/L mmol/dL mmol/dL
3,4 – 5,0 3,5 – 5,1 98 – 107 0,74 – 0,99
2,12 – 2,52 Minggu II
285 (25/11/15)
234 (25/11/15) 32 36 1,99 (25/11/15) Imuno Serologi ANA test
Nilai Rujukan
Neg = <20 Equivocal = 20–60 Pos = >60 Minggu IV Minggu I 60,8 (17/11/15) Minggu
III Satuan Unit Anti DS-DNA negative < 92,6; borderline 92,6–138,9; moderate positive 138,9–370; strong positive >370,4) 148 (19/11/15) IU/ml Minggu II
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Imuno Serologi Minggu I Minggu II Minggu III Minggu IV Satuan Nilai Rujukan C3 C4 Anti- Sm 15 – 39 0,6 – 1,3 <200 9 (11/12/15) 67 (11/12/15) 8 (Neg) 16/12/15 mg/dl mg/dl AU/L Koagulasi Minggu I Minggu II Minggu III Minggu IV PPT
PTTK 29,2 PPT kontrol 11,1 11,6 PTTK kontrol Titer fibrinogen D-dimer kuantitatif 32,9 LE sel tes Pos (+) 23/11/15 Satuan Detik Detik Detik mg/dl Detik mg/dl Nilai Rujukan
23,4 – 36,8
9,4 – 11,3 180 – 350 0 – 500 103,5 (25/11/15) 970 (25/11/15) Urinalisis Warna pH Kejernihan Berat jenis Reduksi Protein Uroblinogen Aseton Bilirubin Nilai Rujukan 4,8 – 7,4 neg 1,003 – 1,025 neg neg neg neg Leukosit 0,0 – 20,0 Nitrit Blood Leukosit esterase Minggu IV 8
1,015 neg
10–12 250 neg 100 Epitel Epitel tubulus Minggu I 6,5 Kuning Keruh neg 1,020 >300 neg 250 neg 75 5–7
Minggu III
8 neg 1,015 500 10–12 250 0 Satuan mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl LPB µL µL LPK LPB neg 0,0 – 40,0 0,0 – 6.0 Minggu II neg 500 1 neg 0–1
Eritrosit
Sil. Granula kasar Kristal Sil. Granula halus Sil. Epitel Sil. Hialin Sil. Eritrosit Neg 0,0 – 25,0 0,0 – 10,0 Neg Neg Neg Neg 0–1 0–1 0–2 >100
0,0
Neg 0–1
0–1 0–1 Neg 0–1
1–2 LPK LPB
LPK
LPK LPK LPK LPK Neg 0–1 Neg 1 neg 0–1 0–2, OFB (+) Neg 9 Merah Keruh 1,020 neg 250 neg 500 20–30 0–2 Penuh merata 0,0 0–1 15–20 Orange
Keruh
1
neg neg neg 100 30–40 Penuh merata 0,0
Neg Orange
Keruh
neg 500 1
neg
0
30–40 >100 0,0
Neg
1–2 Neg

## Urinalisis
Sil. Leukosit Yeast cell Benang mukus
Bakteri
Kepekatan Sperma Esbach Nilai Rujukan Neg Neg Neg Neg Neg Minggu IV Neg 2229,2 (++) Minggu I Neg 0–1 POS
19,3
373,4 (+) Neg
Minggu III Neg
13,6
429,6 (+) Neg Satuan mS/cm gr/L Minggu II 18,7 Neg 1
(1200cc/24j) 20/11/15
1
(1300cc/24j) 18/11/15
Neg
0–1 POS 327,9 (+) 0–1 POS 2 (1500cc/24j) 25/11/15 0–1 POS 14,3 Neg 1 (1600cc/24j) 10/12/15 COOMB TEST Kultur urine 14/12/2015 Kultur darah 14/12/15
Neg Neg Neg Neg Neg Neg Neg LPK LPK Neg Neg
Gambar 4. A. Pemeriksaan protein kuantitatif Esbach (20/11/15); B. Pemeriksaan LE Sel positif (+) (23/11/15) Tinggi endapan, Esbach Sebelum Sesudah Gambar 4 A Gambar 4 B SEL LE Pemeriksaan Radiologi  USG abdomen (26 November 2015)
Gambar 5. Pelebaran vena porta gambaran ascites (kiri); Peningkatan ekogenitas korteks kedua ginjal (sesuai klasifikasi Brenbridge1) – gambaran proses kronis (kanan)
LE sel
pemeriksaan  BMP  didapatkan  gambaran  Sindroma Mielodisplasia  (gambar  6).  Pemeriksaan  kimia  klinik menunjukkan  hiperlipidemia,  hiperpurisemia, peningkatan  ureum  dan  kreatinin  serum  disertai hematuria  dan  proteinuria  (tabel  2,  gambar  4A, konfirmasi  USG  abdomen  (gambar  5)).  Kadar  LDH meningkat, tes ANA positif (+), anti ds-DNA moderate
positive namun Anti Sm negatif (-) di perawatan minggu ke-4. Terapi awal pasien ini menggunakan kortikosteroid dosis  sedang  (75mg/8jam),  setelah  2  minggu  respon pengobatan  tidak  memuaskan  (hemoglobin  <11gr/dL, trombosit  <10,103/µL)  kemudian  diganti  puls  dose (500mg/12jam).  Pemberian  siklofosfamid  50mg/12jam awal  perawatan  ditingkatkan  menjadi  75mg/8jam
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021

## Resume pembacaan preparat BMP :
Megakariosit tampak, maturasi dismegakariopoeisis (hipolobulasi dan hiperlobulasi), trombosit menurun (giant trombosit). Eritopoeisis aktifitas meningkat, maturase diseritropoeisis ( inti ganda,interseluler bridging, internuclearbridging). Granulopoeisis aktifitas normal, maturasi disgranulopoeisis (giant mielosit, giant metamielosit), disperse neutrofilik. Rasio M : E = 2,1 : 1 Mieloblas 2%, Limfoblas 2%, Limfosit 12%, Sel Plasma 1%

## Kesimpulan :
Selularitas sumsum tulang normoseluler Tanda displasia trilineage, eritroid hyperplasia ringan Terdapat blas (mieloblas 2%, limfoblas 2%) Kesan  :  mendukung  diagnosis  klinis Myelodysplasia  Syndrome (MDS)  dengan  RCMD (Refractory  Cytopenia  With Multilineage Dysplasia)
Pemeriksaan Bone Marrow Punction (BMP) ( 24 November 2015) Sumsum tulang normoseluler SBB : predominan positif Internuclear bridging
Intercellular bridging Inti ganda Giant mielosit Dismegakariopoeisis hiperlobulasi Giant trombosit Dismegakariopoeisis hipolobulasi Gambar 6. Gambaran displasia trilineage (diseritropoeisis, disgranulopoeisis, dismegakariopoeisis) sesuai diagnosis Myelodysplasia Syndrome (May Grunwald–Giemsa)
intravena,  ditambah  kapsul  imunosupresif  Azatioprine 50  mg/12jam  (protokol  EULAR).  Diberikan  transfusi Packed  Red  Cell (PRC)  8  kantong  dan Thrombocyte concentrate (TC) 16 kantong namun karena respon kurang memuaskan maka diberikan tromboapheresis 300cc karena perjalanan sitopenia yang progresif.
Berdasarkan  data  klinis  dan  laboratoris,  dapat ditegakkan  diagnosis  klinis SLE  derajat  berat dengan manifestasi nefritis  lupus  kelas  IV,  sindroma mielodisplasia (MDS) ,  dan neuropsikiatri lupus .

## DISKUSI
SLE  merupakan  penyakit  autoimun  predominan  pada 22-24 perempuan  usia  produktif. Diagnosis  SLE  kasus  ini ditegakkan  berdasarkan  scoring  ARA  secara  klinis  dan laboratoris  didapatkan  scoring  awal  4  dari  11  kriteria berupa ruam petechiae/echimosis, oral ulcer, pleural friction rub ,  edema pitting dan  pansitopenia  (konfirmasi pemeriksaan  GDT  anemia  normositik  normokromik khas  penyakit  kronis).  Hal  ini  sesuai  rekomendasi
Immunoassay interference: Studi kasus Nefritis Lupus kelas IV, Sindroma Mielodisplasia dan Neuropsikiatrilupus
Pemeriksaan Analisis Gas Darah (12 Desember 2015)
Parameter

## TABEL 3

## Pemeriksaan Analisis Gas Darah (pada saat kejang)
Nilai Satuan
Temperatur
pH 7,49 FiO2 37,8 32 ºC % pCO2 HCO3 25,1 pO2 33 123 mmol/L mmHg mmHg TCO2 SO2c 99 BE (B) 26,1 2,1 % mmol/L mmol/L Nilai Rujukan 7,35 – 7,45 18 – 23 35 – 45 123 95 – 100 -2 – 3 SO2c 0,5 BE (B) 64
mmHg
Kesan :
Infiltrate  pada  lapangan  tengah  dan  bawah  paru kanan, sudut costophrenicus kanan tumpul, suspect efusi pleura kanan
Gambar 7. Pemeriksaan rontgen thorax: 16 Desember 2015 : Posisi AP – semierect
Kesan :
 Gambaran infark multiple pada lobus frontalis kanan kiri, lobus temporal kanan, lobus occipital kanan kiri dan capsula eksterna kanan
 Tidak tampak perdarahan intracerebral
 Tak tampak peningkatan tekanan intra kranial
Gambar 8. Pemeriksaan MSCT Kepala 16 Desember 2015

## ALUR PERJALANAN PENYAKIT

## IMUNOPATOGENESIS NEFRITIS LUPUS PADA PASIEN INI
Perhimpunan  Ahli  Reumatik  Indonesia  bahwa  jika terdapat 4 atau lebih dari 11 kriteria ARA, diagnosis SLE memiliki  sensitifitas  85%  dan  spesifisitas  95%.  Pada minggu  I  perawatan  ANA  test  positif  (+).  Tes  ANA merupakan  skrining  yang  sensitif,  namun  nonspesifik SLE,  ANA  (-)  kemungkinan  bukan    SLE.  Pemeriksaan Anti ds-DNA (+) menunjang diagnosis SLE (spesifisitas hampir  100%),  Anti  dsDNA  (-)  tidak  dapat 1,4-7 menyingkirkan diagnosis SLE. Sel LE positif (+) pada
GDT mengkonfirmasi diagnosis SLE, sel LE pertama kali ditemukan  oleh  Hargraves,  adalah  sel  netrofil  normal yang  memfagosit  materi  inti  neutrofil  rusak,  dapat ditemukan pada sediaan apus darah tepi, sediaan apus 1 cairan pleura, pericardial, sendi dan  serebrospinal.
Perjalanan penyakit selanjutnya terjadi hipertensi (230/110  mmHg),  proteinuria,  hematuria  dan silinderuria (pemeriksaan Esbach : protein>1gr/L 24 jam, leukosituria  >10/LPB,  eritrosit:  >100/LPB,  silinder
Kelas
TABEL 4 1,26,27 Klasifikasi Nefritis Lupus menurut WHO
Gambaran klinis
I
III
II Pola Fokal dan segmental proliferatif
normal mesangial Mesangial, subendotelial ± subepitelial Tidak ada Mesangial saja Tempat deposit komplek imun Eritrosit leukosit Tidak ada Sedimen
Eritrosit/ tidak ada
500–3500 mg <200 mg
200–500 mg Proteinuria (>24 jam)
Normal sampai
meningkat ringan
normal normal Kreatinin serum Normal sampai
meningkat sedikit normal normal Tekanan darah positif neg neg anti ds DNA menurun normal
normal IV Difus proliferatif Mesangial, subendotelial ± subepitelial Ertrosit leukosit silinder 1000 – 3500 mg Normal sampai tergantung saat dialisis Tinggi Positif sampai titer tinggi menurun C3/C4 V Membranous Mesangial, subepital Tidak ada >3000mg Normal sampai meningkat sedikit Normal Negatif sampai titer sedang normal
granula(+)).  Sesuai  laporan  kasus  sebelumnya  sekitar 60%  pasien  SLE  mengalami  komplikasi  ginjal,  dengan gejala  nefritis  lupus  proteinuria,  hematuria,  hipertensi dan  penurunan  fungsi  ginjal  (dikonfirmasi  adanya gangguan  asam  basa  tubuh,  hipernatremia  dan hiperchloremia  didukung  hasil  USG  abdomen  : 24,25 gambaran  proses  kronis  kedua  ginjal). Hipertensi 1 dapat  disebabkan  efek  samping  terapi  kortikosteroid. Terbentuknya deposit kompleks imun pada mesangium dan  subendotel  membran  basalis  menginduksi kerusakan  glomerulus,  mengaktifasi  komplemen membentuk  kemotraktan  C3a  dan  C5a  untuk mengeliminasi  komplek  imun insitu ,  menyebabkan influx sel-sel inflamasi neutrophil dan mononuclear yang secara  histopatologis  memberi  gambaran  nefritis mesangial,  proliferatif  lokal  dan  difus,  sekaligus menyebabkan  sedimen  urin  aktif  dan  gangguan 24-26 glomerulotubular. Biopsi  ginjal  perlu  dilakukan 1 untuk  diagnosis  pasti  nefritis  lupus.   Bila  biopsi  ginjal tidak dapat dilakukan karena berbagai alasan, diagnosis didasarkan pada klasifikasi nefritis lupus WHO. Pasien ini tidak dilakukan biopsi ginjal karena tekanan darah, Hb dan trombosit tidak memenuhi syarat (TD: >140/90 mmHg,  Hb<10gr/dl,  trombosit  <10000/mmk).
1 Berdasarkan  kriteria  WHO  tersebut  (Tabel  4) , terdapatnya  sedimen  urin  aktif,  proteinuria  1–2gr/dL per  24  jam,  peningkatan  ringan  kreatinin  serum  (1,5 mg/dL-2,9  mg/dL),  hipertensi  230/110mmHg),  anti- dsDNA  moderate  positif,  dan  penurunan  kadar 26,27 C3/C4. diagnosis  dan  pengelolaan  pasien  ini  sesuai dengan nefritis lupus kelas IV.
Respon  sitotoksis  akibat  proses  autoimun  yang dimediasi  komplemen,  menjadikan  sel  rentan  lisis mengakibatkan  peningkatan  LDH  darah  pada  kasus 28–30 ini. Hiperlipidemia disebabkan produksi lipoprotein b e r l e b i h a n   o l e h   h e p a r   s e b a g a i   k o m p e n s a s i 30 hipoproteinemia.   Hipokalsemia  terjadi  akibat 30 kehilangan  protein  pengikat  kalsium  melalui  urin. Peningkatan  permeabilitas  glomerulus  menyebabkan albuminuria  dan  hypoalbuminemia  sehingga menurunkan  tekanan  osmotik  plasma,  menyebabkan filtrasi cairan ke interstitial transkapiler tubuh sehingga
30 menimbulkan  edema  (ascites  dan  efusi  pleura). Pemeriksaan  fungsi  hati  pasien  ini  normal,  dengan demikian  edema  akibat  penyakit  hepar  kronik  dapat disingkirkan.
Pansitopenia  awal  perawatan  diperkuat pemeriksaan  gambaran  darah  tepi.  Pemeriksaan  BMP mengkonfirmasi  adanya  displasia trilineage sesuai g a m b a r a n   S i n d r o m a   M i e l o d i s p l a s t i k   ( M D S ) . Imunopatogenesis   ini bersifat toksik, disfungsi stem cell hemapoetik akibat defek utama sitokin inflamasi IL1,IL-2 IL3,IL-6,  disregulasi  IL10  dan  IL12  serta  peningkatan TNFα  mensupresi Growth  factor  Stem  Cell /  GM-CSF menyebabkan  gangguan  proliferasi  dan  differensiasi hematopoeisis  memicu multilineage  dysplasia dan 17,18,20 sitopenia sumsum tulang. Pemberian kortikosteroid dosis  tinggi,  siklofosfamid  dan  imunosupresif
1 memperberat sitopenia,  meningkatkan jumlah leukosit
1 serta  risiko  infeksi.   Manifestasi  autoimun  hemolitik 1 tidak terjadi, hasil Coomb Test negatif.
Perjalanan  penyakit  memburuk  ditandai perdarahan subkonjungtiva, perdarahan retina, demam dan  kejang.  Konfirmasi  pemeriksaan  MSCT  kepala didapatkan  infark  serebri  regio  frontal  dan  temporal. Kejang  pada  pasien  ini  memenuhi  kriteria  klasifikasi ACR  neuropsikiatri  lupus.  Nefritis  lupus  progresif melibatkan berbagai sitokin inflamasi, autoantibodi, dan kompleks  imun  sitotoksik  menyebabkan  vasculitis s e r e b r a l   d a n   c e d e r a   s u s u n a n   s i s t e m   s a r a f . Hipofibrinogenemia  dan  peningkatan  D-dimer 31 mendukung  patogenesis ini.
Anti-Sm negatif pada pasien ini dapat disebabkan karena keterlambatan pemeriksaan, yaitu baru dilakukan pada  perawatan  minggu  ke-4  dimana  pasien  sudah mendapat  terapi pulse  dose kortikosteroid.  Pemberian kortikosteroid  dosis  tinggi  dapat  menurunkan  respon inflamasi sehingga pemeriksaan Anti Sm menjadi negatif 1 palsu.   Faktor  lain  yang  mempengaruhi  pemeriksaan Anti-Sm  adalah  kontaminasi  bakteri,  suhu  dan  adanya protein  komplemen  dalam  sampel  serum  yang  dapat bereaksi dengan reagen immunoglobulin dasar sandwich 32,33 elisa ,  menyebabkan “cross  reactivity” . Fenomena “HOOK  effect” juga  dapat  terjadi  pada  mekanisme
Gambar 8. Hook Phenomena pada metode immunoassay sandiwich elisa
Immunoassay interference: Studi kasus Nefritis Lupus kelas IV, Sindroma Mielodisplasia dan Neuropsikiatrilupus
autoimun progresif dimana terdapat excess autoantibodi (analit)  dalam  sirkulasi  sehingga  pada  pemeriksaan sandwich elisa masih banyak analit bebas yang tidak dapat berikatan  dengan  antibodi  spesifik  berlabel.  Kedua mekanisme  ini  menyebabkan  tidak  terjadinya  ikatan antigen  antibodi  spesifik  sehingga  tidak  dapat menghasilkan perubahan warna. Hal ini   menyebabkan 32,33 interferensi  negative  palsu. Trouble  shooting apabila hal  ini  terjadi  maka  dilakukan  pengenceran  terhadap 32,33 serum kemudian mengulangi lagi pemeriksaan.
Anti-Sm  didapatkan  pada  15–30%  pasien  SLE, jarang dijumpai pada penyakit lain atau orang normal. Titer anti-Sm tinggi lebih spesifik untuk SLE, seperti anti- 1-3 dsDNA, anti-Sm (-) tidak menyingkirkan diagnosis.

## SIMPULAN
Pasien  ini  didiagnosis  sebagai  kasus  SLE  derajat  berat, nefritis  lupus  kelas  IV,  sindroma  mielodisplasia  dan neuropsikiatrilupus. Pemeriksaan Anti Sm negatif pada kasus  ini  kemungkinan  disebabkan  oleh  adanya fenomena “cross  reactivity” atau “Hook  effect” sehingga menyebabkan interferensi hasil negatif palsu.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Wallace DJ, Hahn BH, editors. Duboi's lupus erythematosus. th 7  ed. Philadelphia.Lippincott William & Wilkins; 2007:16–19
2. Lahita  RG.  The  clinical  presentation  of  systemic  lupus erythematosus.  In:Lahita  RG,  Tsokos  G,  Buyon  J,  Koike  T. th Editors.  Systemic  Lupus  erythematosus,  5   ed.  San  Diego. Elsevier; 2011: 525–540
3. Vasudevan AR, Ginzler EM. Clinical features of systemic lupus erythematosus.  In:  Hochberg  MC,  Silman  AJ,  Smolen  JS, th Weinblatt ME, Weisman MH. Editors. Rheumatology 5  ed. Philadelphia: Mosby Elsevier. 2011:1229–1246
4. Munoz LE, Gaipl US, Franz S, Sheriff A, Voll RE, Kalden JR, Herrmann  M.  SLE-a  disease  of  clearance  deficiency  ? Rheumatology 2005;44:1101–07.
5. Mok CC, Lau S. Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J Clin Pathol. 2003;56:481–90.
6. Sumariyono.  Spektrum  autoantibodi  pada  LES  dan hubungannya  dengan  gambaran  klinik.  In:  Setiyohadi  B, Kasjmir  YI.  Naskah  lengkap  ASEAN  meeting  on  gout  and hyperuricemia. Jakarta: EGC; 2003.p.149–53.
7. Hahn BH. An overview of the pathogenesis of  systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois lupus th erythematosus. 4  ed. Philadelpia: Lea & Febiger; 1992.p.67–9.
8. Manson JJ, Isenberg DA. The Pathogenesis of systemic lupus erythematosus. J Netherl Med 2003;61(11):343–346.
9. Eisenberg H. SLE-Rituximab in lupus. 2010 [ cited 2011 Dec 29 ]. Available  from  :  http://www.ncbi.nlm.gov/pmc/ articles/PMC165056
10. Zvezdanovic L, Dordevic V, Cosic V, Cvetkovic T, Kundalic S, Stankovic  A.  The  significance  of  cytokines  in  diagnosis  of autoimmune diseases. Jugoslov Med Biohem 2006;25:363–372.
11. Sequeira  JF,  Keser  G,  Greenstein  B, et  al .  Systemic  lupus erythematosus:  sex  hormones  in  male  patients.  Lupus 1993;2:315–17.
12.  Mok CC, Lau CS. Profile of sex hormones in male patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2000;9:252–7.
13. McMurry RW, May W (2003) Sex hormones and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2003;48:2100–10.
14. Kanda  N,  Tamaki  K.  Estrogen  enhances  immunoglobulin production  by  human  peripheral  blood  mononuclear  cells.  J Allergy Clin Immunol 1999;103:282–8.
15. Kanda N, Tsuchida T, Tamaki K. Estrogen enhancement of anti- double-stranded  DNA  antibody  and  immunoglobulin  G production  in  peripheral  blood  mononuclear  cells  from patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999;42:328–37.
16. D'Cruz  D,  Espinoza  G,  Cervera  R.  Systemic  lupus erythematosus:  pathogenesis,  clinical  manifestations,  and diagnosis.  2010.  Available  from  http://www.eular.org/ myuploaddata/files/Compendium_sample_chapter.pdf
17. Bardisi  ES,  Janoudi  N.  Haematological  Manifestasion  in Systemic  Lupus  Erythemathosus.  KFSH  &RC  Jeddah,  Saudi Arabia, 2010;p: 363–382
18. Giannouli  S,  Voulgavelis  M,  Ziakas  PD, et  al .  Anaemia  in Systemic Lupus Erythematosus, from pathofisiology to clinical assessment. Ann Rheum Dis 2006: 65: 144
19. Mills  JA.Systemic  lupus  erythematosus.  New  Eng  JMed 1994;330:1871–9.
20. Proinflamatory  Sitokin.  Aspek  Imnunologi  sitokin proinflamasi. avalaible at www.allergycliconline.com
21. Kasjmir  YI,  Handono  K,  Wijaya  LK, et  al .  Diagnosis  dan pengelolaan  lupus  eritematosus  sistemik.  Perhimpunan Reumatologi Indonesia. 2011.
22. Tsokos  GC.  Mechanisms  of  disease  systemic  lupus erythematosus. N Engl J Med 2011;365:2110–21.
23. Bertsias  G,  Cervera  R,  Boumpas  DT.  Systemic  lupus erythematosus: pathogenesis and clinical features. In: Bijlsma JWJ, ed. EULAR Textbook on Rheumatic Diseases. 1st ed: BMJ GROUP; 2012:476–505.
24. Darmeizar.  Diagnosis  dan  penatalaksanaan  nefritis  lupus. Naskah  lengkap  PIT  2009.  Jakarta.  Pusat  Penelitian  Ilmu Penyakit Dalam FKUI 2009: 302–12
25. Lawrence  H,  Brent,  MD.  Lupus  nephritis  Update.  Juni  2011 available at http://www.emedicine.medscape.com
26. Bevra  HH.  Systemic  Lupus  Erythematosus.  Harrison's th
principles of Internal Medicine. Ed.16 . vol II. Mc Graw Hill Medical Publishing Division 2005: 1960–7
27. Appel GB, Silva FG, Pirani CL. Renal involvement in Systemic Lupus  Erythematosus:  a  study  of  56  patients  emphasing histologic classification medicine 1978; 75:371–910
28. Bashal  F.  Hematological  disorders  in  patients  with  systemic lupus  erythematosus.  The  Open  Rheumatology  Journal 2013;7:87–95.
29. Hepburn  AL,  Narat  S,  Mason  JC.  The  management  of peripheral blood cytopenias in systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2010:1–12.
30. C o h e n   E P .   N e p h r o t i c   s y n d r o m e :   b a c k g r o u n d , pathophysiology,  etiology.  Medscape;  2014.  Available  : http://emedicine.medscape.com/article/244631overview#sh owall.
31. Jacobsen S, Petersen J, Ullman S, Junker P, Voss A, Rasmussen JM, et al . Mortality and causes of death of 513 Danish patients with  systemic  lupus  erythematosus.  Scand  J  Rheumatol. 1999;28(2):75–80.
32. Slavica  D.  Interferences  in  Quantitiative  Immunochemical methods.  Biochemia  Medica.  2009;  19(1):  50–62  available  at http://dx.doi.org/10.11613/BM.2009.005
33. Ward G, Tate J. Interferences in Immunoassay. Clin Biochem Rev. 2004; vol 25; p : 105–120