## OPTIMASI HIDROKSIPROPIL METIL SELULOSA K15M DAN NATRIUM KARBOKSIMETIL SELULOSA SEDIAAN BUCCAL FILM
Ardianes Firmansya, Erin Yustira, Dwi Lista Ligarsari , Reiza Alvita Rafanida, Lusi Nurdianti *
Departemen Farmasi, Program Studi S1 Farmasi, STIKes Bakti Tunas Husada Tasikmalaya, Jawa Barat, Indonesia
*Email : lusinurdianti83@gmail.com
Received: 29/08/2021 , Revised: 02/12/2021 , Accepted: 04/02/2022, Published: 28/02/2022

## ABSTRAK
Pada tahun 2020 jumlah kasus  Demam Berdarah Dengue di  Indonesia sampai  November 2020 mencapai 95.893 kasus serta menyebabkan kematian sekitar 661 orang.  Pengobatan simtomatis dengan  meningkatkan  trombosit  obat  komersial  yang  berada  di  pasaran  yaitu  sirup  psidii, namun, bentuk sediaan dengan pemberian secara oral memiliki keterbatasan karena mengalami first pass metabolism di hati dan di usus besar sehingga menyebabkan bioavailabilitas obat yang rendah.  Dengan  dibuat  bentuk  sediaan buccal  film dapat  menjadi  alternatif  untuk  mengatasi keterbatasan tersebut dalam pengobatan trombosit pada penyakit DBD. Penelitian ini bertujuan untuk  mendapatkan  formula buccal  film yang  terbaik  dengan  melakukan  optimasi  konsentrasi HPMC  K15M  dan  Na.  CMC  serta  evaluasi  karakterisasi  sediaan buccal  film dengan  3  variasi perbandingan konsentrasi terhadap 3 formula pada zat eksipien polimer HPMC K15M dan Na. CMC antara lain F1 0,67% : 0,33% ; F2 0,65% : 0,5% ; F3 0,33% : 0,67%. Metode penelitian yang dilakukan secara eksperimental laboratorium diantaranya optimasi dan pembuatan sediaan buccal  film dengan  metode  penguapan  pelarut (solvent  casting) serta  evaluasi  sediaan buccal film .  Hasil  yang  diperoleh  ketiga  formula  telah  memenuhi  evaluasi  mutu  sediaan buccal  film dengan  diperoleh  formula  3  sebagai  formula  terbaik  berdasarkan  hasil  viskositas  578,667 cP±35,85,  pH  campuran  basah  6,24±0,08,  daya  tahan  lipat  >300  lipat,  pH  permukaan 6,85±0,026,  keseragaman  bobot film 6  mg±0,22,  keseragaman  ketebalan film 0,03  mm±0,009 yang  menghasilkan film berwarna  transparan,  halus  dan  permukaan  kering.  Sehingga, disimpulkan  bahwa  dari  3  formula  dengan  variasi  konsentrasi  HPMC  K15M  dan  Na.CMC didapatkan  formula  terbaik  pada  formula  3  serta  hasil  evaluasi  karakterisasi  memenuhi persyaratan dengan nilai standar deviasi paling kecil.
Kata kunci : Demam Berdarah Dengue , HPMC K15M, Na.CMC, Buccal Film

## ABSTRACT
In 2020 the number of cases of Dengue Hemorrhagic Fever in Indonesia until November 2020 reached  95,893  cases  and  caused  the  death  of  around  661  people.  Symptomatic  treatment  by increasing  platelets  is  a  commercial  drug  on  the  market,  namely  psidii  syrup,  however,  the
Firmansya et al./Pharmacoscript, Volume 5, No, 1, Februari 2022, 14-23 Safitri.,et al./Pharmacoscript, Volume 1, No. 2, Februari 2019, 1-12
Firmansya et al.;Optimasi Hidroksipropil…..Pharmacoscript Volume 5 No. 1, Februari 2022
dosage form by oral administration has limitations because it undergoes first pass metabolism in the liver and in the large intestine, causing low drug bioavailability. By making a dosage form, buccal  film can be an alternative to  overcome these limitations  in  the treatment  of  platelets  in DHF. This study aims to obtain the best formula buccal film by optimizing the concentration of HPMC K15M and Na. CMC and evaluation of the characterization of preparations buccal film with  3  variations  of  concentration  ratios  against  3  formulas  on  HPMC  K15M  and  Na.  CMC polymer  excipients  include  F1  0.67%  :  0.33%  ;  F2  0.65%  :  0.5%  ;  F3  0.33%  :  0.67%.  The research  method  is  carried  out  experimentally  in  the  laboratory  including  optimization  and manufacture  of  preparations  buccal  film  by  solvent  evaporation  method  (solvent  casting)  and evaluation of preparations buccal film. The results obtained by the three formula have met the evaluation of the quality of the preparation buccal film obtained formula 3 as the best formula based  on  the  results  of  viscosity  578.667  cP±35.85,  wet  mixture  pH  6.24±0.08,  folding resistance  >300  fold,  surface  pH  6.85±0.026,weight  uniformity  film  6  mg±0.22,  uniformity  of thickness  film  0.03  mm±0.009  which  produces  film  a  transparent  colored,  smooth  and  dry surface. Thus, it was concluded that from the 3 formulas with variations in the concentration of HPMC  K15M  and  Na.CMC,  the  best  formula  was  found  in  formula  3  and  the  results  of  the characterization evaluation met the requirements with the smallest standard deviation value. Keywords : Dengue Hemorrhagic Fever, HPMC K15M, Na.CMC, Buccal Film

## PENDAHULUAN
Demam  Berdarah  Dengue  (DBD) merupakan  penyakit  yang  diakibatkan  oleh virus dengue yang  memiliki  4  variasi antigen diantaranya DEN-1, DEN-2, DEN-3 dan  DEN  4  (Noor  Diansyah  &  Astha Triyono,  2013).  Penularan  virus dengue dengan  cara  melalui  gigitan  nyamuk aedes albopictus , aedes  polynensiensis dan aedes aegypti (Wowor, 2017).
Pada tahun 2020 jumlah kasus  DBD di Indonesia sampai minggu ke-49 mencapai 95.893  kasus,  serta  menyebabkan  kematian sekitar  661  orang.  Sebanyak  73,35%  atau 377 kabupaten/kota sudah mencapai Incident  Rate  (IR)  kurang  dari  49/100.000 penduduk  (Kemenkes  RI,  2020).  Di  Asia Tenggara  diperkirakan  terdapat  100  juta kasus DBD dengan 50.000 kasus DBD yang
perlu  perawatan  di  rumah  sakit  dimana penderita  anak  usia  <15  tahun  sebanyak 90%.  Angka  kematian  di  Asia  Tenggara oleh  penyakit  DBD  dengan  perkiraan 25.000  setiap  tahunnya  mencapai    5  % (World Health Organization, 2011). Golongan  dengan  usia  15  -  44  tahun merupakan kelompok usia produktif, dimana  pada  usia  ini  kegiatan  dan  interaksi yang  dilakukan  jauh  lebih  banyak  dalam satu hari daripada usia lainnya. Hal ini dapat berpotensi  berinteraksi  dengan  nyamuk Aedes  aegypti sebagai  vektor  DBD  untuk menularkan virus dengue (Putu et al., 2017).
Tatalaksana  terapi  demam  berdarah dengue bersifat  simtomatis  (sesuai  gejala) dan  suportif  dengan  diberikan  cairan pengganti  untuk  mencegah  timbulnya  syok hipovolemi akibat kondisi terjadinya
kebocoran  plasma  (Indriyani  &  Gustawan, 2020).  Pengobatan  simtomatis  terhadap menurunnya  trombosit  dapat  menggunakan sediaan  komersial  yang  berada  di  pasaran yaitu  sirup  psidii  yang  dapat  meningkatkan trombosit,  namun  memiliki  keterbatasan dimana  pemberian  secara  oral  pada  sirup dapat  mengalami first  pass  metabolism di hati dan di usus besar sehingga menyebabkan  bioavailabilitas  obat  yang rendah (Puratchikody et al., 2011).
Untuk mengatasi keterbatasan dalam pengobatan terhadap peningkatan trombosit, maka  dibuat  sediaan buccal yang  memiliki kemampuan  meningkatkan  waktu  untuk mempertahankan  kadar  darah  tunak (Steady state) dan memberikan bioavailabilitas yang lebih  baik  karena  dapat  menghindari metabolisme  lintas  pertama  sehingga  fraksi obat  yang  masuk  ke  sirkulasi  sistemik  akan lebih banyak (Kumar et al., 2010). Absorpsi yang  optimal  diperlukan  pada  penghantaran obat  secara buccal untuk  mempertahankan jumlah zat aktif pada dosis terapi di sirkulasi sistemik yaitu memformulasikan obat menjadi  bentuk  sediaan  yang  bersifat mucoadhesive. Dengan sistem penghantaran melalui rongga mulut adalah sediaan buccal film yang  memiliki  beberapa  keuntungan  yaitu bobot  dan  bentuk  yang  ringan  serta  fleksibel dibandingkan sediaan lain sehingga akan lebih
nyaman  digunakan  oleh  pasien  (Repka  et al., 2011).
Penghantaran  sediaan buccal  film dengan  menggunakan  rongga  mulut  yang diletakkan  diantara  gusi  dan  pipi  bagian dalam    sebagai  sistem  penghantarnya. Mukosa buccal memiliki  aksesibilitas  yang baik,  hal  ini  menyebabkan  akses  langsung melalui vena jugularis ke sirkulasi  sistemik, dimana  vena  jugularis  ini  merupakan  jalur yang  dilewati  obat-obatan  menuju  kelenjar hati  dari  sistem  metabolisme.  (Mairi  et  al., 2018).  Penggunaan  polimer  hidroksipropil metil  selulosa  (HPMC)  dan  natrium karboksimetil selulosa (Na. CMC) termasuk kedalam  komponen  sediaan buccal  film sebagai  polimer  hidrofilik  yang  digunakan dalam  kombinasi  dengan  tujuan  untuk meningkatkan  fleksibilitas film (Madhavi  B et al., 2013).
Pada  penelitian  ini  dipilih  bentuk sediaan buccal  film, diharapkan  dapat memberikan kemudahan dalam pemakaiannya. Selain mudah dalam pemakaiannya, buccal film dapat diterapkan pada pasien yang tidak kooperatif saat terapi dibutuhkan.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mendapatkan  formula  sediaan buccal  film yang  dapat  memenuhi  syarat  evaluasi karakterisasi.
Firmansya et al.;Optimasi Hidroksipropil…..Pharmacoscript Volume 5 No. 1, Februari 2022

## METODE PENELITIAN

## Alat dan Bahan
Alat yang digunakan dalam penelitian  ini  adalah  wadah  plastik , oven (Memert), timbangan analitik (Metler Toledo),  gelas  ukur  (Iwaki  pyrex),  gelas kimia  (Iwaki  pyrex),  pipet  testes, magnetic stirrer (IKA Jerman), viscometer Brookfield (RDVD  10),  pH  meter (Ionix),  cawan  petri (RRC), mikrometer sekrup (RRC)
Bahan-bahan  yang  digunakan  antara lain  aquadeion,  HPMC  K15M  (Dipa Prasada Husada), Na.CMC (Teknis), Tween 80 (Teknis) dan PEG 400 (Teknis).
Jalannya Penelitian
1. Optimasi  dan  Pembuatan  Sediaan

## Buccal Film
Optimasi  dilakukan  terhadap  3 formula dengan variasi terhadap konsentrasi HPMC  K15  dan  Na.  CMC  yang  dapat dilihat pada tabel 1.
Tabel 1. Formulasi Optimasi Sediaan Buccal Film Bahan Jumlah (% b/v) F1 F2 F3 HPMC K15M Polimer 0,67 0,65 0,33 Na CMC Polimer 0,33 0,5 0,67 Tween 80 Chemical Enhancer 0,05 0,05 0,05 PEG 400 Plasticizer 0,05 0,05 0,05 Aquadeion Pelarut ad 100
Sediaan buccal  film dipreparasi menggunakan  metode  penguapan  pelarut ( solvent  casting ).  HPMC  K15M  sebagai polimer dilarutkan dengan aquadeion kemudian  diaduk  menggunakan magnetic stirrer hingga  mengembang dan  setelah homogen  kemudian  Na.  CMC  dimasukan serta dilarutkan dengan menggunakan aquadeion  diaduk  menggunakan magnetic stirrer . Kemudian  PEG  400  dan  tween  80 dicampurkan  ke  dalam  larutan  tersebut  dan diaduk  homogen  dengan  menggunakan magnetic stirrer. Setelah terdispersi
homogen, ditambahkan sisa aquadeion serta diaduk  hingga  homogen  menggunakan magnetic  stirrer. Larutan  dituang  ke  dalam cetakan  dan  dikeringkan  pada  suhu  50 ℃ dalam  oven  selama  24  jam  hingga film terbentuk.  Setelah  kering, film dipotong dengan  ukuran  3x2  cm 2 menggunakan scalpel steril (Gotalia, 2012).
2. Evaluasi Karakterisasi Buccal Film Evaluasi karakteristik yang dilakukan  meliputi  organoleptik,  viskositas campuran  basah,  pH  campuran  basah, keseragaman  bobot film ,  daya  tahan  lipat,
keseragaman ketebalan film dan pH permukaan film .
2.1. Uji Organoleptik
Dilakukan  meliputi  tekstur,  warna, bau,  bentuk  dan  kondisi  permukaan buccal yang dihasilkan (Sari, Kurmala. 2021) 2.2. Viskositas
Pengujian viskositas dilakukan
terhadap campuran basah diukur menggunakan  alat viscometer  brookfield spindel  4  dengan  kecepatan  50  rpm (Ahire & Gorle, 2021).
2.3. pH Campuran Basah
Pengujian pH campuran basah diukur  menggunakan  alat  pH  meter  (Asy  et al., 2021).

## 2.4. Uji Ketahanan lipat
Dilakukan  secara  manual  dengan cara  melipat film berulang  kali  ditempat yang  sama  sampai  pecah  atau  hingga  300 kali (Mairi et al., 2018).
2.5. Uji keseragaman bobot film
Keseragaman bobot film dengan cara film dipotong  1x1  cm 2 .  Bobot  lima film diambil  serta  lakukan  penimbangan  (Mairi et al., 2018).
2.6. Uji ketebalan film Keseragaman film diukur  dengan menggunakan  mikrometer  terhadap  empat posisi film yang berbeda serta dihitung rata- rata (Mairi et al., 2018).
2.7. pH permukaan film
Pengujian  pH  permukaan film yaitu merendam film menggunakan  20  mL  dapar fosfat  pH  6,8  dalam  cawan  petri  dengan durasi  1  jam  dalam  suhu  kamar  (Ansari  et al.,  2018).  Nilai  pH  permukaan  kemudian diukur  menggunakan  pH  meter  (Qomariyah et  al.,  2017).  Nilai  pH  sediaan buccal yang baik  apabila  berkisar  5,6-7  (Saputra  et  al., 2018).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Dalam  penelitian  ini  dilakukan optimasi  pada  3  formula  dengan  variasi terhadap  konsentrasi  HPMC  dan  Na.  CMC yaitu  F1  0,67%  :  0,33%,  F2  0,65%  :  0,5% dan  F3  0,33%  :  0,67%.  Pada  uji organoleptik  campuran  basah  diperoleh pada  F1  dan  F2    berwarna  transparan  dan kental.  Sedangkan,  pada  F3  menghasilkan berwarna  transparan  dan  sedikit  kental. Hasil uji karakteristik organoleptik campuran  basah  dan  sediaan buccal film tercantum pada tabel 2.
Berdasarkan hasil penelitian, formula  terbaik  diperoleh  pada  formula  3 dengan  konsentrasi  HPMC  K15M  0,33% dan Na. CMC 0,67% menghasilkan campuran basah berwarna transparan dengan  nilai  viskositas  552  cP,  sehingga mudah dalam proses penuangan dibandingkan  dengan  formula  lain  dilihat
dari  nilai  viskositas  campuran  F1  dan  F2 yaitu  1286,667  cP  dan  1088  cP.  Selain  itu, pada pH campuran basah didapat 6,24 telah sesuai  dengan  persyaratan.  Kemudian, sediaan buccal  film yang diperoleh pada  F3 berwarna  putih  transparan,  halus  dan permukaannya  kering  yang  memiliki  daya tahan  lipat  >300  sesuai  dengan  persyaratan bahwa  daya  tahan  lipat  sediaan  film  yang baik  adalah  >300  (Mairi  et  al.,  2018). Kemudian,  pH  permukaan  sediaan buccal
film F3  diperoleh  data  sebesar  6,85  sesuai dengan  pH  permukaan buccal  film yang baik  yaitu berkisar 5,6 – 7 (El-Maghraby & Abdelzaher,  2015). Serta  sesuai  dengan rentang  nilai  pH  saliva  pada  mulut  yaitu pada rentang 5,6 sampai dengan 7 (Inayah et al., 2018). Hasil uji karakteristik organoleptik  optimasi  sediaan buccal  film formula  1,  2  dan  3  tercantum  pada  gambar 1.
Tabel 2. Hasil Evaluasi Karakteristik Organoleptik Optimasi Sediaan Buccal Film Formulasi Hasil Organoleptik Campuran Basah Buccal film F1 Transparan, kental Transparan, halus, permukaan kering F2 Transparan, kental Transparan, halus, permukaan kering F3 Transparan,  sedikit kental Transparan, halus, permukaan kering a b c Gambar 1. a. Formula 1 ; b. Formula 2 ; c. Formula 3
Pada  uji  keseragaman  bobot  dan ketebalan  menunjukkan  bahwa  peningkatan jumlah  polimer  pada  formula  secara langsung  menyebabkan  peningkatan  bobot dan  ketebalan  sediaan buccal  film yang dibentuk (Inayah et al., 2018). Keseragaman bobot  dan  ketebalan film diperoleh  bobot
rata-rata  sebesar  6  mg ± 0,21  dan  0,033 mm ± 0,17  dibandingkan  dengan  F1  dan  F2 yaitu  12,26 ± 0,47  dan  7,21 ± 0,45.  Hal  ini sesuai dengan persyaratan yang menyebutkan  bahwa  semakin  kecil  nilai standar  deviasinya  maka  semakin  baik keseragamannya  (Nugroho  et  al.,  2015) .
Hasil  uji  karakteristik  optimasi  sediaan
buccal  film tercantum  pada  tabel  3. Tabel 3. Hasil Evaluasi Karakteristik Optimasi Sediaan Buccal Film
Formula Viskositas (Cp)±SD pH campuran basah ±SD Daya tahan lipat pH film ±SD Bobot (mg) ±SD Ketebalan (mm) ±SD F1 1245,333 ±20,53 6,89 ±0,07 >300 6,98 ±0,02 12,26 ±0,49 0,07±0,04 F2 1142,66 ±43,88 6,84 ±0,09 >300 6,93 ±0,025 7,21 ±0,46 0,05±0,02 F3 578,667 ±35,85 6,24 ±0,08 >300 6,85 ±0,026 6 ±0,22 0,03±0,009

## KESIMPULAN
Berdasarkan hasil evaluasi diperoleh bahwa  ketiga  formula  telah  memenuhi standar  persyaratan  daya  tahan  lipat,  pH campuran  basah  dan  pH  permukaan film serta diperoleh formula terbaik pada F3. Hal tersebut  dapat  dilihat  dari  nilai  standar deviasi  keseragaman  bobot  dan  ketebalan, dimana semakin kecil nilai standar deviasinya maka semakin baik pula keseragamannya serta viskositas yang dihasilkan  paling  kecil  daripada  F1  dan  F2. Nilai viskositas tersebut bersangkutan kemudahan  tuang  sediaan  dimana  semakin kecil nilai viskositas maka tingkat kekentalan  sediaan  akan  semakin  menurun sehingga  akan  mempermudah  penuangan sediaan.  Selain  itu,  ketika  kekentalan sediaan  menurun  maka  hal  tersebut  akan mempengaruhi  ketebalan  dan  bobot  dari sediaan buccal film yang sudah kering

## DAFTAR PUSTAKA
Ahire,  K.,  &  Gorle,  A.  P.  (2021).  An overview on methods of preparation  and  characterizaion of nanoemulsion. World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical
Sciences , 10 (8),
897–908.
https://doi.org/10.20959/wjpps2
0218-19575
Ansari,  M.,  Sadarani,  B.,  &  Majumdar,  A.
(2018). Optimization and evaluation  of  mucoadhesive buccal films loaded with resveratrol. Journal  of  Drug Delivery Science and Technology , 44 , 278–288.
https://doi.org/10.1016/j.jddst.2
017.12.007
Asy, Z. H. R., Puspita, O. E., & Shalas, A. F.  (2021).  Optimasi  Formula Nanoemulsi  Nifedipin  Dengan Metode  Self-Nanoemulsifying
Firmansya et al.;Optimasi Hidroksipropil…..Pharmacoscript Volume 5 No. 1, Februari 2022
Drug Delivery System (SNEDDS). Pharmaceutical Journal  of  Indonesia , 6 (2),  85–
95. http://.pji.ub.ac.id El-Maghraby, G. M., & Abdelzaher, M. M.
(2015). Formulation and
evaluation of simvastatin buccal film. Journal of Applied Pharmaceutical  Science , 5 (4),
70–77. https://doi.org/10.7324/JAPS.20 15.50412 Gotalia,  F.  (2012). Formulasi  Film  Bucal Mukoadesif dengan Pragelatinisasi  Pati  Singkong Ftalat Sebagai Polimet
Pembentuk Film .
Inayah, S., Febrina, L., Tobing, N. E. K. P.,
& Fadraersada, J. (2018).
Formulasi dan Evaluasi Sediaan Patch Bukal Mukoadhesif Celecoxib. Proceeding of Mulawarman  Pharmaceuticals Conferences , 8 , 177–183.
https://doi.org/10.25026/mpc.v8 i1.321
Indriyani,  D.  P.  R.,  &  Gustawan,  I.  W.
(2020).  Manifestasi  klinis  dan penanganan  demam  berdarah dengue grade 1: sebuah tinjauan pustaka. Intisari  Sains  Medis ,
11 (3), 694.
https://doi.org/10.15562/ism.v1
1i3.847
Kemenkes  RI.  (2020,  December  3). Data
Kasus Terbaru DBD di Indonesia . Kementerian Kesehatan RI.
https://www.kemkes.go.id/articl e/view/20120300001/data- kasus-terbaru-dbd-di- indonesia.html
Kumar,  S.  G.,  Kumar,  P.  T.,  &  Charyulu,
N.  R.  (2010).  Formulation  and in-vitro evaluation of buccoadhesive compacts of salbutamol sulphate.
Internasional  Journal  of  Drug Development  &  Research , 2 (4),
912–920. http://www.ijddr.in
Madhavi  B,  R.,  Murthy,  V.  S.,  Rani  A,  P.,
&  Gattu,  D.  K.  (2013).  Buccal
Film  Drug  Delivery  System-An Innovative and Emerging Technology. Journal of Molecular  Pharmaceutics  & Organic Process Research ,
1 (3).
https://doi.org/10.4172/2329- 9053.1000107
Mairi,  D.  S.,  Wulan,  I.,  &  Handayani,  L.
(2018). Formulasi dan

## Pharmacoscript Volume 5 No. 1 Februari 2022
Karakterisasi Buccal Film
Salbutamol  Sulfat. Pharmauho Majalah  Farmasi,  Sains  Dan Kesehatan , 4 (1), 57–59.
Noor  Diansyah,  M.,  &  Astha  Triyono,  E.
(2013).  Effect  of  red  yeast  rice
(Monascus  Purpureus)  extract to  the  trombopoietin  level  in dengue  infected  patients. Folia Medica  Indonesiana , 49 ,  220–
225.
Nugroho,  C.  B.,  Yuniarsih,  N.,  &
Widiawan, S. (2015). Pengaruh Kecepatan Putar Poros terhadap  Massa  dan  Volume Bakso  yang  Dihasilkan  pada
Vertical  Meatballs  Machine .
7 (2), 119–122.
Puratchikody, A., Prasanth, V. V., Mathew,
S.  T.,  &  Kumar,  B.  A.  (2011). Development and characterization of mucoadhesive patches of salbutamol sulfate for unidirectional buccal drug delivery. Acta  Pharmaceutica ,
61 (2), 157–170.
https://doi.org/10.2478/v10007- 011-0011-9 Putu, L., Saraswati, C., & Mulyantari, N. K. (2017). Prevalensi Demam Berdarah Dengue (DBD)
Primer dan Sekunder Berdasarkan  Hasil  Pemeriksaan
Serologis  Di  Rumah  Sakit
Balimed Denpasar. Jurnal Medika , 6 (8), 2303–1395.
http://ojs.unud.ac.id/index.php/e um
Qomariyah,  N.,  Ameliana,  L.,  &  Oktora Ruma  Kumala  Sari,  L.  (2017).
Optimasi Konsentrasi Hidroksipropil  Selulosa  dan Polivinilpirolidon dalam Sediaan  Optimasi  Konsentrasi Hidroksipropil  Selulosa  dan Polivinilpirolidon dalam Sediaan Buccal Film
Simvastatin. Jurnal  Pustaka Kesehatan , 5 (1).
Repka,  M.  A.,  Chen,  L.-I.,  Chan,  R.  S.,  & Wilson, C. G. (2011).
Controlled  Release  in  Oral
Drug Delivery .
https://doi.org/10.1007/978-1-
4614-1003-4
Saputra,  N.  T.,  Suartha,  I.  N.,  & Dharmayudha,  A.  A.  G.  O. (2018). Agen Diabetagonik
Streptozotocin  untuk  Membuat
Tikus  Putih  Jantan  Diabetes Mellitus. Buletin Veteriner Udayana , 10 (2), 116.
https://doi.org/10.24843/bulvet.
2018.v10.i02.p02
World Health Organization. (2011).
Comprehensive  guidelines  for prevention and control of
dengue and dengue haemorrhagic fever.
World
Health  Organization  Regional Office for South-East Asia.
Wowor,  R.  (2017).  Pengaruh  Kesehatan
Lingkungan terhadap Perubahan Epidemiologi
Demam  Berdarah  di  Indonesia.
Jurnal E-Clinic (ECI) , 5 (2).