## Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan

## PEMANFAATAN MONOTERAPI DAN TERAPI KOMBINASI
VITAMIN C TOPIKAL DAN DERIVATNYA SEBAGAI AGEN PENCERAH KULIT:

## A SCOPING REVIEW

## (UTILIZATION OF MONOTHERAPY AND COMBINATION THERAPY
TOPICAL VITAMIN C AND ITS DERIVATIVES AS SKIN BRIGHTENING AGENTS:

## A SCOPING REVIEW)
Olivia Puteri Sakinah 1 , Restu Nur Rohmah 2 , Betty Ekawati Suryaningsih 3 , Rosmelia 3
1 Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Islam Indonesia, Sleman, Yogyakarta, Indonesia
2 Puskesmas Sruweng, Kebumen, Jawa Tengah, Indonesia
3 Departemen Dermatologi dan Venereologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Islam Indonesia, Sleman, Yogyakarta, Indonesia
Email korespondensi: rosmelia@uii.ac.id

## ABSTRAK
Sebagai salah satu agen pencerah kulit, vitamin C maupun derivatnya digunakan dalam industri kosmetik  dalam  beragam  konsentrasi  dan  bentuk  topikal.  Formulasi  kosmetik  dengan kandungan vitamin C seharusnya efektif dalam mencapai manfaat vitamin C pada kulit. Telaah ini  bertujuan  untuk  mengetahui  jenis,  besar  konsentrasi,  dan  bentuk  vitamin  C  topikal  dan derivatnya  sebagai  agen  pencerah  kulit  manusia.  Seleksi  artikel  dilakukan  berdasarkan  alur PRISMA-ScR  ( Preferred  Reporting  Items  for  Systematic  Reviews  and  Meta-Analyses Extension  for  Scoping  Reviews ).  Kata  kunci  yang  digunakan  dalam  pencarian  artikel  pada database yaitu  “(vitamin  C OR  ascorbic  acid  OR asam  askorbat) AND ( brightening  OR lightening  OR  whitening  OR pencerah)”  pada database  Google  Scholar , ScienceDirect , PubMed , ProQuest , dan EBSCOHost , “vitamin C” pada database Neliti, serta “vitamin C DAN kulit” pada database GARUDA. Jenis artikel yang dipilih merupakan artikel yang terbit pada tahun  2011–2021  dengan  metode  RCT  dan  non-RCT,  baik original  article maupun grey literature .  Didapatkan  hasil  vitamin  C  ( L-ascorbic  acid )  dan  derivatnya  ( palmitoyl-KVK-L- ascorbic  acid , tetrahexadecyl  ascorbate ,  dan magnesium  ascorbyl  phosphate )  digunakan sebagai pencerah kulit pada kondisi normal, melasma, atau amyloidosis makular. Ditemukan beragam besar konsentrasi yang digunakan dari 2% hingga 30% dalam bentuk losio, krim, atau serum;  serta  disimpulkan  bahwa  penggunaan  vitamin  C  topikal  atau  derivatnya  dapat mencerahkan kulit wajah.
Kata kunci :  pencerah kulit, topikal, vitamin C
DOI:
DOI

## TELAAH PUSTAKA

## ABSTRACT
As a skin lightening agent, vitamin C and its derivatives are used in the cosmetic industry in various concentrations and topical forms. Cosmetic formulations containing vitamin C should be effective in achieving the benefits of vitamin C on the skin. This review aims to determine the  type,  concentration,  and  topical  form  of  vitamin  C  and  its  derivatives  as  human  skin lightening  agents.  Article  selection  was  carried  out  based  on  the  PRISMA-ScR  (Preferred Reporting  Items  for  Systematic  Reviews  and  Meta-Analyses  Extension  for  Scoping  Reviews) flow. The keywords used in the search for articles in the database are "(vitamin C OR ascorbic acid OR asam askorbat) AND (brightening OR lightening OR whitening OR pencerah)" in the databases of Google Scholar, Science Direct, PubMed, ProQuest, and EBSCOHost, “vitamin C” in the Neliti database, and “vitamin C DAN kulit” in the GARUDA database. The types of articles selected are articles published in 2011–2021 using RCT and non-RCT methods, both original  articles  or  grey  literature.  The  results  obtain  vitamin  C  (L-ascorbic  acid)  and  its derivatives  (palmitoyl-KVK-L-ascorbic  acid,  tetrahexadecyl  ascorbate,  and  magnesium ascorbyl  phosphate)  are  used  as  skin  lighteners  in  normal conditions,  melasma,  or  macular amyloidosis. There is a large variety of concentrations used from 2% to 30% in the form of lotion, cream, or serum; moreover, it’s concluded that topical use of vitamin C or its derivatives can brighten facial skin.
Keywords:  skin lightening, topical, vitamin C

## PENDAHULUAN
Vitamin  C  merupakan  salah  satu
agen antipigmentasi yang
dapat menghambat  produksi  melanin. 1,2 Vitamin C  atau  asam  L-askorbik  dalam  bentuk topikal  sering  digunakan  dalam  praktik dermatologis, tetapi memilki sifat hidrofilik dan  tidak  stabil  sehingga  mengakibatkan rendahnya  penetrasi  ke  dalam  kulit dikarenakan lapisan korneum yang bersifat hidrofobik.  Selain  itu,  dapat  teroksidasi menjadi  asam  dehidroaskorbat  pada  saat terpapar sinar matahari sehingga dibutuhkan  pengontrolan  stabilitas  vitamin C.  Saat  ini,  telah  dikembangkan  berbagai macam derivat vitamin C yang lebih stabil dibandingkan  dengan  asam  askorbat  dan memiliki  sifat  lipofilik  sehingga  lebih mudah  terabsorpsi  dalam  kulit.  Contoh
derivat  vitamin  C  yaitu  askorbil  fosfat magnesium yang merupakan ester askorbil yang paling stabil. 3
Berbagai  masalah  klinis  seperti hiperpigmentasi pada kulit mendorong agar manfaat dari vitamin C maupun derivatnya dapat  digunakan  sebagai  modalitas  terapi. Bentuk  vitamin  C  topikal  dan  derivatnya penting  untuk  dipetakan  sehingga  dapat digali  konsep  pemanfaatannya  melalui pengumpulan data artikel yang sudah ada. 4
Tujuan  telaah  pustaka  ini  adalah  untuk mengetahui jenis, karakteristik, konsentrasi, serta hasil pemberian vitamin C topikal dan derivatnya sebagai agen pencerah kulit.

## BAHAN DAN METODE
Artikel  yang  digunakan  dalam scoping  review ini  merupakan  artikel
dengan topik efek vitamin C dan derivatnya sebagai  agen  pencerah  kulit.  Artikel  yang dipilih  adalah original  article dan grey literature dengan  metode randomized controlled  trial (RCT)  maupun  non-RCT.
Artikel tersebut  harus  berbahasa  Indonesia atau  Inggris  sesuai  pemahaman  penulis, serta  telah  dipublikasikan  dalam  rentang tahun 2011–2021. Kriteria eksklusi berupa artikel  yang  tidak  menyediakan full  text dan/atau artikel yang menggunakan subjek selain manusia. Pencarian artikel dilakukan menggunakan  7  database  elektronik  yakni Google  Scholar , ScienceDirect , PubMed , ProQuest , EBSCOHost , Neliti, dan GARUDA  (Garba  Rujukan  Digital).  Pada masing-masing laman database , dimasukkan  kata  kunci  yang  sesuai berdasarkan  strategi  pencarian Boolean Operators .
Pada laman Google Scholar,
ScienceDirect,  PubMed , ProQuest ,  dan EBSCOHost menggunakan kombinasi kata kunci berupa (vitamin C OR ascorbic acid OR asam  askorbat) AND ( brightening  OR lightening  OR  whitening  OR pencerah) yang kemudian dilakukan filter untuk tahun penerbitan (2011–2021).
Terdapat
tambahan  pemilihan  filter  yaitu  pada database  ProQuest mencentang  pilihan “ English ”,  “ fulltext ”,  dan  “ peer  review ”, serta pada database EBSCOHost dilakukan pencentangan filter “ English ”.  Pada database Neliti  menggunakan  kata  kunci
“vitamin C” saja sedangkan pada database GARUDA menggunakan kata kunci “vitamin  C  DAN  kulit”  pada  kolom pencarian  dikarenakan  kombinasi  kata kunci  “asam  askorbat”  dan  “pencerah” tidak  menghasilkan  pemaparan  dokumen pada hasil pencarian.
Artikel  diseleksi  berdasarkan  alur PRISMA-ScR  ( Preferred  Reporting  Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Extension  for  Scoping  Reviews ).  Seleksi artikel  diawali  dengan  identifikasi  melalui laman pencarian database kemudian dilakukan  skrining  dengan  menyingkirkan artikel  yang  sama  dari  berbagai database . Setelah mendapatkan artikel yang berbeda, artikel  dinilai  berdasarkan  kriteria  inklusi maupun ekslusi. 5
Ekstraksi  data  dilakukan  untuk memetakan  hasil  pencarian  setelah  artikel diseleksi berdasarkan kriteria artikel. Proses ekstraksi  dilakukan  secara  mandiri  yang dilakukan secara manual pada teks dan hasil data dipaparkan dengan tabel pada aplikasi Micorosoft  Office  Excel .  Informasi  yang didapat  dari  hasil  ekstraksi  ditinjau  sesuai rumusan  masalah  penelitian  ini  dengan mencantumkan data menurut berupa penulis,  tahun  publikasi,  lokasi  pembuatan studi,  tujuan,  populasi  studi  dan  ukuran sampel  (jika  ada),  metode,  tipe  intervensi dan komparator (jika ada), hasil penelitian, dan  hasil  yang  berhubungan  dengan rumusan masalah scoping review . 5
Artikel  yang  telah  diekstraksi ditinjau kembali dan dimasukkan ke dalam item  data  yang  terdiri  dari  variabel  yang akan dianalisis sesuai tujuan scoping review berupa  jenis  dan  konsentrasi  vitamin  C topikal  dan  derivatnya,  serta  durasi  dan hasil pemberian intervensi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Artikel  yang  didapat  sebagai  hasil pencarian selanjutnya dimasukkan ke dalam Mendeley dan dilakukan skrining (Gambar 1). Sebanyak 13 artikel dilakukan pencatatan  karakteristik  dan  dijelaskan mengenai  data  yang  berhubungan  dengan pertanyaan dan tujuan studi (Tabel 1).
Dari  13  artikel  RCT  dan  non-RCT yang  dianalisis,  terdapat  10  artikel  yang membahas gambaran vitamin C topikal ( L- ascorbic acid ) dan 3 artikel yang membahas derivat  vitamin  C  topikal  ( palmitoyl-KVK- L-ascorbic  acid, tetrahexadecyl  ascorbate, dan magnesium ascorbyl phosphate ) sebagai pencerah kulit. Konsentrasi vitamin C yang digunakan adalah 2%, 2,5%, 10%, dan  20%,  sedangkan  p almitoyl-KVK-L- ascorbic acid sebesar 0,075% dan tetrahexadecyl (THD) ascorbate sebesar 30%.  Terdapat  4  bentuk  topikal  yang digunakan  yaitu  krim,  serum,  solusio,  dan losio.  Hasil  yang  didapatkan  setelah penggunaan  vitamin  C  dan  derivatnya menunjukkan  peningkatan  atau  perbaikan kecerahan  warna  kulit.  Terdapat  efek samping  yang  muncul  pada  penelitian
Sardesai, et al (2013) berupa rasa terbakar dan eritema setelah penggunaan vitamin C 2,5%. 6
Berdasarkan review pada 13 artikel, terdapat  3  artikel  yang  menguji  efek pencerah derivat vitamin C tanpa kombinasi dengan  kandungan  lain  atau  dilengkapi metode  laser.  Bentuk  yang  diuji  adalah palmitoyl-KVK-L-ascorbic  acid (palm- KVK-AA), tetrahexadecyl (THD) ascorbate , dan magnesium ascorbyl phosphate (MAP). Meskipun bukan merupakan  vitamin  C  murni  atau L- ascorbic  acid ,  ketiga  bentuk  derivat  ini terbukti dapat memberikan perbaikan pada hiperpigmentasi kulit. Hasil yang diberikan pada  setiap  artikel  yang  menggunakan derivat  vitamin  C  yaitu  pada  intervensi menggunakan krim palm-KVK-AA 0,075% terbukti dapat memberikan hasil depigmentasi  kulit  setelah  8  minggu intervensi. 7 Selain  itu,  intervensi  serum THD askorbat 30% menunjukkan perbaikan hiperpigmentasi  dan  kemerahan  selama  3 bulan  pemakaian  serum. 8 Intervensi  krim MAP selama 12 minggu juga terbukti dapat memberikan perbaikan pada pasien melasma dengan melihat adanya penurunan signifikan rerata hemi-MASI kulit pasien. 9
Selain itu, derivat vitamin C seperti palm-KVK-AA  memiliki  stabilitas  dan penetrasi  pada  kulit  yang  lebih  baik dibandingkan L-ascorbic acid . 7 Pada uji in vitro menggunakan  model  kulit  manusia,
intervensi  THD  askorbat  30%  terbukti  10 kali  lebih  cepat  dalam  penetrasi  stratum korneum  dibandingkan L-ascorbic  acid 20% setelah 6 dan 24 jam pengaplikasian. 8
Derivat  vitamin  C  lain  yang  digunakan adalah magnesium L-ascorbyl 2-phosphate (MAP)  yang  bersifat  paling  stabil,  juga ascorbyl  2-phosphate  6-palmitate dan ascorbyl  6-palmitate ,  yang  stabil  dalam formulasi khususnya pada pH netral. 10 Oleh karena  itu,  ketidakstabilan  asam  askorbat, khususnya  dalam  larutan  air,  dapat ditangani dengan penggunaan MAP.
Berdasarkan review pada 13 artikel, bentuk topikal yang digunakan berupa krim, serum,  solusio,  dan  losio.  Seluruh  bentuk topikal  tersebut  dapat  diabsorpsi  dengan baik  pada  kulit.  Menurut  Burke  (2007), dalam  mencapai  manfaat  vitamin  C  pada kulit, produk topikal yang digunakan harus mengandung  L-ascorbic  acid,  memiliki konsentrasi  yang  cukup  tinggi  atau  paling
sedikit 10%, bersifat stabil, dan berada pada pH asam (kurang dari pKa vitamin C yaitu 4,2) atau memiliki pH 3,5 yang merupakan formulasi  pH  optimal  vitamin  C.  Dengan terpenuhinya  kriteria  tersebut,  absorpsi efektif  kandungan  vitamin  C  pada  kulit dapat tercapai.
Pada scoping review ini, didapatkan 13 studi menggunakan beragam konsentrasi vitamin C dan derivatnya dalam mencerahkan  kulit.  Konsentrasi  yang digunakan  adalah  2%,  2,5%,  10%,  dan 20%. Sedangkan derivatnya yaitu palmitoyl-KVK-L-ascorbic  acid sebesar
0,075% dan tetrahexadecyl (THD) ascorbate sebesar 30%. Meskipun terdapat perbedaan  dengan  kriteria  yang  harus dipenuhi  berdasarkan  Burke,  studi  yang menggunakan  vitamin  C  topikal  dengan konsentrasi  kurang  dari  10%  memiliki kandungan  kombinasi  lain  sehingga  dapat memaksimalkan efek pencerah kulit.
Gambar 1 Hasil seleksi artikel.

## Tabel 1 Hasil ringkasan artikel
No. Penulis (tahun)
Intervensi
Hasil Keterangan Jenis & konsentrasi vitamin C topikal Durasi 1. Sobhi, et al (2012) Solusio vitamin C 10% nanosome dengan iontophoresis 6 sesi a. Perbaikan pada melasma (penurunan signifikan rata-rata skor MASI) Kombinasi dengan proteoglikan, vitamin A dan E 11 2. Monteiro, et al (2013) Krim vitamin C 2,5% Setiap malam selama 12 minggu a. Perbaikan pada melasma (penurunan signifikan skor MASI) b. Efek samping eritema (tidak signifikan) Kombinasi dengan kojic acid 0,75% 12 3. Sardesai, et al (2013) Krim vitamin C 2% 3 bulan a. Efektif pada melasma (rata-rata perubahan skor MASI adalah 2) b. Efek samping: sensasi terbakar dan eritema Kombinasi dengan kojic acid 3% 6 4. Lee, et al (2015) Losio vitamin C ( L-ascorbic acid ) 20% 4 sesi interval 1 bulan a. Perbaikan pada melasma (respons baik dan moderate berdasarkan VAS) Kombinasi dengan laser QS-Nd:YAG 1.064 nm 13 5. Zhou, et al (2016) Losio vitamin C 20% 4 minggu a. Perbaikan pada melasma (penurunan rata-rata skor MASI) Kombinasi dengan laser QSRL 14 6. Kim, et al (2017) Krim palmitoyl- KVK-L-ascorbic acid 0,075% 2 kali sehari selama 8 minggu a. Menunjukkan depigmentasi kulit (peningkatan skor parameter kecerahan
L* value dengan Chromameter CR400 Minolta, Jepang) 7
– 7. Sobhi, et al (2018) Serum vitamin C 10% 4 sesi interval 4 minggu a. Perbaikan pigmentasi pada amyloidosis makula Kombinasi dengan laser CO 2 fraksional 15 8. Zasada, et al (2019) Serum vitamin C ( L-ascorbic acid ) 20% Setiap 10 hari selama 40 hari a. Perbaikan warna kulit (penurunan nilai mean ± SD melanin dan eritema) Kombinasi dengan meso-terapi tanpa jarum atau dengan jarum mikro 16 9. Rattana- wiwatpong, et al (2020) Serum vitamin C 20% Setiap malam selama 8 minggu a. Meningkatkan kecerahan kulit (penurunan signifikan indeks melanin yang diukur dengan Mexameter MX18®, Courage+ Khazaka Electronic GmbH, Jerman) Kombinasi dengan tocopheryl acetate 1% dan kultur sel daun Rubus idaeus 0,0005% 17

## 10.
Aboul- Einien, et al (2020) Krim m agnesium ascorbyl phosphate (MAP) 12 minggu a. Perbaikan pada melasma (penurunan signifikan rata-rata skor hemi-MASI) 9 –
Seperti  pada  penelitian  Sardesai, et al (2013) yang menggunakan krim vitamin C 2% dengan kojic acid 3%, yang terbukti efektif  untuk  perbaikan  melasma. 6 Asam kojic juga  dapat  mencegah  aktivasi tirosinase sehingga menghambat pembentukan melanin pada kulit. Selain itu, penelitian  Monteiro, et  al (2013)  yang menggunakan  krim  vitamin  C  2,5% menunjukkan  penurunan  skor  MASI  yang signifikan sehingga menujukkan perbaikan pada pasien melasma fasial. 12
Penggunaan  vitamin  C  topikal dengan  kombinasi  terapi  laser  dapat membantu  efek  pencerah  kulit.  Laser  CO 2 fraksional  yang  digunakan  dengan  serum vitamin  C  10%  menunjukkan  perbaikan pigmentasi  pada  amyloidosis  makula. Terapi  laser  ini  dapat  membantu delivery
kandungan  vitamin  C  topikal  hingga  ke dalam  papila  dermis. 15 Perkembangan sonophoresis dapat meningkatkan absorpsi vitamin  C  dan  menjadi  salah  satu  pilihan metode  medikasi  dalam  meningkatkan absorpsi ke dalam kulit. Aplikasi ultrasonik vitamin  C  lebih  menunjukkan  perbaikan signifikan  dibandingkan  monoterapi  laser. Dalam  menurunkan  frekuensi  efek  dari penggunaan  laser,  pemakaian  tabir  surya yang ketat dapat dilakukan. 14

## KESIMPULAN
Scoping review ini memaparkan 13 studi  menggunakan  beragam  bentuk  serta konsentrasi vitamin C dan derivatnya dalam mencerahkan  kulit.  Bentuk  topikal  yang dapat  diabsorpsi  dengan  baik  pada  kulit berupa krim, serum, solusio, dan losio.
No. Penulis (tahun)
Intervensi
Hasil Keterangan
Jenis &
konsentrasi vitamin C topikal
Durasi
11. Kelm, et al (2020) Serum tetrahexadecyl (THD) ascorbate 30% 2 kali sehari selama 3 bulan a. Perbaikan hiperpigmentasi dan kemerahan berdasarkan Griffith’s
10-point scale 8 – 12. Draelos, et al (2020) Vitamin C 20% 12 minggu a. Peningkatan kecerahan kulit berdasarkan analisis fotografi sebelum perlakuan dan di minggu ke-12 dengan VISIA CR4.3, Canfield Scientific, NJ., Amerika Serikat 18 Kombinasi dengan
hexylresorcinol ,
silymarin , dan vitamin E 5% 18 13. Rinandari, et al (2021) Serum vitamin C ( L-ascorbic acid ) 10%
– a. Perbaikan pada melasma (penurunan skor MASI) Kombinasi dengan glutation 2% 19
Konsentrasi  sediaan  vitamin  C  ( L-
ascorbic acid ) yang digunakan adalah 2%,
2,5%, 10%, dan 20%. Sedangkan
derivatnya yaitu palmitoyl-KVK-L-ascorbic acid sebesar  0,075%  dan tetrahexadecyl (THD) ascorbate sebesar  30%.  Untuk mencapai  manfaat  vitamin  C  pada  kulit, produk  topikal  harus  mengandung L- ascorbic  acid dengan  konsentrasi  minimal 10%.  Meskipun  demikian,  penggunaan vitamin  C  topikal  dengan  konsentrasi kurang  dari  10%  tetap  dapat  mencerahkan kulit jika dikombinasikan dengan modalitas terapi lain seperti kojic acid .
Perbaikan pigmentasi atau peningkatan kecerahan kulit tersebut didapatkan  setelah  pemakaian  preparat topikal  vitamin  C  selama  4-12  minggu, berdasarkan  evaluasi  secara  klinis  dengan skor  MASI  ( melasma  area  and  severity index ), GAIS ( global aesthetic improvement scale ), atau Griffith’s 10 point scale ,  maupun  evaluasi  secara  objektif menggunakan instrumen Mexameter ,
Chromameter, dan VISIA CR4.3.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis  tidak  memiliki  konflik kepentingan.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada seluruh pihak yang telah membantu dalam proses publikasi artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Al-Niaimi  F,  Zhen  Chiang  NY.
Topical  Vitamin  C  and  the  Skin: Mechanisms  of  Action  and  Clinical Applications. J Clin Aesthet Dermatol 2017; 10: 14–17.
2.   Nokinsee  D,  Shank  L,  Lee  VS,  et  al. Estimation of Inhibitory Effect against
Tyrosinase Activity through
Homology  Modeling  and  Molecular Docking. Enzyme Res 2015; 2015: 1–
12.
3.   Telang P. Vitamin C in Dermatology. Indian  Dermatol  Online  J 2013;  4:
143–146.
4.   Peters MDJ, Marnie C, Tricco AC, et al.  Updated  methodological  guidance for  the  conduct  of  scoping  reviews. JBI  Evid  Synth ;  18.  Epub  ahead  of print 2020. DOI: 10.11124/JBIES-20- 00167.
5.   Peters MDJ, Godfrey CM, Mclnerney P, et al. Methodology for JBI scoping reviews. The  Joanne  Briggs  Institute 2015; 1–14.
6.   Sardesai  VR,  Kolte  JN,  Srinivas  BN. A  Clinical  Study  of  Melasma  and  a Comparison of the Therapeutic Effect of Certain Currently Available Topical Modalities for its Treatment. Indian J Dermatol 2013; 58: 239.
7.   Kim HM, An HS, Bae JS, et al. Effects of palmitoyl-KVK-L-ascorbic acid on
skin wrinkles and pigmentation. Arch Dermatol Res 2017; 309: 397–402.
8.   Kelm RC, Zahr AS, Kononov T, et al. Effective lightening of facial melasma during  the  summer  with  a  dual regimen:  A  prospective,  open-label, evaluator-blinded  study. J  Cosmet Dermatol 2020; 19: 3251–3257.
9.   Aboul-Einien MH, Kandil SM, Abdou
EM,  et  al.  Ascorbic  acid  derivative- loaded modified aspasomes: formulation,  in  vitro,  ex  vivo  and clinical evaluation for melasma treatment. J  Liposome  Res 2019;  30:
54–67.
10. Ravetti S, Clemente C, Brignone S, et al.  Ascorbic  Acid  in  Skin  Health. Cosmetics 2019, Vol 6, Page 58 2019;
6: 58.
11.  Sobhi  RM,  Sobhi  AM.  A  single- blinded  comparative  study  between the use of glycolic acid 70% peel and the use of topical nanosome vitamin C iontophoresis  in  the  treatment  of melasma. J  Cosmet  Dermatol 2012;
11: 65–71.
12. Monteiro RC, Kishore N, Bhat RM, et al. A comparative study of the efficacy of  4%  hydroquinone  vs  0.75%  Kojic acid  cream  in  the  treatment  of  facial melasma. Indian J Dermatol 2013; 58:
157.
13. Lee MC, Chang CS, Huang YL, et al.
Treatment  of  melasma  with  mixed
parameters  of  1,064-nm  Q-switched Nd:YAG laser toning and an enhanced effect  of  ultrasonic  application  of vitamin  C:  a  split-face  study. Lasers Med Sci 2015; 30: 159–163.
14. Zhou HL, Hu B, Zhang C. Efficacy of
694-nm  fractional  Q-switched  ruby laser (QSRL) combined with sonophoresis  on  levorotatory  vitamin C for treatment of melasma in Chinese patients. Lasers  Med  Sci 2016;  31: 991–995.
15.  Sobhi  RM,  Sharaoui  I,  El  Nabarawy EA,  et  al.  Comparative  study  of fractional  CO2  laser  and  fractional CO2  laser-assisted  drug  delivery  of topical steroid and topical vitamin C in macular amyloidosis. Lasers  Med  Sci 2018; 33: 909–916.
16. Zasada M, Markiewicz A, Drożdż Z,
et al. Preliminary randomized controlled trial of antiaging effects of l-ascorbic acid applied in combination with  no-needle  and  microneedle mesotherapy. J  Cosmet  Dermatol
2019; 18: 843–849. 17.Rattanawiwatpong P,
Wanitphakdeedecha  R,  Bumrungpert
A,  et  al.  Anti-aging  and  brightening effects of a topical treatment containing  vitamin  C,  vitamin  E,  and raspberry  leaf  cell  culture  extract:  A split-face, randomized controlled trial.
J  Cosmet  Dermatol 2020;  19:  671–
676.
18. Draelos ZD, Diaz I, Cohen A, et al. A
novel skin brightening topical
technology. J Cosmet Dermatol 2020;
19: 3280–3285.
19.Rinandari
U, Dewi PF,
Kusumawardani  A,  et  al.  Terapi  L- Ascorbic Acid 10% dan Glutation 2% Dibandingkan  dengan  Hidrokuinon
4%  pada  Pasien  Melasm. Jurnal
Health Sains 2021; 2: 1091–1108.