Efektivitas Ekstrak Kulit Manggis Sebagai Terapi Adjuvan Terhadap Perbaikan Gejala dan Tanda Klinis serta Kualitas Hidup Pasien Rinitis Alergi
Effectiveness of Mangosteen Skin Extracts As Adjuvant Treatment Against Improvement of Clinical Symptoms, Signs, and Quality of Life of Allergic Rhinitis Patients
Oke Kadarullah 1 , Lina Lasminingrum 2 , Iwin Sumarman 2
1 Bagian Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala dan Leher Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Purwokerto
2 Departemen Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala dan Leher Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/ Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung Email: okadarullah@gmail.com, lina_tht@yahoo.com , iwinsumarman@yahoo.com
Abstrak
Latar belakang : Rinitis  alergi  (RA)  merupakan  penyakit  inflamasi  di mukosa  hidung  yang  diperantarai IgE  setelah  paparan  alergen.  Polusi  dapat  memperberat  inflamasi  alergi.  Terapi RA  ditujukan  untuk memperbaiki gejala,  mencegah  perburukan, dan meningkatkan kualitas  hidup.  Ekstrak  kulit  manggis merupakan herbal yang lazim digunakan sebagai terapi adjuvan/tambahan dengan efek antiinflamasi dan antioksidan.  Kapasitas  antioksidannya  lebih  tinggi  dibandingkan  buah  lain. Tujuan penelitian  ini  adalah untuk menilai perbaikan gejala klinis, tanda klinis, serta kualitas hidup pada RA menetap sedang berat.
Metode: Penelitian  ini  merupakan quasi  experimental  randomized  trial  open  label pre  and  post test  design . Penelitian  berlangsung  di  poliklinik Ilmu  Kesehatan  Telinga  Hidung  Tenggorok  Bedah  Kepala  Leher Rumah  Sakit  Dr.  Hasan  Sadikin Bandung bulan September−November  2013.  Kelompok  kontrol mendapat  terapi  standar  berupa  tablet  loratadin  dan  kortikosteroid  intranasal,  sedangkan  kelompok perlakuan diberi tambahan kapsul ekstrak kulit manggis selama 14 hari. Diagnosis berdasarkan anamnesis, pemeriksaan  fisik  dan  tes  kulit  tusuk.  Lalu  dinilai  skor  gejala  hidung  semikuantitatif  Weeke,  Davis  dan Okuda (TNSS), skor nasoendoskopi adaptasi Lund Kennedy, serta skor gangguan kualitas hidup RQLQ dari Juniper. Data dianalisis menggunakan uji Wilcoxon dan Mann Whitney.
Hasil : Dari 34 subjek terbagi dalam dua kelompok, perbaikan skor TNSS, skor nasoendoskopi, dan skor RQLQ didapatkan hasil yang signifikan (p<0,05) pada tiap kelompok pascaterapi. Namun perbandingan seluruh variabel pemeriksaan pasca terapi antara kedua kelompok tidak siginifikan (p>0,05).
Simpulan : Pemberian kapsul ekstrak kulit manggis sebagai terapi adjuvan tidak efektif pada pasien RA menetap derajat sedang berat dalam meningkatkan efektivitas terapi standar.
Kata kunci : ekstrak kulit manggis, klinis, terapi adjuvan, rinitis alergi.
Efektivitas Ekstrak Kulit Manggis Sebagai Terapi Adjuvan Terhadap Perbaikan Gejala dan Tanda Klinis serta Kualitas Hidup Pasien Rinitis Alergi 44

## Abstract
Background: Allergic rhinitis (RA) is an inflammatory disease in the IgE-mediated nasal mucosa after allergen  exposure.  Pollution  can  aggravate  allergic  inflammation.  RA  therapy  is  aimed  at  improving symptoms,  preventing  deterioration,  and  improving  quality  of  life. Mangosteen  skin  extract  is  an  herb commonly  used  as  adjuvant  /  additional  therapy  with  anti-inflammatory  and  antioxidant  effects. Antioxidant capacity is higher than other fruit. The purpose of this study was to assess the improvement of clinical symptoms, clinical signs, and quality of life in moderate to severe RA.
Methods: This research is a quasi experimental randomized trial of open label pre and post test design. The research took place in the polyclinic of Ear Nose Throat Surgery Head Surgery of Neck Hospital. Hasan Sadikin Bandung in September-November 2013. The control group received standard therapy in the form of loratadine tablet and intranasal corticosteroid, while the treatment group was given additional mangosteen  leaf  extract  capsule  for  14 days.  Diagnosis  based  on  anamnesis,  physical  examination  and puncture skin test. Then assessed the semiticivity of Weeke, Davis and Okuda (TNSS) nose score, Lund Kennedy's  adaptation  nasoendoskopi  score,  and  Juniper's  RQLQ  quality-disruption  score.  Data  were analyzed using the Wilcoxon and Mann Whitney tests.
Results: Of 34 subjects divided into two groups, improvement of TNSS score, nasoendoskopi score, and RQLQ score showed significant results (p <0.05) in each post-therapy group. However, the comparison of  all  post-therapy  examination  variables  between  the  two  groups  was  not  significant  (p>  0.05).
Conclusion: The administration of mangosteen skin extract capsules as adjuvant therapy is not effective in  patients  with  moderate  to  severe  RA  in  improving  the  effectiveness  of  standard  therapy.
Keywords : mangosteen skin extract, clinical, adjuvant therapy, allergic rhinitis.
PENDAHULUAN
Rinitis  alergi (RA) adalah  suatu  proses inflamasi pada mukosa hidung yang diperantarai oleh  IgE setelah  pajanan  alergen.  Gejalanya terdiri  dari  hidung  beringus,  hidung  tersumbat, hidung  gatal  dan  bersin  yang  dapat  membaik secara  spontan  atau  melalui  pengobatan. Penyakit ini bersifat multifaktorial yang diinduksi oleh  interaksi  antara  faktor  genetik  dan lingkungan
termasuk polutan. RA
diklasifikasikan menjadi ringan dan sedang-berat, serta sewaktu-waktu dan menetap. 1 Prevalensi rinitis  alergi terus  meningkat, diperkirakan mengenai  lebih  dari  500  juta penduduk di seluruh dunia atau sekitar 10-40%. Di Asia Pasifik sendiri tercatat terdapat lebih dari 150  juta  penduduk  menderita  rinitis  alergi. RA dapat  mengganggu kualitas  hidup  pasien. 1 Biaya pengobatannya pun sangat besar, karena terdapat biaya langsung mencapai 1,16 hingga 4,5 milyar US  dolar maupun  biaya  tidak  langsung berupa 3,5 juta  hari  tidak  masuk  kerja  dan  2  juta  hari tidak sekolah setiap tahunnya. 2 Secara  patogenesis,  inflamasi  pada  rinitis alergi  diawali  dengan  fase  sensitisasi, reaksi alergi  fase  cepat (RAFC)  dan reaksi  alergi fase lambat (RAFL). Pada  RAFC  terjadi  degranulasi sel  mast  sehingga  dihasilkan  sejumlah  mediator seperti  histamin,  prostaglandin  dan  lekotrin.
Pada  RAFL terjadi  infiltrasi  sejumlah  sel inflamasi seperti eosinofil akibat molekul ICAM- 1  ( Intercellular  adhesion  molecule  1) .  Kemudian dihasilkan sejumlah  sitokin  inflamasi  seperti interleukin (IL) IL-4, IL-6, TNF-α dan lainnya. 3 Adapun  jalur  pembentukan  sitokin  dan molekul inflamasi adalah melalui transkripsi gen sitokin  oleh  NFkB  ( Nuclear  factor kappa  B) pada inti sel. Dan Aktivator NFkB diantaranya adalah radikal  bebas  oksidan  yaitu ROS  ( Reactive oxygen species ) seperti  polusi  udara. 4 Zhao  dkk 5 (2008) mendapatkan terjadi peningkatan ekspresi NFkB dan mRNA ICAM-1 pada mukosa hidung pasien rinitis alergi.
ROS  yang  berasal  dari  polusi  kendaraan bermotor  dapat  memperkuat  inflamasi  alergi dengan  meningkatkan  produksi  IgE  melalui stimulasi  sel  B,  memperkuat  produksi  IgE spesifik  terinduksi  alergen,  menstimulasi produksi sitokin IL-4 dan IL-6, merangsang Th2, menginduksi  influks  sel  inflamasi  dengan meningkatkan  ekspresi  ICAM-1,  memperkuat produksi  kemokin,  menginduksi  NFkB  dalam mengekspresi  IL-8,  IL-6  serta TNF-α. 6 Hwang dkk 7 (2006) menyimpulkan  bahwa  paparan polutan NOx, CO dan SO 2 akan meningkatkan kejadian  rinitis  alergi.  Kemudian Sequeira  dkk 8 (2012) bahwa terdapat  peran  stres  oksidatif dalam rinitis alergi menetap derajat sedang berat
45 Oke Kadarullah et al.
sehingga strategi  menjaga  keseimbangan  ROS dan kapasitas antioksidan total dapat bermanfaat dalam rinitis alergi.
Dalam  kaitan  ini,  kulit  buah  manggis ( Garcinia  mangostana Linn,  GML)  telah  lama digunakan  dalam  pengobatan.  Penelitian menunjukkan ekstrak kulit manggis (EKM) yang mengandung zat aktif ksanton memiliki aktivitas antioksidan dan antiinflmasi. 9 Khususnya sebagai antioksidan,  EKM  memiliki kapasitas  dalam menangkal  radikal  oksigen sekitar  10.000  kali lipat  makanan  alami  lain. 10 Dalam  perannya tersebut, maka EKM dapat diasumsikan mampu lebih  meningkatkan  efektivitas  terapi standar yang dianut saat ini.
Penatalaksanaan medikamentosa  standar rintis  alergi menetap  derajat  sedang  berat berdasarkan ARIA-WHO  adalah antihistamin oral  dan  steroid  intranasal.  Selain  itu  ARIA- WHO  2008  juga  mencatat  bahwa  pengobatan CAM  ( Complementary Alternative  Medicine ) dalam terapi rinitis alergi dan asma seperti herbal secara praktis,  telah  banyak  digunakan  dan  pasien merasa  puas.  Meskipun  pengobatan  ini masih tergolong tingkat D ( low level of evidence ). 1 ARIA-WHO  tahun  2010  memberikan rekomendasi bersyarat  (lemah)  dengan  tingkat kualitas  bukti  yang  masih  sangat  rendah  untuk tidak  menggunakan  obat  herbal  dalam pengobatan  rinitis  alergi . 11 Namun  dengan meluasnya  penggunaan  CAM  pada  pengobatan rinitis alergi di seluruh dunia serta meningkatnya prevalensi  penyakit  alergi,  maka  penting  bagi dokter  THT-KL  untuk  lebih  memahami pemanfaatannya. 12 Oleh  karena  itu  dibutuhkan lebih  banyak  penelitian  tambahan  untuk  sebuah rekomendasi  pengobatan  herbal  pada  rinitis alergi.
Berdasarkan uraian  di atas, peneliti tertarik untuk  melakukan  penelitian  prospektif  di poliklinik  alergi  THT-KL  RS  Hasan  Sadikin
Bandung guna  melihat  manfaat EKM pada pasien  rinitis  alergi  dengan  menilai  gejala dan tanda  klinis, serta kualitas  hidup, juga mencatat efek sampingnya apabila ditemukan.

## METODE PENELITIAN
Subjek penelitian  ini  adalah pasien  rinitis alergi  menetap  derajat  sedang  berat  berusia  18- 49  tahun  yang  menandatangani informed  consent , serta  bersedia  datang  14  hari  pasca  terapi  dan diasumsikan  bekerja/sekolah.berdomisili  di kawasan  kota  Bandung  dengan  tingkat  polusi udara  tinggi  (menurut  pemetaan  Badan Pengendalian Lingkungan Hidup) 13 . Penelitian  ini  merupakan quasi  experimental randomized  trial  open  label pre  and  post test  design dengan 2  kelompok perlakuan.  Pertama kelompok  kontrol  yang  mendapatkan terapi standar  berupa steroid  semprot  hidung triamsinolon  asetonid  1  x  2  semprot (220 mcg/hari)  dan  tablet  loratadin  1  x  10  mg/hari. Kedua  kelompok  perlakuan  yang  mendapatkan terapi  standar  dan  terapi  adjuvan  kapsul EKM 2x550mg. Adapun variabel yang diukur pra dan pasca  terapi adalah skor  gejala  hidung (semikuantitatif Weeke,Davis dan Okuda) 14 , skor endoskopi  hidung    (adaptasi  Lund-Kennedy) 15 , dan  skor  gangguan  kualitas  hidup  (RQLQ  dari Juniper). 16 Analisis data untuk membandingkan variabel ukur kedua kelompok pasca terapi menggunakan uji Mann Whitney . Kemaknaan hasil uji dikatakan bermakna  jika p <0,05 dan dianalisis  secara statistik. Penelitian  ini  akan  dilakukan  di poliklinik Rino-Alergi THT-KL  RS.  Dr.  Hasan  Sadikin. Waktu  penelitian  dimulai  dari penelitian  ini disetujui oleh Komite Etik dan Penelitian RSHS (No: LB.04.01/A05/EC/084/IX/2013) September hingga Nopember 2013.
Efektivitas Ekstrak Kulit Manggis Sebagai Terapi Adjuvan Terhadap Perbaikan Gejala dan Tanda Klinis serta Kualitas Hidup Pasien Rinitis Alergi 46

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Tabel 1 Karakteristik Jenis Kelamin dan Usia Subjek pada Kedua Kelompok Penelitian Karakteristik Kelompok penelitian Nilai p Kelompok Perlakuan Kelompok Kontrol Jenis kelamin Laki-laki Perempuan 6 11 7 10 0,724 *)
Usia (tahun) <20 20−29 30−39 40−49 Rerata (SD) Median Rentang - 10 4 3 29,8 (8,9) 27
20-49 1 10 5 1
27,2 (6,3) 25 19-41 0,454 **)
Keterangan: *) berdasarkan uji eksak Fisher; **) berdasarkan uji Mann-Whitney SD = Standar deviasi; bermakna jika nilai p<0,05.
Berdasarkan  hasil  perhitungan  analisis statistik  pada  tabel  1  menunjukkan  bahwa jenis kelamin  pada  kedua  kelompok  penelitian berdasarkan  uji eksak  Fisher memiliki  nilai  p=
0,724; sehingga  kedua  jenis  kelamin  secara statistik  tidak  berbeda  bermakna.  Usia  subjek penelitian  berdasarkan  uji  Mann  Whitney memiliki nilai p=0,454; sehingga  tidak didapatkan  perbedaan  bermakna.  Maka  dapat disimpulkan bahwa subjek pada kedua kelompok penelitian ini ditinjau dari jenis kelamin dan usia bersifat  homogen,  sehingga  layak  untuk diperbandingkan.
Tabel 2 Jumlah Jenis Polutan yang Melebihi Ambang Baku di Area Domisili dan Tempat Bekerja/Sekolah
Subjek Penelitian Polutan Kelompok penelitian Nilai p Perlakuan Kontrol Area Domisili - Rerata (SD) - Median - Rentang 2,8 (0,7) 3 2-4
2,7 (0.8) 3 2-4
0,658 *) Area Bekerja/Sekolah - Rerata (SD)
- Median - Rentang 2,1 (0,4) 2 2-4
2,2 (0,5)
2
2-4
0,586 *)
Keterangan: *) berdasarkan uji Mann-Whitney. SD = Standar deviasi; Bermakna bila p<0,05
Pada  tabel  2,  melalui  uji Mann  Whitney, didapatkan  tidak  terdapat  perbedaan  bermakna pada  jumlah  polutan  yang  melewati  ambang baku  di  area  domisili  (p=0,658)  dan  jumlah
polutan  yang  melewati  ambang  baku  di  area sekolah/bekerja  (p=0,586)  diantara  kedua kelompok.
47 Oke Kadarullah et al.
Tabel 3 Perbandingan Hasil Tes Kulit Tusuk pada Kelompok Penelitian
Ekstrak alergen Kelompok penelitian Perlakuan (n=17) Kontrol (n=17) Nilai p *) Dermatophagoides pteronyssinus 16 17 1,0 Dermatophagoides farinei 9 9 1,0 Cat fur 4 3 0,8 Dog Hair 4 2 0,6 Cockroach 6 7 0,8 Aspergillus sp 3 2 0,8 Keterangan : *) berdasarkan uji eksak Fisher. Bermakna jika nilai p<0,05. Pada  penelitian  ini  tidak  ada  perbedaan signifikan  alergen  inhalan  pencetus  alergi  antara kelompok  perlakuan  dengan  kelompok  kontrol. Berdasarkan  perhitungan  statistik pada  tabel  3,
dengan  menggunakan  uji  Eksak  Fisher  pada tujuh alergen inhalan, masing-masing didapatkan p>  0,05.  Hal  ini  menunjukkan  hasil  tes  alergi kedua kelompok bersifat  homogen. Tabel 4 Perbandingan Variabel Ukur Pra Terapi Kedua Kelompok Penelitian Variabel Ukur Kelompok penelitian Nilai p Kelompok Perlakuan Kelompok Kontrol TNSS (Median) Hidung Tersumbat Hidung Beringus Bersin Bersin Hidung Gatal TSGH 2 2 3 2 9 2 2 3 2 9 0,62 0,62 0,433 1 0,708 Nasoendoskopi (Median) Edema Mukosa Sekret Kavum Nasi RQLQ (Median) Activities Sleep Non-Nose/Eye Symp. Practical Problems Nasal Symp. Eye Symp. Emotional 2 2 10 7 9 7 9 4 3 2 2
9 6 8 6 10 2 3 0,563 0,150 0,306 0,114 0,150 0,760 0,1000 0,99 0,760
Keterangan  : TNSS  ( Total  Nasal  Symptom  Score ),  RQLQ  ( Rhinoconjungtivitis  Quality of  Life  Questionaire ), Symp:Symptoms TSGH (Total Skor Gejala Hidung). Bermakna jika nilai p<0,05 .
Pada tabel 4 variabel-variabel ukur pra terapi kedua  kelompok  pada  penelitian  ini  tidak menunjukkan  perbedaan  yang  bermakna.
Sehingga  variabel  TNSS,  skor  endoskopi,  dan RQLQ  pemeriksaan  subjek  kedua  kelompok bersifat homogen dan layak untuk diperbandingkan.
Efektivitas Ekstrak Kulit Manggis Sebagai Terapi Adjuvan Terhadap Perbaikan Gejala dan Tanda Klinis serta Kualitas Hidup Pasien Rinitis Alergi 48

## Tabel 5 Perbandingan Variabel Ukur Pasca Terapi Kedua Kelompok Penelitian
Variabel Ukur Kelompok penelitian Nilai p Kelompok Perlakuan Kelompok Kontrol TNSS (Median) Hidung Tersumbat Hidung Beringus Bersin Bersin Hidung Gatal TSGH 1 1 1 1 4
1 1 1 1 4 0,433 0,245 0,231 0,586 0,433 Nasoendoskopi (Median) Edema Mukosa Sekret Kavum Nasi RQLQ (Median) Activities Sleep Non-Nose/Eye Symp. Practical Problems Nasal Symp. Eye Symp. Emotional 0 0 4 3 4 3 5 2 0 0 0 4 3 4 4 5 1 1 0,786 0,245 0,892 0,150 0,245 0,518 0,734 0,205 0,892
Keterangan  : TNSS  ( Total  Nasal  Symptom Score ),  RQLQ  ( Rhinoconjungtivitis  Quality  of  Life  Questionaire ), Symp:Symptoms TSGH (Total Skor Gejala Hidung). Bermakna jika nilai p<0,05.
Berdasarkan  uji Mann  Whitney pada  tabel  5 variabel-variabel  ukur  pasca  terapi  kedua kelompok pada penelitian ini tidak menunjukkan nilai  p>0,05.  Sehingga perbaikan  gejala  dan tanda  klinis  serta  peningkatan  kualitas  hidup kelompok  pasien  rinitis  alergi  menetap  derajat sedang  berat  yang  hanya  mendapatkan  terapi standar  dibandingkan  dengan  kelompok  pasien yang  mendapatkan  terapi  standar  dan  adjuvan EKM tidak terdapat perbedaan bermakna.
Jenis  kelamin  perempuan  lebih  banyak dibandingkan  dengan  laki-laki  1,6:1,  Hal  ini sesuai  dengan  survey  rinitis  alergi  di  Amerika Serikat  tahun  2007. 17 Dengan  usia  terbanyak pada  kelompok  20-39,  yang  sesuai  dengan penelitian  Arifianto dkk 18 ,  dimana  rinitis  alergi terbanyak  pada  kelompok  usia  produktif  antara 20 – 30  tahunan, Hasil  tes  kulit  tusuk didapatkan  alergen  spesifik  positif  pada  subjek seri  penelitian  ini  yang  terbanyak  adalah Dermatophagoides pteronyssinus (Der p) sebanyak 33 subjek (97%).  Hal  ini  sesuai  dengan penelitian Arifianto  dkk 18 dimana  hasil  tes  kulit  tusuk positif terbanyak adalah tungau Der p (82,8%). Pada  penelitian  ini  digunakan  loratadin sebagai  antagonis  reseptor H1,  dimana  reseptor ini terdapat  pada  organ  efektor  sehingga  gejala
bersin-bersin, gatal hidung serta hidung beringus dapat  berkurang atau  menghilang.  Akan  tetapi manfaat  terhadap  hidung  tersumbat  umumnya berefek  minimal. 19 Pada  penelitian  ini  juga digunakan  kortikosteroid semprot  hidung triamsinolon  asetonid dengan potensi  inhibisi IC 50 terhadap  IL-4  sebesar  11,1  nmol/L,  IL-5 9,8  nmol/L,  proliferasi  sel  T  sebesar  1,0 nmol/L, pelepasan histamin basofil sebesar 20,0 nmol/L  dan  apoptosis  eosinofil  sebesar  23,8 nmol/L. 20 Penggunaan obat-obatan antihistamin oral serta kortikosteroid semprot hidung sebagai antiinflamasi  bertujuan  untuk  menghambat mediator-mediator dan  sitokin inflamasi  alergi yang berdampak pada organ target. 29-32 Sehingga sekret kavum nasi berkurang dan konka inferior tidak edema atau hipertrofi.
Begitupula pemberian terapi tambahan EKM sebagai antioksidan dan antiinflamasi diharapkan akan  lebih  memperbaiki  tanda dan  gejala klinis serta kualitas hidup pasien rinitis alergi. Khusus terkait  rinitis  alergi,  penelitian  Nakatani  dkk (2004), mendapatkan ksanton γ mangostin dapat menghambat aktivasi NFkB sehingga mencegah terbentuknya prostaglandin yang ditandai dengan hilangnya edema pada cakar hewan coba tikus. 21 Penelitian  lainnya  oleh  Chae  dkk (2012), dikatakan  bahwa  ksanton  α  dan  γ  mangostin
49 Oke Kadarullah et al.
dapat  menghambat  pelepasan  mediator  alergi (IL-6, Prostaglandin D2 dan lekotrin C4) dari sel mast  pada  media  sumsum  tulang. 22 Begitupula Liu  dkk (2012),  mendapatkan  α  mangostin  in vitro  memiliki  efek  antiinflamasi  dengan menghambat  pembentukan  IL-4  dan  TNF-α pada kultur sel U937. 23 Akan  tetapi  observasi  gejala  klinis,  tanda klinis  dan  perbaikan  kualitas  hidup pasca  terapi dalam  penelitian  ini tidak  berbeda  bermakna antara  kelompok  yang  mendapatkan  terapi adjuvan  kapsul EKM dibandingkan  dengan kelompok  yang  hanya  mendapatkan  terapi standar. Hal  ini  mungkin  disebabkan  waktu pemberian yang kurang lama, dosis terapi EKM yang  kurang  efektif  atau  kemampuan  terapi EKM  tersamar  oleh  potensi  kortikosteroid. Simpulan e kstrak  kulit  manggis  sebagai  bagian dari  pengobatan  adjuvan  tidak  efektif  pada pasien rinitis alergi menetap derajat sedang berat dalam meningkatkan efektivitas terapi standar.

## SIMPULAN
Pemberian  kapsul  ekstrak  kulit  manggis sebagai  terapi  adjuvan  tidak  efektif  pada  pasien RA  menetap  derajat  sedang  berat  dalam meningkatkan efektivitas terapi standar.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Bousquet  J,  Khaltaev  N,  Cruz  AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al.
Allergic  Rhinitis  and  its  Impact  on Asthma  (ARIA)  2008  update  (in collaboration  with  the  World  Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008;63:86:1-135. 2. Nathan  RA.  The  burden  of  allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc. 2007;28:1:3-9. 3. Sin  B,  Togias  A.  Pathophysiology  of Allergic  and  Nonallergic  Rhinitis.  Proc Am Thorac Soc. 2011;8:106-114.
4. Oeckinghaus  A,  Ghosh  S.  The  NFkB Family  of  Transcription  Factor  and  Its Regulation.  Cold  Spring  Harb  Perspect Biol. 2009;1:1-14.
5. Zhao  J,  Wang  Y,  Kong  W.  Expression and  significance  of  nuclear  factor- kappaB  and  ICAM-1  mRNA  in    nasal mucosa  of  allergic  rhinitis.  Lin  Chung Er  Bi  Yan  Hou  Jing  Wai  Ke  Za  Zhi (Article in Chinese). 2008.;22(2):57-60.
6. Riedl M, Sanchez DD. Biology of diesel exhaust  effects  on  respiratory  function. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:221-8.
7. Hwang  BF,  Jaakkola  JJK,  Lee  YL,  Lin YC,  Guo  YL.  Relation  between  air pollution  and  allergic  rhinitis  in Taiwanese  schoolchildren.  Respiratory Research. 2006;7;23:1-7.
8. Sequeira  S,  Rao  AV,  Rao  A. Increased oxidative stress and altered antioxidants status  in  patients  with  chronic  allergic rhinitis.  Advances  in  Bioscience  and Biotechnology. 2012;3:951-956.
9. Chaverri JP, Rodriguez NC, Ibarra MO, Jazmin, Rojas P. Medicinal properties of mangostreen ( Garcinia mangostana ). Food and Chemical Toxicology. 2008;48:3227-3239. 10. Paramawati  R.  Dahsyatnya  Manggis untuk  Menumpas  Penyakit.  Cet.1. Jakarta  Selatan:PT  AgroMedia  Pustaka. 2010. h. 47-57.
11. Brozek  JL,  Bousquet  J,  Cagnani  CEB, Bonini  S,  Canonica  GW,  Casale  TB, et al.  Allergic  Rhinitis  and  its  Impact  on Asthma  (ARIA)  guidelines:  2010
Revision.  J  Allergy  Clin  Immunol. 2010;126:466-76. 12. Man LX. Complementary and alternative medicine for allergic rhinitis. Curr  Opin  Otolaryngol  Head  Neck Surg. 2009;17:226-231.
13. Urban Air Quality Improvemnet Project (UAQ-i).  Atlas  Kualitas  Udara  Kota Bandung. Jakarta:BAPPENAS;2006.
14. Weeke B, Davies RJ, Okuda M. Allergy diagnosis  in  vivo.  Dalam:  Mygind  N, Weeke  B,  editor.  Allergic  and vasomotor rhinitis: clinical aspect. Edisi 1. Copenhagen:Munksgaard.1986. h.40.
15. Lund  VJ,  Kennedy  DW.  Staging  for rhinosinusitis.  Otolaryngol  Head  Neck Surg. 1997;117:S35-S40.
16. Juniper EF, Thompson AK, Ferrie PJ, Robert  JN.  Validation  of  the standardized version of the Rhinoconjugntivitis  Quality  of  Life Questionnaire. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:364-9. 17. Schatz  M.  A  survey  of  the  burden  of allergic  rhinitis  in  the  USA.  Allergy. 2007:62(S85):9-16.
18. Arifianto A, Madiadipoera T, Dermawan  A,  Sudiro  M.  Karakteristik rinitis alergi di poliklinik ilmu kesehatan THT-KL  RS  Dr.  Hasan  Sadikin.  9 th Jakarta International Functional Endoscopy  Sinus  Surgery;  24  Februari 2013. Jakarta, Indonesia. h. 1-11
Efektivitas Ekstrak Kulit Manggis Sebagai Terapi Adjuvan Terhadap Perbaikan Gejala dan Tanda Klinis serta Kualitas Hidup Pasien Rinitis Alergi 50 19. Greiner AN, Meltzer EO. Pharmacologic  rationale  for  treating allergic and nonallergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2006;118:985-96. 20. Mygind  N,  Nielsen  LP,  Hoffmann  H, Shukia A, Blumberga G, Dahl R, Jacobi H.  Mode  of  action  of  intranasal corticosteroids. J Allergy Clin Immunol.
2001;108:S16-25 21. Nakatani  I,  Yamakuni  N,  Kondo  N,
Arakawa  T,  Oosawa  K,  Shimura  S,  et all. gamma-Mangostin inhibits inhibitor- kappaB  kinase  activity  and  decreases lipopolysaccharide-induced cyclooxygenase-2 gene expression in C6 rat  glioma  cells.  Mol  Pharmacol. 2004;66;(3):667-74.
22. Chae  HS,  Oh  SR,  Lee  HK,  Joo  SH, Chin  YW.  Mangosteen  xanthones,  α- and  γ-mangostins,  inhibit  allergic mediators in bone marrow-derived mast cell.  Food  Chemistry.  2012;134;1:397- 400.
23. Liu SH, Lee LT, Hu NY, Huange KK, Shih  YC,  Munekazu  L,  et  al.  Effect  of alpha-mangostin  on  the  expression  of anti-inflammatory  genes  in  U937  cells. Chinese Medicine. 2012;7;19:1-1.