Perbedaan Kadar Gula Darah Sewaktu pada Pasien Skizofrenia yang Mendapat Terapi Antipsikotik Generasi Kedua
Selama kurang dari Empat Bulan dan lebih dari Empat Bulan
1 2 2 3
Rani Rahayu , Faizah Fulyani , Innawati Jusup , Alifiati Fitrikasari
Latar belakang : Skizofrenia merupakan gangguan mental dengan mortalitas dua sampai tiga  kali  lipat  lebih  tinggi  dibandingkan  populasi  umum.  Antispikotik  generasi  kedua merupakan salah satu terapi untuk skizofenia, namun memiliki efek samping gangguan metabolik  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  antipsikotik  golongan  pertama,  seperti peningkatan  kadar  gula  darah.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  perbedaan kadar  gula  darah  sewaktu  pasien  skizofrenia  yang  mendapatkan  terapi  antipsikotik generasi kedua selama kurang dari empat bulan dan lebih dari empat bulan.
Metode  : Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional  analitik  dengan  desain potong lintang. Sampel adalah data rekam medis 64 pasien skizofrenia di RSJD Amino Gondohutomo  Semarang  yang  memenuhi  kriteria  inklusi.  Subjek  dibagi  menjadi  dua kelompok yaitu yang mendapatkan terapi kurang dari 4 bulan dan yang mendapatkan terapi  selama  lebih  dari  4  bulan.  Uji  statistik  menggunakan  uji Mann  Whitney untuk mengetahui perbedaan antara kedua kelompok.
Hasil  : Median  kadar  gula  darah  sewaktu  pada  kelompok  yang  mendapat  terapi antipsikotik generasi kedua selama kurang dari empat bulan lebih rendah (116 mg/dl) dibandingkan  dengan  yang  mendapatkan  terapi  lebih  dari  empat  bulan  (121mg/dl). Meskipun demikian, perbedaan tersebut tidak bermakna secara statistik ( p >0,05). Simpulan : Tidak terdapat perbedaan kadar gula darah sewaktu pada pasien skizofrenia yang mendapatkan terapi antipsikotik generasi kedua kurang dari empat bulan dan lebih dari empat bulan.
Kata kunci : Skizofrenia, antipsikotik, gula darah sewaktu
1 Program Studi Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang
2 Bagian Biologi Kedokteran dan Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang
3 Bagian Psikiatri Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 213–219 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.567
Diajukan: 01 April 2021 Diterima: 11 Juni 2021
Afiliasi Penulis: Program Studi Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang
Korespondensi Penulis: Rani Rahayu Jalan Prof. H. Soedarto, S.H Tembalang, Semarang 50275, Indonesia
E-mail: rani.pataklim@gmail.com
Background : Schizophrenia is a mental disorder with a mortality rate up to three times higher than the general population. Second- generation antipsychotic is the first choice for schizophrenia treatment but has the side effect of metabolic syndrome such as the increase of blood glucose level. The objectives of this study was to examine the difference of blood glucose level in schizophrenic patient that received antipsychotic therapy less than four months and longer than four months.
Methods : This research is an analytic observational study with a cross–sectional design. The data was taken from the medical record data of schizophrenic patients who were hospitalized in Amino Gondohutomo Psychiatric hospital Semarang. Patients were divided into two categories, a group that received treatment for less than four months and a group that received treatment longer than four months. The Mann Whitney test was used to examine the difference between the two groups. Results : The blood glucose median of patients receiving second-generation antipsychotic treatment for more than four months was higher (121 mg/dl) compare to  patients receiving treatment less than four months (116 mg/dl) but statistically, the difference was not significant ( p >0.05). Conclusion : There was no significant difference in blood glucose levels of the schizophrenic patient that received second-generation antipsychotic therapy longer than four months or less than four months.
Keywords : Schizophrenia, antipsychotic, blood glucose

## Abstract
The Difference of Non Fasting Blood Glucose Level in Schizophrenic Patient that Received Second-Generation Antipsychotics Therapy
less than Four months and longer than Four Months

## PENDAHULUAN
Skizofrenia  merupakan  gangguan  mental  kronik komplek  dengan  prevalensi  1%  di  seluruh  dunia.  Di Indonesia  prevalensi  skizofrenia  berkisar  antara 1–3 0,3–1,1%.   Penderita  skizofrenia  memiliki  mortalitas 2–3  kali  lipat  lebih  tinggi  dibandingkan  populasi  sehat dengan  sebagian  besar  penyebabnya  adalah  penyakit jantung dan pembuluh darah, hal ini dikarenakan gaya hidup penderita skizofrenia seperti tidak bekerja, stres, makanan  yang  kurang  sehat,  kurang  aktifitas  fisik  dan konsumsi obat antipsikotik. Antipsikotik merupakan lini
4,5 pertama untuk terapi skizofrenia.  Studi menunjukkan bahwa terapi menggunakan antipsikotik generasi kedua berhubungan  dengan  resistensi  insulin,  gangguan metabolisme  lemak,  penambahan  berat  badan  dan hiperglikemia  yang  kesemuanya  dapat  mempengaruhi fungsi jantung dan pembuluh darah serta berhubungan dengan  risiko  yang  lebih  tinggi  untuk  terjadi  sindrom 4 metabolik.
Sindrom  metabolik  atau  sindrom  x  ditandai dengan    abnormalitas  metabolisme  glukosa  dan/atau insulin  (intoleransi  glukosa,  diabetes  tipe  2,  resistensi insulin),  hipertensi,  obesitas  sentral,  dan  dislipidemia serta mempengaruhi banyak organ. Prevalensi obesitas dan diabetes secara signifikan lebih tinggi pada penderita skizofrenia dibandingkan populasi umum yaitu obesitas sebesar  50%,  sindrom  metabolik  lebih  dari  40%, intoleransi glukosa >25%   dan diabetes   sebesar 10–15% (2–3  kali  lipat  lebih  tinggi  dibandingkan  populasi umum).  Studi  juga  menunjukkan  bahwa    penggunaan antipsikotik  generasi  kedua  untuk  terapi  skizofrenia, terutama  klozapin  dan  olanzapin  dapat  menyebabkan
5,6 efek  samping  hiperglikemia  dan  diabetes.   Pada penelitian  oleh  Gautam  S  dan  Meena  PS  didapatkan peningkatan  signifikan  kadar  gula  darah  puasa  pada kelompok  yang  mendapatkan  klozapin  dan  olanzapin
7 selama  4  bulan.   Berdasarkan  latar  belakang  di  atas, peneliti tertarik melakukan penelitian untuk mengetahui perbedaan  kadar  gula  darah  sewaktu  pada  pasien skizofrenia yang mendapat terapi antipsikotik generasi kedua selama kurang dari 4 bulan dan lebih dari 4 bulan berkaitan  dengan  efek  samping  hiperglikemia  akibat terapi antipsikotik jangka panjang.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional analitik  dengan  desain  potong  lintang.  Sampel  berupa data rekam medik pasien skizofrenia yang rawat inap di RSJD  Amino  Gondohutomo  Semarang  pada  bulan Januari–Desember 2019. Penelitian dilakukan pada bulan September–November  2020.  Besar  sampel  pada penelitian  ini  sebanyak  31  data  rekam  medis  pada kelompok kurang dari 4 bulan dan 33 data rekam medis pada  kelompok  lebih  dari  sama  dengan  4  bulan.  Besar sampel  diperoleh  dengan  menggunakan  rumus  besar sampel  untuk  beda  rerata  dua  kelompok  tidak berpasangan.  Pemilihan  subjek  dengan  cara purposive sampling yang  memenuhi  kriteria  inklusi  yaitu  pasien diagnosis  skizofrenia  berdasarkan  rekam  medis, mendapat  terapi  antipsikotik  generasi  kedua  atau kombinasi  generasi  kedua  dan  generasi  pertama,  usia 21–50  tahun,  dan  aksis  III  tidak  ada  diagnosis.  Subjek yang  mendapat  terapi  benzodiazepin  akan  dieliminasi. Variabel  terikat  pada  penelitian  ini  adalah  kadar  gula
darah  sewaktu  (kadar  gula  darah  yang  diukur  tanpa memperhatikan makanan yang dikonsumsi dan keadaan tubuh  orang  yang  diperiksa)  sedangkan  variabel bebasnya  adalah  lama  terapi  antipsikotik  generasi
8 kedua.   Data  kadar  gula  darah  sewaktu  dalam  satuan mg/dl  dan  lama  terapi  antipsikotik  generasi  kedua diperoleh dari rekam medis pasien.
Seluruh prosedur penelitian sudah mendapatkan ethical  clerance dari  Komisi  Etik  Penelitian  Kedokteran dan Kesehatan (KEPK) Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro  Semarang.  Data  pasien  tetap  dijaga kerahasiaannya  dengan  tidak  mencantumkan  identitas pasien.
Analisa  statistik  untuk  data  numerik  kadar  gula darah sewaktu dilakukan uji normalitas terlebih dahulu menggunakan uji Saphiro Wilk . Karena data berdistribusi tidak  normal,  kemudian  dilakukan  uji Mann  Whitney untuk mengetahui perbedaan kadar gula darah sewaktu antara  kedua  kelompok. Analisis  data  menggunakan program komputer  SPSS.

## HASIL
Karakteristik subjek penelitian yang dapat dilihat pada tabel  1,  menunjukkan  bahwa  mayoritas  subjek  berjenis kelamin laki-laki dengan rata-rata usia 31,33 tahun dan
2 rata-rata Indeks Massa Tubuh (IMT) 21,72 kg/m , pasien paling  banyak  belum  menikah  (73,4%),  pendidikan terbanyak SMA atau PT (40,6%), asal daerah terbanyak dari luar Semarang (71,9%), diagnosis terbanyak adalah skizofrenia  tak  terinci  (48,4%), dan  subjek  yang  tidak bekerja (57,8%) lebih banyak dibandingkan yang bekerja (42,2%).
Pada  gambar  1  didapatkan  bahwa  antipsikotik generasi  kedua  yang  paling  banyak  digunakan  adalah risperidon, diikuti klozapin lalu kombinasi klozapin dan risperidon.
Pada gambar 2, antipsikotik generasi kedua yang paling  banyak  digunakan  pada  kelompok  kurang  dari empat  bulan  adalah  risperidon,  lalu  klozapin,  dan kombinasi  risperidon  dan  klorpromazin.  Sedangkan
Variabel

## TABEL 1
Karakteristik  Subjek F Median (min – max) Jenis kelamin Usia
Tingkat pendidikan Alamat Laki-laki Perempuan IMT Tidak sekolah SMP SD
SMA atau PT Semarang Diagnosis Luar Semarang Skizofrenia hebefrenik Skizofrenia katatoik Skizofrenia tak terinci Skizofrenia residual Bercerai Menikah Belum menikah
78,1 21,9 4,7 28,1 26,6 40,6 28,1 39,1
71,9 1,6
9,4 48,4 1,6
7,8 18,8
73,4 31,33 ± 6,50 21,72 ± 1,20 Status pernikahan 30 (21 – 48) % Mean ± SD Skizofrenia paranoid Tidak bekerja Bekerja 57,8 42,2 50 14 3 18 17
26 18
25 46 1
6 31
1
5 12 47 37 27
Pekerjaan
22 (18 – 24,8)
pada  gambar  3  dapat  diketahui  bahwa  antipsikotik generasi  kedua  yang  paling  banyak  digunakan  pada kelompok  lebih  dari  empat  bulan  adalah  klozapin, diikuti  risperidon  lalu  kombinasi  klozapin  dan risperidon.
Pada tabel 2, didapatkan median kadar gula darah sewaktu  pada  kelompok  yang  mendapat  terapi antipsikotik  generasi  kedua  lebih  dari  sama  dengan empat  bulan  (121  mg/dl)  lebih  tinggi  dibandingkan kelompok  kurang  dari  empat  bulan  (116  mg/dl).
Meskipun demikian, perbedaan tersebut tidak bermakna secara statistik ( p > 0,05).

## PEMBAHASAN
Antipsikotik  generasi  kedua  merupakan  pilihan  utama terapi  untuk  skizofrenia  karena  efek  samping ekstrapiramidal  yang  lebih  sedikit  tetapi  berhubungan dengan  terjadinya  hiperglikemia.  Terapi  dengan antipsikotik  generasi  kedua  juga  meningkatkan  risiko
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
klo za p in Terapi Antipsikotik Generasi Kedua 0 10 15 20 Ju m la h 5 25 o la n za p in ris klo , r is ris , h alo klo , c p z ris , c p z klo , r is , c p z klo , o la n riz , s te la zin ta d
Gambar 1. Diagram Penggunaan Antipsikotik pada Seluruh Subjek
Keterangan :  Ris =  risperidon cpz  =  klorpromazin Klo =  klozapin olan  =  olanzapin Halo  =  haloperidol tad  =  tidak ada data
klo za p in Terapi Antipsikotik Generasi Kedua kelompok < 4 Bulan 0 4 6 8 Ju m la h 2 10 o la n za p in
ris klo , r is klo , c p z ris , c p z klo , r is , c p z klo , o la n riz , s te la zin ta d
Gambar 2. Diagram Penggunaan Antipsikotik Generasi Kedua pada Kelompok kurang dari Empat Bulan
obesitas,  diabetes,  dan  dislipidemia  seiring  dengan 9 penambahan berat badan.
Pada  penelitian  ini  jumlah  subjek  laki-laki  lebih banyak  dibandingkan  perempuan  pada  kedua kelompok. Penelitian yang dilakukan Chaula et al di RSJ Aceh didapatkan presentasi jumlah subjek laki-laki 60%
9 dan subjek perempuan 40%.  Hal ini sesuai seperti yang disebutkan  pada  literatur  bahwa  penderita  skizofrenia lebih banyak laki-laki dibandingkan perempuan, karena onset  yang  lebih  awal  pada  laki-laki,  manifestasi  yang buruk,  dan  respon  terhadap  antipsikotik  yang  lebih rendah dibandingkan wanita serta pada wanita terdapat faktor protektif dari hormon estrogen yang memiliki efek 1–3,10 antidopaminergik dan penggunaan kontrasepsi.
Rata-rata  usia  subjek  penelitian  adalah  31,33 tahun.  Pada  penelitian  Turagan,  DR  tahun  2019 didapatkan proporsi pasien skizofrenia usia 20–30 tahun 18,2%, 31–40 tahun 68,2%, dan usia 41–50 tahun 13,6%. Laki-laki  biasanya  memiliki  onset  lebih  awal  untuk terjadi  skizofrenia  yaitu  pada  awal  usia  20  tahunan sedangkan wanita pada akhir usia 20 tahun sampai 1,4,11 30 tahun serta setelah usia 40 tahun.
Pada hasil penelitian ini didapatkan bahwa subjek yang paling banyak adalah belum menikah dan tingkat pendidikan SMA atau PT. Penelitian yang dilakukan oleh Turangan, DR, Loebis, B, Husada, SM, dan Nasution, NM pada 44 pasien rawat inap di RSJ Prof. M.Ildrem Medan
didapatkan bahwa jumlah sampel yang belum menikah 54.5%,  menikah  45,5%  dan  pasien  dengan  tingkat pendidikan sarjana 6,8%, SMA 59,1%, SMP 20,5%, dan 11 SD  13,6%.   Jumlah  pasien  yang  tidak  bekerja  lebih banyak  dibandingkan  yang  bekerja.  Pada  literatur menyebutkan  bahwa  gaya  hidup  yang  kurang  baik seperti pengangguran, stres, kondisi sosial ekonomi yang rendah,  kurang  aktifitas  fisik  merupakan  penyebab meningkatnya  mortalitas  pada  penderita  skizofrenia. Pengangguran  sendiri  berhubungan  dengan  terjadinya
4 skizofrenia.  Pada penelitian oleh Yulianty, MD, Cahaya, N, dan Srikartika, VM di RSJ Sambang Lihun, Kalimantan Selatan didapatkan subjek yang tidak bekerja 71,2% dan 10 28,8% bekerja.
R S J D   A m i n o   G o n d o h u t o m o   S e m a r a n g merupakan  rumah  sakit  jiwa  rujukan  di  Jawa  Tengah sehingga  subjek  paling  banyak  berasal  dari  luar Semarang. Tipe skizofrenia yang paling banyak diderita adalah  skizofrenia  tak  terinci  yaitu  31  pasien  (48,4%). Skizofrenia tak terinci merupakan tipe skizofrenia yang tidak  memenuhi  kriteria  skizofrenia  paranoid, hebefrenik,  katatonik,  residual  maupun  depresi  paska 12 skizofrenia.
Pada seluruh subjek, antipsikotik generasi kedua yang  paling  banyak  digunakan  adalah  risperidon. Berdasarkan  Konsensus  Penatalaksanaan  Gangguan Skizofrenia,  risperidon  merupakan  salah  satu  obat
Terapi Antipsikotik Generasi Kedua Kelompok ≥ 4 Bulan 0 4 8 10 Ju m la h 2 12 olanzapin 6 ris, halo klo, cpz ris, cpz klo, ris ris klozapin
Variabel TABEL 2
Hasil analisa statistik kadar gula darah sewaktu
GDS (mg/dl) Lama Penggunaan Antipsikotik 116 (91 – 197) < 4 bulan 121 (73 – 187) ≥ 4 bulan p ‡ 0,861 ‡ Keterangan : * Signifikan ( p < 0,05); Mann Whitney
Gambar 3. Diagram Penggunaan Antipsikotik Generasi Kedua pada Kelompok lebih dari sama dengan Empat Bulan
antipsikotik  generasi  kedua  yang  dipertimbangkan untuk  diberikan  awal  pada  episode  pertama  atau  fase akut. Risperidon bekerja dengan cara sebagai antagonis serotonin  dan  dopamin.  Ikatannya  terhadap  serotonin lebih  kuat  dibandingkan  dengan  dopamin  dan bermanfaat  dalam  mengatasi  gejala  negatif  pada skizofrenia. Pada pemberian obat selanjutnya, pemilihan antipsikotik  biasanya  sering  ditentukan  oleh pengalaman  orang  dengan  skizofrenia  sebelumnya seperti  respon  gejala  terhadap  antipsikotik,  efek samping,  dan  adanya  penyakit  fisik  pada  pasien. Klozapin  sendiri  diberikan  pada  orang  dengan skizofrenia  yang  resisten  terhadap  terapi    antipsikotik 13 lain.
Pada tabel 2 didapatkan median kadar gula darah sewaktu pasien yang mendapat terapi kurang dari empat bulan  (116  mg/dl)  lebih  rendah  dibandingkan  yang mendapat  lebih  dari  sama  dengan  empat  bulan (121  mg/dl).  Meskipun  demikian,  perbedaan  tersebut tidak  bermakna  secara  statistik  setelah  dilakukan  uji Mann  Whitney .  Hal  ini  bertolak  belakang  dengan penelitian  sebelumnya  oleh  Zhang  dkk  bahwa pemberian antipsikotik selama 10 minggu pada 46 subjek dimana  30  subjek  mendapat  risperidon,  15  subjek mendapat  klorpromazine  dan  1  subjek  mendapat quetiapin  dengan  dosis  yang  diberikan  meningkat didapatkan  peningkatan  yang  signifikan  kadar  gula 14 darah  sewaktu.   Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh Gautam,  S  dan  Meena,  PS  dengan  jumlah  sampel 120  subjek  yang  dibagi  menjadi  4  kelompok,  yaitu kelompok  kontrol,  kelompok  A,  kelompok  B,  dan kelompok  C,  masing-masing  kelompok  berturut-turut mendapatkan terapi haloperidol, risperidon, olanzapin, dan  klozapin  selama  4  bulan.  Didapatkan  peningkatan kadar gula darah puasa yang signifikan pada kelompok
7 yang mendapat olanzapin dan klozapin.  Efek samping antipsikotik  generasi  kedua  dalam  penambahan  berat badan dan intoleransi glukosa masing-masing berbeda. Pada studi network meta analisis oleh Zhang dkk tahun 2017  menunjukkan  bahwa  olanzapin  berhubungan dengan  peningkatan  kadar  gula  darah  yang  signifikan dibandingkan  ziprasidon,  lurasidon,  risperidon,  dan 15 plasebo.
Pada  kelompok  kurang  dari  empat  bulan, risperidon paling banyak digunakan. Risperidon dapat menyebabkan  perubahan  kadar  gula  darah  tetapi efeknya  kecil.  Selain  itu  hubungan  efek  samping antipsikotik pada pasien skizofrenia bersifat individual yaitu  tergantung  respon  individu  tersebut  terhadap 5 obat.
Pada kelompok lebih dari empat bulan, obat yang paling banyak digunakan adalah klozapin. Hal ini dapat karena  klozapin  merupakan  obat  pilihan  untuk  orang dengan  skizofrenia  yang  resisten  terhadap  antipsikotik 13 yang lain.  Pada penelitian oleh Gautam, S dan Meena, PS didapatkan bahwa kadar gula darah puasa meningkat
maksimum  pada  pemberian  klozapin  dan  olanzapin sedangkan  pada  kelompok  yang  diberikan  risperidon 7 dan haloperidol kurang signifikan.
Untuk  meminimalisir  terjadinya  bias,  pasien dengan  kadar  gula  darah  >200  mg/dl,  pasien  dengan
2 Indeks Massa Tubuh (IMT) ≥ 25 kg/m  tidak dimasukkan dalam  penelitian.  Pada  beberapa  pasien,  penambahan berat  badan  bersifat  ireversibel  dan  tidak  berubah meskipun  obat  antipsikotik  dihentikan  atau  diganti sehingga dapat disimpulkan terdapat faktor biologi yang mengakibatkan seseorang lebih rentan untuk mengalami penambahan berat badan. Variasi genetik yang diketahui terbukti  berperan  dalam  kerentanan  berat  badan  yaitu gen dopamine  D   receptor (DRD2), 5-HT2C  receptor 2 (HTR2C), synaptosomal-associated  protein  of  25  kDa (Snantipsychotic-25) , genes  including  leptin (yaitu  LEP rs7799039), neuropeptide-Y/ NPY  (yaitu  NPY  rs16147), glukagon-like peptide-1 (GLP-1), polimorfisme nukleotida tunggal pro-opiomelanocortin /POMC  (rs6731532, rs1047521, rs3754860), polimorfisme nukleotida tunggal coccain-and  amphetamine-regulated  transcript /CART (rs10515115,  rs3763153,  rs3857384,  rs11575893, rs16871471) dan melanocortin-4 receptor (MC4R). Adanya faktor  biologi  ini  juga  akan  mempengaruhi  kadar  gula darah  pasien  setelah pemberian  terapi  antipsikotik 16, 17 generasi kedua.
Perbedaan hasil penelitian ini dengan penelitian sebelumnya  dapat  karena  catatan  kadar  gula  darah pasien diambil ketika pasien datang akan dirawat inap sehingga tidak diketahui dengan pasti apakah obat benar diminum  atau  tidak  di  rumah.  Tidak  dapat mengendalikan  pola  makan  dan  gaya  hidup  subjek dimana  faktor  tersebut  berperan  dalam  terjadinya hiperglikemia  dan  obesitas.  Tidak  terdapat  catatan riwayat  keluarga  dengan  kerentanan  genetik penambahan berat badan atau obesitas dan diabetes.
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  tidak terdapat  perbedaan  kadar  gula  darah  sewaktu  pasien skizofrenia  yang  mendapatkan  terapi  antipsikotik generasi kedua pada kelompok kurang dari 4 bulan dan lebih  dari  sama  dengan  4  bulan.  Pada  penelitian selanjutnya  perlu  dilakukan  pencatatan  lama  terapi antipsikotik yang lebih rinci waktunya, berapa dosis obat yang  diberikan,  pencatatan  riwayat  keluarga  dengan obesitas  dan  diabetes  serta  perlu  dilakukan  penelitian dengan data primer dan pemeriksaan langsung kepada pasien.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Tohir R, Lauriello J. Scizophrenia: an overview. Focus Madison. 2016;14(3):300–307.
2. Hasil  Utama  Riset  Kesehatan  Dasar  2018  [Internet].  Jakarta  : Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan Republik Indonesia; 2018 [updated 2018 November 2 ;   c i t e d   2 0 2 0   F e b r u a r y   2 3 ] .   A v a i l a b l e   f r o m : http://www.kesmas.kemkes.go.id.
,

## Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
3. Patel  KR,  Cherian  J,  Gohil  K,  Atkinson  D.  Schizophrenia: Overview and treatment options. P T . 2014;39(9):638–645.
4. Farah  FH.  Schizophrenia:  An  overview. Asian  Journal  of Pharmaceutics . 2018;12(2):77–87.
5. Kahn  RS,  Sommer  IE,  Murray  RM,  Meyer-Lindenberg  A, Weinberger DR, Cannon TD, et al . Schizophrenia. Nat Rev Dis Primers . 2015;1:15067.
6. Rochlani Y, Pothineni NV, Kovelamudi S, Mehta JL. Metabolic syndrome: pathophysiology, management, and modulation by natural  compounds. Therapeutic    Advances  in  Cardiovascular Disease . 2017;11(8):215–225.
7. Gautam S, Meena PS. Drug–emergent metabolic syndrome in patients  with  schizophrenia  receiving  second-generation antipsychotics. Indian J Psychiatry . 2011;53(2):128–133
8. Kustaria, Dewanti Gina. Pengaruh Prolanis Terhadap Gula Darah Sewaktu  Pada  Penderita  Hipertensi  Di  Puskesmas  Banjardawa Kabupaten  Pemalang .  Diss.  Universitas  Muhammadiyah Semarang, 2017
9. Holt RIG. Association Between Antipsychotic Medication Use and Diabetes. Current Diabetes Reports .2019;19(96):1–10.
10. Yulianty MD, Cahaya N, dan Srikartika VM. Studi Penggunaan dan Efek Samping pada Pasien Skizofrenia di Rumah Sakit Jiwa Sambang  Lihun  Kalimantan  Selatan. Jurnal  Sains  Farmasi  & Klinis . 2017;3(2):153–164.
11. Turangan DR, Loebis B, Husada SM, Nasution NM. Differences of Fasting Blood Glucose Level in People with Schizophrenia between  Before  and  After  Getting  Aripiprazole  Treatment. Open Access Maced J Med Sci . 2019; 7(16):2607–2611.
12. Maslim  R. Diagnosis  Gangguan  Jiwa  Rujukan  Ringkas  Dari PPDGJ-III dan DSM-5 . Edisi 2. Jakarta : Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa FK-Unika Atmajaya; 2013.
13. Dharmono  S.  Konsensus  Penatalaksanaan  Gangguan Skizofrenia.  Jakarta:  Perhimpunan  Dokter  Spesialis Kedokteran Jiwa Indonesia; 2011.
14. Zhang,  Zhi-Jun,  Yao,  Zhi-Jian,  Liu,  Wen,  Fang,  Qun,  and, Reynods, Gavin P. Effects of Antipsychotics on fat deposition and  changes  in  leptin  and  insulin  levels. British  Journal  of Psychiatry . 2004;184:58–62.
15. Zhang Y, Liu Y, Su Y, You Y, Ma Y, Yang G, et al. The metabolic side effects of 12 antipsychotic drugs used for the treatment of schizophrenia  on  glucose:  A  network  meta-analysis. BMC Psychiatry . 2017;17(1):1–9.
16. Lian J, Huang XF, Pai N, Deng C. Ameliorating antipsychotic- induced weight gain by betahistine: Mechanisms and clinical implications. Pharmacol Res . 2016;106:51–63.
17. Raben AT, Marshe VS, Chintoh A, Gorbovskaya I, Müller DJ, Hahn MK. The Complex Relationship between Antipsychotic- Induced Weight Gain and Therapeutic Benefits: A Systematic Review  and  Implications  for  Treatment. Front  Neurosci . 2018;11:741.