## KAJIAN RUTE ALTERNATIF PEMBERIAN LIRAGLUTIDE DALAM PENANGANAN DIABETES DAN OBESITAS
Handika Immanuel *)
1 Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma, Yogyakarta *Email: h.immanuel@usd.ac.id*

## INTISARI
Liraglutide adalah sebuah obat peptida yang digunakan untuk menangani diabetes tipe 2 dan obesitas. Liraglutide  diberikan  secara  injeksi  subkutan  setiap  harinya.  Rute  injeksi  subkutan  dapat menyebabkan rasa sakit dan ketidaknyamanan bagi beberapa pasien. Oleh sebab itu, penting untuk meninjau  keefektifan  dan  keamanan  rute  alternatif  ini  untuk  memastikan  bahwa  pasien  memiliki akses  ke pilihan pengobatan  yang paling tepat dan nyaman. Rute pemberian alternatif seperti oral dan subkutan yang diperlama pelepasan obatnya, serta topikal, mulai dikembangkan. Artikel review deskriptif ini dibuat dengan metode penelaahan pustaka menggunakan kriteria inklusi dan eksklusi. Beberapa  penelitian  telah  dilakukan  untuk  mengevaluasi  efikasi  dan  keamanan  liraglutide  yang diberikan melalui rute alternatif seperti oral dan topikal. Liraglutide yang diberikan melalui rute oral menggunakan  teknologi  enkapsulasi  telah  menunjukkan  manfaat  yang  serupa  dengan  liraglutide yang  diberikan  melalui  injeksi  subkutan,  ditandai  dengan  adanya  penurunan  kadar  glukosa  darah serta  penurunan  berat  badan  yang  sebanding.  Pemberian  liraglutide  yang  telah  dienkapsulasikan melalui injeksi subkutan juga telah diketahui dapat memberikan durasi efek farmakologis yang lebih panjang, sehingga meminimalkan frekuensi pemakaian liraglutide.
Kata kunci : Diabetes; GLP-1; Liraglutide; Obesitas; Sistem penghantaran obat

## ABSTRACT
Liraglutide  is  a  peptide  drug  which  is  used  to  treat  type  2  diabetes  and  obesity.  Liraglutide administered  through  subcutaneous  injection,  once  daily.  However,  the  injection  route  can  cause discomfort and inconvenience for some patients. It is important to review the effectiveness and safety of these alternative routes to ensure that patients have access to the most appropriate and convenient treatment options. Alternative administration routes, such as oral, sustained-release subcutaneous injection  and  topical,  are  being  developed.  This  review  article  was  conducted  using  a  literature review method. Several studies have been conducted to assess the efficacy and safety of liraglutide administered  through  different  routes  such  as  oral  and  topical.  Liraglutide  that  is  administered orally  using  encapsulation  technology  has  shown  similar  efficacy  to  the  subcutaneous  injectable form, with comparable reductions in blood glucose levels and weight loss. Further formulation in subcutaneous injection has also been found to show promising results  with longer pharmacologic effects duration, thus reducing the usage interval.
Keywords : Diabetes; Drug delivery system; GLP-1; Liraglutide; Obesity
*Corresponding author:
Nama : Handika Immanuel Institusi
: Universitas Sanata Dharma
Alamat institusi  : Yogyakarta
E-mail : h.immanuel@usd.ac.id

## PENDAHULUAN
Diabetes tipe dua adalah diabetes yang paling sering terjadi pada orang dewasa, dan mulai semakin meningkat angka kejadiannya pada anak-anak dan orang dewasa muda. Diketahui bahwa dari  tahun  1990  sampai  tahun  2019  terjadi  lonjakan  jumlah  penderita  diabetes  tipe  2  berusia  15 sampai  39  tahun  sebesar  56%  (Larkin,  2023).  Tubuh  penderita  pada  diabetes  tipe  2  mampu memproduksi insulin, namun jumlahnya tidak mencukupi atau adanya ketidakmampuan tubuh untuk memberikan respon terhadap insulin (dikenal juga sebagai resistensi insulin) yang mengakibatkan kadar gula di dalam darah meningkat. Seseorang tidak sadar akan penyakit diabetes yang dideritanya sampai timbulnya komplikasi (Federation, 2021).
Menurut  WHO,  jumlah  penderita  diabetes  meningkat  dari  108  juta  jiwa  pada  tahun  1980 menjadi  422  juta  jiwa  pada  tahun  2014.  Diabetes  dan  penyakit  ginjal  yang  disebabkannya  juga menjadi  penyebab  2  juta  kematian  pada  tahun  2019.  Penyakit  diabetes  dan  komplikasinya  dapat ditunda atau dihindari dengan melakukan diet, aktivitas fisik, terapi obat, serta perawatan komplikasi yang telah terjadi (WHO, 2023). Terdapat korelasi yang signifikan antara obesitas dan diabetes tipe 2. Individu yang mengalami obesitas memiliki resiko 4.99 kali lebih besar terkena diabetes tipe 2 dibandingkan pada individu yang tidak mengalami obesitas (Abbas, 2021).
Peptida Glucagon-like-1 (GLP-1) endogen adalah hormon inkretin yang memiliki peranan penting  dalam  mempertahankan  fungsi  pankreas  dan  mengatur  asupan  kalori  dengan  cara menurunkan nafsu makan yang berakibat terkendalinya bobot tubuh (Larsen, 2008). GLP-1 adalah hormon dalam usus yang disekresikan setelah masuknya makanan dan nutrien ke dalam tubuh. Peran utama  GLP-1  adalah  untuk  menstimulasi  insulin.  Reseptor  GLP-1  juga  terletak  pada  organ  selain pankreas seperti paru-paru, lambung, usus, ginjal, jantung dan otak yang juga memberikan manfaat lain seperti menurunkan resiko penyakit kardiovaskuler, merawat jantung setelah adanya kerusakan iskemik  (Muscogiuri et  al. ,  2014).  GLP-1  juga  diketahui  memiliki  potensi  100  kali  lebih  besar dibandingkan dengan glukagon dalam menstimulasi sekresi insulin oleh sel beta pankreas (Müller et al. , 2019).
Liraglutide  adalah  sebuah  agonis  reseptor  GLP-1  yang  penggunaanya  telah  disetujui  oleh FDA  untuk  menangani  diabetes  tipe  2  pada  tahun  2010  dan  obesitas  pada  tahun  2014,  dengan pemberian  satu  kali  sehari  secara  injeksi  (Lear et  al. ,  2019).  Pemberian  liraglutide  pada  pasien obesitas  dapat  menurunkan  kadar  HbA1c,  bobot  tubuh,  massa  lemak,  dan  lemak  visceral  secara signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol yang tidak mendapatkan terapi liraglutide (Chen et al. , 2016). Pemberian liraglutide dengan dosis 3 mg selama 8 minggu disertai dengan diet rendah kalori  dan  olahraga  pada  subyek  manusia  berhasil  menurunkan  berat  badan  dan  persentase kandungan  lemak  dalam  tubuh.  Diketahui  juga  liraglutide  dapat  meningkatkan  sensitivitas  insulin serta memelihara kesehatan pernafasan dan peredaran darah (Lundgren et al. , 2021).
Liraglutide diaplikasikan melalui rute injeksi subkutan yang rutin dilakukan setiap harinya dan  seringkali  menimbulkan  ketidaknyamanan  pada  pengguna.  Oleh  sebab  itu,  diperlukan  adanya inovasi  dalam  metode  pemberian  liraglutide  yang  tidak  menimbulkan  nyeri,  serta  diperlukan perubahan dalam teknologi formulasi yang memungkinkan sifat pelepasan yang diperlambat demi meningkatkan kenyamanan dan kepatuhan pasien (Wu et al. , 2016). Pemberian GLP-1 secara oral lebih  disukai,  namun  bioavailabilitas  yang  rendah  merupakan  kendala  utama  sehingga  diperlukan pengembangan lebih lanjut (Yin et al. , 2020) agar liraglutide dapat diberikan melalui rute oral. Review ini  dibuat  dengan  urgensi  memberikan  informasi  terkini  ( state  of  art )  mengenai pengembangan  sistem  penghantaran  baru  untuk  liraglutide  yang  tidak  hanya  mengutamakan efektivitas,  namun  juga  kenyamanan  pasien  pada  saat  penggunaan  berupa  alternatif  dari  bentuk injeksi harian, baik secara oral, subkutan lepas lambat atau topikal demi tercapainya tujuan terapi.

## METODE PENELITIAN
Penulisan  artikel  ini  dilakukan  melalui  studi  literatur  dari  berbagai  artikel  jurnal  yang  didapatkan melalui bantuan search engine Google, yang terdapat di NCBI, PubMed dan sumber lain yang
dilakukan  pada  bulan  Januari  –  April  2023.  Kata  kunci  yang  digunakan  oleh  penulis  adalah liraglutide,  GLP-1,  liposom, drug  delivery  of  liraglutide ,  diabetes  tipe  1,  diabetes  tipe  2.  Kriteria inklusi  dalam  pencarian  jurnal  ilmiah  untuk  menulis  artikel  ini  adalah  jurnal  ilmiah  nasional  dan internasional terindeks yang membahas mengenai liraglutide, sedangkan kriteria inklusinya adalah jurnal  dan  artikel  penelitian  yang  tidak  terindeks  serta  yang  tidak  membahas  aplikasi  teknologi farmasi terhadap liraglutide. Dari 30 jurnal ilmiah yang didapatkan, terdapat 19 jurnal ilmiah yang memenuhi kriteria.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Klasifikasi Diabetes
Diabetes  dapat  diklasifikasikan  dalam  beberapa  kategori  yaitu:  i)  diabetes  tipe  1  yang diakibatkan  oleh  kerusakan  sel  beta  pankreas,  biasanya  diakibatkan  oleh  kondisi  autoimun  yang menyebabkan penderita mengalami defisiensi insulin. Autoimun laten yang menyebabkan diabetes juga termasuk dalam kategori ini; ii) diabetes tipe 2 yang disebabkan oleh adanya penurunan sekresi insulin oleh sel beta secara progresif akibat resistensi insulin; iii) diabetes jenis lain yang disebabkan oleh kelainan genetik seperti sindrom diabetes pada bayi baru lahir atau anak-anak, radang pankreas atau dapat juga diinduksi oleh zat kimia (glukokortikoid, pengobatan HIV/AIDS, atau reaksi setelah transplantasi organ), dan iv) diabetes gestasional yang dialami oleh ibu hamil pada trimester ketiga (American Diabetes Association, 2021).

## Komplikasi Diabetes
Diabetes  melitus  merupakan  penyakit  dengan  ciri  utama  berupa  kondisi  hiperglikemia kronis, yang jika dibiarkan dan tidak terkontrol dapat menyebabkan banyak komplikasi dalam tubuh, berakibat  meningkatkan  resiko  mortalitas  dan  morbiditas.  Komplikasi  diabetes  terbagi  menjadi  2 jenis  yaitu  komplikasi  mikrovaskular  dan  makrovaskular.  Komplikasi  mikrovaskular  adalah kerusakan  pembuluh  darah  kecil  yang  terdapat  pada  retina,  sistem  saraf  tepi  dan  ginjal.  Secara makrovaskular,  kerusakan  yang  terjadi  adalah  pada  pembuluh  arteri  perifer,  arteri  koroner  dan pembuluh darah otak (Mezil, 2021).

## Terapi Farmakologis Diabetes
Pengobatan  lini  pertama  yang  diterima  oleh  pasien  diabetes  biasanya  berupa  terapi metformin disertai dengan adanya perubahan gaya hidup. Pengobatan lain seperti pemberian agonis reseptor glucagon-like  peptide 1  (GLP-1),  suatu  inhibitor  transporter  glukosa,  dengan  atau  tanpa metformin  dapat  diberikan  untuk  pasien  yang  beresiko  tinggi  mengalami  penyakit  jantung  dan gangguan  ginjal  kronis.  Pemberian  insulin  dilakukan  ketika  terjadi  penurunan  berat  badan  pada pasien atau adanya kondisi hiperglikemia yang menetap disertai dengan kadar A1C dalam darah yang sangat tinggi (American Diabetes Association, 2022).

## Pengertian GLP-1, Liraglutide dan Mekanisme Aksinya
GLP-1 adalah hormon yang disekresikan oleh usus sebagai respon terhadap adanya makanan dalam saluran pencernaan. GLP-1 akan berinteraksi dengan reseptor GLP-1 yang banyak terekspresi pada  berbagai  jaringan  termasuk  pankreas,  hati,  otak  dan  saluran  cerna.  Respon  GLP-1  adalah meningkatkan sekresi insulin dari sel beta pankreas dan aktivitasnya berbanding lurus dengan kadar glukosa. Mekanisme GLP-1 tersebut dapat mengontrol kadar gula darah pada pasien diabetes tipe 2. GLP-1 juga dapat menghambat sekresi glukagon dari sel alfa pankreas, sehingga menurunkan kadar glukosa  secara  lebih  lanjut.  GLP-1  diketahui  memiliki  efek  penurunan  kecepatan  pengosongan lambung, sehingga menurunkan nafsu makan yang berujung pada penurunan berat badan ((Drucker, 2018).
Jumlah  GLP-1  di  dalam  tubuh  dikontrol  oleh  DPP-4  (Dipeptidil  Peptidase-4).  DPP-4 menyebabkan  GLP-1  terdegradasi  sehingga  bioavailabilitas  dan  aktivitasnya  di  dalam  tubuh menurun.  Interaksi  antara  GLP-1  dan  DPP-4  diketahui  mempengaruhi  fungsi  metabolik  dan perkembangan  penyakit  diabetes.  Pemberian  terapi  inhibitor  DPP-4  menyebabkan  meningkatnya GLP-1 dalam tubuh sehingga gula darah menjadi terkontrol. Liraglutide adalah agonis reseptor GLP- 1 yang digunakan sebagai salah satu terapi diabetes tipe 2. Tidak seperti GLP-1, liraglutide bersifat resisten  terhadap  degradasi  akibat  DPP-4,  sehingga  memiliki  waktu  sirkulasi  yang  lebih  panjang dibandingkan dengan GLP-1 (Nauck, 2011). Mekanisme kerja GLP-1 dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1. Diagram kaitan GLP-1 dengan DPP4. Keberadaan analog GLP-1 akan mengaktifkan aksi GLP-1, sedangkan DPP4 akan menghambat aksi GLP-1 (Janardhan and Sastry, 2014)

## Pemakaian Liraglutide
Liraglutide digunakan  satu kali setiap harinya dengan cara injeksi subkutan  (Peterson and Pollom, 2010). Pemberian obat melalui rute injeksi subkutan dapat menimbulkan nyeri pada tempat penyuntikan, yang merupakan efek samping yang sering terjadi pada pemberian obat biologis. Rasa nyeri  ini  dapat  menjadi  masalah  bagi  sebagian  penggunanya  (St  Clair-Jones et  al. ,  2020).  Fakta bahwa  obat-obat  protein  dan  peptida  memiliki  waktu  paruh  dalam  plasma  yang  pendek  membuat obat-obat  peptida  membutuhkan  penggunaan  yang  berulang,  yang  dapat  mengakibatkan berkurangnya  tingkat  kepatuhan  pasien.  Pemberian  melalui  rute  oral  merupakan  alternatif  yang menjanjikan namun terkendala oleh lingkungan saluran pencernaan yang tidak menguntungkan bagi obat peptida dan keberadaan lapisan pelindung epitel pada usus (Chen et al. , 2022). Peptida dengan ukuran besar seperti insulin, glukagon dan sekretin dalam cairan lambung dan usus manusia dapat dimetabolisme  dengan  cepat  (Wang et  al. ,  2015).  Adanya  kendala  tersebut  mendorong  banyak peneliti untuk membuat suatu cara pemberian yang nyaman dan efektif.

## Perkembangan Sistem Penghantaran Liraglutide Saat Ini
Beberapa penelitian yang telah dilakukan sebagai upaya untuk pemberian liraglutide kepada pasien dengan tetap mempertimbangkan kenyamanan dan/atau frekuensi pemberian liraglutide dapat dilihat pada tabel I.

## Nanopartikel Lipid
Sistem  penghantaran  obat  berbasis  nanopartikel  secara  masif  banyak  diteliti  untuk mengenkapsulasikan  obat-obatan  peptida  yang  ditujukan  untuk  pemakaian  oral.  NLC ( Nanostructured  lipid  carriers )  telah  berhasil  diformulasikan  sebagai  sistem  penghantaran  untuk liraglutide  dan  exenatide  dengan  persen  efisiensi  penjerapan  sebesar  95,4  %  untuk  liraglutide  dan sebesar  87,5%  untuk  exenatide  (Shrestha et  al. ,  2018).  NLC  yang  dihasilkan  dalam  penelitian tersebut  bersifat  responsif  terhadap  pH. NLC  melepaskan  peptida  yang  terenkapsulasi  jika  berada pada  pH  6,8  di  dalam  usus  sehingga  obat  peptida  yang  dienkapsulasi  NLC  dapat  terhindar  dari paparan pH asam selama berada di lambung.
Berdasarkan uji in vitro , NLC berhasil meningkatkan permeasi exenatide melewati membran satu lapis sel Caco-2 secara signifikan jika dibandingkan dengan exenatide yang tidak dienkapsulasi oleh  NLC  (Shrestha et  al. ,  2018).  Terdapat  kekurangan  pada  sistem  NLC  yaitu  walaupun  dapat terpermeasi  melewati  sel  Caco-2,  NLC  tidak  dapat  menembus  dan  melewati  jaringan  epitel  usus manusia dalam uji ex vivo karena NLC terperangkap pada membran mukosa yang melapisi dinding usus.
Tabel I. Jenis-jenis sistem penghantaran liraglutide yang telah dikembangkan beserta temuan yang didapatkan.
No Jenis Material/Sediaan Rute Hasil/temuan Referensi 1 Nanopartikel lipid Per oral Memiliki  nilai  efisiensi  penjerapan sebesar 95,4%; Meningkatkan absorpsi liraglutide secara in-vitro Melindungi  liraglutide  dari  paparan pH asam di lambung (Shrestha et al. , 2018) 2 Liposom Subkutan Memperpanjang durasi efek pengontrolan  kadar  gula  darah  yaitu selama 192 jam. (Zhang et al. , 2016) 3 Liposom Per oral Meningkatkan  penetrasi  liraglutide menembus mukosa usus. (Ding et al. , 2023) 4 Nanopartikel kitosan Per oral Meningkatkan  bioavailabilitas  oral liraglutide; Retensi  liraglutide  di  dalam  saluran pencernaan meningkat hingga 12 jam; Memberikan profil extended release; Menghindari  degradasi  liraglutide pada cairan lambung; Bersifat Mukoadhesif. (Wang et al. , 2019);
(Shi et  al. ,  2021);
(Shamekhi et al. , 2018); (Ziebarth and Mainardes, 2023) 5 Nanopartikel Siklodekstrin Per oral Menunjukkan efek farmakologis yang setara dengan liraglutide yang diberikan secara subkutan (Presas et al. , 2021) 6 Polimer PLGA ( Poly-lactic-co- glycolic-acid ) Per-oral Meningkatkan cellular uptake liraglutide, melindungi dari lisosom; Meningkatkan permeabilitas liraglutide melalui usus. (Liang et  al. ,  2022); (Ismail et  al. ,  2019);
(Wu et al. , 2022)
7 Polimer PLGA ( Poly-lactic-co- glycolic-acid ) Subkutan Mengurangi interval pemberian liraglutide menjadi satu kali penggunaan untuk 25 hari (Icart et al. , 2019) 8 Nanokapsul Per oral Meningkatkan  endositosis  melalui jalur clathrin-caveolin melalui  sel goblet pada usus Melindungi liraglutide dari lisosom (Yin et al. , 2020); (Jin et al. , 2012);
(Xu et al. , 2018)
9 Injectable Hydrogel Subkutan Mempertahankan  efek  farmakologis selama 1 minggu (Chen et al. , 2016) 10 Microneedle Topikal Menunjukkan  efek sustained  release selama 15 hari Menunjukkan  efek  yang  sebanding dengan  liraglutide  yang  diberikan melalui rute injeksi Pemakaian harian menunjukkan penurunan  berat  badan  pada  tikus obesitas (Rabiei et al. , 2021); (You et al. , 2023);
(Juhng et al. , 2023)

## Liposom
Liposom  adalah  vesikel  berbentuk  bulat  yang  terdiri  dari  satu  atau  lebih  lipid  bilayer. Liposom  banyak  digunakan  untuk  menghantarkan  obat  ke  tempat  aksi  obat  di  dalam  tubuh (Akbarzadeh et  al. ,  2013).  Enkapsulasi  liraglutide  menggunakan  liposom  dapat  memperpanjang durasi  efek  penurunan  kadar  gula  darah,  seperti  yang  ditunjukkan  oleh  Lrg-MVLs  ( liraglutide- loaded  multivesicular  liposomes )  yang  berhasil  dibuat  oleh  Zhang et  al. (2016).  Liposom  yang mengenkapsulasi liraglutide tersebut berukuran 6.69 μM dan memiliki persen efisiensi penjerapan sebesar 82.23%. Hasil uji in vivo pada tikus menunjukkan bahwa Lrg-MVLs dapat memberikan efek
penurunan  kadar  glukosanya  hingga  mencapai  satu  minggu  (192  jam)  setelah  pemberian  secara subkutan.
Liposom juga dimanfaatkan sebagai penghantaran liraglutide melalui jalur pemberian oral. (Ding et al. , 2023) berhasil membuat sistem  penghantaran liraglutide menggunakan  liposom yang dilapisi dengan protein BSA ( Bovine Serum Albumin ) serta dikonjugasikan dengan peptida sintetik untuk  meningkatkan  penetrasi  liposom  terhadap  membrane  mukosa  usus,  sehingga  meningkatkan absorbsinya melalui rute oral. Bentuk desain liposom tersebut dapat dilihat pada Gambar 2.
Gambar 2. Liposom Protein Corona (Ding et al. , 2023).

## Nanopartikel Kitosan
Kitosan adalah material biopolimer yang memiliki muatan positif dan mampu berinteraksi dengan  sel  epitel  usus.  Kitosan  telah  digunakan  secara  luas  dalam  penelitian  dan  pengembangan sistem  penghantaran  obat  secara  oral  (Wang et  al. ,  2019). Pemanfaatan  kitosan  sebagai  pembawa ( carrier ) liraglutide dilaporkan dapat meningkatkan bioavailabilitas liraglutide sebesar 2,53 kali lipat dibandingkan  dengan  liraglutide  tanpa  enkapsulasi  yang  diberikan  secara  oral.  Liraglutide  yang terenkapsulasi dalam kitosan juga dapat bertahan/teretensi di dalam saluran pencernaan selama 12 jam,  yang  memungkinkan  meningkatnya  jumlah  liraglutide  yang  terabsorbsi  (Shi et  al. ,  2021). Kitosan  yang  digunakan  juga  dapat  diberikan  bahan  penyalut  berupa  kalsium  alginat  untuk memberikan profil pelepasan obat yang diperlambat (Shamekhi et al. , 2018).
Liraglutide  yang  dienkapsulasi  kitosan  diketahui  mampu  terhindar  dari  degradasi  akibat asam pada percobaan menggunakan cairan lambung dan usus buatan (Ziebarth and Mainardes, 2023) bersifat mukoadhesif, serta mampu membuka tight junctions yang berada di antara sel epitel usus, sehingga penyerapannya  lebih baik dibandingkan dengan tablet dan serbuk konvensional. Kitosan bersifat  sensitif  terhadap  pH.  Stabilitas  kitosan  dipengaruhi  oleh  pH  lingkungan  sehingga  kitosan dapat mengalami disintegrasi dan melepaskan senyawa yang dibawanya (Sung et al. , 2012).

## Nanopartikel Siklodekstrin
Siklodekstrin adalah oligosakarida alami yang sering dimanfaatkan sebagai eksipien dalam formulasi  obat  dan  memiliki  profil  toksikologis  yang  aman.  Siklodekstrin  dapat  dimanfaatkan sebagai sistem penghantaran obat (O’Mahony et al. , 2012). Penjerapan molekul dengan siklodekstrin diketahui dapat meningkatkan uptake selulernya, contohnya bila diterapkan sebagai penjerap insulin (Presas et  al. ,  2021) dan small  interfering RNA  (siRNA)  (O’Mahony et  al. ,  2012).  (Presas et  al. , 2021)  mengembangkan  sistem  penghantaran  obat  berupa  siklodekstrin  yang  dimodifikasi  dengan penambahan gugus kation dan rantai lemak. Modifikasi tersebut menambahkan sifat amfifilik pada siklodekstrin  sehingga  dapat  membentuk  kompleks  dengan  liraglutide  yang  terenkapsulasi  di dalamnya.
Pemberian liraglutide yang dienkapsulasi siklodekstrin secara oral diketahui memiliki efek penurunan  gula  darah  yang  sama  kuat  dibandingkan  dengan  efek  penurunan  gula  darah  yang didapatkan setelah pemberian liraglutide secara injeksi subkutan. Penelitian tersebut menggunakan PBS dan siklodekstrin tanpa liraglutide sebagai plasebo. Hasil menunjukkan bahwa pemberian PBS dan  siklodekstrin  tanpa  liraglutide  tidak  menunjukkan  adanya  penurunan  kadar  gula  darah  yang bermakna.
Polimer PLGA ( Poly- lactic-co-glycolic acid )
Polimer PLGA adalah kopolimer dari asam polilaktat (PLA) dan poli asam glikolat (PGA). PLGA dapat diproses menjadi berbagai bentuk dan ukuran, sehingga dapat mengenkapsulasi molekul dalam berbagai ukuran. PLGA dapat larut dalam banyak jenis pelarut yang sering digunakan,
misalnya tetrahydrofuran, aseton dan etil asetat. PLGA mengalami biodegradasi di dalam air dengan adanya  hidrolisis  pada  ikatan  ester.  Keberadaan  gugus  metil  pada  PLA  mengakibatkan  senyawa tersebut  lebih  hidrofobik  dibandingkan  dengan  PGA,  sehingga  kopolimer  PLGA  menyerap  lebih sedikit  air  dan  terdegradasi  dengan  lambat  (Hirenkumar  and  Steven,  2012).  Liang et  al. ,  (2022) berhasil membuat nanopartikel PLGA yang dapat terkikis secara perlahan ( self - ablating ) di dalam tubuh.
Nanopartikel  PLGA  tersebut  dimodifikasi  menggunakan  fosfatidilkolin  dan  digunakan sebagai  penghantar  liraglutide  yang  diberikan  melalui  rute  oral.  Lapisan  fosfatidilkolin  berfungsi untuk  melindungi    bagian  inti  nanopartikel  ketika  berhadapan  dengan  lisosom  setelah  masuk  ke dalam  sel.  Diketahui cellular uptake dari  liraglutide  yang  terenkapsulasi  PLGA  lebih  tinggi dibandingkan  dengan  liraglutide  yang  dienkapsulasi  oleh  nanopartikel  lain.  PLGA  juga  diketahui mampu meningkatkan permeabilitas liraglutide sebesar 1,5 kali lipat saat melintasi kultur sel Caco- 2 dibandingkan dengan liraglutide dalam bentuk larutan tanpa terenkapsulasi pada uji in vitro (Ismail et  al. ,  2019).  Nanopartikel  PLGA  yang  mengenkapsulasi  liraglutide  dapat  dimodifikasi  dengan penambahan  senyawa  biologis,  misalnya  derivat  kolesterol  untuk  memungkinkan  nanopartikel PLGA  liraglutide  masuk  menembus  lapisan  epitel  usus  secara  transitosis,  sehingga  dapat meningkatkan absorpsi liraglutide yang diberikan secara oral (Wu et al. , 2022).
Liraglutide  yang  dienkapsulasi  polimer  PLGA  juga  dapat  diformulasikan  dalam  bentuk emulsi  ganda  yang  diberikan  secara  subkutan  dengan  ukuran  partikel  sekitar  30  –  50 µm. Emulsi ganda mikropartikel PLGA yang mengenkapsulasi liraglutide berhasil dibuat oleh (Icart et al. , 2019) dan diketahui mampu mengontrol kadar gula darah pasien diabetes selama 25 hari setelah satu kali pemberian obat secara subkutan. Hal ini dapat meminimalkan frekuensi penyuntikan pada pasien.

## Nanokapsul
Yin et  al. (2020)  berhasil  menemukan  sebuah  sistem  penghantaran  liraglutide  berbentuk nanokapsul  untuk  pemberian  secara  oral.  Nanokapsul  yang  dibuat  terdiri  dari  bagian  inti  dan cangkang ( core - shell atau disebut juga COS) menggunakan poli-N-(2-hidroksipropil) metakrilamid (pHPMA)  sebagai  cangkang  dan  menggunakan  kompleks  kitosan-liraglutide  sebagai  inti. Nanokapsul  tersebut  dikonjugasikan  dengan CSK ,  sebuah  rantai  peptida  yang  terdiri  dari  susunan asam  amino  CSKSSDYQC  (Sistein-Serin-Lisin-Serin-Serin-Asam  aspartat-Tirosin-Glutamin- Sistein) serta hemagglutinin-2 (HA2). CSK mampu meningkatkan endositosis melalui jalur clathrin dan caveolin oleh sel goblet yang terdapat pada usus (Jin et al. , 2012), sedangkan hemagglutinin-2 mampu mendestabilisasi membran lisosom dan memungkinkan nanokapsul untuk lepas dari lisosom (Xu et  al. ,  2018)  sehingga  menghindari  terdegradasinya  liraglutide  oleh  lisosom.  Mekanisme pelepasan nanokapsul liraglutide dapat dilihat pada Gambar 3.
Gambar 3. Mekanisme pelepasan liraglutide dari nanokapsul, keberadaan hemagglutinin-2 membuat nanokapsul terhindar dari degradasi oleh lisosom (Yin et al. , 2020)

## Injectable Hydrogel
Hidrogel dapat dimanfaatkan sebagai sistem penghantaran liraglutide karena memiliki sifat biodegradable  dan  sensitif  terhadap  suhu.  Hidrogel  yang  berhasil  dibuat  oleh  (Chen et  al. ,  2016) dapat mempertahankan efek farmakologis liraglutide selama 1 minggu sejak waktu pemberian secara subkutan. Hidrogel tersebut terbuat dari campuran PEG dengan polimer polyester dan dimanfaatkan sebagai  sistem  penghantaran  liraglutide.  Hidrogel  yang  dihasilkan  berbentuk  larutan  stabil  ketika berada pada suhu ruang, namun akan berubah menjadi bentuk gel ketika masuk ke dalam tubuh akibat adanya  kontak  dengan  suhu  tubuh.  Hidrogel  yang  terbentuk  di  dalam  tubuh  akan  melepaskan liraglutide secara perlahan seiring dengan terdegradasinya hidrogel di dalam tubuh.

## Microneedle
Salah satu penghantaran liraglutide yang sedang banyak dikembangkan adalah microneedle. Microneedle adalah jarum berukuran sangat kecil yang dapat menghantarkan obat ke dalam aliran darah dengan rasa sakit yang minimal. DMN ( Dissolving Microneedle ) merupakan sebuah alternatif yang menjanjikan untuk menggantikan pemberian liraglutide secara subkutan. (Rabiei et al. , 2021) menggabungkan keunggulan nanopartikel dengan DMN. Liraglutide terlebih dahulu dienkapsulasi dengan  PLGA  kemudian  diaplikasikan  menggunakan  DMN.  DMN  akan  larut  di  dalam  kulit  dan melepaskan obat yang terkandung. Penggunaan DMN sebagai penghantar liraglutide menunjukkan profil pelepasan liraglutide yang diperlambat, yaitu 15 hari.
Penelitian lain mengenai microneedle dilakukan oleh (You et al. , 2023). Jenis microneedle yang  dibuat  adalah Egg  microneedle (EMN).  EMN  mampu  mempertahankan  obat  di  dalam microneedle dan  secara  perlahan-lahan  melepaskan  liraglutide,  meniru  peran  albumin  dalam  telur ayam.  Efek  yang  dihasilkan  serupa  dengan  pemberian  secara  subkutan.  (Juhng et  al. ,  2023)  juga berhasil  membuat microneedle dari  asam  hialuronat  yang  mengenkapsulasikan  liraglutide. Pemberian  harian microneedle tersebut  secara  topikal  diketahui  mampu  menurunkan  berat  badan pada tikus obesitas.

## KESIMPULAN
Berdasarkan  studi  literatur,  terdapat  beberapa  sistem  penghantaran  liraglutide  yang  menjanjikan, yaitu nanopartikel lipid, liposom, kitosan, PLGA, nanokapsul, hidrogel dan microneedle yang dapat dikembangkan  sebagai  bentuk  alternatif  dari  injeksi  subkutan  harian  pada  terapi  liraglutide  untuk menangani diabetes dan obesitas. Hasil penelitian yang telah ada diharapkan dapat digunakan sebagai dasar dalam mengembangkan setiap formula yang ada ke tahap selanjutnya dengan harapan dapat segera diaplikasikan pada kalangan masyarakat luas.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih  pada  Fakultas  Farmasi  Universitas  Sanata  Dharma,  tempat penulis berkarya, atas segala dorongan dan dukungan yang diberikan.

## DAFTAR PUSTAKA
Abbas,  A.,  2021.  View  of  Meta  Analysis  of  the  Relationship  of  Obesity  with  Type  2  Diabetes Mellitus in Indonesia. STRADA Jurnal Ilmiah Kesehatan.
Akbarzadeh,  A.,  Rezaei-Sadabady,  R.,  Davaran,  S.,  Joo,  S.W.,  Zarghami,  N.,  Hanifehpour,  Y., Samiei, M., Kouhi, M., Nejati-Koshki, K., 2013. Liposome: Classification, preparation, and applications. Nanoscale Res Lett. https://doi.org/10.1186/1556-276X-8-102
Chen, G., Kang, W., Li, W., Chen, S., Gao, Y., 2022. Oral delivery of protein and peptide drugs: From non-specific formulation approaches to intestinal cell targeting strategies. Theranostics. https://doi.org/10.7150/thno.61747
Chen,  Y.,  Luan,  J.,  Shen,  W.,  Lei,  K.,  Yu,  L.,  Ding,  J.,  2016.  Injectable  and  Thermosensitive Hydrogel  Containing  Liraglutide  as  a  Long-Acting  Antidiabetic  System.  ACS  Appl  Mater Interfaces. https://doi.org/10.1021/acsami.6b09415
Ding, R., Zhao, Z., He, J., Tao, Y., Zhang, H., Yuan, R., Sun, K., Shi, Y., 2023. Preparation, Drug Distribution,  and  In  Vivo  Evaluation  of  the  Safety  of  Protein  Corona  Liposomes  for Liraglutide Delivery. Nanomaterials 13. https://doi.org/10.3390/nano13030540
Drucker, D.J., 2018. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide- 1. Cell Metab 27, 740–756. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.03.001
Federation,  I.D.,  2021.  IDF  Diabetes  Atlas  Tenth  edition  2021  [WWW  Document].  International Diabetes Federation.
Hirenkumar,  M.,  Steven,  S.,  2012.  Poly  Lactic-co-Glycolic  Acid  (PLGA)  as  Biodegradable
Controlled Drug Delivery Carrier. Polymers (Basel).
https://doi.org/10.3390/polym3031377.Poly
Icart, L.P., Souza, F.G. de, Lima, L.M.T.R., 2019. Sustained release and pharmacologic evaluation of  human  glucagon-like  peptide-1  and  liraglutide  from  polymeric  microparticles.  J Microencapsul 36, 747–758. https://doi.org/10.1080/02652048.2019.1677795
Ismail, R., Bocsik, A., Katona, G., Gróf, I., Deli, M.A., Csóka, I., 2019. Encapsulation in polymeric nanoparticles  enhances  the  enzymatic  stability  and  the  permeability  of  the  glp-1  analog, liraglutide,  across  a  culture  model  of  intestinal  permeability.  Pharmaceutics  11,  1–13. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics11110599
Janardhan,  S.,  Sastry,  G.,  2014.  Dipeptidyl  Peptidase  IV  Inhibitors:  A  New  Paradigm  in  Type  2
Diabetes Treatment. Curr Drug Targets.
https://doi.org/10.2174/1389450115666140311102638
Jin, Y., Song, Y., Zhu, X., Zhou, D., Chen,  C., Zhang, Z., Huang, Y., 2012. Goblet cell-targeting nanoparticles  for  oral  insulin  delivery  and  the  influence  of  mucus  on  insulin  transport. Biomaterials 33, 1573–1582. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2011.10.075
Juhng,  S., Song, J., You, J., Park, J., Yang,  H., Jang, M., Kang, G., Shin, J., Ko, H.W., Jung, H., 2023.  Fabrication  of  liraglutide-encapsulated  triple  layer  hyaluronic  acid  microneedles (TLMs) for the treatment of obesity. Lab Chip. https://doi.org/10.1039/d2lc01084d
Larkin,  H.,  2023.  More  Adolescents  and  Young  Adults  Developing  Type  2  Diabetes  Around  the World. JAMA. https://doi.org/10.1001/jama.2022.23553
Larsen, P.J., 2008. Mechanisms behind GLP-1 induced weight loss. Br J Diabetes Vasc Dis 8, S34–
S41. https://doi.org/10.1177/1474651408100525
Lear, S., Amso, Z., Shen, W., 2019. Engineering PEG-fatty acid stapled, long-acting peptide agonists for G protein-coupled receptors, in: Methods in Enzymology. https://doi.org/10.1016/bs.mie.2019.02.008 Liang, Y., Ding, R., Wang, H., Liu, L., He, J., Tao, Y., Zhao, Z., Zhang, J., Wang, A., Sun, K., Li, Y., Shi, Y., 2022. Orally administered intelligent self-ablating nanoparticles: a new approach to improve drug cellular uptake and intestinal absorption. Drug Deliv. https://doi.org/10.1080/10717544.2021.2023704
Lundgren, J.R., Janus, C., Jensen, S.B.K., Juhl, C.R., Olsen, L.M., Christensen, R.M., Svane, M.S., Bandholm, T., Bojsen-Møller, K.N., Blond, M.B., Jensen, J.-E.B., Stallknecht, B.M., Holst, J.J.,  Madsbad,  S.,  Torekov,  S.S.,  2021.  Healthy  Weight  Loss  Maintenance  with  Exercise, Liraglutide, or Both Combined. New England Journal of Medicine. https://doi.org/10.1056/nejmoa2028198
Mezil, S.A., 2021. Complication of Diabetes Mellitus Complication of Diabetes Mellitus. Ann Rom Soc Cell Biol.
Müller, T.D., Finan, B., Bloom, S.R., D’Alessio, D., Drucker, D.J., Flatt, P.R., Fritsche, A., Gribble, F., Grill, H.J., Habener, J.F., Holst, J.J., Langhans, W., Meier, J.J., Nauck, M.A., Perez-Tilve, D., Pocai, A., Reimann, F., Sandoval, D.A., Schwartz, T.W., Seeley, R.J., Stemmer, K., Tang- Christensen, M., Woods, S.C., DiMarchi, R.D., Tschöp, M.H., 2019. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2019.09.010
Muscogiuri,  G.,  Cignarelli,  A.,  Giorgino,  F.,  Prodram,  F.,  Santi,  D.,  Tirabassi,  G.,  Balercia,  G., Modica, R., Faggiano, A., Colao, A., 2014. GLP-1: Benefits beyond pancreas. J Endocrinol Invest. https://doi.org/10.1007/s40618-014-0137-y
Nauck, M.A., 2011. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus: Properties, functions, and clinical implications. American Journal of
Medicine. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2010.11.002
O’Mahony, A.M., Godinho, B.M.D.C., Ogier, J., Devocelle, M., Darcy, R., Cryan, J.F., O’Driscoll, C.M., 2012. Click-modified cyclodextrins  as  nonviral  vectors for neuronal  siRNA delivery. ACS Chem Neurosci. https://doi.org/10.1021/cn3000372
Peterson, G.E., Pollom, R.D., 2010. Liraglutide in clinical practice: Dosing, safety and efficacy. Int J Clin Pract. https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2010.02498.x
Presas, E., Tovar, S., Cuñarro, J., O’Shea, J.P., O’Driscoll, C.M., 2021. Pre-Clinical Evaluation of a Modified Cyclodextrin-Based Nanoparticle for Intestinal Delivery of Liraglutide. J Pharm Sci. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2020.10.058
Rabiei,  M.,  Kashanian,  S.,  Bahrami,  G.,  Derakhshankhah,  H.,  Barzegari,  E.,  Samavati,  S.S., McInnes,  S.J.P.,  2021.  Dissolving  microneedle-assisted  long-acting  Liraglutide  delivery  to control  type  2  diabetes  and  obesity.  European  Journal  of  Pharmaceutical  Sciences  167, 106040. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2021.106040
Shamekhi,  F.,  Tamjid,  E.,  Khajeh,  K.,  2018.  Development  of  chitosan  coated  calcium-alginate nanocapsules  for  oral  delivery  of  liraglutide  to  diabetic  patients.  Int  J  Biol  Macromol. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2018.08.078
Shi, Y., Yin, M., Song, Y., Wang, T., Guo, S., Zhang, X., Sun, K., Li, Y., 2021. Oral delivery of liraglutide-loaded Poly-N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide/chitosan nanoparticles: Preparation, characterization, and pharmacokinetics. J Biomater Appl. https://doi.org/10.1177/0885328220947889
Shrestha, N., Bouttefeux, O., Vanvarenberg, K., Lundquist, P., Cunarro, J., Tovar, S., Khodus, G., Andersson, E., Keita, Å. V., Gonzalez Dieguez, C., Artursson, P., Préat, V., Beloqui, A., 2018. The stimulation of GLP-1 secretion and delivery of GLP-1 agonists: Via nanostructured lipid carriers. Nanoscale. https://doi.org/10.1039/c7nr07736j
St  Clair-Jones,  A.,  Prignano,  F.,  Goncalves,  J.,  Paul,  M.,  Sewerin,  P.,  2020.  Understanding  and Minimising  Injection-Site  Pain  Following  Subcutaneous  Administration  of  Biologics:  A Narrative Review. Rheumatol Ther. https://doi.org/10.1007/s40744-020-00245-0
Sung, H.W., Sonaje, K., Liao, Z.X., Hsu, L.W., Chuang, E.Y., 2012. PH-responsive nanoparticles shelled with chitosan for oral delivery of insulin: From mechanism to therapeutic applications. Acc Chem Res. https://doi.org/10.1021/ar200234q
Wang,  J.,  Yadav,  V.,  Smart,  A.L.,  Tajiri,  S.,  Basit,  A.W.,  2015.  Toward  oral  delivery  of biopharmaceuticals: An assessment of the gastrointestinal stability of 17 peptide drugs. Mol Pharm. https://doi.org/10.1021/mp500809f
Wang, Xiaoying, Guo, Y., Qiu, L., Wang, Xiaying, Li, T., Han, L., Ouyang, H., Xu, W., Chu, K., 2019.  Preparation  and  evaluation  of  carboxymethyl  chitosan-rhein  polymeric  micelles  with synergistic  antitumor  effect  for  oral  delivery  of  paclitaxel.  Carbohydr  Polym. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2018.10.096
Wu,  J.,  Williams,  G.R.,  Branford-White,  C.,  Li,  H.,  Li,  Y.,  Zhu,  L.M.,  2016.  Liraglutide-loaded poly(lactic-co-glycolic  acid)  microspheres:  Preparation  and  in  vivo  evaluation.  European Journal of Pharmaceutical Sciences. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2016.06.018
Wu, R., Wu, Z., Xing,  L., Liu, X., Wu, L., Zhou, Z., Li,  L., Huang, Y., 2022. Mimicking  natural cholesterol assimilation to elevate the oral delivery of liraglutide for type II diabetes therapy. Asian J Pharm Sci. https://doi.org/10.1016/j.ajps.2022.08.002
Xu, Y., Zheng, Y., Wu, L., Zhu, X., Zhang, Z., Huang, Y., 2018. Novel Solid Lipid Nanoparticle with Endosomal Escape Function for Oral Delivery of Insulin. ACS  Appl Mater  Interfaces. https://doi.org/10.1021/acsami.8b00507
Yin, M., Song, Y., Guo, S., Zhang, X., Sun,  K., Sun, K., Li, Y., Li, Y.,  Shi, Y., 2020. Intelligent Escape  System  for  the  Oral  Delivery  of  Liraglutide:  A  Perfect  Match  for  Gastrointestinal Barriers. Mol Pharm. https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.9b01307
You, J., Juhng, S., Song, J., Park, J., Jang, M., Kang, G., Yang, H., Min, H.S., Shin, J., Lee, S., Ko, H.W., Jung, H., 2023. Egg Microneedle for Transdermal Delivery of Active Liraglutide. Adv Healthc Mater. https://doi.org/10.1002/adhm.202202473
Zhang, L., Ding, L., Tang, C., Li, Y., Yang, L., 2016. Liraglutide-loaded multivesicular liposome as a  sustained-delivery  reduces  blood  glucose  in  SD  rats  with  diabetes.  Drug  Deliv. https://doi.org/10.1080/10717544.2016.1180723
Ziebarth, J., Mainardes, R.M., 2023. Preparation, characterization and in vitro evaluation of chitosan nanoparticles  for  the  oral  delivery  of  GLP-1  analog  liraglutide.  J  Therm  Anal  Calorim. https://doi.org/10.1007/s10973-022-11909-0