Korespondensi: Nova Hasani Furdiyanti, S.Farm., Apt. Magister Farmasi Klinik, Universitas Gadjah Mada Jl. Sekip Utara, Yogyakarta

## EVALUASI DOSIS WARFARIN DAN HASIL TERAPINYA PADA PASIEN RAWAT JALAN

## EVALUATION OF WARFARIN DOSING AND ITS CLINICAL OUTCOME IN OUTPATIENTS
Nova Hasani Furdiyanti 1) , I Dewa Putu Pramantara 2) , Djoko Wahyono 3) 1) Magister Farmasi Klinik, Universitas adjah Mada.
2) RSUP dr. Sardjito Yogyakarta
3) Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada

## ABSTRAK
Penggunaan  warfarin  dimonitor  berdasarkan  efek  farmakodinamik  dari prothrombin  time (PT)  melalui  nilai international normalized ratio (INR). Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perkiraan kadar warfarin dalam darah pasien, hasil terapi pasien yang mendapat terapi warfarin dilihat dari nilai INR, dan mengetahui korelasi antara perkiraan kadar warfarin dengan hasil terapi. Penelitian ini adalah penelitian observasional retrospektif  yang bersifat deskriptif dan korelatif. Subjek penelitian adalah pasien rawat jalan yang mendapat terapi warfarin oral di RSUP dr. Sardjito pada Jnuari 2011 sampai Oktober 2013. Perkiraan kadar warfarin dihitung berdasarkan rumus farmakokinetika, sedangkan analisis korelasi dilakukan dengan analisis korelatif Spearman. Hasil penelitian pada 86 subjek penelitian menunjukkan perkiraan kadar warfarin rata-rata pada keadaan tunak atau pada bulan ke-1 rata-rata sebesar 0,658 ± 0,315 mg/L, nilai   rata-rata sebesar 0,135 ± 0,065 mg/L, dan nilai  rata-rata sebesar 0,802 ± 0,384 mg/L. Hasil pemeriksaan INR menunjukkan 54 pasien (62,79%) yang rata-rata diberi warfarin dosis 2,15 ± 0,74 mg per hari,  tidak mencapai target INR. Nilai INR yang dicapai rata-rata sebesar 1,29 ± 0,30, dengan jangkauan INR 0,90 – 1,93. Sisanya sebanyak 32 pasien (37,21%) yang rata-rata diberi warfarin dosis 2,41 ± 0,80 mg per hari, mencapai target INR rata-rata sebesar 3,10 ± 0,93, dengan jangkauan nilai INR 2,01 - 5,30. Korelasi antara perkiraan kadar warfarin dalam darah dengan nilai INR tidak bermakna dengan nilai p = 0,180 (p > 0,05), sedangkan nilai koefisien korelasi sebesar 0,146 menunjukkan arah korelasi positif dengan kekuatan korelasi yang sangat lemah.
Kata kunci : warfarin, kadar dalam darah, dosis, INR

## ABSTRACT
Warfarin  is  monitored  based  on  the  pharmacodynamic  effect  from prothrombin  time (PT)  through international  normalized ratio (INR) value. This study aimed to estimate the plasma concentration of warfarin, the patient’s clinical outcome seen from INR value, and to determine the correlation of warfarin plasma concentration with INR. This study was an observational retrospective study with descriptive and correlative design. The subject of this study was outpatients who had received oral warfarin at dr. Sardjito hospital Yogyakarta from Januari 2011 sampai Oktober 2013. The estimated plasma concentration of warfarin was count based on pharmacocinetics equation, and correlation between warfarin concentration and INR was assessed by Spearman analysis. The mean estimated plasma concentration of warfarin at steady state of 86 patients within 1 month of warfarin use was 0,658 ± 0,315 mg/L, mean minimum concentration at steady state was 0,135 ± 0,065 mg/L, and mean maximum concentration at steady state () was 0,802 ± 0,384 mg/L. Forty four patients (62,79%) who had received warfarin dose 2,15 ± 0,74 mg per day, didn’t reach INR target (average INR was 1,29 ± 0,30, which range 0,90 – 1,93). Thirty two patients (37,21%) who had received warfarin dose 2,41 ± 0,80 mg per day, reached INR target (3,10 ± 0,93), which range 2,01 - 5,30. The correlation of warfarin plasma concentration with INR was not significantly different (p = 0,180), and the coefficients were 0,146 means that the correlation was very poor.
Keywords : warfarin, plasma concentration, dose, INR

## PENDAHULUAN
Warfarin merupakan antagonis vitamin K yang banyak digunakan sebagai antikoagulan oral untuk  terapi  tromboembolisme  vena  dan  untuk mencegah  emboli  sistemik  pada  pasien  dengan atrial fibrilasi dan katup jantung prostetik (Hirsh et  al. ,  2001).  Jendela  terapetik  warfarin  sangat sempit.  Efek  antikoagulasi  yang  tidak  adekuat atau berlebihan dapat meningkatkan morbiditas dan  mortalitas  akibat  komplikasi  tromboemboli atau perdarahan (Sun et al. , 2006).
Penggunaan  warfarin  dapat  dimonitor berdasarkan efek farmakodinamik dari prothrombin  time (PT)  melalui  nilai international
normalized ratio (INR). Akan tetapi, INR memiliki beberapa keterbatasan dalam mendeteksi faktor- faktor  yang  mempengaruhi  efek  antikoagulan, seperti  kepatuhan  pasien,  resistensi  terhadap antikoagulan,  interaksi  obat  dan  makanan,  dan lain-lain. Pemantauan kadar warfarin dalam darah dapat membantu mendiagnosa dan memberikan terapi yang efektif pada intoksikasi berat. Selain itu, memantau kadar warfarin dalam darah juga membantu  dalam  menentukan  ketidakpatuhan pasien  dan  resistensi  antikoagulan  (Sun et  al. , 2006)
Therapeutic drug monitoring (TDM) penting untuk  dilakukan  terutama  untuk  obat-obat dengan  indeks  terapi  sempit  seperti  warfarin. Akan  tetapi  pelaksanaan  TDM  di  Indonesia masih sangat jarang dan mahal. Perkiraan kadar obat  dalam  darah  bisa  dihitung  dengan  model
Submitted : 18 Februari 2014 Accepted  : 10 Agustus 2014 Published : 30 September 2014
Volume 4 Nomor 3 - September 2014
farmakokinetika (Usman, 2007), Oleh karena itu perlu dilakukan penelitian untuk memperkirakan kadar warfarin dalam darah pasien berdasarkan perhitungan  farmakokinetika,  serta  melihat outcome klinik pasien dilihat dari nilai INR.

## METODE
Penelitian
ini adalah penelitian observasional  yang  bersifat  deskriptif  dan korelatif.  Pengumpulan  data  dilakukan  secara retrospektif,  dan  metode  sampling  adalah purposive  sampling .  Subjek  penelitian  adalah pasien rawat jalan yang mendapat terapi warfarin oral di RSUP dr. Sardjito Yogyakarta pada bulan Januari 2011 sampai Oktober 2013.
Perkiraan  kadar  warfarin  dalam  darah dihitung  berdasarkan  rumus  (Rowland  dan Tozer,  2011).  Kadar  warfarin  dalam  darah  pada keadaan tunak :
Dosis pemeliharaan warfarin :
dimana  S  adalah salt  factor ,  F  adalah bioavailabilitas  untuk  sediaan  oral,  DM  adalah dosis  pemeliharaan  warfarin  dalam  milligram, τ  adalah  interval  dosis  dalam  jam,  Vd  adalah volume  distribusi  dalam  liter,  Cl  adalah  klirens dalam  Liter/jam,  dan  k  adalah  tetapan  laju eliminasi order kesatu dalam jam -1 .

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi  dan  eksklusi  dalam  penelitian  ini berjumlah  86  pasien.  Karakteristik  subjek  yang dicatat diantaranya jenis kelamin, usia, diagnosa, dan  obat  lain  yang  digunakan  pasien  selain warfarin (Tabel I).
Kadar warfarin dalam darah pasien  diperkirakan  melalui  perhitungan farmakokinetika  berdasarkan  dosis  yang diberikan dan nilai kepustakaan. Perkiraan kadar
warfarin  yang  dihitung  yaitu  kadar  warfarin rata-rata  pada  keadaan  tunak  atau,  kadar warfarin  minimal  pada  keadaan  tunak  atau, dan  kadar  warfarin  maksimal  pada  keadaan tunak.  Beberapa  parameter  yang  digunakan dalam  perhitungan  diambil  dari  kepustakaan, yaitu  S  ( salt  factor ),  F  (bioavailabilitas  sediaan oral),  Vd  (volume  distribusi),  dan  t½  eliminasi (waktu paruh eliminasi). Nilai F (bioavailabilitas) warfarin  adalah  1  sedangkan  waktu  paruhnya (t½)  adalah  40  jam  (Clark et  al. ,  2012).  Nilai  Vd warfarin  menurut  Haines et  al. (2006)  sebesar 0,1 – 0,2 L/kg, sedangkan yang digunakan dalam perhitungan adalah 0,15 L/kg.
Perkiraan  kadar  warfarin  dalam  darah pada  keadaan  tunak  pada  hari  ke-7  setelah pemberian  warfarin  rata-rata  sebesar  0,614  ± 0,358  mg/L,  dan  hanya  10,47%  pasien  yang kadarnya berada dalam rentang terapi warfarin. Nilai    hari  ke-14  setelah  pemberian  warfarin rata-rata  sebesar  0,633  ±  0,346  mg/L  dan  hanya 8,14% pasien yang kadarnya sesuai rentang terapi warfarin. Nilai  pada hari ke-30 rata-rata sebesar 0,658 ± 0,315 mg/L, dan hanya 10,47% pasien yang nya berada dalam rentang terapi warfarin. Nilai , dan  mulai hari ke-7 sampai hari ke-14 dan hari ke-30 mengalami kenaikan yang tidak bermakna dengan nilai p = 0,306 (p > 0,05) (Tabel II).
Hasil  pemeriksaan  INR  bulan  ke-1 menunjukkan, sebanyak 54 pasien (62,79%) tidak mencapai target INR (INR rata-rata = 1,29 ± 0,30), sedangkan  32  pasien  (37,21%)  mencapai  target INR rata-rata sebesar 3,10 ± 0,93. Hasil uji Mann- Whitney menunjukkan nilai p = 0,115 (p > 0,05), artinya  tidak  ada  perbedaan  bermakna  pada dosis  warfarin  pada  pasien  yang  tercapai  target INR  dengan  pasien  yang  tidak  tercapai  target INR (Tabel III).
Gambar  1  menunjukkan  bahwa  respon pasien terhadap warfarin pada dosis yang sama sangat  bervariasi.  Respon  pasien  terhadap warfarin  dipengaruhi  oleh  beberapa  faktor, yaitu  usia,  jenis  kelamin,  penyakit  penyerta, status  nutrisi,  obat  yang  digunakan  bersamaan, kepatuhan, dan polimorfisme genetik (Holbrook et  al. ,  2012;  Wallace et  al. ,  2013).  Faktor-faktor tersebut  yang  menyebabkan  nilai  INR  berbeda pada  setiap  pasien  walaupun  diberikan  pada dosis yang sama.
Hasil  penelitian  Rusdiana et  al. (2013)
menyatakan  bahwa  pada  orang  Indonesia,  usia dan variasi genetik pada VKORC1 dan CYP2C9 berpengaruh  terhadap  variabilitas  nilai  INR, sedangkan  jenis  kelamin,  berat  badan,  dan obat  lain  yang  digunakan  bersamaan  tidak berpengaruh  terhadap  nilai  INR.  Sconce et  al. (2005)  menyatakan  bahwa  kebutuhan  dosis warfarin berkurang 0,5 sampai 0,7 mg per dekade
antara usia 20 sampai 90 tahun. Kebutuhan dosis warfarin  juga  lebih  rendah  pada  pasien  dengan genotip  VKORC1  (-1639)  AA,  dibandingkan genotip GA atau GG. Menurut Dang et al. (2005), kebutuhan  dosis  pemeliharaan  warfarin  bisa berbeda  pada  masing-masing  etnik.  Kebutuhan dosis mingguan pada ras Asia Amerika adalah 24 mg (21 – 27 mg), ras Hispanik sebesar 31 mg (25 –
Tabel II Hasil Perhitungan Rerata Perkiraan Kadar Warfarin dalam Darah pada Keadaan Tunak (n = 86) Perkiraan Kadar
(mean ± SD) Durasi Warfarin P Value Hari ke-7 Hari ke-14 Hari ke-30 (mg/L) 0,614 ± 0,358 0,633 ± 0,346 0,658 ± 0,315 0,306 (mg/L) 0,748 ± 0,435 0,771 ± 0,422 0,802 ± 0,384 0,306 (mg/L) 0,497 ± 0,290 0,513 ± 0,280 0,533 ± 0,255 0,306 *Rentang terapetik warfarin 1 – 4 mg/L (Rowland dan Tozer, 2011) Tabel III. Perbandingan Dosis Warfarin pada Pasien yang Tercapai Target INR dan Tidak Tercapai Target INR (Pemeriksaan INR Bulan ke-1) Pencapaian INR Jumlah Pasien Nilai INR (mean ± SD) Dosis Warfarin (mg/hari) (mean ± SD) P value Target INR tercapai 32 3,10 ± 0,93 2,41 ± 0,80 0,115 Target INR tidak tercapai 54 1,29 ± 0,30 2,15 ± 0,74 Total 86
Tabel I. Distribusi Karakteristik Subjek Penelitian Karakteristik Subyek Jumlah Persentase (%) Jenis Kelamin Perempuan 47 55 Laki-laki 39 45 Total 86 100 Umur < 61 tahun 52 60 61 – 70 tahun 23 27 >70 – 80 tahun 10 12 >80 tahun 1 1 Total 86 100 Diagnosa Atrial fibrilasi 27 31 DVT (deep vein thrombosis) 10 12 Gagal jantung kongestif ec penyakit jantung iskemik 14 16 Gagal jantung kongestif (tanpa keterangan) 21 24 Mitral stenosis 6 7 Penyakit arteri koroner 3 3 Infark miokard 1 1 Penggantian katup jantung 3 3 Hipertensi pulmoner 1 1 Total 86 100 Obat Lain yang Digunakan Furosemid 42 49 Simvastatin 9 10 Furosemid dan simvastatin 17 20 Obat lain 18 21 Total 86 100

## Volume 4 Nomor 3 - September 2014
37 mg), ras kulit putih sebesar 36 mg (34 – 39 mg), dan Afrika Amerika sebesar 43 mg (39 – 47 mg).
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa pada dosis yang tidak berbeda bermakna, 37,21% pasien  mencapai  target  INR  dan  62,79%  pasien tidak mencapai target INR. Baker et al., (2004) dan Clarke et  al. (2006)  merekomendasikan  bahwa pasien yang telah mencapai INR target 2 – 3 tidak perlu  mengalami  penyesuaian  dosis,  sedangkan pasien dengan nilai INR 3,1 – 3,9 perlu dilakukan pemeriksaan  ulang  INR  dalam  1  minggu  dan jika  INR  tidak  berubah  maka  dosis  mingguan diturunkan 10 – 20%. Pasien yang belum mencapai INR  target,  perlu  dilakukan  penyesuaian  dosis. Jika INR ≤ 1,5, dosis mingguan warfarin dinaikkan sebesar 20%, sedangkan jika nilai INR 1,5 – 1,9, dosis mingguan warfarin dinaikkan 10%.
Menurut  Clarke et  al. (2006)  nilai  INR yang  berubah-ubah  pada  beberapa  pasien bisa  dipengaruhi  oleh  beberapa  hal  yaitu ketidakpatuhan dalam pengobatan, interaksi obat (farmasetis  maupun  herbal),  perubahan  dalam diet  atau  konsumsi  alkohol,  penyakit  penyerta atau  sistemik,  atau  karena  penyebab  lain  yang tidak diketahui. Ketidakpatuhan pasien menjadi faktor  yang  dapat  membuat  nilai  INR  berubah- ubah. Lupa minum warfarin akan mempengaruhi nilai INR pada 2 – 5 hari setelahnya (Jaffer dan Bragg,  2003)  Memberikan  warfarin  lebih  dari 2  tablet  beresiko  overdosis  tidak  disengaja, terutama pada pasien lansia (Baglin et al. , 2007).
Hasil  uji  korelatif  Spearman  antara kadar  warfarin  dalam  darah  dengan  nilai  INR menunjukkan  nilai  p  =  0,180  (p  >  0,05),  artinya korelasi  antara  kadar  warfarin  dalam  darah dengan nilai INR tidak bermakna. Nilai koefisien korelasi  Spearman  sebesar  0,146  menunjukkan arah  korelasi  positif  dengan  kekuatan  korelasi yang  sangat  lemah.  Hasil  penelitian  ini  juga memperkuat konsep pemantauan terapi obat atau yang dikenal dengan therapeutic drug monitoring . Pengukuran INR saja tidak cukup untuk menjadi dasar penyesuaian dosis warfarin pada beberapa pasien. Apabila ternyata dijumpai kadar warfarin dalam  darah  sesuai  rentang  terapi,  sedangkan nilai  INR  belum  mencapai  target  terapi,  maka perlu  dikaji  faktor  lain  yang  mempengaruhi daripada  langsung  mengganti  dosis  warfarin. Hal ini akan beresiko menyebabkan perdarahan pada pasien. Oleh karena itu pengukuran kadar warfarin  dalam  darah  sangat  penting  untuk memantau penggunaan warfarin pada pasien.

## KESIMPULAN
Dosis  pemeliharaan  warfarin  pada  hari ke  15  –  30  rata-rata  sebesar  2,24  ±  0,77  mg/hari, sedangkan  perkiraan  kadar  warfarin  rata-rata pada keadaan tunak atau pada hari ke-30 sebesar 0,658  ±  0,315  mg/L,  dan  sebanyak  9  pasien (10,47%)  yang  nilainya  sesuai  rentang  terapetik. Hasil  pemeriksaan  INR  menunjukkan  54  pasien (62,79%)  tidak  mencapai  target  INR,  dan  32
Gambar 1. Diagram Scatter Antara Dosis Warfarin Hari ke 15-30  dengan Nilai INR
pasien  (37,21%)  mencapai  target  INR.Korelasi antara  perkiraan  kadar  warfarin  dalam  darah dengan nilai INR tidak bermakna dengan nilai p = 0,180 (p > 0,05), sedangkan nilai koefisien korelasi sebesar 0,146 menunjukkan arah korelasi positif dengan kekuatan korelasi yang sangat lemah.

## DAFTAR PUSTAKA
Baglin,  T.P.,  Cousins,  D.,  Keeling,  D.M.,  Perry,
D.J.,  dan  Watson,  H.G.,  2007,  Safety Indicators for Inpatient and Outpatient Oral Anticoagulant  Care:  Recommendations from the British Committee for Standards in
Haematology  and  National  Patient  Safety Agency, British Journal of Haematology , 136 (1): 26–29.
Baker,  R.I.,  Coughlin,  P.B.,  Salem,  H.H.,  Gallus, A.S.,  Harper,  P.L.,  Wood,  E.M.,  2004, Warfarin  Reversal:  Consensus  Guidelines, on  Behalf  of  the  Australasian  Society  of Thrombosis  and  Haemostasis. Medical Journal of Australia , 181 (9): 492–497. Clark, M.A., Finkel, R., Rey, J.A., Whalen, K., 2012, Lippincott’s  Illustrated  Reviews, Wolters Kluwer  Health/Lippincott  Williams  & Wilkins, Baltimore.
Clarke,  R.,  Ross,  S.,  Walker,  T.,  dan  Woods,  D.,
2006, INR  testing,  Best  Practice  Advocacy Centre , Dunedin, New Zealand. Dang,  M.-T.N.,  Hambleton,  J.,  dan  Kayser, S.R.,  2005,  The  Influence  of  Ethnicity  on Warfarin Dosage Requirement, The Annals of pharmacotherapy , 39 (6): 1008–1012. Haines,  S.T.,  Dowling,  T.,  Harvey,  R.D.,  2006, Warfarin,  in  Burton,  M.E., Applied Pharmacokinetics  &  Pharmacodynamics: Principles  of  Therapeutic  Drug  Monitoring . Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 715–746.
Hirsh,  J.,  Dalen,  J.,  Anderson,  D.R.,  Poller,  L., Bussey,  H.,  Ansell,  J., et  al. ,  2001,  Oral Anticoagulants:  Mechanism  of  Action, Clinical  Effectiveness,  and  Optimal
Therapeutic Range, CHEST Journal , 114 (5): 445-469. Holbrook,  A.,  Schulman,  S.,  Witt,  D.M., Vandvik,  P.O.,  Fish,  J.,  Kovacs,  M.J., et al. ,  2012,  Evidence-based  Management  of
Anticoagulant  Therapy:  Antithrombotic
Therapy  and  Prevention  of  Thrombosis, 9th  ed:  American  College  of  Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, CHEST Journal , 141 (2):
e152S–84S.
Jaffer, A., dan Bragg, L., 2003, Practical Tips for Warfarin Dosing and Monitoring, Cleveland Clinic Journal of Medicine , 70 (4) : 361–371. Rowland,  M.,  dan  Tozer,  T.N.,  2011, Clinical Pharmacokinetics  and  Pharmacodynamics: Concepts  and  Applications ,  4 th Ed.  Wolters Kluwer  Health/Lippincott  William  & Wilkins, Philadelphia.
Rusdiana, T., Araki, T., Nakamura, T., Subarnas, A., dan Yamamoto, K., 2013, Responsiveness to  Low-Dose  Warfarin  Associated  with Genetic  Variants  of  VKORC1,  CYP2C9, CYP2C19,  and  CYP4F2  in  an  Indonesian Population. European  Journal  of  Clinical Pharmacology , 69 (3): 395–405.
Sconce, E. A., Khan, T. I., Wynne, H. A., Avery, P., Monkhouse,  L.,  King,  B.  P.,  &  Kamali,  F., 2005, The impact of CYP2C9 and VKORC1 Genetic  Polymorphism  and  Patient Characteristics  Upon  Warfarin  Dose Requirements :  Proposal  for  a  New  Dosing Regimen, Blood , 106 (7): 2329-2333.
Sun, S., Wang, M., Su, L., Li, J., Li, H., Gu, D., 2006, Study  on  Warfarin  Plasma  Concentration and  Its  Correlation  with  International Normalized Ratio, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis , 42 (2): 218–222.
Usman,  E.,  2007,  Pemakaian  Obat  dengan Margin of Safety yang Sempit Seharusnya Memerlukan  Therapy  Drug  Monitoring (TDM), Majalah  Kedokteran  Andalas , 31 (2):
1–6.
Wallace, J.L., Reaves, A.B., Tolley, E.A., Oliphant, C.S.,  Hutchison,  L.,  Alabdan,  N.A., et al. ,  2013,  Comparison  of  Initial  Warfarin Response  in  Obese  Patients  Versus  Non- Obese  Patients, Journal  of  thrombosis  and thrombolysis , 36 : 96–101.