## STUDI FARMAKOVIGILANSPENGOBATAN ASMA PADA PASIEN RAWAT INAP DI SUATU RUMAH SAKIT DI BOJONEGORO
Submitted : 31 Maret 2015 Edited : 10 Mei 2015 Accepted : 20 Mei 2015
Amelia Lorensia 1 , Ratna Ayu Amalia 2
1 Pengajar Famasi Klinis, Fakultas Farmasi Universitas Surabaya (UBAYA), Surabaya
2 Mahasiswa Program Studi Apoteker, Fakultas Farmasi Universitas Surabaya (UBAYA), Surabaya E-mail : amelia.lorensia@gmail.com

## ABSTRACT
Background:  Asthma  is  a  respiratory  disease  with  a  large  enough  number  of  prevalence  in  the  world. Asthma treatmentin hospital needs serious monitoring because of the risk to patient safety and increase the cost  of  treatment.  One  attempt  to  reduce  the  incidence  of  unwanted  is  the pharmacovigilance studies  to improve patient safety.
Purpose:  to  determine  safety  in  terms  of  adverse  drug  reactions  (ADR)  and drug  interactions  of  the treatment of inpatient asthmatic patients in a hospital.
Methods:  This  is  a  non-experimental  study  with  sampling  using  purposive  sampling.  Then  the  data  were obtained from medical records were analyzed ADRs and drug interactions that occur using the library and shown descriptively.
Results: The study sample as many as 43 people. The results showed there were 56 cases of ADRs on asthma medications,  especially  the  use  of  nebulized  salbutamol  (57.14%).  While  the  incidence  of  asthma  therapy drug interactions there were 10 cases and the highest is aminophylline with salbutamol (14.29%).
Conclusion: Treatment of asthma need to get to the ADR incidence and risk of drug interactions. Incidence of ADRs and drug interactions at most of the use of salbutamol which is relatively safe preference. This still needs to be done further research.
K eywords: asthma, adverse drug reactions, drug interaction, pharmacovigilance

## PENDAHULUAN
Asma adalah penyakit  heterogen  dengan inflamasi kronik pada saluran napasyang melibatkan  sel  inflamasi  didalamnya,  yang akan merespon  suatu  trigger  secara  berlebih  sehingga menimbulkan  gejalaepisodik  seperti  mengi, sesak napas,  rasa  tertekan  didada,  dan  batuk  (terutama pada  pagi  dan  malam  hari). 1 Perburukan  episode asma yang dikenal dengan eksaserbasi asma, 1 merupakan penyebab terbesar pasien masuk ke  UGD,  dan  kejadiannya  di  Amerika  mencapai 67 dari 10,000 pada tahun 2002. 2
Asma  sebenarnya  merupakan masalah kesehatan yang sangat umum diseluruh dunia.Studi dari Global Burden of Disease (GBD) 2010 merupakan usaha terbaru dan terbesar untuk menggambarkan  distribusi  global  dan  penyebab dari faktor risiko kesehatan yang tinggi, termasuk asma.  Berdasarkan  studi  tersebut,  mayoritas  dari disability-adjusted  life  years (DALYs)  akibat asma telah meningkat dari tahun sehat yang hilang akibat  kecacatan  (years  lived  with  a  disability
/YLD), dan  asma  menduduki  peringkat  ke-14  di dunia berdasarkan pengukuran YLD dan peringkat  ke-28  di  dunia  ketika  diukur  dengan DALY. 3 Kejadian  asma  di Indonesia  belum diketahui  secara  pasti,  namun  diperkirakan  2-5% penduduk Indonesia menderita asma. 4
Beberapa  cara  perlu  dilakukan  dalam menangani  asma.  Gejala  asma  memerlukan pengobatan  yang  bertujuan  untuk  meminimalkan gejala  kronis  yang  mengganggu  aktifitas  normal, mencegah  eksaserbasi  berulang,  meminimalkan perujukan ke rumah sakit, dan untuk mempertahankan  fungsi  normal  paru. 5 Oleh karena  itu  dalam  penanganan  terapi  harus memperhatikan  keamanan  pengobatan,  potensi adverse  drug  reaction (ADR) dan  biaya pengobatan untuk mencapai tujuan. 1 Kejadian atau kemungkinan  kejadian adverse  event yang melibatkan  terapi  baik  bersifat  aktual  atau potensial  dapat  mengganggu  hasil  akhir  suatu terapi, salah satunya adalah ADR atau reaksi obat
yang  tidak  diinginkan. 6 Salah  satu  usaha  untuk mengurangi kejadian yang tidak diinginkan adalah dengan  studi  farmakovigilans,  yang  oleh  Badan Pengawas  Obat  dan  Makanan  (BPOM)  telah dicanangkan  dalam  peraturan  Kepala  BPOM  RI nomor  HK.03.1.23.12.11.10690  tahun  2011, untuk menerapkan farmakovigilans yang merupakan kegiatan tentang pendeteksian, penilaian, pemahaman, dan pencegahan ADR atau masalah lainnya terkait dengan penggunaan obat. 7 Tujuan farmakovigilans adalah untuk meningkatkan  keamanan  dan  keselamatan  pasien terkait pengobatan yang didapatnya, dari kemungkinan  kejadian  ADR,  yang  bersifat individual. 8 ADR  adalah  respon  terhadap  obat yang berbahaya dan tidak sengaja dan yang terjadi pada  dosis  yang  digunakan  dalam  manusia  untuk profilaksis,  diagnosis  atau  terapi,  termasuk kegagalan  terapetik.  Kejadian  ADR  juga  sangat berkaitan  dengan  kemungkinan  adanya interaksi obat,  karena  penggunaan  beberapa  obat  secara bersamaan sehingga satu obat dapat mempengaruhi kadar obat lain di dalam darah. 8
Masalah terkait obat pada pengobatan asma sudah pernah diteliti sebelumnya, seperti penggunaan teofilin yang merupakan obat dengan rentang terapi sempit sehingga berisiko menyebabkan  ADR, 9 penggunaan  beta-2  agonis aksi  panjang  (long-acting beta-2  agonist) tunggal yang  diduga  memperparah  eksaserbasi  asma, 10 serta ADR kortikosteroid inhalasi berupa candidiasis  orofaringeal  yang  sering  muncul karena  penggunaan  yang  tidak  tidak  tepat  atau dosis  penggunaan  yang  tinggi  dan  dapat menyebabkan komplikasi asma, 11 tetapi penelitian yang  lebih  luas  pada  masyarakat  di  Indonesia belum  diteliti  secara  luas.  Oleh  karena  itu,  perlu dikaji  lebih  lanjut  terkait  dengan  ADR  dan interaksi  obat  sehingga  melalui  penelitian  ini dapat  memberikan  informasi  mengenahi  studi farmakovigilans  (keamanan  pengobatan)  pasien asma.  Tujuan  penelitian  ini  adalah  menganalisa kejadian ADR kategori aktual atau potensial yang terjadi  pada  pengobatan  asma  dari  pasien  asma dewasa yang menjalani rawat inap di suatu rumah sakit di Bojonegoro, Jawa Timur.

## BAHAN DAN METODE
Penelitian  yang dilakukan  merupakan retrospektif  (non-eksperimental).  Penelitian  ini menganalisis farmakovigilans yang meliputi ADR dan  interaksi  obat  yang  terjadi  pada  pasien  asma usia  dewasa  rawat  inap  di  suatu  rumah  sakit  di Bojonegoro,  Jawa  Timur,  selama  periode  Januari 2013 sampai dengan Januari 2014. Sebagai bahan penelitian  adalah  data  rekam  medik  pasien  asma yang  menjalani  rawat  inap  di  rumah  sakit tersebut.Variabel  dalam  penelitian  ini  terdiri  dari variabel  bebas  dan  variabel  tergantung.  Variabel bebas  meliputi: jenis  pengobatan  yang  didapat pasien  selama  menjalani  rawat  inap  di  rumah sakit.  Variabel  tergantung  dalam  penelitian  ini adalah  kejadian  ADR  yang  bersifat  aktual  dan potensial, dan interaksi obat.
Populasi penelitian ini adalah semua pasien asma  dewasa  yang  menjalani  rawat  inap  di  suatu rumah  sakit  dalam  rentang  waktu  Januari  2013 sampai  dengan  Januari  2014.  Sedangkan  sampel penelitianbagian  dari  populasi  yang  memenuhi
kriteria eksklusi dan inklusi, dengan pengambilan sampel  secara purposive  sampling(non-random sampling).Kriteria  inklusi  yaitu  pasien  asma berusia dewasa (  18 tahun), 12 dan kriteria eksklusi terdiri dari: pasien dengan gangguan ginjal kronis dan  pasien  dengan  gangguan  hati,  karena  dapat mempengaruhi  respon  terapi.  Besar  sampel penelitian  deskriptif  yaitu:  n  (besar  sampel)= N/(1+Ne 2 ), 13 dengan  N=besar  populasi,  e=tingkat presisi  (0,05),  sehingga  jumlah  sampel  minimum sampel penelitian adalah 39 orang.
Metode pengambilan data dilakukan melalui  analisa  dari  data rekam  medis  pasien. Setelah  data  dikumpulkan,  selanjutnya  data kejadian  ADR  dinilai  berdasarkan  pustaka  dari british National Formulary (BNF) edisi 66 (BNF, 2014)  dan Drug  Information  Handbook (DIH) 2014. 14 Kemudian  probabilitas  kejadian  ADR dinilai dengan naranjo scale(Tabel 1). 15
Tabel 1. Naranjo Scale 15
Kriteria Identifikasi Ya Tida k N/ A Apakah ada laporan efek samping obat yang serupa ? 1 0 0 Apakah efek samping obat terjadi setelah pemberian obat yang dicurigai ? 2 -1 0 Apakah efek samping obat membaik setelah obat dihentikan atau obat antagonis khusus diberikan ? 1 0 0 Apakah efek samping obat terjadi berulang setelah obat diberikan kembali ? 1 0 0 Apakah ada alternative penyebab yang dapat menjelaskan yang kemungkinan terjadinya efek samping obat ? -1 2 0 Apakah efek samping obat muncul kembali ketika plasebo diberikan ? -1 1 0 Apakah obat yang dicurigai terdeteksi di dalam darah atau cairan tubuh lainnya dengan konsentrasi yang toksik ? 1 0 0 Apakah efek samping obat bertambah parah ketika dosis obat ditingkatkan atau bertambah ringan ketika obat diturunkan dosisnya? 2 -1 0 Apakah pasien pernah mengalami efek samping obat yang sama atau dengan obat yang mirip sebelumnya? 1 0 0 Apakah efek samping obat dapat dikonfirmasi dengan bukti yang obyektif ? 1 0 0
Keterangan: N/A : not available (tidak dapat diterapkan ada situasi tersebut/tidak diketahui). Penafsiran nilai total: >9 (pasti ADRs), 5 – 8 (kemungkinan besar ADRs), 1 – 4 (kemungkinan ADRs), 0 (bukan ADRs)
Sedangkan interaksi obat dinilai
menggunakan  pustaka Stocley’s  Drug  Interaction (2008) 16 dan  kemudian  dinilai  probabilitasnya
menggunakan drug interaction probability scale(DIPS)(Tabel 2) . 17,18
Tabel 2. DIPS Modifikasi 18 Kriteria Identifikasi Ya Tidak N/A Apakah  telah ada laporan terpercaya dari interaksi tersebut sebelumnya pada manusia? 1 0 0 Apakah interaksi diamati secara terus-menerus dengan sifat interaktif yang diketahui dari obat presipitan? 1 -1 0 Apakah interaksi diamati secara terus-menerus dengan sifat interaktif yang diketahui dari obat objek? 1 0 0 Apakah kejadian tersebut terjadi secara konsisten dengan perjalanan waktu yang diketahui atau yang masuk akal dari interaksi ( onset dan / atau offset) ? 1 0 0 Apakah interaksi terjadi pada dechallenge dari obat presipitan dengan tidak ada perubahan pada obat objek? (Jika tidak ada dechallenge, pilih N/A dan lanjutkan ke nomor 6) 1 -2 0 Apakah interaksi muncul kembali ketika obat presipitan diberikan kembali bersama dengan obat objek? 2 1 0 Apakah ada penyebab alternatif lain dari kejadian tersebut? -1 1 0 Apakah obat objek terdeteksi dalam darah atau cairan lain dalam konsentrasi yang konsisen dengan interaksi yang ditujukan? 1 0 0 Apakah interaksi obat dikonfirmasi oleh bukti yang obyektif sesuai dengan efek pada obat (selain konsentrasi obat dari pertanyaan sebelumnya (nomor 8))? 1 0 0 Apakah interaksi lebih besar ketika dosis obat presipitan ditingkatkan atau diturunkan ketika dosis obat presipitan diturunkan? 1 -1 0
Keterangan: N/A : not available (tidak dapat diterapkan ada situasi tersebut/tidak diketahui). Penafsiran nilai total: >8 (pastiinteraksi obat), 5 – 8 (kemungkinan besar interaksi obat), 2 – 4 (kemungkinan interaksi obat), <2 ( bukaninteraksi obat)

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Jumlah  pasien  asma  yang  ada  di  rumah sakit tersebut sebanyak 52 orang yang terdiri dari 9  orang  pasien  usia  anak-anak  dan  43  orang  usia dewasa.  Berdasarkan  data  rekam  medik,  pasien asma  dewasa  sebanyak  43  orang,  semuanya
memenuhi  dalam  kriteria  pengambilan  sampel pada  penelitian  ini,  sehingga  besar  sampel penelitian  sebanyak  43  orang.  Karakteristik sampel penelitian dapat dilihat pada Tabel 3.
Tabel 3. Distribusi Frekuensi Karakteristik Sampel Penelitian
Klasifikasi Keterangan Jumlah (n=43) Persetase (%) Jenis Kelamin Laki-laki 17 39,53 Perempuan 26 60,47 Usia (Tahun) 20-24 9 20,93 25-29 5 11,625 30-34 3 6,98 35-39 9 20,93 40-44 12 27,91 45-49 5 11,625 Jumlah Kejadian ADR yang dialami Tiap Sampel Penelitian 0 16 37,21 1 10 23,26 2 13 30,23 3 1 2,33 4 3 6,97 Jumlah Kejadian Interaksi Obat yang dialami Tiap Sampel Penelitian 0 33 76,74 1 10 23,26
Penilaian analisa obat terhadap kejadian ADR dapat dilihat pada Tabel 4.
Tabel 4. Distribusi  Frekuensi  Per  Masing-Masing  Golongan  dan  Jenis  Obat  Asma  yang Didapat Pasien di Suatu Rumah Sakit Golongan Obat Terapi Asma Jenis Obat Terapi Asma Jumlah Sampel Penelitian Yang Mendapatkan Terapi Yang Tidak Mendapatkan Terapi Total Metilsantin Aminofilin oral 15 (34,88%) 28 (65,12%) 43 Aminofilin intravena 36 (83,72%) 7 (16,28%) 43 Beta-2 agonis Salbutamol oral 26 (60,47%) 17 (39,53%) 43 Salbutamol nebulasi 35 (81,40%) 8 (18,60%) 43 Terbutalin oral 1 (2,33%) 42 (97,67%) 43 Terbutalin intravena 6 (13,95%) 37 (86,05%) 43 Terbutalin nebulasi 6 (13,95%) 37 (86,05%) 43 Kortikosteroid Dexametason oral 23 (53,49%) 20 (46,51%) 43 Dexametason intravena 36 (83,72%) 7 (16,28%) 43 Metilprednisolon oral 2 (4,65%) 41 (95,35%) 43 Prednison oral 3 (6,98%) 40 (93,02%) 43
Aminofilin  intravena  merupakan  salah  satu obat  terbanyak  yang  diterima  oleh pasien,  yaitu sebanyak  36  pasien  (83,72%). Aminofilin menupakan  turunan  teofilin  dengan  penambahan ethylenediamine yang  menjadi  kompleks  garam larut  air.  Teofilin/aminofilinmemiliki  rentang terapeutik  sempit  dan  variasi  sempit  pada metabolisme hepatik dan klirens sehingga berisiko menyebabkan terjadinya ADR. 19 Golongan metilxantin  biasanya  hanya  digunakan  sebagai terapi  tambahan  dalam  manajemen  asma  apabila efektivitas  terapi  belum  optimal,  serta  perannya dalam  menejemen  eksaserbasi  asma  masih kontroversional. 1 Di  Indonesia,  aminofilin/teofilin merupakan  salah  satu  obat  asma  yang  sering digunakan dalam penanganan eksaserbasi asma di rumah  sakit.  Bahkan  aminofilintermasuk  dalam daftar  DOEN  (Daftar  Obat  Essensial  Nasional)
2013  berdasarkan  Keputusan  Menteri  Kesehatan RI No. 312/MENKES/SK/IX/2013 tentang Daftar Obat Essensial 2013. 20 Teofilintelah diklasifikasikan  sebagai  bronkodilator,  namun penggunaannya  pada  asma  di  luar  negri  telah berkurang  karena  tingginya  frekuensi  efek samping  dan  efektivitas  relatif  rendah  serta  lebih lambat. 1,21 Bukti  mengenai  kejadian  ADR  dari teofilin dan aminofilin telah banyak diungkap, 22,23,24,25,26 sehingga  penggunaannya  di luar  negeri  sudah  ditinggalkan.  Berbeda  dengan kejadian  ADR  dari  metilsantin  pada  sampel penelitian  ini,    yang relatif  cukup  sedikit,  yaitu pada  aminofilin  oral  menyebabkan  sebanyak  1 kasus  takikardi  (6,67%),  aminofilin  intravena yang  menyebabkan  sebanyak  4  kasus  takikardi dan 3 kasus sakit kepala (19,44%) (Tabel 5),
Tabel 5. Distribusi  Frekuensi  Kejadian Adverse  Drug  Reaction (ADR)  dari  Obat  Asma  yang Didapat Pasien di Suatu Rumah Sakit Golongan Obat Terapi Asma Jenis Obat Terapi Asma Prediksi Kejadian ADR Jumlah Sampel Penelitian yang Mendapatkan Terapi Yang mengalami ADR Yang tidak mengalami ADR Tota l Metilsantin Aminofilin oral Takikardia 1 1 (6,67%) 1 4 (93,33% ) 15 Aminofilin intravena Takikardia 4 7 ( 19,44%) 2 9 (80,56% ) 36 Sakit kepala 3 Beta-2 agonis
Salbutamol oral Takikardia 3 1 4 (53,85%) 1 2 (46,15% ) 26 Dada sakit 2 Hiper-/ Hipotensi 5 Sakit kepala 2 Hipokalemia 1 Hiperglikemi 1 Salbutamol nebulasi Takikardia 4 2 0 (57,14%) 1 5 (42,86% ) 35 Dada sakit 3 Hiper-/ Hipotensi 6 Sakit kepala 3 Hipokalemia 2 Hiperglikemi 2 Terbutalin oral - - 0 (0,00%) 1 (100%) 1 Terbutalin intravena Takikardia 1 2 (33,33%) 4 (66,67% ) 6 Hiperglikemia 1 Terbutalin nebulasi Takikardia 1 3 (50,00%) 3 (50,00% ) 6 Hiperglikemia 2 Kortikostero id Dexametason oral Sakit kepala 2 2 (8,70%) 2 1 (91,30% ) 23 Dexametason intravena Hipertensi 2 5 (13,89%) 3 1 (86,11% ) 36 Sakit kepala 1 Peningkatan enzim transaminase 2
Metilprednisol on oral Hipokalemia 1 1 (5,00%)0 1 (50,00% ) 2 Prednison oral Sakit kepala 1 1 (33,33%) 2 (66,67% ) 3 Keterangan: ADR =
adverse drug reaction
dengan  nilai naranjo  scale masing-masing adalah 3 (kemungkinan ADR) (Tabel 6).
Tabel 6. Distribusi  Frekuensi  Kejadian Adverse  Drug  Reaction (ADR)  dari  Obat  Asma  yang Didapat Pasien di Suatu Rumah Sakit Berdasarkan Naranjo Scale Golongan Obat Terapi Asma Jenis Obat Terapi Asma Prediksi Kejadian ADR Jumlah Sampel Penelitian Nilai Naranjo Scale Yang mengalami ADR Nila i total Keterangan Nilai Naranjo Scale Metilsantin Aminofilin oral Takikardia 1 1 (6,67%) 3 Kemungkinan ADR Aminofilin intravena Takikardia 4 7 (19,44%) 3 Kemungkinan ADR Sakit kepala 3 3 Kemungkinan ADR Beta-2 agonis Salbutamol oral Takikardia 3 14 (53,85%)
3 Kemungkinan ADR Dada sakit 2 3 Kemungkinan ADR Hipertensi/ Hipotensi 5 4 Kemungkinan besar adalah ADR Sakit kepala 2 3 Kemungkinan ADR Hipokalemi a 1 4 Kemungkinan besar adalah ADR Hiperglike mi 1 3 Kemungkinan ADR
Salbutamol nebulasi Takikardia 4
20 (57,14%)
3 Kemungkinan ADR Dada sakit 3 3 Kemungkinan ADR Hipertensi/ Hipotensi 6 4 Kemungkinan besar adalah ADR Sakit kepala 3 3 Kemungkinan ADR Hipokalemi a 2 4 Kemungkinan besar adalah ADR Hiperglike mi 2 3 Kemungkinan ADR Terbutalin oral - - 0 (0,00%) - Terbutalin intravena Takikardia 1 2 (33,33%) 3 Kemungkinan ADR Hiperglike 1 4 Kemungkinan
mia besar adalah ADR Terbutalin nebulasi Takikardia 1 3 (50,00%) 4 Kemungkinan besar adalah ADR Hiperglike mia 2 3 Kemungkinan ADR Kortikosteroi d Dexametason oral Sakit kepala 2 2 (8,70%) 3 Kemungkinan besar adalah ADR Dexametason intravena Hipertensi 2 5 (13,89%)
4 Kemungkinan besar adalah ADR Sakit kepala 1 3 Kemungkinan ADR Peningkata n enzim transaminas e 2 4 Kemungkinan besar adalah ADR Metilpredniso lon oral Hipokalemi a 1 1 (5,00%)0 4 Kemungkinan besar adalah ADR Prednison oral Sakit kepala 1 1 (33,33%) 3 Kemungkinan ADR Keterangan: ADR = adverse drug reaction Kortikosteroid
dexametason juga merupakan  obat  dalam  terapi  asma  yang  paling banyak  digunakan,  yaitu  sebanyak  36  pasien (83,72%)  (Tabel  4).  Kejadian  ADR  pada penggunaan dexametason relatif kecil, yaitu hanya sebesar  5  kasus  (13,89%)  dan  36  pasien  yang menggunakannya  (Tabel  5),  terdiri  dari  2  kasus hipertensi dengan nilai naranjo scale 4 (kemungkinan  besar  ADR),  1  kasus  sakit  kepala dengan  nilai naranjo  scale 3  (kemungkinan ADR), dan 2 kasus peningkatan enzim transaminase  dengan  nilai naranjo  scale 4 (kemungkinan besar ADR) (Tabel 6).
Salbutamol  nebulasi  adalah  terapi  yang banyak  digunakan  sampel  penelitian  yaitu sebanyak  35  orang  (81,40%)  (Tabel  4). Salbutamol merupakan bronkodilator yang termasuk golongan beta-2 agonis aksi cepat (short acting  beta-2  agonist /  SABA),  yang  merupakan pilihan  wajib  dalam  menejemen  eksaserbasi asma. 1,27 Menurut  penelitian  di  luar  negri, penggunaan  salbutamol  untuk  pengobatan  asma tergolong  aman  dan  kejadian  ADR  juga  relatif ringan. 1 Namun pada penelitian ini, menunjukkan hasil berbeda  karena  dari  hasil  penelitian  ini menunjukkan  bahwa  presentase  yang  paling banyak mengalami ADR adalah pada penggunaan salbutamol  nebulasi  yaitu  sebesar  57,14%  (Tabel 5).  Sebagian  besar  pasien  yang  menggunakan salbutamol nebulasi mengalami ADR sebanyak 20
kasus  ADR  (57,14%),  yang  terdiri  dari  4  kasus takikardi,  3  kasus  dada  terasa  sakit,  6  kasus hipertensi  dan  hipotensi,  3  kasus  sakit  kepala,  2 kasus  hipokalemia,  dan  2  kasus  hiperglikemia (Tabel 5). Pada penggunaan salbutamol nebulasi, kejadian  ADR  termasuk  dalam naranjo  scale dalam nilai total 3 (kemungkinan ADR) dan nilai total  4  (kemungkiann  besar  ADR)  (Tabel  6). Salbutamol  oral  juga    relatif  cukup  banyak digunakan oleh sampel penelitian, yaitu sebanyak 26 pasien (Tabel 4). Pemberian nebuasi umumnya lebih  disukai  daripada  oral  (sistemik),  karena lebih bersifat lokal yang membutuhkan dosis lebih kecil  sehingga  kejadian  ADR  juga  relatif  lebih kecil. 1 Menurut Cochrane  systematic  review, tidak  ada  bukti  yang  mendukung  penggunaan intravena beta-2  agonis,  walaupun  dalam  kondisi tingkat keparahan asma akut parah. 28 Penggunaan salbutamol  oral  mengalami  ADR  sebanyak  14 kasus  ADR  (53,85%),  yang  terdiri  dari  4  kasus takikardi,  2  kasus  dada  terasa  sakit,  5  kasus hipertensi  dan  hipotensi,  2  kasus  sakit  kepala,  1 kasus  hipokalemia,  dan  1  kasus  hiperglikemia (Tabel    5).  Pada  penggunaan  salbutamol  oral, kejadian  ADR  termasuk  dalam naranjo  scale dalam nilai total 3 (kemungkinan ADR) dan nilai total 4 (kemungkinan besar ADR) (Tabel 6).
Kejadian ADR pada hasil penelitian banyak menunjukkan  perbedaan  dengan  hasil  penelitian sebelum-sebelumnya.  Hal  ini  dapat  dikarenakan
efek suatu obat bersifat individual dan dipengaruhi  faktor  genetik  yang  menyebabkan respons  yang  berbeda  terhadap  terapi  asma, 29 diperkirakan  genetik  berkontribusi  pada  rentang antara  20-95%  untuk  obat  yang  berbeda. 30 Oleh karena  itu,  dibutuhkan  penelitian  lebih  lanjut terkait  farmakogenomik  untuk  mengetahui  efek
suatu  obat  yang  dipengaruhi  oleh  genetik,  karena respons  obat  dapat  ditentukan  oleh  hubungan antara genotip.
Kombinasi terapi asma yang paling banyak digunakan adalah salbutamol dan dexamethasone, sebanyak 38 pasien (88,37%) (Tabel 7).
Tabel 7.
Distribusi Frekuensi Kombinasi Golongan dan Jenis Obat Asma yang Didapat Pasien di Suatu Rumah Sakit Golongan Obat Terapi Asma Jenis Obat Terapi Asma Jumlah Sampel Penelitian Yang Mendapatkan Terapi Yang Tidak Mendapatkan Terapi Total Metilsantin : Beta-2 agonis Aminofilin + Salbutamol 35 (81,39%) 8 (18,60%) 43 Aminofilin + Terbutalin 10 (23,26%) 33 (76,74%) 43 Beta-2 agonis + Kortikosteroid Salbutamol + Prednison 3 (6,977%) 40 (93,02%) 43 Salbutamol + Methylprednisolon 2 (4,65%) 41 (95,35%) 43 Salbutamol + Dexametason 38 (88,37%) 5 (11,63%) 43
Kombinasi  ini  biasanya  digunakan  untuk pengobatan  asma  tingkat  ringan/  sedang  yang belum  memberikan  respon  optimal  dengan pengobatan salbutamol tunggal, atau pada tingkat eksaserbasi  asma  yang  parah. 1 Namun  pada
kombinasi ini, kejadian yang diprediksi merupakan  interaksi  obat  hanya  terjadi  pada  satu kasus  saja  yaitu  berupa  hipokalemia  (2,63%) (Tabel 8),
Tabel 8. Distribusi  Frekuensi  Kejadian  Interaksi  Obat  dari  Obat  Asma  yang  Didapat  Pasien  di Suatu Rumah Sakit Golongan Obat Terapi Asma Jenis Obat Terapi Asma Prediksi Kejadian Interaksi Obat Jumlah Sampel Penelitian yang Mendapatkan Terapi Yang Mengalami Interaksi Obat Yang tidak Mengalami Interaksi Obat Tota l Metilsantin + Beta-2 agonis Aminofilin + Salbutamol Hipokalemi a 1 5 (14,29%) 30 (85,71%) 35 Takikardia 4 Aminofilin + Terbutalin Hiperglike mia 1 3 (30,00%) 7 (70,00%) 10 Takikardia 2 Beta-2 agonis + Kortikostero id Salbutamol + Prednison - - 0 (0,00%) 3 (100%) 3 Salbutamol + Methylprednis olon Hipokalemi a 1 1 (50,00%) 1 (50,00%) 2 Salbutamol + Dexametason Hipokalemi a 1 1 (2,63%) 37 (97,37%) 38
dengan  nilai  DIPS  adalah  4  yang  berarti kemungkinan  besar  merupakan  interaksi  obat (Tabel 9).
Tabel 9.
Distribusi  Frekuensi  Kejadian  Interaksi  Obat  Antar  Obat  Asma  yang  Didapat  Pasien  di Suatu Rumah Sakit Berdasarkan DIPS
Golongan Obat Terapi Asma Jenis Obat Terapi Asma Prediksi Kejadian Interaksi Obat Jumlah Sampel Penelitian Nilai DIPS Yang mengalami Interaksi Obat Nilai total Keterangan Nilai DIPS Metilsantin + Beta-2 agonis Aminofilin + Salbutamol
Hipokalemi a 1 5 (14,29% ) 4 Kemungkinan besar interaksi obat Takikardia 4 3 Kemungkinan interaksi obat Aminofilin + Terbutalin Hiperglike mia 1 3 (30,00% ) 4 Kemungkinan besar interaksi obat Takikardia 2 3 Kemungkinan interaksi obat Beta-2 agonis + Kortikostero id Salbutamol + Prednison - - 0 (0,00%) - - Salbutamol + Methylprednis olon Hipokalemi a 1 1 (50,00% ) 4 Kemungkinan besar interaksi obat Salbutamol + Dexametason Hipokalemi a 1 1 (2,63%) 4 Kemungkinan besar interaksi obat
Kejadian  interaksi  obat  paling  banyak terjadi pada kombinasi aminofilin dan salbutamol, sebanyak 5  kasus  (14,29%)  dari  35  pasien  yang menggunakannya  (Tabel  8),  berupa  1  kasus hipokalemia  dengan  nilai  DIPS  adalah  4  yang berarti  kemungkinan  besar  merupakan  interaksi obat (Tabel 9), dan 4 kasus takikardi dengan nilai DIPS  adalah  3  yang  berarti  kemungkinan merupakan  interaksi  obat  (Tabel  9). Ezeamuzie dan  Shihab  (2010) 31 meneliti  interaksi in  vitro antara  teofilindan  salbutamol  pada  produksi sitokin  dari  monosit  manusia  dan  dibandingkan dengan  interaksi  yang  serupa  antara dexametason dan  salbutamol.  Salbutamol  menghambat  secara signifikan  pelepasan  dari TNF- α,  tapi juga  secara signifikan meningkatkan IL-6. Sedangkan teofilin dan dexamethason menghambat  kuat  produksi dari  kedua  sitokin,  sehingga  kombinasi  antara aminofilin+salbutamol
atau aminofilin+dexametason secara teori akan
memberikan  efek  yang  berlawanan,  dimana  pada salbutamol  meningkatkan  dalam  penghambatan pelepasan  TNF- α,  dan  teofilin  menghambat  efek peningkatan IL-6 dari salbutamol.
Keterbatasan  penelitian  ini  adalah  adanya keterbatasan  data  yang  hanya  didapatkan  dari rekam  medik,  sehingga  kejadian  ADR  berupa gejala klinis ada kemungkinan tidak terdokumenntasi secara lengkap. Selain itu tingkat keparahan  dari  kejadian  ADR  juga  tidak terdokumentasi  secara  lengkap.  Penelitian  ini menggunakan desain retrospektif sehingga prediksi ADR juga ada kemungkinan dipengaruhi faktor lain seperti kebiasaan merokok, gaya hidup, kepatuhan, dll.
Selain  interaksi  obat  antar  obat  asma,  ada satu  kasus  yang  diduga  terjadi  secara  akual  pada penggunaan  aminofilin  dan  furosemide  (Tabel 10),
Tabel 10. Distribusi  Frekuensi  Kejadian  Interaksi  Obat  Antar  Obat  Asma  dan  Non-Asna  yang Didapat Pasien di Suatu Rumah Sakit Berdasarkan DIPS Golongan Obat Terapi Asma Jenis Obat Terapi Asma Prediksi Kejadian Interaksi Obat Jumlah Sampel Penelitian Nilai DIPS Yang mengalami Interaksi Obat Nilai total Keterangan Nilai DIPS Metilsantin + Diuretik Aminofilin + Furosemide Hipokalemi a 1 1 (2,33%) 4 Kemungkinan besar interaksi obat
yang  keduanya sama-sama  memiliki risiko ADR  kejadian  hipokalemia  (Lexicomp,  2014),
sehingga meningkatkan risiko hipokalemia (Baxter, 2008).

## SIMPULAN
Hasil  penelitian  menunjukkan  obat  asma juga  dapat  menyebabkan  kejadian  ADR  dan bahkan  kombinasi  obat  asma  juga  berisiko menyebabkan interaksi obat. Pengobatan salbutamol  yang  menurut  pustaka  relatif  aman ternyata  justru  menunjukkan  kejadian  ADR  yang lebih besar dibandingkan aminofilin, dan interaksi obat yang diduga bersifat aktual terbanyak adalah
pada  penggunaan  kombinasi  aminofilin  dan salbutamol.  Hal  ini  perlu  diteliti  lebih  lanjut, karena  reaksi  suatu  obat  bersifat  individual, menggunakan  desain  studi penelitian  yang berbeda  dengan  mengendalikan  variabel-variabel penelitian  yang  dapat  mempengaruhi  hasil penelitian.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Global  Initiative  for  Asthma.Global  Strategy  for  Asthma  Management &  Prevention  (Update).  2014. Website: http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_2014_Aug12.pdf.  Diakses  30 Oktober 2014
2. Lugogo NL, MacIntyre NR. Life-Threatening Asthma: Pathophysiology and Management. Respiratory Care. 2008 June;53(6):726-739
3. Institute  for  Health  Metrics  and  Evaluation.  Global  Burden  of  Disease,  Visualizations,  GBD  Arrow Diagram. 2013. Website:http://www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualizations/gbd-arrow- diagram.Diakses 30 Oktober 2014
4. Oemiati  R,  Sihombing  M,  Qomariah.  Faktor-faktor  yang  Berhubungan  dengan  Penyakit  Asma  di Indonesia. Media Litbang Kesehatan. 2010;20(1):41-49
5. National Asthma Education  and  Prevention  Program. Expert  Panel  Report  3:  Guidelines  for  the Diagnosis and Management of Asthma. 2007. Website: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7232/pdf/TOC.pdf. Diakses 30 Oktober 2014
6. Pharmaceutical  Care  Network  Europe  Foundation.  PCNE  Classification  for  Drug  Related  Problems. 2009.  Website:http://www.pcne.org/upload/files/11_PCNE_classification_V6-2.pdf.  Diakses    30 Oktober 2014
7. Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan  (BPOM).  Peraturan Kepala  Badan  Pengawas  Obat  dan Makanan Republik  Indonesia  Nomor  HK.03.1.23.12.11.10690  tahun  2011  Tentang  Penerapan  Farmakovigilans Bagi Industri Farmasi. 2011
8. Food  and  Drug  Administration.  Preventable  Adverse  Drug  Reactions:  A  Focus  on  Drug  Interactions. 2014.
Website:
http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ ucm110632.htm. Diakses  30 Oktober 2014
9. Ray  A,  Gulati  K,  Tyagi  N,  Vishnoi  G,  Lal  D,  Vijyan  VK.  Pharmacovigilance  in respiratory medicine: An experience with theophylline. Indian J Pharmacol. 2008; 40(2): S206-207
10. Nelson  HS, Weiss  ST, Bleecker  ER, Yancey  SW, Dorinsky  PM.  The  Salmeterol  Multicenter  Asthma Research  Trial:  a  comparison  of  usual  pharmacotherapy  for  asthma  or  usual  pharmacotherapy  plus salmeterol. Chest. 2006;129(1):15-26
11. Kelly HW, Sorkness C. Asthma. In:DiPiro J, Talbert R, Yee G, Matzke G, Wells B, Posey M.Editors. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 7 th ed. 2008.McGrawHill. New York.US
12. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). National Center for Chronic Disease Prevention and Health  Promotion.  2011.  Website: http://www.cdc.gov/chronicdisease/overview/. Diakses  30  Oktober 2014
13. Kasiulevicius  V,  Sapoka  V,  Filipaviciute  R.  Theory  and  Practice:  Sample  Size  Calculation  in Epidemiological Studies. Gerontologija. 2006; 7(4): 225 – 231
14. Joint Formulary Committee. British National Formulary 66. 2013
15. Badan  POM  RI.  Pedoman  Monitoring  Efek  Samping  Obat  (MESO)  bagi  Tenaga  Kesehatan.  2012.
Website: http://e-meso.pom.go.id/useruploads/files/reference/PEDOMAN%20MESO_NAKES.pdf. Diakses 30 Oktober 2014
16. Baxter K .ed. Stockley’s Drug Interactions. Pharmaceutical Press. 2008
17. Horn J, Hansten PD. Drug Interation: Insights and Observations: DIPS: A Tool to Evaluate Causation in Potential Drug Interactions. Pharmacy Times. 2007 Oct;48
18. ECPM. drug interaction probability scale (DIPS). 2013. Website:
http://www.ecpm.ch/pharmaceutical_dictionary/230.html. Diakses 30 Oktober 2014 19. Shargel L, Wu-Pong S, Andrew BC. Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics. 5 th edition. 2004. McGraw-Hill, New York. US
20. Keputusan  Menteri  Kesehatan  RI  No.  312/MENKES/SK/IX/2013  tentang  Daftar  Obat  Essensial (DOEN). 2013
21. Xu  YJ.Development  of theophylline in  treatment  of Asthma and  Chronic  Obstructive  Pulmonary Disease. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2004 June;26(3):319-22
22. Hart SP. Should Aminophylline be Abandoned in the The Treatment of Acute Asthma in Adults?. Q J Med. 2000 Nov;93:761-765
23. Parameswaran K, Belda J, Rowe BH. Addition of intravenous aminophylline to beta2-agonists in adults with acute asthma.Cochrane Database Syst Rev. 2000;4:CD002742
24. Fotinos C, Dodson S. Is there a role for theophylline in treating patients with asthma?. Family Practice Inquiries Network. 2002 Sept;51(9)
25. Makino S, Adachi M, Ohta K, Kihara N, Nakajima S, Nishima S, et al. A prospective survey on safety of sustained-release theophylline in treatment of asthma and COPD. Allergol Int. 2006 Dec;55(4):395- 402
26. Tyagi  N,  Gulati  K,  Vijayan  VK,  Ray  A.  A  Study  to  Monitor  Adverse  Drug  Reactions  in  Patients  of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Focus on Theophylline. The Indian Journal of Chest Diseases
& Allied Sciences. 2008;50:199-202
27. National Asthma Council Australia.Asthma
Management Handbook. 2006. Website: http://www.nationalasthma.org.au/uploads/handbook/370-amh2006_web_5.pdf.  Diakses  30  Oktober 2014
28. Cairns  CB.  Acute  Asthma  Exacerbations:  Phenotypes  and  Management.  Clinical  in  Chest  Medicine. 2006 Mar;27:99-108
29. Tse  SM,  Tantisira  K,  Weiss  ST.  The  Pharmacogenetics  and  Pharmacogenomics  of  Asthma  Therapy. Pharmacogenomics Journal. 2011 Dec;11(6):383-392
30. Fenech  AG,  Grech  G.  Pharmacogenetics:  Where  do  we  stand?.  Journal  of  the  Malta  College  of Pharmacy Practice.2011;11:25-33
31. Ezeamuzie CI, Shihab PK. Interactions between Theophylline and Salbutamol on Cytokine Release in Human Monocytes. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.2010 Apr;334(1):302- 309