Efek  ekstrak  daun  sirsak  ( Annona  muricata  Linn )  terhadap  profil  lipid tikus putih jantan ( Rattus Norvegicus )
Indrawati Wurdianing 1 , SA Nugraheni 2 , Zen Rahfiludin 2

## ABSTRACT
Background :  Lipid  profile  effects  is  a  risk  factor  for  Coronary  Heart  Disease.   Soursop leaves  (Annona  muricata  L) is  a traditional medicine plant containing metabolic compounds that contribute to the improvement of the lipid profile. Objective :  To  determine  the  effects  of  soursop  leaves  extract  on  lipid  profile  (total  cholesterol,  LDL  cholesterol,  HDL cholesterol and triglyceride).
Methods  : An experimental  study  using  randomized   pre-posttest  with  control  group  design.  Sample  consisted  of  28  male Wistar rats, were divided into four groups. The control group (K) was only given High Fat High Cholesterol (HFHC) diet and treatment  groups  (P1,  P2,  P3)  were  given  a  HFHC  diet  plus  Annona  muricata  L   extract with  doses  of  100,  200  and  300 mg/kgBB per day for 28 days respectively. Data were analyzed by Wilcoxon test, Kruskal-Wallis and Mann Whitney. Results : The mean total cholesterol level significantly decreased in the treatment group P1 (p = 0.028) from 60.7 mg/dl (47.6- 75.3) to 45.5 mg/dl (38.4-62.4). Mean HDL cholesterol level significantly increased in the treatment group P2 (p=0.043) from 26.0  mg/dl  (19.7-35.3)  to  27.9  mg/dl  (18.8-38.0). The  mean  levels  of  LDL  cholesterol  and  triglyceride  decreased  but  not significantly.
Conclusion : The administration  of Annona muricata L extract can decrease total cholesterol and increase HDL cholesterol significantly.
Keywords: lipid profile (total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol and triglyceride), HFHC diet, Annona muricata L

## ABSTRAK
Latar Belakang : Profil lipid merupakan salah satu faktor risiko terjadinya penyakit jantung koroner. Daun sirsak merupakan tanaman obat tradisional yang mengandung berbagai senyawa metabolik yang berperan terhadap perbaikan profil lipid. Tujuan :Mengetahui  efek  ekstrak  daun  sirsak  terhadap  profil  lipid  (  kadar  kolesterol  total,  kolesterol  LDL,  kolesterol  HDL dan trigliserida).
Metoda : Studi eksperimen dengan  rancangan  penelitian randomized pre-posttest with control group  design pada 28 tikus Wistar jantan yang dibagi menjadi 4 kelompok. Kelompok kontrol (K) hanya diberikan diet tinggi lemak tinggi  kolesterol dan kelompok  perlakuan  (P1,P2,P3)  diberikan  diet  tinggi  lemak  tinggi  kolesterol  dan  ekstrak  daun  sirsak  dengan  dosis  masing- masing 100,200,dan 300 mg/kgBB per hari selama 28 hari. Analisis data yang digunakan adalah uji Wilcoxon, Kruskal-Wallis dan Mann Whitney.
Hasil : Rerata kadar kolesterol total menurun signifikan pada kelompok perlakuan P1 (p=0,028) dari 60,7 mg/dl (47,6-75,3) menjadi  45,5  mg/dl  (38,4-62,4).  Rerata  kadar  kolesterol  HDL  meningkat  signifikan pada  kelompok  perlakuan  P2  (p=0,043) dari 26,0 mg/dl (19,7-35,3) menjadi 27,9 mg/dl (18,8-38,0). Rerata kadar kolesterol LDL dan trigliserida menurun meskipun secara statistic tidak signifikan.
Simpulan :  Pemberian  ekstrak  daun  sirsak  secara  signifikan  dapat  menurunkan  kadar  kolesterol  total  dan  meningkatkan kadar kolesterol HDL.
Kata  Kunci :  Profil  lipid  (kolesterol  total,  kolesterol  LDL,  kolesterol  HDL,  dan  trigliserida),  diet  tinggi  lemak  tinggi kolesterol, ekstrak daun sirsak

## PENDAHULUAN
Penyakit  jantung  koroner  merupakan  penyebab kematian  utama  di  dunia.  Kasus-kasus  penyakit jantung  dan  pembuluh  darah  banyak  menye-  babkan kematian  nomor  satu  sebesar  15%. 1 Penyakit  jantung koroner  dise-  babkan  penyempitan  pembuluh  arteri yang mengalirkan darah ke otot jan- tung yang dikenal sebagai atheroscle- rosis . Aterosklerosis ini
merupakan  endapan  lemak  dan  kolesterol    yang berada     disepanjang   dinding   arteri.
Tingginya prevalensi hiperkolesterolemia menjadi alasan  para  peneliti  melakukan  kajian  penelitian untuk  menurunkan  kadar  kolesterol.  Menurut Mustapa,  pemberian  infusa  daun  manggis  pada konsentrasi  15%b/v  dan  60%b/v    dapat  menurunkan kadar  kolesterol. 2 Pemberian  dekok Zea  mays dosis 7,7  ml/hari  berpengaruh  sangat  nyata  terhadap penurunan  kadar  kolesterol  total,  trigliseridadan kolesterol  LDL  serta  peningkatan    kadar    kolesterol HDL  pada tikus yang diberi diet tinggi lemak. 3
1 Balai Pelatihan Kesehatan, Kota Semarang
2 Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Diponegoro, Indonesia
Daun  sirsak  mengandung  senyawa  metabolik sekunder  antara lain alkaloid, triterpenoid, kumarin, saponin dan flavonoid yang berperan dalam  proses  hipoglikemik,  hipotensi,  analgesik  dan antiinflamatory. 4,5,6 Larbie et  al. mengemukakan bahwa  ekstrak  daun  sirsak  menggunakan  metode dekok  menghasilkan  senyawa  metabolik  saponin, tannin, glycoside dan  flavonoid. 7 Senyawa  metabolit tersebut  seperti  senyawa  flavonoid  dan  saponin bersifat  sebagai  antioksidan  yang  berperan  terhadap mekanisme perbaikan profil lipid. 8,9 Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi  kepada  penderita  hiperkolesterolemia  dan masyarakat  tentang  efek  pemberian  ekstrak  daun sirsak  sebagai  antihiperkolesterolemia,  yang  dapat menurunkan  kadar  kolesterol  total,  LDL  kolesterol dan trigliserid serta meningkatkan HDL kolesterol.

## METODE DAN BAHAN
Bahan  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini meliputi tikus  putih  ( Rattus  norvegicus ) jantan  galur Wistar  berumur  10  minggu  dengan  berat  awal  180- 200 gram, diet standar AD II, daging sapi dan kuning telur  sebagai  sumber  lemak  dan  kolesterol,  air minum,  daun  sirsak,  air  suling,  alumunium  foil, serum,  larutan  standar  (kolesterol,  triliserid,  LDL HDL),  reagen  uji  (kolesterol,  trigliserid,  LDL  dan HDL).
Penelitian  ini  termasuk  penelitian  eksperimental ( True  Experiment  Design )dengan    rancangan penelitian randomized  pre-posttest  with  control group  design .
Penentuan  besar  sampel  menggunakan  ketentuan WHO  yaitu  jumlah  sampel  minimal  5  ekor  tikus  tiap kelompok  yang  diambil  secara  acak. 10 Penelitian  ini dibagi  menjadi  empat  kelompok  yaitu  kelompok kontrol  dan  tiga  kelompok  perlakuan  dengan  jumlah sampel  terdiri  dari  7  ekor  tikus  tiap  kelompok sehingga didapat total sampel sejumlah 28 ekor tikus. Kelompok kontrol (K) hanya diberi diet TLTK (tinggi lemak tinggi kolesterol) dan kelompok perlakuan (P1, P2,  P3)  diberi  diet  TLTK  dan  ekstrak Annona muricata L dengan dosis 100, 200 dan 300 mg/kgBB per  hari  selama  28  hari.  Diet  TLTK  dibuat  dengan cara  menambahkan  lemak  sapi  10%  ke  dalam  diet standar  AD  II  dan  kolesterol  2%  berupa  kuning  telur yang  diberikan  dengan  cara  di  sonde  secara intermitten . Pengambilan darah dari pleksus retroorbitalis  hewan  coba  pada  hari  ke  8  dan  29. Parameter  pengujian  profil  lipid  terdiri  dari  total kolesterol,  LDL  kolesterol,  HDL  kolesterol  dan trigliserid.
Data  yang  diperoleh  ditampilkan  dalam  bentuk median (minimum-maksimum). Jumlah sampel sedikit (< 30) maka uji beda profil lipid sebelum  dan
sesudah perlakuan menggunakan Wilcoxon sedangkan uji  beda  profil  lipid  diantara  keempat  kelompok perlakuan  menggunakan Kruskal-Wallis ,  apabila hasilnya  signifikan  maka  dilanjut  analisis  dalam kelompok perlakuan menggunakan Mann   Whitney . Nilai signifikan dalam penelitian ini jika variabel yang dianalisis memiliki nilai p < 0,05.

## HASIL
Ekstrak  daun  sirsak  diidentifikasi  golongan  senyawa metabolik dengan menggunakan metode Kromatografi  Lapis  Tipis  (KLT).  Hasil  penapisan fitokimia  ekstrak  daun  sirsak  menunjukkan  bahwa ekstrak  daun  sirsak  positif  mengandung  senyawa flavonoid dan saponin.

## Perubahan Profil Lipid
Perubahan  profil  lipid  selama  28  hari  masa pemeliharaan  dengan  perlakuan  diet  yang  berbeda dapat dilihat pada Gambar 1.

## Kolesterol Total
Gambar  1(a)  dapat  dilihat  rerata  kadar  kolesterol total  diantara  keempat  kelompok  perlakuan  yang mengalami  penurunan  signifikan  pada  kelompok perlakuan P1 (p = 0.028)  yaitu dari 60.7 mg/dl (47.6- 75.3)  menjadi  45.5  mg/dl  (38.4-62.4).  Hasil  uji statistik Kruskal-Wallis menunjukkan  tidak  ada perbedaan yang signifikan diantara keempat kelompok perlakuan (p= 0.355).

## LDL Kolesterol
Berdasarkan Gambar 1(b) bahwa rerata kadar LDL kolesterol  untuk  kelompok  kontrol  mengalami peningkatan  yaitu  dari  18.9    mg/dl  (10.8-21.4) menjadi 19.1 mg/dl (12.9-24.8). Kelompok perlakuaan  P1,  P2  dan  P3  kadar  LDL  kolesterolnya mengalami  penurunan  tapi  tidak  bermakna  secara statistik.
Berdasarkan uji statistik Kruskal-Wallis menunjukkan  hasil  tidak  ada  perbedaan  yang signifikan  diantara  keempat  kelompok  perlakuan (p=0.596).

## HDL Kolesterol
Perubahan kadar HDL kolesterol dapat dilihat pada Gambar  1(c)  bahwa  rerata  kadar  HDL  kolesterol diantara keempat kelompok perlakuan yang mengalami  peningkatan  signifikan  pada  kelompok perlakuan  P2  (p=0.043)  yaitu  dari  26.0  mg/dl  (19.7- 35.3) menjadi 27.9 mg/dl (18.8-38.0).
Berdasarkan uji statistik Kruskal-Wallis menunjukkan  hasil  tidak  ada  perbedaan  yang signifikan  diantara  keempat  kelompok  perlakuan (p=0.390).

## Trigliserid
Hasil  penelitian  rata-rata  kadar  trigliserid  sebelum aklimatisasi  dan  sesudah  perlakuan  selama  28  hari dapat  dilihat  pada  Gambar  1(d).  Hasil  penelitian menunjukkan  bahwa  peningkatan  kadar  trigliserid terjadi  pada  semua  kelompok.  Kadar  trigliserid  yang mengalami peningkatan terbesar terjadi pada kelompok  kontrol  yaitu  sebesar  52.7  mg/dl  dari  37.4 mg/dl (26.1-88.0) menjadi 90.1 mg/dl (59.8-150.7).
Berdasarkan uji statistik Kruskal-Wallis menunjukkan  hasil  tidak  ada  perbedaan  yang
signifikan  diantara  keempat  kelompok  perlakuan (p=0.849).

## PEMBAHASAN
Konsumsi lemak berlebih bisa meningkatkan kolesterol,  LDL  dan  trigliserid  serta        menurunkan HDL.  Salah  satu  cara  untuk  menurunkan  kolesterol, LDL  dan  trigliserid  serta  menaikkan  HDL  dengan mengkonsumsi makanan yang mengandung antioksidan. Daun sirsak
(a) (b) (c) (d)
Gambar 1.   Perubahan Profil Lipid Sebelum ( pretest ) dan sesudah ( posttest ) Perlakuaan. (a) Kolesterol total (b) LDL kolesterol (c) HDL kolesterol (d) Trigliserid
mengandung  senyawa    metabolik      sekunder    seperti kumarin,  flavonoid,  saponin,  tannin 4 ,  alkaloid 5 ,  dan triterpenoid 6 yang berfungsi sebagai antioksidan.
Pemberian  diet  tinggi  lemak  dan  tinggi  kolesterol pada  penelitian  Kovar et  al ,  diet  kolesterol  2%  dan lemak  sapi  5%  selama  2  minggu  menyebabkan hiperkolesterolemia  sampai  5  mmol/l  pada  tikus wistar. 11 Hasil  penelitian  ini  berbeda  dengan penelitian  Kovar et  al dimana  hasil  kadar  kolesterol totalnya  mengalami  penurunan  tapi  tidak  signifikan.
Hal  ini  disebabkan  dalam  penelitian  ini  sumber kolesterolnya  menggunakan  kuning  telur  segar  dan sumber  lemaknya  berasal  dari  daging  sapi.    Menurut Valenzuela et  al bahwa  kuning  telur  segar mengandung  kolesterol  sebanyak  0.2-0.22g/100g. Telur  yang  diolah  dengan  suhu  tinggi  merupakan sumber  oxysterol  tetapi  tidak  untuk  kuning  telur segar. 12 Rata-rata kadar lemak dari daging adalah 10% berat  basah  dimana  komponen  utamanya  adalah
trigliserid  dan  fosfolipid  sedangkan  kolesterol  hanya sedikit 50-89 mg. 12
Lemak  diserap  tubuh  diubah  menjadi  asam  lemak dan  trigliserid,  sehingga  semakin  banyak  yang dimakan akan menyebabkan perubahan kadar trigliserid yang banyak.
Berdasarkan identifikasi kualitatif senyawa metabolik  bahwa  ekstrak  daun  sirsak  mengandung saponin  dan  flavonoid.  Hal  ini  didukung  oleh  Larbie et  al bahwa  hasil  skrining  fitokimia  ekstrak  air  daun sirsak  mengandung  tannin,  glikosid,  saponin  dan flavonoid. 7 Penurunan kolesterol disebabkan kandungan  senyawa  metabolik  yang  terdapat  dalam ekstrak daun sirsak.
Menurut  Wilcox et  al dan  Malinow et  al bahwa saponin  berperan  menghambat  penyerapan  kolesterol di  usus. 13,14 Konsekuensi  penghambatan  penyerapan kolesterol  adalah  kolesterol  dikeluarkan  dari  tubuh bersama  feses  yang  merupakan  lintasan  utama  untuk mengeluarkan kolesterol.
Berdasarkan  penelitian  yang  dilakukan  oleh Messina dan  Lee et  al bahwa  saponin  akan  berikatan dengan  asam  empedu  dan  meningkatkan  ekskresi asam empedu di dalam feses dan sterol netral (seperti koprostanol dan kolestanol). 15,16 Hal ini menyebabkan konversi  kolesterol  menjadi  asam  empedu      sangat meningkat        untuk  upaya  mempertahankan  depot asam  empedu.  Konsekuensinya,  reseptor  LDL  dari hati  akan  dinaikkan  sehingga  terjadi  peningkatan pengambilan  LDL  yang  akan  disertai  dengan penurunan kadar kolesterol plasma. Senyawa metabolit  flavonoid  terbukti  dapat  menghambat sekresi  apoB  dan  membantu  meningkatkan  ekspresi reseptor  LDL  (LDL r )  di  jaringan  serta  terjadi peningkatan penyerapankolesterol dalam LDL kolesterol  sehingga    kadar    kolesterol    dalam  LDL kolesterol  di  darah  menurun. 17,18 Kemampuan  LDL r berkorelasi  negatif  dengan  LDL  kolesterol,  ketika LDL r lebih  banyak  maka  LDL  kolesterol  sedikit. Bertambahnya  jumlah  reseptor  LDL  menyebabkan peningkatan penyerapan kolesterol LDL dari darah. 19,20
Selain  menurunkan  kadar  kolesterol  total,  ekstrak daun  sirsak  mampu  meningkatkan  kadar  HDL kolesterol.  HDL  ini  berperan  mengangkut  kolesterol dari  jaringan  perifer  dan  diuraikan  kembali  di  dalam hati. 21 Penelitian mengguna- kan flavonoid menunjukkan  bahwa  terjadi  peningkatan  aktivitas lecithin cholesterol acyl transferase (LCAT). 22 LCAT merupakan  enzim  yang  mengubah  kolesterol  bebas menjadi  ester  kolesterol  dan  sangat  penting  untuk pematangan  metabolisme  HDL. 21 Ester  kolesterol yang dikumpulkan oleh HDL kolesterol dikembalikan ke hati. 19
Menurut  Sato et al bahwa  saponin  menghambat aktivitas pancreatic lipase dan menghambat
penyerapan  asam  lemak  bebas. 23 Lipase  pankreas berfungsi  untuk  menghidrolisis  asam  lemak  dari semua  rantai  panjang  dari  posisi  1  dan  3  gugus gliserol  pada  triasilgliserol  sehingga  menghasilkan asam  lemak  bebas  dan  2-  monoasilgliserol.  Di  dalam sel     epitel  usus,  asam  lemak  dan  2-  monoasilgliserol digabung  kembali  oleh  reaksi  enzimatik  untuk membentuk triasilgliserol. Jadi penghambatan aktivitas  lipase  prankreas  berdampak  menurunnya kadar  triasilgliserol  di  usus.  Pengaruh  ekstrak  daun sirsak  terhadap  trigliserid  pada  kelompok  perlakuan sudah  terlihat  tapi belum bermakna secara statistik.
Dosis  100  mg/KgBB/hari  lebih  efektif  untuk menurunkan kolesterol dibanding dosis 200 mg/KgBB/hari  dan  300  mg/KgBB/hari.  Hal  ini didukung dengan penelitian  Larbie et al dimana dosis 100  mg/KgBB/hari  lebih  optimal  menurunkan  kadar kolesterol total dibanding dosis 1000 mg/KgBB/hari. 7 Flavonoid dapat diserap saluran pencernaan maksimal tidak  lebih  dari  1µmol/L. 24 Selain  itubertambahnya dosis  tidak  akan  meningkatkan  efek  namun  akan memberikan  dampak  yang  tidak  diinginkan.  Hal  ini sesuai  dengan  hasil  penelitian  Wang et  al dimana dosis  rendah  memberikan  efek  protektif  namun  dosis tinggi memberikan dampak hepatotoxic. 25 Daun sirsak bermanfaat  untuk  menurunkan  kolesterol  pada  dosis 100 mg/kgBB/hari setara dengan 5 lembar daun sirsak basah  sedangkan  untuk  menaikkan  HDL  kolesterol dosis  200  mg/kgBB/hari  setara  dengan  10-11  lembar daun sirsak basah.
Ekstrak  air  daun sirsak  bermanfaat terhadap  profil lipid  namun  harus  memperhatikan  efek  toksik  atau efek  merugikan  yang  tidak      diinginkan      dari    daun sirsak  tersebut.Menurut  Adewole et  al bahwa  ekstrak daun  sirsak  menggunakan  metode  ekstraksi  maserasi pelarut  air  perbandingan  1  :  2,5  pemberian  melalui intraperitoneal  sudah      memberikan      efek    toksik pada  tikus  dengan  dosis  200  mg/kgBB/hari. 4 Ekstrak alkohol  daun  sirsak  pada  dosis  100  mg/kg  tidak menunjukkan  efek  toksik  atau  efek  samping  pada tikus  sedangkan  pada  dosis  300  mg/kg    sudah memberikan  efek  penurunan  perilaku  eksploratif  dan konstraksi perut ringan. 26 Studi toksisitas ekstrak daun sirsak   menggunakan metode ekstraksi dekok pelarut air perbandingan 1:10 secara oral dosis 5 g/kgBB/hari baru  menghasilkan  efek  toksik  atau  efek  yang  tidak diinginkan. 7

## SIMPULAN
Pemberian  ekstrak Annona  muricata  L dapat menurunkan  kolesterol  total  dan  meningkatkan  HDL kolesterol  secara  signifikan.  Daun  sirsak  bermanfaat untuk  menurunkan  kolesterol  pada  dosis  100 mg/kgBB  setara  dengan  5  lembar  daun  sirsak  basah sedangkan  untuk  menaikkan  HDL  kolesterol  dosis
200 mg/kgBB setara dengan 10-11 lembar daun sirsak basah  berdasarkan  perhitungan  hasil  ekstraksi  daun sirsak.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Dinas  Kesehatan  Kota  Semarang.  Profil  Dinas
Kesehatan Kota Semarang Tahun 2010. Semarang:  Dinas  Kesehatan  Kota  Semarang;
2010.
2. Mustapa M.A. Pengaruh  pemberian infuse daun manggis  terhadap  kadar  kolesterol  darah  mencit jantan.  Jurnal  Health  &  Sport.  2011  Agust; 3(1):199-84.
3. Utariningsih.  Dekok  Rambut  Jagung  ( Zea  mays ) Efektif  dalam  Menurunkan  Kadar  Kolesterol Tikus  Putih  ( Rattus  norvegicus ).  Malang:  PKM UMM; 2007.
4. Adewole SO and Ojewole JAO. Immunohistochemical and Biochemical Effect  of  Annona  muricata  linn  (Annonaceae) Leaf  Aqueous  Extrac  on  Pancreatic  β-cell  of Streptozotocin-treated Diabetic Rats. Pharmacologyonline. 2006; 2:335-55.
5. Sangi M, Runtuwene M, Simbala H dan Makang V.  Analisis  Fitokimia    Tumbuhan  Obat  di Kabupaten  Minahasa  Utara.  Chem.  Prog.  2008; 1(1).
6. Muzakir.  Karakterisasi  simplisia  dan  isolasi senyawa  steroid/triterpenoid  dari  ekstrak n-
heksana daun sirsak ( annona muricata linn.).Fakultas  Farmasi:  USU  digital  library; 2010.
7. Larbie  C,  Arthur,  Woode  E  and  Terlabi  EO. Evaluation  of  Acute  and  Subchronic  Toxicity  of Annona  Muricata  (Linn)  Aqueous  Extract  in Animal.  European  Journal  of  Experi  mental Biology.  2011;1(4):115-24.
8. Hollman  PC  and  Katan  MB.  Absorption, Metabolism  and  Health  Effects  of  Dietary Flavonoid  in  Man.  Biomed  Pharmacother. 1997;51(8):305-10.
9. Grassi  D,  Desideri  G  and  Ferri  C.  Flavonoid  : Antioksidans Against Atheroschlerosis. Nutrients. 2010;2:889-02.
10. WHO.  Research  Guidelines  for  Evaluating  The Safety and Efficacy of Herbal Medicines. Manila: World  Health  Organization  Regional  Office  for The Western Pacific; 1993. p.35.
11. Kovar  J,Tonar  Z,  Heczkova  M,  and  Poledne  R.
Prague Hereditary Hypercholesterolemic (PHHC) Rat a Model of Polygenic
Hypercholesterolemia.  Physiol.  Res.  2009;  58 (Suppl. 2):S95-S9.
12. Valenzuela  A,  Sanhueza  J,  and  Nieto  S. Cholesterol  Oxidation:  Health  Hazard  and  The Role  of  Antioxidants  in  Prevention. Biol  Res. 2003;36:291-02.
13. Wilcox  EB.  and  Galloway  LS.  Serum  and  Liver Cholesterol,  Total  Lipids  and  Lipid  Phosphorus Levels of Rats under Various Dietary Regimens. The  American  Journal  of  Clinical  Nutrition. 1961;9:236-43.
14. Malinow      MR,      McLaughlin    P,  Papworth  L, Stafford  C,  Kohler  GO,  Livingston  AL  and Cheeke  PR.  Effect  of  Alfalfa  saponins  on intestinal  cholesterol  absorption  in  rats.  The American Journal of Clinical Nutrition. 1977;30:2061-7.
15. Messina  MJ.  Legumes  and  Soybeans:  Overview of  their  Nutritional  Profiles  and  Health  Effects. American Journal of Clinical Nutrition. 1999;70:439S-50S.
16. Lee  S, Simons AL, Murphy PA and Hendrich S. Soyasaponins  Lowered  Plasma  Cholesterol andIncreased Fecal Bile Acids in Female Golden Syrian  Hamsters.  Experimental  Biology  and Medicine. 2005; 230: 472-8.
17. Borradaile    NM,    de  Dreu    LE,    and  Huff  MW. Inhibition  of  Net  HepG2  Cell  Apolipoprotein  B Secretion  by  the  Citrus  Flavonoid  Naringenin Involves  Activation  of  Phosphatidy  linositol  3- Kinase, Independent of Insulin Receptor Substrate-1  Phosphorylation. Diabetes. 2003;52 (10): 2554-61.
18. Morin  B,  Nichols  LA,  Zalasky  KM,  Davis  JW, Manthey  JA,  and  Holland  LJ.  The  Citrus
Flavono- ids Hesperetin and Nobiletin Differentially Regulate Low Density Lipoprotein Receptor  Gene  Transcription  in  HepG2  Liver Cells. J. Nutr. 2008 Jul;138(7):1274-81.
19. Marks  DB, Marks  AD  and  Smith  CM.  Biokimia Kedokteran  Dasar:  Sebuah  Pendekatan  Klinis (Basic Medical
Biochemistry:AClinical Approach).  Alih  Bahasa  Bra  ham  U.  P  endit. Jakarta: EGC; 2000.
20. Musa  HH,  Cheng  XS,  Wu  HPJ,  Meki  DM,  and Chen  GH.  Analysis  of  LDL  Receptor  mRNA Expression,  Serum  Biochemical  and  Abdominal Fat Weight and Lean Chicken. J. Biological Sci. 2007;7:693-6.
21. Lee  S,  Joo  H,  Kim  CT,  Kim  IH,  and  Kim  Y. High  Hydrostatic  Pressure  Extract  of  Garlic Increases  The  HDL  Cholesterol  Level  Via  Up- Regulation of Apolipoprotein A-I Gene Expression  in  Rats  Fed  A  High-Fat  Diet.  Lipids Health Dis. 2012;11:77.
22. Sudheesh  S,  Presannakumar  G,  Vijayakumar  S, and  Vijayalaksh-  mi  NR.  Hypolipidemic  Effect
of  Flavonoids  from Solanum  Melo-  ngena .  Plant
Foods for Human Nutrition. 1997;51:321-30.
23. Sato  M,  Ueda  T,  Nagata  K,  Shiratake  S, Tomoyori  H,  Kawakami  M et  al .  Dietary  kakrol (Momordica dioica roxb.) flesh inhibits triacylglycerol absorption and lowers the risk for development  of  fatty  liverin  rats.  Experimental Biology and Medicine. 2011; 236: 1139-46. 24. Halliwell  B,  Rafter  J,  and  Jenner  A.  Health Promotion by Flavonoids, Tocopherols,
Tocotrienols,  and  Other  Phenols:  Direct  or
Indirect  Effects?  Antioxidant  or  Not? Am  J  Clin Nutr. 2005;81(suppl):268S–76S.
25. Wang  JB,  Zhao  HP,  Zhao  YL,  Jin  C,  Liu  DJ, Kong WJ, et al . Hepato toxicity or Hepatoprotection?  Pat  tern  Recognition  for  the Paradoxical Effect  of  the  Chinese Herb Rheum palmatum L.  in  Treating  Rat  Liver  Injury.  PLoS One. 2011;6(9):e24498.
26. Taylor  L.  Technical  Data  Report  for  Graviola ( Annona  muricata ).  In  Herbal  Secretes  of  The Rainforest. 2nd ed. Austin: Sage press; 2002.