Pengaruh Favipiravir dan Remdesivir Pada Pasien Covid-19 dengan Komorbid Penyakit Kardiovaskular & Hipertensi Terhadap Luaran Klinis
Di RSUP Fatmawati Jakarta
Effect of Favipiravir and Remdesivir on Covid-19 Patients with Comorbid Cardiovascular Disease & Hypertension on Clinical Outcomes at Fatmawati Hospital, Jakarta
Muhammad Nasarah, Hesty Utami R, Yati Sumiyati, Ahmad Subhan 1 Program Magister Ilmu Kefarmasian, Universitas Pancasila, Indonesia (email penulis korespondensi, apoteker.nasar@gmail.com)

## ABSTRAK
Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk  menganalisis  dan  mengevaluasi  hubungan  antivirus favipiravir  dan  remdesivir  pada  pasien  COVID-19  dengan  komorbid  penyakit  kardiovaskular  dan hipertensi  terhadap  luaran  klinis  di  RSUP  Fatmawati  Jakarta.  Jenis  penelitian  ini  adalah  penelitian deskriptif  analitik menggunakan data retrospektif  dengan  desain  potong  lintang (cross sectional) dan pengambilan  data  sekunder  berupa  catatan  rekam  medis  pasien  periode  bulan  Januari-Juli  2021. Analisis  hubungan  antivirus  pada  pasien  COVID-19  dengan  komorbid  penyakit  kardiovaskular  dan hipertensi  terhadap  luaran  klinis  dan  lama  perawatan  menggunakan  uji  statistik  Chi  Square.  Profil demografi  pasien  COVID-19  usia  terbanyak  adalah  usia  55-64  tahun  (43,3%),  jenis  kelamin  adalah jenis  kelamin  perempuan  (51,65%)  dan  derajat  keparah  gejala  adalah  ringan/sedang  (75,0%). karakteristik  klinik  terbanyak  pasien  saat  masuk  rumah  sakit  mengalami  batuk  (72,0%),  demam (63,65%).  Tidak  terdapat  hubungan  bermakna  antara  antivirus  (favipiravir  dan  remdesivir)  terhadap luaran  klinis  pada  pasien  COVID-19  dengan  komorbid  penyakit  kardiovaskular  dan  hipertensi. Kemudian,  terdapat  hubungan  bermakna  antara  antivirus  (favipiravir  dan  remdesivir)  terhadap  lama rawat pada pasien COVID-19 dengan komorbid penyakit kardiovaskular dan hipertensi.
Kata kunci : COVID-19, Demografi, Karakteristik Klinik, Komorbid, Antivirus, Luaran Klinis, Lama Rawat

## ABSTRACT
The  purpose  of  this  study  was  to  analyze  and  evaluate  the  relationship  between  antiviral favipiravir  and  remdesivir  in  COVID-19  patients  with  comorbid  cardiovascular  disease  and hypertension  on  clinical  outcomes  at  Fatmawati  Hospital  Jakarta.  This  type  of  research  is  an analytical descriptive study using retrospective data with a cross-sectional design and secondary data collection  in  the  form  of  patient  medical  records  for  the  period  January-July  2021.  Analysis  of  the relationship  between  antivirals  in  COVID-19  patients  with  comorbid  cardiovascular  disease  and hypertension  on  outcomes  clinical  and  length  of  treatment  using  Chi  Square  statistical  test.  The demographic profile of COVID-19 patients was 55-64 years old (43.3%), gender was female (51.65%) and  the  severity  of  symptoms  was  mild/moderate  (75.0%).  most  of  the  clinical  characteristics  of patients  on  admission  to  the  hospital  had  cough  (72.0%),  fever  (63.65%).  There  was  no  significant relationship  between  antivirals  (favipiravir  and  remdesivir)  on  clinical  outcomes  in  COVID-19 patients  with  comorbid  cardiovascular  disease  and  hypertension.  Then,  there  was  a  significant relationship  between  antivirals  (favipiravir  and  remdesivir)  on  length  of  stay  in  COVID-19  patients with comorbid cardiovascular disease and hypertension.
Keywords  :  COVID-19,  Demographics,  Clinical  characteristics,  Comorbid,  Antiviral,  Clinical outcome, Length of stay
https://doi.org/10.33860/jik.v16i3.1613
Vol.16 No.3 November 2022: Hal. 296-308 p-ISSN: 1907-459X  e-ISSN: 2527-7170
Poltekita: Jurnal Ilmu Kesehatan http://jurnal.poltekkespalu.ac.id/index.php/JIK
©  2022  by  the  authors.  Submitted  for  possible  open  access  publication  under  the  terms  and  conditions  of  the Creative Commons Attribution (CC BY SA) license (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/).

## Original Article

## PENDAHULUAN
Penyakit  kardiovaskular  adalah  penyakit yang  berkaitan  dengan  jantung  dan  pembuluh darah  meliputi  penyakit  jantung  koroner, penyakit  serebrovaskular,  penyakit  arteri perifer,  penyakit  jantung  rematik,  penyakit jantung  bawaan,  trombosis  vena  dalam  dan emboli  pulmonal . Pasien  dengan  riwayat penyakit  kardiovaskular  merupakan  komorbid umum  pada  COVID-19.  Sedangkan  hipertensi adalah peningkatan tekanan darah sistolik lebih dari  140  mmHg  dan  diastolik  lebih  dari  90 mmHg  pada  dua  kali  pengukuran  dengan selang waktu lima menit dalam keadaan tenang atau cukup istirahat. Hipertensi juga merupakan  penyakit  penyerta  yang  banyak ditemukan yaitu sekitar 15% 1,2,3 .
Penelitian  kohort  191  pasien  COVID-19 di  Wuhan,  ditemukan  komorbid  48%  dan meninggal  67%.  Komorbid  hipertensi  30% (48% meninggal), dan penyakit kardiovaskular 8%  (13%  Meninggal).  Penelitian  lain  138 pasien COVID-19 yang dirawat inap, prevalensi  komorbid  46%.  Studi  kohort  1099 pasien  di  China  menemukan  bahwa  memiliki penyakit  komorbid  24%  (58%  meninggal). Komorbid  hipertensi  15%  (36%  meninggal) dan  penyakit  jantung  koroner  2,5%  (9% meninggal).  Data  dari  komisi  kesehatan nasional  China  menunjukkan  bahwa  pasien yang didiagnosa COVID-19 memiliki komorbid  hipertensi  35%  dan  17%  penyakit jantung  koroner  (5,6,7).  Laporan  dari  Komisi Kesehatan  Nasional  Cina  bahwa  hampir  12% pasien  kardiovaskular  diketahui  mengalami peningkatan  kadar  troponin  I  serta  serangan jantung selama rawat inap. Selain Peningkatan troponin I, biomarker inflamasi lainnya seperti D-dimer, feritin, interleukin-6 dan dehidrogenasi laktat juga mengalami peningkatan.  Mekanisme  keterkaitan  antara penyakit  kardiovaskular  pada  COVID-19 masih  dalam penelitian, salah satu  mekanisme potensial adalah keterlibatan miokard langsung yang di mediasi oleh ACE2 4,5,6 .
Beberapa  obat  antivirus  yang  digunakan sebagai terapi pengobatan emergency COVID- 19  di  Indonesia  yaitu  favipiravir  dan remdesivir.  Favipiravir  dipelajari  di  Cina  dan negara lainnya sebagai pengobatan eksperimental  COVID-19  dan  menunjukkan hasil  positif,  termasuk  pengurangan  angka infeksi  COVID-19.  Sedangkan  remdesivir merupakan  obat  yang  disetujui  oleh  FDA sebagai  obat  terapi  COVID-19  pada  pasien
rawat inap dewasa dan pediatrik 7 . Favipiravir banyak digunakan di beberapa negara dan memiliki khasiat yang aman, tetapi ada  kekhawatiran  tentang  efeknya  pada interval  QTc.  Perpanjangan  QTc  terjadi  pada pengobatan pasien infeksi virus Ebola. Namun dosis favipiravir yang diberikan kepada pasien infeksi virus Ebola jauh lebih tinggi dibandingkan  kepada  pasien  COVID-19. Perpanjangan  interval  QTc  kemungkinan disebabkan  oleh  sepsis,  kelainan  elektrolit, dosis  yang  lebih  tinggi  serta  penggunaan favipiravir yang lebih lama 8,9 .
Kasus  COVID-19  di  Indonesia  semakin hari semakin meningkat, baik yang terkonfirmasi  positif  ataupun  yang  meninggal dunia.  COVID-19  adalah  penyakit  jenis  baru dan  menyerang  seluruh  dunia  mulai  tahun 2019  sampai  dengan  saat  ini.  Data  juga menunjukkan  bahwa  banyak  pasien  COVID- 19  yang  sembuh,  namun  banyak  juga pertambahan  kasus  terus  dilaporkan.  Penyakit kardiovaskular  menjadi  penyebab  kematian nomor satu di Indonesia. Penyakit kardiovaskular  dan  hipertensi  merupakan komorbid yang paling banyak ditemukan pada pasien  COVID-19  yang  masih  di  rawat  inap maupun pasien yang meninggal dunia.
Favipiravir  dan  remdesivir  merupakan suatu  obat  antivirus  yang  bekerja  dengan  cara menghambat  secara  selektif  RNA dependent RNA polymerase dari virus, sehingga menghambat  replikasi  virus  melalui  terminasi prematur  transkripsi  RNA.  Favipiravir  dan remdesivir  di  identifikasi  beberapa  negara lainnya  sebagai  pengobatan  eksperimental COVID-19  dan  kedua  obat  ini  menunjukkan hasil  positif,  termasuk  pengurangan  angka kematian,  lama  rawat  inap  pasien  yang  sudah terinfeksi  COVID-19  serta  dapat  mengurangi pasien yang belum terinfeksi COVID-19.
Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi  pengaruh  antivirus  favipiravir dan remdesivir pada pasien COVID-19 dengan komorbid penyakit kardiovaskular dan hipertensi  terhadap  luaran  klinis  di  RSUP Fatmawati Jakarta.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelitian deskriptif analitik menggunakan data retrospektif  dengan  desain  cross  sectional. Data  yang  digunakan  pada  penelitian  ini adalah  data  sekunder  berupa  rekam  medis pasien COVID-19 yang di rawat inap di RSUP
Fatmawati Jakarta periode bulan Januari  - Juli 2021.
Populasi penelitian ini  adalah  data rekam medis  pasien  rawat  inap  yang  terdiagnosa COVID-19  dengan  komorbid  kardiovaskular dan hipertensi periode Januari - Juli 2021. Cara pemilihan  sampel  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  adalah  semua  pasien  yang memenuhi  kriteria  inklusi  dimasukkan  dalam penelitian  sehingga  jumlah  sampel  tersebut dipenuhi  sesuai  dengan  jumlah  sampel  yang dibutuhkan.
Kriteria  inklusi:  1.  Pasien  dewasa  ≥  18 tahun;  2.  Pasien  rawat  inap  yang  terdiagnosa COVID-19 dengan komorbid penyakit kardiovaskular,  hipertensi  dan  atau  diabetes); 3. Pasien rawat inap yang terdiagnosa COVID- 19  yang  mendapatkan  pengobatan  dengan favipiravir  dan  remdesivir.  Kriteria  eksklusi yaitu pasien rawat inap terdiagnosa COVID-19 dengan  komorbid  penyakit  kardiovaskular, hipertensi  dan  atau  diabetes  yang  catatan medis  tidak  lengkap  (terkait  catatan  data pasien,  diagnosa,  data  penggunaan  obat,  dan tanda-tanda  vital).  Jumlah  sampel  minimal yang  dibutuhkan  pada  penelitian  ini  sebesar 296 sampel (digenapkan menjadi 300 sampel).
Variabel  penelitian  demografis  pasien yaitu umur, jenis kelamin. Variabel karakteristik  klinis  yaitu  Gejala  saat  masuk rumah sakit (1. Demam (temperatur > 37 0 C; 2. Batuk;  3.  Mual  atau  muntah),  Derajat Keparahan  (1.  Ringan/sedang;  2.  Berat). Variabel profil pengobatan yaitu Regimen obat komorbid,  Penggunaan  antivirus  pada  pasien rawat  inap  COVID-19  dengan  komorbid penyakit kardiovaskular dan hipertensi. Variabel outcome klinis yaitu Luaran klinis (1. Sembuh  (PCR  negatif)  yaitu  pasien  sudah mengalami  perbaikan  klinis  dan  diijinkan pulang  oleh  DPJP  dengan  hasil  PCR  sudah negative; 2. Sembuh (PCR positif) yaitu pasien yang sudah mengalami perbaikan klinis dan di ijinkan  pulang  oleh  DPJP  dengan  hasil  PCR masih  positif;  3.  Meninggal),  Length  of  stay (LOS) (1. ≤ 14 hari; 2. ≥ 14 hari).
Data  didapatkan  dari  data  sekunder berupa  data  rekam  medis  pasien  COVID-19 yang  dirawat  inap  dengan  komorbid  penyakit kardiovaskular dan hipertensi. Data dikumpulkan  dengan  formulir  pengumpulan
data,  antara  lain  demografi,  diagnosis,  data klinis dan profil pengobatan selama perawatan. Data  yang  diambil  adalah  sejak  pasien  masuk dan terdiagnosa COVID-19 yang di rawat inap dengan  komorbid  penyakit  kardiovaskular dan hipertensi sampai pasien pulang atau meninggal.
Analisis  yang  digunakan  adalah  dengan menggunakan  uji  Chi-Square  yang  digunakan untuk  skala  pengukuran  kategorikal  (nominal atau ordinal).
Penelitian ini  telah  lolos  kaji  etik  dengan
Nomor Ket- 909/UN2.F1/ETIK/PPM/00.02/2021
dari Komite  Etik  Penelitian  Kesehatan  FKUI RSCM Jakarta.

## HASIL
Tabel  1  menunjukkan  bahwa,  usia  pasien yang  terinfeksi  COVID-19  yang  diberikan terapi favipiravir paling banyak adalah usia 55- 64  tahun  sebanyak  59  pasien  (39,3%), kemudian  usia  di  atas  65  tahun  54  pasien (36,0%),  usia  35-44  tahun  24  pasien  (16,7%) dan  usia  45-54  tahun  12  pasien  (8,0%). Sedangkan  pasien  COVID-19  yang  diberikan terapi  remdesivir  usia  terbanyak  adalah  usia 55-64 tahun 71 pasien (47,3%), kemudian usia diatas 65 tahun 40 pasien (26,7%) dan usia 45- 54 tahun 34 pasien (22,7%).
Berdasarkan  jenis  kelamin  pada  pasien yang  diberikan  favipiravir  laki-laki  sebanyak 70  pasien  (46,7%)  dan  perempuan  80  pasien (53,3%). Sedangkan pada pasien yang diberikan  terapi  remdesivir  laki-laki  sebanyak 75 pasien (50,0%) dan perempuan sebanyak 75 pasien (50,0%). Keparahan gejala pasien yang terkonfirmasi  COVID  19,  pada  pasien  yang diberikan terapi favipiravir dengan gejala tidak berat  (ringan/sedang)  sebanyak  123  pasien (82,0%)  dan  gejala  berat  27  pasien  (18,0%). Sedangkan  pasien  yang  diberikan  terapi remdesivir dengan gejala tidak berat (ringan/sedang)  sebanyak  102  pasien  (68,0%) dan  gejala  berat  48  pasien  (32,0%).  Hasil  ini menunjukkan  bahwa  sebagian  besar  pasien yang terkonfirmasi COVID-19 banyak mengalami  gejala  ringan/sedang  dibandingkan gejala berat.

## Tabel 1 Data demografi pasien favipiravir dan remdesivir
Variabel Favipiravir Remdesivir n % n % Usia 18-24 tahun 0 0,0 0 0,0 25-34 tahun 1 0,7 1 0,7 35-44 tahun 24 16,7 4 2,7 45-54 tahun 12 8,0 34 22,7 55-64 tahun 59 39,3 71 47,3 ≥ 65 tahun 54 36,0 40 26,7 Jenis kelamin Laki-laki 70 46,7 75 50,0 Perempuan 80 53,3 75 50,0 Derajat keparahan ringan/sedang 123 82,0 102 68,0 Berat 27 18,0 48 32,0

## Tabel 2 Karakteristik klinik pada pasien favipiravir dan remdesivir
Variabel Favipiravir Remdesivir n % n % Batuk 107 23,8 109 25,2 Demam 99 22,0 92 21,3 Sesak 92 20,4 96 22,2 Mual 49 10,9 37 8,6 Sakit tenggorokan 36 8,0 27 6,3 Pusing 30 6,7 30 6,9 Pilek 16 3,6 20 4,6 Diare 11 2,4 7 1,6 Anosmia 10 2,2 14 3,2 Tabel 2 menunjukkan bahwa
karakteristik  klinis  pasien  yang  terkonfirmasi COVID-19 pada saat masuk rumah sakit. Pada pasien  yang  diberikan  terapi  favipiravir  gejala klinis dialami pasien terbanyak yaitu batuk 107 pasien  (23,8%),  demam  99  pasien  (22,0%), sesak  92  pasien  (20,4%),  mual  49  pasien (10,9%),  sakit  tenggorokan  36  pasien  (8,0%), pusing  30  pasien  (6,7%),  pilek  16  pasien (3,6%),  diare  11  pasien  (2,4%)  dan  anosmia atau  kehilangan  indra  penciuman  10  pasien (2,2%).  Sedangkan  pasien  yang  diberikan terapi  remdesivir  gejala  klinis  yang  terbanyak yaitu  batuk  109  pasien  (25,2%),  demam  92 pasien (21,3%), sesak 96 pasien (22,2%), mual 37 pasien (8,6%), sakit tenggorokan 27 pasien (6,3%),  pusing  30  pasien  (6,9%),  pilek  20 pasien  (4,6%),  diare  7  pasien  (1,6%)  dan anosmia  atau  kehilangan  indra  penciuman  14 pasien  (3,2%).  Dari  hasil  ini  menunjukkan bahwa  gejala  yang  paling  banyak  dialami
pasien COVID-19 yaitu batuk dan demam.
Tabel 3 hasil menunjukkan bahwa luaran klinis  sembuh  (PCR  Negatif)  pada  kelompok favipiravir  lebih  kecil  dibandingkan  dengan kelompok  remdesivir  yaitu  sebesar  (17,3%) versus  (21,3%),  luaran  klinis  sembuh  (PCR Positif)  pada  kelompok  favipiravir  lebih  besar dibandingkan  dengan  kelompok  remdesivir yaitu  sebesar  (70,0%)  versus  (54,7%)  dan luaran  klinis  meninggal  pada  kelompok favipiravir  lebih  kecil  dibandingkan  dengan kelompok  remdesivir  yaitu  sebesar  (12,7%) versus  (24,0%)  dengan  nilai  signifikansi  p 0,013,  nilai  ini  lebih  kecil  dari  0,05.  Hal  ini menunjukkan bahwa hubungan antara antivirus terhadap luaran klinis secara statistik signifikan.  Artinya  terdapat  hubungan  antara antivirus  terhadap  luaran  klinis  pada  pasien COVID-19 dengan komorbid penyakit kardiovaskular dan hipertensi.
Tabel  3  Hubungan  antivirus  terhadap  luaran  klinis  pada  pasien  COVID-19  dengan  komorbid penyakit kardiovaskular dan hipertensi
Antivirus Luaran Klinis N = 300 Sembuh Sembuh Meninggal P (PCR Negatif) (PCR Positif) Favipiravir (n = 150) 26 105 19 (17,3%) (70,0%) (12,7%) 0,013 Remdesivir (n = 150) 32 82 36 (21,3%) (54,7%) (24,0%) Total 58 187 55
Tabel 4 Hubungan antivirus terhadap luaran klinis pada pasien gejala ringan/sedang dan berat
Antivirus Luaran Klinis N = 300 Sembuh Sembuh Meninggal P (PCR Negatif) (PCR Positif) Pasien gejala ringan/sedang Favipiravir (n = 123) 23 91 9 (18,7%) (74,0%) (7,3%) 0,323 Remdesivir (n = 102) 27 70 5 (26,5%) (68,6%) (4,9%) Total 50 162 14 Pasien gejala berat Favipiravir (n= 27) 3 14 10 (11,1%) (51,9%) (37,0%) 0,080 Remdesivir (n=48) 5 13 30 (10,4%) (27,1%) (62,5%) Total 8 27 40 Tabel  4  hasil  menunjukkan  bahwa luaran  klinis  sembuh  (PCR  Negatif)  pada pasien gejala ringan/sedang kelompok favipiravir  lebih  kecil  dibandingkan  dengan kelompok  remdesivir  yaitu  sebesar  (18,7%) versus  (26,5%),  luaran  klinis  sembuh  (PCR Positif)  pada  pasien  gejala  ringan/sedang kelompok favipiravir lebih besar dibandingkan dengan  kelompok  remdesivir  yaitu  sebesar (74,0%)  versus  (68,6%)  dan  luaran  klinis meninggal  pada  pasien  gejala  ringan/sedang kelompok favipiravir lebih besar dibandingkan dengan  kelompok  remdesivir  yaitu  sebesar (7,3%) versus (4,9%) dengan nilai signifikansi p 0,323, nilai ini lebih besar dari 0,05. Hal ini menunjukkan bahwa hubungan antivirus terhadap  luaran  klinis  secara  statistik  tidak signifikan.  Artinya  tidak  terdapat  hubungan antara  antivirus  terhadap  luaran  klinis  pada pasien  COVID-19  dengan  komorbid  penyakit kardiovaskular  dan  hipertensi  yang  bergejala
ringan/sedang.
Luaran  klinis  sembuh  (PCR  Negatif) pada  pasien  gejala  berat  kelompok  favipiravir lebih  besar  dibandingkan  dengan  kelompok remdesivir  yaitu  sebesar  (11,1%)  versus (10,4%),  luaran  klinis  sembuh  (PCR  Positif) pada  pasien  gejala  berat  kelompok  favipiravir lebih  besar  dibandingkan  dengan  kelompok remdesivir  yaitu  sebesar  (51,9%)  versus (27,1%)  dan  luaran  klinis  meninggal  pada gejala  berat  kelompok  favipiravir  lebih  kecil dibandingkan  dengan  kelompok  remdesivir yaitu  sebesar  (37,0%)  versus  (62,5%)  dengan nilai  signifikansi  p  0,080,  nilai  ini  lebih  besar dari  0,05.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa hubungan  antivirus  terhadap  luaran  klinis secara  statistik  tidak  signifikan.  Artinya  tidak terdapat  hubungan  antara  antivirus  terhadap luaran  klinis  pada  pasien  COVID-19  dengan komorbid penyakit kardiovaskular dan hipertensi yang gejala berat.
Tabel 5 Hubungan antivirus terhadap lama rawat pasien COVID-19 dengan komorbid penyakit kardiovaskular dan hipertensi.
Antivirus Lama Rawat N =300 ≤ 14 hari ≥ 14 hari P Favipiravir (n = 150) 106 44 (70,7%) (29,3%) 0,088 Remdesivir (n = 150) 92 58 (61,3%) (38,7%) Total 198 102
Tabel  5  hasil  menunjukkan  bahwa lama  rawat  ≤  14  hari  pada  kelompok favipiravir  lebih  besar  dibandingkan  dengan kelompok  remdesivir  yaitu  sebesar  (70,7%) versus  (61,3%)  sedangkan  lama  rawat  ≥  14 hari  pada  kelompok  favipiravir  lebih  kecil dibandingkan  dengan  kelompok  remdesivir yaitu  sebesar  (29,3%)  versus  (38,7%)  dengan
nilai  signifikansi  p  0,088,  nilai  ini  lebih  besar dari  0,05.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa hubungan antivirus terhadap lama rawat secara statistik tidak signifikan. Artinya tidak terdapat hubungan antara antivirus terhadap lama rawat pada  pasien  COVID-19  dengan  komorbid penyakit kardiovaskular dan hipertensi.
Tabel 6 Hubungan antivirus terhadap lama rawat pada pasien gejala ringan/sedang dan berat
Antivirus Lama Rawat N =300 ≤ 14 hari ≥ 14 hari P Pasien gejala ringan/sedang Favipiravir (n = 123) 96 27 (78,0%) (22,0%) Remdesivir (n = 102) 58 44 0,001 (56,9%) (43,1%) Total 154 71 Pasien gejala berat Favipiravir (n = 27) 10 17 (37,0%) (63,0%) Remdesivir (n = 48 ) 34 14 0,004 (70,8%) (29,2%) Total 44 31
Tabel 6 hasil menunjukkan bahwa lama rawat  ≤  14  hari  pada  pasien  gejala ringan/sedang kelompok favipiravir lebih besar dibandingkan  dengan  kelompok  remdesivir yaitu sebesar (78,0%) versus (56,9%)
sedangkan  lama  rawat  ≥  14  hari  pada kelompok  favipiravir  lebih  kecil  dibandingkan dengan  kelompok  remdesivir  yaitu  sebesar
(22,0%) versus (43,1%) dengan nilai
signifikansi  p  0,001,  nilai  ini  lebih  kecil  dari 0,05.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  hubungan antivirus  terhadap  lama  rawat  pada  pasien dengan  gejala  ringan/sedang  secara  statistik signifikan.  Artinya  terdapat  hubungan  antara antivirus  terhadap  lama  rawat  pada  pasien COVID-19  gejala  ringan/sedang.  Lama  rawat ≤  14  hari  pada  pasien  gejala  berat  kelompok remdesivir  lebih  besar  dibandingkan  dengan kelompok  favipiravir  yaitu  sebesar  (70,8%) versus  (37,0%)  sedangkan  lama  rawat  ≥  14 hari  pada  kelompok  favipiravir  lebih  besar
dibandingkan  dengan  kelompok  remdesivir yaitu  sebesar  (63,0%)  versus  (29,2%)  dengan nilai  signifikansi  p  0,004,  nilai  ini  lebih  kecil dari  0,05.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa hubungan  antivirus  terhadap  lama  rawat  pada pasien  dengan  gejala  berat  secara  statistik signifikan.  Artinya  terdapat  hubungan  antara antivirus  terhadap  lama  rawat  pada  pasien COVID-19 gejala berat.

## PEMBAHASAN

## Demografi dan Karakteristik Klinik
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa usia  terbanyak  pasien  yang  terkonfirmasi COVID-19  adalah  usia  55-64  tahun.  Usia tersebut  merupakan  usia  dimana  tubuh  akan mengalami  berbagai  penurunan  fungsi-fungsi organ  serta  sistem  imun  sebagai  pelindung tubuh  pun  berkurang,  sehingga  usia  diatas  54 tahun  lebih  rentan  terpaparnya  virus  COVID- 19 lebih besar. Kemudian, data dari
Kementrian  Kesehatan  menyebutkan  bahwa perempuan lebih banyak terkonfirmasi COVID-19  dibandingkan  dengan  laki-laki yaitu  50,4%  versus  47,6%.  WHO  juga menyebutkan  distribusi  infeksi  pada  laki-laki dan  perempuan  hampir  sama  yaitu  pada  laki- laki  sebesar  51%  dan  pada  perempuan  sekitar 47% 10 . Karakteristik klinis pasien yang diberikan  terapi  favipiravir  terbanyak  yaitu batuk  23,8%,  demam  22,0%.  Sedangkan pasien  yang  diberikan  terapi  remdesivir  gejala klinis  terbanyak  yaitu  batuk  25,2%,  demam 21,3%.  Dari  hasil  ini  menunjukkan  bahwa gejala  yang  paling  banyak  dialami  pasien COVID-19  yaitu  batuk  dan  demam.  Secara klinik  infeksi  COVID-19  dapat  menimbulkan gejala  mulai  dari  gejala  ringan,  gejala  sedang dan  gejala  berat.  Gejala  klinis  yang  sering ditemukan  pada  pasien  adalah  demam,  batuk dan  sesak  nafas.  Hasil studi  lain  juga didapatkan  bahwa  gejala  klinik  yang  paling banyak  dialami  pasien  yang  terpapar  SARS- CoV-2 adalah demam dan batuk 11,12 .
Batuk  merupakan  upaya  pertahanan paru  terhadap  berbagai  rangsangan  yang  ada dan  refleks  fisiologis  yang  melindungi  paru dari  trauma  mekanik,  kimia  dan  suhu.  Batuk menjadi  patologis  bila  dirasakan  sebagai gangguan.  Batuk  seperti  itu  sering  merupakan tanda suatu penyakit di dalam atau di luar paru dan  kadang  berupa  gejala  awal  dari  suatu penyakit.  Virus  COVID-19  berikatan  dengan reseptor  ACE2  menyebabkan  inflamasi  pada paru. Inflamasi tersebut seringkali menimbulkan hiperplasia pada sel mukosa dan obstruksi  jalan  nafas  sehingga  menyebabkan batuk  terus  menerus. Begitu  pula  dengan demam  merupakan  respon  fisiologis  normal dalam tubuh dikarenakan adanya perubahan set point  pada  pengaturan  suhu  di  hipotalamus. Perubahan  set  point  ini  terjadi  karena  ikatan virus  SARS-CoV-2  dengan  reseptor  ACE  2 menginduksi  sitokin  untuk  mengeluarkan TNFα, IFN-γ, IL 1, IL 4, IL 6 pada kadar yang tepat  akan  mengaktifkan  imunitas  seluler  dan imunitas non spesifik 26,27,28 .

## Profil Pengobatan Pasien
Tatalaksana  hipertensi  pada  pasien dengan  penyakit  jantung  dan  pembuluh  darah ditujukan  pada  pencegahan  kematian,  infark miokard,  stroke,  pengurangan  frekuensi  dan durasi  iskemia  miokard  dan  memperbaiki tanda  dan  gejala.  Target  tekanan  darah  yang
telah  banyak  direkomendasikan  oleh  berbagai studi  pada  pasien  hipertensi  dengan  penyakit jantung  dan  pembuluh  darah  adalah  tekanan darah  sistolik  <  140  mmHg  dan  atau  tekanan darah diastolik < 90 mmHg 31 .
Terapi penyakit komorbid yang paling banyak  digunakan  adalah  amlodipin  dan candesartan. Pada kelompok favipiravir amlodipin 25,9%, candesartan 16,3%, sedangkan pada kelompok remdesivir amlodipin 23,9%, candesartan 15,5%. Amlodipin merupakan obat antihipertensi golongan calcium channel blocker (CCB) yang  penggunaannya  sebagai monoterapi atau dikombinasikan dengan golongan  obat  lain  seperti  diuretic,  ACE- inhibitor dan beta bloker dalam
penatalaksanaan
hipertensi. Amlodipin merupakan golongan Calcium channel blocker (CCB)  yang  bersifat  vaskuloselektif,  memiliki bioavailabilitas oral yang relatif rendah, waktu paruh yang panjang, dan absorpsi yang lambat sehingga mencegah tekanan darah turun secara mendadak. Calcium channel blockers menghambat  influks  kalsium  pada  sel  otot polos pembuluh darah dan miokard 32 . Mekanisme kerja dari Calcium Channel Blocker (CCB) yaitu relaksasi jantung dan  otot  polos  dengan  menghambat  saluran kalsium  yang  sensitif  terhadap  tegangan, sehingga  mengurangi  masuknya  kalsium ekstraseluler ke dalam sel. Kombinasi Angiotensin  Reseptor  Bloker (ARB)  dan Calcium  Channel  Blocker (CCB)  memiliki keuntungan  tidak  hanya  untuk  menurunkan tekanan  darah,  tetapi  juga  dalam  mencegah kejadian  kardiovaskular  yang  berisiko  tinggi pada pasien hipertensi 33 .
Terapi  antibiotik  yang  paling  banyak digunakan  adalah  levofloxacin  41,0%  pada kelompok favipiravir dan 53,3% pada kelompok  remdesivir.  azithromycin  17,1% pada  kelompok  favipiravir  dan  13,0%  pada kelompok remdesivir.   Levofloxacin adalah antibiotik  yang  termasuk  dalam  golongan fluorokuinolon  yang  memiliki  kemampuan yang  baik  dalam  membunuh  bakteri  gram negatif  dan  kemampuan  sedang  hingga  baik terhadap  bakteri  gram  positif.  Antibiotik levofloxacin  diindikasikan  untuk  pengobatan pneumonia, penyakit gangguan saluran pernapasan  lainnya  dan  infeksi  saluran  kemih kompleks.
Fluorokuinolon bekerja
menghambat topoisomerase
II dan topoisomerase IV yang diperlukan oleh bakteri
untuk  replikasi  DNA.  Fluorokuinolon  cepat diabsorbsi  di  saluran  pencernaan  dan  kadar serum  puncak  dicapai  sekitar  1–3  jam  setelah pemberian  oral.  Kadar  serum  puncak  yang diperoleh  setelah  pemberian  oral  sangat  dekat dengan pemberian secara intravena 34,35,36. Azitromisin adalah antibiotik makrolida  yang  aktivitasnya  terhadap  bakteri Gram  positif  sedikit  lebih  lemah  dibanding eritromisin,  tetapi  lebih  aktif  terhadap  bakteri Gram  negatif  seperti  Haemophilus  influenzae. Kadar  plasma  azitromisin  sangat  rendah,  tapi kadarnya  dalam  jaringan  jauh  lebih  tinggi. Waktu  paruh  azitromisin  yang  panjang  dalam jaringan  memungkinkan  obat  ini  diberikan dalam dosis satu kali sehari 37 .
Pemberian  terapi  vitamin  yang  paling banyak  digunakan  adalah  vitamin  D  dan Vitamin C. Pada kelompok favipiravir vitamin 42,2%  dan  vitamin  C  35,6%,  sedangkan  pada kelompok  remdesivir  vitamin  D  39,1%  dan vitamin  C  37,1%.  Fungsi  vitamin  C  dalam tubuh  sangat  banyak,  salah  satunya  sebagai antioksidan  dan  efek  pada  sistem  imun. Pemberian  terapi  vitamin  C  diharapkan membantu  dalam  menurunkan  morbiditas  dan mortalitas  pada  COVID-19.  Dokter  di  China melaporkan  bahwa  50  pasien  COVID-19 dengan non-severe  stages yang  diberikan terapi vitamin C dengan dosis tinggi intravena menyebabkan  pasien  lebih  cepat  sembuh  dari pada  pasien  yang  tidak  diberikan  vitamin  C, Vitamin C dengan dosis tinggi intravena dapat mempercepat  oksidasi  hemoglobin.  Sebuah studi Randomized  Controlled  Trial (RCT) yang  baru-baru  ini  dilakukan  di  Amerika Serikat pada  167  pasien  dengan  ARDS  terkait sepsis menunjukkan bahwa pemberian vitamin C  intravena  15  g/hari  selama  4  hari  dapat menurunkan  mortalitas  komplikasi  seperti ARDS dan syok pada pasien COVID-19 38,39.
Berdasarkan penelitian diketahui bahwa  dalam  mengatasi  badai  sitokin  pada pasien  COVID-19  vitamin  D  memiliki  peran yang  sangat  baik  terutama  dalam  menekan produksi  sitokin.  Sejauh  ini  belum  ada referensi  yang  menunjukkan  kadar  sitokin proinflamasi  pada  pasien  COVID-19,  akan tetapi  vitamin  D  memiliki  peran  yaitu  sebagai imunomodulator dan antiinflamasi.
Imunomodulator bekerja untuk
mengembalikan sistem imun sehingga memberikan  manfaat  yang  besar  untuk  tubuh, manfaat dari imunomodulator yaitu memperkuat  daya  tahan  tubuh,  melawan
berbagai  patogen  seperti  bakteri,  virus,  jamur dan  parasit  di  dalam  tubuh.  Antiinflamasi adalah  sifat  yang  dapat  menekan  atau mengurangi peradangan, radang atau inflamasi dapat  disebabkan  oleh  berbagai  rangsangan dimana  salah  satunya  adalah  infeksi  yang disebabkan  oleh  virus.  Penelitian  yang  telah dilakukan  membuktikan  bahwa  bentuk  aktif dari vitamin D memodulasi aktivitas makrofag dengan menghambat pelepasan sitokin proinflamasi seperti IL-6, IL-8 dan TNF-α 40 .
Hubungan  antivirus  terhadap  luaran  klinis pada  pasien  COVID-19  komorbid  penyakit kardiovaskular dan hipertensi
Hubungan  antivirus  terhadap  luaran klinis meninggal kemungkinan terjadi dikarenakan bahwa COVID-19 yang disebabkan  oleh  virus  SARS‑CoV‑2  ( Severe Acute  Respiratory  Syndrome  Coronavirus -2) menyebabkan dampak yang sangat serius bagi sistem  jantung  dan  pembuluh  darah.  Pasien COVID-19 dengan riwayat penyakit kardiovaskular telah diketahui sebagai populasi  yang  memiliki  risiko  morbiditas (kesakitan)  dan  mortalitas  (kematian)  yang tinggi.  Sebagian  dari  pasien  COVID-19  yang menderita penyakit kardiovaskular akan mengalami  cedera  kardiak  yang  menandakan bahwa  terjadinya  peningkatan  angka  kematian selama masa perawatan 13 .
Beberapa  studi  dan  laporan  kasus  efek dari  penggunaan  favipiravir  dan  remdesivir pada pasien penyakit kardiovaskular diantaranya adalah pada pasien yang menggunakan  remdesivir  dapat  menyebabkan gagal  jantung,  hipotensi  (tekanan  darah rendah),  fibrilasi  atrium  atau  gangguan  irama jantung  yang  ditandai  dengan  denyut  jantung tidak  beraturan  dan  cepat,  bradikardia  (denyut jantung  melambat)  dan  dapat  memperburuk interval  QT  yaitu  lamanya  waktu  yang dibutuhkan jantung untuk melakukan repolarisasi setelah terjadinya proses depolarisasi.  Sedangkan  favipiravir  ditemukan dapat memperpanjang interval QTc, perpanjangan  interval  QTc  sendiri  dapat menyebabkan aritmia dan menyebabkan berhentinya  kerja  jantung  secara  mendadak. Namun semua hasil studi dan laporan kasus ini masih memerlukan studi lebih lanjut dan lebih luas  lagi  mengenai  efek  samping  maupun hubungan  sebab  akibat  antara  penggunaan antivirus  favipiravir  dan  remdesivir  pada pasien penyakit kardiovaskular 9 .
Selain  itu  hubungan  antivirus  terhadap luaran klinis sembuh kemungkinan dikarenakan  bahwa  terdapat  beberapa  temuan dan penelitian bahwa favipiravir dan remdesivir  menunjukkan  hasil  yang  positif dalam  perbaikan  kondisi  klinis,  lama  rawat pasien,  pengurangan  angka  infeksi  serta pengurangan  angka  kematian  pasien  COVID- 19. Sehingga kedua obat ini dapat direkomendasikan sebagai pengobatan emergency  pada  pasien  COVID-19  baik  yang bergejala ringan/sedang maupun berat.
Salah  satu  penelitian  studi  kohort retrospektif  yang  dilakukan  di  salah  satu rumah  sakit  di  Bali  dengan  melihat  efektifitas dan keamanan antara favipiravir dan remdesivir  terhadap  192  pasien,  kelompok favipiravir  menunjukkan  kondisi  klinis  yang lebih  baik  dari  pada  remdesivir (79,2%  versus 56,3%)  dengan  nilai  p  =  0,029.  Efek  samping yang  tidak  serius  pada  kelompok  favipiravir yang ditemukan adalah
gangguan gastrointestinal (12,5%) 14 . Sebuah studi kontrol label terbuka dilakukan di Cina dengan jumlah  pasien  COVID-19  sebanyak  80  orang dengan  gejala  ringan  hingga  sedang  untuk melihat efektifitas favipiravir dan lopinavir/ritonavir  hasil  menunjukkan  bahwa pembersihan  virus  pada  CT  scan  dada  pada kelompok  favipiravir  lebih  baik  dari  pada lopinavir/ritonavir yaitu (91,43% versus 62,22%)  p  =  0,004.  Serta  waktu  pembersihan virus pada kelompok favipiravir selama 9 hari dan liponavir/ritonavir selama 11 hari 15 .
Selain itu, studi multicenter prospektif di Cina  yang  melibatkan  240  pasien  untuk mengevaluasi  favipiravir  dan  umifenovir  pada COVID-19  dengan  gejala  COVID-19  90% sedang. Tingkat perbaikan klinis selama 7 hari antara  favipiravir  dan  umifenovir  (71,4% versus  (55,8%)  dengan  nilai  p  =  0,019. Favipiravir  juga  lebih  signifikan  dalam mempersingkat  waktu  penurunan  demam  dan batuk  dibandingkan  dengan  umifenovir 16 . Studi kohort retrospektif terhadap 1.130 pasien COVID-19 yang berat/kritis terhadap remdesivir  dengan  non  remdesivir.  Hasil menunjukkan  bahwa  perbaikan  klinis  pada pasien  yang  menggunakan  remdesivir  lebih baik dibandingkan dengan pasien non remdesivir (74,4% vs 59,0%) dan pasien yang meninggal pada remdesivir lebih kecil dibandingkan  dengan  non  remdesivir  (12,5% vs 62,0%) selama 14 perawatan 17 .
Studi  meta  analisis  terhadap  10.002
pasien  COVID-19  yang  dirawat  inap  untuk melihat  efektifitas  dan  keamanan  remdesivir. Hasil  menunjukkan  bahwa  pada  pasien  yang menggunakan remdesivir mengalami perbaikan  klinis  lebih  baik  dibandingkan dengan  plasebo  (64%  vs  51%),  pemulihan (70%  vs  57%),  pulang  dari  rumah  sakit  (74% vs 60%). Selain itu pasien yang menggunakan remdesivir  17%  lebih  kecil  kemungkinan pasien  untuk  meninggal  dibandingkan  dengan kelompok kontrol 18 .
Hubungan  antivirus  terhadap  luaran  klinis pada pasien gejala ringan/sedang dan berat
Hasil  penelitian  berdasarkan  gejala ringan/sedang  dan  berat  pada  pasien  COVID- 19  dengan  komorbid  penyakit  kardiovaskular dan  hipertensi  tidak  terdapat  hubungan  yang bermakna  antara  antivirus  terhadap  luaran klinis.  Hal  ini  kemungkinan  terjadi  karena favipiravir  adalah  obat  yang  sebelumnya digunakan  pada  virus  influenza  sedangkan remdesivir merupakan obat yang pada mulanya dikembangkan  untuk  terapi  virus  ebola. Namun  karena  terdapat  beberapa  temuan  dan penelitian  yang  menyatakan  bahwa  favipiravir dan  remdesivir  efektif  dalam  memperbaiki kondisi  klinis  pasien  serta  mengurangi  lama rawat inap pasien.
Penelitian  yang  dilakukan  di  Rumah Sakit  Bhayangkara  Denpasar  terhadap  153 pasien  COVID-19.  Pasien  memiliki  komorbid (42,8%),  komorbid  hipertensi  (21,6%)  dan penyakit jantung (4,6%). Hasil analisis bivariat menunjukkan  bahwa  pasien  usia  diatas  50 tahun  dengan  adanya  komorbid  seperti hipertensi  memiliki  hubungan  dengan  derajat klinis pasien COVID-19 berat dan kritis 19 . Virus SARS-CoV-2 menginfeksi setelah memasuki  sel  inang  melalui  reseptor  ACE-2 yang  terdapat  di  saluran  respirasi  dan  juga jantung.  Maka,  pasien  dengan  komorbid penyakit kardiovaskular lebih rentan terinfeksi COVID-19  serta  bermanifestasi  klinis  lebih berat.  Hal  ini  diduga  berkaitan  dengan meningkatnya  ekspresi  ACE-2  pada  pasien komorbid  hipertensi  akibat  efek  protektif enzim  tersebut  menjadi  hilang  atau  terjadi down  regulation  aktivitas  ACE-2,  hal  ini menyebabkan  resiko  terinfeksi  SARs-CoV-2 semakin  tinggi.  Hal  ini  juga  mengakibatkan disfungsi  pada  sel  endotel  vaskular  sehingga pasien COVID-19 dengan komorbid hipertensi menunjukkan  peningkatan  keparahan  hingga resiko mortalitas akibat infeksi 20,25 .
Hubungan  antivirus  terhadap  lama  rawat pada  pasien  COVID-19  komorbid  penyakit kardiovaskular dan hipertensi
Lama  rawat  inap  pasien  COVID-19 tidak  hanya  terjadi  karena  penggunaan  obat yang diberikan, namun bisa saja terjadi karena beberapa faktor seperti usia, derajat keparahan gejala  serta  penyakit  komorbid  yang  dialami pasien.  Usia  merupakan  faktor  risiko  utama untuk  penyakit  yang  parah  dan  penyebab kematian  akibat  COVID-19.  Usia  merupakan salah  satu  faktor  yang  berpengaruh  terhadap disregulasi fungsi kekebalan yaitu
imunosenescence (pelemahan  dari  sistem
imun)  dan  peradangan  memainkan  peran utama dalam berkontribusi terhadap peningkatan  kerentanan  terhadap  keparahan gejala  infeksi  COVID-19  pada  orang  dewasa hingga  lansia.  Respons  imun  terhadap  infeksi SARS-CoV-2 berdasarkan usia perlu dipelajari untuk  lebih  memahami  heterogenitas  penyakit dan kaitannya dengan usia.
Berdasarkan sebuah studi literatur mekanisme  patofisiologi  komorbid  hipertensi pada  pasien  COVID-19  meningkatkan  derajat keparahan  dan  risiko  kematian.  Selain  itu terdapat  literatur  review  yang  lain  ditemukan komorbid  hipertensi  meningkatkan  ikatan reseptor ACE-2 dan SARS-CoV-2, menyebabkan  ekspresi  reseptor  meningkat sehingga  individu  rentan  terserang  infeksi COVID-19  yang  dapat  meningkatkan  derajat keparahan pasien. Penggunaan obat antihipertensi dari golongan angiotensin converting  enzyme  inhibitor (ACEI)  dan angiotensin  receptor  blockers (ARB)  sendiri belum  terbukti  dapat  memperburuk  kondisi pasien COVID-19 21,22 .
Hubungan  antivirus  terhadap  lama  rawat pada pasien gejala ringan/sedang dan berat
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa ada  hubungan  antivirus  terhadap  lama  rawat pada  pasien  dengan  gejala  ringan/sedang  dan berat  secara  statistik  signifikan.  Gejala ringan/sedang  dan  berat  pada  pasien  COVID- 19  dengan  komorbid  penyakit  kardiovaskular dan  hipertensi  terdapat  hubungan  yang bermakna  antara  antivirus  terhadap  lama rawat.  Hal  ini  bisa  saja  terjadi  karena  pada beberapa temuan dan penelitian serta pengobatan ekperimental pada pasien COVID- 19 favipiravir dan remdesivir dapat mengurangi pasien rawat inap dan memperkecil  infeksi  COVID-19  semakin
berat.  Faktor  lain  juga  dapat  mempengaruhi lama  rawat  pasien,  seperti  penggunaan  obat suportif lainnya yang dapat mengurangi gejala klinis  COVID-19  seperti  batuk,  demam  dan sesak  napas  karena  gejala  klinis  yang  paling banyak  dialami  pasien  COVID-19  adalah batuk,  demam  dan  sesak  napas.  Remdesevir dan favipiravir merupakan beberapa obat yang dianggap  memiliki  aktivitas  melawan  virus SARS-CoV-2. Remdesivir merupakan senyawa  dengan  spektrum  luas  yang  awalnya dikembangkan untuk virus Ebola kini kembali diteliti  akan  aktivitas  antivirus  terhadap  virus SARS-CoV-2. Remdesivir bekerja dengan cara menghambat RdRp dengan aktivitas penghambatan terhadap SARS-CoV dan MERS-CoV  diidentifikasi  lebih  awal  sebagai kandidat  terapeutik  yang  menjanjikan  untuk COVID-19  karena  kemampuannya  untuk menghambat SARS-CoV-2 in vitro. Sedangkan  Favipiravir,  obat  antivirus  yang menargetkan RdRp untuk menghambat sintesis protein  RNA  virus  dan  merupakan  agen antivirus  yang  awalnya  dikembangkan  untuk pengobatan  influenza  yang  dijadikan  kandidat dalam terapi COVID-19 23,24 .
Penelitian randomized  control  trial yang  dilakukan  di  Amerika  Serikat  terhadap 569  pasien  COVID-19  derajat  sedang.  Usia rata-rata  46-57  tahun  dengan  jenis  kelamin wanita  39%  dan  memiliki  komorbid  penyakit kardiovaskular dan hipertensi. Hasil menunjukkan bahwa pasien yang menggunakan  remdesivir  selama  10  hari perawatan dan pasien yang mendapatkan terapi standar  selama  11  hari  tidak  terlalu  ada perbedaan yang signifikan setelah pengobatan. Namun  terjadi  perbedaan  yang  signifikan secara statistik pada perawatan hari ke 5 dalam perbaikan  klinis 29 .  Laporan  awal  observasi favipiravir dilakukan di Jepang terhadap 2.158 pasien COVID-19 melaporkan tingkat perbaikan  klinis  pada  hari  ke  7  pada  pasien gejala  penyakit  ringan,  sedang,  dan  berat masing-masing  73,8%,  66,6%,  dan  40,1%. Sedangkan  pada  hari  ke  14  masing-masing 87,8%,  84,5%,  dan  60,3%.  Selain  itu  sekitar 52,3%  pasien  berusia  lebih  dari  60  tahun pasien  dan  memiliki  salah  satu  komorbid penyakit kardiovaskular dan hipertensi 30 .
Adapun  keterbatasan penelitian  yaitu bahwa penelitian ini dilakukan secara retrospektif sehingga informasi yang diperoleh dari  rekam  medis  pasien  sebagai  sumber  data sangat  bergantung  terhadap  kelengkapan
catatan  rekam  medis.  Data  hasil  pemeriksaan penunjang  laboratorium  pasien  masuk  dan keluar  juga  tidak  terdokumentasi  pada  semua pasien, sehingga tidak dapat melihat hubungan pemberian  terapi  dengan  perubahan  parameter klinik  laboratorium.  Data  hasil  EKG  pasien jantung dan hipertensi juga tidak terdokumentasi  pada  semua  pasien,  sehingga tidak  dapat  melihat  peningkatan  interval  QTc penggunaan  favipiravir  dan  remdesivir  pada pasien jantung dan hipertensi.

## KESIMPULAN DAN SARAN
Profil  demografi  pasien  COVID-19  usia terbanyak adalah usia 55-64 tahun 43,3%, jenis kelamin  adalah  jenis  kelamin  perempuan 51,65%  dan  derajat  keparah  gejala  adalah ringan/sedang  75,0%.  karakteristik  klinik terbanyak  pasien  saat  masuk  rumah  sakit mengalami  batuk  72,0%,  demam  63,65%. Tidak  terdapat  hubungan  bermakna  antara antivirus  (favipiravir  dan  remdesivir)  terhadap luaran  klinis  pada  pasien  COVID-19  dengan komorbid penyakit kardiovaskular dan hipertensi.  Kemudian,  terdapat  hubungan bermakna  antara  antivirus  (favipiravir  dan remdesivir)  terhadap  lama  rawat  pada  pasien COVID-19 dengan komorbid penyakit kardiovaskular dan hipertensi.
Adapun  saran  penelitian  selanjutnya adalah  perlu  dilakukan  penelitian  lanjutan terkait,  penggunaan  favipiravir dan  remdesivir dalam meningkatkan interval QTc pada pasien COVID-19 dengan komorbid penyakit kardiovaskular  dan  hipertensi  di  rumah  sakit yang  memiliki  data  pemeriksaan  interval  QTc yang  dengan  lengkap,  dan  penggunaan antivirus  favipiravir  dan  remdesivir  terhadap berapa  lama  antivirus  mempercepat  perbaikan kondisi  klinis  pasien  COVID-19  dengan komorbid penyakit kardiovaskular dan hipertensi atau dengan penyakit komorbid lain.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan  terima  kasih  kepada  Direktur RSUP  Fatmawati  Jakarta  dan  seluruh  staf rumah  sakit  yang  telah  membantu  penulis dalam penelitian.
Konflik Kepentingan : Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Willyono  A,  Presley  B,  Kamallan  C, Primayani  D,  Setiawan  E,  Herawati  F,  et  al. Penyakit  kardiovaskular:  Seri  pengobatan rasional  [Internet].  Setiadi  AAP,  Halim  SV, editors.  Yogyakarta,  Indonesia:  Graha  Ilmu; 2018  [cited  2022  Oct  18].  204  p.  Available from: http://grahailmu.id/product/penyakit- kardiovaskular-seri-pengobatan-rasional/
2. Badawi  A,  Ryoo  SG.  Prevalence  of comorbidities  in  the  Middle  East  respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV): a systematic review and meta-analysis. International  Journal  of  Infectious  Diseases. 2016 Aug;49:129–33.
3. Clerkin  KJ,  Fried  JA,  Raikhelkar  J,  Sayer  G, Griffin JM, Masoumi A, et al. COVID-19 and Cardiovascular  Disease.  Circulation.  2020 May 19;141(20):1648–55.
4. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et  al.  Clinical  Characteristics  of  138 Hospitalized  Patients  With  2019  Novel Coronavirus–Infected  Pneumonia  in  Wuhan,
China. JAMA. 2020 Mar 17;323(11):1061.
5. Hu  H,  Ma  F,  Wei  X,  Fang  Y.  Coronavirus fulminant myocarditis treated with glucocorticoid  and  human  immunoglobulin. European Heart Journal. 2021 Jan 7;42(2):206–206.
6. Oudit  GY,  Kassiri  Z,  Jiang  C,  Liu  PP, Poutanen  SM,  Penninger  JM,  et  al.  SARS- coronavirus  modulation  of  myocardial  ACE2 expression  and  inflammation  in  patients  with SARS. Eur J Clin Invest. 2009 Jul;39(7):618– 25.
7. Furuta  Y,  Komeno  T,  Nakamura  T. Favipiravir  (T-705),  a  broad  spectrum inhibitor  of  viral  RNA  polymerase.  Proc  Jpn Acad  Ser  B  Phys  Biol  Sci.  2017;93(7):449– 63.
8. Pilkington  V,  Pepperrell  T,  Hill  A.  A  review of  the  safety  of  favipiravir  –  a  potential treatment  in  the  COVID-19  pandemic?  J Virus Erad. 2020;6(2):45–51.
9. Chinello  P,  Petrosillo  N,  Pittalis  S,  Biava  G, Ippolito  G,  Nicastri  E,  et  al.  QTc  interval prolongation  during  favipiravir  therapy  in  an Ebolavirus-infected  patient.  Schibler  M, editor.  PLoS  Negl  Trop  Dis.  2017  Dec 28;11(12):e0006034.
10.   WHO.  Transmisi  SARS-CoV-2:  implikasi terhadap  kewaspadaan  pencegahan  infeksi [Internet].  WHO  Indonesia;  2020.  Available from: https://www.who.int/docs/default- source/searo/indonesia/covid19/transmisi- sars-cov-2---implikasi-untuk-terhadap- kewaspadaan-pencegahan-infeksi--- pernyataan-keilmuan.pdf?sfvrsn=1534d7df_4
11.   Burhan  E,  Susanto  AD,  Nasution  SA. Pedoman  tatalaksana  COVID-19  edisi  3.
Jakarta: 8.  Perhimpunan Dokter Paru
Indonesia (PDPI); 2020. 149 p.
12.   Al-Turjman  F,  editor.  Artificial  Intelligence and  Machine  Learning  for  COVID-19 [Internet].  Cham:  Springer  International Publishing;  2021  [cited  2022  Oct  29]. (Studies  in  Computational  Intelligence;  vol. 924). Available from:
https://link.springer.com/10.1007/978-3-030-
60188-1
13.   Akhmerov  A,  Marbán  E.  COVID-19  and  the Heart.  Circulation  Research.  2020  May 8;126(10):1443–55.
14.   Damayanti  H,  Sajinadiyasa  IGK,  Risni  HW, Sauriasari R. The Effectiveness and Safety of Favipiravir in COVID-19 Hospitalized Patients  at  Tertiary  Referral  Hospital,  Bali, Indonesia. Kesmas: Jurnal Kesehatan Masyarakat Nasional. 2021 Nov 1;16(4):289– 97.
15.   Cai Q, Yang M, Liu D, Chen J, Shu D, Xia J, et al. Experimental Treatment with
Favipiravir  for  COVID-19:  An  Open-Label Control Study. Engineering. 2020
Oct;6(10):1192–8.
16.   Chen C, Zhang Y, Huang J, Yin P, Cheng Z, Wu  J,  et  al.  Favipiravir  Versus  Arbidol  for Clinical  Recovery  Rate  in  Moderate  and Severe Adult COVID-19 Patients: A Prospective, Multicenter, Open-Label, Randomized  Controlled  Clinical  Trial.  Front Pharmacol. 2021;12:683296.
17.   Olender  SA,  Perez  KK,  Go  AS,  Balani  B, Price-Haywood  EG,  Shah  NS,  et  al. Remdesivir  for  Severe  Coronavirus  Disease 2019 (COVID-19) Versus a Cohort Receiving Standard  of  Care.  Clin  Infect  Dis.  2021  Dec 6;73(11):e4166–74.
18.   Tao  J,  Aristotelidis  R,  Zanowick-Marr  A, Chambers LC, McDonald J, Mylonakis EE, et al.  Evaluation  of  the  Treatment  Efficacy  and Safety of Remdesivir for COVID-19: a Meta- analysis.  SN  Compr  Clin  Med.  2021 Dec;3(12):2443–54.
19.   Karya  KWS,  Suwidnya  IM,  Wijaya  BS. Hubungan  penyakit  komorbiditas  terhadap derajat  klinis  COVID-19.  Intisari  Sains Medis. 2021 Aug 31;12(2):708–17.
20.   Willim  HA,  Ketaren  I,  Supit  AI.  Dampak Coronavirus  Disease  2019  terhadap  Sistem Kardiovaskular. e-CliniC. 2020;8(2):237–45.
21.   Alkautsar  A.  Hubungan  Penyakit  Komorbid dengan  Tingkat  Keparahan  Pasien  COVID- 19-19.  Jurnal  Medika  Hutama.  2021  Oct 3;3(01 Oktober):1488–94.
22.   Gunawan  A,  Prahasanti  K,  Utama  MR. Pengaruh komorbid hipertensi terhadap severitas  pasien  coronavirus  disease  2019. JURNAL  IMPLEMENTA  HUSADA.  2020 Aug 11;1(2):136–51.
23.   Beigel  JH,  Tomashek  KM,  Dodd  LE,  Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, et al. Remdesivir for  the  Treatment  of  Covid-19  —  Final Report.  N  Engl  J  Med.  2020  Nov 5;383(19):1813–26.
24.  Cai,  Qingxian,  dkk.  2020.  Experimental Treatment with Favipiravir for COVID 19: An Open-Label  Control  Study.  Engineering,  For COVID-19: A Randomized Clinical trial.
25.  Rahayu LAD, Admiyanti JC, Khalda YI, Ahda FR,  Agistany  NFF,  Setiawati  S,  et  al. Hipertensi,  Diabetes  Melitus,  dan  Obesitas Sebagai Faktor Komorbiditas Utama Terhadap Mortaitas Pasien Covid -19. J Ilmiah ahasiswa Kedokteran Indoensia. 2021;9(1)
26. Davies, N. G., Klepac, P., Liu, Y., Prem, K., Jit, M.,  Pearson,  C.  A.  B.,Eggo,  R.  M.  (2020). Age-dependent effects in the transmission and control  of  COVID-19  epidemics.  Nature Medicine, 26(8), 1205–1211.
27.  Tamaweol,  D.,  Ali,  R.H.,  Simanjuntak,  M.L. Gambaran  Foto  Toraks  Pada  Penderita  Batuk Kronis di Bagian/SMF Radiologi FK Unsrat/RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado.
2016. Jurnal e-Clinic (eCl).Vol. 4, No.1
28.  Azer  S.A.  COVID-19:  pathophysiology, diagnosis, complications and investigationaltherapeutics. 2020. New
Microbe  and  New  Infect  (37):  1000738. Dipublikasikan 5 Agustus 2020.
29. Towers. P.J , “Strides develops and commences export  of  Favipiravir  Antiviral  Tablets,”  vol. 532531, 2020.
30.  Chen  C,  Huang  J,  Cheng  Z,  Wu  J,  Chen  S, Zhang  Y,  et  al.  Favipiravir  versus  arbidol  for COVID-19: A randomized clinical trial 2020
31. Perkeni. Konsensus Pengelolaan Dan
Pencegahan  Diabetes  Melitus  Tipe  2  di Indonesia 2015. 32. Nafrialdi. 2012. “Antihipertensi”.
Farmakologi  dan  Terapi  Edisi  5.  Jakarta: Departemen  Farmakologik  dan  Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
33. Chan, L., Chen, C.H., Hwang, J.J., Yeh, S.J., Shyu, K.G., Lin, R.T., Li, Y.H., Liu, L.Z., Li, J.Z.,  Shau,  W.Y.,  Weng,  T.C.,  2016.  Cost- effectiveness  of  Amlodipine  Compared  with Valsartan in Preventing Stroke and Myocardial  Infarction  Among  Hypertensive Patients in Taiwan. Int J of Gen Med, Vol. 9, p. 175-182.
34. Ida  Lisni,  Devi  Mujianti,  Ani  Anggriani. 2021.  Antibiotic  Profile  For  Covid-19 Treatment in a Hospital in Bandung”. Dalam Jurnal  Ilmiah  Farmako  Bahari .  Bandung  : Fakultas Farmasi, Universitas Bhakti Kencana 35. Kline  JM,  Wietholter  JP,  Kline  VT.  Confer  J pediatric  antibiotic  use:  a  focused  review  of fluoroquinolones and tetracyclines. US Pharm. 2012;37(8):56-59
36. Sharma  PC,  Jain  A,  Jain  S.  Fluoroquinolones antibacterials: a review on chemistry,
microbiology  and  therapeutic  prospects.  Acta Pol Pharm. 2009;6(6):587 -604.
37. Badan  POM.  2021. Monografi  Azitromisin.
Tanggal akses 05 agustus 2022
38. Cheng  RZ,  Kogan  M,  Davis D. Ascorbate  as
Prophylaxis  and  Therapy  for  COVID-19— Update  From  Shanghai  and  U.S.  Medical Institutions. Glob Adv Heal Med.
2020;9:216495612093476
39. Fowler  AA,  Truwit,  Hite  HD,  Morris  P, DeWilde C, Priday A , Dkk . Effect of vitamin
C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation  and  vascular  injury  in  patients with  sepsis  and  severe  acute  respiratory failure:  the  CITRIS-ALI  randomized  clinical trial. JAMA. 2019; 13: 1261–1270.
40. Murray  R  K,  Bender  D  A,  Botham  K  M,  et all.  Harper”s  illustrated  biochemistry.  28  th
Ed. The McGrwaw Hill Lange : 938-940