## Original Article
DOI : 10.35311/jmpi.v10i1.520
Identifikasi  Metabolit  Bioaktif  pada  Asam  Jawa  ( Tamarindus  indica L.) menggunakan  Komputasi  Dinamika  Molekuler  untuk  Penargetan  HER-2 Kanker Payudara
Dwi Syah Fitra Ramadhan 1* , Ni Luh Astri Indraswari 2 , Supartina Hakim 3 , Rusli Rusli 1 , Nurisyah Nurisyah 1 , Asyhari Asikin 1 , Taufik Muhammad Fakih 4 , M Askar 5
1 Jurusan Farmasi, Poltekkes Kemenkes Makassar, Jalan Baji Gau, Kota Makassar, Sulawesi Selatan, Indonesia, 90222
2 Jurusan Kesehatan Lingkungan, Poltekkes Kemenkes Makassar, Jl. Emmy Saelan III, Kota Makassar, Sulawesi Selatan, Indonesia, 90222
3 Jurusan Fisioterapi, Poltekkes Kemenkes Makassar, Jl. Paccerakkang No.82, Kota Makassar, Sulawesi Selatan, Indonesia, 90241
4 Program Studi Farmasi, Universitas Islam Bandung, Bandung, Jawa Barat, Indonesia
5 Jurusan Teknologi Laboratorium Medis, Poltekkes Kemenkes Makassar, Jl. Emmy Saelan III, Kota Makassar, Sulawesi Selatan, Indonesia, 90222

## ABSTRAK
Reseptor HER-2 ( Human EGF Receptor- 2) adalah reseptor yang diketahui berkorelasi kuat dengan karsinogenesis dan prognosis yang lebih buruk pada pasien kanker payudara. Salah satu tanaman asli Indonesia yang telah dilaporkan dapat menghambat pertumbuhan kanker payudara adalah asam jawa ( Tamarindus indica L.) yang diketahui mengandung berbagai metabolit aktif. Namun, hingga saat ini, aktivitas molekuler dari masing-masing metabolit tersebut belum diketahui. dan salah satu metode simulasi yang sangat akurat yang biasa digunakan adalah simulasi dinamika molekul.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  memahami  kestabilan  pengikatan  metabolit  aktif  pada asam  jawa  secara  komputasi  menggunakan  dinamika  molekuler.  Simulasi  dimulai  dengan persiapan struktur 3D ligan dan reseptor. Ligan metabolit aktif dari pohon asam jawa diperoleh dari database senyawa alam KnapSack, dan struktur 3D reseptor HER-2 diperoleh dari situs PDB dengan  kode  3PP0  dan  resolusi  2.25  Å.  Selanjutnya,  penambatan  molekuler  dilakukan  dengan menggunakan perangkat lunak Autodock4. Komputer berkinerja tinggi digunakan untuk simulasi dinamika molekuler dengan perangkat lunak Gromacs 2016 selama 100 nanodetik (ns). Setelah itu, analisis  afinitas  molekuler  dilakukan,  termasuk  RMSD  ( Root  Mean  Square  Deviation )  dan  RMSF ( Root Mean Square Fluctuation ). Hasil analisis menunjukkan bahwa dari 6 senyawa yang ditemukan pada tanaman asam jawa, senyawa orientin menunjukkan aktivitas Penambatan molekuler yang paling baik dengan nilai -8,41 Kkal/mol. Meskipun masih lebih tinggi dari ligan alami, akan tetapi nilainya mendekati nilai ligan alami dengan perbedaan 1,8 Kkal/mol, yaitu -10,21 Kkal/mol. Lebih lanjut, orientin menunjukkan stabilitas yang sangat mirip dengan ligan alami, seperti yang diamati dari analisis RMSD dan RMSF. Kesimpulannya, senyawa orientin yang ditemukan dalam asam jawa  memiliki  potensi  untuk  menjadi  senyawa  utama  untuk  menghambat  HER-2  pada  kanker payudara.
Kata Kunci: T. indica , Dinamika Molekuler, HER-2

## ABSTRACT
The HER-2 (Human EGF Receptor-2) receptor is a receptor known to be strongly correlated with carcinogenesis and a worse prognosis in breast cancer patients. One of the native Indonesian plants that has been reported to inhibit breast cancer growth is tamarind (Tamarindus indica L.) which is known to contain various active metabolites. However, until now, the molecular activity of each of these  metabolites  has  not  been  known.  and  one  of  the  highly  accurate  simulation  methods commonly  used  is  molecular  dynamics  simulation.  This  study  aims  to  understand  the  binding stability  of  active  metabolites  in  tamarind  computationally  using  molecular  dynamics.  The simulation begins with the preparation of 3D structures of ligands  and receptors. The ligand of active metabolite from tamarind tree was obtained from KnapSack natural compound database, and the 3D structure of HER-2 receptor was obtained from PDB site with code 3PP0 and resolution of 2.25 Å. Furthermore, molecular tethering was performed using Autodock4 software. A high- performance computer was used for molecular dynamics simulation with Gromacs 2016 software for 100 nanoseconds (ns). Afterwards, molecular affinity analysis was performed, including RMSD (Root  Mean  Square  Deviation)  and  RMSF  (Root  Mean Square  Fluctuation).  The  analysis  results showed that of the 6 compounds found in tamarind plants, the orientin compound showed the most favorable molecular Tethering activity with a value of -8.41 Kcal/mol. Although still higher than the natural ligand, the value is close to the value of the natural ligand with a difference of 1.8 Kcal/mol,  which  is  -10.21  Kcal/mol.  Furthermore,  orientin  showed  very  similar  stability  to  the native  ligand,  as  observed  from  the  RMSD  and  RMSF  analysis.  In  conclusion,  the  compound orientin found in tamarind has the potential to be a lead compound for inhibiting HER-2 in breast cancer.
Keywords: T. indica , Molecular Dynamics, HER-2
Sitasi: Ramadhan, D. S. F., Indraswari, N. L. A., Hakim, S., Rusli, R., Nurisyah, N., Asikin, A., Fakih, T. M., & Aksar, M. (2024). Identifikasi Metabolit Bioaktif pada Asam Jawa (Tamarindus indica L.) menggunakan Komputasi Dinamika Molekuler untuk Penargetan HER-2 Kanker Payudara. Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, 10(1), 268- 279. https://doi.org/10.35311/jmpi.v1 0i1.520
Submitted: 28 Mei 2024
Accepted: 12 Juni 2024
Published: 30 Juni 2024
*Penulis Korespondensi: Dwi Syahfitra Ramadhan Email: dwisyahfitra@poltekkes- mks.ac.id
Jurnal Mandala Pharmacon
Indonesia is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License

## PENDAHULUAN
Kanker  payudara  adalah  salah  satu kanker  yang  paling  banyak  diderita  dan merupakan  penyebab  utama  kematian  di kalangan  wanita.  Menurut  data  dari  Badan Internasional  untuk  Penelitian  Kanker  dalam GLOBOCAN  (Statistik  Kanker  Global)  2018, terdapat  sekitar  2,1  juta  kasus  baru  kanker payudara  yang  dilaporkan  di  seluruh  dunia, yang  merupakan  11,6%  dari  seluruh  kasus kanker, dengan sekitar 626.679 kematian (6,6%). Tingkat  kejadian  terus  meningkat,  terutama pada  wanita  berusia  antara  40-45  tahun. Diagnosis dini dan terapi yang tepat dan akurat merupakan  pendekatan  yang  sangat  penting dalam  penanganan  kanker  payudara  (Bray  et al., 2018).
HER-2 (Human EGF Receptor-2) adalah protein transmembran yang dikodekan oleh c- ERBB- (Her-/neu) yang terletak pada kromosom  17.  Ekspresi  berlebih  HER-2  secara konsisten berkorelasi dengan tingkat yang lebih tinggi dan bentuk karsinoma duktal yang luas. Ekspresi berlebih HER-2 ditemukan pada 5-30% kanker payudara manusia. HER-2 menunjukkan  beberapa  karakteristik  yang menjadikannya target ideal untuk terapi kanker payudara karena tingkat ekspresinya berkorelasi  kuat  dengan  karsinogenesis  dan prognosis yang buruk (Madera et al., 2022).
Asam Jawa ( Tamarindus indica L.), yang termasuk dalam keluarga Leguminosae (Fabaceae)  dan  umumnya  dikenal  sebagai pohon  asam,  adalah  sejenis  pohon  buah  yang digunakan  dalam  pengobatan  tradisional. Pohon  asam  jawa  banyak  ditemukan  di  India, Afrika,  Pakistan,  Bangladesh,  Nigeria,  dan sebagian  besar  negara  tropis.  Tanaman  asam jawa mengandung senyawa seperti Epicatechin (antioksidan,  antiulkus,  antikanker),  Luteolin (antioksidan,  antikanker),  Procyanidin  B2, dimer, trimer (antiulkus, antikanker),
Procyanidin  B2,  tetramer,  heksamer,  pentamer (antikanker), 2-hidroksi-3',4'- dihidroksiasetofenon (antispasmodik, antikanker), Metil 3,4-dihidroksibenzoat
(antispasmodik, antikanker) (Amir et al. , 2019). Pada
penelitian sebelumnya, ditunjukkan  bahwa  ekstrak  asam  jawa
menunjukkan  potensi  sebagai agen antikanker payudara secara in vitro dengan menggunakan metode MTT (Durga et al. , 2020). Penelitian lain melaporkan, pada aktivitas antikanker payudara T.  indica L.  menemukan  bahwa cangkang buah T. indica L. dapat menghambat sel kanker payudara (MCF-7) dan menjelaskan mekanisme kematian sel (Gomathi et al. , 2020). Namun,  senyawa  metabolit  spesifik  dari  asam jawa  yang  bertanggung  jawab  atas  aktivitas antikanker  kanker  payudara  dan  mekanisme pengikatan molekulernya masih belum diketahui.
Dinamika  molekuler  dikenal  sebagai salah  satu  metode  pengujian  berbasis  virtual yang  banyak  digunakan  untuk  pengujian aktivitas  yang  cepat  dan  akurat,  yang  dikenal sebagai simulasi dinamika molekuler (Fakih et al.,  2022;  Hikmawati et  al., 2022).  Dinamika molekuler  adalah  teknik  simulasi  komputer dimana  evolusi  waktu  dari  sekumpulan partikel  yang  berinteraksi  diikuti  dengan mengintegrasikan persamaan geraknya. Teknik ini  telah  diterapkan  pada  sistem  yang  terdiri dari beberapa ratus hingga jutaan partikel dan telah  memberikan  banyak  wawasan  tentang perilaku  sistem  banyak  partikel  klasik  yang saling  berinteraksi.  Gerak  fisik  atom  dan molekul  diselidiki  dengan  menyelesaikan persamaan  gerak  Newton  menggunakan deskripsi untuk interaksi antar atom. Kesetimbangan  dan  sifat  transpor  diperoleh dengan  menggunakan  pendekatan  teoretis yang  dikembangkan  dalam  mekanika  statistik (Lolok et al., 2022).
Oleh  karena  itu,  tujuan  dari  penelitian ini  adalah  untuk  mengetahui  mekanisme pengikatan senyawa metabolit yang terkandung  dalam  tanaman  asam  jawa  pada lingkungan virtual-digital menggunakan
metode dinamika molekuler dan mengidentifikasi  metabolit  yang  memiliki aktivitas terhadap reseptor HER-2 sebagai agen antikanker payudara.

## BAHAN DAN METODE Persiapan Ligan
Struktur  3D  senyawa  aktif  diperoleh dari basis data Knapsack
(http://knapsack3d.sakura.ne.jp/all.php?select= Organism&search_key=lannea+coromandelica) (Afendi  dkk . ,  2012;  Nakamura  dkk . ,  2013),  6 senyawa aktif T. indica diperoleh dari situs ini, dimana setiap senyawa diminimalkan energinya  dengan  menggunakan  muatan parsial medan gaya MMFF94, dan torsi disetel secara  default  pada  program  perangkat AutoDock  1.5.6.  Optimasi  geometri  dilakukan dengan  menggunakan  MMFF94  (Giannozzi et al. , 2009).

## Persiapan Reseptor
Struktur  kristalografi  reseptor  HER-2 diunduh
dari Protein Data Bank
(http://www.rcsb.org/pdb/). Reseptor yang
digunakan  adalah  ID  3PP0.  Struktur  reseptor dipilih berdasarkan resolusi kristalografi  yang baik,  yaitu  2,25  Å.  Setelah  itu,  molekul  kecil pada protein dihilangkan, kemudian ditambahkan  hidrogen  polar  dan  muatan Kollman  diaplikasikan  pada  masing-masing reseptor (Ramadhan et al., 2021).

## Simulasi Dinamika Molekuler
Ikatan  ligan-reseptor  dengan  aktivitas promosi  tertinggi  dipilih  untuk  simulasi dinamika  molekuler,  dan  ini  dibandingkan dengan  ligan  alami.  Simulasi  dinamika molekuler (MD) dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak Gromacs 2016.3 dengan medan gaya AMBER99SB-ILDN (Vermaas et  al. , 2016). Parameter topologi dan ligan  dibuat  dengan  menggunakan  ACPYPE (Sousa Da Silva & Vranken, 2012).
Gaya  elektrostatik  pada  jarak  tertentu ditentukan  dengan  metode  Particle  Mesh Ewald  (Essmann et  al. ,  1995).  Untuk  menjaga netralitas sistem, ion Na + dan Cl - ditambahkan untuk  netralisasi.  Solvasi  dilakukan  dengan menggunakan model kubus air TIP3P (Mark & Nilsson, 2001). Tahap persiapan simulasi pada awalnya  melibatkan  langkah-langkah  seperti minimalisasi, pemanasan hingga 310°C, penyeimbangan  suhu  dan  tekanan,  diikuti dengan  proses  simulasi  utama.  Selanjutnya, simulasi  MD  dilakukan  selama  100  nanodetik (ns)  dengan  rentang  waktu  2  femtodetik  (fs). Terakhir, analisis pasca  simulasi MD dilakukan
(Ren et al., 2020).

## Metode Energi Bebas Pengikatan MM-PBSA
Perhitungan MM-PBSA dilakukan melalui penggunaan perangkat lunak Gromacs bersama  dengan  paket  g_mmpbsa.  Energi bebas  pengikatan  yang  dihitung  (ΔGbind) mewakili  perbedaan  antara  energi  bebas kompleks  gabungan  dan  reseptor  yang  tidak terikat  (ΔGrec)  dan  ligan  bebas  (ΔGlig) ( K u m a r i e t a l . , 2 0 1 4 ) . Selain  itu, penentuan  energi  bebas  pengikatan  untuk kompleks  protein-ligan  didasarkan  pada  hasil simulasi MD untuk kompleks tersebut, dengan mempertimbangkan total 1000 cuplikan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Simulasi Docking Molekuler
Metode docking divalidasi menggunakan  perangkat  lunak  Discovery Studio 2017, dan parameter Root Mean Square Deviation  (RMSD)  diukur  secara  kuantitatif menggunakan  perangkat  lunak  Pymol  (Bell  & Zhang, 2019; Khaerunnisa et al., 2020).Validasi metode  docking  bertujuan  untuk  memilih metode  yang  sesuai  untuk  tahap  selanjutnya, yaitu  simulasi  docking  dan  simulasi  dinamika molekuler  senyawa  metabolit  pada  tanaman asam  jawa.  Untuk  memenuhi  kriteria  validasi, nilai  RMSD  harus  kurang  dari  2  Å  yang menunjukkan konsistensi antara  metode docking  yang  digunakan  dengan  posisi  ligan alami  (Ramadhan  et  al.,  2021).  Selama  proses validasi, dilakukan 100 kali pencarian konformasi  dengan  ukuran  kotak  grid  yang mencakup  seluruh  area  senyawa  uji  untuk mendapatkan  hasil  yang  dapat  diandalkan. Pada Gambar 1, hasil validasi metode docking menunjukkan nilai RMSD sebesar 1,027 Å. Nilai ini  menunjukkan  bahwa  posisi  ligan  hasil docking  mendekati  posisi  ligan  alaminya (Huey, Morris dan Forli, 2012). Oleh karena itu, metode  validasi  docking  ini  dapat  digunakan untuk  melakukan  simulasi  docking  dan simulasi  dinamika  molekuler  senyawa  pada tanaman  asam  jawa  terhadap  reseptor  HER-2 pada  kanker payudara.
Gambar 1. Hasil tumpang tindih konformasi ligan alami sebelum docking (merah) dan setelah dilakukan simulasi docking (hijau) menggunakan perangkat lunak Autodock4, dengan nilai RMSD yang diperoleh sebesar 1,027 Å
Setelah proses validasi, ligan kemudian ditambatkan ke situs aktif reseptor menggunakan  metode  yang  mirip  dengan pendekatan  validasi,  dan  konformasi  masing- masing  ligan  dinilai.  Energi  pengikatan  yang diperoleh telah disajikan pada Tabel 1. Interaksi yang stabil antara ligan dan reseptor cenderung memiliki nilai energi yang lebih rendah. Tabel 1 menunjukkan  bahwa  afinitas  terbaik  di  antara semua  metabolit  adalah  senyawa  orientin, karena memiliki nilai energi bebas ikat terendah yaitu  -8,41  Kkal/mol  dibandingkan  dengan metabolit lainnya. Energi ikatan ini mendekati energi  ikatan  ligan  alami,  yang  merupakan inhibitor HER-2 yang diketahui memiliki energi ikat  -10,21  Kkal/mol.  Afinitas  metabolit  hanya berbeda sekitar -1,8 Kkal / mol dari ligan alami. Nilai  yang  lebih  kecil  dalam  konteks  ini menyiratkan bahwa senyawa tersebut memiliki konstanta  penghambatan  yang  lebih  rendah, dan  semakin  kecil  konstanta  penghambatan, semakin efektif aktivitas penghambatannya.

## Evaluasi Interaksi Asam Amino
Evaluasi  interaksi  asam  amino  antara ligan  alami  dengan  metabolit  yang  terdapat pada  tanaman  asam  jawa  ( Tamarindus  indica ) terhadap  reseptor  HER-2  kemudian  dilakukan seperti yang terlihat pada Tabel 2 dan Gambar 2.  Fokus  utama  dari  evaluasi  ini  adalah untuk membandingkan  interaksi  ikatan  hidrogen yang terbentuk antara ligan alami dan metabolit dengan asam amino yang relevan dalam sistem biologis.
Seluruh senyawa metabolit yang dianalisis  menunjukkan  pola  interaksi  yang serupa  dalam  pembentukan  ikatan  hidrogen dibandingkan  dengan  ligan  alami.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  ligan-ligan  tersebut memiliki  kesamaan  dalam  cara  mereka berinteraksi  dengan  asam  amino  pada  tingkat molekuler. Namun, di antara berbagai senyawa yang  diteliti,  senyawa  orientin  menunjukkan pola interaksi paling serupa dengan ligan alami. Dapat terlihat bahwa senyawa orientin dengan ligan alami hanya berbeda 1 residu asam amino yaitu interaksi dengan asam amino GLY A:727 (ditandai  dengan  warna  merah  pada  Tabel  2). Sedangkan  sisanya,  menunjukkan  interaksi yang  keseluruhannya  serupa  dengan  ligan alami (ditandai dengan tulisan cetak tebal pada Tabel 2). Hasil ini menunjukkan bahwa semua metabolit mampu membentuk ikatan hidrogen dan interaksi dengan asam amino pada tingkat yang hampir serupa. Namun, senyawa orientin menunjukkan  keunggulan  yang  signifikan dengan  ikatan  hydrogen,  hidrofobik  dan  van der  waals  yang  lebih  spesifik  dibandingkan dengan ligan alami sebagai senyawa referensi.
Tabel 1. Energi ikatan ligan alami dan metabolit dari tanaman asam jawa terhadap reseptor HER-2
No. Ligand Struktur Energi pengikatan (Kkal/mol) 1 Ligan alami -10.21
2 Sianidin-3-O- Glukosida -7.38 3 Epicatechin -6.9 4 Isoorientin -7.02
5 Isovitexin -6.72 6 Orientin -8.41 7 Vitexin -7.05 8 Vitexin -7.05
Tabel 2. Interaksi residu asam amino ligan uji dengan protein Tirosin-Protein Kinase erbB-2
No. Senyawa Hidrogen Interaksi residu  Asam Amino lainnya (hidrofobik dan van der waals) 1 Ligan alami MET A:801, THR A:862, ASN A:850 ALA  A:771,  GLU  A:770,  SER A:783, PHE A:864, LEU A:796, LYS  A:753,  ASP  A:863,  GLY A:729, ARG A:849, SER A:728, CYS  A:805,  GLY  A:804,  LEU A:726, LEU A:852, LEU A:800, GLN  A:799,  ALA  A:751,  VAL A:734, THR A:798, LEU A:785, MET A:774 2 Orientin ASN A:850 MET A:801, THR A:862 PHE  A:864, LEU  A:796, LEU A:785, ARG  A:849, GLY A:729, GLY A:727, CYS A:805, GLY  A:804, LEU  A:726, LEU
A:800, GLN  A:799 , VAL A:734, LYS A:753, SER A:728, ALA  A:751, THR  A:798,  ASP A:863 3 Vitexin MET A:801 , THR A:862, ASN A:850 PRO  A:802, LEU  A:800, LEU A:852, GLN  A:799, VAL A:734, ALA  A:751, THR A:798, LYS A:753, PHE A:864, LEU  A:796 , GLY  A:727, GLY A:729, SER A:728, ARG A:849, GLY  A:804, LEU  A:726, ASP A:863 , CYS A:805 4 Isovitexin THR A:862, ILE A:767, MET A:801, ASN A:850 PHE  A:864, LEU  A:785, LEU A:796 , VAL A:734, LYS A:753, ALA A:730, GLY A:729, ARG A:849, SER A:728, CYS A:805,
GLY  A:804 , LEU  A:726, LEU A:800, ASP A:863, ALA A:771, ALA  A:751, LEU  A:852,  THR A:798, GLU A:770, SER A:783 5 Isoorientin
MET A:801 THR A:862 GLY  A:804, LEU  A:726, LEU A:800, LEU A:852, GLN A:799, ALA  A:751, LYS  A:753, THR A:798, VAL  A:734, ARG A:784, MET A:774, LEU A:785, PHE  A:864, ILE  A:788, ALA A:771, ASP  A:863, ILE  A:767, LEU  A:796, LEU  A:755,  GLY
A:865, SER A:783, GLU A:770 6 Epicatechin MET A:801 , THR A:862 LEU  A:800, GLN  A:799, LEU A:852, VAL A:734, LEU A:796 , LEU  A:785, MET  A:774, PHE
A:864, ARG A:784, LYS A:753,
ALA  A:730, ASP  A:863,  GLY
A:729, LEU A:726, ALA A:751, SER A:783
7 Cyanidin-3-O-glucoside MET A:801 THR A:862 , ASN A:850 LEU  A:796, PHE  A:864, LEU A:785, ARG A:784, SER A:783, THR  A:798, VAL  A:734, LYS A:753, ALA A:751, ASP A:863, LEU  A:726, LEU  A:851, GLN A:799, LEU A:852, LEU A:800, GLY  A:804, GLY  A:729, ALA A:730 , CYS A:805, SER A:728, GLY A:865, ARG A:849
Keterangan: Cetak tebal merupakan residu asam amino senyawa yang berinteraksi  dengan residu asam amino ligan alami.
(a)
(b)

## (d)
(e)
(f)
Gambar 2. Interaksi asam amino (a) Native Ligand , (b) Orientin, (c) Vitexin, (d) Isovitexin, (e) Isoorientin, (f) Epicatechin, (g) Cyanidin-3-O-glucoside pada reseptor HER-2
Simulasi  Dinamika  Molekuler  Analisis RMSD  dan  RMSF  Kompleks  Ligan- Reseptor
Stabilitas  kompleks  ligan  dianalisis dengan simulasi MD dan dibandingkan dengan pengikatan  ligan  alami  sebagai  referensi. Kompleks  orientin-HER-2  dilanjutkan  untuk analisis  MD,  karena  kompleks  ini  merupakan senyawa dengan ikatan yang paling mendekati nilai  ligan  alami.  Kestabilan  sistem  diukur melalui RMSD dan RMSF pada simulasi 100 ns (Gambar 3A dan 3B). Pada kompleks orientin-
HER-2,  grafik  menunjukkan  fluktuasi  yang cukup mirip dengan ligan alami. Namun, nilai fluktuasi rata-rata menunjukkan fluktuasi yang sama  antara  kedua  ligan,  yaitu  0,3074  Å  pada kompleks ligan alami-HER-2 dan 0,3071 Å pada kompleks  orientin-HER-2.  Pada  grafik  RMSF, kedua  ligan,  ligan  alami  dan  orientin, menunjukkan  fluktuasi  yang  sangat  mirip. Selain  itu,  fluktuasi  tertinggi  ditunjukkan  oleh residu  706  dan  993,  yang  bertanggung  jawab atas daerah loop.
Gambar 3. (A) Grafik RMSD dan (B) Grafik RMSF Kompleks Liga
A
B

## KESIMPULAN
Hasil  penelitian  ini  mengarah  pada prediksi  stabilitas  ligan  pada  reseptor  HER-2. Hasil docking  molekuler menunjukkan bahwa kompleks  orientin-HER-2  memberikan  energi ikat  yang  lebih  rendah  daripada  senyawa bioaktif  lainnya  dan  menunjukkan  kemiripan yang  erat  dengan  kompleks  ligan  alami- reseptor  HER-2.  Menariknya,  stabilitas  dari simulasi  dinamika  molekuler,  menunjukkan ligan  orientin  memiliki  stabilitas  yang  sama dengan ligan alami. Penelitian ini menunjukkan bahwa  metabolit T.  indica, yaitu  orientin, memberikan  potensi  sebagai  senyawa  utama untuk dikembangkan sebagai inhibitor HER-2.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada  Poltekkes  Kemenkes  Makassar  dan Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia yang telah memfasilitasi penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Afendi,  F.M.  dkk . (2012)  'Basis  data  keluarga KNApSAcK: basis data metabolit-spesies tanaman  terintegrasi  untuk  penelitian tanaman multifaset', Plant & cell physiology ,  53(2),  hlm.  e1.  Tersedia  di: https://doi.org/10.1093/pcp/pcr165. Amir,  M.  dkk . (2019)  'Buah  Asam  Jawa ( Tamarindus indica ):
Standarisasi Farmakognostik,  Deteksi  Kontaminan, dan Aktivitas Antioksidan Secara In vitro ', Jurnal  Farmasi  &  Ilmu  Hayati ,  11(4),  hlm. 355-363. Tersedia di: https://doi.org/10.4103/jpbs.JPBS_46_19. Bell, E. W., & Zhang, Y. (2019). DockRMSD: An open-source  tool  for  atom  mapping  and RMSD calculation of symmetric molecules  through  graph  isomorphism. Journal  of  Cheminformatics , 11 (1),  1–9. https://doi.org/10.1186/s13321-019-0362-7 Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R.
L., Torre, L. A., & Jemal, A. (2018). Global cancer  statistics  2018:  GLOBOCAN estimates  of  incidence  and  mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA:  A  Cancer  Journal  for  Clinicians , 68 (6),
394–424.
https://doi.org/10.3322/caac.21492 Durga,  P. dkk. (2020)  'Aktivitas  Antikanker Ekstrak  Daging  Buah  Asam  Jawa ( Tamarindus  indica )  dan  Daun  Cassia
Auriculata Terhadap Sel Kanker Payudara', 20(2), pp. 7172-7274.
Essmann,  U. dkk. (1995)  'Metode  Ewald  mesh partikel halus', Journal of Chemical Physics , 103, hal. 8577-8593.
Fakih,  T.  M.,  Jannati,  F.  A.,  Meilani,  A., Ramadhan,  D.  S.  F.,  &  Darusman,  F. (2022).  Studi  In  Silico  Aktivitas  Analog Senyawa  Zizyphine  dari  Bidara  Arab (Zizyphus spina-christi) sebagai Antivirus SARS-CoV-2 terhadap Reseptor 3CLpro. ALCHEMY  Jurnal  Penelitian Kimia , 18 (1), 70. https://doi.org/10.20961/alchemy.18.1.521 88.70-79 Giannozzi,  P.  dkk . (2009)  'QUANTUM ESPRESSO:  Sebuah  proyek  perangkat lunak modular dan sumber terbuka untuk simulasi  kuantum  material', Journal  of Physics Condensed Matter , 21(39). Available at: https://doi.org/10.1088/0953- 8984/21/39/395502.
Gomathi,  A. dkk. (2020)  'Aktivitas  antikanker nanopartikel perak yang disintesis menggunakan  ekstrak  cangkang  buah asam jawa ( Tamarindus indica ) pada garis sel  kanker  payudara  manusia  MCF-7', Journal  of  Drug  Delivery  Science  and Technology ,  55,  hlm.  101376.  Tersedia  di: https://api.semanticscholar.org/CorpusID: 209728961.
Hikmawati,  D.  dkk . (2022)  'Skrining  virtual yang  dipandu  farmakofor  dan  simulasi dinamis inhibitor Kallikrein-5: Penemuan molekul  potensial  untuk  terapi  rosacea',
Informatika dalam Kedokteran Tidak Terkunci , 28, hlm. 100844. Tersedia di: Huey,  R.,  Morris,  GM  dan  Forli,  S.  (2012) 'Menggunakan AutoDock 4 dan
AutoDock  Vina  dengan  AutoDockTools: Sebuah  Tutorial', The  Scripps  Research Institute Molecular [Preprint].
Khaerunnisa, S., Kurniawan, H., Awaluddin, R.,
Suhartati,  S.,  &  Soetjipto,  S.  (2020). Potential  Inhibitor  of  COVID-19  Main
Protease  (Mpro)  From  Several  Medicinal Plant Compounds by Molecular Docking Study Molecular Docking, ADME- Toxicity  Prediction,  and  Evaluation  of Curcumin  Derivative  Compound  as
Inhibitor  Inflamation  on  Rheumathoid Arth. Preprints , March ,
2020030226.https://doi.org/10.20944/prep rints202003.0226.v1
Kumari,  R.,  Kumar,  R.,  &  Lynn,  A.  (2014).  G- mmpbsa  -A  GROMACS  tool  for  high- throughput MM-PBSA calculations.
Journal  of  Chemical  Information  and
Modeling , 54 (7), 1951–1962. https://doi.org/10.1021/ci500020m
Lolok,  N.,  Sumiwi,  S.  A.,  Muhtadi,  A.,
Susilawati, Y., Hendriani, R., Ramadhan,
D.  S.  F.,  Levita,  J.,  &  Sahidin,  I.  (2022).
Molecular docking and molecular dynamics studies of bioactive compounds contained in noni fruit (Morinda citrifolia L.)  against  human  pancreatic  α-amylase. Journal  of  Biomolecular  Structure  and Dynamics , 40 (15), 7091–7098. https://doi.org/10.1080/07391102.2021.189
4981
Madera, S., Izzo, F., Chervo, M. F., Dupont, A., Chiauzzi,  V.  A.,  Bruni,  S.,  Petrillo,  E., Merin, S. S., De Martino, M., Montero, D., Levit,  C.,  Lebersztein,  G.,  Anfuso,  F., Roldán Deamicis, A., Mercogliano, M. F., Proietti, C. J., Schillaci, R., Elizalde, P. V.,
& Cordo Russo, R. I. (2022). Halting ErbB-
2  isoforms  retrograde  transport  to  the nucleus  as  a  new  theragnostic  approach for  triple-negative  breast  cancer. Cell Death and Disease , 13 (5).
https://doi.org/10.1038/s41419-022-04855-
0
Mark,  P.,  &  Nilsson,  L.  (2001).  Structure  and dynamics  of  the  TIP3P,  SPC,  and  SPC/E water models at 298 K. Journal of Physical Chemistry
A , 105 (43), 9954–9960. https://doi.org/10.1021/jp003020w
Nakamura, K. dkk. (2013) 'KNApSAcK-3D: basis data struktur tiga dimensi dari metabolit tanaman', Plant  &  cell  physiology ,  54(2), hlm. e4. Tersedia di: https://doi.org/10.1093/pcp/pcs186.
Ramadhan,  D.  S.  F.,  Siharis,  F.,  Abdurrahman, S., Isrul, M., & Fakih, T. M. (2021). In silico  analysis  of  marine  natural  product  from sponge (Clathria Sp.) for their activity as inhibitor  of  SARS-CoV-2  Main  Protease. Journal  of  Biomolecular  Structure  and Dynamics , 40 (22), 11526–11532. https://doi.org/10.1080/07391102.2021.195 9405 Ren, J., Yuan, X., Li, J., Lin, S., Yang, B., Chen,
C., Zhao, J., Zheng, W., Liao, H., Yang, Z., & Qu, Z. (2020). Assessing the performance  of  the  g_mmpbsa  tools  to simulate  the  inhibition  of  oseltamivir  to influenza virus neuraminidase by molecular mechanics Poisson–Boltzmann surface area methods. Journal of the Chinese Chemical Society , 67 (1), 46–53. https://doi.org/10.1002/jccs.201900148
Sousa Da Silva, A. W., & Vranken, W. F. (2012).
ACPYPE  -  AnteChamber  PYthon  Parser interfacE. BMC  Research  Notes , 5 ,  1–8. https://doi.org/10.1186/1756-0500-5-367. Vermaas,  JV dkk. (2016)  'TopoGromacs: Konversi Topologi Otomatis dari CHARMM  ke  GROMACS  dalam  VMD', Jurnal  Informasi  dan  Pemodelan  Kimia [Preprint].