Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada hhttps://akper-sandikarsa.e-journal.id/JIKSH Vol 10,  No, 2, Desember 2019, pp;275-280 p-ISSN: 2354-6093 dan e-ISSN: 2654-4563 DOI: 10.35816/jiskh.v10i2.170
LITERATUR REVIEW

## RTS, S/AS01 sebagai Vaksin Malaria Generasi Pertama
RTS, S/AS01 as the First Generation of Malaria Vaccine
Komang Dendi Juliawan Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
Artikel info Artikel history: Received; 24 Desember 2019 Revised; 26 Desember 2019 Accepted; 29 Desember 2019

## Abstract
Malaria  is  an  infectious  disease  caused  by  Plasmodium  sp.  The treatment for malaria withArtemisinin-based Combination Therapy (ACT) can cause resistance  so a  new effort is  needed to reduce  the morbidity  of  malaria.  A  better  prevention  method  for  preventing malaria  is  to  use  vaccines.  The  RTS,  S/AS01  vaccine  is  the  first generation malaria  vaccine that  has been  applied  in Ghana, Kenya and  Malawi  since  early  2018.  The  vaccine  consists  of circumsporozoite  protein  antigen  and  hepatitis  B.  This  vaccine  has been shown to provide partial protection to children and has reach efficacy by 80%.
Abstrak .
Malaria merupakan penyakit infeksi yang  disebabkan oleh  parasite plasmodium  sp.  Pengobatan  penyakit  malaria  menggunakan Artemisinin-based Combination Therapy (ACT) dapat menyebabkan resistensi sehingga diperlukan upaya baru untuk menurunkan angka kesakitan  malaria.  Sebuah  metode  pencegahan  yang  lebih  baik untuk  mencegah  kejadian  malaria  adalah  menggunakan  vaksin. Vaksin  RTS,  S/AS01  merupakan  vaksin  malaria  generasi  pertama yang telah diterapkan di Ghana, Kenya dan Malawi sejak awaltahun 2018.  Vaksin  tersebut  terdiri  dari  komponen  antigen circumsporozoite  protein  dan  hepatitis  B.  Vaksin  ini  telah  terbukti memberikan  perlindungan  parsial  kepada  anak-anak  dan  memiliki efikasi sebesar 80%. Keywords: Malaria; RTS,S/AS01 Vaccine;
Circumsporozoite protein;
Coresponden author: Email: km.dendi@gmail.com

## artikel dengan   akses terbuka dibawah lisensi CC BY -4.0 PENDAHULUAN
Malaria  merupakan  permasalahan  kesehatan  yang  ada  di  dunia  dan  juga  diIndonesia. Berdasarkan data  dari  World  Malaria  Report,  World  Health  Organization  (WHO), terdapat  219 juta  kasus  malaria  yang  terjadi  di  dunia  pada  tahun  2017.  Angka  tersebut  menunjukkan peningkatan dibandingkan kasus malaria pada tahun 2016, yaitu sebanyak 217 juta kasus. Kasus malaria  yang  tidak  tertangani  dengan  baik  dan  benar  dapat  berujung  pada  kematian.  Angka kematian malaria pada tahun 2017 mencapai 435.000 kasus (WHO, 2018). Malaria masih banyak ditemukan  di  Indonesia,  khusnya  di  wilayah  bagian  timur.  Angka  morbiditas  malaria  di  suatu daerah di Indinesia diukur menggunakan Annual Parasite Incidence (API). Nilai API berasal dari jumlah kasus positif malaria per  1.000  penduduk dalam satu  tahun.  Angka  API Indonesia pada
tahun 2016 sebesar 0, 77. Hal tersebut menunjukkan bahwa Indonesia termasuk negara dengan endemisitas  tinggi  malaria  (Dinkes  Provinsi  Lampung,  2015).  Penyebab  infeksi  malaria  ialah Plasmodium  sp.  Terdapat  lima  jenis  plasmodium  yang  dapat  menginfeksi  manusia,  yaitu Plasmodium  falciparum,  Plasmodium  ovale,  Plasmodium  vivax,  Plasmodium  malariae  dan Plasmodium  knowlesi.  Parasit  penyebab  malaria  dibawa  oleh  vektor  nyamuk  Anopheles  sp (Depkes RI, 2008).
Upaya  untuk  menekan  angka  kesakitan  dan  kematian  malaria  dilakukan  melalui  program pemberantasan  malaria  yang  mencakup  diagnosis  dini,  pengobatan  cepat  dan  tepat,  serta surveilans  dan  pengendalian  vektor  dalam  hal  pendidikan  masyarakat  tentang  kesehatan lingkungan. Ketiga hal tersebut ditujukan untuk memutus rantai penularan malaria. Pengobatan yang  diberikan  adalah  pengobatan  radikal  malaria  yang  dapat  membunuh  semua  stadium parasite dalam tubuh manusia.  Pengobatan anti malaria yang saat ini digunakan dalam program nasional adalah Artemisinin-based Combination Therapy (ACT) dengan derivat artemisinin dan golongan  aminokuinolon  (Harijanto,  2014).  Malaria  dapat  dicegah  dengan  menggunakan  obat anti  malaria  sebagai  kemoprofilaksis  yang  menghambat  perkembangan  stadium  hati  (pre eritrositik) atau yang membunuh parasit pada stadium aseksual di darah.  Profilaksis digunakan saat mengunjungi daerah endemik dan terus dikonsumsi setelah meninggalkan daerah tersebut selama empat minggu.  Namun penggunaan kemoprofilaksis dan pengobatan menggunakan obat anti malaria menjadi semakin kompleks karena meningkatnya kejadian resistensi.   Maka dari itu perlu  adanya  pengembangan  metode  pencegahan  yang  lebih  baik  menggunakan  vaksin  (WHO, 2015). Dewasa ini banyak penelitian yang mengarah pada pengembangan vaksin malaria melihat urgensi  dari  penyakit  malaria  yang  mematikan.  Malaria  Vaccine  Initiative  (MVI)  telah meluncurkan vaksin malaria generasi pertama yang diberi nama RTS, S/AS01 pada tahun 2015. WHO  bersama  dengan  Kementerian  Kesehatan  Ghana,  Kenya,  dan  Malawi  mulaI  menerapkan vaksin tersebut pada tahun 2018 (Malaria Vaccine Initiative, 2017).

## Metode
Penelitian  ini  merupakan  studi  literature  review,  dimana  peneliti  mencari,  menggabungkan  inti sari serta menganalisis fakta dari beberapa sumber ilmiah yang akurat dan valid. Studi literature menyaji  ulang  materi  yang  diterbitkan  sebelumnya,  dan  melaporkan  fakta  atau  analisis  baru. Tinjauan literature memberikan ringkasan berupa publikasi terbaik dan paling relevan. Kemudian membandingkan hasil yang disajikan dalam makalah

## Hasil Dan Pembahasan
Malaria  membunuh  sekitar  435.000  orang  setiap  tahun  di  seluruh  dunia  dan  menyebabkan penyakit  dalam  ratusan  juta  lebih  kasus. 1 Meskipun  intervensi  yang  ada  telah  membantu mengurangi  angka  kematian  akibat  malaria,  tetapi  vaksin  yang  dapat  ditoleransi  dengan  baik, aman dan efektif dapat menjadi pelengkap dalam pengendalian penyakit malaria (Malaria Vaccine Initiative,  2017).  RTS,S  diciptakan  pada  tahun  1987  oleh  para  ilmuwan  yang  bekerja  di laboratorium GlaxoSmithKline (GSK).  Perkembangan  uji  coba  tahap  klinik  awal  dilakukan bekerjasama dengan Walter Reed Army Institute for Research. Pada Januari 2001, GSK dan PATH’s Malaria  Vaccine  Initiative mendapatkan  dana  hibah  dari  Bill  dan  Melinda  Gates  untuk mengembangkan vaksin RTS,S yang diperuntukkan bagi bayi dan anak-anak yang tinggal di daerah endemis  malaria  di  sub-Sahara  Afrika  (Malaria  Vaccine  Initiative,  2016).  RTS,  S  dirancang  untuk memicu  sistem  imun  tubuh  manusia  agar  dapat  melawan  parasit  penyebab  malaria  yaitu Plasmodium falciparum , memasuki aliran darah inang melalui gigitan nyamuk dan menginfeksi sel- sel  hati.  Vaksin  ini  dirancang  untuk  mencegah  parasit  menginfeksi  hati,  di  mana  dapat  matang, berkembang  biak,  masuk  kembali  ke  aliran  darah,  dan  menginfeksi  sel  darah  merah,  yang  dapat menyebabkan berbagai macam gejala klinis (Malaria Vaccine Initiative, 2016).
RTS,  S  adalah  vaksin  malaria  pertama  yang  telah  dilakukan  uji  coba  klinis  fase  III.  Dalam  uji tersebut menunjukkan bahwa RTS,S memberikan perlindungan terhadap malaria pada anak- anak
(Malaria Vaccine Initiative, 2016). Uji  Klinis  fase  I  dan  II  menilai  keamanan  dan  efikasi  vaksin pada  sukarelawan  dewasa  di Amerika Serikat dan Belgium. Kemudian diikuti oleh orang dewasa, remaja,  anak-anak  dan  bayi  di  daerah  endemis  malaria  di  Afrika.  Hasil  uji  klinis  fase  I menunjukkan bahwa vaksin RTS,S mampu memberikan perlindungan parsial untuk anak-anak dan bayi  di  Afrika  (Malaria  Vaccine  Initiative,  2016).  Uji  klinis  fase  III  dilakukan  di  Afrika  pada  Mei 2009 dan berakhir pada awal 2014. Uji coba ini melibatkan 15.459 bayi dan anak-anak di 11 kota di 7 tujuh negara Afrika (Burkina Faso, Gabon, Ghana,  Kenya,  Malawi,  Mozambik,  dan  Tanzania). Uji    klinis    ini    merupakan    uji    coba    vaksin  malaria  terbesar  yang  pernah  dilakukan  di  Afrika (Malaria  Vaccine  Initiative,  2016).  Hasil  klinis  pada  uji  coba  fase  III  menunjukkan  berkurangnya angka  kesakitan  malaria  pada  50%  sampel  bayi  dan  balita  umur  5-17  bulan  pada  vaksinasi pertama.  Analisis  selanjutnya  dilakukan  vaksinasi  RTS,  S  kembali  setelah  18  bulan  dan didapatkan  hasil  bahwa  bayi  dan  balita  yang mengalami    kasus     klinis    malaria   berkurang 46%.   Hasil   tersebut   dicapai   dengan   adanya intervensi malaria seperti penggunaan kelambu tempat  tidur  dengan  insektisida  yang  digunakan  oleh  80%  peserta  uji  coba.  Pada  seri  primer vaksinasi  dosis  ketiga,  kasus  malaria  berkurang 26%.  Dosis  keempat  RTS,S  diberikan  setelah 8 bulan  dari    dosis  primer  dan  kasus  malaria  berkurang  39%.  Pemberian  dosis  keempat memberikan  perlindungan  jangka  panjang  terhadap  malaria  klinis  (Malaria  Vaccine  Initiative, 2016).
Berdasarkan hasil uji klinis tersebut, vaksin RTS,S aman dan menunjukkan tolerabilitas yang dapat diterima pada orang percobaan. Efek samping umum yang dihasilkan setelah vaksinasi ialah  reaksi lokal  seperti  nyeri  dan  bengkak.  Pada  beberapa  anak  dapat  terjadi  reaksi  demam yang disertai dengan  kejang  umum  tetapi  sembuh  sepenuhnya  dalam  waktu  tujuh  hari.  Efek  samping  yang sangat berat dalam percobaan (membutuhkan rawat inap di rumah sakit) tidak pernah dilaporkan. Hal  tersebut  akan  diikuti  selama  uji  klinis  fase  IV  khususnya  untuk  kejadian  meningitis  dan peningkatan faktor resiko terjadinya malaria berat karena beberapa kasus dapat terjadi bertahun- tahun  setelah  vaksinasi  tanpa  adanya  hubungan  yang  jelas  dengan  vaksinasi  (Malaria  Vaccine Initiative, 2016).
Pada   Januari   2016   WHO   Strategic   Advisory  Group   of  Experts   (SAGE)  dan  Malaria   Policy Advisory Committee (MPAC) akan menguji vaksin ini menggunakan pilot implementation program. Pada  24  April  2017, WHO  regional  officer (WHO/AFRO)  mengumumkan  bahwa  kementerian kesehatan  Ghana,  Kenya  dan  Malawi  akan  bekerjasama  dalam Malaria  Vaccine Implementation Programme (MVIP)   melalui   pemberian   empat   dosis   RTS,S/AS01   kepada 750.000 anak di Ghana, Kenya dan Malawi. Tiga dosis diberikan pada anak usia 5-9 bulan diikuti dengan dosis ke empat setelah 15-18 bulan kemudian. Oleh sebab itu, pada tahun 2017 status vaksin RTS,S/AS01 memasuki fase empat yaitu fase untuk melihat efektivitas dan efek samping dari  vaksin tersebut jika digunakan dalam jangka waktu yang panjang. MVIP ini dimulai pada awal tahun 2018 (Malaria Vaccine Initiative, 2016; Malaria Vaccine Initiative, 2017).
Circumsporozoite  protein merupakan  salah  satu Sporozoite  Surface  Protein (SSP)  yang  berperan dalam  proses  invasi  parasit  pada  fase  eritrositik.  Ketika Anopheles  sp. terinfeksi  melepaskan sporozoit  ke  kulit  mamalia  pada  saat  menggigit  untuk  menyari  makan,  sporozoit  akan  bergerak aktif  menunju  dermis  dan  menembus  pembuluh  darah.      Sporozoit  yang  beredar  di  pembuluh darah  kemudian  akan  masuk  ke  sel-sel  hati  dengan  melintasi barrier sinusoid. Circumsporozoite protein membentuk   lapisan   padat   pada  permukaan  protein  yang  menyerang  sel  hepatosit sebagai  interaksi  awal.     Terminal  C  pada  CSP  dapat  secara  spesifik  berikatan  dengan  sel hepatosit (Gandhi et al , 2014; Coppi et al , 2011).
Secara  genetik,  lokasi  gen  CSP  terletak  pada  kromosom  ketiga  dari  empat  belas  kromosom  yang dimiliki  oleh Plasmodium .  CSP  memiliki  panjang  basa  1194  bp  yang  terdiri  dari  tiga  komponen, yaitu  terminal  N  yang  berikatan  dengan  membran  proteoglikan  heparin  sulfat,  empat  regio pengulangan  asam  amino,  dan  terminal  C  yang  mengandung trhombospondin-like  type I repeat (TSR). Regio pengulangan membentuk struktur seperti batang dengan panjang 21-25 nm dan lebar ,5  nm. Circumsporozoite  protein meyerupai glycosylphosphatidylinositol ,  protein  batang fleksibel yang menempel pada permukaan sporozoit (Plessmeyer et al , 2009).

## Gambar 1. Morfologi Circumsporozoite Protein
Perkembangan  vaksin  RTS,S/AS01  difokuskan  pada  pusat  regio  pengulangan  asam  amino  yang mengandung  imunodominan  epitop  sel  B.  Namun  konstruksi  vaksin  mengalami  perkembangan yang cepat  hingga  menggabungkan  region pengulangan  asam  amino  dengan  terminal  C  yang mengandung  TSR,  epitop  sel  B  dan  epitop  sel  T.  Epitop-epitop  tersebut  tidak  hanya  bersifat imunogenik,  melainkan  dapat  membentuk  antibodi  yang  menghambat  invasi  sporozoit (Plessmeyer et al , 2009).
Circumsporozoite protein memiliki protein sequence sebagai berikut:
MMRKLAILSVSSFLFVEALFQEYQCYGSSSNTRVLNELNYDNAGTNLYNELEMNYYGKQENWYSLKKN SRSLGENDDGNNNNGDNGREGKDEDKRDGNNEDNEKLRKPKHKKLKQPGDGNPDPNANPNVDPNA NPNVDPNANPNVDPNANPNVDPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNA NPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNA NPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNANPNKNNQGNGQGHNMPNDPNRNVDENAN ANNAVKNNNNEEPSDKHIEQYLKKIQNSLSTEWSPCSVTCGNGIQVRIKPGSANKPKDELDYENDIEKKI CKMEKCSSVFNVVNSSIGLIMVLSFLFLN (Viola,  2017).
Pengulangan  NANP  yang  ada  pada  regio  pengulangan  CSP  merupakan  target  antibodi  protektif. Epitop  T1  pada  daerah  pengulangan  minor  terdiri  dari  pengulangan  NANPNVDP,  yang  pada awalnya  diidentifikasi  oleh  sel  CD4+  manusia  yang  di  imunisasi  radiasi  dengan  sporozoit Plasmodium  falciparum .    Beberapa  epitop sel  CD4+  dan  CD8+  yang  telah  diidentifikasi  di  daerah terminal C dikenali oleh molekul HLA kelas II.   CD4+ tersebut disebut juga sebagai epitop T atau T2.   Epitop T dapat diidentifikasi pada asam amino 326-345 menggunakan klon sel T CD4+ yang berasal dari orang yang telah diimunisasi radiasi dan vektor yang terinfeksi Plasmodium falciparum (Tucker et al , 2016).
Orang  yang  diimunisasi  menggunakan  vaksin  RTS,  S/AS01  akan  membentuk  antibodi  yang berfokus  pada  regio  pengulangan  sehingga  terbentuk  regio  imunodominan  protein.  Namun pada  orang  dewasa  yang  tinggal  di  daerah  endemik  dan  secara  natural  mendapat  gigitan  vector terinfeksi  dapat  kebal  dari  penyakit  malaria  karena  telah  memiliki  tingkat  antibodi  yang  tinggi terhadap  terminal  C  dan  regio  non-berulang  lainnya.  Individu  yang  tidak  diimunisasi  dengan vaksin  RTS,S/  AS01  mendapat  perlindungan  yang  bergantung  dari  sel  CD4+  dan  CD8+  terhadap
terminal  C Plasmodium  falciparum .  Secara  keseluruhan,  efikasi  protektif  dari  vaksin  RTS,  S/ AS01  dapat  memberikan  perlindungan  parsial  pada  manusia  sebesar  30-50%,  maka  dari  itu jelas terdapat ruang untuk perbaikan vaksin RTS, S/ AS01 (Tucker et al , 2016).

## Simpulan Dan Saran
Malaria  adalah  penyakit  infeksi  tropis  yang  disebabkan  oleh  parasit  Plasmodium  sp.  Dan ditularkan  ke  manusia  melalui  vektor  nyamuk  Anopheles  sp.  Malaria  merupakan  salah  satu penyakit mematikan di dunia. Masalah penting yang berkaitan dengan pengobatan malaria adalah kejadian resistensi obat yang semakin meningkat. Untuk mengatasi masalah tersebut diperlukan adanya  suatu  inovasi  untuk  menurunkan  angka  kesakitan  malaria  yaitu  dengan  menggunakan vaksin. Kandidat terbesar vaksin malaria  dibuat dari antigen circumsporozoite protein yang ada pada stadium sporozoit Plasmodium. Setelah dilakukan penelitian dan uji klinis selama bertahun- tahun,  vaksin  malaria  generasi  pertama  resmi  diterapkan  pada  awal  tahun  2018  di  beberapa wilayah endemis malaria di Afrika. Vaksin tersebut diberi nama RTS, S/AS01. Penggunaan vaksin RTS, S/AS01 untuk mencegah kejadian malaria merupakan sebuah pendekatan yang menjanjikan mengingat angka resistensi obat yang meningkat. Vaksin ini memiliki efikasi sebesar 80% untuk pencegahan invasi parasit pada stadium pre-eritrositik.

## Daftar Rujukan
Coppi  A,  Natarajan  R,  Pradel  G,  Bennett  BL,  James  AR,  Roggero  MA,  et  al.  2011.  The  malaria circumsporozoite  protein  has  two  functional  domains,      each  with  distinct  roles  as sporozoites journey from mosquito to mammalian host. Journal of experimental medicine [internet]. [disitasi tanggal 14 Desember 2019]. Tersedia dari: http://jem.rupress.org . Departemen  Kesehatan  Republik  Indonesia.  2008.  Pedoman  penatalaksanaan  kasus  malaria  di Indonesia. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia.
Dinas Kesehatan Pemerintah Provinsi Lampung. 2015. Profil kesehatan Provinsi Lampung tahun 2015. Bandar Lampung: Dinas Kesehatan Pemerintah Provinsi Lampung.
Gandhi  K,  Thera  MA,  Coulibaly  D,  Traore  K,  Guindo  AB,  Ouattara  A,  et  al.  2014.  Variation  in  the circumsporozoite protein of plasmodium falciparum:  vaccine development implications. PLOS ONE. 9(7):1-9
Harijanto PN. Malaria. Dalam: Setiati S, Alwi I, Sudoyo AW, Simadibrata M, Setiyohadi B, Syam AF. 2014. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi ke-6. Jakarta: Interna Publishing.
Malaria Vaccine Initiative.  2017. First-generation vaccine [internet]. PATH-MVI. [Diakses tanggal 14 Desember 2019]. Tersedia dari: http://www.malariavaccine.org .
Malaria  Vaccine  Initiative.  2017.  Our  research  and  development  strategy  [internet].  PATH-MVI.
[Diakses tanggal 14 Desember 2019]. Tersedia dari: http://www.malariavaccine.org .
Malaria  Vaccine  Initiative.  2016.  Fact  sheet:  RTS,  S  malaria  vaccine  candidate  (MosquirixTM) [internet].PATH-MVI.[Diakses tanggal 14 Desember 2019].Tersedia dari:
http://www.malariavaccine.org .
Malaria  Vaccine Initiative.  2018.  RTS,S frequently asked  questions (FAQs)  [internet]. PATH-MVI.
[Diakses tanggal 14 Desember 2019]. Tersedia dari: https://www.malariavaccine.org.
Plessmeyer  ML,  Reiter  K,  Shimp  LR,  Kotova  S,  Smith  PD,  Hurt  DE,  et  al.  2009.  Structure  of  the Plasmodium  falciparum  circumsporozoite  protein,  a  leading  malaria  vaccine  candidate. JBC Papers in Press. 284(39):26951–26963.
Tucker K, Noe AR, Kotraiah V, Phares TW, Tsuji M, Nardin EH, et al. 2016. Pre-erythrocytic vaccine candidates in malaria. InTECH. 335-364.
Vaccine  Investigation  and  Online  Information  Network  (VIOLA).  2017.  Protective  antigents:  CS from p. falciparum [internet]. VIOLA; [Diakses tanggal 14 Desember 2019]. Tersedia dari: http://www.violinet.org .
World Helath Organization. 2015. Guidelines for the treatment of malaria. 3rd Edition. Italy: WHO Library Cataloguing Data.
World  Health  Organization.    2018.    World  malaria  report  2018.    Switzerland:    WHO  Library Cataloguing Data.