Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan
PENGENALAN IMUNOTERAPI REGENERATIF MAKROFAG UNTUK KARDIOMIOPATI TANPA OPSI PERAWATAN: SEBUAH TEROBOSAN BARU TERAPI PASIEN

## (INTRODUCTION TO MACROFAG REGENERATIVE IMMUNOTERAPY FOR CARDIOMIOPATY WITHOUT TREATMENT OPTIONS: A NEW BREAKTHROUGH PATIENT THERAPY)
Prihati Pujowaskito 1,2 Terawan Agus Putranto 3,4,5
1 Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Achmad Yani 2 Cardiologist di Rumah Sakit Pusat Angkatan Darat Gatot Subroto 3 Menteri Kesehatan Republik Indonesia
4 Dokter di Rumah Sakit Pusat Angkatan Darat Gatot Subroto 5 The Indonesia Army Medical Sciences Institute (THIAMSI)
Email korespondensi : pujowaskito@yahoo.com

## ABSTRAK
Terapi imunoterapi memiliki peran menjanjikan dalam pengobatan  pasien terbaru. Penerapan terapi  sel  untuk  pengobatan  penyakit  kardiovaskular  berpotensi  mencapai  tujuan  terapi regenerasi kardiovaskular. Status terapi saat ini untuk kardiovaskular tidak memadai sehingga pengembangan  alternatif  yang  aman  dan  efisien  sangat  diperlukan.  Laporan  kasus  ini bertujuan    membuktikan  bahwa  vaksin  regeneratif  makrofag  dapat  menjadi  pilihan  terapi untuk pasien kardiomiopati yang tidak memiliki pilihan terapi lain untuk perawatan. Metode dengan regeneratif makrofag dipilih berasal dari manusia yang dikembangkan menjadi vaksin untuk  pasien  kardiomiopati.  Komponen  darah  monosit  pasien  dipisahkan  dari  komponen darah  lain  dan  diberi  perlakukan  selama  empat  hari.  Monosit  diprogram  menjadi  regeneratif makrofag. Ekokardiografi transthorakal dilakukan sebelum imunoterapi dan satu bulan setelah imunoterapi  untuk  mendukung tampilan klinis  pasien.  Pemeriksaan  elektrokardiografi,  x-ray thorax,  dan  ekokardiografi  dilakukan.  Hasil  elektrokardiografi  sebelum  dan  sesudah  terapi menunjukkan  multipel  ventrikel  ekstrasistol.  Hasil  ekokardiografi  sebelum  terapi menunjukkan  hipertrofi  ventrikel  kiri,  disfungsi  diastolik,  dan  ventrikel  hipokinetik  dengan
LAPORAN KASUS
Pujowaskito P. Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan (2020);4(1):49-61

## DOI

## DOI
ejeksi  fraksi  yang  rendah  (44%).  Hasil  terapi  vaksin  regeneratif  makrofag  pada  pasien menunjukkan  terdapat  perubahan  bermakna  pemeriksaan  ekokardiografi  yaitu  hipertrofi ventrikel  kiri,  normokinetik,  disfungsi  diastolik,  dan  peningkatan  ejeksi  fraksi  (56%). Imunoterapi vaksin regeneratif makrofag menghasilkan perubahan bermakna status klinis dan ekokardiografi.
Kata Kunci : , kardiomiopati, imunoterapi regeneratif makrofag

## ABSTRACT
Immunotherapy  therapy  has  a  promising  role  in  the  treatment  of  the  latest  patients.  The application  of  cell  therapy  for  the  treatment  of  cardiovascular  disease  has  the  potential  to achieve the goals of cardiovascular regeneration therapy. The current therapeutic status for cardiovascular disease is inadequate so the development of safe and efficient alternatives is urgently needed. The case report aims to prove that the macrophage regenerative vaccine can be  a  therapeutic  choice  for  cardiomyopathy  patients  who  do  not  have  other  therapeutic options for treatment. The method with regenerative macrophages was chosen from humans which  was  developed  into  a  vaccine  for  cardiomyopathy  patients.  The  patient's  monocytes blood  component  were  separated  from  other  blood  components  and  treated  for  4  days. Monocytes  were  programmed  to  regenerate  macrophages.  Transthoracic  echocardiography was  performed  before  and  one  month  after  immunotherapy  to  support  the  patient's  clinical appearance. Electrocardiographic, thoracic x-ray and echocardiographic examinations were performed.  Electrocardiographic  results  before  and  after  therapy  showed  multiple extrasystole  ventricles.  Echocardiographic  results  before  treatment  showed  left  ventricular hypertrophy,  diastolic  dysfunction,  hypokinetic  ventricles  with  low  ejection  fraction  (44%). The  results  of  macrophage  regenerative  vaccine  therapy  in  patients  showed  significant changes  in  echocardiographic  examination,  namely  left  ventricular  hypertrophy, normocynetics,  diastolic  dysfunction,  and  increased  ejection  fraction  (56%).  Macrophage regenerative  vaccine  immunotherapy  produces  significant  changes  in  clinical  and echocardiographic status.
Keywords: cardiomyopathy, macrophage regenerative immunotherapy

## PENDAHULUAN
Berdasarkan  data  dari National Health  and  Nutrition  Examination  Survey
(NHANES)  2013  sampai  2016,  prevalensi dari  penyakit  kardiovaskular  (penyakit
jantung koroner, gagal jantung, stroke, dan hipertensi) pada dewasa usia  lebih dari 20 tahun adalah 48% dari 121,5 juta penderita pada  tahun  2016.  Prevalensi  meningkat seiring  dengan  bertambahnya  usia  pada pria  dan  wanita.  Penggunaan  HCUP  data untuk  kardiomiopati  pada  2014,  terdapat 16.000 pasien rawat inap dengan kardiomiopati sebagai diagnosis utama dan 966.000  data  dari  NHLBI  ( National  Heart Lung  and  Blood  Institude )  disponsori  oleh Chicago  Heart  Association  Detection Project in Industry, ARIC  (Atherosclerosis Risk  in  Communities  Study) ,  dan CHS (Cardiovascular  Health  Study) penelitian kohort  yang  mengindikasikan  bahwa insiden  gagal  jantung  mendekati  21  per 1000 populasi usia di atas 65 tahun. 1
Nekrosis  kardiomiosit  merupakan pemicu  dari  aktivasi  sistem  kekebalan tubuh bawaan dan kaskade jalur inflamasi. Sistem kekebalan tubuh bawaan merupakan suatu jaringan kompleks molekular  yang  sangat  peka  terhadap perubahan  sinyal-sinyal  bahaya  yang ditentukan  selama  nekrosis  sel  dan degradasi dari komponen matriks ekstraselular.  Makrofag  adalah  bagian turunan  dari  respons  sistem  kekebalan tubuh bawaan dan menjadi subjek penelitian  yang  menarik  dalam  kondisi normal dan patologis. Makrofag dilengkapi dengan  satu  set  reseptor  pengenalan
patogen yang dapat mengaktifkan fagositosis patogen dan sekresi sitokin dan kemokin.  Makrofag  memunculkan  antigen pada  permukaan  sel    oleh  kompleks histokompatibilitas  utama  II  (  MHC  kelas II)  dan  berinteraksi  secara  erat  dengan sistem  imun  adaptif.  Monosit/makrofag adalah  kunci  utama  dari  respon  inflamasi. Mereka  memproduksi  faktor  pro-inflamasi dan  anti-inflamasi  yang  menginisiasi penyerapan  debris  selular,  regulasi  dari granulasi  pembentukan  jaringan,  dan neoangiogenesis.  Makrofag  menentukan proses remodeling dan proses penyembuhan setelah melalui infark miokardium  melalui  sekresi  dari  protease, faktor pertumbuhan dan pengaruh apoptosis kardiomiosit serta
proliferasi. 2,3,4,5
Data  tentang  fungsi  plastisitas monosit  dan  makrofag  dalam  infark miokard  menguraikan  peran  potensial  sel- sel  ini  sebagai  target  efektif  untuk mengontrol proses peradangan, remodeling jantung, dan penyembuhan setelah kejadian  koroner  akut. 3,4,5,6 Saat  ini imunoterapi  ditentukan  sebagai  metode terapi  yang  potensial  salah  satunya  adalah imunoterapi  regeneratif  makrofag  untuk pengobatan  pasien  kardiomiopati.  Di Rumah  Sakit  Pusat  Angkatan  Darat (RSPAD)  Gatot  Soebroto  Jakarta,  terdapat bagian  yang  disebut  dengan “Cell  Cure
Center” .  Para  peneliti  sedang  memulai melakukan penelitian menggunakan vaksin regeneratif  makrofag  untuk  mengobati kardiomiopati  yang  tidak  memiliki  pilihan terapi lain.

## LAPORAN KASUS
Laki-laki  usia  71  tahun  dirawat  di RSPAD  Gatot  Soebroto  Jakarta  dengan penyakit  jantung  koroner.  Ketika  pasien datang  ke  RSPAD  Gatot  Soebroto,  pasien datang  dengan  batuk  kronik  dan  edema pada  tungkai  bawah.  Pasien  menyangkal adanya  pingsan,  sesak,  mual,  muntah,  dan keringat  dingin  yang  berlebihan.  Riwayat penyakit dahulu berupa hipertensi dan DM tipe  II.  Hasil  pemeriksaan  tanda  vital pasien saat masuk RSPAD Gatot Soebroto Jakarta adalah suhu afebris, denyut nadi 86 kali per menit, laju pernapasan 20 kali per menit,  tekanan  darah  140/90  mmHg,  dan saturasi  Oksigen  98%  pada  suhu  ruang. Pasien  sadar  penuh  dan  tidak  ada  gawat napas.  Pasien  tidak  memiliki  distensi jugular.  Pemeriksaan  jantung  normal  SI dan  S2  tanpa  adanya  mur-mur  dan  bunyi jantung  tambahan.  Pemeriksaan  paru terdengar  jernih  dengan  auskultasi  pada kedua  paru.  Pasien  datang  dengan  disertai edema pada tungkai.
Pasien melakukan beberapa pemeriksaan penunjang berupa elektrokardiografi,
x-ray dan
ekokardiografi.    Hasil  pemeriksaan  X-ray thorax  pasien  pada  April  2019  terdapat kelainan  pada  CTR  >  50  %,  fibrosis  pada basal paru kanan, tidak tampak infiltrat dan tampak kesuraman pada sudut kostofrenikus  dengan  diagnosis  banding berupa pleuritis. Elektrokardiografi
menunjukkan beberapa ventrikel ekstrasistol.  Pada  ekokardiografi,  tampak perbesaran  ventrikel  kiri,  gangguan  fungsi diastolik  dengan  hipokinetik  ventrikel  kiri dengan  ejeksi  fraksi  44  %  (Gambar  1  dan Gambar  2).  Setelah  pasien  melakukan beberapa  rangkaian  pemeriksaan  pasien didiagnosis menjadi kardiomiopati hipertrofi.  Pasien  menginginkan  terapi yang  lebih  baik  namun  menolak  operasi bypass  koroner.  Selanjutnya,  dokter  ingin meningkatkan angka harapan hidup dengan memberikan imunoterapi regeneratif makrofag.  Setelah  melakukan  intervensi, pasien  akan  di  lakukan  pemantauan ekokardiografi.  Hasil  yang  didapatkan pasien cukup signifikan. Melalui ekokardiografi  menunjukkan  perbesaran ventrikel  kiri,  normokinetik,  disfungsi diastolik,  ejeksi  fraksi  56  %.  Dalam  kasus ini, metode imunoterapi yang dipilih untuk pasien  adalah  regeneratif  makrofag  yang berasal  dari  manusia.  Dalam  regeneratif makrofag yang berasal dari manusia, darah dikumpulkan dan kemudian monosit dipisahkan  dari  komponen  darah  lainnya.
Makrofag  murni  dari  manusia  dibentuk dengan  menumbuhkan  makrofag  dari komponen  perifer  darah  yang  berasal  dari
monosit  dan    tumbuh  sempurna  dalam empat hari.
Gambar 1 Pemeriksaan Elektrokardiografi dan Ekokardiografi pada Pasien.

## (dokumentasi RSPAD Gatot Soebroto Jakarta)

## RUMAH SAKIT PUSAT ANGKATAN DARAT GATOT SOEBROTO
LAPORAN EKOKARDIOGRAFI Nama : DA Tanggal Lahir : 14-05-1947
Tanggal Pemeriksaan: 11-04-2019         dan   28-05-2019
11-04-2019 28-05-219 Sebelum terapi Setelah terapi EF : 44 % EF : 56,49 % EDD  : 52,1 % EDD : 42% ESD : 40,7 % ESD : 29,7 %
LVH (+); LV Hipokinetik; Diastolik
Disfunction LVH( +); Normokinetik, Diastolic Disfunction Hyperthrophy Cardiomyopathy LVH, Diastolic Dysfunction
Gambar 2 Hasil Ekokardografi Pasien. (dokumentasi RSPAD Gatot Soebroto Jakarta)

## PEMBAHASAN
Pada  kondisi  Penyakit  Jantung Koroner (PJK) signifikan dan iskemia serta terapi  medis  optimal  terdapat  dua  pilihan yaitu  revaskularisasi  mungkin  dilakukan dan revaskularisasi tidak mungkin dilakukan. Revaskularisasi mungkin dilakukan    dipengaruhi  beberapa  faktor yaitu  anatomis,  klinis,  teknis,  dan  lokal. Faktor  anatomis  diantaranya multivesel disease,  LM  (left  main) ,  coroner  terakhir yang paten, chronic total occlusion (CTO), left anterior descending (LAD), proksimal, dan the  synergy  between  percutaneous coronary  intervention  with  taxus  and cardiac  surgery  score (skor  SYNTAX).
Faktor-faktor tersebut berpengaruh terhadap  bedah  pintas  arteri  coroner (BPAK),  hibrid,  dan  intervensi  perkutan koroner  (IPK).  Apabila  gagal  maka dilakukan  angina  refrakter  dengan  terapi
stem cell salah satunya. Aplikasi klinis dari terapi  stem  sel  (kardiomioplasti  seluler) untuk  penatalaksanaan  pada  jaringan  yang iskemik  adalah  melibatkan  revaskularisasi jaringan,  isolasi  stem  sel  autologous  dari pasien dan implementasi melalui pengulangan  kateterisasi  jantung  atau injeksi  melalui  intramiokardial  (Gambar 3). 7 Akumulasi  dari  sel  imun  diantara kardiomiosit  sebagai  respon  awal  yang bermanifestasi  dalam  sel  jantung  setelah kerusakan  sel  merupakan  prinsip  dari terapi  ini  keduanya  menggunakan  inisiasi dan  adaptasi  koordinasi  dari  sel-sel  imun yang  membantu  memperbaiki  sel-sel  pada jantung  termasuk  mengeliminasi  debris seluler, mengkompensasi pertumbuhan sel- sel  kardiomiosit  yang  baru,  mengaktivasi sel  sirkulasi  prekusor,  kuantitatif  dan kualitatif modifikasi dari jaringan vaskular dam membentuk jaringan fibrotik. 8
Gambar  3 Pemilihan  Stem  Sel  sebagai  Salah  Satu  Terapi  pada  Pasien  dengan Kardiomiopati. 9
Makrofag memerintahkan
pembaharuan kardiomiosit melalui
stimulasi dari proliferasi kardiomiosit yang sebelumnya sudah ada dan atau
neovaskularisasi. 8
Namun, usaha substansial sangat dibutuhkan untuk mengidentifikasi  secara  ilmiah  makrofag- makrofag yang berperan dalam pembaharuan kardiomiosit melalui mekanisme  molekular.  Telah  ditentukan bahwa  yang  menjadi  pemain  esensial dalam  regenerasi  sel-sel  jantung  adalah interleukin (IL6 dan IL3) . 8
Makrofag  pertama  diidentifikasi oleh Ilya Ilyich Mechnikov pada 1882 dan termasuk  dalam  mekanisme  pertahanan pertama  pada  vertebrata  dalam  sistem pertahanan  melawan  luka. 10 Makrofag merupakan  turunan  dari  monosit  yang diturunkan  dari  sel  punca  hematopoesis. Makrofag  ada  pada  semua  jaringan
vertebra  dan  memiliki  dua  fungsi  dalam perlindungan host dan  kerusakan  jaringan yang  dikelola  dengan  keseimbangan  yang baik. Makrofag jaringan memiliki fenotipe yang  beragam  dalam  lingkungan  jaringan yang berbeda-beda. Dalam ulasan ini, kami berfokus pada fungsi fagosit dari makrofag yang menginisiasi imunitas dan homeostasis jaringan untuk lebih memahami  peran  makrofag  di  jaringan pada beberapa kondisi patologis. Makrofag menelan  dan  mendegradasi  sel-sel  mati, debris,  dan  benda  asing.  Makrofag menginisiasi homeostasis dengan merespons perubahan internal dan eksternal  di  dalam  tubuh,  tidak  hanya melakukan fagositosis terapi juga melakukan  fungsi  trofik,  regulasi,  dan perbaikan. Makrofag memiliki kemampuan untuk  menampilkan  antigen  kepada  sel  T dan  berfungsi  sebagai  efektor  untuk
membentuk  imunitas  mediasi  sel,  hal  ini diketahui  bahwa  makrofag  memengaruhi perkembangan penyakit-penyakit inflamasi kronis. 10,11,12
Makrofag
menunjukkan kemampuan  plastisitas  dan  kemampuan adaptasi  yang  tinggi  baik  secara  in  vitro maupun in vivo. 6 Makrofag dapat mengambil  fenotip  yang  berbeda  dalam merespons berbagai stimulus yang bervariasi  ketika  berada  pada  lingkungan yang  berbeda. 6,13 Subset  makrofag    lebih lanjut  dibagi  berdasarkan  pada  rangsangan invitro  yang  terkena.  Makrofag  sudah diklasifikasikan  menjadi classic  activated (M1) dan (M2). Makrofag M1 dapat dibagi menjadi  M1a  jika  distimulasi  dengan reseptor  dan  M1b  jika  distimulasi  dengan
grup  protein  B1  yang  memiliki  mobilitas tinggi. 13 Setiap  subset  juga  memiliki fisiologi  sel  yang  berbeda  misalnya,    M1b kurang fagositik dibandingkan M1a. 14,15
Selain  itu  beberapa  fenotip  dapat saling  mengubah  dalam  kondisi  in  vitro. Sebagai  contoh,  makrofag  M1  dapat berubah  menjadi  fenotip  M2  setelah stimulasi dengan faktor pro-M2. 16
Makrofag  M2  dibagi  menjadi  M2a  jika terstimulasi dengan IL-4, IL-3, M-CSF dan NLRP3.  M2b  jika  distimulasi  dengan kompleks  imun  dalam  kombinasi  dengan LPS,IL-1β,  IL-1Ra  dan  M2c  jika  di stimulasi  dengan  IL-10,  TGF-β,  dan  lain- lain. 14,15 Karakteristik ini disebutkan dalam Tabel 1. 17,18
Tabel 1 Karakteristik dan Pengeluaran Molekular dari Makrofag Teraktivasi 17
Makrofag  M2a  dan  M2c  adalah makrofag  utama  yang  bertanggung  jawab untuk melakukan koordinasi dengan respon  imunitas  adaptif,  dimana  makrofag M2b  menekan  inflamasi,  fibrosis  dan
remodeling jaringan. 13,19 Parameter ukuran atau  makrofag  adalah  jumlah  sel  yang viabel    ,  proporsi  dari  sel  yang  viabel, proporsi  dari  sel  TLR  2-  positif,  proporsi sel  CD  274-positif  ,  proporsi  dari  CD  80-
positif, proporsi CD 11c-positif.
Diperlukan  hasil  ulasan  masing-masing berupa:  Total  jumlah  sel  viabel    ≥  1x10 6 sel,  proporsi  dari  jumlah  sel  yang  viabel >50  %,  proporsi  dari  sel  TLR2-positif  ≤ 40%, proporsi dari CD 274-positif  ≥50%, proporsi  dari  CD  80-positif  ≤  75%, proporsi CD 11c-positif ≥ 90%.
Secara singkat, sel yang melekat di kultur  dalam  RPMI-1640  (Lonza)  dengan berbagai  tambahan-tambahan  pada  suhu 37°C  ditambah  dengan  5%  CO2.  Untuk memperoleh  M2  yang  mirip  dengan makrofag sesungguhnya, kita menggunakan  faktor  stimulasi  koloni dengan rekombinan makrofag manusia (50 ng/mL) dan menciptakan kondisi kekurangan serum (persentase yang rendah plasma  autologous). Dalam 4 hari, makrofag dapat dipanen dengan menggunakan  PBS (Phosphate  Buffer Saline) EDTA (Lonza),  pencucian dengan Triple  Expres    Tripsine  (Gibco)  dan dihitung.  Kemudian  makrofag  buatan turunan  yang  mirip  dengan  M2  di resuspensi  dalam  2  mL  setiap  3x10 7 natrium  klorida  0,9%  ditambah  dengan albumin 20% dan kemudian di masukan ke dalam tubuh pasien secara intravena.
Metode  imunoterapi  terapeutik  dan kombinasinya  adalah  strategi  terapi  yang paling menjanjikan. Berbeda dengan perawatan  yang  diterapkan  saat  ini,
imunoterapi memiliki potensi untuk menstimulasi  dan  mendukung  mekanisme endogen dari jantung.
Pasien  dengan  kardiomiopati  yang menolak  CABG  dan  PCI  datang  ke  “ cell cure” .  Dokter  yang  berada  di  “ cell  cure” memastikan  pasien  terkualifikasi  secara anamnesis dan pemeriksaan fisik. Pemeriksaan  fisik  terdiri  dari  pemeriksaan lengkap “head  to  toe ”  dan  tanda-tanda vital.  Setelah  itu  pasien  melakukan pemeriksaan  laboratorium    berupa  :  darah lengkap,  fungsi  hati,  fungsi  ginjal,  dan imunoserologi  (HIV,  Hep  B  dan  Hep  C). Setelah  itu,  “ cell  cure” mengambil komponen  darah  utuh (whole  blood) dengan  2  teknik.  Pertama,  kita  melakukan secara  manual  (tanpa  alat).  Komponen darah utuh yang sudah diambil sebanyak 9 ccx  23  tube.  Total  komponen  darah  utuh yang  diambil  207  cc.  Kedua  kita menggunakan leukoforesis untuk mendapatkan  monosit  dari  komponen leukosit.  Setelah  itu,  semua  yang  diambil tadi  akan  diproses  di  ruang  steril.  Untuk mendapatkan sel monosit kita menggunakan  teknik labelling dengan “flowcytometer” . Kita melakukan hal yang mirip    terhadap  monosit  untuk  teknik manipulasi menjadi makrofag. Kita menggunakan sistem labelling juga dengan “flowcytometer” sampai mendapatkan makrofag yang diinginkan.
Berbeda dengan terapi yang diterapkan sekarang ini, metode imunoterrapi memiliki potensi untuk menstimulasi  dan  mendukung  mekanisme endogen  dalam  perbaikan  sel  jantung  dan menyeridiakan  regenerasi  lengkap  dari basal  jika  ada  kerusakan  jaringan  pada organ jantung. 11,12,20
Meskipun  klasifikasi  makrofag  dan konsep konversi makrofag dibagi berdasarkan  respon  stimulasi  secara  in vivo, literatur sekarang meminjam nomenklatur untuk mendefinisikan makrofag yang terstimulasi secara in vivo.
13,17,21 Makrofag  yang  muncul  saat  proses inflamasi  biasanya  disebut  makrofag  M2. Komunitas peneliti setuju bahwa klasifikasi  ini  sangat  membantu  dalam menyederhanakan  dan  harus  digunakan dengan hati-hati terutama dalam melakukan  diskusi  fenotip  secara  in  vivo. Fungsi    kedua  makrofag  dalam  membuat Sebagian  sel  ini  sangat  menarik  untuk kesehatan  jantung:  (i)  kecenderungan makrofag  untuk  menelan  lipoprotein  akan memunculkan “foam  sel” pada  plak arterosklerotik. (ii) respon makrofag terhadap iskemia cukup kuat (Gambar 4). 22
Gambar 4 Gambar Fungsi Makrofag. 23
Sel  yang  viabel  dari  ReM  yang dibutuhkan  untuk  menstimulasi  secara poten  dalam  merespon  imunitas  dalam proses  inflamasi  adalah  ≥  1  x  10 6 cell.
ReM  yang  sudah  jadi  digunakan  ke  tubuh pasien secara intravena.
Penuaan memengaruhi sebuah upregulasi  dalam  respon  inflamasi  dari basal,  sebuah  proses  yang  disebut  sebuah peradangan. 24,25 Makrofag  adalah  kunci yang  berkontribusi,  berdasarkan  penelitian peningkatan jumlah makrofag pada jantung dan peningkatan molekul-molekul
proinflamasi  seperi tumor  necrosis  factor (TNF)-α, interleukon  (IL)-6, matrix metalloproteinases (MMPs), dan chemokine  C-C  motif  ligand-2  (CCL2)/ monocyte chemoattractant protein-1 berpengaruh selama proses penuaan fungsi sel-sel  jantung. 23 Makrofag  memroduksi MMP-9  dan  CCL2,  keduanya  adalah  yang memiliki korelasi positif dengan meningkatkan  dalam  LV  dimensions  pada ekokardiografi, menunjukkan peran makrofag  dalam  proses  penuaan  sel-sel jantung. 26
Patogenesis dari kardiomiopati didukung  oleh  perubahan  kompleks  pada level    subselular,  selular,  dan  ekstraseluler dalam  miokardium  ventrikel  jantung. Untuk  semua  keuntungan  yang  didapatkan dari  terapi  konvensional  secara  mortalitas dan  morbiditas,  terapi  konvensional  tidak dapat mengatasi kehilangan jumlah-jumlah kardiomiosit  pada  proses  remodeling ventrikel. Berbagai tipe sel yang bervariasi dan  rute  pengiriman  sel  telah  diterapkan untuk memberikan efek positif pada pasien dengan  model  klinis  dari  kardiomiopati iskemia dan non iskemia, dengan keuntungan  pleitropik  yang  diobservasi dalam  kondisi  remodeling  miokardium, fungsi  sistolik  dan  diastolik,  perfusi, fibrosis,  inflamasi  ,  metabolisme,  dan elektrofisiologi.
Pasien  menginginkan  terapi  yang paling  terbaik  namun  menolak  dilakukan coronary  artery  bypass  graft (CABG). Dokter  ingin  meningkatkan angka  harapan hidup  dengan  memberikan  terapi  vaksin regeneratif  makrofag.  Setelah  pendekatan intervensi  ini,  pasien  dilakukan  penilaian dengan ekokardiografi. Hasil yang didapatkan cukup signifikan dengan menunjukkan  hipertrofi  ventrikel  kiri, normokinetik,  disfungsi  diastolik  dan fraksi ejeksi dari 44% menjadi 56 %.
Makrofag  pada  host  memiliki fungsi  ganda  yakni  melindungi  host  dan kerusakan  jaringan,  jika  dikelola  dalam keseimbangan  yang  baik. 27 Fungsi  fagosit dari  makrofag  memaksa  inisiasi  sistem imun  dan  homeostasis  jaringan  untuk pemahaman yang lebih dari peran makrofag jaringan dalam beberapa kondisi patologis. Makrofag memakan dan mendegradasi  sel-sel  mati,  debris,  dan benda asing. Makrofag menginisiasi homeostasis  dengan  merespon  perubahan secara  internal  dan  eksternal  di  dalam tubuh,  tidak  hanya  melakukan  fagositosis tetapi  juga  melalui  regulasi  dan  reparasi. Makrofag  memiliki  kemampuan  untuk memunculkan  antigen  kepada  sel  T  dan berfungsi  sebagai  efektor  untuk  imunitas yang termediasi oleh sel. Hal ini diketahui bahwa makrofag memengaruhi
perkembangan  penyakit  peradangan  yang kronis seperti kardiomiopati. 10,11,12, 28

## KESIMPULAN
Setelah  pasien  melakukan  terapi vaksin regeneratif makrofag, pasien mengalami  perubahan  yang  signifikan dalam  pemeriksaan  ekokardiografi  yaitu hipertrofi  ventrikel  kiri,  normokinetik, disfungsi  diastolik,  dan  peningkatan  ejeksi fraksi  meningkat  menjadi  56%.  Pasien dengan  kardiomiopati  yang  tidak memiliki pilihan  terapi  lain  yang  diterapi  dengan imunoterapi  dengan  menggunakan  vaksin regeneratif makrofag menunjukkan perubahan  status  klinis  yang  baik,yaitu pasien  dapat  melakukan  aktivitas  sehari- hari ringan tidak sesak/nyeri dada.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Update A Report from the American Heart Association (AHA), Statistic update Heart Disease and Stroke Statistics— 2019
2. Gombazhapova  A,  Rogovskaya  Y,
Shurupov  V,  et  all;  Macrophage activation  and  polarization  in  post- infarction  cardiac  remodeling.  Journal of  Biomedical  Science  (2017)  24:13 DOI 101186/s12929-017-0322-3.
3. Furth  R,  Cohn  ZA.  The  origin  and kinetics  of  mononuclear  phagosytes.  J Exp Med. 1968;128:415–35.
4. Takahashi K. Development and differentiation  of  macrophages  and their related cells. Hum Cell 1994;7:109-15.
5. Yona S, Kim KW, Wolf Y, Mildner A, Varol  D,  Breker  M,  et  al.  Fate mapping reveals origins and dynamics of  monocytes  and  tissue  macrophages under homeostasis. Immunity 2013;38:79-91.
6. Sica  A,  Mantovani  A.  Macrophage plasticity  and  polarization:  in  vivo veritas.  J  Clin  Invest  2012;122:787– 95.
7. Domenech M, Polo-corrales L,
Ramirez-Vick  J,  Freytes  D.  Tissue
Engineering  Strategies  for  Myocardial Regeneration: Acellular Versus
Cellular  Scaffolds.  Mary  Ann Liebert,
Inc, 2016  ; 22; 6.
8. Ziatanova  I;  Pinto  C;  Silvestere  JS.
Immune Modulation of Cardiac Repair and Regeneration: The Art of Mending Broken Hearts. Frontiers in
Cardiovascular  Medicine;  2016,  10:
14.
9. Kementrian  Kesehatan  RI.  Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran (PNPK). Jakarta : Kemenkes RI; 2018.
10. Yonggang MA, Alan J, Merry L. et all Cardiac  macrophage  biology  in  the steady-state heart, the aging heart, and following myocardial infarction
11. Gordon  S.  The  macrophage:  past, present  and  future.  Eur  J  Immunol 2007;37:S9–17. 2.
12. Epelman  S,  Lavine  KJ,  Randolph  GJ.
Origin and functions of tissue macrophages.  Immunity  2014;41:21– 35.
13. Ben-Mordechai T, Palevski D, Glucksam-Galnoy  Y,  Elron-Gross  I, Margalit R, Leor J. Targeting
macrophage  subsets  for  infarct  repair.
J Cardiovasc Pharmacol Ther
2015;20:36–51.
14. Gombozhapova
A,Rogovskaya
Y,Shurupov V,etal. Macrophage
activation  and  polarization  in  post- infarction cardiac remodeling. J Biomed Sci 2017;24:13.
15. Martinez  FO,  Sica  A,  Mantovani  A,
Locati  M.  Macrophage  activation  and polarization. Front
Biosci
2008;13:453–61.
16. Pelegrin P, Surprenant A. Dynamics of macrophage  polarization  reveal  new mechanism  to  inhibit  IL-1beta  release through  pyrophosphates.  EMBO  J 2009;28:2114–27.
17. Bai  J,  Adriani  G,  Dang  TM,  et  al.
Contact-dependent carcinoma aggregate dispersion by M2a macrophages  via  ICAM-1  and  β2 integrin interactions. Oncotarget.
2015;6(28):25295–25307.
18. Colin  S,  Chinetti-Gbaguidi  G,  Staels B. Macrophage phenotypes in atherosclerosis. Immunol Rev. 2014;262(1):153–166
19. Lindsey  ML,  Saucerman  JJ,  DeLeon- Pennell  KY.  Knowledge  gaps  to understanding  cardiac  macrophage polarization following myocardial infarction. Biochim Biophys Acta2016;1862:2288–92.
20. Lemcke  H  ,Voronina  N,  Steinhoff  G, et  all.  Recent  Progress  in  Stem  Cell Modification for Cardiac Regeneration.    Hindawi  Stem  Cells International Volume 2018, Article ID 1909346, 22 pages https://doi.org/10.1155/2018/1909346 21. Kara  L.  Spiller  and  Timothy  J.  Ko.
Macrophage-based therapeutic strategies  in  regenerative  medicine. Adv Drug Deliv Rev. 2017 December 01;  122:  74–83.  Doi  :10.1016/ j.addr.2017.05.010
22. Frantz  S  and  Nahrendorf  M.  Cardiac macrophages and their role in ischemic heart disease.
23. Kim  YS  and  Ahn  Y.  Functional Relevance  of  Macrophage-mediated Inflammation to Cardiac Regeneration 24. Baylis  D,  BartlettD  B,  PatelHP, Roberts  HC.  Understanding  how wage:  insights  into  inﬂammaging. Longev Health span 2013; 2:8.
25. Wang  M,  Shah  AM.  Age-associated- proinﬂammatory remodeling and functional  phenotype  in  the  heart  and large  arteries.  J  Mol  Cell  Cardiol 2015;83:101–11.
26. Chiao  YA,  Dai  Q,  Zhang  J,  et  al. Multi-analyte  proﬁling  reveals  matrix metalloproteinase-9 and monocyte chemotactic protein-1 as plasma biomarkers  of  cardiac  aging.  Circ Cardiovasc Genet 2011;4:455–62.
27. Hirayama  D,  Lida  T  et  all.  The Phagocytic  Function  of  Macrophage- Enforcing Innate Immunity and Tissue Homeostasis.  International  Journal  of Molecular  Sciences.  2018,  19,  92; Doi:10.3390/ijms19010092 (www.mdpi.com/journal/ijms) 28. Peter  JP,  Nisha  S,  Deborah  TF, Stephen  JN.  Cellular  Therapy  for Hearth  Failure,  Current  Cardiology Reviews, 2016, 12, 195-215.