Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia p–ISSN: 2541-0849 e-ISSN: 2548-1398 Vol. 6, No. 1, Januari 2021
ANALISIS  KEJADIAN  EFEK  SAMPING  OBAT  PADA  PASIEN  TB/HIV  KO- INFEKSI DI RUMAH SAKIT UMUM PERSAHABATAN JAKARTA

## Dessy Hera Setiawati, Syamsudin, Hesti Utami dan Heidy Agustin
Universitas Pancasila, Jakarta Selatan, Indonesia Email: dessyherasetiawati@gmail.com, syamsudin.abdillah@gmail.com, hesty.p@gmail.com dan heidy.agustin@gmail.com

## Abstract
Tuberculosis  is  an  opportunistic  infection  that  often  occurs  in  HIV  infections  TB  / HIV  co-infection  is  an  infectious  agent  that  causes  high  mortality  in  the  world. Comsumption  of  OAT/ART  together  will  increase  the  incidence  of  side  effects  of drugs that can be affected by demographic, social, drugs and disease factors. This study  aims  to  find  out  the  risk  factors  for  drug  side  effects  with  probabilities  very likely  to  occur  in  TB  /  HIV  co-infected  patients  at  the  Persahabatan  Hospital  in Jakarta.  This  study  was  an  observational  study  with  cross  sectional  design Purposive sampling methode this used to collect the sample. There were 42 TB/HIV co-infection patients assessed during  the study. It  was found that the side the most common side effects of the drug were neuropathy (n=30; 69,8%), nausea / vomiting (n=27;  62,8%),  skin  rash  (n=26;  60.5%),  fatigue  (n=25;  58,1%)  and  headache (n=23; 53,3%) Based on the Naranjo scale the occurrence of side effects with very likely  probability  were  gynecomastia  (n=1;  100%),  skin  discoloration  (n=14; 66,7%), skin rash (n=15; 65,2%), hearing loss and depression (n=9; 60%).
Keywords: co-infections; TB/HIV; risk factor; side effects OAT/ART

## Abstrak
Tuberkulosis merupakan infeksi  oportunistik yang banyak terjadi pada infeksi  HIV. TB/HIV  ko-infeksi  merupakan  agen  infeksius  yang  menyebabkan  mortalitas  tinggi di  dunia.  Konsumsi  OAT/ART  secara  bersama  akan  meningkatkan  kejadian  efek samping  obat  yang  dipengaruhi  oleh  faktor  demografi,  sosial,  faktor  obat  dan penyakit.  Tujuan  penelitian  ini  untuk  mengetahui  faktor  resiko  efek  samping  obat dengan  probabilitasnya.  sangat  mungkin  terjadi  pada  pasien  ko-infeksi  TB/HIV  di Rumah Sakit Umum  Persahabatan Jakarta yang mengkonsumsi  OAT/ART.  Metode penelitian  ini  menggunakan  penelitian  observasional  dengan  design  cross  sectional metode  purposive  sampel  digunakan  untuk  pengumpulan  data.  Sebanyak  42  pasien TB/HIV  ko-infeksi  di  Rumah  Sakit  Persahabatan  Jakarta  mengalami  efek  samping obat  yang  paling  sering  terjadi  yaitu  neuropati  (n=30;  69,8%),  mual/muntah  (n=27; 62,8%),  ruam  kulit  (n=26;  60,5%),  kelelahan  (n=25;  58,1%)  dan  sakit  kepala (n=23;53,3%).  Berdasarkan  skala  Naranjo  dengan  kejadian  efek  samping  yang probabilitasnya sangat mungkin terjadi adalah ginekomastia (n=1; 100%), perubahan warna  kulit  (n=14;  66,7%),  ruam  kulit  (n=15;  65,2%),  gangguan  pendengaran  dan depresi (n=9; 60%).
Kata kunci: ko-infeksi; tb/hiv; faktor resiko; efek samping obat; oat/art

## Coresponden Author
Email: dessyherasetiawati@gmail.com Artikel dengan akses terbuka dibawah lisensi

## Pendahuluan
Tuberkulosis  dan  HIV/AIDS  merupakan  penyebab  utama  infeksi  penyakit  di Negara berkembang yang disebabkan oleh dua patogen yaitu Mycobaterium tuberculosis dan  HIV  (Human  Immunodeficiency  Virus)  dimana  saling  potensial  antara  satu  dan yang  lain,  fungsi  imunitas  menurun  dan  menyebabkan  kematian  apabila  tidak  terobati secara tepat (Bruchfeld, Correia-Neves, & Källenius, 2015).
TB-HIV  merupakan  masalah  utama  kesehatan  global  dan  penyakit  infeksi  yang dapat  menyebabkan  kematian.  Pada  tahun  2015  diperkirakan  sebanyak  400  ribu  orang mengidap  ko-infeksi  TB  /HIV  yang  menyebabkan  kematian,  dimana  pada  setiap tahunnya bertambah 1,4 juta orang yang meninggal yang disebabkan oleh TB itu sendiri dan 800 ribu orang dapat menyebabkan kematian yang disebabkan oleh HIV itu sendiri. Global  tuberculosis  control  pada  tahun  2015  diperkirakan  10,4  juta  kasus  baru  dengan TB  aktif  diseluruh  dunia  dan  tercatat  kasus  ko-infeksi  TB-HIV  sebanyak  55%  (World Health Organization, 2015).
Prevalensi  kejadian  ko-infeksi  TB/HIV  pada  tahun  2015  terjadi  di  Sub-sahara Afrika sebanyak 295.000 jiwa, Asia Tenggara 74.300 jiwa, Amerika 5.890 jiwa, Eropa 4.870 jiwa. Secara global pada tahun 2015 55% pasien TB dengan HIV terbesar berada di  wilayah  Afrika  81%.  Perkembangan  epidemi  HIV  di  Indonesia  termasuk  yang tercepat  di  Asia.  Hasil  survei  membuktikan  bahwa    prevalensi  HIV  dengan  TB  di beberapa  provinsi  pada  tahun  2006  sebanyak  2%  di  Jogyakarta  sedangkan  pada  tahun 2008  prevalensi  TB/HIV  0,8%  di  Jawa  Timur,  3,8%  di  Bali  dan  14%  di  Papua  (who, 2015), (Getahun, Gunneberg, Granich, & Nunn, 2010).
Sejalan  dengan  meningkatnya  kasus  TB,  WHO  mengembangkan  strategi pengendalian  TB  yang  dikenal  sebagai  DOTS  (Directly  Observed  Treatment  Short- course).  Peningkatan  kasus  TB  pada  ODHA  akan  meningkatkan  risiko  penularan  TB pada masyarakat dengan atau tanpa terinfeksi HIV. Pencegahan HIV terkait TB melebihi pelaksanaan  sepenuhnya  dari  DOTS,  karena  juga  mencakup  pencegahan  infeksi  HIV sejak  awal,  pencegahan  berkembangnya  infeksi  TB  laten  menjadi  penyakit  aktif  serta ketentuan  dan  penyediaan  pengobatan  dan  perawatan  HIV  sehingga  penggobatan tersebut  dapat  menurunkan  dan  meminimalkan  infeksi  TB  dan  HIV  (Getahun, Gunneberg, Granich, & Nunn, 2008).
Pengobatan  HIV  dengan  menggunakan  ART  (NRTI/NNRTI)  diterapi  kombinasi dengan OAT. Selama pemakaian obat tentu saja dapat menimbulkan efek samping obat seperti  hepatoksisitas  (43%),  gangguan  pencernaan  (31%),  reaksi  alergi  (16,3%), arthragia  (19,5%)  dan  gangguan  neurologi  (14,3%).  Efek  samping  obat  yang  dialami
pasien  tidak  hanya  tergantung  pada  karakteristik  pasien  saja  tetapi  juga  tergantung terhadap penyakit penyerta lainnya karena setiap individu memiliki sensitivitas di dalam tubuhnya  yang  berbeda-beda. Efek  keparahan  dari  efek  samping  obat  sangat  bervariasi antara  pasien  satu  dengan  yang  lainnya.  Berbagai  faktor  dapat  mempengaruhi  seperti polifarmasi,  faktor  usia,  faktor  penyakit  dan  faktor genetic (Agustya,  Putra,  &  Putra, n.d.).
Penelitian  ini  dilakukan  di  Rumah  Sakit  Umum  Persahabatan  Jakarta  yang merupakan  salah  satu  Rumah  Sakit  rujukan  Paru  pada  tahun  2017  penyakit  TB  itu sendiri  termasuk  dalam  penyakit  3  besar  terbanyak  di  RSU  Persahabatan  Jakarta. Penilaian  dari  efek  samping  obat  yang  terjadi  dengan  menggunakan  skala  Naranjo. Sebelumnya  penelitian  yang  dilakukan  Natalie  di  RSUP  dr.Karyadi  mengenai  Jenis- Jenis Efek Samping OAT dan ART. Diharapkan dengan diketahuinya efek samping obat pada  pasien  TB/HIV  ko-infeksi  yang  menggunakan  obat  OAT/ART  yang  dianalisis menggunakan skala Naranjo para tenaga medis khususnya dokter spesialis menjadi lebih waspada  dan  sebagai  tenaga  farmasi  semakin  gencar  edukasi  pasiennya  terlebih  pasien yang memiliki karakteristik terhadap TB/HIV ko-infeksi.

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional  dengan  pendekatan cross- sectional dengan  mencari  hubungan  antara  variabel  independen  (faktor  sosial,  faktor obat  dan  faktor  penyakit)  dan  variabel  dependen  (efek  samping  obat)  pada  pasien TB/HIV  ko-infeksi  di  Rumah  Sakit  Umum  Persahabatan  Jakarta.  Efek  samping  obat dilihat berdasarkan skala Naranjo. Penilaian efek samping obat dilakukan oleh peneliti, dokter spesialis paru dan dokter spesialis penyakit dalam di RSU Persahabatan Jakarta.
Penelitian  ini  dimulai  dengan  penentuan  populasi  dan  sampel  secara  prospektif pada pasien rawat jalan. Penentuan jumlah sampel dilakukan dengan perhitungan sesuai dengan  perhitungan  rumus  besarnya  sampel  menggunakan  hipotesis  studi  Cross- sectional (Slovin).
n =              N
1 + (N x e 2 )
Peneliti menetapkan kriteria inklusi dan ekslusi sampel, kemudian mengumpulkan sampel  dengan  metode  purposive  sampling,  dimana  metode  ini  dipilih  sesuai  dengan kriteria  yang  ditetapkan  oleh  peneliti.  Perlakuan  sampel  dilakukan  penelusuran  rekam medik, melakukan wawancara dan pengisian kuesioner yang berisi beberapa yang telah dilakukan uji validasi dan reliabilitas.
Penelitian dan pengolahan data dilakukan selama tiga bulan (Juli 2018- September 2018). Kemudian analisa data secara bertahap yaitu  univariat, bivariat dan multivariat. Data univariat akan disajikan secara deskriptif dengan penjelasan hasil penelitian yang ditampilkan dalam bentuk tabel. Sedangkan data bivariat dan multivariat akan disajikan dari hasil Analisa statistik.

## Hasil dan Pembahasan
A. Karakteristik Sosiodemografi Pasien Tb/Hiv Ko-Infeksi
Dampak  pandemik  HIV  di  dunia  akan  menambah  permasalahan Tuberkulosis.  Ko-infeksi  TB  dengan  HIV  merupakan  tantangan  terbesar  dalam menghadapi  kedua infeksi  tersebut. Kedua penyakit ini dan penyebabnya saling berinteraksi  begitupula  dalam  pemberian  terapi  sehingga  diperlukan  penelitian untuk  mengetahui  kejadian  efek  samping  obat  yang  terjadi.    Untuk  melihat karakteristik sosiodemografi dapat dilihat pada tabel V.1.
Distribusi  pasien  berdasarkan  data  sosiodemografi  menunjukkan  bahwa sebanyak  42  pasien  TB/HIV  ko-infeksi  yang  mengkonsumsi  OAT/ART sebanyak 27 orang (62,8%) berjenis kelamin pria dan 15 orang (34,9%) berjenis kelamin  wanita.  Beberapa  penelitian  yang  lain  juga  menunjukkan  hasil  yang sama  seperti  di  RSUP.  DR.  Kariadi  Semarang  bahwa  presentase  jenis  kelamin pria lebih besar (71,7%) daripada presentase jenis kelamin wanita (28,9%). Hasil yang  sama  juga  ditemukan  pada  penelitian  yang  dilakukan  di  RSUD  Buleleng presentase  berjenis  kelamin  pria  lebih  dominan  (68,8%)  daripada  presentase wanita sebesar (31,4%). Sedangkan berdasarkan usia pasien TB/HIV ko-infeksi dibagi menjadi  2 kelompok yaitu kelompok usia 18-30 tahun sebanyak 8 orang (19%) dan kelompok usia 31-60 sebanyak 34 orang (81%) dengan rata-rata usia adalah 39 tahun. Penelitian di  RSUD buleleng  menunjukkan bahwa presentase terbesar  yaitu  kelompok  usia  35-  60  tahun  (80%)  (Human  &  Virus, 2011),(Natalie, Kholis, & Ngestiningsih, 2016).
Sosiodemografi  berdasarkan  tingkat  pendidikan  pada  pasien  TB/HIV  ko- infeksi  terlihat  kelompok  yang  paling  besar  adalah  dengan  tingkat  pendidikan SMA  sebanyak  21  orang  (48,8%),  SMP  sebanyak  11  orang  (12,6%)  kemudian SD  dan  Perguruan  Tinggi  sebanyak  5  orang  (11,6%).  Presentase  dari  jenis pekerjaan  menunjukkan  pasien  dengan  pekerjaan  buruh  sebanyak  15  orang (34,9%),  ibu  rumah  tangga  sebanyak  14  orang  (32,6%),  pegawai  swasta sebanyak  11  orang  (25,6%)  dan  PNS  sebanyak  2  orang  (4,7%).  Status pernikahan terlihat kelompok yang paling besar adalah dengan status pernikahan menikah  sebanyak  34  orang  (79,1%)  dan  sebanyak  8  orang  (18,6%)  dengan status  pasien  belum  menikah.  Paparan  terjadinya  HIV  menunjukkan  bahwa paparan secara seksual sebanyak 29 orang (67,4%) diikuti dengan IDU sebanyak 10  orang  (23,3%)  dan  penggunaan  jarum  suntik  dan  transmisi  sekual  secara bersamaan  sebanyak  3  pasien  (7,0%).  Berdasarkan  penelitian  VCT  yang dilakukan  oleh  UGM  Yogyakarta  menyebutkan    bahwa  tingginya  kejadian HIV/AIDS disebabkan oleh faktor biologis wanita yang memiliki risiko terpapar dari suami yang melakukan seks tanpa menggunakan kondom ( No Title , 2012).
Karaktersitik  pasien  TB/HIV  ko-infeksi  berdasarkan  Jumlah  CD4  pada pasien TB/HIV ko-infeksi  di  RSU Persahabatan Jakarta menunjukkan sebanyak 11  pasien  (26,19%)  mengalami  imunodefisiensi  berat  CD4  <  200  sel/mm3 dimana  mengindikasikan  sistem  kekebalan  tubuh  yang  menurun  sehingga
patogen penyebab infeksi dapat masuk secara bersamaan. 26 pasien (61,9%) dan 5  pasien  (11,9%)  mengalami  imunodefisiensi  sedang  (200-349  sel/mm3)  – ringan  (350-499sel/mm3).  Sebanyak  17  pasien  (40,5%)  dengan  HBsAg  positif. Hasil  pemeriksaan  BTA  menunjukkan  bahwa  sebanyak  18  responden  dengan pemeriksaan  BTA  positif  (41,9%)  dan  sebanyak  24  orang  responden menunjukkan  hasil  pemeriksaan  BTA  negatif  (55,8%).  Berdasarkan  penelitian yang dilakukan Saroso menyebutkan bahwa  rata-rata pemeriksaan BTA pasien yang  diperoleh  adalah  negatif  ini  dapat  disebabkan  oleh  menurunnya  imunitas seseorang  sehingga  akan  mempengaruhi  gambaran  bakteriologis  pada  pasien TB/HIV ko-infeksi (Infeksi et al., 2015).
Tabel 1

## Sosiodemografi pasien TB/HIV ko-infeksi di RSU Persahabatan Jakarta
No Variabel n (42) Presentase (%) 1. Usia 18-30 tahun 8 18,6 31-60 tahun 34 79,1 2. Jenis kelamin Pria 27 62,8 Wanita 15 34,9 3. Jenis pekerjaan Ibu rumah tangga 14 32,6 Buruh 15 34,9 Pegawai swasta 11 25,6 PNS 2 4,7 4. Tingkat Pendidikan SD 5 11,6 SMP 11 25,6 SMA 21 48,8 PT 5 11,6 5. Status pernikahan Menikah 34 79,1 Belum menikah 8 18,6 6. Hepatitis Ya 38 88,4 Tidak 4 9,3 7. BTA Positif 18 41,9 Negatif 24 55,8 8. Paparan HIV Jarum suntik 10 23,3 Transmisi sexual 29 67,4 Jarum  suntik  + transmisi sexual 3 7,0

## B. Profil Efek Samping Yang Terjadi Pada Pasien Tb/Hiv Ko-Infeksi
Semua  pasien  TB/HIV  ko-infeksi  mengalami  kejadian  efek  samping  obat OAT  dan  ART.  Terdapat  235  kejadian  efek  samping  obat  yang  paling  banyak terjadi  adalah  neuropati,  kaki  terasa  panas  akibat  neuropati  perifer  sensorik sebanyak  30  orang  (69,8%),  diikuti  dengan  mual/muntah  27  pasien  (62,8%)  dan kejadian efek samping lainnya dapat dilihat pada tabel 2.
Tabel 2 Kejadian efek samping obat yang terjadi di RSU Persahabatan Jakarta No Jenis efek samping Jumlah (n=42) Presentase (%) 1 Neuropati perifer 30 69,8 2 Mual / muntah 27 62,8 3 Ruam  kulit 26 60,5 4 Kelelahan 25 58,1 5 Sakit kepala 23 53,3 6 Perubahan warna kulit 21 48,8 7 Pengelihatan kabur 19 44,2 8 Diare 18 41,9 9 Anemia 14 32,6 10 Gangguan pendengaran 12 27,9 11 Depresi 11 25,6 12 Gangguan Tidur 8 18,6 13 Ginekomastia 1 2,3

## 1.  Neuropati perifer
Sebanyak  30  pasien  (69,8%)  pasien  mengalami  neuropati  perifer  yang disebabkan oleh terapi OAT (Isoniazid, Etambutol dan Streptomisin). Penelitian sebelumnya  yang dilakukan di  RSUD Dok II Jayapura melaporkan bahwa efek samping  obat  yang  terjadi  sebagian  besar  yaitu  neuropati  perifer  (20,4%). (Irawati, Biologi, & Papua, 2017), (Olowe, Makanjuola, Adekanmi, & Adefioye, 2017).
Gejala neuropati perifer adalah mati  rasa, kelemahan dan rasa terbakar di ekstremitas  yang  disebabkan  oleh  OAT  dan  multifaktorial  lainnya  seperti  berat badan  yang  rendah,  defisiensi  nutrisi  dan  konsumsi  alkohol.  Neuropati  perifer dapat  menyebabkan  masalah  kesehatan  jangka  panjang  yang  dapat  bersifat irreversible  atau  permanen  dan  sebagai  penanganan  dapat  diberikan  piridoksin. Mekanisme  patofisiologi  terjadinya  neuropati  perifer  pada  pasien  TB/HIV  ko- infeksi  menyebabkan  Neurotoksik  lainnya  disebabkan  oleh  konsumsi  OAT  dan ART  dimana  glikoprotein  mengaktivasi  makrofag  untuk  melepaskan  mediator inflamasi  seperti  TNF  alfa  dan  IL-1.  Glikoprotein  juga  menginduksi  sel Schwann  untuk  melepaskan  RANTES  yang  mana  pada  serabut  saraf  ganglion memproduksi  TNF  alfa  sehingga  menyebabkan  kematian  sel  saraf/neurotoksik (Mafukidze, Calnan, & Furin, 2016), (Robinson-papp, 2013).

## 2.  Gastrointestinal
Efek  samping  obat  yang  paling  sering  terjadi  kedua  pada  pasien  TB/HIV ko-infeksi  yaitu  gangguan  gastrointestinal  (mual,  muntah,  dispepsia,  nyeri abdomen)  sebanyak  27  pasien  (62,8%).  Kejadian  efek  samping  ini  juga  terjadi pada penelitian di Nigeria sebanyak 18 pasien dari  33 pasien (10%) mangalami gangguan  gastrointestinal  umumnya  karena  konsumsi  OAT  selama  2  bulan pertama yaitu Pirazinamid. Pada penelitian di Nigeria pasien TB/HIV ko-infeksi yang menggunakan obat zidovudine membuktikan dapat meningkatkan kejadian efek  samping  obat  terhadap  gastrointestinal  (51,85%)  pada  pemberian OAT/ART  selama  6-12  bulan  (P=0,03;0R=0,38),  Pemberian  12-24  bulan (P=0,005;  OR=0,35).  Zidovudin  dikaitkan  dengan  toksisitas  hematologis  dan juga  dapat  mengganggu  epitel  usus  yang  berkembang  pesat  tetapi  berdasarkan penelitian  zidovudin  dapat  meningkatkan  berat  badan  pada  pasien  TB/HIV  ko- infeksi,  meningkatkan  disfungsi  pencernaan  melalui  dua  mekanisme  yaitu Imunitas  yang  dipulihkan  dapat  menyebabkan  pembersihan  patogen  usus sekunder dan efek enteropatogenik dari HIV itu sendiri dapat diperbaiki.
Terapi  AZT  sering  dikaitkan  dengan  anemia  dan  neutrapia  yang mengindikasikan  toksisitas  sumsum  tulang,  sehingga  dapat  juga  memiliki  efek buruk  pada  epitel  usus  sebagai  kompartemen  sel  yang  berkembang  lainnya. Penerima  AZT  mengalami  penurunan  aktivitas  alkali  fosfatase  dibandingkan dengan  kontrol.  Temuan  ini  menunjukkan  atrofi hiporegeneratif  dari  usus  kecil dan  kejenuhan  enterosit  yang  terkait  dengan  infeksi  HIV  mikroba  (Dean  et  al., 2002), (Eluwa, Badru, & Akpoigbe, 2012).

## 3.  Ruam kulit
Merupakan  kejadian  efek  samping  obat  yang terjadi  pada  pasien TB/HIV ko-infeksi  yang  mengkonsumsi  obat  OAT/ART  sebanyak  26  pasien (60,3%)  di RSU  Persahabatan  Jakarta.  Berdasarkan  studi  didapat  bahwa  penggunaan  obat OAT/ART seperti Rifampisin, Kotrimoksazol, Pirazinamid, Isoniazid, nevirapin dan  efavirens  dapat  menyebabkan  ruam  kulit  hingga  sindrom  Steven-Johnson (Michael, Sogaolu, Fehintola, Ige, & Falade, 2016).
Reaksi hipersensitivitas ini dapat terjadi oleh beberapa faktor yaitu paparan obat  OAT/ART,  terapi  profilaksis  kotrimoksazol,  faktor  genetik,  menurunnya sistem imun dimana distimulasi oleh HLA dan reseptor sel T, sel T infitrasi kulit CD4  mengsekresikan  sitokin  seperti  IL-5,  granzime,  dan  eotaksin  sebagai pembentuk, membangun dan diferensiasi eosinofil. Obat dapat menstimulasi sel T  dan  mematikan  sel  autologous  melalui  perforin  pathway  sehingga menyebabkan ruam kulit (Pacific, 2014).
Penelitian lain yang dilakukan  oleh Dean et  al membuktikan bahwa ruam kulit  merupakan  efek  samping  obat  masuk  dalam  tiga  besar  yang  terjadi  pada pasien  TB/HIV  ko-infeksi  31  pasien  (17%)  pada  dua  bulan  terapi  awal.  Obat yang  menyebabkan  ruam  kulit  terjadi  yang  di  identifikasi  yaitu  sebanyak  29 kasus pasien dimana menggunakan terapi OAT (18 pasien) dan terapi ART (11
pasien). Penelitian lain yang dilakukan di Nigeria membuktikan bahwa kejadian ruam  kulit menduduki  tiga besar dalam kejadian efek samping OAT/ART pada pasien  TB/HIV  ko-infeksi  dimana  sebanyak  19  pasien  mengalami  ruam  kulit (Michael et al., 2016),(Dean et al., 2002).

## C.  Kombinasi Obat Oat/Art
Pasien TB/HIV ko-infeksi  yang mendapatkan obat  OAT/ART Kejadian efek samping  obat  yang  terjadi  dapat  disebabkan  karena  penggunaan  obat  OAT  dan ART secara bersamaan sehingga dapat menyebabkan interaksi obat yang potensial. Salah  satu  obat  golongan  OAT  yang  dapat  menyebabkan  kejadian  interaksi  obat potensial  adalah  rifampisin  dan  isoniazid  merupakan  komponen  mayor  dari kombinasi  OAT  yang  diberikan  pada  pasien  TB.  Rifampisin  dapat  meningkatkan hepatotoksisitas  dari  INH,  kombinasi  ini  tidak  menyebabkan  hepatotoksitas  pada sebagian  besar  penderita  akan  tetapi  tetap  diperlukan  monitoring  hepatotoksisitas terutama bagi penderita penyakit hati dan penderita dengan asetilator lambat untuk isoniazid (Ag, n.d.).
Tabel 3 Jenis terapi OAT/ART yang digunakan pada pasien TB/HIV ko-infeksi di RSU Persahabatan Jakarta No Jenis terapi Presentase (n=42) 1 Terapi OAT RHZE 23 (53,5%) RH 8 (18,6%) RHZES 11 (25,6%) 2 Terapi ART Tenofovir+lamivudine+efavirenz 33 (76,7%) Lamivudin+zidovudin+nevirapine 8 (18,6%) Tenofovir+lamivudine+lopinavir+ritona vir 1 (2,3%) 3 Terapi profilaksis Kotrimoksazol 29 (67,4%)
Interaksi  obat  yang  lain  yaitu  antara  rifampisin  dengan  flukonazol,  dimana rifampisin  dapat  menginduksi  sitokrom  P-450  khususnya  tipe  CYP3A4  yang mengakibatkan  turunnya  kosentrasi  serum  obat-obatan  yang  dimetabolisme  deh isoenzim tersebut. Interaksi flukonazol dengan rifampisin dapat menurunkan kadar plasma  dari  flukonazol  sehingga  mengurangi  aktivitasnya  sebagai  antifungi (Vadlapatla et al., 2015).
Pada  prinsipnya  pengobatan  TB  pada  pasien  ko-infeksi  TB  HIV  harus diberikan segera sedangkan pengobatan ARV dimulai setelah pengobatan TB dapat ditoleransi  dengan  baik,  dianjurkan  diberikan  paling  cepat  2  minggu  dan  paling lambat  8  minggu.  Pada  hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  pasien  yang mengkonsumsi OAT < 6 bulan sebanyak 28 pasien (65,1%) dimana konsumsi OAT
ynag  didapat  adalah  rifampisin,  pirazinamid,  etambutol  dan  isoniazid.  Sedangkan pasien  yang  mengkonsumsi  ART  selama  1-2  tahun  sebanyak  27  pasien  (62,8%). Hasil lama konsumsi OAT/ART pada pasien TB/HIV ko-infeksi dapat dilihat pada tabel 4.
Tabel 4 lama konsumsi OAT/ART pada pasien TB/HIV ko-infeksi di RSU Persahabatan Jakarta No Lama konsumsi obat Presentase 1 OAT < 6 bulan 28 (65,1%) 6-8 bulan 14 (32,6%) 2 ART < 1 tahun 5 (11,6%) 1-2 tahun 27 (62,8%) >2 tahun 10 (23,3%) 1.  Kotrimoksazol Merupakan kombinasi dari dua antibiotik (trimetroprim dan sulfametoksazol)  yang  digunakan  sebagai  profilaksis  infeksi  oportunistik  yang paling  umum  terjadi  adalah  Pneumocystis  carinii  pneumonia  (PCP)  dimana sebanyak  85%  pasien  HIV/AIDS  pada  akhirnya  akan  mengidap  PCP  yang disebabkan oleh berkembangnya jamur yang ada ditubuhnya (Church, Fitzgerald, Walker, Gibb, & Prendergast, 2015).
Penggunaan  kotrimoksazol  sebagai  profilaksis  melalui  hasil  penelitian sangat  menguntungkan.  Berdasarkan  penelitian  yang  dilakukan  di  Kwazulu Natal  Afrika  Selatan  menunjukkan  penggunaan  kotrimoksazol  sebagai profilaksis  menurunkan  angka  kematian  TB/HIV  koinfeksi  sebanyak  29% apabila  pasien  patuh  mengkonsumsi  kotrimoksazol  karena  efek  samping kotrimoksazol tersebut tidaklah nyaman seperti sakit kepala, mual, muntah, ruam kulit, gatal hingga sindrom Stevens Johnson (Okwera, 2015).

## 2.  Tenovofir/Lamivudine /Evafirens
Merupakan  kombinasi  obat  2  NRTI  (Tenofovir  +  Lamivudin)  dan  1 NNRTI  (Evafirens)  diminum  pada  waktu  tidur  di  malam  hari  dan  sebaiknya diberikan pada saat perut kosong. Pada penggunaan obat ini dapat menyebabkan interaksi  obat  secara  farmakokinetik  antara  Evafirens  dengan  OAT  terutama Rifampisin  karena  menginduksi  CYP3A4.  Tingginya  penggunaan  kombinasi obat  ini  karena  evafirens  merupakan  pilihan  utama  dibandingkan  dengan nevirapin  dimana  memiliki  efek  hepatotoksisitas  lebih  ringan  dan  penurunan kadar  obat  dalam  darah  akibat  interaksi  rifampisin  lebih  kecil.  Perlu  dilakukan monitoring  ureum  dan  kreatinin  pasien  yang  menggunakan  kombinasi  obat  ini karena  tenovofir  memiliki  efek  samping  toksisitas  pada  ginjal.  Keadaan  risiko
lebih  besar  pada  pasien  >  40  tahun,  diabetes  mellitus  dan  berat  badan  <  50  kg dan penggunaan bersama dengan Protease Inhibitor (PI) (Post et al., 2010).

## 3.  Lamivudin/Zidovudin/Nevirapin
Lamivudin  merupakan  pilihan  pertama  golongan  NRTI  karena  memiliki profil  yang  aman,  efektif  untuk  terapi  hepatitis  B  dan  mudah  didapat  termasuk kedalam  kombinasi  tetap.  Pilihan  kedua  dari  golongan  NRTI  dalah  Zidovudin karena  efek  samping  berupa  sakit  kepala  dan  mual  pada  awal  terapi  mudah ditoleransi  tetapi  memerlukan  pemantauan  kadar  Hemoglobin  dalam  tubuh karena  dapat  menimbulkan  anemia  berat  dan  neutropenia.  Pilihan  obat  NNRTI adalah  nevirapin  dimana  memiliki  harga  lebih  terjangkau  daripada  efavirens tetapi  paling  banyak  pasien  mengalami  ruam  kulit  mulai  dari  ringan  hingga mengancam  jiwa  termasuk  stevens-Johnsons,  memiliki  efek  hepatotoksisitas lebih besar terutama pada wanita dengan jumlah CD4 >200 sel/mm3 (Vadlapatla et al., 2015), ( 1 Copyright 2010 by the European Respiratory Society. , 2010).

## D.  Hasil Laboratorium
Pada hasil pemeriksaan laboratorium sebanyak 42 pasien yang mengkonsumsi  OAT/ART  menunjukkan  nilai  hemoglobin  yang  rendah  <10  g/dl sebanyak  32  pasien  (74,4%).    Hasil  pemeriksaan  laboratorium  dapat  dilihat  pada tabel 5.
Tabel 5 Hasil pemeriksaan laboratorium pada pasien TB/HIV ko-infeksi di RSU Persahabatan Jakarta No Jenis laboratorium Hasil (n=42) Presentase 1 Hemoglobin (g/dl) <10 32 74,4% 10-12,5 10 23,3% 2 CD4 (sel/mm 3 ) <200 11 26,19% 200-349 26 61,9% 350-500 5 11,9% 3 SGOT Meningkat 2x 16 38.09% Meningkat 3x 3 7,1% 4 SGPT Meningkat 2x 33 78,57% Meningkat 3x 9 21,42%

## E.  Efek Samping Obat Berdasarkan Skala Naranjo
Hasil  penelitian  yang  diperoleh  pada  pasien  TB/HIV  ko-infeksi  di  RSU Persahabatan  Jakarta  bahwa  semua  pasien  yang  mengkonsumsi  OAT/ART mengalami efek samping obat dengan probabilitas efek samping yang terjadi yaitu mungkin  dan  sangat  mungkin.  Efek  samping  dengan  probabilitas  sangat  mungkin terjadi adalah ginekomastia (100%), perubahan warna kulit (66,7%), ruam (65,2%),
gangguan pendengaran, depresi  (60%) dll, yang hasil penelitian dapat  dilihat  pada tabel V.4.
Ginekomastia  merupakan  pembesaran  jinak  payudara  pada  pria  yang diakibatkan proliferasi komponen kelenjar atau meningkatnya jaringan lemak pada dada.  Umumnya  ginekomastia  terjadi  bilateral,  25-30%  dapat  muncul  unilateral. Ginekomastia memiliki dampak negatif pada rasa percaya diri dan hubungan sosial pada pria. Penelitian yang pernah dilakukan di Malawi berdasarkan hasil penelitian efavirenz  memiliki  hubungan  kejadian  ginekomastia  sehingga  efavirenz  diganti dengan  nevirapin.  Efavirenz  memiliki  mekanisme  kerja  mirip  estrogen  pada payudara  ketika  sistem  imun  menurun  estrogen  meningkat  sehingga  terjadilah ketidakseimbangan  hormon  yang  menyebabkan  terjadinya  ginekomastia  (Njuguna et al., 2016).
Pemberian kotrimokzasol sebagai standar pencegahan primer terhadap infeksi toksoplasmosis  dan  PCP  pada  pasien  HIV  dengan  jumlah  CD4<  200  sel/mm3 namun  pengunaan  kotrimoksazol  menyebabkan  efek  samping  obat  yang  tumpang tindih dengan OAT dan ART. Kejadian efek samping yang sangat mungkin terjadi di  RSU  Persahabatan  Jakarta  yaitu  perubahan  warna  kulit  (66,7%)  dan ruam  kulit (65,2%)  yang  disebabkan  oleh  pemberian  kotrimoksazol  dengan  nevirapin  hal  ini dibuktikan berdasarkan studi di UK dimana pada pasein  TB/HIV ko-infeksi  diberi kotrimoksasol dan nevirapin dapat menyebabkan ruam kulit (p=0,001).  (Church et al., 2015).
Efavirenz  dimetabolisme  oleh  CYP3A4  dan  CYP2B6  menjadi  metabolit terhidroksilasi  yang  tidak  aktif.   Efavienz  berikatan  kuat  dengan  albumin  (99,9%) konsentrasinya  dalam  cairan  serebrospinal  0,3-1,2%  dari  konsentrasinya  dalam plasma.  Polimorfisme  gen  CYP2B6  dilaporkan  berhubungan  dengan  peningkatan konsentrasi  efavirens  dalam  plasma  menyebabkan  gejala  neuropskiatri. (Nightingale et al., 2015).
Tabel 6 Probabilitas kejadian efek samping yang sangat mungkin terjadi di RSU Persahabatan Jakarta yang mengkonsumsi OAT/ART No Jenis efek samping obat Skala Naranjo Sangat mungkin (+9) Mungkin (5-8) n % N % 1 Sakit kepala 13 56,5 10 43,5 2 Gangguan pendengaran 9 60 6 40 3 Mual/muntah 15 55,6 12 44,4 4 Pengelihatan kabur 9 47,4 10 52,6 5 Ruam 15 65,2 8 34,8 6 Perubahan warna kulit 14 66,7 7 33,3 7 Kelelahan 14 56 11 44 8 Anemia 7 50 7 50
9 Gangguan Tidur 9 52,9 8 47,1 10 Depresi 9 60 6 40 11 Neuropati 14 46,7 16 53,3 11 Ginekomastia 1 100 0 0 12 Diare 8 44,4 10 55,6
Ototoksisitas  yang  timbul  disebabkan  oleh  golongan  aminoglikosida  yaitu streptomisin.  Mekanisme  kerja  golongan  antibiotik  ini  yaitu  berikatan  langsung dengan  RNA  16S  pada  subunit  30S  pada  ribosom  bakteri  yang  menyebabkan mistranslasi  pada  sintesis  protein.  Ototoksisitas  berkaitan  dengan  mutasi  genetik 12S  r-RNA,  dimana  subunit  12S  r-RNA  berikatan  pada  mitokondria  bakteri  dan yeast  yang  menyebabkan  resisten  pada  aminoglikosida  (Adeyemo,  Oluwatosin,  & Omotade, 2016).

## E.  Hasil Analisis Bivariat
Pada  analisis  ini  hanya  digunakan  untuk  mengetahui  ada  atau  tidaknya hubungan  dua  variabel.  Dimana  peneliti  ingin  mengetahui  hubungan  antara  faktor resiko  yang  ada  dengan  kejadian  efek  samping  obat  yang  terjadi  yang  di  ukur berdasarkan  skala  Naranjo.  Sebanyak  42  responden  dengan  kriteria  inklusi  yang diharapkan  semua  pasien  mengalami  kejadian  efek  samping  obat  dengan probabilitas  kejadian  efek  samping  yang  mungkin  terjadi  dan  sangat  mungkin terjadi yang mana hasilnya dapat dilihat pada tabel V.5.
1. Jenis kelamin
Dari 42 sampel yang diambil didapat 27 orang (62,8%) berjenis kelamin pria dan 15 orang (34,9%) berjenis kelamin wanita. Dari hasil analisa diperoleh bahwa  variabel  jenis  kelamin  tidak  berkontribusi  bermakna  secara  statistik terhadap  terjadinya  efek  samping  obat  yang  terjadi  di  RSU  Persahabatan Jakarta  (P=0,231).  Penelitian  lain  yang  dilakukan  di  RSUP.Dr.Kariadi Semarang  juga  menunjukkan  bahwa  jenis  kelamin  tidak  berkontribusi bermakna secara statistik (P=0,735) (Natalie et al., 2016).
Dalam  penelitian  ini  jenis  kelamin  pria  bukan  merupakan  faktor  resiko terjadinya efek samping obat  pada pasien TB/HIV ko-infeksi. Hal  ini berbeda dari penelitian sebelumnya yang dilakukan di Brazil menyatakan bahwa pasien dengan  jenis  kelamin  pria  merupakan  faktor  resiko  terjadinya  efek  samping obat pada pasien TB/HIV ko-infeksi  (Teixeira et al., 2018).
Tabel 7
Analisis variabel yang kemungkinan berkontribusi terhadap kejadian efek samping obat berdasarkan skala Naranjo pada pasien TB/HIV ko-infeksi
No Variabel Skala naranjo P value OR Sangat mungkin (+9) Mungkin (5-8) 1.Faktor demografi a. Usia n % n % 0,085 4,286 18-30 tahun 6 75 2 25 31-60 tahun 14 41,2 20 58,8 b. Jenis kelamin 0,231 0,458 Pria 11 40,4 16 59,3 Wanita 9 60 6 40 C BMI Underweight (<18,5 kg/m 2 ) 14 56 11 44 0,187 2,333 Tidak Underweight (18,6-25,71 kg/m 2 ) 6 35,3 11 64,7 2.Faktor sosial A Merokok Ya 11 37,9 18 62,1 0,616 0,713 Tidak 6 46,2 7 53,8 B Konsumsi alkohol Ya 11 50 11 50 0,187 2,333 Tidak 6 30 14 70 3.Faktor obat A Konsumsi obat lain Ya 14 60,9 9 39,1 0,059 3,370 Tidak 6 31,6 13 68,4 B Terapi Kotrimoksazol Ya 13 44,8 16 55,2 0,391 1,828 Tidak 4 30,8 9 69,2 C Lama terapi OAT < 6 bulan 9 32,1 19 67,9 0,005 3,370 6-8 bulan 11 78,6 3 21,4 D Putus obat Ya 13 43,3 17 56,7 0,551 1,529 Tidak 4 33,3 8 66,7 4.Faktor penyakit A Komplikasi penyakit lain Ya 12 48 13 52 0,228 2,215 Tidak 5 39,4 12 70,6 B Stadium HIV Asimptomatis 1 50 1 50 0,927 Mild 5 41,7 7 58,3 Moderat 8 36,4 14 63,6 Hasil laboratorium A BTA Positif 7 38,9 11 61,1 0,856 0,891 Negatif 10 41,7 14 58,3 b. Hb (g/dl) <10 13 43,8 19 56,3 0,439 1,815
No Variabel Skala naranjo P value OR Sangat mungkin (+9) Mungkin (5-8) 10-12,5 3 30 7 70 D CD4 (sel/mm 3 ) <200 8 72,7 3 27,3 0,020 200-349 8 30,8 18 69,2 350-500 4 80 1 20 E SGOT Normal 11 47,8 12 52,2 0,868 Meningkat 2x 8 50 8 50 Meningkat 3x 1 33,3 2 66,7 F SGPT Meningkat 2x 16 48,5 17 51,5 0,850 1,176 Meningkat 3x 4 44,4 5 55,6

## 2.  Usia
Dari 42 pasien sebagai responden didapatkan kelompok usia 18-30 tahun sebanyak 8 orang (18,6%) dan kelompok usia 31-60 tahun sebanyak 34 orang (79,1%). Pada penelitian ini didapat bahwa variabel usia tidak bermakna secara statistik terhadap kejadian efek samping obat yang terjadi (P=0,085). Dari hasil analisis  diperoleh  pula  nilai  (OR=  4,286)  artinya bahwa  kelompok  usia  31-60 tahun  memiliki  resiko  4,286  kali  terhadap  kejadian  efek  samping  obat  yang terjadi  dibandingkan  dengan  kelompok  usia  18-30  tahun.  Variabel  usia memiliki  kecendrungan  berhubungan  tetapi  tidak  bermakna  secara  statistik dimana  hal  ini  kemungkinan  dapat  disebabkan  karena  distribusi  sampel  yang tidak homogen.
Penelitian  di  RSUP.Dr.Kariadi  Semarang  memiliki  hasil  yang  sama dimana  usia  tidak  bermakna  secara  statistik  terhadap  kejadian  efek  samping obat  yang  terjadi,  Akan  tetapi  penelitian  lain  yang  dilakukan  di  Nigeria memiliki hubungan signifikan secara statistik antara usia dengan kejadian efek samping obat yang terjadi (P=0,025) dengan rentang usia produktif  > 35 tahun (Natalie et al., 2016),( No Title , 2012).
3.  BMI
Hasil analisis menunjukkan bahwa BMI pada pasien TB/HIV ko-infeksi di Rumah Sakit Umum Persahabatan Jakarta menunjukkan bahwa sebanyak 25 pasien  (59,5%)  dalam  BMI  underweight  (18,5  kg/m2)  dan  17  pasien  (40,5%) dengan  BMI  tidak  underweight  (18,6-25,71  kg/m2)  tidak  menunjukkan hubungan secara statistik (P=0,187) akan tetapi memperoleh nilai (OR=2,333) artinya  bahwa  pasien  denga  BMI  underweight  memiliki  resiko  2,333  kali mengalami  kejadian  efek  samping  obat  daripada  pasien  dengan  BMI  tidak underweight.
Malnutrisi  pada  pasien  TB/HIV  ko-infeksi  terkait  dengan  gejala  klinis pasien  tersebut  seperti  diare,  penurunan  berat  badan  yang  drastis  akibat gangguan  metabolik  lainnya.  Dalam  penelitian  di  RS.  Dr.  Moewardi
menyebutkan bahwa pasien dengan nilai IBM < 18 kg/m2 memiliki prognosis lebih  berat  1,5  kalinya  dan  tingkat  kematian  lebih  tinggi  1,9  kalinya dibandingkan  dengan  subjek  berat  badan  normal.  Malnutrisi  pada  pasien TB/HIV  ko-infeksi  dapat  menyebabkan  penurunan  limfosit  dan  proliferasi  sel imun  yang  dapat  mengakibatkan  meningkatnya  pertumbuhan  mikroorganisme (Infeksi et al., 2015),(Pengembsngfln, Keprotesiun, & Tuberkulosis, 2012).
4.  Hemoglobin
Pada  penelitian  ini  hasil  analisis  menunjukkan  bahwa  pasien  dengan kadar HB < 10 g/dl sebanyak 32 pasien (74,4%) dan pasien dengan kadar HB 10-12,49  g/dl  sebanyak  10  pasien  (23,8%)  dari  hasil  analisis  tidak menunjukkan kontribusi bermakna secara statistik terhadap efek samping obat yang  terjadi  (P=  0,439).  Dari  uji  statistik  juga  diperoleh  nilai  (OR=1,815) dimana pada kelompok HB < 10 g/dl memiliki resiko 1,815 kali terhadap efef samping  obat  yang  terjadi  dibandingkan  dengan kelompok  HB  10-12,49  g/dl. Pada  penelitian  di  Brazil  membuktikan  dengan  hasil  yang  sama  yaitu  tidak memiliki hubungan bermakna secara statistik (P=1,00) (Teixeira et al., 2018).
Hasil ini berbeda dari  penelitian sebelumnya yang menunjukkan adanya hubungan  secara  statistik  antara  kejadian  efek  samping  obat  terhadap  pasien TB/HIV  ko-infeksi  di  RSUP  Dr.Kariadi  Semarang    (P=0,001)  dan  penelitian lain  di  Ethiopia  menunjukkan  bahwa  kadar  hemoglobin  bermakna  secara statistik  terhadap  terjadinya  TB/HIV  ko-infeksi  karena  anemia  dikaitkan dengan  malnutrisi  yang  memperberat  kondisi  pasien  yang  dapat  memperberat kondisi imun (Church et al., 2015).

## 5.  Jumlah CD 4
Sebanyak  42  pasien  TB/HIV  ko-infeksi  yang  mendapatkan  terapi ART/OAT  11  orang  dengan  jumlah  CD4  <  200  sebanyak  26  pasien  dengan jumlah  CD4  200-349  dan  pasien  dengan  jumlah  CD4  350-499  sebanyak  5 orang.  Berdasarkan  analisa  statistik  berhubungan  signifikan  secara  statistik dengan  jumlah  CD4  (P=0,020).  Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Lies  dkk menunjukkan  hal  yang  berbeda  dimana  tidak  ada  hubungan  signifikan  secara statistik  antara  jumlah  CD4  dengan  kejadian  efek  samping  obat  (P=0,444) dengan  jumlah  CD4  <100  sel/mm3  begitupula  penelitian  yang  dilakukan  di RSU.  Dr.  Kariadi  Semarang  sebanyak  55  (87,30%)  pasien  CD4  <100 sel/mm3dengan  TB/HIV  ko-infeksi  menunjukkan  tidak  ada  hubungan signifikan  dengan  kejadian  efek  samping  obat  (P=0,442).  Hal  ini  berbeda dengan  beberapa  penelitian  sebelumnya  dilakukan  oleh  Dean  et  al  dimana jumlah CD4 berhubungan signifikan dengan kejadian efek samping obat  yang terjadi pada 3 bulan pertama menggunakan OAT/ART (P=0,036) dan selama 9 bulan  menggunakan  OAT/ART  (P=0,001)  (Natalie  et  al.,  2016),(Dean  et  al., 2002).

## 6.  Merokok
Pada 42 pasien sebanyak 29 (69%) pasien memiliki riwayat merokok dan 13  pasien  lainnya  tidak  merokok.  Berdasarkan  hasil  analisa  di  dapat  bahwa riwayat  merokok  tidak  memiliki  hubungan  yang  signifikan  secara  statistik terhadap  kejadian  efek  samping  obat  yang  terjadi  (P=0,616).  Pada  penelitian sebelumnya  yang  dilakukan  di  RS.  Kariadi  Semarang  juga  tidak  ditemukan hubungan  yang  signifikan  secara  statistik  (P=0,598).  Hal  ini  dapat  terjadi karena  jumlah  pasien  sedikit  dan  catatan  rekam  medik  yang  kurang  lengkap (Natalie et al., 2016).

## 7.  Konsumsi alkohol
Sebanyak  22  (51,2%)  responden  dari  42  sampel di  Rumah  Sakit  Umum Persahabatan  Jakarta  memiliki  riwayat  konsumsi  alkohol  dimana  berdasarkan hasil  analisis  tidak  ditemukan  hubungan  yang  signifikan  secara  statistik (P=0,746) kemungkinan karena jumlah sampel yang sedikit. Dari hasil analisis diperoleh  pula  nilai  (OR=2,333),  artinya  responden  yang  memiliki  riwayat konsumsi alkohol memiliki resiko 2,333 kali terhadap efek samping obat yang terjadi dibandingkan dengan responden yang tidak memiliki riwayat konsumsi alkohol.  Pada  penelitian  ini  peneliti  tidak  menghitung  banyaknya  yang diminum,  dinilai  berdasarkan  frekuensi  minum  dan  didapatkan  pasien  minum alkohol  seminggu  dua  kali  sebanyak  12  orang,  minum  alkohol  setiap  hari  4 orang, minum sebulan sekali 6 orang. Hasil tersebut dapat dilihat pada tabel 8. Alkohol  menimbulkan  efek  toksik  bagi  peminumnya  dimana  akan  terjadi defisiensi  mikronutrien  dan  makronutrien  sehingga  menurunnya  sistem  imun, menurunnya  limfosit  B  dan  limfosit  T,  terjadi  ganguan  fungsi  makrofag,  dan inhibisi dari TNF, NO, IL-2, dan proliferasi CD4 yang menyebabkan destruksi M.tuberculosis terhambat (Silva et al., 2018).
Tabel 8 Frekuensi konsumsi alkohol No Frekuensi konsumsi alkohol Jumlah (n=42) Presentase 1 Dua kali seminggu 13 orang 31% 2 Setiap hari 4 orang 9,5% 3 Sebulan sekali 6 orang 14,3% 4 Tidak konsumsi alkohol 19 orang 45,2%
8.   Lama terapi OAT
Berdasarkan hasil analisis lama terapi OAT fase awal sebanyak 28 orang mengkonsumsi OAT fase awal (65,1%) dan 14 orang mengkonsumsi OAT fase lanjutan 32,6%.  Berdasarkan analisis menunjukkan bahwa pada ada hubungan antara  lama  terapi  OAT  dengan  kejadian  efek  samping  obat  yang  terjadi (P=0,005).  Sehingga  diduga  efek  samping  yang  timbul  disebabkan  oleh kombinasi  OAT  yang  terdiri  dari  Rifampisin,  Pirazinamid,  Etambutol  dan Isoniazid  pada  fase  awal  atau  fase  intensif.  Dari  hasil  analisis  juga  diperoleh nilai  (OR=3,370),  artinya  kelompok  pasien  yang  mengkonsumsi  OAT  pada fase  awal  memiliki  resiko  3,370  kali  terjadinya  efek  samping  obat
dibandingkan  dengan  kelompok  pasien  yang  mengkonsumsi  OAT  pada  fase lanjutan.  Banyaknya  obat  yang  dikonsumsi  dapat  meningkatkan  terjadinya interaksi  obat.  Hasil  ini  sama  dari  penelitian  sebelumnya  yang  dilakukan  di RSUP DR.Kariadi Semarang bahwa lama terapi OAT bermakna secara statistik (p=0,001) pada kejadian efek samping obat yang terjadi dan memiliki peluang 1,471 kali terhadap kejadian efek samping obat. Penelitian lain yang dilakukan di  Nigeria  menunjukkan  ada  hubungan  signifikan  secara  statistik  (P=0,003) pada  kejadian  efek  samping  obat  terhadap  lama  terapi  OAT  (Natalie  et  al., 2016),(Teixeira et al., 2018).

## 9.  BTA
Diantara  42  total  pasien  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  menunjukkan pemeriksaan  BTA  negatif  sebanyak  24  pasien  (55,8%)  tidak  memiliki hubungan secara statistik terhadap probabilitas efek samping obat yang terjadi (P=0,856) dari hasil tersebut diperoleh nilai (OR=0,891) dimana pasien dengan nilai  BTA  negatif  memiliki  resiko  sebesar  0,891  kali  terhadap  kejadian  efek samping obat yang terjadi.
Beberapa  kepustakaan  menunjukkan  bahwa  menurunnya  derajat imunosupresi  akan mempengaruhi gambaran bakteriologis pasien TB/HIV ko- infeksi sehingga sering memberikan hasil sputum BTA negatif. Pada penelitian sebelumnya yang dilakukan di RS.Dr. Moewardi mendapatkan hasil perolehan BTA negatif (73%) pada pasien TB/HIV ko-infeksi lebih besar daripada pasien dengan  BTA  positif  hanya  4  pasien  (11,4%)  Sedangkan  penelitian  yang dilakukan di RSUD Buleleng menunjukkan bahwa pemerikasaan dengan BTA negatif  lebih  besar  (32,51%).  Penyebab  pasien  dengan  BTA  negatif berhubungan  dengan  mortalitias  tinggi  akibat  imunosupresi  yang  berat sehingga tanda dan gejala klinis TB menjadi tidak spesifik sehingga diagnosis pada TB sering tertunda (Agustya et al., n.d.),(Infeksi et al., 2015).

## 10. Nilai SGOT/SGPT
Dari pemeriksaan fungsi hati yang dilakukan diperoleh nilai SGOT pada pasien  TB/HIV  ko-infeksi  di  RSU  Persahabatan  Jakarta  terendah  adalah  21 IU/L  dan  nilai  tertinggi  104  IU/L  dengan  rata-rata  43,52  IU/L  dari  hasil estimasi  interval  95%  di  dapatkan  rata-rata  nilai  SGOT  diantara  37,35±49,69 IU/L. Hasil nilai SGPT terendah diperoleh nilai 19 IU/L dan tertinggi 83 UI/L dengan  rata-rata  41,89  UI/L  dari  hasil  estimasi  interval  95%  diperoleh  hasil; 35,83±48,12  UI/L.  Hasil  yang  diperoleh  dari  bivariat  terhadap  kejadian  efek samping obat yang terjadi menunjukkan  tidak bermakna secara statistik untuk nilai SGOT  (P=0,868) dan nilai SGPT (P=0,850). Dari hasil statistik diperoleh hasil untuk nilai SGPT yaitu (OR=1,170) dimana resiko kejadian efek samping obat  1,170  kali  pada  nilai  SGPT  yang  meningkat  dua  kalinya  daripada  nilai SGPT dibandingkan dengan nilai SGOT yang meningkat hingga tiga kali. Nilai SGPT/SGOT  meningkat  2-3  kalinya  yang  mengindikasikan  bahwa  ada kejadian hepatotoksisitas imbas obat pada pasien TB/HIV ko-infeksi.
Penelitian  ini  serupa  yang  dilakukan  oleh  Lies  di  RSCM  menunjukkan bahwa  terjadi  peningkatan  SGPT  di  awal  yang  meningkat  secara  bermakna secara  statistik  (P=0,002;  OR=7,5;  CI95%  1,72-32,80)  dimana  peningkatan nilai  SGOT/SGPT  beasal  dari  konsumsi  obat  lain  dan  Penelitian  lain  yang dilakukan  oleh  Made  di  RSUD  Buleleng  menunjukkan  terdapat  peningkatan enzim  hati  SGOT/SGPT.  Kadar  SGPT  pasien  koinfeksi  TB-HIV  didapatkan nilai terendah 8 IU/L dan nilai tertinggi 171 IU/L dengan rerata 43,63 ± 44,432 IU/L.  Peningkatan  kadar  SGPT  didapatkan  pada  9  pasien  (25,7%).  Kadar SGOT  pasien  koinfeksi  TB-HIV  didapatkan  nilai  terendah  17  IU/L  dan  nilai tertinggi  143  IU/L  dengan  rerata  56,51  ±  36,207  IU/L.  Mayoritas  pasien mengalami  peningkatan  kadar  SGOT  yaitu  sebanyak  20  pasien  (57,1%) (Penelitian, n.d.),(Infeksi et al., 2015).
11.  Konsumsi obat lain
Berdasarkan hasil analisis dari 42 sampel penelitian pada pasien TB/HIV ko-infeksi  yang mengkonsumsi  obat  selain OAT/ART menunjukkan sebanyak 23 pasien (53,5%). Tetapi tidak bermakna secara statistik (P=0,059). Obat yang dikonsumsi dapat dilihat pada tabel 9.
Tabel 9 Obat lain yang dikonsumsi selain OAT/ART No Nama obat Jumlah pasien 1 Flukonazole 7 2 Candistin drop 12 3 Amlodipin 3 4 Simvastatin 5 5 Metformin 2 6 Siproflokasasin 1 7 Risperidone 3 8 Jamu dan Vitamin 11
Banyaknya  pasien  TB/HIV  ko-infeksi  mengalami  infeksi  oportunistik dan  resiko  terbesar  apabila  jumlah  CD4  <200  sel/mm3.   Kandidiasis  mukosa paling sering  terjadi pada pasien HIV yang disebabkan oleh Candida albican. Golongan  azole  sebagai  antijamur  merupakan  pengobatan  jamur  topical  dan sistemik. Flukonazole merupakan agent  potensial inhibitor pada CYP2C9 dan inhibitor  moderat  pada  CYP3A4  seperti  golongan  obat  Lopinavir/ritronavir. Aktivitas  nystatin  utama  adalah  melawan  Candida  sp  yang  mekanisme kerjanya  adalah  mengadakan  ikatan  yang  kompleks  dengan  ergosterol  di membran  sitoplasma  jamur  sehingga  mengalami  perubahan  permeabilitas membran  dengan  membentuk  pori-pori  intra  membran  sehingga  intra  sel kehilangan  senyawa  penting  yang  menyebabkan  kematian  sel.  Efek  samping yang  paling  banyak  ditemui  adalah  mual,  muntah,  diare  apabila  nystatin diberikan secara oral (Vadlapatla et al., 2015).

## 12.  Komplikasi penyakit lain
Infeksi  oportunistik  merupakan  mikosis  dengan  insiden  tinggi  pada infeksi  oportunistik.  Hal  tersebut  dikarenakan  jamur  merupakan  flora  normal yang  beradaptasi  pada  inang  manusia  terutama  pada  saluran  cerna,  urogenital dan  kulit.  Pada  penelitian  yang  pernah  dilakukan  menunjukkan  penderita kandidiasis  merupakan  infeksi  oportunistik  yang  paling  banyak  yang  dialami pada pasien TB/HIV ko-infeksi di RSUP Sanglah Denpasar 43,9 % dengan 18 kasus yang terjadi (Human & Virus, 2011).
Diabetes  Melitus  pada  pasien  TB/HIV  ko-infeksi  disebabkan  kondisi hiperglikemi  pada  penderita  diabetes  tipe  2  sehingga  dapat  menyebabkan penurunan berat  badan yang drastis dan dapat  memicu terjadinya kurang gizi. Hal  ini  dapat  disebabkan  oleh  penurunan  fungsi  dari  makrofag  dan  limfosit yang  menyebabkan  imunitas  menurun  sehingga  mudah  terserang  infeksi. Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Dinkes  Kota  Surabaya  melaporkan  bahwa kejadian  Diabetes  mellitus  tipe  2  merupakan  faktor  resiko  terjadinya TB/HIV (p=0,022) (Epidemiologi, Timur, & Melitus, 2017).
Hasil dari analisis terhadap variabel diatas membuktikan bahwa variabel yang  berkontribusi  terhadap  kejadian  efek  samping  obat  dengan  nilai signifikansi <0,05 adalah lama terapi OAT (P=0,005) dengan nilai (OR=3,370). Sedangkan  variabel  yang  lain  tidak  berhubungan  signifikan  secara  statistik dapat dimasukkan kedalam analisis multivariat dengan nilai signifikasi <0,25.

## F.  Hasil Analisis Multivariat
Dari  hasil  bivariat  variabel  yang  diduga  memiliki  hubungan  dengan  nilai signifikasi  <  0,25  dilanjutkan  dengan  analisis  multivariat  variabel  itu  adalah  umur (P=0,085), jumlah CD4 (P=0,020), lama terapi OAT (P=0,005) dan konsumsi obat lain (P=0,059) dan diperoleh hasil multivariat yang dapat dilihat pada tabel 10.
Tabel 10 Hasil analisis multivariat No Variabel P value OR 95% CI 1 Umur 0,010 47,289 2,520-887,390 2 Konsumsi obat lain 0,010 15,367 1,934-122,114
Dari  tabel  diatas  menunjukkan  bahwa  pasien  dengan  usia  >  31-60  tahun secara  signifikan  berhubungan  dengan  kejadian  efek  samping  obat  yang  sangat mungkin  terjadi  berdasarkan  skala  Naranjo  (P=0,010)  dan  memiliki  risiko 47,289  kali  (95%  CI:  2,520-887,390).  Artinya  ada  hubungan  pasien  dengan usia  >31-60  tahun  mempunyai  risiko  terjadinya  efek  samping  obat  sangat mungkin terjadi 47,289 kali lebih besar dibandingkan dengan pasien usia 18-30 tahun. Pasien TB/HIV ko-infeksi yang mengkonsumsi obat lain secara signifikan berhubungan  dengan  efek  samping  obat  yang  sangat  mungkin  terjadi berdasarkan skala Naranjo (P=0,010) dan memiliki resiko 15,367 kali (95% CI:
1,934-122,114).  Dimana  ada  hubungan  antara  pasien  yang  mengkonsumsi  obat lain selain OAT/ART terhadap efek samping obat yang sangat mungkin terjadi. dengan  risiko  15,367  kali  dibandingakan  dengan  pasien  yang  tidak mengkonsumsi obat lain selain OAT/ART.

## Kesimpulan
Sebanyak  42  responden  TB/HIV  ko-infeksi  yang  mengkonsumsi  OAT/ART semua  pasien  mengalami  kejadian  efek  samping  obat  dengan  probabilitas  sangat mungkin dan mungkin. Kejadian efek samping obat yang paling banyak dialami adalah neuropati  perifer,  mual/muntah,  ruam,  kelelahan,  sakit  kepala.  Probabilitas  efek samping  yang  sangat  mungkin  terjadi  berdasarkan  skala  Naranjo  adalah  ginekomastia, perubahan  warna  kulit,  ruam,  gangguan  pendengaran  dan  depresi.  Variabel  secara signifikan  berhubungan  dengan  efek  samping  obat  pada  pasien  TB/HIV  ko-infeksi dengan  probabilitas  sangat  mungkin  adalah  usia  >31-60  tahun  dengan  risiko  47,289 kalinya  dibandingkan  dengan  usia  18-30  tahun  dan  konsumsi  obat  selain  OAT/ART dengan risiko 15,367 kali.

## BIBLIOGRAFI
Adeyemo, Adebolajo A., Oluwatosin, Odunayo, & Omotade, Olayemi O. (2016). Study of  Streptomycin‑Induced  Ototoxicity:  Protocol  For  A  Longitudinal  Study. SpringerPlus .
Agustya,  Made,  Putra,  Darma,  &  Putra,  I.  Nyoman  Nama.  (n.d.).  Profil  Pasien Koinfeksi TB – HIV. Indonesian Jurnal Applied Science. 36(3), 175–181.
Bruchfeld,  Judith,  Correia-Neves,  Margarida,  &  Källenius,  Gunilla.  (2015).
Tuberculosis and HIV coinfection. Cold Spring  Harbor Perspectives in Medicine , 5 (7), a017871.
Church,  James  A.,  Fitzgerald,  Felicity,  Walker,  A.  Sarah,  Gibb,  Diana  M.,  & Prendergast,  Andrew  J.  (2015).  The  Expanding  Role  of  Co-Trimoxazole  In Developing  Countries. The  Lancet  Infectious  Diseases , 15 (3),  327–339. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(14)71011-4
Dean, Gillian L., Edwards, Simon G., Ives, Natalie J., Matthews, Gail, Fox, Emma F., Navaratne,  Lesley,  Fisher,  Martin, Taylor,  Graham  P.,  Miller,  Rob,  Taylor,  Chris B., Ruiter, Annemiek De, & Pozniak, Anton L. (2002). Treatment  of tuberculosis in HIV-infected persons in the era of highly active antiretroviral therapy .
Eluwa,  George  I.,  Badru,  Titilope,  &  Akpoigbe,  Kesiena  J.  (2012).  Adverse  drug reactions  to  antiretroviral  therapy  (ARVs):  incidence,  type  and  risk  factors  in Nigeria. BMC Clinical Pharmacology , 12 (1), 7.
Epidemiologi,  Departemen,  Timur,  Jawa,  &  Melitus,  Diabetes.  (2017). Hubungan Sosioekonomi  Dan  Gizi  Dengan  Risiko  Tuberkulosis  Pada  Penderita  Dm  Tipe  2 . (July), 185–194. https://doi.org/10.20473/jbe.v5i2.2017.185-194
Getahun,  Haileyesus,  Gunneberg,  Christian,  Granich,  Reuben,  &  Nunn,  Paul.  (2008). HIV Infection – Associated Tuberculosis: The Epidemiology and the Response . 50 , 201–207. https://doi.org/10.1086/651492
Getahun,  Haileyesus,  Gunneberg,  Christian,  Granich,  Reuben,  &  Nunn,  Paul.  (2010). HIV  infection—associated  tuberculosis:  the  epidemiology  and  the  response. Clinical Infectious Diseases , 50 (Supplement_3), S201–S207.
Human,  Epidemi,  &  Virus,  Immunodeficiency.  (2011). Studi  Penggunaan  Obat  Anti Tuberkulosis Pada Pasien Tb-Hiv / Aids Di Rsup Sanglah  Denpasar Tahun 2009 . 14 (02).
Infeksi,  Penyakit,  Prof,  Rspi,  Saroso,  Sulianti,  Suspected,  Profile,  Patients,  Tb  hiv, Disease,  Infectious,  Prof,  Hospital,  Murtiani,  Farida,  Setianingsih,  Tri  Yuli, Permatasari,  Debby,  Sakit,  Rumah,  Infeksi,  Penyakit,  Prof,  Rspi,  &  Saroso, Sulianti. (2015). Profil Pasien Suspek Koinfeksi TB pada HIV di Rumah Sakit . 14– 21.
Irawati,  Elfride,  Biologi,  Fakultas,  &  Papua,  Universitas  Cenderawasih.  (2017). Profil
Pasien Ko-Infeksi Tuberculose-Hiv Tuberculosis-HIV Co-infection Profile in DOK II Hospital Jayapura . 7 , 25–28.
Mafukidze, Arnold T., Calnan, Marianne, & Furin, Jennifer. (2016). Journal of Clinical Tuberculosis  and  Other  Mycobacterial  Diseases  Peripheral  neuropathy  in  persons with  tuberculosis. Journal  of  Clinical  Tuberculosis  and  Other  Mycobacterial Diseases , 2 , 5–11. https://doi.org/10.1016/j.jctube.2015.11.002
Michael,  O. S.,  Sogaolu,  O.  M.,  Fehintola,  F.  A.,  Ige,  O.  M.,  &  Falade,  C.  O. (2016).
Adverse  Events  To  First  Line  Anti-Tuberculosis  Drugs  In  Patients  Co-Infected With Hiv And Tuberculosis . 14 (1), 21–29.
Natalie, Josephine, Kholis, Fathur Nur, & Ngestiningsih, Dwi. (2016). Jenis– Jenis Efek Samping  Pengobatan  Oat  Dan  Art  Pada  Pasien  Dengan  Koinfeksi  Tb  /  Hiv  Di Rsup Dr . Kariadi . 5 (4), 1134–1145.
Nightingale,  Sam,  Winsto,  Alan,  Letendre,  Scott,  Michael,  Benedict  D.,  Mcarthur, Justin C., Khoo, Saye, & Solomon, Tom. (2015). Controversies in HIV-associated neurocognitive  disorders . 13 (11),  1139–1151.  https://doi.org/10.1016/S1474- 4422(14)70137-1.Controversies
Njuguna,  Christine,  Swart,  Annoesjka,  Blockman,  Marc,  Maartens,  Gary,  Chisholm, Briony,  &  Stewart,  Annemie.  (2016).  Cases  of  antiretroviral  ‑  associated gynaecomastia  reported  to the  National  HIV  & Tuberculosis  Health  Care  Worker Hotline in South Africa. AIDS Research and Therapy , 1–5. https://doi.org/10.1186/s12981-016-0121-z
Olowe,  Olugbenga  A.,  Makanjuola,  Olufunmilola  B.,  Adekanmi,  Adeniyi  S.,  & Adefioye, Olusola J. (2017). Original article Epidemiological Characteristics And Clinical Outcome Of Hiv-Related Tuberculosis In A Population Of Tb Patients In South-Western Nigeria . 7 , 127–132. https://doi.org/10.1556/1886.2017.00003
Pacific, Asia. (2014). Asia Pacific allergy .
Penelitian,  Laporan.  (n.d.). Risk  Factors  of  Antituberculosis  Induced-Hepatotoxicity among HIV / AIDS Patients Faktor Risiko Terjadinya Hepatotoksisitas Imbas Obat Antituberkulosis pada Pasien HIV / AIDS . 4 (1), 23–28.
Pengembsngfln,  Artiket,  Keprotesiun,  Pendidikan,  &  Tuberkulosis,  Malnutrisi.  (2012).
No Title .
Post, Frank A., Sa, F. C. P., Moyle, Graeme J., Ju, Hans, Domingo, Pere, Podzamczer, Daniel,  Fisher,  Martin,  Norden,  Anthony  G.,  Cavassini,  Matthias,  Rieger,  Armin, Branco, Teresa, Pearce, Helen C., Givens, Naomi, Vavro, Cindy, & Lim, Michael L.  (2010). Randomized  Comparison  of  Renal  Effects,  Efficacy,  and  Safety  With Once-Daily Abacavir / Lamivudine Versus Tenofovir / Emtricitabine, Administered
With Efavirenz, in Antiretroviral-Naive, HIV-1 – Infected Adults: 48-Week Results From the ASSERT Study . 55 (1), 49–57.
Robinson-papp, Jessica. (2013). HIV-related neuropathy: current perspectives . 243–251. Silva,  Denise  Rossato,  Muñoz-torrico,  Marcela,  Duarte,  Raquel,  Galvão,  Tatiana, Bonini,  Eduardo  Henrique,  &  Arbex,  Flávio  Ferlin.  (2018). Risk  factors  for tuberculosis:  diabete,  smoking,  alcohol  use,  and  the  use  of  other  drugs . 44 (2), 145–152.
Teixeira, Francine, Raboni, Sonia M., Ribeiro, Clea E. L., França, João C. B., Broska, Anne  C.,  &  Souza,  Nathalia  L.  S.  (2018). Human  Immunodeficiency  Virus  and Tuberculosis  Coinfection  in  a  Tertiary  Hospital  in  Southern  Brazil:  Clinical Profile and Outcomes . https://doi.org/10.1177/1178636118813367
Vadlapatla,  Ramya  Krishna,  Patel,  Mitesh,  Paturi,  Durga  K.,  Pal,  Dhananjay,  City, Kansas, & City, Kansas. (2015). HHS Public Access . 10 (4), 561–580.
World  Health Organization. (2015). TB and HIV co-infection diagnosis, treatment  and statistics. retrieved from TBFactstbfacts.org › tb-hiv .