## PERAN VITAMIN D PADA INFEKSI COVID-19
Fatimah El Balqis
Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Jl. Prof. DR. Ir. Sumatri Brojonegoro No.1, Gedong Meneng, Kec. Rajabasa, Kota Bandar Lampung, Lampung, Indonesia 35145 fathimahelbalqis@gmail.com (+6281373814005)

## ABSTRAK
Hingga  saat  ini  obat  definitif  untuk Coronavirus  Disease  2019 (COVID-19)  masih  belum ditemukan.  Sehingga  penelitian  terkait  pencegahan,  pengobatan  hingga  rehabilitasi  COVID-19 terus  dilakukan  sebagai  upaya  menurunkan  prevalensi  kejadian  dan  angka  kematian  akibat penyakit ini. Pemeliharaan status makro dan mikronutrien merupakan salah satu langkah penting dalam  pencegahan  COVID-19.  Salah  satu  mikronutrien  yang  memiliki  peran  penting  dalam pertahanan tubuh melawan patogen ialah Vitamin D. Vitamin D memiliki berbagai efek antivirus, imunomodulator,  dan  kardiometabolik  yang  diakui,  yang  dapat  membantu  memerangi  COVID- 19. Literature review ini bertujuan untuk membahas peran vitamin D terhadap infeksi COVID-19. Metode  yang  digunakan  adalah  metode literature  review dari  62  artikel  dari  jurnal  internasional dan nasional dengan rentang tahun publikasi  2003-2021. Referensi didapatkan melalui literature searching dari database PubMed,    NCBI,  Elsevier  dan Google  Scholar dengan    kata    kunci ‘COVID-19,  SARS-CoV-2,  dan  Vitamin  D’.  Referensi  yang  didapatkan  selanjutnya  dianalisis dengan  metode systematic  literature  review yang  mencakup  kegiatan  mengumpulkan, mengevaluasi,  dan  mengembangkan  penelitian  dengan  pokok  bahasan  tertentu.  Hasil literature review ini  didapatkan  bahwa  vitamin  D  memiliki  peranan  penting  dalam  meningkatkan pertahanan tubuh melawan infeksi COVID-19 melalui barier fisik, meningkatkan imunitas seluler, dan  memodulasi  imunitas  adaptif  serta  dapat  mencegah Acute  Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS)  dengan  apoptosis  pneumosit  dan  merangsang  sintesis  surfaktan  dalam  sel-sel  yang terinfeksi.
Kata kunci: COVID-19; SARS-CoV-2; Vitamin D

## ROLE OF VITAMIN D IN COVID-19 INFECTION

## ABSTRACT
A  definitive  cure  for  Coronavirus  Disease  2019  (COVID-19)  has  not  yet  been  found.  So  that research  related  to  prevention,  treatment  and  rehabilitation  of  COVID-19  continues  to  be carried out in an effort to reduce the prevalence of incidence and mortality due to this disease. Maintenance  of  macro  and  micronutrient  status  is  one  of  the  important  steps  in  preventing COVID-19.  One  of  the  micronutrients  that  has  an  important  role  in  the  body's  defense  against pathogens  is  Vitamin  D.  Vitamin  D  has  various  recognized  antiviral,  immunomodulatory  and cardiometabolic effects,  which can help fight COVID-19. This literature  review aims to discuss the role of vitamin D in COVID-19 infection. The method used is the literature review method of 62 articles from international and national journals with a range of publication years from 2003 to  2021.  References  were  obtained  through  literature  searching  from  the  PubMed,  NCBI, Elsevier  and  Google  Scholar  databases  with  the  keywords  'COVID-19,  SARS-CoV-2,  and Vitamin  D'.  The  references  obtained  are  then  analyzed  using  a  systematic  literature  review method  which  includes  activities  to  collect,  evaluate,  and  develop  research  with  a  particular subject.  The  results  of  this  literature  review  found  that  vitamin  D  has  an  important  role  in increasing the body's defense against COVID-19 infection through physical barriers, increasing cellular  immunity,  and  modulating  adaptive  immunity  and  can  prevent  Acute  Respiratory

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional
Volume 3 Nomor 4, November 2021 e-ISSN 2715-6885; p-ISSN 2714-9757 http://jurnal.globalhealthsciencegroup.com/index.php/JPPP
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  3  No 4  Hal  669 - 682,  November 2021 Global Health Science Group
Distress Syndrome (ARDS) with pneumocyte apoptosis and stimulate  surfactant synthesis in the infected cells..
Keywords: COVID-19; SARS-CoV-2; Vitamin D

## PENDAHULUAN
Sejak  awal  2020  dunia  dikejutkan dengan wabah pneumonia yang
disebabkan coronavirus  jenis  baru  yang pertama kali dilaporkan di Wuhan, Cina pada    Desember    2019  (Wang  et  al., 2020). World  Health  Organization (WHO) kemudian memberi nama penyakit  tersebut Coronavirus  Disease 2019 (COVID-19).  COVID-19  dapat menimbulkan  berbagai  macam  gejala mulai  asimptomatik  (tidak  bergejala), gejala   sangat   ringan,   gejala   berat, hingga kondisi Acute Respiratory Distress  Syndrome (ARDS).  Gejala klinis  yang  sering  muncul  adalah demam,  batuk  kering  serta  sesak  napas (Huang et al., 2020). Selain itu, terdapat beberapa gejala lain yang jarang muncul seperti  nyeri  dan  sakit  pada  abdominal, diare,  mual dan/atau muntah (Kumar et al., 2020).
Tingkat penularan virus dari manusia ke manusia yang tinggi, berkontribusi pada penyebaran  infeksi  COVID-19  ke negara  lain di  seluruh  dunia. Sejak 11 Maret  2020  WHO  telah  menyatakan COVID-19  sebagai  pandemi  global. Virus  ini  telah  menyebar  secara  luas  di dunia.  Menurut  laporan  WHO  pada  10 September  2021  terdapat  224,000,374 kasus  positif  dengan  total  kematian 4,620,011  jiwa  pada  221  negara terjangkit.  Satuan  Tugas  Penanganan COVID-19  melaporkan  data  kasus konfirmasi  di  Indonesia,  pada  tanggal 10  September  2021   terdapat  4,153,355 kasus  positif  dengan  total  kematian 138,116 jiwa.
International  Committee  on  Taxonomy of  Viruses (ICTV)  menyebut Severe
Acute
Respiratory
Syndrome
Coronavirus  2 (SARS  CoV-2)  sebagai virus penyebab COVID-19 ( Coronaviridae  Study  Group  of  the International  Committee  on  Taxonomy of  Viruses ,  2020).  SARS-CoV-2  adalah virus Ribonucleic  Acid (RNA)  untai positif berselubung dan tunggal (panjang ~ 30 kb) dengan nukleokapsid, yang mengalami endositosis  atau  fusi  membran  untuk memasuki sel yang terinfeksi dan dapat menyebabkan penyakit pernapasan, enterik,  hati,  dan  saraf  di  spesies  yang berbeda  termasuk  manusia  (Cascella  et al., 2020). SARS-CoV-2 memanfaatkan angiotensin-converting enzyme 2
(ACE2)  sebagai  reseptor  penting  untuk melakukan  perlekatan  seluler  pada  sel sel  inang  dan  menginfeksi  mereka (Zhou  et  al.,  2020).  Pada  pasien COVID-19,  sel  epitel  alveolus  tipe  II (pneumosit) adalah target utama SARS- CoV-2  (Hou  et  al.,  2020,  Guan  et  al., 2020).  ACE  2  adalah  enzim  pengubah angiotensin  kedua  dan  fungsi  utamanya adalah pengaturan sistem renin- angiotensin  (RAS)  (Kuba  et  al.,  2006). RAS  adalah  sistem  kompleks  yang berperan penting dalam beberapa fungsi biologis,  seperti  pengaturan  tekanan darah  tubuh  dan  keseimbangan  air  (Xu et  al.,  2017).  Disregulasi  dari  sistem renin-angiotensin  dapat  menyebabkan produksi sitokin berlebih (badai sitokin) yang berkontribusi dalam Acute respiratory  distress  syndrome (ARDS) fatal  yang  prospektif  (Jakovac,  2020). Badai  sitokin  dapat  memicu  respons imun inflamasi patogen yang menyebabkan kegagalan organ multipel dan  kematian  pada  COVID-19  yang parah  (Banu  et  al.,  2020,  Nile  et  al., 2020).
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  3  No 4  Hal  669 - 682,  November 2021 Global Health Science Group
Pemeliharaan status makro dan mikronutrien merupakan
langkah pencegahan  penting  untuk  COVID-19 karena  terdapat  hubungan  dua  arah antara diet, nutrisi, infeksi, dan imunitas (Gasmi  et  al.,  2020).  Salah  satu mikronutrien  yang  berperan  penting dalam pertahanan tubuh melawan patogen ialah Vitamin D(Azmi,  Hassou &  Ennaji,  2020).  Vitamin  D  telah dikaitkan  dengan  efek  perlindungan terhadap  infeksi  pernapasan,  pemulihan kadar  vitamin  D  serum  yang  memadai melalui suplementasi telah menunjukkan efek perlindungan terhadap  infeksi  pernapasan  (Nair  &
Maseeh,  2012).  Vitamin  D  memiliki berbagai efek
antivirus, imunomodulator,  dan  kardiometabolik yang  diakui,  yang  dapat  membantu memerangi  COVID-19  (Bishop  et  al., 2020).  Vitamin  D  telah  dilaporkan mengurangi apoptosis sel epitel
alveolus  tipe  II  (pneumosit)  dan merangsang  sintesis  surfaktan  dalam sel-sel ini untuk mencegah cedera paru- paru  yang  parah  seperti  ARDS  (Zheng et al., 2020). Selain itu, Vitamin D juga memiliki  efek  induksi  antimikroba ( cathelicidin , -defensins, hepcidin ), fungsi sel endotel, autophagy (menargetkan patogen intraseluler), regulasi  sitokin  bawaan  (misalnya,  IL- 1ß),  penghambatan  produksi  sitokin pro-inflamasi  (misalnya,  IL-6,  TNF), dan  regulasi  respon  sel  T  yang  terlalu aktif  (Mercola  et  al.,  2020).  Uji  klinis sebelumnya melaporkan
bahwa
suplementasi vitamin D dapat mengurangi  kejadian  infeksi  saluran pernapasan akut dan keparahan penyakit saluran pernapasan pada orang dewasa  dan  anak-anak  (Glinde  et  al., 2017, Urashima et al., 2010)
Tujuan    penulisan literature  review ini adalah    untuk    mengetahui    peran vitamin D  terhadap  infeksi COVID-19.
Literature  review ini    perlu  dilakukan agar    memudahkan    pembaca  untuk mengetahui  informasi  terkait  dengan peran  vitamin  D  pada    infeksi  COVID- 19.

## METODE
Penulisan    artikel    ini    menggunakan metode literature   review. Artikel   ini terbentuk atas informasi yang
didapatkan  dari  62 artikel  dari  jurnal internasional      dan      nasional  dengan rentang  tahun  publikasi  2003-2021. Referensi  yang  digunakan  didapat dengan melakukan literature  searching dari database Pubmed,  NCBI, Elsevier dan Google  Scholar dengan    kata kunci  ‘COVID-19,  SARS-CoV-2,  dan Vitamin  D’.  Referensi  yang  telah didapatkan selanjutnya dianalisis dengan  metode systematic  literature review yang mencakup kegiatan mengumpulkan, mengevaluasi, dan
mengembangkan penelitian dengan pokok bahasan tertentu. HASIL
Literature review yang dilakukan didapatkan  korelasi  hubungan  positif antara  vitamin  D  terhadap  infeksi COVID-19. Berdasarkan studi epidemiologi  kadar  vitamin  D  plasma yang rendah dapat meningkatkan kejadian  atau  keparahan  infeksi  virus pada sistem pernapasan manusia, menunjukkan  peran  potensial  penting vitamin  ini  dalam  pencegahan  atau pengobatan Respiratory  Tract  Infection (RTI)  (Hansdottir  et  al.,  2010).  Dalam meta-analisis  yang  dilakukan  Bergman et  al. (2013) untuk mempelajari
hubungan  antara  konsentrasi  25(OH)D serum yang rendah dan RTI pada 11 uji coba terkontrol secara acak (RCT), pada 5.660 pasien, dilaporkan efek perlindungan yang signifikan vitamin D terhadap  RTI  (rasio  odds  [OR],  0,64  ; 95%CI,  0,49-0,84).39  Dalam  meta-
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  3  No 4  Hal  669 - 682,  November 2021 Global Health Science Group
analisis  lain,  Pham  et  al.  (2019) menemukan  hubungan  terbalik  antara tingkat  sirkulasi  25(OH)D  dan  risiko (OR,  1,83;  95  %CI,  1,42-2,37)  serta tingkat  keparahan  (OR,  2,46;  95%CI, 1,65-3,66) Acute Respiratory  Tract
Infection (ARTI).  Dalam  penelitian  ini, risiko  ARTI  tertinggi  dikaitkan  dengan konsentrasi  25(OH)D  < 15 ng/mL40 (untuk  dikonversi  ke  nanomol  per  liter, kalikan dengan 2,496).
Pada penelitian Rastogi et al . (2020), uji klinis  dilakukan  untuk  mengevaluasi efek  vitamin  D 3 dosis  tinggi  pada viral clearance SARS-CoV-2.  Pasien  dengan gejala  ringan  atau  tanpa  gejala  yang positif  terinfeksi  SARS-CoV-2  dan dengan defisiensi vitamin D secara acak dimasukkan ke dalam kelompok intervensi  untuk  menerima  60,000  IU (1.500  ^g)  vitamin  D 3 setiap  hari  atau kelompok kontrol yang menerima plasebo. Intervensi dilakukan setiap hari selama  7  hari.  Pasien  yang  mencapai konsentrasi >50 ng/ml 25‐hydroxyvitamin D [25(OH)D] hanya menerima  satu  dosis  tambahan  60.000
IU,  sedangkan  mereka  yang  tidak mencapai kadar 25(OH)D yang diinginkan  menerima  dosis  harian  yang sama  sampai  hari  ke-14.  Evaluasi dilakukan secara berkala sampai hari ke- 21  atau  negatif  COVID-19.  Pada kelompok  intervensi,  ~63%  subjek memiliki  hasil  negatif  untuk  SARS- CoV-2,  sedangkan  hanya  20,8%  dari kelompok  kontrol  yang  memiliki  hasil ini  (P=0,018).  Selain  itu,  kelompok intervensi  mengalami  penurunan  kadar fibrinogen yang lebih nyata
dibandingkan  dengan  kelompok  kontrol (P=0,001). Tidak ada episode hiperkalsemia yang diamati pada populasi  yang  dievaluasi.  Oleh  karena itu, Rastogi et al. (2020) menilai bahwa vitamin  D  dapat  menurunkan  tingkat penularan infeksi SARS-CoV-2.
Hal  ini  sejalan  dengan  studi  ekologi (analisis  data  sekunder  dari  database populasi)  yang  dilakukan  Merzon  et  al. (2020)  untuk  mengevaluasi  hubungan antara  kadar 25(OH)D  yang  rendah dan risiko  infeksi  COVID-19.  Rerata  serum konsentrasi 25(OH)D lebih rendah pada kasus positif dibandingkan dengan kasus negatif COVID-19 (P=0,026). Selain itu, hubungan  ditunjukkan  antara  25(OH)D <30  ng/ml  (<75  nmol/l)  dan  risiko infeksi  oleh  SARS-CoV-2.  Oleh  karena itu,  disimpulkan  bahwa  kadar  25(OH)D plasma suboptimal dapat menjadi faktor risiko potensial untuk COVID-19.
Studi  observasional  yang  dilakukan Kaufman  et al.  (2020)  berdasarkan  data uji  dari Quest  Diagnostics ( Secaucus, New Jersey, USA ) terdapat data 191.779 pasien  dengan  usia  rata-rata  50  tahun (kisaran  interkuartil,  40-65  tahun)  diuji untuk  SARS-CoV-2  antara  9  Maret dan 19  Juni  dengan  tes  25(OH)D  dalam  12 bulan sebelumnya di Quest Diagnostics. Studi ini melaporkan tingkat kepositifan SARS-CoV-2  vs.  konsentrasi  25(OH)D berikut:
39.120 pasien <20 ng/mL=12,5%  (95%  CI,  12,2-12,8%); 27.870 pasien 30–34 ng/mL=8,1% (7,8- 8,4%); 12.321 pasien >55 ng/mL= 5,9%
(5,5-6,4%).  Studi  observasional  ini menunjukan  bahwa  tingkat  kepositifan SARS-CoV-2 lebih rendah untuk 25(OH)D  >55  ng/mL  daripada  untuk 25(OH)D <20 ng/mL.

## PEMBAHASAN
SARS-CoV-2  adalah  virus Ribonucleic Acid (RNA)  untai  positif  berselubung dan  tunggal  (panjang  ~   30  kb)  dengan nukleokapsid, yang mengalami
endositosis  atau  fusi  membran  untuk memasuki sel yang terinfeksi dan dapat menyebabkan penyakit pernapasan, enterik,  hati,  dan  saraf  di  spesies  yang berbeda  termasuk  manusia.  Subfamili Orthocoronavirinae dari keluarga
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  3  No 4  Hal  669 - 682,  November 2021 Global Health Science Group
Coronaviridae (orde Nidovirales ) digolongkan  ke  dalam  empat  gen  CoV: Alphacoronavirus (alphaCoV) , Betacoronavirus (betaCoV), Deltacoronavirus (deltaCoV), dan Gammacoronavirus (deltaCoV)
(Cascella et al, 2020). Genom Coronavirus mengkodekan empat protein utama: Spike , membran, nukleokapsid  dan envelope ,  dimana protein  spike  virus  bertanggung  jawab atas  masuknya  virus  ke  sel  inang dengan mengenali dan mengikat reseptor angiotensin-converting  enzyme 2 (ACE2)  yang  diekspresikan  dalam berbagai jenis sel, termasuk sel alveolar dan  miokard  tipe  II,  serta  sel  tubulus proksimal  ginjal  (Jia  et  al.,  2005,  Li, Moore,  Vasilieva,  et  al.,  2003,  Zou  et al., 2020).
Ikatan  protein spike virus  dengan reseptor ACE2 diproses secara proteolitik  oleh transmembran  serin protease 2 , yang menyebabkan
pembelahan  ACE2  dan  aktivasi  protein spike virus untuk memfasilitasi masuknya ke sel target (Hoofman et al., 2020,  Rabi  et  al.,  2020).  Begitu  berada di  dalam  sel,  genom  RNA  virus dilepaskan  ke  dalam  sitoplasma  untuk memulai  proses  replikasinya  (Yuki  et al.,  2020).  Perkembangan  COVID-19 ditandai  oleh  tiga  fase.  Pertama, angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)+  sel  epitel  hidung  (fase pra/asimptomatik)  terinfeksi  SARS- CoV-2. Kemudian, infeksi menyebar ke sel  epitel  alveolus  ACE2+  tipe  II (pneumonitis). Akhirnya, gangguan penghalang epitel-endotel
terjadi
dengan deposisi komplemen dan hiperinflamasi  (COVID-19  yang  parah) (Matheson et al., 2020).
Angiotensin-converting  enzyme  2 (ACE 2)  adalah  enzim  pengubah  angiotensin kedua  dan  fungsi  utamanya  adalah
pengaturan  sistem  renin-angiotensin (RAS)  (Kuba  et  al.  2006).  RAS  adalah sistem  kompleks  yang  terdiri  dari berbagai  enzim,  peptida,  dan  reseptor, termasuk
angiotensin-I-converting enzyme (ACE) dan ACE2, dan memiliki peran  penting  dalam  beberapa  fungsi biologis,  seperti  pengaturan  tekanan darah  tubuh  dan  keseimbangan  air  (Xu et  al.,  2017).  Sindrom  gangguan pernapasan  akut  (ARDS)  merupakan salah  satu  komplikasi  dari  COVID-19 dimana  virus  dapat  secara  negatif mengatur ekspresi ACE2, menyebabkan peningkatan  regulasi  angiotensin  II (Ang  II),  yang  berinteraksi  dengan reseptor  tipe  1  Ang  II  (AT1R)  untuk memodulasi nukleus. jalur sinyal faktor- KB  (NF-KB),  serta  aktivasi  makrofag yang  mengarah  pada  produksi  sitokin pro-inflamasi  yang  berlebihan  (Banu  et al.,  2020).  Produksi  sitokin  yang diperburuk  ini  biasanya  disebut  sebagai badai  sitokin,  yang  selain  berkontribusi pada  ARDS,  memicu  respons  imun inflamasi  patogen  yang  menyebabkan kegagalan  organ  multipel  dan  kematian pada  COVID-19  yang  parah  (Banu  et al.,  2020,  Li,  Moore,  Vasilieva,  et  al., 2003,  Nile  et  al.,  2020).  Orang  yang berisiko  terinfeksi  COVID-19  yang parah  dan  hasil  yang  fatal  diantaranya pasien  dengan  penyakit  kardiovaskular, diabetes,  hipertensi,  dan/atau  obesitas (3–5).  Peningkatan  risiko  ini  mungkit berkaitan  dengan  peradangan  tingkat rendah  yang  menjadi  ciri  penyakit kronis,  penurunan  kekebalan  anti-virus terkait  usia,  ekspresi  ACE2  di  jaringan yang rentan (misalnya, adiposa, jantung), fibrosis jaringan yang
mendasari,  gangguan  fungsi  paru-paru dan faktor non-medis (mis., kemiskinan, kepadatan  penduduk)  (Dhama  et  al.,
2020, Rabaan et al., 2020).
Pada masa pandemi COVID-19
mempertahankan  gizi  yang  baik  sangat
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  3  No 4  Hal  669 - 682,  November 2021 Global Health Science Group
penting dilakukan baik sebelum
maupun  setelah  terkena  infeksi  (Akbar, 2020).  Diet  dan  nutrisi    sangat berpengaruh  dalam  kompetensi  sistem kekebalan tubuh dan menentukan risiko dan tingkat keparahan infeksi. .
Pemeliharaan status makro dan mikronutrien adalah langkah pencegahan  penting  untuk  COVID-19 karena  terdapat  hubungan  dua  arah antara diet, nutrisi, infeksi, dan imunitas (Gasmi  et  al.,  2020).  Salah  satu mikronutrien  yang  berperan  penting dalam pertahanan tubuh melawan pathogen  ialah  Vitamin  D  (Azmi, Hassou, Ennaji, 2020).
Vitamin D merupakan kelompok steroid yang  larut  dalam  lemak,  dan  bentuk suplementasi  vitamin  D  yang  paling umum  adalah cholecalciferol (Vitamin D3)  dan  ergocalciferol  (Vitamin  D2), prekursor 1,25(OH)2D3 merupakan bentuk aktif vitamin D (DeLuca, 2016). Pada manusia, sumber utama vitamin D berasal  dari  sintesis  dermal  dengan sebagian  kecil  berasal  dari  sumber makanan.  Vitamin  D  harus  dikonversi secara enzimatik serial melalui hidroksilasi  untuk  diubah  menjadi 25(OH)D,  dan  kemudian  terutama  oleh enzim  1α-hidroksilase  (CYP27B1)  di ginjal  diubah  menjadi  bentuk  aktif vitamin D yaitu 1α,25- dihidroksivitamin  D3  (1,25(  OH)2D3). Kecukupan  vitamin  D  secara  luas didefinisikan  sebagai  tingkat  serum  25- hidroksivitamin  D  (25(OH)D)  ≥    30 ng/ml (75 nmol/L), sedangkan insufisiensi  didefinisikan  sebagai  20-30 ng/ml  (50  nmol/L).  –75  nmol/L),  dan kurang  dari  20  ng/ml  (50  nmol/L) disebut defisiensi (Holick, 2009).
Vitamin D dapat membantu memerangi COVID-19  karena  memiliki  berbagai efek  antivirus,  imunomodulator,  dan kardiometabolik  yang  terlah  diakui
(Bishop  et  al.,  2020).  Vitamin  D memiliki  mekanisme  yang  berbeda- beda  dalam  mengurangi  risiko  infeksi virus  dan  kematian.  Mekanisme  ini dilakukan  dengan:  :  barrier  fisik, meningkatkan  imunitas  seluler,  dan memodulasi
imunitas adaptif (Rondanelli  et  al.,  2018).  Vitamin  D membantu  menjaga  sambungan  ketat ( zonula occludens/tight junction ), sambungan  celah  ( gap  junction ),  dan adherens  junction (misalnya,  oleh  E- cadherin)  (Schwalfenberg  et  al.,  2011). Virus  dapat  mengganggu  integritas junction  sehingga  akan  meningkatkan infeksi  oleh  virus  dan  mikroorganisme lainnya  (Kast  et  al.,  2017,  Rossi  et  al., 2020).
Salah satu cara vitamin D meningkatkan imunitas seluler melalui induksi peptida antimikroba, termasuk human cathelicidin, LL-37, oleh 1,25-
dihdroxyvitamin  D  (Adams  et al.  2009,
Liu et al. 2006). Cathelicidins
memperlihatkan
kemampuan antimikroba  yang  cukup  luas  terhadap spektrum  mikroba  diantaranya:  bakteri Gram-positif  dan  Gram-negatif;  virus berselubung dan tidak berselubung; dan jamur  (Herr  et  al.  2007).  Peptida  yang diturunkan dari inang membunuh patogen yang menyerang melalui mekanisme  mengganggu  membran  sel mereka dan menetralkan aktivitas biologis  endotoksin  (Agier  et al.  2015). Selain  itu,  dalam  model  tikus,  LL-37 dapat mengurangi replikasi virus influenza  A  (Barlow  et  al.  2011).  Pada studi  laboratorium  lain,  1,25(OH)2D menunjukan  kemampuan  mengurangi replikasi  rotavirus  baik  in  vitro  dan  in vivo  (Zhao  et  al.  2019).  Sebuah  uji klinis  melaporkan  bahwa  suplementasi vitamin D sebanyak 4000 IU/hari dapat menurunkan infeksi virus dengue (Martinez-Morenoet al. 2020).
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  3  No 4  Hal  669 - 682,  November 2021 Global Health Science Group
Vitamin D juga dapat mengurangi badai sitokin  yang  disebabkan  oleh  sistem kekebalan bawaan sehingga meningkatkan kekebalan
seluler.
Sitokin pro-inflamasi dan anti-inflamasi dihasilkan  oleh  sistem  imun  bawaan sebagai  respons  terhadap  infeksi  virus dan  bakteri,  seperti  yang  diamati  pada pasien  COVID-19.  Vitamin  D  mampu mengurangi  produksi  sitokin  Th1  pro- inflamasi,  seperti  faktor  nekrosis  tumor dan  interferon  (Sharifi  et  al.  2019)]. Selain dapat  mengurangi ekspresi sitokin  pro-inflamasi,  vitamin  D  juga dapat  meningkatkan  ekspresi  sitokin anti-inflamasi  oleh  makrofag  (Gombart et al. 2020)
Vitamin D dapat memodulator kekebalan adaptif
penghambatan respons  sel  T  helper  tipe  1  dan merangsang  induksi  sel  T  (Rondanelli et  al.  2018,  Cantorna    et  al.  2010). 1,25(OH)2D3 menekan produksi sitokin inflamasi  IL-2  dan  interferon  gamma (INFγ)  sehingga  dapat  menekan  respon yang dimediasi oleh sel T helper tipe 1 (Th1). Selain itu, 1,25(OH)2D3
mempromosikan  produksi  sitokin  oleh sel  T  helper  tipe  2  (Th2),  sehingga membantu  meningkatkan  penekanan tidak langsung sel Th1 [Cantorna  et al. 2015). Selanjutnya, 1,25(OH)2D3
mendorong  induksi  sel  T  regulator, sehingga  menghambat  proses  inflamasi (Jeffery et al. 2009).
Sel  epitel  alveolus  tipe  II  (pneumosit) merupakan  target  utama  SARS-CoV-2 pada  penderita  COVID-19.  Gangguan pseumosit  dapat  menurunkan  tingkat surfaktan  dan  meningkatkan  risiko Acute  Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS)  (Hou  et  al.,  2020,  Guan  et  al., 2020).  Vitamin  D  dapat  mengurangi apoptosis  pneumosit  dan  merangsang sintesis  surfaktan  dalam  sel-sel  yang terinfeksi  untuk mencegah  cedera  paru-
paru  yang  parah  seperti  ARDS  (Zheng et  al.,  2020).  1,25(OH)2D  merupakan modulator  penting  dalam  RAS  karena dapat menekan aktivitas renin; 1,25(OH)2D  menekan  ekspresi  renin dengan menghalangi pengikatan protein pengikat  elemen  respons  adenosin monofosfat  siklik  (cAMP)  dengan elemen responsnya dalam promotor gen renin, meskipun mekanisme yang mendasari  saat  ini  belum  diketahui secara  jelas  (Aygun  et  al.,  2020,
Ajabshir et al., 2014, Yuan et al., 2007). Bentuk aktif vitamin D dapat menghambat  biosintesis  renin,  ACE, dan  Ang  II,  dan  menginduksi  ekspresi ACE2  pada  lipopolisakarida  tikus  yang diinduksi Acute Lung Infection . Sehingga  vitamin  D  dapat  mengatur RAS secara negatif dengan menginduksi aktivitas sumbu ACE2/Ang-(1-7)  dan  mengurangi  renin serta  aktivitas  jalur  ACE/Ang  II  (Xu  et al.,  2017).  Dalam  penelitian  Li,  Qiao, Uskokovic,  et  al.(2004) defisiensi vitamin  D  menghasilkan  sintesis  renin, dan  suplementasi  dengan  1,25(OH)2D3 menekan  ekspresi  renin  pada  tikus  liar. Penelitian  ini  dilakukan  secara  in  vitro menggunakan  garis  sel  dengan  tingkat ekspresi  renin  yang  tinggi,  ditemukan bahwa  1,25(OH)2D3  secara  langsung dan  ekstensif  menekan  transkripsi  gen renin melalui mekanisme yang dimediasi  oleh  reseptor  vitamin D (VDR)  (Li,  Qiao,  Uskokovic,  et  al., 2004). Suplementasi vitamin D juga meningkatkan ekspresi gen  yang terkait dengan antioksidan ( glutathione reduktase  dan  subunit  pengubah  ligase glutamat-sistein)  (Lei    et  al.  2017).
Peningkatan produksi glutathione menghemat  penggunaan  asam  askorbat (vitamin  C),  yang  memiliki  aktivitas antimikroba  dan  telah  diusulkan  untuk mencegah  dan  mengobati  COVID-19
(Colunga  et  al.  2020,  Mousavi    et  al. 2019, Wimalawansa et al. 2020).

## SIMPULAN
Vitamin  D  memiliki  peranan  dalam meningkatkan pertahanan tubuh melawan  infeksi  COVID-19  melalui barrier  fisik,  meningkatkan  imunitas seluler, dan memodulasi imunitas adaptif.  Kemapuan  vitamin  D  dalam mengurangi  apoptosis  pneumosit  dan merangsang  sintesis  surfaktan  dalam sel-sel  yang  terinfeksi  juga  dapat mencegah salah satu komplikasi COVID-19  yang  paling  umum  yaitu Acute  Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS).

## DAFTAR PUSTAKA
Adams, J. S., Ren, S., Liu, P. T., Chun, R. F.,  Lagishetty,  V.,  Gombart,  A.  F., Borregaard,  N.,  Modlin,  R.  L.,  & Hewison,  M.  (2009).  Vitamin  d- directed  rheostatic  regulation  of monocyte  antibacterial  responses. Journal  of  immunology  (Baltimore, Md.  :  1950),  182(7),  4289–4295. https://doi.org/10.4049/jimmunol.08 03736
Ajabshir,  S.,  Asif,  A.,  &  Nayer,  A.
(2014).  The  effects  of  vitamin  D  on the renin-angiotensin system. Journal of  nephropathology,  3(2),  41–43. https://doi.org/10.12860/jnp.2014.09
Agier, J., Efenberger, M., & Brzezińska- Błaszczyk,  E.  (2015).  Cathelicidin impact on inflammatory cells. Central-European journal of immunology, 40(2), 225–235. https://doi.org/10.5114/ceji.2015.513
59.
Aygun H. (2020). Vitamin D can prevent COVID-19 infection-induced multiple  organ  damage.  Naunyn- Schmiedeberg's archives
of pharmacology,  393(7),  1157–1160.
https://doi.org/10.1007/s00210-020- 01911-4.
Azmi,  H.  Hassou,  N.  Ennaji,  M.M. (2020). Vitamin D immunomodulatory  role  in  chronic and  acute  viral  diseases  (In:  Ennaji MM,  ed.)Emerging  and  Reemerging
Viral  Pathogens.  London:  Elsevier,
489–506.
Banu,  N.,  Panikar,  S.  S.,  Leal,  L.  R.,  & Leal, A. R. (2020). Protective role of ACE2  and  its  downregulation  in
SARS-CoV-2  infection  leading  to Macrophage  Activation  Syndrome: Therapeutic implications. Life sciences, 256, 117905. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117
905.
Barlow,  P.  G.,  Svoboda,  P.,  Mackellar, A., Nash, A. A., York, I. A., Pohl, J., Davidson,  D.  J.,  &  Donis,  R.  O. (2011). Antiviral activity and increased host defense against influenza  infection  elicited  by  the human cathelicidin LL-37. PloS one,
6(10), e25333. https://doi.org/10.1371/journal.pone.
0025333.
Bergman,  P.,  Lindh,  A.  U.,  Björkhem- Bergman, L., & Lindh, J. D. (2013). Vitamin  D  and  Respiratory  Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized
Controlled  Trials.  PloS  one,  8(6),
e65835.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.
0065835.
Bishop, E., Ismailova, A., Dimeloe, S. K., Hewison, M., & White, J. H. (2020). Vitamin  D  and  immune  regulation: antibacterial, antiviral,
anti- inflammatory.  JBMR  plus,  5(1), e10405. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/jbm4.10405.
Cantorna  M.  T.  (2010).  Mechanisms underlying the effect of vitamin D on the immune system. The Proceedings of the Nutrition Society, 69(3), 286– 289.
https://doi.org/10.1017/S0029665110
001722.
Cantorna,  M.  T.,  Snyder,  L.,  Lin,  Y.  D., &  Yang,  L.  (2015).  Vitamin  D  and 1,25(OH)2D  regulation  of  T  cells. Nutrients, 7(4), 3011–3021. https://doi.org/10.3390/nu7043011. Cascella  M,  et  al.  2020.  Features, Evaluation and Treatment Coronavirus  (COVID-19).  Treasure Island (FL):StatPearls.
Colunga  Biancatelli,  R.,  Berrill,  M.,  &
Marik,  P.  E.  (2020).  The  antiviral properties  of  vitamin  C.  Expert review  of  anti-infective  therapy,
18(2),
99–101. https://doi.org/10.1080/14787210.20 20.1706483. Coronaviridae  Study  Group  of  the International Committee on Taxonomy  of  Viruses.  (2020).  The species  Severe  acute  respiratory syndrome-related coronavirus:
classifying  2019-nCoV  and  naming it  SARS-CoV-2.  Nat  Microbiol  5,
536–544. https://doi.org/10.1038/s41564-020- 0695-z
Dhama,  K.,  Khan,  S.,  Tiwari,  R.,  Sircar, S.,  Bhat,  S.,  Malik,  Y.  S.,  Singh,  K. P.,  Chaicumpa,  W.,  Bonilla-Aldana, D.  K.,  &  Rodriguez-Morales,  A.  J.
(2020).  Coronavirus  Disease  2019- COVID-19.  Clinical  microbiology reviews, 33(4), e00028-20. https://doi.org/10.1128/CMR.00028- 20
DeLuca  H.  F.  (2016).  Vitamin  D: Historical  Overview.  Vitamins  and
hormones, 100, 1–20. https://doi.org/10.1016/bs.vh.2015.1 1.001. Ginde,  A.  A.,  Blatchford,  P.,  Breese,  K.,
Zarrabi, L., Linnebur, S. A., Wallace, J. I., & Schwartz, R. S. (2017). High- Dose  Monthly  Vitamin  D  for Prevention  of  Acute  Respiratory Infection  in  Older  Long-Term  Care Residents:  A  Randomized  Clinical Trial.  Journal  of  the  American Geriatrics  Society,  65(3),  496–503. https://doi.org/10.1111/jgs.14679.
Gombart, A. F., Pierre, A., & Maggini, S. (2020).  A  Review  of  Micronutrients and the Immune System-Working in Harmony  to  Reduce  the  Risk  of Infection.  Nutrients,  12(1),  236. https://doi.org/10.3390/nu12010236.
Guan,  W.  J.,  Liang,  W.  H.,  Zhao,  Y.,
Liang, H. R., Chen, Z. S., Li, Y. M., Liu, X. Q., Chen, R. C., Tang, C. L.,
Wang, T., Ou, C. Q., Li, L., Chen, P. Y., Sang, L., Wang, W., Li, J. F., Li,
C. C., Ou,  L. M., Cheng,  B., Xiong, S.,  …  China  Medical  Treatment Expert Group for COVID-19 (2020). Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: a nationwide  analysis.  The  European respiratory  journal,  55(5),  2000547. https://doi.org/10.1183/13993003.00 547-2020.
Hansdottir,  S.,  Monick,  M.  M.,  Lovan, N.,  Powers,  L.,  Gerke,  A.,  & Hunninghake, G. W. (2010). Vitamin D  decreases  respiratory  syncytial virus induction of NF-kappaB-linked chemokines  and cytokines  in  airway epithelium  while  maintaining  the antiviral state. Journal of immunology  (Baltimore,  Md.  : 1950), 184(2), 965–974. https://doi.org/10.4049/jimmunol.09 02840.
Herr,  C.,  Shaykhiev,  R.,  &  Bals,  R. (2007).  The  role  of  cathelicidin  and defensins in pulmonary inflammatory diseases. Expert opinion  on  biological  therapy,  7(9), 1449–1461. https://doi.org/10.1517/14712598.7.9
.1449.
Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder,  S.,  Krüger,  N.,  Herrler, T.,  Erichsen,  S.,  Schiergens,  T.  S., Herrler,  G.,  Wu,  N.  H.,  Nitsche,  A., Müller,  M.  A.,  Drosten,  C.,  &
Pöhlmann,  S.  (2020).  SARS-CoV-2 Cell  Entry  Depends  on  ACE2  and TMPRSS2  and  Is  Blocked  by  a Clinically  Proven  Protease  Inhibitor. Cell, 181(2), 271–280.e8. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02 .052. Holick  M.  F.  (2009).  Vitamin  D  status: measurement,  interpretation,  and clinical application. Annals of epidemiology, 19(2), 73–78. https://doi.org/10.1016/j.annepidem.
2007.12.001.
Hou,  Y.  J.,  Okuda,  K.,  Edwards,  C.  E., Martinez,  D.  R.,  Asakura,  T., Dinnon, K. H., 3rd, Kato, T., Lee, R. E.,  Yount,  B.  L.,  Mascenik,  T.  M.,
Chen,  G.,  Olivier,  K.  N.,  Ghio,  A.,
Tse, L. V., Leist, S. R., Gralinski, L.
E.,  Schäfer,  A.,  Dang,  H.,  Gilmore, R.,  Nakano,  S.,  …  Baric,  R.  S. (2020). SARS-CoV-2 Reverse Genetics Reveals a Variable Infection Gradient in the Respiratory Tract.  Cell,  182(2),  429–446.e14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05
.042.
Huang,  C.,  Wang,  Y.,  Li,  X.,  Ren,  L., Zhao,  J.,  Hu,  Y.,  ...  Gu,  X.  2020. Clinical     Features    of    Patients Infected with 2019 Novel
Coronavirus    in    Wuhan    ,    China.
Lancet. 395, 497–506. Jakovac  H.  (2020).  COVID-19  and vitamin  D-Is  there  a  link  and  an opportunity for intervention?. American  journal  of  physiology. Endocrinology and metabolism, 318(5), E589. https://doi.org/10.1152/ajpendo.0013 8.2020. Jeffery,  L.  E.,  Burke,  F.,  Mura,  M.,
Zheng, Y.,  Qureshi, O. S.,  Hewison, M.,  Walker,  L.  S.,  Lammas,  D.  A., Raza,  K.,  &  Sansom,  D.  M.  (2009). 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and IL-2 combine  to inhibit  T cell  production of  inflammatory  cytokines  and promote  development  of  regulatory T  cells  expressing  CTLA-4  and FoxP3.  Journal  of  immunology (Baltimore,  Md.  :  1950),  183(9), 5458–5467.
https://doi.org/10.4049/jimmunol.08
03217.
Jia,  H.  P.,  Look,  D.  C.,  Shi,  L.,  Hickey, M.,  Pewe,  L.,  Netland,  J.,  Farzan, M.,  Wohlford-Lenane,  C.,  Perlman, S.,  &  McCray,  P.  B.,  Jr  (2005).
ACE2  receptor  expression  and severe  acute  respiratory  syndrome coronavirus  infection  depend  on differentiation  of  human  airway epithelia. Journal of virology, 79(23), 14614–14621. https://doi.org/10.1128/JVI.79.23.14
614-14621.2005.
Kast,  J.  I.,  McFarlane,  A.  J.,  Głobińska, A.,  Sokolowska,  M.,  Wawrzyniak, P.,  Sanak,  M.,  Schwarze,  J.,  Akdis, C.  A.,  &  Wanke,  K.  (2017).
Respiratory  syncytial  virus  infection influences  tight  junction  integrity. Clinical and experimental immunology, 190(3), 351–359. https://doi.org/10.1111/cei.13042.
Kaufman,  H.  W.,  Niles,  J.  K.,  Kroll,  M.
H.,  Bi,  C.,  &  Holick,  M.  F.  (2020).
SARS-CoV-2 positivity rates associated  with  circulating  25- hydroxyvitamin  D  levels.  PloS  one, 15(9), e0239252.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.
0239252.
Kuba, K., Imai, Y., Rao, S., Jiang, C., & Penninger,  J.  M.  (2006).  Lessons from  SARS:  control  of  acute  lung failure by the SARS receptor ACE2.
Journal  of  molecular  medicine (Berlin, Germany), 84(10), 814–820. https://doi.org/10.1007/s00109-006- 0094-9.
Kumar, C.  V. S., Mukherjee, S.,  Harne,
P.  S.,  Subedi,  A.,  Ganapathy,  M.
K.,   Patthipati,  V.  S.,  &  Sapkota,
B.  2020.  Novelty  in  the  Gut  :    A Systematic     Review     Analysis      of the  Gastrointestinal  Manifestations of          COVID-19.  BMJ  Open
Gastroenterology.7(e000417), 1–9. Lei,  G.  S.,  Zhang,  C.,  Cheng,  B.  H.,  & Lee,  C.  H.  (2017).  Mechanisms  of Action of Vitamin D as Supplemental Therapy for Pneumocystis Pneumonia. Antimicrobial agents and chemotherapy,  61(10),  e01226-17. https://doi.org/10.1128/AAC.01226-
17.
Li,  W.,  Moore,  M.  J.,  Vasilieva,  N.,  Sui, J.,  Wong,  S.  K.,  Berne,  M.  A., Somasundaran,  M.,  Sullivan,  J.  L., Luzuriaga,  K.,  Greenough,  T.  C., Choe,  H.,  &  Farzan,  M.  (2003).
Angiotensin-converting  enzyme  2  is a  functional  receptor  for  the  SARS coronavirus. Nature, 426(6965),
450–454.
https://doi.org/10.1038/nature02145.
Li,  Y.  C.,  Qiao,  G.,  Uskokovic,  M., Xiang,  W.,  Zheng,  W.,  &  Kong,  J.
(2004).  Vitamin  D:  a  negative endocrine  regulator  of  the  renin- angiotensin system and blood
pressure.  The  Journal  of  steroid biochemistry and molecular biology, 89-90(1-5), 387–392. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2004. 03.004. Liu, P. T., Stenger, S., Li, H., Wenzel, L.,
Tan, B. H., Krutzik, S. R., Ochoa, M. T.,  Schauber,  J.,  Wu,  K.,  Meinken, C., Kamen, D. L., Wagner, M., Bals, R., Steinmeyer, A., Zügel, U., Gallo,
R.  L.,  Eisenberg,  D.,  Hewison,  M., Hollis,  B.  W.,  Adams,  J.  S.,  …
Modlin,  R.  L.  (2006).  Toll-like receptor  triggering  of  a  vitamin  D- mediated human antimicrobial response. Science (New York, N.Y.), 311(5768), 1770–1773. https://doi.org/10.1126/science.1123 933.
Martínez-Moreno, J., Hernandez, J. C., &
Urcuqui-Inchima,  S.  (2020).  Effect of  high  doses  of  vitamin  D supplementation  on  dengue  virus replication, Toll-like receptor expression,  and  cytokine  profiles  on dendritic cells. Molecular and cellular biochemistry, 464(1-2), 169– 180.  https://doi.org/10.1007/s11010- 019-03658-w.
Matheson,  N.  J.,  &  Lehner,  P.  J.  (2020).
How  does  SARS-CoV-2  cause COVID-19?.  Science  (New  York, N.Y.), 369(6503), 510–511. https://doi.org/10.1126/science.abc61
56.
Mercola, J., Grant, W. B., & Wagner, C.
L.  (2020).  Evidence  Regarding Vitamin  D  and  Risk  of  COVID-19 and  Its  Severity.  Nutrients,  12(11),
3361. https://doi.org/10.3390/nu12113361.
Merzon, E., Tworowski,  D., Gorohovski, A.,  Vinker,  S.,  Golan  Cohen,  A., Green,  I.,  &  Frenkel-Morgenstern,
M.  (2020).  Low  plasma  25(OH) vitamin  D  level  is  associated  with increased risk of COVID-19
infection: an Israeli population-based study.  The  FEBS  journal,  287(17), 3693–3702. https://doi.org/10.1111/febs.15495.
Mousavi, S., Bereswill, S., & Heimesaat, M.  M.  (2019).  Immunomodulatory and Antimicrobial Effects of Vitamin C. European journal of microbiology
& immunology, 9(3), 73–79.
https://doi.org/10.1556/1886.2019.00 016. Nair,  R.,  &  Maseeh,  A.  (2012).  Vitamin D:  The  "sunshine"  vitamin.  Journal of pharmacology & pharmacotherapeutics,  3(2),  118– 126. https://doi.org/10.4103/0976-
500X.95506.
Nile,  S.  H.,  Nile,  A.,  Qiu,  J.,  Li,  L.,  Jia,
X.,  &  Kai,  G.  (2020).  COVID-19:
Pathogenesis,  cytokine  storm  and therapeutic  potential  of  interferons. Cytokine  &  growth  factor  reviews, 53, 66–70. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.202 0.05.002. Urashima,  M.,  Segawa,  T.,  Okazaki,  M.,
Kurihara,  M.,  Wada,  Y.,  &  Ida,  H.
(2010).  Randomized  trial  of  vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. The American journal  of  clinical  nutrition,  91(5), 1255–1260.
https://doi.org/10.3945/ajcn.2009.29
094.
Pham,  H.,  Rahman,  A.,  Majidi,  A., Waterhouse,  M.,  &  Neale,  R.  E. (2019).  Acute  Respiratory  Tract Infection  and  25-Hydroxyvitamin  D
Concentration: A Systematic Review and  Meta-Analysis.  International journal  of  environmental  research and  public  health,  16(17),  3020. https://doi.org/10.3390/ijerph161730 20.
Rabaan, A. A., Al-Ahmed, S. H., Sah, R., Tiwari, R., Yatoo, M. I., Patel, S. K., Pathak, M., Malik, Y. S., Dhama, K.,
Singh,  K.  P.,  Bonilla-Aldana,  D.  K., Haque,  S.,  Martinez-Pulgarin,  D.  F., Rodriguez-Morales, A. J., & Leblebicioglu,  H.  (2020).  SARS- CoV-2/COVID-19  and  advances  in developing potential therapeutics and vaccines  to  counter  this  emerging pandemic. Annals of clinical microbiology  and  antimicrobials, 19(1), 40. https://doi.org/10.1186/s12941-020-
00384-w.
Rabi,  F.  A.,  Al  Zoubi,  M.  S.,  Kasasbeh, G. A., Salameh, D. M., & Al-Nasser,
A.  D.  (2020).  SARS-CoV-2  and Coronavirus Disease 2019: What We Know  So  Far.  Pathogens  (Basel, Switzerland), 9(3), 231. https://doi.org/10.3390/pathogens903 0231.
Rastogi, A., Bhansali, A., Khare, N., Suri,
V.,  Yaddanapudi,  N.,  Sachdeva,  N., Puri,  G.  D.,  &  Malhotra,  P.  (2020).
Short  term,  high-dose  vitamin  D supplementation for COVID-19
disease:  a  randomised,  placebo- controlled,  study  (SHADE  study).
Postgraduate medical journal, postgradmedj-2020-139065. Advance online publication. https://doi.org/10.1136/postgradmedj
-2020-139065.
Rondanelli, M., Miccono, A., Lamburghini,  S.,  Avanzato,  I.,  Riva, A.,  Allegrini,  P.,  Faliva,  M.  A., Peroni, G., Nichetti, M., & Perna, S.
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  3  No 4  Hal  669 - 682,  November 2021 Global Health Science Group
(2018).  Self-Care  for  Common Colds:  The  Pivotal  Role  of  Vitamin D,  Vitamin  C,  Zinc,  and  Echinacea in  Three  Main  Immune  Interactive Clusters  (Physical  Barriers,  Innate and  Adaptive  Immunity)  Involved during  an  Episode  of  Common Colds-Practical  Advice  on  Dosages and  on  the  Time  to  Take  These Nutrients/Botanicals  in  order  to Prevent  or  Treat  Common  Colds. Evidence-based  complementary  and alternative  medicine  :  eCAM,  2018, 5813095. https://doi.org/10.1155/2018/581309
5.
Rossi, G. A., Fanous, H., & Colin, A. A.
(2020).  Viral  strategies  predisposing to respiratory bacterial superinfections. Pediatric pulmonology,  55(4),  1061–1073.
https://doi.org/10.1002/ppul.24699.
Satuan  Tugas  Penanganan  COVID-19.
2021.  Peta  Sebaran.  Cited  10 September  2021.  Avilable  from: https://covid19.go.id/peta-sebaran.
Schwalfenberg G. K. (2011). A review of the  critical  role  of  vitamin  D  in  the functioning  of  the  immune  system and  the  clinical  implications  of vitamin  D  deficiency.  Molecular nutrition & food research, 55(1), 96– 108. https://doi.org/10.1002/mnfr.201000 174.
Sharifi, A., Vahedi, H., Nedjat, S., Rafiei, H.,  &  Hosseinzadeh-Attar,  M.  J.
(2019). Effect of single-dose injection  of  vitamin  D  on  immune cytokines in ulcerative colitis patients:  a  randomized  placebo- controlled  trial.  APMIS  :  acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica, 127(10), 681–687. https://doi.org/10.1111/apm.12982. Wang,  J.,  Zhou,  M.,  &  Liu,  F.  (2020). Reasons  for  healthcare  workers becoming infected with novel
coronavirus  disease  2019  (COVID- 19)  in  China.  Journal  of  Hospital Infection, January. https://doi.org/10.1016/j.jhin.2020.03 .002. World Health Organization. 2020. Naming  the  coronavirus  disease (COVID-19)  and  the  virus  that causes  it.  Cited  19  September  2021. Available from: https://www.who.int/emergencies/dis eases/novel-coronavirus-
2019/technical-guidance/naming-the- coronavirus-disease-(covid-2019)- and-the-virus-that-causes-it.
World  Health  Organization.  2021.  WHO
Coronavirus (COVID-19) Dashboard.  Cited  10  September 2021. Available from: https://covid19.who.int.
World  Health  Organization.  2020.  WHO
Director-General's  opening  remarks at the media briefing on COVID-19 - 11 March 2020. Cited 19 September 2021. Available from: https://www.who.int/director-
general/speeches/detail/who-director- general-s-opening-remarks-at-the- media-briefing-on-covid-19---11- march-2020. Wimalawansa S.J. (2020). Global epidemic  of  coronavirus--COVID- 19:  What  we  can  do  to  minimze risksl.  Eur.  J.  Biomed.  Pharm. Sci.(7):432–438.
Xu, J., Yang, J., Chen, J., Luo, Q., Zhang, Q.,  &  Zhang,  H.  (2017).  Vitamin  D alleviates lipopolysaccharide induced acute  lung  injury  via  regulation  of
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  3  No 4  Hal  669 - 682,  November 2021 Global Health Science Group
the renin angiotensin system.
Molecular  medicine  reports,  16(5), 7432–7438.
https://doi.org/10.3892/mmr.2017.75
46.
Yuan, W., Pan, W., Kong, J., Zheng, W., Szeto, F. L., Wong, K. E., Cohen, R., Klopot,  A.,  Zhang,  Z.,  &  Li,  Y.  C. (2007).  1,25-dihydroxyvitamin  D3 suppresses  renin  gene  transcription by blocking the activity of the cyclic
AMP  response  element  in  the  renin gene  promoter.  The  Journal  of biological chemistry, 282(41),
29821–29830.
https://doi.org/10.1074/jbc.M705495
200.
Yuki, K., Fujiogi, M., & Koutsogiannaki, S. (2020). COVID-19 pathophysiology:  A  review.  Clinical immunology  (Orlando,  Fla.),  215,
108427.
https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.1
08427.
Zhao, Y., Ran, Z., Jiang, Q., Hu, N., Yu, B.,  Zhu,  L.,  Shen,  L.,  Zhang,  S.,
Chen,  L.,  Chen,  H.,  Jiang,  J.,  & Chen,  D.  (2019).  Vitamin  D Alleviates Rotavirus Infection through a Microrna-155-5p Mediated Regulation of the TBK1/IRF3 Signaling  Pathway  In  Vivo  and  In
Vitro. International journal of molecular  sciences,  20(14),  3562. https://doi.org/10.3390/ijms2014356 2.
Zheng,  S.,  Yang,  J.,  Hu,  X.,  Li,  M., Wang,  Q.,  Dancer,  R.,  Parekh,  D., Gao-Smith,  F.,  Thickett,  D.  R.,  & Jin,  S.  (2020).  Vitamin  D  attenuates lung  injury  via  stimulating  epithelial repair, reducing epithelial cell apoptosis and inhibits TGF-β induced  epithelial  to  mesenchymal transition. Biochemical
pharmacology, 177, 113955. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.11 3955. Zhou, P., Yang, X. L., Wang, X. G., Hu, B.,  Zhang,  L., Zhang,  W., Si,  H. R., Zhu, Y.,  Li, B., Huang, C. L., Chen,
H.  D.,  Chen,  J.,  Luo,  Y.,  Guo,  H.,
Jiang,  R.  D.,  Liu,  M.  Q.,  Chen,  Y., Shen, X. R., Wang, X., Zheng, X. S., …  Shi,  Z.  L.  (2020).  A  pneumonia outbreak  associated  with  a  new coronavirus  of  probable  bat  origin. Nature, 579(7798), 270–273. https://doi.org/10.1038/s41586-020-
2012-7.
Zou, X., Chen, K., Zou, J., Han, P., Hao, J.,  &  Han,  Z.  (2020).  Single-cell RNA-seq  data  analysis  on  the receptor  ACE2  expression  reveals the  potential  risk  of  different  human organs  vulnerable  to  2019-nCoV infection.  Frontiers  of  medicine,
14(2),
185–192. https://doi.org/10.1007/s11684-020- 0754-0.