## EFEK IBUPROFEN ORAL TERHADAP PERUBAHAN BERAT BADAN PADA MENCIT BETINA
Anindya Marcha Angelina Djianto 1 , Tri Hartini Yuliawati 2 , Sri Ratna Dwiningsih 3 , Widjiati 4 1 Mahasiswa Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga
2 Departemen Anatomi dan Histologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga
3 Departemen Obstetri dan Ginekologi, RSUD Dr. Soetomo, Surabaya
4 Departemen Embriologi Veteriner, Fakultas Kedokteran Hewan, Universitas Airlangga

## ABSTRACT
Background: Ibuprofen  is  one  of  the  most  used  non-steroidal  anti-inflammatory  drugs  (NSAID)  due  to  its ease of access without the need of prescription. However, ibuprofen may cause side effects associated with gastrointestinal mucosal injury. The discomfort caused when eating may cause nausea and loss of appetite which leads to weight loss. Objective: This study was done to prove changes in body weight after treatment of oral ibuprofen using mice as test subjects. Material and method: This study used pre-test post-test control group design. 33 female BALB/c mice were grouped into 3 groups (P1, P2, P3). P1 is a control group which was given aquadest as placebo, P2 was given 52 mg/kg body weight of oral ibuprofen and P3 was given 104 mg/kg  body  weight  of  oral  ibuprofen.  Treatment  lasted  for  15  days.  Results  were  analyzed  using  Kruskal- Wallis  test  and  Mann-Whitney  U  test  in  IBM  SPSS  Statistics  22. Result: 80%  of  the  mice  had  their  body weights  decreased  with  an  average  decrease  of  0.91  g  (±2.26)  in  group  P1,  average  decrease  of  2.2  g (±2.15) in P2, and average decreased of 4.11 g (±2.62) in P3. Statistical analysis showed that body weight changes of group P3 has significant difference (p = 0.009) compared to P1 and P2.
Conclusion: It can be concluded that 104 mg/kg dose of oral ibuprofen caused a decrease in body weight of female mice.
Keywords: Ibuprofen, body weight changes, mice

## ABSTRAK
Latar  belakang: Ibuprofen  adalah  salah satu  dari  golongan  obat anti-inflamasi non-steroid  (OAINS)  yang sering  digunakan  karena  dapat  diakses  dengan  mudah  tanpa  memerlukan  resep.  Namun,  ibuprofen  dapat menimbulkan efek samping terkait perlukaan mukosa gastrointestinal. Rasa tidak nyaman yang ditimbulkan ketika  mengonsumsi  makanan  dapat  menyebabkan  mual  dan  turunnya  nafsu  makan  yang  mengakibatkan penurunan berat badan. Tujuan: Penelitian ini dilakukan untuk membuktikan adanya perubahan berat badan akibat pemberian ibuprofen per oral dengan menggunakan mencit sebagai hewan coba. Metode dan materi: Penelitian ini  menggunakan  desain pre-test  post-test control  group . Mencit  betina  galur  BALB/c  sebanyak 33  ekor  dikelompokkan  dalam  3  kelompok  (P1,  P2,  P3).  P1  adalah  kelompok  kontrol  yang  diberikan aquadest  sebagai  placebo,  P2  diberikan  52  mg/kgBB  ibuprofen  per  oral  and  P3  diberikan  104  mg/kgBB ibuprofen per oral. Perlakuan berlangsung selama 15 hari. Hasil dianalisis menggunakan uji Kruskal-Wallis dan Mann-Whitney U dengan IBM SPSS Statistics 22 . Hasil: Sebanyak 80% mencit mengalami penurunan berat badan dengan rerata penurunan 0,91 g (±2,26) pada kelompok P1, rerata penurunan 2,2 g (±2,15) pada P2,  dan  rerata  penurunan  4,11  g  (±2,62)  pada  P3.  Analisis  statistik  menunjukkan  bahwa  perubahan  berat badan kelompok P3 memiliki perbedaan signifikan (p = 0,009) dibandingkan dengan kelompok P1 dan P2. Simpulan: Ibuprofen dosis 104 mg/kgBB dapat menyebabkan penurunan berat badan. Kata kunci: Ibuprofen, perubahan berat badan, mencit
Korespondensi: Anindya Marcha Angelina Djianto Jl. Letnan Rantam No 92 Badean, Bondowoso, Telp: +62 82233529276, email: marchanindya@gmail.com

## Latar belakang
Obat  anti  inflamasi  non-steroid  (OAINS)  secara definisi adalah obat-obatan yang bersifat analgesik,  antipiretik  dan  antiinflamasi  yang umumnya  digunakan  untuk  mengobati  nyeri ringan  dan  demam,  serta  manajemen  edema  dan kerusakan jaringan (DeRuiter, 2002).  Dewasa ini, OAINS  merupakan  salah  satu  golongan  obat- obatan  yang  paling  sering  diresepkan.  Ibuprofen merupakan  satu  dari  tiga  OAINS  yang  paling sering  digunakan  selain  naproxen  dan  aspirin.  Di beberapa  belahan  dunia  termasuk  Indonesia, ibuprofen dapat diperoleh di apotek dan toko obat tanpa harus memerlukan resep dokter dan popular digunakan  karena  efek  samping  yang  minimal (Fokunang, et  al .,  2018).  Akses  yang  bebas terhadap  ibuprofen  memudahkan  masyarakat untuk mendapatkan obat tersebut dan mengonsumsinya  tanpa  memperhatikan  dosis  dan kemungkinan efek samping yang dapat ditimbulkan (Sahu, 2009).
Penurunan  selera  makan  adalah  hilangnya keinginan untuk mengonsumsi makanan pada saat jam  makan  atau  makanan  selingan  (Nall,  2017). Ada berbagai macam faktor yang dapat menyebabkan  selera  makan  pada  seseorang mengalami  penurunan,  salah  satunya  adalah penggunaan  obat-obatan,  dalam  hal  ini  ibuprofen sebagai  bagian  dari  OAINS.  Penggunaan  OAINS pada  dosis  yang  tepat  dapat  memberikan  efek analgesik  untuk  mengurangi  nyeri,  namun  pada beberapa  orang  konsumsi  OAINS  justru  dapat menimbulkan  efek  samping,  salah  satunya  pada saluran  gastrointestinal.  OAINS  menjadi  salah satu  penyebab  terjadinya ulkus  peptikum melalui mekanisme inhibisi enzim cyclooxygenase , khususnya  isoenzim cyclooxygenase -1  (COX-1) (DeRuiter,  2002;  Wallace,  2008).  Selain  itu, OAINS  juga  dapat  menyebabkan  penyempitan lumen  usus  halus  oleh  karena  striktura  dan fibrosis akibat ulkus kronik. Sebanyak 17% pasien dengan  ulserasi  di  usus  halus  mengalami penyempitan  lumen  usus  halus  yang  diikuti dengan  diare,  penurunan  berat  badan,  hilangnya protein  dan  anemia  defisiensi  besi  (Park, et  al ., 2011; Thiéfin & Beaugerie, 2005).
COX-1  yang  merupakan  salah  satu  dari  dua isoenzim  COX  dapat  memproduksi  prostaglandin secara  terus-menerus  dan  dapat  ditemukan  di sebagian  besar  sel  dalam  tubuh  termasuk  sel endotel, epitel gastrointestinal, dan platelet (Drini, 2016).  Pada  sistem  gastrointestinal,  prostaglandin berperan  dalam  mekanisme  pertahanan  mukosa
lambung.  Apabila  sekresi  prostaglandin  menurun akibat inhibisi oleh OAINS, khususnya ibuprofen, maka  kerja  sistem  pertahanan  mukosa  lambung yang sebagian besar dipengaruhi oleh COX-1 pun akan  menurun.  Dalam  jangka  panjang,  ibuprofen akan menyebabkan epitel lambung lama- kelamaan  mengalami  iritasi  (Wallace,  2008). Iritasi  pada  lambung  akan  menimbulkan  rasa nyeri  terutama  pada  saat  mengonsumsi  makanan. Hal  tersebut  menyebabkan  penurunan  selera makan  sehingga  asupan  nutrisi  berkurang. Apabila  kondisi  penurunan  selera  makan  tersebut dibiarkan,  maka  berat  badan  yang  merupakan indikator  status  nutrisi  pun  akan  mengalami penurunan (Barbosa, et al. , 2015; Blake, 2017).

## Tujuan
Penelitian  ini  dilakukan  untuk  membuktikan adanya  perubahan  berat  badan  akibat  pemberian ibuprofen  per  oral  dengan  menggunakan  mencit sebagai hewan coba.

## Metode dan materi
Desain  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini adalah  desain pre-test  post-test  control  group . Objek  penelitian  adalah  mencit  galur  BALB/c berjenis  kelamin  betina  yang  berusia  3-4  minggu dan memiliki rerata berat badan 25±2 g. Terdapat tiga  kelompok  pada  penelitian  ini  yakni  satu kelompok  kontrol  (P1)  dan  dua  kelompok perlakuan  (P2  dan  P3).  Pengambilan  sampel dilakukan  secara  acak  pada  populasi  mencit. Perhitungan  jumlah  unit  replikasi  didasarkan dengan  rumus  Frederer  serta  dikoreksi  sehingga diperoleh  11  ekor  mencit  betina  untuk  masing- masing  kelompok  menggunakan  rumus  koreksi besar sampel.
Aklimatisasi  selama  tiga  hari  pada  mencit  coba dilakukan  setelah  penentuan  sampel  agar  mencit terbiasa  dengan  lingkungan  pemeliharaan  yakni kandang  Unit  Hewan  Coba  Fakultas  Kedokteran Hewan  Universitas  Airlangga.  Kelompok  P1 diberi  placebo  berupa  aqua  destilasi  0,1  ml/gram berat  badan.  Kelompok  P2  diberi  suspensi ibuprofen  dengan  dosis  52  mg/kg  berat  badan yang  setara  dengan  dosis  400  mg  pada  manusia per hari. Sedangkan kelompok P3 diberi suspensi ibuprofen  dengan  dosis  104  mg/kg  berat  badan yang  setara  dengan  dosis  800  mg  pada  manusia per hari. Konversi  dosis  manusia  ke  dosis  mencit didasarkan  pada  tabel  konversi  dosis  Laurence dan  Bacharach  (1964).  Suspensi ibuprofen  dibuat dengan  cara  mencampurkan  bubuk  ibuprofen
generik sesuai dosis dengan 100 ml aqua destilasi yang  telah  dicampur  dengan  CMC  Na  1%  dan disimpan dalam botol kaca berwarna gelap dalam pendingin.
Sebelum pemberian perlakuan hari pertama, berat badan  mencit  diukur  menggunakan  timbangan digital. Mencit pada kelompok perlakuan diberikan  suspensi  ibuprofen  per  oral  dengan menggunakan  sonde  lambung  sebanyak  0,1 ml/gram  berat  badan.  Ibuprofen  diberikan  selama 15  hari  berturut-turut.  Setelah  perlakuan  hari  ke- 15,  berat  badan  mencit  kembali  diukur.  Selisih berat  badan  sesudah  dan  sebelum  pemberian perlakuan dihitung dan dikelompokkan menjadi 3 kategori,  yakni  kategori  naik,  turun  dan  tetap. Kategori  naik  berarti  terdapat  selisih  positif  di antara kedua pengukuran tersebut yang menandakan kenaikan berat badan. Kategori turun berarti  terdapat  selisih  negatif  yang  menandakan penurunan  berat  badan,  sedangkan  kategori  tetap berarti  tidak  terdapat  selisih  antara  kedua pengukuran  yang  menandakan  tidak  terdapat perubahan pada berat badan mencit coba.
Data  yang  diperoleh  dari  hasil  penelitian  ini merupakan  data  rasio.  Hasil  tersebut  kemudian dianalisis  menggunakan  perangkat  lunak IBM SPSS  Statistics  22 .  Uji  statistik  yang  digunakan adalah uji normalitas distribusi data Kolmogorov- Smirnov serta  uji  beda  non-parametrik Kruskal- Wallis dan Mann-Whitney U .
Hasil Adapun data yang diperoleh dari hasil penghitungan adalah sebagai berikut.
Pada  tabel  1,  dapat  dilihat  bahwa  sebanyak  24 ekor  (80%)  mencit  mengalami  penurunan  berat
badan dengan rincian 6 ekor (25%) dari kelompok P1,  9  ekor  (37,5%)  dari  kelompok  P2  dan  9 ekor (37,5%)  dari  kelompok  P3  apabila  dibandingkan dengan  total  jumlah  mencit.  Adapun  yang mengalami  peningkatan  berat  badan  adalah sebanyak  4  ekor  (13%)  dari  total  mencit  yang seluruhnya  berasal  dari  kelompok  kontrol. Sedangkan  2  ekor  (7%)  sisanya  tidak  mengalami perubahan berat badan.
Pada  data  rasio  kemudian  digunakan  uji normalitas Kolmogorov-Smirnov . Hasil uji normalitas  menunjukkan  bahwa  distribusi  data perubahan berat badan tidak normal. Oleh karena itu,  analisis  dilanjutkan  dengan  uji  statistik  non- parametrik Kruskal-Wallis .  Hasil  uji Kruskal- Wallis (p  <  0,05)  menunjukkan  nilai  signifikansi (p)  =  0,02  sehingga  dapat  ditarik  kesimpulan bahwa  ada  perbedaan  bermakna  pemberian ibuprofen  dengan  perubahan  berat  badan  mencit. Untuk  mengetahui  lebih  spesifik  perbandingan setiap  dua  kelompok  uji  maka  dilakukan  uji Mann-Whitney U . Adapun hasil uji statistic Mann- Whitney U adalah sebagai berikut (table 2). Hasil uji Mann-Whitney U menunjukkan signifikansi (p) = 0,009 pada perbandingan kelompok P1 terhadap P3,  yang  berarti  perubahan  berat  badan  berbeda bermakna  pada  kelompok  kontrol  dan  kelompok dosis  104  mg/kgBB.  Namun  pada  perbandingan kelompok  P1  terhadap  P2  dan  kelompok  P2 terhadap P3, diperoleh nilai signifikansi (p) 0,217 dan 0,065 secara berurutan. Hal ini menunjukkan bahwa  perubahan  berat  badan  tidak  berbeda bermakna  pada  kelompok  kontrol  terhadap kelompok dosis 52 mg/kgBB dan kelompok dosis 52  mg/kgBB  terhadap  kelompok  dosis  104 mg/kgBB. Tabel 1.Perubahan berat badan mencit Kelompo k Jumlah Mencit Rerata BB Awal (g) Perubahan berat badan Rerata BB Akhir (g) Rerata Perubahan (g) Naik Tetap Turun P1 11 25,64 (±1,36) 4 (36%) 1 (9%) 6 (55%) 24,91 (±2,39) -0,91 (±2,26) P2 10 25,8 (±2,78) 0 (0%) 1 (10%) 9 (90%) 23,6 (±2,95) -2,2 (±2,15) P3 9 26,44 (±1,13) 0 (0%) 0 (0%) 9 (100%) 22,33 (±2,74) -4,11 (±2,62) Tabel 2. Hasil uji Mann - Whitney U perubahan berat badan Kelompok 1 Kelompok 2 Hasil Uji Signifikansi P1 P2 Tidak Berbeda 0,217 P3 Berbeda 0,009 P2 P3 Tidak Berbeda 0,065

## Diskusi
Meski  secara  umum  ibuprofen  dikategorikan sebagai  OAINS  non-spesifik,  namun  ibuprofen memiliki  kecenderungan  untuk  menghambat enzim  COX-1  yang  memproduksi  prostaglandin (DeRuiter,  2002).  Pada  sistem  gastrointestinal, prostaglandin  berperan  dalam  meningkatkan sekresi bikarbonat dan mukosa yang melapisi dan melindungi  epitel  lambung  dari  cairan  asam. Prostaglandin  juga  mampu  menekan  produksi asam lambung dengan cara menghambat peningkatan  cAMP  dalam  sel  parietal  (Cohen, 1987).  Apabila  produksi  prostaglandin  dihambat oleh ibuprofen melalui mekanisme inhibisi COX- 1,  maka  produksi  asam  lambung  tidak  dapat dikendalikan.  Lapisan  mukosa  lambung  yang mengalami  penipisan  akibat  penurunan  sekresi akan  lebih  mudah  mengalami  iritasi  dan menimbulkan  erosi  pada  epitel  lambung.  Hal  ini menyebabkan  dapat  terjadinya  tukak  lambung yang diinduksi oleh OAINS (Wallace, 2008). Iritasi  pada  lambung  dapat  menyebabkan  nyeri yang  menimbulkan  turunnya  nafsu  makan  pada mencit.  Berat  badan  mencit  yang  mengalami penurunan  meski  tidak  dilakukan  modifikasi jumlah pakan yang diberikan menunjukkan bahwa ada gangguan nafsu makan yang dapat mengurangi  asupan  makanan  pada  mencit. Akibatnya, berat badan yang merupakan indikator status  nutrisi  pada  mencit  (Barbosa, et  al .,  2015) akan  menurun  oleh  karena  asupan  nutrisi  dari makanan yang menurun. Hal ini didukung dengan uji  statistik  data  perubahan  berat  badan  mencit yang menunjukkan bahwa ada perbedaan bermakna pemberian ibuprofen dengan perubahan berat  badan  mencit,  khususnya  pada  dosis  yang lebih tinggi.
Dalam  penelitian  farmakologis  eksperimental, khususnya menggunakan hewan coba, berat badan menjadi  faktor  penting  untuk  menentukan  dosis. Dosis obat-obat manusia yang akan diujikan pada hewan  coba  harus  dikonversikan  terlebih  dahulu menggunakan faktor konversi yang sesuai dengan spesies hewan coba tersebut. Adapun berat badan dan luas permukaan tubuh menjadi penentu dalam hasil  konversi  dosis  manusia  ke  hewan  coba maupun sebaliknya. Semakin rendah berat badan, maka  semakin  kecil  pula  hasil  konversi  dosis tersebut  (Nair  dan  Jacob,  2016).  Apabila  terjadi perubahan  berat  badan,  maka  perlu  dilakukan penyesuaian terhadap dosis yang diberikan kepada hewan  coba.  Oleh  karena  itu,  perubahan  berat badan  menjadi  hal  yang  harus  diperhatikan  jika
hendak melakukan penelitian dengan menggunakan ibuprofen, khususnya pada mencit.

## Simpulan
Berdasarkan  hasil  penelitian  tentang  pengaruh ibuprofen per oral terhadap perubahan berat badan mencit  betina,  diperoleh  kesimpulan  bahwa pemberian  ibuprofen  peroral  dosis  104  mg/kgBB selama  15  hari  dapat  menimbulkan  penurunan berat badan pada mencit betina.

## Daftar pustaka
Barbosa,  A.  Diório,  S.  Pedrini,  S.  Nunes,  A.
Belone,  A.  Silva,  S.  Sartori,  B.  Calvi,  S. Vilani-Moreno,  F.  Pereira,  P.,  2015.  The Relevance  of  Nutritional  Status  and Histopathological Findings on the Infectious  Process  of  BALB/c  Mice Inoculated  with Lacazia  loboi . Revista  do Instituto  de  Medicina  Tropical  de  São Paulo , 57(5): 421-426.
Blake,  K.,  2017.  Anorexia:  Causes,  Symptoms and  Diagnosis.  Diunduh:  28  November 2018 dari http://www.healthline.com/ symptom/anorexia.
Cohen,  M.M.,  1987.  Role  of  endogenous prostaglandins  in  gastric  secretion  and mucosal  defense. Clin  InvestMed ,  10(3):
226-231.
DeRuiter, J., 2002. Non-Steroidal Anti Inflammatory  Drugs  (NSAID). Alabama:
Auburn University.
Drini,  M.,  2016.  Peptic  ulcer  disease  and  non- steroidal
anti-inflammatory
drugs. Australian Prescriber, 40(3): 91-93.
Fokunang,  C.  Fokunang,  E.  Frederick,  K.
Ngameni,  B.  Ngadjui,  B.,  2018.  Overview of  non-steroidal  anti-inflammatory  drugs (NSAIDSs)  in  resource  limited  countries. MOJ Toxicology , 4(1): 5-13.
Laurence,  D.  Bacharach,  A.,  1964. Evaluation  of Drug  Activities:  Pharmacometrics  Volume 1 . London and New York: Academic Press. Nair, A. Jacob, S., 2016. A simple practice guide for  dose  conversion  between  animals  and human. Journal  of  Basic  and  Clinical Pharmacy , 7(2): 27-31.
Nall,  R.,  2017.  Abdominal  pain  and  loss  of appetite.  Diunduh: 28  November  2018 dari http://www.healthline.com/health/abdomina l-pain-and-appetite-loss.
Park,  S.  Chun,  H.  Kang,  C.  Sul,  D.,  2011.
Prevention  and  management  of  non-
steroidal  anti-inflammatory  drugs-induced small  intestinal  injury. World  Journal  of Gastroenterology , 17(42): 4647-4653.
Sahu,  C.,  2009.  Developmental  toxicity  of ibuprofen treated mice. International
Journal  of  Pharmacy  and  Pharmaceutical Sciences , 1(1): 92-102.
Thiéfin,  G.  Beaugerie  L.,  2005.  Toxic  effects  of nonsteroidal antiinflammatory drugs on the small bowel, colon, and rectum. Joint Bone Spine , 72(4): 286-94.
Wallace, J.L., 2008. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself?. Physiological Reviews , 88(4): 1547-1565.