## MEKANISME TERJADINYA INFLAMASI DAN STRES OKSIDATIF PADA OBESITAS

## Ana Rahmawati
Jurusan Biologi, Fakultas Sains dan Teknologi Universitas Islam Negeri (UIN) Maulana Malik Ibrahim Malang
Email : rahma_na@yahoo.com

## ABSTRACT
Obesity  is  a  predisposing  factor  for  metabolic  syndrome  that  increases  the  risk  of development  of  chronic  diseases  such  as  type  2  Diabetes  Mellitus  and  atherosclerosis. Obesity is associated with a chronic inflammatory condition with progressive infiltration of immune cells in the adipose tissue of obesity. Adipose tissue is not only a triglyceride storage organ, but studies have shown the role of white adipose tissue as a producer of adipokines. Besides adipokines, also found several inflammatory mediators, such as interleukin-6 (IL-6). Adipokines  have  the  function  of  regulating  food  intake,  thus  providing  a  direct  effect  on weight control.  It  is  played  by leptin,  which  is  working  on the  limbic  system  by  stimulating the  uptake  of  dopamine,  creating  a  feeling  of  fullness.  But  these  adipokines  induces production of reactive oxygen species (ROS), resulting in a process known as oxidative stress (OS).  There  are  several  mechanisms  in  producing  the  oxidative  stress  .  The  first  is  the oxidation of mitochondrial and peroxisomal fatty acid oxidation, which can generate ROS in the  oxidation  reaction,  whereas  other  mechanisms  is  over-consumption  of  oxygen,  which generates  free  radicals  in  the  mitochondrial  respiratory  chain  were  found  together  with oxidative phosphorylation in the mitochondria. High fat diet also capable of generating ROS because it can alter the oxygen metabolism.

## Pendahuluan
Selama  dua  puluh  tahun  terakhir telah  terjadi  peningkatan  pesat  dalam prevalensi  obesitas  akibat  konsumsi  diet tinggi  lemak  dan  gaya  hidup.  Menurut WHO    tingkat  obesitas  telah  mencapai proporsi  epidemi  di  seluruh  dunia  dengan sekitar 2,3 miliar orang dewasa diperkirakan  akan  kelebihan  berat  badan atau  obesitas  pada  tahun  2015.  Obesitas merupakan  faktor  risiko  yang  signifikan sebagai faktor  predisposisi terjadinya sindrom  metabolik,  termasuk  intoleransi glukosa,  hipertensi,  dislipidemia,  obesitas sentral, fatty  liver dan    resistensi  insulin. Sindrom  metabolik  meningkatkan  risiko perkembangan  penyakit  kronis  seperti diabetes  tipe  2  mellitus  dan  aterosklerosis. Obesitas juga meningkatkan beban ekonomi  yang  signifikan  dalam  biaya perawatan kesehatan (Sanchez et al,2011).
Obesitas  dikaitkan  dengan  kondisi inflamasi  kronis  tingkat  rendah  dengan
infiltrasi  progresif  sel-sel  imun  pada jaringan  adiposa  obesitas.  Sitokin    yang dikeluarkan  sel  imun    dan    adipokines jaringan  adiposa    meningkatkan    inflamasi jaringan  dan  selanjutnya  menginduksi resistensi  insulin.Obesitas  adalah  penyakit kronis  dengan  penyebab  multifaktorial  dan dapat  didefinisikan  sebagai  peningkatan akumulasi  lemak  tubuh.  Jaringan  adiposa bukan hanya organ penyimpanan trigliserida, namun penelitian telah menunjukkan peran jaringan white adiposa sebagai penghasil zat bioaktif tertentu yang disebut adipokines.  Selain  adipokines,  juga ditemukan  beberapa  mediator  inflamasi, seperti  Interleukin-6  (IL-6).  Salah  satu Adipokines yaitu  leptin,  bekerja  pada sistem limbik dengan merangsang penyerapan dopamin, menciptakan perasaan  kenyang.  Namun,  adipokines  ini menginduksi  produksi  spesies  oksigen reaktif  (ROS),  menghasilkan  proses  yang dikenal sebagai stres oksidatif (OS). Karena
jaringan  adiposa  adalah  organ  yang mengeluarkan  adipokines  dan  hal  ini  pada gilirannya  menghasilkan  ROS,  jaringan adiposa dianggap sebagai faktor independen pada  produksi  OS  sistemik. Ada  beberapa  mekanisme  pada  obesitas dalam  memproduksi  OS.  Yang  pertama adalah  oksidasi  mitokondria  dan  oksidasi peroxisomal  asam  lemak,  yang  dapat menghasilkan  ROS  dalam  reaksi  oksidasi, sedangkan  mekanisme  lain  adalah  over- konsumsi  oksigen,  yang  menghasilkan radikal  bebas  dalam  rantai  pernapasan mitokondria  yang  ditemukan  bersama dengan fosforilasi oksidatif dalam mitokondria.  Diet  kaya lemak juga mampu menghasilkan  ROS  karena  hal  itu  dapat mengubah  metabolisme  oksigen.  Setelah peningkatan  jaringan  adiposa,  aktivitas enzim  antioksidan  seperti  superoksida dismutase  (SOD),  katalase  (CAT),  dan glutation  peroksidase  (GPx),  ditemukan secara  signifikan  berkurang.  Akhirnya, produksi  ROS  tinggi  dan    kapasitas antioksidan  yang  menurun  menyebabkan berbagai  kelainan,  di  antaranya  dapat terjadi  disfungsi  endotel,  yang  ditandai dengan penurunan bioavailabilitas vasodilatasi  endotel  dan  OS  sistemik terutama oksida nitrat (NO), serta peningkatan  faktor  kontraktil  endotelium yang mendukung terjadinya penyakit aterosklerosis(Sanchez et al,2011).

## Etiologi Obesitas
Obesitas  adalah  penyakit  kronis dengan  penyebab  multifaktorial yang berkembang  dari  interaksi  faktor-faktor sosial,  perilaku,  psikologis,  metabolik, selular, dan molekuler (Sanchez et al,2011). Hal  ini  adalah  kondisi  di  mana  jaringan adiposa  meningkat  dan  dapat  didefinisikan sebagai  peningkatan  berat  badan  yang merupakan  hasil  akumulasi  lemak  yang berlebihan.  Organisasi  Kesehatan  Dunia (WHO)  mendefinisikan  obesitas  yaitu indeks  massa  tubuh  (BMI)>  30  dan mendefinisikan  overweight  yaitu  BMI=  25 (Sikaris,2004).
Obesitas  pada  dasarnya  adalah akumulasi  berlebihan  dari  triasilgliserol dalam  jaringan  lemak  yang  merupakan hasil  asupan  energi  yang  berlebihan dibandingkan  dengan  penggunaan  energi. Terdapat hipotesis dasar penyebab penyakit yaitu thrifty gene theory , yang menunjukkan  bahwa  beberapa  populasi mungkin  memiliki  gen  yang  menentukan peningkatan  penyimpanan  lemak,  yang pada  kondisi  lapar  akan  memberikan manfaat  bagi  kelangsungan  hidup,  tetapi dalam keadaan saat ini, kelebihan penyimpanan  lemak menghasilkan  obesitas dan diabetes melitus tipe 2 (DMT2)(Sikaris,2004)).
Perubahan  gaya  hidup  dan  diet telah  mengakibatkan  peningkatan  jumlah obesitas.  Teori  lain  yang  menjelaskan perkembangan  obesitas  yakni  bahwa  gizi buruk  ibu  dan  pertumbuhan  janin  yang buruk  merupakan  faktor  risiko  untuk terjadinya penyakit kronis yang mempengaruhi pemrograman struktur tubuh,  fisiologi,  dan  metabolisme.  Sistem saraf  pusat  (SSP),  melalui  sinyal-sinyal, mengatur  nafsu  makan,  asupan  energi,  dan kenaikan  berat  badan,  obesitas  dapat disebabkan  oleh  kegagalan  jalur  sinyal  ini (Sikaris,2004)).

## Jaringan adiposa
Jaringan  adiposa  manusia  dibagi menjadi  jaringan  adiposa  coklat,  yang memiliki adipocytes  multilokular dengan mitokondria yang banyak dan
mengekspresikan
sejumlah besar
uncoupling protein  1  (UCP-1),  yang bertanggung jawab untuk kegiatan termogenik  jaringan  ini,  dan  jaringan adiposa  putih,  yang  bertanggung  jawab untuk  penyimpanan  lemak.  Di  antara karakteristik jaringan adiposa putih,ditemukan  bahwa  jaringan  tersebut terdiri  dari  jenis  sel  yang  berbeda  seperti fibroblas, preadipocytes ,  adiposit  matang, dan makrofag. Jaringan ini sangat heterogen  tergantung  lokasi  visceral  atau subkutan (Sanchez et al,2011).
Pada hewan coba dengan obesitas, ada peningkatan besar dalam deposit lemak putih  karena  hiperplasis  dan  hipertrofi adipositnya.  Jaringan  adiposa  bukan  hanya penyimpanan  trigliserida  (TG),  penelitian dalam  beberapa  tahun  terakhir  telah menunjukkan  peran  jaringan  adiposa  putih sebagai  penghasil  zat  tertentu  dengan aktivitas  endokrin,  parakrin,  dan  autokrin
(Sikaris,2004).  Zat-zat  bioaktif  ini  adalah adipokines atau adipocytokines , di antaranya ditemukan plasminogen activator inhibitor-1  (PAI-1),  tumor  necrosis  factor- alpha (TNF-α), resistin, leptin, adiponektin. Zat-zat  ini  terutama  berasal  dari  jaringan adiposa putih dan berperan dalam homeostasis  berbagai  proses  fisiologis (Gambar 1).
Gambar  1 .  Gambar  ini  menunjukkan adipokines utama  dan  perannya.  Jaringan  adiposa menghasilkan beberapa adipokines yang memberi efek metabolik, baik di pusat maupun  di  jaringan  perifer.  Produksi adipokines ini  diatur  oleh  insulin, cathecholamines, dan adipositas. TNF-alpha: Tumor necrosis factor-alpha; IL-6: Interleukin. (Sanchez et al,2011)
Adipokines dan Homeostasis Metabolik 1. Leptin
Leptin  adalah  hormon  yang dikeluarkan  terutama  oleh  adiposit  dalam kadar  yang  berhubungan  langsung  dengan kandungan trigliserida jaringan adiposa dan kondisi  gizi.  Setelah  disekresikan  oleh jaringan  adiposa,  leptin  beredar  dalam plasma  terikat  pada  protein  plasma,  masuk secara  difusi  ke  dalam  sistem  saraf  pusat. Dalam  inti  ventro-medial  hipotalamus, leptin merangsang reseptor sitokin kinase 2 (CK2),  sintesis  hormon  yang  menstimulasi
melanosit  dan  oleh  molekul  transkriptor yang meregulasi kokain-amphetamine (CART),  melalui  parakrin,  merangsang reseptor  3  dan  4  dari  inti  melanocortin lateral, menyebabkan kenyang (Sikaris,2004).
Leptin  juga  dapat  diproduksi dalam  plasenta,  sumsum  tulang  belakang, lambung,  otot,  dan  mungkin  di  otak,  yang meningkatkan  peran  regulasi  hormon  ini (Sikaris,2004).
Leptin  menghambat  lipogenesis dan  merangsang  lipolisis,  mengurangi
tingkat  lipid  intraseluler  di  otot  rangka, hati,  dan  sel-sel  beta  pankreas,  sehingga meningkatkan  sensitivitas  insulin.  Pada sistem limbik merangsang reuptake dopamin,  sehingga  menghalangi  keinginan makan  dan  melalui  inti locus  coeruleus , mengaktifkan  sistem  saraf  simpatik,  yang menyebabkan  peningkatan pengeluaran energi (Sanchez et al,2011).
Katekolamin mempengaruhi produksi  leptin,  dan  regulator  produksi leptin lainnya yaitu glukokortikoid, meskipun  telah  diketahui  bahwa  penentu utama  sekresi  leptin  adalah  metabolisme glukosa, karena konsentrasi leptin berkurang saat puasa atau kondisi pembatasan  kalori  dan  meningkat  sebagai respon  terhadap  asupan  makanan.  Obesitas dikaitkan dengan peningkatan kadar leptin. Dalam peradangan, leptin bekerja langsung pada makrofag untuk meningkatkan aktivitas  fagosit,  dan  produksi  sitokin proinflamasi juga memberikan efek pada T- sel,  monosit,  neutrofil,  dan  sel  endotel. Ketika  leptin  diberikan,terjadi  peningkatan kadar  protein  C-reaktif  (CRP),  sehingga membuktikan  efek  inflamasi.  Ketika  ada penurunan  berat  badan,  tingkat  sirkulasi hormon  berkurang,  dan  pada  gilirannya, akan  mengurangi  kadar  marker  inflamasi plasma terkait obesitas. Selain menyebabkan stres oksidatif dan peradangan pembuluh darah, leptin merangsang  proliferasi  dan  migrasi  sel endotel  dan  sel  otot  polos,  sehingga mendukung  perkembangan  aterosklerosis. (Sanchez et al,2011).
2. Tumor  Necrosis  Factor  Alpha (TNF-α)
TNF-α  adalah  salah  satu  sitokin yang pertama kali diidentifikasi dan terlibat dalam  respon  inflamasi  sistemik,  selain  itu juga  telah  dikaitkan  dengan  perkembangan resistensi  insulin,  obesitas,  dan  diabetes. Hal  ini  diproduksi  terutama  oleh  monosit, limfosit,  jaringan  adiposa,  dan  otot    dan berperan dalam patogenesis sindrom metabolik  terkait  obesitas  (Ouchi  et al,2011).
Aktivitas  TNF-α  pada  resistensi insulin yaitu meningkatkan pelepasan asam lemak  bebas  (FFA)  di  adipocytes,  blok sintesis adiponektin, yang memiliki aktivitas insulin-sensitizing dalam konsentrasi  tinggi  dalam  jaringan  adiposa, dan  mengganggu  aktivitas    fosforilasi residu  tirosin  dalam  substrat  pertama  dari reseptor  insulin,  yang  diperlukan  untuk perkembangan  sinyal  intraseluler  hormon. TNF-α mengaktifkan NF-κB, mengakibatkan peningkatan ekspresi molekul adhesi pada permukaan sel endotel dan  sel  otot  polos  pembuluh  darah, sehingga menimbulkan inflamasi di jaringan  adiposa,  disfungsi  endotel  dan akhirnya aterogenesis(Sanchez et al,2011).
3. Interleukin 6 (IL-6)
Sitokin  ini  memberikan  banyak efek,  mulai  dari  pertahanan  inflamasi  dan kerusakan jaringan.  Hal  ini dihasilkan baik oleh  makrofag  dan  adiposit,  dan  oleh  sel- sel  sistem  kekebalan  tubuh,  fibroblas,  sel endotel,  dan  otot  rangka.  Tingkat  sirkulasi IL-6  berkorelasi  dengan  BMI,  resistensi insulin, dan intoleransi terhadap karbohidrat.  IL-6  juga  mempengaruhi toleransi  glukosa  melalui  peraturan  negatif visfatin,  di  samping  itu,  antagonis  sekresi adiponektin,  dan  dalam  model  hewan  coba didapatkan juga meningkatkan kadar trigliserida  meningkatkan  gluconeogensis dan glikogenolisis dan menghambat glikogenesis (Sanchez et al, 2011).
4. Angiotensinogen/PAI-1
Plasminogen  activator  inhibitor
(PAI-1)  adalah  inhibitor  fisiologis  pertama aktivator  plasminogen  dalam  darah  dan berkontribusi terhadap pembentukan trombus dan perkembangan penyakit kardiovaskular kronis. PAI-1 dapat memainkan  peran  penting  dalam  regulasi suplai darah jaringan adiposa dan peredaran asam  lemak.  Level  PAI-1  plasma  diatur oleh  penumpukan  lemak  visceral,  dan konsentrasi  tinggi  PAI-1  berhubungan dengan  resistensi  insulin  dan  berhubungan dengan sitokin pro-inflamasi
(Sikaris,2004). 5. Adiponektin
Adiponektin  adalah  protein  yang secara  struktural  homolog  dengan  kolagen VIII  dan  X  dan  faktor  sistem  komplemen C1q. Ekspresi dan sekresi adiponektin unik untuk  membedakan  adiposit  dan  memiliki aktivitas regulasi pada homeostasis energi,metabolisme  glukosa  dan  lipid,  dan aktivitas  anti-inflamasi.  Berbeda  dengan adipokines  lain,  ekspresi  adiponektin  dan konsentrasinya  dalam    plasma  tidak meningkat,  tetapi  agak  menurun  dalam berbagai  macam  penyakit  karena  resistensi insulin dan obesitas.
Adiponektin
meningkatkan sensitivitas insulin, mengurangi  aliran  asam  lemak  bebas  dan meningkatkan oksidasi, menghambat enzim hati, mengurangi pelepasan glukosa hepatik dan  otot,  dan  menstimulasi  penggunaan glukosa dan oksidasi asam lemak. Adiponektin  menunjukkan  aktivitas  anti- inflamasi  yang  tinggi  dan  antiatherogenic tinggi  karena  menghambat  adhesi  monosit ke  sel  endotel,  transformasi  makrofag menjadi  sel  busa  dan  aktivasi  sel  endotel, menghambat  ekspresi  TNF-α,  mengurangi tingkat  CRP,  dan  meningkatkan  produksi nitric  oxide  (  NO)  pada  sel  endotel. Globular  isoform menghambat  proliferasi sel  dan  produksi  ROS  yang  disebabkan oleh oksidasi low-density lipoprotein
(LDL) selama pembentukan plak ateromatosa. Secara umum, akibat defisiensi  adiponektin  dalam  reduksi  NO pada dinding pembuluh darah dan meningkatkan adhesi leukosit, menyebabkan  peradangan  pembuluh  darah kronis.  Akhirnya,  dapat  diamati  bahwa bahwa TNF-α dan  IL-6  berpotensi menghambat  ekspresi  adiponektin  dan sekresi (Sanchez et al,2011).
6. Adipsin
Adipsin  adalah  protease  serin yang relatif kecil yang disekresikan oleh sel lemak  dan  yang  berhubungan  positif dengan adipositas, resistensi insulin, dislipidemia,  dan  penyakit  kardiovaskular. Adipsin  muncul  untuk  mengatur  tingkat asam  lemak  dari  Lipoprotein  lipase  (LPL) yang diambil oleh adipocytes dan kemudian  diubah  menjadi  TG.  Dasar
molekuler  patogenesis  gangguan  obesitas terkait adipsin belum sepenuhnya dijelaskan. Jaringan adiposa berfungsi tidak hanya  sebagai  organ  penyimpanan  energi, tetapi juga sebagai organ endokrin. Adipsin memiliki  fungsi  autokrin,  parakrin,  dan fungsi endokrin. Adipokines seperti adipsin secara  biologis  adalah  molekul  aktif  yang dihasilkan  oleh  jaringan  adiposa.  Adipsin memainkan  peran  dalam  homeostasis energi, dan dalam metabolisme glukosa dan lipid (Sanchez et al,2011).
7. Resistin
Resistin  adalah  adipokine  yang diproduksi  oleh  adiposit  matang  dan makrofag,  dan  telah  diketahui  bahwa resistin  terlibat  dalam  hubungan  antara obesitas  dan  resistensi  insulin.  Resistin berhubungan  dengan  inflamasi  karena produksi  dominan  pada  monosit  dan korelasinya dengan level IL-6 (Fonseca,2007). Tingkat sirkulasi resistin
mengalami  penurunan  oleh  obat  anti diabetes  rosiglitazone    dan  meningkat dengan  diinduksi  diet  maupun  genetik. Pemberian antibodi anti-resistin meningkatkan  gula  darah  dan  aktivitas insulin  pada  tikus  dengan  obesitas  yang diinduksi diet (Sanchez et al,2011).
8. Adipokines lainnya Konsentrasi adipokine ini
meningkat  pada  manusia  dengan  obesitas abdominal dan Diabetes melitus. Pengaturan sintesis dirangsang oleh glukokortikoid  dan  dihambat  oleh  TNF-α, IL-6,  hormon  pertumbuhan,  dan  agonis reseptor β-adrenergik (Sanchez et al,2011).
Visfatin  merangsang  diferensiasi adiposit, mengakibatkan akumulasi trigliserida  dari  glukosa,  dan  menginduksi ekspresi  gen  yang  mengkode  untuk diacylglycerol acyltransferase dan adiponektin melalui pengurangan pelepasan glukosa dari adiposit (Fonseca,2007).
Adipokine  lain  adalah  omentin,  peptida yang  disekresikan  oleh  lemak  visceral, memberikan  efek  menguntungkan  pada penyerapan  glukosa,  berfungsi  sebagai sensitizer insulin, dan dapat bekerja seperti
insulin  (Fonseca,2007).  Selain  itu  terdapat pula  apelin,reseptor  apelin  terdapat  dalam otak  dan  di  hampir  semua  jaringan  perifer, terutama pada sel-sel endotel pada jantung, ginjal,  paru-paru,  adrenal,  dan  pembuluh endokardium. Apelin menyebabkan terbentuknya NO, vasodilatasi dan vasokonstriksi  terkait  endotelium    melalui aksinya pada sel-sel  otot polos (Sanchez et al,2011).

## Obesitas dan Stres oksidatif
Obesitas dapat menyebabkan stres oksidatif sistemik, dikaitkan dengan produksi irreguler adipokine, yang berkontribusi  pada  perkembangan  sindrom metabolik. Sensitivitas CRP dan biomarker lain  dari  kerusakan  oksidatif  lebih  tinggi pada individu dengan obesitas dan berkorelasi  langsung  dengan  BMI  dan persentase lemak tubuh, oksidasi LDL, dan tingkat  trigliserida.  Sebaliknya,  marker antioksidan  lebih  rendah  sesuai  dengan jumlah  lemak  tubuh  dan  obesitas  sentral. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa diet tinggi  lemak  dan  karbohidrat  menginduksi peningkatan  yang  signifikan  dalam  stres oksidatif  dan  peradangan  pada  orang dengan obesitas (Sanchez et al,2011). Mekanisme  Pembentukan  Radikal  Bebas pada Obesitas :
1.  Jaringan adiposa Peningkatan  obesitas  terkait  stres oksidatif  terjadi  karena  adanya  jaringan adiposa  berlebihan.  Telah  diketahui  bahwa adipocytes dan preadipocytes telah diidentifikasi sebagai sumber sitokin proinflamasi,  termasuk  TNF-α,  IL-1,  dan IL-6.  Sitokin  ini  adalah  stimulator  poten untuk produksi oksigen reaktif dan nitrogen oleh  makrofag  dan  monosit.  Oleh  karena itu,  peningkatan  konsentrasi  sitokin  ini dapat  meningkatkan  stres  oksidatif.  TNF-α juga meningkatkan interaksi elektron dengan  oksigen  untuk  menghasilkan  anion superoksida. Jaringan adiposa juga memiliki  kapasitas  sekresi  angiotensin  II, yang merangsang aktivitas oksidasi Nicotinamide  adenine  dinukleotida  fosfat
(NADPH)  dan  produksi reaktif  oksigen species (ROS) di adiposit. 2.  Oksidasi Asam Lemak
Oksidasi mitokondria dan
oksidasi  peroxisomal  asam  lemak  mampu menghasilkan radikal bebas dalam hati oleh karena itu stres oksidatif dapat mengakibatkan perubahan DNA mitokondria  dalam  fosforilasi  oksidatif yang terjadi pada mitokondria dan menyebabkan  kelainan  struktural  dan pengurangan  adenosin  trifosfat  (ATP). Namun, tidak tertutup kemungkinan bahwa kelainan mitokondria telah terjadi sebelumnya  yang  kemudian  menimbulkan kelebihan produksi ROS.
3. Berlebihan konsumsi Oksigen Obesitas meningkatkan  beban mekanik  dan  metabolisme  miokard,  oleh karena  itu,  konsumsi  oksigen  meningkat. Salah  satu  konsekuensi  negatif  dari peningkatan  konsumsi  oksigen  adalah produksi ROS sebagai superoksida, peroksida  radikal,  dan  hidrogen  hidroksil yang  berasal  dari  peningkatan  respirasi mitokondria  dan  dari  hilangnya  elektron yang  dihasilkan  dalam  rantai  transpor elektron, yang mengakibatkan
pembentukan superoksida radikal. 4. Akumulasi Kerusakan Seluler
Akumulasi lemak yang berlebihan dapat  menyebabkan  kerusakan  sel  karena efek  tekanan  dari  sel-sel  lemak  yaitu, steatohepatitis  non  alkohol.  Kerusakan  sel pada  gilirannya  menyebabkan  produksi yang  tinggi  sitokin  seperti  TNF-α,  yang menghasilkan ROS di jaringan, meningkatkan lipid peroksidasi.
5. Jenis Diet
Kemungkinan  mekanisme  lain pembentukan  ROS  pada  obesitas  adalah melalui  diet.  Konsumsi  diet  tinggi  lemak dapat  mengubah  metabolisme  oksigen. Deposit  lemak  rentan  terhadap  timbulnya reaksi  oksidasi.  Jika  produksi  ROS  ini melebihi  kapasitas  antioksidan  sel,  stres oksidatif  mengakibatkan  peroksidasi  lipid dan memberikan pengaruh untuk perkembangan aterosklerosis.
6. Peran Mitokondria dalam Perkembangan stres oksidatif pada Obesitas
Mitokondria  memberikan  energi yang  dibutuhkan  untuk  hampir  semua proses seluler yang pada akhirnya memungkinkan melaksanakan fungsi
fisiologis, selain itu mitokondria memegang  peran  sentral  dalam  kematian sel dengan mekanisme apoptosis. Disfungsi mitokondria terlibat dalam berbagai penyakit mulai dari
penyakit neurodegenerative  untuk  diabetes  dan penuaan.
Obesitas mempengaruhi
metabolisme mitokondria, yang mendukung pembentukan ROS dan pengembangan  stres  oksidatif.  Di  sisi  lain, mekanisme  lain  telah  disampaikan  yaitu melibatkan  efek  dari  trigliserida  tinggi (TG)  pada  fungsi  rantai  pernapasan mitokondria,  dimana  intraseluler  TG,  yang juga tinggi, menghambat translokasi nukleotida  adenin  dan  mengakibatkan pembentukan  superoksida  (Sanchez  et al,2011).

## Obesitas dan Kapasitas Antioksidan
Ketika  obesitas  terus  berlanjut untuk waktu yang lama, sumber antioksidan dapat menurun, seperti aktivitas enzim seperti superoksida dismutase (SOD)  dan katalase (CAT). Aktivitas  SOD  dan glutathione  peroxidase (GPx) pada individu dengan obesitas secara signifikan  lebih rendah  dibandingkan dengan pada orang sehat. Sebuah penelitian pada tikus menunjukkan bahwa konsentrasi vitamin  A  pada  liver  memiliki  aktivitas antioksidan  secara  signifikan  lebih  rendah pada  tikus  dengan  obesitas  dibandingkan dengan    yang  tidak  obesitas,  konsentrasi vitamin  A  pada  tikus  dengan  obesitas menunjukkan  dilusi  vitamin  yang  larut dalam lemak pada  penyimpanan lipid  yang tinggi  dihati.  Selain  vitamin  A,  kadar antioksidan  serum,  seperti  vitamin  E, vitamin C, dan β-karoten, serta glutathione, menurun  pada  obesitas  .  Selain  itu  ROS menurunkan ekspresi adiponektin, menunjukkan bahwa terapi dengan antioksidan  atau  ROS  inhibitor  bisa
mengembalikan  pengaturan  adipokines. Dengan  demikian,  suplementasi  dengan antioksidan akan mengurangi risiko komplikasi  yang  berkaitan  dengan  obesitas dan stres oksidatif (Sanchez et al, 2011).

## Inflamasi dan Obesitas
Inflamasi sebagai manifestasi dari peningkatan stres oksidatif, yang meningkat  pada  seseorang  dengan  obesitas dan  berhubungan  dengan  resistensi  insulin dan disfungsi endotel. Mekanisme inflamasi  pada  obesitas  terkait  dengan adanya jaringan adiposa yang memproduksi adipokine dan protein fase akut yang dipicu oleh  hipoksia.  Hipoksia  akan  dihasilkan selama  pertumbuhan  berlebih  dari  jaringan adiposa  selama  obesitas.  Jaringan  adiposa menghasilkan 25%  IL-6 sistemik, sehingga jaringan  adiposa  ini  dapat  menyebabkan inflamasi sitemik tingkat rendah pada orang dengan  kelebihan  lemak  tubuh.  Bukti menunjukkan  bahwa  secara  keseluruhan, dibandingkan  dengan  makrofag,  sel-sel lemak  memiliki  kapasitas  sama  atau  lebih besar  dari  sel-sel  inflamasi,  dan  telah diamati  bahwa  terjadi  peningkatan  faktor- faktor  yang  dikeluarkan  oleh  adiposit  pada inflamasi sistemik. Jaringan adiposa obesitas  mengaktifkan  CD8(+)T-sel,  yang kemudian  mengakibatkan  perekrutan  dan aktivasi  makrofag  dalam  jaringan  ini.  CD8 (+)  T-sel  memainkan  peran  penting  dalam inisiasi  inflamasi  adiposa  (Nishimura  et al,2009).

## Kesimpulan
Pada  obesitas  dimana  terjadi penyimpanan yang berlebihan dari jaringan adiposa, terjadi peningkatan sekresi adipokine. Selain adipokine, juga ditemukan  kelebihan  produksi  ROS,  yang merusak  struktur  selular  dan  bersama dengan  rendahnya  produksi  NO  memicu terjadi  akumulasi  progresif  lemak  dan akhirnya  menyebabkan  kondisi  patologi. Adapun  mekanisme  pembentukan  radikal bebas  pada  obesitas  yakni  peningkatan sitokin  proinflamasi  yang  dihasilkan  oleh adipocytes dan preadipocytes seperti TNF-
α,  IL-1,  dan  IL-6.  Sitokin  ini  adalah stimulator  poten  untuk  produksi  oksigen reaktif  dan  nitrogen  oleh  makrofag  dan monosit.  TNF-α  meningkatkan  interaksi elektron dengan oksigen untuk menghasilkan  anion  superoksida.  Jaringan adiposa  juga  memiliki  kapasitas  sekresi angiotensin  II,  yang  merangsang  aktivitas oksidasi Nicotinamide adenine dinukleotida fosfat (NADPH). Oksidasi NADPH
berperan  utama  dalam  produksi  ROS  di adiposit.  Selain  itu  juga  melalui  oksidasi asam  lemak  serta  peningkatan  konsumsi oksigen pada obesitas memicu peningkatan respirasi  mitokondria  yang  menghasilkan superoksida,peroksida radikal dan hidrogen hidroksil.
Penurunan  lemak  tubuh akan  memperbaik  marker  oksidasi  dan meningkatkan  aktivitas  antioksidan,  yang telah  rusak  dengan  obesitas.  Oleh  karena itu,  penurunan  berat  badan  melalui  terapi gizi dan farmakologis, selain juga suplementasi  dengan  nutrisi  antioksidan seperti  vitamin  E,  A,  dan  C,  flavonoid, dapat  menjadi  kunci  untuk  mengurangi risiko  pengembangan  kondisi  patologi yang  berkaitan  dengan  OS  dan  obesitas seperti  tekanan  darah  tinggi  dan  sindrom metabolik.

## DAFTAR PUSTAKA
Fernández Alba, Madrigal
Eduardo, Bautista  Mirandeli  et  al.,  2011.
Inflammation, Oxidative Stress, and Obesity.  International  Journal  of Molecular Sciences .12 , 3117-3132. Fonseca-Alaniz,  M.H.,  Takada  J.,  Alonso-
Vale,  M.I.,  Lima,  F.B.  2007.
Adipose  tissue  as  an  endocrine organ:  From  theory  to  practice. J. Pediatr . 83 ( Suppl. 5 ), S192–S203. Nishimura,  S.,  Manabe,  I.,  Nagasaki,  M., Eto, K., et al.,2009. CD8+effector T cells  contribute  to  macrophage recruitment  and  adipose  tissue inflammation  in  obesity. Nat.  Med .
Ouchi,  N., Parker, J.L.,  Lugus, J.J., Walsh, K. 2011. Adipokines
in inflammation and metabolic disease.
Nat. Rev. Immunol. 11, 85–97.
Sikaris, K. 2004. The clinical biochemistry of obesity. Clin. Biochem. 25, 165–181.