Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, Vol. 8 No.1  Juni 2022 Avaiable online at www.jurnal-pharmaconmw.com/jmpi p -ISSN : 2442-6032 e -ISSN :  2598-9979
Evaluasi  Risiko  Resistensi  Insulin  Akibat  Simvastatin,  Rosuvastatin dan  Fenofibrat  pada  Tikus  Betina  ( Rattus  novergicus L.)  Dislipidemia yang Diinduksi Kontrasepsi Oral dan Diet Tinggi Lemak
Sitti Hadijah 1 , Yulia Yusrini Djabir 2 , Firzan Nainu 2 1 Program Magister Ilmu Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin
2 Departemen Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin

## ABSTRAK
Penelitian  ini  bertujuan  untuk  membandingkan pengaruh pemberian obat simvastatin, rosuvastatin dan fenofibrat terhadap kadar glukosa, insulin darah puasa dan  nilai  HOMA-IR  terhadap  tikus  betina  dislipidemia yang  diinduksi  kontrasepsi  oral  dan  pakan  lemak. Penelitian  menggunakan  30  ekor  tikus  betina  yang dibagi  menjadi  6  kelompok  perlakuan.  Kelompok  satu diberi pil kontrasepsi (PK) (1,5µg levonorgestrel, 0,3µg estradiol), kelompok dua diberi diet lemak (DL) (kuning telur  2ml/200gBB),  kelompok  tiga  diberi  PK+DL, kelompok  empat  diberi  PK+DL  dan  terapi  simvastatin (0,21  mg/kgBB),  kelompok  lima  diberi  PK+DL  dan terapi  rosuvastatin  (0,5  mg/kgBB),  serta  kelompok enam  diberi  PK+DL  dan  terapi  fenofibrat  (8,2 mg/kgBB). Perlakuan PK dan DL berlangsung selama 60 hari,  dimana  terapi  diberikan  mulai  hari  ke-30  hingga ke-60.  Hasil  yang  diperoleh  menunjukkan  pemberian masing-masing  PK  dan  DL  dapat  meningkatkan  GDP setelah  30  hari,  walaupun  tidak  mencapai  nilai signifikan.  Terapi  simvastatin  dan  rosuvastatin  dan fenofibrat selama 30 hari terakhir (hari ke-30-60) dapat
menurunkan kadar glukosa darah puasa (GDP) sebesar 28,17%, 45,08% dan 46,12%, namun hanya simvastatin dan  rosuvastatin  yang  mencapai  nilai  signifikan. (p<0,05)  Penurunan  kadar  insulin  darah  puasa  paling besar  pada  pemberian  rosuvastatin  (20,64%)  namun secara  statistik  tidak  mencapai  nilai  signifikan. Peningkatan  resistensi  insulin  (HOMA-IR)  terlihat setelah  30  hari  menggunakan  pil  kontrasepsi  dan  diet tinggi  lemak.  Tetapi  kemudian  menurun  dengan pemberian  simvastatin,  rosuvastatin  dan  fenofibrat, namun hanya fenofibrat yang mencapai nilai signifikan (p<0,05).  Dapat  disimpulkan  bahwa  penggunaan simvastatin,  rosuvastatin  dan  fenofibrat  dapat menurunkan  kada  gula  darah  puasa,  namun berdasarkan  nilai  HOMA-IR,  hanya  fenofibrat  yang dapat  menurunkan  resiko  resistensi  insulin  pada  tikus betina  dislipidemia  yang  diinduksi  pil  kontrasepsi  dan diet tinggi lemak.
Kata kunci : Antihiperlipidemia, Glukosa Darah Puasa, HOMA-IR, Insulin, Kontrasepsi

## ABSTRACT
This research aimed to compare the effect of simvastatin, rosuvastatin,  and  fenofibrate  on  the  levels  of  fasting blood glucose and insulin, as well as HOMA-IR value in female dyslipidemic rats induced by oral contraception and  high  fat  diet. The  study  involved  30  female  rats which  were  divided  into  6  treatment  groups .  The  first group  received  contraception  pills  (CP)  (1.5µg levonorgestrel,  0.3µg  estradiol),  the  second  group  was only  fed  with  high  fat  diet  (HFD)  (egg  yolk  2ml/200g bw),  the  third  group  was  given  CP+HFD,  the  fourth group  was  given  CP  +  HFD  +  simvastatin  (0.21 mg/kgbw),  the  fifth  group  was  given  CP  +  HFD  + rosuvastatin (0.514 mg/kg bw) and the sixth group was given CP + HFD + fenofibrate (8.246  mg/kg bw). The treatment was given for 60 days, and the drug treatments were initiated on day-30 to day-60. The results showed that  groups  treated  with  either  contraception  pills  or  a high  fat  diet  experienced  an  increase  in  the  level  of fasting glucose after 60 days of treatment, although it did not   reach   significance.   Simvastatin,  rosuvastatin,  and
fenofibrate  treatment  for  30  days  (from  day  31  to  60) were able to decrease the level of blood glucose, as much as 28.17%, 45.08%, and 46.12%, but only the simvastatin and  rosuvastatin  that  reach  significant  value  (p<0.05). The most significant decrease in the level of fasting blood insulin was shown in rosuvastatin group (20.64%), but it was not statistically significant (p<0.05). The increase of insulin  resistance  (HOMA-IR)  was  noticeable  after  the 30 days of using contraception pills and a high fat diet. But then decreased after simvastatin, rosuvastatin, and fenofibrate  treatment  for  30  days.  However,  only fenofibrate group that reached significance (p<0.05). It was  concluded  that  simvastatin  and  rosuvastatin significantly  decreased  the  level  of  blood  glucose,  but based on the HOMA-IR value, only fenofibrate that can reduce  the  risk  of  insulin  resistance  in  rats  induced  by oral contraception and a high-fat diet.
Keywords: Antihiperlipidemia, Fasting Glucose, HOMA- IR, Insulin, Contraception
Penulis Korespondensi : Informasi Artikel Yulia Yusrini Djabir Submitted : 15 April 2022 Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin Accepted : 13 Juni 2022 E-mail : yulia.yusrini@unhas.ac.id Published : 30 Juni 2022

## PENDAHULUAN
Kontrasepsi  hormonal  merupakan kontrasepsi yang pada umumnya mengandung  estrogen  dan  progesteron. Kedua  hormon  ini  memberikan  umpan balik  terhadap  kelenjar  hipofisis  melalui hipotalamus  sehingga  terjadi  hambatan terhadap  folikel  dan  proses  ovulasi (Manuaba,  2010).  Namun  kontrasepsi hormonal dapat mempengaruhi metabolisme  lemak  dan  karbohidrat. Bahkan  penggunaan  jangka  panjang kontrasepsi hormonal dapat menyebabkan  terjadinya  dislipidemia, dimana  terjadi  peningkatan  kolesterol total, trigliserida, LDL-C, apoA1 dan apoB (Soska et al., 2011).
Dislipidemia secara
umum merupakan ketidakseimbangan metabolisme  lipid  yang  ditandai  dengan meningkatnya kadar kolesterol total, LDL, trigliserida  serta  penurunan  kolesterol HDL. Faktor pemicu terjadinya dislidemia pada individu termasuk kebiasaan merokok, penggunaan tembakau, sindrom metabolik,  obesitas,  laki-laki  usia  ≥  40 tahun  dan  wanita  usia  ≥  50  tahun  atau sudah menopause serta penggunaan obat- obatan diabetes mellitus dan penggunaan obat-obatan hormonal dan steroid (Arsana et al., 2019).
Statin  merupakan  pilihan  pertama dalam  pengobatan  dislipidemia  secara umum, dimana statin bekerja menghambat 3-hydroxyl-3 methylglutaryl
co-enzyme A (HMG-CoA) reduktase, serta memiliki efek pleiotropik dan meningkatkan  fungsi  endotel  (Athyros  et al., 2009). Namun Scattolini et al., (2016) menunjukkan bahwa statin dapat meningkatkan  resiko  terjadinya  kondisi diabetes  mellitus  tipe  2  (DM2)  dan memperburuk  hiperglikemia.  Bahkan terdapat penelitian lain yang mengkaitkan terjadinya  penurunan  sensitivitas  insulin dan  sekresi  insulin  serta  adiponektin dikaitkan dengan penggunaan simvastatin (Koh  et  al.,  2008;Scattolini  et  al.,  2016). Namun  hasil  ini  masih  kontradiktif, beberapa  penelitian  klinik  menunjukkan bahwa efek peningkatan resistensi insulin pada subjek penelitian pengguna golongan statin  tidak  selamanya  terjadi  (Krysiak and Okopien, 2013; Bellia et al., 2012). Hal ini mungkin terjadi tergantung pada jenis dan  dosis  statin  yang  digunakan.  Pada pasien dengan hiperlipidemia, pengobatan  simvastatin  dan  rosuvastatin ditemukan meningkatkan resistensi insulin  yang  bergantung  pada  dosis  obat yang  diberikan  (Moutzouri  et  al.,  2011). Namun,  penelitian  lain  menunjukkan rosuvastatin  dapat  menurunkan  glukosa darah kemungkinan besar karena peningkatan penyerapan glukosa
(Salunkhe, et al., 2016a).
Beberapa  resiko  penggunaan  statin yang  kurang  diperhatikan  pada  wanita pengguna  statin  yaitu  adanya  interaksi farmakokinetik dan farmakodinamik antara obat kontrasepsi oral hormonal dan
statin. Statin diketahui dapat meningkatkan kadar
kontrasepsi hormonal  dalam  darah,  sehingga  risiko terjadinya efek samping dapat meningkat pula  (Williams.,  2002).  Statin  dan kontrasepsi  hormonal  keduanya  dapat meningkatkan kondisi hiperglikemia akibat perubahan metabolisme lemak dan glukosa (Kim., 2018; Olatunji et al., 2012). Mengingat interaksi tersebut, pengobatan antikolesterol lain seperti golongan fibrat dapat  menjadi  pilihan  karena  fenofibrat ditemukan  dapat  mengontrol  indeks glikemik  pada  pasien  diabetes  mellitus (Damci et al., 2003).
Oleh  karena  itu  penelitian  ini dilakukan untuk membandingkan penggunaan simvastatin, rosuvastatin dan fenofibrat  terhadap  risiko  resistensi insulin  dan  hiperglikemia  pada  tikus dislipidemia  yang  diinduksi  kontrasepsi oral.

## METODE
Penyiapan Bahan
Bahan yang digunakan pada penelitian  ini  adalah  alkohol  70%,  aqua destilasi,  eter,  fenofibrat  100  mg (Hexpharm jaya), Sodium carboxy methylcellulose (NaCMC), pil kontrasepsi (Andalan ® pil  KB),  rosuvastatin  10  mg (Novell),  reagen  rat  Insulin  ELISA  Kit (BTLAB ® ), reagen kit Glukosa (Human ® ), simvastatin 20 mg (Hexpharm jaya).

## Perizinan Etik Penelitian
Izin etik penelitian diajukan ke Ketua Etik  Penelitian  Kesehatan  Fakultas Kedokteran  Universitas  Hasanuddin. Nomor Izin etik pada penelitian ini adalah 334/UN4.6.4.5.31/PP36/2021.

## Penyiapan Hewan Uji
Delapan belas (18) ekor tikus ( Rattus norvegicus L) betina dewasa dengan berat (180-200 g) diikutsertakan dalam penelitian  ini,  Hewan  uji  ditempatkan  di ruangan  yang  berventilasi  baik  yang dipelihara dalam kondisi  standar cahaya, makanan,  dan  suhu.  Hewan  dibiarkan beradaptasi  selama  7  hari  terhadap kondisi laboratorium. Hewan uji ditimbang dan dibagi menjadi 6 kelompok secara acak, yaitu :
1. Kelompok I : diberi pil kontrasepsi  tanpa  pakan  diet  tinggi lemak selama 60 hari.
2. Kelompok II :  diberi  pakan  diet tinggi lemak selama 60 hari.
3. Kelompok III
: diberi pil kontrasepsi dan pakan diet tinggi lemak selama  60  hari  dan  mulai  hari  ke-31 tikus diberi suspensi NaCMC 0,5%
4. Kelompok IV :  diberi  pakan  diet tinggi lemak dan pil kontrasepsi selama 60 hari dan mulai hari ke-31 tikus diberi suspensi  simvastatin  20  mg  sebanyak 0,42mg / 200gBB.
5. Kelompok V :  diberi  pakan  diet tinggi lemak dan pil kontrasepsi selama 60 hari dan mulai hari ke-31 tikus diberi
suspensi rosuvastatin sebanyak 0,10mg / 200gBB.
6. Kelompok VI :  diberi  pakan  diet tinggi lemak dan pil kontrasepsi selama 60 hari dan mulai hari ke-31 tikus diberi suspensi  fenofibrat  sebanyak  1,65 mg/200gBB.

## Pembuatan  Pakan  Diet  Tinggi Lemak
Pembuatan  pakan  diet  tinggi  lemak ditujukan  untuk  membuat  tikus  menjadi dislipidemia.  Pakan  diet  tinggi  lemak dibuat dengan menggunakan kuning telur puyuh.  Hal  ini  dikarenakan  kadar kolesterol yang terdapat pada kuning telur puyuh  lebih  tinggi  dibandingkan  telur lainnya  yaitu  sebanyak  2.139  mg/100  g bahan  makanan,  selain  itu  kandungan lemaknya sebanyak 27,7 g/100 g (13).
Pembuatan  Suspensi  Kontrasepsi dalam NaCMC 0,5%
Untuk membuat suspensi kontrasepsi sebanyak 20 tablet
Andalan ® (mengandung  0,15  mg levonorgestrel dan 0,03 mg
ethinylestradiol)  ditimbang  setiap tablet  dan  diperoleh  bobot  rata-rata 75,94  mg  lalu  digerus  hingga  halus. Serbuk  Andalan ® sebanyak  157  mg dimasukkan  kedalam  labu  takar  dan disusupensikan dalam 100 ml NaCMC
0,5%.

## Pembuatan  Suspensi  Simvastatin, Rosuvastatin, dan Fenofibrat
Sebelum  membuat  suspensi,  dosis masing-masing  obat  dikonversi  terlebih
dahulu  dari  manusia  ke  tikus.  Setelah dilakukan perhitungan, dosis simvastatin; rosuvastatin, dan fenofibrat yang digunakan  pada  penelitian  ini  masing- masing sebesar 0,42 mg, 0,10 mg, dan 1,65 mg per 200 g bobot badan tikus.
Serbuk simvastatin sebanyak 54 mg dimasukkan  ke  dalam  labu  takar  dan disuspensikan dalam NaCMC 0,5% hingga volume  25  ml.  Dosis  sediaan  simvastatin yang  diperoleh  adalah  0,42  mg/200  g bobot badan tikus.
Serbuk rosuvastatin sebanyak 11 mg dimasukkan  ke  dalam  labu  takar  dan disuspensikan dalam NaCMC 0,5% hingga volume 25 ml. Dosis sediaan rosuvastatin yang  diperoleh  adalah  0,10  mg/200  g bobot badan tikus.
Serbuk  fenofibrat  sebanyak  49,82 mg dimasukkan ke dalam labu takar  dan disuspensikan dalam NaCMC 0,5% hingga volume  25  ml.  Dosis  sediaan  fenofibrat yang  diperoleh  adalah  1,65  mg/200  g bobot badan tikus

## Pengambilan dan Preparasi Darah
Pengambilan darah dilakukan sebanyak 3 kali pada hari ke-0, 30 dan hari ke 60 untuk tiap kelompok. Darah diambil pada  daerah  sinus  retro  orbital  yang terletak dibelakang mata dan melalui vena lateralis  ekor.  Darah  ditampung  dalam tabung  sentrifuge  1,5  ml  melalui  dinding tabung.  Didiamkan  selama  15  menit kemudian  dilakukan  sentrifugasi  selama
15  menit  dengan  kecepatan  3000  rpm untuk memperoleh serum darah.

## Pengukuran  Parameter  Resistensi Insulin
Serum  yang  diperoleh  selanjutnya digunakan  untuk  analisis  kadar  glukosa. Kadar  glukosa  diukur  menggunakan instrumen
Humalyzer (Human Diagnostic ® )    dan  kadar  insulin  diukur dengan  menggunakan  ELISA reader (Thermo  Scientific ® ).  Perhitungan  nilai resistensi  insulin  (HOMA-IR)  dilakukan dengan menggunakan rumus:
HOMA  IR  =  [Insulin  (µU/ml)  x  Glukosa (mg/dl)] / 405

## Analisis statistik
Semua  data  dinyatakan  sebagai mean  ±  standard  error  mean  (SEM) sebanyak 5 ekor tikus per kelompok. Data dianalisis menggunakan software statistik SPSS 25.0. Dilakukan uji normalitas data menggunakan Uji  Shapiro  Wilk .  Setelah itu  dilakukan  uji  paired  t-test  untuk mengetahui  adanya  perbedaan  rata-rata pada  setiap  kelompok  setelah  pemberian penginduksi dan pengobatan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui efek simvastatin, rosuvastatin,  dan  fenofibrat  terhadap risiko resistensi insulin dan hiperglikemia pada  tikus  dislipidemia  yang  diinduksi kontrasepsi  oral.  Pemberian  kontrasepsi diduga  dapat  menyebabkan  peningkatan
kadar glukosa darah disebabkan meningkatnya  resistensi  insulin.  Selain itu,  penggunaan  kontrasepsi    oral kombinasi  lebih dapat  meningkatkan resistensi  insulin  dibandingkan  yang tunggal  (Pallardo  et  al.,  2012)  yang terkandung  dalam  pil  kontrasepsi  yang mengandung levonorgestrel dan ethinylestradiol. Berdasarkan hasil penelitian menunjukkan  bahwa  pada  kelompok kontrol,  terlihat  pada  semua  kelompok perlakuan  pil  kontrasepsi,  pakan  lemak, dan  NaCMC  tanpa  penambahan  obat menunjukkan peningkatan kadar glukosa darah  puasa  hingga  hari  ke-60  dengan rentang  kenaikan  0,41%  hingga  43,85%. Pada  penelitian  ini  baik  simvastatin, rosuvastatin,  dan  fenofibrat  ketiganya dapat  menurunkan  kadar  glukosa  darah puasa dengan presentasi penurunan yang cukup  tinggi  mulai  dari  hari  ke-30  saat memulai  pemberian  obat  hingga  30  hari kemudian  (hari  ke-60)  dengan  rentang penurunan glukosa sebesar 28,17% hingga 46,12%.  Rosuvastatin  dan  simvastatin adalah  obat  yang  secara  signifikan (p<0,05)  dapat  menurunkan  kadar glukosa darah puasa. Fenofibrat walaupun dapat  menurunkan  glukosa  darah  puasa dengan rata-rata penurunan GDP sebesar 46,12%, tetapi penurunan tersebut secara statistik  tidak  signifikan  disebabkan tingginya  variasi  individu  tikus.  Hasil pengukuran  kadar  glukosa  untuk  semua kelompok  pada  awal  sebelum  perlakuan,
0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 140,00 PK DL PK+DL PK+DL+ S
h-30 PK+DL+ R h-30 PK+DL+ F h-30 R erat a K ad ar Glu ko sa Darah P u as a Kelompok Perlakuan Grafik Kadar Glukosa Darah Puasa hari ke-0 hari ke-30 hari ke-60
setelah  30  hari  perlakuan  dan  setelah  60  hari  perlakuan  dapat  dilihat  pada  tabel  1  dan gambar 1.
Tabel  1.  Hasil  pengujian  kadar  glukosa  pada  tikus  betina  ( rattus  novergicus )  setelah pemberian pil kontrasepsi, diet lemak selama 60 hari, dan pemberian simvastatin, rosuvastatin, dan fenofibrat dari hari ke 30 sampai  60
Keterangan : *) nilai signifikan berada pada p < 0,05
Gambar 1.   Grafik nilai glukosa darah puasa pada tikus pada hari ke- 0,  hari  ke-30,  dan  hari  ke-60.  Keterangan  ;  PK  =  Pil Kontrasepsi  ;  DL  =  Diet  Lemak  ;  PK+DL+N  =  Pil Kontrasepsi + Diet Lemak + NaCMC ; PK+DL +S = Pil Kontrasepsi + Diet Lemak + Simvastatin ; PK+DL +R = Pil Kontrasepsi + Diet Lemak + Rosuvastatin ; PK+DL +F = Pil Kontrasepsi + Diet Lemak + Fenofibrat ; (*) = nilai signifikan berada pada p  <0,05. No. Kelompok Perlakuan Rerata Kadar Glukosa Darah Puasa ± SD Perubahan GDP H0-H1 (%) Perubahan GDP H1-H2 (%) Paired t-test Hari ke-0 (H0) Hari ke-30 (H1) Hari ke- 60 (H2) Hari 0-30 Hari 30- 60 1 PK 56.8 8 ±
15.13 75.76 ± 10.59 76.07 ± 4.81 33.19% 0.41% 0.210 0.948 2 DL 53.71 ±
13.35 78.97 ± 19.51 93.55 ± 13.02 47.04% 18.46% 0.238 0.109 3 PK+DL 71.11 ± 4.83 52.15 ± 26.13 75.02 ± 7.15 -26.66% 43.85% 0.263 0.176 4 PK+DL+S h-30 64.9 4 ± 0.26 75.57 ± 8.76 55.72 ± 1.97 19.45% -28.17% 0.130 0.031* 5 PK+DL+R h-30 54,61 ± 5.56 99.82 ± 8.51 54.82 ± 3.75 82.78% -45.08% 0.031* 0.008* 6 PK+DL+F h-30 80.8 6 ± 20.74 97.91 ± 24.99 52.75 ± 9.26 21,08% -46.12% 0.090 0.084
* *
Pada  kelompok  kontrol,  terlihat  bahwa semua kelompok perlakuan pil kontrasepsi,  pakan  lemak,  dan  NaCMC tanpa  penambahan  obat  menunjukkan peningkatan  kadar  glukosa  darah  puasa hingga  hari  ke-60  dengan  rentang kenaikan  0,41%  hingga  43,85%.  Studi yang  dilakukan  oleh  Moreno-Fernandez dkk pada tahun 2018 juga memperlihatkan  adanya  peningkatan kadar  glukosa  pada  kelompok  tikus  yang diberikan  diet  lemak  tinggi.  Hal  ini disebabkan adanya peran PPAR-α
( peroxisome proliferator-activated receptor  alpha )  yang  mengendalikan proses  oksidasi  asam  lemak  dan penurunan aktivitasnya dapat berhubungan  dengan  resistensi  insulin sehingga  kadar  glukosa  darah  dapat meningkat  (Moreno-Fernández  et  al., 2018). Hal lain yang dapat menyebabkan resistensi  insulin  yaitu  adanya  lipid (dalam  hal  ini  berbentuk  asam  lemak) yang  dilaporkan  dapat  mengganggu  atau menurunkan fungsi jalur persinyalan Akt dengan  reseptor  insulin  sehingga  tidak dapat mengaktifkan GLUT4 yang merupakan transporter yang  dapat memasukkan glukosa ke dalam sel tubuh (Bhattacharya et al., 2012).
Sementara itu, pemberian kontrasepsi pada subjek penelitian diduga dapat  menyebabkan  peningkatan  kadar glukosa  darah  disebabkan  meningkatnya resistensi  insulin.  Contohnya  seperti progestin  yang  dapat  menginduksi
penurunan  toleransi  karbohidrat  dan meningkatkan  resistensi  insulin  secara ringan. Selain itu, penggunaan kontrasepsi  oral  kombinasi  lebih  dapat meningkatkan resistensi insulin dibandingkan  yang  tunggal  (Pallardo  et al.,  2012)  (15).  Pil  kontrasepsi  yang digunakan dalam penelitian ini terdiri atas campuran levonogestrel dan ethinylestradiol, sehingga dapat dijadikan penginduksi  untuk  meningkatkan  kadar glukosa.
Pada penelitian ini baik simvastatin, rosuvastatin,  dan  fenofibrat  ketiganya dapat  menurunkan  kadar  glukosa  darah puasa (GDP) dengan presentasi penurunan  yang  cukup  tinggi  mulai  dari hari  ke-30  saat  memulai  pemberian  obat hingga  30  hari  kemudian  (hari  ke-60) dengan  rentang  penurunan  glukosa sebesar 28,17% hingga 46,12%. Walaupun penurunan  GDP  dengan  simvastatin hanya  28%  namun  ditemukan  nilainya berbeda  signifikan  dari  GDP  awal. Rosuvastatin  memberikan  penurunan GDP  hampir  dua  kali  lipat  (45%)  dari persentase penurunan GDP pada kelompok simvastatin, dan secara signifikan lebih rendah dari GDP hari ke- 30  sebelum  pemberian  rosuvastatin. Sedangkan.  fenofibrat  walaupun  dapat menurunkan  GDP  hingga  46,12%,  tetapi penurunan  tersebut  secara  statistik  tidak signifikan  (p>0,05)  karena  besarnya standar deviasi pada hari ke-30.
Hasil  penelitian  yang  diperoleh kurang lebih sama dengan penelitian yang dilakukan  oleh  Salunkhe  dkk  pada  tahun 2016 bahwa rosuvastatin dapat menurunkan  kadar  glukosa  darah  pada kelompok  tikus  yang  diberikan  pakan lemak dengan cara meningkatkan stimulasi  ambilan  kembali  ( uptake ) glukosa.  Peneliti  tersebut  menyimpulkan rosuvastatin  dapat  menurunkan  kadar glukosa  darah  secara  signifikan  melalui peningkatan  sensitivitas  insulin  sehingga memiliki  efek  positif  dalam  menjaga homeostasis  glukosa  di  dalam  tubuh. Rosuvastatin mempengaruhi sekresi insulin  melalui  efeknya  pada  jalur mevalonat,  tidak  melalui  penurunan sintesis kolesterol. Rosuvastatin memiliki potensi  untuk  meningkatkan  sekresi insulin  basal  dan  menurunkan  sekresi insulin yang  diinduksi glukosa  (Salunkhe et al., 2016b). Sedangkan pada penelitian yang  dilakukan  oleh  krysiak  pada  tahun 2013, menunjukkan pemberian simvastatin  selama  90  hari  tidak menunjukkan  perubahan  kadar  glukosa darah  dan  nilai  HOMA-IR.  Pada penelitian yang dilakukan oleh szendroedi 2009 menunjukan pemberian simvastatin dosis tinggi tidak memiliki efek langsung pada  kerja  insulin  seluruh  tubuh  atau jaringan  spesifik  dan  deposisi  lipid ektopik,  penurunan  asam  lemak  bebas mungkin memediasi perubahan sensitivitas insulin in vivo (Szendroedi et al., 2009).
Berdasarkan  data  kadar  insulin setiap  kelompok  perlakuan  pada  semua kelompok  kecuali  kelompok  dengan perlakuan  pakan  lemak  mengalami penurunan  kadar  insulin  darah  puasa dengan  rentang  penurunan  dari  1,96% hingga  20,64%  mulai  hari  ke-30  hingga hari  ke-60  pengamatan.  Sedangkan  dari ketiga  obat  hiperlipidemia  yang  diujikan, tidak  ada  satupun  kelompok  perlakuan yang  menunjukkan  penurunan  kadar insulin  yang  signifikan  secara  statistik walaupun ketiga obat dapat menurunkan kadar insulin.
Berbeda  dengan  pengukuran  kadar GDP, kelompok perlakuan pil kontrasepsi (PK) dan kombinasi antara pil kontrasepsi dan diet lemak (PK+DL) pada pengukuran kadar  insulin  mengalami  penurunan termasuk  kelompok  perlakuan  dengan pemberian obat antihiperlipidemia dengan  rentang  penurunan  kadar  insulin mulai  dari  1,96%  hingga  20,64%  mulai hari ke-30 hingga hari ke-60 pengamatan. Tikus  yang  diinduksi  pakan  lemak  dapat menyebabkan  peningkatan  berat  badan yang  dapat  memicu  pelepasan non-ester fatty acids (NEFA), gliserol, hormon, dan sitokin  proinflamasi.  Menurunnya  fungsi sel  beta  pankreas  dapat  disebabkan  oleh meningkatnya  kadar  NEFA  yang  secara kronis  dapat  menyebabkan  penurunan sekresi insulin dan biosintesisnya (Kahn et al., 2006).
0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 PK DL PK+DL PK+DL+ S
h-30 PK+DL+ R h-30 PK+DL+ F h-30 R erat a K ad ar In su li n Kelompok Perlakuan Kadar Insulin Hari ke-0 hari ke-30 Hari ke-60
Data kadar insulin setiap kelompok perlakuan dapat dilihat pada tabel 2 dan gambar 2. Tabel 2.  Hasil  pengujian  kadar  glukosa  pada  tikus  betina  ( rattus  novergicus )  setelah pemberian pil kontrasepsi, diet lemak selama 60 hari, dan pemberian simvastatin, rosuvastatin, dan fenofibrat dari hari ke 30 sampai 60
Keterangan : *) nilai signifikan berada pada p < 0,05
Gambar 2. Grafik nilai insulin pada tikus pada hari ke-0, hari ke-30,  dan  hari  ke-60.  Keterangan  ;  PK  =  Pil Kontrasepsi ; DL = Diet Lemak ; PK+DL+N = Pil Kontrasepsi + Diet Lemak + NaCMC ; PK+DL +S = Pil  Kontrasepsi  +  Diet  Lemak  +  Simvastatin  ; PK+DL  +R  =  Pil  Kontrasepsi  +  Diet  Lemak  + Rosuvastatin ; PK+DL +F = Pil Kontrasepsi + Diet Lemak + Fenofibrat ; (*) = nilai signifikan berada pada p  <0,05. No. Kelompok Perlakuan Rerata Kadar Insulin ± SD Perubahan insulin H0-H1 (%) Perubahan Insulin H1-H2 (%) Paired t-test Hari ke-0 (H0) Hari ke-30 (H1) Hari ke-60 (H2) Hari 0-30 Hari 30-60 1 PK 3,72 ± 1,58 3,78 ± 0,64 4,36 ± 0,54 1,69% 15,12% 0.935 0.487 2 DL 6,20 ± 0,82 3,80 ± 0,57 3,73 ± 0,69 -38,69% -1,96% 0.096 0.869 3 PK+DL 3,77 ± 0,68 4,44 ± 0,38 3,67 ± 0,72 17,82% -17,43% 0.164 0.340 4 PK+DL+S h-30 4,86 ± 2,03 4,33 ± 0,93 4,21 ± 0,39 -10,84% -2,88% 0.664 0.795 5 PK+DL+R h-30 3,77 ± 1,22 4,41 ± 1,14 3,50 ± 0,65 16,96% -20,64% 0.648 0.465 6 PK+DL+F h-30 4,42 ± 0,39 4,02 ± 0,11 3,33 ± 0,29 -9,08% -17,10% 0.134 0.093
Berdasarkan  Studi  yang  dilakukan oleh  Uusitupa,  Schwab,  dan  Makimattila pada  tahun  1994  yang  dimana  pengaruh diet lemak jenuh tinggi pada wanita dapat memperparah     toleransi     glukosa    dan sensitivitas insulin. Namun, pada penelitian  lain  yang  dilakukan  oleh Riccardi  dan  Rivellese  pada  tahun  2000 memperlihatkan pada individu sehat yang diberikan  diet  lemak  jenuh  tinggi  selama tiga  bulan  justru  dapat  meningkatkan sensitivitas  insulin  secara  signifikan sehingga  menurunkan  kadar  insulin. Menariknya  adalah,  efek  tersebut  akan menghilang  ketika  asupan  lemak  yang diberikan  melebihi  38%  (Green.,  2014). Pada  penelitian  ini  juga  terlihat  bahwa antara  kelompok  pakan  lemak  dan kelompok pakan lemak + pil kontrasepsi + NaCMC  terjadi  perbedaan  kadar  insulin, dimana ada yang meningkat dan ada yang menurun mulai hari ke-30 hingga hari ke- 60  pengamatan.  Naik  atau  menurunnya kadar  insulin  tidak  selalu  menunjukkan disfungsi,  karena  kadar  insulin  yang disekresikan  tergantung  pada  kebutuhan tubuh  dan  kadar  glukosa  darah  (Kahn  et al., 2006).
Berdasarkan  Tabel  2,  tidak  ada satupun  kelompok  perlakuan  yang menunjukkan  penurunan  kadar  insulin yang signifikan secara statistik, walaupun ketiga  obat  terlihat  menurunkan  kadar insulin.  Sementara  pada  penelitian  yang dilakukan Ramakrishnan dkk pada tahun
2016, fenofibrat terlihat dapat menurunkan  klirens  insulin  dan  sekresi insulin.  Fibrat  meningkatkan  sensitivitas insulin namun mekanisme tersebut belum jelas.  Pada  penelitian  tersebut  diduga karena  efek  negatif  dari  klirens  insulin hepatik  yang  dimediasi  oleh  penurunan ekspresi  CEACAM1  dependen  PPAR-alfa pada hati. Hal ini merupakan faktor kunci peran  CEACAM1  pada  hati  yang mengoordinaskan pengaturan metabolisme lemak dan insulin pada hati untuk  menjaga  sensitivitas  insulin  dan homoeostasis  glukosa  (Ramakrishnan  et al., 2016).
Hasil pengamatan dan perhitungan nilai  HOMA-IR  menunjukkan  bahwa semua  kelompok  perlakuan  mengalami penurunan  nilai  HOMA-IR  yang  cukup tinggi dengan rentang penurunan sebesar 13,85%  hingga  56,47%  pada  hari  ke-30 hingga  hari  ke-60.  Dibandingkan  dengan simvastatin,  rosuvastatin  dan  fenofibrat memperoleh  penurunan  nilai  HOMA-IR yang  cukup  besar  (>50%),  walaupun secara  statistik  hanya  fenofibrat  yang mencapai nilai signifikan.
Homeostasis  Model  Assessment- Estimated Insulin Resistance (HOMA-IR) yang  dikembangkan  oleh  Matthews  dkk digunakan  untuk  mengukur  tingkat resistensi  insulin  (Qu  et  al.,  2011).  Hasil penelitian menunjukkan semua kelompok mengalami  peningkatan  nilai  HOMA-IR pada  hari  ke-0  hingga  hari  ke-30 pengamatan (sebelum kelompok
0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1,00 1,20 1,40 1,60 PK DL PK+DL PK+DL+ S
h-30 PK+DL+ R h-30 PK+DL+ F h-30 R er ata Nilai HOM A -IR Kelompok Perlakuan Nilai HOMA-IR Hari ke-0 Hari ke-30 Hari ke-60
perlakuan diberikan obat). Penelitian yang dilakukan Fraulob dkk juga menunjukkan adanya  peningkatan  nilai  HOMA-IR secara  signifikan  pada  tikus  yang  diberi diet lemak tinggi. Hal ini disebabkan oleh berkurangnya  kadar  adiponektin  plasma yang  berefek  negatif  pada  kadar  insulin
(peningkatan  kadar),  dan  secara  positif menyebabkan peningkatan kadar trigliserida  serta  meningkatkan  nilai HOMA-IR  (Fraulob  et  al.,  2010).  Hasil perhitungan  HOMA-IR  selengkapnya dapat dilihat pada tabel 3 dan gambar 3.
Tabel 3.  Hasil  pengujian  kadar  glukosa  pada  tikus  betina  ( rattus  novergicus )  setelah pemberian pil kontrasepsi, diet lemak selama 60 hari, dan pemberian simvastatin, rosuvastatin, dan fenofibrat dari hari ke 30 sampai 60
Keterangan : *) nilai signifikan berada pada p < 0,05
Gambar 3.  Grafik nilai HOMA-IR pada tikus pada hari ke-0, hari ke-30, dan hari ke- 60. Keterangan ; PK = Pil Kontrasepsi ; DL = Diet Lemak ; PK+DL+N = Pil Kontrasepsi + Diet Lemak + NaCMC ; PK+DL +S = Pil Kontrasepsi + Diet Lemak  +  Simvastatin  ;  PK+DL  +R  =  Pil  Kontrasepsi  +  Diet  Lemak  +
No
. Kelompok Perlakuan Rerata Nilai HOMA(IR) ± SD Perubahan HOMA(IR) H0-H1 (%) Perubahan HOMA(IR) H1-H2 (%) Paired t-test Hari ke-0 (H0) Hari ke-30 (H1) Hari ke-60 (H2) Hari 0-30 Hari 30-60 1 PK 0,53 ± 0,25 0,72 ± 0,19 0,81 ± 0,06 35,20% -13,85% 0.040* 0.525 2 DL 0,81 ± 0,18 0,75 ± 0,28 0,87 ± 0,26 -7,21% 15,79% 0.826 0.162 3 PK+DL 0,66 ± 0,15 0,57 ± 0,27 0,69 ± 0,19 -14,85% 21,23% 0.415 0.367 4 PK+DL+S h- 30 0,78 ± 0,33 0,82 ± 0,14 0,58 ± 0,06 5,54% -29,63% 0.752 0.053 5 PK+DL+R h- 30 0,52 ± 0,21 1,09 ± 0,32 0,48 ± 0,11 110,58% -56,47% 0.185 0.117 6 PK+DL+F h- 30 0,88 ± 0,26 0,97 ± 0,22 0,43 ± 0,04 9,62% -55,69% 0.396 0.050*
Rosuvastatin ; PK+DL +F = Pil Kontrasepsi + Diet Lemak + Fenofibrat ; (*) = nilai signifikan berada pada p  <0,05
Berdasarkan data pengukuran kadar
glukosa  darah  puasa  dan  kadar  insulin yang telah diperoleh sebelumnya, dilakukan  perhitungan  nilai  HOMA-IR dengan  hasil  yang  terlihat  pada  table  3. Berdasarkan  tabel  3,  semua  kelompok perlakuan  (kecuali  kelompok  diet  lemak dan  kombinasi  pil  kontrasepsi  dan  diet lemak)  mengalami  penurunan  nilai HOMA-IR  yang  cukup  tinggi  dengan rentang penurunan sebesar 13,85% hingga 56,47% pada hari ke-30 hingga hari ke-60. Dari  ketiga  obat  antihiperlipidemia,  baik rosuvastatin  maupun  fenofibrat  dapat menurunkan  nilai  HOMA-IR  lebih  dari 50% dibanding sebelum pemberian terapi. Namun  secara  statistik,  hanya  fenofibrat yang  dapat  menurunkan  nilai  HOMA-IR secara  signifikan  (p<0,05).  Penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh
Anagnostis et al., (2011) juga menunjukkan  peningkatan  nilai  HOMA- IR  pada  pasien  non  diabetik  dengan dislipidemia  yang  diberi  rosuvastatin dibandingkan dengan atorvastatin (Anagnostis  et  al.,  2011).  Namun  masih terdapat beberapa kontradiksi. Penelitian lain yang dilakukan oleh Her et al., (2010) yang menggunakan 76 pasien memperlihatkan adanya peningkatan nilai HOMA-IR  pada  masing-masing  subjek yang diberikan atorvastatin, rosuvastatin, dan  atorvastatin/ezetimibe  walaupun peningkatannya tidak mencapai signifikan (Her  et  al.,  2010).  Begitu  pula  dengan
penelitian yang dilakukan oleh Hyun dkk (2020)  yang  menggunakan  134  pasien dislipidemia  dan  662  pasien  tanpa dislipidemia.
Penelitian tersebut menunjukkan  adanya  peningkatan  nilai HOMA-IR pada pasien yang menggunakan  statin  (Hyun  et  al.,  2020). Pada penelitian ini, hanya fenofibrat yang menurunkan  kadar  HOMA-IR  secara signifikan,  sehingga  dapat  dikatakan bahwa dari ketiga terapi, fenofibrate yang dianggap  mampu  menurunkan  resiko resistensi  insulin  pada  tikus  yang diinduksi  kontrasepsi  oral.  Beberapa penelitian mendukung penggunaan fenofibrate untuk meningkatkan
sensitivitas  insulin  terutama  pada  pasien yang mengalami dislipidemia dan penurunan kontrol glikemik (Kei, 2013;Wysocki et al., 2004).
Penelitian ini memiliki keterbatasan diantaranya penelitian ini hanya menggunakan  biomarker  glukosa  darah puasa  dan  insulin  tanpa  pengukuran adiponektin  dan  leptin  darah  yang  juga merupakan  parameter  resistensi  insulin (Frithioff-Bøjsøe  et  al.,  2020).  Penelitian selanjutnya  diharapkan  menggunakan biomarker  adiponektin  dan  leptin  untuk mengkonfirmasi hasil dari penelitian ini.

## KESIMPULAN
Simvastatin,  rosuvastatin,  serta fenofibrat  dapat  menurunkan  kadar glukosa  pada  subjek  tikus  betina
dislipidemia  yang  diinduksi  kontrasepsi oral  namun  hanya  simvastatin  dan rosuvastatin yang mencapai nilai signifikan (p<0,05). Walaupun demikian, dibandingkan  simvastatin,  penurunan kadar gula darah puasa dengan pemberian fenofibrat lebih besar (46,12%) dibandingkan  simvastatin  (28,17%).  Dari ketiga  obat  uji,  hanya  fenofibrat  yang dapat  menurunkan  indeks  resistensi insulin  HOMA-IR  secara  signifikan (p<0,05) setelah diberikan selama 30 hari pada  tikus  yang  diinduksi  dislipidemia menggunakan  pil  kontrasepsi.  Hasil penelitian  ini  dapat  berimplikasi  klinik untuk  mempertimbangkan  penggunaan fenofibrat  pada  wanita  pengguna  pil kontrasepsi yang mengalami dislipidemia untuk  menurunkan  risiko  resistensi insulin.

## DAFTAR PUSTAKA
Anagnostis, P., Selalmatzidou, D., Polyzos, S.  A.,  Panagiotou,  A.,  Slavakis,  A., Panagiotidou,  A.,  Athyros,  V.  G., Karagiannis, A., Mikhailidis, D. P., & Kita,  M.  (2011).  Comparative  effects of  rosuvastatin  and  atorvastatin  on glucose  metabolism  and  adipokine levels  in  non-diabetic  patients  with dyslipidaemia: A prospective randomised open-label study. International  Journal  of  Clinical Practice , 65 (6), 679–683. https://doi.org/10.1111/j.1742- 1241.2011.02655.x Arsana,  P.  M.,  Rosandi,  R.,  Manaf,  A., Budhiarta,  A.,  &  Hikmat  Permana. (2019). Pedoman Pengelolaan Dislipidemi  di  Indonesia  2019. Pb. Perkeni ,
9. https://doi.org/10.1002/bit.22430
Athyros,  V.,  Kakafika,  A.,  Tziomalos,  K., Karagiannis,  A.,  &  Mikhailidis,  D.
(2009). Pleiotropic Effects of Statins - Clinical Evidence. Current Pharmaceutical  Design , 15 (5),  479– 489. https://doi.org/10.2174/1381612097 87315729
Bellia,  A.,  Rizza,  S.,  Lombardo,  M.  F., Donadel,  G.,  Fabiano,  R.,  Andreadi, K., Quon, M. J., Sbraccia, P., Federici, M., Tesauro, M., Cardillo, C., & Lauro, D.  (2012).  Deterioration  of  glucose homeostasis  in  type  2  diabetic patients  one  year  after  beginning  of statins therapy. Atherosclerosis , 223 (1), 197–203.
https://doi.org/10.1016/j.atheroscler osis.2012.04.015 Bhattacharya, S., Kundu, R., Dasgupta, S., & Bhattacharya, S. (2012). Mechanism  of  Lipid  Induced  Insulin Resistance: An Overview.
Endocrinology  and  Metabolism , 27 (1),
12. https://doi.org/10.3803/enm.2012.2
7.1.12
Damci, T., Tatliagac, S., Osar, Z., & Ilkova, K.  (2003).  Fenofibrate  treatment  is associated  with  better  glycemic control  and  lower  serum  leptin  and insulin  levels  in  type  2  diabetic patients  with  hypertriglyceridemia. European  Journal  of  Internal Medicine ,
14 (6), 357–360. https://doi.org/10.1016/S0953-
6205(03)90001-X
Fraulob,  J.  C.,  Ogg-Diamantino,  R., Fernandes-Santos, C., Aguila, M. B., & Mandarim-de-Lacerda,  C.  A.  (2010). A  mouse  model  of  metabolic syndrome:  Insulin  resistance,  fatty liver and Non-Alcoholic Fatty
Pancreas Disease (NAFPD) in C57BL/6  mice  fed  a  high  fat  diet.
Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition ,
46 (3), 212–223.
https://doi.org/10.3164/jcbn.09-83
Frithioff-Bøjsøe,  C.,  Lund,  M.  A.  V.,
Lausten-Thomsen,  U.,  Hedley,  P.  L., Pedersen, O., Christiansen, M., Baker, J.  L.,  Hansen,  T.,  &  Holm,  J.  C.
(2020). Leptin, adiponectin, and their ratio as markers of insulin resistance and cardiometabolic risk in childhood obesity. Pediatric  Diabetes , 21 (2),
194–202. https://doi.org/10.1111/pedi.12964
Green,  C.  J.,  &  Hodson,  L.  (2014).  The influence  of  dietary  fat  on  liver  fat accumulation. Nutrients , 6 (11), 5018–5033. https://doi.org/10.3390/nu6115018
Her, A. Y., Kim, J. Y., Kang, S. M., Choi, D., Jang,  Y.,  Chung,  N.,  Manabe,  I.,  & Lee,  S.  H.  (2010).  Effects  of atorvastatin  20  mg,  rosuvastatin  10 mg,  and  atorvastatin/  ezetimibe  5 mg/5 mg on lipoproteins and glucose metabolism. Journal of Cardiovascular  Pharmacology  and Therapeutics , 15 (2), 167–174.
https://doi.org/10.1177/1074248409
357922
Hyun, M. H., Jang, J. W., Choi, B. G., Na, J. O., Choi, C. U., Kim, J. W., Kim, E. J., Rha, S. W., Park, C. G., Lee, E., & Seo,  H.  S.  (2020).  Risk  of  insulin resistance  with  statin  therapy  in individuals  without  dyslipidemia:  A propensity-matched  analysis  in  a registry  population. Clinical  and Experimental  Pharmacology  and Physiology , 47 (6), 947–954.
https://doi.org/10.1111/1440-
1681.13272
Kahn, S. E., Hull, R. L., & Utzschneider, K. M.  (2006).  Mechanisms  linking obesity to insulin resistance and type 2  diabetes. Nature , 444 (7121),  840– 846.
https://doi.org/10.1038/nature0548
2
Kei,  A.  (2013).  Effect  of  hypolipidemic treatment  on  glycemic  profile  in patients  with  mixed  dyslipidemia. World Journal of Diabetes , 4 (6), 365. https://doi.org/10.4239/wjd.v4.i6.3
65 Kim,  J.,  Lee,  H.  S.,  &  Lee,  K.  Y.  (2018). Effect of statins on fasting glucose in non ‑ diabetic individuals : nationwide population ‑ based health
examination in Korea.
Cardiovascular  Diabetology ,  1–11. https://doi.org/10.1186/s12933-018- 0799-4
Koh,  Kwang  Kon.  Quon  Michael  J.  Han, Seung  Hwan.  Lee  Yonghee.  Ahn Jeong  Yeal.  Kim  Soo  Jin.  Koh  Yesl. Shin,  E.  K.  (2008).  Simvastatin Improves Flow-Mediated Dilation but Reduces  Adiponectin  Levels  and Insulin Sensitivity in Hypercholesterolemic Patients. Diabetes Care , 31 .
https://doi.org/10.2337/dc07-
2199.Clinical
Krysiak, R., & Okopien, B. (2013). Effect of simvastatin on hemostasis in patients with  isolated  hypertriglyceridemia. Pharmacology , 92 (3–4),  187–190. https://doi.org/10.1159/000341909
Manuaba.  (2010). Ilmu  Kebidanan, Penyakit Kandungan, dan KB . EGC.
Moreno-Fernández, S., Garcés-Rimón, M., Vera, G., Astier, J., Landrier, J. F., & Miguel,  M.  (2018).  High  fat/high glucose  diet  induces  metabolic syndrome  in  an  experimental  rat model. Nutrients , 10 (10),  1–15. https://doi.org/10.3390/nu10101502
Moutzouri, E., Liberopoulos, E., Mikhailidis, D. P., Kostapanos, M. S., Kei,  A.  A.,  Milionis,  H.,  &  Elisaf,  M. (2011).  Comparison  of  the  effects  of simvastatin  vs.  rosuvastatin  vs. simvastatin/ezetimibe on parameters of  insulin  resistance. International Journal  of  Clinical  Practice , 65 (11), 1141–1148. https://doi.org/10.1111/j.1742- 1241.2011.02779.x
Olatunji, L. A., Michael, O. S., Adewumi, F.
O., Aiyegboyin, I. J., & Olatunji, V. A.
(2012). Combined estrogen- progestogen  but  not  progestogen- only oral contraceptive alters glucose tolerance  and  plasma  lipid  profile  in female  rats. Pathophysiology , 19 (1), 29–34. https://doi.org/10.1016/j.pathophys. 2011.09.001
Pallardo,  L.  F.,  Cano,  A.,  Cristobal,  I.,
Blanco, M. A., Lozano, M., & Lete, I. (2012). Hormonal Contraception and Diabetes. Clinical Medicine Insights: Women’s  Health , 5 ,  CMWH.S9934. https://doi.org/10.4137/cmwh.s9934
Qu,  H.  Q.,  Li,  Q.,  Rentfro,  A.  R.,  Fisher- Hoch,  S.  P.,  &  McCormick,  J.  B. (2011).  The  definition  of  insulin resistance  using  HOMA-IR  for americans  of  mexican  descent  using machine  learning. PLoS  ONE , 6 (6), 4–7.
https://doi.org/10.1371/journal.pone .0021041
Ramakrishnan, S. K., Russo, L., Ghanem, S.  S.,  Patel,  P.  R.,  Oyarce,  A.  M., Heinrich,  G.,  &  Najjar,  S.  M.  (2016). Fenofibrate decreases insulin clearance  and  insulin  secretion  to maintain  insulin  sensitivity. Journal of  Biological  Chemistry , 291 (46), 23915–23924. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.74 5778
Salunkhe, V. A., Elvstam, O., Eliasson, L., &  Wendt,  A.  (2016).  Rosuvastatin treatment  affects  both  basal  and glucose-induced  insulin  secretion  in INS-1 832/13 cells. PLoS ONE , 11 (3),
1–13. https://doi.org/10.1371/journal.pone .0151592
Salunkhe, V. A., Mollet, I. G., Ofori, J. K., Malm,  H.  A.,  Esguerra,  J.  L.  S., Reinbothe,  T.  M.,  Stenkula,  K.  G., Wendt, A., Eliasson, L., & Vikman, J.
(2016). Dual Effect of Rosuvastatin on Glucose Homeostasis Through Improved  Insulin  Sensitivity  and Reduced Insulin Secretion. EBioMedicine , 10 , 185–194. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.201
6.07.007
Scattolini,  V.,  Luni,  C.,  Zambon,  A., Galvanin, S., Gagliano, O., Ciubotaru, C. D., Avogaro, A., Mammano, F.,
Elvassore, N., & Fadini, G. P. (2016). Simvastatin  Rapidly  and  Reversibly Inhibits  Insulin  Secretion  in  Intact Single-Islet
Cultures. Diabetes Therapy , 7 (4), 679–693. https://doi.org/10.1007/s13300-
016-0210-y
Soska,  V.,  Fiala,  J.,  Nebeska,  K., Jarkovsky, J., & Hruba, D. (2011). The atherogenic  index  of  plasma  is increased by hormonal contraception. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation , 71 (2), 94– 100. https://doi.org/10.3109/00365513.2 011.553240
Szendroedi, J., Anderwald, C., Krssak, M., Bayerle-Eder,  M.,  Esterbauer,  H., Pfeiler,  G.,  Brehm,  A.,  Nowotny,  P., Hofer,  A.,  Waldhausl,  W.,  &  Roden, M.  (2009).  Effects  of  high-dose simvastatin  therapy  on  glucose metabolism and ectopic lipid deposition  in  nonobese  type  2 diabetic  patients. Diabetes  Care , 32 (2), 209–214.
https://doi.org/10.2337/dc08-1123
Williams,  D.,  &  Feely,  J.  (2002).
Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug  interactions  with  HMG-CoA reductase inhibitors. Clinical Pharmacokinetics , 41 (5),  343–370. https://doi.org/10.2165/00003088- 200241050-00003
Wysocki,  J.,  Belowski,  D.,  Kalina,  M., Kochanski, L., Okopien, B., & Kalina, Z.  (2004).  Effects  of  micronized fenofibrate  on  insulin  resistance  in patients  with    metabolic  syndrome. International  Journal  of  Clinical Pharmacology  and  Therapeutics ,
42 (4),
212–217. https://doi.org/10.5414/cpp42212