## Formulasi Transdermal Patch Ekstrak Etanol Biji Pepaya (Carica Papaya L.) Dengan Basis Hydroxypropil Metilcellulose (HPMC)
Viqi Kurnia Wardani 1* , Dwi Saryanti 1
1. Departemen Teknologi Farmasi  Program Studi D3 Farmasi Sekolah Tinggi Ilmu
Kesehatan Nasional Surakarta
Korespondensi : viqikurnia2016@gmail.com

## ABSTRAK
Pendahuluan  : Biji  pepaya  ( Carica  papaya L.)  memiliki  kandungan  metabolit  sekunder seperti  flavonoid  yang  bersifat  sebagai  antioksidan.  Ekstrak  etanol  biji  pepaya diformulasikan menjadi transdermal patch untuk menghindari first pass effect dan menjaga bioavailabilitas  obat  dalam  plasma.  Selain  itu  flavonoid  memiliki  kelarutan  yang  rendah sehingga dibuat
menjadi transdermal
patch untuk meningkatkan bioavailabilitasnya . Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui konsentrasi HPMC yang dapat menghasilkan  stabilitas  fisik  yang  baik  serta  mengetahui  adanya  pengaruh  perbedaan konsentrasi HPMC pada stabilitas fisik transdermal patch . Metode : Biji pepaya diekstraksi menggunakan metode maserasi dengan etanol 95%. Ekstrak biji  pepaya  dibuat  sediaan transdermal  patch menggunakan  polimer  HPMC  dengan konsentrasi  1%,  2%,3%.  Sediaan patch yang  diperoleh  dilakukan  pengujian  meliputi organoleptis,  keseragaman  bobot,  susut  pengeringan,  ketebalan,  daya  serap  kelembaban, ketahanan lipat, dan pH.
Hasil  : Hasil  uji  sifat  fisik  formula  sediaan transdermal  patch mempunyai  bobot patch berkisar 0,27 - 0,49  g, tebal patch 0,01 – 0,03 mm, susut pengeringan 0% dan daya serap kelembaban 12,01 - 21%. Berdasarkan penelitian formulasi ekstrak biji pepaya pada sediaan transdermal  patch menunjukkan  bahwa  penambahan  HPMC  memiliki  pengaruh meningkatkan bobot, ketebalan, ketahanan lipat, dan daya serap kelembaban.
Kesimpulan:  Transdermal  patch dengan  konsentrasi  HPMC  1%  memiliki  stabilitas  fisik yang paling baik. Perbedaan konsentrasi HPMC dapat berpengaruh terhadap stabilitas fisik sediaan transdermal  patch ,  semakin  tinggi  konsentrasi  HPMC  akan  meningkatkan  bobot, ketebalan, daya serap kelembaban, dan ketahanan lipat.
Kata kunci: Biji Pepaya; HPMC; Transdermal Patch.

## ABSTRACT
Introducion  :  Papaya  seeds  contain  secondary  metabolites  such  as  flavonoids,  that  are antioxidants.  Ethanolic  extract  of  Papaya  seed  (Carica  papaya  L.)  was  formulated  into transdermal patch to avoid the fisrt pass effect and maintain the bioavailability of drugs in plasma.  Flavonoids have  low  solubility  so  that  transdermal  patches are  made  to  increase their bioavailability. This research aims to determine the concentration of  HPMC which can produce  a  good  physical  stability  and the  effect  of  HPMC  concentration  on  the  physical stability of the transdermal patch.
Methods :  Papaya seeds were extracted using  maceration method with 95% ethanol. It is made into transdermal patch with 1%, 2%, 3% concentration of polymer HPMC. There are some  testing  include  organoleptic,  uniformity  of  weight,  drying  shrinkage,  thickness, moisture uptake, folding endurance and pH.
Results : The physical test results of the transdermal patch preparation formula have patch weights ranging from 0.27  - 0.49 g, patch thickness 0.01  - 0.03 mm, drying shrinkage 0% and moisture absorption 12.01 - 21%. Based on research on papaya seed extract formulation
Wardani dan Saryanti, Formulasi Transdermal Patch Eksrak Eanol Biji Pepaya dengan Basis Hydroxypropil Metilcellulose (HPMC)
in transdermal patch preparations, the addition of HPMC has the effect of increasing weight, thickness, folding resistance, and moisture absorption.
Conclusion: Transdermal  patches  with  1%  HPMC  concentration  have  the  best  physical stability. Differences in HPMC concentration may affect the physical stability of transdermal patch supplies, the higher the HPMC concentration will increase weight, thickness, moisture absorption, and folding resistance.
Keyword: Papaya seeds; HPMC; Transdermal Patch.

## PENDAHULUAN
Pengobatan  alternatif  dapat  dilakukan dalam  meningkatkan  penggunaan  tumbuhan berkhasiat  obat  dikalangan  masyarakat 1,2 . Salah satu    kekayaan  alam  Indonesia  adalah  tanaman pepaya.  Hampir  semua  bagian  tanaman  pepaya memiliki  memiliki  khasiat  untuk  tubuh,  salah satunya  pada  biji  pepaya  yang  biasa  dibuang sebagai limbah ternyata juga mempunyai khasiat yang  berguna  bagi  tubuh.  Biji  pepaya  memiliki kandungan  senyawa  fenolik  dan  flavonoid  yang dapat  berkontribusi  dalam  aktivitas  antioksidan. Pemberian  ekstrak  etanol  biji  pepaya  memiliki aktivitas  sebagai  hepatoprotektor  karena  adanya kandungan antioksidan pada biji pepaya.  Ekstrak etanol  biji  pepaya  dapat  melindungi  hati  pada tikus  putih  yang  diinduksi  dengan  parasetamol dengan dosis efektif  500 mg/kg  BB  yang  dilihat dari  parameter  SGOT-SGPT  pada  serum  darah tikus 3 .
Senyawa  yang  diduga  berperan  aktif sebagai antioksidan adalah flavonioid dan fenolik. Flavonoid memiliki kelarutan yang rendah dalam air  disertai  waktu  pengisian  yang  pendek  dalam usus halus, sehingga dibuatlah transdermal patch untuk  meningkatkan  bioavailabilitasnya 4 .  Rute penghantaran obat secara transdermal merupakan alternatif untuk beberapa obat. Transdermal patch merupakan  bentuk  sediaan  yang  menghantarkan obat  melewatikulit  untuk  menghasilkan  efek sistemik dengan kecepatan yang dapat dikontrol. Keuntungannya  antara  lain  penggunaan  yang mudah,  dapat  mengurangi  frekuensi  pemberian obat,  menjaga  bioavailabilitas,  menghindari first pass  effect dapat  dimetabolisme  secara  cepat sehingga  obat  yang  mencapai  sirkulasi  sistemik menjadi jauh berkurang 5 .
Pada  pembuatan transdermal  patch, polimer  merupakan  bahan  yang  paling  penting dalam  pembuatan  matriks patch sebab  polimer yang  digunakan  akan  menentukan  kecepatan pelepasan obat yang nantinya akan mempengaruhi  keberhasilan  terapi.  Penggunaan polimer  HPMC  merupakan  salah  satu  polimer yang paling banyak digunakan dalam penghantaran obat secara topikal karena sifatnya yang  tidak  beracun,  tidak  mengiritasi  dan kompatibel  dengan  berbagai  macam  bahan  obat dan eksipien 6 .
Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk mengetahui  konsentrasi  HPMC  yang  dapat menghasilkan  stabilitas  fisik  yang  baik  pada sediaan transdermal patch serta untuk mengetahui pengaruh adanya perbedaan konsentrasi HPMC.

## METODE PENELITIAN

## 1. Alat dan Bahan
Alat-alat yang digunakan dalam penelitian  ini  adalah  alat-alat  Gelas  (Pyrex), Desikator, Oven (Memmert), Timbangan Digital, Cawan Petri, Rotary Evaporator (Buchi R 100 II), Waterbath ,  Blender  (Philips),  Mortir  dan Stamper,  Ayakan  No.  20  Mesh,  Toples  kaca, Jangka Sorong.
Bahan-bahan  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  adalah  biji  pepaya  Calina (Carica papaya L. ) (diperoleh  dari  daerah  Gemolong, Sragen), HPMC (Brataco), Propilenglikol (Brataco),  metil  paraben  (Brataco),  etanol95% (Brataco), aquadest, Serbuk Mg, HCl P.

## Pengolahan Simplisia
Biji pepaya disortasi basah, setelah itu dilakukan pencucian menggunakan air  mengalir yang bersih
(HPMC)
untuk  menghilangkan  kotoran  yang  menempel.
Proses pengeringan dilakukan dengan menggunakan  oven  yang  bertujuan  untuk mengurangi kadar air dan mencegah pertumbuhan mikroorganisme,  setelah  dikeringkan  dihaluskan menggunakan  blender  sehingga  didapatkan serbuk simplisia kemudian diayak.

## Pembuatan Ekstrak
Serbuk  biji  pepaya  dimaserasi  menggunakan pelarut etanol 95% selama 5 hari dan diremaserasi selama 2 hari sambil sesekali diaduk, filtrat yang diperoleh  dikumpulkan  kemudian  diuapkan dengan menggunakan evaporator lalu dipekatkan menggunakan waterbath sampai  didapat  ekstrak kental. Rendemen ekstrak yang diperoleh dihitung dengan presentase bobot b/b.

## Identifikasi Senyawa Flavonoid
Larutan  ekstrak  direaksikan  dengan  serbuk  Mg dan  asam  klorida  pekat.  Hasil  positif  jika terbentuk warna jingga 7 .
Rancangan Formula Formulasi patch yang mengandung ekstrak etanol biji  pepaya  dirancang  dalam  3  formula  dengan menggunakan  basis  HPMC  sebagaimana  yang ditunjukkan pada Tabel1.
Tabel 1. Formula pembuatan Transdermal Patch Ekstrak Etanol Biji Pepaya ( Carica papaya L)

## Pembuatan Sediaan
Ekstrak etanol biji pepaya dilarutkan dengan 5 ml aquadest  dan  10  ml  etanol  (campuran  1). Kembangkan HPMC dengan aquadest (campuran 2). Metil Parabendilarutkan dalam propilenglikol (campouran  3).  Campuran  1  ditambahkan  pada campuran  2,  diaduk  homogen,  kemudian tambahkan  campuran  3  diaduk  homogen.  Etanol ditambahkan  ke  ke  dalam  campuran  diaduk homogen.  Ditambahkan  aquadest  hingga  100  g. Selanjutnya didiamkan ±20 jam, kemudian tuang ke  cawan  petri  berdiameter  5cm  sebanyak  ±3  g. Dioven  pada  suhu  50°C,  setelah  kering dimasukkan ke desikator selama kurang lebih 20 jam. Patch dilepas  dari  cetakan  dan  disimpan dalam wadah tertutup.

## Evaluasi Sediaan
a. Uji Organoleptis
Dilakukan dengan mengamati perubahan- perubahan yang meliputi bentuk, warna, rasa, dan bau pada sediaan.
b. Uji Keseragaman bobot
Bobot patch
ditimbang dengan menggunakan  neraca  analitik,  timbang masing-masing  3 patch kemudian  tentukan berat rata-ratanya, standar deviasinya dan % CV. 8 Bobot patch dikatakan seragam apabila nilai CV ≤5%.
c. Uji Susut pengeringan
Patch ditimbang  dan  disimpan  pada desikator selama 24 jam yang terdapat silica. Setelah  24  jam patch ditimbang  ulang  dan ditentukan  presentase  susut  pengeringan 8 . Tidak  ada  nilai  mutlak  berapa  jumlah  susut pengeringan yang disyaratkan 9 . d. Uji Ketebalan
Pengujian  ketebalan patch pada  tiap formula  adalah  dengan  mengukur  ketebalan satu persatu 3 patch . Pengukuran tebal patch menggunakan  alat  jangka  sorong  dan dilakukan  pada  3  titik  yang  berbeda 10 . Ketebalan  memiliki  peran  dalam  sifat  fisik patch , patch yang  tipis  akan  lebih  mudah
diterima dalam pemakaiannya 11 . Bahan F1(%) F2(%) F3(%) Fungsi Ekstrak biji pepaya 6 6 6 Zat aktif HPMC 1 2 3 Basis Metil Paraben 0,3 0,3 0,3 Pengawet Propilengli kol 10 10 10 Penetration enhancer Etanol95% 40 40 40 Pelarut Corr. Odoris Qs Qs Qs Pengaroma Aquadest Ad 100 Ad 100 Ad 100 Pelarut
(HPMC)
e. Uji Daya serap kelembaban
Patch yang  telah  disimpan  pada  suhu ruang  dalam  desikator  selama  24  jam ditimbang  terlebih  dahulu,  selanjutnya dipaparkan  pada  suhu  40°C  selama  24  jam dan  ditimbang  kembali 11 .  Berdasarkan penelitian  sebelumnya  disebutkan  bahwa nilai persen daya serap lembab berkisar 3,52- 9,79% 9 .
f. Uji Ketahanan lipat
Pengujian  ketahanan  terhadap  pelipatan dilakukan  dengan patch berkali-kali  pada posisi yang sama. Jumlah pelipatan tersebut yang  dianggap  sebagai  nilai  ketahanan terhadap  pelipatan.  Peningkatan  ketahanan lipat  dari  suatu patch mengindikasikan bahwa patch memiliki konsistensi film yang bagus,  sehingga  tidak  mudah  patah  atau robek saat penyimpanan 12 . g. Uji pH
Patch ditempatkan kedalam cawan porselen yang berisi 5 ml aquadest (pH 6,5) dan biarkan mengembang selama 2 jam pada suhu  ruangan  dan  pH  ditentukan  dengan meletakkan  kertas  pH  pada  permukaan patch. Dihitung  nilai  rata-ratanya  kemudian dihitung standar deviasinya 13 .

## Analisis Data
Analisa  data  yang  diperoleh  meliputi  uji organoleptis,  uji  keseragaman  bobot,    uji  susut pengeringan,  uji  ketebalan,  uji  daya  serap,  uji ketahanan  lipat,  uji  pH  yang  terlebih  dahulu dibuat  grafik  kecuali  uji  organoleptis  kemudian dianalisis  satu  arah  ( one  way )  ANOVA  dengan aplikasi SPSS.

## HASIL
Hasil  pengujian  sifat  fisik  sediaan transdermal patch ekstrak biji pepaya dapat dilihat pada tabel 2. Hasil uji sifat fisik transdermal patch ekstrak  biji  papaya  didapatkan  perbedaan  sifat  fisik pada  keseragaman  bobot,  ketebalan,  daya  serap kelembaban, dan ketahanan lipat antara formula I , II, dan III.
Tabel 2. Hasil uji sifat fisik transdermal patch ekstrak biji pepaya Sifat fisik Formula I Formula II Formula III Organoleptis Warna coklat, halus, aroma melati Warna coklat, halus, aroma melati Warna coklat, halus, aroma melati Keseragaman bobot (%) 0,50 0,67 0,75 Susut pengeringan (%) 0 0 0 Ketebalan (mm) 0,01 0,02 0,03 Daya serap kelembaban (%) 12,01 13,87 21 Ketahanan lipat >200 >400 >600 pH 6 6 6

## PEMBAHASAN
Pembuatan ekstrak biji pepaya dilakukan dengan metode maserasi. Metode maserasi dipilih karena  dianggap  lebih  mudah,  lebih  aman  dan resiko  kehilangan  zat  aktif  lebih  sedikit  karena menggunakan  metode  ekstraksi  dingin  tanpa adanya  pemanasan.  Selain  itu  senyawa  yang terdapat  pada  zat  aktif  tidak  tahan  pemanasan. Senyawa flavonoid relatif aman pada suhu 50°C. Flavonoid  merupakan  senyawa  fenol  yang memiliki  sistem  aromatik  yang  terkonjugasi. Sistem  aromatik  terkonjugasi  mudah  rusak  pada suhu tinggi 14 . Hasil rendemen ekstrak etanol biji pepaya  yaitu  sebesar  6,17%  b/b.Hal  ini  sesuai dengan persyaratan ekstrak kental 5-30% 15 . Hasil identifikasi  secara  kualitatif  pada  ekstrak  etanol biji pepaya diperoleh hasil positif pada pengujian identifikasi  senyawa  flavonoid  yang  ditandai adanya perubahan warna menjadi jingga.
Formulasi transdermal patch menggunakan  ekstrak  biji  pepaya  sebagai  bahan aktif,  HPMC  sebagai  polimer  atau  basis, Propilenglikol  sebagai penetration  enhancer , Etanol dan aquadest sebagai pelarut serta corrigen melati  sebagai  corrigen  odoris  untuk  menutupi bau  yang  kurang  menyenangkan  dari  ekstrak etanol biji pepaya.
(HPMC)
Pada  formulasi  yang  dilakukan  dengan dosis  ekstrak  etanol  biji  pepaya  6  g  dengan metode pembuatan solvent casing dengan variasi konsentrasi  HPMC  yaitu  1:  2:  3. Transdermal patch yang  telah  terbentuk  dilakukan  evaluasi fisik  untuk  melihat  kestabilan  fisik  sediaan transdermal patch yang meliputi, uji organoleptis, uji keseragaman bobot,  uji susut pengeringan, uji ketebalan, uji daya serap, uji ketahanan lipat dan uji pH.
Pengujian organoleptis merupakan pengujian  dengan  menggunakan  indera  manusia sebagai  parameter  kenyamanan  sediaan  yang dapat diterima oleh masyarakat. Sediaan transdermal  patch memiliki  organoleptis,  warna coklat,  tekstur  halus  dan  bau  melati.  HPMC sebagai  polimer  juga  menghasilkan  penampilan fisik yang tidak menghasilkan adanya aerasi dan keriput sehingga tekstur yang dihasilkan halus.
Pengujian  keseragaman  bobot  bertujuan untuk  mengetahui  kesamaan  dari  bobot  masing- masing patch yang ditujukan untuk mengevaluasi konsistensi proses pembuatan dalam menghasilkan produk yang seragam dalam hal ini menyangkut  dengan  dosis  obat  yang  seragam pada  setiap  satuan  sediaan.  Keseragaman  dosis sangat  penting  pada  sediaan  obat,  dimana  bobot patch harus  seragam  dan  nilai  CV  ≤  5%.  Hasil pengukuran  menunjukkan  formula  1  memiliki rata-rata  bobot    0,27  g,  formula  2  0,45  g,  dan formula 3  0,49 g. Berdasarkan table 2 juga dapat dilihat  bahwa  nilai  CV  dari  keseragaman  bobot yang  dihasilkan  juga  memenuhi  syarat  dimana nilai CV tidak boleh lebih dari 5%.
Pengujian  ketebalan  pada transdermal patch bertujuan  untuk  mengetahui  keseragaman ketebalan patch yang dihasilkan,  ketebalan  yang diperoleh  menunjukkan  adanya  keseragaman larutan patch yang  dituang  pada  cetakan.  Hasil ketebalan patch berkaitan  dengan  keseragaman bobot semakin tinggi konsentrasi polimer HPMC dapat  meningkatkan  ketebalan patch. Ketebalan memiliki peran dalam sifat fisik patch, patch yang tipis akan mudah diterima dalam pemakaiannya 12 . Pada formula 1 ketebalan patch 0,01 mm, formula 2 dengan ketebalan 0,02 mm dan untuk formula 3 mempunyai  ketebalan  0,03  mm.  Hasil  ketebalan yang  diperoleh  pada  masing-masing  formula
sesuai  dengan  persyaratan  ketebalan patch yaitu tidak boleh lebih dari 1 mm, apabila patch terlalu tebal  maka  akan  sulit  melepaskan  zat  aktif  dari patch 16 .
Pengujian  susut  pengeringan  bertujuan untuk mengetahui susut pengeringan, kandungan lembab pada patch setelah penyimpanan 1x24 jam didalam  desikator . Hasil  uji  susut  pengeringan didaptkan  presentasi  0%  dari  formula  1  sampai formula 3. Besarnya nilai susut pengeringan dapat dipengaruhi pengaturan kandungan lembab.
Kadar air dalam sediaan patch menunjukkan patch yang benar stabil dengan nilai %  yang  rendah  akan  melindungi patch dari cemaran atau kontaminasi mikroba 17 .
Pengujian pH bertujuan untuk mengetahui  keamanan  sediaan.  pH  tidak  boleh terlalu  asam  karena  dapat  mengiritasi  kulit  dan juga  tidak  boleh  terlalu  basa  karena  dapat menyebabkan kulit bersisik. Hasil pengujian pada uji pH didapatkan nilai pH yang berkisar 5-7  sehingga  masih  memenuhi  pH  yang  aman untuk penggunaan topikal karena range pH untuk penggunaan topikal antara 4-8 18 .
Pengujian  ketahanan  lipat  dilakukan dengan tujuan untuk mengetahui fleksibelitas dan elastisitas patch setelah  dilipat  pada  sudut  yang sama.  Peningkatan  ketahanan  lipat  dari  suatu patch mengindikasikan  bahwa patch memiliki konsistensi  yang  bagus  sehingga  tidak  mudah patah atau robek pada saat penyimpanan. Jumlah ketahanan  lipat  yang  memenuhi  standar  yaitu ˃200. Hasil yang didapatkan yaitu pada formula 1 ˃200  lipat,  formula  2  ˃400  lipat  dan  untuk formula 3 >600 lipat. 12 Penggunaan propilenglikol selain sebagai penetration enhancer juga  berperan  sebagai plasticizer yang memiliki fungsi untuk meningkatkan fleksibelitas patch dan  untuk  mencegah  film  pecah  atau sobek 19 .
Pengujian daya serap kelembaban bertujuan  untuk  mengetahui  tingkat  penyerapan air dari transdermal patch yang dikondisikan pada suhu  40°C  selama  24  jam.  Pengaplikasian  serap kelembaban patch pada  kulit  menunjukkan tingkat  penyerapan  air  pada patch selama penggunaan 1`7 . Ketahanan patch terhadap kelembaban yang dimana patch banyak menyerap
(HPMC)
lembab akan mempengaruhi kualitas patch, yang dapat  mempengaruhi  elastisitas patch sehingga dapat  mudah  robek 20 .  Hasil  pengujian  uji  daya serap  kelembaban  menunjukkan  nilai  serap kelembaban  pada  formula  1  12,01%  ±0,4850, formula  2  menunjukkan  nilai  serap  kelembaban 13,87% ±1,9899 dan formula 3 menunjukkan nilai serap  kelembaban  21%  ±0,8960.  Persen  daya serap  kelembaban  dari  film  akan  meningkat seiring  dengan  peningkatan  polimer, plasticizer dan enhancer 21 .
Berdasarkan penelitian sebelumnya disebutkan bahwa nilai persen daya serap lembab yang baik berkisar 3,52-9,79% 9 . Pada pengujian ini menunjukkan bahwa persen kelembaban yang cukup  tinggi  hal  ini  kemungkinan  dipengaruhi oleh higroskopisitas dari ekstrak.

## KESIMPULAN
Konsentrasi  HPMC  1%  menghasilkan  stabilitas fisik  yang  baik  pada  sediaan transdermal  patch . Perbedaan konsentrasi HPMC dapat berpengaruh terhadap  stabilitas  fisik  sediaan transdermal patch ,  semakin  tinggi  konsentrasi  HPMC  akan meningkatkan  bobot,  ketebalan,  daya  serap kelembaban, dan ketahanan lipat.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Anonim,  2010, Pedoman  penulisan  karya ilmiah  universitas  lampung ,  Universitas Lampung Press, Lampung.
2. Sukadana,I.M., dkk., 2008, Aktivitas Antibakteri  Senyawa  Golongan  Triterpenoid Dari Biji Pepaya (Carica papaya L.). Jurusan Kimia FMIPA Universitas Udayana, Bali.
3. Nair  V,Kandavilli  S,  Panchagnula  R,  2002, Polymers in Transdermal, Pharm Thecnol.
4. Santi  Widiasari,  2018,  Mekanisme  Inhibisi
Angiotensin Converting Enzym oleh Flavonoid pada Hipertensi, Jurnal
Departemen  Biomedik  Fakultas  Kedokteran dan  Ilmu  Kesehatan  Universitas  Abdurrab ,
Riau.
5. Nurul, Novita, Welinda, D.A, dan
Muhammad,  A.M,  2016,  Uji  Aktivitas  Biji Pepaya ( Carica papaya L.) Sebagai
Hepatoprotektor  Pada  Tikus  Putih  (Rattus norvegicus), Jurnal Fakultas Farmasi Universitas Mulawarman , Samarinda.
6. Syamsuni  H.A.,  2006, Farmasetika  Dasar dan Hitungan Farmasi, EGC, Jakarta.
7. Markham, K.R., 1998, Cara Mengidentifikasi Flavonoid , ITB, Bandung.
8. Parivesh,S., Dwivedi,S., dan Dwivedi,
A,2010,  Design,  evaluation,  parameters  and marketed  products  of  transdermal patchs : a Review  international  journal  of  pharmacy research. 3 (2:235-249)
9. Patel  ,  L.S.,  Patel,  T.J.,  Mistry,  P.C.,  Rana, A.K.,  Patel,  P.K.,  dan  Mishra,  R.S.,  2009. Development  and  Evaluation  of  Ethyl Cellulose-Based Transdermal Films of Furosemide  for  Improved  In  Vitro  Skin Permeation. Pharm.  Sci .  Tech.  Vol.  10(2)  :
437-442.
10. Puspitasari,  K.D.,  Nurahmanto,  D.  Dan
Ameliana, L., (2016), Optimasi Hidroksipropil  Metilselilosa  dan  Carbopol terhadap Moisture Content dan Laju Pelepasan Patch Ibuprofen In Vitro, e-Journal Pustaka Kesehatan , 4(2),pp.229-234.
11. Prabhakara, P., Koland, M., Vijaynaraya, K., Haaris,  NM.,  Shankar,  GA., Narayana,  C.R., Satyanaraya, 2010, preparationand evaluation of transdermal patches of papaverin hydrochloride, J.Res.Pharm ., 1:259-266 12. Jaydatt K. Jadhav, Sreenivas, 2012, Formulation  and  invitro  evaluation  of Endometachin  Transdermal  Patches  Using Polimes PVP and Etil Cellulose , Pharmaceutical Sciences, Vol.4(1):1-7
13. Amatia.N.Tiensi.,Tri,  R.S.,  T.N.  Saifullah  , 2018,  Formulasi Patch Bukal  Minyak  Atsiri Daun  Sirih  ( Piper  Betle L.)  dengan  Variansi Kadar CMC-Na dan karbopol sebagai Polimer Mukoadhesif, Majalah Farmasetika, 14(1). 14. Oktavia, J.D, 2011, Pengoptimuman Ekstraksi Flavonoid Daun Salam ( Syzygium polyanthum )  dan  Analisis  Sisik  Jari  dengan Kromatografi  Lapis  Tipis, Jurnal  Fakultas Matematika  dan  Ilmu  Pengetahuan  Alam Institut Pertanian Bogor, Bogor.
15. Voigt  R,  1995, Buku  Pelajaran  Teknologi Farmasi, Gadjah  Mada  University  Press, Yogyakarta.
16. Shirsand  SB,  Ladhane  GM,  Prathap  S, Prakash  P,  2012, Design  and  Evaluation  of Matrix  Type  of  Transdermal  Patches  of Methotrexate , RGUHS J Pharm Sci. 2(4):58-
65.
17. Kumar,  S.D.,  Sairan,  R.,  Anandadabu,  S., Karpagavali., Maheswara, A., dan Narayanan, N.,  2012,  Formulation  and  Evaluation Transdermal Patchs of Salbutamol. Res. Jour. Phar. Bio. Chem. Sci. Vol.3: 1132-1139.
18. Tranggono, Retno, I., Latifah, Fatmah, 2007, Buku Pegangan Ilmu Kosmetik , PT Gramedia Pustaka Utama, Jakarta.
19. Sahoo,  Kumar  Biraj.,  dan  Amlya  Kenta Mishra, 2013, Formulation and Evaluation of
Transdermal Patches of Diklofenac ,
(HPMC)
Departement  of  Pharmaceutical  Science Marine Drive Road Puri, Odisha, India.
20. Nurahmanto,  Dwi,  2015,  Formulasi  dan Evaluasi Sediaan Patch Transdermal Prometazin HCl Swbagai Pengobatan Morning Sickness, Jurnal Universitas Jember , Jember.
21. Ammar,  H.O.,  2009,  Polymeric    Matriks System for Prolomged Delivery of Tramadol Hydrocloride Part 1, Physichocemical
Evaluation: AAPS Pharm Scitech .