J. Math. and Its Appl. ISSN: 1829-605X Vol. 7, No. 2, November 2010, 57–69

## OPTIMASI DALAM PENENTUAN DOSIS OPTIMAL PADA KEMOTERAPI TUMOR
Yopi Andry Lesnussa 1 , Subchan 2
1 Jurusan Matematika, FMIPA Universitas Pattimura Ambon
2 Jurusan Matematika, FMIPA ITS Surabaya
1 yopi − lesnussa@yahoo.com, 2 subchan@matematika.its.ac.id

## Abstrak
Konstruksi model matematis dari suatu fenomena dalam bidang matematika biologi merupakan hal yang sangat penting. Salah satunya dapat diterapkan dalam proses kemoterapi tumor. Sebagai salah satu penyakit yang mematikan, pengobatan kemoterapi tumor perlu dioptimalkan untuk mencegah proliferasi sel yang tidak terken- dali. Namun proses kemoterapi yang tidak tepat, dapat berakibat fatal bagi pasien penyakit tumor. Sehingga interval waktu dan dosis yang tepat dalam kemoterapi sangat efektif untuk mengurangi ukuran tumor. Permasalahan kemoterapi tumor dimodelkan sebagai permasalahan optimal dimana penentuan dosis obat optimum merupakan fungsi tujuannya. Permasalahan optimal selanjutnya ditransformasikan menjadi permasalahan pemrograman nonlinier (PNL), yang selanjutnya diselesaikan dengan software pemrograman nonlinier (PNL).
Katakunci: Kendali optimum, kemoterapi tumor, dosis optimum.

## 1. Pendahuluan
Tumor adalah segolongan penyakit paling berbahaya yang ditandai dengan pembelahan sel yang tidak terkendali. Sel-sel tersebut mampu menyerang jaringan biologis lainnya dengan pertumbuhan langsung di jaringan yang bersebelahan (invasi) atau migrasi sel ke tempat yang jauh (metastasis). Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut menyebabkan mutasi di gen vital yang mengendalikan pembelahan sel. Beberapa mutasi dapat mengu- bah sel normal menjadi sel tumor. Penyakit tumor disebabkan oleh bebe- rapa faktor, antara lain : virus, kecanduan rokok, radiasi sinar ultraviolet, zat kimia, makanan berlemak, faktor keturunan, dan lain-lain [5], [1]. Pe- nyakit tumor merupakan salah satu penyebab kematian terbesar di dunia, oleh karena itu perlu perawatan sejak awal. Beberapa jenis pengobatan pe- nyakit tumor antara lain: bedah (operasi), radioterapi, kemoterapi, terapi hormon, immunoterapi, dan kombinasinya [8]. Kemoterapi adalah tindak- an/terapi pemberian senyawa kimia (obat tumor) untuk mengurangi, meng- hilangkan atau menghambat pertumbuhan parasit atau mikroba di tubuh pasien (hospes). Obat-obatan yang sering digunakan dalam kemoterapi mi- salnya golongan siklofosfamid, methotreksat, dan beberapa obat sitotoksik seperti amsacrine, cisplatin, cyclophosphamide, dan lain-lain. Kemotera- pi dengan dosis obat yang berlebihan atau tidak tepat dapat membunuh atau merusak jaringan dan sel tubuh yang normal, serta menyebabkan efek samping bagi penderita penyakit tumor seperti lemas, mual dan muntah, gangguan pencernaan, rambut rontok, dan lain-lain. Obat tumor meru- pakan obat spesialistik sehingga hanya dibenarkan penggunaannya oleh dokter yang berpengalaman di bidang pengobatan ini. Karena itu durasi dan dosis obat yang tepat sangat penting dalam pengobatan tumor [3].
Di bidang matematika biologi, fenomena ini dapat diselesaikan dengan mengkonstruksi suatu model matematis dan menerapkan teori kendali op- timal untuk menentukan kapan dan sejauh mana dosis yang tepat dalam proses kemoterapi tumor [9], [4]. Beberapa penelitian di bidang kendali optimum untuk kemoterapi tumor antara lain : [11] meneliti tentang in- teraksi teori kendali optimum dengan kemoterapi tumor yang meliputi 3 bidang yaitu melibatkan model kinetik pertumbuhan miscellaneous, mo- del siklus sel dan klasifikasi model. [6] meneliti obat-obatan anti tumor yang ditujukan untuk meminimalkan ukuran tumor dimana secara anali-
tik gradien dari semua konstrain dikonstruksikan dan masalah diselesaikan secara umum dengan menggunakan persamaan Gompertz dan persamaan Bellman. [7] meneliti tentang teori kendali optimum untuk menganalisis bagaimana menghitung pengaruh negatif dan kendala dari tumor pada sel normal yang mempengaruhi penerapan obat optimum dalam kemoterapi tumor dan menentukan aturan optimum yang meminimalkan sel tumor pa- da akhir periode terapi dengan mempertahankan populasi sel normal. [2] meneliti tentang hubungan kendali optimal dengan terapi obat dan meng- uji atau membandingkan berbagai strategi pengendalian optimal termasuk kendali kuadrat, kendali linier dan ruang kendala. [8] meneliti tentang ma- salah kendali optimum yang dirumuskan dan diselesaikan untuk model sel cycle nonspesifik dan sel cycle spesifik sehingga mendapatkan jadwal ke- moterapi yang efektif untuk meminimalkan ukuran tumor dan membatasi kerusakan pada sel normal. Simulasi model pertumbuhan tumor dilakukan untuk mengetahui pola pertumbuhan tumor dan aplikasinya untuk me- ningkatkan terapi tumor supaya dapat untuk memahami dinamika respon obat dalam tubuh. Kendali optimal kemoterapi sangat dibutuhkan untuk mengoptimalkan efek pemberian obat dengan cara mengatur dosis obat dan rentang waktu pemberian obat, sehingga dalam penelitian ini ditujuk- an untuk bagaimana menentukan interval waktu dan dosis optimal dalam kemoterapi tumor.

## 2. Hasil dan Pembahasan

## 2.1. Model matematika kemoterapi tumor
Model matematika yang dikembangkan dalam penelitian ini terdiri dari : tiga model populasi sel, diantaranya sel tumor, sel effektor-immun dan sel sirkulasi limposit serta satu model konsentrasi obat dalam peredaran darah. Komponen sistem kekebalan tubuh ( immun ), meliputi populasi sel effektor- immun yang secara aktif berfungsi membunuh sel tumor sedangkan popu- lasi sel sirkulasi limposit berfungsi mengawasi atau menekan peningkatan kerusakan sel akibat efek samping kemoterapi. Model sirkulasi sel limposit mewakili ukuran kesehatan pasien sehingga digunakan sebagai penggan- ti populasi sel normal. Sistem dari persamaan differensial yang digunakan menggambarkan pertumbuhan, kematian, dan interaksi dari masing-masing
populasi dengan pengobatan kemoterapi yang diberikan oleh sistem berikut [2] :
˙ T = aT (1 − bT ) − c 1 N T − K T M T (1)
˙ N = α 1 − f N + g T h + T N − pN T − K N M N (2)
˙ C = α 2 − βC − K C M C (3)
˙ M = γM + V M ( t ) (4)
Dengan populasi sel tumor, populasi sel kekebalan dan konsentrasi obat dalam waktu t dinotasikan sebagai berikut :
T ( t ) : Populasi sel tumor N ( t ) : Populasi sel effektor-immun
C ( t ) : Populasi sirkulasi limposit
M ( t ) : Konsentrasi kemoterapi obat
Setiap persamaan diatas memiliki kondisi awal secara umum, yaitu :
T (0) = T 0 ≥ 0 , N (0) = N 0 ≥ 0 , C (0) = C 0 ≥ 0 , dan M (0) = M 0 ≥ 0 .
Pada persamaan (1) populasi sel tumor diasumsikan tumbuh secara lo- gistik, walaupun sel tumor dibunuh oleh sel effektor melalui aksi masa dinamik. Persamaan (2) pada sel effektor memiliki laju konstanta sumber α 1 dan − f N merupakan laju kematian seimbang. Sel effektor juga direk- rut oleh sel tumor melalui persamaan Michael-Menten g T h + T . Sirkulasi sel limposit pada persamaan (3) memiliki laju konstanta sumber α 2 dan − βC merupakan bentuk kematian seimbangnya. Pada persamaan (4) V M ( t ) me- notasikan dosis obat pada konsentrasi kemoterapi dan − γM merupakan kemunduran sistem secara seimbang untuk konsentrasi.

## 2.2. Analisis sistem dinamik
Analisis Sistem Dinamik Sistem dinamik dari persamaan (1)-(4) dapat dianggap sebagai suatu titik tetap dan dapat ditentukan karakteristik sta- bilitasnya. Jika V M ( t ) adalah suatu konstanta dengan nilai V M ( t ) = V M , maka persamaan (4) dapat menjadi :
M = V M γ (5)
Tabel 1: Estimasi nilai parameter Parameter Unit Deskripsi Nilai Estimasi a hari − 1 Laju pertumbuhan tumor 4,31 × 10 − 3 b sel − 1 1 b adalah kapasitas tumor 1,02 × 10 − 14 c 1 sel − 1 hari − 1 Bagian sel tumor yang 3,41 × 10 − 10 dibunuh oleh sel effektor f hari − 1 Laju kematian sel effektor 4,12 × 10 − 2 g hari − 1 Laju rekruitment sel 1,50 × 10 − 2
effektor maksimum oleh sel tumor h sel 2 Koefisien steepnes dari 2,02 × 10 1
kurva rekruitment sel effektor K C , K N hari − 1 Bagian sel effektor dan 6,00 × 10 − 1
sirkulasi limposit
yang dibunuh oleh kemoterapi K T sel − 1 Bagian sel tumor yang 8,00 × 10 − 1 dibunuh oleh kemoterapi p hari − 1 Laju inaktivasi sel effektor 2,00 × 10 − 11 oleh sel tumor α 1 sel − 1 hari − 1 Konstanta sumber 1,20 × 10 4 dari sel effektor α 2 sel − 1 hari − 1 Konstanta sumber 7,50 × 10 8 dari sirkulasi limposit β hari − 1 Laju kematian 1,2 × 10 − 2 dari sirkulasi limposit γ hari − 1 Laju penurunan 9,00 × 10 − 1
kemoterapi obat
Substitusi nilai M pada persamaan (5) ke persamaan (3) diperoleh :
C = α 2 γ γβ + K C V M (6)
Juga untuk persamaan (1) didapat
0 = T [ a (1 − bT ) − c 1 N − K T M ] (7)
Untuk T = 0 terdapat suatu titik keseimbangan ( equilibrium ), sehingga jika disubstitusikan ke persamaan (2), diperoleh :
N = α 1 γ γf + K N V M (8)
Untuk analisa kestabilan dari titik keseimbangan T = 0, dapat dibentuk matriks Jacobian dari persamaan (1)-(4), sebagai berikut :
J =      χ − c 1 T 0 − K T T − pN + gN h ( h + T ) 2 ζ 0 − K N N 0 0 − β − K C M − K C C 0 0 0 − γ     
dengan χ = − 2 abT + a − c 1 N − K T M, ζ = − f − pT − K N M + g T ( h + T ) .
Dengan mensubstitusi nilai T = 0, dapat diperoleh matriks berikut :
J =      a − c 1 N − K T M 0 0 0 − pN − f − K N M 0 − K N N 0 0 − β − K C M − K C C 0 0 0 − γ      .
Matriks Jacobian diatas dipartisi ke dalam bentuk matriks ordo 2 × 2, sebagai berikut :
J 11 = a − c 1 N − K T M 0 − pN − f − K N M ! J 12 = 0 0 0 − K N N ! J 21 = 0 0 0 0 ! J 22 = − β − K C M − K C C 0 − γ ! .
Setiap matriks hasil pertisi diatas diselesaikan dengan menggunakan
persamaan J − eI = 0, sehingga diperoleh nilai eigen sebagai berikut :
e 1 = a − c 1 N − K T M e 2 = − f − K N M e 3 = − β − K C M e 4 = − γ
Substitusi nilai M , C dan N pada persamaan (5) - (8) pada nilai-nilai eigen diatas, diperoleh :
e 1 = a − c 1 α 1 γ γf + K N V M − K T V M γ e 2 = − f − K N V M γ e 3 = − β − K C V m γ e 4 = − γ
dimana semua parameter positif e 2 , e 3 , e 4 bernilai negatif. Sehingga pada titik keseimbangan T = 0 berlaku stabil asimtotik lokal, dengan
a − c 1 α 1 γ γf + K N V M − K T V M γ < 0 (9)
Ketika V M = 0 (tidak ada pengobatan), substitusi nilai V M = 0 ke M , C , dan N persamaan (5) - (8), maka diperoleh :
T = 0 , N = α 1 f , C = α 2 β dan M = 0
Titik-titik ini dengan menggunakan nilai-nilai estimasi parameter yang di- berikan pada tabel 1, hasilnya tidak akan memenuhi persamaan (9). Tetapi ketika V M = 1 maka diperoleh :
T = 0 , M = 1 γ , N = α 1 f + K N γ dan C = α 2 β + K C γ
Titik-titik T , M , N dan C , yang baru ini merupakan titik tetap stabil kare- na memenuhi persamaan (9). Ini mengindikasikan bahwa jika pengobatan diterapkan secara optimal pada waktu yang tepat maka keseimbangan tu- mor akan semakin stabil atau menuju ke titik keseimbangan nol ( T = 0).

## 2.3. Masalah kendali optimum
Masalah kendali optimum yang akan dioptimalkan adalah dosis obat opti- mal yang bertujuan untuk meminimalkan ukuran populasi sel tumor. Ben- tuk kendali optimum yang akan diteliti dalam penelitian ini adalah bentuk kendali kuadratik, yang diterapkan pada suatu fungsi objektif untuk memi- nimalkan ukuran populasi sel tumor, sehingga dapat diperoleh dosis opti- mal yang tepat. Fungsi objektif (indeks performa) yang akan diminimalkan yaitu :
J ( V M ) = t f Z 0 T ( t ) + ε 2 V 2 M ( t ) ! dt (10)

## 2.4. Simulasi numerik dan analisa hasil simulasi
Simulasi dari model matematika untuk populasi sel tumor, sel effektor- immun , sel limposit dan konsentrasi obat, diselesaikan dengan mengguna- kan program DOTcvpSB versi R2010 − E3 (Dynamic Optimization Traje- ctory Control Vector Parameterization System Biology). Hasil simulasi ini bertujuan untuk mendapatkan nilai optimasi secara numerik dari fungsi kendali kuadratik yang mengindikasikan dosis obat optimal, dengan meng- gunakan estimasi nilai parameter pada Tabel 1.
i. Simulasi secara numerik
Proses simulasi sel tumor, sel kekebalan dan konsentrasi obat dilakukan dengan waktu awal t 0 = 0 dan waktu akhir t f = 180 atau proses simulasi dilakukan selama 180 hari. nilai variabel kendali untuk dosis obat V M berkisar antara 0 < V M < 1 . Analisa proses simulasi dibagi dalam 4 kasus, sebagai berikut:
a. Kasus T 0 > N 0 dan T 0 > C 0 .
Untuk kondisi awal populasi sel tumor 6 × 10 10 sel, populasi sel effektor-immun 3 , 5 × 10 2 sel, populasi awal sel limposit 6 , 25 × 10 3 sel. Dari Gambar (1)-(4) dapat dilihat bahwa pada saat popula- si sel tumor turun menuju ke titik keseimbangan tumor nol pada awal pengobatan akibat pengaruh obat, sel effektor dan limposit akan tumbuh secara perlahan, sedangkan konsentrasi obat akan
Gambar 1: Populasi sel tumor ( T 0 > N 0 & T 0 > C 0 ) Gambar 2: Populasi sel effektor ( T 0 > N 0 & T 0 > C 0 )
Gambar 3: Populasi sel limposit ( T 0 > N 0 & T 0 > C 0 ) Gambar 4: Konsentrasi Obat ( T 0 > N 0 & T 0 > C 0 )
Gambar 5: Variabel kendali ( T 0 > N 0 & T 0 > C 0 ) Gambar 6: Kurva konvergen ( T 0 > N 0 & T 0 > C 0 )
dikurangi seiring dengan berkurangnya populasi sel tumor. Se- dangkan kurva konvergen menunjukan bahwa fungsi tujuan akan semakin lama konvergen ke titik keseimbangan.
b. Kasus T 0 < N 0 dan T 0 < C 0 .
Untuk kondisi awal populasi sel tumor 10 3 sel, populasi sel effektor-
immun 3 , 5 × 10 5 sel, populasi awal sirkulasi limposit 6 , 25 × 10 3 sel.
Gambar 7: Populasi sel tumor ( T 0 < N 0 & T 0 < C 0 ) Gambar 8: Populasi sel effektor
( T 0 < N 0 & T 0 < C 0 )
Gambar 9: Populasi sel limposit ( T 0 < N 0 & T 0 < C 0 ) Gambar 10: Konsentrasi Obat ( T 0 < N 0 & T 0 < C 0 )
Gambar 11: Variabel kendali ( T 0 < N 0 & T 0 < C 0 ) Gambar 12: Kurva konvergen ( T 0 < N 0 & T 0 < C 0 )
Dari Gambar (7)-(12) dapat dilihat bahwa pada saat populasi sel tumor turun menuju ke titik keseimbangan tumor nol, sel effektor dan limposit akan berkurang juga sampai mendekati titik mini- mum dan tumbuh secara perlahan, untuk konsentrasi obat akan dikurangi seiring dengan berkurangnya populasi sel tumor. Se- dangkan kurva konvergen menunjukan bahwa fungsi tujuan sema- kin cepat konvergen ke titik keseimbangan.
Tabel 2: Hasil simulasi numerik untuk dosis obat No. Simulasi untuk kasus
Dosis optimum J ( V M ) 1 T 0 > N 0 dan T 0 > C 0 116229226840,05139 2 T 0 < N 0 dan T 0 < C 0 1946,92209964
ii. Analisa hasil simulasi
Dari hasil simulasi secara numerik dengan menggunakan DOTcvpSB diperoleh nilai numerik dari fungsi objektif yang diminimumkan ter- hadap ukuran populasi sel tumor untuk mendapatkan nilai dosis obat optimal sebagai variabel kendali. Tabel 2, menunjukan bahwa pada saat populasi sel tumor jauh lebih kecil dari populasi sel kekebalan tu- buh maka dosis obat yang dibutuhkan dalam proses kemoterapi lebih kecil dibandingkan dengan dosis obat yang diterapkan untuk populasi tumor yang lebih besar dari populasi sel kekebalan tubuh.
Ini merupakan dosis optimal yang dicapai dalam menekan ukuran po- pulasi sel tumor seminimal mungkin. Proses ini menunjukan bahwa penggunaan dosis obat dalam suatu periode pengobatan kemoterapi tumor akan dikurangi dosisnya seiring dengan berkurangnya ukuran populasi sel tumor dan meningkatnya populasi sel kekebalan tubuh. Selain itu, peranan sel effektor-immun dengan populasinya yang se- makin besar juga sangat berpengaruh dalam membunuh dan menekan populasi sel tumor seminimal mungkin. Oleh karena itu, obat yang dipakai dalam proses kemoterapi, selain berfungsi membunuh dan me- nekan populasi sel tumor diharapkan dapat merangsang pertumbuhan populasi sel kekebalan tubuh. Sehingga pada saat populasi sel tumor mencapai titik keseimbangan nol dan reaksi dari proses pengobatan
kemoterapi berhenti, maka fungsi pertahanan dan kekebalan tubuh dapat digantikan oleh sel kekebalan tubuh.

## 3. Kesimpulan
Kondisi awal yang mewakili ukuran populasi sel tumor ( T 0 ), populasi effektor-immun ( N 0 ) dan populasi sel sirkulasi limposit ( C 0 ) sangat ber- pengaruh terhadap dosis obat optimal ( V M ) yang diterapkan dalam proses kemoterapi tumor. Semakin besar ukuran populasi sel tumor, maka sema- kin besar pula dosis obat optimal yang diterapkan. Titik keseimbangan (equilibrium) T = 0 , merupakan titik stabil dan dapat dipenuhi ketika nilai variabel kendali V M = 1 (pengobatan mencapai dosis optimal). Tra- yektori konsentrasi obat menurun drastis pada saat ukuran populasi tumor mencapai keseimbangan tumor nol, pada saat titik keseimbangan tumor nol maka populasi sel effektor-immun dan populasi sel sirkulasi limposit akan meningkat drastis.

## Pustaka
[1] Afenya E. , Mathematical Model of Cancer and Their Relevant Insights , Mathematical Biology and Medicine 9, 173-223, 1996.
[2] de Phillis L.G., Gu W., Fister K.R, Head T., Maples K.,
Murugan A., Neal T., dan Yoshida K. , Chemoterapy for Tumors : an Analysis of the Dynamics and a Study of Quadratic and Linear Optimal Control , Mathematical Biosciences 29, 292-315, 2007.
[3] Harold J.M., dan Parker R.S. , Clinically Relevant Cancer Che- moterapy Dose Scheduling via Mixed Integer Optimization , Computer and Chemical Engineering 33, 2042-2054, 2009.
[4] Itik M., Salamci M.U. dan Banks, S.P. , Optimal Control of Drug Therapy in Cancer Treatment , Nonlinear Analysis 71, e1473-e1486, 2009.
[5] Macdonald, F., Ford, C.H.J, dan Casson, A.G. , Molecular Biology of Cancer , Second Edition, Garland Science/BIOS Scientific Publishers, London, 2005
[6] Martin, R.B. , Optimal Control Drug Scheduling of Cancer Chemo- terapy , Pergamon Press Ltd, Automatica 28, 1113-1123, 1992
[7] Matveev A.S., dan Savkin A.V. , Application of Optimal Control Theory to Analysis of Cancer Chemoterapy Regimens , Systems & Con- trol Letters 46, 311-321, 2002
[8] Pinky D., Vivek D., dan Pistikopoulos, E.N. , Optimal Deli- very of Chemotherapeutic Agents in Cancer , Computers and Chemical Engineering 32, 99-107, 2008
[9] Preziosi, L. , Cancer Modeling and Simulation , Chapman & Hall/CRC Mathematical Biology and Medicine, New York, 2003.
[10] Subchan, S., dan Zbikowski, R. , Computational Optimal Control Tools and Practise , John Willey and Sons, Ltd, publication, United Kingdom, 2003.
[11] Swan, G.W. , Role of Optimal Control Theory in Cancer Chemothe- rapy , Mathematical Biosciences 101, 237-284, 1990.