## DIAGNOSIS DAN TATA LAKSANA DINI SINDROM SEROTONIN BERAT
Nur Susiawanty 1 , Faisal Muhtar 2
1, 2 Program Pendidikan Konsultan Intensive Care Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia RSUP Wahidin Sudirohusodo Makassar
Email: 1 susieadin@yahoo.co.id

## Abstrak
Sindrom serotonin merupakan reaksi obat merugikan yang berpotensi mengancam jiwa akibat penggunaan obat agen serotonergik. Obat yang dapat menyebabkan sindrom serotonin adalah obat yang biasa digunakan dalam praktek klinis, termasuk analgetik golongan opioid dan anti emetik. Obat serotonergik dapat menyebabkan sindrom serotonin baik oleh penggunaan  secara  tunggal  maupun  kombinasi  beberapa  obat  dengan  dosis  terapeutik.  Dilaporkan  kasus  sindrom serotonin  berat  pada  pasien  paska  operasi Seksio  Cesarea dengan  dengan  riwayat  penggunaan  agen  serotonergik antiemetik ondansetron dan analgetik opioid fentanyl dan petidin dengan dosis terapeutik, yang memerlukan perawatan intensif (ICU).Telah dilaporkan sebuah kasus keberhasilan penatalaksanaan Sindrom serotonin berat yang diduga akibat kombinasi obat serotonergik Ondansetron dan opioid serotonergik Fentanyl dan Petidin di ICU. Diharapkan para dokter terutama dokter spesialis anestesi dan intensivist mengenali gejala, penyebab dan kriteria diagnostik sindrom serotonin serta mampu melakukan tatalaksana cepat dan tepat pada sindrom serotonin untuk mempercepat resolusi dan mencegah komplikasi.
Kata kunci : Infeksi inraabdomen, Sepsis, AKI, CRRT.

## Pendahuluan
Sindrom  serotonin  (SS)  (juga  disebut sebagai toksisitas serotonin) adalah toksidrom yang  diinduksi  oleh  obat  yang  berpotensi mengancam jiwa yang terkait dengan aktivitas serotonergik  yang  meningkat  baik  di  perifer (SST) dan sistem saraf pusat (SSP). 1
Sindrom serotonin pertama kali dijelaskan  pada  tahun  1950-an  sebagai  suatu interaksi  obat  MAOI  iproniazid  (yang kemudian digunakan sebagai terapi Tuberkulosis)  dengan  petidin,  dengan  gejala sianosis  berat,  diaphoresis,  takikardi,  klonus pergelangan  kaki,  dan  refleks  berlebihan setelah diberikan meperidine 100 mg. 2.3
Penggunaan  pertama  istilah  SS  muncul tahun 1980, menggambarkan fitur
karakteristik pada tikus. Dua tahun kemudian, pada tahun 1982, kasus kontemporer pertama pada  manusia  dilaporkan  oleh  Insel  dkk,
diikuti oleh banyak laporan dan tinjauan kasus setelahnya. 4,5
Sindrom  serotonin  diamati  pada  semua kelompok  usia,  dari  neonatus  sampai  orang tua,  dengan  insiden  yang  meningkat  yang seiring dengan cenderung        meningkatnya penggunaan  obat  serotonergik  dalam  praktek klinis. 1,6
Insiden sindrom serotonin dilaporkan 14- 16% pada pasien yang overdosis dengan agen SSRI  tunggal.  Namun,  insiden  sindrom serotonin  telah  meningkat  dalam  20  tahun terakhir karena perkembangan kriteria diagnostik, penggunaan agen SSRI yang luas, munculnya varian SSRI yang lebih baru, dan polifarmasi. 2

## Laporan Kasus
Pasien perempuan (Ny. RN), umur 32 tahun,  berat  badan  (BB)  70  kilogram  (kg), masuk  ke  Rumah  Sakit  Tajuddin  Chalid
Makassar  (RSTC),  tanggal  10  Desember 2020,  melalui  Poliklinik  Obstetri  dan Ginekologi,  direncanakan  untuk  menjalani operasi  Seksio  Cesaria  elektif  esok  harinya, tgl  11  Desember  2019  pukul  10.00  WITA. Pada  anamnesa  didapatkan  pasien  dengan riwayat  operasi  seksio  cesarea  2  tahun sebelumnya  (tahun  2017)  karena  Ketuban Pecah  Dini,  di  RSTC  dengan  anestesi  Sub Arachnoid  Block  (SAB),  tanpa  penyulit  dan komplikasi. Selama kehamilan yang sekarang, pasien  rutin  melakukan  pemeriksaan  Ante Natal  Care  di  Praktek  Dokter  spesialis kandungan  yang  sama  dengan  dokter  yang merawat di rumah sakit dengan hasil kontrol tidak  ada  kelainan  pada  kehamilan  yang sekarang.  Pasien  dengan  riwayat  sering mengkonsumsi  obat  anti  mual/muntah  yaitu ondansetron tablet 2 x 4-8 mg sejak kehamilan trimester 1 kehamilan yang sekarang (kurang lebih selama 9 bulan), sampai saat dirawat di rumah  sakit  yang  sekarang.  Obat  diberikan oleh  dokter  ahli  kandungan  yang  merawat pasien tersebut. Pasien tidak memiliki riwayat asma maupun riwayat alergi obat sebelumnya. Pasien tidak memiliki riwayat mengkonsumsi obat  anti-psikotik  atau  obat  penenang sebelumnya.  Pasien  tidak  ada  riwayat  nyeri kronik  atau  riwayat  gangguan  kejiwaan  atau depresi  sebelumnya.    Dari  pemeriksaan  fisis didapatkan tidak ada kelainan. Dari pemeriksaan  penunjang  (tgl  9  Desember 2020)  didapatkan,  hasil  laboratorium White Blood  Count ( WBC )  dengan  nilai  11.400, Hemoglobin  10.5,    hasil  swab  PCR  tgl  9
Desember 2020 negatif, dan nilai laboratorium lain dalam batas normal. Pasien didiagnosa  dengan  G2P1A0  gravid  38-39 minggu  +  post  SC  anak  pertama  pro  SSTP elektif  tgl  11  Desember  2020  pukul  10.00 WITA. Dari assesment pre anestesi didapatkan  pasien  termasuk  kelas  2  untuk klasifikasi  status  fisik  ASA  ( Physical  Status American  Society  of  Anesthesiologists ), dengan leukositosis dan anemia,  dan direncanakan  untuk  dilakukan  anestesi  Sub Arachnoid  Block.  Pasien  dirawat  di  ruang perawatan  OBGYN.  Pasien  mendapatkan penjelasan  tentang  teknik,  akibat,  resiko, komplikasi  serta  alternatif  tindakan  anestesi yang  direncanakan  esok  hari  dan  telah mendapatkan  persetujuan  dari  pasien  dengan disaksikan  oleh  keluarga  (suami  pasien)  dan bidan rumah sakit.
Tanggal 11 Desember 2020, di kamar operasi, pasien diberi premedikasi Ondansetron  4  mg  intravena,  lalu  dilakukan anestesi Spinal (SAB) dalam posisi left lateral decubitus  (LLD)  dengan  menggunakan  agen Bupivacain  hiperbarik  0,5%  10  mg  dengan adjuvan  fentanyl  25  mcg.  Hemodinamik pasien  stabil  selama  operasi,  pasien  tidak disedasi  sesuai  dengan  permintaan  pasien. Operasi  berjalan  kurang  lebih  45  menit, pasien  lalu  ditransfer  ke  ruang  Post Anesthesia Care Unit (PACU).
Setelah 10 menit kemudian di PACU, pasien  menggigil  lalu  diberikan  warmer blanket suhu 38 derajat dan suplemen oksigen nasal  kanul  2  liter  per  menit,  pasien  merasa
agak  baikan  sedikit  tapi  masih  menggigil. Selanjutnya  suhu  warmer  blanket  dinaikkan 42  derajat,  tapi  pasien  masih  mengeluh menggigil.  Setelah  5  menit  sejak  menggigil pertama,  pasien  belum  ada  perbaikan,  maka diberikan  injeksi  Pethidin  25  mg  intravena. Sesaat  kemudian  pasien  mengeluh  sesak napas  dan  dada  terasa  berat,  pasien  tampak gelisah, takipneu (laju napas 24 kali per menit, saturasi  oksigen  96%  dengan  oksigen  nasal kanul 2 liter per menit) dan tampak diaforesis. Sesaat kemudian, pasien gelisah, meracau lalu mengamuk  dan  tidak  kooperatif  dengan perawat  PACU.  Pasien  kemudian  tampak tremor,  kejang  mioklonus,  dan  otot  sangat kaku, tapi hanya terlihat pada ekstremitas atas saja,  karena  masih  ada  efek  anestesi  spinal sebelumnya.  Tekanan  darah  meningkat  dari tekanan  darah  dasar  paska  operasi  110/75 mmHg  menjadi  189/100  mmHg,  nadi  juga naik  dari  76  x/  menit  menjadi  147  x/menit. Pasien  diberikan  injeksi  Midazolam  3  mg intravena  dan  injeksi  Dexamethasone  5  mg intravena  dan  diberikan  suplemen  oksigen Non  Rebreathing  Mask  10  liter  per  menit, pasien  tampak  lebih  tenang  dan  saturasi oksigen  naik  menjadi  99%.  Kemudian dilakukan pengukuran suhu dan menunjukkan suhu  naik  menjadi  39,8 ͦ  C.  Diputuskan diberikan rehidrasi cairan dengan RL 300 cc dan  Paracetamol  1  gram  drips  intravena. Setelah  15  menit,  suhu  tetap  naik  menjadi 40,5 ͦ C, pasien mulai gelisah dan mengamuk lagi,  masih  diaforesis,  mata  tampak  klonus okular, serta sesekali masih tampak
mioklonus  dan  tremor.  Pasien  diberikan Midazolam  2  mg  intravena  dan  diputuskan untuk  ditransfer  ke  ICU  untuk  perawatan intensif lanjut.

## 1. Awal Masuk ICU
Pasien  masuk  ICU  dari  ruang  Post Anesthesia Care Unit Kamar Operasi tanggal 11  Desember  2020  pukul  12.35.  Dari pemeriksaan awal pasien ditemukan pemeriksaan yang bermakna yaitu :
B1 :  Suplemen  oksigen  dengan  Non Rebreathing  Mask  10  liter  per  menit  RR 38x/mnt, SpO2 96-97%, Rh -/-, Wh -/-
B2 : TD 180/98 mmHg, MAP 129 mmHg, HR  148  x/mnt,  reguler,  lemah,  Akral hangat, keringat berlebih
B3 :  GCS  tersedasi,  wajah  dan  badan keringat  berlebih,  pupil  bulat  Isokor, dilatasi  5  mm/5mm,  RC  (-/-),  Okular Klonus +/+. Temp 41 ͦ C
B4 :  Urin  perkateter,  produksi  60  cc/jam warna kuning agak pekat
B5 : Tympanik, supel, datar, Peristaltik usus (+) meningkat, defekasi (-)
B6 :  Edema  (-),  sianosis  (-),  fraktur  (-) extremitas  atas  berkeringat/basah  dan  ada tremor, ada mioklonus. Ekstremitas bawah tidak  ada  pergerakan,  masih  dalam pengaruh  anestesi  spinal.  Bromage  Score sulit dinilai.
Pasien  didiagnosis  dengan  Post  operasi Sectio  Sesarea  Trans  Peritoneal  (SSTP) dengan indikasi G2P1A0 gravid aterm + post SC  anak  pertama  +  Serotonin  Syndrome  et
causa  suspek  kombinasi  oba  serotonergik (Ondansetron, Fentanyl dan Pethidin)

## 2. Penatalaksanaan di ICU
Tindakan awal di ICU mencakup:
a. Suplemen  oksigen  Non  rebreathing Mask dinaikkan 15 liter per menit
b. Pengambilan  sampel  Analisa  Gas Darah  dan  laboratorium  Darah  rutin dan kimia darah, laktat
c. Posisi kepala diekstensikan dan elevasi 30 – 45 o
d. Injeksi Midazolam 3 mg intravena, dan dimaintenance 1mg/jam/syringe pump, pasien  menjadi  lebih  tenang,  tremor halus  dan  mioklonus  ada  sesekali dengan periode yang lebih singkat
e. Pemasangan Nasogastric  tube (NGT), dialirkan dan keluar cairan kekuningan volume sekitar 20 cc.
f. Diberikan obat Cyproheptadine 12 mg (1x 3 caplet) via NGT
g. Cooling dengan cooling blanket
Dari  analisis  gas  darah  diperoleh asidosis  metabolik  pH  of  7.336,  PaCO2  27.2 mmHg, PaO2 of 315 mmHg, SaO2 of 98.4%, HCO3 10 mmol/L,  BE -16, Na+ 137 mEq/L, K+ of 4.46 mEq/L dan Cl 100 mmol/L. Kadar laktat tinggi, yaitu 12,3 mmol/L.
Hasil laboratorium Darah Rutin menunjukkan leukositosis 18.500 dan trombosit  177.000.  Hasil  Kimia  Darah menunjukkan  Ureum  102  umol/L,  kreatinine meningkat 1,54 mg/dl,
Setelah 5 menit pemberian Cyproheptadine via NGT, pasien tampak jauh lebih  tenang,  mioklonus  dan  tremor  perlahan mulai  hilang,  Tanda  vital  pasien  sudah mulai mendekati  nilai  normal.  Tekanan  darah  dan nadi  turun  akan  tetapi  tetap  tinggi  yaitu tekanan darah sistole berkisar 140-150 mmHg, tekanan  darah  diastole  berkisar  73-89  mmHg dan  nadi  berkisar  100-110  mmHg.  Laju pernapasan  sudah  mulai  turun  mendekati normal 16-18 kali per menit, suhu badan juga sudah  turun  menjadi  37,8 ͦC.dan  saturasi oksigen  naik  menjadi  100%.  Semua  pakaian, alas dan seprai yang basah diganti.
Sejam  kemudian,  setelah  keadaan pasien lebih stabil, diputuskan untuk melakukan  CT-scan  kepala  untuk  mencari adakah proses intrakranial yang menyebabkan gejala neurologis. Dilakukan juga pemeriksaan  foto  thorax  dan  hasilnya  tidak ditemukan  adanya  kelainan.  Pasien  stabil selama  transportasi.  Hasil  CT-  Scan  kepala menunjukkan tidak ada kelainan.
Setelah  2  jam  perawatan  ICU,  tanda vital  jauh  lebih  normal,  dimana  tanda  vital dalam  batas  normal.  Diputuskan  untuk    tetap memberikan  Cyproheptadine  8  mg  per  6 jam per  NGT.  Midazolam  mulai  diturunkan  0,5 mg/jam/syringe  pump,  dan  dihentikan  1  jam kemudian.  30  menit  kemudian  setelah Midazolam  dihentikan,    keadan  pasien  sudah lebih stabil, tanda vital juga tetap dalam batas normal.  Pasien  mulai  sadar  walaupun  masih agak mengantuk, kontak baik dengan keluarga dan mulai mengeluh nyeri di area luka operasi,
dengan skor nyeri NRS 3-4/10. Selama 2 jam pertama di ICU, produksi urine 100 cc dalam 2  jam.  Selanjutnya  produksi  urine  50-100 cc/jam.
Untuk manajemen nyeri paska operasi, diputuskan  untuk  memberikan  analgetik Parecoxib  40  mg  per  12  jam/intravena.  10 menit kemudian, pasien kembali tidur tenang.
Observasi  di  ICU  tetap  dilanjutkan sampai  esok  harinya  jam  06.00  dan  lanjut diobservasi di HCU dalam 24 jam berikutnya lalu  dipindahkan  ke  bangsal  perawatan keesokan  harinya.    Terapi  Cyproheptadine terakhir  diberikan  pkl  07.00  dan  dihentikan. Analgetik  post  operasi  dilanjutkan  dengan Metamizole  1  gram/8  jam/intravena.  Pasien kemudian dipulangkan 1 hari kemudian.

## Diskusi
Serotonin  atau  5-Hydroxytryptamine (5-HT)  adalah  neurotransmitter  penting  yang ditemukan  di  sistem  saraf  pusat  dan  tepi.  Di sistem saraf pusat, ditemukan di nukleus raphe di batang otak. Sedangkan di perifer, di sistem saraf tepi, ditemukan dalam sel-sel enterochromaffin usus dan trombosit. 7

## 1. Patofisiologi Sindrom Serotonin
Patofisiologi sindrom serotonin sangat kompleks  (Gambar  1).  Sindrom  serotonin dapat  terjadi  akibat  peningkatan  sintesis  L- tryptophan,  menurunnya  metabolisme  oleh Monoamine  Oxidase  Inhibitor  (MAOI), peningkatan pelepasan serotonin,
meningkatnya  sensitifitas  reseptor  serotonin, menurunnya  reuptake  serotonin,  agonisme (baik dari peningkatan konsentrasi 5-HT atau
obat-obatan  yang  bekerja  langsung  sebagai agonis  reseptor),  dan/atau  antagonisme, dengan  berbagai  variasi  kombinasi  dari subtype-subtipe reseptor 5-HT. 3,8
Selain agonisme postsinaptik 5-HT2A dan  5-HT1A  yang  berlebihan,  terdapat beberapa  faktor  lain  yang  mempengaruhi sindrom  serotonin,  termasuk  diantaranya adalah:
a. Mutasi  isoform  sitokrom  CYP2D6  & CYP3A4, yang merupakan modulator- modulator kunci metabolisme serotonin. 9
b. Hipersensitivitas  reseptor  serotonin dari  varian-varian  gen  sambungan, polimorfisme alel, dan mutasi reseptor.
9
c. Penghambatan CYP2D6 dan CYP3A4, yang menurunkan metabolisme serotonin. 3
d. Inhibisi reuptake norepinefrin, blokade
N-metil-D-aspartat,inhibisi γ-amino butyric-acid (GABA), dan antagonisme 5-HT3 yang juga berperan  dalam  presipitasi  sindrom serotonin. 4,10-13
2. Obat-obatan yang terkait dengan Sindrom Serotonin
Terdapat  daftar  agen  atau  obat  yang berpotensi  menyebabkan  sindrom  serotonin melalui  berbagai  mekanisme  seperti  terlihat pada Gambar 1. 3
Meskipun  SS  telah  dijelaskan  bisa terjadi akibat overdosis obat tunggal, dan pada SS ringan hingga sedang, kadang diakibatkan
oleh  peningkatan  dosis  terapeutik  pada individu  yang  rentan  atau  sensitif.  SS  berat biasanya  hanya  terjadi  akibat  pemberian secara  bersama-sama  2  atau  lebih  obat serotonergik (meskipun pada dosis terapeutik).

## Gambar 1. Mekanisme Peningkatan Kadar Serotonin
dan Agen-agen Serotonergik yang Terkait 3
Pada  pasien  ini  terjadi  SS  berat  yang diduga  akibat  kombinasi  lebih  dari  2  obat serotonergik, meskipun dengan dosis terapeutik.
Interaksi  obat  farmakokinetik  juga terlibat  melalui  inhibisi  jalur  sitokrom  P450, sebuah jalur yang dihambat oleh SSRI sendiri (khususnya CYP2D6 dan CYP3A4).
Setidaknya 25 obat-obat serotonergik dimetabolisme  oleh jalur  sitokrom  P450,  dan penelitian terbaru telah menunjukkan 50% dari 20  obat-obat  teratas  yang  terkait  dengan  SS telah  diketahui  interaksi  farmakokinetiknya dimana pemberian bersama inhibitor sitokrom P-450  dapat  meningkatkan  konsentrasi  obat menjadi  level  toksik. 1 Hal  tersebut  konsisten dengan  hipotesis  bahwa  SS  adalah  efek merugikan  yang dose-dependant dimediasi oleh kombinasi peningkatan serotonin endogen  intrasinaptik  atau  ekstrasinaptik  dan
aktivasi reseptor 5-HT baik langsung ataupun tidak langsung. Namun, fakta bahwa  berbeda pasien  menunjukkan  gejala  SS  dengan  dosis obat dan / atau kombinasi obat yang berbeda, menunjukkan bahwa mungkin juga ada faktor genetik  yang  mendasari  yang  memodulasi kerentanan  terjadinya  SS. Faktor-faktor genetik dapat mencakup polimorfisme di jalur CYP450, gen SERT, serta reseptor 5-HT2. 1
Pada pasien ini bisa saja terdapat faktor genetik  atau  farmakodinamik  dasar  yang menyebabkan  terjadinya  SS  mengingat  dosis ketiga  serotonergik  adalah  dosis  biasa  dan rutin diberikan pada praktek klinik pada pasien lain tapi tidak sampai menimbulkan gejala SS seperti  yang  terjadi  pada  pasien  ini.  Akan tetapi  tidak  dilakukan  pemeriksaan  faktor genetik  tersebut  karena  tidak  tersedianya modalitas pemeriksaan tersebut.
Ondansetron merupakan obat golongan antagonis 5-HT3. Sejak tahun 2012, WHO, FDA dan kemudian diikuti oleh Health Canada pada tahun 2014, telah merilis laporan yang  menyimpulkan  bahwa  terdapat  resiko potensial  terjadinya  sindrom  serotonin  ketika obat  antagonis  5-HT3  digunakan  bersama- sama dengan obat-obat serotonergik. Mekanisme  yang  diduga  menyebabkan  efek tersebut  adalah  peningkatan  kadar  serotonin bebas  dihasilkan  oleh  'perpindahan'  serotonin yang  'bebas'  karena  tidak  mampu  mengikat reseptor  5-HT3  yang  telah  diblokir  oleh ondansetron,  sehingga  meningkatkan  kadar serotonin  bebas  yang  berikatan  dengan
subtipe-subtipe    reseptor  serotonin  yang  lain, termasuk 5–HT1A dan 5-HT2A. 14-16
Sindrom  serotonin  telah  dikaitkan dengan beberapa opioid atau kombinasi opioid dengan obat serotonergik lain dalam berbagai laporan  kasus. 4 Mekanisme  aksi  serotonergik opioid  adalah  inhibisi  lemah  reuptake serotonin  (SERT)  dan  peningkatan  pelepasan serotonin intrasinaptik melalui penghambatan inhibitor  neuron  GABA-nergik  presinaptik pada neuron serotonin. 3
Fentanyl  merupakan  obat  analgetik opioid  yang  paling  disukai  dan  paling  sering digunakan,  terutama  oleh  dokter  anestesi .
Fentanyl  adalah  suatu  agonis  5-HT1A,  yang meningkatkan pelepasan serotonin, dan melalui  penghambatan  reuptake  serotonin yang  lemah,  meningkatkan  kadar  serotonin intrasinaptik kadar serotonin. 2,3
Dari database WHO VigiBase, dilaporkan Fentanyl merupakan obat analgetik opioid  kedua  setelah  tramadol,  yang  paling banyak dilaporkan dengan 363 kasus. Dari 147 kasus, dimana opioid merupakan satu-satunya suspek  penyebab  SS,  fentanyl  adalah  obat ketiga  yang  terbanyak  dilaporkan  dengan  19 kasus. 2
Keterlibatan Meperidine dengan sindrom  serotonin  disebabkan  oleh  adanya inhibisi SERT-manusia-diamati pada transfeksi sel-sel ginjal manusia oleh meperidine  pada  konsentrasi  molar  rendah.
Eksperimen  lain  juga  menunjukkan  bahwa meperidine  terikat  dengan  reseptor  5-HT2A manusia  pada  konsentrasi  plasma  dosis
terapeutik., dan kemungkinan memicu aktivasi langsung  reseptor  selain  menghambat  SERT. Database Vigibase  WHO  menunjukkan  66 kasus  (4%)  meperidine  terkait  SS  ketika digunakan tunggal atau bersama dengan obat- obatan lain. 2

## 3. Diagnosa Sindrom Serotonin
Sindrom  serotonin  merupakan  suatu tantangan  diagnostik  karena  gejala  klinisnya yang  bervariasi  dan  tumpang  tindih  satu dengan yang lain. Hal ini diperburuk lagi oleh kurangnya kepekaan dan awamnya dokter dan tenaga  medis  lain  terhadap  sindrom  ini, terbatasnya kriteria diagnostik, dan perbedaan metabolisme serotonin. 1,3
Diagnosa SS harus dibuat berdasarkan anamnesa  yang  seksama,  untuk mendapatkan informasi  tentang  adanya  riwayat  konsumsi atau penggunaan agen-agen serotonergik (baik obat dengan resep, obat bebas, obat herbal, dan obat-obatan terlarang) disertai dengan pemeriksaan  fisis,  terutama  pemeriksaan neurologis  yang  akurat.  Dugaan  tinggi diagnosis SS apabila dari anamnesa didapatkan informasi penggunaan agen serotonergik  dan  adanya  kondisi  medis  dan kondisi psikiatri lain dari pasien. Harus sangat dicurigai  adanya  diagnosis  SS  pada  pasien dengan  riwayat  terapi  obat  yang  mendukung ke  arah  SS  disertai  adanya  satu  atau  lebih kombinasi dari gambaran klinis klasik. 1,3 Dari anamnesa  pasien  ini  didapatkan  bahwa  ada riwayat  terpapar  dengan  agen  serotonergik, yaitu  Ondansetron  sebagai  antagonis  5-HT3, dan  opioid  serotonergik  yaitu  Fentanyl  dan
Pethidin. Ondansetron tablet bahkan digunakan  dalam  jangka  waktu  lama,  yaitu selama  kurang  lebih  9  bulan  kehamilan terakhir  dan    juga  mendapatkan  Ondansetron intravena sebagai premedikasi pra anestesi di kamar operasi. Fentanyl intravena didapatkan di  kamar  operasi  sebagai  adjuvan  anestesi spinal dan Pethidin intravena didapatkan saat di PACU sebagai terapi menggigil.
Gejala  SS  biasanya  muncul  dalam  6 jam  setelah  konsumsi  obat  atau  kombinasi obat (60% kasus), biasanya bila obat diberikan dengan cepat atau dalam dosis besar termasuk overdosis.  Sekitar  25%  pasien  muncul  gejala setelah  lebih  24  jam  (biasanya  bila  terapi dititrasi  secara  bertahap  dan/atau cross- tapered ).  Pada  sebagian  kecil  pasien  (7% pasien),  beberapa  diantaranya  pasien  geriatri, onset  gejala  mungkin  terlambat  sampai beberapa  hari. 1,3 Pada  pasien  ini  gejala  SS mulai  muncul  segera  setelah  pemberian  obat opioid  serotonergik  yaitu  Pethidin,  sekitar  1 jam setelah pemberian obat opioid serotonergik  Fentanyl  adjuvan  intratekal anestesi spinal dan setelah kurang lebih 1 jam setelah pemberian ondansetron intravena.
Gambaran  klinis  SS  sangat  bervariasi mulai  dari  gejala  ringan  hingga  berat  yang mengancam  nyawa,  yang  mencerminkan kombinasi  dari  tingkat  aktivitas  serotonergik berlebihan di SSP, atau subtipe reseptor 5-HT tertentu  yang  diaktifkan  (langsung  atau  tidak langsung). 1
Trias  klasik  dari  gambaran  klinis  SS adalah: 1,3,18
a. Perubahan status mental (termasuk kecemasan,  agitasi,  halusinasi  visual, kebingungan, disorientasi dan koma)
b. Instabilitas sistem saraf otonom (termasuk diaphoresis, takikardi, takipnu, hipertermia,  midriasis,  hipertensi, muntah dan diare)
c. Abnormalitas    neuromuskuler  (kekakuan otot, hiperkinesis termasuk mioklonus dan tremor,  hiperrefleksia,  nystagmus,  okular klonus,  ataksia,  trismus,  dan  tanda Babinski bilateral).
Hiperrefleksia  dan  klonus  biasanya lebih menonjol di anggota tubuh bagian bawah dan  ini  merupakan  petunjuk  yang  mendasari diagnosis sindrom ini. 1
Pada  pasien  ini  didapatkan  gejala  SS  yaitu perubahan  status  mental  yaitu  agitasi  lalu delirium, Instabilitas otonom yaitu hipertermi, diaforesis,  takikardi,  hipertensi,  pupil  dilatasi dan tidak adanya refleks cahaya langsung pada pupil  dan  eksitabilitas  neuromuskuler  yang spontan yaitu mioklonus dan tremor ekstremitas atas dan klonus okular.
Tidak ada abnormalitas nilai laboratorium  yang  spesifik  untuk  sindrom serotonin.  Kadar  serotonin  dalam  darah  tidak ada  hubungannya  dengan  derajat  keparahan penyakit  karena  tidak  menggambarkan  kadar serotonin intrasinaptik. Beberapa abnormalitas laboratorium berhubungan dengan hipertonisitas  muskuler  dan  kemungkinan adanya  rhabdomiolisis  pada  kasus  toksisitas serotonin berat. 1,3.5
Pada  pasien  ini  didapatkan  hasil  lab yang  bermakna  yaitu  dari  analisis  gas  darah diperoleh  asidosis  metabolik  dan  kadar  laktat tinggi, yaitu 12,3 mmol/L. Hasil laboratorium Darah Rutin menunjukkan leukositosis 18.500 dan  trombosit  177.000.  Hasil  Kimia  Darah menunjukkan  Ureum  102  umol/L,  kreatinine meningkat  1,54  mg/dl,  akan  tetapi  kesemua abnormalitas nilai laboratorium tersebut hanya berhubungan  dengan  hipertonisitas  muskuler akibat  toksisitas  serotonin  yang  berat  pada pasien  ini,  yang  segera  berangsur  membaik menuju nilai normal seiring dengan menghilangnya  gejala  klinis  SS.  Pada  pasien ini  dilakukan  pemeriksaan  CT  Scan  kepala setelah  pasien  stabil  dan  tenang,  dan didapatkan  hasil  tidak  didapatkan  adanya kelainan.  Pada  pasien  ini  tidak  dilakukan pemeriksaan  EEG  karena  tidak  tersedianya modalitas tersebut di rumah sakit kami.
Karena  tidak  adanya  tes  laboratorium yang spesifik, maka telah diterbitkan beberapa kriteria diagnostik untuk SS. Terdapat 3 sistem kriteria  diagnostik  yang  tersedia,  yaitu Sternbach  Criteria (SC), Radomski  Criteria (RC), dan Hunter Serotonin Toxicity Criteria
(HSTC), yang kesemuanya mencoba merefleksikan  gejala  dan  sekumpulan  gejala yang  dianggap  karakteristik  untuk  toksisitas serotonin yaitu SS. Kriteria terbaru dan paling sering digunakan adalah HSTC (Gambar 4) 1,19
Dibandingkan dengan SC, HSTC lebih mudah digunakan,  lebih  sensitif  (84%  vs  75%),  dan sedikit lebih spesifik (97% vs 96%). 3
Dengan menggunakan kriteria diagnostik  HSTC,  didapatkan  bahwa  pasien ini  memenuhi  kriteria  untuk  dikatakan menderita  sindrom  serotonin.  Pasien  terpapar dengan  agen  serotonergik  yaitu  ondansetron, Fentanyl dan Pethidin. Kriteria terkait dengan kelompok  gejala  klonus  okular,  agitasi  dan diaforesis.  Karena  memenuhi  kedua  kriteria tersebut maka dapat dikatakan pada pasien ini menderita Sindrom Serotonin.
Gambar 4. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria (Kriteria toksisitas serotonin Hunter) :
untuk diagnosis sindrom serotonin . 1
Diagnosis banding untuk SS termasuk toksidrom  lain  seperti  NMS,  hipertermia maligna,  dan  toksisitas  antikolinergik  (Tabel 3), serta kondisi seperti meningitis, ensefalitis (khususnya  ensefalitis  autoimun),  overdosis simpatomimetik,  hipertermia  sentral,  dan sengatan panas ( heatstroke ).
Bila SS ditandai dengan hiperaktivitas neuromuskuler  (hyperreflexia  dengan  klonus, mioklonus,  dan  tremor),  pada  NMS  biasanya ditemukan penurunan aktivitas neuromuskuler dengan  fitur  ekstrapiramidal  (bradikinesia, rigiditas lead-pipe, dan rigiditas roda gigi/ rigwheel  rigidity ).  Pada  NMS  jarang ditemui  gejala  hyperreflexia  dan  klonus,
dimana  klonus  merupakan  gejala  khas  dalam menegakkan  diagnosis  SS  dengan  HSTC. Onset  NMS  yang  lebih  lambat  selama beberapa  hari  hingga  beberapa  minggu sementara SS berkembang lebih cepat (dalam 6 jam, umumnya dalam waktu 24 jam). 1,5
Gejala  klinis  yang  membedakan toksisitas kolinergik dari SS adalah tonus otot dan  refleks  normal,  serta  kulit  kering  dan bising usus yang menurun. 1,5
Hipertermia maligna terjadi pada orang yang  rentan  secara  genetik,  dalam  beberapa menit,  akibat  terpapar  oleh  halogenasi  agen anestesi inhalasi dan pelumpuh otot golongan depolarisasi (seperti suksinilkolin) selama atau setelah operasi. Gejalanya yang membedakan dari  SS  adalah  kekakuan  otot  seperti  rigor- mortis. 1,5

## 4. Penatalaksanaan Sindrom Serotonin
Dua komponen utama penatalaksanaan SS  yang  optimal  adalah  perawatan  suportif yang  baik  (terutama  pada  kasus  yang  parah) dan  penilaian  risiko  dan  pemantauan  ketat pasien  dengan  gejala  ringan  hingga  sedang untuk  menghindari  perkembangan  menjadi parah dan mengancam jiwa. 1
Langkah pertama adalah mengidentifikasi dan menghentikan obat-obat serotonergik, dan perawatan suportif untuk menstabilkan tanda- tanda vital.
Komponen  utama  terapi  suportif  SS termasuk  sedasi  untuk  mengurangi  aktifitas otot, pendinginan aktif (termasuk kipas angin, semprotan  air,  kompres  es,  kristaloid  dingin, atau selimut pendingin), dan dalam kasus yang
berat  menggunakan  pelumpuh  otot  dan ventilasi  mekanik  di  unit  perawatan  intensif (ICU).    Pada  kasus  yang  berat  di  mana suhunya lebih besar dari 41,1°C, pasien harus segera  dilumpuhkan  dan  diintubasi,  dengan agen  nondepolarisasi  seperti  vecuronium. Pilihan  pertama  agen  sedasi  yang  biasa digunakan adalah benzodiazepin; selain dapat mengontrol  agitasi  juga  dapat  menumpulkan komponen hiperadrenergik, membantu memperbaiki  peningkatan  tekanan  darah  dan detak  jantung.  Dosis  benzodiazepin  harus dititrasi  sesuai  efek  klinis,  dengan  tujuan sedasi  dan  pemeliharaan  tanda  vital  normal pada pasien. 1
Pada SS berat, mencegah hipertermia dan akibatnya  yaitu  gagal  multiorgan  merupakan tujuan  utama.  Oleh  karena  peningkatan  suhu tubuh  lebih  disebabkan  oleh  peningkatan aktivitas otot, bukan karena peningkatan titik setel  hipotalamus  (yang  terlihat  di  pireksia), agen  antipiretik  memiliki  sedikit  efek  dan tidak diindikasikan pada SS. 1
Jika  penggunaan  strategi  tersebut  di  atas gagal  untuk  mengontrol  agitasi  dan  tanda- tanda vital dengan baik, maka mungkin perlu digunakan antagonis serotonin. Cyproheptadine  adalah  antagonis  reseptor histamin-1  nonspesifik  dengan  5-HT1A,  5- HT2A,  antagonis  reseptor  5-HT2B,  5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, dan 5-HT7 serta beberapa efek antikolinergik  lemah. 1 Dosis  loading  awal yang  dianjurkan  adalah  12  mg  via  oral  atau dihancurkan  melalui  selang  nasogastrik, diikuti  dengan  2  mg  setiap  2  jam  sampai
terlihat  perbaikan  klinis.  Regimen  dosis alternatif  yaitu  merubah  dosis  menjadi  8  mg setiap  6  jam  sekali  setelah  gejala  terkontrol. Cyproheptadine  hanya  tersedia  dalam  bentuk oral, tetapi mudah dihancurkan dan diberikan melalui selang nasogastrik atau orogastrik. 4,20
Tatalaksana  sindrom  serotonin  pada pasien  ini  adalah  segera  menghentikan  obat agen  serotonergik  (ondansetron,  fentanyl, pethidin) yang diduga penyebab SS saat mulai muncul  gejala  awal.  Karena  kondisi  pasien tidak stabil dan dirasa memerlukan monitoring ketat dan terapi suportif tambahan maka pasien ditransfer  ke  ICU.  Terapi  suportif  yang diberikan  yaitu  kontrol  agitasi  dengan  sedasi menggunakan  obat  golongan  Benzodiazepine yaitu Midazolam dosis awal dan maintenance kontinyu  intravena;    dan  suplemen  oksigen yang  diberikan  sejak  di  ruang  pemulihan anestesi,  kontrol  hipertermi  dengan  cooling blanket, tanpa menggunakan obat anti piretik.
Pasien  diberi  terapi  spesifik  yaitu Antagonis  5-HT2A  yaitu  Cyproheptadine kapsul melalui Nasogastric Tube dengan dosis inisial 12 mg  dan dosis maintenance 8 mg per 6 jam. Setelah 5 menit pemberian Cyproheptadine  tanda  vital  pasien  perlahan mendekati  normal  dan  pasien  perlahan menjadi tenang. Tidak diberikan terapi ikutan, karena  terjadi  perbaikan  gejala  klinis  setelah terapi  inisial.  Terapi  cyproheptadine  tetap dilanjutkan  sampai  tiga  kali  pemberian  dosis maintenance yaitu 8 mg per oral. Tanda vital pasien  dan  kesadaran  pasien  mengalami perbaikan  secara  signifikan.  Pada  pasien  ini
tidak dilakukan intubasi dan ventilasi mekanik karena  setelah  diobservasi,  terjadi  perbaikan yang signifikan setelah sedasi dan pemberian obat antagonis serotonin.
Penggunaan  obat  analgetik  golongan opioid  harus  dihindari  karena  adanya  efek serotonergik  dari  sebagian  besar  opioid  yang biasa  digunakan  dalam  praktik  klinik. 1 Nyeri paska operasi yang dirasakan pasien diputuskan  untuk  diterapi  dengan  golongan COX2-Inhibitor yaitu Parecoxib dengan dosis 40 mg/12 jam/intravena. Analgetik pengganti tersebut  bisa  mengatasi  nyeri  paska  operasi yang  ditandai  dengan  penurunan  skala  nyeri pasien.
Prognosis  SS  ini  sebenarnya  baik apabila dapat dideteksi dini dan ditatalaksana secara cepat dan tepat. Pada pasien ini karena dideteksi  secara  cepat  sebagai  suatu  sindrom serotonin  berat,  diikuti  dengan  penghentian agen  yang  diduga  sebagai  penyebab  dan kemudian  tatalaksana  suportif  secara  cepat dan  tepat  dengan  monitoring  yang  ketat  di ICU,  sehingga  tercapai  resolusi  cepat  dan menghindari terjadinya komplikasi berat yang mengancam nyawa.

## Simpulan
Telah dilaporkan sebuah kasus keberhasilan penatalaksanaan Sindrom serotonin berat yang diduga akibat kombinasi obat  serotonergik  Ondansetron  dan  opioid serotonergik  Fentanyl  dan  Petidin  di  ICU.
Diharapkan  para  dokter  terutama  dokter spesialis  anestesi  dan intensivist mengenali gejala,  penyebab  dan  kriteria  diagnostik
sindrom  serotonin  serta  mampu  melakukan tatalaksana yang cepat dan tepat pada sindrom serotonin  untuk  mempercepat  resolusi  dan mencegah  komplikasi.

## Daftar Pustaka
1. Scotton  et  al.  Serotonin  Syndrome:
Pathophysiology, Clinical Features,
Management, and Potential Future Directions. Int  Journal  of  Tryptophan
Research. 2019;12: 1–14.
2. Baldo  BA,  Rose  MA.  The  anaesthetist, opioid  analgesic  drugs,  and  serotonin toxicity:  a  mechanistic  and  clinical review. BJA , 2020;124 (1): 44-62.
3. Rastogi  R  et  al.  Case  Scenario:  Opioid Association  with  Serotonin  Syndrome Implications  to  the  Practitioners. Am
Society of Anesth, 2011;115:1291– 8.
4. Boyer  EW,  Shannon  M.  The  serotonin syndrome. N Engl J Med . 2005;352:1112-
20.
5. Buckley  NA,  Dawson  AH,  Isbister  GK. Serotonin syndrome. BMJ . 2014;348:g1626.
6. Culbertson  VL,  Rahman  SE,  Bosen  GC,
Caylor  ML,  Echevarria  MM,  Xu  D. Implications  of  off-target  serotoninergic drug  activity:  an  analysis  of  serotonin syndrome  reports  using  a  systematic bioinformatics
approach.
Pharmacotherapy . 2018;38:888-898.
7. Saper  CB.  Brainstem  modulation  of sensation, movement, and consciousness. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM,
eds. Principles in Neural Science . 4th ed. New York: McGraw-Hill; 2000:896.
8. Isbister GK, Buckley NA: The pathophysiology  of  serotonin  toxicity  in animals  and  humans:  Implications  for diagnosis and treatment. Clin Neuropharmacol 2005; 28:205–14.
9. Pilgrim  JL,  Gerostamoulos  D,  Drummer OH: Review: Pharmacogenetic aspects of the effect of cytochrome P450 polymorphisms  on  serotonergic  drug metabolism,  response,  interactions,  and adverse effects. Forensic Sci Med Pathol. 2011; 7:162– 84.
10. Gillman PK: Serotonin syndrome: History and  risk.  Fundam  Clin  Pharmacol  1998; 12:482–91.
11. Ables  AZ,  Nagubilli  R:  Prevention, recognition, and management of serotonin syndrome.  Am  Fam  Physician  2010; 81:1139 – 42.
12. Ener  RA,  Meglathery  SB,  Van  Decker WA, Gallagher RM: Serotonin syndrome and  other  serotonergic  disorders.  Pain Med 2003; 4:63–74
13. Radomski JW, Dursun SM, Reveley MA, Kutcher  SP:  An  exploratory  approach  to the  serotonin  syndrome:  An  update  of clinical  phenomenology  and  revised diagnostic criteria. Med Hypotheses 2000; 55:218 –24
14. Summary safety review-serotonin blocking  drugs  (serotonin  antagonists) Aloxi (palonosetron), Anzemet (dolasetron), Kytril(granisetron) and
generics,  and  Zofran  (ondansetron)  and generics- Serotonin Syndrome. Available at: http://www.hc-sc.gc.ca/ dhp- mps/medeff/advisories-avis/review- examen/serotonin-eng.php . Accessed
May 29th 2014.
15. WHO pharmaceutical
newsletter:
ondansetron  and  serotonin  syndrome. 2012;3:16–21.