## Peran Aromatase Inhibitor pada Pasien Resisten Clomiphene Citrate
Noor Pramono
Latar  belakang  : Penyebab  anovulasi  oleh  WHO  diklasifikasikan menjadi  3  kategori  berdasar  tempat  lesinya.  WHO  tipe  2 (normogonadotropic  hypogonadism) ,  paling  banyak  menjadi penyebab anovulasi, dan paling sering oleh karena PCOS. Induksi ovulasi  yang  digunakan  adalah clomiphene  citrate ,  sebagai  lini pertama terapi; dan bila resisten, gagal, dilanjutkan dengan terapi alternatif. Resisten clomiphene citrate (resisten–CC) adalah pasien yang  gagal  berovulasi  setelah  menerima  150  mg/hari  atau 200 mg/hari selama 5 hari, atau tetap anovulasi setelah terapi CC standar (100 mg perhari untuk 5 hari selama 2–3 siklus). Terapi alternatif  untuk  pasien  resisten-CC  banyak  cara,  di  antaranya adalah  aromatase  inhibitor  (AI).  Review  ini  bertujuan  untuk mempelajari  farmakologi,  cara  kerja,  cara  pemberian, keberhasilan, dan efek samping AI.
Metode : Telaah pustaka Hasil  : Generasi  ke-3  AI  adalah  Exemestane,  Letrozole  (L),  dan Anastrozole  (A),  untuk  terapi  kanker  payudara.  L  dan  A  dikenal untuk induksi ovulasi. Induksi ovulasi dengan A 1 mg/hari atau L 2.5 mg/hari selama 5 hari mempunyai keberhasilan yang sama. Pemberian  L  pada  hari  ke  3–7  menstruasi,  menghambat aromatase di ovarium,terjadi akumulasi androgen intraovarium, sekresi  E2  ovarium  tertekan  akan  mengurangi  umpan  balik negatif-estrogen  pada  hipothalamus  dan  pituitari.  Terjadi peningkatan  sekresi  FSH  dari  pituitari  anterior.  Akumulasi androgen di dalam folikel akan meningkatkan sensitivitas folikuler terhadap FSH, folikulo genesis yang terjadi menghasilkan folikel multipel. Akhir fase folikuler, pengaruh AI menurun, dan kadar E2 meningkat,  terjadi  pertumbuhan  folikel.  Oleh  karena  AI  tidak mempengaruhi  pusat  reseptor  esterogen,  kadar  E2  yang meningkat  berakibat  umpan  balik  negatif  normal  pada  sekresi FSH, folikel yang lebih kecil dari folikel dominan mengalami atresi, dengan  hasil  ovulasi  monofolikuler.  L  tidak  mempunyai  efek samping anti estrogenik perifer, dan half-life 48 jam, obat hilang dari tubuh 10 hari setelah obat terakhir, sehingga jarang terjadi simtom antiestrogenik. Efek samping utama adalah hotflash , nyeri otot  ringan,  dan  keluhan  gastrointestinal.  Terapi  A  dan  L  tidak didapati    OHSS  maupun  kehamilan  multipel.  Tidak  mempunyai pengaruh negatif terhadap endometrium maupun mukus serviks. Angka kehamilan dan angka kelahiran hidup cukup tinggi. Dengan
Departemen Obstetri dan Ginekologi, Divisi Endokrinologi Reproduksi, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP. Dr. Kariadi Semarang

## Abstrak
Background : Causes of anovulation have been classified by the WHO into 3 categories based on the site of the lesion. WHO type 2 (normogonadotropic hypogonadism) is the commonest cause of ovulation,  and  is  most  commonly  caused  by  polycystic  ovarian syndrome. Ovulation can be induced by clomiphene citrate (CC), as the first line treatment, if resistence or failed, continued by an alternative treatment. Clomiphene citrate resistance, which refers to persistence of anovulation after accepting 150 mg or 200 mg per-day for 5 days or standard CC treatment (100 mg per-day for 5 days during 2-3 cycles), occurs in 15-20% of patients. Many kinds of alternative treatment, one of them is aromatase inhibitor (AI). The objectives of this review was to study the pharmacology, mode of action,  treatment  regimens,  success  rate  and  side  effects  of aromatase inhibitor.
Methods : Literature review Results : The third generation of AIs are exemestane, letrozole, anastrozole,  have  been  approved  to  treat  advanced  breast carcinoma. Letrozole and anastrozole have succed for induction ovulation.  Letrozole  2.5  mg/day  and  anastrozole/day  have  the same outcomes. Administration AI from days 3 to 7 suppresses ovarian E2 secretion and reduces estrogen-negative feedback at the  pituitary  and  mediobasal  hypothalamus.  Increased  FSH secretion from the anterior pituitary stimulates growth of multiple ovarian follicles. Later in the follicular phase, the effect of the AI is reduced,  and  E2  levels  increase  as  a  result  of  follicular  growth. Because  AI  do  not  affect  estrogen  receptors  centrally,  the increased  E2  levels  result  in  normal  negative  feedback  on  FSH secretion and follicles smaller than the dominant follicle undergo atresia, with resultant monofollicular ovulation. Letrozole do not have the peripheral antiestrogenic effects. The half-life of letrozole is  45-48  hours,  resulting in  complete  clearance  in  10  days after taking the last tablet, thus the antiestrogenic symptoms is rare. The  main  side  effects  are  hotflash,  mild  muscle  pain,  and gastrointestinal disturbances. Aromatase inhibitor do not have the incidence of OHSS or multiple pregnancy, do not have negative

## Abstract
Role of aromatase inhibitor in CC–resistent patient

## Review Article
Med Hosp 2014; vol 3 (2) : 73-80

## Medica Hospitalia

## PENDAHULUAN
Infertilitas  oleh  karena  anovulasi  adalah  masalah  yang paling sering dihadapi  oleh klinik infertilitas. Anovulasi merupakan  masalah  yang  berkaitan  dengan  ovarium, pituitari  atau  hipothalamus.  Penyebab  anovulasi  oleh WHO  diklasifikasikan  menjadi  3  kategori  utama berdasar  tempat  lesinya,  refleksinya  merupakan tampilan  gonadotropin.  WHO  tipe  1 (hypogonadotropic hypogonadism) , dapat disebabkan lesi pada pituitari atau h i p o t h a l a m u s   d a n   m e m p e n g a r u h i   p r o d u k s i gonadotropin;  WHO  tipe  2 (normogonadotropic hypogonadism) ,  yang  paling  banyak  menjadi  penyebab anovulasi dan paling sering oleh karena PCOS; WHO tipe 3 ( hypergonadotropic hypogonadism , umumnya merupakan kegagalan  ovarium.  Induksi  ovulasi  dapat  dilakukan pada  WHO  tipe  1  dan  2.  Pada  WHO  tipe  3,  induksi ovulasi  umumnya  tak  berhasil  oleh  karena  kehabisan/ penipisan  folikel,  untuk  dapat  hamil  hanya  dengan donasi  oosit.  WHO  tipe  1,  terapi  menggunakan kombinasi FSH danLH; WHO tipe 2, yang paling sering adalah  PCOS,  induksi  ovulasinya  menggunakan  anti estrogen  seperti clomiphene  citrate (CC)  sebagai  lini pertama terapi, dan bila gagal dilanjutkan dengan terapi 1 alternatif. CC adalah anti estrogen, Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM),  merupakan  terapi  farmakologi  lini pertama  untuk  induksi  ovulasi  perempuan  infertilitas anovulasi  (WHO  tipe  2),  telah  dipakai  lebih  dari  40–45 tahun.  Mempunyai  pengaruh  positif  pada  ovarium berupa  keberhasilan  ovulasi,  dan  pengaruh  negatif 1-4 berupa  penipisan  endometrium  dan  endoserviks.   CC mengikat  reseptor  estrogen  (RE)  di  hipothalamus,  dan
akibat  dari  umpan  balik  negatif  estrogen,  akan meningkatkan  produksi  FSH,  yg  berpengaruh  pada perkembangan  folikel.  Dosis  50-150  mg/hari  selama  5 1-4 hari mulai hari ke- 2–6 menstruasi.
Efek  samping  utama,  pengaruh  negatif,  adalah berhubungan  dengan  pengaruh  anti  estrogen,  sentral adalah  hotflash  sedangkan  perifer  adalah  penipisan endometrium dan endoserviksehingga angka kehamilan rendahyang  tidak  sesuai  dengan  angka  keberhasilan 1-4 ovulasi  yang  tinggi;   efek  samping  yang  jarang  tetapi serius adalah simtom visual ovarium seperti pandangan kabur,  diplopia,  dan  fotosensitif.  Sedangkan  potensi multifolikuler akan memberikan kesempatan 8% untuk kehamilan  multipel.  Efek  samping  yang  sangat  jarang 1 adalah OHSS.
Pasien  resisten–CC  adalah  pasien  yang    gagal 1,2 berovulasi  setelah  menerima  150  mg/hari,   ada  yang memakai  batasan  200  mg/hari5,  atau  dengan  batasan tetap anovulasi setelah terapi CC standar (dosis 100 mg
6 perhari untuk 5 hari selamaa 2–3 siklus).  Angka kejadian 4,6 resisten–CC  adalah  15–20%. Terapi  alternatif  untuk pasien  resisten–CC  banyak  cara,  di  antaranya  adalah memperpanjang  lama  pemberian  CC,  diganti  dengan aromatase  inhibitor  (AI),  tamoxifen,  gonadotropins,
7 ovarian drilling , dan invitro fertilization (IVF). Aromatase  inhibitor  untukterapi  neoplasma sex steroid  dependent ,  dengan  cara  menekan  produksi estrogen  di  dalamnya.  AI    dipakai  pertama  kali  untuk t e r a p i   k a n k e r   p a y u d a r a ,   d e n g a n   n a m a Aminoglutethimide yang merupakan generasi pertama, dilanjutkan  dengan  generasi  kedua  yang  mempunyai efek aromatase lebih spesifik dan kurang toksik, dengan nama Fadrozole dan Formestane. Dan pada tahun 1996,
Medica Hospitalia | Vol. 3, No. 2, November 2015
L  didapatkan  untuk  angka  ovulasi  70–85%,  kehamilan  20–27%, tidak menunjukkan adanya peningkatan risiko anomali fetal atau keluaran  kehamilan  yang  merugikan.  Angka  kehamilan  dan kelahiran  hidup  lebih  tinggi  daripada  CC.  Hasil  meta-analisis menunjukkan bahwa L lebih unggul dari CC untuk terapi PCOS yang belum  pernah  menggunakan  induksi  ovulasi  sebelumnya  atau resisten–CC.  Tidak  ada  beda  efektivitas  dengan  laparoskopi drilling ovarium.
Simpulan : Salah satu terapi alternatifpasien resisten–CC adalah dengan L 2,5 mg atau A 1 mg perhari pada hari ke 3–7 menstruasi. L dan  A  tidak  berpengaruh  negatif  pada  endometrium  maupun mukus  serviks,  angka  ovulasi  70–85%,  kehamilan  20–27%, kelahiran  hidup  cukup  tinggi,  tidak  meningkatan  risiko  anomali fetal, tidak didapatkan OHSS maupun kehamilan multipel.
Kata kunci : Clomiphene citrate, aromatase inhibitor, anastrozole, letrozole.
effect  to  endometrium  or  cervics  mucus.  The  use  of  letrozole, ovulation  rate  70–85%,  pregnancy  rate  20–27%,  do  not  show increasing  risk  of  fetal  anomaly  or  harm  pregnancy  outcome. Pregnancy and live birth rate are higher than CC treatment. Study meta-analysisfindings suggest that letrozole is superior to CC for the treatment of subfertility in women with PCOS who have had no previous treatment for ovulation induction or are resistent to CC. There  is  no  difference  in  effectiveness  between  letrozole  and laparoscopic ovarian drilling.
Conclusion : One of the alternative treatment for CC–resistent is letrozole 2.5 mg or anastrozole 1 mg per day for 5 days starting from day 3 of the menses. The half-life of letrozole is 48 hours, complete clearance in 10 days after taking the last tablet. Letrozole does not have negatif effect on endometrium nor cervix mucus, ovulation rate 70–85%, pregnancy rate 20–27%, live birth rate is high,  no  increased  risk  of  fetal  anomaly.  Treatment  with anastrozole  or  letrozole  does  not  show  OHSS  nor  multiple pregnancy.
Keywords : Clomiphene citrate, aromatase inhibitor, anastrozole, letrozole
hipotalamik menjadi stimulasi meningkatnya pelepasan gonadotropin  pituitari  yang  berakibat  pengendalian aktivitas folikuler ovarium. Pada perempuan berovulasi, terapi CC meningkatkan frekwensi denyut GnRH. Pada perempuan  anovulasi  dengan polycystic  ovary  syndrome (PCOS)  dimana  frekwensi  denyut  GnRH  sudah abnormal  tinggi,  terapi  CC  akan  meningkatkan amplutido  denyut,  tetapi  tidak  frekwensinya.  Selama terapi  CC,  kadar  LH  dan  FSH  meningkat,  dan  turun kembali  setelah  serangkaian  5  hari  terapi  selesai dikerjakan.  Pada  siklus  terapi  yang  berhasil,  satu  atau lebih folikel dominan muncul dan matang. Paling sering,
7 LH surge terjadi pada 5–12 hari setelah dosis terakhir CC. Pemberian  CC  pada  hari  ke  3–7  mensis,  terjadi penipisan RE pada tingkat hipothalamus mediobasal dan pituitari,  Sehingga  umpan  balik  negatif–estrogen kesentral diganggu, berakibat sekresi FSH dari pituitari anterior meningkat, menyebabkan pertumbuhan folikel multipel. Pada akhir fase folikuler, dikarenakan retensi jaringan  yang  lama  dari  CC,  penipisan  RE  berlanjut secara sentral dan peningkatan sekresai E2 dari ovarium tidak mampu memberikan umpan balik negatif normal pada FSH. Sebagai akibatnya terjadi pertumbuhan folikel 12 dominan multipel dan ovulasi multipel.
CC  mempengaruhi  umpan  balik  negatif  E  pada poros  hipotalamus-pituitari,  terjadi  lebih  dari  50%
13 peningkatan FSH dan LH endogen.  Gonadotropin yang meningkat  tersebut  berakibat  angka  ovulasi  menjadi 60–85%, angka kehamilan kumulatif 30–40%, pada siklus 13 3–6.  Ada yang mendapatkan angka ovulasi, kehamilan dan lahir hidup berturut-turut adalah 49%, 30%, dan 23%; rendahnya angka tersebut selain oleh karena penipisan endometrium juga oleh karena meningkatnya sekresi LH yang  dapat  menyebabkan  leutinisasi  prematur  dari
1 folikel yang berkembang.

## Regimen terapi standar :
CC diberikan secara oral untuk 5 hari, dimulai pada hari ke  2-6  menstruasi  spontan  atau  induksi-progestin. Walaupun terapi dimulai pada hari ke-2, 3, 4, atau 5, akan tetapi  hasil  ovulasi,  konsepsi,  dan  kehamilan  adalah serupa. Dosis 50 mg perhari untuk 5 hari, dinaikkan 50 mg  tiap  siklus  berikutnya  sampai  menghasilkan  siklus berovulasi. Standar dosis efektif 50–250 mg perhari, akan tetapi dosis melebihi 100 mg perhari, tidak disetujui oleh US  FDA.  Kehamilan  umumnya  akan  terjadi  pada  3–6 bulan pertama pemberian. Pemberian melebihi 6 siklus tidak dianjurkan, dan perlu diingat kemungkinan dosis 7 resisten.

## Regimen terapi alternatif :
Pada  perempuan  yang  gagal  dengan  regimen  terapi standar,  beberapa  protokol  CC  alternatif  muncul,  ada penelitian  yang  masih  terbatas  menganjurkan pemberiannya  diperpanjang  menjadi  7–8  hari.  Bagi mereka yang gagal merespon suatu pemberian dosis CC,
AI generasi ke tiga adalah Exemestane, Letrozole (L), dan Anastrozole (A), telah disetujui oleh United States Food and  Drug  Administration  (US  FDA).  Anastrozole (Arimidex; AstraZeneca), Letrozole (Femara; Novartis), Exemestane  (Aromasin;  Pfizer)  telah  disetujui  untuk terapi kanker payudara stadium lanjut perempuan post 4,8 menopause .   Efek  sampingnya  ringan,  nyeri  kepala ringan, mual, diare; hotflash ringan dan jarang, pengaruh pada  profil  lipid  masih  perlu  klarifikasi,  penggunakan jangka  panjang  potensi  untuk  osteoporosis  dan 8 osteopenia.   Sekarang  AI  dikembangkan  untuk  terapi endometriosis  yang  gagal  dengan  terapi  medik  dan operatif  untuk  memperbaiki  nyeri  dan  lainnya,  yang ditujukan  pada  molekul  aromatase  didalam endometriosis.  A  dan  L  telah  berhasil  dipergunakan 8 untuk  mengobati  endometriosis.   Anastrozole  dan letrozole terbukti juga bermanfaat untuk induksi ovulasi. Lini  pertama  induksi  ovulasi  tetap  menggunakan  CC, sedangkan lini kedua–ketiga adalah AI, AI tidak dapat sebagai pengganti CC, kecuali pada pasien yang resisten- 3 , 9 CC. L  akhir-akhir  ini  dikenal  oleh  karena keberhasilannya  untuk  induksi  ovulasi  dan  IVF 10 walaupum tanpa label dari pabrik pembuatnya.  L tidak mempunyai  efek  samping  anti  estrogenik  perifer  dan mempunyai half-life 45–48  jam,  sehingga  jarang  terjadi simtom  antiestrogenik.  Efek  samping  utama  adalah hotflash ,  nyeri  otot  ringan,  dan  keluhan  gastrointestinal 10,11 hampir 1%.

## Clomiphene Citrate
Farmakologi  :  CC  adalah  suatu  derivat  nonsteroidal triphenylethylene  yang  menunjukkan  khasiat  kedua agonis  dan  antagonis  estrogenik.  Agonis  estrogenik berhasil apabila kadar estrogen endogen menjadi sangat rendah.  Artinya,  CC  bekerja  sebagai  suatu  kompetitor antagonis  estrogen.  CC  dibersihkan  melalui  liver  dan diekskresi dalam tinja (stool) . Hampir 85% dari dosis yg diberikan lenyap setelah 6 hari, walaupun sisanya dapat tinggal dalam sirkulasi untuk saat yang lebih lama. Saat ini pabrik membuat CC dengan komposisi campuran 2 isomer  geometrik  enclomiphene  dan  zuclomiphene 7 dengan perbandingan 3:2.
Cara  kerja  :  Stukturnya  mirip  estrogen  (E) sehingga CC dapat mengikat reseptor estrogen (RE) pada sistem  reproduksi.  Walaupun  demikian,  bertentangan dengan  estrogen,  CC  mengikat  inti  RE  untuk  suatu periode  waktu  yang  lama  dan  berakibat  menipisnya konsentrasi  RE  (dengan  cara  mempengaruhi  proses normal  pengisian/penambahan  kembali  RE). Kemanjuran obat pada induksi ovulasi dapat dilihat dari pengaruhnya  ditingkat  hipotalamik.  Menipisnya  RE hipotalamik  menyebabkan  tingkat  sirkulasiestrogen menurun.  Penurunan  kadar  estrogen  berumpan  balik memicu mekanisme kompensasi normal yang mengubah sekresi  pulsatil gonadotropin-releasing  hormone (GnRH)
progestin diberikan untuk menginduksi menstruasi yang kemudian dilanjutkan dengan pemberian dosis CC yang lebih  tinggi.  Akhir-akhir  ini  protokol stair-step dianjurkan,  dimana  sekali  gagal  berovulasi  dengan menggunakan  suatu  pemberian  dosis  yang  dapat dikenali pada hari ke 14–21, maka dosis CC yang lebih tinggidapat  diberikan  segera  tanpa  dimulai  induksi perdarahan withdrawal dengan  progestin.  Induksi perdarahan  menstruasi  dengan  progestin  sebelum pemberian CC pada perempuan anovulasi berhubungan 7 dengan rendahnya angka konsepsi dan kelahiran hidup. Alternatif  lain  adalah  AI,  tamoxifen,  gonadotropin,
7 ovarian drilling, IVF.

## Regimen terapi tambahan :
Perempuan  yang  terbukti  resisten  atau  tak  mempan dengan  terapi  standar  CC  mungkin  dapat  berovulasi dengan  regimen  terapi  kombinasi.  Kombinasi  ini tergantung  keadaan  pasien  tersebut  perlukah  tindakan yang  lebih  agresif,  misalnya  pemberian  gonadotropin eksogen, dan atau IVF dan masih banyak faktor lainnya,
7 misalnya umur, tujuan, toleransi risiko.  Induksi ovulasi dengan  CC  misalnya  pada  pasien  dengan  PCOS, sebelumnya  dapat  diberikan  metformin  dengan  dosis 1500–1700mg  perhari  dengan  hasil  ovulasi  dan 7 kehamilan  yang  memuaskan.   Terapi  tambahan  lain dengan  glukokortikoid.  Terapi  CC  ditambah dexamethason 0.5 mg perhari pada   hari ke 5–9 mensis, hasilnya  lebih  baik  dibanding  yang  tidak  ditambah dexamethason  (dari  23  pasien  yang  berovulasi  23  dan yang berhasil hamil 17), dan 2 penelitian yang luas lain, dimana  pemberian  dexamethason  pada  siklus  hari  ke 3–12 pada terapi CC, didapatkan 75–88% berovulasi dan 40%  kehamilan,  sedangkan  yang  hanya  CC  lebih rendah.7Ada  yang  memberikan  terapi  tambahan 6 N–acetyl cysteine (NAC) pada PCOS yang diberikan CC.
Refaeey  AE  dkk,  meneliti  110  perempuan (153 siklus) PCOS yang resisten–CC (150 mg/hari untuk 5  hari  selama  2–3  siklus  tetap  anovulasi  atau  ovulasi dengan  endometrium  sangat  tipis,  <5mm,  (pada  hari pemberian HCG). Kelompok I (55 pasien) mendapatkan CC 150 mg/hari pada hari ke 2–6 menstruasi ditambah CoQ10 60 mg 3 kali sehari di mulai hari ke 2 menstruasi sampai  pada  hari  pemberian  HCG.  Pada  kelompok  II (55 pasien) hanya CC dengan cara yang sama. Hasilnya dengan  kombinasi  tersebut  lebih  efektif,  murah,  aman untuk stimulasi perkembangan folikel sebelum tindakan pemberian  gonadotropin  dan  laparoskopi drilling 14 ovarium.   Terapi  tambahan  dengan  gonadotropin, misalnya  hMG  dan  atau  FSH.  Selain  mahal  juga diperlukan klinikus yang terlatih dan berpengalaman.7

## Aromatase Inhibitor
Anastrozole (A) dan letrozole (L)adalah AI yang akhir- akhir  ini  sering  digunakan  untuk  induksi  ovulasi.  AI
maupun obat-obatan umumnya, akan bersih sempurna pada kurang lebih 5 half-life , dan konsentrasinya berada dibawah  kadar  terapeutik  pada  3–4 half-life . Half-life L kurang-lebih 48 jam, sehingga bersih menyeluruh kurang lebih  10  hari  setelah  obat  terakhir,  dan  konsentrasi 6,12 dibawah  kadar  terapeutik  pada  6–8  hari. Penelitian Badawy  dkk.,  2008,  anastrozole  dan  letrozole memberikan  hasil  yang  serupa.  Tidak  didapatkan kejadian ovarian  hyperstimulation  syndrome (OHSS) 6,9 maupun  kehamilan  multipel.   Letrozole  adalah  AI berpotensi  tinggi,  selektif,  kompetitif,  pengaruhnya reversibel, tidak mempunyai pengaruh negatif terhadap 5,6 endometrium maupun mukus serviks.
Pemberian  L  pada  hari  ke  3–7  mensis  akan menghambat aromatase di ovarium, sehingga androgen intraovarium  terjadi  akumulasi,  melimpah,  sekresi  E2 ovarium  tertekan  dan  akan  mengurangi  umpan  balik negatif–estrogen  pada  hipothalamus  mediobasal  dan pituitari. Terjadi peningkatan sekresi FSH dari pituitari anterior, dan akumulasi androgen didalam folikel akan
2 meningkatkan  sensitivitas  folikuler  terhadap  FSH. Akumulasi  androgen  akan  menstimulasi insulin-like growth factor I (IGF–I), bersama dengan faktor endokrin dan parakrin lain, akan bersinergis dengan FSH sehingga
6 terjadi  folikulogenesis,   terjadi  pertumbuhan  folikel ovarium  multipel.  Akhir  fase  folikuler,  pengaruh  AI menurun,  dan  kadar  E2  meningkat  sebagai  akibat pertumbuhan folikel. Oleh karena AI tidak berpengaruh pada  pusat  RE,  kadar  E2  yang  meningkat  berakibat umpan  balik  negatif  normal  pada  sekresi  FSH  dan kemudian  folikel  yang  lebih  kecil  dari  folikel  dominan mengalami  atresi,  dengan  hasil  ovulasi  monofolikuler 2,6,11,12 pada sebagian besar kasus.
Kucherov  A  dkk,  2011,  meneliti  5  perempuan normal diberi L 2,5 mg perhari untuk 7 hari, mulai hari pertama  menstruasi,  didapatkan  rata-rata  LH  dan amplutido denyut LH meningkat, tetapi tidak frekwensi denyut  LH,  menunjukkan  bahwa  L  juga  bekerja  pada hipofisis  (pituitari).  Sedangkan  CC  bekerja  pada hipotalamus  dan  hipofisis  oleh  karena  frekwensi  dan 13 amplutido denyut FSH dan LH meningkat.
Untuk  induksi,  L  sama  dengan  CC,  dalam  hal rekrutmen folikel maupun angka ovulasi. L tidak sama dengan  CC,  AI  tidak  meng-antagonis  RE  di endometrium,  sehingga  angka  kehamilan  dan  angka 15 kelahiran hidup lebih tinggi.  Sebagian besar penelitian mengevaluasi  pengaruh  AI  pada  perkembangan endometrium yang berfokus pada parameter morfologi. Ketebalan  endometrium  tengah-siklus,  morfologi  dan pembentukan  pinopode  setelah  pemberian  L menunjukkan  keadaan  yang  sebanding  dengan 6,15 karakteristik morfologi dari siklus natural. Walaupun demikian  perlu  dicatat  dan  dipertanyakan  mengenai korelasi positif dari ekspresi pinopode dan reseptivitas endometrium.  Data  mengenai  fungsi  endometrium 15 dalam  siklus  L  masih  kurang.   Montville  CP,  2010,  L
Medica Hospitalia | Vol. 3, No. 2, November 2015
m e m p e n g a r u h i   f u n g s i   d a n   p e r k e m b a n g a n endometrium. L secara konsisten berhubungan dengan reduksi  konsentrasi  serum  E2  fase  folikuler  jika dibanding  dengan  siklus  natural  maupun  siklus  CC. Kadar  E2  pada  saat  ovulasi  bervariasi.  Serum  E2 menurun  atau  sama  dengan  kadar  siklus  natural.  Jika dibandingkan  dengan  siklus  CC,  ke  dua    kadar  E2 preovulatori dan folikel matur adalah lebih rendah pada siklus  L.  Hal  ini  perlu  dibuktikan  apakah  reduksi konsentrasi E2 fase folikuler mempunyai efek jelek pada 15 perkembangan  endometrium.   Oleh  karenanya penelitian  disini  membuktikan  bahwa  luteal  suport dengan  progesteron  intravagina  meningkatkan  angka kehamilan klinik pada perempuan PCOS dengan L untuk 15 induksi  ovulasi.   Casper  dan  Mitwally  mempunyai hipotesis  bahwa  reduksi  konsentrasi  E2  fase  folikuler akan  berakibat  pada up-regulation dari  ekspresi  RE  di endometrium. Disebabkan karena AI mempunyai half-life pendek, up-regulation dari  reseptor  akan  menghasilkan suatu  respon  cepat  meningkatkan  kadar  E2,  berakibat 4,15 seperti perkembangan endometrium normal.
Dosis  pemakaian  Lpada  PCOS  yang  resisten terhadap  CC  adalah  2,5  mg  per  hari  pada  hari  ke  3–7
2 6 mensis,   yang  sepadan  dengan  dosis  A  1mg  perhari. Keberhasilan L untuk induksi ovulasi telah lama menarik perhatian,  dengan  angka  ovulasi  70–85%,  kehamilan 20–27% tiap siklus. Sedangkan pada PCOS resisten–CC,
2 angka  ovulasi  54,6–84,4%.   Casper  dan  Mitwally menggunakan  dosis  L  2,5  mg  perhari  mendapatkan 6 angka  ovulasi  75%  dan  kehamilan  25%.   L  dapat menginduksi ovulasi dengan cara menurunkan kadar E untuk sementara, menginduksi peningkatan FSH. L tidak mengikat  ER  sehingga  tak  mempunyai  efek  langsung 3 pada  endometrium.   Sedangkan  penelitian  yang dilakukan pada 36 perempuan PCOS yang resisten–CC diberikan  terapi  L  2,5  mg  perhari  mulai  hari  ke  2–6
5 menstruasi, angka ovulasinya 33,3%.  Mirip dengan CC, AI juga peroral untuk waktu yang singkat, tidak terlalu 13 mahal,  dan  sedikit  efek  samping.   Kemanjuran  secara keseluruhan dari L tampak sebanding dengan atau lebih baik dari CC dan tamoxifen. Hal ini sehubungan dengan berkurangnya perkembangan  folikel yang multipel, dan hal  ini  akan  mengurangi  angka  kejadian  kehamilan 13 multipel di banding CC.
Pada  penelitian  90  perempuan  infertilitas  yang diberi  L-  inseminasi  intrauterin,  dibandingkan  antara
2 2
BMI  <30  kg/m   dan  BMI  ≥30  kg/m ,  BMI  yang  lebih tinggi  condong  angka  kehamilannya  lebih  tinggi 16 daripada BMI yang lebih rendah.
Akhir-akhir  ini,  L  diusulkan  sebagai  obat infertilitas  paling  efektif  dan  dapat  digunakan  untuk 17 induksi ovulasi pada PCOS.  Obat ini direkomendasikan menjadi  obat  pengganti  untuk  CC  sebagai  terapi  lini pertama  untuk  induksi  ovulasi  pada  PCOS,  L  juga dipertimbangkan sebagai suatu alternatif dari CC pada perempuan infertil ovulasi maupun anovulasi. Obat ini
dapat dapat menginduksi ovulasi 62% dari pasien yang resisten–CC,  dengan  angka  kehamilan  14,7%.  L direkomendasikan untuk pasien yang dengan CC dapat berovulasi  tetapi  endometrium  tipis.  Mengingat  efek yang sedikit merugikan dan harga rendah, L digunakan sebagai  pengganti  gonadotropin  pada  pasien  yang resisten–CC.  L  diekskresi  sangat  cepat  dan  tak  ada 17 fetotoksisitas.  Pada penelitian Hajishafiha M dkk., pada 100  perempuan  PCOS  yang  gagal  ovulasi  dengan  CC selama 6 siklus dilanjutkan dengan L selama 4 siklus juga gagal ovulasi, maka diberikan kombinasi CC+L, dengan jumlah 257 siklus, didapatkan kehamilan 42, yang terdiri kehamilan  tunggal  37  (10  terjadi  abortus),  kehamilan kembar  5  (semua  sampai  aterm).  Sehingga  diusulkan terapi  kombinasi  ini  dapat  digunakan  sebelum memberikan  terapi  agresif  yang  mungkin  mempunyai komplikasi yang berat atau tindakan operatif. Kombinasi ini juga dapat dipergunakan sebagai terapi lini pertama untuk  induksi  ovulasi  pada  PCOS  berat  untuk 17 menghemat waktu dan uang.
Casper  RF  dkk  menyimpulkan  dari  2  penelitian multisenter RCT yang luas pada klinik National Institute of Child  Health  and  Human  Development (NICHD) Reproductive Medicine Network , membandingkan CC dan L,  750  pasien  dengan  PCOS,  dari  11  klinik  sekitar  US, disimpulkan  bahwa  L  tampaknya  minimal  sama efektifnya  dengan  CC  untuk  induksi  ovulasi  dan mendapatkan  kelahiran  hidup,  dengan  beberapa k e u n t u n g a n   d i b a n d i n g k a n   d e n g a n   C C ;   j u g a mendapatkan bukti yang kuat efikasi dan keselamatan AI dibanding  CC  untuk  terapi  infertilitas. Half-life L  yang pendek  dan  cepat  bersih/hilang,  akan  mencegah akumulasi obat dari ulangan siklus, mengurangi kejadian 18 kelainan bayi lahir.
Pada  penelitian  manusia  telah  terbukti  bahwa  L tidak menunjukkan adanya peningkatan risiko anomali 1 fetal atau keluaran kehamilan yang merugikan.
Dosis  A  1mg  perhari  setara  dengan  L  2,5  mg perhari.  Dosis  tunggal  L  hasilnya  sebanding  dengan regimen dosis 5 hari dalam hal stimulasi ovarium pada perempuan  infertil.  Tredway  D  dkk,  2011  meneliti  A dosis tunggal 5, 10, 20, dan 30 mg dibanding dengan CC 50 mg perhari untuk 5 hari, dengan hasil A dosis tunggal tidak se-efektif dibanding CC 50 mg perhari untuk 5 hari. Angka  kehamilan  klinik  tidak  bebeda  antara  A  5  mg dengan CC 50 mg/hari. Dosis tunggal A 5, 10, dan 20 mg ditoleransi  dengan  baik,  tidak  didapati  kehamilan 19 multipel atau OHSS pada A.
Tinjauan  Cochrane  oleh  Franik  S  dkk,  2014, terhadap terapi AI (dipakai L)pada perempuan subfertil dengan  PCOS  :  ternyata  L  lebih  unggul  dari  CC  untuk terapi  perempuan  subfertil  PCOS  yang  belum  pernah menggunakan  terapi  induksi  ovulasi  sebelumnya  atau resisten-CC.  Nampak  tidak  ada  perbedaan  efektivitas antara  L  dan  laparoskopi drilling ovarium,  walaupun hanya  ada  dua  penelitian  yang  relevan.  OHSS
Peran Aromatase Inhibitor pada Pasien Resisten Clomiphene Citrate
kejadiannya sangat jarang dan tidak didapatkan kejadian tersebut  dari  sebagian  besar  penelitian.  Perlu  diingat bahwa  kesimpulan  ini  harus  hati-hati  oleh  karena kualitas  kejadian  yang  dievaluasi  (lahir  hidup)  adalah 20 rendah.

## SIMPULAN
Clomiphene  Citrate  adalah  anti  estrogen, Selective Estrogen Receptor Modulator , telah dipakai lebih dari 40–45 tahun. Pengaruh positif berupa keberhasilan ovulasi, dan pengaruh  negatif  berupa  penipisan  endometrium  dan endoserviks.  Angka  ovulasi  60-85%,  angka  kehamilan
Medica Hospitalia | Vol. 3, No. 2, November 2015

## TABEL 1
20
Letrozoledibanding clomiphene citrate, kelahiran hidup, OHSS, kehamilan klinik
Summary of findings.
Population : Subfertile women with polycyctic ovary syndrome. Comparison : Aromatase inhibitor (letrozole) compared with clomiphene citrate, with or without adjuncts in both arms, followed by timed intercourse.
Illustrative comparative risks  (95% Cl)
a
Assumed risk, clomiphene citrate with or without adjuncts Corresponding risk, aromatase inhibitor (letrozole) with or without adjuncts Relative effect (95% Cl) fixed-effect model No. of participants (studies) Quality of evidence (GRADE) b Comments Outcomes Live birth rate 188 per 1,000 275 per 1,000 (234-321) OR 1.64 (1.32-2.04) 1,783 (9 studies) Low c,d Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) rate 0 per 1,000 0 per 1,000 Risks were calculated from pooled risk differences 2,179 (9 studies) Moderate c OHSS was very rare, with a total of only 2 events in 2,179 women (both in the clomiphene group) Clinical pregnancy rate 202 per 1,000 262 per 1,000 (230-295) OR 1.40 (1.18-1.65) 2,816 (15 studies) Low c,e

## Note :
Cl = confidence interval; OR = odds ratio a The basis for the assumed risk is the median control group risk across studies. The corresponding risk (and its 95% Cl) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% Cl).
b GRADE Working Group grades of evidence: High quality: further research is very unlikely to change our confidence in the estimate of effect; Moderate quality: further research is likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and may change the estimate; Low quality: further research is very likely to have an important impact on our confidence in the estimate of effect and is likely to change the estimate; Very low quality: we are very uncertain about the estimate.
c Most studies failed to report their methods in adequate detail.
d Studies that reported live birth tended to report higher clinical pregnancy rates in the letrozole group than studies that failed to report live birth, suggesting that results might be less favourable to letrozole if all studies reported live birth.
e A funnel plot analysis strongly suggests that there might be more publicatiobns without significant effect which were not published.
Franik. Aromatase inhibitors for ovulation induction. Fertil Steril 2014.
30–40%;  ada  yang  mendapatkan  angka  berturut-turut untuk ovulasi, kehamilan, lahir hidup adalah 49%, 30%, 23%;  rendahnya  angka  tersebut  oleh  karena  penipisan endometrium  dan  meningkatnya  sekresi  LH menyebabkan luteinisasi prematur.
Resisten-CC  adalah  tetap  anovulasi  setelah menerima  terapi  CC  150  mg/hari  atau  200  mg/hari untuk  5  hari,  atau  terapi  CC  standar  (100  mg  perhari untuk  5  hari  selama  2–3  siklus).  Angka  kejadian resisten–CC  adalah  15–20%.Terapi  alternatif  untuk pasien  resisten–CC  banyak  cara,  di  antaranya  adalah memperpanjang  lama  pemberian  CC,  diganti  dengan aromatase inhibitor, tamoxifen, gonadotropins, ovarian drilling , dan invitro fertilization .
Aromatase  inhibitor  generasi  ke–3  adalah Exemestane,  Letrozole,  dan  Anastrozole,  untuk  terapi kanker payudara. L dan A telah banyak dipakai untuk induksi  ovulasi.  Induksi  ovulasi  dengan  A  1  mg/hari atau  L  2,5  mg/hari  selama  5  hari  mempunyai keberhasilan yang sama dengan L. Pemberian L pada hari ke 3–7 menstruasi, menghambat aromatase di ovarium, terjadi  akumulasi  androgen  intraovarium,  sekresi  E2 ovarium tertekan akan mengurangi umpan balik negatif- estrogen  pada  hipothalamus  dan  pituitari.  Terjadi peningkatan  sekresi  FSH  dari  pituitari  anterior. A k u m u l a s i   a n d r o g e n   d i d a l a m   f o l i k e l   a k a n meningkatkan  sensitivitas  folikuler  terhadap  FSH, folikulogenesis  yang  terjadi  menghasilkan  folikel multipel.  Akhir  fase  folikuler,  pengaruh  AI  menurun, dan  kadar  E2  meningkat,  terjadi  pertumbuhan  folikel. Oleh karena AI tidak berpengaruh pada pusat reseptor esterogen,  kadar  E2  yang  meningkat  berakibat  umpan balik negatif normal pada sekresi FSH, folikel yang lebih kecil dari folikel dominan mengalami atresi, dengan hasil ovulasi monofolikuler.
L tidak mempunyai efek samping anti estrogenik perifer, dan half – life 48 jam, obat hilang dari tubuh 10 hari setelah  obat  terakhir,  sehingga  jarang  terjadi  simtom antiestrogenik. Efek samping utama adalah hotflash , nyeri otot ringan, dan keluhan gastrointestinal. Terapi A dan L tidak didapati  OHSS maupun kehamilan multipel. Tidak mempunyai  pengaruh  negatif  terhadap  endometrium maupun  mukus  serviks.  Angka  kehamilan  dan  angka kelahiran  hidup  cukup  tinggi.  Dengan  L  didapatkan untuk  angka  ovulasi  70–85%,  kehamilan  20–27%,  tidak menunjukkan  adanya  peningkatan  risiko  anomali  fetal atau keluaran kehamilan yang merugikan.
Hasil studi meta-analisis menunjukkan bahwa L lebih  unggul  dari  CC  untuk  terapi  PCOS  yang  belum pernah menggunakan induksi ovulasi sebelumnya atau resisten–CC.  Tidak  ada  beda  efektivitas  dengan laparoskopi drilling ovarium.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Nafee  T,  Metwally  M.  Induction  of  ovulation.  Obstetric, Gynecology and reproductive medicine. 2004;24: 117–21
2. Hashim HA, Shokeir T, Badawy A. Letrozole versus combined metformin  and  clomiphene  citrate  for  ovulation  induction  in clomiphene-resistant  women  with  polycystic  ovary syndrome:a  randomized  contolled  trial.  Fertil  Steril  2010; 94:1405–9
3. Wallace KL, Johnson V, Sopelak V, Hines R. Clomiphene citrate versus  letrozole:  molecular  analysis  of  the  endometrium  in women with polycystic ovary syndrome. Feertil Steril. 2011; 96: 1051–6.
4. Badawy  A,  Aal  IA,  Abulatta  M.  Clomiphene  citrate  of anastrozole for ovulation induction in women with polycystic ovary  syndrome?  A  prospective  controlled  trial.  Fertil  Steril. 2009; 92: 860–3.
5. Kamath MS, Aleyamma TK, Chandy A, George K. Aromatase inhibitor  in  women  with  clomiphene  citrate  resistance:  a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2010; 94: 2857–9.
6. Badawy A, Mosbah A, Shady M. Anastrozole or letrozole for ovulation  induction  in  clomiphene-resistant  women  with polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Fertil Steril. 2008;89: 1209–12.
7. The  practice  committee  of  the  American  society  for reproductive  medicine.  Use  of  clomiphene  citrate  in  infertile women: a committee opinion. Feertil Steril 2013; 100:341–8.
8. Attar E, Bulun SE. Aromatase inhibitors: the next generation of therapeutics for endometriosis?. Fertil Steril. 2006;85: 1307–18.
9. Tredway  DR,  Schertz  JC.  Anastrozole  versus  clomiphene citrate:  which  is  better  for  ovulation  induction?.  Fertil  Steril 2011; 95: 1549–51.
10. Malloch  L,  Vlasak  AR.  An  assessment  of  current  clinical attitudes toward letrozole use in reproductive endocrinology practices. Fertil Steril. 2013;100: 1740–4.
11. Research  Article.  Enliven  Archive.  Available  at: http://www.enlivenarchive. Accessed 2014.
12. Casper  RF.  Letrozole:  ovulation  or  superovulation?.  Fertil Steril. 2003; 80: 1335–7.
13. Kucherov A, Polotsky AJ, Menke M, Isaac B, McAvey B, Buyuk E, et all. Aromataase inhibitor causes increased amplitude, but not  frequency  of  hypotalamic-pituitary  output  in  normal women. Fertil Steril 2011; 95: 2063–6.
14. Rafaeey AE, Selem A, Badawy A. Combined coenzyme Q10 and clomiphene  citrate  for  ovulation  induction  in  clomiphene- citrate-resistant  polycystic  ovary  syndrome.  Reprod  Biomed Online 2014;29: 119–124.
15. Montville CP, Khabbaz M, Aubuchon M, William DB, Thomas MA.  Luteal  Support  with  intravaginal  progesterone  increase clinical  pregnancy  rates  in  women  with  polycystic  ovary syndrome using letrozole for ovulation induction. Fertil Steril 2010; 94: 678–83.
16. McKnight KK, Nodler JL, Cooper JJ, Chapman VR, Cliver SP, Bates GW. Body mass index-associated differences in response to  ovulation  induction  with  letrozole.  Fertil  Steril.  2011;96: 1206–8.
17. Hajishafiha  M,  Dehgan  M,  Kiarang  N,  Sadegh-Asahi  N, Shayegh  SN,  Ghasemi-Rad  M.  Combined  letrozole  and clomiphene versus letrozole and clomiphene alone in infertile patients  with  polycytic  ovary  syndrome.  Drug  Desain, Develompent and Therapy. 2014; 8: 1427–31.
18. Casper  RF,  Mitwally  MFM.  A  historical  perspective  of aromatase  inhibitors  for  ovulation  induction.  Fertil  Steril. 2012;98: 1352-5.
19. Tredwy  D,  Schertz  JC,  Bock  D,  Hemsey  G,  Diamond  MP. Anastrozole  single-dose  protocol  in  women  with  oligo  or anovulatory infertility: results of a randomized phase II dose- response study. Fertil Steril. 2011;95: 1725–9e8.
20. Franik S, Kremer JAM, Nelen W, Farquhar C, Marjorybanks J. Aromatase  inhibitor  for  subfertile  women  with  polycystic ovary syndrome: summary of a Cochrane review. Fertil Steril. 2014: 1–3.
Medica Hospitalia | Vol. 3, No. 2, November 2015