## ARTIKEL PENELITIAN

## PROFIL PENGGUNAAN OBAT KOMBINASI RISPERIDONE- CLOZAPINE DAN RISPERIDONE DENGAN ANTIPSIKOTIK LAIN PADA PASIEN GANGGUAN MENTAL PSIKOTIK DI RUMAH SAKIT JIWA GRHASIA YOGYAKARTA
Mexsi Mutia Rissa 1* , Endang Darmawan 1 , Arum Siwinarni 2
*1 Universitas Ahmad Adhalan, Yogyakarta, Indonesia
2 Rumah Sakit Jiwa Grhasia, Yogyakarta, Indonesia
*Correspondence Author
Mexsi Mutia Rissa, Universitas Ahmad Dahlan Yogyakarta,
Email: mexsi.rissa@gmail.com

## Abstrak
Sekitar  7%  penduduk  Indonesia  mengalami  gangguan  mental  psikosis.  Daerah  Istimewa Yogyakarta merupakan daerah kedua tertinggi tingkat kejadian gangguan mental psikosis dengan angka  10  per 1000  penduduk dan  yang dirawat dirumah  sakit  jiwa  dengan gangguan  skizofrenia sebanyak  80%.  Penatalaksanaan  farmakoterapi  pada  pasien  gangguan  mental  psikotik  dengan penggunaan  antipsikotik,  baik  tunggal  maupun  kombinasi.  Antipsikotik  diklasifikasikan  menjadi antipsikotik atypical dan antipsikotik typical . Kedua kelompok antipsikotik tersebut memiliki aktivitas farmakologi  yang  sama,  yaitu  memblokir  reseptor dopamine D2.  Desain  penelitian  adalah prospektif.  Kriteria  inklusi  pasien  berusia  dewasa  (18-65  tahun),  sedang  menjalani  rawat  inap, mendapatkan terapi antipsikotik risperidon- clozapine dan risperidon dengan antipsikotik lain serta memiliki  data  yang  lengkap.  Data  didapatkan  dari  rekam  medis  serta  dianalisis  dengan  tes univariat untuk menggambarkan distribusi pasien. Pengujian bivariat untuk membandingkan kedua kelompok terapi. Jumlah sampel pada akhir penelitian sebanyak 32 pasien yang terbagi menjadi 2 kelompok  antipsikotik  antipsikotik  risperidon- clozapine dan  risperidon  dengan  antipsikotik  lain . Hasil  penelitian  ini  menujukkan  bahwa  golongan terapi  yang  sering  digunakan adalah  kombinasi risperidon- clozapine dibandingkan  risperidon  dengan  antipsikotik  lain  terhadap  pasien  gangguan mental psikotik di Rumah Sakit Jiwa Grhasia Yogyakarta.
Kata Kunci: Gangguan mental psikotik, Risperidon- clozapine , Risperidon dan antipsikotik lain

## Abstract
Approximately  7%  of  Indonesia's  population  experience  mental  disorders  psychosis.  Yogyakarta Special Region is the second highest incidence of psychotic mental disorders with a rate of 10 per 1000  population  and  80%  of  those  treated  in  mental  hospitals  with  schizophrenia. Pharmacotherapy  management  in  patients  with  psychotic  mental  disorders  with  the  use  of antipsychotics,  both  single  and  combination.  Antipsychotics  are  classified  as  atypical antipsychotics  and  typical  antipsychotics.  Both  groups  of  antipsychotics  have  the  same pharmacological  activity,  namely  blocking  dopamine  D2  receptors.  The  study  design  is prospective.  Inclusion  criteria  for  adult  patients  (18-65  years),  who  are  inpatient,  get  risperidon- clozapine antipsychotic therapy and risperidone with other antipsychotics and have complete data. Data obtained from medical records and analyzed with univariate tests to describe the distribution of patients. Bivariate testing to compare the two treatment groups. The number of samples at the end of the study were 32 patients who were divided into 2 groups of antipsychotic antipsychotics, risperidone-clozapine and risperidone with other antipsychotics. The results of this study show that the  therapeutic  group  that  is  often  used  is  the  combination  of  risperidon-clozapine  compared  to risperidone  with  other  antipsychotics  in  patients  with  psychotic  mental  disorders  at  Yogyakarta Grhasia Mental Hospital.
Keywords : Psychotic mental disorder, Risperidon-clozapine, Risperidone and other antipsychotics

## PENDAHULUAN
Kesehatan  jiwa  merupakan  salah satu  masalah  yang  menjadi  perhatian  dunia saat  sekarang,  yaitu  perubahan  pada  fungsi jiwa  yang  menyebabkan  adanya  gangguan yang menimbulkan penderitaan pada individu atau  hambatan  dalam  melaksanakan  peran sosial  [1].  Gangguan  mental  psikosis  adalah gangguan  kejiwaan  berupa  hilang  kontak dengan  kenyataan  yaitu  penderita  kesulitan membedakan  hal  nyata  dengan  yang  tidak nyata,  umumnya  akan  dimulai  dengan kesulitan  berkonsentrasi,  berbicara  tidak jelas  dan  kesulitan  mengingat.  Penderita gangguan  mental  psikosis  akan  terlihat menyendiri  dengan  emosi yang datar terkadang  secara  mendadak  emosi  menjadi sangat tinggi atau depresi [2]. Penyebab dari gangguan  mental  psikotik  masih  belum diketahui. Pasien dengan gangguan personalitas  seperti borderline,  schizoid, schizotypal atau paranoid  qualities dapat
berkembang  menjadi  gejala  psikotik.  Pada beberapa  pasien  psikosis  juga  memiliki riwayat skizofrenia atau gangguan mood [3].
Menurut refrensi [4]  tahun  2016 terdapat sekitar 35 juta orang yang mengalami depresi, 60 juta mengidap bipolar, 47,5  juta  mengalami  dimensia,  dan  21  juta mengalami  gangguan  skizofrenia.  Menurut Hasil  Riset  Kesehatan  Dasar  [5],    gangguan jiwa  mengalami  peningkatan  dengan  angka yang  signifikan  dari  83.612  jiwa  menjadi 85.788  jiwa  dari  tahun  2013  sampai  tahun 2018,  1,7  jiwa  atau  1-2  orang  dari  1,000 warga  Indonesia.  Jumlah  ini  cukup  besar, artinya  50  juta  atau  sekitar  25%  dari  jumlah penduduk  Indonesia  mengalami  gangguan jiwa.
Penatalaksanaan  farmakoterapi  pada pasien  gangguan  mental  psikotik  dengan penggunaan antipsikotik, baik tunggal maupun kombinasi. Penggunaan terapi
kombinasi antipsikotik lebih banyak digunakan  dibandingkan  terapi  tunggal  yaitu 90,6% [6]. Penggunaan kombinasi antipsikotik generasi pertama dan antipsikotik generasi  kedua  merupakan  kombinasi  yang paling  banyak  diberikan  (70,83%),  karena antipsikotik generasi pertama dapat memperbaiki gejala positif, namun umumnya tidak memperbaiki gejala negatif. Sedangkan antipsikotik generasi kedua dapat memperbaiki  gejala  positif  dan  negatif  dari skizofrenia dan lebih efektif mengobati pasien yang  resisten  [7].  Refrensi  [8]  melaporkan bahwa  antipsikotik  yang  paling  sering diresepkan  psikiater  adalah  kombinasi  dua obat (typical-atypical ) yaitu haloperidol - clozapine (42,6%). Berdasarkan hasil laporan bahwa  antipsikotik atypical ,  yang  rata-rata lebih  kuat  sebagai  antagonis  5-HT,  dapat memiliki  efek  anti-agresif  yang  leih  baik  dari pada  obat  penghambat  D2  yang  lebih spesifik [9].

## METODOLOGI

## Alat dan Bahan
Alat yang digunakan pada penelitian ini adalah formulir pengambilan data, digunakan untuk mengumpulkan data demografi pasien, seperti usia, jenis kelamin, status perkawinan,  pendidikan,  pekerjaan,  tanggal masuk  rumah  sakit  hingga  tanggal  keluar rumah  sakit,  dan  terapi  melalui medical record atau  rekam  medis  di  Rumah  Sakit Jiwa Grhasia Yogyakarta, Indonesia.

## Metode pelaksanaan
Menentukan
kelompok sasaran (populasi penelitian) berdasarkan studi
pendahuluan  yang  telah  dilakukan  dengan mempertimbangkan  beberapa  hal.  Setiap pasien  gangguan  mental  psikotik  yang memenuhi  kriteria  inklusi  pada  kelompok penelitian,  akan  dicatat  identitasnya.  Subyek selanjutnya  dibagi  menjadi  dua  kelompok, yaitu  kelompok  yang  diterapi  antipsikotik risperidon-clozapine dan kelompok antipsikotik rispridon dengan antipsikotik lain . Merekap  terapi  hingga  selesai  perawatan  di Rumah  Sakit  Jiwa  Grhasia  Yogyakarta, Indonesia. Melakukan pengolahan dan analisis  data  secara  statistik  dengan  sistem komputerisasi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik  sosio-demografi  subyek terhadap  diagnosa. Tabel  I menggambarkan karakteristik  sosio-demografi  subyek  dalam penelitian ini.
Tabel  I.    Karakteristik  sosio-demografi subyek yang diterapi dengan antipsikotik atypical-  atypical dan antipsikotik atypical-typical di Rumah
Sakit Jiwa Grhasia Yogyakarta Karakteristik Frekuensi (n, %) R-C R- lainnya Diagnosa  Skizofrenia 13 (81,2) 13 (81,2)  Skizoafektif dan gangguan afektif dengan gejala psikotik 3 (18,8) 3 (18,8)
Keterangan:  R-C=  Risperidon-Clozapine;  R-lainnya=  Risperidon- lainnya
Tabel  I  menunjukkan  bahwa  diagnosa dari data penelitian yang mengalami skizofrenia pada kelompok antipsikotik risperidon-clozapine sama  dengan  kelompok
risperidon  dengan  antipsikotik  lain yaitu  13 subyek (81,2%). Sedangkan yang mengalami skizoafektif  dan  gangguan  afektif  dengan gejala  psikotik  pada  kelompok  antipsikotik risperidon-clozapine dan kelompok antipsikotik risperidon  dengan  antipsikotik lain yaitu  3  subyek  (18,8%).  Terbukti  bahwa mayoritas  subyek  yang  digunakan  adalah pasien skizofrenia.
Golongan  dan  jenis  obat  yang  diperoleh pasien gangguan psikotik
Antipsikotik dikelompokkan menjadi dua yaitu antipsikotik golongan pertama/ typical dan  golongan  kedua/ atypical yang  meliputi  banyak  obat  pada  masing- masing  golongan,  sehingga  pilihan  untuk praktisi kesehatan dalam memberikan pengobatan.  Golongan  dan  jenis  obat  yang diterima  pasien  penting  untuk  diperhatikan karena  akan  mempengaruhi  kesembuhan pasien  serta  untuk  mengetahui  kesesuaian antara keluhan  dan diagnosa  dengan pengobatan yang diberikan. Table II menunjukan penggunaan antipsikotik berdasarkan golongan kedua kelompok yaitu risperidon-clozapine  dan  risperidon  dengan antipsikotik lainnya .
Tabel III. Penggunaan antipsikosis berdasarkan golongan dan jenis obat
Kelompok Jenis golongan obat N(%) Antipsikotik Risperidon- clozapine Antipsikotik Atypical- atypical 16(100) Antipsikotik Risperidon dengan antipsikotik lain Antipsikotik Atypical- Typical Risperidon-
Klorpromazin-
Trifluoperazin 2(12,5) Risperidon- Haloperidol-
C lozapine
10(62,5) Risperidon-
Trifluoperazin- C lozapine 2(12,5) Risperidon- Haloperidol- Klorpromazin 2(12,5) Total 32
Pada  penelitian  ini  didapatkan  data antipsikotik  yang  diresepkan  pada  pasien rawat  inap  di  Rumah  Sakit  Jiwa  Grhasia Yogyakarta yang sedang menjalani perawatan yaitu kelompo risperidon- clozapine semua subyek mendapatkan terapi yang  sama  dan  pada  kelompok risperidon dengan  antipsikotik  lain 2  subyek  (12,5%) mendapatkan  terapi  risperidon-klorpromazin- trifluoperazin, 2 subyek (12,5%) mendapatkan risperidon-trifluoperazin-
c lozapine ,  2  subyek  (12,5%)  mendapatkan risperidon-haloperidol-klorpromazin,  serta  10 subyek (62,5%) yang mendapatkan risperidon-haloperidol-c lozapine .
Risperidon merupakan obat antipsikotis gerenasi  kedua  [10].  Obat  ini  selain  bekerja memblok reseptor dopaminergik 2, mengurangi  gejala  positif  dan  menstabilan gejala  afektif  juga  bekerja  dengan  memblok reseptor serotonin 2A, menyebabkan peningkatan  pelepasan  dopamin  di  daerah otak  tertentu  dengan  demikian  mengurangi efek  samping  motorik  [11].  Efek  dari serotonin-antagonis  dopamin,  menyebabkan output  dari  dopamin  tidak  berubah  sehingga mengurangi  gejala  ekstrapiramidal  dan  juga mencegah peningkatan prolaktin [11].
Walaupun obat ini memiliki efek ekstrapisamidal  yang  sedikit  dibandingkan dengan  antipsikotik tipikal [12]. Clozapine , secara umum clozapine bekerja dengan cara yang sama dengan risperidon yaitu mengurangi  gejala  positif  dan  menstabilan gejala  afektif  dengan  memblok  reseptor serotonin  2A,  menyebabkan  peningkatan pelepasan  dopamin  di  daerah  otak  dan merupakan  obat  dengan  risiko  terendah menimbulkan efeksamping gejala ekstrapiramidal.
Haloperidol merupakan derivat butiroferon  termasuk  antipsikotik  golongan pertama.  Haloperidol  memiliki  risiko  tinggi terhadap  timbulnya  gejala  ekstrapiramidal. Obat ini selain memblok reseptor dopaminergik  2  sehingga  mengurangi  gejala positif,  agresif,  aksplosif,  dan  perilaku hiperaktif [11], ju ga menghambat reseptor α-1
adrenergik [11]. Klorpromazin, derivat fenotiazin  merupakan  antipsikotik  pertama atau  antipsikotik typical .  Obat  ini  bekerja dengan jalan memblok reseptor dopaminergik  2  sehingga  mengurangi  gejala positif [13]. Selain indikasi sebagai antipsikotik,  klorpromazin  memperkuat  efek analgetik,  sehingga  membuat  pasien  lebih acuh  tak  acuh  pada  rasa  nyeri  [14]. Trifluoperazin  juga  merupakan  antipsikotik golongan  pertama  atau  antipsikotik typical yang  merupakan  derivat  fenotiazin,  secara umum  sama  dengan  klorpromazin  yaitu bekerja  memblok  reseptor  dopaminergik  2 mengurangi gejala psikosis positif [11].
Terapi  yang  diberikan  ke  pasien  dapat mempengaruhi perubahan gejala fisik terhadap  pasien,  dari  beberapa  obat  yang digunakan pasien terdapat beberapa interaksi  obat  berdasarkan  level  serius  yaitu, haloperidol  dengan  klorpromazin  dimana penggunaan  bersamaan  antara  haloperidol dengan klorpromazin menyebabkan keduanya  mengalami  meningkatkan  QTc interval  menurut  Refrensi[15]  yaitu  suatu bentuk  aritmia  jantung  terjadi  perpenjangan interval  QT  sehingga  dapat  menyebabkan takikardi  yang  dapat  berakibat  fatal  pada pasien  bila  tidak  tertangani  [16].  Interaksi yang  terjadi  secara  farmakodinamik  dengan efek [15].
Adapun  interaksi  obat  berdasarkan level  signifikan  yaitu,  haloperidol  dengan risperidon  interaksi  yang  terjadi  berdasarkan mekanisme  farmakodinamik  dengan  efek adisi  [11].  Haloperidol  digunakan  secara bersamaan  dengan  risperidon  menyebabkan
peningkatan antidopaminergik karena antagonisme  aditif  dopamine  baik  dari haloperidol dan risperidon [17], interaksi obat berdasarkan level signifikan lainnya haloperidol dengan clozapine dapat
menyebabkan Neuroleptic Malignant Syndrome [15].  Interaksi  yang  terjadi  melalui mekanisme  farmakodinamik  dengan  efek sinergisme  [9]. Neuroleptic  Malignant Syndrome jarang  terjadi  tetapi  mengancam jiwa,  reaksi  idiosinkratik  pada  pengobatan neuroleptik. Neuroleptic  Malignant  Syndrom dikarakteristikkan  dengan  demam,  kekakuan otot,  perubahan  status  mental  dan  disfungsi autonomik [18].
Interaksi  lainnya  antara  trifluoperazin dengan risperidon dimana kombinasi keduanya  menyebabkan  interaksi  secara farmakodinamik dengan efek yang ditimbulkan  antagonis  [11].  Penggunaan secara bersamaan antara trifluoperazin dengan  risperidon  meyebabkan  keduanya meningkatkan  QTc  interval.  Interaksi  ini berpotensi  membahayakan  pasien.  Hal  ini mengakibatkan  penggunaan  kedua  obat  ini perlu  mendapatkan  perhatian  dan  dimonitor secara ketat [17] . Trifluoperazin berpengaruh moderat terhadap prolongasi QTc sedangkan risperidon berpengaruh secara severe sehingga  kombinasi  keduanya  berpengaruh signifikan terhadap peningkatan QTc [9].
Adapun penyakit penyerta yang dialami pasien yaitu diabetes mellitus, dimana pasien tersebut juga mendapatkan terapi antidiabetes metformin dan glimepirid. Interaksi  antara  obat  antipsikotik  dan  obat antidiabetes seperti risperidon dengan
metformin  dan  glimepirid,  dimana  kombinasi keduanya  menyebabkan  interaksi  secara farmakodinamik dengan efek yang ditimbulkan  antagonis  [14].  Penggunaan risperidon  dengan  metformin  dan  glimepirid bila digunakan secara bersamaan menyebabkan hiperglikemi yang dapat mengubah  kontrol  glukosa  darah,  sehingga penggunaannya  perlu  dimonitoring  dengan ketat  [17].  Penyebab  hiperglikemi  karena risperidon mempunyai aksi yang menyebabkan  gangguan  resistensi  insulin seluler  dan  meningkatkan  kadar  trigliserida melalui  aksinya  pada  reseptor  yang  dikenal sebagai reseptor serotonin 5HT-2C, muskarinik-3, dan histamine-1 [14].
Tidak  semua  interaksi  obat  bermakna secara klinis. Beberapa interaksi obat secara teoritis  mungkin  terjadi,  sedangkan  interaksi obat  yang  lain  harus  dihindari  kombinasinya atau  memerlukan  pemantauan  yang  cermat. Strategi  yang  dapat  dilakukan  oleh  farmasis untuk  mencegah  dan  menangani  interaksi obat menurut Refrensi 19 yaitu: 1) Mencegah kombinasi  secara  keseluruhan.  Kombinasi perlu dihindari apabila risiko yang kemungkinan terjadi lebih besar dari manfaatnya.  2)  Penyesuaian  dosis  obat obyek.  Dua  obat  yang  berinteraksi  bisa diberikan secara aman selama dosis obyeknya  disesuaikan.  3)  Memberi  jarak waktu  pemberian  obat  untuk  mencegah interaksi.  4)  Monitoring  untuk  deteksi  dini. Interaksi  bisa  diatasi  dengan  monitoring laboratorium  secara  ketat  untuk  melihat, evidence  based  tentang  interaksi  obat sehingga  bisa  dilakukan  perubahan  dosis
atau  penghentian  obat  jika  perlu.  5) Pemberian  informasi  tentang  faktor  risiko pasien  yang  meningkatkan  risiko  outcome negatif. 6) Perbaikan sistem terkomputerisasi.

## KESIMPULAN
Profil penggunaan terapi kombinasi risperidon-clozapin  lebih  sering  digunakan dibandingkan  risperidon  dengan  antipsikotik lainnya  terhadap  pasien  gangguan  mental psikotik  di  Rumah  Sakit  Jiwa  Grhasia Yogyakartadan

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan terimakasih disampaikan kepada  Direktorat  Riset  Universitas  Ahmad Dahlan  Yogyakarta  dan  Pendidikan  Tinggi untuk  skema  penelitian  pascasarjana  tahun 2019,  direktur  rumah  sakit,  dokter,  perawat, kepala instalasi rekam medis dan farmasis di Rumah  Sakit  Jiwa  Grhasia  Yogyakarta  yang telah  menyediakan  fasilitas  dan  bantuan selama  penelitian  ini  berlangsung.  Ucapan terima  kasih  juga  disampaikan  kepada semua pasien yang bersedia menjadi subyek dalam penelitian.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Keliat, A.B., 2014, Keperawatan Kesehatan Jiwa Kominitas. EGC: Jakarta.
2.  Raune,  D,  Kuipers,  E,  Bebbington,  PE, 2004.  Expressed  Emotion  at  First- Episode Psychosis:  Investigating a  Carer Appraisal  Model.  British  Journal  of Psychiatry, 184, 321-326
3.  Sadock,  B.J.,  Sadock,  V.A.  &  Ruiz,  P., 2015,  Kaplan  &  Sadock's  Synopsis  of Psychiatry:  Behavioral  Sciences/Clinical Psychiatry.  11th  penyunt.  Philadelphia: Wolters Kluwer.
4.  World  Health  Organization  (WHO),  2016, Prevalence of  Schyzofrenia  Report  2016 , Switzerland.
5.  Departemen
Kesehatan Republik Indonesia.,  2018, Riset  Kesehatan  Dasar (Riskesdas)  2018 ,  Jakarta:  Departemen
Kesehatan RI.
6.  Yulianty,  M.D,  Noor  Cahaya,  Valentina Meta,  S.,  2017,  Studi  Penggunaan Antispikotik  dan  Efek  Samping  Pada Pasien  Skizofrenia  di  Rumah  Sakit  Jiwa Sambang  Lihum  Kalimantan  Selatan, Program Studi Farmasi Universitas Lambung Mangkurat, Jurnal Sains
Farmasi dan Klinis, Vol 03. No 02.
7.  Cherrie,G.,  David,  C.,  Frances,  D.,Verity, H.,  Assen,  J.,  Eóin,  K.,  Jayashri,  k., Patrick,  McG.,  Olav,  N.,  Nga,  T.,  2016, Royal  Australian  and  New  Zealand College  of  Psychiatrists  clinical  practice guidelines  for the management of schizophrenia  and  related  disorders.
Australian  &  New  Zealand  Journal  of Psychiatry, 50(5), 410-472. 8.  Permatasari, V.D., 2016, Pola
Penggunaan  Antispikotik  Pada  Pasien Skizofrenia  di  Instalasi  Rawat  Inap Rumah  Sakit  Jiwa  Grhasia  Yogyakarta Tahun  2014 ,  Skripsi,  Universitas  Gadjah Mada, 2016, Indonesia.
9.  Chisholm-Burns,  M.  A. et  al .,  2016,
Pharmacotherapy  Principles  &  Practice Fourth  Edition.  New  York:  McGraw-Hill Education.
10. Bruijnzeel,  D.,  Uma,  S.,  Rajiv,  T.  2014. Antipsychotic  treatment  of  schizophrenia: An  Update.  Asian  Journal  of  Psychiatry, 635 p: 1-5.
11. Sthal,  S.M.,  2013, Sthal  Essensial Psychopharmacology , Fourth Edition, 79-
128,  Cabridge  University  Press,  New York.
12. Katzung B.G.,  Masters  S.B., et al .,  2012,
Basic  &  Clinical  Pharmacology  Twelfth Edition.  United  States:  The  McGraw-Hill Companies, Inc.
13. Ravanic, D.B., Dejanovic, S.M., Janjic, V.,
Jovic, S.D., Milovanovic, D.R.,
Jakovljevic,  V.,  2009,  Effectiveness  of clozapine, haloperidol
and chlorpromazine  in schizophrenia during  a five-year  period.  Arq  Neuropsiquiatr; 67(2):195 –202.  doi:  10.1590/S0004  -
282X2009000200005.
14. Lacro,  J.P.,  Sanaz  Farhadian., et  al .,
2013,  Koda- Kimble  &  Young’s  Applied
Therapheutics The Clinical Use Of Drugs
10  Ed.  Wolters  Kluwer,  Philadelphia.
1921-1947.
15. Huang  C.L.,  Hwang  T.J.,  Chen  Y.H., Hsieh  M.H.,  Chen  H.H.,  and  Hwu  H.G., 2015, Intramuscular  olanzapine  versus
intramuscular  haloperidol  plus  lorazepam for  the  treatment  of  acute  schizophrenia with agitation: An open-label, randomized controlled  trial ,  J  Formos  Med  Assoc,
2015 May; 114 (5): 438-45. doi: 10.1016 / j.jfma.2015.01.018. Epub 2015 Mar 17.
16. Marder  S.R.,  Van  Putten  T.,  Schatzberg A.F.,  Nemeroff  C.B.,  2015,  Antipsychotic medications.  The  American  Psychiatric Press  Textbook  of  Psychopharmacology. Washington,  DC:  American  Psychiatric Press p: 247 —261.
17. Medscape., 2019, Drug Interaction Checker, (online),
( https://reference.medscape.com/drug- interactionchecker ),  diakses  tanggal  6
November 2019.
18. Barbui  C,  Signoretti  A,  Mule  S,  Boso  M,
Cipriani  A.,  2018,  Does  the  addition  of  a second antipsychotic drug improve clozapine  treatment?,  Schizophr  Bull;  35 (2) : 458 –68. doi: 10.1093/schbul/sbn030.
19. Syamsudin., 2011, Interaksi Obat Konsep Dasar  dan  Klinis,  Penerbit  Universitas Indonesia (UI-Press), Jakarta, Indonesia