## AKTIVITAS ANTIOKSIDAN EKSTRAK IKAN GABUS
(Channa striata) PADA TIKUS YANG DIINDUKSI DENGAN RIFAMPISIN-

## ISONIAZID
Andi Suhendi 1* , Fajrina Eka Puspa 2 , Hesti Pawarti 3
1,2,3 Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta Jl. Achmad Yani, Tromol, Pabelan, Kartasura, Gatak, Pabelan, Sukoharjo,
Kabupaten Sukoharjo, Jawa Tengah 57162, Indonesia Email: 1 andi.suhendi@ums.ac.id, 2 rinfidz@gmail.com , 3 pawartihesti@gmail.com
Tanggal Submisi: 28April 2020; Tanggal Penerimaan: 2 Juni 2020

## ABSTRAK
Antioksidan  merupakan  substansi  yang  diperlukan  untuk  menetralisir radikal  bebas  dan  mencegah  kerusakan  sel  normal,  protein,  dan  lemak. Radikal  bebas  berlebih  dalam  tubuh  menyebabkan  stres  oksidatif.  Salah satu parameter stres oksidatif adalah meningkatnya kadar malondialdehid (MDA).  Ekstrak  ikan  gabus  berperan  sebagai  antioksidan.  Penelitian dilakukan untuk mengetahui efek pemberian suplemen ekstrak ikan gabus sebagai  antioksidan  pada  tikus  yang  mendapatkan  obat  rifampisin- isoniazid  dosis  tinggi.  Tikus  dikelompokan  menjadi  4  yaitu  kelompok  I (kontrol),  kelompok  II  (ekstrak  ikan  gabus),  kelompok  III  (rifampisin- isoniazid),  dan  kelompok  IV  (rifampisin-isoniazid  dan  ekstrak  ikan gabus).  Kadar  MDA  dalam  darah  diukur  menggunakan  metode Tiobarbiturat Acid Reactive Substance (TBARS) dengan spektrofotometer UV-Vis  532  nm.  Analisis  data  menggunakan  uji  Anava  dan  uji  Kruskal Wallis. Hasil analisis kadar rata-rata MDA darah dan hati kelompok I, II, III,  dan  IV  berturut-turut  pada  darah  0.67±0.12;  0.38±0.20;  4.01±1.57; 2.68±1.72  μg/mL,  dan  hati  3.73±0.80;  2.96±1.94;  31.31±4.45; 17.69±10.55  μg/g.  Hasil  menunjukkan  kadar  MDA  darah  kelompok  III dan IV signifikan terhadap kelompok II, pada hati kelompok III signifikan terhadap  kelompok  I  dan  II  sedangkan  kelompok  IV  signifikan  terhadap kelompok  I,  II,  dan  III.  Suplemen  ekstrak  ikan  gabus  dosis  tinggi berpotensi sebagai antioksidan pada tikus yang mengalami stres oksidatif.
Kata kunci : Antioksidan, Ekstrak ikan gabus, MDA, Rifampisin, Isoniazid
ISSN 1979-7621 (Print). ISSN 2620-7761 (Online)

## ABSTRACT
Antioxidants  are  substances  that  needed  to  neutralize  free  radicals  and prevent damage caused by free radicals to normal cells, proteins, and fats. Excessive  free  radicals  in  the  body  cause  oxidative  stress.  One  of  the oxidative stress parameter is increased levels of malondialdehyde (MDA). Snakehead fish extract acts as an antioxidant. This study was conducted to
determine the effect of snakehead fish extract supplement as an antioxidant in mice that received high dose rifampicin-isoniazid. The rats divided into 4  groups,  group  I  (control),  group  II  (snakehead  fish  extract),  group  III (rifampicin-isoniazid),  and  group  IV  (rifampicin-isoniazid  and  snakehead fish  extract).    MDA  concentration  were  measured  by  with Tiobarbiturat Acid  Reactive  Substance (TBARS)  UV-Vis  spectrophotometer  532  nm.
Data  analysis  was  performed  using  Anava  tests  and  Kruskal  Wallis  test. The results of mean blood and liver MDA levels in groups I, II, III, and IV, respectively in blood  0.67±0.12; 0.38±0.20; 4.01±1.57; 2.68±1.72 μg/mL, and liver 3.73±0.80; 2.96±1.94; 31.31±4.45; 17.69±10.55 μg/g. The results showed that the blood in groups III and IV were significant in group II, in the  liver  group  III  was  significant  in  group  I  and  II,  while  in  group  IV  it was  significant  in  group  I,  II,  and  III.  High  dose  of  snakehead  fish  has potential as an antioxidant in rats that with oxidative stress.
Keywords: Antioxidant,  Snakehead  fish  extract,  MDA,  Rifampicin, Isoniazid.

## PENDAHULUAN
Ekstrak ikan gabus mengandung  albumin  yang  berperan sebagai antioksidan melalui mekanisme  sebagai  pengikat  radikal dan  penangkapan  ROS (Reactive Oxygen  Species) ,  sehingga  tubuh  akan membutuhkan  antioksidan  yang  akan menjaga  dari  serangan  radikal  bebas dengan menghilangkan dampak negatif dari  senyawa  tersebut  (Han  dkk., 2004).  Antioksidan  adalah  esensi  yang diperlukan oleh tubuh untuk menetralkan    dari  serangan  radikal bebas  dan  menahan  kerusakan  yang ditimbulkan oleh radikal bebas terhadap sel normal, protein, dan lemak
(Depkes  RI,  2007).  Pada  penelitian Widyaningsih  dkk  (2015),  menyatakan bahwa penyebab timbulnya stres oksidatif dikarenakan adanya kerusakan  jaringan  yang  diketahui dengan tingginya kadar MDA (Malondialdehyde) . Stres oksidatif adalah suatu keadaan ketidakseimbangan  yang  serius  antara penyusunan  radikal  bebas  dan  sistem antioksidan
yang menimbulkan kerusakan  jaringan  yang  potensial (Rosen dkk., 2002). Salah  satu  obat  yang  yang digunakan  sebagai  anti  tuberkulosis adalah isoniazid dan rifampisin. Penggunaan isoniazid dapat menyebabkan  produksi  ROS  yang berlebih dan nitrogen yang reaktif akan diperparah  dengan  adanya  rifampisin. Upaya untuk
memperbaiki kesetimbangan  radikal  bebas,  tubuh memiliki  mekanisme  meredam  radikal bebas  akan  tetapi  sangat  terbatas. Sehingga  penelitian  ini  diperlukan antioksidan  dari  luar.  Salah  satunya yang  bisa  digunakan  adalah  suplemen ekstrak  ikan  gabus (Channa  striata), karena tubuh membutuhkan antioksidan untuk menjaga dari serangan  radikal  bebas  (Wahyudi  dan Soedarsono, 2015). Isoniazid dimetabolisme  oleh  enzim  sitokrom P450 di hati menjadi senyawa Hydrazine  dan  Acetyl  hydrazine.
Kedua  metabolit  ini  memicu  produksi ROS secara berlebih yang menyebabkan  mekanisme  homeostatis
di  hati  yang  akan  terganggu  akibat keadaan stres oksidatif. Pada metabolit rifampisin 3-formyl rifampicin menambah  efek  toksik  di  hati  karena meningkatkan aktivitas enzim sitokrom
P450,  sehingga  metabolit  isoniazid menyebabkan  ROS  yang  berlebih sehingga  tidak  mampu  dikendalikan oleh  antioksidan  endogen,  akibatnya terjadi  peroksidasi  lipid  yang  berujung pada  kematian  sel  hati  (Kumar  dan
Ramesh, 2014). MDA merupakan hasil akhir  dari  peroksidasi  lipid  dan  telah digunakan sebagai biomarker
terjadinya kerusakan di hati akibat stres oksidatif (Nathiya dkk., 2016).

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  adalah  penelitian eksperimental dengan pre and post-test design menggunakan  rancangan  acak lengkap  (RAL)  dengan  4  kelompok perlakuan.  Protokol  penelitian  sudah memenuhi ethical  clearance (No. 1952/A.1/KEPK-FKUMS/II/2019).
Sebelum  dilakukan  perlakuan, hewan  diletakkan  di  dalam  kandang yang  telah  disiapkan  dan  diberi  pakan secara  normal  selama  1  pekan  sebagai masa  adaptasi.  Hewan  uji  dibagi menjadi  4  kelompok  secara  acak,  1 kelompok terdiri dari 3 ekor hewan uji.
Hewan uji yang telah diaklimatisasi dibagi menjadi 4 kelompok:
a. Kelompok  I  (kontrol  normal) diberikan  perlakuan  berupa  pakan terstandar dan minum secara normal selama setiap hari.
b. Kelompok  II  diberikan  perlakuan berupa pakan terstandar dan minum secara normal dan suplemen ekstrak  ikan  gabus  secara  per  oral dengan dosis 54 mg/200 gBB.
c. Kelompok III diberikan rifampisin- isoniazid  100  mg/200  gBB/hari secara per oral.
d. Kelompok  IV  diberikan  ransum makanan secara normal, rifampisin- isoniazid  100  mg/200  gBB/hari serta  suplemen  ekstrak  ikan  gabus secara  per  oral  dengan  dosis  54 mg/200 gBB.
Perlakuan  dilakukan  setiap  hari selama 14 hari, setiap 7 hari dilakukan pengamatan  fisik  berupa  penimbangan perubahan berat badan.

## Pengukuran Malondialdehid (MDA)
Data yang didapatkan dianalisis homogenitas dan distribusi data
diketahui bahwa distribusi data perubahan  kadar  MDA  darah  dan  hati tikus  tidak  normal,  signifikansi  <0,05 maka  dari  itu  digunakan  analisis statistik  non  parametrik  (Sujarweni, 2015).  Sehingga  dilakukan  analisis signifikansi data menggunakan uji Post Hoc-LSD (Least Significant Difference) .

## Bahan
Bahan  yang  diperlukan  untuk pembuatan  dan  pengujian  antioksidan ekstrak  ikan  gabus (Channa  striata) pada  hewan  uji  tikus  antara  lain: ekstrak  ikan  gabus (Channa  striata) didapatkan  dari  CV.  Herbal  Nusantara dengan  dosis  54  mg/200  gBB,  tablet isoniazid  dan  kapsul  rifampisin  dosis rifampisin-isoniazid  100  mg/200  gBB didapatkan  dari  Apotek  Akmal  Sehat, reagen  TCA  15%,  TBARS,  asam asetat,  PBS,  CMC-Na,  aquadest  dan tisu  didapatkan  dari  Laboratorium Farmakologi Fakultas Farmasi
Universitas Muhammadiyah Surakarta.
Hewan  uji  yang  digunakan
adalah  tikus  putih  jantan  galur  Wistar (Rattus  norvegicus) sebanyak  12  ekor
(berat  badan  tikus  sebesar  150-200 gram  dengan  umur  2-3  bulan)  yang diperoleh dari Laboratorium Farmakologi Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Rifampisin-isoniazid dosis tinggi  akan  menghasilkan  radikal bebas.  Radikal  bebas  tersebut  dapat bereaksi dengan PUFA (Polyunsaturated  Fatty  Acid) sehingga membentuk  metabolit  sekunder  berupa aldehid  (MDA)  (Hodgson  dan  Levi, 2000). Tubuh membutuhkan antioksidan untuk menjaga dari
serangan radikal bebas dengan
menghilangkan  dampak  negatif  dari senyawa toksik (Han dkk., 2004). Parameter MDA digunakan untuk  hasil akhir  dari  peroksidasi  lipid dimana  sebagai  biomarker  terjadinya kerusakan  di  hati  akibat  stres  oksidatif (Nathiya dkk., 2016). Hal ini disebabkan  karena  adanya  kandungan senyawa asam lemak tidak jenuh rantai panjang (PUFA= Polyunsaturated Fatty  Acid) yang  mudah  teroksidasi dan  menghasilkan  produk  oksidasi,
salah satunya MDA. Pengukuran kadar MDA  menggunakan  metode  TBARS. Proses peroksidasi lipid yang diperantarai oleh radikal bebas menghasilkan senyawa MDA (Nayanatara  dkk.,  2005).  Prinsip  kerja dari  pengukuran  MDA  adalah  reaksi satu  molekul  MDA  dengan  dua molekul  asam  tiobarbiturat  (TBA) membentuk  warna  merah  muda  yang diukur  pada  spektrofotometer  dengan panjang  gelombang  532  nm  (Yagi, 1994).  MDA  juga  digunakan  sebagai timbulnya  stres  oksidatif    karena adanya kerusakan jaringan yang
ditandai  dengan  meningkatnya  kadar MDA (Widyaningsih dkk., 2015).
Penggunaan isoniazid dan rifampisin  menyebabkan  cedera  hati yang  lebih  signifikan,  peningkatan produksi MDA menyebabkan penurunan status antioksidan. Isoniazid meningkatkan ekspresi protein CYP2E1 hepatik dan isoniazid/rifampisin (dalam kombinasi) menurunkan ekspresi CYP1A2 hepatik.
Penelitian  dari  (Lian  dkk.,  2013) dengan  jelas  menunjukkan  bahwa pemberian  isoniazid  dan  rifampisin pada hepatosit, CYP2E1, dan CYP1A2 yang terlibat dalam patogenesis isoniazid dan rifampisin yang diinduksi, tidak menghasilkan metabolit  yang  bersifat  hepatotoksik ataupun metabolit yang memicu alergi, sehingga  proses  eliminasi  hydrazine menjadi berkurang (Lian dkk., 2013).
Hati  merupakan  organ  dimana proses metabolisme terjadi, dan memiliki mekanisme detoksifikasi. Detoksifikasi ini melibatkan antioksidan  endogen  seperti  glutation transferase, katalase, dan sistem superoksida dismutase (SOD). Glutation transferase, terutama gutation-s-transferase  (GTS)  berperan dalam pengeleminasian hydrazine. Namun isoniazid dan hydrazine bersifat  menginhibisi  CYP1A2  yang terlibat  dalam  proses  detoksifikasi, 2A6,  2C19  dan  3A4  yang  akan  terjadi penurunan sintesis glutation. Penurunan sintesis glutation mengakibatkan naiknya sintesis malondialdehid yang merupakan parameter  terjadinya  stres  oksidatif akibat  ketidakseimbangan  oksidan  dan antioksidan.    (Huang  dkk.,  2003; Tostmann dkk., 2007).
Data  dari  nilai  kadar  MDA  pada tikus  setelah  diinduksi  rifampisin-
isoniazid  dan  ekstrak  ikan  gabus (Channa  striata) serta  berat  badan
hewan uji (n=3) tersaji pada Tabel 1.
Gambar 1. Reaksi Pembentukan Senyawa Kompleks MDA-TBA (Nawar dkk., 1985)
Tabel 1. Kadar Malonaldehid (MDA) dalam Darah dan Hati serta Berat Badan Hewan Uji (N=3) Hari Kelompok MDA Darah (μg/mL) MDA Hati (μg/g) Berat Badan (g) Baseline (hari ke-0) I II III IV 0.51±0.47 0.74±0.56 0.89±0.67 1.17±0.60 - 195±30 190±10 169±20 174±33 Hari ke-7 I II III IV 0.67±0.37 0.49±0.28 3.17±1.02 1.84±0.75 - 215±26 208±8 149±10 170±21 Hari ke-14 I II III IV 0.67±0.12 0.38±0.20 4.01±1.57* 2.67±1.72* 3.73±0.80 2.96±1.94 31.31±4.45** 17.69±10.55**/*** 232± 31 240± 18 168±7 159±13
*signifikan terhadap kelompok II, **signifikan terhadap kelompok I dan II, ***signifikan terhadap kelompok III
Kadar  MDA  pada  tikus  setelah diinduksi rifampisin-isoniazid dan pemberian  uji  ekstrak  ikan  gabus
(Channa  striata) dapat  dilihat  pada G ambar 2. Berdasarkan data Gambar 2 dan Tabel 1, pada kelompok kontrol (I)
terjadi penurunan, kontrol tidak mendapatkan  intervensi  yang  hanya pakan  dan  minum  terstandar  sehingga kadar  MDA  dari  kelompok  kontrol dianggap  sebagai  kadar  normal  dari parameter hewan uji.
Kelompok II (mendapatkan
ekstrak ikan gabus) mengalami
penurunan  nilai  kadar  MDA  pada darah,  hati,  dan  peningkatan  berat badan.  Kelompok  II  yang  hanya menerima  asupan  ekstrak  ikan  gabus dimana  sebagai  aktivitas  antioksidan atau  kontrol  normal  sehingga  tidak terjadi peningkatan nilai kadar MDA.
Data pada kelompok III (mendapatkan rifampisin-isoniazid)
menunjukkan  bahwa  nilai  kadar  MDA pada darah, hati, dan peningkatan berat badan.
Kelompok  IV  terjadi  kenaikan nilai  kadar  MDA  darah  dan  hati
signifikan  (p  <  0,05)  dan  penurunan berat  badan.  Kenaikan  MDA  dan penurunan  berat  badan  yang  signifikan dikarenakan adanya kerusakan pada sel
hati  sehingga  disimpulkan  bahwa  obat rifampisin-isoniazid mempengaruhi kadar  MDA  karena  memiliki  nilai kadar MDA yang tinggi.
(a) (b) (c) (c) Gambar 2. Kadar MDA Darah (μg/mL) dan Hati (μg/g) dan Berat Badan (g)
Gambar a: Kelompok III yang mendapatkan obat rifampisin-isoniazid mengalami kenaikan kadar MDA yang signifikan  terhadap  kelompok  yang lain  (p-value  :  0.05  <  0.05).  Kadar MDA  merupakan  parameter  untuk menunjukkan  adanya  kerusakan  sel pada hati.
Gambar b:
Kelompok  I  dan  II  memiliki nilai  MDA  yang  rendah,  sedangkan kelompok  III  dan  IV  mengalami kenaikan  MDA  merupakan  parameter yang  menunjukkan  adanya  kerusakan sel pada hati.
Gambar c: Kenaikan  berat  badan  hewan uji  normal  terjadi  saat  bertambahnya usia.  Kenaikan  berat  badan  dapat terjadi  karena  energi  dari  proses anabolisme  >  katabolisme.  Kelompok kelompok  I,  II,  dan  IV  mengalami kenaikan  berat  badan  yang  stabil sedangkan  kelompok  III  berat  badan hewan  uji  tidak  stabil  karena  energi dialihkan  untuk  melakukan  regenerasi pada sel yang rusak.
Keterangan pada Gambar 2: Kelompok I   : Pakan + minum. Kelompok II   : Suplemen ekstrak ikan gabus  secara  per  oral  dengan  dosis  54 mg/200 mgBB.
Kelompok III  :  Rifampisin-Isoniazid 100  mg/200  mgBB/hari  secara  per oral.
Kelompok IV  :  Rifampisin-Isoniazid 100 mg/200 mgBB/hari serta suplemen ekstrak  ikan    gabus  secara  per  oral dengan dosis 54 mg/200 mgBB.
Data pada kelompok IV (mendapatkan rifampisin-isoniazid dan ekstrak ikan gabus) terjadi peningkatan kadar  MDA  dan  penurunan  berat badan. Peningkatan kadar MDA dikarenakan  adanya  kerusakan  pada sel  hati  namun  mendapatkan  asupan aktivitas  antioksidan  (ekstrak  ikan gabus)  sehingga  efek  dari  obat rifampisin-isoniazid  dapat  dikurangi. Hal ini bisa diketahui dengan membandingkan  nilai  kadar  kelompok IV  dengan  kelompok  III.  Peningkatan kadar MDA, menandakan peningkatan peroksidasi  lipid  yang  menyebabkan kerusakan jaringan dan ketidakberhasilan mekanisme pertahanan antioksidan untuk mencegah  pembentukan  radikal  bebas yang  banyak.  Sistem  antioksidan  hati juga  dipengaruhi  melalui  degradasi peroksidasi  lipid  dari  bio-membran, yang  merupakan  penyebab  utama hepatotoksisitas (Joshi dkk., 2015).
Hasil uji statistik menunjukkan bahwa kelompok III mengalami
kenaikan  MDA  secara  signifikan  (p  < 0.05) dibandingkan yang mendapatkan perlakuan:  artinya  ada  hasil  berbeda antara  kontrol,  yang  mendapatkan ekstrak  ikan  gabus  terhadap  kontrol positif  yang  hanya  mendapatkan  obat rifampisin-isoniazid. Penelitian
Santoso  (2009),  menunjukkan  ekstrak ikan gabus terbukti mempunyai aktivitas  antioksidan  pada  tikus  yang menggunakan obat parasetamol. Aktivitas antioksidan dari ekstrak ikan gabus diujikan untuk dilihat aktivitasnya sebagai antioksidan akibat pemberian rifampisin dan isoniazid. Kandungan  albumin  dan  Zn yang  ada  dalam  ekstrak  ikan  gabus berfungsi sebagai antioksidan. Antioksidan mampu menangkal radikal  bebas  masuk  dalam  NAPQI yang  didapatkan  dari  metabolisme parasetamol  dosis  tinggi.  Hal  ini selaras  dengan  hasil  penelitian  ini dimana  ekstrak  ikan  gabus  mampu berfungsi  sebagai  antioksidan  yang dinilai dari nilai kadar MDA dan berat badan tikus pada kelompok II dan IV.
Berdasarkan  penjelasan  di  atas, dapat  disimpulkan  bahwa  asupan ekstrak  ikan  gabus  merupakan  asupan yang  penting  yang  harus  diterima pasien untuk meringankan efek samping dari obat  rifampisin-isoniazid bagi  pasien  dengan  penyakit  hati. Ekstrak  ikan  gabus  merupakan  asupan yang  paling  mudah  didapatkan  karena berasal  dari  bahan  pangan  yang memiliki  kandungan  albumin  yang berfungsi sebagai antioksidan dan juga dapat  berfungsi  untuk  memperbaiki kerusakan sel hati.

## KESIMPULAN
Pemberian  ekstrak  ikan  gabus dengan  dosis  54  mg/kgBB  secara peroral  pada  tikus  dapat  menurunkan kadar  MDA  pada  darah  dan  hati dibandingkan  kelompok  yang  hanya mendapatkan rifampisin-isoniazid dengan  dosis  masing-masing  100 mg/kgBB.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Ucapan terima kasih kepada CV.
Herbal  Nusantara  Karanganyar  dan
PT. Mega Medica Pharmaceutical atas dukungan dana penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Adnyana  I.K.  &  Sigit  J.I.  (2012).  Effect  of  Administration  Effect  of  Cork  Fish (Channa  striata) Concentrate  to  The  Blood’s  Profile  of  Balb/Mouse Thrombocytopenia Model. Medika Planta Research, 2(1): 13–25.
Departemen  Kesehatan  Republik  Indonesia.  (2007). Pedoman  Nasional Penanggulangan  Tuberkulosis ,  DirJen  P2M-PL  Departemen  Kesehatan, Jakarta.
Han,  S.S.,  Lo,  S.C.,  Choi,  Y.W.,  Kim,  J.H.  &  Baek,  S.H.  (2004).  Antioxidant Activity of Crude Extract and Pure Compounds of Acer ginnala Max. Bull Korean Chem Soc ., 25(3): 389.
Hodgson E. & Levi, P.E. (2000). A Textbook of Modern Toxicology , McGraw-Hill Companies, New York.
Joshi,  B.C.,  Atish,  P.  &  Ajudhia,  N.K.  (2015).  Hepatoprotective  potential  of antioxidant potent fraction from Urtica dioica Linn. (whole plant) in CCl 4 challenged rats, Toxicology Reports , 2, 1101-1110.
Nathiya, S., Rajaram S. & Philips A. (2016). Hesperidin alleviates antitubercular drug  induced  oxidative  stress  inflammation  and  apoptosis  in  rat  liver. International Journal of Biomedical Research , 7(7): 439-446
Nawar, W.W. (1985).  Lipids.  In: Food Chemistry . O. R.  Fennema (ed.). pp.139- 244, Marcel Dekker, Inc., New York.
Nayanatara,  A.K.,  Nagaraja,  H.S.  &  Anupama,  B.K.  (2005).  The  Effect  of Repeated  Swimming  Stress  on  Organ  Weights  and  Lipid  Peroxidation  in Rats. Thai Journal of Physiological Sciences , 18(1).
Rose,  M.H.,  P.N,  Sudha  &  Sudhakar,  K.  (2018).  Effect  of  Antioxidants  and Hepatoprotective  Activities  Of  Methanol  Extract  of  Beet  Root (Beta vulgaris L. ) Against Carbon Tetrachloride Induced Hepatotoxicity in Rats Models. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 5(6): 2536-2545.
Rosen,  P.,  Tritschler,  H.  J.,  &  Packer,  L.  (2002). Handbook  of  Vascular Complications in Diabetes: Mechanisms and the Influence of Antioxidants , Second  Edition,  Revised  and  Expanded,  New  York.  Santoso,  Agus,  H., 2009,  “Uji  Potensi  Ekstrak  Ikan  Gabus (Channa  striata) Sebagai Hepatoprotektor pada Tikus yang Diinduksi dengan Parasetamol”, Thesis , Institut Pertanian Bogor, Bogor.
Tawali,  A.B.,  Mathelda,  K.R.,  Meta,  M.  &  Suryani.  (2012).  Difusi  Teknologi Produksi Konsentrat Protein dari Ikan Gabus sebagai Food Supplement di Jayapura. Prosiding InSINas. 0201, 243-247.
Tostmann  A.,  Boeree  M.J.,  Aarnoutse  R.E.,  Lange  W.C.M.  De,  Ven  A.J.A.M. Van  Der  &  Dekhuijzen  R.  (2007).  Antituberculosis  drug-induced hepatotoxicity:  Concise  up-to-date  review, Journal  of  Gastroenterology and Hepatology , 23, 192–202.
Wahyudi,  A.D.  &  Soedarsono.  (2015).  Farmakogenomik  hepatotoksisitas  obat anti  tuberkulosis, Departemen  Pulmonologi  dan  Ilmu  Kedokteran Respirasi, Fakultas  Kedokteran  Universitas  Airlangga/RSUD  Dr. Soetomo, 1, 1-6.
Widyaningsih,  Wahyu.,  Riza,  S.  &  Indra,  P.  (2015).  Efek  antioksidan  ekstrak etanol  ganggang  hijau (Ulva  lactuca L .) terhadap  kadar  malondialdehid (MDA)  dan  aktivitas  enzim  superoksida  dismutase  (SOD)  hepar  tikus yang diinduksi CCl 4 . Media Farmasi, 12(2): 163-175.