## Pengaruh Pemberian Alpha Lipoic Acid terhadap Perbaikan Derajat Distal Symetrical Diabetic Polineurophaty

## The Effect of Alpha Lipoic Acid on Improving the Degree of Distal Symetrical Diabetic
Polyneurophaty
Nurmayasari.H.Abd.Rauf 1 , Susi Aulina 2 , Yudy Goysal 2 , Andi Makbul Aman 3 , Nirwana Fitriani Walena 4 , Anastasia Juliana 2 , Andi Weri Sompa 2 Muhammad Akbar 2 *
1 Mahasiswa Program Pendidikan Dokter Spesialis, departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia
2 Staf Pengajar Departemen/KSM Neurologi, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin RSUP Dr.Wahidin Sudirohusodo, Makassar, Indonesia
3 Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Divisi Endokrin Metabolik dan Diabetes, Fakultas Kedokteran  Universitas Hasanuddin RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar, Indonesia
4 Departemen Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia
*Korespondensi : akbar@med.unhas.ac.id
Abstrak
Latar belakang: Diabetes Mellitus (DM) adalah penyakit gangguan metabolik yang ditandai oleh kenaikan gula darah akibat penurunan sekresi insulin oleh sel beta pankreas dan atau gangguan fungsi insulin (resistensi insulin), serta menyebabkan kerusakan serius pada jantung, pembuluh darah, mata, ginjal, dan saraf.
Tujuan: Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  apakah  ada  pengaruh  pemberian  Alpha  Lipoic  Acid  terhadap  derajat  keparahan Distal  Symmetrical Diabetic Polyneuropathy (DSPN). Metode: Penelitian  true  experimental  dengan  rancangan  pre  dan  post  test  design  yang  bertujuan  untuk  mengetahui  pengaruh  pemberian  Alpha  lipoic  acid terhadap derajat keparahan Distal Symetrical Diabetic Polineuropathy menggunakan Baba’s Diabetic Neuropathy Classification (BDC).
Hasil: Pemberian  terapi  neuropathy  diabetik  ditambah  Alpha  Lipoic  Acid  600  mg/  hari  selama  8  minggu  pada  kelompok  intervensi  memperbaiki  derajat keparahan Distal Symetrical Diabetic Polineuropathy (DSPN). Sebaliknya pemberian terapi neuropathy diabetik tanpa Alpha Lipoic Acid 600 mg/hari selama 8 minggu pada kelompok kontrol tidak memperbaiki derajat keparahan Distal Symetrical Polineuropathy (DSPN), bahkan cenderung memperburuk. Kesimpulan: Pemberian  alpha  lipoic  acid  600  mg  per  hari  selama  8  minggu  pada  kelompok  intervensi  memperbaiki  derajat  keparahan Distal  Symmetrical Diabetic Polineurophaty (DSPN)  yang didominasi  oleh lesi campuran dari derajat 3 (sedang-berat) menjadi derajat 2 (sedang).  Sedangkan  pemberian terapi neuropathy  diabetik  tanpa  Alpha  Lipoic  acid  (ALA)  600  mg  pada  kelompok  kontrol  tidak  memperbaiki  derajat  keparahan Distal  Symmetrical  Diabetic Polineuropathy (DSPN),  bahkan  pada  1  kasus  tampak  mengalami  perburukan.  Terdapat  perbaikan  selisih  skor Baba’s  diabetic  classification (BDC)  pada kelompok intervensi yang mendapat terapi ALA 600 mg/hari dibandingkan pada kelompok kontrol.
Kata Kunci: Alpha Lipoic Acid; Distal Symetrical Diabetic Polineuropathy ; Baba’s Diabetic Neuropathy Classification (BDC)
Abstract
Introduction: Diabetes Mellitus (DM) is a metabolic disorder characterized by an increase in blood sugar due to decreased insulin secretion by pancreatic beta cells and/or impaired insulin function (insulin resistance), and causes serious damage to the heart, blood vessels, eyes, kidneys and nerves.
Objective: This study aims to determine whether there is an effect of giving Alpha Lipoic Acid on the severity of Diabetic Distal Symmetrical Polyneuropathy in type 2 DM patients.
Method: This research is a type of research using a true experimental design with a pre and post test design which aims to determine the effect of giving Alpha lipoic acid supplements on the severity of diabetic symmetrical polyneuropathy using Baba's Diabetic Neuropathy Classification (BDC).
Result: This  study  shows  that  administering  standard  diabetes  mellitus  therapy  to  the  control  group  did  not  improve  the  severity  of  distal  symmetrical polyneuropathy (DSPN),  and  even  tended  to  worsen  DSPN. And  the  improvement  in  the  severity  of  DSPN  was  more  obvious  in  the  intervention  group  (the group that received Alpha lipoic acid (ALA) supplements) than in the control group that only received standard therapy.
Conclusion: This study concluded that administering alpha lipoic acid supplement therapy 600 mg per day for 8 weeks in the intervention group improved the severity of mixed distal symmetrical polyneuropathy (DSPN) lesions from grade 3 (moderate-severe) to grade 2 (moderate). Then, giving standard diabetes mellitus therapy to the control group did not improve the severity of distal symmetrical polyneuropathy (DSPN), and even tended to worsen DSPN. And the improvement in the severity of DSPN was more obvious in the intervention group (the group that received Alpha lipoic acid (ALA) supplements) than in the control group that only received standard therapy.
Keywords: Alpha Lipoic Acid; Distal Symmetrical Diabetic Polyneuropathy , Baba’s Diabetic Neuropathy Classification (BDC)

## ISSN 2597– 6052
DOI: https://doi.org/10.56338/mppki.v6i11.4393

## MPPKI

## Media Publikasi Promosi Kesehatan Indonesia The Indonesian Journal of Health Promotion
Research Articles
Open Access

## PENDAHULUAN
Sudah  sejak  lama  diabetes  mellitus  telah  menjadi  masalah  kesehatan  utama  di  seluruh  dunia.  Menurut International Diabetes Federation (IDF) pada tahun 2021, sekitar 1 dari 10 orang atau sebanyak 537 juta orang di dunia hidup dengan diabetes. Angka tersebut diproyeksikan akan meningkat, mencapai 643 juta pada tahun 2030 dan  784  juta  pada  tahun  2045.  Penyakit  ini  menyebabkan  setidaknya  6,7  juta  kematian  pada  tahun  2021.  Di Indonesia, menurut data Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) tahun 2018, prevalensi diabetes mellitus mencapai 8,5  persen  atau  sekitar  20,4  juta  orang.  Diasumsikan  terus  meningkat  sebesar  9,2%  pada  tahun  2019  dan  10,8% pada tahun 2021. Hal tersebut membuat Indonesia menduduki peringkat ke lima dengan jumlah penderita diabetes terbanyak di dunia (1).
Diagnosis  diabetes  mellitus  ditegakkan  berdasarkan  pemeriksaan  kadar  glukosa  darah,  yang  dianjurkan adalah pemeriksaan glukosa secara enzimatik dengan bahan plasma darah vena. Diagnosis tidak dapat ditegakkan atas  dasar  adanya  glukosuria.  Berbagai  keluhan  dapat  ditemukan  pada  penyandang  DM.  Kecurigaan  adanya  DM perlu  dipikirkan  apabila  terdapat  keluhan  klasik  seperti  poliuria,  polidipsia,  polifagia  dan  penurunan  berat  badan yang tidak dapat dijelaskan sebabnya, atau disertai dengan keluhan lain yaitu lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur, dan disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus vulva pada wanita (2).
Komplikasi  akut  yang  mengancam  jiwa  dari  diabetes  yang  tidak  terkontrol  adalah  hiperglikemia  dengan ketoasidosis  atau  status  hiperglikemi  hiperosmolar.  Selain  itu  dapat  terjadi  hipoglikemia  berat,  simptomatik maupun  asimptomatik.  Komplikasi  kronik  DM  dapat  terjadi  baik  secara  makroangiopati  (berupa  penyakit pembuluh  darah  besar  meliputi  penyakit  arteri  koroner  dan  kerusakan  pembuluh  darah  serebral)  maupun mikroangiopati  (berupa  penyakit  pembuluh  darah  kecil  meliputi  nefropati  diabetik,  retinopati  diabetik  dan neuropati  diabetik)  (3).  Komplikasi  tersering  dari  DM  adalah  polineuropati  diabetikum  (PD)  dengan  prevalensi mencapai 21,3-34,5% pada pasien DM tipe I dan 7-34,2% pada pasien DM tipe II. Polineuropati diabetikum (PD) merupakan penyebab utama neuropati di seluruh dunia serta dapat menyebabkan amputasi (4).
Distal  symmetrical  polyneuropathy (DSPN)  sering  dijumpai  sebagai  komplikasi  diabetes  melitus  dengan prevalensi  mencapai  50%  dari  seluruh  neuropati  diabetik.  Pada distal  symmetrical  diabetic    polyneuropathy (DSPN)  gejala    awal  yang  muncul  merupakan  akibat  terinduksinya  serabut  saraf  kecil  yang  menimbulkan  rasa nyeri  dan  dysesthesia,  dengan  karakteristik  nyeri  terbakar,  nyeri  pedih,  rasa  kesemutan  dan  shooting  pain  atau seperti  terkena  sengatan  listrik  yang  biasanya  memburuk  pada  malam  hari,  hiperalgesia  dan  allodynia.    Keluhan nyeri  neuropati  yang  timbul  berdampak  pada  kualitas  hidup  dan  aktivitas  sehari-hari  seperti  berjalan,  menaiki tangga dan tidur (5).
Kondisi  hiperglikemik  mengakibatkan  peningkatan  produksi  radikal  bebas  pada  mitokondria.  Pemberian antioksidan  merupakan  usaha  menghambat  produksi  radikal  bebas  intraseluler  atau  meningkatkan  kemampuan enzim pertahanan terhadap radikal bebas guna mencegah munculnya stres oksidatif dan komplikasi vaskular terkait diabetes.  Berbagai  macam  suplemen  yang  mengandung  antioksidan  dan  atau  faktor  yang  dapat  meningkatkan produksi  nitrit  oksida  (NO)  berpotensi  untuk  memperbaiki  disfungsi  endotel  dan  fungsi  mitokondria  dalam  sel, serta  menurunkan  aktifitas  dari  enzim  NADPH  oksidase.  Dalam  kasus  komplikasi  makrovaskular  dan mikrovaskular pada penderita diabetes melitus, terapi antioksidan bermanfaat apabila diberikan bersamaan dengan terapi untuk mengendalikan tekanan darah, kondisi dislipidemia, dan kontrol kadar glukosa secara optimal (6).
Salah satu antioksidan yang menarik untuk diteliti efeknya terhadap neuropathy diabetik adalah α lipoic acid (ALA).  Asam  lipoat  merupakan  antioksidan  yang  poten  yang  berfungsi  sebagai  kofaktor  pada  kompleks multienzim,  seperti  piruvat  dehidrogenase  dan  ketogutarat  dehidrogenase.  Dalam  bentuk  tereduksinya, dihidrolipoat bereaksi dan menetralkan ROS, seperti radikal superoksida, dan radikal hidroksil (7).
ALA bertindak sebagai antioksidan dengan menetralkan Reactive Oxygen Species (ROS), dan memulihkan kerusakan  yang  disebabkan  oleh  oksida  lain.  ALA  akan  meningkatkan  kadar  glutation  dan  menghambat peroksidasi  lipid.  ALA  menurunkan  kadar  Hba1c,  dengan  meningkatkan  transportasi  glukosa  transporter  tipe  4 (GLUT-4)  ke  lemak  dan  membran  sel  otot  juga  meningkatkan  aktivitas  transportasi  glukosa  otot  rangka.  ALA dianggap sebagai agen insulin mimetik, serta terbukti meningkatkan kecepatan konduksi saraf motorik dan sensorik pada neuropati diabetik serta melindungi saraf perifer dari iskemia (8).
Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  apakah  ada  pengaruh  pemberian  Alpha  Lipoic  Acid  terhadap derajat keparahan Distal Symmetrical Diabetic Polyneuropathy (DSPN).

## METODE
Penelitian ini merupakan jenis penelitian dengan dengan menggunakan desain penelitian True Experimental dengan  rancangan pre dan post  test design  yang  bertujuan  untuk  mengetahui  pengaruh  pemberian Alpha  lipoic acid (ALA)  terhadap  derajat  keparahan distal  symetrical  diabetic  polineurophaty (DSPN)  menggunakan Baba’s Diabetic  Neuropathy  Classification (BDC).  Penelitian  dilakukan  di  Rumah  Sakit  Umum  Pusat  Dr.  Wahidin Sudirohusodo  Makassar pada Juli- September 2023 sampai jumlah sampel terpenuhi. Sampel diambil dari populasi
penelitian  berdasarkan  urutan  masuknya  ke  Rumah  Sakit  ( consecutive  sampling )  dan  telah  memenuhi  kriteria inklusi  dan  eksklusi.  Analisis  data  diolah  dengan software  GraphPad  Prism , Spearmean  correlation :  Pengaruh pemberian Alpha  Lipoic  Acid dengan  perbaikan  derajat  keparahan  DSPN  dengan  perbedaan  dianggap  signifikan jika p <0.05.

## HASIL
Diperoleh 30 sampel penelitian yang terdiri dari 15 kelompok kontrol dan kelompok intervensi
Tabel 1 . Karakteristik Sampel Penelitian
Karakteristik Sampel Penelitian Kelompok Kontrol (Terapi standar) N=15 Kelompok Intervensi (Terapi Standar + 600 mg ALA) N=15 n % n % Jenis Kelamin Laki-laki 9 60.0 8 53.3 Perempuan 6 40.0 7 46.7 Umur Dewasa (26-45 tahun) 0 0.0 1 6.7 Lansia (46-65 tahun) 15 100.0 14 93.3 Durasi DM <5 tahun 2 13.3 3 20.0 >5 tahun 13 86.7 12 80.0 Kadar HbA1c 10.43 ± 1.94 11.58 ±1.32 Dislipidemia 5 33.3 13 86.7 Hipertensi 6 40.0 12 80.0 Merokok 3 20.0 0 0.0
Berdasarkan  tabel  1,  proporsi  karakteristik  antar  sampel  pada  kedua  kelompok  cenderung  sama.  Pada kelompok  kontrol,  pasien  berjenis  kelamin  laki-laki  9  (60.0%)  dan  perempuan  6  (40.0%),  pada  kelompok intervensi terdiri atas 8 orang (53.3%) laki-laki dan 7 orang (46.7%) perempuan. Pada kelompok kontrol, seluruh sampel  berusia  46-65  tahun  sedang  pada  kelompok  intervensi  terdapat  1  orang  (6.7%)  yang  berusia  26-45  tahun dan 14 orang (93.3%) yang berusia 46-65 tahun.
Kadar  HbA1C  pada  kelompok  kontrol  10.43  ±  1.94  %  dan  kelompok  intervensi  11.58  ±1.32%.  Jumlah sampel yang mengalami dislipidemia pada kelompok kontrol sebanyak 3 orang (33.3%) sedangkan pada kelompok intervensi sebanyak 13 orang (86.7%). Jumlah sampel yang mengalami hipertensi pada kelompok kontrol sebanyak 6  orang  (40.0%),  sedangkan  pada  kelompok  intervensi  sebanyak  12  orang  (80%).  Jumlah  sampel  yang  merokok pada  kelompok  kontrok  sebanyak  3  orang  (20.0%)  dan  tidak  ditemukan  sampel  yang  merokok  pada  kelompok intervensi.
Perbandingan  Skor Baba’s  Diabetic  Neuropathy  Classification Sebelum  dan  Setelah  Dilakukan  Terapi Neuropathy Diabetik  (Kelompok Kontrol)
Tabel 2. Perbandingan Skor Baba’s Diabetic Classification Sebelum dan Setelah Dilakukan Terapi Neuropathy Diabetik
Variabel Skor BDC Kelompok Kontrol Uji Deskriptif Uji T Berpasangan Rerata Standar deviasi Mean difference P-value Sebelum perlakuan 2.47 1.060 0.00 (±0.535) 1.000 Setelah perlakuan 2.47 1.125
Sumber: data primer
Gambar 1. Analisis perbandingan skor BDC pada kelompok control sebelum dan setelah terapi neuropathy diabetik
Berdasarkan tabel 2 diperoleh bahwa rerata skor BDC pada kelompok yang hanya diberikan perlakuan terapi neuropathy diabetik sebelum perlakuan sebesar 2.47 (±1.060) dan setelah perlakuan sebesar 2.47 (±1.125). Hal ini menunjukkan bahwa tidak terdapat perubahan rerata skor BDC setelah terapi neuropathy diabetik tanpa diberikan Alpa  Lipoic  Acid  (ALA).  Pada  uji  normalitas,  data  skor  BDC  pada  kelompok    kontrol  ini  terdistribusi  secara normal, sehingga memenuhi syarat uji parametrik T berpasangan.
Nilai  signifikasi  hasil  uji  T  berpasangan  sebesar  1.000  (p>0,05).  Sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa  tidak terdapat perbedaan signifikan rerata skor BDC sebelum dan setelah terapi neuropathy diabetik. Yang berarti bahwa terapi  neuropathy  diabetik  tanpa  intervensi  ALA  tidak  memperbaiki  skor  BDC.  Pada  tabel  di  atas  diketahui  juga bahwa  nilai perbedaan rerata ( mean difference ) sebelum dan setelah perlakuan sebesar 0.00 (±0.535) yang berarti tidak ada perubahan rerata skor BDC sebelum dan setelah terapi neuropathy diabetik tanpa ALA.
Perbandingan Skor Baba’s Diabetic Classification sebelum dan  setelah dilakukan  terapi  intervensi  (Terapi Neuropathy Diabetik + Ala 600mg/Hari)
Tabel 3. Perbandingan Skor Baba’s Diabetic Classification Sebelum dan Setelah Dilakukan Terapi Intervensi (Terapi
Neuropathy Diabetik + ALA 600 mg/hari) Variabel Skor BDC kelompok Intervensi Uji Deskriptif Uji wilcoxon Rerata Standar deviasi P-value = 0.008* Sebelum perlakuan 2.67 0.724 Setelah perlakuan 1.67 0.900
Gambar 2. Analisis perbandingan skor BDC pada kelompok intervensi sebelum dan setelah terapi Neuropathy diabetik ditambah ALA 600 mg/hari
Berdasarkan  tabel  3,  diperoleh  rerata  skor  BDC  pada  kelompok  intervensi  (Terapi  Neuropathy  diabetik  + ALA 600 mg/hari selama 8 minggu)  sebelum perlakuan sebesar 2.67 (±0.724) dan setelah perlakuan sebesar 1.67 (±0.900),  yang berarti bahwa terdapat perubahan rerata skor BDC setelah intervensi. Pada uji normalitas, data skor
BDC  pada  kelompok    intervensi  ini  tidak  terdistribusi  secara  normal,  sehingga  dilakukan  uji  non-parametrik wilcoxon  dan  diperoleh  p-value  sebesar  0.008  (p<0,05),  artinya  terdapat  pengaruh  terapi  intervensi  (terapi neuropathy diabetik + ALA 600 mg/hari selama 8 minggu)  dalam memperbaiki skor BDC.
Perbandingan  Selisih  Perbaikan  Skor Baba’s  Diabetic  Neuropathy  Classification Pada  Kelompok  Yang Menerima  Terapi  Neuropathy  Diabetik  dan  Kelompok  Yang  Menerima  Terapi  Intervensi  (Terapi neuropathy diabetik + Ala 600 mg/ Hari)
Tabel 4. Perbandingan Selisih Skor Baba’s Diabetic Classification Sebelum dan Setelah Perlakuan pada Kelompok Kontrol
dan Kelompok Intervensi Variabel Selisih Skor BDC Uji Deskriptif Uji Mann-Whitney Rerata Standar deviasi P-value = 0.005* Kelompok kontrol 0.00 0.138 Kelompok uji 1.00 0.309 Sumber: data primer
Grafik 3. Analisis perbandingan skor BDC pada kelompok yang menerima terapi neuropathy diabetik dan kelompok yang menerima terapi intervensi ( terapi neuropathy diabetik + ALA 600 mg)
Berdasarkan tabel 4, diketahui bahwa rerata perubahan skor BDC sebelum-setelah perlakuan pada kelompok kontrol sebesar 0.00 (±0.138) dan pada kelompok intervensi sebesar 1.00 (±0.309). Menunjukkan bahwa terdapat perbedaan  selisih  skor  BDC  sebelum-setelah  perlakuan  pada  masing-masing  kelompok.  Pada  uji  normalitas,  data selisih  skor  BDC  pada  kelompok    kedua  kelompok  ini  tidak  terdistribusi  secara  normal,  sehingga  dilakukan  uji non-parametrik mann-whitney , dan ditemukan p-value sebesar 0.005 (p<0,05). Sehingga dapat disimpulkan bahwa terdapat  perbedaan  signifikan  rerata  selisih  skor  BDC  pada  kelompok  kontrol  dan  kelompok  intervensi,  yang berarti  bahwa  terapi  intervensi  (terapi  neuropathy  diabetik  +  ALA  600  mg/hari  selama  8  minggu)  memliki  efek yang lebih baik dalam menurunkan skor BDC yaitu sebesar 1.00±0.309 dibanding kelompok kontrol.

## PEMBAHASAN
Penelitian  ini  menggunakan  metode true  experimental dengan rancangan  pre  and  post  test  design yang bertujuan untuk mengetahui pengaruh pemberian Alpha Lipoic Acid dengan derajat keparahan Distal Symmetrical Diabetic Polyneuropathy (DSPN). Total sampel yang terlibat dalam penelitian ini sebanyak 30 pasien DM tipe 2. Sampel kemudian dibagi menjadi 2 kelompok perlakuan yaitu kelompok kontrol (terapi neuropathy diabetik) dan kelompok intervensi (terapi neuropathy diabetik +Alpha lipoic acid 600 mg )  yang masing-masing terdiri atas 15 sampel.
Pada  studi  ini,  ditemukan  bahwa  jenis  kelamin  terbanyak  adalah  laki-laki  17  orang  (56.67%).  Perempuan sebanyak  13  orang  (43.33%).  Hasil  ini  serupa  dengan  studi  yang  dilakukan  oleh  Weng  (2020)  yang  menemukan bahwa  sebagian  besar  penderita  DSPN  berjenis  kelamin  laki-laki  (9).  Pada  studi  lain  oleh  Alshammari  N  (2022) menemukan bahwa perempuan lebih banyak menderita DSPN dibanding laki-laki, akan tetapi dalam studi tersebut, setelah dilakukan uji model regresi logistik biner, diketahui bahwa laki-laki lebih berisiko menderita DSPN sebesar 1.294 kali dibanding perempuan (p=0.003) (10).
Pada  penelitian  ini,  sebagian  besar  sampel  pada  kedua  kelompok  berada  pada  kelompok  usia  46-65  tahun. Temuan  serupa  ditemukan  oleh  Layuk  and  Glory  Golden  Allo  (2021)  dimana  sebagian  besar  pasien  DM  tipe  2 yang  menderita DSPN berada pada kelompok usia 45-65 tahun (11). Pada studi meta-analisis oleh Liu (2019) 13 studi  cross-sectional  dan  dua  studi  kasus-kontrol  menunjukkan  bahwa  efek  usia  berpengaruh  pada  DSPN,  usia dianggap sebagai faktor paparan yang stabil (12). Usia tua dengan Diabetes Melitus merupakan risiko besar untuk komplikasi mikrovaskuler dan makrovaskuler. Insidensi neuropati perifer meningkat seiring usia, berkaitan dengan proses penuaan sistem saraf tepi (13).
Pada  penelitian  ini  semua  subjek  penderita  DSPN  memiliki  kadar  HbA1C  lebih  dari  normal  dan  sebagian besar  memiliki  durasi  DM  tipe  2  >5  tahun  (83.33%).  Durasi  DM  yang  lama  dan  kontrol  glikemik  yang  buruk berkaitan  dengan  peningkatan  produksi  AGE,  gangguan  metabolik,  cedera  endotelial,  dan  produk  oksidatif  (14). Dalam  studi  yang  dilakukan  oleh  Daniella  (2021)  ditemukan  bahwa  tiap  peningkatan  1%  kadar  HbA1C  akan meningkatkan risiko mengalami neuropati diabetik sebesar 2.8 kali lipat. Semakin lama seseorang menderita DM, proses  tersebut  akan  berlangsung  lebih  lama  dan  pada  akhirnya  semakin  merusak  sel  saraf  (15).  Hal  tersebut dibuktikan  dalam  penelitian  Lee  (2015)  yang  menemukan  bahwa  prevalensi  neuropathy  diabetik  pada  pasien dengan DM < 5 tahun sebesar 20,8% dan  pada DM >10 tahun sebesar 36,8% (16).
Pada  penelitian  ini  didapatkan  sebagian  besar  subjek  menderita  dislipidemia  (60%).    Diketahui  bahwa glukosa  dan  lipid  bersama-sama  terlibat  dalam  patogenesis  neuropati  diabetik.  Keduanya  menyebabkan  stress osmotik,  peningkatan  beban  transport  elektron  berlebih,  dan  produksi  ROS  yang  berakibat  terhadap  kerusakan DNA dan apoptosis sel saraf (9). Kadar kolesterol  yang tinggi meningkatkan risiko sebesar 1.588 kali (p=0.003), kadar  trigliserida  tinggi  meningkatkan  risiko  sebesar  1.290  kali  (p=0.004),  dan  kadar  LDL  tinggi  meningkatkan risiko sebesar 1.299 kali (p=0.007) (17).
Pada penelitian ini, didapatkan sekitar 10% sampel merupakan perokok. Hasil serupa ditemukan oleh Bansal (2014)  yang  melaporkan  bahwa  sekitar  12.4%  pasien  DM  tipe  2  yang  mengalami  DSPN  merupakan  perokok. Dalam  penelitian  tersebut  tidak  ditemukan  adanya  hubungan  signifikan  antara  merokok  dengan  DSPN  (19). Merokok  dikaitkan  dengan  stres  oksidatif,  peradangan  sistemik,  dan  disfungsi  endotel  pada  diabetes  yang  dapat meningkatkan  risiko  kerusakan  saraf  secara  paralel  dengan  faktor  metabolik.  Merokok  juga  dapat  memiliki  efek toksik  langsung,  dan  dapat  menginduksi  terjadinya  neuropati  diabetik  melalui  hipoksemia  dan  insufisiensi mikrovaskular (20).
Pada  peneltian  ini,  sampel  dibagi  menjadi  2  kelompok,  yaitu  kelompok  kontrol  dan  kelompok  intervensi. Pada kelompok kontrol, rerata skor BDC sebelum pemberian terapi neuropathy diabetik sebesar 2.47 (±1.060) dan setelah  perlakuan  sebesar  2.47  (±1.125)  dengan  nilai  nilai  signifikasi  hasil  uji  T  berpasangan  sebesar  1.000 (p>0,05),  sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa  tidak  terdapat  perbedaan  signifikan  rerata  skor  BDC  sebelum  dan setelah terapi neuropathy diabetik saja tanpa pemberian Alpha lipoic acid (ALA).
Hasil  serupa  juga  ditemukan  oleh  Vijayakumar  (2014)  yang  membandingkan  pemberian  ALA  600mg/hari selama 3 bulan versus pemberian plasebo + terapi standar pada kelompok kontrol pasien DM tipe 2 yang menderita DSPN.  Pada  kelompok  kontrol,  tidak  ditemukan  adanya  perbaikan  hasil  pengukuran  pada  parameter elektrofisiologi  konduksi  saraf  yang  meliputi  nerve  conduction  velocity,  distal  latency  dan  amplitudo  setelah  3 bulan pemberian plasebo (21).
Pada penelitian ini, pada kelompok intervensi yang menerima terapi neuropathy diabetik +  ditambah Alpha lipolic  acid  600  mg/hari  selama  8  minggu  menunjukkan  nilai  rerata  skor  BDC  sebelum  perlakuan  sebesar  2.67 (±0.724)  dan  setelah  perlakuan  sebesar  1.67  (±0.900).  Hasil  uji  wilcoxon,  diperoleh  p-value  sebesar  0.008 (p<0,05).  Sehingga dapat disimpulkan bahwa terdapat perbaikan signifikan rerata skor BDC sebelum dan setelah terapi intervensi.
Hasil serupa ditemukan pada studi yang dilakukan oleh Won (2019) terhadap pasien diabetik neuropati yang mendapatkan ALA 600 mg/hari selama 12 minggu mampu memperbaiki skor VAS (p<0.001) dan total symptoms score  (p<0.001)  dan  perception  threshold  yang  signifikan  bila  dibandingkan  sebelum  suplementasi  ALA.  Hasil penelitian  di  atas  juga  serupa  dengan  studi  Vijayakumar  (2014)  yang  menemukan  bahwa  terdapat  perbaikan paramater  elektrofisiologi  konduksi  saraf  yang  signfikan  setelah  suplementasi  ALA  600  mg/hari  selama  3  bulan pada pasien diabetic pheripheral neuropathy (22)
Penelti membandingkan selisih skor BDC sebelum dan setelah perlakuan antar kedua kelompok. Ditemukan bahwa  selisih  BDC  pada  kelompok  kontrol  sebesar  0.00  (±0.138)  dan  pada  kelompok  intervensi  sebesar  1.00 (±0.309).  Berdasarkan hasil uji mann whitney, p-value sebesar 0.005 (p<0,05). Sehingga dapat disimpulkan bahwa terdapat  perbedaan  signifikan  rerata  selisih  skor  BDC  pada  kelompok  kontrol  dan  kelompok  intervensi,  artinya pengaruh  terapi intervensi  (terapi  neuropathy  diabetik  +  ALA  600  mg/hari  selama  8  minggu)  memliki  efek  yang lebih baik dalam menurunkan skor BDC yaitu sebesar 1.00±0.309 dibanding kelompok kontrol. Hasil positif juga ditemukan pada penelitian Siddique (2021) yang memberikan suplementasi ALA 600 mg/hari selama 6 bulan yang menemukan bahwa terdapat perbedaan signifikan pada selisih nilai total symptoms score (p<0.001) dibandingkan kelompok kontrol yang hanya menerima terapi standar (23).
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  potensi  positif  suplementasi  ALA  terhadap  perbaikan  klinis  DSPN  pada pasien  DM  tipe  2.  Potensi  ALA  dalam  meningkatkan  outcome  pasien  neuropati  diabetik  juga  telah  dipertegas dalam  studi  meta  analisis  yang  melibatkan  10  studi  randomized  control  trial  dengan  total  sampel  1242  diperoleh bahwa  suplementasi  ALA  pada  berbagai  dosis  mampu  memberikan  hasil  positif  pada  parameter  neurological disability  score  (NDS),  total  symptoms’  score  (TSS)  dan  global  satisfaction  score.  Sedangkan  pada  penelitian
tersebut,  tidak  berhasil  menyimpulkan  peran  ALA  dalam  perubahan  nilai  nerve  conduction  study  diakibatkan karena kurangnya pusblikasi mengenai hal tersebut (24).
Reactive  oxygen  and  nitrogen  species  (RONS)  merupakan  produk  sampingan  dari  metabolisme  seluler normal dan diproduksi normal sebagai bagian dari sistem kekebalan bawaan tubuh. Namun, pelepasan RONS yang berlebihan memicu stres oksidatif sebagai pembawa pesan sinyal di seluruh jalur kematian sel (apoptosis, nekrosis, dan autofagi). Ketika ROS terakumulasi, molekul endogen menjadi tidak mencukupi untuk menangkal ROS, yang mengakibatkan peningkatan stres oksidatif (25).
Kerusakan  saraf  tepi  dapat  terjadi  melalui  lima  mekanisme  yaitu  yaitu  jalur  poliol  (metabolisme  glukosa), akumulasi  produk  akhir  glikosilasi  lanjut,  keterlibatan  poli  (ADP-ribosa)  polimerase,  jalur  heksosamin,  dan  jalur protein kinase C. Semua jalur ini diaktifkan ketika kadar glukosa tinggi sehingga dapat menyebabkan insufisiensi pembuluh darah dan stres oksidatif, yang kemudian menyebabkan kerusakan saraf (26).  Sebagai senyawa dengan potensi antioksidan, ALA memiliki potensi dalam pengobatan nyeri neuropatik. Suplementasi ALA pada berbagai penelitian  menunjukkan  peningkatan  perubahan  neurovaskular  diinduksi  oleh  peningkatan  aktivitas  pembersihan radikal bebas oksigen dari asam α-lipoat dan juga membantu dalam menghambat kerusakan endotel yang diinduksi oleh  radikal  bebas  dan  mengurangi  stres  oksidatif  pada  individu  diabetes  yang  kapasitas  antioksidannya  rusak karena jalur poliol yang aktif (27).
Keterbatasan  penelitian  ini  ialah  heterogenitas  sampel  penelitian  yang  dapat  menimbulkan  bias  pada  hasil, dimana jumlah sampel penelitian untuk penderita dislipidemia dan hipertensi pada kelompok kontrol dan kelompok intervensi  yang  tidak  terdistribusi  secara  merata,  dikarenakan  pengambilan  sampel  yang  dilakukan  secara consecutive  sampling,  oleh  karena  itu  diperlukan  penelitian  lebih  lanjut  dengan  homegenitas  tinggi  serta  dengan jumlah sampel yang lebih banyak.

## KESIMPULAN
Penelitian  ini  menyimpulkan  bahwa  pemberian  terapi  alpha  lipoic  acid  600  mg  per  hari  selama  8  minggu pada  kelompok  intervensi  memperbaiki  derajat  keparahan Distal  Symmetrical  Diabetic  Polineurophaty (DSPN) yang didominasi oleh lesi campuran dari derajat 3 (sedang-berat) menjadi derajat 2 (sedang). Sedangkan pemberian terapi  neuropathy  diabetik  tanpa  suplemen  ALA  600  mg  pada  kelompok  kontrol  tidak  memperbaiki  derajat keparahan Distal  Symmetrical  Diabetic    Polineurophaty (DSPN),  bahkan  cenderung  memperburuk  DSPN.  Dan terdapat  perbaikan  selisih  skor Baba’s  diabetic  neuropathy  classification (BDC)  pada  kelompok  intervensi  yang mendapat tambahan suplemen ALA 600 mg/hari dibanding kelompok kontrol.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Kemenkes RI. Laporan nasional riskesdas 2018. Jakarta Kemenkes RI. 2018;154–66.
2. Association AD. 2. Classification and diagnosis of diabetes: standards of  medical care in diabetes—2021. Diabetes Care. 2021;44(Supplement_1):S15–33.
3. Essinta  RF.  PENGARUH  CHAIR  BASED  EXERCISE  TERHADAP  NEUROPATI  PERIFER  PADA PASIEN DIABETES MELLITUS TIPE 2. Poltekkes Kemenkes Yogyakarta; 2022.
4. do Nascimento DM, Dias AF, de Araújo Junior CP, de Freitas Rosa M, Morais JPS, de Figueirêdo MCB. A comprehensive  approach  for  obtaining  cellulose  nanocrystal  from  coconut  fiber.  Part  II:  Environmental assessment of technological pathways. Ind Crops Prod. 2016;93:58–65.
5. Amelia R, Wahyuni AS, Yunanda Y. Diabetic neuropathy among type 2 diabetes mellitus patients at amplas primary health care in Medan city. Open Access Maced J Med Sci. 2019;7(20):3400.
6. Bhale DV, Patil DS, Mahat RK. Study of malondialdehyde (MDA) as a marker of oxidative stress in obese male individuals. Int J Recent Trends Sci Technol. 2014;10(1):51–2.
7. Masola B, Oguntibeju OO, Oyenihi AB. Centella asiatica ameliorates diabetes-induced stress in rat tissues via influences on antioxidants and inflammatory cytokines. Biomed Pharmacother. 2018;101:447–57.
8. Muzakir  Rizani  A,  Ari  Wibowo  T.  Analisis  Praktik  Klinik  Keperawatan  pada  Pasien  Diabetes  Mellitus dengan  Intervensi  Inovasi  Terapi  Tens  (Transcutaneus  Electric  Nerve  Stimulation)  Selama  15  Menit Terhadap Penurunan Nyeri Neuropati Perifer di Instalasi Gawat Darurat (IGD) RSUD A. Wahab Sjahranie Tahun 2016. 2016;
9. Wang K, Yu D, Yao T, Zhang S, Wen L, Gu C. Retrospective study of the ultrasound characteristics of the tibial nerve in patients with type 2 diabetic peripheral neuropathy. Ann Palliat Med.  2021;10(8):8787796– 8796.
10. Batool S, Rasool G, Alshammari N, Khan I, Kaneez H, Hamadneh N. Numerical analysis of heat and mass transfer in micropolar nanofluids flow through lid driven cavity: Finite volume approach. Case Stud Therm Eng. 2022;37:102233.
11. Layuk  GGA.  Profil  Lipid  Pada  pasien  Diabetes  Tipe  2  di  RSUP  Dr.  Wahidin  Sudirohusodo  Makassar Periode 1 Januari 2020–30 Juni 2020. UNIVERSITAS HASANUDDIN; 2021.
12. Liu  X,  Xu  Y,  An  M,  Zeng  Q.  The  risk  factors  for  diabetic  peripheral  neuropathy:  a  meta-analysis.  PLoS One. 2019;14(2):e0212574.
13. Perez-Matos  MC,  Morales-Alvarez  MC,  Mendivil  CO.  Lipids:  a  suitable  therapeutic  target  in  diabetic neuropathy? J Diabetes Res. 2017;2017.
14. Tohir NA, Anggitasari W. PENGGUNAAN  TERAPI KOMBINASI METFORMIN DAN GLIMEPIRIDE PADA  PASIEN  DIABETES  MELITUS  TIPE  2  DI  RS  CITRA  HUSADA  JEMBER.  Universitas  dr. SOEBANDI; 2023.
15. Daniella  D,  Kandarini  Y,  Mahadita  GW.  Risk  factors  for  acute  kidney  injury  in  COVID-19  patients:  a systematic review. Open Access Maced J Med Sci. 2021;9(F):118–23.
16. Lu  Y,  Xing  P,  Cai  X,  Luo  D,  Li  R,  Lloyd  C,  et  al.  Prevalence  and  risk  factors  for  diabetic  peripheral neuropathy  in  type  2  diabetic  patients  from  14  countries:  estimates  of  the  INTERPRET-DD  study.  Front public Heal. 2020;8:534372.
17. Delfina S, Carolita I, Habsah S. Analisis Determinan Faktor Risiko Kejadian Diabetes Mellitus Tipe 2 Pada Usia Produktif. J Kesehat Tambusai. 2021;2(4):141–51.
18. Neuenschwander M, Ballon A, Weber KS, Norat T, Aune D, Schwingshackl L, et al. Role of diet in type 2 diabetes incidence: umbrella review of meta-analyses of prospective observational studies. bmj. 2019;366.
19. Yue  F,  Cheng  Y,  Breschi  A,  Vierstra  J,  Wu  W,  Ryba  T,  et  al.  A  comparative  encyclopedia  of  DNA elements in the mouse genome. Nature. 2014;515(7527):355–64.
20. Burke  A,  FitzGerald  GA.  Oxidative  stress  and  smoking-induced  vascular  injury.  Prog  Cardiovasc  Dis. 2003;46(1):79–90.
21. Yusuf  S,  Rangarajan  S,  Teo  K,  Islam  S,  Li  W,  Liu  L,  et  al.  Cardiovascular  risk  and  events  in  17  low-, middle-, and high-income countries. N Engl J Med. 2014;371(9):818–27.
22. Chassaing B, Aitken JD, Malleshappa M, Vijay‐Kumar M. Dextran sulfate sodium (DSS)‐induced colitis in mice. Curr Protoc Immunol. 2014;104(1):15–25.
23. Islam  MS,  Siddique  AB,  Akter  R,  Tasnim  R,  Sujan  MSH,  Ward  PR,  et  al.  Knowledge,  attitudes  and perceptions  towards  COVID-19  vaccinations:  a  cross-sectional  community  survey  in  Bangladesh.  BMC Public Health. 2021;21(1):1–11.
24. Kakrani  AL,  Gokhale  VS,  Vohra  K  V,  Chaudhary  N.  Clinical  and  nerve  conduction  study  correlation  in patients of diabetic neuropathy. J Assoc Physicians India. 2014;62(1):24–7.
25. Zainuri A. Pengaruh pemberian ekstrak biji rambutan (Nephelium lappaceum L.) terhadap kadar SOD dan MDA  hepar  mencit  (Mus  musculus)  yang  diinduksi  streptozotocin.  Universitas  Islam  Negeri  Maulana Malik Ibrahim; 2019.
26. Widowati  R.  HUBUNGAN  KADAR  HBA1C  DENGAN  KECEPATAN  HANTAR  SARAF  NERVUS SURALIS PADA PASIEN POLINEUROPATI DIABETIK. UNS (Sebelas Maret University); 2023.
27. Yuslianti ER. Pengantar radikal bebas dan antioksidan. Deepublish; 2018.