## CONTINUING MEDICAL EDUCATION

## Tatalaksana Dislipidemia Terkait Penyakit Kardiovaskular Aterosklerosis (ASCVD): Fokus pada Penurunan LDL-c

## Karina Puspaseruni
Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang, Jawa Timur, Indonesia

## ABSTRAK
Dislipidemia mengacu pada peningkatan kadar lipid darah dan merupakan prekursor utama penyakit terkait lipid seperti aterosklerosis, penyakit arteri koroner, dan terlibat dalam sindrom kematian mendadak. Penyakit Kardiovaskular Aterosklerosis (ASCVD- atherosclerotic cardiovascular disease ) dan manifestasi klinisnya seperti infark miokard dan stroke iskemik merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas di dunia. Dislipidemia dapat dikendalikan secara farmakologis dan paling penting melalui perubahan gaya hidup terutama diet. Penurunan kadar kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-c) menghasilkan penurunan risiko ASCVD.
Kata kunci : Aterosklerosis, dislipidemia, penyakit kardiovaskular aterosklerosis

## ABSTRACT
Dyslipidemia is a medical condition characterized by elevation of any or all blood lipid components; dyslipidemia is the major precursor of lipid- related ailment such as atheros clerosis, coronary artery disease, and also involved in sudden death syndrome. Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) and its clinical manifestations,such as myocardial infarction and ischaemic stroke, are the leading cause of morbidity and mortality throughout the world. Dyslipidemia can be controlled pharmacologically and most importantly change in lifestyle especially diet. Reduced low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) resulted in subsequent risk reduction. Karina Puspaseruni. Management of Dyslipidemia related to Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD): Focus on LDL-c Lowering .
Keywords : Atherosclerosis, atherosclerosis cardiovascular disease, dyslipidemia

## PENDAHULUAN
Selama hampir seabad, kolesterol telah dianggap sebagai promotor utama perkembangan aterosklerosis, yaitu proses penumpukan lipid di arteri koroner, sehingga menyempitkan lumen pembuluh darah koroner. 1 Lipid dalam makanan terdiri dari trigliserida, fosfolipid, dan kolesterol. 2 Fosfolipid merupakan jenis lipid yang membentuk komponen membran lipoprotein. 2 Pada manusia dapat dibedakan enam jenis lipoprotein, yaitu high-density lipoprotein (HDL atau α -lipoprotein) sebagai pengangkut kolesterol; very low-density lipoprotein (VLDL atau pre- β -lipoprotein)
yang berasal dari hati untuk mengeluarkan trigliserida; intermediate-density lipoprotein (IDL) yang sebagian besar trigliseridanya sudah dikeluarkan; low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c atau β -lipoprotein) yang merupakan tahap akhir katabolisme VLDL saat hampir semua trigliserida telah dikeluarkan; kilomikron berasal dari penyerapan trigliserida di usus. 3 Kadar kolesterol LDL (LDLc) yang tinggi dalam kasus dislipidemia berhubungan dengan peningkatan risiko kejadian vaskular; setiap peningkatan 0,6 mmol/L kadar LDLc menaikkan risiko kejadian vaskular mayor sebesar 1,14 kali. 3 Tatalaksana dislipidemia yang tepat, baik dalam rangka pencegahan
primer maupun sekunder, menjadi salah satu kunci utama pencegahan Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD). 3

## Definisi
Dislipidemia merupakan abnormalitas metabolisme lipid; dapat berupa salah satu ataupun kombinasi tingginya kadar LDL-c, trigliserida, dan/atau HDL-c. 4 ASCVD merupakan proses inflamasi kompleks ditandai dengan peningkatan inflamasi, akumulasi lipid pada dinding vaskular, dan penyempitan lumen arteri. 5
karinapuspaseruni@gmail.com

## Akreditasi PB IDI–2 SKP

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION

## Etiologi dan Patogenesis
Aterosklerosis merupakan gangguan umum akibat lemak, kolesterol, dan endapan kalsium di lapisan arteri. 6 Penumpukan ini menghasilkan fibrous plaque yang terdiri dari tiga komponen: 1) ateroma yang merupakan massa nodular berlemak berwarna kekuningan, 2) lapisan kristal kolesterol, dan 3) lapisan terluar yang terkalsifikasi. 7 Pecahnya plak akan mengakibatkan trombosis akut dan menjadi penyebab ASCVD termasuk sindrom koroner akut seperti; angina tidak stabil, non- ST-elevation myocardial infarction (NSTEMI), dan ST-elevation myocardial infarction (STEMI), penyakit arteri perifer ( peripheral arterial disease /PAD), dan penyakit serebrovaskular. 6

## Klasifikasi
Dislipidemia terbagi menjadi dislipidemia primer dan sekunder. 5 Dislipidemia primer terjadi karena masalah genetik berupa mutasi protein reseptor yang mungkin disebabkan oleh cacat gen tunggal (monogenik) atau beberapa gen (poligenik). 8 Sedangkan dislipidemia sekunder terjadi akibat perubahan pola makan dan kurangnya aktivitas fisik yang tepat. 6
Dislipidemia sekunder muncul akibat penyakit
yang mendasari seperti diabetes melitus, sindrom nefrotik, konsumsi alkohol menahun, dan penggunaan obat-obatan seperti kortikosteroid, kontrasepsi oral, serta penyekat beta. 5

## Faktor Risiko
Dislipidemia merupakan faktor risiko utama penyakit jantung koroner (PJK) dan stroke di samping faktor risiko lain, baik faktor risiko konvensional (diabetes melitus, hipertensi, obesitas, inaktivitas fisik, merokok, jenis
Gambar 1. Penilaian sistem SCORE terkait risiko ASCVD dalam 10 tahun (A) Pada wilayah risiko tinggi di Eropa. (B) Pada wilayah risiko rendah di Eropa 9
Tabel 1. Klasifikasi kadar lipid plasma 6 Lipid Optimal (mg/dL) Borderline (mg/dL) Risiko Tinggi (mg/dL) Kolesterol Total <200 20-239 ≥240 LDL-c <60-130 130-159 ≥160 HDL-c ≥60 40-50 <40 Trigliserida <140 150-199 ≥200 ( Sumber : Cabezas MC, Burggraaf B, Klop B. Dyslipidemias in clinical practice. Clin Chimica Acta. 2018;487:117- 25.)
Tabel 2. Berbagai kelas dislipidemia primer 6 Tipe Jenis Penyebab Prevalensi Peningkatan Lipoprotein Plasma I Defisiensi familial lipoprotein lipase Genetik 1:20 sampai 1:12 Kilomikron II Hiperkolesterolemia familial Genetik 1:250 LDL III Disbetalipoproteinemia familial Genetik 1:1000 sampai 1:250 LDL, kilomikron IV Hipertrigliseridemia familial Multifaktorial Genetik 1:100 sampai 1:50 VLDL V Hiperlipidemia familial campuran Genetik 1:100 sampai 1:50 VLDL, LDL

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
kelamin, dan umur) maupun faktor risiko non-konvensional (inflamasi, stres oksidatif, gangguan koagulasi, dan hiperhomosistein). 5
Pedoman klinis pencegahan ASCVD saat ini merekomendasikan penilaian total risiko penyakit kardiovaskular, salah satunya dengan menggunakan sistem SCORE ( Systematic Coronary Risk Estimation ) untuk memperkirakan kejadian kardiovaskular dalam 10 tahun. 9 Sistem skor risiko SCORE dapat dilihat pada Gambar 1 . Pencegahan ASCVD pada populasi tertentu berhubungan dengan total risiko penyakit kardiovaskularnya; makin tinggi risikonya, makin agresif tindakan yang harus diberikan. 9

## KLINIS
Dislipidemia umumnya tidak bergejala dan cenderung ditemukan saat pemeriksaan profil lipid darah. 7 Manifestasi klinis biasanya merupakan komplikasi dislipidemia seperti PJK dan stroke . 5 Kadar trigliserida sangat tinggi dapat menyebabkan pankreatitis akut, hepatosplenomegali, parestesia, dan gangguan kesadaran. 6 Pada kadar LDL sangat tinggi (hiperkolesterolemia familial) dapat timbul xantelasma di kelopak mata juga xantoma di daerah tendon Achilles, siku, dan lutut. 8

## Diagnosis
Penapisan dilakukan dengan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium untuk mencari faktor risiko kardiovaskular terutama PJK, PAD, serta aneurisma aorta abdominal. 5 Anamnesis dan pemeriksaan fisik terutama dilakukan pada: 10  Laki-laki usia ≥ 45 tahun, wanita usia ≥ 55 tahun
 Riwayat keluarga dengan PJK dini (infark miokard atau kematian mendadak usia <55 tahun pada bapak atau <65 tahun pada ibu)
 Perokok aktif
 Hipertensi
 Kadar HDL-c rendah (<40 mg/dL)

## TATALAKSANA
Non-Farmakologi Gaya hidup sehat mengurangi risiko ASCVD di segala usia. 10 Beragam jenis modifikasi gaya hidup sehat dan pengaruhnya tertera pada Tabel 4 .
Tabel 3. Penyebab dislipidemia sekunder 6 Kelainan Lipid Kondisi Peningkatan kolesterol total dan LDL-c Hipotiroid Nefrosis
Disgammaglobulinemia (penyakit lupus , multiple myeloma )
Progestin atau terapi steroid anabolik
Penyakit kolestatik hati (sirosis bilier primer) Terapi protease inhibitor (pada infeksi HIV)
Peningkatan trigliserida dan VLDL-c
Gagal ginjal kronik Diabetes melitus tipe 2
Obesitas Konsumsi alkohol menahun Hipotiroid
Obat anti-hipertensi (diuretik thiazide , penyekat beta)
Obat kortikosteroid
Kontrasepsi oral estrogen Terapi protease inhibitor (pada infeksi HIV)
Tabel 4. Pengaruh modifikasi gaya hidup sehat terhadap penurunan kadar LDL-c. 9
Intervensi Besarnya Pengaruh Intervensi Perubahan Gaya Hidup terhadap Penurunan Kadar Kolesterol Total dan LDLc Hindari diet lemak trans ++ Kurangi diet lemak jenuh ++ Tingkatkan makanan berserat ++ Kurangi berat badan berlebih ++ Kurangi makanan berkolesterol + Meningkatkan aktivitas fisik + Intervensi Perubahan Gaya Hidup terhadap Penurunan Kadar Trigliserida Menurunkan kelebihan berat badan + Mengurangi asupan alkohol +++ Mengurangi asupan monosakarida dan disakarida ++ Diet rendah karbohidrat ++ Mengganti lemak jenuh dengan monounsaturated fat atau polyunsaturated fat
+ Intervensi Perubahan Gaya Hidup terhadap Peningkatan Kadar Kolesterol HDL Mengurangi asupan lemak trans ++ Meningkatkan aktivitas fisik +++ Mengurangi kelebihan berat badan ++ Mengurangi diet karbohidrat dan menggantinya dengan lemak tidak jenuh ++ Mengurangi asupan alkohol ++ Berhenti merokok + Keterangan : Besarnya pengaruh: (+++ = > 10%, ++ = 5-10%, + = < 5%)
Tabel 5. Terapi statin intensitas tinggi, sedang, dan rendah. 9 Intensitas Tinggi Intensitas Sedang Intensitas Rendah Penurunan LDL-c ≥50% 30% – 49% <30% Statin  Atorvastatin 40-80 mg  Rosuvastatin 20-40 mg
 Atorvastatin 10-20 mg
 Rosuvastatin 5-10 mg
 Simvastatin 20-40 mg
 Simvastatin 10 mg
-  Pravastatin 40-80 mg
 Lovastatin 40-80 mg  Fluvastatin XL 80 mg
 Fluvastatin 40 mg BID
 Pitavastatin 1-4 mg
 Pravastatin 10-20 mg
 Lovastatin 20 mg  Fluvastatin 20-40 mg

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION

## Tabel 6. Obat hipolipidemik non-statin
10 Golongan Obat Efek Terhadap Lipid Obat Total Dosis Harian (mg/hari) Frekuensi Efek Samping Kontraindikasi Penghambat absorpsi kolesterol LDL ↓ 10-18%, Apo B ↓ 11-16% Ezetimibe 10 OD Umumnya dapat ditoleransi pasien Penyakit hati, peningkatan enzim hati Bile acid sequestrant LDL ↓ 15-30%, HDL ↑ 3-5%, TG tidak berubah Cholestyramine 4000-24000 OD/BID Gangguan pencernaan, flatulen, konstipasi, penurunan absorpsi obat lain Absolut: Disbetalipoproteinemia TG > 400 mg/dL Relatif: TG > 200 mg/dL Colesevelam 3750 OD/BID Colestipol 5000-30000 1-6 kali sehari PCSK9 inhibitor LDL ↓ 48-71%, Non-HDL ↓ 49-58%, Total kolesterol ↓ 36-42%, Apo B ↓ 42-55% Alirocumab 75-150 Setiap 2 minggu Faringitis, influenza, ISK, diare, mialgia Belum ada data keamanan penggunaan jangka panjang (lebih dari 3 tahun) 300 Setiap 4 minggu Evolocumab 140 Setiap 2 minggu 420 Setiap 4 minggu Fibrat LDL ↓ 5-20%, HDL ↑ 10-20%,
TG ↓ 20-50% Gemfibrozil 600 BID Dispepsia, batu empedu, miopati Absolut: Penyakit ginjal dan hati yang berat Fenofibrat 45-300 OD
Keterangan : OD: omni diem/satu kali sehari; BID: bis in diem/dua kali sehari; ISK: Infeksi Saluran Kemih.
Tabel 7. Intensitas terapi penurunan lipid 9
Pengobatan Rerata Penurunan Kadar LDL-c Statin intensitas tinggi + ezetimibe ≈ 65 % PCSK9 inhibitor ≈ 60 % PCSK9 inhibitor + statin intensitas tinggi ≈ 75% PCSK9 inhibitor + statin intensitas tinggi + ezetimibe ≈ 85%
Tabel 8. Efek samping terkait statin 10
Efek Samping terkait Statin Frekuensi Faktor Predisposisi Gejala Otot Mialgia Jarang (1%-5%) pada RCT; 3
Sering (5%-10%) pada studi observasional dan studi klinis 3
Usia, jenis kelamin perempuan, indeks massa tubuh rendah, orang dengan komorbid (HIV, penyakit pada ginjal, hati, tiroid, dan miopati yang sudah ada sebelumnya), etnis Asia, konsumsi alkohol menahun, dan trauma Miositis/miopati dengan gejala Langka - Rhabdomiolisis Langka - Autoimun miopati terkait statin Langka - New-onset Diabetes Melitus Tergantung pada populasi; lebih sering jika ada faktor risiko diabetes melitus, seperti indeks massa tubuh ≥30, glukosa darah puasa ≥100 mg/dL; sindrom metabolik, atau A1c≥6% Faktor risiko diabetes melitus/sindrom metabolik, terapi statin intensitas tinggi Liver Kenaikan enzim transaminase 3x di atas nilai normal Jarang - Gagal hati Jarang - Sistem saraf pusat Memori/kognitif Jarang - Kanker Tidak ada hubungan yang sesuai -

## Lainnya
Fungsi ginjal, katarak, ruptur tendon, stroke perdarahan, penyakit paru interstisil, kadar testosteron rendah Tidak memiliki bukti ilmiah yang kuat.
-
Keterangan : RCT: Randomized Controlled Trial /uji acak terkendali, HIV: Human Immunodeficiency Virus .

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Gambar 2. Algoritma terapi farmakologi dan non-farmakologi penurunan kadar LDL-c. 9
Keterangan : PCSK9 inhibitor: Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9 inhibitor, FH: Familial Hypercholesterolemia.

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Gambar 3. Target terapi penurunan kadar LDL-c 9
Keterangan: SCORE: Systematic Coronary Risk Estimation , DMT1: Diabetes Melitus Tipe 1, DMT2: Diabetes Melitus Tipe 2, CKD: Chronic Kidney Disease /Gagal Ginjal Kronik, eGFR: Estimated Glomerular Filtration Rate /Estimasi Laju Filtrasi Glomerulus, ASCVD: Atherosclerotic Cardiovascular Disease /Penyakit Kardiovaskular Aterosklerosis, FH: Familial hypercholesterolemia .
Gambar 4. Indikasi terapi farmakologi dan non-farmakologi 9 Total risiko
kardiovaskular (SCORE) % Kadar LDL-c <1,4 mmol/L (55 mg/dL) 1,4 sampai <1,8 mmol/L (55 sampai <70mg/dL) 1,8 sampai <2,6 mmol/L (70 sampai <100mg/dL) 2,6 sampai <3,0 mmol/L (100 sampai <116mg/dL) 3,0 sampai <4,9 mmol/L (116 sampai <190mg/dL) ≥4,9 mmol/L (≥190 mg/dL) Pencegahan Primer <1, risiko rendah Modifikasi gaya hidup Modifikasi gaya hidup, pikirkan menambah obat lain jika belum terkontrol M o d i f i k a s i gaya hidup bersamaan dengan penambahan obat ≥1 sampai <5, atau risiko sedang Modifikasi gaya hidup Modifikasi gaya hidup, pikirkan menambah obat lain jika belum terkontrol M o d i f i k a s i gaya hidup bersamaan dengan penambahan obat ≥5 sampai <10, atau risiko tinggi Modifikasi gaya hidup Modifikasi gaya hidup, pikirkan menambah obat lain jika belum terkontrol Modifikasi gaya hidup bersamaan dengan penambahan obat ≥10, atau risiko sangat tinggi Modifikasi gaya hidup Modifikasi gaya hidup, pikirkan menambah obat lain jika belum terkontrol Modifikasi gaya hidup bersamaan dengan penambahan obat P e n c e g a h a n Sekunder Risiko sangat tinggi Modifikasi gaya hidup, pikirkan menambah obat lain jika belum terkontrol
Modifikasi gaya hidup bersamaan dengan penambahan obat

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION

## Farmakologi Statin
Merupakan obat utama dalam tatalaksana dislipidemia; dikenal sebagai HMG-CoA Reductase Inhibitor (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin) yang akan menghambat reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA), mengganggu konversi biosintesis HMG-CoA serta mengurangi sintesis LDL dan peningkatan katabolisme LDL melalui reseptor LDL. 8
Statin memiliki efek pleiotropik yang secara independen berperan dalam pencegahan ASCVD. 11 Efek pleiotropik akan memperbaiki
fungsi endotel, menghambat proses remodelling , menstabilkan plak aterosklerosis, dan menurunkan stres oksidatif serta respons inflamasi pada dinding vaskular. 10

## Non-Statin
Obat penurun kadar LDL-c selain statin, yaitu penghambat absorpsi kolesterol, bile acid sequestrants , dan PCSK9 inhibitor. 10
Alur pemberian terapi farmakologi menurunkan kadar lipid dapat dilihat pada Gambar 2 .

## SIMPULAN
Dislipidemia menjadi pencetus ASCVD
yang merupakan penyebab morbiditas dan mortalitas di dunia. Dislipidemia dapat dikendalikan secara farmakologis dan perubahan gaya hidup terutama diet. Pada pedoman terbaru ditetapkan persentase pengurangan LDL-c adalah ≥50% pada pasien risiko sangat tinggi ataupun risiko tinggi. Kadar LDL-c yang diharapkan adalah <55mg/ dL pada pasien risiko sangat tinggi, dan <70 mg/dL pada pasien risiko tinggi. Sampai saat ini belum ada dilaporkan efek negatif dari target terapi LDL-c yang rendah. Makin besar penurunan kadar LDL-c, makin besar pula penurunan risiko kejadian ASCVD.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Raggi P, Genest J, Giles JT, Rayner KJ, Dwivedi G, Beanlands RS. Role of inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis and therapeutic interventions. Atherosclerosis. 2018;276:98-108.
2.  Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Williams textbook of endocrinology. Elsevier Health Sciences; 2015.
3.  Oktaviano YH, Subagjo A, Lefi A, Putra RM, editors. Transforming global cardiovascular health through collaboration facing future challenge and inovations: Proceeding of 11 th Surabaya Cardiology Update in Conjunction with Continuing Medical Education XXII; 2020 December 18-20; Surabaya, Indonesia: Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia; 2020.
4.  Anagnostis P, Paschou SA, Goulis DG, Athyros VG, Karagiannis A. Dietary management of dyslipidaemias. Is there any evidence for cardiovascular benefit? Maturitas. 2018;108:45-52.
5.  Aman A, Soewondo P, Soelistijo S. Pedoman pengelolaan dislipidemia di Indonesia 2019. PB PERKENI; 2019.
6.  Cabezas MC, Burggraaf B, Klop B. Dyslipidemias in clinical practice. Clinica Chimica Acta. 2018;487:117-25.
7.  Verma N. Introduction to hyperlipidemia and its treatment: A review. Int J Curr Pharm Res. 2016;9(1):6-14.
8.  Onwe P, Folawiyo M, Anyigor-Ogah C, Umahi G, Okorocha A, Afoke A. Hyperlipidemia: Etiology and possible control. Dent Med Sci. 2015;14(10):93-100.
9.  Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal 2020;41(1):111-88.
10.  Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, et al. AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on clinical practice guidelines (vol 139, pg e1082, 2019). Circulation 2019;139(25):1182-6.
11.  Wengrofsky P, Lee J, Makaryus AN. Dyslipidemia and its role in the pathogenesis of atherosclerotic cardiovascular disease: Implications for evaluation and targets for treatment of dyslipidemia based on recent guidelines. Dyslipidemia: Intech Open; 2019.
12.  Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, Bloomgarden ZT, Fonseca VA, Garber AJ, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endocrine Practice 2017;23:1-87.
13.  Rader DJ. New therapeutic approaches to the treatment of dyslipidemia. Cell Metabolism. 2016;23(3):405-12.