## Komplikasi Okular pada Demam Dengue
Haikal Hamas Putra Iqra, 1 Rabiul Priyantono, 2 Mia Purnama 2
1 Program Dokter Internship, RSUD Buton, Buton, Sulawesi Tenggara 2 Departemen Oftalmologi, Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Soedarso, Pontianak, Kalimantan Barat, Indonesia

## ABSTRAK
Komplikasi okular tidak umum terjadi pada demam dengue, tetapi dilaporkan meningkat. Sejumlah studi menunjukkan peran respons imunitas sistemik abnormal pada etiopatogenesis komplikasi okular. Penglihatan kabur disertai keterlibatan segmen posterior merupakan gejala okular yang paling sering terjadi pada demam dengue. Pemeriksaan sederhana di fasilitas kesehatan primer seperti Amsler grid dapat mendeteksi skotoma ataupun metamorfopsia. Deteksi dini komplikasi okular dapat mencegah morbiditas.
Kata Kunci: Demam dengue, komplikasi, okular.

## ABSTRACT
Ocular complications rarely occur in dengue fever, but were reported increasing. Several studies showed that cross-reactive antibody is responsible for ocular involvement in dengue. Blurred vision, followed by posterior segment involvement was seen in most cases. A simple examination in primary medical care such as the Amsler grid may detect scotoma and metamorphopsia. Early recognition of ocular involvement in dengue cases may prevent morbidity. Haikal Hamas Putra Iqra, Rabiul Priyantono, Mia Purnama. Ocular Complications of Dengue Fever.
Keywords : Dengue fever, complication, ocular.

## PENDAHULUAN
Demam dengue merupakan penyakit tropis yang hingga saat ini masih menjadi masalah utama kesehatan di negara-negara tropis. Indonesia merupakan salah satu negara tropis di Asia Tenggara dengan insiden dengue tertinggi di dunia dan terus meningkat. 1 Berdasarkan laporan European Centre for Disease Prevention and Control pada bulan Agustus 2022 hingga Oktober 2022, insiden dengue di Indonesia mencapai 94.355 orang, di mana hal ini menempati peringkat ke-4 setelah Brazil, Vietnam, dan Filipina. 2
Demam dengue disebabkan oleh infeksi dengue virus (DENV) yang merupakan spektrum penyakit dimulai dari demam dengue (DD), demam berdarah dengue (DBD), hingga sindrom syok dengue (SSD).
Hampir 80% dengue muncul sebagai demam dengue ringan atau asimtomatik, beberapa kasus muncul dengan berbagai komplikasi, seperti kebocoran plasma, perdarahan berat, hingga kegagalan organ. 3 Manifestasi infeksi dengue sekunder secara umum lebih berat dibandingkan infeksi primer karena infeksi
sekunder memicu respons imunitas sistemik abnormal atau lebih dikenal dengan cross- reactive antibody . Inflamasi yang terjadi ditandai dengan produksi sitokin secara berlebihan (badai sitokin), meningkatnya permeabilitas vaskular, dan gangguan trombosit. 3 Proses-proses tersebut berperan dalam munculnya berbagai komplikasi organ yang meningkatkan mortalitas dan morbiditas, di antaranya distres pernapasan, ensefalopati, gagal ginjal, dan komplikasi indera seperti sistem pendengaran dan sistem penglihatan. 4
Komplikasi okular tidak umum terjadi pada demam dengue. Namun, dengan meningkatnya kejadian dengue, manifestasi okular pada demam dengue juga meningkat. Komplikasi okular pada demam dengue secara anatomis dapat melibatkan segmen anterior, segmen posterior, hingga seluruh bola mata. Manifestasi okular bervariasi dari penglihatan kabur sebagai manifestasi tersering, diikuti dengan skotoma sentral, nyeri orbita, dan penglihatan bergelombang ( metamorphopsia). Walaupun prognosis
pasien demam dengue dengan komplikasi okular cenderung baik, beberapa kasus tetap menunjukkan sequelae , seperti skotoma sentral ataupun parasentral yang persisten. 5

## PATOGENESIS
Etiopatogenesis komplikasi okular pada demam dengue masih belum jelas. Studi Teoh, et al , menunjukkan onset komplikasi okular terjadi pada 1 hari setelah puncak trombosit terendah atau sekitar 5-7 hari setelah onset demam. 6 Hal ini karena pada kondisi tersebut terjadi peningkatan respons imunitas terhadap virus, salah satunya peningkatan imunoglobulin G (IgG). Peningkatan IgG yang bersifat cross-reactive antibody pada infeksi dengue sekunder akan diiikuti dengan peningkatan sitokin proinflamasi (IFN- γ , IL-2, IL-6, IL-8, dan TNF- α ) dan aktivasi komplemen, menyebabkan amplifikasi sitokin dan diakhiri dengan badai sitokin. 4 Beberapa studi menunjukkan penurunan kadar komplemen C3 dan C4 sistemik pada pasien dengue dengan makulopati. 7,8 Respons inflamasi yang berlebihan ini dapat memengaruhi mikrosirkulasi retina dan menyebabkan
hamashaikal@gmail.com
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## TINJAUAN PUSTAKA
70
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
infeksi virus langsung atau aktivasi respons inflamasi pada retina. 8 Oleh karena itu, pemberian dosis tinggi corticosteroid sistemik sebagai anti-inflamasi dapat meningkatkan angka kesembuhan pasien dengue dengan makulopati. 5
Studi Carr, et al , menunjukkan bahwa invasi langsung virus melalui retinal pigment epithelium (RPE) dan sel endotelial berperan penting dalam terjadinya komplikasi okular. 9 Virus dengue bersifat sitopatik pada RPE dan endotel, sehingga dapat merusak sawar pembuluh retina dan membentuk port d’entree bagi virus. Sel glia dan astrosit yang merupakan komponen imunitas perifer okular merespons hal tersebut dengan menstimulasi terjadinya kaskade inflamasi lokal, menyebabkan berbagai patologi okular. 8 Studi Dave, et al , menunjukkan hubungan erat antara trombositopenia dan komplikasi okular, terutama pada kelainan-kelainan yang melibatkan segmen posterior. 5 Hal ini ditunjukkan pada beberapa penelitian bahwa onset komplikasi okular muncul saat titik terendah trombositopenia atau 2-5 hari setelah onset demam. 5,6 Komplikasi yang umum terjadi pada segmen posterior di antaranya perdarahan retina yang ditandai multiple dot dan blot pada funduskopi. 9

## KLINIS
Tinjauan pustaka sistematis oleh Yip, et al , menunjukkan bahwa pandangan kabur ( blurred vision ) merupakan gejala okular pada dengue yang paling sering dilaporkan. 4 Pada tinjauan pustaka sistematis tersebut, salah satu studi di Singapura oleh Teoh, et al , menunjukkan bahwa dari 50 pasien demam dengue dengan komplikasi okular yang terlaporkan, 60% (n=30) di antaranya mengeluh pandangan kabur. 6 Studi Bacsal, et al , menunjukkan bahwa dari 71 kasus demam dengue dengan komplikasi okular, sekitar 87%
(n=62) mengeluh pandangan kabur. 10
Gejala okular lain yang sering muncul di antaranya skotoma, floaters , fotopsia, nyeri okular, metamorfosia, dan gangguan diskriminasi warna. 5 Pasien dapat mengalami lebih dari satu gejala. Kombinasi tiga gejala, yaitu pandangan kabur, fotopsia, dan floaters dapat menjadi faktor prediktor komplikasi okular berat ( positive predictive value 100%), sehingga perlu pemeriksaan lanjutan. 11 Manifestasi okular berupa metamorfosia
dan skotoma erat berhubungan dengan kejadian makulopati dan kebocoran plasma berat; pemeriksaan awal seperti Amsler grid dapat menjadi pemeriksaan dini sekaligus memperkirakan risiko kebocoran plasma berat. 4

## Manifestasi Segmen Anterior Okular
Perdarahan subkonjungtiva merupakan salah satu komplikasi okular tersering pada segmen anterior. Studi Kapoor, et al , pada 54 pasien dengue disertai komplikasi okular menunjukkan bahwa 50 pasien di antaranya mengalami pendarahan subkonjungtiva. 12 Perdarahan okular didasari atas kondisi trombositopenia, dapat muncul di berbagai posisi anatomis, di antaranya perdarahan vitreus, perdarahan retina, ekimosis palpebra, dan tidak jarang perdarahan retrobulbar. 13
Uveitis anterior merupakan komplikasi okular tersering kedua. Diperkirakan 7% pasien dengue dengan gejala okular mengalami uveitis anterior. 13 Studi seri kasus oleh Bacsal, et al , juga menunjukkan bahwa dari 41 pasien dengue dengan komplikasi okular, 6 di antaranya (17%) mengalami uveitis anterior. 10
Kondisi ini dapat dipicu oleh invasi langsung virus dengan merusak sawar pembuluh retina dan menyebabkan inflamasi intraokular. Inflamasi ini dapat terbatas pada segmen anterior ataupun mencapai segmen posterior dan menyebabkan uveitis posterior. 13

## Manifestasi Segmen Posterior Okular
Sebagian besar komplikasi okular pada pasien dengue melibatkan segmen posterior. Makulopati merupakan salah satu komplikasi segmen posterior yang paling sering dilaporkan pada kasus serial Bascal, et al . 10 Prevalensi makulopati pada pasien dengue yang dirawat di rumah sakit mencapai 10% dengan spektrum variasi manifestasi yang luas. 8 Makulopati dapat muncul sebagai berbagai bentuk perdarahan seperti dot , blot , atau seperti lidah api ( flame-shaped ). 18
Pemeriksaan optical coherence tomography scan (OCT) dapat membedakan jenis makulopati pada pasien dengue, di antaranya penebalan lapisan retina difusa di sekitar fovea (Tipe 1), kistoid makular edema disertai kerusakan lapisan fotoreseptor (Tipe 2), atau foveolitis (Tipe 3). 18 Secara umum makulopati
infeksi virus langsung atau aktivasi respons inflamasi pada retina. 8 Oleh karena itu, pemberian dosis tinggi corticosteroid sistemik sebagai anti-inflamasi dapat meningkatkan angka kesembuhan pasien dengue dengan makulopati. 5
Studi Carr, et al , menunjukkan bahwa invasi langsung virus melalui retinal pigment epithelium (RPE) dan sel endotelial berperan penting dalam terjadinya komplikasi okular. 9 Virus dengue bersifat sitopatik pada RPE dan endotel, sehingga dapat merusak sawar pembuluh retina dan membentuk port d’entree bagi virus. Sel glia dan astrosit yang merupakan komponen imunitas perifer okular merespons hal tersebut dengan menstimulasi terjadinya kaskade inflamasi lokal, menyebabkan berbagai patologi okular. 8 Studi Dave, et al , menunjukkan hubungan erat antara trombositopenia dan komplikasi okular, terutama pada kelainan-kelainan yang melibatkan segmen posterior. 5 Hal ini ditunjukkan pada beberapa penelitian bahwa onset komplikasi okular muncul saat titik terendah trombositopenia atau 2-5 hari setelah onset demam. 5,6 Komplikasi yang umum terjadi pada segmen posterior di antaranya perdarahan retina yang ditandai multiple dot dan blot pada funduskopi. 9

## KLINIS
Tinjauan pustaka sistematis oleh Yip, et al , menunjukkan bahwa pandangan kabur ( blurred vision ) merupakan gejala okular pada dengue yang paling sering dilaporkan. 4 Pada tinjauan pustaka sistematis tersebut, salah satu studi di Singapura oleh Teoh, et al , menunjukkan bahwa dari 50 pasien demam dengue dengan komplikasi okular yang terlaporkan, 60% (n=30) di antaranya mengeluh pandangan kabur. 6 Studi Bacsal, et al , menunjukkan bahwa dari 71 kasus demam dengue dengan komplikasi okular, sekitar 87%
(n=62) mengeluh pandangan kabur. 10
Gejala okular lain yang sering muncul di antaranya skotoma, floaters , fotopsia, nyeri okular, metamorfosia, dan gangguan diskriminasi warna. 5 Pasien dapat mengalami lebih dari satu gejala. Kombinasi tiga gejala, yaitu pandangan kabur, fotopsia, dan floaters dapat menjadi faktor prediktor komplikasi okular berat ( positive predictive value 100%), sehingga perlu pemeriksaan lanjutan. 11 Manifestasi okular berupa metamorfosia
dan skotoma erat berhubungan dengan kejadian makulopati dan kebocoran plasma berat; pemeriksaan awal seperti Amsler grid dapat menjadi pemeriksaan dini sekaligus memperkirakan risiko kebocoran plasma berat. 4

## Manifestasi Segmen Anterior Okular
Perdarahan subkonjungtiva merupakan salah satu komplikasi okular tersering pada segmen anterior. Studi Kapoor, et al , pada 54 pasien dengue disertai komplikasi okular menunjukkan bahwa 50 pasien di antaranya mengalami pendarahan subkonjungtiva. 12 Perdarahan okular didasari atas kondisi trombositopenia, dapat muncul di berbagai posisi anatomis, di antaranya perdarahan vitreus, perdarahan retina, ekimosis palpebra, dan tidak jarang perdarahan retrobulbar. 13
Uveitis anterior merupakan komplikasi okular tersering kedua. Diperkirakan 7% pasien dengue dengan gejala okular mengalami uveitis anterior. 13 Studi seri kasus oleh Bacsal, et al , juga menunjukkan bahwa dari 41 pasien dengue dengan komplikasi okular, 6 di antaranya (17%) mengalami uveitis anterior. 10
Kondisi ini dapat dipicu oleh invasi langsung virus dengan merusak sawar pembuluh retina dan menyebabkan inflamasi intraokular. Inflamasi ini dapat terbatas pada segmen anterior ataupun mencapai segmen posterior dan menyebabkan uveitis posterior. 13

## Manifestasi Segmen Posterior Okular
Sebagian besar komplikasi okular pada pasien dengue melibatkan segmen posterior. Makulopati merupakan salah satu komplikasi segmen posterior yang paling sering dilaporkan pada kasus serial Bascal, et al . 10 Prevalensi makulopati pada pasien dengue yang dirawat di rumah sakit mencapai 10% dengan spektrum variasi manifestasi yang luas. 8 Makulopati dapat muncul sebagai berbagai bentuk perdarahan seperti dot , blot , atau seperti lidah api ( flame-shaped ). 18 Pemeriksaan optical coherence tomography scan (OCT) dapat membedakan jenis makulopati pada pasien dengue, di antaranya penebalan lapisan retina difusa di sekitar fovea (Tipe 1), kistoid makular edema disertai kerusakan lapisan fotoreseptor (Tipe 2), atau foveolitis (Tipe 3). 18 Secara umum makulopati

## TINJAUAN PUSTAKA
71 CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun.
Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980.
Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
Tabel. Komplikasi okular pada demam dengue. 5-8,10,12-17 Segmen Anterior Segmen Posterior A. Pendarahan Subkonjungtiva A. Makulopati Definisi
Perdarahan yang terjadi pada pembuluh konjungtiva ataupun episklera dan berakumulasi pada ruang subkonjungtiva.
Terjadinya pembengkakan, perdarahan, dan yellow spots pada makula yang disebabkan oleh vaskulopati pembuluh retina ataupun koroid. 6,7
Epidemiologi
Sekitar 40% pasien dengue dilaporkan mengalami perdarahan subkonjungtiva. 12 Sekitar 10% terjadi pada pasien dengue yang dirawat di rumah sakit. 13

## Patofisiologi
Kondisi trombositopenia bermakna (<50.000/µL) menyebabkan perdarahan pada pembuluh konjungtiva ataupun episklera. 5,12,13
Peningkatan permeabilitas kapiler sistemik, disfungsi sel endothelial, konsumtif koagulapati. 12
Respons inflamasi yang dimediasi imunitas yang menyebabkan kerusakan mikrosirkulasi retina. Dengan demikian, pada retina terjadi infeksi virus langsung dan aktivasi respons inflamasi pada retina yang memperburuk peradangan okular. 10

## Manifestasi Klinis
Tampak area demarkasi eksavasasi pembuluh darah berbatas tegas pada konjungtiva.
Biasanya diikuti perdarahan pada segmen posterior lainnya seperti perdarahan retina dan suprakoroid.
Pandangan kabur, floaters , metamofopsia, dan skotoma.
Gambaran fundus: cotton wool spot , perdarahan makula, dan edema makula.

## Prognosis
Perbaikan terjadi secara spontan dan tidak memerlukan upaya tata laksana okular khusus. 12
Secara umum prognosis baik, tetapi pada beberapa kasus dapat menyisakan sequelae seperti persisten skotoma. 13 B. Uveitis Anterior B. Neurotinopati Makula Akut (NMA) Definisi Proses inflamasi pada uvea anterior (segmen anterior) Salah satu bentuk makulopati yang ditandai dengan lesi makula berwarna coklat kemerahan berbentuk baji dengan puncak menghadap fovea sentralis. 8

## Epidemiologi
Sekitar 4% dari pasien dengan dengue mengalami uveitis anterior. 14 Hingga saat ini belum ada studi epidemiologi NMA pada dengue.

## Patofisiologi
Terjadinya inflamasi okular yang menyebabkan peningkatan kebocoran kapiler dan kerusakan sawar pembuluh retina. 8,12
Hiperviskositas yang disebabkan leukositosis, peningkatan permeabilitas kapiler, disfungsi endotelial, oklusi prekapiler yang dimediasi oleh akumulasi kompleks imun. 15 Manifestasi Klinis
Nyeri okular bilateral, kemerahan, dan fotofobia Injeksi silier, keratic precipitates, flare
Parasentral skotoma yang muncul tiba-tiba

## Prognosis
Prognosis secara umum baik dengan pemberian corticosteroid dan siklopegik. 14
Secara umum prognosis baik hanya dengan tata laksana suportif, tetapi beberapa kasus menyisakan sequelae persisten skotoma sentral atau parasentral. 16
C. Korioretinitis

## Definisi
Inflamasi yang melibatkan koroid dapat berupa multifokal koroiditis. 13

## Epidemiologi
Hingga saat ini belum ada studi epidemiologi korioretinitis pada dengue

## Patofisiologi
Kerusakan secara langsung oleh invasi virus dengue yang menyebabkan apoptosis dan disfungsi sel. 13

## Manifestasi Klinis
Penglihatan kabur disertai floaters.
Retinokoroiditis pada area multipel merupakan penanda penting yang dapat juga disertai makular edema, perdarahan retina, dan cotton wool spots . 17

## Prognosis
dan kebocoran plasma berat; pemeriksaan awal seperti Amsler grid dapat menjadi pemeriksaan dini sekaligus memperkirakan risiko kebocoran plasma berat. 4

## Manifestasi Segmen Anterior Okular
Perdarahan subkonjungtiva merupakan salah satu komplikasi okular tersering pada segmen anterior. Studi Kapoor, et al , pada 54 pasien dengue disertai komplikasi okular menunjukkan bahwa 50 pasien di antaranya mengalami pendarahan subkonjungtiva. 12 Perdarahan okular didasari atas kondisi trombositopenia, dapat muncul di berbagai posisi anatomis, di antaranya perdarahan vitreus, perdarahan retina, ekimosis palpebra, dan tidak jarang perdarahan retrobulbar. 13
Uveitis anterior merupakan komplikasi okular tersering kedua. Diperkirakan 7% pasien dengue dengan gejala okular mengalami uveitis anterior. 13 Studi seri kasus oleh Bacsal, et al , juga menunjukkan bahwa dari 41 pasien dengue dengan komplikasi okular, 6 di antaranya (17%) mengalami uveitis anterior. 10 Kondisi ini dapat dipicu oleh invasi langsung virus dengan merusak sawar pembuluh retina dan menyebabkan inflamasi intraokular. Inflamasi ini dapat terbatas pada segmen anterior ataupun mencapai segmen posterior dan menyebabkan uveitis posterior. 13

## Manifestasi Segmen Posterior Okular
Sebagian besar komplikasi okular pada pasien dengue melibatkan segmen posterior.
Makulopati merupakan salah satu komplikasi segmen posterior yang paling sering dilaporkan pada kasus serial Bascal, et al . 10 Prevalensi makulopati pada pasien dengue yang dirawat di rumah sakit mencapai 10% dengan spektrum variasi manifestasi yang luas. 8 Makulopati dapat muncul sebagai berbagai bentuk perdarahan seperti dot , blot , atau seperti lidah api ( flame-shaped ). 18
Pemeriksaan optical coherence tomography scan (OCT) dapat membedakan jenis makulopati pada pasien dengue, di antaranya penebalan lapisan retina difusa di sekitar fovea (Tipe 1), kistoid makular edema disertai kerusakan lapisan fotoreseptor (Tipe 2), atau foveolitis (Tipe 3). 18 Secara umum makulopati memiliki prognosis baik, foveolitis (Tipe 3) memiliki prognosis paling buruk, sequelae sering muncul pada beberapa pasien dengan makulopati tipe 3 berupa skotoma sentral atau parasentral persisten. 18

## DIAGNOSIS
Diagnosis demam dengue dimulai dari anamnesis terstruktur, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Demam dengue terbagi menjadi 3 fase, yaitu fase febris, fase kritis, dan fase pemulihan. Fase demam ditandai dengan demam tinggi (+38ºC) secara tiba-tiba dan berlangsung 2 hingga 7 hari mengikuti pola demam bifasik. Pada pemeriksaan fisik, dapat ditemukan bintik kemerahan (ruam) yang tidak akan pudar jika ditekan. Fase kritis muncul pada hari ke-3 hingga hari ke-7 demam, ditandai dengan suhu demam cenderung menurun disertai trombositopenia, dan peningkatan hematokrit. Pada pasien dapat ditemukan tanda-tanda bahaya yang mengindikasikan perkembangan menjadi demam dengue berat ( Gambar) . Demam dapat berlanjut hingga memasuki masa pemulihan yang berlangsung selama 2-3 hari saat terjadi reabsorpsi cairan ekstrastisial. 3,19
Pada hari ke-1 hingga ke-3 demam terjadi viremia dengue yang sangat cepat, pada masa ini pemeriksaan antigen non-struktural 1 (NS1) dapat mendukung diagnosis dengue, tetapi NS1 negatif belum dapat mengeksklusi demam dengue. Pada hari ke-4 hari hingga hari ke-7 demam, tubuh merespons dengan pembentukan antibodi IgM. Oleh karena itu, IgM dapat dideteksi mulai hari ke-3 hingga ke-5 demam. Peningkatan ini terjadi selama kurang lebih 2 minggu dan menurun sampai tidak dapat dideteksi pada bulan ke-2 hingga bulan ke-3 setelah onset demam. Pemeriksaan antibodi IgG dengue dapat membantu membedakan infeksi sekunder atau infeksi primer. 19
Komplikasi okular pada dengue penting dikenali secara dini untuk mencegah morbiditas penglihatan. Pemeriksaan mata sebaiknya dilakukan pada hari ke-5 hingga hari ke-7 onset demam. 4 Onset komplikasi okular ini berhubungan dengan patogenesis dengue, yaitu peningkatan respons imunitas tubuh secara signifikan dimulai hari ke-4. Respons imunitas yang berlebihan ini akan merusak mikrosirkulasi retina dan menyebabkan infeksi virus langsung ke retina disertai respons inflamasi okular. 9
Beberapa modalitas pemeriksaan mata dasar seperti tajam penglihatan dan pemeriksaan segmen anterior dapat mendeteksi komplikasi okular pada dengue. Modalitas sederhana
lainnya, seperti tes Amsler grid, dapat mendeteksi skotoma dan metamorfopsia pada komplikasi segmen posterior. Funduskopi juga dapat menilai segmen posterior, tetapi funduskopi langsung sering tidak tersedia di layanan kesehatan primer. 4 Pemeriksaan lanjutan untuk konfirmasi tingkat kerusakan segmen posterior antara lain fundus flourescein angiography (FFA) untuk menilai oklusi atau kebocoran vaskular dan vaskulitis. Pemeriksaan OCT makula dapat mengevaluasi ketebalan dan morfologi retina. Foveolitis adalah istilah untuk deskripsi keberadaan lesi kuning-jingga pada fovea akibat kerusakan area lapisan outer retina pada fovea seperti terlihat di OCT. 4

## TATA LAKSANA
Upaya tata laksana demam dengue hingga saat ini berfokus pada tata laksana simtomatis dan keseimbangan cairan intravena tanpa tata laksana antivirus spesifik. 3 Keterlibatan okular pada demam dengue disebabkan oleh mediasi imun, sehingga terapi steroid dapat dipertimbangkan, terutama jika ada tanda inflamasi yang signifikan. 13 Sebagian besar gejala okular akibat demam dengue bisa mengalami resolusi sempurna tanpa pengobatan khusus; pada beberapa komplikasi okular seperti uveitis anterior, korioretinitis, dan makulopati tipe foveolitis dapat diberi tata laksana steroid dan siklopegik mengingat prognosis morbiditas penglihatan yang buruk. 12,15,17 Penggunaan steroid dapat secara topikal atau sistemik. Injeksi triamcinolone subtenon dapat diberikan pada kasus berat uveitis anterior unilateral. Injeksi triamcinolone intravitreal dapat diberikan pada kasus makulopati, sedangkan corticosteroid sistemik dapat diberikan pada kasus skleritis berat dan keterlibatan segmen posterior yang dicurigai dimediasi oleh sistem imun, seperti retinal vaskulitis, acute macular neuroretinopathy (AMN), dan foveolitis. Pada pasien dengan tajam penglihatan kurang dari 20/100, methylprednisolone pulse therapy (1 gram/hari) cukup efisien untuk pengobatan uveitis posterior berat dan neuritis optik, diikuti dengan tapering perlahan. 13

## PROGNOSIS
Prognosis komplikasi okular pada demam dengue bervariasi dari sembuh spontan hingga kebutaan, tergantung komplikasi yang dialami. Sequelae berupa skotoma persisten dan gangguan diskriminasi warna

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
sering muncul pada komplikasi okular yang melibatkan segmen posterior, terutama pada makulopati. Berdasarkan klasifikasi pemeriksaan OCT oleh Teoh, et al , yang membagi makulopati menjadi 3 jenis, tipe 1 memiliki prognosis terbaik dengan resolusi skotoma 69,7%; tipe 2 dengan resolusi 43,8%; dan tipe 3 dengan prognosis terburuk dengan atau tanpa resolusi skotoma. 18 Selain
komplikasi okular yang melibatkan segmen posterior, sebagian besar komplikasi okular lainnya memiliki prognosis tajam penglihatan cukup baik; pada beberapa kasus terjadi resolusi spontan. 4

## SIMPULAN
Komplikasi okular pada demam dengue penting untuk dikenali sedini mungkin.
Beberapa manifestasi okular yang paling sering di antaranya pandangan kabur dan defek lapang pandang. Pemeriksaan tajam penglihatan dan Amsler grid dapat digunakan sebagai pemeriksaan awal, sebaiknya pada onset demam hari ke-5 hingga hari ke-7. Identifikasi dini komplikasi okular pada demam dengue dapat mengurangi morbiditas penglihatan.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Harapan H, Michie A, Mudatsir M, Sasmono RT, Imrie A. Epidemiology of dengue hemorrhagic fever in Indonesia: Analysis of five decades data from the National Disease Surveillance. BMC Res Notes. 2019 Jun 20;12(1):350. doi: 10.1186/s13104-019-4379-9. PMID: 31221186; PMCID: PMC6587249.
2.  Geographical distribution of dengue cases reported worldwide, June to August 2022 [Internet]. European Centre for Disease Prevention and Control. European Centre for Disease Prevention and Control; 2022 [cited 2022Oct22]. Available from: https://www.ecdc.europa.eu/en/dengue- monthly.
3.  Kularatne SA, Dalugama C. Dengue infection: Global importance, immunopathology and management. Clin Med. 2022;22(1):9–13.
4.  Yip VC-H, Sanjay S, Koh YT. Ophthalmic complications of Dengue fever: A systematic review. Ophthalmol Ther. 2012;1(1).
5.  Dave TV, Vijitha VS, Murthy SI, Ali MJ, Dave VP, Pappuru RR, et al. Severe ocular and adnexal complications in Dengue hemorrhagic fever: A report of 29 eyes. Indian J Ophthalmol. 2021;69(3):617.
6.  Teoh SC, Chan DP, Nah GK, et al. Eye institute dengue-related ophthalmic complications workgroup. A re-look at ocular complications in dengue fever and dengue haemorrhagic fever. Dengue Bull . 2006;30:184–93.
7.  Ng AW, Teoh SC. Dengue eye disease. Survey Ophthalmol. 2015;60(2):106–14.
8.  Su DH-W, Bacsal K, Chee S-P, Flores JV, Lim W-K, Cheng BC-L, et al. Prevalence of dengue maculopathy in patients hospitalized for dengue fever. Ophthalmology. 2007;114(9).
9.  Carr JM, Ashander LM, Calvert JK, Ma Y, Aloia A, Bracho GG, et al. Molecular responses of human retinal cells to infection with dengue virus. Mediators of Inflammation. 2017:1–16.
10.  Bacsal KE, Chee SP, Cheng CL, et al. Dengue-associated maculopathy. Arch Ophthalmol 2007; 125:501–10.
11.  Seet RCS, Quek AML, Lim ECH. Symptoms and risk factors of ocular complications following dengue infection. Clin Virol. 2007;38(2):101–5.
12.  Kapoor HK, Bhai S, John M, et al. Ocular manifestations of dengue fever in an East Indian epidemic. Can J Ophthalmol 2006; 41:741–6.
13.  Somkijrungroj T, Kongwattananon W. Ocular manifestations of Dengue. Curr Opin Ophthalmol. 2019;30(6):500–5.
14.  Gupta A, Srinivasan R, Setia S et al. Uveitis following dengue fever. Eye (Lond) 2009; 23:873 – 6.
15.  Bhavsar KV, Lin S, Rahimy E et al. Acute macular neuroretinopathy: a comprehensive review of the literature. Surv Ophthalmol . 2016;61(5):538–565.
16.  Li M, Zhang X, Ji Y, Ye B, Wen F. Acute macular neuroretinopathy in dengue fever. JAMA Ophthalmol. 2015;133(11):1329. doi:10.1001/ jamaophthalmol.2015.2687
17.  Tabbara K. Dengue retinochoroiditis. Ann Saudi Med. 2012;32(5):530–3. doi:10.5144/0256-4947.2012.30.4.1105
18.  Teoh SC, Chee CK, Laude A, et al. Optical Coherence Tomography Patterns as Predictors of Visual Outcome in Dengue-Related Maculopathy. Retina 2010;30(3).
19.  World Health Organization. Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control. New. Geneva: World Health Organization; 2009
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]