## Tata Laksana Gagal Jantung Pediatrik

## Eric Ferdinand, Ni Made Candra Widyantari
Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Gagal jantung pediatrik merupakan penyebab mortalitas dan morbiditas anak-anak. Terdapat hubungan antara gagal jantung pediatrik, penyakit jantung bawaan, dan kardiomiopati. Tujuan pengobatan gagal jantung pediatrik untuk mencegah perburukan dan agar perkembangan anak optimal. Tata laksana gagal jantung pada anak-anak diekstrapolasi dari pendekatan tata laksana dewasa.
Kata kunci: Gagal jantung, pediatrik, tata laksana

## ABSTRACT
Pediatric heart failure is a leading cause of mortality and morbidity in children. There is an association between pediatric heart failure, congenital heart disease, and cardiomyopathy. The treatment goal for heart failure in children is to prevent worsening and to provide optimal development. Management of heart failure in children are extrapolated from management in adults. Eric Ferdinand, Ni Made Candra Widyantari. Management of Pediatric Heart Failure
Keywords: Heart failure, pediatric, management

## PENDAHULUAN
Gagal jantung diartikan sebagai sindrom klinis kompleks akibat kelainan struktural dan fungsional jantung yang menyebabkan terganggunya kemampuan ventrikel memompa darah. 1,2 Gagal jantung pediatrik memiliki perbedaan etiologi dan patogenesis dibandingkan gagal jantung pada dewasa; sekitar 60%-70% penyebab gagal jantung pediatrik adalah iskemia dan konsekuensi penyakit jantung bawaan. 1
Gagal jantung pediatrik relatif jarang, sehingga sebagian besar praktisi di pelayanan primer atau kegawatdaruratan hanya sedikit memiliki pengalaman dibandingkan penanganan gagal jantung dewasa. 1-3 Selain itu, studi pada gagal jantung pediatrik masih jarang, sehingga tatalaksananya kebanyakan berkembang dari pengalaman klinis. Namun, perbedaan etiologi gagal jantung dewasa dan pediatrik membuat adopsi metode tata laksana gagal jantung dewasa tidak ideal. 4 Tinjauan pustaka ini membahas prinsip-prinsip dan metode tata laksana praktis gagal jantung pediatrik bagi klinisi.

## DEFINISI
Gagal jantung bukan diagnosis patologis tunggal, melainkan sindrom klinis yang terdiri dari gejala utama, seperti pembengkakan dan kelelahan yang disertai dengan tanda- tanda di antaranya tekanan vena jugularis meningkat dan ronki paru. Hal ini disebabkan karena adanya kelainan struktural dan/atau fungsional jantung yang mengakibatkan peningkatan tekanan intrakardiak dan/atau curah jantung tidak adekuat saat istirahat atau selama aktivitas. 5 Gagal jantung pediatrik pada sekitar usia 0-18 tahun didefinisikan secara luas sebagai kegagalan jantung untuk mensuplai darah ke sistem pulmonal pada laju aliran yang sesuai atau kegagalan menerima
aliran balik vena pada tekanan pengisian yang sesuai, sehingga berefek buruk pada jantung. 3

## EPIDEMIOLOGI
Gagal jantung pediatrik merupakan sindrom klinis dan patofisiologi akibat kelainan ventrikel dan volume overload . Gagal jantung pediatrik muncul saat lahir (karena penyakit janin) atau berkembang pada masa perkembangan anak-anak. Kejadian penyakit jantung bawaan sekitar 0,8% kelahiran. 2
Berdasarkan data United Stated Indicates , setiap tahun sekitar 10.000 - 14.000 anak dirawat inap dengan gagal jantung dan 27% disebabkan oleh kelainan otot jantung. 2
Tabel 1. Etiologi gagal jantung berdasarkan usia. 6
Bayi Baru Lahir
Miokarditis virus akut, kardiomiopati dilatasi idiopatik, kardiomiopati familial, anomali arteri koroner kiri dari arteri pulmonalis, kesalahan metabolisme bawaan, stenosis aorta kritis Anak Usia 2 - 5
Tahun
Miokarditis virus akut, kardiomiopati dilatasi idiopatik, kardiomiopati familial, penyakit jantung bawaan dengan ventrikel tunggal, kardiomiopati yang diinduksi takikardi, penyakit Kawasaki Anak Usia >5 Tahun Miokarditis virus akut, kardiomiopati dilatasi idiopatik, kardiomiopati familial, kardiomiopati diinduksi takikardi, penyakit jantung reumatik, anemia, hipotiroidisme, lupus eritematosus sistemik ericferdinand.loka@gmail.com rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## ETIOLOGI
Gagal jantung pediatrik paling sering disebabkan oleh penyakit jantung bawaan dan kardiomiopati ( Tabel 1 ). 6
Gagal jantung memiliki banyak etiologi; merupakan konsekuensi baik dari gangguan pada jantung maupun non-jantung, bawaan ataupun didapat. Demam reumatik adalah penyebab paling umum gagal jantung pediatrik di Amerika Serikat pada sekitar tahun 1950-an sampai saat ini. Gagal jantung pediatrik di negara berkembang terjadi karena kardiomiopati dan penyakit jantung kongestif. Penyebab gagal jantung pediatrik melibatkan banyak faktor yang mendasarinya ( Tabel 2 ). 7
Pada anak-anak, tanda klinis gagal jantung terkadang tidak jelas saat pemeriksaan fisik. Takikardi saat istirahat dan takipnea biasanya terjadi di segala usia. Gejala yang sering terjadi pada anak adalah kelebihan cairan, seperti hepatomegali dan irama gallop . 6

## PATOFISIOLOGI
Pada gagal jantung, kontraktilitas kardiomiosit berkurang menyebabkan penurunan curah jantung yang akan dikompensasi menggunakan dua mekanisme ( Gambar 1 ). Pertama, mekanisme aktivasi sistem
saraf simpatis meningkatkan pelepasan dan menurunkan ambilan norepinefrin untuk meningkatkan resistensi vaskular agar mempertahankan vasokontriksi perifer.
Peningkatan kadar katekolamin terus-menerus akan menyebabkan cedera kardiomiosit lebih lanjut yang kemudian menyebabkan
kematian kardiomiosit. Selain itu, aktivasi sistem saraf simpatis juga akan menyebabkan peningkatan pelepasan epinefrin dan mengaktifkan reseptor beta 1 yang membuat denyut jantung dan kontraktilitas ventrikel meningkat. Peningkatan ini secara langsung akan meningkatkan curah
Tabel 2. Penyebab gagal jantung pediatrik. 7
Penyakit Jantung Kongestif
Shunt kiri ke kanan (defek septum ventrikel)
Lesi conotruncal (Tetralogi Fallot) Lesi ventrikel tunggal ( hypoplastic left heart syndrome )
Penyakit katup (stenosis aorta) Kardiomiopati Hypertrophic cardiomyopathy Dilated cardiomyopathy Restrictive cardiomyopathy Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy Aritmia Takikardi (supraventrikular) Bradikardi (AV blok) Infeksi Miokarditis Demam reumatik akut HIV Iskemia Anomali koroner (jembatan miokard) Penyakit Kawasaki Toksin Kemoterapi Penggunaan obat pada ibu hamil Lain-lain Diabetes melitus Hipertensi esensial
Gambar 1. Patofisiologi gagal jantung pediatrik. 1

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
jantung. Mekanisme kompensasi kedua yang cukup penting adalah dari sistem renin angiotensin aldosteron. Renin mengubah angiotensinogen menjadi angiotensin I yang selanjutnya akan diubah menjadi angiotensin II oleh angiotensin converting enzyme (ACE). Angiotensin II merupakan vasokonstriktor kuat yang mempertahankan perfusi organ. 1,8 Peningkatan aldosteron akan menyebabkan retensi garam dan air,
sehingga terjadi peningkatan preload yang kemudian meningkatkan curah jantung sesuai mekanisme Frank Starling. Peningkatan aldosteron dan angiotensin II akan menyebabkan fibrosis jantung dan apoptosis. Mekanisme ini sementara akan berkontribusi pada stabilitas peredaran darah, namun jika terus-menerus, akan menjadi maladaptif dan bisa berkembang ke arah gagal jantung. 1,8

## DIAGNOSIS
Diagnosis gagal jantung pediatrik berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Tanda dan gejala gagal jantung pediatrik berbeda-beda tergantung usia ( Tabel 3 ). 8 Anamnesis pada bayi dapat ditemukan kesulitan makan, takipnea yang memberat saat makan, peningkatan berat badan yang buruk, dan keringat dingin pada dahi. Pada anak-anak dapat ditemukan sesak napas yang memberat saat aktivitas, kelelahan, kelopak mata membengkak atau kaki membengkak. Pada pemeriksaan fisik biasanya ditunjukkan adanya tanda respons kompensasi fungsi jantung, seperti takikardi, kardiomegali, dan peningkatan aktivitas simpatis (gangguan pertumbuhan, keringat, kulit dingin dan basah); tanda kongesti vena pulmonalis, seperti takipnea, sesak napas saat aktivitas atau makan, ortopnea, mengi, dan ronki; tanda kongesti vena sistemik seperti hepatomegali, kelopak mata membengkak, distensi vena leher, dan edema tungkai. 9
Radiografi berperan untuk menunjukkan kardiomegali dengan rasio kardiotoraks >60% pada neonatus dan >55% pada anak- anak; edema paru; garis Kerley B ; tanda pirau kiri ke kanan seperti pembesaran arteri pulmonalis dan pletora pulmonal; serta efusi pleura. Elektrokardiografi (EKG) berperan dalam menentukan jenis penyakit jantung bawaan penyebab gagal jantung dan menemukan tanda gagal jantung, seperti takikardi, hipertrofi ventrikel kiri, perubahan ST-T, pola infark miokard, dan blok konduksi. 1,4,9 Pemeriksaan laboratorium juga penting ( Tabel 4 ). 1 Ekokardiografi memiliki peran untuk konfirmasi pembesaran ruang ventrikel, gangguan fungsi sistolik dan diastolik ventrikel, menentukan penyebab gagal jantung dan evaluasi terapi. Biopsi endomiokardial saat kateterisasi jantung dapat menunjang diagnosis spesifik penyebab gagal jantung, seperti penyakit inflamasi, infeksi, atau metabolik. 9 Cardiac magnetic resonance imaging (CMRI) berperan untuk mempelajari penyakit jantung bawaan kompleks serta diagnosis, stratifikasi risiko kardiomiopati tertentu, dan alternatif diagnostik miokarditis yang lebih tidak invasif dibandingkan biopsi endomiokardial. 1,4 Kateterisasi jantung diindikasikan untuk evaluasi gradien tekanan pada penyakit katup kompleks dan evaluasi parameter hemodinamik, seperti resistensi vaskular sistemik dan paru, curah jantung,
Tabel 3. Gejala dan tanda umum gagal jantung pediatrik. 8
Bayi ( Infant ) Balita ( Toddlers ) Anak Usia Sekolah ( School Age ) Remaja ( Adolescents ) Gangguan pertumbuhan Distres pernapasan Kelelahan Nyeri dada Takipnea persisten Nafsu makan buruk Intoleransi aktivitas Sesak napas Hepatomegali Penurunan aktivitas Nafsu makan buruk Nyeri abdomen, mual/ muntah Distres pernapasan Hepatomegali Hepatomegali Hepatomegali Ortopnea Ortopnea Tabel 4. Pemeriksaan laboratorium pada gagal jantung. 1 Pemeriksaan Implikasi Hitung Darah Lengkap  Anemia yang dapat menyebabkan atau memperberat gagal jantung
 Leukositosis akibat infeksi
Elektrolit  Hiponatremia akibat ekspansi volume cairan ekstraseluler
 Hipokalemia dan hipokloremia akibat pemberian diuretik jangka panjang
 Hiperkalemia akibat gangguan perfusi renal dan penurunan laju filtrasi glomerulus atau pelepasan kalium akibat gangguan perfusi jaringan Fungsi Renal Peningkatan kadar ureum darah dan rasio ureum darah/kreatinin ditemukan pada gagal jantung dekompensata Fungsi Hati Gangguan fungsi hati akibat hepatomegali kongestif yang ditandai dengan peningkatan SGOT, SGPT, LDH, dan enzim hati lainnya
 Hiperbilirubinemia akibat kongesti vena hepatika akut
 Peningkatan ALP dan pemanjangan PTT
 Pada anak dengan gagal jantung berkepanjangan dan status gizi buruk, hipoalbuminemia terjadi akibat gangguan sintesis pada hati
Peptida Natriuretik (NT-proBNP/BNP) Kadar peptida natriuretik berkorelasi dengan tekanan intraventrikel dan klasifikasi Ross gagal jantung CPK-MB, troponin I dan T Proses iskemik atau miokarditis yang menyebabkan gagal jantung Laktat Penurunan perfusi jaringan dan/atau penurunan metabolisme akibat disfungsi hati sekunder dan bermanfaat untuk marker serologis dalam memantau respons terapeutik Fungsi Tiroid Hipertiroidisme atau hipotiroidisme dapat menyebabkan gagal jantung Analisis Gas Darah  Hipoksemia pada gagal jantung ringan-sedang
 Hipoksemia dan hipoksia berat pada gagal jantung berat
 Hipokapnia pada tahap awal edema paru akibat gangguan V/Q, berlanjut menjadi hiperkapnia dan asidosis respiratori, berkaitan dengan penurunan kapasitas vital dan ventilasi buruk
Keterangan: SGOT = serum glutamic oxaloacetic transaminase ; SGPT = serum glutamic pyruvic transaminase ; LDH = lactate dehydrogenase ; ALP= alkaline phosphatase ; PTT = prothrombin time ; NT-proBNP = N-terminal proBNP ; BNP = B-type natriuretic peptide ; V/Q = ventilation/perfusion
71

## TINJAUAN PUSTAKA
70
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
dan indeks kardiak, pada pasien Fontan atau skrining pra-transplantasi. 1
Derajat keparahan gagal jantung pada anak ditentukan berdasarkan klasifikasi modifikasi Ross untuk anak usia <6 tahun dan New York Heart Association (NYHA) untuk anak usia >6 tahun, sedangkan International Society for Heart and Lung Transplantation
(ISHLT) membagi gagal jantung pediatrik menjadi stadium A-D yang bermanfaat untuk identifikasi risiko gagal jantung dan kebutuhan tata laksana ( Tabel 5 ). 1,4,6,8
Gagal jantung akut dekompensata ditandai dengan awitan gejala mendadak, baik secara de novo maupun karena perburukan gejala, biasanya tanpa pencetus yang teridentifikasi. Pasien pediatrik dengan gagal jantung akut dekompensata perlu dievaluasi dan diberikan tata laksana berdasarkan keberadaan gangguan perfusi dan peningkatan kongesti cairan ( Gambar 2 ). 3,10

## TATA LAKSANA
Tata laksana gagal jantung pediatrik bertujuan untuk mengeliminasi etiologi atau pencetus dan mengendalikan gejala dan progresi penyakit. Eliminasi etiologi atau pencetus mencakup pembedahan koreksi penyakit jantung bawaan dan penyakit katup jantung, terapi hipertensi, aritmia, penyakit sistemik gangguan elektrolit, dan anemia. Kontrol gejala dan progresi penyakit mencakup tata laksana umum, medikamentosa, dan device therapy . 1,9
Tata laksana umum mencakup penggunaan cardiac chair atau infant seat untuk menjaga bayi berada dalam posisi semi-upright untuk mengurangi distres pernapasan, pemberian oksigen (40%-50%) lembap jika saturasi oksigen <90% pada pasien penyakit jantung bawaan asianotik atau kardiomiopati, intubasi dan ventilasi tekanan positif untuk gagal jantung pediatrik dengan gagal napas dan pengaturan nutrisi. 1,9
Gagal jantung pada bayi membutuhkan kalori dan cairan yang cukup untuk pertumbuhan. Kebutuhan asupan kalori untuk gagal jantung pada bayi adalah 150-160 kkal/kg/hari dengan rekomendasi pola makan porsi kecil dan sering. Apabila konsumsi makanan secara per oral tidak dapat dilakukan, diindikasikan penggunaan pipa nasogastrik. Rekomendasi
asupan kalori untuk anak dan remaja adalah 25-30 kkal/kg/hari. Karbohidrat dianjurkan tidak lebih dari 6 g/kg/hari, sedangkan lipid dianjurkan tidak lebih dari 2,5 g/kg/hari. Anak lebih besar direkomendasikan untuk membatasi asupan garam (<0,5 g/hari) dan menghindari cemilan asin atau garam dapur.
Akan tetapi, restriksi garam dan cairan tidak direkomendasikan untuk bayi. Pengukuran berat badan setiap hari penting pada pasien rawat inap. 1,9 Gagal jantung pada anak ditandai dengan peningkatan berat badan yang buruk dalam jangka panjang, sehingga dapat menyebabkan kegagalan pertumbuhan
Tabel 5. Klasifikasi gagal jantung pediatrik. 1,4,6,8 Klasifikasi Modifikasi Ross (Anak <6 Tahun) Klasifikasi NYHA (Anak >6 Tahun) Stadium ISHLT Kelas I: Asimtomatik Kelas I: Asimtomatik Stadium A: Pasien dengan peningkatan risiko mengalami gagal jantung dengan fungsi jantung dan ukuran ruang jantung normal
Kelas II: Takipnea ringan atau diaforesis saat makan pada balita. Sesak napas saat aktivitas pada anak-anak. Kelas II: Keterbatasan aktivitas fisik ringan atau sedang Stadium B: Pasien dengan abnormalitas morfologi atau fungsi jantung tanpa riwayat atau gejala gagal jantung
Kelas III: Takipnea atau diaforesis saat makan pada balita. Waktu makan memanjang dengan gangguan pertumbuhan. Kelas III: Keterbatasan aktivitas fisik berat Stadium C: Pasien dengan riwayat atau gejala gagal jantung dan gangguan struktural atau fungsional jantung
Kelas IV: Takipnea, retraksi, grunting, atau diaforesis saat istirahat Kelas IV: Bergejala saat istirahat Stadium D: Pasien dengan gagal jantung stadium akhir membutuhkan infus agen inotropik berkelanjutan, bantuan sirkulasi mekanik, transplantasi jantung, dan perawatan hospis

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS)
merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## TINJAUAN PUSTAKA
linear. 4 Gagal tumbuh pada gagal jantung pediatrik dapat berkaitan dengan restriksi kalori secara langsung karena asupan kalori rendah dan peningkatan kebutuhan energi akibat kesulitan makan, atau secara tidak sengaja karena restriksi cairan dan terapi diuretik. 11
Tata laksana medikamentosa mencakup diuretik, agen inotropik, dan agen yang menurunkan afterload ( Tabel 6 ). Diuretik berperan mengendalikan kongesti vena pulmonalis dan vena sistemik. Diuretik yang dapat digunakan adalah diuretik thiazid ( chlorothiazide , hydrochlorothiazide ), loop diuretik ( furosemide , ethacrynic acid ) dan antagonis aldosteron ( spironolactone ). Di sisi lain, spironolactone memiliki peran penting dalam menghambat perkembangan fibrosis yang diinduksi aldosteron. Efek samping diuretik adalah gangguan elektrolit di antaranya hipokalemia dan gangguan keseimbangan asam basa, seperti alkalosis hipokloremik. 1,9
Digoxin adalah agen inotropik yang diindikasikan untuk pasien bergejala disfungsi ventrikel sistolik kiri dan/atau kanan. 1 Selain memiliki efek inotropik, digoxin juga memiliki efek parasimpatomimetik dengan menurunkan laju nadi, mengurangi cetusan sinoatrial, dan memperlambat konduksi
atrioventrikular. 9 Mengingat jendela terapeutik yang rendah, digoxin sebaiknya dihindari pada bayi prematur, gagal ginjal, dan miokarditis akut. Gangguan elektrolit seperti hipokalemia dan hipomagnesemia perlu segera dikoreksi untuk menghindari toksisitas dan aritmia. 4
Rapidly acting inotropic agent yang digunakan adalah dopamin, dobutamin, isoproterenol dan epinephrine . Obat kelas ini memiliki efek inotropik dan vasodilator. Dobutamin memiliki efek kronotropik lebih rendah dibandingkan dopamin. Dopamin pada dosis tinggi dapat menstimulasi reseptor alfa, sehingga menyebabkan vasokonstriksi dan penurunan aliran darah renal. 9
Milrinone adalah inhibitor phosphodiesterase -3 (PDE-3) dengan efek lusitropik (peningkatan kemampuan relaksasi otot jantung) dan vasodilatasi dengan sedikit efek inotropik. Milrinone dapat meningkatkan curah jantung dengan meningkatkan kontraktilitas dan menurunkan afterload . 9 Milrinone diketahui bermanfaat mencegah sindrom curah jantung rendah setelah pembedahan jantung pada bayi dan anak. 4
Agen penurun afterload yang dapat digunakan adalah vasodilator arteriolar ( hydralazin e), venodilator ( nitroglycerin, isosorbide dinitrate ) dan vasodilator campuran, yaitu ACE-inhibitor
( captopril, enalapril ), nitroprusside , dan prazosin . Vasodilator arteriolar meningkatkan curah jantung dengan menurunkan afterload, sedangkan venodilator berperan dalam dilatasi vena sistemik dan redistribusi darah dari sirkuit pulmonal menuju sistemik, sehingga menurunkan kongesti pulmonal. 9 Selain menurunkan afterload, ACE-inhibitor berperan dalam mencegah, menghentikan, atau mengembalikan patofisiologi remodelling jantung. 1
Beta blocker dapat menghambat aktivasi simpatis jantung kronik dan mengembalikan remodelling ventrikel kiri serta memperbaiki fungsi sistolik. 1 Pada anak dengan gagal jantung, carvedilol merupakan beta blocker yang paling banyak dipelajari. Selain carvedilol , metoprolol, atau bisoprolol juga dapat digunakan sebagai alternatif. Terapi beta blocker harus dimulai dari dosis kecil dan ditingkatkan perlahan. 4 Beta blocker tidak dapat diberikan pada gagal jantung akut dekompensata karena efek inotropik negatif. 4,12 Kontraindikasi beta blocker adalah bradikardi, hipotensi signifikan, asma aktif, atau penyakit bronkial berat. 9
Device therapy untuk gagal jantung adalah terapi pacu jantung, terapi resinkronisasi jantung, dan bantuan sirkulasi mekanik. Pacu jantung permanen diindikasikan untuk gagal jantung derajat tinggi yang berkaitan dengan disfungsi ventrikel. Implantasi implantable cardioverter defibrillator (ICD) diindikasikan pada pasien dengan riwayat henti jantung atau takikardi ventrikel bergejala yang berkaitan dengan penyakit jantung bawaan. ICD juga dapat diberikan pada pasien penyakit jantung bawaan yang mengalami sinkop berulang dengan disfungsi ventrikel atau aritmia ventrikel terinduksi pada studi elektrofisiologi. Terapi resinkronisasi jantung bermanfaat untuk pasien anak dengan fraksi ejeksi <35%, pola complete left bundle branch block , durasi QRS lebih dari batas atas normal berdasarkan usia, kelas NYHA II-IV dengan terapi medikamentosa sesuai panduan. 4 Bantuan sirkulasi mekanik digunakan untuk gagal jantung pediatrik yang tidak dapat distabilisasi dengan terapi medikamentosa untuk memperbaiki gagal ventrikel dan mempertahankan perfusi organ. 1 Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) atau ventricular assist device (VAD) dapat dipertimbangkan sebagai jembatan menuju pemulihan fungsi; anak dengan miokarditis fulminan memiliki peluang tinggi untuk
Tabel 6. Obat-obatan yang digunakan pada gagal jantung pediatrik.
1 Obat Rute Pemberian Dosis Furosemide Oral 1-2 mg/kg setiap 6-12 jam Furosemide Bolus intermiten 0,5-2 mg/g setiap 6-12 jam Furosemide Infus berkelanjutan 0,1-0,4 mg/kg/jam Captopril Oral 0,3-2 mg/kg setiap 8 jam Enalapril Oral 0,05-0,25 mg/kg setiap 12 jam Losartan Oral 0,5-1,5 mg/kg/hari Carvedilol Oral 0,05 mg/kg/hari setiap 12 jam Metoprolol Oral 0,25 mg/kg/hari setiap 12 jam Spironolactone Oral 0,5-1,5 mg/kg setiap 12 jam Nitroglycerin Infus berkelanjutan 0,5-10 ug/kg/menit Nitroprusside Infus berkelanjutan 0,5-4 ug/kg/menit Hydralazine Bolus intermiten 0,1-0,2 mg/kg setiap 4-6 jam Hydralazine Oral 0,3-1 mg/kg/hari dalam setiap 8-12 jam Digoxin Oral 5-10 ug/kg/hari Dobutamin Infus berkelanjutan 2,5-10 ug/kg/menit Epinephrine Infus berkelanjutan 0,01-0,1 ug/kg/menit Epinephrine Bolus intermiten 0,01 ug/kg Milrinone Infus berkelanjutan 0,5-1 ug/kg/menit Levosimendan Infus berkelanjutan 0,05-0,2 ug/kg/menit
71

## TINJAUAN PUSTAKA
70 CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
membaik bila diberi ECMO dan VAD. 4
Transplantasi jantung diindikasikan pada pasien gagal jantung refrakter atau kardiomiopati yang secara progresif memburuk meskipun diberi terapi medikamentosa maksimal. 9
Gagal jantung akut pada keadaan emergensi sebaiknya dianggap sebagai sindrom unik terlepas dari etiologi, kecuali pada pasien gagal jantung akut de novo akibat penyakit jantung bawaan dengan sirkulasi tergantung duktus atau penyebab ekstrakardiak yang memerlukan terapi prostaglandin E1 atau terapi khusus ( Gambar 3 ).
Tata laksana gagal jantung akut berdasarkan keberadaan kongesti dan hipoperfusi. Kongesti hampir selalu ditemui dan dengan demikian,
penggunaan diuretik loop efektif untuk semua pasien gagal jantung akut dekompensata. Akan tetapi, diuretik tidak disarankan digunakan secara berlebihan karena efek samping gangguan elektrolit, ototoksisitas, dan gagal ginjal. Pada keadaan hipoperfusi, diindikasikan inotropik dosis rendah-sedang. Setelah pasien stabil, etiologi gagal jantung perlu dicari dan ditatalaksana. Pada kasus kardiomiopati dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri sedang/berat, ACE-inhibitor dan beta blocker merupakan terapi medikamentosa utama. Pada pasien penyakit jantung bawaan, harus direncanakan intervensi korektif/paliatif; terapi medikamentosa hanya digunakan bila terdapat disfungsi ventrikel sistolik. Pada pasien gagal jantung stadium akhir, dapat dipertimbangkan implantasi VAD atau transplantasi jantung. 1

## SIMPULAN
Diagnosis gagal jantung diawali dengan anamnesis dan pemeriksaan fisik, dilanjutkan dengan pemeriksaan penunjang laboratorium, elektrokardiografi, dan pencitraan. Etiologi gagal jantung perlu diinvestigasi lebih lanjut dan diberi tata laksana yang spesifik. Tata laksana gagal jantung secara umum adalah tata laksana suportif, nutrisi, dan medikamentosa. Tata laksana medikamentosa yang penting untuk gagal jantung akut adalah diuretik, agen inotropik, dan vasodilator, sedangkan untuk gagal jantung kronik adalah obat-obat yang dapat mencegah, menghentikan atau mengembalikan proses remodelling jantung, seperti ACE-inhibitor , beta blocker , dan antagonis aldosteron.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Masarone D, Valente F, Rubino M, Vastarella R, Gravino R, Rea A, et al. Pediatric heart failure: A practical guide to diagnosis and management. Pediatr Neonatol [Internet]. 2017;58(4):303–12. Available from: https://www.pediatr-neonatol.com/article/S1875-9572(17)30050-5/fulltext
2.  Del Castillo S, Shaddy RE, Kantor PF. Update on pediatric heart failure. Curr Opin Pediatr. 2019;31(5):598–603.
3.  Kantor PF, Lougheed J, Dancea A, McGillion M, Barbosa N, Chan C, et al. Presentation, diagnosis, and medical management of heart failure in children: Canadian cardiovascular society guidelines. Can J Cardiol [Internet]. 2013;29(12):1535–52. Available from: https://www.onlinecjc.ca/article/S0828-282X(13)01363-9/fulltext
4.  Jayaprasad N. Heart failure in children. Heart Views 2016;17:92–6.
5.  McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599–726.
Gambar 3. Pendekatan tata laksana praktis gagal jantung pediatrik akut dan kronik. 1

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS)
merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
6.  Price JF. Congestive heart failure in children. Pediatr Rev. 2019;40(2):60–70.
7.  Hinton RB, Ware SM. Heart failure in pediatric patients with congenital heart disease. Circ Res. 2017;120(6):978–94.
8.  Das BB. Current state of pediatric heart failure. Children. 2018;5(7):88. doi: 10.3390/children5070088..
9.  Park MK, Salamat M. Park’s pediatric cardiology for practitioners. Philadelphia: Elsevier; 2021
10.  Loss KL, Shaddy RE, Kantor PF. Recent and upcoming drug therapies for pediatric heart failure. Front Pediatr. 2021;9(November):1–13.
11.  Sjarif DR, Anggriawan SL, Putra ST, Djer MM. Anthropometric profiles of children with congenital heart disease. Pediatr Educ Res. 2017;5(1):23–7. https://doi.
org/10.21088/per.2321.1644.5117.5
12.  Teerlink JR, Alburikan K, Metra M, Rodgers JE. Acute decompensated heart failure update. Curr Cardiol Rev. 2015;11:53–62.

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.