## POTENSI PROBIOTIK SEBAGAI REGULATOR SITOKIN INFLAMASI DALAM PERBAIKAN KLINIS PASIEN COVID-19
Ahmad Taufik Fadilah Zainal 1 , William Suciangto 2 , Nada Indira Ramadhani Nasrum 3
Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin, Makassar

## ABSTRAK
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) merupakan sebuah pandemi global yang  diakibatkan  oleh severe  acute  respiratory  syndrome  coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Penelitian-penelitian terbaru menunjukkan bahwa fenomena  badai  sitokin,  replikasi  virus  yang  tinggi,  dan  terhambatnya persinyalan  Interferon  type  1  (IFN-I)  berkontribusi  terhadap  keparahan klinis  COVID-19.  Progresivitas  respon  IFN-I  yang  lambat  mengakibatkan peningkatan  akumulasi  monosit  penyebab  inflamasi  berlebihan  sehingga terjadi kerusakan paru yang diinduksi reaksi imunitas, kebocoran vaskular, dan  respon  sel  T  suboptimal.  Beberapa  studi  telah  melaporkan  bahwa pemberian  probiotik  dapat  memediasi  respon  antivirus  terhadap coronavirus  yang  menyerang  manusia . Dalam  studi  literatur  ini  kami mendiskusikan  potensi  probiotik  dalam  meregulasi  badai  sitokin  dan produksi  Interferon  tipe  1  yang  dapat  memperbaiki  gejala  klinis  pada pasien  COVID-19.  Studi  ini  dibuat  berdasarkan  hasil  sintesis  kualitatif beberapa  literatur . Hasil  review  ini  menunjukkan  bahwa  beberapa  jenis probiotik  mampu  menekan  produksi  sitokin  pro-inflammatori  yang  terlibat dalam  fenomena  sitokin  dan  merangsang  produksi  IFN  tipe  1.  Melalui mekanisme  pencegahan  terjadinya  badai  sitokin  dan  meningkatkan produksi  IFN  tipe  1,  probiotik  memiliki  potensi  sebagai  regulator  sistem imun  yang  dapat  meningkatkan  luaran  klinis  pada  pasien  COVID-19. Namun  demikian,  penelitian  dengan  skala  lebih  besar  dan  lebih  lanjut masih  diperlukan  untuk    membuktikan  bahwa  probiotik  mampu  menjadi solusi dalam tatalaksana penyakit akibat infeksi virus.
Kata Kunci : badai sitokin, COVID-19, interferon tipe 1, probiotik
Korespondensi:

## William Suciangto
Email Korespondensi: williamsuciangto@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima: 13 – 07 – 2021
Selesai revisi: 07 – 11 – 2021
DOI : 10.53366/jimki.v9i3.456

## INDONESIA
e-ISSN : 2721-1924 ISSN : 2302-6391
PROBIOTIC POTENCY AS INFLAMMATORY CYTOKINES REGULATOR IN IMPROVING COVID-19 PATIENT'S CLINICAL OUTCOME

## ABSTRACT
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a global pandemic caused by the severe acute respiratory  syndrome  coronavirus  2  (SARS-CoV-2).  Several  recent  studies  have  shown that badai sitokin, robust viral replication, and delayed Interferon type 1 (IFN-I) signaling contribute  to  the  severity  of  COVID-19  .  The  slow  response  of  IFN-I  leads  to  the increased accumulation of pathogenic monocytes resulting in pulmonary immunopathology,  vascular  leakage,  and  suboptimal  T  cell  response.  In  addition,  other studies  have  reported  that  administration  of  probiotics  can  mediate  antiviral  responses against human coronavirus . We discuss about the potential of probiotics to regulate badai sitokins and the production of type-1 Interferon   that implicates to clinical improvement in COVID-19  patients. This  review  is  made  from  the  results  of  a  qualitative  synthesis  from various  valid  sources. The  results show  that several  types  of  probiotics  can  supress the production  of  pro-inflammatory  cytokines  involved  in  badai  sitokins  and  enhance  the production  of  type-1  IFN.  Through  the  mechanism  of  preventing  badai  sitokins  and increasing  type-1  production,  probiotics  are  expected  to  become  a  regulator  of  immune system  that  can  improve  clinical  performance  in  COVID-19  patients.  Although  further detailed  research  on  a  larger  scale  is  still  required  to  prove  that  probiotics  can  be  a solution for the treatment of viral infections.
Keyword : COVID-19, badai sitokin, probiotics, type-1 interferon

## 1.  PENDAHULUAN
Pada  awal  tahun  2020,  dunia digemparkan dengan sebuah coronavirus jenis  baru  (SARS-cov-2) dan menyebabkan penyakit yang disebut Coronavirus disease 2019
(COVID-19).  Diketahui,  virus  ini  berasal dari salah satu kota di Tiongkok, Wuhan, sejak  Desember  2019 (1) .  Penularannya melalui  droplet  sehingga  virus  ini menyebar begitu cepat. Sejak
Desember  hingga  15  September  2020, virus  ini telah menyebar  ke  216  negara, sudah  tercatat  29.155.581  kasus  yang terkonfirmasi dan 926.544 kasus kematian  akibat  terinfeksi  virus  ini (2) .  Di Indonesia  sendiri  angka  kasus  COVID- 19 masih terus melonjak, tercatat sudah 221.253  kasus  terkonfirmasi  COVID-19 dengan Case  Fatality  Rate (CFR)  yang mencapai  4%,  lebih  tinggi  dari  rata-rata CFR global (3,2%) (3) .
Sebuah  penelitian  di  Wuhan melaporkan hubungan tingkat
kebutuhan perawatan ICU dengan kejadian  badai  sitokin  pada  pasien COVID-19 (4) . Badai sitokin yang ditandai dengan  peningkatan  Interleukin-6  (IL-6), Tumor  necrosis  factor - α  (TNF-α),  dan
Interleukin-10 (IL-10) menyebabkan terjadinya reaksi inflamasi yang berlebihan  dan  sangat  cepat  dalam merespon infeksi virus sehingga menyebabkan  terjadinya  perburukan gejala  klinis (5) .  Selain  itu,  pada  pasien COVID-19  juga  ditemukan  penurunan produksi  sitokin  Interferon-1  (IFN-1) sehingga  terjadi  akumulasi  dari  monosit dan makrofag penyebab inflamasi berlebihan yang berakibat pada
kerusakan  paru,  kebocoran  pembuluh darah dan respon sel T yang suboptimal (6,7) . Oleh karena itu, intervensi  sitokin  pada  COVID-19  juga merupakan  salah  satu  modalitas  yang sedang berada dalam tahap
pengembangan  sebagai  solusi  terapi COVID-19.
Saat  ini,  beberapa  penelitian melaporkan adanya kaitan antara komposisi  mikroba  dalam  usus  dan respon  inflamasi,  salah  satunya  pada COVID-19.  Kawahara et  al melaporkan bahwa pemberian Bifidobacterium longum dapat menurunkan produksi IL-6 dan  TNF- α (8) .  Begitupun  penelitian  yang dilakukan  Schmitter et  al ,  ditemukan bahwa penggunaan probiotik, khususnya  dari  genus Lactobacillus ternyata mampu mengurangi kadar IL-6, IL-8, PGE2,  dan  8-isoprostane (9) .  Hal ini menunjukkan  bahwa  probiotik  memiliki kemampuan  untuk  menekan  sejumlah sitokin-sitokin  proinflamasi  seperti  IL-6 dan  TNF- α,  di  mana  kedua  sitokin  ini juga  berperan  dan  terlibat  dalam  badai sitokin.  Selain itu,  probiotik Lactococcus lactis JCM5805 juga merupakan stimulator dalam memproduksi Interferon tipe  1  (IFN-1) (10) . Oleh  karena itu, literature  review ini  dibuat  sebagai bentuk  kajian  terkait  pengaruh  probiotik sebagai regulator sitokin inflamasi untuk meringankan gejala klinis pasien COVID-19. 2. Metode Pada Literature Review ini,
dilakukan  pencarian  studi  dari  berbagai sumber  jurnal  valid  seperti  Pubmed, MEDLINE,  U.S.  NIH Clinical  Trial dan Directory  of  Open  Access  Journal (DOAJ).  Adapun  fokus  pencarian  yaitu intervensi  probiotik  pada  COVID-19  dan kaitannya  dengan badai  sitokin. Setelah mendapatkan studi, kami lakukan penyaringan  dan  kesesuaian  dengan kriteria  eligibilitas  berupa:  1)  Publikasi 10  tahun  terakhir;  2)  Artikel  berbahasa
Indonesia  atau  Inggris;  3)  Membahas topik tentang probiotik, COVID-19 dan/atau badai  sitokin .  Setelah  itu, literatur yang didapatkan akan disintesis secara kualitatif.

## 3.  HASIL DAN PEMBAHASAN
3.1. Badai Sitokin pada COVID-19 COVID-19  yang  merebak  ke seluruh dunia menimbulkan kekhawatiran  akibat  keparahan  gejala serta  kematian  yang  diakibatkannya. Beberapa  penelitian  telah  dilakukan untuk melihat penyebab tingginya
keparahan  pada  COVID-19  hingga akhirnya  diperoleh  fenomena  badai sitokin yang bertanggung jawab menyebabkan  keparahan  pada  COVID-
19.
Pada  penelitian  yang  dilakukan oleh Bo Diao et al. Di Wuhan, China dari Desember  2019  hingga  Januari  2020, dilaporkan  bahwa  pada  pasien  COVID- 19 yang membutuhkan perawatan intensif (ICU), diperoleh fenomena badai sitokin  yang  ditandai  dengan  jumlah sitokin-sitokin  IL-6,  TNF- α,  dan  IL-10 yang  lebih  tinggi  dibandingkan  pada pasien COVID-19 yang tidak membutuhkan perawatan intensif (4) . Sementara  itu,  pasien  COVID-19 di Tongji  Hospital ,  China  dengan  gejala berat memiliki jumlah  sitokin IL-6,  IL-10, dan TNF- α yang lebih tinggi
dibandingkan dengan pada pasien COVID-19 dengan gejala sedang. Hal ini menunjukkan  sitokin  proinflamasi  pada pasien  COVID-19  dengan  gejala  berat cenderung  lebih  tinggi  dibandingkan pada  pasien  dengan  gejala  yang  lebih ringan.  Hal  ini  berhubungan  negatif dengan  limfosit  yang  justru  tinggi  pada pasien  COVID-19  dengan  klinis  sedang dibandingkan dengan klinis berat (5) . Dari  berbagai  penelitian  yang telah  dilakukan,  disimpulkan  bahwa gejala  yang  berat  pada  pasien  COVID- 19  diakibatkan  oleh  suatu  fenomena yaitu badai sitokin. Badai sitokin merupakan  suatu  fenomena  terjadinya reaksi inflamasi yang berlebihan dengan produksi sitokin-sitokin proinflamasi seperti  IL-6,  IL-10,  dan  TNF- α  yang berlebihan  dan  sangat  cepat  dalam merespon infeksi virus. TNF- α merupakan sitokin yang mampu
menginduksi  apoptosis  sel  T  melalui interaksi  dengan  reseptornya,  TNFR1.
Hal  inilah  yang  menjadi  salah  satu alasan  rendahnya  kadar  sel  T  pada pasien  COVID-19  yang  mengalami badai  sitokin.  Sementara  itu,  IL-6, apabila  diproduksi  pada  waktu  yang tepat  dan  hanya  sementara,  dapat menginduksi reaksi inflamasi dan kerusakan  jaringan  fase  akut  pada infeksi mikroorganisme. Namun,
disregulasi  pada  produksi  IL-6  akan mengakibatkan  reaksi  inflamasi  kronis
yang sifatnya patologis. IL-10 merupakan  sitokin  inhibitorik  terhadap produksi sel T yang mampu menginduksi  kelelahan  pada  sel  T,
sehingga  keberadaan  sitokin  ini  pada pasien  COVID-19  akan  menghambat produksi  dan  menurunkan  kemampuan sel  T  sehingga  perlawanan  terhadap COVID-19 menjadi tidak adekuat (4) .

## 3.2. PENGARUH INTERFERON TERHADAP KONDISI KLINIS PASIEN COVID- 19
Selain  fenomena  badai  sitokin, pada  pasien  COVID-19  yang  berat  juga ditemukan  produksi  Interferon  tipe  1 (IFN-1) yang menurun. IFN-1 merupakan  salah  satu  sitokin  pertama yang  diproduksi  selama  infeksi  virus yang  akan  dikenali  oleh Interferon  α/β receptor (IFNAR)  di  membran  plasma pada  sebagian  besar  jenis  sel.  Ikatan interferon  dengan  IFNAR  menginduksi fosforilasi faktor transkripsi seperti Signal  transducer  and  activator  of transcription 1 (STAT1) dan relokalisasinya ke nukleus yang kemudian mengaktifkan Interferon stimulated  gen (ISG).  Sebagian  besar ISG  terlibat  dalam  proses  inflamasi, signaling ,  dan  imunomodulasi.  IFN mengganggu  proses  replikasi  virus  dan tersebar  melalui  beberapa  mekanisme seperti  perlambatan  metabolisme  sel atau  sekresi  sitokin  yang  mendorong aktivasi  imunitas  adaptif.  ISG  termasuk Pattern  Recognition  Receptors (PRR) membuat sel  menjadi  lebih peka terhadap patogen dan bisa menurunkan fluiditas  membran,  mencegah  keluarnya virus  atau  fusi  membran,  serta  bekerja seperti  antivirus  yang  secara  khusus dapat  ikut  menghambat  siklus  hidup virus (11)(12) .  Respon  tubuh  yang  lambat dalam memproduksi IFN-1 dapat meningkatkan  akumulasi  dari  monosit dan  makrofag  penginduksi  inflamasi berlebih  yang  menyebabkan  kerusakan paru,  kebocoran  pembuluh  darah,  dan respon  sel  T  yang  suboptimal  sehingga penurunan  produksi  Interferon  dikaitkan dengan perburukan klinis pasien (6)(7) .
Sebuah  studi cross-sectional di Perancis  melakukan  analisis  pada  50 pasien COVID-19 dengan status kesehatan  yang  beragam.  Skor  ISG berdasarkan ekspresi enam gen (IFI44L, IFI27,  RSAD2,  SIGLEC1,  IFIT1,  dan IS15) diukur dengan Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction (RT-PCR)  kuantitatif  pada whole  blood  cell dari  pasien  ringan sampai sedang (n = 14), berat (n = 15), dan kritis (n = 17) dan kontrol sehat (n = 18).  Kadar  IFN- α2  yang  diukur  dengan Single  Molecule  Array (SiMoA) digital enzyme-linked  immunosorbent  assay (ELISA)  secara  signifikan  lebih  rendah pada  pasien  kritis  dibanding  pasien dengan  gejala  ringan  sampai  sedang. Nilai ISG dan kadar plasma IFN- α2  dari darah  dikumpulkan  sebelum  terjadinya gagal napas yang membutuhkan ventilasi  mekanis  menunjukkan  bahwa respons  dari    IFN  tipe  I  yang  rendah menandai  perburukan  klinis  menuju status  kritis  (Gambar  3) (13) . Kadar virus yang  rendah  dapat  menginduksi  IFN lebih  awal  dan  meredam  infeksi  secara efektif  sedangkan  kadar  virus  yang tinggi  bisa  menekan  respons  IFN dengan  mekanisme  pertahanan  virus, menyebabkan induksi yang tertunda dan dapat memperberat kondisi klinis pasien COVID-19.

## 3.3. Probiotik dan Badai Sitokin
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa penggunaan probiotik  ternyata  mampu  memberikan efek antiinflamasi. Schmitter dkk, melaporkan bahwa penggunaan probiotik, khususnya Lactobacillus paracasei Lpc-G110 dan  Lactobacillus plantarum GOS42  ternyata  mampu mengurangi kadar IL-6, IL-8, PGE2, dan 8-isoprostane melalui mekanisme ikatan dengan Toll  Like  Receptor -4  (TLR-4) lalu menurunkan ekspresi Nuclear Factor  Kappa  B (NF- K B) (9,14) .  Selain  itu, penelitian  yang  dilakukan  Yu  dkk, terdapat  probiotik  dari  genus Weisella cibaria yang  ternyata mampu menekan produksi  IL-6, IL- 1β, dan TNF-α dengan cara  mensupresi  aktivasi  dari  NF- κB yang  merupakan  salah  satu  faktor  yang mencetuskan produksi sitokin
proinflamasi seperti IL-6, TNF- α, dan IL- 1β (14,15) .  Penelitian  yang  dilakukan  oleh Kawahara  dkk  menemukan  bahwa pemberian Bifidobacterium  longum juga dapat  menurunkan  produksi  sitokin proinflamasi seperti IL-6 dan TNF- α dan meningkatkan produksi sitokin antiinflamasi seperti IFN- α yang diperantarai  oleh  aktivasi  NK-cell (8,16) .
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Nam  Su Oh et all, menemukan bahwa suplementasi Lactobacillus  rhamnosus 4B15 dan Lactobacillus  gasseri  4M13 juga  mampu  menekan  produksi  IL-6, TNF- α, IL-1β, dan IL-10 (17) . Mekanisme detail probiotik dalam  menghambat  produksi  sitokin proinflamasi  di luar  organ  saluran  cerna masih  belum  dipahami  secara  jelas, namun  dari  studi  yang  dilakukan  oleh Lee  et  al,  ditemukan  bahwa  beberapa spesies  probiotik  seperti  bakteri  asam laktat  (LAB)  yang  mencakup  beberapa spesies Lactobacillus memiliki kemampuan untuk menghasilkan beberapa metabolit yang dapat mempengaruhi regulasi imunologi di luar organ saluran cerna (18) . Dalam studi oleh Lebeer  et  al  dan  Yousefi  et  al, ditemukan  bukti  bahwa  metabolit  dari beberapa spesies probiotik seperti
lipoteichoid acid (LTA) dari Lactobacillus plantarum dapat  menginhibisi  aktivasi dari  NF- κB    yang  merupakan  faktor untuk  aktivasi  sitokin  proinflamasi (19,20) . Hal  ini  juga  didukung  oleh  hasil penelitian  Menard  dkk  yang melaporkan bahwa  beberapa  spesies  bakteri  asam laktat (LAB) terbukti mampu menghasilkan  metabolit  yang  dapat menekan  sitokin  proinflamasi (21) .  Selain itu, terdapat hubungan antara mikrobiota saluran cerna dan paru melalui peredaran  darah  dan  limfe (22) .  Dari beberapa bukti tersebut dapat
diasumsikan  bahwa  metabolit  yang dihasilkan  oleh  probiotik  pada  saluran cerna  dapat  berdampak  pada  supresi sitokin  proinflamasi  sistemik  termasuk pada  paru  melalui  peredaran  darah  dan limfe.  Sehingga dapat disimpulkan bahwa  probiotik  berpotensi  menjadi salah  satu  alternatif  terapi  COVID-19 karena kemampuannya dalam menekan sejumlah sitokin proinflamasi seperti IL-6 dan  TNF- α  yang  terlibat  dalam  efek patologis  yang  diakibatkan  oleh  badai sitokin pada pasien COVID-19.
Tabel 1. Tabel Asosiasi Pemberian Probiotik Terhadap Produksi Sitokin Proinflamasi
Penulis (Tahun) Desain Studi Strain Probiotik Luaran Kesimpulan 1 Schmittera et al. (2018) In vitro human study Lactobacillus paracasei Lpc- G110 dan Lactobacillus plantarum GOS42 Penurunan beberapa sitokin proinflamasi seperti IL-6, IL- 8, PGE2 dan 8- isoprostane Lactobacillus paracasei LPc-G110 mampu menekan sitokin IL-6
2 Seok Yu et al. (2019) In vivo Animal study Weissella cibaria JW15 Supresi produksi IL-6, IL- 1β, dan TNF- α Weissella cibaria JW15 terbukti menekan produksi sitokin IL-6 dan TNF- α. 3 Kawahara In Vitro Bifidobacterium Supresi Bifidobacterium
et al. (2015) Animal Study longum MM-2 produksi IL-6 dan TNF- α longum MM-2 terbukti mampu menurunkan IL-6 dan TNF- α 4 Nm Su Oh et all (2018) In Vitro Animal Study Lactobacillus rhamnosus 4B15 dan Lactobacillus gasseri 4M13 Supresi produksi IL-6, TNF- α, IL-1β, dan IL-10 Lactobacillus rhamnosus 4B15 dan Lactobacillus gasseri 4M13 mampu menurunkan IL-6, TNF- α, dan IL- 10.

## 3.4. Probiotik  terhadap  Peningkatan Interferon
Selain  menekan  badai  sitokin, beberapa  studi  melaporkan  bahwa probiotik juga dapat  meningkatkan produksi IFN-1. Beberapa studi melaporkan bahwa probiotik yang diberikan secara oral dapat meningkatkan  aktivitas  sel  NK  dan makrofag  serta  memodulasi  produksi IFN  tipe  1,  IFN- γ  dan  fungsi Antigen Presenting  Cells (APC)  pada  paru-paru yang terinfeksi virus yang memungkinkan  peningkatan  respons imun terhadap infeksi (23) . Sebuah studi randomized double-blinded di  Jepang  melakukan  uji pemberian  probiotik Lactococcus  lactis JCM5805  pada  57  orang  dan  placebo pada  53  orang.  Didapatkan  bahwa tingkat  ekspresi  gen  IFNA,  gen  yang mengkode  produksi  Interferon- α,  lebih tinggi  secara  signifikan  pada  kelompok JCM5805  dibandingkan  pada  kelompok plasebo  setelah  pemberian  selama  12 minggu, serta peningkatan yang signifikan  dalam  aktivitas  sel  dendritik pasca  intervensi  yang  terdeteksi  hanya pada  kelompok  JCM5805  tetapi  tidak pada  kelompok  plasebo  (p  <0,05).  Data ini  menunjukkan  bahwa  aktivasi  sel dendritik bisa menjadi mekanisme utama yang mendasari stimulasi kekebalan  antivirus  oleh heat-killed JCM5805. Pemberian JCM5805 mampu menginduksi  proses  transkripsi  gen IFNA  yang  kemudian merangsang  IFNA untuk  mengaktivasi  sel  dendritik  dalam meningkatkan  produksi  IFN- α,  sehingga dapat  disimpulkan  bahwa  probiotik
memiliki  potensi  untuk  terlibat  dalam peningkatan produksi IFN-1 (10) . Sejalan  dengan  hasil  penelitian sebelumya, Sugimura dkk juga membuktikan bahwa probiotik Lactococcus  lactis JCM5805  dapat meningkatkan  produksi  interferon  pada sel  darah  tepi  manusia  dengan  menilai aktivitas dari sel dendritic (pDC) dengan marker human  leucocyte  antigen -DR (HLA-DR) dan cluster of differentiation 86 (CD86)  pada  38  subjek.  Dilaporkan bahwa terjadi peningkatan aktivitas pDC secara  signifikan  pada  kelompok  yang diberikan L. Lactis JCM5805 dibandingkan kelompok plasebo berdasarkan  ekspresi  HLA-DR  dan
CD86  pada flow  cytometry setelah pemberian  selama  4  minggu.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  L.  lactis  JCM5805 mampu  mengaktivasi  pDCs  dan  dapat meningkatkan  produksi  IFN  tipe  1 secara  in vitro (24) .
Studi yang dilakukan oleh Takeda dkk di Jepang juga menunjukkan bahwa pemberian probiotik Lactocobacillus plantarum 06CC  dapat  menginduksi  produksi  IFN tipe 1 yang ditemukan pada pemeriksaan  hari  ke-2  dan  ke-6  pada broncho-alveolar  lavage  fluid (BALF) dari  tikus  coba  menggunakan  metode enzyme-linked  immunosorbent  assay (ELISA)  setelah  pemberian  probiotik 06C22.  Tingkat  IFN- α  pada  tikus  yang terinfeksi  virus  Influenza  (IFV)  dan mendapatkan
probiotik, secara signifikan  lebih  tinggi  dibandingkan dengan  kelompok  kontrol.  Hal  ini menunjukkan bahwa L. plantarum 06CC dapat  menginduksi  produksi  IFN  tipe  1
pada  hewan  uji  yang  diinduksi  infeksi virus saluran nafas (25) . Sebuah studi juga dilakukan oleh  Waki dkk dengan menggunakan strain yang berbeda yaitu Lactobacillus  brevis KB290,  hasilnya menunjukkan  bahwa  pemberian  oral KB290  pada  hewan  tikus  coba  dapat meningkatkan  produksi  IFN- α  pada serum  setelah  infeksi  IFV  walaupun pemberian  KB290  dihentikan  selama seminggu.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa KB290  memiliki  efek  yang  relatif  tahan lama pada produksi IFN- α (26) . Selain  memberikan  efek  terapi, Eguchi dkk melaporkan bahwa pemberian probiotik Lactobacillus gasseri SBT2055  (LG2055)  secara  oral juga  mampu  memberikan  efek  preventif
terhadap  infeksi  virus  saluran  nafas pada tikus. Dalam penelitiannya,
LG2055  diberikan  secara  oral  dengan dosis  (2 × 10 9 cfu/day)  selama  21  hari sebelum  diinduksi Respiratory  Syncytial Virus (RSV) (5 × 10 6 ) 50% tissue culture infective dose (TCID50). Hasilnya menunjukkan bahwa pemberian probiotik  LG2055  oral  secara  signifikan menurunkan produksi sitokin
proinflamasi  IL-1 β,  IL-6,  TNF-α,  dan CCL2  pada  paru  akibat  induksi  RSV.
Bukan  hanya  itu,  pemberian  probiotik LG2055  oral  juga  secara  signifikan meningkatkan aktivitas sitokin antiinflamasi (IFN)- β dan (IFN)-γ setelah diinduksi RSV (27) .
Tabel 2. Tabel asosiasi pengaruh probiotik terhadap sitokin anti-inflamasi interferon
No Penulis (Tahun) Desain Studi Strain Probiotik Luaran Kesimpulan 1 Shibata et al. (2016) Double- blinded RCT Lactococcus lactis JCM5805 (JCM5805) Ekspresi gen IFNA mengaktivasi pDCs untuk memproduksi IFN- α Probiotik Lactococcus lactis JCM5805 dapat merangsang ekspresi gen IFNA yang mengaktivasi pDCs untuk memproduksi IFN- α 2 Sugimura et al . (2013) Double- blinded RCT Lactococcus lactis JCM5805 Laju perubahan aktivitas pDC menurut ekspresi HLA-DR dan CD86 L. lactis JCM5805 dapat mengaktivasi pDCs dan berpotensi meningkatkan produksi IFN tipe 1 in vitro. 3 Takeda et al (2011) In Vivo Animal Study Lactobacillus plantarum 06CC2 Tingkat IFN- α pada tikus pada hari ke-2 dan ke-6 setelah intervensi Pemberian oral dari L.plantarum 06CC2 efektif dalam meningkatkan produksi IFN- α 4 Waki et al (2014) In Vivo Animal Study Lactobacillus brevis KB290 Peningkatan produksi IFN-a setelah infeksi IFV Administrasi oral KB290 memiliki efek yang relatif tahan lama pada respon IFN- α 5 Eguchi et al (2019) Cohort Animal Study Lactobacillus gasseri (LG2055) Sitokin proinflamasi berupa (TNF- α, IL-6, IL- 1β, CCL2) dan sitokin antiinflamasi (IFN- β dan IFN-γ) Pemberian LG2055 secara oral secara signifikan mencegah peningkatan sitokin proinflamasi dan meningkatkan aktivitas sitokin
antiinflamasi pada tikus yang diinduksi RSV 3.5. Potensi Pemberian Probiotik dalam Perbaikan Gejala dan Penurunan  Risiko  Gagal  Nafas pada Pasien COVID-19 Melalui mekanisme pencegahan badai sitokin dan peningkatan interferon,
pemberian  probiotik  secara  oral  dinilai mampu memberikan efek positif terhadap  pasien  COVID-19.  Sebuah studi    di  Italia  melakukan  uji  pemberian probiotik/ oral  bacteriotherapy (OB)  pada pasien  COVID-19,  dilaporkan  bahwa total  70  pasien  yang  terdiagnosis  dari hasil  pemeriksaan  RT-PCR  diberikan
terapi
berupa Hydroxychloroquine
(HCQ)  200 mg  (b.i.d),  Azithromycin  500 mg  dan  Tocilizumab  (TCZ)  8  mg/kgBB (maksimum  800  mg)  (b.i.d),  28  di antaranya diberikan  intervensi oral
bacteriotherapy (OB+)  berupa  2,4  juta bakteri  ( Streptococcus  thermophilus, L.acidophilus, L. helveticus,
L. paracasei,  L.  plantarum,  L.  brevis,  B. lactis )  dan  42  lainnya  tidak  diberikan intervensi berupa probiotik (OB-). Hasilnya menunjukkan  bahwa  pada  hari ke-7 pemberian probiotik risiko terjadinya gagal nafas, kebutuhan resusitasi, prone ventilation atau
extracorporeal membrane  oxygenation (ECMO)  telah  menurun  8  kali  lipat secara  signifikan  dibandingkan  pada pasien  yang  tidak  diberikan  terapi probiotik  (OB-).  Selain  itu,  pemberian probiotik  selama  7  hari  juga  dikaitkan dengan  hilangnya  diare  pada  seluruh pasien.  Namun,  bukan  hanya  diare, gejala  lainnya  seperti  demam,  astenia, sakit  kepala,  mialgia,  dan  dispnea, secara kumulatif
menunjukkan kecenderungan  yang  sama  sejak  hari ke-2 pemberian probiotik (28) Namun, masih dibutuhkan penelitian yang lebih lanjut dan komprehensif  untuk  memperkuat  bukti efektivitas  probiotik  sebagai  regulator sitokin inflamasi pada pasien covid-19.

## 4.  KESIMPULAN
Dari  hasil  kajian  literatur  ini, ditemukan beberapa studi yang membuktikan bahwa terdapat hubungan antara  badai  sitokin dan  rendahnya  IFN type 1 terhadap perburukan gejala klinis pasien covid-19. Selain itu juga ditemukan, bahwa probiotik ikut
berperan sebagai regulator sitokin inflamasi  dengan  mencegah  terjadinya badai sitokin dan meningkatkan interferon  tipe  1,  sehingga  pemberian probiotik  dari  berbagai  jenis  strain diharapkan  mampu  memberikan  efek perbaikan klinis pada pasien COVID-19.
5. Saran Sebagai  tindak  lanjut  dari  hasil kajian literatur ini, maka direkomendasikan agar dilakukan penelitian yang lebih lanjut lagi mengenai pengaruh pemberian probiotik baik  itu single ataupun  kombinasi  pada pasien COVID-19. Dari  seluruh  studi  yang  kami dapatkan, Lactobacillus spp. merupakan  jenis  yang  paling  sering digunakan  dan  terbukti  efektif  dalam meregulasi  sitokin  inflamasi  yaitu  efek menghambat produksi sitokin proinflamasi  dan  Dari  seluruh  studi yang  kami  dapatkan, Lactobacillus spp. merupakan  jenis  yang  paling sering  digunakan  dan  terbukti  efektif dalam  meregulasi  sitokin  inflamasi yaitu efek  menghambat produksi sitokin  proinflamasi  dan  meningkatkan produksi  sitokin  antiinflamasi.  Namun, sampai saat ini studi yang menilai efek langsung  pemberian  probiotik  oral pada  pasien  covid-19  masih  terbatas. Dari kajian literatur ini, kami merekomendasikan Lactobacillus plantarum yang terbukti mampu menekan badai sitokin dan meningkatkan IFN- α  dan  apabila dikombinasikan  dengan Streptococcus thermophilus, L.acidophilus,
L.
helveticus,  L.  paracasei,  L.  brevis,  B. Lacti terbukti  mampu  memberikan perbaikan klinis pada pasien covid-19.
Selain itu, Lactobacillus gasseri memiliki  potensi  untuk  mencegah perburukan klinis dari pasien covid-19.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Yuliana  Y.  Corona  virus  diseases Covid-19): Sebuah tinjauan literatur.  Wellness  And  Healthy Magazine.  2020  Mar  6;2(1):187-
192 –192.
2. WHO Coronavirus
Disease (COVID-19)  Dashboard  [Internet].
[cited  2020  Sep  16].  Available from: https://covid19.who.int
3. Info  Corona  Virus  Archives »  Info Infeksi Emerging Kementerian Kesehatan RI [Internet]. Info Infeksi Emerging Kementerian Kesehatan RI. [cited 2020 Sep 16]. Available from: https://covid19.kemkes.go.id/categ ory/situasi-infeksi-emerging/info- corona-virus/
4. Diao  B,  Wang  C,  Tan  Y,  Chen  X, Liu Y, Ning L, et al. Reduction and
Functional Exhaustion of T Cells in Patients With Coronavirus Disease 2019  (COVID-19).  Front  Immunol [Internet].  2020  May  1  [cited  2020 Sep 20];11. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC7205903/
5. Chen  G,  Wu  D,  Guo  W,  Cao  Y, Huang  D,  Wang  H,  et  al.  Clinical and  immunological  features  of severe  and  moderate  coronavirus disease  2019.  J  Clin  Invest.  2020
01;130(5):2620 –9.
6. Channappanavar  R,  Fehr  AR, Vijay  R,  Mack  M,  Zhao  J,
Meyerholz  DK,  et  al.  Dysregulated Type I Interferon and Inflammatory Monocyte-Macrophage Responses Cause Lethal Pneumonia in SARS-CoV-Infected Mice. Cell Host and Microbe. 2016;19(2):181 –93.
7. Channappanavar  R,  Fehr  AR, Zheng  J,  Wohlford-Lenane  C,
Abrahante JE, Mack M, et al. IFN-I response  timing  relative  to  virus replication determines MERS coronavirus infection luarans. Journal  of  Clinical  Investigation. 2019;129(9):3625 –39.
8. Kawahara T, Takahashi T, Oishi K, Tanaka  H,  Masuda  M,  Takahashi S, et al. Consecutive oral
administration  of  Bifidobacterium longum MM-2 improves the defense  system  against  influenza virus infection by enhancing natural  killer  cell  activity  in  a murine  model.  Microbiol  Immunol.
2015 Jan;59(1):1 –12.
9. Schmitter  T,  Fiebich  BL,  Fischer
JT, Gajfulin M, Larsson N, Rose T, et  al.  Ex  vivo  anti-inflammatory effects of probiotics for periodontal health. J Oral Microbiol. 2018;10(1):1502027.
10.   Shibata T, Kanayama M, Haida M, Fujimoto S, Oroguchi T, Sata K, et al.  Lactococcus  lactis  JCM5805 activates  anti-viral  immunity  and reduces  symptoms  of  common cold  and  influenza  in  healthy adults  in  a  randomized  controlled trial.  Journal  of  Functional  Foods. 2016 Jun 1;24:492 –500.
11.   Schneider  WM,  Chevillotte  MD, Rice CM. Interferon-stimulated genes:  A  complex  web  of  host defenses.  Vol.  32,  Annual  Review of  Immunology.  Annual  Reviews Inc.; 2014. p. 513 –45.
12.   Totura  AL,  Baric  RS.  SARS
coronavirus  pathogenesis:  Host innate immune responses and viral antagonism  of  interferon.  Current
Opinion in Virology. 2012;2(3):264 –75. 13.   Hadjadj  J,  Yatim  N,  Barnabei  L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et al.  Impaired  type  I  interferon activity and inflammatory responses  in  severe  COVID-19 patients. Science. 2020 Aug
7;369(6504):718 –24.
14.   Akour  A.  Probiotics  and  COVID ‐
19:  is  there  any  link?  Lett  Appl Microbiol  [Internet].  2020  Jun  4 [cited  2020  Sep  20];  Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC7300613/
15.   Yu  H-S,  Lee  N-K,  Choi  A-J,  Choe J-S,  Paik  CHB  and  H-D.  Anti- Inflammatory  Potential  of  Probiotic Strain  Weissella  cibaria  JW15
Isolated  from Kimchi  through Regulation  of  NF- κB  and  MAPKs Pathways  in  LPS-Induced  RAW
264.7 Cells. 2019 Jul 28;29(7):1022 –32. 16.   Mahooti  M,  Miri  SM,  Abdolalipour E, Ghaemi A. The immunomodulatory effects of probiotics  on  respiratory  viral infections:  A  hint  for  COVID-19 treatment? Microbial Pathogenesis. 2020 Nov 1;148:104452. 17.   Oh  NS,  Joung  JY,  Lee JY,  Kim  Y. Probiotic  and  anti-inflammatory potential of Lactobacillus rhamnosus 4B15 and Lactobacillus gasseri 4M13 isolated  from  infant  feces.  PLoS
One  [Internet].  2018  Feb  14  [cited 2020  Oct  4];13(2).  Available  from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC5812581/
18.   Lee  J,  Yang  W,  Hostetler  A,
Schultz  N,  Suckow  MA,  Stewart KL,  et  al.  Characterization  of  the anti-inflammatory Lactobacillus
reuteri  BM36301  and  its  probiotic benefits  on  aged  mice.  BMC Microbiol  [Internet].  2016  Apr  19
[cited  2020  Oct  4];16.  Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4837529/ 19.   Lebeer  S,  Vanderleyden  J,  De Keersmaecker SCJ. Host interactions  of  probiotic  bacterial surface  molecules:  comparison with  commensals  and  pathogens. Nat Rev Microbiol. 2010 Mar;8(3):171 –84. 20.   Yousefi  B,  Eslami  M,  Ghasemian A,  Kokhaei  P,  Salek  Farrokhi  A, Darabi  N.  Probiotics  importance and their immunomodulatory properties. J Cell Physiol. 2019;234(6):8008 –18.
21.   Ménard  S,  Candalh  C,  Bambou JC, Terpend K, Cerf-Bensussan N,
Heyman  M.  Lactic  acid  bacteria secrete  metabolites  retaining  anti- inflammatory properties after intestinal  transport.  Gut.  2004 Jun;53(6):821 –8.
22.   Enaud  R,  Prevel  R,  Ciarlo  E,
Beaufils  F, Wieërs  G,  Guery  B,  et
al.  The  Gut-Lung  Axis  in  Health and Respiratory Diseases: A Place for  Inter-Organ  and  Inter-Kingdom Crosstalks. Front Cell Infect Microbiol  [Internet].  2020  Feb  19 [cited  2020  Sep  20];10.  Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC7042389/
23.   Villena  J,  Salva  S,  Barbieri  N. Immunobiotics  for  the  Prevention of  Bacterial  and  Viral  Respiratory Infections.  In:  Alvarez  S,  editor.
Probiotics  [Internet].  CRC  Press;
2013  [cited  2020  Oct  4].  p.  129 – 68. Available from: http://www.crcnetbase.com/doi/abs /10.1201/b15532-7 24.   Sugimura  T,  Jounai  K,  Ohshio  K, Tanaka  T,  Suwa  M,  Fujiwara  D. Immunomodulatory effect of Lactococcus  lactis  JCM5805  on human plasmacytoid dendritic cells. Clin Immunol. 2013 Dec;149(3):509 –18. 25.   Takeda S, Takeshita M, Kikuchi Y, Dashnyam B, Kawahara S, Yoshida  H,  et  al.  Efficacy  of  oral administration of heat-killed probiotics  from  Mongolian  dairy products against influenza infection  in  mice:  alleviation  of influenza infection by its immunomodulatory activity through intestinal immunity. Int Immunopharmacol. 2011 Dec;11(12):1976 –83. 26.   Waki  N,  Yajima  N,  Suganuma  H, Buddle BM, Luo D, Heiser A, et al. Oral administration of Lactobacillus brevis KB290 to mice alleviates clinical symptoms following  influenza  virus  infection. Lett Appl Microbiol. 2014 Jan;58(1):87 –93. 27.   Eguchi K, Fujitani N, Nakagawa H, Miyazaki T. Prevention of respiratory  syncytial virus  infection with  probiotic lactic  acid  bacterium Lactobacillus  gasseri  SBT2055. Scientific Reports. 2019 Mar
18;9(1):4812.
28. d’Ettorre G, Ceccarelli G, Marazzato M, Campagna G,
Pinacchio  C,  Alessandri  F,  et  al. Challenges  in  the  Management  of
SARS-CoV2 Infection: The Role of Oral Bacteriotherapy as Complementary Therapeutic Strategy to Avoid The Progression of COVID-19 Front Med( Lausanne)  [Internet].  2020  Jul  7  7 [cited  2020  Sep  6];7.  Available from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pmc/articles/PMC7358304
from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/article
s/PMC7358304 Avoid the Progression of COVID-19.
Front