## PATOGENITAS HUMAN PAPILLOMAVIRUS (HPV) DALAM ONKOGENESIS KANKER SERVIKS DAN PENGEMBANGAN VAKSIN PENCEGAHANNYA

## Desy Ariani Gultom
Balai Pelatihan Kesehatan Batam, Kemenkes RI
Corresponding author: dokterdez1@gmail.com

## Abstract
Human  papillomavirus  (HPV)  is  one  of  the  main  cause  of  various  diseases,  one  of  them  is  cervical  cancer. Health  problems  caused  by  HPV  infection,  especially  cervical  cancer,  are  still  a  big  burden  for  developing countries where cases of its infection are still very high and routine screening is still low. This article is based on literature studies on various research published online, especially on Google scholars, ScienceDirect, Scopus, Pubmed, and other scientific journals. Oncogenesis is a complex process and is very important in understanding the  process  of  progression  precancerous  lesions  to  malignancy.  Prevention  of  cervical cancer  can  be  done  by various  efforts.  HPV  prophylactic  vaccine  and  routine  screening  are  the  main  modalities  that  have  shown contribution  to  reduce  morbidity  and  mortality  of  HPV  infection  in  developed  countries.  Knowledge  about oncogenesis process and the development of HPV prophylactic vaccines will greatly impact the prevention and reduction of cervical cancer in Indonesia.
Keywords : Human Papillomavirus (HPV), Cervical Cancer, Vaccine

## PENDAHULUAN
Infeksi  human papillomavirus (HPV) merupakan  penyebab  berbagai  macam penyakit  yang  menjadi  beban  kesehatan dan ekonomi di seluruh dunia. Diperkirakan peluang bagi  perempuan dan laki  –  laki  yang  aktif  secara  seksual  untuk terinfeksi HPV adalah sekitar 50 %  – 80% (Paavonen,  2007;  Wang  R, et  al. ,  2020).
Infeksi  HPV  merupakan  salah  satu penyebab penyakit menular seksual dengan prevalensi  tinggi  dan  jutaan  kasus  terjadi setiap  tahunnya.  HPV  dikaitkan  erat dengan  kejadian  500.000  kasus  baru kanker serviks dan 250.000 kasus kematian akibat  kanker  setiap  tahunnya,  juga penyebab  kanker  vulva,  vagina,  anal  dan penis (Paavonen, 2007).
Kanker  serviks  sendiri  merupakan salah  satu  penyebab  kematian  akibat
kanker  pada  wanita  yang  terbanyak  di dunia. Pada tahun 2018, kanker ini menjadi kanker  terbanyak  keempat  pada  wanita  di seluruh  dunia,  dengan  569.847  kasus  baru dan  311.365  kasus  kematian  (7,5% kematian akibat kanker pada wanita), 87% kematian terjadi di negara kurang berkembang  terutama  daerah  Melanesia dan  Afrika  (Cohen et.  al., 2019;  WHO. Cervical cancer, 2018).
Di  negara-negara  maju,  insiden  dan mortalitas kasus kanker serviks mengalami penurunan  dalam  30  tahun  terakhir  yang salah satunya merupakan kontribusi vaksin profilaksis  dan  kemajuan  program  srining (Closson et  al., 2020;  Lowy et  al., 2012). Akan  tetapi,  kasus  infeksi  HPV  terutama kaitannya  dengan  kanker  serviks,  masih menjadi  beban  di  negara  berkembang.  Di Indonesia, vaksin HPV profilaksis maupun
Desy Ariani Gultom: Patogenitas Human Papillomavirus (HPV) dalam Onkogenesis Kanker Serviks dan Pengembangan Vaksin Pencegahannya
skrining  rutin  untuk  detaksi  dini  kanker serviks  masih  belum  banyak  dilakukan, ditambah  penemuan  kasus  yang  terlambat dan  di  beberapa  daerah  akses  terhadap fasilitas kesehatan masih sulit.
HPV tipe high risk  (terutama tipe 16 dan  18)  dikaitkan  erat  sebagai  penyebab utama kanker serviks dan beberapa kanker lain  seperti  kanker  anal,  oropharyngeal, penis,  vaginal,  dan  vulva  (Petry,  2014;
Wang et  al., 2020).  Pada  infeksi  HPV persisten,  genome  virus  terintegrasi  ke dalam  DNA  sel  host  yang  akhirnya  akan mengalami progresi menjadi lesi prekanker akibat berbagai perubahan yang menginterfensi  pertumbuhan  sel  normal. Proses  karsinogenesis  menjadi  kanker serviks merupakan proses yang lambat dan terbagi menjadi beberapa stadium (Paavonen,  2007;  Wang et  al .,  2020).
Kondisi immunosupresi menjadi salah satu risiko  untuk  infeksi  HPV  yang  persisten atau manifestasi klinik lain yang ditimbulkan oleh infeksi virus ini (Lowy et
al., 2012).  Pemahaman  dalam  patogenitas HPV dan onkogensis sangat penting dalam upaya  pencegahan  maupun  tatalaksana kanker servik dan infeksi HPV lainnya.
Pencegahan  infeksi  HPV  terutama HPV tipe high risk menjadi sangat penting dilakukan dalam mencegah kanker serviks. Salah  satu  bagian  dari  pencegahan  primer adalah memberikan vaksin HPV profilaksis.  Tujuan  tulisan  ini  adalah
membahas patogenitas HPV dan onkogenesis  serta  pengembangan  vaksin dan  potensi  efek  profilaksis  vaksin  HPV yang  beredar  saat  ini  dalam  pencegahan primer  kanker  serviks  yang  diharapkan pemahaman  akan  hal  ini  dapat  berdampak dalam penanggulangan kasus kanker serviks di Indonesia.

## METODE PENELITIAN
Penulisan  artikel  ini  didasarkan  pada studi  literatur  dan  review  artikel  ilmiah baik  jurnal  maupun  penelitian  yang diterbitkan  secara online terutama  di Google  scholar , ScienceDirect ,  Scopus, Pubmed, dan media online yang digunakan untuk publikasi dari berbagai jurnal imiah. Hasil  studi  yang  diperoleh  kemudian disintesa menjadi informasi yang komprehensif  terkait  patogenesis  dan onkogenesis  kanker  serviks  serta  vaksin HPV propilaksis untuk pencegahan kanker serviks.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Struktur dan Genom HPV
Human papillomavirus (HPV) merupakan virus DNA kecil yang termasuk ke dalam genus Papillomavirus dari family Papovaviridae (Bonnez,  2007).  Virus  ini mempunyai  DNA  yang  berbentuk closed circular  simple  double-stranded ,  tidak berselubung,  memiliki  kapsul  isohedral dengan  ukuran  72  kapsomer,  diameter  55
mikrometer  dan  berat  molekul  5  x  106 Dalton.  Genom  HPV  berukuran  kecil  (8 kb)  dan  menyandikan  8  gen.  Gen-gen  ini menyandikan 6 protein non struktural yang diekpresikan awal disebut e arly gene yaitu: E1, E2, E4, E5, E6, E7 yang berhubungan dengan  pengaturan  replikasi  DNA  dan proliferasi  sel;  dan  dua  protein  struktural yang  ekspresikan  terakhir  atau late  gene yaitu:  L1,  L2  yang  berhubungan  dengan pembentukan  kapsul  virus  (Borruto et  al ., 2012;  Stanley,  2010;  Paavonen,  2007). Masing-masing  fungsi  gen  HPV  dapat dilihat pada Tabel 1 .
Virus papiloma pertama kali berhasil diisolasi dari kelinci cottontails pada tahun 1933 (Stanley, 2010). Virus ini merupakan kelompok  besar,  setidaknya  terdiri  dari lebih  200  tipe  berbeda  telah  berhasil diidentifikasi  dan  kemungkinan  jumlahnya masih  akan  terus  bertambah  di  masa mendatang. Tipe HPV dibedakan
berdasarkan  sekuens  nukleotida  pada  gen L1  yang  mengkode  protein  kapsul  mayor (Paavonen, 2007; Wang et al., 2020).

## Genotipe HPV
Infeksi  HPV  dapat  menyebabkan kondisi  bervariasi  mulai  dari  kasus  yang jinak,  seperti:  kutil,  papiloma,  kondiloma, sampai  ganas.  Lebih  dari  40  tipe  HPV yang  di  identifikasi  dapat  menyebabkan infeksi pada permukaan mukosa anogenitalia,  saluran  napas  dan  saluran pencernaan  bagian  atas  (Bonnez,  2007; Morshed et  al .,  2014;  Paavonen,  2007; Wang et al ., 2020).
Secara  umum  HPV  dibagi  menjadi dua  grup  utama  yaitu  tipe low  risk yang predominan  menyebabkan  kutil  jinak  dan tipe high  risk yang  sering  dihubungkan dengan penyakit keganasan (Stanley, 2008). HPV tipe low risk, antara lain: HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, dan 81.
Tabel 1. Peran dan Fungsi gen HPV (Thomison et al., 2008) Gen Kategori fungsi Peran utama E1 Replikasi Menjaga episomal Up-regulation dari replikasi genom E2 Replikasi, transkripsi Menjaga episomal Menekan E6 dan E7 Koding protein Menghambat apoptosis E4 Replikasi, transkripsi Produksi L2 Mengganggu filamen sitokertin E5 Replikasi, transkripsi, transformasi Stimulasi reseptor faktor pertumbuhan sel host Up-regulates siklus sel E6 Replikasi, transformasi Down-regulates p53, bak, bax Up-regulates telomerase E7 Replikasi, transformasi Up-regulates siklus sel Down-regulates pR Up-regulates p21 dan p27 L1 Viral assembly Mayor capsid protein L2 Viral assembly Minor capsid protein
Desy Ariani Gultom: Patogenitas Human Papillomavirus (HPV) dalam Onkogenesis Kanker Serviks dan Pengembangan Vaksin Pencegahannya
Dua  virus  tipe low  risk utama  yang tersering  menyebabkan  kutil  pada  mukosa anogenital  adalah  HPV  6  dan  11  (90%). Terdapat  sekitar  15  HPV  onkogenik  atau tipe high  risk yang  menginfeksi  saluran genitalia,  antara  lain  HPV  16,  18,  31,  33, 35,  39,  45,  51,  52,  56,  58,  59  dan  68,  73 dan  82,  83  (ada  di  2)  tapi  dua  tipe utamanya  adalah  HPV  16  dan  18  yang menjadi  penyebab  lebih  dari  70%  kasus kanker  serviks.  HPV  tipe  high  risk terutama tipe 16 dan 18  juga dihubungkan dengan  90%  kasus  kanker  anal  dan  40% kasus  kanker  penis,  vulva  dan  vagina. Infeksi  HPV  juga  dihubungkan  kasus kanker  laring  (10-20%)  dan  tonsil  (sekitar 50%)  (Morshed et  al., 2014;  Paavonen, 2007; Wang et al., 2020).

## Patogenitas Infeksi HPV
HPV  merupakan  patogen  intaepitel yang  tidak  dapat  dipropagasi  di  kultur  sel (Paavonen, 2007). Mukosa dan permukaan kulit merupakan port de entry infeksi yang paling  sering  terjadi.  Wanita  yang  aktif secara  seksual  dapat  terinfeksi  HPV melalui  aktivitas  seksual  dengan  pasangan yang terinfeksi.
Setelah berhasil menginfeksi, siklus hidup
HPV sepenuhnya bergantung pada proses diferensiasi  alami  sel  karatinosit  atau  sel epitel  genitalia.  Karakteristik  sel  di  epitel serviks  adalah  simple  columnar  secretory epithelium. Squamocolumnar junction sangat  rentan  terhadap  transformasi  yang
disebabkan  HPV  high-risk  dan  merupakan area  dimana  sekitar  90%  malignansi  pada saluran kelamin bawah diinisias (Paavonen, 2007; Wang et al., 2020).
Siklus infeksi dimulai dari masuknya virus  kedalam  sel  pada  lapisan  stratum germinativum atau lapisan basal epitelium. Masuknya  virus  HPV  ke  lapisan  basal memerlukan abrasi ringan atau mikrotrauma  pada  epitel  genital  yang terjadi pada saat aktivitas seksual (Borruto et  al., 2012;  Stanley,  2010).  Di  membran basal  terjadi  pengikatan  protein  kapsul virus  L1  ke  reseptor  primer  yaitu  heparin sulfate proteoglycan (HSPG) yang terdapat pada  membran  basal  yang  terpapar  akibat kerusakan  epitel  (Wang et  al., 2013). Pengikatan  HSPG  pada  membran  basal, menginduksi  perubahan  konformasi  pada kapsul  virus,  membuka  ujung  N-terminal protein  kapsul  L2  terhadap  pemecahan oleh  furin  atau  proprotein  konvertase  5/6 (PC5/6). Akibatnya terjadi perlekatan yang stabil  antara  virus  dengan  reseptor  pada permukaan  sel  epitel.  Situs  pemecahan oleh furin  ini dikonservasi  dan dibutuhkan untuk  infeksi.  Perlekatan  yang  stabil  ini memudahkan  transfer  virus  memasuki  sel keratinosit (Stebhen et al., 2007).
Masuknya  virus  ke  sel  keratinosit  di lapisan  basal,  dimulai  dengan  perlekatan pada  reseptor  sekunder  yang  belum diketahui  yang  terdapat  di  permukaan  sel (Wang et  al., 2013).    Setelah  itu  terjadi
proses  pengangkutan  intraseluler  (Bonanni et al ., 2009; Cheng et al ., 2020) .
Jalur  endositik  terlibat  pada  proses internalisasi dan pengangkutan intrasellular kapsul virus ke sel epitel primitif (stem sel). Jalur yang terlibat belum diketahui dengan pasti.  Setelah  memasuki  sel,  komponen virus  bergerak  menuju  nukleus  melalui mekanisme  yang  belum  dipahami  secara sempurna,  diduga  melibatkan  transport sitoplasmik  melalui  mikrotubul yang dimediasi kompleks protein motor terutama dinein (Stebhen et al., 2007).
Setelah  memasuki  sel,  virus  akan menggunakan perlengkapan replikasi DNA sel host untuk memulai replikasinya sendiri. Genom  virus  yang  terdapat  pada  nukleus sel  yang  terinfeksi  akan  diturunkan  ke  sel anak melalui mitosis (Bonanni et al. , 2009).
Pada awalnya virus yang menginfeksi  sel-sel  basal  primitif  (stem sel)  pada  lapisan  basal  ini  hanya  pada jumlah yang rendah. Beberapa saat setelah infeksi,  terjadi  replikasi  DNA  virus  yang independen dari siklus sel diikuti perbanyakan  jumlah  virus  menjadi  50-100 virus  per  sel  (Stanley,  2010)  dan  ekspresi early gene terutama E1 dan E2 (Bonanni et al .,  2009;  Borruto et  al .,  2012;  Stebhen et al. ,  2007;  Wang et  al. ,  2013). Sel  yang terinfeksi  kemudian  meninggalkan  bagian stem  sel  primitif  ini  dan  masuk  ke  bagian epithelium  yang  berproliferasi.  Pada  saat ini  jumlah  virus  tetap  dipertahankan.
Selama  sel  tersebut  membelah,  HPV mengontrol  ekspresi  protein  virus  dengan sangat  ketat  dan  protein  E6  dan  E7 diekspresikan  dengan  kadar  yang  sangat rendah  sehingga  sulit  terdeteksi  (Stanley, 2010).
Sel  epitel  yang  terinfeksi  kemudian masuk  ke  kompartemen  differensiasi, meninggalkan  siklus  pembelahan.  Ketika sel  host  berhenti  membelah  dan  memulai diferensiasi  menjadi  sel  matang,  hal  ini memberi sinyal pada virus untuk mengaktifkan seluruh gennya, meningkatkan genom virus menjadi ribuan. Terjadi  proses  ekpresi  gen  dan  replikasi DNA  virus  dalam  jumlah  besar  dan perbanyakan  jumlah  virus  hingga  1000 virus  per  sel.  Terjadi  pula  ekspresi berlebihan  dari early  gen E6  dan  E7  dan terakhir  dihasilkan  protein  L1  dan  L2 (Stanley,  2010).  Dua late  protein L1  dan L2  yang berperan pada viral assembly dan pengemasan DNA, hanya akan diekpresikan  di  akhir  pada  sel  epitel  yang telah matang (Stebhen et al., 2007). Siklus ini  membutuhkan  waktu  kira-kira  2-3 minggu  in  vivo,  sama  dengan  waktu  yang diperlukan untuk sel epitel atau keratinosit basal untuk bergerak ke atas epitelium dan berdiferensiasi (Stanley, 2010).

## Respon Imun Terhadap Infeksi HPV
Infeksi  HPV  sangat  umum  terjadi. Sebagian  besar  infeksi  HPV  akan  sembuh secara  spontan  dan  perlahan.  Kesembuhan
Desy Ariani Gultom: Patogenitas Human Papillomavirus (HPV) dalam Onkogenesis Kanker Serviks dan Pengembangan Vaksin Pencegahannya
lebih  cepat  terjadi  pada  host  yang imunokompeten.  Lebih  dari  90%  insidensi dan prevalensi infeksi HPV 16 pada wanita imunokompeten,  mengalami  kesembuhan dalam  waktu  lima  tahun  tanpa  terapi. Respon imun humoral dan seluler terhadap infeksi HPV sulit dideteksi karena sifatnya yang  non-litik  dan  tidak  menyebar  secara sistemik. HIV atau kondisi imunodefisiensi yang  diinduksi  obat  atau  penyebab  lain, menurunkan  proses  pembersihan  infeksi dan  meningkatkan  resiko  progresi  infeksi menjadi  malignansi.  Respon  imun  alami yang  melatarbelakangi  proses  ini  masih belum jelas. Terdapat bukti keterlibatan sel T,  sel  T  sitolitik  dan  mekanisme  imun innate (Borruto et al. , 2012; Stebhen et al. ,
2007;  Frazer,  2008).  Akan  tetapi,  karena HPV mampu menghindari deteksi imunologis  melalui  berbagai  mekanisme, respon  imun  terhadap  infeksi  HPV  secara umum  berlangsung  lambat  dan  lemah (Frazer, 2007).
Dibandingkan    patogen    lain,    HPV bersifat    kurang    imunogen    karena beberapa  karakteristik    struktural    dan psikologikal    serta    beberapa    mekanisme menghindar  dari repon imun antara lain: 1) Selama  fase  awal  infeksi,  HPV memproduksi nukleoprotein non sekresi  yang  tidak  di  persentasikan  sel yang terinfeksi (Frazer, 2007).
2) Sebagian besar protein HPV diekspresikan  pada  kadar  yang  sangat
rendah di epitel basal. Produksi protein kapsid  yang  sangat  imunogenik  hanya terbatas  pada  lapisan  terluar  epitel yang  telah  mengalami  diferensiasi terminal  yang  jauh  dari  sel  basal  dan subepitelial epithelium. Akibatnya HPV  L1  dan  L2  hanya  sedikit  sekali berkontak  dengan  respon  imun  pada epithelium (Frazer, 2007).
3) HPV  hanya  menginfeksi  sel-sel  epitel pada  kulit  atau  mukosa,  bersifat  non- litik  (pelepasan  virus  mengikuti  siklus hidup alami sel epitel  yang mengalami deskuamasi)  dan  tidak  menyebabkan kematian sel,  aktivator utama imunitas innate  dan  adaptif  (Moscicki,  2008; Frazer, 2007).
4) Antigen  HPV  sangat  sedikit  yang dipersentasikan  secara  sistemik  (tidak ada  fase  viremia)  (Frazer,  2007; Stanley, 2008).
5) HPV  dapat downregulate ekspresi
TLR,  MCP-1  dan  IL-8,  memblokade fungsi IFN-α. Ekspresi mayor histocompatibility  complex  (MHC) kelas  II  dihambat  atau  dikurangi  oleh HPV  16  dan  18  dengan  mekanisme yang  melibatkan  E5  dan  E7.  E5  dapat meningkatkan  asidifikasi  endosom, mengganggu jalur eksosotik dan endositik  ekspresi  MHC.  E7  menekan promoter  rantai  berat  MHC  kelas  II (Moscicki, 2008; Nayereh et al., 2012).
Meskipun  tidak  terjadi  sitolisis  yang diinduksi  virus  dan  kematian  sel,  epitel yang  terinfeksi  HPV  dapat  mengaktifkan produksi  IFN  tipe  1  yang  merupakan sistem  imun  innate  yang  kuat  dan  bersifat antivirus (Stanley, 2008). Salah satu aspek penting  pada  proses  pembersihan  infeksi adalah  aktivasi  sistem  imun  innate  yang diperankan oleh monosit, makrofag, polimorfik leukosit, natural killer cells dan antigen presenting cells (APC); dan sistem imun  adaptif  oleh  antibodi  dan  sel  efektor (terutama sel T). APC seperti sel dendritik yang  terdapat  pada  dermis  dan  sel Langerhans  yang  sebagian  besar  terdapat didalam  epidermis  dan  lapisan  superfisial epithelial mukosa merupakan sel pembawa pesan  yang  berperan  penting  dalam aktivasi  imunitas  adaptif  melalui  deteksi infeksi  HPV  melalui  Toll-like  receptor (TLR).  Pola  pengenalan  spesifik  ini dihubungkan  dengan  agen-agen  infeksius atau  kerusakan  jaringan  dan,  ketika diaktifkan,  menginduksi  ekspresi  seluler produk-produk proinflamasi yang memberantas ancaman segera dan memberikan  peringatan  pada  respon  imun adaptif.  APC  diaktifkan,  terjadi  integrasi, sinyal  diterima  dan  berjalan  menuju saluran limfe lokal dimana langsung terjadi aktivasi  sel  T  spesifik  yang  sesuai  dengan ancaman. Mekanisme aktivasi TLR dimediasi  melalui  produksi  sitokin  yang mempunyai efek antivirus (seperti
interferon  (IFN)  tipe  1,  IFN-α  dan  β), promosi inflamasi (contoh: interleukin (IL) 1α,  IL-1β,  IL-6  dan  tumor  nekross  faktor) dan  kemotaksis  (contoh:  IL-8)  (Borruto et al. ,  2012;  Moscicki et  al., 2012;  Stanley, 2008).

## Proses Onkogenesis
Mekanisme yang terlibat pada onkogensis  dianggap  berhubungan  erat dengan  protein  yang  diekspresikan  awal yaitu  E6  dan  E7.  E6  dan  E7  berperan penting  pada  proses  transformasi  sel. Integrasi  gen  HPV  ke  genom  sel  host terjadi  akibat  kerusakan  E2  yang  berperan utama dalam menekan onkogen E6 dan E7. E6 bekerja sebagian besar melalui kemampuannya untuk meningkatkan degradasi p53, sedangkan E7 menyebabkan gangguan kompleks E2F/pRb,  mengaktifkan  E2F,  suatu  faktor transkripsi yang penting. Akibatnya E6 dan E7 menganggu kontrol siklus sel, menyebabkan  sel  bereplikasi  meskipun saat  terjadi  kerusakan  DNA.  E6  juga mempunyai peran penting dalam mengaktifkan  telomerase.  E7  juga  terlibat pada  penghambatan  apoptosis.  Kedua protein  ini  diekspresikan  cukup  awal  pada siklus  hidup  HPV,  terutama  pada  lapisan sel  basal  dan  parabasal.  Pada  lesi  derajat rendah,  seperti  neoplasia  intraepitelial serviks  (NIS)  I,  ekspresi  kedua  protein  ini rendah  dan  meningkat  seiring  peningkatan derajat  lesi,  sehingga  E6  dan  E7  menjadi
Desy Ariani Gultom: Patogenitas Human Papillomavirus (HPV) dalam Onkogenesis Kanker Serviks dan Pengembangan Vaksin Pencegahannya
target  pada  vaksin  terapeutik  (Borruto et al. , 2012; Forman et al., 2012; Moscicki et al., 2012;  Paavonen,  2007;  Stanley,  2010;
Wang et  al., 2020). Proses  onkogenesis yang  melibatkan  protein-protein  ini  dapat dilihat pada Gambar 1 .

## Pencegahan Kanker Serviks
Pengendalian  kanker  serviks  secara komprehensif meliputi pencegahan primer, pencegahan  sekunder,  pencegahan  tertier dan pelayanan paliatif (Wang et al., 2020). Pencegahan primer dapat dilakukan dengan berbagai cara yang bertujuan utama mencegah  infeksi  HPV  antara  lain:  tidak melakukan  hubungan  seksual,  penggunaan alat  kontrasepsi  mekanik  dan  vaksinasi. Pencegahan  primer  yang  dianggap  paling baik  terutama  bagi  individu  yang  aktif
secara  seksual  adalah  vaksinasi  karena pencegahan  dengan  penggunaan  kondom saat  berhubungan  seksual,  tidak  100% efektif (Cohen et al., 2019).
Pencegahan sekunder bertujuan menemukan lesi prekanker dan tatalaksana secara  dini  melalui  skrining.  Di  Negara maju  skrining  dengan cytology-based prevention  programs ,  secara  signifikan mengurangi insidensi dan mortalitas kanker  serviks.  Papanicolaou  smear  juga dapat dilakukan pada skrining. Dua metode skrining  kanker  serviks  yang  umum dilakukan  di  Indonesia  selain  pap  smear adalah  IVA  (inspeksi  visual  dengan menggunakan  asam  asetat)  (Juanda et  al., 2015).
Gambar 2. Stimulasi Perkembangan Siklus Sel oleh HPV tipe High Risk. Sumber. Doorbar, 2006

## Vaksin HPV Propilaksis
Meskipun terdapat banyak jenis HPV
yang dapat menyebabkan penyakit anogenital,  mayoritas  disebabkan  oleh empat  tipe  HPV.  Beberapa  penelitian menunjukkan bahwa 55% displasia derajat tinggi  dan  kanker  serviks  disebabkan  oleh HPV 16 dan sekitar 10-15% oleh HPV 18. HPV  16  dan  18  juga  mempunyai  proporsi yang  cukup  signifikan  sebagai  penyebab kanker  vagina,  vulva,  anal  dan  penis. Infeksi  HPV  6  dan  11  menyebabkan  lebih dari  90%  lesi  eksternal  pada  genitalia  dan mayoritas lesi recurrent respiratory papillomatosis  (Borruto  e t  al., 2012;  Day et al., 2010). Sehingga vaksin yang beredar saat  ini  adalah  vaksin  VLP  keempat  jenis HPV tersebut.
Mekanisme  infeksi  maupun  respon imun  yang  ditimbulkan  oleh  infeksi  HPV belum dipahami secara sempurna, tapi dari berbagai  penelitian  dibuktikan  peran  dan keterlibatan penting protein  kapsul  L1 dan L2  pada  infeksi  HPV.  Dari  mekanisme yang  telah  dijelaskan  sebelumnya,  protein kapsul  L1  dan  L2  penting  dalam  proses perlekatan  virus  pada  membran  basal, menginisiasi  infeksi  dan  masuknya  virus ke sel epitel kulit atau mukosa (Moscicki et al., 2012;  Villa et  al., 2020;  Wang et  al.,
2013)
Vaksin  yang  beredar  saat  ini  fokus target  antigennya  adalah  protein  L1  HPV karena  merupakan  protein  kapsul  mayor
yang  penting  dalam  inisiasi  infeksi.  Selain itu  protein  L1  jumlahnya  lebih  banyak daripada  L2  dengan  rasio  1  L2  per  5  L1, beberapa  penelitian  ada  yang  menyatakan rasio 1:30 (Wang et al., 2013).
Pemilihan  VLP  L1,  dibandingkan VLP  L1/L2,  sebagai  vaksin  komersial didasarkan  pada  VLP  L1  lebih  mudah diproduksi dan menghasilkan titer genotype-restricted  in  vitro  neutralizing antibody yang mirip VLP L1/L2. Selain itu diduga  VLP  L1  akan  muncul  baik  pada situs  perlekatan  HSPG  atau  reseptor sekunder.  Sedangkan  VLP  L1/L2  hanya akan  muncul  pada  situs  perlekatan  HSPG karena  situs  perlekatan  reseptor  sekunder ditutup  oleh  N-terminal  L2  sehingga vaksinasi  VLP  L1  dianggap  lebih  efektif dalam  mencegah  infeksi  in  vivo  (Wang et al., 2013).
L1  dapat  melakukan self  assemble menjadi  VLP  yang  terdiri  dari  72 pentamerik kapsomer. VLP L1 mengandung  epitop  imunidominan  yang meningkatkan respon imun spesifik terhadap  tipe  HPV  tertentu  yang  mampu menghambat  infeksi  HPV  pada  model binatang (Day et al., 2010; Ma et al., 2012) . Saat  ini  asumsi  terbaik  tentang mekanisme proteksi  yang ditimbulkan dari vaksinasi VLP adalah pembentukan antibodi  netralisasi  yang  diinduksi  vaksin ini.  Infeksi  dan  percobaan  pada  binatang menunjukkan serokonversi dan
Desy Ariani Gultom: Patogenitas Human Papillomavirus (HPV) dalam Onkogenesis Kanker Serviks dan Pengembangan Vaksin Pencegahannya
pembentukan  IgG  netralisasi  anti-L1  yang dihubungkan  dengan  proteksi  terhadap paparan  infeksi  virus  selanjutnya  (Day et al., 2010; Ma et al., 2012; Moscicki et al.,
2012; Stanley et al., 2006).
Studi  oleh  Suzich  dkk  pada  anjing menunjukkan bahwa perlindungan terhadap Canine  Oral  Papilloma  Virus (COPV)  setelah  imunisasi  COPV  L1  VLP dimediasi  oleh  antibodi  spesifik  terhadap COPV. Anjing yang divaksinasi COPV L1 VLP  membentuk  antibodi  IgG  spesifik terhadap  COPV  dengan  titer  tinggi  di dalam  tubuhnya  dan  terlindungi  secara lengkap  dari  infeksi  COPV.  Anjing  sehat yang  disuntik  IgG  dari  anjing  yang divaksinasi  juga  terlindungi  dari  infeksi virus  (Borruto et  al., 2012;  Frazer,  2008).
Pembentukan  antibodi  netralisasi  yang kuat  terhadap  VLP  diduga  diinduksi pengikatan  VLP  oleh  sel-sel  dendritik myeloid  dan  limposit  B,  dan  pengiriman sinyal  melalui  TLR  dependent  pathway yang  penting  untuk  aktivasi  sel-B  dan pembentukan  antibody  (Borruto et  al., 2012; Nayereh et al., 2012; Stanley, 2008).
Vaksin  HPV  Propilasis  yang  Beredar Saat Ini
Saat  ini  ada  dua  vaksin  profilaktik yang beredar di pasaran yaitu Cervarix dan Gardasil .  Kedua  vaksin  menggunakan VLP  sebagai  antigen  vaksinasi  dan menggunakan  protein  struktural  kapsular L1  yang  diperoleh  melalui  rekombinasi
genetik dari baculovirus ( Cervarix , GlaxoSmithKline  Biologicals,  Rixensart, Belgium) dan dari Saccharomyces cerevisiae ( Gardasil ,  Merck  Sharp  & Dohme Pennsylvania, USA).
Cervarix merupakan  vaksin bivalen VLP  HPV  16/18  L1,  pada  20/20  mg  per dosis menggunakan AS04 yang mengandung 500 mg aluminium hidroksida dan  50  μg  3- O -lemak monofosfiril  deasilasi,  yang  diperoleh  dari polisakarida terdetoksikasi dari Salmonella enterica supspesies enteric serovar Minnesota sebagai adjuvant. AS04 didisain untuk  meningkatkan  respon  imun  seluler dan  humoral  dan  memperpanjang  waktu perlindungan. Adjuvant ini juga digunakan pada  vaksin  hepatitis  B  yang  saat  ini beredar  (Huh  e t  al., 2008;  Nayereh, et  al., 2012).
Gardasil merupakan vaksin kuadrivalen HPV 6/11/16/18 pada 20/40/40/20  mg  per  dosis  yang,  sebagai tambahan  pada  HPV  tipe  onkogenik, termasuk  VLP  genotip  6  dan  11, merupakan tipe utama yang sering menyebabkan kutil genital. Gardasil menggunakan  aluminium  fosfat  225  mg sebagai  adjuvant  (Moscicki,  2008;  Huh et al., 2008).  Vaksin  HPV  diberikan  secara suntikan  intramuskular.  Diberikan  pada bulan  0,  1,  6  (dianjurkan  pemberian  tidak melebihi waktu 1 tahun).
Beberapa penelitian telah dilakukan
terkait efikasi  vaksin  yang saat  ini beredar dalam mencegah infeksi HPV laten infeksi HPV  persisten  dan  lesi  pre  kanker.  Tidak ada  penelitian  (baik Gardasil maupun Cervarix ) yang menunjukkan bahwa vaksin  dapat  mencegah  kanker  serviks karena  secara  etik  tidak  dimungkinkan (Moscicki, 2008).
Beberapa  penelitian  menunjukkan efikasi vaksin kuadrivalen dalam mencegah lesi NIS 2/3 terkait infeksi HPV tipe 6,11,16 dan 18 pada wanita yang tidak pernah terinfeksi HPV sebelumnya mendekati 100%. Efikasi  dalam mencegah lesi  vulva  termasuk  kutil  genital  juga mendekati  100%.  Akan  tetapi  efikasi vaksin  dalam  mencegah  lesi  NIS  2/3 menurun secara dramatis pada wanita yang pernah terpapar virus sebelumnya, menekankan pentingnya imunisasi terhadap  wanita  yang  belum  pernah terinfeksi  HPV.  Sedangkan  efikasi  vaksin bivalen ditemukan  seropositif  terhadap HPV  16/18  ditemukan  99,5%  dan  titer (diukur dengan ELISA) 200-300 kali lebih tinggi  dari  infeksi  alami  pada  bulan  ke-7 (satu  bulan  setelah  dosis  terakhir).  Efikasi terhadap  lesi  NIS  2+  yang  disebabkan HPV  16/18  adalah  90,4%,  lesi  NIS  adalah 93,3%  (yang  disebabkan  HPV  16)  dan 83,3% (yang disebabkan HPV 18)
(Moscicki, 2008).
Proteksi  silang  bisa  terjadi  karena banyak  tipe  HPV  yang  mempunyai  DNA
homolog  terutama  HPV  tipe  31,33,35,52 dan  58  yang  merupakan  yang  berada  pada klan  yang  sama  dengan  HPV  16  (A9)  dan HPV  tipe  39,45  dan  59  yang  berada  pada klan  yang  sama  dengan  HPV  18  (A7). Vaksin bivalen (HPV  tipe  16  dan  18) mempunyai  proteksi  silang  terhadap  HPV tipe 45 (dengan efektivitas 94%) dan HPV tipe 31 (dengan efektivitas 55%).
Meskipun ada data tentang proteksi silang, antibodi  yang  dihasilkan  dari  vaksin  HPV sangat type  restricted dan  perlindungan yang  dihasilkan  terhadap  HPV  tipe  lain sangat  lemah  (Borruto et  al., 2012;  Ma et al., 2012;  Nayereh, et  al., 2012;  Villa et al., 2020; Wang et al. 2013).
Secara  umum  kedua  vaksin  HPV yang  beredar  saat  ini  ditoleransi  dengan baik.  Efek  samping  yang  ditimbulkan kedua vaksin terutama adalah keluhan pada bekas  suntikan  berupa  eritema,  nyeri  dan bengkak.  Pada  penelitian,  efek  samping sistemik  dan  efek  samping  berat  sangat jarang  terjadi  dan  hampir  sama  persentase kejadiannya  antara  kelompok  vaksin  dan kelompok  placebo  (Borruto et  al., 2012; Gissmann,  2009;  Ma et  al., 2012).  Hasil penelitian menunjukkan serokonversi terjadi  pada  lebih  dari  98%  penerima vaksin dengan puncak titer antibodi terjadi pada  1  bulan  setelah  dosis  ketiga. Penurunan  kadar  antibodi  terlihat  setelah sekitar  bulan  ke-18  dimana  kadarnya kemudian  menjadi  stabil.  Harper  et  al.
Desy Ariani Gultom: Patogenitas Human Papillomavirus (HPV) dalam Onkogenesis Kanker Serviks dan Pengembangan Vaksin Pencegahannya
menunjukkan  bahwa  kadar  antibodi  yang dihasilkan  vaksin quadrivalen lebih  tinggi dibandingkan  yang diinduksi infeksi  alami HPV dan dipertahankan tetap tinggi hingga 5,5  tahun  setelah  imunisasi.  Data  yang dipublikasikan  dari  penelitian  terhadap vaksin bivalen menunjukkan bahwa setelah 2  tahun,  96%  subjek  seropostif  terhadap HPV  6,97%  terhadap  HPV  11  dan  99% terhadap  16,  sedangkan  terhadap  HPV  18 hanya 68%. Beberapa penelitian menyebutkan  antibodi  yang  diinduksi vaksin bivalen dapat  bertahan  hingga  4,5 tahun  (Borruto et  al., 2012;  Ma et  al., 2012; Villa et al., 2020; Wang et al. 2013).

## SIMPULAN
Infeksi  HPV  merupakan  salah  satu penyebab  utama  kanker  serviks,  bahkan beberapa  penelitian  menyebutkan  hampir 100%  kasus  kanker  serviks  dihubungkan dengan  infeksi  HPV  terutama  tipe  high risk.  Infeksi  HPV  pada  umumnya  dapat sembuh secara spontan. Kondisi imunokompresi  dikatkan  erat  dengan infeksi  HPV  persisten  yang  dapat  progres menjadi  lesi  prekanker  dan  keganasan dengan peranan protein E6 dan E7.
Tingginya  infeksi  HPV  pada  wanita meningkatkan  resiko  infeksi  laten  dan persisten  yang  dapat  memicu  kanker serviks, sehingga pencegahan infeksi  HPV menjadi penting dalam upaya penanggulangan  kasus  kanker  serviks.
Tindakan  pencegahan  primer  melalui vaksinasi  menjadi  salah  satu  modalitas penting  dalam  pencegahan  primer  kanker. Skrining  kanker  serviks  dan  pemeriksaan rutin juga menjadi modalitas penting.
Dua  vaksin  HPV  profilaksis  yang saat  ini  telah  beredar  yaitu  vaksin bivalen dan quadrivalen , telah membantu memerangi  kasus  kanker  serviks  terutama di  negara-negara  maju  dan  dianggap mempunyai  keamanan  dan  mekanisme proteksi  yang  baik  dalam  mencegah infeksi  HPV,  dibuktikan  dengan  berbagai penelitian  yang  masih  terus  dilakukan hingga  saat  ini.  Pemahaman  yang  lebih baik  akan  patogenitas  dan  onkogenesis kanker serviks diharapkan dapat membantu dalam penelitian maupun pengembangan vaksin atau terapi lainnya.

## DAFTAR PUSTAKA
Bonanni  P,  Boccalini  S,  &  Bechini  A. 2009.  Efficacy,  duration  of  immunity and  cross  protection  after  HPV vaccination: A review of the evidence. Vaccine, 27:A46–A53.
Bonnez  W.  2007.  Human  papillomavirus vaccine-recent  results  and  future developments. Curr  Opin Pharmacol , 7(5): 470-477.
Borruto F & De Ridder M. 2012. HPV and cervical cancer achievement in prevention  and  the  future  prospect . New York: Springer Science Business Media.
Cheng, L, Wang Y, & Du J. 2020. Human papillomavirus  vaccine:  an  update review. Vaccines. 8(3):391.
Closson  K,  Karim  ME,  Sadarangani  M,
Naus  M,  Ogilvie  GS,  &  Donken  R.
2020.  Association  between  human papillomavirus  vaccine  status  and sexually
transmitted infection outcomes  among  females  aged  18-35 with a history of sexual activity in the United  States:  A  population  survey- based cross-sectional analysis.
Vaccine, 38(52): 8396-8404.
Cohen PA, Jhingra A, Oaknin A, & Denny L. 2019. Cervical cancer. Lancet, 393: 169–182.
Day  PM,  Kines  RC,  Thompson  CD,  Jagu
S,  Roden  RB,  Lowy  DR,  Schiller  JT. 2010. In vivo mechanisms of vaccine- induced protection against HPV infection. Cell  Host  Microbe ,  8(3): 260-270.
Doorbar  J.  Molecular  biology  of  human papillomavirus  infection  and  cervical cancer. 2006. Clinical Science , 110:525–541.
Forman  D,  de  Martel  C,  Lacey  CJ, Soerjomataram  I,  Lortet-Tieulent  J, Bruni  L,  Vignat  J,  Ferlay  J,  Bray  F,
Plummer  M,  Franceschi  S.  2012. Global burden of human papillomavirus  and  related  diseases.
Vaccine, 30(suppl. 5):F12– F23.
Frazer  I.  2007,  Correlating  immunity  with protection  for  HPV  infection. Int  J Infect Dis, vol.11, suppl.2, pp. S10-6. Frazer  IH.  2008.  HPV  vaccines  and  the prevention  of  cervical  cancer. Update on Cancern Therapeutics, 3:43–48. Gissmann  L.  2009.  HPV  Vaccines: Preclinical  Development.  Archives  of Medical Research, 40:466-470.
Huh  WK,  Roden  RB.  2008.  The  future  of vaccines  for  cervical  cancer. Gynecol Oncol , 109:S48–S56.
International  Agency  for  Research  on Cancer,  World  Health  Organization.
2018.  Latest  world  cancer  statistics. https://www.who.int/cancer/PRGlobo canFinal.pdf .
Juanda D & Kesuma H. 2015. Pemeriksaan merode  IVA  (inspeksi  visual  asam asetat)  untuk  pencegahan  kanker serviks. Jurnal Kedokteran dan Kesehatan, 2(2):169 – 174.
Lowy  DR  &  Schiller  JT.  2012.  Reducing
HPV-associated cancer globally.
Cancer  Prev  Res  (Phila), 5(1):  18  – 23.
Ma B, Maraj B, Tran NP, Knoff J, Chen A,
Alvarez  RD,  Hung  CF,  &  Wu  TC. 2012. Emerging human
papillomavirus  vaccines. Expert  Opin Emerg Drugs, 17(4):469-492.
Morshed  K,  Polz-Gruszka  D,  Szymanski M,  Polz-Dacewicz  M.  2014.  Human papillomavirus  (HPV)  –  structure, epidemiology and pathogenesis.
Otolaryngol Pol , 68: 213-219.
Moscicki AB. 2008. HPV Vaccines: Today and  in  the  Future. J  Adolesc  Health, 43(4 suppl): S26–S40.
Moscicki  AB,  Schiffman  M,  Burchell  A,
Albero  G,  Giuliano  AR,  Goodman MT,  Kjaer  SK,  Palefsky  J.  2012.
Updating the natural history of human papillomavirus and anogenital cancers. Vaccine, 30(5): F24–33.
Nayereh  KG  &  Khadem  G.  2012.
Preventive  and  therapeutic  vaccine against human papillomaviruses associated  cervical  cancers. Iran  J Basic Med Sc, 15(1): 585-601.
Oyervides-Muñoz  MA,  Perez  Maya  AA, Rodriguez-Gutierrez HF, Gomez- Macias  GS,  Fajardo-Ramiorez  OR, Trevino  V,  Barrera-Saldana  HA,  & Garza-Rodriguez ML. 2018.
Understanding  the  HPV  integration and its progression to  cervical  cancer.
Infect Genet Evol , 61: 134–144. Paavonen  J.  2007.  Human  papillomavirus infection  and  the  development  of cervical  cancer  and  related  genital neoplasias. Int. J Infect Dis , 11: S3-S9. Petry KU. 2014. HPV and cervical cancer. Scandinavian  Journal  of  Clinical  and Laboratory  Investigation, 74(244): 59-62.
Stanley M. 2008. Immunobiology of HPV and  HPV  vaccines. Gynecol  Oncol , 109:S15-S21.
Stanley M. 2010. Pathology and epidemiology  of  HPV  infection  in females. Gynecol  Oncol ,    117  (2
Desy Ariani Gultom: Patogenitas Human Papillomavirus (HPV) dalam Onkogenesis Kanker Serviks dan Pengembangan Vaksin Pencegahannya
suppl): S5-10.
Stanley  M,  Lowy  DR,  &  Frazer  I.  2006.
Chapter 12: prophylactic HPV vaccines: underlying  mechanisms. Vaccine , 24(S3):106-113.
Steben M, Duarte-Franco E. 2007. Human papillomavirus infection: epidemiology  and  pathophysiology.
Gynecol Oncol , 107(2 suppl): S2–S5.
Thomison 3rd J, Thomas LK, Shroyer KR.
2008. Human papillomavirus: molecular and cytology/histology aspects related to cervical intraepithelial neoplasia and carcinoma. Hum  Pathol, 39(2):  154- 166.
Villa  A,  Patton  LL,  Giuliano  AR,  Estrich CG, Pehlke SC, O’Brien KK, Lipman
RD, Araujo MWB. 2020. Summary of the  evidence  on  the  safety,  efficacy,
and effectiveness of human papillomavirus vaccines Umbrella review  of  systematic  reviews. J  Am Dent Assoc , 151(4):245-254.
Wang  JW,  Roden  RBS.  2013.  Virus-like particles  for  the  prevention  of  human papillomavirus associated
malignancies. Expert  Rev  Vaccines , 12(2):151-156.
Wang  R,  Pa  NW,  Jin  L,  Huang  W,  Li  Y, Wu  D,  Gao  C,  Ma  D,  Liao  S.  2020,
Human papillomavirus vaccine against  cervical  cancer:  opportunity and  challenge. Cancer  Lett ,  471:88– 102.