## Bioeksperimen
Volume 3 No.2, (September 2017) ISSN 2460-1365

## PENYEBAB GANGGUAN AUTIS MELALUI JALUR NEUROINFLAMASI

## Causes of Autism Disorders through Pa th Neuroinflamasi
Alvina Putri Purnama Sari, Mohamad Amin, Betty Lukiati Pendidikan Biologi, Pascasarjana, Universitas Negeri Malang Jl. Semarang No. 5 Malang, 65146, Indonesia E -mail: alvinapps1@gmail.com
Abstract- Autism  is  a  complex  developmental  disorder  in  children  who  are  affected  by  many  factors.  Factors that cause autism include genetic, environmental, immune system disorders, and inflammation. Inflammation occurs because of the mediators that interfere with the work of a network resulting in a response to the mediator. One of  inflammatory mediators are cytokines (IL-6 and TNF-α). IL-6 and TNF-α with high amounts in the brain resulting in disruption or reduction in adhesion and migration of nerve cells that result in disruption of the work of the Blood Brain Barrier (BBB) that function to maintain the normality of the central nervous system homeostasis. Inflammation that occurs in brain cells or chronic neuroinflamasi already become one of the causes of autistic disorder in children.
Keywords: autism, neufoinflammation
Abstrak- Autis merupakan gangguan perkembangan yang kompleks pada anak yang dipengaruhi oleh banyak faktor. Faktor penyebab autis diantaranya genetik, lingkungan, gangguan sistem imun, dan inflamasi. Inflamasi terjadi karena adanya mediator yang mengganggu kerja suatu jaringan sehingga menimbulkan respon terhadap mediator tersebut. Salah satu mediator inflamasi adalah sitokin (IL-6 dan TNF-α ).  IL-6 dan TNF-α dengan jumlah tinggi dalam otak mengakibatkan gangguan atau penurunan adhesi dan migrasi sel saraf yang mengakibatkan terganggunya kerja dari Blood Brain Barrier (BBB) atau sawar darah otak yang berfungsi menjaga normalitas homeostasis sistem saraf pusat. Inflamasi yang terjadi pada sel otak atau neuroinflamasi yang sudah  kronis menjadi salah satu penyebab terjadinya gangguan autis pada anak.
Kata kunci: autis, neuroinflamasi
PENDAHULUAN Perkembangan gangguan autis mengalami peningkatan selama dua dekade  terakhir  (WHO,  2013).  Amerika Serikat adalah salah satu negara dengan jumlah penderita autis terbanyak yaitu 1:68, dengan perbandingan laki-laki dan perempuan 5:1 (CDC, 2016). Peningkatan gangguan autis juga terjadi di Asia salah satunya negara Indonesia. Tahun 2011 penderita autis di Indonesia 1:1000, lebih banyak dibandingkan sepuluh tahun sebelumnya  (Kementrian  Kesehatan  RI, 2015). Autis yaitu gangguan perkembangan saraf atau neurodevelopmental pada anak yang dipengaruhi banyak faktor. Faktor
tersebut diantaranya genetik dan faktor lingkungan (Onore et al., 2012; Lee et al., 2016), gangguan sistem imun (Boyadjieva & Varadinova, 2015; Careaga et al., 2010), serta inflamasi (Vargas et al., 2005; Young et al., 2016).
Inflamasi  yaitu  peradangan    yang terjadi karena adanya mediator (Wassung,  2012;  Adhimarta  et  al.,  2015) yang mengganggu kerja suatu jaringan sehingga menimbulkan respon terhadap mediator  tersebut  (Repa  et  al.,  2007). Salah satu mediator yang memicu inflamasi  yaitu  sitokin  (Huang,  2004). Sitokin merupakan  molekul protein yang memiliki peran dalam komunikasi antar  sel  (Coondoo,  2011)  salah  satunya
Bioeksperimen Volume 3 No.2, (September 2017) ISSN 2460-1365
yaitu  patofisiologi  inflamasi  (Mokart  et al., 2002; Halter et al., 2005). Sitokin dapat dihasilkan oleh beberapa sel seperti limfosit, sel makrofag,  dan sel mast (Khan, 2008).
Sitokin yang berperan sebagai proinflamasi diantaranya TNF-α (Netea  at al., 2003; Schmidt et al., 2005) dan  IL-6 (Li et al., 2009;  Perkins, 2014). Inflamasi yang terjadi  pada  saraf  atau  neuroinflamasi menjadi salah satu penyebab gangguan autis  (Vargas  et  al.,  2005;  Tsilioni  et  al., 2015).
AUTIS Autis merupakan gangguan yang disebabkan bukan karena faktor tunggal (CDC,  2014)  melainkan  banyak  faktor yang terlibat sehingga disebut sebagai gangguan  yang  kompleks  (Careaga et al., 2010). Anak yang mengalami gangguan autis kesulitan berkomunikasi dengan  orang  lain  (Tsilioni  et  al.,  2015), mengalami gangguan sosial dan  sering melakukan sesuatu secara berulang- ulang  (Gips  &  Srinivasan,  2012).  Setiap anak yang mengalami gangguan autis memiliki penyebab yang berbeda-beda. Penyebab terjadinya autis diantaranya yaitu  faktor  genetik.  Gen  yang  terlibat dalam gangguan autis ratusan jumlanya (Elamin  &  Al-Ayadhi,  2015),  gen tersebut  menjadi penyebab autis karena mengalami  mutasi  (Devlin  &  Scherer, 2012; Elamin & Al-Ayadhi, 2015).
Faktor lingkungan juga berkontribusi terhadap  gangguan  autis  (Sealey  et al., 2016). Faktor tersebut diantaranya polusi  udara  (Volk  et  al.,  2011),  nutrisi (Schmidt et al., 2011; Schmidt et al., 2012), dan  merkuri  (Wijngaarden  et  al.,  2013; Picciotto et al., 2010).  Seorang ibu selama masa kehamilan pertama hingga bulan ketiga yang tidak memperhatikan asupan makanan atau nutrisi kehamilannya lebih mungkin melahirkan anak dengan  gangguan  autis  (Schmidt  et  al.,
2011) karena masa kehamilan tersebut merupakan masa perkembangan janin yang sangat rentang dengan faktor luar. Contoh lain yaitu ibu yang mengandung harus berhati-hati dalam mengkonsumsi makanan, salah satunya yaitu ikan laut. Ikan laut yang kita ketahui terkadang mengandung merkuri atau logam lainnya, sehingga ketika tidak baik dalam pengolahannya dapat ikut masuk dalam darah janin. Gangguan autis diidentifikasi memiliki kandungan logam darah yang tinggi dibandingkan dengan anak normal lainnya (Picciotto et al., 2010).
Faktor lain penyebab autis adalah terjadinya gangguan sistem imun (Money  et  al.,  1971;  Enstrom  et  al., 2009) salah satunya adalah neuroimun (Gottfried et al., 2015). Neuroimun yang tidak normal dapat mempengaruhi kerja sistem saraf (Vargas et al., 2005) sehingga memicu  terjadinya  neuroinflamasi  yang merupakan salah satu faktor penyebab gangguan autis.
Bayi yang lahir prematur diketahui memiliki potensi mengalami gangguan autis  (Hack  et  al.,  2009;.  Indredavik  et al.,  2004;  Hwang  et  al.,  2013;)  karena dipengaruhi oleh keterlambatan perkembangan sehingga bayi tersebut akan sering mengamali gangguan seperti alergi lingkungan, infeksi, dan stress (Angelidou et al., 2012).  Faktor tersebut menjadi salah satu penyebab pengaktifan sel mast.
Sel mast merupakan bagian dari jaringan ikat multifungsi dan terutama berhubungan dengan beberapa penyakit. Proses pengaktifan sel mast akan menimbulkan suatu reaksi salah satunya yaitu degranulasi sel atau pelepasan mediator kimia dari dalam sel tersebut (Jalal, 1998). Mediator kimia yang dilepaskan oleh sel mast penting dalam proses alergi, sistem kekebalan serta  respon  inflamasi  (Theoharides  et al., 2010).  Aktifasi sel mast dapat terjadi

## Bioeksperimen
Volume 3 No.2, (September 2017) ISSN 2460-1365
juga ketika adanya pengaruh lingkungan, protein pemicu dalam otak, serta gen tertentu (Theoharides et al., 2013).

## INFLAMASI
Inflamasi atau peradangan merupakan reaksi tubuh terhadap suatu infeksi, iritasi atau terjadinya  luka yang dipengaruhi oleh banyak mediator (Srdan Stankov, 2012) .  Inflamasi  menjadi salah satu penyebab gangguan sistem tubuh lainnya karena inflamasi melibatkan sel- sel imun yang juga terlibat dalam  sistem dalam  tubuh  (Gips  &  Srinivasan,  2012). Inflamasi yang terjadi dalam tubuh terdiri dari  dua  jenis  yaitu  inflamasi  akut  dan inflamasi  kronis.  Inflamasi  akut  terjadi secara mendadak yang bertujuan untuk menanggapi sesuatu benda yang secara tiba-tiba  masuk  kedalam  tubuh  (Ashley et  al.,  2012).      Inflamasi  kronis  terjadi karena  perlawanan  inflamasi  akut  yang tidak maksimal sehingga menimbulkan gangguan pada sistem tubuh yang lainnya bahkan dapat menimbulkan penyakit atau  gangguan  baru  (Schottenfeld  & Dimmer, 2006).
Inflamasi  yang  terjadi  pada  anak dapat dideteksi sejak masa kehamilan (Knuesel et al., 2014). Autoantibodi yang dimiliki oleh ibu dapat ditransfer melalui plasenta dan air ketuban sehingga mampu meningkatkan    mediator  proinflamasi. Inflamasi terjadi ketika adanya mediator berupa bahan kimia yang dilepaskan dalam  cairan  ekstraseluler  (Wassung, 2012).  Sitokin merupakan salah satu mediator terjadinya inflamasi (Feghali & Wright,  1997),  diantaranya  yaitu  TNF  α dan IL-6 (Netea et al., 2003; Gouwy et al., 2005).
Sitokin memodulasi fungsi otak sehingga terjadi peradangan sebagai bentuk respon dari otak. Penderita autis mengalami  peningkatan  kadar  TNF-α dan  IL-6  (Boyadjieva  &  Varadinova, 2015) yang terjadi di darah dan di otak
(Ashwood et al., 2006; Chez et al., 2007). Tingginya kadar sitokin di otak memicu terjadinya neuroinflamasi (Careaga  et  al.,  2010).  Neuroinflamasi yang kronis pada otak merupakan salah satu penyebab terjadinya gangguan autis (Vargas  et  al,  2005;.  Chez  et  al,  2007) sehingga autis disebut dengan gangguan neurodevelopmental  (Angelidou  et  al., 2012).
M E K A N I S M E

## NEUROINFLAMASI PADA GANGGUAN  AUTIS
Sel mast merupakan salah satu komponen yang berperan dalam mekanisme  neuriunflamasi,  beberapa sel mast terletak di perivascularly dekat dengan neuron dan mikroglia  terutama di bagian hipotalamus (Tsilioni et al., 2015). Anak  autis  mengalami  neuroinflamasi didaerah anterior dari neokorteks (Vargas et al., 2005)  yang dihasilkan dari aktifnya sel mast sehingga mengeluarkan mediator dan berinteraksi dengan sel mikroglia  (Anderson  et  al.,  2008)  yang memiliki fungsi penting dalam otak. Mikroglia merupakan  sel mediator yang berperan  penting  dalam  neuroinflamasi (Streit  et al., 2004).
Mikroglia yang aktif   merupakan salah  satu  bentuk  respon  fisiologi  yang berfungsi melawan adanya benda asing atau zat lain yang masuk ke dalam otak, dalam hal ini adalah mediator inflamasi (sitokin),  ketika  sudah  mengakibatkan respon yang kronik karena overaction dari mikroglia maka akan berujung pada gangguan neurodegeneratif salah satunya adalah autis (Wang et al., 2014) Neuroinflamasi yang terjadi pada anak autis dapat terjadi ketika masih dalam  kandungan.  Autoimun, gangguan fungsional plasenta, infeksi saat kehamilan, serta lahirnya bayi secara prematur menjadi  latar belakang seorang anak akan mengalami autis. Hal tersebut
Bioeksperimen Volume 3 No.2, (September 2017) ISSN 2460-1365
karena seorang anak tersebut dinilai lemah ketika menghadapi gangguan lingkungan, ketika mengalami alergi, sehingga dapat memicu pengaktifan  sel
mast yaitu agen penting yang merespon adanya  inflamasi  dengan  mengeluarkan mediator inflamasi (IL-6, dan TNF).
Gambar 1. Jalur Neuroinflamasi pada Autis (Angelidou et al., 2012:2).
Il-6  dan    TNF-α  merupakan glikoprotein yang keberadaanya dalam otak harus dalam jumlah yang normal atau  rendah    (Gadient  &  Otten,  1994) tingginya sitokin ini dapat menjadi pemicu  terjadinya  neuroinflamasi  (Chez et al., 2007).
Sitokin  (IL-6  dan  TNF)  sebagai mediator  inflamasi    masuk  ke  dalam otak melalui mekanisme transpor aktif sehingga mengganggu kerja sistem neuroimun karena jumlahnya yang tidak seimbang dengan sel-sel kekebalan tubuh (Limfosit) (Ashwood et al., 2004). Berdasarkan    Gambar  1.  dapat dijelaskan secara lanjut bahwa pemicu pengeluaran mediator  (IL-6 dan TNF-α) tersebut akan mengganggu kerja dari Blood  Brain  Barrier  (BBB)  atau  sawar darah otak yang berfungsi menjaga
normalitas homeostasis sistem saraf pusat.  IL-6 dan TNF-α  pada konsentrasi tertentu atau dalam jumlah yang tinggi akan mengurangi jumlah dendrit primer dalam otak, kelenjar, panjang dendrit, dan mempengaruhi kelangsungan hidup dan  aktifitas  neuron  (Gilmore  at  al., 2004) selain itu juga dapat menyebabkan perubahan adhesi sel saraf sehingga mengakibatkan ketidakseimbangan rangsangan oleh sel saraf tersebut. IL-6  dan  TNF-α    yang  meningkat  pada penderita gangguan autis berada pada sel granula di cerebellum berdasarkan penelitian in vitro, sehingga menyebabkan gangguan atau penurunan  adhesi dan migrasi  sel  tersebut.  Gangguan  adhesi dan migrasi sel saraf yang menjadi akibat ketidakseimbangan sinapsis rangsangan sel tersebut yang diakubatkan oleh

## Bioeksperimen
Volume 3 No.2, (September 2017) ISSN 2460-1365
peningkatan sitokin ini dapat dijadikan dasar komunikasi sel penyebab gangguan autis (Wei et al., 2011).
Gangguan  yang  terjadi  pada  bagian sel saraf otak karena adanya peningkatan sitokin (IL-6 dan TNF-α ) mengakibatkan fungsi BBB  terganggu sehingga terjadi penghambatan sistem kerja saraf pusat sehingga  menyebabkan  neuroinflamasi atau  radang otak (Angelidou et al., 2012). Neuroinflamasi    yang  kronis  pada  otak ini menyebabkan terjadinya gangguan autis pada anak (Vargas et al, 2005). Gangguan  autis  yang  disebabkan karena  adanya  inflamasi  pada  otak sudah banyak menjadi bahan penelitian. Para peneliti menitikberatkan adanya peran    IL-6  dan  TNF-α  atau  beberapa sitokin lain yang berkontribusi dalam patologi autis. Namun, penelitian yang dilakukan  belum mampu mengungkap proses secara lebih spesifik peran sitokin tersebut    dalam  patogenensis  autis  (Wei et al., 2013).   Penelitian yang dilakukan oleh Vargas et al., 2005, Li et al., 2009, Wei et al., 2011,  menjelaskan kadar  IL-6 dan  TNF-α  pada  anak  autis  lebih  tinggi dibandingkan dengan anak normal, dan ini sudah menjadi bukti  salah sau jalur penyebab  terjadinya  autis  (Wei  et  al., 2013) sehingga perlu tindak lanjut khusus untuk meneliti mekanismenya.
Penjelasakn mekanisme yang terjadi baru dapat dijelaskan secara umum seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya. Kajian ini menjadi hal yang perlu ditindaklanjuti lebih dalam dan spesifik  sehingga  menjadi  jelas  jalur atau patologi autis yang disebabkan oleh  sitokin  proinflamasi  yang  menjadi salah satu penyebab gangguan autis. Hal tersebut karena sudah dibuktikan dengan penelitian bahwa peningkatan sitokin proinflamasi  tersebut  akan  memberikan efek merugikan dalam jangka panjang terhadap  fisiologi  dan  patologis  di  otak (Yirmiya & Goshen, 2011).
Oleh karena itru perlu tindak lanjut yang dapat dilakukan dengan pemberian terapi baru  yang mampu mempengaruhi kerja sitokin proinflamasi sehingga dapat menekan terjadinya gangguan autis (Wei et al., 2013).

## SIMPULAN
Neuroinflamasi  dapat  menjadi  salah satu penyebab terjadinya gangguan autis karena aktifnya sel mast di otak sehingga mengeluarkan mediator proinflamasi  dan  berinteraksi  dengan sel mikroglia. Mediator tersebut berupa glikoprotein  yaitu  IL-6  dan  TNF-α. Tingginya mediator tersebut didalam otak menyebabkan gangguan atau penurunan  adhesi dan migrasi sel saraf yang mengakibatkan terganggunya kerja dari Blood Brain Barrier (BBB) atau sawar darah otak yang berfungsi menjaga normalitas homeostasis sistem saraf pusat.  Keseimbangan sistem saraf pusat yang terganggu mengakibatkan kerja seluruh sistem terutama diotak menjadi terganggu, sehingga neuroinflamasi yang kronis didalam otak menjadi salah satu patologi terjadinya gangguan autis.

## DAFTAR PUSTAKA
Adhimarta, W.,  Islam, A.A.,  Maliawan, S.,    Lowrence,  G.  S.,  Patellongi,  I. 2015. The Role Of Recombinant Il-10 On The Serum Level Of Tnf-Α, One Hour Post Traumatic Brain Injury Of  The  Wistar  Rat.  Balimed,  4  (1): 24-27.
Anderson A.A., Ushakov D.S., Ferenczi M.A.,  Mori  R.,  Martin  P.,  &  Saffell J.L. 2008. Morphoregulation by Acetylcholinesterase in Fibroblasts and Astrocytes. J Cell Physiol, 215(1):82–100.
Angelidou, A., Asadi, S., Alysandratos, K. D., Karagkouni, A.,  Stella K.,  & Theoharides, T. C. 2012.  Perinatal
Stress, Brain Inflammation and Risk of Autism Review and Proposal. BMC Pediatrics, 12:89.
Ashwood P., Anthony A., Torrente F., Wakefield  A.J.  2004.  Spontaneous Mucosal Lymphocyte Cytokine Profiles  in  Children  with  Autism and  Gastrointestinal  Symptoms: Mucosal Immune Activation and Reduced Counter Regulatory Interleukin. J Clin Immunol, 10:664– 673.
Ashwood P., Wills S., Van de Water J. 2006.
The Immune Response in Autism: a New Frontier for Autism Research. J Leukoc Biol, 80:1–15.
Boyadjieva, N., & Varadinova, M. 2015. Role of Fetal Alcohol Exposure on Molecular and Epigenetic Mechanisms of Autism. Recent Advances in Autism, 1–10.
Careaga, M., Van de Water, J., & Ashwood,
P. 2010. Immune Dysfunction in Autism: A Pathway to Treatment. Neurotherapeutics, 7(3), 283–292.
Center for Disease Control and Prevention (CDC). 2014. Community Report on Autism. United States: The Autism and Developmental Disabilites Monitoring Network.
Center for Disease Control and Prevention (CDC). 2016. Community Report on Autism. United States: The Autism and Developmental Disabilites Monitoring Network.
Chez M.G., Dowling T., Patel P.B., Khanna P., & Kominsky M. 2007. Elevation of Tumor Necrosis Factor-alpha in Cerebrospinal Fluid of Autistic Children.  Pediatr  Neurol,    36:  361– 365.
Coondoo, Arijit. 2011. Cytokines in Dermatology A Basic Overview. Indian J Dermatol, 56 (4): 368–374.
Devlin  B,  &  Scherer  SW.  2012.  Genetic Architecture in Autism Spectrum Disorder. Curr Opin Genet Dev, 22:
229–237
Elamin,  N.  E.,  &  Al-ayadhi,  L.  Y.  2015. Genetic  Markers  Association  in Autism Spectrum Disorder. Journal of  Clinical  &  Medical  Genomics, 3(2): 1-5.
Enstrom AM, Van de Water JA, Ashwood P.  2009. Autoimmunity in autism. Curr Opin Investig Drugs, 10: 463– 473.
Feghali, C. & Wright, T. M. 1997. Cytokines In Acute And Chronic Inflammation. Frontiers in Bioscience, 2: 12-26.
Gadient,  R.  A.,  &  Otten,  U.  1994.
Expression of interleukin-6
(IL-6) and interleukin-6 receptor  (IL-6R)  mRNAs  in rat brain during postnatal development.  Brain  Res,  637(1– 2):10–14.
Gilmore,  J.H.,  Fredrik,    J.  L., Vadlamudi S, Lauder,  J.M. 2004. Prenatal Infection and Risk for Schizophrenia: IL-1beta, IL-6, and TNFalpha Inhibit Cortical Neuron Dendrite Development. N e u r o p s y c h o p h a r m a c o l o g y ,
29:1221–1229.
Gips,  M.  R.,  &  Srinivasan,  P.  2012.
Modeling Autism: a Systems Biology Approach. Journal of Clinical Bioinformatics,  2 (1): 1-15.
Gottfried,  C.,  Junior,    V.  B.,  Francis  ,  F., Riesgo, R.,  &  Savino, W. 2015. The Impact of Neuroimmune Alterations in Autism Spectrum Disorder.  Front. Psychiatry, 6:121.
Gouwy  M.,  Struyf  S.,  Proost  P.,  & Van Damme J. 2005.  Synergy in Cytokine and Chemokine Networks Amplifies the
Inflammatory

## Bioeksperimen
Volume 3 No.2, (September 2017) ISSN 2460-1365
Response.  Cytokine  Growth  Factor Rev, 16:561-580.
Hack,  M.,  Taylor,  H.  G.,  Schluchter, M., Andreias, L., Drotar, D., & Klein, N. 2009. Behavioral outcomes of extremely low birth weight children at age 8 years. Journal of Developmental and Behavioral Pediatrics, 30, 122–130. Halter  J.,  Steinberg  J.,  &    Fink  G.  2005. Evidence of Systemic Cytokine Release in Patients Undergoing Cardiopulmonary Bypass. J Extra Corpor Technol, 37: 272-277.
Hertz-Picciotto  I,  Green  PG,  Delwiche
L, Hansen R, Walker C, Pessah IN. 2010. Blood Mercury Concentrations in Charge Study Children with and without Autism. Environ Health Perspect, 118(1): 161-166.
Huang, R. P. 2004. Cytokine protein arrays. Methods in Molecular Biology, 278, 215–232
Hwang, Y. S., Weng, S. F., Cho, C. Y., & Tsai, W. H. (2013). Higher prevalence of autism in Taiwanese children born prematurely: A nationwide population-based study. Research in Developmental Disabilities, 34(9):
2462-2468.
Indredavik, M. S., Vik, T., Heyerdahl, S., Kulseng, S., Fayers, P., & Brubakk, A. M. 2004. Psychiatric symptoms and disorders in adolescents with low birth weight. Archives of Disease in Childhood, 89, 445–450.
Jalal, E. A. 1998. Mast cell Konsep Baru Tentang Ciri Morfologik dan Fungsinya. Jurnal Kedokteran Yarsi, 6 (3): 28 – 40.
Kementrian Kesehatan RI. 2015.
Dedikasi untuk Anak Autis. Jakarta: Mediakom Edisi 60, Juli 2015.
Khan, M. M. 2008. Chapter 2 Role of
Cytokines.  Immunopharmacology, DOI: 10.1007/978-0-387-77976-8 2. Springer Science+Business Media.
Lee, J. H., Espinera, A. R., Chen, D., Choi,  K.-E.,  Caslin,  A.  Y.,  Won, S.,  …  Yu,  S.  P.  2016.  Neonatal Inflammatory  Pain  and  Systemic Inflammatory Responses as Possible Environmental Factors in the Development of Autism Spectrum Disorder of Juvenile Rats. Journal of Neuroinflammation, 13 (1): 109.
Li X., Chauhan A., Sheikh A.M.,  Patil S., Chauhan V.,  Li X.M.,  Ji L., Brown T., &  Malik M. 2009.  Elevated immune response in the brain of autistic patients. J Neuroimmunol, 207:111–116.
Mokart D, Capo C, Blache JL. 2002. Early Postoperative Compensatory anti
Inflammatory Response Syndrome is Associated with Septic Complications after Major Surgical Trauma in Patients with Cancer. Br J Surg, 89, 1450-1456.
Money J, Bobrow NA, Clarke FC. 1971.
Autism and Autoimmune Disease: a Family Study. J Autism Child Schizophr, 1: 146–160.
Netea  M.G.,  Van  der  Meer  J.W.,  Van Deuren M. & Kullberg B.J. 2003. Proinflammatory  cytokines  and sepsis syndrome: not enough, or too much of a good thing?. Trends Immunol, 2 24:254-258.
Onore, C., Careage, M., & Ashwood,
P. 2012. The Role of Immune Dysfunction in the Pathophysiology of Autism.  Brain Behav Immun, 26 (3): 383-392.
Perkins N.D. NF-kappaB: Tumor Promoter or Suppressor? Trends Cell Biol, 14 (2): 64–69.
Repa,  J. J., Li,  H.,  Cannon,  T.C.F.,
Valasek, M. A., Turley, S. D.,  Tansey,
M. G., & Dietschy, J. M. 2007. Liver
X Receptor Activation Enhances Cholesterol Loss from the Brain, Decreases Neuroinflammation, and Increases Survival of the NPC1 Mous. The Journal of Neuroscience, 27(52):14470 –14480.
Schmidt RJ, Hansen RL, Hartiala J, Allayee
H, Schmidt LC, Tancredi DJ, Tassone
F,  Hertz-Picciotto  I.  2011.  Prenatal vitamins, one-carbon metabolism gene variants, and risk for autism. Epidemiology, 22(4): 476-485.
Schmidt RJ, Tancredi DJ, Ozonoff S, Hansen RL, Hartiala J, Allayee H, Schmidt LC, Tassone F, Hertz-Picciotto I. 2012. Maternal periconceptional folic acid intake and risk of autism spectrum disorders and developmental delay in the CHARGE (CHildhood Autism  Risks  from  Genetics  and Environment) case-control study. Am J Clin Nutr, 96 (1): 80-89.
Schmidt, O. I., Heyde C. E., Ertel, W. Stahel P. F. 2005. Closed head injury—an  inflammatory  disease?. Brain  Research  Reviews,    48  (2005) 388–399.
Schottenfeld,  D.  &    Dimmer,J.    2006. Chronic  Inflammation: A  Common and Important Factor in the Pathogenesis of Neoplasia. Cancer J Clin, 56: 69–83.
Sealey,  L.A.;  Hughes,  B.W.;  Sriskanda, A.N.;  Guest,  J.R.;  Gibson,  A.D.; Johnson-Williams,  L.;  Pace,  D.G.; Bagasra, O. 2008. Environmental factors in the development of autism spectrum disorders. Environ. Int. 88,
288–298
Sealey,  L.A.;  Hughes,  B.W.;  Sriskanda, A.N.;  Guest,  J.R.;  Gibson,  A.D.; Johnson-Williams,  L.;  Pace,  D.G.; Bagasra, O. 2016. Environmental
factors in the development of autism spectrum disorders. Environ. Int., 88, 288–298.
Stankov,  S.  V.  2012.    Definition of  Inflammation,  Causes  of Inflammation  and  Possible  Anti- inflammatory  Strategies.  The  Open Inflammation Journal, 5,  1-9.
Theoharides TC, Alysandratos KD, Angelidou A, Delivanis DA, Sismanopoulos N, Zhang B, Asadi S, Vasiadi M, Weng Z, Miniati A, Kalogeromitros D. 2010. Mast cells and inflammation. Biochim Biophys Acta, 2010:21–33.
Theoharides, T. C., Asadi, S.,  & Patel, A. B. 2013. Focal Brain Inflammation  and  Autism.  Journal of Neuroinflammation,  2013, 10:46.
Tsilioni, I.,  Taliou, A.,  Francis, K.,
&   Theoharides, T.C. Children with Autism Spectrum Disorders, who Improved with A Luteolin Containing Dietary Formulation, Show Reduced Serum Levels of TNF and IL-6.  Translational Psychiatry , 1 – 5.
Vargas, D. L.,  Nascimbene, C.,  Krishnan, C.,  Zimmerman, A. W.,  &  Pardo, C. A. 2005.  Neuroglial Activation andNeuroinflammation in the Brain of Patients with Autism.  Annals of Neurology,  57   (1): 67-81.
Volk  HE,  Hertz-Picciotto  I,  Delwiche  L, Lurmann F, McConnell R. 2011. Residential proximity to freeways and autism in the CHARGE study. Environ  Health  Perspect,  119  (6): 873-877.
Wang, Q. M., Luo, A. Z., & Kong, X. 2014. Neuroinflamation and Autism. N A J Med Sci, 7(3):118-122.
Wassung, Keith.  2012. The Role Of Inflammation  In  The  Healing

## Bioeksperimen
Volume 3 No.2, (September 2017) ISSN 2460-1365
Process. the field of health education and research.
Wei, H., Zou , H., Sheikh , A.M., Malik, M., Dobkin, C., Brown, W.T.,  & Li, X.  2011 IL-6 is Increased in the Cerebellum of Autistic Brain and Alters Neural Cell Adhesion, Migration and Synaptic Formation.  J Neuroinflamm,  8:52.
Wei, H., Alberts, I., & Li, X. 2013. Review: Brain IL-6 and Autism. Neuroscience, (252): 320-325.
WH O  (World  Health  Organization). 2013. Autism Spectrum Disorders & Other Developmental Disorders From Raising Awareness to Building Capacity. Switzerland: WHO Press.
Wijngaarden E, V.,  Davidson PW, Smith TH, Evans K, Yost K, Love T, Thurston  SW,  Watson  GE,  Zareba G, Burns CM, Shamlaye CF, Myers
GJ. 2013. Autism Spectrum Disorder Phenotypes and Prenatal Exposure to Methylmercury. Epidemiology, 24(5): 651-659.
Streit,  W.  J.,  Mrak,  R.  E.,  &  Griffin, W. S. T. 2005. Microglia and Neuroinflamation:  A  Pathological Perspective. Journal of Neuroinflamation, 2004 (1-14).
Yirmiya, R., & Goshen I .2011.  Immune Modulation of Learning, Memory, Neural Plasticity and Neurogenesis.
Brain Behav Immun, 25:181–213.
Young,  A.  M.  H.,  Chakrabarti,  B., Roberts, D., Lai, M., Suckling, J., & Baron-Cohen, S. 2016. From Molecules to Neural Morphology : Understanding Neuroinflammation in Autism Spectrum Condition. Molecular Autism, 7 (9): 1–8.