## Profil Kadar Interleukin-31 Serum pada Pasien Dermatitis Atopik
( Profile of Serum Interleukin-31 Levels in Atopic Dermatitis )

## Dewi Kusumawati, Cita Rosita Sigit Prakoeswa, Rahmadewi
Departemen/Staf Medik Fungsional Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Soetomo Surabaya

## Abstrak
Latar Belakang: Dermatitis atopik (DA) merupakan penyakit keradangan kulit kronis yang ditandai dengan dermatitis dan pruritus  berat.  Patogenesis  DA  belum  dipahami  sepenuhnya,  namun  penelitian  terbaru  menunjukkan  peran  interleukin-31 (IL-31).  Sitokin  ini  diduga  merupakan  mediator  yang  menginduksi  pruritus  pada  DA.  Beberapa  penelitian  melaporkan adanya  korelasi  antara  kadar  IL-31  serum  dengan  derajat  keparahan  DA,  kemungkinan  karena  sitokin  ini  dapat meningkatkan  respons  inflamasi  melalui  produksi  sitokin  dan  kemokin  proinflamasi. Tujuan: Mengevaluasi  kadar  IL-31 serum pada pasien DA. Metode: Penelitian deskriptif observasional potong lintang melibatkan tiga puluh empat pasien DA yang  ditentukan  berdasarkan  kriteria United  Kingdom (UK) Working  Party .  Sampel  darah  diambil  dari  vena  perifer  dan kadar  IL-31  serum  diukur  menggunakan  metode enzyme-linked  immunosorbent assay (ELISA). Hasil: Rerata  kadar  IL-31 serum  pada  pasien  DA  adalah  99,43±72,91  pg/mL,  dengan  kadar  terendah  6,84 pg/mL  dan  kadar  tertinggi  281,25  pg/mL. Simpulan: IL-31  tampaknya  berperan  pada  DA  namun  dibutuhkan  penelitian  lanjutan  untuk  mengetahui  lebih  dalam mengenai peran IL-31 pada patogenesis DA.
Kata kunci: dermatitis atopik, interleukin-31 serum, ELISA.

## Abstract
Background: Atopic  dermatitis  (AD)  is  a  chronic  inflammatory  skin  disorder  characterized  by  pruritic  skin  lesion. Pathogenesis of AD is not fully understood, but recent studies demonstrate the role of interleukin-31 (IL-31). This cytokine is considered to be a potential mediator inducing pruritus in AD. Several studies reported a direct correlation between serum IL-31 level and severity of AD, probably due to the ability of this cytokine to increase the inflammatory response through the initiation of the expression of proinflammatory cytokines and chemokines. Purpose: To evaluate the serum level of IL- 31  in  AD  patients. Methods: Thirty-four  AD  patients  who  defined  according  to  the  criteria  of  United  Kingdom  (UK) Working  Party  were  included  in  this  descriptive  observational  cross-sectional  study.  Samples  were  taken  from  peripheral venous  blood  and  IL-31  serum  levels  were  measured  using  ELISA. Results: Mean  IL-31  serum  level  was  99.43±72.91 pg/mL, with the lowest level of 6.84 pg/mL and the highest level of 281.25 pg/mL. Conclusion: IL-31 seems to have a role in atopic dermatitis but further investigation is required.
Key words: atopic dermatitis, serum interleukin-31, ELISA.
Alamat  korespondensi:  Cita  Rosita  Sigit  Prakoeswa,  Departemen/Staf  Medik  Fungsional  Kesehatan  Kulit  dan  Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Soetomo, Jl. Mayjen. Prof. Dr. Moestopo No. 6-8 Surabaya 60131, Indonesia. Telepon: +62315501609, e-mail: citarositasp@yahoo.com

## PENDAHULUAN
Dermatitis  atopik  (DA)  merupakan  penyakit keradangan kulit yang bersifat kronis residif, ditandai dengan  pruritus  berat  dan  lesi  kulit  berupa  dermatitis yang  memiliki  morfologi  khas  serta  distribusi  sesuai usia. 1 Patogenesis  DA  belum  dipahami  sepenuhnya, diduga  merupakan  akibat  dari  interaksi  yang kompleks  antara  faktor  genetik  dan  lingkungan, gangguan  pada  sawar  epidermis,  serta  disregulasi sistem  imun. 1 Dermatitis  atopik  terjadi  dominasi respons  imun  T helper (T H )2  yang  menghasilkan berbagai  sitokin  proinflamasi,  antara  lain  interleukin (IL)-4, IL-5, IL-13, dan IL-31. 2
Dermatitis atopik  merupakan  masalah  kesehatan yang  besar  karena  dapat  menurunkan  kualitas  hidup pasien  secara  signifikan. 3 Insidensi  DA  mengalami peningkatan  dalam  beberapa  dekade  terakhir  dengan prevalensi  di  seluruh  dunia  berkisar  antara  15-30% pada anak-anak dan 2-10% pada dewasa. 3
Terapi  DA  yang  tersedia  saat  ini  belum menunjukkan  hasil  yang  memuaskan.  Seiring  dengan perkembangan  ilmu  kedokteran,  penelitian  untuk mengembangkan  terapi  DA  terus  dilakukan  antara lain  berupa  terapi  biologis  yang  dapat  menarget molekul  sistem  imun  spesifik  pada  DA. 4 Salah  satu molekul target yang banyak menarik perhatian adalah
Berkala Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin – Periodical of Dermatology and Venereology
interleukin-31  (IL-31). 5 Interleukin-31  merupakan anggota  famili  sitokin  tipe  IL-6  yang  terutama dihasilkan  oleh  sel  limfosit  T. 6 Tikus  transgenik dengan overexpression IL-31  mengalami  pruritus berat dan dermatitis kronis yang menyerupai lesi kulit pasien  DA. 7 Pemberian  antibodi  terhadap  IL-31  atau reseptornya dapat menurunkan tingkah laku menggaruk  dan  memperbaiki  dermatitis  yang  terjadi pada  tikus. 8,9 Beberapa  penelitian  telah  menunjukkan bahwa  selain  bersifat  pruritogen,  IL-31  dapat meningkatkan  respons  inflamasi  melalui  produksi sitokin  dan  kemokin  proinflamasi,  serta  menurunkan fungsi  sawar  kulit  melalui  hambatan  pada  proliferasi dan  diferensisasi  keratinosit. 10,11,12 Oleh  karena  itu, IL-31  tampaknya  memiliki  potensi  besar  untuk menjadi target terapi DA yang efektif. 5
Hingga  saat  ini  belum  banyak  penelitian mengenai  IL-31  pada  pasien  DA  di  Indonesia.  Oleh karena  itu,  dilakukan  penelitian  dengan  mengukur kadar  IL-31  serum  pada  pasien  DA  di  RSUD  Dr. Soetomo  Surabaya.  Penelitian  ini  diharapkan  dapat menjadi langkah awal untuk mempelajari lebih dalam mengenai peran IL-31 pada patogenesis DA.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  deskriptif observasional  potong  lintang  yang  bertujuan  untuk mengevaluasi  kadar  IL-31  serum  pada  pasien  DA  di Unit Rawat Jalan (URJ) Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD  Dr.  Soetomo  Surabaya.  Penelitian  dilakukan sejak  bulan  November  2015  hingga  Januari  2016. Pasien  DA  yang  memenuhi  kriteria  Williams  ( UK Working  Party ),  keadaan  umum  baik,  dan  bersedia menandatangani informed  consent dimasukkan  ke dalam  penelitian.  Seluruh  sampel  tidak  sedang mendapatkan terapi kortikosteroid sistemik, imunosupresif, maupun fototerapi, dan tidak menderita  urtikaria  kronis  atau  dermatitis  kontak alergika.  Penelitian  ini  telah  disetujui  oleh  Komite Etik RSUD Dr. Soetomo Surabaya dan seluruh subjek penelitian  telah  menandatangani informed  consent (pasien  anak-anak  diwakili  oleh  orang  tua  atau  wali). Kadar  IL-31  serum  diperiksa  di  laboratorium  Rumah Sakit  Khusus  Infeksi  Universitas  Airlangga  Surabaya menggunakan  metode  ELISA  ( Human  IL-31  Legend max ) dengan batas deteksi 16,7 pg/mL.

## HASIL
Subjek  penelitian  berjumlah  34  orang  yang terdiri  atas  18  orang  laki-laki  (52,9%)  dan  16  orang perempuan  (47,1%).  Pembagian  usia  ditetapkan berdasarkan  fase  klinis  DA.  Subjek  penelitian
terbanyak berada pada kelompok usia >14 tahun yaitu sebanyak  15  orang  (44,1%)  diikuti  dengan  kelompok usia  >2-14  tahun  yaitu  sebanyak  13  orang  (38,3%), dan  kelompok  usia  0-2  tahun  yaitu  sebanyak  6  orang (17,6%).  Usia  termuda  adalah  9  bulan  dan  tertua adalah 56 tahun.
Tabel  1  menunjukkan  bahwa  sebagian  besar subjek  penelitian  telah  mengalami  keluhan  selama lebih  dari  3  hari  (28  orang  atau  82,4%)  dan    telah menderita  DA  selama  >6  minggu  (30  orang  atau 88,2%).  Sebanyak  20  subjek  penelitian  (58,8%)  telah mendapatkan  terapi  antara  lain  berupa  emolien, kortikosteroid topikal, dan antihistamin.  Sebanyak 27 subjek  penelitian  (79,4%)  memiliki  riwayat  atopi personal  atau  keluarga  yang  positif  dan  kekambuhan dicetuskan oleh faktor alergi pada 25 subjek penelitian (73,5%).  Berdasarkan  pemeriksaan  fisik,  17  subjek penelitian  menunjukkan  gambaran  klinis  berupa  lesi kronis  (50,0%),  10  orang  (29,4%)    subakut,  dan  7 orang  (20,6%)  akut.  Lima  subjek  penelitian  (14,7%) menunjukkan  tanda  infeksi  sekunder  pada  lesi. Derajat  keparahan  penyakit  ditentukan  berdasarkan scoring atopic dermatitis (SCORAD) dan dikelompokkan menjadi 3 kategori yaitu ringan (<25), sedang  (25-50),  dan  berat  (>50).  Sebagian  besar subjek  penelitian  mengalami  DA  dengan  derajat keparahan  sedang  (17  orang  atau  50,0%),  diikuti dengan  derajat  keparahan  berat  (10  orang  atau 29,4%),  dan  derajat  keparahan  ringan  (7  orang  atau 20,6%).  Derajat  pruritus  ditentukan  berdasarkan visual  analogue  scale (VAS)  dan  dikelompokkan menjadi  ringan  (>0-<4),  sedang  (≥4-<7),  berat  (≥7- <9),  dan  sangat  berat  (≥9).  Sebagian  besar  subjek penelitian mengalami pruritus dengan derajat keparahan  sedang  (14  orang  atau  41,2%)  dan sebanyak  masing-masing  9  subjek  penelitian  (26,5%) mengalami  pruritus  dengan  derajat  keparahan  ringan dan berat.
Tabel  2  menunjukkan  bahwa  rerata  kadar  IL-31 serum  pada  pasien  DA  adalah  99,43±72,91  pg/mL dengan kadar terendah 6,84 pg/mL dan kadar tertinggi 281,25  pg/mL.  Tabel  3  menunjukkan  bahwa  rerata kadar  IL-31  serum  pada  pasien  DA  dengan  derajat keparahan  ringan  adalah  71,15±84,26  pg/mL,  derajat keparahan  sedang  adalah  76,78±42,72  pg/mL,  dan derajat keparahan berat adalah 157,72±78,38 pg/mL.
Tabel  4  menunjukkan  bahwa  rerata  kadar  IL-31 serum pada pasien  DA dengan pruritus ringan adalah 87,47±72,28 pg/mL, pruritus sedang adalah 70,41±45,87 pg/mL, pruritus berat adalah 133,04±78,33 pg/mL, dan pruritus sangat berat adalah 205,08±107,73 pg/mL.
Profil Kadar Interleukin-31 Serum pada Pasien Dermatitis Atopik
Tabel  1 .  Karakteristik  pasien  dermatitis  atopik  di  Unit  Rawat  Jalan  Kesehatan  Kulit  dan  Kelamin  RSUD  Dr. Soetomo Surabaya.
Karakteristik Jumlah (persentase %) n= 34 Jenis kelamin Laki-laki 18 (52,9) Perempuan 16 (47,1) Kelompok usia 0-2 tahun 6 (17,6) >2-14 tahun 3 (38,3) >14 tahun 15 (44,1) Lama keluhan ≤ 3 hari 6 (17,6) > 3 hari 28 (82,4) Lama sakit ≤ 6 minggu 4 (11,8) > 6 minggu 30 (88,2) Riwayat atopi pasien atau keluarga Positif 27 (79,4) Negatif 7 (20,6) Faktor pencetus Alergi 25 (73,5) Nonalergi 9 (26,5) Riwayat terapi Positif 20 (58,8) Negatif 14 (41,2) Tipe lesi Akut 7 (20,6) Subakut 10 (29,4) Kronis 17 (50,0) Infeksi sekunder Positif 5 (14,7) Negatif 29 (85,3) Derajat keparahan (SCORAD) Ringan 7 (20,6) Sedang 17 (50,0) Berat 10 (29,4) Derajat pruritus (VAS) Ringan 9 (26,1) Sedang 14 (41,1) Berat 9 (26,5) Sangat berat 2 (5,9) Keterangan: SCORAD = scoring atopic dermatitis , VAS = visual analogue scale
Tabel  2 .  Rerata  kadar  IL-31  serum  pada  pasien  dermatitis  atopik  di  Unit  Rawat  Jalan  Kesehatan  Kulit  dan Kelamin RSUD Dr. Soetomo Surabaya.
Keterangan Frekuensi Minimum (pg/mL) Maksimum (pg/mL) Rerata (pg/mL) Pasien DA 34 6,84 281,25 99,43±72,91
Tabel 3 . Rerata kadar IL-31 serum berdasarkan derajat keparahan (SCORAD) pada pasien dermatitis atopik di Unit Rawat Jalan Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD Dr. Soetomo Surabaya.
Derajat keparahan Frekuensi Minimum (pg/mL) Maksimum (pg/mL) Rerata (pg/mL) Ringan 7 8,80 248,44 71,15 (SD±84,26) Sedang 17 6,84 185,55 76,78 (SD±42,72) Berat 10 66,40 281,25 157,72 (SD±78,38)
Keterangan: SCORAD = scoring atopic dermatitis
Tabel  4 .  Rerata  kadar  IL-31  serum  berdasarkan  derajat  pruritus  (VAS)  pada  pasien  dermatitis  atopik  di  Unit Rawat Jalan Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD Dr. Soetomo Surabaya.
Derajat pruritus Frekuensi Minimum (pg/mL) Maksimum (pg/mL) Rerata (pg/mL) Ringan 9 8,80 248,44 87,47 (SD±72,28) Sedang 14 6,84 185,55 70,41 (SD±45,87) Berat 9 51,30 273,40 133,04 (SD±78,33) Sangat berat 2 128,90 281,25 205,08 (SD±107,73)
Keterangan: VAS = visual analogue scale
Gambar  1 .  Kadar  IL-31  serum  berdasarkan  derajat  keparahan scoring  atopic  dermatitis (SCORAD)  pada pasien  dermatitis  atopik  di  Unit  Rawan  Jalan  Kesehatan  Kulit  dan  Kelamin  RSUD  Dr.  Soetomo Surabaya.
Gambar  2. Kadar  IL-31  serum  berdasarkan  derajat  pruritus visual  analogue  scale (VAS)    pada  pasien dermatitis atopik di Unit Rawat Jalan Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD Dr. Soetomo Surabaya.

## PEMBAHASAN
Hasil  penelitian  terhadap  34  pasien  DA menunjukkan  bahwa  pasien  dengan  jenis  kelamin laki-laki  lebih  banyak  daripada  perempuan  dengan perbandingan  1,125:1.  Hasil  yang  serupa  didapatkan pada  penelitian  Shi  dan  kawan-kawan  terhadap  1008 pasien  DA  pada  sebuah  Rumah  Sakit  Pendidikan  di Cina,  yaitu  pasien  laki-laki  lebih  banyak  daripada perempuan  dengan  perbandingan  1,63:1. 13 Meskipun demikian  sebagian  besar  penelitian  menemukan bahwa  DA  lebih  sering  dijumpai  pada  perempuan daripada  laki-laki.  Hal  itu  dapat  terjadi  akibat pengaruh  hormon  serta  gaya  hidup,  pekerjaan,  dan pajanan  lingkungan  yang  berbeda  antara  perempuan dan laki-laki. 14
Jumlah  subjek  penelitian  yang  berada  pada kelompok  usia  bayi  dan  anak-anak  (19  orang  atau 55,9%)  lebih  banyak  dibandingkan  kelompok  usia dewasa  (15  orang  atau  44,1%).  Temuan  serupa didapatkan pada penelitian Sybilski dan kawan-kawan terhadap 18.617 subjek di Polandia yang menunjukkan  bahwa  prevalensi  DA  pada  anak-anak (5,34% pada usia 6-7 tahun dan 4,30% pada usia 13- 14  tahun)  lebih  tinggi  dibandingkan  pada  dewasa (3,2%). 15 Literatur  menyebutkan  bahwa  sebagian besar  pasien  DA  akan  mengalami  remisi  pada  usia pubertas  atau  akan  mengalami  perubahan  manifestasi menjadi bentuk alergi lain sehingga pada usia dewasa terjadi penurunan prevalensi DA. 2
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  sebagian besar  subjek  penelitian  (82,4%)  telah  mengalami keluhan selama lebih dari 3 hari. Hal itu kemungkinan disebabkan  karena  pasien  tidak  berobat  pada  saat kondisi  penyakit  masih  ringan,  pasien  berobat  ke layanan  kesehatan  primer  terdekat,  atau  pasien berusaha  untuk  mengobati  sendiri.  Hasil  penelitian juga  menunjukkan  bahwa  sebagian  besar  subjek penelitian  (88,2%)  telah  menderita  DA  selama  lebih dari  6  minggu,  sehingga  sesuai  dengan  sifat  penyakit ini  yaitu  kronis  dan  kambuh-kambuhan. Hal  itu didukung  oleh hasil  pemeriksaan fisik yang menemukan  bahwa  sebagian  subjek  penelitian (50,0%)  menunjukkan  gambaran  klinis  lesi  kronis seperti hiperpigmentasi dan likenifikasi.
Sebanyak 12 subjek penelitian (35,3%) memiliki riwayat  atopi  pada  diri  sendiri,  berupa  rhinitis  alergi (RA)  pada  8  orang  (23,5%)  dan  asma  pada  6  orang (17,6%). Literatur menyebutkan bahwa DA merupakan manifestasi pertama dari atopic march dan sebagian besar pasien akan mengalami penyakit atopi lain  seperti  RA  dan  asma. 3 Hal  tersebut  diakibatkan karena  gangguan  sawar  kulit  dapat  memudahkan penetrasi  stimuli  eksternal  sehingga  sawar  kulit
bertindak  sebagai  lokasi  awal  sensitisasi  alergen  dan menyebabkan predisposisi alergi makanan dan saluran nafas  di  kemudian  hari. 2 Riwayat  atopi  keluarga didapatkan pada 25 subjek penelitian (73,5%), berupa DA  pada  13  orang  (38,2%),  RA  pada  9  orang (26,5%),  dan  asma  pada  8  orang  (23,2%).  Hal  itu sesuai dengan kepustakaan yang menyebutkan bahwa riwayat  atopi  pada  keluarga  merupakan  salah  satu faktor risiko terpenting untuk perkembangan DA. 1
Berdasarkan anamnesis, kekambuhan DA dicetuskan oleh faktor alergi pada 25 subjek penelitian (73,5%).  Subjek  penelitian  tidak  dapat  dikategorikan menjadi DA tipe ekstrinsik atau intrinsik secara tepat, karena tidak dilakukan pemeriksaan penunjang seperti kadar  Immunoglobulin  E  (IgE)  spesifik,  tes  tusuk kulit.
Sebagian  besar  subjek  pada  penelitian  ini mengalami  DA  dengan  derajat  keparahan  sedang yaitu sebanyak 17 orang (50%), diikuti dengan derajat keparahan  berat  pada  10  orang  (29,4%),  dan  derajat keparahan  ringan  pada  7  orang  (20,6%).  Infeksi sekunder akibat bakteri ditemukan pada 14,7% pasien. Penelitian  yang  dilakukan  bertempat  di  RSUD  Dr. Soetomo yang merupakan rumah sakit rujukan tipe A sehingga pasien yang datang cenderung berada dalam kondisi  sedang  hingga  berat  yang  membutuhkan penanganan spesialistik. Jumlah pasien dengan derajat keparahan  sedang  lebih  tinggi  dibandingkan  berat dapat  disebabkan  karena  sebagian  besar  pasien (58,8%)  telah  mendapatkan  pengobatan  sebelum datang ke RSUD Dr. Soetomo.
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  rerata kadar  IL-31  serum  pada  pasien  DA  di  Unit  Rawat Jalan  Kesehatan  Kulit  dan  Kelamin  RSUD  Dr. Soetomo  Surabaya  adalah  99,43±72,91  pg/mL.  Telah didapatkan  beberapa  laporan  mengenai  kadar  IL-31 serum  pada  pasien  DA  dari  penelitan  sebelumnya  di berbagai negara. Di Indonesia terdapat satu penelitian mengenai IL-31 serum pada DA  yang dilakukan oleh Barnas  dan  kawan-kawan  di  Makasar.  Penelitian dengan  desain cross-sectional ini  membandingkan kadar IL-31 serum pada 10 pasien DA anak dengan 20 kontrol  dan  hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa kadar  IL-31  serum  pada  pasien  DA  (13,58±3,7 pg/mL)  lebih  tinggi  secara  signifikan  dibandingkan kontrol  (10,43±0,8  pg/mL)  dengan  p<0,05. 16 Pada tahun  2013,  Siniewicz-Luzenczyk  dan  kawan-kawan di  Polandia  meneliti  kadar  IL-31  serum  pada  25 pasien DA anak dibandingkan dengan 20 kontrol, dan didapatkan  hasil  kadar  IL-31  serum  pada  pasien  DA (median  350,6  pg/mL)  lebih  tinggi  secara  signifikan dibandingkan  kontrol  (median  17,32  pg/mL). 17 Penelitian  potong  lintang  yang  dilakukan  oleh  Raap
dan  kawan-kawan  di  Jerman  pada  tahun  2012 membandingkan  kadar  IL-31  serum  pada  60  pasien DA  anak  dengan  20  kontrol,  dan  hasil  menunjukkan bahwa  kadar  IL-31  serum  pada  pasien  DA (1438,0±323,7  pg/mL)  lebih  tinggi  secara  signifikan dibandingkan  kontrol  (133,9±41,8  pg/mL). 18 Di Malaysia  pada  tahun  2012  dilakukan  satu  penelitian potong  lintang  oleh  Ashari  dan  kawan-kawan  yang membandingkan  kadar  IL-31  serum  pada  34  pasien DA dengan 34 kontrol dan didapatkan hasil tidak ada perbedaan  signifikan  (p=0,082)  antara  kadar  IL-31 serum  pada  pasien  DA  (16,449,46±9243,56)  dengan kontrol  (174,89±33,08  pg/mL),  walaupun  terdapat kecenderungan  kadar  IL-31  yang  lebih  tinggi  pada pasien DA. 19 Pada tahun 2011 Kim dan kawan-kawan melakukan  penelitian  potong  lintang  di  Korea  untuk menentukan  apakah  IL-31  mengalami  peningkatan pada  pasien  DA  anak  dan  dewasa,  dengan membandingkan  kadar  IL-31  serum  pada  55  pasien DA  anak  dan  dewasa  dengan  38  kontrol.  Hasil penelitian  menunjukkan  bahwa  kadar  IL-31  serum pada  pasien  DA  (43,142,8±66.981,6  pg/mL)  lebih tinggi secara signifikan dibandingkan kontrol (7,881,8±1,842,7  pg/mL)  dengan  p<0,05. 20 Ezzat  dan kawan-kawan  di  Mesir  pada  tahun  2011  melakukan penelitian case-control longitudinal untuk menentukan kadar IL-31 serum pada pasien DA anak dikaitkan  dengan  aktivitas  penyakit.  Penelitian tersebut menunjukkan bahwa kadar IL-31 serum baik pada masa eksaserbasi (1457,8±770,4 pg/mL) maupun masa tenang (958,7±419,5 pg/mL) lebih tinggi secara signifikan dibandingkan kontrol (197,3±91,9 pg/mL). 21
Berdasarkan  data  di  atas  dapat  dilihat  bahwa hasil dari beberapa penelitian menunjukkan kadar IL- 31  serum  pada  pasien  DA  yang  sangat  bervariasi. Rerata  kadar  IL-31  serum  pada  pasien  DA  di penelitian  ini  cenderung  lebih  rendah  dibandingkan hasil  dari  beberapa  penelitian  sebelumnya,  walaupun tampaknya  lebih  tinggi  dibandingkan  penelitian sebelumnya  yang  juga  dilakukan  di  Indonesia.  Hasil yang  sangat  bervariasi  ini  kemungkinan  disebakan oleh  perbedaan  pada  metode  pemeriksaan  atau  jenis reagen  yang  digunakan  dalam  pengukuran  kadar  IL- 31  dalam  serum.  Kriteria  penerimaan  dan  penolakan yang  digunakan  pada  masing-masing  penelitian  juga sangat bervariasi sehingga diduga ikut mempengaruhi hasil. Selain itu, karakteristik subjek penelitian antara lain  usia,  tipe  serta  fase  DA  yang  dialami,  derajat keparahan,  riwayat  pengobatan,  dan  lain  sebagainya kemungkinan dapat mempengaruhi kadar IL-31 dalam serum.
Kadar  IL-31  serum  pada  penelitian  ini  diukur menggunakan teknik sandwich ELISA dengan kit dari
human  IL-31 Legend  MaxTM (Biolegend,  California, USA).  Batas  minimum  kadar  yang  dapat  dideteksi adalah 16,7 pg/mL. Pada buku panduan tertulis rerata konsentrasi  IL-31  serum  pada  orang  normal  adalah 288,6  pg/mL,  namun  nilai  ini  hanya  didapatkan  dari pengukuran  pada  20  subjek.  Hingga  saat  ini  belum ada  literatur  yang  menyebutkan  nilai cut  off untuk kadar  IL-31  dalam  serum.  Seluruh  prosedur pengukuran  IL-31  telah  dilakukan  sesuai  dengan protokol  yang  tertera.  Sebanyak  5  mL  darah  diambil dari  vena  cubiti  subjek  penelitian.  Sampel  darah kemudian dimasukkan ke dalam serum separator tube dan  dibiarkan  selama  kurang  lebih  30  menit, kemudian  dilakukan  sentrifugasi  selama  10  menit dengan  kecepatan  1.000xg.  Serum  darah  dipisahkan dan disimpan di dalam pendingin bersuhu minus 70 o C hingga  dilakukan  pemeriksaan.  Sebelumnya  belum ada  penelitian  yang  mengukur  kadar  IL-31  serum menggunakan  reagen  seperti  yang  digunakan  di penelitian  ini.  Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Ashari dan  kawan-kawan  di  Malaysia,  Kim  dan  kawan- kawan  di  Korea,  dan  Raap  dan  kawan-kawan  di Jerman  menggunakan  ELISA  kit  dari  human  IL-31 DuoSet dengan  rentang  deteksi  sebesar  125  hingga 8000  pg/mL. Penelitian  yang  dilakukan  oleh Siniewicz-Luzenczyk  dan  kawan-kawan  di  Polandia menggunakan  ELISA  kit  dari  human  IL-31  EIAab dengan  rentang  deteksi  15,6-1000  pg/mL,  sedangkan penelitian  yang  dilakukan  oleh  Ezzat  dan  kawan- kawan  di  Mesir  menggunakan  ELISA  kit  dari Quantikine (rentang  kadar  deteksi  tidak  tercantum), dan  penelitian  oleh  Barnas  dan  kawan-kawan  di Indonesia  tidak  mencantumkan  jenis  ELISA  kit  yang digunakan.
Terdapat beberapa metode yang dapat digunakan untuk  mendeteksi  IL-31  baik  dari  serum  atau  plasma darah,  dari  jaringan,  maupun  dari peripheral  blood mononuclear  cell (PBMC),  masing-masing  memiliki kelebihan  dan  kekurangan  tersendiri.  Pada  penelitian ini pemeriksaan immunoassay dengan metode ELISA dipilih  karena  memiliki  spesifisitas  tinggi,  mudah untuk  dilakukan,  tidak  membutuhkan  kultur  sel, tersedia  secara  luas,  cepat,  dan  ekonomis.  Beberapa penelitian  telah  membuktikan  adanya  kesesuaian antara  kadar  IL-31  dalam  dalam  darah  dan  pada  lesi kulit  pasien  DA,  antara  lain  penelitian  eksperimental yang  dilakukan  oleh  Szegedi  dan  kawan-kawan terhadap  7  pasien  DA  untuk  melihat  ekspresi  IL-31 pada  lesi  kulit  dan  sampel  darah  pasien  DA menggunakan teknik flow cytometry . 22 Hasil penelitian  menunjukkan  bahwa  kadar  IL-31  dalam plasma  pasien  DA  berkorelasi  positif  dengan  jumlah sel T CD 4 + yang memproduksi IL-31. Penelitian yang dilakukan  oleh  Kim  dan  kawan-kawan  menggunakan
Profil Kadar Interleukin-31 Serum pada Pasien Dermatitis Atopik
teknik real  time-  polymerase  chain  reaction (RT- PCR)  juga  menunjukkan  konsistensi  antara  kadar messenger  ribonucleic  acid (mRNA)  IL-31  pada serum dan pada lesi kulit. 20
Hasil  dari  beberapa  penelitian  sebelumnya menunjukkan  bahwa  kadar  IL-31  serum  tampaknya berkaitan  dengan  derajat  keparahan  penyakit,  yaitu kadar IL-31 serum cenderung mengalami peningkatan seiring  dengan  peningkatan  derajat  keparahan  DA. Hasil  penelitian  yang  kami  lakukan  menunjukkan bahwa  rerata  kadar  IL-31  serum  pada  pasien  DA dengan  derajat  keparahan  ringan  adalah  71,15±84,26 pg/mL,  dengan  derajat  keparahan  sedang  adalah 76,78±42,72  pg/mL,  dan  derajat  keparahan  berat adalah  157,72±78,38  pg/mL.  Dapat  dilihat  bahwa pasien DA dengan derajat keparahan berat cenderung memiliki  kadar  IL-31  serum  yang  lebih  tinggi dibandingkan  pasien  DA  dengan  derajat  keparahan sedang maupun ringan, dan pasien DA dengan derajat keparahan  sedang  cenderung  memilki  kadar  IL-31 yang  lebih  tinggi  dibandingkan  pasien  DA  dengan derajat keparahan ringan, walaupun terdapat beberapa outlier dan overlap .  Hal  ini  sesuai  dengan  penelitian potong lintang yang dilakukan oleh Raap dan kawan- kawan  terhadap  48  pasien  DA  dewasa,  yang menunjukkan  bahwa  nilai  SCORAD  memiliki korelasi  yang  signifikan  dengan  kadar  IL-31  serum dengan  Spearman  r=0,56  dan  p<  0,0001. 23 Raap  dan kawan-kawan  juga  melakukan  penelitian  potong lintang  pada  60  pasien  DA  anak  dan  menemukan bahwa  nilai  SCORAD  berkorelasi  signifikan  dengan kadar  IL-31  serum  dengan  Spearman  r=0,29  dan  p <0,05. 18 Hasil  penelitian  potong  lintang yang dilakukan  oleh  Kim  dan  kawan-kawan  terhadap  55 pasien  DA  anak  dan  dewasa  juga  menunjukkan  hasil yang  serupa,  yaitu  kadar  IL-31  serum  memiliki korelasi  yang  signifikan  dengan  nilai  SCORAD dengan  p  0,003. 20 Penelitian case-control yang dilakukan  oleh  Ezzat  dan  kawan-kawan  terhadap  50 pasien  DA  anak  menemukan  adanya  korelasi  positif yang  signifikan  antara  kadar  IL-31  serum  dengan derajat  keparahan  penyakit  DA  yang  dinilai berdasarkan Leicester  sign  score (LSS), simple scoring  system  of  costa (SSS),  dan  SCORAD, sehingga  mendukung  temuan  penelitian  lainnya bahwa  ekspresi  IL-31  meningkat  seiring  dengan peningkatan derajat keparahan penyakit. 21 Peningkatan  kadar  IL-31  serum  seiring  dengan peningkatan  derjat  keparahan  ini  kemungkinan disebabkan karena IL-31 dapat meningkatkan respons inflamasi  pada  DA  melalui  induksi  beberapa  sitokin dan  kemokin.  IL-31  dapat  menghambat  apoptosis eosinofil  dan  menstimulasi  sekresi  beberapa  sitokin
dan  kemokin  proinflamasi  antara  lain  IL-6,  IL-1β, CXCL-1,  CXCL8,  CCL2,  dan  CCL18  oleh  eosinofil, sehingga  menyebabkan  infiltrasi  sel  radang  ke  lesi kulit DA lebih lanjut. IL-31 juga menginduksi sekresi beberapa  kemokin  antara  lain  CCL1,  CCL17,  dan CCL22 dari keratinosit. Sel radang yang menginfiltrasi  kulit  merupakan  penghasil  baru  IL-31 sehingga terjadi amplifikasi respons imun. 6,24
Hasil  penelitian  pada  hewan  coba  serta ditemukannya sitokin ini pada beberapa penyakit lain dengan  gejala  pruritus  memunculkan  dugaan  adanya peran  IL-31  dalam  menginduksi  pruritus  pada  DA. Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  rerata  kadar IL-31  serum  pada  pasien  DA  dengan  derajat  pruritus ringan  adalah  87,47±72,28  pg/mL,  dengan  derajat pruritus  sedang  adalah  70,41±45,87  pg/mL,  dengan derajat pruritus berat adalah 133,04±78,33 pg/mL, dan dengan derajat pruritus sangat berat adalah 205,08±107,73 pg/mL. Berdasarkan data di atas dapat dilihat  bahwa  kadar  IL-31  serum  pada  pasien  DA dengan  pruritus  berat  dan  sangat  berat  cenderung lebih  tinggi  dibandingkan  pasien  dengan  pruritus ringan  dan  sedang  dengan  beberapa outlier dan overlap. Temuan  ini  sesuai  dengan  hasil  penelitian potong  lintang  yang  dilakukan  oleh  Kim  dan  kawan- kawan  pada  55  pasien  DA  anak  dan  dewasa  yang menunjukkan korelasi positif antara intensitas pruritus dengan  kadar  IL-31  serum. 20 Hal  ini  kemungkinan disebabkan karena IL-31 merupakan sitokin pruritogenik  yang  dapat  menginduksi  gejala  pruritus pada pasien DA melalui dua mekanisme,  yaitu secara langsung  melalui  modulasi  dan  stimulasi  saraf sensoris  serta  secara  tidak  langsung  melalui  induksi mediator pruritus lain oleh keratinosit. 10,25 Hasil  yang berbeda  ditemukan  oleh  Siniewicz-Luzeńczyk  dan kawan-kawan  yang  meneliti  kadar  IL-31  serum  pada 25  pasien  DA  anak.  Pada  penelitian  tersebut,  tidak ditemukan  korelasi  antara  intensitas  gatal  dengan kadar IL-31 serum. 17 Hal ini kemungkinan disebabkan karena IL-31 bukanlah satu-satunya mediator pruritus yang  berperan  pada  DA.  Terdapat  sejumlah  mediator lain seperti histamin, leukotrien, substance P, dan lain sebagainya  yang  juga  berperan  menimbulkan  gatal pada  pasien  DA. 2,25 Selain  itu  gejala  pruritus  sangat dipengaruhi  oleh  subjektifitas  pasien  sehingga  sulit untuk  menentukan  derajatnya  secara  objektif.  Pada penelitian  yang  kami  lakukan,  tampak  bahwa  kadar IL-31  serum  pada  pasien  dengan  pruritus  ringan cenderung  lebih  tinggi  dibandingkan  pasien  dengan pruritus  sedang  dengan outlier dan overlap yang besar.  Hal  ini  kemungkinan  disebabkan  karena sejumlah pasien yang mengalami pruritus ringan pada penelitian ini ternyata telah mendapatkan terapi antara
lain  berupa  emolien,  antihistamin,  dan  kortikosteroid topikal.
Secara keseluruhan hasil penelitian ini mendukung peran sitokin IL-31 pada patogenesis DA, walaupun  terdapat  beberapa  kelemahan  antara  lain desain  penelitian  yang  bersifat  deskriptif  dan  tidak dilakukan  pengukuran  kadar  IL-31  serum  pada kontrol,  sehingga  tidak  dapat  diketahui  apakah  kadar IL-31  serum  pada  pasien  DA  di  penelitian  ini  lebih tinggi  dibandingkan  kadar  pada  orang  normal.  Oleh karena itu sebaiknya dilakukan penelitian lebih  lanjut dengan desain yang lebih baik, dengan menambahkan pemeriksaan  konfirmasi  untuk  memastikan  adanya peningkatan IL-31 pada pasien DA.

## KEPUSTAKAAN
1. Lyons  JJ,  Milner  JD,  Stone  KD.  Atopic dermatitis in children: clinical features, pathophysiology, and treatment. Immunol Allergy Clin N Am 2015; 35(1): 161-83.
2. Leung  DYM,  Eichenfield  LF,  Boguniewicz  M. Atopic  dermatitis.  In:  Goldsmith  LA,  Katz  SI, Gilchrest  BA,  Paller  AS,  Leffell  DJ,  Wolff  K. Fitzpatrick’s Dermatology in  General  Medicine. 8th Edition. New  York: Mc  Graw Hill. 2012. p. 165-82.
3. Bieber  T.  Atopic  dermatitis.  Ann  Dermatol 2010; 22(2): 125-37.
4. Schakel  K,  Dobel  T,  Bosselmann  I.  Future treatment  options  for  atopic  dermatitis  –  small molecules  and  beyond.  J  Dermatol  Sci  2014; 73(2): 91-100.
5. Miyagaki  T,  Sugaya  M.  Recent  advances  in atopic dermatitis and psoriasis: genetic background,  barrier  function,  and  therapeutic targets. J Dermatol Sci 2015; 78(2): 89-94.
6. Rabenhorst  A,  Hartmann  K.  Interleukin-31:  a novel  diagnostic  marker  of  allergic  diseases. Curr Allergy Asthma Rep 2014; 16: 423.
7. Dillon SR, Sprecher C, Hammond A, Bilsborough  J,  Rosenfeld-Franklin  M,  Maurer M, et al. Interleukin 31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice. Nat Immunol 2004; 5(7): 752-60.
8. Grimstad  O,  Sawanobori  Y,  Vestegaard  C, Bilsborough  J,  Olsen  UB,  Gronhoj-Larsen  C, Matsushima  K.  Anti-interleukin-31-antibodies ameliorate  scratching  behaviour  in  NC/Nga mice:  a  model  of  atopic  dermatitis.  Exp Dermatol 2009; 18: 35–43.
9. Kasutani  K,  Fujii  E,  Ohyama  S,  Adachi  H, Hasegawa  M,  Kitamura  H,  Yamashita  N.  Anti- IL-31  receptor  antibody  is  shown  to  be  a potential  therapeutic  option  for  treating  itch  and
dermatitis  in  mice.  Br  J  Pharmacol  2014;  171: 5049-58.
10. Sonkoly  E,  Muller  A,  Lauerma  A,  Pivarcsi  A, Soto  H,  Kemeny  L,  et  al.  IL-31:  a  new  link between  T  cells  and  pruritus  in  atopic  skin inflammation.  J  Allergy  Clin  Immunol  2006; 117: 411–7.
11. Cheung P, Wong C, Ho A, Hu S, Chen D, Lam C.  Activation  of  human  eosinophils  and epidermal  keratinocytes  by  Th2  cytokine  IL-31: implication  for  the  immunopathogenesis  of atopic dermatitis. Int Immunol 2010; 22: 453-67.
12. Cornelissen C, Marquardt Y, Czaja K, Wenzel J, Frank  J,  Luscher-Firzlaff  J,  Luscher  B,  Baron JM. IL-31 regulates differentiation and  filaggrin expression in human organotypic skin  models. J Allergy Clin Immunol 2012; 129(2): 426–33.
13. Shi M, Zhang H, Chen X, Guo Y, Tao J, Qi H, et al.  Clinical  features  of  atopic  dermatitis  in  a hospital-based  setting  in  China.  J  Eur  Acad Dermatol Venereol 2011; 25: 1206-12.
14. Liebhart  J,  Dobek  R,  Malolepszy  J,  Wojtyniak B, Pisiewicz K, Plusa T, et al. The prevalence of allergic  diseases  in  Poland  –  the  results  of  the PMSEAD study in relation to gender differences.  Adv  Clin  Exp  Med  2014;  23(5): 757–62.
15. Sybilski AJ, Raciborski F, Lipiec A, Tomaszewska  A,  Lusawa  A,  Samel-Kowalik  P, et  al.  Atopic  dermatitis  is  a  serious  health problem  in  Poland.  Epidemiology  studies  based on the ECAP study. Postep Derm Alergol  2015; 32(1): 1-10.
16. Barnas  SN,  Tabri  F,  Ilyas  FS.  Interleukin-31 serum  pada  pasien  dermatitis  atopik  anak(tesis). Universitas Hasanuddin; 2014.
17. Siniewicz-Luzeńczyk  K,  Stańczyk-Przyłuska  A, Zeman K. Correlation between serum interleukin-31 level and the severity of disease in children  with  atopic  dermatitis.  Postep  Derm Alergol 2013; 30; 5: 282–5.
18. Raap  U,  Weibmantel  S,  Gehring  M,  Eisenberg AM, Kapp A, Folster-Hols R. IL-31 significantly correlates with disease activity and Th2 cytokine levels in children  with atopic dermatitis. Pediatr Allergy and Immunol 2012; 23: 285–8.
19. Mohd  Ashari  NS,  Syuhada  SN,  Mustaffa  M, Wah WZ,  Azriani  AR,  Zulrushydi I. Interleukin 31  serum  levels  in  atopic  dermatitis  patients. World  Allergy  Organization  Journal  2013; 6(Suppl 1): 62.
20. Kim S, Kim HJ, Yang HS, Kim E, Huh IS, Yang JM.  IL-31  serum  protein  and  tissue  mRNA
Profil Kadar Interleukin-31 Serum pada Pasien Dermatitis Atopik
levels  in  patients  with  atopic  dermatitis.  Ann Dermatol 2011; 23(4): 468-73.
21. Ezzat  MHM,  Hasan  ZE,  Shaheen  KYA.  Serum measurement  of  interleukin-31  (IL-31)  in paediatric  atopic  dermatitis:  elevated  levels correlate  with  severity  scoring.  JEADV  2011; 25: 334–9.
22. Szegedi  K,  Kremer  AE,  Kezic  S,  Teunissen MBM,  Bos  JD,  Luiten  RM,  Res  PC, Middelkamp-Hup  MA.  Increased  frequencies  of IL-31-producing  T  cells  are  found  in  chronic atopic  dermatitis  skin.  Exp  Dermatol  2012;  21: 431–6.
23. Raap  U,  Wichmann  K,  Bruder  M,  Stander  S, Wedi B, Kapp A, Werfel T. Correlation of IL-31 serum levels with severity of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2008; 122(2): 421-3.
24. Cornelissen  C,  Luscher-Firzlaff  J,  Baron  JM, Luscher  B.  Signaling  by  IL-31  and  functional consequences. Eur J Cell Biol 2012; 91: 552-66.
25. Steinhoff M, Bienenstock J, Schmelz M, Maurer M,  Wei  W,  Biro  T.  Neurophysiological, neuroimmunological,  and  neuroendocrine  basis of  pruritus.  J  Invest  Dermatol  2006;  126(8): 1705-18.