## FAKTOR PREDIKTIF PROGNOSIS PASIEN DENGAN ENSEFALOPATI HIPOGLIKEMIA
Debby Cinthya D Valentina, 1 Rama Agung Prakasa, 1
1 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Bandar Lampung

## ABSTRAK
Pendahuluan: Hipoglikemia  berat  dapat  menyebabkan  kerusakan  pada otak  sehingga  terjadi  keadaan  koma  yang  menetap.  Kondisi  ini  disebut sebagai ensefalopati hipoglikemia (EH). Ensefalopati hipoglikemia memiliki luaran  klinis  yang  variatif,  sehingga  dibutuhkan  nilai  prediktif  dari pemeriksaan  fisik  dan  penunjang  untuk  menentukan  prognosis  dari penyakit tersebut.
Metode: Metode  yang  digunakan  dalam  tinjauan  pustaka  ini  adalah pencarian  literatur  menggunakan  kriteria  inklusi  dan  eksklusi.  Kemudian dilakukan analisis, sintesis dan rangkum dalam tinjauan pustaka ini. Pembahasan: Ensefalopati hipoglikemia ditegakkan berdasarkan temuan klinis berupa keadaan stupor atau koma yang bertahan ≥24 jam walaupun telah  dilakukan  tatalaksana  terhadap  hipoglikemia.  Riwayat  penyakit sebelumnya  harus  digali  seperti  riwayat  hipotensi,  hipertensi,  asidosis, intoksikasi  obat,  maupun  infeksi.  Penegakkan  diagnosis  EH  harus dilakukan  secara  tepat  dengan  menyingkirkan  kemungkinan  diagnosis banding  lain  melalui  pemeriksaan  penunjang  laboratorium  dan  radiologi. Pemeriksaan  radiologi  berupa  MRI  serebral  dapat  menunjukkan  adanya lesi hiperintens simetris pada korteks serebri, hipokampus, kapsula interna, amigdala,  atau  ganglia  basalis.  Luasnya  bagian  otak  yang  terkena  tidak secara  signifikan  berpengaruh  terhadap  luaran  klinis  pasien,  sehingga diperlukan faktor prediktif lain untuk menentukan prognosis penyakit. Faktor prediktif yang dapat membantu dalam menentukan prognosis dari penyakit EH adalah suhu tubuh, durasi hipoglikemia, konsentrasi glukosa darah, dan kadar asam laktat.
Simpulan: Riwayat  penyakit  dan  gejala  klinis  bersama  dengan pemeriksaan laboratorium dan radiologi perlu dilakukan secara tepat untuk menegakkan  diagnosis  EH  dan  menyingkirkan  diagnosis  lain.  Selain  itu, pemeriksaan faktor prediktif dapat dilakukan untuk menentukan prognosis penyakit dari EH.
Kata kunci: Ensefalopati Hipoglikemia, Faktor Prediktif, Prognosis

## THE PROGNOSIS PREDICTIVE FACTORS OF PATIENTS WITH HYPOGLYCEMIA ENCEPHALOPATHY

## ABSTRACT
Background:  Severe  hypoglycemia  can  cause  damage  to  the  brain  resulting  in  a permanent  coma.  This  condition  is  called  hypoglycemic  encephalopathy  (HE). Hypoglycemic encephalopathy has various clinical outcomes, so several predictive values of physical examination as well as laboratory and radiologic investigations are needed to determine the prognosis of the disease.
Methods:  The  method  used  in  this  literature  review  was  by  literature  searches  using inclusion and exclusion criteria. Then the steps of analyzing, synthesizing and summarizing were conducted in this literature review.

## Korespondensi:

## Debby Cinthya Damiri
Valentina
Email author:

## debbycinthya048@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima: 20 Maret 2021 Selesai revisi: 1 Juli 2021
DOI :
10.53366/jimki.v9i1.351

## JIMKI : JURNAL ILMIAH MAHASISWA KEDOKTERAN
INDONESIA
Discussion: Hypoglycemic encephalopathy is diagnosed based on clinical findings in the state of stupor or coma which last ≥24 hours despite the management of hypoglycemia. A history  of  previous  illnesses  must  be  explored  such  as  the  history  of  hypotension, hypertension, acidosis, drug intoxication, or infection. The diagnosis of HE must be done precisely by eliminating the possibility of other differential diagnosis through laboratory and radiological  investigations.  Radiological  examination  of  cerebral  MRI  can  show symmetrical  hyperintense  lesions  in  cerebral  cortex,  hippocampus,  internal  capsule, amygdala, or basal ganglia. The extent of the affected part of the brain is not significantly correlated  to  the  patient's  clinical  outcome,  so  other  predictive  factors  are  needed  to determine the prognosis of the disease. Predictive factors that can help in determining the prognosis  of  HE  are  body  temperature,  duration  of  hypoglycemia,  blood  glucose concentration, and lactic acid levels.
Conclusion: History of illness and clinical symptoms along with laboratory and radiological examinations  need  to  be  carried  out  appropriately  to  diagnose  HE  and  rule  out  other diagnoses. Thus, examination of predictive factors can be done to determine the prognosis of HE.
Keywords: Hypoglycemic Encephalopathy, Predictive Factors, Prognosis

## 1. PENDAHULUAN
Hipoglikemia merupakan keadaan rendahnya  konsentrasi  glukosa  plasma yaitu  kurang  dari  70  mg/dL  (3,9 mmol/L) [1,2] . Kondisi  ini  paling  sering ditemukan pada pasien diabetes melitus (DM) yang sedang menjalani pengobatan farmakologis.  Namun  beberapa  kondisi lain  seperti  konsumsi  alkohol,  defisiensi kortisol, kegagalan organ (hepar, jantung,  dan  renal)  serta  malnutrisi  juga dapat menyebabkan hipoglikemia [3] . Kejadian  hipoglikemia  ditemukan  lebih tinggi  pada  DM tipe  1.  Sebanyak  91,7% kasus  memiliki  setidaknya  satu  kasus hipoglikemia  pada follow  up selama  4 minggu.  Angka  tersebut  lebih  tinggi dibandingkan pada DM tipe 2 pada studi yang sama, yaitu 61,8% [4] . Hipoglikemia berat dan/atau berkepanjangan ( prolonged hypoglycemia ) dapat menyebabkan munculnya  gejala  neurologis  berupa kejang,  defisit  neurologis  fokal,  stupor, bahkan  koma.  Keadaan  koma  yang menetap  akibat  hipoglikemia  dapat menyebabkan  ensefalopati  hipoglikemia (EH) [5] . Ensefalopati hipoglikemia memiliki luaran  klinis  yang  buruk [6] .  Gejala  yang ditimbulkan  EH  bervariasi  dari  gejala reversibel hingga kerusakan otak irreversibel  yang  menyebabkan  pasien berada dalam keadaan koma persisten [7] .
Alat diagnostik radiografi seperti
magnetic resonance imaging (MRI) dapat melihat  perubahan  pada  otak  akibat  EH
yang  terjadi  pada  kapsula  interna  dan substansia alba hemisfer otak [8] . Sebuah penelitian retrospektif terhadap  49  pasien  EH  yang  dirawat  di ICU  didapatkan  bahwa  prognosis  lebih baik ditemukan pada pasien dengan nilai modified Rankin Scale (mRS) rendah (0- 3)  sebelum  pasien  masuk  ICU  dan temuan  awal  normal  pada  pencitraan otak dengan MRI [5] . Penelitian retrospektif  lain  yang  melibatkan  subjek penelitian  yang  lebih  besar,  yaitu sebanyak  165  pasien,  didapatkan  hasil bahwa  durasi  hipoglikemia  kurang  dari <48  jam  memiliki  prognosis  yang  lebih baik [9] .  Beberapa  faktor  seperti  sulitnya menentukan  jarak  waktu  saat  pasien mengalami  hipoglikemia  hingga  pasien mendapatkan tatalaksana dan terbatasnya penggunaan modalitas diagnostik  dengan  MRI  menjadi  alasan untuk  dapat  membuat  nilai  prediksi  dari hasil pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang lain untuk menentukan perkembangan perjalanan penyakit [5,6,8] .

## 2. METODE
Studi  tinjauan  pustaka  ini  disusun berdasarkan  analisis  dan  sintesis  dari berbagai  sumber  referensi.  Pencarian sumber menggunakan kata kunci “ hypoglycemia encephalopathy” , “ severe hypoglycemia ”, “ prognosis ” dan “ predictive  factor ”.  Berdasarkan  sumber referensi yang didapatkan, literatur yang dipilih  adalah  literatur  yang  berkaitan dengan  topik  dan  sudah  dipastikan relevansinya.  Referensi  didapatkan  dari
sumber  publikasi  global  dan  dapat diakses  melalui  Google  Scholar  dan International Library of Medicine (Pubmed).  Selanjutnya  dari  referensi yang  terkumpul  dikakukan  analisis  dan sintesis untuk membuat tinjauan pustaka ini.

## 3. PEMBAHASAN
Hipoglikemia terjadi akibat menurunnya konsentrasi glukosa plasma karena  abnormalitas  pada  mekanisme homeostasis glukosa. Kondisi ini memicu timbulnya  gejala  seperti  penurunan status mental dan stimulasi sistem saraf simpatis. [3] Nilai  konsentrasi  glukosa plasma  yang  rendah  yang  berhubungan dengan timbulnya gejala sangat
bervariasi,  namun  umumnya  gejala muncul  pada  konsentrasi  glukosa  <50 mg/dL (2,8 mmol/L) [3,10] . Gejala hipoglikemia dibagi menjadi gejala  otonom  dan  neuroglikopenia. Gejala  otonom  terjadi  pada  konsentrasi glukosa plasma <60 mg/dL (3,3 mmol/L), sedangkan gejala neuroglikopenia terjadi pada  konsentrasi  glukosa  plasma ≤50
mg/dL  (2,8  mmol/L).  Gejala  otonom kemudian dibagi menjadi gejala adrenergik  berupa  palpitasi,  takikardi, ansietas,  tremor;  dan  gejala  kolinergik berupa  berkeringat,  mual,  dan  lapar. Gejala neuroglikopenia berupa kelemahan, gangguan perilaku, gangguan  penglihatan,  kebingungan, disartria, pusing, amnesia, letargi, kejang,  hilang  kesadaran,  dan  koma.
Kematian  otak  dapat  terjadi  ketika hipoglikemia  terjadi  dalam  waktu  yang lama.  Gejala-gejala  tersebut  sugestif  ke arah hipoglikemia,
namun non spesifik. [11] Pendekatan diagnosis
hipoglikemia  dapat  dilakukan  dengan Whipple’s Triad yang terdiri dari keluhan yang berhubungan dengan hipoglikemia, kadar  glukosa  plasma  yang  rendah  dari hasil  pemeriksaan  yang  akurat,  dan perbaikan  kondisi  setelah  konsentrasi gula darah kembali normal [12] .
American  Diabetes  Association (ADA)  membagi  hipoglikemia  menjadi lima klasifikasi, yaitu severe hypoglycemia; documented symptomatic hypoglycemia; asymptomatic hypoglycemia;  probable  symptomatic hypoglycemia; dan relative hypoglycemia . Severe hypoglycemia
merupakan keadaan rendahnya
konsentrasi glukosa plasma dan
membutuhkan  bantuan  orang  lain  untuk pemberian  karbohidrat,  glukagon,  dan tindakan  resusitasi  lain [1,12,13] . Kondisi hipoglikemia berat berhubungan dengan tingkat  mortalitas  3,4  kali  lebih  tinggi dibandingkan  pada  individu  dengan  DM tipe 1 dan 2 yang mengalami hipoglikemia  ringan  atau  tidak  pernah mengalami  hipoglikemia.  Selain  itu, komplikasi  lain  yang  dapat  muncul berupa  penurunan  fungsi  kognitif  pada berbagai  tingkatan  usia,  peningkatan risiko  kejadian  makrovaskular,  dan penurunan  kualitas  hidup  hingga  defisit neurologis persisten yang bermanifestasi sebagai ensefalopati [7,13,14] . Konsentrasi  glukosa  pada  serum memiliki  korelasi  dengan  konsentrasi glukosa  di  jaringan  otak.  Transportasi glukosa  ke  sel  neuron  terganggu  saat konsentrasi  glukosa  darah  berada  di bawah 2 mmol/L (~36 mg/dL) menyebabkan  konsentrasi  glukosa  otak dapat  mendekati  nol [13] .  Gangguan  akut terhadap pasokan glukosa ke otak dapat menyebabkan kegagalan fungsi dari otak dan lebih lanjut menyebabkan koma dan kematian.  Hipoglikemia  berat  dapat memperberat  gangguan  neurokognitif pada pasien dengan diabetes. Pada studi otopsi  model  hewan  dan  manusia, kematian  akibat  hipoglikemia  berat menunjukkan  bahwa  lapisan  superfisial korteks serebral, hipokampus, dan nukleus kaudatus dilaporkan terpengaruh [15] . Oksidasi glukosa merupakan sumber  energi  utama  sistem  saraf.
Energi akan dilepaskan setelah oksidasi glukosa  disimpan  dalam adenosine triphosphate (ATP)  dan  kreatin  fosfat. Energi  kemudian  akan  dilepaskan  saat dibutuhkan.  Saat  kadar  glukosa  darah rendah,  jumlah  energi  di  jaringan  otak akan  ikut  berkurang  dan  menyebabkan kelainan  metabolisme  energi  otak  yang memicu disfungsi otak yang parah. Keton digunakan  sebagai  cadangan  energi selama  waktu  yang  singkat  pada  fase awal  hipoglikemia,  namun  jaringan  otak tetap  sangat  bergantung  pada  pasokan glukosa  darah.  Hal  yang  selanjutnya terjadi  adalah  kematian  neuron  diikuti perubahan isoelektrik pada pemeriksaan elektroensefalografi  (EEG).  Gejala  klinis muncul seiring dengan penurunan kadar ATP.  Perubahan  yang  terlihat  pada  HE
yaitu  denaturasi  dan  nekrosis  neuron yang luas akibat kurangnya energi diikuti oleh infiltrasi sel glia [14,16] . Penurunan glukosa juga menyebabkan  pelepasan  asam  amino eksitatori secara masif. Hal tersebut akan menyebabkan  edema  sitotoksik  yang mempengaruhi  sel  neuron  dan  sel  glial. Edema eksitotoksik menyebar melalui sel neuro-glial  dan  jalur transaxonal atau trans-synaptic sepanjang traktus substansia alba. Ketika edema eksitotoksik  menyebar  secara  difus  ke hemisfer  substansia  alba,  kerusakan neuron  irreversibel  terjadi,  terutama  di korteks serebral dan basal ganglia [8] . Korteks serebri, hipokampus, serebelum, nukleus kaudatus, dan bagian  pallidum  otak  membutuhkan konsumsi  energi  yang  lebih  tinggi. Bagian-bagian  otak  tersebut  sangat sensitif  dengan  kadar  glukosa  darah yang  rendah  dan  rentan  mengalami kerusakan  dibandingkan  bagian-bagian lain,  seperti  thalamus,  hipothalamus, batang otak dan nuklei nervus kranialis [16] .
Hal  lain  yang  dapat  terjadi  yaitu peningkatan aliran darah pada beberapa bagian  otak  untuk  menjaga  pasokan glukosa  pada  bagian  otak  yang  paling membutuhkan selama fase akut hipoglikemia.  Hal  tersebut  merupakan respon adaptif otak terhadap hipoglikemia  berulang  yang  selanjutnya dapat menyebabkan perubahan permanen  pada  aliran  darah  beberapa bagian  otak.  Proses  ini  kemudian  dapat menyebabkan  hilangnya  autoregulasi suplai  darah  yang  meningkatkan  risiko iskemia serebral lokalisata selama episode hipoglikemia [17] .
Faktor  risiko  yang  memperberat EH adalah durasi rendahnya konsentrasi glukosa  darah.  Semakin  rendah  dan semakin lama hipoglikemia yang diderita pasien  akan  semakin  meningkatkan kejadian  EH.  Ensefalopati  hipoglikemia berturut-turut  paling  banyak  dijumpai pada  pasien  yang  mengonsumsi  obat hipoglikemia  yang  berlebihan,  penyakit gastrointestinal  dan  penyalahgunaan alkohol.  Usia  tua  dan  riwayat  penyakit psikologis  (demensia,  depresi,  dan insomnia) juga dikatakan berpengaruh [7,9] . Ensefalopati  hipoglikemia  pada beberapa
penelitian ditegakkan
berdasarkan temuan klinis berupa penurunan  status  mental  stupor  atau koma  dan  bertahan  ≥24  jam  walaupun telah dilakukan terapi terhadap hipoglikemia [6,17] . Riwayat penyakit dahulu pasien harus digali apakah pasien memiliki  riwayat  hipotensi,  hipertensi, asidosis, intoksikasi obat, maupun infeksi.  Seiring  perkembangan  penyakit, gejala yang muncul pada pasien dengan EH  berupa  gejala  neurologis  fokal, termasuk di dalamnya hemiplegia, hemianopsia, afasia, dan kejang [16] . Penegakan  diagnosis  EH  harus dilakukan  secara  tepat  dan  dapat menyingkirkan  kemungkinan  penyebab ensefalopati metabolik lain yang ditemukan  pada  gangguan  elektrolit, uremia,  gagal  hepar,  gangguan  vitamin, dan  dehidrasi [18] .  Pemeriksaan  analisis gas darah digunakan untuk mengevaluasi fungsi respirasi, kardiovaskular, dan metabolik [19] . Pemeriksaan  darah  lengkap  dan biokimia darah dapat membantu menyingkirkan diagnosis banding ensefalopati. Anemia, leukositosis, leukopenia, trombositosis, trombositopenia  dan  peningkatan  laju endap  darah  (LED)  mengarah  kepada penyebab  infeksi  atau  autoimun.  Hal  ini dapat  ditemukan  pada  kasus  anemia, tiroiditis,  sindrom  nefrotik,  penyakit jantung  atau  keganasan.  Pemeriksaan biokimia  darah  berupa  glukosa;  fungsi ginjal  (urea,  kreatinin,  dan  asam  urat); fungsi hepar (bilirubin, aspartate aminotransferase , alanine aminotransferase , gamma-glutamyl
transpeptidase , lactate  dehydrogenase , dan  kreatin  fosfat);  serta  kadar  elektrolit darah (natrium, kalium, magnesium, dan kalsium) [19] . Temuan  laboratorium  yang paling penting pada HE adalah penurunan kadar glukosa darah [9] .
Belum  ada  korelasi  yang  jelas antara  perubahan  EEG,  kadar  glukosa,
dan tingkat
kesadaran. Pada hipoglikemia  berat  dapat  diikuti  dengan aktivitas  theta  yang  difus  pada  pasien yang  tidak  sadar.  Peningkatan  aktivitas theta dan delta pada hipoglikemia ringan dengan  kadar  glukosa  50-60  mg/dL mencapai  topografi  maksimum  di  regio frontal,  sedangkan    pada  hipoglikemia yang  lebih  berat  menunjukkan  tingkat maksimum dari frekuensi lambat
ditemukan  pada  regio  centro-temporal
dan  parieto-oksipital.  Pola  dari frontal intermittent rhythmic delta activity (FIRDA)  dapat  ditemukan  pada  pasien dengan hipoglikemia. Pada pasien dengan  riwayat  kejang  parsial  kompleks dapat ditemukan gelombang epileptiformis  terutama  pada  pasien dengan DM, serta adanya focal temporal spike atau sharp waves dapat ditemukan pada kadar glukosa serum <45 mg/dL [19,20] . Pemeriksaan radiologi seperti MRI
serebral,  terutama diffusion-weighted
images (DWI), dapat memberikan informasi yang penting pada penegakkan diagnosis  EH.  Pemeriksaan  MRI  pada EH menunjukkan adanya lesi hiperintens simetris pada korteks serebri,
hipokampus,  kapsula  interna,  amigdala atau  ganglia  basalis [16,21] .  Lesi  pada korteks  tidak  mengikuti  distribusi  aliran darah arteri otak dan cenderung melibatkan daerah parieto-oksipital,
sedangkan thalamus hampir tidak terpengaruh [21] .  Pada  temuan  awal, kerusakan  otak  akibat  hipoglikemia pertama  kali  terjadi  di  kapsula  interna, kemudian  menyebar  ke  substansia  alba hemisfer [8] .    Lebih  lanjut,  temuan gambaran  pada  EH  dapat  berupa restriksi  difusi  pada  air  yang  melibatkan lokasi multipel pada korteks serebri pada pemetaan DWI  dan apparent  diffusion coefficients (ADC)  pada  pemeriksaan MRI. Restriksi difusi tersebut menyerupai gambaran MRI pada infark iskemik atau toxic  leukoencephalopathy [16,22,23] .  Pada sebuah penelitian, ditemukan juga gambaran MRI berupa lesi pada substansia  alba  yang  dapat  diakibatkan oleh  edema  eksitotoksik [8] .  Gambaran MRI  bersama  dengan  riwayat  penyakit dan  gambaran  klinis  dapat  membantu menyingkirkan  diagnosis  banding  dalam penegakan diagnosis EH [16] .
Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan,  pemeriksaan  MRI  dapat menunjukkan lokasi lesi pada EH, namun luasnya  bagian  otak  yang  terkena  tidak secara  signifikan  berpengaruh  dalam luaran  klinis  pasien.  Beberapa  temuan klinis  pada  pemeriksaan  fisik  dan pemeriksaan laboratorium dapat menjadi faktor prediktif untuk menentukan prognosis penyakit [8] . Pemeriksaan  fisik  yang  dapat dijadikan  faktor  prediktif  adalah  suhu tubuh.  Suhu  tubuh  normal  atau  lebih
tinggi  dapat  menjadi  faktor  prognosis buruk  pada  pasien  EH.  Rerata  suhu tubuh  pasien  dengan  EH  yang  memiliki luaran klinis buruk ditemukan lebih tinggi. Studi  yang  dilakukan  menunjukkan hipotermia  umum  terjadi  pada  keadaan hipoglikemia  berat.  Hipotermia  yang terjadi  merupakan  suatu  mekanisme kompensasi  tubuh  yang  menunjukkan penurunan  kebutuhan  energi  seiring rendahnya konsentrasi glukosa [6,9,24] . Hasil  pemeriksaan  glukosa  darah pasien  menjadi  faktor  prediktif  EH selanjutnya. Semakin rendah konsentrasi glukosa  darah  diikuti  dengan  semakin lama  pasien  mengalami  hipoglikemia dapat  berakibat  kerusakan  neuron  yang lebih  parah.  Sebuah  penelitian  yang membandingkan  antara  dua  kelompok pasien  EH  yang  memiliki  luaran  klinis buruk menunjukkan konsentrasi glukosa darah  awal  lebih  rendah  (9.0 –27.0 mg/dL)  dibandingkan  dengan  kelompok pasien  dengan  luaran  klinis  baik  (20.0 – 31.0 mg/dL) [9] . Hasil pemeriksaan lain yang dapat digunakan  untuk  menentukan  prognosis pasien didapatkan dari hasil pemeriksaan kadar asam laktat.
Prognosis  pasien  yang  lebih  buruk didapatkan  nilai  kadar  asam  laktat  yang rendah.  Asam  laktat  dihasilkan  oleh astrosit dan merupakan cadangan energi yang  penting  untuk  neuron.  Sebuah penelitian  menyebutkan  bahwa  terdapat efek  neuroprotektif  terhadap  kematian sel  neuron  yang  diinduksi  hipoglikemia parah  setelah  pemberian  infus  glukosa pada  hewan  coba  tikus  sebagai  terapi adjuvan hipoglikemia. Efek neuroprotektif tersebut  juga  ditemukan  pada  individu sehat.  Sebuah  penelitian  menyebutkan peningkatan  kadar  asam  laktat  sebesar 1,7-2,5  mmol/L  (N  =  0,5-1,6  mmol/L) ditemukan  pada  kelompok  EH  yang memiliki prognosis baik. Pada kelompok pembanding, kadar asam laktat cenderung tidak mengalami peningkatan dari nilai normal [9,25] .

## 4. KESIMPULAN
Hipoglikemia  berat  menyebabkan terjadinya  kerusakan  dari  otak.  Kondisi hipoglikemia  yang  disertai  stupor  atau koma yang menetap  ≥ 24 jam walaupun telah  dilakukan  tatalaksana  mengarah pada  EH.  Riwayat  penyakit  dan  gejala klinis  bersama  dengan  pemeriksaan
laboratorium  dan  radiologi  seperti  MRI dapat  membantu  dalam  penegakkan diagnosis  EH.  Beberapa  pemeriksaan biokimia  darah  dapat  dilakukan  untuk menyingkirkan diagnosis banding lainnya.  Prognosis  pasien  dengan  EH dapat bervariasi sehingga hasil pemeriksaan fisik dan penunjang diperlukan sebagai faktor prediksi prognosis.  Temuan  klinis  pada  pasien, yaitu  suhu  tubuh,  konsentrasi  glukosa darah,  dan  kadar  asam  laktat  dapat menjadi faktor prediktif tersebut.

## 5. SARAN
Diharapkan studi literatur ini dapat menjadi  acuan  dalam  praktik  klinis terhadap  pasien  dengan  ensefalopati hipoglikemia untuk menentukan prognosis  penyakit.  Rekomendasi  untuk pembuatan  studi  literatur  selanjutnya dapat  melibatkan  lebih  banyak  referensi dan sumber referensi terbaru.
Selanjutnya  dapat  juga  ditambahkan faktor  prediktif  prognosis  lainnya  dari pemeriksaan fisik maupun penunjang.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Soelistijo SA, Novida H, Rudijanto A, Soewondo P, Suastika K, Manaf A, et  al. Konsensus  Pengelolaan  dan
Pencegahan  Diabetes  Melitus  Tipe 2 di Indonesia . Jakarta: PB PERKENI, 2015. p.56-9.
2. Cryer PE, Davis SN. Hypoglycemia . Dalam:  Kasper  DL,  Hauser  SL, Jameson  JL,  Fauci  AS,  Longo  DL,
Loscalzo J, editor. Harrison's Principles of Internal Medicine . Edisi 19.  Volume  2.  USA:  McGraw-Hill, 2015. p.2430-5.
3. Mathew P, Thoppil D. Hypoglycemia [internet]. USA:
StatPearls Publishing.  2020.  01  June  2020 <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/book s/NBK534841/>
4. Lamounier  RN,  Geloneze  B,  Leite SO, Montenegro Jr R, Zajdenverg L, Fernandes  M,  et  al.  Hypoglycemia Incidence  and  Awareness  among Insulin-treated Patients with Diabetes:  the  HAT  Study  in  Brazil. Diabetol Metab Syndr . 2018;10(83):1-10. 5. Barbara G, Megarbane B, Argaud L, Louis G, Lerolle, Schneider F, et al.
Functional Outcome of Patients with
Prolonged Hypoglycemic Encephalopathy. Ann Intensive Care . 2017;7(54):1-9. 6. Saikawa  R,  Yamada  H,  Suzuki  D, Amamoto M, Matsumoto Y, Funazaki  S,  et  al.  Risk  Factors  of Hypoglycemic  Encephalopathy  and Prolonged Hypoglycemia in Patients with  Severe  Hypoglycemia. J  Clin
Med Res . 2019;11(3):213 –8.
7. Jeon JY, Kim SR, Kim HJ, Kim DJ, Lee KW, Lee JD, et al. Risk Factors of  Severe  Hypoglycemia  Requiring Medical Assistance and Neurological  Sequelae  in  Patients with Diabetes. Medicine . 2016;95(47):1-7.
8. Johkura  K,  Nakae  Y,  Kudo  Y, Yoshida  TN,  Kuroiwa  Y.  Early Diffusion  MR  Imaging  Findings  and Short-term  Outcome  in  Comatose Patients  with  Hypoglycemia. Am  J Neuroradiol . 2012;33(5):904-9.
9. Ikeda  T,  Takahashi  T,  Sato  A, Tanaka H, Igarashi S, Fujita N, et al. Predictors of Outcome in Hypoglycemic Encephalopathy. Diabetes Res Clin Pract . 2013;101(2)-199-203. 10.  Hamdi  O. Hypoglycemia [internet]. USA:  Medscape.  2019.  01  June 2020
<https://emedicine.medscape.com/ article/122122-overview#showall> 11.  Kittah  NE,  Vella  A.  Pathogenesis and Management of Hypoglycemia.
Eur  J  Endocrinol .  2017;177(1):37 –
47.
12.  Seaquist ER, Anderson J, Childs B, Cryer  P,  Dagogo-Jack  S,  Fish  L,  et al.  Hypoglycemia  and  Diabetes:  A Report  of  A  Workgroup  of  The American Diabetes Association and The  Endocrine  Society. J  Clin Endocrinol  Metab .  2013;98:1845 – 59. 13.  Morales J, Schneider D. Hypoglycemia. Am J Med . 2014;127(10 Supp):S17-S24. 14.  Witsch J, Neugebauer H, Flechsenhar J, Juttler E. Hypoglycemic  Encephalopathy:  A Case  Series  and  Literature  Review on Outcome Determination. J Neurol . 2012;259(10):2172-81. 15.  Kalra S, Mukherjee JJ, Venkataraman S, Bantwal G, Shaikh S,  Saboo  B,  et  al.  Hypoglycemia:
The Neglected Complication. Indian J Endocrinol Metab . 2013;17(5):819-34. 16.  Ren S, Chen Z, Liu M, Wang Z. The Radiological Findings of Hypoglycemic Encephalopathy. Med . 2017;96(43):11-9.
17.  Ahmed B, Khan MN. Hypoglycemia: Its Effect on Patients with Diabetes. MEJFM . 2019;17(9):16-23. 18.  Lynch  RJ. Encephalopathy:  Types, Causes, Symptoms, and Treatment . LECON Primary Care Conference; 7 March 2020; Florida. USA: Lake Erie Integrated  Geriatric  Health  Team, 2020.
19.  Berisavac  II,  Jovanovic  DR,  Padjen
VV,  Ercegovac  MD,  Stanarcevic
PDJ, Budimkic-Stefanovic MS, et al.
How  to  Recognize  and  Treat Metabolic Encephalopathy in Neurology  Intensive  Care  Unit. Neurol India . 2017;65(1):123-8.
20.  Faigle R, Sutter R, Kaplan PW. The Electroencephalography of Encephalopathy  in  Patients  with Endocrine and Metabolic Disorders. J Clin Neurophysiol . 2013;30(5):505-16. 21.  Kuriyama  A,  Sato  K.  Hypoglycemic Encephalopathy. CMAJ . 2015;187(14):437. 22.  Chuang  KI,  Hsieh  KLC,  Chen  CY. Hypoglycemic Encephalopathy Mimicking Acute Ischemic Stroke in Clinical  Presentation  and  Magnetic Resonance Imaging: A Case Report. BMC  Medical  Imaging . 2019;19(11):1-5
23.  Choy K, Alukaidey S. Hypoglycemic
Encephalopathy: A Neurologic Manifestation of Hypoglycemia. Int J
Clin Med Imaging . 2017;4(5):4 –5. 24.  Shin  BS,  Won  SJ,  Yoo  BH,
Kauppinen TM, Suh SW. Prevention of  Hypoglycemia-induced  Neuronal Death  by  Hypothermia. J  Cereb Blood  Flow  Metab .  2010;30(2):390-
402.
25.  Won SJ, Jang BG, Yoo BH, Sohn M, Lee  MW,Choi  BY,  et  al.  Prevention of Acute/Severe Hypoglycemia- induced  Neuron  Death  by  Lactate
Administration. J  Cereb  Blood Flow
Metab . 2012;32(6):1086-96.