## CURRENT BIOCHEMISTRY
ISSN: 2355-7877 e-ISSN: 2355-7931 Journal homepage: http://journal.ipb.ac.id/index.php/cbj Journal E-mail: current.biochemistry@gmail.com

## Review: Gallotannins; Biosynthesis, Structure Activity Relationship, Anti-inflammatory and Antibacterial Activity
(Gallotanin; Biosintesis, Hubungan Struktur Aktivitas, Aktivitas Anti-Inflamasi dan Anti-Bakteri)
Ilham Kurniawan 1* , Hafizh Zahra 1
1 Department of Biochemistry, IPB University, Bogor, 16680, Indonesia
Received: 28 December 2020 ; Accepted: 19 May 2021
Corresponding author : Ilham Kurniawan, Depatemen Biokimia IPB: e-mail: Ilham_024@apps.ipb.ac.id

## ABSTRACT
Tannins are one of the main compounds in plants with potential health benefits. Gallotannin is one of the biologically active tannins groups produced by some medicinal plants. Gallotannins is a hydrolyzable tannin  compound  biosynthesized  through  gallic  acid,  shikimic  acid,  and  pentagalloylglucose  pathways. Gallotannins  can  be  separated  by  cascade  solvent  extraction  procedures,  column  chromatography,  and preparative HPLC. This review focuses on the discussion of biosynthesis and structure activity relationship of  tannins  as  antibacterial  and  anti-inflammatory.  The  structure-activity  relationship  (SAR)  and  biological activity of gallotannins is caused by the molecular bonds between gallotannins and certain other compounds, especially proteins, which make complex compounds, change physiological and morphological processes in bacterial  cells  or  tissues.  The  biological  activities  of  gallotannin  include  anti-inflammatory,  anticancer  or antitumour, antiviral, antioxidant, antibacterial, and antidiabetic. This review used the Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses (PRISMA) method approach in a short, concise, and clear summary about tannins through various references.
Keywords: Biological activities, Biosynthesis, Gallotannins

## ABSTRAK
Tanin  adalah  salah  satu  senyawa  utama  dalam  tumbuhan  yang  bermanfaat  untuk  kesehatan. Gallotanin  merupakan  salah  satu  senyawa  bioaktif  termasuk  dalam  kelompok  tanin  yang  diproduksi  oleh beberapa tumbuhan obat. Gallotanin merupakan bagian dari tanin terhidrolisis yang disintesis melalui jalur asam  shikimat,  asam  galat,  dan  pentagalloilglukosa.  Gallotanin  dapat  diisolasi  dengan  ekstraksi  pelarut kaskade,  kromatografi  kolom  dan  metode  HPLC  preparatif.  Review  ini  memfokuskan  pada  pembahasan biosintesis  dan  hubungan  struktur  aktivitas  senyawa  gallotanin  sebagai  antibakteri  dan  anti-inflamasi. Hubungan  struktur  aktivitas  (SAR)  dan  aktivitas  biologis  gallotanin  disebabkan  oleh  ikatan  kimia  antara gallotanin  terhadap  beberapa  senyawa  atau  gugus  kimia  lainnya,  terutama  ikatan  dengan  protein  yang membentuk  senyawa  kompleks  dan  perubahan  fisiologis  dalam  proses-proses  dalam  sel  atau  jaringan makhluk  hidup.  Aktivitas  biologis  dari  gallotanin  meliputi  anti-inflamasi,  antikanker  atau  antitumor, antivirus,  antioksidan,  antibakteri, dan  antidiabetes. Review ini  menggunakan metode  Preferred  Reporting Items  for  Systematic  Review  and  Meta-Analyses  (PRISMA)  yang  menghasilkan  ringkasan  materi  tentang tanin yang singkat, padat, dan jelas melalui berbagai referensi.
Kata kunci : Aktivitas biologi, Biosintesis, Gallotanin, SAR

## 1. PENDAHULUAN
Tumbuhan  digunakan  sebagai  bahan dasar  utama  dalam  pengobatan  tradisional telah  menjadi  bagian  kebudayaan  kebanyakan wilayah dan negara di dunia (Lee et al. 2000). Menurut  WHO  (2013)  sekitar  80%  dari populasi  beberapa  negara  Asia  dan  Afrika menggunakan  obat  herbal  untuk  kebutuhan perawatan  kesehatan  primer.  Pengobatan modern  menggunakan  banyak  senyawa  yang diturunkan dari tumbuhan sebagai bahan dasar untuk  obat  farmasi  atau  medis  (Lack  dan Rousseau 2016). Amerika
Serikat
menggunakan  sekitar  25%  bahan  dasar  obat berupa  senyawa  yang  berasal  tumbuhan (WHO 2013). Tumbuhan mengandung berbagai  metabolit  sekunder  atau  senyawa aktif  yang  memiliki  aktivitas  farmakologis. Metabolit  sekunder  merupakan  senyawa  aktif yang  tidak  berperan  secara  langsung  dalam pertumbuhan,  integrasi  metabolisme  dan perkembangan tumbuhan (Stepp dan Moerman 2001).  Metabolit  sekunder  telah  banyak digunakan dalam pengembangan obat alternatif  berbahan  dasar  herbal  (Harvey 2000).
Senyawa  aktif  atau  metabolit  sekunder tumbuhan  dibedakan  menjadi  empat  kategori, yaitu:  fenol,  terpenoid,  alkaloid  dan  asam amino  non  protein.  Klasifikasi  tersebut mengacu  pada  prekursor,  struktur  dasar,  jalur biosintesis  serta  keanekaragaman  struktur kimia, distribusi dan fungsinya. Gugus fenolik dicirikan  adanya  cincin  aromatik  dengan  satu atau dua gugus hidroksil. Gugus fenol tersusun dari  ribuan  senyawa,  antara  lain  flavonoid, asam  fenolat,  fenilpropana,  pigmen  kuinon, antosianin, lignin, melanin, dan tanin. Senyawa  tersebut  banyak  terdapat  pada berbagai  jenis  tumbuhan  (Kumar  dan  Mina 2013).
Tanin  adalah  senyawa  kimia  yang diklasifikasikan  sebagai  senyawa  polifenol
(Ghamba et  al. 2014).  Tanin  memiliki kemampuan  dalam  mengendapkan  protein, karena tanin dan molekul protein mengandung banyak  gugus  ikatan  fungsional  yang  kuat, yang  menimbulkan  ikatan  silang  yang  besar dan  kompleks,  yaitu  protein-tanin.  Berat molekul tanin sekitar 0,5-20 KD. Tanin secara alami  dapat  larut  dalam  air  dan  memberi warna  yang  bervariasi  dari  terang  sampai merah  tua  atau  cokelat,  karena  setiap  turunan tanin  mempunyai  warna  yang  berbeda, tergantung sumbernya (Ahadi et al. 2015).
Tanin  mengikat  karbohidrat  dengan membentuk  jembatan  oksigen,  sehingga  tanin dapat  dihidrolisis  menggunakan  asam  sulfat atau  asam  klorida.  Gallotanin  merupakan senyawa  gabungan  dari  karbohidrat  dengan asam galat (Gambar 1a) (Firdausi et al. 2013). Gallotanin  memiliki  b obot  molekul  sekitar 1.000-1.500 Da, sedangkan ellagitanin memiliki  bobot  molekul  sekitar  1000-3.000 Da. Ester asam hexahydroxydiphenic (HHDP) disebut sebagai senyawa ellagitanin sederhana. Senyawa ester  asam  hexahydroxydiphenic dapat  dihidrolisis  menjadi  asam  elagat  saat dilarutkan  dalam  air.  Asam  elagat  adalah produk  sampingan  yang  terbentuk  selama hidrolisis ester  asam  hexahydroxydiphenic (Gambar  1b) (Okuda  dan  Ito  2011,  McCreath dan Delgoda 2016).
Tanin  kompleks  merupakan  unit  katekin terikat  secara  glikosidik  ke  gallotanin  atau ellagitanin, epigallocatechin  gallate (EGCG) dan epicatechin gallate (ECG) termasuk dalam tanin kompleks (strc) (Arapitasas 2012). Tanin terkondensasi  atau  proantosianidin  adalah polimer  dari  flavonoid  yang  dihubungkan melalui  C 8 dan  C 4 .  Proantosianidin  dapat terkondensasi membentuk asam klorida, namun tidak dapat dihidrolisis. Tanin terkondensasi  biasanya  tersusun  dari  polimer flavonoid  yang  merupakan  senyawa  fenolik. Kehadiran  gugus  fenolik  dapat  menyebabkan
tanin  terkondensasi  dengan  formaldehida. Tanin  terkondensasi  memiliki  reaktivitas tinggi  terhadap  formaldehida  serta  dapat membentuk produk kondensasi. Tanin terkondensasi  adalah  senyawa  tak  berwarna yang  ditemukan  pada  semua  tumbuhan, terutama  tumbuhan  berkayu  dan  paku-pakuan
(Gambar  1d)  (McCreath  dan  Delgoda  2016). Dengan  demikian,  fokus  penelitian  saat  ini terkait  pengkajian  biosintesis,  pengembangan dan  pemanfaatan  hubungan  struktur  aktivitas gallotanin sebagai antibakteri dan antiinflamasi.
Gambar  1 Struktur  tanin  dan  turunannya; (a) Struktur  gallotanin  (tanin  terhidrolisis);  (b)  Struktur ellagitanin  (tanin  terhidrolisis);  (c)  Struktur  tanin  kompleks  (turunan  tanin  terkondensasi);  (d) Struktur tanin terkondensasi (McCreath dan Delgoda 2016)

## 2. METODOLOGI
Review ini merupakan rangkuman atau kajian  sistematis  yang  disusun  menggunakan metode Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses
(PRISMA)  yang  menghasilkan  ringkasan materi  tentang  tanin  yang  singkat,  padat,  dan jelas  melalui  berbagai  referensi.  Proses tinjauan sistematis  meliputi  beberapa langkah, yaitu 1) penyusunan latar belakang dan tujuan, 2)  pertanyaan  penelitian,  3)  pengambilan dokumen,
4) kriteria pemilihan, 5) penyaringan  aktual,  6) quality  checklist ,  6)
strategi  ekstraksi  data,  7)  data  strategi  yang komprehensif.

## 3. PEMBAHASAN

## Biosintesis Gallotanin
Metabolit sekunder tanin pada tumbuhan memiliki  kemampuan  dalam  mengikat  dan mengendapkan protein. Secara struktural tanin digolongkan  menjadi  dua  kelompok  utama yaitu tanin terkondensasi dan tanin terhidrolisis.  Tanin  terhidrolisis  diklasifikasi menjadi  dua  kelompok  yaitu  gallotanin  dan ellagitanin  yang  keduanya  dicirikan  dengan
ester asam galat dan glukosa sebagai penyusun primernya    (Khanbabaee  dan  van  Ree  2001). Reaksi  spesifik  dalam  biosintesis  senyawa gallotanin  tertentu  bervariasi  tergantung  jenis tumbuhan  dan  kandungan  senyawanya.  Oleh karena  itu,  penelitian  biosintesis  tanin  dan tururannya selalu mengalami perkembangan.
Jalur biosintesis gallotanin dibagi menjadi  tiga  tahap  reaksi  pembentukan. Pertama,  biosintesis  asam  galat,  struktur penyusun  utama  gallotanin.  Proses  biosintesis asam  galat  terjadi  melalui  jalur  shikimat  yang membentuk  reaksi  dua  arah.  Arah  pertama, melalui  pembentukan  L-fenilalanin  (4)  Pada Gambar  2,    yang  diperantarai    oleh  arogenat (3) pada Gambar 2. Pembentukan asam kafeat (5) pada Gambar 2, dari prekusor L-fenilalanin dapat  dihambat  oleh  enzim L-2-aminooxy-3- phenylpropionic  acid (L-AOPP).  Asam  kafeat akan membentuk asam trihydroxycinnamic (7) pada Gambar 2, sehingga terbentuk asam galat
(1)  melalui  (jalur  a,  Gambar  2).  Pembentukan asam  galat  melalui  jalur  a  dengan  prekursor asam trihydroxycinnamic (7)  Gambar  2 tidak pernah  ditemukan  di  alam,  sehingga  jalur  a dianggap  sebagai  asam  yang  hilang  atau missing acid. Variasi  jalur pembentukan  asam galat  arah  pertama  terdapat  melalui  langkah degradasi rantai samping pada asam kafeat (5) Gambar  2  membentuk  asam  galat  dengan senyawa  perantara  prokatekuat  (6)  (Jalur  b, Gambar  2).  Pembentukan  asam  galat  dengan prekursor  katekuat  tidak  pernah  dilakukan pengamatan lebih lanjut. Arah kedua, pembentukan  asam  galat  (1)  dari  asam  3- dehidroksikimat (8) yang dapat diubah dengan cara  kimia  oksidasi  ringan  (misalnya  Cu 2+ ) atau asam protekuat dengan memanaskan HCl, serta 3-dehidroshikimat (8) terbentuknya asam galat melalui proses hidrogenasi pada atom C 3 (1) (Gambar 2) (Hemingway dan Laks 1992).
Gambar 2 Jalur pembentukan asam galat (Hemingway dan Laks 1992)
Gambar 3 Biosintesis β-glucogallin oleh UDP-glukosa (Hemingway dan Laks 1992)
Gambar 4 Proses galloilasi pembentukan 1,2,3,4,6-pentagalloilglukosa (Hemingway dan Laks 1992)
Tahap  kedua  yakni  biosintesis  atau pembentukan  pentagalloilglukosa  dimulai  dari reaksi  uridin-5-difosfat  glukosa  (UDO-Glc) dengan asam galat yang kemudian membentuk β-glukogallin  (Gambar  3).  Penggantian  atom hidrogen (H) pada 4 gugus hidroksil dengan 4 gugus  galloil  pada  β-glukogallin  yang  disebut dengan  reaksi  galloilasi.  Reaksi  galloilasi dimulai  dari  gugus  hidroksil  ke-1,  ke-6,  ke-2, ke-3, dan yang terakhir ke-4. Reaksi galloilasi akan membentuk 1,2,3,4,6-pentagalloilglukosa dengan bantuan enzim galloiltransferase (Gambar 4) (Hemingway dan Laks 1992).
Tahap  ketiga  merupakan  pembentukan langsung menuju senyawa golongan gallotanin dengan  galloilasi  struktur  dari  1,2,3,4,6- pentagalloilglukosa,  membentuk  karakteristik ikatan  meta  depsida  antara  gugus  galat  yang menghasilkan heksa, hepta, dan oktagalloilglukosa. Gugus
OH fenolik digunakan dalam menghubungkan dua molekul  galat  berbeda  dengan  karakterisasi
alifatik  dari  gugus  poliol  OH  dalam  inti molekul.  β-glukogallin  bertindak  sebagai donor asil dalam berbagai reaksi pembentukan gallotanin  (Gambar  5)  (Hemingway  dan  Laks 1992; McCreath dan Delgoda 2016).

## Hubungan Struktur Aktivitas
Hubungan  struktur  aktivitas  atau  SAR adalah hubungan antara struktur kimiawi suatu molekul  dan  aktivitas  biologinya.  Analisis SAR  memungkinkan  penentuan  kelompok kimia yang bertanggung jawab untuk memberikan  efek  biologis  target  organisme. Sifat struktural gallotanin berkontribusi terhadap aktivitas biologinya, terutama gallotanin memiliki aktivitas dalam menghambat  perkembangan  bakteri  Gram positif dan Gram negatif (Boakye et al. 2016). Gallotanin  yang  memiliki  banyak  hidroksil fenolik  bertindak  sebagai  pengaktivasi  cincin dan  donor  elektron.  Substituen  pendonor elektron dapat meningkatkan aktivitas antibakteri  dan  aktivitas  biologis  lainnya
seperti  antioksidan  (Aini et  al. 2007). Keberadaan  OH  akan  memengaruhi  proses hidroksilasi  dalam  mengubah  senyawa  larut lemak lipofilik menjadi senyawa larut  air atau hidrofilik  sehingga  gugus  hidroksil  akan mengganggu  partisi  senyawa  ke  dalam membran biologis (Wang et al. 2018).
Keberadaan  gugus  dihidroksi  fenil dapat  memengaruhi  ketersedian  besi  pada lingkungan  yang  digunakan  organisme  lain dalam pertumbuhan dan perkembangan. Gugus  dihidroksifenil  dapat  mengikat  paling sedikit  tiga  ion  besi  tergantung  jenis gallotaninnya,  pengikatan  besi  menyebabkan terbentuknya endapan besi sehingga ketersediaan  besi  terhadap  organisme  akan berkurang.  Efek  antibakteri  gallotanin  lebih tinggi dari ellagitanin di pengaruhi keberadaan gugus  galloil  pada  senyawa  gallotanin  dalam aktivitas  antibakteri.  Gugus  galloil  memiliki
kemampuan dalam mengikat dan mengendapkan besi  melalui proses galloilisasi sehingga  besi  tidak  tersedia  pada  lingkungan yang digunakan sebagai zat penting pertumbuhan bakteri (Farha 2020).
Gugus  galloil  bebas  merupakan  faktor paling  penting  bagi  gallotanin  terhadap aktivitas biologisnya terutama sebagai antibakteri (Shimozu et al. 2017). Keberadaan 2,6-Tri-O- galloyl -β-D- glucopyranose pada gallotanin akan meningkatkan kemampuannya dalam  mengelat  ion  besi  dan  meningkatkan derajat  galloilisasi  pada  aktivitasnya  (Bag et al. 2013). Kelompok galloil memiliki kemampuan  dalam  pengikatan  protein  dan inaktivasi enzim  sehingga  menyebabkan gangguan  metabolisme,  perubahan  morfologi, aglutinasi,  dan  lisis  pada  bakteri  (Gambar  6) (Firdausi et al. 2013; Dong et al. 2018).
Gambar 6 Hubungan struktur aktivitas gallotanin (Farha et al. 2020)

## Aktivitas Biologi Gallotanin
Aktivitas  biologi  gallotanin  mengacu pada  ikatan  antara  gallotanin  dengan  protein yang  membentuk  tanin-protein,  senyawa dengan berat molekul tinggi, senyawa sederhana,  dan  ion  logam  berat  pada  struktur (Hemingway  dan  Laks  1992).  Ikatan  protein- tanin  membentuk  kompleks  senyawa  yang menyebabkan perubahan morfologi dan fisiologis,  aglutinasi,  dan  sitolisis  terhadap  sel atau  jaringan  mahluk  hidup.  Penelitian  selalu mengalami perkembangan untuk mengeksplorasi  senyawa  dan  aktivitas  biologi gallotanin.  Aktivitas  biologi  gallotanin  antara lain  sebagai  antimikrobia,  antihipertensi, antivirus,  antiinflamasi,  antioksidan,  dan antikanker/tumor.

## Anti-inflamasi
Tabel 1. Senyawa gallotanin 4-O-metil asam  galat (4MeGA)  memiliki  kemampuan dalam  mengurangi  adhesi  leukosit  yang diinduksi  oleh  faktor  nekrosis  tumor  alfa (TNF-α)  terhadap Human  umbilical  vein endothelial  cells ( HUVECs ),  yang  berkaitan dengan  penurunan  molekul  adhesi molekul adesi  intraselular - 1  (ICAM-1)  dan  ekspresi molekul  adesi  sel  vaskular - 1  (VCAM-1).
Respons ini dapat menekan terjadinya inflamasi dan memodulasi peradangan vaskular  yang  terlibat  pada  tahap  awal aterosklerosis (Lee et al. 2006). Aktivitas anti- inflamasi dari 4-O- methyl-gallic acid (4MeGA)  menunjukkan  adanya  pengurangan pelepasan  sitokin  proinflamasi,  prostaglandin E2  ( PGE2 ),  NO,  serta  penghambatan  ekspresi gen Cyclooxygenase -2 (COX-2) dan inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS). Gallotanin 4-O- methyl-gallic acid (4MeGA) memberikan efek terutama  pada  penekanan  atau  inaktivasi Nuclear  factor  kappa  B ( NF - κB) yang merupakan  faktor  transkripsi  yang  berperan dalam  respons  seluler  terhadap  rangsangan seperti  stres,  logam  berat,  iradiasi  ultraviolet, radikal bebas,  LDL  yang teroksidasi,  sitokina, dan  bakteri  atau  virus  (antigen)  (Kiss  dan Piwowarski 2018).
Gugus  1,2,3,4,6- penta-O-galloyl-β-D- glucose (PGG)  merupakan  struktur  penyusun dasar  gallotanin,  memiliki  aktivitas  biologis dalam  mengurangi  pelepasan  tumor necrosis factor alpha (TNF-α), monocyte
chemoattractant  protein -1  (MCP-1/CCL2), Interleukin-6  (IL-6),  dan  interleukin  8  (IL-8) dengan  melakukan  inaktivasi Nuclear  factor kappa B ( NF-κB). 1,2,3,4,6- penta-O-galloyl-β-
D-glucose dalam  konsentrasi  rendah  (0.2–1.0 µM)  dapat  menghambat  proses  oksidatif  yang disebabkan oleh stimulasi neutrofil (Kiss et al. 2010), dalam konsentrasi (0,8 µg/ml, 4 µg/ml, dan  20  µg/ml,  1,2,3,4,6- penta-O-galloyl-β-D- glucose dapat  menghambat  prostaglandin (PGE-2)  sebesar  35,  41,  dan  68%  (Lee et  al. 2003).
PGG  dapat  menginduksi  ekspresi scavenger  receptor -BI  (SR-BI)  dan  ATP- binding  cassette (ABC),  transporter  A1 (ABCA1) memediasi transport kolesterol pada
makrofag  J774  dan  THP-1,  dan  dapat mempengaruhi  ekspresi down-regulated ox- LDL  dari  SR-BI  dan  ABCA1.  PGG  memiliki aktivitas dalam downregulated ox-LDL pengeluaran  kolesterol  dari  kolesterol  yang dimuat  makrofag  (Zhao et  al. 2015).  PGG dapat  menstimulasi  transpor  glukosa  dalam adiposit dan menghambat  diferensiasi  adiposit dengan  potensialnya  efek  menguntungkan pada  diabetes  dan  sindrom  metabolik  (Mohan et al. 2013).
Tabel 1. Aktivitas gallotanin sebagai anti inflamasi (Kiss dan Piwowarski 2018)
Pemanfaatan anti-inflamasi
dari senyawa  golongan  tanin  seperti 4,6-di-O- galloyl-glucose, 1,3,6-tri-O- galloyl-glucose,
3,6-di-O- galloyl-glucose, 1,2,6-tri-O- galloyl- glucose, 1,2,3,6- tetra-O-galloylglucose, 3,4,6- tri-O- galloyl-glucose, 1,2,4,6- tetra-O- galloylglucose, dan 1,2,3,4,6 -penta-O- galloylglucose yang diisolasi dari Arctostaphylos uvaursi (daun  bearberry) menunjukkan penurunan kadar IL-6 dan MCP- 1  dalam  serum,  meningkatkan  glukosa  darah, kreatinin  serum  dan  kadar  protein  urin, penurunan ekspresi berlebih MCP-1, ICAM-1, TGF-β1,  IL-6,    dan  reseptor  untuk  produk akhir  glikasi  lanjutan  (RAGE)  dalam  sel mesangial  atau  jaringan  ginjal  nefropati diabetik tikus secara in vivo (He et al. 2014).

## Anti bakteri
Gallotanin menunjukkan efek antibakteri yang baik.  Penelitian The  Web  of  Science  Core Collection melaporkan  efek  antibakteri  dan
antivirulensi  dari  gallotanin  serta  mekanisme aksi potensial. Sifat antibakteri dari nanopartikel  yang  mengandung  tanin  / hidrogel  juga  ditinjau.  Mekanisme  gallotanin dalam  menghambat  aktivitas  pertumbuhan bakteri  terbagi  atas  tiga.  Pertama,  mengkelat ion  besi.  Zat  besi  merupakan  bahan  penting untuk pertumbuhan bakteri, gallotanin memiliki  kemampuan  dalam  mengikat  dan melarutkan  besi  pada  lingkungan  sehingga tidak ada ketersediaan ion besi bagi pertumbuhan  bakteri.  Proses  pengelatan  ion besi  dipengaruhi  oleh  keberadaan  gugus  o- dihidroksifenol  yang  mengikat  ion  besi sehingga  membentuk  endapan  besi  bersama tanin.  Menurut  Chan et  al. (2018)  semua senyawa tanin dan turunan memiliki kemampuan dalam menghambat bakteri patogen  dengan  memengaruhi  keberadaan  ion besi tergantung jenis senyawa tanin.
Tabel 2 Aktivitas anti inflamasi dari senyawa golongan gallotanin
Tanaman Obat ( Medicinal plants ) Nama Senyawa Aktivitas anti-inflamasi Referensi Hamamelis virginiana (daun) okta-O-galloilglukosa undeka-O-galloilglukosa nona-O-galloilglukosa hepta-O-galloilglukosa deka-O-galloilglukosa heksa-O-galloilglukosa
in vivo : Penghambatan fase kronis dari edema  alas  kaki  tikus  yang diinduksi karagenan (Duckstein dan Stintzing 2011; Duwiejua et  al. 1994) Quercus infectoria 1,2,6-tri-O - galloilglukosa penta - O - galloilglukosa okta-O-galloilglukosa nona-O-galloilglukosa hepta-O-galloilglukosa heksa-O-galloilglukosa 1,2,3,6 - tetra - O- galloilglukosa in vitro: 1. Menghambat produksi PGE2  dan  nitrit  oksida (NO) di makrofag peritoneal tikus yang distimulasi LPS. 2. Menghambat degranulasi dirangsang  fMLP  dalam neutrofil. in vivo: Pemberian oral menghambat karagenan, histamin, serotonin dan (PGE2) paw oedema, dan menghambat peradangan telinga yang diinduksi PMA Kiss dan Piwowarski 2018) Rhus chinensis gall ( Galla chinensis ) di-O-galloilglukosa 1,2,3,4,6-penta-O- galloylglucose tri-O-galloilglukosa tetra-O-galloilglukosa penta - O - galloilglukosa okta-O-galloilglukosa nona-O-galloilglukosa hepta-O-galloilglukosa heksa-O-galloilglukosa tri-deka-  dan  tetra-deka galloilglukosa
in vitro: Aktivitas antioksidan pada radikal bebas (DPPH, FRAP, sistem asam linoleat β- karoten, dan radikal hidroksil)
in vivo: Penghambatan perekrutan inflamasi  sel  ke  paru-paru, menekan  TNF-α,  IL-6  dan tingkat  ekspresi  mRNA  MCP- 1 di jaringan paru-paru sebagai respons inflamasi paru dalam  asap  rokok  ( Cigarette Smoke ) pada tikus model yang terpapar Lee et  al. 2015;
Tian et al. 2009a; Tian et al. 2009b; Kiss dan Piwowarski 2018)
Lanjutan Tabel 2 ...
Paeonia suffruticosa ( Korteks mutan ) Paeonia lactiflora (Radix Paeoniae alba) 3,6-di-O- galloilglukosa 3,4,6-tri-O- galloilglukosa 1,2,6-tri-O- galloilglukosa 4,6-di-O- galloilglukosa
1,2,3,6- tetra-O-
galloilglukosa
1,2,4,6- tetra-O- galloilglukosa
1,2,3,4,6 -penta-O- galloilglukosa 1,3,6-tri-O-galloilglukosa in vitro: 1. Penghambatan IgE- dimediasi DNP-BSA diinduksi β- hexosaminadase dan pelepasan  TNF-α  melalui inaktivasi NF-κB, p38, Akt,  dan  ERK,  di  RBL-
2H3 sel (sel mast)
2. Menekan pelepasan histamin  dari  peritoneal tikus sel mast 3. Menurunkan ekspresi TNF-α  dan  IL-6  dalam  sel HMC-1  yang  distimulasi PMA- dan A23187 4. Efek  penghambatan  pada aktivitas cAMP-PDE, pada produksi O2-dan pelepasan elastase dari neutrofil. in vivo: 1. Penurunan  kadar  IL-6  dan MCP-1 dalam serum, meningkatkan glukosa darah,  kreatinin  serum  dan kadar protein urin, penurunan ekspresi berlebih  IL-6,  TGF-β1, MCP-1, ICAM-1 dan reseptor untuk produk akhir 2. Menghambat  peradangan artritis lokal yang diinduksi secara eksperimental (derajat pembengkakan, kapiler permeabilitas) dalam model tikus 3. Menghambat reaksi anafilaksis kulit pasif manusia:  menggabungkan pengobatan  kapsul  paeony dengan citirizine menunjukkan  efek  kuratif pada urtikaria kronis, dengan tingkat kekambuhan  rendah  dan tanpa reaksi yang merugikan He et  al. 2014;  Kong et al. 2014; Kee et al. 2015;  Zhang et  al. 2014;  Jiang et  al.
2011; Kiss dan Piwowarski 2018; Hong et al. 2010
Euphorbia jolkinii, Euphorbia fisheriana, Euphorbia lunulata 3-O-galloil-asam kuinat 1,3,6-tri-O-galloilalosa 1,2,3-tri-O-galloilglukosa 2-O-galloilglukosa 1-O-galloilglukosa 1,3,4,6-tetra-O- galloilglukosa 1,3,6-tri-O-galloilglukosa 1,2,3,4,6-penta-O- galloilglukosa 1,2,6-tri-O-galloilallosa
l
in vitro: Penghambatan akumulasi TG
dalam adiposit Sel 3T3-L1 dan NO produksi di lini sel makrofag aktif LPS dan IFN-γ RAW 264,7 Kiss  dan  Piwowarski 2018 Arctostaphylos uvaursi (daun bearberry) Galloil-asam kuinat tri-O-galloilglukosa penta-O-galloilglukosa galloil-asam shikimat
di-O-galloilglukosa tetra-O-galloilglukosa
in vitro:
Menghambat produksi NO pada stimulus LPS makrofag in vivo: Menginduksi kapasitas antioksidan pada ginjal mencit setelah oral extract pretreatment Panusa et al. 2015;
Vranješ et al. 2016 1,2,3,4,6- penta-O- galloyl-β-D- glucose P. aeruginosa 0.056 mM Bobrowska et al. 2018 S. aureus , MRSA 256–512 μg/mL Burapadaja dan Bunchoo 1995 B. subtilis 0.2–3.30 g/L Engels et al. 2011 Anaerococcus sp. A20,
Corynebacterium xerosis ,
S. aureus , S. epidermidis , Propionibacteria acnes 4–500 mg/L Fujii et al. 2014 H. pylori 12.5 μg/mL Funatogawa et al. 2004 S. aureus , MRSA 0.13–0.16 mg/mL Jiamboonsri et al. 2011
Kedua,  penghambatan  sintesis  dinding sel.  Dinding  peptidoglikan  bakteri  terdiri  atas kopolimer  linear  dari  N-asetil-glukosamin (GlcNAc) dan asam N-asetilmuramat (Mur2Ac)  yang  berikatan  glikosida  pada β1→4  serta  memiliki  ikatan  silang  ( cross linking ) terhadap peptida yang menempel pada asam N-Asetilmuramat (Mur2Ac) (Nelson dan Cox 2017). Enzim MurA mengkatalisis proses biosintesis  atau  pembentukan  peptidoglikan dinding  sel  bakteri  dengan  mengkondensasi
fosfoenolpiruvat (PEP) dan UDP-N asetilglukosamin (UDP-Glc-Nac) menjadi UDP-GlcNAc-enolpiruvat.
Mekanisme antibakteri gallotanin melalui aktivitas reaksi terhadap membran sel, inaktivasi  biokatalisator  atau  enzim,  dan inaktivasi  fungsi  materi  genetik.  Gallotanin dapat  menghambat  aktivitas  enzim  UDP-N- acetylglucosamine  enolpyruvyl  transferase (MurA). Sintesis dinding sel pada bakteri yang terhambat menyebabkan aglutinisasi,
Lanjutan Tabel 2 ...
perubahan  morfologi,  autolisis,  dan  sitolisis pada bakteri akibat ketidakseimbangan tekanan  osmotik,  diikuti  pengaktifan  enzim hidrolase (Dong et al. 2018).
Ketiga, Gangguan membran sel. Gallotanin dapat berinteraksi dengan membran sel  bakteri  dalam  memediasi  efek  antibakteri dengan  cara  memengaruhi  potensi  membran atau  meningkatkan  permeabilitas  membran (Funatogawa et  al. 2004;  Trentin et  al. 2013). Senyawa  gallotanin  yaitu  heksa  dan  hepta- galloylglucopyranoses memiliki  kemampuan dalam  menghambat  S. Typhimurium dan  B. cereus dengan  berinteraksi  melalui  ikatan hidrogen  dengan  protein  membran  bakteri, menyebabkan perubahan permeabilitas
membran  sel  diikuti  oleh  autolisis  atau kematian bakteri (Tian et al. 2009b). Beberapa senyawa gallantonin sebagai antibakteri ditunjukkan dalam Tabel 3.
Senyawa  tanin  dapat  menghambat proses  pertumbuhan  bakteri.  Setiawan et  al . (2019)  menyatakan  bahwa  tanin  mampu menghambat  terjadinya  akibat  infeksi  dari aktivitas bakteri dan jamur, dengan mempengaruhi  konversi  asam  laktat  menjadi asam  asetat,  asam  butirat  atau  etanol. Penurunan  konversi  asam  laktat  disebabkan oleh  bakteri Clostridium sp.  jenis  bakteri pembusuk  yang  jumlahnya  berkurang,  yang ditandai  dengan  berkurangnya  kandungan asam butirat dalam silase.
Tabel 3 . Gallotanin sebagai anti bakteri Gallotanin Bakteri MIC Referensi Asam Tanat Staphylococcus aureus 100 mg/L Akiyama et al. 2001 Streptococcus mutans, Streptococcus sobrinus ATTC 33478 15–31.3 μg/mL Yoshioka et al. 2005 S. aureus, Alcaligenes faecalis,
Enterobacter aerogenes, Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Listeria monocytogenes, Proteus vulgaris,
Pseudomonas fluorescens, Salmonella enteritidis, Salmonella paratyphi, Shigella flexneri, Streptococcus faecalis,
Streptococcus pyogenes, Yersinia enterocolitica 5 mg/mL Chung et al. 1993 Bacteroides fragilis, Clostridium clostridiiforme, Clostridium perfringens, Clostridium paraputrificum, E. coli, Enterobacter cloacae, Salmonella enterica Typhimurium 100–1000 μg/ mL Chung et al. 1998 MRSA, S. aureus 40–160 μg/mL  Dong et al. 2018 Hexa-O-galloylglucose
B. subtilis, Bacillus amyloliquefaciens , L. monocytogenes , S. aureus , S. warneri , E. coli 0.1–3.30 g/L Engels et al. 2011
Hepta-O-galloylglucose B. subtilis , B. amy loliquefaciens, S. warneri , L. monocytogenes , S. aureus , L. lactis , L. plantarum , E. faecalis , E. coli , P. fluorescens , C. jejuni , Enterotoxigenic E. coli , S. Typhimurium 0.1–1.70 g/L Kim et al. 2016 1,3,6- Tri-O-galloyl-β-
D-glucopyranose S. aureus , MRSA 460–1.02 × 103 μg/mL Burapadaja dan Bunchoo 1995 1,2,6- Tri-O-galloyl-β- D-glucopyranose Multidrug-resistant E. coli, P. aeruginosa , K. pneumoniae , S. aureus 12.1–67 μg/mL Bag et al. 2013 1,2,3,6- Tetra-O-galloyl- β-Dglucopyranose H. pylori, B. Subtilis 8–50 μg/mL Zhang et al. 2013
Diperoleh kesimpulan bahwa Gallotanin termasuk ke dalam kelompok tanin terhidrolisis  yang  dibentuk  melalui  jalur  asam shikimat,  asam  galat,  dan  pentagalloilglukosa. Gallotanin  dapat  diisolasi  dengan  ekstraksi pelarut  kaskade,  kromatografi  kolom  dan metode  HPLC  preparatif.  Hubungan  struktur aktivitas (SAR) dan aktivitas biologis gallotanin disebabkan oleh ikatan kimia antara gallotanin  terhadap  beberapa  senyawa  atau gugus  kimia  lainnya,  terutama  ikatan  dengan protein  yang  membentuk  senyawa  kompleks dan  perubahan  fisiologis  dalam  proses-proses dalam  sel  atau  jaringan  makhluk  hidup. Beragam  penelitian  telah  dilakukan  untuk mempelajari  aktivitas  biologi gallotanin, namun  diperkirakan  masih  banyak  hal  yang belum  terungkap.  Aktivitas  biologis  dari gallotanin  meliputi  anti-inflamasi,  anti-kanker atau anti-tumor, anti-virus, anti-oksidatif, anti- bakteri, dan anti diabetes.

## DAFTAR PUSTAKA
[WHO]  World  Health  Organization.  2013. Traditional  Medicine  [internet].  [diacu 2020  Desember  6].  Tersedia  dari https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/ EB134/B134_24-en.pdf
Ahadi  A,  Firmasyah  MA,  Soekarno  BPW, Wirtarto.  2015.  Effect  of  tannin  to control  leaf  blight  disease  on  toona sureni caused by to isolate of Rhizotonia sp. Journal Pathology . 14(3): 148-152.
Aini  NB,  Purwono,  Tahir  I.  2007.  Analisis hubungan  struktur-aktivitas  antioksidan dari  isoeugenol,  eugenol,  vanilin  dan turunannya. Indo J Chem. 7(1): 61-66.
Akiyama  H,  Fujii  K,  Yamasaki  O,  Oono  T, Iwatsuki K. 2001. Antibacterial action of several  tannins  against Staphylococcus aureus . Journal of Antimicrobial
Chemotherapy . 48: 487–491.
Arapitsas  P.  2012.  Hydrolyzable  tannin analysis in food. Food Chem. 13(5):708- 717.
Bag  A,  Bhattacharyya  S,  Chattopadhyay  R. 2013.  Isolation  and  identification  of  a gallotannin  1,2,  6-Tri-O-galloyl-β-d- glucopyranose from hydroalcoholic extract  of  Terminalia  chebula  fruits effective against multidrug-resistant uropathogens. Journal of Applied Microbiology. 11(5): 390–397.
Boakye YD, Agyare C, Hensel A. 2016. Anti- infective properties and time-kill kinetics of Phyllanthus  muellerianus and  its major  constituent  geraniin. Medicinal Chemistry:  Current  Research .  6(1):  95– 104.
Bobrowska  DM,  Czyrko  J,  Eljaszewicz  A,
Grubczak K, Wlodarczyk AJ,
Moniuszko  M,  Brzezinski  K,  Plonska-
Brzezinska  ME.  2018.  1,2,3,4,6-Penta- O-galloyl-β-D-glucopyranose:  Its  anti-
inflammatory and antibacterial properties. Chemistry  Select .  31(5): 2498–2501.
Burapadaja S, Bunchoo A. 1995.
Antimicrobial  activity  of  tannins  from. Terminalia  citrina.  Planta  Medica .  61: 365–366.
Chan CL, Gan RY, Shah NP,  Corke H. 2018. Polyphenols from selected dietary spices and  medicinal  herbs  differentially  affect common  food-borne  pathogenic  bacteria and  lactic  acid  bacteria. Food  Control . 9(2): 437–443.
Chung  KT,  Stevens  SE,  Lin  WF,  Wei  CI. 1993.  Growth  inhibition  of  selected food-borne  bacteria  by  tannic  acid, propyl  gallate  and  related  compounds. Letters in Applied Microbiology . 17: 29– 32.
Chung  KT,  Lu  Z,  Chou  M.  1998.  Mechanism of  inhibition  of  tannic  acid  and  related compounds  on  the  growth  of  intestinal bacteria. Food and Chemical Toxicology 36(1): 1053–1060.
Dong G, Liu H, Yu X, Zhang X, Lu H, Zhou, T.  2018.  Antimicrobial  and  anti-biofilm activity of tannic acid against Staphylococcus aureus . Natural  Product
Research. 32(4): 2225–2228.
Duckstein SM, Stintzing FC. 2011. Investigation on the phenolic
constituents  in  Hamamelis  virginiana leaves  by  HPLCDAD  and  LC-MS/MS. Anal. Bioanal. Chem . 401: 677-688.
Duwiejua  M,  Zeitlin  IJ,  Waterman  PG,  Gray AI.  1994.  Anti-inflammatory  activity  of
Polygonum bistorta, Guaiacum officinale and Hamamelis  virginiana in rats. J.  Pharm.  Pharmacol .  4(6):  286-
290.
Engels  C,  Schieber  A,  G¨anzle  MG.  2011. Inhibitory spectra and modes of antimicrobial action of gallotannins from mango  kernels  ( Mangifera  indica L.). Applied
and
Environmental Microbiology. 77(14): 2215–2223.
Farha  AK,  Yang  QQ,  Kim  G,  Li  GB,  Zhu  F, Liu  HY,  Gan  RY,  Corke  H.  2020.
Tannins  as  an  alternative  to  antibiotics .
Food Bioscience . 38(10):1-11.
Firdausi  A,  Siswoyo  TA,  Wiryadiputra  S. 2013.  Identifikasi  tanaman  potensial penghasil  tanin-protein  kompleks  untuk penghambatan aktivitas α- amylase kaitannya  sebagai pestisida  nabati.
Jurnal Pelita Perkebunan . 29 (1):31–43.
Fujii  T,  Shinozaki  J,  Kajiura  T,  Iwasaki  K, Fudou  R.  2014.  A  newly  discovered Anaerococcus  strain  responsible  for axillary  odor  and  a  new  axillary  odor inhibitor,  pentagalloyl  glucose. FEMS Microbiology Ecology . 8(9): 198–207.
Funatogawa  K,  Hayashi  S,  Shimomura  H,
Yoshida  T,  Hatano  T,  Ito  H.  2004.
Antibacterial  activity  of  hydrolyzable tannins  derived  from  medicinal  plants against
Helicobacter
pylori . Microbiology  and  Immunology .  48(1):
251–261.
Ghamba PE, Balla, Goje LJ, Halidu A, Dauda MD.  2014.  In  vitro  antimicrobial activities  of Vernonia  amygdalina on selected  clinical  isolate .  IJCMAS .  3(4): 1103-1113.
Harvey  A.  2000.  Strategies  for  discovering drugs from previously unexplored
natural products. Drugs Discovery
Trends . 5 (7): 294-300.
He  C,  Peng  B,  Dan  Y,  Peng  Y,  Xiao  P.2014.
Chemical  taxonomy  of  tree  peony species from China based on root cortex metabolic fingerprinting. Phytochemistry . 10(7): 69-79.
Hemingway  RW,  Laks  PE.  1992. Plant Polyphenols:  Synthesis, Properties, and Significance .  New  York  (US):  Springer-
Verlag New York Inc.
Hong MH, Kim JH, Na SH, Bae H, Shin YC, Kim SH, Ko SG. 2010. Inhibitory effects of  Paeonia  suffruticosa  on  allergic reactions by inhibiting the NF- kappaB/IkappaBalpha signaling pathway and phosphorylation of ERK in an  animal  model  and  human  mast  cells. Biosci.  Biotechnol.  Biochem .  74:  1152- 1156.
Jiamboonsri  P,  Pithayanukul  P,  Bavovada  R, Chomnawang  MT.  2011.  The  inhibitory potential  of  Thai  mango  seed  kernel extract against methicillin-resistant
Staphylococcus aureus . Molecules. 16(10): 6255–6270.
Jiang  D,  Chen  Y,  Hou  X,  Xu  J,  Mu  X,  Chen W.  2011  Influence  of  Paeonia  lactiflora roots extract on cAMPphosphodiesterase activity  and  related  anti-inflammatory action. J  Ethnopharmacol. 13(7):  914- 920.
Kee JY, Inujima A, Andoh T, Tanaka K, Li F,
Kuraishi  Y,  Sakurai  H,  Shibahara  N, Saiki  I,  Koizumi  K.  2015.  Inhibitory effect  of Moutan  Cortex aqueous fraction  on  mast  cell-mediated  allergic inflammation. J.  Nat.  Med .  6(9):  209- 217.
Khanbabaee  K,  van  Ree  T.  2001.  Tannins: Classification  and  Definition. Natural Product Report . 18(6):641-649.
Kim  TY,  Cha  SH,  Cho  S,  Park  Y.  2016.
Tannic acid-mediated  green synthesis  of antibacterial silver
nanoparticles.
Archives  of  Pharmacal  Research .  3(9):
465–473.
Kiss  AK,  Filipek  A,  Czerwińska  M,
Naruszewicz M. 2010. Oenothera paradoxa  defatted  seeds  extract  and  its bioactive  component  penta-O-galloyl-β- D-glucose  decreased  production  of reactive  oxygen  species  and  inhibited release  of  leukotriene  B4,  interleukin-8, elastase  and  myeloperoxidase  in  human neutrophils. J.  Agric.  Food  Chem . 58(12): 9960-9966.
Kiss AK, Piwowaski JKP. 2018. Ellagitannins, gallotannins  and  their  metabolites-the contribution  to  the  anti-inflammatory effect  of  food  products  and  medicinal plants. Current  Medicinal  Chemistry . 25(12): 4946-4967.
Kong  M,  Liu  HH,  Xu  J,  Wanga  CR,  Lu  M, Wang  XN,  Li  YB,  Li  SL.  2014. Quantitative evaluation of Radix Paeoniae  Alba  sulfur-fumigated  with different  durations  and  purchased  from herbal markets: Simultaneous determination  of  twelve  components belonging  to  three  chemical  types  by improved high performance liquid chromatography-diode  array  detector. J. Pharm. Biomed. Anal .9(8): 424-433.
Kumar  P,  Mina  U.  2013. Life  Sciences: Fundamentals  and  practice 3 rd Edition . .New Delhi (IN): Pathfinder Academy.
Lack  CW,  Rousseau  J.  2016. Critical Thinking,  Science,  and  Pseudoscience:
Why  We  Can't  Trust  Our  Brains .New York (US) Springer Publishing Company
Lee G, Na HJ, Namkoong S, Kwon HJ, Han S, Ha  KS,  Kwon  YG,  Lee  H,  Kim  YM. 2006.  4-O-methylgallic  acid  down- regulates  endothelial  adhesion  molecule expression  by  inhibiting  NF-κB-DNA- binding  activity. Eur.  J.  Pharmacol. 55(1): 143-151.
Lee  H,  Yu  SR,  Lim  D,  Lee  H,  Jin  EY,  Jang YP,  Kim  J.  2015.  Galla  Chinensis attenuates cigarette smokeassociated lung  injury  by  inhibiting  recruitment  of inflammatory  cells  into  the  lung. Basic Clin.  Pharmacol.  Toxicol .  11(6):  222- 228.
Lee  KH,  Wang  HK,  Itokawa  H,  Morris  NH. 2000.  Current  perspectives  on  chinese medicines  and  dietary  supplements  in China,  Japan  and  the  United  States. Journal  of  Food  and  Drug  Analysis. 8 (4): 219–228
Lee  SJ,  Lee  IS,  Mar  W.  2003.  Inhibition  of inducible  nitric  oxide  synthase  and cyclooxygenase-2  activity  by  1,2,3,4,6- penta-O-galloyl-β-glucose in murine macrophage cells. Arch. Pharmacal Res .
26(11): 832-839.
McCreath SB, Delgoda R. 2016. Pharmacognosy Fundamentals,
Applications  and  Strategy .  San  Diego (US):  Elsevier  Science  Publishing  Co Inc.
Mohan  CG,  Viswanatha  GL,  Savinay  G, Rajendra  CD,  Halemani  PD.  2013. 1,2,3,4,6 Penta-O- galloyl-beta-dglucose, a  bioactivity  guided  isolated  compound from Mangifera  indica inhibits  11beta- HSD-1  and  ameliorates  high  fat  diet- induced  diabetes  in  C57BL/6  mice .
Phytomedicine . 20(6): 417-426.
Nelson  DL,  Cox  MM.  2017. Lehninger Principles  of  Biochemistry  Seventh Edition . New York (US): W.H. Freeman and Co Ltd.
Okuda  T,  Ito  H.  2011.  Tannins  of  constant structure  in  medicinal  and  food  plant  – hydrolyzable  tannins  and  polyphenols related  to  tannins. Molecules .  16(2): 2191-2217.
Panusa  A,  Petrucci  R,  Marrosu  G,  Multari  G, Gallo  FR.  2015.  UHPLC-PDA-ESI- TOF/MS metabolic profiling of Arctostaphylos pungens and
Arctostaphylos  uva-ursi .  A  comparative study  of  phenolic  compounds  from  leaf methanolic  extracts. Phytochemistry. 11(5): 79-88.
Setiawan LTK, Nugraha J, Lestari P, Sinansari R, Soegianto L, Handayani LPTM. 2019.
Effect of arican leaf ( Vernonia amygdalina )  toil-6  and  IL-10  level  on
Staphylococcus aureus infection.
Indonesian  Journal  of  Tropical  and Infectious Disease . 7(4): 70-74.
Shimozu Y, Kuroda T, Tsuchiya T, Hatano T. 2017. Structures and antibacterial properties of isorugosins H–J, oligomeric ellagitannins from Liquidambar
formosana
with characteristic  bridging  groups  between sugar  moieties. Journal  of  Natural Products .80(11): 2723–2733.
Stepp JR, Moerman DE. 2001. The importance of weeds in ethno-pharmacology.
Journal  of  Ethnopharmacology .  7(5):
19-23.
Tian F, Li B, Ji B, Yang J, Zhang G, Chen Y,
Luo Y. 2009b. Antioxidant and antimicrobial  activities  of  consecutive extracts  from  Galla  chinensis:  The polarity  affects  the  bioactivities. Food Chem . 11(3): 173-179.
Tian  F,  Li  B,  Ji  B,  Zhang  G,  Luo  Y.  2009a.
Identification and structure-activity relationship  of  gallotannins  separated from  Galla  chinensis. LWT  -  Food  Sci. Technol . 42(2): 1289-1295.
Trentin  DS,  Silva  DB,  Amaral  MW,  Zimmer KR,  Silva  MV,  Lopes  N,  Giordani  RB,
Macedo  AJ.  2013.  Tannins  Possessing Bacteriostatic Effect Impair Pseudomonas  aeruginosa Adhesion  and
Biofilm Formation. Plos One . 8(6): 1-13.
Vranješ M, Popović BM, Štajner D,  Ivetić V, Mandić  A,  Vranješ  D.  2016.  Effects  of bearberry,  parsley  and  corn  silk  extracts on  diuresis,  electrolytes  composition,
antioxidant capacity
and histopathological features in mice kidneys. J.  Funct.  Foods .  21(1):  272- 282.
Wang  TY,  Li  Q,  Bi  KS.  2018.  Bioactive flavonoids in medicinal plants: Structure, activity  and  biological  fate. Asian
Journal of Pharmaceutical Sciences . 13:
12-23.
Yoshioka  S,  Toyama  H,  Kishimoto  N,  Fujita T.  2005.  Inhibition  of  cariogenic  factors of  mutans Streptococci by  persimmon
tannin. Biocontrol  Science .  10(1):  163– 167.
Zhang MH, Feng L, Zhu MM, Gu JF, Jiang J, Cheng  XD,  Ding  SM,  Wu  C,  Jia  XB. 2014.  The  antiinflammation  effect  of Moutan  Cortex  on  advanced  glycation end products-induced rat mesangial cells dysfunction  and  High-glucose-fat  diet and streptozotocin-induced diabetic nephropathy rats. J. Ethnopharmacol. 151: 591-600.
Zhang XQ, Gu HM, Li XZ, Xu ZN, Chen YS, Li  Y.  2013.  Anti- Helicobacter  pylori compounds  from  the  ethanol  extracts  of Geranium wilfordii. Journal of
Ethnopharmacology . 14(7): 204–207.
Zhao  W,  Haller  V,  Ritsch  A.  2015.  The polyphenol PGG enhances expression of SR-BI  and  ABCA1  in  J774  and  THP-1 macrophages. Atherosclerosis .  24(2): 611-617.