## TINJAUAN PUSTAKA

## Sindroma Kardiorenal

## Cardiorenal Syndrome

## Shirly Lucas
Departemen  Anestesiologi  dan  Terapi  Intensif,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Indonesia, Jakarta, Indonesia
 Korespondensi: anesthesiashirlylucas@gmail.com

## ABSTRACT
Cardiorenal syndrome (CRS) is a condition in which kidney disease and heart disease occur  simultaneously,  which  progresses  rapidly.  In  cases  where  heart  disease  is  the primary  disease,  there  are  disturbances  in  cardiovascular  dynamics,  neurohormonal activation and inflammatory factors involved in the initial deterioration of renal function and progressive renal disease.
Sepsis is “a systemic response to a documented or suspected infection and one organ dysfunction  occurs”;  consists  of  hypothermia/hyperthermia,  tachycardia,  tachypnea, infection, and end-organ dysfunction due to hypoperfusion. More modern sepsis is based on the concept of SIRS, a term that describes immune complexes in response to infection and is used to describe the clinical features associated with that response. The clinical use  of  SIRS  describes  a  disorder  of  respiratory  rate,  heart  rate,  temperature,  and leukocyte count. If there are 2 of the 4 criteria below, SIRS can be established: breaths > 20  breaths  per  minute  or  PaCo2  <32  mmHg,  pulse  rate  >90  beats  per  minute, temperature >38oC or <36oC, and leukocytes >12,000/mm3 or <4,000/mm3. Septic CRS is a concurrent renal and cardiac dysfunction in a primary systemic condition affecting both organs. The cardiac “ischemic demands” are based on the rationale that increased oxygen demand is associated with a septic response (eg tachycardia, increased cardiac output) leading to ischemic injury. Renal dysfunction can be seen during severe sepsis and is part of the clinical picture of septic shock and multi-organ failure.
Keywords: cardiorenal syndrome; renal dysfunction; sepsis; septic shock; SIRS

## ABSTRAK
Cardiorenal syndrome (CRS) atau sindroma kardiorenal merupakan suatu kondisi dimana terjadi  penyakit  ginjal  dan  penyakit  jantung  secara  bersamaan  yang  progresifitasnya terjadi dengan cepat. Pada kasus dimana penyakit jantung merupakan penyakit primer, yang  terjadi  adalah  gangguan  dinamika  kardioavaskular,  aktivasi  neurohormonal  dan faktor inflamasi yang terlibat dalam awal-mulanya perburukan fungsi ginjal dan penyakit ginjal yang progresif.
Sepsis adalah “respons sistemik terhadap infeksi yang telah terdokumenetasi atau masih dicurigai dan terjadi disfungsi satu organ”; terdiri dari hipotermia/hipertermia, takikardia, takipnea, infeksi, dan disfungsi organ akhir akibat hipoperfusi. Sepsis yang lebih modern didasari  konsep  SIRS,  sebuah  istilah  yang  mendeskripsikan  kompleks  imun  sebagai respons infeksi dan digunakan untuk menggambarkan ciri klinis yang berkaitan dengan respons  tersebut.  Penggunaan  klinis  SIRS  menggambarkan  kekacauan  laju  nafas, frekuensi denyut jantung, temperature, dan jumlah leukosit. Jika ada 2 dari 4 kriteria di bawah  ini,  SIRS  bisa  ditegakkan:  nafas  >  20  kali  per  menit  atau  PaCo2  <32  mmHg, frekuensi nadi >90 kali per menit, suhu >38 o C atau <36 o C, dan leukosit >12,000/mm3 atau <4,000/mm3.
CRS  sepsis  adalah  disfungsi  renal  dan  kardiak  yang  terjadi  bersamaan  dalam  sebuah kondisi sistemik primer yang mempengaruhi kedua organ. “Tuntutan iskemik” jantung didasarkan pada alasan meningkatnya kebutuhan oksigen berkaitan dengan respons sepsis (misalnya takikardia, peningkatan curah jantung) yang mengarah kepada cedera iskemik. Disfungsi renal dapat dilihat selama sepsis berat dan merupakan bagian dari gambaran klinis syok septik dan kegagalan multi organ.
Kata Kunci : disfungsi renal; sepsis; sindroma kardiorenal; SIRS; syok septik

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
PENDAHULUAN Cardiorenal syndrome (CRS) merupakan  kondisi  dimana  penyakit ginjal  dan  penyakit  jantung  terjadi bersamaan  dan  mengalami  progesivitas yang  cepat.  Kelainannya  sendiri  dapat diawali  dari  jantung  maupun  ginjal.
Apabila penyakit ginjal adalah penyebabnya, penyakit seperti atherosklerosis, arteriosklerosis, disfungsi  endotel,  dan  kardiomiopati uremik  yang  merupakan  manifestasi patologis  kardiovaskular.  Pada  kasus dimana  penyakit  jantung  merupakan penyakit  primer,  terjadi  gangguan kardiovaskular,  aktivasi  neurohormonal dan faktor inflamasi yang terlibat dalam perburukan  fungsi  ginjal  dan  penyakit ginjal  yang  progresif. 1,2 Gambar  1 menunjukkan  bagaimana  kedua  organ tersebut mempengaruhi.
Berdasarkan  Klasifikasi  Ronco,  Ada  5 Jenis Cardiorenal  Syndrome yang  akan dibahas 3 :
1. CRS  tipe  1  (sindrom  kardiorenal akut),  yaitu  perburukan  fungsi jantung  akut  yang  berujung  pada disfungsi  ginjal.  Pada  CRS  tipe  1, biasanya pasien datang dengan gagal jantung  akut. 4 Pada  pasien  ini, disfungsi  ginjal  pre-morbid  sering terjadi  dan  merupakan  faktor predisposisi cedera ginjal akut ( acute kidney injury /AKI). AKI terjadi lebih berat  pada  pasien  dengan  ejeksi fraksi  ventrikel  kiri  yang  lemah. 5,6 Mekanisme patofisiologi yang diperkirakan terjadi pada CRS tipe 1 adalah berkurangnya tekanan transglomerular, peningkatan tekanan  interstisial  renal,  refleks miogenik  dan  neural,  stimulasi baroreseptor,  aktivasi  saraf  simpatis dan sistem renin angiotensin aldosterone,  pelepasan  non-osmotik vasopressin  arginine,  dan  produksi lokal  endothelin.  AKI  juga  dapat
diperburuk  oleh  pemberian  diuretik dosis  tinggi,  sehingga  lebih  baik diberikan pada pasien gagal jantung akut  yang  mengalami  kelebihan cairan  sistemik. 6 Perburukan  fungsi ginjal  selama  STEMI  merupakan prediktor  kuat  untuk  dirawat  inap kembali  dan  mempunyai  risiko mortalitas dalam 1 tahun. 5,6 (Gambar
2)
2. CRS  tipe  2  (sindrom  kardiorenal kronis),  merupakan  kelainan  kronis fungsi  jantung  yang  berujung  pada disfungsi  dan/atau  cedera  ginjal, sebagai contoh gagal jantung kronis. 7 CRS  tipe  2  memiliki  karakteristik yaitu kelainan fungsi jantung kronik menyebabkan  penyakit  gagal  ginjal yang progresif. Prevalensinya mencapai  sekitar  25%.  Prediktor independen  memburuknya  fungsi ginjal  termasuk  usia  tua,  hipertensi,
diabetes  mellitus,  dan  sindrom koroner  akut. 7 Terdapat  bukti  yang mendukung  bahwa  gagal  jantung merupakan  kondisi  proinflamasi yang khas dengan peningkatan kadar tumor  necrosis  factor-α (TNF-α), dan  beberapa  interleukin.  Beberapa penelitian menunjukkan gagal jantung kronik menyebabkan mikro- albuminuria,  yang  disebabkan  oleh kerusakan  endotel  glikokaliks  yang akan menyebabkan kerusakan anatomis  dan  fungsional  nefron secara progresif. 7 (Gambar 3)
3. CRS  tipe  3  (sindrom  renokardiak akut), merupakan perburukan secara akut  fungsi  ginjal  yang  mengarah pada  disfungsi  dan/atau  cedera jantung,  sebagai  contoh  gagal jantung,  aritmia,  dan  edema  paru. 3 CRS  tipe  3  ditandai  dengan  adanya perburukan  fungsi  ginjal  yang mendadak yang menyebabkan disfungsi  jantung  akut  (misal  gagal

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
jantung,  aritmia,  iskemia).  AKI teridentifikasi  pada  9%  pasien  yang dirawat inap dan terdapat pada 35% pasien  kritis.  Kelebihan  cairan berkontribusi pada aritmia dan dapat menyebabkan henti jantung. Uremia dapat  mempengaruhi  kontraktilitas jantung  dengan  mengakumulasikan faktor-faktor  penekan  miokard 8 dan dapat  menyebabkan  perikarditis. 8 Pada asidosis yang dikoreksi parsial atau tidak dikoreksi dapat menyebabkan vasokonstriksi pulmoner  yang  menyebabkan  gagal jantung  kanan.  Asidosis  berefek negatif  pada  inotropik  dan,  bersama dengan ketidakseimbangan elektrolit, dapat menyebabkan terjadinya aritmia. 9 (Gambar 4) 4. CRS  tipe  4  (sindrom  renokardiak kronik), merupakan gagal ginjal yang mengarah  pada  cedera,  penyakit dan/atau  disfungsi  jantung,  sebagai contoh  penyakit  gromerular  kronis. CRS tipe 4 dikarakteristikan dengan gagal  ginjal  primer  yang  mengarah pada  menurunnya  fungsi  jantung,
hipertrofi ventrikel, disfungsi diastolik  dan/atau  meningkatnya risiko  kardiovaskular. 3 Insufisiensi renal  sering  terjadi  pada  pasien dengan gagal jantung dan merupakan faktor  prognostik. 10 Retensi  kronis air dan garam meningkatkan pengisian  volume  ke  jantung  dan mengakibatkan meningkatnya tekanan  dinding  miokard. 9 (Gambar
5)  Dalam  tulisan  ini,  pembahasan yang akan dilakukan lebih mendalam adalah CRS tipe 5 yang diakibatkan oleh sepsis. 3
Gambar 1. Interaksi organ pada kondisi akut maupun kronik CRS.
Gambar 2. Patofisiologi CRS tipe 1
Gambar 3. Patofisiologi CRS tipe 2
Gambar 4. Patofisiologi CRS tipe 3. 9
Gambar 5. Patofisiologi CRS tipe 4
Gambar 6. Patofisiologi CRS tipe 5

## SEPSIS
Pada  awal  tahun  1989,  Robert  Bone memperkenalkan  “sepsis  syndrome” sebagai  “respons  sistemik  terhadap infeksi yang terdokumentasi atau dicurigai dan setidaknya terjadi
disfungsi  satu  organ”;  terdiri  dari hipotermia/ hipertermia, takikardia, takipnea,  infeksi,  dan  disfungsi  organ akibat hipoperfusi. 10 Definisi sepsis yang lebih  modern  adalah  konsep  SIRS ( systemic inflammatory
respons
syndrome ), sebuah istilah yang mendeskripsikan kompleks imun
sebagai respons infeksi. 10
Jika  ada  2  dari  4  kriteria  di  bawah  ini, SIRS  bisa  ditegakkan:  napas  >  20  kali per  menit  atau  PaCo2  <32  mmHg, frekuensi nadi  >90  kali per menit,  suhu >38 o C  atau  <36 o C,  dan  leukosit >12,000/mm 3 atau <4,000/mm 3 . 10
Guideline menyatakan  bahwa  sepsis adalah  SIRS  dengan  kecurigaan  atau terbukti ada infeksi, dimana sepsis berat mendeskripsikan pasien yang memenuhi kriteria  sepsis  disertai  dengan  disfungsi organ. Syok sepsis didefinisikan sebagai “kegagalan  sirkulasi  akut  yang  khas dengan  hipotensi  arterial  persisten
(termasuk sistolik <90 mmHg, diastolik <65  mmHg,  atau  menurunnya  tekanan darah sistolik secara drastis >40 mmHg dari  tekanan  sistolik  awal  setelah resusitasi  cairan  yang  adekuat)  yang tidak  dapat  dijelaskan  oleh  sebab  yang lain”. 11
Definisi  syok  sepsis  mengarah  pada pasien  yang  menderita  infeksi  dan  juga hipotensi (MAP <65 mmHg atau sistolik <90  mmHg)  dan  yang  mendapat  terapi vasopressor dan dengan kadar laktat >2 mmol/L. 11,12
Mekanisme sepsis mempengaruhi jantung dan ginjal
Patogenesis  kegagalan  organ  saat  ini dibahas  secara  metabolisme  seluler. Faktor  penjamu,  termasuk  usia  dan penyakit  komorbid,  secara  signifikan menyumbang kegagalan organ. 13
Sepsis  berat  umum  dikaitkan  dengan berkurangnya  LVEF  dan  pelepasan troponin.  Peningkatan  troponin  dapat memperkirakan mortalitas. Ginjal sendiri  merupakan  organ  yang  sensitif terhadap  cedera  selama  terjadinya kondisi  sepsis.  Berbagai  mekanisme termasuk  inflamasi,  stress  oksidatif,

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
cedera  mitokondrial,  dan  hipoperfusi nampaknya berkontribusi untuk terjadinya AKI selama sepsis. 13

## Biomarker sepsis
Hampir  200  biomarker  telah  diteliti dalam  mengevaluasi  sepsis.  Kriteria terbaru untuk mendiagnosa sepsis sekarang  terdiri  dari  2  biomarker, C- reactive protein (CRP) dan procalcitonin (PCT). 14
- Analisis sitokin
Banyak sitokin termasuk tumor necrotizing factor -α (TNF-α),
Interkeukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-
8),  dan  IL-1β  (Interleukin-1β)  telah terbukti  meningkat  sebagai  respons dini sepsis. 14 - C-reactive protein (CRP)
Merupakan  reaktan  fase  akut  yang disintesis liver sebagai respons infeksi dan inflamasi. CRP merupakan marker tidak  spesifik,  namun  tetap  berguna untuk prognosis sepsis dan terapi. 14,15 - Procalcitonin Pada  pasien  dengan  infeksi,  PCT dihasilkan  dari  sejumlah  jaringan  dan organ.  PCT  telah  terbukti  sebagai marker infeksi bakteri. PCT meningkat dengan  cepat  dalam  2-4  jam  apabila terjadi  infeksi.  Kadar  PCT  tidak dipengaruhi oleh kondisi imunokompromis,  neutropenia,  atau penggunaan obat-obat yang mempengaruhi sistem imun. 14,15
- High-mobility  group  box  I  protein (HMGB-I)
Merupakan  protein  sitoplasmik  dan nuklir yang normalnya tidak terdeteksi pada  individu  normal.  Kadar  plasma HMGB-1  telah  terbukti  berkaitan dengan  derajat  sepsis  dan  kerusakan organ. 16 - sRAGE  ( soluble  form  of  the  receptor for  advance  glycation  end  products atau bentuk terlarut dari reseptor untuk produk  akhir  glikasi)  merupakan marker  yang  berguna  untuk  aktivasi
monosit  dan  telah  dipertimbangkan sebagai biomarker potensial sepsis. 17
- sTREM-1  ( the  triggering  receptor expressed  on  myeloid  cells-1, reseptor yang  terpengaruh  yang  terdapat  pada sel myeloid-1) merupakan immunoglobulin. 18 - Neutrofil CD64, juga diketahui sebagai
Fc-gamma reseptor-1 merupakan glikoprotein  membrane  utuh  yang  ada dalam makrofag dan monosit. Neutrofil CD64 terbukti berkaitan dengan prognosis  dan  survival  sepsis;  namun tidak  dapat  membedakan  infeksi  virus dengan bakteri. 14

## CRS SEPSIS
CRS  tipe  5,  yang  disebut  juga  CRS sepsis,  adalah  disfungsi  renal  dan kardiak  yang  terjadi  bersamaan  dalam sebuah  kondisi  sistemik  primer  yang mempengaruhi  kedua  organ.  Penyebab paling  umum  adalah  sepsis.  Disfungsi renal  dapat  dilihat  selama  sepsis  berat dan  merupakan  bagian  dari  syok  septik dan  kegagalan  multi  organ. 10 Gagal ginjal akut didefinisikan sebagai memburuknya  fungsi  ginjal  dinilai  dari meningkatnya  kreatinin  serum  atau berkurangnya  produksi  urine. 10 AKI umumnya  terjadi  pada  pasien  kritis, terjadi pada 50 % kasus sepsis dan syok sepsis. 19-20 Seperti  hipotesa  Bellomo  et al.,  sepsis  disebabkan  oleh  cedera inflamasi pembuluh darah mikro, hipotensi  dan  hipoperfusi  selama  syok septik  berperan  dalam  perkembangan AKI. 19
Melemahnya  sistolik  ventrikel  kiri  bisa terjadi  pada  sepsis,  baik  dengan  atau tanpa  keterlibatan  organ  lain.  Disfungsi jantung  pada  sepsis  dikarakteristikan dengan berkurangnya kontraktilitas, respons  ventrikel  terhadap  terapi  cairan melemah  dan  pada  beberapa  pasien terjadi dilatasi ventrikel yang progresif. 20

## Epidemiologi
Insiden sepsis di Eropa adalah 350 kasus baru  pada  100.000  populasi  per  tahun dan prevalensinya tinggi di antara pasien rawat  inap  (sepertiga)  dan  kebanyakan dirawat  di  ICU. 21 Pasien  dengan  AKI karena  sepsis  lebih  sering  terjadi  pada dewasa,  memiliki  prevalensi  komorbid lebih  tinggi  dan  lebih  berat  dibanding mereka yang AKI bukan karena sepsis. 21 Di  sisi  lain,  disfungsi  miokard  dapat terjadi  pada  20%  pasien  dengan  syok septik. Pasien dengan disfungsi miokard memiliki mortalitas sekitar 70% dibanding  dengan  pasien-pasien  sepsis tanpa kerusakan kardiovaskular (20%). 21 Peningkatan troponin T dan I
berhubungan  dengan  disfungsi  sistolik ventrikel  kiri 21-22 ,  dan  pasien  dengan sepsis berat dan syok sepsis menunjukkan Non ST Elevation Myocadial Infarct pada elektrokardiogram  (EKG)  dengan  nilai serum troponin abnormal. 21
Peran B-type natriuretic  peptide (BNP) sebagai  biomarker  juga  dievaluasi  pada pasien sepsis. Studi
terbaru menunjukkan  peningkatan  BNP  pada pasien dengan sepsis dan syok sepsis. 21
Kadar  BNP  berkaitan  dengan  derajat kerusakan miokard dan mortalitas. 22

## Patofisiologi
Gambar 7. Rangkuman patofisiologi CRS tipe 5.
Perubahan hemodinamik AKI karena sepsis merupakan
konsekuensi  dari  hipoperfusi  renal  dan berkurangnya aliran darah ginjal, sebagai akibat dari cedera iskemik ginjal yang  terjadi  selama  sepsis  berat,  syok sepsis,  atau  kegagalan  berbagai  organ. Selama  fase  awal  syok  sepsis,  pada
pasien yang resusitasinya tidak adekuat, vasodilatasi  sistemik  dan  pergeseran cairan  mengurangi preload jantung, sehingga mengurangi curah jantung. Hal ini  dapat  mengurangi  aliran  darah  ke ginjal dan  berkurangnya  laju  filtrasi glomerulus. 21

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Sepsis  dan  syok  sepsis  juga  dapat dicirikan dengan disfungsi miokard yang beraneka  ragam.  Studi  eksperimental pada hewan menunjukkan peran mediator  seperti  sitokin,  endotelin,  dan nitric  oxide (NO) pada  sel  miokard dan disfungsi  mitokondria  yang  mungkin berperan pada fenomena ini. 22
Sebagai konsekuensi dari perubahan ini, aliran  darah  dan  hantaran  oksigen berkurang. Untuk mempertahankan atau mengembalikan fungsi renal, penggunaan cairan dan vasopresor yang tepat sasaran sangat dianjurkan. Pemulihan  fungsi  ginjal  dan  diuresis memastikan pulihnya penghantaran oksigen dengan baik. 22

## Perubahan mikrovaskuler
Perubahan mikrosirkulasi yang disebabkan oleh sepsis terjadi di seluruh tubuh dan berkaitan
dengan kardiovaskular dan gagal ginjal. Beberapa studi mengatakan vasodilatasi sistemik  mengakibatkan  berkurangnya pengantaran  oksigen  ke  jaringan  dan menyebabkan  gagal  organ. Pada  fase awal  sepsis  berat,  berkurangnya  aliran darah  ginjal  berkaitan  dengan  hipotensi arterial, pergeseran cairan, hipovolemia, dan curah jantung rendah, yang merupakan  bagian  dari  AKI.  Hal  ini disebabkan karena laju filtrasi
glomerulus  dikaitkan  dengan  tekanan filtrasi  glomerulus,  yang  mengandalkan keseimbangan aliran arterial. 23
Vasopresor digunakan  untuk  mengobati hipotensi  arterial  selama  syok  septik. Disamping  meningkatnya  aliran  darah ginjal, dengan dikembalikannya tekanan perfusi ginjal, vasopresor juga
meningkatkan  laju  filtrasi  glomerulus pada  arteriol afferent dan efferent . Selanjutnya, pengingkatan kadar katekolamin  sirkulasi,  yang  merupakan bagian dari respons stres neurohormonal
akan  sepsis,  menghasilkan  pelepasan angiotensin II yang terus menerus, yang dapat berefek buruk pada perfusi renal. 23

## Keterlibatan antar organ
Selama sepsis, hipoperfusi renal menyebabkan akumulasi cairan progresif  yang  berpengaruh  buruk  pada fungsi  miokardial.  Tekanan  pengisian jantung bertambah, beban kerja miokardial  dan  konsumsi  oksigen  juga meningkat.  Beban  simpatis  pada  sistem kardiovaskular  meningkat,  dikarenakan respons  neurohormonal  terhadap  stres dan  penggunaan  vasopresor,  yang menyebabkan  disfungsi  kardiak  secara bertahap dengan
hasil akhir berkurangnya aliran darah ginjal. 23
Cedera iskemik ginjal bisa berkontribusi pada  kerusakan  organ  “jarak  jauh”. Dalam cedera ginjal pada tikus, terdapat peningkatan kadar messenger RNA (m-
RNA)  TNF-alpha,  IL-1,  dan The intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), yang menghasilkan peningkatan  infiltrasi  dan  aktivasi leukosit. Kerusakan inflamasi yang sama dapat terjadi selama cedera iskemik renal terkait  sepsis  dan  berujung  pada apoptosis dan fibrosis sel miokardial. 24

## Inflamasi organ
CRS tipe 5 didefinisikan sebagai sebuah penurunan keadaan sistemik yang mengarah  pada  disfungsi  ginjal  dan jantung yang bersamaan. Sebuah patogenesis  inflamasi  dapat  menjadi kunci  bagi  kedua  sistem  selama  sepsis,
yang mengarah pada perburukan ultrastruktur sel dan disfungsi organ. 25
Inflamasi  mempunyai  peran  penting dalam  menyebabkan  hipotensi  pada pasien  sepsis.  Sitokin  proinflamasi seperti  TNF-alpha,  IL-1,  dan  IL-6, juga dapat  menginduksi  penghambatan  kerja miokard.    Pelepasan  nitric-oxide  yang

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
disebabkan  sepsis  dan  meningkatnya produksi  peroksinitri  juga  menekan fungsi miokardial. 25 Perubahan permeabilitas mikrovaskular Sepsis yang diinduksi inflamasi menyebabkan perburukan mikrovaskular. Disfungsi mikrosirkulasi berkontribusi pada memburuknya perfusi  jaringan  dan  penghantaran oksigen.  Penampakan  endotel  molekul adhesi  leukosit  yang  meningkat  dan perburukan  hubungan  sel  endotel  dapat meningkatkan permeabilitas mikrovaskular,  yang  mengarah  pada pergeseran cairan
ekstravaskular, kelebihan cairan, hipovolemia, berkurangnya arus balik vena, dan curah jantung  yang  rendah.  Edema  interstisial mengurangi hantaran oksigen ke jaringan-jaringan,  dan  kelebihan  cairan adalah  sebuah  faktor  risiko  independen mortalitas  pada  pasien-pasien  sepsis dengan AKI. 24,25

## Gambaran Klinis
Sindrom  kardiorenal  yang  disebabkan sepsis  merupakan  diagnosis  klinis. Definisi  yaitu  disfungsi  renal  dan hemodinamik  akut  pada  pasien  dengan sepsis. Pada sepsis berat terjadi disfungsi akut satu organ, biasanya kardiovaskular atau  ginjal.  Hipotensi  arterial,  tekanan sistolik  kurang  dari  95  mmHg,  atau  40 mmHg  di  bawah  tekanan  darah  yang biasanya. Disfungsi miokardial bisa ada, dengan berkurangnya kontraktilitas miokard  dan  LVEF.  Serum  troponin jantung  dan B-type  natriuretic  peptide bisa meningkat.
Pemeriksaan Dalam dekade terakhir, beberapa biomarker kerusakan ginjal telah digunakan.  Baik  biomarker  fungsional maupun kerusakan ginjal mempermudah kita mengidentifikasi pasien dengan AKI
yang berisiko, kebutuhan terapi pengganti ginjal, dan bahkan mortalitas. Dengan  kata  lain,  kami  menggunakan biomarker sebagai prediktor. 3,26
Dalam  sebuah  penelitian  terhadap  lebih dari  500  pasien  kritis,  NGAL  urine, cystatin  C,  dan  pengukuran  IL-18  pada saat masuk ICU tidak hanya memprediksi AKI, tapi juga perburukan AKI  dan  kebutuhan  terapi  pengganti ginjal. 26
Kadar  NGAL  plasma  juga  berkiatan dengan keparahan dan durasi AKI, sama baiknya  dengan  sistem  skoring  seperti Acute  Physiology  and  Chronic  Health Evaluation II (APACHE II). Selanjutnya, pada  beberapa  pasien  ICU  dengan  AKI berat  yang  diterapi  dengan  terapi pengganti  ginjal,  kadar  plasma  pasien yang  membaik.  Serum  Cystatin  C  juga telah  dilaporkan  sebagai  prediktor independen  keparahan  AKI  setelah operasi jantung. 26
Dalam sebuah penelitian mengenai gagal jantung akut, pemeriksaan kadar plasma NGAL  merupakan  prediktor  yang  lebih kuat  akan  keluaran  30  hari,  termasuk perawatan  kembali  atau  kematian, daripada brain  natriuretic  peptide (BNP). 26

## Tatalaksana
Umumnya,  menangani  pasien  dengan CRS  akut  sering  melibatkan  pilihan- pilihan  terapi  yang  saling  berlawanan. Patofisiologi CRS yang beraneka ragam dan kompleks mejadikan tatalaksananya sebuah tantangan klinis bagi para dokter. Untuk  mencapai  keberhasilan  terapi, bukanlah  sebuah  terapi  tunggal  dengan jaminan  sukses.  Karena  pada  suatu  sisi kita  akan  berusaha  untuk  menangani kelebihan cairannya, penggunaan diuretik  yang  agresif  dan  pengurasan cairan  secara  langsung  memperburuk
fungsi ginjal. Penghambat renin angiotensin aldosterone system (RAAS), meskipun  mereka  melindungi  kinerja jantung  dan  ginjal,  dapat  menyebabkan perburukan  fungsi  ginjal  sementara. Sebaliknya,  dalam  tujuan  menjaga fungsi  ginjal,  lebih  diutamakan  untuk mengganti  volume  intravaskular  dan menyediakan  asupan  garam,  namun terapi ini secara langsung memperburuk kongesti jantung. 18.21
Penanganan pasien ADHF dan kongesti simptomatik  biasanya  berfokus  pada menangani  keluhan  dan  pembuangan cairan dengan cepat. Pembuangan cairan telah  membuktikan  memperbaiki  angka survival  atau  melemahkan  perjalanan penyakit. 18.21 Pasien memerlukan monitoring hemodinamik  yang  kontinu,  terutama jika  pasien  memiliki  tekanan  darah rendah  Pembatasan  sedang  dari  intake garam harian ≤2 gram juga direkomendasikan. Juga lebih baik untuk membatasi intake cairan diet dari 1000- 1500 ml atau kurang dari 1000 ml per 24 jam  jika  pasien  hiponatremi.  Obat-obat yang memperburuk fungsi ginjal sebaiknya  dihindari  (misalnya  NSAID), atau  dosis  mereka  harus  disesuaikan dengan  laju  filtrasi  glomerulus  yang ada. 18.21 Diuretik Agen diuretik telah lama dipertimbangkan  sebagai  tata  laksana
CRS.  Agen diuretic  loop ,  thiazide,  dan hemat  kalium  menyebabkan  terjadinya diuresis  dan  natriuresis  dalam  20  menit setelah  pemberian,  dan  karena  itu mereka  memberikan  keringanan  akan
keluhan  dalam  jangka  pendek.  Namun, agen  diuretik  ini  dapat  menyebabkan efek  yang  merusak  kardiovaskular. Diuretik  menyebabkan  aktivasi  system neurohormonal, menurunkan fungsi ventrikel kiri, dan meningkatkan tahanan vaskular sistemik, plasma renin, aktivitas aldosterone dan kadar neurohormon plasma seperti norepinefrin dan vasopressin arginine. 27 Masalah  yang  harus  dihadapi  selama menterapi  pasien  dengan  CRS  adalah resistensi diuretik. Fenomena perlambatan produksi urine atau toleransi  jangka  pendek  berarti  respons terhadap penggunaan obat yang merangsang  produksi  urine  hilang setelah dosis pertama diberikan. Penggunaan lebih baik dengan pemberian  furosemide  secara  kontinu, dimulai  dari  5  mg/dl  sampai  10  mg/dl, diikuti  pemberian  tiazide  intravena (kombinasi loop  diuretic dan  tiazid intravena dapat menyebabkan penyumbatan reabsorpsi natrium). Kombinasi terapi seperti ini memerlukan monitoring ketat karena dapat menyebabkan  kelebihan  natrium  dan kekurangan kalium. 27 Tabel 1 merangkum  rekomendasi  peggunaan loop  diuretic pada  pasien  gagal  jantung berdasarkan fungsi ginjal. 27
Pendekatan  lain  untuk  merangsang efektifitas  furosemide  intravena  adalah dengan  menambahkan  albumin  rendah garam  pada  pasien  dengan  kadar albumin  rendah.  Kompleks  furosemide- albumin  dipercaya  mengantar  lebih banyak diuretic ke ginjal. 27

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Tabel 1. Tatalaksana pemberian diuretic pada gagal ginjal dan gagal jantung Moderate renal insufficiency Severe renal insufficiency Heart failure Maximal intravenous dose (mg) IV Loading dose (mg) Infusion rate (mg/hr) Diuretic CrCl < 25 ml/min CrCl 25-27 ml/min CrCl >75 ml/min Furosemide 80-160 160-200 40-80 40 20 then 40  10 then 20 10 Bumetanide 4-8 8-10 1-2 1 1 then 2 0.5 then 1 0.5 Torsemide 20-50 50-100 10-20 20 10 then 20  5 then 10 5 Angiotensin converting enzymes (ACE)
inhibitor  dan  angiotensin  receptor blockers (ARBs)
Inhibitor RAAS adalah komponen kunci dalam  tata  laksana  pasien  dengan disfungsi  sistolik  ventrikel  kiri.  Mereka memperbaiki angka survival pada pasien dengan gagal jantung dan juga mencegah insufisiensi ginjal progresif pada nefropati  diabetikum  dan  bentuk  lain dari penyakit ginjal kronik. Namun, pada CRS akut obat ini harus digunakan hati- hati pada pasien dengan penyakit ginjal sebagai  penyakit  primernya,  karena mungkin  berkaitan  dengan  peningkatan kadar kreatinin. 28

## Dopamine dosis rendah
Pada  prakteknya,  dosis  proteksi  renal dopamine digunakan sebagai kombinasi dengan  terapi diuretic ,  meskipun  data yang  tersedia  tidak  jelas.  Dopamine dapat  meningkatkan  aliran  darah  ginjal, menumpulkan  efek  norepinefrin  dan aldosterone,  dan,  bila  diberikan  dalam dosis  rendah,  mendorong  vasodilatasi ginjal,  dopamine  dosis  rendah  dapat memperburuk perfusi ginjal pada pasien dengan gagal ginjal akut, yang
menyebabkan penggunaan rutin dopamine  dosis  rendah  pada  pasien- pasien  sakit  kritis  tidak  digunakan kembali. 28
Inotrop Jika perburukan fungsi ginjal diperkirakan disebabkan dari rendahnya curah jantung dan berkurangnya perfusi renal,  kemudian,  agen  inotropik  positif (dobutamin,  inhibitor  fosfodiesterase, dan  levosimendan)  dapat  digunakan. Agen-agen  ini  seharusnya  diberikan hanya untuk stase curah jantung rendah, untuk  jangka  pendek  dan  di  bawah monitoring  ketat,  karena  mereka  dapat meningkatkan  risiko  aritmia.  Pada  baik gagal jantung akut maupun kronik, obat- obat inotropik bila dibandingkan dengan placebo dan vasodilator, telah dikaitkan dengan  peningkatan  risiko  mortalitas dan kemunduran jantung lainnya. 28
Levosimendan  merupakan  kelas  baru dari  agen  inotropik  yang  menjanjikan, disebut “calcium  sensitizers” .  Sebuah percobaan menunjukkan perbaikan yang nyata pada kondisi pasien yang diterapi dengan levosimendan,
dimana levosimendan  mengurangi  gagal  ginjal akut iskemik karena vasokonstriksi renal yang  berat,  pada  situasi  kritis  seperti sepsis atau gagal ginjal akut. 28

## Vasodilator dan peptida natriuretik
Vasodilator seperti nitrogliserin intravena  atau  nesiritide  (rekombinan manusia  atrial  natriuretik  tipe  B) menunjukkan  banyak  perbaikan  pada

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
fungsi ginjal, khususnya ketika digunakan pada dosis rendah titrasi dosis nitrogliserin  intravena  yang  sering mengikuti tekanan darah adalah hal yang penting untuk mencapai
efek hemodinamik  yang  diinginkan  dan mengurangi keluhan. 28,29
BNP  diproduksi  oleh  miokard  ventrikel jantung  sebagai  respons  dari  kelebihan cairan dan stress. BNP mendilatasi arteri dan vena, menginduksi eksresi  natrium, dan  menekan  RAAS.  Nesiritide,  BNP sitetik,  merupakan  vasodilator  efektif dengan kerja diuretic ringan. Pemberian BNP  menghasilkan  vasodilatasi  vena, arteri, dan koroner, mengurangi preload dan afterload
jantung, sehingga
meningkatkan  curah  jantung  tanpa  efek langsung  inotropik.  Namun,  bersihan kreatinin tidak membaik dengan nesiritide,  bahkan  pada  pasien  yang menunjukkan  natriuresis  dan  produksi urine yang memuaskan. 29,30

## Ultrafiltrasi
Penggunaan ultrafiltrasi merupakan prosedur  terapi  potensial  lainnya  pada pasien
yang resisten diuretic . Ultrafiltrasi adalah metode memindahkan  cairan  dan  komponen dengan  berat  molekul  kecil  dari  sistem sirkulasi melewati membrane semipermeabel. Ultrafiltrasi konvensional  membutuhkan  akses  vena sentral,  khususnya  pada  pasien  yang mengalami edema
yang berat.
Dibandingkan  dengan loop  diuretic , ultrafiltrasi lebih efisien dalam membuang  natrium.  Jumlah  volume  air yang dibuang per sesi ultrafiltrasi sekitar 3 sampai 4 liter. 9
Pada  sebuah  studi random  control ,
Randomized Controlled Trial of Ultrafiltration for Decompensated Congestive Heart Failure: the Relief for Acutely  Fluid-Overloaded Patients with
Decompensated Congestive Heart Failure) , membuktikan bahwa pembuangan  cairan  total  pada  24  jam lebih  banyak  pada  ultrafiltrasi  daripada dengan terapi biasa, dengan kecenderungan  cairan  yang  terbuang pada  24  jam  lebih  banyak  pada kelompok ultrafiltrasi. 9 Secara keseluruhan, dibandingkan dengan  penggunaan diuretic intravena dengan  atau  tanpa  kombinasi  terapi vasoaktif, ultrafiltrasi memberikan pembuangan  cairan  yang  cepat  dan terukur yang tidak menyebabkan kelainan  elektrolit  dan  konsekuensi lainnya. 9

## Antagonis vasopressin
Vasopressin arginine (AVP) atau hormone  antidiuretik  disekresi  glandula pituitary  posterior  sebagai  respons terhadap hiperosmolalitas atau kehabisan  cairan.  Pada  gagal  jantung, sekresi  AVP  bisa  bertambah  karena rendahnya tekanan darah atau
berkurangnya  volume  arterial.  Produksi AVP dapat menyebabkan hiponatremia.
Antagonis  v2  selektif  (vaptans),  seperti tolvaptan dan conivaptan, dapat meningkatkan bersihan cairan bebas dan aquaresis dengan efektif. 9

## Antagonis adenosin
Adenosine  dihasilkan  oleh  kerusakan adenosine  triphosphate  (ATP)  dan adenosin  diphosphate  (ADP).  Ketika ekskresi natrium meningkat seperti pada kondisi pemberian diuretik pada keadaan kelebihan natrium, konsentrasi
adenosine  ekstraselular  meningkat  dan dapat  mengembalikan  keseimbangan antara persediaan dan tuntutan energi. 9

## Anemia dan Eritropoetin
Anemia  telah  lama  dikenal  sebagai komplikasi  dari  CKD.  Sindrom  anemia kardiorenal mengacu pada anemia  yang

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
simultan, gagal jantung, dan CKD, yang membentuk  trias  patologik  dengan  efek yang  merugikan  dalam  hal  morbiditas dan mortalitas. 9

## Transplantasi jantung
Pasien-pasien dengan CRS jarang diindikasikan untuk terapi gagal jantung advance,  seperti  transplantasi  jantung atau implantasi alat bantu ventrikel kiri, karena  risiko  operasi  yang  tinggi  dan prognosis yang buruk. 9

## RINGKASAN
CRS merupakan sebuah kondisi dimana terjadi  keterkaitan  antara  organ  jantung dan ginjal yang dapat saling mempengaruhi  terjadinya  perburukan kondisi  antara  satu  sama  lain  sampai dapat mempengaruhi perburukan kondisi tubuh secara keseluruhan.
Salah satu jenis CRS yang sering terjadi khususnya pada pasien kritis adalah CRS tipe  5  yang  pada  umumnya  disebabkan oleh  sepsis, dimana  pada  kondisi  sepsis yang  berat  disebabkan  oleh  lepasnya mediator inflamasi yang masif sehingga menyebabkan gangguan mikropermeabilitas  hingga  gangguan perfusi yang dapat menyebabkan kerusakan pada fungsi jantung dan ginjal secara simultan.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Berbari, A.E. Links between
Chronic Kidney Disease & Cardiovascular Disease:A Bidirectional Relationship. Cardiorenal Syndrome 2010;3-12 2. Schrier  RW.  Cardiorenal  versus renocardiac  syndrome:  is  there  a difference?  Nat  Clin  Pract  Nephrol 2007; 3:637
3. C. Ronco, “Cardiorenal syndromes: definition and classification,” Contributions  to  Nephrology ,  vol. 164, pp. 33–38, 2010 4. Haldeman  GA:  Hospitalization  of patients with heart failure: National
Hospital Discharge Survey, 1985 to
1995.  Am  Heart  J  1999;137:352–
360.
5. Fonarow  GC,  Gattis  Stough  W, Abraham WT, et al: Characteristics, treatments and outcomes of patients with  preserved  systolic  function hospitalized  for  heart  failure.  J  Am
Coll Cardiol 2007;50:768–777. 6. Jose P, Skali H, Anavekar N, et al: Increase in creatinine and cardiovascular  risk  in  patients  with systolic dysfunction after myocardial  infarction.  J  Am  Soc Nephrol 2006;17:2886– 2891.
7. Haase  M,  Mueller  C,  Damman  K, Murray  P:  Cardiorenal  Syndrome Type  1  in  Acute  Decompensated Heart Failure: Workgroup Statements  from  the  Eleventh Consensus Conference of the Acute
Dialysis  Quality  Initiative  (ADQI),
2013.
8. Hillege  HL,  Nitsch  D, Pfeffer  MA, et al: Renal function as a predictor of outcome  in  a  broad  spectrum  of patients with heart failure.
Circulation 2006;113:671–678. 9. Liang  KV,  Williams  AW,  Greene EL, Redfield MM: Acute decompensated heart failure and the cardio-renal  syndrome.  Crit  Care Med 2008;36(suppl):S75–S88.
10. Bone  RC,  Balk  RA,  Cerra  FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et  al.  Definitions  for  sepsis  and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.
The ACCP/SCCM Consensus
Conference  Committee.  American College of Chest Physicians/Society of  Critical  Care  Medicine.  Chest. 1992;101(6):1644-55.
11. American College of Chest Physicians/Society  of  Critical  Care Medicine  Consensus  Conference:

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
definitions  for  sepsis  and  organ failure and guidelines for the use of innovative  therapies  in  sepsis.  Crit Care Med. 1992;20(6):864-74
12. Geroulanos S, Douka ET. Historical Perspective  of  the  word  “sepsis”. Intensive Care Med. 2006;32(12):2077. 13. Liang  KV,  Williams  AW,  Greene EL, Redfield MM: Acute decompensated heart failure and the cardio-renal  syndrome.  Crit  Care Med 2008;36(suppl):S75–S88.
14. Hong T, Chang C, Ko W,Lin C, Liu
H, Chw L, et al. biomarkers of early sepsis  may  be  correlated  with outcome. J Transl Med.
2014;12:146.
15. Simon L, Gauvin F, Amre D, Saint
Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels  as  markers  of  bacterial infection:  a  systematic  review  and meta-analysis.  Clin  Infect  Dis. 2004;39:206-17.
16. Sunden-Cullberg J, Norrby-Teglund A,  Rouhiainen  A,  Rauvala  H,
Herman  G,  Tracey  K,  et  al. Persistent elevation of high mobility group  box-1  protein  (HMGB-1)  in patients  with  severe  sepsis  and septic  shock.  Crit  Care  Med.
2005;33;564-73.
17. Narvaez-Rivera  R,  Rendon  A, Salinas-Carmona  M.  Rossa-Taraco A.  Soluble  RAGE  as    a  severity marker  in  community  acquired pneumonia  associated  sepsis.  BMC Infect Dis. 2012;12;15.
18. Jeong S, Song Y, Kim C, Kim H, Ku N,  Han  S,  et  al.  Measurement  of plasma    sTREM-1  in  patients  with severe  sepsis  receiving  early  goal directed  therapy  and  evaluation  of its usefulness. Shock. 2012;37:574- 8.
19. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D, Bates  S:  An  assessment  of  the
RIFLE criteria for ARF in hospitalized patients. Crit Care Med
2006; 34:1913–1917. 20. Jose P, Skali H, Anavekar N, et al: Increase in creatinine and cardiovascular  risk  in  patients  with systolic dysfunction after myocardial  infarction.  J  Am  Soc Nephrol 2006;17:2886– 2891. 21. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC,  et  al:  Kidney  disease  as  a  risk factor for development of cardiovascular  disease:  a  statement from the American Heart Association  Councils  on  Kidney  in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology,  and  Epidemiology  and Prevention. Hypertension 2003;42:1050– 1065. 22. Kumar  A,  Paladugu  B,  Mensing  J, Kumar A, Parrillo JE: Nitric oxide- dependent and independent mechanisms  are  involved  in  TNF- alpha induced depression of cardiac myocyte contractility. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol
2007;292:R1900–R1906.
23. Gomez  H,  Ince  C,  De  Backer  D, Pickkers P, Payen D, Hotchkiss J, et al.  A  unified  theory  of  sepsis- induced acute kidney injury:inflammation, microcirculatory dysfunction, bioenergetics,  and  the  tubular  cell adaptation to injury. Shock. 2014;41(1):3-11.
24. Lorente  L,  Iceta  R,  Martin  MM, Lopez-Gallardo  E,  Sole-Violan  J,
B;anquer  J,  et  al.  Survival  and mithocondrial  function  in  septic patients according to mithochondrial  DNA  haplogroup. Crit Care, 2012;16(1):R10.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
25. Hong T, Chang C, Ko W,Lin C, Liu H, Chw L, et al. biomarkers of early sepsis  may  be  correlated  with outcome. J Transl Med. 2014;12:146.
26. Pierrakos  C,  Vincent  J.  Sepsis biomarkers:  a  review.  Crit  Care. 2010;14:R15.
27. Howard  PA,  Dunn  MI:  Aggressive diuresis    for  severe  heart  failure  in the  elderly.  Chest  2001;119:807– 610
28. Butler J, Forman DE, Abraham WT, et  al:  Relationship  between  heart failure  treatment  and  development of  worsening  renal  function  among
hospitalized  patients.  Am  Heart Journal 2004;147:331–339.
29. Palazzuoli A, Silverberg DS, Iovine F, et al: Effects of beta- erythropoietin  treatment  of  left ventricular  remodelling,  systolic function,  and  B-type  natriuretic peptide  levels  in  patients  with  the cardio-renal  anemia  syndrome.  Am Heart J 2007;154:e9–e15.
30. John  J,  Woodward  DB,  Wang  Y, Yan  SB,  Fisher  D,  Kinasewitz  GT, et al. Troponin-I as a prognosticator of mortality in severe sepsis patients. J Crit Care. 2010;25(2):270-5