COMPARISON  OF  THE  EFFECTS  OF  PRE-EMPTIF  ANALGESIA PREGABALINE  75  WITH  150  MG  ON  THE  GRADE  OF  PAIN  AND CAESARIAN  SECTION  SEDATION  SCORE  WITH  SUBARAKHNOID BLOCK
Ardiansyah Sirajuddin 1 , Muh. Ramli Ahmad 2 , Syafruddin Gaus 3
Correspondensi e-mail: akara2908@gmail.com
1,2,3 Departemen Ilmu Anestesi, Perawatan Intensif dan Manajemen Nyeri, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/RSUP dr. Wahidin Sudirohusoodo
ABSTRACT

## ARTICLE INFO
In  recent  years,  many  studies  have  been  carried  out  on  the  pre-emptive analgesia of pregabalin for various types of surgery with varying results. Preemptive analgesia in caesarean section (SC) usually uses pregabalin at a dose of 150 mg, and there have been no studies using low doses (75 mg) Objective This study aimed to determine the effects of pregabalin 75 mg vs 150 mg doses for controlled pain, their sedation score in patients after C- section  under  spinal  anesthesia.  Methods  This  study  was  a  double-blind randomized trial study examining 20 samples of patients who underwent elective  C-sections  under  spinal  anesthesia  and  divided  into  2  equal groups,  P75  (who  received  oral  pregabalin  75  mg)  and  P150  (who received  pregabalin  150  mg).    The  Results  There  were  no  significant differences  in  NRS  between  the  75  vs  150  mg  group (p>0.05), and there were significant differences in Ramsay sedation score between the 75 vs 150 mg group on 2 and 6 hours after surgery(p<0.05) and there were no significant  differences  about the  need  for  fentanyl  rescue  between  75 vs 150  mg  group  (p>0.05).  Pregabalin  has  an  opioid-sparing  effect  and larger  doses  of  pregabalin  may  increase  its  efficacy.  The  sedative  effect that  arises  is due  to  the  mechanism  of action  of pregabalin  which  binds potently to the 2δ subunit calcium channel and modulate s calcium influx at  nerve  endings,  thereby  reducing  the  release  of  several  excitatory neurotransmitters  (glutamate),  such  as  the  mechanism  of  action  of various  intravenous  and  inhaled  anesthetic  agents.  Preemptive administration of pregabalin 75 mg is recommended for C-section surgery because  it  might  reduce  NRS  and  the  need  for  fentanyl  rescue  with minimal sedation side effects.
Submitted: 03-03-2022
Revised: 15-03-2022
Accepted: 24-05-2022
Keywords: Pregabalin; preemptive analgesia; caesarean section; subarachnoid block
PERBANDINGAN  EFEK  PREEMPTIF  ANALGESIA  PREGABALIN  75 DENGAN  150  MG  TERHADAP  DERAJAT  NYERI  DAN  SKOR  SEDASI PASCABEDAH SEKSIO CAESAREA DENGAN BLOK SUBARAKHNOID
ABSTRAK DOI: 10.24252/kesehatan.v15i1.27762
Beberapa  tahun  belakangan  ini,  telah  banyak  dilakukan  penelitian mengenai  preemptif  analgesia  pregabalin  untuk  berbagai  jenis pembedahan  dengan  hasil  yang  bervariasi.  Preemptif  analgesia  pada seksio Caesarea (SC) biasanya menggunakan pregabalin dosis ≥150 mg, dan  belum  ada  penelitian  dengan  memakai  dosis  rendah  (75  mg). Tujuan  penelitian  untuk  membandingkan  efek  preemptif  analgesia pregabalin  75  dan  150  mg  terhadap  derajat  nyeri  dan  skor  sedasi pascabedah  SC  dengan  blok  subarakhnoid.  Penelitian  ini  merupakan penelitian eksperimental acak tersamar ganda. Sebanyak 20 pasien yang menjalani  operasi  SC  dengan  blok  subarakhnoid  dibagi  dalam  2 kelompok  (masing-masing  kelompok  10  pasien),  yaitu  kelompok  P75 (pregabalin  75  mg)  dan  kelompok  P150  (pregabalin  150  mg).  Hasil penelitian  yaitu  tidak  terdapat  perbedaan  yang  bermakna  skor Numerical Rating Scale (NRS) antara pasien yang menerima pregabalin 75 vs 150 mg (p>0,05), terdapat perbedaan yang bermakna skor sedasi
Ramsay antara kelompok pregabalin 75 vs 150 mg pada jam ke 2 dan 6 pascabedah SC (p<0,05), dan tidak terdapat perbedaan yang bermakna kebutuhan rescue fentanyl antara pasien yang menerima pregabalin 75 vs  150  mg  (p>0,05).  Pregabalin  memiliki  efek  opioid  sparring  dan pemberian  dosis  pregabalin  yang  lebih  besar  dapat  meningkatkan efikasinya. Efek sedasi yang timbul disebabkan karena mekanisme kerja pregabalin  yang  berikatan  secara  poten  pada  saluran  kalsium  subunit α2δ dan memodulasi influks kalsium pada ujung -ujung saraf, sehingga mengurangi pelepasan beberapa neurotransmitter eksitatori (glutamat),  seperti  mekanisme  kerja  dari  berbagai  agen  anestesi intravena  maupun  inhalasi.  Pemberian  preemptif  pregabalin  75  mg direkomendasikan  untuk  pembedahan  SC  karena  dapat  menurunkan skor  NRS  dan  kebutuhan  rescue  fentanyl  dengan  efek  samping  sedasi yang minimal. Kata kunci: Preemptif analgesia; pregabalin; seksio caesarea; blok subarachnoid

## Pendahuluan
Preemptif analgesia merupakan metode pemberian analgesia sebelum pembedahan/stimulus nosiseptif untuk mencegah sensitisasi sentral oleh karena insisi dan cedera  inflamasi  yang  terjadi  intra  dan  pascabedah  ( Kissin  &  Weiskopf,  2000 ).  Metode  ini merupakan metode yang efektif dalam pencegahan nyeri pascabedah. Salah satu obat yang dapat  digunakan  sebagai  preemptif  analgesia  yaitu  pregabalin,  dimana  terdapat  beberapa penelitian  mengenai  efikasi  dari  pregabalin  dalam  mengurangi  nyeri  dan  konsumsi  opioid pascabedah.  Pregabalin  merupakan  analog  gamma  amino  butyric  acid  (GABA),  suatu neurotransmitter inhibitorik, namun tidak bekerja langsung pada reseptor GABA. Pregabalin berikatan dengan saluran kalsium subunit α2δ presinaps dan memodulasi masuknya kalsium melalui  saluran  tersebut,  sehingga  mengurangi  pelepasan  neurotransmitter  eksitatorik berupa glutamat dan substansi P, sehingga terjadi inhibisi eksitabiltas neuron dan sensitisasi sentral ( Schmidt et al., 2013 ); ( Helander et al., 2017 ).
Saat  ini,  SC  merupakan  salah  satu  metode  persalinan  yang  semakin  sering  dilakukan.  Di seluruh  dunia,  angka  SC  meningkat  dari  6,7%  di  tahun  1990  ( Betrán  et  al.,  2016 )  menjadi 21,1% di tahun 2018 ( Betran et al., 2021 ), sedangkan di Indonesia meningkat dari 9,8% di tahun 2013 ( Syachroni & Syarifah, n.d. ) menjadi 17,6% di tahun 2018 ( Kemenkes RI, 2018 ). Dengan meningkatnya angka SC setiap tahun, maka penatalaksanaan anestesi yang baik dan penanganan nyeri pascabedah yang optimal diperlukan untuk mendapatkan hasil yang lebih baik ( Betran et al., 2021 ).
Beberapa tahun belakangan ini, banyak dilakukan penelitian mengenai pemberian preemptif pregabalin untuk berbagai jenis pembedahan dengan hasil yang bervariasi ( Lee et al., 2020 ); ( Sebastian et al., 2016 ); ( Omara et al., 2019 ); ( Kien et al., 2019 ); ( Baloyiannis et al., 2020 ); ( Fabritius et al., 2017 ); ( Sisa et al., 2021 ). Hal ini menunjukkan bahwa masih ada perdebatan yang  sedang  berlangsung  tentang  manfaat  preemptif  pregabalin  untuk  nyeri  pascabedah. Diperlukan  penelitian  lebih  lanjut  untuk  mengetahui  manfaat  pemberian  preemptif pregabalin  dalam  dosis  tertentu  pada  berbagai  variabel  pascabedah.  Tujuan  penelitian  ini adalah  untuk  mengetahui  pengaruh  pregabalin  75  dan  150  mg  terhadap  derajat  nyeri  dan skor sedasi pada pasien yang menjalani pembedahan SC dengan blok subarachnoid.

## Bahan dan Metode

## Desain Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  desain  penelitian  uji  acak  tersamar  ganda  yang  dilakukan  di rumah sakit jejaring pendidikan Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif FK Unhas, mulai bulan Maret sampai April 2021.

## Populasi dan Sampel Penelitian
Populasi  yang  termasuk  dalam  penelitian  ini  adalah  pasien  yang  akan  menjalani  prosedur pembedahan  SC  elektif di  ruangan  bedah  sentral  rumah  sakit jejaring pendidikan  Program
Studi  Anestesiologi  dan  Terapi  Intensif  FK  Unhas.  Sampel  diseleksi  secara  acak  konsekutif dari semua populasi yang memenuhi kriteria inklusi dan setuju ikut serta dalam penelitian ini.
Kriteria inklusi dalam penelitian ini adalah: umur 20-45 tahun, berat badan 50-80 kg, tinggi badan  150-170  cm,  indeks  massa  tubuh  (IMT)  18,5-29,9  kg/m2,  dan  American  Society  of Anesthesiologists  physical  status  (ASA  PS)  II.  Kriteria  eksklusi  dalam  penelitian  ini  adalah: adanya  kontraindikasi  dilakukan  blok  subarachnoid,  penderita  dengan  riwayat  penyakit asma,  hipertensi,  penyakit  jantung  dan  kardiovaskuler,  epilepsi  atau  sedang  menggunakan obat antiepilepsi, nyeri kronik, gangguan kejiwaan, diabetes melitus, gangguan fungsi ginjal atau hati, dan penggunaan alkohol, mendapat terapi opioid, obat analgesik neuropatik, obat antiinflamasi,  kemoterapi,  dan  adanya  riwayat  alergi  terhadap  bahan  penelitian.  Kriteria drop out dalam penelitian ini adalah: terjadi komplikasi anestesi atau pembedahan, konversi ke anestesi umum selama pembedahan, dan pasien mengundurkan diri dari penelitian.

## Ijin Penelitian dan Kelaikan Etik
Sebelum  penelitian  dilaksanakan,  peneliti  meminta  keterangan  kelayakan  etik  (ethical clearance)  dari  Komisi  Etik  Penelitian  Biomedis  pada  Manusia  Fakultas  Kedokteran Universitas  Hasanuddin.  Semua  peserta  yang  berpartisipasi  dalam  penelitian  diberi penjelasan secara lisan dan menandatangani lembar persetujuan.

## Prosedur Penelitian
Pasien  dialokasikan  ke  dalam  kelompok  P75  (mendapat  pregabalin  75  mg/oral  1  jam prabedah)  dan  P150  (mendapat  pregabalin  150  mg/oral  1  jam  prabedah)  dan  menjalani prosedur  persiapan  pembedahan  SC  elektif  dengan  blok  subarakhnoid  menggunakan bupivakain  hiperbarik  0,5%  10  mg  dan  adjuvan  fentanyl  25  mcg.  Kemudian  dilakukan pemeriksaan ketinggian blok otonom dengan cold test, blok sensorik dengan pin prick test, dan  blok  motorik  dengan  skor  Bromage.  Setelah  pembedahan  selesai,  dilakukan  penilaian derajat  nyeri  dengan  menggunakan  skor  NRS,  kebutuhan  rescue  fentanyl,  dan  skor  sedasi dengan menggunakan skor sedasi Ramsay dilakukan pada jam ke 2, 6, 12, dan 24 pascabedah SC.

## Pengolahan dan Analisa Data
Dilakukan uji normalitas dengan menggunakan uji Saphiro-Wilk. Variabel numerik disajikan dalam bentuk rerata±simpang baku dan diuji dengan uji t tidak berpasangan (uji parametrik) jika  memenuhi  syarat  (distribusi  normal),  jika  tidak  memenuhi  syarat  maka  digunakan  uji Mann Whitney (uji non parametrik) dengan menggunakan SPSS 20 untuk Windows.

## Hasil Penelitian

## Karakteristik Sampel
Karakteristik  sampel  penelitian  kedua  kelompok  dapat  dilihat  pada  Tabel  1.  Berdasarkan Tabel 1, tidak terdapat perbedaan yang bermakna umur, berat badan, tinggi badan, IMT, dan lama pembedahan (p>0,05) antara kelompok pregabalin 75 dengan 150 mg yang menjalani pembedahan SC sehingga data dapat dikatakan homogen.
Tabel 1. Karakteristik sampel Karakteristik Pregabalin 75 mg (n:10) Pregabalin 150 mg (n:10) p Rerata± Simpang Baku Rerata± Simpang Baku Umur (tahun) Berat Badan (kg)
IMT (m/kg 2 ) Tinggi Badan (cm) Lama Pembedahan (menit) 28,90±6,03 65,20±6,17 26,91±3,17 155,90±0,04 59,00±14,49 31,20±5,43 62,60±5,95 26,27±1,88 154,30±0,03 68,50±31,00 0,382 ns 0,350 ns 0,586 ns
0,367 ns
0,396 ns
Data ditampilkan dengan rerata±simpang baku. Data dianalisa dengan uji t tidak berpasangan. ns: not significant different.

## Skor Nyeri (NRS) dan Rescue Fentanyl
Perbandingan skor NRS antar kedua kelompok dapat dilihat pada Tabel 2. Dapat disimpulkan bahwa  tidak  terdapat  perbedaan  yang  bermakna  skor  NRS  diam  dan  gerak  pascabedah  SC antar kelompok pregabalin 75 dengan 150 mg (p>0,05).
Tabel 2. Perbandingan skor NRS antar kelompok NRS Waktu Pengukuran Kelompok Rerata± Simpang Baku p Diam 2 Jam Pregabalin 75 mg Pregabalin 150 mg 1,90±0,31 1,80±0,42 0,542 ns 6 Jam Pregabalin 75 mg Pregabalin 150 mg 1,80±1,13 1,10±0,31 0,101 ns 12 Jam Pregabalin 75 mg Pregabalin 150 mg 1,70±0,94 1,10±0,31 0,100 ns 24 Jam Pregabalin 75 mg Pregabalin 150 mg 1,30±0,48 1,10±0,31 0,276 ns Gerak 2 Jam Pregabalin 75 mg Pregabalin 150 mg 2,90±0,31 2,90±0,56 0,957 ns 6 Jam Pregabalin 75 mg Pregabalin 150 mg 2,90±1,37 2,20±0,63 0,135 ns 12 Jam Pregabalin 75 mg Pregabalin 150 mg 2,70±0,94 2,00±0,81 0,067 ns 24 Jam Pregabalin 75 mg Pregabalin 150 mg 1,60±0,96 1,40±0,96 0,618 ns
Data  ditampilkan  dengan  rerata±simpang  baku.  Data  dianalisa  dengan  uji  Mann  Whitney.  ns:  not  significant different.
Perbandingan  rescue  fentanyl  antar  kedua  kelompok  dapat  dilihat  pada  Tabel  3.  Dapat disimpulkan bahwa tidak terdapat perbedaan yang bermakna rescue fentanyl pascabedah SC antar kelompok pregabalin 75 dengan 150 mg (p>0,05).
Tabel 3. Perbandingan rescue fentanyl antar kelompok
Variabel Kelompok Pregabalin 75 mg Pregabalin 150 mg p Rescue Tidak Ya 9 (90,0%) 1 (10,0%) 10 (100,0%) 0 (0,0%) 1,000 ns
Data  ditampilkan  dengan  jumlah  (n)  dan  persentase  (%).  Data  dianalisa  dengan  uji  Fisher.  ns:  not  significant different.

## Skor Sedasi
Perbandingan  skor  sedasi  Ramsay  antar  kedua  kelompok  dapat  dilihat  pada  Tabel  4. Terdapat  perbedaan  yang  bermakna  skor  sedasi  Ramsay  antar  kelompok  pregabalin  75 dengan 150 mg pada jam ke 2 dan 6 pascabedah SC (p<0,05).

## Tabel 4. Perbandingan skor sedasi Ramsay antar kelompok
Skor Sedasi Waktu Pengukuran Kelompok Rerata± Simpang Baku p RSS 2 Jam Pregabalin 75 mg Pregabalin 150 mg 2,20±0,42 3,80±0,42 0,000 * 6 Jam Pregabalin 75 mg Pregabalin 150 mg 2,10±0,31 3,60±0,51 0,000 * 12 Jam Pregabalin 75 mg Pregabalin 150 mg 2,00±0,00 2,00±0,00 1,000 ns 24 Jam Pregabalin 75 mg 2,00±0,00 1,000 ns
Pregabalin 150 mg 2,00±0,00
Data  ditampilkan  dengan  rerata±simpang  baku.  Data  dianalisa  dengan  uji  Mann  Whitney.  *:  p<0,05,  berbeda secara bermakna; ns: not significant different.

## Diskusi

## Skor Nyeri dan Rescue Fentanyl
Hasil penelitian ini tidak terdapat perbedaan yang bermakna skor NRS dan rescue fentanyl pascabedah SC antar kelompok pregabalin 75 dengan 150 mg, sehingga dapat disimpulkan bahwa pregabalin 75 dan 150 mg dapat menurunkan skor NRS dan rescue fentanyl. Hal ini sesuai dengan penelitian Agarwal dkk tahun 2008 , dimana didapatkan pemberian preemptif pregabalin 150 mg 1 jam prabedah menurunkan skor nyeri dan konsumsi opioid pascabedah laparoskopi  kolesistektomi  dengan  anestesi  umum  ( Agarwal  et  al.,  2008 ).  Penelitian Eskandar dkk tahun 2013 , didapatkan pemberian preemptif pregabalin 300 mg 12 dan 1 jam prabedah  menurunkan  skor  nyeri  pascabedah  artroskopi  bahu  dengan  anestesi  umum. ( Eskandar  &  Ebeid,  2013 ).  Penelitian-penelitian  tersebut  menggunakan  dosis  150  dan  300 mg,  sedangkan  penelitian  kami  menggunakan  dosis  75  dan  150  mg,  dimana  sama-sama didapatkan  penurunan  skor  NRS  dan  tindakan  rescue  opioid  walaupun  dengan  dosis  yang lebih  kecil  (75  mg).  Hal  ini  membuktikan  bahwa  pregabalin  memiliki  efek  opioid  sparring dan pemberian dosis pregabalin yang lebih besar dapat meningkatkan efikasinya, tetapi efek samping  yang  timbul  akibat  pemakaian  dosis  yang  lebih  besar  juga  menjadi  meningkat. Mekanisme  kerja  pregabalin  dengan  menekan  terlepasnya  neurotransmitter  eksitatori sehingga mencegah eksitabilitas neuron dan sensitisasi sentral ( Widyadharma, 2015 ).

## Skor Sedasi
Terdapat  perbedaan  yang  bermakna  skor  sedasi  Ramsay  antar  kelompok  pregabalin  75 dengan  150  mg  pada  jam  ke  2  dan  6  pascabedah  SC  sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa pregabalin 75 mg skor sedasi pascabedahnya minimal. Hal ini sesuai dengan penelitian Bala dkk tahun 2019 , didapatkan kelompok yang diberikan preemptif pregabalin 150 mg 90 menit prabedah, jika dibandingkan dengan plasebo, memiliki efek sedasi yang lebih tinggi pada jam pertama  pascabedah  tulang  belakang  torakolumbal  dengan  anestesi  umum.  Namun  pada  2 jam dan setelahnya, semua pasien memiliki skor sedasi yang sama ( Bala et al., 2019 ).
Efek  sedasi  yang  timbul  disebabkan  karena  mekanisme  kerja  pregabalin  dimana  berikatan secara poten pada saluran kalsium subunit α2δ dan memodulasi influks kalsium pada ujung - ujung  saraf,  sehingga  mengurangi  pelepasan  beberapa  neurotransmitter  eksitatori (glutamat), seperti mekanisme kerja dari berbagai agen anestesi intravena maupun inhalasi ( Mulyono et al., 2017 ) Pemberian pregabalin 75 mg pada penelitian kami didapatkan bahwa skor  sedasi  berbeda  bermakna  dengan  pregabalin  150  mg,  hal  ini  menunjukkan  bahwa pemberian dosis kecil pregabalin, dapat mengurangi kejadian efek samping sedasi.

## Kesimpulan
Pregabalin  75  mg  dapat  menurunkan  skor  NRS  dan  merupakan  opioid  sparring.  Selain  itu, pregabalin 75 mg memiliki skor sedasi yang berbeda dengan pregabalin 150 mg pada jam ke 2  dan  6  pascabedah  SC.  Preemptif  pregabalin  75  mg  dianjurkan  untuk  pembedahan  SC karena  dapat  menurunkan  skor  NRS  dengan  efek  samping  sedasi  yang  minimal.  Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengetahui efek preemptif pregabalin untuk jenis pembedahan lainnya.

## Daftar Pustaka
Agarwal, A., Gautam, S., Gupta, D., Agarwal, S., Singh, P. K., & Singh, U. (2008). Evaluation of a single  preoperative  dose  of  pregabalin  for  attenuation  of    postoperative  pain  after laparoscopic  cholecystectomy. British  Journal  of  Anaesthesia , 101 (5),  700 – 704. https://doi.org/10.1093/bja/aen244
Bala,  R.,  Kaur,  J.,  Sharma,  J.,  &  Singh,  R.  (2019).  Comparative  Evaluation  of  Pregabalin  and
Clonidine as Preemptive Analgesics for  the Attenuation of Postoperative Pain Following Thoracolumbar Spine Surgery. Asian Spine Journal , 13 (6), 967 – 975. https://doi.org/10.31616/asj.2019.0031
Baloyiannis, I., Theodorou, E., Sarakatsianou, C., Georgopoulou, S., Perivoliotis, K., & Tzovaras, G.  (2020).  The  effect  of  preemptive  use  of  pregabalin  on  postoperative  morphine consumption    and  analgesia  levels  after  laparoscopic  colorectal  surgery:  a  controlled randomized  trial. International  Journal  of  Colorectal  Disease , 35 (2),  323 – 331. https://doi.org/10.1007/s00384-019-03471-3
Betran,  A.  P.,  Ye,  J.,  Moller,  A.-B.,  Souza,  J.  P.,  &  Zhang,  J.  (2021).  Trends  and  projections  of caesarean section rates: global and regional estimates. BMJ Global Health , 6 (6), e005671. https://doi.org/10.1136/bmjgh-2021-005671
Betrán,  A.  P.,  Ye,  J.,  Moller,  A.-B.,  Zhang,  J.,  Gülmezoglu,  A.  M.,  &  Torloni,  M.  R.  (2016).  The Increasing Trend in Caesarean Section Rates: Global, Regional and National  Estimates: 1990-2014. PloS One , 11 (2), e0148343. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0148343 Eskandar,  A.  M.,  &  Ebeid,  A.  M.  (2013).  Effect  of  pregabalin  on  postoperative  pain  after shoulder  arthroscopy. Egyptian  Journal  of  Anaesthesia , 29 (4),  363 – 367. https://doi.org/10.1016/J.EGJA.2013.07.001
Fabritius, M. L., Strøm, C., Koyuncu, S., Jæger, P., Petersen, P. L., Geisler, A., Wetterslev, J., Dahl, J. B., & Mathiesen, O. (2017). Benefit and harm of pregabalin in acute pain treatment: a systematic review with  meta-analyses and trial sequential analyses. British Journal  of Anaesthesia , 119 (4), 775 – 791. https://doi.org/10.1093/bja/aex227
Helander, E. M., Menard, B. L., Harmon, C. M., Homra, B. K., Allain, A. V., Bordelon, G. J., Wyche, M.  Q.,  Padnos,  I.  W.,  Lavrova,  A.,  &  Kaye,  A.  D.  (2017).  Multimodal  Analgesia,  Current Concepts,  and  Acute  Pain  Considerations. Current  Pain  and  Headache  Reports , 21 (1). https://doi.org/10.1007/S11916-017-0607-Y
Kemenkes RI. (2018). Laporan nasional riskesdas 2018 . Kemenkes RI.
Kien, N. T., Geiger, P., Van Chuong, H., Cuong, N. M., Van Dinh, N., Pho, D. C., Anh, V. T., & Giang, N.  T.  (2019).  Preemptive  analgesia  after  lumbar  spine  surgery  by  pregabalin  and celecoxib: a  prospective study. Drug Design, Development and Therapy , 13 , 2145 – 2152. https://doi.org/10.2147/DDDT.S202410
Kissin, I., & Weiskopf, R. B. (2000). Preemptive Analgesia. Anesthesiology , 93 (4), 1138 – 1143. https://doi.org/10.1097/00000542-200010000-00040
Lee, J. Y., Kim, H. A., Huh, K., Hyun, M., Rhee, J. Y., Jang, S., Kim, J. Y., Peck, K. R., & Chang, H. H. (2020).  Risk  Factors  for  Mortality  and  Respiratory  Support  in  Elderly  Patients Hospitalized  with  COVID-19  in  Korea. Journal  of  Korean  Medical  Science , 35 (23). https://doi.org/10.3346/JKMS.2020.35.E223
Mulyono, M., S, B. S., & Rahardjo, S. (2017). Product Pada Laringointubasi Endotrakea Antara Premedikasi Pregabalin 225 Mg Dengan Clonidin 0.15 Mg Per Oral. JURNAL KOMPLIKASI ANESTESI , 4 (3), 1 – 15. http://anestesi.fk.ugm.ac.id/jka.ugm/download-file-64698.pdf Omara, A. F., Ahmed, S. A., & Abusabaa, M. M. (2019). The Effect Of The Use Of Pre-Emptive Oral  Pregabalin  On  The  Postoperative  Spinal    Analgesia  In  Patients  Presented  For Orthopedic Surgeries: Randomized Controlled Trial. Journal of Pain Research , 12 , 2807 – 2814. https://doi.org/10.2147/JPR.S216184
Schmidt, P. C., Ruchelli, G., Mackey, S. C., & Carroll, I. R. (2013). Perioperative gabapentinoids: choice of agent, dose,  timing, and effects on  chronic postsurgical pain. Anesthesiology , 119 (5), 1215 – 1221. https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3182a9a896 Sebastian,  B.,  Talikoti,  A.  T.,  Nelamangala,  K.,  &  Krishnamurthy,  D.  (2016).  Effect  of  Oral Pregabalin  as  Preemptive  Analgesic  in  Patients  Undergoing  Lower    Limb  Orthopedic Surgeries  under  Spinal  Anaesthesia. Journal  of  Clinical  and  Diagnostic  Research :  JCDR ,
10 (7), UC01-4. https://doi.org/10.7860/JCDR/2016/18854.8081
Sisa,  K.,  Huoponen,  S.,  Ettala,  O.,  Antila,  H.,  Saari,  T.  I.,  &  Uusalo,  P.  (2021).  Effects  of  pre- emptive pregabalin and multimodal anesthesia on postoperative opioid requirements in patients undergoing robot-assisted laparoscopic prostatectomy. BMC Urology 2021 21:1 ,
21 (1), 1 – 8. https://doi.org/10.1186/S12894-021-00785-9
Syachroni, S., & Syarifah, U. (n.d.). Riset Kesehatan Dasar .
Widyadharma,  I.  P.  E.  (2015).  Efektivitas Pregabalin  untuk    Terapi  Nyeri  Kronis: Evidence- based Review. Cermin Dunia Kedokteran , 42 (3), 204 – 207. https://doi.org/10.55175/CDK.V42I3.1032