## TERAPI IMUNOLOGI PADA MELANOMA
Muhamad Addin Syakir 1 , Dwi Indria Anggraini 2
1 Program Studi Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
2 Departemen Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin, Rumah Sakit Dr. H. Abdoel Moeloek – Fakultas
Kedokteran, Universitas Lampung

## ABSTRAK
Pendahulan: Imunoterapi  untuk  kanker  digunakan  berdasarkan  prinsip  penyakitnya bahwa  sistem  kekebalan  tubuh  mampu  menghasilkan  respons  imun  terhadap  sel-sel tumor.  Saat  ini  tatalaksana  yang  tersedia  untuk  pasien  melanoma  selektif  berdasarkan tingkat respons dari penyakitnya.
Metode: Artikel  ini  disusun  menggunakan  metode literature  review ,  menggunakan  32 sumber berasal dari jurnal dan buku hasil literature searching dari search engine (Google dan  Google  Scholar)  dan electronic  source  of  database (PubMed,  MeSH,  Medline,  dan SCOPUS). Hasil: Interferon- α telah disetujui untuk pengobatan ajuvan stadium III melanoma dengan peningkatan survival  rate .  Diperlukan  pendekatan  baru  dan  lebih  inovatif  dengan peningkatan  efek  terapi.  Prognosis  pasien  dengan  melanoma  metastasis  di  dunia  telah berubah  secara  dramatis  sejak  adanya  imun  checkpoint  inhibitor.  Ipilimumab,  yang menargetkan protein cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) adalah agen pertama  yang  ada.  Selanjutnya  nivolumab  dan  pembrolizumab  yang  berikatan  dengan protein  programmed  death  protein  1 (PD-1)  telah  terbukti  lebih  efektif  dan  lebih  rendah angka  toksisitasnya  daripada  ipilimumab.  Kombinasi  nivolumab  atau  pembrolizumab dengan ipilimumab telah menghasilkan peningkatan tingkat respons dan hasil survival rate pasien.  Tinjauan  pustaka  ini  akan  mengeksplorasi  data  uji  klinis  penting  yang  telah menyebabkan penggunaan agen imunoterapi ini di dunia dan beberapa hasil uji klinis yang saat ini dilaporkan untuk terapi kombinasi baru.
Simpulan: Saat ini terapi imunologi untuk tatalaksana melanoma dapat di terapkan. Kata kunci : Imunoterapi, kanker kulit, melanoma, tatalaksana

## IMMUNOLOGICAL THERAPY IN MELANOMA

## ABSTRACT
Introduction: Immunotherapy for cancer is used based on the principle of the disease that the immune system is able to produce an immune response to tumor cells. Treatment is currently  available  for  selective  melanoma  patients  based  on  the  response  rate  of  the disease.
Methods: This article was compiled using the literature review method, using 32 sources derived  from  journals  and  books  resulting  from  literature  searching  from  search  engines (Google  and  Google  Scholar)  and  electronic  sources  of  databases  (PubMed,  MeSH, Medline, and SCOPUS).
Results: Interferon- α was approved for the treatment of adjuvant stage III melanoma with increased survival rate. New and more innovative approaches are needed with increasing therapeutic effects. The prognosis of patients with metastatic melanoma in the world has

## Tinjauan Pustaka
changed dramatically since the presence of an immune checkpoint inhibitor. Ipilimumab, which targets the cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) protein, is the first agent  that  exists.  Furthermore,  nivolumab  and  pembrolizumab  that  bind  to  programmed death protein 1 (PD-1) proteins have been shown to be more effective and lower in toxicity than  ipilimumab.  The  combination  of  nivolumab  or  pembrolizumab  with  ipilimumab  has resulted in increased response rates and patient survival rate results. This literature review will explore important clinical trial data that have led to the use of this immunotherapy agent in the world and some clinical trial results currently reported for new combination therapies. Conclusion: At present immunology therapy for melanoma management can be applied.
Keywords: Immunotherapy, management, melanoma, skin cancer.

## 1.  PENDAHULUAN
Terapi  kanker  secara  imunologi merupakan merevolusi pengobatan kanker  yang  terbaru  dan  banyak  hasil yang  baik  yang  dilaporkan  di  berbagai macam  keganasan.  Melanoma  maligna salah satu kanker yang menjadi sorotan akhir-akhir  ini  dalam  terapi  imunologi. Melanoma  maligna  adalah  neoplasma (tumor  ganas)  kulit  yang  paling  banyak menimbulkan  kematian di Amerika
Serikat dan Eropa dengan jumlah insiden yang masih terus meningkat. Di Indonesia,  menurut  data  histopatologis penelitian Muhartono tahun 2017, kanker kulit  merupakan  salah  satu  kanker  dari tiga  kanker  yang  paling  sering  ditemui. Melanoma  maligna  menempati  urutan ke-5 pada laki laki dan urutan ke 7 pada wanita  dari  keganasan  yang  sering ditemukan. Melanoma maligna menyumbang  1 –  2%  dari  semua kematian akibat kanker. [1]
Meskipun  melanoma  lebih  sering didiagnosis  pada  orang  tua,  namun dapat  juga  terbentuk  pada  orang  yang lebih muda. Lebih dari 900 orang dewasa berusia di bawah 35 terdiagnosis dengan melanoma setiap tahun di Inggris, dan ini merupakan  adalah  kanker  paling  sering terjadi  kedua  pada  orang  dewasa  yang berusia  antara  25  dan  49  tahun.  Oleh karena  itu,  melanoma  menyebabkan angka mortalitas yang meningkat daripada kanker lain. Kebanyakan melanoma  terjadi  pada  orang  dengan kulit pucat. Faktor risiko lain adalah kulit yang cenderung terbakar di bawah sinar matahari,  memiliki  banyak  tahi  lalat, terpapar  sinar  matahari  yang  intermiten dan sering terbakar sinar matahari. [2] Melanoma  ganas  dengan  mudah didefinisikan  sebagai  neoplasma  ganas yang berasal dari sel melanosit.
Sebagian besar melanosit berada di kulit di  lapisan  basal  epidermis,  dipisahkan oleh  keratinosit.  Bagian  tubuh  lain  yang terdapat  melanosit  mungkin  saja  dapat terjadi  melanoma  contohnya  saluran uveal  mata  dan  berbagai  permukaan mukosa,  seperti  mukosa  sinonasal, mukosa mulut, dan vulva. [3]
Sampai  saat  ini  tatalaksana  yang tersedia untuk pasien dengan melanoma masih  terbatas.  Pada  pasien  dengan metastasis,  kemoterapi,  terapi  biologik (mis.  Interleukin  2  [IL-2],  limfosit  yang menginfiltrasi  tumor,  dan  kombinasi biokemoterapi telah menghasilkan tingkat  respons  rendah  sekitar  20% hingga 30%. Untuk pasien yang berisiko tinggi dengan kasus relaps, pengobatan deng an  interferon  α2b  (IFN-α)  dalam terapi ajuvan telah terbukti meningkatkan survival bebas  penyakit  dibandingkan dengan  observasi  saja  pada  pasien dengan  stadium  IIb  atau  stadium  III. Diperlukan pendekatan baru dan inovatif serta terapi yang lebih efektif untuk terapi melanoma. Salah satu pendekatan yang menjanjikan adalah terapi imunoterapi. [4]

## 2.  METODE
Tinjauan pustaka ini dicari menggunakan metode literature searching . Literature
searching menggunakan  bantuan search  engine (Google  dan  Google  Scholar)  dan electronic  source  of database (PubMed, MeSH,  Medline,  dan  SCOPUS).  Studi- studi berbahasa Inggris yang diterbitkan antara  tahun  2014  hingga  2019.  Istilah dalam  pencarian  termasuk: patient  care team,  patient  care  planning,  primary nursing  care,  case  management,  critical pathways, guidelines,
practice guidelines, disease management, comprehensive health care, dan
ambulatory  care yang  berhubungan dengan terapi imunologi pada melanoma. Setelah pencarian, didapatkan  32  sumber  pustaka  yang berasal dari jurnal maupun buku.

## 3.  PEMBAHASAN
Tatalaksana  awal  dari  banyak kasus  melanoma  yaitu  pembedahan, karena sebagian besar melanoma dapat disembuhkan  dengan  eksisi  lokal  yang luas.  Namun,  jika  pada  pasien  terdapat penyebaran  yang  luas,  obat  sistemik diperlukan. Di masa lalu, agen kemoterapi  tradisional  tidak  banyak memperbaiki survival dari  seseorang dengan  melanoma.  Di  antara  obat-obat kemoterapi  yang  ada, dacarbazine merupakan  obat  yang  paling  efektif. Penjelasan  yang  lebih  dalam  tentang patogenesis melanoma, menjadikan semakin  banyak  pilihan  pengobatan. Obat-obatan  baru  dapat  bekerja  melalui dua mekanisme: obat yang menargetkan perubahan  jalur  yang  disebabkan  oleh mutasi  gen  (" targeted  therapy ")  atau obat yang  menambah  sistem  kekebalan tubuh untuk melawan kanker
("imunoterapi"). [5]

## 3.1. Targeted therapy
Kunci  terapi  melanoma  yang ditargetkan  berputar  di  sekitar  jalur mitogen-activated  protein (MAP)  kinase (Gambar. 1). Sebagai pengatur proliferasi  sel,  aktivasi  dari  jalur  MAP kinase dapat menyebabkan
perkembangan  melanoma. [6] Sekitar  40- 60%  melanoma  mengandung  mutasi aktif  pada  BRAF.  Sebagian  besar melanoma  mengaktifkan  mutasi  yang
Gambar 1. Jalur MAP kinase. Aktivasi reseptor tirosin kinase memulai kaskade yang menghasilkan proliferasi sel. [5]
menyebabkan  perubahan  pada  kodon 600  dari  valin  menjadi  asam  glutamat (BRAF V600E). [7] Vemurafenib dan dabrafenib merupakan obat kemoterapi penghambat mutasi BRAF dan karena itu digunakan  untuk  mengobati  melanoma. Dalam  percobaan  fase  III,  vemurafenib dibandingkan dengan  dacarbazine  pada 675  pasien  dengan  kanker  stadium  IIIc atau  stadium  IV  yang  tidak  diobati. Survival pasien dihitung pada bulan ke-6 dan  ditemukan  84%  untuk  vemurafenib dan  64%  untuk  dacarbazine. Survival secara  keseluruhan  dan survival bebas dari perkembangan penyakit adalah 13,6 dan  9,7  bulan  untuk  vemurafenib dibandingkan  5,3  dan  1,6  bulan  untuk dacarbazine.  Efek  samping  yang  paling sering  ditimbulkan  adalah  efek  samping grade 1-2  seperti  artralgia  (50%), kelelahan  (43%),  fotosensitifitas  (37%), dan ruam (32%). Efek samping grade 3 – 4  yang  lebih  parah  yang  terjadi  yaitu kanker kulit sel skuamosa (SCC) (19%), keratoacanthomas  (KA)  (10%),  ruam (9%),  dan  tes  fungsi  hati  abnormal (11%). [7] Meskipun  jarang,  perlu  dicatat bahwa vemurafenib dapat menyebabkan perpanjangan QT pada elektrokargiografi. [8]
Dalam uji coba fase III, dabrafenib dibandingkan dengan dacarbazine  pada 250 pasien dengan melanoma stadium III atau  stadium  IV  yang  tidak  diobati. Survival  rate secara  keseluruhan  lebih baik  dabrafenib  tetapi  tidak  signifikan secara  statistik. Survival bebas  dari berkembangnya  penyakit  adalah  5,1 bulan untuk dabrafenib dibandingkan 2,7 bulan  untuk  dacarbazine.  Efek  samping grade 2 yang paling sering terjadi adalah hiperkeratosis  (12%),  eritrodisestesia palmar-plantar  (6%),  pireksia  (8%),  dan kelelahan  (5%).  Kejadian  efek  samping grade 3  atau  4  yang  lebih  parah  jarang terjadi.  SCC  atau  KA  terjadi  pada  2% atau  4%  untuk kelas 2  dan  3,  masing- masing.
Sering terjadi adanya SCC dan KA
pada  pasien  dengan  kedua  inhibitor BRAF. Kanker-kanker ini biasanya terbentuk  tidak  lama  setelah  dimulainya pengobatan  dan  biasanya  ditatalaksana dengan  pembedahan.  Studi  lebih  lanjut menunjukkan  bahwa  pasien  ini  memiliki
mutasi  protein  RAS  yang  sudah  ada  di kulit mereka. Ketika mengalami penghambatan  BRAF,  mutasi  protein RAS  ini  secara  paradoks  meningkatkan sinyal  pada pathway dan  menyebabkan terjadinya SCC dan KA. [9] Perkembangan obat inhibitor BRAF merupakan terobosan yang cukup besar,  namun  tidak  efektif  sebagai monoterapi,  karena  obat  ini  terdapat resistensi terhadap
obat dalam membatasi survival dari  perkembangan melanoma.  Jalur  MAP  kinase  diaktifkan kembali,  biasanya  difasilitasi  melalui mutasi sekunder pada gen seperti RAS,
BRAF,  dan  MEK. [10,11] Inhibitor  MEK, seperti trametinib dan cobimetinib, memblokir jalur MAP kinase yang sama, tetapi  lebih  jauh  ke  bagian  hilir  pada jalurnya.  Obat  ini  digunakan  dalam kombinasi  dengan  inhibitor  BRAF  untuk melanoma positif-BRAF. [12] Dalam percobaan fase III, trametinib dibandingkan dengan dacarbazine  atau  paclitaxel  pada  322 pasien  melanoma  yang  belum  pernah menerima  pengobatan  inhibitor  BRAF
sebelumnya. Tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan ( survival rate ) pada bulan ke-6 adalah 81% berbanding 67%. Survival dengan bebas berkembangnya  penyakit  adalah  4,8 bulan untuk dabrafenib dibandingkan 1,5
bulan  untuk  dacarbazine.  Efek  samping yang  paling  umum  adalah  ruam,  diare, kelelahan,  dan  edema.  Efek  samping lainnya termasuk masalah jantung seperti  penurunan  fraksi  ejeksi  atau disfungsi ventrikel dan masalah oftalmologis seperti perubahan penglihatan dan korioretinopati reversibel. Tidak ada SCC atau KA yang menjadi efek samping. [13] Kombinasi BRAF dan MEK inhibitor menghasilkan peningkatan hasil yang  baik.  Cobimetinib  dikombinasikan dengan vemurafenib versus vemurafenib saja telah terbukti meningkatkan survival rate rata-rata  menjadi  22,3  bulan  dari 17,4 bulan. Kelompok dengan kombinasi memiliki tingkat efek samping yang lebih tinggi,  termasuk  peningkatan gamma- glutamyl transferase , creatine phosphokinase , dan alanine
transaminase serta efek samping seperti demam  dan  dehidrasi. [14] Trametinib
dalam  kombinasi  dengan  dabrafenib dibandingkan dengan monoterapi dengan  inhibitor  BRAF  saja  (baik dabrafenib  atau  vemurafenib)  juga  telah menunjukkan  peningkatan survival  rate dan survival dari tidak adanya perkembangan penyakit. Kombinasi trametinib  dengan  dabrafenib  akan menyebabkan  diare,  menggigil,  atau demam. [15] Terapi kombinasi menunjukkan  secara  signifikan  lebih sedikit  kejadian  SCC  atau  KA  daripada monoterapi BRAF. [16]

## 3.2. Imunoterapi
Strategi  pengobatan  lain  yaitu mendorong  sistem  kekebalan  tubuh dalam  mengenali  dan  menghilangkan melanoma.  Ketika antigen-presenting cell (APC) menampilkan protein intraseluler ke sel T, perlu ada sinyal co- stimulatory agar sel T  menjadi  aktif. Hal ini  terjadi  ketika  molekul  B7  berikatan dengan  CD28  pada  sel  T.  Jika  sinyal penghambat dikirim mengakibatkan (adanya  " checkpoint ")  sel  T  tidak  jadi aktif.  Ini  dapat  terjadi  ketika  molekul  B7 pada  APC  berikatan  dengan  reseptor antigen  limfosit  T  sitotoksik  (CTLA-4) pada  sel  T  atau  ketika cell  death  ligand (PD-L1)  dari  sel  tumor  mengikat cell death  1  receptor (PD-1)  pada  sel  T. Dasar  dari  imunoterapi  adalah  untuk mem- bypass checkpoint sistem  imun  ini sehingga  sel-sel  T  mengenali  dan menargetkan  sel-sel  kanker  dengan tepat. [17]
Ipilimumab  merupakan  obat  yang bekerja  sebagai  antibodi  monoklonal yang  mengikat  CTLA-4  dan  telah disetujui  dalam  pengobatan  melanoma yang  metastasis  dan  sebagai  terapi tambahan  pada  kasus  berisiko  tinggi. Satu percobaan fase III membandingkan ipilimumab  plus  dacarbazine  versus dacarbazine  saja  menemukan  tingkat survival  rate pada  tahun  ke-5  18% berbanding  9%. [18] Sebuah  analisis dengan  jumlah  pasien  yang  lebih  besar pada  tahun  1861  menemukan  bahwa kelangsungan  hidup  keseluruhan  rata- rata adalah 11,4 bulan dan bahwa kurva kelangsungan  hidup  mencapai  sekitar 21% setelah 3 tahun terlepas dari terapi sebelumnya. [19] Efek samping dari ipilimumab yaitu mempengaruhi imunitas
hingga  85%.  Efek  samping  yang  terjadi yaitu  pada grade 3  atau  lebih  termasuk diare, toksisitas hati, dan ruam. Sebagian besar  kasus  dapat  diobati  dengan imunosupresi, baik dengan kortikosteroid atau inhibitor TNF alpha. Bagain terpenting yaitu efek samping pengobatan  ini  tidak  mempengaruhi respons tumor terhadap ipilimumab. [20]
Pembrolizumab  dan  nivolumab merupakan  antibodi  monoklonal  yang mengikat  PD-1.  Sebuah  penelitian  yang membandingkan dua dosis berbeda dari pembrolizumab  (2  mg/kg  atau  10mg/kg) dibandingkan dengan pengobatan kemoterapi  menemukan  tingkat survival
pasien pada tahun ke-2 secara keseluruhan  yaitu  36,  38,  dan  30%. [21]
Nivolumab  telah  dibandingkan  dengan kemoterapi  dalam  uji  fase  3  dan  telah menunjukkan  peningkatan survival  rate secara keseluruhan (73% vs 42% dalam satu  studi). [22,23] Kenyataanya,  penanda tumor  yang  terdapat  pada  PD-L1  akan memilikir  respon  lebih  baik,  tetapi beberapa tumor yang tidak memiliki PD- L1  juga  menunjukkan  ada  respon. [24]
Efek  sampingnya  juga  berhubungan dengan  kekebalan  tubuh  dan  terjadi pada  71%  pasien.  Gejala  paling  sering muncul  adalah  kelelahan,  diare,  ruam, dan gatal-gatal. [25] Inhibitor  PD-1  saat  ini  merupakan checkpoint inhibitor  yang  paling  efektif pada  melanoma  dibandingkan  dengan inhibitor  CTLA-4.  Nivolumab  memiliki tingkat survival 2  tahun  yang  lebih  baik yaitu 55% berbanding 43% dengan efek samping  yang  lebih  sedikit  daripada ipilimumab. [26] Kombinasi
pembrolizumab/ nivolumab dengan
ipilimumab  juga  telah  menunjukkan tingkat  respons  yang  lebih  baik,  tetapi dengan  efek  samping  yang  lebih  sering muncul dan lebih parah. [27] Lebih banyak
penelitian yang meneliti pilihan kombinasi pengobatan berurutan dengan kedua  jenis checkpoint inhibitor  ini. Beberapa tumor resisten terhadap inhibitor PD-1, sehingga tidak ada respon atau  bahkan  munculnya  relaps  dengan pengobatan.  Studi  telah  menunjukkan bahwa  tingkat  resisten  tumor  ini  dapat bawaan  (60%)  atau  didapat  (25%). [28,29] Karena  pengobatan  melalui  mekanisme ini  masih  baru,  obat  dan  rejimen
pengobatan  baru  kemungkinan  akan berkembang. [30] 3.3.  Rekomendasi dan Dosis

## Pengobatan Saat Ini
Obat  sistemik  digunakan  dalam pengobatan melanoma yang metastasis. Regimen dosis tercantum pada Tabel 1.
Imunoterapi sebagai tatalaksana utama.
Sebagian besar pasien mulai
menggunakan inhibitor PD-1,  mungkin dalam  kombinasi  dengan  ipilimumab. Pengobatan  diberikan  sampai  akhir penyakit dapat berkembang, efek samping  yang  tidak  dapat  ditoleransi, dan  manfaat  secara  klinis  akan  terlihat. Jika  tumor  memiliki  mutasi  BRAF, regimen  pengobatan  dapat  dialihkan  ke BRAF dan MEK inhibitor, atau keduanya dapat ditambahkan imunoterapi. Radiasi untuk  metastasis  otak  atau  operasi paliatif  juga  dapat  dilakukan.  Penelitian sedang  dilakukan  untuk  menentukan urutan prioritas tatalaksana dan kombinasinya untuk obat sistemik. [4]
Tabel  1. Obat  Melanoma  Metastatik yang Sering Digunakan [5] Nama Obat Dosis dan Frekuensi Vemurafenib 960 mg per oral sehari 2 kali Dabrafenib 150 mg per oral sehari 2 kali Cobimetinib 60 mg sekali sehari pada hari ke 1 hingga 21 dari setiap siklus 28 hari Trametinib 2 mg per oral sekali sehari Ipilimumab 3 mg/kg setiap 3 minggu selama empat dosis
(penyakit metastasis) 10 mg/kg setiap 3 minggu untuk empat dosis, lalu setiap 12 minggu hingga 3 tahun (terapi adjuvan) Nivolumab 240 mg IV setiap 2 minggu Pembrolizumab  2 mg/kg IV setiap 3 minggu
Pembedahan  telah  lama  menjadi andalan  pengobatan  untuk  melanoma. Namun, fokus baru pada terapi adjuvant dan  neoadjuvant  sangat  berkembang, target  terapi  dan  imunoterapi  menjadi pilihan  saat  ini.  Untuk  penyakit  stadium III,  terapi  tambahan  dengan  ipilimumab atau interferon alfa sudah disetujui tetapi belum menjadi terapi rutin. Interferon alfa memiliki toleransi ke pasien yang buruk, dan  pada  uji  klinis  menunjukkan  hasil yang kurang konsisten dalam pengobatan.  Ipilimumab  dosis  tinggi dapat diberikan pada 10 mg/kg setiap 3 minggu  selama  empat  dosis  dan kemudian  setiap  12  minggu  hingga  3 tahun,  namun  memiliki  efek  samping yang  signifikan.  Terapi  neoadjuvant untuk  melanoma  yang  berisiko  tinggi tidak disetujui, tetapi uji coba fase I dan II sedang  dilakukan  untuk  nivolumab dengan  atau  tanpa  ipilimumab  dan dabrafenib plus trametinib. [31,32]

## 4.  SIMPULAN
Terapi  imunologi  pada  melanoma dapat  menjadi  terapi  yang  menjanjikan kedepannya. Perlu penelitian lebih lanjut dalam  menguji  obat baru,  jadwal pemberian  dosis  yang  berbeda,  dan kombinasi obat yang sudah ada sebelumnya.  Mengingat  perkembangan yang  baik  dalam  beberapa  tahun terakhir, pengobatan
melanoma
cenderung berubah dengan cepat dengan harapan meningkatkan hasil dari kualitas hidup pasien.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Muhartono,  Hanriko  R. Sosialisasi Bahaya  Kanker  Kulit  (Melanoma Maligna) dan Pemeriksaan Kesehatan  Gratis  Bagi  Masyarakat di  Kecamatan  Kemiling  Bandar Lampung  Socialization  of  Skin Cancer Hazards ( Malignant Melanoma  )  and  Free  Medical Checkup for Communities in Districts  Ke .  JPM  Ruwa  Jurai. 2017;3:81 –4.
2.   NICE. Melanoma:  assessment  and management . London; 2015. 3.   Elder  DE. Pathology  of  melanoma .
Surg Oncol Clin N Am. 2015;24(2):229 –37.
4.   Coit  DG,  Thompson  JA,  Algazi  A,
Andtbacka R, Bichakjian CK,
Carson  WE  3rd,  et  al. Melanoma, Version  2.2016,  NCCN  Clinical Practice  Guidelines  in  Oncology. J Natl  Compr  Canc  Netw.  2016 Apr;14(4):450 –73. 5.   Martin S, Lo R. Update in Immunotherapies for Melanoma . In: Biologic  and  Systemic  Agents  in Dermatology.  New  York:  Springer International  Publishing;  2018.  p.
549 –52.
6.   Wellbrock  C,  Arozarena  I. The complexity  of  the  ERK/MAP-kinase pathway  and  the  treatment  of melanoma  skin  cancer .  Front  Cell Dev Biol. 2016;4(Apr):1 –9.
7.   McArthur GA, Chapman PB, Robert C, Larkin J, Haanen JB, Dummer R, et  al. Safety  and  efficacy  of vemurafenib  in  BRAF(V600E)  and
BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label  study. Lancet  Oncol. 2014 Mar;15(3):323 –32.
8.   Flaherty  L,  Hamid  O,  Linette  G, Schuchter L, Hallmeyer S, Gonzalez R,  et  al. A  single-arm,  open-label,
expanded access study of vemurafenib in patients with metastatic  melanoma  in  the  United States. Cancer  J.  2014;20(1):18 – 24.
9.   Zaman  A,  Wu  W,  Bivona  TG. Targeting  oncogenic  BRAF:  Past, present, and future . Cancers (Basel). 2019;11(1197):1 –19.
10.   Shi  H,  Hugo  W,  Kong  X,  Hong  A, Koya  RC,  Moriceau  G,  et  al. Acquired  resistance  and  clonal evolution in melanoma during BRAF inhibitor  therapy. Cancer  Discov.
2014 Jan;4(1):80 –93.
11.   Hugo W, Shi H, Sun L, Piva M, Song C, Kong X, et al. Non-genomic and Immune  Evolution  of  Melanoma Acquiring  MAPKi  Resistance. Cell.
2015 Sep;162(6):1271 –85.
12.   Eroglu  Z,  Ribas  A. Combination therapy  with  BRAF  and  MEK inhibitors  for  melanoma:  Latest evidence and place in therapy . Ther Adv Med Oncol. 2016;8(1):48 –56. 13.   Robert  C,  Flaherty  K,  Nathan  P,
Hersey P, Garbe C, Milhem M, et al.
Five-year outcomes from a phase 3 METRIC  study  in  patients  with BRAF  V600  E/K-mutant  advanced or  metastatic  melanoma. Eur  J Cancer. 2019 Mar;109:61 –9. 14.   Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, Atkinson V,  Liszkay G, Di Giacomo AM,  et  al. Cobimetinib  combined with  vemurafenib  in  advanced
BRAF(V600)-mutant
melanoma
(coBRIM):  updated  efficacy  results from  a  randomised,  double-blind, phase  3  trial. Lancet  Oncol.  2016 Sep;17(9):1248 –60. 15.   Long G V., Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, De Braud F, Larkin J, et al. Combined  BRAF and MEK inhibition  versus  BRAF  inhibition alone  in  melanoma .  N  Engl  J  Med. 2014;371(20):1877 –88. 16.   Robert C, Karaszewska B,
Schachter J, Rutkowski P, Mackiewicz A, Stroiakovski D, et al. Improved overall survival in melanoma with combined
dabrafenib and trametinib . N Engl J Med. 2015;372(1):30 –9.
17.   Koller  KM,  Wang  W,  Schell  TD, Cozza  EM,  Kokolus  KM,  Neves  RI, et  al. Malignant  melanoma-The cradle of anti-neoplastic immunotherapy. Crit  Rev  Oncol Hematol. 2016 Oct;106:25 –54. 18.   Maio  M,  Grob  J-J,  Aamdal  S, Bondarenko I, Robert C, Thomas L, et  al. Five-year  survival  rates  for treatment-naive
patients with advanced  melanoma  who  received ipilimumab  plus  dacarbazine  in  a phase  III  trial. J  Clin  Oncol.  2015 Apr;33(10):1191 –6.
19.   Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, Weber JS, Margolin K, Hamid O, et al. Pooled  Analysis  of  Long-Term
Survival  Data  From  Phase  II  and Phase  III  Trials  of  Ipilimumab  in Unresectable or Metastatic Melanoma. J  Clin  Oncol.  2015 Jun;33(17):1889 –14.
20.   Horvat  TZ,  Adel  NG,  Dang  T-O, Momtaz  P,  Postow  MA,  Callahan MK, et al. Immune-Related Adverse
Events, Need for Systemic Immunosuppression, and Effects on Survival  and  Time  to  Treatment Failure  in  Patients  With  Melanoma Treated With Ipilimumab at Memorial  Sloan  Kettering  Cancer Center. J Clin Oncol. 2015 Oct;33(28):3193 –8.
21.   Ribas  A,  Puzanov  I,  Dummer  R,
Schadendorf D, Hamid O, Robert C, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for  ipilimumab-refractory  melanoma (KEYNOTE-002):  a  randomised, controlled,  phase  2  trial. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):908 –18.
22. Weber  JS,  D’Angelo  SP,  Minor  D, Hodi FS, Gutzmer R, Neyns B, et al. Nivolumab  versus  chemotherapy  in patients  with  advanced  melanoma who  progressed  after  anti-CTLA-4 treatment  (CheckMate  037):  a randomised,  controlled,  open-label, phase  3  trial. Lancet  Oncol.  2015 Apr;16(4):375 –84.
23.   Robert  C,  Long  G  V,  Brady  B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, et al. Nivolumab  in  previously  untreated melanoma  without  BRAF  mutation.
N Engl J Med. 2015 Jan;372(4):320 –30.
24.   Ribas A, Hamid O, Daud A, Hodi FS, Wolchok  JD,  Kefford  R,  et  al. Association of Pembrolizumab With
Tumor  Response  and  Survival Among  Patients  With  Advanced Melanoma. JAMA. 2016 Apr;315(15):1600 –9.
25.   Weber  JS,  Hodi  FS,  Wolchok  JD, Topalian SL, Schadendorf D, Larkin J, et al. Safety Profile of Nivolumab Monotherapy:  A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma.
J  Clin  Oncol.  2017  Mar;35(7):785 – 92.
26.   Schachter  J,  Ribas  A,  Long  G  V, Arance A, Grob J-J, Mortier L, et al. Pembrolizumab  versus  ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase  3  study  (KEYNOTE-006). Lancet  (London,  England).  2017 Oct;390(10105):1853 –62.
27.   Wolchok  JD,  Chiarion-Sileni  V, Gonzalez R, Rutkowski P, Grob JJ, Cowey  CL,  et  al. Updated  results from  a  phase  III  trial  of  nivolumab (NIVO)  combined  with  ipilimumab (IPI)  in  treatment-naive  patients
(pts)  with  advanced  melanoma
(MEL)  (CheckMate  067). J  Clin Oncol. 2016 May 20;34(15 Suppl):9505.
28.   Hugo W, Zaretsky JM, Sun L, Song C,  Moreno  BH,  Hu-Lieskovan  S,  et al. Genomic  and  Transcriptomic Features  of Response to Anti-PD-1 Therapy  in  Metastatic  Melanoma. Cell. 2017 Jan;168(3):542.
29.   Shin  DS,  Zaretsky  JM,  Escuin- Ordinas  H,  Garcia-Diaz  A,  Hu- Lieskovan  S,  Kalbasi  A,  et  al. Primary Resistance to PD-1 Blockade  Mediated  by  JAK1/2
Mutations. Cancer  Discov.  2017 Feb;7(2):188 –201.
30.   Zaretsky  JM,  Garcia-Diaz  A,  Shin DS,  Ordinas  HE-,  Hugo  W,  Hu-
Lieskovan  S,  et  al. Mutations Associated with Acquired Resistance  to  PD-1  Blockade  in Melanoma . N Engl J Med. 2016;375(9):819 –29.
31.   Amaria  RN,  Menzies  AM,  Burton EM,  Scolyer  RA,  Tetzlaff  MT, Antdbacka  R,  et  al. Neoadjuvant systemic  therapy  in  melanoma: recommendations of the International Neoadjuvant Melanoma Consortium. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):e378-89.
32.   van  Zeijl  MCT,  van  den  Eertwegh AJ,  Haanen  JB,  Wouters  MWJM. (Neo)adjuvant  systemic  therapy  for melanoma. Eur J Surg Oncol. 2017 Mar;43(3):534 –43.