## Terapi Kombinasi Sofosbuvir dan Daclatasvir Pada Pasien dengan Hepatitis C Kronik : Sebuah Tinjauan Literatur
Samuel Ary Susilo Universitas tarumanagara Hayuningrat Odyssey Saint Universitas tarumanagara Antonius Hermanto Saputra Universitas tarumanagara Shoimatul Fitriyah Ashari Universitas tarumanagara Malvincent Derrel Wunnarchie Universitas tarumanagara
Latar Belakang: Hepatitis C kronik merupakan penyakit hati yang disebabkan oleh virus hepatitis c/HCV. World Health Organization /WHO melaporkan bahwa lebih dari 3% populasi dunia terinfeksi HCV. Diperkirakan bahwa HCV bertanggung jawab atas 27% sirosis dan 25% kasus HCC. kurangnya studi baru dan besar tentang kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir telah menyebabkan kurangnya kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir digunakan sebagai pedoman pada dunia internasional. Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mengulas terapi hepatitis c dari berbagai sumber literatur. Metode: Pencarian literatur menggunakan database Google Scholar , PubMed dalam kurun waktu 5 (lima) tahun dari tahun 2018-2022. Kata kunci yang digunakan adalah “ sofosbuvir ”, “daclatasvir”, “chronic hepatitis c” . Hasil: Kombinasi sofosbuvir dengan daclatasvir efektif pada semua genotype HCV, pada kondisi tertentu seperti gangguan ginjal, fibrosis hati berat, usia anak dan lansia. Kesimpulan: Kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir merupakan pilihan pengobatan yang dapat digunakan pada pasien dengan infeksi HCV kronis. Kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir dapat digunakan pada kondisi klinis tertentu.

## PENDAHULUAN
Hepatitis C kronik merupakan penyakit hati yang disebabkan oleh virus hepatitis c/HCV. HCV adalah virus RNA beruntai tunggal dan milik keluarga Flaviviridae . HCV mereplikasi genomnya sendiri ke dalam sitoplasma hepatosit dan tingkat replikasinya sangat tinggi dan berkisar antara 1010 hingga 1012 virion per hari. Selama replikasi HCV, ia dapat memutasi genomnya sendiri berkali-kali karena kurangnya kemampuan mengoreksi RNA polimerase virus. Infeksi virus hepatitis C (HCV) kronis adalah penyebab utama sirosis dan karsinoma hepatoseluler (HCC) secara global. Organisasi Kesehatan Dunia melaporkan bahwa lebih dari 3% populasi dunia terinfeksi HCV. Diperkirakan bahwa HCV bertanggung jawab atas 27% sirosis dan 25% kasus HCC di seluruh dunia tetapi rasio ini bervariasi di berbagai negara tergantung pada beban infeksi (Chudhary et al., 2023).
HCV memiliki genom RNA positif. Protein inti dan genom diselimuti oleh membran lipid yang mengandung apolipoprotein. Dua glikoprotein utama, E1 dan E2, difiksasi dalam membran lipid dan mereka berpartisipasi dalam fase pertama perlekatan sel bersama dengan reseptor protein, reseptor scavenger kelas B tipe I (SR-BI). Setelah perlekatan sel, partikel HCV memasuki hepatosit melalui endositosis. Genom virus kemudian diarahkan ke retikulum endoplasma perinuklear (ER) dan berfungsi sebagai cetakan untuk sintesis protein HCV. Ujung N-terminal menghasilkan protein struktural inti, E1 dan E2, dan ujung terminal C mengekspresikan tujuh protein non-struktural (NS) (Stanciu et al., 2021).
Pengobatan hepatitis C telah mengalami revolusi sejak pengenalan antivirus baru yang bertindak langsung (DAA). Bahkan kombinasi dosis tetap (FDC) dari DAA yang tidak memiliki versi merek sekarang tersedia sebagai obat generik, menggabungkan 2 atau lebih DAA dalam satu pil. Contohnya adalah FDC dari sofosbuvir (SOF) dan daclatasvir (DCV). Di Indonesia Kemenkes merekomendasikan sofosbuvir dan daclatasvir menjadi alternatif regimen pada terapi genotipe 2, diberikan selama 24 minggu, dan berhubungan dengan angka SVR 12 yang tinggi yaitu 96%. Namun demikian kurangnya studi baru dan besar tentang kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir telah menyebabkan kurangnya kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir digunakan sebagai pedoman pada dunia internasional (Kemenkes, 2019; Merat, 2020).
Tatalaksana efektif diperlukan untuk mencegah replikasi virus dan mencegah komplikasi lanjut. Penelitian ini bertujuan untuk mengulas terapi hepatitis c dari berbagai sumber literatur.

## METODE
Pencarian literatur menggunakan database GoogleScholar , PubMed dalam kurun waktu 5 (lima)tahun dari tahun 2018-2022. Kata kunci yang digunakan adalah“ sofosbuvir ”, “daclatasvir”, “chronic hepatitisc” . Kriteria inklusi meliputi studi yang memaparkan mengenaipengobatan sofosbuvir dan daclatasvir pada hepatitis c kronik. Kriteriaeksklusi meliputi studi yang tidak membahas mengenai studi terkait.Penyusunan literatur dilakukan sesuai kriteria inklusi dan eksklusiuntuk mendapatkan pemahaman mengenai terapi sofosbuvir dan daclatasvirpada pasien hepatitis c kronik.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Tujuan utama terapi HCV adalah untuk menyembuhkan infeksi, yaituuntuk mencapai tanggapan virologi berkelanjutan ( sustainedvirological response /SVR), yang didefinisikan sebagai RNA HCVyang tidak terdeteksi setelah pengobatan selesai. SVR umumnya dikaitkandengan normalisasi enzim hati dan perbaikan atau regresi nekroinflamasidan fibrosis hati, dan perbaikan fungsi hati (EASL, 2020).

## Sofosbuvir/SOF
Sofosbuvir/SOF adalah penghambat analog nukleotida HCV NS5Bpolimerase, diberikan untuk pengobatan HCV dalam kombinasi dengan agenlain, termasuk penghambat NS5A, RBV, dan Peg- IFN/RBV. Sofosbuvirdiberikan dengan dosis 400 mg (1 tablet) sekali sehari, dengan atautanpa makanan. Sekitar 80% sofosbuvir diekskresikan melalui ginjal,sedangkan 15% diekskresikan melalui feses. Penyesuaian dosis sofosbuvirtidak diperlukan untuk pasien dengan gangguan ginjal ringan sampaisedang. Regimen yang mengandung sofosbuvir terbukti aman pada pasiendengan gangguan ginjal sedang hingga berat, termasuk mereka denganperkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) <30 ml/menit/1,73 m2 danmereka dengan penyakit ginjal stadium akhir yang membutuhkanhemodialisis, dengan atau tanpa dekompensasi hati (EASL, 2020;Rivero-Juarez et al., 2018).

## Daclatasvir/DCV
Daclatasvir/DCV adalah protein nonstruktural 5A (NS5A) yang sangatselektif penghambat kompleks replikasi dengan potensi tinggi. Inimenunjukkan aktivitas antivirus yang kuat terhadap semua genotipe HCVdan memiliki penghalang genetik yang cukup tinggi terhadap resistensi,sehingga meningkatkan tarif SVR. NS5A adalah fosfoprotein yang memainkanperan penting dalam replikasi RNA virus, perakitan virus, dan transfergenom ke situs perakitan. Molekul- molekul ini diakhiri dengan -asvir.Obat generasi pertama termasuk daclatasvir, ledipasvir (LED), danombitasvir (OBV). Eliminasi di 53% bilier-fekal 7% ginjal (Rivero-Juarezet al., 2018; Stanciu et al., 2021). DCV oral mudah diserap dan memilikibioavailabilitas 67%. Setelah pemberian DCV 60
mg oral, konsentrasiplasma puncak dicapai pada rata-rata 1-2 jam setelah pemberian(Rivero-Juarez et al., 2018).

## Kombinasi Terapi Sofosbuvir dan Daclatasvir
Virus hepatitis c adalah penyebab utama karsinoma hepatoseluler (HCC)di seluruh dunia. Sofosbuvir dengan daclatasvir memainkan peran pentingdalam mencegah pasien HCV berkembang komplikasi hati yang parahdibandingkan dengan terapi lainnya (Chudhary et al., 2023). Abdel- azizet al dalam studinya menyebutkan kombinasi terapi sofosbuvir dandaclatasvir, dengan atau tanpa ribavirin mencapai efikasi dan keamananyang tinggi pada pasien HCV genotipe 4. Efeknya disertai denganpelemahan fibrosis hati. Hasil didapatkan bahwa viremia tidak terdeteksi12 minggu pasca pengobatan ( Sustained virologicalresponse /SVR12) adalah 93,3% pada kelompok 1 dan 87,5% padakelompok 2 (total=91%) (Abdel-Aziz et al., 2018). Abdel et al dalamstudi dengan sampel besar (948 pasien dengan hepatitis c kronik)mendapatkan hasil serupa dimana penggunaan kombinasi sofosbuvir dandaclatasvir (dengan atau tanpa RBV) menunjukkan efektivitas tinggi,dapat ditoleransi dengan baik dalam pengobatan HCV GT 4 kronis(Abdel-Moneim et al., 2018).
Penggunaan sofosbuvir dan daclatasvir dapat digunakan sebagai pilihan pengobatan yang efektif untuk genotipe 2 dan 3. Di antara pasien genotipe 2 dengan sirosis, memperpanjang durasi sofosbuvir dan daclatasvir menghasilkan SVR yang lebih tinggi. Di antara pasien genotipe 3, pengalaman pengobatan sebelumnya memperkirakan penurunan kemungkinan SVR dan tingkat SVR yang lebih rendah diamati untuk keempat rejimen dalam subkelompok ini (Belperio et al., 2019). Hal ini didukung oleh Chen et al, pengobatan berbasis sofosbuvir dan daclatasvir selama 12 minggu untuk genotipe 2 CHC menunjukkan keefektifan yang sangat baik dalam pengalaman dunia nyata di Taiwan. Pengobatan ditoleransi dengan baik pada pasien dengan sirosis non-sirosis atau dekompensasi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa sofosbuvir dan daclatasvir dengan atau tanpa ribavirin adalah pilihan yang baik untuk mengobati pasien CHC genotipe 2 pada pasien Asia (Cheng et al., 2019). Kombinasi sofosbuvir dengan daclatasvir efektif pada semua genotype HCV dan memiliki harga yang terjangkau sehingga dapat digunakan sebagai protokol eliminasi terutama pada negara dengan sumber daya yang terbatas (Merat, 2020).
Abdelaty et al dalam penelitiannya membandingkan penggunaan kombinasiterapi sofosbuvir dan daclatasvir dengan kombinasi terapi sofosbuvir danledipasvir menyimpulkan bahwa kedua kombinasi memiliki hasil berbedasecara non-statistik dan mencapai tingkat SVR12 masing-masing 96% dan98%. Kedua kombinasi pengobatan dapat ditoleransi dengan baik dan tidakmenimbulkan efek samping yang parah yang dapat menyebabkan penghentianterapi, sehingga sofosbuvir dengan daclatasvir dan sofosbuvir denganledipasvir ditoleransi dengan baik dan sangat efektif untuk pasien CHCgenotipe 4 (Abdelaty et al., 2020).
Beberapa studi memaparkan beberapa keuntungan lain yang didapatkan pada terapi kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir. Jain et al dalam studinya melaporkan peningkatan substansial dalam kolesterol total, dan lipoprotein densitas rendah dengan pengobatan sofosbuvir dan daclatasvir meskipun mencapai SVR pada 94% pasien dan meningkatkan kualitas hidup mereka. Hasil ini menyarankan sofosbuvir dan daclatasvir tidak hanya membantu dalam mengobati HCV tetapi juga meningkatkan profil glikemik pasien non-diabetes yang pada gilirannya dapat menurunkan risiko penyakit jantung koroner pada pasien yang terinfeksi HCV (Jain et al., 2019). Hepatitis C dapat didefinisikan sebagai penyakit menular yang mengembangkan aktivitas peradangan, yang dapat menyebabkan gangguan pada sistem saraf pusat, dapat menyebabkan gangguan kognitif dan gejala depresi. Gascon et al dalam penelitiannya memverifikasi kinerja kognitif pasien dengan hepatitis C kronis sebelum dan sesudah pengobatan dengan simeprevir, sofosbuvir, dan daclatasvir. Pada akhir penelitian didapatkan pengobatan virus hepatitis C meningkatkan kinerja kognitif, terutama yang berkaitan dengan ingatan (Gascon et al., 2020).
Terapi Sofosbuvir dan Daclatasvir pada KondisiKhusus
Pada pasien gangguan ginjal dengan eGFR (30–60 mL/menit) tidakmenyebabkan akumulasi dosis daclatasvir dan sofosbuvir (Schrezenmeier etal., 2019). Berbeda dengan Schrezenmeier et al, studi yang dilakukanoleh Goel et al menyebutkan bahwa pasien hepatitis c dengan eGFR <30ml/menit, menggunakan kombinasi daclatasvir dan dosis setengah harisofosbuvir efektif melawan infeksi HCV genotipe 1 dan 3. Kombinasi inibisa menjadi pilihan pengobatan pangenotipik (Goel et al., 2019). Padapenerima transplantasi ginjal ( Kidney TransplantRecipients /KTR) kombinasi sofosbuvir dengan daclatasvir sangatefektif dan aman untuk infeksi HCV (Huang et al., 2019). Poustchi et aldalam studinya mendukung penggunaan kombinasi sofosbuvir dandaclatasvir. Kombinasi pengobatan efektif dan aman untuk pasien yangterinfeksi semua genotipe hepatitis C yang memiliki gangguan ginjalberat, termasuk pasien yang menjalani hemodialisis (Poustchi et al.,2020).
Abdel-aziz dalam studinya mendapatkan hasil pada pasien hepatitis C kronik dengan fibrosis berat, kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir ditambah ribavirin menurun dari 15 (39,5%) sebelum pengobatan menjadi 7 (18,4%) setelah pengobatan. Pasien dengan fibrosis sedang menurun dari 14 (36,8%) sebelum pengobatan menjadi 9 (23,7%) setelah pengobatan (Abdel-Aziz et al., 2018). Hal ini didukung oleh studi yang dilakukan oleh Lionetti et al, disebutkan kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir dengan atau tanpa ribavirin pada pasien dengan fibrosis memiliki efikasi yang baik dan aman diberikan (Lionetti et al., 2018).
Ghaffar et al dalam studinya menyebutkan bahwa kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir secara keseluruhan terbukti efektif dan aman untuk mengobati anak-anak naif-pengobatan yang terinfeksi HCV GT-4, non-sirosis berusia 8 tahun ke atas (Abdel Ghaffar et al., 2019). Elbaz et al dalam studinya yang menilai efek terapi kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir pada lansia di atas 65 tahun menyimpulkan bahwa efek samping yang paling sering dilaporkan adalah kelelahan (16 pasien, 5,6%), anemia ringan (12 pasien, 4%) dan dekompensasi (6 pasien, 2%). Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam terjadinya efek samping pada mereka yang berusia di atas atau di bawah 65 tahun. Populasi yang lebih besar diperlukan untuk mendukung studi ini (Elbaz et al., 2019).

## KESIMPULAN
Kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir adalah kombinasi dengan tingkat efikasi dan tolerabilitas yang tinggi dan profil resistensi yang menguntungkan. Kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir merupakan pilihan pengobatan yang dapat digunakan pada pasien dengan infeksi HCV kronis. Kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir dapat digunakan pada kondisi klinis tertentu. Pembahasan lebih mendalam mengenai mengenai kombinasi sofosbuvir dan daclatasvir perlu dilakukan.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdel-Aziz, A. M., Ibrahim, M. A., El-Sheikh, A. A., Kamel, M. Y., Zenhom, N. M., Abdel-Raheim, S., & Abdelhaleem, H. (2018). Effect of sofosbuvir plus daclatasvir in hepatitis C virus genotype-4 patients: promising effect on liver fibrosis. Journal of clinical and experimental hepatology, 8(1), 15-22.
Abdel-Moneim, A., Aboud, A., Abdel-Gabaar, M., Zanaty, M. I., & Ramadan, M. (2018). Efficacy and safety of sofosbuvir plus daclatasvir with or without ribavirin: large real-life results of patients with chronic hepatitis C genotype 4. Hepatology international, 12, 348-355.
Abdel Ghaffar, T. Y., El Naghi, S., Abdel Gawad, M., Helmy, S., Abdel Ghaffar, A., Yousef, M., & Moafy, M. (2019). Safety and efficacy of combined sofosbuvir/daclatasvir treatment of children and adolescents with chronic hepatitis C genotype 4. Journal of viral hepatitis, 26(2), 263-270.
Abdelaty, L. N., Elnaggar, A. A., Said, A. A., & Hussein, R. R. (2020). Ledipasvir/sofosbuvir versus daclatasvir/sofosbuvir for the treatment of chronic hepatitis C genotype 4 patients. Current Drug
Safety, 15(1), 53-60.
Belperio, P. S., Shahoumian, T. A., Loomis, T. P., Mole, L. A., & Backus, L. I. (2019). Real-world effectiveness of daclatasvir plus sofosbuvir and velpatasvir/sofosbuvir in hepatitis C genotype 2 and 3. Journal of hepatology, 70(1), 15-23.
Cheng, P.-N., Chiu, Y.-C., Chien, S.-C., & Chiu, H.-C. (2019). Real-world effectiveness and safety of sofosbuvir plus daclatasvir with or without ribavirin for genotype 2 chronic hepatitis C in Taiwan. Journal of the Formosan Medical Association, 118(5), 907-913.
Chudhary, H. R. F., Ali, A., Bibi, S., Waqas, M., Rafique, S., Idrees, M., Halim, S. A., Abdellattif, M. H., Khan, A., & Al-Harrasi, A. (2023). Transcriptional Analysis of TP53 Gene in Chronic Hepatitis C Patients Treated with Sofosbuvir, Daclatasvir, Pegylated Interferon, and Ribavirin. ACS omega, 8(16), 14784-14791.
EASL. (2020). EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series. Journal of Hepatology, 1–49.
Elbaz, T., Abdo, M., Omar, H., Hassan, E. A., Zaghloul, A. M., Abdel‐Samiee, M., Moustafa, A., Qawzae, A., Gamil, M., & Esmat, G. (2019). Efficacy and safety of sofosbuvir and daclatasvir with or without ribavirin in elderly patients with chronic hepatitis C virus infection. Journal of Medical Virology, 91(2), 272-277.
Gascon, M. R. P., Benute, G. R. G., Macedo, E. C., Capitão, C. G., Vidal, J. E., Smid, J., Marcusso, R. M. N., Lucia, M. C. S. d., Penalva-de-Oliveira, A. C., & Diament, D. (2020). Cognitive assessment in patients with Hepatitis C submitted to treatment with Sofosbuvir and Simeprevir or Daclatasvir. Arquivos de neuro-psiquiatria, 78, 342-348.
Goel, A., Bhadauria, D. S., Kaul, A., Verma, P., Mehrotra, M., Gupta, A., Sharma, R. K., Rai, P., & Aggarwal, R. (2019). Daclatasvir and reduced‐dose sofosbuvir: An effective and pangenotypic treatment for hepatitis C in patients with estimated glomerular filtration rate< 30 mL/min. Nephrology, 24(3), 316-321.
Huang, H., Tang, H., Deng, H., Shen, J., Zhou, Q., Xie, W., Wu, J., & Chen, J. (2019). Treatment of chronic hepatitis C viral infection with sofosbuvir and daclatasvir in kidney transplant recipients. Transplant Infectious Disease, 21(1), e13018.
Jain, A., Kalra, B. S., Srivastava, S., & Chawla, S. (2019). Effect of sofosbuvir and daclatasvir on lipid profile, glycemic control and quality of life index in chronic hepatitis C, genotype 3 patients. Indian Journal of Gastroenterology, 38, 39-43.
Kemenkes. (2019). Pedoman nasional pelayanan kedokteran tatalaksana hepatitis c. https://yankes.kemkes.go.id/unduhan/fileunduhan_1610349463_108921.pdf
Lionetti, R., Calvaruso, V., Piccolo, P., Mancusi, R. L., Mazzarelli, C., Fagiuoli, S., Montalbano, M., Lenci, I., Carrai, P., & Guaraldi, G. (2018). Sofosbuvir plus daclatasvir with or without ribavirin is safe and effective for post‐transplant hepatitis C recurrence and severe fibrosis and cirrhosis: A prospective study. Clinical transplantation, 32(2), e13165.
Merat, S. (2020). SD1000: high sustained viral response rate in 1361 patients with hepatitis C genotypes 1, 2, 3, and 4 using a low-cost, fixed-dose combination tablet of generic sofosbuvir and daclatasvir: a multicenter, phase III clinical trial. Clinical infectious diseases, 70(10), 2206-2212.
Poustchi, H., Majd Jabbari, S., Merat, S., Sharifi, A. H., Shayesteh, A. A., Shayesteh, E., Minakari, M., Fattahi, M. R., Moini, M., & Roozbeh, F. (2020). The combination of sofosbuvir and daclatasvir
is effective and safe in treating patients with hepatitis C and severe renal impairment. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 35(9), 1590-1594.
Rivero-Juarez, A., Brieva, T., Frias, M., & Rivero, A. (2018). Pharmacodynamic and pharmacokinetic evaluation of the combination of daclatasvir/sofosbuvir/ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 14(9), 901-910.
Schrezenmeier, E., Hoffmann, F., Jaeger, C., Schrezenmeier, J., Lisec, J., Glander, P., Algharably, E., Kreutz, R., Budde, K., & Duerr, M. (2019). Pharmacokinetics of Daclatasvir, Sofosbuvir, and GS-331007 in a Prospective Cohort of Hepatitis C Virus–Positive Kidney Transplant Recipients. Therapeutic drug monitoring, 41(1), 53-58.
Stanciu, C., Muzica, C. M., Girleanu, I., Cojocariu, C., Sfarti, C., Singeap, A.-M., Huiban, L., Chiriac, S., Cuciureanu, T., & Trifan, A. (2021). An update on direct antiviral agents for the treatment of hepatitis C. Expert opinion on pharmacotherapy, 22(13), 1729-1741.