This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

## Evaluasi  Penggunaan  Heparin  dan  Enoxaparin  Sebagai  Antikoagulan Profilaksis pada Pasien COVID-19
Evaluation  of  Heparin  and  Enoxaparin  as  Prophylactic  Anticoagulants  in  COVID-19 Patients
Intan Adevia Rosnarita 1 , Irma Zaimatuddunia 2 , Nanang Munif Yasin 3* , Zullies Ikawati 3 1 Prodi Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
2 General Internist, RSUD dr. Loekmono Hadi Kudus
3 Fakultas Farmasi, Universitas Fadjah Mada Corresponding author: Nanang Munif Yasin: Email: nanangy@yahoo.com
Submitted: 16-10-2023 Revised: 02-11-2023 Accepted: 06-11-2023

## ABSTRAK
Koagulopati merupakan kondisi yang kerap dialami oleh pasien positif COVID-19. Kondisi ini berhubungan  dengan  resiko  terjadinya  trombosis  serta  kematian  pada  pasien  COVID-19.  Data penggunaan kedua antikoagulan profilaksis yakni heparin dan enoxaparin didapatkan di RSUD dr. Loekmono  Hadi  Kudus,  dengan  melihat  nilai  laboratorium  yakni  kadar  D-dimer  pasien  sebagai evaluasi  terkait  efektivitas  penggunaan  obat,  dan  episode  kejadian  perdarahan  sebagai  evaluasi terkait profil keamanan kedua obat tersebut. Penelusuran data dilakukan secara retrospektif yakni pasien  COVID-19  yang  mendapatkan  perawatan  di  rumah  sakit  mulai  tahun  2020  hingga  2022. Metode penelitian ini adalah kohort observasional menggunakan 127 sampel yang memenuhi kriteria eksklusi  dan  inklusi,  dengan  55  data  pada  kelompok  heparin  dan  72  pada  enoxaparin.  Analisis efektivitas menggunakan uji Mann-Whitney menunjukkan terdapat penurunan kadar D-dimer yang signifikan pada pasien yang menggunakan antikoagulan enoxaparin  ( p-value < 0.05) sedangkan pada pasien yang mendapatkan heparin tidak menunjukkan penurunan yang signifikan ( p-value > 0.05). Berdasarkan evaluasi keamanan penggunaan kedua antikoagulan, enoxaparin juga memiliki insidensi kejadian perdarahan yang lebih  kecil (33.3%) dibandingkan heparin (40.0%). Kondisi  perdarahan yang paling sering dialami pasien COVID-19 yang menerima antikoagulan profilaksis adalah batuk darah atau hemoptisis (6.3%). Namun secara statistik tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada kejadian perdarahan antar kedua kelompok obat ( p-value > 0.05). Kata kunci: Heparin; Enoxaparin; Efektivitas; Keamanan; COVID-19; Antikoagulan profilaksis

## ABSTRACT
Coagulopathy is  associated  with  the risk  of thrombosis and  mortality in COVID-19 patients. Prophylactic  anticoagulant  treatment  with  heparin  and  enoxaparin  were  obtained  in  RSUD  dr. Loekmono  Hadi  Kudus.  D-dimer  concentration  are  evaluated  to  measure  the  effectiveness  of prophylactic anticoagulant,  and several episodes of bleeding are assessed to  determine major and minor bleeding prevalence and evaluation of the safety profile in COVID-19 patients. The data was carried out retrospectively from patients whom receiving treatment in hospitals from 2020 to 2022 using observational cohort method. 127 individuals met the inclusion and exclusion criteria, with 55 individuals were receiving heparin and 72 with enoxaparin. Mann-Whitney test showed that patient with Enoxaparin has lower D-dimer reduction and statistically proven significant (p-value < 0.05). Based on the safety evaluation of these two anticoagulants, enoxaparin also shows a lower incidence of  bleeding  events  (33.3%)  compared  to  heparin  (40.0%).  Frequently  experienced  bleeding  event obtained as hemoptysis (6.3%). Nevertheless, the incidence of bleeding number in both anticoagulant was statistically not different (p-value > 0.05).
Keywords: Heparin; Enoxaparin; Effectiveness; Safety; COVID-19; Prophylactic anticoagulants

## PENDAHULUAN
Coronavirus  Disease  2019  (COVID-19)  merupakan  penyakit  menular  yang  saat  ini  telah ditetapkan WHO sebagai  wabah  pendemi  global. Jenis  virus yang  diidentifikasi sebagai penyebab COVID-19 adalah  Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Kasus pertama
yang terkonfirmasi di Indonesia terjadi pada bulan Maret tahun 2020, dan meluas dengan cepat ke seluruh daerah di Indonesia (Peta Sebaran COVID-19, 2021).
Berdasarkan  profil  pasien  di  RSUD  dr.  Loekmono  Hadi  Kudus,  kejadian  koagulopati  kerap dialami  oleh  pasien  yang  dinyatakan  positif  COVID-19.  Koagulopati  merupakan  gangguan  sistem pembekuan darah dengan manifestasi berupa trombus - baik di vena, arteri atau sistemik (Tang et al., 2020). Gangguan koagulasi akibat COVID-19 merupakan kombinasi dari inflamasi dan trombosis. Patogenesis terjadinya koagulopati pada pasien COVID-19 sedikit berbeda dengan koagulopati pada penyakit lainnya, dimana pada pasien COVID-19 proses koagulopati terjadi pada pembuluh darah di paru-paru  ( Pulmonary  Intravascular  Coagulopathy /PIC).  PIC  pada pasien COVID-19 menimbulkan manifestasi berupa Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). Berdasarkan hasil penelusuran dari 127 sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, sebanyak 54 pasien di RSUD dr. Loekmono Hadi Kudus mengalami ARDS yang disebabkan oleh PIC COVID-19.
Pasien  dengan  trombosis  tidak  memiliki  kontraindikasi  terhadap  pemberian  antikoagulan sehingga  berdasarkan  Pedoman  dari American  College  of  Thoracic  Physicians (CHEST)  dan  ISTH terapi  antikoagulan  direkomendasikan  untuk  kejadian  koagulopati  pada  pasien  COVID-19. Penggunaan  antikoagulan  ini  harus  diberikan  segera,  karena  selain  untuk  mencegah  kejadian trombotik juga mencegah efek inflamasi dari sitokin dan faktor lainnya sehingga memperberat gejala COVID-19 pada pasien (Garcia et al., 2012 & Kaatz et al., 2015)) Kejadian  koagulopati  pada  pasien  COVID-19  dapat  terdeteksi  melalui  perubahan  nilai laboratorium yakni peningkatan kadar D-dimer darah tepi. D-dimer adalah produk degradasi fibrin yang  dibentuk  oleh  konversi  fibrinogen  menjadi  fibrin  menggunakan  trombin  sebagai  katalis.  D- dimer  yang  bersirkulasi  menunjukkan  degradasi  polimer  fibrin  oleh  plasmin.  Koagulasi intravaskular diseminata (DIC) berkontribusi terhadap kegagalan multiorgan yang disebabkan oleh emboli  platelet  -  fibrin  mikrovaskular  dan  fenotipe  perdarahan  akibat  faktor  koagulasi  dan trombositopenia.  Produk  degradasi  fibrin,  termasuk  D-dimer,  menyebabkan  aktivasi  trombosit (Becker,  2020).  Konsentrasi  D-dimer  berkorelasi  dengan  tingkat  keparahan  penyakit  dan merupakan  penanda  prognostik  pada  pasien  yang  dirawat  karena  COVID-19 (Yao  et  al.,  2020). Konsentrasi  D-dimer  juga  meningkat  dengan  proses  patologis  atau  non-patologis  yang meningkatkan produksi atau kerusakan fibrin, seperti kehamilan, kanker, pembedahan, trombosis vena dalam, emboli paru, koagulasi intravaskular diseminata, dan penyakit hati kronis (Linkins et al., 2017). Peningkatan kadar D-dimer secara signifikan terkait dengan kematian. Sebelum  dilakukan pemberian antikoagulan profilaksis, dilakukan pemeriksaan D-dimer pada pasien COVID-19. Hal ini dilakukan untuk menghindari risiko terjadinya perdarahan.
Antikoagulan  yang  digunakan  sebagai  profilaksis  pada  pasien  COVID-19  adalah  UFH (unfractionated  heparin)  dan  LMWH  (low  molecular  weight  heparin) (PDPI,  2020).  Forum Antikoagulan  dan American  College  of  Chest  Physicians (Garcia  et  al.,  2012)  menemukan  bahwa heparin dengan berat molekul rendah (LMWH) lebih unggul daripada unfractionated heparin (UFH) ditinjau dari efektivitas dan keamanannya terhadap pasien COVID-19.

## METODE
Jenis dan Rancangan Penelitian Penelitian ini menggunakan metode Observational dengan model retrospective cohort study yang menjabarkan hubungan sebab akibat dengan melibatkan dua kelompok subjek, yakni kelompok yang menggunakan heparin dan kelompok yang menggunakan enoxaparin.

## Subyek Penelitian
Kriteria inklusi pada penelitian ini meliputi: pasien dengan hasil swab PCR COVID-19 positif, pria atau wanita berusia ≥ 18 tahun dan < 70 tahun, mendapatkan terapi antikoagulan profilaksis heparin atau enoxaparin dengan dosis antikoagulan profilaksis, nilai D-dimer > 500 ng/mL hingga 15.000  ng/mL.  Sedangkan  kriteria  eksklusi  adalah  pasien  yang  meninggal  sebelum  dirawat  minimal selama  48  jam,  memiliki  gangguan  pembekuan  darah  dan  sudah  mendapatkan  antikoagulan  sebelum dinyatakan positif COVID-19, serta pasien hamil.
Besar  sampel  pada  penelitian  ini  dihitung  menggunakan    rumus  dari  Lemeshow  (1990)  dan didapatkan  sebanyak  72  pasien  untuk  masing-masing  kelompok  obat  (heparin  dan  enoxaparin).  Data
diperoleh berdasarkan penelusuran terhadap rekam medis di Instalasi Rekam Medis RSUD dr. Loekmono Hadi Kudus dari bulan Desember 2020 hingga April 2022.

## Analisis Statistik
Efektivitas  antikoagulan  dari  kedua  kelompok  obat  diuji  menggunakan Mann-Whitney  test untuk melihat perbedaan penurunan kadar D-dimer. Keamanan antikoagulan dari kedua kelompok obat disajikan dengan  persentase episode  perdarahan  yang terjadi pada  pasien, baik perdarahan mayor (hebat) maupun perdarahan minor (ringan). Perbedaan kejadian perdarahan secara statistik diuji dengan Chi-Square test dengan melihat nilai pada Asymp. Sig. (2-sided) .

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Sebanyak  127  pasien  dimasukkan  sebagai  individu  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan eksklusi  pada  penelitian  ini.  Pasien  yang  memeroleh  antikoagulan  profilaksis  dengan  heparin sebanyak (43.3%) pasien dan enoxaparin sebanyak 72 pasien (56.7%). Diantara kedua kelompok obat, kelompok enoxaparin memenuhi jumlah ukuran sampel yakni 72 individu, sedangkan heparin kurang dari ukuran sampel yang dikehendaki yakni 55 individu.
Karakteristik subyek penelitian pada tabel I memaparkan bahwa pada kedua kelompok obat menunjukkan  pasien  laki-laki  lebih  banyak  dari  pasien  perempuan  (kelompok  heparin:  laki-laki 54.5%  dan  perempuan  45.5%;  kelompok  enoxaparin:  laki-laki  52.8%  dan  perempuan  47.2%). Menurut usia, subyek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi didominasi oleh individu berusia lebih dari 50 tahun (65.4%). Penyakit penyerta yang mendominasi pasien COVID-19 adalah Gagal Ginjal (akut dan kronis) dengan persentase sebanyak 51.9%, disusul dengan DM tipe 2 (32.2%) dan hipertensi (29.1%).

## Pengaruh karakteristik pasien terhadap pasien COVID-19
Berdasarkan kriteria jenis kelamin pada pasien COVID-19 yang dirawat di RSUD dr. Loekmono Hadi Kudus, tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada  distribusi jenis kelamin antara pasien laki-laki dan perempuan ( p-value > 0.05), dengan jumlah pasien laki-laki 1.11 kali lebih banyak dari perempuan.  Laki-laki  memiliki  risiko  lebih  tinggi  untuk  terinfeksi  COVID-19  dibandingkan perempuan (Gomez et al., 2021). Hal tersebut disebabkan karena adanya ekspresi ACE2 yang lebih tinggi pada hormon seks laki-laki, yang mana secara patofisiologi virus SARS-CoV-2 berikatan dengan sel targetnya melalui reseptor ACE di paru-paru (Biswas et al., 2021).
Sebanyak 62.2% pasien COVID-19 merupakan pasien berusia rentang 51-70 tahun. Tingginya tingkat hospitalisasi pasien sebanding dengan bertambahnya usia pasien. Jika dibandingkan dengan usia 18 hingga 29 tahun, angka hospitalisasi kelompok pasien usia 50 hingga 64 tahun lebih tinggi 3,1 kali lipat. Pasien berusia di atas 60 tahun memiliki risiko lebih tinggi dibandingkan pasien yang lebih muda (Alam et al., 2021) dikaitkan dengan risiko ARDS dan kematian yang lebih tinggi. Hal ini karena pada lansia, respons imun lebih rendah dibandingkan pasien usia muda (Wu, 2020).
Hanya terdapat sekitar 14.2% pasien COVID-19 tanpa komorbiditas. Pasien lainnya memiliki penyakit  penyerta  (komorbid)  yang  bermacam-macam,  dengan  mayoritas  pasien  menderita penyakit penyerta gagal  ginjal lalu disusul dengan diabetes mellitus tipe 2 dan hipertensi. Secara statistik, terdapat perbedaan yang signifikan antara jumlah pasien yang memiliki komorbid dengan pasien tanpa komorbid ( p-value > 0.05). Penyakit penyerta juga berhubungan dengan melemahnya sistem  kekebalan  tubuh.  Misalnya,  penderita  diabetes  fungsi  kekebalan  alaminya  menjadi  turun secara  signifikan,  sehingga  dapat  membatasi  kemampuan  tubuh  untuk  memproduksi  antibodi melawan infeksi (Biswas et al., 2021). Pada diabetes, ekspresi ACE-2 meningkat di korteks ginjal, hati, dan pankreas, namun tidak di paru-paru. Pada diabetes, fungsi sel T terganggu, perubahan  limfosit CD4  telah  dilaporkan    pada  model  hewan  MERS.  Keadaan  limfositopenia  ini  berkorelasi  dengan prognosis. Peningkatan beberapa sitokin terjadi pada COVID-19, termasuk peningkatan IL-6 pada diabetes,  dan  mungkin  berperan  dalam  tingkat  keparahan  infeksi  COVID-19  (Singh  et  al.,  2021). Pasien COVID-19 dengan penyakit ginjal mengalami peningkatan kreatinin serum dan nitrogen urea, ekspresi  reseptor  ACE2  yang  berlebihan  di  sel  tubulus,  perubahan  ekspresi  reseptor  ACE2,  dan defisiensi imun menjadi alasan mengapa pasien COVID-19 mengalami peningkatan risiko kematian dengan komorbid gagal ginjal. Pasien dengan tekanan darah tinggi merupakan faktor risiko terbesar
tertular COVID-19 disebabkan karena keluarga virus corona, yakni SARS-CoV, MERS-COV, dan SARS- CoV-2, berikatan dengan sel targetnya melalui reseptor ACE2 yang diekspresikan melalui sel epitel paru,  paru,  ginjal,  usus  dan  pembuluh  darah.  Selain  itu,  tatalaksana  hipertensi  dengan  ACEi ( angiotensin-converting  enzim  inhibitors )  dan  ARB  ( angiotensin  receptor  blockers )  dapat menyebabkan adanya regulasi ACE2 yang meningkatkan ekspresi ACE2. Hal ini dapat memudahkan terjadinya infeksi (Hosseinzadeh et al., 2021). Selain itu, masih pada jalur kardiovaskular dengan komorbid  hipertensi,  peningkatan  ekspresi  ACE2  di  mRNA  dan  protein  juga  diamati  pada  pasien dengan  penyakit  gagal  jantung,  sehingga  pasien  dengan  COVID-19  mengalami  peningkatan  risiko terjadinya serangan jantung (Biswas et al., 2021).
Terapi yang digunakan pada pasien COVID-19 di RSUD dr. Loekmono Hadi Kudus sebanyak seratus  persen  merupakan  golongan  multivitamin,  96.0%  golongan  antipiretik,  dan  84.2% merupakan  antivirus.  Selain  itu,  pasien  juga  mendapatkan  antibiotik  seperti  levofloxacin  untuk
Tabel I. Baseline characteristic pasien COVID-19 yang mendapatkan antikoagulan
profilaksis di RSUD dr. Loekmono Hadi Kudus Parameter Antikoagulan profilaksis Total P-value Heparin Enoxaparin Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 29 (52.7%) 26 (47.3%) 38 (52.8%) 34 (47.2%) 67 (52.8%) 60 (47.2%) 0.995 Usia 18-50 tahun 51-70 tahun 17 (30.9%) 38 (69.1%) 31 (43.1%) 41 (56.9%) 48 (37.8%) 83 (62.2%) 0.162 Komorbiditas Gagal ginjal Diabetes Mellitus tipe 2 Hipertensi Gagal jantung kongesti Komorbid lainnya Tanpa komorbiditas 30 (54.5%) 27 (49.1%) 17 (30.9%) 13 (23.6%) 11 (20.0%) 2 (3.6%) 36 (50.0%) 14 (19.4%) 20 (27.7%) 12 (16.6%) 23 (31.9%) 16 (22.2%) 66 (51.9%) 41 (32.3%) 37 (29.1%) 25 (19.7%) 34 (26.8%) 21 (14.2%) 0.003 Terapi lainnya Multivitamin Antivirus Antibiotik
Mukolitik atau antitusif Antipiretik Kortikosteroid Vasopressor Diuretik Analgesik NSAID (Ketorolak) Antiemetik
Proton-pump Inhibitor Terapi komorbid 55 (100.0%) 45 (81.8%) 40 (72.7%) 42 (76.3%) 51 (92.7%) 35 (63.6%) 46 (83.6%) 43 (78.2%) 1 (1.8%) 13 (23.6%) 27 (49.1%) 39 (70.9%) 72 (100.0%) 62 (86.1%) 59 (81.9%) 59 (81.9%) 71 (98.6%) 35 (48.6%) 4 (5.5%) 24 (33.3%) 1 (1.4%) 26 (36.1%) 44 (61.1%) 39 (54.1%) 127 (100.0%) 107 (84.2%) 99 (77.9%) 101 (79.5%) 122 (96.0%) 70 (55.1%) 50 (39.3%) 67 (52.7%) 2 (1.57%) 39 (30.7%) 71 (55.9%) 78 (61.4%) 0.051 Antikoagulan lainnya Aspirin 80 mg
Clopidogrel 75 mg Rivaroxaban 10 mg Rivaroxaban 20 mg Fondaparinux Aspirin dan Clopidogrel Aspirin dan Rivaroxaban
Tanpa menggunakan antikoagulan lain 13 (23.6%) 3 (5.5%) 3 (3.6%) 1 (1.8%) 1 (1.8%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 35 (48.6%) 17 (23.6%) 1 (1.4%) 12 (16.7%) 1 (1.4%) 0 (0.0%) 1 (1.4%) 3 (4.2%) 37 (51.4%) 30 (23.6%) 4 (3.1%) 14 (11.0%) 2 (1.6%) 1 (0.8%) 1 (0.8%) 3 (2.4%) 72 (56.7%) 0.018
eradikasi bakteri penyebab bronkopneumonia, mukolitik atau antitusif, kortikosteroid, vasopressor pada kondisi pasien kritis yang mengalami syok, diuretik, analgesik NSAID (ketorolak), antiemetik, proton  pump  inhibitor (PPI),  dan  terapi  untuk  tatalaksana  penyakit  komorbid.  Penelitian  oleh Hidayati  pada  2022 menunjukkan  bahwa  penggunaan  obat  antidiabetes  mempengaruhi  angka kerjadian perdarahan. Hubungan antara obat antidiabetik dan kejadian perdarahan masih  belum pasti.  Beberapa  obat  antidiabetik  telah  terbukti  memiliki  efek  antitrombotik  yang  berhubungan dengan  normalisasi  kontrol  glikemik,  yang  didukung  oleh  mekanisme  antitrombotik  dan antiinflamasi.  Modulasi  aktivasi  trombosit  dengan  agen  antidiabetik  dapat  mengurangi  risiko kejadian trombotik dan berkontribusi terhadap perlindungan kardiovaskular pada pasien diabetes. Metformin dosis  tinggi dilaporkan dapat menyebabkan episode perdarahan. Metformin diketahui mencegah agregasi trombosit dan memiliki sifat fibrinolitik (Wiwanitkit, 2011).
43.3% pasien yang dirawat di isolasi COVID-19 mendapatkan antikoagulan selain heparin dan enoxaparin selama masa perawatan. Antikoagulan yang paling banyak diresepkan selain heparin dan enoxaparin  adalah  aspirin  dosis  tromboprofilaksis  (23.6%)  dan  rivaroxaban  10  mg  (11.0%). Penelitian  lain  yang  meneliti  efektivitas  antikoagulan  oral  pada  pasien  COVID-19  menunjukkan bahwa kejadian trombotik cenderung lebih jarang terjadi. Pada penelitian tersebut, sebanyak 334 pasien  menerima  antikoagulan  oral  (antagonis  vitamin  K  dan  bukan  antagonis  vitamin  K  seperti rivaroxaban, apixaban, edoxaban, dabigatran) dan 1.099 pasien tidak menerima antikoagulan oral. Perbandingan  antara  pasien  yang  mendapat  antikoagulan  oral  sebagai  premedikasi  sebelum pemberian antikoagulan profilaksis dengan pasien yang tidak mendapat antikoagulan sebelumnya menunjukkan  bahwa  antikoagulan  oral  bersifat  protektif  terhadap  COVID-19  serta  terjadi penurunan mortalitas (Rieder et al., 2022).

## Penurunan kadar D-dimer pada kedua antikoagulan profilaksis
Kadar  D-dimer  awal  dan  akhir  dari  masing-masing  antikoagulan  digunakan  untuk menentukan Δ  D -dimer.  Hal  ini  merupakan  salah  satu  representasi  efektivitas  dari  penggunaan antikoagulan secara laboratoris, sehingga dapat dibandingkan antikoagulan profilaksis yang lebih efektif dalam menurunkan kadar D-dimer pasien. Berdasarkan analisis statistik dengan uji Mann- Whitney pada  masing-masing  penurunan  kadar  D-dimer,  pasien  yang  mendapatkan  enoxaparin ( p-value = 0.000) memiliki nilai p-value penurunan kadar D-dimer yang signifikan daripada p-value penurunan kadar D-dimer pasien yang mendapatkan heparin ( p-value = 0.310). Hal ini terlihat dari rerata penurunan nilai D-dimer, enoxaparin memberikan penurunan yang lebih besar dibandingkan heparin,  dengan  rerata  penurunan (Δ  D -dimer)  pada  pasien  yang  mendapatkan  heparin  sebesar 552.8  ng/mL  dan  enoxaparin  sebesar  622.6  ng/mL.  Namun  demikian,  jika  kedua  kelompok  obat dilakukan  analisis  statistik  perbandingan  kedua  obat  terhadap  penurunan  kadar  D-dimer,  tidak terdapat  perbedaan  secara  signifikan  dalam  menurunkan  nilai  D-dimer  pasien,  dengan p-value = 0.444 ( p-value >0.05).
Tabel II. Efektivitas penggunaan antikoagulan profilaksis berdasarkan penurunan kadar
D-dimer Antikoagulan D-dimer awal (ng/mL) D-dimer akhir (ng/mL) P-value Δ D -dimer Heparin 3052.5 ± 2851.6 2499.7 ± 2207.5 0.310 Enoxaparin 2126.5 ± 1916.9 1503.9 ± 1730.3 0.000 P-value 0.039 0.000 0.444 Tabel III. Efektivitas penggunaan antikoagulan profilaksis berdasarkan keparahan pasien Antikoagulan Ruang Isolasi ICU n (%) Ruang Isolasi reguler (%) P-value Heparin 25 (44.6%) 31 (55.4%) 0.787 Enoxaparin 30 (42.3%) 41 (57.7%)
D-disfungsi endotel dan pembentukan trombin secara berlebihan. Dosis terapeutik heparin sebagai  tatalaksana  koagulopati  yang  disebabkan  oleh  COVID-19  sama  efektifnya  dengan penggunaan enoxaparin pada dosis terapeutik dan profilaksis dalam mengurangi angka mortalitas pasien.  Studi  lain  oleh  Achmad  pada  tahun  2022  menjelaskan  bahwa  penggunaan  antikoagulan LMWH  atau  heparin  pada  pasien  COVID-19  derajat  sedang-berat  memberikan  respon  yang  baik, meskipun penurunan nilai D-dimer terjadi secara bertahap hingga mencapai angka normal (kurang dari 500 ng/mL) dan terjadi perbaikan klinis tanpa komplikasi. Penelitian yang menilai efektivitas penggunaan antikoagulan di RSUP dr. Kariadi menjelaskan bahwa tidak terdapat  perbedaan yang signifikan antara penurunan kadar d-dimer yang membandingkan antikoagulan profilaksis heparin dan enoxaparin pada pasien COVID-19, dengan rerata penurunan kadar Δ D -dimer sebesar 1089.1 ng/mL pada heparin dan 1023.0 ng/mL pada enoxaparin (Hidayati, 2022).

## Insidensi rawat inap di ICU
Insidensi rawat inap di ICU pada pasien diteliti berdasarkan jumlah pasien yang mendapatkan heparin  atau  enoxaparin  sejak  dirawat  di  ruang  perawatan  isolasi  reguler,  kemudian  terjadi progresivitas keparahan penyakit hingga sebagian harus masuk ke ruang perawatan intensif/ICU. Pasien yang masuk ICU setelah mendapatkan antikoagulan profilaksis dan pasien yang tetap dirawat di ruang  perawatan isolasi  reguler untuk kelompok heparin masing-masing sebanyak 44.6%  dan 55.4%, dan enoxaparin sebanyak 42.3% dan 57.7%.  Berdasarkan statistik, jumlah pengguna heparin dan enoxaparin yang masuk ruang ICU dibandingkan dengan pasien yang tetap di ruang perawatan isolasi reguler tidak berbeda secara signifikan, dengan p-value sebesar 0.787 ( p-value > 0.05). Hal ini mengindikasikan bahwa tidak terdapat perbedaan perbaikan klinis dari tingkat keparahan penyakit antara  pasien  dengan  heparin  dan  enoxaparin.  Pasien  di  ICU  memiliki  kencenderungan  kejadian komplikasi  trombosis  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  pasien  yang  dirawat  di  ruang perawatan  reguler  yakni  dari  sebanyak  31.0%  pasien  COVID-19  yang  dirawat  di  ICU,  27.0%  di antaranya  mengalami  tromboemboli  vena  ( Venous  Thromboembolism /VTE)  dan  3.7%  mengalami kejadian tromboemboli arteri ( Arterial Thromboembolism /ATE) (Klok et al., 2020).
Penurunan angka kematian (mortalitas) Di RSUD dr. Loekmono Hadi Kudus, sebanyak 38 (29.9%) dari 127 pasien meninggal selama mendapatkan perawatan COVID-19, dengan 54.5% pasien meninggal pada kelompok heparin dan 8% pada  kelompok  enoxaparin.  Hal  ini  selaras  dengan  sebuah  penelitian  yang  menyebutkan  bahwa pasien  dengan  enoxaparin  memiliki  insidensi  kematian  yang  lebih  rendah  daripada  pasien  yang diberikan  heparin  (Pawlowski  et  al.,  2021).  Penelitian  lain  yang  membandingkan  tiga  jenis antikoagulan  profilaksis  menunjukkan  bahwa  pasien  yang  diberikan  heparin  memiliki  resiko mortalitas 2.36 kali lipat lebih besar dibandingkan dengan pasien yang mendapatkan enoxaparin, dengan jumlah sampel heparin sebanyak 33 individu yang menerima heparin dan 52 individu yang menerima  enoxaparin  (Musyrifah,  2023).  Berdasarkan  analisis  statistik  pada  parameter  angka mortalitas,  diperoleh p-value sebesar  0.000.  Nilai p-value menunjukkan  p  <  0.05,  yang  berarti terdapat perbedaan angka kematian yang signifikan antara kedua kelompok antikoagulan. Hasil ini menunjukkan bahwa enoxaparin efektif dalam menurunkan angka kematian dibandingkan dengan heparin.
Insidensi perdarahan pada penggunaan kedua antikoagulan Sebanyak 36.2% dari 127 sampel pada penelitian ini mengalami kejadian perdarahan karena penggunaan antikoagulan profilaksis. Jumlah perdarahan terbanyak terjadi pada kelompok heparin yaitu sebanyak 40% dari total pasien yang menerima heparin (22 kasus perdarahan dari 55 sampel), sedangkan  pada  kelompok  enoxaparin  kejadian  perdarahan  sebanyak  33.3%  (24  kasus  dari  72 sampel). Data dianalisis menggunakan uji Chi-square dan diperoleh hasil yang tidak signifikan secara statistik  (p  =  0.372).  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  tidak  terdapat  hubungan  antara  kejadian perdarahan pada pasien COVID-19 di RSUD dr. Loekmono Hadi Kudus dengan pemilihan penggunaan antara kedua antikoagulan (heparin dan enoxaparin).
Penelitian  ini  membedakan  kejadian  perdarahan  menjadi  dua  kategori,  yakni  perdarahan mayor dan minor. Perdarahan mayor meliputi perdarahan pada daerah retroperitoneal, intracranial,
intraspinal,  intraocular,  pericardial,  intramuscular  yang  menyebabkan  penurunan  hemoglobin pasien ≥ 2 g/dL dan/atau membutuhkan tranfusi sel darah merah ≥ 2 kantong. Pada penelitian ini, perdarahan mayor paling banyak terjadi pada penggunaan enoxaparin, yakni sebanyak 22.2% (16 pasien). Sedangkan perdarahan minor merupakan perdarahan yang tidak termasuk dalam kejadian perdarahan mayor seperti hematuria, melena, hematoschezia, dan lainnya. Perdarahan minor paling banyak terjadi pada penggunaan heparin, yakni sebanyak 7.9% (10 pasien) dari total keseluruhan sampel. Kejadian perdarahan minor yang dialami pasien di RSUD dr. Loekmono Hadi Kudus antara lain  batuk  darah  (hemoptisis),  BAB  hitam  seperti  aspal  (melena),  mimisan  (epistaksis),  muntah darah  (hematemesis),  BAB  berdarah  (hematoschezia),  dan  kencing  darah  (hematuria),  dengan penjabaran jumlah pasien yang mengalami perdarahan mayor dan minor sesuai tabel V dan VI.
Hemoptisis atau batuk darah adalah perdarahan minor yang paling banyak terjadi pada kedua kelompok antikoagulan (6.3%). Batuk darah atau hemoptisis adalah upaya  mekanis pada saluran napas  untuk  mengeluarkan  darah  dari  saluran  napas  bagian  bawah  paru-paru.  Batuk  darah  ini mengeluarkan warna darah seperti darah merah segar ataupun merah muda. Hal ini harus dibedakan dengan warna merah pada muntah darah karena darah pada muntahan (hematemesis) berasal dari saluran pencernaan dan biasanya berwarna merah gelap akibat dari tercernanya darah oleh asam lambung. Salah satu keterbatasan dari penelitian ini adalah bahwa kejadian perdarahan pada pasien kemungkinan tidak disebabkan oleh penggunaan heparin atau enoxaparin saja, tetapi juga karena adanya  interaksi  antara  antikoagulan  tersebut  dengan  antikoagulan  jenis  lain  dan/atau  obat  lain seperti antiplatelet dan NSAID yang juga dapat meningkatkan risiko pendarahan.

## KESIMPULAN
Penggunaan  antikoagulan  profilaksis  enoxaparin  pada  pasien  COVID-19  efektif  dalam menurunkan kadar D-dimer pasien, sedangkan penggunaan heparin tidak signifikan secara statistik dalam menurunkan kadar  D-dimer. Enoxaparin menyebabkan penurunan angka D-dimer sebesar 622.6 ng/mL serta memiliki insidensi kejadian perdarahan yang lebih kecil (33.3%) dibandingkan
Tabel IV.  Efektivitas penggunaan antikoagulan profilaksis berdasarkan angka kematian
Antikoagulan Meninggal n (%) Hidup n (%) P-value Heparin 30 (54.5%) 25 (45.5%) 0.000 Enoxaparin 8 (11.1%) 64 (88.8%) Tabel V. Jumlah pasien yang mengalami perdarahan mayor dan minor Jenis Perdarahan Heparin (n = 55) Enoxaparin (n = 72) Total kejadian (n = 127) Mayor 12 16 28 Minor 10 8 18 Total 22 (40.0%) 24 (33.3%) 46 (36.2%) Tabel VI. Penjabaran kejadian perdarahan yang dialami pasien selama mendapatkan antikoagulan profilaksis Perdarahan Insidensi perdarahan Jumlah Heparin Enoxaparin Mayor Penurunan Hb >2g/dL 12 16 Minor Batuk darah (hemoptisis) 4 4 Melena 2 1 Mimisan (epistaksis) 1 2 Muntah darah (hematemesis) 1 1 Hematoschezia 1 0 Kencing darah (hematuria) 1 0
heparin (40.0%). Perdarahan yang paling banyak disebabkan oleh kedua antikoagulan profilaksis ini pada pasien COVID-19 adalah batuk darah (hemoptisis; 6.3%).

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terimakasih sebesar-besarnya saya ucapkan kepada para supervisor, rekan sejawat angkatan 2021 MFK UGM, civitas akademika UGM dan RSUD dr. Loekmono Hadi Kudus yang telah memberikan dukungan serta kesempatan kepada peneliti untuk melakukan penelusuran data penelitian.

## DAFTAR PUSTAKA
Achmad, A.F., Raharjani, Y.I., Setyaningrum, Z., Pramono, B.A., Selvyana, D.R., dan Negoro, S.P.W.B.
(2022).  Anticoagulant  Therapy  in  Moderate  to  Severe  COVID-19  Patients. Mutiara  Medika: Jurnal Kedokteran dan Kesehatan , 22, 69 – 74.
Alam MR, Kabir MdR, Reza S. (2021). Comorbidities might be a risk factor for the incidence of COVID-
19: Evidence from a web-based survey . Preventive Medicine Reports. 21, 101-319. Becker, R. C. (2020). COVID-19 update: COVID-19 associated coagulopathy. Journal of thrombosis and thrombolysis, 50(1), 54-67. Biswas  M,  Rahaman  S,  Biswas  TK,  Haque  Z,  Ibrahim  B.  (2021).  Association  of  Sex,  Age,  and Comorbidities with Mortality in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Intervirology . 64(1):36-47.
Garcia  DA,  Baglin  TP,  Weitz  JI,  Samama  MM.  (2012).  Parenteral  Anticoagulants:  Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence- Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 141(2, Supplement), e24S-e43S.
Gomez, J.M.D., Du-Fay-de-Lavallaz, J.M., Fugar, S., Sarau, A., Simmons, J.A., Clark, B., dkk. (2021). Sex Differences in COVID-19 Hospitalization and Mortality. Journal of Women’s Health, 30, 646 – 653.
Hidayati, S.N. (2022). Perbandingan Efektivitas dan Keamanan Penggunaan Antikoagulan Profilaksis Unfractionated Heparin dan Enoxaparin pada Pasien COVID-19. [Tesis M.Clin.Pharm]. Magister
Farmasi Klinis, Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, 60-90. Hosseinzadeh, R., Goharrizi, M.A.S.B., Bahardoust, M., Alvanegh, A.G., Ataee, M.R., Bagheri, M. (2021). Should  all  patients  with  hypertension  be  worried  about  developing  severe  coronavirus disease 2019 (COVID-19)?. Clinical Hypertension. 27, 3.
Kaatz S, Ahmad D, Spyropoulos AC, Schulman S. (2015). Definition of clinically relevant non-major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non-surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis . 13(11), 2119-2126. Klok  FA,  Kruip  MJHA,  van  der  Meer  NJM,  et  al.  (2020).  Incidence  of  thrombotic  complications  in critically ill ICU patients with COVID-19. Thrombosis Research , 191, 145-147. Linkins,  L.-A.  dan  Takach  Lapner,  S.  (2017). Review  of  D-dimer  testing:  Good,  Bad,  and  Ugly. International Journal of Laboratory Hematology, 39, 98 – 103.
Musyrifah,  S.A.  (2023). Perbandingan  Efektivitas  Dan  Keamanan  Penggunaan  Antikoagulan Fondaparinux, Enoxaparin Dan Heparin Pada Pasien Covid-19 dengan Hypercoagulable State di RSUD  Kabupaten  Kediri .  [Tesis  M.Clin.Pharm].  Magister  Farmasi  Klinik,  Fakultas  Farmasi Universitas Gadjah Mada. 20-105.
Pawlowski C, Venkatakrishnan AJ, Kirkup C, et al. (2021). Enoxaparin is associated with lower rates of mortality than unfractionated Heparin in hospitalized COVID-19 patients. eClinical Medicine , 33.
PDPI, PERKI, PAPDI, PERDATIN, dan IDAI. (2020). Pedoman Tatalaksana COVID-19 Edisi 3, 3rd ed. Jakarta.
Rieder M, Gauchel N, Kaier K, et al.  (2022). Pre-medication with oral anticoagulants is associated with  better  outcomes  in  a  large  multinational  COVID-19  cohort  with  cardiovascular comorbidities. Clin Res Cardiol , 111(3), 322-332. Satuan  Tugas  Penanganan  COVID-19.  (2021).  Peta  Sebaran  covid19.go.id.  URL: https://covid19.go.id/peta-sebaran.
Singh  B,  Mechineni  A,  Kaur  P,  Reid  RJ,  Maroules  M.  (2021).  COVID-19  and  bleeding  at  unusual locations: Report of four cases. Hematology, Transfusion and Cell Therapy. 43(2), 214-218.
Tang, N., Bai, H., Chen, X., Gong, J., Li, D., & Sun, Z. (2020). Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. Journal of thrombosis and haemostasis. 18(5), 1094-1099.
Wiwanitkit, V.  (2011).  Metformin high  dosage and bleeding episode: A clinical case study. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism , 15, 132.
Wu C, Chen X, Cai Y, et al. (2020). Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and  Death  in  Patients  With  Coronavirus  Disease  2019  Pneumonia  in  Wuhan,  China. JAMA Intern Med, 180(7), 934.
Yao Y, Cao J, Wang Q, et al.  (2020). D-dimer as a biomarker for disease severity and mortality in COVID-19 patients: a case control study. J intensive care, 8(1):49.