## BRAIN  NATRIURETIC  PEPTIDE  (BNP)
Isbandiyah*

## Abstrak
Gagal  jantung  merupakan  suatu  sindroma  klinik  dengan  tanda  dan  gejala  yang  disebabkan  disfungsi  ventrikel  kiri.  Untuk menghemat biaya perawatan dan pengobatan diperlukan diagnosis yang cepat dan akurat, serta strategi pengobatan yang tepat, yaitu antara lain dengan mengukur nilai brain natriuretic peptide (BNP). BNP adalah suatu neurohormon jantung, terutama dihasilkan oleh ventrikel sebagai  respon  terhadap  expansi  volume  ventrikel,  tekanan  yang  berlebihan  (overload),  dan  meningkatnya  tekanan  dinding  ventrikel.
Dua  metode  dalam  pemeriksaan  BNP,  yaitu  metode  radioimmunoassay  (RIA)  dan  immunoradiometricassay  (IRMA)  atau fluorescence immunoassay (FI). BNP dapat digunakan untuk diagnosis gagal jantung dengan cepat, untuk membedakan sesak karena gagal jantung  dengan  akibat  penyakit  lain,  pemeriksaan  (screening)  gangguan  sistolik  ventrikular  kiri  pada  pasien  setelah  serangan  infark miokard, sebagai monitoring gagal jantung dan juga indikator prognosis gagal jantung. Nesiritid sebagai human recombinant dari BNP dapat digunakan  sebagai  terapi  pasien  gagal  jantung.
Pada akhirnya BNP tidak bisa mengganti peran ekokardiografi, tetapi sebagai alat pelengkap, hal ini karena BNP tidak dapat membedakan  antara  disfungsi  diastolik  dan  sistolik  dan  tidak  memberikan  informasi  tentang  kelainan  katub  dan  fungsinya.

## PENDAHULUAN
Gagal  jantung  merupakan  suatu  sindroma klinik  dengan  tanda  dan  gejala  yang  disebabkan disfungsi ventrikel kiri (Struthers AD. 2001) . Penyakit ini  merupakan  penyebab  utama  mortalitas  dan morbiditas,  serta  merupakan  salah  satu  penyebab meningkatnya pasien masuk rumah sakit di negara berkembang, dengan prevalensi sekitar 0,4 - 2% (2) . Hal ini bertanggung jawab terhadap tingginya biaya perawatan  kesehatan.  Untuk  itu  penting  dalam menentukan  diagnosis  yang  akurat  serta  strategi pengobatan  yang  tepat.  Pada  umumnya  gagal jantung didiagnosis saat muncul gejala sesak nafas atau  adanya  tanda-tanda  retensi  cairan  yang ditemukan  pada  pasien yang  dicurigai  mempunyai gagal  jantung.  Tetapi  gejala  dan  tanda  yang ditemukan  ini  kadang  sulit  untuk  mendukung diagnosis pada keadaan emergensi. Disfungsi jantung merupakan  elemen  penting  pada  diagnosis  gagal jantung,  dan  penyebab  terbanyak  adalah  disfungsi sistolik ventrikel kiri oleh karena kelainan myokard (Struthers  AD.  2001) .
Untuk  menghemat  biaya  perawatan  serta pengobatan  pasien  gagal  jantung,  diagnosis  yang cepat  dan  akurat  serta  membedakan  dengan penyakit lainnya harus segera dilakukan. Walaupun
echocardiography dinyatakan sebagai gold standart untuk deteksi disfungsi ventrikel, selain mahal, hal ini  tidak  mudah  dan  mungkin  tidak  selalu mencerminkan  kondisi  akut (Bhatia  V,  Nayyar  P, Dhindsa  S.  2003) .  Salah  satu  alat  diagnosis  yang cepat  dan  potensial  adalah  dengan mengukur nilai brain natriuretic peptide (BNP).
BNP  adalah  suatu  neurohormon  jantung, terutama  dihasilkan  oleh  ventrikel  sebagai  respon terhadap  expansi  volume  ventrikel,  tekanan  yang berlebihan  (overload),  dan  meningkatnya  tekanan dinding ventrikel (Bhatia V, Nayyar P, Dhindsa S. 2003; Denus  S,  Pharand  C,  and  Williamson  DR.  2004;  Hill  JA; Peacock  WF.  2002;  Levin  ER,  Gardner  DG,  Samson  WK. 1998) . Oleh karena itu BNP dapat digunakan sebagai alat untuk diagnosis dini (predictor) adanya disfungsi ventrikel  baik  pada  pasien  rawat  jalan  maupun pasien emergensi. Selain itu BNP dapat digunakan untuk  monitor  respon  terapi  dan  prognosis  gagal jantung, serta dapat digunakan sebagai terapi gagal jantung.
Tujuan  dari  penulisan  makalah  ini  adalah untuk  mengetahui  lebih  jauh  tentang  BNP,  baik biomolekuler, fungsi fisiologis, cara mengukur BNP, serta  aplikasi  klinisnya.  Dengan  memahami  BNP diharapkan kita semua dapat mendiagnosa  dengan cepat,  dan  pasien  akan  segera  mendapat  terapi yang cepat dan proporsional, dengan demikian kita
*  Staff   Pengajar  Pada  Fakultas  Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
38 Vol. 7 No. 15  Desember 2011
dapat  membantu  menurunkan  morbiditas  dan mortalitas karena gagal jantung.

## Patofisiologi  Gagal  Jantung
Gagal jantung merupakan sindroma klinik yang  sangat  kompleks  akibat  setiap  kelainan  yang menyebabkan gangguan kemampuan ventrikel untuk memompakan  darah  ke  seluruh  tubuh (Gorenjak M;  Peacock  WF.  2002;  Francis  GS.  Gassler  JP, Sonnenblick  EH.  2001) Gagal  jantung  dapat disebabkan oleh kelainan pada myokard, pericardi, endokard,  beban  volume,  beban  tekanan  dan  lain sebagainya.  Sebanyak  80-90%  penderita  gagal jantung  menunjukkan  disfungsi  ventrikel  dengan spectrum  yang  sangat  luas,  mulai  dari  disfungsi diastolic yang predominan dengan ukuran ventrikel normal,  pengosongan  normal  tetapi  pengisian berkurang,  sampai  dengan  disfungsi  sistolik  yang predominan  disertai  pelebaran  ruang  ventrikel dengan  gerakan  dinding  yang  sangat  berkurang.
Dua  pilar  utama  dari  patofisiologi  gagal jantung  adalah  remodeling  myokard  dan  kelainan
fungsi  neuroendokrin,  berupa  aktifasi  adrenergik dan perubahan sistim rennin-angiotensin-aldosteron (RAAS)  yang  mengakibatkan  terjadinya  disfungsi ventrikel  (gambar1).
Baroreseptor  menengahi  terjadinya peningkatan tonus simpatis pada disfungsi ventrikel, hal  ini  mempunyai  konsekwensi  meningkatnya kontraktilitas myokard, takikardi, vasokonstriksi arteri yang  selanjutnya  meningkatkan  afterload  jantung, dan kontraksi vena akan menyebabkan meningkatnya preload. Peningkatan konsentrasi norepineprin local maupun norepineprin sirkulasi menyokong terjadinya hipertropi myosit, hal ini melalui stimulasi langsung dari  reseptor  adrenergik  á1  dan  â  atau  sekunder oleh  aktifasi  sistim  rennin-angiotensin-aldosteron. Melalui vasokonstriksi ginjal, stimulasi sistim rennin- angiotensin  –aldosteron  dan  pengaruh  langsung pada  tubulus  proximalis  meningkatkan  aktifitas adrenergik  ginjal,  ini  menyokong  retensi  sodium dan  air  yang  terjadi  pada  pasien  gagal  jantung ( Francis GS.  Gassler JP,  Sonnenblick EH.  2001; Jessup M  and  Brozena  S.  2003;  Schrier  RW  and  Abraham WT.  1999)
Gambar 1. Patofisiologi gagal jantung (the heart 10th Ed)

## NATRIURETIC  PEPTIDE
Natriuretic peptide adalah suatu kelompok peptida yang struktur molekulnya mirip tetapi secara genetic berbeda. Keluarga natriuretic peptide terdiri dari 3 peptida yaitu: atrial natriuretic peptide (ANP), B-type  natriuretic  peptide  atau  brain  natriuretic peptide  (BNP),  dan  C-type  natriuretic  peptide (CNP). ANP dan BNP berasal dari jantung, sedang CNP  berasal  dari  endotel  vaskuler.  Precursor prohormon untuk masing-masing disandi oleh gen yang  berbeda,  distribusi  jaringannya  spesifik,  dan regulasi  masing-masing  peptida  juga  berbeda (Struthers AD. 2001; Gorenjak M. Kelly R; Levin ER, Gardner DG, Samson WK. 1998; Ruscoaho H. 2003)
Atrial  natriuretic  peptide  adalah  suatu peptida yang terdiri dari 28 asam amino, terutama diproduksi oleh  atrium jantung dan dalam jumlah sedikit  diproduksi  oleh  ventrikel.  ANP  disimpan dalam  granula  atrium sebagai  C-terminal dari  126 asam amino prohormon (proANP).pada sekresinya prohormon  1-126  dipecah  oleh  protease  corin menjadi  N-terminal  98  asam  amino  (N-ANP  1- 98)  dan  bentuk  aktif  ANP  99-126.  ANP  dengan cepat  dipindahkan  dari  sirkulasi  terutama  melalui ikatannya  dengan  reseptor  dan  dihidrolisa  oleh endopeptidase neutral. Level plasma ANP bervariasi dan dapat diukur melalui suatu tahap ektraksi. N- ANP  kurang  bervariasi  dan  mempunyai  waktu paruh lebih panjang di dalm sirkulasi, untuk itu N- ANP  lebih  representatif  sebagai  marker  overload jantung  dari  pada  ANP (Ruscoaho  H.  2003) ANP pada dosis rendah akan menurunkan resistensi vaskuler perifer dan menurunkan tekanan darah, tetapi pada dosis tinggi justru meningkatkan resistensi vaskuler perifer meskipun tekanan darah menurun.  Menurunnya  tekanan  darah  disebabkan karena  berkurangnya  preload  jantung  akibat bergesernya  cairan  intravaskuler  kedalam ekstravaskuler. Selain itu ANP  juga meningkatkan kapasitas  vena  dan  mendorong  natriuresis  yang mengurangi volume cairan ekstraseluler (Levin ER, Gardner  DG,  Samson  WK.  1998) Kerja  langsung ANP  pada  ginjal  yaitudilatasi  arteriol  afferen  dan konstriksi arteriol efferensehingga tekanan didalam glomerulus meningkat, mengakibatkan meningkatnya  filtarasi  glomerulus;  ANP  juga meningkatkan akukulasi cGMP pada sel mesangial sehingga  memperluas  daerah  permukaan  filtrasi. ANP menghambat transport sodium, menurunkan sekresi  rennin  dan  menghambat  pelepasan
aldosteron,  menghambat  transport  air  di  tubulus. Beberapa  hormon  dan  neurotransmitter  seperti endotelin, arginin vasopresin dan katekolamin secara langsung  merangasang  sekresi  ANP.  Peningkatan tekanan  dinding  atrium,  meningkatnya  volume intravaskuler  merupakan  rangsangan  utama  untuk pelepasan  ANP. (Levin  ER,  Gardner  DG,  Samson WK.  1998) Brain  Natriuretic  peptide  asalnya diidentifikasi  dari  otak  babi,  terutama  banyak diproduksi di ventrikel jantung, dalam jumlah sedikit terdapat  pada  otak  manusia.  Pro  brain  natriuretic peptide  menusia  terdiri  dari  108  asam  amino  dan mengalami  proses  pemecahan  molekul  32  asam amino  dan  fragmen  amino  terminal.  Keduanya beredar  dalam  plasma  dan  konsentrasinya  tinggi pada pasien dengan hipertropi ventrikel atau gagal jantung  kongestif. (Levin  ER,  Gardner  DG,  Samson WK.  1998) C-type  natriuretic  peptide  terdiri  dari  22 asam  amino  dan  53  asam  amino,  diproduksi  oleh endotel  vascular  dan  mempunyai  efek  vasodilator dan  anti  proliperatif  pada  otot  polos  vascular (11) . Bentuk  22  asam  amino  juga  terdapat  pada  CNS, pituitary anterior, ginjal, dan plasma dan merupakn bentuk yang lebih poten dari pada 53 asam amino (Levin ER, Gardner DG, Samson WK. 1998; Ruscoaho H.  2003)
Masing-masing  natriuretic  peptide  juga mempunyai  efek  antimitogenik,  ANP  dan  CNP menghambat mitogenesis pada sel vaskuler, hal ini menunjukkan  bahwa  natriuretic  peptide  dapat memodulasi pertumbuhan didalam dinding vaskuler pada  proses  aterosklerosis,  hiperetnsi,  dan  post angioplasty  restenosis (Struthers  AD.  2001) Natriuretic  peptide  menggunakan  efeknya melalui interaksi dengan reseptornya dengan afinitas tinggi  pada  permukaan  target  sel.  Tiga  reseptor natriuretic peptide telah dikenal yaitu: A, B, dan C. A  dan  B  berhubungkan  dengan  cGMP  dan menengahi terjadinya efek kardiovaskuler serta efek pada  ginjal.  Reseptor  A  mengikat  ANP  dan  BNP terutama ANP, reseptor B mengikat CNP. Reseptor A adalah reseptor terbanyak pada pembuluh darah, reseptor  C  terkait  pada  kliren  peptida.

## 40
Vol. 7 No. 15  Desember 2011

## BNP,  BIOSINTESA  DAN  MOLEKULER
Brain Natriuretic peptide (BNP) yang juga disebut  B-type  natriuretic  peptide  adalah  anggota famili hormon natriuretic peptide. BNP terdiri dari 32  asam  amino,  diisolasi  pertama  kali  dari  otak babi. Pada konsentrasi fisiologis, neurohormon ini berperan  pada  keseimbangan  cairan  tubuh  dan tonus vaskuler .
Pada  manusia  BNP  terutama  disekresi  oleh jantung,  dan  terbanyak  dari  ventrikel,  baik  pada orang  sehat  maupun  pada  pasien  dengan  gagal jantung  kongestif.  BNP  tampaknya  menjadi  satu- satunya  natriuretic  peptide  yang  spesifik  untuk ventrikel,  precursor  BNP  (pro-BNP)  disimpan dalam granula sekresi dalam myosit ventrikel, setelah disintesa  di  ventrikel  pro-BNP  dipotong  sebagian oleh protease menjadi bentuk aktif  dan N-terminal pro BNP (NT-pro BNP) yang terdiri dari 76 asam amino  dan  merupakan  bentuk  inaktif   BNP. Dibanding  BNP  aktif,  NT-pro  BNP  mempunyai waktu  paruh  yang  lebih  panjang  dan  tidak dipengaruhi oleh pemberian BNP dari luar seperti nesiritide.
Ekpresi gen dan sekresi BNP dari ventrikel terjadi  lebih  cepat  dari  pada  ANP  pada  overload cairan  akut,  hal  ini  menunjukkan  bahwa  BNP berperan sebagai neurohormon emergensi, sehingga BNP  dipertimbangkan  lebih  superior  dibanding ANP sebagai marker diagnosis yang potensial pada gagal jantung akut. Pada orang sehat tanpa kelainan kardiovaskuler,  level  BNP  tergantung  pada  jenis kelamin dan umur, wanita mempunyai konsentrasi plasma yang lebih tinggi dibanding laki-laki,  tetapi level  BNP  sama  meningkatnya  pada  laki-laki  dan wanita usia lanjut.
BNP  berasal  dari  pre-proBNP,  suatu  134 peptida  asam  amino  yang  kemudian  mengalami degradasi  menjadi  pro-BNP  (108  asam  amino). Pro-BNP  diregulasi  pada  tingkat  gen  dan  tidak membentuk  granul.  Pro-BNP  selanjutnya  dipecah menjadi  N-terminal  pro-BNP  (1-76  asam  amino, yang  secara  biologi  merupakan  bentuk  yang  tidak aktif  (gambar  2).  Keduanya  dilepaskan  dalam sirkulasi  darah,  dalam  molaritas  yang  sama. Dibandingkan  dengan  BNP,  NT-proBNP  lebih besar dan memiliki waktu paruh yang lebih panjang (90  menit).  NT-proBNP  dalam  sirkulasi  memiliki kadar  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  BNP  dan lebih  mudah  diukur.  Secara  invitro,  stabilitas  NT- proBNP  lebih  baik  dibanding  BNP.  Bentuk  BNP
aktif, terdiri dari 32 asam amino dengan 17 cincin asam amino tertutup oleh ikatan disulfida diantara dua  cystein.  (gambar  3).
BNP-32-the  biologically  active  hormon Gambar  3.  Bentuk  molekul  BNP

## MEKANISME  FISIOLOGI  BNP
BNP mempunyai peran penting pada gagal jantung  kongestif   sebagai  konterregulasi  hormon terhadap  angiotensin  II,  norephinephrin,  dan endotelin, hal  ini oleh karena  menurunkan sintesa dari  beberapa  neurohormon  tersebut  dan  bekerja sebagai balance vasodilator (gambar 4). Selanjutnya sebagai hasil pengaruh hemodinamiknya dan kerja langsung pada tubulus, BNP mempunyai pengaruh natriuresis dan diuresis. Pada vasculer perifer BNP menurunkan  tonus  simpatis  dengan  mengurangi baroreseptor,  dengan  menekan  pelepasan katekolamin  dari  saraf  autonom,  dan  dengan menekan  keluarnya  simpatis  dari  CNS.  BNP menurunkan  aktifasi  nilai  ambang  vagal  aferen, menekan  reflek  takikardi  dan  vasokonstriksi  yang disertai menurunnya preload jantung dan menjamin tahanan  beban  menurun  pada  tekanan  arteri  rata- rata. BNP merangsang dilatasi arteriol afferen ginjal dan konstriksi arteriol efferent, hal ini meningkatkan tekanan dalam kapiler glomerulus dan menyebabkan peningkatan  filtrasi  glomerulus.  BNP  juga
Gambar  2.  Pembentukan  BNP  dan  pro- BNP
PreproBNP (134 aa) ProBNP (108 aa) signal peptida (26 aa) Sekresi myosit NT-proBNP (1-76) BNP (77-108)
BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE (BNP) 41 meningkatkan akumulasi cGMP pada sel mesangial, yang  mana  menyebabakan  relaksasi  sel  mesangial dan  selanjutnya  meningkatkan  area  permukaan efektif untuk filtrasi.  BNP  menghambat transport sodium pada duktus koledokus, menurunkan sekresi rennin  dari macula  densa, menghambat  pelepasan aldosteron  dan  menghambat  transport  air  dengan kerja  antagonisnya terhadap vasopresin.
Dibanding  dengan neurohormon  yang  lain, plasma BNP berhubungan dengan tekanan kapiler pulmonum,  tekanan  akhir  diastolic  ventrikel  dan fraksi  ejeksi  ventrikel  kiri.  Pada  beberapa  studi menunjukkan bahwa pada pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel, konsentrasi BNP meningkat dengan memberatnya penyakit secara  klinis  sesuai  dengan klasifikasi  New  York  Heart  Association  (NYHA). Data  lain  menunjukkan  bahwa  plasma  BNP merupakan  predictor  yang  kuat  dari  penurunan kapasitas latihan yang diukur dengan uptake oksigen latihan pada pasien dengan gagal jantung kongestif. Penelitian lain menunjukkan bahwa konsentrasi BNP juga  meningkat  pada  pasien  dengan  disfungsi diastolic  dan  hipertropi  ventrikel  kiri,  hal  ini mengindikasikan bahwa pelepasan BNP meningkat pada  kelainan  fungsi  ventrikel  kiri  dan  bahwa meningkatnya  regangan  dinding  ventrikel  dan meningkatnya  tekanan  pengisian  ventrikel bertanggung jawab terhadap meningkatnya sekresi ini.
Gambar  4.  Fisiologi  BNP  pada  gagal  jantung (CHEST  2004;  125:  652-668)
PENGUKURAN  DAN  NILAI  PLASMA  BNP Terdapat  dua  metode  dalam  pemeriksaan BNP,  yaitu  metode  radioimmunoassay  (RIA)  dan immunoradiometricassay (IRMA) atau fluorescence immunoassay (FI). Metode RIA telah diperkenalkan sejak  10  tahun  lalu,  metode  ini  dilakukan  secara tidak langsung yaitu melalui ektraksi, sample pertama kali  diinkubasi  dengan  BNP-antibody  selama  24 jam  kemudian  ditambahkan 125 I-BNP,  diinkubasi lagi 24 jam untuk meningkatkan sensitifitas. Antigen bebas  biasanya  dipisahkan  dari  kompleks  antigen- antibody  dengan  polyethyleneglycol  dengan  cara sentrifuge.
Ketika  akan  dipersiapkan  untuk pemeriksaan  ekstrak  dibutuhkan  volume  plasma yang  cukup  besar  dan  tekanan  yang  lebih  tinggi. Untuk  kebanyakan  radioimmunoissay  tekanan tergantung  pada  konsentrasi,  tetapi  beberapa penelitian  melaporkan  profilnya  secara  tepat  pada kurva  dosis-respon.  Level  plasma  BNP  pada manusia tidak didistribusikan secara normal, tetapi kebanyakan  penulis  memberikan  nilai  rata-rata: means ± SD, dengan nilai rata-rata dari laboratorium yang berbeda berkisar 2-22 pg/mL. Dari beberapa sumber  variasi  harga  normal  yang  dilaporkan beberapa  laboratorium  yang  berbeda  membuat sulit untuk menentukan standart BNP internasional, tetapi  factor  lain  seperti  perbedaan  metode  juga penting  untuk  diperhatikan.  Pada  kondisi  klinik yang  berhubungan  dan  level  plasma  yang  muncul pada gangguan jantung bergantung pada keparahan kondisi dan dapat menjadi tinggi. Level bisa menjadi 20X  lebih  tinggi  pada  CRF  yang  didialisis,  dan  > 100X  pada  penderita  dengan  kardiomyopati obstruktif   hipertropi.  Tetapi  ini  bergantung  juga pada  variasi  individu  dan  tingkat  keparahan  dari kerusakan  jantung  dan  atau  ginjal.  Metode  ini memerlukan  waktu  sekitar  3  hari  dengan  jumlah sample lebih dari 10 mL, sehingga menjadi problem jika hasilnya diperlukan secepatnya.
Pada metode IRMA tidak diperlukan ektraksi, jadi merupakan metode langsung atau direct assay, menggunakan  dua  monoclonal  antibody  dan membutuhkan inkubasi selam 20 jam, sample yang dibutuhkan hanya 100uL. Secara keseluruhan metode IRMA  lebih  sensitive  dan  mempunyai  profil  yang lebih  bagus  dari  RIA.
Sample  darah  diambil  dari  darah  vena, kemudian  ditambah  EDTA  dimasukkan  tabung lalu  disentrifuge  pada  suhu  4 0 C,  plasma
42 Vol. 7 No. 15  Desember 2011
dimasukkan  dalam  tabung  plastik  dan  didinginkan pada suhu –20 0 C. Peptida stabil pada suhu –20 0 C selama  2-3  bulan,  jika  diperlukan  disimpan  lebih lama  maka  disarankan  disimpan  pada  suhu  yang lebih rendah lagi. Nilai range BN sekitar 3 sampai 1300 pg/mL, dengan cut off 100 pg/mL,  nilai ini bervariasi (6,11,12) . Konsentrasi plasma BNP meningkat pada  pasien  yang  secara  klinis  didiagnosis  CHF dibanding  pasien  tanpa  CHF  (675  pg/mL  lawan 110 pg/mL). Pada pasien dengan disfungsi ventrikel kiri  tanpa  exaserbasi  akut  nilai  plasma  BNP  346 pg/mL. Plasma BNP . 100 pg/mL diagnosis CHF dengan sensitivitas 90%, spesifisitas 76%, dan nilai prediksi  83%.
Ada beberapa faktor yang perlu diperhatikan dan berpengaruh terhadap kenaikan nilai level BNP, yaitu:  usia,  jenis  kelamin,  pasien  sirosis  hati,  gagal ginjal,  hipertropi  ventrikel  kiri,  atau  kondisi  lain seperti  myokarditis,  hipertensi  pulmonal  primer, hiperaldosteronisme  primer,  sindroma  cushing.

## APLIKASI  KLINIS  BNP Sebagai  alat  diagnosis  gagal  jantung
Konsentrasi plasma  BNP meningkat  pada penderita  dengan  asimptomatis  dan  simptomatis disfungsi ventrikel kiri, alasan ini digunakan sebagai nilai diagnosis pemeriksaan yang cepat dari plasma BNP untuk membedakan antara CHF dan penyebab sesak  yang  lain,  misalnya  karena  paru,  ini  telah dievaluasi  pada  tujuh  penelitian  multinasional  di ruang  gawat  darurat  dengan  keluhan  sesak mendadak.  Plasma  BNP  lebih  meningkat  pada penderita  yang  secara  klinis  didiagnosis  CHF dibanding  mereka  yang  tanpa  CHF.
Bukti  bagi  peran  BNP  dalam  diagnosis gagal  jantung  telah  diperoleh  baik  dalam  setting pengobatan  rawat  jalan  maupun  pasien  yang memerlukan  pengobatan  segera.  Dua  populasi sangat berbeda; pasien yang terbukti akut biasanya lebih  terganggu  secara  fungsional  dengan  durasi gejala  lebih  pendek  dan  etiologi  yang  lebih  sering adalah  penyakit  koroner  akut.  Di  antara  pasien rawat  jalan,  gejala-gejala  tersebut  mungkin  lebih ringan dan serangannya lebih tersembunyi, membuat diagnosis  lebih  sulit;  hanya  separoh  pasien  yang diduga  terkena  gagal  jantung  memiliki  diagnosis yang  dikonfirmasikan  pada  perkiraan  lebih  penuh oleh  kardiologis.  Dalam  Hillingdon  Heart  Failure Study  berdasarkan  populasi,  satu  pertiga  pasien yang  secara  klinis  terdiagnose  gagal  jantung  oleh
dokter  pertama  yang  mengobati  yang  telah dikonfirmasikan  dengan  pemeriksaan  lebih  lanjut. Nilai diagnostik konsentrasi plasma BNP dibanding dengan  opini  klinis  panel  ahli  sangat  tinggi.  Area kurva dalam karakteristik penerima operasi (ROC) untuk plasma BNP adalah 0.96, dibanding dengan 0.79 untuk rasio kardiotorax pada  sinar-X thorax Akurasi diagnosis kegagalan jantung dengan tujuan klinis dan pengujian standart seringkali tidak layak  dalam  setting  perawatan  emergensi.  Dalam studi Breathing  Not  Properly  (BNP) ,  yang  dilakukan di pusat akademis Amerika Utara dan Eropa, lebih dari  40%  dokter  ruang  emergensi  menunjukkan tidak  adanya  keputusan  yang  signifikan  mengenai diagnosis ketika digabungkan dengan nilai-nilai BNP. Konsentrasi  plasma  BNP  diidentifikasi  sebagai prediktor independen dalam gagal jantung. Dalam studi  ini,  penggunaan  titik  potong  plasma  BNP 100 pg/ml memberi kepekaan 90% (95% konfiden interval  88-92%)  dan  spesifitas  76%  (73-79%). BNP  secara  siginifikan  lebih  akurat  dibanding penilaian  klinis  dan  metode  diagnosis  tradisional dalam mengidentifikasi pasien dengan gagal jantung Jumlah  pasien  dengan  dignosa  yang  tidak  pasti mengalami penurunan dari 43% sampai 11% (p = 0.0001).
Kenaikan  plasma  BNP  dapat  memastikan adanya CHF oleh karena disfungsi diastolic dengan akurasi  mirip  dengan  disfungsi  sistolik. Bagaimanapun  nilai  ini  tidak  membedakan  antara disfungsi  sistolik  dan  diastolic.  Berdasar  data  ini, BNP disetujui oleh FDA untuk keperluan diagnosis CHF. Plasma BNP juga meningkat pada penderita dengan hipertensi pulmonal dan disfungsi ventrikel kanan.  Pada  penderita  seperti  ini  berkaitan  secara positif  dengan  tekanan  rata-rata  arteri  pulmonal, resistensi pulmonal total, dan massa ventrikel kanan
Meski begitu, penting untuk diingat bahwa BNP bukan merupakan uji diagnostik yang berdiri sendiri.  Uji  harus  digunakan  dan  diinterpretasikan dalam  konteks  klinis  yang  lebih  luas,  khususnya yang  terkait  dengan  umur  dan  gender.  Kalangan klinis  harus  mengetahui  bahwa  beberapa  kondisi klinis  dapat  merubah  interpretasi  klinis  dari  BNP. Ini meliputi ischaemia, infarks dan ketidakmampuan renal,  yang  dapat  menyebabkan  berubahnya  BNP. Selain  itu,  penghambat  beta  bisa  mempunyai  efek beragam  terhadap  sirkulasi  konsentrasi  BNP,  dan inhibitor  ACE  dan  diuretik  bisa  mengurangi konsentrasi BNP.

## BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE (BNP) 43

## Aplikasi Praktek
Pasien  yang  mendapat  perawatan  dasar  /  rawat jalan:
· Pada  pasien  baru  yang  mengalami  kegagalan jantung  dalam  kondisi  rawat  luar,  uji  BNP adalah uji “rule-out” untuk gagal jantung.
· Catatan  klinis  harus  dibuat  dan  perlu menjalankan  pemeriksaan  fisik.  Jika  BNP  di bawah decision  cut-point (normal)  maka  gagal jantung  kecil  kemungkinan  terjadi  dan  pasien perlu  diperiksa  apakah  ada  masalah  lainnya. Jika  konsentrasi  BNP  meningkat  maka  ada kemungkinan  kuat  bahwa  pasien  mempunyai gagal jantung yang perlu diperiksa lebih lanjut. Cara  ini  merupakan  salahsatu  tahap  dalam buku petunjuk European Society of  Cardiology Task  Force  for  Diagnosis  and  Treatment  of Chronic Heart Failure.
· Untuk  tujuan  klinis  prakteknya,  “decision  cut point”  sebesar  100  pg/ml  merupakan  akurasi diagnostik  optimum.  Jika  BNP  adalah  <  100 pg/ml  dalam  pasien  yang  tanpa  pemeriksaan, maka  kemungkinan  gagal  jantung  akan  sangat rendah. Decision cut point yang ditetapkan di Eropa  untuk  NT-proBNP  adalah  100  pg/ml untuk  pria  dan  150  pg/ml  untuk  wanita,  dan di USA adalah 125 pg/ml untuk kedua gender.
Pasien  yang  berada  dalam  perawatan  darurat/ emergensi:
· Dalam  pasien  baru yang  mendapat  perawatan darurat  karena  dyspnoea,  catatan  klinis, pemeriksaan fisik, dan sinar X dada dan ECG harus  dijalankan  secara  bersamaan  dalam  uji laboratorium  sekaligus  melibatkan  uji  BNP.
· Jika  BNP  <  100  pg/ml,  maka  kemungkinan gagal jantung adalah  sangat kecil.
Pemeriksaan Gangguan Sistolik

## Ventrikular  Kiri
Dalam  kondisi  infark  miokardial  akut, konsentrasi BNP plasma akan meningkat sebanding dengan    ukuran  infark.  Pengukuran  BNP  bisa menjadi sarana untuk pemeriksaan (screening) untuk gangguan sistolik ventrikular kiri pada pasien setelah terkena  infark  miokardial  (MI),  dan  juga  pada pasien  umumnya.
Pada  pasien  pasca  MI,  konsentrasi  BNP plasma  berhubungan  terbalik  dengan  fraksi  ejeksi
(ejection  fraction).  Sebuah  studi  membandingkan konsentrasi  BNP  plasma  dengan echocardiography kuantitatif dan kualitatif, evaluasi klinis dan sistem scoring  klinis  dalam  75  pasien  yang  bisa  bertahan pada  dua  hari  pertama  setelah  terkena  infark miokard  akut.  Nilai cut-off sebesar  15  pmol/l  (52 pg/ml)  menghasilkan  sensitivitas  84  %  dan spesifisitas sebesar 62 % untuk deteksi fraksi ejeksi ventrikular kiri sebesar < 40% pada echocardiography . Dalam  studi  masyarakat  dengan  subyek perawatan  dasar  yang  dipilih  secara  acak  (random selection)  dalam  kisaran  umur  25-74  tahun  di Glasgow,  konsentrasi  BNP  plasma  5,2  pmol/l (17,9  pg/ml)  ditemukan  mempunyai  sensitivitas sebesar 76% dan spesifisitas 87 % untuk gangguan sistolik  ventrikular  kiri  yang  terukur  pada echocardiography sebesar  EF  £  30  % .
Studi perawatan dasar lainnya terhadap subyek berumur 70-84 tahun memperlihatkan bahwa pasien dengan  gangguan  sistolik  ventrikular  kiri  dengan echocardiography , mempunyai konsentrasi BNP plasma lebih tinggi daripada pasien yang tidak menunjukkan adanya  gangguan  sistolik  (39,3  pmol/l  vs  15,8 pmol/l); area di bawah kurva ROC adalah sebesar 0,85. Titik cut-off sebesar 18,7 pmol/l (64 pg/ml) menghasilkan  sensitivitas 92 %  dan spesifisitas  65 % untuk diagnosis gangguan sistolik ventrikular kiri dengan  nilai  prediktif  negatif  sebesar  99%  tapi dengan  nilai  prediktif  positif  hanya  sebesar  18  %. Penulis  menyimpulkan  bahwa  pengukuran  BNP yang  kurang  dari  18,7  pmol/l  (64  pg/ml)  akan menunjukkan adanya signifikansi gangguan sistolik ventrikular kiri.
Meski begitu, studi lain menunjukkan bahwa BNP mempunyai kegunaan diagnostik yang terbatas dalam mengidentifikasi gangguan sistolik ventrikular kiri  dalam  komunitas.  Ini  bisa  disebabkan  oleh konsentrasi  BNP  plasma  yang  tidak  menunjukkan secara spesifik gangguan sistolik ventrikular kiri dan ukuran  peningkatan  konsentrasi  plasma  bisa  jauh lebih  rendah  daripada  ukuran  yang  berada  dalam pasien asimtomatik.

## Aplikasi Praktek
· Uji  BNP  tidaklah  tepat  untuk  pemeriksaan populasi  asimtomatik  yang  besar  untuk gangguan sistolik ventrikular kiri.
· Ada  beberapa  nilai  dalam  penggunaan  BNP plasma  ketika  memeriksa  sub-kelompok
44 Vol. 7 No. 15  Desember 2011
populasi beresiko tinggi  seperti pasien  dengan MI, pasien dengan diabetes atau pasien dengan riwayat hipertensi kronis yang kurang terkontrol, meskipun echocardiography tetap menjadi metode utama  dalam menilai  fungsi  ventrikular kiri.

## BNP  Sebagai  Indikator  Prognostik  Gagal Jantung
BNP telah digunakan sebagai sarana untuk mengidentifikasi pasien gagal jantung dengan resiko tinggi untuk kematian atau masuk perawatan rumah sakit,  khususnya  untuk  menjalankan  terapi  dan memudahkan  pemilihan  perawatan  tersier  atau kuarter.
Konsentrasi BNP plasma adalah lebih tinggi pada  pasien  dengan  gejala  yang  lebih  parah  dan untuk pasien dengan kerusakan jantung yang lebih parah. Meningkatnya BNP adalah acuan perbedaan antara  kerusakan  menengah  dan  kerusakan  berat fungsi  ventrikular  kiri.  Selain  itu,  BNP  juga berkorelasi dengan kapasitas proses kardiopulmoner dan dengan ukuran keparahan gagal jantung, seperti nilai ketahanan gagal jantung.
BNP  adalah  prediktor  independen  dari kematian dalam pasien dengan gagal jantung kronis, dan  bisa  menjadi  prediktor  yang  kuat  untuk memperkirakan kematian. Dalam studi ini, tiap 10 pg/ml  peningkatan  dalam  BNP  plasma  dikaitkan dengan  peningkatan  3  %  dalam  resiko  kematian kardiak pada periode follow-up. BNP juga menjadi prediktor  independen  untuk  segala  penyebab kematian  dalam  pasien  dengan  asimtomatik  atau gangguan ventrikular kiri simtomatik minimal, tapi bisa  menjadi  prediktor  kuat  untuk  volume norepinephrine dan ventrikular kiri.
Pada pasien dengan gagal jantung akut, BNP bisa  menjadi  prediktor  independen  kematian kardiovaskular,  dan  juga  menjadi  prediktor  untuk pasien  dalam  perawatan  rumah  sakit  untuk  gagal jantung  tidak  terkontrol.  Studi  ini  menunjukkan bahwa mengukur konsentrasi BNP plasma sebelum proses ejeksi bisa mempermudah identifikasi pasien dengan  gagal  jantung  pada  tingkatan  resiko  yang rendah  untuk  pemeriksaan  bulan  berikutnya  (area di  bawah  kurva  ROC  0,73).
BNP bisa mempunyai peran dalam memilih pasien  gagal  jantung  untuk  dikenai  transplantasi. Salah  satu  studi  dijalankan  pada  pasien  dengan fungsi  ventrikular  kiri  akut  dan  gagal  jantung.
Konsentrasi  BNP  adalah  prediktor  paling  kuat untuk  kematian  pada  kisaran  empat  tahun  proses follow-up.  Dalam  populasi  klinis  gagal  jantung yang  mendapat  rawat  jalan,  BNP  plasma  adalah yang memiliki ekuivalensi paling rendah untuk nilai ketahanan gagal jantung (yang umumnya digunakan untuk  menilai  pasien  untuk  transplantasi)  ketika mengukur resikonya.

## Aplikasi Praktek
Dalam pusat pengobatan spesialis, ukuran konsentrasi  BNP  plasma  bisa  menjadi  sarana penunjang  penilaian  klinisi  untuk  berbagai  situasi yang  membutuhkan  penentuan  resiko,  contohnya dalam  memilih  pasien  dengan  gagal  jantung  yang meningkat sebelum proses transplantasi atau untuk sarana  petunjuk  guna  memudahkan  pemilihan (kardioverter-defribilillator, terapi resinkronisasi dan sebagainya).
Studi lebih jauh diperlukan untuk menentukan apakah  pengukuran  BNP  plasma  perlu  digunakan sebagai  pengujian  yang  berdiri  sendiri  atau dihubungkan  dengan  sistem  penilaian  seperti  nilai ketahanan gagal jantung. Proses lebih jauh diperlukan untuk  menentukan  apakah  pengukuran  tunggal adalah  sarana  yang  cukup  untuk  memperkirakan prognosis  pasien  atau  apakah  perubahan  dalam konsentrasi tiap  waktu dan  selama perawatan  bisa menghasilkan  informasi  yang  lebih  banyak

## BNP  sebagai  monitoring  Pasien  Gagal Jantung
Konsentrasi  BNP  plasma  diketahui  bisa menurun secara cepat pada perawatan pasien gagal jantung. Dalam klinik tertentu, pasien dengan status fungsional yang meningkat antar kunjungan tertentu memperlihatkan  penurunan  yang  secara  statistik signifikan  dalam  konsentrasi  BNP  plasma  sekitar 50%;  variabel  lain  seperti  NT-proANP  dan  ANP atau  fraksi  ejeksi  memperlihatkan  tidak  adanya perubahan  signifikan  secara  statistik.  Dari  data menunjukkan  bahwa  perawatan  vasodilator  dapat dititrasikan untuk mengurangi konsentrasi BNP pada pasien  tertentu  dengan  gagal  jantung  skala  ringan sampai  sedang.
Meski  begitu,  monitor  terapi  dengan mengukur konsentrasi BNP plasma masih dipersulit dengan adanya perbedaan antar level BNP plasma
BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE (BNP) 45 pada  pasien  dengan  gagal  jantung  simtomatik, yang  bisa  menyebabkan  sulitnya  titrasi  terhadap dosis  “target”  dari  BNP.  Data  terbaru memperlihatkan  adanya  peningkatan  progresif dalam keragaman aplikasi peptida natriuretik ketika fungsi  renal  pasien  mengalami  penurunan.  Masih belum  jelas  penurunan  kreatinin  yang  bagaimana yang  diperlukan  ketika  kondisi  tersebut  terjadi; kemungkinan tingkatannya masih relatif menengah tapi  jelas  mempunyai  implikasi  dalam  pengarahan terapi. Penurunan konsentrasi BNP plasma dalam lingkup klinik dengan meningkatkan dosis diuretik bisa  memperburuk  fungsi  renal,  yang  bisa meningkatkan penurunan BNP.  Karena itu, untuk melakukan  titrasi  obat  guna  menekan  BNP bukanlah cara yang mudah seperti yang dibayangkan.
Ada beberapa bukti tentang keuntungan dari cara BNP terhadap terapi (dengan inhibitor diuretik dan ACE) dari percobaan random yang dijalankan pada  69  pasien  dengan  gagal  jantung  simtomatik karena gangguan sistolik ventrikular kiri. Setengah dari  jumlah  pasien  menerima  terapi  dengan pengukuran NT-proBNP plasma; terapi pada pasien lainnya  ditunjang  dengan  pemeriksaan  klinis  pada frekuensi  yang  sama,  tapi  dalam  kondisi  bahwa dokter masih belum mengetahui hasil NT-proBNP. Pengawasan  klinis  didasarkan  pada  nilai  dari  10 gejala  atau  tanda  gagal  jantung  dalam  kriteria Framingham untuk gagal jantung.
Studi menemukan adanya jumlah yang lebih kecil  dari  kejadian  kardiovaskular  (kematian, perawatan  rumah  sakit  atau  episode  tidak terkontrolnya gagal jantung) dalam kelompok terapi NT-proBNP  (konsentrasi  NT-proBNP  target sebesar  200  pmol/l  [1680  pg/ml])  dibandingkan dengan  kelompok  pasien  yang  sama  dengan variabel  klinis  umum  (P  =  0,02).  Waktu kardiovaskular  pertama  dan  waktu  untuk  gagal jantung  pertama  atau  kematian  mengalami penundaan atau penghambatan secara signifikan (P =  0,034  dan  P  =  0,049)
Studi  yang  lebih  besar  dengan  target konsentrasi  NT-proBNP  yang  lebih  rendah  (100 pmol/l [840 pg/ml]) dijalankan pada pasien dengan beta-blocker  dan  spironolactone  dan  pada  pasien dengan inhibitor diuretik dan inhibitor ACE. Studi ini (BATTLE-SCARED)  bisa  menghasilkan  bukti yang  lebih kuat tentang apakah NT-proBNP bisa atau tidak bisa digunakan sebagai end-point biokimia dalam pengawasan perawatan pasien gagal jantung
karena gangguan sistolik ventrikular kiri. Selain itu, studi  pada  multicenter Rapid  Assessment  of  Badside BNP  in  Treatment  of   Heart  Failure  (RABBIT) atau studi  multicenter  Perancis Suivi  du  Traitement  dans l’insuffisAnce caRdiaque Systolique (STARS) bisa menjadi jawaban  tentang  kosentrasi  BNP  plasma  “target” yang tepat.
BNP  bisa  menemukan  sebuah  peran  untuk memberikan petunjuk terapi terhadap pasien gagal jantung. Sebuah  studi yang  dijalankan pada  pasien dengan  gagal  jantung  stabil  dan  kronik  karena gangguan  sistolik  ventrikular  kiri  menunjukkan bahwa  karvedilol  beta-blocker  adalah  yang  paling berpengaruh pada pasien dengan konsentrasi BNP yang  lebih  tinggi  sebelum-perawatan  (di  atas  24 pmol/l  [82,5  pg/ml]).  Hipotesis  ini  tidak  diteliti dalam percobaan random prospektif. Meski begitu, temuan NT-proBNP berlaku sama. Penelitian lebih lanjut  perlu  dilakukan  sebelum  pengukuran  BNP dapat  mempunyai  peran  dalam  menghasilkan petunjuk awal beta-blockade (dan terapi lain) dalam gagal jantung.

## Aplikasi Praktek
Masih sedikit sekali data yang bisa digunakan untuk menghasilkan rekomendasi yang terkait dengan level BNP target dan level dimana perawatan harus dirubah.  Meski  begitu,  meningkatnya  konsentrasi BNP  harus  menjadi  petunjuk  yang  penting  bagi dokter  klinik.  Pengawasan  reguler  BNP  bisa  juga mempermudah  menentukan  interval  follow-up untuk perencanaan lebih rasional dari discharge dan pembahasan klinis.

## BNP  untuk  terapi  gagal  jantung
Oleh  karena  sekresi  natriuretic  peptide tubuh  sebagai  konterregulasi  yang  menyebabkan penurunan volume intravaskuler, hal ini secara logika dapat dipertimbangkan sebagai terapi untuk pasien gagal  jantung.  Human  BNP  telah  disintesa menggunakan tekhnologi recombinan, dan disetujui oleh  FDA  sebagai  bahan  terapi  dengan  nama nesiritide  (Natrecor)  dan  dipasarkan  oleh  Scios. Oleh karena peptida ini identik dengan yang disekresi secara alamiah, efek fisiologi nasiritide mirip dengan kejadian pada BNP, yaitu menurunkan preload dan afterload, dan meningkatkan natriuresis dan diuresis
46

## Vol. 7 No. 15  Desember 2011
Studi  pendahuluan  pada  pasien  dengan gagal  jantung  menunjukkan  bahwa  pemberian nesiritide  intravena  menghasilkan dose-dependent vasodilatasi  yang  diperantarai  oleh  aktifasi  cGMP berpasangan dengan reseptor NPR-A yang berada pada permukaan vaskuler sel otot polos. Nesiritide sebagai  vasodilator  arteri  dan  vena,  ditunjukkan oleh  penurunan  tekanan  kapiler  pulmonal  dan resistensi  vaskuler  perifer,  walaupun  vasodilatasi arteri  secara  signifikan  hanya  tampak  pada  dosis tinggi;  hal  ini  akan  meningkatkan  stroke  volume dan  cardiac  index.  Oleh  karena  nesiritide  tidak meningkatkan detak jantung, tidak mempunyai efek inotropik  positif,  dan  dapat  menghasilkan  efek vasodilator  pada  pembuluh  darah  epikard,  hal  ini memungkinkan  mempunyai  efek  yang menguntungkan  pada  konsumsi  oxygen  myokard. Nesiritide mempunyai onset kerja yang cepat setelah pemberian  bolus  (<  15  menit)  dan  mempunyai waktu  paruh  pendek,  yang  mana  mudah  untuk titrasi.
Pemberian infus nesiritide juga menurunkan level  aldosteron  plasma  sementara  tidak mengahsilkan efek pada rennin, menunjukkan efek hambatan  langsung pada glandula adrenal. Hal ini berlawanan dengan nitropusid, yang meningkatkan level aldosteron pada pasien dengan gagal jantung akut.  Pada  level  fisiologi,  pemberian  BNP mengahasilkan  efek  hambatan  simpatis (sympathoinhibitory effect), sementara aktifitas saraf simpatis  tidak  dipengaruhi  oleh  dosis  terapi. Nesiritide infus juga menurunkan level endotelin – 1 plasma, meningkatkan volume urine, dan exkresi sodium.  Apakah  efek-efek  ini  sekunder  terhadap perbaikan hemodinamik, bekerja langsung, supresi aldosteron,  atau  kombinasi  masih  tetap  harus ditegakkan.

## RINGKASAN
BNP adalah natriuretic peptide  dihasilkan dan  dilepaskan  oleh  ventrikel  sebagai  respon terhadap  meningkatnya  regangan  dan  tekanan dinding  ventrikel.  Pengukuran  konsentrasi  BNP menjadi sesuatu yang berguna pada diagnosis gagal jantung akut pada pasien dengan sesak nafas akut di  UGD.  Oleh  karena  BNP  tidak  dapat membedakan antara disfungsi diastolic dan sistolik dan  tidak  memberikan informasi  tentang  kelainan katub  dan  fungsinya,  ini  penting  untuk  digaris
bawahi  bahwa  BNP  tidak  mengganti  peran ekokardiografi,  tetapi  sebagai  alat  pelengkap. Konsentrasi BNP juga memegang peranan penting sebagai  marker  prognosis  pasien  dengan  gagal jantung kongestif dan juga monitor terapi. Akhirnya nesiritid  sebagai  human  recombinant  dari  BNP menjadi sesuatu yang baru dalam penanganan gagal jantung akut dengan beberapa keuntungan potansial.

## DAFTAR  PUSTAKA
Struthers  AD.  2001.  Are  Natriuretic  Peptides Clinically Useful as Marker of Heart Failure? Ann  Clin  Biochem  ;  38:  94-102.
Gorenjak  M.  Kelly  R  and  Natriuretic  Peptides  in Assessment  of   Ventricular  Dysfunction. EJIFFCC: WWW.ifcc.org/ejifcc.
Bhatia  V,  Nayyar  P,  Dhindsa  S.  2003.  Brain NatriureticPeptide in Diagnosis and Treatment of  Heart  Failure.  NEJM  ;  49:  182-185.
Denus  S,  Pharand  C,  and  Williamson  DR.  2004. Brain Natriuretic Peptide in The Management of  Heart  Failure.  CHEST  ;  125:652-668. Hill  JA.  Diagnostic  and  Therapeutic  Uses  of Natriuretic  Peptides  in  Patiens  with  Heart Failure.  Tgila  Web  productions.  http:// WWW.tgila.com/.
Peacock WF. 2002. The B-type Natriuretic Peptide Assay:  A  Rapid  Test  for  Heart  Failure. Cleveland  Clinic  Journal  of  Medicine  ;  69: 243-251.
Levin  ER,  Gardner  DG,  Samson  WK.  1998. Natriuretic  Peptides.  NEJM  ;  339:  321-328. Francis  GS.  Gassler  JP,  Sonnenblick  EH.  2001. Pathophisiology  and  Diagnosis  of   Heart Failure. in The Heart 10 th Ed. Mc Graw-Hill ;  655-685.
Jessup  M  and  Brozena  S.  2003.  Heart  Failure.
NEJM  ;  348:  2007-2017.
Schrier  RW  and  Abraham  WT.  1999.  Hormones and Hemodinamics in Heart Failure. NEJM ;  341:  577-584.
Ruscoaho  H.  2003.  Cardiac  Hormones  as Diagnostic Tools in Heart Failure. Endocrine Reviews  ;  24:  341-356.
Sagnella GA.  2001.  Measurement and  Importance of  Plasma  Brain  Natriuretic  Peptide  and Related  Peptides.  Ann  Clin  Biochem  ;  38: 83-93.
Stein  et  al.  1998.  Natriuretic  Peptides:  Phisiology,
Therapeutic Potensial, and Risk Stratification
BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE (BNP) 47 in  Ischemic  Heart  Disease.  Am  Heart  J  ; 135:  914-923.
Cowie  MR  et  al.  2003.  Clinical  Aplications  of  B- Type  Natriuretic  Peptide  (BNP)  testing. European  Heart  Journal  ;  24:  1710-1718. Mark DB and Felker GM. 2004. B-Type Natriuretic Peptide  –  A  Biomarker  for  All  Seasons. NEJM  ;  350:718-720. Hobbs FDR, Roalfe AK, Hare Rdavies MK. 2002. Reability  of   N-Terminal  pro-  Brain Natriuretic  Peptide  Assay  in  diagnosis  of Heart failure: Cohort Study in Representative and High Risk Community Populations. BMJ ;  324.
Maisel  AS  et  al.  2002.  Rapid  Measurement  of  B- Type Natriuretic Peptide in The Emergency Diagnosis of Heart Failure. NEJM ; 347:14. Mueller  C  et  al.  2004.  Use  of   B-Type  Natriuretic Peptide in The Evaluation and Management of  Acute  Dyspnea.  NEJM  ;  350:  647-654. Cardarelli  R  and  Lumicao  TG.  2003.  B-Type Natriuretic  Peptide:  A  review  of  Its Diagnostic,  Prognostic,  and  Therapeautic Monitoring Value in Heart failure for Primary Care Phisicians. J Am Broad Fam Pract ; 16: 327-333.
Nagaya  N  et  al.  1998.  Plasma  Brain  Natriuretic Peptide  is  A  Biochemical  Marker  for  The Prediction  of   progressive  Ventricular Remodeling  After  Acute  Myocardial Infarction.  Am  Heart  ;  135:  21-28.
De Lemos JA et al. 2001. The Prognostic Value of B-Type  Natriuretic  Peptide  in  Patients  with Acute  Coronary  Syndromes.  NEJM  ;  345. Gardner  RS,  Ozalp  F,  Murday  AJ,  Robb  SD, McDonagh TA. 2003. N-Terminal pro-Brain Natriuretic Peptide A new Gold Standard in Predicting  Mortality  in  Patients  with Advanced  Heart  Failure.  European  Heart Journal  ;  24:  1735-1743.
Wang  TJ  et  al.  2004.  Plasma  Natriuretic  Peptide Levels  and  The  Risk  of  Cardiovascular Events  and  Death.  NEJM  ;  350:655-663.