## Faktor Resiko Ibu terhadap Kelahiran Anak dengan Labiopalatognatoschizis (Cacat Sumbing): Literature Review
Muhammad Ali Adriyansyah 1* , Nurhidayati 2
Fakultas Kedokteran, Universitas Mataram, Kota Mataram, Indoesia
Email: m.aliadriyansyah@gmail.com

## ABSTRAK
Kata Kunci: Labiopalatognatoschizis ;
Cleft ; Maternal Risk Labiopalatognatoschizis atau  cacat  sumbing  merupakan kelanan  bawaan  yang  paling  umum  terjadi  di  area  orofasial. Berbagai  faktor  risiko  dapat  menjadi  pemicu  terjadinya  cacat sumbing  khususnya  genetik  dan  lingkungan  yang  berkaitan dengan ibu hamil. Artikel ini bertujuan untuk meninjau kembali faktor resiko yang dapat mempengaruhi kondisi sumbing pada janin terutama dari faktor resikor ibu untuk mencegah terjadinya kelahiran dengan cacat sumbing. Pencarian literatur dengan kata kunci yang sesuai dilakukan pada database PubMed. Sebanyak empat  artikel  memenuhi  kriteria  eligibilitas  yang  akan dilanjutkan  peninjauan  lebih  lanjut.  Tinjauan  terhadap  empat artikel  ini  menunjukan  bahwa  faktor  resiko  yang  dapat meningkatkan  kemungkinan  terjadinya  cacat  sumbing  adalah, konsumsi  multivitamin yang  berlebihan  pada  awal  kehamilan, Ibu  yang  merokok  aktif  atau  pasif,  serta  ibu  yang  memiliki riwayat  masalah  metabolism  seperti  obesitas,  diabetes,  dan hipertensi  pada  masa  kehamilan  memiliki  resiko  yang  lebih tinggi untuk melahirkan anak dengan cacat sumbing. Penelitian lebih  lanjut  dibutuhkan  untuk  meninjau  lebih  luas  lagi  terkait faktor resiko terjadinya cacat sumbing pada janin.

## ABSTRACT
Labiopalatognatoschizis,  or  cleft  defect,  is  the  most common congenital disorder in the orofacial area. Various risk factors can trigger cleft defects, especially genetic and environmental related to pregnant women. This article aims to review the risk factors  that  can  affect  the  condition  of  a  cleft  in  the  fetus, especially from maternal resistor factors to prevent birth with cleft defects. A literature search with the appropriate keywords is performed on the PubMed database. A total of four articles meet the eligibility criteria, which will be continued for further review.  A review  of these four  articles shows that  risk  factors that  can  increase  the  likelihood  of  cleft  defects  are  excessive multivitamin  consumption  in  early  pregnancy,  mothers  who smoke actively or passively, and mothers who have a history of metabolic problems such as obesity, diabetes, and hypertension during pregnancy have a higher risk of giving birth to children with  cleft  defects.  Further  research  is  needed  to  review  more broadly related to risk factors for cleft defects in the fetus.
Keywords:
Labiopalatognatoschizis ;
Cleft; Maternal Risk
Correspondent Author: Muhammad Ali Adriyansyah Email: m.aliadriyansyah@gmail.com Artikel dengan akses terbuka di bawah lisensi

## Pendahuluan
Labiopalatognatoschizis atau  cacat  sumbing  merupakan  kelainan  bawaan  yang mempengaruhi struktur mulut dan area wajah yang mempengaruhi sekitar satu dari tujuh baru lahir  di  dunia.  Cacat  sumbing  disebabkan  oleh  gangguan  embrionik  dari  perkembangan jaringan lunak dan keras akibat tidak menyatunya palatum primer selama bulan awal kehamilan (Sandy et al., 2020). Anak-anak dengan cacat sumbing mengalami kesulitan menelan, kesulitan dalam berbicara dan mendengar, terganggunya proses pertumbuhan gigi, serta keterbelakangan mental.  Secara umum,  cacat  sumbing bersifat  poligenik  dan multifaktorial,  yaitu disebabkan oleh  kombinasi  faktor  genetik  yang  dibawa  oleh  orang  tua  dan  faktor-faktor  lingkungan disekitar ibu pada masa kehamilan janin (Regina Altoé et al., 2020).
Kejadian cacat sumbing di seluruh dunia memiliki angka kejadian 1:700 kelahiran yang terjadi di seluruh dunia denga benua Asia dan Amerika menepati angka kejadian paling tinggi yakni  1:500  kelahiran  (Afra  &  Atifah,  2021).    Negara-negara  di  Benua  Asia  seperti  China memiliki angka kejdian sumbing sebesar 1,76 per 1000 dari angka kelahiran hidup, kemudian jepang dengan yang kejadian 0,85 sampai 2,68 per 1000 kelahiran hidup (Vyas et al., 2020a). Kejadian cacat  sumbing di  Indonesia  bertambah  sebanyak  3.000-6.000  kasus  pertahunnya dengan data prevalensi pada tahun 2007 mencapai 2,4% (Afra & Atifah, 2021).
Faktor genetic memiliki peranan yang besar terhadap kejadian  cacat sumbing. Faktor genetik bisa diturunkan secara langsung dari orang tua dengan kelainan cacat sumbing maupun orang tua normal tetapi membawa gen abnormal atau carrier (Yılmaz et al., 2019). Pewarisan resesif  autosomal  terjadi  ketika  kedua  orang  tua  merupakan  pembawa  sifat  cacat  sumbing sehingga bayi yang lahir memiliki fenotipe. Saat kedua orang tua memiliki tipe resesif, terdapat 25% kemungkinan bayi yang lahir akan mewarisi kelainan, 50% akan menjadi pembawa sifat, dan 25% akan lahir normal (Rusdy et al., 2022).
Riwayat  keluarga sangat terkait dengan peningkatan risiko  cacat  sumbing. Orang tua yang  menderita  cacat  sumbing  memiliki  risiko  3%  hingga  5%  untuk  memiliki  anak  dengan kelainan serupa (Mahamad Irfanulla Khan et al., 2020). Penelitian menunjukan bahwa sebagian besar  pasien  dengan  cacat  sumbing  merupakan  anak  pertama  (40,8%),  diikuti  dengan  anak kedua (28,19%), anak ketiga (14,97%), dan anak keempat dan seterusnya (16,74%) (Rusdy et al., 2022).
Variasi  genetik  terjadi  karena  interaksi  gen,  bukan  secara  spontan.  Variasi  genetik diturunkan  dari  generasi  ke  generasi.  Kejadian  cacat  sumbing  tidak  hanya  melibatkan  satu faktor keturunan yang berasal dari salah satu atau kedua orang tua. Kemungkinan bahwa anak berikutnya juga akan mewarisi kombinasi yang sama dari beberapa gen berkisar antara 3 hingga 5%.  Kemungkinan  kembar  monozigot  mengalami  kelainan  cacat  sumbing  lebih  tinggi  (40- 60%) dibandingkan dengan kembar dizigot (3-5%). Risiko cacat sumbing  meningkat setelah lebih dari satu keturunan memiliki kelainan tersebut. Risiko di bawah 25% untuk sifat resesif dan 50% untuk sifat dominan. Namun, resikonya sangat tinggi (15-20%) setelah tiga keturunan terpengaruh (Sosiawan et al., 2021).
Pada penelitian penelitian sebelumnya faktor resiko terhadap terjadinya sumbing pada janin  dijelaskan  melalui  faktor  genetik  dan  herediter  orang  tua.  Penelitian  ini  memberikan penjelesan lebih mengenai faktor resiko sumbing pada janin dilihat dari faktor eksternal ibu. Oleh  karena  itu,  tinjauan  literatur  ini  bertujuan  untuk  memperlakjari  faktor  faktor  lain  yang dapat menyebebkan terjadinya kelahiran cacat sumbing pada anak terutama dikaji dari faktor yang dimiliki oleh ibu.

## Metode Penelitian
Sumber pustaka yang digunakan dalam tinjauan ini diambil dari literatur yang membahas topik mengenai sumbing. Sumber pustaka yang relevan dikumpulkan melalui database online PubMed .  Kriteria inklusi dalam dalam tinjauan ini adalah artikel yang diterbitkan lima tahun
terakhir berdasarkan kata kunci “cleft” or “cleft lip” or “cleft palate” and “maternal risk”. Kriteria eksklusi pada tinjauan ini adalah artikel yang diterbikan lebih dari lima tahun terakhir dan tidak memiliki akses terbuka.

## Gambar  1 Alur Pemilihan Artikel

## Hasil dan Pembahasan
Pencarian literatur melalui database online PubMed menghasilkan 94 artikel. Selanjutnya dilakukan penapisan terhadap judul dan abstrak untuk menentukan relevansi dari artikel serta eligibilitas keseluruhan text untuk menentukan artikel inklusi yang akan ditinjau lebih lanjut. Sebanyak  94  artikel  yang  diperoleh  73  diantaranya  dianggap  tidak  relevan  setelah  dilakukan penapisan  terhadap  judul  dan  abstrak  serta  sebanyak  21  artikel  dilanjutkan  untuk  penilaian eligibilitas. Berdasarkan hasil penilaian eligibilitas sebanyak 11 artikel di eksklusi karena tidak memiliki akses terbuka  dan enam artikel di eksklusi karena kualitas artikel yang meragukan, sehingga hanya 7 artikel yang di inklusi untuk dilakukan penelitian lebih lanjut.
Tabel 1 Karakteristik Literature
Peneliti Judul Penelitian Metode Penelitian Hasil Penelitian (Yoshida  et  al., 2020) Maternal multivitamin intake  and  orofacial  clefts in offspring: Japan Environment and Children's  Study (JECS) cohort study Cohort study Penelitian tersebut menguji
hubungan antara nutrisi ibu, termasuk  asupan  multivitamin,  dan terjadinya  bibir  sumbing.  Estimasi rasio  risiko  relatif  (RR)  yang signifikan secara statistik ditemukan untuk  asupan  multivitamin  sebelum kehamilan  (RR=1,71;  95%  CI  1,06 hingga  2,77)  dan  selama  trimester
pertama  (RR=2,00;  95%  CI  1,18 hingga  3,37),  tetapi  hubungan  tidak signifikan untuk asupan multivitamin setelah trimester pertama  (RR=1,34;  95%  CI  0,59 hingga 3,01). (de  Andrade  et al., 2023) Maternal  consumption  of caffeine  and  second-hand tobacco  smoke  as  risk factors for the development of oral clefts Case-control Study Hasil dari penelitian ini menyatakan pada  kelompok  kasus,  para  ibu dilaporkan  menjadi  perokok  pasif, dengan  proporsi  yang  jauh  lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok kontrol (21,3%) (OR=6,46,  95%  CI  4,09-10,20, p<0,001). Pada kelompok kasus, 127 ibu  (96.2%)  melaporkan  sering mengonsumsi produk yang mengandung kafein selama kehamilan,  yang  secara  signifikan lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol (88.8%) (OR=3.20, 95% CI 1.21-8.43, p=0.013) serta kekurangan  suplementasi  vitamin dan  besi  sulfat  (p<0,001)  juga diidentifikasi sebagai faktor risiko. (Heydari  et  al., 2024) Prevalence,  trend,  and associated  risk  factors  for cleft  lip  with/without  cleft palate: a national study on live  births  from  2016  to 2021 Cross-sectional Penilitian  yang  dilakukan  pada 10.000  kelahiran  dari  tahun  2016 sampai 2021 menunjukan hubungan yang  signifikan  antara  peningkatan kemungkinan  terjadinya  sumbing pada kasus ibu berusia 20 hingga 24 tahun  (OR  =  1,07,  1,01–1,13,  p  = 0,013), ibu yang merokok 11 hingga 20 batang rokok per hari (OR = 1,46 ,  1.33–1.60,  p  <0.001),  ibu  dengan obesitas  ekstrim  (OR  =  1.32,  1.21– 1.43, p <0.001), ibu dengan obesitas derajat  II  (OR  =  1.32,  1.23–1.42,  p <0.001),  ibu  dengan  pra  ‑hipertensi kehamilan (OR = 1.17, 1.04–1.31, p =  0.009),  ibu  dengan  diabetes melitus  sebelum  hamil  (OR  =  1.96, 1.71–2.25, p <0.001) (Pisek et al., 2024) Maternal Metabolic Status and Orofacial Cleft Risk: A Case-Control Study in Thailand Case-control Ibu  dengan  berat  badan  normal dibandingkan  dengan  ibu  yang kelebihan berat badan memiliki rasio odds  (OR)  sebesar  2,44  (95% interval  kepercayaan  [CI],  1,04- 5,76, p = 0,04) untuk kelahiran anak cacat  sumbing.  Rendahnya  kadar kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C) juga ditemukan meningkatkan risiko sumbing, dengan  OR  sebesar  2,95  (95%  CI, 1,41-6,14,  p  =  0,004)  dibandingkan dengan  kadar  HDL-C  normal.  Ibu dengan  4  atau  5  ciri  sindrom metabolic  memiliki  kemungkinan 2,77 kali lebih besar untuk memiliki anak dengan cacat sumbing,
meskipun perbedaan ini tidak signifikan secara statistik (p = 0,28).
Artikel  artikel  diatas  merupakan  artikel  yang  berfokus  pada  faktor  resiko  maternal terhadap kejadian sumbing. Penelitian pertama oleh (Yoshida et al., 2020) yang meneliti 98.787 anak  yang  berada  di  Jepang  menghasilkan  data  bahwa  asupan  suplemen  vitamin  berlebihan sebelum dan pada trimester awal kehamilan berdampak siginifikan terhadap kejadian sumbing pada  anak  hingga  dua  kali  lebih  tinggi  dibandingkan  orang  tua  yang  tidak  mengkonsumsi multivitamin. Penelitian kedua yang dilakukan oleh (de Andrade et al., 2023) melibatkan 409 ibu dengan 132 anak diantaranya mengalami sumbing sebagai kelompok kasus dan 277 anak tanpa  sumbin  sebagai  kelompok  kontrol.  Penelitian  tersebut  menyatakan  bahwa  ibu  yang mendapatka  nutrisi  vitamin  dan  zat  besi  sulfat  yang  kurang  selama  kehamilan  serta mengkonsumsi  kafein  pada  masa  kehamilan  memiliki  resiko  yang  lebih  tinggi  untuk melahirkan  anak  dengan  cacat  sumbing.  Penelitian  yang  dilakukan  oleh  (de  Andrade  et  al., 2023) sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh peneliti ketiga (Heydari et al., 2024) yang menyatakan bahwa ibu yang merupakan perokok pasif cenderung memiliki resiko yang lebih tinggi untuk memiliki anak dengan sumbing. Penelitian yang dilakukan oleh  (Heydari et al., 2024) juga menyatakan bahwa ibu dengan obesitas, penyakit prahipertensi sebelum kehamilan, dan penyakit diabetes militus juga menunjukan kemungkinan yang signifikan untuk melahirkan anak  dengan  sumbing.  Sejalan  dengan  peneliti  ketiga,  peneliti  keempat  (James  et  al.,  2020) menyatakan bahwa ibu yang hamil pada usia 25-36 tahun memiliki kemungkinan yang lebih rendah untuk melahirkan anak dengan sumbing dibandingkan ibu yang hamil pada usia kurang dari 25 tahun. Peneliti kelima (Pisek et al., 2024) melakukan penelitian terkait pasien sumbing yang berada di Provinsi Khon Kaen, Thailand yang dikumpulkan dari tahun Juni 2017 sampai Mei  2021.  Penelitian  tersebut  menyatakan  bahwa  wanita  dengan  berat  badan  berlebih  dan obesitas memiliki kemungkinan untuk melahirkan anak dengan sumbing.
Sumbing  pada  anak  disebabkan  oleh  gangguan  embrionik  dari  perkembangan  jaringan lunak dan keras  akibat tidak menyatunya langit-langit primer selama minggu ke-4 dan ke-12 kehamilan  (Vyas  et  al.,  2020).  Perkembangan  bibir  dan  langit-langit  melibatkan  serangkaian peristiwa  kompleks  yang  memerlukan  koordinasi  erat  antara  migrasi,  pertumbuhan, diferensiasi,  serta  apoptosis  sel  (James  et  al.,  2020).  Pada  minggu  keempat  embriogenesis manusia,  tonjolan  frontonasal,  maxillaris,  dan  mandibula  mengelilingi  rongga  mulut.  Proses penebalan bakal  hidung  membagi  penonjolan frontonasal  menjadi  prosesus  nasal  medial  dan lateral yang berpasangan. Selama minggu keenam perkembangan embrio, prosesus nasal medial menyatu dengan prosesus nasal lateral dan untuk membentuk bibir atas. Prosesus nasal medial kemudian  menyatu  di  garis  tengah  untuk  membentuk  segmen  intermaksila  yang  membentuk filtrum  bibir  atas  dan  palatum  primer.  Prosesus  nasal  lateral  akhirnya  membentuk  ala  nasal sedangkan prosesus nasal medial dan proses maxilla membentuk bibir atas (Hammond & Dixon, 2022). Kegagalan pada proses ini yang akhirnya mengakibatkan labioschisis atau sumbing bibir (Vyas  et  al.,  2020).  Sementara  kegagalan  pada  proses  kontak  dan  fusi  di  sepertiga  anterior palatum  mulut  sebelum  berlanjut  ke  anterior  dan  posterior  selama  minggu  kesembilan kehamilan. mengakibatkan palatoschizis atau sumbing palatum (Guichoud et al., 2023). Proses  pembentukan  wajah  seperti  pembentukan  bibir,  hidung,  dan  palatum  sangat bergantung  pada  tahap  awal  masa  kehamilan  yang  merupakan  masa  kritis  karena  rentan terhadap teratogen atau perantara yang diyakini dapat menimbulkan kecacatan  (Hammond & Dixon,  2022).  Peran  nutrisi  seperti  asam  folat  dan  vitamin  sangat  dibutuhkan  sejak merencanakan  kehamilan  hingga  awal  kehamilan  sebagai  bentuk  pencegahan  cacat  bawaan pada janin (Regina Altoé et al., 2020). Asam folat dan vitamin B12 pada awal kehailan berperan pada  proses  fusi  dan  perkembangan  maxilla  sehingga  kuranganya  asupan  asam  folat meningkatkan  terjadinya  cacat  sumbing  pada  janin  (de  Andrade  et  al.,  2023;  Munger  et  al.,
2021).  Pemenuhan  konsumsi  asam  folat  dan  vitamin  dengan  suplemen  multivitamin  dapat menjadi pilihan untuk memenuhi kebutuhan vitamin, tetapi harus diperhatika dengan baik kadar yang  diperlukan  hariaannya  agar  tidak  berlebih.  Suplemen  multivitamin  bukan  hanya mengandung asam folat dan vitamin B12 yang baik untuk mencegah terjadinya cacat baawan pada janin tetapi juga mengandung vitamin yang bersifat teratogen seperti misalnya vitamin A. Paparan yang tinggi pada teratogen seperti vitamin A dapat mempengaruhi proses pembentukan struktur palatum dengan mengintervensi proses proliferasi sel. (Yoshida et al., 2020).
Selain itu, gaya hidup selama kehamilan seperti merokok dan mengkonsumsi kafein juga dapat meingkatkan resiko terjadinya cacat sumbing pada janin (de Andrade et al., 2023). Rokok memiliki  kandungna  carbon  monoksida  dan polycyclic  aromatic  hydrocarbons yang menyebabkan hipoksia pada janin serta mengganggu mekanisme metabolism janin yang dapat meningkatkan resiko cacat bawaan pada janin (Alswairki et al., 2019; Auslander et al., 2020). Studi di Amerika Serikat menyatakan ibu yang merokok 11 sampai 20 batang roko perharinya dapat  meningkatkan  resiko  cacat  sumbing  pada  janin  (OR  =  1,46  ,  1.33–1.60,  p  <0.001) (Heydari  et  al.,  2024).  Ibu  yang  terpapar  rokok  secara  pasif  juga  memiliki  resiko  yang  lebih tinggi  untuk  memiliki  keturunan  dengan  cacat  sumbing  (Fell  et  al.,  2022).  Penelitian  yang dilakukan de Andrade et al., 2023 menyatakan ibu yang merupakan kelompok perokok pasif memiliki resiko yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan ibu yang tidak merokok (21,3%) (OR=6,46, 95% CI 4,09-10,20, p<0,001).
Kondisi ibu dengan gangguan metabolic seperti obesitas, diabetes, dan hipertensi selama kehamilan juga meningkatkan kemungkinan terjadinya cacat sumbing pada janin (Heydari et al., 2024). Ibu dengan berat badan normal dibandingkan dengan ibu yang kelebihan berat badan memiliki (OR = 2,44, 95% CI, 1,04-5,76, p = 0,04) untuk kelahiran anak cacat sumbing (Pisek et al., 2024).
Untuk mendiagnosis adanya cacat sumbing dapat dilakukan bebarapa pemeriksaan seperti anamnesis,  pemeriksaan  fisik,  dan  pemeriksaan  penunjang.  Anamnesis  pada  kasus  bibir sumbing  dapat  berupa  kesulitan  saat  pemberian  makanan  seperti  kesulitan  menghisap  puting susu  atau  kesulitan  menelan  makanan,  kesulitan  untuk  berbicara,  dan  keterlambatan  pada perkembangan gigi. Anamnesis terkait riwayat keluarga juga perlu dilakukan untuk mengetahui adanya  kejadian  bibir  sumbing  pada  keluarga.  Selain  itu,  riwayat  kehamilan  ibu  seperti kebiasaan  merokok,  penggunaan  minuman  keras,  diet  atau  gizi  selama  kehamilan,  usia  saat hamil,  paparan bahan kimia, dan penggunaan obat-obatan yang dapat  memicu kejadian bibir sumbing (Vyas et al., 2020).
Selain itu, pemeriksaan penunjang untuk menentukan adanya resiko bayi lahir dengan cacat  sumbing  dapat  dilakukan  pemeriksaan  radiologi  sedari  masih  dalam  kandungan. Pemeriksaan  radiologi  yang  dapat  dilakukan  adalah  Ultrasonografi  (USG)  dan Magnetic Resonance  Imaging (MRI).  USG  dilakukan  untuk  skrining  atau  deteksi  awal  kejadian  bibir sumbing.  USG 2D yang dilakukan sebelum kelahiran yakni  pada trimester kedua kehamilan pada  wanita  hamil  yang  memiliki  resiko  untuk  melahirkan  anak  dengan  kelainan  kongenital (Ali  Hassan  et  al.,  2020).  USG  dilakukan  di  celah  orofasial  yakni  di  fisura  kongenital  yang dapat  dilihat  dengan  mudah  pada  usia  kehamilan  tersebut.  Penggunaan  USG  3D  juga  dapat dilakukan  untuk  melihat  malformasi  kraniofasial  pada  janin  (Faure  et  al.,  2020).  Adanya kelainan pada struktur palatum dapat didiagnosis menggunakan USG sejak usia kehamilan 14 sampai 40 minggu (Vyas et al., 2020b).
Sementara itu, MRI dapat dilakukan untuk mendiagnosis kelainan bentuk wajah janin. MRI memiliki kontras jaringan yang kuat, multiplanar, resolusi yang baik(Tian et al., 2019). Selain  itu,  MRI  juga  dapat    memberikan  informasi  tambahan  seperti  klasifikasi  dan  tingkat keparahan  mengenai  diagnosis  bibir  sumbing  yang  terlewatkan  saat  USG  (Farladansky- Gershnabel et al., 2022).

## Kesimpulan
Labiopalatognatoschizis  atau  cacat  sumbing  merupakan  kelainan  yang  terjadi  karena adanya  malformitas  pada  proses  perkembangan  embriologi  yang  mempengaruhi  struktur craniofacial .  Malformitas  yang  terjadi  dapat  dipengaruhi  oleh  beberapa  faktor  seperti kandungan nutrisi, kondisi lingkungan dan kebiasaan merokok ibu, serta masalah metabolism seperti obesitas, diabetes dan hipertensi yang dimiliki ibu semasa kehamilan. Oleh karena itu, utuk mencegah kejadian labiopalatognatoschizis perlu mencegah faktor resiko tersebut terutama yang  ada  pada  Ibu.  Untuk  penegakan  diagnosis  malformitas  pada  area craniofacial dapat ditegakan  sejak  dalam  kandungan  dengan  USG  dan  atau  MRI,  serta  dapat  dilihat  melalui pemeriksaan  fisik  saat  kelahiran  anak.  Intervensi  bedah  merupakan  tatalaksana  utama  untuk pasien  dengan  labiopalatognatoschizis,  dengan  mekanisme  tertentu  sesuai  dengan  beberapa tahapan  tertentu.  Penelitian  lebih  lanjut  diperlukan  untuk  menggali  lebih  dalam  terkait kemungkinan faktor-faktor lain yang dapat mempengaruhi kelahiran dengan cacat sumbing.

## Bibliografi
Afra, H.  A., &  Atifah,  Y.  (2021). Article  Review:  Analysis  of Patients  with  Labioschisis  or Cleft Lip Review Artikel: Analisis Penderita Labioschisis atau Bibir Sumbing. Prosiding Seminar Nasional Biologi , 1 (2), 1401–1407.
Ali Hassan, S., Bhateja, S., Arora, G., & Prathyusha, F. (2020). Orofacial clefts in children and its management. IP International Journal of Medical Paediatrics and Oncology , 6 (2), 38– 42. https://doi.org/10.18231/j.ijmpo.2020.009
de Andrade, R. S., Oliveira, F. E. S. de, Martelli, D. R. B., de Barros, L. M., & Martelli Júnior,
H.  (2023).  Maternal  consumption  of  caffeine  and  second-hand  tobacco  smoke  as  risk factors for the development of oral clefts. Clinics , 78 . https://doi.org/10.1016/j.clinsp.2023.100266
Farladansky-Gershnabel, S., Gluska, H., Halevi, N., Kotser, N., Sharon-Weiner, M., Schreiber, H., Sukenik-Halevi, R., Ebner, Y., Arnon, S., & Markovitch, O. (2022). Cleft Lip and/or Cleft Palate: Prenatal Accuracy, Postnatal Course, and Long-Term Outcomes. Children , 9 (12). https://doi.org/10.3390/children9121880
Faure, J. M., Mousty, E., Bigorre, M., Wells, C., Boulot, P., Captier, G., & Fuchs, F. (2020). Prenatal  ultrasound  diagnosis  of  cleft  palate  without  cleft  lip,  the  new  ultrasound semiology. Prenatal Diagnosis , 40 (11), 1447–1458. https://doi.org/10.1002/pd.5794 Guichoud, Y., El  Ezzi,  O., & de Buys Roessingh, A. (2023). Cleft Lip and Palate Antenatal Diagnosis: A Swiss University Center Performance Analysis. Diagnostics , 13 (15), 2479. https://doi.org/10.3390/diagnostics13152479
Hammond,  N.  L.,  &  Dixon,  M.  J.  (2022).  Revisiting  the  embryogenesis  of  lip  and  palate development. Oral Diseases , 28 (5), 1306–1326. https://doi.org/10.1111/odi.14174
Heydari,  M.  H.,  Sadeghian,  A.,  Khadivi,  G.,  Mustafa,  H.  J.,  Javinani,  A.,  Nadjmi,  N.,  & Khojasteh,  A.  (2024).  Prevalence,  trend,  and  associated  risk  factors  for  cleft  lip with/without cleft palate: a national study on live births from 2016 to 2021. BMC Oral Health , 24 (1). https://doi.org/10.1186/s12903-023-03797-z
James, O., Erinoso, O. A., Ogunlewe, A. O., Adeyemo, W. L., Ladeinde, A. L., & Ogunlewe, M. O. (2020). Parental age and the risk of cleft lip and palate in a Nigerian population - A case-control study. Annals of Maxillofacial Surgery , 10 (2), 429–433.
https://doi.org/10.4103/ams.ams_134_20
Mahamad Irfanulla Khan, A., Prashanth, C., & Srinath, N. (2020). Genetic etiology of cleft lip and cleft palate.
AIMS Molecular Science , 7 (4), 328–348.
https://doi.org/10.3934/molsci.2020016
Munger, R. G., Kuppuswamy, R., Murthy, J., Balakrishnan, K., Thangavel, G., Sambandam, S.,  Kurpad,  A.  V.,  Molloy,  A.  M.,  Ueland,  P.  M.,  &  Mossey,  P.  A.  (2021).  Maternal Vitamin B12 Status and Risk of Cleft Lip and Cleft Palate Birth Defects in Tamil Nadu State, India. Cleft
Palate-Craniofacial
Journal , 58 (5), 567–576.
https://doi.org/10.1177/1055665621998394
Ojha,  L.,  Hamze,  A.,  Al-Zoubi,  R.  M.,  Omri,  A.  El,  Singh,  K.,  Aboumarzouk,  O.  M.,  & Alkhalil,  M.  (2023).  Botulinum  toxin  to  reduce  cleft  lip/palate  scars  after  surgery  and improves  scar  quality  in  children:  A  systematic  review  and  meta-analysis. Global Pediatrics , 4 , 100054. https://doi.org/10.1016/j.gpeds.2023.100054
Pisek, A., McKinney, C. M., Muktabhant, B., & Pitiphat, W. (2024). Maternal Metabolic Status and Orofacial Cleft Risk: A Case-Control Study in Thailand. International Dental Journal . https://doi.org/10.1016/j.identj.2024.02.005
Regina  Altoé,  S.,  Borges,  Á.  H.,  Neves,  A.  T.  de  S.  C.,  Aranha,  A.  M.  F.,  Borba,  A.  M., Espinosa,  M.  M.,  &  Volpato,  L.  E.  R.  (2020).  Influence  of  Parental  Exposure  to  Risk Factors in the Occurrence of Oral Clefts. Journal of Dentistry (Shiraz, Iran) , 21 (2), 119– 126. https://doi.org/10.30476/DENTJODS.2019.77620.0
Rusdy, H., Isnandar, Siregar, I. B., & Veronica. (2022). Cleft lip and palate based on birth order and family history at Mitra Sejati General Hospital, Indonesia. Dental Journal , 55 (4), 221– 225. https://doi.org/10.20473/J.DJMKG.V55.I4.P221-225
Sandy, J., Davies, A., Humphries, K., Ireland, T., & Wren, Y. (2020). Cleft lip and palate: Care configuration,  national  registration,  and  research  strategies. Journal  of  the  World Federation of Orthodontists , 9 (3), S40–S44. https://doi.org/10.1016/j.ejwf.2020.09.003 Sosiawan,  A.,  Kurniati,  M.,  Danudiningrat,  C.  P.,  Wahjuningrum,  D.  A.,  &  Mulyawan,  I. (2021). The role of family history as a risk factor for non-syndromic cleft lip and/or palate with  multifactorial  inheritance.  In Dental  Journal (Vol.  54,  Issue  2,  pp.  108–112). Universitas Airlangga,
Faculty of Dental Medicine.
https://doi.org/10.20473/J.DJMKG.V54.I2.P108-112
Tian, M., Xiao, L., Jian, N., Wei, X., Liu, S., Zhao, H., Li, G., Zhang, S., Liang, W., Lin, N., &
Lin,  X.  (2019).  Accurate  diagnosis  of  fetal  cleft  lip/palate  by  typical  signs  of  magnetic resonance imaging. Prenatal Diagnosis , 39 (10), 883–889. https://doi.org/10.1002/pd.5499
Vyas, T., Gupta, P.,  Kumar, S., Gupta, R., Gupta, T., & Singh,  H. (2020a). Cleft of lip  and palate:  A  review. Journal  of  Family  Medicine  and  Primary  Care , 9 (6),  2621. https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_472_20
Vyas, T., Gupta, P., Kumar, S., Gupta, R., Gupta, T., &  Singh,  H. (2020b). Cleft  of lip and palate:  A  review. Journal  of  Family  Medicine  and  Primary  Care , 9 (6),  2621. https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_472_20
Yılmaz,  H.  N.,  Özbilen,  E.  Ö.,  &  Üstün,  T.  (2019).  The  prevalence  of  cleft  lip  and  palate patients: A single-center experience for 17 years. Turkish Journal of Orthodontics , 32 (3), 139–144. https://doi.org/10.5152/TurkJOrthod.2019.18094
Yoshida,  S.,  Takeuchi,  M.,  Kawakami,  C.,  Kawakami,  K.,  &  Ito,  S.  (2020).  Maternal multivitamin intake and orofacial clefts in offspring: Japan Environment and Children’s
Study  (JECS)  cohort  study. BMJ  Open , 10 (3). https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019- 035817