## BIOEDUSAINS:Jurnal Pendidikan Biologi dan Sains
Volume 6, No 1, Januari - Juni 2023 e-ISSN : 2598-7453 DOI: https://doi.org/10.31539/bioedusains.v6i1.5893

## STUDI EFEK PEMBERIAN PROBIOTIK MULTISTRAIN TERHADAP PARAMETER KLINIS DIABETES MELITUS: REVIEW SISTEMATIK
Mefri Widya Ningrum 1 , Tjie Kok 2⁕)
Fakultas Teknobiologi, Universitas Surabaya 1,2
tjie_kok@staff.ubaya.ac.id *)

## ABSTRAK
Tujuan  penelitian  ini  untuk  menganalisa  studi  efek  pemberian  probiotik multistrain  terhadap  parameter  klinis  pada  diabetes  melitus  untuk  mengetahui kondisi glukosa darah dan HbA1c hingga mampu memicu terjadinya keradangan. Metode penelitian menggunakan review sistematik dengan database ilmiah online Google  Scholar,  PubMed,  Researchgate sesuai  kriteria  inklusi  dan  kriteria eksklusi. Hasil review sistematik ini menunjukkan sebanyak 13 artikel yang telah diekstraksi  membahas  terkait  efek  pemberian  probiotik  sebagai  salah  satu alternatif pengobatan sekunder terhadap komplikasi penyakit diabetes melitus dan 5  artikel  yang  sesuai  dengan  tujuan  penelitian.  Dari  hasil  review  sistematik, disimpulkan  bahwa  pengobatan  probiotik  dapat  mengurangi  tingkat  resistensi HbA1c, GDP, GD2P dan bagian mediator keradangan terhadap penyakit diabetes mellitus.
Kata Kunci: Diabetes Melitus, HbA1c, Probiotik, Proinflamasi

## ABSTRACT
The  purpose  of  this  study  was  to  analyze  the  study  of  the  effects  of  multistrain probiotics on clinical parameters in diabetes mellitus to determine the condition of blood glucose and HbA1c so as to trigger inflammation. The research method uses  a  systematic  review  with  the  online  scientific  database  Google  Scholar, PubMed,  Researchgate  according  to  the  inclusion  and  exclusion  criteria.  The results of this systematic review showed that 13  articles that had been  extracted discussed the effects of giving probiotics as an alternative secondary treatment for complications of diabetes mellitus and 5 articles that were in accordance with the research objectives. From the results of a systematic review, it was concluded that probiotic treatment can reduce the level of resistance to HbA1c, GDP, GD2P and inflammatory mediator parts of diabetes mellitus.
Keywords: Diabetes mellitus, HbA1c, Probiotics, Proinflammation

## PENDAHULUAN
Diabetes  melitus  (DM)  adalah  suatu  penyakit  kronis  dimana  organ pankreas tidak memproduksi cukup insulin atau ketika tubuh tidak efektif dalam menggunakannya  (Saha  et  al.,  2021).  Penurunan  sekresi  atau  efektivitas  kerja hormon insulin mengakibatkan seluruh glukosa yang dikonsumsi di dalam tubuh akan  meningkat  seiring  dengan  peningkatan  kadar  glukosa  darah  sehingga
mengakibatkan  kadar  haemoglobin  (HbA1c)  mengalami  peningkatan  seiring dengan  masa  hidup  eritrosit  yang  secara  terus  menerus  akan  terglikosilasi sehingga laju pembentukan glikohaemoglobin setara dengan konsentrasi  glukosa darah  yang  mengakibatkan  HbA1c  yang  tinggi  ditemukan  pada  individu  dengan kadar glukosa yang tinggi (Naseri et al., 2022).
HbA1c  adalah  haemoglobin  terglikasi  yang  terbentuk  akibat  adanya penambahan  glukosa  terhadap  asam  amino  valin  N-terminal  pada  rantai  alfa haemoglobin (Zhang et al., 2023). Pemeriksaan HbA1c ini digunakan untuk dapat memantau keadaan glukosa darah pada pasien DM yang akurat untuk mengetahui tingginya  kadar  gula  darah  dalam  tubuh  dalam  jangka  waktu  selama  2-3  bulan terakhir  (Gurung  et  al.,  2020).  Tahun  2004  tercatat  diabetes  melitus  tipe  2 (DMT2)  mencapai  hingga  3,4  juta  jiwa  orang  meninggal  karena  hiperglikemia dan 80 % kematian diabetes melitus melanda negara berpenghasilan rendah, dan diperkirakan  akan  terus  mengalami  kenaikan  hingga  2030  mencapai  21,3  juta, dengan  peningkatan  insiden  secara  global  diantara  usia  20  hingga  79  tahun mencapai 10,5% (536,6 juta orang) tahun 2021 dan 12% (783,2 juta orang) tahun 2045 (Salles et al., 2020).
Berbagai  faktor  yang  mampu  meningkatkan  ataupun  memperburuk keadaan diabetes melitus diantaranya seperti perubahan pola makan, kegemukan (obesitas), perubahan gaya hidup tidak sehat, kurangnya aktivitas fisik serta masih banyak pemicu lainnya  yang menjadi faktor pemicu diabetes melitus (Dai et al., 2022).  Untuk  menghindari  terjadinya  peningkatan  kasus  diabetes  melitus  maka disarankan  bagi  masyarakat  untuk  tetap  selalu  menjaga  kesehatan  dengan  cara memperbaiki  pola  hidup  sehat,  pola  makan  yang  dijaga  dengan  memperhatikan kandungan  dan  manfaat  makanan  tersebut,  terlebih  dengan  semakin  majunya teknologi maka semakin banyak makanan cepat saji, sehingga hal itu perlu sangat diperhatikan  (Dai    et  al.,  2022).  Berkaitan  hal  tersebut  aktivitas  fisik  juga  perlu dilakukan  seperti  berolahraga  dan  pikiran  yang  sehat  (tidak  stress).  Hal  ini dilakukan agar penyakit diabetes melitus tidak berakibat pada keadaan yang lebih parah  hingga  terjadi  suatu  komplikasi,  yang  apabila  tidak  segera  diatasi  maka akan  berakibat  fatal.  Komplikasi  pada  penderita  DMT2  mampu  meningkatkan risiko  morbiditas  dan  mortalit  sehingga  prognosis  penyakit  ini  akan  memburuk, salah  satu  penyebabnya  yaitu  adanya  kerusakan  jaringan  endotel  sebagai  akibat dari hiperglikemia  yang terjadi secara terus menerus (Kocsis  et al., 2020). Oleh karena  itu  keadaan  ini  harus  segera  di  atasi  dengan  beberapa  upaya  selain  harus hidup  sehat,  tidak  merokok  dan  tidak  mengonsumsi  minuman  beralkohol, pemanfaatan  dengan  mengonsumsi  probiotik  diteliti  sebagai  salah  satu  alternatif dalam pengobatan sekunder terkait komplikasi penyakit diabetes melitus (Wigati et al., 2022).
Probiotik  merupakan  suatu  mikroorganisme  hidup  yang  bermanfaat  bagi inangnya  (Jiang  et  al.,  2021).  Bakteri Lactobacillus sp., Bifidobacterium sp., Streptococcus sp., Enterococcus sp.  dan Saccharomyces  boulardii merupakan
strain yang sering terdapat pada komposisi dalam suplemen (Souza et al., 2022) . Mikroba hidup tersebut diharapkan mampu memberikan dampak positif terhadap kesehatan  manusia  atau  hewan  salah  satunya  yaitu  dengan  cara  memperbaiki sifat-sifat yang dimiliki mikroba alami yang tinggal di dalam tubuh manusia atau hewan tersebut. Perubahan komposisi pada mikrobiota usus mampu memberikan dampak  yang  negative  ataupun  signifikan  pada  beberapa  penyakit  metabolit termasuk  yaitu  DMT2.  Perubahan  yang  terjadi  pada  mikrobiota  usus menyebabkan  keadaan  pertumbuhan  bakteri  patogenik  berada  dalam  keadaan yang  abnormal  dan  ini  mampu  memicu  untuk  timbulnya  suatu  penyakit (inflamasi) (Ding et al., 2021).
Sebuah  penelitian  menunjukkan  bahwa  peningkatan  terhadap  konsentrasi homosistein dan stres oksidatif berhubungan dengan penyakit DMT2 (Jaff et al., 2022), dimana dari beberapa literatur mengatakan bahwa timbulnya stres oksidatif pada  diabetes  menyebabkan  resistensi  insulin  dan  mengurangi  intake  glukosa  di jaringan  perifer.  Keadaan  ini  menjadikan  suatu  gambaran  bagi  peneliti  terhadap pandangannya  dalam  mengatasi  penyakit  diabetes  melitus,  salah  satunya  yaitu dengan  pemanfaatan  penggunaan  probiotik  yang  telah  dilakukan  uji  coba  lebih dulu  oleh  peneliti  bahwa  mengonsumsi  probiotik  secara  berkala  mampu menurunkan kadar glukosa darah dimana keadaan resistensi insulin perlahan akan membaik yang membuat kondisi stress oksidatif pun menurun tanpa memberikan dampak  yang  berlebih  seperti  terjadinya  inflamsi  pada  kondisi  DMT2, selain  itu keadaan intake glukosa  di jaringan perifer akan  kembali normal (Bohlouli et al., 2021).  Penanda  utama  pada  kondisi  DMT2  akan  ditemukan  timbulya  resistensi insulin  yang  berhubungan  dengan  tingginya  keadaan  mediator  proinflamasi terhadap  produksi  seperti  dikenal  dengan  istilah  IL-6,  IL-1,  TNF  α  sehingga keadaan  produksi  terhadap  IL-10,  TGF  β  akan  menurun  karena  interaksi  insulin dan reseptornya telah terganggu. Berbeda hal nya dengan diabetes melitus tipe 1 (DMT1),  dimana  mekanisme  tersebut  lebih  mengarah  pada  peranan  mikrobiota terhadap sistem imun.
Perubahan  yang  terjadi  pada  mikrobiota  usus  mampu  mengakibatkan integritas  sel-sel  yang  terkandung  dalam  mukosa  usus  menurun  sehingga  akan terjadi  kebocoran  usus,  dan  ini  membuat  kondisi  permeabilitas  meningkat  yang secara tidak disadari nantinya akan terjadi inflamasi dan gangguan respon imun di usus (Bohlouli  et al., 2021). Beberapa tahun terakhir telah banyak artikel ilmiah yang sudah di publikasikan terkait penelitian ini, tetapi masih sedikit peneliti yang membuat riview dari beberapa literatur terkait hal tersebut. Oleh karena itu tujuan review  sistematik  ini  untuk  menganalisa  studi  efek  pemberian  probiotik multistrain  terhadap  parameter  klinis  pada  diabetes  melitus  untuk  mengetahui kondisi glukosa darah dan HbA1c hingga mampu memicu terjadinya keradangan.

## METODE PENELITIAN
Metode  penelitian  ini  menggunakan  review  sistematik.  Penelusuran literatur  untuk  menjawab  beberapa  masalah  terkait  penelitian  tersebut  adalah dengan  menelusuri  pustaka  secara  online  menggunakan  3  instrumen  pencarian online  database ilmiah  yaitu Google  Scholar,  PubMed, dan Researchgate. Kata kunci  yang  digunakan  adalah “Probiotik”,  “Diabetes  melitus  Tipe  2”, “Haemoglobin A1c, dan “Proinflamasi” beserta sinonimnya. Langkah penelitian “ Systematic  Review ”  dengan  mengumpulkan,  menyeleksi,  mengekstraksi  serta mengkaji artikel ilmiah yang sesuai atau relevan dengan topik.

## Modifikasi Masalah
Ruang lingkup penelitian dibatasi dengan menggunakan framework PICO ( population/problem,  intervention,  comparison,  outomes ).  Pembatasan  ruang lingkup penelitian terdapat pada tabel 1.
Tabel 1. Ruang lingkup PICO

## Kriteria Inklusi dan Kriteria Eksklusi
Seleksi  artikel  menggunakan  kriteria  inklusi  yang  diambil  dari  studi review literatur meliputi 1) tersedia artikel ilmiah lengkap/ fulltext dalam  Bahasa Inggris dan Bahasa Indonesia, 2) review literatur dibuat dalam bentuk artikel dan diterbitkan dalam sebuah jurnal dipublikasi tahun 2012 sampai 2023. Pembahasan artikel  ilmiah  berisi  tentang  treatment  probiotik  terhadap  glukosa  darah,  HbA1c dan  keradangan  pada  penyakit  diabetes  melitus.  Kriteria  eksklusi  meliputi  1) artikel ilmiah tidak dapat diakses secara full text . Artikel ilmiah yang tidak sesuai dengan review literatur tidak digunakan dalam penelitian ini.

## Seleksi Artikel
Proses data sintesis dilakukan dengan cara membandingkan literatur yang sesuai  dengan  penelitian  berkualitas.  Data  tersebut  mengacu  pada  tujuan penelitian  yaitu  mengeksplorasi  manfaat  dan  peran  probiotik  multistrain  sebagai treatment untuk menurunkan kadar HbA1c serta keradangan pada kasus diabetes melitus.  Seleksi  sumber  literatur  menggunakan  bagan  PRISMA (Preffered Reporting Items for Systematic Reviews and Meta analyses ). Alur seleksi sumber literatur disajikan pada gambar 1.
Komponen Keterangan Population/Problem DMT2 meningkatkan HbA1c dan keradangan Intervention Probiotik multistrain Comparison - Outocome Penurunan HbA1c dan keradangan

## Gambar 1. Proses Seleksi Artikel Ilmiah

## Ekstraksi Artikel
Artikel  yang  sudah  didapat  kemudian  dilakukan  ekstraksi.  Ekstraksi artikel  berdasarkan  penulis  artikel,  tahun  terbit  artikel,  judul  penelitian,  nama jurnal, volume, nomor, dan masalah yang diteliti.

## HASIL PENELITIAN
Hasil  dari  pencarian  jurnal  ilmiah  dengan  menggunakan  pencarian database  online  berupa  Google  scholar,  PubMed, Researchgate menemukan sebanyak  369  Jurnal  ilmiah.  Penghapusan  terhadap  duplikasi  artikel  dilakukan terhadap 367 jurnal ilmiah. Jurnal ilmiah tersebut diseleksi dengan menggunakan dua  kriteria  yaitu  kriteria  inklusi  dan  kriteria  eklusi.  Artikel  ilmiah  yang  tidak sesuai  dengan  review  literatur  tidak  digunakan  dalam  penelitian.  Hasil  yang  di dapatkan  dari  hasil  seleksi  antara  kriteria  inklusi  dan  eklusi  yang  diterapkan, jurnal  ilmiah  berkisar  sekitar  13  yang  relevan.  Artikel  atau  jurnal  tersebut dilakukan  penilaian  dan  review  dengan  cara  melihat  keseluruhan  isi  jurnal tersebut  dan  hanya  5  yang  relevan.  Jurnal  ilmiah  yang  telah  terpilih  tersebut diekstraksi dan dianalisis. Hasil ekstraksi data ditampilkan pada tabel 2.

## Tabel 2. Ekstraksi Data Artikel Ilmiah
No Peniliti, Tahun Judul Artikel Nama Jurnal, Volume, Nomor Problem yang diteliti 1 (Li et al., 2016) Effect  of  probiotics  on metabolic  profiles  in  type 2 diabetes mellitus Journal Medicine (United States) volume 95 No. 26 Uji  coba  terkontrol  secara acak dengan menggabungkan data untuk evaluasi efek probiotik pada lipid darah, glukosa,  darah  ,  HbA1c, dan  sensitivitas  insulin pada DMT2. 2 (Tao  et al., 2020) Effects  of  probiotics  on type  II  diabetes  mellitus: A meta-analysis Journal Medicine volume 18 No. 1 Aplikasi  klinis  probiotik dalam  pengobatan  DMT2 secara  meta  analisis  untuk mengevaluasi efek probiotik  pada  3  indikator DMT2,  termasuk  HbA1c, GDP  dan  penilaian  model homeostasis  IR  (HOMA- IR) 3 (Ding  et  al., 2021) Effects of Probiotic Supplementation on Inflammatory    Markers  & Glucose  Homeostasis  in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic  Review  and Meta-Analysis Journal Frontiers in Pharmacology volume 12 No. 1 Tinjauan meta-analisis terkait  efek  komprehensif suplementasi probiotik pada  hasil  homeostasis gula  darah  dan  penanda inflamasi  terhadap  orang dewasa  DMT2  sebagai tanda  bukti  kredibel  dan dukungan objektif terhadappencegahan dan pengobatan klinis DMT2. 4 (Kocsis  et al., 2020) Probiotics  have  beneficial metabolic effects in patients with type 2 diabetes  mellitus:  a  meta- analysis  of  randomized clinical trials Journal Scientific Reports volume 10 No.1 Efektivitas probiotik dalam menurunkan kolesterol total, kadar trigliserida,  CRP,  glukosa puasa, kadar insulin puasa, HbA1c,  dan  nilai  tekanan darah sistolik dan diastolic ditinjau secara meta- analisis. 5 (Zhang  et al., 2016) Effect  of  probiotics  on glucose metabolism in patients with type 2 diabetes  mellitus:  A  meta- analysis  of  randomized controlled trials Journal Medicine volume 52 No. 1 Statistika meta-analisis secara  uji  coba  terkontrol acak (RCT) untuk mengklarifikasi efek konsumsi  probiotik  pada metabolisme glukosa.

## Gambaran  Umum  Efek  atau  Penggunaan  Probiotik  untuk  Menangani Parameter Klinis Diabetes Melitus
Terdapat  13  artikel  terkait  manfaat  pemberian  probiotik  terhadap parameter  klinis  pada  kasus  penyakit  diabetes  melitus.  Artikel  tersebut menjelaskan banyak hal terkait treatment probiotik, salah satunya juga yang tidak kalah  penting  bahwa  dalam  literatur  artikel  tersebut  menjelaskan  jenis  probiotik apa  saja  yang  digunakan.  Apabila  pemanfaatan  probiotik  yang  ada  di  Indonesia memiliki  fitur  yang  dapat  membantu  penanganan  diabetes  melitus  yang  cukup maksimal,  maka  hal  ini  akan  menjadikan  sebuah  hasil  yang  baik  untuk  terus  di kembangkan  untuk  mengurangi  tingginya  angka  kematian  yang  disebabkan  oleh diabetes  melitus  hingga  menyebabkan  suatu  komplikasi  yang  serius.  Beberapa artikel  review  literatur  yang  diperoleh  akan  dijabarkan  terkait  jenis  macam probiotik yang digunakan dalam parameter klinis pada tabel 3.
Tabel 3. Penggunaan Probiotik sebagai Treatment Parameter Klinis
terhadap Diabetes Melitus No Referensi Sumber Probiotik, Durasi (minggu) Probiotik, Dosis (CFU) Hasil Control Pengukuran 1 (Liu  et  al., 2022) Probiotik susu cina,  yogurt,  6 minggu Lactiplantibacillus plantarum Y15, (3x10 8 CFU/mL) Terdapat penurun pada hasil HbA1c, GDP, HOMA-IR, TC, TG, LDL-C, HDL-C, IL- 6, IL-8, TNF α dan peningkatan sistem proinflamasi. 2 (Dai  et  al., 2022) Probiotik, 8-12 minggu Tidak diketahui Terdapat perbaikan yang signifikan pada TC, TG, LDL-C, HDL-C, fungsi ginjal (SCr, BUN, Cys-C, UACR,NA), HOMA-IR, HbA1c, GDP, QUICKI, (hs- CRP, MDA, TAC, GSH, NO) 3 (Kasinska  & Drzewoski, 2015) Probiotik, 6-8 minggu Tidak diketahui GD2P, HOMA-IR, HbA1c, TC, TG, LDL, CRP turun tetapi tidak terdapat hasil yang signifikan terhadap HDL. 4 (Hosainzadegn & Hosainzadegan, 2021) Probiotik  kefir,  90 hari Probiotik kefir tradisional, 0,5 kg/hari Terjadi penurunan pada HbA1c dan BMI yang signifikan 5 (Putra  et  al., 2022) Probiotik,  21-91 hari (in  vivo), 28- 168 hari (RCT) L. casei, L. plantarum, L.  rhamnous, 10 -7 - 10 -10 CFU/Ml Secara sistem analisa RCT memberikan hasil konsisten yang terjadi penurunan baik secara in vivo maupun in vitro terhadap HbA1c, GDP,
HOMA-IR, FFA, TC, TG,
LDL-C, HDL-C
Tabel 3. Lanjutan No Referensi Sumber probiotik, Durasi (minggu) Probiotik, Dosis (CFU) Hasil Control Pengukuran 6 (Li et al., 2016) Probiotik, 8 minggu Tidak diketahui Meta-analisis dari RCT menunjukkan bahwa probiotik memiliki efek menguntungkan terhadap HOMA-IR, HbA1c, GDP profil lipid TC, TG, LDL- C, HDL-C. 7 (Zhang et al., 2016) Roti sinbiotik, Probiotik yogurt Yoghurt konvensional, 4-8 minggu kapsul probiotik, Bifidobacteria, Saccharomyces, Enterococcus, L. delbrueckiid, S. thermophile 10 -6 -10 -8 CFU/mL, kapsul probiotik 1500 mg 2x sehari Menurunkan GD2P dan HbA1c, HOMA-IR, kadar insulin secara signifikan 8 (Tao et al., 2020) Probiotik, 6-12 minggu Tidak diketahui Tinjauan Meta-analisis menunjukkan   tingkat resistensi HbA1c, GDP dan insulin pada pasien DMT2 menurun 9 (Azad et al., 2018) Probiotik Lactobacillus sp., Bifdobacterium sp., Saccharomyces sp. Probiotik bisa  mencegah penyakit degeneratif seperti penyakit DM, kerusakan hati, IBD, kanker,   kardiovaskular, obesitas. 10 (Li et al., 2022a) probiotik bubuk dan kapsul (6 g/hari ; 1- 2 kapsul). Yogurt (112g/hari), sachet (2x sehari) Lactobacillus sp. Efektif menurunkan kadar HbA1c, GDP, HOMA-IR, QUICKI, TC, TG, LDL-C, HDL-C 11 (Kocsis et al., 2020) Probiotik Tidak diketahui Analisis data menunjukkan data yang  signifikan pada hasil penurunan kadar HbA1c, GDP, CRP,  kolesterol total, LDL, trigliserida,  HDL 12 (Saha et al., 2021) susu fermentasi, susu kedelai, 12 minggu,Yogurt, Probiotik multistrain L. planetarum A7, L. acidophilus La-5
dan B. animalis
subsp.lactis BB12, 2×10 7 CFU/hari, 1×10 9 CFU/hari, 1×10 9 CFU/hari Penurunan signifikan pada glukosa darah puasa (GDP), HbA1c, HOMA-IR dan penanda inflamasi (IL-6, TNF α, CRP) 13 (Wang  et al., 2021) Probiotik, prebiotik, atau sinbiotik Tidak diketahui Probiotik dapat menurunkan HbA1c, Pre-biotik gagal menunjukkan perbaikan nyata dalam mengontrol glikemik tapi mampu menyebabkan perubahan komposisi mikrobiota usus. Selain itu kombinasi probiotik dan prebiotik dalam suplementasi sinbiotik lebih efektif daripada probiotik saja (kontrol).
Peran utama probiotik dilihat berdasarkan literature yang diperoleh terdiri atas  beberapa  bakteri  asam  laktat  (BAL),  hasil  yang  banyak  digunakan  untuk probiotik sebagai penunjang pemeriksaan klinis terlampir seperti pada tabel 4.

## Tabel 4. Karakteristik Studi Literatur Artikel yang Disertakan
No Referensi Negara Probiotik digunakan Durasi (minggu) 1 (Khalili  et  al., 2019) Iran Lactobacillus casei 1×108 CFU/hari 8 2 (Shakeri  et  al., 2014) Iran Lactobacillus sporogenes 1×10 8 CFU/1 g 40 g 3 kali/hari 8 3 (Asemi  et  al., 2013) Iran L.acidophilus,  L.  bulgaricus L.rhamnosus,  L.  casei,  B. longum,  B.breve ,  0,2-  20  x  10 9 CFU 8 4 (Razmpoosh  et al., 2019) Iran L.  acidophilus 2×10 9 CFU, L. casei 7×10 9 CFU, L.  rhamnosus
1.5×10 9 CFU, L.  bulgaricus 2×10 8 CFU, B.  breve 3×10 10
CFU, B.  longum 7×10 9 CFU, S. thermophilus 1.5×10 9 CFU  4 kali/hari 6
5 (Firouzi  et  al., 2017) Malaysia L.  acidophilus,  L.  casei,  L. lactis 5×10 9 CFU 2 kali/hari L.
acidophilus La-5  1×10 9 CFU
/hari, B.  animalis subsp.  lactis BB-12 1×10 9 CFU/hari 12 6 (Tonucci et al., 2017) Brazil L. paracasei N1115 1×10 8 CFU/mL 200 g 2 kali/hari L. sporogenes 1×10 7 CFU+0,05 g beta-karoten 3 kali/hari 6 7 (Ejtahed  et  al., 2012) Iran L.  acidophilus La5 dan B.  lactis Bb12 4×10 9 CFU/hari 6 8 (Mazloom et al., 2013) Iran L.  acidhopilus,  L.  bulgaricus,  L. casei, L. bifidum 6 9 (Mohammad Shahi  et  al., 2014) Iran laktat 3.7×106 CFU/g 300 g/ hari 8 10 (Kobyliak et al., 2018) Ukraina Lactobacillus ditambah Lactococcus 6×10 10 CFU/g, Bifidobacterium 1×10 10 CFU/g, Propionibacterium 3×10 10 CFU/g, Acetobacter 1×10 6 CFU/g 10 g/hari. 8

## PEMBAHASAN
Peran  dan  fungsi  utama  probiotik  dalam  menangani  penyakit  diabetes melitus  dilihat  berdasarkan  literatur  yang  diperoleh  memiliki  manfaat  dalam menurunkan keadaan kadar parameter klinis meliputi glukosa darah, haemoglobin A1c  serta  jika  tidak  ditangani  dengan  baik  maka  mampu  mengakibatkan komplikasi.  Menurut  artikel  Tao  et  al.  (2020)  dan  Zhang  et  al.  (2016)  bahwa
peningkatan  dan  komplikasi  yang  terjadi  pada  DMT2  ditandai  dengan peningkatan  kadar  glukosa  darah  puasa  (GDP)  dan  peningkatan  kadar  HbA1c, dimana hal ini menandakan adanya gangguan metabolisme glukosa dalam tubuh. Tidak  hanya  itu  saja  melainkan  keterlibatan  disfungsi  gastrointestinal  serta perubahan  kondisi  mikrobiota  usus  mampu  mengakibatkan  tahap  perkembangan DMT2 semakin parah (Tao et al., 2020 : Zhang et al., 2016).
Banyak  artikel  membahas  terkait  manfaat  probiotik  terhadap  kesehatan yang  telah  banyak  dilakukan  oleh  para  peneliti  sebelumnya.  Dari  artikel  yang diperoleh  bahwa  probiotik  merupakan  suatu  mikroorganisme  hidup  yang bermanfaat  bagi  inangnya  (Pintarič  &  Langerholc,  2022).  Bakteri Lactobacillus sp., Bifidobacterium sp., Streptococcus sp., Enterococcus sp. dan Saccharomyces boulardii merupakan strain yang sering terdapat pada komposisi dalam suplemen (Hasanpour  et  al.,  2023).  Probiotik  memiliki  banyak  macam,  bisa  dalam  bentuk yogurt,  susu,  atau  bahkan  probiotik  yang  dibuat  dalam  bentuk  kapsul  atau  pun bubuk. Konsumsi tersebut di sesuaikan dengan dosis probiotik  yang di anjurkan. Konsumsi  2x  sehari  dalam  bentuk  sachet,  6  g/hari  dalam  bentuk  bubuk  atau  1-2 kapsul (Li Y et al., 2022).
Probiotik  terdiri  dari  strain  tunggal  dan  multistrain.  Probiotik  strain tunggal  merupakan  probiotik  yang  terdiri  dari  satu  jenis  bakteri  asam  laktat  dan hanya  memiliki  efektivitas  tertentu  pada  bakteri  pathogen,  sedangkan  probiotik multistrain  terdiri  dari  banyak  bakteri  asam  laktat  atau  istilah  ini  sering  disebut dengan  BAL,  sehingga  memiliki  daya  kinerja  yang  lebih  bersinergi  dalam menghambat  atau  melawan  bakteri  pathogen  (Abdollahi  et  al.,  2022).  Probiotik sendiri terlibat dalam pemeliharaan mikroflora normal usus. Bakteri Lactobacillus dan Bifidobacterium keduanya  dapat  menurunkan  pH  melalui  fermentasi karbohidrat,  sehingga  mampu  mencegah  kondisi  proliferasi  bakteri  aerob  dalam usus dan meningkatkan keseimbangan mikrobiota dalam usus (Wang et al., 2021). Bakteri Lactobacillus yang  terdapat  dalam  produk  probiotik  bila  dikonsumsi mampu meningkatkan populasi bakteri penghasil Short Chain Fatty Acid (SCFA), dimana SCFA sendiri merupakan asam lemak rantai pendek dari hasil fermentasi yang  tidak  tercerna  dalam  bentuk  butirat,  asetat,  propionat  akan  bertambah (Naseri et al., 2022). SCFA mampu mengaktivasi reseptor sel pensekresi hormon glucagon  like  peptide 1  (GLP  1)  dan  hormon peptide YY  (PYY)  pada  intestinal (Šola  et  al.,  2022). Lactobacillus sp. ( L.  plantarum,  L.  paracasei,  L.  casei,  L. fermentum,  L.  rhamnosus,  L.  brevis ) selain  meningkatkan  SCFA, Lactobacillus sp. juga  memiliki  peranan  penting  lainnya  yang  banyak  dimanfaatkan  oleh  para peneliti  sejauh  ini,  seperti  mampu  menurunkan  kondisi  inflamasi  sistemik, menekan  keberadaan  munculnya  stress  oksidatif,  memperbaiki  jaringan  adipose, memperbaiki sistem kerja otot, menurunkan obesitas atau tingginya keadaan profil lipid  seperti  kolesterol  total,  trigliserida, low  density  lipoprotein (LDL), high density  lipoprotein (HDL)  dan  perbaikan  keadaan  pancreas  yang  mengalami resistensi  insulin  sehingga  kondisi  glukosa  didalam  tubuh  meningkat  (Dai  et  al.,
2022). Bifidobacterium sama  halnya  dengan Lactobacillus ,  secara  signifikan mampu meningkatkan fungsi barrier gastrointestinal dan menekan keadaan sitokin proinflamasi  (Jiang  et  al.,  2021).  Menurut  studi  terbaru  menunjukan  bahwa Bifdobacterium mengubah  fungsi  sel  dendrit  terhadap  pengaturan  haemeostasis pada  kekebalan  usus  menjadi  bakteri  yang  tidak  berbahaya  atau  memberikan perlindungan terhadap patogen (Wigati et al., 2022).
Ditinjau  dari  hasil  pakar  penelitian  bahwa  konsumsi  probiotik  mampu memberikan  hasil  yang  signifikan  terhadap  penurunan  GDP,  HbA1c,  IL-6,  IL-8, TNF α dan mediator proinflamasi lain seperti IL-4, IL-10, TGF β dan sebagainya. Menurut  Tao  et  al.  (2020)  bahwa  probiotik  dapat  menurunkan  kadar  HbA1c, GDP,  dan  HOMA-IR.  Masing-masing  hasil  uji  yang  diamati  berdasarkan  meta analisis  diperoleh  (HbA1c%  p  =  0.02,  GDP  p  =  0.003,  dan  HOMA-IR  p  < 0.00001). Tinggi atau rendahnya GDP dan GD2P digunakan sebagai acuan dalam memantau  HbA1c,  tetapi  dalam  hal  ini  terlihat  bahwa  HbA1C  tidak  signifikan pada GDP. Mungkin hal ini disebabkan karena kadar glukosa darah postprandial yang  tidak  diketahui  dan  adanya  data  yang  tidak  dimasukan  dalam  evaluasi sehingga data tidak terpenuhi (Tao et al., 2020).
Pada hasil analisis studi Zhang et al. (2016) tertulis bahwa efek pemberian probiotik  pada  metabolisme  GD2P  dan  HbA1c  mengalami  kondisi  penurunan yang  cukup  stabil.  Berdasarkan  meta  analisis  diperoleh  hasil  (GD2P  =  15.92 mg/dL (95% [CI] 29.75 menjadi 2.09, P = 0.02) dan HbA1c = 0.54% (95% [CI] 0.82  menjadi  0.25  P  <  0.001, HOMA-IR  dan  konsentrasi  insulin  (WMD  1.08, 95%  [CI]  1.88  menjadi  0,28  P  <  0.01 dan  WMD  1,35  mIU/L,  95%  [CI]  2,38 menjadi  0,31  P  <  0.05).  Perlakuan  ini  diujikan  menggunakan  model  tikus  yang sebelumnya di induksikan dengan Streptozotocin neonatal (n-STZ) dan perlakuan diet  pada  makanan  yang  mengandung  probiotik.  Hasil  studi  memberikan pernyataan  bahwa  kadar  insulin  serum  setelah  30  menit  mengalami  penurunan pada  glukosa  darah  puasa  sebagai  kelompok  uji  probiotik  dibandingkan  dengan uji  control  menggunakan  placebo.  Dapat  disimpulkan  bahwa  ada  kemungkinan pemberian  probiotik  pada  kadar  insulin  dipengaruhi  oleh  pola  makan,  selain  itu pemberian  probiotik  juga  mampu  menurunkan  kadar  insulin  dalam  persentase yang  rendah,  kecuali  apabila  pemberian  probiotik  diberikan  dalam  intervensi pengobatan  ≥  8  minggu  serta  tergantung  oleh  strain  spesies  bakteri  apa  yang terlibat  dalam  probiotik  tersebut  (Zhang  et  al.,  2023).  Dampak  probiotik  pada metabolisme glukosa mampu bekerja melalui beberapa mekanisme yaitu pertama terkait  kerusakan  oksidatif  dengan  cara  menghambat  peroksidasi  lipid  dan meningkatkan kandungan antioksidan seperti glutathione, superoksida dismutase, katalase dan glutathione peroksidase. Selanjutnya mengonsumsi probiotik mampu mengerahkan  efek  anti  diabetes  terhadap  resistensi  insulin  dengan  cara meningkatkan  keberadaan  sel  T,  selain  itu  terjadinya  peningkatan  resistensi insulin  hingga  munculnya  keradangan  itu  dilakukan  dengan  cara  memodulasi Tumor  necrosis  factor alpha (TNF  α)  sehingga  aktivitas  pengikatan nuclear
kappa β  (NF-kB)  menurun.  Penelitian  Wigati, secara  meta-analisis  menemukan bahwa  probiotik  mengurangi  GDP sebesar  0.61  mmol/L  P=0.0001,  dan meningkatkan HDL-C sebesar 0.42 mmol/L P=0.01, sedangkan LDL-C, TC, TG, HbA1c,  dan  HOMA-IR tidak  ada  perbedaan  yang  signifikan  antara  kelompok perlakuan dan kelompok kontrol. Perlu diketahui bahwa tingginya HDL-C dalam darah mampu mencegah terjadinya penyakit kardiovaskular. Penurunan ini berada dalam perubahan yang cukup sederhana. Sehingga probiotik mampu memberikan efek  baik  terhadap  penurunan  metabolisme  glukosa  dan  perbaikan  profil  lipid dalam  tubuh.  Metabolisme  glukosa  dan  profil  lipid  yang  tidak  baik  akan berdampak  pada  munculnya  penyakit  DMT2  hingga  membawa  resiko  berbagai komplikasi  seperti  nefropati,  retinopati,  dan  penyakit  kardiovaskular  (Wigati  et al., 2022).
DMT2 banyak dikaitkan dengan peradangan tingkat rendah kronis jangka panjang yang ditandai oleh beberapa terjadinya peningkatan penanda peradangan seperti tumor necrosis factor alpha (TNF α), interleukin 6 (IL 6), dan C -reactive protein (CRP). CRP termasuk pemeriksaan yang menjadi salah satu riwayat yang berkontribusi terhadap resistensi insulin dalam patogenesis DMT2. Studi literatur meta  analisis  menurut  Kocsis  et  al.  (2020)  dan  Ding  et  al.  (2021)  menyatakan bahwa  keduanya  melakukan  perlakuan  percobaan  yang  sama  dalam  pengaruh probiotik  terhadap  mediator  penanda  inflamasi  dan  glukosa  haemostatis,  hanya saja  pada  studi  literature  Ding  et  al.,  (2021)  menambahkan  pengaruh  probiotik terhadap  BMI  dan  parameter  pengukuran  tekanan  darah  baik  secara  diastolik maupun  sistolik  (Ding  et  al.,  2021).  Analisis  data  menunjukan  probiotik memberikan  efek  signifikan  terhadap  penurunan  profil  lipid  (TC,  TG,  LDL, HDL),  glukosa  haemostatis  (GDP,  HbA1c,  HOMA-IR),  mediator  penanda inflamasi  (TNF  α,  IL  6,  CRP)  dan  kondisi  tekanan  darah  sistolik  dan  diastolik. Hasil  uji  coba  terhadap  parameter  penanda  inflamasi  memiliki  hasil  TNF  α,  P  < 0.0001, CRP, P < 0.040, dan tidak ada penurunan yang signifikan pada IL 6, P > 0.520,  sedangkan  hasil  terhadap  parameter  haemostatis  glukosa  pada  FPG  P  < 0.010,  HbA1c P  <  0.040,  HOMA-IR  P  <  0.006  (Ding  et  al.,  2021).  Hasil  studi literatur menurut (Kocsis et al., 2020) (pada pemeriksaan TC P < 0.001, LDL, P < 0.001,  HbA1c,  P  <  0.001,  GDP,  P  <  0.001,  tekanan  diastolik  dan  sistolik,  P  < 0.007:  P  <  0.019  (Kocsis  et  al.,  2020).  Dari  hasil  review  literatur  yang  ditelaah, telah  banyak  literatur  dari  para  peneliti  mendeskripsikan  terkait  probiotik  yang mampu bekerja dengan baik terhadap sistem kerja di dalam tubuh, salah satunya dengan  banyaknya  mikroflora  normal  yang  pula  semakin  meningkat konsentrasinya  dalam  saluran  pencernaan.  Oleh  sebab  itu  probiotik  di mungkinkan  merupakan  ladang  mikroorganisme  menguntungkan  bagi  pemicu pertumbuhan mikroorganisme lain (Kurnianta et al., 2021).
Dalam  tinjauan  sistematis  saat  ini,  kami  menemukan  bahwa  probiotik dapat mengembalikan homeostasis flora usus dan mengatur homeostasis glukosa darah  dengan  menargetkan  komposisi  flora  usus,  sehingga  keberadaan  strain
spesies  bakteri  berbahaya  berkurang  dan  mampu  menurunkan  komplikasi  yang terjadi  (Li  et  al.,  2022b).  Lipopolisakarida  (LPS)  adalah  bagian  membran  dari bakteri  gram  negatif  yang  bersifat  endotoksin,  dimana  keberadaan  disbiosis mikrobiota  usus  yang  disebabkan  oleh  diabetes  melitus  akan  merusak  barrier intestinal dan peningkatan produksi LPS di intestinal, lalu akan bertranslokasi ke sistemik menuju jaringan adipose, hepar, dan pulau pancreas. Keadaan inilah yang akan  memicu  bermacam-macam  sitokin  proinflamasi  sehingga  terjadi  resistansi insulin  (Bohlouli  et  al.,  2021).  Keberadaan  resistensi  insulin  nantinya  akan mengganggu transduksi jalur sinyal insulin lewat jalur IKKβ/NF-κB dan JNK, dan bila kondisi ini bersifat kronik maka akan merusak jaringan dan fungsi (Jaff et al., 2022). Contoh Pada kasus DMT 2 Kadar sitokin proinflamasi seperti TNF α, IL 6, dan  sitokin  lainnya  meningkat.  Salah  satu  sumber  inflamasi  pada  DMT  2  ialah jaringan  adipose  karena  meningkatnya  hipertrofi  adiposit  (Zhai  et  al.,  2021). Resistansi insulin pada sel adipositi akan menurunkan adiponektin, mempercepat lipolisis  dan  meningkatkan  konsentrasi free  fatty  acid (FFA).  Adiponektin merupakan salah satu adipokin yang bersifat sebagai antiinflamasi dan sangat baik untuk  digunakan  terhadap  sensitivitas  insulin  (Souza  et  al.,  2022).  FFA  sendiri akan  menstimulus  gluconeogenesis,  resistansi  insulin  pada  hepar  dan  otot sehingga  dengan  Pemberian L.  reuteri dan L.  crispatus mampu meningkatkan ekspresi gen glucose transporter type 4 (GLUT-4) pada jaringan adipose. GLUT- 4  ialah  transporter  glukosa  yang  bersifat insulin  dependent .  Terjadinya peningkatan  GLUT-4  dan  pengambilan  glukosa  pada  sel  adiposity  itu menandakan  bahwa  adanya  perbaikan  pada  jalur  persinyalan  insulin  (Gurung  et al., 2020).
Banyak  studi  melaporkan  penurunan  GDP,  GD2P,  HbA1c  termasuk HOMA-IR  pada  hewan  percobaan  terjadi  setelah  pemberian  probiotik Lactobacillus sp. Hal ini mungkin saja bisa terjadi seperti  yang sudah dijelaskan sebelumnya bahwa keadaan resistansi insulin dan defisiensi insulin menyebabkan lipolisis pada penyimpanan lemak, oleh sebab itu akan menghasilkan asam lemak bebas  pada  sirkulasi.  Asam  lemak  yang  berlebih  di  hepar  akan  diubah  menjadi kolesterol, fosfolipid, dan trigliserida, sehingga ketiga zat tersebut kemudian akan dilepaskan ke dalam darah dalam bentuk lipoprotein hingga mencapai konsentrasi melebihi  kadar  normal,  termasuk  kolesterol  (Putra  et  al.,  2022).  Sedangkan penurunan  LDL,  TC,  TG,  FFA  dan  meningkatnya  HDL  setelah  pemberian probiotik  pada  kasus  DMT2  diduga  karena  adanya  penekanan  pada  resistensi insulin  oleh Lactobacillus sp. sehingga  mencegah  lipolisis,  dan  ditambah  lagi dengan sifat Lactobacillus sp. yang mampu menurunkan food intake dengan cara inhibisi hormon PYY (Saha et al., 2022).

## SIMPULAN
Hasil  dari  review  literatur  yang  diperoleh  berdasarkan  penilaian  secara review  sistematik  dapat  disimpulkan  bahwa  pengobatan  probiotik  dapat
mengurangi  tingkat  resistensi  HbA1c,  GDP,  GD2P  dan  bagian  mediator keradangan terhadap penyakit diabetes melitus.

## DAFTAR SINGKATAN
BUN:  Blood  ureum  nitrogen,  CI:  confidence  interval,  CRP:  C-  reactive  protein, Cys-C: Cystatin-C, DMT 2: Diabetes melitus tipe 2, GD2P: Glukosa darah 2 jam postprandial .    GDP:  Gula  darah  puasa,  GLP:    Glucagon  like  peptide,  HbA1c: Haemoglobin  A1c,  HDL:  High  density  lipoprotein,  HOMA-IR:  Homeostatis assessment insulin resistance, hs-CRP: Hight sensitivity C-reactive protein, IL 10: Interleukin 10, IL 6: Interleukin 6, LDL: Low density lipoprotein, NF-κB: Nuclear factor-κB,  TC:  Kolesterol  total,  TG:  Trigliserida,  TGF  β:  Tumor  growth  factor beta, TNF α: Tumor necrosis factor alpha, UACR: Rasio albumin kreatinin urin,

## DAFTAR PUSTAKA
Abdollahi,  S.,  Meshkini,  F.,  Clark,  C.  C.  T.,  Heshmati,  J.,  &  Soltani,  S.  (2022).
The  Effect  of  Probiotics/Synbiotics  Supplementation  on  Renal  and  Liver Biomarkers  in  Patients  with  Type  2  Diabetes:  A  Systematic  Review  and Meta-Analysis  of  Randomised  Controlled  Trials. British  Journal  of Nutrition , 128 (4), 625–635. https://doi.org/10.1017/S0007114521003780 Asemi, Z., Zare, Z., Shakeri, H., Sabihi, S., & Esmaillzadeh, A. (2013). Effect of Multispecies  Probiotic  Supplements  on  Metabolic  Profiles,  hs-CRP,  and Oxidative Stress in Patients with Type 2 Diabetes. Annals of Nutrition and Metabolism , 63 (1–2), 1–9. https://doi.org/10.1159/000349922
Azad,  Md.  A.  K.,  Sarker,  M.,  Li,  T.,  &  Yin,  J.  (2018).  Probiotic  Species  in  the Modulation  of  Gut  Microbiota:  An  Overview. BioMed  Research International , 20 (1), 1–8. https://doi.org/10.1155/2018/9478630
Bohlouli,  J.,  Namjoo,  I.,  Borzoo-Isfahani,  M.,  Hojjati  Kermani,  M.  A.,  Balouch Zehi,  Z.,  &  Moravejolahkami,  A.  R.  (2021).  Effect  of  Probiotics  on Oxidative  Stress  and  Inflammatory  Status  in  Diabetic  Nephropathy:  A Systematic  Review  and  Meta-Analysis  of  Clinical  Trials. Heliyon , 7 (1), e05925. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2021.e05925
Dai, Y., Quan, J., Xiong, L., Luo, Y., & Yi, B. (2022). Probiotics Improve Renal Function, Glucose, Lipids, Inflammation and Oxidative Stress in Diabetic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Renal Failure , 44 (1), 862–880. https://doi.org/10.1080/0886022X.2022.2079522
Ding,  L.  N.,  Ding,  W.  Y.,  Ning,  J.,  Wang,  Y.,  Yan,  Y.,  &  Wang,  Z.  B.  (2021). Effects  of  Probiotic  Supplementation  on  Inflammatory  Markers  and Glucose  Homeostasis  in  Adults  With  Type  2  Diabetes  Mellitus:  A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Pharmacology , 12 (1), 770861. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.770861
Ejtahed,  H.  S.,  Mohtadi  Nia,  J.,  Homayouni  Rad,  A.,  Niafar,  M.,  Asghari Jafarabadi,  M.,  &  Mofid,  V.  (2012).  Probiotic  Yogurt  Improves Antioxidant Status in Type 2 Diabetic Patients. Nutrition , 28 (5), 539–543. https://doi.org/10.1016/j.nut.2011.08.013
Firouzi, S., Majid, H. A., Ismail, A., Kamaruddin, N. A., & Barakatun Nisak, M. Y.  (2017).  Effect  of  Multi-Strain  Probiotics  (Multi-Strain  Microbial  Cell Preparation) on Glycemic Control and other Diabetes-Related Outcomes in People with Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Trial. European Journal  of  Nutrition , 56 (4),  1535–1550.  https://doi.org/10.1007/s00394- 016-1199-8
Gurung,  M.,  Li,  Z.,  You,  H.,  Rodrigues,  R.,  Jump,  D.  B.,  Morgun,  A.,  & Shulzhenko,  N.  (2020).  Role  of  Gut  Microbiota  in  Type  2  Diabetes Pathophysiology. EBioMedicine , 51 ,  102590.  https://doi.org/10.1016/j. ebiom.2019.11.051
Hasanpour, A., Babajafari, S., Mazloomi, S. M., & Shams, M. (2023). The Effects of  Soymilk  Plus  Probiotics  Supplementation  on  Cardiovascular  Risk Factors in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized Clinical Trial. BMC  Endocrine  Disorders , 23 (1),  36.  https://doi.org/10.1186/ s12902-023-01290-w
Hosainzadegn,  H.,  &  Hosainzadegan,  M.  (2021). Traditional  Probiotic  (Kefir) Effects  on  Glycated  Hemoglobin  A  Level  and  Weight  of  an  Indexed Diabetic Patient . 12 (1).
Jaff,  S.,  Gubari,  M.,  Shab  Bidar,  S.,  &  Djafarian,  K.  (2022). Effect  of  Probiotic Supplementation  on  Lipoprotein-Associated  Phospholipase  A2  in  Type  2 Diabetic  Patients:  A  Randomized  Double-Blind  Clinical  Controlled  Trial [Preprint]. In Review. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2070122/v1
Jiang,  H.,  Zhang,  Y.,  Xu,  D.,  &  Wang,  Q.  (2021).  Probiotics  Ameliorates Glycemic Control of Patients with Diabetic Nephropathy:  A Randomized Clinical Study. Journal of Clinical Laboratory Analysis , 35 (4). https://doi. org/10.1002/jcla.23650
Kasinska,  M.  A.,  &  Drzewoski,  J.  (2015).  Effectiveness  of  Probiotics  in  Type  2 Diabetes: A Meta-Analysis. Polish Archives of Internal Medicine , 125 (11), 803–813. https://doi.org/10.20452/pamw.3156
Khalili,  L.  (2019).  The  Effects  of  Lactobacillus  casei  on  Glycemic  Response, Serum  Sirtuin1  and  Fetuin-A  Levels  in  Patients  with  Type  2  Diabetes Mellitus:  A  Randomized  Controlled  Trial. Iranian  Biomedical  Journal , 23 (1), 68–77. https://doi.org/10.29252/ibj.23.1.68
Kobyliak,  N.,  Falalyeyeva,  T.,  Mykhalchyshyn,  G.,  Kyriienko,  D.,  & Komissarenko, I. (2018). Effect of Alive Probiotic on Insulin Resistance in Type  2  Diabetes  Patients:  Randomized  Clinical  Trial. Diabetes  & Metabolic  Syndrome:  Clinical  Research  &  Reviews , 12 (5),  617–624. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2018.04.015
Kocsis, T., Molnár, B., Németh, D., Hegyi, P., Szakács, Z., Bálint, A., Garami, A.,
Soós,  A.,  Márta,  K.,  &  Solymár,  M.  (2020).  Probiotics  have  Beneficial Metabolic  Effects  in  Patients  with  Type  2  Diabetes  Mellitus:  A  Meta- Analysis of Randomized Clinical Trials. Scientific Reports , 10 (1), 11787. https://doi.org/10.1038/s41598-020-68440-1
Kurnianta,  P.  D.  M.,  Ratnasari,  P.  M.  D.,  &  Arini,  H.  D.  (2021).  Ketercapaian Target Glikemik dan Analisis Faktor- Faktor Terkait pada Pasien Diabetes Tipe 2. Majalah Farmasi dan Famakologi, 25 (2).
Li, C., Li, X., Han, H., Cui, H., Peng, M., Wang, G., & Wang, Z. (2016). Effect of Probiotics  on  Metabolic  Profiles  in  Type  2  Diabetes  Mellitus:  A  Meta- Analysis  of  Randomized,  Controlled  Trials. Medicine , 95 (26),  e4088. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000004088
Li,  Y.,  Wu,  Y.,  Wu,  L.,  Qin,  L.,  &  Liu,  T.  (2022a).  The  Effects  of  Probiotic Administration  on  Patients  with  Prediabetes:  A  Meta-Analysis  and Systematic Review. Journal of Translational Medicine , 20 (1), 498. https:// doi.org/10.1186/s12967-022-03695-y
Liu,  Y.,  Zheng,  S.,  Cui,  J.,  Guo,  T.,  &  Zhang,  J.  (2022b).  Lactiplantibacillus Plantarum  Y15  Alleviate  Type  2  Diabetes  in  Mice  via  Modulating  Gut Microbiota  and  Regulating  NF-Κb  and  Insulin  Signaling  Pathway. Brazilian  Journal  of  Microbiology , 53 (2),  935–945.  https://doi.org/10. 1007/s42770-022-00686-5
Mazloom,  Z.  (2013). Effect  of  Probiotics  on  Lipid  Profile,  Glycemic  Control, Insulin  Action,  Oxidative  Stress,  and  Inflammatory  Markers  in  Patients with Type 2 Diabetes: A Clinical Trial . 38 (1).
Mohammad Shahi, M., Veissi, M., Haidari, F., Shahbazian, H., Kaydani, G. A., & Mohammadi,  F.  (2014).  Effects  of  Probiotic  Yogurt  Consumption  on Inflammatory  Biomarkers  in  Patients  with  Type  2  Diabetes  [Text/html]. Biolmpacts; ISSN 2228-5652 , 4 (2). https://doi.org/10.5681/BI.2014.007
Naseri, K., Saadati, S., Ghaemi, F., Ashtary Larky, D., Asbaghi, O., Sadeghi, A., Afrisham,  R.,  &  de  Courten,  B.  (2022).  The  Effects  of  Probiotic  and Synbiotic  Supplementation  on  Inflammation,  Oxidative  Stress,  and Circulating  Adiponectin  and  Leptin  Concentration  in  Subjects  with Prediabetes  and  Type  2  Diabetes  Mellitus:  A  GRADE-Assessed Systematic  Review,  Meta-Analysis,  and  Meta-Regression  of  Randomized Clinical  Trials. European  Journal  of  Nutrition .  https://doi.org/10.1007/ s00394-022-03012-9
Pintarič,  M.,  &  Langerholc,  T.  (2022).  Probiotic  Mechanisms  Affecting  Glucose Homeostasis:  A  Scoping  Review. Life , 12 (8),  1187.  https://doi.org/10. 3390/life12081187
Putra, M. A. D., Suharti, N., & Anggraini, F. T. (2022). Peran Lactobacillus pada Diabetes Melitus Tipe 2. Jurnal Ilmu Kesehatan Indonesia , 3 (1), 97–107. https://doi.org/10.25077/jikesi.v3i1.351
Razmpoosh,  E.,  Javadi,  A.,  Ejtahed,  H.  S.,  Mirmiran,  P.,  Javadi,  M.,  & Yousefinejad,  A.  (2019).  The  Effect  of  Probiotic  Supplementation  on Glycemic  Control  and  Lipid  Profile  in  Patients  with  Type  2  Diabetes:  A Randomized  Placebo  Controlled  Trial. Diabetes  &  Metabolic  Syndrome: Clinical  Research  &  Reviews , 13 (1),  175–182.  https://doi.org/10.1016/j. dsx.2018.08.008
Saha,  S.,  Alam,  N.  N.,  &  Rahman,  S.  M.  N.  (2021). The  Role  of  Probiotic Supplementation on Insulin Resistance in Obesity-Associated Diabetes: A Mini-Review .  MEDICINE  &  PHARMACOLOGY.  https://doi.org/10. 20944/preprints202110.0134.v1
Saha,  S.,  Rahman,  S.  M.  N.,  &  Alam,  N.  N.  (2022).  The  role  of  probiotic supplementation  on  insulin  resistance  in  obesity  associated  diabetes:  A mini  review. Biomedicine , 42 (4),  651–656.  https://doi.org/10.51248/. v42i4.1359
Salles,  B.  I.  M.,  Cioffi,  D.,  &  Ferreira,  S.  R.  G.  (2020).  Probiotics supplementation and insulin resistance: A systematic review. Diabetology &  Metabolic  Syndrome , 12 (1),  98.  https://doi.org/10.1186/s13098-020- 00603-6
Shakeri, H., Hadaegh, H., Abedi, F., Tajabadi-Ebrahimi, M., Mazroii, N., Ghandi, Y.,  &  Asemi,  Z.  (2014).  Consumption  of  Synbiotic  Bread  Decreases Triacylglycerol and VLDL Levels While Increasing HDL Levels in Serum from  Patients  with  Type-2  Diabetes. Lipids , 49 (7),  695–701. https://doi.org/10.1007/s11745-014-3901-z
Šola, K. F., Vladimir Knežević, S., Hrabač, P., Mucalo, I., Saso, L., & Verbanac, D. (2022). The effect of multistrain probiotics on functional constipation in the  elderly:  A  randomized  controlled  trial. European  Journal  of  Clinical Nutrition , 76 (12),  1675–1681.  https://doi.org/10.1038/s41430-022-01189- 0
Souza,  M.  P.  G.,  Mendes,  R.  C.  M.,  Reis,  D.  M.  dos,  &  Martins,  M.  Y.  P.  T. (2022). O efeito do uso de probióticos sobre glicemia de jejum, resistência à insulina e hemoglobina glicada em pessoas com Diabetes mellitus tipo 2: Uma  revisão  de  literatura. Research,  Society  and  Development , 11 (5), e10411527972. https://doi.org/10.33448/rsd-v11i5.27972
Tao,  Y.  W.,  Gu,  Y.  L.,  Mao,  X.Q.,  Zhang,  L.,  &  Pei,  Y.  F.  (2020).  Effects  of probiotics  on  type  II  diabetes  mellitus:  A  meta-analysis. Journal  of Translational  Medicine , 18 (1),  30.  https://doi.org/10.1186/s12967-020- 02213-2
Tonucci, L. B., Olbrich dos Santos, K. M., Licursi de Oliveira, L., Rocha Ribeiro, S. M., & Duarte Martino, H. S. (2017). Clinical application of probiotics in type  2  diabetes  mellitus:  A  randomized,  double-blind,  placebo-controlled study. Clinical  Nutrition , 36 (1),  85–92.  https://doi.org/10.1016/j.clnu. 2015.11.011
Wang,  X.,  Yang,  J.,  Qiu,  X.,  Wen,  Q.,  Liu,  M.,  Zhou,  D.,  &  Chen,  Q.  (2021). Probiotics, Pre-biotics and Synbiotics in the Treatment of Pre-diabetes: A Systematic  Review  of  Randomized  Controlled  Trials. Frontiers  in  Public Health , 9 , 645035. https://doi.org/10.3389/fpubh.2021.645035
Wigati,  L.  I.,  Zuraida,  R.,  &  Fiana,  D.  N.  (2022).  Potensi  Probiotik  dalam Mikrobiota  Usus  sebagai  Target  Pengobatan  Diabetes  Mellitus. Diabetes Mellitus , 9 (2).
Zhai, L., Wu, J., Lam, Y. Y., Kwan, H. Y., Bian, Z. X., & Wong, H. L. X. (2021). Gut Microbial Metabolites, Probiotics and Their Roles in Type 2 Diabetes. International  Journal  of  Molecular  Sciences , 22 (23),  12846.  https://doi. org/10.3390/ijms222312846
Zhang, Q., Wu, Y., & Fei, X. (2016). Effect of Probiotics on Glucose Metabolism in  Patients  with  Type  2  Diabetes  Mellitus:  A  Meta-Analysis  of Randomized Controlled Trials. Medicina , 52 (1), 28–34. https://doi.org/10. 1016/j.medici.2015.11.008
Zhang, X., Zhang, Y., Luo, L., Le, Y., Li, Y., Yuan, F., Wu, Y., & Xu, P. (2023). The  Beneficial  Effects  of  a  Multispecies  Probiotic  Supplement  on Glycaemic Control and Metabolic Profile in Adults with Type 1 Diabetes: A Randomised, Double-Blinded, Placebo-Controlled Pilot-Study. Diabetes,  Metabolic  Syndrome  and  Obesity , Volume  16 ,  829–840. https://doi.org/10.2147/DMSO.S400119