Jurnal Riset Kesehatan
http://ejournal.poltekkes-smg.ac.id/ojs/index.php/jrk _________________________________________________________________
AKURASI PETANDA BIOKIMIA  COMP DAN CTX-II SEBAGAI PREDIKTOR AWAL OSTEOARTRITIS GENU
Fatimah *) ; Sugiyanto  ; Emi Murniati  ; Ary  Kurniawati
Jurusan  Teknik Radiodiagnostik dan Radioterapi ; Poltekkes Kemenkes Semarang Jl. Tirto Agung ; Pedalangan ; Banyumanik  ; Semarang

## Abstrak
Petanda biokimia COMP dan CTX-II sensitif untuk mendeteksi awal terjadinya osteoartritis genu. Namun  demikian,  bila  dilihat  dari  hasil  penilaian  citra  digital  radiografi  genu  menggunakan Kellgren-Lawrence (KL) grade , ternyata grading osteoartritis genu belum tentu sesuai dengan hasil pemeriksaan  kadar  COMP  dan  CTX-II.  Jenis  penelitian  ini  adalah  cross-sectional  dengan observasional  analitik.  Sebanyak  36  responden  dipilih  berdasarkan  hasil  citra  digital  radiografi genu  proyeksi  AP  weight  bearing  kanan  dan  kiri  dengan  KL  grade  <  2.  COMP  diambil  dari pembuluh  darah  vena  perifer  sebanyak  10  ml  dan  CTX-II  diambil  dari  urin.  Penentuan  kadar COMP  dan  CTX-II  menggunakan enzyme-linked  immunosorbent  assay ( ELISA ).  Analisa  data dilakukan  dengan  uji Receiver Operating Characteristic ( ROC )  dan  uji Chi Square .  Hasil  penelitian menunjukkan  tingkat  akurasi  kadar  COMP  terhadap  osteoartritis  genu;  sensitifitas  96,30%, spesifisitas 33,33%, prediksi positif 81,25% dan prediksi negative 75% terhadap prevalensi OA 75%, serta  terdapat  hubungan  yang  signifikan  (p  =  0,041)  dengan  kekuatan  hubungan  kuat  (0,778). Sedangkan tingkat akurasi kadar CTX-II terhadap osteoartritis genu; sensitifitas 59,26%, spesifisitas 77,78  %,  prediksi  positif  88.89%  dan  prediksi  negative  38.89%  terhadap  prevalensi  OA  75%, terdapat  hubungan  yang  tidak  signifikan  (p  =  0,121)  dengan  kekuatan  hubungan  lemah  (0,305). Petanda  biokimia  COMP  lebih  akurat  dalam  menentukan  diagnosa  osteoartritis  genu dibandingkan petanda biokimia CTX-II.
Kata kunci: Osteoartritis genu ; KL grade ; COMP ; CTX-II

## Abstract
[COMP  AND  CTX-II  BIOCHEMICAL  MARKER  ACCURACY  AS  A  PREDICTOR  OF OSTEOARTHRITIS GENU] Biochemical markers COMP and CTX-II sensitive to detect the onset of  osteoarthritis  genu.  However,  when  viewed  from  the  digital  image radiographic  assessment genu  using  Kellgren-Lawrence  (KL)  grade,  was  grading  osteoarthritis  genu  not  necessarily correspond  with  the  results  of  the  examination  levels  of  COMP  and  CTX-II.  The  study  was cross-sectional with analytical observation. A total of 36 respondents were selected based on the results  of  digital  radiography  image  projection  AP  genu  weight  bearing  right  and  left  with KL grade  <2  COMP  taken  from  peripheral  venous  blood  vessel  10 ml  and  CTX-II  were  taken  from urine.  Determination of COMP  and  CTX-II  using  enzyme-linked  immunosorbent  assay  (ELISA). Data analysis was done with the test Receiver Operating Characteristic (ROC) and the Chi Square test. The results showed an accuracy rate against osteoarthritis genu COMP levels; a sensitivity of 96.30%, a specificity of 33.33%, 81.25% positive predictive and negative predictive of OA prevalence of  75%  to  75%,  and  a  significant  correlation  (p  =  0.041)  with  the  power of  a  strong  relationship (0.778).  While  the  level of  accuracy  levels  of  CTX-II  against  osteoarthritis genu;  a  sensitivity  of 59.26%, a specificity of 77.78%, 88.89% positive predictive and negative predictive 38.89% in the prevalence of OA 75%, there is no significant relationship (p = 0.121) with the strength of weak ties (0,305). As a predictor of early osteoarthritis genu, the biochemical markers COMP proved more accurate in diagnosing osteoarthritis genu compared biochemical marker CTX-II.
*) Penulis Korespondensi. E-mail: fatimah_yunaeza@yahoo.com
Keywords: Osteoarthritis genu ; KL grade ; COMP ; CTX-II

## 1. Pendahuluan
Osteoartritis  adalah  suatu  sindroma  klinis akibat  perubahan  struktur  rawan  sendi  dan jaringan  sekitarnya  yang  ditandai  dengan menipisnya  kartilago  secara  progresif  yang disertai  dengan  pembentukan  tulang  baru  pada trabekula  subkondral  dan  terbentuknya  tulang baru  pada  tepi  sendi  (osteofit).  Secara histopatologis  osteoartritis  ditandai  dengan menipisnya  kartilago  disertai  pertumbuhan  dan remodelling  tulang  diikuti  dengan  atrofi  dan destruksi tulang sekitarnya, akibatnya menimbulkan  nyeri  yang  pada  stadium  lanjut menimbulkan  kecacatan.  Osteoartritis  sering disingkat sebagai OA.
Citra  radiografi  digunakan  sebagai  baku emas,  berdasar Kelgreen  and  Lawrence (KL) dengan grading  system berdasar  dua  radiografik feature yakni  (Kellgren,  1957)  :  ada  tidaknya osteofit  dan Joint  Space  Narrowing (JSN). Radiograf  lutut  dikatakan  OA  bila  grade  KL  ≥ 2  sementara  0  dan  1  adalah  normal.  Grade  2  = definit  margin  of  osteofit ,  grade  3  =  tampak  JSN, grade  4  = bone  on  bone  contact .  Namun  grading dengan  KL  sulit  untuk  mengevaluasi  onset  dan progress  suatu  penyakit.  Dengan  menggunakan grade  KL baik dengan cara bagaimana membaca dan  membuat grading, sangat  sulit  untuk mengetahui  progress  dan  efek  pengobatan dalam waktu yang singkat, perubahan signifikan baru terlihat pada radiograf dalam satu atau dua tahun  (Boegard,  2003).  Namun  berkembangnya pemakaian  digital  radiografi  serta  optimisasi protokol  terstandar,  sehingga  radiografi  masih digunakan  sebagai  baku  emas  untuk  evaluasi struktur,  karena  bersifat  :  non  invasif,  murah, cepat,  dan  tersedia  pada  setiap  tempat pelayanan radiologi (Buckland-Wright, 1994, dan Nevitt,  1996).
Petanda  biokimia  adalah  teknologi  yang sekarang  ini  digunakan  untuk  mendeteksi  dan memantau  tulang  rawan,  tulang  dan turn  over metabolisme  sinovial  untuk  penilaian  kritis proses patofisiologi yang menyebabkan kegagalan dan nyeri sendi pada pasien OA genu. Beberapa  petanda  biokimia  yang  digunakan untuk  mendeteksi inflamasi OA seperti Cartilage Oligomeric  Matrix  Protein (COMP), Matrix Metalloproteinases (MMPs), C-Reactive  Protein (CRP), Tissue  Inhibitor  Of  Metalloproteinases
(TIMPs), serum  cartilage type II collagen cleavage by collagenase (sC2C), urinary cartilage type II  collagen C-telopeptide (uCTX-II), serum  cartilage  type  II procollagen carboxy propeptide (sCP II), urinary bone N-terminal  crosslinking telopeptide of type I  collagen (uNTx)  dan serum  hyaluronic  acid (sHA)  (Sharif, 2006)
COMP  merupakan  suatu  protein  yang ditemukan  pada  media  kultur  tulang  rawan yang  mengalami  inflamasi.  COMP  tidak  hanya disintesis  oleh  tulang  rawan,  tetapi  juga  oleh sel-sel  sinovial,  fibrosis  dan  osteoblas.  Selama terjadi  degradasi  tulang  rawan,  kadar  COMP meningkat sehingga dimungkinkan mengindikasikan  adanya  peradangan  sinovial. Pada  penderita  OA  lutut  konsentrasi  serologis COMP  meningkat sejajar dengan perkembangan penyakit.  Tingkat  COMP  berkorelasi  dengan tingkat  proliferasi  sinovial  dan  panjang  osteofit tetapi  tidak  ada  korelasi  dengan  tingkat ketebalan  tulang  rawan  femoral.  Nilai  COMP awal  yang  tinggi  menunjukkan  perjalanan penyakit  progresif  pada  pasien  OA  sehingga mampu  menjadi  prediktor  kerusakan  sendi (Seebeck,  2008).
CTX-II epitop adalah bagian dari non-heliks  telopeptide  silang  carboxyterminal, terdiri  dari  enam  amino-asam  yang  dilepaskan selama degradasi kolagen tipe  II.  Tingkat  CTX-II ditemukan  meningkat pada pasien OA dan nilai awal yang lebih tinggi  menunjukkan risiko lebih tinggi untuk perkembangan penyakit  OA. Selain itu,  tingkat  CTX -II  yang  ditemukan  terkait dengan  nyeri  lutut  yang  diderita  seseorang pasien (Seebeck,  2008).
Pada  penelitian  sebelumnya,  deteksi tingkat  OA  genu  telah  dilakukan  dengan mengunakan petanda biokimia Cartilage Oligomeric  Matrix  Protein  (COMP).  Hasilnya telah  menunjukkan  adanya  hubungan,  namun hasil  penelitiannya  masih  terbatas.  Penggunaan petanda  biokimia  lainnya  seperti  CTX-II  belum bisa  dijabarkan  keterkaitannya  dengan  derajad OA  genu,  padahal  petanda  biokimia  CTX-II terutama  berasal  dari  tulang  rawan  kalsifikasi seperti  yang  ditemukan  di  persimpangan osteo-chondral  dan  di  osteofit,  karena  diketahui bahwa  perubahan  struktural  dalam  OA  genu melibatkan tulang rawan artikular. Hal ini sesuai dengan grading OA genu yang ditunjukkan oleh Kellgren dan Lawrence  grade ,  yang  terkait  erat dengan nyeri OA lutut. Berdasarkan hal tersebut,
maka perlu dilakukan penelitian tentang akurasi petanda  biokimia Cartilage  Oligomeric  Matrix Protein (COMP)  dan C-telopeptide  of  type  II collagen (CTX-II)  terhadap  diagnosa  osteoartritis genu, sebagai prediktor awal penyakit osteoartrisis genu.

## 2. Metode
Jenis  penelitian  ini  adalah crossectional dengan  observasional  analitik.  Sebanyak  36 responden  dipilih berdasarkan hasil citra digital radiografi genu proyeksi AP weight bearing kanan dan  kiri  dengan  KL grade <  2.  COMP  diambil dari  pembuluh  darah  vena  perifer  sebanyak  10 ml  dan  CTX-II  diambil  dari  urin.  Penentuan kadar  COMP  dan  CTX-II  menggunakan enzyme-linked  immunosorbent  assay (ELISA) . Analisa  data  dilakukan  dengan  uji Receiver Operating Characteristic (ROC)  dan uji Chi Square .
Gambar  1. Posisi responden pada proyeksi AP weight bearing kanan dan kiri (Bontrager,  2000)
Gambar  2. Citra digital radiografi genu proyeksi AP weight bearing kanan dan kiri
3. Hasil dan Pembahasan

## Hasil
Penelitian ini dilakukan dengan
pemeriksaan  citra  digital  sendi  lutut  posisi berdiri,  proyeksi  AP weight  bearing kanan  dan kiri.  Penilaian  citra  dan  derajat  beratnya  OA lutut dilakukan oleh seorang ahli radiol ogi, yang sebelumnya sudah dinilai keandalannya melalui uji reliabilitas.
Pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan  COMP  serum,  dilakukan  pada siang  hari  minimal  3  jam  setelah  bangun  tidur dan  setelah  istirahat  selama  30  menit.  Darah diambil  dari  pembuluh  darah  vena  perifer sebanyak  10  ml  dan  ditempatkan  pada  tabung tanpa  antikoagulan  kemudian  dikirim  ke laboratorium  Prodia  untuk  diproses.  Untuk menentukan  kadar  COMP  serum,  sampel  darah diperiksa  menggunakan reagen  dari Biovendor, yaitu TRD194080200  Human  Cartilago  Oligomeric Matrix  Protein  ELISA. Antibodi  yang  digunakan sangat  spesifik  untuk  kadar  COMP  manusia. Sampel  darah  tanpa  antikoagulan  di  bekukan dan simpan pada suhu -70° C sebelum diperiksa lebih lanjut.  Ketika sampel akan diperiksa kadar COMP  nya,  sampel  dilarutkan  dengan  larutan buffer dengan  pengenceran  50  kali.  Sedangkan kadar  CTX-II  (Collagen)  diambil  dari  sediaan urin  kedua  setelah  bangun  tidur  pagi  hari  dari para responden.
Berdasarkan  deskriptif  karakteristik  dasar sampel  dan  distribusi  frekueansi  berbagai variabel,  menunjukkan  bahwa  responden  yang bersedia ikut dalam penelitian sejumlah 36 orang terdiri dari 17 laki-laki dan 19 perempuan. Umur responden  mempunyai  rerata  49,39  ±  4,7.  Berat badan  responden  mempunyai  rerata  68,61  ± 10,07.  Tinggi  badan  responden  mempunyai rerata 162,22 ± 9,52. Tingkat OA genu responden berdasarkan  skala  KL  Grade;  grade  0  (1  orang), grade 1 (8 orang) dan grade 2 (27 orang).
Pengujian tingkat sensitifitas dan spesifisitas  petanda  biokimia  COMP  terhadap diagnosis osteoartritis lutut dengan
menggunakan  Uji  ROC  dan  Uji  Chi  Square seperti pada tabel 1 dan 2.
Tabel 1. Hasil Uji ROC Curve  COMP  terhadap OA AUC Sensitifitas Spesifisitas Cut off Point 0,568 0,963 0,333 358,3
Tabel 2. Uji Chi Square COMP  terhadap OA
COMP OA p r Ya Tidak ≥ 358,3 26 (96,3) 6 (66,7) 0,041 0,778 < 358,3 1 (3,7) 3 (33,3) Statistic Value 95% CI Sensitivity 96.30% 81.03% – 99.91% Specificity 33.33 % 7.49% – 70.07% Positive Likelihood Ratio 1.44 0.90 – 2.31 Negative Likelihood Ratio 0.11 0.01 – 0.94 Disease prevalence 75.00% (*) 57.80% – 87.88% Positive Predictive Value 81.25% (*) 63.56% – 92.79% Negative Predictive Value 75.00 % (*) 19.41% – 99.37% Relative risk 1.4444 95% CI 0.9047 to 2.3062 z statistic 1.540 Significance level P = 0.1234 NNT (Benefit) 3.375 95% CI 1.950 (Benefit) – 12.521 (Benefit)
Demikian  juga  untuk  petanda  biokimia CTX-II,  dilakukan  pengujian  tingkat  sensitifitas dan  spesifisitas  petanda  biokimia  CTX-II terhadap  diagnosis  osteoartritis  lutut  dengan menggunakan  Uji  ROC  dan  Uji  Chi  Square,
seperti pada tabel 3 dan 4.
Tabel 3. Hasil Uji ROC Curve  CTX-II terhadap OA AUC Sensitifitas Spesifisitas Cut off Point 0,630 0,593 0,778 255,845
Tabel 4. Uji Chi Square CTX-II  terhadap OA
CTX-II OA p R Ya Tidak ≥ 255,845 16 (59,3) 2 (22,2) 0,121 0,305 < 255,845 11 (40,7) 7 (77,8) Statistic Value 95% CI Sensitivity 59.26% 38.80% – 77.61% Specificity 77.78 % 39.99% – 97.19% Positive Likelihood Ratio 2.67 0.76 – 9.42 Negative Likelihood Ratio 0.52 0.30 – 0.93 Disease prevalence 75.00% (*) 57.80% – 87.88% Positive Predictive Value 88.89% (*) 65.29% – 98.62% Negative Predictive Value 38.89 % (*) 17.30% – 64.25% Relative  risk 2.6667 95% CI 0.7552 to 9.4167 z statistic 1.524 Significance  level P = 0.1276
Cut off point COMP  = 358,3
Cut off point CTX-II  = 255,845
NNT (Benefit) 2.700 95% CI 1.374 (Benefit) – 76.347 (Benefit)

## Pembahasan
Analisis karakteristik  responden pada  jenis kelamin  dalam  penelitian  ini  terdistribusi hampir  sama  antara  laki-laki  dan  perempuan yaitu terdiri dari 17 laki-laki dan 19 perempuan. Umur  responden  mempunyai  rerata  hampir  50 tahun. Berat badan responden mempunyai rerata 69  kg.  Tinggi  badan  responden  mempunyai rerata  162  cm.  Tingkat  osteoarthritis  genu responden  berdasarkan  skala  KL  Grade;  grade 0-1  (tidak  OA)  sejumlah  9  orang  dan  grade  2 (dengan OA)  sejumlah 27 orang.
Pengujian tingkat sensitifitas dan spesifisitas  petanda  biokimia  COMP  terhadap diagnosis  osteoartritis  lutut,  menghasilkan tingkat  sensitivitas  96.30%,  spesitivitas  33.33%, positive  predictive  value  81.25%  dan  negative predictive value 75% terhadap disease prevalence  75%,  serta  terdapat  hubungan  yang signifikan ( p = 0,041) dengan kekuatan hubungan kuat  (0,778).  Sedangkan  pengujian  tingkat sensitifitas  dan  spesifisitas  petanda  biokimia CTX-II  terhadap  diagnosis  osteoartritis  lutut, menghasilkan  tingkat  sensitivitas  59.26%, spesitivitas  77.78  %, positive  predictive  value 88.89%  dan negative  predictive  value 38.89  % terhadap  disease  prevalence  75%,  terdapat hubungan  yang  tidak  signifikan  ( p =  0,121) dengan kekuatan  hubungan lemah (0,305).
Berdasarkan hasil penelitian diatas terbukti bahwa  petanda  biokimia  COMP  lebih  sensitif dan  spesifik  dalam  menentukan  diagnosis osteoartritis lutut dibandingkan petanda biokimia  CTX-II.  Hal  ini  dapat  dilihat  pada petanda  biokimia  COMP  mempunyai  nilai positif  prediktif  dan  nilai  negatif  prediktif  yang tinggi  terhadap  prevalensi  penyakit  osteoartritis lutut.  Sementara  pada  petanda  biokimia  CTX-II mempunyai  nilai  positif prediktif tinggi, namun nilai  negatif  prediktifnya  rendah  terhadap prevalensi penyakit osteoartritis  lutut.
Pada  penelitian  hubungan  diagnosis osteoartritis  lutut  dengan  konsentrasi  COMP serum yang telah dilakukan oleh Petersson, 1998, didapatkan  bahwa  sampel  yang  sebelumnya tidak  menderita  OA  secara  radiologis  dan kemudian  menjadi  OA,  memiliki  konsentrasi COMP  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  yang
tidak  mengalami  OA  setelah  diikuti  selama  tiga tahun. Pada penelitian ini didapatkan kecendrungan  semakin  berat  derajat  OA  lutut, semakin  tinggi  konsentrasi  COMP  serum. Terdapat  beberapa  keterbatasan  penelitian, pertama adalah progresi OA tidak berjalan linier (tidak  terus  menerus)  sehingga  konsentrasi COMP  serum  juga  mengalami  fluktuasi.  Pada saat  terjadi  progresi  OA  maka  serum  COMP akan  meningkat,  sedangkan  saat  OA  stabil  atau tidak  mengalami progresi  maka secara perlahan konsentrasi  COMP  serum  kembali  mendekati normal.  Kemungkinan  ini  didukung  oleh penelitian  yang  dilakukan  oleh  Sharif  M,  2006, dimana  didapatkan  bahwa  progresi  OA  lutut terjadi tidak linier. Pada saat terjadi progresi OA maka  serum  marker  kerusakan  rawan  sendi akan  meningkat,  sedangkan  saat  tidak  terjadi progresi  serum  markernya  menurun  secara perlahan.
Kemungkinan lainnya adalah tidak tertutup  kemungkinan  COMP  serum  pada penelitian  ini  bersumber  dari  sendi  diluar  sendi lutut  yang  mengalami  OA  tapi  masih  belum menunjukan  gejala.  Seperti  telah  diuraikan dalam  definisi  operasional  variabel,  kriteria  OA yang digunakan untuk eksklusi pasien yang juga menderita OA diluar sendi lutut pada penelitian ini  adalah  kriteria  klinis  dari  ACR.  Pasien  yang tidak ada keluhan nyeri sendi diluar sendi lutut, padahal  mungkin  ia  memiliki  OA  selain  OA lutut  yang  masih  asimtomatik  akan  masuk dalam  sampel  penelitian.  Walaupun  dari penelitian  peranan  sendi  kecil  terhadap konsentrasi  COMP  serum  tidak  banyak,  tapi apabila  sendi  kecil  yang  terlibat  jumlahnya banyak  tentu  kemungkinan  ini  tidak  bisa diabaikan.

## 4. Simpulan dan Saran
Penelitian ini didasarkan pada pengambilan  citra  radiografi  osteoarthritis  genu proyeksi AP weight bearing kanan dan kiri, dinilai dengan skala Kellgren-Lawrence (KL).  KL  grade 1 didiagnosis  tidak  terdeteksi  osteoartritis  genu dan  KL  grade  2  didiagnosis  memiliki osteoartritis  genu  pada  tahap  awal.  Selanjutnya petanda  biokimia  COMP  (Protein)  dan  CTX-II (Collagen) diambil dari sediaan serum darah dan urin pada semua responden, diukur menggunakan  kit Enzyme-Linked  Immunosorbent Assay (ELISA).  Berdasarkan  tingkat  akurasi  dan hubungan  kadar  COMP  dan  kadar  CTX-II
sebagai prediktor awal osteoarthritis genu, maka terbukti  petanda  biokimia  COMP  lebih  akurat dalam  menentukan  diagnosa  osteoartritis  genu dibandingkan petanda biokimia CTX-II.
Apabila  akan  dilakukan  penelitian  tentang peranan  COMP  serum  sebagai  alat  untuk menilai  derajat  beratnya  OA,  mendeteksi  dini terjadinya  OA,  maupun  untuk  tujuan  lain, sebaiknya  dilakukan  dengan  meningkatkan reliabilitas  penilaian  derajat  beratnya  OA  lutut dan kriteria eksklusi pasien  yang  menderita  OA diluar  sendi  lutut  sebaiknya  ditambah  dengan kriteria radiologis selain kriteria klinis.

## 5. Ucapan Terima Kasih
Terima kasih disampaikan kepada Poltekkes  Kemenkes  Semarang  yang  telah memberikan  dana  pada  penelitian  ini.  Ucapan terima  kasih,  tidak  lupa  kami  sampaikan  juga kepada  Jurusan  Teknik  Radiodiagnostik  dan Radioterapi  yang  telah  membantu  pelaksanaan kegiatan penelitian.

## 6. Daftar Pustaka
Boegard  TL, Rudling  O, Petersson  IF, Jonsson  K. 2003. Joint space width of the tibiofemoral and of the patellofemoral joint in chronic knee pain with or without radiographic osteoarthritis: a 2-year follow-up. Department of Diagnostic Radiology,  County  Hospital,  SE-251  87 Helsingborg,  Sweden. t.boegard@telia.com . Bontrager  MA  RT(R) , John Lampignano MEd RT(R)  (CT) .  2000. Bontrager's  Handbook  of Radiographic  Positioning  and  Techniques,
8e 8th Edition.
Buckland-Wright  C.  1994.  Protocols for  precise radio-anatomical positioning of  the tibiofemoral and  patellofemoral  compartments  of  the  knee. Division  of  Anatomy  and  Cell  Biology, United  Medical  School,  Guy's  Hospital, London, U.K.
Buckland-Wright
C. 1994. Quantitative radiography  of  osteoarthritis.  Annals  of  the Rheumatic Diseases.
Kellgren JH, Lawrence  JS. Radiological Assessment Of Osteo-Arthrosis .Ann. rheum. Dis. 1957, 1,
16, 494.
Nevitt  MC,  Cummings  SR,  Lane  NE,  Hochberg MC,  Scott  JC,  Pressman  AR,  Genant  HK, Cauley  JA.  1996. Association  of  estrogen replacement therapy with the risk of osteoarthritis of  the  hip  in  elderly  white  women .  Study  of Osteoporotic  Fractures  Research  Group. Arch Intern Med.
Petersson  IF , Boegård  T , Svensson  B , Heinegård D , Saxne  T .  1998. Changes  in  cartilage  and bone metabolism identified by serum markers in early  osteoarthritis  of  the  knee  joint.
Rheumatology.    Jan;37(1):46-50.
Seebeck  P.  2008. Biomarker  for  Diagnosis  and Monitoring  of  Degenerative  Joint  Diseases. Clinical  and  Technical  Review.  Osteo Medical Group.
Sharif M, Granell R, Johansen J, Clarke S, Elson C and  Kirwan  JR.  2006. Serum  cartilage oligomeric  matrix  protein  and  other  biomarker profiles  in  tibiofemoral  and  patellofemoral osteoarthritis  of  the  knee .  Rheumatology;  45: 522–526.