## Gejala Gastrointestinal sebagai Faktor Prognostik Keparahan dan Kematian pada Pasien COVID-19: Sebuah Meta-Analisis Global
Taufik Ridwan Hadi Kusuma 1* , Mentari Maratus Sholihah 1 , Muhammad Ifham Hanif 2
1.Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret, Surakarta 2.RSUP Dr. Hasan Sadikin, Fakultas Kedokteran, Universitas Padjadjaran, Bandung
Korespondensi : taufik.ridwan.hk@student.uns.ac.id

## ABSTRAK
Pendahuluan: Coronavirus disease 2019 (COVID-19)  merupakan pandemi  global  yang menimbulkan  manifestasi  klinis  yang  luas  termasuk  gejala  gastrointestinal.  Beberapa studi  telah  meneliti  tingkat  keparahan  dan  mortalitas  COVID-19  dengan  manifestasi gastrointestinal,  tetapi  hanya  di  tingkat  regional.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk menggabungkan  beberapa  literatur  tentang  keparahan  dan  mortalitas  akibat  COVID-19 dengan manifestasi gastrointestinal di beberapa pusat studi dari berbagai negara.
Metode: Studi  ini  merupakan  studi  meta-analisis.  Penelitian  ini  dilakukan  dengan menggunakan data sekunder yang diperoleh dari proses pencarian dan pemilihan data dari studi  klinis  di  seluruh  dunia.  Pencarian  artikel  melalui  database  yang  sistematik  dan komprehensif dari PubMed, ScienceDirect, Google Scholar, ProQuest, dan Springer Link. Artikel  dikumpulkan  dengan  diagram  PRISMA,  dilakukan  telaah  kritis  menggunakan PRISMA  checklist  dan  analisis  PICO  kemudian  data  dianalisis  dengan  menggunakan perangkat  Review  Manager  5.4.1  dengan Random  Effect  Model (REM).  Hasil  analisis yang didapatkan berupa besarnya efek, heterogenitas dan model studi.
Hasil: Berdasarkan  analisis  data  dari  berbagai  studi  di  beberapa  negara,  hasil menunjukkan bahwa gejala gastrointestinal tidak memiliki hubungan signifikan terhadap peningkatan  keparahan  (aOR  0.77;  95%  CI  0.35-1.70;  I 2 =0.73;  p=0.52)  dan  mortalitas (aOR 0.87; 95% CI 0.34-2.21; I 2 =0.63; p=0.77) COVID-19. Kesimpulan: Pasien COVID-19 dengan gejala gastrointestinal lebih kecil kemungkinannya  untuk  mengalami  penyakit  yang  parah  serta  mortalitas  dibandingkan pasien tanpa gejala gastrointestinal.
Kata  Kunci:  Gejala  Gastrointestinal;  COVID-19;  Faktor  Prognosis;  Keparahan; Kematian

## ABSTRACT
Introduction: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a global pandemic that causes a wide  range  of  clinical  manifestations,  including  gastrointestinal  symptoms.  Several studies  have  examined  the  severity  and  mortality  of  COVID-19  with  gastrointestinal manifestations,  but  only  at  the  regional  level.  This  study  aims  to  combine  several literatures  on  severity  and  mortality  due  to  COVID-19  with  gastrointestinal manifestations in multiple centers of studies in various countries.
Methods: This  study  is  a  meta-analysis.  The  research  was  conducted  using  secondary data  by  searching  and  selecting  data  from  clinical  studies  worldwide.  The  article searching  was  through  a  systematic  and  comprehensive  database  from  PubMed, ScienceDirect,  Google  Scholar,  ProQuest,  and  Springer  Link.  Articles  were  collected using  the  PRISMA  diagram, critically  appraised  using  the  PRISMA  checklist  and  PICO analysis,  then  the  data  were  analyzed  using  Review  Manager  5.4.1  application  with
Random Effect Model (REM). The results of the analysis are the effect size, heterogeneity, and the study model.
Results: Based on the data analysis from various studies in multiple countries, the results showed  that  the  gastrointestinal  symptoms  did  not  have  a  significant  correlation  with increased severity (aOR 0.77; 95% CI 0.35-1.70; I 2 =0.73; p=0.52)  and mortality (aOR 0.87; 95% CI 0.34-2.21; I 2 =0.63; p=0.77) of COVID-19. Conclusion: COVID-19 patients with gastrointestinal symptoms were less likely to have severe disease and mortality than patients without gastrointestinal symptoms
Keywords:  Gastrointestinal  Symptoms;  COVID-19;  Prognostic  Factor;  Severity; Mortality

## PENDAHULUAN
Coronavirus  Disease 2019  (COVID- 19)  adalah  pandemi  global  yang  pertama  kali muncul  di  Wuhan  (Hubei, China).  Organisasi
Kesehatan Dunia (WHO) menyatakan
COVID-19  sebagai  keadaan  darurat  dan ancaman  global 1 .  Secara  global,  menurut laporan  mingguan  Organisasi  Kesehatan Dunia  (WHO)  tertanggal  25  Mei  2021, terdapat  lebih  dari  4,1  juta  kasus  baru  dan 84.000  kematian  baru  dilaporkan.  Beberapa wilayah  seperti  Amerika,  Mediterania  Timur, Afrika,  dan  Wilayah  Pasifik  Barat  semuanya masih  melaporkan  jumlah  kasus  baru  yang sama  dengan  minggu  sebelumnya.  Sementara itu,  Eropa  melaporkan  penurunan  paling signifikan  dalam  kasus  baru  minggu  ini, diikuti oleh Asia Tenggara 2 . COVID-19  disebabkan  oleh Severe Acute  Respiratory  Syndrome  Coronavirus-2 (SARS-CoV-2),  yang  memiliki  manifestasi utama  seperti  demam,  batuk  kering,  sakit tenggorokan,  hidung  tersumbat,  kehilangan indra  penciuman,  sakit  kepala,  dan  sesak napas  (3).  Di  seluruh  dunia,  COVID-19 merupakan  masalah  serius,  karena  kasus COVID-19  yang  parah  dapat  menyebabkan berbagai komplikasi pada organ tubuh, seperti gangguan  ginjal,  jantung,  saraf,  hati,  bahkan gangguan  multi  organ  yang  berujung  pada kematian 4 . Namun penelitian  tentang manifestasi  gastrointestinal  (GI)  COVID-19, seperti  mual,  muntah,  diare,  dan  sakit  perut, baru-baru ini menjadi perhatian yang signifikan 5 .
SARS-CoV-2  mengikat Angiotensin- Converting Enzyme 2 (ACE2), yang merupakan  reseptor  seluler,  dengan  bantuan envelope spike protein ( S protein ).  Selain itu, ekspresi  ACE2  tertinggi  pada  sel  epitel  usus terutama  pada  enterosit  proksimal  dan  distal.
Mekanisme ini berkontribusi terhadap terjadinya manifestasi gastrointestinal 5 . Beberapa  studi  sebelumnya  telah meneliti  tingkat  keparahan  dan  kematian COVID-19 dengan manifestasi gastrointestinal 6–11 .  Studi  meta-analisis  ini menggabungkan  beberapa  literatur  tentang tingkat  keparahan  dan  kematian  akibat COVID-19  dengan  gejala  gastrointestinal  di banyak negara.

## METODE

## Desain Penelitian
Penelitian ini merupakan telaah
sistematis  dan  meta-analisis.  Penelitian  ini menggunakan data yang dikumpulkan melalui database  PubMed,  ScienceDirect,  Google Scholar, ProQuest dan SpringerLink menggunakan  kata  kunci  ( Gastrointestinal symptoms OR gastrointestinal  manifestation ) AND ( mortality OR severity ) AND (COVID- 19 OR Coronavirus OR SARS-CoV-2). Studi- studi  yang  didokumentasikan  menggunakan panduan  PRISMA.  Setelah  itu  dilakukan telaah kritis oleh ketiga penulis menggunakan Quality  Assessment  Tools  for  Observational Cohort  and  Cross-Sectional  Studies NIH ( National  Institutes  of  Health )  dan  analisis PICO, kemudian data dianalisis menggunakan
Review  Manager  5.4.1  (RevMan  5.4.1)
dengan Random  Effect  Model (REM).  Hasil yang didapatkan meliputi effect size ,
heterogenitas dan model studi.

## Kriteria Inklusi
Artikel  yang  masuk  ke  dalam  kriteria inklusi dalam studi ini yaitu yang dipublikasikan  selama  tahun  2020  dan  2021, termasuk  studi  observasional  (retrospektif maupun  prospektif)  yang  berupa  studi  primer dilakukan di rumah sakit. Pasien dewasa yang terdiagnosa  COVID-19  digunakan  sebagai subjek penelitian. Hanya artikel dalam bahasa inggris  yang  di  inklusikan.  Artikel-artikel tersebut  merupakan  artikel  yang  membahas dampak  gejala  GI  terhadap  keparahan  dan kematian pasien COVID-19.

## Kriteria Eksklusi
Studi  ini  mengeksklusikan  artikel- artikel  dengan  desain  penelitian randomized control trial , quasi-experimental , case- control ,  artikel  yang  tidak  dipublikasikan dalam  bahasa  inggris,  serta  penelitian  yang melibatkan pasien pediatri dan wanita hamil.

## Definisi Operasional Variabel
Gejala  gastrointestinal  didefinisikan sebagai  diare,  mual,  muntah  dan  nyeri abdomen  atau  campuran  beberapa  gejala. Kematian  pasien  COVID-19  didefinisikan ketika  terjadi  henti  fungsi  jantung,  sirkulasi dan  pernafasan  secara  permanen. Outcome yang dinilai disini yaitu meninggal atau tidak. Tingkat  keparahan  penyakit  yang  dimaksud dalam studi ini yaitu ketika pasien
memerlukan perawatan ICU, termasuk didalamnya membutuhkan ventilasi mekanis.

## Instrumen Penelitian
Instrumen  penelitian  yang  digunakan yaitu  artikel  mengenai  pengaruh  gejala  GI terhadap keparahan dan kematian pada pasien COVID-19 yang telah dipublikasikan. Artikel-artikel  tersebut  dipublikasikan  selama tahun  2020-2021  yang  diperoleh  melalui pencarian  yang  sistematik  dan  komprehensif dalam  database  PubMed,  ScienceDirect, Google Scholar, ProQuest dan Springer Link.

## Analisis Data
Analisis data dalam studi ini menggunakan RevMan 5.4.1. Analisis
menghasilkan  tiga  output:  ukuran  efek, heterogenitas  dan  model  studi  dengan
Random Effect Model (REM).

## HASIL
Proses pencarian awal melalui database  menghasilkan  972  artikel.  Setelah menghilangkan  artikel  duplikat,  957  artikel dieksklusikan  dengan  alasan  berikut:  artikel yang  tidak  relevan  (n=340)  artikel  tanpa full text (n=145), randomized  controlled  trials (n=8), meta analisis (n=37), systematic review (n=61), case  control (n=186),  artikel  dengan subjek  penelitian  pediatri  (n  =  158)  dan penelitian  pada  wanita  hamil  (n  =  22).  Tiga belas  artikel full  text dinilai  untuk  kelayakan, kemudian  6  artikel  dieksklusikan  karena outcome penelitian  bukan  kematian  atau keparahan. Total 7 studi didapatkan memenuhi kriteria inklusi.

## Gambar 1. Diagram PRISMA
Studi  yang  masuk  kriteria  inklusi kemudian dinilai kualitasnya secara kuantitatif dan  kualitatif.  Penilaian  kualitas  dalam penelitian ini dilakukan dengan menggunakan Quality  Assessment  Tools  for  Observational Cohort  dan  Cross-Sectional  Studies yang diterbitkan  oleh  NIH  (National  Institutes  of Health).
Kriteria  penilaian  ini  menggunakan skor dari empat belas kriteria, dengan masing- masing kriteria diberi skor 1 jika menjawab ya dan  diberi  skor  0  jika  menjawab  tidak. Penelitian  dikategorikan  berkualitas  baik  jika skor  8,  skor  kualitas  cukup  6-7,  dan  kualitas kurang  <6.  Enam  artikel  yang  masuk  kriteria inklusi  dalam  penelitian  ini  memiliki  kualitas
yang  baik,  dan  satu  artikel  memiliki  kualitas cukup.

## Karakteristik Penelitian yang Digunakan
Tabel  1  merangkum  karakteristik semua  studi  yang  disertakan.  Penelitian  yang diambil  merupakan  kohort  retrospektif  dan cross sectional .  Studi  yang  disertakan dilakukan di berbagai negara, 2 dari Amerika Serikat, 2  dari  Cina,  1 dari  Italia,  1  dari  Iran, dan  1  dari  India.  Istilah  "COVID-19  berat" didefinisikan secara berbeda di setiap penelitian  yang  disertakan.  Kriteria  klinis untuk COVID-19 berat adalah masuk ICU dan penggunaan ventilator. Setiap studi diterbitkan sebagai manuskrip lengkap.
Kusuma et al., Gejala Gastrointestinal sebagai Faktor Prognostik  Keparahan dan Kematian pada Pasien COVID-19: Sebuah Meta-Analysis Global
Tabel 1. Tabel analisis PICO Penulis (tahun)  Negara Tipe Studi Jumlah Total Population Intervention Comparison Outcome Dengan Gejala GI Tanpa Gejala GI (Nobel et al., 2020) USA Kohort retrospektif 97 181 Pasien terkonfirmasi COV-19 Pasien usia ≥18 tahun dengan gejala GI Pasien usia ≥18 tahun tanpa gejala GI Keperluan perawatan ICU termasuk ventilasi mekanis dan kematian di rumah sakit (Buscarini et al., 2020) Italy Kohort Retrospektif 42 369 Pasien terkonfirmasi COVID-19 Kelompok dengan gejala GI Kelompok tanpa gejala GI Perawatan ICU dan kematian (Ramachandran et al., 2020) USA Kohort Retrospektif 31 119 Pasien terkonfirmasi COVID-19 Pasien usia ≥18 tahun, tidak sedang hamil, dengan gejala GI Pasien usia ≥18 tahun, tidak sedang hamil, tanpa gejala GI Keperluan ventilasi mekanis dan kematian (Cao et al., 2020) China Cross sectional 63 94 Pasien terkonfirmasi COVID-19 Pasien COVID-19 dengan gejala GI Pasien COVID- 19 tanpa gejala GI Kasus berat, penggunaan kortikosteroid, dan durasi perawatan di RS (Leipan et al., 2020) China Cross sectional 101 103 Pasien terkonfirmasi COVID-19 Pasien COVID-19 dengan gejala GI Pasien COVID- 19 tanpa gejala GI Lama perawatan di RS, kematian, jumlah perawatan ICU (Tharwat et al, 2020) Iraq Kohort Retrospektif 78 62 Pasien terkonfirmasi COVID-19 Pasien COVID-19 dengan gejala GI Pasien COVID- 19 tanpa gejala GI Perawatan ICU dan kematian (Uday C et al, 2020) India Kohort Retrospektif 26 226 Pasien terkonfirmasi COVID-19 Pasien COVID-19 dengan gejala GI Pasien COVID- 19 tanpa gejala GI Perawatan ICU dan kematian
Kusuma et al., Gejala Gastrointestinal sebagai Faktor Prognostik  Keparahan dan Kematian pada Pasien COVID-19: Sebuah Meta-Analysis Global
Tabel 2. Penilaian kualitas penelitian dengan Quality Assessment Tools for Observational Cohort dan Cross-Sectional Studies Ceklis Pertanyaan Publikasi (Penulis,Tahun) (Nobel et al., 2020) (Buscarini et al., 2020) (Ramachandran et al., 2020) (Cao et al., 2020) (Leipan et al., 2020) (Tharwat et al., 2020) (Uday et al., 2020) Apakah  pertanyaan  atau  tujuan  penelitian dalam artikel dinyatakan dengan jelas? 1 1 1 1 1 1 1 Apakah  populasi  penelitian  didefinisikan dengan jelas? 1 1 1 1 1 1 1 Apakah  tingkat  partisipasi  yang  memenuhi persyaratan minimal 50%? 1 1 1 1 1 1 1
Apakah  semua  subjek  dipilih  dari  populasi yang  sama  atau  serupa  (termasuk  periode waktu  yang sama)? Apakah  kriteria  inklusi dan eksklusi untuk berada dalam penelitian ditentukan  sebelumnya  dan  diterapkan secara seragam kepada semua peserta? 1 1 1 1 1 1 1 Apakah  terdapat  justifikasi  ukuran  sampel, deskripsi  kekuatan,  atau  perkiraan  variasi dan efek? 1 1 1 1 1 1 1 Untuk  analisis  dalam  artikel,  apakah eksposur diukur sebelum hasilnya diukur? 0 0 0 0 0 0 0 Apakah  jangka  waktunya  cukup  sehingga orang  dapat  mengharapkan  untuk  melihat hubungan antara eksposur dan hasilnya jika ada? 1 1 1 0 1 1 1
Kusuma et al., Gejala Gastrointestinal sebagai Faktor Prognostik  Keparahan dan Kematian pada Pasien COVID-19: Sebuah Meta-Analysis Global
Untuk  eksposur  yang  dapat  bervariasi dalam jumlah atau tingkat, apakah
penelitian  memeriksa  perbedaan  tingkat paparan  dalam  kaitannya  dengan  hasil (misalnya,  kategori  paparan,  atau  eksposur diukur sebagai variabel kontinu)? 1 0 1 0 1 1 1 Apakah ukuran paparan (variabel independen)  didefinisikan  dengan  jelas, valid, andal dan diterapkan secara konsisten pada semua peserta studi? 1 1 1 1 1 1 1 Apakah paparan dinilai lebih dari sekali dari waktu ke waktu? 0 0 0 0 0 0 0 Apakah  ukuran  hasil  (variabel  dependen) didefinisikan dengan jelas, valid, andal, dan diterapkan  secara  konsisten  pada  semua peserta studi? 1 1 1 1 1 1 1 Apakah  penilai  hasil  tidak  mengetahui status keterpaparan peserta? 0 0 0 0 0 0 0
Apakah loss  to  follow-up setelah baseline 20% atau kurang? 1 1 1 0 0 1 1 Apakah  variabel  pengganggu  potensial utama  diukur  dan  disesuaikan  secara statistik  dampaknya  pada  hubungan  antara paparan dan hasil? 1 0 1 0 1 1 1 Total 11 9 11 7 10 11 11
Enam  penelitian  dengan  sampel  1388 pasien COVID-19 melaporkan tingkat
keparahan  infeksi  COVID-19  pada  pasien dengan  dan  tanpa  gejala  gastrointestinal (Gambar  2A).  Menurut  hasil  analisis,  belum dapat  disimpulkan  mengenai  korelasi  yang signifikan  antara  peningkatan  keparahan COVID-19  dan  adanya  gejala  gastrointestinal ( adjusted OR  0,77;  95  persen  CI  0,35-1,70; I2=0,73; p=0,52)
Sementara  itu,  sebanyak  1258  pasien COVID-19  dilaporkan  dalam  enam  penelitian terkait  kematian  akibat  infeksi  COVID-19 pada  pasien  dengan  dan  tanpa  gejala gastrointestinal  (Gambar  2B).  Pada  analisis data  belum  dapat  disimpulkan  korelasi  yang signifikan  antara  kematian  pasien  COVID-19 dengan adanya gejala gastrointestinal ( adjusted OR  0,87;  95  persen  CI  0,34-2,21; I2=0,63; p=0,77)
Gambar 2. Forest plot gejala gastrointestinal sebagai faktor prognostik keparahan (A) dan kematian (B) pada Pasien COVID-19
Gambar 3. Funnel plot gejala gastrointestinal sebagai faktor prognostik keparahan (A) dan kematian (B) pada Pasien COVID-19
Funnel plot pada gambar 3A
mengenai gejala gastrointestinal sebagai faktor prognostik  keparahan  menunjukkan  segitiga yang  tidak  simetris.  Hal  tersebut  menandakan adanya publication  bias .  Hasil funnel  plot pada gambar 3B mengenai gejala gastrointestinal  sebagai  faktor  prognostik kematian  menunjukkan  hasil  simetris  yang berarti  tidak  ditemukan  adanya publication bias .

## PEMBAHASAN
Hasil  dari  analisis  data  menunjukkan bahwa  gejala  gastrointestinal  belum  dapat disimpulkan  berhubungan  secara  signifikan dengan  keparahan  (aOR  0,77;  95  persen  CI 0,35-1,70;  I2=0,73;  p=0,52)  dan  kematian pasien  COVID-19  (aOR  0,87;  95  persen  CI 0,34-2,21;  I2=0,63;  p=0,77),  sesuai  dengan mayoritas  sumber  literatur  yang  digunakan. Enam  dari  total  tujuh  jurnal  dalam  studi  ini menunjukkan  hubungan  yang  tidak  signifikan (7,8,9,10,11,12).  Hal  ini  disebabkan  karena sebagian besar studi tidak menjelaskan apakah pasien yang  mengalami gejala gastrointestinal juga  mengalami  gejala  lain,  seperti  gejala respirasi. Selain itu, mayoritas studi juga tidak membedakan  antara  pasien  yang  mengalami gejala  gastrointestinal  (GI)  saja  dengan  yang mengalami  gejala  GI  disertai  gejala  respirasi, yang dapat mempengaruhi hasil  studi. Penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan gabungan  gejala  respirasi  dan  GI  cenderung mengalami  gejala  yang  lebih  berat  serta kematian  yang  lebih  tinggi  dibandingkan dengan  pasien  yang  hanya  mengalami  gejala GI 11 .
Selain  itu,  sebagian  besar  penelitian yang  termasuk  dalam  tinjauan  ini  tidak menyebutkan  adanya  faktor  resiko  atau penyakit penyerta yang berkontribusi terhadap peningkatan  keparahan  dan  kematian  pasien COVID-19.  Kondisi  tertentu  seperti  diabetes melitus,  obesitas,  dan  penyakit  jantung  telah dikaitkan  dengan  peningkatan  keparahan  dan kematian pada pasien COVID-19 12 .
ARDS adalah penyebab utama
kematian di antara  pasien dengan  COVID-19. Sebuah  studi  oleh  Hasan  et  al.  (2020) mengungkapkan  bahwa  perkiraan  kematian gabungan  untuk  ARDS  pada  pasien  COVID- 19 adalah 39% (95% CI: 23-56%). Bahkan di China,  ARDS  bertanggung  jawab  atas  69% kematian pasien COVID-19 (12).
Virus SARS-CoV-2 sendiri berpotensi mengganggu flora usus, sehingga menyebabkan  masalah  pencernaan.  Usus adalah  organ  imunologis  terbesar  tubuh, melalui  sistem  kekebalan  mukosa  umum, perubahan  komposisi  dan  fungsi  flora  saluran pencernaan  diketahui  dapat    mempengaruhi saluran  pernapasan  dan  sebaliknya,  penyakit flora saluran pernapasan juga berdampak pada saluran pencernaan melalui regulasi
imunologi. Fenomena ini disebut sebagai " gut- lung  axis "  dan  mungkin  dapat  membantu menjelaskan mengapa pasien dengan pneumonia COVID-19 sering juga mengalami
masalah saluran cerna 10 .
Pada  penelitian  terdahulu  belum terdapat  penelitian  yang  membahas  gejala gastrointestinal sebagai faktor prediktif keparahan  dan  kematian  pasien  COVID-19 menggunakan  data  global  dari  beberapa  pusat rumah  sakit  di  berbagai  negara.  Sehingga penelitian  ini  menjadi  penelitian  awalan  yang membahas  topik  tersebut.  Hasil  penelitian  ini telah memvalidasi temuan penelitian lain oleh Hayashi  et  al  (2021)  yang  mengevaluasi hubungan  antara  gejala  GI  dan  tingkat keparahan COVID-19. Penelitian tersebut juga menemukan  hasil  yang  sama,  bahwa  tidak terdapat  perbedaan  yang  signifikan  pada tingkat  keparahan  pasien  COVID-19  dengan gejala GI dibandingkan pasien tanpa gejala GI 13 .
Keterbatasan  penelitian  ini  adalah jumlah  populasi  pasien  yang  relatif  sedikit, yaitu  masing-masing  1388  dan  1588  pasien untuk tingkat keparahan dan kematian. hal ini disebabkan  karena  sebagian  besar  penelitian tidak memasukkan anoreksia, yang merupakan
gejala  yang  paling  sering  ditemukan,  sebagai gejala GI. Anoreksia dipertimbangkan sebagai gejala  yang  tidak  spesifik  di  mana  anoreksia dapat  disebabkan  oleh  infeksi  umum  atau reaksi  inflamasi  lainnya 7 .  Sehingga  perlu dilakukan  penelitian  lanjutan  dengan  populasi yang  lebih  besar  agar  hasil  yang  diperoleh lebih  representatif.  Sebagian  besar  literatur juga menggunakan
desain penelitian retrospektif  yang  bergantung  pada  keakuratan dokumentasi  klinis  yang  dapat  menyebabkan bias recall . Literatur lain juga mempertimbangkan infeksi manusia ke manusia  melalui  transmisi  fekal  oral  yang dapat menetap setelah resolusi gejala pernapasan 14 . Sehingga penelitian selanjutnya perlu menilai peran pemeriksaan feses sebagai tes  diagnostik  dan  prognostik  pada  pasien COVID-19.  Dengan  demikian,  hubungan antara prognosis dan gejala pencernaan masih harus  diselidiki  dengan  data  yang  lebih  besar di seluruh dunia.
Mengingat  bahwa  gejala  pencernaan mungkin  menjadi  salah  satu  aspek  yang muncul dari COVID-19, maka tenaga kesehatan  perlu  waspada.  Karena  dalam beberapa keadaan, gejala tersebut dapat terjadi sebelum  gejala  pernapasan  atau  mungkin merupakan  satu-satunya  gejala  yang  muncul dari COVID-19. Sehingga tetap harus berhati- hati  ketika  pasien  datang  dengan  demam  dan masalah  perut,  bahkan  jika  tidak  ada  gejala pernapasan.  Pemahaman  ini  dapat  membantu dalam deteksi dini COVID-19, waktu perawatan  yang  lebih  singkat,  karantina  lebih awal,  dan  pencegahan  penularan  yang  lebih luas.

## KESIMPULAN
Berdasarkan analisis data yang dilakukan,  belum  dapat  disimpulkan  bahwa gejala GI berpengaruh terhadap keparahan dan kematian pasien COVID-19. Selain itu, belum terdapat bukti yang cukup mengenai keterkaitan  gejala  GI  dengan  keparahan  dan kematian  pada  COVID-19.  Kesimpulan  yang
didapat bahwa masalah GI sering terjadi pada kasus  COVID-19.  Pasien  COVID-19  dengan gejala  GI  cenderung  mengalami  kondisi penyakit yang ringan, yang dapat menyebabkan  tertundanya  pasien  datang  ke rumah  sakit  dan    diagnosis  pun  tertunda.  Tes COVID-19 harus dipertimbangkan pada pasien dengan demam disertai gejala gastrointestinal dalam konteks memperhatikan gejala GI untuk diagnosis dini dan memperbaiki  prognosis.  Fakta  bahwa  SARS-
CoV-2  telah  terdeteksi  pada  feses  pasien  dan sistem  pencernaan,  kita  harus  berhati-hati  dan mempertimbangkan kemungkinan jalur penularan  fekal  oral 14,15 . Penelitian  lebih lanjut  diperlukan  untuk  mengevaluasi  efek gejala GI pada outcome pasien COVID-19.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Alhamdulillah,  puji  syukur  kepada Allah  Sang  Maha  Pengatur  skenario  terbaik dalam  hidup  kami.  Terimaksih  kami  ucapkan kepada  Prof.  Ari  Natalia  Probandari,  dr., M.P.H.,  Ph.D.,  dr.  Vitri  Widyaningsih,  M.S., Ph.D., dan dr. Ratih Puspit Febrinasari, M.Sc. yang  telah  memberikan  kami  bimbingan  serta masukan  dalam  penyusunan  karya  ini.  Juga terimakasih  kami  ucapkan  kepada  orang  tua kami  yang  tidak  pernah  berhenti  mendukung kami,  mendoakan  kami  siang  dan  malam dalam  setiap  detik  kehidupan.  Kami  juga berterimakasih  kepada  database  (PubMed, Science  Direct  dan  Springer  Link)  yang  telah menyediakan  informasi  dan  data  pada  jurnal ini.  Semoga  tulisan  ini  dapat  memberikan manfaat seluas-luasnya.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Ge  H,  Wang  X,  Yuan  X,  Xiao  G,  Wang  C, Deng T, et al. The epidemiology and clinical information  about  COVID-19.  Eur  J  Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1011–9.
2.   WHO.  COVID-19  Weekly  Epidemiological Update 41 [Internet]. World Health
Organization. 2021. p. 1–3. Available from: https://www.who.int/docs/default- source/coronaviruse/situation-
reports/weekly_epidemiological_update_22. pdf 3.   WHO.  Coronavirus  disease  (COVID-19) [Internet]. World Health Organization. 2021. Available from: https://www.who.int/health- topics/coronavirus#tab=tab_3
4.   Zaim  S,  Chong  JH,  Sankaranarayanan  V, Harky  A.  COVID-19  and  multi-organ response. Curr Probl Cardiol. 2020;100618.
5.   Deidda  S,  Tora  L,  Firinu  D,  Del  Giacco  S, Campagna M, Meloni F, et al. Gastrointestinal  coronavirus  disease  2019: epidemiology, clinical features,
pathogenesis,  prevention,  and  management. Expert  Rev  Gastroenterol  Hepatol.  2020;1– 10.
6.   Uday  G,  Ghoshal  U,  Mathur  A,  Singh  RK, Nath  A,  Garg  A,  et  al.  The  Spectrum  of
Gastrointestinal  Symptoms  in  Patients  With Coronavirus Disease-19: Predictors, Relationship  With  Disease  Severity,  and Outcome. Clin Transl Gastroenterol. 2020;11(12).
7.   Ramachandran  P,  Onukogu  I,  Ghanta  S, Gajendran  M,  Perisetti  A,  Goyal  H,  et  al. Gastrointestinal  symptoms  and  outcomes  in hospitalized coronavirus disease 2019 patients. Dig Dis. 2020;38(5):373–9.
8.   Cao  C,  Chen  M,  He  L,  Xie  J,  Chen  X. Clinical  features  and  outcomes  of  COVID- 19  patients  with  gastrointestinal  symptoms. Crit Care. 2020;24(1):1–3.
9.   Buscarini  E,  Manfredi  G,  Brambilla  G, Menozzi F, Londoni C, Alicante S, et al. GI symptoms  as  early  signs  of  COVID-19  in hospitalised Italian
patients. Gut.
2020;69(8):1547–8.
10.  Pan L, Mu M, Yang P, Sun Y, Wang R, Yan J,  et  al.  Clinical  characteristics  of  COVID- 19  patients  with  digestive  symptoms  in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter  study.  Am  J  Gastroenterol.
2020;115.
11.  Sulaiman  T,  Algharawi  AA,  Idrees  M, Alzaidy  RH,  Faris  K,  Cullingford  G,  et  al. The prevalence of gastrointestinal symptoms among  patients  with  COVID ‐ 19  and  the effect  on  the  severity  of  the  disease.  JGH Open. 2020;4(6):1162–6. 12.  Hasan  SS,  Capstick  T,  Ahmed  R,  Kow  CS,
Mazhar F, Merchant HA, et al. Mortality in COVID-19  patients  with  acute  respiratory distress syndrome and corticosteroids use: a systematic review and meta-analysis. Expert
Rev Respir Med. 2020;14(11):1149–63. 13.  Hayashi  Y,  Wagatsuma  K,  Nojima  M,
Yamakawa  T,  Ichimiya  T,  Yokoyama  Y,  et
al.  The  characteristics  of  gastrointestinal symptoms  in  patients  with  severe  COVID- 19: a systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol. 2021;1–12.
14.  Perisetti  A,  Gajendran  M,  Boregowda  U,
Bansal  P,  Goyal  H.  COVID ‐ 19  and gastrointestinal endoscopies: current insights and  emergent  strategies.  Dig  Endosc.
2020;32(5):715–22.
15.  Parasa  S,  Desai  M,  Chandrasekar  VT, Patel HK,  Kennedy  KF,  Roesch  T,  et  al. Prevalence of gastrointestinal symptoms and fecal  viral  shedding  in  patients  with coronavirus  disease  2019:  a  systematic review  and  meta-analysis.  JAMA  Netw open. 2020;3(6):e2011335–e2011335.