Jurnal Ilmiah Matematika dan Pendidikan Matematika (JMP) Vol. 9 No. 2, Desember 2017, hal. 11-20 ISSN (Cetak) : 2085-1456; ISSN ( Online ) : 2550-0422; https://jmpunsoed.com/

## PROBABILISTIK PUNAHNYA MYCOBACTERIUM TUBERCULOSA
YANG RESISTEN TERHADAP OBAT ANTI TUBERKULOSIS RESISTENSI PRIMER, RESISTENSI TERHADAP ISONIAZID , DAN

## TB–MDR DI PUSKESMAS KOTA MEDAN

## Jonner Nainggolan
Jurusan Matematika FMIPA Universitas Cenderawasih Jayapura, jonn_cesil@yahoo.co.id
Abstract. In  this  paper,  probabilistic  models  are  developed  from  a  dynamical  model  of tuberculosis  transmission  based  on  a  Galton-Watson  branching  and  Negative  Binomial distribution  generation  with  weighted  probability  estimation  used  to  test  an  extinction model of mycobacterium germ. The values of model parameters were obtained from the medical record data at Puskesmas Kota Medan : 31 tuberculosis patients treated during February-August  2015,  with  25  sensitive samples,  3  samples of  R I degree,  2 samples  of R II degree,  and  3  samples  of  R III degree.  Data  analysis  using  Galton-Watson  theorem revealed the extinction point of resistant malaria parasites, that is s = 1.  The successful transmission of mycobacterium bacteria is 36 people per year. The extinction probability of mycobacterium bacteria that is resistant to anti-tuberculosis drugs is ϕ NB = 1.
Keywords :  Probabilistic  model,  tuberculosis,  resistant,  the  point  of  the  extinction  of mycobacterium bacteria, anti-tuberculosis drugs.
Abstrak. Model  probabilistik  dalam  tulisan  ini  merupakan  pengembangan  model dinamika  transmisi  tuberkulosis  berbasiskan  pencabangan  Galton-Watson  dan pembangkit  distribusi  Binomial  Negatif  dengan  estimasi  peluang  berbobot.  Kombinasi model  pencabangan  Galton-Watson  dan  pembangkit  distribusi  Binomial  Negatif digunakan  untuk  mengkaji  model  peluang  punahnya  kuman mycobacterium .  Nilai-nilai parameter-parameter model diperoleh dari data rekam medik di Puskesmas Kota Medan, sebanyak  31  pasien TB  paru  yang  datang  berobat  selama  bulan  Februari-Agustus  2015, 25  sampel  sensitif,  3  sampel  derajat R I , 2  sampel  derajat R II , dan  3  sampel  derajat R III . Dari  hasil  analisis  data  diperoleh  titik  punahnya  kuman mycobacterium dengan menggunakan  teorema  Galton-Watson  yaitu s =  1.  Transmisi  sukses  kuman Mycobacterium adalah  36  orang  per  tahun.    Sedangkan  peluang  punahnya  kuman mycobacterium yang resisten terhadap obat anti tuberkulosis adalah ϕ NB = 1.
Kata  Kunci : Model  probabilistik,  tuberkulosis,  resisten,  titik  punahnya  kuman mycobacterium, obat anti  tuberkulosis.

## 1 . PENDAHULUAN
Tuberkulosis  (TB)  adalah  penyakit  infeksi  yang  disebabkan  oleh mycobacterium  tuberculosa .  Penyakit  tuberkulosis  merupakan  kasus infectious

## Jonner Nainggolan
yang cepat menyebar karena melalui udara bebas dan menjadi penyakit pembunuh nomor  satu  di  antara  penyakit  menular  dan  peringkat  ke-3  dalam  daftar  10 penyakit pembunuh tertinggi di Indonesia (Manaf  dkk., 2007). Pada tahun 2011, badan  kesehatan  dunia  (World  Health  Organization/  WHO)  memperkirakan  di dunia  terdapat  sekitar  500.000  kasus  TB  yang  resistan  terhadap isonizid dan rifampisin (TB-MDR)  setiap  tahunnya  dengan  angka  kematian  sekitar  150.000 (Kemenkes, 2014).
Di Indonesia diperkirakan telah terjadi 5100 kasus tuberculosis multidrug resistant (TB-MDR)  dari  kasus  TB  baru  yang  tercatat  pada  tahun  2010.  Hal  ini membuat  Indonesia  masuk  dalam  daftar  negara  dengan  masalah  MDR-TB  yang serius (WHO, 2012). Lebih dari 90% isolat yang resisten rifampisin juga resisten terhadap isoniazid ,  sehingga  resistensi  terhadap rifampisin merupakan  pertanda yang  mewakili  terjadinya  MDR  (Syaifudin  dkk.,  2007).  Hasil  penelitian  yang diperoleh juga menunjukkan bahwa lebih dari 96% resistensi terhadap rifampisin terjadi  akibat  mutasi  pada  segmen  81-bp  gen rpoB dari  kodon  507-533  yang disebut sebagai Rifampicin Resistance Determining Region (Syaifudin dkk, 2007).
Masalah  resistensi  terhadap  obat  anti  tuberkulosis  (OAT)  merupakan masalah  besar  pada  penanggulangan  penyakit  tuberkulosis  di  Indonesia. Resistensi  terhadap  OAT  ada  yang  primer  dan  sekunder.  Resistensi  primer  yaitu seseorang  yang  baru  pertama  kali  terinfeksi  dari  orang  yang  terinfeksi  penyakit tuberkulosis  yang  resisten  terhadap  OAT,  sedangkan  resistensi  sekunder  yaitu diperoleh  pada  saat  proses  pengobatan  (Gerberding  dkk.,  2003).  Resistensi terhadap  OAT  di  Indonesia  pada  tahun  1995-1997  yang  telah  terjadi  adalah resistensi  primer  4,6%-5,8%  dan  resistensi  sekunder  22,95%-26,07%  (Asmalina, 2016). Ancaman resistensi terhadap OAT memunculkan wacana perlunya regulasi OAT  serta  menekankan  urgensi  ketersediaan  obat  lini  kedua  (Gerberding  dkk., 2003).
Indonesia  telah  melakukan  beberapa  survei  resistansi  OAT  untuk mendapatkan  data  resistansi  OAT.  Survei  tersebut  diantaranya  dilakukan  di Kabupaten  Timika  Papua  pada  tahun  2004  yang  menunjukkan  data  kasus  TB- MDR diantara kasus baru TB adalah sebesar 2 %; di Provinsi Jawa Tengah pada
tahun  2006  yang  menunjukkan  data  kasus  TB-MDR  diantara  kasus  baru  TB adalah  1,9  %  dan  kasus  TB-MDR  pada  TB  yang  pernah  diobati  sebelumnya adalah 17,1 %;  di  Kota Makasar pada tahun 2007  yang menunjukkan data kasus TB-MDR diantara kasus baru TB adalah sebesar 4,1 % dan pada TB yang pernah diobati  sebelumnya  adalah  19,2  %.  Hasil  Survei  terbaru  yang  dilakukan  di Provinsi Jawa Timur pada tahun 2010 menunjukkan angka 2% untuk  kasus  baru dan 9,7% untuk kasus pengobatan ulang (Kemenkes, 2014). Secara global, WHO pada tahun 2011 menggunakan angka 2% untuk kasus baru dan 12% untuk kasus pengobatan  ulang  untuk  memperkirakan  jumlah  kasus  TB-MDR  di  Indonesia (WHO, 2012).
Matematika  mempunyai  kontribusi  pada  penanggulangan  tuberkulosis, berupa  model  untuk  memprediksi  keadaan  penyakit  untuk  yang  akan  datang, analisis  kontrol  optimal  pencegahan  dan  penanggulangan  penyebaran  penyakit. Statistika  merupakan  bagian  dari  matematika  sebagai  disiplin  ilmu, memperkenalkan  beberapa  pendekatan  untuk  memprediksi  besarnya  laju penularan,  peluang  punahnya  resistensi  suatu  obat  anti  tuberkulosis  di  suatu populasi.
Sistematika pada tulisan ini : bagian ke-1 membahas pendahuluan, bagian ke-2  menguraikan  model  probabilitik  punahnya  kuman Mycobacterium tuberculosa ,  bagian  ke-3  menyajikan  hasil  dan  pembahasan,  dan  bagian  terakhir menyajikan kesimpulan.

## 2.  RESISTENSI  OBAT  DAN  MODEL  PELUANG  PUNAHNYA  PARASIT TUBERKULOSIS
2.1 Obat Antituberkulosis Lini Pertama dan Resistensi
Diagnosis  yang  akurat  dan  tepat  waktu  adalah  landasan  utama  dalam Program Pengendalian TB Nasional, termasuk mempertimbangkan perkembangan teknologi  yang sudah  ada maupun baru. Resistensi  obat  harus didiagnosis secara tepat  sebelum  dapat  diobati  secara  efektif.  Penemuan  pasien  TB  resisten  obat adalah  suatu  rangkaian  kegiatan  yang  dimulai  dengan  penemuan  terduga  TB resisten  obat  menggunakan  alur  penemuan  baku,  dilanjutkan  proses  penegakan

## Jonner Nainggolan
diagnosis TB resisten obat dengan pemeriksaan dahak, selanjutnya didukung juga dengan  kegiatan  edukasi  pada  pasien  dan  keluarganya  supaya  penyakit  dapat dicegah penularannya kepada orang lain.
Untuk  mengetahui  mekanisme  molekuler  resistensi Mycobacterium tuberculosa terhadap  monoresisten ( rifampin atau isoniazid ), obat  lini  kedua dan multiresisten  TB  dipakai  dengan  menggunakan  tes in-vivo ,  yaitu  pemeriksaan sampel  TB  berupa  sputum  dan  pus  yang  diperiksa  pada  Laboratorium Mikrobiologi.  Sputum  yaitu bahan  yang dikeluarkan dari bronkus dan paru  yang dalam  hal  ini  kemungkinan  mengandung  Batang  Tahan  Asam  (BTA).  Pus  yaitu cairan hasil proses peradangan  yang terbentuk dari sel darah putih (leukosit) dan cairan encer yang sering disebut nanah.

## 2.2  Resistensi Kuman Mycobacterium Tuberculosa
Pengamatan  penderita  tuberkulosis  dilakukan  dengan  cara  pemeriksaan dan  pengobatan. Isoniazid merupakan  salah  satu  obat  yang  digunakan  untuk menangani  penyakit  tuberkulosis  atau  TB.  TB  merupakan  penyakit  infeksi  paru- paru yang disebabkan oleh bakteri dan isoniazid dinilai sebagai obat  yang sangat efektif  untuk  mengatasinya. Isoniazid sebaiknya  dikonsumsi  setengah  jam sebelum  sarapan  atau  dua  jam  setelahnya  agar  penyerapannya  oleh  tubuh  bisa optimal.  Jika  lupa, isoniazid dapat  dikonsumsi  setengah  jam  sebelum  waktu makan berikutnya (Kemenkes, 2014).
Jika  jumlah  koloni  pada  media  berisi  obat  sama  atau  lebih  dibandingkan dengan jumlah koloni pada kontrol 10 -5 maka yang demikian dinyatakan resisten. Jika  jumlah  koloni  pada  media  berisi  obat  tidak  ada  atau  kurang  dibandingkan dengan jumlah koloni pada kontrol 10 -5 maka  yang demikian  dinyatakan  sensitif ( S ) yang menunjukkan kuman negatif (gagal). Resisten ( R I , R II , R III ) menunjukkan kuman  positif  (sukses).  Kategori  resistensi  terhadap  obat  anti  TB  (OAT), resistensi  kuman Mycobacterium  tuberculosa terhadap  OAT  adalah  keadaan  di mana  kuman    sudah  tidak  dapat  lagi  dibunuh  dengan  OAT.    Kategori  resistensi terhadap  OAT,  yaitu:  a)  Resistensi  primer  ( R I ),  b)  Resistensi  terhadap isoniazid ( R II ), c) Multi Drug Resistance (MDR) ( R III ) (Asmalina, 2016).

## 2.3    Kombinasi  Permodelan  Binomial  Negatif  dengan  Teorema  Galton- Watson
Model prediksi peluang punahnya kuman Mycobacterium tuberculosa dan penyebaran  populasi menggunakan  perpaduan  antara  permodelan  Binomial Negatif  dan  teorema  Galton-Watson.  Besarnya  peluang  Binomial  Negatif b * (x;k;p) (Taneyhill, et al., 1999) ditentukan oleh rumus
(       )   ( ) (1)
Pada  teorema  Galton-Watson,  jika s adalah  peluang  bahwa  proses  akan  punah, maka  harus  memenuhi  persamaan G(s)  =  s, dengan G(s) ,  untuk  0  ≤ s ≤  1, merupakan fungsi pembangkit peluang dan dinyatakan sebagai berikut (Taneyhill et al., 1999):
( )   ∑ = p 0 + p 1 s + p 2 s 2 + p 3 s 3 + . . . , (2)
dengan s adalah  peubah  acak  punahnya  partikel.  Dengan  kata  lain,  peluang kepunahan  adalah  titik  keseimbangan G(s). Sebuah  proses  pencabangan  akan punah  secara  pasti  jika  1  adalah  satu-satunya  titik  keseimbangan G(s). Jika  titik keseimbangan G(s) mempunyai  2  atau  lebih  titik  keseimbangan  yang  mungkin muncul,  maka  titik s yang  memenuhi  adalah  hanya  titik  di s  { s |  0  ≤ s ≤  1}.
Agar  deret  (2)  konvergen,  sebagai  akibat  adanya  suku  kuadrat,  pangkat  tiga  dan seterusnya,  maka  haruslah  0  ≤ s ≤  1. G(s) dapat      dinyatakan      dalam      bentuk yang  lebih  sederhana,  yaitu G(s)  =  (1  –  q  +  qs) N sebagai  fungsi  pembangkit peluang dari distribusi Binomial (Taneyhill et al., 1999)
( ) (     ) , (3)
dengan g adalah  hasil  yang  diharapkan  terjadi, N adalah  ukuran  sampel,  dan q adalah  peluang  bahwa  sebuah  unsur  (item)  dalam  sampel  merupakan  hasil  yang diharapkan.

## 2.4  Transmisi Sukses
Transmisi  sukses  dipengaruhi  oleh  faktor  variabilitas  pada  proses  yang terakhir,  obat  antituberkulosis  dengan Mycobacterium  tuberculosa .  Transmisi yang  terjadi  pada  hospes  terbagi  atas  2  jenis  yaitu  transmisi  sukses  dengan
peluang p dan  transmisi  gagal  dengan  peluang 1  –  p  =  q .  Banyaknya  transmisi sukses  dinyatakan  dengan k yang  merupakan  transmisi  yang  menyebabkan individu terinfeksi sebagai akibat anti tuberkulosis tidak mampu melawan kuman Mycobacterium tuberculosa .
Jumlah  transmisi  sukses  oleh  satu Mycobacterium  tuberculosa adalah ekspektasi  bersyarat  yang  dinyatakan  dalam R * ,  dan  diperoleh  melalui  langkah- langkah berikut (Walpole, 1986):
[     ]   ∑ ( ) (   ) ∑ ( ) ( ) ∑ ( ) (   ) ∑ ( ) (4)
Misalkan z = y – 1 , maka
[ ] ∑ (   ) ( ) ( (   ) ) ̅ (5)
dengan y adalah  frekuensi  transmisi, ̅ (   ) adalah  laju  transmisi  dalam satuan orang/tahun, p adalah peluang sukses kuman masih mampu bertahan hidup, dan k adalah banyaknya kuman yang sukses. Jika nilai taksiran peluang p adalah ̂ dan taksiran k adalah k * maka model  transmisi  sukses  menjadi ̅
̂ .

## 2.5  Model Probabiltas Punahnya Kuman
Model probabiltas punahnya kuman Mycobacterium tuberculosa diperoleh dengan  menggabungkan  fungsi  pembangkit  probabilitas  distribusi  Binomial Negatif  dengan  titik  punah  proses  Galton-Watson  yang  dirumuskan  sebagai berikut (Taneyhill et al., 1999):
∑ ( ) ( ) (  ) ( ) ( ̂ (   ̂) ) (6)
dan variansinya adalah:
(   ̂) ̂ (7)
dengan f adalah  fungsi  pembangkit  probabilitas  Binomial  Negatif  dan s x adalah fungsi pembangkit probabilitas punahnya kuman.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Sampel  TB  yang  digunakan  berupa  sputum  dan  pus  yang  diperiksa  di Puskesmas  Kota  Medan.  Data  diperoleh  dari  data  rekam  medik  di  Puskesmas Kota  Medan  sebanyak  31  pasien  TB  paru  yang  datang  berobat  selama  bulan Februari-Agustus  2015.  Pasien  yang  sensitif  terhadap  obat  anti  tuberkulosis sebanyak 25 orang, resistensi primer sebanyak 3 orang, resisten terhadap izoniasid sebanyak  2  orang,  TB-MDR  primer  sebanyak  1  orang  (Asmalina,  2016).  Hasil observasi,  ekspektasi,  dan  probabilitas  tingkat  resistensi  terhadap  OAT  dapat dilihat pada Tabel 1.
Tabel 1. Frekuensi Observasi dan Ekspektasi Tingkat Resistensi di Puskesmas Kota Medan pada Bulan Februari-Agustus  2015 (Asmalina, 2016).
Test Resistensi In-vivo Frekuensi Observasi O i
Probabilitas ̂ Frekuensi
Ekspektasi
E i = n ̂ S R I R II R III 25 3 2
1 ¼ ¼ ¼ ¼ 7,75 7,75 7.75 7.75
Dari  data  pada  Tabel  1,  dapat  ditentukan  titik  punahnya  kuman Mycobacterium  tuberculosa yang  resisten  primer,  resistensi  terhadap isoniazid, dan TB-MDR dengan menggunakan fungsi pembangkit momen Teorema Galton- Watson  dari  persamaan  (2), G(s)  =  p 0 +  p 1 s  +  p 2 s 2 +  p 3 s 3 .  Nilai-nilai adalah peluang terjadinya sensitif ( S ), adalah peluang terjadinya resistensi
derajat R I , adalah  peluang  terjadinya  resistensi  derajat R II , dan adalah  peluang  terjadinya  resistensi  derajat R III . Akibatnya, s yang    memenuhi persamaan ini adalah s =  1, sehingga
(1)  Transmisi   sukses dengan  menggunakan  persamaan  (5), R * = 18  orang per tahun.

## Jonner Nainggolan
(2) Peluang punahnya kuman Mycobacterium tuberculosa yang resisten terhadap obat anti tuberkulosis dengan menggunakan persamaan (6),  NB = 1.

## 4. KESIMPULAN DAN SARAN
Model  probabilistik  punahnya  kuman Mycobacterium  tuberculosa yang resisten terhadap obat anti tuberkulosis di suatu daerah populasi :
(1)  Model  transmisi  sukses  pada  penderita  di  suatu  daerah  populasi  rumusannya berbentuk
̅ ̂ .
Berdasarkan perhitungan, transmisi sukses kuman Mycobacterium tuberculosa di  Puskesmas  Kota  Medan  pada  bulan  Februari-Agustus  2015 adalah 18 orang per  enam bulan atau 36 orang per tahun.
(2)  Model  probabilitas    punahnya    kuman Mycobacterium    tuberculosa yang resisten  terhadap  suatu  obat  anti  tuberkulosis  di  suatu  daerah  populasi rumusannya berbentuk
( ̂ (     ̂) )
Berdasarkan  perhitungan,  peluang  punahnya  kuman Mycobacterium tuberculosa berdasarkan data yang diperoleh di Puskesmas Kota Medan pada bulan  Februari-Agustus  2015  adalah  1.  Hal  ini  berarti  peluang  punahnya kuman Mycobacterium  tuberculosa adalah  pasti.  Namun  peluang  punahnya kuman Mycobacterium  tuberculosa tersebut  belum  tentu  sama  pada  waktu yang  berbeda  dan  juga  belum  tentu  sama  peluang  punahnya  di  daerah  yang lain.

## DAFTAR PUSTAKA
Asmalina,  Siagian,  P.,  Yunita,  R.,  Amir,  Z.,  dan  Nasution,  T.  A., Kejadian Tuberkulosis  Resistensi  Primer  pada  Fasilitas  Pelayanan  Kesehatan ,  J. Respir. Indo, 36 (2) (2016), 100-105.
Gerberding,  J.  L.  et  al., Treatment  of  Tuberculosis, American  Thoracic  Society, CDC,  and  Infectious  Diseases  Society  of  America,  MMWR, 52 (11) (2003), 1-32.
Kemenkes, Petunjuk  Teknis  Manajemen  Terpadu  Pengendalian  Tuberkulosis Resistan  Obat ,  Kementerian  Kesehatan  RI  Direktorat  Jenderal Pengendalian Penyakit   dan Penyehatan Lingkungan, Jakarta, 2014.
Manaf,  A.  Pranoto,  A.,  Sutiyoso,  A.  P.,  dan  Hudoyo,  A., Pedoman  Nasional Penanggulangan Tuberkulosis , Edisi Kedua, Depkes RI, 2007.
Syaifudin,  M.,  Rosilawati,  M.  L.,  Irawan,  H.,  dan  Bela,  B., Identifikasi Mycobacterium      Tuberculosis  dan  Analisis  Mutasi  Gen  RpoB  dan  KatG Penyebab Resistensi Ganda dengan Teknik Molekuler, Laporan Penelitian Balitbang BATAN , Jakarta, 2007.
Taneyhill, D. E., Dunn, A. M., and Hatcher, M. J., The Galton-Watson Brancing Process  a  Quatitative  Tool  in  Parasitology ,  Parasitology  Today, 15 (1999), 159-165.
Walpole,  R.E.  and  Myers,  R.  H., Probability  and  Statistic  for  Engineers  and Scientists, Macmillan Publishing Company, New York (1986).
WHO, Global  Tuberculosis  Control  2012 ,  WHO  Library  Cataloguing-in- Publication Data (2011) , 2012.