Jurnal Pharmascience, Vol. 06 , No.02, Oktober 2019, hal: 103 - 110 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 https://ppjp.ulm.ac.id/journal/index.php/pharmascience

## Research Article

## Pengaruh Hidroksi Propil Metil Selulosa Sebagai Polimer Mucoadhesiv Terhadap Sifat Fisik Patch
Minyak Cengkeh ( Syzygium aromaticum . L)
Pramulani Mulya Lestari*, Kori Yati
Fakultas Farmasi dan Sains, Universitas Muhammadiyah Prof. DR. HAMKA, Jakarta *Email: pramulani_mlestari@uhamka.ac.id

## ABSTRAK
Minyak  cengkeh  (Syzygium  aromaticum)  secara  tradisional  digunakan  untuk untuk mengatasi  masalah  gigi  dan  mulut,  pengembangan  bentuk sediaan  patch  untuk mempertahankan  zat  aktif  pada  area  gingival  dan  mencegah  wash-out  oleh  saliva, polimer  HPMC  yang  bersifat  mukoadhesif  mampu  mampu  berikatan  pada  mukosa mulu.  Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  pengaruh  penggunaan HPMC  (hidroksi  Propil  Metil  Selulosa)sebagai  polimer  mucoadhesiv  terhadap karakteristik  fisik  sediaan  patch  minyak  cengkeh.  Minyak  cengkeh  dibuat  dalam bentuk  sediaan  emulsi  m/a,  yang  selanjutnya  ditambahkan  dalam  basis  gel  dengan variasi polimer HPMC yaitu 1 %; 1,5 %; 2 % dan dikeringkan. Patch yang terbentuk dievaluasi  bobot  rata  –  rata,  pH,  ketebalan,    folding  endurance,  waktu  tinggal  dan swelling indeks. Hasil penelitian ini menunjukkan ketiga formula memiliki  bobot rata- rata  21,33  –  29,63  mg    pada  ukuran  2  x  1  cm,  pH  6,  mampu  bertahan  lebih  dari  250 lipatan,  dan  waktu  tinggal  24  –  25  menit.  Berdasarkan  pada  penelitian  ini  dapat disimpulkan  konsentrasi  HPMC  mempengaruhi  sifat  fisik  patch  yang  dihasilkan. Semakin  tinggi  konsentrasi  HPMC  maka  bobot,  ketebalan,  waktu  tinggal  dan  indeks mengembang  patch  juga  semakin  meningkat,  sedangkan  tidak  terjadi  perubahan  pH dan kekuatan lipat pada variasi konsentrasi polimer 1 % - 2 % yang digunakan.
Key word : HPMC, minyak cengkeh, patch

## ABSTRACT
Clove  oil  ( Syzygium  aromaticum )  has  traditionally  been  used  to  overcome  dental  and oral problems, the development of patch dosage forms to maintain active substances in the  gingival  area  and  prevent  wash-out  by  saliva,  the  mucoadhesive  adhesive  HPMC polymer  capable  of  binding  to  the  oral  mucosa.  The  purpose  of  this  study  was  to determine  the  effect  of  using  HPMC  (Hydroxy  Propyl  Methyl  Cellulose)  as  a mucoadhesiv  polymer  on  the  physical  characteristics  of  clove  oil  patch  preparations. Clove oil is made in the form of m / a emulsion, which is then added to a gel base with a
variation of polymer HPMC that is 1%; 1.5%; 2% and dried. The patches formed are evaluated  for  average  weight,  pH,  thickness,  folding  endurance,  residence  time  and index  swelling.  The  results  of  this  study  indicate  that  the  three  formulas  have  an average weight of 21.33 - 29.63 mg at a size of 2 x 1 cm, pH 6, able to withstand more than  250  folds,  and  a  residence  time  of  24-25  minutes.  Based  on  this  study  it  can  be concluded  the  concentration  of  HPMC  affects  the  physical  properties  of  the  resulting patch. The higher the concentration of HPMC, the weight, thickness, residence time and index  of  the  swell  patch  also  increased,  while  there  was  no  change  in  pH  and  folding strength at variations in the polymer concentration of 1% - 2% used.
Key word: HPMC, clove oil, patch

## I. PENDAHULUAN
Organisasi  Kesehatan  Dunia  (WHO) mengamati bahwa penggunaan obat tradisional  untuk  perawatan  kesehatan primer  lebih  populer  daripada  perawatan konvensional berbasis rumah sakit ( Surathu  N  et  al,  2011). Produk  dari tumbuhan  merupakan  sumber  bahan  obat yang  signifikan  untuk  penanganan  plak yang terkait dengan penyakit gingivitis dan periodontitis ( DiSilvestro RA et al, 2009 ; Namiranian H, 2012) . Beberapa penelitian sebelumnya menyebutkan beberapa prosedur  pengobatan  penyakit  periodontal menyebabkan perdarahan, bakteremia, ,endokarditis  infektif,  dll.  Terapi  sistemik yang  berkepanjangan  dengan  antibiotik telah terbukti meningkatkan risiko endokarditis  dan  imunosupresan  (Tong  et al. 2000).
Banyak bahan tanaman yang digunakan secara tradisional untuk mengatasi  masalah  gigi  dan  mulut  salah satunya adalah tanaman cengkeh ( Syzygium  aromaticum .L  ). Cengkeh
( Syzygium  aromaticum L.  Marr.  and  Perr. family  Myrtaceae)  merupakan  tanaman rempah  asli  Indonesia.  Dalam  persyaratan mutu minyak daun cengkeh SNI 06-2387- 2006 kandungan minimal senyawa eugenol  adalah  78%  (Badan  Standardisasi Nasional,  2006).  Eugenol  dilaporkan memiliki  fungsi  pharmakologi  yang  luas termasuk  analgesik,  anti-oksidan,  anti- imflamantori, anti-alergi, anti- karsinogenik  dan  aktivitas  anti-mutagenik (Banerjee et  al .,  2006;  Yoshimura et  al .,
2011),  anti-cholinesterase  (Dalai et  al .,
2014).
Penggunaan  cengkeh  yang  langsung diaplikasikan  pada  jaringan  gusi  dirasa tidak  efektif  dan  tidak  nyaman  sehingga dirasa  perlu  dibuat  suatu  jenis  sediaan yang  aman  dan  nyaman  bagi  pasien. Bentuk  sediaan  patch  dapat  menjadi pilihan terkait hal tersebut.
Patch  biasanya  merupakan  lapisan tipis  yang  terdiri  dari  lapisan  backing impermiable  dan  obat  yang  berada  pada lapisan  bioadhesif  yang  dapat  melekat
pada  membran  mukosa  (Colley  H.E  et  al. 2018).  Mucoadhesive  memiliki  banyak keuntungan diantaranya dapat meningkatkan  waktu  tinggal,  onsetnya cepat,  meningkatkan  kepatuhan  pasien, mempercepat  proses  penyembuhan  dan pemulihan  sel  pada  tempat  kerjanya, menurunkan  frekuensi  penggunaan  obat, periode  perawatan  relatif  lebih  singkat (Kulinsinh  Hitanshi  Parmar  et  al,  2017). Lapisan  mucoadhesif  pada  patch  dapat melekat ada mukosa oral untuk mengontrol  pelepasan  zat  aktif.  Karakter fisik,  kemampuan  pelepasan  obat  dari matriks  serta  kemampuan  penetrasi  obat ditentukan  oleh  sifat  fisikokimia  obat  dan komposisi matriks pembentuknya (Hendradi, 2011).Sistem penghantaran mukoadhesif,    menggunakan  polimer bioadhesif    tertentu  yang  dapat  melekat pada  lapisan  mukosa  dan  terhidrasi sehingga  dapat  digunakan  secara  in  situ selama periode waktu tertentu. (Vaishali et al.A,  2014).  Penelitian  pada  tahun  2010 mengenai  formulasi  dan  evaluasi  dental patch  levofloksasin  untuk  periodontitis, menunjukkan  bahwa  99,74  %  obat dilepaskan pada hari kesepuluh, berdasarkan  hal  tersebut  bisa  disimpulkan patch  dapat  digunakan  untuk  slow  release pada pengobatan periodontitis (Rajeshwari et al. 2014).
Hidroksi Propil Metil Selulosa (HPMC)  merupakan  salah  satu  polimer
semisintetis yang dapat digunakan sebagai bahan  bioadhesiv,  pembentuk  film,  bahan penyalut,  pengontrol  pelepasan  obat, stabilizer  emulsi,  peningkat  viskositas, pengikat,  mukosdhesiv  (  Rowe  et  all, 2009).
Penelitian ini merupakan pengembangan  formula  untuk  penyakit periodontal,  dimana  minyak  cengkeh ( Syzygium  aromaticum.  L) sudah  sering digunakan  untuk  mengatasi  penyakit periodontal dengan cara langsung dioleskan  pada  bagian  yang  sakit.  Akan tetapi  hal  tersebut  dirasa  tidak  nyaman karena  rasa  panas  yg  berasal  dari  minyak cengkeh serta kemampuan minyak cengkeh  untuk  bertahan  pada  letaknya  di area  gingival  tidak  lama  karena  akan mengalami wash-out karena adanya saliva. Bentuk  sediaan  patch  dirasa  merupakan bentuk sediaan yang tepat untuk mengatasi masalah  tersebut  dengan  menggunakan polimer  mucoadhesif  HPMC  yang  dapat memberikan  karakteristik  fisik  yang  baik sediaan patch

## II. METODE
Alat  yang digunakan dalam penelitian ini  adalah Oven  (memmert),  Mikrometer skrup,  magnetic  stirrer  (Starlab),  indikator pH universal, petridisk.
Bahan yang digunakan dalam penelitian  ini  adalah  minyak  cengkeh, Hidroksi  propil  metil  selulosa  (PT.
Lawsim),  propilenglikol  (PT.  Brataco), tween  80  (PT.  Brataco),  span  80  (PT. Brataco),  Etil  Selulosa  (PT.  AShland), aquadest, buffer posfat pH 6,8, cyanoacrylate  adhesive,  Kloroform  (PT. Brataco).
Backing patch dibuat dengan
melarutkan etil selulosa ke dalam kloroform dan ditambahkan propilenglikol hingga  homogen  dan  dituang  dalam petridisk,  keringkan  pada  suhu  ruang selama 24 jam.
Tabel I. Formula lapisan backing
Tabel II. Formula lapisan mucoadhesiv
Lapisan Mukoadhesiv  patch dibuat dengan  mengemulsikan  minyak  cengkeh kedalam  air  dengan  emulgator  tween  80 dan  span  80,  emulsi  m/a  yang  terbentuk ditambahkan  ke  dalam  basis  gel  (HPMC) yang telah dikembangkan hingga terbentuk
emulgel  yang homogen lalu dituang diatas permukaan  lapisan  backing  yang  telah mongering,  selanjutnya  patch  dikeringkan pada suhu 40 o C selama 4 hari. Patch yang telah  mongering  di  potong  dengan  ukuran 2 x 1 cm, yang selanjutnya dievaluasi.

## Derajat keasaman (pH) permukaan
Derajat  keasaman  diukur  untuk mrngetahui  pH  sediaan  dengan  merendam patch ke dalam wadah yang telah berisi 0.5 mL  aquadest  (pH  6)  selama  120  menit dalam temperatur ruang dan pH permukaan patch diukur dengan
menggunakan  indikator  pH  universal (Yogananda et al, 2012)

## A. Ketebalan
Ketebalan  patch  diukur  dengan micrometer  di  tiga  patch  dan  kemudian dihitung rata – rata ketebalannya. Dihitung dalam satuan µm (mikro meter)

## B. Folding endurance
Uji  pelipatan  ditentukan  dengan berulang kali melipat patch di tempat yang sama sampai patch tersebut patah.

## C. Waktu tinggal
Menggunakan modifikasi disintegrator  USP.  800  mL  larutan  buffer posfat  pH  6,8  dengan  suhu  37 o C  sebagai larutan medium. Mukosa dari gigi kambing  segar  disiapkan  dan  ditempelkan diatas  pernukaan  kaca  dengan  bantuan perekat (cyanoacrylate adhesive). Sebelum diletakkan  diatas  mukosa,  lapisan  mukosa
terlebih  dahulu  dibasahi  dengan  50  µl larutan  buffer  fosfat  pH  6,8  dan  patch diletakkan  di  permukaan  mukosa  dengan sedikit  ditekan.  Kaca  tersebut  dimasukkan kedalam  disintegrator.    waktu  yang diperlukan  hingga  patch  terlepas  dari mukosa  merupakan  waktu  tinggal  patch (china reddy et al, 2011).

## D. Swelling indeks
Patch  ditempatkan  dalam  beacker glass  yang  mengandung  20  mL  larutan buffer  fosfat  pH  6,8.  Bobot  patch ditimbang  setiap  5  menit,  sebelum ditimbang  patch  di  keringkan  dengan tissue.  Penimbangan  dilakukan  hingga menit  ke  30.  Derajat  pengembangan dihitung dengan menggunakan persamaaan (Yogananda & Rakesh, 2012) :
% swelling indeks =

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Pembuatan  patch  minyak  cengkeh, diawali  dengan  pembuatan  emulsi  m/a dengan  mengoptimasi  emulgator  yang digunakan.  Emulgator  yang  digunakan adalah tween 80 dan span 80.
Konsentrasi  emulgator  5%  tidak terbentuk  emulsi  karena  emugator  yang digunakan tidak cukup untuk mengemulsikan  minyak  cengkeh.  Emulsi terbentuk  pada  konsentrasi  emulgator  10 %.  Tween  dan  span  sebagai  emulgator bekerja  pada  lapisan  antar  muka  minyak dan  air  dengan  mengurangi  energi  bebas
permukaan,  mengurangi  tegangan  antar muka  dan  membentuk  film  pada  doplet minyak sebagai fase dalam. Tween 80 dan span  80  merupakan  emulgator  non  ionik yang  memiliki  nilai  HLB.  Tween  80 memiliki  nilai  HLB  15  dan  Span  80 memiiki nilai HLB 4,3 (Rowe, 2009).
Tabel III. Optimasi emulgator Konsentrasi emulgator Emulsi yang terbentuk 5 % Tidak terbentuk emulsi, terdapat pemisahan antara lapisan minyak dan air 7,5 % Terbentuk emulsi yang ketikat didiamkan dalam 2 hari terjadi pemisahan antaran lapisan minyak dan lapisan air 10 % Terbentuk emulsi yang cukup kental dan stabil selama 1 minggu penyimpanan pada suhu ruang. Pengadukan
mempengaruhi terbentuknya  emulsi.  Emulsi  yang  dibuat secara  konvensial  (pengadukan  manual dengan  lumpang  dan  alu),  menghasilkan emulsi yang tidak stabil, hal ini disebabkan karena kecepatan dan lamanya pengadukan yang tidak konsisten, menyebabkan  globul  –  globul  minyak dapat  langsung  berdempet  membentuk droplet  yang  lebih  besar  yang  pada akhirnya  akan  memisah.  Pengadukan menggunakan  magnetic  stirer  300  rpm selama  30  menit  menghasilkan  emulsi yang baik.
Emulsi yang terbentuk merupakan tipe m/a,  yang  selanjutnya  dibuat  menjadi emulgel.  Basis  yang  digunakan  adalah
HPMC  yang  bersifat  hidrofilik  (Rowe, 2009). HPMC yang digunakan 0,25 ; 0,5 ; 1  ;  1,5  ;  2  ;  3  %.  Semakin  tinggi konsentrasi HPMC, maka emulgel semakin  kental  yang  akan  mempengaruhi stabilitas  sediaan.  Sesuai  dengan  hukum Stokes,  bahwa  laju  pemisahan  berbanding terbalik dengan viskositas sediaan.
Semakin  kental  suatu  sediaan,  maka  laju pemisahan  akan  semakin  lambat  karena matriks  dari  polimer  menahan  laju  globul –  globul  minyak  yang  selanjutnya  dapat menghalangi  terjadinya  koalesensi.  Tapi konsentrasi  HPMC  3%  menghasilkan emulgel dengan konsistensi kental, menyebabkan  emulgel  sulit  untuk  dituang ke  cetakan  dan  menghasilkan  patch  yang tidak  rata.  Sebaliknya  konsentrasi  HPMC 0,25  dan  5%  menghasilkan  patch  yang sulit mengering dan tipis, sehingga mudah rusak  pada  saat  di  keluarkan  dari  cetakan. Konsentrasi  HPMC 1;  1,5 ;  2 % dianggap yang paling ideal untuk sediaan patch.
Suhu pengeringan patch akan mempengaruhi  patch  yang  dihasilkan. Pengeringan pada suhu 50 o C selama 2 hari menghasilkan  patch  yang  transparant dengan  butiran  minyak  dipermukaannya, pengeringan 40 o C selama 4 hari, menghasilkan  patch  yang  dengan  warnah putih  opaq,  tanpa  perubahan  warna  dari warna emulgel sebelumnya dan pengeringan  pada  suhu  30 o C  selama  11 hari  menghasilkan  patch  yabg  serupa
dengan  pengeringan  40 o C  selama  4  hari. Pengeringan pada suhu ruang (tanpa oven) tidak mongering selama 2 minggu penyimpanan.  Sehingga  sediaan  patch minyak cengkeh dikeringkan selama 4 hari pada suhu 40 o C.
Penggunaan  backing  polimer  pada patch  adalah  untuk  mencegah zat  aktif terlarut  dalam  saliva  dan  mencegah  zat aktif  tertelan  bersamaan  dengan  saliva serta  memastikan  bahwa  zat  aktif  akan berdifusi ke lapisan mukosa searah(Yogananda  dan  Rakesh,  2012) . Polimer  yang  digunakan  sebagai  backing patch adalah etil selulosa yang merupakan polimer  tidak  larut  air,  tahan  terhadap cahaya, panas, oksigen maupun kelembaban,  bersifat  biokompatibel  dan nontoksik ( Sukmaningrum et al, 2017).
Bobot  patch  dengan  ukuran  2  x  1  cm yang  dihasilkan  adalah  berkisar  21,33  mg sampai  dengan  29,33  mg,  semakin  tinggi konsentrasi polimer yang digunakan semakin berat bobot patch yang dihasilkan.  Hal  ini  berbanding  lurus dengan  ketebalan  patch  yang  dihasilkan, semakin tinggi konsentrasi polimer semakin tebal patch yang dihasilkan.
Derajat  keasaman  (pH)  di  dalam mulut  berkisar  antara  4  sampai  8,5 sedangkan  pH  saliva  6,5  sampai  7,4 dengan  rata  –  rata  6,8  ( Djunaedy,  2015). Derajat keasaman sediaan adalah 6, hal ini cukup  ideal  untuk  sediaan  yang  berada
dalam  rongga  mulut.  Pada  pH  dibawa  5,5 akan  akan  terjadi  demineralisasi  yang menyebabkan  kelarutan  email  hingga dapat menyebabkan karies gigi, sedangkan pada  pH  diatas  5,5  akan  menyebabkan remineralisasi (Wirawan et al, 2017).
Tabel IV. Hasil Evaluasi Patch
Daya  tahan  terhadap  lipatan  patch yang dihasilkan mampu bertahan lebih dari 250 kali lipatan tanpa mengalami kerusakan,  hal  ini  menunjukkan  bahwa patch  memiliki  kemampuan  bertahan  dan bersifat fleksible.
Waktu  tinggal  patch  yang  dihasilkan berkisar antara 24 menit sampai 25 menit. Patch minyak cengkeh dapat melekat pada membran  mukosa  gusi  kambing  karena kemampuan  HPMC  dalam  membentuk ikatan  hydrogen  antara  gugus  asam karboksilat pada HPMC dengan glikoprotein  musin  dari  mukosa,  semakin kuat  ikatan  hydrogen  yang  terjadi,  sistem penghantaran melalui lapisan mukosa akan lebih baik (Chatterjee Bappaditya, 2017).
Indeks  pengembangan  patch,  setiap waktunya meningkat seiring dengan meningkatnya  konsentrasi  HPMC  yang digunakan,  karena  HPMC  merupakan polimer hidrofilik yang memiliki kemampuan  mengembang  yang  baik  di dalam air

## IV. KESIMPULAN
Konsentrasi  polimer  Hidroksi  Propil
Metil Selulosa yang digunakan mempengaruhi  sifat  fisik  patch  yang dihasilkan.  Semakin  tinggi  konsentrasi HPMC  maka  bobot,  ketebalan,  waktu tinggal  dan  indeks  mengembang  patch juga  semakin  meningkat,  sedangkan  tidak terjadi  perubahan  pH  dan  kekuatan  lipat pada variasi konsentrasi polimer 1 % - 2 % yang digunakan.

## DAFTAR PUSTAKA
Badan  Standardisasi  Nasional.  2006. Standar  Nasional  Indonesia  Minyak Daun Cengkeh SNI 06-2387-2006 Banerjee S, Panda CK, Das S. 2006. Clove ( Syzygium  aromaticum L.)  a  potential chemopreventive agent for lung cancer.Carcinogenesis
Chatterjee bappaditya, Nursazreen Amalina,  Pinaki  Sengupa,  Uttam Kumar Mandal.
Mucoadhesive Polymers and Their Mode of Action : A  recent  Update.  Journal  of  Applied Pharmaceutical Science. Vol  7 No 5
Chinna Reddy P, Sunil Kumar B, Ramesh G,  Vamshi  Vishnu  Y,  Michael  AR, Madhusudan  Rao  Y.  2011.  Role  of Cyclodextrin Complexation in Felodipine Sustained Release Matrix  Tablets  Intended  for  Oral
Transmucosal Delivery In Vitro and Ex Vivo Characterization on: Pharmaceutical Devision Technology Colley  H.E  et  al,  Z.  Said,  M.E. Santocildes-Romero, S.R Baker, K.D’Apice,  J.  Hansen,  L.  Siim Madsen,  M.H  Thornhill,  P.V.Hatton,
C.  Murdoch.  2018.  Pre  Clinical
Evaluation  of  Novel  Mucoadhesive
Bilayer  Patches  for  Local  Delivery  of Clobetasol-17-Propionate  to  The  Oral
Mucosa. Biomaterial. Elsevier.
Dalai,  M.K.,  S.  Bhadra,  S.K.  Chaudhary,
A. Bandyopadhyay and P. K.
Mukherjee.  2014.  Anti-cholinesterase activity  of  the  standardized  extract  of
Syzygium aromaticum L.PharmacognMag. DiSilvestro RA, DiSilvestro DJ, DiSilvestro  DJ.  2009.  Pomegranate extract mouth rinsing effects on saliva measures  relevant  to  gingivitis  risk. Phytother Res
Hendradi  Esti, Lsnaeni, Aditya Fridayanti,
Efrin Pujianti. 2011. Optimasi Sediaan Transdermal Patch Natrium Diklofenak  Tipe  Matriks.  Jurnal Farmasi Indonesia. Vol 5 No. 3 Kulinsinh  Hitanshi  Parmar,  Kartik  Kirit
Pandya,  Lalit  Jitendrabhai  Pardasani,
Vibhuti Sanjeev Panchal and
Thakorbhai  Tandel. 2017.  VolA
Systemic  review  on  Mucoadhesive Drug Delivery System. World Journal Of Pharmaceutical Research.  Volume 6, Issue 9.
Namiranian H, Serino G. 2012. The effect of a toothpaste containing aloe vera on established gingivitis. Swed Dent J.
Rajeshwari  G  Annigeri  and  manisha Jadhav. 2014. Mucoadhesive Patch. A Novel  Drug  Delivery.  Research  and
Review  :  Journal  Of  Pharmacy  and
Pharmaceutical Science
Rowe,  R.C.,  Paul,  J.S.,  and  Marian,  E.Q.
2009.  Handbook  of  Pharmaceutical
Excipient  Sixth  Edition.  Chicago,

## London : Pharmaceutical Press
Sukmaningrum Ninda, Lusia Oktora Ruma Kumala  Sari,  Eka  Deddy  Irawan. 2017. Optimasi  Konsentrasi  Etil Selulosa dan Lama Pengadukan dalam Preparasi Microspheres Metformin Hidroklorida.  Indonesian  Journal  of Pharmaceutical Science and Technology. Vol 4 No. 3 Surathu N, Kurumathur AV.
2011.Traditional  therapies  in  the management of periodontal disease in
India and China. Periodonto.
Tong & Rothwell, Tong DC,Rothwell BR.
2000.Antibiotic prophylaxis in dentistry:  a  review  and  practice recommendations.
Vaishali.  A  Chaudhari,  S.M.  Sarode,  B.S.
Sathe, G. P. Vadnere. 2014. Mucoadhesive  Buccal  Drug  Delivery System.:  A  Review.  Pharma  Science Monitor.  An  International  Journal  Of Pharmaceutical Science
Wirawan  Ekky,  Sartike  Puspita.  2017.
Hubungan pH Saliva dengan kempuan buffer  dengan  DMF-T  dan  def-t  pada Periode  Gigi  Bercampur  Anak  Usia  6 –  12  Tahun.  Insisiva  Dental  Journal.
Vol 6 No. 1
Yogananda,  R.,  Rakesh,  Bulugondla.
2012. An Overview on Mucoadhesive Buccal  Patches.  Dalam:  International Journal  of  Universal  Pharmacy  abd Life Sciences . India Yoshimura  M,  Amakura  Y,  Yoshida  T. 2011.  Polyphenolic  compounds  in clove and pimento and their antioxidative activities.
Biosci Biotechnol Biochem.