ISSN 2807-1697  Vol 1, No 2, 2022, 71-81
Potensi  Terapeutik  dari  Metabolit  Aktif  Rimpang  Jahe dalam Memodulasi Imunitas Tubuh terhadap Covid-19

## Dinda Afifa
Program Studi Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Bandar Lampung dxafifa@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima pada 28 Januari 2022 Revisi 1 pada 31 Januari 2022 Revisi  2  pada  3  Februari  2022 Revisi  3  pada  10  Februari  2022 Revisi 4 pada 15 Maret 2022 Disetujui pada 17 Maret 2022

## Abstract
Purpose :  The  purpose  of  this  study  was  to  determine  the  role  of various  active  compounds  in  rhizome  of  ginger  as  an immunomodulator so that rhizome of ginger can be used to prevent and treat COVID-19. Currently, there are no specific therapies such as  antiviral  drugs  that  are  relevant  to  treat  COVID-19.  However, herbal treatment is one of the efforts in handling this pandemic. Methodology :  The  method  used  is  a  literature  review  with  the inclusion criteria of international scientific journals in the last ten years (2012-2021) which is accessed through trusted sites.
Result :  The  results  obtained  are  experimentally  and  clinically, ginger (Zingiber officinale rhizome) has shown various therapeutic activities, including anti-inflammatory, antioxidant, and immunomodulatory so it provides direct antiviral effects.
Limitations :  There  is  no  precise  identification  of  SARS-CoV-2 infection in the host organ and evaluation of the impact of ginger on virus-infected tissues.
Contribution :  Because  of  ginger  can  be  used  as  a  potential therapeutic ingredient, this study will contribute to preventing and treating COVID-19.
Keywords: COVID-19, Immunomodulator, Rhizome of Ginger How  to  cite: Afifa,  D.  (2022).  Potensi  Terapeutik  dari  Metabolit Aktif  Rimpang Jahe  dalam  Memodulasi  Imunitas Tubuh  terhadap Covid-19. Jurnal Ilmu Medis Indonesia , 1(2), 71-81.
1. Pendahuluan
Coronavirus  Disease 2019  (COVID-19)  merupakan  penyakit  menular  yang  disebabkan  oleh mkroorganisme Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). COVID-19 kini telah menjadi masalah kesehatan global yang kemudian ditetapkan COVID-19 sebagai pandemi oleh World Health Organization (WHO) atau Badan Kesehatan Dunia pada tanggal 11 Maret 2020 (WHO, 2020) .  Virus  corona  bernama  SARS-CoV2,  yang  menyebar  dengan  cepat  ke  seluruh  dunia  yang menyebabkan  dampak  bencana  bagi  umat  manusia,  masyarakat,  dan  bisnis  global  telah mempertanyakan kelangsungan hidup manusia di bumi melalui pandemi di seluruh dunia. COVID-19 telah dinyatakan sebagai darurat kesehatan masyarakat dengan signifikansi global. Pandemi COVID- 19  telah  menyebabkan  angka  kematian  yang  tinggi  baik  bagi  pasien  maupun  penyedia  layanan Kesehatan (Tabasum dan Ghosh, 2021) .
Indonesia mendapati kasus pertamanya pada 2 Maret 2020. Tak lama, kasus semakin meningkat dan menyebar  cepat  di  seluruh  wilayah  di  Indonesia.  Hingga  9  Juli  2020,  Kementerian  Kesehatan (Kemenkes)  melaporkan  telah  terjadi  sebanyak  70.736  kasus  konfirmasi  COVID-19  dengan  3.417 diantaranya meninggal (CFR 4,8%) (WHO, 2020) .
Pasien yang terinfeksi oleh SARS-CoV-2 menunjukkan berbagai gejala yang bervariasi. Mulai daari gejala  minimal  hingga  gejala  yang  berat.  Gejala  lainnya  dapat  berupa  dispnea,  demam,  batuk nonproduktif, pneumonia, kelelahan, dan mialgia muncul setelah masa inkubasi 2-14 hari. Pada hasil CT-Scan,  karakteristik pulmonary  ground  glass  opacification dapat  ditemui  bahkan  pada  pasien asimtomatis (Guan, 2020) .
Secara klinis, tipe gejala COVID-19 meliputi: bentuk ringan (80,0%), yang menunjukkan tanda-tanda minor non-spesifik yang tidak berkembang menjadi penyakit yang lebih parah; bentuk sedang (15,0%), yang menunjukkan inflamasi paru lokal dan pneumonia dengan atau tanpa hipoksia; dan infeksi berat
(5,0%),  yang  menunjukkan  gejala  sistemik  hiper-inflamasi  dan  sindrom  gangguan  pernapasan  akut (ARDS)  dengan  risiko    yang  fatal  pada  kasus  kritis  (1-2%) (Jamilloux  et  al.,  2020) .  Berbagai  jalur, khususnya,  replikasi  virus  masif,  apoptosis  ekstensif  dan  nekrosis  sel  epitel  dan  endotel  yang berhubungan  dengan  paru-paru,  kebocoran  vaskular,  respons  hiperinflamasi,  kelebihan  produksi mediator pro-inflamasi, badai sitokin, stres oksidatif, penurunan regulasi ACE2, dan gangguan sistem renin-angiotensin berkontribusi pada patogenesis COVID-19 (Channappanavar dan Perlman, 2017) .
Agen ACE-2 ini banyak ditemukan pada sel epitel di bagian apeks paru ruang alveolar. Ketika virus sudah  masuk,  virus  merusal  sel  epitel  dan  alveolus.  Hal  ini  sejalan  dengan  adanya  peningkatan pengukuran D-Dimer dan pengukuran kadar fibrinogen pada pasien COVID-19 dengan kondisi yang berat. Seperti halnya infeksi virus lain, virus COVID-19 melakukan replikasi dan bertransformasi dalam jumlah yang banyak. Proses ini menyebabkan terbentuknya kompleks virus antigen-antibodi yang akan mengaktifkan sistem komplemen (Masykur, 2022) .
Fungsi  endotel  seperti  fibrinolisis,  vasodilatasi,  dan  anti-agregasi.  Karena  endotel  memiliki  peran krusial dalam regulasi trombosis, maka hiperkoagulasi juga kerap ditemukan pada pasien COVID-19 dengan kondisi berat. Hal ini menandakan telah terjadi kerusakan endotel (Wang, 2018) . Saat ini, tidak ada  terapi  khusus  seperti  obat  anti-virus  yang  relevan  yang  tersedia  untuk  COVID-19.  Herbal  dapat menyediakan  sumber  komponen  berharga  yang  memiliki  sifat  imunomodulator,  anti-inflamasi,  anti- oksidatif  dan  antivirus,  memberikan  efek  menguntungkan  pada  sistem  yang  dipengaruhi  oleh  virus (Ahmad, 2020) .
Secara  eksperimental  dan  klinis,  jahe  (rimpang Zingiber  officinale )  telah  menunjukkan  berbagai aktivitas  terapeutik,  termasuk  antiinflamasi,  antioksidan,  imunomodulator,  antimikroba,  antijamur, antikanker, neuroprotektif, antimigrain, hepatoprotektif, hipokolesterolemia, pelindung kardiovaskular, pelindung  pernapasan,  anti-obesitas,  antidiabetik,  antimual,  dan  efek  antiemetik (Jafarzadeh  dan Nemati, 2018) . Jahe juga menunjukkan efek anti-virus langsung, dan dapat memiliki peran protektif terhadap ARDS, yang merupakan penyebab utama kematian pada pasien COVID-19 yang parah (Wang et al., 2020) .
Dengan demikian, rimpang jenis jahe dapat memberikan pengaruh yang menguntungkan pada organ yang terdampak infeksi SARS-CoV-2. Ulasan ini memberikan bukti mengenai efek potensial rimpang jahe  terhadap  infeksi  SARS-CoV-2  termasuk  di  dalamnya  antivirus, anti inflamasi,  antioksidan, dan imunomodulator  dalam  upaya  untuk  menimbang  agen  ini  sebagai  potensial  terapi  alternatif  dalam pengobatan COVID-19..

## 2. Tinjauan Pustaka dan Pengembangan Hipotesis
Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS - CoV - 2) adalah virus yang diselubungi dengan RNA rantai positif beruntai tunggal dalam genomnya, yang telah mempengaruhi lebih dari 212 negara dan wilayah. SARS-CoV-2 memiliki empat protein struktural dasar, yang disebut protein spike (S), nukleokapsid, amplop dan membran, serta sejumlah protein aksesori, di antaranya protein S. Protein S berada di permukaan dan memainkan peran utama dalam penempelan dan pemindahan virus ke sel targetnya. Protein S memiliki receptor-binding domain (RBD) yang berikatan dengan reseptornya dan angiotensin-converting  enzyme 2  (ACE-2),  yang  diekspresikan  di  berbagai  organ,  seperti  paru-paru, usus, jantung, kerongkongan, ginjal, kandung kemih, testis, hati, dan otak. Sel-sel endotel pembuluh darah otak mengekspresikan ACE2, yang menyediakan jalur langsung bagi masuknya SARS-CoV-2 ke dalam  organ  ini.  Oleh  karena  itu,  selain  sistem  pernapasan,  SARS-CoV-2  dapat  menginfeksi  sistem pencernaan, kardiovaskular, urogenital, dan saraf. (Zhang et al., 2020) .
Berbagai jalur, khususnya, replikasi virus masif, apoptosis ekstensif dan nekrosis sel epitel dan endotel yang berhubungan dengan paru-paru, kebocoran vaskular, respons hiperinflamasi, kelebihan produksi mediator pro-inflamasi, badai sitokin, stres oksidatif, penurunan regulasi ACE2, dan gangguan sistem renin-angiotensin berkontribusi pada patogenesis COVID-19. (Channappanavar dan Perlman, 2017) . Hingga saat ini, belum ada pengobatan yang efektif untuk COVID-19. Namun, vaksin masih menjadi
alat untuk membasmi pandemi ini. Sejak vaksin pertama dibuat pada tahun 1796, berbagai program vaksinasi  telah  berhasil  mencapai  tujuannya  untuk  mencegah  dan  mengendalikan  wabah  penyakit menular  di  seluruh  dunia. Oleh  karena itu,  saat  ini  program  vaksinasi juga  digencarkan  pemerintah, khususnya  di  Indonesia.  Dengan  kritis,  kita  dituntut  untuk  mampu  turut  serta  melawan  pandemi  ini dengan menemukan dan mencoba berbagai zat fungsional yang sekiranya efektif untuk meningkatkan kualitas Kesehatan (Wee et al., 2021) .
Jahe segar memberikan efek antivirus yang kuat terhadap human respiratory syncytial virus (HRSV) dan rhinovirus, mendukung kegunaannya untuk pengobatan infeksi virus saluran napas. Komponennya dapat memblokir perlekatan dan penetrasi virus ke dalam sel inang melalui interaksi dengan protein G dan F. Berbeda dengan jahe kering, ekstrak air jahe segar menghambat perlekatan dan penetrasi HRSV ke  sel  karsinoma  epidermoid  laring  manusia  dan  garis  sel  karsinoma  paru-paru  manusia,  ketika diberikan 1-2 jam sebelum inokulasi virus (Chang et al., 2013) .
Perbedaan peran tersebut tertuang dalam kaitan proses inflamasi dalam sistem saraf pusat. Berdasarkan teorinya,  jalur  sistem  saraf  pusat  ini  melibatkan  aksis  hipotalamus  pituitari  (HPA),  nucleus  tractus solitarus (NTS), nuchlei suprakiasmatik hipotalamus (SCN), dan pusat lainnya (Pratama et al., 2021) . Namun, aksis inflamasi ini tetap bekerja pada jahe segar dengan merangsang sekresi interferon (IFN)- a dan IFN-b dari sel epitel yang terinfeksi. Oleh karena itu, jahe segar dapat menghambat replikasi virus di saluran pernapasan bagian bawah (Chang et al., 2013) .
Dalam  uji  klinis,  pemberian  ekstrak  jahe  kepada  pasien  yang  terinfeksi  virus  hepatitis  C  (HCV) menurunkan  beban  virus,  mengurangi  kadar  a-fetoprotein  dan  menurunkan  kadar  enzim  fungsional yang berhubungan dengan hati, seperti alanin aminotransferase dan aspartat aminotransferase (Abdel- Moneim et al., 2013) . Hasil dari percobaan in vitro menunjukkan bahwa gingerol secara langsung menonaktifkan virus hepatitis A dan Tulane (Patwardhan et al., 2020)
Ha: Rimpang jahe dapat dimanfaatkan sebagai terapi yang potensial dalam menangani COVID-19
Selain berdampak secara langsung sebagai antivirus, jahe juga dapat mengaktifkan imunitas bawaan antivirus.  Sebagai  contoh,  IFN  adalah  perlindungan  pertama  terhadap  infeksi  virus.  Hal  ini  sejalan dengan  analisis  in  vitro  bahwa  gingerol  menginisiasi sekresi  IFN-  dari  sel T teraktivasi.  Selain  itu, ekstrak jahe segar dapat merangsang sekresi IFN-α dan IFN-  dari sel epitel yang terinfeksi  HSRV. Ekstrak jahe ini dapat menekan replikasi virus influenza melalui induksi produksi TNF-α oleh makrofag (Jafarzadeh et al., 2020) .
Hasil  penelitian  di  Arab  Saudi  mengindikasikan  bahwa  konsumsi  jahe  oleh  pasien  COVID-19 meningkat dari 36,2% sebelum infeksi menjadi 57,6% setelah infeksi. Proporsi rawat inap pasien untuk pengobatan  COVID  19  juga  lebih  rendah  di  antara  pengguna  jahe  (28,0%)  dibandingkan  bukan pengguna  (38,0%) (Aldwihi  et  al.,  2021) .  Dalam  sebuah  penelitian  dari  Bangladesh,  dijelaskan beberapa kasus pasien yang sembuh dari COVID-19 mengonsumsi obat rumahan yang mengandung jahe dalam campuran berbagai herbal dengan atau tanpa menggunakan pengobatan tambahaN (Azam et al., 2020) . Begitu pun di Tunisia, pengobatan beberapa kasus COVID-19 dengan obat rumahan yang mengandung  jahe  dalam  kombinasi  dengan  herbal  lain  mengurangi  gejala  penyakit (Wannes  dan Tounsi, 2020) .
Menurut  penelitian  di  beberapa  bagian  Afrika,  pengobatan  terkenal  yang  mengandung  jahe  dalam campuran berbagai herbal juga digunakan untuk pengelolaan COVID-19 (Orisakwe et al., 2020) . Hasil dari  studi  uji  klinis dari  Iran  menunjukkan  bahwa terapi  kombinasi jahe  dan Echinacea pada pasien rawat  jalan  yang  diduga  COVID-19  dapat  mengurangi  beberapa  gejala  klinis  mereka  (sesak  napas, batuk,  dan  nyeri  otot)  dibandingkan  dengan  mereka  yang  dirawat  dengan  protokol  standar menggunakan hidroksi. – klorokuin (Mesri et al., 2021) .
Hasil dari penelitian terkontrol secara acak menunjukkan bahwa pasien dengan ARDS yang diberi diet enteral yang diperkaya dengan ekstrak jahe selama 21 hari menunjukkan oksigenasi yang lebih besar, menurunkan  konsentrasi serum  IL-1,  IL-6,  dan  TNF-a,  dan  menghabiskan  waktu  yang  lebih  singkat pada  ventilasi  mekanis  dibandingkan  dengan  kelompok  control (Vahdat  et  al.,  2013) .  Jahe  dapat memberikan  dampak  yang  bermanfaat  bagi  pasien  yang  menderita  komplikasi  paru  seperti  ARDS, fibrosis  paru,  dan  pneumonia,  serta  sepsis,  yang  kesemuanya  merupakan  gejala  yang  diamati  pada COVID-19 (Cicco et al., 2020)

## 3. Metode
Metode  dalam  penyusunan  jurnal  ini  adalah systematic  literature  review dengan  tahapan  analitik meringkas  suatu  topik  dari  berbagai  sumber  pustaka  yang  bertujuan  untuk  menambah  pemahaman mengenai  topik  yang  dibahas.  Pengumpulan  sumber  Pustaka  dan  data  dalam  artikel  ini  terdiri  atas sumber data primer yang berupa jurnal ilmiah, baik jurnal nasional maupun jurnal internasional dalam rentang  sepuluh  tahun  terakhir  (2012-2021)  dan  sumber  tersier  yang  berupa  situs  web  terpercaya. Penelusuran sumber pustaka dan data dilakukan melalui situs NCBI, Pubmed, Elsevier, dan situs-situs lainnya.  Kata  kunci  yang  digunakan  diantaranya  COVID-19,  imunomodulator,  dan  rimpang  jahe. Kriteria inklusi pada jurnal  ini  yaitu  artikel  dan jurnal  ilmiah  yang  membahas  tentang  rimpang  jahe yang dapat digunakan sebagai terapi COVID-19 dan jurnal yang termasuk dalam rentang waktu antara 2012 sampai 2021
Melalui  penelusuran,  diperoleh  103 artikel  sesuai  kata  kunci  dalam  periode  waktu  sepuluh  tahun terakhir (2012-2021) dan hanya sekitar 38 artikel yang dianggap relevan. Analisis dilakukan dengan metode systematic  literature  review dengan  mengidentifikasi,  menelaah,  dan  mengkajinya.  Sebelum menyajikannya, terlebih dahulu dilakukan penggabungan, pembandingan dengan hasil yang disajikan artikel,  dan  pengkajian  kembali  materi  yang  dijabarkan  sebelumnya,  untuk  selanjutnya  ditarik kesimpulan

## 4. Hasil dan pembahasan
Tabel Hasil Penelusuran Metabolit Aktif yang Terkandung dalam Jahe.
Kandungan Jahe Metabolit Aktif Referensi Makronutrien 3%  -  6%  minyak  lemak,  60  -  70% karbohidrat,  9.0%  protein,  3%  -  8%  serat kasar 8% abu, 9 – 12% air, 2% - 3% minyak atsiri Mao et al., 2019 Mikronutrien (Tarpene) Zingiberene, Limonene, Cineole, Bisabolene, Geranial, Curcumene, Farnesene,  Sesquiphel-landrene,  Linalool, Borneol Kiyama, 2020 Mikronutrien (Fenolik) Gingerol, Paradols, Shogaols, Zingerone Choi et al, 2018

## Senyawa Bioaktif Jahe
Jahe mengandung berbagai komponen, termasuk sekitar 3%  - 6% minyak lemak, 9,0% protein, 60  - 70% karbohidrat, 3% - 8% serat kasar, sekitar 8% abu, 9 – 12% air dan sekitar 2% - 3% minyak atsiri (Kiyama, 2020) . Secara kimiawi, jahe mengandung lebih dari 400 senyawa berbeda, namun dampak farmakologisnya  jahe  sebagian  besar  dikaitkan  dengan  senyawa  terpene  dan  fenoliknya (Mao  et  al., 2019) .
Bahan  terpene  jahe  antara  lain  zingiberene,  bisabolene,  farnesene,  sesquiphellandrene,  limonene, cineole, linalool, borneol, geranial dan curcumene. Terpen yang berasal dari jahe memiliki berbagai sifat  farmakologis  seperti  antikanker,  antioksidan,  antiinflamasi,  antivirus,  antibakteri,  antidiabetes, antihiperalgesik, gastro-protektif, dan efek neuroprotektif (Kiyama, 2020) .
Senyawa fenolik yang berasal dari jahe termasuk gingerol, paradols, shogaols, dan zingerone, dengan bahan  pedas  utama  jahe  segar  adalah  gingerol.  Meskipun  6-gingerol  adalah  gingerol  yang  paling
melimpah dalam jahe, jenis gingerol lainnya, seperti 8-, 10- dan 12-gingerol serta 6-gingerdione juga ada.  Jahe  memiliki  aktivitas  antikanker,  antiinflamasi,  antioksidan,  antiangiogenesis,  antimetastasis, antimikroba, antijamur, neuroprotektif, antiemetik dan antihiperlipidemia (Kiyama, 2020) .
Saat jahe mengalami dehidrasi dengan cara dikeringkan atau dimasak, 6-gingerol diubah menjadi 6- shogaol  yang  lebih  stabil  dan  memiliki  efek  farmakologis  yang  lebih  kuat  daripada  6-gingerol.24 Shogaol memiliki efek antioksidan, antiinflamasi, antikanker, antiemetik, dan neuroprotektif. 6-Paradol disintesis  dari  6-shogaol  melalui  biotransformasi  mikroba  melalui  reduksi  ikatan  rangkap  dalam shogaol yang menunjukkan efek antikanker, antiinflamasi, kardioprotektif, dan neuroprotektif (Kiyama, 2020) .
Zingerone  tidak  ditemukan  dalam  jahe  segar,  tetapi  dapat  disintesis  dari  gingerol  melalui  aldolisasi terbalik ketika jahe dikeringkan, dipanaskan atau dipanggang. Zingerone menunjukkan berbagai sifat, seperti  anti-inflamasi,  antidiabetik,  anti-oksidan,  antidiare,  antispasmodik,  anti-hiperlipidemia, antikanker, antiemetik, ansiolitik, antitrombotik, pelindung radiasi dan efek antimikroba (Choi et al., 2018) ..

## Potensi Jahe Sebagai Imunomodulator Respon Neutrofil
Neutrofil dari COVID-19 menunjukkan aktivasi dan degranulasi yang dapat memicu inflamasi dan lesi hemoragik pada sistem pernapadan pasien COVID-19. Selain itu, aktivasi neutrofil pada COVID-19 yang parah ditandai dengan adanya limfopenia dan rasio neutrofil-limfosit yang lebih tinggi. Tingkat calprotectin (penanda aktivasi neutrofil) yang bersirkulasi tinggi dengan jumlah yang lebih tinggi pada pasien yang lebih parah ditunjukkan oleh pasien COVID-19. Nwutrofil yang diaktifkan menamplkan NETosis, autofagi, dan pembentukan Reactive Oxygen Species (ROS) yang menimbulkan cedera pada paru-paru bahkan dapat memicu ARDS (Cicco et al., 2020) .
Dalam sebuah penelitian eksperimetal, ekstak air jahe dengan dosis tertentu dapat melemahkan infiltrasi dan aktivasi neutrofil yang dinilai oleh produksi myeloperoxidase (MPO) (Ezzat et al., 2018) . Ekstrak air jahe ini juga mengurangi infiltrasi leukosit pada hewan percobaan dengan asma alergi (Khan et al., 2015) . Ginger  Essential  Oil (GEO) secara potensial menekan  produksi  ROS  oleh phorbol  myristate acetate (PMA) yang mulanya merangsang neutrofil (Perez-Roses, 2016)

## Potensi Jahe Sebagai Imunomodulator Respon Makrofag
Sars-CoV-2  dapat  menginfeksi  beberapa  subset  monosit  dan  makrofag  melalui  jalur  erkait  ACE2 dan/atau tidak terkait ACE2. Monosit/makrifag yang  terinfeksi SARS-CoV-2  megeluarkan sejumlah mediator proinflamasi yang menyebabkan inflamasi organ local dan badai sitokin. Peradangan organ local  dan  badai  sitokin  memiliki  peran  penting  dalam  eksaserbasi  onsekuensi  terkait  SARS-CoV-2 (Jafarzadeh et al., 2020) .
Dua subset utama makrofag, termasuk makrofag M1-dan M2 menghasilkan sejumlah besar mediator pro-inflamasi  (seperti  TNF-a,  IFN-g,  IL-6,  IL-12,  nitric  oxide  (NO),  dan  ROS)  dan  sitokin  anti- inflamasi (terutama antagonis reseptor IL-10, TGF-b dan IL-1) (Jafarzadeh dan Nemati, 2018) . Pada hewan  coba  dengan respiratory  syncytial  virus (RSV),  adanya  makrofag  paru  yang  berdiferensiasi menjadi fenotip M1- like akan dapat membatasi replikasi virus. Namun, penurunan tajam makrofag M1- like terjadi selama infeksi SARS dan influenza, sehingga mendukung ekspansi virus. Aktivasi makrofag M2 yang tidak tepat menyebabkan fibrosis paru, sementara hiperaktivasi makrofag M1 memperburuk respon inflamasi yang berbahaya (Ghebremedhin et al., 2020) .
Ekstrak jahe, seperti shogaol, gingerol, dan gingerdion, menekan produksi TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12, MCP-1, cyclo oxygenase (COX)-2, inducible Nitrit Oxide Synthase (iNOS), dan NO pada makrofag tikus yang diinduksi lipopolisakarida (LPS). Senyawa dalam ekstak jahe tersebut menurunkan regulasi sel-sel  makrofag  melalui  downregulasi  Nuclear  Factor  Kappa  B  (NF-kB) (Kim  et  al.,  2017) .  Pada penelitian  dengan  tikus  fibromyalgia,  makan  degan  jahe  bubuk  dapat  memperbaiki  gejala  dan menurunkan  produksi  IL-1,  NO,  dan  PGE2  oleh  makrofag.  Setara  dengan  penelitian  hewan  coba
periodontitis,  pengobatan  dengan  6-shogaol  dapat  mengurangi  jumlah  makrofag,  menghindari kerusakan  tulang,  menghambat  pematangan  dan  aktivasi  osteoklas,  dan  menurunkan  regulasi  IL-1, TNF-α, dan ROS (Kim et al., 2020) .
IL-6 dan TNF-α merupakan dua peran penting dalam badai sitokin terkait COVID-19. Konsumsi jahe mengurangi jumlah TNF-a. IL-1, dan IL-6 pada subjek pasien osteoarthritis, pelari jarak jauh, ataupun pada pengidap Diabetes Mellitus tipe 2 (DM tipe 2) dengan menurunkan konsentrasi C-reaktif Protein (CRP). (Mahluji  et  al.,  2013) .  Berdasarkan  ulasan  di atas, jahe  dan  bahan  bioaktifnya  secara  efektif memodulasi  aktivasi  makrofag  dan  melemahkan  mediatorpro-iflamasi  yang  mengarah  pada  mitigasi respons inflamasi sehingga dapat meringankan peradangan terkait COVID-19

## Potensi Jahe Sebagai Imunomodulator Respon yang Dimediasi TLR
Toll-like Receptor (TLR) adalah imunitas bawaan yang mengenali ligan microbial-derived yang disebut Pathogen-Associated  Molecular  Patterns (PAMPs)  dan  ligan endogenous-originated yang  disebut Danger-Assocaited Molecular Patterns (DAMPs). RNA rantai tunggal, RNA rantai ganda, CpG-DNA, lipoprotein, peptidoglikan, dan lipopoliasakarida adalah contoh PAMP. Heat Shock Protein (HSP) 70 dan HSP 90 adalah contoh DAMP yang dilepaskan setelah kerusakan sel (Jafarzadeh et al., 2019) .
Setiap molekul TLR memiliki area ekstraseluler yang mengenali PAMP/DAMP dan bagian intraseluler yang terdiri dari domain reseptor Toll/IL-1 (TIR), yang memulai pensinyalan. Kompleks pensinyalan ini mengaktifkan kompleks IKK yang berkontribusi pada degradasi inhibitor NF-kB yang disebut IkB. NF-kB diaktifkan dan bermigrasi ke dalam inti sel, dimana mulai ekspresi gen dari berbagai parameter pro infalamasi, seperti TNF-α, IL-6, IL-8, IL-12, dan IFN-  . IL-6 dan TNF-α mempunyai peran efektif dalam  badai  sitokin  terkait  COVID-19  melalui  pensinyalan  TLR.  Molekul  S  dari  SARS-CoV menggunakan  TLR2  untuk  mempromosikan  produksi  IL-8  dalam  monosit  melalui  aktivasi  NF-kB. Interaksi SARS-CoV-2-TLR menyebabkan pelepasan pro-IL-1b yang pada akhirnya diubah menjadi IL-1b aktif dan berkontribusi pada inflamasi paru (Conti et al., 2020) .
Molekul  S  dari  SARS-CoV-2  dapat  berinteraksi  dengan  TLR1,  TLR4,  dan  TLR6;  namun,  interaksi protein TLR4-S menunjukkan afinitas terkuat dibandingkan dengan TLR6 dan TLR1. TLR4 mungkin penting  dalam  mengenali  pola  molekuler  SARS-CoV-2  dan  menginduksi  respons  inflamasi  pada COVID-19. Dengan demikian, interaksi protein S-TLR4 dapat ditargetkan untuk memberi pendekatan baru dalam pengobatan COVID-19.

## Potensi Jahe Untuk Menurunkan Respon Regulasi yang Diinduksi Ammasome
Inflammasome adalah penguat inflamasi yang terdiri dari molekul sensor yang mengenali stimulator, elemen adaptor (disebut ASC), dan komponen efektor bernama pro-caspase-1. Berbagai jenis DAMP dan PAMP mengaktifkan inflamasi, yang menghasilkan pembelahan pro-IL-1b dan pro-IL-18 menjadi bentuk aktifnya serta piroptosis yang memungkinkan pelepasan IL-1b dan IL-18 (Awad et al., 2018) .
Inflammasome  NOD-like  receptor  3  (NLRP3)  diinduksi  selama  beberapa  infeksi  virus  paru-paru, seperti infeksi virus RSV dan influenza A. Induksi berkelanjutan dari peradangan NLRP3 menyebabkan pelepasan  besar  DAMP  (seperti  HMGB1),  infiltrasi  dan  stimulasi  makrofag  dan  neutrofil,  generasi besar sitokin (seperti IFN-g, IL-1b, IL-2, IL-6 , IL-17, TNF-a, G-CSF, GM-CSF, CCL2, CCL3, dan CXCL10),  dan  fibrosis.  Pada  infeksi  virus  influenza,  hubungan  positif  ditunjukkan  antara  jumlah HMGB1 dan keparahan pneumonia serta kematian terkait ALI,  yang dapat diblokir dengan antibodi spesifik terhadap HMGB1. Tikus dengan defisiensi inflamasi NLRP3 menunjukkan cedera paru yang lebih rendah dan tingkat kelangsungan hidup yang lebih tinggi setelah infeksi influenza, menunjukkan bahwa inflamasi dan IL-1b ini berkontribusi pada inflamasi paru dan ARDS (Zhang et al., 2017) .
Dalam  model  tikus  dengan  infeksi  virus  pernapasan, akan  terjadi  penekanan inflamasi  NLRP3  pada tahap awal penyakit yang meningkatkan kematian, sementara penghambatannya selama puncak infeksi melindungi tikus. Dengan demikian, inflamasi mungkin memiliki dampak protektif dan merusak selama berbagai  fase  infeksi  virus.  Setelah  terhirup,  SARS-CoV-2  mengaktifkan  P2RX7,  yang  merangsang inflamasi NLRP3, menyebabkan piroptosis dan pelepasan IL-18 dan IL-1.138 TNF-a dan IL-1b yang
disekresikan  oleh  makrofag  alveolar  menyebabkan  kematian  sel  dan  pelepasan  DAMP,  yang menyebabkan  aktivasi  berlebihan  dari  inflamasi  NLRP3,  menghasilkan  loop  umpan  balik  inflamasi positif (Freeman dan Swartz, 2020) .
Kerusakan  sel  epitel  alveolus  tipe  II  yang  mengekspresikan  ACE2  juga  memicu  inflamasi  NLRP3. Peningkatan  angiotensin  II  dapat  disebabkan  oleh  penurunan  regulasi  ACE2  yang  dimediasi  oleh SARS-CoV-2,  yang  dapat  menyebabkan  aktivasi  inflamasi  NLRP3 (Wen  wt  al.  2016) . Aktivasi inflamasi  NLRP3  yang  dimediasi  oleh  angiotensin  II  dapat  meningkatkan  ekspansi  sel  otot  polos pembuluh  darah, remodelling pembuluh  darah,  hipertensi,  dan  fibrosis  paru (Freeman  dan  Swartz, 2020) . Stimulasi  tidak  teratur  dari  inflamasi  NLRP3  memperkuat  badai  sitokin,  yang  memperburuk COVID-19 (Wen et al., 2016) .
Aktivasi sel Th17, infiltrasi neutrofil, pelepasan HMGB1, aktivasi makrofag, dan badai sitokin adalah hasil  dari  hiper-aktivasi  inflammasome  NLRP3.  Inflammasome  NLRP3  memperburuk  keparahan MERS dan SARS sementara juga memicu ARDS dan badai sitokin, menunjukkan bahwa inflamasi ini memiliki peran penting dalam patogenesis COVID-19. Menekan elemen hilir inflamasi NLRP3 seperti caspase-1, IL-1, dan IL-18 dapat digunakan untuk mengontrol hiperinflamasi terkait COVID-19 (Van den Berg dan Te Velde, 2020) .
Karena  kapasitas  inflamasi  yang  tinggi,  rimpang  jahe  kandidat  terapi  yang  tepat  untuk  pengobatan kelainan inflamasi.  Beberapa  fitokimia  turunan jahe  menekan  ekspresi inflamasi  NLRP3  dan  IL-1b. Target terapi pada sel makrofag manusia yang distimulasi dengan shogaols mencegah konversi pro- caspase-1 menjadi caspase-1 aktif. Gingerol dan shogaol juga menurunkan regulasi inflamasi NLRP3 dan  IL-1b  dalam  makrofag  manusia  yang  diinduksi  LPS.  Percobaan  in  vitro  telah  mengungkapkan bahwa konsentrasi tinggi glukosa memulai kalsifikasi dalam sel otot polos pembuluh darah manusia melalui  upregulasi  sumbu  NLRP3  dan  inflamasi-IL-1b.  6-shogaol  mengurangi  kalsifikasi  dengan melemahkan produksi ROS dan menurunkan regulasi inflamasi NLRP3. Exosome-like nanoparticles (ELNs) yang diturunkan dari jahe juga menghambat perakitan inflamasi NLRP3, produksi IL-1b, dan IL-18  serta  piroptosis  pada  makrofag  tikus.144  Aktivitas  penekan  terkait  ELN  sebagian  besar disebabkan oleh fraksi lipidnya (Chen et al., 2019)

## Potensi Jahe untuk Menurunkan Regulasi Prostaglandin dan Leukotrien
Prostglandin  (PG)  adalah  mediator  pro-inflamasi  yang  dihasilkan  melalui  jalur  COX  dari  asam arakidonat  (AA).  Beberapa  subset  leukosit  secara  konstitutif  mengekspresikan  COX-1,  sementara COX-2 diekspresikan selama inflamasi, yang mendorong produksi PGE2 (Wang et al., 2019) . PGE2 dapat meningkatkan patogenisitas virus pada sejumlah infeksi seperti cytomegalovirus (CMV), RSV, herpes  simplex  virus  (HSV),  enterovirus  71,  dan  infeksi  virus  coxsackie  B2  dengan  mempengaruhi replikasi virus.167 Dalam sel endotel mikrovaskular paru, PGE2 memicu inflamasi melalui upregulasi ekspresi COX-2 dan juga meningkatkan produksi CXCL8. SARS-CoV meningkatkan produksi PGE2 dengan mengikat COX-2 (FitzGerald, 2020) .
PGE2 memainkan peran utama dalam patogenesis COVID-19. Selama inflamasi akut, ekspresi COX-2 dan  produksi  PGE2  lebih  meningkat  pada  pria  dibandingkan  dengan  wanita,  sehingga  peningkatan produksi PGE2 pada pria menyebabkan COVID-19 yang lebih parah. Tingkat keparahan COVID-19 yang lebih tinggi pada usia tua dan individu yang mengalami obesitas juga dikaitkan dengan tingkat PGE2 yang lebih tinggi. PGE2 juga berkontribusi terhadap trombosis intravaskular yang merupakan komplikasi penting pada pasien COVID-19 (Hoxha, 2020) .
Selama  SARS-CoV-2,  Asam  Arakidonat  (AA)  dilepaskan  oleh  beberapa  jenis  leukosit.  AA  sebagai komponen  antivirus,  dapat  menonaktifkan  virus  berselubung,  seperti  SARS-CoV-2.173  Oleh  karena itu,  defisiensi  AA  meningkatkan  kerentanan  manusia  terhadap  SARS-CoV-2 (Hoxha,  2020) . Leukotrien  (LT)  termasuk  LTB4,  LTC4,  LTD4  dan  LTE4,  diproduksi  dari  AA  melalui  jalur  5- lipoxygenase (5-LOX) (Wang et al., 2019) . Virus influenza mendorong ekspresi 5-LOX di paru-paru dan  LTB4  menekan  perluasan  virus  influenza.  Neutrofil  yang  terpapar  LTB4  menunjukkan  respons virus yang kuat terhadap RSV, virus influenza, dan rhinovirus (Hoxha, 2020) .
Enzim COX dan LOX diinaktivasi oleh gingerol dan shogaol. Ekstrak jahe, 6-shogaol, dan 6-gingerol mencegah aktivasi COX-2 dan generasi PGE2 melalui berbagai jenis sel seperti mikroglia dan sel epitel kolon  yang  distimulasi  dengan  LPS  in  vitro. Ekspresi  COX-2  juga  ditekan  dalam  makrofag  yang distimulasi menggunakan gingerol, 8-paradol dan dehydrogingerdione. Pada pasien dengan rheumatoid arthritis (RA) dan osteoarthritis, suplemen jahe mencegah produksi PG dan LT. Jahe mencegah sintesis PG dan LT dengan menonaktifkan enzim COX-1/2 dan 5-LOX (Al-Nahain et al., 2014) . Represi ganda generasi PG dan LT oleh jahe dapat mengurangi hiperinflamasi pada pasien COVID-19.

## Potensi Jahe Untuk Menurunkan Stres Oksidatif
Stres oksidatif (OS) adalah ketidakseimbangan prooksidan-antioksidan yang dihasilkan dari produksi berlebihan zat antara reaktif seperti ROS, spesies nitrogen reaktif (RNS), dan radikal bebas. Ini merusak DNA,  protein,  lipid  dan  polisakarida,  yang  mengganggu  fungsi  fisiologis  seluler  dan  akhirnya menyebabkan  kematian  sel.  OS  juga  berkontribusi  pada  respon  inflamasi  melalui  aktivasi  NF-kB. Selanjutnya, NO memunculkan ekspresi COX-2 yang mempromosikan pembentukan prostaglandin E2 (PGE2) (Ortiz  et  al.,  2013) .  Infeksi  virus  umumnya  mengurangi  cadangan  antioksidan  dan meningkatkan produksi oksidan. infeksi virus mendorong pembentukan ROS sebagai hasil rekrutmen leukosit  ke  tempat  infeksi.  Kelebihan  produksi  ROS  bersama  dengan  penipisan  antioksidan meningkatkan replikasi virus dan komplikasi terkait virus (Khomich et al., 2018) .
Mirip  dengan  virus  RNA  lainnya,  SARS-CoV2  dapat  memicu  OS (Ntyonga-Pono,  2020) .  Risiko keparahan dan kematian COVID-19 meningkat di usia tua ketika degradasi antioksidan bersama dengan akumulasi  prooksidan  terjadi (Gil  et  al.,  2015) .  Beberapa  aktivitas  anti-oksidatif  yang  efektif  juga dikaitkan dengan 6-shogaol, seperti penekanan produksi ROS, iNOS, COX-2, dan peningkatan regulasi molekul anti-oksidan seperti Nrf2, GSH, quinone-1 dan hemeoxygenase-1 (Shim et al., 2011) . Secara keseluruhan,  jahe  dan  senyawanya  mampu  menurunkan  elemen  oksidatif  dan  bertindak  sebagai stimulator kuat untuk protein pelemah OS. Oleh karena itu, aktivitas antioksidan jahe dapat memiliki efek menguntungkan pada pasien COVID-19

## 5. Kesimpulan
Reaksi kompleks yang dimediasi oleh SARS-CoV-2, imun, inflamasi, dan oksidatif berkontribusi pada patogenesis  COVID-19.  Rimpang  jahe  digunakan  secara  luas  selama  ribuan  tahun  sebagai  bumbu dapur, suplemen, dan obat tradisional yang dapat mengobati berbagai gangguan. Beberapa pemaparan di  atas  telah  menjelaskan  bahwa  jahe  memberikan  eek  penghambatan  secara  langsung  dan  tidak langsung  pada  siklus  hidup  virus,  termasuk  pengikatan,  entri,  replikasi,  pengemasan,  dan  perakitan, melalui interaksi dengan protein dan enzim virus. Rimpang jahe memiliki sifat antivirus, antiinflamasi, imunomodulator,  dan  antioksidan  yang  dapat  mempengaruhi  fusi  replikasi  virus  SARS-CoV-2  pada COVID-19.    Namun,  identifikasi  secara  tepat  infeksi  SARS-CoV-2  pada  organ  inang  dan  evaluasi dampak jahe pada jaringan yang terinfeksi virus perlu dikaji lebih dalam pada penelitian selanjutnya.

## Referensi
Abdel-Moneim,  A.,  Morsy,  B.  M.,  Mahmoud,  A.  M.,  Abo-Seif,  M.  A.,  &  Zanaty,  M.  I.  (2013). Beneficial therapeutic effects of Nigella sativa and/or Zingiber officinale in HCV patients in Egypt. EXCLI journal , 12, 943–955.
Ahmad, A., Rehman, M. U., & Alkharfy, K. M. (2020). An alternative approach to minimize the risk of  coronavirus  (Covid-19)  and  similar  infections.  E uropean  review  for  medical  and pharmacological sciences , 24(7), 4030–4034. https://doi.org/10.26355/eurrev_202004_20873 Aldwihi, L. A., Khan, S. I., Alamri, F. F., AlRuthia, Y., Alqahtani, F., Fantoukh, O. I., Assiri,  A., & Almohammed, O. A. (2021). Patients' Behavior Regarding Dietary or Herbal Supplements before and  during  COVID-19  in  Saudi  Arabia. International  journal  of  environmental  research  and public health , 18(10), 5086. https://doi.org/10.3390/ijerph18105086
Al-Nahain,  A.,  Jahan,  R.,  &  Rahmatullah,  M.  (2014).  Officinale  Zingiber:  A  potential  plant  against rheumatoid arthritis. Arthritis , 159089. https://doi.org/10.1155/2014/159089.
Awad,  F.,  Assrawi,  E.,  Louvrier,  C.,  Jumeau,  C.,  Georgin-Lavialle,  S.,  Grateau,  G.,  Amselem,  S., Giurgea,  I.,  &  Karabina,  S.  A.  (2018).  Inflammasome  biology,  molecular  pathology  and
therapeutic implications.
Pharmacology & therapeutics, 187, 133–149. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2018.02.011 Azam, M.N., Al Mahamud, R., Hasan, A., & Jahan, R. (2020). Some home remedies used for treatment of COVID-19 in Bangladesh. Journal  Medoicine Plants Studies, 8(4):27-32.
Channappanavar,  R.,  &  Perlman,  S.  (2017).  Pathogenic  human  coronavirus  infections:  causes  and consequences  of  cytokine  storm  and  immunopathology. Seminars  in  immunopathology ,  39(5),
529–539. https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x
Chang, J. S., Wang, K. C., Yeh, C. F., Shieh, D. E., & Chiang, L. C. (2013). Fresh ginger (Zingiber officinale) has anti-viral activity against human respiratory syncytial virus in human respiratory tract cell lines. Journal of ethnopharmacology, 145(1),
146–151.
https://doi.org/10.1016/j.jep.2012.10.043 Chen,  X.,  &  Yu,  J.  (2019).  Exosome-like  Nanoparticles  from  Ginger  Rhizomes  Inhibited  NLRP3 Inflammasome  Activation (P06-072-19). Current  Developments  in  Nutrition ,  3(1),  nzz031.P06- 072-19. https://doi.org/10.1093/cdn/nzz031.P06-072-19.
Choi, J. G., Kim, S. Y., Jeong, M., & Oh, M. S. (2018). Pharmacotherapeutic potential of ginger and its compounds  in  age-related  neurological  disorders. Pharmacology  &  therapeutics ,  182,  56–69. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2017.08.010
Cicco, S., Cicco, G., Racanelli, V., & Vacca, A. (2020). Neutrophil Extracellular Traps (NETs) and Damage-Associated  Molecular  Patterns  (DAMPs):  Two  Potential  Targets  for  COVID-19 Treatment. Mediators of inflammation , 7527953. https://doi.org/10.1155/2020/7527953 Conti,  P.,  Ronconi,  G.,  Caraffa,  A.,  Gallenga,  C.  E.,  Ross,  R.,  Frydas,  I.,  &  Kritas,  S.  K.  (2020). Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus- 19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. Journal of biological regulators and homeostatic agents , 34(2), 327–331. https://doi.org/10.23812/CONTI-E
Ezzat,  S.  M.,  Ezzat,  M.  I.,  Okba,  M.  M.,  Menze,  E.  T.,  &  Abdel-Naim,  A.  B.  (2018).  The  hidden mechanism beyond ginger (Zingiber officinale Rosc.) potent in vivo and in vitro anti-inflammatory activity. Journal of ethnopharmacology , 214, 113–123. https://doi.org/10.1016/j.jep.2017.12.019 FitzGerald G. A. (2020). Misguided drug advice for COVID-19. Science (New York, N.Y.), 367(6485), 1434. https://doi.org/10.1126/science.abb8034
Freeman, T. L., & Swartz, T. H. (2020). Targeting the NLRP3 Inflammasome in Severe COVID-19. Frontiers in immunology , 11, 1518. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01518
Ghebremedhin, A., Salam, A. B., Adu-Addai, B., Noonan, S., Stratton, R., Ahmed, M., Khantwal, C., Martin, G. R., Lin, H., Andrews, C., Karanam, B., Rudloff, U., Lopez, H., Jaynes, J., & Yates, C. (2020).  A  Novel  CD206  Targeting  Peptide  Inhibits  Bleomycin  Induced  Pulmonary  Fibrosis  in Mice. bioRxiv : the preprint
server for
biology , 2020.07.27.218115.https://doi.org/10.1101/2020.07.27.218115
Gil, L., Hernández, R. G., Delgado-Roche, L., & Fernández, O. S. L. (2015). Oxidative Stress in the Aging Process: Fundamental Aspects and New Insights . 10.1021/bk-2015-1200.ch006. Guan, W. J., & Zhong, N. S. (2020). Clinical Characteristics of Covid-19 in China. Reply. The New England journal of medicine , 382(19), 1861–1862. https://doi.org/10.1056/NEJMc2005203 Hoxha M. (2020). What about COVID-19 and arachidonic acid pathway?. European journal of clinical pharmacology , 76(11), 1501–1504. https://doi.org/10.1007/s00228-020-02941-w Jafarzadeh, A., Chauhan, P., Saha, B., Jafarzadeh, S., & Nemati, M. (2020). Contribution of monocytes and macrophages to the local tissue inflammation and cytokine storm in COVID-19: Lessons from SARS  and  MERS,  and  potential  therapeutic  interventions. Life  sciences ,  257,  118102. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118102
Jafarzadeh,  A.,  &  Nemati,  M.  (2018).  Therapeutic  potentials  of  ginger  for  treatment  of  Multiple sclerosis: A review with emphasis on its immunomodulatory, anti-inflammatory and anti-oxidative properties.
Journal of
neuroimmunology , 324, 54–75.
https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2018.09.003 Jafarzadeh, A., Nemati, M., Khorramdelazad, H., & Mirshafiey, A. (2019). The Toll-like Receptor 2 (TLR2)-related  Immunopathological  Responses  in  the  Multiple  Sclerosis  and  Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Iranian journal of allergy, asthma, and immunology , 18(3), 230– 250. https://doi.org/10.18502/ijaai.v18i3.1117
Jamilloux, Y., Henry, T., Belot, A., Viel, S., Fauter, M., El Jammal, T., Walzer, T., François, B., & Sève, P. (2020). Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anti-cytokine interventions.
Autoimmunity reviews,
19(7), 102567.
https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102567
Khan, A. M., Shahzad, M., Raza Asim, M. B., Imran, M., & Shabbir, A. (2015). Zingiber officinale ameliorates allergic asthma via suppression of Th2-mediated immune response. Pharmaceutical biology , 53(3), 359–367. https://doi.org/10.3109/13880209.2014.920396
Khomich, O. A., Kochetkov, S. N., Bartosch, B., & Ivanov, A. V. (2018). Redox Biology of Respiratory Viral Infections. Viruses , 10(8), 392. https://doi.org/10.3390/v10080392
Kim,  Y., Kim,  D.  M.,  & Kim, J.  Y. (2017).  Ginger Extract  Suppresses  Inflammatory  Response  and Maintains Barrier Function in Human Colonic Epithelial Caco-2 Cells Exposed to Inflammatory Mediators. Journal of food science, 82(5), 1264–1270. https://doi.org/10.1111/1750-3841.13695 Kim, Y. G., Kim, M. O., Kim, S. H., Kim, H. J., Pokhrel, N. K., Lee, J. H., Lee, H. J., Kim, J. Y., & Lee, Y. (2020). 6-Shogaol, an active ingredient of ginger, inhibits osteoclastogenesis and alveolar bone resorption in ligature-induced periodontitis in mice. Journal of periodontology , 91(6), 809– 818. https://doi.org/10.1002/JPER.19-0228
Kiyama  R.  (2020).  Nutritional  implications  of  ginger:  chemistry,  biological  activities  and  signaling pathways. The Journal of nutritional biochemistry , 86, 108486.
https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2020.108486
Mahluji,  S.,  Ostadrahimi,  A.,  Mobasseri,  M.,  Ebrahimzade  Attari,  V.,  &  Payahoo,  L.  (2013).  Anti- inflammatory effects of zingiber officinale in type 2 diabetic patients. Advanced pharmaceutical bulletin , 3(2), 273–276. https://doi.org/10.5681/apb.2013.044
Mao,  Q.  Q.,  Xu,  X.  Y.,  Cao,  S.  Y.,  Gan,  R.  Y.,  Corke,  H.,  Beta,  T.,  &  Li,  H.  B.  (2019).  Bioactive Compounds and Bioactivities of Ginger (Zingiber officinale Roscoe). Foods (Basel, Switzerland), 8(6), 185. https://doi.org/10.3390/foods8060185
Masykur, F. abdul. (2022). Hubungan Antara Lama Demam dengan Hasil Pemeriksaan Profil Darah pada  Pasien  Demam  Berdarah  Dengue  . Jurnal  Ilmu  Medis  Indonesia ,  1(2),  53-58. https://doi.org/10.35912/jimi.v1i2.912
Mesri, M.,  Esmaeili  Saber,  S.  S.,  Godazi,  M.,  Roustaei  Shirdel,  A.,  Montazer, R.,  Koohestani,  H.  ., Baghcheghi, N., Karimy, M., & Azizi, N. (2021). The effects of combination of Zingiber officinale and Echinacea on alleviation of clinical symptoms and hospitalization rate of suspected COVID- 19 outpatients: a randomized controlled trial. Journal of complementary & integrative medicine , 18(4), 775–781. https://doi.org/10.1515/jcim-2020-0283
Ntyonga-Pono M. P. (2020). COVID-19 infection and oxidative stress: an under-explored approach for prevention and treatment?. The Pan African medical journal , 35(2), 12. https://doi.org/10.11604/pamj.2020.35.2.22877
Orisakwe,  O.  E.,  Orish,  C.  N.,  &  Nwanaforo,  E.  O.  (2020).  Coronavirus  disease  (COVID-19)  and Africa:
Acclaimed
home remedies. Scientific
African , 10, e00620.
https://doi.org/10.1016/j.sciaf.2020.e00620
Ortiz,  G.  G.,  Pacheco-Moisés,  F.  P.,  Bitzer-Quintero,  O.  K.,  Ramírez-Anguiano,  A.  C.,  Flores- Alvarado,  L.  J.,  Ramírez-Ramírez,  V.,  Macias-Islas,  M.  A.,  &  Torres-Sánchez,  E.  D.  (2013). Immunology  and  oxidative  stress  in  multiple  sclerosis:  clinical  and  basic  approach. Clinical  & developmental immunology , 2013, 708659. https://doi.org/10.1155/2013/708659
Patwardhan, M., Morgan, M. T., Dia, V., & D'Souza, D. H. (2020). Heat sensitization of hepatitis A virus and Tulane virus using grape seed extract, gingerol and curcumin. Food microbiology , 90, 103461. https://doi.org/10.1016/j.fm.2020.103461
Pérez-Rosés,  R.,  Risco,  E.,  Vila,  R.,  Peñalver,  P.,  &  Cañigueral,  S.  (2016).  Biological  and Nonbiological  Antioxidant  Activity  of  Some  Essential  Oils. Journal  of  agricultural  and  food chemistry , 64(23), 4716–4724. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.6b00986
Pratama, R. B., Berawi, K. N., & Islamy, N. (2021). Mikrobiota Usus dan Osteoartritis. Jurnal Ilmu Medis Indonesia, 1(1), 1-6. https://doi.org/10.35912/jimi.v1i1.279
Shim,  S.,  Kim,  S.,  Choi,  D.  S.,  Kwon,  Y.  B.,  &  Kwon, J. (2011).  Anti-inflammatory  effects  of  [6]- shogaol: potential roles of HDAC inhibition and HSP70 induction. Food and chemical toxicology
: an  international  journal  published  for  the  British  Industrial  Biological  Research  Association, 49(11), 2734–2740. https://doi.org/10.1016/j.fct.2011.08.012
Tabasum,  F.,  &  Ghosh,  N.  (2021).  Reinventing  employee  morale  during  Covid  Pandemic:  Study  of psychological contract and job satisfaction of healthcare professionals . International Journal of Financial, Accounting, and Management, 3(3), 259-274. https://doi.org/10.35912/ijfam.v3i3.596 Vahdat Shariatpanahi, Z., Mokhtari, M., Taleban, F. A., Alavi, F., Salehi Surmaghi, M. H., Mehrabi, Y., & Shahbazi, S. (2013). Effect of enteral feeding with ginger extract in acute respiratory distress syndrome. Journal of critical care , 28(2), 217.e1–217.e2176.
https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2012.04.017 van  den  Berg,  D.  F.,  &  Te  Velde,  A.  A.  (2020).  Severe  COVID-19:  NLRP3  Inflammasome Dysregulated. Frontiers in immunology, 11, 1580. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01580 Wannes,  W.  A.,  &  Tounsi,  M.  S.  (2020).  Can  medicinal  plants  contribute  to  the  cure  of  Tunisian COVID-19 patients? Journal of Medicinal Plants Studies, 8 : 218-26. https://doi.org/10.22271/plants.2020.v8.i5c.1218
Wang, J., Prinz, R. A., Liu, X., & Xu, X. (2020). In Vitro and In Vivo Antiviral Activity of Gingerenone A  on  Influenza  A  Virus  Is  Mediated  by  Targeting  Janus  Kinase  2. Viruses, 12(10),  1141. https://doi.org/10.3390/v12101141.
Wang, M., Hao, H., Leeper, N. J., Zhu, L., & Early Career Committee (2018). Thrombotic Regulation From the Endothelial Cell Perspectives. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 38(6), 90–95. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.118.310367
Wang,  T.,  Fu, X.,  Chen,  Q.,  Patra, J.  K.,  Wang,  D.,  Wang,  Z.,  &  Gai,  Z.  (2019).  Arachidonic  Acid Metabolism and Kidney Inflammation . International journal of molecular sciences, 20(15), 3683. https://doi.org/10.3390/ijms20153683
Wee, M. K., Cabantog, J., Magpayo, D. D., Sabido, N. L., Samson, E., & David, P. (2021). Factors causing vaccine hesitancy among parents in Bulacan. Studies in Medicine and Public Health , 1(1), 15-29. https://doi.org/10.35912/simph.v1i1.715.
Wen, Y., Liu, Y., Tang, T., Lv, L., Liu, H., Ma, K., & Liu, B. (2016). NLRP3 inflammasome activation is involved in Ang II-induced kidney damage via mitochondrial dysfunction. Oncotarget, 7(34), 54290–54302. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11091
World Health Organization. (2020). W HO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19 . https://www.who.int/dg/speeches/detail/ who-director-general-s-opening-remarks- at-themedia-briefing-on-covid-19---24-february-2020.
World Health Organization. (2020). Coronavirus disease (COVID-19) Situation Report 22 May 2020 . https://www.who.int/docs/defaultsource/coronaviruse/ situationreports/20200522- covid-19- sitrep-123.pdf?sfvrsn=5ad1bc3_4.
Zhang, Y., Geng, X., Tan, Y., Li, Q., Xu, C., Xu, J., Hao, L., Zeng, Z., Luo, X., Liu, F., & Wang, H.
(2020).  New  understanding  of  the  damage  of  SARS-CoV-2  infection  outside  the  respiratory system.
Biomedicine & pharmacotherapy, 127, 110195.
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110195 Zhang,  H., Luo, J., Alcorn, J. F., Chen, K., Fan, S., Pilewski, J., Liu, A., Chen, W., Kolls, J. K., &
Wang,  J.  (2017).  AIM2  Inflammasome  Is  Critical  for  Influenza-Induced  Lung  Injury  and Mortality. Journal  of  immunology (Baltimore,  Md.  :  1950),  198(11),  4383–4393. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1600714