Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan

## HUBUNGAN DERAJAT HISTOPATOLOGI DAN INVASI LIMFOVASKULAR TERHADAP METASTASIS KELENJAR GETAH BENING AKSILA PADA KANKER PAYUDARA DINI
(THE RELATIONSHIP OF HISTOPATHOLOGICAL DEGREE AND

## LYMPHOVASCULAR INVASION ON METASTASIS OF AXILLA LYMPH GLAND IN
EARLY BREAST CANCER)
Fitriardi Sejati 1 , Kiki Rizki 1 , R Yohana 1
Divisi Bedah Onkologi Kepala dan Leher, Departemen Ilmu Bedah, Universitas Padjadjaran, Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung
Email korespondensi : ardipitte@gmail.com

## ABSTRAK
Kanker  payudara  merupakan  penyebab  utama  kematian  terkait  kanker  pada  perempuan  di negara  maju.  Perlu  pemahaman  tentang  upaya  pencegahan,  diagnosis  dini,  pengobatan kuratif  maupun  paliatif,  dan  upaya  rehabilitasi  yang  baik.  Dalam  penatalaksanaan  dan staging kanker payudara, diseksi Kelenjar Getah Bening (KGB) aksila merupakan prosedur standar  abad  20,  namun  diseksi  KGB  aksila  diikuti  problem  klinis  dan  morbiditas  pasca- operasi  termasuk  limfedema,  parestesia,  serta  kerusakan  nervus  dan  pembuluh  darah. Penelitian  ini  bertujuan  mencari  hubungan  antara  derajat  histopatologi (grade), invasi limfovaskular  dan  metastasis  KGB  aksila  pada  kanker  payudara  dini,  agar  menjadi  acuan prognosis  serta  pertimbangan  diseksi  aksila  dalam  menangani  kanker  payudara  dini. Penelitian ini merupakan penelitian analitik retrospektif dengan rancangan penelitian cross- sectional . Jumlah sampel penelitian sebanyak 62 orang yaitu kelompok metastasis dan tidak metastasis, data dianalisis uji chi-square dengan alternatif uji Exact Fisher. Hasil penelitian menunjukkan kelompok  metastasis,  pasien  dengan grade 1  sebanyak  1  (2,6%), grade 2 sebanyak  25  (65,8%),  dan grade 3  sebanyak  12  (31,6%).  Invasi  limfovaskular  kategori positif  sebanyak  38    (100%)  dan  negatif  sebanyak  0  (0,0%).  Pada  kelompok  tidak metastasis, Pasien grade 1 sebanyak 4  (12,5%), grade 2 sebanyak 17  (53,1%) dan grade 3 sebanyak 11  (34,4%). Invasi Limfovaskular kategori positif sebanyak 1 (3,1%) dan negatif
DOI DOI

## ARTIKEL PENELITIAN
sebanyak  31  (96,  9%).  Hasil  uji  statistik  variabel  invasi  limfovaskular  nilai  P=0,0001. Disimpulkan  bahwa  tidak    terdapat  hubungan  signifikan  secara  statistik  antara  derajat histopatologi  pada  kelompok  metastasis  dan  kelompok  tidak  metastasis  serta  terdapat hubungan  yang  signifikan  antara  variabel  invasi  limfovaskular  pada  kelompok  metastasis dan kelompok tidak metastasis.
Kata kunci: invasi limfovaskuler, kanker payudara, metastasis

## ABSTRACT
Breast  cancer  is  the  leading  cause  of  cancer-related  deaths  in  women  in  developed countries.  So  it  needs  an  understanding  of  prevention,  early  diagnosis,  curative  and palliative  efforts  and  good  rehabilitation  efforts. In  the  management  and  staging  of  breast cancer,  axillary  lymph  node  dissection  (LN)  is  a  standard  20th  century  procedure,  but axillary lymph node dissection is followed by clinical problems and postoperative morbidity including lymphedema, paresthesia, and nerve and blood vessel damage. This study aims to find  the  relationship  between  histopathological  degree  (grade),  lymphovascular  invasion and  axillary  LN  metastasis  in  early  breast  cancer,  so  that  it  becomes  a  reference  for prognosis and consideration of axillary dissection in dealing with early breast cancer. This study is a retrospective analytic with a cross-sectional study design. The results were in the Metastatic group, patients with grade 1 were 1 (2.6%), grade 2 were 25 (65.8%), and grade 3  were  12  (31.6%).  For  lymphovascular  invasion  the  positive  category  is  38  (100%)  and negative is 0 (0.0%). In the Non-Metastatic group, grade 1 were 4 (12.5%), grade 2 were 17 (53.1%) and grade 3 were 11 (34.4%). Positive categories of lymphovascular invasion were 1  (3.1%)  and  negative  were  31  (96.9%).  The  results  of  the  statistical  test  in  the lymphovascular  invasion  variable  P  value  =  0.0001.  It  was  concluded  that  there  was  no statistically  significant  relationship  between  the  degree  of  histopathology  in  the  metastatic group  and  the  non-metastatic  group  and  there  was  a  significant  relationship  between  the lymphovascular invasion in the metastatic group and the non-metastatic group.
Keywords: breast cancer, lymphovascular invasion, metastasis

## PENDAHULUAN
Kanker  payudara  adalah  penyakit kanker yang paling umum dan berbahaya serta merupakan penyebab utama kematian terkait kanker pada perempuan di  negara maju. Tahun 2014 di  Amerika Serikat,  terdapat  232,670  perempuan
yang  didiagnosis  menderita  kanker payudara  invasif  dan  40,000  jiwa meninggal  karenanya.  Tahun  2012  di Eropa, ada sekitar 463,800 kasus kanker payudara  baru  dan  131,200  kematian terkait kanker payudara. 1
Di  Indonesia,  angka  kejadiannya adalah 12/100.000 wanita dan berdasarkan Pathological Based Registration di Indonesia, kanker payudara  menempati  urutan  pertama dengan  frekuensi  relatif  sebesar  yaitu 18,6%. 2 Lebih dari 80% kasus ditemukan berada  pada  stadium  yang  lanjut  dan sisanya didiagnosis pada stadium dini. 2
Sebuah  studi  terbaru  menemukan bahwa  sekitar  10%  dari  pasien  kanker payudara  dini  berlanjut  menjadi  kanker payudara  metastasis  dalam  kurun  waktu rata  rata  5,7  tahun. 3 Oleh  karena  itu, perlu pemahaman tentang upaya pencegahan,  diagnosis  dini,  pengobatan kuratif  maupun  paliatif  serta  upaya rehabilitasi  yang  baik,  agar  pelayanan pada  penderita  dapat  dilakukan  secara optimal. 2
Modalitas penanganan kanker payudara  saat  ini  meliputi  operasi, kemoterapi,  radiasi,  terapi  hormonal maupun terapi target, hal tersebut bergantung  pada  hasil  dari  pemeriksaan klinis dan patologis. Pemeriksaan tersebut meliputi  ukuran  tumor,  status  reseptor
hormonal, umur,  derajat histopatologi  dan status kelenjar getah bening. 1
Kelenjar getah bening aksila adalah  kelenjar  getah  bening  yang pertama kali menerima aliran limfatik dari tumor payudara. Hal tersebut menandakan sudah mulai terjadi penyebaran dari tumor primer,  sehingga  status  kelenjar  getah bening berperan penting dalam menentukan prognosis dari kanker payudara. 4
Dalam penatalaksanaan dan staging kanker  payudara,  diseksi  kelenjar getah  bening  aksila  merupakan  prosedur standar  pada  abad  20,  Metode  operasi yang  dikembangkan  oleh  Auchincloss  di tahun  1963  dan  Madden  tahun  1965, berupa  operasi  mastektomi  yang  disertai oleh  diseksi  aksila  level  I  dan  II.    Alasan dilakukannya  prosedur  ini  adalah  pada kasus kanker payudara yang bermetastasis ke  kelenjar  getah  bening  aksila  ternyata sebesar  98,5%  terjadi  pada  kedua  level tersebut 5 namun  diseksi  kelenjar  getah bening  aksila  diikuti  beberapa  problem klinis dan morbiditas pasca-operasi termasuk  limfedema,  parestesia,  serta kerusakan nervus dan pembuluh darah. 4,6
Pemeriksaan patologi kanker payudara  saat  ini  memiliki  standar  untuk menyertakan data-data patologis termasuk derajat histopatologi dan invasi limfovaskular (WHO). Derajat
histopatologi  yang  sering  digunakan adalah Notthingham  Grading  System (NGS). Notthingham  Grading  System
adalah pemeriksaan yang telah direkomendasikan  oleh World  Health
Organization (WHO), American  Joint
Committee  on  Cancer (AJCC), European Union (EU),  dan United  Kingdom  Royal College  of  Pathologist (UK  RCPath).
Notthingham  Grading  System (NGS) merupakan  pemeriksaan  yang  sederhana, murah  dan  dapat  di  aplikasikan  secara rutin. 7
Derajat  histopatologi  ditentukan berdasarkan  tingkat  diferensiasi  dari tumor. Hasil dari NGS dibuat berdasarkan dari  derajat  pembentukan  tubulus  dan kelenjar, nuclear pleomorphism dan mitotic  counts .  Hasil  pemerikasaan  NGS di  kategorikan  menjadi  3,  yaitu  grade  1, grade  2,  dan  grade  3.  Derajat  dari  kanker menggambarkan  tingkat  agresivitas  dari kanker tersebut. 7
Lymphovascular  Invasion (LVI) yaitu  terdapatnya  emboli  sel  tumor  pada peritumoural  endothelial  lined  spaces dapat  memberikan  informasi  mengenai risiko  terjadinya metastasis kelenjar getah bening. 8
Jika  pada  studi  ini  diperoleh hubungan  antara  derajat  histopatologi, invasi limfovaskular dan metastasis kelenjar  getah  bening  aksila  pada  kanker
payudara  dini,  diharapkan  dapat  menjadi acuan gambaran prognosis serta pertimbangan  bagi  dokter  bedah  dalam tatalaksana  menangani  kanker  payudara dini.

## BAHAN DAN METODE
Subjek  penelitian  adalah  data  dari rekam  medis  dari  pasien  yang  berobat  ke Departemen Ilmu Bedah Onkologi Kepala dan  Leher  RSUP  Dr.  Hasan  Sadikin Bandung dengan spesimen kanker payudara  ataupun  KGB  yang  sudah diperiksa  oleh  laboratorium  Patologi Anatomi  RSUP  Dr.  Hasan  Sadikin Bandung.
Kriteria  inklusi  ialah  pada  pasien wanita  dengan  diagnosis  pasca  operasi karsinoma  payudara  dini  stadium  I,  IIa dan  IIb  dan  kami  mengeksklusi  pasien dengan  data-data  yang  kurang  lengkap baik  dari  rekam  medis  maupun  dari  hasil histopatologi PA.
Jumlah sampel penelitian
sebanyak 31 orang per-kelompok diperoleh  dengan  menggunakan  rumus besar  sampel  analitis  kategorik  tidak berpasangan  sehingga  diperoleh  total  62 sampel untuk 2 kelompok yaitu kelompok metastasis dan tidak metastasis.
Penelitian ini bersifat observasional  analitik  retrospektif  dengan rancangan cross-sectional . Jenis penelitian
ini berusaha mempelajari dinamika hubungan  atau  korelasi  antara  variable dengan  definisi  operasional  variabel Derajat Histopatologi atau Grade ditentukan berdasarkan tingkat diferensiasi dari tumor. Penentuan derajat dibuat
berdasarkan  dari  derajat  pembentukan tubulus dan kelenjar, nuclear pleomorphism dan mitotic  count .  Hasil pemerikasaan  di  kategorikan  menjadi  3, yaitu grade 1, grade 2,  dan grade 3 berdasarkan Nottingham  grading  system.
Kemudian  Invasi  Limfovaskular  yaitu terdapatnya  emboli  sel  tumor  pada peritumoural  endothelial  lined  spaces dinyatakan  dalam  hasil  pemeriksaan patologi  sebagai  “ditemukan”  atau  “tidak ditemukan”.  Serta  status  metastasis kelenjar  getah  bening  dinilai  secara histopatologis  dengan  metastasis  KGB dinyatakan  (-)  pada  hasil  pNx  sampai dengan pN0, selanjutnya dianggap terdapat metastasis KGB (+).
Data  yang  diperoleh  dari  rekam medis  pasien  berobat  ke  Divisi  Bedah Onkologi  Kepala  dan  Leher  RSUP  Dr. Hasan  Sadikin  berupa  data  diagnosis, stadium,  derajat  histopatologi  dan  invasi limfovaskular  didapatkan  dari  spesimen yang  sudah  diperiksa  oleh  laboratorium Patologi  Anatomi  RSUP  Dr.  Hasan
Sadikin  Bandung  mulai  dari  Januari  2017 sampai dengan Desember 2017.
Data  yang  sudah  terkumpul  dari rekam medis diolah secara komputerisasi  untuk  mengubah  data menjadi  informasi.  Analisis  statistik sesuai  tujuan  penelitian  dan  hipotesis, untuk  data  kategorik  diuji  menggunakan uji chi-square dengan alternatif uji Exact Fisher. Sebelum  dilakukan  uji  statistika pada data numerik, dinilai uji normalitas dengan menggunakan Kolmogorov Smirnov karena  data  yang  didapat  lebih dari  50  dimana  uji  ini  digunakan  untuk menguji apakah data berdistribusi normal atau berdistribusi tidak normal.
Penelitian ini sudah melalui sidang etik  penelitian  sesuai  dengan  Surat
Persetujuan Etik
No.LB.04.01/A05/EC/383/XII/2017,
maka  segala  hal  yang  berkaitan  dengan data medis subjek yang tidak berhubungan  dengan  penelitian  menjadi rahasia  dan  tidak  akan  dibocorkan kepada pihak yang tidak berkepentingan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Dari  Januari  2017,  data  yang diambil  dari  rekam  medis  pasien  yang berobat  ke  Departemen  Ilmu  Bedah Onkologi  Kepala  dan  Leher  RSUP  Dr. Hasan Sadikin Bandung, dengan spesimen kelenjar  payudara  yang  sudah  diperiksa
oleh  laboratorium  Patologi  Anatomi RSUP  Dr.  Hasan  Sadikin  Bandung, didapatkan 70 sampel yang sesuai  dengan kriteria Inklusi, yang mana sudah memenuhi  jumlah  sampel  minimal  yang diperlukan.
Pada  kelompok  metastasis,  usia pasien  memiliki  rerata  50,21±10,793
tahun  yaitu  sebanyak  38  pasien.  Pada kelompok  tidak  metastasis,  untuk  usia pasien  memiliki  rerata  46,18±9,700  tahun yaitu  sebanyak  32  pasien.  berikut  ini dijabarkan  karakteristik  subjek  penelitian dalam Tabel 1.
Tabel 1 Karakteristik Pasien Penelitian pada kelompok Metastasis dan Tidak Mestastasis.
Variabel Kelompok Metastasis Tidak Metastasis N=38 N=32 Usia (tahun) Mean±Std 50,21±10,793 46,18±9,700 Median 49,00 45,00 Range (min-max) 30,00-74,00 31,00-69,00 Dari  hasil  analisis  karakteristik kelompok di atas, maka dapat disimpulkan tidak ada perbedaan karakteristik pada saat awal pemeriksaan.  Hal  ini  menunjukkan kelompok  sama  atau    homogen  artinya layak untuk dibandingkan dan dilakukan uji hipotesis statistika lebih lanjut.
Perbandingan proporsi antara Derajat  Histopatologis (grade )  dan
Invasi Limfovaskular (LVI) pada kelompok Metastasis dan Tidak
Metastasis.  Pada  kelompok  Metastasis, terlihat pada Tabel 2.
Hasil  analisis  statistik  dengan  uji
Kolmogorov Smirnov menunjukkan informasi  nilai  P  pada  variabel  Derajat
Histopatologis  lebih  besar  dari  0,05 (nilai P>0,05) yang berarti tidak signifikan  atau  tidak  bermakna  secara statistik dengan demikian dapat dijelaskan bahwa tidak terdapat hubungan yang signifikan secara statistik antara  variabel grade pada  kelompok Metastasis dan Kelompok Tidak Metastasis.
Hasil  uji  statistik  dengan  Exact Fisher  diperoleh  informasi  nilai  P    pada variabel  Invasi  Limfovaskular  (LVI) lebih  kecil  dari  0,05  (nilai  P<0,05)  yang berarti  signifikan  atau  bermakna  secara statistik dengan demikian dapat dijelaskan bahwa  terdapat  hubungan  yang  signifikan secara  statistik  antara  variabel  Invasi
Limfovaskular  pada kelompok Metastasis dan Kelompok Tidak Metastasis.
Kanker payudara adalah pertumbuhan  maligna  yang  muncul  di jaringan  payudara,  biasanya  di  duktus (saluran air susu menuju papila mammae) dan  lobulus  (kelenjar  penghasil  air  susu),
dimana  sel-sel  yang  abnormal  tumbuh tidak  terkontrol.    Tipe  kanker  payudara yang  paling  sering  dijumpai  adalah karsinoma  duktal  (85-90%  dari  seluruh kasus)  dan  karsinoma  lobular  (8%  dari seluruh kasus). 9,10
Tabel 2 Perbandingan Proporsi  atau Hubungan antara Derajat Histopatologis dan Invasi Limfovaskular (LVI) pada kelompok Metastasis dan Tidak Metastasis.
Variabel
Kelompok
Nilai P Metastasis Tidak Metastasis N=38 N=32 Derajat Histopatologis 0,996 1 1(2,6%) 4(12,5%) 2 25(65,8%) 17(53,1%) 3 12(31,6%) 11(34,4%) Invasi Limfovaskular (LVI) 0,0001**
+
38(100,0%) 1(3,1%) - 0(0,0%) 31(96,9%) Penelitian  ini  memfokuskan  pada kasus  kanker  payudara  dini  dimana stadium  karsinoma  payudara  ditentukan berdasarkan Sistem TNM dari UICC/AJCC  tahun  2002 11. Adapun kriteria  kanker  payudara  dini  adalah kanker  payudara  invasif  dengan  ukuran tumor  T 0 –  T 2 ,  kemudian  penyebaran kelenjar getah bening aksila N 0 –  N 1 serta tidak  terdapat  penyebaran  ke  organ  tubuh lain  M 0 .    Jadi,  kanker  payudara  dini
termasuk  ke  dalam  stadium  I,  IIa  dan IIb. 12
Metastasis berperan penting dalam progresivitas  karsinoma  melalui  proses penyebaran  tumor  primer.  Metastasis pertama  kali  terjadi  di  limfonodus regional dan selanjutnya diikuti metastasis ke paru, hepar, dan tulang. 13
Metastasis terdiri dari sekumpulan proses  yang  terdiri  dari  beberapa  tahap. Proses penyebarannya meliputi
angiogenesis  dan  limfangiogenesis.  Pada limfangiogenesis  protein  yang  sangat berperan  adalah vascular  endothelial growth  factor  receptor-3 (VEGFR-3)  dan diaktivasi oleh vascular endothelial growth  factor-C dan -D (VEGF-C  dan VEGF-D).  Setelah  sel-sel  kanker  masuk ke  sirkulasi  kemudian  sel-sel  kanker  itu mengalami  ekstravasasi  ke  jaringan  baru, dan selanjutnya menginisiasi pertumbuhan di  sana  dan  membangun  vaskularisasi baru. 13,14
Langkah-langkah
utama pembentukan metastasis itu sendiri menurut Fidler 13 dimulai dari transformasi dari  sel  normal  menjadi  sel  tumor  dan bertumbuh  setelah  kejadian  transformasi inisial, kemudian terbentuklah vaskularisasi  ekstensif  dengan  sekresi faktor-faktor  angiogenesis.  Dilanjutkan Invasi  lokal  dari  stroma  inang  oleh  sel tumor  yang  secara  genetik  terprogram untuk  masuk  ke  jaringan  limfe  atau pembuluh darah. 14
Proses selanjutnya berupa pelepasan  dan  embolisasi  dari  satu  atau multipel  sel  tumor  yang  secara  genetik terprogram untuk masuk ke jaringan limfe atau pembuluh darah, kemudian sel tumor bertahan  di  sirkulasi  hingga  sel  tumor sampai  di  vaskular  bed  dari  organ  jauh dengan  menempel  di  kapiler  epitel  dan terjadilah  invasi  ke  organ  jauh  kemudian
sel  tumor  berproliferasi  sebagai  implan metastatis dalam organ jauh tersebut. 14
Poin berikutnya pada penelitian ini ialah mengenai Invasi tumor limfovaskular  (LVI)  yaitu  adanya  sel tumor di dalam lumen endotelial pembuluh  limfatik  yang  berada  di  dalam dan di sekitar tumor primer . 15
Dokter patologi anatomi mengidentifikasi  adanya  invasi  sel  tumor dalam pembuluh limfe serta membedakannya  dengan  artifak  pada tumor primer yang terbentuk dari penyusutan  atau  retraksi  dari  stroma  saat proses pembentukan jaringan. 15,16
Tentang derajat histopatologi, adalah  penilaian  terhadap  morfologi  sel yang  dicurigai  sebagai  bagian  dari jaringan tumor. Seluruh karsinoma payudara,  kecuali  tipe  medulare  harus dibuat  gradasi  histopatologinya.  Sistem gradasi histopatologi yang direkomendasikan  adalah  menurut The Nottingham  Combined  Histologic  Grade (menurut  Elston-Ellis,  yang  merupakan modifikasi dari Bloom-Richardson) 16
Penilaian kanker didasarkan ukuran dari sel–sel tumor dimana semakin pleomorfik sel–sel tersebut berarti derajatnya makin jelek. Kemudian jumlah sel  yang  mengalami  mitosis  ( mitotic index ), serta Tubule and gland formation. 16
Manfaat lain dari penentuan derajat differensiasi adalah untuk menentukan  jenis  terapi  yang  akan diberikan. Pada derajat differensiasi  jelek, dimana  pertumbuhan  dan  penyebaran  sel dianggap lebih cepat atau agresif, dibutuhkan terapi tambahan selain definitif, yakni dengan pemberian kemoradiasi. Sistem derajat dapat dijadikan faktor prognosis kanker payudara.  Derajat  keganasan  sedang  atau Grade  II  merupakan  tumor  terbanyak diikuti  oleh  tumor  Grade  I,  dan  Grade III. 17
Penelitian  di  Tanzania,  dimana grade  III  merupakan  grade  tersering  pada penderita  kanker  payudara,  yaitu  sebesar 63,8% diikuti oleh grade II sebesar 34,1% dan  grade  I  sebesar  2,1%.13  Hal  tersebut juga  didukung  oleh  hasil  penelitian  di India,  sekitar  60%  penderita  kanker payudara yang ditemukan tergolong grade III  dan  telah  bermetastasis  ke  kelenjar getah bening. 17
Dengan ditemukannya banyak mitosis,  inti  sel  yang  pleomorfik  serta perubahan  gambaran  tubular  cenderung menghilang pada derajat diferensiasi yang buruk,  hal  tersebut  terkait  dengan  ikatan antar  sel  epitel  semakin  lemah  sehingga tidak  membentuk  pola  tubular.  Adhesi interselular  yang  menurun  meningkatkan kemampuan tumor untuk
bermetastasis. 18,19 Menurunnya adhesi interseluler  dengan  disertai  adanya  invasi limfovaskular menunjukkan semakin tinggi  tingkat  agresivitas  tumor  dan meningkatkan kemungkinan tumor bermetastasis ke
Kelenjar getah bening. 18,19
Pada  derajat  yang  histopatologi yang  tinggi,  ditemukan  banyak  mitosis, nuklear  pleomorphisme serta  formasi glandula dan tubular. Perubahan- perubahan  nucleus  pada  tumor  tersebut disebabkan oleh tingginya mitosis dibandingkan dengan sel normal. Gambaran  tubular  cenderung  menghilang pada  derajat  diferensiasi  yang  buruk,  hal tersebut  disebabkan  oleh  ikatan  antar  sel epitel  semakin  lemah  sehingga  tidak membentuk pola tubular. 18
Ikatan  antar  sel  pada  jaringan dimediasi oleh protein transmembran yang disebut  E-Cadherin.  Fungsi  E-Cadherin menghilang  hampir  pada  semua  kanker epitel,  disebabkan  oleh  inaktivasi  gen  E- Cadherin.  Kompleks  E-Cadherin  –catenin berperan  penting  pada  adhesi  interseluler, penurunan  pada  fungsi  ini  berkaitan dengan terjadinya metastasis tersebut. 19
Dari beberapa teori tersebut, proses  terjadinya  metastasis  meliputi angiogenesis  dan  limfangiogenesis.  Pada penelitian  Ran  et  al  (2009)  dinyatakan bahwa  dengan  ditemukannya  gambaran
invasi  limfovaskular  pada  histopatologi menunjukkan  proses  limfogenesis  pada tumor  tersebut  telah  terjadi  sehingga memungkinkan untuk terjadinya metastasis kelenjar getah bening. 20 Derajat Histopatologi dapat menentukan  tingkat  agresivitas  suatu kanker,  dimana  semakin  agresif  kanker dapat meningkatkan kemungkinan
metastasis, Invasi Limfovaskular menandakan  adanya  sel  kanker  pada aliran  pembuluh  limfe  dan  pembuluh darah sehingga meningkatkan kemungkinan untuk metastasis di  kelenjar getah  bening  aksila.  Penilaian  Derajat Histopatologi  telah  ditunjukkan  dalam berbagai  penelitian  dapat  memberikan informasi  prognostik  yang  berguna  pada kanker payudara.
Pada penelitian sebelumnya, dilakukan  penilaian  derajat  histopatologis dengan  metode  Nottingham  yang  di modifikasi  pada  1831  pasien,  didapatkan bahwa pasien dengan Grade 1 menunjukkan survival  rate yang  lebih tinggi  dibanding  Grade  3  (P  <0,0001). Hasil  ini  menunjukkan  bahwa  metode penilaian histologis memberikan informasi prognostik yang penting. 21
Tetapi  dari  hasil  penelitian  ini tidak ditemukan hubungan yang signifikan antara  Derajat  Histopatologi  dengan metastasis  kelenjar  getah  bening  aksila
pada  kanker  payudara  dini,  sehingga  nilai Derajat Histopatologis tidak menunjukkan secara  langsung  kemampuan  metastasis suatu  tumor  dan  tidak  dapat  digunakan sebagai  acuan  untuk  dilakukan  diseksi aksila pada kanker payudara dini.
Antara Invasi limfovaskular dengan  metastasis  kelenjar  getah  bening aksila ditemukan hubungan yang signifikan  dan  pada  analisis  multivariat didapatkan  invasi  limfovaskular  sebagai faktor yang berpengaruh terhadap metastasis  kelenjar  getah  bening  aksila pada kanker payudara dini.
Invasi  sel  tumor  ke  dalam darah dan pembuluh limfatik adalah salah satu langkah  penting  untuk  metastasis.  Ada atau  tidak  adanya  metastasis  kelenjar getah  bening  adalah  salah  satu  kriteria dalam  mengambil  keputusan  untuk dilakukan diseksi  aksila.  Sehingga dapat dinyatakan
Invasi limfovaskular menyebabkan peningkatan yang signifikan terhadap terjadinya metastasis kelenjar  getah  bening  aksila  sehingga memiliki  prognosis  yang  lebih  buruk. Penelitian  ini  juga  masih  memiliki keterbatasan, penelitian dilakukan secara retrospektif, sehingga  kualitas  data mungkin  bervariasi  dan  tidak  semua pasien  dilakukan follow  up yang  tetap sehingga  memungkinkan  melewatkan beberapa kasus.

## KESIMPULAN
Dari  penelitian  yang  dilakukan didapatkan  faktor  yang  mempengaruhi terjadinya kejadian metastasis KGB pada kanker payudara adalah invasi limfovaskular, sedangkan derajat histopatologis  tidak  memiliki  hubungan signifikan  terhadap  metastasis  kelenjar getah bening aksilla. Berdasarkan penelitian  maka  pasien-pasien  dengan histopatologi  PA  karsinoma  payudara dan adanya gambaran invasi limfovaskular  dianggap  sebagai  pasien dengan  risiko  tinggi  adanya  metastasis KGB  regional  dan  lokal  rekurensi keganasan  payudara.  Oleh  karena  itu pasien-pasien dengan faktor karakteristik tersebut menjadi kandidat untuk dilakukan diseksi KGB aksila ipsilateral.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Arpino,  G.  Milano,  M.  De  Placido,  S. 2015. The Breast. Elsevier 2015; 594.
2. Komite Nasional Penanggulangan Kanker, Panduan Nasional Penatalaksanaan Kanker Payudara
vers 1.0 2015, hal 1.
3. Colzani  E,  Johansson  A  L,  Liljegren A, Foukakis T, Clements M,
Adolfsson  J,  et  al.  Time-dependent risk of developing distant metastasis in breast  cancer  patients  according  to treatment, age and tumour
characteristics.  British  Journal  Cancer 2014;110:1378e84.
4. Brahma,  B.  Putri,  R.  Karsono,  R.
Andinata,  B.  Gautama,  M.  Sari,  L.  et al. The  predictive  value  of  methylene blue  dye  as  a  single  technique  in breast  cancer  sentinel  node  biopsy:  a study from Dharmais Cancer Hospital. World  Journal  of  Surgical  Oncology 2017 15:41
5. Donegan  WL,  spratt  JS, Surgical Technique  in  :  Cancer  of  the  Breast ,
5 th ed, Elsevier Science, 2002, pp.623- 631.
6. Lucci  A,  McCall  LM,  Beitsch  PD  et al:  Surgical  complications  associated with  sentinel  lymph  node  dissection (SLND)  plus  axillary  lymph  node dissection compared with SLND alone in  the  American  College  of  Surgeons Oncology  Group  Trial  Z0011.  J  Clin Oncol, 2007; 25: 3657–63
7. Rakha,  EA.  Martin,  S.  Lee,  A.
Morgan,  D.  Pharoah,  P.  Hodi,  Z. MacMillan,  D.  Ellis,  I.  2012. The Prognostic
Significance of Lymphocascular  Invasion  in  Invasive
Breast  Carcinoma. Cancer.  3670- 3680.
8. Gurleyik, G. et al.2007.
Lymphovascular Invasion, as a Prognostic  Marker  in  Patients  with Invasive  Breast  Cancer .  Acta  chir
belg. 107:284-287.
9. Dorland's  Medical  Dictionary,  W.  B Saunders, 2007.
10. National  Cancer  Institute,  Breast Cancer, tersedia dari : http://www.cancer.gov,  Diunduh  pada tanggal 28 Juli 2017. 11. Manuaba
IBTjW, Pa nduan Penatalaksanaan Kanker Solid
PERABOI, Sagung Seto, 2010, 17-32.
12. Brunicardi  FC, The  Breas t  in  :
Schwartz's Principles of Surgery, 10 th , The  McGraw-Hills  Companies,  2015, Chapter 17, pp.497-564.
13. Cunnick, Giles H et al. “Lymphangiogenesis and
Lymph Node  Metastasis  in  Breast  Cancer.”
Molecular Cancer 7 (2008): 23. PMC .
Web. 3 Aug. 2017.
14. Fidler,  Isaiah  J.  Kripke,  Margaret  L, The Challenge of Targeting Metastasis. Cancer Metastasis Rev.2015 34:635-641. published
online with open access at www.springerlink.com
15. Zaorsky,  Nicholas  George.  Ninad, Patil. Freedman, Gary Mitchel.
“Differentiating Lymphovascular
Invasion  from  Retraction  Artifact  on
Histological  Specimen  of  Breast
Carcinoma  and  Their  Implications  on Prognosis.” Journal  of  Breast  Cancer
15.4  (2012):  478–480. PMC .  Web.  3 Aug. 2017.
16. Tavassoli,  F.A.,  Devilee  P.  (eds.):
World Health Organization
Classification  of  Tumours.  Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and  Female  Genital  Organs.  IARC Press: Lyon 2012
17. Kurosumi
M, Akashi-Tanaka S, Akiyama F, Komoike Y, Mukai H, Nakamura S, Tsuda H. Histopathological criteria for
assessment  of  therapeutic  response  in breast  cancer  (2007  version).  Breast Cancer. 2008; 15:5–7.
18. Engstrøm  MJ,  Opdahl  S,  Hagen  AI.
Molecular  subtypes,  histopathological grade and survival in  a historic cohort of  breast  cancer  patients. Breast Cancer  Research  and  Treatment . 2013;140(3):463-473. doi:10.1007/s10549-013-2647-2.
19. Beavon,  IR.  "The  E-cadherin-catenin complex in tumour metastasis: structure,
function and regulation.". European journal of cancer (Oxford, England : 1990) . 36 20. Ran  S 1 , Volk  L, Hall  K, Flister  MJ. “Lymphangiogenesis  and  Lymphatic
Metastasis in Breast Cancer.”
Pathophysiology :  the  official  journal of  the  International  Society  for
Pathophysiology  /  ISP 17.4  (2010):
229–251. PMC . Web. 3 Aug. 2017
21. Elston,  C.W.  Ellis  I.O,. Pathological prognostic factors in breast cancer. 1. The  value  of  histological grade in breast cancer:
experience from  a large  study  with long-term follow-up . Histology Journal. Nottingham UK, 1991