## ARTIKEL PENELITIAN

## Strategi Pemakaian Epoetin Alfa dalam Epoetin Alfa dalam Mempertahankan Kadar Hemoglobin pada Kadar Hemoglobin pada Kemoterapi Ajuvan Berbasis Antrasiklin Karsinoma Payudara Operabel

## DIMYATI ACHMAD, YUSUF HARIADY, BENNY ISAKH, MAMAN ABDURAHMAN
Bagian Onkologi Rumah Sakit Hasan Sadikin, Bandung
Diterima 10 Desember 2012; Direview 8 Januari 2013; Disetujui 14 Januari 2013

## KORESPONDENSI:
Dr. Dimyati Achmad, dr., SpB(K)Onk. RS dr. Hasan Sadikin, Bandung Tlp/Fax.: 0222034655 Email: dimachmad@yahoo.com

## ABSTRACT
Incidence of mild to severe anemia in operable regional metastasis breast cancer is 4% - 63%. Many studies about the role of epoetin alpha as substitute for transfusion, still the results were unsatisfactory. A paralel design clinical trial had been done with randomised block for 64 samples, divided into 2 groups, epoetin alpha group and control group. Inclusion criteria was post operative patient with hemoglobin ≥ 10 gr/dL – 12 gr/dL. Epoetin alpha was given for 1 week post mastectomy, continued for 6 times, 40.000 IU/week, and the hemoglobin was examined in the first chemotherapy cycle until 3 weeks after the 6 th cycle. The result showed that giving epoetin alpha with the above srategy retained hemoglobin level above 10gr/dL, and transfusion was unnecessary in chemotherapy treatment. Whereas in control group, transfusion was needed in 28.1% cases, mostly in the fourth cycle of chemotherapy. Conclusion: The chosen strategy in giving epoetin alpha is starting 1 week post mastectomy, continued to the second cycle of chemotherapy or 6 times, 40.000 IU/week and the hemoglobin level post mastectomy must ≥ 10gr/dL – 12 gr/dL.
Keywords: breast cancer, anemia, epoetin alpha.

## ABSTRAK
Pada kanker payudara operabel dengan metastasis regional, pemberian kemoterapi ajuvan berbasis antrasiklin dapat menyebabkan terjadinya anemia ringan sampai berat pada sekitar 4% - 63% kasus. Telah dilakukan berbagai penelitian tentang peran epoetin alfa sebagai alternatif pengganti transfusi, tetapi hasilnya masih belum memuaskan. Dilakukan penelitian uji klinik desain paralel dengan randomisasi blok terhadap 64 sampel penelitian yang dibagi atas 2 kelompok, yaitu kelompok perlakuan yang mendapatkan epoetin alfa dan kelompok kontrol. Kadar Hb pasca-operasi yang termasuk dalam kriteria inklusi adalah ≥ 10 gr/dL – 12 gr/dL.  Epoetin alfa diberikan 1 minggu pasca-mastektomi diteruskan sampai 6 kali pemberian dengan dosis 40.000 IU/ minggu dan kadar Hb dinilai mulai dari pemberian kemoterapi siklus pertama sampai 3 minggu setelah kemoterapi siklus keenam. Hasil penelitian menunjukkan pemberian epoetin alfa dengan strategi di atas mampu mempertahankan kadar hemoglobin di atas 10 gr/dL dan tidak dibutuhkan transfusi selama kemoterapi. Sedangkan pada kelompok kontrol membutuhkan transfusi sebanyak 28,1% kasus dan kebutuhan transfusi paling banyak terjadi pada kemoterapi siklus keempat. Kesimpulan: strategi pemakaian epoetin alfa yang dapat dipilih adalah mulai 1 minggu pasca-mastektomi yang diteruskan sampai kemoterapi siklus kedua atau 6 kali pemberian dengan dosis 40.000 IU/minggu dan kadar Hb pasca-mastektomi harus > 10 gr/dL – 12 gr/dL.
Kata kunci: kanker payudara, anemia, epoetin alfa.

## PENDAHULUAN
D alam  penatalaksanaan  kanker  payudara  (KPD) operabel,  apabila  ditemukan  metastasis  pada kelenjar getah bening regional yang terbukti secara histopatologis  maka  harus  diberikan  kemoterapi ajuvan. 1 Untuk mendapatkan hasil kemoterapi ajuvan yang  optimal  harus  ditentukan  secara  tepat  jenis obat,  dosis,  dan  jadwal  pemberian  yang berkesinambungan.  Jenis  regimen  yang  sering dipergunakan adalah yang berbasis antrasiklin dan diberikan  setiap  3  minggu.  Ketepatan  jadwal pemberian kemoterapi kadang-kadang tidak terpenuhi akibat  efek  samping  kemoterapi  terhadap  sistem hemopoetik,  di  antaranya  penurunan  kadar hemoglobin. 2 Beberapa peneliti melaporkan bahwa kemoterapi berbasis  antrasiklin  dapat  menyebabkan  anemia sekitar  4%  -  63  %  kasus,  tergantung  dari  rejimen dan siklus pemberian. 2-5 Kirshner J. Dkk., melaporkan sekitar 40% kasus kanker payudara yang mendapat kemoterapi berbasis antrasiklin mengalami anemia sedang sampai berat dan pada pasien yang awalnya menderita anemia ringan prekemoterapi, 61,9% kasus akan  mengalami  anemia  sedang  sampai  berat. 2 Pemakaian Cyclophosphamide,  Epirubicin,  dan  5- fluorouracil (CEF) dosis 600/60/600 mg/m 2 siklus 21 hari  menyebabkan  terjadinya  anemia  pada  sekitar 25%  kasus. 5 Terapi  anemia  akibat  efek  samping  kemoterapi yang  sering  digunakan  adalah  dengan  transfusi. Kenaikan  kadar  Hb  dapat  dicapai  dengan  cepat, namun  efek  samping  yang  mungkin  terjadi  juga tidak sedikit. Dapat terjadi reaksi antigen – antibodi sampai  reaksi  anafilaktis  dan  dapat  pula  terjadi infeksi  dari  berbagai  virus,  di  antaranya  hepatitis dan  HIV. 4 Pada 2002, American Society of Clinical Oncology (ASCO)  merekomendasi  pemakaian  epoetin  alfa sebagai  terapi  anemia  akibat  kemoterapi.  Epoetin atau  eritropoietin  menginduksi  produksi  eritrosit dengan cara menginduksi proliferasi dan diferensiasi prekursor eritroid (BFU-E dan CFU-E) dalam sumsum tulang.  Di  samping  itu,  eritropoietin  juga  dapat menstimulasi  pelepasan  retikulosit  dari  sumsum tulang dan meningkatkan sintesis hemoglobin selular akibat diferensiasi CFU-E menjadi eritroblas. 4 ASCO merekomendasi awal pemberian epoetin pada pasien kanker  adalah  pada  kadar  Hb  >  10  g/dL,  terutama pada  keadaan  anemia  ringan,  yaitu  10  <  Hb  <  12 g/dL. Dosis epoetin yang dianjurkan adalah 150 IU/ kg,  3  x  seminggu  atau  40.000  IU  sekali  dalam seminggu. 3 Mastro LD dan Venturini M., melaporkan
pemberian  epoetin  alfa  untuk  mengatasi  anemia pada  kadar  Hb  <  10  g/dL,  ternyata  masih membutuhkan  transfusi  sekitar  20%-40%  kasus. 4 Kegagalan tersebut dapat disebabkan terlambatnya pemberian  terapi  epoetin,  karena  respons  epoetin dalam  meningkatkan  kadar  Hb  baru  terjadi  pada minggu ke-3 sampai minggu ke-12. 5 Kahlert S. dkk., melaporkan  pemakaian  epoetin  bersama-sama pemberian kemoterapi masih menyebabkan anemia ringan  pada  sekitar  24%  kasus. 6
Berdasarkan hasil penelitian terdahulu, dilakukan uji klinik pemakaian epoetin dengan strategi tindakan preventif sebelum kemoterapi dimulai dan dilanjutkan sampai  6  kali  pemberian. 7,8,9 Dengan  uji  klinik  ini diharapkan hasil yang diperoleh dapat menjadikan pemakaian epoetin alfa sebagai profilaksis transfusi dan  dapat  dipakai  sebagai  bahan  pertimbangan dalam  menyusun  protokol  penatalaksanaan  KPD operabel yang mendapat kemoterapi ajuvan berbasis antrasiklin.

## MATERI DAN METODE
Subjek  penelitian  melibatkan  penderita  KPD operabel yang dibagi atas 2 kelompok, yaitu kelompok yang  mendapatkan  epoetin  alfa  sebagai  kelompok perlakuan  dan  kelompok  yang  tidak  mendapat epoetin  alfa  sebagai  kelompok  kontrol.    Kriteria inklusi  pada  penelitian  ini  adalah  penderita  KPD yang telah dilakukan mastektomi radikal/modifikasi mastektomi radikal, kadar Hb > 10  g/dL -  <12 g/dL, mendapat kemoterapi ajuvan AC/ FAC ( Doxorubicin, Cyclophosphamide/Fluorouracil, Doxorubicin, Cyclophosphamide)  atau  EC/FEC  (Epirubicin, Cyclophosphamide/Fluorouracil,  Epirubicin  dan Cyclophosphamide).  Kriteria eklusi adalah penderita KPD  yang  menderita  anemia  akibat  penyakit  lain seperti  defisiensi  nutrisi,  gangguan  fungsi  ginjal, dan  hipersplenisme..
Penelitian  ini  adalah  uji  klinik  desain  paralel dengan  randomisasi  secara  blok,  multisenter, mengikutsertakan Subbagian Bedah Onkologi Kepala dan  Leher  Bagian  Bedah  RSUP  Dr.  Hasan  Sadikin Bandung, RSUD. Dr. Soedarso Pontianak, dan RSUP Dr.  Kariadi  Semarang. 10,11,12 Rancangan  penelitian telah  mendapat  persetujuan  dari  Majelis  Etik Penelitian  Fakultas  Kedokteran  Universitas Padjadjaran  /RSUP  Dr.  Hasan  Sadikin,  Bandung. Untuk mendapatkan hasil pemeriksaan hemoglobin yang  seragam  dilakukan  pemeriksaan  Hb  pada laboratorium  yang  sama,  yaitu  laboratorium  yang memiliki  cabang  di  ketiga  tempat  penelitian.
Strategi Pemakaian Epoetin Alfa Dalam Mempertahankan Kadar Hemoglobin pada Kemoterapi Ajuvan Berbasis Antrasiklin Karsinoma Payudara Operabel 29-33
Prosedur  penelitian:  subjek  yang  termasuk kelompok  perlakuan  diberikan  epoetin  alfa  40.000 IU/minggu, mulai minggu pertama pasca-mastektomi sampai  6  kali  pemberian.  Pada  minggu  ke-3  kedua kelompok  penelitian  diberikan  kemoterapi  ajuvan berbasis antrasiklin sebanyak 6 siklus dengan interval setiap 3 minggu. Pemeriksaan kadar Hb akan dinilai pada setiap siklus kemoterapi. Berikut adalah bagan penelitian  ini:
Cara  kerja  penelitian  dapat  dilihat  dalam  tabel berikut:
Uraian 1 2 3 4 5 6 7 8 9 12 15 18 21 No. Ganjil Efek Hb Hb Hb Hb Hb Hb Hb No. Genap
Keterangan: Minggu 1 = Minggu 1 setelah mastektomi. = Diberi Epoetin Alfa 40.000 IU / minggu = Kemoterapi Ajuvan
Selain menggunakan statistik deskriptif, digunakan pula uji t tidak berpasangan untuk membandingkan perbedaan  kadar  hemoglobin  pada  minggu  ke-3 sampai  minggu  ke-21  pada  kedua  kelompok.

## HASIL
Diperoleh  64  sampel  penelitian  dari  3  senter penelitian, 32 pasien mendapatkan epoetin alfa dan 32 pasien sebagai kelompok kontrol.  Data demografi dan  karakteristik  pasien  secara  umum  sebanding pada  kedua  kelompok  (Tabel  1).
Tabel 1: Demografi dan karakteristik pasien Karateristik Epoetin alfa (n=32) Kontrol (n=32) N % n % Usia Mean + SD Range 43,63 + 8,167 30-63 45,13 + 8,393 24-61 Stadium IIA IIIA 30 2 93,7 6,3 31 1 96,8 3,2 Hemoglobin, g/dL Mean + SD Median 11,1 + 0,67 10,9 11,16 + 0,74 10,9
Tabel  1  menunjukkan  baik  faktor  usia,  stadium penyakit, maupun kadar Hb awal sebelum perlakuan pada kedua kelompok tidak menunjukkan perbedaan sehingga  dapat  dibandingkan.
Dalam  penelitian  ini  didapatkan  bahwa kelompok  yang  mendapatkan  epoetin  tidak  ada yang  memerlukan  transfusi  selama  menjalani kemoterapi,  sedangkan  pada  kelompok  kontrol terdapat  9  pasien  (28,1%)  yang  memerlukan transfusi. Kebutuhan transfusi yang paling tinggi terjadi  ketika  pasien  akan  memasuki  siklus  ke-4 kemoterapi atau terjadi pada minggu ke-12 pasca- operasi,  yaitu  sebesar  5  pasien  (15,6  %),  seperti tercantum  pada  tabel  2.
Tabel 2: Kebutuhan transfusi selama kemoterapi
Periode Kemoterapi Minggu Kel. Epo (n : 32) Kel.Kontrol (n : 32) Kemoterapi I 3 - - Kemoterapi II 6 - 2 Kemoterapi III 9 - 1 Kemoterapi IV 12 - 5 Kemoterapi V 15 - 1 Kemoterapi VI 18 - - Jumlah (%) 0 (0%) 9 (28,1%)
Gambar  1  menunjukkan  rata-rata  kadar hemoglobin hingga minggu ke-21 pasca-mastektomi pada  kedua  kelompok.  Pada  kelompok  perlakuan, yaitu yang mendapat epoetin alfa, kadar hemoglobin meningkat secara bertahap dan terlihat nyata mulai minggu  ke-3  dan  mencapai  kadar  hemoglobin  12 g/dL setelah minggu ke-6 dan terus bertahan rata rata  11,5  g/dL  hingga  minggu  ke-21.  Perbedaan kadar  Hb  yang  bermakna  pada  kedua  kelompok, telah  terlihat  pada  minggu  ke-3  dan  bertahan hingga  minggu  ke-21  seperti  terlihat  pada  tabel 3.
10 10.5 11 11.5 12 12.5 13 0 3 6 9 12 15 18 21 Epoetin alfa Plasebo
Gambar 1: Rata-rata kadar hemoglobin pada kedua kelompok penelitian
DIMYATI ACHMAD, YUSUF HARIADY, BENNY ISAKH, MAMAN ABDURAHMAN. 29-33
Tabel 3: Perubahan kadar Hb pada kedua kelompok Minggu Mean Hb (g/dL) 95% CI Nilai p Kel. Hemapo Kel. Kontrol 3 11,7 11 0,33-1,11 <0,001 Kel. Hemapo Kel. Kontrol 6 12,5 10,9 1,05-2,08 <0,001 Kel. Hemapo Kel. Kontrol 21 11,8 10,7 0,71-1,34 <0,001

## DISKUSI
Anemia  merupakan  kondisi  umum  yang  sering ditemukan pada pasien kanker, baik yang disebabkan oleh kanker maupun saat pasien menjalani tindakan operasi, kemoterapi, atau radiasi. Kondisi tersebut akan  sangat  mempengaruhi  fungsi  seluruh  organ dan  jaringan  tubuh,  termasuk  mempengaruhi keberhasilan  terapi,  morbiditas  pasien,  hingga prognosis  dan  harapan  hidup  pasien. 7,11-13
Penyebab terjadinya anemia pada pasien kanker di  antaranya  produksi  eritropoetin  endogen  tidak cukup  adekuat  untuk  mengatasi  kondisi  anemia akibat kanker yang berlangsung lama, adanya infiltrasi sel  sel  kanker  pada  sumsum  tulang,  perdarahan atau kehilangan darah pada saat pasien menjalani tindakan operasi, serta defisiensi zat besi, B12, dan asam  folat  atau  karena  supresi    sumsum  tulang akibat  kemoterapi  dan  atau  radiasi. 2,15-17
Demetri GD dkk., melaporkan hasil uji klinik yang dilakukan  secara  acak,  buta  ganda,  dengan  jumlah sampel yang cukup besar menunjukkan epoetin alfa rekombinan  efektif    untuk  mengatasi  anemia  dan aman  diberikan  pada  pasien  kanker. 8 Penelitian- penelitian  yang  telah  dilakukan  umumnya  lebih ditekankan  pada  peran  epoetin  dalam  mengoreksi anemia  dengan  kadar  hemoglobin  rendah  (<  10 mg/dL)  sehingga  sering  dilaporkan  kebutuhan transfusi  tetap  tidak  dapat  dihindari.  Sedangkan benefit  epoetin  sebagai  profilaksis  anemia  pada saat pasien akan menjalani kemoterapi tidak banyak dipahami  sepenuhnya. 8,19,20
Savonije  dkk.,  melakukan  penelitian  yang melibatkan 316 sampel, membandingkan pemberian epoetin  alfa  dengan  terapi  suportif  pada  pasien kanker  yang  mendapatkan  kemoterapi  berdasarkan penilaian  parameter  hematologi  dan  kebutuhan transfusi,  dengan baseline stratifikasi  hemoglobin < 9,7 g/dL , > 9.7 -  < 10.5 g/dL, > 10,5- < 11,3 g/dL dan  >  11,3  g/dL.  Pemakaian  epoetin  alfa  secara bermakna meningkatkan kadar Hb dan menurunkan kebutuhan  transfusi  pada  pasien  dengan  anemia ringan  dengan  kadar  Hb  >  10,5  g/dL  atau  kadar hemoglobin  awal  yang  lebih  tinggi. 8,19,20
Pada penelitian ini, epoetin alfa diberikan dengan dosis 40.000 IU/minggu yang dimulai pada minggu pertama pasca-mastektomi, dilanjutkan sampai siklus kedua  kemoterapi  berbasis  antrasiklin.  Dengan strategi seperti ini ternyata mampu mempertahankan kadar hemoglobin > 10 g/dL hingga 3 minggu setelah kemoterapi  siklus  ke-6  atau  hingga  minggu  ke-21 pasca-operasi  tanpa  memerlukan  transfusi  darah. Sampai saat ini belum ada laporan penelitian dengan strategi  yang  sama  sehingga  tidak  didapat pembanding  dengan  penelitian  ini,  baik  mengenai kondisi,  sampel,  maupun  tempat  yang  berbeda.

## KESIMPULAN
Pada  kanker  payudara  operabel,  kemoterapi ajuvan  berbasis  antrasiklin  dapat  menyebabkan terjadinya  anemia  pada  sekitar  4%  -  63%  kasus. Pemberian epoetin alfa dengan strategi dosis 40.000 IU/minggu  diberikan  mulai  1  minggu  pasca- mastektomi  sampai  6  kali  pemberian  pada  kasus kanker payudara operabel dengan metastasis regional dan kadar Hb ≥ 10 gr/dL – 12 gr/dL, ternyata dapat mempertahankan kadar Hb di atas 10 g/dL sehingga terhindar  dari  pemberian  transfusi.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  NCCN breast cancer v.2.2008. www.nccn.org
2.  Kirshner j, Hatch M, Hennessy DD, Fridman M, Tannous RE.  Anemia in  stage  II  and  III  breast  cancer  patients  treated  with  adjuvant doxorubicin  and  cyclophosphamide  chemotherapy. Oncologist 2004;9:25-32
3.  Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of epoetin in patients with cancer:  evidence-based  clinical  practice  guidelines  of  the  American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. Blood 2002 Oct 1 ;100(7): 2303-20
4.  Del Mastro L,  Venturini M. Strategies for the Use of Epoetin Alfa in Breast Cancer Patients. The Oncologist 1998; 3(5): 314-8
5.  Groopman  JE,  Itri  LM.    Chemotherapy-induced anemia in adults: Chemotherapy-induced  anemia  in  adults: incidance and treatment. Journal of the National Cancer Institute 1999
Oct 6;91(19):1616-34
6.  Kahlert  S,  Bauerfeind  I,  Ditsch  N,  Untch  M.  Erythropoietin  reduces chemotherapy-induced anemia during adjuvant dose-intensified, short duration epirubicin and cyclophosphamide therapy for node positive breast  cancer  patients. Breast  Cancer  Res  Treat 2003;  82  (suppl  1):
(Abstr 643)
7.  Littlewood TJ.  Effect of Epoetin Alfa on Hematologic Parameters and Effect of Epoetin Alfa on Hematologic Parameters and QOL  in  Cancer  Patients  Receiving  Nonplatinum  Chemotherapy: Results of a Randomized, Double Blind, Placebo -Controlled Trial.
Strategi Pemakaian Epoetin Alfa Dalam Mempertahankan Kadar Hemoglobin pada Kemoterapi Ajuvan Berbasis Antrasiklin Karsinoma Payudara Operabel 29-33
J Clin Oncol 2001;19:2865-74
8.  Demetri  GD,  Gabrilove  JL,  Blasi  MV,  Hill  RJ  Jr,  Glaspy.  Benefits  of epoetin alfa in anemia breast cancer patients receiving chemotherapy. Clin Breast Cancer 2002 Apr ; 3(1) :45-51
9.  Savonije JH, van Groeningen CJ, Wormhoudt LW, Giaccone G.  Early Early intervention with epoetin alfa during platinum based chemotherapy:
An analysis of the results of a multicenter, randomized, controlled trial based on initial hemoglobin level. The Oncologist 2006; 11: 206-16
10. Cazzola  M,  Beguin  Y,  Kloczko  J  et  al.  Once  weekly  epoietin  beta  is highly  effective  in  treating  anemic  patients  with  lymphoproliferative malignancy and defective endogenous erythropoietin production. Br J Haematol 2003; 122: 386-93.
11. Cella D. Factors influencing quality of life in cancer patients: anemia and fatigue. Semin Oncol 1998; 25(suppl 7):43-6
12. Caro  JJ,  Salas  M,  Ward  A,  Goss  G.  Anemia  as  an  independent prognostic  factor  for  survival  in  patients  with  cancer:  a  systemic quantitative review. Cancer 2001; 91: 2214-21
13. Denison U, Baumann J, Peters-Engl C et al. Incidence of anemia in breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2003; 79: 347-53.
14. Pocock SJ. Clinical trials a practical approach chichester: John Willey, Sons 1983.
15. Venturini  M,  Bruzzi  P,  Del  Mastro  L  et  al.  Effect  of  adjuvant chemotherapy  with  or  without  anthracyclines  on  the  acivity  and efficacy of first-line cyclophosphamide, epidoxorubicin, and fluorouracil in patient with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 764- 73.
16. Henke M, Sindlinger F, Ikenberg H et al. Blood hemoglobin level and treatment outcome of early breast cancer. Strahlenter Onkol 2004; 180: 45-51.
17. Tas F,Eralp Y, Basaran M et al. Anemia in oncology practice: relation to disease and their therapies. Am J Clin Oncol 2002; 25: 371-9.
18. Lawless GD, Ford JM. Cumulative prevalence of anemia in early-stage breast cancer (ESBC) patients. Blood 2000; 96: 390b.
19. Acs  G,  Acs  P,  Beckwith  SM  et  al.  Erythropoietin  and  erythropoietin receptor in human cancer. Cancer Res 2001; 61: 3561-5.
20. Bohlius  J,  Langensiepen  S,  Schwarzer  G  et  al.  Erythropoietin  for patients with malignant disease. Cochrane Database Syst Rev 2004; 3: CD003407.
DIMYATI ACHMAD, YUSUF HARIADY, BENNY ISAKH, MAMAN ABDURAHMAN. 29-33