How to cite:
Afrianda Wira Sasmita, Taufik Sungkar, Jelita Siregar (2022) Perbedaan Kadar Mpv/Plt Rasio dan Ferritin Pada Pasien Hepatitis B Kronik Dengan Sirosis atau Tanpa Sirosis, (7) 11 , http://dx.doi.org/10.36418/syntax- literate.v7i11.12040 E-ISSN: 2548-1398 Published by: Ridwan Institute
Syntax  Literate:  Jurnal  Ilmiah  Indonesia    p–ISSN:  2541-0849  e- ISSN: 2548-1398 Vol. 7, No. 11, November 2022

## PERBEDAAN  KADAR  MPV/PLT  RASIO  DAN  FERRITIN  PADA  PASIEN HEPATITIS B KRONIK DENGAN SIROSIS ATAU TANPA SIROSIS
Afrianda Wira Sasmita , Taufik Sungkar, Jelita Siregar Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H. Adam Malik Medan, Indonesia Departemen Ilmu Penyakit Dalam Subdivisi Gastroenterohepatologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H. Adam Malik Medan, Indonesia E-Mail: anda_aws04@yahoo.co.id

## Abstrak
Virus Hepatitis B (VHB) adalah suatu penyakit infeksi yang dewasa ini masih menjadi permasalahan  kesehatan  masyarakat.  MPV  merupakan  prediktor  sirosis  hati,  karena kadarnya  yang  sangat  erat  korelasinya  dengan  derajat  inflamasi  atau  kerusakan hepatosit.  MPV  lebih  tinggi  dilaporkan  pada  pasien  dengan  hepatitis  B  dan  Liver sirosis.  Kerusakan  pada  hati  dapat  mengakibatkan  trombopoetin  menurun,  yakni hormon  glikoprotein  dari  hepatosit,  menyebabkan  jumlah  trombosit  menurun. Meningkatnya serum feritin pada penyakit hati dipengaruhi oleh kerusakan yang terjadi pada sel hati. feritin juga diklasifikasikan sebagai reaktan fase akut. Kadar feritin yang tinggi terkait dengan prognosis yang buruk dari penyakit hati kronis serta sirosis karena sekresinya  bergantung  pada  sitokin  tertentu  yang  memiliki  peran  selama  lonjakan inflamasi.  Adapun  untuk  melihat  diferensiasi  tingkat  MPV/PLT  rasio  serta  Feritin terhadap pasien hepatitis B kronis yakni melalui sirosis maupun tidak melalui sirosis. Penelitian dilakukan melalui pengambilan sampel darah terhadap pasien yang dirawat pada ruang perawatan penyakit dalam dan poliklinik Gastroenterohepatologi sebanyak 50  pasien.  Sample  diperiksa  MPV,  platelet,  kemudian  dihitung  MPV/PLT  rasio  dan ferritin. Dalam hal ini, Penelitian dilakukan setelah didapatkan ethical approval serta informed consent. Terdapat perbedaan signifikan nilai ferritin, PLT, MPV, dan rasio MPV/PLT  pada  kelompok  subyek  hepatitis  B  melalui  sirosis  serta  pada  kelompok subyek hepatitis B tidak melalui sirosis.(p< 0,001).Terdapat perbedaan yang signifikan nilai  ferritin,  PLT,  MPV,  dan  rasio  MPV/PLT  pada  kelompok  subyek  hepatitis  B melalui  sirosis  serta  pada  kelompok  subyek    hepatitis  B  tidak  melalui  sirosis.(P< 0,001).
Kata Kunci : Hepatitis B kronis melalui sirosis dan tidak melalui sirosis, MPV/PLT rasio, Feritin.

## Abstract
Hepatitis B Virus (HBV) is an infectious disease which today is still a public health problem. MPV is a predictor of liver cirrhosis, because its levels are closely correlated
with the degree of inflammation or hepatocyte damage. Higher MPV was reported in patients  with  hepatitis  B  and  liver  cirrhosis.  Liver  damage  will  also  cause  reduced thrombopoetin, a glycoprotein hormone produced by hepatocytes, causing the platelet count to decrease. The increase in serum ferritin levels in liver disease mostly comes from  injured  liver  cells.  ferritin  is  also  classified  as  an  acute  phase  reactant.  High ferritin  levels  are  associated  with  a  poor  prognosis  of  chronic  liver  disease  and cirrhosis because their secretion depends on certain cytokines that play a role during the inflammatory spike. As for seeing the difference in the MPV/PLT ratio and Ferritin levels  in  chronic  hepatitis  B  patients,  namely  through  cirrhosis  or  not  through cirrhosis.  This  study  took  blood  samples  of  50  patients  treated  in  internal  medicine ward  and  gastroenterohepatology  polyclinic.  Samples  were  examined  for  MPV, platelets, then calculated the MPV / PLT ratio and ferritin. In this case, the research was  conducted  after  obtaining  ethical  approval  and  informed  consent.  There  were significant differences in the values of ferritin, PLT, MPV, and MPV / PLT ratio in the hepatitis B subject group with cirrhosis and in the hepatitis B subject group without cirrhosis. (P <0.001). There were significant differences in the values of ferritin, PLT, MPV, and MPV / PLT ratio in the hepatitis B subject group with cirrhosis and in the hepatitis B subject group without cirrhosis (P <0.001).
Keywords: Chronic hepatitis B with cirrhosis or without cirrhosis, MPV / PLT ratio, Ferritin.

## Pendahuluan
Virus Hepatitis B (VHB) adalah suatu penyakit yang dapat menginfeksi seseorang, dan  dewasa  ini  tetap  menjadi  permasalahan  dalam  dunia  kesehatan,  dikarenakan  sekitar  2 miliar  orang  terpapar  penyakit  tersebut,  serta  >350  juta  terpapar  VHB  kronis  sehingga berdampak  pada  terjadinya  kasus  kematian  sekitar  2  juta  orang  tiap  tahunnya  yang disebabkan kanker liver. Secara geografi, prevalensi virus ini berkisar 40% nya berasal dari populasi pada daerah endemik, misalnya Afrika (Madihi et al., 2020).
WHO  menyebutkan  virus  tersebut  adalah  virus  yang  mematikan  peringkat  ke  10 dunia,  yang  endemisnya  pada  benua  Asia,  diantaranya  Indonesia.  Setiap  tahunnya  terjadi kematian berkisar 250 ribu pengidap VHB karena sirosis hati, dan berkisar 350 ribu orang di dunia yang mengalami kematian karena komplikasi VHC (Madihi et al., 2020).
Indonesia  termasuk  dalam  jajaran  masyarakat  yang  paling  banyak  terpapar  VHB peringkat  3  dunia  yang  pengidapnya  berjumlah  sekitar  13  juta  jiwa,  dimana  1  dari  20 orangnya terpapar VHB. Dalam hal ini, masyarakat terpapar VHB dari usia dini. Sekitar 8- 10% penduduk di benua Asia merupakan pengidap VHB kronis (Ri, 2018).
Indonesia  adalah  negara  tropis  yang  memiliki  bonus  demografi  terbanyak  dan merupakan peringkat 4 dunia, serta memiliki masyarakat penderita VHB terbanyak ke-2 di Asia Tenggara. Hasil Riskesdas menunjukkan dari 100 masyarakat, 10 diantaranya adalah penderita VHB ataupun VHC. Dengan demikian, sekitar 28 juta masyarakat terpapar VHB maupun VHC, dan sekitar 14 juta jiwanya berpotensi kronik, serta sekitar 1,4 juta jiwanya berpotensi mengalami Kanker hati (Kemenkes RI, 2018).
VHB  adalah  virus  yang  memiliki  bentuk  sirkular.  VHB  bertambah  banyak  dengan reverse  transcriptase  RNA,  yang  digunakan  dalam  rangka  melakukan  sintesis  nukleotida. VHB terus berevolusi sampai sekarang, sedikitnya 7,72 x 10 tiap tahunnya. Morfologi VHB
memiliki bentuk bulat yang terselubung ganda. Pada bagian luarnya dibentuk oleh HBsAg, adapun pada bagian dalamnya dibentuk oleh HBcAg, yang dibantu replikasi melalui VHB DNA serta enzim polimerase (Kao & Chen, 2018).
VHB bisa menginfeksi orang berapapun umurnya. VHB bisa berjenis asimtomatis, maupun infeksi VHB kronis, yang lambat laun dapat menimbulkan rusaknya hati serta kanker hati  yang  bisa  menyebabkan  seseorang  meninggal.  Penginfeksian  VHB  biasa  dilakukan melalui  darah  maupun  cairan  tubuh  seseorang  pengidap  VHB.  Infeksinya  bisa  dengan penyaluran langsung misalnya hubungan seksual, donor darah, maupun karena penggunaan jarum  yang  digunakan  secara  berulang  dari  orang  yang  terpapar  VHB.  Adapun  penularan lainnya,  yakni  melalui  kontak  dalam  keluarga  saat  cairan  yang  dimiliki  anggota  keluarga pengidap  VHB  berkontak  dengan  kulit  anggota  keluarga  lain  yang  sedang  luka.  Adapun aktivitas  untuk  memeriksa  serologi  VHB  diperlukan  suatu  peralatan  khusus  serta  tenaga medis yang memiliki keterampilan (Kao & Chen, 2018).
Selain marker yang lazim diperiksa untuk menegakkan diagnosis hepatitis B, terdapat marker alternative seperti MPV yang dapat digunakan sebagai prediktor sirosis hati, karena kadarnya  yang  sangat  erat  korelasinya  dengan  derajat  inflamasi  atau  kerusakan  hepatosit. MPV lebih tinggi  dilaporkan pada pasien dengan hepatitis B dan Liver sirosis, MPV juga berkorelasi dengan derajat fibrosis pada pasien sirosis hati dengan hepatitis B kronis. Hal ini disebabkan kerusakan hepatosit akan mengaktivasi respon inflamasi dan tissue factor yang akhirnya  akan  mengaktivasi  factor  koagulasi  sehingga  dapat  mempengaruhi  nilai  MPV (Lippi et al., 2009). Selain itu, tingginya MPV atau MPV/PLT rasio dikaitkan dengan risiko tinggi untuk terjadinya HCC. Pemeriksaan korelasi antara rasio MPV/PLT rasio juga dapat sebagai prognosis pasca operasi pasien yang menjalani reseksi hati untuk HCC, MPV/PLT rasio juga terkait dengan kelangsungan hidup pasien setelah menjalani reseksi hati pada HCC (Karagoz et al., 2014).
Feritin yaitu suatu zat besi pendukung yang tersimpan dalam hati. Adapun kadarnya tergantung dari seberapa kerusakan yang terjadi pada sel hati (Al Rahmad & SKM, 2021). Peningkatan kadar pada penyakit hati paling besar dari sel hati pada saat terjadi kerusakan. Adapun  pada  penyakit  hati  kronis,  mampu  menghasilkan  zat  asam  amino  esensial  untuk memenuhi  kebutuhan  hemopoeisis  yang  kurang.  Kerusakan  pada  hati  dapat  menimbulkan hasilan trombopoetin yang kurang, yakni hormon glikoprotein dari hepatosit, yang membuat keseimbangan  pembinasaan  serta  trombosit  mengalami  gangguan,  sehingga  menurunnya jumlah trombosit dalam tubuh.
Kadar feritin yang tinggi atau hiperferritinemia terkait dengan prognosis yang buruk dari penyakit hati kronis serta sirosis karena sekresinya juga bergantung pada sitokin tertentu yang  memiliki  beberapa  peran  selama  lonjakan  inflamasi.  Selanjutnya  ferritin  juga diklasifikasikan  sebagai  reaktan  fase  akut  Korelasi  antara  serum  kadar  feritin  dan  derajat peradangan  terbukti  di  antara  pasien  penyakit  hati  kronis  kemudian  kadarnya  membantu menentukan  hasil  klinis  untuk  pasien  sirosis  hati.  Adanya  kelebihan  besi,  merupakan petunjuk  pertama,  yang  sangat  diperlukan  menginduksi  kaskade  inflamasi  pada  pasien radang kronis hati, ini berkaitan dengan perkembangan penyakit dan biasanya terjadi selama infeksi virus hepatitis (Sungkar et al., 2019).
Terdapat hubungan feritin dengan hepcidin yang kaitannya dengan proses inflamasi pada  penyakit  hati  kronik.  Hepcidin  adalah  sarana  regulasi  utama  pada  homeostasis  besi untuk mengkoordinasikan pemanfaatan serta menyimpan besi dalam tubuh sesuai keperluan.
Hasil kerja feroportin bias membuat penyediaan dari zat besi dalam tubuh menjadi berhenti yang  membuat  kadar  besi  menjadi  turun  untuk  aktivitas  eritropoiesis  dalam  menandai terjadinya gangguan homeostasis besi dalam tubuh (Sungkar et al., 2019).
Penyakit hati kronis dapat memiliki dampak terhadap metabolisme besi maupun zat besi  karena  mengalami  perubahan  yang  disebabkan  derajat  inflamasi,  ditambah  dengan sitokin yang bisa menambah parah hati saat cedera. Hasil penelitian memperlihatkan retensi zat besi pada hepatosit dapat berdampak buruk terhadap hati yang rusak, serta hubungannya dengan  resiko  lebih  tinggi  dalam  pengembangannya  menjadi  sirosis  maupun  HVB  kronis (Nutrisi, 2019).
Pada  tahun  1981,  Blumberg  dkk  melaporkan  bahwa  indeks  besi  serum  cenderung lebih tinggi pada pasien hepatitis B kronik. Kadar besi serum meningkat  pada Hepatitis B kronik, pada sirosis dan HCC. Serum besi yang meningkat juga terjadi pada hepatitis C kronis dan penyakit hati alkoholik. Selain itu, tingkat  feritin  serum secara signifikan lebih tinggi pada hepatitis B, penyakit hati termasuk sirosis dan HCC, kemungkinan besar mencerminkan peningkatan pelepasan feritin dari hepatosit yang rusak akibat replikasi HBV. Hal ini sesuai dengan temuan Yan (2018) bahwa kadar serum feritin lebih besar pada penderita VHB kronis jika dibandingkan pada pasien sirosis dan HCC, karena cedera hati yang lebih menonjol pada penderita VHB kronis, seperti ditunjukkan dalam tingkat ALT yang tinggi terjadi di hepatitis B kronik.
Sebuah studi, dimana Taufik Dkk melakukan Studi dengan menganalisis 54 pasien sirosis hati dekompensasi termasuk 17 perempuan dan 37  pria  antara Mei 2016 dan Mei 2017 di RSU H. Adam Malik, Indonesia. Kadar feritin kemudian dibagi menjadi nilai batas. Hasil yang di peroleh adalah Berdasarkan analisis data, gender dan skor CTP berhubungan dengan feritin yang lebih tinggitingkat (P = 0,002 dan P = 0,018. Selanjutnya, korelasi yang signifikan  antaraKadar  feritin  serum  dan  skor  CTP  diperoleh  dalam  derajat  sedang  (P  = 0,000;  r  =  0,487).  Dari  penelitian  tersebut  kemungkinan  ada  peran  signifikan  dari  kadar feritin  serum  dalam  memprediksi  mortalitas  dan  prognosis  di  antara  pasien  sirosis  hati dekompensasi  (Sungkar  et  al.,  2019).  Penelitian  ini  bertujuan  melihat  perbedaan  kadar MPV/PLT Rasio dan ferritin pada VHB melalui sirosis ataupun tidak melalui sirosis.

## Tinjauan Pustaka
Hepatitis B merupakan penyakit hati karena VHB, sehingga membuat hati menjadi meradang akut maupun menahun yang kedepannya dapat terjadi lebih buruk, seperti halnya kanker hati. Ada juga banyak marker biokimia noninvasif lainnya tes seperti mean platelet volume (MPV)/platelet  rasio  adalah pengukuran  rutin  yang merupakan  bagian dari hitung darah lengkap. Peningkatan MPV telah diamati pada infeksi HBV kronis karena peningkatan produksi trombosit yang baru diproduksi ke dalam sirkulasi, yang lebih besar volumenya dari trombosit tua. yang direkomendasikan untuk mendeteksi fibrosis hati, metode ini merupakan parameteryang dapat diukur dalam praktik sehari-hari dan tidak mahal.
Pasienterinfeksi HBV kronis dan VHC, mempunyai MPV dengan kadar lebih tinggi ditemukan  di  antara  penderita  yang  mengalami  fibrosis  hati.  Kadar  besi  serum  meningkat pada Hepatitis B kronik, pada sirosis dan HCC. Serum besi yang meningkat juga terjadi pada hepatitis  C  kronis  dan  penyakit  hati  alkoholik  penyakit.  Namun,  zat  besi  dikonsumsi  sel kanker dalam jumlah besar sehingga mengakibatkan kadar besi serum berkurang. Selain itu, tingkat feritin serumsecara signifikan lebih tinggi pada hepatitis B, penyakit hati termasuk
sirosis  dan  HCC,  kemungkinan  besarmencerminkan  peningkatan  pelepasan  feritin  dari hepatosit yang rusak akibat replikasi HBV dan/atau cedera terkait retensi besi. Hal ini sesuai dengan temuan Sulaiman (2021) bahwa kadar serum feritin  menjadi tinggi pada penderita akibat VHB kronik jika dibandingkan pada pasien sirosis dan HCC, karena cedera hati yang lebih  menonjol  pada  penderita  VHB  kronik,  seperti  ditunjukkan  tingkat  ALT  yang  tinggi terjadi di hepatitis B kronik.

## Metode Pelaksanaan
Pengambilan  sampel  darah  untuk  pemeriksaan  MPVmenggunakan  tabung  EDTA yang diambil dari vena mediana cubiti sebanyak 2cc, kemudian darah didalam tabung EDTA segera  di  homogenkan.  Pemeriksaan  MPV  dilaksanakan  melalui  pemanfaatan  alat penganalisa penghitung sel otomatisSysmex XN-1000 melalui cara sitometri aliran . Dalam hal  ini,  alat  tersebut  memberi  tawaran  terkait  indek  trombosit  yang  bisa  dilakukan pemeriksaan melalui alat penganalisa penghitung sel XN-1000. MPV berbentuk persentase trombosit  yang  beretikulum.  Dalam  melakukan  pemeriksaan,  retikulum  trombosit  akan diberi warna serta tanda baca melalui sitometri aliran .
Pengambilan  sampel  darah  untuk  pemeriksaan  Trombosit  menggunakan  tabung EDTA yang diambil dari vena mediana cubiti sebanyak 2cc, kemudian darah didalam tabung EDTA segera di homogenkan. Pemeriksaan trombosit dilaksanakan melalui pemanfaatan alat penganalisa penghitung sel analyzer Sysmex XN-1000 melalui cara sitometri aliran . Dalam hal  ini,  alat  tersebut  memberi  tawaran  terkait  indek  trombosit  yang  bisa  dilakukan pemeriksaan  melalui  alat penganalisa  penghitung  sel XN-1000.  Dalam  melakukan pemeriksaan,  retikulum  trombosit  akan  diberi  warna  serta  tanda  baca  melalui sitometri aliran.
Data  analisis  dilaksanakan  melalui  SPSS.  Dengan  menyajikan  karakteristik responden berbentuk Table. Diferensiasi antara tingkat MPV/PLT Rasio serta Ferritin dalam penyakit karena HVB kronis dengan sirosis maupun tanpa sirosis melalui pengujian T-test saat  data  terdistribusi  secara  normal.  Serta  dilakukan  pengujian Mann  Whitney,  saat  data tidak normal. Semua pengujian tersebut apabila p < 0,05 maka dinyatakan bermakna. Pada penelitian  ini  telah  dilakukan  uji  distribusi  data  yang  menunjukkan  data  tersebut  tidak terdistribusi normal, maka pengujian dilakukan melalui Mann Whitney .

## Hasil dan Pembahasan Hasil
Telah dilakukan penelitian dengan sampel yang terdiri dari 25 responden penderita VHB kronis dengan sirosis serta 25 responden penderita VHB Kronis tanpa sirosis melalui pendekatan Cross Sectional pada yang datang berobat ke Poliklinik Hepatologi dan Ruangan Rawat  Inap  Subdivisi  Gastroenterohepatologi  RSU  H.  Adam  Malik  yang  telah  memeuhi kriteria inklusi.

## Perbedaan Sesuai Gender dan Umur
Subyek  dengan  gender  pria  mayoritas  di  dua  kelompok  studi,  berjumlah  19  orang (76%) pada kelompok hepatitis B kronik dengan sirosis dan berjumlah 23 orang (92%) pada kelompok  hepatitis  B  kronik  tanpa  sirosis.  Berdasarkan  usia,  pada  kelompok  hepatitis  B kronik dengan sirosis menunjukkan rerata 58,6 tahun (SD = 6,45 tahun) dan pada kelompok hepatitis B kronik tanpa sirosis dengan
Table 1 Perbedaan Sesuai Gender dan Umur Karateristik Hepatitis B Kronik dengan Sirosis N        (%) Hepatitis B Kronik Tanpa Sirosis N        (%) p Gender Pria 19        (76) 23       (92) 0,247 a Perempuan 6         (24) 2        (8) Usia, tahun Mean ±SD 58,6 ±6,45 50,36 ±5,12 <0,001 b a Fischer’s Exact, b T Independent

## Perbedaan Nilai Ferritin, Platelet, MPV dan Rasio MPV/PLT
Table 2 menampilkan nilai ferritin, PLT, MPV, dan rasio MPV/PLT pada kelompok subyek VHB kronik dengan sirosis serta pada kelompok subyek VHB kronik tidak dengan sirosis.

## Table 2
Perbedaan Nilai Ferritin, Platelet, MPV dan Rasio MPV/PLT VARIABEL Hepatitis B Kronik dengan Sirosis (Mean ± SD) Hepatitis B Kronik tanpa Sirosis (Mean ± SD) p * Ferritin, ng/mL 969,12 ±571,66 203,38 ±56,16 <0,001 PLT, x10 4 /mm 3 9,98 ±1,75 23,65 ±6,17 <0,001 MPV, fL 10,96 ±0,69 8,32 ±1,26 <0,001 Rasio MPV/PLT 1,15 ±0,33 0,37 ±0,08 <0,001

## *Mann Whitney

## Perbedaan Nilai Ferritin
Hasil studi menunjukkan bahwa rerata nilai ferritin pada kelompok subyek hepatitis B  kronik  dengan  sirosis  adalah  969,12  ng/mL  (SD  ±571,66  ng/mL)  sementara  itu  pada kelompok  subyek  hepatitis  B  kronik  tanpa  sirosis  memiliki  nilai  ferritin  yang  jauh  lebih rendah  dengan  rerata  203,38  ng/mL  (SD  ±56,16  ng/mL).  Hasil  pengujian Mann  Whitney memperlihatkan bahwa ada diferensiasi rerata nilai ferritin secara signifikan yakni kelompok VHB kronik dengan sirosis dan kelompok VHB kronik tanpa sirosis (p<0,001).

## Gambar 1 Grafik Boxplot Kadar Ferritin pada Kedua Kelompok Subyek

## Perbedaan Nilai PLT
Hasil studi menunjukkan bahwa rerata nilai PLT pada kelompok subyek hepatitis B kronik  tanpa  sirosis  adalah  23,65  x10 4 /mm 3 (SD  ±6,17  x10 4 /mm 3 )  sementara  itu  pada kelompok  subyek  hepatitis  B  kronik  dengan  sirosis  memiliki  nilai  PLT  yang  jauh  lebih rendah dengan rerata 9,98 x10 4 /mm 3 (SD ±1,75 x10 4 /mm 3 ). Hasil pengujian Mann Whitney memperlihatkan bahwa ada diferensiasi rerata nilai PLT secara signifikan yakni kelompok VHB kronik dengan sirosis dan kelompok VHB kronik tanpa sirosis (p<0,001).

## Gambar 2 Grafik Boxplot Kadar PLT pada Kedua Kelompok Subyek

## Perbedaan Nilai MPV
Hasil studi menunjukkan bahwa rerata nilai MPV pada kelompok subyek hepatitis B kronik  dengan  sirosis  adalah10,96  fL  (SD  ±0,69fL)  sementara  itu  pada  kelompok  subyek
hepatitis B kronik tanpa sirosis memiliki nilai MPV yang lebih rendah dengan rerata 8,32 fL (SD ±1,26 fL). Hasil pengujian Mann Whitney memperlihatkan bahwa ada diferensiasi rerata nilai MPV secara signifikan yakni kelompok VHB kronik dengan sirosis dan kelompok VHB kronik tanpa sirosis (p<0,001).

## Gambar 3

## Grafik Boxplot Kadar MPV pada pada Kedua Kelompok Subyek

## Perbedaan Nilai Rasio MPV/PLT
Hasil studi menunjukkan bahwa rerata nilai rasio MPV/PLT pada kelompok subyek hepatitis  B  kronik  dengan  sirosis  adalah  1,15  (SD  ±0,33)  sementara  itu  pada  kelompok subyek  hepatitis  B  kronik  tanpa  sirosis  memiliki  nilai  rasio  MPV/PLT  yang  lebih  rendah dengan rerata 0,37 (SD ±0,08). Hasil pengujian Mann Whitney memperlihatkan bahwa ada diferensiasi  rerata  nilai  rasio  MPV/PLT  secara  signifikan  yakni  kelompok  VHB  kronik dengan sirosis dan kelompok VHB kronik tanpa sirosis (p<0,001).

## Gambar 4
Grafik Boxplot Rasio MPV/PLT pada pada pada Kedua Kelompok Subyek

## Pembahasan Perbedaan Sesuai Gender dan Umur
Pada  penelitian  ini  di  bandingkan  subyek  antara  gender  pria  serta  wanita.  Subyek bergender pria mayoritas di dua kelompok studi, berjumlah 19 orang (76%) pada kelompok hepatitis B kronik dengan sirosis dan berjumlah 23 orang (92%) pada kelompok hepatitis B kronik  tanpa  sirosis.  Berdasarkan  usia,  pada  kelompok  hepatitis  B  kronik  dengan  sirosis menunjukkan rerata 58,6 tahun (SD ±6,45 tahun) dan pada kelompok hepatitis B kronik tanpa sirosis dengan rerata 50,36 tahun (SD ±5,12 tahun).
Berdasarkan data yang diperoleh dari penelitian saya  didapatkan proporsi tertinggi pasien hepatitis B kronik dengan sirosis hati sesuai gender yaitu pria sejumlah 76 %, serta berjumlah 23 orang (92%) pada kelompok hepatitis B kronik tanpa sirosis. Penelitian yang dilakukan menunjukkan hasil yang selaras dengan Hasieh (2018) dan Karagoz (2014), yang menyebutkan pria lebih banyak terpapar VHB dengan sirosis dibanding wanita.
Berdasarkan  usia,  pada  kelompok  hepatitis  B  kronik  dengan  sirosis  menunjukkan rerata  48,6  tahun  (SD  =  6,45  tahun)  dan  pada  kelompok  hepatitis  B  kronik  tanpa  sirosis dengan  rerata  40,36  tahun.  Selaras  dengan  penyampaian  Liu  (2012) ,  bahwa  VHB  adalah penyakit hati kronis yang akan muncul sejalan dengan usia yang bertambah. Penyakit sirosis yang diakibatkan oleh VHB umumnya berjalan lambat dan berangsur lama. Selaras dengan David (2017) bahwa proporsi tertinggi penderita sirosis mengacu pada riwayat penyakitnya yakni hepatitis B, dimana alkohol merupakan sumber utama penyakit sirosis.
Sirosis hati dikarenakan oleh hepatitis B adalah suatu lanjutan dari rusaknya hati yang sudah  kronis.  Dalam  keadaan  penyakit  sirosis  yang  berada  di  stadium  kompensasi,  akan dirasa  susah  untuk  melakukan  penegakkan  diagnose  terhadap  sirosis  hati.  Adapun  dapat dilakukan  penegakkan  diagnosa  berbantuan  dengan  memerikan  secara  klinis  pada laboratorium serologi, maupun penunjang lainnya. Dalam kasus tertentu  maka dibutuhkan pemeriksaan  biopsi  hati.  Hal  tersebut  dikarenakan  susahnya  membedakan  hepatitis  kronis yang aktif dengan sirosis hati (Liu et al., 2012).
Apabila sirosis mengalami perkembangan menjadi sirosis dekompensata, maka akan muncul berbagai  gejala  seperti  halnya  komplikasi  kerusakan  hati  maupun  hipertensi porta antara lain: rambut yang rontok, tidur yang terganggu, serta gejala demam. Adapun gejala lain yakni darah yang membeku, gusi berdarah, maupun yang lainnya. Selain itu, ada juga gejala berubahnya mental seseorang (Karagoz et al., 2014).

## Perbedaan Nilai Ferritin, Platelet, MPV dan Rasio MPV/PLT
Pada Table 2 terlihat perbedaan yang signifikan nilai ferritin, PLT, MPV, dan rasio MPV/PLT  pada  kelompok  subyek  hepatitis  B  kronik  dengan  sirosis  dan  pada  kelompok subyek  hepatitis B kronik tanpa sirosis. Perbedaan ini disebabkan karena lebih meningkatnya produksi  sitokin  pro  inflamasi  pada  pasien  Hepatitis  B  kronik  dengan  sirosis  hepatis  jika dibandingkan  dengan  hepatitis  B  kronik  tanpa  sirosis,  banyak  sitokin  terlibat  pada  awal inflamasi pada pasien Hepatitis B kronik dengan sirosis hepatis seperti tumor necrosis factor- α (TNF-α) , interleukine-1 beta (IL-1β), Interleukin 6 (IL-6), interferon-γ (IF- γ), IL-17, IL- 18, Intercelluler Adhesion molecule 1(ICAM-1) , dan Vascular Celluler Adhesion molecule 1 (VCAM-1) dan secara bersamaan terjadi penurunan kadar sitokin antiinflamasi (misalnya, IL- 10, transforming growth factor-β (TGF- β) yang berperan pada proses inflamasi hati. Pada kondisi hepatitis B kronis, terjadi produksi sitokin yang berlebih yang memicu peradangan dan kematian sel hati serta meningkatnya perkembangan jaringan ikat hati. Apabila hal ini
terjadi  terus-menerus,  sel-sel  hati  normal  akan  rusak  dan  digantikan  oleh  jaringan  ikat. Kondisi inilah yang menyebabkan terjadinya sirosis hati (Cristina et al, 2015).
Ferritin  adalah  kompleks  protein  globular  yang  terdiri  dari  24  subunit  protein  dan merupakan  protein  penyimpanan  besi  intraseluler  utama  di prokariota dan eukariota , menjaga besi dalam bentuk  yang larut dan tidak beracun. Ferritin  yang tidak digabungkan dengan  zat  besi  disebut apoferritin .  Hepatitis  B  dan  disfungsi  hati  akibat  sirosis  dapat mengganggu homeostasis besi.  Terjadi  penumpukan  zat  besi  yang  berlebihan  di  hati menyebabkan cedera lebih lanjut dengan memicu nekrosis hepatoseluler , disfungsi endotel dan sirkulasi pada hepatosit, peradangan, fibrosis, bahwa pengendapan zat besi secara kronis meningkatkan perkembangan kerusakan hati dan meningkatkan risiko fibrosis, peningkatan oksidatif stress pada sirosis, dan karsinoma hepatoseluler pada pasien hepatitis B maupun pasien  sirosis  hepatis.  Selain  itu  kelebihan  zat  besi  di  hati  akibat  disfungsi  hati  dapat menyebabkan efek buruk pada respon terapi antivirus untuk hepatitis B kronis (Cristina et al, 2015).
Sejalan  dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh Imtithal  et  al (2018).  Bahwa  kadar feritin  serum  pada  kelompok  Hepatitis  B  positif  secara  signifikan  lebih  tinggi  dari  pada kelompok  kontrol  (P  =  0,000).  Penelitian  ini  menyimpulkan  bahwa  kadar  ferritin  serum meningkat  pada  pasien  dengan  virus  Hepatitis  B  Peningkatan  ferritin  kemungkinan  besar mencerminkan peningkatan pelepasan ferritin dari hepatosit yang mengalami inflamasi dan terjadi peningkatan deposit atau pengendapan besi di hepatosit akibat replikasi HBV dan / atau besi cedera terkait retensi (Imtithal et al, 2018).
Gangguan zat besi pada pasien hepatitis B maupun sirosis hati erat kaitannya secara fisiologis dengan hepsidin. Hepsidin, memainkan peranan utama dalam hemostasis zat besi, hal ini menjelaskan kenapa pada sirosis hati terjadi kelebihan besi. Hepsidin secara konstitutif diproduksi oleh hati dan dilepaskan ke dalam darah sebagai respons terhadap penyimpanan zat  besi  yang  berlebihan  dengan  menghambat transporter besi  utama  dalam enterosit (ferroportin) . Oleh karena itu, terjadi gangguan penyerapan zat besi (Cristina et al, 2015). Hepsidin juga telah terlibat dalam sistem imun bawaan dan produksinya juga diatur oleh  keadaan  inflamasi.  Produksi  hepsidin  pada  pasien  dengan  sirosis  terkait  dengan kelebihan zat besi. Mempertimbangkan bahwa hepsidin diproduksi di hati, secara hipotetis , Jika terjadi gagal hati pada sirosis hati, mungkin ada penurunan hepsidin meskipun deposit besi  yang cukup atau berlebihan, yang pada gilirannya akan menyebabkan penyerapan zat besi yang lebih besar dari usus dan karenanya kelebihan zat besi (Cristina et al, 2015).
Terdapat hubungan feritin dengan hepcidin yang kaitannya dengan proses inflamasi pada  penyakit  hati  kronik.  Hepcidin  adalah  sarana  regulasi  utama  pada  homeostasis  besi untuk mengkoordinasikan pemanfaatan serta menyimpan besi dalam tubuh sesuai keperluan. Hasil kerja feroportin bias membuat penyediaan dari zat besi dalam tubuh menjadi berhenti yang  membuat  kadar  besi  menjadi  turun  untuk  aktivitas  eritropoiesis  dalam  menandai terjadinya gangguan homeostasis besi dalam tubuh (Sungkar et al., 2019).
Sebaliknya, pasien dengan sirosis hati dan asites memiliki translokasi bakteri yang disebut Spontaneus Bacterial Peritonitis (SBP), oleh karena itu, mengalami peradangan yang lebih  besar,  yang  dapat  mempengaruhi  produksi  hepcidin  atau  menyebabkan  peningkatan ferritin  sebagai  protein  fase  akut.  Sebaliknya,  kelebihan  zat  besi  dapat  menyebabkan peningkatan peradangan hati dengan meningkatnya oksidatif stress dan fibrosis dan karena itu dapat berpengaruh tekanan portal (Ripoll et al., 2015).
Sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Cristina (2015). Pada pasien dengan sirosis,  kadar  feritin  serum  berhubungan  dengan  penanda insufisiensi hati, inflamasi ,  dan disfungsi peredaran  darah.  Pada  hasil  penelitian  ini  juga  terlihat  perbedaan  yang  sangat signifikan  antara  jumlah  trombosit,  MPV  dan  MPV/PLT  rasio  antara  pasien  hepatitis  B kronik dengan sirosis  dan hepatitis B kronik tanpa sirosis. Terlihat  jumlah trombosit pada pasien  hepatitis  B  kronik  dengan  sirosis  lebih  rendah  jika  dibandingkan  dengan  pasien hepatitis B kronik tanpa sirosis, perbedaan ini disebabkan oleh gangguan hematologik yang sering  terjadi  pada  sirosis  adalah  kecenderungan  perdarahan, anemia , leukopenia ,  dan trombositopenia . Perdarahan yang terjadi pada sirosis hati dapat bervariasi dari yang paling ringan seperti ekimosis sampai yang paling berat dan mengancam nyawa seperti perdarahan saluran cerna bagian atas (Al Hijjah et al., 2018).
Sejalan  dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Hiroya  (2018).  Hasil  penelitian mereka  memperlihatkan  jumlah  trombosit  group  sirosis  hati  lebih  rendah  yaitu  116.000 dibandingkan dengan jumlah trombosit pada group non sirosis hati yaitu 260.000.  Sejalan dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh Karagoz  et  al (2014).  Hasil  penelitian  mereka memperlihatkan jumlah trombosit group sirosis hati lebih rendah yaitu 90.000 dibandingkan dengan jumlah trombosit pada group non sirosis hati yaitu 180.000.
Pada penelitian ini juga terlihat kadar MPV yang lebih tinggi pada pasien hepatitis B kronik  dengan  sirosis  jika  dibandingkan  dengan  pasien  hepatitis  B  kronik  tanpa  sirosis, perbedaan  ini  disebabkan  oleh  beberapa  faktor  antara  lain  adanya  resiko  perdarahan  yang sering dialami pasien sirosis hepatis, sehingga menyebabkan jumlah trombosit rendah yang akan  memicu  sumsum  tulang  untuk  memproduksi  trombosit  muda  yang  berukuran  lebih besar ini tergambar sebagai MPV. Selain itu ada juga peran inflamasi, sitokin terutama TNFα, interleukin-1 dan interleukin-6 ,  atau  infeksi  virus  yang  memicu  percepatan destruksi trombosit (Karagoz, 2014).
Data yang diperoleh menunjukan bahwa trombositopenia lebih banyak terjadi pada pasien dengan sirosis hepatis dengan Varises Esofagus (63,8%) dibandingkan dengan pasien tanpa Varises Esofagus (36,2%). Penelitian terdahulu mendapatkan pada sirosis hati dengan Hipertensi  Portal  70%  mengalami  trombositopenia.  Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh Schoffski et al, 2018 ndengan 180 sampel penelitiaan menemukan bahwa trombositopenia merupakan prediktor yang baik untuk sirosis hepatis dengan Varises Esofagus. Pada keadaan normal  kira-kira  30%  trombosit  berada  dalam  limpa,  tetapi  pada  Sirosis  Hati  dengan splenomegali,  jumlah  trombosit  yang  menumpuk  di  limpa  ±  80%,  sehingga  pada pemeriksaan di perifer didapati keadaan trombositopenia. Selain itu produksi TPO yang tidak adekuat  pada  penyakit  hati  lanjut  merupakan  penyebab  terjadinya  trombositopenia (Schöffski et al., 2018).
Mean platelet volume (MPV) dihitung dengan mesin yang mengukur  ukuran rata- rata platelet yang termasuk dalam tes hitung darah lengkap. Normal MPV berkisar dari 7,5 fL hingga 11,5 fL. Karena rata-rata ukuran trombosit berbanding lurus dengan angkanya dari trombosit yang diproduksi, MPV merupakan indikasi dari peningkatan produksi  di sumsum tulang.  MPV  lebih  tinggi  bila  terjadi  kerusakan  trombosit,  seperti  yang  diamati  pada penderita  penyakit  radang  hati,  penyakit mieloproliferatif dan sindrom  Bernard-Soulier . MPV mungkin juga menjadi lebih tinggi pada pasien dengan penyakit radang hati kronik. Sebaliknya,  nilai  MPV  yang  sangat  rendah  merupakan  indikasi  trombositopenia  karena produksi    trombosit  yang  rusak  seperti  yang  diamati  pada  pasien  dengan  aplastik  anemia
(Schöffski et al., 2018).
Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa sirosis hati dan fibrosis terkait dengan MPV. MPV  meningkat,  serta penurunan jumlah trombosit, mencerminkan tingkat  fibrosis yang lebih besar. Penemuan ini menyarankan bahwa rasio MPV ke PLT mungkin berkorelasi kuat  dengan  derajat  fibrosis  hati.  MPV  lebih  tinggi  telah  dilaporkan  pada  pasien  dengan hepatitis B dan sirosis, dimana tingkat fibrosis dan MPV telah dilaporkan berkorelasi pada pasien dengan hepatitis B kronis. MPV juga dapat memprediksi sirosis pada pasien dengan hepatitis C kronis. MPV telah dikaitkan tidak hanya dengan stadium fibrosis tetapi dengan derajat peradangan hati. Sebagai contoh, MPV yang lebih tinggi telah diamati pada pasien dengan  NASH  dan  MPV  ditemukan  berkorelasi  dengan  keberadaannya  penyakit  hati berlemak nonalkohol (NAFLD) (Karaoğullarindan et al., 2023).
Sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Hiroya et al (2018). Hasil penelitian mereka  memperlihatkan  kadar  MPV  group  sirosis  hati  lebih  tinggi  yaitu  11,7  fL dibandingkan  dengan  kadar  MPV  pada  group  non  sirosis  hati  yaitu  10,2  fL.  Sejalan  juga dengan penelitian yang dilakukan oleh Hokan et al 2010. Diagnosis NAFLD secara eksklusif didasarkan  pada  pemeriksaan  darah  dan  pencitraan  ultrasound.  Mereka  memperoleh  hasil bahwa kadar MPV pada pasien NAFLD lebih tinggi yaitu 11,43 fL dari kelompok kontrol yaitu 9,09 fL.
Terdapat  perbedaan  yang  signifikan  nilai  rasio  MPV/PLT  pada  kelompok  subyek hepatitis B kronik dengan sirosis dan pada kelompok subyek  hepatitis B kronik tanpa sirosis (  p<  0,001).    Sejalan  dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Hiroya  et  al  (2018).  Hasil penelitian mereka memperlihatkan kadar MPV/PLT rasio group sirosis lebih tinggi yaitu 1,10 dibandingkan  dengan  kadar  MPV/PLT  rasio  pada  group  non  sirosis  yaitu  0,64.  Pasien terinfeksi  HBV  kronis  dan  virus  hepatitis  C  (HCV),  memiliki  MPV  yang  lebih  tinggi ditemukan di antara pasien yang mengalami fibrosis hati. Kerusakan trombosit di limpa dan peningkatan interleukin-6 karena  peradangan  pada  penyakit  hati  kronis  diyakini  terkait dengan peningkatan produksi trombosit di sumsum tulang (Ceylan et al., 2013).
Nilai MPV yang tinggi merupakan indikasi trombositopenia karena trombosit yang rusak banyak diproduksi oleh sumsum tulang. Beberapa penelitian telah melaporkan bahwa sirosis  hati  dan  fibrosis  terkait  dengan  MPV.  MPV  meningkat,  serta  penurunan  jumlah trombosit (PLT), mencerminkan tingkat fibrosis yang lebih besar. Penemuan-penemuan ini menyarankan  bahwa  rasio  MPV/PLT  berkorelasi  sangat  kuat  dengan  derajat  fibrosis  hati (Iida et al., 2018).

## Kesimpulan
Dari penelitian disimpulkan sebagai berikut : (1) Tidak ada perbedaan yang signifikan berdasarkan  gender  pada  pasien  hepatitis  B  kronik  dengan  sirosis  atau  tanpa  sirosis  (P  = 0,247). (2) Ada perbedaan yang signifikan berdasarkan umur pada pasien hepatitis B kronik dengan sirosis atau tanpa sirosis (P< 0,001). (3) Ada perbedaan yang signifikan kadar MPV pada pasien hepatitis B kronik dengan sirosis atau tanpa sirosis (P< 0,001). (4) Ada perbedaan yang signifikan kadar Platelet pada pasien hepatitis B kronik dengan sirosis atau tanpa sirosis (P< 0,001). (5) Ada perbedaan yang signifikan kadar Ferritin pada pasien hepatitis B kronik dengan  sirosis  atau  tanpa  sirosis  (P<  0,001).  (6)  Ada  perbedaan  yang  signifikan  nilai MPV/PLT rasio pada pasien hepatitis B kronik dengan sirosis atau tanpa sirosis (P< 0,001).
How to cite:
Afrianda Wira Sasmita, Taufik Sungkar, Jelita Siregar (2022) Perbedaan Kadar Mpv/Plt Rasio dan Ferritin Pada Pasien Hepatitis B Kronik Dengan Sirosis atau Tanpa Sirosis, (7) 11 , http://dx.doi.org/10.36418/syntax- literate.v7i11.12040 E-ISSN: 2548-1398
Published by: Ridwan Institute

## BIBLIOGRAFI
Al Hijjah, F., Yaswir, R., & Syah, N. A. (2018). Gambaran Jumlah Trombosit Berdasarkan Berat Ringannya Penyakit pada Pasien Sirosis Hati dengan Perdarahan di RSUP Dr. M. Djamil Padang. Jurnal Kesehatan Andalas , 6 (3), 609–614.
Al  Rahmad,  A.  H.,  &  SKM,  M.  P.  H.  (2021).  Penggunaan  aplikasi  WHO  Anthro  dalam analisis status gizi. Ashriady (Ed.), Epidemiologi Gizi , 103.
Ceylan,  B.,  Fincanci,  M.,  Yardimci,  C.,  Eren,  G.,  Tözalgan,  Ü.,  Müderrisoglu,  C.,  & Pasaoglu, E. (2013). Can mean platelet volume determine the severity of liver fibrosis or  inflammation  in  patients  with  chronic  hepatitis  B? European  Journal  of Gastroenterology & Hepatology , 25 (5), 606–612.
Hsieh,  K.,  Ananthanarayanan,  G.,  Bodik,  P.,  Venkataraman,  S.,  Bahl,  P.,  Philipose,  M., Gibbons,  P.  B.,  &  Mutlu,  O.  (2018).  Focus:  Querying  large  video  datasets  with  low latency  and  low  cost. 13th  {USENIX}  Symposium  on  Operating  Systems  Design  and Implementation ({OSDI} 18) , 269–286.
Iida, H., Kaibori,  M.,  Matsui, K.,  Ishizaki,  M.,  &  Kon, M. (2018). Ratio of mean platelet volume to platelet count is a potential surrogate marker predicting liver cirrhosis. World Journal of Hepatology , 10 (1), 82.
Kao, J.-H., & Chen, D.-S. (2018). Hepatitis B virus and liver disease . Springer.
Karagoz, E., Ulcay, A., Tanoglu, A., Kara, M., Turhan, V., Erdem, H., Oncul, O., & Gorenek, L. (2014). Clinical usefulness of mean platelet volume and red blood cell distribution width to platelet ratio for predicting the severity of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B virus patients. European Journal of Gastroenterology & Hepatology , 26 (12), 1320– 1324.
Karaoğullarindan, Ü., Üsküdar, O., Odabaş, E., Saday, M., Akkuş, G., Delik, A., Gümürdülü, Y., & Kuran, S. (2023). Is mean platelet volume a simple marker of non-alcoholic fatty liver disease? Indian Journal of Gastroenterology , 1–7.
Kemenkes  RI.  (2018). Pedoman  Pengelolaan  Rekam  Medis  Rumah  Sakit  di  Indonesia. Jakarta: Departemen Kesehatan RI.
Lippi, G., Filippozzi, L., Salvagno, G. L., Montagnana, M., Franchini, M., Guidi, G. C., & Targher,  G.  (2009).  Increased  mean  platelet  volume  in  patients  with  acute  coronary syndromes. Archives of Pathology & Laboratory Medicine , 133 (9), 1441–1443.
Liu, S., Ren, J., Han, G., Wang, G., Gu, G., Xia, Q., & Li, J. (2012). Mean platelet volume: a  controversial  marker  of  disease  activity  in  Crohn’s  disease. European  Journal  of
Medical Research , 17 (1), 1–7.
Madihi, S., Syed, H., Lazar, F., Zyad, A., & Benani, A. (2020). A systematic review of the current  hepatitis  B  viral  infection  and  hepatocellular  carcinoma  situation  in Mediterranean countries. Biomed Research International , 2020 .
Muljono,  D.  H.  (2017).  Epidemiology  of  hepatitis  B  and  C  in  Republic  of  Indonesia. Euroasian Journal of Hepato-Gastroenterology , 7 (1), 55.
Nutrisi,  D.  (2019).  Terapi  Hormon  Insulin. Penyakit  Infeksi  Di  Indonesia  Solusi  Kini  & Mendatang Edisi Kedua: Solusi Kini Dan Mendatang , 406.
Ri, K. (2018). Profil Kesehatan Indonesia Tahun 2017. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI , 170–173.
Ripoll, C., Keitel, F., Hollenbach, M., Greinert, R., & Zipprich, A. (2015). Serum ferritin in patients with cirrhosis is associated with markers of liver insufficiency and circulatory dysfunction, but not of portal hypertension. Journal of Clinical Gastroenterology , 49 (9), 784–789.
Schöffski,  P.,  Sufliarsky,  J.,  Gelderblom,  H.,  Blay,  J.-Y.,  Strauss,  S.  J.,  Stacchiotti,  S., Rutkowski, P., Lindner, L. H., Leahy, M. G., & Italiano, A. (2018). Crizotinib in patients with  advanced,  inoperable  inflammatory  myofibroblastic  tumours  with  and  without anaplastic lymphoma kinase gene alterations (European Organisation for Research and Treatment  of  Cancer  90101  CREATE):  a  multicentre,  single-drug,  prospective,  non- randomised phase 2 trial. The Lancet Respiratory Medicine , 6 (6), 431–441.
Sulaiman, A. S., Hasan, I., Lesmana, C. R. A., Jasirwan, C. O. M., Nababan, S. H. H., Kalista, K. F., Aprilicia, G., & Gani, R. A. (2021). Analog nukleosida/nukleotida sebagai terapi hepatitis B kronis: studi kohort 3 tahun. Jurnal Penyakit Dalam Indonesia| Vol , 8 (3).
Sungkar, T., Rozi, M. F., Dairi, L. B., & Zain, L. H. (2019). Serum ferritin levels: a potential biomarker to represent Child-Turcotte-Pugh score among decompensated liver cirrhosis patients. The Malaysian Journal of Medical Sciences: MJMS , 26 (2), 59.
Yan, Y., Liu, F., Han, L., Zhao, L., Chen, J., Olopade, O. I., He, M., & Wei, M. (2018). HIF- 2α promotes conversion to a stem cell phenotype and induces chemoresistance in breast cancer cells by activating Wnt and Notch pathways. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research , 37 , 1–14.

## Copyright holder:
Afrianda Wira Sasmita, Taufik Sungkar, Jelita Siregar (2022)
First publication right:

## Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia
This article is licensed under: