## PERKEMBANGAN TERAPI FARMAKOLOGIS PADA GAGAL JANTUNG AKUT DEKOMPENSASI
Bistamy Muhammad Nursabur 1
1 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Padjadjaran, Sumedang

## ABSTRAK
Pendahuluan: Gagal  jantung  kronik  dapat  mengalami  deteriorasi  lebih  lanjut  menjadi gagal  jantung  akut  dekompensasi,  dimana  penderita  penyakit  tersebut  menunjukkan prognosis  yang  buruk.  Walaupun  terdapat  berbagai  pilihan  dalam  standar  terapi  terkini, terapi-terapi  tersebut  masih  memiliki  berbagai  kekurangan.  Tinjauan  pustaka  berikut bertujuan untuk membahas perkembangan terapi-terapi terbaru dalam usaha menangani gagal jantung akut dekompensasi secara lebih efektif.
Metode: Tinjauan pustaka berikut ditulis setelah melakukan analisis dan sintesis berbagai buku  dan  artikel  jurnal full-text yang  didapatkan  setelah  melakukan  penelusuran  melalui Google, Google Scholar, PubMed, dan Clinical Key. Pembahasan: Patomekanisme  dari  gagal  jantung  akut  dekompensasi  utamanya disebabkan  oleh  aktivasi  yang  berlebihan  dari  sistem  renin-angiotensin-aldosteron  dan sistem  saraf  simpatetik,  yang  pada  awalnya  merupakan  bentuk  kompensasi  kerusakan jantung.  Manifestasi  gangguan  hemodinamik  dari  gagal  jantung  akut  dekompensasi tersebut akan mengarah pada akumulasi dan redistribusi cairan menuju jaringan-jaringan. BMS-986231  (donor  nitroksil  murni  generasi  kedua),  adrecizumab  (antibodi  terhadap adrenomedullin  dengan  sifat  tidak  menetralisasi),  dan  sacubitril-valsartan  (inhibitor neprilisin-antagonis  reseptor  angiotensin  II  tipe  1)  telah  dibuktikan  secara  praklinis  dan klinis  atas  keamanan  dan  kemampuannya  dalam  memperbaiki  hemodinamik  yang terganggu akibat gagal jantung akut dekompensasi.
Simpulan: Terapi-terapi  terbaru,  yaitu  BMS-986231,  adrecizumab,  dan  sacubitril- valsartan,  yang  memiliki  prospek  yang  baik  dalam  menangani  gagal  jantung  akut dekompensasi perlu diteliti lebih lanjut untuk membuktikan efektivitasnya yang lebih baik daripada standar manajemen terkini.
Kata Kunci: adrecizumab, BMS-986231, gagal jantung, sacubitril-valsartan

## Tinjauan Pustaka

## ADVANCEMENT OF PHARMACOLOGICAL THERAPIES TOWARDS ACUTE DECOMPENSATED HEART FAILURE

## ABSTRACT
Background:  Chronic  heart  failure  could  undergo  further  deterioration  as  acute decompensated heart failure, which the sufferers will show bad prognosis. Despite various choices  available  in  current  standard  therapies,  these  therapies  still  have  several drawbacks.  This  literature  review  aims  to  disclose  the  development  of  latest  discovered therapies  as  efforts  to  manage  the  acute  decompensated  heart  failure  in  more  effective ways.
Methods: This literature review was written after analyzing and synthesizing several books and  full-text  journal  articles  obtained  through  searching  with  the  aid  of  Google,  Google Scholar, PubMed, and Clinical Key.
Discussion:  Pathomechanism  of  acute  decompensated  heart  failure  mainly  originated from  excessive  activation  of  renin-angiotensin-aldosterone  system  and  sympathetic nervous system, which acted as compensatory mechanisms against cardiac injury at first. The  hemodynamics  disturbances  in  acute  decompensated  heart  failure  will  manifest toward  accummulation  and  redistribution  of  fluids  throughout  the  body  tissues.  BMS- 986231  (second  generation  of  pure  nitroxyl  donor),  adrecizumab  (non-neutralizing antibodies  against  adrenomedullin),  and  sacubitril-valsartan  (neprilysin  inhibitor-type  2 angiotensin  II  receptor  antagonist)  has  been  proved  preclinically  and  clinically  regarding their  safety  and  capabilities  to  improve  the  hemodynamics  imbalances  caused  by  acute decompensated heart failure
Conclusion: The latest discovered therapies, which are BMS-986231, adrecizumab, and sacubitril-valsartan, which have good prospects in managing acute decompensated heart failure need to be explored further to prove their better effectivities than the current standard managements.
Keywords: adrecizumab, BMS-986231, heart failure, sacubitril-valsartan
1. PENDAHULUAN
Modernisasi  dari  gaya  hidup manusia memiliki dampak buruk terhadap berkembangnya epidemik global  dari non-communicable  diseases atau  penyakit  tidak  menular  yang  mana terdiri  atas  empat  penyakit  utama: kanker,  penyakit  kardiovaskular  dan respirasi,  serta  diabetes  mellitus. [1,2] Gaya  hidup  berupa  merokok,  meminum alkohol,  dan  mengonsumsi  makanan asin secara berlebihan dapat meningkatkan  risiko  terdampak  dari penyakit tidak menular. [3]
WHO menyatakan bahwa penyakit tidak
menular  menjadi  penyebab  utama  dari kematian  dimana  tingkat  mortalitas  di seluruh dunia mencapai 41 juta jiwa pada tahun  2018  dan  di  Indonesia  mencapai 1,8 juta jiwa pada tahun 2016. Di antara keempat  jenis  utama  dari  penyakit  tidak menular, penyakit kardiovaskular menjadi
penyakit utama dalam menyumbangkan jumlah kematian terbanyak  yang  mencapai  17,9 juta  jiwa pada skala  global  di tahun 2018 dan 65
ribu  jiwa  pada  skala  nasional  di  tahun 2016. [4,5] Salah satu penyakit kardiovaskular yang penting untuk diselidiki  lebih  lanjut  adalah  gagal jantung dimana prevalensinya mencapai 64  juta  penderita  di  seluruh  dunia  pada tahun  2017.  Tambahan  pula,  gagal jantung  memiliki  nilai years  lost  due  to disability (YLD) sekitar 9 juta jiwa secara global  yang  menempatkannya  menjadi satu  di  antara  enam  penyakit  utama dalam Global Burden  of  Disease
(GBD). [6,7]
Gagal jantung merupakan sindrom klinis yang disebabkan kerusakan  struktur  dan  fungsi  pada myocardium yang dapat diakibatkan oleh beberapa  etiologi,  di  antaranya  adalah iskemia, hipertensi, dan diabetes. Kerusakan  tersebut  akan  menyebabkan gangguan  pada  pemompaan  darah  dan aliran  balik  vena. [8,9] Kedua  gangguan tersebut  memiliki  manifestasi  klinis berupa  dispnea,  batuk,  edema  pada tungkai  bawah,  rasa  letih,  mual,  nafsu makan  yang  berkurang,  dan  palpitasi. [8]
Organ  jantung  pada  pekan  pertama hingga keempat setelah terjadi gangguan awal akan mengalami keseimbangan antara perbaikan fisiologis dan kerusakan patologis. Namun,  apabila  berlangsung  lebih  dari empat  pekan,  gagal  jantung  akan berprogresi menuju gagal jantung kronik yang memiliki probabilitas untuk mengalami keadaan inflamasi yang lebih parah. [10] Kemudian, gagal jantung kronik yang  mengalami  deteriorasi  lebih  lanjut akan menyebabkan penderitanya mengalami gagal jantung akut dekompensasi. [11] Gagal jantung akut dekompensasi  utamanya  diasosiasikan dengan beberapa faktor pencetus seperti aritmia,  disfungsi  katup,  dan  iskemia akut, yang mana masing-masing meliputi 30% dari kasus-kasus gagal jantung akut dekompensasi. [12] Mekanisme  utama yang  menyebabkan  terjadinya  gagal jantung  akut  dekompensasi  merupakan akumulasi  berlebih  atau  redistribusi  dari volume  darah  dan  cairan  interstisial.
Akumulasi cairan tersebut akan
menimbulkan kongesti hemodinamik
yang  mana  memunculkan  beberapa manifestasi  klinis  yang  terkait,  seperti mengi,  dispnea  ketika  tidur,  ortopnea, takikardia,  serta  edema  pada  abdomen dan kaki. [11,13,14] Walaupun gagal jantung akut dekompensasi berasal dari deteriorasi  lanjutan  dari  gagal  jantung kronik,  manajemen  penyakit  tersebut berbeda dengan gagal jantung kronik. [14] Manajemen terhadap gagal jantung  akut  dekompensasi  berpusat pada stabilisasi hemodinamik, penunjang untuk oksigenasi dan ventilasi, dan peringanan gejala- gejala. [14] Injeksi  intravena  dari  diuretik, seperti  furosemid  dan  bumetanid,  telah umum  digunakan  untuk  mengurangi penumpukan  cairan  berlebih.  Apabila pasien  tidak  memberikan  respons  pada diuretik,  maka  manajemen  ultrafiltrasi dapat dilaksanakan.  Vasodilator, seperti nitrat  dan  hidralazin,  dapat  digunakan pada  pasien  dengan  peningkatan  pada tekanan  pengisian  dan afterload dari ventrikel  kiri.  Apabila  pasien  tidak merespons  baik  pada  vasodilator  atau memiliki  tekanan  sistolik  di  bawah  90 mmHg, inotrop, seperti dobutamin, dapat diberikan pada pasien tersebut. Oksigenasi  pasien  dapat  diperbaiki
dengan terapi suplemen oksigen melalui nasal  kanul,  masker  oksigen,  atau ventilator  mekanik.  Terkait  salah  satu gejala gagal jantung akut dekompensasi, nesiritid yang diberikan melalui intravena dapat  digunakan  untuk  meringankan dispnea yang dialami pasien. [14-16] Walaupun manajemen-manajemen tersebut lazim digunakan, dalam praktiknya  masih  terdapat  berbagai kekurangan.  Penggunaan  diuretik  yang dapat  memperbaiki  oksigenasi  melalui perbaikan  kongesti  paru  ternyata  tidak mampu  untuk  mengubah  faktor-faktor yang  menyebabkan  terjadinya  gagal jantung  akut  dekompensasi.  Alternatif diuretik  berupa  ultrafiltrasi  menunjukkan efikasinya  yang  mengecewakan  dan peningkatan  kejadian adverse  effects . Nitrat yang ditujukan sebagai vasodilator pun  tidak  mampu  mencapai  tujuannya pada  beberapa  pasien  gagal  jantung. Alternatif  vasodilator  tersebut  yang berupa  inotrop  juga  menunjukkan  hasil yang tidak baik dimana fungsinya dalam stabilisasi hemodinamik hanya berlangsung  dalam  jangka  pendek  saja.
Terapi-terapi yang tidak berhasil tersebut menyebabkan pasien-pasien gagal jantung memerlukan perawatan di rumah sakit. Walaupun tingkat mortalitas pasien-pasien yang dirawat berkisar dari 4-8%, tingkat mortalitas tersebut mengalami  peningkatan  ketika  pasien tersebut  dipulangkan  mencapai  10-15%
dan 20-30%
akan memerlukan perawatan kembali di rumah sakit. Fakta- fakta tersebut mengarah pada kebutuhan untuk  mengembangkan  strategi-strategi baru  dalam  terapi  gagal  jantung  akut dekompensasi. [17,18] Maka dari itu, tinjauan  pustaka  ini  bertujuan  untuk mengulas beberapa strategi terapi terbaru  dalam  usaha  untuk  menangani gagal ginjal akut dekompensasi.
2. METODE
Penulisan tinjauan pustaka
berikut diawali dengan pencarian pustaka yang dilakukan dengan bantuan mesin  pencari  berupa  Google,  Google Scholar,  PubMed,  dan  Clinical  Key. Dalam proses pencarian tersebut, terdapat  beberapa  kata  kunci  yang dimasukkan, yaitu acute decompensated heart  failure , adrecizumab , BMS-98631, non-communicable
disease , pathogenesis, therapy,
treatment,
sacubitril-valsartan, dan kombinasi kata- kata kunci tersebut. Berdasarkan pustaka  yang  telah  didapatkan,  penulis memilih  pustaka  yang  bersifat full-text , berkaitan dengan topik, dan dipublikasikan  dalam  jangka  waktu maksimal 10 tahun terakhir. Kemudian,tinjauan  pustaka  ini  ditulis setelah  melakukan  analisis  dan  sintesis dari referensi-referensi yang telah didapatkan.

## 3. PEMBAHASAN
Patomekanisme  gagal  jantung akut dekompensasi
Curah  jantung  atau cardiac output merupakan salah satu komponen fisiologis dalam kerja dari jantung. Curah jantung  didefinisikan  sebagai  volume darah yang diejeksikan oleh ventrikel per menit,  yang  mana  merupakan  hasil perkalian antara volume sekuncup ( stroke  volume )  dengan  detak  jantung.
Alterasi dari preload (derajat dari distensi miokardium  sebelum  kontraksi  terjadi), kontraktilitas  jantung,  dan afterload (hambatan  yang  harus  dilawan  oleh ventrikel  agar  dapat  melakukan  ejeksi darah)  yang  memengaruhi  nilai  volume sekuncup  mampu  memanipulasi  nilai curah jantung. [8,19,20] Manipulasi dari nilai curah  jantung  inilah  yang  menjadi  salah satu faktor terjadinya gagal jantung, baik dengan  fraksi  ejeksi  yang  normal  atau berkurang. [21,22]
Gagal  jantung  dapat  terjadi dengan  fraksi  ejeksi  yang  berkurang, normal, atau keduanya. [23] Gagal jantung dengan  fraksi  ejeksi  berkurang  dapat terjadi  ketika  iskemia  menyebabkan berkurangnya  jumlah  miokardium  yang fungsional  dalam  melakukan  ejeksi darah.  Hipertensi  yang  tidak  terkontrol pun dapat pula menjadi faktor penyebab gagal  jantung  dengan  fraksi  ejeksi berkurang  melalui  peningkatan  berlebih dari  tekanan yang harus dilawan. Akibat dari  keadaan  tersebut, preload pada ventrikel akan meningkat. Pada awalnya, volume sekuncup akan meningkat sebagai  konsekuensi  dari  kontraktilitas ventrikel  kiri  yang  meningkat.  Namun, seiring  berjalannya  waktu,  distensi  dari ventrikel  kiri  tersebut  menyebabkan kontraktilitasnya  berkurang  sehingga kemampuannya untuk mengatasi afterload agar  ejeksi  darah  terjadi  akan berkurang  hingga  <40%,  dengan  kata
lain  telah  terjadi  disfungsi  sistol  dari ventrikel kiri. [8,12,23] Manifestasi dari
kejadian tersebut berujung pada
hipoperfusi  dari  jaringan-jaringan  yang diakibatkan  oleh  berkurangnya  curah jantung. [8]
Gagal  jantung  dengan  fraksi ejeksi  normal  (>40%)  terjadi  ketika iskemia  yang  menyebabkan  reduksi pada  konsentrasi  ATP  mengganggu proses relaksasi miokardium yang mana bergantung  pada  ATP. [8,24,25] Fibrosis pada  jantung  juga  berperan  dalam patogenesis gagal jantung dengan fraksi ejeksi normal dimana fibrosis menyebabkan berkurangnya daya regang  dari  ventrikel  kiri  ( left ventricular compliance ) sehingga tekanan pengisian ventrikel  kiri  ( left  ventricular filling pressure ) akan tetap berada dalam nilai yang  tinggi. [24,26] Kedua  hal  ini  akan berlanjut  menuju  berkurangnya  nilai curah jantung akibat disfungsi diastol dari ventrikel kiri tersebut dengan mekanisme yang  sama  dengan  gagal  jantung dengan  fraksi  ejeksi  berkurang,  yaitu melalui pengurangan kontraktilitas ventrikel.  Tambahan  pula,  disfungsi ventrikel  kiri,  baik  sistolik  maupun diastolik,  akan  menyebabkan  terjadinya elevasi  pada  tekanan  atrium  kiri  yang berlanjut menjadi elevasi tekanan kapiler paru-paru sehingga menyebabkan kongesti paru-paru. [8,12]
Berkurangnya curah jantung pada  gagal  jantung  akan  menginisiasi mekanisme  kompensasi  dari  tubuh melalui  aktivasi  sistem  neurohormonal yang  terdiri  dari  dua  komponen:  sistem renin-angiotensin-aldosteron (SRAA) dan  sistem  saraf  simpatetik. [27] Aktivasi
SRAA diawali dengan stimulasi baroreseptor pada dinding arteriol aferen ginjal oleh tekanan perfusi yang berkurang  untuk  melepaskan  renin, enzim  jenis  aspartil  protease,  dari  sel jukstaglomerulus  melalui  jalur  yang melibatkan  peran  kalsium. [28,29] Renin selanjutnya  berperan  dalam  memotong 10  asam  amino  dari  angiotensinogen, yang  utamanya  disintesis  dalam  hati, untuk  membentuk  angiotensin  I  dan meninggalkan  sebuah  protein  yang tersusun  atas  98%  protein  induk  yang disebut
sebagai des(angiotensin
I)angiotensinogen (des(AngI)AGT).
Fungsi  fisiologis  dari  des(AngI)AGT belum diketahui, sedangkan angiotensin
I memiliki fungsi vasokonstriksi walaupun tidak  mampu  mengubah  fungsi  sirkulasi secara  signifikan. [28,30,31] Angiotensin  I selanjutnya
akan diubah oleh angiotensin-converting  enzyme (ACE) dalam  pembuluh  darah  paru-paru  untuk membentuk angiotensin II. [31] Angiotensin  II  memiliki  fungsi  untuk vasokonstriksi  arterial  sistemik  yang berperan dalam mempertahankan tekanan  darah  dan  aliran  darah  menuju organ-organ  vital  (otak  dan  jantung). Dalam kaitannya dengan jantung, angiotensin  II  dapat  menyebabkan hipertrofi  miosit  dan  fibroblas  serta deposisi kolagen yang akan menyebabkan terjadinya fibrosis miokardium.  Selain  itu,  angiotensin  II mampu  menginisiasi  sintesis  aldosteron dengan berikatan dengan reseptor AngII tipe 1 (AT 1 ). Sintesis aldosteron tersebut dijalankan  melalui  dua  tahap  utama: mobilisasi  kolesterol  dari  droplet  lipid menuju mitokondria dan aktivasi kolesterol  ester  hidrolase.  Aldosteron yang  telah  disintesis  tersebut  akan memiliki  fungsi  yang  sama  dengan angiotensin  II  dalam  meningkatkan retensi  natrium  dan  air  dari  ginjal sehingga  meningkatkan  volume  cairan intravaskular  dan  tekanan  darah. [23,28,32] Peningkatan  vasonkonstriksi  sistemik akan menyebabkan terjadinya pengaktifan  lebih  lanjut  dari  SRAA  dan peningkatan afterload yang menyebabkan terjadinya redistribusi cairan  menuju  paru-paru.  Peningkatan volume cairan intravaskular akan
menyebabkan  terjadinya  edema  paru- paru dan perifer
yang
akan menyebabkan terjadinya akumulasi cairan sehingga memperparah disfungsi dari  ventrikel  kiri. [8,21,33] Akumulasi  dan redistribusi  dari  cairan  tersebut  juga memperparah  keadaan  kongesti  yang menjadi  sebab  utama  dari  munculnya gejala-gejala  pada  gagal  jantung  akut dekompensasi. [11,34]
Aktivasi dari sistem saraf
simpatetik diawali distimulasi oleh penurunan tekanan arteri rata-rata ( mean
arterial pressure ) yang
diakibatkan  penurunan  curah  jantung. Sistem  saraf  simpatetik  bekerja  melalui pelepasan  epinefrin  dan  norepinefrin yang  akan  berikatan  melalui  reseptor  α dan  β  untuk  meningkatkan  detak  dan kontraktilitas  jantung  serta  konstriksi
pembuluh  darah  untuk  meningkatkan tekanan  arteri  rata-rata.  Aktivasi  pada reseptor  tersebut  dapat  pula  mengarah pada  stimulasi  SRAA  yang  bekerja sebagaimana  disebutkan  pada  paragraf sebelumnya.  Selain  itu,  distribusi  saraf tersebut  pada  vena  mampu  mereduksi kapasitansi  vena splanchnic sehingga menyebabkan terjadinya mobilisasi darah  tambahan  menuju  volume  efektif darah  yang  bersirkulasi;  akibatnya, preload pada  jantung  akan  meningkat sehingga  menyebabkan  kongesti  paru- paru. Pada  awalnya, fungsi  kompensasi dari  sistem  saraf  simpatetik  tersebut dapat  membantu  kerja  dari  jantung, namun  stimulasi  yang  berlebihan  dalam jangka  waktu  yang  panjang  akan memperparah  disfungsi  ventrikel  kiri disebabkan  peningkatan preload dan afterload pada jantung. [8,21,35-37]
Bristol-Myers Squibb-986231: donor nitroksil Keadaan fisiologis dan
patofisiologis dari jantung dan pembuluh darah dipengaruhi oleh sebuah gas yang dahulu  hanya  dikenal  sebagai  gas beracun,  yaitu  hidrogen  sulfida  (H 2 S), yang  dapat  disintesis  secara  endogen. Dalam  menjalankan  fungsinya  untuk vasodilatasi, stimulasi angiogenesis, atenuasi terhadap apoptosis, dan antioksidasi,  H 2 S  melakukan  cakap silang  ( cross  talk )  dengan  nitrogen monoksida  (NO),  yang  dapat  disintesis secara  endogen  pula. [38] Salah  satu bentuk interaksi H 2 S-NO dapat menghasilkan nitroksil (HNO) intraseluler melalui  jalur  yang  melibatkan transient receptor  potential  channel  A1 (TRPA1) dan calcitonin  gene-related  peptide (CGRP). [39] Walaupun  nitroksil  telah menarik  perhatian  para  peneliti  sejak awal  abad  20,  penelitian  yang  lebih ekstensif  baru  dilakukan  kembali  akhir- akhir  ini  setelah  terdapat  beberapa penemuan terkait potensi biologisnya. [40] Nitroksil,  dikenal  pula  sebagai nitroksil  hidrida  dalam  tata  penamaan berdasarkan  IUPAC,  merupakan  bentuk terprotonasi  dari  NO  yang  mengalami reduksi  satu  elektron. [41] Beberapa  studi menunjukkan bahwa mekanisme biologis dari nitroksil didasarkan pada konversinya  menjadi  NO.  Hal  yang menjadikan nitroksil lebih unggul dibandingkan  NO  adalah  reaktivitasnya
yang lebih tinggi terhadap tiol. [42] Sebagai elektrofil,  nitrogen  pada  nitroksil  mampu mengoksidasi protein-protein yang mengandung tiol, seperti aldehid dehidrogenase, gliseral 3-fosfat dehidrogenase,  dan  reseptor  rianodin pada  retikulum  sarkoplasma  jantung. Nitroksil  juga  dapat  bertindak  sebagai nukleofil dalam mereduksi metaloprotein, seperti soluble  guanylyl  cyclase (sGC), protein  yang  mengandung  heme,  yang memiliki kaitan fungsi dengan pembuluh darah. [40,43] Sifat  unik  lain  dari  nitroksil dibandingkan  NO  dan  molekul  nitrogen lainnya  adalah  kapabilitasnya  dalam bereaksi  dengan  nitroksil  lainnya  ( self reactive ) dalam menghasilkan dinitrogen oksida  dan  air.  Instabilitas  tersebut menyebabkan nitroksil tidak dapat disimpan  dan  harus  dihasilkan  secara tidak langsung melalui keberadaan donor nitroksil. [44,45]
Pada  tahun  1901, Angeli’s  salt (Na 2 N 2 O 3, ) ditemukan oleh Angelo Angeli yang  dapat  berfungsi  sebagai  donor nitroksil  dengan  berdekomposisi  cepat (t 1/2 =  2-3  menit)  menjadi  nitroksil  dan nitrit. Kemampuannya untuk menghasilkan  efek  vasodilasi,  inotropik, dan lusitropik, tidak cukup untuk menjadikan Angeli’s salt layak digunakan dalam keperluan  klinis disebabkan sifatnya  yang  tidak  stabil. [17,46,47] Donor nitroksil  murni  (hanya  menghasilkan nitroksil  sebagai  produk  yang  aktif) generasi pertama yang diteliti pada abad ini, CXL-1020, menunjukkan kemampuannya  untuk  menghasilkan efek  vasodilasi,  inotropik,  dan  lusitropik pula.  Namun,  efek  toksisitas  yang dihasilkan  ketika  injeksi  donor  tersebut membuat penelitian tersebut diberhentikan.  Donor  nitroksil  murni generasi kedua pun dikembangkan, yaitu Bristol-Myers Squibb-986231 (BMS- 986231) dengan rumus kimia C 5 H 7 NO 4 S. [46]
BMS-986231,  dahulu  disebut sebagai CXL-1427, mendonorkan
nitroksil  melalui  dekomposisi  kimiawi ketika  terpapar  dengan  pH  netral  pada aliran darah. BMS-986231 menunjukkan kemampuannya  untuk  menghasilkan efek  inotropik  dan  lusitropik  positif  serta vasodilatasi  yang  dibuktikan  dengan reduksi hubungan volume dengan tekanan  akhir  diastolik  serta  perbaikan pada  rasio  fraksi  ejeksi  terhadap  fraksi pemendekan area ( fractional area shortening ),  hubungan  volume  dengan tekanan akhir sistolik, dan preload pada studi  preklinis. [48,49] Efek  inotropik  dan lusitropik  positif  tersebut  berasal  dari reaktivitas nitroksil dengan rianodin yang meningkatkan probabilitas pelepasan ion kalsium  dari  retikulum  sarkoplasma menuju  sitoplasma  dan  reaktivitasnya terhadap sarco/endoplasmic  reticulum Ca2+-ATPase  2a (SERCA2a)  yang meningkatkan  kemampuannya  untuk mereabsorpsi  ion  kalsium  kembali  ke retikulum sarkoplasma. Sedangkan, efek vasodilatasi  tersebut  dimediasi  oleh aktivasi sGC yang diikuti oleh peningkatan  cGMP. [17] Studi  klinis  fase satu  menunjukkan  keamanan  BMS- 986231 pada pasien sehat dimana hanya adverse  events yang  dihasilkannya hanya  sakit  kepala  yang  dapat  diatasi dengan  hidrasi.  Selain  itu,  karakterisasi farmakokinetik
BMS-986231
menunjukkan  eliminasinya  yang  cepat dan  paruh  waktunya  yang  singkat  (0,7 sampai 2,5 jam) dalam rentang dosis dari 0,1 s ampai 15 μg/kg/menit. [48] Studi klinis fase  2a  pada  pasien  dengan  gagal jantung  akut  dekompensasi  disertai pengurangan  fraksi  ejeksi  menunjukkan keamanan dan tolerabilitas dari penggunaan  BMS-986231.  Selain  itu,
BMS-986231 juga menunjukkan
kemampuannya dalam mengurangi tekanan  baji  kapiler  paru  ( pulmonary capillary  wedge  pressure /  PCWP)  dan meningkatkan  curah  jantung  (Gambar  1 dan 2). [49]
Gambar 1. Grafik penurunan tekanan baji kapiler paru pada pasien gagal jantung akut dekompensasi melalui pemberian BMS-986231. [49]
Gambar 2. Grafik peningkatan curah jantung pada pasien gagal jantung akut dekompensasi melalui pemberian BMS-986231 yang ditandai dengan peningkatan stroke volume index /SVI (atas) dan cardiac index /CI (bawah). [49]
Adrecizumab:  antibodi  terhadap adrenomedulin
Pada tahun 1993, Kitamura dan para  koleganya  menemukan  sebuah peptida  baru,  adrenomedulin,  yang diisolasi  dari  jaringan  tumor  manusia berupa pheochromocytoma . Adrenomedulin  dikodekan  oleh  gen tunggal yang terletak pada kromosom 11
yang  terdiri  atas  empat  ekson  dan  tiga intron.  Hasil  transkripsi  gen  tersebut akan dilanjutkan dengan proses translasi yang menghasilkan prepro- adrenomedulin  dengan  jumlah  asam amino  sebanyak  185.  Peptida  sinyal pada  ujung  amino  dari  peptida  tersebut akan  dipotong  untuk  menghasilkan  pro- adrenomedulin  dengan  jumlah  asam amino sebanyak 164. Pro- adrenomedulin selanjutnya akan dipotong  untuk  menghasilkan  empat buah  peptida,  dimana  salah  satunya merupakan adrenomedulin inaktif. Adrenomedullin  inaktif  tersebut  akan mengalami  proses  amidasi  pada  ujung karboksilnya untuk menghasilkan adrenomedulin aktif. [50-52] Sintesis
tersebut  tidak  terbatas  pada  jaringan pheochromocytoma saja,  namun  juga pada  jantung, paru-paru,  ginjal,  jaringan adiposa, dan endotelium. [53]
Dalam kaitannya dengan sistem kardiovaskular, adrenomedulin memainkan  beberapa  peran  penting. [54]
Faktanya,  konsentrasi  adrenomedullin yang meningkat saat gagal jantung akut dekompensasi menjadikannya salah satu biomarker terhadap penyakit tersebut. [55,56] Adrenomedullin  memiliki efek  vasodilatasi  yang  poten  terhadap sirkulasi sistemik maupun spesifik terhadap  pembuluh  darah  otak,  paru- paru,  dan  ginjal.  Efek  vasodilatasi tersebut  dimediasi  oleh  peningkatan konsentrasi melalui ikatan antara adrenomedulin dengan kompleks reseptor-koreseptor berupa
CT-like receptor (CLR)  dan receptor  activity- modifying  protein (RAMP).  Selain  itu, efek  vasodilatasi  juga  berasal  dari induksi sintesis NO ketika adrenomedulin berikatan dengan endotelium. [51,54]
Adrenomedulin juga memiliki efek angiogenesis serta mengurangi permeabilitas  pembuluh  darah  melalui peningkatan integritasnya, tak terkecuali pada  pembuluh  di  paru-paru. [57,58] Efek adrenomedulin pada jantung ditunjukkan
dengan
kemampuannya untuk meningkatkan curah jantung dan
menurunkan  tekanan  darah  pada  pria sehat dan pasien dengan gagal jantung.
Studi yang menunjukkan adrenomedulin memiliki efek dalam meningkatkan kontraktilitas jantung bersifat inkonklusif, sebab  terdapat  beberapa  studi  yang menunjukkan  hasil  yang  berlawanan atau  tidak  menunjukkan  efek  terhadap kontraktilitas  sama  sekali.  Sebuah  studi lainnya menunjukkan bahwa adrenomedulin  pada  awalnya  mampu menginduksi  jalur  G s untuk  aktivasi protein kinase A (meningkatkan
kontraktilitas),  namun  dalam  jangka panjang akan menginduksi jalur G i untuk inhibisi  protein  kinase  A  (menurunkan kontraktilitas). Tambahan
pula, adrenomedullin  mampu  menginhibisi hipertrofi  dan  fibrosis  pada  jantung.
Dalam  interaksinya  dengan  SRAA,
adrenomedulin
berfungsi untuk menginhibisi  sistem  tersebut.  Selain  itu, adrenomedulin juga
menginhibisi konsumsi air dan nafsu makan terhadap garam  ( salt  appetite ). [54,59] Walaupun adrenomedulin memiliki efek menguntungkan  yang  luas,  administrasi adrenomedulin dinilai tidak
memungkinkan  untuk  diadopsi  sebagai bentuk  terapi.  Hal  tersebut  disebabkan keterbatasan  sifat  farmakokinetiknya yang  memiliki  paruh  waktu  sekitar  22 menit  dimana  eliminasinya  dimediasi terutama  oleh  neprilisin.  Selain  itu, efeknya  yang  luas  berimplikasi  pada pentingnya untuk membatasi persinyalan adrenomedulin agar tidak berlebih. Salah satu cara untuk mengatasi keterbatasan farmakokinetik dan membatasi persinyalannya adalah dengan administrasi antibodi yang mampu berikatan dengan adrenomedulin. [58,60,61] Adrecizumab merupakan antibodi monoklonal yang telah
dihumanisasi  yang  bekerja  dengan berikatan pada ujung amino dari adrenomedulin  (Gambar  3).  Ikatannya dengan adrenomedulin hanya menghambat  aktivitas  adrenomedulin secara parsial dan bersifat tidak menetralisasi adrenomedulin. Karakteristik  tersebut  bersama  dengan paruh waktu adrecizumab selama 15 hari membuat adrecizumab mampu meningkatkan  konsentrasi  plasma  dari adrenomedulin sehingga
mampu
meningkatkan  integritas  (mengurangi permeabilitas)  pembuluh  darah.  Massa molekulernya yang tinggi, 160 kilodalton, membuat  adrenomedulin  tidak  dapat melintasi pembuluh darah menuju interstisium sehingga fungsi vasodilatasinya  akan  berkurang.  Studi praklinis menunjukkan kemampuan adrecizumab  dalam  memperbaiki  fungsi hemodinamik dan ginjal serta
mengurangi  inflamasi  sistemik  dan ekspresi inducible  NO  synthase (iNOS) pada  hewan  yang  mengalami  inflamasi sistemik dan syok sepsis. Studi tersebut juga menunjukkan keamanan dari adrecizumab  sebagaimana  hasil  dari studi  klinis  fase  1  pada  pasien  yang sehat.  Studi  klinis  fase  1  tersebut  juga menunjukkan  kemampuan  adrecizumab untuk mengurangi persepsi sakit ( illness ) pada  pasien  sehat.  Studi  fase  2  untuk mengujikan  adrecizumab  pada  pasien dengan gagal jantung akut dekompensasi  sedang  dalam  tahap preparasi. Studi tersebut memiliki hipotesis  bahwa  dengan  kemampuan adrecizumab dalam meningkatkan integritas pembuluh darah, maka kongesti  pada  jaringan-jaringan  akan berkurang sehingga mengurangi dispnea dan  perawatan  kembali  dari  pasien  ke rumah sakit. [58,61-63]
Gambar 3. Mekanisme kerja dari adrecizumab (ADM) melalui berikatan dengan adrenomedulin. [58] Sacubitril-valsartan: inhibitor neprilisin-antagonis reseptor angiotensin II tipe 1 Neprilisin,  yang  dikenal  pula dengan endopeptidase netral, endoprotease, enkefalinase, dan berbagai  istilah  lainnya,  merupakan sebuah metallo-endopeptidase yang bergantung  terhadap  seng  dengan panjang  asam  amino  sebanyak  749 residu.  Protein  yang  dikodekan  oleh kromosom  3  tersebut  dapat  ditemukan dalam  dua  bentuk:  terlarut  atau  terikat membran. Neprilisin terlarut dapat ditemukan dalam darah, urin, dan cairan serebrospinal.  Bentuk  terikat  membran dari  neprilisin  terdistribusi  secara  luas pada  sistem  gastrointestinal,  saluran genitalia, tiroid, otak, paru-paru, kelenjar adrenal, ginjal, pembuluh darah periferal, dan  jantung.  Implikasinya,  neprilisin memiliki  substrat  yang  luas,  dimana neprilisin  bekerja  utamanya  dengan memotong  peptida  pada  sisi  amino  dari residu  fenilalanin,  leusin,  dan  metionin. Dalam kaitannya dengan sistem kardiovaskular, neprilisin berperan dalam menginhibisi kerja dari peptida natriuretik (tipe  A,  B,  dan  C),  adrenomedulin, bradikinin,  angiotensin  I  dan  II,  dan endotelin-1;  dengan  afinitas  tertinggi terhadap peptida natriuretik tipe A dan C serta  angiotensin  I  dan  II.  Dengan demikian,  inhibisi  terhadap  neprilisin akan  menghasilkan  efek  akhir  berupa meningkatkan  natriuresis  dan  vasodilasi serta  menurunkan  hipertrofi  dan  fibrosis pada  jantung.  Namun,  efek  lain  dari inhibisi  neprilisin  akan  mengarah  pada peningkatan  konsentrasi  plasma  dari angiotensin  II  sehingga  menimbulkan aktivitas  SRAA  yang  berpotensi  untuk memperparah  keadaan  gagal  jantung akut dekompensasi. Hal tersebut dibuktikan dengan efektivitas yang rendah  dari  inhibisi  tunggal  terhadap neprilisin  saja.  Pembatasan  fungsi  dari konsentrasi angiotensin II yang meningkat  tersebut  tidak  aman  apabila dilakukan melalui inhibisi ACE,
melainkan  keamanan  tersebut  dapat dicapai  ketika  pembatasan  tersebut dilakukan  melalui  antagonis  terhadap reseptor angiotensin II (Gambar 4). [64-72] Sacubitril-valsartan, dikenal sebelumnya sebagai LCZ696,
Gambar 4. Mekanisme kerja dari neprilisin, peptida natriuretik, dan angiotensin II pada reseptor angiotensin II tipe 1 (AT 1 ). [66]
merupakan obat kombinasi baru dengan mekanisme kerja berupa inhisi neprilisin yang dimediasi oleh sacubitril dan inhibisi reseptor  angiotensin  II  tipe  1  yang dimediasi  oleh  valsartan.  Selain  efek yang disebutkan di atas, inhibisi terhadap neprilisin  akan  menyebabkan  terjadinya inhibisi  terhadap  protein phosphatase and  tensin  homolog (PTEN).  Efek  hilir dari  inhibisi  PTEN  adalah  aktivasi beberapa protein yang akan berimplikasi pada penghambatan kematian miokardiosit, penurunan hipertrofi
jantung,  dan  peningkatan  kontraktilitas miosit. [73,74] Valsartan  bekerja  sebagai antagonis terhadap reseptor angiotensin II  tipe  1  yang  mengalami  peningkatan ekspresi seiring miosit mengalami peregangan. [75] Inhibisi spesifik terhadap reseptor angiotensin II tipe 1
menimbulkan  efek  anti-hipertrofi,  anti- fibrosis,  serta  penghambatan  terhadap sekresi aldosteron dan reabsorpsi natrium, tanpa menimbulkan efek inhibisi terhadap  reseptor  angiotensin  II  tipe  2. Reseptor  angiotensin  II  tipe  2  tersebut kemudian  dapat  tetap  distimulasi  oleh angiotensin II yang mana konsentrasinya meningkat akibat inhibisi terhadap neprilisin  untuk menghasilkan efek vasodilatasi. [76,77]
Beberapa  penelitian  klinis  pada pasien-pasien  yang  menderita  gagal jantung  akut  dekompensasi  dengan
reduksi  pada  fraksi  ejeksi  menunjukkan efektivitas  dan  keamanan  administrasi dari sacubitril-valsartan. Efektivitas tersebut ditunjukkan dengan pengurangan  pada  konsentrasi  ujung amino  dari  peptida  natriuretik  tipe  B, troponin jantung,
dan soluble suppression  of  tumourigenicity  2 (sST2)
yang  mana  keberadaan  biomarker- biomarker tersebut menunjukkan terjadinya  stress  hemodinamik  dan kerusakan  pada  miokardium.  Pasien- pasien  yang  diberikan  terapi  dengan sacubitril-valsartan  pun  menunjukkan prognosis  yang  baik  serta  pengurangan pada  perawatan  kembali  di  rumah  sakit dalam  jangka  waktu  30  hari  setelah diperbolehkan untuk pulang. [78-84]
Sacubitril-valsartan  menimbulkan  pula efek reduksi pada biomarker profibrosis, peningkatan biomarker degradasi kolagen,  dan  perbaikan  pada  fraksi ejeksi  ventrikel  kiri. [83,85] Efek  dari sacubitril-valsartan yang seringkali dibandingkan  dengan  enalapril,  inhibitor ACE, membuktikan efek benefisial sacubitril  valsartan  yang  lebih  tinggi dibandingkan enalapril yang terdistribusi ke  dalam  semua  kelas  umur. [86,87] Aplikasi  klinis  dari  sacubitril-valsartan membutuhkan  penurunan  dosis  pada pasien-pasien dengan risiko tinggi terdampak  penyakit  yang  lebih  parah,
dimana  dibuktikan  bahwa  penurunan dosis tersebut menunjukkan efek
benefisial sacubitril-valsartan yang tetap sama  relatif  terhadap  enalapril  yang diturunkan dosisnya pula ketika dibandingkan  dengan  efek  benefisial sacubitril-valsartan relatif terhadap enalapril pada dosis yang tidak diturunkan dosisnya. [88,89] Analisis komparasi penggunaan sacubitril- valsartan terhadap enalapril menunjukkan  efektivitas  biayanya  yang lebih  baik  di  Amerika  Serikat,  Denmark, dan  Kolombia, namun hal  tersebut tidak terbukti lebih baik di
Australia. [90-92] Namun,  kriteria  inklusi pasien  yang  digunakan  dalam  uji  acak terkendali  dari  penelitian-penelitian  di atas masih memiliki kekurangan dimana eligibilitas  tersebut  tidak  diasosiasikan dengan  prognosis  yang  lebih  buruk sehingga  perlu  adanya  parameter  baru selain dari ejeksi fraksi ventrikel kiri. [93]

## 4. SIMPULAN
Penelitian  terhadap  terapi-terapi baru  menampilkan  prospek  yang  baik dalam  upaya  menangani  gagal  jantung akut  dekompensasi  secara  lebih  efektif dibandingkan beberapa manajemen
yang  masih  menjadi  standar  terkini.
BMS-986231,  donor  nitroksil  murni generasi kedua, menunjukkan kemampuannya  dalam  perbaikan  pada jantung  melalui  efek  lusitropik  dan inotropik positif, vasodilatasi, dan peningkatan curah jantung serta keamanan penggunaannya ketika diujikan secara praklinis serta klinis fase
1 dan 2. Adrecizumab, antibodi monoklonal yang tidak bersifat menetralisasi  terhadap  adrenomedulin,
menunjukkan kemampuannya untuk perbaikan fungsi hemodinamik dan ginjal yang berpengaruh pada fisiologis jantung serta  keamanan  administrasinya  dalam studi  praklinis  dan  klinis  fase  1. Sacubitril-valsartan,  inhibitor  neprilisin- antagonis reseptor angiotensin II,
menunjukkan efektivitas, dibuktikan dengan  penurunan  berbagai  biomarker terkait gagal jantung akut dekompensasi, dan  keamanannya  ketika  diaplikasikan pada  pasien  dengan  gagal  jantung  akut dekompensasi.  Dengan  prospek  yang baik  dari  ketiga  jenis  terapi  tersebut, diharapkan akan dilakukannya penelitian lebih lanjut hingga membuktikan efektivitasnya  yang  lebih  baik  sebagai terapi-terapi terhadap gagal jantung akut dekompensasi daripada standar terkini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Sakharoff  M.  Buteyko  Breathing Technique  and  Ketogenic  Diet  as
Potential Hormetins in Nonpharmacological Metabolic Approaches to Health and
Longevity. The Science of Hormesis in Health and Longevity. 2019;:257- 274.
2. Kishore S, Reddy K. Non- communicable  Diseases.  Manson's Tropical Infectious Diseases. 2014;:848-853.e1. 3. Norris  K,  Williams  S,  Nicholas  S, Agodoa  L.  Current  View  on  CKD Risk Factors: Traditional, Noncommunicable Diseases — Diabetes, Hypertension, and Obesity. Chronic Kidney Disease in Disadvantaged Populations. 2017;:183-190. 4. Non communicable diseases [Internet]. Who.int. [cited 23
December  2020].  Available  from: https://www.who.int/newsroom/fact- sheets/detail/noncommunicable- diseases
5. [Internet].  Who.int.  2018  [cited  23 December  2020].  Available  from: https://www.who.int/nmh/countries/i dn_en.pdf
6. James SL, Abate D, Abate KH, et al. Global, regional, and national incidence,  prevalence,  and  years lived with disability for 354 diseases and  injuries  for  195  countries  and territories, 1990 –2017: a systematic analysis  for  the  Global  Burden  of Disease  Study  2017.  The  Lancet. 2018;392:1789-1858.
7. Braunwald E. The war against heart failure:  the  Lancet  lecture.  The Lancet. 2015;385(9970): 812 –824.
8. Kemp C, Conte J. The pathophysiology  of  heart  failure. Cardiovascular Pathology. 2012;21(5):365-371. 9. Inamdar  A,  Inamdar  A.  Heart
Failure:  Diagnosis,  Management and  Utilization.  Journal  of  Clinical Medicine. 2016;5(7):62. 10.  Dick  S,  Epelman  S.  Chronic  Heart Failure and Inflammation.
Circulation Research. 2016;119(1):159-176. 11.  Xanthopoulos A, Butler J, Parissis J, Polyzogopoulou  E,  Skoularigis  J, Triposkiadis F. Acutely decompensated  versus  acute  heart failure:  two  different  entities.  Heart
Failure  Reviews.  2019;25(6):907- 916.
12.  Hummel A, Empen K, Dörr M, Felix S. De Novo Acute Heart Failure and Acutely  Decompensated  Chronic Heart Failure. Deutsches Aerzteblatt Online. 2015;.
13.  Aronson D, Darawsha W, Atamna A,
Kaplan  M,  Makhoul  B,  Mutlak  D  et al.  Pulmonary  Hypertension,  Right Ventricular  Function,  and  Clinical Outcome  in  Acute  Decompensated Heart Failure. 2013.
14.  Raj  L,  Maidman  S,  Adhyaru  B.
Inpatient  management  of  acute decompensated heart failure. Postgraduate Medical Journal. 2019;96(1131):33-42. 15.  Pauly D. Managing Acute
Decompensated Heart Failure.
2014.
16.  Puspita  D,  Fadil  M.  Penggunaan Ventilasi  Mekanik  pada  Gagal
Jantung  Akut.  Jurnal  Kesehatan Andalas.
2020;9(Supplement 1):194 –203.
17.  Kemp-Harper B, Horowitz J, Ritchie R.  Therapeutic  Potential  of  Nitroxyl (HNO)  Donors  in  the  Management of  Acute  Decompensated  Heart Failure.  Drugs.  2016;76(14):1337- 1348.
18.  Krzysztofik J, Ponikowski P. Current and emerging pharmacologic options  for  the  management  of patients  with  chronic  and  acute decompensated heart failure. 2017.
19.  Mehta Y. Newer methods of cardiac output monitoring.  World Journal of Cardiology. 2014;6(9):1022.
20.  Vincent  J.  Understanding  cardiac output. Critical Care. 2008;12(4):174. 21.  Hartupee J, Mann D. Neurohormonal  activation  in  heart failure with reduced ejection fraction. Nature Reviews Cardiology. 2016;14(1):30-38. 22.  Borlaug  B.  The  pathophysiology  of heart failure with preserved ejection fraction. Nature Reviews Cardiology. 2014;11(9):507-515. 23.  Hammond  D,  Smith  M,  Lee  K, Honein D, Quidley A. Acute Decompensated Heart Failure. Journal of Intensive Care Medicine. 2016;33(8):456-466. 24.  Loscalzo J. Harrison's cardiovascular medicine. New York: McGraw-Hill Medical; 2010. 25.  Elgebaly  S,  Poston  R,  Todd  R,
Helmy T, Almaghraby A, Elbayoumi T  et  al.  Cyclocreatine  protects against ischemic injury and enhances  cardiac  recovery  during early reperfusion. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2019;17(9):683-697. 26.  Walley K. Sepsis-induced myocardial dysfunction. Current Opinion in Critical Care. 2018;24(4):292-299. 27.  van der Velde A, Meijers W, de Boer R. Biomarkers for Risk Prediction in Acute Decompensated Heart Failure. Current Heart Failure
Reports. 2014;11(3):246-259.
28.  Sayer  G,  Bhat  G.  The  Renin- Angiotensin-Aldosterone System and Heart Failure. 2014.
29.  Kurtz A. Control of Renin Synthesis and Secretion. American Journal of Hypertension. 2012;25(8):839-847.
30.  Lu  H,  Cassis  L,  Kooi  C,  Daugherty A.  Structure  and  functions  of angiotensinogen. Hypertension Research. 2016;39(7):492-500.
31.  Hall  J,  Guyton  A.  Guyton  and  Hall textbook  of  medical  physiology. Philadelphia: Elsevier; 2016.
32.  Hattangady  N,  Olala  L,  Bollag  W, Rainey  W.  Acute  and  chronic regulation of aldosterone production.  Molecular  and  Cellular Endocrinology. 2012;350(2):151- 162.
33.  Colombo P, Doran A, Onat D, Wong K,  Ahmad  M,  Sabbah  H  et  al.
Venous  Congestion,  Endothelial and  Neurohormonal  Activation  in Acute Decompensated Heart Failure:  Cause  or  Effect?.  Current Heart Failure Reports. 2015;12(3):215-222. 34.  Arrigo  M,  Parissis  J,  Akiyama  E,
Mebazaa  A.  Understanding  acute heart  failure:  pathophysiology  and diagnosis.  European  Heart  Journal
Supplements. 2016;18(suppl G):G11-G18. 35.  Florea  V,  Cohn  J.  The  Autonomic
Nervous System and Heart Failure.
Circulation Research. 2014;114(11):1815-1826. 36.  Parati  G,  Esler  M.  The  human sympathetic  nervous  system:  its relevance in hypertension and heart failure.  European  Heart  Journal. 2012;33(9):1058-1066.
37.  Burchell  A,  Sobotka  P,  Hart  E,
Nightingale A, Dunlap M. Chemohypersensitivity and Autonomic  Modulation  of  Venous Capacitance in the Pathophysiology of  Acute  Decompensated  Heart Failure. Current Heart Failure Reports. 2013;10(2):139-146. 38.  Polhemus D, Lefer D. Emergence of Hydrogen Sulfide as an Endogenous  Gaseous  Signaling Molecule in Cardiovascular Disease. Circulation Research. 2014;114(4):730-737.
39.  Eberhardt  M,  Dux  M,  Namer  B, Miljkovic J, Cordasic N, Will C et al. H2S and NO cooperatively regulate vascular  tone  by  activating  a neuroendocrine HNO –TRPA1– CGRP  signalling  pathway.  Nature Communications. 2014;5(1). 40.  Fukuto  J,  Carrington  S.  HNO
Signaling Mechanisms. Antioxidants
& Redox Signaling. 2011;14(9):1649-1657.
41. Smulik  R,  Dębski  D,  Zielonka  J, Michałowski B, Adamus J, Marcinek
A  et  al.  Nitroxyl  (HNO)  Reacts  with
Molecular Oxygen and Forms Peroxynitrite  at  Physiological  pH. Journal  of  Biological  Chemistry. 2014;289(51):35570-35581.
42.  Fukuto J, Cisneros C, Kinkade R. A comparison of the chemistry associated with the biological signaling  and  actions  of  nitroxyl (HNO) and nitric oxide (NO). 2013. 43.  Kemp-Harper  B.  Nitroxyl  (HNO):  A Novel  Redox  Signaling  Molecule. Antioxidants  &  Redox  Signaling. 2011;14(9):1609-1613.
44.  Fukuto J. A recent history of nitroxyl chemistry, pharmacology and therapeutic potential. British Journal of Pharmacology.  2018;176(2):135- 146.
45.  Bianco C, Toscano J, Bartberger M, Fukuto  J.  The  chemical  biology  of HNO signaling. 2016.
46.  Hartman  J,  del  Rio  C,  Reardon  J, Zhang  K,  Sabbah  H.  Intravenous Infusion  of  the  Novel  HNO  Donor BMS-986231  Is  Associated  With
Beneficial  Inotropic,  Lusitropic,  and Vasodilatory Properties in 2 Canine Models  of  Heart  Failure.  JACC: Basic  to  Translational  Science. 2018;3(5):625-638.
47.  Doctorovich  F,  Farmer  P,  Marti  M. The chemistry and biology of nitroxyl (HNO). Elsevier; 2017.
48.  Cowart D, Venuti R, Lynch K, Guptill J,  Noveck  R,  Foo  S.  A  Phase  1
Randomized Study of Single
Intravenous  Infusions  of  the  Novel Nitroxyl  Donor  BMS ‐ 986231  in Healthy  Volunteers.  The  Journal  of Clinical Pharmacology. 2019;59(5):717-730. 49.  Tita  C,  Gilbert  E,  Van  Bakel  A, Grzybowski J, Haas G, Jarrah M et al.  A  Phase  2a  dose-escalation study  of  the  safety,  tolerability, pharmacokinetics
and
haemodynamic  effects  of  BMS- 986231 in hospitalized patients with heart  failure  with  reduced  ejection fraction. European Journal  of Heart
Failure. 2017;19(10):1321-1332. 50.  Cheung BM, Tang F. Adrenomedullin: exciting new
horizons. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 2012;6: 4 –17. 51.  Schönauer  R,  Els-Heindl  S,  Beck- Sickinger  A.  Adrenomedullin  -  new perspectives  of  a  potent  peptide hormone. Journal of Peptide Science. 2017;23(7-8):472-485. 52.  Geven  C,  Kox  M,  Pickkers  P. Adrenomedullin and
Adrenomedullin-Targeted  Therapy As  Treatment  Strategies  Relevant for Sepsis. Frontiers in Immunology.
2018;9.
53.  Kato  J,  Kitamura  K.  Bench-to- bedside pharmacology of adrenomedullin. 2015.
54.  Wong  H,  Cheung  T,  Cheung  B. Adrenomedullin  and  cardiovascular diseases.  JRSM  Cardiovascular Disease. 2012;1(5):1-7.
55.  Nishikimi T, Nakagawa Y. Adrenomedullin  as  a  Biomarker  of Heart Failure. 2017.
56.  ter Maaten J, Kremer D, Demissei B,
Struck J, Bergmann A, Anker S et al. Bio ‐ adrenomedullin  as  a  marker  of congestion  in  patients  with  new ‐ onset  and  worsening  heart  failure. European  Journal  of  Heart  Failure. 2019;21(6):732-743.
57.  Karpinich NO, Hoopes SL, Kechele DO,  Lenhart  PM,  Caron  KM.
Adrenomedullin function in vascular endothelial  cells:  insights  from genetic mouse models Curr. Hypertens. Rep. 2011;7:228-239.
58.  Voors  A,  Kremer  D,  Geven  C,  ter Maaten J, Struck J, Bergmann A et al.  Adrenomedullin  in  heart  failure: pathophysiology  and  therapeutic application.  European  Journal  of Heart Failure. 2018;21(2):163-171.
59.  Tsuruda  T,  Kato  J,  Kuwasako  K,
Kitamura K. Adrenomedullin:
Continuing to explore cardioprotection. Peptides. 2019;111:47-54.
60.  Skurk  C,  Rottbauer  W,  Kessler  M, Akin  I,  Kluge  S,  Burdelski  C  et  al. The  ACCOST-HH  Trial.  European Heart  Journal.  2020;41(45):4296- 4298.
61.  Geven  C,  Peters  E,  Schroedter  M,
Struck J, Bergmann A, McCook O et al.  Effects  of  the  Humanized  Anti- Adrenomedullin Antibody Adrecizumab (HAM8101) on Vascular  Barrier  Function  and
Survival  in  Rodent  Models  of Systemic  Inflammation  and  Sepsis. SHOCK. 2018;50(6):648-654.
62.  Deniau  B,  Takagi  K,  Asakage  A, Mebazaa A. Adrecizumab: an investigational agent for the biomarker-guided treatment of sepsis. Expert Opinion on
Investigational Drugs. 2020;:1-8.
63.  Blet  A,  Deniau  B,  Geven  C, Sadoune M, Caillard A, Kounde P et al. Adrecizumab,  a non-neutralizing anti-adrenomedullin antibody, improves haemodynamics and attenuates myocardial oxidative stress in septic rats. Intensive Care Medicine Experimental. 2019;7(1).
64.  Bayes ‐ Genis A, Barallat J, Richards AM.  A  test  in  context:  Neprilysin.  J Am Coll Cardiol 2016;68:639 – 653. 65.  Jhund P, McMurray J. The neprilysin pathway  in  heart  failure:  a  review and guide on the use of
sacubitril/valsartan. Heart. 2016;102(17):1342-1347. 66.  Bayes-Genis  A,  Morant-Talamante
N, Lupón J. Neprilysin and Natriuretic  Peptide  Regulation  in Heart Failure. Current Heart Failure Reports. 2016;13(4):151-157.
67.  Bayés-Genís A, Barallat J, Galán A, de Antonio M, Domingo M, Zamora E  et  al.  Soluble  Neprilysin  Is Predictive  of  Cardiovascular  Death and Heart Failure Hospitalization in Heart Failure Patients. 2014.
68.  Reddy Y, Iyer S, Scott C,
Rodeheffer R, Bailey K, Jenkins G et al. Soluble Neprilysin in the General Population:  Clinical  Determinants and Its Relationship to
Cardiovascular  Disease.  Journal  of the  American  Heart  Association. 2019;8(15).
69.  D'Elia E, Iacovoni A, Vaduganathan M,  Lorini  F,  Perlini  S,  Senni  M. Neprilysin  inhibition  in  heart  failure: mechanisms and substrates beyond modulating natriuretic peptides. European  Journal  of  Heart  Failure. 2017;19(6):710-717.
70.  Standeven  K,  Hess  K,  Carter  A,
Rice G, Cordell P, Balmforth A et al. Neprilysin, obesity and the metabolic  syndrome.  International Journal of Obesity. 2010;35(8):1031-1040.
71.  McMurray  J.  Neprilysin  inhibition  to treat heart failure: a tale of science, serendipity,  and  second  chances. European  Journal  of  Heart  Failure. 2015;17(3):242-247.
72.  Campbell  D.  Long-term  neprilysin inhibition — implications for ARNIs. Nature Reviews Cardiology.
2016;14(3):171-186.
73.  Iborra-Egea  O,  Gálvez-Montón  C, Roura  S,  Perea-Gil  I,  Prat-Vidal  C, Soler-Botija C et al. Mechanisms of action  of  sacubitril/valsartan  on cardiac  remodeling:  a  systems biology  approach.  npj  Systems Biology and Applications. 2017;3(1).
74.  Sible  A,  Nawarskas  J,  Alajajian  D, Anderson  J.  Sacubitril/Valsartan. Cardiology in
Review. 2016;24(1):41-47.
75.  Miura S, Karnik S, Saku K. Review: Angiotensin  II  type  1  receptor blockers: class effects versus molecular  effects.  Journal  of  the
Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2010;12(1):1-7.
76.  Juillerat-Jeanneret  L.  The  Other Angiotensin II Receptor: AT2R as a Therapeutic  Target.  Journal  of
Medicinal
Chemistry. 2020;63(5):1978-1995. 77.  Siddiqui  N,  Husain  A,  Chaudhry  L,
Alam  MS,  Mitra  M,  Bhasin  PS.
Pharmacological and
Pharmaceutical Profile of Valsartan:
A  Review.  J  Applied  Pharm  Sci. 2011;1(4):12-19.
78.  Ambrosy  A,  Braunwald  E,  Morrow D, DeVore A, McCague K, Meng  X et al. Angiotensin Receptor- Neprilysin  Inhibition  Based  on History  of  Heart Failure  and  Use  of Renin-Angiotensin System Antagonists. Journal of the American  College  of  Cardiology. 2020;76(9):1034-1048.
79.  Velazquez E, Morrow D, DeVore A, Duffy C, Ambrosy A, McCague K et al. Angiotensin –Neprilysin Inhibition in  Acute  Decompensated  Heart Failure.  New  England  Journal  of Medicine. 2019;380(6):539-548. 80.  Morrow D, Velazquez E, DeVore A, Prescott M, Duffy C, Gurmu Y et al.
Cardiovascular biomarkers in patients with acute decompensated heart failure randomized to sacubitril-valsartan  or  enalapril  in the  PIONEER-HF  trial.  European Heart  Journal.  2019;40(40):3345- 3352.
81.  Acanfora D, Scicchitano P, Acanfora
C, Maestri R, Goglia F, Incalzi R et al. Early Initiation of Sacubitril/Valsartan  in  Patients  with Chronic  Heart  Failure  After  Acute
Decompensation:  A  Case  Series Analysis. Clinical Drug Investigation. 2020;40(5):493-501.
82.  Zile  M,  O'Meara  E,  Claggett  B, Prescott M, Solomon S, Swedberg K et  al.  Effects  of  Sacubitril/Valsartan on  Biomarkers  of  Extracellular
Matrix  Regulation  in  Patients With HFrEF.  Journal  of  the  American College of Cardiology. 2019;73(7):795-806. 83.  Pascual-Figal  D,  Wachter  R,  Senni M, Bao W, Noè A, Schwende H et al. NT-proBNP Response to Sacubitril/Valsartan  in  Hospitalized Heart Failure Patients With
Reduced  Ejection  Fraction.  JACC: Heart Failure. 2020;8(10):822-833.
84.  Desai A, Claggett B, Packer M, Zile
M,  Rouleau  J,  Swedberg  K  et  al. Influence of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) on 30-Day  Readmission After  Heart  Failure  Hospitalization. 2016.
85. Mirić D, Baković D, Eterović D, Sorić T,  Čapkun  V,  Vuković  I  et  al.  Left-
Ventricular Function After  3 Months of  Sacubitril-Valsartan  in  Acute Decompensated Heart Failure. Journal of Cardiovascular Translational Research. 2020;.
86.  Taddei  S,  Bortolotto  L.  Unraveling the  Pivotal  Role  of  Bradykinin  in ACE  Inhibitor  Activity.  American Journal  of  Cardiovascular  Drugs. 2016;16(5):309-321.
87.  Jhund P, Fu M, Bayram E, Chen C, Negrusz-Kawecka  M,  Rosenthal  A et al. Efficacy and safety of LCZ696 (sacubitril-valsartan)  according  to age:  insights  from  PARADIGM-HF. European
Heart Journal. 2015;36(38):2576-2584.
88.  Vardeny  O,  Claggett  B,  Packer  M, Zile M, Rouleau J, Swedberg K et al. Efficacy  of  sacubitril/valsartan  vs. enalapril at lower than target doses in heart failure with reduced ejection fraction:  the  PARADIGM ‐ HF  trial. European  Journal  of  Heart  Failure.
2016;18(10):1228-1234. 89.  Martens  P,  Beliën  H,  Dupont  M, Mullens W. Insights into implementation of sacubitril/valsartan into clinical practice. ESC Heart Failure. 2018;5(3):275-283.
90.  Gaziano T, Fonarow G, Claggett B, Chan  W,  Deschaseaux-Voinet  C, Turner  S  et  al.  Cost-effectiveness Analysis  of  Sacubitril/Valsartan  vs Enalapril  in  Patients  With  Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. JAMA Cardiology. 2016;1(6):666.
91.  King J, Shah R, Bress A, Nelson R,
Bellows  B.  Cost-Effectiveness  of Sacubitril-Valsartan Combination
Therapy  Compared  With  Enalapril for the Treatment of Heart
Failure With Reduced Ejection Fraction. 2020. 92.  Perera  K,  Ademi  Z,  Liew  D,  Zomer E. Sacubitril-valsartan versus
enalapril  for  acute  decompensated heart  failure:  a  cost-effectiveness analysis.  European  Journal of Preventive Cardiology. 2019;:204748731987895. 93.  Carballo  D,  Stirnemann  J,  Garin  N, Marti  C,  Serratrice  J,  Carballo  S.
Eligibility  for  sacubitril –valsartan  in patients with acute decompensated heart  failure.  ESC  Heart  Failure. 2020;7(3):1282-1290.