## Dasamuka Covid-19

## Flora Ramona Sigit Prakoeswa
Pandemi COVID-19 telah menjadi salah satu masalah kesehatan utama di dunia. Penyakit yang  disebabkan  oleh  SARS-CoV-2  ini  menular  dengan  cepat  via  droplet.  Kegagalan mengenali  gejala  awal  COVID-19  berperan  dalam  terlambatnya  melakukan  isolasi penderita  untuk  mencegah  penularan  dan  pemberian  penanganan  dini  untuk menghambat komplikasi. Manifestasi klinis penyakit tidak hanya terbatas pada gangguan pernapasan. Laporan kasus dan studi terbaru dari berbagai tempat telah melaporkan keterlibatan  sistem  organ  lain  dalam  penyakit  COVID-19,  seperti  gastrointestinal  dan integumen. Kemampuan sistem imunitas tubuh yang adekuat di fase awal infeksi menjadi salah satu faktor penentu prognosis bagi penderita COVID-19. Artikel review ini bertujuan untuk  mengkaji  literatur  yang  membahas  patogenesis,  manifestasi  klinis,  dan karakteristik COVID-19 pada berbagai sistem organ. Pemahaman mengenai karakteristik, patogenesis, dan identifikasi gejala awal dapat membantu meminimalisir transmisi dan komplikasi dari COVID-19.
Kata kunci : COVID-19, SARS-CoV-2, Gejala, Tanda, Variasi
BFakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta Program Doktoral Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
Abstrak

## Review Article
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN:2685-7898 https: //doi.org/10.36408/mhjcm.v7i1A.457
Diajukan: 24 Juni 2020 Diterima: 13 Agustus 2020
Afiliasi Penulis: Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta

## Korespondensi Penulis:
Flora Ramona Sigit Prakoeswa Jl. Ahmad Yani, Gonilan, Kartasura, Sukoharjo, Jawa Tengah, 57169, Indonesia
E-mail: floras3ramona@gmail.com
The COVID-19 pandemic has become one of the major health problems in the World. COVID-19 caused by SARS-CoV-2 transmitted quickly via droplets. Failure in recognizing the early symptoms of COVID-19 play roles in the delay of patients isolation to prevent transmission and early treatment to avoid severe complications. Clinical manifestations of the disease are not only limited to respiratory disorders. Case reports  and  recent  studies  from  various  places  reported  the  involvement  of  other  organ  systems  in  COVID-19  disease,  such  as gastrointestinal  and  integumentary.  The  adequate  ability  of  the  body's  immune  system  in  the  initial  phase  of  infection  is  one  of  the determinants of prognosis for people with COVID-19.   This review article aims to examine the various COVID-19 pathogenesis, clinical manifestation, and characteristic in multiple organ system. Further understanding of COVID-19 characteristics, pathogenesis, and early symptoms identification can help minimize the complications of COVID-19.
Keywords : COVID-19, SARS-CoV-2, Symptoms, Signs, Variation

## Abstract

## A thousand faces of Covid-19

## PENDAHULUAN
Saat ini dunia tengah mengalami bencana dalam bidang kesehatan disebabkan karena pandemik COVID-19 yang ditetapkan oleh World Health Organization (WHO) pada bulan  Maret  2020.  COVID-19  merupakan  infeksi  virus yang utamanya menyerang saluran pernafasan manusia, disebabkan  oleh Severe  Acute  Respiratory  Syndrome Coronavirus 2 (SARS-Cov-2). Infeksi virus ini menyerang hampir seluruh negara di dunia, termasuk Indonesia. Hal ini selaras dengan total jumlah kasus dan kematian yang
1 amat tinggi di seluruh dunia.
Pandemi ini bermula pada akhir Desember 2019, ketika sebuah kasus pneumonia tidak dikenal dilaporkan di  Wuhan,  Provinsi  Hubei,  Republik  Rakyat  China (RRC).  Karakteristik  klinisnya  sangat  mirip  dengan pneumonia. Para ahli menganalisis kejadian penyakit ini dan  menyatakan  bahwa  pneumonia  yang  kemudian
2 dikenal  sebagai Novel  Coronavirus  Pneumonia (NCP). Organisasi  Kesehatan  Dunia  (WHO)  secara  resmi menamai penyakit itu 'COVID-19'. Sementara virusnya bernama 'Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2' (SARS-CoV-2).  SARS-CoV-2  adalah  anggota  famili Coronaviridae dan  ordo Nidovirales .  Virus  ini  termasuk keluarga β-coronavirus, kelas besar virus yang lazim di 2 alam. Virus  corona  SARS-CoV-2  yang  menjadi penyebab  COVID-19  disebut  sebagai  penyamar  yang ulung  dan  penyakit  seribu  wajah  (dasamuka).  Pada mulanya gejalanya dianggap menyerupai flu, tapi tidak selalu spesifik seperti flu. Virus ini menimbulkan reaksi
3 tubuh yang berbeda-beda pada setiap orang.  Sebagian orang merasakan keluhan atau gejala yang sangat berat atau kritis, berat, sedang, ringan, dan bahkan tidak ada juga yang tidak mengalami gejala sama sekali. Dikatakan penyakit  seribu  wajah  (dasamuka),  karena  gejala  yang beragam dan muncul dari berbagai organ tubuh. COVID- 19 sejauh ini diketahui tidak hanya menginfeksi saluran pernapasan,  tetapi  hampir  semua  anggota  tubuh  yang memiliki reseptor angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)
dapat  terinfeksi  virus  SARS-CoV-2.  Seperti  telah diketahui,  ACE2  diekspresikan  pada  berbagai  lokasi antara  lain  adalah  pada  mukosa  oral  dan  nasal nasofaring, paru lambung, usus halus, usus besar, limfe, timus, sumsum tulang, limpa, hati, ginjal, otak, sel epitel (paru,  alveolar  paru,  usus  halus),  selotot  polos,  sel 4 enterosit usus halus, sel endotel arteri vena, dan kulit.
Terdapat beragam gejala atau keluhan pada organ lainnya  selain  saluran  pernapasan  yang  sudah  banyak dilaporkan  oleh  pasien  positif  COVID-19  dari  seluruh dunia.  Beberapa  orang  timbul  gejala  seperti  diare, bahkan  sampai  orang  tersebut  mengalami  diare berlebihan.  Ternyata  pasien  tersebut  terinfeksi  virus SARS-CoV-2.  Gejala  diare  yang  timbul  sebagai  bentuk reaksi infeksi COVID-19 ini menandakan gangguan pada
5 pencernaan.   Keterlibatan  neurologis  seperti  pada 6 selaput radang otak atau meningitis juga dapat terjadi.

## KARAKTERISTIK SARS-COV-2 : VIRUS PENYEBAB COVID-19

## Virologi Umum
Coronavirus  adalah  virus  yang  memiliki  RNA  untai tunggal  dengan  diameter  80–120  nm.  Coronavirus mengenali reseptor yang sesuai pada sel target melalui protein  S  pada  permukaannya;  lalu  masuk  ke  sel  dan menyebabkan  infeksi.  Analisis  model  struktur menunjukkan  bahwa  SARS-CoV-2  berikatan  dengan reseptor ACE2 dengan daya ikat lebih dari 10 kali lipat daripada SARS-CoV, pada tingkat di atas ambang batas
7 yang diperlukan untuk infeksi virus.
U n t u k   d i a g n o s i s   C O V I D - 1 9 ,   W H O merekomendasikan  pengumpulan  spesimen  dari saluran  pernapasan  atas  dan  bawah.  Spesimen  ini kemudian  diperiksa  menggunakan  reaksi  rantai polimerase (PCR) untuk RNA virus. Disarankan untuk mengulang tes guna keperluan verifikasi ulang jika hasil tes positif tercapai. Kecurigaan klinis yang kuat dengan 8 tes negatif juga perlu pengujian berulang.
Terdapat  3  faktor  yang  berperan  dalam penyebaran virus, yaitu sumber infeksi, jalur penularan dan  kerentanan  inang.  Analisis  genom  dari  sekuens SARS-CoV-2  mengungkapkan  bahwa  tingkat pengenalan sekuens genom lengkap dari SARS-CoV dan SARS  coronavirus  kelelawar  (SARSr-CoV-RaTG13) adalah masing-masing 79,5% dan 96%. Ini menyiratkan 9 bahwa  SARS-CoV-2  mungkin  berasal  dari  kelelawar. Kelelawar  dianggap  sebagai  inang  alami  SARS-CoV-2, sementara trenggiling dan ular dianggap sebagai inang perantara.  Sebuah  studi  menyebutkan  bahwa  infeksi 10 SARS-CoV-2  mungkin  disebabkan  oleh  ular,   tetapi sebuah  penelitian  kemudian  tidak  menemukan  bukti 11 bahwa ular adalah inang dari SARS-CoV-2.
Sebuah  studi  dari Wuhan  Institute  of  Virology menunjukkan 96,2% kesamaan dalam urutan gen antara SARS-CoV-2  dan  kelelawar  koronavirus  menggunakan 12 teknologi pemilihan.  Ini menyiratkan bahwa kelelawar adalah  sumber  potensial  SARS-CoV-2.  Xu et  al .  (2020) menunjukkan  99%  kesamaan  antara  SARS-CoV-2  yang diisolasi  dari  trenggiling  dan  strain  virus  yang  saat  ini menginfeksi  manusia.  Selain  itu,  trenggiling  adalah inang perantara potensial SARS-CoV-2. Meskipun tidak ada  penelitian  hingga  saat  ini  yang  sepenuhnya menjelaskan  potensi  inang  alami  dan  inang  perantara SARS-CoV-2,  bukti  yang  cukup  menunjukkan  bahwa 13 virus ini mungkin bersumber dari hewan liar.
Kebenaran  tentang  Pasar  Grosir  Makanan  Laut Huanan dalam menyebarkan penyakit masih tidak jelas. Banyak  kasus  COVID-19  awal  terkait  dengan  pasar  ini menunjukkan  bahwa  SARS-CoV-2  ditransmisikan  dari
14 hewan  ke  manusia.   Sebuah  studi  genomik  telah memberikan  bukti  bahwa  virus  itu  diperkenalkan  dari lokasi  lain  yang  belum  diketahui,  ke  pasar  di  mana  ia menyebar lebih cepat, walaupun penularan dari manusia
14 ke manusia mungkin telah terjadi di tingkat pertama. Kelompok anggota keluarga yang terinfeksi dan pekerja medis  telah  mengkonfirmasi  adanya  penularan  dari 15 orang  ke  orang.   Setelah  1  Januari,  kurang  dari  10% pasien memiliki paparan dari pasar dan lebih dari 70%
16 pasien tidak memiliki paparan ke pasar.  Penularan dari orang  ke  orang  diduga  terjadi  di  antara  kontak  dekat terutama  melalui  droplet  yang  dihasilkan  ketika  orang yang terinfeksi batuk atau bersin.

## Transmisi dan Epidemiologi SARS-COV-2
Droplet dan kontak yang dekat adalah rute penyebaran SARS-CoV-2 yang paling umum, dan transmisi aerosol mungkin  dapat  berperan  sebagai  rute  penyebaran  lain pada berbagai kasus khusus. Selain itu, para peneliti telah mendeteksi  SARS-CoV-2  dalam  sampel  tinja,  saluran pencernaan,  air  ludah  dan  urin.  Bukti  bio  informatika menunjukkan  bahwa  saluran  pencernaan  dapat 17 merupakan rute infeksi SARS-CoV-2.  RNA SARS-CoV- 2  telah  terdeteksi  secara  konsisten  dalam  jaringan
18 pencernaan dari pasien dengan COVID-19.  Selain itu, SARS-CoV-2 terdeteksi pada air mata dan sekresi selaput 19 lendir mata pasien dengan COVID-19.
Sebuah  laporan  investigasi  epidemiologis melaporkan  bahwa  populasi  paling  rentan  terhadap SARS-CoV-2  adalah  orang  lanjut  usia  (umur  rata-rata saat meninggal 75 tahun) dan sebagian besar pasien yang meninggal memiliki komorbiditas atau riwayat operasi sebelum  mendapatkan  perawatan  COVID-19  di  rumah
20 sakit.   Selain  itu,  berdasarkan  manifestasi  klinis  dari 1099  pasien  dengan  COVID-19,  periode  rata-rata inkubasi  adalah  3  hari  (berkisar  antara  0–24  hari)  dan waktu median dari onset timbulnya gejala hingga timbul kematian  adalah  14  hari.  Kondisi  yang  merupakan komorbiditas  COVID-19  meliputi  wanita  hamil,  bayi baru lahir, orang tua. Adapun, pasien dengan penyakit sistemik  lain  seperti  diabetes  mellitus,  hipertensi,  dan penyakit  jantung  pembuluh  darah  cenderung mengalami manifestasi klinis yang lebih parah dan sering
20 memerlukan ruang perawatan intensif.  Kejadian infeksi SARS-CoV-2  terlihat  paling  sering  pada  pasien  pria dewasa  dengan  umur  rata-rata  pasien  adalah  antara
21 34–59  tahun.   Mirip  dengan  virus  lain,  SARS-CoV-2 memiliki banyak inang alami, inang perantara dan inang akhir. Hal tersebut menimbulkan tantangan besar untuk pencegahan dan pengobatan infeksi virus. Dibandingkan dengan Severe Acute Respiratory Syndrome dan Middle East Respiratory  Syndrome  Coronaviruses (masing-masing SARS-CoV  dan  MERS-CoV),  SARS-CoV-2  memiliki kemampuan penyebaran penyakit dan infektivitas yang
22 tinggi serta tingkat kematian yang rendah.

## MANIFESTASI KLINIS
COVID-19 menunjukkan berbagai spektrum klinis dari pasien tanpa gejala hingga syok septik, kegagalan fungsi berbagai  organ  tubuh,  dan acute  respiratory  distress syndrome (ARDS);  keadaan  hipoksemia  akut  disertai edema paru non kardiogenik dan penurunan kepatuhan paru-paru  yang  dapat  disebabkan  trauma,  pneumonia,
23 sepsis  dan  aspirasi.   Gejala  COVID-19  yang  paling umum  adalah  demam  (87,9%),  batuk  (67,7%)  dan kelelahan  (38,1%),  juga  diare  (3,7%)  dan  muntah  (50%) merupakan  gelaja  yang  jarang  terjadi.  Waktu berkembang  menjadi  sindrom  gangguan  pernapasan akut hanya 9 hari di antara kasus awal. Selain itu, kasus yang  parah  rentan  terhadap  berbagai  komplikasi, termasuk  sindrom  gangguan  pernapasan  akut,  cedera
9 jantung akut dan infeksi sekunder.  Sudah ada beberapa bukti bahwa COVID-19 dapat menyebabkan kerusakan pada jaringan dan organ selain paru-paru.
Gejala  klinis  utama  dari  COVID-19  adalah pneumonia.  Manifestasi  klinis  COVID-19  termasuk peningkatan  suhu  badan  (demam),  penurunan  kadar limfosit  dan  peningkatan  enzim lactate  dehydrogenase (LDH),  batuk  dan  nafas  pendek.  Pasien  COVID-19
dengan sepsis dianggap yang paling kritis dari mereka semua.  Kerusakan  pada  berbagai  organ  tubuh disebabkan  oleh  respons  inang  yang  tidak  teratur terhadap  infeksi.  Manifestasi  disfungsi  organ  dapat meliputi  dispnea  (gangguan  pernapasan)  berat, berkurangnya  produksi  urin,  takikardia,  hipotensi, ekstremitas  dingin,  saturasi  oksigen  rendah, terbentuknya kreatin kulit dan perubahan status mental. Selain itu, timbul pula kondisi bibir atau wajah sianosis (kebiru-biruan)  akibat  penurunan  saturasi  oksigen, anoreksia,  rongga  hidung  dipenuhi  oleh  cairan  lendir, gangguan  pada  indera  pengecap  (ageusia),  serta 24 ketidakmampuan  menghidu  (anosmia).   Anosmia  dan age  usia  telah  menjadi  salah  satu  gejala  penting  dalam diagnosis awal COVID-19, terutama dalam fase dini dari infeksi.  Penelitian  oleh  Lee et  al (2020),  menunjukkan anosmia  dan  age  usia  banyak  ditemukan  pada  pasien asimptomatik  atau  dengan  gejala  minimal,  usia  muda,
25 dan berjenis kelamin perempuan.  Hal inidapat terjadi akibat kerusakan epitelol faktori oleh virus.
Pada  rumah  sakit,  sebuah  penelitian  yang melibatkan  138  pasien  COVID-19  menyatakan  bahwa intra-hospital  transmission  of  SARS-CoV-2 terjadi  pada 24 41% pasien.  Selain itu, penelitian lain pada 425 pasien menemukan  bahwa  proporsi  kasus  pada  petugas 20 kesehatan  secara  bertahap  meningkat  seiring  waktu. Kasus-kasus  ini  kemungkinan  mencerminkan  paparan pada  konsentrasi  virus  yang  lebih  tinggi  dan  kontak dalam jarak dekat meningkatkan potensi keparahan.
O r a n g - o r a n g   y a n g   m e m i l i k i   p e n y a k i t penyerta/penyakit kronis lebih rentan terhadap infeksi virus  SARS-CoV-2.  Proporsi  tertinggi  dari  kasus  parah terjadi pada orang dewasa dengan umur lebih dari 60 tahun dan pada mereka dengan kondisi dasar tertentu, seperti  penyakit  jantung  pembuluh  darah,  stroke  dan
24 diabetes.  Manifestasi yang parah mungkin juga terkait dengan koinfeksi bakteri dan jamur. Lebih sedikit kasus COVID-19 telah dilaporkan pada anak-anak kurang dari 15 tahun. Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan pada 29  Januari  terhadap  425  pasien  COVID-19  di  Wuhan, disebutkan bahwa tidak ada kasus pada anak di bawah
26 15 tahun.  Namun, 28 pasien anak telah dilaporkan pada Januari  2020.  Gambaran  klinis  pasien  anak  yang terinfeksi  bervariasi,  tetapi  sebagian  besar  memiliki gejala  ringan  tanpa  demam  atau  pneumonia  dan 27 memiliki ramalan perjalanan penyakit yang baik.  Studi lain  menemukan  bahwa  meskipun  seorang  anak memiliki kekeruhan paru-paru berdasarkan hasil x-ray,
22 pasien  tidak  menunjukkan  gejala.   Singkatnya,  anak- anak  mungkin  lebih  kecil  kemungkinannya  terinfeksi atau,  jika  terinfeksi,  manifestasi  saat  ini  lebih  ringan daripada orang dewasa.
Ketika  menginfeksi  inang  baru,  SARS-CoV-2 harus  dapat  menghambat  sinyal  imun host .  Namun, belum  diketahui  secara  pasti  bagaimana  SARS-CoV-2 berhasil  menghindari  respon  imun  dan  menyebabkan
terjadinya penyakit. COVID-19 dan SARS memiliki fitur klinis  yang  serupa,  SARS-CoV-2  mungkin  memiliki mekanisme patogenesis yang sama dengan SARS-CoV. Respons sistem kekebalan tubuh terhadap infeksi virus dengan  memediasi  peradangan  dan  aktivitas  antivirus seluler  sangat  penting  untuk  replikasi  dan  diseminasi inhibitor.  Namun,  respons  imun  yang  berlebihan bersama-sama dengan efeklitik virus pada sel inang akan menyebabkan patogenesis. Beberapa pasien berkembang dengan cepat dengan Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)  dan  syok  septik,  yang  akhirnya  diikuti  oleh kegagalan organ multipel dan sekitar 10% pasien telah meninggal. Perkembangan ARDS dan kerusakan paru- paru pada COVID-19 adalah indikasi lebih lanjut bahwa ACE2 mungkin menjadi rute masuk untuk SARS-CoV-2 karena  ACE2  dikenal  berada  pada  sel-sel  bersilia  dari epitel  saluran  napas  dan  alveolar  tipe  II  (selparu  yang mensintesis  surfaktan)  pada  manusia.  Hasil  ini menjelaskan  kemampuan  transmisi  SARS-CoV-2  yang lebih cepat pada manusia dibandingkan dengan SARS- CoV  dan  jumlah  kasus  COVID-19  yang  dikonfirmasi 2 lebih tinggi dibandingkan dengan infeksi SARS-CoV.
Temuan menarik lainnya, seperti yang dijelaskan sebelumnya,  adalah  bahwa  SARS-CoV-2  telah  terbukti lebih cenderung menginfeksi laki-laki dewasa yang lebih tua  dengan  kasus  yang  jarang  dilaporkan  pada  anak- anak.  Kecenderungan  yang  sama  diamati  pada  model primata  SARS-CoV  dimana  virus  ditemukan  lebih mungkin  menginfeksi Cynomolgusmacaque berusia daripada  orang  dewasa  muda.  Penelitian  lebih  lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi faktor virulensi dan gen  inang  SARS-CoV-2  yang  memungkinkan  virus untuk  melintasi  penghalang  spesifik  spesies  dan 28 penyakit kausal pada manusia.

## MANIFESTASI KLINIS EKSTRA PULMONAL
COVID-19  merupakan  penyakit  yang  terutama menyerang sistem pernapasan dan manifestasi pulmonal adalah  manifestasi  utama  dari  penyakit  ini.  Meskipun demikian,  infeksi  SARS-CoV2  tidaklah  terbatas  pada sistem  pernapasan  dan  berbagai  organ  lain  juga  dapat 29 ikut  terlibat.   Keterlibatan  sistemik  yang  terjadi  pada COVID-19  ini  diduga  karena  ACE2  yang  menjadi reseptor  masuknya  virus  ke  dalam  sel  terdapat  pada berbagai sel di berbagai organ, tidak hanya terbatas pada
30 saluran  pernapasan.   Keterlibatan  berbagai  organ tersebut  menyebabkan  manifestasi  ekstra  pulmonal seperti yang tertera pada tabel 1.

## Manifestasi pada Kulit
Berdasarkan  penelitian  kohort  di  Spanyol,  dilaporkan beberapa pasien COVID-19 yang memiliki beberapa ujud kelainan  kulit,  terutama  pada  bagian  jari  kaki,  telapak
39 kaki, jari tangan dan atau tumit.  Sekitar 20 persen pasien rumah  sakit  di  Italia  mengalami  kelainan  kulit  seperti
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1A, Agustus 2020 - Edisi Khusus Covid-19
bercak kemerahan, bidur yang meluas dan ujud kelainan 39 kulit  yang  mirip  seperti  cacar  air.   Sementara  di Thailand,  ujud  kelainan  kulit  yang  ditemukan  berupa bercak kemerahan dengan gejala umum demam disertai jumlah trombosit rendah sehingga pada diagnosis awal dianggap  sebagai  Demam  Berdarah  Dengue. 4 0 Berdasarkan  penelitian  di  New  York,  manifestasi  kulit yang  ditemukan  pada  pasien  COVID-19  yaitu  bercak merah tanpa disertai rasa gatal serta bercak kemerahan
menyerupai campak yang tidak terasa gatal, didapatkan di  badan  dan  tangan-kaki,  namun  tidak  didapatkan  di 41 wajah.
Berdasarkan  berbagai  laporan  kasus  yang didapatkan  dari  berbagai  negara,  gejala  pasien COVID-19  yang  mengalami  ujud  klinis  kulit  dapat dikelompokkan pada lima pola klinis utama berikut. 1. Benjolan berwarna kemerahan yang biasanya terjadi akibat terpapar suhu sangat dingin yang menyerang
Dasamuka Covid-19 Penulis Jumlah Pasien Keseluruhan Keterlibatan Kulit

## TABEL 1
Manifestasi Klinis Ekstrapulmonal pada COVID-19
Jumlah (%), Manifestasi Klinis 31 Matar et al 337 (70%), dengan ujud kelainan berupa: 80 (17%) vesicular; 169 (36%) makulopapula; 76 (14%) urtika; 12 (3%) purpura
480

## Keterlibatan Gastrointestinal dan Hepatobilier
32 Guan et al 55 (5,0%) mual atau muntah; 42 (3,8%) diare 1099 9 Chen et al 43 (43%) gangguan fungsi hati 99

## Keterlibatan Sistem Saraf
24 Wang et al 13 Pusing (9%); 9 (7%) nyeri kepala 138 33 Mao et al 78 (36,4%), dengan kelainan berupa: 36 (16,8%) pusing; 28 (13,1%) nyeri kepala; 12 (5,6%) gangguan gustatori; 11 (5,1%) gangguan olfaktori 214 Median Usia (Range)
dalam Tahun 48 (15–98) 47 (35–38) 55 (21–82) 56 (42–68) 52,7 (standar deviasi 15,5)

## Keterlibatan Ginjal
32 Guan et al 12 (1,6%) kreatinin serum ≥133 μmol/liter
(rujukan: 60–110 μmol/liter) 752
34 Cheng et al
36 (5%) acute kidney injury 701 47 (35–58) 63 (50–71)

## Keterlibatan Jantung
24 Wang et al
10 (7,2%) acute cardiac injury; 23 (16,7%) aritmia
138
35 Zhang et al 22 (10,9%) aritmia 221
56 (42–68) 55 (39–66,5)

## Keterlibatan Hematologi dan Imunologi
36 Zhang et al
104 (75,4%) limfositopeni; 73 (52,9%) eosinopeni 140 37 Cui et al 20 (25%) thrombosis vena dalam
81 57 (25–87) 60 (standar deviasi 14,1)

## Keterlibatan Sistem Endokrin
38 Li et al 42 (6.8%) ketosis 658 47 (38–70)
tangan dan kaki (19% dari kasus).
2. Lepuh  kulit  dengan  diameter  kurang  dari  0,5  cm, yang  bisa  menyebar  dan  bertambah  besar (9% kasus).
3. Biduran (19% kasus).
4. Bercak  dan  benjolan  kulit  yang  diameternya berukuran kurang dari 0,5 cm (47% kasus). Beberapa dari mereka menunjukkan distribusi perifollicular.
5. Bercak keunguan (6% kasus).
Adapun, kurangnya tes dan jumlah kasus COVID- 19 yang bermanifestasi klinis kulit menyebabkan peneliti tidak  dapat  menentukan  hubungan  antara  tipe  lesi tersebut  dengan  kasus  COVID-19.  Beberapa  penelitian sebelumnya  menunjukkan  bahwa  kondisi  kurangnya aliran  darah  tersebut  merupakan  komplikasi  dari influenza,  yang  dikaitkan  sebagai  mekanisme
39 imunologi.
Pada  pasien  penyakit  kulit  seperti  penyakit inflamasi  dan  autoimun  (psoriasis,  penyakit  bulosa, morbus  Hansen  dan  lain  sebagainya  membutuhkan terapi imunosupresan (KS sistemik, steroid-sparing agents , &  agen  biologis)  dalam  proses  perawatannya.  Namun, terapi ini diketahui meningkatkan risiko dan keparahan infeksi  COVID-19.  Direkomendasikan  untuk  menunda atau menghentikan agen imunosupresan pada psoriasis
42 yang  terinfeksi  COVID  19.   Lebowh et  al .  (2020) menyatakan  bahwa  tidak  semua  agen  biologis  untuk psoriasis  meningkatkan  risiko  infeksi.  Obat  yang menurunkan daya tahan tubuh / imunosupresan klasik lebih beresiko menyebabkan cytokine storm dibandingkan dengan  obat  yang  bersifat  meningkatkan  daya  tahan 43 tubuh / imunomodulator / agen biologik.

## Manifestasi pada Gastrointestinal dan Hepatobilier
Manifestasi  hepato-gastrointestinal  seperti  diare,  mual, muntah,  dan  peningkatan  enzim  transaminase,  juga sering terjadi pada pasien COVID-19 dengan atau tanpa 24,44 manifestasi sistem respirasi. Sekitar 3% pasien dating dengan keluhan gastrointestinal tanpa keluhan respirasi dan 47% memiliki baik manifestasi sistem respirasi dan
45 sistem gastrointestinal.  Mual dan muntah terjadi pada 5%  pasien  sedangkan  diare  dapat  ditemukan  pada  4%
46 kasus.   Adanya  manifestasi  gastrointestinal  juga berhubungan dengan peningkatan durasi perawatan dan 47 perburukan  pasien.   Peningkatan  enzim  transaminase 48,49 ditemukan pada 38,8–50,7% pasien. Analisis 82 pasien meninggal  di  Wuhan  China  menunjukkan  78%  pasien mengalami  kerusakan  hepar  yang  signifikan  dengan peningkatan AST dan ALT berhubungan dengan durasi perkembangan  penyakit  dari  diagnosis  hingga 50 kematian.
Virus SARS-CoV-2 diketahui memiliki keterikatan erat dengan reseptor ACE-2. Reseptor ACE-2 ini banyak terdapat  pada  sel  epitel  di  hepar  dan  sel  glandular  di epitel  usus  dan  gaster  sehingga  dalam  proses  infeksi, virus  ini  dapat  secara  langsung  merusak  ahepar  dan
51 mempengaruhi  kerja  dari  sel  epitel  usus.   Kerusakan pada epitel usus ini menyebabkan malabsorbsi sehingga 52,53 muncul  manifestasi  mual,  muntah  dan  diare. Mekanisme  lain  yang  dapat  terjadi  adalah  respon inflamasi sistemik yang terjadi pada pasien COVID-19. COVID-19 dapat berkembang menjadi konidisi Systemic Inflammatory  Response  Syndrome (SIRS)  dimana  badai sitokin dapat secara langsung menyebabkan kerusakan 45,54 pada  epitel  usus. Pada  hepar,  kerusakan  langsung yang  disebabkan  oleh  virus  juga  dapat  diperparah dengan Antibody  Dependent  Enhancement  of  Infection (ADE)  dimana  interaksi  antibodi  spesifik  virus  dengan reseptor  Fc  (FcR)  malah  justru  meningkatkan kemampuan  virus  memasuki  granulosit,  monosit,  dan
55 makrofag.

## Manifestasi pada Sistem Saraf
Salah satu manifestasi extra pulmonal yang paling sering dirasakan  pasien  COVID-19  adalah  manifestasi  klinis saraf.  Pasien  COVID-19  menunjukkan  berbagai keterlibatan saraf seperti pusing, nyeri kepala, gangguan penciuman,  gangguan  pengecapan,  penurunan 9,24,33,56–59 kesadaran,  kejang,  hingga  stroke. Gangguan 60,61 pengecapan  ditemukan  pada  43,93–88%  pasien. Gangguan indra penciuman ditemukan dalam berbagai derajat pada pasien COVID-19, dengan 20,4% merasakan 61,62 hyposmia  dan  33,9–79,6%  merasakan  anosmia. Gangguan pengecapan dan penciuman ini berhubungan satu sama lain dan lebih sering muncul pada fase awal penyakit  sehingga  bisa  menjadi  dasar  kecurigaan  dini
61 keterlibatan  sistem  saraf.   Stroke  iskemik  terjadi  pada 0,9–5,7% pasien COVID-19 sedangkan stroke hemoragik 33,63,64 lebih  jarang  ditemukan  pada  0,5%  pasien. Jenis stroke  iskemik  yang  paling  sering  diderita  pasien COVID-19 adalah stroke kriptogenik (65,6%) kemudian 63 diikuti  stroke  emboli  (34,4%).   Pasien  dengan komorbiditas  seperti  hipertensi,  diabetes,  dan  riwayat penyakit  kardiovaskular  lainnya  memiliki  risiko 64,65 komplikasi COVID-19 cerebrovaskular lebih tinggi.
Keterlibatan sistem saraf pada pasien COVID-19 tidak dapat dihindarkan dari karakteristk virus tersebut yang  meggunakan  sistem  pernafasan  sebagai  port  d' entry.  Sesuai  dengan  tingginya  prevalensi  anosmia, SARS-CoV-2 diduga dapat secara langsung menyerang 66 bulbus  olfaktorius  dalam  proses  menginfeksi  tubuh. Virus  ini  juga  telah  terbukti  dapat  mengganggu keseimbangan sistem koagulasi sehingga meningkatkan risiko  kejadian  tromboemboli  pada  kejadian  stroke 67,68 iskemik dalam konteks sistem saraf. Gangguan saraf pada  pasien  COVID-19  juga  dapat  dimediasi  oleh keadaan inflamasi sistemik yang timbul pada COVID-19. Peningkatan sitokin dapat menginduksi sel-sel mikroglia di  sistem  saraf  pusat  untuk  mengeluarkan  sitokin proinflamasi  yang  mengganggu  kerja  dan  ketahanan 69 sistem saraf.
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1A, Agustus 2020 - Edisi Khusus Covid-19

## Manifestasi pada Ginjal
COVID-19  juga  dilaporkan  dapat  menyebabkan manifestasi klinis pada renal seperti Acute Kidney Injury (AKI),  proteinuria,  hematuria,  albuminuria,  gangguan keseimbangan  elektrolit,  dan  gangguan  kseimbangan 34,70–72 asam basa. AKI terjadi pada sekitar 23–25% pasien dan  komplikasi  ini  meningkat  tajam  pada  pasien  kritis 56,70,73,74 hingga  mencapai  36,6–78%. Pasien  dengan  AKI menunjukan kerusakan organ multiple yang lebih tinggi 7 5 dan  meningkatkan  mortalitas  pasien. Adanya proteinuria  dan  hematuria  juga  berhubungan  dengan peningkatan hazard  ratio kematian  dalam  perawatan 34 pasien Covid-19.  Manifestasi renal diperparah dengan adanya  penyakit  komorbid  seperti  riwayat  penyakit ginjal sebelumnya, pasien transplantasi ginjal, penyakit 76,77 kardiovaskular,  dan  diabetes. Sekitar  14,3%  pasien COVID-19  harus  menerima Renal  Replacement  Therapy 74 (RRT) karena komplikasi renal terkait COVID-19.
Komplikasi  renal  pada  pasien  COVID-19  dapat disebabkan oleh berbagai faktor. Kerusakan renal dapat disebabkan  oleh  efek  langsung  dari  patogenesis  virus 78 SARS-CoV-2  itu  sendiri.   Selain  itu,  inflamasi  sistemik yang terjadi pada pasien COVID-19 dapat menyebabkan badai  sitokin  yang  kemudian  mengganggu  fisiologi 79,80 ginjal  dan  keseimbangan  kerja  system  RAAS  ginjal. Mekanisme  lain  yang  mungkin  dapat  berperan  pada manifestasi  renal  pasien  COVID-19  adalah  efek  tidak langsung  dari  manajemen  proteksi  paru-paru.  Pada pasien COVID-19, klinisi sering membatasi jumlah cairan yang diberikan pada pasien COVID-19 untuk mencegah kompilkasi  pernafasan,  namun  secara  tidak  langsung metode  ini  dapat  menurunkan  laju  filtrasi  glomerulus 56 dan menyebabkan AKI.

## Manifestasi pada Jantung
T e r d a p a t n y a   k o n d i s i   k o m o r b i d i t a s   p e n y a k i t kardiovaskular pada pasien COVID-19 dikaitkan dengan 2,81 risiko penyakit yang lebih berat. Selain itu, data dari berbagai  studi  juga  menunjukkan  bahwa  COVID-19 dapat  menyebabkan  komplikasi  kardiovasular  seperti 24,35 aritimia  dan acute  cardiac  injury . Aritmia  yang dikaitkan  dengan  COVID-19  meliputi  fibrilasi  atrium, heart block , dan aritmia ventrikel; kondisi tersebut terjadi pada 16,7% pasien yang dirawat di rumah sakit dan pada 44% pasien yang mendapatkan perawatan ruang intensif 24 di  China.   Selain  itu,  kelompok  pasien  dengan  acute cardiac  injury  mengalami  angka  mortalitas  yang  lebih tinggi. Derajat peningkatan kadar troponin pada pasien menunjukkan  keterkaitan  dengan  keparahan  penyakit 82 dan prognosis yang lebih buruk.
Patofisiologi  yang  terlibat  pada  manifestasi kardiovaskular  diduga  merupakan  kombinasi  dari berbagai  aspek.  SARS-Cov-2  ditemukan  di  jaringan myocardium pada  beberapa  otopsi;  adapun,  hasil pemeriksaan  patologis  pada  pasien  lain  juga menunjukkan infiltrate sel-sel  radang  tanpa  adanya
29 SARS-CoV-2  di  jaringan  myocardium.   Mekanisme pertama yang diduga terlibat adalah kerusakan langsung pada  jaringan  jantung  oleh  virus.  Hal  ini  diperantarai oleh ACE2 yang diekspresikan dalam konsentrasi tinggi
83 pada  jaringan  jantung.   Mekanisme  lain  yang  terlibat adalah kondisi inflamasi yang menyebabkan terjadinya hiperpermeabilitas  dan  spasme  yang  kemudian menimbulkan  kerusakan  mikrovaskular.  Selain  itu, inflamasi  sistemik  yang  terjadi  pada  COVID-19  juga d a p a t   b e r p e r a n   d a l a m   k e r u s a k a n   j a r i n g a n 83,84 myocardium.

## Manifestasi Hematologi dan Imunologi
Infeksi  SARS-CoV-2  merupakan  infeksi  sistemik  yang secara  signifikan  mempengaruhi  hematopoiesis  dan 85,86 respons  imun  pasien. Limfopenia  terjadi  pada  75%
36 pasien  yang  seringkali  disertai  dengan  eosinopenia. Peningkatan  produksi  secara  drastis  dari  sitokin proinflamasi seperti interleukin-6 (IL-6) diduga berperan dalam  mekanisme  terjadinya  limfopenia  pada 87 COVID-19.   Kondisi  tersebut  merupakan  tanda  dari terganggunya  imunitas  seluler  yang  memiliki keterkaitan  dengan  derajat  keparahan  penyakit  dan 2,86,88 prognosis  pasien. Selain  itu,  hipereaktivitas  sistem imun  dan  peningkatan  sitokin  proinflamasi  dapat menimbulkan  “badai  sitokin”  yang  bersama  dengan hipoksemia  dapat  menyebabkan  terjadinya  gangguan
30 perfusi dan kegagalan organ.
Gangguan  thrombosis  juga  dilaporkan  terjadi pada  COVID-19.  Thrombosis  vena  dalam  dilaporkan
37 terjadi  pada  25%  pasien.   Beberapa  studi  juga melaporkan  kejadian  thromboemboli  pada  17%  pasien meskipun  pasien-pasien  tersebut  telah  mendapatkan 89,90 profilaksis  antikoagulan. Disfungsi  endotel  dan disregulasi  sistem  imun  diduga  terlibat  dalam 85 mekanisme  timbulnya  thrombosis.   Sel  endotel mengekspresikan  ACE2  pada  permukaan  sel,  sehingga menyebabkan terjadinya infeksi dan inflamasi pada sel- sel  tersebut.  Selanjutnya,  kerusakan  dan  aktivasi  sel endotel  bersama  dengan  kondisi  inflamasi  akan 29 membentuk suatu kondisi prothrombosis.

## Manifestasi Sistem Endokrin
Pasien  dengan  kondisi  komorbid  diabetes  mellitus memiliki  risiko  untuk  mengalami  SARS-CoV-2  yang lebih  parah.  Sebuah  studi  yang  dilakukan  oleh Chinese Centre  for  Disease  Control  and  Prevention melaporkan peningkatan  mortalitas  pada  pasien  COVID-19  dengan komorbiditas berupa diabetes mellitus. Diantara 44.672 kasus  yang  terkonfirmasi  positif  COVID-19,  angka mortalitas secara keseluruhan adalah 2,3% (1.023 pasien); pada  pasien  dengan  komorbiditas  diabetes,  angka
91 mortalitas mencapai 7,3%.  Adapun, pasien COVID-19 yang  tidak  memiliki  riwayat  diabetes  mellitus  juga menunjukkan  abnormalitas  metabolisme  glukosa, seperti  hiperglikemia  dan  ketosis.  Pada  studi  yang
dilakukan oleh Li et al , 6,8% pasien mengalami ketosis; 64%  diantaranya  tidak  memiliki  riwayat  diabetes mellitus  dan  memiliki  kadar  hemoglobin  A1c  (HbA1c) dalam  batas  normal  yaitu  dengan  rata-rata  sebesar 38 5,6%. Peningkatan  sitokin  proinflamasi  dapat menyebabkan apoptosis dan gangguan fungsi sel pada 29 pulau  β  pankreas.   Penelitian  terdahulu  juga melaporkan  adanya  ekspresi  ACE2  pada  jaringan pankreas, baik sel-sel eksokrin maupun sel-sel endokrin pada  islet.  Selain  itu,  10,8%  pasien  dengan  COVID-19 92 dilaporkan  mengalami pancreatic  injury .   Temuan tersebut menyiratkan adanya kemungkinan SARS-CoV- 2 untuk menginfeksi sel-sel pulau β pankreas.

## SIMPULAN
COVID-19  adalah  penyakit  menular  yang  disebabkan oleh  novel  coronavirus,  SARS-CoV-2.  Virus  ini  sangat menular  dan  dapat  ditularkan  melalui  droplet  dan kontak  dekat.  Mekanisme  spesifik  virus  masih  belum diketahui  dan  belum  terdapat  obat  antivirus  spesifik yang  dikembangkan.  Saat  ini,  penting  untuk mengendalikan  sumber  infeksi,  memotong  jalur penyebaran penyakit dengan mengenali gejala awal dan melakukan  isolasi  terhadap  penderita  dan  pengobatan dini.  Gejala  awal  COVID-19  yang  dapat  diamati  untuk mengenali  penderita  antara  lain:  demam,  batuk  dan kelelahan, gangguan penghidu (anosmia), dan gangguan pengecap  (ageusia)  namun  terdapat  banyak  gejala  lain yang dicatat melibatkan sistem organ selain pernapasan, seperti kulit dan beberapa pasien positif tidak merasakan gejala  apapun,  sehingga  dikatakan  bahwa  virus  ini merupakan penyamar ulung yang memiliki seribu wajah (dasamuka).  Hal  terpenting  untuk  dilakukan  saat  ini adalah  dengan  mengontrol  penyebaran  epidemi  dan mengurangi  kematian  sesegera  mungkin.  Oleh  karena itu,  ada  kebutuhan  mendesak  untuk  mengembangkan vaksin  COVID-19  yang  aman  dan  stabil.  Direktur Jenderal  WHO  menyatakan  bahwa  diharapkan  vaksin untuk SARS-CoV-2 tersedia pada tahun 2021.

## REFERENSI
1. Jin YH, Cai L, Cheng ZS, et al . A rapid advice guideline for the diagnosis  and  treatment  of  2019  novel  coronavirus  (2019- nCoV) infected pneumonia (standard version). Med J Chinese People's  Lib  Army .  2020;45(1):1 – 20.  doi:10.11855/j.issn.0577- 7402.2020.01.01
2. Huang  C,  Wang  Y,  Li  X, et  al .  Clinical  features  of  patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet . 2020;395(10223):497-506. doi:10.1016/S0140 – 6736(20)30183 – 5 3. Coleman JJ, Manavi K, Marson EJ, Botkai AH, Sapey E. COVID- 19: to be or not to be; that is the diagnostic question. Postgrad Med J . 2020;96(1137):392 – 398. doi:10.1136/postgradmedj-2020- 137979
4. Ni  W,  Yang  X,  Yang  D, et  al .  Role  of  angiotensin-converting enzyme  2  (ACE2)  in  COVID-19. Crit  Care .  2020;24(1):1 – 10.
doi:10.1186/s13054-020-03120-0
5. Cao  C,  Chen  M,  He  L,  Xie  J,  Chen  X.  Clinical  features  and outcomes  of  COVID-19  patients  with  gastrointestinal symptoms. Crit  Care .  2020;24(1):1 – 3.  doi:10.1186/s13054-020- 03034-x
6. Tsivgoulis G, Palaiodimou L, Katsanos AH, et al . Neurological manifestations and implications of COVID-19 pandemic. Ther A d v   N e u r o l   D i s o r d .   2 0 2 0 ; 1 3 : 1 – 1 4 .   d o i : 1 0 . 1 1 7 7 /
1756286420932036
7. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, et al . Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science (80- ) . 2020;367(6483):1260 – 1263. doi:10.1126/science.aax0902
8. Li  C,  Zhao  C,  Bao  J,  Tang  B,  Wang  Y,  Gu  B.  Laboratory diagnosis of coronavirus disease-2019 (COVID-19). Clin Chim Acta . 2020;510(June):35 – 46. doi:10.1016/j.cca.2020.06.045
9. Chen N, Zhou M, Dong X, et al . Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia i n   W u h a n ,   C h i n a :   a   d e s c r i p t i v e   s t u d y .   L a n c e t . 2020;395(10223):507 – 513. doi:10.1016/S0140 – 6736(20)30211-7 10.  Ji W, Wang W, Zhao X, Zai J, Li X. Homologous recombination within  the  spike  glycoprotein  of  the  newly  identified coronavirus may boost cross-species transmission from snake to  human. J  Med  Virol .  2020;92(4):433 – 440.  doi:10.1002/ jmv.25682
11.  Zhang  C,  Zheng  W,  Huang  X,  Bell  EW,  Zhou  X,  Zhang  Y. Protein  Structure  and  Sequence  Reanalysis  of  2019-nCoV Genome  Refutes  Snakes  as  Its  Intermediate  Host  and  the Unique  Similarity  between  Its  Spike  Protein  Insertions  and H I V - 1 . J   P r o t e o m e   R e s .   2 0 2 0 ; 1 9 ( 4 ) : 1 3 5 1 – 1 3 6 0 . doi:10.1021/acs.jproteome.0c00129
12.  Zhou P, Yang X Lou, Wang XG, et al . A pneumonia outbreak associated  with  a  new  coronavirus  of  probable  bat  origin. Nature . 2020;579(7798):270 – 273. doi:10.1038/s41586-020-2012-7 13.  Xu X, Chen P, Wang J, et al . Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein  for  risk  of  human  transmission.  Sci  China  Life  Sci. 2020;63(3):457 – 460. doi:10.1007/s11427-020-1637-5
14.  Li  Q,  Guan  X,  Wu  P, et  al .  Early  transmission  dynamics  in Wuhan,  China,  of  novel  coronavirus-infected  pneumonia. N Engl  J  Med .  2020;382(13):1199 – 1207.  doi:10.1056/ NEJMoa2001316
15.  Yu  W  Bin,  Tang  G  Da,  Zhang  L,  Corlett  RT.  Decoding  the evolution  and  transmissions  of  the  novel  pneumonia coronavirus (SARS-CoV-2 / HCoV-19) using whole genomic data. Zool  Res .  2020;41(3):247 – 257.  doi:10.24272/ j.issn.2095 – 8137.2020.022
16.  Chan  JFW,  Yuan  S,  Kok  KH, et  al .  A  familial  cluster  of pneumonia  associated  with  the  2019  novel  coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster.  Lancet.  2020;395(10223):514 – 523.  doi:10.1016/S0140- 6736(20)30154-9
17.  Wang  J,  Zhao  S,  Liu  M, et  al .  ACE2  expression  by  colonic epithelial cells is associated with viral infection, immunity and energy  metabolism. medRxiv .  2020:2020.02.05.20020545. doi:10.1101/2020.02.05.20020545
18.  Xiao F, Tang M, Zheng X, Liu Y, Li X, Shan H. Evidence for Gastrointestinal Infection of SARS-CoV-2 Fei. Gastroenterology . 2020;158(6):1831 – 1833.e3.
19.  Xia J, Tong J, Liu M, Shen Y, Guo D. Evaluation of coronavirus in tears and conjunctival secretions of patients with SARS-CoV- 2   i n f e c t i o n . J   M e d   V i r o l .   2 0 2 0 ; 9 2 ( 6 ) : 5 8 9 – 5 9 4 . doi:10.1002/jmv.25725
20.  Wang  L,  Wang  Y,  Ye  D,  Liu  Q.  Review  of  the  2019  novel coronavirus  (SARS-CoV-2)  based  on  current  evidence. Int  J Antimicrob  Agents .  2020;55(6):105948.  doi:10.1016/ j.ijantimicag.2020.105948
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1A, Agustus 2020 - Edisi Khusus Covid-19
21.  Bai  Y,  Yao  L,  Wei  T, et  al .  Presumed  Asymptomatic  Carrier Transmission  of  COVID-19. JAMA – J  Am  Med  Assoc . 2020;323(14):1406 – 1407. doi:10.1001/jama.2020.2565
22.  Wang D, Hu B, Hu C, et al . The reproductive number of COVID- 19  is  higher  compared  to  SARS  coronavirus. J  of  Travel  Med . 2020;27(2):1 – 4. doi:10.1001/jama.2020.1585
23.  Matthay  MA,  Zemans  RL,  Zimmerman  GA, et  al .  Acute respiratory distress syndrome. Nat Rev Dis Prim . 2019;5(1):18. doi:10.1038/s41572-019-0069-0
24.  Wang  D,  Hu  B,  Hu  C, et  al .  Clinical  Characteristics  of  138 Hospitalized  Patients  with  2019  Novel  Coronavirus-Infected Pneumonia  in  Wuhan,  China. JAMA  -  J  Am  Med  Assoc . 2020;323(11):1061 – 1069. doi:10.1001/jama.2020.1585
25.  Lee Y, Min P, Lee S, Kim SW. Prevalence and duration of acute loss of smell or taste in COVID-19 patients. J Korean Med Sci. 2020;35(18):1 – 6. doi:10.3346/JKMS.2020.35.E174
26.  Li Q, Guan X, Wu P, et al . Detection of Covid-19 in Children in Early  January  2020  in  Wuhan,  China. N  Engl  J  Med . 2020;382(14):1370 – 1371. doi:10.1056/nejmoa2001316
27.  Shen  KL,  Yang  YH.  Diagnosis  and  treatment  of  2019  novel coronavirus  infection  in  children:  a  pressing  issue. World  J Pediatr . 2020;16(3):219 – 221. doi:10.1007/s12519-020-00344-6 28.  Smits SL, De Lang A, Van Den Brand JMA, et al . Exacerbated innate  host  response  to  SARS-CoV  in  aged  non-human p r i m a t e s . P L o S   P a t h o g .   2 0 1 0 ; 6 ( 2 ) .   d o i : 1 0 . 1 3 7 1 / journal.ppat.1000756
29.  Gupta  A,  Madhavan  M  V.,  Sehgal  K, et  al .  Extrapulmonary manifestations  of  COVID-19. Nat  Med .  2020;26(7):1017 – 1032. doi:10.1038/s41591-020-0968-3
30.  Behzad S, Aghaghazvini L, Radmard AR, Gholamrezanezhad A.  Extrapulmonary  manifestations  of  COVID-19:  Radiologic and  clinical  overview. Clin  Imaging .  2020;66(July):35 – 41. doi:10.1016/j.clinimag.2020.05.013
31.  Matar S, Oulès B, Sohier P, et al . Cutaneous manifestations in SARS-CoV-2 infection (COVID-19): a French experience and a systematic  review  of  the  literature. J  Eur  Acad  Dermatology Venereol . 2020:2 – 5. doi:10.1111/jdv.16775
32.  Guan  W,  Ni  Z,  Hu  YHYYH, et  al .  Clinical  characteristics  of coronavirus  disease  2019  in  China. N  Engl  J  Med . 2020;382(18):1708 – 1720. doi:10.1056/NEJMoa2002032
33.  Mao  L,  Jin  H,  Wang  M, et  al .  Neurologic  Manifestations  of Hospitalized  Patients  with  Coronavirus  Disease  2019  in Wuhan,  China. JAMA  Neurol .  2020;77(6):683 – 690. doi:10.1001/jamaneurol.2020.1127
34.  Cheng Y, Luo R, Wang K, et al . Kidney disease is associated with in-hospital  death  of  patients  with  COVID-19. Kidney  Int . 2020;97(5):829 – 838. doi:10.1016/j.kint.2020.03.005
35.  Zhang G, Hu C, Luo L, et al . Clinical features and short-term outcomes of 221 patients with COVID-19 in Wuhan, China. J  Clin  Virol .  2020;127(April):104364.  doi:10.1016/ j.jcv.2020.104364
36.  Zhang J jin, Dong X, Cao Y yuan, et al . Clinical characteristics of 140  patients  infected  with  SARS-CoV-2  in  Wuhan,  China. Allergy  Eur  J  Allergy  Clin  Immunol.  2020;75(7):1730-1741. doi:10.1111/all.14238
37.  Cui  S,  Chen  S,  Li  X,  Liu  S,  Wang  F.  Prevalence  of  venous thromboembolism  in  patients  with  severe  novel  coronavirus pneumonia. J  Thromb  Haemost .  2020;18(6):1421 – 1424. doi:10.1111/jth.14830
38.  Li  J,  Wang  X,  Chen  J,  Zuo  X,  Zhang  H,  Deng  A.  COVID-19 infection may cause ketosis and ketoacidosis. Diabetes, Obes Metab. 2020;(April):1 – 7. doi:10.1111/dom.14057
39.  Galván  Casas  C,  Català  A,  Carretero  Hernández  G, et  al . Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 3 7 5   c a s e s . B r   J   D e r m a t o l .   2 0 2 0 ; 1 8 3 ( 1 ) : 7 1 – 7 7 .
doi:10.1111/bjd.19163 40.  Joob B, Wiwanitkit V. COVID-19 can present with a rash and be mistaken  for  dengue. J  Am  Acad  Dermatol .  2020;82(5):e177. doi:10.1016/j.jaad.2020.03.036
41.  Hunt  M,  Koziatek  C.  A  Case  of  COVID-19  Pneumonia  in  a Young  Male  with  Full  Body  Rash  as  a  Presenting  Symptom. Clin  Pract  Cases  Emerg  Med .  2020;4(2):2019–2021. doi:10.5811/cpcem.2020.3.47349
42.  Shanshal  M.  Is  the  Coronavirus  (COVID-19)  Pandemic  an Indication  to  Temporarily  Modify  Dermatological Management Plans? J Drugs Dermatology . 2020;19(4):JO00420.
43.  Lebwohl M, Rivera-Oyola R, Murrell DF. Should biologics for psoriasis  be  interrupted  in  the  era  of  COVID-19? J  Am  Acad Dermatol . 2020;82(5):1217–1218. doi:10.1016/j.jaad.2020.03.031 44.  Guan W, Ni Z, Hu Y, et al . Clinical characteristics of coronavirus disease  2019  in  China. N  Engl  J  Med .  2020;382(18):1708–1720. doi:10.1056/NEJMoa2002032
45.  Pan L, Mu M, Yang P, et al . Clinical characteristics of COVID-19 patients  with  digestive  symptoms  in  Hubei,  China:  A descriptive,  cross-sectional,  multicenter  study. Am  J G a s t r o e n t e r o l .   2 0 2 0 ; 1 1 5 ( 5 ) : 7 6 6 – 7 7 3 .   d o i : 1 0 . 1 4 3 0 9 / ajg.0000000000000620
46.  Musa  S.  Hepatic  and  gastrointestinal  involvement  in coronavirus disease 2019 (COVID-19): What do we know till now? Arab  J  Gastroenterol .  2020;21(1):3–8.  doi:10.1016/ j.ajg.2020.03.002
47.  Wei  X-S,  Wang  X,  Niu  Y-R, et  al .  Clinical  Characteristics  of SARS-CoV-2 Infected Pneumonia with Diarrhea. SSRN Electron J . 2020. doi:10.2139/ssrn.3546120
48.  Fan Z, Chen L, Li J, et al . Clinical Features of COVID-19-Related Liver  Functional  Abnormality. Clin  Gastroenterol  Hepatol . 2020;18(7):1561-1566. doi:10.1016/j.cgh.2020.04.002
49.  Li L, Li S, Xu M, et al. Risk factors related to hepatic injury in p a t i e n t s   w i t h   c o r o n a   v i r u s   d i s e a s e   2 0 1 9 .   2 0 2 0 . doi:10.1101/2020.02.28.20028514
50.  Feng J, Jia Y, Ph D, et al . Clinical characteristics of 82 death cases with COVID-19. 2020.
51.  Jothimani D, Venugopal R, Abedin MF, Kaliamoorthy I, Rela M. COVID-19  and  Liver. J  Hepatol .  June  2020.  doi:10.1016/ j.jhep.2020.06.006
52.  Zhang  H,  Kang  Z,  Gong  H, et  al .  The  digestive  system  is  a potential  route  of  2019-nCov  infection:  a  bioinformatics analysis  based  on  single-cell  transcriptomes.  2020. doi:10.1101/2020.01.30.927806
53.  Liang W, Feng Z, Rao S, et al . Diarrhoea may be underestimated: A missing link in 2019 novel coronavirus. Gut. 2020;69(6):1141- 1143. doi:10.1136/gutjnl-2020-320832
54.  Cha MH, Regueiro M, Sandhu DS. Gastrointestinal and hepatic manifestations of COVID-19: A comprehensive review. World J Gastroenterol .  2020;26(19):2323–2332.  doi:10.3748/ wjg.v26.i19.2323
55.  Tian  D,  Ye  Q.  Hepatic  complications  of  COVID-19  and  its treatment. J Med Virol . 2020. doi:10.1002/jmv.26036
56.  Argenzian MG, Bruc SL, Slate CL, et al . Characterization and clinical course of 1000 patients with coronavirus disease 2019 in New  York:  Retrospective  case  series. BMJ .  2020;369(March). doi:10.1136/bmj.m1996
57.  Izquierdo-Dominguez A, Rojas-Lechuga M, Mullol J, Alobid I. Olfactory  dysfunction  in  the  COVID-19  outbreak. J  Investig Allergol Clin Immunol . 2020;30(5). doi:10.18176/jiaci.0567
58.  Costa KVT d., Carnaúba ATL, Rocha KW, Andrade KCL de, Ferreira SMS, Menezes P de L. Olfactory and taste disorders in COVID-19:  a  systematic  review. Braz  J  Otorhinolaryngol . 2020;(January). doi:10.1016/j.bjorl.2020.05.008
59.  Morassi M, Bagatto D, Cobelli M, et al . Stroke in patients with S A R S - C o V - 2   i n f e c t i o n :   c a s e   s e r i e s . J   N e u r o l .
2020;267(8):2185–2192. doi:10.1007/s00415-020-09885-2 60.  Tong  JY,  Wong  A,  Zhu  D,  Fastenberg  JH,  Tham  T.  The Prevalence of Olfactory and Gustatory Dysfunction in COVID- 19  Patients:  A  Systematic  Review  and  Meta-analysis. Otolaryngol - Head Neck Surg (United States) . 2020;163(1):3–11. doi:10.1177/0194599820926473
61.  Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, et al . Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild- to-moderate  forms  of  the  coronavirus  disease  (COVID-19):  a multicenter European study. Eur Arch Oto-Rhino-Laryngology . 2020;277(8):2251–2261. doi:10.1007/s00405-020-05965-1
62.  Giacomelli A, Pezzati L, Conti F, et al . Self-reported Olfactory and Taste Disorders in Patients With Severe Acute Respiratory Coronavirus  2  Infection:  A  Cross-sectional  Study. Clin  Infect Dis . 2020;71(15):889-890. doi:10.1093/cid/ciaa330
63.  Yaghi S, Ishida K, Torres J, et al . SARS-CoV-2 and Stroke in a New  York  Healthcare  System. Stroke .  2020;(July):2002–2011. doi:10.1161/STROKEAHA.120.030335
64.  Li  Y,  Li  M,  Wang  M, et  al .  Acute  cerebrovascular  disease following  COVID-19:  a  single  center,  retrospective, observational  study. Stroke  Vasc  Neurol .  July  2020:svn-2020- 000431. doi:10.1136/svn-2020-000431
65.  Avula A, Nalleballe K, Narula N, et al . COVID-19 presenting as s t r o k e . B r a i n   B e h a v   I m m u n .   2 0 2 0 ; 8 7 : 1 1 5 – 1 1 9 . doi:10.1016/j.bbi.2020.04.077
66.  Ellul MA, Benjamin L, Singh B, et al . Neurological associations o f   C O V I D - 1 9 . L a n c e t   N e u r o l .   2 0 2 0 ; 4 4 2 2 ( 2 0 ) : 2 – 3 . doi:10.1016/S1474–4422(20)30221-0
67.  Whittaker A, Anson M, Harky A. Neurological Manifestations of COVID‐ 19: A systematic review and current update. Acta Neurol Scand . 2020;142(1):14–22. doi:10.1111/ane.13266
68.  Connors  JM,  Levy  JH.  Thromboinflammation  and  the hypercoagulability  of  COVID - 19. J  Thromb  Haemost . 2020;18:1559-1561. doi:10.1111/jth/14849
69.  Wu  Y,  Xu  X,  Chen  Z,  et  al.  COVID-19  and  Nervous  System. Br ain   Be hav  Immu n .  2020;(January).  doi:10.1016/ j.bbi.2020.03.031
70.  Yu Y, Xu D, Fu S, et al . Patients with COVID-19 in 19 ICUs in Wuhan,  China:  a  cross-sectional  study. Crit  Care . 2020;24(1):219. doi:10.1186/s13054-020-02939-x
71.  Ahmed  I,  Azhar  A,  Eltaweel  N,  Tan  BK.  First  COVID‐ 19 maternal  mortality  in  the  UK  associated  with  thrombotic complications. Br  J  Haematol .  2020;190(1).  doi:10.1111/ bjh.16849
72.  Lippi  G,  South  AM,  Henry  BM.  Electrolyte  imbalances  in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Ann C l i n   B i o c h e m .   2 0 2 0 ; 5 7 ( 3 ) : 2 6 2 – 2 6 5 .   d o i : 1 0 . 1 1 7 7 / 0004563220922255
73.  Yang  X,  Yu  Y,  Xu  J, et  al .  Clinical  course  and  outcomes  of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China:  a  single-centered,  retrospective,  observational  study. Lancet  Respir  Med .  2020;8(5):475–481.  doi:10.1016/S2213- 2600(20)30079-5
74.  Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, et al . Acute kidney injury in patients hospitalized  with  COVID-19.  Kidney  Int.  2020;98:209–218. doi:10.1017/CBO9781107415324.004
75.  Cui X, Yu X, Wu X, et al . Acute Kidney Injury in Patients with the  Coronavirus  Disease  2019:  A  Multicenter  Study. Kidney Blood Press Res . 2020;100029(2):1-11. doi:10.1159/000509517 76.  Xiong  F,  Tang  H,  Liu  L, et  al .  Clinical  Characteristics  of  and Medical Interventions for COVID-19 in Hemodialysis Patients in  Wuhan,  China. J  Am  Soc  Nephrol .  2020;31(7):1387–1397. doi:10.1681/ASN.2020030354
77.  Alberici  F,  Delbarba  E,  Manenti  C, et  al .  A  single  center observational  study  of  the  clinical  characteristics  and  short- term  outcome  of  20  kidney  transplant  patients  admitted  for
SARS-CoV2  pneumonia. Kidney  Int .  2020;97:1083–1086. doi:10.1017/CBO9781107415324.004
78.  Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Is the kidney a  target  of  SARS-CoV-2? Am  J  Physiol  Renal  Physiol . 2020;318(6):F1454-F1462. doi:10.1152/ajprenal.00160.2020 79.  Diao B, Wang C, Wang R, et al . Human Kidney is a Target for Novel  Severe  Acute  Respiratory  Syndrome  Coronavirus  2 ( S A R S - C o V - 2 )   I n f e c t i o n .   2 0 2 0 ; 2 . doi:10.1101/2020.03.04.20031120
80.  Kunutsor SK, Laukkanen JA. Renal complications in COVID- 19:  a  systematic  review  and  meta-analysis. Ann  Med . 2020;0(0):1-9. doi:10.1080/07853890.2020.1790643
81.  Guan W, Liang W, Zhao Y, et al . Comorbidity and Its Impact on 1590 Patients with Covid-19 in China: A Nationwide Analysis . The European Respiratory Journal [Revista En Internet] 2020 [Acceso 11 de Mayo de 2020]; 1-56 .; 2020. doi:10.1183/13993003.00547-2020 LK  -  http://ucelinks.cdlib.org:8888/sfx_local?sid= EMBASE&sid=EMBASE&issn=13993003&id=doi:10.1183%2F 13993003.00547-2020&atitle=Comorbidity+and+its+impact+ on+1590+patients+with+Covid-19+in+China%3A+A+ Nationwide+Analysis&stitle= Eur.+Respir.+J.&title= The+European+respiratory+journal&volume=&issue=&spag e=&epage=&aulast=Guan&aufirst=Wei-Jie&auinit=W.- J . & a u f u l l = G u a n + W . - J . & c o d e n = & i s b n = & p a g e s = - &date=2020&auinit1=W&auinitm=-J
82.  Shi S, Qin M, Shen B, et al . Association of Cardiac Injury with Mortality in Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, C h i n a . J A M A   C a r d i o l .   2 0 2 0 : 1 – 8 .   d o i : 1 0 . 1 0 0 1 / jamacardio.2020.0950
83.  Zheng  YY,  Ma  YT,  Zhang  JY,  Xie  X.  COVID-19  and  the cardiovascular  system. Nat  Rev  Cardiol .  2020;17(5):259–260. doi:10.1038/s41569-020-0360-5
84.  Kim  I-C,  Kim  HA,  Park  JS,  Nam  C-W.  Updates  of Cardiovascular  Manifestations  in  COVID-19:  Korean Experience to Broaden Worldwide Perspectives. Korean Circ J . 2020;50(7):543. doi:10.4070/kcj.2020.0205
85.  Gavriatopoulou  M,  Korompoki  E,  Fotiou  D, et  al .  Organ- specific manifestations of COVID-19 infection. Clin Exp Med . 2020;(0123456789). doi:10.1007/s10238-020-00648-x
86.  Terpos  E,  Ntanasis-Stathopoulos  I,  Elalamy  I, et  al . Hematological findings and complications of COVID-19. Am J Hematol. 2020;95(7):834–847. doi:10.1002/ajh.25829
87.  Sonja A. Rasmussen, MD, MS JCS. Since January 2020 Elsevier has created a COVID-19 resource centre with free information in  English  and  Mandarin  on  the  novel  coronavirus  COVID-. Ann  Oncol .  2020;(January):19–21.  doi:10.1007/s00134-020- 05991-x.Bizzarro
88.  Zhang X, Tan Y, Ling Y, et al . Viral and host factors related to the clinical  outcome  of  COVID-19. Nature .  2020;(March). doi:10.1038/s41586-020-2355-0
89.  Helms J, Tacquard C, Severac F, et al . High risk of thrombosis in patients  with  severe  SARS-CoV-2  infection:  a  multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med . 2020;46(6):1089- 1098. doi:10.1007/s00134-020-06062-x
90.  Llitjos JF, Leclerc M, Chochois C, et al. High incidence of venous thromboembolic  events  in  anticoagulated  severe  COVID-19 patients. J  Thromb  Haemost .  2020;18(7):1743–1746. doi:10.1111/jth.14869
91.  Z W, JM M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019(COVID-19) outbreak in China. Jama . 2 0 2 0 ; 2 0 1 9 : 1 0 . 1 0 0 1 / j a m a . 2 0 2 0 . 2 6 4 8 .   d o i : 1 0 . 1 0 0 1 / jama.2020.2648
92.  Liu  F,  Long  X,  Zhang  B,  Zhang  W,  Chen  X,  Zhang  Z.  ACE2 Expression in Pancreas May Cause Pancreatic Damage After SARS-CoV-2  Infection. Clin  Gastroenterol  Hepatol .
2020;18(9):2128–2130.e2. doi:10.1016/j.cgh.2020.04.040
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1A, Agustus 2020 - Edisi Khusus Covid-19