Online: http://bit.ly/OJSIbnuNafis

## Jurnal Kedokteran Ibnu Nafis
ISSN 2252-6870 (Print) | ISSN 2613-9359 (Online)

## Tinjauan Pustaka

## POTENSI TOCOTRIENOL SEBAGAI TERAPI PADA KANKER PAYUDARA DENGAN POSITIF ESTROGEN

## POTENTIAL OF TOCOTRIENOL AS THERAPY IN BREAST CANCER WITH POSITIVE ESTROGEN

## Sonia Mahatva Dwi Pambella
Program Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Lampung, Jl. Prof. Dr. Ir. Sumantri Brojonegoro No. 1, Gedong Meneng, Kec. Rajabasa, Kota Bandar Lampung, Lampung 35141,Indonesia
Histori Artikel A B S T R A K Diterima: 6 Desember 2019 Revisi: 17 Desember 2019 Terbit: 19 Desember 2019 Kanker  payudara  merupakan  keganasan  yang  paling  sering  terjadi  pada wanita di seluruh dunia. Di Indonesia, kanker payudara menempati urutan pertama dan merupakan salah satu jenis kanker terbanyak di Indonesia.Obat anti-estrogen  seperti  tamoxifen  dan  raloxifen  masih  menjadi  terapi  utama dalam manatalaksana pasien kanker payudara dengan positif estrogen. Akan tetapi, obat ini memiliki efek samping seperti meningkatkan resiko kanker uterus  dan  trombus  pada  pembuluh  darah.  Setelah  pemakaian  jangka panjang, sel menjadi resisten dengan kerja tamoxifen dan menyebabkan sel kanker  berproliferasi.  Tocotrienol  (T3)  merupakan  bagian  dari  keluarga vitamin  E  sebagai  salah  satu  kandidat  antikanker  yang  bersumber  dari tanaman.  Mekanisme  T3  sebagai  antikanker  dengan  cara  antiproliferasi, menginiasiasi  apoptosis,  menghambat  angiogenesis,  invasi  kanker,  dan metastasis.  Tocotrienol  merupakan  senyawa  alami  yang  dapat  ditemukan pada  biji  tanaman  seperti  bekatul,  minyak  sawit,  dan  kesumba  keling. Terdapat empat isomer tocotrienol yakni alfa (α)-, beta (β)-, gamma (γ)-, dan delta (δ)-T3. Beberapa studi mengenai agen antikanker menunjukkan bahwa γ-T3  dan  δ-T3  memiliki  aktifitas  antikanker  yang  lebih  poten  daripada isomer lain pada tocotrienol. Dengan demikian, tocotrienol dengan isomer γ-
T3 dan δ-T3 dapat berpotensi menjadi terapi pada kanker payudara. Kata Kunci A B S T R A C T Kanker payudara, tocotrienol, γ-T3, δ-T3 Breast  cancer  is  the  most  common  malignancy  in  women  throughout  the world. In Indonesia, breast cancer ranks first and is one of the most common types  of  cancer  in  Indonesia.  Anti-estrogen  drugs  such  as  tamoxifen  and raloxifen  are  still  the  main  therapies  in  the  management  of  breast  cancer patients with estrogen positive. However, these drugs have side effects such as increasing the risk of uterine cancer and thrombus in blood vessels. After long-term use, cells become resistant to the action of tamoxifen and cause cancer cells to proliferate. Tocotrienol (T3) is part of the vitamin E family as  an  anticancer  candidate  sourced  from  plants.  T3  mechanism  as anticancer by antiproliferation, initiating apoptosis, inhibiting angiogenesis, cancer invasion, and metastasis. Tocotrienol is a natural compound that can be found in plant seeds such as rice bran, palm oil, and Annatto tree. There are four tocotrienol isomers namely alpha (α)-, beta (β)-, gamma (γ)-, and delta (δ)-T3. Several studies of anticancer agents show that γ-T3 and δ-T3 have  more  potent  anticancer  activity  than  other  isomers  in  tocotrienols.
Thus, tocotrienols with γ-T3 and δ-T3 isomers can be potentially therapeutic in breast cancer.
Korespondensi
Tel. 085755277173
Email: soniamahatva97@gmail.com

## PENDAHULUAN
Kanker  payudara  merupakan  keganasan yang paling sering terjadi pada wanita di seluruh dunia. 1 Sekitar 1.7 juta kasus baru per tahun dan
25% dari seluruh tipe kanker menjadikan kanker payudara  menempati  urutan  pertama  kanker pada  wanita  dan  urutan  ke  dua  dari  keseluruan kanker  di  dunia. 2 Insidens  kanker  payudara meningkat  di  Amerika  Selatan,  Afrika,  dan Asia. 3 Di  Indonesia,  kanker  payudara  juga menempati urutan pertama dan merupakan salah satu jenis kanker terbanyak di
Indonesia. 4,5 Angka  kejadian  kanker  payudara sebesar 42,1 per 100.000 penduduk dengan rata- rata  kematian  17  per  100.000  penduduk  diikuti kanker  leher  rahim  sebesar  23,4  per  100.000 penduduk  dengan  rata-rata  kematian  13,9  per 100.000 penduduk. 6
Obat  anti  estrogen  seperti tamoxifen  dan raloxifen  masih  menjadi  terapi  utama  dalam manatalaksana  pasien  kanker  payudara  dengan positif  estrogen.  Akan  tetapi,  obat  ini memiliki efek  samping  seperti  meningkatkan  resiko kanker  uterus,  trombus  pada  pembuluh  darah, hot  flushes ,  sakit  kepala,  nyeri  sendi,  dan perubahan mood . 7,8 Setelah  pemakaian  jangka panjang,  sel  menjadi  resisten  dengan  kerja tamoxifen  dan  menyebabkan  sel  kanker berproliferasi. 9 Sehingga, diperlukan agen terapi yang  lebih  efektif  dan  poten  sebagai  terapi kanker  payudara.  Dimulai  dengan  beberapa penemuan  yang  berhasil  mengisolasi  agen kemoterapi  yang  bersumber  dari    tanaman seperti    etoposide,  paclitaxel,  dan  vinblastine mendorong semakin banyaknya penelitian yang mengidentifikasikan  agen  antikanker  yang bersumber tanaman. 10
Tocotrienol  (T3)  merupakan  salah  satu kandidat  antikanker  terbaru  yang  efektif melawan  kanker.  Mekanisme  tocotrienol  (T3) sebagai  antikanker  dengan  cara  antiproliferasi, menginiasiasi apoptosis, menghambat angiogenesis, invasi kanker, dan
metastasis. 10,11,12 Tocotrienol merupakan keluarga  vitamin  E,  senyawa  alami  yang  dapat ditemukan  pada  biji  tanaman  seperti  bekatul, minyak  sawit,  dan  kesumba  keling.  Terdapat empat isomer yakni alfa (α)-, beta (β)-, gamma (γ)-,  dan  delta  (δ)-T3,  dimana  isomer  tersebut membedakan  posisi  dan  nomor  gugus  methyl pada  kepala  chromanal. 13,14 Komposisi  dari  T3 isomer  bervariasi  bergantung  pada  sumbernya. Misalnya,    γ-T3  predominan  lebih  tinggi  di bekatul  dan  minyak  sawit  dibandingkan  pada kesumba  keling  yang  dominan mengandung  δ- T3.  Isomer  γ-T3  dan  δ-T3  telah  dilaporkan memiliki efek poten sebagai antikanker. 15,16
Beberapa studi mengenai agen antikanker menunjukkan  bahwa  γ-T3  dan  δ-T3  memiliki aktifitas  antikanker  yang  lebih  poten  daripada isomer lain pada tocotrienol. 15,16,17 Meskipun, T3 masih  dalam  tahap  evaluasi  sebagai  agen kemopreventif dalam skala klinis akan tetapi T3 telah  banyak  diteliti  dalam  skala  besar  pada hewan  coba. 12 Berdasarkan  latar  belakang tersebut, Isomer γ-T3 dan δ-T3 memiliki urgensi yang tinggi untuk diteliti lebih lanjut mengenai potensinya sebagai terapi pada kanker payudara dengan positif estrogen.

## TOCOTRIENOL
Terapi anti-estrogen merupakan salah satu terapi utama dalam penanganan kanker payudara dengan  positif  estrogen.  Hormon  estrogen
menstimulasi sel-sel payudara untuk membelah.
Ikatan  estrogen  pada  reseptor  sel  dengan  DNA yang rusak akan memproduksi lebih banyak sel- sel  yang  bermutasi  sehingga  menstimulasi pertumbuhan tumor. 7 Pencegahan dapat dilakukan  dengan  anti-estrogen  tamoxifen  atau raloxifene selama 5 tahun. Tamoxifen merupakan obat pertama yang digunakan untuk menurunkan  tingkat  kekambuhan  pada  kanker payudara. 8 Akan  tetapi,  obat  ini  memiliki  efek samping  seperti  meningkatkan  resiko  kanker uterus,  trombus  pada  pembuluh  darah, hot flushes , sakit kepala, nyeri sendi, dan perubahan
mood . 7,8 Setelah pemakaian jangka panjang, sel menjadi  resisten  dengan  kerja  tamoxifen  dan menyebabkan sel kanker berproliferasi. 9
Permasalahan tersebut mendorong
berbagai  macam  penelitian  mengenai  produk alam  yang  berpotensi  menyediakan  efek  anti- estrogen  dan  menghambat  pertumbuhan  sel kanker  payudara.  Salah  satu  produk  alam  yang berpotensi  sebagai  agen  anti-kanker  payudara adalah  grup  Tocotrienol  (T3),  yang  merupakan bagian  dari  keluarga  vitamin  E  dan  ditemukan sangat  melimpah  pada  minyak  sawit. 18 Secara stuktur  tocotrienol  mirip  dengan  tocopherol
(vitamin  E)  hanya  saja  berbeda  pada  rantai sampingnya. Tocopherol memiliki ratai samping yang  jenuh  sedangkan  tocotrienol  memiliki rantai samping yang tidak jenuh. Tocopherol dan tocotrienol  masing-masing  memiliki  4  isomer yakni (α, β, γ, dan δ). 18,19
Senyawa alam telah banyak diteliti untuk mengetahui aktivitas farmakologinya.
Tocotrienol (T3) menjadi senyawa yang menarik untuk  diteliti  karena  penemuan  mengenai efektifitasnya sebagai agen antikanker. Senyawa
ini  dapat  ditemukan  dengan  kandungan  yang bervariasi  pada  minyak  sawit,  minyak  bekatul, minyak biji anggur, gandum, kacang-kacangan, jagung,  dan  minyak  zaitun.  Rantai  yang  tidak jenuh pada tocotrienol berfungsi untuk memudahkan  penetrasi  ke  berbagai  organ  dan jaringan  lemak. 20 Secara  struktur  tocotrienol mengandung tiga bagian utama. Gugus hidroksil fenolik yang berperan sebagai efek antioksidan. Rantai  samping  pytil  berperan  untuk  mengikat membran  dan  absorbsi  lebih  lanjut.  Meskipun absorbsinya  lewat  peroral  tidak  terlalu  baik, adanya  makanan  akan  meningkatkan  absorbsi tocotrienol. Tocotrienol akan membentuk misel dalan  usus  halus  dan  membentuk  kilomikron yang  selanjutnya  akan  masuk  ke  sistem limfatik. 14,20

## Gambar 1. Struktur Tocotrienol 20

## TOCOTRIENOL SEBAGAI TERAPI PADA KANKER PAYUDARA
Tocotrienol  memiliki  efek  antikanker yang multipel seperti antiproliferasi,
antioksidan,  pro-apoptosis  dan  antimetastatik. 21
Penelitian  mengenai  gen  yang  meregulasi  sel kanker payudara pada manusia MCF-7 diberikan paparan  dengan  variasi  isomer  dari  vitamin  E. Ekspresi  gen ditunjukkan dengan  gambaran sel MCF-7 di IC 50 menggunakan Illumina’s Sentrix
Array Human-6 BeadChips. Sel positif estrogen
MCF-7  dikultur  dalam  media  dengan  2-20 μg/mL dari TRF ( Tocotrienol Rich Fraction ), α-
Tocopherol, α-Tocotrienol, δ-Tocotrienol dan  γ-
Tocotrienol selama 72 jam. Nilai IC 50 dari setiap perlakuan  dihitung  dengan  grafik  viabilitas  sel dibanding kelompok kontrol. 22,23
Gambar 2. Hubungan Kadar Konsentrasi dengan Viabilitas Sel Kanker 22
Hasilnya, isomer tocorienol dapat menghambat proliferasi sel MCF-7 (p<0.05) dan dapat menurunkan jumlah sel kanker.
Sebaliknya, α-Tocopherol tidak berefek dengan pertumbuhan  sel  MCF-7  sampai  konsentrasi mencapai  20  μg/mL.Hasil  IC 50 dengan  kadar konsentrasi pemberian 0-20 μg/mL. Kadar TRF sebesar  10.86,  γ-T3  sebesar  7.71,  δ-T3  sebesar 7.61,  α-T3  sebesar  12.4,  dan  α-T  50.2  namun dengan  pemberian  konsentrasi  20-100  μg/mL. Semakin  rendah  nilai  IC 50 ,  maka akan  semakin baik aktivitas antioksidan. 16 Dengan demikian  δ-
T3 dan γ-T3 merupakan isomer tocotrienol yang lebih poten untuk melawan sel kanker payudara dengan positif estrogen dibandingkan TRF, αT, dan α-T3. 22
Selain efek  antioksidan  dan  protektornya yang lebih poten, δ-T3 dan γ-T3 juga memiliki efek  sitotoksik  yang  menginduksi  sel  kanker untuk apoptosis. 16 Studi secara in vitro meneliti
bahwa tocotrienol memiliki efek poten antikanker  melawan  kanker  payudara  +SA dengan  toksisitas  yang  minimal  pada  epitel  sel payudara  yang  normal.  Pada  waktu  yang  sama pemberian  dosis  tinggi  tocopherol  tidak memberikan efek yang penting sebagai antikanker pada sel kanker payudara yang sama. Aktivitas  antikanker  di  ukur  dengan penurunan proliferasi.  Pemberian  tocotrienol  menurunkan proliferasi  sel  kanker  dengan  memediasi penurunan  aktivitas  Akt  dan  transkripsi NFkB. 20,23
Tocotrienol juga menginduksi Retikulum Endoplasma (RE) stresyang pada akhirnya akan menyebabkan sel apoptosis. γ-T3 mengaktivasi protein  kinase-like  endoplasmic  reticulum kinase  (PERK)  pada  sel  epitel  payudara  tikus +SA degan cara fosforilasi (menghambat) faktor inisiasi  translasi  eukariot    (eIF2α),  hal  ini memicu  peningkatan  aktifitas faktor transkripsi 4 (ATF-4). 10 Studi lain menyatakan MCF-7 dan
MDA-MB-231  sel  kanker  payudara  yang diberikan γ-T3 akan menginduksi RE streslewat jalur  PERK  dan  inositol-requiring  enzyme  1 (IRE1). 24,25
Penelitian in vitro lain menyatakan bahwa tocotrienol  memiliki  efek  proteksi  pada  sel kanker,  70%  dari  semua  kanker  payudara memiki  reseptor  positif  estrogen  (ER+)  dan 30%nya negatif estrogen (ER-). Selanjutnya, δ- tocotrienol  memiliki  efek  paling  poten  dalam menghambat pertumbuhan sel kanker. 7 δ-T3 dan γ-T3  ditemukan  memiliki  lebih  sedikit  efek toksik  pada  sel  payudara  yang  sehat,  sehingga lebih aman digunakan dalam terapi pengobatan. 13

## Gambar 3. Mekanisme γ-T3 menginduksi
RE-stress dan menyebabkan apoptosis 24
Gambar 4. Insiden Tumor Pada Mencit BALB/c yang diinjeksi dengan 4T1 Sel Kanker Payudara 7
Sel  kanker  yang  dikultur  menunjukkan hanya  tocotrienol  yang  dapat  menghambat pertumbuhan  sel  kanker  payudara  dan  hasilnya telah terkonfirmasi oleh banyak laboratorium di seluruh  dunia.  Mencit  yang  diinokulasikan  sel kanker payudara kemudian diberikan tocotrienol menunjukkan penurunan insiden tumor. Bahkan, sel  tumor  tersebut  membutuhkan  waktu  yang lama  untuk  berkembang  dibandingkan  pada kelompok kontrol yang tidak diberikan tocotrienol. 7
Semua tocopherol dan tocotrienol merupakan  antioksidan  dan  memungkinkan untuk memblok stres oksidatif yang menginduksi kerusakan DNA. Akan tetapi, γ-T3
dan δ-T3 lebih poten sebagai agen anti-inflamasi dan  anti-kanker.  Khususnya  γ-T3  dan  δ-T3 menghambat  formasi  eicosanoid  dan  13’- COOHs yang merupakan penghambat siklooksigenase  (COX-1  dan  -2)  dan  5- lipooksigenase  (5-LOX).  γ-T3  dan  δ-T3  juga potensial  menekan  aktivasi  NF-kB  atau  sinyal transduser  da  aktivasi  transkripsi  faktor  3 (STAT3). Aktivitas ini menetralisir proinflamasi tumor  yang  menyebabkan  perkembangan, invasif, dan resistennya sebuah pengobatan. 17
Gambar 5. Mekanisme molekular efek antikanker dari isomer vitamin E dan  13’- COOH.
γ-T,  δ-T,  γ-T3,  δ-T3,  dan  139’-COOHs memblok  multipel  jalur  yang  mempromosikan kanker,  termasuk  COX-  dan  5-LOX-mediasi eukosanoid  seperti  PGE2  dan  LTB4,  secara berurutan. 13’-COOHS merupakan penghambat ganda  dari  COXs  dan  5-LOX.    γ-T3,  δ-T3 merupakan  penghambat  yang  poten  untuk  NF- KB  dan  STAT3.  Sebagai  tambahan,  isomer vitamin  E  dan  13’-COOHs  dapat  secara langsung  mengiduksi  kematian  sel  kanker  dan menghambat proliferasi. COX, cyclo- oxygenase;  JAK-STAT3/6  ,  Jalur  kinase-signal
transducer  dan  aktivator  dari  faktor  transkripsi 3/6; LTB4, leukotrien B4; PGE2. Prostaglandin E2; ; δT, δ-tocopherol; γT, γ-tocopherol; δTE, δ- tocotrienol; γTE, 17

## KESIMPULAN
Berdasarkan  pembahasan  di  atas  dapat disimpulkan bahwa terdapat potensi pemanfaatan  δ-Tocotrienol  dan  γ-Tocotrienol sebagai  terapi  pada  kanker  payudara  dengan positif  estrogen . Mekanisme  tocotrienol  (T3) sebagai  antikanker  dengan  cara  antiproliferasi, menginiasiasi apoptosis, menghambat angiogenesis,  invasi  kanker,  dan  metastasis.
Isomer  γ-T3  dan  δ-T3  memiliki  aktifitas antikanker yang lebih poten daripada isomer lain pada tocotrienol.

## DAFTAR REFERENSI
1. Ghoncheh M, Pournamdar Z, Salehiniya H. Incidence and Mortality and Epidemiology of  Breast  Cancer  in  the  World .  Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2016; 17:43-6.
2. Ferlay  J, Soerjomataram  I, Dikshit  R, Eser S, Mathers
C, Rebelo
M, Parkin DM, Forman  D, Bray  F. Cancer  incidence and mortality worldwide: sources, methods and  major  patterns  in  GLOBOCAN  2012 . 2015; 136:E359–E386.
3. Rahimzadeh  M, Baghestani  AR, Gohari MR, Pourhoseingholi  MA. Estimation  of the  cure  rate  in  Iranian  breast  cancer patients .  Asian  Pac  J  Cancer.  2014; 15:4839-42.
4. InfoDatin  Pusat  Data  dan  Informasi Kemenkes  RI. Situasi  Penyakit  Kanker. Kemenkes RI. 2015.
5. Kemenkes  RI. Panduan  Penatalaksanaan Kanker Payudara . Komite Penanggulangan Kanker Nasional. 2013.
6. Depkes RI. Hari Kanker Sedunia 2019 . 31
Januari 2019. <https://www.depkes.go.id/article/view/19 020100003/hari-kanker-sedunia- 2019.html>.
7. Nesaretnam  K,  Meganathan  P. Managing Breast  Cancer  with  Tocotrienols  -  An Update . Malaysian Palm Oil Board. 2016.
8. Yeh  WL,  Lin  HY,  Wu  HM,  Chen  DR. Combination Treatment of Tamoxifen with Risperidone  in  Breast  Cancer. Plos  one.
2014; 9(6): 1-11.
9. Nesaretnam K, Meganathan P, Veerasenan SD,  Selvaduray  KR. Tocotrienols  and breast cancer: the evidence to date . Genes Nutr. 2012; 7:3–9.
10. Tham SY, San Loh H, Wai Mai C, Yen Fu J. Tocotrienols  Modulate  a  Life  or  Death Decision in Cancers. International Journal of Molecular Sciences . 2019; (20)372:1-28. 11. Aggarwal  BB,  Sundaram  C,  Prasad  S, Kannappan R. Tocotrienols, the Vitamin E of the 21st Century: It’s Potential Against Cancer  and  Other  Chronic  Diseases.
Biochem  Pharmacol.  2010;  80(11):  1613– 1631.
12. Ling MT, Luk SU, Al-Ejeh F, Khanna KK. Tocotrienol as a potential anticancer agent . Oxford  University  Press.  2012;  33(2):233- 9.
13. Fayyada  AA,  dan  Nazzala  S. Synthesis, characterization,  and  in-vitro  antitumor activity of the polyethylene glycol (350 and 1000) succinate derivatives of the tocopherol  and  tocotrienol  isomers  of Vitamin  E. Int  J  Pharm.  2017;  519(1- 2):145–156.
14. Fu  JY,  Che  HL,  Yee  Tan  DM,  Teng  KT. Bioavailability of tocotrienols: evidence in human  studies .  Nutrition  &  Metabolism. 2014; 11(5):1-10.
15. Ahmed  R,  Sylvester  PW .  γ-Tocotrienol Reversal  of  Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Human Breast Cancer Cells is Mediated  through  a  Suppression  of Canonical  Wnt  and  Hedgehog  Signaling .
IntechOpen. 2018.
16. Lim SW, Loh HS, Ting KN, Bradshaw TD, Zeenathul  NA. Cytotoxicity  and  apoptotic activities  of  alpha-,  gamma-  and  delta- tocotrienol isomers on human cancer cells. BMC  Complementary  and  Alternative Medicine. 2014; 14(469):1-18.
17. Jiang  Q. Natural  Forms  of  Vitamin  E  as Effective Agents for Cancer Prevention and Therapy. American  Society  for  Nutrition. 2017; 8:850-67.
18. Goh  PS,  Ng  MH,  Choo  YM,  Boyce  AN, Chuah  CH. Production  of  Nanoemulsions from Palm-Based Tocotrienol Rich
Fraction  by  Microﬂuidization. Molecules. 2015; 20: 19936–46.
19. Meganathan P, Fu JY. Biological
Properties  of  Tocotrienols:  Evidence  in Human  Studies. International  Journal  of Molecular Sciences. 2016; 17(11):1-11.
20. Kabir I, Rahman M, Rahman K, Islam T. A Brief Journey of Tocotrienols as Anticancer Agents. Journal  of  In  Silico  &  In  Vitro Pharmacology. 2017; 3(2):19.
21. Hafid SRA, Chakravarthi S, Nesaretnam K, Radhakrishnan
AK. Tocotrienol- Adjuvanted  Dendritic  Cells  Inhibit  Tumor Growth and Metastasis: A Murine Model of
Breast Cancer .  Plos One. 2013; 8(9):1-9. 22. Ramdas  P,  Rajihuzzaman  M,  Veerasenan SD,  Selvaduray  KR,  Nesaretnam  K, Radhakrishnan  AK. Tocotrienol-treated MCF-7  Human  Breast  Cancer  Cells  Show Down-regulation of API5 and Up- regulation  of  MIG6  Genes. Cancer Genomics & Proteomics. 2011; 8:19-32.
23. Loganathan R, Selvaduray KR, Nesaretnam K, Radhakrishnan AK. Tocotrienols
promote apoptosis in human breast cancer cells  by  inducing  poly  (ADP-ribose) polymerase cleavage and inhibiting nuclear factor kappa-B activity . Blackwell
Publishing. 2013; 46: 203–213.
24. Patacsil D, Tran AT, Cho YS, Suy S, Saenz F,  Malyukova  I,  Ressom  H,  Collins  SP, Clarke  R,  Kumar  D. Gamma-Tocotrienol induced  Apoptosis  is  Associated  with Unfolded  Protein  Response  in  Human
Breast Cancer Cells. J Nutr Biochem. 2012; 23(1): 93-100.
25. Tran AT, Ramalinga M, Kedir H, Clarke R, Kumar D. Autophagy Inhibitor 3- Methyladenine Potentiates Apoptosis induced  by  Dietary  Tocotrienols  in  Breast
Cancer Cells . Eur J Nutr. 2015; 54(2):265– 72.