## Artikel Penyegar

## PERBANDINGAN PANDUAN NASIONAL TATALAKSANA
TUBERKULOSIS TAHUN 2014 DI

## INDONESIA DAN PANDUAN TERBARU TERAPI UNTUK TERDUGA TB MENURUT WHO TAHUN 2017
Ria Mustika Baharuddin 1
1 Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar

## 1.  PENDAHULUAN
Tuberkulosis  (TB)  merupakan penyakit  menular  yang  masih  menjadi permasalahan  di  dunia  kesehatan hingga  saat  ini [1] .  Pada  tahun  1992 World  Health  Organization (WHO)  telah mencanangkan  tuberkulosis  sebagai
Global Emergency . [2] TB merupakan penyebab kematian  kesembilan  tertinggi  di  dunia, dan  merupakan  penyebab  kematian utama  dalam  kasus  infeksi. [3] .  Setiap detik  ada  satu  orang  yang  terinfeksi tuberkulosis  di  dunia,  dan  sepertiga populasi  dunia  telah  terinfeksi  kuman tuberkulosis. [2] Dalam  laporan  WHO tahun  2013  diperkirakan  terdapat  8,6 juta  kasus  TB  padatahun  2012  dimana 1,1  juta  orang  (13%)  di  antaranya adalah  pasien  dengan  HIV  positif. [4]
Pada  tahun  2016,  sekitar  10,4  juta penduduk  terinfeksi  TB  (90%  dewasa, 60%  laki-laki,  10%  dengan  HIV  positif), 1,3  juta  kematian  diakibatkan  oleh  TB Paru  dengan  HIV  negatif,  dan  374.000 kematianakibat  TB  paru  dengan  HIV positif.  Estimasi  terbesar  dari  insiden kasus  TB  pada  tahun  2016  terjadi  di wilayah Asia Tenggara(45%). [3] Indonesia sendiri saat ini berada pada  peringkat  kelima  sebagai  Negara dengan  beban  TB  tertinggi  di  dunia setalah  China,  India,  Filipina  dan Pakistan. [3,5] Estimasi  prevalensi  TB semua  kasus  di  Indonesia  adalah sebesar  660.000  dan  estimasi  insidensi berjumlah 430.000 kasus baru pertahun.
Jumlah kematian akibat TB diperkirakan 61.000 kematian per tahunnya. [5] Meskipun memiliki beban penyakit  TB  yang  tinggi,  Indonesia merupakan  Negara  pertama  di  antara High  Burden  Country  (HBC) di  wilayah WHO South-East  Asian yang  mampu mencapai target global TB untuk deteksi kasus  dan  keberhasilan  pengobatan pada  tahun  2006. [5] Indonesia  berhasil mencapai target Millenium Development Goal (MDG)  untuk  penemuan  kasus  TB di  atas  70%  dan  angka  kesembuhan 85% pada tahun 2006. [1]
Meskipun secara nasional menunjukkan  perkembangan    yang meningkat  dalam  penemuan  kasus  dan tingkat  kesembuhan,    pencapaian    di tingkat  provinsi  masih  menunjukkan disparitas  antar  wilayah.  Sebanyak  28 provinsi  di  Indonesia  belum  dapat mencapai  angka  penemuan  kasus (CDR)    70%    dan  hanya    5    provinsi menunjukkan  pencapaian    70%    CDR dan  85% kesembuhan. [5] Kasus TB yang telah ditemukan, selanjutnya  akan  mendapatkan  layanan pengobatan  selama  enam  bulan. [5]
Pengobatan kasus TB sendiri merupakan  salah  satu  strategi  utama pengendalian TB karena dapat memutuskan rantai penularan. Pedoman tatalaksana TB terus
mengalami  revisi  dan  perbaikan  dari tahun ke tahun. Penting bagi pemerintah untuk mengikuti
perkembangan pengobatan  TB  dunia  dalam  mengatasi kasus TB nasional.

## 2.  ISI

## 2.1 Defenisi Kasus Tuberkulosis
Suspek  TB  adalah  seseorang dengan  gejala  atau  tanda  sugestif  TB (WHO  pada  tahun  2013  merevisi  istilah suspek  TB  menjadi  presumtif/terduga TB).  Gejala  umum  TB  adalah  batuk produktif  lebih  dari  dua  minggu  yang disertai gejala pernapasan seperti sesak napas, nyeri dada, batuk darah dan/atau gejala  tambahan  seperti  menurunnya nafsu  makan,  menurun  berat  badan, keringat malam dan mudah lelah. [1]
Defenisi  kasus  TB  adalah  sebagai berikut : [1]
x Kasus  TB  definitif  adalah  kasus dengan salah satu dari spesimen biologis positif dengan pemeriksaan mikroskopis apusan dahak biakan  atau  diagnosistik  cepat yuang  telah  disetujui  oleh WHO ( seperti Xpert MTB/RIF).
x Kasus  TB  diagnosis  klinis adalah  kasus  TB  yang  tidak dapat memenuhi criteria konfirmasi  bakteriologis  wal;au telah diupayakan maksimal tetapi  ditregakkan  diagnosis  TB aktif oleh klinisi yang memutuskan  untuk memberikan pengobatan  TB  berdasarkan foto thorax abnormal, pemeriksaan histopatologi subjektif dan kasus ektraparu. Semua  orang  dengan  batuk produktif  dua  sampai  tiga  minggu  yang tidak dapat dijelaskan sebaiknya dievaluasi  untuk  TB  (Standar  1 International  Standards  for  Tuberculosis
Care ) [1]

## 2.2 Diagnosis Tuberkulosis
Diagnosis TB ditegakkan berdasarkan  terdapatnya  paling  sedikit satu specimen konfirmasi M. tuberculosis atau sesuai dengan
gambaran  histologi  TB  atau  bukti  klinis sesuai TB. [1] Diagnosis TB ditegakkan berdasarkan terdapat paling sedikit satu spesimen  konfirmasi  M.tuberculosis atau  sesuai  dengan  gambaran  histologi atau  bukti  klinis  dan  radiologi  sesuai TB. [1]

## 2.3  Rekomendasi  Pengobatan  TB
Paru  Kasus  Baru  di  Indonesia Menurut ISTC ( International Standards  for  Tuberculosis  Care ) Tahun 2014 International Standar for Tuberculosis Care (ISTC) dikembangkan  pada  tahun  2005  dan telah  mengalami  dua  kali  perbaruan pada tahun 2009 dan 2014. International Standards for Tuberculosis Care merupakan  standar minimal yang  harus dipenuhi  dalam  tatalaksana  pasien  TB yang  terdiri  atas  6  standar  untuk penegakan  diagnosis  TB,  7  standar untuk  pengobatan  TB,  4  standar  untuk fungsi tanggungjawab kesehatan masyarakat. [1]
Pengobatan tuberkulosis terbagi menjadi    2  fase  yaitu  fase  intensif  (2-3 bulan)  dan  fase  lanjutan  4  atau  7 bulan. [2] Berdasarkan  hasil  penelitian metaanalisis maka WHO merekomendasikan  paduan  standar untuk  TB  Paru  kasus  baru  adalah 2RHZE/4RH (Rekomendasi A). [1]
Paduan  alternative  2RHZE/4R 3 H 3 harus disertai  pengawasan  ketat  secara langsung untuk setiap dosis obat.(Rekomendasi B) [1] Saat  ini  paduan  tatalaksana Indonesia menggunakan paduan 2RHZE/4R 3 H 3 dengan pengawasan ketat  secara  langsung  oleh  PMO. [1] Pengobatan  TB  harus  selalu  meliputi pengobatan  tahap  awal  dan  tahap lanjutan dengan maksud: [7]
x Tahap  awal  (fase  intensif):
Pengobatan  diberikan  setiap hari.  Paduan  pengobatan  pada tahap  ini  adalah  dimaksudkan untuk secara efektif menurunkan jumlah kuman yang  ada  dalan  tubuh  pasien dan  menimalisir  pengaruh  dari
sebagian  kecil  kuman  yang mungkin  sudah  resisten  sejak awal  pada  semua  pasien  baru, harus diberikan selama 2 bualn. x Tahap  lanjutan  (fase  lanjutan): Pengobatan tahap lanjutan merupakan  tahap  yang  penting untuk membunuh sisa-sisa kuman  yang  masih  ada  dalam tubuh khususnya kuman persisten sehingga pasien dapat sembuh dan mencegah terjadinya kekambuhan. Paduan  OAT  yang  digunakan  di Indonesia    (sesuai  rekomendasi  WHO dan  ISTC)  yang  digunakan  oleh Program Nasional Pengendalian Tuberkulosis di Indonesia adalah : [7] x Kategori 1 : 2(HRZE)/4(HR)3 x Kategori2: 2(HRZE)S/(HRZE)/5(HR)3E3
Paduan OAT Kategori 1 dan Kategori 2 disediakan  dalam  bentuk  paket  obat kombinasi dosis tetap (OAT-KDT). [7]
Tabel 1 . Dosis Rekomendasi OAT lini pertama untuk dewasa [1,7] OAT Dosisrekomendasi Harian 3 kali per minggu Dosis (mg/kgBB) Maksimum (mg) Dosis (mg/kgBB) Maksimum (mg) Isoniazid 5 (4-6) 300 10 (8-12) 900 Rifamfisin 10 (8-12) 600 10 (8-12) 600 Pirazinamid 25 (20-30) 35 (20-40) Etambutol 15 (15-20) 30 (25-35) Stretomisin 15 (12-18) 15 (12-18) 1000
Catatan : Pasien berusia di atas 60 tahun tidak dapat mentoleransi streptomisin lebih dari 500-700 mg per hari, beberapa pedoman merekomendasikan dosis 10 mg/kgBB pada pasien kelompok usia ini. Pasien dengan berat badan di bawah 50 kg tidak dapat mentoleransi dosis lebihdari 500-750 mg per hari. [1]
Tabel 2 . Dosis Paduan OAT KDT Kategori 1 : 2(HRZE)/4(HR)3 [7] Berat Badan Tahap Intensif tiap hari selama 56 hari RHZE (150/75/400/275) Tahap Lanjutan 3 kali seminggu selama 16 minggu RH (150/150) 30-37 kg 2 tablet 4KDT 2 tablet 2KDT 38-54 kg 3 tablet 4KDT 3 tablet 2KDT 55-70 kg 4 tablet 4KDT 4 tabelt 2KDT >71 kg 5 tablet 4KDT 5 tablet 2KDT Tabel 3 . Dosis paduan OAT Kombipak Kategori 1 : 2RHZE/4H3R3 [7] Tahap Pengobatan Lama Pengobatan Dosis per hari / kali Jumlah hari/kali menelan obat Tablet isoniazid @300 mg Kaplet Rifamsin @450 mg Tablet Pirazinamid @500 mg Tablet Etambutol @250 mg Intensif 2 bulan 1 1 3 3 56 Lanjutan 4 bulan 2 1 - - 48
2.4 Panduan Terapi untuk Terduga TB menurut WHO 2017
2.4.1  Efektivitas  terapi  singkat  4 bulan  dengan  regimen  Florokuinolon pada pasien tersangka TB Paru.
Rekomendasi  : Pada  pasien tersangka  TB  paru,  terapi  singkat  4 bulan  dengan  regimen  Florokuinolon seharusnya  tidak  digunakan  dan  terapi dasar  6  bulan  regimen  2RHZE/4HR tetap  menjadi  regimen  yang  dianjurkan. (Rekomendasi kuat) [8]
Meskipun  pemendekan  durasi terapi  TB  merupakan  target  penelitian global, namun GDG ( Guideline Development Group )  sangat  tidak menganjurkan  penggunaan  regimen florokuinolon  kurang  dari  4  bulan  dan tetap  merekomendasikan  pengobatan standar  6  bulan  dengan  regimen Rifamfisin  (2RHZE/4HR)  sebagai  terapi utama pada terduga TB. [8] Data  GDG  dari  beberapa penelitian  menyatakan  bahwa  terapi kuinolon yang lebih singkat yaitu 4 bulan berkaitan dengan peningkatan signifikan akan  kejadian  TB  paru  relaps  pada  18 bulan  evaluasi  awal  dibandingkan dengan  pengobatan  standart  6  bulan terapi rifamfisin, meskipun pada 2 bulan terapi florokuinolon menunjukkan peningkatan  yang  cukup  tinggi  pada hasil konversi kultur. [8] Fluorokuinolon secara farmakologis bekerja menghambat enzim  DNA  gyrase  dan  topoisomerase IVyang menyebabkan kegagalan replikasi  DNA  pada  bakteri  dan mikobakteri. Perbedaan efek bakterisidal obat-obatan golongan fluorokuinolon  dilihat  berdasarkan  nilai
Minimum Inhibitory Concentration (MIC), yaitu  konsentrasi  terendah  dari  suatu antibiotik  yang  dapat  menghambat pertumbuhan  mikroorganisme  tertentu.
Nilai MIC berlawanan dengan sensitivitas antibiotik,  semakin kecil nilai MIC  maka  semakin  besar  sensitivitas antibiotik tersebut terhadap mikroorganisme  tertentu.  Nilai  MIC dinyatakan dalam MIC 90 atau
konsentrasi  terendah  antibiotik  yang dapat  menghambat  90%  pertumbuhan
mikroorganisme  tertentu.  Berdasarkan nilai  MIC 90 ,    fluorokuinolon  generasi keempat  seperti  moksifloksasin  dan gatifloksasin  memiliki  nilai    MIC 90 yang kecil terhadap Mycobacterium tuberculosis dikuti  oleh  levofloksasin, ofloksasin dan siprofloksasin. [9] Namun demikian, hasil
penelitian  meta  analisis  menunjukkan bahwa  penggunaan  florokuinolon  pada terapi awal tuberkulosis memperlihatkan peningkatan angka relaps dalam 4 bulan terapi  awaldan  dapat  meningkatkan angka resistensi terhadap florokuinolon. [8] Pada penelitian  metanalisis lainnya oleh Chen dkk menunjukkanadanya 19 hari
keterlambatan  diagnosis  pada  TB  paru yang  diterapi  dengan  florokuinolon. Waktu tersebut lebih lama dibandingkan dengan  TB  paru  yang  diterapi  dengan antibiotik  non  florokuinolon.  Selain  itu, TB  paru  yang  diterapi  florokuinolon memiliki resiko 2,7 kali lebih besar untuk berkembang  menjadi  TB  paru  resisten florokuinolon. [10] Penelitian  terbaru  oleh Chaterine  dkk  memperlihatkan  bahwa rata-rata 12,9 hari keterlambatan diagnosis  dengan  florokuinolon  juga berkontirbusi terhadap penundaan
diagnosis tuberkulosis. [11]
Adanya  kaitan  antara  durasi penggunaan dan resistensi florokuinolon masih menjadi pertanyaan yang menarik. [10,11] Pada laporan  sebelumnya penggunaan florokuinolon jangka
pendek  tidak  berhubungan  dengan resistensi. [11] Namun,  laporan  terbaru memperlihatkan penggunaan
florokuinolon lebih dari 10 hari berhubungan dengan resistensi. [10] Fluorokuinolon generasi
keempat  memang  memiliki  aktivitas antimikobakterial  yang  tinggi  terhadap
Mycobacterium tuberculosis, dalam mengurangi  gelaja  respiratori  dan menghasilkan gambaran perbaikan radilogi  yang membaik   sehingga  dapat dipertimbangkan  sebagai  salah  satu obat  pengobatan  TB. [9,110] Namun, penggunaan florokuinolon sebagai terapi  awal  TB  akan  mengurangi efektifitas  penggunaan  florokuinolon sebagai terapi TB MDR. [12]
2.4.2   Efektifitas Penggunaan Kombinasi Dosis Tetap dibandingkan dengan  Dosis  Terpisah  pada  Pasien Terduga TB Rekomendasi: Penggunaan Kombinasi Dosis Tetap direkomendasikan lebih baik dibandingkan  dosis    terpisah  pada pasien terduga TB. [8] Data  GDG  yang  didasarkan pada sistematik review secara Randomized Controlled Trials menunjukkan  bahwa  terdapat  sedikit peningkatan  konversi  kultur  pada  2 bulan  pertama  terapi  dengan  KDT, meskipun  tidak  ada  perbedaan  pada hasil akhir terapi TB. [8] Penelitian  yang  dilakukan Al Shaer dkk.  memperlihatkan  tidak  ada perbedaan signifikan antara penggunaan  KDT  dibandingkan  dosis terpisah  pada  pasien  baru  TB  tanpa disertai penyakit penyerta. Namun, pada pasien  TB  yang  juga  menderita  DM memperlihatkan  perubahan  konversi kultur yang lebih cepat pada penggunaan  KDT  dibandingkan  dosis terpisah.  Pada  efek  samping  yang ditemukan gangguan visual dan muskuloskeletal lebih banyak ditemukan pada penggunaan dosis terpisah dibandingkan  KDT.  Namun  penelitian lain, memperlihatkan bahwa penggunaan  KDT  dapat  meningkatkan efek samping pada gangguan gastrointestinal. [13]
Kepuasan  pasien  meningkat pada  penggunaan  KDT  dibandingkan dosis  terpisahkarena  penggunaan  KDT menurunkan  jumlah  pil  yang  harus diminum  tiap  harinya  oleh  pasien.  KDT memiliki  beberapa  keuntungan  seperti pemesanan  menjadi  lebih  mudah, memudahkan manajemen pasokan, dan mengurangi terjadinya kehabisan obat. [8] Keuntungan lainnya, KDT dapat meningkatkan penerimaan dan kepatuhan penderita. Kepatuhan pengobatan  sendiri  merupakan  salah satu  kunci  keberhasilan  terapi. [15] Oleh sebab itu, meskipun tidak ada perbedaan  yang  signifikan  secara stastistik  antara  penggunaan  KDT  pada kasus  relaps,  resistensi  dan  efek samping,  namun  KDT  lebih  dianjurkan sebagai rekomendasi terapi.
Saat  ini  belum  ada  studi farmakoninetik  yang  dilakukan  untuk membandingkan  antara  penggunaan
KDT dalam biovalibitas jika dibandingkan  dengan  dosis  terpisah. Oleh  sebab  itu  diperlukan  penelitian yang lebih lanjut di masa depan. [8]
2.4.5  Efektivitas  dari dosis  intermiten (tiga  kali  seminggu)  pada  terapi  TB dibandingkan dengan dosis perhari
Rekomendasi  : Pada  semua pasien  terduga  TB  Paru,  penggunaan dosis tiga kali seminggu tidak direkomendasikan  baik  pada  fase intensif maupun  pada fase  lanjutan  dan dosis  perhari  tetap  menjadi  frekuensi dosis yang dianjurkan. [8] Penggunaan  dosis  intermiten (tiga kali seminggu) pada terapi TB telah diadopsi  pada  beberapa  Negara  dalam rangka  untuk  meningkatkan  kepatuhan berobat  dan  mengurangi  beban  sistem kesehatan. [8]
Penelitian  menunjukkan  bahwa pasien  yang  menggunakan  dosis  tiga kali  seminggu  dalam  terapi  TB  selama fase  intensif  memiliki  resiko  besar terjadinya  gagal  terapi,  relaps,  and resisten obat. Oleh karena itu, dosis tiga kali  seminggu  dalam  fase  intensif seharusnya tidak pernah digunakan. [8] Hal  ini  juga  terjadi  ketika  dosis tiga kali  seminggu  selama fase  lanjutan dibandingkan  dengan  dosis  perhari. Terdapat  risiko  yang  lebih  besar  untuk terjadinya  gagal  terapi  dan  relaps  pada pasien  yang  menggunakan  dosis  tiga kali  seminggu  selama  fase  lanjutan. Pada  kasus  ini,  resisten  obat  yang terjadi  berbeda  dari  fase  intensif.  Jika dosis  tiga  kali  seminggu  digunakan, penting  untuk  meyakinkan  bahwa pasien tidak akan lupa akan terapinya. [8] Penelitian  oleh Mandal dkk. melaporkan bahwa berdasarkan
success  rate dalam  konversi  sputum dari  positif  ke  negative,  tidak  ada perbedaan  yang  signifikan  antara  dosis intermiten  dan  dosis  perhari.  Namun, jika  dilihat  dari  jumlah  kasus default nampaknya  pola  intermiten  memiliki jumlah kasus default yang lebih banyak. Namun,  pola  terapi  perhari  dilaporkan memiliki  frekuensi  kemunculan  efek samping obat yang lebih tinggi. [16]
Sedangkan  penelitian Kazosi dkk.  menunjukkan  keberhasilan  terapi yang  lebih  tinggi  pada  dosis  perhari (90%)  dibandingkan  dosis  intermitten (88%).  Kasus  relaps  dan  gagal  lebih banyak ditemukan pada dosis
intermitten  (5%)  dibandingkan  dosis perhari  (4%).Namun  demikian,  kasus default justru  lebih  banyak  didapatkan pada  dosis  perhari(5%)  dibandingkan dosis intermiten (0%). [17]
Perbedaan Terapi Panduan Nasional Tatalaksana Tuberkulosis 2014 di Indonesia dan Panduan Tatalaksana Terduga TB Menurut WHO 2017.
Panduan Nasional Tatalaksana Tuberkulosis di Indonesia berdasarkan Keputusan Menteri Kesehatan Tahun 2014 Panduan Tatalaksana Tersangka Kasus Tuberkulosis dan Perawatan Pasien Terbaru Tahun 2017 menurut WHO Tahun 2017 Penggunaan Regimen Standar  Pada TB Pasien TB Paru kasus baru harus menerima pengobatan standart 6 bulan regimen rifamfisin : 2RHZE/4H3R3
Pasien TB Paru kasus baru harus menerima pengobatan standart 6 bulan regimen rifamfisin : 2RHZE/4HR (Rekomendasi Kuat) Terapi 2RHZE/6HE telah dihapuskan Terapi 2RHZE/6HE telah dihapuskan (Rekomendasi Kuat) Efektivitas Terapi Jangka Pendek Regimen Florokuinolon Belum ada rekomendasi Secara umum di Indonesia, tidak dianjurkan penggunaan florokuinolon pada terduga TB .[7] Pada  pasien  tersangka  kasus  baru  TB Paru, pengobatan 4 bulan dengan regimen florokuinolon  tidak  boleh  digunakan  dan pengobatan  standar  6  bulan  2HRZE/4HR tetap menjadi rekomendasi terapi (Rekomendasi Kuat) Efektivitas Pengobatan TB dengan Menggunakan Kombinasi Dosis Tetap (KDT) atau Dosis Terpisah pada Terduga TB Belum ada rekomendasi Penggunaan  obat  Kombinasi  Dosis  Tetap (KDT)  lebih  baik  dibandingkan  monoterapi pada pasien tersangka kasus TB
(Rekomendasi kondisional)
Frekuensi  Pemberian  Obat  TB  pada  kasus  baru  :  Efektivitas  dari  dosis  intermiten (Tiga Kali Seminggu) dibandingkan dengan Dosis Perhari
Paduan standar untuk TB Paru kasus Baru adalah 2RHZE/4RH (rekomendasi A)
Paduan  alternative  2RHZE/4R3H3  harus disertai pengawasan ketat secara langsung  untuk  setiap  dosis  (rekomendasi B)
Rekomendasi  didasarkan  atas  ISTC ( International Standard for Tuberculosis )
Obat program yang berasal dari pemerintah Indonesia memilih menggunakan paduan 2RHZE/4R3H3 dengan pengawasan ketat secara
langsung  oleh  Pengawan  Menelan  Obat (PMO) [1]
Pada  semua  pasien  tersangka  TB  Paru kasus  Baru,  penggunaan  dosis  tiga  kali seminggu  pada  fase  intensif  maupun  fase lanjutan  tidak  direkomendasikan  dan  dosis perhari menjadi dosis yang direkomendasikan (Rekomendasi kondisional).

## 3. KESIMPULAN
Tuberkulosis  sampai  saat  ini masih  menjadi  masalah  kesehatan masyarakat  yang  penting  di  dunia  ini. Pengobatan  Tuberkulosis  yang  tidak tepat  akan  memberikan  masalah  baru yaitu  meningkatnya  kasus  resistensi, gagal terapi dan relaps. Saat ini paduan tatalaksana Indonesia berdasarkan WHO  dan  ISTC  2014  menggunakan paduan 2RHZE/4R 3 H 3 dengan
pengawasan ketat secara langsung oleh PMO.
Adapun  rekomendasi  terbaru WHO  2017  menganjurkan  pada  pasien terduga  TB  seharusnya  tidak  dilakukan pemberian  florokuinolon  sebagai  terapi awal.  Meskipun  florokuinolon  dapat mengurangi  gejala  respiratori  dam perbaikan  radilogi,  hal  ini  justru  akan meningkatan kasus relaps dan resistensi terhadap flokuinolon. Akibatnya terjadi resistensi florokuinolon sebagai  terapi  tuberkulosis  pada  kasus MDR-TB nantinya.
Pada  pemberian  dosis,  WHO menganjurkan  untuk  memberikan  KDT sebagai rekomendasi regimen. Penggunaan  dosis  intermiten  (tiga  kali seminggu)  tidak  lagi  dianjurkan,  dan pemberian dosis perhari menjadi regimen yang direkomendasikan. Hal ini didasarkan  pada  fakta  bahwa  dosis intermiten memiliki resiko besar terjadinya  gagal  terapi,  relaps,  and resisten obat.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.2016. Keputusan  Menteri  Kesehatan Republik Indonesia Nomor HK.02.02/Menkes/305/2014 tentang Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran Tatalaksana Tuberkulosis . Kementerian Republik Indonesia 2016. 2.  Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. 2003. Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Tuberkulosis di Indonesia . Perhimpunan Dokter Paru Indonesia 2013. 3.  World Health Organization. 2017. Global Tuberculosis
Report  2017 .  France  :  World Health Organization. 4.  Pusat  Data  dan  Informasi Kementerian Kesehatan Indonesia.  2016. Tuberkulosis Temukan Obati Sampai Sembuh .  Pusat  Data  dan Informasi Kementerian Kesehatan Indonesia. 5.  Kementerian Kesehatan Republik  Indonesia  Direktorat Jendral  Pengendalian  Penyakit dan  Penyehatan  Lingkungan. 2011. Stop TB  Terobosan Menuju Akses Universal Strategi  Nasional  Pengendalian TB  di  Indonesia .  Kementerian Kesehatan  Republik  Indonesia Direktorat Jendral Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan 2011. 6.  Pusat  Data  dan  Informasi Kementerian Kesehatan RI 2017. Data  dan  pnformasi  Profil Kesehatan Indonesia 2016 . Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. 7.  Kementerian Kesehatan Republik  Indonesia  Direktorat Jendral  Pengendalian  Penyakit dan  Penyehatan  Lingkungan. 2014. Stop TB Pedoman Nasional Pengendalian Tuberkulosis . Jakarta : Kementerian Kesehatan Republik  Indonesia  Direktorat Jendral  Pengendalian  Penyakit dan  Penyehatan  Lingkungan 2014. 8.  World Health Organization.2017. Treatment of
Tuberculosis  :  Guideline  for Treatment  of  Drug  Susceptible Tuberculosis  and  Patient  Care Update  2017 .  World  Health Organization.
9.  Tamsil Tamam A., Arifin Nawas, Dianiati  Kusumo  Sutoyo.  2014.
Pengobatan Multidrugs Resistant  Tuberculosis  (MDR- TB)  dengan  Paduan  Jangka Pendek .  Jakarta  :  Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran  Respirasi  Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia 10.  Chen  Tun  Chieh,  et  al.  2010. Floroquinolone  are  associated
with  delayed  treatment  and resistance  in  Tuberculosis  :  a systematic  review  and  meta- analysis . New York : International Journal of Infectious  Disease  15  (2011): p.215 11.  Hogan Catherine A, et al. 2016. Impact of Fluoroquinolone Treatment on Delay of Tuberculosis Diagnosis: A Systematic  Review  and  Meta- Analysis. Journal of Clinical Tuberculosis and other Mycobacterial Diasease 6 (2017) : p.5 12.  Takiff Howard dan Elba Guerrero. 2011. Minireview :Current  Prospects for  the
Florokuinolon  as  the  First-Line Tuberculosis Therapy . American Society  for  Microbiology  Vol  55 No.12 : p.5421-5429 13.  Al-Shaer  Mohammad  H,  et  al. 2017. Treatment  outcomes  of fixed-dose  combination  versus separate  tablet  regimens  in pulmonary  tuberculosis  patients with  or  without  diabetes  in Qatar .  BMC  Infectious  Disease (2017) 17:118 p.3-5
14.  American  Thoracic  Society,
CDC,  and  Infectious  Disease Society  of  America.  2003.
Morbidity and Mortality Weekly Report : Treatment of Tuberculosis .  Department  of Health  and  Human  Services
Center  for  Disease  Control  and Prevention : p.25
15.  Kautsar Angga P., Tina A.Intani.
2016. Kepatuhan  dan  Efektifitas Obat  Anti  Tuberkulosis  (OAT) Kombinasi  Dosis  Tetap  (KDT) dan  Tunggal  pada  Pnederita  Tb
Paru Anak di Salah Satu Rusah Sakit  di  Kota  Bandung .  Jurnal Farmasi Klinik Indonesia Volume  5  Nomo  3  (2016)  : p.221 16.  Mandal  Pranab  Kumal,  Abhijit Mandal, Sujit Kumal Bhattacharyya. 2013. Comparing the Daily Versus the
Intermiten Regimens of the Anti- Tubercular Chemotherapy in the Initial  Intensive  Phase  in  Non- HIV,  Sputum  Positif,  Pulmonary Tuberculosis  Patients .  Journal of  Clinical  and  Diagnostic Research  2013  February  Vol- 7(2): p.292-295
17.  Kasozi  Samuel,  Justin  Clark, dan  Suhail  A.R.  Doi.  2015.
“ Intermiten Versus Daily Pulmonary Tuberculosis Treatment  Regimens  :  A  Meta Analysis . Marshfield Clinic Health System.