Kadar Homosistein Sebagai Prediktor Derajat Keparahan Pasien Stroke Iskemik Fase Akut
Rosa Zorayatamin Damanik
Fakultas Kedokteran universitas Islam Sumatera Utara, jl.STM no.77, Kota Medan, 20147
rosadamanik@fk.uisu.ac.id

## ABSTRAK
Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah Menganalisis  keterkaitan  anatara  kadar  homosistein  dan  stroke  iskemik terutama pada fase akut. . Homosistein yang meningkat kadarnya dalam darah merupakan faktor resiko untuk terjadinya  stroke  iskemik.  Berbagai  penelitian  juga  menyebutkan  bahawa  kadar  homosistein  juga  berperan dalam prognosis stroke  walaupun hal ini  masih dianggap kontroversi.Penelitian jenis analitik  menggunakan rancangan cross sectional , data diperoleh dari 36 penderita stroke iskemik fase akut rawat inap di RSUP Haji Adam Malik Medan. Kadar homosistein dikelompokkan atas 2 kategori, yaitu kadar homosistein tinggi (>15 μmol/l) normal (≤15 μmol/l). Derajat keparahan Stroke Iskemik Fase  Akut diperiksa dengan menggunakan National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS). . Kadar homosistein pada pasien objek penelitian (pasien stroke  iskemik  fase  akut)    antara    5  μmol/l  -  24,1  μmol/l    (rerata  11,8  μmol/l).  Derajat  keparahan  stroke ringan,  yaitu  sebanyak  25  orang  (69,4%)  dan  derajat  keparahan  stroke  sedang,  yaitu  sebanyak  11  orang (30,6%).  Hasil  uji  regresi  logistik  menunjukkan  kadar  homosistein  berhubungan  degan  derajat  keparahan stroke  iskemik  fase  akut.  Artinya  pasien  stroke  iskemik  fase  akut  yang  memiliki  kadar  homosistein  tinggi diperkirakan  sebagai  prediktor  meningkatkan  risiko  keparahan  stroke  iskemik  fase  akut  sebesar  4,800  kali dibandingkan  dengan  kadar  homosistein  normal  (p=0,046;  OR  =  4,800;  CI  95%;  1,030-22,370).  Kadar homosistein menunjukkan hubungan yang kuat dengan derajat keparahan stroke iskemik fase akut..
Kata Kunci: Homosistein, Prediktor, Stroke iskemik, Fase Akut

## ABSTRACT
The purpose of this study was to analyze the relationship between homocysteine levels and ischemic stroke, especially  in  the  acute  phase.  Homocysteine  which  increases  in  blood  levels  is  a  risk  factor  for  ischemic stroke. Various studies also state that homocysteine levels also play a role in stroke prognosis, although this is still considered controversial.This type of analytic study used a cross-sectional design, data were obtained from  36  acute  phase  ischemic  stroke  patients  hospitalized  at  Haji  Adam  Malik  General  Hospital  Medan. Homocysteine  levels are  grouped into 2 categories,  namely high homocysteine  levels (>15 μmol/l)  normal (≤15  μmol/l).  The  severity  of  acute  phase  ischemic  stroke  was  examined  using  the  National  Institute  of Health Stroke Scale (NIHSS). Homocysteine levels in the study object patients (acute phase ischemic stroke patients) ranged from 5 μmol/l - 24.1 μmol/l (mean 11.8 μmol/l). The degree of severity of stroke was mild, namely as many as 25 people (69.4%) and the degree of severity of stroke was moderate, namely as many as 11  people  (30.6%).  The  results  of  the  logistic  regression  test  showed  that  homocysteine  levels  were associated with the severity of the acute phase of ischemic stroke. This means that patients with acute phase ischemic stroke who have high homocysteine levels are thought to be predictors of an increased risk of acute phase  ischemic  stroke  severity  by  4,800  times  compared  to  normal  homocysteine  levels  (p=0,046;  OR  = 4,800;  95%  CI;  1,030-22,370).  Homocysteine  levels  show  a  strong  relationship  with  the  severity  of  acute ischemic stroke .
Keywords : Homocysteine, Predictors, Ischemic Stroke, Acute Phase

## I. PENDAHULUAN

## 1. Latar Belakang
Stroke adalah suatu tanda klinis yang berkembang secara cepat akibat gangguan otak fokal (atau  global) dengan  gejala-  gejala  yang berlangsung selama 24 jam atau  lebih dan dapat menyebabkan kematian tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain vaskular.Setiap tahun terdapat  795.000  penduduk  yang  didiagnosa  stroke  baru  ataupun  stroke  berulang.  Sekitar 610.000  dari  penduduk  tersebut  merupakan  pasien  dengan  serangan  stroke  pertama  dan 185.000  penduduk  lainnya  adalah  pasien  serangan  stroke  berulang.Negara  kawasan  Asia, Rusia,  dan  Eropa  Timur  mengalami  tingkat  kematian  tertinggi  dan  usia  hidup  yang  cacat yang  karena  stroke.Demikian  juga  di  Cina,  kejadian  stroke  diperkirakan  akan  meningkat secara dramatis karena kombinasi populasi yang menua dan tingginya prevalensi merokok dan  hipertensi,  yang  merupakan.  Angka  kematian  di  negara-negara  ASEAN  lebih bervariasi.  Data  dari South  East  Asia  Medical  Information Centre (SEAMIC) menunjukkan  bahwa  stroke  adalah  penyebab  kematian  nomor  empat  di  negara-negara ASEAN  sejak  1992,  nomor  satu  di  Indonesia,  kedua  di  Filipina  dan  Singapura,  ketiga  di Brunei,  Malaysia,  dan  Thailand. Data  Riset  Kesehatan  Dasar  (Riskesdas)  tahun  2007 menunjukkan  bahwa  stroke  merupakan  penyebab  kematian  utama  pada  semua  umur dengan  prosentase  15,4%.  Setiap  7  orang  yang  meninggal  di  Indonesia,  1  diantaranya karena stroke. Data Riskesdas tahun 2013 melaporkan angka prevalensi stroke di Indonesia adalah 7,0 per 1.000 penduduk. Jumlah ini mengalami peningkatan dari tahun 2007 dengan prevalensi  sebesar  6  per  1.000  penduduk. Prevalensi  stroke  yang  tertinggi  di  Indonesia terdapat di Sulawesi Utara sebesar 10,8%, DI Yogyakarta 10,3%, dan Sumatera Utara 6%. Prevalensi stroke meningkat seiring bertambahnya umur, tertinggi pada umur ≥ 75 tahun, yaitu  43,1%,  sama  besar  diantara  laki-laki  dan  perempuan,  cenderung  lebih  tinggi  pada masyarakat  dengan pendidikan rendah,  yaitu 16,5%, lebih tinggi  di  kota  daripada di  desa yaitu 8,2%, dan lebih tinggi  pada masyarakat  yang tidak bekerja,  yaitu 11,4%. Seseorang yang terkena stroke akan mengalami  penurunan  cepat  dibeberapa fungsi  dari otak karena terdapat  gangguan  persediaan  darah  ke  otak. Secara  garis  besar,  NSA  ( National  Stroke Association )  USA  membagi  stroke  menjadi  stroke  iskemik  dan  stroke  perdarahan.Stroke iskemik dapat disebabkan oleh tiga mekanisme, yaitu trombosis, emboli, dan pengurangan perfusi  sistemik  keseluruhan  yang  menyebabkan  hipoksia, dimana  trombosis  dan  emboli didasari  oleh  plak  aterosklerosis.Penderita  stroke  sebanyak  85%  disebabkan  oleh  adanya iskemik atau infark jaringan otak atau Stroke Non Hemorhagik (SNH) dan sebanyak 15% oleh  karena  adanya  perdarahan  atau  disebut  Stroke  Hemorhagik  (SH).  Dari  seluruh penderita  yang  dirawat  di  bangsal  rawat  inap  di  Bagian  Penyakit  Syaraf  FK  USU  dan RSUP  H.  Adam  Malik  Medan  tahun  2016  sebanyak  65,28%  adalah  penderita  stroke, dimana 44,72% adalah penderita stroke iskemik (SNH). Kelainan pada dinding pembuluh darah  otak  ada  hubungannya  dengan  beberapa  faktor  risiko  konvensional,    diantaranya, yaitu:    genetik,    stress,  hipertensi,  merokok,  hiperlipidemia,  Diabetes  Mellitus  (DM), merokok. Pada beberapa tahun terakhir ini dikenal ada satu faktor risiko independen yang memegang  peranan  penting  dalam  terjdinya  kelainan  dinding  pembuluh  darah,  yaitu homosistein.  Homosistein  adalah  asam  amino  yang  memiliki  gugus  sulfur  yang  terlibat dalam siklus metionin, yaitu pada jalur remetilasi dan jalur transulfurasi. Fungsi dari siklus ini  adalah  untuk  mendonorkan  gugus  metil  yang  diperlukan  berbagai  molekul  tubuh  dan sintesis  glutation.Konsentrasi  normal  total  Homosistein  (tHcy)  berkisar  5–15  µmol/L dalam  keadaan  puasa.  Hiperhomosisteinemia  (HHcy)  diklasifikasikan  menjadi  moderat (konsentrasi  tHcy  plasma  15–30  µmol/L),  menengah  (konsentrasi  tHcy  plasma  31–100 µmol/L), dan berat  (konsentrasi  tHcy plasma > 100 umol/L).Baik  faktor dapatan maupun faktor  genetik  dapat  berdampak  pada  tHcy  plasma.  Jenis  kelamin  laki-laki,  penuaan, merokok, gangguan fungsi ginjal, dan beberapa obat seperti kortikosteroid dan siklosporin
adalah beberapa contoh penyebab dapatan ( acquired ). Mutasi homozigot C677T dari 5,10 Methylene Tetra  Hydro  Folate  Reductase (MTHFR)  merupakan  faktor  genetik  yang utama. Beberapa  penelitian  mendukung  bahwa  tHcy  yang  tinggi  merupakan  faktor  risiko yang  kuat  dan  independen  untuk  penyakit  pembuluh  darah  termasuk  iskemik  serebral stroke  terhadap  109  orang  dewasa  muda  Asia  (Cina,  India,  dan  Melayu)  dengan  stroke iskemik dan menemukan hubungan yang kuat antara peningkatan Hcy dan stroke iskemik (OR = 5.17, 95% CI: 1,96–13,63, p=0,001). Penelitian lain pada populasi 120 pasien India dengan  stroke  iskemik  akut  dan  menunjukkan  bahwa  terdapat  hubungan  yang  bermakna antara  HHcy  dan  stroke  iskemik  (p=0,001).Hasil  penelitian  di  Distrik  Krishna,  Andhra Pradesh,  India menyimpulkan bahwa peningkatan serum homosistein  adalah faktor risiko yang  kuat  dan  dapat  dimodifikasi  dari  stroke  iskemik  serebral.  Banyak  penelitian menunjukkan  pentingnya  perkembangan  komplikasi  seperti  vaskular  jantung  dan  stroke iskemik serebral. Hasil penelitian ini mendukung pertimbangan serum homosistein sebagai penanda  skrining  rutin.Hasil  penelitian  di  Iran,  menyimpulkan  bahwa  tingkat  Hcy  yang tinggi adalah faktor risiko independen untuk pasien stroke iskemik yang tinggal di provinsi Iran  Fars.  Selain  itu,  ada  hubungan  yang  signifikan  antara  peningkatan  kadar  Hcy  dan risiko  kematian.Selain  merupakan  faktor  risiko  independen,  homosistein  juga  diteliti sebagai  faktor  yang  mempengaruhi  prognosis  stroke,  namun  hasilnya  masih  kontroversi dan  tidak  konsisten.Penelitian  ini  menganalisis  Kadar  Homosistein  Sebagai  Prediktor Derajat  Keparahan  Pasien  Stroke  Iskemik  Fase  Akut  di  Rumah  Sakit  Umum  Pusat  Haji Adam Malik Medan.

## 2. Perumusan Masalah
Rumusan  masalah  pada  penelitian  ini  adalah  bagaimana  Kadar  Homosistein  Sebagai Prediktor Derajat Keparahan Pasien Stroke Iskemik Fase Akut.

## 3. Tujuan Penelitian
Penelitian  ini  bertujuan melihat  bagaimana  Kadar  Homosistein  Sebagai  Prediktor  Derajat Keparahan Pasien Stroke Iskemik Fase Akut.

## 4. Manfaat Penelitian
Hasil  dari  penelitian  ini  diharapkan  dapat  dimanfaatkan  untuk  mendapatkan  hasil  dan manfaat  dari  uji  Kadar  Homosistein  Sebagai  Prediktor  Derajat  Keparahan  Pasien  Stroke Iskemik Fase Akut.

## II. METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  analitik  dengan  desain cross  sectional .  Penelitian dilakukan  mulai  bulan  September  hingga  Nopember  2018.  Populasi  adalah  pasien  yang menderita stroke iskemik fase akut yang dirawat inap di ruang stroke corner Rumah Sakit Umum  Pusat Haji Adam  Malik  Medan. Sampel dalam penelitian ini berjumlah 36 orang. Alat yang digunakan untuk mengukur kadar homosistein plasma adalah,  Abbott Architect Plus C1 4100 . Derajat keparahan stroke iskemik diperiksa dengan menggunakan NIHSS. Data  dianalisis  menggunakan  uji  regresi  logistik  dengan  tingkat  kepercayaan  95% (α=0,05).

## III. HASIL PENELITIAN
Hasil  penelitian  ditemukan  bahwa  penderita  stroke  iskemik  fase  akut  memiliki  usia minimum  33  tahun  dan  maksimum  77  tahun  dengan  rata-rata  usia  54,9  tahun  (±11,3). Kelompok usia terbanyak adalah 48-62 tahun, yaitu sebanyak 21 orang (58,3%) kemudian diikuti  dengan  kelompok  usia  63-77  tahun,  yaitu  sebanyak  10  orang  (27,8%)  dan  paling sedikit pada kelompok usia 33-47 tahun, yaitu sebanyak 5 orang (13,9%). Hasil penelitian ini tidak jauh berbeda dengan penelitian di Instalasi Rawat Inap Ilmu Penyakit Saraf RSUP Dr. Kariadi Semarang yang menyimpulkan rerata usia pasien pasca stroke iskemik adalah 52,97  (±  10,2)  tahun.National  Stroke  Association  mengatakan  bahwa  stroke  bisa  terjadi pada  siapapun,  insiden  stroke  meningkat  hampir  2  kali  lipat  setelah  melewati  usia  55 tahun.  Hal  ini  karena  semakin  banyak  stress  oksidatif  dan  semakin  luas  proses aterosklerosis  yang  terjadi,  sehingga  melemahnya  fungsi  tubuh  secara  menyeluruh terutama  terkait  dengan  fleksibilitas  pembuluh  darah.  Memasuki  usia  50  tahun,  risiko stroke  menjadi  berlipat  ganda  setiap  usia  bertambah  10  tahun.Namun,  stroke  juga  dapat terjadi  pada  usia  muda  salah  satu  penyebabnya  adalah  adanya  kelainan  jantung  yang mengakibatkan  timbulnya  embolisasi. Penderita  stroke  iskemik  fase  akut  lebih  banyak dengan  jenis  kelamin  laki-laki,  yaitu  sebanyak  21  orang  (58,3%)  selebihnya  perempuan, yaitu sebanyak 15 orang (41,7%). Hasil penelitian ini tidak jauh berbeda dengan penelitian di  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  yang  menyimpulkan  bahwa  angka  kejadian  stroke  pada laki-laki lebih tinggi dibandingkan dengan perempuan.
Hal  ini sesuai dengan hasil penelitian Burhanuddin  dan Wahiduddin  yang menyimpulkan bahwa  pria  memiliki  risiko  lebih  besar  untuk  terkena  stroke  pada  usia  dewasa  awal dibandingkan  wanita  dengan  perbandingan  2:1.  Walaupun  pria  lebih  rentan  daripada wanita  pada  usia  yang  lebih  muda,  tetapi  wanita  akan  menyusul  setelah  usia  mereka mencapai  menopause.Penderita  stroke  iskemik  fase  akut  lebih  banyak  pekerjaan  sebagai IRT,  yaitu  sebanyak  10  orang  (27,8%)  dan  paling  sedikit  pekerjaan  sebagai  pegawai swasta,  yaitu  sebanyak  4  orang  (11,1%).  Hasil  penelitian  ini  tidak  jauh  berbeda  dengan penelitian di  Instalasi Rawat  Inap  Ilmu Penyakit Saraf RSUP Dr. Kariadi Semarang  yang menyimpulkan  bahwa  pasien  pasca  stroke  iskemik  lebih  banyak  pekerjaan  sebagai  IRT. Penderita stroke iskemik fase akut  memiliki kadar homosistein  minimum  4,4 μmol/l dan maksimum 24,1 μmol/l dengan rata-rata 11,8 (4,9) μmol/l serta lebih banyak dengan kadar homosistein normal, yaitu sebanyak 25 orang (69,4%).
Kadar homosistein yang lebih dari 15 µmol/L didefinisikan sebagai hiperhomosisteinemia dan  pada  penelitian  ini  rerata  kadar  homosistein  sebanyak  25  orang  (69,4%)  berada  di bawah  rata-rata  (11,8  ±  4,9  µmol/L)    dan  sebanyak  11  orang  (30,6%)  termasuk  dalam kategori hiperhomosisteinemia. Hasil penelitian ini tidak jauh berbeda dengan penelitian di Iran  menyimpulkan  bahwa  rerata  tingkat  serum  homocysteine  dari  semua  pasien  adalah kurang dari (12,99 ± 5,6 μmol/L) dan hanya 27,6% hiperhomosisteinemia. Sedangkan pada penelitian di India ditemukan sebanyak 60,6% pasien stroke dengan hiperhomosisteinemia. Penderita  stroke  iskemik  fase  akut  diperiksa  dengan  menggunakan  NIHSS  memiliki  skor derajat  keparahan  stroke  iskemik  minimum  sebesar  2  dan  maksimum  sebesar  8  dengan rata-rata  skor  sebesar  4,9  (2,1).  Derajat  keparahan  stroke  lebih  banyak  ringan,  yaitu sebanyak 25 orang (69,4%) dan stroke sedang sebanyak 11 orang (30,6%). Hasil penelitian ini tidak jauh berbeda dengan penelitian di RSUD Dr. Moewardi Surakarta menyimpulkan bahwa  sebanyak  30  orang  (76,7%)  memiliki  skor  NIHSS  ≤  6  (derajat  keparahan  stroke ringan).  Sedangkan  7  orang  (23,3%)  memiliki  skor  NIHSS  >6  (derajat  keparahan  stroke sedang).Berdasarkan  hasil  penelitian  diketahui  bahwa  dari  25  orang  responden  yang memiliki  kadar  homosistein  normal  ada  sebanyak  20  orang  (80,0%)  derajat  keparahan
stroke iskemik fase akut kategori ringan dan sebanyak 5 orang (20,0%) sedang.  Salah satu faktor  yang  berkonstribusi  dalam  peningkatan  proses  terjadinya  penyakit  stroke  iskemik fase  akut  adalah  kadar  homosistein,  karena  kadar  homosistein  berperan  sebagai  faktor risiko stroke iskemik.Selain merupakan faktor risiko independen, homosistein juga diteliti sebagai  faktor  yang  mempengaruhi  prognosis  stroke,  namun  hasilnya  masih  kontroversi dan  tidak  konsisten.Berdasarkan  hasil  uji chi  square diperoleh  nilai  p<0,05,  hal  ini menunjukkan  ada  hubungan  kadar  homosistein  dengan  derajat  keparahan  stroke  iskemik fase  akut.  Nilai  OR=  1,760;  95%;  CI  =0,895-3,461,  hal  ini  memberikan  makna  bahwa responden  dengan  kadar  homosistein  tinggi  (>15  μmol/l)  memiliki  perkiraan  1,8  kali berisiko menderita stroke iskemik fase akut kategori sedang.
Kemudian  dilanjutkan  dengan  analisis  regresi  logistik  ditemukan  pasien  stroke  iskemik fase  akut  yang  memiliki  kadar  homosistein  tinggi  (>15  μmol/l)  meningkatkan  risiko keparahan stroke 4,800 kali dibandingkan dengan kadar homosistein normal (p=0,046; OR = 4,800; CI 95% 1,030-22,370). Nilai OR=4,800 menunjukkan hubungan yang kuat antara kadar komosistein dengan derajat keparahan stroke iskemik fase akut. Hasil penelitian ini sejalan  dengan  hasil  penelitian  terhadap  109  orang  dewasa  muda  Asia  (Cina,  India,  dan Melayu)  menemukan  hubungan  yang  kuat  antara  peningkatan  kadar  komosistein  dan stroke  iskemik  (OR  =  5.17,  95%  CI:  1,96–13,63,  p=0,001). 18 Demikian  juga  pada  hasil penelitian di India pada populasi 120 pasien dengan stroke iskemik akut dan menunjukkan bahwa  terdapat  hubungan  yang  bermakna  antara  kadar  komosistein  dan  stroke  iskemik (p=0,001). Hasil  penelitian  di  Iran  menyimpulkan  bahwa  kadar  komosistein  yang  tinggi adalah faktor risiko independen untuk pasien stroke iskemik dan hasil penelitian di rumah sakit  Berane,  Montenegro,  menyimpulkan  bahwa  skor  NIHSS  berkorelasi  dengan  kadar homosistein (r=0,304,p <0,05).
Namun hasil penelitian ini berbeda dengan hasil penelitian di India menyimpulkan bahwa tidak  ada  korelasi  yang  signifikan  antara  kadar  homosistein  dan  tingkat  keparahan stroke.Keterbatasan  penelitian  ini  adalah  evaluasi  tidak  dilakukan  pengukuran  kadar homosistein  sebelum  terjadi  stroke  iskemik  fase  akut,  sehingga  tidak  dapat  dibandingkan dengan kadar homosistein iskemik fase akut..

## IV. KESIMPULAN
Kadar  homosistein  berhubungan  kuat  dengan  derajat  keparahan  stroke  iskemik  fase  akut. Artinya  pasien  stroke  iskemik  fase  akut  yang  memiliki  kadar  homosistein  tinggi diperkirakan    sebagai  predictor    meningkatkan  risiko  keparahan  stroke  iskemik  fase  akut 4,800 kali dibandingkan dengan kadar homosistein normal (p=0,046; OR = 4,800; CI 95%; 1,030-22,370).  Nilai  OR=4,800  menunjukkan  hubungan  yang  kuat  antara  kadar komosistein dengan derajat keparahan stroke iskemik fase akut.

## DAFTAR PUSTAKA
ABD, Basim A. Mean platelet volume and its influence on the severity of acute ischemic stroke. Medical Journal of Babylon, 2014, 11.3: 500-506.
Agarwal,  Soumya,  et  al.  Study  of  serum  levels  of  Vitamin  B12,  folic  acid,  and homocysteine in vitiligo. Pigment International, 2015, 2.2: 76.
Aminoff  MJ,  Greenberg  DA,  Simon  RP.  Clinical  neurology.  6th  ed.  New  York/Toronto: Lange Medical Books, 2005; p. 285-319.
Ashjazadeh, Nahid; Fathi, Morteza; Shariat, Abdohamid. Evaluation of homocysteine level as a risk factor among patients with ischemic stroke and its subtypes. Iranian journal of medical sciences, 2013, 38.3: 233.
BENJAMIN, Emelia J., et al. Heart disease and stroke statistics-2017 update: a report from the American Heart Association. Circulation, 2017, 135.10: e146-e603.
Biswas, Arijit, et al. Homocystine levels, polymorphisms and the risk of ischemic stroke in young  Asian  Indians.  Journal  of  Stroke  and  Cerebrovascular  Diseases,  2009,  18.2: 103-110.
Bogousslavsky  J,  Lausanne  P,  Hennerici  M.G,.  Stroke  prevention  by  the  practitioner cerebrovascular disease. 2000: 9, 2-43.
Burhanuddin,  Mutmainna,  et  al.  Faktor  risiko  kejadian  stroke  pada  dewasa  awal  (18-40 tahun) di kota Makassar tahun 2010-2012. 2013.
Christina BG, Focus On Homocysateine, Springer Verlag Frence, 2001 : 11-79. Christopher,  R.,  Nagaraja,  D.,  Shankar,  S.K..  Homocysteine  and  cerebral  stroke  in developing  countries.  Current  Medicinal  Chemistry.  2007;  14(22):  2393-2401 [Pubmed]
Clarke S, Banfield K. S-Adenosylmethionine-dependent  methyltransferases. In: Carmel R, Jacobsen DW, editors.  Homocysteine in  health and disease. Cambridge. Cambridge university press; 2001.p. 63-78.
Depkes  RI.  Riset  Kesehatan  Dasar  (RISKESDAS)  2007.  Lembaga  Penerbitan  Badan Litbangkes. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 2007
Dierkes,  Jutta;  Westphal,  Sabine.  Effect  of  drugs  on  homocysteine  concentrations.  In: Seminars  in  vascular  medicine.  Copyright©  2005  by  Thieme  Medical  Publishers, Inc., 333 Seventh Avenue, New York, NY 10001 USA., 2005. p. 124-139..
Irfan, Muhammad. Fisioterapi bagi insan stroke. Yogyakarta: Graha Ilmu, 2010. Kalita, Jayantee, et al. Relationship of homocysteine with other risk factors and outcome of ischemic stroke. Clinical neurology and neurosurgery, 2009, 111.4: 364-367.
Kemenkes  RI.  Riset  Kesehatan  Dasar  (RISKESDAS)  2013.  Lembaga  Penerbitan  Badan Litbangkes. Jakarta, 2013.
Khan,  Muhammad  Nazim,  et  al.  Serum  total  and  HDL-cholesterol  in  ischemic  and hemorrhagic stroke. Ann. Pak. Inst. Med. Sci, 2014, 10.1: 22-6.
KIM, Anthony S.; Johnston, S. Claiborne. Global variation in the relative burden of stroke and ischemic heart disease. Circulation, 2011, 124.3: 314-323.
Kuller,  L.  H.,  et  al.  Multiple  Risk  Factor  Intervention  Trial  Research  G.  Lipoprotein particles,  insulin,  adiponectin,  C-reactive  protein  and  risk  of  coronary  heart  disease among men with metabolic syndrome. Atherosclerosis, 2007, 195: 122-128.
Lingga, Lanny. All About Stroke. Elex Media Komputindo, 2013.
Markišić,  Merdin;  Pavlović,  Aleksandra  M.;  Pavlović,  Dragan  M.  The  impact  of homocysteine, vitamin B12, and vitamin D levels on functional outcome after first- ever Ischaemic stroke. BioMed research international, 2017, 2017.
Moran,  Andrew,  et  al.  Future  cardiovascular  disease  in  China:  Markov  model  and  risk factor  scenario  projections  from  the  coronary  heart  disease  policy  model–China. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, 2010, 3.3: 243-252.
Okubadejo,  Njideka  U.,  et  al.  Exploratory  study  of  plasma  total  homocysteine  and  its relationship  to  short-term  outcome  in  acute  ischaemic  stroke  in  Nigerians.  BMC neurology, 2008, 8.1: 26.
Saberi,  Alia,  et  al.  Serum  homocysteine  and  the  short-term  outcome  of  ischemic  stroke. Journal of Neurology Research, 2014, 4.1: 15-21.
Sjahrir H. Stroke Iskemik. Yandira Agung, Medan, 2003, 1-3.
Soeharto, Iman. Serangan jantung dan stroke hubungannya dengan lemak & kolestrol. 2nd ed. Jakarta: PT Gramedia Pustaka Utama, 2004.
Sudianto, Rut Pamela. Hubungan Kadar Hemoglobin dengan Prognosis pada Pasien Stroke Iskemik di RSUD Dr. Moewardi. 2015.
Tan,  Nigel  Choon-Kiat,  et  al.  Hyperhomocyst  (e)  inemia  and  risk  of  ischemic  stroke among young Asian adults. Stroke, 2002, 33.8: 1956-1962.
Venkata Madhav, M.,  Anjaneya Prasad,  V. and  Pradeep  Babu, K.V. Homocysteine as  an Independent Risk Factor for Cerebral Ischemic Stroke in South Indian Population in Rural  Tertiary  Care  Centre.  IOSR  Journal  of  Dental  and  Medical  Sciences  (IOSR- JDMS)    e-ISSN:  2279-0853,  p-ISSN:  2279-0861.  Volume  6,  Issue  5  (May.-  Jun. 2013), PP 49-53.
Widyayanto,  Isnawan.  Hubungan  Antara  Kadar  Homosistein  Serum  Fase  Akut  dengan Kemandirian  Fungsional Jangka Pendek Pasien  Stroke  Iskemik. Medica  Hospitalia- Journal Of Clinical Medicine, 2017, 3.1.
World  Health  Organization  (WHO).  WHO  STEPS  Stroke  Manual:  the  WHO  STEPwise approach to stroke surveillance. Geneva: World Health Organization; 2006. 4-6.
Yaseen,  Zainab,  et  al.  “Prognostic  Significance  of  Plasma  Homocysteine  and Malondialdehyde  in  Patients  with  Acute  Ischemic  Stroke.”  International  Journal  of Pharma Research and Health Sciences, 2015, 3. 727-736
Yudawijaya,  Agus;  Kustiowati,  Endang;  Pemayun,  Tjokorda  Gde  Dalem.  Homosistein plasma dan perubahan skor fungsi kognitif pada pasien pasca stroke iskemik. Media Medika Indonesiana, 2011, 45.1: 8-15 .
Accepted Date Revised Date Decided Date Accepted to Publish 12 Januari 2023 13 Januari 2023 18 Januari 2023 Ya