## Kajian Pengembangan Etosom sebagai Pembawa Agen NSAID Topikal

## Bella Triana, Anan Suparman*
Prodi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Islam Bandung, Indonesia.

## A R T I C L E   I N F O
Article history : Received  : 12/8/2022 Revised : 22/11/2022 Published  : 20/12/2022
Creative Commons Attribution- NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
Volume : 2
No. : 2
Halaman  : 105-112 Terbitan  : Desember 2022

## A B S T R A K
Obat-obat  NSAID  yang  banyak  digunakan  untuk  menangani  nyeri  dan  inflamasi memiliki  masalah  efek  samping  gastrointestinal  yang  sering  terjadi.  Pengiriman NSAID dengan rute topikal dapat dipilih untuk mengurangi efek samping tersebut. Sistem  vesikel  etosom  untuk  pengiriman  topikal  NSAID  dapat  dipilih  untuk meningkatkan penetrasi perkutan zat aktif. Penelitian ini bertujuan untuk mengkaji strategi  formulasi  etosom  sebagai  pembawa  agen  NSAID  topikal,  pengaruh pengembangan  sistem  etosom  terhadap  penetrasi  perkutan  NSAID,  dan  juga mengkaji  pengaruh  pegembangan  sistem  etosom  terhadap  aktivitas  farmakologi NSAID. Kajian dilakukan secara sistematis terhadap sejumlah artikel internasional dari  penerbit  yang  bereputasi.  Sudah  banyak  agen  NSAID  yang  diformulasikan menjadi  etosom  diantaranya  selekoksib,  diklofenak,  meloksikam,  aseklofenak, etodolak,  diflunisal,  indometasin,  flurbiprofen,  dan  naproksen.  Hasil  penelitian menunjukkan bahwa formulasi etosom NSAID yang menghasilkan karakteristik yang baik  menggunakan  fosfolipid  berupa  fosfatidilkolin  dengan  konsentrasi  etanol berkisar  20-45%,  dapat  ditambahkan  alkohol  lain  berupa  propilenglikol  untuk meningkatkan  efisiensi  penjerapan.  Sistem  etosom  mampu  meningkatkan penerasiperkutan  NSAID  ditandai  dengan  peningkatan  nilai  flux  berkisar  antara 73,71-2741,94%.  Sistem  etosom  juga  dapat  meningkatkan  aktivitas  agen  NSAID ditandai  dengan  peningkatan  inhibisi  edema  kaki  tikus  berkisar  antara  50-300%. Dapat  disimpulkan  bahwa  pengembangan  sistem  etosom  mampu  meningkatkan aktivitas farmakologi NSAID topikal dengan dengan strategi formulasi yang tepat.
Kata Kunci : Etosom; NSAID; Kajian.

## ABSTRACT
NSAIDs are widely used in pain and inflammation therapy have side effects on the gastrointestinal tract. Delivery of NSAIDs by the topical route can be chosen to reduce these side effects. The ethosomal vesicle system for topical delivery of NSAIDs can be  chosen  to  enhance  percutaneous  penetration.  This  review  aims  to  study  the ethosomal  formulation  strategies  as  NSAID  agents  delivery,  the  effect  of  the ethosomal system on percutaneous penetration of NSAIDs, and also to study the effect of the ethosomal system on the pharmacological activity of NSAIDs. NSAID agents that  have  been  formulated  into  ethosomes,  including  selecoxib,  diclofenac, meloxicam,  aceclofenac,  etodolac,  diflunisal,  indomethacin,  flurbiprofen,  and naproxen. The results showed that NSAID ethosomal formulations that showed good characteristics used phospholipids in the  form  of phosphatidylcholine with ethanol concentrations range from 20-45%, other alcohols such as propylene glycol could be added to increase entrapment efficiency. The ethosomal system was able to increase percutaneous  absorption  of  NSAIDs,  indicated  by  an  increase  in  flux  range  from 73.71-2741.94%.  The  ethosomal  system  was  also  able  to  increase  the  activity  of NSAID agents, indicated by an increase in the inhibition of rat paw edema range from 50-300%.
Keywoards : Ethosomes; NSAID; Review.
Bella Triana et al . Kajian Pengembangan Etosom sebagai Pembawa Agen NSAID Topikal, .…

## A. Pendahuluan
Infeksi cacingan  merupakan penyakit  yang termasuk Neglected Tropical Disease (NTD) atau disebut juga dengan penyakit tropis terabaikan. Penyakit ini bisa menyerang semua usia, akan tetapi pada anak usia prasekolah lebih sering terjadi. Infeksi cacingan terjadi karena kondisi lingkungan, kebersihan perorangan dan kebiasaan  hidup  yang  tidak  sehat  (seperti  membuang  tinja/kotoran  sembarangan,  di  sungai,  di  parit  dan  di tanah  lapang).    Infeksi  cacingan  ini  ditularkan  baik  melalui  makanan  yang  terkontaminasi  telur  cacing  dan dapat juga ditularkan melalui tanah [1].
Non-steroidal  anti-inflammatory  drugs  (NSAID)  adalah  obat  yang  paling  umum  digunakan  untuk mengurangi  rasa  sakit  dan  peradangan  [1].  NSAID  secara  luas  diresepkan  untuk  menghilangkan  rasa  sakit seperti  sakit  kepala, osteoarthritis , rheumatoid  arthritis ,  dismenore,  dan  lainnya  [2].  Obat-obatan  NSAID bekerja  menghambat  enzim  siklooksigenase  (COX)  yang  berkompetisi  secara  reversibel  dengan  asam arakidonat (AA) pada sisi aktif COX-1 dan COX-2 sehingga menghambat sintesis prostaglandin [3]. COX-1 menghasilkan  prostaglandin  yang  melakukan  fungsi  homeostatis,  misalnya  sebagai  sitoprotektif  di  saluran pencernaan.  Sedangkan  COX-2  diinduksi  oleh  rangsangan  inflamasi  sehingga  menghasilkan  prostaglandin yang terlibat dalam reaksi inflamasi  [4]. Berdasarkan mekanisme tersebut, penggunaan NSAID non-selektif terhadap COX-1 dan COX-2 secara oral membawa risiko efek samping gastrointestinal. Diperkirakan hampir 30% pengguna NSAID oral jangka panjang mengalami tukak lambung pada endoskopi saluran cerna bagian atas [2].
Salah satu strategi untuk meningkatkan profil keamanan NSAID adalah pengembangan sediaan topikal yang dirancang untuk mengantarkan obat secara langsung ke jaringan di bawahnya sekaligus meminimalkan paparan sistemik [5]. Dibandingkan dengan rute oral, penghantaran topikal memberikan banyak keuntungan seperti menghindari first-pass effect dan menghindari obat-obatan yang mengiritasi saluran cerna [6]. Selain itu juga pemberian NSAID topikal dapat berdampak besar pada keberhasilan terapi dengan menghindari efek samping  yang  terkait  dengan  tukak  lambung  dan  perdarahan  karena  pemberhentian  produksi  prostaglandin mukosa lambung [7].[8]
Rute  pemberian  obat  topikal  juga  memiliki  keterbatasan  yaitu  sulitnya  penetrasi  zat  melintasi  kulit, dikarenakan  oleh  adanya  stratum  korneum  yang  menjadi  barier  utama  pada  penetrasi  perkutan.  Struktur stratum  korneum  berupa brick dan mortar . Brick diidentifikasikan  sebagai  korneosit  sedangkan mortar diidentifikasikan sebagai  matriks interselular lipid  [9]. Memiliki tebal 5-20 μm dan berfungsi sebagai barier utama kulit dengan 10-15 lapisan korneosit yang tebal, matriks lipid, dan corneodesmosomes membuat stratum korneum  kompak  dan  impermeabel  terhadap  molekul  obat  [10].  Untuk  mengatasi  hal  tersebut  perlu  dicari metode penghantaran untuk meningkatkan penetrasi perkutan, yang salah satunya adalah penghantaran obat dengan  sistem  nanovesikel.  Sistem  nanovesikel  adalah  salah  satu  pendekatan  yang  digunakan  untuk mengenkapsulasi obat sebagai pembawa obat yang memiliki kemiripan dengan sel alami, salah satunya adalah etosom [11].
Gambar 1. Struktur etosom [10]
Etosom  adalah  sistem  vesikular  lipid  yang  mengandung  fosfolipid,  alkohol  dalam  konsentrasi  yang relatif tinggi serta air (Gambar 1). Etosom bersifat lunak, kecil, seperti gelembung dan berbentuk bola lipid. Dengan  struktur  tersebut  etosom  mampu  mengatasi  penghalang  kulit  alami  berupa  stratum  korneum  dan menghantarkan  obat  melalui  lapisan  kulit  [1].  Etanol  bertindak  sebagai  peningkat  penetrasi  dengan  cara menembus ke dalam lipid antar sel dan meningkatkan fluiditas lipid serta peningkatan permeabilitas kulit [12]. Etosom  dapat meningkatkan flux difusi perkutan. Disebutkan bahwa formulasi  etosomal  yang  mengandung salah satu obat NSAID berupa ketoprofen menghasilkan nilai flux difusi perkutan yang lebih besar 2 kali lipat daripada produk komersial tanpa etosom [13].
Kajian  tentang  pengembangan  sistem  etosom  sudah  banyak  dilakukan,  namun  belum  ada  yang melakukan kajian secara sepesifik terhadap kelompok senyawa NSAID yang diberikan secara topikal, untuk melihat efeknya terhadap penetrasi perkutan zat NSAID secara in vitro dan aktivitas antiinflamasinya secara in vivo. Tujuan penelitian ini adalah mengkaji strategi formulasi etosom ayang sesuai sebagai penghantar agen NSAID dan juga mengkaji pengaruh pengembangan sistem etosom terhadap penetrasi perkutan dan aktivitas farmakologi agen NSAID. [14]

## B. Metode Penelitian
Penelitian dilakukan dengan berbasis Systematic Literature Review dengan tahapan pencarian artikel, seleksi artikel, penentuan artikel, dan ekstraksi data. Pencarian artikel dilakukan di database bereputasi berupa: science direct,  pubmed,  taylor  and  francis,  dan  springer.  Pencarian  artikel  pada  data  base  tersebut  dilakukan menggunakan kata kunci pencarian: ‘Ethosomes AND NSAID”. Artikel yang diperoleh dengan menggunakan kata  kunci  tersebut,  kemudian  masuk  diseleksi  menggunakan  kriteria  inklusi  dan  eksklusi.  Sebagai  kriteria inklusi adalah artikel yang bertema pengembangan sediaan etosom mengandung agen NSAID dan artikel yang diterbitkan  pada  rentang  waktu  10  tahun  terakhir  (2011-2021).  Kriteria  eksklusinya  adalah  artikel  dalam bentuk review , artikel tidak disertai dengan data evaluasi sediaan/uji penetrasi/uji aktivitas, artikel yang tidak terindeks data base bereputasi ( scopus/web of science ), dan full paper tidak dapat diakses. [15]
C. Hasil dan Pembahasan

## Strategi Formulasi dan Karakterisasi Etosom Mengandung NSAID
Formulasi utama dalam pembuatan etosom adalah fosfolipid dan alkohol berupa etanol (Tabel 1). Fosfolipid pada  formulasi  etosom  berfungsi  sebagai  agen  pembentuk  vesikel,  membentuk  lipid  bilayer  yang menyelubungi  bagian  berair  dari  etosom.  Fosfolipid  memiliki  sifat  biokompatibilitas  yang  tinggi  karena fosfolipid merupakan komponen utama pada hampir semua membran biologis dalam tubuh [16]. Hal tersebut yang membuat etosom memiliki sifat biokompatibilitas yang tinggi juga. Fosfolipid juga dapat mempengaruhi karakteristik etosom yang dihasilkan [13]. Penambahan jumlah fosfolipid dapat meningkatkan ukuran vesikel etosom  sehingga  otomatis  %EE  juga  meningkat.  Hal  tersebut  disebabkan  karena  ukuran  vesikel  yang membesar akan memberikan lebih banyak ruang vesikular di mana obat dapat terkandung [17].
Bella Triana et al . Kajian Pengembangan Etosom sebagai Pembawa Agen NSAID Topikal, .…
Tabel 1. Formulasi dan karakterisasi etosom NSAID Zat Aktif Formulasi Hasil Karakterisasi Pustaka F : Soya phosphatidylcholine UV : 258,4 ± 3,3 nm A : Etanol 20% PDI : 0,190 ± 0,045 EE : 54,4 ± 4,2 % F : Phospholipon 50 UV : 95 ± 1,8 nm (Soya phosphatidylcholine dan  PDI : 0,2 phosphatidylethanolamine) PZ : −53 ± 2,0 mV A : Etanol 20% EE : 55 ± 2,5 % F : Soya phosphatidylcholine UV : 144 ± 5 nm A : Etanol 22,9% PZ : +33,0 ± 3,76 mV EE :  71 ± 4 % UV : 142,3 nm PDI : 0,261 A : Etanol 42,5% EE : 78,25 % UV :  179 ± 5 nm PDI : 0,30 ± 0,01 A : Etanol 20% EE :  52 ± 5 % F : Soya phosphatidylcholine UV : 135,42 ± 8.27 nm A : Etanol 20% PDI : 0,134 PZ : +22,81 ± 4,73 mV EE : 75,12 ± 3,21% UV :  170 ± 0,1 nm PDI : 0,104 A : Etanol 45% PZ :  -48,3 ± 0,2 mV EE :  78,5 ± 0,1 % F : Soya phosphatidylcholine UV : 572,70 ± 65,20 nm A : Etanol 30% PDI : 0.314 PZ : −58,80 ± 9,11 mV EE : 62,66 ± 5,71 % F : Soya phosphatidylcholine UV : 55 ± 8 nm A : Etanol 20% PDI : 0,207 ± 0,16 PZ : −39,06 ± 1,53 mV EE :  52,51 ± 4,09 % F : Soya phosphatidylcholine UV : 162,2 ± 2 nm
PDI : 0,341
PZ : −48,14 ± 1,4 EE :  92,1 ± 1 % UV : 129±0.01 nm PDI : 0,295 A : Etanol 36% PZ : -3,29 mV EE :  88 % Selekoksib [15] Diklofenak [16] Diklofenak [17] Meloksikam F : Phospholipon 90 (Soya phosphatidylcholine) [18] Diklofenak F :  Hydrogenated soy phosphatidylcholine (P90H) [19] Aseklofenak [20] Etodolak F : Hydrogenated soya phosphatidylcholine [21] Naproksen F : Lipoid S100 (Soya phosphatidylcholine) [23] Diflunisal [22] Indometasin [12] Flurbiprofen [14] A : Etanol 35% & Propylene glycol
Keterangan: F (fosfolipid), A (alkohol), UV (ukuran vesikel), PDI ( polydispersity index ), PZ (potensial zeta), EE ( entrapment efficiency )
Terdapat  2  fosfolipid  yang  digunakan  pada  formulasi  etosom  NSAID  (Tabel  1)  diantaranya  adalah fosfatidilkolin  dan  fosfatidiletanolamin.  Penetrasi  etosom  pada  kulit  tergantung  pada  jenis  fosfolipid  yang dipilih karena etosom yang terbentuk dari fosfolipid tersebut akan bergabung dengan lipid bilayer kulit  [18]. Fosfolipid  yang  paling  banyak  digunakan  untuk  membuat  etosom  NSAID  adalah  fosfatidilkolin. Fosfatidilkolin seringkali digunakan sebagai fosfolipid utama dalam etosom secara luas karena bersifat netral dan relatif lebih murah dibanding fosfolipid lain [19].
Formulasi utama etosom yang kedua adalah etanol. Konsentrasi etanol yang tinggi pada dasarnya adalah yang membedakan etosom dari pembawa vesikular lainnya, berfungsi untuk meningkatkan penetrasi perkutan untuk melepaskan partikel obat yang terperangkap dalam etosom ke dalam lapisan kulit yang lebih dalam [20]. Selain  itu  juga  kebanyakan  obat  memiliki  kelarutan  yang  tinggi  dalam  etanol  [21].  Sehingga  etanol  dapat meningkatkan kelarutan obat-obat yang akan diformulasikan menjadi etosom.[22]
Kadar  etanol  pada  formulasi  etosom  NSAID  digunakan  berkisar  antara  20-45%  untuk  menghasilkan vesikel  dengan  karakteristik  yang  baik  (Tabel  1).  Selain  etanol  sebagai  alkohol  utama,  dapat  ditambahkan alkohol lain berupa propilen glikol yang ditambahkan dalam formulasi zat aktif flurbiprofen. Propilen glikol merupakan  peningkat  penetrasi  dengan  toksisitas  rendah  dan  dapat  mengurangi  iritasi  kulit.  Selain  itu  juga penelitian  lain  menyebutkan  bahwa  kombinasi  etanol  dan  propilen  glikol  dalam  etosom  meningkatkan kelarutan obat sehingga meningkatkan entrapment efficiency [23]. Penambahan alkohol lain berupa propilen glikol pada formulasi etosom flurbiprofen menghasilkan entrapment efficiency yang paling tinggi yaitu sebesar 92,1% dibandingkan dengan formulasi lain yang tidak menggunakan propilen glikol.

## Pengaruh Pengembangan Sistem Etosom Terhadap Penetrasi Perkutan
Kelayakan etosom sebagai pengiriman topikal dinilai dari kemampuan sistem vesikel etosom tersebut mengantarkan obat melalui kulit. Hal tersebut dikarenakan aktivitas anti-inflamasi dari obat yang aplikasikan pada kulit berbanding lurus dengan jumlah obat yang dapat menembus kulit [24]. Parameter yang digunakan dalam  menentukan penetrasi perkutan adalah flux obat NSAID  yang  melewati  kulit. Flux (J) adalah  jumlah molekul senyawa yang dapat melewati setiap unit barier (kulit) dalam setiap satuan waktu [25]. Sehingga dapat dikatakan semakin tinggi nilai flux maka proses penetrasi zat aktif akan semakin baik.
Dari data (Tabel 2) dapat dilihat bahwa sistem pembawa berupa etosom dapat meningkatkan penetrasi NSAID  melalui  kulit,  yang  ditandai  dengan  peningkatan  nilai  flux.  Persentase  peningkatan flux zat  murni dibandingkan dengan flux etosom, setiap zat aktif memiliki peningkatan flux yang berbeda beda dengan kisaran antara 73,71 - 2741,94%. Persen peningkatan penetrasi zat yang paling besar adalah pada zat aktif indometasin yang memiliki peningkatan penetrasi sebesar 2741,94%. Hal tersebut dikarenakan etosom berisi indometasin yang terbentuk memiliki ukuran vesikel yang paling kecil yaitu 55 ± 8 nm. Menunjukkan bahwa ukuran vesikel akan  mempengaruhi  kemampuan  penetrasi  etosom  karena  dengan  ukuran  yang  kecil  tersebut,  etosom  lebih efisien dalam mengantarkan obat ke lapisan kulit yang lebih dalam [26].
Tabel 2. Penetrasi perkutan etosom NSAID
Zat Aktif Murni Etosom Selekoksib 1,5 15,1 1106,67% [15] Diklofenak 2,7 ± 0,2 12,9 ± 1,0 377,78% [17] Aseklofenak 20,62 ± 0,98 45,68 ± 2,23 121,53% [20] Diflunisal 6,383 ± 0,767 11,088 ± 0,152 73,71% [22] Indometasin 0,31 ± 1,25 8,81 ± 0,90 2741,94% [12] Naproksen 2,92
19,9 581,51% [23]
Zat Aktif Flux Zat Aktif Melalui Kulit (µg/cm2.h)
% Peningkatan Flux
Pustaka
Bella Triana et al . Kajian Pengembangan Etosom sebagai Pembawa Agen NSAID Topikal, .…

## Pengaruh Pengembangan Sistem Etosom Terhadap Aktivitas Farmakologi Agen NSAID
Efektifitas terapi dari sistem pengiriman etosom dievaluasi melalui aktivitas farmakologi yang dihasilkan obat [27]. Tabel 3 menyajikan pengaruh formulasi etosom NSAID terhadap efek farmakologi NSAID dibandingkan dengan sediaan konvensional tanpa etosom. Parameter yang digunakan dalam menentukan efek farmakologi obat NSAID adalah persentase penghambatan edema kaki tikus yang diinduksi karagenan. Edema kaki yang diinduksi karagenan adalah model yang banyak digunakan untuk menilai kapasitas antiinflamasi dari berbagai senyawa [17].

## Tabel 3. Aktivitas farmakologi etosom NSAID
Terbukti bahwa sistem pembawa berupa etosom menghasilkan aktivitas farmakologi NSAID yang lebih baik  dibandingkan  dengan  sediaan  topikal  konvensional  tanpa  etosom  ataupun  sediaan  oral.  Dilihat  dari peningkatan  persentase  penghambatan  edema  kaki  tikus  berkisar  antara  50-300%  (Tabel  3).  Aktivitas farmakologi  ini  dipengaruhi  oleh  hasil  studi  penetrasi  perkutan  yang  menunjukkan  bahwa  etosom memfasilitasi NSAID untuk melintasi stratum korneum dengan mudah, maka akan ada lebih banyak zat aktif yang dapat melewati kulit sehingga memberikan peningkatan aktivitas anti-inflamasi [28].

## D. Kesimpulan
Berdasarkan  pembahasan  dalam  penelitian  ini,  peneliti  menyimpulkan  beberapa  hasil  penelitian  sebagai berikut:  [1]  Formulasi  utama  etosom  NSAID  adalah  menggunakan  fosfolipid  dan  etanol,  dengan  fosfolipid yang paling banyak  digunakan adalah fosfatidilkolin  dan konsentrasi etanol  yang digunakan berkisar antara 20-45%  untuk  menghasilkan  etosom  dengan  karakteristik  yang  baik.  Selain  itu  penambahan  alkohol  lain berupa  propilen  glikol  dapat  meningkatkan entrapment  efficiency etosom  yang  dihasilkan.  [2]  Sistem penghantaran  menggunakan  etosom  untuk  obat-obat  NSAID  topikal  terbukti  dapat  meningkatkan  penetrasi perkutan  zat  aktif  yang  ditandai  dengan  peningkatan  nilai  flux  dengan  kisaran  73,71-2741,94%.  Dimana peningkatan  penetrasi  terbesar  terjadi  pada  formulasi  etosom  indometasin  yang  memiliki  ukuran  vesikel terkecil  yakni  55  ±  8  nm.  [3]  Sistem  penghantaran  menggunakan  etosom  untuk  obat-obat  NSAID  topikal terbukti  dapat  meningkatkan  aktivitas  farmakologi  zat  aktif  yang  ditandai  dengan  peningkatan  persentase inhibisi edema dengan kisaran 50-300%. [29] [30]

## Daftar Pustaka
[1] V. Dave, D. Kumar, S. Lewis, and S. Paliwal, “Ethosome for enhanced transdermal drug delivery of aceclofenac.,” Int. J. Drug Deliv. , vol. 2, no. 1, pp. 81–92, 2010, doi: 10.5138/ijdd.2010.0975.0215.02016.
[2] A. Lanas, NSAIDs and aspirin . 2016.
[3] K. L. Brunton, L.L., Lazo, J.S., & Parker, “Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Theurapeutics,” 2006.
[4] V. Kumar, Robbins Basic Pathology , 10th ed. 2018.
Sediaan konvensional Etosom Diklofenak 15,8 ± 12 63,2 ± 6 300 [17] Meloksikam 25,23 65 157,63 [18] Aseklofenak <60 >90 50 [20] Flurbiprofen 9,25 16,67 80,22 [14] Naproksen 18,84 36,6 94,27 [23]
% Inhibisi Edema Kaki Tikus
% Peningkatan
Pustaka
Zat Aktif
[5] E. Sacha, M., Faucon, L., Hamon, E., Ly, I., & Haltner-Ukomadu, “Ex vivo transdermal absorption of a liposome formulation of diclofenac,” pp. 785–790, 2019.
[6] R. F. Alkilani, AZ, McCrudden, MT, Donnelly, “No TitleTransdermal drug delivery: innovative pharmaceutical developments based on disruption of the barrier properties of the stratum corneum,” pp. 438–470, 2015.
[7] E. Shumilov, M., Bercovich, R., Duchi, S., Ainbinder, D., & Touitou, “Ibuprofen Transdermal Ethosomal Gel: Characterization and Efficiency in Animal Models,” J. Biomed. Nanotechnol. , vol. Vol.16, No, pp. 569–576, 2010.
[8] O. Sharma, G., Goyal, H., Thakur, K., Raza, K., & Katare, “Novel elastic membrane vesicles (EMVs) and ethosomes-mediated effective topical delivery of aceclofenac: a new therapeutic approach for pain and inflammation,” vol. Vol. 23, N, pp. 3135–3145.
[9] X. Yang, L., Wu, L., Wu, D., Shi, D., Wang, T., & Zhu, “Mechanism of transdermal permeation promotion of lipophilic drugs by ethosomes. International,” J. Nanomedicine , vol. Vol 12, pp. 3357–3364, 2017.
[10]  H. Sala, M., Diab, R., Elaissari, A., & Fessi, “Lipid nanocarriers as skin drug delivery systems: Properties, mechanisms of skin interactions and medical applications,” Int. J. Pharm. , vol. Vol.535, N, pp. 1–17, 2018.
[11]  M. Kapoor, B., Gupta, R., Gulati, M., Singh, S. K., Khursheed, R., & Gupta, “The Why, Where, Who, How, and What of the vesicular delivery systems,” 2019.
[12]  G. Satyam, G., Shivani, S., Garima, “Ethosomes: a novel tool for drug delivery through the skin,” 2015.
[13]  S. Sakdiset, P., Amnuaikit, T., Pichayakorn, W., Pinsuwan, “Formulation development of ethosomes containing indomethacin for transdermal delivery,” J. Drug Deliv. Sci. Technol. , pp. 760–768, 2019.
[14]  M. A. Ahad, A., Raish, M., Al-Mohizea, A. M., Al-Jenoobi, F. I., & Alam, “Enhanced anti- inflammatory activity of carbopol loaded meloxicam nanoethosomes gel,” Int. J. Biol. Macromol. , pp. 99–104.
[15]  J. V. Madhavi, N., Sudhakar, B., Reddy, K. V. N. S., & Ratna, “Design by optimization and comparative evaluation of vesicular gels of etodolac for transdermal delivery,” pp. 1–18, 2019.
[16]  G. Fu, X., Shi, Y., Wang, H., Zhao, X., Sun, Q., Huang, Y., Lin, “Ethosomal Gel for Improving Transdermal Delivery of Thymosin β-4,” Int. J. Nanomedicine , vol. Vol. 14, pp. 9275–9284, 2019.
[17]  V. Paliwal, S., Tilak, A., Sharma, J., Dave, V., Sharma, S., Verma, K., … Sadhu, “Flurbiprofen-loaded ethanolic liposome particles for biomedical applications,” J. Microbiol. Methods .
[18]  & N. Arora, D., “Quality by Design driven Development of Resveratrol Loaded Ethosomal hydrogel for Improved Dermatological Benefits via Enhanced Skin Permeation and Retention’,” Int. J. Pharm. , vol. 118448, 2019.
[19]  N. K. Agrawal, U., Mehra, N. K., Gupta, U., & Jain, “Hyperbranched dendritic nano-carriers for topical delivery of dithranol,” J. Drug Target. , vol. Vol. 21, N, p. 1, 2013.
[20]  A. A. Mbah, C. C., Builders, P. F., & Attama, “Nanovesicular carriers as alternative drug delivery systems: ethosomes in focus,” pp. 45–59, 2013.
Bella Triana et al . Kajian Pengembangan Etosom sebagai Pembawa Agen NSAID Topikal, .…
[21]  N. M. Elsayed, M. M. A., Abdallah, O. Y., Naggar, V. F., & Khalafallah, “Lipid vesicles for skin delivery of drugs: Reviewing three decades of research,” Int. J. Pharm. , vol. Vol. 332, pp. 1–16, 2007.
[22]  M. Castangia, I., Manca, M. L., Matricardi, P., Catalán-Latorre, A., Nácher, A., Diez-Sales, O., Manconi, “Effects of ethanol and diclofenac on the organization of hydrogenated phosphatidylcholine bilayer vesicles and their ability as skin carriers,” J. Mater. Sci. Mater. Med. , vol. Vol. 26, N, 2015.
[23]  N. Zhang, Y., Xia, Q., Li, Y., He, Z., Li, Z., Guo, T., Feng, “CD44 Assists the Topical Anti- Psoriatic Efficacy of Curcumin-Loaded Hyaluronan-Modified Ethosomes: A New Strategy for Clustering Drug in Inflammatory Skin,” vol. Vol. 9, No, pp. 48–64, 2019.
[24]  B. Malla, B., Malla, K., Sah, A. K., Koirala, A., Karki, S., Prajuli, D. R., & Thapa, “Preparation and Characterization of Liposomes and Ethosomes Bearing Indomethacin for Topical Drug Delivery,” Int. J. Med. Biomed. Sci. , vol. Vol. 1, No, pp. 6–11, 2016.
[25]  R. I. and A. S. N. Mahato, “No Title,” Pharm. Dos. Form Drug Deliv. 2nd Ed. , 2012.
[26]  P. Bragagni, M., Mennini, N., Maestrelli, F., Cirri, M., & Mura, “Comparative study of liposomes, transfersomes and ethosomes as carriers for improving topical delivery of celecoxib,” vol. Vol. 19, N, pp. 354–361, 2012.
[27]  Z. Anjum, F., Zakir, F., Verma, D., Aqil, M., Singh, M., Jain, P., Mirza, M. A., Anwer, M. K., & Iqbal, “Exploration of Nanoethosomal Transgel of Naproxen Sodium for the Treatment of Arthritis,” vol. Vol. 17, N, 2020.
[28]  S. Jain, S., Patel, N., Madan, P., & Lin, “Quality by design approach for formulation, evaluation and statistical optimization of diclofenac-loaded ethosomes via transdermal route,” Pharm. Dev. Technol. , vol. Vol. 20, N, pp. 473–489, 2014.
[29]  M. Caddeo, C., Sales, O. D., Valenti, D., Saurí, A. R., Fadda, A. M., & Manconi, “Inhibition of skin inflammation in mice by diclofenac in vesicular carriers: Liposomes, ethosomes and PEVs,” pp. 128–136, 2013.
[30]  A. El-Alim, S. H. A., Kassem, A. A., Basha, M., & Salama, “Comparative study of liposomes, ethosomes and transfersomes as carriers for enhancing the transdermal delivery of diflunisal: In vitro and in vivo evaluation,” Int. J. Pharm. , 2019.