JURNAL GAUSSIAN, Volume 10, Nomor 2, Tahun 2021, Halaman 303-314 Online di: https://ejournal3.undip.ac.id/index.php/gaussian/

## MODEL REGRESI COX PROPORTIONAL HAZARD PADA DATA KETAHANAN HIDUP PASIEN HEMODIALISA
Aprilia Sekar Khinanti 1* , Sudarno 2 , Triastuti Wuryandari 3 1,2,3 Departemen Statistika, Fakultas Sains dan Matematika, Universitas Diponegoro *e-mail apriliastat@gmail.com

## ABSTRACT
Cox regression is a type of survival analysis that can be implemented with proportional hazard models or duration models. In the survival analysis data, there is a possibility that the data has ties, so it is necessary to use several approaches in estimating the parameters, namely the breslow, efron, and exact approaches. In this study, the Cox proportional hazard regression was used as a method of analysis for k nowing the factors that influence the survival time on chronic kidney patients undergoing hemodialysis therapy. Based on the analysis that has been done, the best model is obtained with an exact approach and the factors that influence the survival time of hemodialysis patients are systolic blood pressure, hemoglobin level, and dialysis time. Hemodialysis patients who have high systolic blood pressure have a chance of failing t o survive 12,950 times than normal systolic blood pressure.While the hemodialysis patient hemoglobin level increases, the hemodialysis patients chances of failing to survive is 0,6681 times less. Hemodialysis patients who received dialysis therapy with a dialysis time of more than four hours had 0.237 times the chance of failing to survive than patients with a dialysis time of less than or equal to 4 hours.
Keywords : Cox Regression ,Survival, Ties, Hemodialysis.

## 1. PENDAHULUAN
Analisis survival merupakan kumpulan  prosedur  statistik  untuk  analisis  data dimana outcome variabel  yang  menjadi  penelitian  adalah waktu  awal pengamatan  ( start to follow- up) sampai  suatu  kejadian  ( event ) terjadi. Regresi  Cox  adalah  tipe  analisis survival yang dapat  diimplementasikan  dengan  model hazard proporsional  atau  model  durasi,  yang didesain  untuk  menganalisis  waktu hingga event atau waktu antar event. Regresi Cox dapat menghasilkan  estimasi  dari  berapa banyak  variabel  independen  yang  akan  meningkatkan atau menurunkan  peluang  dari event yang  terjadi.  Model  regresi Cox proportional hazard merupakan  model  yang  sering  digunakan  dalam  analisis  survival.  Dengan model  ini  dapat diestimasi hazard ratio tanpa diketahui hazard dasarnya dan dapat diestimasi  fungsi survival walaupun  hazard dasarnya tidak  spesifik.
Kadang-kadang  dalam  suatu  penelitian  ditemukan  data kejadian  bersama atau  yang sering  disebut ties . Jika  terdapat ties atau data yang  mempunyai  nilai  survival  yang  sama, maka parsial likelihood nya    akan  bermasalah  dalam  menentukan  himpunan  risiko  nya (Colled,  2003).    Beberapa  penulis  membahas  mengenai  kejadian  bersama  antara  lain, Prabawati,  S., et.al (2011)  menggunakan  pendekatan  Efron  untuk  kasus  lama  studi mahasiswa FMIPA Universitas  Mulawarman.  Rahmadeni  dan Ranti,  S (2016),  Setiani,  E., et.al (2019)  masing-masing  membandingkan  metode  Efron  dan  Breslow  dengan  melihat AIC terkecil  untuk  kasus ketahanan pasien  diabetes  dan pasien  stroke. Hafid, et.al (2020) membahas tentang  penanganan ties dengan metode Breslow  untuk  kasus pasien  rawat inap DBD.
Pada penelitian  ini,  model  Cox proportional hazard diaplikasikan  pada pasien  ginjal kronis  yang menjalani  terapi hemodialisa.  Penyakit Ginjal  Kronis (PGK) adalah suatu proses patofisiologi  dengan  etiologi  yang  beragam,  mengakibatkan  penurunan  fungsi  ginjal  yang progresif  dan  irreversibel  serta  umumnya  berakhir  dengan  gagal  ginjal.  Penderita  gagal ginjal  memerlukan  terapi  pengganti  ginjal  yang  tetap,  berupa  dialisis  (hemodialisis)    dan CAPD atau transplantasi  ginjal  (Suwitra,  2014). Model  Cox proportional hazard digunakan untuk  mengetahui  faktor-faktor  yang  mempengaruhi  waktu survival pasien  ginjal  kronis
yang melakukan  terapi hemodialisa  di RSUD Abdul  Moeloek  Provinsi  Lampung.  Pada data penelitian  ini  ditemukan  adanya kejadian  bersama ( ties ). Untuk mengatasi kejadian  bersama maka  digunakan  metode  regresi  Cox proportional hazard dengan  tiga  pendekatan  yaitu pendekatan Breslow,  Efron, dan Exact. Ketiga  pendekatan  tersebut  nantinya  akan dibandingkan  untuk  menghasilkan  model  terbaik.

## 2. TINJAUAN PUSTAKA

## 2.1.  Analisis Survival
Analisis survival merupakan kumpulan  prosedur  statistik  untuk  analisis  data dimana outcome variabel  yang  menjadi  penelitian  adalah waktu  awal pengamatan  ( start to follow- up) sampai  suatu  kejadian  ( event ) terjadi  ( Kleinbaum  dan  Klein,  2012).  Analisis  survival menggunakan  data berupa data waktu antar kejadian  yang dapat berupa hari, bulan,  maupun tahun.
Dalam  analisis survival seringkali  dijumpai  data tersensor. Data dikatakan  tersensor apabila  data  tidak  dapat  diamati  secara  lengkap  karena  subjek  penelitian  hilang  atau mengundurkan  diri  atau sampai akhir  penelitian  subjek  tersebut belum  mengalami  kejadian tertentu  (Lee  dan  Wang,  2003).  Menurut  Kleinbaum  dan  Klein  (2012),  dalam  analisis survival terdapat tiga jenis penyensoran,  yaitu:
1. Penyensoran Kanan ( Right Censor ) Penyensoran ini  terjadi apabila individu  yang menjadi  objek pengamatan tersebut belum mengalami  kejadian failure event sampai akhir  periode  pengamatan,  sedangkan waktu awal dari pengamatan dapat diamati  secara penuh.
2. Penyensoran Kiri ( Left Censor )
Penyensoran  ini  terjadi  apabila p ada  saat  waktu  awal  pengamatan  individu  tidak teramati sementara kejadian  dapat teramati secara penuh sebelum penelitian  berakhir.
3. Penyensoran Selang ( Interval Censoring )
Penyensoran ini  terjadi  jika  waktu survival objek yang menjadi  penelitian  berada dalam interval  waktu yang diketahui .

## 2.2. Fungsi Tahan Hidup dan Fungsi Hazard
Fungsi  tahan  hidup  ini,  dilambangkan  dengan  S(t),  didefinisikan  sebagai  probabilitas bahwa seorang individu  bertahan lebih  lama dari  waktu t , yaitu  sebagai berikut:
S(t)    = P (Seorang individu bertahan lebih dari waktu t) S(t)    = P(T ≥ t)
(1)
Fungsi hazard h ( t ) didefinisikan  sebagai tingkat  (rate) terjadinya  sutu event dan model fungsinya  sebagai berikut:
h ( t ) = lim Δt→0 P(t<T<t+Δt ∣ T>t) Δt = f(t) S(t) (2)

## 2.3. Regresi Cox Proportional Hazard
Asumsi  pada  regresi  ini  yaitu hazardnya proportional atau  fungsi hazard dari  dua individu  yang  berbeda  adalah proportional. Persamaan model  Cox Proportional Hazard untuk  individu  ke-i adalah sebagai berikut:
h i (t , X ) = h 0 (t) exp ( β 1 X 1i +β 2 X 2i + ⋯ +β p X pi ) = h 0 (t) exp (∑ p j β j X ji ) (3)
dengan:
h ( t,X ) : hazard rate pada individu  ke-i  pada waktu 𝑡 dengan karakteristik 𝑋 h 0 ( t ) : Fungsi hazard dasar β j : Parameter dari model  regresi, dengan j=1,2,…, 𝑝
X ij : Nilai  variabel  independen  ke- j  untuk  individu  ke-i,  dengan i=1,2,...n
Dalam  regresi  Cox, hazard ratio didefinisikan  sebagai hazard rate dari  satu  individ u dibagi  dengan hazard rate dari individu  lain,  maka hazard ratio adalah sebagai berikut:
HR ^ = h ^ ( t, X * ) h ^ (t, X ) = h ^ 0 (t)e ∑ p j=1 β ^ j X ij * h ^ 0 (t)e ∑ p j=1 β ^ j X ij = e ∑ p j=1 β ^ j X ij * e ∑ p j=1 β ^ j X ij =exp[ ∑ p j=1 β ^ j ( X ij * -X ij ) ] (4)

## 2.4. Estimasi Parameter Tanpa Kejadian Bersama
Estimasi  parameter  pada  model  Cox proportional hazard didasarkan  pada parsial likelihood . Setiap kegagalan ( failure ) berkontribusi  pada suatu faktor dan didapatkan  fungsi partial likelihood sebagai berikut:
L( β )= ∏ n i=1 exp (∑ p j=1 β j x i j ) ∑ l ∈ R ( t i ) exp (∑ p j=1 β j x jl ) = ∏ n i=1 exp ( β ' x (i) ) ∑ l ∈ R ( t i ) exp ( β ' x l ) (5)
dimana  : x j(i) : Variabel dari individu  yang gagal pada waktu ke t i x jl :Variabel  individu  yang masih bertahan dan merupakan elemen  R ( t i ) R ( t i ) : Himpunan  resiko semua individu  yang belum  mendapatkan  kejadian  pada waktu t i Himpunan  resiko  dalam partial  likelihood adalah  himpunan  semua  individu  yang mempunyai  kemungkinan  untuk  mendapat event tepat sebelum suatu titik  waktu. Dalam  manipulasi  dan  komputasi,  lebih  mudah  menggunakan log  partial  likelihood dibandingkan partial likelihood . Fungsi log partial likelihood dari persamaan (5) adalah:
l( β ) = log L( β )= ∑ n i=1 ∑ p j=1 β j x i j - ∑ n i=1 log [ ∑ l ∈ R ( t i ) exp (∑ p j=1 β j x jl )] (6)
Salah  satu metode untuk  mencari estimator  yang memaksimalkan partial likelihood adalah metode  iterasi Newton Raphson . Metode ini  memerlukan  turunan  pertama  dan kedua  dari fungsi partial likelihood terhadap parameternya

## 2.5. Estimasi Parameter Pada Kejadian Bers ama
Dalam  analisis  ketahanan hidup  terkadang  ditemukan  adanya  kejadian  bersama atau ties, dimana  terdapat dua  individu  atau lebih  yang  mengalami  kejadian  pada  waktu  yang bersamaan.  Jika  terdapat ties maka  untuk partial likelihood nya  akan  bermasalah  dalam menentukan himpunan  resikonya,  sehingga perlu modifikasi  dari parsial likelihood nya.  Ada beberapa  cara pendekatan  pada  kejadian  bersama,  diantaranya  yaitu  dengan  pendekatan metode Breslow, metode Efron dan metode Exact.

## 2.5.1. Pendekatan Breslow
Pendekatan Breslow mengasumsikan  bahwa  ukuran  dari  himpunan  risiko  pada kejadian  bersama  adalah  sama  (Xin,  2011).  Bentuk  persamaan patial  likelihood dengan pendekatan Breslow menurut Klein  dan Moeschberger (2003)  adalah sebagai berikut:
L ( β Breslow ) = ∏ 𝑖∈𝐷 exp ( β ' s i ) [∑ l ∈ R ti exp ( β ' X l )] d i (7)
Dengan  L ( β Breslow ) yang  merupakan partial  likelihood metode  Breslow. 𝛽 adalah parameter  dengan  metode partial likelihood Breslow , s i merupakan  jumlah  nilai  variabel independen  (X j )  pada  waktu  kejadian  bersama, X l merupakan  variabel  independen  dari individu  yang masih bertahan dan merupakan elemen dari  R t i ,d i adalah banyaknya   kejadian bersama  ( ties ) pada  waktu  ke 𝑡 i dan D merupakan  himpunan  indeks  i  dari  semua  waktu kejadian  (semua 𝑡 i yang mendapatkan event )

## 2.5.2. Pendekatan Efron
Pada  pendekatan Efron, himpunan  risikonya  diselesaikan  dengan  pengurangan terhadap rata-rata dari nilai  fungsi  hazard dari variabel  ke-j,  karena tidak  diketahui  variabel mana  yang  mengalami  kejadian  terlebih  dahulu  (Setiani,2019).  Menurut  Klein  dan Moeschberger  (2003),  persamaan partial  likelihood dengan  pendekatan  Efron  adalah sebagai berikut:
L ( β Efron ) = ∏ 𝑖∈𝐷 exp ( β ' s i ) ∏ di j=1 [∑ i ∈ Rti exp ( β ' X i ) - j-1 di ∑ l ∈ Di exp ( β ' X l )] (8)
Dimana L ( β Efron ) merupakan partial likelihood Efron dan 𝛽 adalah parameter .

## 2.5.3. Pendekatan Exact
Pendekatan Exact memiliki  tingkat  komputasi  yang  sangat  intensif  namun  mampu menghasilkan  estimasi  parameter yang  memiliki  bias  mendekati  0 meskipun  data kejadian bersama  atau ties dalam  ukuran  yang  sangat  besar.  Secara  umum,  persamaan partial likelihood dengan pendekatan exact adalah sebagai berikut:
𝐿(𝛽 𝐸𝑥𝑎𝑐𝑡 ) = ∏ 𝑖∈𝐷 𝑒𝑥𝑝 (𝛽 ′ 𝒔 𝑖 ) ∑ 𝑙∈𝑅 𝑡𝑖,𝑑𝑖 𝑒𝑥𝑝 (𝛽 ′ 𝑿 𝑙 ) (9)
dimana  L ( β Exact ) merupakan partial likelihood Exact dan 𝛽 adalah parameter 𝛽 .

## 2.6. Asumsi Cox Proportional Hazard
Asumsi  yang  harus dipenuhi  model  ini  yaitu  asumsi proportional hazard . Salah satu cara untuk  menguji  asumsi proportional hazard yaitu melalui  pendekatan Goodness of Fit menggunakan schoenfeld residual. Menurut Kleinbaum  dan Klein  (2012),  langkah-langkah untuk pengujian  asumsi proportional hazard menggunakan Goodness of Fit sebagai berikut:
1. Membangun  model  Cox proportional hazard dan Schoenfeld residual untuk  masing- masing  individu  pada setiap variabel  bebas.
2. Membuat variabel  yang menyatakan peringkat  dari waktu kegagalan (failures) .
3. Menguji  korelasi  antar  variabel  pada  langkah  pertama dan  kedua  dengan Schoenfeld Residuals , dimana hipotesis  nolnya  adalah terdapat korelasi antara Schoenfeld Residuals dengan rank waktu survival sama  dengan  nol.  Penolakan  hipotesis  nol  ( 𝐻 0 )  berarti asumsi proportional hazard tidak terpenuhi.
Kleinbaum  dan  Klein(2012)  menyatakan  bahwa ukuran  yang  digunakan  untuk  melakukan pengecekan asumsi proportional hazard adalah nilai p-value dan nilai r hitung (rho).

## 2.7. Pengujian Parameter
Pengujian  signifikansi  parameter  digunakan  untuk  mengetahui  apakah  variabel independen  berpengaruh  nyata  terhadap  waktu  kejadian  atau tidak.  Pengujian  signifikans i yang dilakukan  adalah uji  secara simultan  ( Overall ) dan uji parsial.

## 2.7.1. Uji Secara Simultan  ( Overall )
Pengujian  secara serentak dilakukan  menggunakan  uji partial likelihood ratio.
a. Hipotesis
H 0 : 𝛽 1 = 𝛽 2 = ⋯ = 𝛽 p =0  (Secara  simultan  variabel  independen  tidak  berpengaruh terhadap waktu survival)
H 1 :    Minimal  ada  salah  satu 𝛽 j ≠  0  dimana j=1,2,…, 𝑝 (Minimal  ada  salah  satu variabel  independen  berpengaruh  terhadap waktu survival)
b. Tingkat  Signifikansi  : 𝛼 =5%=0,05
c. Statistik  uji
G = -2 [ lnL R - lnL f ] (10)
d. Kriteria Penolakan 𝐻 0 ditolak  jika p-value < 𝛼 atau 𝐺 ≥ 𝜒 2 𝛼 , 𝑑𝑏 = 𝑝

## 2.7.2. Uji secara parsial
Uji  parsial  bertujuan  untuk  mengetahui  variabel  independen  yang berpengaruh secara nyata. Uji  parsial  dilakukan  menggunakan  uji wald .
a. Hipotesis
H 0 : 𝛽 j =0 (Variabel bebas j tidak  berpengaruh  terhadap waktu survival) H 1 : 𝛽 j ≠0 dimana j=1,2,…, 𝑝 (Variabel bebas j berpengaruh  terhadap  waktu survival)
b. Tingkat  Signifikansi  : 𝛼 =5%=0,05
c. Statistik  Uji
Z= β ^ j SE ( β ^ j ) (11)
d. Kriteria Penolakan
Tolak 𝐻 0 , karena p-value < 𝛼 atau |𝑍| > 𝑍 0,05 / 2

## 2.8. Pemilihan Model Terbaik
Menurut  Collet  (2005),  model  terbaik  adalah  model  yang  memiliki  nilai Akaike’s Information  Criterion (AIC)  terkecil.  Rumus  menghitung  nilai Akaike’s  Information Criterion (AIC) adalah sebagai berikut: AIC=-2 log L ̂ +2p (12)
dengan L ̂ merupakan  fungsi likelihood dan p adalah banyaknya parameter 𝛽.

## 3. METODE PENELITIAN

## 3.1. Jenis dan Sumber Data
Jenis  data  yang  digunakan  pada  penelitian  ini  adalah  data  sekunder.  Data sekunder yang  dimaksud  dalam  penelitian  ini  adalah  data  rekam  medis  pasien  yang  melakukan hemodialisa  di  Rumah  Sakit  Umum  Daerah  Abdul  Moeloek  Provinsi  Lampung  periode Agustus 2014  sampai November 2020.

## 3.2. Variabel  Penelitian
Variabel  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  terdiri  atas lama  waktu survival atau tahan hidup,  status, jenis  kelamin  (X 1 ), usia (X 2 ), tekanan darah sistolik  (X 3 ),  tekanan darah diastolik  (X 4 ),  diagnosa  keperawatan (X 5 ),  kadar  ureum  (X 6 ),  kadar hemoglobin  (X 7 )  dan waktu Dialisis  (X 8 ).

## 3.3. Tahapan  Analisis Data
Langkah-langkah  analisis  yang dilakukan  dalam penelitian  ini  adalah sebagai berikut:
a. Melakukan  analisis  deskriptif
b. Pemodelan regresi Cox proportional hazard dengan metode Breslow, Efron , dan Exact dengan membuat  model  awal regresi Cox proportional hazard.
c. Melakukan  uji  asumsi  Cox proportional  hazard dengan  uji Goodness  of  Fit menggunakan schoenfeld residual .
d. Melakukan  uji  signifikansi  parameter secara simultan  ( Overall) , dan  melakukan  uji signifikansi  parameter uji  secara parsial ,
e. Membentuk  model  akhir  regresi Cox proportional hazard.
f. Membandingkan  model  regresi  Cox proportional hazard dengan  metode Breslow, Efron dan exact dengan melihat  nilai  AIC masing-masing  model. Model terbaik adalah model  yang memiliki  nilai  AIC yang lebih  kecil.
g. Melakukan  interpretasi  model  terbaik regresi Cox proportional hazard .

## 4. HASIL DAN PEMBAHASAN

## 4.1. Analisis Deskriptif
Pada penelitian  ini  jumlah  ukuran  sampel  pada penelitian  ini  adalah  40    dengan jumlah  pasien  yang  tersensor sebanyak 17  orang  dan yang  meninggal  atau tidak  tersensor sebanyak 23 orang.
4.2. Pemodelan Regresi Cox Proportional Hazard dengan Pendekatan Breslow 4.2.1. Pemodelan Awal Regresi Cox Proportional Hazard
Model  regresi  Cox proportional hazard digunakan  untuk  mengetahui  pengaruh variabel  bebas terhadap variabel  terikat. Pada penelitian  ini,  variabel  bebas yang digunakan yaitu  X 1 ,  X 2 ,  X 3 ,  X 4 ,  X 5 ,  X 6 ,  X 7 ,  dan X 8 . Persamaan model  awal regresi Cox proportional hazard dengan pendekatan Breslow dapat ditulis  sebagai berikut: h(t,X) =  h 0 (t) exp (0,102232  X 1 + 0,014664  X 2 + 2,352281  X 3 +  0,389524  X 4 + 0,209389  X 5 + 0,003689  X 6 – 0,416051  X 7 – 1,602129  X 8 )

## 4.2.2. Pengujian Asumsi Proportional Hazard
Pengujian  asumsi proportional hazard dalam penelitian  ini  dilakukan  secara formal dengan uji Goodness of Fit menggunakan schoenfeld residual .
Tabel 1. Pengujian  Asumsi Proportional Hazard Pendekatan Breslow Variabel r hitung P-value Keputusan X 1 0,4710 0,0117 H 0 ditolak X 2 -0,1201 0,6622 H 0 diterima X 3 -0,2774 0,1846 H 0 diterima X 4 -0,1275 0,5707 H 0 diterima X 5 -0,2964 0,1534 H 0 diterima X 6 -0,0650 0,7629 H 0 diterima X 7 -0,0137 0,9462 H 0 diterima X 8 -0,1028 0,6313 H 0 diterima
Pada taraf  signifikansi 𝛼 =  0,05  dapat  disimpulkan  bahwa  asumsi proportional hazard tidak  terpenuhi  untuk  variabel  X 1, .sehingga  dilakukan  penghapusan  terhadap variabel  X 1 ,  agar analisis  data dapat  dilanjutkan.  Model  awal tanpa variabel  jenis  kelamin (X 1 ) yang terbentuk  adalah: h(t,X) = h 0 (t) exp (0,014664  X 2 + 2,352281  X 3 +  0,389524  X 4 + 0,209389  X 5 + 0,003689  X 6 – 0,416051  X 7 – 1,602129  X 8 )
Setelah  dilakukan  pembentukan  model  tanpa  variabel  X 1 ,  maka  dilakukan pengujian  terhadap asumsi  proportional  hazard tanpa variabel  jenis  kelamin,  dan diperoleh kesimpulan  bahwa asumsi proportional hazard terpenuhi untuk  semua variabel independen.

## 4.2.3. Pengujian Parameter
Pengujian  parameter  dari  model  dilakukan  secara  serentak  maupun  parsial menggunakan  uji Rasio Likelihood dan uji Wald .
4.2.3.1. Pengujian Rasio Likelihood Model Awal Tanpa Variabel Jenis Kelamin
Terdapat  satu  atau  beberapa dari  variabel  independen  yang    berpengaruh  secara signifikan  terhadap  waktu survival pasien  hemodialisa,  karena  (G  =  29,54)  > X 2 (5%:7)  = (14,06713)  atau ( p-value = 1e-04) < (α = 0,05).

## 4.2.3.2. Uji Secara Parsial  Model Awal Tanpa Variabel Jenis Kelamin
Tabel 2. Uji Wald Model Awal Tanpa Variabel Jenis Kelamin  dengan Pendekatan Breslow Variabel β i SE(β i ) Z P-Value Keputusan X 2 0,016072 0,021307 0,754 0,450660 H 0 diterima X 3 2,363642 0,623100 3,793 0,000149 H 0 ditolak X 4 0,387912 0,588222 0,659 0,509597 H 0 diterima X 5 0,220439 0,496808 0,444 0,657252 H 0 diterima X 6 0,003638 0,003085 1,179 0,238323 H 0 diterima X 7 -0,416270  0,156311 -2,663 0,007743 H 0 ditolak X 8 -1,592696  0,620941 -2,565 0,010318 H 0 ditolak
Pada taraf signifikansi 𝛼 = 0,05  dapat disimpulkan  bahwa variabel  X 3 ,  X 7 dan X 8 secara parsial  berpengaruh  secara signifikan  terhadap waktu survival . Karena ada variabel bebas  yang  tidak  signifikan  sehingga  perlu  dilakukannya  eliminasi backward untuk mengeluarkan  variabel  bebas yang tidak signifikan  terhadap model.  Eliminasi backward ini akan  berhenti  apabila  seluruh  variabel  independen  dalam  model  telah  signifikan  terhadap waktu survival pasien hemodialisa.

## 4.2.3.3. Pengujian Rasio Likelihood Model Akhir
Terdapat  satu  atau  beberapa dari  variabel  independen  yang    berpengaruh  secara signifikan  terhadap  waktu survival pasien  hemodialisa,  karena  G  = (27,25)  > X 2 (5%:3)  = (7,81472)  atau ( p-value = 5e-06) < (α = 0,05).

## 4.2.3.4. Uji Secara Parsial  Model Akhir
Tabel 3. Uji Wald Model Kelima  dengan Pendekatan Breslow Variabel β i SE(β i ) Z P-Value Keputusan X 3 2,4944 0,5728 4,354 1,33e-05 H 0 ditolak X 7 -0,3967 0,1471 -2,698 0,00698 H 0 ditolak X 8 -1,3962 0,5382 -2,594 0,00948 H 0 ditolak
Pada uji wald, variabel  tekanan  darah  sistolik  (X 3 ),  hemoglobin  (X 7 )  dan  waktu dialisis  (X 8 )  secara parsial  berpengaruh  secara signifikan  terhadap  waktu survival . Karena seluruh  variabel  pada  model  telah  signifikan  maka  diperoleh  model  akhir  regresi  Cox proportional hazard dengan pendekatan Breslow yaitusebagai berikut: h(t,X) = h 0 (t) exp (2,4944  X 3 – 0,3967  X 7 – 1,3962  X 8 )
4.3. Pemodelan Regresi Cox Proportional Hazard dengan Pendekatan Efron 4.3.1. Pemodelan Awal Regresi Cox Proportional Hazard
Persamaan  model awal regresi Cox proportional hazard dengan pendekatan Efron adalah sebagai berikut:
h(t,X) =  h 0 (t) exp (0,125484  X 1 + 0,014497  X 2 + 2,385384  X 3 +  0,392192  X 4 + 0,222419  X 5 + 0,003623  X 6 – 0,419241  X 7 – 1,609335  X 8 )

## 4.3.2. Pengujian Asumsi Proportional Hazard
Pengujian  asumsi proportional hazard dalam penelitian  ini  dilakukan  secara formal dengan uji Goodness of Fit menggunakan schoenfeld residual .
Tabel 4. Pengujian  Asumsi Proportional Hazard Pendekatan Efron Variabel r hitung P-value Keputusan X 1 0,4671 0,0119 H 0 ditolak X 2 -0,1229 0,6567 H 0 diterima X 3 -0,2645 0,2039 H 0 diterima X 4 -0,1270 0,5679 H 0 diterima X 5 -0,2961 0,1530 H 0 diterima X 6 -0,0706 0,7416 H 0 diterima X 7 -0,0119 0,9527 H 0 diterima X 8 -0,1085 0,6090 H 0 diterima
Pada taraf  signifikansi 𝛼 =  0,05  dapat  disimpulkan  bahwa  asumsi proportional hazard tidak terpenuhi  untuk  variabel  X 1 , dilakukan  penghapusan terhadap variabel  X 1 , agar analisis  data dapat dilanjutkan.  Model awal tanpa variabel  jenis  kelamin  (X 1 ) yang terbentuk adalah:
h(t,X) =   h 0 (t)  exp (0,016240  X 2 + 2,398426  X 3 +  0,389385  X 4 + 0,235429  X 5 + 0,003564  X 6 – 0,419464  X 7 – 1,598074  X 8 )
Setelah  dilakukan  pembentukan  model  tanpa  variabel  X 1 ,  maka  dilakukan pengujian  terhadap asumsi  proportional  hazard tanpa variabel  jenis  kelamin,  dan diperoleh kesimpulan  bahwa asumsi proportional hazard terpenuhi untuk  semua variabel independen.

## 4.3.3. Pengujian Parameter
4.3.3.1. Pengujian Rasio Likelihood Model Awal Tanpa Variabel Jenis Kelamin Terdapat  satu  atau  beberapa  dari  variabel  independen  yang  berpengaruh  secara signifikan  terhadap  waktu survival pasien  hemodialisa ,karena  (G  =  29,97)  > X 2 (5%:7)  = (14,06713)  atau ( p-value = 1e-04) < (α = 0,05).

## 4.3.3.2. Uji Secara Parsial  Model Awal Tanpa Variabel Jenis Kelamin
Tabel 5. Uji Wald Model Awal Tanpa Variabel Jenis Kelamin  dengan Pendekatan
Efron Variabel β j SE(β j ) Z P-Value Keputusan X 2 0,016240 0,021184 0,767 0,443312 H 0 diterima X 3 2,398426 0,624902 3,838 0,000124 H 0 ditolak X 4 0,389385 0,587063 0,663 0,507153 H 0 diterima X 5 0,235429 0,496328 0,474 0,635257 H 0 diterima X 6 0,003564 0,003094 1,152 0,249370 H 0 diterima X 7 -0,419464  0,156943 -2,673 0,007524 H 0 ditolak X 8 -1,598074  0,622479 -2,567 0,010250 H 0 ditolak
Pada taraf signifikansi 𝛼 = 0,05  dapat disimpulkan  bahwa variabel  X 3 ,  X 7 dan X 8 secara parsial berpengaruh secara signifikan  terhadap waktu survival sedangkan variabel  X 2 , X 4 , X 5 ,  X 6 secara parsial tidak  berpengaruh  secara signifikan  terhadap waktu survival .

## 4.3.3.3. Pengujian Rasio Likelihood Model Akhir
Terdapat  satu  atau  beberapa  dari  variabel  independen  yang  berpengaruh  secara signifikan  terhadap  waktu survival pasien  hemodialisa,  karena  (G  =  27,72)  > X 2 (5%:3)  = (7,81472)  atau ( p-value = 4e-06) < (α = 0,05)

## 4.3.3.4. Uji Secara Parsial  Model Akhir
Tabel 6. Uji Wald Model Kelima  dengan Pendekatan Efron Variabel β j SE(β j ) Z P-Value Keputusan X 3 2,5299 0,5753 4,398 1,09e-05 H 0 ditolak X 7 -0,3986 0,1473 -2,706 0,00680 H 0 ditolak X 8 -1,4114 0,5398 -2,615 0,00893 H 0 ditolak
Pada uji wald variabel  tekanan  darah  sistolik  (X 3 ),  hemoglobin  (X 7 )  dan  waktu dialisis  (X 8 )  secara parsial  berpengaruh  secara signifikan  terhadap  waktu survival . Model akhir  regresi Cox proportional hazard dengan pendekatan Breslow yaitu sebagai berikut: h(t,X) = h 0 (t) exp (2,5299  X 3 – 0,3986  X 7 – 1,4114  X 8 )
4.4. Pemodelan Regresi Cox Proportional Hazard dengan Pendekatan Exact
4.4.1. Pemodelan Awal Regresi Cox Proportional Hazard Persamaan  model awal regresi Cox proportional hazard dengan pendekatan Exact adalah sebagai berikut:
h(t,X) = h 0 (t)  exp (0,122803  X 1 +  0,014378  X 2 + 2,423509  X 3 +  0,391542  X 4 + 0,219386  X 5 + 0,003739  X 6 – 0,424572  X 7 – 1,651407  X 8 )

## 4.4.2. Pengujian Asumsi Proportional Hazard
Pengujian  asumsi proportional hazard dalam penelitian  ini  dilakukan  secara formal dengan uji Goodness of Fit menggunakan schoenfeld residual .
Tabel 7. Pengujian  Asumsi Proportional Hazard Pendekatan Exact Variabel r hitung P-value Keputusan X 1 0,4671 0,0119 H 0 ditolak X 2 -0,1229 0,6567 H 0 diterima X 3 -0,2645 0,2039 H 0 diterima X 4 -0,1270 0,5679 H 0 diterima X 5 -0,2961 0,1530 H 0 diterima X 6 -0,0706 0,7416 H 0 diterima X 7 -0,0119 0,9527 H 0 diterima X 8 -0,1085 0,6090 H 0 diterima
Pada taraf  signifikansi 𝛼 =  0,05  dapat  disimpulkan  bahwa  asumsi proportional hazard tidak terpenuhi  untuk  variabel  X 1 ., sehingga  perlu  dilakukan  penghapusan  terhadap variabel  X 1 ,  agar analisis  data dapat  dilanjutkan.  Model  awal tanpa variabel  jenis  kelamin (X 1 ) yang terbentuk  adalah: h(t,X) =  h 0 (t) exp  (0,016096  X 2 + 2,433881  X 3 +  0,389859  X 4 + 0,231832  X 5 + 0,003671  X 6 – 0,424401  X 7 – 1,637439  X 8 )
Setelah  dilakukan  pembentukan  model  tanpa  variabel  X 1 ,  maka  dilakukan pengujian  terhadap asumsi  proportional  hazard tanpa variabel  jenis  kelamin,  dan diperoleh kesimpulan  bahwa asumsi proportional hazard terpenuhi untuk  semua variabel independen.

## 4.4.3. Pengujian Parameter
4.4.3.1. Pengujian Rasio Likelihood Model Awal Tanpa Variabel Jenis Kelamin Terdapat  satu  atau  beberapa  dari  variabel  independen  yang  berpengaruh  secara signifikan  terhadap  waktu survival pasien  hemodialisa,karena  (G  =  30,07)  > X 2 (5%7)  = (14,06713)  atau ( p-value = 9e-05) < (α = 0,05).

## 4.4.3.2. Uji Secara Parsial  Model Awal Tanpa Variabel Jenis Kelamin
Tabel 8. Uji Wald Model Awal Tanpa Variabel Jenis Kelamin  dengan Pendekatan Exact Variabel β j SE(β j ) Z P-Value Keputusan X2 0,016096 0,021514 0,748 0,454349 H 0 diterima X3 2,433881 0,639763 3,804 0,000142 H 0 ditolak X4 0,389859 0,595969 0,654 0,513008 H 0 diterima X5 0,231832 0,501459 0,462 0,643855 H 0 diterima X6 0,003671 0,003120 1,177 0,239317 H 0 diterima X7 -0,424401  0,157888 -2,688 0,007188 H 0 ditolak X8 -1,637439  0,633529 -2,585 0,009748 H 0 ditolak
Pada taraf signifikansi 𝛼 = 0,05  dapat disimpulkan  bahwa variabel  X 3 ,  X 7 dan X8 secara parsial berpengaruh secara signifikan  terhadap waktu survival sedangkan variabel  X 2 , X 4 , X 5 ,  dan X 6 secara parsial tidak  berpengaruh  secara signifikan  terhadap waktu survival .

## 4.4.3.3. Pengujian Rasio Likelihood Model Akhir
Terdapat  satu  atau  beberapa  dari  variabel  independen  yang  berpengaruh  secara signifikan  terhadap  waktu survival pasien  hemodialisa,  karena  G  = (27,78)  > X 2 (5%:3)  = (7,81472)  atau ( p-value = 4e-06) < (α = 0,05).

## 4.4.3.4. Uji Secara Parsial  Model Akhir
Tabel 9. Uji Wald Model Kelima  dengan Pendekatan Exact Variabel β j SE(β j ) Z P-Value Keputusan X 3 2,5611 0,5852 4,376 1,21e-05 H 0 ditolak X 7 -0,4033 0,1487 -2,712 0,00669 H 0 ditolak X 8 -1,4378 0,5492 -2,618 0,00884 H 0 ditolak
Pada uji wald variabel  tekanan  darah  sistolik  (X 3 ),  hemoglobin  (X 7 )  dan  waktu dialisis  (X 8 )  secara parsial  berpengaruh  secara signifikan  terhadap waktu survival .  Model akhir  regresi Cox proportional hazard dengan pendekatan Breslow yaitu sebagai berikut: h(t,X) = h 0 (t) exp (2,5611  X 3 – 0,4033  X 7 – 1,4378  X 8 )
4.5. Pemilihan  Model  Terbaik  Regresi  Cox Proportional  Hazard Berdasarkan Pendekatan Breslow, Efron, dan Exact
Tabel 10. Perbandingan  Model  Akhir dan Nilai  AIC dari Pendekatan
Breslow,Efron, dan Exact Pendekatan Persamaan Model Akhir AIC Breslow h(t,X) =  h 0 (t) exp (2,4944  X 3 – 0,3967  X 7 – 1,3962  X 8 ) 125,0171 Efron h(t,X) =  h 0 (t) exp (2,5299  X 3 – 0,3986  X 7 – 1,4114  X 8 ) 124,2543 Exact h(t,X) =  h 0 (t) exp (2,5611  X 3 – 0,4033  X 7 – 1,4378  X 8 ) 120,0340
Berdasarkan Tabel 10,  dapat diketahui  bahwa model  regresi Cox proportional hazard yang  memiliki  nilai  AIC terkecil  adalah  model  dengan  pendekatan Exact yaitu  120,0350, sehingga  dapat disimpulkan  bahwa  model  terbaik  yang  terpilih  adalah  model  regresi Cox proportional hazard dengan pendekatan Exact. Model  ini  terdiri  dari  tiga  variabel  bebas yaitu  tekanan darah sistolik  (X 3 ),  kadar hemoglobin  (X 7 ), dan waktu dialisis(X 8 ).

## 4.6. Interpretasi Model
Interpretasi  dari  model  terbaik  diperoleh  hasil  bahwa  pasien  hemodialisa  yang memiliki  tekanan  darah  sistolik  tinggi  memiliki  peluang  gagal  bertahan  hidup  12,9497 kalinya  dari  pasien  dengan   tekanan  darah  sistolik  normal.  Semakin  bertambahnya  kadar hemoglobin  pada  pasien  hemodialisa,  maka kemungkinan  pasien  hemodialisa  untuk  gagal bertahan  hidup  0,6681  kali  lebih  kecil.  Pasien  hemodialisa  yang  melakukan  terapi hemodialisis  dengan  waktu dialisislebih  dari 4 jam  memiliki  peluang  gagal  bertahan hidup 0,2374   kalinya  dari  pasien dengan  waktu dialisiskurang  dari atau sama dengan  4 jam.

## 5. KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil   analisis   dan  pembahasan  mengenai   regresi  Cox proportional hazard menggunakan  tiga  pendekatan  yaitu  pendekatan Breslow, Efron, dan Exact ,maka diperoleh  kesimpulan  sebagai berikut:
- Faktor-faktor  yang mempengaruhi  lama  waktu survival pasien hemodialisa  adalah tekanan  darah  sistolik  (X 3 ),  kadar  hemoglobin  (X 7 ),  dan  waktu  dialisis  (X 8 ), sehingga  diperoleh  model  akhir regresi Cox proportional hazard sebagai berikut:
a. Pendekatan Breslow : h(t,X) = h 0 (t) exp(2,4944  X 3 – 0,3967  X 7 – 1,3962  X 8 ) b. Pendekatan Efron : h(t,X) = h 0 (t) exp(2,5299  X 3 – 0,3986  X 7 – 1,4114  X 8 )
c. Pendekatan Exact : h(t,X) = h 0 (t) exp(2,5611  X 3 – 0,4033  X 7 – 1,4378  X 8 )
- Model  regresi  Cox proportional hazard dengan  pendekatan Exact dipilih  sebagai model  terbaik  karena memiliki  nilai  AIC terkecil yaitu  120,0350.
- Interpretasi  dari  model  terbaik  diperoleh  hasil  bahwa  pasien  hemodialisa  yang memiliki  tekanan  darah  sistolik  tinggi  memiliki  peluang  gagal  bertahan  hidup 12,9497  kalinya  dari  pasien  dengan    tekanan  darah  sistolik  normal.Semakin bertambahnya  kadar  hemoglobin  pada  pasien  hemodialisa,  maka  kemungkinan pasien  hemodialisa  untuk  gagal  bertahan  hidup  0,6681  kali  lebih  kecil.  Pasien hemodialisa  yang melakukan  terapi hemodialisis  dengan  waktu dialisislebih  dari  4 jam  memiliki  peluang  gagal  bertahan  hidup  0,2374  kalinya  dari  pasien  dengan waktu dialisis  kurang dari atau sama dengan  4 jam.

## DAFTAR PUSTAKA
Collet,  D. 2003. Text in Statistical Science: Modelling Survival Data in Medical Research Second Edition . USA : Chapman & Hall.
Hafid,  H.,  Bustan,  N.M.,  Aidid,  M.K. 2020. Penanganan Ties Event  dalam Regresi Cox Proportional Hazard Menggunakan Metode Breslow (Kasus: Pasien Rawat Inap DBD di  RSAL  Jala  Ammari  Makassar). VARIANSI:  Journal  of  Statistics  and  Its Application  on Teaching and Research ISSN 2684-7590  (Online)  Vol. 5 No. 2 (2020), 13-19  DOI: 10.35580/variansiunm1289
Klein,  J.P. dan M.L. Moeschberger. 2003. Survival Analysis Techniques for Censored and Truncated Data Second Edition . USA: Springer.
Kleinbaum,  D.G. dan Klein,  M. 2012. Survival Analysis: A Self-Learning Text Third Edition . New York: Springer.
Lee,  E.T.,  dan  J.W.  Wang.  2003. Statistical  Methods for Survival Data  Analysis Third Edition . USA: A John Wiley  & Sons, Inc.
Prabawati,  S.,  Yuki  N.N,  dan  Wahyuningsih,  S.  2018. ,Analisis Survival Data Kejadian Bersama dengan Pendekatan Efron Partial Likelihood(Studi Kasus: Lama Masa Studi Mahasiswa  Fakultas  Matematika  dan  Ilmu  Pengetahuan  Alam  Universitas Mulawarman Angkatan 2011). jurnal eksponensial Volume9, Nomor1,  Mei 2018
Rahmadeni  dan Ranti,  S.,  2016. Perbandingan Model Regresi Cox Menggunakan Estimasi Paramater  Efron  Partial  Likelihood  dan  Breslow  Partial  Likelihood.  Seminar Nasional Teknologi Informasi, Komunikasi dan Industri (SNTIKI) 8 ISSN : 2085-9902 Pekanbaru,
Setiani,  E.  2019. Perbandingan Model Regresi Cox Proportional Hazard Menggunakan Metode Breslow dan Efron (Studi Kasus:Penderita Stroke di RSUD Tugurejo Kota Semarang) . Skripsi. Semarang:FMIPA Universitas Diponegoro.
Suwitra,  K.2014. Buku Ajar Penyakit Dalam Jilid I . Edisi VI. Jakarta: Interna Publishing.
Xin,  X. 2011. A Study Of Ties And Time Varying Covariates In Cox Proportional Hazard Model . Thesis The University Of Guelph