Efektivitas Pemberian Probiotik dalam Memperbaiki Fungsi Hati pada Pasien Dengan Fatty Liver Non Alkoholik
Dyah Eka Andayani 1 , Christina Mariani 2*
Departemen Ilmu Gizi Klinik Fakultas kedokteran Universitas Indonesia 1,2
Email: diyahekaandayani@gmail.com 1 , mariachristina0403@gmail.com 2

## ABSTRAK
Kata Kunci: Fatty Liver Non
Alkohol ; NAFLD; Probiotik. Meningkatnya angka kejadian obesitas belakangan ini secara tidak langsung berhubungan langsung dengan angka kejadian NAFLD.  Penyebab  NAFLD  yang  mendasari  adalah  adanya resistensi  insulin  akibat  obesitas.  Kejadian  NAFLD  mulai meningkat  secara  keseluruhan  global.  NAFLD  adalah gangguan  hati  yang  ditandai  dengan  perlemakan  hati makrovesikular,  fibrosis,  sirosis  yang  tidak  berhubungan dengan  konsumsi  alkohol.  Prevalensi  NAFLD  telah meningkat  dengan  pandemi  obesitas.  Peningkatan  asam lemak  bebas  (FFA)  oksidasi  akan  menginduksi  stres retikulum endoplasma yang menyebabkan disfungsi mitokondria dan menyebabkan peningkatan produksi spesies oksigen reaktif (ROS) yang menyebabkan apoptosis sel hati. Literatur  review  ini  bertujuan  untuk  melihat  efektifitas pemberian  probiotik  dalam  memperbaiki  fungsi  hati  pada penderita  dengan  perlemakan  hati  non  alkoholik.  Pencarian literatur  dilakukan  pada  database  PubMed,  Cochrane,  dan Scopus  dan  menghasilkan  3  artikel  yang  relevan  untuk selanjutnya  dilakukan  telaah  kritis  oleh  satu  orang  reviewer independen. Seluruh artikel secara valid menunjukkan bahwa suplementasi  probiotik  dapat  menjadi  salah  satu  terapi adjuvan  dalam  memperbaiki  fungsi  hati  pada  keadaan NAFLD.  Pemberian  terapi  probiotik  dapat  meningkatkan kualitas hidup yang lebih baik pada penderita NAFLD dengan adanya perbaikan dari fungsi hati.

## Coresponden Author: Dyah Eka Andayani
Email: diyahekaandayani@gmail.com Artikel dengan akses terbuka dibawah lisensi

## Pendahuluan
Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) adalah gangguan hati yang ditandai dengan perlemakan hati makrovesikular, fibrosis, sirosis yang tidak berhubungan dengan konsumsi  alkohol  (Anjaniah  et  al.,  2019).  Prevalensi  NAFLD  telah  meningkat  dengan pandemi  obesitas  (Amal,  2022).  Peningkatan  asam  lemak  bebas  (FFA)  oksidasi  akan menginduksi stres retikulum endoplasma yang menyebabkan disfungsi mitokondria dan menyebabkan  peningkatan  produksi  spesies  oksigen  reaktif  (ROS)  yang  menyebabkan apoptosis  sel  hati.  Sesuai  dengan  namanya,  ciri  utama  NAFLD  adalah  terlalu  banyak lemak yang tersimpan di sel hati. NAFLD semakin umum di seluruh dunia, terutama di
negara-negara Barat, Amerika Serikat, ini adalah bentuk paling umum dari penyakit hati kronis, mempengaruhi sekitar seperempat dari populasi (M. E. Rinella, 2015). Prevalensi global NAFLD adalah 25,24% dengan prevalensi tertinggi di Timur Tengah dan Amerika Selatan dan terendah di Afrika. Epidemiologi NAFLD secara global semakin meningkat, di  Amerika  Serikat,  1  dari  3  orang  dewasa  mengalami fatty  liver .  Kemudian  di  Eropa, sebuah  studi  menemukan  bahwa fatty  liver terjadi  pada  41%  populasi  di  Italia,  34% populasi di Belanda, 23% populasi di Hungaria, serta 41% populasi di Finlandia. Populasi Asia pun mengalami peningkatan, sebuah studi di Korea Selatan menemukan bahwa 40% populasi studi mengalami fatty liver , kemudian di Jepang fatty liver ditemukan pada 18% populasi. Sehingga secara global, NAFLD merupakan masalah yang serius dan banyak ditemukan (M. E. Rinella, 2015). Hasil studi luar biasa yang memperkirakan prevalensi global, insiden, perkembangan, dan hasil penyakit hati berlemak nonalkohol (NAFLD) dan steatohepatitis nonalkohol (NASH), membawa bersama-sama lebih dari 700 laporan individu dari sekitar dunia diterbitkan antara 1989 dan 2015. Prevalensi NAFLD cukup tinggi,  di  Indonesia prevalensi  nya adalah 30,6% (Le et  al.,  2022). saat ini merupakan penyakit hati kronik tersering yang terjadi akibat meluasnya kejadian obesitas, diabetes melitus, dan dislipidemia (Younossi et al., 2016). Dilaporkan bahwa 60% populasi yang obesitas mengalami perlemakan hati.
Perkembangan  fibrosis  di  NAFLD  dengan  kematian  meningkat  >50  kali  lipat daripada kematian terkait hati pasien dengan NAFLD. Menarik untuk pengamatan adalah bahwa,  berdasarkan  analisis longitudinal ,  rata-rata  tingkat  perkembangan  tahunan  di NASH adalah 0,09 tahap fibrosis per tahun (kisaran 0,06-0,12) (Le et al., 2022). Risiko kematian terkait hati meningkat secara eksponensial dengan peningkatan tahap fibrosis. Dengan usia rata-rata pasien saat diagnosis biasanya antara 40 dan 50 tahun, berkembang menjadi sirosis akan terjadi jauh melampaui harapan hidup sebagian besar pasien dengan NASH  (Younossi  et  al.,  2016).  Beberapa  individu  dengan  NAFLD  dapat mengembangkan steatohepatitis nonalkohol (NASH), suatu bentuk agresif penyakit hati berlemak, yang ditandai dengan peradangan hati dan dapat berkembang menjadi jaringan parut lanjut (sirosis) dan gagal hati. Pasien dengan NAFLD memiliki 93 % peningkatan risiko  penyebab  kematian,  tetapi  jumlahnya  bervariasi  dengan  tingkat  keparahan penyakit.  Risiko  meningkat  secara  progresif  dari  bentuk  NAFLD  yang  paling  ringan (steatosis), ke steatohepatitis non-fibrotik (NASH), ke fibrosis non-sirosis dan ke NAFLD parah dengan sirosis hati (M. Rinella & Charlton, 2016).
Penatalaksaan  NAFLD  dilakukan  dengan  pemberian  medika  mentosa, memodifikasi gaya hidup hingga belakangan ini disinggung adanya peran probiotik pada pengobatan NAFLD. Sebuah meta analisis yang dilakukan oleh (Komolafe et al., 2021). Bahwa  prebiotik,  probiotik  maupun  synbiotik  mampu  memperbaiki  fungsi  hepar  dan menurunkan kadar mediator inflamasi pada NASH. Modulasi mikrobiota saluran cerna dapat  dengan pemberian probiotik dan prebiotik. Sedangkan untuk  farmakoterapi  pada kasus  NFALD  ditargetkan  untuk  memperbaiki  kondisi  infeksi  dan  perbaikan  pada fibrosis. Pada kondisi yang ringan, normalisasi enzim hati, lipid serum, ataupun glukosa darah dapat digunakan sebahai target dari tatalaksana pengobatan (Komolafe et al., 2021). Banyak  penelitian  telah  membuktikan  antara  adanya  flora  bakteri  usus  yang  berubah
dengan penyakit NAFLD, tetapi efek yang diduga tidak meyakinkan. Tujuan dari meta- analisis  ini  adalah  untuk  mengevaluasi  efek  probiotik  pada  penyakit  hati  melalui pencarian  literatur  dilakukan  dari  tahun  2017  hingga  tahun  2021.  Namun,  karena kurangnya uji acak berkualitas tinggi, penelitian ini juga memiliki beberapa keterbatasan.
Pasien laki-laki 59 tahun datang ke IGD dengan keluhan nyeri perut kanan sejak 1 bulan SMRS. Dikatakan bahwa nyeri perut dirasakan hilang timbul kemudian makin lama makin memberat. 3 hari SMRS, pasien merasa perutnya agak membesar, semakin nyeri  dan  menjadi  mengeras.  Pasien  merasakan  mual  tetapi  tidak  ada  muntah.  Nafsu makan pasien menurun, sehingga pasien tampak lemas dan kesakitan. Maka dengan itu, keluarga pasien memutuskan membawa pasien ke IGD. Saat di IGD, pasien dilakukan pemeriksaan  tanda  vital  dan  pemeriksaan  fisik.  Pada  pemeriksaan  didapatkan  tekanan darahnya 135/80 mmHg, Napas 20x per menit, nadi 84x per menit. Pasien juga dilakukan pemeriksaan  antopometri.  Berat  Badan  pasien  85  kg,  Tinggi  badan  165cm,  sehingga didapatkan  hasil  IMT  31,2  kg/m 2 .  Pasien  kemudian  dilakukan  pemeriksaan  penunjang laboratorium, dan dikatakan bahwa gula darahnya meningkat, sebesar 218g/dL, dan hasil fungsi hati AST  dan  ALTnya meningkat 2x lipat dari  angka normal. Pasien kemudian dianjurkan  untuk  dirawat  inap  guna  penatalaksanaan  selanjutnya.  Keesokan  harinya, pasien  direncanakan  untuk  pemeriksaan  USG  abdomen.  Dari  hasil  pemeriksaan, dikatakan bahwa pasien menderita perlemakan hati.
Pasien mengatakan, kakak dari pasien pernah mengalami gejala yang sama seperti pasien. Tetapi beberapa  tahun kemudian, kakak  pasien dikatakan menderita keganasan pada  hati.  Selama  ini  kebiasaan  makanan  pasien  adalah  makanan  yang  digoreng, bersantan dan berlemak.
Istri pasien mengetahui bahwa suaminya mengalami mengalamiperlemakan hati non alkoholik.  Dan takut suaminya akan mengalami keadaan yang sama seperti kakak iparnya,  kemudian  istri  pasien  menanyakan  kepada  dokter  mengenai  efektifitas pemberian probiotik dalam memperbaiki fungsi hati pada penderita dengan perlemakan hati non alkoholik.
Target populasi pada studi ini adalah penderita sirosis hepar. Faktor yang diteliti sebagai intervensi adalah suplementasi probiotik terhadap luaran klinis berupa perbaikan fungsi hati dan gejala klinis. Pertanyaan klinis yang kami susun adalah “Pada laki-laki dengan  diagnosis  perlemakan  hati  non  alkoholik,  bagaimana  efektifitas  pemberian probiotik  dalam  memperbaiki  fungsi  hati  pada  penderita  dengan  perlemakan  hati  non alkoholik ?
Berdasarkan pertanyaan klinis di atas, maka dapat dibuat PICO sebagai berikut: P : laki-laki dengan diagosis NAFLD
I  : suplementasi probiotik
C : plasebo
O : fungsi hati dan gejala klinis

## Metode Penelitian
Pencarian  literatur  dilakukan  tanggal  15  Januari  2022  dengan  menggunakan fasilitas advanced searching pada  situs database PubMed,  Scopus,  dan Cochrane Library .  Pencarian  dilakukan  berdasarkan  MeSH term ,  judul,  abstrak,  dan  kata  kunci.
Kata kunci  yang digunakan yaitu “”, “fatty liver”, “non Alcoholic hepatic cirrhosis”, “alcoholic  liver  cirrhosis”,  “cirrhosis  hepatic”,  “liver  cirrhosis”,  “probiotic”, “synbiotic”,  “supplementation  probiotic”,  “liver  function  improvement’,  “survival rate”, “clinical outcome”, “quality of life”.
Artikel dipilih berdasarkan kriteria eligibilitas meliputi kriteria inklusi dan kriteria eksklusi yang sesuai dengan pertanyaan klinis. Kriteria inklusi meliputi subjek penelitian berusia  18  tahun  ke  atas,  penelitian  dengan  desain systematic  review/meta-analysis  of randomized controlled trial, penelitian berlangsung pada tahun 2017 ke atas, dan artikel dipublikasi  dalam  bahasa  Inggris.  Kriteria  eksklusi  meliputi  penelitian  pada  hewan, penelitian randomized controlled trial dengan besar sampel kurang dari 500 orang, subjek penelitian wanita hamil, artikel publikasi dalam bentuk pre-print , dan artikel tidak dapat diakses  bebas  dalam  bentuk full-text .  Pencarian  literatur  dilakukan  secara  independen pada  tiga  database Pubmed, Cochrane  Library , Scopus. Pencarian  dilakukan menggunakan advanced searching pada tanggal 16 Januari 2022 dengan menggabungkan MesH Terms dan abstrak/judul dari masing-masing komponen PICO serta menggunakan boolean operator “OR” untuk meningkatkan sensitivitas dan “AND” untuk meningkatkan spesifisitas (Tabel 1).
Tabel 1. Metode strategi pencarian literatur Data Base Strategies Hint PubMed ((((alcoholic  liver  cirrhosis[MeSH  Terms])  OR  (alcoholic  hepatic cirrhosis[MeSH  Terms]))  OR  (fatty  liver[MeSH  Terms]))  OR  (fatty liver with encephalopathy[MeSH Terms])) AND ((((probiotic[Title/Abstract]) OR (probiotic consumption[Title/Abstract])) OR (daily take probiotic[Title/Abstract])) OR (probiotic supplement[Title/Abstract])) OR  (("liver  cirrhosis,  alcoholic"[MeSH  Terms]  OR  "liver  cirrhosis, alcoholic"[MeSH  Terms]  OR  "fatty  liver"[MeSH  Terms]  OR  "reye syndrome"[MeSH  Terms])  AND  ("probiotic"[Title/Abstract]  OR "probiotic  consumption"[Title/Abstract]  OR  ((("dailies"[All  Fields] OR "daily"[All Fields]) AND "take"[All Fields]) AND "probiotic"[Title/Abstract]) OR "probiotic supplement"[Title/Abstract])) AND ((randomizedcontrolledtrial[Filter]  OR  systematicreview[Filter]) AND  (2017:2022[pdat]))  Filters:  Randomized  Controlled  Trial, Systematic Review, from 2017 - 2022 18 Cochrane Library #1MeSH descriptor: [Liver Cirrhosis, Alcoholic] explode all trees #2(liver  NEXT  cirrhosis):ti,ab,kw  (Word  variations  have  been searched) #3MeSH descriptor: [Probiotics] explode all trees
#4(probiotics):ti,ab,kw (Word variations have been searched) #5MeSH descriptor: [Hepatic Encephalopathy] explode all trees #6(Hepatic  NEXT  encephalopathy):ti,ab,kw  (Word  variations  have been searched)
#7#1 OR #2 #8#3 OR #4 #9#5 OR #6 #10#7 AND #8 AND #9 10 Scopus (alcohol  AND cirrhosis  OR  cirrhosis  AND hepatic  OR  liver AND cirrhosis  OR  hepatic  AND cirrhosis)  AND  (probiotic  OR 112
Data Base Strategies Hint
synbiotic)  AND  (clinical  improvement  AND  liver  function improvement  AND  prevent  encephalopathy)  AND  (randomized AND controlled AND trial OR rct) AND (systematic AND review OR meta AND analysis) AND (LIMIT-TO (SRCTYPE , "j")) AND (LIMIT- TO (DOCTYPE ,  "re")  OR  LIMIT-TO (DOCTYPE ,  "ar"))  AND (LIMIT-TO (SUBJAREA ,  "MEDI"))  AND  (LIMIT-TO (PUBYEAR , 2022) OR LIMIT-TO (PUBYEAR , 2021) OR LIMIT-TO (PUBYEAR ,
2020) OR LIMIT-TO (PUBYEAR , 2019) OR LIMIT-TO (PUBYEAR , 2018) OR LIMIT-TO (PUBYEAR , 2017)) AND (LIMIT- TO (LANGUAGE , "English")) AND (LIMIT- TO (EXACTKEYWORD , "Human"))
Kriteria inklusi:
1. Pria dengan diagnosis sirosis hepatis
2. Penelitian menggunakan desain Randomized Controlled Trial (RCT) dan Systematic Review/Meta-analysis yang menggunakan RCT.
3. Pada  kelompok  intervensi  diberikan  suplementasi  probiotik,  sedangkan  kelompok kontrol diberikan plasebo.
4. Penelitian yang menampilkan luaran berupa perbaikan fungsi hati dan gejala klinis.
5. Artikel yang menggunakan bahasa inggris.
Kriteria eksklusi:
1. Penelitian yang tidak dilakukan pada manusia.
2. Penelitian yang tidak mencantumkan dosis dan lama pemberian probiotik.
3. Subjek dengan diagnosa encepalopathy hepatic Telaah kritis terhadap artikel yang diinklusi menggunakan critical appraisal sheets dari Oxford  Center  for  Evidence-Based  Medicine (OCEBM)  untuk  menilai validity, importance, dan applicability . Penetapan level  of evidence pada masing-masing artikel juga berdasarkan OCEBM.

## Hasil dan Pembahasan
Penelusuran literatur menghasilkan 18 artikel dari database PubMed, 10 artikel dari database Cochrane Library, dan 112 artikel dari database Scopus, sehingga jumlah keseluruhan literatur yang diperoleh adalah 140 artikel. Seperti yang terlihat pada Gambar 1, terdapat 1 SR/MA serta 2 RCT yang  terpilih untuk masuk kedalam Evidence Based Case Report . Berdasarkan kriteria dari Oxford Centre for Evidence Based Medicine, level of evidence dari 1 artikel dengan studi SR/MA dari RCT termasuk level 1, sementara 2 artikel dengan studi RCT termasuk level 2.
Subjek pada 3 artikel penelitian adalah wanita hamil dengan diagnosis NAFLD dan  menerima  suplementasi  probiotik  peroral  pada  kelompok  intervensi  yang dibandingkan dengan plasebo pada kelompok kontrol untuk menilai keberhasilan terapi terhadap hasil pemeriksaan fungsi hati dan parameter yang lainnya.

## Gambar 1. Diagram pencarian artikel
Berdasarkan  hasil  penelusuran  literatur  dari  seluruh database ,  diperoleh  140 artikel  yang  sesuai  dengan  kata  kunci  dan  38  artikel  di  antaranya  merupakan  duplikat sehingga  jumlah  artikel  yang  akan  dilakukan  penapisan  judul  dan  abstrak  hanya  102 artikel. Setelah dilakukan penapisan judul dan abstrak, terdapat artikel yang tidak relevan dan  31  artikel  diteruskan  untuk  penilaian  eligibilitas . Berdasarkan  hasil  penilaian eligibilitas, sebanyak 28 artikel dieksklusi dengan alasan desain studi yang tidak sesuai, penelitian tidak dilakukan pada manusia, penelitian tidak mencantumkan dosis dan lama pemberian suplementasi probiotik, artikel tidak dapat diakses secara bebas dalam bentuk full-text ,  duplikat,  artikel  tidak  berbahaa  inggris,  dan  artikel  dalam  bentuk  pre-printed sehingga hanya 3 artikel yang diinklusi untuk dilakukan telaah kritis.
Tabel 2. Pengkajian karakteristik literatur Artikel Desain Studi Populasi Intervensi Luaran (Behrouz et al., 2020) Random ized controll ed trial Subjek adalah: • 111 orang usia 20- 40 tahun • terdiagnosis NFADL dengan hasil SGPT meningkat 1.5x dari normal • IMT 25 - 40 Kelompok  intervensi dibagi  menjadi  tiga kelompok = • Kelompok A (kapsul probiotik dan plasebo prebiotik, n = 30) • Kelompok B (bubuk prebiotic dan plasebo probiotik, n = 29) • Kelompok C (plasebo  probiotik dan plasebo prebiotik, n = 30). SGPT dan SGOT menurun secara signifikan  pada  ketiga kelompok dibandingkan  dengan nilai sebelum pengobatan
Artikel Desain Studi Populasi Intervensi Luaran (Ahn  et al., 2019) Random ized controll ed trial Subjek adalah: • Usia  rata-rata  43 tahun,
• Total  populasi  32
pria dan 33 wanita • Diagnosis NAFLD Pemilihan  kelompok diacak menjadi : • Kelompok A diberikan probiotik • Kelompok B diberikan plasebo IHF meningkat dibandingkan  dengan baseline di 13,3% dari kelompok probiotik  dan  31,4% dari kelompok plasebo. (Komola fe  et  al., 2021) Systema tic Review dan Meta- Analysis • Total 202 percobaan  (14.200 peserta). • Percobaan ini membandingkan total 32 intervensi. • Sebanyak 115 percobaan termasuk 7732 peserta dimasukkan  untuk satu atau lebih perbandingan dalam penelitian ini Membandingkan  18 jenis perawatan, dengan  pemberian  : asam amino ditambah  vitamin  C, estrogen, antioksidan, suplemen : fosfolipid, polisakarida, prebiotik/probiotik/si nbiotik, • Hasil  utama:  tingkat kematian menurun • Hasil sekunder: kualitas hidup meningkat,sirosis hati dekompensasi, transplantasi hati, sumber daya langkah-langkah pemanfaatan termasuk biaya intervensi, penurunan parameter  hasil  lab  : AST/ALT  dan  profil lemak

## Telaah Kritis
Artikel dengan desain SR/MA yang terpilih ditelaah menggunakan FAITH tools sedangkan  artikel  dengan  desain  RCT  ditelaah  menggunakan therapy  worksheet yang berasal  dari  CEBM University  of  Oxford .  Sebelum  dilakukan  telaah  kritis  dilakukan penilaian  relevansi  dari  ketiga  artikel  yang  didapatkan  dengan  PICO  dari  pertanyaan klinis yang sudah ditetapkan. ketiga artikel yang diperoleh memiliki relevansi yang baik dengan  PICO  dari  pertanyaan  klinis  yang  sudah  ditetapkan.  Hal  ini  dapat  dilihat  pada tabel 3.
Tabel 3. Kriteria relevansi Kesamaan populasi Kesamaan faktor penentu Kesamaan luaran (Behrouz  et  al., 2020) + + + (Ahn et al., 2019) + + + (Komolafe  et  al., 2021) + + +
Berdasarkan  hasil  telaah  kritis  terhadap  satu  artikel Systematic  Review/Meta- Analysis (SR/MA) dan dua artikel Randomized Controlled Trial (RCT). tiga artikel yang diperoleh  menunjukkan  validitas  yang  baik,  hasil  penelitian  yang  didapatkan  memiliki pengaruh  klinis  yang  besar  terhadap  perbaikan  parameter  fungsi  hati,  dan  signifikan secara  statistik.  Selain  itu  yang  tidak  kalah  penting  hasil  penelitian  pada  ketiga  artikel tersebut dapat diaplikasikan pada setting klinis yang sesuai dengan skenario klinis yang sudah disampaikan diawal. Hal ini dapat dilihat pada tabel 4, tabel 5, dan tabel 6.
Tabel 4. Ringkasan telaah kritis kriteria validity, importance, applicability dan level
of evidence (SR/MA) Pertanyaan (Zhong et al., 2020) Validity Apakah  SR  menjelaskan  pertanyaan  klinis  (PICO)  dan digunakan dalam pencarian dan seleksi artikel? + Apakah pencarian menemukan semua bukti yang relevan? + Apakah studi-studi yang dipilih sudah dilakukan telaah kritis? + Apakah hanya mengikutsertakan studi-studi yang berkualitas tinggi? + Apakah hasil studi dirangkum dalam tabel dan diagram serta heterogenitas antar studi dinilai? + Importance Apakah hasil penelitian memiliki pengaruh besar, dan bukan karena faktor kebetulan? + Apakah hasil-hasil yang secara klinis penting secara statistika bermakna? + Applicability Apakah  karakteristik  pasien  yang  akan  kita  hadapi menyerupai dengan karakteristik pasien penelitian? + Apakah  eksposure  di  dalam  studi  menyerupai  dengan  yang terjadi pada pasien kita? + Level of evidence 1
Literatur  1  oleh (Komolafe  et  al.,  2021). Nutritional  supplementation  for nonalcohol-related fatty liver disease: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2021(7).
Penelitian  ini  menggunakan level  of  evidence 1  berdasarkan Oxford  Centre  of Evidence-based Medicine.

## Tabel 5. Validitas
Pertanyaan Apakah systematic review menjawab pertanyaan terfokus (PICO)? Apakah yang terbaik?
Artikel ini: Ya  Tidak   Tak jelas
Komentar:  Dalam  judul,  abstrak,  dan  pendahuluan  artikel  ini  menjelaskan  mengenai  fokus pertanyaan yang diteliti yaitu P: pasien dengan non alchoholic fatty liver disease (NFALD) , I: probiotik suplementasi, C: placebo, O: perbaikan klinis
...  dan  menggunakannya  untuk  mengarahkan  pencarian  dan  memilih  artikel  untuk dimasukkan?
Apakah yang terbaik? Artikel ini: Ya  Tidak   Tak jelas
Komentar : Dalam metode penelitian dijelaskan, kriteria inklusi sesuai dengan PICO yang telah ditetapkan  yaitu  :  populasi  pasien  dengan  NAFLD  ,  intervensi  menggunakan  : vitamin  E, prebiotics/probiotics/synbiotics,  PUFAs .  Kelompok  kontrol  diberikan  placebo,  dan  jenis penelitian yang dipilih adalah penelitian RCT.
F Apakah pencarian menemukan semua bukti yang relevan? Apakah yang terbaik?
Artikel ini: Ya  Tidak  Tak jelas
Komentar:  Dalam  metode  disebutkan  bagaimana  cara  peneliti  melakukan  pencarian  pada database besar,  dan  dijelaskan  juga  bahwa  peneliti  mencari  pada  daftar  referensi  untuk menemukan penelitian-penelitian yang relevan, selain itu bagaimana proses pemilihan artikel yang digunakan dijelaskan dalam bentuk flowchart . Tetapi tidak dijelaskan mengenai ada atau tidaknya  pembatasan  bahasa  dalam  pencarian  artikel,  dan  apakah  pada  strategi  pencarian memasukkan mesh term atau textwords ., selain itu bagaimana pencarian pada hasil penelitian yang tidak terpublikasi juga tidak dijelaskan.
Apakah penelitian telah dinilai secara kritis?
Apakah yang terbaik? Artikel ini: Ya  Tidak   Tak jelas
Komentar: Peneliti menilai kualitas studi menggunakan Model fixed-eHect digunakan karena memiliki kecocokan dan memberikan hasil yang setara sebagai model efek acak. Varians antara studi adalah 0,09 (95% CrI 0,00 hingga 1,04).
I Apakah mereka hanya memasukkan studi berkualitas tinggi? Apakah yang terbaik?
Artikel ini: Ya  Tidak   Tak jelas Komentar: Peneliti hanya memilih studi Randomized Controlled Trial (RCT) yang dinilai paling baik untuk penelitian terapi.
T Apakah hasilnya dijumlahkan dengan tabel ringkasan dan plot yang sesuai? Apakah yang terbaik?
Artikel ini: Ya  Tidak  Tak jelas Komentar: Studi ini menampilkan hasil dalam menampilkan hasil dalam bentuk tabel. H ... dan heterogenitas antara studi apakah dinilai dan dijelaskan?
Apakah yang terbaik?
Artikel ini: Ya  Tidak   Tak jelas Komentar:
Untuk hasil yang didapatkan dalam menilai heterogenitas, terdapat bukti heterogenitas untuk setiap efek samping (jumlah kejadian); oleh karena itu, penulis menurunkan satu tingkat lagi untuk heterogenitas terhadap hasil efek samping ini. Secara keseluruhan, penurunan bukti efek samping  menghasilkan  kepastian  bukti  yang  sangat  rendah  untuk  semua  perbandingan  hasil klinis.

## Tabel 6. Importance
Apa  ukuran  yang  digunakan,  seberapa  besar  pengaruhnya  (mungkinkah  karena kebetulan)?
Dua  penulis  ulasan  (KG  dan  OK,  LB,  DR,  atau  AL)  secara  independen  mengidentifikasi percobaan untuk dimasukkan dengan menyaring judul dan abstrak artikel yang diidentifikasi oleh pencarian literatur, dan mencari artikel teks lengkap dari setiap catatan yang diidentifikasi oleh setidaknya  satu  penulis  ulasan  untuk  inklusi  potensial.  Penulis  memilih  uji  coba  untuk dimasukkan berdasarkan tinjauan artikel teks lengkap. Penulis juga mencantumkan catatan yang dikecualikan  dan  alasan  pengecualiannya  dalam  tabel  Karakteristik  studi  yang  dikecualikan. Penulis membuat daftar percobaan yang sedang berlangsung yang diidentifikasi terutama melalui pencarian  daftar  percobaan  klinis  untuk  tindak  lanjut  lebih  lanjut.  Penulis  menyelesaikan perbedaan melalui diskusi dan mengilustrasikan proses pemilihan studi dalam diagram PRISMA Bagaimana hasilnya disajikan?
Artikel  ini  menyajikan  tabel  yang  menjelaskan  efek  pemberian  probiotik  terhadap  penurunan enzim hati (dalam bentuk forrest plots )
Interpretasi :
1. Suplemen lain versus tanpa intervensi aktif: HR 3.03, 95% CrI 2,02 hingga 4,74; 12 percobaan, 715 peserta; bukti langsung: 3.00, 95% CrI 2,12 hingga 4,74.
2. Prebiotik/Probiotik/Sinbiotik  versus  tanpa  intervensi  aktif:  HR  4,64,  95%  CrI  2,58 hingga  9,09;  5  percobaan,  319  peserta;  langsung  bukti:  4,50,  95%  CrI  2,76  hingga 7,70.
3. PUFA versus tanpa intervensi aktif: HR 3,31, 95% CrI 1,67 hingga 7,58; 5 percobaan, 343 peserta; bukti langsung: 4,78, 95% CrI 0,99 hingga 23,72.
4. Vitamin E versus tanpa intervensi aktif: HR 2,15, 95% CrI 1,15 to 4.39; 3 percobaan, 325 peserta; bukti langsung: 0,55, 95% CrI 0,08 ke 1,51.
5. Antioksidan lain versus tanpa intervensi aktif: HR 3,43, 95% KRI 1,37 sampai 9,63; 5 percobaan, 309 peserta; bukti langsung: 3.19, 95% CrI 0,44 hingga 15,50.

## Tabel 7. Hasil-Hasil Yang Secara Klinis Penting Juga Memiliki Signifikansi Statistika
Apakah hasil-hasil yang secara klinis penting secara statistika bermakna?
Ya,  ditemukan  p  <0.05.  Pada  hasil  penurunan  kadar SGPT  p=<  0,001,  dan  SGOT  p=<  0,001. Hasil bermakna secara statistik.
Tabel 8. Ringkasan telaah kritis kriteria validity, importance, applicability dan level
of evidence (RCT) Pertanyaan (Behrouz et al., 2020) (Ahn et al., 2019) Validity Randomisasi + + Kesamaan karakteristik + + Perlakukan yang sama + + Intention to treat - - Blinded/objective + + Importance Apakah perlakuan memiliki efek yang besar? + + Apakah  perlakuan  memiliki  perkiraan  efek yang akurat? + + Applicability Apakah  hasil  penelitian  dapat  diaplikasikan kepada pasien? + +
Pertanyaan (Behrouz et al., 2020) (Ahn et al., 2019) Apakah semua luaran yang penting dilaporkan? + + Apakah kemungkinan keuntungan dari perlakuan lebih besar dari bahaya dan biaya? + + Level of evidence 2 2
Literatur  2  oleh (Behrouz  et  al.,  2020) Effects  of  probiotic  and  prebiotic supplementation  on  metabolic  parameters,  liver  aminotransferases,  and  systemic inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: A randomized clinical trial. Journal of Food Science.
Literatur 3 oleh (Ahn et al., 2019) Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study of a Multispecies Probiotic Mixture in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Scientific Reports, 9(1).
Kedua penelitian ini menggunakan level of evidence 2 berdasarkan Oxford Centre of Evidence-based Medicine
Table 9. Hasil Telaah Kritis, Seluruh Artikel SR/MA dan RCT Kriteria Telaah Kritis (Behrouz et al., 2020) (Ahn et al., 2019) VALIDITY Apakah  alokasi subjek  terhadap perlakuan dirandomisasi? Dan apakah daftar randomisasi disembunyikam ? Y A Dilakukan  randomisasi  pada  111 partisipan dengan menggunakan komputer dalam menempatkan pasien kedalam  kelompok  intervensi  dan kelompok kontrol, serta daftar randomisasi disembunyikam dari peneliti dan subjek penelitian sampai analisis data selesai dilakukan. Studi  ini  melibatkan  pria  dan wanita  berusia  antara  19  dan  75 tahun, dengan BMI ≥ 25 kg/m2. Pengacakan  digunakan  untuk membuat rasio kelompok probiotik: plasebo 1: 1, sedangkan  kode  alokasi  acak dibuat  menggunakan  program komputer Apakah  semua subjek yang diikutkan didalam penelitian diperhitungkan secara benar sampai  dengan akhir penelitian? Dan apakah subjek  tersebut dianalisis  sesuai dengan kelompok dimana  mereka dirandomisasi? Y A Dilakukan per  protocol  analysis . Subjek  penelitian  dianalisis  sesuai dengan  kelompok  awal  mereka ditempatkan.  Dengan loss  to  follow- up pada  kelompok  probiotik,  enam pasien  hilang,  karena  ketidakpatuhan (n  =  1)  dan  mangkir  (n  =  5).  Pada kelompok  prebiotik,  dua  dikeluarkan karena perjalanan (n = 2), mangkir (n =  6),  operasi  rinoplasti  (n  =  1),  dan dua pasien menolak untuk
memberikan  sampel  darah  setelah intervensi (n = Di kelompok kontrol, satu pasien dikeluarkan karena
kehamilan (n =1) dan empat mangkir
(n = 4).
Dilakukan per protocol analysis . Subjek penelitian dianalisis sesuai  dengan  kelompok  awal mereka  ditempatkan.  Dengan loss to follow-up sebanyak 2%.
Apakah dilakukan penyamaran pada penelitian? Y A Penelitian double  blinding ,  dimana pasien  dan  peneliti  tidak  mengetahui subjek yang mendapatkan :
• Kelompok A (kapsul probiotik dan plasebo prebiotik, n = 30) • Kelompok  B  (bubuk  prebiotic  dan plasebo probiotik, n = 29) Penelitian double blinding , dimana pasien dan peneliti tidak mengetahui subjek yang mendapatkan menjadi kelompok A  yang  diberikan  probiotik  dan kelompok  B  yang  diberikan placebo.
Kriteria Telaah Kritis (Behrouz et al., 2020) (Ahn et al., 2019) • Kelompok C (plasebo probiotik dan plasebo prebiotik, n = 30). Penelitian ini memberikan campuran  6  jenis  probiotik ( Lactobacillus  acidophilus,  L. rhamnosus, L. paracasei, Pediococcus pentosaceus, Bifdobacterium  lactis,  dan  B. breve ) Diluar dari perlakuan didalam penelitian, apakah kedua kelompok diperlakuakan sama? Y A Dalam  penelitian  kedua  kelompok diberi  perlakuan  yang  sama.  Subjek pada  kedua  kelompok  diminta  untuk tidak  merubah  aktivitas  harian  rutin, pola  asupan  makanan,  dan  tidak menggunakan  obat  antiperadangan, antioksidan,  serta  suplemen  yang dapat  mempengaruhi  status  nutrisi subjek  selama  12  minggu  penelitian dilakukan Dalam  penelitian  ini  kedua kelompok  diperlakukan  sama, yaitu dilakukan pemantauan selama  12  minggu  pemberian prebiotik bersama dengan probiotik,  dan  yang  double- blind,  studi  terkontrol  secara acak  yang  mengeksplorasi  efek probiotik pada pasien NAFLD Apakah kedua kelompok seragam pada awal penelitian? Y A Baseline  characteristics sama  pada kedua  kelompok,  dapat  dilihat  dari tabel b aseline characteristics. Baseline  characteristics sama pada  kedua  kelompok,  dapat dilihat dari tabel b aseline characteristics. IMPORTANCE Seberapa  besar efek perlakuan? Y A Pengukuran biokimia peserta di setiap kelompok diawal dan akhir penelitian. FBS  tidak  menunjukkan  perubahan yang signifikan antara kelompok dan dalam  kelompok  kecuali  kelompok prebiotik  (P  =  0,026)  pada  akhir penelitian. TG berkurang  secara  signifikan  pada kedua kelompok perlakuan, sedangkan  tidak  perubahan  dalam kelompok  kontrol.  Pengurangan  ini secara  signifikan  lebih  tinggi  pada kelompok  probiotik  dan  prebiotik daripada kelompok kontrol (P = 0,012).  Tidak  ada  peningkatan  yang signifikan  dalam  konsentrasi  rasio TC,  LDL-C,  LDL:HDL,  dan  rasio HDL:TC  dalam  probiotik  kelompok dibandingkan dengan kelompok kontrol; Namun, tingkat TC dan LDL- C  menurun  secara  signifikan  pada kelompok  prebiotik  dibandingkan dengan  plasebo.  Kadar  rasio  TC, LDL-C,  dan  LDL:HDL  meningkat dan  rasio  HDL:TC  pada  kelompok kontrol  menurun  secara  signifikan pada  akhir  intervensi.  HDL-C  tidak berubah antara dan dalam kelompok. ALT  dan  AST  menurun  secara signifikan  pada  ketiga  kelompok Perbaikan nilai enzim hati, profil lipid, penilaian model homeostatik  resistensi  insulin (HOMA-IR), dan nilai sitokin. Kolesterol  total  (p  <0,001), trigliserida (p = 0,02), dan faktor nekrosis tumor (TNF) - (p=0,007) tingkat menurun relatif  terhadap  baseline  pada kelompok  probiotik.  Perubahan variabel biokimia antara probiotik dan pasien yang diobati dengan plasebo. Data diungkapkan  sebagai  median (rentang  interkuartil)  dengan nilai p dari uji peringkat bertanda
Wilcoxon  atau  perbedaan  rata- rata dengan nilai p dalam kurung.
HDL-CROL, kolesterol lipoprotein densitas tinggi; AST, aspartat transaminase; ALT, alanine  transaminase;  HOMA- IR, penilaian model homeostasis –  resistensi  insulin;  IL-6, interleukin-6; TNF-α, faktor nekrosis tumor-α; LPS, lipopolisakarida;  p<0,05  dengan uji t berpasangan.
Kriteria Telaah Kritis (Behrouz et al., 2020) (Ahn et al., 2019) dibandingkan  dengan  nilai  sebelum pengobatan;  pengurangan  ini  juga signifikan dalam kelompok probiotik dan  prebiotik  dibandingkan  dengan kelompok kontrol (P  <0,001).  Demikian  pula,  GGT menurun  pada  kedua  kelompok intervensi,  dan  juga  berbeda  secara signifikan  dari  kelompok  kontrol. ALP hanya menurun secara signifikan pada kelompok probiotik, dan pengurangan ini menciptakan perubahan yang signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol. hs-CRP menurun pada ketiga kelompok pada akhir penelitian tanpa perubahan  antara  dua  kelompok intervensi dan plasebo. Seberapa  akurat perkiraan terhadap efek perlakuan? Y A Hasil menunjukkan bahwa pemberian probiotik  selama  3  bulan  secara signifikan  mengurangi  kadar  serum TG, ALT, AST, GGT, dan ALP dibandingkan dengan kelompok kontrol;  namun  tidak  menemukan perubahan signifikan pada tingkat TC, HDL-C, LDL-C, LDL:HDL rasio,  rasio  HDL:TC,  dan  glukosa  di antara pasien dengan NAFLD. Selain itu, TG, ALT, AST, GGT, ALP, PBF, dan  berat  badan  berbeda  pada  akhir penelitian.  Studi  mengkonfirmasi, menunjukkan probiotik menurun AST,  ALT,  GGT,  dan  TG,  tanpa perubahan BMI, tumor faktor nekrosis-α, LDL-C, TC, dan HDL-C. Selain itu, yang lain studi  cross-over  acak  menunjukkan bahwa  intervensi  16  minggu  dengan produk  susu  yang  mengandung probiotik  memiliki  efek  yang  sama pada  liverenzyme,  profil  lipid,  dan berat badan jika dibandingkan dengan hasil penelitian ini. Perubahan  variabel  biokimia antara probiotik dan pasien yang diobati  dengan  plasebo.  Data diungkapkan  sebagai  median (rentang  interkuartil)  dengan nilai p dari uji peringkat bertanda Wilcoxon  atau  perbedaan  rata-
rata dengan nilai p dalam kurung. HDL-CROL, kolesterol  lipoprotein  densitas tinggi; AST, aspartat transaminase; ALT, alanine transaminase; HOMA-IR, penilaian  model  homeostasis  – resistensi insulin; IL-6, interleukin-6; TNF-α, faktor nekrosis tumor-α; LPS, lipopolisakarida; *p<0,05 dengan uji t berpasangan. Setelah  dilakukan  penyesuaian terhadap  faktor  perancu,  hasil analisis statistik tetap signifikan, hal tersebut membuktikan bahwa pemberian probiotik akan memberikan perbaikan dari nilai yang  dievaluasi.  Berdasarkan hasil tersebut interval kepercayaan cukup sempit, sehingga dinilai cukup akurat APPLICABILITY Dapatkah  hasil penelitian diaplikasikan kepada pasien? Y A Pada  skenario  klinis,  pasien  adalah pria dengan menderita NAFLD. Studi ini mendapatkan hasil yang bermakna secara statistik
pada efek Pada  skenario  klinis,  pasien adalah  pria  dengan  menderita NAFLD.  Studi  ini  mendapatkan hasil  yang  bermakna  secara
Kriteria Telaah Kritis (Behrouz et al., 2020) (Ahn et al., 2019) suplementasi probiotik terhadap tingkat TC, HDL-C, LDL-C, LDL:HDL  rasio,  rasio  HDL:TC,  dan glukosa  di  antara  pasien  dengan NAFLD.  Selain  itu,  TG,  ALT,  AST, GGT, ALP, PBF, dan berat badan. statistik  pada  efek  suplementasi probiotik  terhadap  HDL-CROL, kolesterol  lipoprotein  densitas tinggi; AST, aspartat transaminase; ALT, alanine transaminase; HOMA-IR, penilaian  model  homeostasis  – resistensi insulin; IL-6, interleukin-6; TNF-α, faktor nekrosis tumor-α; Apakah  semua luaran yang pentimg dilaporkan? Y A Studi  ini  mendapatkan  hasil  yang bermakna  secara  statistik  pada  efek suplementasi probiotik terhadap perbaikan  fungsi  hati,  SGPT  dan SGOT Apakah kemungkinan keuntungan  dari perlakuan  lebih besar dari bahaya dan biaya? Y A Pada penelitian ini tidak dicantumkan hasil  pengamatan  efek  samping merugikan dari suplementasi probiotik dan prebiotic yang diberikan Pada penelitian ini tidak dicantumkan  hasil  pengamatan efek  samping  merugikan  dari suplementasi probiotik yang diberikan

## Table 10. Applicability
Apakah hasil klinis dapat diterapkan pada pasien kita? Apakah  karakteristik  pasien  yang  akan
kita hadapi menyerupai dengan karakteristik pasien penelitian? Ya,  pada  skenario  pasien  adalah  pria  dengan penderia NAFLD sama dengan karakteristik pada studi yang diteliti. Apakah  eksposure  di  dalam  studi menyerupai  dengan  yang  terjadi  pada pasien kita? Ya,  pasien  diberikan  intervensi  probiotik  Sama dengan studi yang diteliti.
Berdasarkan  hasil  telaah  kritis,  seluruh  artikel  SR/MA  dan  RCT  menunjukkan hasil  yang  signifikan  pada  pengaruh  pemberian  probiotik  terhadap  penurunan  kadar fungsi  hati.  Satu  artikel  RCT  juga  menunjukkan  hasil  yang  signifikan  pada  pengaruh pemberian probiotik terhadap perbaikan nilai dari profil lemak yang membungkus hati. Perlemakan  hati  atau  yang  dikenal  dengan  steatosis  merupakan  penumpukan  lemak (biasanya  trigliserida)  di  sel  parenkim  hati  yang  tidak  berhubungan  dengan  alcohol. Biasanya disebut juga dengn penyakit hati berlemak non-alkohol atau NAFLD (Loman et  al.,  2018).  NAFLD  adalah  steatosis  hati  tanpa  adanya  konsumsi  alkohol  yang signifikan.  NAFLD  dimulai  gangguan  mulai  dari  steatosis  atau  perlemakan  hati  non- alkohol  (NAFL),  hingga Steatohepatitis  Non-Alkohol (NASH)  hingga  dapat  menjadi predisposisi  sirosis  hati  dan  karsinoma  hepatoseluler  (HCC)  (Loman  et  al.,  2018). Namun,  pada  pemeriksaan  tes  non-invasif  yang  ada  untuk  membedakan  NAFLD  dari penyakit hati terkait alkohol (ALD) hanya sekitar 75% hingga 90% akurat, dan beberapa individu dengan ALD mungkin salah diklasifikasikan sebagai gejala NAFLD.
Prevalensi NAFLD bervariasi antara 19% dan 33% pada populasi yang berbeda, tergantung  pada  etnis,  daerah  asal,  pasien  dengan  overweight  obesitas,  dan  adanya gangguan lain seperti diabetes mellitus atau hipertensi. Faktor risiko utama yang terkait dengan prevalensi angka kejadian NAFLD adalah obesitas, laki-laki, bertambahnya usia,
etnis (misalnya orang Meksiko-Amerika memiliki prevalensi perlemakan hati yang lebih tinggi daripada kelompok etnis lain), dan genetik (Loman et  al., 2018) (Horvath et al., 2016).  Usia  rata-rata  penderita  NAFLD  bervariasi  antara  40  sampai  dengan  60  tahun (Horvath et al., 2016).
Etiologi spesifik NAFLD sampai dengan saat ini menjadi pertanyaan yang belum terselesaikan.  Namun  banyak  hal  yang  mendukung  untuk  menjadi  teori  utama  dalam patogenesis NAFLD. Menurut teori, resistensi insulin dapat menyebabkan steatosis hati. Resistensi insulin membuat sel hati rentan terhadap stres oksidatif yang kemudian akan mengakibatkan kerusakan sel  hepatosit,  sehingga mengakumulasi  sel-sel  inflamasi dan akan  memperburuk  kondisi  yang  berkontribusi  pada  terjadinya Steatohepatitis  Non- Alkohol (NASH).  Setelah  bertahun-tahun  mengalami  peradangan  hati  kronis,  beberapa pasien  NASH  akan  mengalami  respons  fibrogenik  lebih  lanjut  dan  dapat  berkembang menjadi  sirosis.  Resistensi  Insulin  dan  kombinasi  faktor  genetik  dan  lingkungan berkontribusi  terhadap  resistensi  insulin.  Resistensi  insulin  memainkan  peran  utama dalam  patogenesis  NAFLD  (Horvath  et  al.,  2016).  Resistensi  insulin  menyebabkan gangguan  metabolisme  lipid,  yang  meliputi  akumulasi  trigliserida  di  hepatosit  sebagai akibat lebih banyak  asam  lemak yang disintesis,  lebih banyak asam  lemak bebas yang dikirim ke hati, lebih sedikit asam lemak yang terdegradasi, dan lebih sedikit trigliserida yang dilepaskan dari hati. Jumlah asam lemak bebas yang berlebihan dapat merusak hati melalui  berbagai  mekanisme,  termasuk  sintesis  de  novo  ceramides,  yang  dapat menyebabkan  apoptosis,  yang  selanjutnya  berkontribusi  pada  resistensi  insulin  dengan mengganggu  proses  fosforilasi  intraseluler  dan  perodiksasi  lipid  .  Hiperinsulinemia kronis juga mendorong lipogenesis hati melaluiregulasi faktor transkripsi lipogenik dan mengaktifkan sitokin profibrotik seperti faktor pertumbuhan jaringan ikat, yang akhirnya berkontribusi  pada  fibrosis  hati.  Sampai  saat  ini,  belum  ada  intervensi  terapeutik  yang tersedia  untuk  pencegahan  dan  manajemen  NAFLD,  kecuali  untuk  modifikasi  gaya hidup, diet dan latihan fisik (Wang et al., 2018).
Faktanya,  hubungan  antara  flora  usus  dan  penyakit  hati  telah  lama  diketahui. Asosiasi ini tidak terbatas hanya pada NAFLD. Penggunaan laktulosa untuk pengobatan ensefalopati hepatik menunjukkan adanya efek terhadap flora usus dalam penyakit hati. Karena bakteri usus memainkan peran penting dalam NAFLD, salah satu cara yang jelas untuk mengontrol perkembangan NAFLD adalah dengan memanipulasi bakteri usus. Saat ini, manipulasi bakteri usus dapat dilakukan dengan pemberian antibiotik dan probiotik. Antibiotik  tampaknya  merupakan  pilihan  yang  logis  karena  agen  ini  dapat mendekontaminasi  bakteri  usus.  Manfaat  penggunaan  antibiotik  telah  dibuktikan  pada beberapa model percobaan. Pemberian metronidazol dan tetrasiklin mengurangi cedera hati seperti yang ditunjukkan oleh penurunan aminotransferase hati. Namun, penggunaan antibiotik jangka panjang dapat menyebabkan resistensi bakteri. Belum lagi efek samping jika antibiotik ini dikonsumsi dalam jangka panjang. Penghambatan kompetitif patogen oleh probiotik mengubah efek inflamasi pada pertumbuhan bakteri usus yang berlebihan. Efek menguntungkan dari pemberian probiotik di NAFLD telah didokumentasikan dalam beberapa  penelitian  pada  hewan.  Menurut  (Jin  et  al.,  2021)  pemberian  probiotik meningkatkan resistensi insulin dan steatosis pada tikus dengan steatosis yang diinduksi diet. Pada penelitian  (Jin et  al.,  2021)  melakukan penelitian pada model tikus NAFLD dan  mereka  juga  mendokumentasikan  efek  menguntungkan  dari  probiotik  dalam mengurangi  akumulasi  lemak  hati.  Li  dkk.  juga  menyimpulkan  bahwa  pemberian probiotik  bernama  VSL#3  (campuran  bifidobacteria,  lactobacilli  dan  stretococcus thermophilus)  secara  signifikan  mengurangi  peradangan  hati  dan  sedikit  mengurangi steatosis hati. VSL#3 juga menurunkan aktivitas pengikatan DNA faktor nuklear B (NF- κB), target IKKβ, enzim pengatur TNF lain yang menyebabkan resistensi insulin. (Jin et
al., 2021) juga menemukan bahwa VSL#3 menurunkan kadar TNF -α pada tikus NAFLD. Semua  penelitian  pada  hewan  ini  setuju  bahwa  probiotik  bermanfaat  untuk  NAFLD. Probiotik  mengurangi  peradangan  hati,  mengurangi  steatosis  hati  dan  meningkatkan resistensi  insulin.  Ada  beberapa  jalur  di  mana  probiotik  mengubah  perkembangan NAFLD.  Probiotik  dapat  membasmi  langsung  bakteri  patogen  di  usus.  Probiotik  juga mengurangi produksi etanol bakteri dan mengurangi efek inflamasi bakteri usus melalui perubahan sinyal sitokin.
Efek  menguntungkan  probiotik  pada  penyakit  pencernaan  lainnya  seperti  diare dan  penyakit  inflamasi  telah  dipelajari  dalam  banyak  percobaan  pada  manusia.  Pada telaah jurnal yang dilakukan, didapatkan hasil yang menggambarkan bahwa pemberian probitoik pada penderita NAFLD sangat signifikan dalam perbaikan klinis dan perbaikan dari enzim hati (Jin et al., 2021). Efek protektif ini adalah hasil dari berkurangnya pajanan dihati  terhadap  produk  usus,  seperti  LPS,  yang  menginduksi  pelepasan  TNF-α  dari makrofag hepatik. Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, TNF-α adalah sitokin yang memicu kematian sel di hati (Basra & Anand, 2011). Adalah logis untuk mengasumsikan bahwa efek yang sama dari flora usus dan NAFLD juga ada, karena TNF- juga merupakan mediator kunci pada penyakit ini. Saat ini ada dua mekanisme dimana flora usus dapat meningkatkan stres oksidatif hati. Pertama adalah peningkatan produksi etanol endogen, dan yang kedua adalah aktivasi langsung sitokin inflamasi di sel epitel luminal, sel hati non-parenkim (makrofag), atau keduanya melalui pelepasan lipopolisakarida (LPS). Baik etanol  dan  LPS  bakteri  dapat  mengaktifkan  produksi  TNF-α  dalam  sel  Kupffer  dan dengan  demikian  menginduksi  peradangan  hati,  stres  oksidatif  dan  fibrosis  (Basra  & Anand,  2011;  Jin  et  al.,  2021).  Peran  produksi  etanol  endogen  di  NAFLD  awalnya dipelajari  dalam  percobaan  dengan  tikus.  Pemberian  neomisin  secara  signifikan mengurangi  produksi  etanol  endogen.  Temuan  ini  menunjukkan  hubungan  langsung antara  bakteri  usus  dengan  produksi  etanol,  dan  menyarankan  bahwa  pengobatan pertumbuhan  bakteri  yang  berlebihan  dapat  mengurangi  efek  berbahaya  dari  etanol endogen di NAFLD.
Pada  peneltian  (Behrouz  et  al.,  2020)  didapatkan  hasil  menunjukkan  bahwa pemberian probiotik selama 3 bulan secara signifikan mengurangi kadar serum TG, ALT, AST, GGT, dan ALP dibandingkan dengan kelompok kontrol; namun tidak menemukan perubahan signifikan pada tingkat TC, HDL-C, LDL-C, LDL: HDL rasio, rasio HDL:TC, dan glukosa di  antara pasien dengan NAFLD. Selain itu, TG, ALT, AST, GGT,  ALP, PBF, dan berat badan berbeda pada akhir penelitian. Studi mengkonfirmasi, menunjukkan probiotik  menurun  AST,  ALT,  GGT,  dan  TG,  tanpa  perubahan  BMI,  tumor  faktor nekrosis-α,  LDL-C,  TC,  dan  HDL-C.  Selain  itu,  yang  lain  studi  cross-over  acak menunjukkan  bahwa  intervensi  16  minggu  dengan  produk  susu  yang  mengandung probiotik memiliki efek yang sama pada liverenzyme , profil lipid, dan berat badan jika dibandingkan dengan hasil penelitian ini.
Pada penelitian (Ahn et al., 2019) Perubahan variabel biokimia antara probiotik dan  pasien  yang  diobati  dengan  plasebo.  Data  diungkapkan  sebagai  median  (rentang interkuartil) dengan nilai p dari uji peringkat bertanda Wilcoxon atau perbedaan rata-rata dengan nilai p dalam kurung. HDL-CROL, kolesterol lipoprotein densitas tinggi; AST, aspartat transaminase ;  ALT,  alanine  transaminase,  HOMA-IR,  penilaian  model homeostasis  –  resistensi  insulin;  IL-6,  interleukin-6,  TNF-α,  faktor  nekrosis  tumor-α; LPS, lipopolisakarida; *p<0,05 dengan uji t berpasangan. Setelah dilakukan penyesuaian terhadap faktor perancu, hasil analisis statistik tetap signifikan, hal tersebut membuktikan bahwa  pemberian  probiotik  akan  memberikan  perbaikan  dari  nilai  yang  dievaluasi. Berdasarkan  hasil  tersebut  interval  kepercayaan  cukup  sempit,  sehingga  dinilai  cukup akurat
Systematic review yang diakukan oleh  (Komolafe et al., 2021) didapatkan hasil Suplemen  lain  versus  tanpa  intervensi  aktif:  HR  3.03,  95%  CrI  2,02  hingga  4,74;  12 percobaan, 715 peserta; bukti langsung: 3.00, 95% CrI 2,12 hingga 4,74. Sedangkan pada Prebiotik/Probiotik/Sinbiotik versus tanpa intervensi aktif: HR 4,64, 95% CrI 2,58 hingga 9,09;  5  percobaan,  319  peserta;  langsung  bukti:  4,50,  95%  CrI  2,76  hingga  7,70. Pemberian PUFA versus tanpa intervensi aktif: HR 3,31, 95% CrI 1,67 hingga 7,58; 5 percobaan,  343  peserta;  bukti  langsung:  4,78,  95%  CrI  0,99  hingga  23,72.  Vitamin  E versus tanpa intervensi aktif: HR 2,15, 95% CrI 1,15 to 4.39; 3 percobaan, 325 peserta; bukti langsung: 0,55, 95% CrI 0,08 ke 1,51. Dan antioksidan lain versus tanpa intervensi aktif: HR  3,43, 95% KRI 1,37 sampai 9,63;  5 percobaan, 309 peserta;  bukti langsung: 3.19, 95% CrI 0,44 hingga 15,50.

## Kesimpulan
Dengan  pemahaman  tentang  patogenesis  kemajuan  NAFLD,  wawasan  baru tentang  pengobatan  potensial  untuk  penyakit  ini  pada  akhirnya  akan  muncul.  Ada akumulasi  bukti  bahwa  probiotik  adalah  pendekatan  baru  dalam  pengobatan  NAFLD. Sifat probiotik cocok untuk pengobatan NAFLD. Semua penelitian yang ada memberikan hasil  yang  menguntungkan  untuk  penggunaan  probiotik  dalam  pengobatan  NAFLD. Namun hingga saat ini, data tentang penggunaan probiotik untuk NAFLD pada manusia masih  terbatas.  Jadi,  rekomendasi  berbasis  bukti  belum  bisa  diputuskan.  Ulasan  ini diharapkan  memberikan  informasi  baru  dan  memicu  penelitian  mendatang  yang  pada akhirnya akan menjadi bukti kuat untuk implementasi luas dalam praktik klinis.
Ahn,  S.  B.,  Jun,  D.  W.,  Kang,  B.-K.,  Lim,  J.  H.,  Lim,  S.,  &  Chung,  M.-J.  (2019). Randomized,  double-blind,  placebo-controlled  study  of  a  multispecies  probiotic mixture in nonalcoholic fatty liver disease. Scientific Reports , 9 (1), 5688.
Amal,  M.  I.  (2022). Kejadian  Obesitas  dan  Gemuk  pada  Siswa  Sekolah  SMU Berdasarkan  Kabupaten/Kota  di  Daerah  Istimewa  Yogyakarta  saat  Pandemi COVID-19 . Universitas Islam Indonesia.
Anjaniah,  D.  L.,  Nurhayati,  E.,  Garna,  H.,  Furqaani,  A.  R.,  &  Tejasari,  M.  (2019). Perubahan  Mikrostruktur  Jaringan  Hati  pada  Mencit  Model  Sindrom  Metabolik yang Diberi Fraksi  Zingiber officinale. Jurnal Integrasi Kesehatan  &  Sains , 1 (1), 25–31.
Basra, S., & Anand, B. S. (2011). Definition, epidemiology and magnitude of alcoholic hepatitis. World Journal of Hepatology , 3 (5), 108.
Behrouz, V., Aryaeian, N., Zahedi, M. J., & Jazayeri, S. (2020). Effects of probiotic and prebiotic  supplementation  on  metabolic  parameters,  liver  aminotransferases,  and systemic  inflammation  in  nonalcoholic  fatty  liver  disease:  A  randomized  clinical trial. Journal of Food Science , 85 (10), 3611–3617.
Horvath, A., Leber, B., Schmerboeck, B., Tawdrous, M., Zettel, G., Hartl, A., Madl, T., Stryeck, S., Fuchs, D., & Lemesch, S. (2016). Randomised clinical trial: the effects of  a  multispecies  probiotic  vs.  placebo  on  innate  immune  function,  bacterial translocation  and  gut  permeability  in  patients  with  cirrhosis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics , 44 (9), 926–935.
Jin, H., Xu, X., Pang, B., Yang, R., Sun, H., Jiang, C., Shao, D., & Shi, J. (2021). Probiotic and prebiotic interventions for non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and network meta-analysis. Beneficial Microbes , 12 (6), 517–529.
Komolafe, O., Buzzetti, E., Linden, A., Best, L. M. J., Madden, A. M., Roberts, D., Chase, T.  J.  G.,  Fritche,  D.,  Freeman,  S.  C.,  &  Cooper,  N.  J.  (2021).  Nutritional supplementation for nonalcohol‐related fatty liver disease: a network meta‐analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews , 7 .
Le, M. H., Yeo, Y. H., Li, X., Li, J., Zou, B., Wu, Y., Ye, Q., Huang, D. Q., Zhao, C., & Zhang, J. (2022). 2019 Global NAFLD prevalence: a systematic review and meta- analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology , 20 (12), 2809–2817.
Loman, B. R., Hernández-Saavedra,  D., An, R.,  &  Rector, R. S. (2018).  Prebiotic and probiotic treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta- analysis. Nutrition Reviews , 76 (11), 822–839.
Rinella, M., & Charlton, M. (2016). The globalization of nonalcoholic fatty liver disease: prevalence and impact on world health. Hepatology , 64 (1), 19–22.
Rinella,  M.  E.  (2015).  Nonalcoholic  fatty  liver  disease:  a  systematic  review. Jama ,
313 (22), 2263–2273.
Wang, W., Shi, L. P., Shi, L., & Xu, L. (2018). Efficacy of probiotics on the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Zhonghua Nei Ke Za Zhi , 57 (2), 101–106.
Younossi, Z. M., Koenig, A. B., Abdelatif, D., Fazel, Y., Henry, L., & Wymer, M. (2016). Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—meta‐analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology , 64 (1), 73–84.
Zhong,  D.,  Listmann,  L.,  Santelia,  M.-E.,  &  Schaum,  C.-E.  (2020).  Functional redundancy in natural pico-phytoplankton communities depends on temperature and biogeography. Biology Letters , 16 (8), 20200330.