## Kejadian Ototoksik pada Anak dengan Keganasan yang Mendapat Kemoterapi Platinum Based

## Ismiar Asthika, Dwi Marliyawati, Muyassaroh
Latar belakang : Kejadian ototoksik pada anak dengan keganasan yang mendapatkan kemoterapi  cisplatin  60 – 70%.  Ototoksik  pada  anak  menyebabkan  gangguan perkembangan bahasa, kemampuan verbal dan komunikasi pada anak sehingga dapat menurunkan kualitas hidup. Tujuan penelitian ini adalah mengetahui kejadian ototoksik pada anak dengan keganasan yang mendapat kemoterapi platinum based . Metode  : Penelitian  observasional  analitik  dengan  design  belah  lintang  pada  anak dengan keganasan yang diberi kemoterapi platinum based periode Agustus – September 2020.  Data  diambil  dari  rekam  medik  pasien  Klinik  Onkologi  Kasuari  RSUP  dr.  Kariadi Semarang, ototoksik bila hasil OAE refer pada frekuensi ≥ 8KHz pada satu atau kedua telinga. Analisis data dengan uji Chi-Square . Hasil  : Didapatkan  38  sampel  terdiri  dari  22  laki-laki  (57,89%)  dan  16  perempuan (42,11%), dengan jenis kemoterapi cisplatin sebanyak 21 pasien (55,26%) dan jumlah pemberian kemoterapi ≥ 3 kali sebanyak 23 pasien (60,53%). Kejadian ototoksik lebih banyak pada jenis kelamin laki-laki, banyak terjadi pada pemberian kemoterapi cisplatin dan  banyak  terjadi  pada  pemberian  ≥  3  siklus.  Jenis  kelamin  ( p =0,248)  dan  Jenis kemoterapi  ( p =0,344)  tidak  berhubungan  dengan  kejadian  ototoksik.  Frekuensi  siklus kemoterapi ( p = 0,0005) berhubungan dengan kejadian ototoksik. Simpulan  : Kejadian  ototoksik  banyak  pada  anak  laki-laki  dengan  keganasan  yang mendapat  kemoterapi  cisplatin,  banyak  terjadi  ototoksik  pada  pemberian  ≥  3  siklus, frekuensi siklus kemoterapi berhubungan dengan kejadian ototoksik.
Kata kunci : Ototoksik, Keganasan anak, Kemoterapi.
Program Studi Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorokan – Kepala Leher, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang, Indonesia
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2022; vol 9 (2) : 137–140 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v9i2.690
Diajukan: 07 Januari 2022 Diterima: 07 Juni 2022
Afiliasi Penulis: Program Studi Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorokan – Kepala Leher, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang, Indonesia
Korespondensi Penulis: Muyassaroh Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: muyassaroh@rskariadi.co.id
Background : The incidence of ototoxic in children with malignancy who receive cisplatin chemotherapy is 60–70%. Ototoxic in children impair development of language, verbal skills and communication in children so that can reduce the quality of life. The purpose of this study was to determine the incidence of ototoxicity in children with malignancies who received platinum-based chemotherapy.
Methods : This study is an analytic observation with cross-sectional design in children with malignancies who were given platinum–based chemotherapy for the period August–September 2020. Retrospektif data at the Kasuari Oncology Clinic, dr. Kariadi Semarang. Ototoxic is the result of OAE referencing at a frequency of ≥8KHz in one or both ears. Data analysis using Chi–Square test.
Results : There were 38 samples consisting of 22 boys (57.89%) and 16 girls (42.11%), 21 patients (55.26%)  received cisplatin chemotherapy and  23  patients  (60.53%)  received  chemotherapy  ≥  3  times.  Ototoxic  events  are  more  common  in  men,  most  occur  with  cisplatin chemotherapy and many occur in ≥ 3 cycles of administration. Gender ( p =0.248) and type of chemotherapy ( p = 0.344) were not associated with ototoxic events. The frequency of chemotherapy cycles ( p = 0.0005) was associated with ototoxic events. Conclusion: Boys, children with malignancy who received cisplatin and underwent ≥ 3 cycles chemotherapy had greater incidents of ototoxic. The frequency of chemotherapy cycles was related to ototoxic events.
Keywords : Ototoxic, Child malignancy, chemotherapy

## Abstract

## Ototoxicity Incidence in Children with Malignancy Who Received Platinum-Based Chemotherapy

## PENDAHULUAN
Keganasan pada anak dapat timbul sejak lahir, mengenai berbagai  organ  tubuh  serta  mengenai  semua  golongan 1–3 ras dan etnis.  Tatalaksana kasus keganasan pada anak salah  satunya  adalah  pemberian  kemoterapi  dengan platinum  based ,  dengan  risiko  efek  samping  ototoksik. Gangguan  awal  terjadi  pada  frekuensi  tinggi  di  atas 6KHz dan dapat berlanjut ke frekuensi rendah, sehingga tidak dirasakan adanya gangguan pendengaran hingga defisit  mencapai  derajat  ringan  sedang  (>30  dB hearing 4–6 level )  pada  frekuensi  percakapan. Gangguan pendengaran  akibat  ototoksik  biasanya  sensorineural,
7,8 bilateral,  simetris  dan  bersifat  irreversibel.   Penelitian sebelumnya  melaporkan  derajat  kurang  pendengaran ringan sampai berat dan bersifat permanen. Kombinasi regimen platinum  based yang  menyebabkan  ototoksik 2 mencapai 80 – 90%.
Ototoksik menyebabkan gangguan pendengaran yang  dapat  mempengaruhi  perkembangan  bahasa,
9 kemampuan  verbal  dan  komunikasi  pada  anak-anak. Ketidakmampuan keterampilan, membaca, menulis dan berhitung  juga  dilaporkan  pada  beberapa  penelitian. Masalah  yang  timbul  tersebut  dapat  menurunkan 2 , 3 kualitas  hidup. Ototoksik  dapat  dimonitor menggunakan. Otto acustic emission (OAE). Pemeriksaan tersebut memberikan evaluasi yang objektif dari fungsi sel  rambut  luar  koklea.  Perubahan  OAE  dapat mengidentifikasi  hilangnya  sensitivitas  pendengaran, sehingga dapat digunakan sebagai deteksi dini adanya 7,10 gangguan  fungsi  pendengaran. Pemeriksaan  OAE dapat  dilakukan  dengan  cepat  dan  dapat  digunakan pada  semua  usia.  Pemeriksaan  sebaiknya  dilakukan  di 11,12 ruangan  yang  sunyi  atau  kedap  suara. Tujuan penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  kejadian
ototoksik pada anak dengan keganasan yang mendapat kemoterapi platinum  based dengan  harapan  apabila terdeteksi  adanya  gangguan  pendengaran  dapat dilakukan  penyesuaian  penanganan  terhadap pemberian  kemoterapinya  agar  dapat  meningkatkan kualitas hidup penderita.

## BAHAN DAN METODE
Penelitian  obervasional,  diskriptif  analitik  dengan metode  belah  lintang.  Data  diambil  dari  rekam  medik Klinik  Onkologi  Kasuari  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang. Populasi penelitian adalah anak (usia ≤ 18 tahun) yang terdiagnosis  keganasan  dan  mendapat  kemoterapi platinum based periode Agustus–September 2020. Kriteria ekslusi adalah, riwayat pemakaian antibiotic, Non Steroid AntiInflamatory  Drug (NSAID)  dan  kina  dalam  jangka panjang,  terdapat  keluhan  gangguan  pendengaran sebelum  kemoterapi,  riwayat  penyakit  sistemik  berat lainnya  seperti  penyakit  jantung,  diabetes  melitus, hipertensi dan gagal ginjal, kelainan kongenital telinga, riwayat  radiasi  kepala  leher,  keterlambatan  bicara, perubahan  regimen  kemoterapi  ditengah  pengobatan. Data pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dan  setuju  untuk  dilakukan  penelitian  dicatat  sebagai data  primer.  Kejadian  ototoksik  ditentukan  dari  hasil interpretasi DPOAE yang dilakukan oleh dokter spesialis THT: refer  yaitu  terjadi gangguan  stimulus suara pada frekuensi  ≥  8KHz,  hasil  timpanometri  tipe  A.  Telinga kanan/kiri hasil refer/refer, refer/pass atau pass/refer dimasukkan  dalam  kriteria  positif  ototoksik.  Variabel yang  akan  diteliti  berdasarkan  jenis  kelamin,  jenis kemoterapi platinum  based ,  frekuensi  pemberian kemoterapi  <3x  dan  ≥3x  dan  kejadian  ototoksik.  Data penelitian  diolah  dengan  program  SPSS  menggunakan analisis univariat kemudian dilanjutkan analisis bivariat
Variabel TABEL 2 Analisis penelitian Jenis kelamin
Ototoksik (+) % Jenis kemoterapi Frekuensi kemoterapi
Carboplatin
Laki-laki
Perempuan < 3x
Cisplatin
≥ 3x 15 (39,5) 6 (15,8) 13 (34,2) 7 (18,4) 4 (10,5) 16 (42,1) Ototoksik (-) % 7 (18,4) 10 (26,3) 8 (21,0) 10 (26,3) 11 (28,9) 7 (18,4) P 0,248 0,344 0,0005 Chi–Square p < 0,05
dengan uji Chi–Square ( p <0,05). Penelitian mendapat ijin dari direktur dan Etica penelitian dari KEPK RSUP Dr . Kariadi no. DP.02.01/I.II/4856/2020.

## HASIL
Sampel  sebanyak  38  anak  dengan  kemoterapi platinum based , semuanya sesuai kriteria inklusi, umur termuda 1 tahun. Sampel terbagi menjadi 22 laki-laki (57,89%) dan 16  perempuan  (42,11%),  dengan  jenis  kemoterapi platinum based yang diberikan adalah cisplatin sebanyak 21  pasien  (55,26%)  dan  carboplatin  17  pasien  (44,74%), dengan jumlah pemberian kemoterapi < 3 kali sebanyak 15  pasien  (39,47%)  dan  ≥  3  kali  sebanyak  23  pasien
(60,53%).
Hasil  penelitian  Tabel  2  didapatkan  kejadian ototoksik  lebih  banyak  terjadi  pada  laki-laki  yaitu 15 (39,5%) dibanding perempuan. Kejadian ototoksik 13  (34,2%).  lebih  banyak  pada  anak  dengan  pemberian kemoterapi platinum based jenis cisplatin dibanding yang diberikan  carboplatin.  Kejadian  ototoksik  lebih  banyak pada pemberian kemoterapi ≥ 3 kali yaitu sebanyak 16 (42,17%)  dibanding  dengan  pasien  pemberian kemoterapi  <  3  kali.  Frekuensi  siklus  kemoterapi berhubungan dengan kejadian ototoksik ( p =0,0005)

## PEMBAHASAN
Hasil penelitian ini didapatkan kejadian ototoksik pada kelompok  jenis  kelamin  laki-laki  lebih  banyak mengalami gangguan emisi akustik pada frekuensi tinggi dibanding perempuan. Temuan ini diperkirakan karena jumlah anak yang mendapat kemoterapi platinum based lebih banyak pada anak laki-laki. Tetapi secara statistik jenis kelamin tidak berhubungan dengan angka kejadian ototoksisitas  ( p >0.005).  Penelitian  sebelumnya menyebutkan sebanyak 63 pasien dijumpai jenis kelamin laki-laki  41  (65,1%)  lebih  banyak  dibandingkan perempuan  22  (34,9%).  Secara  statistik  laki-laki  lebih besar  untuk  terjadi  ototoksisitas  pada  penggunaan
13 cisplatin.
Regimen  kemoterapi  yang  paling  sering menimbulkan gangguan emisi akustik adalah golongan platinum  based cisplatin  dan  carboplatin.  Mekanisme ototoksisitas  obat  golongan  tersebut  menyebabkan kematian sel rambut pada organ korti dan vaskularisasi epitelium  pada  dinding  luar  koklea.  Mekanisme molecular  diduga  adanya  peranan  peningkatan  stress 4,14 oksidatif sehingga terjadi apoptosis pada sel.
Karakteristik  gangguan  emisi  akustik  yang diinduksi  oleh  kemoterapi platinum  based adalah gangguan  emisi  akustik  tipe  sensorineural  yang permanen,  interval  frekuensi  tinggi  sampai  rendah, biasanya mengenai kedua telinga. Kerusakan sel rambut koklea  karena  pemberian  obat  ototoksik  dimulai  dari basal  koklea  (frekuensi  tinggi),  dengan  peningkatan dosis  kumulatif,  gangguan  dapat  berlanjut  ke  bagian apeks (frekuensi rendah). Fungsi koklea yang terganggu dapat bersifat sementara atau permanen, jika gangguan tersebut tidak terdeteksi lebih awal dapat mengakibatkan terganggunya  fungsi  pendengaran.  Upaya  mengurangi kejadian ototoksik di perlukan deteksi sejak dini untuk menghindari gangguan fungsi pendengaran lebih lanjut pada anak dengan keganasan yang mendapatkan terapi 9,15,16 platinum based .
Hasil  penelitian  didapatkan  sampel  dengan pemberian cisplatin lebih banyak mengalami gangguan emisi  akustik  dari  pada  sampel  yang  mendapatkan carboplatin. Hal tersebut dapat menunjukkan toksisitas lebih  tinggi  pada  pemberian  cisplatin  dibandingkan
Variabel TABEL 1 Distribusi data Jenis kelamin Jumlah
Platinum based 22 16
21 17 Jumlah siklus 15 Carboplatin Laki-laki Perempuan < 3x Cisplatin > 3x 23 % 57,8 42,2 55,3
44,7 39,4 60,6
carboplatin. Setelah dilakukan analisis statistik, tidak ada perbedaan  yang  bermakna  ( p >0.005)  pada  pemberian cisplatin  dan  carboplatin.  Penelitian  sebelumnya menyebutkan  kemoterapi platinum  based signifikan m e n y e b a b k a n   g a n g g u a n   e m i s i   a k u s t i k   d a n menunjukkan  kecenderungan  bahwa  cisplatin  lebih toksik dibandingkan carboplatin. Sel koklea mengalami kerusakan  yang  lebih  parah  pada  penggunaan
17 kemoterapi cisplatin dibandingkan carboplatin.
Sampel  yang  mendapat  kemoterapi  platinum based ≥ 3 kali lebih banyak mengalami gangguan emisi akustik  dibandingkan  kelompok  yang  sudah  diberi kemoterapi platinum based < 3 kali. Hal ini menunjukkan bahwa sampel yang mendapat kemoterapi platinum based ≥ 3 kali pemberian akan lebih berisiko untuk mengalami gangguan  emisi  akustik  dalam  hal  ini  berisiko  terjadi ototoksik.  Dan  secara  statistik  perbedaan  ini menunjukkan  angka  signifikan  ( p <0,005).  Kondisi tersebut  dengan  bertambahnya  pemberian  kemoterapi akan  terjadi  proses  kumulatif  dari  obat  dan memungkinkan  terjadi  efek  ototoksik  yang  dapat
1 8 mengganggu  fungsi  pendengaran.   Penelitian sebelumnya  menunjukkan  bahwa  kemoterapi platinum based memiliki  hubungan  signifikan  dengan  gangguan emisi  akustik  setelah  pasien  mendapat  dosis  kumulatif
2 2
(cisplatin  >600  mg/m   dan  karboplatin  >1800  mg/m )
4,12
( p =0,022  dan  p=0,004,  masing-masing). Pada penelitian  ini  pemeriksaan  DPOAE  dilakukan  dengan interpretasi tunggal dan saat sampel sudah mendapatkan kemoterapi,  tidak  didapatkan  data  sebelum  pemberian kemoterapi.

## SIMPULAN
Kejadian  ototoksik  banyak  pada  anak  laki  laki  dengan keganasan  yang  mendapat  kemoterapi  cisplatin  dan pada  pemberian  kemoterapi platinum  based ≥  3  siklus. Frekuensi  siklus  kemoterapi  berhubungan  dengan kejadian  ototoksik.  Untuk  penelitian  selanjutnya  dapat dilakukan  pemeriksaan  DPOAE  sebelum,  sesudah pemberian kemoterapi dan pemeriksaan secara berkala sesuai pemeberian kemoterapi.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Lee  JW,  Pussegoda  K,  Rassekh  RS, et  al. Clinical  Practice Recommendations  for  the  Management  and  Prevention  of Cisplatin – Induced  Hearing  Loss  Using  Pharmacogenetic Markers. Therapeutic  Drug  Monitoring .  2016;38(4):423 – 431. doi:10.1097/FTD.0000000000000298
2. van As JW, van den Berg H, van Dalen EC. Platinum – induced hearing  loss  after  treatment  for  childhood  cancer.  C ochrane
D a t a b a s e   o f   S y s t e m a t i c   R e v i e w s .   2 0 1 6 ; 2 0 1 6 ( 8 ) . doi:10.1002/14651858.CD010181.pub2
3. Kaul A, Malhotra T, Khan S. Role of otoacoustic emissions in the early detection and prevention of ototoxicity. Journal of Marine Medical Society . 2018;20(1):13. doi:10.4103/jmms.jmms_38_17
4. Susanah S. Chemotherapy Head and Neck Cancer in Paediatric Patients.; 2017.
5. BL  A.  Cancers  and  Benign  Tumors :  Epidemiology  of Childhood  and  Adolescent  Cancer.  In: Nelson  Textbook  of
th
Paediatrics . 20  ed. ; 2016:2422 – 2426.
6. Schwartz  I,  Hughes  C,  Brigger  MT.  Pediatric  head  and  neck malignancies: Incidence and trends, 1973 – 2010. Otolaryngology – Head and Neck Surgery (United States) . 2015;152(6):1127-1132. doi:10.1177/0194599815575714
7. Bass JK, Hua CH, Huang J, et al . Hearing loss in patients who received cranial radiation therapy for childhood cancer. Journal o f   C l i n i c a l   O n c o l o g y .   2 0 1 6 ; 3 4 ( 1 1 ) : 1 2 4 8 – 1 2 5 5 . doi:10.1200/JCO.2015.63.6738
8. Brinkman TM, Bass JK, Li Z, et al . Treatment-induced hearing loss and adult social outcomes in survivors of childhood CNS and non-CNS solid tumors: Results from the St. Jude Lifetime C o h o r t   S t u d y .   C a n c e r .   2 0 1 5 ; 1 2 1 ( 2 2 ) : 4 0 5 3 – 4 0 6 1 . doi:10.1002/cncr.29604
9. Chole RA, Brodie HA JA. Surgery of the Mastoid and Petrosa. In:  Willimns.  LW&,  ed. Johnson  Head  and  Neck  Surgery th
Otolaryngology . 5  ed. ; 2014:2447.
10.  Romano A, Capozza MA, Mastrangelo S, et al. Assessment and management  of  platinum–related  ototoxicity  in  children treated  for  cancer. Cancers  (Basel) .  2020;12(5):1–15. doi:10.3390/cancers12051266
11.  Paken  J,  Govender  CD,  Pillay  M,  Sewram  V.  A  Review  of Cisplatin-Associated  Ototoxicity. Seminars  in  Hearing . 2019;40(2):108–121. doi:10.1055/s-0039-1684041
12.  Wibowo JK, Zizlavsky S, Suwento R, Sjakti HA, Prihartono J. The  incidence  of  ototoxicity  in  child  malignancy  cases  that received carboplatin therapy with otoacoustic emission (OAE) examination. Journal  of  Physics:  Conference  Series .  2017;884(1). doi:10.1088/1742–6596/884/1/012126
13.  Yancey  A,  Harris  MS,  Egbelakin  A,  Gilbert  J,  Pisoni  DB, Renbarger J. Risk factors for cisplatin-associated ototoxicity in pediatric  oncology  patients. Pediatric  Blood  &  Cancer . 2012;59(1):144–148. doi:10.1002/pbc.24138
14.  Brock  P,  Rajput  K,  Edwards  L, et  al .  Cisplatin  Ototoxicity  in Children. In: Hearing Loss – From Multidisciplinary Teamwork to P u b l i c   H e a l t h   [ W o r k i n g   T i t l e ] .   I n t e c h O p e n ;   2 0 2 1 . doi:10.5772/intechopen.96744
15.  Peleva E, Emami N, Alzahrani M, et al. Incidence of platinum- induced  ototoxicity  in  pediatric  patients  in  Quebec. Pediatric Blood and Cancer . 2014;61(11):2012–2017. doi:10.1002/pbc.25123 16.  K..J. L. Infections of the Temporal Bone in Essential Otolaryngology . th 10  ed.
17.  Gersten  BK,  Fitzgerald  TS,  Fernandez  KA,  Cunningham  LL. Ototoxicity  and  Platinum  Uptake  Following  Cyclic Administration of Platinum–Based Chemotherapeutic Agents. JARO – Journal of the Association for Research in Otolaryngology . 2020;21(4):303–321. doi:10.1007/s10162-020-00759-y
18.  Paken  J,  Govender  CD,  Pillay  M,  Sewram  V.  Cisplatin- Associated Ototoxicity: A Review for the Health Professional. Journal of Toxicology . 2016;2016. doi:10.1155/2016/1809394
Medica Hospitalia | Vol. 9, No. 2, Juli 2022