## Faktor Risiko Kejadian Nefropati Diabetika pada Wanita
Sri Wahyuningsih * , HS Heri-Nugroho ** , Suhartono *** , Suharyo Hadisaputro *** , Mateus Sakundarno Adi *** * Kantor Kesehatan Pelabuhan Semarang, ** Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, *** Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Diponegoro

## ABSTRACT
Background  : Diabetic  nephropathy  was  the  most  frequent  complication  in  diabetics.  The prevalence in women at  South East Asia country was higher than men, that different than in Europe, American  and African.  It’s  be  controversial  thing.  There  was  no  reseacrh  about  the risk factors for diabetic nephropathy in women in Indonesia.
Methods : The purpose of this study was to determine the risk factors for stage 3-5 diabetic nephropathy in women. This research usesd case control study design. The cases were women with  stage  3-5  diabetic  nephropathy.  Sampling  by  consecutive  sampling  technique  by comparing  the  age  of  the  case.  Data  were  analyzed  statistically  by  univariate,  bivariate  and multivariate using multiple logistic regression analysis.
Results  : The  results  of  the  analysis  showed  that  the  risk  factors  for  stage  3-5  diabetic nephropathy  were  hyperuricemia  (OR:9.6;  95%CI:1.870-45.799),  lack  of  physical  activity (OR:9.5;  95%CI:1.693-53,287),  blood  sugar  level  ≥126  mg/dl  (OR:14.7;  95%  CI:1.487- 145.846),  history  of  oral  contraceptive  use  (OR:7.3;  95%CI:1.254-42.716)  and  history  of obesity (OR:8.9; 95%CI:1.195-65.766).
Conclusion : It is recommended for diabetics people to control uric acid levels, fasting blood glucose,  body  weight  and  do  enough  physical  activity.  For  oral  contraceptives  users  it  is recommended to consult with a doctor during consumption.
Keywords: Diabetic Nephropathy, Risk Factor, Women.
*Penulis korespondensi : sriwahyuningsih_r@yahoo.com

## JEKK
Jurnal Epidemiologi Kesehatan Komunitas
4 (1), 2019, 18-26

## Pendahuluan
Nefropati diabetika merupakan penyebab  utama  penyakit  gagal  ginjal kronik  di  Indonesia. 1 Hal  ini  tidak  hanya terjadi  di  Indonesia,  di  Singapura  sekitar 60%  gagal  ginjal  juga  disebabkan  oleh nefropati  diabetika 2 ,  sedangkan  di  Oman dalam studi selama 3 dekade (tahun 1983- 2013)  menyebutkan  nefropati  merupakan penyebab  kedua  terbesar  penyakit  gagal ginjal  yang  menjalani  cangkok  ginjal (28%)  serta  merupakan  penyebab  utama penyakit  gagal  ginjal  yang  menjalani hemodialisis  (46%). 3 Nefropati  diabetika menjadi  penyebab  utama  morbiditas  dan mortalitas  pada  diabetes  baik  tipe  1 maupun  tipe  2  serta  meningkatkan  risiko penyakit  kardiovaskuler  terutama  gagal jantung. 4,5
Studi  di  Singapura  tahun  2007- 2013  pada  penderita  penyakit  ginjal diabetik  menunjukkan annual  mortality rate sebesar  64,1  per  1000  penderita  per tahun,  dan  semakin  meningkat  seiring dengan peningkatan keparahan dari penyakit  ginjal  diabetic. 6 Hasil  studi  di RSUD  Kendal  dan  RSUD Tugurejo  tahun 2016  menunjukkan  bahwa  25,8%  pen- derita  gagal  ginjal  kronik  yang  menjalani dialisis  disebabkan  oleh  diabetes. 7 Jika penderita  nefropati  diabetika  telah  sampai pada stadium gagal ginjal, maka penatalaksanaan  yang  dapat  dilakukan adalah  dengan  dialisis  seumur  hidup  atau dengan  trasnplantasi  ginjal. 8 Hal  ini berakibat pada menurunnya kualitas hidup penderita dan biaya yang sangat besar. 9
Nefropati  diabetika  didefinisikan sebagai tampilan klinis makro-albuminuria persisten  atau  mikro-albuminuria  dan abnormalitas fungsi ginjal yang ditunjukkan  oleh  abnormalitas  serum kreatinin.  Hal  ini  dihitung  dengan  klirens kreatinin  atau glomerular  filtration  rate (GFR). 8
Prevalensi nefropati diabetika bervariasi dari berbagai negara. Prevalensi nefropati  diabetika  di  Arab  Saudi  sebesar
10,8%, 10 sedangkan  hasil  studi  kohort  di Kanada dari tahun 1990 sampai 2010 pada penderita  diaebtes  tipe  1  diperoleh  angka insiden  kumulatif  sebesar  2,6%,  6,3%  dan 11,9%  selama  5,  10  dan  15  tahun  peng- amatan. 11 Prevalensi nefropati diabetika di negara-negara  Asia  lebih  tinggi  seperti  di Malaysia 12 dan  Singapura  masing-masing mencapai 90,7% dan 52,5%. 13
Hasil  survei  di  puskesmas  di Indonesia yang dilakukan pada tahun 2003 terhadap  770  pasien  DM  tipe  2  diperoleh angka  prevalensi  mikro/makro-albumin yang cukup tinggi yaitu 80% dan 36% dari 433 pasien mengalami insufisiensi ginjal. 14 Penyakit diabetes melitus (DM) tipe 1 dan 2  yang  berkembang  menjadi  nefropati diabetika sekitar 20%-40%.
Nefropati  diabetika  dapat  dicegah dengan  mengelola  faktor-faktor  risikonya serta  terapi  yang  sesuai. 15 Penelitian- penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa  faktor  risiko  nefropati  diabetika antara  lain  lama  menderita  diabetes  ≥15 tahun,  usia  ≥45  tahun,  retinopati, neuropati, etnik/ras, faktor genetik, riwayat keluarga  dengan  penyakit  kardiovaskuler, hipertensi,  hiperlipidemia,  jenis  kelamin laki-laki, kebiasaan merokok, pengendalian  glikemik  yang  tidak  baik, 16 aktifitas  fisik,  hiperurisemia, 10,17 dan kebiasaan merokok. 18
Penelitian lain menyebutkan bahwa faktor  risiko  utama  nefropati  diabetika yaitu  kolesterol  plasma  yang  tinggi,  rata- rata  tekanan  darah  yang  tinggi  serta pengendalian  glikemik  yang  tidak  baik. 19
Pada  penelitian  di  Asia  Tenggara  seperti Singapura  dan  Malaysia  mendapatkan hasil  bahwa  prevalensi  pada  wanita  lebih tinggi  daripada  laki-laki,  hal  ini  berbeda dengan penelitian di negara-negara lainnya seperti  di  Amerika,  Arab  Saudi  maupun Afrika.  Sementara  itu  penelitian  ekspe- rimen  pada  tikus  menunjukkan  bahwa hormon estrogen  yang merupakan horman pada  wanita  memberikan  perlindungan terhadap    kerusakan  ginjal  (glomerulo- sclerosis). 20
Untuk  menjawab  kontroversi  ini perlu  dilakukan  penelitian  tentang  faktor risiko  nefropati  diabetika  pada  wanita. Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui faktor-faktor  risiko  dari  kejadian  nefropati diabetika  pada  wanita  di  Indonesia  yang memiliki  karakteristik  serupa  dengan negara Malaysia dan Singapura.

## Metode
Penelitian  ini  menggunakan  desain studi  kasus  kontrol  dengan  perbandingan kasus  dan  kontrol  1:1.  Jumlah  kasus sebanyak 29 orang wanita dengan nefropati diabetika stadium 3-5 dilihat dari nilai  eGFR<60  ml/menit/1,73m 2 dengan proteinuria  positif  dan  jumlah  kontrol sebanyak 29 orang wanita penderita diabe- tes  dengan  nilai  eGFR>60  ml/menit/ 1,73m 2 dan  proteinuria  negatif.  Peng- ambilan sampel dengan teknik consecutive sampling dengan  pencocokan  usia  antara kasus  dan  kontrol  pada  pasien  rawat  inap di RSUD dr Soewondo Kendal dan RSUD Tugurejo  Semarang.  Kasus  dan  kontrol yang  menderita glomerulonephritis,  phye- lonephritis,  interstilial  nephritis,  urinary obstruction  dan  congenital  abnormalities dieksklusi dari penelitian. Penelitian dilakukan  mulai  bulan Agustus–Desember 2017.
Data responden seperti nilai kreatinin  serum,  ureum,  tekanan  darah, usia,  kadar  asam  urat,  berat  badan,  tinggi badan,  kadar  gula  darah  puasa,  kadar kolesterol  total  diperoleh  dari  data  rekam medik  responden.  Nilai  GFR  diperoleh berdasarkan  rumus Crock-Gault .  Tekanan darah  dan  kadar  gula  darah  puasa responden dikategorikan berdasarkan ketentuan  Asosiasi  Diabetes  Amerika (ADA)  tahun  2017  yaitu  tekanan  darah dikategorikan  ke  dalam  hipertensi  dan normotensi  dengan cut  of  point 130 mmHg. Sementara kadar gula darah puasa dikategorikan  dengan cut  of  point 126 mg/dl.  Kadar  asam  urat  dikategorikan
sebagai hiperurisemia jika kadar asam urat > 6,5 mg/dl. Data aktifitas fisik responden diperoleh  dengan  wawancara  berdasarkan kuesioner GPAQ  ( Global  Phisical Activity Questionaire )  dan  dikategorikan  sesuai anjuran  WHO  yaitu  dengan cut  of  point MET ( Metabolic Equivalent ) 600. Kualitas tidur  diperoleh  berdasarkan  wawancara dengan  responden  dan  orang  terdekat responden  menggunakan  kueioner  PSQI ( Pittsburgh  Sleep  Quality  Index ).  Skor PSQI  dikategorikan  menjadi  buruk  jika jumlah skor ≥10 dan baik skor PSQI <10. Data lainnya diperoleh dengan wawancara terhadap responden.
Data  yang  diperoleh  diolah  dan dianalisis  menggunakan  aplikasi  SPSS versi 16.0 for windows. Data diolah secara multivariat  menggunakan  regresi  logistik berganda dengan metode backwad . Penelitian ini telah memperoleh izin secara etik dari Komisi Etik Penelitian Kesehatan Fakultas Kedokteran UNDIP dan RSUP dr. Kariadi  Semarang  dan  untuk  menjaga kerahasiaan responden, maka dalam pengumpulan  data  tidak  mencantumkan identitas  responden,  namun  menggunakan kode tertentu.

## Hasil Penelitian
Hasil penelitian menunjukkan sebagian  responden  merupakan  ibu  rumah tangga (51,7%.) dengan tingkat pendidikan terbanyak adalah SD (62,1%).
Hasil  analisis  multivariat  memper- lihatkan faktor yang terbukti sebagai faktor risiko kejadian nefropati diabetika stadium 3-5  adalah  adanya  riwayat  pemakaian kontrasepsi  oral  (OR:  7,31;  95%CI:1,254- 42,716;  nilai  p=0,027),  aktifitas  fisik kurang (OR: 9,499; 95%CI: 1,693-53,287, nilai  p=  0,011),  hiperurisemia  (OR:9,65; 95%CI:1,870-45,799,nilai  p=0,007),  kadar gula darah puasa≥126 mg/dL (OR: 14,725; 95%CI:1,487-145,846;  nilai  p=0,022)  dan adanya  riwayat  obesitas  (OR:  8,866; 95%CI: 1,195-65,766; nilai p= 0,033).
Tabel 1. Hasil analisis bivariat variabel independen terhadap kejadian nefropati diabetika stadium 3-5 pada responden wanita (n=58) Variabel Kasus (n=29) Kontrol (n=29) OR 95%CI OR p-value Riwayat keluarga menderita penyakit cardiovaskuler Ya Tidak 4(13,8%) 25(86,2%) 5(17,2%) 24(82,8%) 0,77 0,184 - 3,206 0,500 Lama menderita >5tahun ≤5tahun 16(55,2%) 13(44,8%) 10(34,5%) 19(65,5%) 2,34 0,811 - 6,744 0,093* Riwayat obesitas Ya Tidak 11(37,9%) 18(62,1%) 5(17,2%) 24(82,8%) 2,93 0,865 -9,946 0,070* Kadar gula darah puasa ≥126mg/dl <126mg/dl 26(89,7%) 3(10,3%) 21(72,4%) 8(27,6%) 3,30 0,777-14,021 0,089* Kadar kolesterol total ≥240mg/dl < 240mg/dl 13(44,8%) 16(55,2%) 8(27,6%) 21(72,4%) 2,13 0,714 - 6,374 0,137* Status hipertensi Ya Tidak 24(82,8%) 5(17,2%) 17(58,6%) 12(41,4%) 3,39 1,006-11,411 0,041** Kebiasaan merokok Ya Tidak 0(0,0%) 29(100,0) 1(3,4%) 28(96,6%) - - - Status hiperurisemia Ya Tidak 19(65,5%) 10(34,5%) 8(27,6%) 21(72,4%) 4,99 1,631-15,252 0,004** Kualitas tidur Buruk Baik 17(58,6%) 12(41,4%) 20(69,0%) 9(31,0%) 0,64 0,217 - 1,876 0,293 Pola konsumsi obat Tidak rutin Rutin 13(44,8%) 16(55,2%) 6(20,7%) 23(79,3%) 3,12 0,978 - 9,924 0,046** Aktifitas fisik Kurang Cukup 16(55,2%) 13(44,8%) 24,1%) 75,9%) 3,87 1,260-11,880 0,016** Riwayat pemakaian kontrasepsi oral Ya Tidak 14(48,3%) 15(51,7%) 7(24,1%) 22(75,9%) 2,93 0,957 - 8,988 0,050*
* Variabel  yang  menjadi  kandidat  dalam  uji  regresi  logistik  (p<0,25),  **Variabel  yang  berhubungan  dengan variabel dependent (p<0,05) sekaligus menjadi kandidat dalam uji regresi logistik .

## Pembahasan
Kontrasepsi  oral  secara  umum mengandung hormon estrogen dan progresteron.  Estrogen  berperan  dalam regulasi  dan  respon  beberapa  komponen dari  sistem  renin  angiotensin  (RAS). Konsumsi  kontrasepsi  oral  menghasilkan peningkatan  sirkulasi  komponen  RAS. Konsumsi  kontrasepsi  oral  dalam  jangka lama  juga  berpengaruh  terhadap  tekanan darah. 21 Hasil  penelitian  di  Korea  dan beberapa  penelitian  di  Indonesia  pada populasi  wanita  menunjukkan  bahwa konsumsi kontrasepsi mengakibatkan kenaikan  tekanan  darah  dan  berhubungan dengan  kejadian  hipertensi  pada  wanita. 22,23
Hipertensi  atau  kenaikan  tekanan darah  sistemik  mengakibatkan  kenaikan pengendalian  tahanan  angiotensin  dalam sirkulasi  ginjal  yang  pada  akhirnya mengarah pada kumulasi matriks ekstraseluler,  peningkatan  permeabilitas glomerulus,  proteinuria  dan  glomeru- losclerosis. 24,25 Hasil  penelitian  ini  sesuai dengan  penelitian Ahmed  SB et  al .  Dalam penelitian  tersebut  menunjukkan  bahwa kontrasepsi  oral  merupakan  prediktor untuk  perkembangan  makroalbuminuria dengan RR: 8,9.
Aktifitas  fisik  yang  baik  dan  teratur merupakan  perawatan  non  farmasi  yang sangat baik bagi pencegahan dan pengelolaan  DM.  Aktifitas  fisik  cukup secara  teratur  meningkatkan  pengambilan glukosa dalam otot, meningkatkan sensitifitas  otot  dan  pelepasan  insulin dengan  perbaikan  fungsi  dan  massa  sel-β. Aktifitas  fisik  juga  menurunkan  aktifitas NADPH  oksidase,  sehingga  memperbaiki stres  oksidatif  ginjal. 26 Hasil  penelitian  ini menunjukkan  bahwa  aktifitas  fisik  yang kurang  merupakan  faktor  risiko  kejadian nefropati  diabetika  stadium  3-5.  Hasil  ini sesuai dengan penelitian Hoque et al. yang
menyebutkan bahwa aktifitas fisik   kurang merupakan faktor risiko nefropati diabetika (OR:1,93;  95%CI:  1,20-3,10). 27 Penelitian lain yang sesuai adalah penelitian eksperimen  Ito et  al. dalam  percobaannya pada  tikus.  Dalam  percobaan  tersebut menunjukkan  hasil  bahwa  latihan  fisik secara  teratur  meru-pakan  renoprotektor terhadap nefropati diabetika.
Kelima faktor yang terbukti sebagai faktor risiko tersebut bila dihitung bersama-sama  sesuai  rumus probability event diperoleh  sebesar  99,6%.  Dengan kata lain seorang wanita penderita diabetes dengan  kadar  gula  darah  puasa  ≥  126 mg/dl,  hiperurisemia,  aktifitasnya  fisik kurang,  mempunyai  riwayat  obesitas  serta mempunyai  riwayat  pemakaian  kontra- sepsi  oral  memiliki  probabilitas  menderita nefropati  diabetika  stadium  3-5  sebesar 99,6%.
Faktor  lain  yang  terbukti  sebagai faktor  risiko  nefropati  adalah  hipe- rurisemia.  Asam  urat  merupakan  produk akhir dari katabolisme purin yang dibentuk oleh  enzim  xanthine  oxidase.  Asam  urat dalam  keadaan  normal  berfungsi  sebagai antioksidan  yang berkontribusi dalam total kapasitas  antioksidan  dalam  serum.  Tetapi pada tingkat di atas 6,5-7 mg/dl pada laki- laki  dan  di  atas  6  mg/dl  pada  wanita (hiperurisemia) secara paradoks asam  urat berfungsi  sebagai  pro-oksidan.  Hiperu- risemia  berkontribusi  dalam  memperburuk kelemahan  ginjal  yang  berakibat  balik meningkatkan  tingkat  asam  urat.  Dapat dikatakan  tingginya  asam  urat  merupakan kompensasi  elevasi  untuk  melawan  stress oksidatif,  dimana  diabetes/hiperglikemmi sendiri  merupakan  kondisi  stres  oksidatif. Hiperurisemia  berkombinasi  dengan  gang- guan  metabolik  lainnya  secara  bermakna berhubungan  dengan  perkembangan  akhir makroalbumin. 17 Penelitian  Zheng  W  di Cina  juga  menyatakan  bahwa  hipe- rurisemia  merupakan  faktor  yang  ber- hubungan  dengan  nefropati  diabetika.
Demikian  juga  dengan  penelitian  kasus kontrol  Adiga  US 28 dan  penelitian  kohort Ficociello LH. 29
Hiperglikemia yang ditandai dengan  tingginya  kadar  gula  darah  puasa memicu  aktifasi  berbagai  jalur  yang menstimulasi  kejadian  dan  perkembangan nefropati  diabetika,  baik  jalur  metabolik maupun  haemodinamik.  Aktifasi  berbagai jalur  ini  menyebabkan  akumulasi  matriks mesa-ngial,  penghapusan  podosit  dan penebalan  membran  dasar  glomerulus, disfungsi endothelial, atrofi tubular, fibrosis,  hyolinosis  arteri  ginjal  yang  pada akhirnya  terjadi  kegagalan  fungsi  ginjal. 30 Penelitian  terdahulu  dengan  hasil  yang sama antara lain penelitian Kundu et a.l di India dan penelitian Zheng W di China. 17
Adanya  riwayat  obesitas  terbukti sebagai  faktor  risiko  nefropati  diabetika stadium  3-5.  Obesitas  dan  diabetes bersama-sama  dengan  elemen  sidnrom metabolik lainnya berkontribusi besar pada perkembangan  dan  progresifitas  penyakit ginjal. Obesitas dan diabetes meningkatkan status  inflamatori  derajat  rendah  dan berhubungan dengan infiltrasi makrofag ke ginjal.  Inflitrasi  makrofag  ini  berubah menjadi  sumber  mediator  proinflamatori seperti  TNF- ,  IL-6,  C- reactive  protein , monocyte  chemo-attractant  protein-1 dan faktor hambatan migrasi makrofag.
Lemak viseral melepaskan adipokin seperti  adiponektin  dan  leptin  ke  dalam sirkulasi  yang  juga  berperan  dalam patofisiologi  cedera  ginjal.  Sebagian  dari adipokin dan mediator inglamatori, vasoaktif  peptida  seperti  Ang-II  juga berkontribusi dalam glomerulopati- obesitas. .31 Adanya riwayat obesitas sebagai  faktor  risiko  nefroapti  diabetika juga  dibuktikan  oleh  penelitian  Shu Meguro et  al. di  Jepang.  Bahkan  dalam penelitian  tersebut  menyatakan  bahwa obesitas di masa lalu maupun obesitas saat sekarang merupakan faktor risiko nefropati
diabetika  dengan  OR:2,48. 31 Demikian juga  hasil  penelitian  di  Cina  yang menyatakan  bahwa  obesitas  (BMI≥28 kg/m 2 )  meningkatkan  risiko  proteinuria (HR:2,87)  dibandingkan  dengan  pasien diabetes yang kurus (BMI 18-25 kg/m 2 ). 32 . Faktor–faktor  lainnya  dalam  pene- litian  ini  belum  terbukti  sebagai  faktor risiko  nefropati  diabetika  stadium  3-5, namun  tidak  dapat  dikatakan  bukan sebagai  faktor  risiko  karena  beberapa keterbatasan  dalam  penelitian  ini.  Lama menderita  DM  >  5  th  dalam  penelitian  ini belum  terbukti  sebagai  faktor  risiko kemungkinan karena penderita DM terutama DM tipe 2 tidak menyadari bahwa mereka  telah  menderita  DM  sebelum diketahui  dari  hasil  diagnosis  dokter, sehingga kondisi glikemiknya tidak terkontrol dalam jangka lama. 46
Pola  konsumsi  obat  dan  riwayat keluarga
menderita penyakit
kardiovaskuler  dalam  penelitian  ini  belum terbukti  sebagai  faktor  risiko  nefropati diabetika, tidak sesuai penelitian sebelumnya.  Hal  ini  dapat  terjadi  karena kemungkinan penderita DM
mengkonsumsi obat-obat tradisional ataupun  herbal  yang  dalam  penelitian  ini tidak  diketahui.  Kemungkinan  adanya recall  bias pada  faktor  riwayat  keluarga menderita  penyakit  kardiovaskuler,  oleh karena  responden  lupa  ataupun  tidak mengetahui  riwayat  penyakit  anggota keluarga  terdahulu.  Sehingga  terdapat kemungkinan  nilai  OR  hasil  penelitian pada  variabel  tersebut  mungkin under estimate  (toward  to  the  null )  akibat  bias tersebut.
Desain kasus kontrol yang digunakan  dalam  penelitian  ini  juga memungkinkan adanya bias informasi yang lain serta bias seleksi. Untuk mengatasi hal ini  sudah  diantisipasi  dengan  konfirmasi diagnosis dokter ahli dengan hasil laboratorium  penderita  serta cross  check
informasi/data responden terhadap anggota keluarga lainnya yang merawat penderita.

## Kesimpulan
Kadar  gula  darah  puasa  ≥  126 mg/dl,  ada  riwayat  pemakaian  kontrasepsi oral,  aktifitas  fisik  kurang,  hiperurisemia dan  ada  riwayat  obesitas  terbukti  sebagai faktor  risiko  kejadian  nefropati  diabetika stadium 3-5. Faktor-faktor tersebut merupakan  faktor  yang  dapat  diubah, sehingga  wanita  penderita  diabetes  dapat mencegah  komplikasi  nefropati  diabetika dengan  mengelola  faktor-faktor  tersebut secara  tepat  dan  sedini  mungkin.  Apabila diperlukan  konsumsi  kontrasepsi  oral untuk pencegahan kehamilan, maka disarankan untuk konsultasi terlebih dahulu dan rutin memeriksakan diri ke dokter.

## Ucapan Terimakasih
Terimakasih  kepada  pihak  dan pasien  rawat  inap  di  RSUD  dr  Soewondo Kendal  dan  RSUD  Tugurejo  Semarang yang  telah  memberikan  ijin  dan  bersedia menjadi  obyek  penelitian  dan  memberikan kontribusi dalam pengumpulan data.

## Daftar Pustaka
1.  PERNEFRI.  2016.  9th  Report  Of Indonesian Renal Registry.
2.  Lim  AK.  2014.  Diabetic  Nephropathy –Complications and Treatment. International  Journal  of  Nephrology and Renovascular Disease;7:2.
3.  Ismaili  FA,  Salmi  IA,  Maimani  YA, Metry  AM,  Marhoobi  HA,  Hola  A,  et al.  2017.  Epidemiological  Transition of  End-Stage  Kidney  Disease  in Oman. Kidney
International
Reports;2.pp.27-35.
4.  Ahmad  J.  2015.  Management  of Diabetic  Nephropathy:  Recent  Pro-
gress and Future Perspective. Diabetes &  Metabolic  Syndrome:  Clinical Research & Reviews;9.pp.343-358.
5.  Salinero-Fort  MÁ,  Andrés-Rebollo FJS,  Burgos-Lunar  Cd,  Abánades- Herranz  JC,  Carrillo-de-Santa-Pau  E, Chico-Moraleja  RM,  et  al.  2016.
Cardiovascular and All-Cause Mortality  in  Patients  with  Type  2 Diabetes Mellitus in the MADIABETES Cohort Study: Association with chronic  kidney disease.  Journal  of  Diabetes  and  Its Complications. 2016;30(227-236).
6.  Ang  YG,  Heng  BH,  Saxena  N,  Liew STA,  Chong  P-N.  2016.  Annual  All- Cause  Mortality  Rate  for  Patient  with Diabetic Kidney Disease in Singapore. Journal  of  Clinical  &  Translational Endocrinology;4.pp.1-6.
7.  Ariyanto. 2016. Beberapa  faktor Risiko  Penyakit  Ginjal  Kronik  (PGK) stadium  V  pada  Kelompok  Usia  di Bawah 50 Tahun. Universitas Diponegoro Thesis unpublished.
8.  Thomas  S,  Karalliedde  J.  2014.  Other Complication  of  Diabetes:  Diabetic Nephropathy.  Medicine;43(1).pp.20– 25.
9.  Atkins  RC,  Zimmet  P.  2010.  Diabetic Kidney  Disease:  Act  Now  or  Pay Later. JNEPHROL;23(01).pp.1-4.
10.  Al-Rubeaan  K,  Youssef  AM,  Subhani SN, Ahmad NA, Al-Sharqawi AH, Al- Mutlaq  HM,  et  al.  2014.  Diabetic Nephropathy and  Its  Risk Factors in  a Society  with  a  Type  2  Diabetes Epidemic:  A  Saudi  National  Diabetes Registry-Based Study. PLOS ONE;9(2):e88956.
11.  Goñi MJ, Mozas D, Forga L, Anda E, Ibañez  B,  Cambra  K.  2016.  Incidence and  Risk  Factors  Involved  in  the Development of  Nephropathy  in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus: Follow Up Since Onset. Can J Diabetes;40.pp.258-263.
12.  Abougalambou  SSI,  Abougalambou AS,  Barghash  SS.  2016.  A  Study
Evaluating the Prevalence of
Nephropathy  among  Type  2  Diabetes Patients Attending a Teaching Hospital  in  Malaysia.  J  Clin  Nephrol Ren Care;2(1).
13.  Loh  PT,  Toh  MPHS,  Molina  JA, Vathsala  A.  2015.  Ethnic  Disparity  in Prevalence  of  Diabetic  Kidney  Dise- ase  in  an  Asian  Primary  Healthcare Cluster. Nephrology;20.pp.216-223.
14.  Soegondo S, Prodjosudjadi W, Setiawati  A.  2009.  Prevalence  and Risk  Factors  for  Microalbuminuria  in A  Cross-Sectional  Study  of  Type-2 Diabetic  Patients  in  Indonesia  :  A Subset  Of  DEMAND  Study.  Med  J Indones;18.pp.124-130.
15.  Pyrama  R,  Kansaraa  A,  Banerjia  MA, Loney-Hutchinson  L.  2012.  Chronic Kidney Disease and Diabetes. Maturitas;71.pp.94-103.
16.  John  S.  2016.  Complication  in Diabetic  Nephropathy.  Diabetes  & Metabolic Syndrome: Clinical
Research & Reviews;10.pp.247-249. 17.  Zheng  W,  Chen  L.  2011.  Factor
Analysis  of  Diabetic  Nephropathy  in Chinese Patients.
Diabetes &
Metabolic Syndrome:
Clinical
Research & Reviews;5.pp.130-136.
18.  Lim S, Chellumuthi C, Crook N, Rush E, Simmons D. 2008. Low Prevalence of retinopathy, but High Prevalence of Nephropathy  Among  Maori  With Newly Diagnosed Diabetes—Te Wai o Rona:  Diabetes  Prevention  Strategy.
Diabetes Research and Clinical Practice;80.pp.271-274.
19.  Ravid  M,  Brosh  D,  Ravid-Safran  D, Levy Z, Rachmani R. 1998. Main Risk Factors  for  Nephropathy  in  Type  2 Diabetes Mellitus Are Plasma
Cholesterol  Levels, Mean  Blood Pressure,  and  Hyperglycemia.  Arch Intern Med;158.pp.998-1004.
20.  Antus  B,  Hamar  P,  Kokeny  G, Szollosi  Z,  Mucsi  I,  Nemes  Z,  et  al. 2003.  Estradiol is  Nephroprotective in The Rat Remnant Kidney. Nephrology Dialysis Transplantation;18.pp.54-61.
21.  The PC, Kolibu FK, Rattu AJM. 2017. Hubungan  Antara  Penggunaan  Pil Keluarga  Berencana  dengan  Hiper- tensi  pada  Pasangan  Usia  Subur  di Desa Sangaji Nyeku Kecamatan Tabaru  Kabupaten  Halmahera  Barat. PHARMACONJurnal  Ilmiah  Farmasi – UNSRAT;6.
22.  Park  H,  Kim  K.  2013.  Associations
Betwee  Oral  Contraceptive  Use  and Risks of Hypertension
And
Prehypertension  in  A  Cross-Sectional Study  of  Korean  Women.  BMC Women's Health;13.
23.  Pusdatin-Kemenkes. 2014. Situasi  dan Analisis  Keluarga  Berencana.  INFO- DATIN.
24.  Parveen  K,  Siddiqui  WA,  Kausara MA,  Kuddusa  M,  Shahida  SMA,  Arif JM.  2016.  Diabetic  Nephropathy-  A Major  Macrovascular  Complication.
International  Journal  of  Pharma- ceutical
Research & Allied Sciences;5.pp.132-158.
25.  Ahmed  SB,  Hovind  P,  Parving  H-H, Rossing  P,  Price  DA,  Laffel  LM,  et al.2005.Oral  Contraceptives,  Angio- tensin-Dependent Renal Vaso- constriction,  and  Risk  of  Diabetic Nephropathy. DIABETES CARE;28.
26.  Lazarevic  G,  Antic  S,  Cvetkovic  T, Vlahovic  P,  Tasic  I,  Stefanovic  V. 2006.  A Physical  Activity  Programme and  Its  Effects  on  Insulin  Resistance and  Oxidative Defense  in  Obese Male Patients  With  Type  2  Diabetes Mellitus.  Diabetes  Metab;32.pp.583- 590.
27.  Hoque  S.,  Muttalib  MA.,  Islam  MI., PA.  K,  Akter  N,  T.  A.  2017. Prevalence  of Nephropathy with Evaluation  of  HbA1c  Level  and  other
Associated  Risk  Factors  in  Type  2 Diabetic  Patients  in  a  Tertiary  Level Hospital. KYAMC Journal;8(1). 28.  Adiga  US,  Malawadi  B.  2016.  Uric acid  in  Type  2  Diabetes  mellitus  with nephropathy.  International  Journal  of Clinical  Biochemistry  and  Research; 3(3).pp.340-242.
29.  Ficociello LH, Rosolowsky ET, Niewczas MA, Maselli NJ, M.Weinberg  J,  Aschengrau  A,  et al.2010.High-Normal Serum Uric Acid Increases Risk of Early Progressive  Renal  Function  Loss  in Type  1  Diabetes.  Diabetes  Care;
33.pp.1337-1343.
30.  Satirapoj B, Adler SG.2014.  Compre- hensive Approach to Diabetic Nephropathy.  Kidney  Research  and Clinical Practice;33.pp.121–131.
31.  Maric-Bilkan  C.  2013.  Obesity  and Diabetic  Kidney  Disease.  Med  Chin North Am;97.pp.59-74.
32.  Chen  H-M,  Shen  W-W,  Ge  Y-C, Zhang  Y-D,  Xie  H-L,  Liu  Z-H.  2013. The Relationship Between Obesity and Diabetic  Nephropathy  in  China.  BMC Nephrology;14(69).