CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
CDK-322/ vol. 50 no. 11 th. 2023 Alamat Korespondensi email: jesryndhillon@gmail.com

## Patofisiologi Selulit

## Jesryn Dhillon, Nelva Karmila Jusuf
Departemen Dermatologi dan Venereologi, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia

## ABSTRAK
Selulit adalah perubahan topografi kulit yang umumnya ditemukan di bokong dan paha, yang mayoritas terjadi pada wanita pasca-pubertas. Selulit pada laki-laki biasanya disertai kelainan hormonal. Histologi selulit, berupa perubahan dermis, jaringan lemak, dan septa. Patofisiologi selulit belum pasti, beberapa faktor diduga menyebabkan selulit.
Kata Kunci: Kulit, patofisiologi, selulit.

## ABSTRACT
Cellulite is a topographic change of the skin commonly found in the buttocks and thighs in the majority of post-pubertal women. Cellulite in males is usually accompanied by hormonal disorders. Histological changes were found in the dermis, adipose tissue, and septa. The pathophysiology of cellulite is yet to be determined, several factors are suspected. Jesryn Dhillon, Nelva Karmila Jusuf. Pathophysiology of Cellulite
Keywords: Skin, pathophysiology, cellulite.

## PENDAHULUAN
Selulit, yang juga dikenal sebagai lipodistrofi ginekoid, panikulopati fibrosklerotik edematosa, atau lipodistrofi lokal, adalah gangguan anatomi dan metabolik lokal jaringan subkutan yang menyebabkan perubahan kontur tubuh, menyebabkan perubahan tidak estetik pada kulit yang dikenal sebagai deformitas “ orange peel” atau “ cottage cheese” . 1 Selulit dideskripsikan sebagai gambaran kulit bergelombang, terutama di paha luar, paha posterior, dan bokong yang dijumpai pada setidaknya 85%-90% wanita pasca-pubertas. 2
Patofisiologi selulit hingga saat ini belum pasti. Masih ada kontroversi mengenai apakah selulit merupakan proses fisiologis normal atau kondisi patologis. Studi–studi eksperimental mengindikasikan bahwa selulit adalah proses multifaktorial yang berhubungan dengan jumlah dan tipe septa fibrosa, disfungsi mikrovaskular, inflamasi subkutaneus, menurunnya ketebalan dermis seiring usia, dan deposisi lemak. 2,3 Pada kulit dengan selulit dijumpai perubahan histologis pada dermis, jaringan lemak, dan septa. 4

## KLINIS
Gambaran klinis selulit dapat dibagi menjadi dua jenis, yaitu perubahan tesktur kulit meluas dan dimpling atau lesung. Perubahan tekstur kulit meluas disebut juga sebagai orange peel,
cottage cheese, atau mattress-like appearances . Bentuk ini yang paling sering dijumpai. Lesung ( dimpling ) terdiri dari lesi tunggal yang cekung ke dalam. 3 Pada pemeriksaan histopatologis, selulit dijumpai pada matriks ekstraseluler dengan serat fibrosklerotik menebal yang menyusun jaringan subkutan. 5

## PATOFISIOLOGI
Jenis Kelamin
Berdasarkan hasil diseksi anatomi ataupun high-resolution magnetic resonance imaging diketahui terdapat perbedaan arsitektur pada jaringan subkutan laki-laki dan perempuan. 3
Septa fibrosa dapat dijumpai paralel, miring 45 0 , atau perpendikular permukaan kulit. Laki- laki memiliki jaringan ikat subdermal yang tersusun oblik dan terikat kuat, sedangkan perempuan memiliki jaringan ikat yang tersusun perpendikular dan lebih renggang. Perbedaan struktural menyebabkan wanita lebih rentan mengalami selulit. Wanita dengan selulit memiliki septa perpendikular yang lebih banyak dibandingkan dengan
Gambar 1. Berbagai gambaran klinis selulit pada wanita. Pada satu area dapat dijumpai gambaran mattress like/orange-peel/cottage cheese appearances (panah hitam) dan dimpling (panah merah)
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
CDK-322/ vol. 50 no. 11 th. 2023 71

## TINJAUAN PUSTAKA
70 CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
wanita ataupun laki-laki tanpa selulit. 3 Penebalan serat kolagen yang mengelilingi lobus sel lemak memengaruhi protrusi. 6 Pada wanita, septa perpendikular ini juga tidak sama tebalnya, beberapa hipertrofik dan yang lainnya lebih tipis, sehingga memberikan gambaran cekungan pada kulit. 3

## Genetik dan Ras
Faktor genetik sebagai penentu pola deposit adiposa merupakan salah satu faktor risiko terjadinya selulit; wanita akan menua dan mengalami deposit lemak di area yang sama seperti ibunya, tanpa memandang peran diet dan estrogen. Diketahui pula bahwa derajat keparahan selulit mirip pada wanita yang memiliki hubungan saudara. Walaupun dijumpai pada wanita semua ras, selulit lebih sering pada wanita kulit putih. 2 Etnis Kaukasia dan biotipe distribusi lemak tubuh adalah faktor risiko selulit. Wanita Latin memiliki lebih banyak selulit di panggul, sedangkan wanita ras Eropa Utara lebih sering mengalami selulit di area perut. 1
Hypoxia inducible factor 1(HIF–1) adalah faktor transkripsi heterodinamik; subunit alfa dikontrol langsung oleh tekanan oksigen. Gen ini sensitif terhadap konsentrasi oksigen lingkungan seluler. 8 Ekspresi gen HIF–1 dipengaruhi oleh pertambahan jaringan lemak. Di jaringan lemak, ekspresi HIF-1 diketahui dapat mengaktivasi fibrosis dan inflamasi lokal. Polimorfisme 11549465 alel T HIF–1 menurunkan aktivitas faktor HIF–1A, sehingga mengurangi kejadian pembentukan selulit. 8

## Pengaruh Hormonal
Saat remaja, estrogen menstimulasi proliferasi fibroblas, meningkatkan tekanan interstisial yang menyebabkan edema, perubahan susunan kolagen yang menimbulkan formasi septa pada jaringan ikat, dan menstimulasi lipogenesis. 1
Penelitian Conti, et al , menjumpai banyak sel punca mesenkimal pada selulit. Sel ini kaya akan reseptor estrogen yang dengan stimuli stres dapat mengaktivasi kaskade biokimiawi produksi prostaglandin, ekspresi siklooksigenase, stimulasi matriks metaloproteinase dan elastase. Hal ini menginduksi remodelling dermis bagian dalam dan aktivasi jalur pro-inflamasi yang mengaktifkan fibroblas, sehingga memperparah tampakan selulit. 6
Gejala awal kelainan topografi jaringan lemak muncul saat pubertas. Eksaserbasi lesi berhubungan dengan hiperestrogenisme terkait kehamilan, menyusui, atau penggunaan pil KB atau terapi pengganti hormon pada wanita pasca-menopause. Estrogen memegang peran kunci dalam terjadinya selulit. 8
Estrogen meningkatkan permeabilitas dinding pembuluh darah menyebabkan pembengkakan jaringan sekitar. Pembengkakan ini menekan pembuluh darah kecil, sehingga mengganggu sirkulasi kulit dan jaringan lemak. Proses ini juga dipicu oleh kombinasi kurangnya progesteron. 8
Pengaruh hormonal pada selulit dipastikan dengan dijumpainya selulit pada laki-laki dengan defisiensi androgen. Selulit dijumpai pada laki-laki sindrom Klinefelter dengan kadar androgen rendah, dan tidak dijumpai pada pasien dengan jumlah androgen normal. Mattress phenomenon dapat dijumpai pada laki-laki dengan orkitis, setelah terapi estrogen untuk kanker prostat, dan setelah kastrasi. 7
Selain estrogen, terdapat hormon lain yang memengaruhi terjadinya selulit. Adiponektin adalah hormon yang diproduksi oleh jaringan adiposa yang memengaruhi metabolisme, fungsi endotelial, inflamasi, dan deposisi
matriks ekstraseluler. Fungsi endokrin adiponektin dapat memengaruhi vaskularisasi subkutan, yang merupakan salah satu patofisiologi selulit. Adiponektin merupakan vasodilator humoral jaringan adiposa subkutaneus. Jika jumlahnya menurun akan menyebabkan hipoksia jaringan, sehingga timbul respons fibrotik lokal dan serat kolagen (septa) yang pada akhirnya menimbulkan gambaran selulit. Studi Indriayani, et al , menunjukkan bahwa jumlah adiponektin plasma yang rendah dapat meningkatkan risiko selulit secara signifikan sebanyak 2,7 kali. 5

## Insufisiensi Vaskular
Fungsi endokrin jaringan adiposa pada jaringan subkutaneus dapat memengaruhi vaskularisasi dan sirkulasi limfatik subkutaneus. Hal ini dapat memengaruhi terjadinya selulit. 8
Pola drainase limfatik dan sirkulasi darah yang berbeda pada jaringan yang terkena selulit dapat menyebabkan terjadinya fibrosis. 6 Terdapat kontroversi mengenai efikasi drainase limfatik dalam memperbaiki selulit. Sampai saat ini belum ada laporan mengenai keuntungan tindakan tersebut dalam perbaikan selulit. 9
Disfungsi endotel vaskular telah diketahui sebagai dasar patogenesis berbagai penyakit, termasuk selulit. Kerusakan mikrovaskular ini terjadi pada dermis dan hipodermis. Kerusakan endotel dapat menyebabkan produksi reactive oxygen species dan protein glikosilasi yang berlebih, sehingga menurunkan ketersediaan nitrit oksida dan meningkatkan produksi faktor pertumbuhan dan sitokin pro-inflammatory . 7

## Diet, Olahraga, dan Faktor Gaya Hidup
Diet tinggi karbohidrat dan gaya hidup sedentari dapat memicu pembentukan selulit melalui efeknya pada kadar lemak tubuh atau statis vaskular, secara berurutan. 1
Gaya hidup kurang baik adalah akselerator terjadinya selulit. Makan makanan tinggi lemak, tinggi garam, dan pengawet dalam jumlah berlebih berhubungan dengan gangguan metabolik, seperti hiperinsulinemia, kondisi yang dapat menyebabkan lipodistrofi. Gaya hidup sedentari juga memainkan peran yang sama. Kurangnya aktivitas fisik meningkatkan derajat keparahan selulit; melemahnya lapisan otot pembuluh darah menyebabkan hemostasis
Gambar 2. Representasi skematik struktur jaringan subkutan terkait jenis kelamin pada (a) wanita,
(b) laki-laki, dan (c) mattress phenomenon (secara klinis tampak seperti kulit jeruk, paling sering menyerang kulit bokong, paha, dan perut bagian bawah), yang dijumpai pada wanita. 7
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc  seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc  pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
lokal. Kondisi ini menyebabkan hipoksia sekunder dan iskemia jaringan adiposa. 7
Konsumsi alkohol menstimulasi lipogenesis dan menyebabkan dehidrasi, sehingga menyebabkan penyimpanan lemak berlebih dan tidak tepat. 7 Merokok meningkatkan radikal bebas dalam tubuh, menyebabkan kontraksi pembuluh darah kecil, sehingga dapat menyebabkan kerusakan mikrosirkulasi. 7 Pakaian ketat, sepatu hak tinggi, dan posisi tubuh menetap dalam posisi yang sama menyebabkan stasis vena dan dapat memperburuk selulit. 1
Selulit juga dihubungkan dengan hipertrofi adiposit dan meningkatnya lemak subkutan. 7 Obesitas dapat mengeksaserbasi perubahan kulit yang dihubungkan dengan selulit. 1 Secara umum, keparahan selulit berkurang setelah turunnya berat badan, terutama pada
orang dengan IMT (indeks massa tubuh) tinggi. Penelitian Lubis, et al , menemukan bahwa peningkatan nilai waist hip ratio index memengaruhi peningkatan photonumeric cellulite severity scale; waist hip ratio index dianggap sebagai faktor risiko yang lebih kuat daripada IMT. 10
Hal lain seperti gangguan emosional, serta pengobatan estrogen eksogen, anti-histamin, dan beta blocker dapat menyebabkan terbentuknya selulit karena meningkatnya lipogenesis. 1
Terapi selulit yang menarget jaringan lemak kurang efektif, menandakan bahwa perubahan pada jaringan lemak bukanlah patofisiologi primer selulit. 4

## Proses Penuaan
Pada wanita, selulit menjadi lebih jelas seiring
bertambahnya usia. Ireguleritas kontur kulit disebabkan oleh kendurnya kulit, yang dihubungkan oleh meningkatnya usia dan indeks massa tubuh. Seiring bertambahnya usia, jumlah kolagen berkurang, biosintesis kolagen menurun, terjadi degradasi serat elastin, dan hilangnya hidrasi, menyebabkan terjadinya selulit onset lambat pada orang- orang yang masa mudanya tidak mengalami selulit. 2 Penuaan mengakibatkan berkurangnya ketebalan kulit dan menurunnya elastisitas, sehingga memperparah topografi selulit. 1

## SIMPULAN
Patofisiologi selulit masih kontroversial. Selulit disebabkan oleh kombinasi faktor jenis kelamin, genetik, ras, pengaruh hormonal, insufisiensi vaskular, diet, olahraga, gaya hidup, dan proses penuaan.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Young VL, DiBernardo BE. Comparison of cellulite severity scales and imaging methods. Aesthet Surg J. 2021;41(6):521–37.
2.  Amore R, Amuso D, Leonardi V, Sbarbati A, Conti G, Albini M, et al. Treatment of dimpling from cellulite. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2018;6(5):1771.
3.  Bass LS, Kaminer MS. Insights into the pathophysiology of cellulite: A review. Dermatol Surg. 2020;46(1):77–85.
4.  Indriayani S, Putra IB, Jusuf NK. Relationship between plasma adiponectin levels and cellulite. Bali Med J. 2022;11(1):434–7.
5.  Rudolph C, Hladik C, Hamade H, Frank K, Kaminer MS, Hexsel D, et al. Structural gender dimorphism and the biomechanics of the gluteal subcutaneous tissue: implications for the pathophysiology of cellulite. Plast Reconstr Surg. 2019;143(4):1077–86.
6.  Conti G, Zingaretti N, Amuso D, Dai Prè E, Brandi J, Cecconi D, et al. Proteomic and ultrastructural analysis of cellulite—New findings on an old topic. Int J Mol Sci. 2020;21(6):2077.
7.  Cotter C, Walsh S. Cutaneous sequelae of a national health crisis: Obesity and the skin. Skin Health Dis [Internet]. 2021 Mar [cited 2023 May 2];1(1). Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ski2.7
8.  Uebel CO, Piccinini PS, Martinelli A, Aguiar DF, Ramos RFM. Cellulite: A surgical treatment approach. Aesthet Surg J. 2018;38(10):1099–114.
9.  Tokarska K, Tokarski S, Woźniacka A, Sysa-Jędrzejowska A, Bogaczewicz J. Cellulite: A cosmetic or systemic issue? Contemporary views on the etiopathogenesis of cellulite. Adv Dermatol Allergol. 2018;35(5):442–6.
10.  Lubis AF, Jusuf NK, Putra IB. Hubungan antara waist hip ratio index dengan photonumeric cellulite severity scale pada selulit. Universitas Sumatera Utara; 2023.