## DAMPAK POSITIF PELAYANAN FARMASI KLINIK PADA PASIEN EPILEPSI

## POSITIVE IMPACT OF CLINICAL PHARMACY SERVICES ON PATIENTS WITH EPILEPSY
Widyati 1) , Soediatmoko 2) ,Zullies Ikawati 3) , Lukman Hakim 3) 1) RSAL Dr. Ramelan, Surabaya
2) Fakultas Farmasi Universitas Surabaya, Surabaya
3) Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta

## ABSTRAK
Epilepsi merupakan suatu penyakit kronik dengan gangguan yang bersifat heterogen, multifaset yang menjadikan layanan farmasi  kliniknya  menjdi  kompleks.  Tantangannya  antara  lain  adalah  masih  adanya  25-30%  yang  belum  terkendali  dengan  obat, masalah dalam farmakokinetika klinik, dan adherence yang kurang baik.Tujuandari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi layanan farmasi klinik dengan mengukur  pencapaian berbagai outcome. Penelitian ini adalah penelitian observasionalpada pasien epilepsi dengan  kejang  umum  yang  dilaksanakan  secara  prospektif  dengan  disain cross  sectional, yang  mengamati adherence ,  kadar  obat dalam  serum, serta  frekuensi  kejang.  Pasien  mendapat  layanan  farmasi  klinik  selama  6  bulan berupa asesmen ada  tidaknya  Drug Related Problem (DRP) pada setiap kunjungan poliklinik yang dilaksanakan 1 bulan sekali, pemberian rekomendasi terapi kepada klinisi, konseling dengan alat bantu, monitoring dengan berbagai metode. Terdapat peningkatan mean skor adherence antara skor 1 dan 6 bulan dari 3,95 menjadi 4,07 setelah 6 bulan terapi, meskipun tidak signifikan secara Wilcoxon-Sign. Secara umum adherence pasien  dalam  6  bulan  terapi  tetap  (berkisar  80%).  Kadar  fenitoin  serum  rata-rata  pada  1  bulan  6,67  ±  6,65  mg/L  tidak  berubah secara signifikan secara Wilcoxon-Sign pada 6 bulan terapi 6,07 ± 5,51 mg/L. Hasil pengujian korelasi antara kadar fenitoin dengan skor MMAS-8 menunjukkan tidak adanya korelasi rho= -0,051, P =0,73. Remisi terminal 6 bulan diperoleh sejumlah 43 pasien atau 86% dan sisanya sebanyak 7 orang masih menunjukkan kejang, sedangkan reduksi kejang ≥50% sebesar 46 pasien (92%). Layanan farmasi klinik memberikan dampak positif dalam meningkatkan pencapaian hasil terapi pasien.
Kata Kunci : epilepsi, farmasi Klinik, kepatuhan.

## ABSTRACT
Epilepsy is a chronic disease with heterogenic and multifacet disorders which needs complex clinical pharmacy services. Clinical challenges from drug therapy that left 25%-30% patients uncontrolled, clinical pharmacokinetic, and poor adherence. This research aimed to evaluate clinical pharmacy services by measuring various outcomes. This study was conducted prospectively with cross-sectional design by observing and measuring adherence, seizure frequency, phenytoin level at 1 and 6 months. Patients were receiving clinical pharmacy services for six months. Clinical pharmacy activities applied in this study were drug history interview, prescription review, providing therapy recommendation according to DRP found, counselling and monitoring with various methods such  as  home  visit,  phonecall,  seeing  patients  every  visit  to  Neurology  Clinic.  There  was  improvement  in  adherence  score  mean observed at 1 month and 6 months therapy from 3.95 to 4.07. However it was confirmed not significant by Wilcoxon-Sign. In general, patient adherence within 6 months was approximately 80%. Average phenytoin serum level at 1 month was 6.67±6.65 mg/L and there was no significant difference with level at 6 months (6.07 ± 5.51 mg/L). Terminal remission at 6 months were attained by 43 p atients (86%) and  left  7  patients who  still  have  seizure.  Meanwhile  ≥50%  seizure  reduction  were  gained  by  46  patients  (92%). Clinical pharmacy services to epileptic patients show positive impact for attainment of therapeutic outcomes.
Keywords: epilepsy, clinical pharmacy, adherence

## PENDAHULUAN
Ukuran outcome praktek  farmasi  klinik menurut  Kaboli  dkk.  (2006)  meliputi  mortalitas; identifikasi, pencegahan, dan pengatasan A dverse Drug Events (ADE); penggunaan fasilitas kesehatan  (contoh:  transfer  ke  ICU);  ukuran manajemen  terapi;  perubahan  rejimen  obat; ukuran lain (kualitas hidup, kepuasan pasien).
Penelitian  ini  akan  mengukur  outcome praktek farmasi klinik pada penyakit epilepsi.Alasan memilih penyakit epilepsi adalah  karena  epilepsi  merupakan  suatu penyakit kronik dengan gangguan yang bersifat heterogen,  multifaset  yang  memiliki  implikasi
fisik,  psikologis,  dan  sosial.Layanan  farmasi klinik pada epilepsi memiliki berbagai keunikan antara  lain  pemilihan  obat  yang  sarat  dengan kesulitan karena problema klinik yang beragam, kondisi patologis lain yang menyertai, kehamilan, adherence yang kurang, farmakokinetika  klinik,  dll.  Selain  itu  terapi epilepsi  dengan Anti  Epileptic  Drug (AED) memiliki tantangan karena baru berkisar 70-75% yang  dapat  dikontrol  dengan  terapi  tersebut. Hal  ini  berarti  masih  berkisar  25-30%  pasien epilepsi yang belum terkendalikan oleh antikonvulsan  (Cascino,  1994).Salah  satu  yang
masih menjadi tantangan dan menjadi penyebab belum terkontrolnya terapi dengan AED  adalah adherence.
Salah  satu  ukuran  manajemen  terapi obat pada penyakit epilepsi adalah menurunnya/hilangnya kejang, sehingga perhitungan  frekuensi  kejang  dan  derivatnya menjadi  salah  satu  ukuran  pencapaian end outcome . Outcome lain  yang  dilaporkan  dari penelitian  ini  adalah outcome antara  seperti adherence ,  dan  kadar  obat  dalam  darah.  Tujuan dari penelitian ini adalah mengevaluasi layanan farmasi  klinik  dengan  mengukur  pencapaian berbagai outcome .

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian observasional yang dilaksanakan secara prospektif  dengan  desain cross  sectional, yang mengamati adherence ,  kadar  obat  dalam  serum, serta  frekuensi  kejang.  Pasien  diikuti  selama  6 bulan.  Layanan  farmasi  klinik  yang  diberikan selama 6 bulan meliputi aktivitas-aktivitas yaitu, asesmen  ada  tidaknya  DRP  pada  setiap kunjungan poliklinik yang dilaksanakan 1 bulan sekali,  pemberian  rekomendasi  terapi  kepada klinisi, konseling dengan alat bantu, monitoring dengan  berbagai  metode  ( home  visit satu  kali, melalui telepon 3-4 kali).
Partisipan
Pengamatan  dilaksanakan  pada  pasien epilepsi  dengan  kejang  umum  yang  berobat  ke Poliklinik  Saraf  RSAL  Dr  Ramelan,  Surabaya selama  enam  bulan.  Kriteria  eksklusi  yang diterapkan  adalah  (1)  Memiliki  Penyakit  Hati Kronik ( Chronic Liver Disease ), Diabetes Mellitus, Gastritis.  (2)  Mengkonsumsi  alkohol  baik  akut maupun kronik (3) Pasien yang mendapat terapi obat  yang  berinteraksi  secara  signifikan  dengan fenitoin  yang  akan  berakibat  menurunkan ataupun menaikkan kadar obat-obat (Lacy dkk., 2009)  (4)  Pasien  memiliki  penyakit  hipertensi, infark  myokard  baru  maupun  lama  (5)  Pasien tidak  melaksanakan  kunjungan  ke  Poliklinik Saraf selama 2 bulan berturut-turut.
Pasien
(orang
tua
pasien) menandatangani Informed  Consent sebelum melaksanakan penelitian ini kemudian diinterview untuk memperoleh data pengobatan
dan adherence .  Persetujuan  etika  penelitian diperoleh dari Komite Etik RSAL Dr. Ramelan.
Berbagai  upaya  dilaksanakan  untuk memastikan adherence yang  baik  antara  lain dengan  metode  konseling  menggunakan  media video,  monitoring  melalui  telepon,  kunjungan rumah  satu  kali  selama  periode  penelitian, pertemuan  dengan  peneliti  setiap  kunjungan poliklinik.
Pengukuran Adherence Adherence pada  penelitian  ini  diukur dengan  metode  pengukuran  langsung  yaitu penetapan  kadar  obat  pada  1  dan  6  bulan  dan metode  pengukuran  tidak  langsung  yaitu Parent/Patient-self  report (diukur  menggunakan kuesioner Morisky  Medication  Adherence  Scale MMAS-8. Pengukuran adherence dilakukan pada 1  dan  6  bulan  terapi  bersamaan  dengan sampling darah untuk penetapan kadar fenitoin serum.  Kuesioner  MMAS-8  terdiri  dari  8 pertanyaan dengan total skor 5 untuk adherence 100%.  Kuesioner  ini  telah  diterjemahkan  ke dalam  Bahasa  Indonesia  atas  seijin  pembuat instrument  Prof  Donald  E.  Morisky,ScD,  ScM, MSPH. Setelah diterjemahkan kuesioner ini diuji validasinya pada penelitian sebelumnya (Sentat, 2011).

## Penetapan Kadar Fenitoin
Indikator  terbaik  yang  dipercaya  dari adherence adalah kadar obat dalam serum. Dalam hal ini akan diukur kadar fenitoin serum pada 1 dan  6  bulan  terapi  dengan  metode  HPLC menggunakan  eluen  MeOH  (Metanol)  :  H 3 PO 4 pH 3,0 rasio 65:35.

## Pemantauan Frekuensi Kejang
Pengamatan frekuensi kejang dilakukan dengan  wawancara,  pelaporan  pasien  dan  atau orang  tua.  Frekuensi  kejang  dihitung  sebagai jumlah kejang yang dialami setiap bulan selama masa  pengamatan.  Jumlah  kejang  yang  terjadi pada 24 jam dihitung sebagai 1 dalam frekuensi kejang.  Selanjutnya  data  frekuensi  kejang dinyatakan  dalam  bentuk  remisi  terminal (pasien  tidak  mengalami  kejang)  dan  reduksi kejang  ≥50%  (penurunan  frekuensi  kejang minimal 50%).

## HASIL DAN PEMBAHASAN Karakteristik Subyek Penelitian
Subyek  penelitian  yang  terlibat  pada penelitian ini adalah sebanyak 50 pasien epilepsi kejang  umum  dengan  usia  onset  bayi  hingga dewasa  (7  bulan  sampai  dengan  65  tahun). Jumlah subyek laki-laki dan perempuan hampir seimbang  (54%  vs.  46%).  Epilepsi  idiopatik didapatkan pada hampir 95% kasus. Sedangkan sisanya  adalah  dengan  kejang  umum  paska stroke.  Tabel  I  memperlihatkan  karakteristik dasar subyek penelitian.
Hasil pengukuran adherence pasien dengan metode surveilans menggunakan kuesioner  MMAS-8  tertera  pada  Tabel  II.  Skor MMAS-8  pada  satu  bulan  terapi  menunjukkan variasi yang lebar dari 0,5 yang mengindikasikan adherence sangat rendah hingga  5,0  yang  mengindikasikan adherence 100%,  dengan  rerata  3,95  ±1,06.  Sedangkan setelah  6  bulan  terapi,  skor  MMAS  yang diperoleh berkisar pada 1,25 sampai 5,0, dengan rerata 4,07 ± 1,15.
Batas bawah skor MMAS-8 pada 6 bulan terdapat  peningkatan  menjadi  1,25  yang mengindikasikan adanya peningkatan adherence . Sementara  itu,  juga  terdapat  peningkatan  rerata skor adherence antara skor 1 dan 6 bulan dari 3,95
±1.06menjadi  4,07  ±  1,15  setelah  6  bulan  terapi. Setelah  dikonfirmasi  dengan  uji  Wilcoxon-Sign, hasilnya menunjukkan bahwa perbedaan tersebut  tidak  bermakna  secara  signifikan  (P> 0,05).  Secara  umum  dapat  dilihat  bahwa  33 pasien  memiliki adherence >80%  pada  1  bulan terapi  dan  meningkat  menjadi  39  pasien  pada  6 bulan terapi. Dengan demikian terdapat 6 pasien yang  mengalami  peningkatan adherence .  Hasil pengukuran kadar fenitoin serum adalah seperti tertera pada Tabel III.
Setelah melalui uji Wilcoxon-Sign   tidak dijumpai   adanya   perbedaan   yang signifikan pada  kadar  rata-rata  pada  1  bulan  maupun  6 bulan  terapi  (P>  0,05).  Hasil  pencatatan frekuensi kejang disajikan pada Tabel IV. Pasien yang berpartisipasi pada penelitian  ini sebagian besar memiliki frekuensi kejang 1 kali (76%) dan sisanya  bervariasi  dari  2-8  kali.  Sehingga  bila diambil  nilai  rata-rata,  maka  frekuensi  kejang adalah  1,21  kali.  Frekuensi  kejang  mengalami penurunan  yang  tajam  dari  76%  menjadi  10% setelah  mendapat  terapi  selama  6  bulan.  Remisi terminal  6  bulan  diperoleh  sejumlah  43  pasien atau  86%  dan  sisanya  sebanyak  7  (14%)  orang masih  tetap  kejang.  Sedangkan  reduksi  kejang ≥50% sebesar 46 pasien (92%).

## Tabel I. Distribusi Karakteristik Subyek Penelitian
Karakteristik Jumlah (org) Sampel 50 Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 27 23 Macam Epilepsi Idiopatik Paska-Stroke 47 3
Tabel II. Distribusi skor MMAS dan adherence pada pasien epilepsi pada satu dan enam bulan terapi
Skor MMAS Adherence Jumlah pasien yang memiliki skor MMAS dan adherence 1 Bulan 6 Bulan 5 100% 16 17 4 – 4,75 80-95% 17 22 2,5 – 3,75 50-75% 15 8 0 – 2,25 0 - 45 % 2 3

## Tabel III. Kadar Fenitoin Serum pada subyek penelitian
Rentang Nilai (ug/mL) Nilai Rata-Rata (ug/mL) Kadar fenitoin pada 1 bulan terapi 0,194-27,749 6,67±6,65 Kadar fenitoin pada 6 bulan terapi 0,303-23,511 6,07 ± 5.51
Tabel IV. Distribusi jumlah pasien dengan parameter frekuensi kejang
pada 0 dan 6 bulan terapi dengan fenitoin Parameter Outcome Jumlah (orang) 0 Bulan 6 Bulan Kejang satu kali sebulan 38 (76%) 5 (10%) Kejang 2-8 kali sebulan 12 (24%) 2 (4%) Tetap Kejang 7 (14%) Mengalami reduksi frekuensi kejang ≥ 50% 46 (92%) Mencapai remisi Terminal 6 bulan 43 (86%)
Adherence yang  diukur  dengan  metode tidak  langsung  (kuesioner)  tetap  terjaga  baik. Sejumlah  33  pasien  yang  memiliki  kepatuhan berkisar  80-100%  pada  1  bulan  pertama meningkat menjadi 39. Peningkatan ini tentunya sangat  menggembirakan  meskipun  nilai  rata- rata  hanya  meningkat  sebesar  1,2  poin. Pengukuran  kepatuhan  menggunakan  metode kuesioner  merupakan  salah  satu  metode self report pada  pengukuran adherence secara  tidak langsung.  Kesalahan  dengan  metode  ini  dapat terjadi  karena  jawaban  pasien  yang  tidak obyektif. Over estimated patient’s compliance dapat terjadi  karena  idealisme  pemikiran  yang  tidak sesuai  dengan  tindakan,  meskipun  pada kuesioner  MMAS-8  hal  ini  sudah  diantisipasi dengan  memberikan  pertanyaan  dengan  skor negatif (Hazzard dkk . , 1990).
Kadar  fenitoin  menunjukkan  nilai  yang tetap  antara  1  dan  6  bulan.  Fakta  ini mengkonfirmasi  hasil  pengukuran adherence yang  baik,  karena  pada  masa  tunak  tidak  akan terjadi  perubahan  kadar  kecuali  bila  ada perubahan  dosis  (peningkatan,  penurunan ataupun  penghilangan  dosis)  (Bauer,2008).  Hal menarik  yang  dijumpai  dalam  penetapan  kadar
fenitoin  adalah  bahwa  kadar  rata-rata  fenitoin berada  di  bawah  kadar  terapetik  yang disarankan  (10-15µg/ml),  meskipun adherence pada  79,4  %  sampel  penelitian  berkisar  >80%. Hal  ini  dapat  disebabkan  banyak  faktor  antara lain absorpsi di saluran cerna yang kurang baik, dosis yang kurang atau polimorfisme gen enzim yang memetabolisme. Selain itu fenitoin dikenal memiliki  variasi  interindividu  yang  besar  pada parameter  farmakokinetikanya.  Beberapa  faktor menentukan variabilitas yang lebar dalam kadar serum  antara  lain  umur,  makanan  yang dikonsumsi  dan  interaksi  obat  (Paschal,  2008). Lebih jauh lagi kadar serum yang rendah dapat disebabkan  tidak  hanya  oleh  ketidakpatuhan tetapi  kebutuhan  akan    dosis  yang  lebih  tinggi, pasien dengan gangguan absorpsi atau metabolisme yang cepat (Gomes dkk., 1998). Hal menarik  diungkap  oleh  Graves  (1988)  bahwa kadar  fenitoin  berbeda  dari  nilai baseline sekitar 5  µg/ml  pada  pasien  yang  patuh.  Variasi interpasien  pada  kadar  fenitoin  berkisar  30% (Hazzard  dkk . ,  1990).  Meskipun  pengukuran kadar  fenitoin  serum  efektif  untuk  menilai asupan  obat  pada  pasien  dengan adherence rendah, tetapi beberapa peneliti tidak
mempertimbangkannya  sebagai  metode  yang cukup akurat untuk optimalisasi terapi, khususnya  pada  pasien  yang  baru  terdiagnosa epilepsi atau mendapat monoterapi (Thorn dkk . , 2012).
Data pengukuran frekuensi kejang tidak dapat  digunakan  langsung  sebagai  ukuran outcome terapi  mengingat  data  tersebut  bersifat non-parametrik.  Selain  itu  frekuensi  kejang dapat  menurun  100%,  tetapi  dapat  pula meningkat  menjadi  tak  terhitung.  Oleh  karena itu  untuk  mengukur  kejang  telah  diperbarui parameter  yang  bersifat  non-parametrik  antara lain  rasio  respon  (remisi  terminal,  reduksi kejang  ≥  50%).  Rasio  respon  berupa  prosentase frekuensi  kejang  yang  akan  berkisar  dari  -100 hingga  +100  (Gabapentin  Study  Group,  1993). Penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  layanan farmasi  klinik  menghasilkan  remisi  terminal yang  baik  sebesar  86%  yang  berarti  bahwa  43 sampel  menjadi  tidak  kejang  selama  6  bulan terapi.  Sedangkan  ukuran outcome kejang lainnya adalah reduksi kejang ≥50% sebesar 92% yang  berarti  bahwa  46  sampel  mengalami penurunan  kejang  50-100%.  Data outcome ini sejalan  dengan adherence yang  baik  pada
penelitian ini.
Hasil penelitian ini masih menyisakan 7 (14%)  pasien  yang  tetap  kejang.  Angka  tersebut di  bawah  prediksi  kegagalan  farmakoterapi pada  epilepsi  yakni  sebesar  25-30%  (Cascino, 1994).  Hal  ini  dapat  saja  disebabkan  oleh adherence  yang  baik  pada  penelitian  ini  atau karena  masa  pengamatan  yang  hanya  6  bulan. Sebuah  studi  yang  dilakukan  oleh  Collin  dkk . (2008),  menemukan  bahwa  ketidakpatuhan menyumbang  hanya  29%  terhadap  kontrol kejang. Hal ini dapat dimengerti karena  banyak faktor  yang  dapat  memicu  kejang  dan ketidakpatuhan hanyalah salah satunya.

## KESIMPULAN
Layanan  farmasi  klinik  pada  penelitian ini  menghasilkan outcome antara berupa adherence yang  tetap  terjaga  baik  pada  kisaran 80% selama 6 bulan terapi pada 39 (78%) pasien yang  dibuktikan  dengan  kadar  fenitoin  serum yang  stabil  selama  6  bulan. End  outcome terapi yang  dinyatakan  dengan  remisi  terminal  dan reduksi  kejang  ≥  50%  menunjukkan  nilai  yang tinggi  sebesar  86%  dan  92%.  Kegagalan  terapi terjadi pada hanya 14% pasien.

## DAFTAR PUSTAKA
Bauer Larry A. 2008, Applied Clinical Pharmacokinetics ,  The  Mac  Graw  Hill,
p485-541.
Cascino  G.D.  1994,  "Epilepsy:  contemporary perspectives on
evaluation and treatment". Mayo  Clinic  Proc 69 :  1199– 1211.
Collin A. H., Miya R.A., Ranjani M, James W.W.,
Stephanie  J.P.,  Raj  D.  S.,  Jesus  E.  P., Wendy  M.Z.,  Lisa  S.H.2008,  Association of  non-adherence  to  antiepileptic  drugs and  seizures,  quality  of  life,  and productivity:  Survey  of  patients  with epilepsy  and  physicians ,  Epilepsy  &
Behavior, 13 : 316–322.
Gomes  MDM , Maia  Filho  HDS , Noe  RA . 1998, Anti-epileptic  drug  intake  adherence. The  value  of  the  blood  drug  level measurement
and the clinical approach . Arquivos de Neuro- psiquiatria 56 : 708 – 713 .
Graves NM , Holmes GB , Leppik IE . 1988,Compliant populations:
variability  in  serum  concentrations . Epilepsy Res Suppl 1 : 91 – 99.
Hazzard  A,  Hutchinson  SJ,  Krawiecki  N. 1990,Factors  related  to  adherence  to medication regimens in pediatric seizure patients. J of Ped Psych, 15 : 543 - 555.
Kaboli P.J., Hoth A.B., Mc Climon B.J., Schnipper J.L.  2006,  Clinical  Pharmacist  and Inpatient  Medical  Care  A  systematic Review, Arch Intern Med , 166 : 955-64.
Lacy C.F., Armstrong L.L., Goldman M.P., Lance L.L.  2009,  Drug  Information  Handbook, 17 th edition, Lexi-comp, Ohio.
Paschal  A,  Suzanne  R.  Hawley,  Theresa  St.
Romain, Elizabeth
Ablah. 2008,
Measures  of  adherence  to  epilepsy treatment:  Review  of  present  practices and recommendations for future directions. Epilepsia , 49 (7) : 1115–1122.
Sentat  Triswanto.  2011,  Pengaruh  Edukasi dengan alat bantu video untuk meningkatkan  kepatuhan  minum  obat pada  pasien  epilepsy  di  Rumkital  dr. Ramelan, Universitas Surabaya. Thorn  C.F.,  Whirl-Carrillo  M,  Leeder  J.S.,  Klein T.E.,  Altman  R.B.2012,  "PharmGKB summary: phenytoin pathway"
Pharmacogenetics and genomics . US  Gabapentin  Study  Group.1993,  Gabapentin as  add-on  therapy  in  refractory  partial epilepsy: a double-blind, placebo- controlled, parallel group study.
Neurology , 43 : 2292–2298.