## Level Glukosa Darah pada Mencit Diabetes Setelah
Pemberian Ekstrak Rumput Laut Coklat ( Phaeophyta )

## ( Blood Glucose Levels in Diabetic Mice After Giving Brown Seaweed (Phaeophyta) Extract)
Mega Bintang Bella Pertiwi 1 , Didin Erma Indahyani 2 , Depi Praharani 3
1 Program Studi Pendidikan Doker Gigi Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Jember
2 Bagian Biomedik, Fakultas Kedokteran Gigi, Universitas Jember
3 Bagian Periodonsia, Fakultas Kedokteran Gigi, Universitas Jember Jln. Kalimantan No.37, Kampus Tegalboto, Jember 68121 e-mail korespondensi: Megabbp@gmail.com

## Abstract
Diabetes mellitus (DM) is a disorder of hyperglycemia and glucose intolerance caused by insulin deficiency or insulin disorder. Insulin hormone functions in the formation of glucose as an energy source.  Consequently,  glucose  accumulates  in  the  blood  in  DM  patients  and  affects  increased free radicals within the cell and oxidative stress. In DM patients with an imbalance of oxidants and antioxidants  in  his  plasm,  therefore,  patients  with  DM  require  a  large  amount  of  antioxidants intake.  One  alternative  treatment  is  seaweed.  Brown  seaweed  contains  bioactive  components such as polyphenols and carotenoids, which exhibit antioxidants and reduce blood glucose levels. The  study  aimed  to  analyze  the  effect  of  brown  seaweed  extract  on  the  blood  glucose  levels  in diabetic  mice.  The study used a research design  of pre  and post-test control group  design. The study  was  divided  into  4  sample  groups,  namely  the  normal  group,  negative  controls  (diabetic mice), positive control (diabetic mice + 1.3 mg / 20 gr BB metformin), P1 (diabetic mice + brown seaweed extract). The seaweed dose of 10mg / 20grBB is given daily for 21 days. Blood glucose level checks using Glucometer and strip test (Autocheck™). Brown seaweed extract has an effect on reducing blood glucose levels in diabetic mice.
Keywords : Blood glucose levels, Alloxan, Diabetic, Seaweed

## Abstrak
Diabetes  mellitus  (DM)  merupakan  gangguan  hiperglikemia  dan  intoleransi  glukosa  yang disebabkan kekurangan insulin atau gangguan efektivitas kerja insulin. Hormon insulin berfungsi dalam  pembentukan  glukosa  sebagai  sumber  energi.  Akibatnya  bila  kekurangan  insulin menyebabkan  glukosa  menumpuk  di  dalam  darah  (hiperglikemia),  kondisi  hiperglikemia mengakibatkan  peningkatan  radikal  bebas  di  dalam  sel  dan  terjadinya  stres  oksidatif.  Pada penderita DM terjadi ketidakseimbangan oksidan dan antioksidan dalam plasmanya, oleh karena itu  penderita  DM  memerlukan  asupan  antioksidan  dalam  jumlah  besar.  Salah  satu  alternatif pengobatan  keadaan  tersebut  adalah  rumput  laut.  Rumput  laut  coklat  mengandung  komponen bioaktif  seperti  polifenol,  dan  karatenoid  yang  menunjukkan  aktivitas  antioksidan  dan  dapat menurunkan  kadar glukosa  darah.  Untuk  menganalisis  pengaruh  pemberian  ekstrak  rumput  laut coklat  terhadap  penurunan  kadar  glukosa  darah  pada  mencit  diabetes.  Penelitian  dilaksanakan dengan rancangan penelitian berupa pre and post test control group design . Penelitian ini dibagi dalam 4 kelompok sampel yaitu kelompok normal, kontrol negatif (mencit diabetes), kontrol positif (mencit  diabetes  +  1,3  mg/20  gr  BB  metformin),  P1  (mencit  diabetes  +  ekstrak  rumput  laut coklat).  Dosis  rumput  laut  yaitu  10mg/20grBB  diberikan  secara  sondasi  satu  kali  sehari  selama 21  hari.  Pemeriksaan  kadar  glukosa  darah  menggunakan  alat  Glukometer  dan strip  test (Autocheck™).  Ekstrak  rumput  laut  coklat  dapat  berpengaruh  dalam  penurunan  kadar  glukosa darah pada mencit diabetes.
Kata kunci : Level Glukosa Darah, Aloksan, Diabetes, Rumput Laut

## Pendahuluan
Penderita  Diabetes  melitus  (DM)  dewasa ini terus meningkat seiring dengan meningkatnya tingkat kemakmuran dan berubahnya  gaya  hidup  [1,2].  Angka  kejadian DM  menurut  data  Riskesdas  (2018)  terjadi peningkatan dari 6,9% di tahun 2013 meningkat  menjadi  8,5%  di  tahun  2018 berdasarkan pemeriksaan darah pada penduduk  umur ≥  15  tahun  [3].  Menurut International of Diabetic Federation (IDF) Atlas 2017,  Indonesia  adalah  negara  peringkat keenam  di  dunia  setelah  Tiongkok,  India, Amerika  Serikat,  Brazil  dan  Meksiko  dengan jumlah penyandang diabetes usia 20-79 tahun sekitar 10,3 juta orang.
DM  merupakan  gangguan  hiperglikemia dan  intoleransi  glukosa  yang  disebabkan kekurangan insulin, gangguan efektivitas kerja insulin  atau  keduanya  [1].  Hormon  insulin berfungsi  dalam  pembentukan  glukosa  dan lemak  sebagai  sumber  energi  [4].  Akibatnya bila kekurangan insulin menyebabkan  glukosa menumpuk di dalam darah (hiperglikemia) dan akhirnya dikeluarkan bersama kemih (glikosuria) tanpa digunakan tubuh [5]. Kondisi hiperglikemia mengakibatkan peningkatan radikal  bebas  di  dalam  sel  dan  pada  jumlah yang  berlebihan  dapat  bersifat  toksik  yang mendorong  terjadinya  stres  oksidatif  sehingga dapat  terbentuk Reactive  Oxygen  Species (ROS)  atau Reactive  Nitrogen  Species (RNS) [6]. Pada penderita DM terjadi ketidakseimbangan  oksidan  dan  antioksidan dalam  plasmanya,  oleh  karena  itu  penderita DM  memerlukan  asupan  antioksidan  dalam jumlah  besar  karena  peningkatan  radikal bebas akibat hiperglikemia [7,8].
Pengobatan  DM  merupakan  pengobatan menahun dan seumur hidup. Insulin merupakan  terapi  utama  untuk  DM  tipe  I  dan DM  tipe  II  pada  kondisi  tertentu,  namun harganya  relatif  mahal  dan  penggunaannya dalam  jangka  waktu  lama  sehingga  dapat menimbulkan efek samping yang tidak diinginkan  seperti  hipoglikemia  [1].  Sebagian besar  penderita  DM  mendapatkan  terapi kombinasi  metformin  dan  glibenklamid  [9]. Pengobatan menggunakan metformin memiliki efek samping yaitu adanya keluhan gastrointestinal, serta disfungsi ginjal merupakan  kontraindikasi  untuk  pemakaian metformin  [10].  Pada  penelitian  Nugroho (2006) ditemukan beberapa kasus pengkombinasian  obat  yang  tidak  aman, dikatakan  tidak  aman  karena  kedua  tersebut berasal  dari  golongan  yang  sama,  yaitu golongan  sulfonilurea.  Obat  yang  berasal  dari golongan yang sama tidak boleh dikombinasikan  karena  mempunyai  efek  yang
sama, sehingga apabila digunakan bersamaan maka akan menyebabkan terjadinya penurunan gula darah secara drastis (hipoglikemia) [11].
Oleh karena itu, perlu dicari alternatif obat yang  efektif  dengan  efek  samping  yang  relatif lebih  rendah  dan  harga  yang  lebih  murah, yaitu  dengan  menggunakan  tanaman.  Lee  & Jeon  (2013)  menyatakan  bahwa  aktivitas antioksidan  yang  berasal  dari  tanaman mempunyai  potensi  menurunkan  glukosa darah  adalah  rumput  laut  [12].  Rumput  laut mengandung  senyawa  bioaktif  yaitu  fenol, saponin, tanin, flavonoid, sesquiterpenoid, dan diterpenoid yang memiliki aktivitas antioksidan, anti bakteri, anti jamur, anti tumor dan  bisa  digunakan  untuk  terapi  tekanan darah  rendah  serta  penurun  glukosa  darah [13,14].  Akumulasi  karotenoid  dalam  rumput laut juga dapat dimanfaatkan sebagai sebagai antioksidan  [15].  Antioksidan  dalam  rumput laut ini memiliki kemampuan dalam menghentikan  reaksi  berantai  pada  radikal bebas pada kondisi hiperglikemik dengan cara mendonorkan atom hidrogen dan mengubahnya  menjadi  senyawa  yang  lebih stabil  [16].  Fukosantin  yang  merupakan  salah satu  jenis  karotenoid  memiliki  akumulasi  yang tinggi  pada  rumput  laut  coklat  ( Phaeophyta )
[17,18].  Aloksan  adalah  suatu  substrat  yang secara  struktural  merupakan  derivat  pirimidin sederhana. Aloksan relatif toksik terhadap hati dan  ginjal,  tetapi  dalam  dosis  tertentu menyebabkan  destruktif  selektif  pada  sel  β- pankreas [19,20].
Berdasarkan uraian diatas, perlu dilakukan  penelitian  untuk  mengetahui  level glukosa  darah  pada  mencit  diabetes  setelah pemberian  dan  ekstrak  rumput  laut  coklat ( Phaeophyta ).

## Metode Penelitian
Penelitian  dilaksanakan  dengan  metode eksperimental laboratorium, menggunakan rancangan penelitian berupa pre and post test control  group  design .  Jumlah  keseluruhan sampel  yang  digunakan  dalam  penelitian adalah  12  sampel ; terdiri  dari  4  kelompok sampel yaitu kelompok normal (tanpa perlakuan),  kontrol  negatif  (mencit  diabetes tanpa  perlakuan),  kontrol  positif  (mencit diabetes  +  1,3  mg/20  gr  BB  metformin),  P1 (mencit diabetes + ekstrak rumput laut coklat). Hasil  Identifikasi  jenis  rumput  laut  coklat yaitu Padina  gymnospora yang  diperoleh  dari Desa  Agel,  Kecamatan  Jangkar,  Kabupaten Situbondo.  Rumput  laut  tersebut  kemudian dicuci  dengan  air  dan  dipotong-potong  kecil lalu ditimbang sebanyak 1 kg. Rumput laut
yang  telah  dipotong  lalu  dihancurkan  dengan blender.dan  dikeringkan  dengan freeze  dryer dengan  suhu  -70 0 C.  Sebanyak  45  gr  bubuk rumput laut dilarutkan dalam 247,5 ml, 180 ml, dan  180  ml  etanol  secara  bertahap  dengan perbandingan 1:5,5 , 1:4 , dan 1:4. Setelah itu dimasukkan  kedalam ultrasonic  bath pada setiap  tahap  selama  1  jam.  Lalu  disaring menggunakan  kertas  saring  Whatman  no  41 sehingga  dihasilkan  filtrat  dan  residu.  Filtrat dievaporasi  dengan rotary  evaporator pada suhu  40 0 C  hingga  diperoleh  ekstrak  cair. Ekstrak  cair  kemudian  dikentalkan  dengan menggunakan water  bath hingga  diperoleh ekstrak rumput laut kental.
Prosedur  perlakuan  pada  hewan  coba dimulai  dari  Induksi  aloksan  dilakukan  pada hari  ke  7  pasca  adaptasi  hewan  coba.  Dosis aloksan  untuk  mencit  adalah  4,2  mg/20  grBB yang  didapat  dari  dosis  210  mg/kgBB. Kemudian diinjeksikan aloksan secara interperitoneal  dan  ditunggu  selama  72  jam. Sebelum  dilakukan  pengukuran  level  glukosa darah,  mencit  dipuasakan  dari  makanan selama  8-12  jam  (hanya  disediakan  air).  Bila terjadi  kenaikan  kadar  glukosa  darah  mencit melebihi  175  mg/dl,  maka  mencit  tersebut sudah mengalami diabetes [21].
Pengukuran  kadar  glukosa  darah  ( pre test )  diukur  dengan  cara  ujung  ekor  mencit didesinfeksi dengan alkohol, kemudian melukai  ujung  ekor,  selanjutnya  darah  yang menetes disentuhkan pada strip test glukometer (Autocheck™).  Setelah  mencit dalam keadaan diabetes maka diberi perlakuan  dengan  ekstrak  rumput  laut  coklat dengan  dosis  10  mg/20  grBB  secara  sondasi selama 21 hari.
Pengukuran kadar glukosa darah hari ke- 21  setelah  perlakuan  ( post-test ),  mencit terlebih dahulu di anastesi menggunakan eter. Selanjutnya  mencit  di  bedah  dan  diambil darahnya  melalui  jantung.  Tetesan  darah diletakkan  di strip  test yang  telah  terpasang pada  glucometer (Autocheck™).  Kemudian hasilnya  dibaca  pada  layar  dalam  waktu  10 detik. Nilai yang tertera adalah nilai konsentrasi  glukosa  darah  dalam  mg/dl. Analisis  data  dilakukan  dengan  uji paired sample  t-test untuk  mengetahui  apakah terdapat perbedaan bermakna pada kelompok pre-test dengan post-test .

## Hasil
Data  hasil  pengukuran  level  glukosa darah  dianalisis  secara  statistik menggunakan uji Saphiro-wilk dan Levene  test .  Hasil  uji normalitas  dan  homogenitas  menunjukkan data berdistribusi normal yang  ditandai dengan nilai  p>0,05.  Selanjutkan  uji  t-test  didapatkan hasil  p<0,05  pada  kelompok  ekstrak  rumput laut  coklat  yang
menunjukkan bahwa terdapat perbedaan yang signifikan  dan  terdapat  penurunan  level glukosa darah. Selanjutnya data post-test di uji Mann-Whitney  untuk  mengetahui  apakah terdapat perbedaan bermakna antar kelompok perlakuan.  Didapatkan  hasil  p<0,05  pada kelompok  rumput  laut  coklat  dan  kontrol negatif  serta  kelompok  rumput  laut  coklat dengan  kontrol  positif  yang  menunjukkan adanya perbedaan signifikan antara kelompok ekstrak  rumput  laut  coklat  dengan  kontrol negatif dan kontrol positif.

## Pembahasan
Pada penelitian ini mencit dibuat mengalami  diabetes  dengan  cara  diinduksi aloksan.
Senyawa aloksan dapat menyebabkan  kerusakan  membran  sel β pankreas melalui peningkatan
permeabilitasnya.  Kerusakan  membran  itu mampu  mempermudah  kerusakan  sel-sel β pankreas sehingga insulin menurun.
Mekanisme kerja aloksan secara in vitro dilihat dari efeknya melalui
peningkatan permeabilitasnya menunjukkan bahwa aloksan akan  menginduksi  pengeluaran  ion  kalsium dari organel mitokondria yang lalu mengakibatkan  proses  oksidasi  sel,  jaringan, dan  organ  tersebut  akan  terganggu.  Ion kalsium  yang  keluar  dari  mitokondria  itu  akan mengganggu  homeostasis  yang  merupakan awal  kematian  sel  [22].  Oleh  karena  itu, pemberian  aloksan  menghasilkan  kondisi diabetik  eksperimental  (hiperglikemia)  pada hewan coba.
Pada  kelompok  kontrol  negatif  terjadi peningkatan  level  glukosa  darah  dengan  rata- rata tertinggi, dikarenakan hewan coba setelah diinduksi  aloksan  tidak  diberi  perlakuan  tetapi hanya  diberi  makan  dan  minum  standar, sehingga  proses  penyembuhannya  hanya dibantu  oleh  sistem  imun  tubuhnya  sendiri. Maka  dari  itu,  penyembuhan  menjadi  lambat atau bahkan memperparah kondisinya dibandingkan  dengan  yang  diberi  perlakuan ekstrak  rumput  laut.  Selain  itu,  hal  ini  terjadi pada kondisi diabetes yaitu penyakit degeneratif  dengan  kadar  glukosa  yang  terus menerus tinggi pada suatu periode yang lama. Glukosa  pada  penderita  DM  terakumulasi secara berlebihan di dalam darah [23].
Penurunan  level  glukosa  darah  pada mencit  yang  diabetes  setelah konsumsi ekstrak  rumput  laut  rumput  laut  coklat ( Phaeophyta ) mendukung penelitian sebelumnya  yang  dilakukan  oleh  Mushollaeni dan  Rusdiana  (2013)  [24]. Kemampuan rumput  laut  tersebut  diduga  karena  pengaruh dari  kandungan  senyawa  aktifnya  seperti
karatenoid, polifenol (flavonoid dan florotanin). Rumput  laut  coklat  mengandung  karatenoid yang mempunyai kemampuan sebagai antioksidan.  Kemampuan  antioksidan  dari rumput  laut  menunjukkan  peran  dalam mencegah penyakit yang berhubungan dengan  stres  oksidatif  [15].  Penghambatan radikal  bebas  oleh  karotenoid  terutama dilakukan  oleh  β-karoten.  β-karoten  tersebut akan  membantu mengurangi risiko kerusakan yang  terjadi  pada  sel β  pankreas  akibat adanya  ROS  yang  berlebih  [25].  Sehingga peningkatan level glukosa darah pada kondisi diabetik oleh induksi aloksan dapat dicegah.
Flavonoid yang terkandung dalam rumput laut berfungsi sebagai antioksidan disebabkan karena flavonoid bertindak sebagai scavenger radikal  bebas.  Menurut  Rahmah  (2012) Berdasarkan  struktur  kimia  flavonoid,  terjadi abstraksi  atom  hidrogen  sebagai  radikal bebas sehingga  dapat  menghasilkan  radikal fenoksil  flavonoid  yang  memiliki  reaktifitas lebih  rendah [26].  Radikal  fenoksil  flavonoid (FIO·)  memiliki  ikatan  rangkap  terkonjugasi sehingga  dapat  menstabilkan  strukturnya dengan delokalisasi elektron ataupun resonansi  untuk menghilangkan  efek  radikal bebas  [27].  Flavonoid  juga  berperan  dalam menghambat  enzim  glukosidase  dan α
amilase sehingga pemecahan karbohidrat menjadi monosakarida  menjadi  gagal  dan  glukosa tidak  dapat  diserap  oleh  usus,  sedangkan
saponin berfungsi menghambat Na+/D- glucose  cotransport  system  (SGLUT)  di membran  brush  border  intestinal  sehingga tidak  terdapat  transport  glukosa  di  intestinal. Kedua hal inilah yang kemudian menyebabkan  terjadinya  penurunan  level glukosa di dalam darah [28,29].
Florotanin yang terkandung dalam rumput laut coklat, sejenis polifenol yang juga berkemampuan  menurunkan  glukosa  darah dan  beraktivitas  antioksidan  [12].  Polifenol sebagai antioksidan berperan dalam donor ion hidrogen  atau  elektron  pada  senyawa  radikal bebas  menjadi  bentuk  yang  lebih  stabil  [30]. Florotanin,  salah  satu  senyawa  fenolat golongan  tanin  dari  rumput  laut  cokelat bersifat antioksidan 10-100 kali lebih kuat dan lebih  stabil  dengan  waktu  paruh  hingga  12 jam dalam  tubuh  dibandingkan  waktu  paruh senyawa  polifenol  lain  yang  hanya  30-  180 menit  [31].  Dari  penelitian  yang  telah  lakukan oleh Agung et al. (2018), ekstrak polifenol dan polisakarida pada rumput laut coklat ( Sargassum  sp .)  mempunyai  potensi  sebagai antidiabetes [32]. Karena mekanisme senyawa  polifenol  memiliki  sifat  antioksidan yang  dapat  menstabilkan  radikal  bebas dengan  melengkapi kekurangan elektron yang  dimiliki
radikal  bebas  aloksan  dan  menghambat terjadinya  reaksi  berantai  dari  pembentukan radikal bebas aloksan yang dapat menimbulkan  stress  oksidatif  [33].  Sehingga peningkatan  level  glukosa  darah  pada  kondisi diabetik oleh induksi aloksan dapat dicegah. Pada  kelompok  kontrol  positif  diberi aloksan  dan  pengobatan  metformin  dengan dosis  1,3  mg/20grBB  mencit  [34].  Metformin merupakan  golongan  biguanida  dan  diketahui sebagai  pilihan  utama  obat  antidiabetik  oral (ADO) untuk  penyakit DM tipe 2 [35].  Menurut Manaf  (2014),  metformin  bekerja  dengan  cara meghambat pengosongan lambung dan rangsangan  lapar  sehingga  mempertahankan rasa  kenyang  lebih  lama  [36].  Mekanisme kerja  metformin  adalah  dengan  cara  tidak meningkatkan  kadar  insulin  plasma  dan meningkatkan  sensitivitas  insulin  melalui  efek peningkatan  ambilan  glukosa  di  perifer  [37]. Selain  itu,  metformin  merupakan  obat  ADO yang  dapat  menurunkan  kadar  glukosa  darah dengan  cara  kerja  menghambat  produksi glukosa  hati  (glukoneogenesis)  [38].  Hasil penelitian ini menunjukkan level glukosa darah mencit  diabetes  setelah  diberi  metformin masih  lebih  tinggi dibandingkan dengan mencit  diabetes  yang  diberi  ekstrak  rumput laut  coklat.  Hal  ini  diduga  karena  pemberian metformin  saja  seringkali  tidak  optimal  dan biasanya diberikan bersama dengan glibenklamid  agar  target  pengobatan  tercapai [39].

## Simpulan dan Saran
Berdasarkan  hasil  penelitian  maka  dapat disimpulkan  bahwa  ekstrak  rumput  laut  coklat ( Phaeophyta ) dapat menurunkan level glukosa darah mencit diabetes
Berdasarkan  hasil  penelitian,  saran  yang diberikan  oleh  peneliti  adalah  perlu  dilakukan penelitian  lebih  lanjut  dengan  metode pre  and post  test  control  group  design dengan  interval waktu  pengukuran  kadar  glukosa  darah  dan pengambilan  darah  yang  bervariasi.  Perlu dilakukan  penelitian  lebih  lanjut  mengenai senyawa  bioaktif  ekstrak  rumput  laut  yang paling  berpengaruh  dalam  penurunan  kadar glukosa  darah  pada  mencit  yang  diabetes. Serta  perlu  dilakukan  penelitian  lebih  lanjut ekstrak  rumput  laut  yang  paling  berpotensi sebagai senyawa antioksidan dalam penurunan  level  glukosa  darah  pada  keadaan hiperglikemia.

## Daftar Pustaka
[1] Unwin  N,  Whiting  D,  Gan  D,  Jacqmain  O, dan Ghyoot  G,  2009. IDF  Diabetes  Atlas, 4th  ed.  International  Diabetes  Federation, Brussels, Belgium.
[2]  Ramachandran S, Samith SA,  dan Nanditha  A.  2012.  Trends  In  Prevalence Of  Diabetes  In  Asian  Countries.  World Journal of Diabetes, Vol.3(6): 110-117.
[3]  Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas). 2018. Badan  penelitian  dan  pengembangan kesehatan kementrian kesehatan RI.
[4]  Syamsudin,  Sumarny  R,  dan  Partomuan S.  2010.  Antidiabetic  Activity  of  Active Fractions of Leucaena Leucocephala Dewit Seeds  in  Experiment  Model.  European Journal  of  Scientific  Research,  Vol.43(3): 384-391.
[5]  Tjay  TH,  dan  Rahardja  K.  2007.  Obat- Obat  Penting,  Khasiat,  Penggunaaan  dan Efek-efek  Samping.  Edisi  VI.  Jakarta: Elex Media
[6]  Desminarti  S.  2012.  Efek  Bubuk  Tempe Instan  Terhadap  Kadar  Malonaldehid (MDA)  Serum  Tikus Hiperglikemik.  Jurnal Kedokteran Hewan. 6 (2)
[7]  Widowati  W.  2008.  Potensi  Antioksidan sebagai  Antidiabetes.  Jurnal  Kedokteran Maranatha 7(2): 193-202.
[8]  Setiawan B, dan Suhartono E. 2005. Stres Oksidatif  dan  Peran  Antioksidan  pada Diabetes  Melitus.  Majalah  Kedokteran Indonesia. 55 (2): 87-90.
[9]  Wijaya  N,  Faturrohmah  A,  Yud  A, Mufarrihah,  Soesanto  TG,  Kartika  D, Agustin W, Hikmah PNS, Putri. 2015. Profil Penggunaan  Obat  pada  Pasien  Diabetes Melitus  Di  Puskesmas  Wilayah  Surabaya Timur.  Departemen  Farmasi  Komunitas Fakultas  Farmasi  Universitas  Airlangga  Jl.
Dharmawangsa  Dalam  Surabaya  60286 Indonesia. Jurnal Farmasi
Komunitas.2(1):23-28.
[10]  Nathan  MN,  Buse  JB,  Mayer  BD,
Ferrannini  E,  Holman  RR,  Sherwin  R. 2008. Medical
management of Hyperglycemia  in  Type  2  Diabetes  A consensus  Algorithm  for  the  Initiation  and Adjustment  of  Therapy.  A  consensus statement  of  the  American  Diabetes Association  and  the  European Association for  the  Study  of  Diabetes. Diabetes  Care; 31:1-11.
[11]  Nugroho  AE,  2006.  Hewan  Percobaan Diabetes Mellitus: Patologi dan Mekanisme  Aksi  Diabetogenik.  Review Biodiversitas. 7(4) [12]  Lee SH, dan Jeon YJ. 2013. Anti- diabetic effects of brown algae derived phlorotannins, marine polyphenols through  diverse  mechanisms.  Fitoterapia, 86: 129 –136.
[13]  Kelman  D,  Posner  EK,  McDermid  KJ, Tabandera  NK,  Wright  PR,  dan  Wright AD. 2012. Antioxidant activity of Hawaiian marine algae. Mar. Drugs. 10: 403 –416.
[14]  Azhagu R, Mala K, dan Prakasam A. 2015. Phytochemical analisis of marine macroalga Caulerpa  recemosa (J.Agardh) (chlorophyta-caulerpales)  from  Tiruneveli District,  Tamilnadu,  India. Jurnal  of  Global Biosciences. 4: 3055- 3067.
[15]  Cornish  ML,  dan  Garbary  DJ.  2010. Antioxidants  from  macroalgae:  potential applications in human health  and nutrition. Algae, 25(4): 155-171.
[16]  Prasetyaningrum A, Sari KD, dan Wardhani HD.  2013.  Kajian  isolasi  senyawa  fenolik rumput  laut  (Euceuma  cottonii)  berbantu gelombang mikro dengan variasi suhu dan waktu. Jurnal Teknik Kimia, 19 (03): 38-43.
[17]  McDermid  KJ,  dan  Stuercke  B.  2003. Nutritional  composition  of  edible Hawaiian seaweeds.  J.  Appl.  Phycol.,  15(6):  513- 524.
[18]  Miyashita K. 2009. The carotenoid fucoxanthin  from  brown  seaweed  affects obesity.  Lipid  Technology,  21(8 ‐ 9):  186- 190.
[19]  Ganong  WF.  1990.  Review  of  Medical Physiology  9th  ed.  California:  Lange Medical Publication. 327-328.
[20]  Turner  CD,  dan  Bagnara  JT.  1998.  Alih bahasa:  Harsoyo.  Endokrinologi  Umum edisi ke-6. Surabaya:  Airlangga University Press: 335 – 349.
[21]  Hikmah  N,  Yuliet,  Khaerati  K.  2016. Pengaruh Pemberian Ekstrak Daun Salam (Syzygium  polyanthum  Wight.)  Terhadap Glibenklamid  Dalam  Menurunkan  Kadar Glukosa  Darah  Mencit  (Mus  musculus) yang  Diinduksi  Aloksan.  Galenika  Journal of Pharmacy. 2(1): 24-30.
[22]  Szkudelski  T.  2001.  The  mechanism  of alloxan and sreptozotocin action  in cells of the  rat  pancreas.  Physiol.  Res.  50:  536- 546.
[23]  Suyono  S.  2007.  Diabetes  Mellitus  di Indonesia.  Buku  Ajar  Ilmu  Penyakit  Dalam. Edisi ke-4. Jilid III. Jakarta: Pusat Penerbitan  Departemen  Ilmu  Penyakit Dalam FK UI.
[24]  Mushollaeni W. dan Rusdiana E. 2013. Test of  hypoglikemic  effect  of  brown  seaweeds extract  (Padina  and Sargassum  binderi)  on mice  induced  by  alloxan.  J.  Agric.  Food. Tech. 3(7): 5-11.
[25]  Dasgupta A. dan Klein K. 2014.
Antioxidants in Food, Vitamins and Supplements. USA: Elsevier.
[26]  Rahmah  NL.  2012.  The  potency  of Sargassum  duplicatum  bory  extract  on inflammatory  bowel  disease  therapy  in rattusnorvegicus.  Journal  of  Life Sciences. 6: 144-154.
[27]  Kochhar  SP.  dan  Rossell  JB.  1990. Detection,  Estimation  and  Evaluation  of Anti Oxidants in Food Systems. New York: Elsevier Applied Science.
[28]  Leng  LW,  dan  Chan  LK.  2003.  Plant regeneration from stem  nodal segments of ortosiphon  stamineus  benth  a  medical plant  with  diuretic  activity.  Journal  In  Vitro Cellular  &  Developmental  Biology-  Plant. 40(1).
[29]  Almatsier S. 2004. Prinsip Dasar Ilmu Gizi. Jakarta: Gramedia Pustaka Utama.
[30]  Blokhina  O,  Virolainen  E,  dan  Fagerstedt K.  2003.  Antioxidants,  oxidative  damage and  oxygen  deprivation  stress:  a review. Journal Annals of Botani. 91: 179- 194.
[31]  Namvar F, Mohamad R, Baharara J,  Zafar- Balanejad  S,  Fargahi  F,  dan  Rahman  HS. 2013.Antioxidant, antiproliferative, and antiangiogenesis effects  of  polyphenol-rich seaweed  (Sargassum  muticum).  Journal Biomed Research International. 60: 47-87.
[32]  Agung GS, Fathnur SK, Moniq C. 2018. Uji perbandingan efektivitas antidiabetes ekstrak polisakarida dan senyawa polifenol alga  coklat  (Sargassum  Sp.)  pada  mencit yang  diinduksi  aloksan.  Jurnal  Ilmiah Manuntung. 4(1): 48-52.
[33]  Kuncahyo  I,  dan  Sunardi.  2007.  Uji Aktivitas  Antioksidan  Ekstrak  Belimbing Wuluh  (Averrhoa  bilimbi,  L.)  terhadap  1,1- Diphenyl-2-Picrylhidrazyl  (DPPH). Fakultas Teknik Universitas Setia Budi. Yogyakarta.
[34]  Riwu  M,  Subarnas  A,  dan  Lestari  K.  2015. Korelasi faktor usia, cara minum, dan dosis obat metformin terhadap risiko efek samping  pada  penderita  diabetes  melitus tipe 2. Jurnal Farmasi Klinik Indonesia. 4(3): 151-161.
[35]  Perkeni.  2015.  Konsensus  Pengelolaan dan  Pencegahan  Diabetes  Mellitus  Tipe  2 di Indonesia 2015. Jakarta: PB Perkeni.
[36]  Manaf  A.  2014.  Insulin  resistance  as  a predictor of worsening of glucose tolerance in  type  2  diabetes  melitus.  Scientific Journal  of  Pharmaceutical  Development and Medical  Application. 27: 7.
[37]  Ndraha  S.  2014.  Diabetes  melitus  tipe  2 dan  tata  laksana  terkini.  Scientific  Journal of Pharmaceutical Development and Medical Application. 27: 9-16.
[38]  Sari FD. 2016. Pola penggunaan obat anti hiperglikemik  oral  pada  pasien  diabetes melitus  tipe  2  rawat  inap  di  rumah  sakit  x Pekanbaru  tahun  2014.  Jom  FK.  3(1):1- 14.
[39]  Guidoni  CM,  Borges  AP,  Freitas  OD. dan Pereira  LR.  2012.  Prescription  Pattern  for Diabetes Mellitus and Theurapethic Implications:  A  Population-based  Analysis. Pharmaceutical  Assistance  and  Clinical Pharmacy  Research  Center  (CPAFF). Universitas Sao Paulo Brazil. 56(2).