## Studi Epidemiologi: Erupsi Obat Berat

## (Epidemiologic Study: Severe Cutaneous Adverse Drug Reaction)

## Damayanti, Sylvia Anggraeni , Cita Rosita SP, Marsudi Hutomo, Hari Sukanto
Departemen/Staf Medik Fungsional Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Soetomo Surabaya

## ABSTRAK
Latar Belakang: Erupsi obat sering ditemukan di masyarakat. Sebuah systematic review menunjukkan insidensi erupsi obat berat antara 0-8%, namun masih sedikit studi yang membahas erupsi obat berat yang mempunyai tingkat mortalitas tinggi, sehingga diperlukan studi epidemiologi untuk menunjukkan profil erupsi obat berat, terutama di rumah sakit umum daerah. Tujuan: Mengevaluasi profil klinis dan epidemiologi erupsi obat berat di Instalasi Rawat Inap (IRNA) Kesehatan Kulit dan Kelamin  RSUD  Dr.  Soetomo  Surabaya. Metode: Semua  kasus  erupsi  obat  berat  pada  periode  Januari  2015–Januari  2016 dievaluasi  profil  klinis  dan  epidemiologisnya.  Kasus Stevens-Johnson  syndrome (SJS), toxic  epidermal  necrolysis (TEN), acute  generalized  exanthematous  pustulosis (AGEP), dan drug  reaction  with  eosinophilia and  systemic  reaction (DRESS) dimasukkan dalam studi. Hasil: Didapatkan 14 pasien erupsi obat berat, yaitu 10 pasien SJS (71,4%), 2 pasien TEN, dan 2 pasien  AGEP.  Kelompok  usia  terbanyak  yang  menderita  erupsi  obat  berat  adalah  kelompok  25-59  tahun  (57,1%).  Rasio pasien  laki-laki  dan  perempuan  3:4.  Obat  terbanyak  yang  diduga  sebagai  penyebab  berupa  parasetamol  (50%),  berikutnya adalah amoksisilin (28,6%); sedangkan golongan obat terbanyak yang diduga sebagai penyebab adalah golongan antibiotik (64,3%)  dan  golongan  antipiretik  (50%).  Semua  pasien  mendapatkan  kortikosteroid  sistemik  dengan    mortalitas  0%. Simpulan: Tipe  erupsi  obat  berat  terbanyak  berupa  SJS  dengan  parasetamol  sebagai  obat  penyebab  tersering,  sedangkan golongan obat penyebab terbanyak adalah antibiotik. Kortikosteroid sistemik memberikan hasil terapi yang baik pada erupsi obat berat.
Kata kunci: erupsi obat berat, SJS, TEN, AGEP.

## ABSTRACT
Background: Cutaneous adverse drug eruption (CADR) are frequently found. A systematic review showed, the incidence of severe CADR (SCADR) ranging from 0-8%. Few studies have assessed the severe form of CADR, which has high mortality rate.  The  epidemiological  study  was  needed  to  show  the  profile  of  SCADR,  especially  in  the  setting  of  general  hospital. Purpose: To evaluate clinical and epidemiological profile of SCADR in Dermatology and Venereology Ward Dr. Soetomo Hospital Surabaya. Methods: All SCADR patients in the period of January 2015–January 2016 was evaluated clinically and epidemiologically.  Stevens-Johnson  syndrome  (SJS),  toxic  epidermal  necrolysis  (TEN),  acute  generalized  exanthematous pustulosis (AGEP), and drug reaction with eosinophilia  and systemic reaction (DRESS) cases  were included in the study. Results: There were 14 patients in this study, consist of 10 SJS cases (71.4%), 2 TEN patients, and 2 AGEP patients. The highest  frequency  of  age  group  was  25-29  years  old  (57.1%).  Man  to  woman  ratio  was  3:4.  The  most  common  offending drug  was  paracetamol  (50%),  followed  by  amoxicillin  (28.6%).  Antibiotic  was  the  highest  frequent  offending  drug-group (64.3%),  followed  by  antipiretics  (50%).  In  this  study,  all  patients  got  systemic  corticosteroid  and  the  mortality  was  0%. Conclusion: The  most  common  type  of  SCADR  was  SJS.  The  most  common  offending  drug  was  paracetamol,  and antibiotic  was  the  highest  frequent  offending  drug-group.  Systemic  corticosteroid  therapy  showed  good  result  in  severe CADR management.
Key words: severe cutaneous adverse drug reaction, SJS, TEN, AGEP.
Alamat  korespondensi:  Damayanti,  Departemen/Staf  Medik  Fungsional  Ilmu  Kesehatan  Kulit  dan  Kelamin  Fakultas Kedokteran  Universitas  Airlangga,  Rumah  Sakit  Umum  Daerah  Dr.  Soetomo,  Jl.  Mayjen.  Prof.  Dr.  Moestopo  No.  6-8 Surabaya 60131, Telp. +62315501609, email: dr_damayanti_bs@yahoo.com

## PENDAHULUAN
Erupsi  obat  sering  ditemukan  di  masyarakat. Sebuah systematic  review menunjukkan  insidensi erupsi obat berat antara 0-8%. Erupsi obat terjadi pada 2-3  %  dari  pasien  rawat  inap.  Peningkatan  angka
kejadian  erupsi  obat  pada    negara  berkembang berkisar antara 2-5 %. 1,2
Menurut World  Health  Organization (WHO), erupsi  obat  berat  merupakan  erupsi  yang  dapat menimbulkan  kematian,  membutuhkan  rawat  inap atau  waktu  rawat  inap  yang  memanjang,  dapat
menimbulkan kecacatan persisten, atau dapat menimbulkan  keadaan  yang  mengancam  jiwa.  Kasus yang  termasuk  dalam  erupsi  obat  berat  diantaranya adalah Steven-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal  necrolysis (TEN), acute  generalized exanthematous  pustulosis AGEP,  dan drug  reaction with  eosinophilia  and  systemic  symptoms (DRESS). Data di Instalasi Rawat Inap (IRNA) Kesehatan Kulit dan  Kelamin  RSUD  dr.  Soetomo  Surabaya  tahun 2009-2011,  menunjukkan  erupsi  obat  sebesar  6,5%; yaitu    berupa  SJS  (23,4%),  AGEP  (6,5%),  TEN (2,7%),  dan  DRESS  (2,1%).  Erupsi  obat  berat  ini menimbulkan  angka  mortalitas  yang  cukup  tinggi. Sebuah  studi  menyebutkan,  angka  mortalitas  akibat SJS  sebesar  1-5%  dan  pada  kasus  TEN  sebesar  25- 35%. 1,2
Erupsi  obat  berat  dapat  menimbulkan  angka mortalitas  yang  cukup  tinggi,  namun  masih  sedikit studi  yang  membahas  erupsi  obat  berat,  sehingga diperlukan  studi  epidemiologi  untuk  menunjukkan profil  erupsi  obat  berat,  terutama  di  rumah  sakit umum  daerah.  Penelitian  ini  dilakukan  untuk mengetahui  profil  erupsi  obat  berat  (SJS,  TEN, AGEP, dan DRESS).

## METODE PENELITIAN
Penelitian dilakukan secara deskriptif retrospektif  terhadap  data  sekunder  berupa  rekam
medik pasien erupsi obat berat (SJS, TEN, AGEP, dan DRESS)  yang  dirawat  di  IRNA  Kesehatan  Kulit  dan Kelamin RSUD dr. Soetomo Surabaya periode Januari 2015–Januari 2016. Catatan medik meliputi data dasar (jumlah pasien, usia, jenis kelamin, lama rawat inap), anamnesis  (onset,  riwayat  penyakit  dahulu,  penyakit komorbid  yang  menyertai),  manifestasi  klinis,  obat penyebab, penatalaksanaan, serta mortalitas.

## HASIL
Didapatkan 14 pasien erupsi obat berat di IRNA Kesehatan  Kulit  dan  Kelamin  RSUD  Dr.  Soetomo Surabaya,  yang  terdiri  dari  10  pasien  SJS  (71,4%),  2 pasien  TEN  (14,3%),  2  pasien  AGEP  (14,3%),  dan tidak didapatkan pasien DRESS, sesuai dengan Tabel 1.  Rentang  usia  pasien  adalah  antara  7-83  tahun, dengan  rata-rata  usia  38,9  tahun.  Kelompok  usia dibagi  sesuai  pembagian  usia  berdasarkan  WHO. Kelompok usia terbanyak yang menderita erupsi obat berat adalah kelompok 25-59 tahun sebanyak 8 pasien (57,1%), sedangkan kelompok usia lebih dari 60 tahun (21,4%),  kelompok  usia  0-9  tahun  (14,3%),  dan kelompok  usia  15-24  tahun  (1  pasien);  dengan  usia rata-rata  secara  keseluruhan  adalah  38,9  tahun (Gambar  1).  Berdasarkan  jenis  kelamin,  9  pasien berjenis  kelamin  perempuan  (64,3%)  dan  laki-laki sebanyak  5  pasien  (35,7%).  Rata-rata  waktu  paparan obat sebelum timbulnya erupsi adalah 6,6 hari.
Tabel 1. Distribusi jumlah pasien erupsi obat berat di Instalasi Rawat Inap Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD dr. Soetomo  Surabaya periode Januari 2015-Januari 2016
Jumlah pasien (%) SJS 10   (71,4%) TEN 2     (14,3%) AGEP 2     (14,3%) DRESS 0     (0%) Total 14   (100 %)
Keterangan:  SJS= Stevens-Johnson  syndrome ;  TEN= toxic  epidermal  necrolysis ;  AGEP= acute  generalized exanthematous pustulosis ; DRESS= drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms
Gambar 1. Distribusi kelompok usia pasien erupsi obat berat di Instalasi Rawat Inap Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD dr. Soetomo Surabaya periode Januari 2015-Januari 2016.
14,3% 7,2% 57,1% 21,4% 0-9 tahun 10-14 tahun 15-24 tahun
25-59 tahun ≥60 tahun
Terdapat  6  pasien  (42,9%)  dengan  penyakit dasar,  yang  mendapat  obat  untuk  penyakit  tersebut dan  diduga  sebagai  penyebab  timbulnya  erupsi  obat. Penyakit  dasarnya  adalah  faringitis  (2  pasien),
kelainan neurologis berupa tic facialis (1 pasien), low back pain (1 pasien), infeksi saluran kemih (1 pasien), dan kejang akibat tumor otak (1 pasien), seperti pada Gambar 2.
Gambar 2. Distribusi penyakit dasar pada erupsi obat berat di Instalasi Rawat Inap Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD dr. Soetomo Surabaya periode Januari 2015-Januari 2016.
Obat  penyebab  erupsi  obat  berat  pada penelitian ini bisa lebih dari 1 macam. Golongan obat terbanyak  yang  diduga  sebagai  penyebab  erupsi adalah  golongan  antibiotik  sebanyak  9  pasien (64,3%),  golongan  antipiretik  sebanyak  7  pasien (50%),  dan  golongan  anti  kejang  sebanyak  3  pasien (21,4%).  Antibiotik  yang  diduga  sebagai  penyebab erupsi  pada  penelitian  ini  berupa  amoksisilin  (4 pasien),  levofloksasin  (2  pasien),  sefiksim  (1  pasien), siprofloksasin  (1  pasien),  dan  sefadroksil  (1  pasien). Golongan  antipiretik  yang  diduga  sebagai  penyebab erupsi  berupa  parasetamol,  sedangkan  antikejang
berupa  klobazam  (1  pasien)  dan  karbamazepin  (2 pasien), seperti pada Tabel 2.
Obat  yang  diduga  sebagai  penyebab  erupsi, terbanyak  berupa  parasetamol  (7  pasien),  amoksisilin (4  pasien),  allopurinol  (2  pasien),  dan  ambroksol  (2 pasien).  Didapatkan  juga  riwayat  mengonsumsi  jamu pada  2  pasien  dengan  TEN  dan  AGEP  (Tabel  3). Berdasarkan riwayat alergi obat sebelumnya, didapatkan  4  pasien  dengan  riwayat  alergi  obat sebelumnya, yaitu 2 pasien SJS (berupa riwayat reaksi eksantem dan fixed drug eruption ), dan pada 2 pasien AGEP (berupa riwayat AGEP dan reaksi eksantem).
Tabel  2 .  Distribusi  kelompok  obat  yang  diduga  sebagai  penyebab  erupsi  obat  berat  di  Instalasi  Rawat  Inap Kesehatan Kulit  dan Kelamin RSUD dr. Soetomo Surabaya periode Januari 2015-Januari2016
Kelompok obat yang diduga sebagai penyebab Jumlah Antibiotik 9  (64,3%) Antipiretik 7  (50%) Antikejang 3  (21,4%) Antigout 2  (14,3%) NSAID 2  (14,3%) Antimuntah 1  (7,1%) Antidepresi 1  (7,1%)
Keterangan: Pada 1 pasien, bisa terdapat lebih dari 1 obat yang diduga sebagai penyebab.
NSAID= Nonsteroidal antiinflammatory drugs
0 0,5 1 1,5 2 2,5 Faringitis Tic/
Hemifacialis spasme Low Back Pain Infeksi Saluran Kencing Post Operasi
Jumlah pasien
Tabel 3. Distribusi obat yang diduga penyebab erupsi obat berat di  Instalasi Rawat Inap Kesehatan Kulit  dan Kelamin RSUD dr. Soetomo Surabaya periode Januari 2015-Januari 2016
Obat yang diduga sebagai penyebab Jumlah Parasetamol 7 Amoksisilin 4 Allopurinol 2 Ambroksol 2 Jamu 2 Levofloksasin 2 Sefiksim 1 Siprofloksasin 1 Sefadroksil 1 Domperidon 1 Klobazam 1 Karbamazepin 2 Tinoridin HCl 1 Metampiron 1 Amitriptilin 1
Keterangan: Pada 1 pasien, bisa terdapat lebih dari 1 obat yang diduga sebagai penyebab.
Tabel 4. Profil umum erupsi obat berat di Instalasi Rawat Inap Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD dr.Soetomo Surabaya  periode Januari 2015-Januari 2016
SJS (n=10) TEN (n= 2) AGEP (n=2) Rata-rata usia (tahun) (minimal-maksimal) 36 (7-83) 28 (27-29) 64,5 (63-66) Rata-rata waktu paparan (hari) (minimal-maksimal) 7,1 (1-15) 10 (10-10) 1 (1-1) Rasio laki-laki: perempuan 1:1 1:1 0:2 Dengan penyakit dasar 5 1 0 Kelainan neuropsikiatri 1 1 0
Keterangan:  SJS= Stevens-Johnson  syndrome ;  TEN= toxic  epidermal  necrolysis ;  AGEP= acute  generalized exanthematous pustulosis
Tabel 5. Distribusi terapi sistemik pada erupsi obat berat di Instalasi Rawat Inap Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD dr. Soetomo Surabaya periode Januari 2015-Januari 2016
Terapi sistemik Jumlah Injeksi deksametason 14 (100%) Antihistamin oral 5 (35,7%) Antibiotik sistemik: -Injeksi gentamisin 10 (71,4%) -Injeksi sefotaksim 1   (7,1%) -Injeksi levofloksasin 1   (7,1%)
Seluruh  pasien  (14  orang)  mendapatkan  terapi kortikosteroid  sistemik  berupa  injeksi  deksametason yang  dosisnya  diturunkan  bertahap  sesuai  dengan keadaan  klinis  pasien;  92,8%  mendapatkan  terapi antibiotik  sistemik,  dan  35,7%  mendapatkan  terapi antihistamin.  Antibiotik  sistemik  yang  diberikan
berupa  injeksi  gentamisin  (10  pasien),  injeksi levofloksain  (1  pasien),  dan  injeksi  sefotaksim  (1 pasien)  seperti  pada  Tabel  5.  Seluruh  pasien  dirawat di  ruang  khusus  (isolasi  terbatas)  dan  semua penggunaan  obat  yang  diduga  sebagai  penyebab erupsi dihentikan. Dilakukan perawatan luka terhadap
lesi kulit berupa kompres cairan NaCl 0,9% pada lesi basah  dan  berkrusta,  serta  perawatan  konjungtivitis oleh  dokter  spesialis  mata.  Mortalitas  pada  penelitian ini adalah 0, semua pasien dinyatakan sembuh dengan pengobatan tersebut.

## PEMBAHASAN
Adverse drug reaction (ADR) didefinisikan oleh World  Health  Organisation (WHO)  sebagai  respons terhadap  obat  yang  tidak  terduga,  yang  terjadi  pada dosis  normal  yang  diberikan  pada  manusia.  ADR terjadi  pada  6,5%  pasien  di  rumah  sakit,  dengan tingkat  mortalitas  sekitar  2%.  ADR  yang  tersering berupa  erupsi  kulit  ( cutaneous  adverse  drug reaction /CADR), yaitu sekitar 30-45% dari keseluruhan ADR dan 2-7% diantaranya adalah erupsi obat  berat.  Angka  kejadian  erupsi  obat  berat  berkisar antara  1,4-6  kasus  per  1.000.000  orang  per  tahun. Erupsi  obat  berat  menimbulkan  morbiditas  yang signifikan,  dan    erupsi  obat  berat  di  Amerika  Serikat menjadi  salah  satu  dari  6  penyebab  kematian terbanyak di rumah sakit. 1,3
Faktor presiposisi CADR bersifat multifaktorial. Mayoritas  CADR  merupakan  akibat  dari  efek farmakologi obat, dengan variasi farmakodinamik dan farmakokinetik obat pada pasien. Faktor farmakologi, faktor  imunologi,  dan  faktor  genetik  berperan  serta pada  patogenesis  CADR.  Faktor  farmakologi  yang berperan  pada  CADR  diantaranya  dosis,  formulasi obat, abnormalitas farmakokinetik dan farmakodinamik,  serta  interaksi  obat.  Perubahan  obat menjadi  bahan  metabolit  juga  dapat  merupakan penyebab  terjadinya  CADR.    Peningkatan  jumlah metabolit obat yang reaktif, gangguan detoksifikasinya,  atau  penurunan  pertahanan  selular melawan  produk  obat  yang  reaktif,  merupakan  salah satu  faktor  pencetus  CADR.  Faktor  imunologi  dan genetik  berperan  penting  pada  CADR,  sehingga pemberian  obat-obat  berisiko    tinggi  harus  dimonitor berdasarkan  karakteristik  pasien  (jenis  kelamin,  usia, berat badan, creatinine clearance , faktor komorbiditas)  dan  penggunaan  obat  (dosis,  rute pemberian,  jumlah  obat).  Faktor  yang  dapat meningkatkan  risiko  kemungkinan  terjadinya  CADR termasuk umur tua atau balita, penggunaan multidrugs ,  penyakit  yang  menyertai,  riwayat  CADR terdahulu, faktor genetik, serta penggunaan pada dosis yang tinggi. Diagnosis CADR ditegakkan berdasarkan anamnesis, manifestasi klinis, dan riwayat penggunaan obat. 2,4,5,6
Proporsi  erupsi  obat  berat  pada  penelitian  ini, menunjukkan  SJS  sebagai  jenis  CADR  yang terbanyak.  Hal  itu  sesuai  dengan  beberapa  literatur, seperti yang dipaparkan oleh Thong BY, Tan TC pada
tahun  2011.  Sebuah  studi  di  Singapura  menunjukkan angka  kejadian  erupsi  obat  pada  rawat  inap  tahun 2002  adalah  210  kasus  dari  keseluruhan  90.910 pasien,  dengan  manifestasi  pada  kulit  sebesar  95,7%, dan erupsi obat berat berupa SJS/TEN dan eritrodermi terjadi  pada  11  (5,2%)  pasien.  Sebuah  penelitian  lain pada  ruang  rawat  inap  di  Cina  menunjukkan  risiko erupsi obat berat adalah 0,03/1.000 pasien (0,02/1.000 pasien  untuk  SJS;    0,01/1.000  pasien  untuk eritrodermi  dan  DRESS). 4 Penelitian  di  India didapatkan  14  pasien  (32,6%)  dari  43  pasien  CADR, yang terdiri dari 10 kasus TEN, 2  kasus SJS, 1 kasus AGEP,  dan  1  kasus  eritrodermi  karena  erupsi  obat. 7 Penelitian  oleh  Singh  tahun  2015  terhadap  64  kasus CADR,  mendapatkan  SJS  sebagai  manifestasi  klinis terbanyak (34%), TEN (25%), dan erupsi makulopapular (25%). 8
Usia  rata-rata  pasien  adalah  38,9  tahun;  relatif lebih muda dibandingkan studi yang lain. Hal itu salah satunya disebabkan karena adanya penyakit neuropsikiatri pada usia muda, seperti tic facialis pada pasien dengan klinis SJS, atau penggunaan antipiretik (terutama  parasetamol)  secara  bebas  pada  pasien dengan  demam,  sehingga  erupsi  obat  berat  akibat parasetamol  menjadi  obat  terbanyak  yang  diduga sebagai penyebab erupsi. 1
Banyak  studi  menyebutkan  bahwa  golongan antikonvulsan, antibiotik, dan nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) merupakan penyebab  terbanyak  pada  erupsi  obat  berat. 1 Didapatkan  golongan  obat  terbanyak  yang  diduga sebagai  penyebab  erupsi  pada  penelitian  ini  adalah golongan  antibiotik  (64,3%),  golongan  antipiretik (50%),  dan  golongan  antikejang  (21,4%).  Obat terbanyak  yang  diduga  sebagai  penyebab  erupsi adalah parasetamol (7 pasien), amoksisilin (4 pasien), allopurinol (2 pasien), dan ambroksol (2 pasien).
Penelitian  pada  ruang  rawat  inap  di  Cina menunjukkan  bahwa  antibiotik  merupakan  penyebab utama  pada  erupsi  obat  berat,  diikuti  oleh  obat antiepilepsi  dan  obat  tradisional  Cina. 4 Penelitian  di India  menunjukkan  pada  kasus severe cutaneous adverse  drug  reaction (SCADR),  obat  terbanyak yang  diduga  sebagai  penyebab  adalah  antikonvulsan (48%), kemudian NSAID dan antibiotik sebesar 32%. Dibandingkan  fenitoin,  karbamazepin  lebih  sering dihubungkan dengan SCADR (5 dari 8 kasus SCADR disebabkan  oleh  fenitoin  dan  6  dari  8  kasus disebabkan oleh karbamazepin). 7
Borges  dan  kawan-kawan  pada  tahun  2010 menyatakan  bahwa  prevalensi  erupsi  obat  akibat NSAID  sekitar  21-25%  dari  seluruh  ADR.  NSAID digunakan  secara  luas  pada  banyak  kelompok  umur sebagai  terapi  pada  keluhan  nyeri,  demam,  atau
adanya  inflamasi.  Banyak  individu  yang  terpapar dengan  NSAID,  sehingga  NSAID  merupakan  salah satu  penyebab  erupsi  obat  terbanyak  kedua  setelah antibiotik  (terutama  antibiotik  betalaktam).  Reaksi yang  terjadi  pada  erupsi  obat  akibat  NSAID  dapat berupa reaksi akut dan reaksi tipe lambat. Reaksi akut yang  terjadi  dapat  berupa  urtikaria  atau  angioedema, dengan  penyebab  terbanyak  pirazolon,  disusul  oleh aspirin,  parasetamol,  ibuprofen,  diklofenak,  dan naproxen. Tiga puluh persen disebabkan oleh NSAID, dengan peningkatan frekuensi apabila terdapat riwayat atopik atau alergi makanan. Reaksi tipe lambat terjadi lebih dari 24 jam setelah terpapar NSAID (dapat dari monoterapi  NSAID  atau multiple  cross  reaction NSAID)  dan  seringkali  bermanifestasi  sebagai penyakit  multiorgan.  Erupsi  obat  pada  kulit  dapat berupa erupsi obat makulopapular, fixed drug eruption (FDE), atau bullous reaction (SJS, TEN, AGEP). 9,10 Rata-rata waktu paparan obat sebelum timbulnya erupsi  pada  penelitian  ini  adalah  6,6  hari.  Hal  itu sesuai  dengan  studi  yang  lain,  yang  menyebutkan bahwa  rata-rata  paparan  obat  sebelum  erupsi  adalah sekitar  2-4  minggu  terakhir,  sehingga  obat  yang digunakan  dalam  2-4  minggu  terakhir  harus  diduga sebagai  obat  penyebab  dan  harus  segera  dihentikan penggunaan.  Erupsi  obat  juga  dapat  terjadi  dalam kurun  waktu  2  minggu  setelah  obat  dihentikan, sehingga  perlu  dilakukan  evaluasi  atau  anamnesis yang  cermat  tentang  penggunaan  obat  dalam  jangka waktu  tersebut.    Penelitian  ini  membahas  erupsi  obat berat (SJS, TEN, AGEP) yang merupakan erupsi obat yang diperantarai oleh reaksi hipersensitivitas tipe  IV ( delayed  type-hypersensitivity ),  reaksi/erupsi  obat timbul lebih dari 24 jam setelah paparan dengan obat tertentu. 1,4,9
Penatalaksanaan  utama  pada  erupsi  obat  secara umum, dan erupsi obat berat secara khusus (termasuk SJS,  TEN,  atau  AGEP)  adalah  menghentikan penggunaan obat yang diduga sebagai penyebab, serta memberikan  terapi  suportif  dan  terapi  simtomatis. Terapi  simtomatis  merupakan  tatalaksana  yang penting pada pasien erupsi obat, terutama erupsi obat berat  (dengan  epidermolisis  yang  luas),  yang membutuhkan  perawatan  khsus  di  ruang  perawatan intensif.  Tatalaksana  pada  pasien  erupsi  obat  berat harus  bertujuan  untuk  mencegah  kecacatan  ( sequale ) jangka panjang,  misalnya striktura  membran  mukosa, simblefaron, yang secara signifikan akan menyebabkan  morbiditas,  terutama  pada  pasien SJS/TEN.  Obat  yang  diduga  sebagai  penyebab  harus dihentikan  untuk  menurunkan  risiko  morbiditas  dan mortalitas.  Gangguan  fungsi  hepar  atau  renal, persisten  reactive  metabolite ,  juga  dapat  terjadi  lama
setelah  obat  dihentikan.  Termoregulasi  pada  pasien erupsi  obat  berat  sangat  penting,  yaitu  dengan mengatur suhu ruangan 30-32°C terutama pada pasien dengan  epidermolisis  luas.  Pasien  dengan skin  loss lebih  30%  mempunyai  risiko  tinggi  untuk  timbulnya komplikasi  sistemik  dan  harus  dirawat  di  ruang perawatan  intensif  atau  ruang  khusus.  Evaluasi  atau monitoring  adanya  infeksi  dan  bila  secara  klinis didapatkan  infeksi  harus  diberikan  antibiotik  empirik sebelum  didapatkan  hasil  kultur  dan  hasil  uji kepekaan  antibiotik.  Kortikosteroid  sistemik  dan antibiotik    untuk  pencegahan  infeksi  sekunder merupakan  obat  yang  terbanyak  digunakan  pada penanganan erupsi obat berat. 2,4,6,10
Penggunaan  kortikosteroid  pada  SJS  dan  TEN hingga kini masih kontroversial, dikatakan penggunaannya  selama 3-5 hari  pada 48 jam pertama setelah lesi muncul, memberikan hasil yang baik pada pasien. Kortikosteroid mempunyai efek imunosupresif, antiinflamasi, dan antiapoptotik. Pemberian  kortikosteroid  jangka  pendek  dengan supra-pharmacological  doses ,  seperti  deksametason 1,5-2 mg/kg berat badan secara intravenous selama 3 hari  berturut-turut    atau    metilprednisolon  lebih  baik daripada  pemberian  kortikosteroid  oral  jangka panjang.  Penggunaan  kortikosteroid  tetap  harus memperhatikan  risiko  yang  dapat  timbul,  seperti infeksi  berat,  ulkus  saluran  pencernaan,  memperlama waktu  penyembuhan  luka,  dan  dapat  membuat  gejala sepsis menjadi tidak jelas. 2,3
Penelitian retrospektif di Thailand yang mengevaluasi  penanganan  SJS/TEN  selama  10  tahun (pada  87  kasus  SJS/TEN),  menunjukkan  bahwa peningkatan  penggunaan  kortikosteroid  sistemik,  dari 8  pasien  (22,2%)  pada  5  tahun  pertama  menjadi  39 pasien (76,5%) pada 5 tahun kedua akan menurunkan angka  mortalitas  SJS/TEN  (dari  25%  menjadi 13,7%). 11 Sepuluh  kasus  SJS  dan  2  kasus  TEN  pada penelitian ini, seluruhnya mendapatkan terapi kortikosteroid  sistemik  dan  memberikan  hasil  yang baik dengan mortalitas 0%.
ADR  terjadi  pada  6,5%  pasien  di  rumah  sakit, dengan bentuk tersering berupa erupsi kulit ( cutaneous  adverse  drug  reaction /CADR),  yaitu sekitar  30-45%  dari  keseluruhan  ADR  dan  2-7% diantaranya  adalah  erupsi  obat  berat.  Angka  kejadian erupsi  obat  berat  berkisar  antara  1,4-6  kasus  per 1.000.000  orang  per  tahun.    Didapatkan  14  pasien erupsi obat berat pada penelitian ini, yang terdiri dari 10  pasien  SJS  (71,4%),  2  pasien  TEN,    dan  2  pasien AGEP. Obat terbanyak yang diduga sebagai penyebab berupa parasetamol berikutnya amoksisilin; sedangkan  golongan  obat  terbanyak  yang  diduga
sebagai  penyebab  adalah  golongan  antibiotik  diikuti oleh  golongan  antipiretik.  Penatalaksanaan  awal  dan utama  pada  pasien  erupsi  obat  pada  penelitian  ini adalah  dilakukan  penghentian  obat  yang  dicurigai serta pemberian terapi suportif dan terapi simtomatis. Pemberian terapi kortikosteroid sistemik pada seluruh subyek  penelitian  ini  memberikan  hasil  yang  baik, dengan angka mortalitas 0%.

## KEPUSTAKAAN
1. Grando  LR,  Schhmitt  TA,  Bakos  RM.  Severe cutaneous  reactions  to  drugs  in  the  setting  of  a general  hospital.  An  Brass  Dermatol  2014; 89(5): 758-62.
2. Shear  NH,  Knowles  SR.  Cutaneous  reactions  to drugs.  In:  Goldsmith  AI,  Katz  S,  Gilchrest  A, Paller  A,  Leffel  D,  Wolff  K,editors.  Fitzpatrick Dermatology  in  General  Medicine.  8 th ed.  New York: McGraw Hill; 2012. P. 449-57.
3. Verma  CR,  Vasudevan  LCB,  Pragasam  LCV. Severe cutaneous adverse drug reactions. MJAFI 2013; 69: 375-83.
4. Thong  BY,  Tan  TC.  Epidemiology  and  risk factors  for  drug  allergy.  Br  J  Clin  Pharmacol 2011; 71 (5): 684-700.
5. Alomar  MJ.  Factors  affecting  the  development of adverse drug reactions (review article). Saudi
Pharm J 2014; 22(2): 83-94.
6. Martinez CSA, Gomez FM, Ocampo C. News in severe  clinical  adverse  drug  reactions:  Stevens- Johnson  syndrome  (SJS)  and  toxic  epidermal necrolysis  (TEN).  Gac  Mec  Mex  2015;  151(6): 777-87.
7. Sasidharanpillai S, Riyaz N, Khader A, Rajan U, Binitha  MP,  Deepthi  N.  Severe  cutaneous adverse  drug  reactions:  a  clinicoepidemiology study. Indian J Dermatol 2015; 60(10): 102-8.
8. Singh  PK,  Kumar  MN,  Kumar  D,  Kumar  P. Morphological pattern of cutaneous adverse drug reactions  due  to  antiepileptic  drugs  in  eastern India. JCDR 2015; 9(1):WC01-03.
9. Borges  MS,  Foncesa  FC,  Hullet  AC,  Aveledo LG.  Hypersensitivity  reaction  to  NSAID:  an  up date. Pharmaceuticals 2010; 3: 1-8.
10. Harr  T,  Rench  LE.  Toxic  epidermal  necrolysis and  Stevens-Johnson  syndrome.  OJRD  2010;  5: 39-46.
11. Roongpisuthipong W, Prompongsa S, Klangjareonchai  T.  Retrospective  analysis  of corticosteroid  treatment  in  Stevens-Johnson syndrome and/or toxic epidermal necrolysis over a  period  of  10  years  in  Vajira  Hospital, Navamindradhiraj University
Bangkok.
Dermatology reasearch and practice 2014; 1-5.