Evaluasi  Rasionalitas  Penggunaan  Obat  Neuroprotektif  pada  Pasien  Stroke  Iskemik  di  Rumah  Sakit  Stroke Nasional Bukittinggi
Rationality of Neuroprotective Drug Use in Ischemic Stroke Patients at the Bukittinggi National Stroke Hospital
Dita Permatasari, Dian Ayu Juwita*, Rahmi Yosmar, Julio Fajar Rahmat Illahi Bagian Farmakologi dan Farmasi Klinis, Fakultas Farmasi, Universitas Andalas, Padang, Indonesia
*Corresponding author: dianayujuwita@phar.unand.ac.id
Submitted: 15 November 2020 Accepted: 19 Desember 2020 Published: 29 Agustus 2021

## Abstract
Background:  Ischemic  stroke  is  caused  by  local  thrombus  formation  or  embolism  that  occurs  in  the  cerebral arteries. This causes a lack of blood flow so that the oxygen needed by brain tissue is also reduced. The incidence of ischemic stroke reaches 87%, the highest number of all other stroke cases. Neuroprotective drugs are one of the therapies aimed at reducing nerve damage caused by ischemic strokes. Objective: This study aimed to determine the  demographic  characteristics  of  ischemic  stroke  patients,  patterns  of  drug  used  and  the  rationality  for neuroprotective  medicines  of  ischemic  stroke  patients.  Methods:  This  study  was  designed  as  observational  in which  the  data  were  collected  from  from  inpatient  medical  record  data  in  2019  as  many  as  280  patients retrospectively. The data obtained will be compared to predetermined treatment standards.  Results: The results showed that the greatest number of ischemic stroke patients was male by 63.2% with an age range of 55 - 64 years by 39%. The highest percentage of the latest educational status is high school reaching 47.1%, followed by the most  employment  status,  namely  IRT,  with  28.2%.  The  most  widely  used  neuroprotective  drug  is  citicoline  at 53.2%, with intravenous administration routes reaches 51.8%. The evaluation of neuroprotective drugs' rationality in the hospital included 100% appropriate indication, 99.3% appropriate patient, 100% appropriate medication, 97.9% appropriate dose, and 99.3% appropriate drug administration. Conclusions: The incidence of irrational therapy was still found in 8 patients, spread over on appropriate patient, right dose, and right drug administration.

## Keywords: ischemic stroke, neuroprotective drug, rationality

## Abstrak
Pendahuluan : Stroke iskemik disebabkan oleh pembentukan trombus lokal atau emboli yang terjadi pada arteri serebral. Hal tersebut menyebabkan kurangnya aliran darah sehingga oksigen yang dibutuhkan oleh jaringan otak juga berkurang. Angka kejadian stroke iskemik mencapai 87% yang merupakan angka tertinggi dari seluruh kasus stroke lainnya. Obat neuroprotektif termasuk salah satu terapi yang ditujukan untuk mengurangi kerusakan saraf yang  disebabkan  oleh  serangan  stroke  iskemik. Tujuan : Tujuan  penelitian  ini  untuk  mengetahui  karakteristik demografi  pasien stroke iskemik, pola penggunaan obat  dan rasionalitas obat  neuroprotektif pada pasien stroke iskemik. Metode : Metode penelitian ini adalah observasional yang diambil dari data rekam medik instalasi rawat inap (n = 280) tahun 2019 secara retrospektif. Data yang diperolah akan dibandingkan terhadap standar pengobatan yang telah ditetapkan. Hasil : Hasil penelitian menunjukan bahwa pasien stroke iskemik terbanyak yaitu laki-laki sebesar 63,2% dengan rentang usia 55 - 64 tahun sebesar 39%. Persentase tertinggi dari status pendidikan terakhir yaitu SLTA mencapai  47,1%. diikuti dengan status pekerjaan terbanyak yaitu IRT sebesar 28,2%. Penggunaan obat  neuroprotektif  paling  banyak  digunakan  adalah  sitikolin  sebesar  53,2%  dengan  rute  pemberian  secara intravena mencapai 51,8%. Evaluasi rasionalitas penggunaan obat neuroprotektif pada rumah sakit tersebut antara lain, tepat indikasi 100%, tepat pasien 99,3%, tepat obat 100%, tepat dosis 97,9%, dan tepat frekuensi pemberian
obat  99,3%. Kesimpulan : Kejadian  terapi  tidak  rasional  masih  ditemukan  pada  8  orang  pasien  tersebar  pada indikator tepat pasien, tepat dosis dan tepat frekuensi pemberian obat.
Kata kunci : obat neuroprotektif, rasionalitas, stroke iskemik

## PENDAHULUAN
Stroke adalah penurunan sistem saraf pusat secara tiba-tiba  yang  berlangsung  selama  24  jam  dan  dapat berakhir kematian (Fagan & Hess, 2019). Di Indonesia, diperkirakan penduduk yang terdiagnosa stroke sekitar 500.000  orang  setiap  tahunnya,  kemudian  sekitar 125.000 orang meninggal dunia dan sisanya mengalami kecacatan  akibat  serangan  stroke  (Siti  &  Chatarina, 2016).  Hasil  Riset  Kesehatan  Dasar  (RISKESDAS) Kementerian  Kesehatan  di  tahun  2018  menunjukan adanya  peningkatan  prevalensi  kejadian  stroke  di Indonesia  dari  7  per  1000  penduduk  pada  tahun  2013 meningkat menjadi 10,9 per 1000 penduduk pada tahun 2018  berdasarkan  diagnosis  dokter  (Kementerian Kesehatan RI, 2018). Berdasarkan penyebab terjadinya, stroke terbagi atas stroke iskemik dan hemoragik. Stroke iskemik  disebabkan  oleh  pembentukan  trombus  lokal atau  emboli  yang  terjadi  pada  arteri  serebral.  Hal tersebut menyebabkan kurangnya aliran darah sehingga oksigen  yang  dibutuhkan  oleh  jaringan  otak  juga berkurang.  Angka  kejadian  stroke  iskemik  mencapai 87% yang merupakan angka tertinggi dari seluruh kasus stroke lainnya (Fagan & Hess, 2019).
Stroke  dapat  menyebabkan  gangguan  fisik  atau disabilitas, dimana bagian tubuh itu tidak akan mampu berfungsi  sebagaimana  mestinya  (Alldredge  dkk., 2013).  Ketidakmampuan  ini  terjadi  karena  kerusakan sel-sel  otak  akibat  stroke  yang  dapat  menyebabkan kecatatan  fungsi  antara  lain  sensorik,  motoric  dan kognitif (Wittenauer & Smith, 2012). Gangguan fungsi kognitif  yang  muncul  umumnya  kelainan  persepsi, atensi,  bahasa,  memori,  emosi,  dan  fungsi  eksekutif (Menteri Kesehatan RI, 2010). Gangguan kognitif dapat diatasi dengan penggunaan obat neuroprotektif. Tujuan terapi neuroprotektif  untuk mengurangi kerusakan saraf yang disebabkan oleh serangan stroke iskemik (Pathan, 2012).  Di  Indonesia,  neuroprotektif  yang  sering digunakan adalah pirasetam dan sitikolin (Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia (PERDOSSI), 2016).
Pada  beberapa  penelitian  sebelumnya  ditemukan ketidaktepatan  indikasi,  dimana  obat  neuroprotektif diberikan  kepada  pasien  stroke  hemoragik  yang seharusnya  diberikan  kepada  pasien  stroke  iskemik (Nurhaini dkk., 2018). Selain itu, ditemukan ketidaktepatan  dosis  obat  neuroprotektif  pada  pasien
stroke  iskemik  yang  mencapai  35%  (Febriola,  2019). Penelitian lainnya di RSUP DR. M. Djamil Padang juga menunjukkan  ketidaktepatan  dosis  terkait  penggunaan obat neuroprotektif pada pasien stroke iskemik (Zhafira, 2018).
Salah  satu  bentuk  pelayanan  farmasi  klinik  yang menjadi  tanggung  jawab  seorang  apoteker  adalah evaluasi  penggunaan  obat  (EPO),  dimana  salah  satu yang  perlu  dievaluasi  yaitu  kerasionalan  penggunaan obat  guna  memberikan  terapi  yang  efektif,  efisien  dan aman  bagi  pasien.  Tujuan  penelitian  ini  adalah  untuk mengetahui  karakteristik  demografi  pasien  stroke iskemik, mengetahui pola penggunaan obat neuroprotektif, dan mengetahui rasionalitas penggunaan obat  neuroprotektif  yang  meliputi  ketepatan  indikasi, obat, pasien, dosis, serta frekuensi pemberian obat pada pasien stroke iskemik.

## METODE

## Rancangan penelitian
Metode  pada  penelitian  ini  adalah  observasional dengan  membandingkan  data  yang  diperolah  dengan standar pengobatan yang telah ditetapkan. Data diambil secara restrospektif. Data yang diambil yaitu data rekam medis di Instalasi Rawat Inap RSSN Bukittinggi pasien stroke iskemik tahun 2019 sebanyak 280 pasien dengan menggunakan metode systematic random sampling . Kriteria penderita
Kriteria inklusi yaitu pasien dengan diagnosa utama stroke iskemik yang menerima terapi obat neuroprotektif  sedangkan  untuk  kriteria  eksklusi  yaitu pasien  dengan  diagnosa  utama  stroke  iskemik  yang menerima terapi obat neuroprotektif namun dengan data rekam medik yang tidak lengkap dan tidak jelas.

## Pengambilan data
Data  yang  dikumpulkan  berupa  data  demografi (jenis  kelamin,  umur,  pendidikan  terakhir,  pekerjaan), data  klinik  (diagnosa,  riwayat  penyakit,  dan  penyakit penyerta pasien) dan data penggunaan obat neuroprotektif  (nama  obat,  dosis,  frekuensi  dan  rute pemberian  obat).  Penelitian  dilaksanakan  dengan surat izin penelitian dari direktur rumah sakit dengan nomor DM.01.01/6/28/11/2020.

## Penetapan standar penggunaan obat
Kriteria pasien dikatakan sudah mendapatkan terapi obat  neuroprotektif  secara  rasional  apabila  memenuhi indikator  tepat  indikasi,  obat,  pasien,  dosis  dan frekuensi.  Standar  penggunaan  obat  yang  menjadi rujukan  yaitu Guideline stroke  tahun  2011  oleh Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia (PERDOSSI), Clinical  pathway dan  panduan  klinik pasien  stroke  iskemik  RSSN  Bukittinggi,  Buku Martindale “ The  Complete  Drug  Reference ”  edisi  36 (Sweetman, 2009), serta Buku “Pedoman Tata Laksana Cedera Otak” edisi kedua (Tim, 2014).

## Analisis data
Data  dianalisis  secara  deskriptif,  kemudian  data ditabulasikan  dan  dibandingkan  terhadap  standar pengobatan  yang  telah  ditetapkan.  Hasil  analisis  akan menunjukkan  persentase  rasionalitas  yaitu  persentase masing-masing  dari  tepat  indikasi,  tepat  obat,  tepat pasien,  tepat  obat  dan  tepat  frekuensi  pemberian  obat penggunaan  obat  neuroprotektif  pada  pasien  stroke iskemik.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Dari 280 sampel yang didapatkan, distribusi pasien stroke iskemik terbanyak sesuai hasil pada Tabel 1 yaitu pada  laki-laki  (63,2%),  rentang  umur  56  -  65  tahun (39%),  pendidikan  terakhir  Sekolah  Lanjutan  Tingkat Atas  (SLTA)  (47,1%)  dan  pada  pekerjaan  Ibu  Rumah Tangga  (IRT)  (28,2%).  Hasil  penelitian  menunjukkan bahwa pasien stroke iskemik terbanyak yaitu pada laki- laki.  Kebiasaan  yang  sering  dilakukan  laki-laki  seperti merokok  dan  mengonsumsi  alcohol  dapat  memicu terjadinya stroke iskemik (Sultradewi dkk, 2019). Pada wanita, terdapat hormone estrogen yang memiliki efek positif  terhadap  sirkulasi  serebral  yang  dapat melindungi  wanita  dari  kejadian  stroke  iskemik sehingga  wanita  lebih  sedikit  menjadi  penderita dibandingkan laki-laki (Goldstein dkk., 2011; Lisabeth &  Bushnell,  2012).  Pada  kategori  kelompok  umur, paling  banyak  ditemukan  adalah  pasien  pada  rentang umur 56 - 65 tahun dikarenakan semakin bertambahnya umur,  maka  semakin  kurang  optimalnya  fungsi  organ termasuk  pembuluh  darah  otak  (Kristiyawati  dkk, 2009).
Tabel 1. Karakteristik demografi pasien stroke iskemik (n = 280 orang) Kategori Jumlah Pasien (orang) Persentase (%) Jenis kelamin - Laki-laki - Perempuan 177 103 63,2 36,8 Kelompok Umur - 5 - 11 tahun
- 12 - 16 tahun
- 17 - 25 tahun
- 26 - 35 tahun
- 36 - 45 tahun
- 46 - 55 tahun
- 56 - 65 tahun
- > 65 tahun
0 0 0
1 19 54 109 97 0 0 0 0,3 6,8
19,3 39 34,6 Pendidikan - Tidak Sekolah
- SD
- SLTP
- SLTA - DIII
- DIV/S1
27 64 26
132
9 22
9,6
22,9
9,3 47,1 3,2 7,9 Pekerjaan - PNS
- POLRI
- Swasta
- Pelajar/Mahasiswa
- Pedagang
- Supir
- Buruh - Petani - IRT 33
1 43 0 53 1
55
4 79 11,8 0,3 15,4 0
18,9 0,3 19,6 1,4 28,2
Untuk  hasil  penelitian  pada  kategori  pendidikan tersebut  dikaitkan  dengan  rendahnya  pengetahuan seseorang,  dimana  informasi  tentang  kesehatan  yang didapat  pun  akan  berkurang  sehingga  kemampuan berperilaku  suatu  individu  untuk  mencapai  kesehatan tidak optimal. Pekerjaan yang paling banyak ditemukan pada  pasien  stroke  iskemik  yaitu  ibu  rumah  tangga (IRT).  Hasil  tersebut  dikaitkan  dengan  rentannya seorang IRT mengalami kondisi stress dalam mengatur internal  rumah  tangga.  Stress  dapat  dianggap  sebagai salah  satu  faktor  resiko  yang  paling  berpengaruh terhadap  terjadinya  stroke  (Adientya  &  Handayani, 2012).
Berdasarkan Tabel 2, hasil penelitian menunjukkan obat neuroprotektif yang paling banyak diberikan pada pasien yaitu sitikolin (53,6%). Selanjutnya, pada Tabel
3 menunjukkan hasil penelitian terkait dengan evaluasi rasionalitas penggunaan obat neuroprotektif. Didapatkan  tepat  indikasi  sebesar  100%  karena penggunaan  obat  neuroprotektif  sudah  sesuai  dengan pedoman atau literatur yang digunakan yaitu bahwa obat neuroprotektif diberikan kepada pasien dengan indikasi stroke  iskemik.  Pada  level  neuronal,  sitikolin  akan menambah  sintesis  phosphatidylcholine  yang  dapat memperbaiki  membrane  sel.  Selain  itu,  meingkatkan produksi glutathione yang berfungsi sebagai antioksidan endogen otak terhadap radikal bebas (Praja dkk., 2013). Sedangkan  pirasetam  bekerja  dengan  mengelilingi gugus  polar  fosfolipid  membentuk  ikatan  obat-lipid yang  berperan  dalam  memperbaiki  fluiditas  membran sel (Lutsep, 2015; Winblad, 2005).
Tabel 2 . Pola penggunaan obat neuroprotektif (n = 280 orang) Nama Obat Jumlah Pasien (orang) Persentase (%) Sitikolin 150 53,6 Pirasetam 125 44,6 Sitikolin & Pirasetam 5 1,8 Tabel 3. Evaluasi rasionalitas penggunaan obat neuroprotektif pada pasien stroke iskemik (n = 280 orang) Indikator Rasionalitas Jumlah Kejadian Persentase (%) Tepat Indikasi 280 100 Tepat Pasien 278 99,3 Tepat Obat 280 100 Tepat Dosis 274 97,9 Tepat Frekuensi 278 99,3
Pada  indikator  tepat  obat  juga  didapatkan persentase  ketepatannya  sebesar  100%  karena  sudah sesuai  dengan  pilhan  obat  neuroprotektif  yang  tertera dalam  Clinical  Pathway  atau  panduan  klinis  yang dikeluarkan oleh RSSN Bukittinggi yaitu obat pirasetam dan sitikolin.
Pada  indikator  tepat  pasien,  ditemukan  sebanyak 278  kejadian  (99,3%)  yang  dinyatakan  tepat  pasien. Terdapat  dua kejadian dikategorikan tidak tepat  pasien karena  memiliki  penyakit  penyerta  gangguan  ginjal kronik yang tetap mendapatkan pirasetam dengan dosis normal.  Pirasetam  tidak  seharusnya  diberikan  pada pasien  dengan  gangguan  hati  dan  gangguan  ginjal (Sweetman,  2009). Pirasetam  diekresikan  hampir  90% di ginjal dalam bentuk fraksi obat yang utuh oleh karena itu pada pasien dengan gangguan ginjal perlu dilakukan penyesuaian  dosis  (Winblad,  2005;  Drugbank,  2020). Prinsip  penyesuaian  dosis  pirasetam  adalah  terapi optimal, namun meminimalisir kejadian toksisitas (Via- Sosa dkk. 2013).
Pada  ketepatan  dosis,  didapatkan  274  kejadian (97,9%)  dinyatakan  tepat  dosis.  Sedangkan  2,1%
lainnya dinyatakan tidak tepat dosis karena tidak sesuai dengan  pedoman  penggunaan  obat  yang  digunakan. Dalam  pedoman  tersebut,  sitikolin  harus  diberikan dengan  dosis  2  x  500  mg  dalam  sehari  dan  pirasetam dengan dosis 2 x 1200 mg pada pasien stroke iskemik. Sebanyak  empat  pasien  dinyatakan  tidak  tepat  dosis karena  mendapatkan  terapi  sitikolin  dengan  dosis  2  x 250  mg.  Sedangkan  dua  pasien  lainnya  mendapatkan terapi  sitikolin  dengan  dosis  1  x  500  mg.  Dosis  obat yang diberikan dibawah dosis terapi yang terdapat pada pedoman.
Pada ketepatan frekuensi pemberian obat neuroprotektif, didapatkan hasil sebanyak 278 kejadian (99,3%)  dinyatakan  tepat  frekuensi.  Sedangkan  0,7% lainnya  dinyatakan  tidak  tepat  frekuensi  karena mendapatkan sitikolin dengan frekuensi satu kali dalam sehari.  Hal  tersebut  tidak  sesuai  dengan  pedoman penggunaan  obat  yang  digunakan,  dimana  dalam pedoman  tersebut  sitikolin  harus  diberikan  dua  kali sehari  dengan  dosis  500  mg  secara  intravena  maupun oral.  Sitikolin  sampai  saat  ini  masih  memberikan manfaat  pada stroke dengan frekuensi  pemberian 2  -  3
kali  sehari  (Perhimpunan  Dokter  Spesialis  Saraf Indonesia, 2011).

## KESIMPULAN
Penggunaan obat neuroprotektif pada pasien stroke iskemik di RSSN Bukitinggi masih ditemukan sepuluh kejadian terapi neuroprotektif yang tidak rasional pada delapan orang pasien tersebar pada indikator rasionalitas tepat pasien, tepat dosis dan tepat frekuensi pemberian obat. Ada dua dari delapan  orang pasien tersebut yang mengalami  dua  kejadian  terapi  neuroprotektif  tidak rasional sekaligus.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  rasa  terima  kasih  kepada seluruh pihak yang terlibat dan memberikan kontribusi yang berarti dalam penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Adientya,  G.  &  Handayani,  F.  (2012).  Stres  pada Kejadian Stroke. Diponegoro Journal of Nursing ;
1 ; 183–188.
Alldredge, B. K., Corelli, R. L., Ernst, M. E., Guglielmo, B. J., Jacobson, P. A., Kradjan, W. A. & Williams, B. R. (2013). Koda-Kimble and Young’s Applied Therapeutics:  The  Clinical  Use  of  Drugs  (Tenth Edit).  Philadelphia:  Lippincott  Williams  & Wilkins, a Wolters Kluwer Business.
Drugbank. (2020). Drugbank : Piracetam by Drugbank. https://go.drugbank.com/drugs/DB09210. Accessed: 17 September 2020.
Fagan, S. C. & Hess, D. C. (2019). Pharmacotherapy: A
Pathophysiologic  Approach,  Chapter  20:  Stroke (Tenth Edit). New York: Mc Graw Hill Education.
Febriola, N. T. F. (2019). Drug Related Problems pada Pasien  Stroke  Iskemik  Rawat  Inap  di  RSUD  Ir. Soekarno  Sukoharjo  Tahun  2017.  Skripsi; Fakultas  Farmasi  Universitas  Muhammadiyah Surakarta, Surakarta.
Goldstein, L. B., Bushnell, C. D., Adams, R. J., Appel,
L. J., Braun, L. T., Chaturvedi, S., Creager, M. A., Culebras, A., Eckel, R. H., Hart, R. G., Hinchey, J. A., Howard, V. J., Jauch, E. C., Levine, S. R., Meschia,  J.  F.,  Moore,  W.S.,  Nixon,  J.  V.  & Pearson, T. A. (2011). Guidelines for the Primary Prevention of Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke ;
42 ; 517–584.
Kementerian Kesehatan RI. (2018). Hasil Utama Riset
Kesehatan Dasar (RISKESDAS). Jakarta:
Kementerian Kesehatan RI.
Kristiyawati,  S.  P.,  Irawaty,  D.  &  Hariyati,  R.  T.  S.
(2009). Faktor Risiko yang Berhubungan dengan Kejadian  Stroke  di  Rumah  Sakit  Panti  Wilasa Citarum Semarang. Jurnal Ilmu Keperawatan dan Kebidanan (JIKK) ; 1 ; 1–7.
Lisabeth,  L.,  &  Bushnell,  C.  (2012).  Stroke  Risk  in Women:  The  Role  of  Menopause  and  Hormone Therapy. The Lancet Neurology ; 11 ; 82–91.
Lutsep, H. L. (2015). Neuroprotective Agents in Stroke
Overview of Neuroprotective Agents. https://emedicine.medscape.com/article/1161422
-overview. Accessed: 9 September 2020
Menteri  Kesehatan  RI.  (2010).  Keputusan  Menteri
Kesehatan  RI  Nomor  263/Menkes/SK/II/2010 tentang  Pedoman  Rehabilitas  Kognitif.  Jakarta: Menteri Kesehatan RI.
Nurhaini,  R.,  Akrom  &  Jatiningrum,  A.  (2018).
Gambaran  Drug  Related  Problems  (DRPs)  pada Pasien  Stroke  Rawat  Inap  Rumah  Sakit  X  di Yogyakarta. Artikel  Dosen ;  Fakultas  Farmasi Universitas Ahmad Dahlan, Yogyakarta.
Pathan,  A.  B.  (2012).  Therapeutic  Applications  of
Citicoline  and  Piracetam  as  Fixed  Dose Combination. Asian  Journal  of  Biomedical  and Pharmaceutical Sciences ; 2 ; 15–20.
Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia. (2011). Guideline  Stroke  2011.  Jakarta:  Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia.
Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia (PERDOSSI).  (2016).  Panduan  Praktik  Klinis Neurologi. Jakarta: Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf Indonesia.
Praja,  D.  S.,  Hasmono,  D.  &  Syifa,  N.  (2013).  Studi
Penggunaan  Obat  Neuroprotektan  pada  Pasien Stroke Iskemik (Penelitian di Rumah Sakit Umum Dr.  Saiful  Anwar  Malang). Pharmacy ; 10 ;  147– 159.
Siti,  A.,  &  Chatarina,  U.  W.  (2016).  Faktor  Risiko
Kejadian Stroke Usia Muda. Berkala
Epidemiologi ; 4 ; 62–73.
Sultradewi,  K.  N.  M.  T.,  Krismashogi,  D.  D.  & Fatmawati,  H.  (2019).  Gambaran  Faktor  Risiko dan  Tingkat  Risiko  Stroke  Iskemik  berdasarkan Stroke  Risk  Scorecard di  RSUD  Klungkung.
Intisari Sains Medis ; 10 ; 720–729.
Sweetman,  S.  C.  (2009).  Martindale:  The  Complete
Drug Reference (Thirty-six). London:
Pharmaceutical Press.
Tim, N. F. U. A. (2014). Pedoman Tatalaksana Cedera Otak  ( Guideline  in  Management  of  Traumatic
Brain  Injury )  (Edisi  Kedua).  Surabaya:  Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga.
Via-Sosa,  M.  A.,  Lopes,  N.  &  March,  M.  (2013).
Effectiveness of a Drug Dosing Service Provided by  Community  Pharmacists  in  Polymedicated Elderly  Patients  with  Renal  Impairment  -  a Comparative  Study. BMC  Family  Practice ; 14 ;
96.
Winblad,  B.  (2005).  Piracetam:  a  Review  of
Pharmacological  Properties  and  Clinical  Uses.
CNS Drug Reviews ; 11 ; 169–182.
Wittenauer, R. & Smith, L. (2012). Priority Medicines for  Europe  and  the  World  “A  Public  Health Approach  to  Innovation”  Background  Paper “Ischaemic  and  Haemorrhagic  Stroke”.  Geneva:
WHO.
Zhafira, D.  (2018). Kajian Penggunaan  Obat
Neuroprotektif  pada  Pasien  Stroke  Iskemik  di Instalasi  Rawat  Inap  Neurologi  RSUP  Dr.  M. Djamil  Padang  (Universitas). Skripsi ;    Fakultas Farmasi Universitas Andalas, Padang.