## Review Article

## Potential Effect of Pegagan (Centella asiatica (L.) Urban) and Widuri (Calotropis gigantea (L.)) as Immunomodulator
Potensi Tanaman Pegagan (Centella asiatica (L.) Urban) dan Widuri (Calotropis gigantea (L.)) sebagai Imunomodulator

## Tias Pramesti Griana*
Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Maulana Malik Ibrahim Malang *Corresponding author: Tias Pramesti Griana | Email: tiaspram_esti@kedokteran.uin-malang.ac.id
Received:  8  August  2019;  Revised:  22  August  2019;  Accepted:  25  September  2019;  Published:  29  September 2019
Abstract:  The  immune  system  functions  to  protect  the  body  from  pathogens  and  cure  disease.  Even  a  mild infection  will  have  a  bad  effect  if  the  host's  immune  system  is  not  working  properly.  Modification  of  the immune  response  functions  to  increase  and  decrease  the  immune  response  to  overcome  disease  known  as immunomodulation.  Immunomodulators  are  used  either  as  a  prevention  or  treatment  of  various  diseases related  to  immune  disorders.  Immunomodulatory  drugs  change  the  immune  system  response  by  increasing (immunostimulating) or decreasing (immunosuppressive) antibody production. Immunostimulators are given to  increase  the  immune  response  to  infectious  diseases,  immunodeficiency  (e.g. AIDS)  and  cancer. Immunosuppressive  drugs  are  used  to  reduce  the  immune  response  to  transplanted  organs  and  treat autoimmune  diseases.  The  use  of  medicinal  plants  to  treat  various  diseases  has  shown  minimal  side  effects. Natural  compounds  that  are  produced  from  the  metabolism  of  medicinal  plants  are  known  to  affect  the immune system, both the function and production of immune cells, as well as antibody secretion. Indonesia is one of the countries that has used plants as traditional medicine since ancient times. Indonesia 7,000 species of medicinal  plants  that  have  been  studied  to  address  health  problems.  Among  the  medicinal  plants  that  have been  studied  are  Pegagan  (Centella  asiatica  (L.)  Urban)  and  Widuri  (Calotropis  gigantea  (L.))  which  have  been shown  to  cure  various  diseases.  This  review  article  describes  the  potential  of  native  Indonesian  medicinal plants,  namely  Pegagan  (Centella  asiatica  (L.)  Urban)  and  Widuri  (Calotropis  gigantea  (L.))  as immunomodulators.
Keywords : Calotropis gigantea (L.); Centella asiatica (L.) Urban; Cytokine; Immunomodulator
Abstrak:  Sistem  imun  berfungsi  untuk  melindungi  tubuh  dari  serangan  patogen  dan  menyembuhkan penyakit.  Bahkan  infeksi  ringan  akan  menghasilkan  efek  yang  buruk  bila  sistem  imun  host  tidak  bekerja dengan  baik.  Modifikasi  respon  imun  berfungsi  untuk  meningkatkan  dan  menurunkan  respon  kekebalan untuk  mengatasi  penyakit  dikenal  sebagai  imunomodulasi.  Imunomodulator  digunakan  baik  sebagai pencegahan atau pengobatan dari berbagai penyakit yang berhubungan dengan gangguan kekebalan tubuh. Obat  imunomodulator  mengubah  respon  sistem  imun  dengan  meningkatkan  (imunostimulator)  atau penurunan  (imunosupresif)  produksi  antibodi.  Imunostimulator  diberikankan  untuk  meningkatkan  respon imun terhadap penyakit infeksi, imunodefisiensi (misalnya AIDS) dan kanker. Obat imunosupresif digunakan untuk mengurangi respon imun terhadap organ yang ditransplantasikan dan mengobati penyakit autoimun.
Penggunaan  tanaman  obat  untuk  mengatasi  berbagai  penyakit  telah  menunjukkan  efek  samping  yang minimal.  Senyawa  alami  yang  dihasilkan  dari  metabolism  tanaman  obat  diketahui  mempengaruhi  sistem kekebalan  tubuh,  baik  fungsi  dan  produksi  sel  imun,  maupun  sekresi  antibodi.  Indonesia  merupakan  salah satu negara yang telah menggunakan tanaman sebagai obat tradisional sejak zaman dahulu. Indonesia 7.000 spesies  tanaman  obat  yang  telah  diteliti  untuk  mengatasi  masalah  kesehatan.  Diantara  tanaman  obat  yang telah  diteliti  adalah  Pegagan  (Centella  asiatica  (L.)  Urban)  dan  Widuri  (Calotropis  gigantea  (L.))  yang  telah dibuktikan dapat menyembuhkan berbagai penyakit. Artikel review ini menjelaskan potensi tanaman obat asli Indonesia,  yaitu  Pegagan  (Centella  asiatica  (L.)  Urban)  and  Widuri  (Calotropis  gigantea  (L.))  sebagai imunomodulator.
Kata kunci : Calotropis gigantea (L.); Centella asiatica (L.) Urban; Imunomodulator; sitokin.

## 1. PENDAHULUAN
Sistem  imun  merupakan  kemampuan  tubuh  untuk  mengidentifikasi  dan  melawan mikroorganisme  atau  antigen  berbahaya,  dan  menghambat  kerusakan  organ  dan  jaringan.  Sistem imun tidak terbatas pada satu bagian tubuh saja. Sel induk (stem cells) dari sstem imun terbentuk di sumsum tulang sampai terjadi proses maturasi, atau dapat juga bermigrasi ke bagian organ tubuh yang berbeda untuk maturasi. Sebagian besar sel imun bersirkulasi ke seluruh tubuh, memberikan efek  spesifik.  Sistem  imun  memiliki  dua  mekanisme  yang  berbeda  tetapi  saling  tumpang  tindih, yaitu  sistem  pertahanan  yang  dimediasi  antibodi  (humoral  immunity)  dan  sistem  pertahanan  yang dimediasi sel (cellular immunity) [1].
Pertahanan  sistem  imun  tubuh  memiliki  banyak  lapisan,  dimana  lapisan  pertama  adalah kulit sebagai penghalang invasi mikroba atau antigen ke dalam tubuh. Lapisan selanjutnya adalah faktor  fisiologis,  dimana  suhu  dan  pH  tubuh  memberikan  kondisi  kehidupan  yang  tidak  sesuai bagi  patogen.  Setelah  patogen  berhasil  memasuki  tubuh,  mereka  akan  menghadapi  sistem  imun bawaan  (innate)  dan  didapat  (adaptive).  Kedua  sistem  tersebut  terdiri  dari  banyak  sel,  seperti  sel limfosit,  makrofag,  neutrofil,  Natural  Killer  (NK),  dan  limfosit  T  sitotoksik,  dan  molekul  yang berinteraksi secara kompleks untuk mendeteksi dan menghilangkan patogen. Deteksi dan eliminasi bergantung pada ikatan kimiawi, dimana reseptor di permukaan membran sel imun akan berikatan secara  kimiawi  dengan  patogen,  sementara  reseptor  lainnya  di  membran  sel  berikatan  dengan sel/molekul  sistem  imun  lain,  misalnya  sitokin,  untuk  mengaktifkan  pensinyalan  komplek  yang memediasi respon imun [2].
Imunomodulator  bekerja  pada  berbagai  tingkat  sistem  imun  tubuh.  Oleh  karena  itu, berbagai  jenis  obat  telah  dikembangkan  yang  secara  selektif  menghambat  atau  mengintensifkan populasi dan subpopulasi sel imun. Imunomodulator menyebabkan perubahan yang dapat diukur dalam fungsi kekebalan tubuh. Imunomodulator mempengaruhi sel yang memproduksi mediator terlarut seperti sitokin [3]. Imunosupresan menghambat respon imun pada transplantasi organ dan penyakit  autoimun  seperti  pemfigus,  lupus  [4]  atau  alergi  [5],  sedangkan  imunostimulan meningkatkan respon imun pada penyakit menular, tumor, imunodefisiensi primer atau sekunder, dan  perubahan  transfer  antibodi  [6].  Penyakit  autoimun  muncul  dengan  gejala  dan  tanda  yang bervariasi  tergantung  pada  jenis  penyakit  dan  individu  yang  terkena.  Misalnya,  pada  seorang individu  dapat  menderita  lupus  pada  kulit  dan  persendian,  sedangkan  pada  organ  ginjal  dan paru-parunya terkena penyakit autoimun jenis lain [7].
Kerja  imunomodulator  bisa  spesifik  atau  tidak  spesifik.  Aksi  spesifik  imunomodulator mempengaruhi  sistem  imun  karena  adanya  antigen  atau  imunogen  tertentu,  dengan  spesifisitas yang  selektif  terhadap  respon  imun  [3].  Imunomodulasi  bersifat  selektif  ketika  stimulasi diterjemahkan sebagai reaksi imun terhadap satu atau beberapa antigen, misalkan respon terhadap pemberian  vaksin  [8].  Aksi  non  spesifik  imunomodulator  digunakan  untuk  merangsang  atau menekan  respons  imun,  tanpa  mengarahkan  aktivitas  sel  yang  distimulasi  ke  antigen  tertentu. Mereka dibagi menjadi tiga jenis: tipe I, bekerja pada sistem kekebalan normal; tipe II, bekerja pada sistem  imun  yang  tertekan;  dan  tipe  III,  bekerja  pada  sistem  imun  yang  berfungsi  normal  dan imunosupresi [3].
Sitokin  adalah  sekelompok  besar  glikoprotein  atau  protein  ekstraseluler  yang  terlarut. Sitokin  diklasifikasikan  berdasarkan  homologi  struktural  dari  reseptor  (misalnya,  interleukine  (IL), interferon (IFN), tumor necrosis factor (TNF) dan chemokine). Sitokin berperan penting dalam aktivitas sistem  imun  bawaan  dan  adaptif  dalam  respon  peradangan,  pertumbuhan  dan  diferensiasi  sel, kematian sel, angiogenesis, dan penyembuhan luka [9].
Sejak  zaman  dahulu,  obat-obatan  alami  merupakan  pengobatan  yang  memiliki  efek samping  minimal.  Ada  ribuan  senyawa  alami  yang  diketahui  mempengaruhi  sistem  kekebalan tubuh,  baik  mempengaruhi  fungsi  sel  imun,  maupun  mempengaruhi  sekresi  antibodi  untuk mengendalikan  antigen  dan  memelihara  homeostasis  sistem  kekebalan  [10].  Modulasi  sekresi sitokin  menawarkan  pendekatan  baru  dalam  pengobatan  berbagai  penyakit.  Strategi  modulasi ekspresi sitokin dimungkinkan melalui penggunaan obat-obatan herbal. Obat herbal yang dikenal sebagai  imunomodulator,  dapat  mengubah  aktivitas  fungsi  imun  melalui  regulasi  dinamis  dari sitokin. Sehingga hal ini dapat menjelasan efek herbal pada sistem imun dan jaringan lain [11].
Penggunaan  obat  tradisional/herbal  baik  di  negara  berkembang  maupun  negara  maju semakin  meningkat.  Obat  herbal  Indonesia  yang  disebut  “Jamu”  telah  banyak  digunakan  oleh masyarakat Indonesia untuk kesehatan dan menyembuhkan penyakit sejak berabad-abad yang lalu [12]. Indonesia memiliki sekitar 400 etnis (etnis dan sub etnis) dimana masing-masing etnis dan sub etnis  memiliki  pengetahuan  pengobatan  tradisional  [13].  Indonesia  dikenal  sebagai  pusat keanekaragaman hayati (Biodiversity) terbesar kedua di dunia, setelah Brazil. Sekitar 30.000 spesies tumbuhan diketahui berada di Indonesia dan 7.000 di antaranya diduga  memiliki khasiat  sebagai obat.  Kekayaan  keanekaragaman  hayati  ini  telah  diteliti,  dikembangkan  dan  digunakan  untuk meningkatkan kesehatan dan tujuan ekonomi, dengan tetap menjaga keberlanjutannya [14].
Berbagai tanaman obat asli Indonesia telah dieksplorasi manfaatnya bagi kesehatan melalui penelitian baik secara invitro maupun invivo. Didalam artikel review ini, kami menjelaskan potensi tanaman  obat  yang  telah  diteliti,  diantaranya  Pegagan  (Centella  asiatica  (L.)  Urban)  dan  Widuri (Calotropis  gigantea  (L.)),  sebagai  imunomodulator  berdasarkan  penggaruh  senyawa  metabolit sekunder  yang  dimiliki  oleh  masing-masing  tanaman  tersebut  terhadap  sitokin  melalui  studi literatur.

## 2. METODE PENULISAN
Metode penulisan artikel review ini adalah dengan studi literasi dari berbagai artikel jurnal yang  di  eksplorasi  dari  ncbi,  PubMeb,  dan  sumber  jurnal  lainnya  di  internet  yang  membahas tentang imunomodulator dari tanaman Centella asiatica (L.) Urban dan Calotropis gigantea (L.). Kata kunci pencari yang digunakan adalah immunomodulator, cytokine, innate immunity, adaptive immunity,
Centella asiatica (L.) Urban, Calotropis gigantea (L.), dan herbs as immunomodulator, cytokine release from innate  immune  cells,  cytokine  release  from  adaptive  immune  cells,  Centella  asiatica  (L.)  Urban upregulated/downregulated  cytokine,  Calotropis  gigantea  (L.)  upregulated/downregulated  cytokine. Pencarian  jurnal  ilmiah  mengenai  penelitian  tanaman  obat  yang  dibahas  dalam  artikel  review  ini mencakup penelitian seluruh bagian tanaman.

## 3. DISKUSI

## 3.1. Sitokin yang Berperan dalam Imun Bawaan
Sitokin  yang  dilepaskan  dari  sel  imun  bawaan  memainkan  peran  kunci  dalam  regulasi respon  imun.  Sitokin  dalam  proses  ini  merupakan  sumber  pengaturan  sinyal  yang  akan menginisiasi  dan  membatasi  respons  inflamasi  terhadap  patogen  dan  cedera  [15].  Produksi  dan pelepasan  sitokin  dari  sel  imun  bawaan  merupakan  respons  penting  terhadap  peradangan  dan infeksi  di  dalam  tubuh.  Sel  imun  bawaan  terdiri  dari  populasi  sel  leukosit  seperti  sel  dendritik, neutrofil, sel Natural Killer, monosit, eosinofil, basofil, sel mast dan makrofag. Sel-sel ini berada di garis  depan  pertahanan  imun,  mengendalikan  invasi  oportunistik  oleh  berbagai  patogen  virus, jamur,  bakteri,  dan  parasite.  Sebagian  sel  imun  melepaskan  sejumlah  besar  sitokin  dan  kemokin untuk  berkomunikasi  dengan  sel  lain  dan  dengan  demikian  mengatur  tanggapan  kekebalan  [16]. Sitokin  terlarut  yang  disekresikan  oleh  sel  imun  bawaan  termasuk  diantaranya  TNF-α,  IFN-γ, interleukin  IL-1β,  IL-4,  IL-6,  IL-10,  IL-12,  IL-16,  IL-18,  dan  transforming  growth  factor  (TGF)-β. Pelepasan sitokin dapat langsung dibangkitkan oleh reseptor imunoglobulin atau komplemen yang dimediasi  oleh  sinyal  dari  patogen  melalui  beragam  reseptor  seluler  [15].  Meskipun  banyak penelitian  menjelaskan  jalur  pensinyalan  terperinci  yang  diinduksi  oleh  sitokin  dan  reseptor spesifiknya,  hanya  ada  sedikit  informasi  tentang  mekanisme  yang  mengontrol  pelepasan  sitokin dari jenis sel yang berbeda. Agar sistem kekebalan berfungsi dengan tepat, sintesis dan pelepasan sitokin  harus  diatur  secara  berurutan.  Kaskade  sitokin  dilepaskan  oleh  sel  imun  pada  awalnya meningkatkan  respons  inflamasi  atau  alergi.  Sitokin  proinflamasi  juga  berfungsi  untuk  merekrut dan mengaktifkan limfosit T dan sel lain untuk meningkatkan respons imun adaptif [17].

## 3.2. Sitokin yang Berperan dalam Imun Adaptif yang Berhubungan dengan Tumor dan Fibrosis
Setelah  adanya  induksi  dari  sistem  imun  bawaan  terhadap  adanya  patogen  atau  kelainan seluler,  sistem  imun  adaptif  merespons  dengan  mengaktifkan  limfosit  B  dan  T  yang  spesifik terhadap antigen [18]. Sitokin dan mediator lain memainkan peran penting dalam proses ini dan, tidak  hanya  mengaktifkan  populasi  sel  bawaan  tetapi  juga  mendorong  respons  imun  adaptif  ke jalur  diferensiasi  yang  berbeda,  yang  pada  akhirnya  menentukan  jenis  respon  efektor  yang dihasilkan terhadap patogen [19]. Sitokin (termasuk diantaranya IL-12 dan IFNγ) diketahui bekerja untuk merangsang respon imun sel limfosit T tipe Thl, yang peran utamanya melindungi host dari patogen  intraseluler.  Tetapi  sitokin  juga  dapat  merangsang  respon  Th2  yang  terlibat  dalam perlindungan terhadap patogen ekstraseluler, seperti cacing (termasuk didalamnya IL-4, IL-5, IL-6, IL-10,  dan  IL-13).  Lingkungan  mikro  sitokin  juga  mempengaruhi  populasi  sel  bawaan,  termasuk makrofag,  neutrophil,  sel  NK,  dan,  merangsang  diferensiasi  sel  dendritik.    Sel  dendritik  dapat meregulasi  diferensiasi  sel  Thl  atau  Th2  dengan  sifat  yang  berbeda  sehingga  memberikan  respon terhadap imun adaptif [20].
Sel  limfosit  T  mengatur  aktivitas  sel  limfosit  T  sendiri,  sel  limfosit  B,  dan  sel  lain  yang berpartisipasi  dalam  respons  imun.  Sel  limfosit  T  menginisiasi  sel limfosit B  untuk  memproduksi antibodi,  dan  juga  merupakan  efektor  bagi  imunitas  yang  dimediasi  antigen  sel  spesifik ( cell-mediated  immunity/ CMI).  CMI  berperan  penting  dalam  mengeliminasi  sel  yang  terinfeksi patogen,  yang  bereplikasi  secara  intraseluler  (misalnya  virus  dan  mikroba),  dan  sel  yang menunjukkan  diferensiasi  menyimpang  (misalnya  neoplasma).  CMI  juga  menghancurkan  sel alogenik (respon penolakan cangkok sel). Selain itu, CMI terlibat dalam respons autoimun seluler, serta reaksi alergi tipe IV  terhadap obat-obatan dan dermatitis kontak [21]. Reseptor sel limfosit T
(T  cell  receptors/TCR)  berupa  kompleks  protein  yang  terikat  pada  membran  sel  dan  tidak disekresikan  secara  utuh  dalam  bentuk  terlarut.  TCR  mengenali  fragmen  protein  (peptida)  atau antigen  glikoprotein  yang  ada  di  dalam  ikatan  dengan  molekul  major  histocompatibility  complex (MHC) pada permukaan sel penyaji antigen (antigen-presenting cells/APC) [22]. Respon sel limfosit T diprakarsai oleh APC. Sel dendritik adalah kelas utama dari APC [23]. Sel dendritik dibagi menjadi subtipe  utama  yaitu  plasmacytoid  dendritic  cell  (pDC)  dan  convensional  dendritic  cell  (cDC).  Kedua subtipe ini akan dibagi lagi berdasarkan ekspresi penanda permukaan, morfologi, distribusinya di jaringan,  dan  jenis  sitokin  yang  diproduksi.  Sel  dendritic  yang  berbeda  akan  memberikan  respon berbeda dalam stimulasi sel limfosit T [24].
Tumor  sering  muncul  di  jaringan  yang  mangalami  peradangan  kronis.  Contohnya  kanker lambung  yang  terkait  dengan  infeksi  kronis  Helicobacter,  kanker  usus  besar  yang  dipicu  kolitis kronis  dan  kanker  paru  akibat  bronkitis  kronis  paru-paru  perokok  [25].  Peningkatan  regenerasi jaringan sebagai respon terhadap kerusakan sel selama inflamasi atau infeksi kronis menyebabkan terjadinya  proliferasi  sel  epitel,  yang  dapat  menyebabkan  kemungkinan  peningkatan  mutasi  [26]. Radical Oxygen Spesies (ROS) yang dilepaskan oleh sel inflamasi dapat meningkatkan mutasi pada epitel  silindris  yang  berproliferasi.  Angiogenesis  mendukung  kondisi  yang  baik  untuk pembentukan  tumor  dan  respon  molekul  inflamasi  [27].  Beberapa  sitokin  terkait  dengan peradangan yang memicu tumor, seperti TNF-α, TGF-β, IL-6 dan IL-23 [28].
Perubahan  karakteristik  genetik  sel  tumor  menghasilkan  sejumlah  antigen  tumor  yang memungkinkan sistem kekebalan untuk membedakan sel tumor dari sel normal [29]. Proses adaptif ini  dipicu  oleh  pengenalan  spesifik  sel  kanker  oleh  sel  limfosit  T,  yang  mengarah  pada  produksi sitokin pengaktif kekebalan tubuh. Bertentangan dengan ini, sel tumor juga dapat mengembangkan mekanisme yang digunakan untuk menghindari imunitas host. Sel kanker kemudian menghambat mekanisme  yang  dikembangkan  sel  imun,  untuk  membatasi  respon  inflamasi  dan  sistem  imun, sehingga  sel  kanker  dapat  melindungi  diri  dari  serangan  sel  limfosit  T.  Hal  ini  disebut  sebagai resistensi imun  adaptif, yaitu proses di mana kanker mengubah fenotipnya sebagai respon untuk menghindari respon imun sitotoksik atau pro-inflamasi [30].
Tumour-associated  antigens  (TAA)  adalah  salah  satu  pemicu  mendasar  dari  respon  imun terhadap  sel  kanker.  TAA  akan  mengaktifkan  respon  sel  T  melalui  ikatan  MHC.  Meskipun  TAA muncul  dengan  mekanisme  yang  berbeda,  mereka  semua  disajikan  ke  sel  T  melalui  MHC  kelas  I atau II pada APC. Hal ini akan memicu aktivasi sel T untuk mengekspresikan molekul co-stimulator serta  mensekresi  kemokin  dan  sitokin.  Efek  selanjutnya  akan  mendorong  perluasan  diferensiasi klonal  sel  T  serta  perekrutan  sel  efektor  imun  lainnya  (termasuk  komponen  sistem  kekebalan bawaan).  Sel  T  CD4,  yang  dikenal  sebagai  sel  T  helper,  mengeluarkan  sitokin  dan  kemokin  yang mengatur  berbagai  aspek  tanggapan  kekebalan.  Sel  T  CD4  Th1  mengaktifkan  sel  T  CD8, mendukung  kekebalan  seluler. Sel  T  CD4  Th2  bekerja  pada  sel  B,  mendukung  imunitas  humoral. Sel  T  CD8,  yang  bersifat  sitotoksik,  diaktifkan  baik  dengan  presentasi  langsung  antigen,  melalui MHC  kelas  I,  atau  melalui  aktivasi  yang  dimediasi  sel  T  CD4.  Akhirnya,  sel  tumor  dihancurkan secara langsung oleh mekanisme sitotoksisitas yang dimediasi sel, serta secara tidak langsung oleh mekanisme sitotoksisitas yang dimediasi oleh antibodi [31].
Sitokin juga berperan sebagai kunci dalam proses terjadinya fibrosis pada organ (misalkan sirosis  hepar  dan  fibrosis  paru  sistik)  bahkan  keloid  pada  kulit,  akibat  kegagalan  dari  perbaikan jaringan  yang  mengalami  cedera  kronis.  Fibrosis  adalah  masalah  kesehatan  yang  penting  dan prinsip patogenetiknya masih belum diketahui. Fibrosis adalah hasil akhir dari berbagai penyakit kronis  yang  mendasari  kerusakan  sel  dengan  disertai  kegagalan  perbaikan  jaringan  menjadi normal,  sehingga  terjadi  pembentukan  matriks  ekstraseluler  yang  berlebihan  dengan  proliferasi dan  aktivasi  miofibroblas.  Jaringan  fibrotik  selalu  disusupi  oleh  sel  imun  mononuclear  dengan profil  sitokin  yang  menunjukkan  karakteristik  pro-inflamasi  dan  pro-fibrotik [32].  Makrofag  yang diaktifkan mengatur pergantian matriks ekstraseluler melalui pelepasan kemokin, sitokin, ROS dan faktor  pertumbuhan  serta  enzim  pendegradasi  matriks  ekstraseluler.  Salah  satu  aktifator  sel mononuklear  dan  fibroblas  yang  paling  menonjol  adalah  fragmen  hyaluronan,  yang  tidak  hanya menginduksi  ekspresi  berbagai  sitokin  (IL-1,  IL-12, dan  TNF-α),  kemokin  (MPI-1A,  MCP-1,  IL-8  )
dan inducible nitric oxide synthase (iNOS), tetapi juga memicu ekspresi dan sekresi macrophage-derived matrix metalloproteinases (MMP), yaitu enzim yang mendegradasi matriks ekstraseluler [33]. Sel mast juga  berperan  dalam  fibrosis  dengan  mensekresi  triptase  yang  berkontribusi  pada  kerusakan jaringan  ikat.  Sebagai  konsekuensi  dari  aktivasi  pro-kolagenase  dan  induksi  kaskade  MMP, jaringan  ikat  menjadi  lebih  mudah  ditembus  untuk  infiltrasi leukosit  selama  inflamasi.  Selain  itu, triptase  secara  tidak  langsung  menginduksi  proliferasi  fibroblas  dengan  merangsang  sintesis siklooksigenase dan prostaglandin [34,35].
Sel Natural Killer (NK) memiliki peran sebagai anti-fibrotik dalam  beberapa sistem model fibrosis.  Penghambatan  fibrosis  hati  juga  dimediasi  oleh  IFN-γ  melalui  jalur  pensinyalan  faktor transkripsi  STAT1  [36].  IFN-γ  menghambat  produksi  sitokin  TGF-β1  pro-fibrotik  baik  in  vivo maupun  in  vitro  [37].  Sitokin  yang  dihasilkan  oleh  Th1  dan  Th2  memainkan  peran  yang berlawanan  dalam  fibrosis.  Sitokin  IL-4  dan  IL-13  dari  sel  Th2  sangat  pro-fibrotik,  sedangkan sitokin  IFNγ  dan  IL-12  dari  sel  Th1  menekan  perkembangan  fibrosis  jaringan  [38].  Beberapa penelitian menunjukkan tingkat sitokin dari sel Th2 yang tinggi dalam berbagai penyakit fibrotik, termasuk  sklerosis  sistemik,  fibrosis  paru  idiopatik,  dan  enkapsulasi  benda  asing  [39].  Hasil pencarian  literatur  tentang  macam-macam  sitokin  dan  perannya  didalam  sistem  imun,  baik bawaan maupun adaptif, dapat dilihat dalam Tabel 1.

## Tabel 1. Sitokin yang berperan dalam imunitas bawaan dan adaptif yang berhubungan dengan
kanker dan fibrosis Sitokin Sel yang memproduksi Fungsi TNFα  Limfosit  Makrofag
 Monosit
 Sel NK
 Mastosit
 Inflamasi lokal (15)
 Permeabilitas membran (15)
 Perubahan panas tubuh (15)
 Meningkatkan pertumbuhan sel tumor (25)
 Mempengaruhi sel stroma dan meningkatkan metastasis sel kanker (25)
 Meningkatkan angiogenesis (25)
 Menganggu fungsi sel NK, limfosit T sitotoksik dan makrofag (25)
 Memicu jalur pensinyalan yang terlibat dalam peradangan, proliferasi, dan apoptosis (40)  Mengaktivasi Hepatic Stelate Cell (HSC) menjadi miofibroblas fibrogenik (41)  Menekan ekspresi gen kolagen-α1 (I) dalam kultur fibroblas (42)
IFNγ  Limfosit  Sel NK
 Menginduksi SLA I dan SLA II (15)
 Presentasi antigen (20)
 Menstimuli eosinofil menghasilkan kemokin (CCL5/ RANTES) (20)
 Membantu efektivitas penyembuhan luka dalam proses inflamasi (32)
 Menghambat produksi sitokin TGF-β1 pro-fibrotik (37)
 Menghambat migrasi fibroblas (44)
 Menghambat diferensiasi fibroblas menjadi miofibroblas (44)
IL-1β  Makrofag Lanjutan Tabel 1..  Mediator inflamasi dan respon host terhadap infeksi (15)
 Meningkatkan temperatur/suhu tubuh (15)
 Mengaktivasi limfosit T dan makrofag (15)
 Menstimulasi sintesis kolagen (43)
 Memicu proliferasi fibroblas (43)
Il-2  Limfosit T  Menginduksi pertumbuhan sel B (45)  Mengaktivasi monosit dan sel NK (45) IL-4  Basofil  Makrofag  Limfosit T
 Inflamasi akibat alergi (15)
 Mengganggu perbaikan jaringan (32)
 Merangsang respon Th2 untuk melindungi host dari patogen ekstraseluler (misalnya cacing) (20)
 Memicu sel T naif untuk berkembang menjadi sel Th2 (20)
 Merangsang pertumbuhan sel Th2 yang terdiferensasi (20)  Mengaktivasi makrofag pro-fibrotik untuk berproliferasi dan terakumulasi di jaringan (46) IL-5  Limfosit T  Merangsang respon Th2 untuk melindungi host dari patogen ekstraseluler (misalnya cacing) (20)  Mendorong pertumbuhan dan diferensiasi sel limfosit B (20)  Mengaktivasi eosinofil matur (20) IL-6  Makrofag  Limfosit  Mengakstivasi limfosit T dan B (15)  Mempengaruhi sel stroma dan meningkatkan metastasis sel kanker (25)  Merangsang respon Th2 untuk melindungi host dari patogen ekstraseluler (misalnya cacing) (20) IL-8  Makrofag  Mediator untuk rekrutmen neutrofil (47)  Menstimulasi migrasi makrofag (47)  Menginisiasi proliferasi dan motilitas mesenchymal progenitor cells (47)
IL-10  Neutrofil  Makrofag  Menghambat inflamasi (25)
 Menghambat pertumbuhan sel tumor (25)
 Merangsang respon Th2 untuk melindungi host dari patogen ekstraseluler
(misalnya cacing) (20)  Menurunkan produksi TGF-β di paru-paru (48)
IL-12  Neutrofil
 Makrofag  Limfosit

 Diferensiasi limfosit (15)
 Mengaktivasi sel NK (15)
 Mengaktivasi sel limfosit T sitotoksik (25)
 Mensupresi sel tumor melalui induksi IFN dan TGFβ (20)
 Membantu efektivitas penyembuhan luka dalam proses inflamasi (32)
IL-13  Limffosit T  Mengganggu perbaikan jaringan (32)  Merangsang respon Th2 untuk melindungi host dari patogen ekstraseluler (misalnya cacing) (20)
 Menstimulasi dan mengaktivasi TGF-β (49) IL-15  Sel dendritik  Inflamasi (15) IL-16  Limfosit T  Kemotaksis (50) IL-17  Limfpsit T  Meningkatkan angiogenesis (25) IL-18  Sel dendritik  Menginduksi produksi IFNγ (15)  Mengaktivasi sel NK (15)
Lanjutan Tabel 1..
TGFβ  Limfosit T  Sitotoksik terhadap sel kanker kolon (25)  Meningkatkan invasi sel tumor ke jaringan (25)  Mempengaruhi sel stroma dan meningkatkan metastasis sel kanker (25)  Menganggu fungsi sel NK, limfosit T sitotoksik dan makrofag (25)  Menghambat sitokin pro-inflamasi (25)  Menghambat proliferasi limfosit T (25)  Menghambat aktivasi makrofag (25) IL-23  Sel dendritik  Makrofag  Proliferasi sel limfosit T (25)
 Menginduksi produksi IFNγ, IL-12 dan IL-17 (25)
 Berperan pada inflamasi fase akhir (25)

## 3.3. Tanaman Obat Sebagai Imunomodulator
3.3.1. Pegagan (Centella asiatica (L.) Urban)
Pegagan  (Centella  asiatica  (L.)  Urban)  merupakan  anggota  dari  famili  tumbuhan  Apiaceae (dahulu  Umbelliferae),  dan  subfamili  Mackinlayoideae.  Tanaman  dipindahkan  dari  subfamili Hydrocotyloideae sebagai hasil dari studi filogeni molekuler (51). Tanaman ini berasal dari daerah tropis Asia di anak benua India, Asia Tenggara, Malaysia dan Kepulauan Solomon, serta beberapa daerah beriklim sedang di Cina, Jepang, Korea dan Taiwan (52). Pegagan, tanaman liar menahun, yang banyak tumbuh di perkebunan, ladang, tepi jalan, serta pematang sawah. Tanaman ini berasal dari  daerah  Asia  tropis,  tersebar  di  Asia  Tenggara  termasuk  Indonesia,  India,  Republik  Rakyat Tiongkok,  Jepang  dan  Australia,  kemudian  menyebar  ke  berbagai  negara-negara  lain  (53).  Di Indonesia,  nama  lokalnya  dikenal  sebagai  pegagan,  kaki  kuda,  anantan  gede,  gagan-gagan, gang-gagan,  kirok  gatok,  panegowan,  rending,  calingan  rambat,  kos  tekosan,  pagaga,  tungke-tungke, papaiduh, pepiduh, piduh, puhe beta, kaki kuta, tete karo, tete kadho (54).
Pegagan  telah  digunakan  oleh  masyarakat  untuk  penyembuhan  luka,  pengobatan  kusta, lupus,  bisul  varises,  eksim,  psoriasis,  diare,  tukak  lambung,  demam,  amenore,  penyakit  saluran kemih  dan  genital  wanita  dan  juga  untuk  menghilangkan  kecemasan  dan  meningkatkan  kognisi pada  gangguan  neurodegeneratif  (55).  Pegagan  juga  dapat  digunakan  dalam  perawatan  penuaan kulit akibat sinar ultraviolet, selulit, striae dan efektif dalam meningkatkan pengobatan luka kecil, luka hipertrofik serta luka bakar, psoriasis dan scleroderma (56).
Ada  tujuh  kelompok  utama  senyawa  terkandung  didalam  Pegagan  :  saponin,  triterpenoid pentasiklik,  sterol,  siskuiterpen,  turunan  eugenol,  caffeoylquinic  acid  dan  flavonoid.  Triterpenoid pentasiklik  merupakan  kandungan  yang  tertinggi,  yang  disebut  juga  sebagai  centelloids,  dimana kandungan  terbanyak  berupa  saponin,  asiatikosida  and  madekasosida,  and  aglikon,  asam  asiatik dan asam madekasik (57).
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Hashimet  et.  al.,  menunjukkan  bahwa  ekstrak  etanol Centella asiatica (L.) Urban  meningkatkan sintesis kolagen tiga kali lipat dari sel fibroblas manusia dibandingkan dengan kontrol. Centella asiatica (L.) Urban memiliki aktivitas antioksidan yang tinggi (84%) (58). Pemberian oral ekstrak etanol  Centella asiatica (L.) Urban  dosis 50mg dan 100mg/KgBB dapat meningkatkan sistem imun yang ditunjukkan  dengan peningkatan kadar IgG dalam serum darah  mencit  yang  diinduksi  oleh  vaksin  BCG  (59).  Pemberian  ekstak  Centella  asiatica  (L.)  Urban secara  oral  kepada  tikus  yang  diinfeksi  Staphylococcus  epidermidis  dapat  meningkatkan  aktivitas
makrofag  (60).  Hasil  pencarian  literatur  tentang  efek  Pegagan  (Centella  asiatica  (L.)  Urban)  terhadap berbagai macam sitokin dapat dilihat dalam Tabel 2.
.    Tabel 2. Efek Pegagan Centella asiatica (L.) Urban terhadap berbagai macam sitokin Jenis Sitokin Bagian tanaman Pelarut ekstrak yang diguna kan Model penelitian Pengaruh Refer- ensi TNFα Daun Etanol 95% Invitro, kultur PBMC manusia yang di papar lipoposakarida Menurun [61] Daun Etanol 75% Invivo, serum tikus model liver injury yang diinduksi dimethylnitrosamine secara intraperitonial Menurun [62] Isolasi asam asiatik dari ekstrak tanaman - Invitro, kultur human corneal epithelial cells yang dipapar liposakarida Menurun [63] IFNγ Batang dan daun Etanol 95% Invitro, PBMC manusia yang dipapar Micobacterium tuberculosis Meningkat [64] Daun Etanol 70% Exvivo, kultur jaringan lien mencit yang infeksi Listria monocytogenes Meningkat [65] IL-1β Daun Etanol 95% Invitro, kultur PBMC manusia yang di papar lipoposakarida Menurun [61] Daun Etanol 75% Invivo, serum tikus model liver injury yang diinduksi dimethylnitrosamine secara intraperitonial Menurun [62] Isolasi asam asiatik dari ekstrak tanaman - Invitro, kultur human corneal epithelial cells yang dipapar liposakarida Menurun [63] Il-2 Batang dan daun Etanol 80% Invitro, kultur PBMC manusia yang di papar lipoposakarida Menurun (66) Daun Etanol 75% Invivo, serum tikus model liver injury yang diinduksi dimethylnitrosamine secara intraperitonial Menurun (62) IL-4 Daun Etanol 75% Invivo, serum tikus model liver injury yang diinduksi dimethylnitrosamine secara intraperitonial Menurun (62) IL-5 Batang dan daun Etanol Invivo, mencit model dermatitis atopi yang diinduksi 2,4-dinitrochlorobenzene Menurun (67) IL-6 Daun Etanol 95% Invitro, kultur PBMC manusia yang di papar lipoposakarida Menurun (61) Daun Etanol 75% Invivo, serum tikus model liver injury yang diinduksi dimethylnitrosamine secara intraperitonial Menurun (62) Isolasi asam asiatik dari ekstrak tanaman - Invitro, kultur human corneal epithelial cells yang dipapar liposakarida Menurun (63) IL-8 Isolasi asam asiatik dari ekstrak tanaman - Invitro, kultur human corneal epithelial cells yang dipapar liposakarida Menurun (63) IL-10 Daun Etanol Invitro, kultur PBMC manusia yang di Menurun (61)
Lanjutan Tabel 2... 95% papar lipoposakarida Daun Etanol 75% Invivo, serum tikus model liver injury yang diinduksi dimethylnitrosamine secara intraperitonial Menurun (62) Isolasi asam madekosik dari ekstrak tanaman - Envivo, organ lien dan limfionodi mencit model colitis akut yang diinduksi dextran sulfate sodium Menurun (68) IL-12 Daun Etanol 75% Invivo, serum tikus model liver injury yang diinduksi dimethylnitrosamine secara intraperitonial Menurun (62) IL-17 Isolasi asam madekosik dari ekstrak tanaman - Envivo, organ lien dan limfionodi mencit model colitis akut yang diinduksi dextran sulfate sodium Menurun (68) IL-18 Isolasi asiatikosid dari ekstrak tanaman - Invivo, serum tikus model Hypoxic-ischemic brain damage (HIBD) dengan ligasi pembuluh darah Menurun (69) TGFβ Isolasi asam asiatik dari ekstrak tanaman - Invitro, kultur human corneal epithelial cells yang dipapar liposakarida Menurun (63)
3.3.2. Widuri (Calotropis gigantea (L.))
Widuri  (Calotropis  gigantea  (L.))  termasuk  dalam  keluarga  Apocynaceae/Asclepias, merupakan  tanaman  yang  berdistribusi  di  daerah  tropis  dan  beriklim  hangat  (70),  seperti  anak benua India (India, Nepal, Pakistan, Sri Lanka), Cina dan Asia Tenggara (Laos, Myanmar, Thailand, Indonesia dan Malaysia) (71). Widuri, disebut juga sebagai Asclepias gigantea (L.), adalah tanaman perdu/gulma  liar  setinggi  1-5m  dengan  helai  daun  lonjong  berwarna  hijau  mengkilap  dan  bunga berwarna  putih  atau  lavender.  Getah  warna  putih  menyerupai  susu  yang  keluar  dari  batang tanaman  (72).  Tanaman  Calotropis  gigantea  (L.)  di  Indonesia  dikenal  dengan  nama  Biduri  atau Widuri  (73).  Di  daerah  lain  di  Indonesia  dikenal  dengan  nama-nama  Rubik,  Biduri  (Sunda, Madura); Lembega, Rembega, Rumbigo (Sumatera); Badori, Widuri, Saduri, Sidoguri, Burigha (Jawa); Manori, Maduri (Bali); Muduri, Rembiga, Kore, Krokoh, Modo, Kapauk, Modo Kampauk (Nusa Tenggara); Rambega (Sulawesi) (74).
Skrining  fitokimia  menunjukkan  adanya  alkaloid,  karbohidrat,  protein,  senyawa  fenolik, glikosida,  dan  flavonoid  pada  ekstrak  etanol  Calotropis  gigantea  (L.).  Jumlah  komponen  fenolik setara 127,57 ± 0,73 µg/mg pyrocatechol. Konsentrasi flavonoid total diukur setara 44,71 ± 0,43 µg/mg quercetin  (75).  Studi  fitokimia  Calotropis  gigantea  (L.)  menggunakan  kromatografi  kolom  silika  gel dan kromatografi lapis tipis, menghasilkan isolasi Di-(2-ethylhexyl) phthalate dan anhydrosophoradiol-3-acetate  (76).  Dari  akar  Calotropis  gigantea  (L.)  telah  diisolasi  empat  konstituen kimia  baru  turunan  naftalena  (calotropnaphthalene),  turunan  terpene  (calotropisesquiterpenol  dan calotropisesterterpenol)  dan  produk  aromatik  (calotropbenzofuranone)  (77).  Liu,  et  al.  menunjukkan adanya  kandungan  senyawa  cardenolide  didalam  Calotropis  gigantea  (L.),  termasuk  diantaranya uscharin, calactin, and turunan calotropin (78).
Berbagai  suku  bangsa  menggunakan  tanaman  Widuri  untuk  mengobati  penyakit  yang berhubungan dengan sistem saraf pusat, penyakit kulit, sistem pencernaan, sistem pernapasan, dan sistem  reproduksi  (70).  Tanaman  ini  juga  digunakan  sebagai  obat  tradisional  untuk  mengobati demam, rematik, gangguan pencernaan, batuk, pilek, eksim, asma, kaki gajah, mual, muntah, dan diare (79). Widuri memiliki efek sebagai tonik, ekspektoran, depuratif, dan anthelmintik (80).
Ekstrak alkohol dari akar Calotropis gigantea (L.) yang diberikan secara oral dengan dosis 250  dan  500mg/kg  berat  badan  pada  tikus  albino  yang  diinduksi  asam  asetat  dan  metode  pelat panas  Eddy  menunjukkan  efek  analgesik.  Pada  tikus  model  kejang  dengan  induksi pentylenetetrazole, Calotropis gigantea (L.) dapat menunda onset kejang (antikonvulsan, ansiolitik dan  sedatif)  (81).    Ekstrak  etanol  Calotropis  gigantea  (L.)  mampu  menurunkan  edema  pada telapak kaki tikus model Artritis Adjuvan Freund (82). Ekstrak etanol akar dan daun dari tanaman Calotropis  gigantea  aktif  menghambat  pertumbuhan  sel  kanker  kolon  WiDr  Secara  invitro  (83). Ekstrak air dari daun Calotropis gigantea (L.) mampu menginhibisi pertumbuhan Candida sp. (84). Bunga  Calotropis  gigantea  (L.)  telah  diketahui  memiliki  aktivitas  hepatoprotektif  pada  tikus dengan  kerusakan  hati  yang  diinduksi  dengan  karbon-tetraklorida  (85).  Ekstrak  etil  asetat  bunga Calotropis  gigantea  (L.)  memiliki  aktivitas  antibakteri  dan  antijamur  dengan  konsentrasi  hambat minimum  kisaran  16  ~  128  µg/ml (76).  Ekstrak  getah  Calotropis  gigantea  (L.)  telah  terbukti  dapat menurunkan  jumlah  sel  limfosit  pada  tikus  model  inflamasi  dengan  perlukaan  pada  gusi  (86). Getah  Calotropis  gigantea  (L.)  menyembuhkan  luka  eksisi  dan  insisi  pada  tikus  model  luka  (87). Hasil pencarian literatur tentang  efek  Widuri (Calotropis gigantea (L.))  terhadap  berbagai  macam sitokin dapat dilihat dalam Tabel 3.
Tabel 3. Efek Widuri Calotropis gigantea (L.) terhadap berbagai macam sitokin
Jenis Sitokin Bagian tanaman Pelarut ekstrak yang digunakan Model penelitian Pengaruh Referensi TNFα Isolasi lupeol dari eksrak tanaman - Invivo, serum tikus model artritis yang diinduksi oleh Freund’s Complete Adjuvant (FCA) secara intradermal Menurun [88] Daun Air Exvivo, kultur organ lien mencit yang dipapar HBsAg Meningkat [89] IFNγ Akar Etanol 70% Invivo, serum mencit model fibrosarcoma yang diinduksi 7.12-dimethylbenz(a)anthracene secara subkutan Meningkat [90] Daun Air Exvivo, kultur organ lien mencit yang dipapar HBsAg Meningkat [89] IL-1β Isolasi lupeol dari eksrak tanaman - Invivo, serum tikus model artritis yang diinduksi oleh Freund’s Complete Adjuvant (FCA) secara intradermal Menurun [88] IL-6 Isolasi lupeol dari ekstrak tanaman - Invivo, serum tikus model artritis yang diinduksi oleh Freund’s Complete Adjuvant (FCA) secara intradermal Menurun [88] IL-10 Isolasi lupeol dari eksrak tanaman - Invivo, serum tikus model artritis yang diinduksi oleh Freund’s Complete Adjuvant (FCA) secara intradermal Meningkat [88]

## 4. KESIMPULAN
Berdasarkan  studi  referensi,  Pegagan  (Centella  asiatica  (L.)  Urban)  dan  Widuri  (Calotropis gigantea  (L.))  memiliki  efek  sebagai  imunomodulator  dengan  banyaknya  penelitian  yang membuktikan  bahwa  paparan  tanaman  Pegagan  dan  Widuri  pada  kultur  sel,  serta  pemberian kepada hewan coba baik secara invivo maupun exvivo, mempengaruhi produksi berbagai macam sitokin  yang  terlibat  dalam  sistem  imun.  Perbedaan  larutan  ekstraksi  dan  obyek  penelitian  yang digunakan menyebabkan perbedaan pengaruh pada sitokin yang sama. Hasil penelitian yang telah ada dapat dikembangkan menjadi sebuah dasar untuk menggunakan Pegagan (Centella asiatica (L.) Urban) dan Widuri (Calotropis gigantea (L.)) sebagai obat imunosupresan maupun imunostimulan.
Ucapan  Terimakasih:  Penulis  mengucapkan  terimakasih  kepada  kolega  sejawat  di  UIN  Malang yang telah memberikan semangat dalam penulisan artikel ini.

## Konflik Kepentingan: Pada penelitian tidak terdapat konflik kepentingan

## Referensi
1. Ford, M., & Roach, S. Introductory clinical pharmacology (27th ed. ed.). Lippincott Williams and Wilkins, USA, 2009.
2. Hofmeyr,  S.  An  interpretative  introduction  to  the  immune  system.  In  I.  Cohen,  &  L.  Segel,  Design principles for the immune system and other distributed autonomous systems (pp. 3-24). Oxford University Press, Inc, New York, USA, 2001
3. Lee,  S.,  Chinen,  J.,  &  Kavanaugh,  A.  Immunomodulator  therapy:  monoclonal  antibodies,  fusion  proteins, cytokines,  and  immunoglobulins.  Journal  of  Allergy  and  Clinical  Immunology,  2010,  125(2):  S314-23. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.08.018
4. Chan,  L.  Ocular  and  oral  mucous  membrane  pemphigoid  (cicatricial  pemphigoid).  Clin  Dermatol.,  2012, 30(1): 34-7. https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2011.03.007
5. Virkud, Y., & Vickery, B. Advances in Immunotherapy for Food Allergy.  Discov Med., 2012, 14(76): 159– 165. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5054684/
6. Asherson , R., Gunter , K., Daya, D., & Shoenfeld , Y. Multiple autoimmune diseases in a young woman: tuberculosis  and  splenectomy  as  possible  triggering  factors?  Another  example  of  the  "mosaic"  of autoimmunity. Journal of Rheumatology., 2008,
35(6): 1224-6. Retrieved from https://www.jrheum.org/content/35/6/1224.long
7. Preiss  ,  J.,  &  Zeitz  ,  M.  Use  of  methotrexate  in  patients  with  inflammatory  bowel  diseases.  Clinical  and Experimental Rheumatology., 2010, 28(5 Suppl 61): S151-5. PMID: 21044450
8. Van-Dorland, H., Zanoni, R., Gerber, V., & Jeannerat, E. Veterinary Medicine and Science, 2018, 4: 133–139. https://doi.org/10.1002/vms3.95
9. Oppenheim, J. Cytokines: past, present, and future.  International Journal of Hematology, 2001, 74(1): 3-8. https://doi.org/10.1007/BF02982543
10. Ortuño-Sahagún, D., Zänker, K., Rawat, A., Kaveri, S.,  Hegde, P. Natural Immunomodulators.  Journal of Immunology and Research, 2017 (7529408): 1-2. https://doi.org/10.1155/2017/7529408
11. Spelman,  K.,  Burns,  J.,  Nichols,  D.,  Winters,  N.,  Ottersberg,  S.,    Tenborg.  M.  Modulation  of  Cytokine Expression  by  Traditional  Medicines:  A  Review  of  Herbal  Immunomodulators.  Alternative  Medicine Review, 2006, 11: 128-150. PMID: 16813462
12. Handayani.  Traditional  to  Rational  and  Modern  Phytopharmaca.  Proceeding  of  Surabaya  International Health Conference. 2017,  1, pp. 23-33. Surabaya: Universitas Nahdlatul Ulama Surabaya. Retrieved 08 08, 2020, from https://conferences.unusa.ac.id/index.php/SIHC17/article/view/252
13. KemenkesRI.  Traditional  Medicine  in  Republic  of  Indonesia.  Retrieved  from  World  Health  Organization: http://origin.searo.who.int/entity/medicines/topics/traditional_medicines_in_republic_of_indonesia.pdf,
2015
14. Salim,  Z.,    Munadi,  E.  Info  Komoditi  Tanaman  Obat.  Retrieved  from  Badan  Pengkajian  dan Pengembangan Perdagangan Kementrian Perdagangan RI:
http://bppp.kemendag.go.id/media_content/2017/12/Isi_BRIK_Tanaman_Obat.pdf , 2017
15. Lacy,  P.,    Stow,  J.  Cytokine  release  from  innate  immune  cells:  association  with  diverse  membrane trafficking pathways. Blood, 2011, 118(1): 9-18. https://doi.org/10.1182/blood-2010-08-265892,
16. Iwasaki  ,  A.,    Medzhitov  ,  R.  Regulation  of  adaptive  immunity  by  the  innate  immune  system.  Science, 2010, 327(5963): 291-295. https://doi.org/10.1126/science.1183021
17. Hu,  X.,    Ivashkiv  ,  L.  Cross-regulation  of  signaling  pathways  by  interferon-gamma  :  implications  for immune responses and autoimmune diseases. Immunity, 2009, 31(4):
539-550. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.09.002
18. Punt,  J.  Chapter  4  -  Adaptive  Immunity:  T  Cells  and  Cytokines.  In  G.  Prendergast,    E.  Jaffee,  Cancer Immunotherapy-Immune  Suppression  and  Tumor  Growth  (2nd  Edition  ed.,).  Acadmic  Press.  2013,  pp. 41-53. https://doi.org/10.1016/C2011-0-06217-8
19. Romani, L. Cytokines of Innate and Adaptive Immunity to Candida albicans. In M. Kotb,  T. Calandra, Cytokines and Chemokines in Infectious Diseases Handbook. Infectious Disease. Totowa, NJ.: Humana Press, 2003, pp. 227-241. https://doi.org/10.1007/978-1-59259-309-5_17
20. Banyer,  J.,  Hamilton,  N.,  Ramshaw,  I.,    Ramsay,  A.  Cytokines  in  innate  and  adaptive  immunity.  Rev. Immunogenet, 2000, 2: 359–373. PMID: 11256745.
21. McKinstry,  K.,  Strutt,  T.,    Swain,  S.  Regulation  of  CD4+  T-cell  contraction  during  pathogen  challenge. Immunol Rev., 2010, 236(1): 110–124. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2010.00921.x
22. Cronkite, D.,  Strutt, T. The Regulation of Inflammation by Innate and Adaptive Lymphocytes. Journal of Immunology Research, 2018(1467538): 1-14. https://www.hindawi.com/journals/jir/2018/1467538/
23. Gerner,  M.,  Torabi-Parizi,  P.,    Germain,  R.  Strategically  localized  dendritic  cells  promote  rapid  T  cell responses to lymph-borne particulate antigens. Immunity, 2015, 42(1): 172–185. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.12.024
24. Itano, A., McSorley, S., Reinhardt, R., Ehst, B., Ingulli, E., Rudensky, A.,  Jenkins, M. Distinct dendritic cell populations  sequentially  present  antigen  to  CD4  T  cells  and  stimulate  different  aspects  of  cell-mediated immunity. Immunity, 2003, 19(1): 47–57. https://doi.org/10.1016/s1074-7613(03)00175-4.
25. Lin, W.,  Karin, M. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer. J. Clin. Invest, 2007, 117: 1175-1183. https://doi.org/10.1172/JCI31537
26. Maeda,  S.,  Kamata,  H.,  Luo,  J.,  Leffert,  H.,    Karin,  M.  IKKbeta  couples  hepatocyte  death  to cytokine-driven  compensatory  proliferation  that  promotes  chemical  hepatocarcinogenesis.  Cell,  2005, 121(7): 977–990. https://doi.org/10.1016/j.cell.2005.04.014
27. Folkman , J. Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? Nat Rev Drug Discov, 2007, 6: 273– 286. https://doi.org/10.1038/nrd2115
28. Balkwill , F., Charles , K.,  Mantovani , A. Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease. Cancer Cell, 2005, 7: 211–217. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2005.02.013
29. Spurrell,  E.,    Lockley,  M.  Adaptive  immunity  in  cancer  immunology  and  therapeutics.  Ecancer,  2014, (441): 1-10. https://doi.org/10.3332/ecancer.2014.441
30. Ribas, A. Adaptive immune resistance: How cancer protects from immune attack. Cancer Discov., 2015, 5(9): 915–919. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-15-0563
31. Janeway,  C.,  Travers,  P.,  Walport,  M.,    Shlomchik,  M.  Immunobiology:  the  immune  system  in  health  and disease (6 ed.). Churchill Livingstone, 2005
32. Wick,  G.,  Backovic,  A.,  Rabensteiner,  E.,  Plank,  N.,  Schwendtner,  C.,    Sgonc,  R.  The  immunology  of fibrosis: innate and adaptive responses. Trends Immunol., 2010, 31(3): 110-119. https://doi.org/10.1016/j.it.2009.12.001
33. Tedgui , A.,  Mallat , Z. Cytokines in atherosclerosis: Pathogenic and regulatory pathways. Physiol. Rev., 2006, 86: 515–581. https://doi.org/10.1152/physrev.00024.2005
34. Levi-Schaffer  ,  F.,    Piliponsky  ,  A.  Tryptase,  a  novel  link  between  allergic  inflammation  and  fibrosis. Trends Immunol, 2003, 24(4): 158-61. https://doi.org/10.1016/s1471-4906(03)00058-9.
35. Rao , K.,  Brown , M. Mast cells: multifaceted immune cells with diverse roles in health and disease. Ann N Y Acad Sci. , 2008, 1143, 83-104. https://doi.org/10.1196/annals.1443.023
36. Gao , B., Radaeva , S.,  Jeong , W. Activation of natural killer cells inhibits liver fibrosis: a novel strategy to treat liver fibrosis.
Expert Rev Gastroenterol
Hepatol.,
2007, 1(1): 173-80.
https://doi.org/10.1586/17474124.1.1.173
37. Muhanna , N., Doron , S., Wald, O., Horani , A., Eid , A., Pappo, O., . . . Safadi , R. Activation of hepatic stellate cells after phagocytosis of lymphocytes: A novel pathway of fibrogenesis.  Hepatology, 2008, 48(3), 963-77. https://doi.org/10.1002/hep.22413
38. Wynn  ,  T.  Cellular  and  molecular  mechanisms  of  fibrosis.  J  Pathol.,  2008,  214(2):  199-210. https://doi.org/10.1002/path.2277
39. Rottoli , P., Magi, B., Perari , M., Liberatori , S., Nikiforakis, N., Bargagli , E., . . . Pallini , V. Cytokine profile and  proteome  analysis  in  bronchoalveolar  lavage  of  patients  with  sarcoidosis,  pulmonary  fibrosis associated  with  systemic  sclerosis  and  idiopathic  pulmonary  fibrosis.  Proteomics.  2005,  5(5),  1423-30. https://doi.org/10.1002/pmic.200301007
40. Yang,  Y.,    Seki,  E.  TNFα  in  liver  fibrosis.  Curr  Pathobiol  Rep.,  2015,  3(4):  253–261. https://doi.org/10.1007/s40139-015-0093-z
41. Sudo , K., Yamada , Y., Moriwaki , H., Saito, K.,  Seishima , M. Lack of tumor necrosis factor receptor type 1  inhibits  liver  fibrosis  induced  by  carbon  tetrachloride  in  mice.  Cytokine,  2005,  29(5):  236-44. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2004.11.001
42. Hernández-Muñoz , I., de la Torre , P., Sánchez-Alcázar , J., García, I., Santiago , E., Muñoz-Yagüe , M., Solís-Herruzo  ,  J.  Tumor  necrosis  factor  alpha  inhibits  collagen  alpha  1(I)  gene  expression  in  rat  hepatic stellate cells through a G protein. Gastroenterology., 1997, 113(2):
625-40.
https://doi.org/10.1053/gast.1997.v113.pm9247485
43. Borthwick,  L.  The  IL-1  cytokine  family  and  its  role  in  inflammation  and  fibrosis  in  the  lung.  Semin Immunopathol., 2016, 38(4), 517–534. https://doi.org/10.1007/s00281-016-0559-z
44. Vu, T., Chen, X., Foda, H., Smaldone, G.,  Hasaneen, N. Interferon-γ enhances the antifibrotic effects of pirfenidone  by  attenuating  IPF  lung  fibroblast  activation  and  differentiation.  Respiratory  Research,  2019, 20(206), 1-14. https://doi.org/10.1186/s12931-019-1171-2
45. Le  Gallou,  S.,  Caron,  G.,  Delaloy,  C.,  Rossille,  D.,  Tarte,  K.,    Thierry,  F.  IL-2  Requirement  for  Human Plasma Cell Generation: Coupling Differentiation and Proliferation by Enhancing MAPK–ERK Signaling. J Immunol, 2012, 189(1): 161-173. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1200301
46. Groves, A., Johnston, C., Misra, R., Williams, J.,  Finkelstein, J. Effects of IL-4 on Pulmonary Fibrosis and the  Accumulation  and  Phenotype  of  Macrophage  Subpopulations  Following  Thoracic  Irradiation.  Int  J Radiat Biol., 2016, 92(12): 754–765. https://doi.org/10.1080/09553002.2016.1222094
47. Yang,  L.,  Herrera,  J.,  Gilbertsen,  A.,  Xia,  H.,  Smith,  K.,  Benyumov,  A.,  .  .  .  Henke,  C.  IL-8  mediates idiopathic  pulmonary  fibrosis  mesenchymal  progenitor  cell  fibrogenicity.  Am  J  Physiol  Lung  Cell  Mol Physiol., 2018, 314(1): L127–L136. https://doi.org/10.1152/ajplung.00200.2017
48. Sziksz, E., Pap, D., Lippai, R., Béres, N., Fekete, A., Szabó, A.,  Vannay, A. Fibrosis Related Inflammatory Mediators:  Role  of  the  IL-10  Cytokine  Family.  Mediators  of  Inflammation,  2015(764641):  1-15. https://doi.org/10.1155/2015/764641
49. Lee, C., Homer, R., Zhu, Z., Lanone, S., Wang, X., Koteliansky, V., . . . Elias, J. Interleukin-13 Induces Tissue Fibrosis by Selectively Stimulating and Activating Transforming Growth Factor β1. J Exp Med.,2001, 194(6): 809-822. https://doi.org/10.1084/jem.194.6.809
50. Mathy,  N.,  Scheuer,  W.,  Lanzendörfer,  M.,  Honold,  K.,  Ambrosius,  D.,  Norley,  S.,    Kurth,  R. Interleukin-16  stimulates  the  expression  and  production  of  pro-inflammatory  cytokines  by  human monocytes. Immunology, 2000, 100(1): 63-69. https://doi.org/10.1046/j.1365-2567.2000.00997.x
51. Nicolas , A.,  Plunkett , G. The demise of subfamily Hydrocotyloideae (Apiaceae) and the re-alignment of its  genera  across  the  entire  order  Apiales.  Mol  Phylogenet  Evol,  2009,  53(1):  134-51. https://doi.org/10.1016/j.ympev.2009.06.010
52. Gray,  N.,  Magana,  A.,  Lak,  P.,  Wright,  K.,  Quinn,  J.,  Stevens,  J.,  .  .  .  Soumyanath,  A.  Centella  asiatica  – Phytochemistry  and  mechanisms  of  neuroprotection  and  cognitive  enhancement.  Phytochem  Rev,  2018, 17(1): 161-194. https://doi.org/10.1007/s11101-017-9528-y
53. Hoang , N.,  Nguyen, L. Asiaticoside production from Centella (Centella asiatica L. Urban) Cell Culture. Biotechnol Bio Eng, 2010, 15: 1065-1070. https://doi.org/10.1007/s12257-010-0061-8
54. Brinkhaus , B., Lindner , M., Schuppan , D.,  Hahn , E. Chemical, pharmacological and clinical profile of the East Asian medical plant Centella asiatica. Phytomedicine, 2000, 7(5): 427–448. https://doi.org/10.1016/s0944-7113(00)80065-3
55. Gohil, K., Patel, J.,  Gajjar, A. Pharmacological Review on Centella asiatica: A Potential Herbal Cure-all. Indian J Pharm Sci., 2010, 72(5): 546–556. https://doi.org/10.4103/0250-474X.78519
56. Bylka,  W.,  Znajdek-Awiżeń,  P.,  Studzińska-Sroka,  E.,    Brzezińska,  M.  Centella  asiatica  in  cosmetology. Postep Derm Alergol, 2013, XXX: 46-49. https://doi.org/10.5114/pdia.2013.33378
57. James  ,  J.,    Dubery  ,  I.  Identification  and  Quantification  of  Triterpenoid  Centelloids  in  Centella  asiatica (L.)  Urban  by  Densitometric  TLC.  Jpc-Journal  of  Planar  Chromatography-Modern  Tlc,  2011,  24(1):  82–87. https://doi.org/10.1556/jpc.24.2011.1.16
58. Hashim,  P.,  Sidek,  H.,  Helan,  H.,  Sabery,  A.,  Palanisamy,  U.,    Ilham,  M.  Triterpene  Composition  and Bioactivities of Centella asiatica. Molecules, 2011, 16(2): 1310-22. https://doi.org/10.3390/molecules16021310
59. Ermawati, D., Sasmito, E., Mufrod, ND, P., UA, N., KD, A., . . . S, A. Optimum Dose and Formulation of Centella asiatica L. Urban Extract Against IgG of Wistar Strain Male Mices which Induced by BCG Vaccine. J.Food Pharm.Sci., 2016, 5-9. https://doi.org/10.14499/jfps
60. Ningsih, S.,  Wibowo, A. Immune-Enhancing Effect of Ethanol Extract of Pegagan Herb (Centella Asiatica Urban)  on  Rat.  Jurnal  Ilmu  Kefarmasian  Indonesia,  2011,  9(2):  122-125.  Retrieved  from http://jifi.farmasi.univpancasila.ac.id/index.php/jifi/article/view/299
61. Naidoo,  D.,  Chuturgoon,  A.,  Phulukdaree,  A.,  Guruprasad,  K.,  Satyamoorthy,  K.,    Sewram,  V.  BMC Complementary and Alternative Medicine, 2017, 17(377): 1-11. https://doi.org/10.1186/s12906-017-1865-2
62. Choi, M., Zheng, H., Kim, J., Lee, K., Park, Y.,  Lee, D. Protective effects of Centella asiatica leaf extract on dimethylnitrosamine-induced  liver  injury  in  rats.  Mol  Med  Rep.,  2016,  14(5):  4521-4528. https://doi.org/10.3892/mmr.2016.5809
63. Chen,  H.,  Hua,  X.,  Ze,  B.,  Wang,  B.,    Wei,  L.  The  anti-inflammatory  effects  of  asiatic  acid  in lipopolysaccharide-stimulated  human  corneal  epithelial  cells.  Int  J  Ophthalmol,  2017,  10(2):  179–185. https://doi.org/10.18240/ijo.2017.02.01
64. Mustika,  A.,    Indrawati,  R. Extracts  Ethanol  of  Centella  asiatica  Enhance  Interferon-gamma  and Tumor Necrosis Factor-alpha in Macrofage Culture Infected by Mycobacterium tuberculosis.  24th FAPA Congress 2012 (p. 93). PT. ISFI Penerbit, Nusa Dua, 2012, pp93
65. Trapika, I., Mustofa,  Sholikhah, E. Effect of Pegagan Leave (Centella Asiatica [L]. Urban) Ethanol Extract on  IFN-γ  Secretion  on  the  Spleen  of  Balb/C  Mice  that  Infected  with  Listeria Monocytogenes.  International Conference:  Research  and  Application  on  Traditional  Complementary  and  Alternative  Medicine  in  Health  Care (TCAM) (pp.
96-101). Surakarta Indonesia: UMS, 2012, pp96-101
https://publikasiilmiah.ums.ac.id/bitstream/handle/11617/2351/17_Effect%20of%20Pegagan%20Leave.pdf?s equence=1isAllowed=y
66. Punturee,  K.,  Wild,  C.,  Kasinrerk,  W.,    Vinitketkumnuen,  U.  Immunomodulatory  Activities  of  Centella asiatica and Rhinacanthus nasutus Extracts. Asian Pacific J Cancer Prev, 2005, 6, 396-400. PMID: 16236006
67. Lee,  Y.,  Choi,  H.,  N'deh,  K.,  Choi,  Y.,  Fan,  M.,  Kim  ,  E.,  .  .  .  An,  J.  Inhibitory  Effect  of  Centella  asiatica Extract  on  DNCB-Induced  Atopic  Dermatitis  in  HaCaT  Cells  and  BALB/c  Mice.  Nutrients,  2020,  12(411): 1-16. https://doi.org/10.3390/nu12020411
68. Xu,  X.,  YWang,  Wei,  Z.,  Wei,  W.,  Zhao,  P.,  Tong,  B.,  .  .  .  Dai,  Y.  Madecassic  acid,  the  contributor  to  the anti-colitis  effect  of  madecassoside,  enhances  the  shift  of  Th17  toward  Treg  cells  via  the PPARγ/AMPK/ACC1 pathway. Cell Death  Disease, 2017, 8: e2723. https://doi.org/10.1038/cddis.2017.15
69. Zhou, Y., Wang, S., Zhao, J.,  Fang, P. Asiaticoside attenuates neonatal hypoxic–ischemic brain damage through inhibiting TLR4/NF-κB/STAT3 pathway. Ann Transl Med, 2020, 8(10): 1-11.
https://doi.org/10.21037/atm-20-3323
70. Kadiyala  ,  M.,  Ponnusankar  ,  S.,    Elango  ,  K.  Calotropis  gigantiea  (L.)  R.  Br  (Apocynaceae):  A phytochemical and pharmacological review. J Ethnopharmacol, 2013, 150(1): 32-50. https://doi.org/10.1016/j.jep.2013.08.045
71. Queensland Government Aiton, W. Calotropis gigantea (Linnaeus) (Hortus Kew. ed. 2. ed., Vol. 2). Retrieved 09  19,  2020,  from  Flora  of  Chine:  http://www.efloras.org/florataxon.aspx?flora_id=2taxon_id=200018512, 1811
72. Aiton, W. Calotropis gigantea (Linnaeus) (Hortus Kew. ed. 2. ed., Vol. 2). Retrieved 09 19, 2020, from Flora of Chine: http://www.efloras.org/florataxon.aspx?flora_id=2taxon_id=200018512, 1811
73. Faradilla, M.,  Maysarah, H. Potensi Biduri (Calotropis gigantea (L.) W.T. Aiton) sebagai Tanaman Obat. JIFI, 2019, 17(2), 246-250.
74. Carol, J., Jignesh, H., Msyuree, A.,  Anar, J. A Comprehensive Review on Plant Calotropis gigantea. Int. J. of  Institutional  Pharmacy  and  Life  Sciences,  2012,  2(2):  463-470.  Retrieved  09  19,  2020,  from http://www.ijipls.com/uploaded/journal_files/120420040437.pdf
75. Maiti,  P.,  Ghosh,  N.,  Kundu,  A.,  Panda,  S.,  De,  B.,    Mandal,  S.  Evaluation  of  anti-inflammatory  and antinociceptive  activity  of  methanol  extract  of  Calotropis  gigantea  root.  International  Journal  of  Green Pharmacy,2017, 11(3): 198-205.    http://dx.doi.org/10.22377/ijgp.v11i03.1126
76. Habib  ,  M.,    Karim  ,  M.  Antimicrobial  and  Cytotoxic  Activity  of  Di-(2-ethylhexyl)  Phthalate  and Anhydrosophoradiol-3-acetate Isolated from Calotropis gigantea (Linn.) Flower. Mycobiology, 2009, 37(1): l31-6. http://dx.doi.org/10.4489/MYCO.2009.37.1.031
77. Gupta,  J.,    Sanjrani,  M.  Rare  chemical  constituents  from  Calotropis  gigantea  roots.  Indian  Journal  of Pharmaceutical Sciences, 2000, 136(1), 29-32.
78. Liu,  J.,  Bai,  L.,  Yang,  F.,  Yao,  X.,  Lei,  K.,  Lam,  C., .  .  .  Liu, L.  Potent  Antagonists  of  RORγt,  Cardenolides from Calotropis gigantea, Exhibit Discrepant Effects on the Differentiation of T Lymphocyte Subsets.  Mol. Pharmaceutics, 2019, 16(2): 798–807. https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.8b01063
79. Sharma  ,  M.,  Tandon  ,  S.,  Aggarwal  ,  V.,  Bhat  ,  K.,  Kappadi  ,  D.,  Chandrashekhar  ,  P.,    Dorwal,  R. Evaluation of antibacterial activity of Calotropis gigentica against Streptococcus mutans and Lactobacillus acidophilus:  An  in  vitro  comparative  study.  J  Conserv  Dent,  2015,  18(6):  457-60.  doi: 10.4103/0972-0707.168809
80. Khan , I., Sarker , M.,  Ajrin , M. Sedative and anxiolytic effects of ethanolic extract of Calotropis gigantea (Asclepiadaceae) leaves. Asian Pac J Trop Biomed, 2014, 4(1): S400-4. doi: 10.12980/APJTB.4.2014C1147
81. Argal , A.,  Pathak , A. CNS activity of Calotropis gigantea roots. J Ethnopharmacol, 2006, 106(1): 142–145. https://doi.org/10.1016/j.jep.2005.12.024
82. Narayani  ,  P.,  Anbu,  J.,  Vasuki  ,  R.,    Hari,  R.  Invitro  and  Invivo  Anti–Arthritic  Activity  of  Combined Ethanolic  Extracts  of  Calotropis  gigantea  and  Cardiospermum  halicacabum  in  Wistar  Rats.  Journal  of Natural Remedies, 2014, 14(1): 58-66. https://doi.org/10.18311/jnr/2014/90
83. Mutiah,  R.,  Widyawaruyanti,  A.,    Sukardiman.  Ekstrak  etanol  akar  dan  daun  dari  tanaman  Calotropis gigantea  aktif  menghambat  pertumbuhan  sel  kanker  kolon  Wi  Dr  secara  in  vitro.  Journal  of  Islamic Pharmacy, 2017, 1: 21-27. https://doi.org/10.18860/jip.v1i1.4278
84. Kumar, G., Karthik , L.,  Rao, K. In vitro anti-Candida activity of Calotropis gigantea. J Pharm Res, 2010, 3(3): 539-542.
85. Ingawale  ,  D.,  Mandlik  ,  S.,    Kshirsagar  ,  A.  Hepatoprotective  activity  of  Calotropis  gigantea  flowers against carbon-tetrachloride-induced liver damage in mice. J Complement Integr Med, 2013, 10: S1087-792. https://doi.org/10.1515/jcim-2012-0004
86. Meilawaty, Z. Jumlah Limfosit pada Model Inflamasi Setelah Pemberian Esktrak Getah Biduri (Calotropis gigantea). Stomatognatic (J.K.G Unej), 2011, 8(3): 131-136.
87. Nalwaya, N., Pokharna, G., Deb, L.,  Jain, N. Wound healing activity of latex of Calotropis gigantea.  Int J Pharm Pharm Sci, 2009, 1(1): 176-181. Corpus ID: 53367296
88. Saratha , V.,  Subramanian, S. Lupeol, a triterpenoid isolated from Calotropis gigantea latex ameliorates the  primary  and  secondary  complications  of  FCA  induced  adjuvant  disease  in  experimental  rats. Inflammopharmacology, 2012, 27-37. https://doi.org/10.1007/s10787-011-0095-3
89. Gupta,  A.,    Chaphalkar,  S.  Epidemiological  studies  of  hepatitis  B:  Preliminary  report  on  adjuvant potential of Calotropis gigantea and Ficus religiosa against hepatitis B vaccine containing surface antigen. Int J Epidemiol Res.,2017, 4(1): 10-17.
90. Muchtaromah,  B.,  Setiawan,  A.,  Romaidi,  Mutiah,  R.,    Kristanti,  R.  The  Effect  of  Ethanol  Extract  of Calotropis  giganteaRoot  in  Increasing  the  Level  of  IFN-γ  and  the  Expression  of  Caspase  3  on  Mice  (Mus musculus L.) with Fibrosarcoma. International Journal of Engineering  Technology, 2019, 8(1.9): 269-273. https://doi.org/10.14419/ijet.v8i1.9.26667
© 2019 by the authors. Submitted for possible open access publication under the terms and  conditions  of  the  Creative  Commons  Attribution  (CC  BY)  license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).