## Analisis Potensi Farmakokinetik dan Toksisitas Pada Curcumin (Curcuma xanthorrhiza) Sebagai Brightening Terhadap Reseptor Protein Tirosinase Secara in Silico

## Anjas Wilapangga
Doctoral Program of Pharmaceutical Sciences, faculty of pharmacy Universitas Pancasila, Jakarta 12640, Indonesia Email: anjas@stikesbch.ac.id
Article Info: Received:  21  Januari 2023 in revised form: 23 Maret 2023
Accepted: 27 April 2023 Available Online: 15  Mei  2023

## ABSTRACT
Tyrosinase enzyme is an enzyme that plays an important role in melanin synthesis. This enzyme will oxidize the amino acid L-tyrosine into L- 3,4 dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) and convert L-DOPA into DOPAquinone. Tyrosinase protein from Bacillus megaterium in complex with inhibitor kojic acid is the target  protein  that  will  interact  with  the  ligand  (Drug Candidate), Temulawak (Curcuma xanthorrhiza) is one of the medicinal plants of the Zingiberaceae family which is widely grown and used as a raw material for traditional medicine in Indonesia, the main content in Temulawak is curcumin which has antioxidant properties. Antioxidants in curcumin content can be used as ingredients for whitening preparations. In silico tests are used to predict pharmacokinetic activity and toxicity by  docking  using  the  Molegro  Virtual  Docker  computer program. The receptor used was Protein Tyrosinase PDB code 3NQ1 with ligand KOJ_B_1351. Prediction of pharmacokinetic properties (ADME) and toxicity of Curcumin and Kojic Acid was  performed  using  the  pkCSM  online  tool  program.  Data analysis was performed by comparing  the binding energy of docking results between Curcumin, Kojic Acid, and ligand on the  target  receptor.  The  in  silico  test  results  showed  that  the binding energy of Kurkumin =-142.766 kcal/mol, Kojic Acid = -60.6899 kcal/mol, and KOJ_B_1351 ligand =-62.266 kcal/mol. The  results  of  in  silico  tests  using  the  pkCSM  online  tool program  show  that  Kurkumin  compounds  have  good pharmacokinetic properties, and cause relatively low toxicity, and can be used as candidates for whitening materials. Keywords : Curcumin; In Silico; pkCMS; ADME
Corresponding Author: Anjas Wilapangga Doctoral Program of Pharmaceutical Sciences faculty of pharmacy Universitas Pancasila Jakarta 12640 Indonesia E-mail: anjas@stikesbch.ac.id
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.
How to cite (APA 6 th Style): Wilapangga.A.2023. Analisis Potensi Farmakokinetik dan Toksisitas Pada Curcumin (Curcuma xanthorrhiza) Sebagai Brightening Terhadap Reseptor Protein Tirosinase Secara in Silico . Indonesian Journal of Pharmaceutical (e-Journal), 3 (2), 202-211.
Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal) 2023; 3 (2): 203 – 211 ISSN : 2775- 3670 (electronic) Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/ijpe/index DOI: 10.37311/ijpe.v3i2.18878

## ABSTRAK
Enzyim  tirosinase  merupakan  suatu  enzim  yang  berperan  penting  pada  sintesis  melanin. Enzim ini akan mengoksidasi asam amino L-tirosine menjadi L- 3,4 dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) dan mengubah L-DOPA menjadi DOPAquinone. Protein Tyrosinase from Bacillus megaterium in complex with inhibitor kojic acid adalah protein target yang akan berinteraksi dengan ligan (Kandidat Obat), Temulawak ( Curcuma xanthorrhiza) adalah salah satu tumbuhan obat  keluarga Zingiberaceae yang  banyak  tumbuh  dan  digunakan  sebagai  bahan  baku  obat tradisional diIndonesia, Kandungan utama Pada Temulawak ialah kurkumin yang mepunyai sifat  Antioksidan.  Antioksidan  pada  kandungan  kurkumin  dapat  dijadikan  bahan  untuk sediaan  Pemutih.  Uji  in  silico  digunakan  untuk  memprediksi  aktivitas  Farmakokinetik  dan Toksisitas  dengan  melakukan  docking  menggunakan  program  komputer  Molegro  Virtual Docker. Reseptor yang digunakan menggunakan Protein Tyrosinase Kode PDB 3NQ1 dengan Ligan KOJ_B_1351. Prediksi sifat farmakokinetik (ADME) dan toksisitas Kurkumin dan Asam Kojic dilakukan menggunakan program pkCSM online tool. Analisis data dilakukan dengan membandingkan energi ikatan hasil docking antara Kurkumin, Asam Kojic, dan Ligan pada reseptor  target.  Hasil  uji  in  silico  menunjukkan  bahwa  energi  ikatan  Kurkumin  =-142.766 kkal/mol, Asam Kojic= -60.6899kkal/mol, dan Ligan KOJ_B_1351 =-62.266 kkal/mol. Hasil uji in silico menggunakan program pkCSM online tool menunjukkan bahwa senyawa Kurkumin mempunyai sifat farmakokinetik yang baik, dan menimbulkan toksisitas yang relatif rendah, serta dapat dijadikan kandidat sebagai Bahan Pemutih.
Kata Kunci: Curcumin; In Silico; pkCMS; ADME

## 1. Pendahuluan
Temulawak (Curcuma xanthorrhiza) adalah salah satu tumbuhan obat keluarga Zingiberaceae yang banyak tumbuh dan digunakan sebagai bahan baku obat tradisional diIndonesia.  Tumbuhan  temulawak  secara  empiris  banyak  digunakan  sebagai  obat tunggal  maupun  campuran.  Terdapat  lebih  dari  dari  50  resep  obat  tradisional menggunakan  temulawak  [1]  .  Eksistensi  temulawak  sebagai  tumbuhan  obat  telah lama diakui, terutama dikalangan masyarakat Jawa. Rimpang temulawak merupakan bahan  pembuatan  obat  tradisional  yang  paling  utama.  Kasiat  temulawak  sebagai upaya pemelihara kesehatan, disamping sebagai upaya peningkatan kesehatan atau pengobatan  penyakit.  Temulawak  sebagai  obat  atau  bahan  obat  tradisional  akan menjadi  tumpuan  harapan  bagi  pengembangan  obat  tradisional  Indonesia  sebagai sediaan fitoterapi yang kegunaan dan keamanan dapat dipertanggungjawabkan [2].
Indonesia merupakan negara tropis yang sangat berlimpah atas sinar matari, sinar  matahari  sangat  berperan  penting  untuk  kelangsungan  hidup  seperti Pembentukan Vitamin D, Tetapi disisi lain banyak dampak negative yang diberikan sinar matahari bagi kelangsungan hidup seperti Terjadinya penuaan dini, kanker kulit serta  Hiperpigmentasi[3]. Hiperpigmentasi adalah  kondisi  ketika  area  kulit  tertentu menjadi lebih gelap daripada warna kulit di sekitarnya, Pigmentasi sebetulnya proses perlindungan  kulit  untuk  melindungi  paparan  sinar  matahari  yang  berlebih,  tetapi bagi  Sebagian  orang  Pigmentasi  pada  kulit  sangatlah  mengganggu  untuk  estetika kehidupan,  cara  pencegahan  hiperpigmentasi  dapat  dilakukan  dengan  pemberian sediaan topical pemutih kulit [4].
Pada  Era  Modern  ini,  banyak  sekali  produk-produk  pemutih  yang  beredar dipasaran, dengan berbagai mekanisme kerja sesuai target yang diinginkan. Prinsip produk pemutih adalah untuk membantu menghambat proses pembentukan melanin
sehingga  kulit  akan  terlihat  cerah  dan  putih.  Slaah  satu  mekanisme  penghambatan melanin  pada  kulit  dengan  cara  menghambat  akttivitas  enzim  tyrosinase.  Contoh bahan pemutih yang sering jumpai seperti Asam salisilat, Vitamin C , Hidrokuionon dan Asam Kojat [5] Banyaknya Penelitian dan fakta dilapangan, bahwa penggunaan pemutih memberikan efek yang tidak baik dikulit, seperti penggunaan hidrokuinon yang berlih dapat menimbulkan efek iritasi serta kerusakan pada kulit[5], oleh sebab itu, pentingnya pengembangan produk baru yang berkhasiat sebagai  pemutih serta memberikan  efek  yang  baik  untuk  kulit.  Pengembangan  Bahan  baru  dapat  dilihat aktivitasnya  menggunakan suatu  metode  yang Bernama in  silico,  Molegro  Docking adalah  alat  utama  dalam  bidang  biologi  molecular  structural  dengan  bantuan computer untuk desain obat/ligan. Tujuan dari docking protein dan ligan yaitu untuk memprediksi model yang mengikat ligan dengan protein pada struktur tiga dimensi [5][6] – [8].

## 2. Metode Penelitian Perangkat Keras dan Perangkat Lunak
Alat  yang  digunakan  yaitu  Laptop  Asus  dengan  spesifikasi  Windows  10 dengan 64-bit operating system, x64-based processor ( AMD A4-9125 RADEON R3, 4 COMPUTE  CORES  2C+2G,  2.30  GHz),  Program  Docking  yang  digunakan  adalah Molegro Virtual Docker

## Struktur Molekul Ligan dan optimasi
Kandungan  Utama  pada  Temulawak  yaitu  curcumin  [1][9] – [12],  Kemudian senyawa  curcumin  dilanjutkan  ke  proses  penggambaran  struktur  menggunakan aplikasi Chemdraw 20.0 yang dilanjutkan dengan bentuk 3D menggunakan aplikasi Chem 3D [13], Dalam bentuk isomer kandungan senyawa Temulawak yaitu (1E,6E)- 1,7-bis(4-hydroxy-3 methoxyphenyl) hepta-1,6-diene-3,5-dione , Kemudian dilakukan optimalisasi menggunakan Tools MMFF94 Pada Chem 3D. Struktur protein reseptor yang digunakan adalah protein Tyrosinase from Bacillus megaterium in complex with inhibitor kojic acid (PDB Kode 3NQ1) kode didapatkan dari hasil pencarian di Bank Data Protein.

## Molekular Docking
Docking  Molekul  antara  senyawa  Curcumin  pada  Temulawak  dengan menggunakan protein protein Tyrosinase from Bacillus megaterium in complex with inhibitor kojic acid reseptor menggunakan Molegro Virtual Docker dan simpan dalam bentuk  Sysbil2.  Pada  Tahapan  tersebut,  kita  akan  mencari  sebuah  rongga  (cavity) dengan pendeteksian algoritma untuk menentukan atau mendeteksi tempat adanya ikatan protein dengan daerah aktif pada ligan. Pemilihan ligan yang terbentuk dan pemilihan  ligan  yang  stabil  kemudian  dikombinasikan  dengan  MMFF94  sehingga menghasilkan ligan dengan pose yang baik/konsisten. Calon Pose yang diminimalkan energinya dalam sisi aktif menggunakan metode grid untuk mengevaluasi inyteraksi protein dengan ligan yang disimpan dalam bentuk Mol2 [13].

## Fungsi Penilaian (Skor)
Bentuk validasi menggunakan berbagai  evaluasi fungsional  yang tersedia di Sybil2.  Algoritme  Docker  virtual  Molegro  menggunakan  fungsi  penilaian  internal yang menggunakan Dockscore untuk memilih dan membedakan posisi untuk setiap
koneksi. Dockscore adalah evaluasi fungsional medan gaya yang menghitung energi interaksi ligan dan energi internal ligan [8].
Protein
Struktur  protein  yang  digunakan  adalah  protein  Tyrosinase  from  Bacillus megaterium  in  complex  with  inhibitor  Kojic  acid  (PDB  Kode  3NQ1)  dengan Classification: OXIDOREDUCTASE/OXIDOREDUCTASE INHIBITOR, Organism(s): Priestia megaterium Expression System: Escherichia coli Mutation(s): No
Prediksi Sifat Fisikokimia, Farmakokinetik dan Toksisitas Senyawa (pkCMS) [14] Prediksi sifat kimia yang dijelaskan seperti berat molekul ( BM), Logaritma Koefisien partisi oktanol/air (Log P), jumlah ikatan antara atom yang dapat berotasi ( Torson), Hydrogen Bond Acceptors (HBA), Hydrogen Bond Donors ( HBD), dan Polar Surface Activity  (PSA)  dilakukan  menggunakan  aplikasi  online  pkCMS  online  tool  [5]. Sedangkan untuk memprediksi sifat farmakokinetika (ADME : Absorpsi, distribusi, metabolisme  dan  ekskresi)  serta  menguji  Toksisitas  dari  senyawa  Kurkumin, Asam Kojic  dan  Ligan  KOJ_B_1351.  Pertama  kali  yang  harus  dilakukan  adalah  senyawa Kurkumin,  Asam  Kojic  dan  Ligan  KOJ_B_1351  digambarkan  strukturnya  dengan menggunakan  aplikasi  2D  ChemDraw,  Kemudian  dipindahkan  ke  Aplikasi  3D Chemdraw,  Kemudian  disimpan  dalam  format  File*.sdf.  Tahap  Kedua,  senyawa Kurkumin, Asam Kojic dan Ligan KOJ_B_1351 diterjemahkan dalam format SMILES dengan menggunakan Online SMILES Translator (https://cactus.nci.nih.gov). Dalam format  SMILES  senyawa  akan  dapat  diproses  menggunakan  pkCMS  online  tool (https://biosig.lab.uq.edu.au/pkcsm) untuk dapat memprediksi Farmakokinetik dan Toksisitas  Senwaya.  Untuk  Dapat  mengetahui  dan  memprediksi  toksisitas  (LD  50) peroral  pada  globally  harmonized  system  (  GSH)  dengan  menggunakan  apliaksi online Protox Online Tool ( https://tox-new.charite.de/protox_II/).

## 3. Hasil dan Pembahasan
Pembuatan  Struktur  menggunakan  Aplikasi  ChemDraw  ditunjukan  pada gambar 1 (atas). Setelah pembuatan struktur dalam format 2D dilanjutkan dan di kopi dalam bentuk 3D ChemDraw dan dilanjutkan untuk proses Doking ditunjukan dalam Gambar 1 (bawah).
Gambar 1. Struktur 2 dimensi (a) Kurkumin ; (b) Asam Kojic ; (c) Ligan KOJ_B_1351 (Atas)  Struktur 3D yang kemudian disimpan dalam format SYBTL2 (a) Kurkumin;
(b) Asam Kojic; (c) Ligan KOJ_B_1351 (Bawah)
Reseptor  Protein  yang  telah  dilakukan  pengunduhan  kemudian  dilakukan Doking  dengan  cara  mengimport  struktur  pada  Program  Molegro  Virtual  Docker ditunjukan  pada  Gambar  2.  Hasil  Deteksi  tempat  berinteraksinya  antara  ligan  dan reseptor (Cavity) pada protein Tyrosinase from Bacillus megaterium in complex with inhibitor Kojic acid (PDB Kode 3NQ1). Cavity yang diguankan adalah cavity 2 dengan volume 41.984 Ligan KOJ_B_1351.
Gambar 2. Reseptor Protein 3NQ1; Cavity 2 ( 41.984); Ligan : KOJ_B_1351
Hasil Prediksi Doking dan Interaksi dengan Asam Amino Hasil  Dari  Interaksi  Ligan dengan Reseptor Protein terdapat adanya interaksi ligan  dengan  Asam  Amino  pada  Reseptor  Tyrosinase  from  Bacillus  megaterium  in complex with inhibitor Kojic acid (PDB Kode 3NQ1). Daftar Asam Amino yang terlibat dalam interaksi doking dengan senyawa kurkumin, Asam Kojic dan Ligan KOJ_B_1351 denga reseptor 3NQ1 dapat dilihat pada Gambar 3 (Bawah) dan Tabel 1.
Gambar 3. Cavity 2 ( Vol= 41.984) dan (a) Kurkumin; (b) Asam Kojic; (c) Ligan : KOJ_B_1351 (Atas) Asam-Asam Amino yang terlibat dalam proses interaksi senyawa (a) Kukumin (b) Asam kojic (c) Ligan : KOJ_B_1351 (H-Bond, electronic, steric) (bawah)
Tabel 1. Daftar Asam Amino yang terlibat dalam interaksi Terhadap senyawa (a) Kurkumin; (b) Asam Kojic (c) Ligan : KOJ_B_1351 (H-Bond, electronic, steric)
Adanya  interaksi  antara  residu  asam  amino  dan  Reseptor  dipengaruhi  oleh adanya ikatan lopofilik/hidrofobik[13], elektronik, dan sterik. Pada Gambar dan Tabel menunjukan  adanya  perbedaan  Ikatan  Protein  dengan  Residu  asam  amino  yang disebabkan  oleh  adanya  perbedaan  konfigurasi  ruang  dan  struktur  pada  kedua senyawa.  Hasi  Re-Doking  dari  ketiga  senyawa  dapat  dilihat  pada  Tabel  2,  yang menunjukan bahwa kita dapat melihat hasil score kurkumin : -142.276; Asam Kojic : - 60.6899; dan Ligan KOJ_B_1351 :  -62.266 , dari  data hasil  rerank menunjukan bahwa Asam Kojic memberikan energi lebih besar dibandingkan dengan kurkumin dan ligan KOJ_B_1351.
Tabel 2. Hasil Re-Docking menggunakan aplikasi Molegro Virtual Docker

## Prediksi Sifat Fisikokimia, Framakokinetik, dan Toksisitas Senyewa Menggunakan pkCMS
Dari hasil prediksi In silico terhadap sifat fisikokimia pada senyawa Kurkumin, Asam  Kojic  dan  Ligan  KOJ_B_1351  dapat  dilihat  pada  tabel  3.  Pada  Penelitian  [6] menjelaskan bahwa senyawa akan sulit diabsorpsi dan permeabilitasnya rendah apabila mempunyai berat molekul lebih dari 500, memiliki nilai log koefisien partisi oktanol/air (log  P)  lebih  besar  +5,  mempunyai  ikatan  H  donor  (HBD),  yang  dinyatakan  dengan jumlah gugus )-H dan N-H,lebih besar 5, dan mempunyai ikatan H aseptor (HBA) yang dinyatakan  dengan  adanya  jumlah  atom  O  dan  N  lebih  besar  10.  Dari  hasil  in  silico ketiga senyawa menunjukan bahwa ketiga senyawa mudah diabsorpsi.
Tabel 3. Hasil Prediksi In silico dan sifat fisikokimia pada senyawa Kurkumin, Asam
Kojic dan Ligan KOJ_B_135 Parameter Kurkumin Asam Kojic KOJ_B_1351 BM 368.385 142.11 142.11 Log P 3.3699 -0.1623 -0.1623 Torsion 8 1 1 HBA 6 4 4 HBD 2 2 2 PSA (A2) 156.532 56.351 56.351
Keterangan : BM = berat Molekul; Log P= Logaritma Koefisien partisi oktanol/air; Torsion= Ikatan antar atom yang dapat berotasi ; HBA= Hydrogen Bond Acceptors; HBD = Hydrogen Bond Donors; PSA = Polar Surface Activity. Hasil Prediksi In silico sifat Farmakokinetik ( ADME ) dan toksisitas pada senyawa Kurkumin, Asam Kojic dan Ligan KOJ_B_1351[8][6].
Menurut [7] berbicara tentang penyerapan yang baik ketika nilai penyerapan> 80%  dan  penyerapan  yang  buruk  ketika  <30>  -2,5.  Dari  Tabel  4  terlihat  nilai permeabilitas kulit (log Kp) senyawa kurkumin = -2.764, Asam Kojic = -3.157 dan Ligan KOJ_B_1351= -3.157, yang berarti nilai log Kp nya > -2 ,5 , sehingga dapat diprediksi bahwa  ketiga senyawa tersebut memiliki permeabilitas kulit  yang baik. Obat dengan permeabilitas  kulit  yang  baik  dapat  dipertimbangkan  saat  mengembangkan  obat transdermal  baru  [8]  Volume  distribusi  (VDS)  adalah  volume  teoritis  yang  sesuai dengan  dosis  total  obat  yang  harus  terdistribusi  secara  merata  untuk  mendapatkan konsentrasi yang sama seperti pada plasma darah. Semakin tinggi nilai VD, semakin banyak obat terdistribusi di jaringan. Pires et al. (2015), suatu senyawa memiliki volume distribusi yang rendah jika nilai log VD <; - 0,15 dan tinggi jika > 0,45.
Tabel 4. Prediksi in silico farmakokinetik dan toksisitas pada senyawa Kurkumin,
Asam Kojic dan Ligan KOJ_B_1351 ADMET Kurkumin Asam Kojic Ligan KOJ_B_1351 Intential absorption (human) % 82.19 93.152 93.152 Skin Permeability (Log P) -2.764 -3.157 -3.157 VDss (human) (Log L/kg) -0.215 -0.086 -0.086 BBB Permeability (Log BB) -0.562 0.077 0.077 CYP2D6 substrate ( Ya/Tidak) Tidak Tidak Tidak
Keterangan : VDSS: Steady State Of Volume Distribution, BBB : Blood Brain Barrier, CYP2D6 : Cytochrome P2D6, Rebal OCT2: Renal Organic Cation Transporter 2
Berdasarkan  tabel  4  terlihat  nilai  VDss  (Stedy  Mode  distribusi  volume Kurkumin= -0.143, Asam Kojic = -0.086 dan Ligan KOJ_B_1351 = -0.086 memiliki VDss <;  Jadi  -0,15  dapat  diprediksi  bahwa  semua  koneksi  ini  dapat  didistribusikan  secara merata  dalam  plasma  darah  [14][15].  Kemampuan  obat  dalam  melewati  darah-otak (Blood  brain)  merupakan  parameter  penting  untuk  dipertimbangkan  membantu mengurangi atau meningkatkan efek samping dan toksisitas efektivitas obat. Senyawa tersebut dikatakan mampu melewati penghalang darah-otak dengan baik jika dengan nilai log BB > 0,3. Dari Tabel 4 terlihat nilai log berat senyawa Kurkumin = -0.562, Asam Kojic = 0.077 dan Ligan KOJ_B_1351 = 0.077, sehingga dapat diprediksi bahwa semua turunan dari senyawa tersebut tidak cukup dapat melintasi penghalang darah-otak.

## 4. Kesimpulan
Hasil  Analisis  Doking,  sifat  Fisikokimia  dan  Farmakokinetik  pada  ketiga senyawa menunjukan bahwa ketiga senyawa memiliki permeabilitas kulit yang baik, Pada Hasil doking menggunakan molegro virtual docker menunjukan bahwa adanya ikatan reseptor protein dengan ligan Kurkumin dan dapat dikatakan bahwa nilai doking Kurkumin lebih baik dibandingkan dengan Asam Kojic sebagai standar Untuk Pemutih, Oleh sebab itu Kurkumin dapat direkomendasikan sebagai bahan untuk Pemutih.

## Referensi
[1] R.  Pushpalatha,  S.  Selvamuthukumar,  and  ...,  “Comparative  insilico  docki ng analysis of curcumin and resveratrol on breast cancer proteins and their synergistic effect on MCF- 7 cell line,” J. Young … , 2017. CYP2D6 inhibitor ( Ya/Tidak) Ya Tidak Tidak Total Clearance (Log ml/min/kg) -0.002 0.638 0.638 RenalOCT2substrate( Tidak Tidak Tidak Ya/Tidak) AMES Toxicity (Ya/Tidak) Tidak Tidak Tidak LD50 (mol/kg) 1.833 2.037 2.037
[2] R.  Mustarichie  and  D.  Ramdhani,  “In -silico  study  of  compounds  of  Curcuma xanthorriza  against enzyme tyrosinase sac and α - MSH,” Asian J. Pharm. Res. … , 2022.
[3] A. R. Blaustein and C. Searle, “Ultraviolet Radiation,” Encycl. Biodivers. Second Ed. , no. May, pp. 296 – 303, 2013, doi: 10.1016/B978-0-12-384719-5.00147-7.
[4] A. Parthiban, R. Sivasankar, B. Rajdev, R. N. Asha, and ..., “Synthesis, in vitro, in silico  and  DFT  studies  of  indole  curcumin  derivatives  as  potential  anticancer agents,” J. Mol. … , 2022.
[5] A.  Haerani,  A.  Chaerunisa,  Yohana,  and  A.  Subarnas,  “Artikel  T injauan: Antioksidan Untuk Kulit,” Farmaka Univ. Padjadjaran Bdg. , vol. 16, no. 2, pp. 135 – 151, 2018.
[6] A.  Prasetiyo,  E.  Mumpuni,  and  R.  R.  Tjandrawinata,  “Docking  Molekular  dari Trigonella foenum-graceum sebagai Antidiabetes menggunakan Molegro Virtual Docking,” J. Jamu Indones. , vol. 4, no. 2, pp. 74 – 80, 2019, doi: 10.29244/jji.v4i2.132. [7]  D. Krihariyani et al. , “Studi Insilico Aktivitas Antioksidan dan ADMET Brazilein Kayu  Secang  (Caesalpinia  sappan  L.)  terhadap  Escherichia  Coli  Extended Spectrum  Beta- Lactamase  (ESBL)  (Kandidat  Suplemen  Penguat  Sistem  Imun),” Pros. Semin. Nas. Kesehat. , pp. 251 – 257, 2019.
[8] S.  Hardjono,  “Prediksi  Sifat  Farmakokinetik,  Toksisitas  dan  Aktivitas  Sitotoksik Turunan  N-Benzoil- N’ -(4-fluorofenil)tiourea  sebagai  Calon  Obat  Antikanker melalui Pemodelan Molekul,” J. Ilmu Kefarmasian Indones. , vol. 14, no. 2, pp. 246 – 255, 2017.
[9] R. Mazieiro, R. R. Frizon, S. M. Barbalho, and ..., “Is curcumin a possibility to treat inflammatory bowel diseases?,” J. Med. … , 2018, doi: 10.1089/jmf.2017.0146.
[10] V. T. Nguyen, T. M. Huynh, T. N. Q. Nguyen, and T. H. Le, “Enhancing the stability of synthesized curcumin by spray-drying microencapsulation with soy lecithin and gum Arabic,” Braz. J. … , 2021, doi: 10.1007/s43153-021-00124-3.
[11]  K. Girish, B. C. Channu, and A. R. Baba, “Synthesis and antibacterial activity of cobalt (II) complex of curcumin,” … J. Pharm. Sci. , 2019.
[12] Z.  Kocer,  B.  Aru,  U.  A.  Sezer,  G.  Y.  Demirel,  and  ...,  “Process  optimisation, biocompatibility  and  anti-cancer  efficacy  of  curcumin  loaded  gelatine microparticles cross- linked with dialdeyhde carboxymethyl cellulose,” J. … , 2019, doi: 10.1080/02652048.2019.1646337.
[13] A. R. Puspaningtyas, “Molekular Docking Dengan Metode Molegro Virtual Docker Turunan Kalkon Sebaga i Antimikroba,” Stomatognatic , vol. 9, no. c, pp. 39 – 47, 2012.
[14] U.  P.  Ningsih  and  R.  Novianty,  “STUDI  IN  SILICO  SENYAWA  ARECOLINE (Areca cathecu L.) SEBAGAI KANDIDAT OBAT ANTIDEPRESAN,” vol. 02, no. 02, pp. 493 – 496, 2018.
[15]  D. E. V. Pires, T. L. Blu ndell, and D. B. Ascher, “pkCSM: Predicting small -molecule pharmacokinetic  and  toxicity  properties  using  graph- based  signatures,” J.  Med.
Chem. , vol. 58, no. 9, pp. 4066 – 4072, 2015, doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b00104.