## PHARMACON– PROGRAM STUDI FARMASI, FMIPA, UNIVERSITAS SAM RATULANGI

## EVALUATION OF ANTIBIOTIC USE IN COVID-19 PATIENTS AT RSUP PROF. DR. R. D. KANDOU MANADO PERIOD JANUARY-MARCH 2021

## EVALUASI PENGGUNAAN ANTIBIOTIK PADA PASIEN COVID-19 DI RSUP PROF. DR. R. D. KANDOU MANADO PERIODE JANUARI-MARET 2021
Christian Rifan Aseng 1) , Weny Indayany Wiyono 1) ,  Meilani Jayanti 1)
1) Program Studi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Sam Ratulangi *tianaseng@gmail.com

## ABSTRACT
Covid-19 is a new type of infectious disease caused by the Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus 2 (SARS-CoV-2). This study aims to determine the profile of the use and quantity of antibiotic use given to Covid-19 patients  at  Prof.  RSUP.  Dr.  R. D. Kandou  Manado period  January-March  2021.  As  many  as  60 samples of medical records were obtained, then analyzed quantitatively using the ATC/DDD method. There were 7 types of antibiotics given to Covid-19 patients, namely Azithromycin (51.72%), Ceftriaxone (22.99%), Levofloxacin (17.24%), Cefadroxil (2.30%), Meropenem (2.30%). ) ), Moxifloxacin (2.30%) and Ciprofloxacin (1.15%). The total value of DDD/100 patient-days is 97.36 DDD/100 patient-days, the  antibiotic Azithromycin has the highest DDD/100 patient-days value of 44.54 DDD/100 patient-days, and antibiotics are included in the 90% segment are Azithromycin (45.75%), Ceftriaxone (29.85%) and Levofloxacin (16.02%).

## Keywords : Covid-19, Antibiotics, ATC/DDD, DU 90%

## ABSTRAK
Covid-19 adalah penyakit infeksi jenis baru yang disebabkan oleh virus Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus 2 (SARS-CoV-2). Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui profil penggunaan dan kuantitas penggunaan antibiotik yang diberikan pada pasien Covid-19 di RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado periode Januari-Maret  2021.  Didapatkan  sebanyak  60  sampel  rekam  medis,  kemudian  dianalisis  secara  kuantitatif menggunakan  metode  ATC/DDD.  Didapat  7  jenis  antibiotik  yang  diberikan  pada  pasien Covid-19 yaitu Azitromisin (51,72%), Seftriakson (22,99%), Levofloksasin (17,24%), Sefadroksil (2,30%), Meropenem (2,30%), Moksifloksasin (2,30%)  dan Siprofloksasin (1,15%).  Diperoleh  nilai  total  DDD/100  pasien-hari sebesar  97,36  DDD/100  pasien-hari,  antibiotik Azitromisin memiliki  nilai  DDD/100  hari-pasien  tertinggi sebesar  44,54  DDD/100  pasien-hari,  dan  antibiotik  yang  masuk  dalam  segmen  90%  adalah Azitromisin (45,75%), Seftriakson (29,85%) dan Levofloksasin (16,02%).
Kata kunci : Covid-19 , Antibiotik, ATC/DDD, DU 90%

## PHARMACON– PROGRAM STUDI FARMASI, FMIPA, UNIVERSITAS SAM RATULANGI

## PENDAHULUAN
Corona Virus Disease 2019 ( Covid-19 ) adalah penyakit  infeksi  jenis  baru  yang  disebabkan  oleh virus Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus  2  (SARS-CoV-2).  Virus  ini  pertama  kali ditemukan  di  kota  Wuhan,  China,  sekitar  bulan desember 2019. Infeksinya sangat cepat menyebar di  seluruh  dunia  (Rusdi,  2021).  Penyakit  infeksi virus  pada  dasarnya  dapat  sembuh  dengan sendirinya  ( self-limiting  disease ).  Namun  pada 20%  pasien Covid-19 bergejala  dapat  terjadi pemburukan  manifestasi,  seperti  pneumonia, sindrom akut respiratori distres, disfungsi multiorgan,  hiperkoagulasi  dan  hiperinflamasi (Del Rio et al ., 2020).
Membuat  keputusan  dalam  situasi  genting seperti pandemi saat ini bukanlah hal yang mudah. Di  satu  sisi,  bukti  ilmiah  diperlukan  untuk membuktikan  keuntungan  lebih  besar  dari  resiko yang bisa didapat dari pengobatan, tapi disisi lain uji  klinis  tidak  kalah  penting  bagi  penggunaan suatu  obat.  Pada  akhirnya  data  yang  digunakan adalah bukti ilmiah yang diperoleh dari waktu yang singkat. Setelah itu muncul minat untuk mereposisi dan  memakai  beberapa  obat  dengan  indikasi  lain untuk  diberikan  pada  pasien Covid-19 ,  dimana obat-obatan tersebut telah terlebih dulu dipasarkan. Salah  satu  kasus  tersebut  adalah  penggunaan makrolida  Azitromisin ,  yang  sering  diberikan bersamaan dengan obat anti rematik Hydroxychloroquine/Chloroquine .  Tapi  sampai sekarang baik WHO ataupun European Medicines Agency (EMA) mengindikasikan bahwa tidak ada bukti  yang  mendukung  efikasi  dari  penggunaan obat apapun pada pasien Covid-19 (Sultana, 2020). Dampak  jangka  panjang  dari Covid-19 salah satunya  adalah  resistensi  antimikroba  yang  telah diangkat  sebagai  perhatian  serius  mengingat peningkatan  penggunaan  antibiotik  pada  pasien yang  terinfeksi  SARS-CoV-2.  Terlepas  dari penyebab panyakit ini disebabkan oleh virus, studi awal  menunjukkan  bahwa  antibiotik  sering diresepkan  untuk  pasien  dengan Covid-19 dan sebagian  besar  karena  dugaan  koinfeksi  bakteri (Langford,  2021).  Meskipun  sering  meresepkan antibiotik untuk pasien dengan Covid-19 , prevalensi  koinfeksi  bakteri  dan  infeksi  sekunder pada  pasien  rawat  inap  dengan Covid-19 relatif rendah  yaitu  masing-masing  3,5%  dan  14,3% (Langford,  2020).  Hal  tersebut  adalah  hal  yang mengkhawatirkan  dan  perlu  segera  dicegah. Karena  setiap  antibiotik  memiliki  unit  dosis  yang berbeda  setiap  administrasi  per  harinya,  metode
standar  tertentu  harus  digunakan  dalam  evaluasi penggunaan antibiotik di rumah sakit. Metode yang digunakan pada penelitian ini adalah metode yang disarankan oleh WHO, yaitu Anatomical Therapeutic  Chemical (ATC)  digabung  dengan Defined  Daily  Dose (DDD).  Indeks  ATC/DDD dikembangkan  dan  secara  berkala  diperbarui  oleh WHO. The WHO Collaborating Centre for Drugs Statistics  Methodology telah  menstandarisasinya sebagai indeks ATC/DDD ( Anatomical Therapeutic Chemical/Defined Daily Dose ) (WHO, 2021). Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui  profil  penggunaan  antibiotik  pada pasien Covid-19 dan  kuantitas  penggunaan antibiotik pada pasien Covid-19 di RSUP Prof. Dr. R.  D.  Kandou  Manado  yang  dihitung  dengan menggunakan metode ATC/DDD.

## METODOLOGI PENELITIAN
Penelitian  ini  dilakukan  pada  bulan  Februari- Mei  2021  di  Instalasi  Rekam  Medik  RSUP  Prof. Dr.  R.  D.  Kandou.  Penelitian  ini  merupakan penelitian deskriptif observasional dengan pengambilan  data  secara  retrospektif  berdasarkan data  rekam  medis  pasien Covid-19 .  Penelitian  ini telah  dinyatakan  layak  etik  oleh  Komite  Etik Penelitian  Kesehatan  RSUP  Prof.  Dr.  R.  D. Kandou dengan nomor 025/EC/KEPK- KANDOU/II/2022 . Sampel  penelitian  ini  adalah rekam  medik  pasien Covid-19 di  RSUP  Prof.  Dr. R.  D.  Kandou  Manado  pada  bulan  Januari-Maret 2021.
Kriteria  inklusi  meliputi  rekam  medis  pasien yang  didiagnosa Covid-19 dengan  pemeriksaan PCR dengan atau tanpa penyakit penyerta, pasien Covid-19 yang berumur diatas 17 tahun dan pasien Covid-19 yang tidak dirujuk dari rumah sakit lain, sedangkan  kriteria  eksklusi  meliputi  data  rekam medik  pasien Covid-19 yang  tidak  menerima antibiotik  dan  pasien  dengan  data  penggunaan antibiotik  tidak  lengkap.  Data  yang  diperoleh kemudian dianalisis dengan cara menentukan data karakteristik pasien dan data penggunaan antibiotik pasien Covid-19 yang diperoleh dari rekam medis pasien.  Studi  penggunaan  antibiotik  dilakukan dengan  metode  ATC/DDD  dan  DU  90%.  Obat diberikan  kode  sesuai  dengan  klasifikasi  ATC. Sedangkan untuk  kuantitas  penggunaan  antibiotik dihitung  dengan  menggunakan  DDD/100  pasien- hari.  Selanjutnya  ditentukan  segmen  antibiotik terbanyak  dengan  metode  DU  90%.  Data  yang dihasilkan diolah menggunakan aplikasi Microsoft Excel  365  dan  data  disajikan  dalam  bentuk  tabel

## PHARMACON– PROGRAM STUDI FARMASI, FMIPA, UNIVERSITAS SAM RATULANGI
dan  grafik. Berikut  rumus  perhitungan  DDD/100 pasien-hari menurut WHO (2021):
A ntibiotik yang digunakan
DDD WHO 𝑋 100 𝐿𝑂𝑆

## HASIL DAN PEMBAHASAN Karakteristik Demografi
Karakteristik  demografi  berdasarkan  jenis kelamin,  didapatkan  hasil  yaitu  pasien  laki-laki sebanyak  36  orang  (60%)  dan  pasien  perempuan sebanyak  24  orang  (40%).  Berdasarkan  subyek penelitian,  yaitu  pasien Covid-19 yang  masuk dalam kriteria inklusi, menunjukan bahwa jumlah kelompok usia 46-55 tahun lebih banyak terinfeksi Covid-19 dibandingkan  dengan  kelompok  usia lain,  yaitu  sebanyak  18  pasien  (30%).  Hasil penelitian  juga  menunjukan  bahwa  riwayat penyakit  tertinggi  pada  pasien Covid-19 yang masuk  dalam  kriteria  inklusi  adalah  penyakit Hipertensi,  dengan  jumlah  pasien  sebanyak  19 pasien (46,34%).
Berdasarkan studi meta analisis yang menghubungkan  jenis  kelamin  dengan  risiko
infeksi Covid-19 diketahui  bahwa  laki-laki  28% lebih  berisiko  terinfeksi  dibandingkan  dengan perempuan.  Sebanding  dengan  hubungan  jenis kelamin  terhadap  mortalitas  yang  menunjukkan bahwa laki-laki lebih berisiko mengalami kematian 1,86% dibandingkan dengan Wanita (Biswas et al., 2020). menunjukan  bahwa  kelompok  usía  46-55 tahun  lebih  banyak  terinfeksi Covid-19 dengan jumlah  pasien  sebanyak  18  pasien  (30%)  dan kelompok usía 17-25 tahun adalah kelompok usía yang paling sedikit terinfeksi dengan jumlah pasien sebanyak  1  pasien  (1,67%).  Terdapat  hubungan antara usia dengan tingkat imunitas alami, dimana semakin  tinggi  usia  satu  individu,  maka kecenderungan  untuk  terinfeksi  akan  mengingkat dengan  menurunnya  imunitas  alami  (Leng et  al., 2010). Selain itu, semakin tua usia seseorang, maka konsumsi  obat  atau  konsumsi  beberapa  jenis obat dalam  waktu  yang  bersamaan  dalam  upaya  terapi komorbid akan semakin tinggi sehingga mengakibatkan penurunan fungsi organ (Lavan et al., 2016).
Tabel 1 . Karakteristik Demografi Pasien Covid-19 di RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado selama periode Januari-Maret 2021. Karakteristik Pasien Jumlah Pasien Presentase (%) Jenis Kelamin Laki 36 60 Perempuan 24 40 total 60 100 Usia 17-25 1 1,67 26-35 10 16,67 36-45 8 13,33 46-55 18 30,00 56-65 13 21,67 >65 10 16,67 Total 60 100 Riwayat Penyakit Hipertensi 19 46,34 Diabetes melitus 5 12,20 Asam Urat 7 17,07 Dislipidemia 1 2,44 Asma 2 4,88 lain-lain 7 17,07 total 41 100
Hasil  Penelitian  juga  menunjukan  bahwa Hipertensi adalah penyakit penyerta tertinggi yang diderita pasien Covid-19 di RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou  Manado  periode  Januari-Maret  2021 dengan  19  pasien  (46,34%)  dan  Dislipidemia adalah  penyakit  penyerta  paling  rendah  dengan  1 pasien  (2,44%).  Hal  ini  diduga  berkaitan  dengan menurunnya ekspresi ACE-2 pada pasien komorbid  hipertensi  akibat  efek  protektif  enzim tersebut  menjadi  hilang  atau  terjadi down regulation aktivitas  ACE-2  (Willim et  al., 2020). Terjadi  peningkatan  ekspresi  ACE-2  pada  pasien hipertensi,  hal  ini  menyebabkan  resiko  terinfeksi SARS-CoV-2  semakin  tinggi.  Maka,  terjadi perburukan dan keparahan infeksi Covid-19 akibat peningkatan ikatan virus dengan sel reseptor yang terdapat  pada  endotelial.    Hal  ini  juga mengakibatkan disfungsi pada sel endotel vaskular sehingga  pasien Covid-19 dengan  komorbid hipertensi  menunjukan  peningkatan  keparahan hinggga  resiko  mortalitas  akibat  infeksi Covid-19 (Rahayu et al., 2021).

## Profil Penggunaan Antibiotik
Penggunaan antibiotik pada pasien Covid-19 di RSUP  Prof.  Dr.  R.  D.  Kandou  Manado  periode Januari-Maret  2021  terdiri  dari  7  antibiotik. Ketujuh  antibiotik  terdiri  dari  4  golongan  yang berbeda yang dapat dilihat pada tabel 2. Pada tabel 2,  dapat  dilihat  bahwa  antibiotik  golongan makrolida  jenis  Azitromisin  menjadi  antibiotik yang  paling banyak  diberikan  pada  pasien Covid- 19 (51,72%). Hasil ini sesuai dengan rekomendasi dalam  tata  laksana Covid-19 yang  disusun  oleh
gabungan  beberapa  persatuan  dokter-dokter  yang terkait penyakit Covid-19.

## Evaluasi Kuantitatif Penggunaan Antibiotik
Evaluasi  kuantitatif    penggunaan  antibiotik dilakukan terhadap 60 rekam medik pasien Covid- 19 di  RSUP  Prof.  Dr.  R.  D.  Kandou  Manado periode  Januari-Maret  2021.  Didapat  total  nilai DDD adalah 97,36 DDD/100 pasien-hari. Ini dapat diartikan  bahwa  dalam  100  hari,  rata-rata  pasien Covid-19 mendapat  97,36  DDD  antibiotik  tiap harinya.  Sedangkan,  nilai  DDD  terbesar  ada  pada penggunaan  antibiotik  Azitromisin  yaitu  sebesar 44,54 DDD/100 pasien-hari. Hal ini dapat diartikan juga  bahwa dari  100  pasien  ada  sekitar  44  pasien yang  menerima  azitromisin  0,3  gram  per  hari. Semakin  tinggi  nilai  DDD  maka  semakin  tinggi kuantitas  antibiotik  yang  digunakan  dan  semakin kecil  nilai  DDD  maka  semakin  rendah  kuantitas antibiotik  yang  digunakan  (Sari et  al., 2016). Sehingga, semakin kecil nilai DDD maka semakin kecil  kemungkinan  resistensi  antibiotik  terjadi (Perdaka et al., 2020).

## Profil DU 90%
Profil DU 90% dihitung dengan cara membagi nilai  DDD/100  pasien-hari  dari  masing-masing antibiotik dengan total DDD/100 pasien-hari, yang kemudian  dikali  100%.  Presentase  kemudian diurutkan dari antibiotik dengan presentase paling tinggi hingga yang paling rendah lalu diakumulasi. Antibiotik  yang  termasuk  dalam  segmen  90% adalah  antibiotik  dengan  presentase  masuk akumulasi 90 . Data tersaji pada tabel 3.
Tabel 2 . Profil Penggunaan Antibiotik Pasien Covid-19 di RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado selama periode Januari-Maret 2021
Jenis Antibiotik* Golongan Jumlah Persentase Azitromisin Makrolida 45 51,72 Seftriakson Sefalosporin 20 22,99 Levofloksasin Fluoroquinolone 15 17,24 Sefadroksil Sefalosporin 2 2,30 Meropenem Beta-laktam lain 2 2,30 Moksifloksasin Fluoroquinolone 2 2,30 Siprofloksasin Fluoroquinolone 1 1,15 Total 87 100 *Pasien dapat menerima 1 atau lebih antibiotik (tunggal dan kombinasi)

## PHARMACON– PROGRAM STUDI FARMASI, FMIPA, UNIVERSITAS SAM RATULANGI
Jenis Antibiotik Kode ATC Rute DDD/100 patient days DU 90% Azitromisin J01FA10 O 44,54 45,75* Seftriakson J01DD04 P 29,06 29,85* Levofloksasin J01MA12 P 15,6 16,02* Levofloksasin J01MA12 O 5,64 5,79 Moksifloksasin J01MA14 P 1,17 1,20 Meropenem J01DH02 P 0,68 0,70 Siprofloksasin J01MA02 P 0,49 0,50
Penilaian terhadap obat yg masuk ke pada segmen 90%  bertujuan  untuk  menekankan  segmen  tadi pada  hal  evaluasi,  pengendalian  penggunaan  & perencanaan  pengadaan  obat  (Mahmudah et  al., 2016). Antibiotik yang masuk dalam segmen 90% dalam penelitian ini adalah Azitromisin, Seftriakson  dan  Levofloksasin.  Antibiotik  yang masuk  dalam  segmen  DU  90%  adalah  antibiotik yang  harus  diwaspadai  karena  memiliki  potensi besar terjadinya resistensi (Pani et al., 2015).

## Keterbatasan Penelitian
Keterbatasan  penelitian  ini  adalah evaluasi penggunaan  antibiotik  pasien Covid-19 dibatasi pada  periode  Januari-Maret  2021.  Sehingga evaluasi  yang  dilakukan  dapat  dikatakan  belum optimal, karena terdapat beberapa lonjakan infeksi Covid-19 serta  perubahan  rekomendasi  terapi terhadap  pasien Covid-19 pada  periode  waktu setelah  Januari-Maret  2021,  Antibiotik  yang dievaluasi  pada  penelitian  ini  adalah  antibiotik yang  memiliki  kode  ATC  yang  ada  pada  daftar indeks  WHO,  sehingga  dibutuhkan  pedoman  lain yang dapat memfasilitasi antibiotik lain yang tidak memiliki  kode  untuk  dievaluasi  serta  Pada penelitian  ini,  tidak  dibedakan  antara  pemberian antibiotik untuk Covid-19 dengan pemberian untuk ko-infeksi yang disebabkan oleh infeksi lain.

## KESIMPULAN
Berdasarkan hasil penelitian dapat disimpulkan  bahwa  profil  penggunaan  antibiotik pada  pasien Covid-19 di  RSUP  Prof.  Dr.  R.  D. Kandou Manado yaitu adalah sebanyak 7 antibiotik dengan Azitromisin (51,72%)  sebagai  antibiotik dengan penggunaan tertinggi, selanjutnya Seftriakson (22,99%), Levofloksasin (17,24%),
Sefadroksil (2,30%), Meropenem (2,30%), Moksifloksasin (2,30%) dan yang terendah adalah Siprofloksasin (1,15%).  Nilai  total  DDD/100 pasien-hari  sebesar  97,36  DDD/100  pasien-hari dengan  antibiotik Azitromisin memiliki  nilai DDD/100  hari-pasien  tertinggi  sebesar  44,54 DDD/100  pasien-hari,  dan  antibiotik  yang  masuk dalam  segmen  90%  adalah Azitromisin (45,75%), Seftriakson (29,85%) dan Levofloksasin (16,02%).

## SARAN
Pada  penelitian  selanjutnya  perlu  dilakukan evaluasi secara kualitatif sebagai pendukung, agar evaluasi penggunaan antibiotik pada pasien Covid- 19 dapat  lebih  maksimal  dan  dilakukan  dengan periode yang berbeda, disesuaikan dengan standar pengobatan yang sedang beredar.

## DAFTAR PUSTAKA
Biswas M, S. Rahaman, T.K Biswas, Z. Haque dan B. Ibrahim. 2020. Association of Sex, Age, and  Comorbidities  with  Mortality  in COVID-19 Patiens: A Symtematic Review and  MetaAnalysis.  Intervirology . 64 :  36-
47.
Del  Rio,  C.,  Collins,  L.  F.,  dan  Malani,  P.  2020. Long-term Health Consequences of
COVID-19 . JAMA  -  Journal  of  the American Medical Association . 324(17) :1723–1724.
Langford, B.J., So, M., Raybardhan, S., Leung, V.,
Soucy, J.R., Westwood, D., Daneman, N., MacFadden, D.R. 2021. Antibiotic prescribing  in  patients  with  COVID-19: rapid  review  and  meta-analysis.  Clin Microbiol Infect ; 27(4) : 520-531.

## PHARMACON– PROGRAM STUDI FARMASI, FMIPA, UNIVERSITAS SAM RATULANGI
Langford, B.J., So, M., Raybardhan, S., Leung, V., Westwood,  D.,  MacFadden,  D.R.  2020. Bacterial  co-infection  and  secondary infection  in  patients  with  COVID-19:  a living  rapid  review  and  meta-analysis. Clin Microbiol Infect ; 26 :1622. Lavan,  A.H.,  dan  P.  Gallagher.  2016. Predicting Risk  of  Adverse  drug  Reactions  in  Older Adults . Ther Adv Drug Saf ;. 7(1) :11-22. Leng,  J.,  dan  D.R.  Goldstein.  2010. Impact  of Aging on Viral Infection. Microbes Infect ;.
12(14-15) : 1120-4. Mahmudah,  F.,  Sumiwi  S.,  dan  Hartini  S.  2016. Studi Penggunaan Antibiotik Berdasarkan ATC/DDD  dan  DU  90  di  Bagian  Bedah
Digestif  di  Salah  Satu  Rumah  Sakit  di Bandung. Jurnal Farmasi Klinik
Indonesia . 5(4) .
Pani  S,  Barliana  MI,  Halimah  E,  Pradipta  IS, Annisa  N.  2015.  Monitoring  Penggunaan Antibiotik dengan Metode ATC/DDD dan DU  90%:  Studi  Observasional  di  Seluruh Puskesmas  Kabupaten  Gorontalo  Utara. Jurnal  Farmasi  Klinik  Indonesia . 4(4) : 275-80. Perdaka,  W.,  Sagita,  D.,  dan  Pratama,  S.  2020. Studi Penggunaan Antibiotik Berdasarkan ATC/DDD Dan Du 90% Di Puskesmas X Kota Jambi Periode 2017-2018. Journal of Healthcare  Technology  and  Medicine , 6(1) .
Rahayu,  L.A.D.,  Admiyanti,  J.C.,  Khalda,  Y.I., Ahda,  F.R.,  Agistany,  N.F.F.,  Setiawati, S.,  Shofiyanti,  N.I.,  Warnaini.  C.  2021. Hipertensi, Diabetes Melitus, dan Obesitas Sebagai  Faktor  Komorbiditas  Utama Terhadap  Mortalitas  Pasien Covid-19 : Sebuah  Studi  Literatur. Jurnal  Ilmiah
Mahasiswa Kedokteran Indonesia. 9(1).
Rusdi, M.S. 2021. Mini Review: Farmakologi pada Corona  Virus  Disease  ( Covid-19 ). Jurnal Ilmu  Kefarmasian , 2(1) (P-ISSN  :  2715- 5943; E-ISSN : 2715-5277).
Sultana, J., Cutroneo, P.M., Crisafulli, S., Puglisi, G.,  Caramori,  G.,  Trifirò,  G.  2020.
Azithromycin  in  COVID-19  Patients: Pharmacological  Mechanism,  Clinical
Evidence  and  Prescribing  Guidelines.
Drug Saf. 43(8) : 691-698. WHO.  2021. Guidelines  for  ATC  Classification and  DDD  Assignment .  Oslo  : Norwegian Institute of Public Health
Willim,  H.A.,  Infan  Ketaren,  I.,  Supit,  A.I.  2020.
Dampak Coronavirus Disease 2019 terhadap Sistem Kardiovaskular. e-CliniC . 8(2) : 237-245.