Jurnal Pharmascience, Vol 3, No. 1, Februari 2016, hal: 10 - 18 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 http://jps.ppjpu.unlam.ac.id/
Review Article

## Review Rheumatoid Arthritis: Terapi Farmakologi, Potensi Kurkumin dan Analognya, serta Pengembangan Sistem Nanopartikel
*Lutfi Chabib 1,2 , Zullies Ikawati 2 , Ronny Martien 2 , Hilda Ismail 2,3 1 Program Studi Farmasi FMIPA Universitas Islam Indonesia, Yogyakarta 2 Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
3 Curcumin Research Centre, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta *Email : lutfi.chabib@gmail.com

## ABSTRAK
Rheumatoid  arthritis    (RA)  adalah    penyakit    autoimun    yang  menyebabkan peradangan  kronis  pada sendi. Penatalaksanaan RA harus agresif dan sedini mungkin sehingga  mampu  meningkatkan  hasil  jangka  pendek  maupun  panjang  penderita. Rheumatoid arthritis akibat reaksi autoimun dalam jaringan sinovial yang melibatkan proses  fagositosis.  Tujuan  dari  pengobatan  rheumatoid  arthritis  tidak  hanya mengontrol gejala penyakit, tetapi juga penekanan aktivitas penyakit untuk mencegah kerusakan  permanen.  Penderita  RA  memulai  pengobatan  mereka  dengan  DMARDs ( Disease  Modifying  Anti-Rheumatic  Drugs )  seperti  metotreksat,  sulfasalazin  dan leflunomid.  Alternatif  pengobatan  yang  dapat  dijadikan  salah  satu  pilihan  dalam penanganan RA yaitu senyawa kurkumin dan analognya. Sistem nanopartikel  mampu meningkatan efektifitas dalam pengobatan terutama keadaan RA.
Kata  kunci  :  rheumatoid  arthritis,  Disease  Modifying  Anti-Rheumatic  Drugs, kurkumin, nanopartikel.

## ABSTRACT
Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease that causes chronic inflammation of  the  joints.  Management  of  RA  must  be  aggressive  and  as  early  as  possible  so  as  to increase  the  yield  of  short  and  long  term  patients.  Rheumatoid  arthritis  due  to  an autoimmune  reaction  in  the  synovial  tissue  that  involves  the  process  of  phagocytosis. The purpose of the treatment of rheumatoid arthritis not only control the symptoms of the  disease,  but  also  suppressed  disease  activity  to  prevent  permanent  damage.  RA patients  begin  their  treatment  with  DMARDs  (Disease  Modifying  Anti-Rheumatic Drugs) such as methotrexate, sulfasalazine and leflunomid. Alternative treatments that can  be  used  as  an  option  in  the  treatment  of  RA  are  compounds  curcumin  and  its analogs.  Nanoparticle  systems  is  able  to  increase  the  effectiveness  in  the  treatment  of RA, especially state.
Keywords:  rheumatoid  arthritis,  Disease  Modifying  Anti-Rheumatic  Drugs,  curcumin, nanoparticles.

## I. PENDAHULUAN
Penyakit  rheumatoid  arthritis  (RA) merupakan  salah  satu  penyakit  autoimun berupa  inflamasi  arthritis  pada  pasien dewasa  (Singh et  al .,  2015).  Rasa  nyeri pada  penderita  RA  pada  bagian  sinovial sendi,  sarung  tendo,  dan  bursa  akan mengalami  penebalan  akibat  radang  yang diikuti  oleh  erosi  tulang  dan  destruksi tulang  disekitar  sendi  (Syamsuhidajat, 2010) hingga dapat menyebabkan kecacatan  (Yazici  &  Simsek,  2010). Namun  demikian,  kebanyakan  penyakit rematik  berlangsung  kronis,  yaitu  sembuh dan  kambuh  kembali  secara  berulang- ulang  sehingga  menyebabkan  kerusakan sendi  secara  menetap  pada  penderita  RA (Muchid, 2006).
Menurut Arthritis Foundation (2015),  sebanyak  22%  atau  lebih  dari  50 juta  orang  dewasa  di  Amerika  Serikat berusia  18  tahun  atau  lebih  didiagnosa arthritis.  Dari  data  tersebut,  sekitar  3% atau 1,5 juta orang dewasa mengalami RA (Arthritis  Foundation,  2015).  RA  terjadi pada  0,5-1%  populasi  orang  dewasa  di negara  maju  (Choy,  2012).  Prevalensi  RA di Indonesia menurut hasil penelitian yang dilakukan oleh Nainggolan (2010), jumlah penderita  RA  di  Indonedsia  tahun  2009 adalah 23,6% sampai 31,3%.
Pemahaman  terhadap  RA  berkaitan dengan  komorbiditas  dan  mortalitas  dini
(Sokka et al ., 2008), membuat penatalaksanaan  RA  harus  agresif  dan sedini mungkin sehingga mampu meningkatkan hasil jangka pendek maupun  panjang  penderita  (Yazici et  al ., 2005). Hal ini dapat diakibatkan oleh stres, merokok, faktor lingkungan dan dapat pula terjadi  pada  anak  karena  faktor  keturunan (Brooke, 2014).
Pengobatan  saat  ini  menunjukkan kurang  efesiennya  terapi,  menghasilkan efek samping yang cukup besar, dan biaya cenderung mahal (Aggarwal & Harikumar, 2009).  Perlu  alternatif  pengobatan  yang dapat  dijadikan  salah  satu  pilihan  dalam penanganan  RA.  Alternatif  pengobatan dapat bersumber dari bahan alam, maupun turunan  dari  senyawa  bahan  alam,  salah satunya tanaman yang banyak diteliti yaitu kunyit yang mengandung senyawa kurkumin.
Obat  yang  digunakan  tidak  hanya berfokus  pada  kemampuan  kimiawi  obat tersebut,  tetapi  secara  fisik  mampu mencapai target terapi. Sistem nanopartikel  banyak  digunakan  dalam memodifikasi  sifat  fisik  suatu  senyawa. Nanopartikel  juga  mampu  meningkatan efektifitas  dalam  pengobatan,  terutama RA.

## II. METODE REVIEW
Metode penulisan review yang digunakan  yaitu  studi  pustaka  dengan
teknik  menganalisis  isi  dari  pustaka  yang berkaitan  dengan  rheumatoid  arthritis. Pencarian  fakta  yang  mendukung  data yang  ditulis  dan  bahan  untuk  referensi lainnya  melalui  sarana  internet.  Penyusun mengambil bahan dari berbagai jurnal dan artikel dari berbagai situs website terpercaya.

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Rheumatoid  arthritis    (RA)  adalah penyakit    autoimun    yang  menyebabkan peradangan    kronis    pada  sendi.  Penyakit autoimun    adalah    penyakit    yang  terjadi ketika  jaringan-jaringan    tubuh    diserang oleh    sistem  imunnya  sendiri  yang  keliru (Aletaha et al ., 2010).

## A. Patofisiologi
Rheumatoid  arthritis  akibat  reaksi autoimun  dalam  jaringan  sinovial  yang melibatkan  proses  fagositosis.  Dalam prosesnya,  dihasilkan  enzim-enzim  dalam sendi.  Enzim-enzim  tersebut  selanjutnya akan  memecah  kolagen  sehingga  terjadi edema,  proliferasi  membran  sinovial  dan akhirnya  terjadi  pembentukan  pannus. Pannus akan menghancurkan tulang rawan dan  menimbulkan  erosi  tulang.  Akibatnya adalah  menghilangnya  permukaan  sendi yang  akan  mengganggu  gerak  sendi.  Otot akan  merasakan  nyeri  akibat  serabut  otot mengalami  perubahan  degeneratif  dengan menghilangnya kemampuan elastisitas
pada  otot  dan  kekuatan  kontraksi  otot (Smeltzer &  Bare, 2002).

## B. Manisfestasi Klinis
RA pada umumnya sering di tangan, sendi  siku,  kaki,  pergelangan  kaki  dan lutut. Nyeri dan bengkak pada sendi dapat berlangsung  dalam  waktu  terus-menerus dan semakin lama  gejala keluhannya akan semakin  berat.  Keadaan  tertentu,  gejala hanya  berlangsung  selama  beberapa  hari dan  kemudian  sembuh  dengan  melakukan pengobatan (Tobon et al ., 2010)
Rasa  nyeri  pada  persendian  berupa pembengkakan, panas, eritema dan gangguan  fungsi  merupakan  gambaran klinis  yang  klasik  untuk  rheumatoid arthritis.  Persendian  dapat  teraba  hangat, bengkak, kaku pada pagi hari berlangsung selama  lebih  dari  30  menit.  (Smeltzer  & Bare,  2002).  Pola  karakteristik  dari persendian  yang  terkena  adalah  :  mulai pada persendian kecil di tangan, pergelangan,  dan  kaki.  Secara  progresif mengenai persendian, lutut, bahu, pinggul, siku,  pergelangan  kaki,  tulang  belakang serviks, dan temporomandibular.
Adapun tanda dan gejala yang umum ditemukan  atau  sangat  serius  terjadi  pada lanjut  usia  menurut  Buffer  (2010),  yaitu: sendi  terasa  kaku  pada  pagi  hari  dan kekakuan  pada  daerah  lutut,  bahu,  siku, pergelangan  tangan  dan  kaki,  juga  pada jari-jari,  mulai  terlihat  bengkak  setelah
beberapa  bulan,  bila  diraba  akan  terasa hangat,  terjadi  kemerahan  dan  terasa sakit/nyeri, bila sudah tidak tertahan dapat menyebabkan demam dan terjadi berulang dapat terjadi berulang.

## C. Diagnosis
Dagnosis  RA  di  Indonesia  mengacu pada  kriteria  diagnosis  menurut American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism 2010 yaitu Tabel 1. Kriteria RA ACR/EULAR 2010
(Perhimpunan Reumatologi Indonesia, 2014).
Pada pasien dengan skor kurang dari 6 dan tidak  diklasifikan  sebagai  RA  kondisinya dapat  dinilai  kembali  dan  mungkin krierianya dapat terpenuhi.

## D. Terapi Farmakologi
Tujuan  dari  pengobatan  rheumatoid arthritis  tidak  hanya  mengontrol  gejala penyakit,  tetapi  juga  penekanan  aktivitas penyakit untuk mencegah kerusakan permanen  (Nikolas,  2012).  Pemberian terapi rheumatoid arthritis dilakukan untuk
mengurangi nyeri sendi dan bengkak, serta meringankan  kekakuan  dan  mencegah kerusakan sendi sehingga dapat meningkatkan kualitas hidup pasien meringankan gejala tetapi juga memperlambat kemajuan penyakit.
Penderita RA memulai pengobatan mereka dengan  DMARDs  ( Disease  Modifying
Anti-Rheumatic
Drugs ) seperti metotreksat,  sulfasalazin  dan  leflunomid (American  College  of  Rheumatology Subcommittee, 2012).
Terapi pengobatan di mulai dengan pendidikan  pasien  mengenai  penyakitnya dan  penatalaksanaan  yang  akan  dilakukan sehingga  terjalin  hubungan  baik  antara pasien dan keluarganya dengan dokter atau tim  pengobatan  yang  merawatnya.  Tanpa hubungan  yang  baik  akan  sukar  untuk dapat  memelihara  ketaatan  pasien  untuk tetap  berobat  dalam  suatu  jangka  waktu yang  lama  ( Schwinghammer  &  Koehler, 2009).

## 1. Disease  Modifying  Anti  Rheumatic

## Drugs (DMARDs)
Disease  Modifying  Anti  Rheumatic Drugs (DMARDs) memiliki potensi untuk mengurangi kerusakan pada sendi, mempertahankan  integritas  dan  fungsi sendi dan pada akhirnya mengurangi biaya perawatan dan meningkatkan produktivitas pasien  RA.  Obat-obat  DMARDs  yang sering  digunakan  pada  pengobatan  RA
adalah  metotreksat  (MTX),  sulfasalazin, leflunomide,  klorokuin,  siklosporin  dan azatioprin ( Saag et al ., 2008).
Semua DMARDs memiliki beberapa ciri  yang  sama  yaitu  bersifat  relatif slow acting yang  memberikan  efek  setelah  1-6 bulan  pengobatan  kecuali  agen  biologic yang efeknya lebih awal. Setiap DMARDs mempunyai toksisitas masing masing yang memerlukan persiapan dan monitor dengan  cermat.  Keputusan  untuk  memulai pemberian  DMARDs  harus  dibicarakan terlebih  dahulu  kepada  penderita  tentang risiko  dan  manfaat  dari  pemberian  obat DMARDs ini ( Kremer, et al ., 1994).
Pemberian  DMARDs  bisa  diberikan tunggal  atau  kombinasi.  Pada  penderita yang tidak merespon pengobatan DMARDs  dengan  dosis  dan  waktu  yang optimal,  diberikan  pengobatan  DMARDs tambahan  atau  diganti  dengan  DMARDs jenis  yang  lain.  Berikut  adalah  tabel DMARDs yang digunakan pada pengobatan RA ( Saag et al ., 2008).
Tabel  2.  DMARDs  yang  digunakan  pada pengobatan rheumatoid arthritis
(Perhimpunan Reumatologi Indonesia, 2014).
Penanganan medik kombinasi DMARDs  dengan  pemberian  salsilat  atau Obat Anti-Inflamasi Non-Steroid (OAINS) dalam  dosis  terapeutik.  Pemberian  dalam dosis terapeutik  yang  penuh,  obat-obat tersebut  akan  memberikan  efek  anti- inflamasi  maupun  analgesik.  Namun pasien perlu diberitahukan untuk menggunakan  obat  menurut  resep  dokter agar  kadar  obat  yang  konsisten  dalam darah bisa dipertahankan sehingga keefektifan  obat  anti-inflamasi  tersebut dapat  mencapai  tingkat  yang  optimal (Smeltzer & Bare, 2002).

## 2. Agen Biologik
Beberapa  DMARDs  biologik  dapat diberikan  dengan  infeksi  bakterial  yang serius aktif seperti aktivasi hepatitis B dan aktivasi  TB.  Berikut  adalah  pengobatan famakologi  RA  dengan  agen  biologik dapat dilihat pada tabel 3.
Tabel 3. DMARDs Biologik yang dipergunakan prngobatan farmakologi rheumatoid arthritis
(Perhimpunan Reumatologi Indonesia,

## 3. Kortikosteroid
Pengobatan  farmakologi  dengan
kortikosteroid oral dalam dosis rendah/sedang  bisa  menjadi  bagian  dari pengobatan RA, namun sebaiknya dihindari  pemberian  bersama  OAINS selagi menunggu efek terapi dari DMARDs (Innes et al ., 2009). Kortikosteroid  diberikan  dalam  jangka waktu sesingkat mungkin dan dosis rendah yang  dapat  mencapai  efek  klinis.  Perlu diingatkan bahwa OAINS tidak mempengaruhi perjalanan penyakit ataupun mencegah kerusakan sendi.
Pemilihan  OAINS  yang  dipergunakan tergantung pada pencegahan efek samping Kombinasi  2  atau  lebih  OAINS  harus dihindari karena tidak menambah efektivitas tetapi meningkatkan efek samping (Petri, 2007).
Dikatakan dosis rendah jika diberikan  kortiksteroid  setara  prednison  < 7,5  mg  sehari  dan  dosis  sedang  jika diberikan  7,5  mg-30  mg  sehari  (Dipiro, 2010).  Selama  penggunaan  kortikosteroid harus  diperhatikan  efek  samping  yang dapat  ditimbulkannya  seperti  hipertensi, retensi  cairan,  hiperglikemi,  osteoporosis, katarak dan kemungkinan terjadinya aterosklerosis  dini.  (Alldredge, et  al ., 2003).
E. Potensi  Kurkumin  dan  Analognya dalam Penanganan Rhemautoid Arthritis
Sejumlah  penelitian  menunjukkan kurkumin  memiliki  potensi  besar  dalam penanganan  RA.  Pemberian  kurkumin menyebabkan penurunan indeks peradangan  pada  hewan  uji  (Aggarwal  & Harikumar,  2009).  Pemberian  kurkumin mampu  menghambat  perburukan  keadaan RA. Kurkumin juga mampu meningkatkanrespon kekebalan tubuh selama  peradangan.  Kurkumin  mampu menekan  TNF  sehingga  menurunkan kerusakan  tulang  rawan  (Aggarwal  & Harikumar,  2009).  Pasien  RA  yang diberikan  kurkumin  selama  2  minggu menunjukkan  perbaikan  keadaan,  dapat ditoleransi  tubuh,  dan  tidak  menimbulkan efek  samping.  Pada  penelitian  lain  yang dilakukan  pada  50  pasien  menunjukkan pemberian  kurkumin  mampu  menurnkan nilai  IL-1β,  IL-6,  CD40,  dan  laju  endap darah.  Efek  samping  yang  terjadi  dapat ditekan dibandingkan penggunaan OAINS (Gupta et al ., 2012)
Gamavuton-0  (GVT-0)  merupakan analog  kurkumin  yang  banyak  dilaporkan memiliki  aktivitas  antiinflamasi  termasuk dalam  penanganan  RA.  Hasil  penelitian yang  dilakukan  pada  hewan  uji  dengan berbagai  dosis  selama  21  hari  diketahui mampu  menekan  progres  RA.  Pasca pemberian  GVT-0  terjadi  penurunan
rematik  indeks,  peradangan  pada  kaki tikus,  nilai  TNF,  dan  IL-1β.  Kerusakan tulang  rawan  juga menurun  secara signifikan. Pada uji toksisitas menunjukkan  senyawa  ini  aman  (Ikawati et al ., 2014).

## F. Pendekatan  Sistem  Nanopartikel
Pada Penghantaran Obat Rhemautoid Arthritis
Obat konvensional maupun senyawa  bahan  alam  dan  turunannya umumnya  memiliki  permasalahan  dalam kelarutan.  Sistem  nanopartikel  mampu memperbaiki kelarutan dari suatu senyawa, sehingga meningkatkan penetrasi untuk  mencapai  target  aksi.  Nanopartikel didefinisikan  sebagai  partikel  terdispersi atau partikel padat dengan ukuran 10-1000 nm.  Obat  dilarutkan,  terjebak,  dikapsulasi atau  dijerat  dalam  matriks  nanopartikel (Mohanraj & Chen, 2006).
Sistem nanopartikel dirancang untuk  mampu  membuat  obat  mencapai target  terapi,  terutama  pada  keadaan  RA. Hal  tersebut  dapat  menurunkan  kejadian efek  samping  karena  kerja  spesifik  dari sistem nanopartikel (Pham, 2011).
Salah  satu  sistem  nanopartikel yang  banyak  dikembangkan  yaitu Self- Nano  Emulsifying  Drug  Delivery  Systems (SNEDDs) didefinisikan sebagai campuran isotropik minyak, surfaktan dan kosurfaktan yang
dengan cepat
membentuk nanoemulsi pada pencampuran dengan air. Proses self-nano- emulsifikasi  terjadi  secara  spontan  karena tidak  memerlukan  tambahan  perlakukan atau energy dari luar (Villar et al ., 2012).
Sistem penghantaran yang berdasar nanoemulsi memiliki potensi untuk memperbaiki kestabilan obat, meningkatkan  durasi  efek  terapi  dan memungkinkan  pemberian enteral dan parenteral ,  yang  dapat  mencegah,  atau meminimalkan  degradasi  dan  metabolism obat  dan  juga efflux seluler  (Mohanraj  & Chen, 2006).
SNEDDs  mampu  meningkatkan penyerapan  dan  bioavailabilitas  oral  nya dari  senyawa  aktif.  Sebagai  tujuan  akhir, formulasi  SNEDDs  mampu  meningkatkan efektivitas  sebagai  pengobatan  anti  RA (Patel et al ., 2011).

## IV. KESIMPULAN
Penderita rheumatoid arthritis memulai  pengobatan  mereka  dengan DMARDs ( Disease Modifying Anti- Rheumatic  Drugs )  seperti  metotreksat, sulfasalazin  dan  leflunomid.  Alternatif pengobatan  yang  dapat  dijadikan  salah satu pilihan dalam penanganan rheumatoid arthritis  yaitu  senyawa  kurkumin  dan analognya.  Sistem  nanopartikel  mampu meningkatan  efektifitas  dalam  pengobatan terutama keadaan rheumatoid arthritis.

## DAFTAR PUSTAKA
Aggarwal,  B.,  and  Harikumar,  K.,    2009,
Potential  Therapeutic  Effects  of Curcumin,  the  Anti-inflammatory Agent,  Against  Neurodegenerative, Cardiovascular, Pulmonary, Metabolic, Autoimmune and Neoplastic Diseases , Int J Biochem Cell Biol . 2009 ; 41(1): 40–59
Aletaha  D,  Neogi,  Silman  J,  Funovits,
Felson T. 2010. Rhematoid Arthritis  Collaborative  Initiative. Arthritis Rheum. 62: 2569 – 2581
Alldredge, B.K., Corelli, R.L, Ernst, M.E,
Guglielmo, B.J, Jacobson, P.A, &
Kradjan, W.A. 2013, Koda-Kimble & Young’s Applied Therapeutics
The Clinical Use of Drugs .
Lippincott Williams & Wilkins
Pennsylvania, United States of America. American College of Rheumatology Subcommittee Reumatoid Arthritis. 2012. Guidelines for the Management of Rematoid Arthritis .
46: 328-46
Arthritis Foundation, 2015, Arthritis
Foundation Scientific Strategy
2015-2020 , http://www.arthritis.org /Documents/arthritis-foundation- scientific-strategy.pdf
Brooke  MP.  2014.  Rheumalology. Med  J Australia. 160: 374-377.
Choy,  E.,  2012,  Understanding  the dynamics:  pathways  involved  in the  pathogenesis  of  rheumatoid arthritis, Rheumatology , 2012
;51:v3-v11. doi:10.1093
/rheumatology/kes113
Darmawan J.1988. Rheumatic condition in the  northern  part  of  Central  Java .
An  epidemiological  survey.  97- 111.
DiPiro,  Robert  L.  Talbert,  Gary,  C.  Yee,
Gary,  R.  Matzke,  Barbara  G.
Wells, Michael, P. 2010. Pharmacotherapy : A Pathophysiologic Approach .  The Mc. Graw Hill Company. USA.
Gupta,  S.,  Patchva,  S.,  Aggarwal,  B.,
2012, Therapeutic Roles of
Curcumin:  Lessons  Learned  from Clinical  Trials, The  AAPS  Journal , Vol. 15, No. 1.
Ikawati,  Z.,  Yuniarti,  N.,  Marnono,  A.,
2014, Acute Toxicity and
Suppressive  Effects  of  a  Curcumin
Analogue  Gamavuton-0  (Gvt-0) On  CFA-Induced  Arthritis  in  rats, Journal of Applied Pharmaceutical Science , Vol. 4 (11), pp. 019-023. Innes I.B., Jacobs J.W.G, Woodnurn J, van Laar  J.M.  Treatment  of  Rematoid Arthritis  2009.  Dalam:  Bijlsma JWJ,  Buermester  GR,  da  Silva JAP. Eular Coompedium on
Rheumatic  Diseases .  London.  20: 81-91.
Kim J. M & Weian MH. 2007. When does
Rhematoid Artritis Begin and Why Do  We  Need  to  Know  ?. Arthtrits Rheum . 23: 143-156.
Kremer  J.M.,  Alarcon  GS,  Lightfoot  RW.
1994.  Methotrexate  for  Rematoid
Arthritis:  Suggested  Guidelines  for
Monitoring Liver Toxicity. Arthritis Rheum 37:316-328
Mohanraj,  V.J.,  and  Y.  Chen.  2006.
Nanoparticles-A  Review. Tropical Journal of Pharmaceutical Research 5 (1): 561-573.
Muchid  A.  2006. Pharmaceutical  Care untuk Pasien  Penyakit  Arthiritis Rematik.  Izkafiz .  Direkloral  Bina Farmasi  Komunitas  dan  Klinik, Ditjen  Bina  Kefarmasian  dan  Alat Kesehatan, Jakarta.
Nainggolan,  O.  2009.  Prevalensi  dan Determinan Penyakit Rheumatik di Indonesia. Majalah  Kedokteran Indonesia 59: 587-594. Nikolas,  S.  2012. Fatigue  in  Rheumatoid Arthritis: from Patient  Experience to Measurement . Thesis, University of Twente.
Pham, C., 2011, Nanotherapeutic approaches  for  the  treatment  of rheumatoid arthritis, Wiley Interdiscip Rev Nanomed
Nanobiotechnol .  2011  ;  3(6):  607– 619
Schwinghammer,  T.L.,  &  Koehler,  J.M. 2009. Pharmacotherapy  Casebook
: A Patient-Focused Approach . The Mc. Graw Hill Company. USA.
Singh,  J.,  Saag,  K.,  Bridges,  L.,  Aki,  E., Bannuru, R., 2015, 2015 American College of Rheumatology Guideline  for  the  Treatment  of Rheumatoid Arthritis, Arthritis Care & Research , DOI 10.1002/acr.22783, VC 2015, American College of Rheumatology.
Sokka  T,  B.  Abelson,  &  T.  Pincus.  2008.
Mortality  in  Rematoid  Arthitis.
Clin Exp Rheumatol . 26: 35-36 Tobon G.J., P.  Youinou, A.  Saraux. 2010, The Environment, Geo- Epidemiology,  and  Autoimmune Disease:  Rematoid  arthritis. J Autoimmun 35: 10-4
Patel  J,  Patel  A,  Raval  M,  and  Sheth  N,
2011, Formulation and development of a self-
nanoemulsifying drug delivery
system  of  irbesartan, J  Adv  Pharm Techno Res , 2(1): 9-16 Perhimpunan Rematologi Indonesia, 2014.
Diagnosis dan Pengelolaan Artritis Reumatoid . Perhimpunan Reumaologi Indonesia, Bandung.
Petri  M.  2007.  Hopkins  Lupus  Pregnancy
Centre: Ten Key Issues in Management. Rheum  Dis  Clin
North Am . 33: 227-34
Saag  K.G.,  Teng  G.G,  Patkar  N.M,
Anuntiyo  J,  Finney  C,  &  Curtis.
2008. American
College of Rheumatology    Recommendations for  the  Use  of  Nonbiologic  and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic  Drugs  in  Rematoid
Arthritis. Arthritis Rheum . 59: 762-
784.
Smeltzer, Suzanne .  dan  Bare,  Brenda,
2002. Buku  Ajar  Keperawatan Medikal Bedah Brunner dan Suddarth Ed.8. EGC, Jakarta.
Villar, A. M., Naveros, B. C., Campmany, A. C., Trenchs, M. A., Rocabert, C. B.  &  bellowa,  L.  H.  2012.  Design and optimization of self nanoemulsifying drug delivery systems  (SNEDDs)  for  enhanced dissolution  of  gemfibrozil. Int  J Pharm .
Yazici,  Y  &  Simsek  I.  2005. Traetment Options  for  Rhematoid  Arthritis Beyond TNF-Alpha Inhibitors.
Expert Rev Clin Phamrcol . 3: 663- 666.
Yazici  Y.,  T.  Sokka,  H.  Kautiainen, Swearingen,  I.  Kulman,  Pincus. 2005. Longterm Safety of Methotrexate  in  Routine  Clinical Care:  Discontinuation  Is  Unusual and  Rarely  Due  to  Laboratory Abnormalities. Ann Rheum Dis . 64: 207-211