## PREPARASI DAN KARAKTERISASI POLIMORFISME OBAT ANTI MALARIA ARTESUNATE
Timbul Partogi H., Sundani N. Soewandhi, Jessie S. Pamudji dan Wikarsa Saleh Sekolah Farmasi - Institut Teknologi Bandung
Jl. Ganesha 10, Bandung
e-mail: tphsimorangkirsimon@gmail.com Diterima: 29 Mei 2013 Diperbaiki: 27 September 2013 Disetujui: 22 November 2013

## ABSTRAK
PREPARASI DAN KARAKTERISASI POLIMORFISME OBAT ANTI MALARIA ARTESUNATE . Artesunate ( AS ) adalah derivat semisintetis dari Artemisinin, suatu obat anti malaria dari tumbuhan Artemisia annua yang terdiri atas struktur seskuiterpen endoperoksida. AS merupakan derivat artemisinin yang paling banyak digunakan sebagai obat antimalaria untuk menggantikan banyak obat malaria lain yang telah resisten terhadap malaria falsiparum. Khusus untuk AS , belum banyak studi yang dilakukan maupun literatur yang tersedia untuk mempelajari keadaan padatan ( solid state ) dan khususnya keberadaan polimorfisme dari AS . Polimorfisme dari suatu padatan memiliki fasa kristalin yang berbeda dalam susunan kisi kristal internalnya. Perbedaan kisi kristal (polimorfisme maupun pseudopolimorfisme) ini dalam bidang farmasi akan memberikan pengaruh terhadap ketersediaan hayati obat dan khasiat penggunaan obat secara klinis. Tujuan penelitian ini adalah untuk memperoleh dan mengamati perbedaan polimorfisme AS serta mengkarakterisasinya dengan analisis PXRD , IR dan DTA . Untuk lebih memperkuat hasil analisis, dilakukan juga cara mikroskopik baik dengan Hot Stage Microscopy ( HSM ) maupun dengan Scanning Electron Microscope ( SEM ). Hasil penelitian menunjukkan keberadaan dua bentuk polimorf yang berbeda dari obat antimalaria AS . Bentuk I merupakan bentuk komersial dari AS yang biasa digunakan sebagai bahan baku obat dan bentuk II diperoleh dari perlakuan bentuk I yang mengalami proses freeze drying.
Kata kunci : Artesunate , Polimorfisme, Anti Malaria, Padatan, Freeze Drying

## ABSTRACT
PREPARATION AND CHARACTERIZATION OF ARTESUNATE (ANTI M ALARIAL DRUG) POLYMORPHISM. Artesunate (AS) is a semisynthetics derivative of Artemisinin, an antimalarial drug from the plant Artemisia annua which consist of endhoperoxide in the sesquiterpene structure. AS is the most widely used as an antimalarial drug to replace many other antimalarials which resistant to falciparum malaria. Especially for the AS, not many studies and literatures available conducted to study the solid state and the presence of polymorphisms of the AS. Polymorphism of the solids have different crystalline phases in the internal crystal lattice arrangement. Crystal lattice differences (polymorphisms or pseudopolimorfisme) in the field of pharmacy would give effect to the drug bioavailability and clinical efficacy of drug . The purpose of this study was to obtain and observe the differences of AS and characterize the polymorphism with PXRD, IR and DTA analysis. To further strengthen analysis, the microscopic Hot Stage Microscopy (HSM) and the Scanning Electron Microscopic (SEM) have carried out. The results showed the existence of two different polymorph forms of AS . Form I is a commercial form of AS which is used as raw material for medicine and form II is obtained from the first form of treatment which is undergoing a process of freeze drying.
Keywords : Artesunate , Polymorphism, Anti Malarian, Solid State, Freeze Drying
Akreditasi LIPI No.: 395/D/2012 Tanggal 24 April 2012 ISSN: 1411-1098
Homepage: http://jusami.batan.go.id

## Jurnal Sains Materi Indonesia

## PENDAHULUAN
Polimorfisme adalah kristalisasi dari senyawa yang sama di lebih dari satu arsitektur kristal yang berbeda dan berhubungan dengan pengaturan kemasan kristal yang berbeda, fenomena ini sangat umum di bidang farmasi. Karena memiliki struktur kristal yang berbeda, maka polimorf memiliki sifat fisikokimia, titik leleh reaktivitas kimia, laju
pelarutan dan bioavailabilitas yang berbeda. Polimorfisme obat dapat memiliki pengaruh yang signifikan terhadap khasiat terapeutik terutama ketika laju disolusi adalah tahap penentu laju penyerapan dalam saluran pencernaan. Setiap variasi dalam kelarutan, disolusi, kerapatan, sifat alir dan bentuk kristal dapat mempengaruhi penyerapan dan pada akhirnya bioavailabilitas obat. Beberapa metode yang dapat dipergunakan untuk pembentukan polimorf
Preparasi dan Karakterisasi Polimorfisme Obat Anti Malaria Artesunate (Timbul Partogi H. )
suatu padatan obat adalah dengan menggunakan teknik kristalisasi dengan pelarut, desolvasi, kontak dengan uap pelarut, beku kering ( freeze drying ), peleburan ( melting ), pemanasan ( heating ), sublimasi, penggilingan ( milling ), pengendapan ( precipitation ), pendinginan cepat ( quenching cooling ), slurry , granulasi basah ( wet granulation ), spray drying , solid dispersion [1].
Artemisinin adalah obat antimalaria yang diisolasi dari tanaman Artemisia annua , merupakan golongan seskuiterpen lakton yang memiliki jembatan endoperoksida dan saat ini direkomendasikan untuk pengobatan akut malaria yang disebabkan oleh Plasmodium falciparum artemisinin sebelumnya telah dilaporkan tidak larut dalam air dan minyak, tetapi larut dalam pelarut organik yang paling sesuai [2,3]. Konfigurasi absolut artemisinin ditentukan oleh para ilmuwan Cina dengan menggunakan analisis difraksi sinar-X pada kristal hasil rekristalisasi dengan 50% etanol berair dan menghasilkan kristal dengan bentuk orthorhombik [2]. Sampai sekarang, belum ditemukan bentukkristal artemisinin lainnya meskipun dilakukan rekristalisasi dengan berbagai pelarut [2,3].
Artesunate ( AS ) merupakan derivat semisintetis dari Artemisinin dalam bentuk ester hemisuksinat dengan metabolit aktifnya adalah DHA (dihydroartemisinin). AS memiliki kelarutan dalam air yang lebih baik dibandingkan dengan derivat Artemisisnin yang lain sehingga paling banyak tersedia dan banyak digunakan Obat ini telah menjadi komponen penting dari pengobatan malaria yang disebabkan oleh Plasmodium falciparum , dimana banyak obat malaria lain telah menjadi resisten. AS digunakan secara luas di Asia Tenggara dimana ditemukan resistensi terhadap banyak antimalaria standar [4,5].
Beberapa metode yang dapat digunakan untuk mengkarakterisasi adanya polimorfisme adalah dengan metode kristalografi Powder X Ray Diffraction ( PXRD ), analisis termal ( Differential Thermal Analysis ( DTA ), Differential Scanning Calorimetry (DSC), metode spektroskopi ( IR, NMR, Raman ) dan metode mikroskopik Hot Stage Microscope ( HSM ), Scanning Electron Microscopy ( SEM ). Analisis difraksi sinar-X sangat bermanfaat untuk menentukan adanya fasa amorf, perubahan polimorf dan modifikasi habit kristal. X-Ray kristal tunggal ( X-ray single crystal ) memberikan bukti struktur terbaik untuk menentukan adanya polimorfisme, namun persyaratan sampel yang ketat dapat membatasi aplikasinya. Alternatif lain yang lebih mudah dilakukan adalah dengan menggunakan teknik PXRD . Difraksi sinar-X serbuk merupakan metode yang handal untuk mengkarakterisasi zat padat dalam menentukan terbentuknya polimorf. Jika terbentuk fasa kristalin baru, maka akan teramati secara nyata dari difraktogram sinar-X yang berbeda. Analisa termal mempelajari aspek-
aspek struktur, dinamika dan energi dalam keadaan padat. Analisa termal membedakan polimorf melalui sifat termodinamika dan memberikan stabilitas hubungan antara polimorf tetapi tidak dengan sendirinya memberikan bukti yang cukup adanya polimorfisme sehingga penting menerapkan teknik lain untuk menganalisis fenomena polimorfisme ini dengan benar Analisis spektrofotometer FT -inframerah bermanfaat untuk mengkarakterisasi terjadinya kompleks antara dua senyawa dalam keadaan padat yang dihubungkan melalui ikatan hidrogen. Mikroskop baik cahaya dan elektron dapat membedakan polimorf melalui sifat kristal optik dan morfologinya [6-11].
Tujuan penelitian ini adalah untuk memperoleh dan mengamati perbedaan polimorfisme AS serta mengkarakterisasinya dengan analisa PXRD , IR dan DTA . Untuk lebih memperkuat hasil analisa, dilakukan juga cara mikroskopik baik dengan Hot Stage Microscopy ( HSM ) maupun dengan Scanning Electron Microscopy ( SEM ).

## METODE PERCOBAAN

## Bahan
Artesunate dibeli dari Haryana, India dengan nomor bets AS/M-001/07-08. Pelarut methanol dan Chloroform dengan tingkat kemurnian pro analysis berasal dari Merck tanpa ada perlakuan pemurnian lagi.

## Persiapan Sampel
Sampel AS (100 mg) dilarutkan dalam pelarut 1 mL metanol dan 1 mL CHCl 3 , kemudian masing-masing diuapkan pada suhu kamar. Kristal hasil penguapan diambil dan disimpan dalam desikator. Teknik beku kering ( freeze drying ) dilakukan terhadap 1 gram sampel AS yang disuspensikan dalam 50 mL air, kemudian disaring dan filtratnya dibekukeringkan dengan alat Freeze Dryer .

## Analisis Difraksi Sinar-X Serbuk
Analisis difraksi sinar-X serbuk terhadap sampel dilakukan pada temperatur ruang dengan menggunakan difraktometer Rigaku Rint-2500. Kondisi pengukuran sebagai berikut : target logam Cu, filter Kα, voltase 40 kV, arus 40 mA, analisis dilakukan pada rentang 2 theta 5 - 35°. Sampel diletakkan pada sampel holder (kaca) dan diratakan untuk mencegah orientasi partikel selama penyiapan sampel.

## Analisis Differential Thermal Analysis
Analisis termal terhadap terhadap AS dan AS yang direkristalisasi dilakukan pada suhu 50 - 250 o C dengan kecepatan pemanasan 10 o C/menit dengan menggunakan alat DTA Mettler Toledo FP 85.
Jurnal Sains Materi Indonesia Vol. 15, No. 2, Januari 2014, hal 88-94

## Analisis Spektrofotometer FT-IR
Karakterisasi dengan menggunakan spektro- fotometer Fourier Transform Infra Red ( FT-IR ) Jasco 4200, dilakukan terhadap AS dan AS yang direkristalisasi dengan menggunakan metode pelet KBr. Spektra absorban FT-IR diukur pada bilangan gelombang 4000 - 450 cm -1 .

## Analisis Scanning Electron Microscopy
Sampel serbuk diletakkan pada sample holder aluminium dan dilapisi dengan emas dengan ketebalan 10 nm. Sampel kemudian diamati pada berbagai perbesaran alat SEM (Jeol JSM-6360 LA, Japan) Voltase diatur pada 20 kV dan arus 12 mA.

## Analisis Mikroskop polarisasi
Sejumlah sampel ditempatkan pada kaca obyek dan diamati dengan mikroskop polarisasi Olympus BX- 50 yang dilengkapi dengan meja pemanas ( Hot Stage Microscope ) pada perbesaran tertentu.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Gambar 1 menunjukkan hasil foto dengan mikroskop polarisasi yang menunjukkan perbedaan morfologi dari AS pada masing masing pelarut. Perbedaan morfologi ini belum bisa memastikan terjadinya perbedaan sifat polimorfisme, yang didefinisikan sebagai kemampuan suatu materi padat berada dalam dua atau lebih fasa kristalin, yang berbeda susunan dan konformasi molekul di dalam kisi kristal padatan. Oleh karena itu untuk dapat memastikan terjadinya polimorfisme, maka dilakukan analisa pendukung dengan SEM, DTA, FTIR dan PXRD . Gambar 2 menunjukkan foto mikroskopik SEM dari AS dalam berbagai pelarut. Profil foto SEM AS yang dikristalisasi dingin dengan air (beku kering) menunjukkan habit kristal yang berbeda dengan AS komersial. AS setelah perlakuan beku kering menunjukkan pola jarum, sedangkan AS komersial menunjukkan pola heksagonal. Foto SEM pada AS
yang direkristalisasi dengan pelarut metanol dan CHCl 3 menunjukkan habit kristal yang sama dengan AS komersial (pola heksagonal).
Gambar 2 . Mikrofotograf SEM (perbesaran 5000 x) A) AS komersial, B) kristal AS dalam pelarut metanol C) kristal AS hasil Freeze Drying D) kristal AS dalam pelarut CHCl 3
Gambar 3. Termogram DTA A) AS komersial B) AS Freeze Drying C) kristal AS dalam metanol D) kristal AS dalam CHCl 3
Gambar 3 menunjukkan data termogram DTA dari AS dalam berbagai pelarut. Dari hasil karakterisasi dengan DTA menunjukkan bahwa puncak endotermik yang merupakan titik lebur dari kristal AS hasil beku kering memiliki titik lebur ( TL) yang jauh lebih rendah (TL= 120,9 o C dan entalpi 21,6 J/g) dibandingkan dengan AS komersial (TL = 142,2 o C entalpi 69,7 J/g) maupun TL hasil rekristalisasi AS dalam pelarut Metanol (141,2 o C entalpi 58,8 J/g)) dan dalam CHCl 3 (142 o C entalpi 60,1 J/g). Puncak eksotermik pada AS komersial, hasil rekristalisasi AS dalam metanol dan CHCl 3 pada suhu ± 170 o C menunjukkan adanya proses rekristalisasi yang mirip, sedangkan kristal AS hasil beku kering menunjukkan puncak eksotermik pada
Gambar 1 . Foto mikroskop polarisasi (perbesaran: 200 x), A) AS komersial, B) kristal AS dalam pelarut metanol, C) kristal AS hasil Freeze Drying , dan D) kristal AS dalam pelarut CHCl 3
Preparasi dan Karakterisasi Polimorfisme Obat Anti Malaria Artesunate (Timbul Partogi H. )
suhu ± 150 o C. Secara termodinamika ini menunjukkan adanya perbedaan energi antara AS hasil kering beku dengan AS komersial maupun hasil rekristalisasi dalam metanol maupun CHCl 3 . Perbedaan secara termodinamika ini menunjukkan perbedaan sifat padatan dari kedua zat yang dikenal dengan sebutan polimorfisme. Senyawa AS komersial, hasil rekristalisasi AS dalam Metanol dan CHCl 3 merupakan polimorf bentuk I, sedangkan senyawa AS hasil beku kering merupakan polimorf bentuk II.
Gambar 4 . Spektra FTIR A) AS komersial B) kristal AS beku kering C) kristal AS dalam CHCl 3 D) kristal AS dalam metanol.
Gambar 4 menunjukkan spektrum FTIR dari AS komersial dan rekristalisasi AS dalam berbagai pelarut . Secara umum, tidak terjadi perubahan pada posisi finger print 1000 – 1500 cm -1 baik pada AS komersial maupun AS setelah direkristalisasi dengan pelarut metanol, CHCl 3 maupun beku kering. AS komersial menunjukkan finger print yang sama dengan AS setelah rekristalisasi di 1006 (s) cm -1 (gugus OH), 1149 (s) cm -1 (gugus CO alifatis) dan 1376 (m) cm -1 (cincin eter). Spektrum FT-IR kristal AS dalam pelarut metanol dan CHCl 3 tidak menunjukkan adanya puncak maupun pergeseran spektrum yang baru. Hasil FT-IR kristal AS setelah beku kering menunjukkan karakteristik spektrum serapan pada area 3600 - 3300 cm -1 (OH fenolik). Hal ini mengindikasikan kehadiran molekul air dalam proses beku kering sehingga menyebabkan penurunan titik lebur AS secara bermakna. Hilangnya puncak pada 2900-2800 cm -1 (aldehid) dan adanya
pergeseran kearah bilangan gelombang lebih besar pada 1600-1300 cm -1 (karboksilat), diakibatkan oleh vibrasi regangan dan tekukan ( stretching dan bending ) yang mengindikasikan terjadinya perubahan struktur kristal yang salah satunya dikenal dengan polimorfisme
Difraksi sinar-X serbuk merupakan metode yang sangat berguna untuk menentukan adanya sifat amorf, polimorfisme atau modifikasi habit kristal pada padatan obat [8,9].
Gambar 5 . Pola difraksi sinar-X serbuk A) AS komersial, B) kristal AS beku kering, C) Kristal AS dalam metanol, dan D) kristal AS dalam CHCl 3
Gambar 5 menunjukkan difraktrogram sinar-X AS komersial dan rekristalisasi AS dalam berbagai pelarut. Hasil karakterisasi kristal AS dengan PXRD menunjukkan adanya pergeseran profil difraksi sinar-X yang bermakna untuk kristalisasi dingin dalam pelarut air (teknik beku kering). Puncak utama AS komersial adalah pada 2θ : 9,51 o ; 12,74 o ; 15,57 o ; 18,59 o dan 19,89 o . Munculnya puncak yang berbeda pada 2θ: 7,69 o ; 11,11 o ; 26,01 o dan 31,38 o mengindikasikan adanya perbedaan struktur kristal dari AS komersial dengan AS setelah mendapat perlakuan beku kering. Umumnya untuk dua bentuk kristal, ketika pola difraksinya identik, maka keduanya memiliki struktur internal yang sama. Tetapi bila pola difraksinya berbeda, maka kristal tersebut memiliki struktur internal kristal yang berbeda atau memiliki sifat polimorfisme [8,9,11].
Jurnal Sains Materi Indonesia Vol. 15, No. 2, Januari 2014, hal 88-94
Dari pustaka diperoleh data bahwa struktur kristal dan molekul AS adalah orthorombik P212121; a = 9,8371(12) Å; b = 10,517(2) Å; c = 18,7594(5) Å, Z = 4;  c = 1,316 mg/mL. Molekulnya tersusun atas cincin 6 atom karbon dengan jembatan Oksigen dan jembatan peroksi [12]. Sejauh ini belum diperoleh data CSD ( Cambridge Structural Database ) mengenai polimorf dari AS . Hanya dikenal satu bentukan kristal AS di pasaran, yaitu AS dengan struktur orthorombik. Dari hasil difraktrogram PXRD , perbedaan difraktrogram antara AS dengan AS hasil beku kering (munculnya puncak baru pada 2θ: 7,69 o ; 11,11 o ; 26,01 o dan 31,38 o dapat mengindikasikan terbentuknya polimorf baru dari AS hasil beku kering. Gambaran foto mikroskop polarisasi dan foto SEM menunjukkan morfologi kristal yang berbeda antara AS dengan AS hasil beku kering. Untuk memastikan struktur kristal dari AS hasil beku kering, diperlukan alat sinar-X kristal tunggal yang keberadaan alatnya belum tersedia di Indonesia. Dari data analisis difraksi sinar-X kristal tunggal, dapat diperoleh bidang-bidang kristal struktur tiga dimensi materi padatan, sehingga jenis struktur kristalnya dapat dinyatakan dengan jelas.
Data termogram DTA menunjukkan perbedaan nilai entalpi dari AS (TL = 142,2 o C entalpi 69,7 J/g) dengan AS hasil beku kering(TL= 120,9 o C dan entalpi 21,6 J/g). Perbedaan titik lebur dan nilai entalpi ini menunjukkan perbedaan tingkat energi bebas masing-masing keadaan padat ( solid states ) yang mengindikasikan adanya polimorfisme dari Artesunate . Penurunan titik lebur ini mengindikasikan energi ikatan pada AS hasil beku kering lebih rendah dari AS, sehingga kelarutan AS hasil beku kering (0,400l mg/mL) lebih besar daripada AS (0,2903 mg/mL). Nilai entalpi AS yang lebih besar menunjukkan tingkat energi bebasnya yang lebih rendah, sehingga AS merupakan polimorf yang lebih stabil dibandingkan dengan polimorf AS hasil beku kering. Proses terbentuknya konfigurasi polimorfisme AS ini secara teori melibatkan peristiwa dislokasi, rotasi maupun distorsi dari atom atom penyusunnya. Spektrogram IR menunjukkan hilangnya puncak pada 2900-2800 cm -1 (aldehid) dan adanya pergeseran kearah bilangan gelombang lebih besar pada 1600-1300 cm -1 (karboksilat), diakibatkan oleh vibrasi regangan dan tekukan ( stretching dan bending ) yang mengindikasikan terjadinya perubahan struktur kristal yang salah satunya dikenal dengan polimorfisme. Metode PXRD yang didukung dengan beberapa metode analisa lainnya dapat dipergunakan untuk mengidentifikasi adanya polimorf dari AS hasil beku kering.

## KESIMPULAN
Berdasarkan hasil analisa difraktrogram PXRD dan diperkuat dengan analisa termal ( DTA ), spektroskopi ( FT-IR ) dan foto SEM maupun mikroskop polarisasi, dapat disimpulkan bahwa senyawa
Artesunate ( AS ) mempunyai polimorf yang diperoleh dengan cara beku kering ( Freeze Drying ). Polimorf AS ini memiliki karakteristik bentuk jarum yang berbeda dengan AS komersial (bentuk heksagonal) dan memiliki TL yang lebih rendah dari AS komersial.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Ucapan terima kasih disampaikan kepada laboratorium Teknologi Farmasi ITB, Laboratorium Kimia Analisa Farmasi ITB, pusat penelitian dan pengembangan ITS dan Pusat Penelitian dan Pengembangan Geologi Bandung.

## DAFTAR ACUAN
[1]. Harry G. Brittain, Pharmaceutical Polymorphism in Solids second edition edited by Center for Pharmaceutical Physics Milford , New Jersey: USA Informa Healthcare USA , Inc. 52 Vanderbilt Avenue NewYork, NY 10017, 2009, pp.76 - 138.
[2]. Kit-lam chan, Kah-hay yuen et all, "Polymorphism of Artemisinin from Artemisia annua", Phytochemistry , vol. 46. No. 7, pp. 1209-1214, May 1997.
[3]. P. Murambiwaa, B. Masolab, T. Govenderc, S. Mukaratirwad, C.T. Musabayanea "Antimalarial drug formulations and novel delivery systems: A review." Acta Tropica , vol. 118, pp. 71-79, Mar. 2011.
[4]. Karen Gaudin, Marie-H´el`ene Langlois, Anne Barbauda, Chantal Boyer,Pascal Millet, Fawaz Fawaz, Jean-Pierre Dubost, "Stability of Artesunate in pharmaceutical solvents." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis , vol. 43, pp. 1019-1024, Nov. 2007.
[5]. Richard K. Haynes Prof. Dr., "Artesunate and Dihydroartemisinin (DHA): Unusual Decomposition Products Formed under Mild Conditions and Comments on the Fitness of DHA as an Antimalarial Drug." Chem. Med. Chem. , vol. 2, pp. 1448-1463, Oct. 2007.
[6]. Thekke Veettil Sreevidya and Badiadka Narayana "A Simple and Rapid Spectrophoto- metric Method for the Determination of Artesunate in Pharmaceuticals." Eurasian Journal Analitycal. Chemistry, vol. 4, pp. 119-126, Jan. 2009.
[7]. Altonen J, Rantanen J, Siiriä S, Karjalainen M, Jørgensen A, Laitinen N,Savolainen M, Seitavuopio P, Louhi-Kultanen M, Yliruusi J. "Polymorph screening using near-infrared spectroscopy." Analytical Chemistry, vol. 75, pp. 5267- 5273, Sept.2003.
[8]. Manisha Tiwari, Garima Chawla, Arvind K. Bansal, "Quantification of olanzapine polymorphs using powder X-ray diffraction technique." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis , vol. 43, pp. 865-872, 2007.
Preparasi dan Karakterisasi Polimorfisme Obat Anti Malaria Artesunate (Timbul Partogi H. )
[9]. Neelima P. Vadnish, et al , "Identification of drugs in pharmaceutical dosage forms by X Ray Powder diffraction." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis , vol.15, pp. 929-943,April 1997.
[10]. Bojidarka B. Koleva, "Polymorphs of Aspirin- Solid-state IR-LD spectroscopic and quantitative determination in solid mixtures." Journal of Molecular Structure, vol.800, pp. 23-27, Jan.2006.
[11]. Mustapha Hajjou, Yanyan Qin1, Sanford Bradby, Daniel Bempong, Patrick Lukulay "Assessment of
the performance of a handheld Raman device for potential use as a screening tool in evaluating medicines quality." Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis , vol. 74, pp. 47-55, Oct. 2013.
[12]. J.N. Lisgarten, B. Potter, R.A. Palmer, "Structure, absolute configuration, and conformation of the antimalarial drug Artesunate." Journal of Chemical Crystallography , vol. 32, pp. 43-48, Feb.
2002.
jgldgjkd
Jurnal Sains Materi Indonesia Vol. 15, No. 2, Januari 2014, hal 88-94