## PERBANDINGAN PROFIL HEMATOLOGI ANTARA PASIEN COVID-19 BERGEJALA DAN TANPA GEJALA DI RSU KOTA TANGERANG SELATAN
Cut Marziah 1) ; Ida Parwati 2) ; Leni lismayanti 3)
1) cutmarziah@gmail.com, Universitas Padjadjaran
2) idaparwati2008@gmail.com , Universitas Padjadjaran
3) leniedwin@gmail.com , Universitas Padjadjaran

## Abstract
Amplification  of  viral  RNA  by  RT-PCR  is  the  gold  standard  for  confirmation  of  infection  COVID-19. Hematological parameters play a role in the immune response of an infection, such are leukocyte count, absolute neutrophil,  absolute  lymphocyte,  absolute  monocyte,  platelet  count,  Neutrophil  Lymphocyte  Ratio.  These parameters  have  the  potential  to become  screening parameters  in  people  with  COVID-19.  The  purpose  of  this study was to analyze the differences in hematological profiles between symptomatic and asymptomatic COVID- 19 patients in various periods of case spikes (during the Alpha/Beta, Delta and Omicron variant). This research used  a  comparative  descriptive  observational  method  with  a  cross-sectional  design  conducted  in  May-August 2020, June-July 2021, and January-February 2022 at RSU Kota Tangerang Selatan, Banten, with 380 subjects. The result of this study showed that most subjects had symptoms (88.9%), the most subjects with symptom was found in the period January – February 2022. The median age of the subjects was 42 years, with almost equal proportion  between  men  and  women.  The  results  of  hematological  profile  differences  showed  significant differences in platelet count parameter (p = 0.002), eosinophil (p < 0.001), lymphocyte (p < 0.001), NLR (p < 0.001)  between  symptomatic  COVID-19  group  compared  to  asymptomatic  group.  There  were  no  significant differences in the parameter of leukocyte count (p = 0.702), neutrophil (p = 0.061) and monocyte (p = 0.368) between the two groups.
Keywords: COVID-19, Eosinophil, Leukocyte, MLR, NLR, Thrombocyte.

## Abstrak
Amplifikasi  RNA  virus  oleh  RT-PCR  merupakan  baku  emas  untuk  konfirmasi  infeksi  penyakit  COVID-19. Parameter hematologi berperan dalam respon imun suatu infeksi, di antaranya adalah jumlah leukosit, neutrofil absolut,  limfosit  absolut,  monosit  absolut,  jumlah  trombosit,  Neutrofil  Limfosit  Rasio.  Parameter-parameter tersebut  berpotensi  menjadi  parameter  skrining  pada  penderita  COVID-19.  Tujuan  penelitian  ini  adalah  untuk menganalisis perbedaan profil hematologi antara penderita COVID-19 bergejala dan tidak bergejala pada berbagai periode lonjakan kasus (masa varian Alpha/Beta, Delta dan Omicron).  Metode penelitian berupa observasional deskriptif komparatif dengan rancangan potong lintang yang dilakukan pada bulan Mei-Agustus 2020, Juni-Juli 2021, dan Januari-Februari 2022 di RSU Kota Tangerang Selatan, Banten, sebanyak 380 subjek. Hasil penelitian ini menunjukkan sebagian besar subjek memiliki gejala (88,9%), subjek terbanyak pada periode Januari – Februari 2022. Median usia subjek 42 tahun, dengan proporsi yang hampir sama antara laki-laki dan perempuan. Hasil uji beda profil hematologi menunjukkan terdapat perbedaan bermakna untuk parameter jumlah trombosit (p=0,002), eosinofil  (p<0,001),  limfosit  (p<0,001),  NLR  (p<0,001)  antara  kelompok  COVID-19  bergejala  dibandingkan dengan kelompok tidak bergejala. Tidak terdapat perbedaan bermakna untuk parameter jumlah leukosit (p=0,702), neutrofil (p=0,061) dan monosit (p=0,368) di antara kedua kelompok tersebut.
Kata Kunci: COVID-19, Eosinofil, Leukosit, MLR, NLR, Trombosit .

## PENDAHULUAN
Gejala-gejala yang dialami pada penderita COVID-19 biasanya muncul secara bertahap. Beberapa  orang  yang  terinfeksi  tidak  menunjukkan  gejala  apa  pun  dan  tetap  merasa  sehat. Penderita terinfeksi yang berhasil pulih tanpa perlu perawatan khusus pun cukup tinggi, sekitar 80%  dari  jumlah  penderita  tersebut.  Juga  dikatakan  sekitar  1  dari  6  orang  yang  terjangkit COVID-19 menderita sakit parah dan kesulitan bernapas (WHO, 2020). Amplifikasi RNA virus oleh  RT-PCR  berfungsi  sebagai  baku  emas  untuk  konfirmasi  infeksi,  namun  perlu  waktu penyelesaian  yang  lama  akibat  panjangnya  pemeriksaan,  dan  pemeriksaan  RT-PCR  ini menunjukkan  tingkat  negatif  palsu  sebesar  15  –  20%  (Guan  et  al.,  2020).  Oleh  itu  penulis melihat  diperlukannya  parameter  laboratorium  yang  dapat  dipakai  sebagai screening awal untuk membantu mempertajam kecurigaan ke arah COVID-19 sebelum dilakukan pemeriksaan
baku  emas  untuk  penegakkan  diagnosa,  sehingga  pemeriksaan  baku  emas  tersebut  menjadi lebih efektif, efisien serta hasil lebih cepat diperoleh.
Dalam 3 tahun Pandemi COVID-19, Indonesia mengalami bererapa periode lonjakan kasus  yang  diketahui  diakibatkan  oleh  munculnya  varian  virus  SARS-CoV-2  spesifik  dalam setiap periode. Pemeriksaan Whole Genome Sequencing (WGS) dilakukan untuk mengetahui varian spesifik yang mendominasi dalam masing-masing periode.  Di Indonesia sendiri, data dari Kementerian Kesehatan menunjukkan hingga tanggal 15 Juni 2020, terdapat kasus positif 38.277 kasus, dengan angka kematian mencapai 2.134 kasus (5.6%).
Di RSU Tangerang Selatan terdapat 3 periode lonjakan kasus, bulan Mei-Agustus 2020 (dominasi  varian  Alfa/Beta),  Juni-Juli  2021  (Delta)  dan  Januari-Februari  2022  (Omicron) dengan luaran klinis dan manifestasi gejala yang berbeda. Pemeriksaan WGS berbiaya mahal, sulit, dan belum tersedia merata di Indonesia. Parameter hematologi berperan dalam respons imun  suatu  infeksi  dan  berpotensi  menjadi  parameter  skrining  pada  penderita  COVID-19 bergejala dan tanpa gejala pada masing-masing periode.
Sistem  imun  terbagi  menjadi  dua  yaitu  sistem  imun  bawaan  (innate  immunity)  dan sistem  imun  adaptif  (adaptive  immunity).  Dua  sistem  ini  saling  berinteraksi  terhadap menyediakan perlindungan dengan aktivasi dan proliferasi sel-sel efektor. Pada saat masuknya virus ke dalam sel host, secara umum tubuh akan segera   mengaktifkan sistem imun alamiah ( innate/native immunity ). Sel utama yang berperan dalam sistem imun alamiah ini adalah sel mononuklear (monosit, makrofag) serta sel polimorfonuklear atau granulosit (neutrofil). Sel- sel ini berfungsi untuk menangkap, mengenali, serta mempresentasikan antigen tersebut pada sel  limfosit  T  pada  sistem  imun  adaptif.  Selanjutnya,  sel-sel  ini  disebut  sebagai antigen presenting cell (APC) (Baratawidjaja & Rengganis, 2014). Dalam kebanyakan kasus, proses peradangan lokal ini mampu mengatasi infeksi, namun, dalam beberapa kasus, terjadi respons imun  disfungsional,  yang  dapat  menyebabkan  kerusakan  yang  berat.  Hal  ini  dapat meningkatkan  sekresi  sitokin  proinflamasi  (IL-6,  IFNγ,  MCP1  dan  IP-10)  ke  dalam  darah (Huang et al., 2020; Zhang et al., 2020). Partikel virus SARS-CoV-2 menyebar melalui mukosa pernapasan, awalnya melekat pada reseptor ACE-2 sel epitel bronkial bersilia, selanjutnya akan menginfeksi  sel  lain.  Kerusakan  pada  parenkim  paru  serta  aktivasi  sel-sel  imun  yang  terjadi terus-menerus  akan  menginduksi  badai  sitokin  dalam  tubuh  dan  menghasilkan  serangkaian respons imun, yang menyebabkan perubahan pada sel darah putih perifer (Rodríguez-Morales et al., 2020; Zhou et al., 2020). Sekresi sitokin semacam itu akan merangsang terutama monosit dan limfosit T, tetapi bukan neutrophil (Tian et al., 2020; Xu et al., 2020). Pembentukan sel imun dan infiltrasi limfosit ke daerah sel paru yang terinfeksi dapat menyebabkan limfopenia, peningkatan  rasio  neutrofil-limfosit  yang  terlihat  pada  sekitar  80%  pasien  dengan  infeksi SARS-CoV-2. Infiltrasi eosinofil pada peradangan diperantarai oleh sel T- helper 2 (Guan et al., 2020;  Qin  et  al.,  2020).  Dalam  5-6  hari  dari  munculnya  gejala, viral  load SARS-CoV-2 mencapai puncaknya secara signifikan (Peiris et al., 2003; Pan et al., 2020). Kasus COVID-19 yang  parah  berkembang  menjadi Acute  Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS),  rata-rata sekitar 8–9 hari setelah onset gejala (Huang et al., 2020; Wang et al., 2020).
Beberapa peneliti mencoba melihat gambaran laboratorium pada penderita covid-19 ini. Profil laboratorium darah pasien terkonfirmasi COVID-19 bergejala menunjukkan limfopenia, leukopenia,  trombositopenia,  dengan  kadar  aspartat  aminotransferase  yang  lebih  tinggi  dan troponin I yang hipersensitif (Bassetti et al., 2020; Huang et al., 2020; Hui et al., 2020).
Dengan memperhatikan latar belakang di atas, maka tujuan dalam penelitian ini adalah: bagaimana  gambaran  hematologi  (leukosit,  eosinofil,  neutrofil,  monosit,  limfosit,  trombosit) dan NLR pada penderita COVID-19 yang bergejala dan tanpa gejala.

## METODE
Penelitian  ini  menggunakan  desain  obsevasional  analitik  dengan  pendekatan  cross- sectional  dengan  pengambilan  data  secara  retrospective  melalui  rekam  medik  pasien  pada periode  bulan:  1.  Mei-Agustus  2020  (masa  Alfa/Beta).  2.  Juni-Juli  2021  (masa  Delta).  3. Januari-Februari 2022 (masa Omicron) di RSU Kota Tangerang Selatan, Banten.
Jumlah  subjek  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  terdiri  dari  338  penderita  COVID-19 terkomfirmasi PCR COVID-19 dengan gejala dan 42 pegawai RSU Kota Tangerang Selatan dengan COVID-19 tanpa gejala yang dilakukan pemeriksaan hematologi di laboratorium RSU Kota Tangerang Selatan, Banten.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Seluruh  hasil  pemeriksaan  laboratorium  pada  penelitian  ini  telah  melalui  proses pemantapan  mutu  internal  maupun  eksternal  dan  dilakukan  di  laboratorium  yang  sudah terakreditasi. Pengambilan data dilakukan secara retrospektif berdasarkan data sekunder rekam medis. Subjek penelitian terdiri dari 380 orang pasien COVID-19 yang terkonfirmasi melalui pemeriksaan PCR COVID-19. Jumlah subjek tiap kelompok sebesar 338 orang untuk pasien COVID-19 dengan gejala dan 42 orang untuk pasien COVID-19 tanpa gejala. Uji normalitas dilakukan dengan menggunakan uji Kolmogorov-Smirnov untuk kelompok pasien COVID-19 dengan gejala dan uji Saphiro-Wilk untuk kelompok pasien COVID-19 tanpa gejala. Data untuk pasien COVID-19 dengan gejala didapatkan terdistribusi tidak normal, sedangkan data untuk pasien  COVID-19  tanpa  gejala  didapatkan  terdistribusi  normal  dengan  data  dinyatakan signifikan secara statistik jika nilai p < 0,05. Hasil uji normalitas data penelitian dapat dilihat pada Tabel 1 berikut.
Tabel 1 Uji Normalitas Data Penelitian Variabel Kelompok Nilai p Distribusi Data Usia COVID-19 Bergejala <0,001 Tidak Normal COVID-19 Tanpa gejala 0,152 Normal Leukosit COVID-19 Bergejala <0,001 Tidak Normal COVID-19 Tanpa gejala 0,164 Normal Trombosit COVID-19 Bergejala <0,001 Tidak Normal COVID-19 Tanpa gejala 0,200* Normal Eosinofil COVID-19 Bergejala <0,001 Tidak Normal COVID-19 Tanpa gejala 0,096 Normal Neutrofil COVID-19 Bergejala <0,001 Tidak Normal COVID-19 Tanpa gejala <0,001 Tidak Normal Limfosit COVID-19 Bergejala <0,001 Tidak Normal COVID-19 Tanpa gejala 0,200* Normal Monosit COVID-19 Bergejala <0,001 Tidak Normal COVID-19 Tanpa gejala 0,200* Normal NLR COVID-19 Bergejala <0,001 Tidak Normal COVID-19 Tanpa gejala <0,001 Tidak Normal
Keterangan: Analisis menggunakan uji Kolmogorov Smirnov , *berdistribusi normal jika p>0,05 Jumlah  subjek  pada  penelitian  ini  sebesar  380  orang,  periode  Mei  –  Agustus  2020 sebanyak 53 orang, Juni – Juli 2021 sebanyak 149 orang dan Januari – Februari 2022 sebanyak 178  orang.  Sebagian  besar  subjek  bergejala  (88,9%),  hanya  sebagian  kecil  tidak  bergejala
(11,1%). Jumlah sampel yang banyak didapatkan pada subjek bergejala sesuai dengan periode dan tempat pengambilan subjek penelitian, efek dari jumlah sampel yang jauh melebihi jumlah sampel minimal tidak dapat dihindari mengingat kebaruan populasi penelitian ini yaitu subjek terkonfirmasi  SARS-CoV-2  melalui  pemeriksaan  RT-PCR  yang  masih  dapat  dikategorikan belum banyak diteliti.  Rerata  (median) usia sebesar 42 tahun dengan rentang 18  – 91 tahun, proporsi  jenis  kelamin  laki-laki  adalah  sebesar  47,1%  sedangkan  perempuan  52,9%. Karakteristik subjek penelitian dapat dilihat pada Tabel 2 berikut.
Tabel 2 Karakteristik Subjek Penelitian Karakteristik n=380 Periode n (%) Mei – Agustus 2020 53 (13,9) Juni – Juli 2021 149 (39,2) Januari – Februari 2022 178 (46,8) Usia (tahun) Median, (Min-Maks) 42 (18-91) Jenis Kelamin Laki-laki 179 (47,1) Perempuan 201 (52,9) Kelompok Populasi Bergejala 338 (88,9) Tidak Bergejala 42 (11,1) Penyakit penyerta Diabetes Melitus 22 (5.79) Hipertensi 23 (6.05)
Keterangan: SB=Simpangan Baku, analisis menggunakan a Uji t, b Uji Chi Square Hasil uji normalitas menunjukkan data kelompok pasien COVID-19 dengan gejala tidak berdistribusi normal, sehingga analisis dilakukan secara non-parametrik dengan menggunakan uji Mann-Whitney ketika salah satu kelompok penelitian didapatkan tidak berdistribusi normal. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan gejala dapat dilihat pada Tabel 3 berikut.
Tabel 3 Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Gejala Karakteristik COVID-19 Bergejala n=338 (%) COVID-19 Tidak Bergejala n=42 (%) Nilai p Periode Mei – Agustus 2020 25 (7,4) 28 (66,7) <0,001 a * Juni – Juli 2021 149 (44,1) 0 (0,0) Januari – Februari 2022 164 (48,5) 14 (33,3) Usia (tahun) Median, (Rentang) 42 (18-91) 40 (23-67) 0,249 b Jenis Kelamin, n (%) Laki-laki 160 (47,3) 19 (45,2) 0,797 a Perempuan 178 (52,7) 23 (54,8) Profil Hematologi Leukosit 7,51 (2,28-30,61) 7,81 (3,70-17,4) 0,702 b Trombosit 252 (2-685) 280 (181-484) 0,002 b * Eosinofil 0,02 (0-2,3) 0,17 (0,02-0,53) <0,001 b * Neutrofil 4,99 (1,02-28,93) 4,15 (1,74-15) 0,061 b
Limfosit 1,45 (0,15-8,79) 2,52 (1,09-3,92) <0,001 b * Monosit NLR 0,62 (0,08-2,33) 3,38 (0,39-86,93) 0,60 (0,26-1,23) 1,72 (0,83-9,15) 0,368 b <0,001 b*
Keterangan: analisis menggunakan a Uji Chi Square , b Uji Mann Whitney, *bermakna secara statistik Subjek penelitian yang bergejala lebih banyak ditemukan pada periode Juni – Juli 2021 (44,1%)  dan  Januari  –  Februari  2022  (48,5%),  sedangkan  subjek  yang  tidak  bergejala  lebih banyak ditemukan pada periode Mei – Agustus 2020 (66,7%). Median usia pada COVID-19 bergejala  adalah  42  (18  –  91)  tahun  dengan  proporsi  jenis  kelamin  52,7%  perempuan, sedangkan median usia pada COVID-19 yang tidak bergejala sebesar 40 (23 – 67) tahun dengan proporsi jenis kelamin 54,8% perempuan. Hasil uji statistik nilai p>0,05, artinya berdasarkan karakteristik usia dan jenis kelamin tidak menunjukkan adanya perbedaan antara COVID-19 bergejala dan tidak bergejala.
Dari  hasil  uji  beda  antara  kelompok  COVID-19  bergejala  dan  tidak  bergejala, ditemukan bahwa tidak terdapat perbedaan yang bermakna pada jumlah leukosit, netrofil dan monosit  antara  COVID-19  bergejala  dan  tidak  bergejala  (p>0,05).  Median  jumlah  trombosit pada  COVID-19  bergejala  sebesar  252  (rentang  2  –  685)  lebih  rendah  dibandingkan  pada COVID-19  yang  tidak  bergejala  sebesar  280  (rentang  181  –  484),  secara  uji  statistik menunjukkan perbedaan yang bermakna (p<0,05). Eosinofil pada COVID-19 bergejala sebesar 0,02 (rentang 0 – 2,3) lebih rendah dibandingkan pada COVID-19 yang tidak bergejala sebesar 0,17 (rentang 0,02 – 0,53) dengan perbedaan yang bermakna secara statistik(p<0,05). Limfosit pada COVID-19 bergejala sebesar 1,45 (rentang 0,15 – 8,79) lebih rendah dibandingkan pada COVID-19  yang  tidak  bergejala  sebesar  2,52  (rentang  1,09  –  3,92)  dengan  perbedaan  yang bermakna  secara  statistik(p<0,05).  Grafik boxplot perbandingan  profil  hematologi  pada kelompok COVID-19 bergejala dan tidak bergejala dapat dilihat pada Gambar 1 berikut.
(b)
(c)
(d)
(e)

## (f)

## Gambar 1 Grafik Boxplot Perbandingan Profil Hematologi antara COVID-19 Bergejala dan Tidak Bergejala
Keterangan: (a) leukosit (b) neutrofil (c) monosit (d) eosinofil (e) limfosit (f) ) trombosit Perbandingan profil NLR pada kelompok subjek COVID-19 bergejala dan tidak bergejala dapat dilihat pada Tabel 4 berikut.
Tabel 4. Perbandingan Profil NLR Antara Kelompok COVID-19 yang Bergejala dan Tidak Bergejala. Variabel COVID-19 Bergejala n=338 COVID-19 Tidak Bergejala n=42 Nilai p Median (Min-Maks) Median (Min-Maks) NLR 3,38 (0,39-86,93) 1,72 (0,83-9,15) <0,001*
Keterangan: Analisis menggunakan uji Mann Whitney , *bermakna p<0,05
Dari tabel 4.4 dapat dilihat bahwa median NLR pada COVID-19 bergejala sebesar 3,38 (rentang 0,39 – 86,93) lebih tinggi dibandingkan pada COVID-19 yang tidak bergejala sebesar 1,72 (rentang 0,83 – 9,15), perbedaan yang bermakna secara statistik (p<0,05). Grafik boxplot perbandingan  pada  kelompok  COVID-19  bergejala  dan  tidak  bergejala  dapat  dilihat  pada Gambar 2 berikut.
Gambar 2 Boxplot Perbandingan NLR antara COVID-19 Bergejala dan

## Tidak Bergejala

## Pembahasan
Coronavirus  Disease-19 (COVID-19)  yang  merebak  pada  akhir  tahun  2019  sangat menular, dengan tingkat kematian kasar sekitar 2,3%. Saat ini, sudah jutaan pasien dilaporkan di seluruh dunia. Sekitar 80,9% pasien dengan tingkat keparahan ringan sampai sedang, dan dengan  prognosis  yang  lebih  baik.  Namun,  untuk  pasien  yang  berkembang  ke  tingkat  yang parah  atau  kritis,  angka  kematian  meningkat  secara  signifikan,  dan  angka  kematian  kasar mencapai 49% pada pasien kritis. Ini memainkan peran kunci untuk mengidentifikasi pasien yang parah dan kritis bahkan lebih awal, yang bertujuan untuk meningkatkan tingkat pemulihan dan mengurangi kematian (Aryani & Pramatik, 2021).
Subjek  penelitian  ini  mencakup  penderita  COVID-19  pada  tiga  periode  gelombang peningkatan  kasus,  yaitu  periode  Mei-Agustus  2020,  Juni-Juli  2021,  serta  Januari-Februari 2022. Jumlah subjek terbanyak didapatkan pada periode Januari-Februari 2022 yaitu sebanyak 178 subjek (46,8%). Sebagian besar subjek yang diikutsertakan dalam penelitian ini bergejala (88,9%). Hal ini kemungkinan disebabkan karena hanya penderita COVID-19 dengan kategori sedang dan berat  yang dirawat  di  rumah sakit, sedangkan penderita COVID-19  asimtomatik atau  bergejala  sedang  dan  ringan  disarankan  untuk  menjalani  isolasi  mandiri  sesuai  dengan ketentuan  Kemenkes  (Burhan,  2020). Seratus  persen  subjek  pada  periode  Juni-Juli  2021 memiliki gejala dan tidak ada subjek yang tidak bergejala pada periode tersebut. Pada bulan Mei 2021, WHO mengumumkan variant of concern (VOC) baru dari SARS-CoV-2 yang diberi nama  varian  Delta.  Varian  Delta  memiliki  transmisibilitas  hingga  60%  lebih  tinggi dibandingkan VOC sebelumnya (varian Alfa), dengan risiko penderita untuk dirawat meningkat hingga 120% lebih tinggi, 287% lebih mungkin untuk dirawat di ICU dan 137% lebih tinggi untuk mengalami kematian dibandingkan dengan VOC SARS-CoV-2 sebelumnya (Fisman & Tuite, 2021; Sheikh et al., 2021).
Median usia subjek penelitian ini adalah 42 tahun (18-91 tahun). Penelitian Setiadi et al. (2022) menunjukkan sebagian besar penderita COVID-19 di daerah Jakarta dan sekitarnya berusia  41  –  60  tahun  (24,2%). 20 Karakteristik  subjek  pada  penelitian  ini  mirip  dengan penelitian  tersebut.  Data  COVID-19  nasional  juga  menunjukkan  bahwa  persentase  terbesar penderita  COVID-19  yang  dirawat  adalah  pada  kelompok  usia  31  –  45  tahun  (30%)  diikuti dengan 19 – 30 tahun (24,4%) (Indonesia, 2022).
Hasil hematologi jumlah leukosit pada penelitian ini menunjukkan median 7,51 (2,28 – 30,61)  ribu/µL  pada  kelompok  COVID-19  bergejala  dan  7,81  (3,70  –  17,4)  ribu/µL  pada kelompok tidak bergejala. Meskipun tidak terdapat perbedaan yang bermakna untuk variabel
jumlah  leukosit  antara  kelompok  COVID-19  bergejala  dan  tidak  bergejala,  namun  nilai maksimum pada kelompok bergejala jauh lebih tinggi dibandingkan kelompok tidak bergejala. Jumlah  leukosit  diketahui  memiliki  potensi  sebagai  prediktor  prognosis  pada  penderita COVID-19. Penelitian Li et al. (2020), Tan et al. (2020), dan Yang et al. (2020) menunjukkan bahwa penderita COVID-19 yang bergejala berat memiliki jumlah leukosit yang lebih tinggi dibandingkan dengan penderita COVID-19 yang sembuh (p<0,001).
Jumlah trombosit pada kelompok COVID-19 yang bergejala memiliki median 252 (2 – 685) ribu/µL yang lebih rendah dibandingkan kelompok yang tidak bergejala (280 (181 – 484) ribu/µL),  dengan  perbedaan  yang  bermakna  di  antara  kedua  kelompok  tersebut.  Trombosit merupakan reaktan fase akut yang akan meningkat pada saat terjadinya inflamasi. Virus SARS- CoV-2 menyebabkan inflamasi pada paru yang dapat berkembang menjadi badai sitokin dengan salah satu efeknya adalah aktivasi dan kerusakan endotel pada paru sehingga trombosit akan teraktivasi.  Aktivasi  trombosit  akan  memicu  terjadinya  trombosis  pada  paru  dan  bila  terjadi terus-menerus  akan  menyebabkan  koagulopati  konsumtif  yang  ditandai  dengan  peningkatan kadar  fibrinogen  dan  D-dimer  serta  trombositopenia  ringan.  Koagulopati  pada  COVID-19 diketahui terjadi dalam tiga tahap, yaitu tahap pertama yang ditandai dengan peningkatan D- dimer, tahap kedua yang ditandai dengan peningkatan D-dimer disertai dengan pemanjangan PT/INR dan aPTT serta trombositopenia ringan, dan tahap ketiga yang merupakan kondisi kritis dengan  hasil  laboratorium  yang  menunjukkan  pasien  sudah  mengalami disseminated intravascular coagulopathy (DIC) (Wool & Miller, 2021). Trombositopenia pada COVID-19 juga disebabkan oleh badai sitokin dan infeksi pada sel hematopoietik menyebabkan kerusakan pada  sel-sel  progenitor  di  sumsum  tulang  dan  menyebabkan  penurunan  produksi  trombosit primer; peningkatan autoantibodi dan kompleks imun menyebabkan penghancuran trombosit; adanya  kerusakan  pada  parenkim  paru  menyebabkan  aktivasi,  agregasi  dan  pembentukan mikrotrombus  yang  meningkatkan  penggunaan  trombosit;  serta  kerusakan  dan  fibrosis  pada paru  yang  dapat  menghambat  proses  pemecahan  megakaryosit  serta  pelepasan  trombosit  ke perifer,  sehingga  akan  mengurangi  produksi  trombosit  (Xu  et  al.,  2020).  Meskipun  median jumlah trombosit pada kedua kelompok hampir sama, namun spektrum jumlah trombosit pada kelompok COVID-19 bergejala jauh lebih luas, mencakup subjek dengan trombositopenia berat (2 ribu/µL) hingga trombositosis (685 ribu/µL) yang menunjukkan bahwa penderita COVID- 19 bergejala telah mengalami koagulopati.
Perbandingan  hasil  hitung  jenis  leukosit  antara  kelompok  COVID-19  bergejala  dan tidak bergejala menunjukkan bahwa hitung jenis eosinofil dan limfosit antara kedua kelompok tersebut memiliki perbedaan yang bermakna secara statistik. Jumlah eosinofil dan limfosit pada kelompok  COVID-19  yang  bergejala  secara  signifikan  lebih  rendah  dibandingkan  pada kelompok COVID-19 yang tidak bergejala. Hal ini sesuai dengan penelitian Yan et al. (2021) yang menunjukkan bahwa jumlah eosinofil lebih rendah secara signifikan pada pasien COVID- 19  dengan  derajat  penyakit  yang  lebih  berat,  serta  berkorelasi  positif  dengan  trombosit  dan kadar D-dimer. Penelitian tersebut juga menemukan bahwa penurunan jumlah eosinofil secara progresif didapatkan berkorelasi dengan mortalitas pada pasien COVID-19 (Yan et al., 2021). Eosinofil diketahui turut berperan dalam imunitas terhadap virus. Eosinofil yang diaktivasi oleh virus  dapat  mengeluarkan  neurotoksin/ribonuklease  2  dan  protein  kationik  yang  dapat membunuh  virus.  Selain  itu,  eosinofil  juga  dapat  mengekspresikan  molekul  seperti toll-like receptor (TLR),  CD80,  CD86  dan major  histocompatibility  complex (MHC)  kelas  I/II  yang dapat  memicu  respons  imun  (Percopo  et  al.,  2014). Penurunan  jumlah  eosinofil  dapat melemahkan  kemampuan  sistem  imun  tubuh  dalam  melawan  SARS-CoV-2  sehingga  dapat meningkatkan keparahan dan mortalitas pasien COVID-19.
Perbedaan jumlah limfosit yang bermakna antara kelompok COVID-19 bergejala dan tidak  bergejala  juga  ditemukan  pada  penelitian  Illg  et  al.  (2021),  Tavakolpour  et  al.  (2020),
Zhang et al. (2021), dan Sukrisman dkk. Karakteristik definitif pada infeksi asimtomatik adalah menurunnya  ekspresi  komponen  pengenkode  transkripsi  dari  jalur  interferon  tipe  I  yang menyebabkan respons interferon tipe I lebih cepat dan efektif, didukung dengan peningkatan jumlah  sel  NK  CD56 hi CD16 - dan  ekspansi  klonal  sel  limfosit-T  CD4 + (Boyton  &  Altmann, 2021). Individu dengan COVID-19 yang asimtomatik atau bergejala ringan juga menunjukkan terdapatnya imunitas yang diperantarai sel limfosit T fungsional dan tahan lama, serta sering kali  tanpa  adanya  respons  antibodi,  yang  menunjukkan  peran  limfosit  yang  besar  dalam memberantas  virus  SARS-CoV-2  sebelum  timbulnya  gejala  (Sekine  et  al.,  2020).  Jumlah limfosit juga diketahui berkorelasi dengan keparahan penyakit COVID-19, dengan jumlah yang lebih rendah berhubungan dengan kondisi pasien yang lebih parah. Kondisi limfopenia pada penderita COVID-19 kemungkinan disebabkan oleh beberapa mekanisme. Mekanisme pertama adalah  adanya  peningkatan  sekresi  sitokin  pro-inflamasi  seperti  TNF-α  dan  IL-6  dapat menyebabkan kematian limfosit T. Infeksi SARS-CoV-2 juga dapat menyebabkan kelelahan ( exhaustion ) sel limfosit T. Penelitian Diao & Chen (2020) menunjukkan bahwa sel limfosit T CD4+ dan CD8+ pada penderita COVID-19 memiliki peningkatan ekspresi programmed cell death protein 1 (PD-1) serta imunoglobulin sel limfosit T dan mucin domain 3 (Tim-3) yang menandakan adanya kelelahan sel limfosit T (Diao & Chen, 2020).
Rasio  neutrofil-limfosit  pada  kelompok  COVID-19  secara  signifikan  lebih  tinggi dibandingkan kelompok tidak bergejala. Hasil ini sejalan dengan penelitian Dahlwi et al. (2021) yang  menunjukkan  bahwa  NLR  lebih  tinggi  pada  pasien  COVID-19  yang  dirawat  di  ruang intensif.  Rasio  neutrofil-limfosit  diketahui  memiliki  nilai  prediktif  terhadap  keparahan  dan mortalitas penderita COVID-19, seperti yang ditunjukkan pada penelitian Yang  et al. (2020) dan Eslamijouybari  et  al.  (2020)  melaporkan  bahwa  NLR  pada  penderita  COVID-19  lebih tinggi dua kali lipat dibandingkan dengan kontrol normal. Neutrofil merupakan sel yang paling pertama  berespons  terhadap  infeksi  dan  dapat  berekstravasasi  dengan  cepat  dari  pembuluh darah ke jaringan yang terinfeksi, serta merupakan jenis leukosit dengan jumlah terbanyak di pembuluh  darah.  Neutrofil  dapat  membunuh  patogen  dengan  mekanisme  ledakan  oksidatif, degranulasi,  fagositosis  dan  pelepasan neutrophil  extracellular  traps (NETs).  Hasil  analisis small gene ontology pada sel yang terinfeksi COVID-19 menunjukkan bahwa aktivasi neutrofil dan  degranulasi  merupakan  proses  imun  seluler  yang  paling  teraktivasi  pada  COVID-19. Neutrofil juga mengeluarkan sitokin dan kemokin sebagai respons terhadap kerusakan sel epitel alveolar yang terinfeksi SARS-CoV-2. Selain itu, neutrofil juga mengeluarkan NETs, sebuah struktur  kromatin  berbentuk  jaring  yang  dapat  mendegradasi  faktor  virulens  dan  membunuh bakteri. Pada kondisi disregulasi imun seperti pada COVID-19 berat dengan NLR lebih tinggi, netosis dapat menyebabkan kerusakan multiorgan terutama pada pasien dengan badai sitokin. Peningkatan aktivasi  neutrofil dan penurunan jumlah limfosit akibat kematian dan kelelahan sel  limfosit  T  secara  terus-menerus  menyebabkan  jarak  antara  jumlah  neutrofil  dan  limfosit semakin  renggang,  yang  menyebabkan  peningkatan  NLR  seiring  dengan  perjalanan  dan peningkatan keparahan penyakit COVID-19 (McKenna et al., 2022).
Keterbatasan  penelitian  ini  adalah  tidak  memperhatikan  dan  mengelompokkan  hasil hematologi  sesuai  dengan  tingkat  keparahan  subjek  penderita  COVID-19.  Pengambilan  data secara retrospektif juga menyebabkan penelusuran data tidak bisa maksimal karena data rekam medis belum tercatat secara elektronik sehingga mempersulit pengambilan data.

## PENUTUP Simpulan
Terdapat  perbedaan  jumlah  trombosit,  eosinofil,  limfosit  serta  NLR  yang  bermakna signifikan  secara  statistik  antara  kelompok  bergejala  dengan  tidak  bergejala,  serta  tidak  ada perbedaan  yang  bermakna  signifikan  secara  statistik  pada  jumlah  leukosit,  neutrofil  dan
monosit di antara kedua kelompok tersebut. Jumlah leukosit, trombosit, eosinofil, limfosit lebih rendah  pada  kelompok  bergejala,  sedangkan  jumlah  monosit  dan  NLR  lebih  tinggi  pada kelompok bergejala.

## Saran
Penelitian lebih lanjut dengan mempertimbangkan tingkat keparahan penyakit COVID- 19. Penelitian lebih lanjut untuk melihat korelasi serta kemampuan prediksi variabel hematologi terhadap tingkat keparahan dan mortalitas COVID-19.

## DAFTAR PUSTAKA
Aryani, D., & Pramatik, D. N. (2021). Comparison between neutrophil lymphocyte ratio and derived neutrophil lymphocyte ratio as the risk factor of covid-19. Indonesian Journal of Clinical Pathology and Medical Laboratory, 27(3), 260-264.
Baratawidjaja, K. G., & Rengganis, I. (2014). Imunologi Dasar, Edisi Ke sebelas. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Bassetti, M., Vena, A., & Giacobbe, D. R. (2020). The novel Chinese coronavirus (2019‐nCoV) infections: Challenges for fighting the storm. European journal of clinical investigation, 50(3), e13209.
Boyton,  R.  J.,  &  Altmann,  D.  M.  (2021).  The  immunology  of  asymptomatic  SARS-CoV-2 infection: what are the key questions?. Nature Reviews Immunology, 21(12), 762-768. Burhan, E. (2020). Pedoman tatalaksana COVID-19.
Dahlwi,  H.,  Zaini,  R.,  &  Almehmadi,  M.  (2021).  WBCs,  Neutrophils  to  Lymphocytes, Monocytes to Lymphocytes and Platelets to Lymphocytes Ratios to Predict the Severity of  Covid-19  Cases  among  Intensive  Care  Unit  Patients.  Acta  Scientific  MEDICAL SCIENCES (ISSN: 2582-0931), 5(9).
Diao, B., & Chen, Y. (2020). Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Frontiers in immunology, 11, 544639.
Eslamijouybari,  M.,  Heydari,  K.,  Maleki,  I.,  Moosazadeh,  M.,  Hedayatizadeh-Omran,  A., Vahedi, L., ... &  Alizadeh-Navaei, R. (2020). Neutrophil-to-lymphocyte and platelet- to-lymphocyte  ratios  in  COVID-19  patients  and  control  group  and  relationship  with disease prognosis. Caspian journal of internal medicine, 11(Suppl 1), 531.
Fisman, D. N., & Tuite, A. R. (2021). Progressive increase in virulence of novel SARS-CoV-2 variants in Ontario, Canada. MedRxiv, 2021-07.
Guan, W. J., Ni, Z. Y., Hu, Y., Liang, W. H., Ou, C. Q., He, J. X., ... & Zhong, N. S. (2020). Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. New England journal of medicine, 382(18), 1708-1720.
Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., ... & Cao, B. (2020). Clinical features of  patients  infected  with  2019  novel  coronavirus  in  Wuhan,  China.  The  lancet, 395(10223), 497-506.
Hui, D. S., Azhar, E. I., Madani, T. A., Ntoumi, F., Kock, R., Dar, O., ... & Petersen, E. (2020). The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health— The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. International journal of infectious diseases, 91, 264-266.
Illg,  Z.,  Muller,  G.,  Mueller,  M.,  Nippert,  J.,  &  Allen,  B.  (2021).  Analysis  of  absolute lymphocyte  count  in  patients  with  COVID-19.  The  American  journal  of  emergency medicine, 46, 16-19.
Indonesia, K. K. R. (2022). Vaksinasi COVID-19 Nasional. INDONESIA, KEMENTERIAN KESEHATAN REPUBLIK.
Li, D., Chen, Y., Liu, H., Jia, Y., Li, F., Wang, W., ... & Zeng, R. (2020). Immune dysfunction leads to mortality and organ injury in patients with COVID-19 in China: insights from ERS-COVID-19 study. Signal Transduction and Targeted Therapy, 5(1), 62.
McKenna, E., Wubben, R., Isaza-Correa, J. M., Melo, A. M., Mhaonaigh, A. U., Conlon, N., ... & Molloy, E. J. (2022). Neutrophils in COVID-19: not innocent bystanders. Frontiers in Immunology, 13, 864387.
Pan, Y., Zhang, D., Yang, P., Poon, L. L., & Wang, Q. (2020). Viral load of SARS-CoV-2 in clinical samples. The Lancet infectious diseases, 20(4), 411-412.
Peiris, J. S. M., Chu, C. M., Cheng, V. C. C., Chan, K. S., Hung, I. F. N., Poon, L. L., ... & Yuen,  K.  A.  (2003).  Clinical  progression  and  viral  load  in  a  community  outbreak  of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. The lancet, 361(9371), 1767-1772.
Percopo, C. M., Dyer, K. D., Ochkur, S. I., Luo, J. L., Fischer, E. R., Lee, J. J., ... & Rosenberg, H.  F.  (2014).  Activated  mouse  eosinophils  protect  against  lethal  respiratory  virus infection. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 123(5), 743-752. Qin, C., Zhou, L., Hu, Z., Zhang, S., Yang, S., Tao, Y., ... & Tian, D. S. (2020). Dysregulation of Immune Response in Patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis.
Rodríguez-Morales,  A.  J.,  MacGregor,  K.,  Kanagarajah,  S.,  Patel,  D.,  &  Schlagenhauf,  P. (2020).  Going  global–Travel  and  the  2019  novel  coronavirus.  Travel  medicine  and infectious disease, 33, 101578.
Sekine, T., Perez-Potti, A., Rivera-Ballesteros, O., Strålin, K., Gorin, J. B., Olsson, A., ... & Buggert,  M.  (2020).  Robust  T  cell  immunity  in  convalescent  individuals  with asymptomatic or mild COVID-19. Cell, 183(1), 158-168.
Setiadi, W., Rozi, I. E., Safari, D., Daningrat, W. O. D., Johar, E., Yohan, B., ... & Wascove team.  (2022).  Prevalence  and  epidemiological  characteristics  of  COVID-19  after  one year of pandemic in Jakarta and neighbouring areas, Indonesia: A single center study. PLoS One, 17(5), e0268241.
Sheikh, A., McMenamin, J., Taylor, B., & Robertson, C. (2021). SARS-CoV-2 Delta VOC in Scotland:  demographics,  risk  of  hospital  admission,  and  vaccine  effectiveness.  The Lancet, 397(10293), 2461-2462.
Tan,  L.,  Wang,  Q.,  Zhang,  D.,  Ding,  J.,  Huang,  Q.,  Tang,  Y.  Q.,  ...  &  Miao,  H.  (2020). Lymphopenia  predicts  disease  severity  of  COVID-19:  a  descriptive  and  predictive study. Signal transduction and targeted therapy, 5(1), 33.
Tavakolpour,  S.,  Rakhshandehroo,  T.,  Wei,  E.  X.,  &  Rashidian,  M.  (2020).  Lymphopenia during the COVID-19 infection: What it shows and what can be learned. Immunology letters, 225, 31.
Tian, S., Hu, W., Niu, L., Liu, H., Xu, H., & Xiao, S. Y. (2020). Pulmonary pathology of early- phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with lung cancer. Journal of thoracic oncology, 15(5), 700-704.
Wang,  D.,  Hu,  B.,  Hu,  C.,  Zhu,  F.,  Liu,  X.,  Zhang,  J.,  ...  &  Peng,  Z.  (2020).  Clinical characteristics  of  138  hospitalized  patients  with  2019  novel  coronavirus–infected pneumonia in Wuhan, China. jama, 323(11), 1061-1069.
WHO. (2020) Library Catalog. https://wwwwhoint/indonesia/news/novel-coronavirus/qa-for- public. 2020 May 21.
Wool,  G.  D.,  &  Miller,  J.  L.  (2021).  The  impact  of  COVID-19  disease  on  platelets  and coagulation. Pathobiology, 88(1), 15-27.
Xu,  Z.,  Shi,  L.,  Wang,  Y.,  Zhang,  J.,  Huang,  L.,  Zhang,  C.,  ...  &  Wang,  F.  S.  (2020). Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet respiratory medicine, 8(4), 420-422.
Xu, P., Zhou, Q., &  Xu, J.  (2020). Mechanism of thrombocytopenia in  COVID-19 patients. Annals of hematology, 99(6), 1205-1208.
Yang, A. P., Liu, J. P., Tao, W. Q., & Li, H. M. (2020). The diagnostic and predictive role of NLR, d-NLR and PLR in COVID-19 patients. International immunopharmacology, 84, 106504.
Yang, X., Yu, Y., Xu, J., Shu, H., Liu, H., Wu, Y., ... & Shang, Y. (2020). Clinical course and outcomes  of  critically  ill  patients  with  SARS-CoV-2  pneumonia  in  Wuhan,  China:  a single-centered,  retrospective,  observational  study.  The  lancet  respiratory  medicine, 8(5), 475-481.
Yan, B., Yang, J., Xie, Y., & Tang, X. (2021). Relationship between blood eosinophil levels and COVID-19 mortality. World Allergy Organization Journal, 14(3), 100521.
Zhang,  B.,  Zhou,  X.,  Qiu,  Y.,  Song,  Y.,  Feng,  F.,  Feng,  J.,  ...  &  Wang,  J.  (2020).  Clinical characteristics of 82 cases of death from COVID-19. PloS one, 15(7), e0235458.
Zhang, H. J., Qi, G. Q., Gu, X., Zhang, X. Y., Fang, Y. F., Jiang, H., & Zhao, Y. J. (2021). Lymphocyte blood levels that remain low can predict the death of patients with COVID- 19. Medicine, 100(28), e26503.
Zhou, P., Yang, X. L., Wang, X. G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., ... & Shi, Z. L. (2020). A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. nature, 579(7798), 270-273.