## LAPORAN KASUS
Penggunaan  Heparin  Dosis  Tinggi  pada  Pasien  COVID-19 dengan ARDS dan Hipertensi di Unit Perawatan Intensif (ICU)
Use of High-Dose Heparin in COVID-19 Patients with ARDS and Hypertension in the Intensive Care Unit (ICU)
Taufik Eko Nugroho  , Mochamat, Famila
Departemen  Anestesiologi  dan  Terapi  Intensif,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Diponegoro, Semarang, Indonesia
 Korespondensi: taufik.anestesi@gmail.com

## ABSTRACT
Background: Corona Virus Disease 2019 (COVID-19), first reported in December 2019 in China, is a disease caused by the SARS-CoV-2 virus which spreads faster in the human population and in a short time has developed into a worldwide pandemic. Most of the cases that resulted in death reported were complicated by coagulopathy and disseminated intravascular cogulation (DIC).
Case: A 50-year-old man confirmed positive for COVID-19 with breathlessness, cough and fever and hypertensive comorbidities was referred to the intensive care unit (ICU), while in ICU the patient received heparin therapy with therapeutic doses by looking at aPTT  levels.  After  14  days  of  intensive  care,  the  patient  experienced  significant improvement.
Discussion: Patients  with  progressive  and  severe  COVID-19  infection  with  acute respiratory distress syndrome (ARDS) often present with very high levels of D-dimer and fibrinogen,  leading  to  a  hypercoagulable  state.  The  use  of  anticoagulants  for  patients with severe COVID-19 has been. Many institutions have adopted the empiric use of full- dose anticoagulants based on the risk of venous thrombo embolism (VTE) and the low incidence of bleeding (3-5%).
Conclusion: The use of anticoagulants, especially higher doses of unfractionated heparin (UFH),  is  recommended  for  patients  with  severe  COVID-19,  although  there  are  no absolute guidelines.
Keywords : ARDS; coagulopathy; COVID-19; heparin; VTE

## Jurnal Anestesiologi Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang: Corona Virus Disease 2019 (COVID-19), pertama kali dilaporkan pada bulan Desember 2019 di Cina, merupakan penyakit yang disebabkan oleh virus SARS- CoV-2  yang  menyebar  lebih  cepat  pada  populasi  manusia  dan  dalam  waktu  singkat berkembang menjadi pandemi di seluruh dunia. Sebagian besar kasus yang berujung pada kematian dilaporkan terkomplikasi dengan koagulopati dan disseminated intravascular cogulation (DIC).
Kasus: Seorang laki-laki terkonfirmasi positif COVID-19 berusia 50 tahun dengan sesak, batuk  dan  demam  dan  komorbiditas  hipertensi  dirujuk  ke intensive  care  unit (ICU), selama di ICU pasien mendapat terapi heparin dengan dosis terapi dengan melihat kadar aPTT.  Setelah  perawatan  intensif  selama  14  hari,  pasien  mengalami  perbaikan  yang signifikan.
Pembahasan: Pasien dengan infeksi COVID-19 yang progresif dan parah dengan acute respiratory distress syndrome (ARDS) seringkali ditemukan dengan kadar D-dimer dan fibrinogen yang sangat tinggi, yang berujung pada keadaan hiperkoagulasi. Penggunaan antikoagulan untuk pasien dengan COVID-19 yang parah telah. Banyak institusi telah menerapkan  penggunaan  antikoagulan  dosis  penuh  secara  empiris  berdasarkan  risiko venous thrombo embolism (VTE) dan insiden rendah perdarahan (3-5%).
Kesimpulan: Penggunaan  antikoagulan,  khususnya unfractionated heparin  (UFH) dengan dosis lebih tinggi, direkomendasikan untuk pasien dengan COVID-19 yang parah, meskipun belum ada panduan yang mutlak.
Kata Kunci : ARDS; COVID-19; heparin; koagulopati; VTE

## PENDAHULUAN
Penyakit Corona  Virus  Disease 2019 (COVID-19)  pertama  kali  dilaporkan pada Desember 2019 di Cina, disebabkan oleh virus SARS-CoV-2 yang sangat erat kaitannya dengan virus corona lain yang muncul sebelumnya seperti SARS- CoV dan  MERS  -  CoV,  namun  virus  ini nampaknya  menyebar  lebih  cepat  pada populasi  manusia  dan  dalam  waktu singkat  menjadi  pandemi  di  seluruh dunia.  Kasus  ini  merupakan  penyakit sistemik  dengan  manifestasi  klinis bervariasi  dari  kondisi  asimptomatik sampai pneumonia berat dengan respiratory  distress  syndrome (ARDS) dan  disfungsi  organ  multipel,  dengan komplikasi  terburuk  yaitu  kematian. 1,2 Sebuah  studi  epidemiologi  skala  besar yang  dilakukan  di  China  menunjukkan bahwa  dari  sekitar  45.000  kasus  yang terkonfirmasi  positif,  hanya  4,7%  yang
memburuk hingga kondisi kritis, 80,7% merupakan  kasus  ringan,  dan  sisanya 13,8%  merupakan  kasus  berat.  Angka kematian  pada  kasus  kritis  ditemukan lebih  tinggi  pada  pasien  dengan komorbiditas,
seperti
penyakit kardiovaskular,  diabetes,  hipertensi, penyakit napas kronis, dan keganasan. 3,4 Sebagian besar kasus yang menyebabkan kematian dilaporkan terkomplikasi dengan  koagulopati  dan disseminated intravascular cogulation (DIC). Ditemukan  bahwa  kasus  COVID-19 dengan  infeksi  berat  dan  progresif dengan  ARDS  memiliki  tingkat D- Dimer dan fibrinogen yang sangat tinggi, yang berujung pada kondisi hiperkoagulasi.  Terapi  antikoagulan direkomendasikan untuk diberikan pada pasien  terkonfirmasi  COVID-19  yang berat  hingga  kritis,  untuk  membantu

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
mengatasi  pembekuan  darah  yang  tidak terkontrol dan mengurangi pembentukan mikrotrombus  yang  diyakini  sebagai etiologi  yang  mendasari  terjadinya disfungsi  organ  vital. 3 – 5 Pada  laporan kasus  ini,  kami  mencoba  menyajikan sebuah  kasus  terkonfirmasi  COVID-19, seorang  laki-laki  berusia  50  tahun dengan  komorbiditas  hipertensi  yang mendapat terapi heparin dan menunjukkan perbaikan yang signifikan selama  dirawat  di intensive  care  unit (ICU).

## KASUS
Seorang  laki-laki  berusia  50  tahun datang ke instalasi gawat darurat (IGD) Rumah  Sakit  Nasional  Diponegoro (RSND)  dengan  keluhan  utama  berupa sesak  napas  memberat,  batuk,  disertai palpitasi,  penurunan  nafsu  makan,  dan kelemahan.  Tidak  ada  tanda-tanda penurunan kesadaran. Pasien mengalami demam  dan  menyangkal  kemungkinan kontak  dengan  pasien  COVID-19  yang terkonfirmasi.  Pasien  memiliki  riwayat perjalanan ke luar kota selama 4 minggu terakhir.  Pasien  mengakui  adanya riwayat  hipertensi  sebelumnya  namun pasien tidak pernah mengkonsumsi obat maupun kontrol rutin untuk kondisinya.
Pasien  menyangkal  adanya  riwayat diabetes,  asma,  serangan  jantung, ataupun  alergi.  Tidak  ada  anggota keluarganya  yang  mengalami  gejala serupa.
Dari  pemeriksaan  fisik  didapatkan hipertensi  stadium  II,  dengan  tekanan darah  174/90  mmHg.  Ditemukan  juga takikardia  ringan  dan  takipnea,  dengan denyut  jantung  104  kali  per  menit  dan frekuensi pernapasan 24 kali per menit. Suhu tubuh pasien tidak tinggi. Saturasi oksigen mencapai 97% diukur pada jari tangan kiri, dengan suplementasi oksigen 3 liter per menit melalui nasal kanul. Dari auskultasi  paru,  ditemukan  ronki bilateral. Pemeriksaan fisik lainnya dari kepala  sampai  kaki  ditemukan  dalam batas normal.
Pemeriksaan  darah  awal  ditemukan kadar D-Dimer 4.84  ug/ml.  Hasil rapid test COVID-19  pada  pasien  ditemukan reaktif  yang  kemudian  dikonfirmasi dengan swab polymerase chain reaction (PCR).  Temuan  laboratorium  lainnya dalam  batas  normal.  Dari  foto  toraks awal pada didapatkan gambaran bronkopneumonia  yang  diduga  karena virus (Gambar 1).
Gambar 1. X-foto toraks hari ke-1

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Pasien  dimasukkan  ke  ICU  dengan diagnosis  pneumonia  COVID-19  dan hipertensi stage II.  Kateter  vena  sentral kemudian ditempatkan di vena femoralis kanan  pasien.  Pemeriksaan  PCR  juga dilakukan  dua  kali  kepada  pasien, dengan hasil positif.
Selama  di  ICU,  pasien  mendapat  terapi levofloxacin 750mg/24 jam, dexamethason  5mg/8jam.  N.  Asetil sistein 200mg/8jam, omeprazole 40mg/12 jam, metoclopramid 10mg/12jam,  zinc  1  tab  /24  jam, amlodipin  5mg/24  jam,  salbutamol 4mg/8jam.  Pasien  dilakukan  nebulisasi dengan ventolin (1): flixotide (1) / 8jam. Untuk  antikoagulan  pasien  mendapat unfractionated heparin  (UFH)  secara syringe  pump dengan  dosis  bervariasi antara 500 – 1000 iu/jam.
Kami merawat dan memantau pasien di ICU selama 14 hari, dengan melakukan monitoring perbaikan hasil laboratorium pasien (Tabel 1). Pada hari kedua terjadi
kesalahan pengambilan darah vena untuk pemeriksaan blood  gas  analysis (BGA) sehingga  tidak  dapat  dinilai.  Pada  hari kelima  pasien  merupakan  kondisi terburuk gambaran BGA dinilai dengan P/F ratio menunjukkan nilai 62 (ARDS berat).  Meskipun  secara  klinis  pasien masih  terlihat  baik  dengan  saturasi  98 dan RR 35 dengan pemberian O2 masker 15  lpm.  Pada  hari  ke-12  di  ICU  sudah mulai tampak perbaikan dengan ditunjukkan hasil P/F ratio bernilai 200. Selama  perawatan  di  ICU  sampai  hari ke-12  pasien  diberikan  oksigen  masker 15 lpm.
Pasien  dikeluarkan  dari  ICU  pada  hari ke-14  setelah  P/F ratio menunjukkan nilai  300.  Pasien  keluar  dari  ICU  dan pindah  ke  bangsal  isolasi  setelah menunjukkan perbaikan yang signifikan. Setelah  keluar  dari  ICU  dilakukan  foto toraks evaluasi kembali terhadap pasien pada hari-18, dimana ditemukan gambaran  pneumonia  yang  berkurang berkurang (Gambar 2).
Gambar 2. X-foto toraks hari ke-18
Volume 12, Nomor 3, Tahun 2020

## Tabel 1. Hasil laboratoratorium pasien selama di ICU
Pada Tabel 1 tersebut dijelaskan bahwa pasien dirawat di ICU selama 14 hari. Pasien mendapat UFH dengan dosis bervariasi tergantung dengan kadar aPTT pasien. Penggunaan heparin tertinggi pada dosis 1000 iu/jam. Penggunaan UFH tertinggi pada hari keempat hingga hari kesembilan perawatan ICU
Hari 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 pH 7,4 7,38 7,31 7,44 7,45 7,43 7,41 7,38 7,38 7,32 7,48 7,38 7,32 7,38 FiO 2 80 80 80 80 80 80 69 61 60 60 68 80 68 60 SaO 2 96 95 98 98 99 98 99 97 97 97 96 99 99 99 PaO 2 77 40 101 50 121 118 138 87 82 86 71 137 120 189 PCO 2 30 38 35 34 31 24 38 42 48 39 38 42 40 38 AaDO 2 462 625 235 426 481 383 298 308 299 288 298 286 351 386 P/F ratio 96 50 185 126 62 115 122 198 185 186 195 200 222 306 UFH iu/jam 500 750 750 1000 750 1000 1000 1000 1000 750 500 500 500 Stop D-Dimer ug/dl 4.84 1.52 aPTT 28,4 21,6 25,1 25,5 44,1 38,2 40 59,3 48,2 30,1 38,2 43,3 25,9 23,1 aPTTK 32,6 32,6 33,7 33,5 33,1 34,5 32,6 32,6 32,6 38,0 38,6 34,1 33,2 34,8

## PEMBAHASAN
Kasus  COVID-19  yang  berat  hingga menyebabkan kematian seringkali ditemukan  komplikasi  koagulopati  dan koagulasi intravaskular diseminata (DIC). Pasien dengan infeksi COVID-19
yang progresif dan parah dengan ARDS ditemukan dengan tingkat D-Dimer dan fibrinogen  yang  sangat  tinggi,  yang berujung  pada  keadaan  hiperkoagulasi. Di sisi lain, pasien COVID-19 yang sakit parah  dan  kritis  dengan  imobilisasi berkepanjangan  juga  berisiko  tinggi mengalami  tromboemboli  vena  (VTE) dan  beberapa  pasien  yang  memerlukan ventilasi  mekanis  mungkin  dapat mengalami  emboli  paru  akut  (PE)  atau trombosis  vena  dalam  (DVT),  bahkan tanpa  adanya  faktor  risiko  sebelumnya. Mortalitas  tinggi  kasus  COVID-19 terjadi  pada  orang  tua,  diabetes,  obese dan ARDS. 3,4,6,7 Pola  temuan  yang  paling  khas  pada pasien dengan COVID-19 dan koagulopati  yaitu  adanya  peningkatan kadar D-Dimer . Secara khusus, D-Dimer yang  sangat  tinggi  mencerminkan aktivasi koagulasi, perkembangan menjadi  badai  sitokin,  dan  disfungsi organ  yang  kemudian  dikaitkan  dengan angka  perawatan  intensif  di  ICU  yang lebih  tinggi  hingga  berujung  pada kematian.    Dipercaya  bahwa  kaskade koagulasi  dalam  COVID-19  teraktivasi melalui mekanisme seperti yang dijelaskan  di  atas,  yang  mengarah  pada pembentukan  trombin  yang  mengalami deregulasi baik secara sistemik maupun lokal di paru, mengakibatkan pengendapan  fibrin  yang  pada  akhirnya menyebabkan  kerusakan  jaringan  dan mikroangiopati. Selain itu, SARS-CoV- 2  akan  secara  langsung  merusak  sel endotel vaskular melalui enzim pengubah  angiotensin  2  (ACE2)  di  sel pneumosit  tipe  II,  yang  dapat  memicu koagulasi  abnormal  khususnya  di  paru.
Dalam  konteks  ini,  kontak  yang  ketat antara  pneumosit  tipe  II  dan  jaringan pembuluh  darah  paru,  dan  reaksi inflamasi lokal yang parah, kemungkinan  besar  akan  mendorong keadaan hiperkoagulasi paru umum yang terlihat pada pasien dengan COVID-19.
Meski  demikian,  mekanisme  yang berkontribusi  pada  koagulopati  pada COVID-19 masih belum dapat dipastikan  mengingat  masih  sedikit penelitian yang konklusif terhadap kasus ini. 3,4,8,9 Pada  pasien  ini  ditemukan ARDS  berat  dengan Nilai  D-Dimer tinggi yaitu 4,84 ug/dl.
Prinsip  pengelolaan  pasien  COVID-19 yaitu mengurangi aktivitas mediator pro- inflamasi  dan  mencegah  hiperkoagulasi yang tidak terkontrol, untuk menciptakan perbaikan  kondisi  pasien  sebagai  hasil akhirnya.  Penggunaan  antikoagulan untuk pasien COVID-19 telah direkomendasikan. Penggunaan antikogulan dapat menurunkan mortalitas pada pasien Covid 19. 5,10,11
Agen  tromboprofilaksis  yang  tepat digunakan pada pasien dengan COVID- 19 hingga saat ini masih belum didukung oleh  penelitian  yang  cukup  sehingga belum  dapat  ditetapkan  secara  mutlak. Namun, penggunaan heparin, baik UFH maupun low  molecular  weight  heparin (LMWH),  dapat  digunakan.  Pemberian terapi  antikoagulan  didasarkan  pada penilaian kondisi klinis pasien yang tepat yaitu  antara  risiko  trombosis  dan  risiko perdarahan.  Adanya  koagulopati  dan peningkatan  kadar D-Dimer juga  dapat digunakan  sebagai  pedoman  dalam pengambilan keputusan untuk menggunakan  dosis  terapeutik.  Dosis profilaksis  heparin  direkomendasikan untuk  semua  pasien  COVID-19  yang dirawat  di  rumah  sakit  jika  tidak  ada kontraindikasi. Namun, dosis profilaksis standar mungkin tidak cukup pada pasien

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
dengan  kondisi  yang  parah  dan  kritis dengan risiko tromboemboli. Akan tetapi diperlukan  monitoring  sehingga  tidak terjadi komplikasi. 5,10,11
Kasus  yang  kami  bahas  sudah  sejalan dengan pedoman yang disajikan di atas, di mana kami menggunakan variasi dari dosis profilaktik hingga dosis terapeutik (hingga 18 unit / kgBB / jam IV) secara syringe  pump untuk  pasien.  Uji  klinis terkontrol  random  yang  mengevaluasi antikoagulasi  dosis  terapeutik  empiris pada  pasien  dengan  COVID-19  tanpa indikasi  yang  jelas  (misalnya  trombosis vena atau arteri, pencegahan stroke pada fibrilasi  atrium,  penggantian  katup jantung)  atau  tanda  klinis  pembekuan saat  ini  masih  belum  konklusif. Sementara  itu,  banyak  institusi  yang menerapkan antikoagulasi dosis terapeutik  empiris  berdasarkan  risiko
VTE  dan  insiden  perdarahan  yang rendah  secara  keseluruhan  (3-5%). 4,5,10 – 15
Penggunaan  heparin  dosis  rendah dikaitkan  dengan  penurunan  mortalitas dalam  kurun  waktu  28  hari  pada  sepsis yang  cukup  signifikan.  Penelitian  lain menunjukkan penurunan risiko kematian pada kisaran waktu 7 hingga 28 hari, dan peningkatan  rasio  PaO 2 /  FiO 2 yang signifikan  pada  pasien  dengan  ARDS yang  mendapat  terapi  LMWH  dosis tinggi.  Penelitian  ini  juga  menunjukkan bahwa pengobatan dengan heparin dapat membantu dalam mengurangi koagulopati  paru  yang  ditemukan  di ARDS 10 .

## KESIMPULAN
Aktivasi  koagulasi  pada  kasus  COVID- 19  merupakan  salah  satu  mekanisme yang mendasari perubahan patologis dan menentukan progresivitas penyakit yang secara  spesifik  melibatkan  mikro- vaskulatur  paru,  dan  peningkatan  risiko
DVT,  PE,  dan  DIC  pada  fase  berat hingga kritis. Penggunaan antikoagulan, dengan  unfractionated  heparin  dengan dosis  lebih  tinggi,  direkomendasikan untuk pasien dengan COVID-19 dengan ARDS  berat,  meskipun  panduan  akhir belum  dapat  diterapkan.  Perlu  lebih banyak  uji  klinis  diperlukan  untuk mengkonfirmasi  hasil  pengamatan  dari kasus ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Coronavirus disease (COVID-19) – World Health Organization [Internet].  [cited  2020  Dec  15]. Available from: https://www.who.int/emergencies/d iseases/novel-coronavirus-2019 2. Naming  the  coronavirus  disease (COVID-19)  and  the  virus  that causes it [Internet]. [cited 2020 Dec 15]. Available from: https://www.who.int/emergencies/d iseases/novel-coronavirus- 2019/technical-guidance/naming- the-coronavirus-disease-(covid- 2019)-and-the-virus-that-causes-it 3. showPdf.pdf  [Internet].  [cited  2020 Dec 15]. Available from: https://www.thelancet.com/action/s howPdf?pii=S2352- 3026%2820%2930145-9 4. Kipshidze N, Dangas G, White CJ, Kipshidze  N,  Siddiqui  F,  Lattimer CR,  et  al.  Viral  Coagulopathy  in Patients With COVID-19: Treatment  and  Care.  Clin  Appl Thromb  [Internet].  2020  Jul  20;26. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC7461127/ 5. Rico-Mesa JS, Rosas D, Ahmadian- Tehrani A, White A, Anderson AS, Chilton R. The Role of Anticoagulation  in  COVID-19- Induced  Hypercoagulability.  Curr Cardiol  Rep  [Internet].  2020;22(7). Available from:

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC7298694/
6. Clinical  characteristics  and  day-90 outcomes of 4244 critically ill adults with  COVID-19:  a  prospective cohort  study.  Intensive  Care  Med. 2020 Oct 29;1 – 14.
7. Al  Heialy  S,  Yaseen  Hachim  M, Yaseen  Hachim  I,  Bin  Naeem  K, Hannawi  H,  Al  Salmi  I,  et  al. Combination  of  obesity  and  co- morbidities  leads  to  unfavorable outcomes  in  COVID-19  patients. Saudi J Biol Sci [Internet]. 2020 Dec 3; Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC7713568/ 8. Coagulopathy is a major extrapulmonary  risk  factor  for mortality  in  hospitalized  patients with COVID-19 with type 2 diabetes |  BMJ  Open  Diabetes  Research  & Care [Internet]. [cited 2020 Dec 15]. Available from: https://drc.bmj.com/content/8/2/e00 1851.long 9. Kruse JM, Magomedov A, Kurreck A, Münch FH, Koerner R, Kamhieh- Milz  J,  et  al.  Thromboembolic complications  in  critically  ill COVID-19  patients  are  associated with impaired fibrinolysis. Crit Care [Internet]. 2020 Dec 7;24. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC7719734/
10. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in  severe  coronavirus  disease  2019 patients  with  coagulopathy.  J Thromb  Haemost.  2020  May 1;18(5):1094 – 9
11. Ayerbe  L,  Risco  C,  Ayis  S.  The association  between  treatment  with heparin and survival in patients with
Covid-19. J Thromb Thrombolysis. 2020 May 31;1 – 4
12. Boonyawat K, Chantrathammachart
P,  Numthavej  P,  Nanthatanti  N, Phusanti  S,  Phuphuakrat  A,  et  al. Incidence  of  thromboembolism  in patients with COVID-19: a systematic  review  and  meta- analysis. Thromb J [Internet]. 2020 Nov 23;18. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC7680990/ 13. Hamadé  A,  Jambert  L,  Tousch  J, Talbot M, Dervieux B, Nazer TE, et al.  Systematic  Duplex  Ultrasound Screening in Conventional Units for
COVID-19 Patients with Follow-up of  5  Days.  J  Vasc  Surg  Venous Lymphat  Disord  [Internet].  2020 Dec 2; Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC7709786/ 14. Avula  A,  Nalleballe  K,  Toom  S, Siddamreddy S, Gurala D, Katyal N,
et  al.  Incidence  of  Thrombotic Events and Outcomes in COVID-19
Patients Admitted to Intensive Care Units.  Cureus  [Internet].  12(10). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC7678760/ 15. 15. Canoglu  Kadir,  Saylan Bengu.  Therapeutic  dosing  of  low- molecular-weight heparin may decrease  mortality  in  patients  with severe  COVID-19  infection.  Ann Saudi Med. 2020 Nov 1;40(6):462 – 8