## PERANAN VAKSINASI HUMAN PAPILLOMAVIRUS (HPV) SEBAGAI

## PENATALAKSANAAN PADA PENDERITA INFEKSI HUMAN IMMUNODEFICIENCY
VIRUS (HIV)
BAGIAN 1: MANIFESTASI INFEKSI HIV DAN HPV

## Dave Gerald Oenarta 1)

## ABSTRACT
Human  papillomavirus  (HPV)  and  human  immunodeficiency  virus  (HIV)  both  comprise  global problems as these infections are widespread around the world and interplay with each other. HPV has many serotypes and it is known that serotypes 16 and 18 are the most common cause of cervical cancer. Cancer itself has been known to be strongly correlated to the host immune status.  It is known  that  HPV  infection  indicates  that  the  infected  individuals  are  at  risk  of  other  sexually transmitted infections including HIV whilst HIV infection may increase the chance of someone to contract HPV and may propagate the HPV-related complication such as cancer. While there is no HIV vaccination yet in the market, HPV vaccination has become the norm to effectively prevent the acquisition of this virus. There are three available vaccine types in the market; the bivalent vaccine  for  HPV  16  and  18,  the  quadrivalent vaccine for  HPV  6,  11,  16  and  18, and  the  most recent one the nonavalent vaccine for 9 different serotypes of the virus. Recent guidelines have recommended the use of HPV vaccines for HIV infected individuals both for the prevention of HPV infection and for the suppression of the increased HPV-related cancer incidence.
Keywords:  Human  papillomavirus  (HPV),  human  immunodeficiency  virus  (HIV),  HPV vaccination.

## ABSTRAK
Infeksi human  papillomavirus (HPV)  dan human  immunodeficiency  virus (HIV)  merupakan masalah global. Hal ini dikarenakan kedua infeksi ini didapati di seluruh belahan dunia dan saling mempengaruhi  satu  sama  lain. HPV  memiliki  berbagai  macam  serotipe  dan  diketahui  bahwa serotipe  16  dan  18  merupakan  penyebab  tersering      dari  kanker  serviks.    Kanker  sendiri  telah diketahui berhubungan kuat dengan status imunitas hospes nya. Infeksi HPV merupakan indikasi
bahwa individu yang terinfeksi berisiko untuk terpapar infeksi menular seksual lainnya termasuk HIV sedangkan infeksi HIV dapat meningkatkan risiko seseorang untuk tertular HPV dan dapat memperparah komplikasi terkait HPV seperti kanker. Hingga saat ini belum didapatkan vaksinasi HIV  di  pasaran,  akan  tetapi  vaksinasi  HPV  merupakan  garda  terdepan  untuk  secara  efektif mencegah terinfeksi HPV. Terdapat tiga jenis vaksin di pasaran; yaitu   vaksin bivalen untuk HPV 16 and 18, vaksin kuadrivalen untuk HPV 6, 11, 16, dan 18, dan yang terbaru vaksin nonavalen untuk 9 serotipe HPV. Panduan tatalaksana terkini menganjurkan vaksinasi HPV pada penderita HIV  baik  untuk  pencegahan  infeksi  HPV  maupun  untuk  menekan  insidensi  terjadinya  kanker terkait HPV.
Kata  Kunci : Human  papillomavirus (HPV), human  immunodeficiency  virus (HIV),  vaksinasi HPV
1)  Department  of  Dermatology  and  Venereology,  Faculty  of  Medicine,  Widya  Mandala  Catholic  University, Surabaya

## PENDAHULUAN
Infeksi human papillomavirus (HPV) merupakan  infeksi  menular  seksual  (IMS) yang  lazim  dijumpai,  dimana  di  Amerika Serikat  merupakan  penyebab  IMS  yang paling  sering.  Lebih  dari  40  jenis  dapat menginfeksi  traktus  genitalis,  dan  sekitar 90%  infeksi  asimtomatik  dan  sembuh sendirinya dalam waktu 2 tahun. Akan tetapi infeksi  menetap  oleh  beberapa  tipe  HPV dapat menyebabkan kanker dan kutil genital. HPV  tipe  16  dan  18  menyebabkan  70%
kanker  serviks  di  seluruh  dunia,  sedangkan HPV  tipe  6  dan  11  bertanggungjawab terhadap 90% kutil genital.
Terdapat  perubahan  yang  cukup signifikan pada prevalensi kanker serviks di Amerika  Serikat  setelah  dan  sebelum dilakukannya  vaksinasi  pada  kelompok  usia 14-19  tahun  dan  20-24  tahun,  yang merupakan  kelompok  usia  paling  berisiko terinfeksi  HPV. 1 Penderita  HIV  memiliki risiko tinggi untuk infeksi HPV dan seluruh tipe HPV yang
berhubungan  dengan  kanker  terjadi  dengan angka  yang  lebih  tinggi  pada  individu terinfeksi HIV dibandingkan dengan populasi  normal.  Perempuan  terinfeksi  HIV memiliki  risiko  tinggi  terkena  infeksi  HPV
persisten yang dapat mengalami transformasi kearah keganasan dan pada akhirnya kanker serviks invasif. Risiko kanker terkait dengan status  imunitas  dan  kanker  serviks  invasif telah  diklasifikasikan  sebagai  penyakit
terkait  HIV  sejak  1993.  Penelitian  yang menghubungkan  HIV/AIDS  dan  register kanker  telah  melaporkan  peningkatan  risiko kanker  serviks  2  hingga  22  kali  lipat  pada populasi terinfeksi HIV dibandingkan dengan populasi normal. 2
HPV  genotipe 16 dan 18 merupakan tipe  tersering  penyebab  kanker.  Saat  ini terdapat dua vaksin HPV yang telah dilisensi, sebuah vaksin bivalen (Cervarix) dan sebuah vaksin  kuadrivalen  (Gardasil). 3,4 Panduan dari  Amerika  Serikat  dan  Australia  telah merekomendasikan  pemberian  vaksinasi HPV  pada  penderita  HIV.  Dibandingkan dengan  populasi  sehat,  populasi  terinfeksi HIV  seringkali  memiliki  respon  imun  yang menurun  terhadap  beberapa  imunisasi,  akan tetapi  vaksinasi  tetap  dianjurkan  untuk menurunkan  risiko  infeksi  sekunder  pada individu terinfeksi HIV. 5

## HUMAN  IMMUNODEFICIENCY  VIRUS
(HIV) dan ACQUIRED IMMUNODEFICIENCY SYNDROME
(AIDS)
Biologi dan Patofisiologi Infeksi HIV Human  immunodeficiency  virus (HIV) merupakan  virus  yang  ditularkan  melalui hubungan seksual, penggunaan obat intravena, dan secara vertikal dari ibu ke anak yang  terjadi  selama  proses  persalinan  dan
menyusui.  Virus  ini  adalah  virus  asam ribonukleat  ( ribonucleic  acid atau  RNA) yang  termasuk  retrovirus  dari  famili lentivirus.  Struktur  virus  ini  terdiri  dari selubung luar atau envelope yang terdiri atas glikoprotein 120 (gp120) yang melekat pada glikoprotein  41  (gp41),  kemudian  terdapat lapisan  kedua  terdiri  dari  protein  p17.  Inti virus  dibentuk  oleh  protein  p24  dan didalamnya terdapat 2 buah rantai RNA dan enzim reverse transcriptase (Gambar 1). 6
Setelah  masuknya  virus  ke  dalam tubuh  pejamu,  sel  limfosit  T  CD4  yang memegang peranan penting dalam mengatur dan mempertahankan sistem kekebalan tubuh adalah  sasaran  virus  ini.  Masuknya  virus diikuti  oleh  replikasi  yang  terus  menerus hingga  akhirnya  melisiskan  sel-sel  limfosit itu  sendiri.  Sel-sel  lain  yang  dapat  diserang adalah  monosit,  makrofag,  sel  Langerhans, sel  dendritik  pada  kelenjar  limfa,  sel makrofag  pada  alveoli  paru,  retina,  endotel serviks,  dan  sel  mikroglia. 7 Proses  infeksi dimulai  dengan  perlekatan  dan  pengikatan gp120  dengan  molekul  reseptor  pada permukaan sel target (kemokin CCR5/CXCR4  pada  CD4),  yang  diikuti dengan masuknya inti virus ke dalam sel dan terjadi  fusi  membran  sel  dengan  amplop virus. RNA virus mengalami transkripsi balik menjadi  DNA  oleh  ensim  RTase,  disebut
complimentary DNA  (DNA  untai  tunggal), berlanjut menjadi DNA untai ganda ( double stranded DNA / dsDNA) kemudian dsDNA dibawa  ke  inti  sel.  Di  inti  akan  terjadi integrasi  dsDNA  virus  dengan  kromosom DNA sel, dimediasi enzim integrase. 8 DNA integrase  akan  mencetak  mRNA  dengan bantuan  ensim  polimerase. Selanjutnya mRNA  akan  ditranslasi  menjadi  komponen virus  baru  di  dalam  sitoplasma  sel  yang terinfeksi  virus. Komponen-komponen  virus akan ditransportasi ke membran plasma dan disinilah akan terjadi perakitan menjadi virus HIV baru yang masih immature , budding dan
selanjutnya  mengalami  proteolisis  oleh protease menjadi virus HIV matur. 6
Virus  ini  juga  mempunyai  sejumlah gen  yang  dapat  mengatur  replikasi  maupun pertumbuhan virus yang baru. Salah satu gen tersebut  ialah tat yang  dapat  mempercepat replikasi virus sedemikian hebatnya sehingga terjadi lisis limfosit T4 secara besar-besaran yang akhirnya menyebabkan sistem kekebalan tubuh menjadi lumpuh. Kelumpuhan  sistem  kekebalan  tubuh  ini mengakibatkan  timbulnya  berbagai  infeksi oportunistik dan keganasan yang merupakan gejala-gejala klinis AIDS.
Gambar 1 . Struktur virus HIV. 6

## Manifestasi Klinis Infeksi HIV
Infeksi  HIV  memberikan  gambaran  klinis yang  tidak  spesifik  dengan  spektrum  yang lebar,  mulai  dari  infeksi  tanpa  gejala (asimptomatik)  pada  stadium  awal  sampai gejala  yang  berat  pada  stadium  lanjut. Perjalanan penyakit lambat dan gejala AIDS
rata-rata  timbul  10  tahun  sesudah  infeksi, bahkan  dapat  lebih  lama.  Adapun  beberapa fase yang terjadi meliputi:
 Fase infeksi akut
Fase  ini  biasanya  timbul  sesudah  masa inkubasi  selama  1-3  bulan.  Gejala  yang timbul  umumnya  seperti  influenza  ( flu  like
syndrome ) berupa demam, artralgia, malaise, anoreksia),  gejala  kulit  (bercak  merah, urtikaria),  gejala  saraf  (sakit  kepala,  nyeri retrobulber,  radikulopati,  gangguan  kognitif serta  afektif)  dan  gangguan  gastrointestinal (nausea,  vomitus,  kandidiasis  orofaringitis, diare). Perhitungan  sel  CD4  biasanya  masih sekitar  750-1000  /  mL.  Konsentrasi  virus HIV  dalam  plasma  dan  sekret  genital ditemukan sangat tinggi, namun test terhadap antibodi  HIV  sering  ditemukan  masih negatif. Serokonversi terjadi pada fase ini dan antibodi virus mulai dapat dideteksi kira-kira 3-6 bulan sesudah infeksi. 9,10
 Fase  infeksi  kronis  asimtomatik  (fase laten)
Setelah  infeksi  akut  berlalu  maka  selama bertahun-tahun  kemudian,  umumnya  sekitar 5 tahun, keadaan penderita tampak baik saja meskipun  sebenarnya  terjadi  replikasi  virus secara lambat di dalam tubuh. Setelah terjadi infeksi  primer  akan  timbul  respon  imun spesifik  tubuh  terhadap  virus  HIV.  Sel sitotoksik  B  dan  limfosit  T  memberikan perlawanan  sehingga  sebagian  besar  virus hilang dari peredaran sistemik. Akan terjadi peningkatan  antibodi  sebagai  respon  imun humoral.  Setiap  hari  akan  dihasilkan  virus HIV  baru  yang  dengan  cepat  dihancurkan sistem  imun  tubuh  (dalam  5-6  jam),  namun
demikian  sebagian  virus  masih  menetap dalam tubuh dan bereplikasi.
Saat ini sudah mulai terjadi penurunan jumlah sel CD4 sebagai petunjuk menurunnya  kekebalan  tubuh  penderita, tetapi biasanya masih pada hitungan 500 sel / mL.
 Fase infeksi kronis simtomatik
Fase  ini  dimulai  rata-rata  sesudah  5  tahun terkena  infeksi  HIV.  Berbagai  gejala penyakit ringan atau lebih berat timbul pada fase  ini,  tergantung  pada  tingkat  imunitas penderita. Di dalam kelenjar limfe akan terus terjadi  replikasi  virus  diikuti  kerusakan  dan kematian sel dendritik folikuler dan limfosit T4  sebagai  target  utama  virus  HIV. Fungsi kelenjar limfa sebagai penangkap virus sudah menurun bahkan hilang dan terjadi peningkatan virion dalam sirkulasi darah.
o Penurunan imunitas sedang atau sub-fase A (CD4 20-500).
o Penurunan imunitas berat atau sub-fase B (CD4 < 200).

## HUMAN PAPILLOMAVIRUS (HPV)

## Biologi dan Patofisiologi Infeksi HPV
Human papillomavirus (HPV) adakah virus DNA untai ganda tanpa kapsul pada  keluarga Papillomaviridae .  HPV memiliki genom sirkuler yang terttup dalam cangkang  kapsid  yang  terbuat  dari  protein
kapsid mayor dan minor L1 dan L2 (Gambar 2).  Resiko  seumur  hidup  infeksi  HPV  pada laki-laki  dan  perempuan  yang  aktif  secara seksual adalah 50% dan pada usia 50 tahun, 80%  perempuan  akan  mendapatkan  infeksi HPV.  Kebanyakan  infeksi  HPV  adalah transien,  dan  tidak  jelas  apakah  virus dihilangkan oleh pejamu ataukah dipertahankan pada fase laten di epitel. 11
Pada  epitel  skuamosa  normal  di serviks,  stratum  basalis  merupakan  area dimana  terjadinya  pembelahan  sel  secara aktif. Setelah pembelahan, sel-sel bermigrasi keatas dan tidak lagi mengikuti siklus sel dan menjadi  keratinosit  yang  tidak  membelah lagi. Di dalam anus, lesi intraepitel biasanya muncul  di  zona  transisi,  yaitu  daerah  antara tautan  skuamokolumner  dengan  mukosa kolumner  rektum  distal  dari  linea  dentata. Setelah  masuk  ke  dalam  epitel  serviks  atau anus  pada  daerah  mikrotrauma,  HPV menyasar sel basal yang berproliferasi secara aktif.  Kebanyakan  replikasi  genom  virus terjadi setelah sel epitel bermigrasi meninggalkan  stratum  basalis.  Oleh  karena
sel epitel telah berhenti membelah pada saat ini,  jumlah  cetakan  virus  tiap  sel  nya meningkat dengan tajam, begitu pula dengan kadar ekspresi gen virus. Epitel ini kemudian mengalami peluruhan dan virion-virion HPV yang  infeksius  kemudian  dilepaskan,  yang dapat menginfeksi pejamu baru. 12
Respon  imunitas  terhadap  infeksi alamiah  HPV  meliputi  respon  imun  seluler dan  humoral.  Respon  imun  humoral menyebabkan pembentukan antibodi penetralisir terhadap kapsid protein L1 yang merupakan  faktor  virulensi  yang  berguna dalam  mencegah  infeksi  primer  keratinosit basal. Setelah HPV memasuki sel, pembersihannya  bergantung  pada  sel-T sitotoksik yang bereaksi dengan sel-sel yang terinfeksi  melalui  pengenalan  protein  virus yang  diekspresikan.  Infeksi  HPV  alamiah merangsang  terjadinya  produksi  antibodi dengan  kadar  yang  rendah  yang  pada kebanyakan tipe nampaknya tidak memberikan  perlindungan  terhadap  infeksi HPV  berikutnya  yang  spesifik  terhadap tipe. 11
Gambar 2 . Struktur protein pada HPV.
Manifestasi Klinis Infeksi HPV a. Kondiloma Akuminata (Kutil

## Anogenital)
Kondiloma akuminata (selanjutnya disingkat KA),  yang  juga  diketahui  sebagai  kutil anogenital,  adalah  manifestasi  infeksi  HPV yang  terjadi  pada  individu  dengan  infeksi anogenital.  Berdasarkan  hubungan  dengan terjadinya  keganasan,  HPV  dapat  dibagi menjadi resiko rendah dan resiko tinggi. HPV tipe  6  dan/atau  tipe  11  yang  merupakan resiko  rendah  ditemukan  pada  sekitar  90% penderita  KA,  walaupun  dapat  terjadi koinfeksi dengan tipe lain baik resiko rendah maupun tinggi adalah umum dijumpai.
Kondiloma akuminata sering dijumpai. Sebuah kajian sistematis mengenai angka  kejadian  dan  prevalensi  KA  pada orang  dewasa  dilaporkan  tingkat  kejadian tahunan sebesar 160 hingga 289 tiap 100,000 individu.  Angka  prevalensi  berdasarkan kajian terhadap rekam medis dan
administratif lainnya dilaporkan sebesar 0.13 hingga 0.56 persen, dan prevalensi berdasarkan pemeriksaan genital sebesar 0.2 hingga  5.1  persen.  KA  paling  umum dijumpai pada dewasa muda. 13
Kondiloma akuminata pada umumnya  ditemukan  pada  vulva,  penis, inguinal,  perineum,  kulit  perianal,  dan/atau kulit suprapubis. Kutil dapat tunggal maupun multipel,  rata,  berbentuk  kubah,  berbentuk bunga kol, filiformis, pedunkulasi, serebriformis,  seperti  plak,  halus  (terutama pada batang penis), verukosa, atau berlobulasi. Warna juga dilaporkan bervariasi. KA biasanya lunak pada perabaan dan  berdiameter  1  mm  hingga  beberapa sentimeter.  Pada  umumnya  tidak  dijumpai gejala  walaupun  pruritus  dapat  dijumpai. Keterlibatan  serviks  atau  uretra  dapat dijumpai.  KA  dapat  pula  terbentuk  pada kanal  anus,  terutama  bermanifestasi  sebagai papula  beratap  datar  hingga  berbentuk
globoid  yang  biasanya  terletak  distal  dari linea dentata. 14
Setelah muncul, KA dapat bertambah dalam  jumlah  dan  ukuran  atau  mengecil secara spontan. Diperkirakan bahwa sepertiga  KA  dapat  sembuh  sendiri  tanpa pengobatan  dalam  waktu  empat  bulan. 15
Infeksi HPV dapat menetap walaupun terjadi kesembuhan dari kutil yang terlihat dan dapat menyebabkan rekurensi kutil. Tingkat rekurensi belum tercatat dengan jelas. Iritasi mekanis, perlukaan, imunosupresi, inflamasi, dan pengaruh ekstrasel lainnya mempengaruhi  jumlah  cetakan  virus  pada sel-sel  yang  terinfeksi  secara  laten  dapat menyebabkan kemunculan kembali. 16
Walaupun  HPV  6  dan  11,  yang beresiko  rendah,  bertanggungjawab  pada kebanyakan  kasus  KA,  koinfeksi  dengan genotipe  HPV  beresiko  tinggi  berhubungan dengan kanker anogenital dan kepala leher. 17
Degenerasi keganasan KA dapat terjadi tetapi
jarang,  dan  perubahan  ke  arah  keganasan lebih terjadi pada pasien-pasien imunosupresi. 18
Pengobatan  KA  diindikasikan  untuk seluruh  pasien  walaupun  resolusi  spontan dapat terjadi. Adapun pengobatan- pengobatan  yang  dapat  diberikan  untuk KA meliputi  pengobatan  yang  dilakukan  oleh pasien  maupun  pengobatan  yang  dilakukan oleh klinisi. Pengobatan yang dilakukan oleh pasien  meliputi  imiquimod,  podofilotoksin, dan sinekatekin; sedangkan pengobatan yang dilakukan  oleh  klinisi  meliputi  asam trikloroasetat,  bedah  beku,  dan  pembedahan (eksisi, bedah listrik, dan laser). Mekanisme kerja dari pengobatan ini meliputi antiproliferasi (podofilotoksin), imunomodulasi (imiquimod dan
sinekatekin), dan efek perusakan atau ablatif (bedah  beku,  asam  trikloroasetat,  dan pembedahan). 19
Gambar 3 . Kondiloma akuminata pada penis.

## b. Infeksi HPV pada Serviks
Infeksi HPV seringkali terjadi segera setelah dimulainya hubungan seksual. HPV biasanya ditularkan  melalui  hubungan  seksual  vagina dan  anus,  tetapi  dapat  pula  terjadi  pada kontak  orogenital  dan  genitogenital.  Resiko infeksi HPV genital diantara perempuan yang hanya memiliki riwayat berhubungan seksual dengan perempuan serupa dengan perempuan heteroseksual. 20
Walaupun prevalensinya sangat tinggi, kebanyakan infeksi HPV pada serviks asimtomatik  dan  sementara,  dimana  sebesar 70% infeksi baru membaik dalam satu tahun.
Uji HPV onkogenik yang negatif menunjukkan  resiko  yang  rendah  terhadap keganasan dan HPV onkogenik  yang positif menunjukkan  resiko  yang  lebih  tinggi. Transisi menuju keganasan biasanya membutuhkan  waktu  bertahun-tahun  atau dalam  hitungan  dekade;  dimana  kejadian puncak infeksi HPV terjadi di usia 20 tahun, kejadian  puncak  CIN3  terjadi  pada  usia  30 tahun,  dan  kejadian  puncak  kanker  terjadi pada usia 40 tahun. Untuk perempuan dengan infeksi  HPV  onkogenik,  merokok  telah disebut sebagai faktor risiko yang signifikan untuk terjadinya CIN3/kanker serviks. 21-23
Gambar 4 . Diagram tahap infeksi HPV pada serviks.

## c. Infeksi HPV pada Rongga Mulut
Epidemiologi  dan  riwayat  alamiah  infeksi HPV  pada  rongga  mulut  belum  dapat dipastikan. Nampaknya prevalensi HPV pada rongga mulut jauh lebih rendah dibandingkan infeksi HPV pada genital, dengan prevalensi
sebsar 4.5% pada analisis. Data dari National Health  and  Nutrition  Examination  Survey (NHANES)  menunjukkan  prevalensi  HPV memiliki pola bimodal dengan usia laki-laki dan secara signifikan lebih tinggi pada laki- laki  daripada  perempuan.  Hal  ini  konsisten
dengan  lebih  tingginya  angka  kanker orofaringeal  dengan  HPV  positif  diantara individu  berusia  50-64  tahun  dan  diantara laki-laki. Secara khusus, dicatatkan prevalensi sebesar 20% pada yang memiliki pasangan seksual lebih dari 20 atau perokok dengan lebih dari 20 batang tiap harinya. 24
Kanker  kepala  dan  leher  (KKL) terutama  meliputi  karsinoma  sel  skuamosa yang  terjadi  di  rongga  mulut,  faring,  dan laring.  Peranan  infeksi  HPV  risiko  tinggi dalam etiologi KKL secara bertahap muncul selama  kurun  waktu  dua  dekade  terakhir. Selama  periode  ini,  telah  dilaporkan peningkatan  dalam  angka  kejadian  kanker
orofaringeal  diantara  laki-laki  di  negara berpendapatan  tinggi  walaupun  terjadi penurunan  angka  kanker-kanker  terkait penggunaan rokok yang lain termasuk kanker rongga mulut. 25 Dalam sebuah meta-analisis terakhir, tanpa memperdulikan penanda yang digunakan  dalam  deteksi,  probabilitas  dari KKL non-orofaringeal yang disebabkan oleh HPV  adalah  lima  kali  lebih  rendah dibandingkan  dengan  kanker  orofaringeal. Akan  tetapi  data  HPV  pada  KKL  lain  yang lebih  jarang  sangat  terbatas.  Penelitian tambahan  diperlukan  untuk  menetapkan bagaimana  infeksi  HPV  dan  rokok  dapat mempengaruhi kanker non-orofaringeal. 26
Gambar 5 . Infeksi HPV pada rongga mulut.

## Koinfeksi HPV dan HIV
Infeksi HPV lebih banyak dan lebih menetap pada  penderita  HIV.  Walaupun  pemberian pengobatan  kombinasi  antiretrovirus  (ARV) membangkitkan  rekonstitusi  imunologis, prevalensi  infeksi  HPV  anogenital  tetap tinggi. 2 Pada  sebuah  penelitian  kohort  pada
perempuan HIV yang menerima ARV ( Study to  Understand  the  Natural  History  of  HIV atau  SUN),  infeksi  HPV  pada  anus  dan serviks  sangat  prevalen,  dengan  angka masing-masing  90%  dan  83%.  Tingginya temuan ini diperkirakan juga disebabkan oleh peningkatan metodologi PCR dalam
mendeteksi.  Penting  untuk  dicatat  bahwa prevalensi  HPV  pada  anus  lebih  tinggi dibandingkan  pada  serviks.  Pada  individu terinfeksi  HIV,  rendahnya  kadar  CD4 berhubungan  dengan  bertambah  tingginya resiko  infeksi  HPV  onkogenik  dan  non- onkogenik penyerta.
Pada sebuah penelitian yang dilakukan oleh Tugizov dan rekan, sel epitel oral dan serviks pada penderita sehat apabila dilekatkan  dengan  protein  HIV  (tat  dan gp120)  dan  sitokin-sitokin  yang  dihasilkan oleh sel-sel yang terinfeksi HIV (TNF-α dan IFN-γ) menginduksi  taut  epitel  dan meningkatkan  potensi  penetrasi  HPV  pada sel epitel basal yang merupakan lokasi target dari HPV. 27
Dengan semakin tingginya prevalensi HPV diantara individu-individu yang terinfeksi HIV, tidaklah mengejutkan bahwa abnormalitas  sitologi  dan  kanker  yang berhubungan  dengan  HPV  tetap  tinggi. Koinfeksi dengan HIV dan HPV meningkatkan  resiko  kanker  terkait  HPV, seperti  peningkatan  replikasi  HPV  dan semakin  lamanya  persistensi. 2 Pada  pasien- pasien dengan KA, imunosupresi dihubungkan  dengan  kondiloma  yang  lebih besar ( giant ) dan resisten terhadap KA pada pasien  dengan  infeksi  HIV,  mendapatkan pengobatan imunosupresi, atau diabetes. 18
Infeksi  HPV  meningkatkan  risiko seseorang  untuk  terinfeksi  HIV.  Sebuah kajian  sistematis  dan  meta-analisis  yang dilakukan oleh Houlihan dan rekan melaporkan  bahwa  risiko  terinfeksi  HIV meningkat  dua  kali  lipat  ketika  seseorang telah  terinfeksi  oleh  HPV  dengan  genotipe apapun sebelumnya. 28 Penelitian ini mendukung  penelitian  sebelumnya  oleh Chin-Hong  dan  rekan  yang  melaporkan bahwa  infeksi  HPV  pada  anus  berhubungan dengan  peningkatan  risiko  terinfeksi  HIV pada  populasi  laki-laki  yang  berhubungan seksual  dengan  laki-laki  (LSL)  walaupun telah  dilakukan  penyesuaian  dengan  faktor perancu lainnya seperti aktifitas seksual. 29

## DAFTAR PUSTAKA
1. Markowitz  LE,  Liu  G,  Hariri  S,
Steinau  M,  Dunne  EF,  Unger  ER.
Prevalence of
HPV After Introduction  of  the  Vaccination Program  in  the  United  States. Pediatrics. 2016;137(3):e20151968.
2. Denny LA, Franceschi S, de Sanjosé
S, Heard I, Moscicki AB, Palefsky J. Human papillomavirus, human immunodeficiency virus and immunosuppression. Vaccine. 2012;30 Suppl 5:F168-174.
3. Monie  A,  Hung  CF,  Roden  R,  Wu TC.  Cervarix:  a  vaccine  for  the
prevention of HPV 16, 18-associated cervical cancer. Biologics.
2008;2(1):97-105.
4. Siddiqui  MA,  Perry  CM.  Human papillomavirus quadrivalent (types 6, 11,  16,  18)  recombinant  vaccine (Gardasil):  profile  report. BioDrugs. 2006;20(5):313-316.
5. Toft  L,  Tolstrup  M,  Storgaard  M, Ostergaard L, Søgaard OS.
Vaccination against oncogenic
human  papillomavirus  infection  in HIV-infected  populations:  review  of current status and future perspectives. Sex Health. 2014;11(6):511-523.
6. Merati  KTP.  HIV  sebagai  Penyebab AIDS. In: Disertasi Subtipe HIV-1 di Beberapa  Daerah  di  Indonesia  dan
Perannya Sebagai
Petunjuk Dinamika  Epidemi      HIV. Denpasar: FK  Universitas  Udayana;  2008:14- 18.
7. Moir S, Chun T, Fauci A.
Immunology  and  Pathogenesis  of Human  Immunodeficiency  Virus Infection.  In:  Holmes  K,  Sparling  P, Stamm  W,  et  al.,  eds. Sexually Transmitted  Diseases. 4th  ed.  New
York: McGraw-Hill; 2008:341-359.
8. Harrington  PR,  Swanstrom  R.  The Biologi  of  HIV,  SIV,  and  Other
Lentiviruses. In: Holmes KK, Sparling  PF,  Stamm  WE,  et  al.,  eds. Sexually Transmitted Diseases. 4 ed. New York: McGraw-Hill; 2008:323- 341.
9. Duarsa NW.  Infeksi  HIV dan  AIDS. In:  Daili  SF,  Makes  WIB,  Zubier  F, eds. Infeksi  Menular  Seksual. 4  ed. Jakarta: Balai Penerbit FKUI;
2009:146-159. 10. Workowski KA, Bolan GA, Prevention CfDCa. Sexually transmitted diseases treatment guidelines,  2015. MMWR  Recomm Rep. 2015;64(RR-03):1-137.
11. Dochez  C,  Bogers  JJ,  Verhelst  R, Rees  H.  HPV  vaccines  to  prevent cervical cancer and genital warts: an update. Vaccine. 2014;32(14):1595- 1601.
12. Wang  CJ,  Palefsky  JM.  Human Papillomavirus (HPV) Infections and the Importance of HPV Vaccination.
Curr  Epidemiol  Rep. 2015;2(2):101-
109.
13. Patel  H,  Wagner  M,  Singhal  P, Kothari  S.  Systematic  review  of  the incidence  and  prevalence  of  genital warts. BMC Infect Dis. 2013;13:39.
14. Cone  MM,  Whitlow  CB.  Sexually transmitted  and  anorectal  infectious
diseases. Gastroenterol  Clin  North Am. 2013;42(4):877-892.
15. Yanofsky VR, Patel RV, Goldenberg
G.  Genital  warts:  a  comprehensive review. J  Clin  Aesthet  Dermatol.
2012;5(6):25-36.
16. Doorbar  J.  Latent  papillomavirus infections  and  their  regulation. Curr Opin Virol. 2013;3(4):416-421.
17. Blomberg M, Friis S, Munk C, Bautz
A, Kjaer SK. Genital warts and risk of cancer:  a  Danish  study  of  nearly  50
000  patients  with  genital  warts. J
Infect Dis. 2012;205(10):1544-1553.
18. Gormley  RH,  Kovarik  CL.  Human papillomavirus-related genital disease  in  the  immunocompromised host:  Part  I. J  Am  Acad  Dermatol.
2012;66(6):867.e861-814;  quiz  881- 862.
19. Workowski  KA. Centers for Disease
Control  and  Prevention  Sexually
Transmitted Diseases Treatment Guidelines. Clin  Infect  Dis. 2015;61
Suppl 8:S759-762.
20. Marrazzo JM, Gorgos LM. Emerging Sexual Health Issues Among Women Who  Have  Sex  with  Women. Curr Infect Dis Rep. 2012.
21. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al.
Early  natural  history  of  incident,
type-specific  human  papillomavirus infections  in  newly  sexually  active young  women. Cancer  Epidemiol Biomarkers  Prev. 2011;20(4):699- 707.
22. Sundström K, Eloranta S, Sparén P, et al.  Prospective  study  of  human papillomavirus  (HPV)  types,  HPV persistence, and risk of squamous cell carcinoma  of  the  cervix. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 2010;19(10):2469-2478. 23. Cuzick J, Arbyn M,
Sankaranarayanan R, et al. Overview of  human  papillomavirus-based  and other  novel  options  for  cervical cancer  screening  in  developed  and developing countries. Vaccine. 2008;26 Suppl 10:K29-41.
24. Gillison ML, Broutian T, Pickard RK, et  al.  Prevalence  of  oral  HPV infection  in  the  United  States,  2009- 2010. JAMA. 2012;307(7):693-703.
25. Chaturvedi  AK,  Anderson  WF,
Lortet-Tieulent  J,  et  al.  Worldwide trends  in  incidence  rates  for  oral cavity  and  oropharyngeal  cancers. J Clin Oncol. 2013;31(36):4550-4559. 26. Combes  JD,  Franceschi  S.  Role  of human papillomavirus in non-
oropharyngeal head and neck cancers. Oral Oncol. 2014;50(5):370-379.
27. Tugizov S, Herrera R, Veluppillai P, Greenspan  D,  Palefsky  J.  HIV- facilitated paracellular penetration of HPV  into  mucosal  epithelium.  XIX International AIDS Conference;
2012; Washington DC, USA.
28. Houlihan  CF,  Larke  NL,  Watson-
Jones D, et al. Human papillomavirus
infection  and  increased  risk  of  HIV acquisition. A systematic review and meta-analysis. AIDS.
2012;26(17):2211-2222.
29. Chin-Hong PV,  Husnik M, Cranston RD, et al. Anal human papillomavirus infection  is  associated  with  HIV acquisition in men who have sex with men. AIDS. 2009;23(9):1135-1142.