## Jurnal Ilmu Farmasi dan Farmasi Klinik (JIFFK)
Vol 17, No.2, Bulan Desember 2020, Hal. 60-66 ISSN: 2088 4559, e-ISSN: 2716 3814

## EVALUASI PENGGUNAAN ANTIBIOTIKA PADA PASIEN LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT DENGAN DEMAM NEUTROPENIA DI RUMAH SAKIT UMUM DAERAH ABDUL WAHAB SJAHRANIE SAMARINDA
Octaviana Maria Simbolon *) , Liniati Geografi
Program Studi S-1 Farmasi Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Dirgahayu Samarinda Jalan Pasundan No. 21 Samarinda, Kalimantan Timur Telp. 0541-748335 * Email:octavianasimbolon@gmail.com

## INTISARI
Penggunaan  antibiotika  merupakah  salah  satu  manajemen  dari  demam  neutropenia  pada  pasien Leukemia  Limfoblastik  Akut  (LLA).  Antibiotika  yang  tidak  rasional  dan  berlebihan  dapat mendorong  terjadinya  resistensi  terhadap  bakteri  tertentu.  Tujuan  penelitian  ini  adalah mengevaluasi penggunaan antibiotika yang diberikan pada pasien LLA dengan demam neutropenia secara  kualitatif  dan  secara  kuantitatif.  Jenis  penelitian  observasional  yang  dilakukan  dengan metode  deskriptif  menggunakan  desain cross  sectional .  Pengambilan  data  secara  retrospektif  dari rekam  medis  pasien  LLA  yang  menerima  antibiotika  selama  2017-2018.  Kualitas  penggunaan antibiotika  dianalisis  dengan  menggunakan  metode  Gyssens  sedangkan  kuantitas  penggunaan antibiotika  dianalisis  dengan  metode  DDD  per  100 bed  days .  Berdasarkan  hasil  penelitian  dari  7 pasien  LLA  dengan  demam  neutropenia  diperoleh  hasil  penggunaan  antibiotika  yang  rasional (kategori  0)  sebesar  50%  dan  yang  tidak  rasional  (kategori  I-IV)  sebesar  50%.  Penggunaan antibiotika tidak tepat dosis (kategori IIA) sebesar 25%, penggunaan antibiotika tidak tepat interval penggunaan (kategori IIB) sebesar 10%, dan tidak ada indikasi penggunaan antibiotika (kategori V) sebesar 15%. Evaluasi secara kuantitatif penggunaan antibiotika dengan metode DDD per 100 bed days menunjukkan  bahwa  total  penggunaan  antibiotika  sebanyak  7  jenis  antibiotika  dengan  nilai DDD 100 patient days sebanyak 19,15. Antibiotik yang paling banyak digunakan adalah golongan sefalosporin, yaitu cefotaxime dengan nilai DDD sebesar 6,51.
Kata Kunci: antibiotika, leukemia, kualitas, kuantitas

## ABSTRACT
The  use  of  antibiotics  is  one  of  the  management  of  neutropenic  fever  in  patients  with  acute lymphoblastic  leukemia  (ALL).  Irrational  and  excessive  antibiotics  can  promote  resistance  to certain bacteria. The aim of this study was to evaluate the use of antibiotics given to ALL patients with  neutropenic  fever  qualitatively  and  quantitatively.  This  type  of  observational  research  was conducted with a descriptive method using a cross-sectional design. Retrospective data collection from  medical  records  of  ALL  patients  who  received  antibiotics  during  2017-2018.  The  quality  of antibiotic  use  was  analyzed  using  the  Gyssens  method,  while  the  quantity  of  antibiotic  use  was analyzed  using  the  DDD  method  per  100  bed  days.  Based  on  the  results  of  the  study  of  7  ALL patients  with  neutropenic  fever,  the  rational  (category  0)  use  of  antibiotics  was  50%  and  the irrational  (category  I-IV)  use  of  antibiotics  was  50%.  The  use  of  inappropriate  antibiotic  dose
(category  IIA)  was  25%,  the  use  of  the  antibiotic  inaccurate  interval  of  use  (category  IIB)  was 10%,  and  there  was  no  indication  that  antibiotic  use  (category  V)  was  15%.  Quantitative evaluation of the use of antibiotics using the DDD method per 100 bed days showed that the total use of antibiotics was 7 types with a DDD value of 100 patient days of 19.15. The most widely used antibiotic is the cephalosporin class, namely cefotaxime with a DDD value of 6.51.
Keywords : antibiotics, leukemia, quality, quantity
*Corresponding author: Nama : Octaviana Maria Simbolon Institusi : Program Studi S-1 Farmasi Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Dirgahayu Samarinda Alamat institusi  : Jalan Pasundan No. 21 Samarinda, Kalimantan Timur Email
: octavianasimbolon@gmail.com

## PENDAHULUAN
Menurut World  Health  Organization (WHO)  pada  tahun  2015,  kanker  adalah  penyebab kematian  pertama  sebelum  usia  70  tahun  pada  91  dari  172  negara,  dan  peringkat  ketiga  atau keempat di 22 negara lain. Leukemia Limfoblastik Akut (LLA) merupakan penyakit keganasan  sel darah  yang  paling  sering  dijumpai  pada  anak  dengan  manifestasi  klinis  berupa  demam  dan perdarahan  (Lanzkowsky,  2011).  Leukemia  berada  pada  urutan  ke-15  dari  seluruh  kanker  yang paling sering didiagnosis (2,4% dari total kasus) dan penyebab utama kematian kanker (3,2 % dari total kematian akibat kanker) (Bray dkk., 2018).
Pada penderita LLA, kemoterapi merupakan pengobatan utama. Kemoterapi pada LLA terdiri dari fase induksi, fase konsolidasi dan fase perawatan jangka panjang, dengan profilaksis terhadap sistem  saraf  pusat  yang  diberikan  sepanjang  kemoterapi.  Tujuan  terapi  induksi  adalah  untuk mencapai remisi lengkap dan memulihkan hematopoiesis yang normal. Kekuatan kemoterapi pada fase  induksi  terletak  pada  obat  vinkristin,  kortikosteroid  dan  golongan  antrasiklin. Keberlangsungan hidup jangka panjang melalui kemoterapi mendekati 90% pada pasien anak-anak LLA resiko standar (Terwilliger dan Abdul-Hay, 2017).
Demam  neutropenia  merupakan  suatu  sindrom  yang  terdiri  dari  2  gejala,  yaitu  demam  yang didefinisikan  sebagai  temperatur  oral  ≥38,3°C  sekali  pengukuran,  atau  temperatur  ≥38°C  untuk pengukuran selama 1 jam terus-menerus, atau pada 2 kali pengukuran dengan jarak minimal 12 jam dan neutropenia yang didefinisikan sebagai hitung neutrofil total ( absolute neutrophils count /ANC) <  500  sel/mm 3 (Klastersky  dkk.,  2016).  Demam  neutropenia  adalah  efek  samping  yang  umum tetapi  berpotensi  serius  pada  pasien  dengan  kanker  yang  menerima  kemoterapi  mielosupresi. Demam neutropenia termasuk kegawatan di bidang hematologi karena penurunan jumlah neutrofil sebagai  salah  satu  pertahanan  tubuh  utama  terhadap  mikroba  menjadikan  pasien  menjadi  sangat rentan  terhadap  infeksi  berat  dan  kematian.  Risiko  demam  neutropenia  berkaitan  dengan  tingkat keparahan  dan  durasi  neutropenia.  Risiko  dilaporkan  paling  sering  terjadi  lebih  awal  selama  fase kemoterapi  (Lyman dkk., 2010).
Pasien  demam  neutropenia  pada  pasien  kanker  merupakan  keadaan  potensial  yang mengancam  hidup.  Demam  neutropenia  terkait  dengan  morbiditas  dan  mortalitas  yang  signifikan dengan  mortalitas  di  antara  pasien  yang  dirawat  di  rumah  sakit  untuk  komplikasi  terkait  demam neutropenia  mencapai  6,8%  hingga  20%  dan  dengan  jumlah  persentase  yang  lebih  tinggi  pada pasien yang memiliki komorbiditas serta mengalami sepsis atau syok (Lyman dkk., 2010).
Hasil  penelitian  di  RSUP  Prof.  dr.  R.  D.  Kandou  Manado  menunjukkan  bahwa    20  dari  91 pasien  LLA  mengalami  neutropenia  berat  hingga  sangat  berat  dan  lebih  dari  separuh  meninggal akibat  demam  neutropenia  (Gunawan  dkk ., 2009).  Penelitian  di  RSUP  Nasional  Dr.  Cipto
Mangunkusumo  Jakarta  menunjukkan  insiden  demam  neutropenia  sebesar  34  %  (21/38  kasus) (Sulviani  dkk.,  2007).  Penelitian  di    RS  Hasan  Sadikin  Bandung  menunjukkan  insiden  demam neutropenia sebesar 48% (87/181 kasus) (Sudewi dkk., 2007).
Penggunaan antibiotika merupakah salah satu manajemen dari demam neutropenia (Klastersky dkk.,  2016).  Penggunaan  antibiotika  yang  tidak  rasional  dan  berlebihan  dapat  mendorong terjadinya  resistensi  terhadap  bakteri  tertentu.  Untuk  memastikan  penggunaan  antibiotika  yang rasional  diperlukan  evaluasi.  Dua  metode  yang  dapat  digunakan  untuk  mengevaluasi  penggunaan antibiotika  adalah  algoritma  Gyssens  dan  DDD  ( Defined  Daily  Dose ).  Metode  DDD  merupakan teknik  evaluasi  penggunaan  obat  secara  kuantitatif  sedangkan  metode  Gyssens  merupakan  teknik evaluasi penggunaan obat secara kualitatif. Data pengukuran tersebut dapat menjadi prediksi awal mengenai  kerasionalan  penggunaan  antibiotika  (Direktur  Jenderal  Bina  Kefarmasian  dan  Alat Kesehatan, 2011).
Berdasarkan  beberapa  fakta  yang  telah  dijabarkan  maka  dilakukan  penelitian  mengenai evaluasi  penggunaan  antibiotika  pada  pasien  LLA  dengan  demam  neutropenia  di  Rumah  Sakit Umum Abdul Wahab Sjahranie Samarinda tahun 2017 sampai dengan tahun 2018. Adapun tujuan penelitian  ini  adalah  mengevaluasi  penggunaan  antibiotika  yang  diberikan  pada  pasien  LLA dengan demam neutropenia secara kualitatif dan kuantitatif.

## METODE PENELITIAN Desain Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  jenis  penelitian  observasional  retrospektif  yang  dilakukan  secara deskriptif menggunakan desain cross sectional . Peneliti mengambil data sekunder dari data rekam medis  RSUD  Abdul  Wahab  Sjahranie  Samarinda.  Kriteria  inklusi  penelitian  ini  adalah  pasien leukemia  limfoblastik  akut  pada  periode  waktu  Januari  2017  sampai  dengan  Desember  2018. Pasien  mengalami  demam  neutropenia  sesuai  dengan  definisi  yang  telah  ditentukan  dan  pasien memperoleh  antibiotika  empiris.  Kriteria  eksklusi  penelitian  ini  adalah  pasien  dengan  diagnosis LLA  yang  mengalami  neutropenia  namun  tidak  mengalami  demam  dan  tidak  mendapatkan  terapi antibiotika.

## Analisis Data
Evaluasi kualitas penggunaan antibiotika berdasarkan diagram alur Gyssens meliputi dosis dan interval  antibiotika,  lama  pemberian  antibiotika,  efektivitas  dan  toksisitas  antibiotika,  harga, spektrum  dan  indikasi  penggunaan  antibiotika.  Evaluasi  kuantitas  penggunaan  antibiotika dinyatakan sebagai dosis  harian ditetapkan dengan Defined Daily Doses (DDD)/100 patient days . DDD  adalah  asumsi  dosis  rata-rata  per  hari  penggunaan  antibiotika  untuk  indikasi  tertentu  pada orang dewasa.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Karakteristik Pasien
Hasil  penelitian  menunjukkan  terdapat  52  rekam  medis  pasien  LLA  selama  periode  waktu Januari 2017 sampai dengan Desember 2018. Namun, dari keseluruhan pasien, hanya 7 pasien LLA yang  mengalami  demam  neutropenia  dan  mendapatkan  antibiotik.  Empat  puluh  lima  pasien  yang lain  adalah  pasien  yang  tidak  mengalami  demam  neutropenia  sehingga  tidak  mendapatkan antibiotik.  Dari  45  pasien  tersebut,  terdapat  5  pasien  yang  mengalami  neutropenia  namun  tidak memenuhi kriteria demam neutropenia sehingga pasien tidak mendapatkan antibiotik. Empat puluh pasien  yang  lain  adalah  pasien  dengan  rencana  kemoterapi  dan  tidak  mengalami  permasalahan keadaan klinis.
Evaluasi Penggunaan Antibiotika pada Pasien Leukemia Limfoblastik Akut dengan Demam Neutropenia di Rumah Sakit Umum Daerah Abdul Wahab Sjahranie Samarinda (Octaviana Maria Simbolon)
Berdasarkan 7 catatan rekam medis pasien LLA dengan demam neutropenia di RSUD Abdul Wahab Sjahranie Samarinda, didapatkan distribusi jenis kelamin dan usia pasien yang tersaji pada tabel I dan tabel II.
Tabel I. Distribusi pasien berdasarkan jenis kelamin Jenis Kelamin N Persentase (%) Laki-laki 5 71 Perempuan 2 29 Total 7 100
Hasil  distribusi  pasien  berdasarkan  jenis  kelamin  didapatkan  bahwa  pasien  laki-laki  lebih banyak  dibandingkan  pasien  perempuan,  yaitu  sebesar  71%.  Hal  ini  sesuai  dengan  kepustakaan yang menyatakan bahwa laki-laki memang lebih banyak menderita LLA dibandingkan perempuan dengan rasio 23:20 (Voute dkk ., 2005; Permono dan Ugrasena, 2010).
Tabel II. Distribusi pasien berdasarkan usia Usia N Persentase (%) < 2 tahun 2 29 2-5 tahun 3 42 5-10 tahun 2 29 Total 7 100
Hasil  distribusi  pasien  berdasarkan  usia  didapatkan  bahwa  usia  2-5  tahun  (42%)  merupakan kelompok usia terbanyak di dalam penelitian ini. Hal ini sesuai dengan puncak insidens LLA yang terjadi antara umur 2-5 tahun (Permono dan Ugrasena, 2010; Inaba dkk ., 2013;).

## Distribusi Penggunaan Antibiotika
Hasil dari 7 rekam medik pasien LLA dengan demam neutropenia selama periode 2017 hingga 2018 ada 7 jenis antibiotika  yang diresepkan seperti tampak pada  Tabel  III.  Antibiotika golongan sefalosporin  merupakan  golongan  antibiotika  yang  paling  banyak  digunakan  (40%).  Hal  ini disebabkan  antibiotika  golongan  sefalosporin  memiliki  spektrum  luas  yang  dapat  digunakan sebagai terapi empiris pada penyakit infeksi yang belum diketahui bakteri penyebabnya.
Sefalosporin yang paling banyak diresepkan pada penelitian ini adalah cefotaxime (35%) dan cefixime  (5%).  Antibiotika  tersebut  termasuk  dalam  golongan  sefalosporin  generasi  ketiga  yang memiliki  aktivitas  menghambat  pertumbuhan  bakteri  lebih  luas  dibandingkan  dengan  generasi kedua, terutama pada bakteri penyebab infeksi (BPOM, 2015).
Tabel III. Distribusi Berdasarkan Persentase Penggunaan Antibiotika
Golongan Jenis Antibiotika Frekuensi Persentase (%) Sefalosporin Cefotaxime 7 35 Cefixime 1 5 Aminoglikosida Gentamisin 4 20 Makrolida Eritromisin 1 5 Penisilin Ampisilin 3 15 Sulfonamide Co-trimoxazole 3 15 Karbapenem Meropenem 1 5 Total 20 100

## Evaluasi Kualitatif Antibiotika
Hasil  evaluasi  penggunaan  antibiotika  secara  kualitatif  dilihat  sesuai  kriteria  Gyssens. Evaluasi dilakukan menggunakan algoritma Gyssens yang dimulai dari kelengkapan data (kategori VI) dan berlanjut ke parameter-parameter evaluasi lain hingga terakhir yakni kategori 0 (rasional). Kriteria Gyssens terdiri dari kategori 0 sampai kategori VI.
Hasil  evaluasi  penggunaan  antibiotika  secara  kualitatif  pada  kategori  0  memiliki  persentase sebesar 50%, penggunaan antibiotika tidak tepat interval penggunaan (kategori II B) sebesar 10%, penggunaan  antibiotika  tidak  tepat  dosis  (kategori  II  A)  sebesar  25%  dan  tidak  ada  indikasi penggunaan  antibiotika  (kategori  V)  sebesar  15%. Dengan  demikian,  hasil  evaluasi  menunjukkan sebesar  50%  peresepan  antibiotika  termasuk  rasional  (kategori  0)  dan  50%  peresepan  termasuk tidak rasional (kategori I-VI). Hasil analisis kualitatif penggunaan antibiotika secara lengkap dapat dilihat pada tabel IV.
Tabel IV. Hasil Kualitatif Penggunaan Antibiotika Pasien Berdasarkan Kriteria Gyssens
Antibiotika Kriteria Gyessens N % 0 I  IIC  IIB  IIA  IIIB IIIA IVB  IVA  V VI Cefotaxime 2 1 3 1 7 35 Cefixime 1 1 5 Gentamisin 3 1 4 20 Eritromisin 1 1 5 Ampisilin 1 1 1 3 15 Co-trimoxazole 3 3 15 Meropenem 1 1 5 Frekuensi 10 2 5 3 20 % 50 10 25 15 100
Kategori  IIB  yaitu  penggunaan  antibiotika  tidak  tepat  interval  penggunaan  dan  kategori  IIA yaitu penggunaan antibiotika tidak tepat dosis. Ketepatan dosis dan interval penggunaan ditentukan berdasarkan  literatur British  National  Formulary  for  Children 2018-2019.  Kategori  V  adalah kategori  penggunaan  antibiotika  tanpa  indikasi.  Pengobatan  tanpa  indikasi  yang  dimaksud  adalah pemberian antibiotika yang tidak sesuai dengan hasil kultur. Berdasarkan data penelitian, terdapat 3 peresepan  (15%)  yang  termasuk  dalam  kategori  V.  Kategori  0  yaitu  rasional.  Setelah  dievaluasi menggunakan  algoritma  Gyssens  mulai  dari  kelengkapan  data  pasien  hingga  waktu  pemberian, terdapat 50% peresepan antibiotika yang dinyatakan rasional.
Hasil  penelitian  ini  serupa  dengan  penelitian  yang  dilakukan  terhadap  pasien  ISK  di  RSUD Panembahan  Senopati  Bantul  dengan  penilaian  antibiotika  yang  termasuk  kategori  0  sebanyak  36 (69,23%) (Utami dan Cahyaningsih, 2017). Hasil penelitian sejenis juga diperoleh di RSUD Bhakti Dharma  Surabaya  dengan  hasil  penggunaan  antibiotika  rasional  (kategori  0)  sebanyak  59,7% (Zakiya, 2017).

## Evaluasi Kuantitatif Antibiotika
Hasil  analisis  kuantitatif  penggunaan  antibiotika  secara  lengkap  dapat  dilihat  pada  tabel  V. Total  nilai DDD ( Defined Daily Dose ) 100 patient days sebesar 19,15. Hal ini berarti bahwa dari 100 pasien, total konsumsi antibiotika setiap harinya sebesar 19,15.
Evaluasi Penggunaan Antibiotika pada Pasien Leukemia Limfoblastik Akut dengan Demam Neutropenia di Rumah Sakit Umum Daerah Abdul Wahab Sjahranie Samarinda (Octaviana Maria Simbolon)
Tabel V. Hasil Kuantitatif Penggunaan Antibiotika Pasien Berdasarkan Nilai DDD Golongan Jenis Antibiotik Total DDD Antibiotik (gram) LOS DDD Per Jenis Antibiotik DDD per Golongan Antibiotik Sefalosporin Cefotaxime 124,25 477 6,51 6,73 Cefixime 0,42 0,22 Aminoglikosida Gentamisin 4,092 3,58 3,58 Makrolida Eritromisin 11,2 2,35 2,35 Penisilin Ampisilin 14,25 4,49 4,49 Sulfonamide Co- trimoxazole 18,72 1,96 1,96 Karbapenem Meropenem 10,92 0,04 0,04 Total DDD 100 patient days 19,15 19,15
Golongan antibiotika yang memiliki nilai DDD ( Defined Daily Dose ) 100 patient days paling tinggi adalah golongan sefalosporin dengan nilai nilai DDD 100 patient days sebesar 6,73. Artinya dari  100  pasien,  total  konsumsi  antibiotika  golongan  sefalosporin  setiap  harinya  sebesar  6,73. Cefotaxime merupakan antibiotika golongan sefalosporin generasi ketiga yang memiliki nilai DDD 100 patient  days tertinggi  yaitu  sebesar  6,51.  Artinya  dari  100  pasien,  total  konsumsi  antibiotika jenis  cefotaxime  setiap  harinya  sebesar  6,51.  Semakin  besar  nilai  DDD  100 patient  days menunjukkan bahwa semakin besar pula tingkat penggunaan atau kuantitas penggunaan antibiotika (Sari dan Indah, 2016).

## KESIMPULAN
Evaluasi  secara  kualitatif  penggunaan  antibiotika  dengan  algoritma  Gyssens  menunjukkan  bahwa kategori 0  (penggunaan antibiotika sudah tepat) memiliki persentase  terbesar yaitu 50%. Evaluasi secara  kuantitatif  penggunaan  antibiotika  dengan  metode  DDD  100 patient  days menunjukkan bahwa  total  penggunaan  antibiotika  sebanyak  7  jenis  antibiotika  dengan  nilai  DDD  100 patient days sebanyak  19,15.  Antibiotik  yang  paling  banyak  digunakan  adalah  antibiotika  golongan sefalosporin, yaitu cefotaxime dengan nilai DDD sebesar 6,51.

## DAFTAR PUSTAKA
BPOM,  2015,  Sefalosporin,  Pusat  Informasi  Obat  Nasional,  diakses  tanggal  1  Juli  2019, http://pionas.pom.go.id/ioni/bab-5-infeksi/51-antibakteri/512-sefalosporin-dan-antibiotik- beta-laktam-lainnya/5121.
Bray,  F,  Ferlay,  J,  Soerjomataram,  I,  Siegel,  RL,  Torre,  LA,  Jemal,  A,  2018,  Global  Cancer Statistics  2018:  GLOBOCAN  Estimates  of  Incidence  and  Mortality  Worldwide  for  36 Cancers in 185 Countries, CA: A Cancer Journal for Clinicians 68(6): 394–424.
Direktur  Jenderal  Bina  Kefarmasian  dan  Alat  Kesehatan,  2011, Pedoman  Umum  Penggunaan Antibiotik . Jakarta, Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta.
Gunawan,  S,  Rampengan,  N.H.,  Mantik,  M.F.J,  Rampengan,  T.H.,  2009,  Febrile  Neutropenia  in Childhood Leukemia: Manado Experience 1997-2006, Paediatrica Indonesiana, 49(6): 372– 78.
Inaba,  H,  Greaves,  M,  Mullighan,  C.G.,  2013,  Acute  Lymphoblastic  Leukaemia, Lancet , 381(9881): 1943–55.
Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2015, Situasi Penyakit Kanker, diakses tanggal 1 Juli 2019, https://pusdatin.kemkes.go.id/article/view/15090700004/situasi-penyakit-kanker.html. Klastersky, J, Naurois, J, Rolston, K, Rapoport, B, Maschmeyer, G, Aapro, M,, Herrstedt, J, 2016, Management  of  Febrile  Neutropaenia:  ESMO  Clinical  Practice  Guidelines, Annals  of
Evaluasi Penggunaan Antibiotika pada Pasien Leukemia Limfoblastik Akut dengan Demam Neutropenia di Rumah Sakit Umum Daerah Abdul Wahab Sjahranie Samarinda (Octaviana Maria Simbolon)
Oncology , 27 (suppl_5): v111–18. Lanzkowsky,  P,  2011,  Leukemias, Manual  of  Pediatric  Hematology  and  Oncology  5th  Edition , United States: Academic Press, 518–25.
Lyman,  Gary  H,  Michels,  SL,  Reynolds,  MW,  Barron,  R,  Tomic,  KS,  Yu,  J,  2010,  Risk  of Mortality  in  Patients  with  Cancer  Who  Experience  Febrile  Neutropenia, Cancer ,  116(23): 5555–63.
Permono, B, dan Ugrasena,  IDG, 2010, Leukemia  Akut. Dalam. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak , Badan Penerbit IDAI, Jakarta.
Sari,  A.,  dan  Indah,  S,  2016,  Studi  Penggunaan  Antibiotik  Pasien  Pneumonia  Anak  di  RS  PKU Muhammadiyah Yogyakarta dengan Metode Defined Daily Dose (DDD). Jurnal Ilmiah Ibnu Sina , 1(2), 151–162.
Sudewi,  NP,  Windiastuti,  E,  Tumbelaka,  AR,  2007,  Kejadian  Demam  Neutropenia  Pada Keganasan, Sari Pediatri, 8(3): 68–72. Sulviani,  R,  Idjradinata,  P,  Raspati,  H,  2007,  The  Risk  Factors  for  Febrile  Neutropenia  During Chemotherapy in Children with Malignancy, Paediatrica Indonesiana , 47(2): 83–87. Terwilliger,  T,  dan  Abdul-Hay,  M,  2017,  Acute  Lymphoblastic  Leukemia:  A  Comprehensive Review and 2017 Update, Blood Cancer Journal , 7(6): e577.
Utami,  D.D,  dan  Cahyaningsih,  I,  2017,  Evaluasi  Penggunaan  Antibiotika  Berdasarkan  Alur Gyssens  Pada  Pasien  Infeksi  Saluran  Kemih  Di  Instalasi  Rawat  Inap  RSUD  Panembahan Senopati Bantul Tahun 2019, Skripsi , Universitas Muhamadiyah Yogyakarta, Yogyakarta.
Voute,  PA,  Barrett,  A,  Stevens,  M.C.G,  Caron,  H.N.,  2005, Cancer  in  Children:  Clinical Management Fifth Edit , Oxford University Press, United Kingdom. Zakiya,  N.M,  2017,  Evaluasi  Kualitas  Penggunaan  Antibiotika  Pada  Pasien  Pasca  Bedah  Dengan Metode  Gyssens  Di  RSUD  Bhakti  Dharma  Husada  Surabaya  Periode  2016, Skripsi, Universitas Islam Negeri Maulana Malik Ibrahim Malang, Malang.