## PENGARUH TERAPI TAMBAHAN ASAM FOLAT DAN KOBALAMIN TERHADAP GEJALA SKIZOFRENIA KRONIK

## Betty Hidayati, Aris Sudiyanto, Moh. Fanani
Pascasarjana Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret
Abstract:  Folic  Acid,  Cobalamin,  Symptoms,  Schizophrenia. Schizophrenic  patients have low levels of folic acid and cobalamin. Deficiency of folic acid and cobalamin can cause  neurological  and  psychiatric  disorders.  Supplementation  of  folic  acid  and cobalamin  may  provide  therapeutic  benefits  through  different  mechanisms  of  current treatment regimens. To assess the effectiveness of additional therapies of folic acid and cobalamin  in  improving  the  negative  symptoms  and  length  of  stay  of  chronic schizophrenic  patients. This  study  was  an  experimental  study  with  randomized controlled  trial  group,  pre-post  test  design. The  intervention  group  had  significant PANSS  score  improvementin  positive  symptoms  (p  =  0,01),  negative  symptoms  (p  = 0,004),  general  psychopathologies  (p  =  0,01)  and  PANSS  total  score  (p  =  0,014) subscales. ONE-WAY ANAVA statistic analysis result shows significant reduction in all four subscales (p = 0,000). Adding folic acid and vitamin B 12 as adjuvant therapy with standard  antipsychotic  medication  effective  in  reducing  chronic  schizophrenia symptoms.
Keywords: Folic Acid, Cobalamin, Symptoms, Schizophrenia
Abstrak:  Folic  Acid,  Cobalamin,  Symptoms,  Schizophrenia. Pasien  skizofrenia mempunyai kadar asam folat dan kobalamin yang rendah. Defisiensi asam folat maupun kobalamin dapat menyebabkan gangguan neurologis dan psikiatris. Suplementasi asam folat  dan  kobalamin  dapat  memberikan  manfaat  terapeutik  melalui  mekanisme  yang berbeda dari rejimen pengobatan saat ini. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh terapi tambahan asam folat dan kobalamin terhadap gejala pasien skizofrenia kronis. Studi  ini  merupakan  penelitian  eksperimental  dengan  rancangan randomized controlled  trial  group,  pre-post  test  design .  Pada kelompok  intervensi  didapatkan perbaikan  skor  PANSS  yang  signifikan  pada  subskala  gejala  positif  (p=0,01),  gejala negatif  (p=0,004),  psikopatologi  umum  (p=0,01)  dan  PANSS  total  (p=0,014).  Hasil analisis ONE-WAY  ANAVA didapatkan  adanya  penurunan  yang  signifikan  (p=0,000) pada keempat subskala tersebut. Penambahan asam folat dan kobalamin sebagai  terapi tambahan pada terapi antipsikotik standar efektif dalam memperbaiki gejala skizofrenia kronis.
Kata Kunci: Folic Acid, Cobalamin, Symptoms, Schizophrenia

## PENDAHULUAN
Menurut  penelitian  di  berbagai negara,  prevalensinya  pada  populasi umum  berkisar  1%  (Howes and Murray,
2014).  Di  Indonesia  angka  kejadian skizofrenia  mencapai  1,7  per  1000 penduduk  Indonesia  atau  sekitar  400.000 orang (Depkes, 2014).
Sebuah  studi  oleh  Silver  (2000) pada  644  pasien  psikotik  yang  dirawat melaporkan bahwa 78.3% pasien penderita skizofrenia
mengalami defisiensi  vitamin  B 12 .  Beberapa  studi dengan  jelas  menunjukkan  kontribusi asam  folat,  vitamin  B 12 dan  homosistein pada  perubahan  metabolisme  karbon tunggal dan perannya dalam psikopatofisologi  skizofrenia.  Serum  dan
RBC ( Red  Blood  Cell )  folat  pada  pasien penderita  skizofrenia  secara  signifikan lebih  rendah  daripada  kelompok  kontrol (Ahmad, 2011).
Wang et.al. tahun 2016 melakukan penelitian
metaanalasis mengenai hubungan  antara  serum  folat  dan  risiko skizofrenia.  Penelitian  menggunakan  data PubMed , Embase ,  dan Web  of  Science . Hasil  metanalisis  menunjukkan  adanya hubungan  antara  serum  folat  dan  risiko skizofrenia  yang signifikan  dengan  model penelitian  random  (p=0.001, I ²=90.3). Penelitian menunjukkan bahwa penurunan serum  asam  folat  berhubungan  dengan faktor risiko skizofrenia (p=0.001)
Folat  dan  vitamin  B 12 dibutuhkan pada metilasi homosistein menjadi metionin  maupun  sintesis SAM ( S- adenosylmethionine) . S- adenosylmethionine terlibat dalam berbagai reaksi metilasi melibatkan protein, fosfolipid, DNA ( deoxyribonucleic acid) ,  dan  metabolisme neurotransmiter.  Baik  defisiensi  asam folat maupun vitamin B 12 dapat menyebabkan  gangguan  neurologis  dan psikiatris.  Teori  menyatakan  bahwa  cacat dalam  proses  metilasi  merupakan  dasar biokimia  utama neuropsychiatry akibat defisiensi  vitamin  ini.  Defisiensi  folat secara spesifik mempengaruhi
metabolisme pusat monoamin dan memperburuk gangguan psikiatri (García-
Miss  et.al.,  2009). Tingginya  kadar homosistein  dalam  darah  telah  dikaitkan dengan  beberapa  gangguan  psikiatri  dan neurodegeneratif termasuk depresi, skizofrenia,  penyakit  Alzheimer,  dan penyakit  Parkinson  (Bottiglieri,  2009) yang  terkait  dengan  defisiensi  folat  dan vitamin B 12 (García-Miss et.al, 2009) . Menurut penelitian yang dilakukan Patel  et.al.  (2014)  terhadap  7678  pasien skizofrenia  didapatkan  4269  patients (55,7%)  mengalami  1  gejala  negatif. Menurut  penelitian  yang  dilakukan  Patel et.al.  (2015)  terhadap  1609  pasien skizofrenia  yang  menjalani  rawat  inap, menyimpulkan  bahwa  gejala  negatif berhubungan  dengan  durasi  rawat  inap yang  lebih  panjang.  Menurut  penelitian Oshima  et.al.  (2003)  terdapat  hubungan yang  signifikan  antara  gejala  negatif dengan lama rawat inap pasien skizofrenia.  Akan  sampai  saat  ini  belum ada  terapi  yang  efektif  untuk  mengatasi gejala negatif (Miyamoto et.al., 2005). Teori  saat  ini  menyatakan  bahwa proses biokimia metilasi dasar
neuropsikiatri  adalah  defisiensi  folat  dan kobalamin.  Hal  ini  telah  dibuktikan  dari beberapa  studi  klinis  dan  eksperimental. Reaksi  penting  yang  menghubungkan folat  dan    vitamin  B 12 pada  proses metilasi  dikatalisis  oleh  enzim  metionin sintetase.  Reaksi  ini  terbentuk  dari  gugus metil  5-methyltetrahydrofolate (MTHF) yang  ditransfer  ke  homosistein  untuk membentuk  metionin  dan tetrahydrofolate (gambar  1).  Sintesis  de  novo  metionin memerlukan  vitamin  B 12 yang  terlibat langsung  pada  transfer  metil  kelompok sintesis S-adenosylmethionine (SAM), satu-satunya  donor  metil  dalam  berbagai reaksi metilasi melibatkan protein, fosfolipid  dan  amina  biogenik.  Produk dari  semua  reaksi  metilasi  adalah S-
adenosylhomocysteine (SAH), yang
dengan  cepat  dimetabolisme  menjadi homosistein (Sarah, 2011). Homosistein
dihasilkan sepenuhnya dari siklus metilasi. Defisiensi folat  dan  vitamin  B 12 menyebabkan  efek pada  sintesis  metionin.  Penelitian  Stabler menunjukkan bahwa plasma total homosistein  meningkat  signifikan  pada keadaan  defisinesi  folat  dan    vitamin  B 12 sebagai  akibat  dari  penurunan  aktivitas metionin sintetase dan kegagalan pembentukan methylate homosistein secara efektif (Sarah, 2011).

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan
rancangan randomized  controlled  trial, pre-post  test  design .  Populasi  target  dari penelitian  ini  adalah  pasien  skizofrenia kronik yang menjalani rawat inap di RSJD Surakarta.  Sampel  pada  penelitian  ini adalah 30 pasien skizofrenia kronik untuk kelompok  intervensi  dan  30  pasien skizofrenia kronik pada kelompok kontrol. Gejala skizofrenia dinilai dengan instrumen  PANSS.  Perhitungan  jumlah sampel  berdasarkan  rumus  besar  sampel.
Teknik  sampling  menggunakan  simple random  sampling.  kriteria  inklusi:  Pasien skizofrenia yang telah mengalami gangguan minimal selama 2 tahun. Pasien mendapat pengobatan antipsikotik kombinasi  risperidon  –  chlorpromazine. Pasien yang menjalani rawat inap di RSJD Surakarta,  usia  21-50  tahun.  Keluarga pasien  bersedia  mengikuti  penelitian  dan menandatangani surat persetujuan. Kriteria  eksklusi:  Keluarga  tidak  bersedia mengikuti penelitian. Analisis data menggunakan  uji  T  tidak  berpasangan untuk mengetahui keefektivan intervensi.

## HASIL PENELITIAN
Tabel 1

## Karakteristik Demografi Subyek Studi
Variabel Kelompok Intervensi Kontrol Nilai p Jenis kelamin :  Laki-laki  Perempuan 19/30 (63,33%) 11/30 (36,67%) 11/30 (36,67%) 19/30 (63,33%) 0,07 Umur ( mean ) 36,77 ± 9,06 34,53 ± 5,86 0,262 Pendidikan :  Tidak sekolah  SD  SMP  SMA/SMK  PT 3/30 (10%) 7/30 (23,33%) 8/30 (26.67%) 11/30 (36,67%) 1/30 (3,33%) 8/30 (26,67%) 8/30 (26,67%) 7/30 (23,33%) 7/30 (23,33%) 0/30 (0%) 0,425 Pekerjaan :  Bekerja  Tidak bekerja 16/30 (53,33%) 14/30 (46,67%) 8/30 (26,67%) 22/30 (73,33%) 0,065 Status permenikahan :  Menikah  Tidak menikah 9/30 (30%) 21/30 (70%) 5/30 (16,67%) 25/30 (83,33%) 0,360 Karakteristik  demografi  subjek studi didapatkan pada kelompok intervensi  subjek  dengan  jenis  kelamin laki-laki  (63,33%)  lebih  banyak dari  pada perempuan  (36,67%).  Subjek  kelompok kontrol lebih banyak perempuan (63,33%) dari  pada  laki-laki  (36,67%),  sedangkan untuk  total  laki-laki  dan  perempuan  sama banyak  (masing-masing  50%).  Untuk variabel  umur,  umur  rata-rata  kelompok intervensi  (36,77  ±  9,06)  sedikit  lebih  tua daripada umur rata-rata kelompok kontrol. Pada  variabel  pendidikan,  didapatkan pada  kelompok  intervensi  lebih  banyak lulusan  SMA/SMK  (36,67%),  sedangkan untuk  lulusan  Perguruan  Tinggi  (3,33%), SMP  (26.67%),  SD  (23,33%)  dan  subjek
yang tidak sekolah (10%). Untuk kelompok  kontrol  sama  banyak  antara yang  tidak  sekolah  dengan  lulusan  SD (masing-masing 26,67%),  SMP  (23,33%), dan SMA (23,33%).
Pada  variabel  pekerjaan,  didapatkan pada  kelompok  intervensi  lebih  banyak yang  bekerja  (53,33%)  daripada  yang tidak  bekerja  (46,67%).  Pada  kelompok kontrol  lebih  banyak  yang  tidak  bekerja (73,33%) daripada yang bekerja (26,67%). Untuk  total  lebih  banyak  yang  tidak bekerja  (60%).  Pada  variabel  status permenikahan, didapatkan pada kelompok intervensi  lebih  banyak  yang  tidak menikah  (70%)  daripada  menikah  (30%), untuk kelompok kontrol juga lebih banyak yang  tidak  menikah  (83,33%)  daripada yang menikah (16,67%), sedangkan untuk total  subjek  juga  lebih  banyak  yang  tidak menikah (76.67%).
Berdasarkan  tabel  1  dilakukan  uji komparatif
terhadap karakteristik demografik  kedua  kelompok.  Dengan  uji tersebut  didapatkan  tidak  ada  perbedaan yang bermakna antara kelompok intervensi  dan  kelompok  kontrol  pada jenis  kelamin  (p=0,07),  umur  (p=0,262), pekerjaan  (p=0,065),  status  permenikahan (p=0,360) dan tingkat pendidikan
(p=0,425).  Uji  ini  dilakukan  agar  data yang  didapat  memenuhi  syarat  untuk dilakukan uji statistik berikutnya.
Tabel 2
Nilai Rata-Rata ( mean ) Skor PANNS
Pretest Pada Kelompok Intervensi Dan Kontrol Variabel Kelompok Nilai p Intervensi (n = 30) Kontrol (n = 30) PANNS gejala positif 22,5 ± 5,87 24,89 ± 6,61  0,228 PANNS gejala negatif 22,47 ± 9,12 25,33 ± 8,11  0,203 PANNS psikopatologi umum 40,83 ± 11,31 43 ± 13,17 0,497 PANNS risiko agresi 7,83 ± 2,28 8,07 ± 2,82 0,970 PANNS total 93,13 ± 21,95 101,5±23,22  0,157 Pada skor PANSS pretest
dilakukan  uji  beda,  dari  dua  kelompok dapat  dilihat  adanya  perbedaan  tidak bermakna  nilai  rata-rata  skor  PANNS pretest baik  gejala  positif  (p=0,228), gejala  negatif  (p=0,203),  psikopatologi umum (p=0,497), agresi (p=0,970), maupun skor total (p=0,157).
Tabel 3 Nilai Rata-Rata ( Mean ) Skor PANNS Postest Pada Kelompok Intervensi Dan Kontrol Variabel Kelompok Nilai p Intervensi (n = 30) Kontrol (n = 30) PANNS gejala positif 10,77 ± 2,42 15,6  ± 3,59 0,001 PANNS gejala negatif 13,47 ± 9,07 20,27  ± 7,23 0,001 PANNS psikopatologi umum 23,1 ± 7,27 31,3  ± 7,03 0,001 PANNS  risiko agresi 3,67 ± 0,92 4,9 ± 1,12 0,001 PANNS total 51,1 ± 17,83 72,00  ± 14,52 0,001 Dari skor PANSS postetst dilakukan  uji  beda  terhadap  kelompok untervensi  dan  kelompok  kontrol,  pada
dua  kelompok  didapatkan  perbedaan bermakna  nilai  rata-rata  skor  PANNS posttest baik  gejala  positif  (p=0,001), gejala  negatif  (p=0,001),  psikopatologi umum (p=0,001), agresi (p=0,001), maupun skor total (p=0,001).
Tabel 4 Nilai Rata-Rata ( mean ) Selisih Skor PANNS Pretest-Postest Pada Kelompok Intervensi Dan Kontrol Variabel Kelompok Nilai p Intervensi (n = 30) Kontrol (n = 30) PANNS gejala positif 12 ± 5,75 8,23  ± 4,27 0,01 PANNS gejala negatif 8,59 ± 5,73 5,03  ± 3,99 0,004 PANNS psikopatologi umum 18,07 ± 10,89 11,2  ± 9,09 0,01 PANNS  risiko agresi 4,07 ± 2,25 3,1 ± 2,41 0,114 PANNS total 42,03 ± 21,61 29,83  ± 15,01 0,014
Pada  tabel  4  didapatkan  nilai  rata- rata  ( mean )  selisih  skor  PANNS pretest- postest pada  kelompok  intervensi  lebih besar  daripada  kelompok  kontrol  pada semua variabel.
Analisa statistik menggunakan  uji  t  tidak  berpasangan karena  sebaran  data  semua  variabel tersebar  normal.  Didapatkan  perbedaan nilai rata-rata ( mean ) selisih skor PANNS pretest-postest antara kelompok intervensi dan  kelompok  kontrol  yang  signifikan terdapat pada skala gejala positif (p=0,01), skala  gejala  negatif  (p=0,004),  skala psikopatologi  umum  (p=0,001)  dan  skor PANNS total (p=0,014).  Sedangkan pada skala  risiko  agresi,  perbedaaan  nilai  rata- rata  selisih  skornya  tidak  signifikan (p=0,114).
Grafik  1  Penurunan  nilai  rata-rata skor  PANNS  total  dan  subskala  antara pretest dan posttest pada  kelompok intervensi.
Grafik  2  Penurunan  nilai  rata-rata skor  PANNS  total  dan  subskala  antara pretest dan posttest pada  kelompok kontrol.
Selanjutnya  dilakukan  uji One- Way ANOVA  nilai  rata-rata  selisih  skor PANSS postest subsakala  gejala  positif, negatif, psikopatologi umum, dan PANSS total  kelompok  intervensi.  Dari  hasil  uji statistik  didapatkan  selisih  skor  PANSS yang  bermakna  pada  keempat  subskala (gejala  positif,  negatif,  psikopatologi umum,  dan  PANSS  total)dengan  nilai p=0,000.

## PEMBAHASAN
Pada studi ini jenis kelamin laki-laki didapatkan sama banyak dengan perempuan, masing-masing 50%. Skizofrenia adalah sama-sama prevalensinya  antara  laki-laki  dan  wanita. Tetapi,  dua  jenis  kelamin  tersebut menunjukkan  perbedaan  dalam  onset  dan perjalanan penyakit. Laki-laki mempunyai
0 20 40 60 80 100 Pretest  Posttest Gejala positif Gejala negatif Psikopatol ogi umum 0 50 100 150 Pretest  Posttest Gejala positif Gejala negatif
onset skizofrenia yang lebih awal daripada wanita. Beberapa penelitian telah menyatakan  bahwa  laki-laki  adalah  lebih mungkin daripada wanita untuk terganggu oleh gejala negatif dan bahwa wanita lebih mungkin  memiliki  fungsi  sosial  yang lebih  baik  daripada  laki-laki.  Pada umumnya,  hasil  akhir  untuk  pasien skizofrenia  wanita  adalah  lebih  baik daripada  pasien  skizofrenia  laki-laki (Sadock, Kaplan,  and  Grebb, 2010).
Usia  rata-rata  pasien  skizofrenia pada  studi  ini  adalah  35,65  ±  7,65.  Onset skizofrenia  sering  terjadi  pada  masa remaja  atau  dewasa  awal  (Sinaga,  2007). Pada  studi  ini,  sebagian  besar  pasien skizofrenia  berpendidikan  rendah  dan menengah. Bahkan, yang tidak bersekolah cukup besar yaitu 18,33%.  Adanya gejala –gejala  gangguan  skizofrenia  terutama gejala  negatif  dan  gangguan  kognitif berdampak  buruk  bagi  tingkat  pendidikan pasien  skizofrenia.    Pada    studi    yang dilakukan    Palmer    et.al. (1997) didapatkan    hanya    27  %  pasien skizofrenia  yang  secara  neuropsikologi normal.  Hal  ini  menandakan  defisit kognitif  pada  pasien  skizofrenia  adalah signifikan.  Defisit  kognitif  berkonstribusi terhadap  terjadinya    perburukan  fungsi. Tidak  hanya  berpengaruh  pada  tingkat pendidikan,  kesulitan    dalam    menjaga semangat    kerja    dan    hubungan    sosial, hidup    mandiri    dan  mendapatkan ketrampilan    dalam    program    rehabilitasi menyebabkan    disabilitas    pada    pasien skizofrenia  (Green  et.al. 2006).
Pada  studi  ini  didapatkan  pula sebagian  besar  pasien  skizofrenia  tidak bekerja,  yaitu  sebesar  60%.  Tidak bekerjanya  pasien  skizofrenia  berkaitan dengan  tingkat  sosioekonomi.  Dalam literatur  dijelaskan  bahwa  sebagian  besar pasien skizofrenia berada dalam kelompok
sosioekonomi rendah. Hal tersebut dijelaskan  oleh  hipotesis  pergeseran  ke bawah  ( downward  drift  hypothesis )  yang menyatakan  bahwa  pasien  skizofrenia bergeser ke kelompok sosioekonomi yang lebih  rendah  atau  gagal  keluar  dari kelompok  sosioekonomi  rendah  akibat gangguannya.  Suatu  penjelasan  alternatif adalah  hipotesis  akibat  sosial  ( social causation  hypothesis )  yang  menyatakan bahwa  stres  yang  dialami  oleh  anggota kelompok  sosioekonomi  rendah  berperan dalam perkembangan skizofrenia (Kaplan, Sadock & Grebb, 2010).
Pada  studi  ini  juga  didapatkan 76,67%  pasien  skizofrenia tidak  menikah. Individu yang didiagnosis dengan skizofrenia 60-70%  tidak pernah  menikah (Sinaga,  2007).  Status  menikah  pada umumnya merupakan faktor yang mendukung  untuk  prognosis  yang  lebih baik  pada  pasien  skizofrenia.  Sedangkan sebaliknya  pasien  skizofrenia  yang  tidak menikah dikaitkan dengan prognosis yang lebih  jelek  berkaitan  dengan  seringnya rawat  inap,  besarnya  tingkat  bunuh  diri, kualitas  hidup  yang  lebih  jelek,  tingkat depresi  yang  lebih  banyak  dan  disabilitas sosial  yang  lebih  berat  (Nyer  et.al.,  2010; Kaplan, Sadock & Grebb, 2010).
Pada studi ini, berdasarkan penilaian dengan  PANNS  didapatkan  perbedaan yang  signifikan  dibanding  kelompok kontrol  dalam  perbaikan    gejala  positif, gejala  negatif,  psikopatologi  umum  dan skor  total.  Hasil  ini  sesuai  dengan  hasil studi oleh Levine dan kolega (2006)  yang melaporkan  terjadinya  perbaikan  gejala skizofrenia  baik  gejala  positif,  gejala negatif  maupun  skor  total.  Penelitian tersebut  dilakukan  pada  42  pasien skizofrenia  dengan  hiperhomosisteinemia yang dilakukan di Israel dengan
memberikan  terapi  tambahan  asam  folat plus vitamin B 12 .
Terapi  dengan  menggunakan  asam folat  dan  vitamin  B 12 sebenarnya  lebih dikaitkan dengan perbaikan gejala negatif. Pada  studi  RCT  ( Randomized  Contrl Trial )  oleh  Roffman  et.al.  (2013)  yang dilakukan terhadap 140 pasien skizofrenia dengan  diberikan  terapi  tambahan  asam folat 2 mg dan vitamin B 12 400 mcg. Pada studi  ini  didapatkan  perbaikan  signifikan pada  gejala  negatif,  sedangkan  perubahan gejala  positif  dan  skor  total  tidak  berbeda secara  signifikan  dengan  kelompok  terapi yang lain.
Pada  studi  yang  dilakukan  penulis, tidak hanya gejala negatif yang mengalami  perbaikan,  namun  pula  gejala positif  dan  psikopatologi  umum.  Hal  ini dipengaruhi oleh antipsikotik yang digunakan  oleh  subyek.  Selama  ini, antipsikotik dihubungkan dengan
perbaikan  yang  besar  dalam  gejala  positif dan sedikit perbaikan atau malah memperburuk  gejala  negatif.  Berdasarkan literatur,  tingkat  respon  individu  dengan gangguan  skizofrenia  dalam  perbaikan gejala negatif setelah diberikan asam folat dan  vitamin  B 12 dipengaruhi  oleh  variasi genetik  sehingga  mempengaruhi  absorpsi. Gen  MTHFR-677C>T  dan  FOLHI-484T telah  dikaitkan  dengan  perbaikan  gejala negatif (Roffman, 2013).
Perbaikan gejala negatif juga dikaitkan  dengan  meningkatnya  kadar asam  folat  setelah  diberikan  terapi tambahan  asam  folat  dan  vitamin  B 12 . Pada  penelitian  oleh  Donald  C.  Goff (2004) didapatkan kadar serum folat yang rendah  berhubungan  signifikan  dengan gejala  negatif  skizofrenia.  Mekanisme yang  mendasari  hal  tersebut  ada  beberapa kemungkinan,  seperti  rendahnya  masukan gizi  folat,  aktivitas  GCPII  (Glutamate
Carboksipeptidase II) yang rendah,
pengaruh  merokok  dan  keterlibatan  folat dalam  sintesis  neurotransmitter.  Studi lanjutan  diperlukan  untuk  mengklarifikasi temuan tersebut (Arrol et.al., 2014).
Dalam  literatur  lain  disebutkan mekanisme  folat  memperbaiki  gejala negatif  dan  meningkatkan neuroplastisitas tidak  jelas,  karena  folat  berperan  banyak dalam  perkembangan  dan  fungsi  otak. Mekanisme  yang  diduga  terlibat  seperti sintesis  neurotransmiter,  pemeliharaan DNA,  modulasi  konsentrasi  dopamin prefrontal  dengan  metilasi  katekol-O- metil-transferase  (COMT),  dan  modulasi ekspresi  gen  dan  neurogenesis  (Goff, 2013).
Terdapat  mekanisme  yang  mencoba menjelaskan peran folat daam
memperbaiki  gejala  negatif  yaitu  melalui derivatnya, L-metilfolat. MTHFR (metilen tetrahidrofolat  reduktase)  mengubah  folat menjadi  L-metilfolat.  L-metilfolat  beraksi untuk  memodulasi  sintesis  monoamine melalui  3  tahap  proses.  Yang  pertama,  L- metilfolat  membatu  formasi  kofaktor penting  yaitu  tetrahidro  biopterin  (BH4). Kedua,  BH4  mengaktivasi  enzim  tirosin hidroksilase  dan  triptofan  hidroksilase. Ketiga,  tirosin  berikatan  dengan  tirosin hidroksilase  kemudian  akhirnya  diubah menjadi dopamin dan norepinefrin, sedangkan  triptofan  berikatan  dengan triptofan  hidroksilase  kemudian  akhirnya diubah menjadi serotonin (Stahl, 2008).
Menurut  penelitian  yang  dilakukan oleh  Bouaziz  et.al.  (2010)  penurunan kadar homosistein secara signifikan berkaitan dengan keparahan gejala negatif skizofrenia.  Song  et.al.  (2014)  dalam penelitiannya mendapatkan korelasi negatif antara homosistein dan kadar asam folat.  Dimana  kadar  homosistein  dapat
diturunkan  dengan  sumplementasi  asam folat dan vitamin B 12 .
Pada  studi  yang  dilakukan  oleh penulis  didapatkan  tidak  ada  perbedaan signifikan  dalam  perbaikan  gejala  agresi. Hal  ini  menurut  penulis  disebabkan subyek yang terlibat dalam studi ini sudah cukup  tenang  atau  kurang  agresi  sebelum diberikan terapi. Dengan demikian, setelah  diberikan  antipsikotik  dan  terapi tambahan  folat  dan  vitamin  B 12 maka perbaikan  gejala  agresi  yang  dinilai PANNS  hanya sedikit.

## KESIMPULAN DAN SARAN
Asam folat dan kobalamin diberikan  sebagai  terapi  tambahan  pada terapi antipsikotik standar pasien skizofrenia. Dari studi yang telah
dilakukan  dapat  diambil  simpulan  bahwa penambahan  asam  folat  dan  kobalamin sebagai  adjuvan  pada  terapi  antipsikotik standar  efektif  dalam  memperbaiki  gejala negatif  dan length  of  stay pasien skizofrenia kronis. Berdasarkan hasil studi ini  diperlukan  adanya  studi  lanjutan dengan  desain  studi  yang  mengendalikan faktor-faktor  perancu  :  gaya  hidup,  status gizi serta faktor genetik dan memperhatikan  kadar  asam  folat  dan vitamin  B 12 ,  sehingga  mendapat  hasil yang  lebih  baik  pada  studi  penambahan asam  folat  dan  vitamin  B 12 pada  pasien skizofrenia.

## DAFTAR RUJUKAN
Ahmad et.al. 2011. Folate and vitamin B 12 status  in  schizophrenic  patients .
Department of Nutrition and
Biochemistry,  School  of  Public Health,  Tehran  University  of Medical Sciences, Tehran, Iran. Anderson  SW,  et.al.  2004.    Predicting inpatient  length  of  stay  with  the
expanded  version  of  the  brief psychiatric rating scale. Psychiatric
Serv; 55: 77-9.
Arrol,  M.A.;  Wilder,  R  &  Neil,  J.  2014.
Nutritional  Interventions  for  The Adjunctive Treatment of Schizophrenia:  A  Brief  Review. Nutrition Journal 2014, 13:91
Biancospino  B,  et.al.  2004. The  BPRS-E as predictor of  length of stay in a residential facility . Psychiatric Serv; 55(1): 77-9. Bouaziz N, et.al. 2010. Plasma homocysteine  in  schizophrenia: Determinants and clinical correlations  in  Tunisian  patients free from antipsychotics . Psychiatry  Research  179  (2010) 24–29.
doi:10.1016/j.psychres.2010.04.00
8.
Bottiglieri  T,  2009. Homocysteine  and folate  metabolism  in  depression .
ProgNeuro-Psychopharmacol  Biol Psychiatry; 29: 1103–12. Colasanti  A.,  et.al.  2010. Hospitalization, and  Aggressive  Behaviours  in Acutely  Hospitalized  Patients  with Psychotic  Exacerbation . Clinical
Practice & Epidemiology in Mental Health, 2010, 6, 72-78.
Depkes  RI.  2014.  Riset  Kesehatan  Dasar (RISKESDAS)  2013.  Jakarta  : Departemen Kesehatan RI. García-Miss et.al. 2010. Folate, homocysteine,  interleukin-6,  and tumor  necrosis  factor  alfa  levels, but not the methylenetetrahydrofolate reductase  C677T  polymorphism,
are  risk  factors  for  schizophrenia . Journal of Psychiatric Research 44 (2010) 441–446.
Goff  et  al.,  2004. Folate,  homocysteine,
and negative symptoms in schizophrenia . Food and Behaviour Research No SC034604. Goff,  D.C.  2013. Future  Perspectives  on The Treatment of Cognitive Deﬁcits and Negative Symptoms in
Schizophrenia. World  Psychiatry
2013;12:99–107.
Green,  M.F.  2006. Cognitive  Impairment and Functional Outcome in Schizophrenia and Bipolar Disorder. J  Clin  Psychiatry;  67
(suppl 9) : 3-8. Levine  SZ,  et.al.,  2006. Homocysteine- Reducing Strategies Improve Symptoms in Chronic Schizophrenic Patients with Hyperhomocysteinemia . BIOL PSYCHIATRY 2006;60:265–269
Miyamoto  et.al.  2005. Treatments  for schizophrenia:  a  critical  review  of pharmacology  and  mechanisms  of action  of  antipsychotic  drugs . Mol Psychiatry . 2005;10(1):79-104.
Nyer,  M;  Kasckow,  J;  Fellow,  I;  et.al.
2010 . The  relationship  of  marital status  and  clinical  characteristics in  middle-aged  and  older  patients with  schizophrenia  and  depressive symptoms. Annals  of  Clinical Psychiatry. 2010;22(3):172-179. O’Leary  et.al.  2011. Vitamin  status, dietary intake and length of stay in a  sample  of  elderly  rehabilitation patients .  J  Nutr  Health  Aging.
15:485–9.
Oshima I., Mino Y., dan Inomata Y. 2003. Institutionalisation and schizophrenia  in  Japan:  social environments and negative
symptoms Nationwide survey of in-
patients . British Journal Of Psychiatry, 1 8 3 , 5 0-5 6. Patel et.al. 2014. Investigation of negative symptoms  in  schizophrenia  with  a machine learning text-mining approach . www.thelancet.com Patel  et.al.  2015. Negative  symptoms  in schizophrenia:  a  study  in  a  large clinical  sample  of  patients  using  a novel  automated  method .  BMJ Open 2015;5:e007619. doi:10.1136/bmjopen-2015- 007619 Roffman  JL,  et.al.,  2013 .  A  Randomized Multi-Center Investigation of
Folate Plus B 12 Supplementation in Schizophrenia .  JAMA  Psychiatry; 70(5): 481–489. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013. 900. Sadock  BJ,  Kaplan  HI,  Grebb  JA.  2010. Sinopsis Psikiatri Ilmu Pengetahuan Prilaku Psikiatri Klinis  Jilid  1. Jakarta:  Binarupa Aksara. Sarah  et.al.,  2011. Cerebral  folate deficiency: A neurometabolic syndrome? Elsevier Molecular
Genetics  and  Metabolism  104
(2011) 369–372.
Sinaga  BR.  2007.  Skizofrenia  dan Diagnosis banding, Jakarta :12-137
Stahl,  S.M.  2008.  L-  Methylfolate  : A Vitamin  for  Your  Monoamine. J.
Clin  Psychiatry  69:9  September 2008.
Wang  D,  et.al.  2016. Serum  folate  levels in  schizophrenia:  A meta-analysis .
Elsevier  Psychiatry  Research  235- 83–89.