This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

## Narrative  Review:  Efektivitas  Sitikolin  vs  Asam  Folat  dalam  Menurunkan Disabilitas Neurologis Pasien Stroke Iskemik Akut
Narrative  Review:  Effectivity  of  Citicoline  vs  Folic  Acid  to  Decrease  Neurological Disability in Patient with Acute Ischemic Stroke
Ayuningtyas Galuh Purwandityo 1* , Zullies Ikawati 1 , Rizaldy Taslim Pinzon 2 1 Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada Yogyakarta 2 Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Ayuningtyas Galuh Purwandityo:
Email: ayuningtyasgaluhpurwandityo@mail.ugm.ac.id Submitted: 05-04-2023 Revised: 19-06-2023 Accepted: 19-06-2023

## ABSTRAK
Stroke adalah penyebab kedua kematian di seluruh dunia serta menyebabkan disabilitas fisik dan  neurologis  jangka  panjang.  Keparahan  defisit  neurologis  dini  adalah  penentu  yang  paling penting  dari  hasil  fungsional  akhir  pada  stroke  iskemik  akut.  Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah membandingkan  efektivitas  penggunaan  sitikolin  dan  asam  folat  dalam  memperbaiki  disabilitas neurologis pasien stroke iskemik akut. Penelitian ini dilakukan dengan cara narrative review dan dilakukan  dalam  empat  tahap  yaitu  penentuan  kata  kunci,  kriteria  inklusi  dan  eksklusi,  seleksi literatur,  dan  analisis  hasil.  Pencarian  literatur  dilakukan  melalui  database  elektronik  seperti PubMed, Scopus, Science Direct, Wiley Online  Library dan Springer Link . Berdasarkan review  yang dilakukan diperoleh data bahwa sitikolin terbukti neuroprotektor yang aman dan efektif diberikan pra,  pasca  serta  pengobatan  stroke  jangka  panjang  sebab  mampu  menurunkan  disabilitias neurologis.  Pada  penggunaan asam  folat juga cenderung terbukti efektif untuk  mencegah  stroke, namun  biasanya dikombinasi dengan vitamin B12 atau vitamin B6.  Selain itu, data terkait fungsi asam folat dalam menurunkan disabilitas neurologis pasca stroke atau sebagai pengobatan jangka panjang masih sangat terbatas.
Kata kunci: sitikolin; asam folat; stroke iskemik akut; skor disabilitas neurologis

## ABSTRACT
Stroke  is  the  second  leading  cause  of  death  worldwide  and  causes  long-term  physical  and neurological disability. The severity of early neurologic deficit is the most important determinant of final functional outcome in acute ischemic stroke. This study aimed to compared the effectiveness of citicoline  and  folic  acid  to  improve  neurological  disability  in  acute  ischemic  stroke  patients.  This research was conducted by narrative review and was carried out in four stages: determination of keywords, inclusion and exclusion criteria, literature selection, and analysis of the results. Literature searches  were  conducted  through  electronic  databases  such  as  PubMed,  Scopus,  Science  Direct, Wiley Online Library and Springer Link. Based on the review, it was found that citicoline has proven to be safe and effective neuroprotector given pre, post and long-term stroke treatment because it can reduce neurological disability. The use of folic acid also tends to prove effective in preventing strokes, but usually in combination with vitamin B12 or vitamin B6. In addition, data regarding the function of folic acid in reducing post-stroke neurological disability or as a long-term treatment is still very limited.
Keywords: citicoline; folic acid; acute ischemic stroke; disability neurological score

## PENDAHULUAN
Menurut American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA), stroke iskemik akut merupakan penyakit yang terjadi akibat terganggunya aliran darah ke otak  yang disebabkan adanya infark pada sistem saraf pusat (iskemia penumbra) yang bersifat akut, ireversibel, dengan gejala fokal maupun menyeluruh (bukan disebabkan oleh trauma, tumor maupun infeksi), muncul secara  tiba-tiba,  berlangsung  selama  24  jam  atau  lebih  dan  dapat  menyebabkan  disabilitas neurologis, fisik permanen hingga kematian. Waktu dan kecepatan penanganan merupakan faktor
penting  pada  stroke  atau  dikenal  dengan  istilah Time  is  Brain yaitu  sesegera  mungkin menyelamatkan penumbra selama golden period < 3 jam menurut ASA ( American Stroke Association ). Stroke  adalah  penyebab  kedua  kematian  di  seluruh  dunia  serta  menyebabkan  disabilitas  jangka panjang. Keparahan defisit neurologis dini adalah penentu yang paling penting dari hasil fungsional akhir pada stroke iskemik akut. Adapun penilaian tingkat keparahan atau progesivitas stroke dapat dilakukan dengan beberapa metode, antara lain National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), Glasgow Coma Scale (GCS) dan Full Outline of UnResponsiveness score (FOUR).  Penilaian disabilitas neurologis pasien stroke dapat dilakukan dengan skor Barthel Index (BI) atau modified Rankin scale (mRs) 1,2 . Kemajuan dalam terapi stroke akut yang dihasilkan dari terapi trombolitik intravena dalam waktu 3-4,5 jam setelah timbulnya gejala, terapi antiplatelet, antikoagulan, prosedur endovaskular hingga  pembedahan,  telah  meningkatkan  angka survival dan  prognosis  stroke  secara  signifikan. Namun,  angka  mortalitas  stroke  dan  morbiditas  residual  masih  tetap  tinggi  dan  banyak  pasien menjadi tidak berdaya akibat defisit motorik maupun kognitif, dengan hilangnya kemandirian dalam aktivitas kehidupan sehari-hari. Oleh karena itu, selama beberapa tahun terakhir, penelitian telah diarahkan  untuk  mengurangi  lesi  otak  yang  dihasilkan  oleh  iskemia  akut  (peran  proteksi  saraf/ neuroprotection ) serta guna meningkatkan proses pemulihan, plastisitas, dan neuroregeneratif yang dapat  meningkatkan  pemulihan  dan  kembalinya  saraf  ke  fungsi  normal  (peran  perbaikan  saraf/ neurorepair )  dimana kedua  hal penting tersebut dimiliki oleh  sitikolin 3 .  Namun,  neuroprotektor yang digunakan untuk pengobatan stroke iskemik yang tercantum dalam Formularium Nasional, salah satunya adalah asam folat, sedangkan sitikolin tidak termasuk di dalamnya. Asam folat bekerja dengan menurunkan hiperhomosisteinemia pada pasien stroke iskemik, tetapi efek neuroprotection, neurorepair hingga  pembaharuan/  pembentukan  sel  dan  membran  saraf  di  otak  masih  belum ditemukan secara pasti. Dewasa ini, studi terkait perbandingan secara langsung terkait efektivitas antara sitikolin dan asam folat dalam memperbaiki disabilitas neurologis pasien stroke iskemik akut, masih terbatas. Oleh karena itu, perlu dilakukan penelitian tentang pemberian sitikolin pada pasien stroke iskemik akut yang diobservasi selama masa perawatan akut hingga durasi lama masa rawat inap pasien di rumah sakit.

## METODOLOGI
Proses  seleksi  artikel  dilakukan  sesuai  dengan  pelaporan  atau  penelitian  dengan  metode systematic review , meta-analyses, randomized controlled trial (RCT), case report dan article review. Artikel  yang  termasuk  dalam  penelitian  ini  dipilih  berdasarkan  kriteria  inklusi  dan  eksklusi. Komponen  yang  termasuk  dalam  kriteria  inklusi  yaitu:  1)  artikel  asli  yang  diterbitkan  antara tahun 2012-2023;  2) subjek penelitian adalah  pasien laki- laki atau  perempuan dengan usia ≥ 18 tahun  yang  terdiagnosa  stroke  iskemik  akut  dengan  atau  tanpa  komorbid;  serta  3)  obat  yang digunakan adalah terapi stroke dan sitikolin atau asam folat sebagai agen neuroprotektor, serta yang termasuk kriteria eksklusi yaitu: artikel tidak dapat diakses secara lengkap dan tidak relevan dengan studi ini.
Proses  ekstraksi  data  dimulai  dari  mengidentifikasi  artikel  hingga  mempelajari  isi  artikel untuk mendapatkan informasi sesuai dengan tujuan penelitian ini.  Item data yang digunakan dalam penelitian ini adalah: 1) karakteristik jurnal yang diperoleh,  termasuk penulis, tahun penerbitan, profil  sitikolin  dan  asam  folat;  2)  hasil  utama  dalam  penelitian  ini,  yaitu  efektivitas  penggunaan sitikolin vs asam folat dalam menurunkan disabilitas neurologis pada pasien stroke iskemik akut. Strategi pencarian artikel menggunakan kata kunci PICO (Tabel I).
Proses  pencarian  artikel  dilakukan  dengan  memasukkan  kata  kunci  berdasarkan  analisis PICO ke dalam lima database : PubMed, Scopus, Science Direct, Wiley Online Library dan Springer Link . Terdapat 45 artikel yang diperoleh dari database tersebut (Tabel 2). Hanya 28 artikel yang diolah menjadi referensi akhir. Pada pemilihan judul,  8 artikel dikeluarkan karena tidak relevan dengan tujuan  penelitian  ini.  Pada  penyaringan  untuk  artikel  yang  tidak  lengkap,  3  artikel  dikeluarkan serta  pada  penyaringan  terkait  tahun  terbit,  terdapat  6  artikel  yang  diterbitkan  sebelum  tahun 2012.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Disabilitas Neurologis
Stroke  adalah  penyebab  kedua  kematian  di  seluruh  dunia  serta  menyebabkan  disabilitas jangka  panjang.  Sekitar  50%  pasien  stroke  akan  mengalami  disabilitas  fisik  maupun  neurologis kronis sehingga membuat pasien bergantung dengan orang lain dalam melakukan aktivitas sehari- hari 4 . Keparahan defisit neurologis dini adalah penentu yang paling penting dari hasil fungsional akhir  pada  stroke  iskemik  akut.  Namun,  keparahan  defisit  sering  berubah  selama  jam  dan  hari pertama setelah onset. Hubungan antara defisit stroke awal dan hasil akhir cenderung bergantung pada  waktu.  Tingginya  kejadian  disabilitas  neurologis  pada  penderita  stroke  membutuhkan perhatian lebih untuk mengetahui faktor-faktor yang dapat memprediksi disabilitas tersebut 2 . Penilaian  tingkat  keparahan  atau  progesivitas  stroke  dapat  dilakukan  dengan  beberapa metode, antara lain National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS), Glasgow Coma Scale (GCS) dan Full Outline of UnResponsiveness score (FOUR). NIHSS merupakan skor untuk menentukan tingkat defisit  neurologis  pada  pasien  stroke  yang  dapat  digunakan  sebagai  prediktor  disabilitas  guna menilai  derajat  keparahan  klinis  pasien  stroke  saat  masuk  rumah  sakit 5 . GCS  yang  secara  luas digunakan  untuk  memprediksi  mortalitas  dan  prognosis  penyakit,  mengevaluasi  hal-hal  berikut: respon membuka mata, verbal, dan motorik dengan skor 3-15 (koma hingga compos mentis ) 6 . Skor FOUR dianggap melengkapi hal yang tidak ada pada GCS. Penelitian menjelaskan bahwa skor GCS dan FOUR adalah prediktor akurat terhadap mortalitas pasca stroke iskemik akut, dan menghasilkan prediksi yang sama dengan NIHSS, meskipun NIHSS lebih akurat daripada skor GCS dan FOUR dalam memprediksi hasil neurologis yang buruk 7 . Penilaian disabilitas neurologis pasien stroke dapat dilakukan dengan skor Barthel Index (BI) atau modified  Rankin  scale (mRs).  BI  merupakan  suatu  instrumen  yang  digunakan  untuk  menilai tingkat  ketergantungan  dalam  pengkajian  fungsional  dan  mobilitas  pasien  dalam  melakukan beberapa  aktivitas.  Pada  penilaian  jangka  panjang,  BI  tidak  cukup  sensitif  dan  akurat  dalam mengukur  perbaikan  disabilitas  neurologis  pasien  stroke  iskemik  akut,  sehingga  diganti  atau digunakan bersama dengan skala lainnya 8 . Skor mRs merupakan skor yang umum digunakan untuk mengukur tingkat disabilitas atau ketergantungan pasien stroke dalam melakukan aktivitas sehari- hari  maupun  penyebab  disabilitas  neurologis  lainnya 9 .  Skor  mRs  dirancang  untuk  mengukur pemulihan pasca stroke, tetapi juga sering digunakan untuk menggambarkan disabilitas neurologis pra-stroke.  Beberapa  penelitian  membuktikan  validitas  dan  reliabilitas  mRS,  dimana  data  yang dilaporkan  mendukung  pendapat  bahwa  mRS  adalah  instrumen  yang  baik  untuk  menilai  kondisi pemulihan pasca stroke yang sering digunakan untuk menggambarkan disabilitas pra-stroke, serta memiliki sensitifitas yang baik dalam membedakan disabilitas neurologis residual pada penderita stroke iskemik akut kategori ringan-sedang 10 .
Aktivitas Sitikolin sebagai Neuroprotektor Sitikolin  ( cytidine- 5’ -diphosphocholine  or  CDP-choline )  merupakan  senyawa endogen alami (biosintesis phosphatidylcholine ) yang terdiri dari dua molekul esensial berupa cytidine dan choline yaitu  fosfolipid  struktural  membran  sel,  dimana  adanya  kerusakan  membrane  sel  dan  gangguan metabolisme  fosfolipid  yang  berimplikasi  terhadap  patofisiologi  iskemia  serebral.    Hal  ini menunjukkan  pentingnya  komponen  sitikolin  sebagai  proteksi  saraf  dan  kemampuannya  untuk meningkatkan sintesis phosphatidylcholine pada kerusakan saraf otak 3 . Sitikolin memiliki jendela terapeutik yang panjang dan aktif pada berbagai tahap temporal serta biokimia di beberapa tahap kaskade iskemik pada stroke iskemik akut, seperti meningkatkan proses penghambatan apoptosis, angiogenesis,  neurogenesis,  gliagenesis,  synaptogenesis ,  dan  modulasi  neurotransmiter.  Pertama, sitikolin mampu menstabilkan membran sel dengan meningkatkan phosphatidylcholine dan sintesis sphingomyelin .  Dalam  pemberian  oral,  hampir  seluruhnya  diserap,  dan  bioavailabilitasnya  tidak berbeda  signifikan  dengan  pemberian  intravena.  Sitikolin  merupakan  obat  yang  aman,  dimana secara eksperimental terbukti bahwa sitikolin meningkatkan jumlah noradrenalin dan dopamin di sistem saraf pusat, namun tidak memiliki efek serius pada sistem kolinergik dan dapat ditoleransi dengan baik 11 – 13 . Kedua, sitikolin menghambat pelepasan asam lemak bebas dengan merangsang reaksi choline phosphotransferase otak  terhadap  sintesis phosphatidylcholine ,  terutama  asam  arakidonat,  yang
berhubungan dengan iskemia. Ketiga, untuk melindungi membran, sitikolin menghambat pelepasan glutamat  selama  iskemia.  Sitikolin  telah  terbukti  mengurangi  pelepasan  aktivasi  produk caspase yang merusak dengan menghambat ekspresi protein yang terlibat dalam apoptosis setelah  oklusi arteri serebral bagian tengah. Sitikolin meningkatkan sintesis asam nukleat, protein, asetilkolin dan neurotransmiter  lainnya,  serta  mengurangi  pembentukan  radikal  bebas.  Sitikolin  mampu menghambat  tahapan  kaskade  iskemik  otak  yang  berbeda  secara  bersamaan,  guna  melindungi jaringan  yang  cedera/  rusak.  Oleh  karena  itu,  sitikolin  dapat  membantu  pemulihan  kerusakan jaringan  saraf  otak,  defisit  motorik  dengan  meningkatkan  pertumbuhan  sinaptik  dan neuroplastisitas melalui penurunan defisit neurologis 3,14 .
Gambar 1. Flowchart proses seleksi artikel
Tabel I. Kata kunci menggunakan metode PICO
Pertanyaan Jawaban Population Pasien laki- laki atau perempuan dengan usia ≥ 18 tahun yang terdiagnosa stroke iskemik akut dengan atau tanpa komorbid Intervention Sitikolin atau Asam folat Comparison Neuroprotektor lain/ terapi standar/ plasebo Outcome Efektivitas  penggunaan  sitikolin  vs  asam  folat  dalam  menurunkan disabilitas neurologis pada pasien stroke iskemik akut. Tabel II. Hasil pencarian artikel menggunakan kata kunci berdasarkan analisis PICO Database Hasil PubMed ( citicoline ) OR ( folic  acid ) AND ( acute  ischemic  stroke ) AND ( disability neurological ); diperoleh 10 artikel
Scopus ( citicoline ) OR ( folic  acid ) AND ( acute  ischemic  stroke ) AND ( disability neurological ); diperoleh 5 artikel
Science Direct
( citicoline ) OR ( folic  acid ) AND ( acute  ischemic  stroke ) AND ( disability neurological ); diperoleh 7 artikel Wiley Online Library ( citicoline ) OR ( folic  acid ) AND ( acute  ischemic  stroke ) AND ( disability neurological ); diperoleh 2 artikel Springer Link ( citicoline ) OR ( folic  acid ) AND ( acute  ischemic  stroke ) AND ( disability neurological ); diperoleh 2 artikel
Menurut  penelitian systematic  review oleh  Pinzon  dkk,  2018 15 ,  tiga  studi  menyimpulkan bahwa  tidak  terdapat  perbedaan  yang  signifikan  secara  statistik  dalam  hal outcome pengobatan antara sitikolin dan kelompok lain. Namun, studi terakhir menjelaskan bahwa sitikolin efektif dalam mencegah gangguan kognitif pasca stroke. Studi RCT menemukan bahwa tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara sitikolin atau placebo selama 6 minggu terhadap nilai stroke volume dan nilai NIHSS,  BI  serta  mRs  ketika  diberikan  segera  setelah  terapi  rekanalisasi,  pasien  yang  berhasil dilakukan  trombolisis  maupun  pasien  yang  menjalani  trombektomi  mekanik 16,17 .  Sitikolin  aman untuk digunakan dan mungkin memiliki efek yang menguntungkan pada pasien stroke iskemik akut derajat ringan hingga sedang yaitu: skor NIHSS awal < 14, pasien lansia > 70 tahun dan pasien yang tidak  diberikan  terapi  rt-PA  ( recombinant  tissue  plasminogen alteplase). Beberapa  penelitian The Citicoline in Acute Ischemic Stroke (CAISR) memang menunjukan tidak ada agen neuroprotektor lain  yang  memiliki  efek  menguntungkan  dalam  uji  klinis  konfirmatif  maupun  efek  positif  dalam analisis  subkelompok.  Namun,  sitikolin  adalah  satu-satunya  agen  neuroprotektor  yang  dalam sejumlah percobaan klinis berbeda secara terus-menerus memiliki beberapa manfaat neuroprotektif 14,18 . Pada fase subakut dan kronis stroke iskemik, sitikolin menunjukkan efek neuroregeneratif. Perawatan  akut  dan  jangka  panjang  dengan  sitikolin  aman  dan  pada  sebagian  besar  studi  klinis terbukti efektif. Pemberian suplementasi sitikolin pada pasien stroke iskemik selama perawatan fase akut  menunjukkan  perbedaan  perbaikan  pada  perubahan  tingkat  gangguan  (skor  NIHSS)  dan disabilitas  neurologis  (skor  BI),  tetapi  tidak  menunjukkan  perbedaan  yang  signifikan  pada perubahan skor mRs ( handycaps ) 12,19 . Hal ini didukung oleh Sabin dkk, 2013 3 yang menunjukkan bahwa pasien dengan stroke iskemik akut tingkat sedang hingga berat (NIHSS ≥ 8) yang diberikan terapi  sitikolin  secara  oral  dalam  waktu  24  jam  sejak  onset  selama  enam  minggu  menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik sebesar 33% dan mencapai pemulihan sempurna pada minggu  ke-12.  Pasien  yang  diterapi  dengan  sitikolin  menunjukkan  kecenderungan  memiliki  nilai fungsional dan perbaikan disabilitas neurologis yang lebih baik, diukur dengan mRS pada bulan ke- 6 dan  12.  Berdasarkan  temuan penelitian oleh  Mazaheri dkk, 2018 20 , penggunaan sitikolin  pada pasien stroke akut tidak memberikan efek yang signifikan pada pengobatan penyakit dalam jangka pendek.  Namun,  pemberian  obat  ini  dalam  jangka  panjang  dapat  berdampak  signifikan  pada efektivitas perbaikan klinis pasien dengan stroke iskemik. Pemberian sitikolin yang berkepanjangan pada  dosis  optimal  (1000  mg/  hari)  telah  terbukti  dapat  ditoleransi  dengan  sangat  baik  untuk meningkatkan mekanisme neurogenesis dan perbaikan saraf endogen . Pasien  yang  mendapatkan  1000  mg  sitikolin  selama  delapan  minggu,  terbukti  dapat mengembalikan  tingkat  rangsangan intracortical yang  sebagian  tergantung  pada  transmisi kolinergik  selama  pasca  stroke  iskemik  akut.  Penelitian  lain  menyimpulkan  bahwa  terdapat peningkatan  motorik  yang  signifikan  pada  pasien  stroke  iskemik  akut  yang  mendapatkan pengobatan  dengan  sitikolin  500  mg/hari  selama  5  hari  berdasarkan  penilaian  MMTS  ( Manual Muscle Testing Scale ) 21 .  Sitikolin telah  terbukti menjadi senyawa yang berguna  dalam mencegah perkembangan  demensia,  meningkatkan  fungsi  kognitif  dan  prognosis  setelah  stroke.  Sitikolin memiliki beragam efek dan dapat menjadi senyawa penting dalam pengobatan berbagai penyakit neurologis 22 . Singkatnya, sitikolin mampu meningkatkan mekanisme pelindung dan perbaikan saraf otak pada pasien dengan stroke iskemik akut. Pengobatan jangka panjang dengan sitikolin terbukti aman  dan  efektif  dalam  meningkatkan  kognitif  pasca  stroke  serta  meningkatkan  pemulihan fungsional pasien.

## Aktivitas Asam Folat sebagai Neuroprotektor
Stroke  iskemik  sebagian  besar  disebabkan  oleh  aterosklerosis,  dan  peningkatan  kadar homosistein dianggap berperan dalam aterosklerosis. Trombosit (PLT) memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit vaskular. Trombosit berkontribusi pada perkembangan aterosklerosis melalui  interaksi  dengan  endotelium  atau  jaringan  ikat  sekunder  akibat  cedera  endotel.  Dalam keadaan fisiologis normal, sel endotel dapat menghambat perlekatan trombosit dengan kapasitasnya untuk menghasilkan zat antitrombotik (misalnya prostasiklin dan heparin). Terdapat kemungkinan bahwa  berbagai  bentuk cedera endotel  dapat  meningkatkan perlekatan trombosit dan pelepasan konstituen  trombosit,  seperti  adanya  peningkatan  homosistein  total  (tHcy).  Dengan  demikian,
trombosit  yang  rendah  bisa  menjadi  penanda  cedera  endotel.  Selain  itu,  peningkatan  total homosistein  (tHcy)  dapat  meningkatkan  oksidasi  lipoprotein  densitas  rendah  dan  mekanisme dominan  dimana  tHcy  mempengaruhi  fungsi  endotel  vaskular  melibatkan  stres  oksidatif  dan konsumsi oksida nitrat bioaktif yang merupakan faktor risiko cedera endotelium, aterosklerosis, dan penyakit kardiovaskular 23,24 .
Homosistein adalah asam amino yang mengandung sulfur dan merupakan prekursor metionin dan sistein. Homosistein diubah kembali menjadi metionin dengan menerima gugus metil dari 5- metiltetrahidrofolat,  bentuk  aktif  folat,  atau  betain  dalam  jalur  remetilasi 25,26 . Hiperhomosisteinemia  adalah  gangguan  metabolisme  umum  yang  dianggap  sebagai  faktor  risiko stroke iskemik, ditandai dengan peningkatan sistemik asam amino tiol, homosistein, metabolit yang berpotensi toksik yang terbentuk sebagai perantara dari siklus metionin. Namun, masih belum jelas apakah  predisposisi  hiperhomosisteinemia  dapat  berkontribusi  pada  tingkat  keparahan  stroke 27 . Dalam penelitian Yilmaz dkk, 2023 28 , hiperhomosisteinemia, diketahui memiliki efek negatif pada fibrinolisis  dan  integritas  pembuluh  darah,  tidak  terdapat  efek  yang  signifikan  terhadap  efikasi, prognosis  dan  komplikasi  tPA  intravena.  Sebagai  kesimpulan,  hasil  penelitian  ini  menunjukkan bahwa peningkatan kadar Hcy secara independen memprediksi hasil yang tidak baik pada pasien AIS yang  menerima  terapi  trombolitik.  Namun,  kontribusi  Hcy  terhadap  hasil,  meskipun  signifikan, relatif kecil ketika mempertimbangkan semua faktor perancu lainnya 24 . Asam  folat  memiliki  efek  perlindungan  terhadap  stroke  iskemik,  namun  mekanisme farmakologis  perlindungannya  masih  belum  jelas.  Adapun  pendekatan  teoritis  sejauh  ini menjelaskan bahwa proses metabolisme homosistein  membutuhkan kofaktor antara lain vitamin B12,  vitamin  B6  dan  vitamin  B9  (asam  folat),  yang  apabila  terjadi  defisiensi  maka  dapat memengaruhi aktivitas enzim dan proses metabolisme homosistein sehingga kadarnya dalam tubuh dapat  meningkat.  Folat  dan  vitamin  B12  diperlukan  untuk  konversi  Hcy  menjadi  metionin, sedangkan  vitamin  B6  diperlukan  untuk  konversi  Hcy  menjadi  sistein.  Kekurangan  folat,  vitamin B12, dan vitamin B6 menyebabkan akumulasi Hcy. Hiperhomosisteinemia menyebabkan sejumlah perubahan pada dinding pembuluh darah, antara lain disfungsi endotel yang disebabkan oleh induksi TNF- α dan sintesis nitrit oksida (NO) dengan efek proinflamasi 25,26 . Oleh karena itu, asam folat dapat memberikan  efek  antioksidan  dan  antiinflamasi 23,29 .  Studi  meta  analisis  menyatakan  bahwa penggunaan vitamin B (asam folat atau vitamin B9, vitamin B12, dan vitamin B6) pada pasien stroke dapat mengurangi kejadian stroke berulang secara  signifikan 30 . Secara umum, dosis harian asam folat 0,4-0,8 mg cukup untuk pencegahan stroke 31 . Studi  epidemiologis  melaporkan  adanya  hubungan  antara  genotipe  MTHFR ( methylenetetrahydro-folate reductase ), tHcy tinggi, dan peningkatan risiko stroke. Apabila penyebab hiperhomosisteinemia  tetap  tidak  dapat  dijelaskan  dan  persisten,  disarankan  dilakukukan pengukuran  MTHFR,  dan  dianjurkan  pemberian  suplemen  harian  dengan  0,5  mg  asam  folat  dan vitamin B12. Kombinasi ini diharapkan dapat mengurangi tHcy sekitar seperempat hingga sepertiga (misalnya,  dari  sekitar  12  umol/L  menjadi  8 – 9  umol/L 32 . Asymmetric  dimethylarginine (ADMA) adalah penghambat endogen sintase nitrat oksida endogen (eNOS) yaitu enzim yang mengkatalisis pembentukan  NO  dari  arginin.  Pasien  stroke  iskemik  akut  memiliki  tingkat  ADMA  inhibitor  NOS endogen yang tinggi. Pemberian suplementasi asam folat dan vitamin B12 selama 2 dan 12 minggu pada pasien stroke iskemi akut, dapat menurunkan kadar ADMA dan Hcy secara signifikan (p<0,05). Penelitian ini menegaskan kembali bahwa ADMA dapat dianggap sebagai biomarker risiko terjadinya stroke iskemik akut 33 . Studi lain menunjukkan bahwa asam folat dan vitamin B tidak secara langsung memperbaiki gangguan  kognitif  pada  lansia,  tetapi  dapat  mengurangi  kejadian  penyakit  kardiovaskular  dan serebrovaskular dengan mengurangi kadar hcy. Pada penelitian Song dkk, 2019 menjelaskan bahwa tidak terdapat korelasi maupun perbedaan yang signifikan secara statistik antara asam folat, vitamin B12 terhadap hcy 34 . Hal ini didukung oleh penelitian Rakasiwi dkk, 2021 35 , penggunaan asam folat selama perawatan minggu pertama tidak signifikan secara statistik dalam mengurangi durasi rawat inap pasien stroke iskemik akut (p=0,442). Ditemukan bahwa tidak terdapat korelasi antara kadar tHcy  dan  skor  pemeriksaan  neurologis,  lokalisasi  infark  serta  faktor  risiko  lainnya.  Selain  itu, penelitian sebelumnya juga mencatat bahwa tidak  terdapat korelasi yang signifikan antara kadar tHcy dan keparahan klinis stroke yang ditentukan dengan skor mRS 25 . Namun, pada penelitian ini
memiliki  beberapa  keterbatasan,  antara  lain  penelitian  ini  berupa narrative  review yang  masih membahas secara meluas terkait efektivitas sitikolin dan asam  folat terhadap pebaikan disabilitas neurologis pasien stroke iskemik akut. Sehingga dibutuhkan penelitian prospektif dengan pemberian intervensi secara langsung terhadap pasien dengan eligibilitas yang lebih ketat.

## KESIMPULAN
Sitikolin memiliki kemampuan neuroprotection dan neurorepair di beberapa tahap kaskade iskemik  pada  stroke  iskemik  akut,  seperti  meningkatkan  proses  penghambatan apoptosis, angiogenesis,  neurogenesis,  gliagenesis,  synaptogenesis ,  dan  modulasi  neurotransmiter. Sitikolin merupakan neuroprotektor yang aman dan efektif untuk pasien stroke iskemik akut.  Pasien yang diobati  dengan  sitikolin  menunjukkan  kecenderungan  memiliki  nilai  fungsional  dan  perbaikan disabilitas neurologis pasien pra, pasca serta pengobatan stroke jangka panjang. Pada penggunaan asam folat biasanya dikombinasi dengan vitamin B12 atau vitamin B6. Asam Folat terbukti efektif untuk  mencegah  stroke  dengan  mekanisme  menurunkan  homosistein  serta  sebagai  agen antiinflamasi  dan  anti  oksidan.  Namun,  data  terkait  fungsinya  dalam  menurunkan  disabilitas neurologis pasca stroke atau sebagai pengobatan jangka panjang masih sangat terbatas.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Coupland AP, Thapar A, Qureshi MI, Jenkins H, Davies AH. The definition of stroke. J R Soc Med . 2017;110(1):9-12.
2. Saver  JL,  Altman  H.  Relationship  Between  Neurologic  Deficit  Severity  and  Final  Functional Outcome  Shifts  and  Strengthens  During  First  Hours  After  Onset. Stroke .  2012;43(6):1537- 1541.
3. Álvarez-Sabín  J,  Román  G.  The  Role  of  Citicoline  in  Neuroprotection  and  Neurorepair  in Ischemic Stroke. Brain Sciences . 2013;3(4):1395-1414.
4. Abdelghany H, Elsayed M, Elmeligy A, Hatem G. Prediction of acute cerebrovascular stroke disability using mSOAR score (Stroke subtype, Oxfordshire Community Stroke Project, age, mRS and NIHSS). Egypt J Neurol Psychiatry Neurosurg . 2023;59(1):21.
5. Teresa D, Pinzon RT, Adisaputro S. Baseline Stroke Severity as a Predictor of 30-Day Post- Ischemic Stroke Disability Outcome. JKB . Published online April 9, 2022.
6. Atiş ŞE, Bozan Ö, Ferhatlar ME, Kalkan A. Effectiveness of the Full Outline of UnResponsiveness Score in Patients with Acute Ischemic Stroke. Cureus . Published online March 5, 2022.
7. Wiśniewski A, Filipska K, Puchowska M, Piec K, Jaskólski F, Ślusarz R. Validation of a Polish version of the National Institutes of Health Stroke Scale: Do moderate psychometric properties affect its clinical utility? Barboza MA, ed. PLoS ONE . 2021;16(4):e0249211.
8. Quinn TJ, Langhorne P, Stott DJ. Barthel Index for Stroke Trials: Development, Properties, and Application. Stroke . 2011;42(4):1146-1151.
9. Uyttenboogaart M, Luijckx GJ, Vroomen PCAJ, Stewart RE, Keyser J. Measuring disability in stroke:  relationship  between  the  modified  Rankin  scale  and  the  Barthel  index. J  Neurol . 2007;254(8):1113-1117.
10. Lee SY, Kim DY, Sohn MK, et al. Determining the cut-off score for the Modified Barthel Index and  the  Modified  Rankin  Scale  for  assessment  of  functional  independence  and  residual disability after stroke. Wu O, ed. PLoS ONE . 2020;15(1):e0226324.
11. Martinov  M,  Gusev  E.  Current  knowledge  on  the  neuroprotective  and  neuroregenerative properties of citicoline in acute ischemic stroke. JEP . Published online October 2015:17.
12. Wahyudi  R,  Hasmono  D,  Fitrina  R,  Armal  K.  Injected  Citicoline  Improves  Impairment  and Disability during Acute Phase Treatment in ischemic Stroke Patients. FMI . 2016;51(4):245.
13. Yang  Y  hui,  Lei  L,  Bao  Y  ping,  Zhang  L.  An  Integrated  Metabolomic  Screening  Platform Discovers the Potential Biomarkers of Ischemic Stroke and Reveals the Protective Effect and Mechanism of Folic Acid. Front Mol Biosci . 2022;9:783793.
14. Overgaard K. The Effects of Citicoline on Acute Ischemic Stroke: A Review. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases . 2014;23(7):1764-1769.
15. Pinzon  R,  Sanyasi  R.  Is  There  Any  Benefit  of  Citicoline  For  Acute  Ischemic  Stroke? Systematicreview Of Current Evidences. JCR . Published online 2018:11-14.
16. Agarwal  A,  Vishnu  VY,  Sharma  J,  et  al.  Citicoline  in  acute  ischemic  stroke:  A  randomized controlled trial. De Rosa S, ed. PLoS ONE . 2022;17(5):e0269224.
17. Martí-Carvajal AJ, Valli C, Martí-Amarista CE, Solà I, Martí-Fàbregas J, Bonfill Cosp X. Citicoline for treating people with acute ischemic stroke. Cochrane Stroke Group, ed. Cochrane Database of Systematic Reviews . 2020;2020(12).
18. Dávalos A, Alvarez-Sabín J, Castillo J, et al. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an  international,  randomised,  multicentre,  placebo-controlled  study  (ICTUS  trial). Lancet . 2012;380(9839):349-357.
19. Secades JJ, Alvarez-Sabín J, Castillo J, et al. Citicoline for Acute Ischemic Stroke: A Systematic Review  and  Formal  Meta-analysis  of  Randomized,  Double-Blind,  and  Placebo-Controlled Trials. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases . 2016;25(8):1984-1996.
20. Mazaheri  S,  Associate  Professor,  Department  of  Neurology,  School  of  Medicine,  Hamadan University of Medical Sciences, Hamadan, Iran, Darvish M, et al. A Comparative Study on the Effect  of  Citicoline  on  Acute  Ischemic  and  Hemorrhagic  Stroke. Avicenna  J  Clin  Med . 2018;25(1):20-27.
21. Premi  E,  Cantoni  V,  Benussi  A,  et  al.  Citicoline  Treatment  in  Acute  Ischemic  Stroke:  A Randomized, Single-Blind TMS Study. Front Neurol . 2022;13:915362.
22. Jasielski  P,  Piędel  F,  Piwek  M,  Rocka  A,  Petit  V,  Rejdak  K.  Application  of  Citicoline  in Neurological Disorders: A Systematic Review. Nutrients . 2020;12(10):3113.
23. Kong X, Huang X, Zhao M, et al. Platelet Count Affects Efficacy of Folic Acid in Preventing First Stroke. Journal of the American College of Cardiology . 2018;71(19):2136-2146.
24. Li L, Ma X, Zeng L, et al. Impact of homocysteine levels on clinical outcome in patients with acute ischemic stroke receiving intravenous thrombolysis therapy. PeerJ . 2020;8:e9474.
25. Kirmit A, Ege A, Basarili A, Karadag M. Correlation between homocysteine levels and stroke in patients with acute ischemic stroke. Med-Science . 2018;(0):1.
26. Yuan  S,  Mason  AM,  Carter  P,  Burgess  S,  Larsson  SC.  Homocysteine,  B  vitamins,  and cardiovascular disease: a Mendelian randomization study. BMC Med . 2021;19(1):97.
27. Poddar  R.  Hyperhomocysteinemia  is  an  emerging  comorbidity  in  ischemic  stroke. Experimental Neurology . 2021;336:113541.
28. Yılmaz E, Sarıönder Gencer E, Arsava EM, Topcuoğlu MA . The Effect of Homocysteine Levels on Thrombolytic Treatment in Acute Ischemic Stroke. tnd . 2023;28(4):242-247.
29. Lauretta  MP,  Melotti  RM,  Sangermano  C,  George  AM,  Badenes  R,  Bilotta  F.  Homocysteine Plasmatic Concentration in  Brain-Injured Neurocritical Care Patients: Systematic Review of Clinical Evidence. JCM . 2022;11(2):394.
30. Wang L, Cui W, Nan G,  Yu  Y. Meta-analysis  revealsprotective effects ofvitamin B  on stroke patients. Translational Neuroscience . 2015;6(1):150-156.
31. Huo Y, Qin X, Wang J, et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: new insight from a meta-analysis: Folic acid supplementation in stroke prevention. International Journal of Clinical Practice . 2012;66(6):544-551.
32. Hankey GJ. B vitamins for stroke prevention. Stroke Vasc Neurol . 2018;3(2):51-58.
33. Xia XS, Li X, Wang L, Wang JZ, Ma JP, Wu CJ. Supplementation of folic acid and vitamin B12 reduces plasma levels of asymmetric dimethylarginine in patients with acute ischemic stroke. Journal of Clinical Neuroscience . 2014;21(9):1586-1590.
34. Song  J,  Xu  C,  Zhang  J,  Gao  L.  From  clinical  appearance  to  accurate  management  in  acute ischemic  stroke  patients:  With  the  guidance  of  innovative  traditional  Chinese  medicine diagnosis. Brain Behav . 2019;9(10).
35. Rakasiwi R, Ikawati Z, Setyopranoto I. Efektivitas Penggunaan Asam Folat Dalam Memperbaiki Luaran Fungsional Pasien Stroke Iskemik Akut. Published online 2021.