Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan

## PEMBERIAN PROPOLIS MEMENGARUHI PROFIL LIPID
PADA TIKUS MODEL Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)
(THE IMPACT OF PROPOLIS ON LIPID PROFILE IN Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) RAT'S MODEL)
Nur Shani Meida 1 , Alfaina Wahyuni 2 , Muhammad Tsabit Aqdami 3
1 Bagian Biokimia dan Ilmu Penyakit Mata, Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Muhammadiyah Yogyakarta, Yogyakarta, Daerah Istimewa Yogyakarta, Indonesia.
2 Bagian Kebidanan dan Kandungan, Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Muhammadiyah Yogyakarta, Yogyakarta, Daerah Istimewa
Yogyakarta, Indonesia.
3 Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Muhammadiyah Yogyakarta, Yogyakarta, Daerah Istimewa Yogyakarta, Indonesia.
Email korespondensi: nurshani_meida@yahoo.com

## ABSTRAK
Polycystic  Ovary  Syndrome (PCOS)  adalah  suatu  kelainan  endokrin  dan  metabolik  yang ditandai dengan anovulasi, hiperandrogenisme, dan gambaran polikistik pada ovarium. Etiologi PCOS  belum  pasti,  diduga  erat  kaitan  dengan  stres  oksidatif,  dislipidemia,  dan  resistensi insulin. Propolis mengandung antioksidan, dapat menghambat proses peroksidasi lipid. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui  pengaruh propolis terhadap profil lipid. Penelitian ini adalah penelitian  eksperimental  menggunakan  sebanyak  25  ekor  tikus  Wistar  betina,  berumur  13 minggu,  berat  badan  100-130  gram,  sehat,  usapan  vagina  normal,  dan  tidak  hamil.  Sampel dibagi  menjadi  lima  kelompok  yaitu  K1  (kontrol  negatif/normal),  dan  K2  (kontrol positif/PCOS),  kelompok  perlakuan  P1,  P2,  dan  P3  (PCOS+  propolis  pada  masing-masing kelompok dosis 50, 100, dan 200 mg/kgBB sekali per hari secara oral selama 14 hari). Induksi tikus  model  PCOS  dilakukan  dengan  injeksi  intraperitoneal  Testosteron  Propionat  1,8 mg/kbBB/hari  dan  diet  HFHF  selama  21  hari.  Tikus  dipuasakan  12  jam  dilanjutkan  dengan pemeriksaan profil lipid serum. Metode uji One Way Anova dan uji Kruskal-Wallis digunakan dalam uji statistik untuk mengetahui perbedaan antar kelompok. Hasil penelitian menunjukkan propolis secara bermakna  (p<0,05) memiliki kemampuan menurunkan kadar kolesterol total, Low  Density  Lipoprotein (LDL)  dan    trigliserida  serta    meningkatkan  kadar High  Density Lipoprotein (HDL).  Propolis  dosis  100  mg/kgBB  sekali  per  hari  paling  efektif  bermakna  (p <0,05)  menurunkan  kadar  kolesterol  total,  sedangkan  pada  penurunan  kadar  LDL  dan trigliserida serta  peningkatan  kadar HDL tidak ada dosis efektif . Propolis mampu menurunkan kadar  kolesterol  total,  LDL  dan  trigliserida  serta  menaikkan  kadar  HDL  pada  tikus  model PCOS.
DOI:
DOI

## ARTIKEL PENELITIAN
Meida, NS : Pemberian Propolis Memengaruhi Profil Lipid Pada Tikus Model..

## Kata kunci :  antioksidan, PCOS, profil lipid, propolis

## ABSTRACT
Ovulation, hyperandrogenism, and a polycystic appearance of the ovaries are characteristic features of PCOS, an endocrine and metabolic condition. Although the precise origin of PCOS is unclear, oxidative stress, dyslipidemia, and insulin resistance are considered to be intricately related to the disorder. Propolis contains antioxidants that can inhibit the lipid peroxidation process. This study attempts to demonstrate how propolis affects the lipid profile in rats with PCOS.  Method:  Experimental  research  in  vivo  post-test  only  control  group  design,  with  a sample of 25 female Wistar rats, 13 weeks old, 100-130 gr, healthy , normal vaginal swab and not pregnant. Using PCOS+ propolis at dosages of 50, 100, and 200 mg/kgBW/day orally for 14 days, samples were split into 5 groups: K1 (negative control/normal), K2 (positive control / PCOS), P1, P2, and P3 treatment groups. PCOS model rat were induced by intraperitoneal injection of Testosterone Propionate 1.8 mg/kbBB/day and HFHF diet for 21 days. Serum lipid profile  was  examined  after  fasting  for  12  hours.  The  One  Way  Anova  test  method  and  the Kruskal-Wallis test were used in statistical tests to find differences between groups. Findings: Propolis has a substantial (p<0.05) ability to raise HDL levels while lowering total cholesterol, triglyceride, and LDL levels. Propolis administered at a daily dose of 100 mg/kgBW was the most effective in lowering total cholesterol levels, with a significant difference (p<0.05). The amount  of  propolis  used  had  the  same  effect  on  lowering  LDL  and  triglyceride levels  while raising HDL levels. In conclusion, propolis can dramatically raise HDL levels while lowering total cholesterol, triglyceride, and LDL levels in PCOS rat's model.
Keywords: antioxidant, lipid profile, PCOS, propolis

## PENDAHULUAN
Polycystic  Ovary  Syndrome (PCOS) merupakan  gangguan  sistem  endokrin  dan metabolik yang paling sering dijumpai pada sebagian besar wanita usia subur.
Berdasarkan  kriteria  Rotterdam  2003, kriteria  diagnostik  PCOS  terdiri  dari  dua dari  tiga  gejala  ovarium  polikistik, hiperandrogenemia, dan anovulasi. 1
Menurut American  Journal  of  Obstetrics and Gynaecology , 4–18% wanita usia subur di  seluruh  dunia  menderita  PCOS. 2–7
Meskipun  statistik  pastinya  tidak  tersedia, beberapa penelitian menunjukkan bahwa 5– 10%  wanita  usia  subur  di  Indonesia
menderita  PCOS.  Sekitar  tiga  perempat kasus  infertilitas  pada  wanita  usia  subur memiliki  PCOS  sebagai  salah  satu penyebab utamanya. 8,9
Kondisi dislipidemia erat hubungannya dengan kejadian PCOS. Dislipidemia dimanifestasikan  sebagai  peningkatan  kadar kolesterol  total,  LDL,  trigliserida  serta penurunan  kadar  HDL  dalam  darah. 10
Menurut  pedoman National  Cholesterol Education  Program ,  terdapat  sekitar  70% wanita menderita PCOS yang memiliki kadar lipid yang tinggi. Perubahan profil lipid pada wanita  yang  menderita  PCOS  bersifat multifaktoral.  Resistensi  insulin  diduga
memiliki  hubungan  erat    dengan  kejadian PCOS, walaupun tidak semua wanita PCOS mengalami resistensi insulin. 8,11–13
Sejumlah penelitian mengklaim bahwa  metformin  dapat  mengatasi  gejala PCOS  dengan  menurunkan  oksidasi  lemak tubuh,  meningkatkan  kadar  glukosa  di jaringan  perifer,  dan  menghalangi  proses gluconeogenesis. 14 Namun pada tahun 2016, Perhimpunan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI) dan Perhimpunan Endokrinologi  Reproduksi  dan  Kesuburan Indonesia  (HIFERI)  menyatakan  bahwa penggunaan  metformin  dapat  menimbulkan efek  buruk  pada  tubuh  dan  mengganggu sistem pencernaan, antara lain mual, muntah, perut kembung, dan bahkan diare. Selanjutnya  dilakukan  penelitian    mengenai penggunaan  obat-obatan  berbahan  dasar alami, yang dianggap paling bermanfaat dan paling  kecil  kemungkinannya  menimbulkan efek  negatif  pada  pasien  PCOS.  Salah  satu produk  yang  ditemukan  adalah  propolis, yaitu produk sampingan dari produksi lebah. Propolis adalah sejenis resin yang mengandung  lebih  dari  300  senyawa  kimia dan  yang  paling  banyak  fenol  suatu antioksidan. 15 Berbagai  studi  preklinis  dan klinis  telah  membuktikan  bahwa  terdapat beberapa senyawa yang terkandung di dalam propolis  antara  lain  flavonoid,  senyawa fenolik,  polifenol,  terpen,  terpenoid,  dan asam aromatik. Senyawa–senyawa  ini mempunyai  potensi  sebagai  zat  antikanker,
antiapoptosis,  antidiabetes,  antiinflamasi, antioksidan,  antibakteri,  dan  antivirus. Propolis  sebagai    antioksidan    mampu melindungi  sel-sel  lemak  dari  proses peroksidasi dan  mampu memperbaiki profil lipid  yang  ditandai  dengan  menurunnya kadar  kolesterol  total,  trigliserida,  dan  LDL serta  meningkatnya    kadar  HDL. 16–21
Antioksidan yang terkandung dalam propolis dapat  menghambat  efek  negatif  yang ditimbulkan radikal bebas. Flavonoid merupakan  salah  satu  senyawa  fenol  dalam resin tanaman yang mempunyai memainkan peran penting dalam mempertahankan tubuh terhadap  radikal  bebas  yang  masuk  ke dalamnya. 22 Tujuan  penelitian  ini  untuk mengetahui  pengaruh  propolis  terhadap profil  lipid  pada  tikus  model  PCOS  dan berapa dosis yang efektif.

## BAHAN DAN METODE
Penelitian  ini  menggunakan  desain eksperimen  laboratorium in  vivo yang dilakukan  di  Pusat  Kajian  Pangan  dan  Gizi Universitas  Gadjah  Mada  Yogyakarta.  Pada penelitian  ini,  25  ekor  tikus  Wistar  betina dijadikan sebagai sampel, berusia 12 minggu, dengan  berat  badan  sekitar  100-130  gram, kondisi  sehat,  swab  vagina  normal,  dan kondisi tidak hamil. Sampel dibagi menjadi 5 kelompok, yaitu kelompok K1 (normal/kontrol  negatif),  kelompok  K2 (PCOS  tanpa  perlakuan/kontrol  positif), kelompok  P1  (PCOS  +  propolis  50
Meida, NS : Pemberian Propolis Memengaruhi Profil Lipid Pada Tikus Model..
mg/kgBB/hari),  kelompok  P2  (PCOS  + propolis  100  mg/kgBB/hari),  dan  kelompok P3  (PCOS  +  propolis  200  mg/kgBB/hari). Pemberian  propolis  dilakukan  sekali  sehari secara  oral  selama  14  hari  pada  kelompok perlakuan P1, P2, dan P3.
Propolis  diperoleh  dari  peternak lebah  di  Kecamatan  Kerjo,  Karanganyar, Surakarta  melalui  proses  maserasi  dan evaporasi.  Pada  tahap  maserasi,  propolis kering  dibersihkan  kemudian  diblender  dan ditimbang  (500  gram).  Bahan  tersebut dimasukkan  gelas  beker  dan  diberi  pelarut alkohol 70%. Campuran bahan ini disimpan selama  7  hari  dengan  dikocok  atau  diaduk dengan spatula pengaduk 2x per hari. Bahan ini kemudian disaring dengan menggunakan kertas  saring  dan  corong  Buchner  sehingga didapatkan  filtrat.  Pada  tahap  evaporasi, filtrat  dievaporasi  dengan  rotary  evaporator 45  ºC  dengan    tekanan  vakum  (<  1  atm) selama  4  jam  dan    menghasilkan  ekstrak propolis  kental  ±  100  g  ,  selanjutnya diuapkan 24 jam dalam gelas beker sehingga etanol menguap (ekstrak etanol propolis).
Induksi tikus model PCOS dilakukan dengan cara injeksi intraperitoneal testosteron  propionat  1,8  mg/kbBB/hari dengan diberi diet HFHF  selama 21 hari.
Pengambilan darah dilakukan dengan kondisi  tikus  yang  sebelumnya    dipuasakan dulu selama 12 jam. Darah diambil dari vena retroorbital menggunakan pipa mikrokapiler. Sebanyak  1  mL  darah    ditampung  dalam tabung reaksi kemudian disentrifugasi dengan kecepatan 4000 rpm selama 15 menit. Tabung  reaksi  diambil  dan  terdapat  cairan kuning  bening  di  bagian  atas  tabung  reaksi merupakan  serum.  Serum  ini  selanjutnya diukur  kadar    kolesterol  total,    LDL,  HDL, dan trigliserida.
Uji  Kruskal-Walis  atau  metode  uji One Way Anova digunakan dalam uji statistik.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Tes  Shapiro-Wilk  digunakan  dalam penelitian  ini  untuk  mengetahui  data  kadar kolesterol  total,  LDL,  HDL  dan trigliserida, Hasil  uji  menunjukkan  bahwa  data  kadar kolesterol total dan LDL menunjukkan hasil yang  tidak  terdistribusi  secara  normal sehingga  uji  beda  rerata  menggunakan metode  uji  Kruskal  Wallis,  sedangkan  data kadar  trigliserida  dan  HDL  menunjukkan data terdistribusi normal sehingga menggunakan uji One Way Anova.  Tabel 1 menampilkan temuan dari uji Kruskal Wallis dan One Way Anova.
Tabel 1 Variasi rerata profil kolesterol total (mg/dl), HDL (mg/dl), LDL (mg/dl), dan Trigliserida (mg/dl) pada setiap kelompok Parameter/Kelompok n Rerata ± SD p Kolesterol total (mg/dl) Kelompok K1 5 89,47   ± 2,03 p < 0,05* K2 5 200,42 ± 3,62 P1 5 152,93 ± 3,79 P2 5 121,97 ± 2,59 P3 5 127.07 ± 3,14 Trigliserida (mg/dl) Kelompok K1 5 73,16   ± 1,97 P < 0,05* K2 5 141,06 ± 4,54 P1 5 123,98 ± 2,95 P2 5 102,77 ± 3,08 P3 5 101,35 ± 3,85 LDL (mg/dl) Kelompok K1 5 26,66 ± 1,68 p < 0,05* K2 5 83,95 ± 2,61 P1 5 70,76 ± 1,68 P2 5 52,45 ± 1,98 P3 5 49,52 ± 5,11 HDL (mg/dl) Kelompok K1 5 74,30 ± 3,38 p < 0,05* K2 5 25,20 ± 1,72 P1 5 32,35 ± 1,94 P2 5 44,23 ± 2,19 P3 5 47,47 ± 2,34
Keterangan :  K1  =  Kelompok  normal  (kontrol  negatif),  K2  =  Kelompok  PCOS  tanpa  propolis (kontrol  positif),  P1  =  Kelompok  PCOS  +  propolis  50  mg/kgBB/hari,  P2  =  Kelompok  PCOS  + propolis  100  mg/kgBB/hari,  P3  =  Kelompok  PCOS  +  propolis  200 mg/kgBB/hari,  *=  Signifikansi pada derajat signifikansi 5%.
Tabel 1 menunjukkan perubahan signifikan  (p<0,05)  pada  rerata  kadar trigliserida, LDL,  HDL,  dan  kolesterol  total pada semua kelompok. K1, K2, P1, P2, dan P 3. Pemberian propolis dengan dosis 50, 100, dan 200 mg/kgBB/hari menghasilkan penurunan  kadar  trigliserida  dan  LDL  yang cukup  besar,  serta  peningkatan  HDL  yang signifikan. Semakin besar dosisnya, semakin besar penurunan kadar trigliserida dan LDL
serta  peningkatan  kadar  HDL.  Lain  halnya dengan  penurun  kolesterol,  kadar  propolis efektif tertinggi ditunjukkan pada pemberian propolis dosis 100 mg/kgBB/hari.
Dilaporkan  bahwa  pemberian  propolis pada tikus model PCOS dapat memengaruhi kadar LDL, HDL, trigliserida, dan kolesterol total secara signifikan. Hal ini sesuai dengan penelitian  Abbas  (2023)  yang  menemukan propolis dapat menurunkan rasio LDL/HDL
Meida, NS : Pemberian Propolis Memengaruhi Profil Lipid Pada Tikus Model..
wanita  PCOS. 23 Selain  itu,  Ahmed  (2022) juga pernah  melaporkan pemberian propolis 26 hari dapat menurunkan kadar  trigliserida dan LDL dan menaikkan kadar HDL. 24
Terapi  propolis  100  mg/kgBB/hari menurunkan  kadar  kolesterol  total  tikus model PCOS secara signifikan dibandingkan dosis 50 mg/kgBB/hari dan 200 mg/kgBB/hari  (p  <  0,05).  Namun,  hasil  ini berbeda  dengan  pengaruh  terhadap  kadar trigliserida, LDL, dan HDL. Pengaruh dosis terhadap  peningkatan  kadar  HDL  dan penurunan  kadar  trigliserida  dan  LDL  tidak berbeda secara statistik. Penggunaan produk lebah yaitu propolis dalam mengobati PCOS sebagian besar berkaitan dengan penggunaannya secara sinergis dengan obat- obatan  PCOS  untuk  meningkatkan  efek dan/atau  mengurangi  efek  sampingnya, namun, uji klinis untuk hal yang sama masih sangat  terbatas.  Dari    hasil  penelitian  ini untuk  implikasi  klinis  diharapkan  dengan adanya perbaikan dislipidemia (menurunnya kadar  kolesterol  total,  LDL  dan  trigliserida dan    meningkatnya  kadar  HDL)  akibat pemberian propolis, maka gejala PCOS akan berkurang  dan  terjadi  perbaikan  atau kesembuhan, walaupun mekanisme propolis dalam perbaikan dislipidemia belum diterangkan  secara  jelas  dan  masih  sangat terbatas. 25
PCOS mempunyai hubungan dengan tingkat  profil  lipid  tubuh.  Pasien  PCOS sering  mengalami  dislipidemia,  ditandai
peningkatan  kolesterol  total,  LDL,  dan trigliserida, dan penurunan kadar HDL secara signifikan. .11 Dislipidemia  merupakan  salah satu  fenomena  paling  umum  yang  terjadi pada  pasien  PCOS.  Dibandingkan  dengan wanita  kontrol  yang  sehat,  wanita  dengan PCOS  memiliki  insiden  dislipidemia  yang lebih besar. 26 Mungkin juga terjadi peningkatan  spesies  oksigen  reaktif  (ROS) dalam  tubuh,  yang  terkait  dengan  stres oksidatif.  Tingkat  antioksidan  dalam  darah menurun akibat penyakit ini. Ini berkontribusi  terhadap  peroksidasi  lipid, suatu proses berbahaya yang membahayakan sel . 9
Propolis  merupakan  suatu  produk tradisional bahan alami yang di hasilkan oleh lebah  madu (Apis  mellifera  L.) dari  resin yang  terdapat  pada  retakan  kulit  pohon  dan pucuk  daun.  Propolis  diketahui  memiliki kandungan  senyawa  antioksidan  flavonoid yang  sangat  potensial.  Penelitian  yang  telah dilakukan oleh Mujica  menunjukkan bahwa teori  mengenai  mekanisme  propolis  dalam mengurangi reaksi ROS dibagi menjadi dua hal. 27 Pertama, yaitu aktifnya faktor transkripsi  NrF2  yang  merupakan  suatu protein yang dapat menjadi indikator terkait perlindungan  antioksidan  dan  peningkatan enzim  antioksidan  oleh Caffeic  Acid Phenethyl  Ester (CAPE).  Kedua,  yaitu mekanisme kemampuan senyawa fenolik dan flavonoid  seperti quercetin ,  CAPE, P - vanilin, P - asam kumarat, apigenin, dan asam
sinamat  yang  dapat  menetralkan  ROS. Senyawa  CAPE  yang  terkandung  dalam propolis  telah  terbukti  tidak  hanya  dapat menghambat  NF- 𝜅 B  tetapi  juga  memiliki kemampuan  untuk  membersihkan  ROS  dan mengaktifkan  NrF2. Caffeic  acid  phenethyl ester adalah  senyawa  alami  polifenol (C 17 H 16 O 4 ) yang ditemukan di propolis yang mempunyai  efek  antioksidan  dan  dapat menghambat aktivasi Nuclear Factor k-light- chain-enhancer  of  activated  B  cells (NF- kB). 28 Propolis dikatakan mampu melindungi kerusakan  DNA,  lipid,  dan  protein  dari senyawa radikal bebas. 29
Beberapa  bukti  laporan  penelitian menunjukkan  bahwa  propolis  yang  berasal dari Iran dan Malaysia juga dapat menurunkan  kadar  MDA  pada  model  tikus diabetes.  Hal  ini  berhubungan  dengan aktivitas  antioksidan  dan  efek  hipoglikemik dari  propolis.  Penurunan  kadar  glukosa akibat pemberian propolis dapat mengurangi stres  oksidatif  yang  ditandai  dengan penurunan  kadar  MDA  sebagai  hasil  akhir dari peroksidasi lipid. Kadar MDA ini dapat digunakan  sebagai  penanda  biomarker  atau prediktor tingkat stres oksidatif. 30
Keterbatasan pada penelitian ini yaitu belum diperiksa status antioksidan dan hasil peroksidasi lipid seperti kadar malondialdehid (MDA) sehingga disarankan pada  penelitian  selanjutnya  melakukan pemeriksaan  status  antioksidan  dan  hasil
peroksidasi lipid (seperti kadar MDA dalam serum darah).

## KESIMPULAN
Pemberian propolis dosis 50 mg/kgBB/hari, 100 mg/kgBB/hari, dan 200 mg/kgBB/hari    secara  oral  selama  14  hari dapat  menurunkan  secara  bermakna  kadar kolesterol total, LDL dan trigliserida serum serta meningkatkan kadar HDL serum  pada tikus model PCOS.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Artikel  ilmiah  ini  tidak  memuat konflik kepentingan.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Kami berterima kasih kepada Pusat Kajian  Pangan  dan  Gizi  Universitas  Gadjah Mada  Yogyakarta  yang  telah  membantu dalam penelitian ini dan kepada Universitas Muhammadiyah  Yogyakarta  yang  telah memberikan dukungan dana demi kelancaran penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Smet  ME,  McLennan  A.  Rotterdam criteria,  the  end.  Vol.  21,  Australasian journal  of  ultrasound  in  medicine. Australia; 2018. p. 59–60.
2.  Azziz  R.  Polycystic  Ovary  Syndrome. Obstet Gynecol. 2018 Aug;132(2):321– 36.
3.  Fauser BCJM, Tarlatzis BC, Rebar RW, Legro  RS,  Balen  AH,  Lobo  R,  et  al. Consensus on women’s health aspects of
Meida, NS : Pemberian Propolis Memengaruhi Profil Lipid Pada Tikus Model..
polycystic ovary syndrome (PCOS): the
Amsterdam  ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group.
Fertil Steril. 2012 Jan;97(1):28-38.e25.
4.  Rosenfield M. Computer vision
syndrome  (a.k.a.  digital  eye  strain). Optom  Pract  [Internet].  2016;17(1):1–
10. Available
from: https://www.researchgate.net/publicatio n/295902618
5.  Nandi  A,  Chen  Z,  Patel  R,  Poretsky  L. Polycystic Ovary Syndrome. Endocrinol Metab  Clin  North  Am.  2014  Mar 1;43:123–47.
6.  Morang MD, Chasta P, Chandrul MKK. A  Review  on  “Polycystic  Overy Syndrom  PCOS.”  Int  J  Trend  Sci  Res Dev. 2019;Volume-3(Issue-4):60–6.
7.  Brosens  I,  Benagiano  G.  Menstrual preconditioning  for  the  prevention  of major obstetrical syndromes in polycystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2015 Oct;213(4):488–93.
8.  Sirait  BI.  Sindroma  Ovarium  Polikistik dan Infertilitas. J Ilm WIDYA [Internet]. 2018;5(3):1–6. Available from:
http://repository.uki.ac.id/id/eprint/1691 %0Ahttp://inajog.com/index.php/journa l/article/view/849
9.  Mohammadi  M.  Oxidative  Stress  and Polycystic  Ovary  Syndrome:  A  Brief
Review. Int J Prev Med. 2019;10:86.
10. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG,
Posey LM.
Pharmacotherapy:  A  Pathophysiologic Approach,  Tenth  Edition  [Internet]. McGraw  Hill  LLC;  2017.  Available from:
https://books.google.co.id/books?id=B wF9DQAAQBAJ
11.  Luo  X,  Cai  WY,  Wu  XK.  Prevalence,
Pattern and Predictors for Dyslipidemia of  Chinese  Women  With    Polycystic Ovary  Syndrome.  Front  Cardiovasc Med. 2021;8:790454.
12. Fulghesu A, Magnini R, Portoghese E,
Angioni  S,  Minerba  L,  Melis  GB. Obesity-related  lipid  profile and altered insulin  incretion  in  adolescents  with polycystic  ovary  syndrome.  J  Adolesc Heal  Off Publ Soc  Adolesc Med. 2010 May;46(5):474–81.
13.  Lath  R.  Insulin  resistance  and  lipid profile  in  polycystic  ovary  syndrome. Asian  J  Biomed  Pharm  Sci.  2015  Aug 5;05:30–5.
14.  Bennett  WL,  Aschmann  HE,  Puhan MA,  Robbins  CW,  Bayliss  EA, Wilson R,  et  al.  A  benefit-harm  analysis  of adding  basal  insulin  vs.  sulfonylurea  to metformin  to    manage  type  II  diabetes mellitus in people with multiple chronic conditions.  J  Clin  Epidemiol.  2019 Sep;113:92–100.
15.Woźniak  Magdalena,  Mrówczyńska
Lucyna, Waśkiewicz Agnieszka,
Rogozińsk  Tomasz.  2019.  Phenolic
Profile  and  Antioxidant  Activity  of
Propolis Extracts From Poland.
sagepub.  com/  journals-  permissions.
DOI: 10.1177/1934578X19849777. journals. sagepub. com/  home/  npx. 1- 7.
16.Zullkiflee  N,  Taha  H,  Usman  A. Propolis: Its Role and Efficacy in Human Health and Diseases. Vol. 27, Molecules. 2022.
17.  Abdullah  NA,  Ja’afar  F,  Yasin  HM, Taha H, Petalcorin MIR, Mamit MH, et al. Physicochemical analyses, antioxidant, antibacterial, and toxicity of propolis  particles produced by stingless bee Heterotrigona itama found in Brunei Darussalam. Heliyon. 2019
Sep;5(9):e02476.
18. Bonamigo T, Campos JF, Alfredo TM, Balestieri  JBP,  Cardoso  CAL,  Paredes- Gamero EJ, et al. Antioxidant, Cytotoxic,  and  Toxic  Activities  of Propolis  from  Two  Native  Bees  in Brazil: Scaptotrigona depilis and Melipona  quadrifasciata  anthidioides.
Oxid Med Cell Longev. 2017;2017.
19.  Stojanovic  S,  Najman  S,  Bogdanova Popov B, Najman S. Propolis Chemical Composition, Biological, and Pharmacological  Activity  -  A-  Review. Acta  Medica  Median.  2020  Jun 15;59:108–13.
20.  Wali  AF,  Avula  B,  Ali  Z,  Khan  IA,
Mushtaq  A,  Rehman  MU,  et  al.
Antioxidant,  Hepatoprotective  Potential
and  Chemical  Profiling  of  Propolis Ethanolic Extract from Kashmir
Himalaya Region Using UHPLC-DAD-
QToF-MS.  González  Gallego  J,  editor.
Biomed Res Int [Internet].
2015;2015:393462.  Available  from: https://doi.org/10.1155/2015/393462
21. Huang S, Zhang CP, Wang K, Li GQ, Hu FL. Recent advances in the chemical composition  of  propolis.  Molecules. 2014 Nov;19(12):19610–32.
22.  Parwata  MO,  Bahan  Ajar  Kimia Organik Bahan Alam. 2014;1–39.
23. Abbasi E, Bagherniya M, Soleimani D, Ghasemi-Tehrani  H,  Abbaspour  M, Clark CCT, et al. The effects of propolis supplementation  on  high-sensitivity  C- reactive  protein,  testosterone  hormone, and  metabolic  profile  in  women  with polycystic ovary syndrome: A randomized,  triple-blinded,  placebo- controlled  clinical  trial.  Phyther  Res [Internet]. 2023 Nov 1;37(11):5366–77. Available from: https://doi.org/10.1002/ptr.7977 24. Ahmed, Shehab E, Ibraheem, R S, Al- bari, Abid HI. Using of Propolis on the treated  rats  induced  with  Polysystic ovarian syndrome by Litrozol drug. Bull Natl Inst Heal Sci [Internet].
2022;140(08):3083–94. Available from: https://www.healthsciencesbulletin.com /volume/BNIHS/140/08/using-of- propolis-on-the-treated-rats-induced-
Meida, NS : Pemberian Propolis Memengaruhi Profil Lipid Pada Tikus Model..
with-polysystic-ovarian-syndrome-by- litrozol-drug-637c98a6abc82.pdf
25. Ali A, Paramanya A, Poojari P, Arslan-
Acaroz  D,  Acaroz  U,  Kostić  AŽ.  The Utilization of Bee Products as a Holistic Approach  to  Managing  Polycystic Ovarian  Syndrome-Related  Infertility. Nutrients. 2023 Feb;15(5). 26. Krentowska A,  Kowalska I. Metabolic syndrome  and  its  components  in different phenotypes of polycystic ovary syndrome.  Diabetes  Metab  Res  Rev.
2022 Jan;38(1):e3464.
27. Mujica V, Orrego R, Pérez J, Romero P,
Ovalle P, Zúñiga-Hernández J, et al. The Role of Propolis in Oxidative Stress and Lipid  Metabolism:  A  Randomized
Controlled Trial. Evid Based Complement Alternat Med. 2017;2017:4272940. 28.  Jia  Yanwen,    Jiang  Shengqun,  Chen Chen,  Lu  Guohua.  2019.  Caffeic  Acid
Phenethyl  Ester  Attenuates  Nuclear Factor‑κB‑Mediated Inflammatory
Responses  in  Müller  Cells  and  Protects Against  Retinal  Ganglion  Cell  Death. Molecular  Medicine  Report . DOI:
10.3892/mmr.2019.10151.
29.  Anjum,  S.  I.,  Ullah,  A.,  Khan,  K.  A., Attaullah, M., Khan, H., Ali, H., Bashir, M. A., Tahir, M., Ansari, M. J., Ghramh, H. A., Adgaba, N., & Dash, C. K. 2019.
Composition  and  functional  properties of  propolis  (bee  glue):  A  review. Saudi Journal  of  Biological  Sciences , 26 (7),
1695–1703.
https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2018.08.0 13
30. Nna,  V.U.;  Abu  Bakar,  A.B.;Zakaria, Z.;  Othman,  Z.A.;  Jalil,  N.A.C.; Mohamed, M. 2021. Malaysian Propolis and  Metformin  Synergistically  Mitigate
Kidney Oxidative Stress and Inflammation in Streptozotocin-Induced
Diabetic  Rats. Molecules ,  26,  3441. https://doi.org/10.3390/molecules26113 441