## DENTIN REPARATIF DAN GROWTH FACTOR YANG BERPERAN DALAM DENTINOGENESIS REPARATIF

## (REPARATIVE DENTIN AND THE ROLE OF GROWTH FACTOR  IN REPARATIVE
DENTINOGENESIS)

## Essie Octiara
Departemen Ilmu Kedokteran Gigi Anak Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Sumatera Utara Jl. Alumni no 2 Medan E-mail: eoctiara@gmail.com

## Abstract
Reparative dentin is defined as a tertiary dentin matrix secreted by a new generation of odontoblast-like cell in response to an  appropriate  stimulus  after  the  death  of  the  original  postmitotic  odontoblast.  Reparative  dentinogenesis  involves progenitor cell from the pulp, must be recruited and induced to differentiate into odontoblast-like cell before its secretion may be upregulated to form the reparative dentin matrix. One of which plays a role in the reparative dentinogenesis is growth  factors,  which  act  as  a  regulatory  cell  functions  such  as  proliferation,  differentiation  and  matrix  synthesis. Different  types  of  growth  factors  that  play  a  role  in  the  regeneration  of  complex  pulp  include  Transforming  Growth Factor-β (TGFS-β ), Bone Morphogenetic Protein ( BMPs ), Platelet Derived Growth Factor ( PDGF ), Insuline Like Growth Factor ( IGF ) and fibroblast growth factor ( FGFs ).
Key words: reparative dentin, odontoblast-like cell, growth factor

## Abstrak
Dentin reparatif   adalah  matriks dentin tersier  yang  disekresikan oleh  sel odontoblast-like cell baru,  untuk  merespons stimulus  yang  kuat  setelah  terjadinya  kematian  odontoblast postmitotic .  Dentinogenesis  reparatif  melibatkan  sel progenitor dan adanya induksi diferensiasi dari odontoblast-like cell sebelum terjadinya sekresi matrix dentin reparatif. Salah satu yang berperan dalam dentinogenesis reparatif adalah growth factor , yang bertindak sebagai regulasi beberapa fungsi  sel  seperti  proliferasi,  diferensiasi  dan  sintesis  matriks. Berbagai  jenis growth  factor yang  berperan  dalam regenerasi kompleks pulpa antara lain, Transforming Growth Factor-β (TGFS-β), Bone Morphogenetic Protein (BMPs), Platelet Derived Growth Factor (PDGF), Insuline Like Growth Factor (IGF) dan Fibroblast Growth Factor (FGFs).
Kata kunci: dentin reparatif, odontoblast like cell , growth factor

## PENDAHULUAN
Seorang  dokter  gigi  harus  mampu  menjaga  dan mempertahankan vitalitas pulpa gigi, agar kehilang- an gigi dapat dihindari. Pulpa gigi kadang dapat ter- kena stimuli eksternal seperti infeksi karies atau trauma injuri. Pada saat dokter gigi menemukan karies gigi dengan pulpa vital dan reversibel, maka pada kasus tersebut akan dilakukan pembuangan enamel dan dentin yang terinfeksi, dan kemudian dilakukan perawatan pulp capping atau pulpotomi. Biomaterial pulp cap- ping dan pulpotomi seperti  kalsium  hidroksida, di- terima  sebagai  prosedur  efektif  untuk  menginduksi
pemulihan jaringan pulpa, dimulai dari fase inisial be- rupa  proses  apoptosis  odontoblast  dan  sel  pulpa yang  telah  mati,  diikuti  dengan  dentinogenesis  re- aksioner  dan  reparatif  dalam  fase late .  Dentin  re- aksioner  dibentuk  oleh  odontoblast  yang survive , sedangkan  dentin  reparatif  dibentuk  oleh odontoblast- like cell terdiferensiasi dari stem sel pulpa gigi atau residual pulpa gigi. 1
Dentin reparatif  adalah matriks dentin tersier yang disekresikan oleh sel odontoblast-like cell baru, un- tuk  merespons  stimulus  yang  kuat  setelah  terjadi- nya kematian odontoblast postmitotic original yang bertanggung  jawab  atas  sekresi  dentin  primer  atau
sekunder. Respons dentin reparatif  berada pada sisi pulpa yang terekspos, hal ini karena  hilangnya odonto- blast dan diperlukannya pembentukan jembatan dentin ( dentinal  bridge )  pada  daerah  tersebut.  Dentinoge- nesis reparatif melibatkan sequensi (lebih kompleks) kejadian biologik yang lebih langkah dibandingkan dentinogenesis  reaksioner,  karena  melibatkan  sel  pro- genitor dan adanya induksi diferensiasi dari odontoblast- like cell sebelum terjadinya sekresi matrix dentin re- paratif. Salah satu yang berperan dalam dentinoge- nesis reparatif adalah growth factor , yang bertindak sebagai regulasi beberapa fungsi sel seperti prolife- rasi, diferensiasi dan sintesis matriks. 2 Pada dasarnya growth factor akan dilepaskan pa- da matriks dentin sebagai kompensasi injuri jaringan dan prosedur restorasi.  Pada kejadian karies, difusi asam  dari  metabolit  bakteri  yang  masuk  ke  dalam jaringan gigi  akan menyebabkan demineralisasi, dan pada  keadaan  ini  akan  dilepaskannya  komponen matriks  ekstraseluler soluble termasuk growth  fac- tor . Komponen ini akan berdifusi pada pulpa secara langsung kemudian berinteraksi dengan sel. Kejadi- an demineralisasi akibat proses karies ini akan me- nyebabkan dilepasnya growth factor selama periode waktu  yang  cukup  lama,  sehingga  dapat  memfasi- litasi untuk terjadinya signalling sel. 2,3
Growth factor adalah grup protein yang dapat me- nginduksi proliferasi sel dan diferensiasi sel dengan mengikat pada reseptor permukaan sel. Berbagai je- nis growth  factor yang  berperan  dalam  regenerasi kompleks  pulpa,  antara  lain Transforming  Growth Factor-β (TGFS-β), Bone  Morphogenetic  Protein (BMPs), Platelet Derived Growth Factor (PDGF), In- suline  Like  Growth  Factor (IGF)  dan Fibroblast Growth Factor (FGFs). 4 Tujuan penulisan makalah ini  untuk  membahas  mengenai  dentinogenesis  re- paratif dan growth factor yang berperan dalam pro- ses pembentukan dentin tersebut. Mempelajari growth factor akan memberikan dasar untuk dimengertinya mekanisme biologis dari regenerasi jaringan dalam dentin-pulpa  kompleks  dan  efek  perawatan  endo- dontik.

## DENTIN REPARATIF
Dentin reparatif adalah matriks dentin tersier yang disekresikan  sel odontoblast  like  cell yang  berasal dari  sel  mesenkim  yang  belum  terdiferensiasi,  me- rupakan respons tubuh terhadap stimulus yang kuat. 2 Pemulihan ( repair ) dentin dihubungkan dengan me- ningkatnya vaskularisasi dan inisiasi respons innate imun  pada  area  tersebut.  Hal  ini  dihubungkan  de- ngan kemampuan sel pulpa melakukan sekresi growth factor, yang  akan memulai stimulasi diferensiasi sel
dan neovaskularisasi. 5
Ada  tiga  tahap  dentinogenesis  reparatif:  (1) recruit- ment sel progenitor, (2) signalling diferensiasi odontoblast- like cell , dan (3) regulasi  sekresi  matriks oleh sel. Sel mesenkim yang belum terdiferensiasi, berada dalam cell rich zone Höhl berdekatan dengan odontoblast layer merupakan sel progenitor. Sel progenitor ber- sifat pluripoten, yaitu memiliki kapasitas untuk ber- diferensiasi menjadi bermacam-macam jenis sel se- suai  dengan  kebutuhan  yang  timbul.  Sel  ini  me- rupakan sel yang pertama kali membelah ketika ter- jadi cedera. Sel tersebut dapat menjadi fibroblas mau- pun odontoblas. Selama peradangan, sel-sel tersebut dapat  berdiferensiasi  menjadi  makrofag  atau  sel resorpsi (dentinoklas). 2
Pada dentinogenesis reparatif, migrasi sel progeni- tor pada pulpa ke arah sisi cedera memerlukan ke- mampuan  kemotaktik.  Komponen  matriks  dentin pada pulpa  yang  memiliki  kemampuan  kemotaktik antara lain  perisit dan TGF-β1(kemotaktik untuk fibro- blast,  makrofag,  neutrofil,  dan  monosit  selama  pe- nyembuhan jaringan luka). 2
Bersamaan dengan migrasinya sel progenitor pada sisi cedera, signalling diferensiasi dari odontoblast- like cell harus sudah terjadi sebelum sekresi dentin reparatif  dimulai.  Dalam  hal  ini growth  factor dan sitokin  yang  berperan  di  dalam signalling diferen- siasi odontoblast. Growth factor yang paling banyak dibicarakan adalah TGF-βs yang berasal dari dentin matriks,  kelompok growth  factor ini  hadir  dalam matriks sebagai protein  matriks dengan  kandungan bioaktif yang potensial. 2
Matriks  yang  disekresikan  selama  dentinogenesis tersier dapat berbentuk regular (tubular matriks) sampai berbentuk atubular matriks (displastik) dan kadang- kadang disertai adanya inklusi seluler seperti fibro- dentin. 2,6 Pada  beberapa  dentin  reparatif,  kadang- kadang  menunjukkan  tampilan  osteodentin. 6 Ber- variasinya  morfologi  matriks  ini   dihubungkan  de- ngan  morfologi  dan  sekretori  dari odontoblast-like cell yang  terlibat  di  dalam  sekresi,  yang  memiliki struktur matriks dan komposisi yang berbeda. 2 Struktur dentin  reparatif  bersifat  lebih  irregular,  kurang  mi- neralisasi,  lebih  lunak  dan  lebih  banyak  berisi  ma- terial organik dibanding dentin primer. 6
Pada sisi tereksposnya pulpa, dentin reparatif akan terdeposisi dengan membentuk jembatan dentin. Pa- da beberapa jembatan dentin yang terbentuk, kadang ditemukan  ketidaksempurnaan  jembatan  dentin  yang disebut dengan tunnel defect, yaitu adanya multipel perforasi yang dapat memberikan komunikasi antara pulpa dan bahan capping . Adanya tunnel defect ini dapat mencegah penutupan yang hermetis dari pul- pa,  sehingga  dapat  memungkinkan  infeksi  bakteri
secara rekuren dari mikroleakage tersebut. 2

## FUNGSI GROWTH FACTOR DALAM DENTINO- GENESIS
Growth  factor dan  sitokin  merupakan  kunci  mo- lekul signalling yang akan mengontrol dan meregu- lasi seluler yang terlibat dalam perkembangan, homeo- statis dan pemulihan jaringan. Mereka juga berperan dalam  menginisiasi  dan  meregulasi  pemulihan  ja- ringan pada pulpa gigi. Peran dan aktivitas mereka telah  dieksplor  dalam  berbagai  penelitian,  berguna untuk identifikasi pemulihan biologik dan pendekat- an tissue  engineering dalam  perawatan  pulpa  dan penyakit periradikuler. 2 Growth  factor merupakan  molekul  peptida  yang bertanggung jawab untuk signalling berbagai proses seluler yang mengikuti dental injuri. Growth factor berfungsi sebagai signal transmiter antara fungsi sel yaitu sebagai stimulator dan atau inhibitor dari per- tumbuhan dan juga sebagai  modulator  diferensiasi. Growth factor akan  meregulasi  gen  yang  mengon- trol proliferasi sel, diferensiasi sel atau produk sekre- tori  sel. 3 Dalam  menimbulkan  efek, growth  factor bekerja dengan mengikat reseptor pemukaan sel spesi- fik  tertentu,  dengan  menggunakan signal tranduser inti sel melalui berbagai jalur transduksi. 7 TGF-β  famili  merupakan growth  factor yang  di- temukan pada dentin, dan berperan pada signalling diferensiasi odontoblast  selama perkembangan gigi, dan berperan penting sebagai molekul signalling re- pair . Dentin matriks berisi molekul bioaktif dengan potensi signalling sel  yang  akan  dilepaskan  dalam lingkungan  pulpa  selama  injuri  jaringan. Growth factor ini berisi soluble dan insoluble kompartemen jaringan  dari  matriks,  dan  mereka  dilepaskan  atau terekspos akibat kondisi tertentu. 3,6
Growth  factor dalam  dentin  matriks  kebanyakan berasal  dari  sel  odontoblast,  dan  setelah  disekresi- kan, growth factor berinteraksi dengan matriks eks- traseluler  atau  komponen  mineral  dentin.  Interaksi dengan komponen matriks adalah sangat penting da- lam  memproteksi  aktivitas  biologik growth  factor karena half-life protein ini hanya beberapa menit ke- tika mereka keluar dalam serum. 2,3
Regenerasi  jaringan  pulpa  memerlukan  jaringan pembuluh darah yang baik, oleh karena itu strategi vasculogenesis merupakan  tantangan  sendiri  di  da- lam tissue engineering. Adanya angiogenik growth factor dalam dentin matriks merupakan hal  penting dalam stimulasi pembentukan kapiler baru pada sisi pemulihan jaringan. Vascular Endothelial Growth Fac- tor (VEGF)  adalah  prototip  faktor  pro-angiogenik (stimulasi angiogenesis), sehingga dapat meningkat- kan terjadinya vaskularisasi baru. 8
TRANSFORMING  GROWTH  FACTOR -  β (TGF-β)
Transforming growth factor - β ( TGF-β) termasuk dalam TGF-β super famili. TGF-β super famili ter- diri atas lebih dari 40 protein yang berlainan, dapat diklasifikasikan  menjadi  3  grup  besar  yaitu  grup  per- tama TGF-βs (isoform TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 dan TGF-β5),  grup  kedua  BMP  ( bone  morphogenetic protein ) yang terdiri atas BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7 dan BMP-8) dan grup ke- tiga activins/ inhibins. Masing-masing grup ini mampu meregulasi  proses  seluler  termasuk  proliferasi  sel, diferensiasi, motilitas, adhesi dan kematian. TGF-β berperan dalan homeostatis dan repair jaringan da- lam tubuh. 6 Odontoblast mengekspresikan ketiga isoform dari TGF-β (TGF-β1,2,3). Hanya TGF-β1 yang mampu berinteraksi  dengan  proteoglikan  dari  dentin  ma- triks, decorin, dan biglikan, sedangkan  bentuk iso- form  lain  menunjukkan  afinitas  yang  kurang  pada matriks. 3,6
TGF-β juga membantu mengurangi respons infla- matori  dalam  pulpa. Growth  factor ini  dilepaskan selama  terjadinya  dental  injuri.  Adanya  iritasi  bak- teri dan inflamasi pulpa pada karies yang mencapai pulpa, juga akan memodifikasi pelepasan growth factor ini beserta aktivitasnya selama pemulihan/ repair . 3,6 TGF-β  juga  dapat  menginduksi  terjadinya  angio- genesis. 5
Aplikasi  langsung  TGF-β1  pada  odontoblast  de- ngan pulpa tereskpos yang dilakukan pada kultur ja- ringan  gigi,  menunjukkan  kemampuan growth fac- tor ini sebagai signal dentinogenesis reaksioner. Pa- da  penelitian  in  vivo,  TGF-β1  menunjukkan  me- ningkatkan  pembentukan  dentin  reparatif.  TGF-β2 menstimulasi sintesis dan mendeposisi matriks. TGF-β3 mampu menstimulasi diferensiasi adult stem sel pul- pa pada sel odontoblast dalam kultur gigi. Penelitian lain menemukan bahwa TGF-β2 dapat menghambat pertumbuhan  dan  diferensiasi  stem  sel  pulpa.  Ber- bagai respons TGF-β2 pada sel pulpa gigi  dapat di- kaitkan  dengan  multipel  aktivasi signal pathway, sehingga signal memberikan respons yang berbeda. 5

## PLATELET DERIVED GROWTH FACTOR (PDGF)
PDGF dilepaskan oleh platelet, berfungsi dalam pro- mosi angiogenesis proliferasi sel. PDGF memiliki 4 isoform homodimer yaitu AA, BB, CC dan DD; dan heterodimer PDGF-AB. 9
Kemotaksis dan proliferasi dari mesekim stem/ sel progenitor dapat diinduksi oleh PDGF pada sisi in- juri. Pada keadaan trauma, hemorrhage diikuti pem- bentukan blood clot pada pulpa. Platelet pada blood
clot melepaskan α-granul berisi PDGFs dan menarik neutrofil  dan  makrofag.  Sel-sel  ini  memainkan  pe- ran  kunci  dalam  penyembuhan  awal  luka  dengan memproduksi  molekul signal untuk  pembentukan jaringan granulasi. 9 Isoform  PDGF-AB  dan  BB  dapat  menstimulasi ekspresi  dentin  sialoprotein  (DSP),  namun  PDGF memiliki efek yang tidak besar dalam pembentukan dentin- like nodule pada sel pulpa gigi yang diisolasi dari  gigi  insisif  bawah  tikus.  Pada  kultur,  PDGFs menstimulasi  sel  proliferasi  dan  mensintesis  dentin matriks protein, namun ia juga menghambat akti-vi- tas alkalin fosfatase (ALP) pada sel pulpa gigi. Eks- presi  DSP  dihambat  oleh  PDGF-AA,  namun  di- tingkatkan  oleh  PDGF-AB  dan  PDGF-BB,  hal  ini menujukkan efek PDGFs pada diferensiasi odonto- blastik tergantung pada bentuk dimernya. 9 PDGF meningkatkan proliferasi fibroblast pada pulpa gigi  manusia.  PDGF-BB  dapat  meningkatkan  eks- presi VEGF dalam osteoblast dan mempromosikan angiogenesis pada sisi pulpa gigi yang injuri. Secara in vivo, PDGF  mempromosikan de novo pemben- tukan dental- pulp-like tissue pada gigi manusia, se- perti yang terjadi pada tikus. 9

## VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR
(VEGF)
Vascular  endothelial  growth  factor (VEGF)  adalah regulator angiogenesis dan dapat meningkatkan per- meabilitas vaskular. 10 VEGF menginduksi kemotak- sis,  proliferasi  dan  diferensiasi  sel  pulpa  gigi  manusia. VEGF terdiri atas 6 jenis yaitu: VEGF A, VEGF B, VEGF C, VEGF  D, VEGF E dan platelet derived growth factor . VEGF A dan B berhubungan erat de- ngan angiogenesis. 5 Pada dentin matriks manusia mengandung VEGF. Kehadiran VEGF pada dentin dan respons sel pulpa gigi  terhadap  VEGF  meningkatkan  kemungkinan kehadiran sel progenitor endotel pada pulpa bersama dengan  progenitor  odontoblast  dan  sel  neural.  Me- ngingat  peran  sel  progenitor  endotel  dalam  vasku- larisasi  selama  gerenerasi  jaringan,  kemungkinan VEGF dan sel endotel vaskular sangat  penting un- tuk regenerasi dentin. 10
BONE MORPHOGENETIC PROTEINS (BMPS)
Bone morphogenetic proteins (BMPs) secara ori- ginal diisolasi dari matriks tulang terdemineralisasi, namun growth  factor ini  juga  ditemukan  di  dalam dentin.  BMP  dapat  menginduksi  stem  sel  dan  sel mesenkim  diferensiasi  menjadi  sel  osteogenik  agar dapat menghasilkan tulang. 11,12
BMPs  terdiri  atas rantai dimer yang dihubungkan
dengan  ikatan  disulfida,  rantai  dimer  ini  berfungsi menginduksi tulang. BMPs aktif yaitu sebagai mo- lekul  homodimer  (dua  rantai  identik)  dan  hetero- dimer (dua rantai berbeda). Lima belas BMPs telah dapat diindentifikasi dan dibagi menjadi subfamili ber- dasarkan kemiripan sequensi asam aminonya. BMP memiliki  struktur  40-50%  mirip  dengan  TGF-β,  oleh karena itu BMP termasuk superfamili dari TGF-β. 12 BMP terlibat dalam perkembangan gigi, dan eks- presi BMP meningkat selama akhir diferensiasi odonto- blast. Penelitian menunjukkan, BMP-2 dapat meng- induksi ekspresi mRNA dari sialophosphoprotein, ia merupakan marker diferensiasi odontoblast, dan ju- ga menginduksi sejumlah besar dentin reparatif  pa- da pulpa yang diamputasi secara in vivo. BMP-2 ju- ga dapat menginduksi pembentukan osteodentin pa- da gigi hewan musang. 13
Penelitian  lain  menemukan recombinant  human BMP2, BMP4 dan BMP7 dapat menginduksi pem- bentukan  dentin  reparatif. 11 Peneliti  menggunakan recombinant BMP-7  sebagai  agent capping pada hewan babi kecil, dan diperoleh hasil adanya pem- bentukan  barier  dentin  lebih  tebal  pada  grup  yang dirawat dengan recombinant BMP-7 dibanding grup kontrol yang dirawat dengan CaOH 2 . 12 Peneliti lain menggunakan recombinant BMP-2  sebagai  agent capping pada  pulpa  gigi  anjing,  dan  pada  gigi  ter- sebut  dapat  diamati  pembentukan  barier  dentin  se- telah  satu  minggu,  dibanding  kontrol  yang  dirawat dengan  CaOH 2 atau  yang  hanya  dirawat  dengan BMP-2. 12

## INSULIN LIKE GROWTH FACTORS (IGF)
Insulin  like  growth  factor (IGF)  adalah growth factor yang  bekerja  dalam  berbagai  proses  per- tumbuhan  dan  diferensiasi  dan  juga  bekerja  dalam kondisi patologis. IGF adalah polipeptida rantai tunggal dengan target reseptor pada permukaan sel. IGF fa- mili mencakup 3 ligan (Insulin, IGF-I dan IGF-II), 3 reseptor permukaan sel (Insulin,  IGF-I  dan  IGF-II/ Mannose-6-fosfat reseptor), dan sedikitnya 6 afinitas tinggi IGF- binding protein (IGFBPs) yang akan me- ngikat sirkulasi IGFs dan memodulasi aksi biologik growth factor tersebut. 7
IGF terlibat dalam beberapa struktur periodontal, per- tumbuhan  gigi  dan  perkembangan,  termasuk  aku- mulasi produk gen enamel spesifik yang terlibat da- lam  biomineralisasi  enamel.  IGF-I  bersifat  kemo- taktik untuk sel yang berasal dari PDL (periodontal ligamen) dan  memiliki efek  kuat pada  mitogenesis dan sintesis protein sel PDL. Baik IGF-1 dan IGF-II ditemukan  pada  sejumlah  besar tulang,  dan  IGF-II lebih banyak berada dalam matriks tulang. IGF-I di- produksi  oleh  osteoblast  yang  menstimulasi  pem-
bentukan  tulang  dengan  cara  menginduksi  proli- ferasi sel, diferensiasi dan biosintesis kolagen tipe I. 7 IGFs bersama dengan growth factor lain  mampu memulihkan jaringan pulpa gigi, dentinogenesis re- paratif  dan  juga  menambah  proses  pemulihan  tu- lang. IGF-I yang terjebak dalam struktur matrik den- tin selama  proses sintesis, sekresi dan mineralisasi, dapat dilepaskan ke dalam pulpa gigi setelah injuri pada dentin-pulpa kompleks, dan growth factor ini akan memulai stimulasi proses pemulihan. 7 Penelitian  eksperimental  pada  hewan,  menunjuk- kan adanya hubungan IGF-I dalam proses pemulih- an pulpa gigi dan dentinogenesis reparatif. Aktivitas IGF-1 dimodulasi oleh IGF binding protein spesifik. Aplikasi  IGF-I  dengan  heparin  meningkatkan  eks- presi bone morphogenetic protein 4 mRNA yang di- isolasi  dari  papila  gigi  tikus.  Saat  IGF-I  yang  di- kombinasikan dengan platelet derived growth factor (PDGF) ditambahkan dengan CaOH, terjadi peningkat- an  yang  signifikan  terhadap  pemulihan  perforasi apikal pada anjing. Tambahan lagi, tidak ditemukan- nya  reaksi  inflamasi  pada  jaringan  apikal  dan  ja- ringan  ikat  di  sekitar  pembentukan  jaringan  keras baru tersebut. 7 IGF akan meningkatkan aktivitas alkalin fosfatase pada kultur sel pulpa gigi, dan meningkatkan pem- bentukan  dentin  reparatif  secara  in  vivo. 14 Recom- binant  human IGF-1  bersamaan  dengan  membran kolagen, dapat menginduksi terjadinya jembatan dentin yang sempurna dan juga pembentukan dentin tubu- lar. 10

## FIBROBLAST GROWTH FACTOR (FGF)
Human fibroblast growth factor (FGF) famili ter- diri  atas  22  protein  yang  bertugas  meregulasi  se- jumlah  proses  fisiologis  pada  organisme,  dan  me- miliki 4 transmembran FGF- reseptor tirosine kinase (FGFR1-4). 15 FGF-2 secara normal tersimpan dalam matriks  ekstraseluler  dan  dilepaskan  oleh  enzim degradasi dari  molekul  ECM. 5,16 Growth  factor ini berperan  dalam  kondisi  fisiologis  seperti  pem- bentukan enamel dan dentin pada benih gigi, dan ju- ga  pada  kondisi  patologis. 16 FGF-2  berperan  juga dalam  aktivitas  angiogenik  dan  mempunyai  ke- mampuan mitogenik pada sel mesenkim. 5 Penelitian implantasi FGF-2 atau hidrogel gelatin yang digabung dengan FGF-2 yang diletakan pada defek  dentin  setelah  dilakukannya  amputasi  pulpa menemukan bahwa, pelepasan FGF-2 mempercepat pembentukan dentin  reparatif  pada  sisa  pulpa  gigi. Pelepasan FGF-2 dari hidrogel gelatin menginduksi pembentukan  partikel  seperti  dentin  ( dentin-like particle ) dalam proliferasi pulpa pada bagian defek dentin di atas pulpa yang diamputasi, dan penemuan
ini  merupakan  pendekatan  terapi  yang  baru  untuk dentin-pulpa  kompleks.  Namun dentin-like particle yang  terbentuk  berbentuk  porus,  sehingga  kurang ideal sebagai struktur dentin regenerasi. Hal ini ke- mungkinan karena dosis pelepasan FGF-2 yang ku- rang,  oleh  karena itu penelitian lanjutan dilakukan. Setelah  dilakukan  peningkatan  dosis  FGF-2  pada hidrogel gelatin, maka terbentuk jaringan terkalsifi- kasi  seperti  yang  diharapkan.  Dapat  diambil  ke- simpulan, dosis FGF-2 yang dilepaskan dari hidro- gel gelatin memiliki pengaruh pada struktur jaringan kalsifikasi  yang  terinduksi  dalam  proliferasi  pulpa pada defek dentin. 16

## PEMBAHASAN
Sebelum  dibentuknya  dentin  reparatif,  sel  pulpa gigi  akan  mensekresikan  berbagai growth  factor yang  dapat  menginduksi  angiogenesis  (baik  secara langsung atau tidak langsung yang dibantu oleh re- gulasi ekpresi growth factor lain)  yaitu FGF (FGF- 2), TGF-β, PDGF, VEGF dan TNF-alpha. Dari gro- wth factor tersebut, VEGF merupakan growth factor yang  paling  berperan  penting  dalam  angiogenesis, baik  secara  fisiologis  maupun  patologis. 5 FGF-2 bertindak  sebagai  faktor  stimulasi  awal  pada  pem- bentukan  jaringan  granulasi  selama  pemulihan  ja- ringan. 9
Gonçalves (2007) melaporkan bahwa odontoblast- like cell dan sel pulpa  belum terdiferensiasi  meng- ekspresikan tingkat basal yang tinggi dari VEGF da- lam in vitro, dan endotoksin bakteri juga akan me- ningkatkan regulasi ekspresi VEGF dalam odontoblast- like cell melalui signalling pathway TLR4. Diamati juga bahwa rhVEGF165 dapat menginduksi respons angiogenik  pada  pulpa,  dengan  menunjukkan  pe- ningkatan kepadatan microvessel . Hal ini menggambar- kan bahwa pada keadaan pulpa gigi yang parah, sel pulpa  masih  dapat  merespons  stimulus  angiogenik dengan dimediasi oleh VEGF. 9
TGF-β ditemukan dalam matrik tulang dalam jumlah yang lebih tinggi dibanding BMPs, dan TGF-β lebih diklasifikasikan  sebagai  sitokin  dibanding morpho- genes. Disamping  itu  BMP-2  akan  menginduksi  atau meningkatkan  ekspresi  alkalin  fosfatase  dan  osteo- calsin  ( marker diferensiasi  osteoblast),  sedangkan TGF-β1  bekerja  menghambat  ekspresi  osteocalsin dan aktivitas alkalin fosfatase. 12
Penelitian  mengenai  perbandingan  efek recombi- nant bFGF, IGF-II dan TGF-β1 pada sel pulpa gigi hewan anjing telah dilakukan. Hasil yang diperoleh TGF-β1 lebih mampu menginduksi odontoblast di- banding FGF dan IGF-II. 5
Beberapa growth  factor dilepaskan  pada  dentin atau disekresi oleh sel pulpa memiliki potensi efek
regeneratif,  termasuk  TGF  famili,  BMPS,  protein non kolagen (DSP dan DMP-1), VEGF dan human IGF. TGF dapat  mengekspresikan secara kuat dari BSP ( bone sialoprotein) dan DSP (dentin sialophos- phoprotein) pada gigi molar tikus dengan pulpa ter- buka setelah diberi MTA. 5
Disimpulkan bahwa sel progenitor yang bertanggung jawab pada pembentukan dentin reparatif adalah sel mesenkim belum terdiferensiasi yang berada dalam sel  pulpa,  yang  kemudian  akan  berubah  menjadi odontoblast-like  cell. Salah  satu  yang  berperan  da- lam signalling diferensiasi odontoblast-like cell dan regulator dalam sekresi matriks adalah growth fac- tor .  Beberapa growth factor yang   berperan dalam pembentukan dentin reparatif, antara lain Transfor- ming Growth Factor (TGFS), Bone Morphogenetic Protein (BMPs), Insuline Like Growth Factor (IGF) dan Fibroblast Growth Factor (FGFs).

## Daftar Pustaka
1. Kitamura  C,  Nishihara  T,  Terashita  M,  Tabata  Y, Jimi  E,  Washio  A, et  al. Regeneration  approaches for  dental  pulp  and  periapical  tissues  with  growth factors, biomaterials, and laser irradiation. Polymers 2011; 3: 1776-93.
2.   Hargreaves KM, Goodis HE, Tay FR. 2 nd ed., Den- tal  pulp.  Chicago:  Quintessence  Publishing  Co., 2012: 34-46.
3.   Smith AJ, Patel M, Graham L, Sloan AJ, Cooper PR. Dentin regeneration: key roles of stem cells and mo- lecular  signalling.  Oral  Biosci  Med  2005;  2  (2/3): 127-32.
4.   Zhang W, Yelick P. Vital pulp therapy–current pro- gress  of  dental  pulp  regeneration  and  revasculari- zation.  <http://dx.doi.org/10.1155/  2010  /856087> (1 April 2015).
5. Sharma S, Vimal Sikri V, Sharma NK, Sharma VM. Regeneration of  tooth  pulp  and  dentin: trends  and
advances.  Annals  of    Neurosciences  2010; 17  (1): 1-5.
6. Haniastuti T, Nunez P, Djais AA. The role of trans- forming  growth  factor  beta  in  tertiary  dentino- genesis. Dent J (Maj Ked Gigi) 2008; 41 (1): 15-20.
7. Sudhakar  U,  Ramakrishnan,  Anand  PB.  Emerging role  of the insulin like growth  factors  in pulp  hea- ling,  reparative  dentinogenesis  and  periodontal  re- generation. J Conservative Dent 2006; 9 (2): 78-80.
8. Demarco  FF,  Conde  MCM,  Cavalcanti  B,  Casa- grande L, Sakai V, Nor JE. Dental pulp tissue engi- neering. Braz Dent 2011; 22(1): 3-13.
9. Gonçalves SB, Dong Z, Bramant, Holland,  Smith AJ, Nör JE. Tooth slice–based models for the study of human dental pulp angiogenesis. JOE 2007;  33 (7): 811-4.
10.  Saraf  KK. An endodontic perspective on dentin re- generative  proteins  and  tissue  engineering.  Chhat- tisgarh J  Health Sciences 2013;1(1): 57-60.
11.  Gandhi  A, Gandhi  T,  Madan  N.  Dental  pulp  stem cells  in  endodontic  research:  a  promising  tool  for tooth tissue engineering. RSBO 2011; 8(3): 335-40.
12.  Granjeiro JM, Oliveira  RC, Bustos-Valenzuela JC, Sogayar  MC,  Taga  R.  Bone  morphogenetic  pro- teins: from structure to clinical use. J Braz Med and Biol Res 2005; 38: 1463-73.
13.   Zivkovic P, Petrovic  V, Najman  S,  Stefanovic  V. Stem  cell–based  dental  tissue  engineering. Scient World J 2010; 10: 901-16.
14.   Pauly  K,  Fritz  K,  Furey  A,  Lobner  D.  IGF-1  and TGF-β  stimulate  cystine/glutamate  exchange  acti- vity in dental pulp cells. Endod 2011; 37(7): 943-7.
15. Krejci P,  Prochazkova J, Bryja V,  Kozubik A,  Wilcox WR.  Molecular  pathology  of  the  fibroblast  growth factor family. Hum Mutat 2009; 30(9): 124-55.
16.   Ishimatsu  H, Kitamura  C,  Morotomi  T,  Tabata  Y, Nishihara  T,  Chen  K, et  al .  Formation  of  dentinal bridge on surface of regenerated dental pulp in den- tin defects by controlled release of fibroblast growth factor–2 from gelatin hydrogels. JOE 2009; 35 (6): 858-65.