## PEMODELAN MOLEKUL DAN MOLEKULAR DINAMIK PUTIK BUNGA SAFRON
( Crocus sativus L.) SEBAGAI KANDIDAT OBAT ANTIKANKER PAYUDARA
Ria Indah Kusuma Pitaloka 1 , Dini Kesuma 2 *, Azminah 2
1 Magister Farmasi Industri, Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya
2 Departemen Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya *Email: dinikesuma75@gmail.com
Received: 19/08/2023 , Revised: 29/08/2023 , Accepted: 29/08/2023, Published: 31/08/2023

## ABSTRAK
Kanker  payudara adalah  tumor  ganas  yang  terbentuk  dari  sel-sel payudara yang  berkembang tanpa  terkendali.  Doxorubicin  merupakan  antibiotik  golongan  antrasiklin  yang  banyak digunakan  untuk  kemoterapi  pada  kanker  payudara  namun  menyebabkan  kardiotoksisitas. Tujuan  penelitian  ini  adalah  menemukan  senyawa  sebagai  kandidat  obat  antikanker  payudara yang  berasal  dari  metabolit  sekunder  putik  bunga  saffron  ( Crocus  sativus L)  secara in  silico . Analisis  metabolit  sekunder  dilakukan  dengan  prediksi druglikeness ,  ADME-Tox,  dan  uji aktivitas  metabolit  sekunder  dengan  metode molecular  docking menggunakan  program AutoDock Vina dengan  reseptor  SIRT1  (PDB:  4I5I).  Tahap  selanjutnya  dilakukan  uji  stabilitas dengan molecular  dynamic menggunakan  program  CHARMM-GUI  dan  GROMACS  yang terdiri dari RMSD, RMSF, jari-jari girasi, SASA dan ikatan hydrogen. Hasil molecular docking menunjukkan  metabolit  sekunder  terbaik  putik  bunga  saffron  ( Crocus  sativus L)  yaitu Scutellarein 7-methyl ether 6-glucoside (ΔG = -11,53 kkal/mol) terhadap senyawa pembanding doxorubicin (ΔG = -9,46 kkal/mol). Hasil interaksi ikatan senyawa Scutellarein 7-methyl ether 6-glucoside dengan reseptor  4I5I menunjukkan adanya  ikatan hydrogen pada asam amino ASP A:348;  ILE  A:347;  ikatan  hidrofobik  pada  asam  amino  PHE  A:273;  PHE  A:297.  Senyawa Scutellarein 7-methyl ether 6-glucoside selama simulasi menunjukkan hasil RMSD yang relatif stabil dengan selisih nilai RMSD pada kisaran 0,15-0,3 Å; nilai RMSF; nilai jari-jari girasi; nilai SASA, ikatan hidrogen yang relatif stabil tanpa adanya fluktuasi selama waktu simulasi berjalan hingga  20ns.  Diharapkan  pada  penelitian  lebih  lanjut  dilakukan  uji in  vitro terhadap  senyawa Scutellarein 7-methyl ether 6-glucoside yang berpotensi sebagai aktivator SIRT1.
Kata kunci : Antikanker payudara, Crocus sativus L., In Sillico

## ABSTRACT
Breast cancer is a malignant tumor that is formed from breast cells that develop uncontrollably. Doxorubicin  is  an  anthracycline  class  of  antibiotics  which  is  widely  used  for  chemotherapy  in breast cancer but causes cardiotoxicity. The aim of this study was to find compounds as breast anticancer drug candidates derived from in silico secondary metabolites of saffron flower pistil (Crocus  sativus  L).  Analysis  of  secondary  metabolites  was  carried  out  by  predicting druglikeness,  ADME-Tox,  and  testing  the  activity  of  secondary  metabolites  by  molecular docking  method  using  the  AutoDock  Vina  program  with  the  SIRT1  receptor  (PDB:  4I5I).  The
Pitaloka et al./Pharmacoscript, Volume 6, No, 2, Agustus 2023, 244-256
Safitri.,et al./Pharmacoscript, Volume 1, No. 2, Februari 2019, 1-12
Pitaloka et al.;Pemodelan Molekul dan Molekular…..Pharmacoscript Volume 6 No. 2, Agustus 2023
next  step  was  to  test  the  stability  with  molecular  dynamics  using  the  CHARMM-GUI  and GROMACS programs which consisted of RMSD, RMSF, radius of gyration, SASA and hydrogen bonds.  Molecular  docking  results  showed  that  the  best  secondary  metabolite  of  saffron  flower pistil  (Crocus  sativus  L)  was  Scutellarein  7-methyl  ether  6-glucoside  (ΔG  =-11.53  kcal/mol) against  doxorubicin  (ΔG  =  -9.46  kcal/mol).  .  The  results  of  the  interaction  between  the Scutellarein 7-methyl ether 6-glucoside compound and the 4I5I receptor indicate the presence of hydrogen bonds in the amino acid ASP A:348; ILE A:347; hydrophobic bond on the amino acid PHE  A:273;  PHE  A:297.  The  Scutellarein  7-methyl  ether  6-glucoside  compound  during  the simulation  produces  a  relatively  stable  RMSD  graph  with  a  difference  in  RMSD  values  in  the range  of  0.15-0.3  Å;  RMSF  value;  gyration  radius  value;  SASA  values,  relatively  stable hydrogen bonds without any fluctuation during the simulation time up to 20ns. It is hoped that in further research, in vitro and in vivo tests will be carried out on the compound Scutellarein 7- methyl ether 6-glucoside which has the potential to act as a SIRT1 activator.
Keywords : Anticancer of the breast, Crocus Sativus L, In Sillico

## PENDAHULUAN
Prevalensi kanker di Indonesia, berdasarkan  data  dari  Riset  Kesehatan Dasar  (Riskesdas),  terjadi  peningkatan dari  1,4  per  1.000  jiwa  di  tahun  2013 menjadi  1,79  per  1.000  jiwa  pada  tahun 2018. Angka kejadian kanker di Indonesia pada  tahun  2020 mencapai  396.914  kasus dengan  total  kematian  sebesar  234.511 kasus,  dengan  kasus  terbanyak  adalah kanker  payudara  yaitu  serbesar  65.858 kasus  (16,6%)  dan  angka  kematian akibat kanker payudara  adalah lebih dari 22 ribu jiwa  dari  total  kasus  kanker  ( Globocan , 2020).
Terapi  yang  dapat  diberikan  pada kanker payudara adalah operasi, radioterapi, kemoterapi,  terapi  hormon,  dan targeted therapy, yang dapat diberikan sesuai dengan kondisi  pasien  dan  karakteristik  sel  kanker
seperti  stadium  klinis  dan  profil  molekuler biomarker (National Health Service, 2019)
Kegagalan  dari  terapi  antikanker  dapat disebabkan  oleh  Sel  kanker  cepat  menjadi tidak  sensitif  terhadap  obat  antikanker, belum  adanya  cara  yang  ideal  untuk memperkirakan  kegunaan  terapeutik  obat antikanker. Banyak antikanker yang memiliki efek samping teratogenik, mutagenik, bahkan karsinogenik.
Peneliti tertarik untuk mengem- bangkan  obat  dari  bahan  alam  khususnya dari  tanaman  karena  memiliki  metabolit sekunder yang mempunyai banyak manfaat. Salah satu tanaman yang sempat viral untuk dijadikan  rempah-rempah  serta  kosmetik namun  ternyata  mempunyai  manfaat  untuk kesehatan  salah  satunya  yaitu  sebagai antikanker  payudara  adalah  putik  bunga saffron ( Crocus sativus L). Sifat anti kanker disebabkan saffron mengandung

## Pharmacoscript Volume 6 No. 2 Agustus 2023
apocarotenoid yang  terdapat  pada  putik bunga saffron (Rubio-Moraga et al ., 2011).
Eksrak  saffron  secara in  vitro telah diujikan  dengan  konsentrasi  200-2000 microgram/ml  dapat  menurunkan  viabilitas sel  MCF-7  pada  dosis  waktu  IC 50 400  +/- 18,5  mikrog  /  ml  setelah  48  jam.  Saffron memberikan  efek  proapoptosis  pada  lini sel yang  diturunkan  dari  kanker  payudara  dan dapat  dianggap  sebagai  agen  kemoterapi potensial  pada  kanker  payudara  (M.N. Afifah, 2020).
Keterbaruan  dari  penelitian  ini  yaitu untuk  melihat  uji  aktivitas  antikanker payudara  dari  metabolit  sekunder  putik bunga  saffron  ( Crocus  sativus L.)  secara in silico serta melihat stabilitas kompleks ligan asli  dan  senyawa  dari  metabolit  sekunder putik  bunga  saffron  melalui molecular dynamic .
Pada penelitian ini, analisis bioavailabilitas meliputi ADME ( Absorbtion, Distribution, Metabolism,
Excretion )  dari  metabolit  sekunder  pegagan secara in  silico ,  menggunakan  program ADMETlab, analisis toksisitasnya menggunakan  program  pKCSM  ( Predicting Small-Molecule Pharmacokinetic and Toxicity  Properties  using  Graph-Based Signatures ),  dan  prediksi druglikeness menggunakan program Molsoft .
Uji  aktivitas  antikanker  payudara  pada penelitian  ini  dilakukan  secara in  silico terhadap  target  reseptor  SIRT1  (kode  PDB: 4I5I.pdb) dengan obat pembanding doxorubicin menggunakan program Autodock Vina. Kandidat metabolit sekunder  dengan  nilai  energi  ikatan  terbaik kemudian  dilakukan  analisis molecular dynamic menggunakan program CHARMM-GUI melalui link website https://www.charmm-gui.org/  dan  Gromacs 2021.5 untuk melihat interaksi dan stabilitas ligan  dengan  protein  target  dalam  rentang waktu  tertentu  dengan  parameter  RMSD, RMSF,  jari-jari  girasi,  SASA  dan  ikatan hidrogen.

## METODE PENELITIAN

## Alat dan Bahan
Bahan  yang  digunakan  untuk  prediksi ADME-Tox  dan  uji  aktivitas  antikanker payudara  dari  metabolit  sekunder  putik bunga  saffron  ( Crocus  sativus L)  secara in silico menggunakan program:
1). Basis  data  metabolit  sekunder  putik bunga  saffron  ( Crocus  sativus L) didapatkan  dari web  online KNapSacK Family melalui link http://www. knapsackfamily.com/KNApSAcK_Fam ily/
Pitaloka et al.;Pemodelan Molekul dan Molekular…..Pharmacoscript Volume 6 No. 2, Agustus 2023
2). Basis  data  makromolekul  didapatkan dari situs web online Protein Data Bank (PDB)  menggunakan  kode  PDB  4I5I yang dapat diakses dalam situs https://www.rcsb.org/structure/4I5I.
3). Struktur  obat  pembanding  doxorubicin didapatkan melalui link https:// pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ compound/31703 Alat  dan  program  yang  digunakan dalam penelitian ini yaitu:
1). Perangkat  komputer.  Perangkat  yang dipakai  dalam  penelitian  ini  yaitu  PC Universitas Surabaya.
2). Laptop  HP  dengan  prosesor  Intel  Core i7 9th Gen, RAM 16 GB, penyimpanan SSD  512  GB,  system  operasi Windows 11 64 bit.
3). Studi literature dengan program Publish or  Perish dan Vosviewer .  Analisis
bibliometrik dilakukan dengan menggunakan  literatur  yang  terdapat pada Google Scholar.
4). Program  untuk  mendapatkan  struktur satu dimensi (*.SMILES) dari metabolit sekunder  putik  bunga  saffron  ( Crocus sativus L)  menggunakan web  online PubChem melalui link
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/
5). Program  untuk  visualisasi  struktur  2D (*.mol)  dari  simplisia  putik  bunga
saffron ( Croccus sativus L .) menggunakan  program MarvinSketch Version 19.22  yang  diunduh  melalui link https://chemaxon.com/products/ marvin. Visualisasi Struktur 3D (*.mol2) menggunakan program BIOVIA  Discovery  Studio  Visualizer 2021  yang  diunduh  melalui  link https://discover.3ds.com/discovery- studio-visualizer.  Minimisasi  struktur 3D (*.mol2) menggunakan MMFF94.
6). Database  HMDB,  PMDB,  dan  Google Scholar.  Program  ini  digunakan  untuk penggolongan  metabolit  sekunder  putik bunga saffron ( Croccus sativus L .)
7). Prediksi sifat fisikokimia menggunakan program web  online  ADMETlab 2.0 melalui https://admetmesh.scbdd.com untuk  memperoleh  data  LogP,  HBA, HBD, MW, TPSA dan RB.
8). Program analisis drug-likeness
menggunakan  menggunakan  program web  online  ADMETlab 2.0  melalui https://admetmesh.scbdd.com 9). Program prediksi Bioavailabilitas (ADME)  dengan  program  ADMETlab melalui link http://admet.scbdd.com/
10). Program  prediksi  toksisitas  dari senyawa  melalui  link  ADMETlab melalui link http://admet.scbdd.com/.

## Pharmacoscript Volume 6 No. 2 Agustus 2023
11). Program  untuk  analisis  interaksi
protein-protein menggunakan basis data
string , melalui link https://string-db.org/
12). Program AutoDock  Vina digunakan untuk program penambatan molecular.
13). Program  untuk  melihat  interaksi
antara ligan dengan reseptor
menggunakan Biovia  Discovery  Studio Visualizer 2021 14). Program  analisis molecular  dynamic menggunakan  CHARMM-GUI  melalui link  website  https  ://  www.charmm- gui.org/ dan GROMACS
Jalannya Penelitian 1. Basis  Data  Metabolit  Sekunder Crocus sativus  L menggunakan  alat  bantu berbasis  web  yaitu  KNapSacK  Family, melalui link http://www.Knapsack
family.com/
2. Membuat  Struktur  2D  dan  3D  pada
Hasil  Metabolit  Sekunder  Putik  Bunga Saffron ( Crocus sativus L)
menggunakan  alat  bantu  berbasis  web yaitu  PubChem  melalui  link  https  :// pubchem.ncbi.  nlm.nih.  gov/  untuk mendapatkan  struktur  *.smiles.  Tahap berikutnya digambar menggunakan program MarvinSketch 20.8  untuk struktur 2D.
3. Struktur  Tiga  Dimensi  (3D)  Paling Stabil  Metabolit  Sekunder  Putik  Bunga
Saffron  ( Crocus  sativus  L .)  minimisasi energi  dengan  medan  gaya  ( force  field ) seperti medan gaya mekanika molekular  ( molecular-mechanics  force fields , MMFF94)
4. Analisis Sifat Fisiko Kimia, druglikeness dan ADMET Hasil Metabolit Sekunder Putik Bunga Saffron  ( Crocus  sativus  L .)  untuk memperoleh  data  XLogP3,  HBA,  52 HBD, MW, TPSA dan RB menggunaka web  online  ADMETlab 2.0  melalui https://admetmesh.scbdd.com
5. Analisis  Toksisitas  Hasil  Metabolit Sekunder  Putik  Bunga  Saffron  ( Crocus sativus  L .)  menggunakan  program
ProTox-II melalui  link  http  ://  toxnew. charite.de/protox_II/
6. Uji  Aktivitas  Hasil  Metabolit  Sekunder putik bunga saffron ( Crocus  sativus L.)
dengan Metode In Silico, menggunakan program Autodock Vina .
7. Analisis molecular dynamic
menggunakan  CHARMM-GUI  melalui link website https://www.charmm- gui.org/ dan Gromacs  2021.

## Analisis Data
Analisis  data  prediksi  sifat  fisikokimia dan  aktivitas  yang  diperoleh  dibuat  dalam bentuk  deskriptif.  Analisis  data  prediksi drug-likeness diolah  dalam  dua  bentuk
Pitaloka et al.;Pemodelan Molekul dan Molekular…..Pharmacoscript Volume 6 No. 2, Agustus 2023
diagram  yaitu  diagram  radar  dan  diagram batang.
Analisis  data  uji  aktivitas  antikanker payudara  dari  metabolit  sekunder  putik bunga  saffron  ( Crocus  sativus L)  secara molecular docking menggunakan grafik dua dimensi  antara  ΔG  senyawa  dengan  ligan asli terhadap persentase kesesuaian interaksi ligan reseptor dengan ligan asli.
Analisis  data  uji  stabilitas  terhadap metabolit  sekunder  putik  bunga  saffron ( Crocus  sativus L)  dengan  energi  ikatan terbaik  yang  membentuk  kompleks  dengan reseptor  SIRT1  disajikan  dalam  bentuk grafik,  dimana  terdapat  lima  grafik  yaitu grafik  RMSD,  jari-jari  girasi,  SASA  dan ikatan hidrogen dengan lama waktu simulasi
dalam nanodetik sebagai sumbu x, dan nilai RMSD,  jari-jari  girasi,  SASA  dan  ikatan hidorgen  sebagai  sumbu  y.  Grafik  RMSF dengan nomor asam amino sebagai sumbu x dan nilai RMSF sebagai sumbu y.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Metabolit sekunder putik bunga saffron ( Crocus  sativus L.)  diperoleh  sebanyak  74 metabolit sekunder dari basis data KNapSacK  Family. Tahap  selanjutnya dilakukan  analisis druglikeness menurut hukum  lima  Lipinski  dan  teori  veber menunjukkan  hasil  dalam  bentuk  diagram batang yang dapat dilihat pada gambar 1 a dan b.
(a) (b)
Gambar  1. (a) Analisis  Diagram  Batang  Jumlah  Metabolit  Sekunder  Putik  Bunga Saffron  ( Crocus  sativus L)  yang  Memenuhi  Kriteria Druglikeness
Menurut Hukum Lima Lipinski Berdasarkan Kategori Ketidaksesuaiannya.  (b)  Analisis  Diagram  Batang  Jumlah  Metabolit
Sekunder  Putik  Bunga  Saffron  ( Crocus  Sativus L)  yang  Memenuhi Kriteria Druglikeness Menurut  Teori  Veber  dkk  Berdasarkan  Kategori Ketidaksesuaiannya
0 10 20 30 40 50 memenuhi seluruh kriteria duglikeness hukum lima lipinski
tidak memenuhi satu kriteria druglikeness hukum lima lipinski tidak memenuhi dua kriteria druglikeness hukum lima lipinski
tidak memenuhi tiga atau lebih kriteria druglikeness hukum lima lipinski 0 10 20 30 40 50 Memenuhi seluruh kriteria druglikeness teori veber dkk
Tidak memenuhi satu kriteria druglikeness teori veber dkk
Tidak memenuhi dua kriteria druglikeness teori veber dkk
Tidak memenuhi tiga kriteria druglikeness teori veber dkk
Gambar  2. Diagram  Radar  Persentase  Metabolit  Sekunder  Putik  Bunga  Saffron (Crocus  sativus  L.)  yang  Memenuhi  Persyaratan  (a)  Absorbsi  (b) Distribusi
Analisis  ADME  (Absorbsi,  Distribusi, Metabolisme  dan  Eksresi)  menunjukkan Sebanyak  83  %  metabolit  sekunder memiliki  absorpsi  dan  metabolisme  yang baik.  Hasil  ditunjukkan  dengan  diagram radar pada gambar 2 (a) dan (b).
Hasil prediksi LD 50 berdasarkan PROTOX-II menunjukkan bahwa terdapat 3 senyawa  dari  metabolit  sekunder  putik bunga  saffron  ( Crocus  sativus L)  yang toksik  jika  tertelan  (50  <  LD 50 ≤  300 mg/kg),  9  senyawa  yang  berbahaya  jika tertelan (300 < LD 50 ≤ 2000 mg/kg) dan 18 senyawa yang kemungkinan berbahaya jika tertelan. Hasil prediksi LD 50 untuk senyawa dari metabolit sekunder putik bunga saffron ( Crocus  sativus L)  didapati  bahwa  terdapat 8  senyawa  yang  berbahaya  jika  tertelan (300 < LD 50 ≤ 2000 mg/kg) dan 22 (2000 < LD 50 ≤  5000  mg/kg)  senyawa  yang
kemungkinan berbahaya jika tertelan.
Pemisahan  reseptor  target  SIRT1  (Kode PDB:  4I5I)  dengan  ligan  dilakukan  dengan menggunakan  program AutoDock  Tools-1.5.6 dan  divisualisasi  dengan  program BIOVIA Discovery  Studio  Visualizer  2021 ditunjukkan pada gambar 3.
16% 16% 5% 7% 1% 18% 8% 15% 11% 0% 0% 5% 10% 15% 20% CYP1A2-… CYP1A2-… CYP2C19… CYP2C19… CYP2C9-… CYP2C9-… CYP2D6-… CYP2D6-… CYP3A4-… CYP3A4-… (a) 0% 50% 100% PPB VDs s Fu BBB (b) 54 46 10 65%
Gambar  3. Pemisahan  Makromolekul  dan  Ligan  Asli  (4I5)  dari Reseptor SIRT1 (4I5I)
‘
Gambar 4. Visualisasi Struktur Ligan
Asli  (4I5)  (Abu-abu)  dan Redocking Ligan Hasil Molecular  Docking (Hijau) nilai  RMSD  yang  diperoleh sebesar 0,03 Å.
Tahap  selanjutnya  dilakukan  validasi metode molecular  docking pada  4I5I terhadap  ligan  asli  4I5,  menggunakan ukuran gridbox 13x19x16 dan gridcenter x = 42.2; y = -20.94; z = 18.51; menunjukkan nilai RMSD yang diperoleh sebesar 0,03 Å. Hasil  redocking  menunjukkan  nilai  RMSD <  2,  maka  validasi  memenuhi  persyaratan molecular  docking yang  ditunjukkan  pada gambar 4.
Hasil molecular  docking metabolit sekunder  putik  bunga  saffron  ( Crocus
sativus L.)  dari  74  senyawa  terhadap reseptor  4I5I  terdapat  6  senyawa  yang mempunyai  energy  ikatan  yang  lebih  baik dari  obat  pembanding  doxorubicin.  Hasil energy  ikatan  senyawa  dapat  dilihat  pada table  1.  Dari  table  1  dapat  dilihat  bahwa senyawa  Scutellarein  7-methyl  ether  6- glucoside menunjukkan energy ikatan  yang terbaik -11,53 kkal/mol.
Hasil interaksi ikatan senyawa Scutellarein  7-methyl  ether  6-glucoside dengan  reseptor  4I5I  menunjukkan  adanya ikatan  hydrogen  pada  asam  amino  ASP A:348;  ILE  A:347;  ikatan  hidrofobik  pada asam  amino  PHE  A:273;  PHE  A:297 ditunjukkan pada gambar 7. Interaksi ikatan ini  memenuhi  persyaratan  ikatan  asam amino penting pada literature.

## Pharmacoscript Volume 6 No. 2 Agustus 2023
Tabel  1. Hasil  Energi  Ikatan  Metabolit  Sekunder  putik  bunga  saffron  ( Crocus  Sativus L)
Ligan Asli, dan Obat Pembanding dengan Reseptor SIRT1 4I5I (4I5) Nama Senyawa Energi Ikatan (kkal/mol) Scutellarein 7-methyl ether 6-glucoside -11,53 Kaempferol 3-O-sophoroside -10,92 Apigenin 7-sophoroside -10,48 15,15'-cis-Phytoene -10,34 Hirsutrin -10,33 Myricetin -10,05 Obat Pembanding Doxorubicin -9, 46
Gambar  5. Hasil  Visualisasi  Interaksi  Antara  Reseptor  4I5I  dengan  senyawa Scutellarein 7-methyl ether 6-glucoside : (a) 3D (b) 2D
Uji  stabilitas  kompleks  ligan  dengan reseptor  dilakukan  dengan molecular dynamic menggunakan program
CHARMM-GUI  dan  GROMACS  yang terdiri dari RMSD, RMSF, jari-jari girasi,
SASA  dan  ikatan  hydrogen  yang  dapat dilihat pada gambar 6 a-f.
(a) (b)
(a) (b) (c) (d) (e) (f)
Gambar 6. (a) Hasil RMSD Molecular Dynamic Kompleks Scutellarein 7-methyl ether 6- glucoside dengan  reseptor  4I5I,  selama  20ns;  (b)  Hasil  RMSF Molecular Dynamic Kompleks Scutellarein  7-methyl  ether  6-  glucoside dengan  reseptor 4I5I,  selama  20  ns;  (c)  Hasil  Jari  Jari  Girasi Molecular  Dynamic Kompleks Scutellarein 7-methyl ether 6- glucoside dengan reseptor 4I5I, selama 20ns; (d)
Hasil  SASA Molecular  Dynamic Kompleks Scutellarein  7-methyl  ether  6- glucoside dengan  reseptor  4I5I,  selama  20  ns;  (e)  Hasil  Ikatan  Hidrogen Molecular Dynamic Kompleks Scutellarein 7-methyl ether 6- glucoside dengan reseptor  4I5I,  selama  20ns;  (f)  Profil  Hasil  RMSF  Atom Molecular  Dynamic Kompleks Scutellarein 7-methyl ether 6- glucoside dengan nomor residu.

## KESIMPULAN
Berdasarkan  penelitian  yang  sudah dilakukan, dapat disimpulkan bahwa metabolit  sekunder  terbaik  putik  bunga
saffron ( Crocus sativus L) yaitu Scutellarein  7-methyl  ether  6-glucoside (ΔG  =-11,53  kkal/mol)  terhadap  senyawa pembanding  doxorubicin  (ΔG  =  -9,46
kkal/mol).  Hasil  interaksi  ikatan  ligan  asli 4I5  dengan  reseptor  SIRT1  (Kode  PDB:
4I5I)  ikatan  hydrogen  pada  asam  amino ASP  A:348;  ILE  A:347;  ikatan  hidrofobik pada asam amino PHE A:273; PHE  A:297. Parameter  dalam molecular  dynamic untuk penilaian  stabilitas  terdiri  dari  RMSD, RMSF,  jari-jari  girasi,  SASA  dan  ikatan hydrogen.  Senyawa Scutellarein  7-methyl ether 6-glucoside selama simulasi menghasilkan  grafik  RMSD  yang  relatif stabil  dengan  selisih  nilai  RMSD  pada kisaran 0,1 Å sedangkan senyawa pembanding doxorubicin mengalami sedikit fluktuasi  dengan  selisih  nilai  RMSD  0,17 Å.  Senyawa Scutellarein  7-methyl  ether  6- glucoside menunjukkan  nilai  jari-jari  girasi yang  relatif  stabil  tanpa  adanya  fluktuasi selama  waktu  simulasi  berjalan  hingga 20ns. Hasil yang diperoleh mengungkapkan bahwa  kompleks  tersebut  dapat  tetap  stabil selama  simulasi  dan  berinteraksi  dengan baik  terhadap  reseptor  SIRT1  (Kode  PDB: 4I5I). Scutellarein  7-methyl  ether  6- glucoside e  relatif  mempertahankan  nilai SASA,  hal  ini  dapat  dilihat  dari  selisih rentang  nilai  SASA  senyawa  yang  rendah yaitu  pada  kisaran  0,1  Å.  Diharapkan  pada penelitian lebih lanjut dilakukan uji in vitro dan in  vivo terhadap  senyawa Scutellarein 7-methyl  ether  6-glucoside yang  berpotensi

## sebagai aktivator SIRT1

## DAFTAR PUSTAKA
A. Zeka, J. R, et al. (2015) ‘Inflammatory Markers and Particulate Air Pollution: Characterizing the Pathway to Disease,”  International  Journal  of Epidemiology,  Vol.  35,  No.  5,  2006, pp. 1347-1354.
Adamson,  R.  H.  (2016)  ‘The  Acute  Lethal Dose 50 (LD 50) of Caffeine in Albino Rats’ Regulatory Toxicology and Pharmaceutical , 80, pp. 274-276.
American  Cancer  Society.  Breast  Cancer Facts  &  Figures  2019-2020.  Atlanta: American Cancer Society, 2019 Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan  Kementerian  Kesehatan Republik  Indonesia  (2018)  Hasil Utama Riskesdas 2018. Jakarta.
Bolhassani A, Khavari A, Bathaie S. Saffron
And Natural Carotenoids:
Biochemical  Activities  And  Anti-
Tumor Effects. Biochimica et
Biophysica Acta (BBA). 2014;
1845(1)..
Chikhale, H. and Nerkar, A. (2020) ‘Review on In  Silico Techniques  an  Approach to Drug Discovery’, Current Trends in
Pharmacy and Pharmaceutical
Chemistry, 2(1), pp. 24-32.
D. Kesuma., Siswandono dan A. Kirtishanti
(2022)  ‘Molecular  Docking  And
Biological Activity Of N- (4-
Methoxy)-Benzoyl-N’-Phenylthiourea And  N-(4-  Trifluoro)-Benzoyl-N’- Phenylthiourea  As  Antibreast  Cancer Candidates’  ,  Rasayan  J.  Chem., 15(2),  1503-1508(2022)  http  :  //  doi  . org / 10.31788/RJC.2022.1526836
D.  Kesuma.,  Siswandono.,  Bambang.,
Marcellino  (2020)  ‘Synthesis  and anticancer  evaluation  of  N-benzoyl- N'-phenyltiourea  derivatives  against human  breast  cancer  cells  (T47D)’  , Journal  of  Chinese  Pharmaceutical Sciences,  School  of  Pharmaceutical
Sciences, Peking
University. http://www.jcps.ac.cn Dai X, Hongye C, Zhonghu B, Jia L, Breast
Cancer Cell Line Classification and Its
Relevance with Breast Tumor
Subtyping,  Journal  of  Cancer,  2017, 8(16);3131-41,  https  :  //  doi  .org /10.7150 /jca .18457 .
El-Din,  N.  A.  E.  S.  S.  (2017)  ‘Virtual
Screening, Drug Likeness,
Bioavailability  and  Docking  Studies of  Small  Molecules  of  Heterocyclic Sulfonamide’, Word Journal of
Pharmacy and Pharmaceutical
Sciences , 6(3), pp. 1145-1160.
Elhassan,  G.  O.  and  Alfarouk,  K.O.  (2015) ‘Drug  Development:  Stages  of  Drug Development’, J Pharmacovigilance , 3 (3).
Global  Cancer  Observatory (2022,  24 Oktober). New  Global  Cancer Data. Diakses pada 20 Desember 2022, dari https://gco.iarc.fr/.
Gumez, A. et al. (2005) ‘Inhibitory Effect of 5-Fluorouracil  on  Cytochrome  P450 2C9  Activity  in  Cancer  Patients’,
Clinical Pharmacology & Toxicology , 98, pp.197-200.
Indra Saputra Liambo , Adryan Frisitiohady ,  Muhammad  Hajrul  Malaka  (2022).
Pharmauho:  Jurnal  Farmasi,  Sains, dan Kesehatan
“Review:
Patofisiologi,  Epidemiologi,  dan  Lini Sel Kanker Payudara”
Jadouali,  S.M, et  al (2018)  ‘Chemical characterization and antioxidant compounds  of  flower  parts  of Moroccan crocus  sativus L.  doi: org/10.1016/j.jssas.2018.03.007 Khorasanchi  Z,  dkk.  Crocus  sativus  A Natural Food Coloring And Flavoring Has  Potent  Anti-Tumor  Properties. Phytomed. 2018;43:21-27.
Mansoori, et  al .  (2017)  ‘The  different mechanisms of cancer drug resistance:
A brief review
National Cancer Institute (2016, 21 Desember). Why do Cancer
Treatments  stop  working?  Diakses pada  17  November  2022  pada https://www.cancer.gov/about- cancer/treatment/-research/drug- combo-resistance
Pires, D. E. V.,  Blundell, T.  L. and  Ascher,
D.  B.  (2015)  ‘pkCSM:  Predicting
Small- Molecule Pharmacokinetic and Toxicity  Properties  Using  Graph- Based Signatures’, Journal of Medical
Chemistry , 58, pp. 4066-4072.
Sun,  Y.S.  Zhao,  Z.  Zhang-Nv,  Y.  Fang,  X.
Hang-Jing,  L.  Zhi-Yong,  Z.  Wen,  S.
Jianmin, J. Ping-Ping, Y. & Han-Ping,
Z. (2017). Risk Factors and Preventions of Breast Cancer.
International  Journal  of  Biological Sciences,13(11),  1387-  1397,  https://
doi.org /10.7150/ijbs.21635.
The Global  Cancer  Observatory. (2020). WHO  Europe.  https  ://  gco  .iarc.fr /today/data/factsheets/populations/908 - europe-fact-sheets.pdf