Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 241-250 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902

## EFEKTIVITAS ANTIBIOTIK PADA PASIEN PNEUMONIA COVID-19 : STUDI OBSERVASIONAL
Farid Zulkarnain Nur Syah 1 , Abdul Rahem 2 , Anita Purnamayanti 3 *, Rella Indah Karunia 4
1 Program Studi Magister Farmasi Klinis, Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya
2 Departemen Farmasi Praktis, Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga
3 Laboratorium Klinis Komunitas, Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya
4 Rumah Sakit dr. Soeroto Ngawi
Email * : anita_pr@staff.ubaya.ac.id
Artikel diterima: 1 Februari 2022; Disetujui: 1 Oktober 2022 DOI: https://doi.org/10.36387/jiis.v7i2.878

## ABSTRAK
COVID-19  telah  menjadi  pandemi  dan  menyebabkan  kematian  diseluruh dunia. Penggunaan antibiotik empiris pada kasus Pneumonia COVID-19 berisiko memicu  resistensi  bakteri.  Tujuan  penelitian  untuk  menganalisis  efektivitas penggunaan antibiotik pada kasus Pneumonia COVID-19. Penelitian observasional dengan  arah  pengambilan  data  secara  retrospektif  periode  Juni  2021  hingga Agustus 2021. Subjek penelitian adalah subjek terkonfirmasi Pneumonia COVID- 19, dibuktikan dengan hasil CT scan dada dan PCR. Total  subjek penelitian 111 subjek  yang mendapatkan antibiotik azitromisin (n = 42)  atau levofloksasin (n = 69). Tidak terdapat perbedaan bermakna antara kondisi klinis awal masuk RS pada subjek yang mendapat azitromisin dengan subjek yang memperoleh levofloksasin (p=0,098) berdasarkan skor WHO clinical progression scale.  Terdapat perbedaan bermakna antara  azitromisin  dengan  levofloksasin  untuk  lama terapi  (p  =  0,000) dan lama rawat inap (p = 0,004). Terdapat perbedaan bermakna (p = 0,006) kondisi klinis  berdasarkan  selisih  skor  WHO clinical  progression  scale sebelum  dan sesudah menggunakan azitromisin, namun, tidak terdapat perbedaan bermakna (p =  0,114)  kondisi  klinis  sebelum  dan  sesudah  menggunakan  levofloksasin.  Tidak terdapat perbedaan angka kematian yang  bermakna (p = 0,275) pada kedua jenis antibiotik. Kematian subjek tidak dipengaruhi oleh jenis kelamin, usia lanjut ( > 65 tahun),  dan  komorbid  penyakit.  Azitromisin  lebih  efektif  memperbaiki  kondisi klinis subjek Pneumonia COVID-19 dibandingkan dengan levofloksasin.
Kata kunci: Efektivitas, Azitromisin, Levofloksasin, Pneumonia COVID-19

## ABSTRACT
COVID-19  has  become  a  deadly  pandemic  worldwide.  The  use  of  empiric antibiotics in cases of COVID-19 pneumonia has the risk of triggering bacterial resistance. The purpose of the study was to  analyze the use of antibiotics used in cases of COVID-19 pneumonia. The design of the study was an observational study conducted retrospectively from June 2021 to August 2021. The subjects of the study were patients with confirmed COVID-19 pneumonia, as  diagnosed by the doctor
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 241-250 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
based  on  the  results  of  a chest  CT  scan and  PCR.  The  total  number  of  research subjects was 111. The antibiotics used were azithromycin (n = 42) and levofloxacin (n = 69). There was no significant difference between the initial clinical condition of  hospital  admission  in  subjects  receiving  azithromycin  and  subjects  receiving levofloxacin (p=0.098) based on the WHO clinical progression scale score. There was a significant difference between azithromycin and levofloxacin for  the length of  therapy  (p  =  0.000)  and  length  of  hospitalization  (p  =  0.004).  There  was  a significant  difference  (p  =  0.006)  in  clinical  conditions  based  on  WHO  clinical progression  scale  scores  before  and  after  using  azithromycin.  There  was  no significant  difference  (p  =  0.114)  in  clinical  conditions  before  and  after  using levofloxacin. There was no significant difference in mortality (p = 0.275) between the two types of antibiotics. Subject mortality was not affected by gender, advanced age  (>  65  years),  and  comorbid  disease.  Azithromycin  is  more  effective  in improving the clinical condition of patients with COVID-19 pneumonia compared to levofloxacin.
Keywords: Effectiveness, Azithromycin, Levofloxacin, Pneumonia COVID-19

## PENDAHULUAN
Coronavirus Disease 2019
(COVID-19)  adalah  suatu  penyakit
infeksi  yang  disebabkan  oleh Severe Acute  Respiratory  Syndrome  Corona Virus-2 (SARS-CoV-2) (Singhal,
2020). World  Health  Organization
(WHO) melaporkan kasus COVID-19
hingga  28/01/2022  sekitar  360  juta kasus  dan  5,62  juta  kematian  (WHO, 2022).  Infeksi  bakteri  pada  subjek COVID-19 berhubungan dengan perburukan kondisi penyakit, sehingga meningkatkan  kejadian  perawatan  di Intensive  Care  Unit (ICU)  dan kematian  (Scott et  al. ,  2022).  Selama subjek  COVID-19  dirawat  di  rumah sakit,  sulit  untuk  membedakan  antara keparahan  COVID-19  dan  infeksi
sekunder bakteri. Pemberian antibiotik direkomendasikan bila terdapat kondisi  infeksi  saluran  pernafasan (Sieswerda et al. , 2021).
Diagnosis pneumonia pada subjek  COVID-19  saat  awal  masuk rumah sakit dapat diketahui
berdasarkan hasil pemeriksaan Computerized  Tomography  Scan (CT scan) dada (Brun et al. , 2021). Insiden pneumonia  bilateral  lebih  banyak daripada pneumonia unilateral, berdasarkan hasil CT scan dada (Cozzi et  al. ,  2020).  Kultur  bakteri  perlu dilakukan untuk mengidentifikasi jenis  bakteri  penyebab  infeksi  dan jenis antibiotik yang sensitif (Zhang et al. , 2020). Pemilihan antibiotik empiris  berdasarkan  panduan  terapi
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 241-250 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
pneumonia  komunitas  (Metlay  dan
Waterer, 2020).
Penggunaan antibiotik spektrum luas pada subjek COVID-19
dibeberapa  penelitian  belum  terbukti efektivitasnya  (Rawson et  al. ,  2020).
Pasien COVID-19 yang rawat inap di rumah sakit dalam jangka waktu lama
berisiko mengalami infeksi
nosokomial  (Stevens et  al. ,  2011).
Antibiotik  yang  digunakan  selama pandemi  COVID-19  berisiko  terjadi resistensi  antibakteri,  bila  setiap pasien  COVID-19  rawat  inap  diberi antibiotik empiris (Bell et al. , 2014).
Azitromisin tidak direkomendasi-kan pada pasien
COVID-19,  kecuali  bila  diperlukan untuk  COVID-19  derajat  berat  yang mengalami  kondisi  sepsis  atau  ko- infeksi  bakteri  (NIH,  2021).  Obat  ini terbukti mampu mengobati community acquired  pneumonia (CAP)  atau
Pneumonia  Komunitas,  tetapi  bukti klinis  untuk terapi  COVID-19  lemah, karena  etiologi  COVID-19  adalah virus (Sultana et al. , 2020).
Levofloksasin merupakan antibiotik empiris Pneumonia
Komunitas lini pertama di rumah sakit
(Frei,  Labreche  dan  Attridge,  2011).
Levofloksasin direkomen-dasikan untuk  pasien  Pneumonia  Komunitas meskipun  tanpa  COVID-19,  akan tetapi  obat  ini  tidak  perlu  diberikan kepada semua pasien COVID-19 yang berkaitan  dengan  pneumonia  (Metlay dan Waterer, 2020).
Tujuan penelitian untuk mengobservasi  efektivitas  antibiotik azitromisin  atau  levofloksasin  pada
pasien terkonfirmasi Pneumonia
COVID-19 yang menjalani rawat inap di  rumah  sakit.  Monitor  efektivitas terapi  berdasarkan  WHO clinical progression  scale (Marshall et  al .,
2020).  Penggunaan  antibiotik  pada
Pneumonia COVID-19 tidak
direkomendasikan oleh pedoman
National  Institutes  of  Health (NIH), begitu  juga  pedoman  tatalaksana COVID-19  di  Indonesia  membatasi penggunaan azitromisin atau antibiotic  lain,  kecuali  bila  terjadi sepsis karena infeksi bakteri  (BPOM, 2020). Berdasarkan hal tersebut, maka diperlukan penelitian pendukung bukti klinis  efektivitas  antibiotik  pada pasien Pneumonia COVID-19.
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 241-250 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902

## METODE PENELITIAN
Studi observasional ini
dilaksanakan di salah satu rumah sakit rujukan  COVID-19  di  kota  Malang. Data diambil secara retrospektif untuk periode  Juni  2021  hingga  Agustus 2021,  dengan  teknik  pengambilan sampel secara purposive sampling .
Subjek  penelitian  adalah  pasien yang  telah  didiagnosis  terkonfirmasi Pneumonia  COVID-19.  Penentuan subjek terkonfirmasi pneumonia
COVID-19  berdasarkan  diagnosis dokter  yang  bertanggung  jawab  di rumah  sakit  tempat  penelitian,  yang dibuktikan dengan hasil foto CT scan dada  dan  tes polymerase  chain
reaction (PCR) positif. Data
karakteristik  demografi,  diagnosis, data  laboratorium,  terapi  antibiotik, dan  hasil  klinis  diperoleh  dari  rekam medis.
Terapi antibiotik yang
digunakan  adalah  azitromisin  atau levofloksasin,  dengan  dosis  dan  lama terapi sesuai  protokol yang berlaku di
rumah sakit tempat penelitian.
Efektivitas  antibiotik  didefinisikan sebagai  perbaikan  kondisi  klinis berdasarkan selisih skor WHO clinical progression scale sebelum dan setelah
terapi  pneumonia  Covid-19  dengan azitromisin  atau  levofloksasin,  dan angka  kematian.  Penyakit  penyerta didefinisikan  sebagai  penyakit  yang diderita subjek sebelum terkonfirmasi COVID-19,  meliputi  penyakit  kronis (hipertensi, diabetes melitus, gangguan  jantung,  asma).  Terapi  lain didefinisikan  sebagai  terapi  obat COVID-19 sesuai terapi standar di RS, yang meliputi antivirus, vitamin, anti- koagulan, antiinflamasi, kortiko- steroid.
Analisis  data  statistik  secara deskriptif dan inferensial. Uji
normalitas data dengan Kolomogorov-
Smirnov .  Uji  beda  skor  kondisi  klinis awal masuk RS dari subjek pada kedua kelompok  antibiotik  menggunakan Mann  Whitney ,  sedangkan  uji  beda skor kondisi klinis subjek sebelum dan setelah  terapi  pada  masing-masing terapi  antibiotik  dianalisis  dengan Wilcoxon  Signed  Rank  Test .  Uji pengaruh menggunakan regresi logistik.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  penelitian  selama  periode penelitian diperoleh 111 kasus  subjek Pneumonia  COVID-19.  Subjek  yang
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 241-250 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
mendapatkan  terapi  azitromisin  42 orang,  sedangkan  levofloksasin  69 orang.  Rerata  usia  subjek  adalah  58 ±14  tahun,  dan  terbanyak  berjenis kelamin  perempuan.  Subjek  dengan usia  lanjut    >  65  tahun)  lebih  banyak mendapatkan  levofloksasin  daripada azitromisin.
Subjek Pneumonia COVID-19  dapat  disertai  komorbid
atau tidak (Gambar 1). Jenis komorbid
subjek penelitian memiliki kemiripan. Terdapat perbedaan utama antara azitromisin dengan levofloxacin. Azitromisin adalah antibiotik  semisintesis  berspektrum
luas  dari  golongan  makrolida  yang
menyerupai struktur eritromisin.
Formula  molekul  obat  ini  adalah
C 38 H 72 N 2 O 12 (Dinos, 2017).
Mekanisme  kerja    obat  yaitu  dengan menghambat  sintesis  dan  translasi
protein bakteri, sehingga pertumbuhan
dan reproduksi bakteri berhenti
(Peters, Friedel dan McTavish, 1992).
Levofloksasin  merupakan  antibiotik
spektrum luas
dari golongan floroquinolon generasi ketiga. Mekanisme  kerja  obat  dengan  cara
berdifusi  melalui  dinding  sel  bakteri dan  menghambat deoxyribonucleic acid (DNA)  girase  bakteri,  sehingga
pertumbuhan bakteri terhambat  (Fish, 2003).  Berdasarkan  mekanisme  kerja tersebut,  secara  teoritis  azitromisin memiliki kelebihan dibandingkan dengan levofloksasin.
Tabel 1. Karakteristik Dasar Subjek
Variabel Azitromisin (n = 42) n (%) Levoflok sasin (n = 69) n (%) p- value a Pria 17 (40,5) 30 (43,5) 0,757 Wanita 25 (59,5) 39 (56,5) Usia, rata-rata ± SD (tahun) 57,9 ± 13,6 58,8 ± 13,7 0,549 Usia > 65 tahun 12 ± 28,6 29 ± 42,0 0,156 Lama rawat di ICU (hari) 14 ± 33,3 32 ± 46,4 0,218 Komorbid 26 ± 61,9 42 ± 60,9 0,769 Skor kondisi klinis a =  Uji beda Mann-Whitney azitromisin versus levofloksasin
Gambar 1. Jenis Komorbid Subjek Tiap Kelompok Antibiotik
Homogenitas  subjek  penelitian berdasarkan  hasil  uji  beda  (p  >  α  = 0,05)  membuktikan  bahwa  tidak
38% 19% 14% 10% 19% 39% 19% 16% 12% 14% Azitromisin Levofloksasin
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 241-250 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
terdapat  perbedaan  bermakna  antara
subjek yang
menerima obat
azitromisin atau levofloksasin. Hal ini
berarti  karakteristik  dasar  subjek adalah sebanding.
Terapi COVID-19 derajat
sedang  hingga  berat  selalu  dalam kombinasi (Tabel 2). Kombinasi terapi yang  diperoleh  subjek  Pneumonia COVID-19  paling  sering  adalah
kombinasi antibiotik, antivirus favipiravir, vitamin, dan
kortikosteroid.  Jenis  vitamin  yang digunakan  adalah  vitamin  C  dan  D.
Jenis  kortikosteroid  yang  efektif  dan aman  diberikan  pada  subjek  COVID-
19  adalah  deksa-metason  atau  metil prednisolon (Fatima et al. , 2020).
Lama penggunaan obat azitromisin  sekitar  enam  hari,  lebih
singkat  daripada  jangka  waktu  terapi levofloksasin yang berkisar tujuh hari.
Angka kematian
penggunaan antibiotik secara keseluruhan (n = 111) adalah  32,4%.  Terdapat  perbedaan bermakna antara kedua kelompok obat untuk lama terapi antibiotik (p = 0,000 < α = 0,05) dan lama rawat inap (p = 0,004  <  α  =  0,05).  Angka  kematian penggunaan azitromisin (26,2%) lebih
rendah daripada levofloksasin
(36,2%), namun tidak terdapat perbedaan  bermakna  (p  =  0,27) diantara kedua terapi (Tabel 3).
Tabel 2. Kombinasi Terapi COVID-
19 Terapi Azitromi- sin (n = 42) n (%) Levofloksa- sin (n = 69) n (%) Antibiotik, favipiravir, vitamin, kortikosteroid 23 (54,8) 24 (34,8) Antibiotik, favipiravir, vitamin, kortikosteroid, antikoagulan 13 (31,0) 21 (30,4) Antibiotik, favipiravir, vitamin 4 (9,5) 16 (23,2) Antibiotik, favipiravir, vitamin, antikoagulan 2 (4,7) 8 (11,6)
Tabel 3. Lama Terapi Azitromisin atau Levofloksasin, Lama Perawatan, dan Angka Kematian Variabel Azitromi sin (n = 42) Levofl oksasin (n = 69) p- value a Lama terapi antibiotik, median (hari (rentang)) 6 (3 – 10) 7 (3 – 10) 0,000 Lama rawat inap, median (hari (rentang)) 10 (5 – 26) 8 (3 – 27) 0,004 Angka Kematian, n (%) 11 (26,2) 25 (36,2) 0,275 a =  Uji beda Mann-Whitney
azitromisin versus levofloksasin
Pengukuran  perubahan  kondisi klinis  saat  MRS  dengan  KRS  pada penelitian  ini  menggunakan  WHO
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 241-250 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
Clinical  Progression  Scale .  Jumlah subjek  kelompok  azitromisin  yang membaik 73,8%, dibandingkan 63,8% kelompok levofloksasin.
Usia  lanjut  (>  65  tahun),
komorbid  penyakit,  jenis  kelamin,
perburukan kondisi
COVID-19
sehingga  subjek  harus  menjalani perawatan di ICU menjadi faktor yang
mungkin menyebabkan kematian
(Surendra et  al. ,  2021).  Dari  empat
variabel  yang  dianalisis,  faktor  rawat inap  di  ICU  memberikan  pengaruh bermakna menyebabkan kematian (p = 0,001)  (tabel  4).  Antibiotik  yang diberikan secara dini tampaknya tidak
berdampak bermakna terhadap
kematian  atau  menunda  infeksi  yang didapat  di  rumah  sakit  pada  subjek yang sakit kritis (Buetti et al. , 2020).
Tabel 4. Analisis Regresi Logistik
Faktor Prognosis untuk Angka Kematian pada 111 Subjek Pneumonia COVID-19 Variabel p-value Jenis Kelamin 0,920 Komorbid 1,00 Rawat di ICU 0,001 Usia > 65 tahun 0,122 Hasil  uji  efektivitas  terapi antibiotik menunjukkan terdapat
perbedaan  bermakna  (p  =  0,006) antara  kondisi  klinis  sebelum  dan
sesudah
menggunakan obat
azitromisin.  Namun,  tidak  terdapat perbedaan  bermakna  (p  =  0,114)
perubahan kondisi klinis sebelum dan sesudah subjek menggunakan levofloksasin (Tabel 5).
Tabel 5. Uji Efektivitas Antibiotik dengan Wilcoxon Signed Rank Test Variabel p-value a Azitromisin 0,006 Levofloksasin 0,114 a  =  WHO clinical  progression  scale
sebelum  dan  sesudah  terapi antibiotik.
Berdasarkan penelitian
systematic  review dan  meta-analisis oleh  Sharma et  al ,  2021,  Analisis dilakukan  dari  berbagai  jenis  studi Randomized  Control  Trial (RCT),
cohort ,  dan  observasional.  Total sampel  mencapai  136.855.  Prevalensi penggunaan azitromisin termasuk paling banyak digunakan (24%). Hasil penelitian  menyatakan  bahwa  tidak ada antibiotik spesifik, yang diindikasikan berdasarkan derajat keparahan infeksi dan bukti
mikrobiologis  dari  ko-infeksi  bakteri (Sharma, Singh dan Banerjee, 2021).
Efektivitas terapi pada
kelompok azitromisin diprediksi antara lain karena sistem imun subjek,
obat antivirus, dan vitamin (Jayawardena et al. , 2020). Selain itu,
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 241-250 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
terapi  suportif  oksigen  membantu meningkatkan  angka  harapan  hidup subjek COVID-19 (Ni et al. , 2021).
Levofloksasin tidak efektif
untuk  subjek  Pneumonia  COVID-19. Kondisi  pneumonia  hasil  CT  scan dada dapat dikacaukan oleh perburukan kondisi COVID-19
(Gattinoni et  al. ,  2021).  Penelitian
systematic  review dan  meta-analisis
oleh  Lansbury et  al ,  2020.  Subjek
penelitian  yang  terlibat  sebesar  3.834 subjek COVID-19 rawat inap di rumah
sakit. Subjek COVID-19 yang
mengalami  ko-infeksi  bakteri  hanya
7%. Ko-infeksi bakteri secara proporsi
lebih sering terjadi pada subjek yang di rawat di ICU (Lansbury et al. , 2020).
Antibiotik  empiris  tidak  diperlukan pada  sebagian  besar  subjek  COVID-
19 (Langford et al. , 2020).
Penggunaan  antibiotik  harus  rasional, berdasarkan dugaan kuat sepsis
dengan pengukuran biomarker
( procalcitonin, C-reactive protein ).

## KESIMPULAN
Azitromisin lebih efektif
memperbaiki  kondisi  klinis  subjek
Pneumonia COVID-19, dibandingkan dengan levofloksasin.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima  kasih  kami  sampaikan kepada  Lembaga  Penelitian  dan Pengabdian  Masyarakat  Universitas Surabaya (LPPM UBAYA) yang telah memfasilitsi  dana  penelitian  pada Skim Khusus Covid-19.

## DAFTAR PUSTAKA
Bell, B. G. et al. (2014) “A systematic review and meta-analysis of the effects of antibiotic consumption  on    antibiotic resistance.,” BMC  infectious diseases ,  14,  hal.  13.  doi: 10.1186/1471-2334-14-13.
BPOM  (2020) Informatorium  Obat Covid-19 di Indonesia , Bpom Ri .
Brun, A. L. et al. (2021) “COVID-19 pneumonia: high diagnostic accuracy of chest CT in patients with intermediate clinical probability,” European radiology . 2020/10/03. Springer Berlin  Heidelberg,  31(4),  hal. 1969–1977. doi:
10.1007/s00330-020-07346-y.
Buetti,  N. et  al. (2020)  “Early administered  antibiotics  do  not impact  mortality  in  critically  ill patients  with  COVID-19,” The Journal of infection . 2020/06/05. The British Infection Association. Published by  Elsevier  Ltd.,  81(2),  hal. e148–e149. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.004.
Cozzi, D. et al. (2020) “Chest X-ray in new  Coronavirus  Disease  2019 (COVID-19)  infection:  findings
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 241-250 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
and  correlation  with  clinical outcome,” La Radiologia medica .  2020/06/09.  Springer Milan,  125(8),  hal.  730–737. doi: 10.1007/s11547-020- 01232-9. Dinos,  G.  P.  (2017)  “The  macrolide antibiotic  renaissance,” British Journal  of  Pharmacology ,  hal.
2967–2983. doi:
10.1111/bph.13936.
Fatima, S. A. et al. (2020) “Comparison  of  efficacy  of dexamethasone and methylprednisolone in moderate to  severe  covid  19  disease,” Annals of Medicine and Surgery , 60, hal. 413–416. doi: https://doi.org/10.1016/j.amsu.2 020.11.027.
Fish,  D.  N.  (2003)  “Levofloxacin: Update and perspectives on one of  the  original  ‘respiratory quinolones,’” Expert  Review  of Anti-Infective  Therapy .  Future Drugs  Ltd,  1(3),  hal.  371–387. doi: 10.1586/14787210.1.3.371.
Frei,  C.  R.,  Labreche,  M.  J.  dan Attridge, R. T. (2011) “Fluoroquinolones in community-acquired pneumonia:  Guide  to  selection and  appropriate  use,” Drugs ,
71(6), hal.
757–770. doi: 10.2165/11585430-000000000- 00000.
Gattinoni, L. et al. (2021) “COVID-19
pneumonia: pathophysiology and  management,” European Respiratory  Review ,  30(162), hal. 210138. doi:
10.1183/16000617.0138-2021. Jayawardena,  R. et  al. (2020)
“Enhancing  immunity  in  viral
infections, with special emphasis  on  COVID-19:  A review,” Diabetes  &  metabolic syndrome . 2020/04/16. Diabetes India.  Published  by  Elsevier Ltd.,  14(4),  hal.  367–382.  doi: 10.1016/j.dsx.2020.04.015.
Langford, B. J. et al. (2020) “Bacterial co-infection and secondary infection in patients with COVID-19:  a  living    rapid review and meta-analysis.,” Clinical microbiology and infection : the official publication  of  the  European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases , 26(12), hal. 1622–1629. doi: 10.1016/j.cmi.2020.07.016. Lansbury,  L. et  al. (2020)  “Co- infections in people with COVID-19: a systematic review and meta-analysis.,” The Journal  of  infection ,  81(2),  hal. 266–275. doi: 10.1016/j.jinf.2020.05.046. Metlay,  J.  P.  dan  Waterer,  G.  W. (2020) “Treatment of Community-Acquired Pneumonia During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic,” Annals of internal medicine . 2020/05/07.  American  College of Physicians, 173(4), hal. 304– 305. doi: 10.7326/M20-2189.
Ni,  Y.-N. et  al. (2021)  “The independent  factors  associated with oxygen therapy in COVID- 19 patients under 65 years old,” PLOS  ONE .  Public  Library  of Science,  16(1),  hal.  e0245690.
Tersedia pada: https://doi.org/10.1371/journal.
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 241-250 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
pone.0245690.

## NIH  (2021)  “COVID-19  rapid
guideline:  managing  COVID- 19,” National Institute of Health
and Care Excellence , hal. 1–78. Tersedia pada: https://www.nice.org.uk/terms- and-. Peters,  D.  H.,  Friedel,  H.  A.  dan McTavish, D. (1992) “Azithromycin: A Review of its Antimicrobial Activity, Pharmacokinetic  Properties  and Clinical Efficacy,” Drugs , 44(5), hal. 750–799. doi:
10.2165/00003495-199244050-
00007.
Rawson, T. M. et al. (2020) “Bacterial and  Fungal  Coinfection  in Individuals  With  Coronavirus: A  Rapid  Review  To    Support COVID-19 Antimicrobial Prescribing.,” Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society  of  America ,  71(9),  hal.
2459–2468. doi: 10.1093/cid/ciaa530.
Scott,  H. et  al. (2022)  “Bacterial infections  and  death  among patients  with  Covid-19  versus non  Covid-19  patients  with pneumonia,” American  Journal of Emergency Medicine . Elsevier  Inc.,  51,  hal.  1–5.  doi:
10.1016/j.ajem.2021.09.040. Sharma, S., Singh, A. dan Banerjee, T. (2021)  “Antibacterial  agents used in COVID-19: A systematic  review  and  meta- analysis,” Environmental Sustainability . Springer Singapore,  hal.  1–11.  doi: 10.1007/s42398-021-00194-6. Sieswerda, E. et al. (2021) “Recommendations for antibacterial  therapy  in  adults with  COVID-19  -  an  evidence based guideline,” Clinical microbiology and infection : the official publication of the European  Society  of  Clinical Microbiology  and  Infectious Diseases . 2020/10/01. The Author(s). Published by Elsevier Ltd  on  behalf  of  European Society of Clinical Microbiology  and  Infectious Diseases., 27(1), hal. 61–66. doi:
10.1016/j.cmi.2020.09.041.
Sultana, J. et al. (2020) “Azithromycin in COVID-19 Patients: Pharmacological Mechanism, Clinical Evidence and Prescribing  Guidelines,” Drug safety .  Springer  International Publishing, 43(8), hal. 691–698. doi: 10.1007/s40264-020- 00976-7.
Surendra,  H. et  al. (2021)  “Clinical characteristics  and  mortality associated  with  COVID-19  in Jakarta,  Indonesia:  A  hospital- based retrospective cohort study,” The  Lancet  Regional
Health - Western Pacific . Elsevier Ltd, 9, hal. 100108. doi:
10.1016/j.lanwpc.2021.100108. WHO,  W.  H.  O.  (2022) WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard | WHO Coronavirus (COVID-19)  Dashboard  With Vaccination Data . Tersedia pada: https://covid19.who.int/ (Diakses: 28 Januari 2022).