Pengaruh C-Phycocyanin terhadap Kadar Soluble Glikoprotein (Sgp130)

## Pada Trofoblas Tikus Wistar yang Dipapar Interleukin-6 (IL-6)
Elizabeth Haryanti 1* , Harry K Gondo 2
Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam 1 , Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi 2
Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya e-mail: Elizabeth@gmail.com

## Abstrak
Plasenta merupakan organ gabungan dari ibu dan janin. Salah satu sitokin dari plasenta adalah IL-6 yang penting bagi perkembangan plasenta normal dan kesuksesan kehamilan. Sgp130 mengikat kompleks IL- 6-sIL-6R, sehingga sinyal IL-6 tidak dapat di teruskan. Keduanya berperan penting dalam pre-eklampsia yang  memiliki  kadar  IL-6  dan  sgp130  tinggi  yang  diharapkan  dapat  ditekan  dengan  pemberian  C- phycocyanin. Tujuan penelitian ini untuk membuktikan pengaruh C -phycocyanin terhadap kadar sgp130 pada  trofoblas  tikus  wistar  yang  dipapar  IL-6.  Penelitian  ini  menggunakan  group  hewan  coba  dengan sampel berjumlah 25 tikus yang dibagi menjadi satu kelompok kontrol dan empat kelompok  perlakuan. Dosis C-Phycocyanin (10mg, 20mg, 40mg).  Hasil penelitian menunjukkan terdapat perbedaan bermakna antara kontrol dengan kelompok perlakuan IL-6, IL-6+CPC10, IL-6+CPC20. Tetapi tidak terdapat perbedaan bermakna  antara  kelompok  kontrol  dengan  IL-6+CPC40,  nilai  sig.  0,214  (sig.  <0,05).  Kesimpulan.  Ada pengaruh C- Phycocyanin terhadap kadar Sgp130 pada trofoblas tikus wistar yang dipapar IL-6 yaitu pada dosis C- Phycocyanin 40mg.
Kata Kunci: C-Phycocyanin, Kadar SGP130, Trofoblas, IL-6, Tikus Wistar
Effect Of C-Phycocyanin on Soluble Globoprotein Content (Sgp130) on

## Trophoblas of Interleukin-6 (Il-6) Wistar Rat

## Abstract
The placenta is a joint organ of the uterus surface mother and fetus. One of cytokines of the placenta is IL- 6 which is essential for normal placental development and successful pregnancy. Sgp130 binds Interleukin- 6-sIL-6R complex, so Interleukin-6 signal cannot be passed on. Both factors play an important role in pre- eclampsia which has high levels of IL-6 and sgp130. They are expected to be suppressed by administration of C-phycocyanin. The aim of this study to prove effect of C-phycocyanin on sgp130 levels among wistar rats’ trophoblasts exposed to IL-6. The design of the study was Experiment, Post Test Only Control, analyse with  One way Anova. The samples were 25 rats divided four treatment groups. Dose of C-Phycocyanin (10mg, 20mg, 40mg). The results significant difference between control and treatment group IL-6, IL-6 + CPC10, IL-6 + CPC20. But there was no significant difference between control group and IL-6 + CPC40, sig value. 0.214 (sig. <0.05). Conclusion. There is an effect of C-Phycocyanin on Sgp130 levels in wistar rats’ trophoblasts exposed to IL-6 at a dose of C-Phycocyanin 40mg.
Keywords: C-Phycocyanin, SGP130 Level, Trophoblast, IL-6, Wistar Mouse

## PENDAHULUAN
Plasenta  merupakan  organ  gabungan dari  dua  bagian  (ibu  dan  janin)  dan dipertahankan oleh darah dari ibu dan janin (1). Berbagai  sitokin  yang  berasal  dari  sel-sel
plasenta  sangat  penting  bagi  perkembangan plasenta  normal  dan  kesuksesan  kehamilan, salah satunya adalah IL-6. Selama kehamilan, IL- 6 diproduksi oleh extravillous dan cytotrophoblasts untuk  mengatur  berbagai fungsi sel-sel tersebut, misalnya migrasi, invasi, diferensiasi trophoblast dan proliferasi (2).
Kadar  IL-6  yang  tinggi  seringkali  terlihat dalam perubahan karakteristik profil sitokin dari penyakit seperti infertilitas yang tidak diketahui, keguguran  berulang,  pre-eklampsia,  kelahiran prematur  dan  kelebihan  bioavaibilitas  IL-6 berpotensi  menghambat  perubahan  trans- signaling  pada  perempuan  yang  rentan keguguran melalui penghambatan pembentukan sel  Treg  CD4+(3), dan deregulasi dari apoptosis trofoblas berkontribusi menyebabkan kondisi yang patologis (4).
Gp130 merupakan salah satu transduser sinyal  pada  membran  sel  yang  berperan meneruskan sinyal IL-6 dan sitokin-sitokin yang lain. Gp130 yang juga sebagai tranduser sitokin- sitokin  lain  yang  masih  termasuk  keluarga  IL-6 dan  berada  hampir  di  seluruh  tubuh  ini, menjadikan gp130 sangat penting dalam proses regulasi seln (5). Efek IL-6 pada sel target terjadi melalui  bentuk  kompleks  ikatan  kuat  dengan reseptornya  IL-6Rα  dan  gp130.  IL-6Rα  dan gp130 juga berekspresi pada epitel dari saluran tuba  falopi,  dan  gp130  berkontribusi  pada transpor  embrio  ke  dalam  uterus  (6).  IL-6  dan gp130  berperan  penting  dalam  pre-eklampsia, dimana  terjadi  peningkatan  kadar  IL-6  dan sgp130 bukan sIL-6R, penurunan ekspresi IL-6R di  leukosit  dan  penurunan  ekpresi  gp130  di pembuluh  endotelial  dan  juga  leukosit, penurunan  ekspresi  gp130  ini  menurunkan aktivitas  ikatan  reseptor  yang  menyebabkan jalur signaling JAK-STAT dan induksi SOCS-3 yang sebagai sitokin inhibitor menjadi terganggu. Hal ini menunjukkan adanya perubahan regulasi IL- 6 dan reseptornya selama pre-eklampsia (7).
Arthrospira merupakan  alga  yang  dapat dimakan  dan  sudah  diterapkan  secara  luas dalam  farmasi  sebagai  tambahan  suplemen untuk  penambahan  nilai  nutrisi  (8).  Studi menunjukkan  bahwa  pemberian A.  platensis selama 45 hari dapat menurunkan kadar sitokin pro-inflamasi:  TNF-α,  IL-1β  dan  IL-6  pada  tikus dengan arthritis . Ini mengindikasikan Arthrospira memiliki  efek  imunomodulasi melalui  berbagai  jalur  modulasi  inflamasi  (9). Penelitian  sebelumnya  juga  telah  dilaporkan bahwa  C-PC  secara  signifikan  menurunkan regulasi protein proapoptosis seperti caspase-3 dan  Bax  tetapi  juga  meningkatkan  regulasi protein  antiapoptosis  seperti  Bcl-2  dan  Bcl-XL pada sel paru-paru tikus yang di beri perlakuan LPS (10).

## METODE PENELITIAN

## Rancangan Penelitian
Penelitian dengan group sampel dan dilakukan pemeriksaan  satu  kali  pada  masing  masing sampel (Post Test Only Control Group Design)

## Lokasi Penelitian
Tikus  Wistar  yang  didapatkan  dari  UGM Jogjakarta. Persiapan, perlakuan, dan pengambilan  sampel  darah  dilaksanakan  dari bulan  Agustus-Oktober  2015  di  Universitas Wijaya Kusuma Surabaya.
Sampel  yang  diperoleh  dari  darah  tikus dibawa  ke  Laboratorium  Biomedik  Universitas Brawijaya Malang untuk dilakukan analisa kadar sgp130.  Pengiriman  sampel  dan  analisa  kadar dilakukan pada bulan Oktober 2015.

## Sampel Peneitian
Sampel  pada  penelitian  ini  adalah  tikus wistar  betina  hamil  dewasa  sebanyak  25  ekor dibagi  dalam  lima  1  kelompok  kontrol  dan  4 kelompok perlakuan

## Analisis Data
Data  terlebih  dahulu  diuji  tingkat homogenitas  dan  normalitas  dengan Levene’s test (bermakna  jika  sig.  >  0,05).  Kemudian dilakukan uji One-Way Anova (bermakna jika sig.
< 0,05) dengan menggunakan software SPSS 16 for windows . Jika ada perbedaan dilanjutkan Uji statistik Post  Hoc-Least  significant  difference test (LSD) (bermakna jika sig. < 0,05).

## HASIL PENELITIAN ANALISIS DATA

## Tabel 1. Uji Normalitas
Variabel Penelitian ± SD p Keterangan Kadar sgp130 0,56  ± 0,27 0,139 Distribusi data normal Data pengukuran kadar sgp130
menunjukkan berdistribusi normal dengan nilai p = 0,139 ( p > 0,05).

## Tabel 2. Uji Homogenitas
Data Statistik Levene Sig. Kadar sgp130 0.317 Hasil uji Levene’s test menunjukkan data kadar
sgp 130 homogen dengan nilai sig. 0,317 (sig. >

## 0,05).
Tabel 3. Uji One Way Anova Data Anova F Sig. Kadar sgp130 6.805 0.001 Hasil  uji One  Way  Anova data  kadar  sgp  130 menunjukkan perbedaan bermakna dengan sig. 0,001 ( sig. < 0,05).
Tabel 4. Tabel Uji LSD Kadar Sgp130
(I) Kelompok (J) Kelompok Sig. Kontrol IL-6 .001 * IL- 6+CPC10 .001 * IL- 6+CPC20 .001 * IL- 6+CPC40 .214 Keterangan *: The mean difference is significant at the 0.05 level.
Uji  LSD  didapatkan  bahwa  terdapat perbedaan  yang  bermakan  antara  Kontrol dengan  kelompok  perlakuan  IL-6,  IL-6+CPC10, IL-6+CPC20  (sig.  <0,05).  Tetapi  tidak  terdapat perbedaan bermakna  antara kelompok  Kontrol dengan IL-6+CPC40 (sig. <0,05).

## Gambar 1. Kadar IL-6

## PEMBAHASAN
IL-6  merupakan  sitokin  pro-inflamatori yang  berkaitan  dengan  sistem  imun  pada kehamilan  pre-eklampsia.  Pada  pre-eklamsia terjadi  maladaptasi  pada  tempat  implantasi yang  berkontribusi  menyebabkan  gangguan invasi  sel  trofoblas  yang  berikutnya  pada pembentukan  arteri  spiral  desidua  menjadi
inkomplit yang menurunkan aliran darah utero- plasenta  sehingga  membuat  plasenta  iskemik dan  hipoksia.  Peningkatan  kadar  faktor  anti- angiogenik,  debris  plasenta, ROS  dan  sitokin pro-inflamatori  mengakibatkan  aktivasi  sel endotelial  dan  kerusakan  vaskular  yang mengarah pada proteinuria dan hipertensi yang merupakan  gejala  utama  dari  pre-eklampsia (11).
Studi menunjukkan rilis sgp130 meningkat  ketika  jaringan  plasenta  normal dikultur dalam kondisi oksigen rendah
menyerupai  kadar  sgp130  yang  dirilis  oleh jaringan  pre-eklampsia  yang  dikultur  dalam kondisi  normoksik.  Ini  mendukung  gagasan bahwa hipoksia adalah tanda patofisiologi fungsi trofoblas  dalam  pre-eklampsia  (12).  Sgp130 dihasilkan  oleh cleavage proteolitik  molekul membran  atau  transalasi  mRNA spliced
alternatif (13). Peningkatan IL-6 pada maternal memediasi aktivasi jalur JAK/STAT3 tepatnya di lapisan  spongiotrofoblas  dari  plasenta,  yang menyebabkan  peningkatan  ekspresi  gen  fase akut dan secara paralel juga mengganggu poros GH-IGF yang ditandai dengan penurunan kadar GH, IGFI dan IGFBP3 (14).
Studi  Shih , 2009  telah  menunjukkan  C- Phycocyanin
(CPC) memiliki kemampuan sebagai  anti  pro-inflamatori  namun  belum diketahui jelas bagaimana pengaruhnya terhadap  kadar  sgp130  yang  merupakan reseptor dari IL-6R yang terlarut di dalam darah dan  dapat  berperan  sebagai  pro  inflamatori (15).

## Pengaruh induksi IL-6 terhadap Sgp130 trofoblas tikus yang diinduksi IL-6
Hasil penelitian pada gambar 1
menunjukkan  bahwa  terdapat  perbedaan bermakna kadar sgp130 (nilai sig. 0,001) antara kelompok  Kontrol  dengan  nilai  rata-rata  0.239 terhadap  kelompok  IL-6  dengan  nilai  rata-rata 0.726 dimana terjadi peningkatan kadar sgp130 dibandingkan pada kontrol.
Sesuai  studi  yang  ada  bahwa  kadar  sgp130 signifikan lebih tinggi pada wanita dengan pre- eklampsia  dibandingkan  kelompok  kontrol hamil normal dengan usia kehamilan yang sama. Peningkatan  kadar  Sgp130  maternal  antara kelompok normal dan kelompok pre-eklampsia menjadikan ratio sgp130/sIL-6R/IL-6 lebih tinggi pada  pre-eklampsia  daripada  kontrol  hamil normal.  Dalam  hal  ini  bentuk  kompleks
0.239 0.726 0.718 0.712 0.396 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Kontrol IL6 IL6+CPC10 IL6+CPC20 IL6+CPC40 n g /m l
Sgp130/sIL-6R/IL-6 mencegah
sIL-6R/IL-6 mengikat  reseptor  gp130  yang  menurunan ekspresi  gp130  di  membran  sel,  dan mengganggu  jalur  sinyal  JAK/STAT  dan  induksi SOCS-3 secara signifikan,
sehingga berkurangnya  aktivitas  anti-inflamasi  endogen SOCS3  menjadikan  kasus  vaskular  sel  endotel pada pre-eklampsia (7).
Tidak  hanya  pre-eklampsia,  perubahan ligan  IL-6,  reseptor  IL-6  dan  penghambatan sgp130  sangat  terkait  dengan  berbagai komplikasi kehamilan, termasuk infertilitas, dan kelahiran prematur (16).
Peningkatan  signifikan  kadar  sgp130 pada  penderita  AMI  ini  bisa  disebabkan terlepasnya  gp130  dari  membran  tempat melekatnya  atau  karena  disebabkan  infiltrasi netrofil  dan  makrofag  pada  infark  miokardium yang bisa  melepaskan  sgp130  (17). Sesuai juga dengan  studi  pada  penyakit  liver  kronik, tingginya  sirkulasi  IL-6  berlawanan  dengan rendahnya respon fase akut. Terjadi peningkatan  kadar  IL-6  dan  sgp130  plasma tetapi  bukan  sIL-6R  pada  penyakit  hati  kronis dan  berhubungan  signifikan  dengan  beratnya penyakit (18).
Peningkatan  ekspresi  sgp130  mungkin menjadi  sebuah  respon  untuk  membatasi transignaling  IL-6.  Peningkatan  kadar  sgp130 yang signifikan pada pasien dengan heart failure (HF)  merefleksikan enhanced gp130/sinyal tranduser  dan  aktivator  dari  STAT3.  Tingginya kadar Sgp130 telah dihubungkan dengan semua penyebab mortalitas, kematian karena
cardiovascular (CV), kematian karena worsening of HF  (WHF),  dan  hospitalisasi  karena  WHF. Studi  menunjukkan  bahwa  kadar  sgp130 berhubungan dengan hasil fatal di populasi usia lanjut  dengan  HF  sistolik  kronik  berasal  dari iskemik (19).
Pengaruh  pemberian  dosis  CPC  10mg dan 20mg terhadap kadar Sgp130 pada trofoblas  tikus  yang  diinduksi  IL-6
Gambar  1  juga  menunjukkan  bahwa antara  kelompok  kontrol  dengan  kelompok  IL- 6+CPC10  dan  kelompok  IL-6+CPC20  ada perbedaan  bermakna  (nilai  sig.  0,001)  dengan nilai  rata-rata  kadar  sgp130  masing-masing 0,239, 0,718, 0,712 dimana terjadi peningkatan kadar sgp130 dibandingkan pada kontrol. Tidak adanya  perbedaan  bermakna  antara  kelompok yang  diberikan  CPC  dengan  dosis  10mg  dan 20mg lebih disebabkan karena dosis CPC 10mg
dan  20mg  ketika  diberikan  secara  oral mengalami degradasi dalam saluran pencernaan dan  metabolit  dari  berat  molekul  rendah  CPC yang sesuai dengan hasil penelitian Romay et al (20).  yang  membuat  C-Phycocyanin  tidak  bisa menekan faktor pro-inflamatori pada mencit.

## Pengaruh  pemberian  CPC  dosis  40mg terhadap kadar Sgp130 pada trofoblas tikus yang diinduksi IL-6
Tidak  ada  perbedaan  yang  bermakna ditunjukkan Gambar 1 antara kelompok kontrol dengan  kelompok  IL-6+CPC40  (nilai  sig.  0,214) dengan  nilai  rata-rata  kadar  sgp130  masing- masing  0,239  dan  0,396.  Tidak  adanya perbedaan yang bermakna bisa disebabkan oleh karena  inhibisi  dari  infiltrasi  netrofil  dan makrofag yang bisa melepaskan sgp130. Sesuai dengan  Ichiki  T,  2007.  Hal  ini  menunjukkan bahwa dosis CPC 40 mg berpengaruh terhadap kelompok yang diinduksi IL6 (17).
Studi  sebelumnya  menunjukkan  supresi kadar IL-6 pada sel astrosit yang diberi H 2 O 2 yang sebelumnya  diberi  perlakuan  CPC  (21). Penurunan  kadar  IL-6  secara  signifikan  juga ditunjukkan pada pemberian diet spirulina yang mengandung  CPC  (22).  Studi  sebelumnya  juga menunjukkan  terjadi  penurunan  regulasi  dari extracelluar  signal-regulated  kinase 1/2 (Erk 1/2)  pada  sel  kanker  dengan  pemberian  PC secara  in  vitro.  Hal  ini  berkaitan  dengan  jalur signaling  dari  IL-6  yang  juga  melalui  Erk  1/2, dengan  penurunan  regulasi  dari  Erk  1/2  ini kemungkinan  juga  merupakan  efek  penurunan dari kadar IL-6 sehingga hal ini juga menurunkan kadar cyclooxigenase- 2 (COX-2)
dan prostaglandin -2  (PGE 2 )  (23) . Jadi,  penurunan kadar  IL-6  bisa  menjadi  penyebab  utama  dari penurunan kadar sgp130 oleh karena efek dari c-phycocyanin.

## KESIMPULAN DAN SARAN

## Kesimpulan
Ada  pengaruh  C- Phycocyanin terhadap kadar  Sgp130pada  trofoblas  tikus  wistar  yang dipapar  IL-6  yaitu  pada  kadar  C-Phycocyanin 40mg.

## Saran
1.  Penelitian  seperti  tersebut  diatas  dapat dilakukan  dengan  masa  perlakuan  C -
phycocyanin yang lebih panjang dan disertai dengan observasi pada fetus.
2.   Pemberian IL-6 dilakukan dengan masa yang lebih  lama  untuk  mendapatkan  keadaan patologis yang lebih baik.
3.  Perlu  adanya  pemeriksaan  lanjutan  kadar STAT3, kadar Bcl-2, kadar Bax, kadar sIL-6R, Caspase-3.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Ivanov  P.  &  Tsvyatkovska  Tsv.  Placenta
Changes During Pregnancy with Thrombophilia-Influences of Low Molecular  Weight  Heparin  Therapy, Pregnancy Thrombophilia-The
Unsuspected  Risk,  Dr  Petar  Ivanov  (Ed.),
InTech ,  2013.  ISBN:  978-953-51-1199-3,
DOI: 10.5772/56912.
2. Goyal P, Brunnert D, Ehrhardt J, Bredow M, Piccenini S, dan Zygmunt M. Cytokine IL-6 secretion  by  trophoblasts  regulated  via sphingosine1-phosphate receptor 2 involving Rho/Rho-kinase and Rac1
signaling  pathways. Molecular  Human Reproduction , 2013, Vol.0, No.0 pp. 1 – 11.
3. Prins  J  R,  Gomez  L  N,  Robertson  S  A. Interleukin-6 in pregnancy and gestational disorders. Journal of Reproductive
Immunology , 2011. Volume 95, Issue 1, 1- 14. 4. Hammer  A.  Immunological  regulation  of trophoblast invasion. Journal of Reproductive  Immunology .  2011.  Austria. 90. 21–28
5. Jones  S  A,  Scheller  J,  &  John  S  R. Therapeutic  strategies  for  the  clinical blockade  of  IL-6/gp130  signaling. J  Clin Invest. 2011; 121(9): 3375–3383. doi:10.1172/JCI57158.
6. Yousefian  E,  Novin  M  G,  Fathabadi  F  F, Farahani R M, Kachouei EY.  The expression of  IL-6Rα  and  Gp130  in  fallopian  tubes bearing  an  ectopic  pregnancy. Anat  Cell Biol . Sep; 46(3), 2013: 177-182. http://dx.doi.org/10.5115/ acb.2013.46.3.177
7. Wang  Y,  Lewis,  D  F,  Gu  Y,  Zhao  S,  &
Groome,  L  J.  Elevated  Maternal  Soluble Gp130 and IL-6 Levels and Reduced Gp130 and  SOCS-3  Expressions  in  Women Complicated With Preeclampsia.
Hypertension ,  57(2),  2011,  336–342.
doi:10.1161/ HYPERTENSIONAHA.110.163360
8. Prassad R N, Sanghamitra K, Antonia G M,
Juan G V, Garay R, Luis I M J., Guillermo V V. Isolation, Identification and Germplasm
Preservation  of  Different  Native  Spirulina Species  from  Western  Mexico. American Journal  of  Plant  Sciences, 2013,  4,  65-71. http://dx.doi.org/10.4236/ajps.2013.412A 2009 9. Kumar N, Kumar P, Singh S. Immunomodulatory  effect  of  dietary
Spirulina  platensis  in  type  II  collagen induced  arthritis  in  rats. Research  Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Science .  2010,  pp  877-885.  ISSN:  0975- 8585.
10. Leung  P,  Lee  H  H,  Kung  Y  C,  Tsai  M  F,  & Chou  T  C.  “Therapeutic  Effect  of  C- Phycocyanin  Extracted  from  Blue  Green Algae in a Rat Model of Acute Lung Injury Induced by Lipopolysaccharide,” Evidence- Based  Complementary  and  Alternative Medicine , vol. 2013, Article ID 916590, 11 pages, doi:10.1155/2013/916590 11. Lockwood Charles J, Yen Chih-Feng, Basar
Murat,  Kayisli  Umit  A,  Martel  Maritza, Buhimschi  Irina,  et  al.  Preeclampsia-
Related  Inflammatory  Cytokines  Regulate
Interleukin-6 Expression in Human Decidual  Cells. The  American  Journal  of
Pathology ,  2008,  vol.  172,  No.  6,
DOI: 10.2353/ajpath.2008.070629
12. Zhao  S,  Gu  Y,  Dong  Q,  Fan  R,  Wang  Y. Altered  Interleukin-6  Receptor,  IL-6R  and gp130,  Production  and  Expression  and Decreased SOCS-3 Expression in Placentas from Women with Pre-eclampsia. Placenta 29. Elsevier Ltd. 2008. 1024–1028.
13. Dovio  A,  Perazzolo  L,  Saba  L,  Termine  A, Capobianco  M,  Bertolotto  A.  High-dose glucocorticoids  increase  serum  levels  of soluble  IL-6receptor  a  and  its  ratio  to soluble  gp130:  an  additional  mechanism for  early  increased  bone  resorption. European  Journal  of  Endocrinology ;  2006. 154 745–751; ISSN 0804-4643
14. Hsiao E Y., Patterson P H. Activation of the maternal immune system induces endocrine changes in the placenta via IL-6.
Brain, Behavior, and Immunity , 2011. Vol.
25,  Issue  4,  Pages  604-615,  ISSN  0889- 1591,
http://dx.doi.org/10.1016/j.bbi.2010.12.0
17.
15. Shih  C  M,  Cheng  S  N.  Wong C  S,  Kuo  Y  L, Chou T C. Antiinflammatory and Antihyperalgesic Activity of C-Phycocyanin. International Anesthesia Research Society. 2009: Vol. 108, No. 4. DOI: 10.1213/ane.0b013e318193e919
16. Wicherek M D, Kaźmierczak W, Gręźlikowska  U.  The  Complex  Role  Of  Il-6
In  Physiology  And  Pathology, Archives  Of
Perinatal Medicine. 2013. 19(3), 145-149.
17. Ichiki  T,  Jougasaki  M,  Setoguchi  M, Shimokawahara H, Nakashima H, Matsuoka T, et al . Plasma Levels of Soluble Glycoprotein  130  in  Acute  Myocardial Infarction. J Cardiol, 2007; 50 2 : 101 – 109 18. Lemmers A, Gustot T, Durnez A, Evrard  S, Moreno  C,  Quertinmont  E,    et  al.  An inhibitor  of  interleukin-6  trans-signalling, sgp130,  contributes  to  impaired  acute phase  response  in  human  chronic  liver disease. British  Society  for  Immunology, Clinical  and  Experimental  Immunology , 2009,  156:  518–527.  doi:10.1111/j.1365- 2249.2009.03916.x
19. Askevold E T, Nymo S, Ueland T, Gravning J,  Wergeland  R,  Kjekshus  J,  et  al.  Soluble
Glycoprotein 130 Predicts Fatal Outcomes in  Chronic  Heart  Failure. American  Heart Association. 2013 ; 92-98  DOI:10.1161/ CIRCHEARTFAILURE.112.972653 20. Romay  Ch,  González  R,  Ledón  N,  Remirez D,  &  Rimbau  V.  C-Phycocyanin:  A Biliprotein with Antioxidant, Anti-
Inflammatory and Neuroprotective Effects. Current Protein and Peptide Science , 2003, 4, 207-216.
21. Min S K. Park J S, Luo L, Kwon Y S, Hoo Lee C,  Jung  H, et  al .  Assessment  of  C- phycocyanin effect on astrocytes-
mediated
neuroprotection against oxidative  brain  injury  using  2D  and  3D astrocyte  tissue  model. Scientific  Reports, 2015. 5:14418. DOI: 10.1038/srep14418
22. Davis  S  G,  Bickford  P  C.  Short Communication: Neuroprotective Effect of Spirulina  in  a  Mouse  Model  of  ALS. The
Open Tissue Engineering and Regenerative Medicine Journal, 2010 ; Vol. 3. 36-41.
23. Ravi  M,  Tentu  S,  Baskar  G,  Prasad  S  R, Raghavan S, Jayaprakash P, et al . Molecular mechanism  of  anti-cancer  activity  of phycocyanin  in  triple-negative  breast
cancer cells. BMC Cancer, 2015; 15:768 DOI 10.1186/s12885-015-1784-x