## REVIEW ARTICLE
Volume 6 (2) 2021; p88-94
DOI: 10.18860/jip.v6i2.12884

## Efek Obat Imunosupresan Pada Pasien Autoimun dengan COVID-19: a Scoping Review of The Clinical Evidence
Oki Nugraha Putra 1* , Mia Arum Anggraini 1 , Hardiyono 1
1 Program Studi Farmasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hang Tuah, Surabaya, Indonesia
*Corresponding Author. E-mail: oki.nugraha@hangtuah.ac.id

## ABSTRACT
Background: The main modality in autoimmune disease is a long-term immunosuppressant treatment aiming to control disease progression and increase patient life expectancy. Aim: This scoping review aims to evaluate the effect of immunosuppressant treatment in autoimmune patients with COVID-19 on clinical outcomes and disease progression. Method: This scoping review was conducted following the PRISMA extension for scoping review (PRISMA-ScR) guidelines. The Pubmed and Science Direct databases are used to find articles that match the study objectives published between 2020 and March 2021. Results: Thirteen english  articles  met  the  inclusion  criteria,  and  all  of  them  were  classified  as  observational  studies.  Most  immunosuppressant treatments are the disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD) and glucocorticoids. The highest number of autoimmune patients with rheumatoid arthritis (RA) was 43.4%, systemic lupus erythematosus (SLE) 13.6%, and others was 43%. Autoimmune patients with COVID-19 taking immunosuppressant medications, particularly glucocorticoids, significantly increased the risk of hospitalization and the use of ventilators.  However, there was no mention of the dosage and duration of immunosuppressant therapy in most of the studies.  In general, the use of immunosuppressant drugs was not associated with an increased risk of COVID-19 infection and mortality compared with the general population. Increasing age and comorbidities were associated with poor clinical outcomes. Conclusion: Autoimmune patients with COVID-19 who are taking immunosuppressant therapy particularly glucocorticoid exacerbate clinical outcomes.  Periodic clinical monitoring and appropriate pharmacological interventions are required in autoimmune patients with COVID-19 to improve clinical outcomes and prevent death.
Keywords: Autoimmune, COVID-19, Immunosuppressant, Clinical outcome

## ABSTRAK
Latar belakang: Modalitas utama pada penyakit autoimun adalah pengobatan imunosupresan jangka panjang yang bertujuan untuk  mengontrol  progresifitas  penyakit  dan  meningkatkan  harapan  hidup  pasien.  Sejumlah  studi  melaporkan  pasien  autoimun yang menggunakan obat imunosupresan dapat memperburuk kondisi penyakit COVID-19. Tujuan: Tujuan dari review ini ialah untuk mengevaluasi efek pengobatan imunosupresan pada pasien autoimun dengan kondisi COVID-19 terhadap luaran klinis  dan  progresifitas  penyakit.  Metode:  review  ini  dilakukan  menggunakan  scoping  review  mengikuti  pedoman  PRISMA extension for scoping review (PRISMA-ScR).  Database pada Pubmed dan Science Direct digunakan untuk mencari artikel yang terpublikasi pada tahun 2020 hingga Maret 2021 yang sesuai dengan tujuan penelitian. Hasil: didapatkan 13 artikel berbahasa inggris yang memenuhi kriteria inklusi dan semuanya tergolong dalam studi observasional. Pengobatan imunosupresan terbanyak yakni golongan disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARD) dan glukokortikoid. Didapatkan jumlah terbanyak pasien  autoimun  dengan  rheumatoid  arthritis  (RA)  sebesar  43.4%  (16.847/38.767),  systemic  lupus  erythematosus  (SLE) 13.6% (5.270/38.767) dan jenis lainnya sebesar 43% (16.650/38.767). Pasien autoimun dengan COVID-19 yang menggunakan pengobatan  imunosupresan,  khususnya  glukorkortikoid  secara  signifikan  meningkatkan  waktu  rawat  inap  di  rumah  sakit  serta meningkatkan penggunaan ventilator meskipun tidak disebutkan dosis dan lama penggunaan obat autoimun pada sebagian besar studi. Secara umum, penggunaan obat imunosupresan tidak dikaitkan dengan meningkatnya risiko infeksi COVID-19 dan tidak berhubungan dengan mortalitas dibandingkan populasi umum. Bertambahnya usia dan adanya penyakit komorbid meningkatkan risiko perburukan prognosis. Kesimpulan: pasien autoimun dengan COVID-19 yang menggunakan pengobatan imunosupresan khususnya glukorkortikoid memperburuk luaran klinis. Diperlukan suatu pemantauan klinis secara berkala dan intervensi farmakologi yang sesuai pada pasien autoimun dengan COVID-19 untuk memperbaiki luaran klinis dan mencegah kematian.
Kata Kunci: Autoimun, COVID-19, Imunosupresan, Luaran Klinis
Submitted: July 9 th 2021 | Accepted: November 18 th 2021  | Published: December 31 st 2021 ©Journal of Islamic Pharmacy, an open access journal 88

## Pendahuluan
Infeksi yang diakibatkan oleh  Severe Acute Respiratory Syndrome  Corona  Virus-2  (SARS-CoV-2)  menyebabkan penyakit Coronavirus Disease 2019  (COVID-19)  dengan
gejala batuk kering, demam, dispnea, kelelahan, dan limfopenia, yang dapat dipersulit oleh adanya pneumonia yang menyebabkan acute respiratory distress syndrome (ARDS) [1]. Badai sitokin juga sering ditemukan pada pasien COVID-19
dengan gejala berat yang dapat berujung pada kegagalan multi  organ  dan  kematian  [2].  Data  per  April  2021,  kasus konfirmasi  positif  COVID-19  di  Indonesia  berjumlah  lebih dari 1.600.000 kasus dengan angka kematian sebesar 44.549 kasus [3].  Kasus kematian tertinggi pada pasien COVID-19 telah dilaporkan pada pasien lanjut usia dan dengan penyakit komorbid, khususnya penyakit kardiovaskular, penyakit pernapasan  kronik,  diabetes,  hipertensi,  dan  kanker  [4]. Lebih lanjut, perburukan gejala dan angka kematian yang tinggi juga ditemukan pada pasien dengan penyakit autoimun khususnya  yang  mengggunakan  terapi  imunosupresan  [5].
Sejak merebaknya pandemi COVID-19, kekhawatiran terus  meningkat  terkait  risiko  infeksi  SARS-CoV-2  dan komplikasinya diantara pasien dengan penyakit autoimun. Risiko tersebut tidak hanya diakibatkan oleh kondisi penyakit dasarnya, melainkan juga akibat penggunaan obat imunosupresan jangka panjang. Pada pasien autoimun, terapi imunosupresan memiliki peranan penting untuk memodulasi respon imun yang berlebihan sehingga dapat menghambat perburukan penyakit, meningkatkan harapan hidup, dan meningkatkan kualitas hidup pasien. Meskipun demikian, terapi imunosupresan telah dilaporkan dapat mengakibatkan komplikasi yang berat yaitu pneumonia [6].  Obat yang bekerja dengan memodulasi sistem imun, yaitu klorokuin dan hidroksiklorkuin telah digunakan sejak lama dalam tatalaksana penyakit autoimun dan juga telah digunakan untuk terapi COVID-19 [7], sebelum akhirnya pada bulan November 2020, BPOM secara resmi menarik ijin darurat kedua obat tersebut untuk terapi COVID-19. Hidroksiklorokuin masih boleh digunakan untuk terapi autoimun, sementara klorokuin sudah tidak lagi diijinkan untuk digunakan pada penyakit autoimun terkait efek samping pada gangguan irama jantung yang dapat berakibat fatal [8].
Terapi imunosupresan yang meliputi glukorkortikoid serta Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug (DMARD) merupakan terapi yang banyak digunakan pada pasien rematik autoimun. Pemilihan terapi disesuaikan dengan jenis penyakit, kondisi klinis pasien serta ada tidaknya penyakit komorbid [9].  Berbagai  pedoman  dari  sejumlah  masyarakat  ilmiah telah diterbitkan terkait rekomendasi pada pasien penyakit rematik atau autoimun dengan COVID-19. Risiko perburukan penyakit pada pasien autoimun dengan COVID-19 dikaitkan dengan usia dan adanya penyakit komorbid seperti halnya pada populasi umum  [10]. Namun komorbid lebih sering ditemukan pada pasien autoimun baik diakibatkan oleh penyakit dasarnya maupun akibat komplikasi imunosupresan [11]. Oleh karena itu, diperlukan suatu pemahaman yang baik apakah penyakit dasar atau terapi autoimun yang menjadi faktor risiko pasien autoimun lebih rentan terkena infeksi dan perburukan luaran klinis.
Studi meta-analisis dari sejumlah studi observasional melaporkan kondisi klinis dan prognosis yang buruk pada pasien COVID-19 dengan penyakit rematik autoimun [12]. Meskipun demikian, studi tersebut memiliki beberapa keterbatasan mulai dari jumlah sampel yang sedikit, metodologi penelitian yang relatif heterogen, dan beberapa variabel perancu ( co- founding variable )  tidak  dilakukan  analisis,  sehingga  hasil yang didapatkan belum dapat digeneralisasikan ke populasi pasien rematik autoimun secara umum. Berdasarkan latar belakang tersebut, maka dilakukan suatu scoping review pada sejumlah studi yang mengkaji dampak pengobatan imunosupresan  terhadap  luaran  klinis  dan  progresifitas penyakit pada pasien COVID-19 dengan rematik autoimun.

## Metode Penelitian
Metode yang digunakan pada review article ini ialah scoping review dengan mengikuti pedoman PRISMA extension for scoping review (PRISMA-ScR) [13]. Strategi Pencarian Dalam membuat scoping review ini, digunakan data sekunder yang diambil dari literatur primer yaitu jurnal atau artikel yang telah terpublikasi pada Pubmed dan Science Direct yang sesuai dengan tujuan penelitian. Kata kunci yang digunakan dalam pencarian literatur yaitu autoimmune, autoimmune disease, rheumatic disease ,  COVID-19,  SARS- CoV-2, clinical outcome, immunosuppressant, hospitalization, dan mortality .   Operator Boolean dengan “OR” dan “AND” digunakan untuk mengombinasikan kata kunci agar hasil pencarian yang didapatkan lebih spesifik.
Kriteria Inklusi dan Ekslusi Kriteria inklusi untuk menyusun review ini  ialah  (a) artikel  ditulis  dalam  Bahasa  Inggris,  (b)  artikel  yang  dipilih ialah original article dengan desain penelitian Cohort, Cross- sectional, dan Case Control (c) jurnal diterbitkan pada tahun 2020  hingga  Februari  2021,  (d)  berisikan  pengaruh  obat imunosupresan terhadap luaran klinis dan progresifitas pasien autoimun dengan COVID-19. Kriteria ekslusi ialah (a) artikel hanya berbentuk abstrak saja, (b) artikel dalam bentuk review, letter to editor, dan case report. Artikel dalam bentuk full-text akan dirangkum dan dilakukan review untuk menilai apakah artikel memenuhi kriteria inklusi.

## Ekstraksi Data dan Analisis
Setiap studi yang memenuhi kriteria inklusi dilakukan pendataan yang meliputi nama penulis, tahun terbit, jenis studi, jumlah sampel, karakteristik pasien, dan ringkasan hasil. Dikarenakan heterogenitas hasil studi, hasil dari scoping review disajikan dalam bentuk sintesis narasi. Scoping review bertujuan  untuk  mengidentifikasi  sejumlah  bukti  klinik ( clinical evidence ) dan karakteristik dari hasil studi, sehingga tidak diperlukan penilaian kualitas artikel seperti halnya pada systematic review .
Artikel teridentifikasi = 263 Pubmed = 196 Science Direct = 67
Ekslusi artikel:
Duplikasi = 30
Review = 105 Case report = 20 Tidak menyebutkan pengaruh imunosupresan terhadap outcome klinik = 95 Total studi untuk scoping review = 13

## Gambar 1. Proses pencarian literatur

## Hasil dan Pembahasan
Diperoleh 13 artikel yang memenuhi kriteria inklusi sesuai skema penelusuran seperti pada Gambar 1. Ringkasan hasil karakteristik dari ketigabelas artikel ditunjukan pada Tabel 1. Total jumlah pasien autoimun dari ketigabelas studi tersebut ialah  sebesar  38.767.  Keseluruhan  artikel  yang  didapatkan merupakan studi observasional dengan desain prospektif maupun retrospektif.

## Tabel 1. Ringkasan Karakteristik Studi
No Nama Penulis & Tahun Desain Studi Jumlah Pasien Karakteristik Pasien Terapi Autoimun Ringkasan 1 Pablos et al ., 2020  [14] Retrospektif 26.131 pasien penyakit rematik dengan COVID-19. - RA: 10.927
- SLE: 2.253 - Lain-lain:12.951 Usia rata-rata: 65 tahun Laki-laki: 11.531 (44%) Perempuan: 14.600 (56%) csDMARD: 7558 tsDMARD/ bDMARD: 5802 Secara keseluruhan, pasien dengan penyakit rematik meningkatkan prevalensi COVID-19 dengan PCR positif sebesar 1,32 kali lebih tinggi dibandingkan populasi umum (0,76% vs 0,58%), p-value < 0,0001. Meskipun demikian, penyakit artritis inflamasi tidak berhubungan dengan peningkatkan risiko infeksi COVID-19
2 Nuñez et al ., 2020 [15] Prospektif 123 pasien (yang dirawat di rumah sakit dan yang tidak dirawat inap). - RA: 50 - SLE : 8 - Lain-lain:65
Usia >16 tahun (usia rata-rata 59,88 tahun) Perempuan: 86 (69,92%) Penyakit komorbid : Hipertensi:40 (32,52%)
Dislipidemia: 27 (21,95%) Depresi: 9 pasien (7,32%)
Diabetes melitus: 17 (13,82%) Penyakit jantung:15 (12,20%) Penyakit paru (COPD): 19 (15,45%) NSAID: 30(24,39%) Glukokortikoid: 61 (49,59%) csDMARDs:104 Ts/bDMARDs: 26 (21,14%). Sebanyak 54 (43,9%) pasien harus dirawat di rumah sakit terkait COVID-19. Kondisi penyakit autoimun (OR: 3,55 ; p value = 0,01), dan usia yang lebih tua (OR: 1,08 ; p value = 0,00) secara signfikan merupakan faktor risiko untuk perawatan di rumah sakit. Penggunaan glukokortikoid bukan merupakan faktor risiko perawatan di rumah sakit. Sebanyak 12 pasien meninggal (22%) dengan usia rata-rata 81 (76,5-87) tahun.
3 Zhong et al ., 2020 [16] Multicentre retrospektif 6.228 pasien autoimun - RA : 2.766 - SLE: 1.964 - Lain-lain:1.498 Usia rata-rata: 45,9 tahun Pria : 811 (13,0%) Perempuan : 5.417 (87%) Kortikosteroid: 1193 (51,7%) Hidroksiklorokuin: 616 (26,7%) Leflunomide: 967 (41,9%) Tidak diketahui: 3919 Sebanyak 27 (0,43%) pasien rematik autoimun terinfeksi COVID-19. Pasien autoimun yang menggunakan hidroksiklorokuin memiliki risiko COVID-19 lebih rendah dibandingkan yang menggunakan DMARD [OR: 0,09 (95% CI 0,01–0,94); p value = 0,044].
Usia yang lebih tua juga meningkatkan risiko COVID-19 [OR: 1,04 (95% CI 1,01 – 1,06); p value = 0,0081 4 Ferri et al ., 2020 [17] Multicenter cohort 1.641 pasien - RA: 695 -  Sistemic sclerosis: 438
- SLE: 76
- Lain-lain:432 Usia rata-rata 60 tahun Perempuan: 1256 (76,5%) Laki-laki: 385 (23,5%) Steroid: 57% csDMARD: 62% bDMARD: 53% tsDMARD: 4% Lain-lain:30% Prevalensi terinfeksi COVID-19 lebih tinggi pada pasien penyakit autoimun (25/1641, 1,5%) dibandingkan dengan populasi umum orang italia (349/100.000,  0,34%), OR 4,42, CI 95% 2,93-6,65, p-value=0,000.
5 Jung et al ., 2020 [18] Retrospektif cohort 2.066 pasien dengan penyakit RA dan SLE. - RA: 1877
-  SLE: 299
Pasien dengan terapi HCQ: 649 pasien (31,4%).
Pasien tidak dengan  terapi hidroksiklorokuin: 1.417 pasien (68,6%). Usia rata-rata 59,56 tahun Laki-laki: 574 pasien (27,78%) Perempuan: 1.492 pasien (72,22%). Penyakit komorbid: Hipertensi: 1089 (52,71%) Gagal jantung kongestif: 312
(15,10%) Penyakit paru: 1.051 (50,87%) Diabetes: 634 pasien (30,69%) Kortikosteroid: 1891 (91,53%) Hidroksiklorokuin: 978 (47,34%) Metotreksat: 971 (47,0%) Penggunaan hidroksiklorokuin dengan dosis 200-400 mg/hari pada pasien dengan penyakit autoimun tidak mencegah risiko infeksi COVID-19. Tidak ada perbedaan tingkat terinfeksi COVID-19 antara pasien autoimun yang menggunakan hidroksiklorokuin (2,3%) dengan pasien bukan pengguna hidroksiklorokuin (2,2%). Hasil mutivariat analisis, tidak ditemukan adanya hubungan antara kelompok penggunaan maupun bukan pengguna hidroksiklorokuin terhadap insiden COVID-19 (p-value > 0.05).
6 Emmi et al ., 2020 [19] Cross- sectional 458 pasien - SLE: 117 (25,6%) - RA: 24 (5,2%) -  Spondyloarthirtis: 40 (8,7%). Usia rata-rata: 56 tahun Perempuan: 339 (74%) Laki-laki: 119 (26%) Kortikosteroid: 254 (55,5%) DMARD: 201 (43,9%) bDMARD: 189 (41,2%) IvIg: 41 (9,0%) Tidak ditemukan perbedaan signifikan prevalensi SARS-CoV-2 antara pasien dengan penyakit autoimun (0,22%) (95% CI 0,01– 1,21%) dan pasien tanpa penyakit autoimun (0,20%) (95% CI 0,20–0,21%), p-value=0.597
7 Zen et al ., 2020 [20] Cross- sectional 916 pasien - SLE: 397 - RA: 111 - Lain-lain:408 Usia rata-rata: 53,6 tahun Perempuan: 720 pasien Laki-laki: 196 pasien Klorokuin/ hidroksiklorokuin: 336 (36,6%)
Metotreksat:
139(15,1%) Mycophenolate:
181 (19%) Prednison > 7,5 mg/hari: 91
(9,9%).
Sebanyak 148 pasien merasakan setidaknya satu gejala COVID-19. Enam puluh lima dari 148 pasien tersebut menjalani uji swab nasofaring dan didapatkan 2 pasien (0,21%) dengan hasil positif. Tidak ada perbedan dibandingkan dengan populasi umum di wilayah Veneto.
No Nama Penulis & Tahun Desain Studi Jumlah Pasien Karakteristik Pasien Terapi Autoimun Ringkasan 8 Montero et al ., 2020 [21] Retrospektif 62 pasien - 42 pasien dirawat di rumah sakit, 20 pasien dirawat jalan
- RA: 20
-  SLE: 9 -  Lain-lain: 33
Usia rata-rata 60,9 tahun Laki-laki: 26 (42%) Perempuan:34 (58%) Penyakit komorbid:
Obesitas: 20 (33%) Diabetes mellitus: 12 (20%)
Hipertensi: 27 (45%) Penyakit kardiovaskular: 31 (52%) Penyakit paru:14 (23%) Glukokortikoid (>5 mg/hari): 27 (44%) Hidroksiklorokuin: 9 (14%) Methotrexate: 12 (19%) Anti-TNF: 12 (19%) Penyakit paru bawaan (OR 27,4), penggunaan glukokortikoid >5 mg/hari (OR 9,95), dan jenis kelamin laki-laki (OR 8,63) secara signfikan (p-value < 0,05) dikaitkan dengan tingkat keparahan COVID-19 yang lebih tinggi yang memerlukan perawatan di rumah sakit.
Pasien autoimun dengan COVID-19 yang dirawat di rumah sakit, secara signifikan lebih banyak yang terkena pneumonia (87%) dibandingkan yang tidak dirawat di rumah sakit (6%), p-value < 0,05.
Tidak ditemukan perbedaan tingkat kematian antara kedua kelompok tersebut, p-value > 0,05. 9 Gianfrancesco et al ., 2020 [22] Retrospektif 600 pasien autoimun dengan COVID-19 - RA: 230 (38%) - SLE: 85 (14%) - Lain-lain: 285 Median usia: 56 (45-67) Perempuan: 423 (71%) Laki-laki:177 (29%) Penyakit komorbid: Hipertensi: 199 (33%)
Penyakit paru: 127 (21%) Diabetes: 69 (12%)
Penyakit kardiovaskular: 63 (11%) Penyakit ginjal kronis 40 (7%). Tidak menggunakan DMARD: 97(16%) Antimalarial dengan atau tanpa DMARD: 130 (22%) Tidak menggunakan glukokortikoid:
403 (68%)
Prednison 1-9 mg/ hari: 175 (21) Prednisone: > 10 mg/hari: 277 (46%) Pasien yang dirawat di rumah sakit berjumlah 277, sedangkan yang tidak dirawat di rumah sakit berjumlah 323. Penggunaan glukokortikoid (≥10 mg/hari) secara signfikan (OR 2,05) dikaitkan dengan risiko rawat inap yang lebih tinggi. Pemakaian anti-TNF dikaitkan dengan penurunan risiko perawatan di rumah sakit (OR 0.40). Penggunaan terapi NSAID maupun DMARD (hidroksiklorokuin) tidak dikaitkan dengan peningkatan rawat inap di rumah sakit.
Sebanyak 55 pasien (9%) dilaporkan meninggal.
10 Ye et al ., 2020 [23] Retrospektif 21 pasien rematik autoimun dengan COVID-19. - RA: 8 - SLE: 4
-  Lain-lain:9 Usia rata-rata: >40 tahun (90%) Perempuan (81%) Penyakit komorbid:Hipertensi: 7 (33,3%) Glukokortikoid: 6 (29%) Hidroksiklorokuin: 5 (24%) Pasien COVID-19 dengan autoimun meningkatkan lama rawat inap di rumah sakit dibandingkan tanpa penyakit autoimun.
Pada pasien dengan penyakit autoimun menunjukkan bahwa terjadi kejadian gagal nafas lebih sering dibandingkan dengan pasien tanpa penyakit autoimun (38% vs 10%, p-value = <0,001). Tidak ada perbedaan signifikan dalam kejadian mortalitas antara pasien autoimun dengan pasien tanpa penyakit autoimun (9,52% vs 9,54% ; p value =
>0,99). 11 D’Silva et al ., 2020 [24] Comparative cohort 52 pasien autoimun dengan COVID-19 dan 104 pasien non-rematik (pembanding). - RA: 19 -  SLE: 10
-  Lain-lain: 23 Usia rata-rata: 62,5 tahun Perempuan: 36 (69%) Laki-laki: 16 (31%) Penyakit komorbid :
Hipertensi: 34 (65%)
Diabetes: 13 (25%) Penyakit arteri Koroner: 12 (23%) Penyakit: 21 (40%). Hidroksiklorkuin: 9(17%) bDMARDs: 16(31%) cs DMARDs: 16(31%) Glukokortikoid oral: 19(37%) Pasien dengan penyakit autoimun membutuhkan perawatan intensif dan ventilasi yang lebih sering (48%) (OR: 3,22 (95% CI 1,16–8,92), p value =
0,02) dibandingkan dengan pasien non- autoimun (18%). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian mortalitas pada pasien dengan penyakit autoimun (6%) dan pasien tanpa penyakit autoimun (4%).
12 Serling-Boyd et al ., 2020 [25] Cohort 143 pasien penyakit autoimun dengan COVID-19 dan 688 pasien non-autoimun (pembanding). - RA: 44 (31%) - SLE: 27 (19%) - Lain-lain: 72 Pasien penyakit autoimun: Usia rata-rata: 60 tahun
Perempuan: 108 (76%) Penyakit komorbid: Hipertensi: 77 (54%) Diabetes: 30 (21%)
Penyakit arteri koroner: 25
(17%)
Gagal jantung 16 pasien (11%) Asma: 20 (14%) Penyakit ginjal kronis: 26 (18%) bDMARDs: 41 (29%) cs DMARDs:44 (31%) Hidroksiklorokuin: 30 (21%) Oral glukokortikoid: 51 (36%) Terjadi peningkatan lebih tinggi penggunaan mechanical ventilation pada pasien dengan penyakit autoimun (15%), dibandingkan dengan pasien non-rematik (9%),  (HR:  1,75,  95%  CI:  1,12–2,74), meskipun tidak signfikan
Tidak  ada  perbedaan  signifikan  antara pasien dengan penyakit autoimun dan pembanding  (non-rematik)  dalam  hal risiko  rawat  inap  (41%  vs  43%)  (HR: 0,87, 95% CI: 0,68–1,11), risiko masuk unit  perawatan  intensif  (20%  vs  14%) (HR:  1,27,  95%  CI:  0,86–1,86),  dan kematian  (8%  vs  7%)  (HR:  1,02,  95% CI: 0,53–1,95).
No Nama Penulis & Tahun Desain Studi Jumlah Pasien Karakteristik Pasien Terapi Autoimun Ringkasan 13 Santos et al ., 2020 [26] Prospektif 38 pasien autoimun COVID-19 - RA: 16
- PMR: 8 - SLE: 5 -  Lain-lain:9
Pasien sembuh: usia = 75,1 tahun ; Laki-laki: 39%
Pasien yang meninggal dunia: 78,4 tahun; laki-laki: 70% Penyakit komorbid: Hipertensi arteri: 23 Diabetes: 14 Hiperurisemia:
8Dislipidemia: 21 csDMARDs: 17 Metotreksat: 14 Hidroksi- klorkuin: 7
Glukokortikoid: 22
Berdasarkan uji analisis multivariat menunjukkan bahwa aktivitas penyakit rematik autoimun, dislipidemia,
penyakit kardiovaskular, dan penyakit paru interstisial secara signifikan terkait dengan kematian pasien (p-value < 0,05).
Catatan: RA: rheumatoid arthritis; SLE: systemic lupus erythematosus; DMARD: disease modifying anti-rheumatic drugs; csDMARD: conventional synthetic DMARD; bDMARD:  biologics  DMARD;  tsDMARD:  targeted  synthetic  DMARD;  NSAID:  non  steroid  anti-inflammatory  drug;  HCQ:  hydroxychloroquine;  IVIg: intravenous immunoglobulin.
Penyakit autoimun ialah penyakit yang ditandai dengan hiperaktifitas  sistem  imun  manusia  yang  menyerang  berb - agai organ tubuh sehingga menimbulkan berbagai manifestasi klinis. Penyakit autoimun yang paling banyak dijumpai yaitu rheumatoid  arthritis  (RA)  dan  systemic  lupus  eryhtmatosus (SLE). Rheumatoid arthritis ditandai dengan inflamasi kronis yang dapat mengakibatkan kerusakan sendi yang permanen, sedangkan SLE merupakan bentuk autoimun sistemik yang dapat menyerang berbagai sistem tubuh [27]. Survei dari Glob - al Rheumatology Alliance menyatakan bahwa dari 874 pasien rematik  autoimun,  337  (38,5%)  merupakan  pasien  dengan rheumatoid arthritis (RA) dan 156 (17,8%) merupakan pasien systemic lupus erythematosus (SLE) [28]. Berdasarkan ketiga - belas artikel yang diperoleh pada scoping review ini, keseluru- han menunjukan bahwa jenis kelamin perempuan yang paling dominan terkena penyakit rematik autoimun dibandingkan jenis  kelamin  laki-laki.  Menurut  Perhimpunan  Reumatologi Indonesia  (PRI)  menyebutkan  bahwa  baik  penyakit  RA  dan SLE lebih banyak dijumpai pada perempuan. Perempuan lebih berisiko 2 hingga 3 kali lipat terkena RA dibandingkan laki-la - ki serta ditemukan pula bahwa rasio perempuan dibandingkan laki-laki pada penyakit SLE ialah 2:1 sampai dengan 15:1 [29]. Hal ini diperkuat dengan suatu meta-analisis yang menyebut- kan bahwa sebesar 64% pasien dengan penyakit rematik autoi - mun ialah perempuan [12].
Tujuan utama pengelolaan penyakit rematik autoimun ialah mengontrol aktivitas penyakit sehingga remisi dapat ter- capai atau mencapai low disease activity yang ditandai dengan gejala yang seminimal mungkin dan menekan respon inflamasi melalui pengobatan imunosupresan [30]. DMARD merupakan pilihan  utama  pasien  dengan  RA.  DMARD  berperan  dalam menurunkan inflamasi, menurunkan gejala pada sendi, mence - gah kerusakan, serta mempertahankan integritas dan fungsi sendi.  DMARD yang banyak dipakai di awal terapi untuk RA ialah jenis conventional synthetic DMARD (csDMARD) yang meliputi metotreksat, sulfasalazine, leflunomid, klorokuin, dan hidroksikloroquin  [31].  Pada  SLE,  secara  umum  pengobatan utamanya ialah pemberian kortikosteroid pada semua derajat SLE dengan atau tanpa jenis imunosupresan lainnya [32].
Secara umum, pengobatan imunosupresan diberikan da- lam jangka waktu yang panjang untuk mencapai remisi serta mengontrol aktifitas penyakit. Survei dari Global Rheumatol - ogy Alliance menyatakan bahwa pengbatan terbanyak untuk penyakit  rematik  autoimun  ialah  csDMARD  sebesar  65,4%, bDMARD (33,7%), glukokortikoid (32,5%), antimalaria / hi - droksiklorokuin  (27,5%),  dan  NSAID  (22,5%)  [28].  Secara umum  obat  imunosupresan  bekerja  dengan  menekan  aktifit - as limfosit B dan limfosit T yang berperan untuk membentuk
antibodi serta mengaktifkan natural killer (NK) sel, sehingga pasien dengan penyakit rematik autoimun lebih rentan terkena infeksi sekunder dibandingkan pasien tanpa penyakit rematik autoimun [33]. Sejumlah studi melaporkan bahwa pasien auto - imun yang sedang dalam terapi imunosupresan lebih berisiko untuk terkena infeksi COVID-19 dibandingkan pasien tanpa penyakit autoimun.
Pada review ini, didapatkan 5 studi yang menganalisis kerentanan pasien autoimun terhadap risiko infeksi COVID-19. Secara umum, hasil studi tersebut menyatakan bahwa pasien autoimun khususnya pada usia tua lebih berisiko untuk terkena infeksi COVID-19. Studi oleh Pablos et al [14], dan Ferri et al [17], menyatakan bahwa pasien penyakit rematik autoimun lebih banyak ditemukan prevalensi COVID-19 dibandingkan dengan populasi umum. Sebaliknya, studi oleh Zhong et al [16], Jung et al [18], dan Zen et al [20], menyatakan tidak ditemukan perbedaan tingkat infeksi COVID-19 diantara pasien dengan dan tanpa rematik autoimun. Studi yang dilakukan oleh Pablos et al dan Ferri et al, tidak melakukan analisis terhadap variabel usia, lama menderita penyakit rematik autoimun, dan penya- kit komorbid terhadap risiko terkena infeksi COVID-19. Stu- di meta-analisis yang dilakukan oleh Booth et al, menyatakan bahwa usia yang lebih tua, jenis kelamin laki-laki, dan kondisi multi komorbid menjadi faktor risiko infeksi COVID-19 der- ajat berat [34]. Sementara itu, studi oleh Jung et al [18], yang melakukan perbandingan pasien rematik autoimun yang meng- gunakan hidroksiklorokuin dan yang tidak, diperoleh hasil bah- wa tidak ada perbedaan tingkat infeksi SARS-CoV-2 diantara kedua kelompok tersebut. Hal ini diakibatkan oleh beberapa hal. Pertama, waktu pengamatan sebelum dilakukan penguji- an PCR pada kedua kelompok tersebut ialah 2 minggu. Sep - erti diketahui bahwa hidroksiklorokuin memiliki waktu paruh eliminasi  sebesar  40-60  hari,  dan  hal  ini  memungkinkan  hi - droksiklorokuin masih berada di dalam tubuh pasien. Kedua, mayoritas (>50%) subjek diberikan dosis hidroksiklorkuin un - tuk  penyakit  rematik  autoimun  sebesar  200-400  mg/hari,  se - mentara dosis hidroksiklorokuin untuk terapi COVID-19 ialah 800 mg sebagai dosis loading, dan diikuti dosis 400 mg hingga 5-7 hari [7].  Meskipun demikian, tidak dimungkinkan untuk memberikan dosis loading kepada pasien tersebut, dikarenakan pasien telah menggunakan obat tersebut untuk waktu lebih dari 3 bulan.  Hasil sebaliknya ditunjukan oleh Zhong et al [16], yang menunjukan bahwa penggunaan hidroksiklorkuin secara signfikan menurunkan infeksi COVID-19 dibandingkan yang menggunakan DMARD lain. Hal ini sejalan dengan mekanisme kerja klorokuin maupun hidroksiklorokuin yang menghambat fusi virus ke dalam sel, sehingga sel lebih kebal terhadap infek- si.  Akan tetapi, proporsi pasien yang menggunakan hidroksik-
lorokuin pada penelitian tersebut relatif kecil, sehingga belum dapat menggambarkan populasi secara keseluruhan.
Salah satu golongan yang banyak digunakan dalam tatalaksana penyakit rematik autoimun khususnya SLE ialah glukokortikoid. Penggunaan obat tersebut harus mempertim- bangkan manfaat dan risiko terhadap pasien. Penelitian oleh Montero et al [21], menyatakan bahwa penggunaan glukokor - tikoid dengan dosis lebih dari 5 mg per hari serta pasien au - toimun yang memiliki riwayat penyakit paru secara signfikan dikaitkan dengan tingkat infeksi COVID-19 lebih berat yang membutuhkan perawatan di rumah sakit dengan OR 5,00 dan OR 8,93 secara berturut-turut. Glukokortikoid telah digunakan dalam tatalaksana pasien COVID-19 khususnya dengan badai sitokin  dan  acute  respiratory  distress  syndrome  (ARDS)  dan sejumlah studi melaporkan adanya bersihan virus (virus clear- ance) yang lebih lambat yang dapat memperburuk kondisi pa - sien [35].
Perhimpunan Reumatologi Indonesia merekomendasikan dosis prednison sebagai terapi awal sebesar ≤ 20 mg/minggu untuk derajat SLE ringan serta ≤ 0,5 mg/kgbb/hari untuk SLE derajat sedang hingga berat. Pada fase pemeliharaan, dosis prednison  yang  disarankan  ialah  ≤  7,5  mg/hari  untuk  semua derajat SLE dengan kombinasi terapi imunosupresan lainnya [32].  Tujuan  utama  penggunaan  glukokortikoid  pada  pasien SLE ialah secepat mungkin mencapai remisi dan mencegah kekambuhan  (relaps)  dengan  paduan  terapi  yang  seefektif mungkin dengan risiko efek samping yang paling minimal. Pada review ini, didapatkan sejumlah studi yang melaporkan penggunaan prednison lebih dari 5 hingga 10 mg/hari sebagai suatu faktor risiko peningkatan derajat keparahan COVID-19 serta risiko untuk mendapatkan perawatan di rumah sakit [21, 22] Glukokortikoid mensupresi imunitas sel atau cell-mediat- ed imunity melalui penghambatan ekspresi sitokin interleukin-1 (IL-1), interleukin-2 (IL-2), dan interferon-gamma (IFN-gam - ma) yang pada akhirnya akan menghambat aktivitas sel T. Se - lain itu, glukokortikoid menghambat limfosit B yang berperan dalam pembentukan antibodi serta menurunkan aktivitas mak- rofag dalam melakukan proses opsonisasi. Jika kondisi ini ber- langsung dalam jangka waktu yang lama, maka menyebabkan imunitas tubuh menurun dan pasien rentan terkena penyakit infeksi sekunder yang disebabkan oleh mikroorganisme pato- gen. Meningkatnya risiko infeksi akibat penggunaan prednison bersifat time dan dose dependent [36]. Hal ini mengindikasikan bahwa semakin besar dosis dan semakin lama pengguaan pred- nison, maka akan meningkatkan risiko infeksi sekunder. Dosis minimum prednison yang dapat menyebabkan meningkatnya risiko infeksi ialah 5-7,5 mg/hari. Data dari Spanish Registry of Systemic Lupus Erthymatosus (RELES), menyatakan bah - wa sebesar 6,4% pasien mengalami kejadian infeksi berat pada tahun pertama dan 5,7% pada tahun kedua.
Dosis rata-rata prednison > 30 mg/hari selama bulan per - tama dan > 7,5 mg selama tahun pertama merupakan faktor in - dependen yang berhubungan dengan risiko infeksi dalam tahun pertama dan kedua [37,38]. Oleh karena itu, dosis penjagaan prednison  tidak  lebih  dari  5  mg/hari  merupakan  dosis  yang dapat direkomendasikan untuk menurunkan risiko infeksi pada pasien SLE. Selain itu, pendekatan lain yang dapat digunakan untuk menurunkan efek samping predison ialah melakukan penurunan dosis secara bertahap (tappered-dose) untuk mem - berikan kesempatan tubuh menghasilkan steroid endogen ala-
miah dan mencegah terjadinya supresi hypothalamus pituitary anterior (HPA) axis [39].
Sebaliknya, penelitian oleh Nuñez et al, menyatakan bah- wa glukortikoid tidak terkait risiko perawatan di rumah sakit. Meskipun demikian, penelitian tersebut tidak menyebutkan do- sis dan lama penggunaan glukorkortikoid serta jumlah sampel yang relatif kecil, yakni sebesar 123 pasien [15]. Selain itu han - ya 54 dari 123 pasien yang menjalani perawatan di rumah sakit, sehingga dari hasil analisis multivariat tidak ditemukan hubun- gan antara penggunaan glukorkortoid dengan risiko rawat inap di rumah sakit.
Studi  oleh  D’Silva  et  al  [24],  Ye  et  al  [23],  dan  Ser - ling-Boyd et al [25], didapatkan hasil bahwa pada pasien au - toimun memerlukan perawatan di ruangan ICU serta mem- butuhkan penggunaan ventilator dibandingkan pasien tanpa autoimun. Hal ini kemungkinan besar diakibatkan pada pasien autoimun ditemukan lebih banyak pasien dengan penyakit paru interstisial maupun insiden terjadinya pneumonia dibandingkan tanpa penyakit autoimun. Akan tetapi, ketiga penelitian terse- but memiliki keterbatasan jumlah sampel yang sedikit dan ti- dak dilakukan analisis lanjutan apakah imunosupresan maupun penyakit komorbid memiliki hubungan dengan penggunaan ventilator. Meskipun demikian, penelitian terbaru oleh Li et al, menyatakan bahwa pasien autoimun yang menggunakan tera- pi imunosupresan, didapatkan nilai limfosit CD3+ dan CD8+ yang rendah dan secara signifikan berhubungan dengan Pneu - mocytis  pneumonia  (PCP).  Mayoritas  terapi  imunosupresan yang digunakan pada penelitian tersebut ialah kortikosteroid (95%) [40].
Terapi imunosupresan lain yang ditemukan pada review ini  ialah  biologics  DMARD  (bDMARD).  bDMARD  dibagi menjadi beberapa golongan, yakni TNF-α inhibitor, IL-6 recep - tor inhibitor, dan anti CD20. TNF-α merupakan suatu sitokin pro-inflamasi yang dihasilkan oleh makrofag dan limfosit yang menginfiltarsi cairan sinovial pada pasien RA. CD20 merupa - kan marker dari limfosit B yang berkaitan dengan kadar serum faktor  reumatoid.  IL-6  menyebabkan  demineralisasi  tulang yang dapat memperparah kondisi kerusakan sendi pada pasien RA [41]. Tidak seperti halnya glukokortikoid yang bekerja se - cara sistemik, golongan bDMARD secara umum bekerja lokal dengan menghambat respon inflamasi pada ruang sinovial, se - hingga efek samping relatif lebih kecil. Pada pasien RA, golon - gan bDMARD digunakan pada pasien yang tidak memberikan respon yang baik pada penggunaan csDMARD lini pertama, sedangkan pada pasien SLE bDMARD dipakai pada SLE dera - jat sedang hingga berat yang refrakter, mencegah kekambuhan dan sebagi steroid sparing agent untuk menurunkan dosis ste- roid. bDMARD yang banyak digunakan pada penyakit rematik autoimun ialah TNF-α inhibitor, yakni etarnecept [9 ,32].
Studi oleh Gianfrancesco et al [22], menyebutkan bahwa penggunaan TNF-α inhibitor mampu menurunkan risiko per - awatan di rumah sakit. Meskipun demikan, pada studi tersebut tidak disebutkan dosis dan lama pemakaian TNF-α inhibitor. Pada pasien COVID-19 seringkali ditemukan adanya pele- pasan  mediator  inflamasi  yang  berlebihan  seperti  IL-8,  IL-6, dan  TNF-α  yang  dapat  memperburuk  kondisi  pasien  hingga terjadinya acute respiratory distress syndrome. Jika sitokin tersebut tidak dikendalikan, maka menyebabkan peningkatan kadar CRP, enzim liver, D-dimer, waktu koagulasi, serta laktat dehydrogenase (LDH) [42].  Penghambatan mediator tersebut diduga dapat memberikan efek positif terhadap prognosis pa-
J. Islamic Pharm. Online ISSN: 2527-6123 sien COVID-19. Studi terbaru yang dilakukan oleh Del Valle et al, menyatakan bahwa pada pasien COVID-19 ditemukan kadar TNF-α yang tinggi saat pertama kali masuk rumah sakit. Kadar  TNF-α  berangsur  menurun  setelah  pemberian  tocili - zumab, sedangkan kadar IL-6 belum menunjukan penurunan [43]. Perhimpunan Reumatologi Indonesia merekomendasikan penggunaan bDMARD yakni IL-6 inhibitor pada pasien rema - tik autoimun dengan COVID-19 setelah infeksi COVID-19 membaik. TNF-α inhibitor tidak direkomendasikan berdasar - kan  pedoman  tersebut  [29].  Menurut  Global  Rheumatology Registry,  pasien  COVID-19  dengan  penyakit  autoimun  yang menggunakan obat imunosupresan yang sebagian besar me- liputi  biologics  DMARD  (bDMARD)  dan  targeted  synthetic DMARD (tsDMARD) tidak berhubungan dengan hasil klinis yang lebih buruk [22].
Berdasarkan lima studi dalam review ini yang dilaku- kan  oleh  Montero  et al [21],  Gianfrancesco et al [22], Ye et al [23], D’Silva et al [24], dan Serling-Boyd et al [25], secara umum pasien autoimun yang menggunakan terapi imunosu- presan tidak ditemukan perbedaan mortalitas yang signifikan jika dibandingkan dengan populasi umum atau tanpa penyakit autoimun. Hasil sebaliknya dilaporkan oleh Santos et al [26], menyatakan bahwa aktivitas penyakit rematik secara signfikan berhubungan dengan mortalitas pasien. Akan tetapi, penelitian tersebut hanya dilakukan terhadap 38 pasien dan adanya pen - yakit komorbid lain yang juga berkontribusi terhadap kejadian mortalitas.
Keterbatasan pada review ini ialah sebagian besar studi tidak menyebutkan jenis, dosis, dan lama penggunaan imuno- supresan secara spesifik. Kedua, beberapa studi tidak melaku - kan analisis lanjutan terhadap co-founding variabel, seperti usia, jenis kelamin, dan terapi imunosupresan terhadap luaran klinis. Lebih lanjut, sebagian besar studi melaporkan adanya penyakit komorbid pada penyakit rematik autoimun yang juga dapat mempengaruhi kondisi klinik pasien. Oleh karena itu, diperlukan  studi  lanjutan  yang  secara  spesifik  menganalisis pengaruh terapi imunosupresan tertentu terhadap kondisi klinis pasien dengan jumlah sampel yang lebih besar.

## Kesimpulan
Pasien dengan penyakit rematik autoimun yang menggunakan terapi imunosupresan perlu mendapatkan perhatian khusus terkait luaran klinis yang lebih buruk dibandingkan yang tanpa penyakit rematik autoimun. Peningkatan risiko untuk mendapatkan perawatan di rumah sakit dan penggunaan ventilator merupakan faktor yang berhubungan dengan penggunaan imunosupresan pada pasien rematik autoimun dengan kondisi infeksi COVID-19. Secara umum, tidak ditemukan peningkatan risiko infeksi COVID-19 pada pasien rematik autoimun. Farmasis dan ahli reumatologi secara bersamaan melakukan pemantauan klinis secara berkala dan intervensi farmakologi yang sesuai pada pasien autoimun dengan COVID-19 untuk memperbaiki luaran klinis dan mencegah kematian.

## References
[1]  Meo SA, Alhowikan AM, Al-Khlaiwi T. Novel coronavirus 2019-nCoV: Prevalence, biological and clinical characteristics  comparison  with  SARS-CoV  and  MERS- CoV.  Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020;24:2012–2019.
[2]  Rumende CM, Susanto EC, Sitorus TP. The Management of Cytokine Storm in COVID-19. Acta Med. Indones. 2020; 52(3):306–313.
[3]  Gugus Tugas Percepatan Penanganan COVID-19. diakses dari https://covid19.go.id/ tanggal 10 Mei 2021
[4]  Yang  HJ,  Zhang  YM,  Yang  M,  Huang  X.  Predictors of mortality for patients with COVID-19 pneumonia caused  by  SARS-CoV-2.    Eur.  Respir.  J.  2020;56  doi: 10.1183/13993003.02961-2020.
[5]  Askanase  AD,    Khalili  L,  Buyon  JP.  Thoughts  on COVID-19 and autoimmune diseases. Lupus Sci. Med. 2020;7:e000396. doi: 10.1136/lupus-2020-000396.
[6]  Roongta  R,    Ghosh  A.  Managing  rheumatoid  arthritis during COVID-19. Clin. Rheumatol. 2020;39:3237–3244. doi: 10.1007/s10067-020-05358-z.
[7]  Putra  ON,  Faizah  AK,  Nurrahman  NWD,  Hardiyono H.  Chloroquine:  An  Old  to  be  Repurposed  Drug  For COVID-19 Infection (Risk and Benefit). Pharm. Sci. Res. 2020;7(4): 49–56.  doi: 10.7454/psr.v7i4.1076.
[8]  Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Penjelasan Badan POM RI tentang pencabutan emergency use authorization hidroksiklorkuin dan klorokuin untuk pengobatan COVID-19 tertanggal 19 November 2020. Diakses darihttps://www.pom.go.id/new/view/more/ klarifikasi/121/PENJELASAN-BADAN-POM-RI- TENTANG-Pencabutan-Emergency-Use-Authorization- Hidroksiklorokuin-dan-Klorokuin-untuk-Pengobatan- COVID-19.html tanggal 11 Mei 2021.
[9]  Rekomendasi  Perhimpunan  Reumatologi  Indonesia,
Diagnosis dan Pengelolaan Artritis Reumatoid. 2021.
[10]  Khan  A,  Althunayyan  S,  Alsofayan  Y.  Risk  factors associated with worse outcomes in COVID-19: A retrospective study in Saudi Arabia. East. Mediterr. Heal. J. 2020;26(11):1371–1380.
[11] Simon TA, Kawabata H, Ray N. Prevalence of Co-e xisting Autoimmune  Disease  in  Rheumatoid Arthritis: A  Cross- Sectional Study Adv. Ther. 2017;34: 2481–2490.
[12] Xu C, Yi Z,  Cai R. Clinical outcomes of COVID-19 in patients with rheumatic diseases : A systematic review and meta-analysis of global data. Autoimmunity Reviews. 2021;20: 102778.
[13] Tricco  AC.  PRISMA  extension  for  scoping  reviews (PRISMA-ScR):  Checklist  and  explanation. Ann.  Intern. Med. 2018;169(7):467–473.
[14] Pablos  JL, Abasolo  L, Alvaro-Gracia  JM.  Prevalence  of hospital PCR-confirmed COVID-19 cases in patients with chronic inflammatory and autoimmune rheumatic diseases. Ann.  Rheum.  Dis.  2020:1170–1173,  2020,  doi:  10.1136/ annrheumdis-2020-217763.
[15] Nuñez  DDF,  Leon  L,  Mucientes  A.  Risk  factors  for hospital admissions related to COVID-19 in patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann. Rheum. Dis. 2020;0:1-7 doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217984.
[16] Zhong  J,  Shen  G,  Yang  H.  COVID-19  in  patients  with rheumatic disease in Hubei province, China: a multicentre retrospective  observational  study.  Lancet  Rheumatol. 2020;2:557–564. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30227-7.
[17] Ferri  C,  Giuggioli  D,  Raimondo  V.  COVID-19  and rheumatic autoimmune systemic diseases: report of a large Italian  patients  series.  Clin.  Rheumatol.  2020;  39:3195– 3204. doi: 10.1007/s10067-020-05334-7.
[18] Jung SY, Kim MS, Kim MC. Effect of hydroxychloroquine pre-exposure on infection with SARS- CoV-2 in rheumatic disease patients : a population-based cohort study. Clinical Microbiology and Infection. 2021; 27:611-617.
[19]  Emmi  G,  Bettiol  A,  Mattoli  I.  SARS-CoV-2  infection among patients with systemic autoimmune diseases. Autoimmun. Rev. 2020 doi: 10.1016/j.autrev.2020.102575.
[20] Zen  M,  Fuzzi  E,  Astorri  D.  SARS-CoV-2  infection
Putra  et al
in patients with autoimmune rheumatic diseases in northeast Italy: A cross-sectional study on 916 patients. J. Autoimmun. 2020. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102502.
[21] Montero  F,  Martinez-Barrio  J.  Serrano-Benavente  B.
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in autoimmune and inflammatory  conditions:  clinical  characteristics  of  poor outcomes.  Rheumatol.  Int.  2020,  doi:  10.1007/s00296- 020-04676-4.
[22] Gianfrancesco M, Hyrich KL, Al-Adely S. Characteristics associated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease: Data from the COVID-19 Global  Rheumatology  Alliance  physician-reported registry.  Ann.  Rheum.  Dis.  2020;0:1-8.  doi:  10.1136/ annrheumdis-2020-217871.
[23] Ye  C,  Cai  Z,  Shen  G.  Clinical  features  of  rheumatic patients  infected  with  COVID-19  in  Wuhan,  China. Ann.  Rheum.  Dis.  2020;79:1007–1013.  doi:  10.1136/ annrheumdis-2020-217627.
[24] D’Silva  KM,  Serling-Boyd  N,  Wallwork  R.  Clinical characteristics and outcomes of patients with coronavirus disease  2019  (COVID-19)  and  rheumatic  disease:  A comparative cohort study from a US hot spot.  Ann. Rheum.  Dis.  2020;79;1156–1162.  doi:  10.1136/ annrheumdis-2020-217888.
[25] Serling-Boyd N, D’Silva KM, Hsu TYT. Coronavirus disease 2019 outcomes among patients with rheumatic diseases 6 months into the pandemic. Ann. Rheum. Dis.2020;80:660– 666. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219279.
[26] Santos  CS,    Morales  CM,  Álvarez  ED.  Determinants  of COVID-19 disease severity in patients with underlying rheumatic disease. Clin. Rheumatol. 2020;39:2789–2796, 2020, doi: 10.1007/s10067-020-05301-2.
[27] Pabón-Porras  MA,  Molina-Ríos  S,  Flórez-Suárez JB.  Rheumatoid  arthritis  and  systemic  lupus erythematosus: Pathophysiological mechanisms related to innate immune system. SAGE Open Med.. 2019;7. doi: 10.1177/2050312119876146.
[28] Robinson  PC,  Yazdany  J.  The  COVID-19  Global Rheumatology  Alliance:  collecting  data  in  a  pandemic. Nat.  Rev.  Rheumatol.  2020.  doi:  10.1038/s41584-020- 0418-0.
[29] Rekomendasi  Perhimpunan  Reumatologi  Indonesia. Penatalaksanaan Penyakit Rematik-Autoimun pada Masa Pandemi COVID-19. 2020
30.  [30] Pan L, Lu MP, Wang JH. Immunological pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus. World J. Pediatr. 2020;16:19–30. doi: 10.1007/s12519-019-00229- 3.
[31] Bullock  J,  Rizvi  SAA,  Saleh  AM,  Ahmed  SS,  Do DP,  Ansari  RA,  et  al.  Rheumatoid  Arthritis:  A brief overview of the treatment. Med Princ Pract. 2018;27:501-507. doi: 10.1159/000493390
[32] Rekomendasi Perhimpunan Reumatologi
Indonesia. Diagnosi dan pengelolaan Lupus Eritematosus Sistemik. 2019 [33] Zhang W, Egashira N, Masuda S. Recent topics on the mechanisms of immunosuppressive  therapy -related neurotoxicities.  Int. J. Mol Sci.2019;20:3210 doi:10.3390/ijms20133210
[34]   Booth  A,  Reed  AB,  Ponzo  S.  Population  risk  factors for severe disease and mortality in COVID-19: A global systematic review and meta-analysis. PLoS One.  2021;16(3):ee0247461      doi:  10.1371/journal. pone.0247461.
[35] Prescott  HC,  Rice  TW.  Corticosteroids  in  COVID-19 ARDS: Evidence and Hope during the Pandemic. JAMA - J. Am. Med. Assoc. 2020;324(13):1292– 1295. doi: 10.1001/jama.2020.16747.
[36] George  MD,  Baker  JF,  Winthrop  K.  Risk  for  serious infection with low-dose glucocorticoids in patients with rheumatoid arthritis. Annals of Internal Medicine. 2020. doi:10.7326/M20-1594
[37] González-Echavarri C, Capdevila O, Espinosa G. Infections in newly diagnosed Spanish patients with systemic lupus erythematosus:  data  from  the  RELES  cohort.    Lupus. 2018;27:2253–2261. doi: 10.1177/0961203318811598.
[38] Nikas  SN.  Long-term  treatment  with  low  dose glucocorticoids in rheumatoid arthritis: new tricks of an old drug. Mediterr J Rheumatol. 2018;29(1):13-6
[39] Damayanti  N,    Sumarno.  Glucocorticoid  Tapering:  a Literature Review.  J. Islam. Pharm. 2020;5(2):1–4.
[40] Li  Y,  Ghannoum  M,  Deng  C.  Pneumocystis  pneumonia in  patients  with  inflammatory  or  autoimmune  diseases: Usefulness of lymphocyte subtyping.  Int. J. Infect. Dis. 2017;57:108–115. doi: 10.1016/j.ijid.2017.02.010.
[41] Park EJ, Kim H,  Jung SM. The use of biological disease- modifying antirheumatic drugs for inflammatory arthritis in korea: Results of a korean expert consensus.  Korean J. Intern. Med. 2020;35:41–59. doi: 10.3904/kjim.2019.411.
[42] Mehta  P,  McAuley  DF,  Brown  M.  COVID-19:  consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet.  2020;  395:  1033–1034.  doi:  10.1016/S0140- 6736(20)30628-0.
[43] Del Valle DM, Schulze SK, Huang HH. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival.  Nat.  Med.  2020;26:1636–1643.  doi:  10.1038/ s41591-020-1051-9.