Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia, 7 (3). E-ISSN:
2548-1398 Published by: Ridwan Institute
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia p–ISSN: 2541-0849 e- ISSN: 2548-1398 Vol. 7, No. 3, Maret 2022

## PENGARUH  PENGGUNAAN  METFORMIN  PADA  PASIEN  COVID-19 DENGAN KOMORBID DIABETES

## Nurul Faiza
Department of Forensic Science, Postgraduate School, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia Email: nurul.faiza-2018@pasca.unair.ac.id

## Abstrak
Pandemi  global  disebabkan  oleh Novel  Severe  Acute  Respiratory  Syndrome Corona  Virus-2 (SARS-CoV-2)  atau  dikenal  sebagai  COVID-19.  COVID-19 diidentifikasi  di  China,  khususnya  di  kota  Wuhan  pada  Desember  2019.  Kondisi kesehatan  individu  yang  terinfeksi  COVID-19  dapat  berkembang  dari  kondisi ringan hingga parah. Adanya komorbid atau penyakit penyerta dapat memperparah kondisi pasien COVID-19. Salah satu komorbid yang paling banyak yaitu diabetes. Metformin  merupakan  obat  yang  diberikan  kepada  pasien  COVID-19  dengan komorbid diabetes. Metformin memiliki bioaktivitas sebagai meningkatkan respon imun,  mengurangi  replikasi  SARS-CoV-2,  dan  mengurangi  pro-inflamasi, sehingga  bisa  mengurangi  masa  rawat  inap  pasien  dan  mengurangi  angka mortalitas terutama pada pasien wanita yang menderita diabetes dan COVID-19.
Kata Kunci : COVID-19; Virus Corona; Metformin; Diabetes

## Abstract
A  global  pandemic  caused  by  the  Novel  Severe  Acute  Respiratory  Syndrome Corona Virus-2 (SARS-CoV-2) or known as COVID-19. COVID-19 was identified in  China, especially  in  Wuhan  city  in  December  2019.  The  individual's  condition infected  with  COVID-19  can  range  from  mild  to  severe.  The  presence  of comorbidities  can  worsen  the  condition  of  COVID-19  patients.  One  of  the  most common  comorbidities  is  diabetes.  Metformin  is  a  drug  given  to  COVID-19 patients  with  or  without  comorbid  diabetes.  The  bioactivity  of  metformin  is increase immune response, decrease SARS- CoV-2 replication, and decrease pro- inflammatory,  so  that  it  can  reduce  patient  hospitalization  and  mortality, especially in female patients with diabetes and COVID- 19.

## Keywords: Coronavirus; COVID-19; Metformin; Diabetes
Received: 2022-02-20; Accepted: 2022-02-05; Published: 2022-03-10

## Pendahuluan
Pada  11  Maret  2020,  Organisasi  Kesehatan  Dunia  (WHO)  mendeklarasikan bahwa The  Novel  Coronavirus  Disease 2019  (COVID-19)  sebagai  pandemi  global. Berdasarkan  data  WHO  pada  14  Oktober  2021,  terdapat  239,007,759  kasus  positif
COVID-19,  diantaranya  terdapat  4,871,841  kasus  kematian  akibat  COVID-19  di seluruh dunia.  Penyebaran  virus  corona  terjadi  sangat  cepat  dengan  kontak  langsung maupun  tidak  langsung.  Penularan  virus  corona  secara  langsung  dapat  melalui  bersin dan batuk, sedangkan  secara  tidak  langsung  dapat  menular  melalui  permukaan  benda yang  terkontaminasi  virus  corona.  Seseorang  yang  terinfeksi  virus  tersebut  memiliki gejala ringan sampai berat, sehingga membutuhkan perawatan intensif.
Jumlah  kasus  positif  dan  kematian  di  seluruh  dunia  terus  meningkat,  salah satunya akibat adanya badai sitokin atau terjadinya respon inflamasi sistemik terhadap infeksi  atau  obat  -  obatan  yang  menyebabkan  aktivasi  berlebihan  dari  sel  –  sel  imun (Tang  et  al.,  2020) .  Peningkatan  jumlah  pasien  COVID-19  yang  membutuhkan perawatan intensif di rumah sakit dipengaruhi oleh beberapa faktor, misalnya usia, jenis kelamin,  penyakit  bawaan  atau  komorbid.  Jenis  komorbid  hipertensi  dan  penyakit kardiovaskular  memiliki  resiko  lebih  tinggi  untuk  perawatan  intensif (Wang  et  al., 2020) . Selain itu, kondisi hiperglikemia dan adanya komplikasi diabetes meningkatkan keparahan COVID-19 dan mortalitas (Holman et al., 2020) , sehingga hubungan antara pengobatan diabetes menjadi perhatian utama pada pasien COVID-19 disertai diabetes (Scheen, Marre, & Thivolet, 2020) .
Salah satu obat diabetes yang banyak digunakan untuk pengobatan COVID-19 pada  pasien  diabetes  adalah  metformin.  Metformin  merupakan  obat  penurun  glukosa yang  dikonsumsi  secara  oral  yang  direkomendasikan  oleh American  Diabetes Association (ADA)  dan  European  Association  for  the  Study  Diabetes  (EASD) (Inzucchi  et  al.,  2015) .  Obat  seperti Dipeptidyl  peptidase 4  (DPP4),  analog Glukagon like  Peptide 1  (GLP1),  dan Sodium  Glucose  Contransporter 2  (SGLT2) memliki efek samping yang mungkin memperparah kondisi pasien, sehingga tidak direkomendasikan untuk pengobatan pasien COVID-19 dengan komorbid diabetes. Metformin dilaporkan memiliki  kemungkinan  bermanfaat  sebagai  antivirus  dengan  meningkatkan  respon imun (Li et al., 2018) serta mengurangi pro-inflamasi dan kondisi pro-fibrotik (Sharma, Ray,  &  Sadasivam,  2020) .  Dalam  artikel  ilmiah  ini,  akan  dibahas  tentang  hubungan penggunaan metformin pada pasien COVID-19 dengan diabetes.

## Metode Penelitian
Dalam  artikel  review  ini,  beberapa  data  medis  atau  penelitian  diambil  dari medical  database (PubMed,  Europe  PMC,  dan  Cochrane  library)  dan  artikel  ilmiah lainnya berdasarkan isu, kasus, pengobatan, dan penelitian lanjutan mengenai hubungan COVID-19 dan diabetes.

## Hasil dan Pembahasan
Diabetes  terjadi  karena  akumulasi  sel  imun  bawaan  yang  diaktifkan  dalam jaringan  metabolisme  sehingga  menyebabkan  pelepasan  mediator  inflamasi,  terutama 1L-1β  dan  TNFα,  yang  meningkatkan  resistensi  insulin  sistemik  dan  kerusakan  sel (Odegard  &  Chawla,  2012) .  Secara  global,  diabetes  diakui  sebagi  salah  komorbid utama pada pasien COVID-19, sehingga menempatkan penderita diabetes tersebut pada
resiko  tinggi.  Oleh  karena  itu,  sesuai  dengan  panduan  pengobatan  dan  pencegahan diabetes, untuk tidak menunda atau menghentikan pengobatan diabetes (Crouse et al., 2021) . Salah satu obat yang paling banyak digunakan untuk pengobatan diabetes adalah metformin.  Metformin  sebelum  pandemi  merupakan  obat  yang  terkait  dengan penurunan tingkat mortalitas pada pasien diabetes tipe II. Beberapa studi menjelaskan bahwa  metformin  mengurangi  resiko  kematian  pasien  diabetes  yang  terinfeksi  virus corona.  Studi  lainnya  tidak  menemukan  hasil  serupa,  tetapi  menemukan  bahwa metformin berpengaruh terhadap masa rawat inap pasien tersebut.
Berdasarkan hasil penelitian (Bramante CT, Ingraham NE, Murray TA, Marmor S,  Hovertsen  S,  Gronski  J,  2020) ,  terdapat  pasien  diabetes  yang  dirawat  karena terinfeksi COVID-19 dan dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok metformin dan non-metformin.  Data  yang  diperoleh  menunjukkan  bahwa  16,9%  dari  kelompok metformin  meninggal  dunia,  sedangkan  20,2%  dari  kelompok  non-metformin meninggal  dunia.  Menurut (Wargny  et  al.,  2021) ,  dari  2796  pasien  yang  diobservasi selama 28 hari dengan pengobatan metformin, 1404 diantaranya bisa pulang dari rumah sakit  rata  –  rata  pada  hari  ke-9  dan  577  pasien  lainnya  meninggal  dunia,  sedangkan menurut (Oh & Song, 2021) , merformin tidak berpengaruh  terhadap angka mortalitas, tetapi berpengaruh terhadap masa rawat inap pasien diabetes yang terinfeksi COVID-19 di  Korea  Selatan.  Di  China,  terdapat  678  pasien  COVID-19  disertai  diabetes  diobati dengan  metformin  atau  metformin  plus  dan  535  pasien  diobati  dengan  obat  diabetes lainnya selain metformin. Hasil pengamatan dari pasien – pasien tersebut menunjukkan bahwa  penggunaan  metformin  berkaitan  dengan  terjadinya  asidosis,  bukan  berkaitan dengan  kematian.  Penggunaan  metformin  berkolerasi  signifikan  terhadap  dosis metformin,  fungsi  ginjal,  dan  keparahan  COVID-19 (Cheng  et  al.,  2020) .  Berbeda dengan  penelitian  Cheng  dkk,  penelitian  yang  dilakukan (Lalau  et  al.,  2021) menunjukkan bahwa dari 2440 pasien, 1496 diantaranya menggunakan metformin dan memiliki resiko kematian lebih rendah daripada kelompok non-metformin.
Penurunan mortalitas atau masa rawat inap pasien juga dipengaruhi oleh kondisi pasien  seperti  usia,  berat  badan,  jenis  kelamin,  status  sosial  ekonomi,  dan  penyakit penyerta lainnya. Usia menjadi faktor yang penting dalam proses penyembuhan pasien diabetes dan COVID-19, dimana pasien yang usianya lebih muda cenderung lebih cepat sembuh  daripada  yang  lebih  tua.  Status  sosial  ekonomi  tinggi  akan  lebih  mudah mengakses  perawatan  kesehatan  sehingga  hal-hal  yang  tidak  diinginkan  bisa diminimalisir sedangkan status sosial ekonomi menengah ke bawah bersifat sebaliknya.
Dalam  konteks  jenis  kelamin  dan  berat  badan, (Bramante  CT,  Ingraham  NE, Murray TA, Marmor S, Hovertsen S, Gronski J, 2020) menunjukkan bahwa metformin mengurangi resiko kematian pada wanita yang mengalami obesitas dengan diabetes tipe II.  Metformin  menghambat  aktivasi  sel  Mast  yang  dimediasi  oleh  IgE  dan  aril hidrokarbon,  aktivasi  tersebut  menunjukkan  indikator  awal  respon  inflamasi  terhadap SARS-CoV-2 dan kemungkinan terjadinya badai sitokin yang akan dating (Kritas et al., 2020) .  Pada  tikus  percobaan  yang  dilakukan  oleh (Mackey  et  al.,  2016) ditemukan bahwa  sel  Mast  dari  tikus  betina  menyebabkan  peningkatan  yang  lebih  tinggi  pada
faktor  nekrosis  tumor  alfa  (TNF-α)  daripada  sel  Mast  dari  tikus  jantan,  sehingga merformin  lebih  berdampak  pada  penurunan  mortalitas  wanita  daripada  laki  –  laki. Menurut (Rizos  &  Elisaf,  2013) ,  hal  itu  juga  dipengaruhi  oleh  efek  hormon  dan perubahan epigenetik pada kromosom Y.
Pada   pasien   COVID-19   terjadi   peningkatan   Neutrofil-extracellular   traps (NETs), yang merupakan senyawa mikrobiosidal yang mengandung DNA, histon, dan protein. Metformin memiliki sifat untuk menurunkan NETs, sehingga dapat mencegah terjadinya kelebihan NETs yang akan berdampak pada badai sitokin, mikrotumbus, dan sindrom  pernapasan  akut  (ARDS) (Almeida,  2019) .  Metformin  pada  sitokin  menutup jalur reseptor sitokin AMPK (AMP-activated protein kinase), sehingga mengurangi gen profinflamasi.  Sitokin  atau  badai  sitokin  sangat  berpengaruh  pada  morbiditas  dan mortalitas  pasien  COVID-19.  Metformin  juga  dapat  mengurangi  replikasi  virus, dibuktikan  dengan  peningkatan  pH  endosomal  melalui  aktivitas  ATPase  vacuolar dan atau  penukar  NA+/H+  endosom.  Selain itu,  penggunaan  metformin  yang  berpengaruh pada kesembuhan pasien COVID-19 yaitu mengurangi replikasi SARS-CoV-2 melalui Orf9c dan Nsp7 (O’Meara, Guo, Swaney, Tummino, & Hüttenhain, 2020) , menurunkan kadar  glikemia (Bode  et  al.,  2020) ,  menghindari  thrombosis (Bikdeli  et  al.,  2020) , mengurangi kerusakan oksidatif (Schuiveling, Vazirpanah, Radstake, Zimmermann, & Broen,  2018) ,  dan  mengurangi  jumlah  neutrofil  dan  perangkap  ektraseluler  neutrofil pada pasien diabetes yang terinfeksi COVID-19 (Dalan, 2020) .

## Kesimpulan
Berdasarkan penjelasan diatas, dapat disimpulkan bahwa metformin mempunyai manfaat  atau  pengaruh  positif  terhadap  pasien  COVID-19,  terutama  pada  pasien diabetes.  Metformin  dapat  mengurangi  masa  rawat  inap  pasien  bahkan  menghindari kematian.  Akan  tetapi,  pada  pasien  COVID-19  disertai  diabetes  dalam  kondisi  parah saat  masuk  rumah  sakit,  perlu  diperhatikan  secara  intensif  mengenai  asidosis  laktat, asidosis, serta penurunan fungsi ginjal.

## BIBLIOGRAFI
Bikdeli,  Behnood,  Madhavan,  Mahesh  V,  Jimenez,  David,  Chuich,  Taylor,  Dreyfus, Isaac,  Driggin,  Elissa,  Nigoghossian,  Caroline  Der,  Ageno,  Walter,  Madjid, Mohammad,  &  Guo,  Yutao.  (2020).  COVID-19  and  thrombotic  or thromboembolic  disease:  implications  for  prevention,  antithrombotic  therapy,  and follow-up:  JACC  state-of-the-art  review. Journal  of  the  American  College  of Cardiology , 75 (23), 2950–2973. Google Scholar
Bode,  Bruce,  Garrett,  Valerie,  Messler,  Jordan,  McFarland,  Raymie,  Crowe,  Jennifer, Booth, Robby, & Klonoff, David C. (2020). Glycemic characteristics and clinical outcomes  of  COVID-19  patients  hospitalized  in  the  United  States. Journal  of Diabetes Science and Technology , 14 (4), 813–821. Google Scholar
Bramante  CT,  Ingraham  NE,  Murray  TA,  Marmor  S,  Hovertsen  S,  Gronski  J,  et  al. (2020).  Observational  Study  of  Metformin  and  Risk  of  Mortality  in  Patients Hospitalized with Covid-19. Lancet Healthy Longev , 20 , 30033–30037. Scholar
Cheng, Xu, Liu, Ye  Mao, Li, Haomiao, Zhang, Xin, Lei, Fang, Qin, Juan Juan,  Chen, Ze,  Deng,  Ke  Qiong,  Lin,  Lijin,  &  Chen,  Ming  Ming.  (2020).  Metformin  is associated with higher incidence of acidosis, but not mortality, in individuals with COVID-19  and  pre-existing  type  2  diabetes. Cell  Metabolism , 32 (4),  537–547. Google Scholar
Dalan,  Rinkoo.  (2020).  Metformin,  neutrophils  and  COVID-19  infection. Diabetes Research and Clinical Practice , 164 , 108230. Google Scholar
Holman, Naomi, Knighton, Peter, Kar, Partha, O’Keefe, Jackie, Curley, Matt, Weaver, Andy, Barron, Emma, Bakhai, Chirag, Khunti, Kamlesh, & Wareham, Nicholas J. (2020). Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2  diabetes  in  England:  a  population-based  cohort  study. The  Lancet  Diabetes  & Endocrinology , 8 (10), 823–833. Google Scholar
Inzucchi,  Silvio  E.,  Bergenstal,  Richard  M.,  Buse,  John  B.,  Diamant,  Michaela, Ferrannini,  Ele,  Nauck,  Michael,  Peters,  Anne  L.,  Tsapas,  Apostolos,  Wender, Richard, &  Matthews,  David  R.  (2015). Management  of  hyperglycemia  in  type  2 diabetes,  2015:  a  patient-centered  approach:  update  to  a  position  statement  of  the American  Diabetes  Association  and  the  European  Association  for  the  Study  of Diabetes. Diabetes Care , 38 (1), 140–149.
Kritas, S. K., Ronconi, G., Caraffa, A. L., Gallenga, C. E., Ross, R., & Conti, P. (2020). Mast cells contribute to coronavirus-induced inflammation: new anti-inflammatory strategy. J Biol Regul Homeost Agents , 34 (1), 9–14. Google Scholar
Lalau,  Jean  Daniel,  Al-Salameh,  Abdallah,  Hadjadj,  Samy,  Goronflot,  Thomas, Wiernsperger,  Nicolas,  Pichelin,  Matthieu,  Allix,  Ingrid,  Amadou,  Coralie, Bourron,  Olivier,  &  Duriez,  Thierry.  (2021).  Metformin  use  is  associated  with  a reduced  risk  of  mortality  in  patients  with  diabetes  hospitalised  for  COVID-19.
Diabetes & Metabolism , 47 (5), 101216. Google Scholar
Li,  Lifeng,  Wang,  Liping,  Li,  Jieyao,  Fan,  Zhirui,  Yang,  Li,  Zhang,  Zhen,  Zhang, Chaoqi, Yue, Dongli, Qin, Guohui, & Zhang, Tengfei. (2018). Metformin-induced reduction  of  CD39  and  CD73  blocks  myeloid-derived  suppressor  cell  activity  in patients with ovarian cancer. Cancer Research , 78 (7), 1779–1791. Google Scholar
Mackey, Emily, Ayyadurai, Saravanan, Pohl, Calvin S., D’Costa, Susan, Li, Yihang, & Moeser, Adam J. (2016). Sexual dimorphism in the mast cell transcriptome and the pathophysiological  responses  to  immunological  and  psychological  stress. Biology of Sex Differences , 7 (1), 1–19. Google Scholar
O’Meara,  Matthew  J.,  Guo,  Jeffrey  Z.,  Swaney,  Danielle  L.,  Tummino,  Tia  A.,  & Hüttenhain, Ruth. (2020). A SARS-CoV-2-human protein-protein interaction map reveals drug targets and potential drug-repurposing. BioRxiv . Google Scholar
Oh, Tak Kyu, & Song, In. (2021). Metformin use and risk of COVID-19 among patients with  type  II  diabetes  mellitus:  an  NHIS-COVID-19  database  cohort  study. Acta Diabetologica , 58 (6), 771–778. Google Scholar
Rizos, Christos V, & Elisaf, Moses S. (2013). Metformin and cancer. European Journal of Pharmacology , 705 (1–3), 96–108. Google Scholar
Scheen,  André  J.,  Marre,  Michel,  &  Thivolet,  Charles.  (2020).  Prognostic  factors  in patients  with  diabetes  hospitalized  for  COVID-19:  Findings  from  the CORONADO study and other recent reports. Diabetes & Metabolism , 46 (4), 265– 271. Google Scholar
Schuiveling,  Mark,  Vazirpanah,  Nadia,  Radstake,  Timothy  R.  D.  J.,  Zimmermann, Maili, & Broen, Jasper C. A. (2018). Metformin, a new era for an old drug in the treatment  of  immune  mediated  disease? Current  Drug  Targets , 19 (8),  945–959. Google Scholar
Sharma, Swati, Ray, Avik, & Sadasivam, Balakrishnan. (2020). Metformin in COVID- 19: a possible role beyond diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice , 164 , 108183. Google Scholar
Tang, Yujun, Liu, Jiajia, Zhang, Dingyi, Xu, Zhenghao, Ji, Jinjun, & Wen, Chengping. (2020).  Cytokine  storm  in  COVID-19:  the  current  evidence  and  treatment strategies. Frontiers in Immunology , 1708. Google Scholar
Wang,  Xinhui,  Fang,  Xuexian,  Cai,  Zhaoxian,  Wu,  Xiaotian,  Gao,  Xiaotong,  Min, Junxia, & Wang, Fudi. (2020). Comorbid chronic diseases and acute organ injuries are  strongly  correlated  with  disease  severity  and  mortality  among  COVID-19 patients: a systemic review and meta-analysis. Research , 2020 . Google Scholar
Wargny, Matthieu, Potier, Louis, Gourdy, Pierre, Pichelin, Matthieu, Amadou, Coralie, Benhamou, Pierre Yves, Bonnet, Jean Baptiste, Bordier, Lyse, Bourron, Olivier, &
Chaumeil,  Claude.  (2021).  Predictors  of  hospital  discharge  and  mortality  in patients  with  diabetes  and  COVID-19:  updated  results  from  the  nationwide Coronado study. Diabetologia , 64 (4), 778–794. Google Scholar
Copyright holder: Nurul Faiza (2022)
First publication right: Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia
This article is licensed under: