## INDONESIA
Studi Molecular Docking Senyawa Turunan Auron Sebagai  Inhibitor Glycoprotein Spike Sars-Cov-2
Veliyana Londong Allo 1 , Siti Rahmah 1 , Rahmat Gunawan 1*
1 Program Studi Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Mulawarman, Jalan Barong Tongkok No.4 Kampus Gunung Kelua, Samarinda, Indonesia
*alamat email korespondensi: veliyana@fmipa.unmul.ac.id

## Abstract
The spike glycoprotein plays a role in binding and inserting viruses into host cells in the human body.  Auron-derived  natural  compounds  are  believed  to  be  potential  inhibitors  of  spike glycoprotein.  In  this  study,  redocking  of  the  native  NAG  ligand  was  carried  out,  as  well  as molecular  docking  of  the  6VSB  spike  glycoprotein  viral  protein.  The  bond  energy  value  for redocking  the  native  NAG  ligand  is  -6.2 kcal/mol,  and  the  bond  energy  value  for molecular docking of auron derivative compounds is -7.8 to -7.3 kcal/mol. Based on the bond energy value, the compound with potential as an inhibitor of spike glycoproteins is the 3',4, 4',6-tetrahydroxy auron compound. This is supported by the bond energy value and number of hydrogen bonds for this compound of -7.8 kcal/mol, forming four hydrogen bonds.
Keywords: Spike glycoprotein¸Auron derivative compound, Molecular

## Abstrak
Glikoprotein  spike  berperan  mengikat  dan  memasukkan  virus  ke  dalam  sel  inang  pada tubuh manusia.  Senyawa bahan alam turunan auron dipercaya dapat menjadi inhibitor potensial  terhadap  glikoprotein  spike.  Pada  studi  ini  dilakukan  redocking  ligan  native NAG  serta  molecular  docking  pada  protein  virus  glikoprotein  spike  6VSB.  Hasil  energi ikatan untuk redocking ligan native NAG sebesar  -6.2  kcal/mol dan nilai energi ikatan untuk molecular docking pada senyawa turunan auron sebesar -7.8 hingga -7,3 kcal/mol. Berdasarkan  dari  nilai  energi  ikatan,  senyawa  yang  memiliki  potensi  sebagai  inhibitor glikoprotein spike adalah senyawa 3’,4, 4’,6-tetrahidroksi auron. Hal ini didukung dengan nilai    energi  ikatan  dan  jumlah  ikatan  hidrogen  untuk  senyawa  tersebut  sebesar  -7.8 kcal/mol dan  membentuk 4 ikatan hidrogen.
Kata Kunci: Glikoprotein spike¸Senyawa turunan Auron, Molecular Docking

## I. PENDAHULUAN
Pandemi Severe  Acute  Respiratory Syndrome  Coronovirus (SARS-CoV-2)  yang terjadi  pada  tahun  2019  menjadi  salah  satu krisis kesehatan global terbesar dalam sejarah. Virus  SARS-CoV-2  ini  telah  menginfeksi lebih  dari  500  juta  orang  dan  menyebabkan kematian lebih dari 6 juta orang [1]. Struktur dan genom yang dimiliki SARS-CoV-2 sangat mirip dengan virus SARS-CoV. Kemiripan ini telah dibuktikan pada penelitian oleh Zhou et al .[2]  yang  menemukan  bahwa  urutan  asam nukleotida dan genom dari virus SARS-CoV- 2  memiliki  kesamaan    dengan  virus  SARS- CoV. Glikoprotein spike merupakan salah satu dari  empat  protein  struktural  utama  SARS- CoV-2.    Glikoprotein spike berperan  penting pada  masuknya  SARS-CoV-2  ke  dalam  sel manusia.    Glikoprotein  spike  terdiri  dari dua subunit  fungsional  yang  bertanggung  jawab untuk  mengikat    reseptor  sel  inang  dan  fusi membran  sel  dan  selular.  Penghambatan protein  ini  dapat  mencegah  infeksi  virus SARS-CoV-2.
Penelitian terdahulu yang telah dilakukan  oleh  Madeswaran et  al. ,[3] menemukan  bahwa  dari  beberapa  senyawa flavonoid  yang  diteliti  terdapat  senyawa turunan  flavonoid  yang  diduga  berpotensi sebagai  inhibitor  glikoprotein  SARS-CoV-2.
Salah  satu  turunan  flavonoid  yang  belum diteliti adalah senyawa auron yang ditemukan di berbagai jenis tanaman. Theodora et al., [4] telah melakukan identifikasi pada Daun Gedi dan  menemukan  bahwa  terdapat  senyawa turunan  auron  yang  terbukti  memiliki berbagai  aktivitas  biologis  seperti  aktivitas antibakteri, antivirus dan antiinflamasi..
Virtual  screening adalah  metode  yang digunakan untuk memprediksi dan menemukan senyawa yang berpotensi sebagai obat  atau  inhibitor.  Metode  ini  dilakukan dengan  mensimulasikan  interaksi  antara senyawa  dan  target  obat.  Salah  satu  simulasi yang  digunakan  adalah Molecular  docking yang  digunakan  untuk  memprediksi  ikatan antar  obat/ligan  dan  reseptor/protein  dengan memasangkan  suatu  molekul  kecil  (ligan) pada sisi aktif dari reseptor [5].
Oleh karena itu penelitian ini dilakukan untuk  mengkaji  tentang  studi molecular docking dengan  menggunakan  metode in silico pada  senyawa  turunan  auron  sebagai inhibitor  glikoprotein  spike  SARS-CoV-2. Dari  hasil  penelitian  ini  diharapkan  dapat dijadikan  sebagai  kandidat  inhibitor  pada SARS-CoV-2.

## II. METODE PENELITIAN
2.1 Preparasi Protein

## Allo, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(2), 2023, 126-137
Pada  penelitian  ini  digunakan  struktur SARS-COV-2  glikoprotein spike ligan  NAG (2-acetamido-2-deoxy-β-D-Glucopyranose) yang dapat diundah di situs PDB
https://www.rcsb.org/ dengan kode ID: 6VSB [6]  Protein  ini  dipisahkan  dari  ligan  dan molekul  air  dengan  menggunakan  VMD[7] lalu disimpan dengan format .pdb
A B
Gambar 1. (a) Struktur 2019-nCoV spike dan (b) struktur ligan NAG [5]
Gambar 2. Struktur protein 6VSB pada rantai A

## 2.2 Preparasi Ligan
Dalam penelitian ini digunakan senyawa  turunan  auron  dengan  perbedaan pada  rantai  samping  (R).  Ligan-ligan  ini
dibuat    visualisasinya  dan  dioptimasi menggunakan Avogadro 2.4.1[8] dan disimpan dengan format .xyz.

## Allo, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(2), 2023, 126-137

## R1 = OH
R2 = CH 3
R3 = CH 3 CH 2
Gambar 3. Struktur umum dari Auron [4]

## 2.3 Optimasi Geometri dan Minimalisasi Energi dari Ligan
Senyawa  ligan  yang  sudah  dibuat selanjutnya  disimpan  dengan  format  file.inp kemudian dioptimasi geometri dengan menggunakan ORCA [9] dengan metode DFT basis-set  def2-SVP.  Lalu  format  file  hasil dalam bentuk file.out diubah menjadi file.pdb dengan menggunakan Open Babel[10].

## 2.4 Simulasi Molecular Docking
Re- docking ini dilakukan untuk memvalidasi parameter yang digunakan untuk penambatan  ligan  NAG  dengan  glikoprotein
spike SARS-CoV 2.
Re- docking menggunakan Autodock Tools dan Autodock Vina  [11]  dengan  melihat  nilai  dari  RMSD dengan  nilai  standar    2.00  Å.  Nilai  ini menyatakan bahwa parameter yang ditentukan seperti  ukuran Grid  box pada  penelitian  ini menggunakan  dimensi  60x60x60  Å  dan center (218.907 Å, 201.632 Å dan 279.156 Å).
Parameter  tersebut  digunakan  untuk  proses Molecular Docking dengan senyawa ligan uji yang sudah ditentukan sebelumnya.

## 2.5 Analisis Hasil Simulasi
Data  yang  akan  didapatkan  selama dilakukannya  re- docking ialah  nilai  RMSD, energi ikatannya, jumlah ikatan hidrogen serta jenis  residu  asam  amino  yang  terbentuk. Dimana  semakin  rendah  nilai  RMSD  dan energi  ikatan  maka  posisi  yang  dihasilkan akan  semakin  mirip  dengan  posisi  awal dengan  nilai  standar.  Kemudian  data  yang didapatkan  selama docking ialah  jumlah ikatan  hidrogen  yang  dihasilkan  dan  nilai energi ikatan. Semakin kecil energi ikatan dan semakin banyak jumlah ikatan hidrogen yang akan  dihasilkan,  maka  ligan  tersebut  diduga dapat  dijadikan  kandidat  pada  glikoprotein spike SARS-CoV-2.  Hasil  data  kemudian  di visualisasi  menggunakan  Biovia  Discovery Studio 2021 [12].

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Perhitungan  senyawa  auron  untuk memperoleh  struktur  senyawa  yang  stabil menggunakan  ORCA  [9]  ini  menghasilkan data hasil optimasi berupa energi bebas Gibss dari  masing-masing  senyawa  yang  dimuat pada Tabel 1.

## Allo, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(2), 2023, 126-137
Nilai  total  energi  yang  didapatkan menunjukkan struktur yang sudah dioptimasi telah mencapai energi minimumnya dan stabil
sehingga  senyawa  siap  di- docking dengan protein target.
Tabel 1 Data Hasil Optimasi Geometri Ligan Uji Ligan Energi Bebas Gibbs kcal/mol 3’,4’,4,6 - tetrahidroksi auron -644.735,33 3’,4,6 - trihidroksi 4’ -etoksi auron -693.964,91
3’,4,6 - trihidroksi 4’ -metoksi auron   -669.351,84
3.1 Redocking  Protein  dengan  Ligan Native NAG
Ligan native NAG  dan  glikoprotein yang  sebelumnya  dipisahkan  pada  saat preparasi protein ditambatkan kembali dengan proses redocking. Proses redocking dilakukan dengan  tujuan  untuk  memvalidasi  metode molecular  docking [13].  Parameter  validasi docking yang  digunakan  yaitu    berdasarkan pada  nilai Root  Mean  Square  Deviation (RMSD)    2  Å  dan  nilai  energi  ikatan terendah  [12–14]. Nilai RMSD menjelaskan jarak penyimpangan dari posisi ikatan native ligan  dengan  protein  setelah  di- docking kan terhadap  posisi  ikatan native ligan  yang sesungguhnya [13]. Dimana semakin  rendah nilai RMSD maka posisi yang dihasilkan akan semakin  mirip  dengan  posisi  awal  dengan nilai  standar. Kemudian, parameter lain yang
digunakan adalah jumlah ikatan hidrogen dan residu asam  amino yang terikat.
Redocking dilakukan untuk mencari sisi aktif  dari  protein  dengan  menggunakan grid box sehingga  dapat  mempermudah  proses docking protein dengan ligan uji. Grid box ini merupakan    tempat  dimana  ligan  dapat berinteraksi  dengan  residu  asam  amino  pada protein target [17].
Dari  hasil redocking yang  telah  dilakukan bahwa  energi  ikatan  yang  dihasilkan  paling rendah  yaitu  -6.2  dengan  nilai  RMSD  yang dihasilkan  adalah    2  Å.  Nilai  RMSD  yang didapatkan  harus  bernilai    2Å  dikarenakan metode docking hanya  dapat  dikatakan  valid jika    nilai  RMSD    2Å.  Berdasarkan  hal tersebut maka metode docking dapat digunakan untuk docking senyawa uji.
3.2 Molecular Docking

## Allo, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(2), 2023, 126-137
Dari  konformasi  terbaik  yang  telah disajikan pada hasil interaksi protein-senyawa uji,  terdapat  konformasi  terbaik  yang memberikan posisi terbaik dimana konformasi tersebut mendekati posisi kompleks  ligan  native  NAG-protein  yang dihasilkan dari masing-masing kompleks dan dirangkum  pada Tabel 2 .
Senyawa  uji  yang  memiliki  posisi terbaik  dapat  dilihat  dari  nilai  energi  ikatan
dan  ikatan  hidrogen  yang  terbentuk.  Dimana nilai  energi  ikatan  merupakan  nilai  yang menunjukkan afinitas (kekuatan) ligan antara ligan uji dengan protein target, semakin kecil energi  ikatan  maka  dapat  meningkatkan potensi    pengikatan  pada  protein  target  dan semakin  banyak  ikatan  hidrogen  yang terbentuk  maka  semakin    besar  afinitias (kekuatan) ligan [16,17].
Tabel 2 Data Hasil Docking Ligan-Protein Senyawa Energi Ikatan (kcal/mol) Jumlah Ikatan Hidrogen Residu Asam Amino
NAG ( Native ) -6.2 4 SER730 MET731 LYS733 PRO1057
3’,4,6 -trihidroksi 4’ - etoksi auron -7.3 3 SER730 MET731 LEU 828 3’,4,4,6 - tetrahidroksi auron -7.8 4 SER730 GLN774 THR778 ASP 867
3’,4,6 -trihidroksi 4’ - metoksi auron -7.3 4 SER730
MET731
THR778
LEU828
SARS-COV-2 glikoprotein spike memiliki  tiga  rantai  yang  sama  A,  B,  dan  C (gambar  1a).  Dari  ketiganya,  rantai  A merupakan yang paling kritikal sebagai akses reseptor.  Setiap  rantai  memiliki  2  subunit utama  yaitu  reseptor  subunit  ikatan  S1  dan subunit membrane  fusion S2.  S1  terdiri  dari urutan signal (SS), N-terminal domain (NTD), domain  ikatan  reseptor  (RBD),  subdomain 1(SD1),  dan  subdomain  2(SD2).  Sedangkan pada  S2  terdiri  dari fusion  peptide (FP), heptad repeat 1 (HR1), heptad repeat 2 (HR2) , transmembrane domain (TM), dan cytoplasmic tail (CT) [6].  Berdasarkan Ching, et.  al., [20]  salah  satu  domain  terpenting namun  kurang  dibahas  yaitu fusion  peptide (FP)  yang  merupakan  kontak  awal  antara protein  dan  membran  inang.  Beberapa  asam amino  yang  berkontribusi  pada  FP  adalah LYS733, ASP775, LYS776, GLU780, ASP808, LYS811, SER816, dan GLY819. FP memiliki  panjang  yang  bervariasi  namun umumnya menunjukkan hidrofobik intermediate dan terdiri dari glisin (GLY) dan alanin (ALA) [20].
Pada  senyawa  NAG  yang  merupakan ligan native dari  protein  6VSB  diperoleh
energi  bebas  Gibbs  sebesar  -6,2  kcal/mol dengan empat interaksi ikatan hidrogen pada residu  SER730,  MET731,  LYS733,  dan PRO1057.  Salah  satu  ikatan  hidrogen  yang terbentuk pada residu LYS733 yang merupakan  salah  satu  asam  amino  yang terletak pada domain FP. Hal ini menunjukkan bahwa  ligan  NAG  mampu  menghambat proses  kontak  antara  protein  dan  membran inang.
Senyawa  3’,4,4,6-tetrahidroksi  auron menghasilkan nilai energi ikatan yang paling rendah  sebesar  -7,8  kcal/mol  serta  4  ikatan hidrogen  dibandingkan  dengan  ligan  NAG dan  dua  turunan    senyawa  auron  lainnya. Interaksi  yang  diperoleh  dapat  dilihat  pada gambar  4b  bahwa  ikatan  hidrogen  yang terbentuk  antara  ligan  dengan  residu,  yaitu pada GLN774, THR778, dan ASP867. Selain itu  terdapat  intraksi  π-ikatan  hidrogen  donor dengan  residu  SER730.  Interaksi  π-ikatan hidrogen  donor  merupakan  ikatan  hidrogen yang  terbentuk  antara  atom  donor  ikatan hidrogen dan cincin π pada senyawa aromatik yang  berfungsi  sebagai  penerima  ikatan hidrogen.  Interaksi  lainnya  yaitu  interaksi  π- alkil  dengan  residu  LYS  733  dan  PRO863
dimana  interaksi  ini  merupakan  interaksi hidrofobik yang dapat meningkatkan
kontribusi  elektrostatik  terhadap  afinitas pengikatan.
A
B

## Allo, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(2), 2023, 126-137
C

## D
Gambar 4. Visualisasi hasil molekular docking dengan protein 6VSB chain A (a) Ligan NAG, (b) ligan 3’,4,4,6 - tetrahidroksi auron, (c) ligan 3’,4,6 - trihidroksi 4’ -etoksi auron dan (d) Kompleks3’,4,6 - trihidroksi 4’ -metoksi auron
Pada  kedua  senyawa  ligan  3’,4,6- trihidroksi  4’-etoksi  auron    dan  3’,4,6- trihidroksi  4’-metoksi  auron memiliki  energi ikatan  sebesar  -7,3  kcal/mol  dengan  empat interaksi  ikatan  hidrogen.  Kedua  senyawa ligan ini juga mengalami interaksi hidrofobik dengan beberapa asam amino (Gambar 4c dan 4d).

## IV. KESIMPULAN
Berdasarkan  penelitian  yang  telah dilakukan  dapat  disimpulkan  bahwa  ligan 3’,4,4,6-tetrahidroksi  auron  merupakan  ligan yang diduga dapat dijadikan sebagai inhibitor glikoprotein spike SARS-CoV-2  karena memiliki  energi  ikatan  yang  lebih  rendah sebesar -7,8 kcal/mol.

## V. UCAPAN TERIMA KASIH
Peneliti Berterima kasih kepada
Fakultas  Matematika  dan  Ilmu  Pengetahuan Alam, Universitas Mulawarman untuk bantuan  pendanaan  Riset  melalui  PNBP FMIPA  Program  2022  (Nomor  Kontrak: 1681/UN17.7/LT/2022).

## DAFTAR PUSTAKA
[1] C.  Wu  et  al.,  “Analysis  of  therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of  potential  drugs  by  computational methods,”  Acta  Pharm  Sin  B,  vol.  10, no.  5,  pp.  766–788,  May  2020,  doi: 10.1016/j.apsb.2020.02.008.
[2] P.  Zhou  et  al.,  “Addendum:  A pneumonia  outbreak  associated  with  a new coronavirus of probable bat origin,” Nature, vol. 588, no. 7836, pp. E6–E6, Dec.  2020,  doi:  10.1038/s41586-020- 2951-z.
[3] A. Madeswaran, S. Brahmasundari, and P.G.  Midhuna,  “In  silico  molecular docking studies of certain commercially available flavonoids as effective
antiviral agents against spike glycoprotein  of  SARS-CoV-2.,”  Eur
Rev Med Pharmacol Sci, vol. 25, no. 21, pp. 6741–6744, 2021, doi:
10.26355/eurrev_202111_27119.
[4] C. T. Theodora, I. W. G. Gunawan, and I.  M.  D.  Swantara,  “Isolasi  Dan
Identifikasi  Golongan  Flavonoid  Pada
Ekstrak Etil Asetat Daun Gedi (Abelmoschus  manihot  L.),”  Jurnal
Kimia, vol. 13, no. 2, p. 131, Jul. 2019, doi:
10.24843/JCHEM.2019.v13.i02.p02.
[5] A.  A.  Pratama,  Y.  Rifai,  and  A. Marzuki, “Docking Molekuler Senyawa 5,5’-Dibromometilsesamin,”  Majalah Farmasi dan Farmakologi, vol. 21, no. 3, pp. 67–69, Dec. 2017, doi: 10.20956/mff.v21i3.6857.
[6] D. Wrapp et al., “Cryo-EM structure of the  2019-nCoV  spike  in  the  prefusion conformation,”  Science  (1979),  vol. 367,  no.  6483,  pp.  1260–1263,  Mar. 2020, doi: 10.1126/science.abb2507.
[7] W.  Humphrey,  A.  Dalke,  and  K. Schulten,  “VMD  -  Visual  Molecular Dynamics,” J. Molec. Graphics, vol. 14, pp. 33–38, 1996.
[8] M.  D.  Hanwell,  D.  E.  Curtis,  D.  C. Lonie, T. Vandermeersch, E. Zurek, and G.  R.  Hutchison,  “Avogadro:  an advanced  semantic  chemical  editor, visualization,  and  analysis  platform,”  J Cheminform, vol. 4, no. 1, p. 17, 2012, doi: 10.1186/1758-2946-4-17.
[9] F. Neese, F. Wennmohs, U. Becker, and C.  Riplinger,  “The  ORCA  quantum chemistry  program  package,”  J  Chem Phys, vol. 152, no. 22, p. 224108, Jun.

## Allo, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(2), 2023, 126-137
2020, doi: 10.1063/5.0004608.
[10] N. M. O’Boyle, M. Banck, C. A. James, C. Morley, T. Vandermeersch, and G. R. Hutchison,  “Open  Babel:  An  open chemical toolbox,” J Cheminform, vol. 3,  no.  1,  p.  33,  Dec.  2011,  doi: 10.1186/1758-2946-3-33.
[11] G.  M.  Morris  et  al.,  “AutoDock4  and AutoDockTools4:  Automated  docking with  selective  receptor  flexibility,”  J Comput  Chem,  vol.  30,  no.  16,  pp. 2785–2791, Dec. 2009, doi: https://doi.org/10.1002/jcc.21256.
[12] D.  S.  Biovia,  “Discovery  Studio Visualizer.”  Dassault  Systèmes,  San Diego,  2015.  Accessed:  Oct.  24,  2023. [Online]. Available: https://discover.3ds.com/discovery- studio-visualizer-download
[13] M. B. O. Rastini, N. K. M. Giantari, K.
D.  Adnyani,  and  N.  P.  L.  Laksmiani, “Molecular Docking
Aktivitas
Antikanker  Dari  Kuersetin  Terhadap Kanker  Payudara  Secara  In  Silico,”
Jurnal  Kimia,  p.  180,  Jul.  2019,  doi:
10.24843/JCHEM.2019.v13.i02.p09.
[14] V.  L.  Allo,  G.  E.  Farhanah,  and  R. Gunawan, “In silico analysis of flavonol compound  against  Mpro  COVID-19,” AIP  Conf  Proc,  vol.  2668,  no.  1,  p.
30005, Oct. 2022, doi: 10.1063/5.0111695.
[15] S.  Arora,  G.  Lohiya,  K.  Moharir,  S.
Shah,  and  S.  Yende,  “Identification  of Potential  Flavonoid  Inhibitors  of  the SARS-CoV-2 Main Protease 6YNQ: A Molecular  Docking  Study,”  Digital Chinese  Medicine,  vol.  3,  no.  4,  pp.
239–248, Dec. 2020, doi:
10.1016/j.dcmed.2020.12.003. [16] W.  Wati,  G.  P.  Widodo,  and  R. Herowati, “Prediction of Pharmacokinetics Parameter and Molecular Docking Study of Antidiabetic Compounds from
Syzygium  polyanthum  and  Syzygium cumini,”  Jurnal  Kimia  Sains  dan Aplikasi,  vol.  23,  no.  6,  pp.  189–195, Jun. 2020, doi: 10.14710/jksa.23.6.189- 195.
[17] N. M. P. Susanti, N. P. L. Laksmiani, P. P.  P.  Dewi,  and  P.  Y.  C.  Dewi,
“Molecular  Docking  Terpinen-4-ol pada Protein IKK sebagai Antiinflamasi pada  Aterosklerosis  secara  In  Silico,” Jurnal  Farmasi  Udayana,  vol.  8,  no.  1, pp. 44–49, Jul. 2019, doi: 10.24843/JFU.2019.v08.i01.p07.
[18] S. Ferwadi, R. Gunawan, and W. Astuti, “Studi  Docking  Molekular  Senyawa Asam Sinamat Dan Derivatnya Sebagai Inhibitor Protein 1j4x Pada Sel Kanker Serviks  ,”  Jurnal  Kimia  Mulawarman, vol.  14,  no.  2,  pp.  84–90,  2017,s.

## Allo, dkk., Akta Kimia Indonesia 8(2), 2023, 126-137
[Online]. Available:
http://jurnal.kimia.fmipa.unmul.ac.id/in
dex.php/JKM/article/view/401
[19] V.  L.  Allo  and  D.  R.  Pratiwi,  “Studi
Potensi  Senyawa  Derivatif  Flavonoid Dari Tanaman Genus Macaranga
Terhadap  Protein  e6  Hpv  Dengan
Metode  Docking  Molecular,”  Jurnal Kimia Mulawarman, vol .16 no. 2, May 2019, [Online]. doi:
10.30872/jkm.v16i2.1006
[20] W.-Y.  Ching,  P.  Adhikari,  B.  Jawad, and R. Podgornik, “Ultra-large-scale ab initio quantum chemical computation of bio-molecular  systems:  The  case  of spike  protein  of  SARS-CoV-2  virus,” Comput Struct Biotechnol J, vol. 19, pp.
1288–1301, 2021, doi:
10.1016/j.csbj.2021.02.004.