## Tinjauan Azitromisin Pada Penyakit Virus Korona 2019 (COVID-19)
Review of Azithromycin for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
Yosefien Christania Donsu 1* , Didik Hasmono 1
1 Departemen Farmasi Klinis, Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia. *E-mail: donsuyosefien@gmail.com
Received: 19 Oktober 2020; Accepted: 23 Desember 2020; Published: 31 Desember 2020

## Abstrak
Penyakit virus korona 2019 (COVID-19) merupakan penyakit menular yang disebabkan oleh SARS-CoV- 2. Organisasi kesehatan dunia telah menyatakan penyakit ini sebagai pandemi, dimana skala penyebaran penyakit  terjadi  secara  global  di  seluruh  dunia.  Saat  ini  pengobatan  farmakologi  yang  divalidasi  untuk digunakan  pada  penyakit  COVID-19  belum  ada  dan  masih  dalam  tahap  uji  klinis.  Azitromisin  dalam kaitannya dengan  hidroksiklorokuin atau klorokuin telah diusulkan  sebagai salah satu pengobatan  yang dapat  meningkatkan  prognosis  COVID-19.  Tujuan  dari  tinjauan  ini  untuk  mendeskripsikan  mekanisme aksi dan efektivitas azitromisin pada pengobatan pasien COVID-19. Tinjauan literatur artikel dilakukan melalui penelusuran internet dengan mengakses database dari situs google scholar, PubMed dan science direct . Kriteria inklusi dalam tinjauan ini adalah literatur yang menggunakan azitromisin dalam studi klinis dan  terapi  COVID-19  yang  publikasi  dimulai  dari  Desember  2019  sampai  Oktober  2020.  Azitromisin merupakan  antibakteri  makrolida  dan  berdasarkan  studi  memiliki  efek  antivirus  dan  imunomodulator. Penggunaan azitromisin dapat menurunkan viral load saat ditambahkan ke hidroksiklorokuin pada pasien COVID-19  didasarkan  pada  studi  klinis  skala  kecil.  Azitromisin  digunakan  bersama  hidroksiklorokuin atau  klorokuin  menunjukkan  hasil  yang  baik,  meskipun  memunculkan  perhatian  terhadap  risiko peningkatan  efek  samping  pemanjangan  interval  QT  sehingga  perlu  pemantauan  terhadap  jantung  dan dibuktikan pada jumlah pasien COVID-19 yang lebih banyak. Keputusan dalam penggunaan azitromisin harus mempertimbangkan potensi manfaat dan risiko, dievaluasi kemungkinan obat menjadi efektif lebih besar dibandingkan dengan risiko pada pasien.
Kata Kunci: COVID-19; SARS-CoV-2; Azitromisin; Mekanisme aksi; Efektivitas.

## Abstract
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is an infectious disease caused by SARS-CoV-2. The World Health Organization has declared this disease a pandemic, where the scale of the spread of the disease occurs globally throughout the world. Currently, there is no validated pharmacological treatment for COVID-19 disease,  and  is  still  in  the  clinical  trial  stage.  Azithromycin  in  conjunction  with  hydroxychloroquine  or chloroquine has been proposed as a treatment that can improve the prognosis of COVID-19. This review aims to describe the mechanism of action and effectiveness of azithromycin in the treatment of COVID-19 patients. The review of the article literature was carried out through internet searches by accessing the database from google scholar, PubMed, and science direct sites. The inclusion criteria in this review are articles using azithromycin in clinical trials and COVID-19 therapy which were published from December 2019 to October 2020. Azithromycin is a macrolide antibacterial and is based on studies having antiviral and  immunomodulatory  effects.  The  use  of  azithromycin  can  lower  viral  load  when  added  to hydroxychloroquine in COVID-19 patients based on small-scale clinical studies. Azithromycin used with hydroxychloroquine or chloroquine has shown good results, although it raises concerns about the risk of increased side effects of prolonged QT interval so that monitoring of the heart is needed and proven in a larger number of COVID-19 patients. The decision to use azithromycin must take into account the potential benefits and risks, evaluating the possibility of the drug being more effective than the risks to the patient. Keywords : COVID-19; SARS-CoV-2; Azithromycin, Mechanism action, Effectiveness

## PENDAHULUAN
Pada 29 Desember 2019, 4 kasus pertama dilaporkan  terinfeksi novel  coronavirus (2019-nCoV)- infected  pneumonia (NCIP) telah  diidentifikasi  di  Wuhan  (Li et  al ., 2020 a ).  Kelompok  studi coronaviridae dari
International  Committee  on  Taxonomy  of Viruses (ICTV)  menetapkan  bahwa  virus tersebut  bernama Severe  Acute  Respiratory Syndrome  Coronavirus 2  (SARS-CoV-2) ( Gorbalenya  et  al .,  2020). World  Health Organization (WHO)  menamai  penyakit tersebut Coronavirus Disease 2019 (COVID- 19) melalui konsultasi  dan kolaborasi World Organisation for Animal (OIE) dengan Food and  Agriculture  Organization  of  the  United Nations (FAO)  (WHO,  2020 a ).  Akibat peningkatan drastis jumlah kasus COVID-19 yang dilaporkan di seluruh dunia, penyakit ini dinyatakan sebagai pandemi oleh WHO pada 11 Maret 2020 (WHO, 2020 b ).
Saat ini belum ada obat atau vaksin yang disetujui untuk mengobati virus korona pada manusia. Beberapa pilihan dapat dipertimbangkan  untuk  mengendalikan  atau mencegah  munculnya  infeksi  COVID-19, termasuk vaksin, antibodi monoklonal, terapi berbasis  oligonukleotida,  peptida  dan  terapi interferon.  Intervensi  baru  kemungkinan membutuhkan  waktu  berbulan-bulan  hingga bertahun-tahun untuk berkembang.
Mengingat urgensi wabah COVID-19, penelitian  berfokus  pada  potensi  untuk menggunakan  kembali  agen  antivirus  yang ada,  disetujui  atau  dalam  pengembangan untuk  mengobati  infeksi  yang  disebabkan oleh  HIV,  virus  hepatitis  B  (HBV),  virus hepatitis C (HCV) dan influenza, berdasarkan pengalaman  terapeutik  dengan  dua  infeksi lain yang disebabkan oleh virus korona yaitu Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) dan Middle  East  Respiratory  Syndrome (MERS)  (Li  &  Clercq,  2020).  COVID-19 dapat menyebabkan peradangan dan kerusakan jaringan di paru-paru dalam kasus sedang  hingga  berat,  penggunaan  obat imunomodulasi  bisa  memberikan  manfaat dalam  pengobatan  COVID-19  (Ye et  al ., 2020).
Azitromisin merupakan antibiotik makrolida  yang  dapat  mencegah  infeksi pernafasan parah pada pasien yang menderita pneumonia (Bacharier et al ., 2015). Penelitian in  vitro menunjukkan  bahwa  azitromisin
dapat  mencegah  replikasi  virus  influenza H1N1  dan  virus  zika  serta  memiliki  efek imunomodulator  dan  antiinflamasi  pada penyakit pernapasan (Bosseboeuf et al ., 2018; Tran et  al .,  2019;  Zhang et  al .,  2019; Zimmermann et al., 2018). Studi Gautret et al . (2020 a )  membuktikan  efektivitas  terapi  pada total  36  pasien  (6  pasien  terapi  kombinasi hidroksiklorokuin  dan  azitromisin  500  mg pada hari pertama dilanjutkan 250 mg per hari selama  empat  hari  berikutnya,  16  pasien kontrol dan 14 pasien terapi hidroksiklorokuin saja). Pada hari ke 6 pasien dengan  terapi kombinasi 100%  (6/6) terkonfirmasi  negatif  virus  COVID-19, pasien  kontrol  12,5%  (2/16)  terkonfirmasi negatif  dan  pasien  terapi  hidroksiklorokuin saja  57,1%  (8/14)  terkonfirmasi  negatif. Meskipun  ukuran  sampelnya  kecil,  survei tersebut  menunjukkan  bahwa  pengobatan hidroksiklorokuin secara signifikan menunjukkan adanya penurunan atau hilangnya viral load pada pasien COVID-19 dan efeknya diperkuat dengan azitromisin.
Pemberian  kombinasi  hidroksiklorokuin dan azitromisin sebelum komplikasi COVID- 19 aman dengan tingkat kematian yang sangat rendah  pada  pasien.  Kombinasi  keduanya juga memberikan efek menguntungkan dalam pengurangan penularan secara dini. Mengingat kebutuhan terapeutik yang mendesak  dalam  terapi  penyakit  ini  dengan obat-obatan  yang  efektif  dan  aman,  maka perlu adanya evaluasi lebih lanjut, baik dalam terapi  penyembuhan  pasien  pada  tahap  awal sebelum  terjadi  komplikasi  pernapasan  dan menghindari penyebaran penyakit (Gautret et al .,  2020 b ).  Azitromisin  dalam  kombinasi dengan hidroksiklorokuin sedang dalam tahap uji  klinis  untuk  pengobatan  COVID-19 (ClinicalTrials.gov, 2020). Selain itu, penting untuk  menilai  profil  keamanan  terapi.  Efek samping  azitromisin  untuk  indikasi  saat  ini yaitu  pemanjangan  interval  QT  sehingga perlu diperhatikan kondisi pasien (Nguyen et al .,  2020).  Tujuan  dari  tinjauan  ini  untuk mendeskripsikan potensi mekanisme aksi dan
efektivitas  azitromisin  pada  pengobatan pasien COVID-19.

## METODE PENELITIAN
Peninjauan  literatur  artikel  dilakukan melalui penelusuran internet dengan mengakses database dari situs google scholar, PubMed dan science  direct .  Penelusuran artikel  disaring  menggunakan  kata  kunci COVID-19, SARS-CoV-2, Azithromycin, mechanism  action,  effectiveness .  Kriteria inklusi  dalam  tinjauan  ini  adalah  literatur yang  menggunakan  azitromisin  dalam  studi klinis  dan  terapi  COVID-19  yang  publikasi dimulai dari Desember 2019 sampai Oktober 2020. Artikel-artikel yang dianggap memenuhi  kriteria  akan  dijadikan  sumber untuk tinjauan lebih lanjut.

## HASIL DAN PEMBAHASAN COVID-19
Virus  korona  merupakan  salah  satu patogen  utama  yang  menyerang  sistem pernapasan  manusia.  Wabah  virus  ini sebelumnya termasuk SARS dan MERS yang sebelumnya  telah  dicirikan  sebagai  agen dengan ancaman kesehatan masyarakat  yang besar.  Pada  Desember  2019,  sekelompok
pasien  dirawat  di  rumah  sakit  dengan diagnosa  awal  pneumonia  dengan  etiologi yang  tidak  diketahui.  Kejadian  ini  dikaitkan dengan pasar grosir makanan laut dan hewan di  Wuhan,  Provinsi  Hubei,  Cina  (Bogoch et al ., 2020; Rothan & Byrareddy, 2020).
Pasien  tekonfirmasi  positif  COVID-19 memiliki  gejala  diantaranya  batuk,  sesak napas,  sakit  tenggorokan,  hidung  tersumbat, meler,  demam,  menggigil,  nyeri  otot,  nyeri tubuh,  muntah,  diare,  kehilangan  bau  atau rasa.  Gejalanya  bisa  berkisar  dari  penyakit ringan  hingga  parah  dan  muncul  2-14  hari setelah  terpapar  virus  (CDC,  2020).  Adapun pasien  terkonfirmasi  laboratorium  tanpa gejala adalah orang  yang terinfeksi  COVID- 19 yang tidak menunjukkan gejala. Penularan tanpa  gejala  mengacu  pada  penularan  virus dari  seseorang  yang  tidak  menunjukkan gejala.  Kasus  tanpa  gejala  telah  dilaporkan sebagai  bagian  dari  upaya  pelacakan  kontak di beberapa negara (WHO, 2020 c ).
Virus  SARS-CoV-2  memiliki  morfologi bola tampak seperti korona matahari dengan diameter  bervariasi  dari  sekitar  60-140  nm dan spike sekitar 9-12 nm (Zhu et al ., 2020). Patogenenis virus SARS-CoV-2 dapat dilihat pada  Gambar  1.  Virus  SARS-CoV-2
Gambar 1. Patogenesis SARS-CoV-2 (Malik et al ., 2020)
mengandung protein nukleokapsid (N), spike glikoprotein  (S), membran  glikoprotein (M), envelope glikoprotein (E) sebagai komponen struktural. Virus ini menginfeksi sel-sel pada saluran  napas  yang  melapisi  alveoli.  SARS- CoV-2  akan  berikatan  dengan  reseptor- reseptor dan membuat jalan masuk ke dalam sel.  Virus  memasuki  sel  inang  dengan mengenali  reseptor  ACE2  melalui spike glikoprotein yang menginduksi fusi membran,  menghasilkan  pelepasan  virus genom di sitoplasma. Virus Ribonucleic Acid (RNA) mengalami translasi menjadi poliprotein  yang  kemudian  dibelah  enzim virus coronavirus  protease (CLpro)  untuk membentuk  protein  nonstruktural  seperti RNA dependent RNA polymerase (RdRp) untuk replikasi virus RNA. Virus RNA sense positif kemudian mengalami translasi menjadi  protein  struktural  (N,  S,  M  dan  E) dimana S, M  dan E diproses  di endoplasmic reticulu m (ER), sedangkan protein N diproses di  sitoplasma  tempat  berkumpul  dengan replikon  virus  RNA.  Semua  komponen kemudian  digabungkan  dalam  ER- golgi intercompartment (ERGIC),  dimana  virion dilepaskan di dalam vesikel dan disekresikan di  luar  sel  melalui  eksositosis  (Malik et  al., 2020).
Saat virus memasuki sel, antigennya akan dipresentasikan  ke  sel Antigen  Presenting Cells (APC)  yang  merupakan  pusat  dari imunitas  antivirus  tubuh.  Peptida  antigenik dipresentasikan major histocompatibility complex (MHC) dan kemudian dikenali oleh
Cytotoxic  T  lymphocytes (CTL).  Presentasi antigen SARS-CoV bergantung pada molekul MHC  I,  tetapi  MHC  II  juga  berkontribusi dalam  presentasinya.  Presentasi  antigen selanjutnya merangsang humoral dan imunitas  seluler  tubuh  yang  dimediasi  oleh virus Sel B dan T. Respon antibodi terhadap virus  SARS-CoV  memiliki  pola  khas produksi Immunoglobulin M  (IgM)  dan Immunoglobulin G  (IgG).  Antibodi  IgM spesifik  SARS  menghilang  pada  minggu  ke 12,  sedangkan  antibodi  IgG  bisa  bertahan lama (Li et al. , 2020 b ).
Mekanisme Kerja dan Efektivitas Azitromisin
Azitromisin merupakan antibiotik golongan makrolida yang mempunyai senyawa  cincin  lakton  15  atom  seperti  yang ditunjukkan pada Gambar 2 yang berasal dari eritromisin  dengan  penambahan  nitrogen termetilasi ke dalam cincin lakton. Azitromisin  aktif  melawan Mycobacterium avium  complex dan Toxoplasma  gondii . Azitromisin  menghambat  sintesis  protein  di ribosom dengan merusak perpanjangan siklus rantai peptidil dengan mengikat secara khusus subunit  ribosom  50S.  Azitromisin  sedikit kurang  aktif  dibandingkan  eritromisin  dan klaritromisin  melawan staphylococcus dan streptococcus ,  sedikit  lebih  aktif  melawan Haemophilus  influenzae dan  sangat  aktif melawan Chlamydia sp.  Azitromisin  dengan dosis  500  mg  menghasilkan  konsentrasi serum  yang  relatif  rendah  sekitar  C max =  0,4 mcg/mL dan T max = 2,5 jam. Bioavailabilitas
Gambar 2. Struktur azitromisin (Grayson et al ., 2017)
37% dan ikatan protein 12-40%. Azitromisin sangat  baik  menembus  ke  sebagian  besar jaringan  (kecuali  cairan  serebrospinal)  dan fagositik  sel  dengan  konsentrasi  jaringan serum  50-1150.  Obat  tersebut  dilepaskan perlahan dari jaringan (waktu paruh jaringan 2-4 hari) untuk menghasilkan eliminasi paruh 3  hari.  Azitromisin loading  dose 500  mg diikuti dosis harian tunggal 250 mg selama 4 hari  berikutnya,  biasanya  digunakan  tunggal atau  dikombinasikan  dengan  antibiotik betalaktam  untuk  mengobati community acquired  pneumonia (CAP).  Azitromisin cepat  diserap  dan  ditoleransi  dengan  baik secara oral. Jalur eliminasi utama azitromisin melalui  ekskresi  bilier  dalam  bentuk  tidak berubah.  Hanya  4-6%  dari  dosis  azitromisin yang  diberikan  secara  oral  diekskresikan melalui ginjal sebagai obat aktif. Aluminium dan  antasida  magnesium  tidak  mengubah bioavailabilitas  tetapi  menunda  penyerapan dan  mengurangi  konsentrasi  serum  puncak (Grayson et al., 2017; Katzung, 2018). SARS-CoV-2  menyerang  sel  inang melalui dua reseptor diantaranya angiotensin- converting  enzyme 2  (ACE2)  dan  CD147 (juga dikenal sebagai Basigin atau extracellular matrix metalloproteinase inducer /EMMPRIN). Protein spike (SP) dari virus  berikatan  dengan  ACE2  atau  CD147
pada  sel  inang,  menengahi  invasi  virus  dan penyebaran  virus  antara  sel  lain  (Ulrich  & Pillat 2020; Yan et al ., 2020).
CD147 bertindak sebagai reseptor untuk Plasmodium  falciparum (protozoa  penyebab malaria) invasi pada sel darah merah. CD147, selain ACE2 juga bertindak sebagai reseptor sel  inang  untuk  invasi  SARS-CoV-2. Pengobatan  dengan  antibodi  anti-CD147 mencegah invasi  sel  inang oleh Plasmodium falciparum dan SARS-CoV-2 ( in vitro dan uji klinis fase 2). Mekanisme potensi azitromisin pada  Gambar  3  menunjukkan  azitromisin dapat mencegah invasi Plasmodium falciparum , kemungkinan mengganggu ligan vital  atau  interaksi  reseptor  dan  infeksi SARS-CoV-2. Efek azitromisin pada SARS- CoV-2 belum dievaluasi. Azitromisin menginduksi  respons  antivirus  dalam  sel epitel dengan meningkatkan kadar interferon dan  protein  yang  distimulasi  interferon, menurunkan  replikasi  dan  pelepasan  virus. Obat ini menurunkan ekspresi metaloproteinase  (MMPs;  molekul  yang berhubungan  erat  dengan  CD147).  Virus influenza A pada pasien asma dan konsentrasi glukosa  yang  tinggi  secara in  vitro meningkatkan ekspresi CD147, menunjukkan kemungkinan korelasi komplikasi pada asma, diabetes  melitus  dan  kadar  CD147  secara
Gambar 3. Mekanisme potensi azitromisin pada terapi COVID-19 (Ulrich & Pillat, 2020)
klinis akibat infeksi SARS-CoV-2 (Ulrich & Pillat 2020).
Peran Potensial Azitromisin pada COVID- 19 Efek Antibakteri pada CAP Azitromisin memberikan cakupan tambahan  dari  bakteri  patogen  pernapasan atas  yang  berpotensi  berperan  dalam  infeksi sekunder.  Terapi  ini  dapat  berfungsi  sebagai jaring  pengaman  terhadap  kegagalan  klinis dari bakteri CAP (Eljaaly et al., 2017). Pada kebanyakan  pasien  dengan  dugaan  atau konfirmasi  SARS-CoV-2,  kerusakan  paru- paru  berkorelasi  dengan  tingkat  keparahan infeksi virus. Antibiotik makrolida direkomendasikan sebagai terapi lini pertama dalam  kombinasi  dengan  β-laktam  pada pasien CAP  dengan COVID-19 seperti  yang ditunjukkan pada Tabel 1 (Metlay & Waterer, 2020).
Efek Imunomodulasi Pilihan terapeutik untuk penyakit COVID-19 sangat dibutuhkan untuk merespons pandemi virus SARS-CoV-2 yang sedang  berlangsung,  beberapa  obat  dengan aktivitas  imunomodulasi  telah  diusulkan sebagai  agen  potensial  digunakan  untuk pengobatan  pasien  COVID-19  (Delang  & Neyts 2020). Makrolida memodulasi respons imun, memicu banyak efek pro inflamasi dan antiinflamasi  yang  berpotensi  memperbaiki keseimbangan  imun  yang  terdistorsi  pada pasien  kritis.  Efek  imunomodulator  dari makrolida selama infeksi paru-paru diantaranya (1)  Makrolida  mengurangi
virulensi bakteri dengan menghambat quorum sensing dan pembentukan biofilm. Makrolida juga  memfasilitasi  pertahanan  awal  inang dengan mengurangi kuantitas dan konsistensi sputum;  (2)  Setelah  invasi  bakteri,  respon imun  dimulai  ketika pathogen-associated molecular  patterns (PAMP)  dikenali  oleh toll-like receptors (TLR)  yang diekspresikan pada  sel  imun.  Makrolida  mengurangi pelepasan PAMP oleh bakteri dan menghambat  ekspresi  permukaan  TLR  dan pensinyalan oleh sel imun monositik. Secara paralel,  makrolida  meningkatkan  fagositosis dan pembunuhan bakteri intraseluler berikutnya oleh sel monositik; (3) Makrolida menghambat  pelepasan  sitokin  dan  kemokin pro  inflamasi  yang  mengganggu  perekrutan sel kekebalan lain ke paru-paru; (4) Meskipun makrolida merangsang degranulasi neutrofil, jumlah  keseluruhan  peptida  antimikroba (seperti  myeloperoksidase  dan  elastin)  di paru-paru  lebih  rendah  setelah  pengobatan makrolida,  mungkin  karena  berkurangnya aliran  neutrofil.  Makrolida  juga  dapat mempengaruhi neutrophil  extracellular  trap release (NETosis),  tetapi  hasilnya  tidak konsisten;  (5)  Dalam  mengatasi  respons imun, sel efektor menjalani apoptosis dan sel khusus memediasi perbaikan jaringan. Makrolida  merangsang  apoptosis  neutrofil dan  pada  konsentrasi  yang  lebih  tinggi  sel monositik  dan  limfosit;  (6)  Makrolida  juga mengubah diferensiasi sel monositik menjadi fenotipe  tolerogenik  (mirip  M2  makrofag). Apoptosis  dan  eferositosis  mengurangi
Tabel 1. Prinsip penatalaksanaan pneumonia pasien dengan COVID-19 (Metlay & Waterer, 2020) Cakupan  empiris  untuk  bakteri  patogen  direkomendasikan  pada  pasien  dengan  CAP  tanpa COVID-19  yang  dikonfirmasi  tetapi  tidak  diperlukan  pada  semua  pasien  dengan  pneumonia terkait COVID-19 yang dikonfirmasi.
Patogen bakteri yang relevan pada pasien dengan pneumonia dan COVID-19 kemungkinan sama seperti  pada  pasien  pneumonia  lain  dan  oleh  karena  itu  rekomendasi  antibiotik  empiris  harus sama.
Pengujian bakteri patogen dengan sputum dan kultur darah diperlukan apabila ada kekhawatiran akan patogen yang resisten terhadap beberapa obat.
Prokalsitonin  dapat  membantu  dalam  membatasi  penggunaan  antibiotik  yang  berlebihan  pada pasien dengan pneumonia terkait COVID-19.
pelepasan damage-associated molecular patterns (DAMP)  akibat  kematian  sel imunogenik  dan  mencegah  berlanjutnya peradangan. Efek keseluruhan dari imunomodulasi oleh makrolida adalah mengurangi  kerusakan  jaringan  kolateral yang disebabkan oleh peradangan berlebihan sekaligus memfasilitasi imun yang efisien dan perbaikan jaringan (Reijnders et al., 2020). Dalam  studi  kohort  retrospektif  oleh Kawamura et al . (2018), pasien dengan Acute Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS) sedang atau berat yang menerima azitromisin menunjukkan  peningkatan  yang  signifikan dalam  kelangsungan  hidup  90  hari.  Studi Zimmermann et  al .  (2018)  mengidentifikasi 22  uji  coba  terkontrol  secara  acak,  16  studi kohort  prospektif  dan  8  kontrol  studi  kasus yang menyelidiki 47 penanda imunologi yang berbeda  (186  pengukuran)  di  1.834  peserta. Hasil  yang  paling  sering  dilaporkan  adalah penurunan  jumlah  neutrofil  dan  konsentrasi elastase neutrofil, interleukin (IL)-8, IL-6, IL- 1  beta ,  tumor  necrosis  factor (TNF)- alpha , protein kationik eosinofilik dan metalloproteinase  matriks-9.  Penghambatan fungsi  neutrofil  dilaporkan  lebih  sering  dari fungsi  eosinofil.  Penurunan  sitokin  sel  T helper-2  (Th2)  (IL-4,  IL-5,  IL-6)  dilaporkan lebih  sering  daripada  penurunan  sitokin  Th1 (IL-2,  INF-gamma).  Efek  non  antimikroba dari makrolida sangat luas dan beragam dari perubahan jumlah dan fungsi sel, pengaturan naik  dan  turunnya  produksi  sitokin  hingga ekspresi  molekul  adhesi.  Terdapat  bukti substansial  bahwa  makrolida  menunjukkan efek imunomodulator melalui penghambatan inflamasi neutrofil dan aktivasi makrofag.

## Efek Antivirus
Efek antivirus dari makrolida diantaranya meningkatkan induksi interferon tipe I dan III, interferon-stimulated  gene (ISG), pattern recognition  receptor (PRR), retinoic  acid- inducible gene I (RIG-I), melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5) , phosphorylated  TANK-binding  kinase 1 (phosTBK1), interferon  regulatory  factor  3 (IRF3)  dan  mengurangi  pelepasan  virus,
replikasi  virus, intracellular  cell  adhesion molecule  1 (ICAM1),  efek  sitopatik  yang disebabkan virus, autofagi dengan penghambatan adenosine triphosphatase
(ATPase) vakuolar dan fusi fagosomelysosom  (Oliver  &  Hinks  2020). Potensi anti rhinovirus dari makrolida melalui induksi  antivirus  gen  mRNA  dan  protein diukur  pada  sel  epitel  bronkial  primer manusia  yang  telah  diobati  sebelumnya dengan  makrolida  azitromisin,  eritromisin dan telitromisin dan kelompok kecil terinfeksi rhinovirus  1B  (RV1B)  dan  kelompok  utama terinfeksi  rhinovirus  16  (RV16).  Ekspresi mRNA dari gen antivirus, tipe I interferon-β dan tipe III interferon- λ1, interferon-λ2/3 dan gen yang distimulasi interferon (asam retinoat gen  I,  gen  terkait  diferensiasi  melanoma  5, sintase oligoadenilat, myxovirus resistance A dan  viperin),  sitokin  pro-inflamasi  IL-6  dan IL-8,  replikasi  rhinovirus  dan  pelepasan diukur. Azitromisin secara signifikan meningkatkan  aktivitas  anti  rhinovirus  di bronkial  sel  epitel  RV1B  dan  RV16, menginduksi interferon, ekspresi mRNA gen dan  protein  yang  distimulasi  oleh  produksi interferon.  Selain  itu,  azitromisin  secara signifikan mengurangi replikasi dan pelepasan  rhinovirus.  Ekspresi  protein  dan mRNA  yang  diinduksi  rhinovirus  IL-6  dan IL-8  tidak  berkurang  secara  signifikan  pada pengobatan  awal  azitromisin  (Gielen et  al. , 2010).
Azitromisin  dianggap  memiliki  sifat antivirus  yang  mungkin  bekerja  bersinergi dengan  obat  antivirus.  Preklinis  penelitian telah menemukan bahwa antibiotik makrolida ini  bisa  memberikan  efek  antivirus.  Pada penelitian Bosseboeuf et al . (2018), akitivitas in vitro azitromisin dapat melawan virus zika dengan penambahan dosis tunggal azitromisin 50 mg/L mencegah replikasi virus zika selama 48 jam setelah infeksi kemudian dilakukan pengujian imunofluoresensi hasilnya menunjukkan viral load RNA lebih rendah  daripada  sel  terinfeksi  yang  tidak diobati.    Studi  yang  dilakukan  Tran et  al . (2019),  menunjukkan  bahwa  replikasi  virus
influenza H1N1 dihambat dengan azitromisin sebelum infeksi, namun pemberian azitromisin setelah infeksi tidak mempengaruhi  proses  ini.  Azitromisin  tidak mempengaruhi perlekatan virus ke permukaan sel tetapi menghalangi internalisasi  ke  dalam  sel  inang  selama  fase awal  infeksi,  menargetkan  virus  yang  baru bertunas  dari  sel  inang  dan  menonaktifkan aktivitas  endositiknya.  Azitromisin  secara intranasal  pada  tikus  yang  terinfeksi  virus influenza  H1N1  berhasil  mengurangi viral load di paru-paru dan meredakan hipotermia yang  dipicu  oleh  infeksi.  Temuan  ini menunjukkan  kemungkinan  azitromisin  bisa menjadi  makrolida  yang  efektif  untuk pengobatan influenza manusia.
Studi Klinis Azitromisin Pada COVID-19
Azitromisin  telah  digunakan  untuk perlindungan  antibakteri  pada  25  pasien (18,1%)  pasien  yang  dirawat  di  rumah  sakit dengan COVID-19 (Wang et al., 2020). Studi klinis  penggunaan  azitromisin  bersama dengan  hidroksiklorokuin  dalam  COVID-19 telah  diusulkan.  Pada  studi  non-acak  label terbuka  di  Prancis,  hidroksiklorokuin  dan azitromisin menunjukkan tingkat kesembuhan  virologi  tertinggi  setelah  6  hari perawatan. Hasil studi tersebut menunjukkan adanya pengurangan durasi penyebaran virus, lebih  sedikit  rawat  inap  dan  mengurangi angka  kematian  pada  kombinasi  azitromisin dengan hidroksiklorokuin dibandingkan dengan mereka yang tidak diobati (Gautret et al., 2020 a ).  Kombinasi  azitromisin  dan hidroksiklorokuin  telah  digunakan  sebagai standar perawatan di lebih dari 300.000 orang dewasa  yang  lebih  tua  dengan  berbagai kondisi  komorbiditas.  Penggunaan  obat  ini dapat  menjadi  pengobatan  rawat  jalan setidaknya  sampai  menemukan  pengobatan yang  lebih  baik  (Risch,    2020).  Adapun laporan  observasi  secara  retrospektif  di Prancis  pada  1061  pasien  terkonfirmasi positif  SARS-CoV-2  yang  dirawat  selama tiga  hari  dengan  rejimen  hidroksiklorokuin (200 mg tiga kali sehari selama sepuluh hari) dan  azitromisin  (500  mg  pada  hari  pertama
diikuti  250  mg  setiap  hari  untuk  empat  hari berikutnya)  menunjukkan  hasil  klinis  yang baik  dan  kesembuhan  virologi  pada  973 pasien  dalam  10  hari  (91,7%).  Pemberian kombinasi  sebelum  komplikasi  COVID-19 aman  dan  sangat  rendah  tingkat  kematian pada pasien (Million et al., 2020). Studi lain menegaskan  data  tersebut  sampai  saat  ini tidak  cukup  untuk  dievaluasi  kemungkinan manfaat  klinis  azitromisin  pada  pasien dengan  COVID-19  dan  perlu  studi  evaluasi pada pasien dengan signifikansi komorbiditas (Molina et al ., 2020).
Dalam studi kohort multisenter retrospektif  pada  1438  pasien  yang  dirawat inap di New York dengan COVID-19, angka kematian  di  rumah  sakit  secara  keseluruhan adalah  20,3%  (95%  CI,  18,2%  -22,4%). Kemungkinan  kematian  untuk  pasien  yang menerima  hidroksiklorokuin  dan  azitromisin 189/735  (25,7%  [95%  CI,  22,3%  -28,9%]), hidroksiklorokuin  saja  54/271  (19,9%  [95% CI, 15,2% -24,7%] ), azitromisin saja 21/211 (10,0%  [95%  CI,  5,9%  -14,0%])  dan  tidak menggunakan  kedua  obat  28/221  (12,7% [95% CI, 8,3% -17,1%]). Pengobatan dengan hidroksiklorokuin, azitromisin, atau keduanya,  dibandingkan  dengan  tidak  ada pengobatan  tidak  secara  signifikan  terkait dengan  perbedaan  mortalitas  di  rumah  sakit. Interpretasi  dari  temuan  ini  dibatasi  oleh desain observasi  (Rosenberg et al ., 2020). Uji klinis  acak  dengan  label  terbuka  di  57  pusat kesehatan di  Brasil, pasien secara acak (1:1) diberikan  azitromisin  (500  mg  melalui  oral, nasogastrik,  atau  intravena  sekali  sehari selama  10  hari).  Semua  pasien  menerima hidroksiklorokuin  (400  mg  dua  kali  sehari selama 10 hari) sebagai perawatan standar di Brasil untuk pasien dengan COVID-19 parah. Hasil utama dinilai dengan skala ordinal enam poin, dengan level mulai dari 1 hingga 6 dan skor  yang  lebih  tinggi  menunjukkan  kondisi yang lebih buruk. Pada hari ke-15, tidak ada perbedaan peluang proporsional pada kategori yang lebih tinggi pada skala ordinal 6  poin  antara  kelompok  azitromisin  dan kelompok  kontrol.  Pada  hari  ke  29,  42%
pasien kelompok azitromisin dan 40% pasien kelompok  kontrol  meninggal.  Tidak  ada perbedaan  antara  kelompok  dalam  proporsi poin dengan pemanjangan interval QT (20% pada  kelompok  azitromisin  dan  21%  pada kelompok  kontrol).  Hasilnya  menunjukkan bahwa penambahan azitromisin ke perawatan standar  tidak  menghasilkan  perbaikan  klinis atau  pengurangan  mortalitas  (Furtado et  al ., 2020).
Pemanjangan  interval  QT  ditemukan pada  61%  pasien  yang  diobati  dengan hidroksiklorokuin saja atau dalam kombinasi dengan  azitromisin.  Analisis  multivariat menunjukkan bahwa kombinasi hidroksiklorokuin dan azitromisin (OR 9,02 p = 0,001) dan usia yang lebih tua (OR 1,04 p = 0,031)  adalah  prediktor  independen  dari pemanjangan  interval  QT.  Terapi  kombinasi hidroksiklorokuin dan azitromisin menyebabkan pemanjangan interval QT yang signifikan dibandingkan dengan hidroksiklorokuin saja. Pasien yang lebih tua berisiko  lebih  tinggi  mengalami  efek  ini. Penggunaan  obat-obatan  tersebut  dapat dianggap  aman  terkait  dengan  risiko  aritmia dalam  pengobatan  pasien  COVID-19  karena tidak  terjadi  kematian  akibat  aritmia. Penyesuaian  dosis  atau  penghentian  rejimen terapi dan pemantauan EKG sistematis dapat mengurangi efek samping aritmia (Bernardini et  al. ,  2020).  Dari  490  pasien  positif  atau dicurigai  COVID-19,  azitromisin  diresepkan 28%,  hidroksiklorokuin  10%  dan  kombinasi keduanya 62%. Secara keseluruhan 12% dari pasien menunjukkan tingkat kritis pemanjangan interval QT dan terapi kombinasi  menyebabkan  kejadian  tersebut lebih  besar  dibandingkan  dengan  obat tunggal. Tidak ada pasien yang menunjukkan torsades de pointes (TdP) (Ramireddy et al. , 2020).
Dalam studi kohort pada 90 pasien yang diberi hidroksiklorokuin, 53 pasien menerima azitromisin  dengan  hidroksiklorokuin.  Hasil terapi kombinasi menunjukkan adanya perubahan median (rentang interkuartil) yang lebih  besar  dalam  interval  QT  (23  [10-40]
milidetik) dibandingkan dengan mereka yang menerima  hidroksiklorokuin  saja  (5,5  [-15,5 hingga  34,25]  milidetik;  P  =  0,03).  Terapi kombinasi berisiko tinggi mengalami pemanjangan  interval  QT  termasuk  TdP. Dokter  harus  hati-hati  mempertimbangkan risiko  dan  manfaat  jika  mempertimbangkan terapi kombinasi ini dengan pemantauan ketat (Mercuro et al., 2020). Kombinasi hidroksiklorokuin  dan  azitromisin  secara signifikan  memperpanjang  interval  QT, aritmia  yang mengancam  jiwa dalam bentuk TdP  pada  pasien  dengan  COVID-19. Pertimbangan  risiko  dan  manfaat  harus dievaluasi  secara  hati-hati  setiap  individual pasien.  Pemantauan  interval  QT  yang  ketat harus  dilakukan  jika  terapi  ini  diberikan (Chorin et al. , 2020).
Pada  pasien  dalam  perawatan  atrial fibrilasi/atrial  flutter  dengan  hemodinamik stabil dapat menghentikan penggunaan terapi antiaritmia  dan  menggunakan  terapi  kontrol laju  nadi  agar  pemberian  hidroksiklorokuin dan/atau  azitromisin  aman  diberikan  pada terapi  pilihan  COVID-19.  Apabila  pasien kritis  dengan  hemodinamik  tidak  stabil, penggunaan  amiodaron  intravena  menjadi pilihan  terapi  antiaritmia  dan  kombinasi hidroksiklorokuin dengan azitromisin sebaiknya  dihindari.  Perlu  adanya  perhatian khusus  pada  pasien  COVID-19  dengan pemberian obat antivirus yang menyebabkan pemanjangan interval QT (hidroksiklorokuin dan  azitromisin)  dan  kombinasi obat antiaritmia,  gangguan  elektrolit,  gangguan fungsi  ginjal  dan/atau  bradikardi  untuk menghindari  terjadinya  ventrikel  takikardi TdP.  Apabila  digunakan,  keuntungan  dari tatalaksana  terapi  harus  seimbang  dengan risiko proaritmia karena pemanjangan interval QT (Perki, 2020). Berbagai uji klinis yang  sedang  dilakukan  untuk  mengevaluasi azitromisin  sendiri  atau  dalam  hubungannya dengan obat  lain  untuk  pengobatan COVID- 19  terdaftar  di  ClinicalTrials.gov  (2020) diantaranya  NCT04332107  (azitromisin  vs plasebo),  NCT04344457  (hidroksiklorokuin dengan azitromisin dan indometasin),
NCT04349592  (hidroksiklorokuin  dengan atau  tanpa  azitromisin)  dan  NCT04381962 (azitromisin  ditambah  perawatan  standar versus perawatan standar saja). Pilihan terapi azitromisin  pada  pasien  COVID-19  dapat dilihat  pada  Tabel  2.  Tinjauan  ini  memiliki keterbatasan  diantaranya literatur yang digunakan  merupakan  hasil  dari  studi observasi  dengan  ukuran  sampel  yang  kecil,
laporan  pengalaman  terapeutik  dan  hasil jangka  panjang  yang  terbatas  sehingga mengingat kebutuhan terapeutik yang mendesak dalam terapi penyakit COVID-19, maka perlu adanya evaluasi lebih lanjut, studi prospektif  dengan  sampel  yang  lebih  besar untuk  pengobatan  COVID-19  yang  efektif dan aman.
Tabel 2. Terapi Azitromisin pada COVID-19 Pedoman (NIH, 2020) (ASHP, 2020) Pedoman Tatalaksana COVID- 19 Ed. 2 (Burhan et al. , 2020) Regimen Dosis Azitromisin 500 mg PO sekali pada hari ke-1, lalu 250 mg PO setiap hari pada hari ke 2–5 500 mg pada hari ke-1, kemudian 250 mg sekali sehari pada hari ke 2-5 sehubungan dengan rejimen hidroksiklorokuin 5-, 7-, atau 10 hari telah digunakan atau sedang diselidiki - Derajat ringan : azitromisin 1 x 500 mg perhari selama 5 hari - Derajat sedang : azitromisin 500 mg/24 jam per iv atau per oral (untuk 5-7 hari) - Derajat berat atau kritis : azitromisin 500 mg/24 jam per iv atau per oral (untuk 5-7 hari) Efek Samping Gastrointestinal (diare, mual, muntah), hepatotoksisitas, pemanjangan interval QT pemanjangan interval QT   pemanjangan interval QT Monitoring EKG awal dan EKG tindak lanjut, fungsi hati, SCr, kalium, magnesium EKG EKG sebelum pemberian dan selanjutnya dilakukan serial Keterangan - Tidak ada dosis yang disetujui untuk pengobatan COVID- 19. Dosis yang tercantum untuk indikasi yang disetujui, berdasarkan laporan pengalaman atau uji klinis. - Rekomendasi panel menentang penggunaan hidroksiklorokuin dengan azitromisin untuk mengobati COVID-19, kecuali uji klinis AIII (A= rekomendasi kuat untuk pernyataan tersebut, III= Pendapat ahli) - Data saat ini tidak cukup untuk menetapkan pro dan kontra penggunaan azitromisin dalam terapi COVID-19. - Jika bakteri pneumonia atau sepsis sangat dicurigai atau dikonfirmasi dalam COVID-19, pengobatan antibakteri empiris harus diberikan. - Pilihan terapi COVID-19 kerjasama 5 organisasi profesi PDPI, PERKI, PAPDI, PERDATIN dan IDAI
KESIMPULAN Penggunaan
azitromisin dapat menurunkan viral  load saat  ditambahkan  ke hidroksiklorokuin  pada  pasien  COVID-19 didasarkan pada studi klinis skala kecil yang belum  cukup  untuk  menarik  kesimpulan tentang  kemanjuran  dan  keamanannya. Adapun  studi  telah  menyarankan  bahwa azitromisin memberikan efek imunomodulator,  menghentikan  peradangan yang  dapat  menyebabkan  kegagalan  organ
dan kematian pada COVID-19. Efek samping pemanjangan interval QT harus diperhatikan pada penggunaan obat ini sehingga perlu ada pengawasan oleh tenaga kesehatan. Berdasarkan tinjauan penggunaan azitromisin pada COVID-19, keputusan dalam penggunaan
azitromisin harus mempertimbangkan  potensi  manfaat  dan risiko, dievaluasi kemungkinan obat menjadi efektif  lebih  besar  dibandingkan  dengan risiko pada pasien.

## Daftar Pustaka
ASHP - American Society of Health-System Pharmacists, 2020. Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments: Updated 10/15/2020. https://www.ashp.org. Diakses: 15 Oktober 2020.
Bacharier, L.B., Guilbert, T.W., Mauger, D.T., Boehmer, S., Beigelman, A., Fitzpatrick, A.M., Jackson, D.J., Baxi, S.N., Benson, M., Burnham, C.A.D., Cabana, M., Castro, M., Chmiel, J.F., Covar, R., Daines, M., Gaffin, J.M., Gentile, D.A., Holguin, F., Israel, E., William Kelly, H., Lazarus, S.C., Lemanske, R.F., Ly, N., Meade, K., Morgan, W., Moy, J., Olin, T., Peters, S.P., Phipatanakul, W., Pongracic, J.A., Raissy, H.H., Ross, K., Sheehan, W.J., Sorkness,  C.,  Szefler,  S.J.,  Gerald  Teague,  W.,  Thyne,  S.,  Martinez,  F.D.,  2015.  Early Administration of azithromycin and prevention of severe lower respiratory tract illnesses in preschool children with a history of such illnesses a randomized clinical trial. JAMA - J. Am. Med. Assoc. 314, 2034–2044.
Bernardini, A., Ciconte, G., Negro, G., Rondine, R., Mecarocci, V., Viva, T., Santini, F., de Innocentiis, C., Giannelli, L., Witkowska, E., Locati, E.T., Castelvecchio, S., Marrocco- Trischitta, M.M., Vicedomini, G., Menicanti, L., Pappone, C., 2020. Assessing QT interval in COVID-19 patients:safety of hydroxychloroquine-azithromycin combination regimen. Int. J. Cardiol. 1–7, doi: 10.1016/j.ijcard.2020.09.038.
Bogoch,  I.I.,  Watts,  A.,  Thomas-Bachli,  A.,  Huber,  C.,  Kraemer,  M.U.G.,  Khan,  K.,  2020. Pneumonia of unknown aetiology in Wuhan, China: Potential for international spread via commercial air travel. J. Travel Med. 27, 1–3.
Bosseboeuf, E., Aubry, M., Nhan, T., de Pina, J.J., Rolain, J.M., Raoult, D., Musso, D., 2018. Azithromycin Inhibits the Replication of Zika Virus. J Antivir Antiretrovir, 10(1) 6-11
Burhan, E., Susanto, A.D., Nasution, S.A., Ginanjar, E., Pitoyo, C.W., Susilo, A., Firdaus, I., Santoso,  A.,  Juzar,  D.A.,  Arif,  S.K.,  Wulung,  N.G..  L.,  Adityaningsih,  D.,  Syam,  A.F., Rasmin, M.,  Rengganis,  I., Sukrisman,  L., Damayanti, T., Wiyono, W.H., Prasenohadi, Isbaniah, F., Elhidsi, M., Aniwidyaningsih, W., 2020. Pedoman Tatalaksana COVID-19 Edisi 2 (pp. 11-20) Jakarta: PDPI, PERKI, PAPDI, PERDATIN dan IDAI.
CDC - Centers for Disease Control and Prevention, 2020. Symptoms of Coronavirus (COVID- 19). https://www.cdc.gov/coronavirus. Diakses: 1 Oktober 2020
Chorin, E., Wadhwani, L., Magnani, S., Dai, M., Shulman, E., Nadeau-Routhier, C., Knotts,
R., Bar-Cohen, R., Kogan, E., Barbhaiya, C., Aizer, A., Holmes, D., Bernstein, S., Spinelli, M., Park, D.S., Stefano, C., Chinitz, L.A., Jankelson, L., 2020. QT interval prolongation and torsade de pointes in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine/azithromycin. Hear. Rhythm 17, 1425–1433.
ClinicalTrials.gov.  U.S.  National  Library  of  Medicine,  2020.  http://www.clinicaltrials.gov. Diakses: 15 Oktober
Delang, L., Neyts, J., 2020. Medical treatment options for COVID-19. European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care 2020, Vol. 9(3) 209–214.
Eljaaly, K., Alshehri, S., Aljabri, A., Abraham, I., Al Mohajer, M., Kalil, A.C., Nix, D.E., 2017. Clinical failure with and without empiric atypical bacteria coverage in hospitalized adults with  community-acquired  pneumonia:  A  systematic  review  and  meta-analysis.  BMC Infect. Dis. 17, 1–7.
Furtado,  R.H.M.,  Berwanger,  O.,  Fonseca,  H.A.,  Corrêa,  T.D.,  Ferraz,  L.R.,  Lapa,  M.G., Zampieri,  F.G.,  Veiga,  V.C.,  Azevedo,  L.C.P.,  Rosa,  R.G.,  Lopes,  R.D.,  Avezum,  A., Manoel,  A.L.O., Piza, F.M.T., Martins,  P.A., Lisboa, T.C.,  Pereira, A.J., Olivato, G.B., Dantas,  V.C.S.,  Milan,  E.P.,  Gebara,  O.C.E.,  Amazonas,  R.B.,  Oliveira,  M.B.,  Soares, R.V.P.,  Moia,  D.D.F.,  Piano,  L.P.A.,  Castilho,  K.,  Momesso,  R.G.R.A.P.,  Schettino, G.P.P., Rizzo, L.V., Neto, A.S., Machado, F.R., Cavalcanti, A.B., 2020. Azithromycin in addition  to  standard  of  care  versus  standard  of  care  alone  in  the  treatment  of  patients admitted to the hospital with severe COVID-19 in Brazil (COALITION II): a randomised clinical trial. Lancet 396, 959–967.
Gautret,  P.,  Lagier,  J.C.,  Parola,  P.,  Hoang,  V.T.,  Meddeb,  L.,  Mailhe,  M.,  Doudier,  B., Courjon,  J.,  Giordanengo,  V.,  Vieira,  V.E.,  Tissot  Dupont,  H.,  Honoré,  S.,  Colson,  P., Chabrière,  E.,  La  Scola,  B.,  Rolain,  J.M.,  Brouqui,  P.,  Raoult,  D.,  2020 a .
Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open- label non-randomized clinical trial. Int. J. Antimicrob. Agents 56, 105949, 1-6.
Gautret, P., Lagier, J.C., Parola, P., Hoang, V.T., Meddeb, L., Sevestre, J., Mailhe, M., Doudier, B., Aubry, C., Amrane,  S., Seng, P., Hocquart,  M., Eldin, C., Finance, J., Vieira, V.E., Tissot-Dupont, H.T., Honoré, S., Stein, A., Million, M., Colson, P., La Scola, B., Veit, V., Jacquier, A., Deharo, J.C., Drancourt, M., Fournier, P.E., Rolain, J.M., Brouqui, P., Raoult, D.,  2020 b .  Clinical  and  microbiological  effect  of  a  combination  of  hydroxychloroquine and  azithromycin  in  80  COVID-19  patients  with  at  least  a  six-day  follow  up:  A  pilot observational study. Travel Med. Infect. Dis. 34, 101663, 1-7.
Gielen, V., Johnston, S.L., Edwards, M.R., 2010. Azithromycin induces anti-viral responses in bronchial epithelial cells. Eur. Respir. J. 36, 646–654.
Gorbalenya,  A.E.,  Baker,  S.C.,  Baric,  R.S.,  de  Groot,  R.J.,  Drosten,  C.,  Gulyaeva,  A.A., Haagmans, B.L., Lauber, C., Leontovich, A.M., Neuman, B.W., Penzar, D., Perlman, S., Poon, L.L.M., Samborskiy, D. V., Sidorov, I.A., Sola, I., Ziebuhr, J., 2020. The species Severe  acute  respiratory  syndrome-related  coronavirus:  classifying  2019-nCoV  and naming it SARS-CoV-2. Nat. Microbiol. 5, 536–544.
Grayson, M.L., Cosgrove, S.E., Crowe, S.M., Hope, W., McCarthy, J.S., Mills, J., Mouton, J.W.,  Paterson,  D.L.,  2017.  Kucers  the  Use  of  Antibiotics:  A  Clinical  Review  of Antibacterial, Antifungal, Antiparasitic, and Antiviral Drugs, Seventh Edition (pp. 1122- 1149). US: CRC Press.
Katzung, B.G., 2018. Basic & Clinical Pharmacology, Fourteenth Edition, Basic and Clinical Pharmacology (pp. 818-820). US: McGraw-Hill Education.
Kawamura, K., Ichikado, K., Takaki, M., Eguchi, Y., Anan, K., Suga, M., 2018. Adjunctive therapy with azithromycin for moderate and severe acute respiratory distress syndrome: a retrospective,  propensity  score-matching  analysis  of  prospectively  collected  data  at  a single center. Int. J. Antimicrob. Agents 51, 918–924.
Li, G., Clercq, E., 2020. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nat. Rev. Drug Discov. 19, 149–150.
Li, Q., Guan, X., Wu, P., Wang, X., Zhou, L., Tong, Y., Ren, R., Leung, K.S.M., Lau, E.H.Y., Wong, J.Y., Xing, X., Xiang, N., Wu, Y., Li, C., Chen, Q., Li, D., Liu, T., Zhao, J., Liu, M., Tu, W., Chen, C., Jin, L., Yang, R., Wang, Q., Zhou, S., Wang, R., Liu, H., Luo, Y., Liu, Y., Shao, G., Li, H., Tao, Z., Yang, Y., Deng, Z., Liu, B., Ma, Z., Zhang, Y., Shi, G., Lam, T.T.Y., Wu, J.T., Gao, G.F., Cowling, B.J., Yang, B., Leung, G.M., Feng, Z., 2020 a . Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N. Engl. J. Med. 382, 1199–1207.
Li,  X.,  Geng,  M.,  Peng,  Y.,  Meng,  L.,  Lu,  S.,  2020 b .  Molecular  immune  pathogenesis  and diagnosis of COVID-19. J. Pharm. Anal. 10, 102–108.
Malik, S., Gupta, A., Zhong, X., Rasmussen, T.P., Manautou, J.E., Bahal, R., 2020. Emerging therapeutic modalities against covid-19. Pharmaceuticals 13, 1–32.
Mercuro, N.J., Yen, C.F., Shim, D.J., Maher, T.R., McCoy, C.M., Zimetbaum, P.J., Gold, H.S., 2020. Risk of QT Interval Prolongation Associated with Use of Hydroxychloroquine with or without Concomitant Azithromycin among Hospitalized Patients Testing Positive for Coronavirus Disease
2019
(COVID-19). JAMA
Cardiol. 1–6,
doi:10.1001/jamacardio.2020.1834.
Metlay,  J.,  Waterer  G.,  2020.  Treatment  of  Community-Acquired  Pneumonia  During  the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic. Annals of Internal Medicine, 1-3, doi: 10.7326/M20-2189
Million, M., Lagier, J.C., Gautret,  P., Colson, P., Fournier, P.E., Amrane, S., Hocquart, M., Mailhe, M., Esteves-Vieira, V., Doudier, B., Aubry, C., Correard, F., Giraud-Gatineau, A., Roussel, Y., Berenger, C., Cassir, N., Seng, P., Zandotti, C., Dhiver, C., Ravaux, I., Tomei, C.,  Eldin,  C.,  Tissot-Dupont,  H.,  Honoré,  S.,  Stein,  A.,  Jacquier,  A.,  Deharo,  J.C., Chabrière,  E.,  Levasseur,  A.,  Fenollar,  F.,  Rolain,  J.M.,  Obadia,  Y.,  Brouqui,  P., Drancourt, M., La Scola, B., Parola, P., Raoult, D., 2020. Early treatment of COVID-19 patients  with  hydroxychloroquine  and  azithromycin:  A  retrospective  analysis  of  1061 cases in Marseille, France. Travel Med. Infect. Dis. 35, 101738.
Molina,  J.M.,  Delaugerre,  C.,  Le  Goff,  J.,  Mela-Lima,  B.,  Ponscarme,  D.,  Goldwirt,  L.,  de Castro,  N.,  2020.  No  evidence  of  rapid  antiviral  clearance  or  clinical  benefit  with  the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 infection. Med. Mal. Infect. 50, 384.
Nguyen, L.S., Dolladille, C., Drici, M.D., Fenioux, C., Alexandre, J., Mira, J.P., Moslehi, J.J., Roden, D.M., Funck-Brentano, C., Salem, J.E., 2020. Cardiovascular toxicities associated with hydroxychloroquine and azithromycin: An analysis of the world health organization pharmacovigilance database. Circulation 142, 303–305.
NIH - National Institutes of Health, 2020. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines.  Disponible  en:  https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/.  Diakses:  29 September 2020.
Oliver, M.E., Hinks, T.S.C., 2020. Azithromycin in viral infections. Rev. Med. Virol. 1–13, doi: 10.1002/rmv.2163
PERKI - Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia, 2020. Panduan Diagnostik dan Tatalaksana Penyakit  Kardiovaskular Pada Pandemi COVID-19 Edisi Pertama (pp. 72-80). Jakarta.
Ramireddy,  A., Chugh,  H., Reinier, K., Ebinger, J., Park, E., Thompson, M., Cingolani, E., Cheng,  S.,  Marban,  E.,  Albert,  C.M.,  Chugh,  S.S.,  2020.  Experience  With Hydroxychloroquine  and  Azithromycin  in  the  Coronavirus  Disease  2019  Pandemic: Implications  for  QT  Interval  Monitoring.  J.  Am.  Heart  Assoc.  9,  e017144,  doi: 10.1161/JAHA.120.017144.
Reijnders,  T.D.Y.,  Saris,  A.,  Schultz,  M.J.,  van  der  Poll,  T.,  2020.  Immunomodulation  by macrolides: therapeutic potential for critical care. Lancet Respir. Med. 8, 619–630.
Risch, H.A., 2020. Opinion: Early Outpatient Treatment of Symptomatic, High-Risk Covid-19 Patients that Should be Ramped-Up Immediately as Key to the Pandemic Crisis. Am. J. Epidemiol. 00, 1–9.
Rosenberg,  E.S.,  Dufort,  E.M.,  Udo,  T.,  Wilberschied,  L.A.,  Kumar,  J.,  Tesoriero,  J., Weinberg,  P.,  Kirkwood,  J.,  Muse,  A.,  Dehovitz,  J.,  Blog,  D.S.,  Hutton,  B.,  Holtgrave, D.R.,  Zucker,  H.A.,  2020.  Association  of  Treatment  with  Hydroxychloroquine  or Azithromycin with In-Hospital Mortality in Patients with COVID-19 in New York State. JAMA - J. Am. Med. Assoc. 323, 2493–2502.
Rothan,  H.A.,  Byrareddy,  S.N.,  2020.  The  epidemiology  and  pathogenesis  of  coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J. Autoimmun. 109, 102433.
Tran,  D.H.,  Sugamata,  R.,  Hirose,  T.,  Suzuki,  S.,  Noguchi,  Y.,  Sugawara,  A.,  Ito,  F., Yamamoto, T., Kawachi, S., Akagawa, K.S., Ōmura, S., Sunazuka, T., Ito, N., Mimaki, M.,  Suzuki,  K.,  2019.  Azithromycin,  a  15-membered  macrolide  antibiotic,  inhibits influenza A(H1N1) pdm09 virus infection by interfering with virus internalization process. J. Antibiot. (Tokyo). 72, 759–768.
Ulrich, H., Pillat, M.M., 2020. CD147 as a Target for COVID-19 Treatment: Suggested Effects of Azithromycin and Stem Cell Engagement. Stem Cell Rev. Reports 16, 434–440.
Wang, D., Hu, B., Hu, C., Zhu, F., Liu, X., Zhang, J., Wang, B., Xiang, H., Cheng, Z., Xiong, Y., Zhao, Y., Li, Y., Wang, X., Peng, Z., 2020. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients with 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA - J. Am. Med. Assoc. 323, 1061–1069.
WHO,  2020 a .  Novel  Coronavirus  (2019-nCoV)  Situation  Report  22.  https://www.who.int. Diakses: 25 September 2020.
WHO, 2020 b . Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Situation Report 51. https://www.who.int. Diakses: 25 September 2020.
WHO, 2020 c . Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report 73. https://www.who.int. Diakses: 25 September 2020.
Yan, R., Zhang, Y., Li, Y., Xia, L., Guo, Y., Zhou, Q., 2020. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science 367, 1444–1448.
Ye,  Q.,  Wang,  B.,  Mao,  J.,  2020.  Since  January  2020  Elsevier  has  created  a  COVID-19 resource centre with free information in English and Mandarin on the novel coronavirus COVID- 19. The COVID-19 resource centre is hosted on Elsevier Connect, the company’s public news and information. J. Infect.
Zhang, Y., Dai,  J., Jian, H.,  Lin, J., 2019. Effects  of macrolides on  airway  microbiome  and cytokine  of  children  with  bronchiolitis:  A  systematic  review  and  meta-analysis  of randomized controlled trials. Microbiol. Immunol. 63, 343–349.
Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., Zhao, X., Huang, B., Shi, W., Lu, R., Niu, P., Zhan, F., Ma, X., Wang, D., Xu, W., Wu, G., Gao, G.F., Tan, W., 2020. A novel coronavirus from  patients with pneumonia in China, 2019. N. Engl. J. Med. 382, 727–733.
Zimmermann, P., Ziesenitz, V.C., Curtis, N., Ritz, N., 2018. The immunomodulatory effects of macrolides-A systematic review of the underlying mechanisms. Front. Immunol. 9:302, 1-14.