Jurnal Pharmascience, Vol. 10, No.2, Oktober 2023, hal: 405-417 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 https://ppjp.ulm.ac.id/journal/index.php/pharmascience Research Article

## Komparasi Efek Analgesia yang Ditimbulkan Oleh Ibuprofen Arginin dan Natrium Diklofenak
Zaid Akbar Al Muharram 1 *, Christin Rony Nayoan 2
1 Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Tadulako, Palu, Sulawesi Tengah, Indonesia
2 Program Studi Profesi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Tadulako, Palu, Sulawesi Tengah, Indonesia
Email: zaidakbaralmuharram@gmail.com

## ABSTRAK
Nyeri  merupakan  masalah  global  yang  telah  dirasakan  oleh  seluruh  generasi umat  manusia.  Banyak  cara  telah  dilakukan  oleh  umat  manusia  dalam  mencoba menangani nyeri dan pemakaian OAINS merupakan salah satu cara yang telah terbukti efektif. Penggunaan OAINS  non-spesifik seperti ibuprofen  dan  diklofenak merupakan suatu fenomena yang umum diamati, lebih  dari 30 juta orang di dunia mengkonsumsi OAINS setiap  harinya.  Menurut Oxford league of analgesics table kedua obat tersebut memiliki potensi analgesia yang serupa dengan NNT ibuprofen 400 mg/600 mg (2,4) dan NNT diklofenak (2,3). Sediaan  baru  ibuprofen yang disalifikasi  dengan asam amino l- arginin memunculkan pertanyaan tentang perbandingan potensi analgesianya terhadap diklofenak.  Penelitian  dilakukan  secara  quasi  experimental  dan  double  blind  dengan perlakuan pre-test dan post-test. Sampel penelitian terdiri atas 30 probandus sehat yang dibagi  menjadi  3  kelompok  perlakuan  (n  =  10).  Kelompok  perlakuan  mendapatkan ibuprofen arginin 600 mg, gula 500 mg (plasebo), atau natrium diklofenak 50 mg. Efek analgesia diamati dengan pengukuran pain latency sebelum perlakuan (0’) dan sesudah perlakuan  (30’,  60’,  90’,  120’,  150’,  180’).  Perbandingan  langsung  antara  ibuprofen arginin 600 mg dan natrium diklofenak 50 mg tidak memunculkan hasil yang signifikan, natrium  diklofenak  50  mg  hanya  unggul  1,2  detik  dibandingkan  dengan  ibuprofen arginin 600 mg (p > 0,9999).
Kata Kunci: OAINS, Ibuprofen Arginin, Natrium Diklofenak, Nyeri, Nyeri Latensi

## ABSTRACT
Pain  is  a  global  problem  that  has  been  felt  by  all  generations  of  mankind.  The humankind has employed many methods in handling pain and the use of NSAIDs is a proven effective method. The  use of non-specific NSAIDs such as ibuprofen and diclofenac is a commonly observed phenomenon as >30 million people around the world take NSAIDs every day. According to the Oxford league of analgesics table, both drugs have similar analgesic
potency,  ibuprofen  400  mg/600  mg  (NNT:  2,4)  and  diclofenac  (NNT:  2,3).  A  new preparation of ibuprofen salinized with the amino acid l-arginine raises questions about the comparison of its analgesic potency to diclofenac. This research was conducted in a quasi- experimental  and  double-blind  setting  with  pre-  and  post-tests  treatments.  The  research sample consisted of 30 healthy subjects who were divided into 3 groups (n= 10). The groups received 600 mg ibuprofen arginine, 500 mg sugar (placebo), or 50 mg diclofenac sodium. Analgesia  effect  was  observed  by  measuring  pain  latency  before  treatment  (0')  and  after treatment  (30',  60',  90',  120',  150',  180').  A  direct  comparison  of  the  two  drugs  does  not produce significant results, 50 mg diclofenac sodium is only 1.2 seconds superior to 600 mg ibuprofen arginine (p >0.9999).
Keywords: NSAID, Ibuprofen Arginine, Diclofenac Sodium, Pain, Pain Latency

## I. PENDAHULUAN
Nyeri  merupakan  suatu  masalah nyata  yang  bersifat  global  dan  universal (Henschke  dkk.,  2015). The  current International  Association  for  the  Study  of Pain (IASP) mendefinisikan nyeri sebagai sebuah pengalaman sensori dan emosional yang  bersifat  tidak  menyenangkan  yang dihubungkan dengan kerusakan atau peluang  untuk  kerusakan  jaringan  (Raja dkk.,  2020).  Nyeri  dapat  berdampak  pada kualitas  hidup  seseorang,  nyeri  dapat mengganggu  dalam  aktivitas  sehari-hari dan dihubungkan dengan gejala depresi dan penurunan  hubungan  penderita  terhadap orang lain. 5 dari 10 kondisi terumum yang diakarakterisasikan oleh nyeri adalah nyeri punggung  bawah,  nyeri  leher,  gangguan muskuloskeletal, migraine , dan jatuh (Vos dkk.,  2012).  Nyeri  telah  menemani  umat manusia  sejak  awal  keberadaannya  dan banyak hal yang dilakukan manusia untuk mencoba menanganinya. Sejarah penaganan nyeri memiliki perjalanan yang
jauh,  ada  bukti  bahwa  penggunaan  opium telah  terjadi  sejak  8000  tahun  yang  lalu, ketika  tablet  tanah  liat  dari  Sumeria  yang berisi preskripsi opium ditemukan (Bandyopadhyay, 2019). Dioskorides, seorang  dokter  dan  ahli  obat  yang  hidup pada  zaman  kaisar  Nero  (20-70  masehi) menggunakan  ekstrak  dari  kulit  pohon Willow untuk menangani nyeri. Pada abad ke-19, pendekatan saintifik memungkinkan isolasi  zat  aktif  dari  kulit  pohon  Willow. Ekstrak  aktif  yang  diisolasi  dan  disintesis dari  kulit  pohon  Willow  merupakan  asam salisilat. Di akhir abad ke-19, F. Hoffman berhasil  meng-  esterifikasi  asam  salisilat dengan  asetat,  ini  merupakan  bahan  aktif yang  ditemukan  pada  OAINS  pertama, aspirin (Brune dan Hinz, 2013).
OAINS merupakan suatu golongan analgetik yang bekerja dengan
menghambat aksi dari enzim siklooksigenase (COX), ini kemudian akan menghentikan produksi prostaglandin, suatu eikosanoid yang memiliki efek yang
menyerupai hormon (Hiľovská dkk., 2015). Prostaglandin  berfungsi  dalam  banyak fungsi  fisiologis  seperti  produksi  musin pelindung lambung, produksi renin, agregasi platelet , regulasi tonus otot polos, permeabilitas vaskuler, transportasi protein, proliferasi sel, dan produksi sinyal nyeri  (Harizi  dkk.,  2008).  Berkurangnya produksi  prostaglandin  akibat  penggunaan OAINS bertanggung-jawab dalam munculnya efek analagesik dan antipiretik dari OAINS (Vane, 1971).
Sampai  saat  ini,  OAINS  adalah salah  satu  golongan  obat  yang  telah  lama dan  paling  sering  digunakan  dalam penanganan nyeri. Lebih dari 30 juta orang di  dunia  mengonsumsi  OAINS  setiap harinya  (Singh,  2000).  Di  Indonesia sendiri, OAINS merupakan golongan obat yang  umum  digunakan  di  dalam  lingkup rumah tangga. Indikasi paling umum yang ditemukan sebagai alasan untuk penggunaan OAINS adalah keluhan nyeri, pegal-pegal, rematik, (65,17%) dan demam (17,68%).  OAINS  tersedia  dan  tersebar dalam golongan obat bebas, bebas terbatas, dan  obat  keras.  Terdapat  berbagai  jenis OAINS  yang  umum  dikonsumsi  oleh masyarakat,  namun  karena  harganya  yang relatif  murah,  OAINS  non-selektif  seperti ibuprofen dan diklofenak umum dibeli oleh masyarakat (73,8%) (Soleha dkk., 2018).
Seperti yang dapat dilihat dari The Oxford League Table of Analgesic Efficacy
tahun  2007, OAINS  memiliki  profil kekuatan yang bervariasi (Bandolier, 2007, disitasi dalam Ong dkk., 2007). Berdasarkan  data  yang  tersedia,  beberapa OAINS yang diadministrasikan pada dosis klinis  memiliki number  needed  to  treat (NNT)  yang  bernilai  rendah  dan  serupa, utamanya  ibuprofen  400  mg  dan  600  mg (NNT:  2,4)  dan  diklofenak  50  mg  (NNT:
2,3).  Kedua  OAINS  tersebut  merupakan OAINS golongan non-selektif yang umum digunakan di lingkup kesehatan di Indonesia (Soleha dkk., 2018).
Terdapat formulasi baru dari sediaan ibuprofen yang dinamakan dengan ibuprofen arginin. Ibuprofen arginin merupakan hasil salifikasi antara ibuprofen dan  asam  amino  l-arginin  (Cajaraville, 2021). Jika dibandingkan dengan ibuprofen standar,  ibuprofen  arginin  memiliki  laju penyerapan  yang  lebih  tinggi  (T max lebih tinggi),  bioavailabilitas  lebih  baik  (C max lebih tinggi), dan tolerabilitas GI yang lebih baik  (Cattaneo  dan  Clementi,  2010). Arginin  yang  terkandung  dalam  formulasi ibuprofen arginin memiliki efek gastroprotektif  akibat  pelepasan  NO,  NO dari  L-arginin  dapat  memberikan  proteksi lambung  dengan  meningkatkan  aliran darah lambung. Selain NO, fungsi eikosanoid seperti tromboksan (TXA 2 ) dan prostaglandin-E2
(PGE 2 ) dapat
dipertahankan oleh L-arginin, ini diteorikan dapat  membantu  dalam  perlindungan
lambung terhadap efek inhibisi prostaglandin  yang  ditimbulkan  oleh ibuprofen (Jiménez dkk.,
2002).
Berdasarkan  fakta-fakta  di  atas,  peneliti tertarik untuk mengisi kekosongan informasi  dan  mengidentifikasi  perbedaan kekuatan  dari  sediaan  ibuprofen  baru (ibuprofen arginin) dan natrium diklofenak.

## II. METODE
Penelitian ini bersifat quasi experimental dan  melibatkan  perlakuan pre-test dan post-test . Pembagian perlakuan dilakukan secara double-blind . Terdapat 30 probandus yang terbagi menjadi 3 kelompok  perlakuan  (n  =  10),  yaitu kelompok  ibuprofen  arginin  600  mg, kelompok  plasebo,  dan  kelompok natrium diklofenak 50 mg.
Gambar 1. Perbandingan efikasi analgesik Oxford League (Ong dkk., 2007)
Analgesia  diukur  dengan  menilai pain  latency (waktu  munculnya  nyeri konstan  yang  diukur  dari  awal  pemberian stimulus nyeri sampai nyeri yang dinyatakan  probandus  tidak  bertambah lagi).  Pengukuran pain  latency diukur sebelum  perlakuan  (0’)  dan  setelah perlakuan (30’, 60’, 90’, 120’, 150’, 180’). Pengujian  statistik  menerapkan  alfa  0,05, pengujian distribusi data dilakukan dengan metode Shapiro-Wilk yang diikuti uji two- way  ANOVA . Post-hoc dilakukan  dengan uji  perbandingan  berganda  Bonferroni. Semua  analisis  dilakukan  menggunakan program  komputer GraphPad  Prism versi 9.0.  Etik  dan  kelaikan  penelitian  telah ditinjau  dan  disetujui  oleh  Komite  Etik Penelitian Kedokteran/Kesehatan FK Untad  pada  bulan  Mei  2022  (Pernyataan Komite Etik No. 2745.A/UN28.1.30/KL/2022).

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian  telah  dilaksanakan  di Laboratorium Farmakologi FK Untad pada bulan  Juni  2022.  Tiga  puluh  mahasiswa yang bersedia menjadi probandus penelitian telah diberikan informed consent serta penjelasan tentang prosedur penelitian sebelum  eksperimen  dilakukan.  Setelah probandus  terkumpul,  probandus  dibagi menjadi 3 kelompok perlakuan: 1. Kelompok 1: Ibuprofen Arginin 600 mg
2. Kelompok 2:  Plasebo
3. Kelompok 3: Natrium Diklofenak 50 mg
Probandus selanjutnya dikelompokkan, dianamnesis, dan
dilakukan  pengukuran  tanda-tanda  vital (tekanan darah dan nadi). Kemudian, pain latency 0  menit  probandus  diukur  untuk melihat toleransi nyeri dasar dari probandus.  Pemberian  obat  dilakukan paska  pengujian pain  latency 0’  dan pengukuran pain  latency dilakukan  setiap 30  menit  paska  konsumsi  sebanyak  6  kali (rentang waktu 3 jam). Untuk mengetahui normalitas  distribusi  data,  data  diuji menggunakan  uji  metode  Shapiro-Wilk (alfa > 0,05). Ketiga kelompok menunjukkan  distribusi  yang  normal: kelompok  ibuprofen  arginin  600  mg  ( p = 0,4234), Plasebo ( p = 0,7014), dan natrium diklofenak  50  mg  ( p  = 0,4421).  Karena hasil uji normalitas yang ditemukan bersifat normal,  syarat  untuk  melakukan  uji two- way  ANOVA terpenuhi.  Untuk  konfirmasi lanjutan dapat dilihat pada Gambar 2.
Uji two-way ANOVA (alfa
signifikan  <  0,05)  dilakukan  untuk menginvestigasi perbedaan
antara kelompok. Hasil uji faktor antara kelompok/kolom  menunjukkan  nilai p < 0,0001 sehingga terdapat perbedaan signifikan antar kelompok perlakuan, untuk menginvestigasi  letak  perbedaan  tersebut dilakukan uji post hoc dengan menggunakan metode Bonferroni (Tabel I).
Analisis  lanjutan  menggunakan metode Bonferroni (alfa signifikan < 0,05) mengindikasikan adanya  perbedaan  antara rata-rata  kelompok  ibuprofen  arginin  600 mg  dan  plasebo,  begitu  pula  pada perbandingan  rata-rata  antara  kelompok
natrium  diklofenak  50  mg  dan  kontrol. Namun,  kasus  berbeda  didapatkan  antara kelompok  non-kontrol,  tidak  ditemukan perbedaan  yang  dapat  dikatakan  sebagai signifikan.
40 60 80 100 40 60 80 100 Normal QQ plot Actual P re d ic te d Ibuprofen Arginin 600 mg Plasebo Natrium Diklofenak 50 mg
Gambar 2 . Grafik QQ normal
Tabel II . Uji Perbandingan Berganda Bonferroni Bonferroni's multiple comparisons test Mean 1  Mean 2 Mean Diff, Adjusted P Value Ibuprofen Arginin 600 mg vs. Plasebo 84,21 47,96 36,26  <0,0001 Ibuprofen Arginin 600 mg vs. Natrium Diklofenak 50 mg 84,21 85,43 -1,214  >0,9999 Plasebo vs. Natrium Diklofenak 50 mg 47,96 85,43 -37,47  <0,0001
Perbedaan dapat dilihat pada Gambar 3. Dapat di amati dari  Gambar 3, rata-rata antar kelompok meberikan gambaran yang serupa dengan laju absorpsi masing-masing  obat  yang  ada  pada kelompok perlakuan. Ibuprofen arginin 600
mg  memiliki  laju  penyerapan  yang  cepat sehingga  efek  penurunan  nyeri  dapat  di amati pada menit ke-30 dan melandai pada pengukuran selanjutnya, ini sesuai dengan studi  farmakokinetika  ibuprofen  arginin terdahulu  yang  menunjukkan  konsentrasi
puncak di bawah satu jam paska konsumsi (Shin  dkk.,  2016;  Sadaba  dkk.,  2006; Cajaraville,  2021).  Di  sisi  lain,  natrium diklofenak  menunjukkan  puncak pain latency pada titik 2,5 jam, ini mendeskripsikan  laju  absorpsi  natrium diklofenak  50  mg  (Hasan  dan  Ahmad, 2005; Valizadeh dan Zakeri, 2011).
Observasi pain  latency berlangsung selama  tiga  jam,  pengamatan  dilakukan sebelum  administrasi  perlakuan  (0’)  dan pada interval 30 menit sampai dengan 3 jam paska  administrasi  (30’,  60’,  90’,  120’, 150’, dan 180’). Dari data penelitian yang telah dipaparkan, kedua kelompok perlakuan non-kontrol memiliki perbedaan
rata-rata pain  latency yang  bermakna terhadap  kelompok  kontrol.  Ibuprofen arginin  600  mg  memiliki  perbedaan  rata- rata 36,26 detik terhadap kelompok kontrol ( p = 0,0001), tidak jauh berbeda, probandus natrium  diklofenak  50  mg  memiliki perbedaan rata-rata pain latency 37,47 detik terhadap  kontrol  ( p <  0,0001).  Pada perbandingan langsung, natrium diklofenak 50  mg  hanya  memiliki  keunggulan  1,2 detik  jika  dibandingkan  dengan  sediaan ibuprofen  baru  tersebut  ( p =  0,9999).
Berdasarkan  temuan  tersebut  maka  dapat dinyatakan bahwa H 0 adalah hipotesis yang diterima untuk penelitian ini.
Gambar 3. Grafik Rata-rata Pain Latency Antar Kelompok
Ibuprofen  dan  natrium  diklofenak merupakan obat analgesik yang penggunaannya  sangat  luas  dan  umum, keduanya merupakan obat yang murah dan
sering di preskripsikan (Gwee dkk., 2018). Jika  dibandingkan  secara  langsung,  kedua obat  tersebut  memiliki  efektivitas  yang tidak  terlalu  berbeda  pada  dosis  sesuai,
ibuprofen  pada  dosis  400  mg  memiliki potensi  analgesia  yang  tidak  berbeda  jauh dengan natrium diklofenak 50 mg. Seperti yang ditunjukkan sebelumnya pada Gambar  1,  diklofenak  50  mg  memiliki NNT  2,3  (CI:  2,0-2,7)  dan  ibuprofen  400 mg  memiliki  NNT  2,4  (CI:  2,3-2,6)  (Ong dkk., 2007).
Belum ada perbandingan ibuprofen arginin  terhadap  kelas  obat  diklofenak maka  peneliti  melakukan  perbandingan sederajat dengan ibuprofen standar.
Perbandingan  secara  langsung  antara natrium diklofenak dan ibuprofen sebenarnya  juga  belum  umum  diteliti, namun  masih  terdapat  temuan  yang  dapat merefleksikan  hasil  yang  telah  ditemukan peneliti,  dua  studi  oleh  Ahlström  dkk., (1993) dan Bakshi dkk., (1994) melakukan perbandingan  secara  langsung  terhadap kedua  obat  tersebut  pada  nyeri  paska operasi  gigi  molar  ketiga  (118  pasien menerima  diklofenak  dan  112  ibuprofen). Kedua studi tersebut menyimpulkan bahwa tidak ada perbedaan signifikan antara kedua dosis  obat  tersebut.  Di  luar  konteks  nyeri gigi,  terdapat  satu randomized  controlled trial yang  dilakukan  oleh  Irizarry  dkk.,
(2021)  yang  membandingkan  efektivitas ibuprofen 600 mg, diklofenak 50 mg, dan ketorolak  10  mg  dalam  penanganan  nyeri punggung  bawah  nonradikuler  pada  66 pasien.  Seperti  penelitian  Ahlström  dkk., dan Bakshi dkk., mereka tidak menemukan
adanya  perbedaan  yang  bermakana  secara statistik.  Beberapa  studi  di  atas  sejajar dengan  Gambar  1  yang  menunjukkan kecilnya perbedaan antara ibuprofen standar  pada  dosis  400/600  mg  dan diklofenak  50  mg,  dari  hasil  yang ditemukan  peneliti  maka  dapat  pula disimpulkan  bahwa  penambahan  asam amino  l-arginin  yang  diteorikan  dapat meningkatkan laju dan tingkat konsentrasi plasma  dari  ibuprofen  arginin  600  mg masih belum cukup untuk melampaui efek pengurangan rasa nyeri yang dimunculkan oleh natrium diklofenak 50 mg (Cajaraville, 2021).
Walau hasil komparasi dan penelitian  terdahulu  tidak  menunjukkan adanya kontras dari sisi analgesia, masing- masing  obat  masih  memiliki  keunggulan yang  berbeda.  Ibuprofen  arginin  memiliki beberapa  keunggulan,  terutama  dari  sisi penyerapan.  Ibuprofen  arginin  memiliki laju penyerapan yang jauh lebih cepat jika dibandingkan  dengan  natrium  diklofenak, hal  ini  memberikan  keuntungan  bagi ibuprofen arginin dalam kebutuhan penanganan  nyeri  akut  yang  butuh penanganan  cepat  (Shin  dkk.,  2016; Cajaraville, 2021). Pada nyeri yang timbul bersifat kronis/konstan, diklofenak umumnya  lebih  unggul  karena  durasi kerjanya yang relatif lebih lama (Hasan dan Ahmad,  2005;  Valizadeh  dan  Zakeri, 2011).  Kecepatan absorpsi kedua obat akan
berkorelasi  terhadap  konsentrasi  plasma sehingga waktu absorpsi tersebut juga akan menggambarkan  efek  analgesia  yang ditimbulkan.  Grafik pain  latency yang tertera  pada  Gambar  3  merefleksikan parameter  farmakokinetika  kedua  obat yang telah diteliti pada penelitian- penelitian sebelumnya.
Hasan dan Ahmad (2005)
melakukan sebuah eksperimen yang menilai tingkat plasma natrium diklofenak 50 mg enteric coated , sediaan seperti yang digunakan pada penelitian ini menunjukkan peningkatan konsentrasi plasma obat yang landai  dari  jam  pertama  sampai  dengan puncak konsentrasi plasma pada titik waktu 2,5  jam.  Konsentrasi  kemudian  menurun dengan cepat pada jam ketiga dan melandai pada  jam  keempat.  Jika  dibandingkan, konsentrasi  plasma  dari  diklofenak non- enteric  coated umumnya  lebih  cepat meningkat daripada sediaan enteric coated (Davies  dan  Anderson,  1997;  Todd  dan Sorkin,  1988).  Temuan  yang  didapatkan Hasan  dan  Ahmad  (2005)  ini  memiliki kemiripan  dengan  hasil  yang  didapatkan pada penelitian ini, tingkat plasma natrium diklofenak memvisualisasikan tingkat pain latency pada probandus penelitian.
Sama  seperti  natrium  diklofenak, ibuprofen  arginin  600  mg  yang  diujikan menunjukkan  gambaran  farmakokinetika yang  serupa  dengan  hasil  komparasi penelitian ini. Terdapat peningkatan
konsentrasi plasma akut yang dimulai dari menit  0  sampai  dengan  puncaknya  pada menit ke-28. Konsentrasi plasma ibuprofen arginin 600 mg menurun dengan cepat dari puncak  tersebut  lalu  melandai  sementara konsentrasi ibuprofen standar masih meningkat  dan  akhirnya  memuncak  pada menit ke-180. Perbandingan antara ibuprofen arginin dengan ibuprofen standar pada  dosis  yang  sama  dapat  terlihat  jelas dalam perbedaan C max dan T max dari kedua obat  tersebut,  ibuprofen  arginin  dapat mencapai  C max yang  lebih  tinggi  dalam waktu yang lebih singkat daripada ibuprofen standar dengan rasio sekitar 1,5 : 1  pada  dosis  yang  sama  (Cattaneo  dan Clementi,  2010).  Salifikasi  ibuprofen arginin  dengan  asam  amino  l-arginin merupakan  penyebab  dari  perbedaan tersebut, inversi ibuprofen menjadi enansiomer
S-(+)
meningkatkan bioavailabilitas dan meningkatkan aktivitas anti-inflamasi  (Shin  dkk,  2016;  Cattaneo dan Clementi, 2010).
Dari  sisi  kemanan  penggunaan, natrium  diklofenak  dan  ibuprofen  arginin memiliki  atribut  yang  serupa,  kedua  obat relatif  aman  bagi  kesehatan  lambung dengan nomor kejadian perdarahan gastrointestinal  yang  rendah,  tolerabilitas baik,  dan  angka  insiden  kardiovaskular yang rendah. Kemanan dari kedua obat ini merupakan manifestasi dari karakter kedua
obat.  (Cajaraville,  2021;  Walsem  dkk., 2015).
Natrium  diklofenak  merupakan suatu OAINS non-selektif dengan preferensi  yang  tinggi  terhadap  enzim COX-2, ini merupakan faktor utama dalam kemanan dan tolerabilitasnya. COX-1 yang kerjanya  dominan  pada  sistem-sistem fisiologis  tubuh  seperti  produksi  musin  di lambung tidak terlalu terganggu oleh kerja natrium  diklofenak.  Ini  menyebabkan rendahnya  insidensi  gastrointestinal  dari natrium diklofenak, namun Inhibisi COX-2 oleh diklofenak dapat menyebabkan penurunan  sintesis  PGI 2 yang  berfungsi dalam mencegah trombogenesis,
peningkatan tekanan darah, dan tumbuhnya plak aterosklerotik. COX-1 memiliki peran dalam sintesis TXA 2 yang berperan dalam sintesis  protrombin,  ketidakseimbangan antara TXA 2 dan PGI 2 dapat meningkatkan risiko  komplikasi  kardiovaskular  (Alfaro dan  Davis,  2021).  Walau  teori  tersebut, fakta  di  lapangan  menunjukkan  bahwa tingkat kejadian kardiovaskular dari natrium diklofenak sangat rendah dan dapat dibandingkan  dengan  OAINS  lain  yang umum  diketahui  kemanannya  seperti ibuprofen.  Dari  sisi  toleransi,  natrium diklofenak  juga  dinilai  sebagai  salah  satu OAINS  dengan  tolerabilitas  yang  sangat baik (Walsem dkk., 2015).
Gambar 1: grafik rata-rata konsentrasi plasma (ng/mL) ibuprofen sebagai asam bebas dan sebagai garam arginin terhadap profil waktu setelah administrasi pada dosis tunggal 600 mg (Cattaneo dan Clementi, 2010)
Ibuprofen
rasemat yang digabungkan  dengan  l-arginin  merupakan suatu  bentuk  dari  salifikasi  ibuprofen standar  dengan  asam  amino  semi-esensial untuk  meningkatkan  efektivitas  kerjanya. Formulasi  ini  meningkatkan  absorpsi  dan
konsentrasi plasma ibuprofen, perbandingan  ini  dapat  diamati  pada Gambar 4, L-arginin yang tergabung dalam sediaan  tersebut  juga  dapat  menimbulkan efek  gastroprotektif  yang  diteorikan  dapat menurunkan insidensi ulserasi dan
perdarahan GI. Hal ini dapat terjadi akibat peningkatan  sintesis  NO  yang  akan meningkatkan  aliran  darah  ke  mukosa lambung,  menambah  produksi  musin  di saluran  GI,  melindungi  sel  GI  dari  efek apoptotik,  mempromosikan  sintesis  PGE 2 dan  gastrin,  dan  bekerja  secara  sinergis dengan  PGI 2 pada  sel  epitel  lambung. Diamati dari angka kejadian kardiovaskular, ibuprofen memiliki tingkat kejadian yang sangat rendah dan merupakan  salah  satu  OAINS  dengan tolerabilitas  tertinggi  seperti  diklofenak (Cajaraville, 2021; Walsem dkk., 2015).

## IV. KESIMPULAN
Atas dasar dari hasil penelitian yang telah  dilakukan  peneliti,  maka  dapat disimpulkan bahwa tidak terdapat perbedaan  signifikan  terhadap  efektivitas analgesia  antara  kelompok  obat  ibuprofen arginin dan natrium diklofenak.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Seluruh penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan dalam studi ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Ahlström, U., Bakshi, R., Nilsson, P., dan Wåhlander, P. (1993). The analgesic efficacy of diclofenac dispersible and ibuprofen in postoperative pain after dental  extraction. European  Journal of  Clinical  Pharmacology ,  44(6): 587-8.
Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/84
05018/
Bakshi,  R.,  Frenkel,  G.,  Dietlein,  G., Meurer-Witt,  B.,  Schneider,  B.,  dan
Sinterhauf,  U.  (1994).  A  placebo- controlled comparative evaluation of diclofenac dispersible versus ibuprofen in postoperative pain after third  molar  surgery,  34(3):  225-30.
Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/80 21330/
Brandyopadhyay, S. (2019). An 8,000-year History of Use and Abuse of Opium and Opioids: How That Matters for A Successful Control of The Epidemic? Neurology ,  92(15  Suplemen):  5-55. Https://n.neurology.org/content/92/1
5_supplement/p4.9-055
Brune, K., dan Hinz, B. (2013). History of Analgesics . Dalam: Gebhart, G., dan Schmidt, R. (Edisi 2013) Encyclopedia  of  Pain .  Springer: Berlin. Hal. 1490.
Cajaraville,  J.  (2021).  Ibuprofen  Arginate for Rapid-Onset Pain Relief in Daily Practice:  A  Review  of  Its  Use  in Different Pain Conditions. Journal of Pain Research , 14: 117-26.
Https://www.researchgate.net/public ation/348738548_Ibuprofen_Arginat e_for_Rapid- Onset_Pain_Relief_in_Daily_Practic
e_A_Review_of_Its_Use_in_Differe nt_Pain_Conditions
Cattaneo,  D.  dan  Clementi,  E.  (2010).
Clinical Pharmacokinetics of Ibuprofen Arginine. Current Clinical Pharmacology , 5(4): 239-45. Https://www.eurekaselect.com/7275 7/article Davies,  N.,  dan  Anderson,  K.  (1997). Clinical pharmacokinetics of
diclofenac.  Therapeutic  insights  and pitfalls. Clinical  Pharmacokinetics ,
33(3): 184-213. Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/93
14611/ Gan, T. (2010). Diclofenac: an update on its mechanism  of  action  and  safety profile. Current Medical Research &
Opinion , 26(7): 1715-31. Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20 470236/ Gwee,  K.  (2018).  Coprescribing  proton-
pump  inhibitors  with  nonsteroidal anti-inflammatory drugs: risks versus benefits. Journal  of  Pain  Research , 2018(11): 361-74.
Https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC5817415/
Harizi,  H.,  Corcuff,  J.,  dan  Gualde,  N.
(2008). Arachidonic-acid-derived eicosanoids:  roles  in  biology  and immunopathology. Trends in Molecular  Medicine ,  14(10):  461-9.
Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18
774339/
Hasan, S., Ahmad, T., dan Talib, N. (2005).
Pharmacokinetics of diclofenac sodium  in  normal  man. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences , 18(1): 18-24. Https://www.researchgate.net/public ation/7342516_Pharmacokinetics_of
_diclofenac_sodium_in_normal_ma n
Henschke, N., Kamper, S., dan Maher, C.
(2015).  The  Epidemiology  and Economic  Consequences  of  Pain. Mayo  Clin  Proc, 90(1):  139-47. Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25 572198/
Hiľovská,  L.,  Jendželovský,  R.,  dan Fedoročko,  P.  (2015 ). Potency  of non-steroidal anti-inflammatory drugs  in  chemotherapy. Molecular and  clinical  oncology ,  3(1):  3-12. Https://doi.org/10.3892/mco.2014.44 6
Irizarry,  E.,  Restivo,  A.,  Salama,  M.,
Davitt,  M.,  Feliciano,  C.,  Cortijo- Brown, A., dkk. (2021). A randomized controlled trial of ibuprofen  versus  ketorolac  versus diclofenac  for  acute,  nonradicular low back pain. Academic Emergency
Medicine , 28(11): 1228-35. Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34
133820/
Jiménez, D., Martin, M., Pozo, D., Alarcón, C.,  Esteban,  J.,  Bruseghini,  L., Esteras,  A.,  dan  Motilva,  V.  (2002). Mechanisms  involved  in  protection afforded by L-arginine in ibuprofen- induced gastric damage: role of nitric oxide  and  prostaglandins. Digestive diseases and sciences , 47(1): 44–53.
Https://doi.org/10.1023/a:101320321 7788
O’Brien,  J.,  Pergolizzi  Jr,  J.,  de  Laar,  M.,
Mellinghoff, H., Mechante, I., Nalamachu S., dkk. 2013. Fixed-dose combinations  at  the  front  line  of multimodal pain management:
perspective  of  the  nurse-prescriber. Nursing:  Research  and  Reviews , 2013(3): 9-22. Https://www.researchgate.net/public ation/305322828_Fixed-
dose_combinations_at_the_front_lin e_of_multimodal_pain_management _perspective_of_the_nurse- prescriber Ong, C., Lirk, P., dan Seymour, R. (2007).
An  Evidence-Based  Update  on Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clinical Medicine & Research , 5(1): 19-34.
Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17
456832/
Raja, S., Carr, D., Cohen, M., Finnerup, N.,
Flor, H., Gibson, S., dkk. (2020). The revised International Association for the Study of Pain definition of pain: concepts, challenges, and compromises. Pain , 161(9): 1976-82. Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32 694387/
Sádaba, B., Campanero, M., Muñoz-Juarez, M.,  Gil-Aldea,  I.,  García-Quetglas, E.,  Estera,  A.,  dkk.  (2006).  A comparative study of the pharmacokinetics of ibuprofen arginate  versus  dexibuprofen  in healthy volunteers. European journal of  clinical  pharmacology ,  62(10),
849–854.
Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16
909273/
Shin, D., Lee, S., Ha, Y., Choi, Y., Kim, J.,
Park, S., dkk. (2016). Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation according to absorption differences in three  formulations  of  ibuprofen. Drug  Design,  Development,  and Therapy , 2017(11): 135-41. Https://www.dovepress.com/pharma cokinetic-and-pharmacodynamic- evaluation-according-to-absorption- peer-reviewed-fulltext-article- DDDT#F2
Sing, G. (2000). Gastrointestinal complications  of  prescription  and over-the-counter  nonsteroidal  anti- inflammatory drugs: a view from the ARAMIS database. Arthritis, Rheumatism,  and  Aging  Medical Information System. American Journal  of  Therapeutics ,  7(2):  115- 21. Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11 319579/
Soleha, M., Isnawati, A., Fitri, N., Adelina, R., Sobila, H., dan Winarsih. (2018). Profil Pengunaan Antiinflamasi Nonsteroid  di  Indonesia. Jurnal
Kefarmasian  Indonesia ,  8  (2):  109- 117.
Https://ejournal2.litbang.kemkes.go.i
d/index.php/jki/article/view/316/192
Todd, P., dan Sorkin, E. (1988). Diclofenac sodium. A reappraisal of its pharmacodynamic
and
pharmacokinetic properties, and therapeutic  efficacy. Drugs ,  35(3): 244-85. Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32 86213/
Valizadeh,  H.  dan  Zakeri,  P.  (2011).
Comparative in vitro dissolution and in  vivo  bioequivalence  of  two diclofenac enteric coated formulations. Arzneimittel- Forschung/Drug  Research ,  61(10): 566-70.
Https://www.researchgate.net/public ation/51874369_Comparative_in_vit ro_dissolution_and_in_vivo_bioequi valence_of_two_diclofenac_enteric_ coated_formulations
Vane, J. (1971). Inhibition of prostaglandin synthesis  as  a  mechanism  of  action for aspirin-like drugs. Nat New Biol,
231(25):
232-5. Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/52 84360/
Vos,  T.,  Flaxman,  A.,  Naghavi,  M., Lozano, R., Micahud, C., Ezzati, M., dkk.  (2012).  Years  lived  with disability  (YLDs)  for  1160  sequelae of  289  diseases  and  injuries  1990- 2010:  a  systematic  analysis  for  the Global  Burden  of  Disease  Study 2010. Lancet ,  380(9859):  2163-96. Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23 245607/
Walsem, A., Pandhi, S., Nixon, R., Guyot, P.,  Karabis,  A.,  dan  Moore,  A. (2015). Relative benefit-risk
comparing diclofenac to other traditional non-steroidal anti- inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis: a network meta-
analysis. Arthritis Research &
Therapy, 17(66).  Https://arthritis- research.biomedcentral.com/articles/
10.1186/s13075-015-0554-0