## Jurnal  Manajemen dan Pelayanan Farmasi (JMPF) Journal of Management and Pharmacy Practice

## DAFTAR ISI
Daftar isi i Formulir untuk berlangganan Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi iii Pengukuran Kinerja Instalasi Farmasi RSUD Panembahan Senopati Bantul 81-86 dengan Balanced Scorecard Gusti Ayu Putu Sri Erwinayanti, Achmad Purnomo, Satibi Profil Farmakokinetika Bupivakain pada Pasien Hamil Normotensi yang 87-92 Menjalani Sectio Caesarea Dita Ayulia Dwi Sandi, Djoko Wahyono, Farida Hayati, Yusmein Uyun Perbandingan Monoterapi dengan Politerapi pada Epilepsi Jenis 93-98 Idiopathic Generalised Tonic Clonic Ratna Wijayatri, Zullies Ikawati, Abdul Ghofir Pencapaian Program KB Pria: Vasektomi di Kecamatan Dlingo dan Sewon, 99-109 Kabupaten Bantul Novitrisia Widowati, Agus Joko Pitoyo, Agus Heruanto Hadna Perumusan Strategi Instalasi Farmasi untuk Peningkatan Kepuasan Stakeholder 110-116 Rumah Sakit Destiana Eka Oktaviantari, Lukman Hakim, Endang Yuniarti Perbandingan Efektivitas Konseling dan Poster terhadap Kepatuhan 117-124 dan Luaran Terapi pada Pasien Hipertensi Risani Andalasia Putri, Retnosari Andrajati, Anton Bahtiar Analisis Pengaruh Faktor Produksi Mesin dan Tenaga Kerja terhadap 125-131 Produksi Obat Epexol Tablet I Gusti Ngurah Agung Windra W.P., Achmad Fudholi, Samsubar Saleh Perkiraan Kadar Fenitoin dalam Darah dan Hasil Terapi pada Pasien Epilepsi 132-136 Satrio Wibowo Rahmatullah, Lukman Hakim, I Dewa Putu Pramantara Evaluasi Dosis Asam Valproat pada Pasien Epilepsi Anak 137-143 Herningtyas Nautika Lingga, Lukman Hakim, I Dewa Putu Pramantara Analisis Strategi Peningkatan Mutu Pelayanan Instalasi Farmasi Rumah Sakit 144-152 Naniek Widyaningrum, Sampurno, Djoko Wahyono
Penulis Korespondensi :

## Dita Ayulia Dwi Sandi
Akademi Farmasi ISFI Banjarmasin Jl. Flamboyan 3 No. 7B, Kayutangi, Banjarmasin, Kalimantan Selatan Email : dita.ayulia@gmail.com

## PROFIL FARMAKOKINETIKA BUPIVAKAIN PADA PASIEN HAMIL NORMOTENSI YANG MENJALANI SECTIO CAESAREA

## THE PHARMACOKINETIC PROFILE OF BUPIVACAINE IN NORMOTENSIVE PREGNANT PATIENT DURING CAESAREAN SECTION
Dita Ayulia Dwi Sandi 1) , Djoko Wahyono 2) , Farida Hayati 3) , Yusmein Uyun 4)
1) Akademi Farmasi ISFI Banjarmasin Kalimantan Selatan
2) Pascasarjana Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Yogyakarta
3) Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Islam Indonesia Yogyakarta
4) Bagian Anastesiologi, RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta

## ABSTRAK
Bupivakain  sebagai  anestesi  lokal  pada Sectio  Caesarea (SC)  diberikan  secara  epidural.  Selama  kehamilan  dapat  terjadi perubahan parameter farmakokinetika obat sebagai akibat dari perubahan fisiologi tubuh. Penelitian ini bertujuan untuk melihat profil farmakokinetika bupivakain dengan model non kompartemen setelah pemberian epidural pada pasien yang menjalani SC Serta pemantauan terhadap efektivitasnya.
Penelitian dilakukan terhadap 7 pasien hamil normotensi yang menjalani SC dengan teknik epidural menggunakan bupivakain 0,5% dosis 75 mg di Gedung Bedah Sentral Terpadu (GBST) RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. Sampel darah setiap pasien diambil sejumlah 9 titik, yaitu pada menit ke-0, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75 dan 90 setelah pemberian bupivakain 0,5% isobarik, kemudian dianalisis dengan High Pressure Liquid Chromatography (HPLC) dan dilakukan perhitungan parameter farmakokinetik dengan model non kompartemen, yaitu Area Under Curve waktu ke-0 sampai tak hingga (AUC (0-~) ), Area Under Moment Curve (AUMC (0-~) ) dan Mean Residence Time (MRT). Pemantauan efektivitas dilakukan dengan tes Pinprick , dan ditentukan tinggi blokade sensorik maksimal. Analisis dengan korelasi Pearson dilakukan untuk melihat hubungan AUC (0-~) dan tinggi blokade sensorik maksimal.
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  parameter  farmakokinetika  bupivakain  untuk  7  pasien  hamil  normotensi,  dengan perhitungan model non kompartemen yaitu berturut-turut nilai rata-rata AUC (0-~) 101,25 ± 15,07 µg.mL -1 .menit; AUMC (0-~) 6.431,92 ± 2.212,96 µg.mL -1 .menit 2 dan MRT 63,74 ± 20,52 menit. Bupivakain 0,5% dosis 75 mg sebagai anestesi untuk SC dengan teknik epidural pada 7 pasien hamil normotensi efektif untuk blokade nyeri. Berdasarkan hasil tes pinprick diperoleh blok maksimal T6. Tidak ada hubungan AUC (0-~) dengan tinggi blokade sensorik maksimal (p>0,05). Kata kunci : Bupivakain 0,5%, Sectio Caesarea , Farmakokinetika, Blokade sensorik

## ABSTRACT
Bupivacaine is used as a local anesthetic with Epidural Lumbal Anasthesia (ELA) for Caesarean Section (CS) in Indonesia. During pregnancy, there are changes in pharmacokinetic parameter values, as a result of changes in the physiology of the body. This study was designed to determine the pharmacokinetic parameters of isobaric bupivacaine 0.5% with non-compartment model and to monitor its effectiveness.
The study was conducted on 7 normotensive pregnant patients who treated with 0.5% bupivacaine doses 75 mg at Integrated Central Surgery Building in Dr. Sardjito Hospital. Blood samples (3 mL) from each patients were drawn at the following intervals: 0, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75 and 90 minutes, then the plasma bupivacaine consentration were measured using HPLC and pharmacokinetic parameters were calculated with non-compartment models, i.e. AUC (0-~) , AUMC (0-~) and the MRT. Monitoring the effectiveness was conducted by Pinprick test. Relationship of AUC (0-~) with maximum sensory block was analyzed by Pearson correlation.
The  results  of  pharmacokinetic  parameters  of  isobaric  bupivacaine  0.5%  for  7  normotensive  pregnant  patients  with  non- compartment model were AUC (0-~) 101,25 ± 15,07 μg.mL -1 .min; AUMC (0-~) 6.431,92 ± 2.212,96 μg.mL -1 .min 2 and MRT 63,74 ± 20,52 minutes. Bupivacaine 0,5% doses 75 mg as an anesthetic for CS with ELA in 7 normotensive pregnant patients was effective for pain blockade, with maximum sensory block was T6. There was no correlation between AUC (0-~) and sensory block (p>0,05).
Keywords: Bupivacaine 0.5%, Sectio Caesarea, Pharmacokinetics, Sensory block

## PENDAHULUAN
Anastesi  lokal  merupakan  pilihan  terbaik untuk  bidang  obstetrik  dan  sekitar  60%  wanita memilih  teknik  anestesi  epidural  lumbal  (AEL) dengan  anestesi  lokal  seperti  bupivakain  untuk mengatasi  nyeri  selama  persalinan  (Pigareli dkk.,  2008).  Saat  kehamilan  terjadi  peningkatan
volume  plasma  (50%)  dan  lemak  total  dalam tubuh  (3-10  kg),  sehingga  volume  distribusi (Vd)  untuk  kebanyakan  obat  lipofilik  akan meningkat  (Hakim,  2012).  Bupivakain  sebagai anestesi  bersifat  lipofilik,  sehingga  diduga terjadi  peningkatan  Vd  pada  pasien  hamil  atau melahirkan,  yang  berpengaruh  terhadap  nilai parameter  farmakokinetika  lainnya  seperti Area Under Curve ( AUC). AUC merupakan parameter farmakokinetika  yang  dapat  diperoleh  dari
Volume 3 Nomor 2 - Juni 2013
perhitungan  model  non  kompartemen,  nilainya berbanding terbalik dengan Vd. Peningkatan nilai Vd menggambarkan penurunan nilai AUC. Nilai AUC  menggambarkan  jumlah  obat  aktif  yang mencapai  sirkulasi  sistemik.  Penurunan  nilai AUC  dapat  berdampak  pada  efektivitas  obat, sehingga perlu dilakukan pemantauan efektivitas dari terapi yang diberikan.
Penelitian  sebelumnya  membuktikan bahwa  parameter-parameter  farmakokinetika dari  bupivakain,  seperti  nilai  volume  distribusi (Vd), kirens (Cl) dan waktu paruh eliminasi (t 1/2 eliminasi) sangat bervariasi diantara setiap pasien hamil.  Variasi  yang  muncul  diduga  disebabkan oleh  kondisi  fisiologi  selama  kehamilan (Downing dkk., 1997; McCrae dkk., 1997). Adanya perbedaan nilai parameter farmakokinetika antar subyek,  walaupun  masing-masing  mendapat obat  dan  regimen  dosis  yang  sama,  merupakan permasalahan  farmakoterapi  dan  memerlukan perhatian  lebih  cermat  supaya  pengobatan mencapai  hasil  lebih  optimal  (Hakim,  2012). Penelitian  ini  bertujuan  untuk  menetapkan parameter  farmakokinetika  bupivakain  dengan model  non  kompartemen  pada  wanita  hamil normotensi  dan  melakukan  pemantauan efektivitas terapi bupivakain.

## METODE
Penelitian ini adalah penelitian klinis yang bersifat  eksploratif.  Sampel  yang  digunakan adalah pasien yang datang ke RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta untuk menjalani sectio caesarea dengan teknik  AEL  menggunakan  bupivakain  0,5% isobarik yang dianggap telah memenuhi kriteria yang  ditetapkan.  Setiap  pasien  diberi  sebanyak 15 mL (dosis 75 mg) secara epidural selama 1-2 menit. Sampel darah vena sebanyak 3 cc diambil pada  menit-menit  ke-0,  15,  20,  25,  30,  45,  60,  75 dan  90  setelah  pemberian  bupivakain.  Darah yang  diambil  disentrifuse  untuk  dipisahkan plasmanya, kemudian disimpan di dalam lemari pendingin  untuk  selanjutnya  dianalisis  dengan HPLC.  Selama  pembedahan,  efektivitas  obat bupivakain diamati dengan tes Pinprick .
Diambil  sejumlah  500  μL  dari  masing- masing  larutan  sampel,  kemudian  ditambahkan 100  μL  1  M  NaOH  dan  divortek  selama  20 detik.  Campuran  larutan  ditambahkan  4  mL eter,  kemudian  divortek  selama  2,5  menit  dan
disentrifus selama 10 menit. Fase eter dari larutan tersebut  diambil  sejumlah  3  mL,  selanjutnya diuapkan  dalam  penangas  air  dengan  gas Nitrogen. Residu ditambahkan 100 μL fase gerak, 20  μL  dari  larutan  secara  manual  diinjeksikan ke  dalam  HPLC  dengan  menggunakan  kolom C18,  fase  gerak  asetonitril:bufer  Fosfat  (60:40) pada  laju  alir  1,2  mL/menit  dan  panjang gelombang  maksimum  yang  sudah  didapatkan sebelumnya. Data hasil kromatogram dicatat dan dikumpulkan(Ha dkk . , 1984).
Efektivitas  bupivakaian  sebagai  anestesi lokal dipantau melalui kemampuannya sebagai blokade  sensorik  atau  memblok  rasa  nyeri selama  persalinan,  dicek  dengan  tes Pinprick . Tes Pinprick dilakukan  dengan  menusukkan jarum  didaerah  abdomen  dimulai  dari  daerah umbilicus (dermatom T10) seterusnya ke daerah lebih  atas,  diharapkan  blok  sensorik  setinggi dermatom T6-T9.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian  ini  mengikutsertakan  7  pasien hamil  normotensi  yang  menjalani  SC  dengan teknik  AEL  menggunakan  bupivakain  0,5% isobarik  sebagai  anastesi.  Profil  hubungan  rata- rata  kadar  obat  terhadap  waktu  untuk  7  pasien tersebut dapat dilihat pada Gambar 1. Perhitungan parameter  farmakokinetika  dilakukan  dengan model non kompartemen, karena dianggap dapat memberikan  nilai  parameter  farmakokinetika yang  bermakna  faal  atau  memiliki  relevansi dengan fenomena faal (Hakim, 2011). Parameter farmakokinetika  yang  dihitung  dengan  model non  kompartemen  adalah  AUC (0-~) , Area  Under Moment  Curve (AUMC (0-~) )  dan Mean  Residence Time (MRT) . Data  demografi  dan  parameter farmakokinetik  bupivakain  pada  wanita  hamil normotensi disajikan pada Tabel I.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa rata- rata  AUC (0-~) yang  diperoleh  dari  ke-7  sampel pasien  melahirkan  normotensi  adalah  101,25 ±15,07  μg.mL -1 .menit.  Penelitian  Bernadette dkk.  (1987)  terhadap  bupivakain  0,5%  20  mL sebagai  anestesi  lokal  untuk  pembedahan  ( non- obgyn )  pada  15  pasien  dewasa  (umur  rata-rata 36±11 tahun) diperoleh nilai AUC (0-~) bupivakain adalah  194,55  μg.mL -1 .menit.  Nilai AUC (0-~) pada penelitian ini lebih kecil karena pada kehamilan atau  melahirkan  akan  terjadi  peningkatan  Vd
obat,  disebabkan  karena  kenaikan  cairan  tubuh total (menjadi 5-8 liter) serta penambahan lemak tubuh  3-10  kg  yang  menyebabkan  kenaikan  Vd obat  lipofilik  seperti  bupivakain  (Sweetman, 2009). Nilai AUC (0-~) berbanding terbalik dengan nilai Vd.
Nilai  AUC (0-~) pasien  bervariasi  meskipun setiap  pasien  diberikan  dosis  bupivakain  0,5% yang  sama,  nilai  AUC (0-~) cenderung  meningkat seiring  dengan  penurunan  berat  badan  pasien (Gambar 2). Hal ini karena pada pasien dengan berat  badan  lebih  besar  terjadi  peningkatan  Vd obat,  karena  pasien  dengan  berat  badan  lebih besar  memiliki  cairan  tubuh  total  dan  lemak tubuh  yang  lebih  besar,  sehingga  kemungkinan menyebabkan  kenaikan  Vd  obat  lipofilik (Hakim,  2012).  Bupivakain  bersifat lipid-soluble (lipofilik)  dan  terikat  di  jaringan  di  mana  obat tersebut  diinjeksikan,  sehingga  proses  absorpsi mengalami  penundaan  (Mazoit  dan  Dalens,
2004). Nilai Vd akan berbanding terbalik dengan nilai AUC (0-~) , sehingga ketika terjadi peningkatan Vd, maka akan terjadi penurunan AUC (0-~) pada pasien tersebut.
Hasil  pemantauan  efektivitas  bupivakain pada  wanita  hamil  normotensi  disajikan  pada Tabel  II.  Waktu  untuk  mencapai  blokade dermatom  T6-T9  adalah  5-30  menit,  blokade sensorik  diharapkan  setinggi  T6-T9  agar memberikan  efektivitas  yang  maksimal. Diantaranya 7 pasien, 3 pasien mencapai blokade sensorik T6, 3 pasien lain mencapai T8 dan 1 pasien hanya  mencapai  T9.  Hal  tersebut  menunjukkan bahwa  pemberian  bupivakain  pada  7  pasien hamil  normotensi  efektif  untuk  blokade  nyeri selama  SC.  Teori  menyebutkan  bahwa  blokade epidural  mencapai  ketinggian  maksimal  pada 30 menit dan tetap di T6 setelah 2 jam. Beberapa kasus  menunjukkan  bahwa  blokade  epidural dengan bupivakain gagal sepenuhnya membius
Tabel I. Data demografi dan parameter farmakokinetika bupivakain dengan model non kompartemen
Kode pasien Umur (Tahun) TB (Cm) BB (Kg) Dosis (mg/Kg) AUC (0-~) (μg.mL -1 .menit)
AUMC (0-~) (μg.mL -1 .menit 2 ) MRT (menit) 1 40 150 89 0,84 75,98 3.845,53 50,61 2 34 160 71 1,06 84,94 6.395,89 75,3 3 28 150 64,5 1,16 111,17 4.591,45 41,3 4 28 153 60 1,25 100,32 4.947,66 49,32 5 35 147 57 1,32 108,89 7.472,88 68,63 6 37 154 55 1,36 124,13 6.777,87 54,6 7 32 150 51 1,47 103,27 10.992,18 106,45 Rata-rata 33,43 152 63,93 1,21 101,25 6.431,92 63,74 SD 4,14 3,89 12,84 0,21 15,07 2.212,96 20,52 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 0 20 40 60 80 100 Cp (µg/mL) Menit ke- Gambar 1. Grafik hubungan rata-rata Cp (µg/mL) bupivakain
terhadap waktu pada ke-7 pasien wanita hamil normotensi yang menjalani SC dengan teknik AEL
Tabel II. Data pemantauan efektivitas bupivakain pada 7 pasien hamil normotensi
yang menjalani SC dengan teknik AEL Kode Pasien AUC (0-~) /BB (μg.mL -1 .menit.Kg -1 ) Waktu mencapai blok dermatom T6-T8 Blok maksimal 1 0,85 5 menit T8 2 1,20 20 menit T8 3 1,72 25 menit T6 4 1,67 5 menit T8 5 1,91 15 menit T9 6 2,26 5 menit T6 7 2,03
30 menit T6 R² = 0,885 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 0 20 40 60 80 100 AUC(0 -~)/BB (μg.mL-1.menit.kg -1 ) Berat badan (kg) Gambar 2. Grafik hubungan berat badan (kg) dan AUC (0-~) (μg.mL -1 .menit) bupivakain pada wanita hamil normotensi yang menjalani SC dengan teknik AEL
0 0,5 1 1,5 2 2,5 T5 T6 T7 T8 T9 AUC( 0 -~)/BB (µg.mL_1.menit.kg -1 ) Tinggi blok maksimal 1 2 3 4 5 6 7
Gambar 3. Grafik hubungan nilai AUC (0-~) /BB (μg.mL-1.menit.Kg-1) Bupivakain terhadap tingginya blokade sensorik pada pasien wanita hamil normotensi yang menjalani SC dengan teknik AEL
akar  sacral  (Flood  dan  Scott,  2006).  Gambar  3 dapat  dilihat  hubungan  nilai  AUC (0-~) dengan tinggi blokade sensorik pasien.
Peningkatan  nilai  AUC (0-~) menghasilkan blokade  sensorik  maksimal  dermatom  yang lebih  tinggi  (Gambar  3),  hal  ini  karena  AUC (0-~) menggambarkan  jumlah  obat  aktif  yang  ada disirkulasi  sistemik  sehingga  jika  nilai  AUC (0-~) lebih besar maka jumlah obat aktif yang berefek juga  akan  lebih  banyak.  Hasil  analisis  korelasi
Pearson menunjukkan  tidak  ada  hubungan AUC (0-~) dengan tinggi blokade sensorik maksimal pasien  (p=0,442),  hal  ini  disebabkan  jumlah sampel yang kecil dan adanya variasi hasil oleh 1 pasien.
Variasi ditunjukkan pada pasien 5 dengan nilai AUC (0-~) 1,91 μg.mL -1 .menit.Kg -1 yang hanya menghasilkan blokade sensorik maksimal setinggi T9. Data demografi menunjukkan bahwa pasien 5 memiliki tinggi badan terendah dibandingkan
Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi
ke-6 pasien lainnya. Teori mengasumsikan bahwa pasien  yang  lebih  tinggi  memerlukan  sejumlah dosis  anastesi  lebih  untuk  penyebaran  blokade yang  lebih  tinggi  dibandingkan  pasien  yang lebih  rendah.  Beberapa  penelitian  sebaliknya menghasilkan hasil yang bertentangan, sehingga tidak  mungkin  untuk  menarik  kesimpulan hubungan  tinggi  badan  dalam  memprediksi penyebaran  blokade  sensorik,  kecuali  mungkin untuk  tinggi  badan  yang  sangat  pendek  atau sangat tinggi (Visser dkk., 2007).
Alasan lain terjadinya variasi pada pasien 5  juga  karena  adanya  kekhawatiran  dari  klinisi bahwa  pencapaian  tinggi  blokade  sensorik maksimal (T6-T4) yang terlalu cepat, disebabkan tinggi  badan  pasien  yang  cukup  rendah  (147 cm),  sehingga  dilakukan  pencegahan  dengan mengubah  posisi  pasien.  Semakin  kecil  tinggi badan  pasien,  maka  anatomi  toraks  epidural juga  akan  semakin  pendek,  sehingga  dengan dosis  yang  sama  yang  diberikan  kepada  pasien lainnya  (memiliki  tinggi  badan  lebih  besar), pencapaian  tinggi  blokade  sensorik  maksimal akan semakin tinggi. Semakin tinggi pencapaian blokade  sensorik  maksimal  (T5-T4),  maka  akan semakin berisiko pengaruhnya terhadap jantung. Klinisi  tidak  ingin  megambil  risiko  terjadi  efek yang  tidak  diharapkan  sehingga  dilakukan perubahan  posisi  pasien  ke  posisi  yang  lebih tinggi.  Posisi  lebih  tinggi  akan  menghasilkan pencapaian  tinggi  blokade  sensorik  yang  lebih lambat  dibandingkan  pada  posisi  yang  lebih rendah,  karena  pencapaian  tinggi  blokade sensorik  maksimal  juga  dipengaruhi  oleh  posisi pasien dan gravitasi. Teori menyebutkan bahwa pemberian anastesi lokal dengan teknik AEL pada pasien hamil dengan posisi 15 o kepala menunduk menunjukkan  pencapaian  tinggi  blokade sensorik maksimal dengan onset yang lebih cepat. Pemberian  anastesi  lokal  dengan  teknik  AEL pada  posisi  lateral  atau  miring  menghasilkan tinggi blokade sensorik maksimal lebih baik, 0-3 segmen lebih tinggi dibandingkan dengan pasien dengan  posisi  supine  atau  telentang  (Visser dkk.,  2007). Alasan  lain  juga  dapat  dikarenakan kemungkinan  adanya  polimorfisme  ditingkat reseptor  bupivakain,  sehingga  memungkinkan
adanya perbedaan efek antara satu pasien dengan yang  lain  meskipun  mendapatkan  dosis  obat yang sama.

## KESIMPULAN
Parameter  farmakokinetika  bupivakain untuk  7  pasien  wanita  hamil  normotensi berturut-turut  adalah  nilai  rata-rata  AUC (0-~) -101,25 ± 15,07 μg.mL -1 .menit; AUMC (0-~) 6.431,92 ±  2.212,96  μg.mL -1 .menit 2 dan  MRT  63,74  ± 20,52  menit.  Bupivakain  sebagai  anestesi  untuk SC  dengan  teknik  AEL  pada  7  pasien  wanita hamil  normotensi  efektif  untuk  blokade  nyeri, diperoleh  blok  maksimal  T6  untuk  3  pasien,  T8 untuk 3 pasien dan T9 untuk 1 pasien. Tidak ada hubungan antara nilai AUC (0-~) dengan tingginya blokade sensorik (p = 0,442).

## DAFTAR PUSTAKA
Bernadette,  T.H.,  Veering,  M.D.,  Anton  G.  L., Burm,  Jack,  W.,  Van,  U.,  1987,  Epidural Anesthesia with Bupivacaine: Effects of Age on Neural Blockade and Pharmacokinetics,
Anesth Analg, 1987;66:589-93.
Downing,  J.W.,  Johnson,  H.V.,  Gonzales,  H.F., Arney, T.L., Herman, N.L., dan Johnson, R.F. 1997,  The  Pharmacokinetics  of  Lidocaine and Bupivacaine during Cesarean Section,
Anesth Analg, 1997; 84 : 527 – 32.
Flood,  P.,  dan  Scott,  J.,  2006,  Anesthesia  for Cesarean  Delivery,  in  Braveman,  F.R., Obstetric  and  Gynecologic  Anesthesia, The Requisites in Anesthesiology, Elsevier Mosby, Philadelpia, pp 64.
Ha,  H.R.,  Funk,  B.,  Gerber,  H.R.  &  Follath,  F.
1984,  Determination  of  Bupivacaine  in Plasma  by  High  Performance  Liquid Chromatoghraphy, Anesth Analg : 1984; 63 : 448-50.
Hakim,  L.  2011, Farmakokinetik ,  Bursa  Ilmu,
Yogyakarta.
Hakim,  L.  2012, Farmakokinetika  Klinik. Bursa Ilmu, Yogyakarta.
Mazoit,  J.X.,  dan  Dalens,  B.J.,  2004,
Pharmacokinetics of Local Anaesthetics in Infants  and  Children, Clin  Pharmacokinet ,
43 (1): 17-32.

## Volume 3 Nomor 2 - Juni 2013
McCrae, A.F.,  Westerling,  P.,  dan  McClure,  J.H.
1997, Pharmacokinetics and Clinical Study of  Ropivacaine  and  Bupivacaine  Women Receiving Extradural Analgesia in Labour. British Journal of Anaesthesia, 79.
Pigareli, D.L.W., Kraus, C.K. dan Poter, B.E., 2008,
‘Pregnancy  and  Lactation  :  Therapeutic Considerations’,  in  Dipiro,  J.T.,  Talbert, R.L.,  Yee,  G.C.,  Matzke,  G.R.,  Wells,  B.G., and  Posey,  L.M., Pharmacotherapy:  A
Pathophysiologic  Approach.  7th  edition ,  Mc-
Graw Hill, New York.
Sweetman,  S.C.  (ed).  2009, Martindale  The Complete Drug Reference Thirty-sixth edition, Pharmaceutical Press, London.
Visser,  W.A.,  Lee,  R.,  dan  Gielen,  M.J.M.,  2007, ‘Factors  affecting  the  spread  of  sensory blockade in epidural ansthesia’, in Visser, W.A., Distribution of Sensory Blockade in Thoracic  Epidural  Anesthesia,  Radboud Repository, Rotterdam.