MAJALAH SAINTEKES 2 (1) : 056 - 064 (2015)

## KORELASI  KADAR  LAKTAT  DARAH  DENGAN DERAJAT  FUNGSIONAL  BERDASARKAN  NIHSS PADA PASIEN STROKE TROMBOTIK AKUT
CORRELATION  BETWEEN  PLASMA  LACTATE LEVEL  AND  FUNCTIONAL  SCALE  MEASURED  BY NIHSS IN ACUTE

## THROMBOTIC
STROKE

## PATIENTS
Werda Indriarti * , Wijoto **
* Neurology  Resident,  School  of  Medicine,  Airlangga University /dr. Soetomo General Hospital Surabaya ** Lecturer  of  Neurology  Dept.,  School  of  Medicine, Airlangga  University  /dr.  Soetomo  General  Hospital Surabaya KEYWORDS Plasma lactate level, NIHSS, acute thrombotic stroke ABSTRACT Recently,  lactate  has  been  recognized  as  energy  resources  for neuron  metabolism.  According  to  ANLS  hypothesis,  glucose being particularly uptaken by astrocyte is eventually metabolized via glycolisis. Lactate produced in astrocyte is then released into extracelluler  matrix  and  uptaken  by  neuron  then  converted  into pyruvate  that  used  in  oxydative  metabolism.  That  proccess  is resulted  more  ATP  than  that  of  conventional  theory.  A  few  in vitro studies has demonstrated that there is an increased of ATP in  neuron  at  hypoxic  condition,  agreed  with  ANLS  hypothesis. This  study  was  aimed  to  learn  the  correlation  between  plasma lactate  level  and  functional  scale  in  acute  thrombotic  stroke patients.  Forty  patients  with  acute  thrombotic  stroke  were admitted  to  neurology  ward,  dr.  Soetomo  General  Hospital Surabaya  in  May  until  July  2013.  Those  patients  had  been examined  for  plasma  lactate  level  using  lactate-oxydase colorimetric  method  and  functional  scale  by  NIHSS  (National Institute  of  Health  Stroke  Scale).  The  results  showed  that  mean of  age  was  58,98  ±  11,91  years  old,  plasma  lactate  level  was 1,51 ± 0,47 mmol/L, and mean of NIHSS was 6,83 ± 2,978. There was  negative  correlation  between  plasma  lactate  level  and functional  scale  measured  by  NIHSS  in  acute  thrombotic  stroke patients, which was statistically significant (r =  - 0,366 and p = 0,020).
Correspondence: WerdaIndriarti, Neurology Resident, School of Medicine,  Airlangga  University  /dr.  Soetomo  General
Hospital Surabaya

## PENDAHULUAN
Stroke  merupakan  penyebab  kematian ketiga  di  sebagian  besar  negara  didunia setelah  penyakit  jantung  dan  keganasan. Stroke juga merupakan penyebab kecacatan  jangka  panjang  terbanyak  di dunia.  Pasien  yang  bertahan  dari  stroke sering  tidak  mampu  untuk  kembali bekerja  atau  tidak  mampu  menjalankan fungsinya  secara  efektif  sebagai  seorang suami/  istri,  orang  tua,  teman  maupun warga negara (Caplan, 2009).
Sistem  saraf  pusat  dan  saraf  tepi terdiri dari sel glia (astrosit, oligodendrosit dan  mikroglia)  dan  sel  neuron.    Sekitar 90% sel otak manusia terdiri dari sel glia. Otak  memiliki  2%  berat  tubuh  total  dan mengkonsumsi  sekitar  20%  dari  total oksigen  tubuh  dalam  kondisi  istirahat. Penurunan  kadar  oksigen  dalam  darah (hipoksia) menyebabkan perubahan regulasi  intraseluler  pada  astrosit  dan  sel- sel  neuron.  Glukosa  biasanya  dianggap sebagai satu-satunya sumber karbon untuk metabolisme  energi  otak.  Hanya  sekitar 1%  glikogen  tubuh  total  berada  di  otak dan  tidak  dapat  digunakan  sebagai cadangan  karbohidrat  pada  sel  otak. Berkurangnya jumlah glukosa yang diambil  dari  darah  ke  otak  menyebabkan menurunnya  respirasi  dan  fungsi  otak. Jaringan  otak  lebih  sensitif  terhadap
hipoglikemia  jika  dibandingkan  dengan organ lain (Genc et al., 2011).
Glukosa  dari  darah  dibawa  ke  sel otak  dan  dikatabolisme  menjadi  piruvat dan  laktat  di  sitoplasma,  sedangkan respirasi  oksidatif  terjadi  di  mitokondria. Dalam  beberapa  tahun  terakhir,  bukti mengisaratkan  bahwa    pembagian  ini tidak  terbatas  hanya  pada  sitoplasma  dan mitokondria, tetapi juga meluas ke tingkat seluler (Genc et al . , 2011).
Beberapa  tahun  lalu  peningkatan laktat  dikenal  sebagai  suatu  petanda adanya  metabolisme  anaerob  di  otak  dan petanda  kemungkinan  adanya  kerusakan jaringan  akibat  asidosis.  Namun  teori terbaru,  yang  dikenal  sebagai astrocyte- neuronal lactate shuttle (ANLS),
menyatakan bahwa neuron, yang diaktivasi  melalui  reseptor  glutamat, mengubah  metabolismenya  agar  mampu menggunakan laktat yang diproduksi oleh astrosit  sebagai  sumber  energinya.  Oleh karena  itu  ANLS  terutama  sekali  aktif pada  area  iskemik  tetapi  pada  jaringan otak  yang  masih viable ,  dimana  produksi laktat astrosit dan rilis glutamat meningkat (Karaszewski, 2006).
Menurut  hipotesis  ANLS  baru- baru ini, pada kondisi hipoksia, metabolisme  glukosa  pada  glia  sendiri hampir sepenuhnya anaerobik, dan menghasilkan  laktat  yang  dirilis  untuk

## CORRELATION BETWEEN PLASMA LACTATE LEVEL AND FUNCTIONAL SCALE MEASURED BY NIHSS IN ACUTE THROMBOTIC STROKE PATIENTS
ditransfer  ke  neuron.  Studi  terbaru  juga menunjukkan bahwa laktat eksogen merupakan  bahan  utama  metabolisme oksidatif  pada  sel  neuron  dan  neuron- neuron  tersebut  mampu  memanfaatkan laktat  menjadi  CO 2, sedangkan  sel astroglia bertugas memetabolisasi glukosa menjadi  laktat  dan  mengeluarkannya  ke ekstrasel (Genc et al.,2011).
Selain  itu  ditunjukkan  bahwa neuron tidak dapat meningkatkan
kecepatan  glikolisis,  sedangkan  astrosit mampu, karena mereka kekurangan enzim pemacu
glikolisis,
phosphofructokinase/fructose bisphosphatase isoform  3  (PFKFB3).
Glukosa  sendiri  dimanfaatkan  terutama melalui  jalur  pentosa  fosfat  menghasilkan glutathion dan menyerupai stres oksidatif, sehingga  kemudian  dinyatakan  bahwa glukosa  bekerja  lebih  sebagai  faktor pertahanan  dibanding  sebagai  sumber energi  di  neuron  (Gencet  al.,  2011).
Positron Emission
Tomography
(PET) scan menunjukkan  bahwa  laktat
dapat  menjadi  pasokan  energi  pada  otak terutama selama waktu stress (McCormick, 2008).
Belum  ada  penelitian  di  Indonesia yang  menghubungkan  kadar  laktat  darah pada  pasien  stroke  trombotik  akut denganderajat  fungsional  NIHSS.  Secara
teori  terdapat  hubungan  antara  kadar laktat  dengan  pasokan  energi  untuk metabolisme  neuron  terutama  dalam kondisi  anaerob  pada  stroke  trombotik akut  dimana  yang  dapat  mempengaruhi derajat  fungsional  pada  pasien  stroke trombotik.
Penelitian  ini  bertujuan  untuk membuktikan  adanya  korelasi  antara kadar laktat darah dengan derajat fungsional yang dinilai berdasarkan NIHSS pada pasien stroke trombotik akut.

## METODE
Penelitian ini bersifat
observasional  analitik  dengan  rancangan penelitian cross  sectional pada  pasien stroke  trombotik  akut  yang  dirawat  di ruang  rawat  inap  saraf  (Seruni  A)  RSUD Dr.  Soetomo  Surabaya  antara  bulan  Mei 2013  –  Juli  2013  yang  memenuhi  kriteria inklusi dan eksklusi. Pengambilan sampel penelitian  dilakukan  menurut  kasus  yang datang berurutan ( consecutive sampling ).
Kriteria  inklusinya  adalah  pasien stroke trombotik akut yang yang ditentukan  berdasarkan  gejala  klinis neurologis  dan  telah  melakukan  MSCT scan  kepala  tanpa  kontras,  yang  datang dalam  5  hari  awitan  stroke  serta  bersedia mengikuti  penelitian  (menandatangani informed consent ). Subjek yang dieksklusi
adalah  pasien  stroke  trombotik  berulang, pasiendengan diabetes mellitus atau hiperglikemia,  sepsis, grand  mal  seizure,
sertagangguan  fungsi  hepar  dan  ginjal berat.Kadar laktat darah diperoleh melalui pemeriksaan darah vena dengan menggunakan  metode lactate  oxidase- colorimetric dengan  nilai  rujukan  normal
0,5 – 2,2 mmol/L. Adapunderajat fungsional  dinilai  dengan  NIHSS  oleh satu orang yang ditunjuk dan telah dilatih.

## HASIL
Pada  penelitian  inididapatkan  40 subjek penelitian dan dilakukan pencatatan  demografi  meliputi  usia,  jenis kelamin, data klinis dan data laboratorium.  Kemudian  pada  subjek penelitian dilakukan satu kali pengamatan yaitu  kadar  laktat  dalam  plasma  dan NIHSS  pada  hari  yang  sama.  Subjek penelitian  terdiri  dari  wanita  sebanyak  19 orang  (47,5  %)  dan  pria  sebanyak  21 orang  (52,5  %).  Rerata  usia  subjek penelitian  adalah  58,98 ± 11,91  tahun.
Data  demografi  subjek  penelitian  dapat dilihat pada Tabel 1 dan Tabel 2.

## Tabel 1. Data demografi berdasar usia
Variable         Rerata ±SB          Kisaran Usia (tahun)  58,98±11,91         36 -93
Tabel 2. Data demografi berdasarkan jenis kelamin Variabel    Jumlah Prosentase Wanita 19 47,5 % Pria         21 52,5 %
Dari  data  penelitian  didapatkan rerata tekanan darah sistolik adalah 158,50 ±  22,02  mmHg  dan  rerata  tekanan  darah diastolik  adalah  93,75  ±  10,55  mmHg. Rerata  kadar  gula  darah  acak  saat  awal datang  adalah  122,35  ±  33,92  mg/dl, sedangkan  jarak  waktu  pengambilan sampel  dengan  saat  onset  serangan didapatkan  rerata  sebesar  56,29  ±  21,79 jam.  Rerata  kadar  laktat  plasma  adalah 1,51  ±  0,47  mmol/L,rerata  nilai  NIHSS adalah  6,83  ±    2,978.  Data  klinis  subjek penelitian dapat dilihat pada Tabel 3.
Dari hasil pengolahan data didapatkan korelasi negatif dengan kekuatan  korelasi  yang  sangat  lemah antara  tekanan  darah  sistolik  dan  gula darah  acak  dengan  nilai  NIHSS,  yang tidak  bermakna  secara  statistik,  dengan koefisien korelasi (r) sebesar – 0,142 ( p = 0,381)  dan  –  0,124  ( p =  0,448),  secara berurutan. Sedangkan dari hasil pengukuran kadar laktat  darah didapatkan korelasi  negatif  dengan  kekuatan  korelasi yang  lemah  dengan  nilai  NIHSS,  dengan koefisien korelasi (r) sebesar  - 0,366 yang bermakna  secara  statistik  dengan p = 0,020 (Tabel 4).

## CORRELATION BETWEEN PLASMA LACTATE LEVEL AND FUNCTIONAL SCALE MEASURED BY NIHSS IN ACUTE THROMBOTIC STROKE PATIENTS
Tabel 3. Data klinis  subjek penelitian
Variabel Rerata ± SB   Kisaran TDS(mmHg)  58,50±22,02      130  –
200TDD(mmHg)      93,75±10,55          70  –
110 GDA (mg/dl)  122,35±33,92    71 – 195 Waktu (jam)     56,29±21,79     17 – 99,5 Laktat(mmol/L)1,51 ± 0,47   0,90 - 2,60 NIHSS 6,83 ± 2,978 3 - 13 Tabel 4. Korelasi antara tekanan darah sistolik, gula darah acak dan kadar laktat plasma dengan nilai NIHSS Variabelr p TDS vs NIHSS      - 0,142 0,381 GDA vs NIHSS      - 0,124 0,448 Laktat vs NIHSS    - 0,366 0,020

## PEMBAHASAN
Desain  penelitian cross  sectional pada penelitian ini dipilih karena dianggap sesuai  dengan  tujuan  penelitian  yaitu mengetahui  hubungan  antara  dua  variabel yang dilakukan pada satu saat. Dalam hal ini,  pengukuran  dua  variabel  dilakukan satu kali dan pada hari yang sama. Selain itu desain ini relatif mudah dan cepat serta jarang  terjadi drop  out (Sastroasmoro  &
Ismail,  2008).  Pemilihan consecutive sampling sebagai metode pemilihan subjekdidasarkan pada pertimbangan bahwa  metode  ini  merupakan non- probability  sampling yang  terbaik  dan mudah dikerjakan (Sastroasmoro& Ismail, 2008).
Penelitian  ini  menggunakan  uji korelasi dengan nilai koefisien korelasi (r) ditentukan berdasarkan penelitian pendahuluan  yang  nantinya  diperlukan untuk  menentukan  besar  sampel.  Dari penelitian pendahuluan didapatkan korelasi  negatif  dengan  koefisien  korelasi (r)  sebesar  -  0,514.  Berdasarkan  nilai  r tersebut  didapatkan  besar  sampel  yang diperlukan  pada  penelitian  ini  adalah  36, yang dibulatkan menjadi 40 sampel.
Selama  kurang  lebih  3  bulan penelitian  berlangsung,  dari  40  subjek penelitian yang memenuhi kriteria penelitian,  didapatkan  19  subjek  (47,5%) wanita  dan  21  subjek  (52,5%)  lainnya adalah  pria.  Penelitian  ini  menunjukkan bahwa  pria  lebih  banyak  mengalami stroke trombotik daripada wanita. Temuan ini sesuai dengan data epidemiologi stroke dimana  pria  lebih  banyak  mengalami stroke  daripada  wanita  (Goldstein  et  al., 2006; Misbach & Soertidewi , 2011).
Berdasarkan  data  usia  40  subjek, rerata  usia  adalah  58,98 ± 11,91  tahun. Hal  ini  sesuai  dengan  data  epidemiologi stroke bahwa insiden stroke akan meningkat  pada  usia  diatas  55  tahun (Goldstein  et  al.,  2006).  Dari  data  28 rumah  sakit  di  Indonesia  juga  diperoleh rerata  usia  pasien  stroke  adalah  58,8 ±
13,3 tahun (Misbach & Soertidewi, 2011).
Pada  penelitian  ini  rerata  waktu pengambilan sampel terhadap onset serangan stroke  adalah 56,29 ± 21,97 jam dengan kisaran antara 17 jam hingga 99,5 jam.  Rentang  waktu  pengambilan  sampel ini  sesuai  dengan  waktu  peningkatan laktat  pada  stroke  dimana  laktat  dapat meningkat  dalam  beberapa  menit  setelah awitan  stroke  dan  masih  dapat  abnormal dalam  lima  hari  pertama  (Graham  et  al., 1993;  Maniega  et  al.,  2008).  Dengan adanya batasan waktu tersebut diharapkan dapat  memberikan  gambaran  korelasi antara dua variabel yang diteliti.
Dari literatur telah diketahui beberapa faktor yang dapat mempengaruhi kadar  laktat  antara  lain  diabetes  mellitus dengan  hiperglikemia,  bangkitan  grand mal,gagal  hati,  gagal  ginjal,  sepsis maupun  keganasan  (Nandwani  et  al., 2010;  Gunnerson,  2011).  Semua  faktor perancu  tersebut  telah  dimasukkan  dalam kriteria eksklusi. Untuk  data klinis subjek penelitian  diperoleh  rerata  tekanan  darah sistolik sebesar 158,50 ± 22,02 mmHg dan rerata  tekanan  darah  diastolik  sebesar 93,75 ± 10,55.  Rerata  gula  darah  acak adalah  122,35 ± 33,92  mg/dl,  dan  rerata kadar  laktat  plasma  adalah  1,50 ± 0,47 mmol/L  dengan  rerata  NIHSS  sebesar 6,83 ± 2,978.  Artinya  rata-rata  subjek penelitian  mengalami  derajat  keparahan sedang ( moderate impairment).
Untuk  mengetahui  distribusi  data normal  atau  tidak  normal,  normalitas datanya  diuji  terlebih  dahulu,.  Karena besar  sampel  adalah  40  (kurang  dari  50) maka digunakan uji Saphiro-Wilk (Dahlan, 2011). Data yang diperoleh tidak normal,  sehingga  dilakukan  transformasi data  untuk  normalisasi,  namun  setelah diuji  lagi,  distribusi  data  tetap  tidak normal. Dari uji normalitas tersebut maka analisis statistik untuk mengetahui adanya korelasi  antara  kadar  laktat  darah  dengan derajat  fungsional  berdasarkan  NIHSS pada  pasien  stroke  trombotik  akut dilakukan dengan analisis korelasi Spearman.
Dari  hasil  uji  korelasi  didapatkan adanya  korelasi  negatif  yang  berkekuatan lemah  dengan  koefisien  korelasi  (r) sebesar  -  0,366  yang  bermakna  secara statistik  dengan p =  0,020.  Hal  ini menunjukkan bahwa semakin tinggi kadar laktat  darah  maka  semakin  rendah  nilai NIHSS,  yang  berarti  bahwa  semakin tinggi  kadar  laktat  darah  pada  pasien stroke  trombotik  akut  maka  semakin  baik derajat  fungsional  stroke.  Hasil  ini mendukung beberapa penelitian sebelumnya mengenai hipotesis astrocyte- neuron  lactate  shuttle (ANLS)  yang menyatakan  bahwa  glukosa  terutama diambil oleh astrosit dan digunakan dalam proses  glikolisis.Piruvat  yang  dihasilkan

## CORRELATION BETWEEN PLASMA LACTATE LEVEL AND FUNCTIONAL SCALE MEASURED BY NIHSS IN ACUTE THROMBOTIC STROKE PATIENTS
kemudian  diubah  menjadi  laktat,  yang selanjutnya  disekresi  keluar  ke  matriks ekstraseluler  melalui  MCT  dan  kemudian diambil  oleh  neuron  diubah  menjadi piruvat masuk ke dalam siklus TCA untuk memproduksi  ATP  dengan  jumlah  yang lebih banyak,sebagai bahan bakar metabolisme  oksidatif  neuron  (Chih  &
Roberts,  2003;  Genc  et  al.,  2011)  Jadi laktat  dapat  menjadi  bahan  energi  neuron yang  sangat  berharga  (Uyttenboogart  et al.,  2007)  dan  juga  penting  selama penyembuhan  akibat  proses  patologis seperti stroke (Ricci et al., 2009).
Pada  penelitian  ini  didapatkan rerata  kadar  laktat  plasma  adalah  1,51  ± 0,47  mmol/L  dengan  kisaran  0,90  –  2,60 mmol/L. Hanya 4 subjek penelitian (10%) dengan  kadar  laktat  plasma  meningkat  (> 2,20  mmol/L),  sehingga  dalam  penelitian ini  belum  dapat  digeneralisasikan  pada kadar laktat plasma meningkat atau tinggi pada pasien stroke trombotik akut.
Dengan  adanya  korelasi  negatif antara  kadar  laktat  darah  dengan  derajat fungsional  berdasarkan  NIHSS  pada pasien stroke trombotik akut, hasilpenelitian  ini  dapat  memberikan wacana  baru  bahwa  laktat  tidak  terbukti sebagai  metabolit  yang  berbahaya  yang dapat  menimbulkan  kerusakan  yang  berat pada  otak,  sebagaimana  yang  dinyatakan dalam  hipotesis  ANLS.  Karena  penelitian
ini adalah penelitian yang berbasis data di rumah sakit maka pengambilan kesimpulan  secara  general  belum  dapat diambil  karena  belum  dapat  mewakili populasi umum.

## KESIMPULAN
Terdapat  korelasi  negatif  antara kadar laktat darah dengan derajat fungsional yang dinilai berdasarkan NIHSS pada pasien stroke trombotik akut dan bermakna secara statistik.Perlu dilakukan  penelitian  lebih  lanjut  yang membandingkan antara  kadar laktat darah normal,  hiperlaktatemia  ringan  –  sedang dan  hiperlaktatemia  berat  dengan  NIHSS untuk mengetahui seberapa besar pengaruh  laktat  terhadap  keluaran  klinis neurologik pada stroke trombotik akut.Penelitian lebih lanjut dapat
dilakukan dengan memperhatikan berbagai faktor selain laktat yang mungkin  dapat  mempengaruhi  derajat fungsional  neurologik  pada  pasien  stroke trombotik akut, misalnya dengan membandingkan  pengaruh  antara  laktat, gula  darah  dan  kortisol  terhadap  derajat fungsional neurologik pada pasien stroke.Pengukuran  kadar  laktat  darah dapat disertai juga dengan pengukuran pH darah  untuk  melihat  adanya  kondisi
asidosis dan pengaruhnya terhadap keluaran  neurologik.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Peneliti  mengucapkan  terima  kasih  yang sebesar-besarnya  kepada  para  pasien  dan tenaga  medis  Ruang  Seruni  A  RSUD  dr. Soetomo beserta dosen dan staf Departemen  Neurologi  FK  Universitas Airlangga/ RSUD dr. Soetomo Surabaya.

## KEPUSTAKAAN
Caplan  LR,  2009. Caplan’s  Stroke:  A Clinical Approach , 4 th
ed.
Philadelphia:  Elsevier  Saunders,  pp. 48-50.
Chih  CP  &Roberts  EL,  2003.  Energy Substrates  for  Neurons  During Neural  Activity:  A  Critical  Review of  the  Astrocyte-Neuron  Lactate Shuttle  Hypothesis. J  Cereb  Blood Flow Metab 23(11): 1263-81.
Dahlan MS, 2011. Statistik untuk Kedokteran  dan  Kesehatan ,  edisi kelima.  Jakarta:  Salemba  Medika, hal. 167-188.
Genc  S,  Kumaz  IA,  Oziigen  M,  2011.
Astrocyte  -  neuron  lactate  shuttle may  boost  more  ATP  supply  to  the neuron  under  hypoxic  conditions  - in silico study supported by in vitro
expression  data. BMC  Systems Biology 5: 162.
Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, et al,
2006. Primary Prevention of
Ischemic  Stroke  A  Guideline  from the  American  Heart  Association/ American Stroke Association Stroke Council: Cosponsored by the Atherosclerotic  Peripheral  Vascular Disease  Interdisciplinary  Council: Nutrition,  Physical  Activity,  and Metabolism  Council  and  Quality  of
Care and Outcomes Research Interdisciplinary  Working  Group.
Stroke 37: 1583-1633.
Graham  GD,  Blamire  AM,  Rothman  DL, et al, 1993. Early temporal variation of  cerebral  metabolites  after  human stroke A proton magnetic resonance spectroscopy  study. Stroke 24:
1891-96.
Gunnerson  KJ,  2011. Lactic  acidosis .
http://emedicine.medscape.com/artic le/ 167027. Diunduh pada 24
februari 2013.
Karaszewski B, 2006. Metabolic
disturbances  in  brain  ischemic regions  in  an  experimental  model and in humans. PhD thesis. University of Edinburg, pp. 1-80.
Maniega  SM,  Cvoro  V,  Chappell  FM,  et al,  2008.  Changes  in  NAA  and lactate  following  ischemic  stroke:  a

## CORRELATION BETWEEN PLASMA LACTATE LEVEL AND FUNCTIONAL SCALE MEASURED BY NIHSS IN ACUTE THROMBOTIC STROKE PATIENTS
serial  MR  spectroscopic  imaging study. Neurology 71(24): 1993-99. McCormick,  MT,  2008. Hyperglycaemia, insulin  and  acute  ischaemic  stroke. MD  thesis . University  of  Glasgow,
pp. 1-318. Misbach J&Soertidewi L, 2011. Epidemiologi Stroke. Dalam Soertidewi  L,  Jannis  Y  (Eds). Stroke: Aspek Diagnosis,
Patofisiologi,  Manajemen .  Jakarta:
Balai Penerbit UI,  hal. 1-12.
Nandwani  S,  Saluja  M,  Vats  M,  et  al,
2010.  Lactic  Acidosis  in  Critically
Ill  Patients. People’s  Journal  of Scientific Research 3(1): 43-48.
Ricci G, Volpi L, Pasquali L, et al, 2009.
Astrocyte-neuron interactions in neurological  disorders. J  Biol  Phys 35: 317-336.
Sastroasmoro S & Ismael S, 2008. Dasar- dasar  Metodologi  Penelitian  Klinis , edisi  ketiga.  Jakarta:  CV  Sagung Seto, hal. 78-90, 112-125.
Uyttenboogaart  M,  Koch  MW,  Stewart RE, et al, 2007. Moderate hyperglycaemia  is  associated  with favourable outcome in acute lacunar stroke. Brain 130:  1626-1630.