## KARAKTERISTIK SOFT TISSUE TUMOR EKSTREMITAS BERDASARKAN TIME INTENSITY CURVE PADA DYNAMIC CONTRAST ENHANCEMENT - MRI
Putu Krisna Ariadi 1 Kadek Yuda Astina 2 , Nyoman Supriyani 3 .
1 Department of Radiodiagnostic and Intervensional Radiology , Public General Hospital Prof.DR.I G.N.G. Ngoerah Denpasar
2,3 Academy of Radiodiagnostic and Radiotherapy Techniques Bali, Indonesia
Corresponding author: Putu Krisna Ariadi Email: putukrisnaariadi@gmail.com

## ABSTRACT
Background: Perfusion MRI such as Dynamic Contrast Enhancement (DCE) sequences are able to provide detailed  structural  and  metabolic  information  about  tumor  tissue,  so  the  diagnostic  imaging  results  can approach  histologic  diagnosis  non-invasively.  The  purpose  of this study  was to analyze  the relationship between the Time intensity curve (TIC) and the characteristics of soft tissue tumors in the extremities, and also to determine the sensitivity and specificity values.
Methods: This research is a descriptive quantitative study using retrospective data. The samples of this study were all patients with soft tissue tumors of the extremities who underwent MRI examination of the extremities  at  the  RIR  Installation  of  Prof.  RSUP.  Dr.  IGNG  Ngoerah  Denpasar  and  histopathological examinations were implemented during the period of June 2021-July 2022. Types I-II were associated with benign tumors. Meanwhile, the type of III-V as malignant tumors were compared with the histopathological characteristics of soft tissue tumors.
Results: From 30 samples, it was found the result of the spearman rank test was about the relationship between TIC and soft tissue tumor characteristics. It was shown that the p value was 0.014 (p<0.05), and the result of diagnostics test with a 2x2 table obtained a sensitivity value of 89.47% and a specificity of 9.09%
Conclusion: Time  intensity  curve  on  DCE  MRI  is  able  to  distinguish  the  characteristics  of  soft  tissue tumors of the extremities, especially malignancies.
Keyword : Time Intensity Curve, Dynamic Contrast Enhancement, Soft tissue Tumor Extremity, Magnetic Resonance Imaging, Qualitative Analysis.

## Pendahuluan
Tumor  dapat  timbul  karena  proliferasi  dari  sel yang tidak terkendali dan sangat cepat. Terdiri dari neoplasma  besar  dan  heterogen. Tumor  jaringan lunak dapat dibedakan berdasarkan karakteristiknya,  yaitu  tumor  jinak  dan  ganas (sarkoma),  tumor  jinak  lebih  sering  ditemukan dibanding  ganas,  dengan  rasio  setidaknya  100:1 (Soni  dkk,  2014).  Meskipun  dengan  rasio  rendah, angka kejadian di Amerika pada tahun 2019, kurang lebih  mencapai  13.000  orang  (Roland,  2020). Menurut  data  dari  rumah  sakit  rujukan  nasional kanker di Indonesia, menyatakan sarkoma jaringan lunak  masuk  dalam  sepuluh  jenis  kanker  paling sering  di  tahun  2013  dan sekitar 75% terjadi  pada regio  ekstremitas  (Mahyudin  dkk,  2020).  Pada CT Scan massa  menunjukkan  kepadatan  yang  sama
dengan otot dan kurang memberikan informasi yang spesifik. Magnetic  Resonance  Imaging (MRI) merupakan  modalitas  imaging  pilihan  yang  paling tepat  pada  pemeriksaan  dengan  klinis soft  tissue sarcoma (Li  X  dkk,  2020). Dalam  beberapa  tahun terakhir,  perkembangan  MRI  perfusi  seperti sekuens Dynamic  Contrast  Enhancement (DCE) mampu  memberikan  informasi  struktural  dan metabolik  yang  rinci  tentang  jaringan  tumor, sehingga hasil imejing diagnostik dapat mendekati diagnosis  histologis  secara  non-invasiv DCE berguna  untuk  menilai  karakteristik  fisiologis pembuluh darah tumor, termasuk perfusi, pembuluh darah,  permeabilitas,  volume  darah,  ekstraseluler dan  ekstravaskular  serta  fraksi  volume.  Teknik  ini menilai  farmakokinetik  dari  agen  kontras  yang disuntikkan  saat  masuk  dan  keluar  dari  suatu jaringan  (Yankeelov  dkk,  2012).  Analisis  DCE-
MRI dapat dibagi menjadi tiga jenis: kualitatif, semi kuantitatif,  dan  kuantitatif.  Analisis  kualitatif merupakan  analisis  dasar  DCE  MRI.  Hal  ini didasarkan  pada  evaluasi  subjektif  dari  tipe Time intensity curve (TIC) untuk menentukan laju aliran masuk  dan  waktu  pembersihan  media  kontras  ke dalam tumor (Zhang dkk, 2020). Modalitas imaging menjadi  krusial  dalam  penentuan  sebuah  diagnose dalam kasus soft tissue tumor sebagai acuan klinis dalam  menentukan treatment yang  tepat  bagi pasien, selain itu kolaborasi multidisiplin diagnostik imejing  dengan  lainnya  seperti  histopatologi menjadi hal yang mutlak sebagai upaya pelayanan kesehatan yang komprehensif terhadap pasien.

## Metode
Jenis  penelitian  ini  adalah  kuantitatif  deskriptif retrospektif untuk mengetahui hubungan dari Time intensity  curve (TIC)  dan  karakteristik  tumor soft tissue pada  ekstremitas,  serta  sensitivitas  dan spesifisitas dalam membedakan karakteristik tumor soft tissue pada ekstremitas. Penelitian menggunakan  sampel  sebanyak  30  (tiga  puluh) orang  yang  melakukan  pemeriksaan  MRI  dengan sekuen  DCE  dengan  klinis  soft  tissue  tumor ekstremitas  di  RSUP  Prof.  Dr.  I  G.N.G.  Ngoerah Denpasar  pada  periode  Juni  2021-Juni  2022. Kriteria inklusi yaitu hasil pemeriksaan MRI yang menggunakan analisis DCE kualitatif dan memiliki hasil  histopatologi  sedangkang  kriteria  eksklusi adalah  rentang  pemeriksaan  MRI  dengan  hasil histopatologi kurang dari enam bulan.
Dilakukan  uji  deskriptif  sampel    dan  variabel penelitian untuk menggambarkan karakteristik dari sampel dan variabel dalam bentuk tabel, kemudian dilakukan  uji  korelasi  non  parametrik Rank Spearman untuk mengetahui hubungan antara TIC dan  karakteristik soft  tissue tumor.  Pada  uji  ini kurva  tipe  TIC  I- II  mewakili soft  tissue tumor benign ,  sedangkan  tipe  TIC  III-V  mewakili malignant.
Untuk  mengetahui  sensitifitas  dan  spesifisitas penelitian ini menggunakan metode uji diagnostik, untuk  membedakan  karakteristik  tumor soft  tissue jinak  dan  ganas  berdasarkan  tipe Time  intensity curve (TIC),  dengan  pemeriksaan  histopatologis sebagai gold standard . Data disajikan dalam bentuk tabulasi silang 2 x 2.

## Hasil dan Pembahasan
Teknik pemeriksaan dynamic contrast enhancement dilakukan  dengan  sekuen  T1  Vibe Sagital  (T1 masurement 1)  beberapa  kasus  dibuat pada  irisan  coronal  atau  aksial,  pada  akuisisi dynamic measurement ke-2 dilakukan injeksi media kontras  intravena  menggunakan  injector  volume  5 ml  Gadovist,  serta  30  ml  saline  dengan  flowrate 3ml/detik  pada  waktu  yang  bersamaan.  Sekuen dynamic  dilakukan  dalam  35 measurement , temporal resolution 5 detik, dimana satu measurement terdiri dari 18-20 gambar. Total waktu akuisisi dynamic 3,12 menit.
Parameter yang digunakan pada sekuen dynamic adalah,  Time  Repetion  (TR)  :  5,1  ms,  Time  Echo (TE) : 1,86 ms, Flip Angle (FA) : 15 0 , voxel size : 1.0 x 1.0 x 5.0 mm, NEX : 1 dan slice thickness : 5 mm.  Pasca  sekuens  dynamic  dilanjutkan  dengan sekuen post kontras T1 TSE Fatsat Axial, T1 TSE Dixon  Coronal  dan  T1  TSE  Dixon  Sagital. Beberapa kasus Dokter Spesialis meminta ditambahkan  Angio  TWIST  Sagital  untuk  melihat pembuluh darah yang terlibat memberi suplai darah ke tumor. Pada kasus soft tissue tumor ekstremitas penggunaan  body  coil  lebih  sering  dilakukan, kecuali  pada  bayi  dan  anak-anak  menggunakan small flex coil.
Kurva  TIC  diperoleh  dengan  menggunakan software MR basic pada workstation MRI, Dokter spesialis  radiologi  akan  mengevaluasi  sekuen  T1 Vibe  Sagital  dalam  bentuk  cine  atau  native, mengamati  daerah  yang  mengalami  enhacement dan melakukan  ROI  dengan  teknik pixel  by  pixel. Tiga  titik  ROI  masing-masing  ditempatkan ditempatkan  pada  feeding  arteri  atau  pembuluh darah  (untuk melihat  input  arteri),  pada soft tissue yang normal atau otot (sebagai pembanding daerah lesi), dan daerah lesi yang mengalami enhancement pasca pemberian kontras. Masing-masing ROI akan membentuk kurva intensitas terhadap waktu.
Gambar 1. MRI DCE antebrachi sinistra sampel pasien laki-laki,  13 tahun dengan klinis soft  tissue tumor pada antebrachi sinistra
Pada  gambar  1,  ROI  pertama  /  MC  1  (kuning) diletakkan  pada  pada  lesi  yang enhancement saat pemberian  kontras  membentuk  kurva  TIC  tipe  V, ROI  kedua  /  MC  2  (merah)  diletakkan  pada pembuluh  darah  membentuk  kurva  arteri  input function  (AIF)  dan  ROI  ketiga  /  MC  3  (orange) diletakkan  pada soft  tissue normal  membentuk kurva reguler soft tissue .
Penilaian  visual  dari  bentuk  TIC  memiliki beberapa  keuntungan  seperti,  mudah  dilakukan sehingga  berpengaruh  pada  efisiensi  waktu pelayanan  dan  dapat  dengan  mudah  diterapkan dalam  klinis  rutin  sehari-hari.  Dalam  beberapa literatur dan penggunaan dalam aplikasi klinis yang berbeda-beda  terdapat  5  (lima)  tipe  kurva  utama TIC (Lavini dkk., 2013) (Drapé, 2013) :
a) Tipe  1,  tidak  ada Enhancement (misalnya, lipoma atau haematoma )
b) Tipe  2,  peningkatan  samar  dan  bertahap
(misalnya, tumor jinak atau schwannoma )
c) Tipe 3, peningkatan awal yang cepat diikuti oleh plateau (spesifisitas terbatas untuk karakterisasi tumor:  tumor  vaskular  jinak,  tumor desmoid , abses, beberapa tumor ganas)
d) Tipe 4, peningkatan awal yang cepat diikuti oleh fase  washout  (tumor  yang  sangat  vaskular dengan kompartemen interstisial. kecil termasuk beberapa tumor ganas ( histiocytofibroma ganas, sarkoma sel sinovial, dan leiomyosarcoma ) dan beberapa tumor jinak [misalnya, tumor giantcell dan osteoid osteoma nidus ])
e) Tipe 5, peningkatan awal yang cepat diikuti oleh peningkatan  bertahap  yang  lambat  (misalnya, tumor  setelah  radioterapi  atau  kemoterapi  dan tumor  dengan  kompartemen interstisial. besar seperti tumor myxoid
Gambar 2. Tipe Kurva TIC I-V
\
Berdasarkan karakteristik jenis kelamin dari total 30  sampel  secara  keseluruhan,  diketahui  bahwa proporsi  jumlah  sampel  laki-laki  dominan  yaitu sebesar 21 orang (70%) dan perempuan sebanyak 9 orang  (30%).  Berdasarkan  karakteristik  umur diketahui  bahwa  kelompok  umur  dewasa  dan kelompok umur lansia memiliki jumlah yang sama yaitu  10  orang  (33,3%),  anak-anak  sebanyak  2 orang (6,7%) dan remaja sebanyak 8 orang (26,7%). Berdasarkan  regio  pemeriksaan  diketahui  bahwa regio  ekstremitas  bawah  lebih  dominan  yaitu sebanyak  20  pemeriksaan  (66,7%)  dan  regio ekstremitas atas sebanyak 10 pemeriksaan (33,3%)
Tabel 1. Karakteristik Sampel .

## JURNAL RADIOGRAFER INDONESIA  e-ISSN 2807-7415, p-ISSN 2620-9950
Gambaran  jumlah  tipe  kurva  TIC  dan karakteristik soft tissue tumor yang diperoleh pada pengumpulan  data,  dapat  dilihat  pada  tabel  2, diketahui bahwa tipe kurva TIC yang paling banyak ditemukan  adalah  tipe  V  sebesar  33%  dan  kurva TIC  dengan  tipe  I  tidak  ditemukan  pada  seluruh sampel.  Jumlah    karakteristik soft  tissue tumor malignant berdasarkan  hasil  histopatologi  sebesar 63%.
Tabel  2.  Karakteristik  tipe  kurva  dan  hasil hitopatologi
Uji  korelasi  Rank  Spearman  menunjukkan bahwa  nilai  koefisien  korelasi  (r)  `antara karakteristik soft  tissue tumor  dengan  modalitas MRI berupa time intensity curve sebesar -0,315 dan nilai signifikansi (2-tailed)  (P)  sebesar 0,014,  oleh karena P<0,05 maka terdapat hubungan antara TIC DCE-MRI dan karakteristik soft tissue tumor. Hasil penelitian  ini  berkaitan  dengan    penelitian  yang dilakukan  oleh  Lavini  C.  et  al  (2013)  yang menyatakan  prevalensi  bentuk  TIC  dimana peningkatan enhancement yang cepat dan berkurangnya enhancement secara  cepat  tetap secara  konsisten  merupakan  cerminan  keganasan pada tumor. Analisa kualitatif ini menggunakan titik data yang diamati pada bentuk atau tipe dari Time intensity  curve (TIC).  Metode  ini  sederhana  dan mudah  diimplementasikan  dengan  menggunakan perangkat  lunak  yang  tersedia  secara  komersial. Time  intensity  curve (TIC)  diperoleh  setelah penempatan ROI pada tumor dengan evaluasi mean curve  pada  workstation,  memberikan  perkiraan kasar  tentang  seberapa  cepat  kotras  gadolinium masuk  dan  keluar  dari  tumor. Angiogenesis merupakan ciri khas dari kanker karena diperlukan untuk kelangsungan hidup dan pertumbuhan tumor. Proses neoangiogenesis ini menghasilkan pembuluh  yang  berliku-liku  dan  bocor  karena
dinding  pembuluh  pada  tumor  mungkin  terputus- putus. Karakteristik mikrovaskuler tumor termasuk kurangnya  propria  muscularis,  persimpangan interendothelial yang  melebar,  dan  membran basement yang terputus-putus atau tidak ada, yang semuanya berkontribusi pada peningkatan permeabilitas.(Gaddikeri dkk., 2016)
Tingkat angiogenesis pada  tumor  berkorelasi dengan  biologi  tumor.  Tumor  yang  terdiferensiasi dengan baik mungkin memiliki mikrovaskuler yang hampir normal, sedangkan tumor yang terdeferensiasi  dengan  buruk  memiliki  pembuluh yang tidak teratur dan bocor. Pembuluh darah yang bocor  tidak  efisien  dalam  pengiriman  oksigen, sehingga  berpotensi  menjadikan  hipoksia  tumor. Proses  kebocoran  gadolinium  dari  kompartemen intravascular  ke  ekstravaskular  tergantung  pada beberapa  faktor  seperti  aliran  darah  ke  jaringan, pelemahan  mikrovaskuler,  permeabilitas  vaskular, dan volume fraksional ekstravaskular ekstraseluler space (EES). Proses biologis inilah digunakan pada pencitraan  DCE-MRI.(Gaddikeri  dkk.,  2016) Hal ini  didukung  oleh  penelitian  Kazerooni  F.,  et  al (2015)  yang  menyatakan  analisis  DCE-MRI didasarkan  pada  parameter  kurva  intensitas  waktu (TIC)  sebelum  dan  sesudah  injeksi  agen  kontras. Metode  ini  berpotensi  untuk  mengidentifikasi angiogenesis tumor.(Varidha dkk., 2020).
Sensitivitas  tipe  kurva  TIC  DCE  MRI  dalam menentukan  karakteristik soft  tissue tumor  pada ekstremitas dapat dilihat pada tabel berikut ini.:
Tabel 3. Tabel Uji Diagnostik 2x2
Nilai sensitivitas merupakan persentase dari tipe kurva  TIC  III-V  dalam  karakteristik malignant diantara seluruh sampel malignant sehingga : 𝑆𝑒𝑛𝑠𝑖𝑡𝑖𝑣𝑖𝑡𝑎𝑠 = 17 19 𝑥 100% = 89,47%
Maka  nilai  sensitivitas  dari  kurva  TIC  terhadap karakteristik soft  tissue tumor  ekstremitas  sebesar 89,47%. Nilai spesifisitas dari kurva TIC  terhadap karakteristik soft  tissue tumor  pada  ekstremitas sebesar 9,09%. Berikut ini merupakan perhitungan nilai sensitifitas::
𝑆𝑝𝑒𝑠𝑖𝑓𝑖𝑠𝑖𝑡𝑎𝑠 = 1 11 𝑥 100% = 9,09%
Sensitivitas  dari  TIC  DCE  MRI  sangat dipengaruhi  oleh  beberapa  faktor  yang  harus diperhatikan oleh Radiografer, antara lain ; jenis sekuen, resolusi temporal dari sekuens dynamic, dan resolusi spasial gambar.(Vanhoenacker dkk., 2017) Essig  M.,dkk  (2013)  dalam  publikasinya merekomendasikan  protokol  pada  T1W  DCE MRI,  yaitu  penggunaan  sekuens  fast  T1W seperti Spoiled Gradient Recalled Echo (SPGR, GE  Healthcare),  T1  Fast  Field  Echo  (T1FFE, Philips  Healthcare),  Volumetric  Interpolated Breath-hold (VIBE, Siemens Healthcare) karena mengurangi  inflow  effect  pada  arterial  input function dan mengurangi flow artefact pada soft tissue serta  meningkatkan  SNR,  (Essig  dkk., 2013) selain  itu  sekuen  T1W  sebelum  dan sesudah  pencitraan  dinamic  meningkatkan akurasi konversi intensitas sinyal terhadap waktu menjadi  konsentrasi    kontras  gadolinium terhadap waktu.(Lavini dkk., 2013)
Temporal  resolution  yang  digunakan  pada DCE MRI 3-5 detik dan spatial resolution 1 mm inplane  x  5  mm  slice.(Essig  dkk.,  2013) TIC terbentuk  dari  fase  wash  in  dan  wash  out sehingga sangat bergantung dari waktu akuisisi, waktu akuisisi minimum pada DCE MRI adalah 3  menit  begitu  pula    dengan  spatial  resolusi, spatial  resolusi  yang  kurang  detail  akan menghasilkan  tipe  dan  bentuk  kurva  yang berbeda. Penggunaan protokol yang kurang tepat dapat berakibat pada perbedaan bentuk dan type TIC (Lavini dkk., 2013).
Spesifisitas  yang  rendah  disebabkan  oleh keterbatasan  dari  pola  tipe  kurva  TIC,  dimana pada  beberapa  kasus  menunjukkan  overlapping antara vaskularisasi lesi benign yang buruk atau nekrosis  dengan  vaskularisasi  lesi malignant , terutama  pada  pola  tipe  III  diawali  dengan enhancement yang cepat diikuti kondisi plateau, pola  vaskular  seperti  ini  kemungkinan  dimiliki oleh benign vaskular tumor, abses dan beberapa tumor  dengan  karakter malignant yang  tidak spesifik.(Bruno dkk., 2019).

## Simpulan
MRI  perfusi  dinamic  contras enhancement , memberikan informasi tentang vaskularisasi dan perfusi, permeabilitas kapiler, dan kompartemen interstisial volume sehingga time intensity curve pada DCE MRI mampu menjadi salah satu tool guna membedakan karakteristik dari suatu tumor terutama  pada  karakteristik  ganas  karena memiliki sensitivitas mencapai 89,47%.

## Daftar Pustaka
Bruno dkk. ,  “Advanced  magnetic  resonance  imaging (MRI)  of  soft  tissue  tumors:  techniques  and applications,” Radiologia  Medica ,  vol.  124, no.  4.  Springer-Verlag  Italia s.r.l.,  hlm. 243– 252, Apr 01, 2019. doi: 10.1007/s11547-019- 01035-7.
Drapé,  “Advances  in  magnetic  resonance  imaging  of musculoskeletal  tumours,” Orthopaedics and Traumatology: Surgery and Research , vol. 99, no. 1. Elsevier Masson s.r.l., hlm. S115–S123, Feb 01, 2013. doi: 10.1016/j.otsr.2012.12.005. Essig dkk. ,  “Perfusion  MRI:  The  five  most  frequently asked technical questions,” American Journal of Roentgenology , vol. 200, no. 1. hlm. 24–34,
Jan 2013. doi: 10.2214/AJR.12.9543.
Gaddikeri,  dkk.,  “Dynamic  contrast-enhanced  MR imaging in head and neck cancer: Techniques and  clinical  applications,” American  Journal of  Neuroradiology ,  vol.  37,  no.  4.  American Society  of  Neuroradiology,  hlm.  588–595, Apr 01, 2016. doi: 10.3174/ajnr.A4458. Li dkk. ,  “Soft  tissue  sarcoma:  can  dynamic  contrast- enhanced  (DCE)  MRI  be  used  to  predict  the histological grade?,” Skeletal Radiol , vol. 49, no.  11,  hlm .  1829–1838,  Nov  2020,  doi: 10.1007/s00256-020-03491-z.
Lavini,  M.  S.  Buiter,  dan  M.  Maas,  “Use  of  dynamic contrast  enhanced  time  intensity  curve  shape analysis  in  MRI:  Theory  and  practice,”
Reports in Medical Imaging , vol. 6, no. 1. hlm.
71–82, 2013. doi: 10.2147/RMI.S35088.
Mahyudin,  dkk., “Analysis of prognostic factors in soft tissue sarcoma: Cancer registry from a single tertiary hospital in Indonesia. A retrospective cohort  study,” Annals  of  Medicine  and Surgery , vol. 57, hlm. 257–263, Sep 2020, doi: 10.1016/j.amsu.2020.07.053
Soni  dkk.,  “A  prospective  study  of  soft  tissue  tumors histocytopathology correlation,” Patholog Res
Int , vol. 2014, 2014, doi: 10.1155/2014/678628.
Roland, “Soft Tissue Tumors of the Extremity,” Surgical Clinics  of  North  America ,  vol.  100,  no.  3. W.B. Saunders, hlm. 669–680, Jun 01, 2020. doi: 10.1016/j.suc.2020.02.015.
Vanhoenacker  dkk.,  “ Imaging  of  Soft  Tissue Tumors ” , Fourth.  Springer  International  Publishing, 2017. doi: 10.1007/978-3-319-46679-8. Varidha,  dkk.,  “The  Role  of  Dynamic  Contrast Enhancement  MR  Imaging  as  A  Modality  to Differentiate  between  Benign  and  Malignant bone  lesion,” International  Journal  of Research  Publications ,  vol.  57,  no.  1,  Jul 2020, doi: 10.47119/ijrp100571720201346. Yankeelov dkk., “ Quantitative MRI in Cancer” Taylor & Francis, 2012
Zhang dkk., “Benign or Malignant Characterization of Soft-Tissue Tumors by Using Semiquantitative
JURNAL RADIOGRAFER INDONESIA  e-ISSN 2807-7415, p-ISSN 2620-9950
and  Quantitative  Parameters  of  Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging,” Canadian Association of Radiologists Journal , vol. 71, no. 1, hlm. 92– 99, Feb 2020, doi:
10.1177/0846537119888409.