## Otalgia as a Predictor of Cholesteatoma Formation in Chronic Suppurative Otitis Media

## Evidence-based Case Report

## Fabiola Cathleen
Faculty of Medicine, University of Indonesia, Jakarta, Indonesia

## ABSTRACT
Cholesteatoma has the potential for fatal complications; however, many remain undetected until advanced stages. Otalgia is suggested as an indicator of an impending intratemporal or intracranial complication and is commonly presented before episodes of characteristic foul-smelling, purulent discharge. This study aims to find whether otalgia has a prognostic value for cholesteatoma in adults with chronic suppurative otitis media. Literature searches using Pubmed, Cochrane, and ScienceDirect were done from March 12-16, 2022. Two articles were selected and appraised using the center of evidence-based medicine Oxford tool for prognostic study. Both studies retrospectively found no statistically significant characteristics or clinical findings, including otalgia on first hospital admission that might distinguish between chronic suppurative otitis media with and without cholesteatoma. Even though all studies have good validity, applicability, and precise prognostic estimates, considerable discrepancies between the two studies exist; therefore, clinical interpretation remains questionable. Otalgia does not have a significant prognostic value for cholesteatoma risk in adults with chronic suppurative otitis media.
Keywords: Cholesteatoma, chronic suppurative otitis media, otalgia.

## ABSTRAK
Kolesteatoma berpotensi menyebabkan komplikasi fatal, namun banyak kasus tidak terdeteksi hingga stadium lanjut. Otalgia diusulkan dapat menjadi indikator komplikasi intratemporal atau intrakranial; biasanya muncul sebelum episode keluarnya cairan bernanah berbau busuk. Pencarian literatur menggunakan Pubmed, Cochrane, dan ScienceDirect telah dilakukan dari 12 hingga 16 Maret 2022. Dua artikel dipilih dan dinilai menggunakan alat Oxford center of evidence-based medicine untuk studi prognostik. Kedua penelitian retrospektif tidak menemukan karakteristik pasien atau temuan presentasi klinis yang signifikan secara statistik, termasuk otalgia, yang mungkin memandu perbedaan antara otitis media supuratif kronik dengan atau tanpa kolesteatoma saat pertama kali masuk rumah sakit. Meskipun semua penelitian memiliki validitas dan penerapan yang baik, serta perkiraan prognostik yang tepat, terdapat perbedaan besar antara kedua studi tersebut, sehingga interpretasi klinisnya masih dipertanyakan. Otalgia tidak memiliki peran prognostik yang signifikan untuk risiko kolesteatoma pada dewasa dengan otitis media supuratif kronis. Fabiola Cathleen. Otalgia sebagai Prediktor Kolesteatoma pada Otitis Media Supuratif Kronik: Laporan Berbasis Bukti.
Kata Kunci: Kolesteatoma, otitis media supuratif kronik, otalgia.

## INTRODUCTION

## Background
Cholesteatoma is a well-demarcated, noncancerous cyst of keratinizing squamous epithelium in the temporal bone. The term is a misnomer since the lesion neither contains cholesterol nor is neoplastic in nature. It can be classified into two types: congenital type, which forms before birth without a history of chronic middle ear disease or previous otologic procedures, and acquired type,
which usually occurs as a result of chronic suppurative otitis media. 1 Approximately 70%-96% of cholesteatoma are acquired. 2 The incidence of acquired cholesteatoma ranges from three to fifteen cases per 100.000 children and 9–12.6 cases per 100.000 adults annually. 3
It results from the enzymatic activity of the cholesteatoma matrix in an environment of chronic infection. Pathogenesis primarily
focuses on four theories: invagination, migration, metaplasia, and hyperplasia, either as an independent process or a complex hybrid of all four. 4 Recent studies also found a link between its pathogenesis and genomic alterations: upregulation of epidermal growth factor receptor (EGFR) and transforming growth factor alpha (TGF- ). 5 Its locally invasive nature allows the destruction of middle ear structures and has the potential to cause fatal complications without effective
Fabiola_cathleen@yahoo.com

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens
Ce e.

## HASIL PENELITIAN
martyadina@gmail.com

## Faktor Risiko Katarak di Wilayah Kerja Puskesmas Astambul, Kabupaten Banjar, Kalimantan Selatan, Indonesia

## Dina Eka Martyana
Puskesmas Astambul, Kabupaten Banjar, Kalimantan Selatan, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang . Indonesia memiliki angka kebutaan tertinggi di Asia Tenggara; 81,2% disebabkan oleh katarak. Prevalensi kebutaan katarak di Provinsi Kalimantan Selatan sebesar 87,9%. Faktor risiko penyebab katarak antara lain usia, jenis kelamin, penyakit penyerta, seperti diabetes melitus dan hipertensi, penggunaan steroid , riwayat merokok, dan paparan sinar ultraviolet. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui kejadian dan faktor risiko katarak di wilayah kerja Puskesmas Astambul. Metode . Penelitan observasional analitik dengan pendekatan cross-sectional. Periode penelitian bulan Januari-Februari 2023 menggunakan data primer kunjungan puskesmas, kegiatan posbindu, dan posyandu lansia. Data dianalisis dengan uji chi-square . Hasil . Nilai p untuk usia p=0,046, jenis kelamin p=0,251, jenis pekerjaan p=0,027, diabetes melitus p=0,028, hipertensi p=0,023. Simpulan. Terdapat hubungan bermakna antara kejadian katarak dengan usia, diabetes melitus, hipertensi, dan jenis pekerjaan. Tidak terdapat hubungan bermakna kejadian katarak dengan jenis kelamin.
Kata Kunci: Faktor risiko, katarak, kebutaan.

## ABSTRACT
Background. Indonesia has the highest prevalence of blindness in Southeast Asia; 81.2% are caused by cataracts. The prevalence of cataract blindness in South Kalimantan was 87.9%. Risk factors for cataracts include age, sex, comorbidities, such as diabetes mellitus and hypertension, steroid use, history of smoking, and exposure to ultraviolet radiation. This study aims to determine the risk factors and incidence of cataracts in the area of Astambul Community Health Center. Method . An observational analytical study with a cross-sectional approach. Primary data from January-February 2023 was collected from health center, posbindu and elderly posyandu visits. The data was analyzed with a chi square test. Results . p-value for age was p=0,046, gender p=0,251, occupation p=0,027, diabetes mellitus p=0,028, and hypertension p=0,023. Conclusion . A significant relationship between cataract incidence and age, diabetes mellitus, hypertension, and occupation. There is no significant relationship between cataract incidence and gender. Dina Eka Martyana. Risk Factors for Cataract in Astambul Community Health Center, Banjar, South Kalimantan, Indonesia.
Keywords: Risk factors, cataract, blindness.

## PENDAHULUAN
Katarak merupakan kekeruhan lensa yang disebabkan oleh gangguan hidrasi lensa atau pemecahan protein lensa. Kekeruhan dapat mengenai kedua lensa dan berjalan progresif.
Katarak masih menjadi penyebab utama kebutaan di dunia dan penyebab gangguan penglihatan kedua terbanyak setelah refraksi. 1 Tingginya angka kebutaan katarak juga memengaruhi kualitas hidup penderitanya. Meskipun penyebabnya multifaktorial, proses penuaan merupakan penyebab utama.
Penyakit sistemik seperti diabetes melitus serta pemakaian obat-obatan, khususnya
steroid , juga berhubungan dengan percepatan timbulnya katarak. 2
WHO memperkirakan terdapat 18 juta orang mengalami katarak. Indonesia memiliki angka kebutaan tertinggi di Asia Tenggara, angka kebutaan pada populasi usia 50 tahun mencapai 3%, di mana 81,2% disebabkan oleh katarak, sedangkan kenaikan insiden katarak sebesar 0,1% per tahun.
Menurut hasil RAAB ( rapid assessment of avoidable blindness ) provinsi Kalimantan Selatan tahun 2016, prevalensi kebutaan
sebesar 2,0%, dengan penyebab terbesar katarak 87,9% atau 8.415 kasus, diikuti kekeruhan kornea non-trakoma sebesar 5,2%, dan glaukoma serta kelainan segmen posterior non-spesifik masing-masing 3,4%. 3,4 Data Riskesdas provinsi Kalimantan Selatan tahun 2018, menunjukkan prevalensi penderita diabetes melitus dan katarak di Kabupaten Banjar berada di posisi tiga terbanyak. 5 Berdasarkan data SP2TP Puskesmas Astambul, penyebab gangguan penglihatan terbanyak adalah katarak diikuti dengan gangguan refraksi. Faktor seperti umur, penyakit sistemik seperti diabetes dan hipertensi, pemakaian
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
nonsurgical therapies.
However, cholesteatoma often progresses and remains undetected until intra- or extracranial complications manifest in advanced stages, such as meningitis and brain abscesses. 6 Aquino, et al, found that about 66.5% of acquired cholesteatoma cases have otorrhea, 7 usually described as recurrent, foul-smelling, scant, and purulent discharge with or without hearing loss. Otalgia, headache, vomiting, and fever are reported to be nontypical presentations of cholesteatoma, 1 but Castle, et al, found that otalgia may indicate impending intratemporal or intracranial complications and is commonly present prior to episodes of purulent discharge. 7 As an earlier diagnosis is needed, this study aims to find whether the presence of otalgia can predict cholesteatoma formation in adult patients with chronic suppurative otitis media.

## Case Illustration
A 22-year-old female presented with right otorrhea for two months before presenting to the hospital, which was characterized as purulent, yellowish, persistent, and odorless. The symptom was preceded by intermittent otalgia (VAS 3) and a sense of fullness in the ear. Hearing loss, tinnitus, spinning sensations, nausea, and vomiting were all denied. One month ago, her otalgia worsened and radiated to the back of her right ear and right side of the head (VAS 5), causing sleep disturbances. She also began to be aware of a slight hearing loss. The patient was then referred to Dr. Cipto
Mangunkusumo Hospital and treated with an eardrop containing active ingredients per 5 mL: polymyxin B sulfate 50,000 IU, neomycin sulfate 25 mg, fludrocortisone acetate 5 mg, lidocaine HCl 200 mg, and oral ofloxacin 200 mg twice a day. She felt no symptom improvement.
The patient also admittedly experienced repeated sneezing, nasal pruritus, airflow obstruction, and mostly clear nasal discharge weeks before the symptom appeared, without cough or fever. Similar intermittent episodes have been reported since two years ago, notably on exposure to dust, but they did not interfere with her sleep, work, or daily activities.
The patient has never sought medical care for these complaints.
She was mildly ill with a blood pressure of 96/72 mmHg, a pulse rate of 92 x/min, a respiratory rate of 18 x/min, and a body temperature of 36.1°C. There was retro-auricular tenderness and scanty yellowish, odorless mucopurulent discharge on the canal of her right ear. The right tympanic membrane lost its light reflex with poorly marginated perforation partially covered by granulation tissue. Her face, nose, throat, and cranial nerve examinations were all within normal limits. Supporting examinations have not been done.

## Clinical Question
Does otalgia in chronic suppurative otitis media in adult patients have a predictive role for cholesteatoma formation?

## METHODS

## Search Strategy
Three online databases, including Pubmed, Cochrane, and Science Direct, were sought from March 12 th to 16 th 2022, using the following terms as medical subject headings or keywords: “cholesteatoma”, “chronic suppurative otitis media”, and “symptom”, with their related terms or synonyms. The search strategy is summarized in Table 2 . An additional manual search of similar article suggestions and bibliographies provided in selected articles was also performed.

## Eligibility Criteria
Studies were eligible for inclusion if they were relevant to the PICO of this study, written in Bahasa Indonesia or English, and were cohort studies or systematic reviews of cohort studies. The study selection was limited to a systematic review of cohort studies or cohort studies, as they are the two best study designs for prognosis studies. Studies were excluded if they were not reviewed, published, or publicized earlier than year 2000 and if the full text is unretrievable.

## Article Selection
The study selection process follows the preferred reporting items for systematic review and meta-analyses (PRISMA) statements’ flow diagram. 9 All retrieved records were filed in a Microsoft Excel worksheet to enable immediate manual removal of duplicates.
Table 1. PICO formulation . Patient/Problem (P) Indicator (I) Comparison (C) Outcome (O) Patients with chronic suppurative otitis media Otalgia Without otalgia Cholesteatoma Clinical Question Prognostic Study Design Cohort, systematic review of cohort studies Table 2 . Literature searching strategy. Database Search Strategy Hits Pubmed (((((cholesteatoma, middle ear[MeSH Terms]) NOT (children[Title/Abstract])) NOT (pediatric[Title/ Abstract])) NOT (congenital[Title/Abstract])) OR ((suppurative otitis media[MeSH Terms]) OR (chronic suppurative otitis media[Title/Abstract]))) AND ((((((((symptom[Title/Abstract]) OR (sign[Title/Abstract])) OR (clinical manifestation[Title/Abstract])) OR (feature[Title/Abstract])) OR (presentation[Title/Abstract])) OR (profile[Title/Abstract])) OR (indicator[Title/Abstract])) OR (predictor[Title/Abstract])) 120 Cochrane ((cholesteatoma):ti,ab,kw OR ("chronic suppurative otitis media"):ti,ab,kw) AND ((predictor):ti,ab,kw OR (clinical manifestation):ti,ab,kw OR (symptom):ti,ab,kw OR (feature):ti,ab,kw OR (indicator):ti,ab,kw) 6 ScienceDirect (cholesteatoma -children -recurrence -congenital -pediatric OR 'chronic suppurative otitis media') AND (presentation OR feature OR symptom OR 'clinical manifestation') 83 Total Hits 209 107 ANALISIS
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar  Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan  Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
The remaining studies will be screened based on their titles and abstracts following the inclusion and exclusion criteria of this EBCR. After screening, the process continued with a full-text eligibility assessment, which is also based on the inclusion criteria. The remaining studies will be included in this EBCR; data is then extracted and collected in a formulated form, which includes study details (title, author, publication year, study design, setting, population, sample size, and outcome) and participants’ details (samples’ mean age).

## Critical Appraisal Method
The quality of each included study is evaluated using the critical appraisal tool for prognosis
studies in English from the centre of evidence- based medicine (CEBM) of the University of Oxford. 10 Three domains - validity, importance, and applicability of study - were assessed.

## RESULTS

## Results of Article Searching and Selection
A database search resulted in 209 total records: 120, 6, and 83 from PubMed, Cochrane, and Science Direct, respectively. Twelve additional records were identified manually from similar article suggestions (n = 4) and bibliographies from other studies not identified in electronic searches (n = 8), resulting in a total of 221 records retrieved. Duplicates (n = 1) are immediately removed, leaving 220 records to
be screened. Further exclusion was done to 204 studies, as they are irrelevant to the PICO of this report (n = 202), or written in languages other than Bahasa and English (n = 2), resulting in 16 studies being assessed for eligibility. Five studies have incompatible study designs; one study was written in German; seven studies do not correlate with the PICO of this study; and the full text of one study cannot be retrieved. With further exclusion of those records (n = 14), two studies were included in the qualitative synthesis. Figure presents the summary of article selection following the four-phased PRISMA Statements’ flow diagram. Table 3 illustrates the characteristics of the two studies located in the USA and Ireland, with a total of 144 participants included in this EBCR. All studies used retrospective cohorts.

## Result
The summary of the critical appraisal result is shown in Table 4, while the complete critical appraisal result can be found in Appendix  1 . All studies were valid. The blinding method in both studies was unclear but still considered acceptable since the cholesteatoma diagnosis was confirmed surgically and all data was recorded from legitimate medical records. As for the importance aspect, all studies have precise prognostic estimates due to a narrow 95% confidence interval. The results from both studies can be applied to the patient in this report.

## DISCUSSION
Two retrospective cohort studies by Clark JH, et al, 11 and Sheahan P, et al, 12 analyzed otalgia as a presenting symptom of chronic suppurative otitis media on first ENT hospital admission to predict cholesteatoma formation. Both studies found no statistically significant patient characteristics or clinical findings, including otalgia, that might distinguish chronic suppurative otitis media with or without cholesteatoma. 11,12 Small study population in each study should be a limitation to the statistical power to demonstrate significant results.
Even though the validity and applicability of both studies are acknowledged, the clinical pertinence of their prognostic estimates remains questionable because of the significant discrepancies in prevalence in those studies, which is 67% in Clark JH, et al, compared to 25% in Sheahan P, et al, This could be overlooked by the seemingly precise
Figure. Article selection using PRISMA statement’s flow diagram.

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
confidence interval if those studies are reviewed separately (63.47%–70.53% from Clark JH, et al, and 22.06%–27.94% from Sheahan P, et al) . This near-three-fold difference may also result from the fact that Clark JH, et al, recruited patients from tertiary care academic centers that may have more advanced disease with poorer prognoses, in this case, cholesteatoma, compared to Sheahan P, et al, who engaged with the general population. Different study locations and racial factors in both studies should not affect epidemiological disparity, as Caucasians mostly inhabit both countries. Caucasians are known to have the highest cholesteatoma prevalence compared to other races, which may explain the high cholesteatoma prevalence in both studies included. 13 The true worldwide or country- based prevalence is difficult to estimate; it is reported to be 26% in South Korea and 0.08% in Saudi Arabia. 14,15
This study concludes that otalgia does not have a significant prognostic role in cholesteatoma formation in patients with chronic suppurative otitis media. This finding supports previous articles emphasizing the difficulty of cholesteatoma early detection due to its insidious or subtle symptoms. 1,16 The current approximation of cholesteatoma formation lies in the presence of retroauricular abscess or fistulae, granulation tissue or polyp on the ear canal, marginal or attic perforation, foul-smelling discharge, or cholesteatoma depiction on mastoid imaging; however, none of these provide much clinical relevance. 17 About a third of cholesteatoma patients did not even report any history of otorrhea. 12
The strength of this report includes adequate time for cohort follow-up and the similar population in both studies. The limitation is
that there are only two included studies with a limited participant size.

## CONCLUSION AND RECOMMENDATION

## Conclusion
This EBCR concluded that otalgia does not have a significant prognostic role in cholesteatoma detection in patients with chronic suppurative otitis media.

## Recommendation
Cholesteatoma should be suspected in all patients with chronic suppurative otitis media, regardless of their symptoms . Developing other approaches to earlier detection of cholesteatoma is needed, one that is less invasive, more cost-effective, and as effective as time-tested surgical options.
Table 3. Study characteristics.
Clark JH, et al. 2016. 11 Sheahan P, et al. 2001. 12 Title Secondary acquired cholesteatoma: presentation and tympanoplasty outcomes Clinical features of newly presenting cases of chronic otitis media Study Design Retrospective cohort, age-matched Retrospective cohort Study Setting Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland, USA ENT Department of Waterford Regional Hospital, Ireland Study Population All hospital admissions and outpatient visits associated with the procedure code for tympanoplasty or tympanomastoidectomy All new cases of chronic otitis media presented to the ENT unit Diagnosis of Cholesteatoma Confirmation at surgery Confirmation at surgery Sample Size 82 64 Mean Sample Age 30.9±6.2 years old in the cholesteatoma group and 30.6±6.2 years old in the noncholesteatoma group 34 years old in all groups and 27 years old in the cholesteatoma group Outcome RR = 1.49, p = 0.157 RR = 1.11, p >0.05
Table 4. Summary of critical appraisal.
Clark JH, et al. 2016. 11 Sheahan P, et al. 2001. 12 Validity A representative sample of patients assembled at a common point Unclear Yes Long and complete follow-up Yes Yes Blinding Unclear Unclear Prognostic factor adjustment Yes Yes Importance How likely are the outcomes over time? otalgia as presenting symptoms in 15 patients; 10 had cholesteatoma on examination otalgia as presenting symptoms in 24 patients reporting, 6 had cholesteatoma on examination Prognostic estimates p= 67% SE=1.8% 95%CI= 63.47%–70.53%
p= 25% SE=1.5%
95%CI= 22.06%–27.94%
Applicability
ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN. 4
Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi
nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
1.  Kuo CL, Shaio A, Yung M, Sakagami M, Sudhoff H, Wang C, et al. Updates and knowledge gaps in cholesteatoma research. Biomed Res Int. 2015;2015:854024.
2.  Swain SK. Congenital cholesteatoma: A review. Int J Adv Med. 2022 Oct;9(10):1072-7.
3.  Louw L. Acquired cholesteatoma pathogenesis: Stepwise explanations. J Laryngol Otol. 2010;124(6):587-93.
4.  Pachpande TG, Singh CV. Diagnosis and treatment modalities of cholesteatomas: A review. Cureus . 2022 Nov;14(11):e31153.
5.  Jin BJ, Min HJ, Jeong JH, Park CW, Lee SH. Expression of EGFR and microvessel density in middle ear cholesteatoma. Clin Exp Otorhinolaryngol. 2011;4(2):67-71.
6.  Prasad SC, Shin S, Russo A, Trapani G D, Sanna M. Current trends in the management of the complications of chronic otitis media with cholesteatoma. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;21(5):446-54.
7.  Aquino JE, Cruz Filho NA, de Aquino JN. Epidemiology of middle ear and mastoid cholesteatomas: Study of 1146 cases. Braz J Otorhinolaryngol. 2011;77(3):341-7.
8.  Castle JT. Cholesteatoma pearls: Practical points and update. Head Neck Pathol. 2018;12(3):419–29.
9.  Page MJ, Moher D, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. PRISMA 2020 explanation and elaboration: Updated guidance and exemplars for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n160.
10.  Centre for Evidence-Based Medicine University of Oxford. Critical appraisal for prognostic studies. Oxford: University of Oxford; 2023
11.  Clark JH, Feng A, Harun A, Brown G, Francis HW. Secondary acquired cholesteatoma: Presentation and tympanoplasty outcomes. Otol Neurotol. 2016;37(7):902–7.
12.  Sheahan P, Donnelly M, Kane R. Clinical features of newly presenting cases of chronic otitis media. J Laryngol Otol. 2001;115(12):962–6.
13.  Vital V. Pediatric cholesteatoma: Personal experience and review of the literature. Otorhinolaryngol Head and Neck Surg. 2011;(45):5–14.
14.  Morris P. Chronic suppurative otitis media. Am Fam Physician 2013;88(10):694–6.
15.  Kennedy KL, Singh AK. Middle ear cholesteatoma. Treasure Islands (FL): Statpearls Publishing; 2023 Jan.
16.  Isaacson G. Diagnosis of pediatric cholesteatoma. Pediatrics 2007 Sep;120(3):603–8.
17.  Buku Ajar Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Kepala Leher FKUI. 7th ed. Jakarta: Badan Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2012

## APPENDIX
Appendix 1 . Full critical appraisal result of Clark JH, et al, 2016.

## Validity
Questions Yes/No/ Unclear Comments Was the defined representative sample of patients assembled at a common (usually early) point in the course of their disease? Unclear All patients’ clinical characteristics were taken as their presenting symptoms from their first hospital admission reports in medical records. However, patients were recruited from tertiary care and academic centers Was patient follow-up sufficiently long and complete? Yes All patients were followed from their first symptom appearance to hospital admission Were outcome criteria either objective or applied in a ‘blind’ fashion? Unclear Cholesteatoma diagnosis was done by operation and published criteria for secondary acquired cholesteatoma, but there is no mention of blinding If subgroups with different prognoses are identified, did adjustment for important prognostic factors take place? Yes There is no subgroup with a different prognosis identified; therefore, no adjustment is necessary Importance Questions Comments Outcomes over time Fifteen patients reported otalgia as presenting symptoms; 10 had cholesteatoma on examination Precision of prognostic estimates p = 10/15 = 67% SE = √{0,67x(1-0,67)/15} = 0.018 = 1.8% 95%CI = 67% +- 1.96x1.8% = 63.47%–70.53%
Applicability

## ANALISIS
ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer
 Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
1.  Mukherjee D, Patil CG. Epidemiology and the global burden of stroke. World Neurosurg. 2011; 76 (suppl): S85–90. https://doi.org/10.1016/j. wneu.2011.07.023 PMID: 22182277
2.  Feigin VL, Lawes CM, Bennett DA, Anderson CS. Stroke epidemiology: a review of population-based studies of incidence, prevalence, and case- fatality in the late 20th century. Lancet Neurol.2003; 2; 43–53. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(03)00266-7 PMID: 12849300
3.  Davalos A, Alvarez-Sabin J, Castillo J et al. for the International Citicoline Trial on Acute Stroke (ICTUS) Trial Investigators. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomized, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS trial). Lancet. 2012; 380: 349–57. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(12)60813-7 PMID: 22691567
4.  Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R et al and the ECASS, ATLANTIS, NINDS and EPITHET rt-PA Study Group. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet. 2010; 375: 1695–703. https:// doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60491-6 PMID: 20472172
5.  Agarwal A, Vishnu VY, Sharma J, Bhatia R, Garg A, Dwivedi S, et al. Citicoline in acute ischemic stroke: A randomized controlled trial. PLoS ONE. 2022; 17(5): e0269224. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0269224
6.  Secades JJ, Alvarez-Sabín J, Castillo J, Díez-Tejedor E, Martínez-Vila E, Ríos J, et al. Citicoline for acute ischemic stroke: A systematic review and formal meta-analysis of randomized, double-Blind, and placebo-controlled trials. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016. ;25(8):1984-96. doi: 10.1016/j. jstrokecerebrovasdis.2016.04.010. Epub 2016 May 24. PMID: 27234918.
7.  Sahota P, Savitz SI. Investigational therapies for ischemic stroke: neuroprotection and neurorecovery. Neurotherapeutics. 2011; 8: 434–51. https:// doi.org/10.1007/s13311-011-0040-6 PMID: 21604061
8.  Saver JL. Target brain: neuroprotection and neurorestoration in ischemic stroke. Rev Neurol Dis. 2010; 7 (suppl 1): S14–21.
9.  Da´valos A, Castillo J, Alvarez-Sabı´n J, et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke. 2002; 33: 2850–7. https://doi.org/10.1161/01.str. 0000038691.03334.71 PMID: 12468781
10.  Gutie´rrez-Ferna´ndez M, Rodrı´guez-Frutos B, Fuentes B, et al. CDP-choline treatment induces brain plasticity markers expression in experimental animal stroke. Neurochem Int. 2012; 60: 310–7. https:// doi.org/10.1016/j.neuint.2011.12.015 PMID: 22226841.
11.  Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC, Gammans RE, Sabounjian LA.. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients.
Neurology. 1997; 49: 671–78. https://doi.org/10.12]]]]]]]]12/wnl.49.3.671 PMID: 9305321
12.  Clark WM, Williams BJ, Selzer KA, Zweifler RM, Sabounjian LA, Gammans RE. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke. 1999; 30: 2592–97. https://doi.org/10. 1161/01.str.30.12.2592 PMID: 10582983
13.  Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA, Schwiderski UE.. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology. 2001; 57: 1595–602. https://doi.org/10.1212/wnl.57.9.1595 PMID: 11706098.
14. H e r s kov its AZ, Guarente LP. SIRT1 in Neurodevelopment and Brain Senescence. Neuron. 2014; 81: 471–83. doi: 10.1016/j.neuron.2014.01.028.
15.  Xu J, Jackson CW, Khoury N, Escobar I, Perez-Pinzon MA. Brain SIRT1 Mediates Metabolic Homeostasis and Neuroprotection. Front Endocrinol. 2018; 9: 702. doi: 10.3389/fendo.2018.00702.
16.  Bonda DJ, Lee H.-G, Camins A, Pallàs M, Casadesus G, Smith MA, et al. The sirtuin pathway in ageing and Alzheimer disease: Mechanistic and therapeutic considerations. Lancet Neurol. 2011; 10: 275–9. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70013-8.
17.  Donmez G, Arun A, Chung C-Y, McLean PJ, Lindquist S, Guarente L. SIRT1 protects against α-synuclein aggregation by activating molecular chaperones. J Neurosci. 2012; 32: 124–132. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3442-11.2012.
18.  Hurtado O, Hernández-Jiménez M, Zarruk JG, Cuartero MI, Ballesteros I, Camarero G, et al. Citicoline (CDP-choline) increases Sirtuin1 expression concomitant to neuroprotection in experimental stroke. J Neurochem. 2013; 126: 819–26. doi: 10.1111/jnc.12269.
19.  Secades JJ. Citicoline: Pharmacological and clinical review, 2016 update. Rev Neurol. 2016; 63: S1–S73.
20.  Synoradzki K, Grieb P. Citicoline: A Superior Form of Choline? Nutrients. 2019; 11: 1569. doi: 10.3390/nu11071569.
21.  Blusztajn JK, Slack BE, Mellott TJ. Neuroprotective actions of dietary choline. Nutrients. 2017; 9: 815. doi: 10.3390/nu9080815.
22.  Roohi-Azizi M, Torkaman-Boutorabi A, Akhondzadeh S, Nejatisafa A-A, Sadat-Shirazi M-S, Zarrindast M-R. Influence of citicoline on citalopram- induced antidepressant activity in depressive-like symptoms in male mice. Physiol Behav. 2018; 195: 151–7. doi: 10.1016/j.physbeh.2018.08.002.
23.  Hurtado O, Moro MA, Cárdenas A, Sanchez V, Fernández-Tomé P, Leza JC, et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: Effects on glutamate transport. Neurobiol Dis. 2005; 18: 33 6–45.
24.  Jasielski P, Piędel F, Piwek M, Rocka A, Petit V, Rejdak K. Application of citicoline in neurological disorders: A systematic review. Nutrients. 2020; 12(10): 3113. doi: 10.3390/nu12103113. PMID: 33053828; PMCID: PMC7601330.
25.  Sharma A. How to write an article: An introduction to basic scientific medical writing. J Minim Access Surg. 2019; 15(3): 242-8. doi: 10.4103/jmas.
JMAS_91_18. PMID: 29974882; PMCID: PMC6561072.
229 CDK-327/ vol. 51 no. 4 th. 2024
Telaah kritis studi yang terinklusi dalam laporan kasus berbasis bukti ini menggunakan panduan Centre for Evidence Based Medicine
(CEBM) University of Oxford. 9 Telaah kritis mengevaluasi validitas, hasil, dan aplikasi.

## DISKUSI
Terapi stroke iskemik meliputi trombolitik intravena, pengaturan kadar gula darah, temperatur, kontrol tekanan darah, pengurangan tekanan intrakranial, serta neuroproteksi. 12 Terapi sedini mungkin dengan trombolitik rTPA ( recombinant tissue plasminogen activator ) merupakan baku emas, namun penerapannya masih sangat terbatas. 5,7,13 Sebanyak 80%-85% pasien stroke iskemik tidak memenuhi kriteria revaskularisasi. 7 Oleh karena itu, terapi neuroproteksi sangat diperlukan. 12
Ketiga studi menunjukkan perbaikan status fungsional yang diukur dengan indeks Barthel pada pasien stroke iskemik yang mendapat terapi citicoline . Observasi selama 11-90 hari. Pada hari ke-11 telah terjadi peningkatan indeks Barthel, yaitu 64,0±17,13 vs 54,25±21,10 (p<0,001), dan pada hari ke- 90 nilainya, yaitu 86,0 ± 8,19 vs 74,82 ± 10,83 (p<0,001). 12 Pada penelitian Ghosh, et al , juga terjadi perbaikan indeks Barthel pada bulan ke-3, yaitu - 62,04±39,22 vs 43,57± 29,64 (p= 0,03). 10
Citicoline juga mengurangi keparahan stroke iskemik tanpa pemberian rTPA. Mehta,
et al, menilai bahwa keparahan stroke menggunakan skor NIHSS pada hari ke-11 dan 90 terdapat perbaikan signifikan. 12 Martynov, et al , juga menilai keparahan stroke pada hari ke-21 menggunakan Scandinavian Stroke Scale , hasilnya serupa, yaitu perbaikan tingkat keparahan stroke . 11
Pada pasien kami juga terjadi perbaikan skor NIHSS dengan skor 0, pada status fungsionalnya juga terjadi perbaikan sangat berarti, dengan skor indeks Barthel 100 (mandiri). Selain itu, mRankin Scale dengan skor 0.
“ Time is brain ” karena 2 juta neuron mengalami kematian setiap menit setelah stroke iskemik. 14 Pasien ini datang ke IGD dalam 3 jam setelah onset . Citicoline yang diberikan dalam 24 jam pertama memperbaiki fungsi neurologis dan meningkatkan probabilitas pemulihan sepenuhnya setelah 3 bulan pada pasien stroke sedang hingga berat. 15 Pada kebanyakan kasus, jaringan iskemik perifokal masih viabel pada jam-jam awal stroke iskemik. 11 Kedatangan pasien dalam 24 jam pertama setelah kejadian merupakan salah satu faktor yang memperbaiki prognosis.
Pada stroke terjadi kerusakan neuron dan sel glia yang mengandung fosfolipid. Saat iskemia terjadi degradasi phosphatidylcholine yang merupakan struktur komponen membran, membentuk asam lemak bebas dan radikal bebas. Proses ini mengaktivasi peroksidasi lemak dan stres oksidatif, serta uncoupling
fosforilase oksidatif di mitokondria. Prekursor choline eksogen dapat memperbaiki sintesis dan perbaikan neuron serta sel glia. 11
Citicoline adalah salah satu prekursor choline eksogen. 11 Pada manusia, citicoline akan didegradasi menjadi cytidine dan choline melalui hidrolisis dan defosforilasi. 11,16 Cytidine dan choline merupakan substrat untuk sintesis phosphatidylcholine pada membran sel. 16 Citicoline dapat mengurangi pelepasan glutamat pada tingkat awal kaskade iskemik dan memodulasi sintesis asetilkolin, dopamin, dan noradrenalin di otak. 11,16 Meningkatnya dopamin dan noradrenalin di otak, termasuk formatio reticularis, dapat berperan terhadap perbaikan orientasi dan kesadaran. Stimulasi sintesis asetilkolin memicu perbaikan konsentrasi, atensi, dan memori. 11
Pada masa pemulihan stroke , citicoline juga menstimulasi pembentukan hubungan baru antar saraf. 12 Pemberian citicoline dalam jangka waktu cukup panjang diiringi dengan pertumbuhan dan penambahan cabang sel dendritik dari sel piramid. 11

## SIMPULAN
Citicoline dapat memperbaiki status fungsional dan mengurangi derajat keparahan secara signifikan pada pasien stroke yang tidak diterapi dengan rTPA. Citicoline dapat memperbaiki status fungsional dan derajat keparahan stroke iskemik.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Kogan E, Twyman K, Heap J, Milentijevic D, Lin JH, Alberts M. Assessing stroke severity using electronic health record data: A machine learning approach. BMC Med Informatics and Decision Making. 2020;20(1):8.
2.  Strini V, Piazzetta N, Gallo A, Schiavolin R. Barthel Index: Creation and validation of two cut-offs using the BRASS Index. Acta Biomed. 2020;91(2-
s):19-26.
3.  Wang Y, Du W, Yang X, Yan J, Sun W, Bai J, et al. Diagnosis and differential diagnosis flow diagram of Chinese post-stroke aphasia types and treatment of post-stroke aphasia. Aging Med. 2021;4(4):325-36.
4.  Martynov MY, Gusev EI. Current knowledge on the neuroprotective and neuroregenerative properties of citicoline in acute ischemic stroke. J Experimental Pharmacol. 2015;7:17-28.
5.  Álvarez-Sabín J, Román GC. The role of citicoline in neuroprotection and neurorepair in ischemic stroke. Brain Sci. 2013;3(3):1395-414.
6.  Martí-Carvajal AJ, Valli C, Martí-Amarista CE, Solà I, Martí-Fàbregas J, Bonfill Cosp X. Citicoline for treating people with acute ischemic stroke. Cochrane Database of Systematic Rev. 2020;2020(8).
7.  Overgaard K. The effects of citicoline on acute ischemic stroke: A review. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014;23(7):1764-9.
8.  Shrestha S, Poudel RS, Khatiwada D, Thapa L. Stroke subtype, age, and baseline NIHSS score predict ischemic stroke outcomes at 3 months: A preliminary study from Central Nepal. J Multidiscip Healthc. 2015;8:443-8.
9.  University of Oxford. Critical appraisal tools [Internet]. 2023 [cited 2023 June 25] Available from: https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/ebm-tools/
107

## ANALISIS
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal
Baik
Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik)
Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size )
Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya.
4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar  Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan  Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas
Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
Questions Yes/No/ Unclear Comments Similarity of the study patients to clinical illustrations Yes The mean sample age of cholesteatoma group (30.9±6.2 years old) of the study resembles patient’s age (22 years old). The patient is also a newly presented case of chronic suppurative otitis media
Appendix 2. Full critical appraisal result of Sheahan P, et al, 2001.

## Validity
Questions Yes/No/ Unclear Comments Was the defined representative sample of patients assembled at a common (usually early) point in the course of their disease? Yes All patients’ clinical characteristics were taken as their presenting symptoms from their first hospital admission reports in medical records. Patients were recruited from the only ENT unit in the South-Eastern Health Board region in Ireland, with a population of 400.000. Most of the population will, therefore, have received treatment for ENT disease in this unit, with all of their records readily accessible. Was patient follow-up sufficiently long and complete? Yes All patients were followed from their first symptom appearance to hospital admission. Were outcome criteria either objective or applied in a ‘blind’ fashion? Unclear The examination was done objectively by audiometric assessment and an operating microscope; however, there is no mention of blinding. If subgroups with different prognoses are identified, did adjustment for important prognostic factors take place? Yes There is no subgroup with a different prognosis identified; therefore, no adjustment is necessary. Importance Questions Comments Outcomes over time From 24 patients reporting otalgia as presenting symptoms, 6 had cholesteatoma on examination. Precision of prognostic estimates p= 6/24 = 25% SE = √{0,25x(1-0,25)/24} = 0,015 = 1.5% 95%CI = 25% +- 1.96x1.5% = 22.06%–27.94% Applicability Questions Yes/No/ Unclear Comments Similarity of the study patients to clinical illustrations Yes The mean sample age of cholesteatoma group (27 years old) of the study matches patient’s age (22 years old). The patient is also a newly presented case of chronic suppurative otitis media.
ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal
Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah  Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan
DPI dan pMDI
 Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer
 Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer
 Portable  Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal  Sulit dibersihkan  Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering