http://jurnal.farmasi.umi.ac.id/index.php/fitofarmakaindo/index

## Pengaruh Ekstrak Pogostemon cablin Benth terhadap Interleukin-6, Glukosa Darah, Hemoglobin dan Hematokrit pada Tikus Wistar yang Diinduksi Dietilnitrosamin
Ratih Feraritra Danu Atmaja 1* , Tuty Yuniarty 1 , Sitti Rachmi Misbah 2 , Handayani Malik 3,4
1 Jurusan Teknologi Laboratorium Medis, Poltekkes Kemenkes Kendari, Indonesia
2 Jurusan Keperawatan, Poltekkes Kemenkes Kendari, Indonesia
3 Fakultas Kedokteran, Hasanuddin University Medical Research Center (HUMRC), Universitas Hasanuddin, Indonesia.
4 Fakultas Teknologi Kesehatan, Universitas Megarezky, Indonesia
Article info Abstrak History
Submission : 21-12-2023
Review : 10-02-2024 Accepted : 21-05-2024
* Email: feraritra888@gmail.com
DOI: 10.33096/jffi.v11i1.1092
Kata kunci : Pogostemon cablin Benth ; interleukin-6; hepatoselular KarSinoma; diethylnitrosamine; glukosa darah dsdfsdf
Inflamasi,  regulasi  metabolisme  glukosa  dan  anemia  diduga  berkaitan dengan  metastasis  dan  angka  harapan  hidup  pasien  karsinoma hepatoseluler. Pogostemon  cablin Benth  (PCB)  merupakan  salah  satu tanaman  yang  banyak  dipelajari  dari  level  metabolomik,  proteomik  dan molekuler  pada  beberapa  kanker.  Namun  demikian  belum  ditemukan penelitian mengenai studi efek PCB terhadap anti-inflamasi, metabolisme dan anemia pada karsinoma hepatoseluler. Penelitian ini adalah penelitian in-vivo pre-post eksperimental yang bertujuan melihat kemampuan ekstrak PCB  terhadap  interleukin-6  (IL-6),  glukosa  darah,  hemoglobin  dan hematocrit pada karsinoma hepatoseluler. Model karsinoma hepatoseluler dilakukan  pada  pada  25  tikus  wistar  yang  diinduksi  diethylnitrosamin secara peritonial. Tikus dibagi menjadi 5 kelompok yaitu kelompok 1 (K1), kelompok  2  (K2),  kelompok  3  (K3),  kontrol  positif  (KP)  dan  kontrol negatif (KN). Ekstrak etanol PCB diberikan secara oral dengan dosis K1 40  mg/kg,  K2  80  mg/kg,  dan  K3  120  mg/kg.  Kontrol  positif  diberikan Sorafenib  sedangkan  KN  tidak  diberikan  intervensi . Hasil  penelitian menunjukkan  induksi  dietylnitrosamin  tidak  menyebabkan  perubahan kadar  glukosa  darah  namun  secara  signifikan  menyebabkan  penurunan kadar  hemoglobin  dan  hematokrit  (p<0.01).  Intervensi  oral  PCB menunjukkan peningkatan kadar glukosa darah pada K1 (p<0.05). Kadar hemoglobin dan hematokrit tidak berbeda antara pre-post intervensi PCB pada  kelompok  perlakuan . Namun  KN  yang  tidak  menerima  intervensi PCB  mengalami  penurunan  kadar  hemoglobin  dan  hematokrit  secara signifikan (p<0.01). Penurunan kadar sitokin pro-inflamasi IL-6 ditemukan pada  K2  (p<0.05)  setelah  mendapatkan  intervensi  ekstrak  PCB. Berdasarkan penelitian ini ekstrak PCB dapat menurunkan kadar IL-6 dan diduga mempengaruhi kadar hemoglobin dan hematokrit pada tikus wistar yang diinduksi diethylnitrosamin.
Abstract
Keywords: Pogostemon cablin Benth ; interleukin-6; hepatocellular carcinoma; diethylnitrosamine; blood glucose Inflammation, glucose metabolism, and anemia are thought to be associated with  the  metastasis  and  survival  of  hepatocellular  carcinoma  patients. Pogostemon cablin Benth (PCB) has been widely studied in several cancers. However, there are no studies on the effects of PCBs on anti-inflammation, metabolism, and anemia in hepatocellular carcinoma. This study is an in- vivo  pre-post  experimental  study  aimed  to  examine  the  ability  of  PCB extract on interleukin-6 (IL-6), blood glucose, hemoglobin, and hematocrit in  hepatocellular  carcinoma.  The  hepatocellular  carcinoma  model  was performed on 25 Wistar rats induced by diethylnitrosamine peritoneal. The rats were divided into 5 groups: group 1 (K1), group 2 (K2), group 3 (K3), positive control (KP), and negative control (KN). PCB ethanol extract was administered orally at a dose of K1 40 mg/kg, K2 80 mg/kg, and K3 120 mg/kg. The positive control was given Sorafenib while KN was not given
any  intervention.  The  results  showed  diethylnitrosamine  did  not  cause changes in blood glucose levels but significantly decreased hemoglobin and hematocrit (p<0.01). Oral PCB intervention showed an increase in blood glucose levels in K1 (p<0.05). Hemoglobin and hematocrit levels did not differ  between  pre-  and  post-PCB  intervention  in  the  treatment  groups. However,  KN  that  did  not  receive  PCB  intervention  had  significantly decreased hemoglobin and hematocrit levels (p<0.01). A decrease in pro- inflammatory cytokine IL-6 levels was found in K2 (p<0.05) after receiving an PCB extract. Based on this study, PCB extract can reduce IL-6 levels and  is  thought  to  affect  hemoglobin  and  hematocrit  levels  in diethylnitrosamine-induced Wistar rats.

## I. Pendahuluan
Angka kasus baru kanker di Indonesia pada tahun  2020  diketahui  sebanyak  396.914  kasus. Sedangkan kematian yang terjadi tercatat sebanyak 234.511  ( The  Global  Cancer  Observatory ,  2020). Primary liver cancer termasuk dalam 6 besar kanker yang  paling  banyak  didiagnosa  dan  merupakan penyebab  utama  ketiga  kematian  akibat  kanker  di seluruh dunia pada tahun 2020 dengan jumlah kasus baru  sebesar  906.000  dan  830.000  kematian. Sebanyak  75%-85%  kasus primary  liver  cancer adalah karsinoma hepatoseluler (Sung et al ., 2021).
Karsinoma hepatoseluler merupakan kondisi inflamasi kronis antara lain stress sel, nekrosis yang terjadi terus menerus yang diikuti dengan regenerasi sel  parenkimal  sebagai  bentuk  kompensasi. Inflamasi  kronis  ini  menimbulkan  penuaan  seluler dan  mutagenesis  yang  kemudian  mengarah  pada perkembangan  karsinoma  hepatoseluler  (Giraud et al .,  2021).  Nitrosamin  baik  dalam  bentuk diethylnitrosamin atau dimetilnitrosamin merupakan  senyawa toxic yang  banyak  digunakan sebagai  inductor  kerusakan  hepar  dalam  studi hepatokarsinoma (Tolba et al ., 2015).
Salah satu sitokin proinflamasi yang terlibat progresifitas dan malignansi karsinoma hepatoseluler  adalah  interleukin-6  (IL-6).  Studi meta-analisis menunjukkan bahwa kadar IL-6 secara signifikan  lebih  tinggi  pada  kelompok  subjek dengan  karsinoma  hepatoseluler  dibandingkan kelompok  subjek  sehat.  Kadar  IL-6  ini  tetap  lebih tinggi pada subjek dengan karsinoma hepatoseluler dibandingkan subjek dengan infeksi hepar yang lain seperti sirosis dan infeksi  hepatitis  (Shakiba et  al .,
2019). Pasien karsinoma hepatoseluler dengan kadar IL-6  yang  tinggi  secara  signifikan  memiliki  angka harapan  hidup  lebih  pendek  dibandingkan  pasien karsinoma  hepatoseluler  dengan  kadar  IL-6  lebih rendah (Öcal et al ., 2022). Transduksi sinyal melalui jalur  IL-6  berperan  dalam  transformasi  hepatosit, penghambatan  tumor  suppressor  gene,  efek  anti- apoptosis,  proliferasi,  invasi  dan  malignasi  sel karsinoma  hepatoseluler  dan  efek  lainnya  yang mendukung terbentuknya tumor microenvironment (Xu et  al .,  2021).  Studi  terkait  pengembangan tanaman  potensial  yang  dapat  sebagai  upaya
pengembangan pengobatan karsinoma hepatoseluler dianggap perlu dikaji.
Pogostemon  cablin Benth  atau  tanaman nilam  merupakan  tanaman  herbal  yang  banyak ditemukan  di  wilayah  Asia  Selatan  dan  Asia Tenggara.  Indonesia  merupakan  negara  terbesar penghasil  minyak  dari  daun  Pogostemon  cablin benth  untuk  digunakan dalam industry parfum  dan aromaterapi.  (Kementerian  Pertanian  Republik Indonesia, 2019, 2021).
Pengujian  efek  antikanker Pogostemon cablin Benth telah  pada  beberapa  jenis  kanker. Komponen minyak Pogostemon cablin Benth yaitu patchouli alcohol ditemukan menghambat proliferasi  kanker  paru  (Lu et  al .,  2016).  Ekstrak Pogostemon  cablin Benth  secara  signifikan menghambat  pertumbuhan  kanker  kolorektal  baik secara in-vitro maupun in-vivo (Chien et al ., 2020). Studi pada kultur sel menunjukkan Minyak esensial Pogostemon  cablin  diketahui  mampu  menghambat pertumbuhan  sel  karsinoma  hepatoseluler  dengan mempengaruhi  siklus  sel  serta  menginduksi apoptosis (Huang et al ., 2020).
Studi  efek  anti-inflamasi  menunjukkan bahwa  senyawa  aktif  dalam Pogostemon  cablin Benth  secara  signifikan  menurunkan  ekspresi mRNA sitokin-sitokin pro-inflamasi termasuk IL-6 (Liang et al ., 2017; Yang et al ., 2017).
II. Metode Penelitian

## II.1 Etik dan Desain Penelitian
Penelitian ini adalah penelitian experimental pre  dan  post  desain  pada  25    tikus  wistar  jantan. Penelitian  ini  telah  mendapatkan ethical  clearance dari Health Research Ethics Committee, Polytechnic Health Ministry of Health Tanjung Karang dengan nomer No.441/KEPK-TJK/VIII/2023.

## II.2 Reagen dan Bahan Kimia
Tanaman Pogostemon cablin benth diperoleh dari  perkebunan  lokal  di  Kabupaten  Konawe Selatan,  Sulawesi  Tenggara.  Daun  Pogostemon cablin  benth  dikeringanginkan  tanpa  matahari selama  ±  1  minggu  kemudian  dihaluskan.  Serbuk Pogostemon  cablin  dimaserasi  menggunkan  etanol 96%  dengan  perbandingan  1:10.  Ekstrak  disaring dan  diuapkan  menggunakan  rotary  vacuum Evaporator hingga diperoleh ekstrak etanol kering.
Intervensi  pemberian  diberikan  menggunakan pelarut natrium-carboxymethylcellulose.
Induksi  dengan  Diethylnitrosamine  dari Sigma-Aldrich dengan menggunaan pelarut minyak zaitun  digunakan  sebagai  induktor  kondisi hepatocarsinoma. Sorafenib dari Nexavar digunakan sebagai perlakuan kontrol positif yang pemberiannya dilarutkan dalam natrium- carboxymethylcellulose.
Pemeriksaan  glukosa  darah,  haemoglobin dan  hematokrit  menggunaan  FORA  6  Plus (Switzerland) sedangkan interleukin-6 menggunaan EliKine™ Mouse IL-6 ELISA Kit (Abbkine, USA).

## II.3 Studi Hewan Coba
Tikus  dibagi  menjadi  5  kelompok  yang terdiri atas 5 tikus setiap kelompok yaitu kelompok 1  (K1),  kelompok  2  (K2),  kelompok  3  (K3), kelompok  kontrol  negative  (KN)  dan  kelompok kontrol  positif  (KP).  Seluruh  tikus  melewati perlakuan  siklus  gelap/terang  selama  2  minggu. Induksi oral DEN  dilakukan dengan dosis 35 mg/kg berat  badan  tikus  dilakukan  keseluruh  tikus  setiap minggu selama 8 minggu berturut-turut. Intervensi ekstrak Pogostemon  cablin dosis  masing-masing K1: 40mg/kg berat badan tikus; K2: 80mg/kg berat badan  tikus;  K3:  120  mg/kg  berat  badan  tikus. Kelompok  kontrol  positif  dilakukan  dengan pemberian  Sorafenib  dengan  dosis  3,6  mg/200g berat badan tikus sedangkan kontrol negative tidak di  berikan  apapun  selama  fase  intervensi.  Fase intervensi pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol  diberikan  secara  oral  setiap  2  hari  sekali selama  40  hari.  Tikus  dikorbankan  menggunakan karbonmonoksida pada hari ke-2 setelah intervensi terakhir. Darah intrakardial dikumpulkan menggunakan  tabung  gel  sepator.  Organ  dan jaringan dikumpulkan dan disimpan dalam formalin.

## II.4 Pengukuran Biomarker
Pemeriksaan kadar glukosa darah, haemoglobin  dan  hematokrit  dilakukan  sebanyak tiga kali antara lain pre-induksi DEN, post-induksi DEN/ pre-intervensi dan post intervensi. Sedangkan kadar interleukin-6 diperiksa sebanyak 2 kali yaitu post-induksi  DEN/  pre-intervensi  dan  post intervensi  menggunakan  metode  ELISA  pada
panjang  gelombang  425  nm.  Satu  sampel  dari kelompok  kontrol  positif  di  ekslusi  karena  serum mengalami  gross  hemolisis  sehingga  tidak  dapat dilanjutkan untuk pemeriksaan biomarker.

## II.5 Analisis Statistik
Pengaruh  dietilnitrosamin  terhadap  kadar glukosa  darah,  hemoglobin  dan  nilai  hematokrit diuji  menggunakan  uji  Wilcoxon.  Pengaruh pemberian  ekstrak  Pogostemon  cablin  terhadap kadar  glukosa,  hemoglobin,  nilai  hematokrit  dan kadar interleukin-6 pada masing-masing  kelompok perlakuan  dan  kontrol  diuji  menggunakan  uji  t berpasangan.
III. Hasil dan Pembahasan
Pada penelitian ini, induksi oral diethylnitrosamine  secara  signifikan  (p<0.01) menyebabkan  penurunan  kadar  haemoglobin (15,54  mg/dl  ±  1,28  vs  14,31  mg/dl  ±1,11)  dan hematokrit  (45,83%  ±  3,77  vs  42,20%  ±  3,25) (Tabel 1). Hepatokarsinogenesis yang disebabkan oleh  dietylnitrosamin  diketahui  melalui  beberapa mekanisme  seperti  inflitrasi  netrofil,  nekrosis, hemoragic  lobules,  fibrosis  dan  proliferasi  bile duct (Tolba et al ., 2015).
Inflamasi pada hepar akibat dietylnitrosamin menyebabkan perubahan saturasi oksigen. Efek ingesti diethylnitrosamine menunjukkan peningkatan kadar haemoglobin dan menurun sebagai efek kronik sejak minggu ke-13 ingesti.  (Karmacharya et  al .,  2020).  Pada penelitian  ini  efek  penurunan  haemoglobin  dan hematokrit  secara  signifikan  terlihat  setelah minggu  ke-8  post-induksi  diethylnitrosamin dengan  dosis  50  mg/kg  bb  tikus.  Kadar haemoglobin  yang  rendah  merupakan  salah  satu petanda buruknya prognosis
pasien hepatocarcinoma. Saturasi oksigen akan menyebabkan terjadinya kondisi hipoksia. Hal ini akan  meningkatkan  proses  angiogenesis  dan vaskularisasi yang merupakan jalur metastasis sel kanker  (Fang et  al .,  2022). Proliferasi  sel  kanker juga  terjadi  melalui  eritropoietin  yang  kadarnya meningkat  pada  kondisi  hipoksia  (Miao et  al ., 2017).
Tabel 1. Rerata kadar glukosa darah, haemoglobin dan nilai hematokrit tikus pada pre- dan post-induksi dietylnitrosamine
Variabel Rerata ± Standar Deviation p Blood glucose (mg/dl) Pre-Induksi 82,54 ± 14,63 0.647 Post-induksi 82,12 ± 13,32 Hemoglobin (g/dl) Pre-Induksi 15,54 ±  1,28 <0.01 * Post-induksi 14,31 ± 1,11 Hematocrit (%) Pre-Induksi 45,83 ± 3,77 <0.01 * Post-induksi 42,20 ± 3,25
Tidak  terdapat  perbedaan  kadar  glukosa darah  baik  pada  pre  maupun  post-induksi diethylnitrosamin  pada  penelitian  ini  (Tabel  1).
Korelasi  kadar  glukosa  terhadap  kanker  masih menunjukkan hasil yang berbeda-beda. Pada kanker pancreas,  tidak  terdapat  hubungan  antara  kadar
glukosa, angka harapan hidup dan stase pada pasien kanker pancreas (Zhang et al ., 2021). Studi lainnya menunjuukkan kadar glukosa merupakan salah satu predictor  independent  terjadinya  hepatocarcinoma. Peningkatan  glukosa  linear  dengan  peningkatan risiko hepatocarsinoma (Yoo et al ., 2021).
Hemoglobin  dan  hematokrit  merupakan salah  satu  indikator  anemia  yang  diketahui berkorelasi dengan hepatokarsinoma. Belum terdapat  laporan  penelitian  sebelumnya  tentang
pengaruh ekstrak nilam terhadap kadar haemoglobin dan nilai hematokrit. Dalam penelitian ini  tidak  ditemukan  perbedaan  signifikan  kadar haemoglobin  dan  nilai  hematokrit  pada  kelompok perlakuan  antara  sebelum  dan  setelah  menerima intervensi  ekstrak  pogostemon.  Namun  demikian penurunan kadar haemoglobin dan nilai hematokrit secara  signifikan  (p<0,01)  terjadi  pada    kelompok kontrol  negatif  yang  tidak  menerima  intervensi ekstrak pogostemon (picture b and c).
(a) (b) (c) (d)
Gambar 1. Pengaruh ekstrak Pogostemon cablin benth terhadap kadar glukosa darah (a), hemoglobin (b), hematocrit (c) dan interleukin-6 (d)
Hemostasis  besi  diregulasi  di  hepar.  Pada hepatocarsinoma degradasi heme (yang merupakan struktur  haemoglobin)  terjadi  akibat  peningkatan kadar  enzim  heme-oxygenase  (Gao et  al .,  2022). Kondisi  ini  dapat  menjadi  pemicu  terjadinya penumpukan besi di hepatosit sehingga menyebabkan peningkatan kadar radikal bebas dan memperburuk kondisi kerusakan hepatosit (Anderson  &  Shah,  2013).  Kerusakan  jaringan tersebut berkontribusi dalam kejadian fibrosis pada hepar  (Mehta et  al .,  2019).      Fenomena  kematian hepatosit  akibat  penumpulan  besi  dikenal  dengan fenomena  feroptosis.  degradasi  heme  oxygenase diketahui  berkorelasi  dengan  penghambatan
proliferasi sel kanker (Gao et al ., 2022; Song et al ., 2019). Penghamatan feroptosis kini menjadi  salah satu  target  terapetik  pasien  hepatocarsinoma (Capelletti et al ., 2020).
Pada  K1  ditemukan  peningkatan  kadar glukosa  signifikan  setelah  intervensi  ekstrak Pogostemon  (p<0.05)  (Gambar  3a).  Pengaruh Pogostemon  terhadap  perubahan  biokimia  tubuh menunjukkan  hasil  berbeda  pada  penelitian  Lee et al ., yaitu  terjadi penurunan kadar glukosa signifikan terhadap  intervensi  Patchouli  alkohol  pada  tikus yang diinduksi diet tinggi lemak (Lee et al ., 2023).
Penghambatan  glikolisis  dalam  kondisi  kaner merupakan  salah  satu  target  terapi  dalam
* ** p<0.05 p<0.01 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 K1 K2 K3 KN KP Glu k o sa dar a h ( m g /d l) p < 0.01 ** 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 K1 K2 K3 KN KP He m a to k r it ( % ) p<0.05 p<0.05 p<0.05 * * * 0,00 20,00 40,00 60,00 80,00 100,00 120,00 140,00 160,00 K1 K2 K3 KN KP In te rle u k in -6 (p g/ m l) p<0.01 ** 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 14,00 16,00 18,00 K1 K2 K3 KN KP He m o gb in ( g/ d l)
menghambat progresifitas kanker (Abdel-Wahab et al ., 2019).
Pemberian  ekstrak  Pogostemon  secara  oral dalam  penelitian  ini  menunjukkan  penurunan signifikan  kadar  IL-6  pada  K2  (p<0.05)  (Gambar 1d).  Interleukin-6  merupakan  salah  satu  sitokin kunci  yang  menghubungkan  kondisi  inflamasi dengan  kanker  (Taniguchi  &  Karin,  2014). Interleukin-6 pada kondisi kanker dapat disekresikan  oleh  sel  kanker  itu  sendi,  sel  stromal host, sel-sel imun yang mengalami infiltrasi. Kadar IL-6 merupakan sitokin proinflamasi yang kadarnya meningkat  paling  tinggi  oleh  sekresi tumor- associated macrophages pada hepatocarsinoma dan berkorelasi  dengan  stadium  kanker    (Wan et  al ., 2014). Peningkatan sekresinya terjadi akibat adanya mutasi pada protein p53 sehingga terjadi perubahan transduksi signal signal transducer and activator of transcription  3 (STAT3)  (Sehgal,  2022).  Aktivasi signal  IL6/STAT3  akan  menyebabkan  terjadinya angiogenesis,  invasi  dan  metastasis,  dan  resistensi obat  pada  kanker.  (Xu et  al .,  2021).  Sehingga blokade  jalur  signalling  IL-6/STAT3  merupakan salah  satu  target  pengobatan  imunosupresi  untuk memperbaiki kondisi lingkungan mikro (microenviroment) hepatokarsinoma.

## IV. Kesimpulan
Ekstrak  Pogostemon  cablin  benth  secara oral  diduga  mempengaruhi  proses  inflamasi  pad tikus  wistar  yang  diinduksi  diethylnitrosamin  yang ditandai  dengan  terjadinya  penurunan  kadar  IL-6. Ekstrak  Pogostemon  cablin  benth  diduga  ikut mempengaruhi  kadar  hemoglobin  dan  hematokrit. Berdasarkan  penelitian  ini,  perlu  dilakukan  studi lebih  lanjut  dengan  variasi  dosis  dan  rute administrasi ekstrak PCB.

## Daftar Pustaka
Abdel-Wahab, A.F., Mahmoud, W. and Al-Harizy, R.M. (2019) ‘Targeting glucose metabolism to  suppress  cancer  progression:  prospective of anti-glycolytic cancer therapy’,
Pharmacological Research , 150, p. 104511. Available at:
https://doi.org/10.1016/J.PHRS.2019.10451 1.
Anderson,  E.R.  and  Shah,  Y.M.  (2013)  ‘Iron homeostasis  in  the  liver’, Comprehensive Physiology , 3(1), pp. 315–330. Available at: https://doi.org/10.1002/cphy.c120016. Capelletti,  M.M. et  al. (2020) ‘Ferroptosis  in  liver diseases:  An  overview’, International Journal  of  Molecular  Sciences ,  21(14),  pp. 1–23.
Available at:
https://doi.org/10.3390/ijms21144908.
Chien,  J.H. et  al. (2020)  ‘Extract  of  Pogostemon cablin Possesses Potent Anticancer Activity against Colorectal Cancer Cells in Vitro and in  Vivo’, Evidence-based  Complementary
and  Alternative  Medicine ,  2020.  Available at: https://doi.org/10.1155/2020/9758156. Fang, Y. et al. (2022) ‘Hemoglobin/Red Blood Cell Distribution Width Ratio in Peripheral Blood Is  Positively  Associated  with  Prognosis  of Patients  with  Primary  Hepatocellular Carcinoma’, Medical  Science  Monitor ,  28, pp. 1–13. Available at: https://doi.org/10.12659/MSM.937146. Gao,  M. et  al. (2022)  ‘The  deubiquitinase  USP7 regulates oxidative stress through stabilization  of  HO-1’, Oncogene ,  41(33),
pp. 4018–4027. Available at: https://doi.org/10.1038/s41388-022-02403-
w.
Giraud, J. et  al. (2021) ‘Hepatocellular Carcinoma Immune  Landscape  and  the  Potential  of Immunotherapies’, Frontiers in Immunology ,
12(March). Available at:
https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.655697. Huang,  X.F. et  al. (2020)  ‘Pogostemon  cablin triggered  ros-induced  dna  damage  to  arrest cell  cycle  progression  and  induce  apoptosis on human hepatocellular carcinoma in  vitro and in vivo’, Molecules , 25(23). Available at: https://doi.org/10.3390/molecules25235639. Karmacharya,  M.B. et  al. (2020)  ‘Photoacoustic imaging  for  assessing  tissue  oxygenation changes in rat hepatic fibrosis’, Diagnostics ,
10(9). Available at: https://doi.org/10.3390/diagnostics10090705 .
Kementerian  Pertanian  Republik  Indonesia  (2019)
Produksi  Nilam  Menurut  Provinsi  di Indonesia 2015 - 2019 .
Kementerian  Pertanian  Republik  Indonesia  (2021) Luas  Tanam  Nilam  Menurut  Provinsi  di Indonesia , 2017 - 2021 . Jakarta.
Lee, J., Lee, H.-S. and Lee, S.-H. (2023) ‘Preventive Activity  of  Patchouli  Alcohol  Against Colorectal Cancer and Diabetes’, Journal of Medicinal  Food ,  26(4),  pp.  255–261. Available
at: https://doi.org/10.1089/jmf.2022.0130.
Liang,  J.L. et  al. (2017)  ‘Patchoulene  Epoxide Isolated from Patchouli Oil Suppresses Acute Inflammation  through  Inhibition  of  NF-κB and  Downregulation  of  COX-2/iNOS’, Mediators of Inflammation , 2017. Available at: https://doi.org/10.1155/2017/1089028. Lu,  X. et  al. (2016)  ‘Molecular  Role  of  EGFR- MAPK  Pathway  in  Patchouli  Alcohol- Induced Apoptosis and Cell Cycle Arrest on A549  Cells  in  Vitro  and  in  Vivo’, BioMed Research  International ,  2016.  Available  at: https://doi.org/10.1155/2016/4567580.
Mehta, K.J., Je Farnaud, S. and Sharp, P.A. (2019) ‘Iron  and  liver  fibrosis:  Mechanistic  and clinical  aspects’, World  Journal  of Gastroenterology ,  25(5),  pp.  521–538.
Available
at: https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i5.521. Miao, S. et al. (2017) ‘Erythropoietin promoted the proliferation  of  hepatocellular  carcinoma through hypoxia induced translocation of its specific receptor’, Cancer Cell International , 17(1), pp. 1–14. Available at: https://doi.org/10.1186/s12935-017-0494-7. Öcal, O. et al. (2022) ‘Baseline Interleukin-6 and -8 predict response and survival in patients with advanced  hepatocellular  carcinoma  treated with sorafenib monotherapy: an exploratory post  hoc  analysis  of  the  SORAMIC  trial’, Journal  of  Cancer  Research  and  Clinical Oncology , 148(2), pp. 475–485. Available at: https://doi.org/10.1007/s00432-021-03627- 1.
Sehgal,  P.B.  (2022)  ‘Interleukin-6  at  the  Host- Tumor  Interface:  STAT3  in  Biomolecular Condensates  in  Cancer  Cells’, Cells ,  11(7), pp. 1–15. Available at:
https://doi.org/10.3390/cells11071164.
Shakiba, E., Sadeghi, M. and Shakiba, M. (2019) ‘A systematic  review  and  meta-analysis  of evaluation  of  serum  interleukin  8  levels  in hepatocellular  carcinoma’, Clinical  and Experimental  Hepatology ,  5(2),  pp.  123– 128. Available at:
https://doi.org/10.5114/ceh.2019.84780. Song,  J. et  al. (2019)  ‘degradation  and  promotes hepatocellular  carcinoma  proliferation : involvement of STAT3 signaling’, 9, pp. 1– 15. Sung,  H. et  al. (2021)  ‘Global  Cancer  Statistics 2020:  GLOBOCAN  Estimates  of  Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185  Countries’, CA:  A  Cancer  Journal  for Clinicians , 71(3), pp. 209–249. Available at: https://doi.org/10.3322/caac.21660.
Taniguchi,  K.  and  Karin,  M.  (2014)  ‘IL-6  and related  cytokines  as  the  critical  lynchpins between inflammation and cancer’, Seminars in Immunology , 26(1), pp. 54–74. Available at: https://doi.org/10.1016/J.SMIM.2014.01.00
1.
The  Global  Cancer  Observatory  (2020)  ‘Cancer Incident in Indonesia’, International Agency for Research on Cancer , 858, pp. 1–2. Tolba, R. et al. (2015) ‘Diethylnitrosamine (DEN)- induced  carcinogenic  liver  injury  in  mice’, Laboratory  Animals ,  49,  pp.  59–69. Available
at:
https://doi.org/10.1177/0023677215570086. Wan,  S. et  al. (2014)  ‘Tumor-Associated Macrophages  Produce  Interleukin  6  and Signal via STAT3 to Promote Expansion of Human  Hepatocellular  Carcinoma  Stem Cells’, Gastroenterology , 147(6), pp. 1393–
1404. Available at:
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.08.039. Xu,  J. et  al. (2021)  ‘IL-6/STAT3  Is  a  Promising Therapeutic  Target  for  Hepatocellular Carcinoma’, Frontiers in Oncology , 11(December),  pp.  1–14.  Available  at: https://doi.org/10.3389/fonc.2021.760971.
Yang,  W.H. et  al. (2017)  ‘β-Patchoulene,  isolated from patchouli oil, suppresses inflammatory mediators  in  LPS-stimulated  RAW264.7 macrophages’, European Journal of Inflammation , 15(2), pp. 136–141. Available at:
https://doi.org/10.1177/1721727X17714694. Yoo, J.J. et al. (2021) ‘Glucose variability and risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes:  A  nationwide  population-based study’, Cancer  Epidemiology  Biomarkers and  Prevention ,  30(5),  pp.  974–981. Available  at:  https://doi.org/10.1158/1055- 9965.EPI-20-1654.
Zhang, M. et al. (2021) ‘Association between fasting blood glucose levels at admission and overall survival of patients with pancreatic cancer’, BMC Cancer , 21(1), pp. 1–11. Available at: https://doi.org/10.1186/s12885-021-07859- 9.