## Mikrobiota Usus dan Osteoartritis (Gut Microbiota and Osteoarthritis)
Redi Bintang Pratama 1* , Khairun Nisa Berawi 2 , Nurul Islamy 3
Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Bandar Lampung 1,2,3

## redybintang@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima pada 21 April 2021 Direvisi pada 11 Mei 2021 Disetujui pada 11 Mei 2021

## Abstract
Osteoarthritis  (OA)  is  one  of  the  most  commonly  experienced musculoskeletal  diseases.  Various  studies  were  conducted  to  find the  relationship  between  the  gut  microbiota  and  the  incidence  of osteoarthritis.  The  gut  microbiota  encourages  the  production  of proinflammatory  cytokines  and  bacterial  metabolites  which  are considered  to  be  part  of  the  pathophysiological  mechanisms  of osteoarthritis.  Various  risk  factors  that  trigger  osteoarthritis,  such as  age,  gender,  diet,  and  obesity  have  an  influence  on  the  gut microbiota.  This  suggests  the  possible  involvement  of  the microbiota  in  the  incidence  of  osteoarthritis.  The  increasing prevalence  of  osteoarthritis  calls  for  an  effective  disease- modifying  therapy  strategy  to  relieve  symptoms  and  slow  the progression  of  the  condition.  The  investigators  hypothesized  that modulation  of  the  gut  microbiota  by  external  approaches  might influence the progression of osteoarthritis. To date, some evidence suggests  that  gut  microbiota  intervention  can  be  realized  through probiotics, prebiotics, exercise, and fecal microbiota transplantation (FMT).
Keywords: Osteoarthritis, Microbiota, Risk Factor
How to cite: Pratama, R. B., Berawi, K. N., & Islamy, N. (2021). Mikrobiota  Usus  dan  Osteoartritis. Jurnal  Ilmu  Medis  Indonesia , 1(1), 1-6.

## 1. Latar Belakang
Osteoartritis  (OA)  adalah  salah  satu  penyakit  muskuloskeletal  yang  paling  sering  dialami. Kondisi  ini  ditandai  dengan  adanya  degenerasi  tulang  rawan  artikular,  remodeling  tulang subkondral,  peradangan  membran  sinovial  yang  menyebabkan  nyeri,  kaku  di  pagi  hari, pembengkakan,  keterbatasan  gerak  sendi,  dan  fungsi  fisik  yang buruk.  Osteoartritis  ini  merupakan penyebab  utama  kecacatan,  morbiditas,  dan  penurunan  kualitas  hidup  penderitanya  ( Cross  et  al., 2010) .
Osteoartritis  dibagi  menjadi  beberapa  sub  kelompok  yang  masing-masing  dengan  fitur patofisiologis dan klinis yang spesifik tergantung pada faktor risiko yang terlibat yaitu osteoartritis terkait sindrom metabolik, osteoartritis pasca trauma, dan osteoartritis terkait penuaan. Faktor risiko ini  berkontribusi  pada  interaksi  kompleks  antara  faktor  mekanis,  biokimia,  dan  seluler,  yang mengarah pada patogenesis OA ( Berenbaum et al., 2018) .
Mikrobioma  manusia  terdiri  dari  sekitar  100  triliun  mikroba,  dan  usus  menampung  sekitar 1000  spesies  bakteri  yang  berbeda.  Populasi  bakteri  usus  ini  secara  kolektif  disebut  sebagai mikrobiota  usus.  Mikrobiota  usus  manusia  terdiri  dari  4  filum  utama  yang  hidup  berdampingan, termasuk  Firmicutes,  Bacteroidetes,  Actinobacteria  serta  filum  Proteobacteria.  Filum  ini  mewakili lebih dari 90% mikrobiota usus (Frank et al., 2007).
Mikrobiota  usus  mempertahankan  homeostasis  usus  melalui  mekanisme  yang  kompleks. Jika  homeostasis  ini  terganggu  oleh  berbagai  rangsangan,  seperti  stres,  penuaan,  atau  faktor eksternal  lainnya,  mikrobiota  memiliki  kecenderungan  kuat  untuk  kembali  ke  kondisi  semula. Selain  itu,  penggunaan  probiotik  secara  oral  juga  berpotensi  mengubah  mikrobiota  usus.  Namun, gangguan  homeostasis  usus (disebut sebagai disbiosis mikroba), baik karena predisposisi  genetik atau  pengaruh  faktor  lingkungan  eksternal  yang  berlebihan,  dapat  menyebabkan  hilangnya
pertahanan    saluran  usus  bawaan  terhadap  infeksi.  Hal  ini  pada  akhirnya  dapat  menyebabkan gangguan pencernaan, seperti penyakit radang usus (IBD) dan kanker kolorektal. Selain itu kondisi disbiosis  ini  juga  dapat  mengakibatkan  penyakit  metabolisme,  seperti  obesitas  dan  diabetes mellitus,  dan  berbagai  gangguan  lainnya,  seperti  depresi.  parkinson  dan  alergi.  Hubungan  antara disbiosis mikroba dan penyakit yang disebutkan di atas telah banyak dilaporkan ( Tap et al., 2009) . Mikrobiota  usus  terlibat  dalam  inisiasi  dan  perkembangan  penyakit  yang  dipicu  oleh peradangan, dan disbiosis mikroba telah muncul sebagai faktor risiko tersembunyi yang mendorong produksi  sitokin  proinflamasi  dan  metabolit  bakteri,  yang  dapat  meningkatkan  mekanisme patofisiologi  osteoartritis.  Faktor  risiko  osteoarthritis  seperti  usia,  diet,  dan  obesitas,  terbukti mengganggu  mikrobiota  usus,  sementara  bukti  terbatas  mendukung  keterlibatan  mikrobiota  usus pada mekanisme faktor risiko ini ( Biver et al., 2009) .

## 2. Pembahasan

## Interaksi antara Mikrobiota Usus dan Faktor Risiko Osteoartritis
Berbagai  penelitian  dilakukan  untuk  mencari  hubungan  antara  mikrobiota  usus  dengan kejadian  osteoarthritis.  Mikrobiota  usus  terlibat  dalam  inisiasi  dan  perkembangan  penyakit  yang dipicu oleh peradangan, dan disbiosis mikroba telah muncul sebagai faktor risiko tersembunyi yang mendorong  produksi  sitokin  proinflamasi  dan  metabolit  bakteri,  yang  dianggap  menjadi  bagian mekanisme  patofisiologi  dari  kejadian  osteoarthritis.  Beberapa  faktor  risiko  dari  kejadian osteoartritis, seperti usia, jenis kelamin, diet, dan obesitas menjadi salah satu pemberat dari kejadian peradangan.  Hal  ini  menunjukkan  kemungkinan  keterlibatan  mikrobiota  dalam  kejadian osteoarthritis ini ( Biver et al., 2009) . 5

## Usia
Penuaan  telah  terbukti  terkait  dengan  peningkatan  insiden  osteoarthritis. 6 Penelitian sebelumnya  telah  menjelaskan  beberapa  mekanisme  potensial  di  mana  perubahan  terkait  penuaan pada  jaringan  articular  mendorong  perkembangan  kejadian  osteoarthritis.  Dalam  beberapa  tahun terakhir,  para  peneliti  tertarik  untuk  menjelaskan  perbedaan  terkait  penuaan  ini  dilihat  dari mikrobiota usus. Penelitian membandingkan antara pasien lanjut usia dan individu muda. Perubahan terkait    penuaan  dalam  fisiologi  usus,  seperti  perubahan  degeneratif  pada  sistem  saraf  enterik, kondisi  asam  lambung,  gangguan  obat,  dan  gangguan  motilitas  memiliki  dampak  yang  signifikan pada  keragaman,  komposisi,  dan  fitur  fungsional  dari  mikrobiota  usus.  Adanya  perubahan mikrobiota  usus  ini  selanjutnya  mengakibatkan  aktivasi  dari  sitokin  penanda  inflamasi  sebagai bentuk  kompensasi  tubuh  mempertahankan  kondisi  homeostasis  sehingga  mengakibatkan  kondisi peradangan  yang  luas  salah  satunya  menyerang  ke  jaringan  articular.  Hal  ini  yang  selanjutnya mendorong  perkembangan  dari  kejadian  osteoarthritis.  Perubahan  dari  mikrobiota  usus  ini selanjutnya bisa menggambarkan kondisi perjalanan klinis dari osteoarthritis ( Oliveria et al., 1995) .

## Jenis Kelamin
Berbagai  penelitian  telah  membuktikan  bahwa  wanita  memiliki  risiko  lebih  tinggi mengalami  kejadian  osteoarthritis. Mekanisme  yang  mendasari  di  balik  peningkatan  insiden osteoarthritis  pada  wanita  ini  masih  belum  jelas,  tetapi  diamati  kejadian  meningkat  pada  wanita post  menopause.  Prevalensi  osteoarthritis  yang  tinggi  pada  wanita  post  menopause  ini  menjadi dasar  dibuat  hipotesis  bahwa  kejadian  osteoarthritis  ini  dipengaruhi  oleh  faktor  hormonal.  Faktor hormonal,  seperti  estrogen  berperan  dalam  perkembangan  osteoarthritis,  misalnya  estrogen meningkatkan kepekaan terhadap rangsangan inflamasi ( Contartese et al., 2020) .
Selain itu, faktor hormonal ini juga mempengaruhi komposisi mikrobiota  usus antara laki- laki dan perempuan. Penelitian yang dilakukan Li et al, mencari hubungan antara mikrobiota usus, pemakaian  steroid  dan  kejadian  pengeroposan  tulang.  Dari  penelitian  tersebut    didapatkan  hasil pemakaian steroid mengakibatkan perubahan mikrobiota usus dan pengeroposan tulang subkondral terjadi  kemudian.  Mengingat  bahwa  kehilangan  tulang  subkondral  adalah  fenotipe  osteoartritis, bukti  ini  memberi  petunjuk  bahwa  mikrobiota  usus  mungkin  terlibat  dalam  kehilangan  tulang subkondral ( Li et al., 2016) .

## Genetik
Faktor  genetik  bertanggung  jawab  atas  60%  osteoartritis  tangan  dan  pinggul  dan  40% osteoartritis  lutut.  Kondisi  genetik  yang  berpengaruh  terhadap  kejadian  osteoarthritis  diantaranya seperti growth  factor  1 (GF1), growth  deficiency  factor  5 (GDF5),  dan vitamin  D  receptor (VDR) terbukti  berkontribusi  pada  predisposisi  genetik  onset  osteoarthritis.  Ketiga  genetik  diatas  penting dalam kesehatan tulang dan sendi ( Yucesoy et al., 2015) .
Tidak ada bukti yang mendukung peran genetik dalam interaksi antara host dan mikrobiota usus.  Dibutuhkan  penelitian  lebih  lanjut  apakah  kondisi  genetik  mempengaruhi  kondiri  mikrobiota usus  dan  apakah  metabolit  dari  mikrobiota  usus  mempengaruhi  pertumbuhan  tulang  dan  tulang rawan sendi ( Yucesoy et al., 2015) .

## Pola Makan
Beberapa  jenis  makanan  telah    dilaporkan  meningkatkan  risiko  kejadian  osteoarthritis diantaranya  konsumsi  asam  lemak  tak  jenuh  dan  asam  amino.  Selain  itu  juga  dilaporkan  bahwa konsumsi antioksidan menurunkan risiko kejadian osteoarthritis ( Thomas et al., 2018) . Penelitian  yang  dilakukan  oleh Baker  et  al.  menemukan  hubungan  positif  konsumsi  asam lemak  tak  jenuh  ganda,  asam  arakidonat  dengan  kejadian  kerusakan  struktural  tulang  dan  tulang rawan  ( Baker  et  al.,  2012) .  Penelitian  sebelumnya  telah  menunjukkan  bahwa  asupan  antioksidan makanan seperti vitamin C, D, dan K terlibat dalam pengaturan pembentukan kolagen, metabolisme tulang, dan mineralisasi tulang rawan sehingga dapat mencegah perkembangan osteoarthritis ( Baker et al., 2012) .
Komposisi  mikrobiota  usus  sangat  dibentuk  dan  dipengaruhi  oleh  jenis  makanan  yang dikonsumsi  oleh  setiap  individu.  Meskipun  penelitian  telah  membuktikan  bahwa  jenis  makanan mempengaruhi  kejadian  osteoarthritis,  namun  bukti  masih  terbatas  untuk  mendukung  bahwa  jenis makanan  dapat  memodifikasi  mikrobiota  menjadi  salah  satu  faktor  risiko  kejadian  osteoarthritis. Hubungan  antara  diet,  mikrobiota  usus,  dan  osteoartiris  masih  belum  meyakinkan  dan membutuhkan penelitian lebih lanjut ( Baker et al., 2012) .

## Obesitas dan Sindroma Metabolik
Obesitas  merupakan  faktor  risiko  dari  kejadian  osteoarthritis  yang  tidak  hanya mempengaruhi  sendi-sendi  yang  menahan beban,  seperti  lutut  dan pinggul,  tetapi  juga  pada  sendi yang tidak menahan beban, seperti sendi tangan dan temporomandibular. Kondisi osteoarthritis ini juga sering menyertai pada kondisi-kondisi diabetes, dislipidemia dan hipertensi ( Guss et al., 2019). Penelitian  saat  ini  telah  menunjukkan  beberapa  mekanisme  yang  menghubungkan osteoartritis  dengan  obesitas  dan  sindrom  metabolik  secara  parsial,  seperti  resistensi  insulin, implikasi  potensial  dari  oksidasi  lipoprotein  densitas  rendah  (ox-LDL)  pada  pembentukan  tulang ektopik dan peradangan sinovium, dan potensi keterlibatan mikrobiota usus. Hubungan yang paling diterima antara OA dan obesitas dan sindrom metabolik adalah peradangan kronis yang disebabkan oleh  peningkatan  metabolit  proinflamasi  mikrobiota  sebagai  bentuk  kompensasi  untuk mempertahankan hemostasis ( Guss et al., 2019) .

## Sistem Saraf Pusat (SSP)
Peran  sistem  saraf  pusat  (SSP)  terkait  dengan  nyeri  kronis  pada  pasien  dengan osteoartritis.Kemajuan  teori  SSP  pada  nyeri  kronis  osteoarthritis  mulai  berkembang  pada  awal tahun  1950-an  ketika  neurofisiologi  berkembang.  Sejauh  ini,  teori  SSP  dalam  patofisiologi osteoarthritis  melibatkan  hipotalamuspituitari  (HPA),  nukleus  traktus  solitarus  (NTS),  nuclei suprachiasmatic  hipotalamus  (SCN),  dan  pusat  terkait  lainnya.  Perkembangan  osteoarthritis  ini semakin  terkait  dengan  regulasi  SSP  yang  mengontrol  ritme  sirkadian,  metabolism  dan  juga mikrobiota usus.
Mikrobiota usus dianggap sebagai salah satu elemen kunci dalam teori SSP. Secara singkat, SSP  memodulasi  saluran  pencernaan  dan  sistem  saraf  enterik  melalui  saraf  simpatis  dan parasimpatis  sementara  mikrobiota  usus  mempengaruhi  fungsi  SSP  melalui  saraf  aferen  vagal, sistem  kekebalan  tubuh,  sumbu  HPA,  dan  neurotransmiter  yang  berasal  dari  bakteri  ( Capurso  & Lahner, 2017)

## Faktor Lain
Faktor  risiko  kejadian  osteoartritis  lainnya,  seperti  merokok  dan  konsumsi  alcohol  juga diidentifikasi  sebagai  gangguan  mikrobiota  usus.  Merokok  dan  alkohol  berkontribusi  pada perubahan  gastrointestinal  yang  tidak  menguntungkan.  Selain  itu,  alkohol  menyebabkan  penipisan bakteri anti-inflamasi, yang pada akhirnya menyebabkan kerusakan usus. Namun, hubungan antara faktor risiko ini dengan komposisi mikrobiota usus belum dapat dibuktikan ( Guss et al., 2019) .

## Mikrobiota Usus dalam Pengobatan Osteoartritis
Mengingat prevalensi global osteoarthritis yang terus meningkat, sangat dibutuhkan strategi terapi  modifikasi  penyakit  yang  efektif  untuk  meredakan  gejala  dan  memperlambat  progresivitas dari  osteoartritis.  Para  peneliti  berhipotesis  bahwa  modulasi  mikrobiota  usus  dengan  pendekatan eksternal  dapat  mempengaruhi  progresivitas  osteoarthritis.  Sampai  saat  ini,  beberapa  bukti menunjukkan  bahwa  intervensi  mikrobiota  usus  dapat  diwujudkan  melalui  probiotik,  prebiotik, olahraga, dan fecal microbiota transplantation (FMT) ( de Oliveira et al., 2017)

## Probiotik dan Prebiotik
Probiotik  terdiri  dari  mikroorganisme  hidup,  umumnya  bakteri  asam  laktat,  yang memainkan  peran  penting  dalam  pemeliharaan  homeostasis  mikrobiota  usus  yang  sehat  dengan mempromosikan  produksi  zat  antimikroba  dan  imunoglobulin  serta  menghambat    produksi  racun bakteri ( Markowiak & Slizewska, 2018) .
Pengamatan  terbaru  memunculkan  harapan  bahwa  probiotik  akan  memberikan  strategi pengobatan  yang  bermanfaat  pada  osteoartritis.  Sampai  saat  ini,  bukti  yang  paling  meyakinkan adalah randomized  control  trial oleh  Lei  et  al.,  Di  mana  total  537  pasien  dengan  osteoarthritis terdaftar  dan  diacak  untuk  menerima  susu  skim  yang  mengandung  Lactobacillus  casei  Shirota  ( LcS) atau placebo setiap hari selama 6 bulan. Setelah 6 bulan pengobatan, hasil klinis yang dinilai oleh  WOMAC  ( Western  Ontario  And  McMaster  Universities  Osteoarthritis  Index )  dan  skor  VAS ( Visual  Analog  Scale )  berkurang  secara  signifikan  pada  kelompok  LcS  dibandingkan  dengan kelompok plasebo ( Markowiak & Slizewska, 2018) .

## Olahraga
Bukti terapi olahraga telah menunjukkan manfaat terapeutik dengan mengurangi rasa sakit dan  meningkatkan  fungsi  individu  dengan  osteoartritis.  Di  luar  perubahan  beban  mekanis  pada tulang rawan dan tulang subkondral, olahraga dapat memodulasi komposisi, fungsi, dan metabolit mikrobiota  usus.  Beberapa  mekanisme  terlibat  dalam  efek  peningkatan  kesehatan  dari  olahraga, termasuk  peningkatan  Bacteroidetes  /Firmicutes,  perubahan  profil  asam  empedu,  peningkatan produksi  SCFA,  penekanan  jalur  pensinyalan  TLR,  mediasi  imunitas  mukosa  melalui  produksi imunoglobulin  A  (IgA),  pengurangan  waktu  transit  usus,  dan  aktivasi  aksis  HPA  ( Zhang  et  al., 2018) .
Penelitian  oleh  Clarke  et  al  adalah  orang  pertama  yang  menemukan  bahwa  olahraga meningkatkan  keragaman  mikroba  usus  ( Monda  et  al.,  2017) .  Penelitian  oleh  Rios  et  al.  (2019) menunjukkan  bahwa  suplementasi  serat  prebiotik,  latihan  aerobik,  dan  kombinasi  dari  dua intervensi  ini  benar-  benar  mencegah  perkembangan  kerusakan  sendi  lutut.  Secara  khusus, kombinasi  dari  dua  intervensi  menghasilkan  peningkatan  kelimpahan  relatif  Bifidobacterium  dan Roseburia berhubungan negative dengan kerusakan sendi lutut (Rios et al., 2019).
Penelitian  selanjutnya  harus  dirancang  secara  khusus  untuk  menyelidiki  sejauh  mana olahraga  menyeimbangkan  kembali  disbiosis  usus  untuk  mempengaruhi  perkembangan osteoarthritis.

## Fecal Microbiota Transplantation (FMT)
FMT  adalah  manipulasi  yang  bertujuan  untuk  mengobati  penyakit  yang  berhubungan dengan  mikrobiota  usus  dengan  memindahkan  feses  dari  donor  yang  sehat  ke  saluran gastrointestinal  distal  dari  pasien  penerima. Temuan  yang  menjanjikan  menunjukkan  bahwa metode  ini  telah  muncul  sebagai  pengobatan  yang  berhasil  melawan  Clostridium  difficile  infeksi dan  saat  ini  sedang  didemonstrasikan  sebagai  pilihan  terapi  potensial  dari  penyakit  radang  usus
(IBD).
Huang  et  al  merancang  sebuah  penelitian  untuk  mengumpulkan  sampel  feses  dari  kontrol kesehatan manusia, kriteria inklusi adalah pasien dengan osteoartritis lutut tanpa sindrom metabolic dan  dengan  sindrom  metabolik,  kemudian  sampel  yang  dikumpulkan  ditransplantasikan  ke  tikus. Temuan  ini  mendukung  bahwa  mikrobioma  yang  merugikan  akan  memperburuk  keparahan histopatologis  osteoarthritis.  Studi  tersebut  menjadi  dasar  hipotesis  penerapan  FMT  dalam  terapi osteoarthritis  dengan  memanfaatkan  manipulasi  mikrobiota  usus  dalam  pengelolaannya  namun diperlukan penelitian lebih lanjut pada sampel yang lebih luas ( Cammarota et al., 2017) ).

## 3. Kesimpulan
Berbagai  penelitian  dilakukan  untuk  mencari  hubungan  antara  mikrobiota  usus  dengan kejadian  osteoarthritis.  Mikrobiota  usus  terlibat  dalam  inisiasi  dan  perkembangan  penyakit  yang dipicu oleh peradangan, dan disbiosis mikroba telah muncul sebagai faktor risiko tersembunyi yang mendorong  produksi  sitokin  proinflamasi  dan  metabolit  bakteri,  yang  dianggap  menjadi  bagian mekanisme  patofisiologi  dari  kejadian  osteoarthritis.  Beberapa  faktor  risiko  dari  kejadian osteoartritis, seperti usia, jenis kelamin, diet, dan obesitas menjadi salah satu pemberat dari kejadian peradangan.  Hal  ini  menunjukkan  kemungkinan  keterlibatan  mikrobiota  dalam  kejadian osteoarthritis ini.
Mengingat prevalensi global  osteoarthritis  yang  terus  meningkat,  sangat dibutuhkan  strategi  terapi  modifikasi  penyakit  yang  efektif  untuk  meredakan  gejala  dan memperlambat progresivitas dari osteoartritis. Para peneliti berhipotesis bahwa modulasi mikrobiota usus dengan pendekatan eksternal dapat mempengaruhi progresivitas  osteoarthritis.  Sampai saat  ini,  beberapa  bukti  menunjukkan bahwa  intervensi  mikrobiota  usus dapat  diwujudkan  melalui probiotik, prebiotik, olahraga, dan fecal microbiota transplantation (FMT).

## Referensi
Baker  KR.,  Matthan  NR.,  Lichtenstein  AH,  Niu  J.,  Guermazi  A.,  Roemer  F.,  Grainger  A.,  Nevitt MC., Clancy M., Lewis CE,.  etal. (2012). Association of plasma n-6 and n-3 polyunsaturated fatty  acids  with  synovitis  in  the  knee:  the  MOST  study. Osteoarthritis  and  Cartilage ,  20(5), 382–7.
Berenbaum  F.,  Wallace  IJ.,  Lieberman  DE.,  Felson  DT  (2018).  Modern-dayenvironmentalfactors in the path ogenesisofosteoarthritis. Nature Reviews Rheumatology , 14(11), 674–81. Biver E., Berenbaum F., Valdes AM., Araujo deCarvalho I., Bindels LB., BrandiML., Calder PC., Castronovo  V.,  Cavalier  E.,  Cherubini  A,  etal.  (2019).  Gut  microbiot  aand  osteoarthritis management:  ane  xpert  consensus  of  th  eEuropeans  ociety  for  clinical  and  economic  aspects of  osteoporosis,  osteoarthritis  and  musculoskeletal  diseases  (ESCEO). Ageing  Research Reviews , 55, 100946.
Cammarota G., Ianiro G., Tilg H., Rajilic- Stojanovic M., Kump P., Satokari R., Sokol H., Arkkila P.,  Pintus  C,.  Hart  A,  etal.  (2017).  European  consensus  conference  on  faecal  microbiota transplantation in clinical practice. Gut , 66(4), 569–80.
Capurso G., Lahner E. (2017). The interaction between smoking, alcohol and the gut microbiome. Best Practice &Research Clinical Gastroenterology, 31(5), 579–88.
Contartese D., Tschon M., DeMattei M., Fini M. (2020), Sex specific determinants in
osteoarthritis: a systematic review  of  preclinical  studies .  International  Journal Molecular Sciences , 21(10), 3696. https://doi.org/10.3390/ijms21103696.
Cross  M.,  Smith  E.,  Hoy  D.,  Nolte  S.,  Ackerman  I.,  Fransen  M.,  Bridgett  L.,  Williams  S., Guillemin F., Hill CL, etal. (2010). The global burden of hip and knee osteoarthritis: estimates from the global burden of disease study. Annals Rheumatic Diseases ,73(7), 1323–30 de Oliveira GLV., Leite AZ., Higuchi BS., Gonzaga MI., Mariano VS. (2017). Intestinal dysbiosis and probiotic applications in autoimmune diseases. Immunology , 152(1),1–12
Frank DN.,  Amand  ALS., Feldman RA., Boedeker  EC., Harpaz  N.,  Pace  NR.  (2007).  Molecular- phylogenetic  characterization  of  microbial  community  imbalances  in  human  inflamatory bowel  diseases.  Proceedings  of  the  National  Academy  of  Sciences  of  the  United  States  of America,21(104), 13780–13785. https://doi.org/10.1073/pnas.0706625104
Guss JD., Ziemian SN., Luna M., Sandoval TN., Holyoak DT., Guisado GG., Roubert S., Callahan RL., Brito IL., vanderMeulen MCH., etal. (2019). The effects of metabolic syndrome, obesity, and  the  gut  microbiomeon  load-  induced  osteoarthritis. Osteoarthritis  Cartilage ,  27(1),  129– 39.
Guss JD., Ziemian SN., Luna M., Sandoval TN., Holyoak DT., Guisado GG., Roubert S., Callahan R.L, Brito IL, vanderMeulen MCH, etal. (2019). The effects of metabolic syndrome, obesity, and  the gut  microbiome  on  load-  induced  osteoarthritis. Osteoarthritis  Cartilage, 27(1),129– 39.
Li  JY.,  Chassaing  B.,  Tyagi  AM.,  Vaccaro  C.,  Luo  T.,  Adams  J.,  Darby  TM,  Weitzmann  MN., Mulle JG., Gewirtz AT., etal. (2016). Sex steroid deficiency associated bone loss is microbiota dependent and prevented by probiotics. The Journal of Clinical Investigation , 126(6),2049–63.
Markowiak  P.,  Slizewska  K.  (2017). Effects  of  probiotics,  prebiotics,  and  synbioticson  human health. Nutrients , 1021. https://doi.org/10.3390/nu9091021. Mills S, Stanton C., Lane JA., Smith GJ., Ross RP.(2019).  Precision Nutrition and the Microbiome, Part I: Current State of the Science. Nutrients , 11(4):923.https://doi.org/10.3390/nu11040923. Monda V., Villano I., Messina A., Valenzano A., Esposito T., Moscatelli F., Viggiano A., Cibelli G.,  Chieffi  S.,  Monda  M.,  etal.  (2017).  Exercise  modifies  the  gut  microbiota  with  positive health effects. Oxidative Medicine and Cellular Longevity , 3831972.
Oliveria  SA.,  Felson  DT.,  Reed  JI.,  Cirillo  PA.,  Walker  AM.  (1995).  Incidence  of  symptomatic and, hip, and knee osteoarthritis among patients in a health maintenance organization . Arthritis Rheumatism , 38(8), 1134–41
Rios JL., Bomhof MR., Reimer RA., Hart DA., Collins KH., Herzog W.  (2019). Protective effect of  prebiotic  and  exercise  intervention  on  knee  health  in  a  rat  model  of  diet-inducedobesity. Scientific Reports , 9(1),3893.
Tap J,Mondot S., Levenez F., Pelletier E., Caron C., Furet JP., Ugarte E., Muñoz-Tamayo R., Paslier DLE., Nalin R., Dore J., Leclerc M.  (2009) Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core. Environmental Microbiology , 11, 574–2584. https://doi.org/10.1111/j.1462- 2920.2009.01982 .x Thomas S., Browne H., Mobasheri A., Rayman MP. (2018). Whatis the evidence for a rolefor diet and nutrition in osteoarthritis?. Rheumatology , 57(4), 61–74.
Yucesoy B., Charles LE., Baker B., Burchfiel CM. (2015). Occupational and genetic risk factors for osteoarthritis: a review. IOS Press . .50(2),261–73.
Zhang  W.,  Moskowitz  RW.,  Nuki  G.,  Abramson  S.,  Altman  RD.,  Arden  N.,  Bierma-Zeinstra  S., Brandt KD., Croft P., Doherty M., etal. (2008). OARSI recommendations for the management of  hip  and  knee  osteoarthritis,  part  II:  OARSI  evidence  based,  expert  consensus  guidelines. Osteoarthritis and Cartilage , 16(2), 37–62.