Alamat Korespondensi email:

## Necrotizing Enterocolitis pada Neonatus Prematur dan Suplementasi Probiotik

## Handoyo
RSUD Landak Kabupaten Landak, Kalimantan Barat, Indonesia

## ABSTRAK
Necrotizing enterocolitis (NEC) adalah kegawatdaruratan yang mematikan dan sering ditemukan pada bayi prematur atau berat badan lahir rendah. Patogenesis penyakit ini belum jelas dan dipengaruhi banyak faktor. Diduga faktor risiko utama NEC adalah prematuritas, kolonisasi patogen  di  luminal,  dan  pemberian  susu  formula.  Ketidakseimbangan  flora  komensal  pada  saluran  cerna  bayi  prematur  menjadi  dasar pertimbangan pemberian probiotik untuk mencegah NEC. Tinjauan pustaka ini mengulas studi pemberian probiotik untuk mencegah NEC pada neonatus prematur.
Kata kunci: Berat badan lahir rendah, necrotizing enterocolitis , prematur, probiotik

## ABSTRACT
Necrotizing enterocolitis (NEC) is a severe emergency condition mostly found in preterm or low birth weight infants. The pathogenesis is not well understood and affected by many factors. Suggested risk factors are prematurity, intraluminal colonization of pathogen, and formula milk feeding. Commensal gut bacteria imbalance in premature infant is the reason to give probiotics to prevent NEC. This article reviews studies on probiotic supplementation in preterm neonates to prevent NEC. Handoyo. Necrotizing Enterocolitis and Probiotic Supplementation on Preterm Neonates
Keywords: Low birth weight, necrotizing enterocolitis, preterm, probiotic

## PENDAHULUAN
Necrotizing enterocolitis (NEC) adalah kegawatdaruratan abdomen yang mematikan dan  paling  sering  pada  bayi  prematur  atau berat  badan  lahir  rendah. 1 Etiopatogenesis, usaha  pencegahan,  dan  pilihan  tatalaksana untuk  kondisi  ini  masih  kontroversial, sehingga  penanganan  NEC  dan  angka mortalitas keseluruhan masih belum berubah secara  umum  dalam  beberapa  dekade terakhir. 2 Necrotizing enterocolitis (NEC) pertama  kali  disebutkan  oleh  Mizrahi, et al , pada  tahun  1965, 3 dan  dibagi  menjadi  tiga derajat berdasarkan tingkat keparahan kondisi klinis oleh Bell, et al , pada tahun 1978. 4 Kriteria diagnosis  ini  kemudian  dimodifikasi  oleh alsh dan Kliegman pada tahun 1986. 5 Kriteria Bell  yang  dimodifikasi  menjelaskan  tanda klinis  sistemik  NEC,  tanda  penting  saluran cerna  (yang  dapat  membantu  membedakan NEC  dari  sepsis),  dan  gambaran  radiologis. 1 Terdapat  hubungan  antara  usia  kehamilan atau berat lahir dan insidens NEC, kondisi ini jarang terjadi pada bayi aterm. Jika ditemukan pada  bayi  aterm  biasanya  berhubungan
dengan  kelainan  kongenital,  sepsis,  atau hipotensi. 2

## EPIDEMIOLOGI
Necrotizing enterocolitis (NEC)  terjadi  pada sekitar  5%  bayi  prematur,  bayi  dengan  berat badan  lahir  sangat  rendah  (<1.500  gram), dan sekitar 10% bayi berat badan lahir sangat rendah  (<1.000 gram). 1 Neonatus  dengan NEC memiliki insidens lebih tinggi dalam hal infeksi  nosokomial  dan  asupan  nutrisi  buruk ( poor intake ),  tumbuh  lebih  lambat,  dan lebih  lama  dirawat  intensif.  Studi  populasi  di Kanada  memperkirakan  insidens  NEC  sekitar 6,6%  pada  bayi  dengan  berat  lahir  1.500, sementara di India insidens NEC pada bayi usia gestasi    32  minggu  adalah  sebesar  5,2%. 6,7 Tidak  ditemukan  predileksi  jenis  kelamin,  ras atau etnis; paling sering ditemukan pada usia gestasi 27-34 minggu, insidens tertinggi (13%) pada  neonatus  dengan  berat  lahir  <1.000 gram. Angka keberhasilan hidup tidak banyak berubah  pada  beberapa  dekade  terakhir, mortalitas  rata-rata  20 30%  dan  angka mortalitas setinggi 50% pada neonatus yang
membutuhkan intervensi bedah. 1,2

## FAKTOR RISIKO
Meskipun  patogenesis  NEC  rumit  dan dipengaruhi  banyak  faktor,  tiga  faktor  risiko utama  terjadinya  NEC  adalah  prematuritas, kolonisasi bakteri di usus, dan pemberian susu formula. 1,8 Meskipun  belum  ada  predisposisi genetik yang berhubungan langsung dengan NEC,  sebuah  studi  menyebutkan  terdapat predisposisi  familial  pada  penyakit  ini. 9 Lebih lanjut,  bukti  menunjukkan  bahwa  variasi genetik  yang  menyebabkan  peningkatan ekspresi Toll Like Receptor 4 (TLR4),  faktor yang  menghambat  migrasi  enterosit,  dapat meningkatkan risiko NEC. 8 Sebagai tambahan, polimorfisme  dari  nukleotida  tunggal  pada promoter IL18 dan variasi genetik dari protein yang  mengkoding  regulasi  perubahan fenotip  sel T-helper tipe  1  ke  tipe  2  dapat meningkatkan risiko terjadinya NEC. 1
Faktor  klinis  lain  yang  berhubungan  dengan NEC 1
1.  Faktor yang berhubungan dengan bayi
handoyo.koo@gmail.com

## OPINI
 Prematuritas
 Berat  badan  lahir  sangat  rendah (<1.500 gram)
 Skor AP AR di menit ke-5 yang rendah
 Pemberian susu formula
 entilasi mekanik
 Kelainan kongenital  kelainan jantung bawaan, PDA ( patent ductus arteriosus ), gastroskisis  Obat-obatan   indometasin,  antagonis reseptor H-2, pemberian antibiotik
 Anemia
2.  Faktor yang berhubungan dengan ibu  HI  positif
 Penggunaan  obat-obatan  (kokain, opioid, ganja)
 Korioamnionitis
 Melahirkan melalui vagina

## DIAGNOSIS
Tatalaksana NEC yang efektif adalah diagnosis yang  tepat,  yang  biasanya  bisa  ditegakkan dari  hasil  temuan  klinis,  radiografi,  dan pemeriksaan  laboratorium.  ambaran  khas neonatus  NEC  adalah  bayi  prematur  yang bertahan  hidup,  tiba-tiba  terjadi  intoleransi pemberian  makan  ( feeding intolerance ), distensi abdomen, feses berdarah, dan tanda- tanda  sepsis  (perubahan  denyut  jantung, frekuensi  napas,  suhu  tubuh,  dan  tekanan darah).  Faktor  yang  perlu  dipertimbangkan adalah  usia  kehamilan,  terdapat  hubungan terbalik  antara  usia  kehamilan  dengan onset dan tingkat keparahan gejala NEC; bayi yang terlahir pada usia kehamilan 27 minggu lebih berisiko menderita NEC, biasanya timbul pada usia  4-5  minggu  dibandingkan  bayi  yang terlahir mendekati usia kehamilan 37 minggu, biasanya  timbul  dalam  2  minggu  pertama kehidupan. NEC onset lambat pada  sebagian besar  bayi  prematur  dapat  berhubungan dengan  keterlambatan  kolonisasi  mikroba
komensal usus dan berkembangnya mikroba virulen, terutama pada penggunaan antibiotik spektrum  luas  dan  lamanya  perawatan  di rumah sakit. Tanda sepsis dapat dihubungkan dengan tingginya volume residu gaster, yaitu ≥2  mL/kg  atau  >50%  volume  pemberian makan  sebelumnya,  yang  dapat  merupakan tanda feeding intolerance . 1

## PATOFISIOLOGI
Penelitian  terbaru  memperkirakan  bahwa barrier epitel,  imunitas  bawaan,  dan respons  inflamasi  sangat  berperan  pada bayi  preterm.  Stres  mukosa  usus  (karena pemberian  makanan,  produk  bakteri,  atau iskemi)  dan  proses  pertahanan  pejamu  yang kurang  adekuat  (karena  prematuritas)  dapat mengaktifkan kaskade proinflamasi. 8

## 1. Barrier epitel
Jejas  pada  mukosa  usus  dapat  disebabkan berbagai  hal  yang  berhubungan  dengan prematuritas  seperti  hipoksia,  infeksi,  dan kelaparan.  Pada  kondisi  fisiologis,  perbaikan mukosa epitelium terjadi segera setelah jejas berupa migrasi enterosit matur ke tempat jejas dari area sehat di dekatnya. Proliferasi enterosit baru  di  dalam  kripta  Lieberk hn  melengkapi proses  perbaikan.  NEC  diduga  berhubungan dengan  inhibisi  kedua  proses  migrasi  dan proliferasi enterosit, membuat pejamu sangat rentan  terhadap  jejas,  dan  hilangnya barrier epitel menyebabkan translokasi patogen dari lumen usus ke mukosa. 8

## 2.Imunitas bawaan
Imunitas  bawaan  telah  dibuktikan  ikut mengatur barrier epitel  pada  hewan  uji  dan kasus manusia dengan NEC. Toll-like receptors spesifik  (TLRs),  komponen  penting  sistem imun  bawaan  di  permukaan  epitel,  sangat berperan  pada  proses  perbaikan  jaringan. Dari  beberapa  TLRs  pada  manusia  yang
diketahui,  tipe  4  diduga  sangat  berperan dalam patogenesis NEC. TLR4 dapat diaktivasi oleh bakteri atau oleh komponen sistem imun bawaan. Aktivasi sinyal TLR4 pada epitel usus telah terbukti menghambat migrasi enterosit dan  menyebabkan  apoptosis  enterosit  pada tikus  percobaan.  Penghambatan  sinyal  TLR4 dapat  mencegah  perkembangan  NEC  dan menghambat  derajat  apoptosis  pada  hewan coba tikus dan kultur sel. 8
Pada  studi  lain,  ekspresi  TLR4  hingga  akhir masa  gestasi,  menunjukkan  bahwa  TLR4 berperan  mengatur  proses  proliferasi  dan diferensiasi  epitel  usus  melalui  jalur  sinyal Notch.  Ekspresi  TLR4  yang  persisten  tinggi pada  masa  kehidupan  di  dalam  uterus tidak  meningkatkan  risiko  NEC  janin  karena lingkungan  yang  steril  dan  tingginya  kadar E F  ( epithelial growth factor )  cairan  amnion yang  terus  ditelan  janin;  E F  menghambat amplifikasi  sinyal  TLR4.  Karena  perannya yang  sangat  penting  pada  perkembangan saluran cerna, TLR4 sangat diekspresikan pada saluran  cerna  yang  sedang  berkembang. Oleh  karena  itu,  pada  kelahiran  prematur TLR4  tetap  tinggi  akibat  saluran  cerna  yang belum  mencapai  tahap  perkembangan yang sempurna, dan juga oleh aktivasi terus- menerus  mikroorganisme  usus.  Setelah terjadi  kolonisasi  bakteri  pada  saluran  cerna, berlebihnya  ekspresi  TLR  menyebabkan berkembangnya NEC. Hipotesis ini menjawab mengapa  bayi  prematur  berisiko  menderita NEC  dan  mengapa  penyakit  ini  berkembang saat  terjadi  kolonisasi  bakteri.  Selain  itu diketahui inhibitor TLR4  mencegah  NEC ex vivo pada  jaringan  tikus  dan  manusia,  serta ASI  yang  sejak  dahulu  diketahui  merupakan pencegah  NEC  yang  efektif  merupakan penghambat poten sinyal TLR4. 1,8

## 3.Mikrobiota usus
Tabel 1. Staging menurut Bell dan tatalaksana NEC yang disarankan 1 Derajat Keparahan Gejala dan Klinis Radiologi Tatalaksana I NEC ringan, diduga NEC ejala sistemik dan pencernaan ringan Tidak spesifik Observasi klinis ketat Pemberhentian enteral feeding II NEC moderate ejala sistemik moderate dengan distensi abdomen yang  menonjol,  nyeri  abdomen,  dan  edema dinding abdomen Pneumatosis intestinalis, udara pada vena porta Dekompresi  abdomen,  pemberian  cairan  I ,  antibiotik spektrum luas Trombositopeni dan asidosis metabolik Observasi  klinis  ketat,  observasi  hasil  laboratorium  dan radiologi III NEC lanjut Perburukan gejala stadium II disertai hipotensi Pneumoperitonium Laparotomi eksplorasi dan reseksi usus nekrotik Tanda peritonitis Drainase  peritoneum  pada  beberapa  kasus  (sindrom kompartemen abdomen atau berat <750 g) Asidosis metabolik berat dan syok
Meskipun banyak studi yang menghubungkan
NEC  dan  infeksi,  tidak  ada  mikroba  spesifik yang  diidentifikasi  sebagai  etiologi  pasti. Ditemukan  bakteri  dalam  jumlah  banyak (termasuk  bakteri  gram  negatif)  pada  feses pasien  dengan  NEC,  hilangnya  diversitas mikroba  usus  endogen,  dan  berkurangnya populasi enterococcus pada  feses  sebelum timbul  NEC,  hubungan  antara  temuan  klinis pneumatosis  intestinalis  dan  ditemukannya spesies Clostridium ( Clostridium butyricum dan Clostridium paraputrificum );  semua  hal tersebut  menimbulkan  dugaan  bahwa  NEC bukan disebabkan oleh spesies tunggal, tetapi dari  ketidakseimbangan  mikroba  komensal ( dysbiosis ), yang dapat menyebabkan aktivasi TLR4 dan translokasi patogen melintasi epitel. 8
PROBIOTIK UNTUK BAYI PREMATUR angguan  flora  usus  pada  bayi  prematur dapat meningkatkan risiko NEC. 10 Oleh karena itu, banyak uji acak terkontrol meneliti manfaat pemberian  probiotik  untuk  mencegah NEC,  namun  metode  studi  yang  beragam menyulitkan  penerapan  hasil  penelitian secara umum.
Pada  beberapa  meta-analisis, 11-15 semua studi  menunjukkan  pemberian  probiotik menurunkan  risiko  NEC  dan  mortalitas keseluruhan  secara  bermakna  pada  bayi prematur  dan  BBLR.  Insidens  sepsis  tidak berbeda  secara  signifikan  antara  pemberian probiotik dan plasebo.

## Populasi yang Dapat Diberi Probiotik
Bayi dengan berat badan lahir sangat rendah
(BBLSR),  terutama  bayi  dengan  berat  badan lahir  ekstrim  rendah  (<1000  gram)  adalah kelompok  risiko  NEC  tertinggi.  Hanya  Al- Hosni, et al , 16 yang  melakukan  studi  spesifik pada  kelompok  populasi  bayi  berat  badan lahir ekstrem rendah. Namun jika populasi ini dinilai  terpisah,  tidak  ditemukan  penurunan signifikan insidens NEC, hal ini diduga terjadi karena sedikitnya jumlah subjek. 13

## Jenis dan Dosis Probiotik
Salah  satu  variabel  yang  sangat  heterogen pada  populasi  studi  adalah  jenis  dan  dosis probiotik yang digunakan.  enu yang banyak digunakan  pada  studi  di  antaranya  adalah Lactobacillus, Saccharomyces, Bifidobacterium, Enterococcus, dan Streptococcus .  Bentuk sediaan  juga  beragam  antara strain tunggal dan  multipel.  Studi  yang  menggunakan Lactobacillus , Bifidobacterium , atau multispesies menunjukkan penurunan insidens NEC derajat 2 dan 3 yang signifikan. Insidens  NEC  tidak  berbeda  signifikan  pada neonatus  yang  hanya  mendapat  suplemen Saccharomyces boulardii dibandingkan dengan kontrol. Mortalitas berkurang signifikan  hanya  pada  neonatus  yang mendapat suplemen multispesies. 15
Dosis  optimal  juga  perlu  ditentukan  karena variasi dosis pada studi yang sudah dilakukan. Tabel  3  menunjukkan  beberapa  studi  yang menggunakan  dosis  beragam  baik  secara satuan  dosis  (gram  atau  CFU),  jumlah  dosis (kapsul, tetes, mililiter), maupun jumlah CFUs ( Colony Forming Units ).  Ada  lagi  variasi  cara pemberian;  beberapa  studi  berpegangan
pada  regimen  dosis,  sedangkan  yang  lain menentukan  dosis  berdasarkan  volume makanan,  termasuk  ASI,  susu  formula,  atau keduanya. 17-20

## Inisiasi Terapi dan Durasi
Inisiasi  pemberian  probiotik  juga  sangat bervariasi pada berbagai studi. NEC derajat 2 dan  3  berkurang  signifikan  pada  studi  yang memberikan  probiotik  pada feeding pertama atau  setelah  neonatus  berusia  lebih  dari  48 jam.  Sepsis  yang  dibuktikan  dengan  kultur secara  signifikan  berkurang  pada  pemberian probiotik  setelah  48  jam,  mortalitas  secara signifikan  berkurang  bila  probiotik  diberikan pada feeding pertama. 15
Saat  pemberhentian  terapi  juga  sangat bervariasi.  Pemberian  probiotik  paling  sering diakhiri setelah pasien keluar dari rumah sakit dan  28  hari  setelah  lahir. 13 Pasien  berisiko NEC  paling  tinggi  adalah  bayi  prematur, oleh  karena  itu  pemberian  melebihi  usia koreksi  kehamilan  matur  tidak  memberikan keuntungan  tambahan.  Pemberian  probiotik selama  paling  sedikit  14  hari  atau  hingga keluar  dari  rumah  sakit  mengurangi  insidens NEC secara signifikan. 15

## Keamanan Probiotik
Probiotik mengandung bakteri hidup dan  dapat  menimbulkan  risiko  pada neonatus. Meskipun studi-studi yang termasuk  dalam  meta-analisis  di  atas 11-15 tidak  ada  yang  melaporkan  sepsis  karena penggunaan  probiotik,  studi-studi  tersebut tidak  melaporkan  kultur  anaerob.  Probiotik diketahui  sulit  tumbuh  pada  lingkungan laboratorium  dan  banyak  di  antaranya  tidak dapat tumbuh pada kultur aerob. 21,22
Infeksi
Lactobacilii
dan Bifidobacteria sangat  jarang  dan  diperkirakan  pada 0,05%-0,4%  kasus  endokarditis  infeksi  dan bakteriemia. 21 Sebuah  penelitian  di  Finlandia mengungkapkan  meningkatnya  konsumsi probiotik  tidak  meningkatkan  risiko  infeksi oportunistik  penggunanya. 22 Infeksi  bakteri probiotik  pernah  dilaporkan  adalah  3  kasus bakteremia  oleh Lactobacillus pada  anak dengan sindrom short gut , 2 kasus bakteremia pada  anak  dengan  kateter  vena  sentral,  1 kasus endokarditis, dan 1 kasus abses hepar. 23

## SIMPULAN
Necrotizing enterocolitis ,  meskipun  jarang,
Tabel 2. Meta-analisis pemberian probiotik pada neonatus prematur dan BBLR
Meta-analisis Studi/Subjek/ Tahun Kriteria Studi yang diikutkan Hasil Yang Diamati NEC derajat ≥2 RR (95% CI) Mortalitas RR (95% CI) Sepsis RR (95% CI) ang, et al 11 20/3.816/ 1985 2011 UK <34 minggu BL <1.500 gram Enteral probiotik NEC derajat ≥2 0,33 (0,24-0,46) p <0,00001 0,56 (0,43-0,73) p <0,001 0,90 (0,71-1,15) p=0,40 Deshpande, et al 12 11/2.176/ 1966 2013 UK <34 minggu BL <1.500 gram Enteral probiotik NEC derajat ≥2 0,35 (0,23-0,55) p <0,00001 0,42 (0,29-0,62) p <0,00001 0,98 (0,8-1,18) p=0,80 Al Faleh dan Anabrees 13 24/ 5.529/ 1966-2013 UK <37 minggu BL<2.500 gram Enteral probiotik NEC derajat ≥2 0,43 (0,33-0,56) p <0,00001 0,65 (0,52-0,81) p=0,00017 0,91 (0,8-1,03) p=0,12 ang, et al 14 27/6.655/ 1966-2013 Prematur Enteral probiotik NEC derajat ≥2 0,34 (0,25-0,48) p <0,00001 0,58 (0,46-0,75) p <0,0001 0,94 (0,83-1,06) p =0,31
Sawh, et al 15 42/ 10.520/ 2013- 2015 UK <37 minggu BL<2.500 gram Enteral probiotik NEC derajat ≥2 0,53 (0,42-0,66) p <0,00001 0,79 (0,68-0,93) p=0,003 0,88 (0,77-1,00) p= 0,05
masih  menjadi  masalah  terutama  pada  bayi prematur dan berat badan lahir <1.500 gram.
Ketidakseimbangan  flora  komensal  pada saluran  cerna  bayi  prematur  menjadi  dasar penggunaan  probiotik  untuk  mencegah NEC. Lactobacillus atau Bifidobacterium atau probiotik  multispesies  yang  diberikan  segera saat  pemberian enteral feeding pertama  kali terbukti  mengurangi  angka  kejadian  NEC secara  signifikan  pada  bayi  prematur  dan BBLSR.  Namun,  masih  perlu  penelitian  lebih lanjut  untuk  mengetahui  spesies  probiotik yang paling efektif, dosis dan cara pemberian, serta  keamanan  penggunaannya  pada  bayi berat badan lahir ekstrim rendah.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Nino DF, Sodhi CP, Hackam DJ. Necrotizing enterocolitis  New insights into pathogenesis and mechanisms. Nat Rev  astroenterol Hepatol. 2016;13(10) 590 600.
2.  Patel BK, Shah JS. Necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants  A systemic review. ISRN  astroenterol. 2012;2012 562-94.
3.  Mizrahi A, Barlow O, Berdon  , Blanc  A, Silverman  A. Necrotizing enterocolitis in premature infants. J Pediatr. 1965;66 697 705.
4.  Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, Keating JP, Marshall R, Barton L, et al. Neonatal necrotizing enterocolitis  Therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg. 1978;187 1 7.
5. alsh MC, Kliegman RM. Necrotizing enterocolitis  Treatment based on staging criteria. Pediatr Clin North Am. 1986;33 179 201.
6.  Sankaran K, Puckett B, Lee DS, Seshia M, Boulton J,  iu  , et al.  ariations in incidence of necrotizing enterocolitis in Canadian neonatal intensive care units. J Pediatr astroenterol Nutr. 2004;39 366 72.
7.   Narang A, Rao R, Bhakoo ON. Neonatal necrotizing enterocolitis an epidemiological study. Indian Pediatrics 1993;30(10) 1207 14.
8.  Choi  . Necrotizing enterocolitis in newborns  Update in pathophysiology and newly emerging therapeutic strategies. Korean J Pediatr. 2014;57(12) 505 13.
9.  Bhandari  , Bizzarro MJ, Shetty A,  hong  , Page  P,  hang H, et al. Familial and genetic susceptibility to major neonatal morbidities in preterm twins. Pediatrics 2006; 117 1901 6.
10.  Mai  ,  oung CM, Ukhanova M,  ang  , Sun  , Casella  , et al. Fecal microbiota in premature infants prior to necrotizing enterocolitis.  PLoS ONE 6(6) e20647. DOI 10.1371/journal.pone.0020647
11. ang  , Dong J,  hu  . Probiotic supplement reduces risk of necrotizing enterocolitis and mortality in preterm very low-birth-weight infants  An updated meta- analysis of 20 randomized, controlled trials. Journal of Pediatric Surgery. 2012;47(1) 241-8.
12.  Deshpande  ,  Ray  S,  Patole  S,  Bulsara  M.  Updated  meta-analysis  of  probiotics  for  preventing  necrotizing  enterocolitis  in  preterm  neonates.  Pediatrics.  2010; DOI 10.1542/peds.2009-1301
13.  AlFaleh K, Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Library. 2014; Art No CD005496. DOI  10.1002/14651858. CD005496.pub4.
14.  ang  ,  uo  , Kan  ,  hou ,  hou  , Li  . A meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2014;47(9) 804-10.
15.  Sawh SC, Deshpande S, Jansen S, Reynaert CJ, Jones PM. Prevention of necrotizing enterocolitis with probiotics  A systematic review and meta-analysis. PeerJ. 2016; DOI 10.7717/peerj.2429
16.  Al-Hosni M, Duenas M, Hawk M, Stewart LA, Borghese RA, Cahoon M, et al. Probiotics-supplemented feeding in extremely low-birth-weight infants. Journal of Perinatology. 2012; 32(4) 253-9. DOI 10.1038/jp.2011.51.
17.  Bin-Nun A, Bromiker R,  ilschanski M, Kaplan M, Rudenski B, Caplan M, et al. Oral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates. J Pediatr . 2005;147(2) 192 6.
18.  Dani C, Biadaioli R, Bertini  , Martelli E, Rubaltelli FF. Probiotics feeding in prevention of urinary tract infection, bacterial sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm neonates  A prospective double-blind study. Biol Neonate . 2002;82(2) 103 8.
19.  Lin HC, Hsu CH, Chen HL, Chung M , Hsu JF, Lien RI, et al. Oral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight preterm infants  A multicenter, randomized, controlled trial. Pediatrics . 2008;122(4) 693-700.
20.  Samanta M, Sarkar M,  hosh P,  hosh JKR, Sinha MKR, Chatterjee S. Prophylactic probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in very low birth weight newborns. J Trop Pediatr. 2009;55(2) 128  31.
21.  Borriello SP, Hammes  P, Holzapfel  , Marteau P, Schrezenmeir J,  aara M, et al. Safety of probiotics that contain Lactobacilii of Bifidobacteria. CID. 2003;36 775-80. 22.  Salminen MK, Tynkkynen S, Rautelin H, Saxelin M,  aara M, Ruutu P, et al. Lactobacillus bacteremia during rapid increase in probiotic use of Lactobacillus rhamnosus in Finland. CID. 2002;35 1155-60
23.  Snydman DR. The safety of probiotics. CID. 2008;46 104-11.
Tabel 3. Contoh variasi probiotik pada berbagai studi
Studi Dosis Pemberian Lama Pemberian Bin Nun, et al 17 Bifidobacterium infantis 0,35x10 9 CFU, Streptococcus thermophilus 0,35x10 9 CFU,
Bifidobacterium bifidus 0,35x10 9 CFU Sekali sehari bersama 3 mL ASI atau susu formula Pemberian makan pertama hingga usia koreksi 36 minggu Dani, et al 18 Lactobacillus GG 6x10 9 CFU Sekali sehari Dari pemberian makan pertama hingga keluar dari RS Lin, et al 19 Lactobacillus acidophilus dan Bifidobacterium bifidus 1 milyar (250 mg cap)/kgBB Dua kali sehari Selama 6 minggu Samanta, et al 20 Lactobacillus acidophilus , Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium infantis , dan Bifidobacterium
bifidus masing-masing 2,5 x 10 9 CFU Dua kali sehari Dari pemberian makan pertama hingga keluar dari RS