Jurnal Pharmascience, Vol. 07, No.02, Oktober 2020, hal: 12-26 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 https://ppjp.ulm.ac.id/journal/index.php/pharmascience Review Article
Review : Aktivitas Antihiperurisemia dari Famili

## Annonaceae
Aditya, Doni Anshar Nuari*, Sitti Fatimah Putri Hasyul
Program Studi S1 Farmasi, Fakultas Matematika Ilmu dan Pengetahuan Alam, Universitas Garut, Garut, Jawa Barat, Indonesia
*Email: doni@uniga.ac.id

## ABSTRAK
Hiperurisemia  adalah  suatu  kondisi  dimana  kadar  asam  urat  dalam  darah meningkat  melebihi  batas  normal.  Kondisi  hiperurisemia  atau  gangguan  metabolisme pada  asam  urat  yang  terjadi  secara  terus-menerus  akan  mendasari  terjadinya  Gout Arthritis.  Di  Indonesia,  prevalensi  penyakit  sendi  berdasarkan  diagnosis  dokter  pada penduduk umur  ≥  15  tahun  sebesar  7,3%,  persentase  penyakit  sendi  juga  menempati posisi  kedua  terbesar  setelah  stroke  pada  prevalensi  penyakit  tidak  menular  di Indonesia  berdasarkan diagnosis dokter pada penduduk umur ≥  15  tahun  dilihat dari hasil  Riskesdas  2018.  Selama  satu  dekade  terakhir,  beberapa  spesies  tanaman  dari famili  annonaceae  seperti  sirsak  ( Annona  muricata L.),  kepel  ( Stelechocarpus  burahol (Bl.) Hook. F.   & Th.),  srikaya  ( Annona  squamosa L.)  dan  nona  ( Annona  reticulate L.) telah  dilakukan  penelitian  mengenai  aktivitas  antihiperurisemia  baik in  vitro , in  vivo , maupun  uji  klinik  fase  nol. Oleh  karena  itu,  review  ini  akan  membahas  aktivitas antihiperurisemia  dari  beberapa  spesies  tanaman  yang  termasuk  ke  dalam  famili annonaceae.  Review  ini  bertujuan  untuk  memberikan  informasi  terkait  aktivitas antihiperurisemia  dari  famili  annonaceae  berdasarkan  studi  literatur  dari  artikel- artikel  penelitian  sebelumnya.  Pada  review  artikel  ini  digunakan  literatur online dan offline .  Literatur online didapat  dari  jurnal  publikasi  nasional  maupun  internasional yang diperoleh dari penyedia jurnal di internet. Literatur offline yang digunakan yaitu buku  dan e-book .  Hasil  yang  didapatkan  yaitu  beberapa  spesies  tanaman  dari  famili annonaceae  seperti  sirsak  ( Annona  muricata L.),  kepel  ( Stelechocarpus  burahol (Bl.) Hook. F. & Th.),  srikaya  ( Annona  squamosa L.)  dan  nona  ( Annona  reticulata L.) memiliki  aktivitas  antihiperurisemia  melalui  beberapa  pengujian  baik in  vitro dengan uji  daya  hambat  xantin  oksidase, in  vivo dengan  menurunkan  kadar  asam  urat  pada hewan uji, serta uji klinik fase nol dengan eksperimental historis ( pre-post design ) pada responden.  Oleh  karna  itu,  diharapkan  dapat  menjadi  alternatif  pengobatan  untuk hiperurisemia dan dikembangkan sebagai obat antihiperurisemia.
Kata Kunci: antihiperurisemia, asam urat, in vitro, in vivo , uji klinik fase nol

## ABSTRACT
Hyperuricemia  is a condition wherein the level  of uric acid  in the blood increases beyond  the  normal  limit.  Condition  of  hyperuricemia  or  metabolic  disorders  in  uric  acid that occurs continuously the occurrence of Gout Arthritis. In Indonesia the prevalence of joint  diseases  based  on  the  diagnosis  of  doctors  in  population  age  ≥  15  years  7.3%,  the percentage of joint disease also occupy the second largest after stroke in the prevalence of diseases  not  transmitted  in  Indonesia  based  on  the  diagnosis  of  doctors  in  the  age population ≥ 15 years seen from the results Riskesdas 2018. Over the last decade, several species of plants from the annonaceae family such as soursop (Annona muricata L.), kepel (Stelechocarpus  burahol  (Bl.)  Hook.  F.    &  Th.),  sweetsop  (Annona  squamosa  L.)  and custard  apple  (Annona  reticulate  L.)  have  been  carried  out  research  on  the  activity  of antihyperuricemia  in  either  in  vitro,  in  vivo,  or  zero-phase  clinical  trials.  Therefore,  this review  will  discuss  the  activity  of  antihyperuricemia  from  several  species  of  plants  that belong to  the  annonaceae  family. This  Review aims to  provide information regarding the activity  of  antihyperuricemia  from  the  annonaceae  family  based  on  literary  studies  of previous  research  articles.  In  this  article  review  used  the  online  and  offline  literature. Online  literature  is  obtained  from  national  and  international  publications  obtained journals from journal providers on the internet. The offline literature used is books and e- books. The results obtained are several species of plants from the annonaceae family such as  soursop  (Annona  muricata  L.),  kepel  (Stelechocarpus  burahol  (Bl.)  Hook.  F.  &  Th), sweetsop  (Annona  squamosa  L.)  and  custard  apple  (Annona  reticulata  L.)  have antihyperuricemia  activities  through  several  in  vitro  testing  with  xanthine  oxidase inhibition tests, in vivo by lowering uric acid levels in animal tests, as well as a zero-phase clinical  test  with  historical  experimental  (pre-post  design)  respondents.  Therefore,  it  is hoped  that  it  can  be  an  alternative  treatment  for  hyperuricemia  and  developed  as  an antihyperuricemia drug.
Keywords: antihyperuricemia, uric acid, in vitro, in vivo, zero phase clinical trials

## I. PENDAHULUAN
Asam urat merupakan produk akhir hasil  dari  metabolisme  purin  didalam tubuh.  Meningkatnya  kadar  asam  urat darah  melebihi  batas  normal  (wanita  >  6 mg/dL,  laki-laki  >  7  mg/dL)    disebut dengan  kondisi  hiperurisemia  (Kemenkes RI,  2017).  Kadar  asam  urat  yang  tinggi dapat  disebabkan  oleh  makanan  yang mengandung  purin  secara  berlebihan seperti  daging,  jeroan,  kepiting,  kerang, polong-polongan,  dan  keju  (Yunita et.al. ,
2018).  Purin  tidak  hanya  berasal  dari
makanan,  tetapi  juga  berasal  dari  tubuh melalui  konversi  asam  nukleat  jaringan menjadi  nukleotida  purin  dan  sintesis  de novo basa purin hipoxanthin, xanthin, dan guanin (Wells et.al. , 2015).
Asam urat yang telah dimetabolisme diangkut dalam plasma dari hati  ke  ginjal.  Di  dalam  ginjal,  asam  urat akan difiltrasi oleh glomerulus. Sekitar 98- 100%  asam  urat  direabsorpsi  di  tubulus proksimal setelah melewati filtrasi glomerulus. Sebagian kecil asam urat akan disekresikan  oleh  tubulus  distal  ke  dalam
urin.  Eliminasi  asam  urat  sekitar  70% dilakukan  oleh  ginjal,  selebihnya  akan didegradasi  oleh  bakteri  di  dalam  traktus gastrointestinal  (Verdiansah,  2016).  Pada kadar  yang  tinggi,  asam  urat  akan disimpan  pada  persendian  dan  jaringan, deposisi kristal urat pada persendian dalam cairan sinovial akan menyebabkan inflamasi (Wells et al ., 2015 & Verdiansah,
2016).  Serangan  inflamasi  yang  terjadi pada persendian merupakan tanda terjadinya  gout  arthritis  akut  (Wells et  al .,
2015).
Berdasarkan  hasil  Riskesdas  2018, prevalensi penyakit sendi di Indonesia dari diagnosis  dokter  pada  penduduk  umur  ≥ 15  tahun  sebesar  7,3%.  Urutan  ketiga terbesar persentase pasien yang mengalami penyakit  sendi  berada  pada  orang  lanjut usia, diantaranya usia 55-64 tahun sebesar 15,5%,  usia  65-74  tahun  sebesar  18,6%, dan usia 75 tahun atau lebih sebesar 18,9%. Prevalensi  penyakit  tidak  menular  di Indonesia  berdasarkan  diagnosis  dokter pada penduduk umur ≥15 tahun menunjukkan  bahwa  persentase  pasien yang mengalami penyakit sendi
menempati  posisi  kedua  setelah  pasien yang  mengalami  stroke  (Kemenkes  RI, 2018).
Obat  lini  pertama  pada  gout arthritis sebagai penghambat xantin oksidase  yang  direkomendasikan  untuk terapi  penurun  asam  urat  (Urate  Lowring
Therapy/ULT)  adalah  alopurinol  atau febuxostat  (Khanna  et  al.,  2012).  Terapi alopurinol yang terutama digunakan untuk mengobati hiperurisemia dan komplikasinya  memiliki  efek  samping hematologis,  termasuk  supresi  sumsum tulang, anemia berat, trombositopenia, dan leukopenia,  hal  ini  telah  dilaporkan  pada
0,2-0,6%  pasien  yang  diobati,  serta laporan  kasus  agranulositosis  berat  juga digambarkan  akibat  terapi  (Mari et  al .,
2011).
Menurut  FDA  (2019),  penggunaan febuxostat menunjukkan peningkatan risiko  kematian  terkait  jantung  dan kematian  dari  semua  penyebab.  Hasil penelitian  menunjukkan  bahwa  pasien gout arthritis yang diobati dengan febuxostat  terjadi  15  kematian  dan  11 kematian  pada  alopurinol  akibat  penyakit terkait  jantung  per  1.000  pasien  yang diberikan ULT  selama setahun. Selain itu, terjadi  26  kematian  pada  penggunaan febuxostat dan 22 kematian pada alopurinol  dari  semua  penyebab  per  1.000 pasien yang dirawat selama setahun (FDA
Drug Safety Communication, 2019).
Melihat adanya efek samping yang terjadi pada obat sintetik, beberapa spesies tanaman  yang  termasuk  ke  dalam  famili annonaceae  akan  dilakukan  studi  literatur pada  artikel-artikel  penelitian  sebelumnya untuk  melihat  aktivitas  antihiperurisemia pada penelitian yang dilakukan.
Penelitian sebelumnya
yang dilakukan  oleh  Sunarni et.al. (2015),
ekstrak etanol daun dari  keempat tanaman yang termasuk ke dalam famili annonaceae yaitu  sirsak  ( annona  muricata L.),  kepel ( stelechocarpus burahol (Bl.) Hook. F.  &
Th.),  srikaya  ( annona  squamosa L.)  dan nona  ( annona  reticulata L.)  menunjukkan adanya  aktivitas  antihiperurisemia  dari hasil  pengujian  baik in  vitro dengan  uji daya  hambat  xantin  oksidase  maupun in vivo dengan melihat penurunan kadar asam urat  hewan  uji.  Penelitian  ini  juga menunjukkan  bahwa  adanya  penurunan kadar  asam  urat  serum  pada  hewan  uji yang  dilakukan in  vivo, namun  efek inhibitor  xantin  oksidase  yang  dihasilkan pada  pengujian in  vitro lebih  sedikit (Sunarni et.al. , 2015).
Review ini bertujuan untuk memberikan  informasi  terkait  aktivitas farmakologi khususnya pada antihiperurisemia  dari  spesies  tanaman yang termasuk ke dalam famili annonaceae berdasarkan  studi  literatur  pada  artikel- artikel  penelitian  sebelumnya.  Sehingga informasi yang diperoleh dapat memberikan  manfaat  bagi  masyarakat
sebagai
alternatif pengobatan hiperurisemia.

## II. METODE
Pada  review  artikel  ini  digunakan literatur online dan offline . Literatur online
didapat  dari  jurnal  publikasi  nasional maupun  internasional  yang  diperoleh  dari penyedia  jurnal  di  internet.  Literatur offline yang  digunakan  yaitu  buku  dan  e- book.  Jurnal  yang  diperoleh  merupakan jurnal  nasional  berISSN,  jurnal  nasional terakreditasi  SINTA,  jurnal  internasional berISSN dan jurnal internasional bereputasi  yang  diterbitkan  secara online dari  berbagai  website  jurnal.  Jurnal  yang digunakan adalah jurnal publikasi 10 tahun terakhir yang didapat melalui situs google, google scholar, science direct dan science and  technology  index hingga  diperoleh  21 artikel  yang  diinklusikan.  Artikel  yang termasuk  ke  dalam  kriteria  inklusi  adalah studi yang membahas aktivitas farmakologi
khususnya pada
antihiperurisemia  baik in vitro,  in  vivo maupun  uji  klinik  fase  nol  pada  tanaman yang termasuk kedalam famili annonaceae dari  sediaan  ekstrak,  fraksi  maupun  isolat dari  berbagai  bagian  tanaman.  Artikel yang  telah  diperoleh  dilakukan  skrining, lalu  dilakukan  pengambilan  data  aktivitas antihiperurisemia  baik in  vitro,  in  vivo maupun  uji  klinik  fase  nol  dari  spesies tanaman  yang  termasuk  ke  dalam  famili annonaceae  sebagai  data  sekunder  dalam penyusunan  review  artikel.  Review  yang dilakukan merupakan studi literatur mengenai  aktivitas  antihperurisemia  dari spesies  tanaman  yang  termasuk  ke  dalam famili annonaceae.

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Tanaman  pada  beberapa  tabel berikut  merupakan  spesies  tanaman  dari famili  annonaceae  yang  diuji in  vitro dengan uji daya hambat  terhadap  aktivitas xantin  oksidase  seperti  yang  terlihat  pada
tabel  I, in  vivo dengan  melihat  adanya penurunan kadar asam urat pada hewan uji seperti yang terlihat pada tabel II, serta uji klinik  fase  nol  dengan  melihat  adanya penurunan kadar asam urat pada responden (manusia)  seperti  yang  terlihat  pada  tabel
III.
Tabel I. Pengujian in vitro No. Spesies Tanaman Sediaan Uji (Pelarut) Simpulan Penelitian Studi literatur 1 Kepel ( stelechocarpus burahol (Bl.) Hook. F.  & Th.) Ekstrak Daun (Etanol) Memiliki aktivitas yang lebih rendah sebagai inhibitor xantin oksidase jika dibandingkan dengan alopurinol dalam konsentrasi yang sama 500 μg/ml Purwantiningsih et al. , 2010 2 Sirsak ( annona muricata L.) Ekstrak Daun (Etanol) Menunjukkan aktivitas inhibisi xantin oksidase yang sangat lemah dengan nilai IC50 > 200 μg/ml dibanding alopurinol 1,21 μg/ml Sunarni et al. , 2015 3 Sirsak ( annona muricata L.) Fraksi Buah (Methanol : Air [7:3]) Menunjukkan  penghambatan produksi asam urat yang lebih besar dibanding alopurinol  dengan persentase inhibisi xantin oksidase sebesar 70,15 % Ewadh et al ., 2015 4 Srikaya ( annona squamosa L.) Ekstrak Daun (Etanol) Menunjukkan aktivitas inhibisi xantin oksidase yang sangat lemah dengan nilai IC50 > 200 μg/ml dibanding alopurinol 1,21 μg/ml Sunarni et al ., 2015 5 Nona ( annona reticulata L.) Ekstrak Daun (Etanol) Menunjukkan aktivitas penghambatan xantin oksidase yang lemah dengan nilai IC50 sebesar 171,73 μg/ml dibanding alopurinol 1,21 μg/ml Sunarni et al ., 2015 6 Kepel ( stelechocarpus burahol (Bl.) Hook. F.  & Th.) Ekstrak Daun (Etanol) Menunjukkan aktivitas inhibisi xantin oksidase yang sangat lemah dengan nilai IC50 > 200 μg/ml dibanding alopurinol 1,21 μg/ml Sunarni et al ., 2015 7 Kepel ( stelechocarpus buraho l (Bl.) Hook. F.  & Th.) Fraksi Daun (N-heksan & Etil asetat) Fraksi etil asetat tidak menunjukkan efek pada aktivitas penghambatan xantin oksidase, hanya fraksi n- heksana yang menunjukkan aktivitas yang sangat lemah dengan nilai IC50 > 200 μg/ml dibanding alopurinol 1,76 μg/ml Sunarni et al ., 2016 8 Kepel ( stelechocarpus burahol (Bl.) Hook. F.  & Th.) Subfraksi Daun (Etil asetat) Menunjukkan aktivitas penghambatan xantin oksidase yang sedang  dengan nilai IC50 sebesar 128,73 μg/ml dibanding alopurinol 1,08 μg/ml Sunarni et al ., 2017 9 Sirsak ( annona muricata L.) Isolat (Etanol 96%) Isolat Quercetin 3-(2- galloylglucoside) menunjukkan aktivitas penghambatan xantin oksidase yang sangat kuat dengan nilai IC50 sebesar 0,02 μg/ml dibanding alopurinol 0,46 μg/ml Slamet et al ., 2018 10 Sirsak ( annona muricata L.) Seduhan Teh Daun (Air) Efektivitas penurunan kadar asam urat sebesar 64,86% pada konsentrasi 40 (Mutiara & Wildan, 2019)
No. Spesies Tanaman Sediaan Uji (Pelarut) Simpulan Penelitian Studi literatur mg/mL 11 Srikaya ( annona squamosa L.) Isolat Buah (Etanol) Kandungan isolat flavonoid menunjukkan persentase inhibisi xantin oksidase sebesar 82,88% yang lebih besar dibanding alopurinol 48,44% dalam konsentrasi yang sama 100 μg/ml (Alvionita et al ., 2019)
Beberapa  spesies  tanaman  dari famili annonaceae seperti kepel ( stelechocarpus burahol (Bl.) Hook. F.  &
Th.),  sirsak  ( annona  muricata L.),  srikaya
( annona  squamosa L.)  dan  nona  ( annona
reticulate L.) telah dilakukan pengujian in vitro,  in  vivo maupun  uji  klinik  fase  nol selama  10  tahun  terakhir.  Dari  22  artikel penelitian  yang  diinklusikan  ke  dalam review  artikel,  terdapat  8  studi  penelitian yang membahas akivitas antihiperurisemia in  vitro dengan  melihat  daya  hambat xantin oksidase dari suatu sediaan uji yang berasal  dari  bagian  spesies  tanaman  yang termasuk  ke  dalam  famili  annonaceae.
Dari 8 studi penelitian tersebut, terdapat 4 studi  yang  juga  membahas  akivitas antihiperurisemia in vivo . Pengujian aktivitas  penghambatan  xantin  oksidase dilakukan  untuk  melihat  mekanisme  kerja sediaan uji terhadap penurunan kadar asam urat darah (Suwandi & Perdana, 2017). Di dalam  review  artikel,  tanaman  kepel  dan sirsak  menjadi  tanaman  yang  paling banyak  dilakukan  studi  penelitian in  vitro dalam satu dekade terakhir.
Studi yang dilakukan pada tanaman kepel dengan menggunakan bagian tanaman  berupa  daun  mulai  dari  sediaan uji  ekstrak,  fraksi,  maupun  subfraksi, menunjukkan  aktivitas  antihiperurisemia, sedangkan  fraksi  yang  tidak  menunjukkan efek  pada  aktivitas  penghambatan  xantin oksidase adalah fraksi etil asetat.
Penghambatan  produksi  asam  urat  yang terlihat  dari  aktivitas  inhibisi  xantin oksidase in  vitro pada  tanaman  kepel  dari berbagai  sediaan  uji  masih  belum  efektif dibanding  alopurinol.  Tanaman  kepel diketahui  mengandung  senyawa  golongan alkaloid, flavonoid, fenolik dan tanin pada ekstrak daun (Sunarni et al ., 2015).
Pada tanaman sirsak bagian tanaman  yang  digunakan  adalah  daun  dan buah,  sediaan  uji  berupa  seduhan  teh, ekstrak,  dan  isolat  daun  serta  fraksi  buah menunjukkan  aktivitas  antihiperurisemia. Aktivitas  penghambatan  xantin  oksidase pada ekstrak daun menunjukkan pesentase inhibisi  yang  lebih  rendah  dibanding alopurinol.  Sedangkan  pada  isolat  daun dan  fraksi  buah,  aktivitas  penghambatan xantin  oksidase  terlihat  lebih  besar
dibanding  alopurinol.  Pada  sediaan  uji berupa  seduhan  teh  daun,  menunjukkan efektifitas  penurunan  kadar  asam  urat sebesar  64,86%  pada  konsentrasi  40 mg/mL yang diuji menggunakan spektrofotometer  dengan  larutan  baku asam urat.
Aktivitas  antihiperurisemia  yang ditunjukkan  dari  ekstrak  daun  srikaya  dan nona  masih  belum  efektif  dibanding alopurinol. Namun, persentase penghambatan xantin oksidase dari ekstrak daun  nona  lebih  besar  dibanding  srikaya. Sedangkan  pada  bagian  buah  srikaya, isolat  flavonoid  menunjukkan  aktivitas
antihiperurisemia yang lebih besar dibanding alopurinol.
Efektivitas  penghambatan  xantin oksidase  dapat  dilihat  dari  nilai  IC 50 , semakin  kecil  nilai  IC 50 maka  aktivitas inhibisi  xantin  oksidase  semakin  besar. Suatu sediaan uji dapat dikatakan memiliki aktivitas  inhibisi  kelompok  sangat  kuat jika nilai IC 50 kurang dari 50 ppm (μg/mL), kelompok  kuat  IC 50 antara  50-100  ppm,
kelompok sedang IC 50 antara 100-150 ppm, kelompok lemah IC 50 antara 150-200 ppm dan kelompok sangat lemah jika nilai IC 50 lebih  dari  200  ppm  (Widyasanti et  al. , 2016).
Tabel II. Pengujian in vivo No Spesies Tanaman Sediaan Uji (Pelarut) Simpulan Penelitian Studi Literatur 1 Kepel ( stelechocarpus burahol (Bl.) Hook. F.  & Th.) Ekstrak Daun (Etanol & Heksana) Memiliki potensi antihiperurisemia yang ditunjukkan dengan tidak adanya perbedaan yang signifikan (p <0,05)  antara kelompok alopurinol dengan kelompok perlakuan,
dengan persentase penurunan kadar asam urat pada ekstrak etanol (60,86-78,33%) dan ekstrak heksana (78,23-88,52%) hampir setara dengan alopurinol (50,82-91,16%) setelah 4 hari diberi sediaan uji. Purwantiningsih et al ., 2010 2 Sirsak ( annona muricata L.) Ekstrak Daun (Etanol) Menunjukkan penurunan kadar asam urat serum yang berbeda bermakna (p <0,05) terhadap kontrol hiperurisemia dengan dosis 100 mg/kg bb, 200 mg/kg bb dan 400 mg/kg bb pada jam ke-2; ke-2,5; dan ke-5, serta memiliki efek penurunan kadar asam urat serum yang relatif cepat dibanding alopurinol tetapi durasi kerjanya singkat. Sukandar et al ., 2012 3 Sirsak ( annona muricata L.) Fraksi Daun (N-butanol) Menunjukkan penurunan kadar asam urat yang lebih besar dibanding alopurinol dosis 10 mg/kg bb pada tikus oleh fraksi n-butanol dosis 200 mg/kg bb dengan persentase penurunan sebesar 86,29% setelah 9 hari diberi sediaan uji. Artini et al ., 2012 4 Sirsak ( annona muricata L.) Ekstrak & Sari Buah (Etanol & Etil asetat) Sari buah, ekstrak etanol 90% dan etil asetat menunjukkan penurunan kadar asam urat secara nyata (p <0,05) pada tikus jantan maupun betina galur Sprague Dawley. Penurunan kadar asam urat darah ketiganya lebih besar dibanding kontrol positif (obat Prasetyorini et al ., 2014
No Spesies Tanaman Sediaan Uji (Pelarut) Simpulan Penelitian Studi Literatur herbal penurun asam urat yang beredar dipasaran) dengan persentase penurunan pada sari buah dan ekstrak etil asetat mencapai 40%, dan ekstrak etanol 90% mencapai 50% setelah 6 hari diberi sediaan uji. 5 Sirsak ( annona muricata L.) Ekstrak Daun (Etanol) Memiliki potensi antihiperurisemia yang berbeda signifikan (p <0,05) dengan kelompok kontrol hiperurisemia tetapi kurang efektif dibanding alopurinol setelah 1 jam pemberian sediaan. Sunarni et al ., 2015 6 Srikaya ( annona squamosa L.) Ekstrak Daun (Etanol) Potensi antihiperurisemia yang dimiliki berbeda signifikan (p <0,05) dengan kelompok kontrol hiperurisemia tetapi kurang efektif dibanding alopurinol setelah 1 jam pemberian sediaan. Sunarni et al ., 2015 7 Nona ( annona reticulata L.) Ekstrak Daun (Etanol) Memiliki potensi antihiperurisemia yang berbeda signifikan (p <0,05) dengan kelompok kontrol hiperurisemia tetapi efektifitas penurunan kadar asam urat kurang efektif dibanding alopurinol setelah 1 jam pemberian sediaan. Sunarni et al ., 2015 8 Kepel ( stelechocarpus burahol (Bl.) Hook. F.  & Th.) Ekstrak Daun (Etanol) Potensi antihiperurisemia yang dimiliki tampak tidak berbeda nyata (p <0,05) dengan kelompok alopurinol setelah 1 jam pemberian sediaan. Sunarni et al ., 2015 9 Kepel ( stelechocarpus burahol (Bl.) Hook. F.  & Th.) Fraksi Daun (N-heksan & Etil asetat) Menunjukkan perbedaan yang signifikan (p <0,05) dalam penurunan kadar asam urat 1 jam setelah pemberian oral fraksi n-heksana 30 mg/kg bb dan fraksi etil asetat 20 mg/kg bb dengan persentase penurunan sebesar 32% dan 28% yang lebih kecil dibanding alopurinol. Sunarni et al ., 2016 10 Kepel ( stelechocarpus burahol (Bl.) Hook. F.  & Th.) Subfraksi Daun (Etil asetat) Menunjukkan perbedaan kadar asam urat serum secara signifikan dengan kelompok kontrol hiperurisemia (p <0,05) hingga 46% pada subfraksi E.4 dengan dosis 8 mg/kg bb setelah 1 jam pemberian sediaan, tetapi kurang efektif dibanding alopurinol. Sunarni et al ., 2017 11 Sirsak ( annona muricata L.) Ekstrak Daun (Etanol) Menunjukkan penurunan kadar asam urat secara signifikan dengan kelompok kontrol negatif (Na-CMC 0,5%) setelah 14 hari diberi sediaan uji dan mampu menurunkan kadar asam urat hingga 2,23 mg/dL pada dosis 400 mg/kg bb, tetapi lebih rendah dibanding alopurinol. (Febrianti & Niah, 2018) 12 Srikaya ( annona squamosa L.) Jus Buah Menunjukkan penurunan kadar asam urat yang bermakna (p<0,05) mendekati kelompok alopurinol dosis 10 mg/kg bb pada hari ke-14 dengan dosis 600 mg/kg bb, tetapi kurang efektif dibanding alopurinol. Andriani et al ., 2018 13 Sirsak ( annona muricata L.) Rebusan Daun (Air) Menunjukkan perbedaan kadar asam urat yang signifikan (p<0,01) antara mencit kelompok kontrol aquades dengan kelompok perlakuan, dan terjadi penurunan kadar asam urat darah mencit hingga 2,22 mg/dL pada dosis 0.52ml/25gBB/hari setelah 7 hari perlakuan. Anissa et al ., 2019
Pengujian aktivitas
antihiperurisemia in  vivo dilakukan  untuk mengamati  penurunan  kadar  asam  urat darah hewan uji setelah pemberian sediaan uji  (Suwandi  &  Perdana,  2018).  Dalam review artikel, terdapat  10 studi penelitian yang membahas aktivitas antihiperurisemia in  vivo dari  22  artikel penelitian  yang  diinklusikan.  Terjadinya penurunan kadar asam urat pada hewan uji setelah  pemberian  sediaan  uji  menjadi bukti  adanya  aktivitas  antihiperurisemia pada  spesies  tanaman  yang  termasuk  ke dalam famili annonaceae. Di dalam review artikel,  tanaman  sirsak  menjadi  tanaman yang  paling  banyak  dilakukan  studi penelitian in  vivo dalam  satu  dekade terakhir.
Studi in  vivo yang  dilakukan  pada tanaman  sirsak  dengan  bagian  tanaman yang  digunakan  berupa  daun  dan  buah mulai  dari  sediaan  uji  ekstrak,  fraksi  dan rebusan daun, serta sari buah menunjukkan aktivitas  antihiperurisemia.  Kadar  asam urat  hewan  uji  setelah  pemberian  sediaan ekstrak  menunjukkan  penurunan  yang signifikan dibanding kelompok hiperurisemia  dan  kelompok  kontrol  (Na- CMC 0,5%). Namun, efektifitas penurunan kadar  asam  urat  sediaan  ekstrak  masih lebih rendah dibanding alopurinol.
Sedangkan pada sediaan fraksi,
menunjukkan  efektifitas  penurunan  kadar
asam  urat  yang  lebih  besar  dibanding alopurinol.  Pada  sediaan  sari  buah  dan sediaan ekstrak daun, menunjukkan persentase  penurunan  kadar  asam  urat pada hewan uji yang lebih besar dibanding obat  herbal  penurun  asam  urat  yang beredar  dipasaran.  Penurunan  kadar  asam urat pada sediaan rebusan daun menunjukkan  perbedaan  yang  signifikan antara  kelompok  kontrol  aquades  dengan kelompok perlakuan, dan terjadi penurunan kadar asam urat pada hewan uji hingga 2,22 mg/dL.
Pada tanaman kepel yang menggunakan  bagian  tanaman  berupa daun dengan sediaan uji ekstrak, fraksi dan subfraksi, menunjukkan aktivitas antihiperurisemia.  Penurunan  kadar  asam urat  hewan  uji  pada  sediaan  ekstrak menunjukkan  tidak  adanya  perbedaan yang signifikan antara kelompok alopurinol  dengan  kelompok  yang  diberi sediaan  ekstrak,  persentase  penurunan kadar  asam  urat  pada  sediaan  ekstrak hampir  setara  dengan  alopurinol.  Pada sediaan  fraksi  dan  subfraksi,  terjadi penurunan kadar asam urat yang signifikan dibanding kelompok hiperurisemia, namun efektifitas  penurunannya  lebih  rendah dibanding alopurinol.
Pengujian aktivitas antihiperurisemia  pada  tanaman  srikaya yang menggunakan bagian tanaman berupa  daun  dan  buah  dengan  sediaan  uji
ekstrak  daun  dan  jus  buah  menunjukkan adanya  aktivitas  antihiperurisemia.  Pada sediaan  ekstrak,  menunjukkan  penurunan kadar asam urat hewan uji yang signifikan dibanding kelompok hiperurisemia, namun efektifitas penurunan kadar asam urat lebih rendah  dibanding  alopurinol.  Sedangkan pada sediaan jus buah, efektifitas penurunan  kadar  asam  urat  hampir mendekati alopurinol, namun masih kurang efektif dibanding alopurinol.
Tanaman  srikaya  diketahui  mengandung senyawa  golongan  alkaloid,  flavonoid, saponin,  tanin  dan  terpenoid  pada  ekstrak daun  (Andriani et  al .,  2018)  Sedangkan
pada  ekstrak  buah  mengandung  senyawa golongan  alkaloid,  flavonoid,  saponin, tanin dan steroid (Sharma, et al. , 2013).
Potensi adanya aktivitas antihiperurisemia  pada  ekstrak  daun  nona ditunjukkan  dengan  adanya  penurunan kadar asam urat hewan uji yang signifikan dibanding kelompok hiperurisemia, namun efektifitas  penurunannya  masih  lebih rendah  dibanding  alopurinol.  Tanaman nona  diketahui  mengandung  senyawa golongan  alkaloid,  flavonoid,  fenolik, tanin  dan  steroid  pada  ekstrak  daun (Jamkhande & Wattamwar, 2015).

## Tabel III. Uji Klinik Fase Nol
No Spesies Tanaman Sediaan Uji (Pelarut) Simpulan Penelitian Studi Literatur 1 Sirsak ( annona muricata L.) Seduhan Teh Daun (Air) Menunjukkan perbedaan kadar asam urat yang signifikan (p <0,05) pada kelompok eksperimen sebelum dan sesudah diberikan sediaan uji maupun kelompok kontrol, dan dapat menurunkan kadar asam urat rata-rata hingga 4 mg/dL dalam 7 hari eksperimen. Pancawati P et al. , 2014 2 Sirsak ( annona muricata L.) Jus Buah Terdapat perbedaan yang signifikan (p <0,05) antara sebelum dan sesudah pemberian sediaan uji dengan penurunan rata-rata kadar asam urat mencapai 1,3 mg/dL. Yantina, 2016 3 Sirsak ( annona muricata L.) Rebusan Daun (Air) Menunjukkan penurunan nilai kadar asam urat dalam darah sebesar 75% dengan nilai rata-rata penurunannya setelah pemberian sediaan uji selama 8 minggu mencapai 5,3 mg/dL Ilkafah, 2017 4 Sirsak ( annona muricata L.) Jus Buah Terdapat pengaruh yang signifikan (p <0,05) terhadap hasil pemeriksaan asam urat antara sebelum dan sesudah pemberian sediaan uji dengan penurunan kadar asam urat antara 0,1-5,3 mg/dL pada 20 responden selama 4 hari intervensi. Syaiful & Sholikah, 2017 5 Sirsak ( annona muricata L.) Rebusan Daun (Air) Menunjukkan pengaruh penurunan kadar asam urat setelah diberikan Komariyah et al ., 2018
No Spesies Tanaman Sediaan Uji (Pelarut) Simpulan Penelitian Studi Literatur sediaan uji (p <0,05) dengan rentang penurunan kadar asam urat yaitu 0,3- 2,2 mg/dL pada 10 responden setelah 7 hari intervensi. 6 Sirsak ( annona muricata L.) Jus Buah Terdapat pengaruh kadar asam urat sebelum dan sesudah pemberian sediaan uji (p <0,05) dengan penurunan rata-rata kadar asam urat setelah 7 hari intervensi mencapai 2,8 mg/dL pada 10 responden. Sari et al. , 2018 7 Sirsak ( annona muricata L.) Jus Buah Menunjukkan pengaruh pemberian sediaan uji terhadap penurunan kadar asam urat (p <0,05) dengan persentase responden yang mengalami penurunan kadar asam urat sebesar 46% setelah intervensi pada 28 responden. Yobel, 2019 8 Sirsak ( annona muricat a L.) Jus Buah Terdapat pengaruh pemberian sediaan uji terhadap penurunan kadar asam urat (p <0,05) dengan penurunan rata- rata kadar asam urat mencapai 2,4 mg/dL pada 30 responden setelah 7 hari intervensi. (Sani & Afni, 2019) Uji klinik merupakan suatu pengujian  khasiat  obat  baru  pada  manusia setelah  sebelumnya  diawali  oleh  uji  pra klinik baik in vivo pada hewan uji maupun
in vitro (Rahmatini, 2010) . Uji klinik obat herbal merupakan pengujian yang dilakukan  pada  manusia  menggunakan bahan-bahan  herbal.  Berdasarkan  jenis  uji klinik,  fase  nol  pada  uji  klinik  bertujuan untuk  penjajakan  awal  pada  manusia menggunakan  senyawa  atau  agen  baru dengan  metode  eksperimental  historis ( pre-post  design )  (Bennet  &  Brown,  2008 dalam  Webmaster,  2016).  Dari  22  artikel penelitian  yang  diinklusikan  ke  dalam review  artikel,  terdapat  8  studi  penelitian yang  membahas  mengenai  pengujian aktivitas  antihiperurisemia  pada  spesies tanaman yang termasuk famili annonaceae
dengan uji klinik fase nol. Tanaman sirsak menjadi  tanaman  yang  telah  dilakukan  uji klinik  fase  nol  dengan  berbagai  bagian tanaman  maupun  sediaan  uji  dalam  satu dekade terakhir.
Pada  bagian  daun  dari  tanaman sirsak  dengan  sediaan  uji  berupa  seduhan teh dan rebusan daun menunjukkan adanya aktivitas antihiperurisemia. Hal ini dibuktikan  dengan  adanya  penurunan kadar  asam  urat  pada  responden  setelah diberi  sediaan  uji  dan  terdapat  perbedaan yang  signifikan  antara  sebelum  dan sesudah  diberi  sediaan  uji.  Sedangkan pada  bagian  buah  dengan  sediaan  uji berupa  jus  buah  juga  menunjukkan aktivitas antihiperurisemia. Terdapat penurunan  kadar  asam  urat  setelah pemberian  jus  buah  pada  responden
menunjukkan adanya
aktivitas antihiperurisemia.
Berdasarkan skrining fitokimia yang  dilakukan  pada  studi  penelitian sebelumnya  terhadap  beberapa  golongan senyawa kimia seperti  alkaloid, flavonoid, fenol,  tanin,  saponin,  terpenoid,  steroid, dan  antrakuinon  yang  pada  umumnya memiliki aktivitas sebagai obat (Sutomo et al .,  2016).  Tanaman  sirsak  yang  paling banyak dilakukan studi penelitian mengenai  aktivitas  antihiperhiperurisemia mengandung  senyawa  golongan  alkaloid, flavonoid,  fenol,  saponin  dan  steroid
(Hasmila et  al. ,  2019).  Flavonoid  menjadi golongan  senyawa  yang  banyak  dikaitkan dengan aktivitas antihiperurisemia, dimana mekanisme  kerjanya  yaitu  menghambat enzim xantin oksidase yang dapat merubah hipoxanthin menjadi asam urat
(Vinekswaran  &  Chan,  2005  dalam Febrianti  &  Niah,  2018).  Namun,  pada peneltian sebelumnya menunjukkan bahwa senyawa golongan flavonoid seperti genistein,  apigenin,  kuersetin,  rutin,  dan astilbin  tidak  memberikan  pengaruh  yang signifikan terhadap aktivitas xantin oksidase  yang  diuji in  vitro ,  tetapi
memiliki  efek  yang  signifikan  pada aktivitas  penurunan  kadar  asam  urat  yang diuji in vivo (Huang et al. , 2011) .

## IV. KESIMPULAN
Beberapa  spesies  tanaman  dari famili  annonaceae  seperti  sirsak  ( Annona muricata L.), kepel ( Stelechocarpus burahol (Bl.)  Hook.  F.    &  Th.),  srikaya
( Annona  squamosa L.)  dan  nona  ( Annona reticulata
L.) memiliki aktivitas
antihiperurisemia melalui beberapa pengujian  baik in  vitro dengan  uji  daya hambat  xantin  oksidase, in  vivo dengan menurunkan  kadar  asam  urat  pada  hewan uji,  serta  uji  klinik  fase  nol  dengan eksperimental  historis  ( pre-post  design ) pada responden.

## DAFTAR PUSTAKA
Alvionita,  M.,  Oktavia,  I.,  Subandi,  & Muntholib.  (2019).  Bioactivity  of Flavonoid  in  Ethanol  Extract  of Annona  squamosa  L  .  Fruit  as
Xanthine Oxidase Inhibitor
Bioactivity  of  Flavonoid  in  Ethanol Extract  of  Annona  squamosa  L  . Fruit  as  Xanthine  Oxidase  Inhibitor. IOP Conf.  Series: Materials Science and Engineering , 546 , 1–10.
https://doi.org/10.1088/1757- 899X/546/6/062003 Andriani,  Y.,  Andriani,  N.,  Fransiska,  R.,
&  Arifin,  H.  (2018).  Pengaruh  Jus Buah  Dan  Ekstrak  Daun  Srikaya Terhadap  Kadar  Asam  Urat  Dan Kolesterol Darah. Jurnal Katalisator ,
3 (2),
71–76. https://doi.org/10.22216/jk.v3i2.296 4 Anissa,  S.  S.  T.,  Ainulhayati,  S.,  & Rasfayanah. (2019). Pengaruh
Pemberian Air Rebusan Daun Sirsak (Annona  muricata  Linn.)  terhadap Penurunan  Kadar  Asam  Urat  Darah Mencit (Mus musculus). UMI
Medical Journal , 2 (1), 38–56.
https://doi.org/10.33096/umj.v2i1.15
Artini,  N.  P.  R.,  Wahjuni,  S.,  &
Sulihingtyas,  W.  D.  (2012).  Ekstrak Daun  Sirsak  (Annona  muricata  L.) Sebagai Antioksidan Pada Penurunan  Kadar  Asam  Urat  Tikus Wistar. Jurnal Kimia , 6 (2), 127–137.
Bennet P.N. & Brown M.J. 2008. Clinical Pharmacology:  Tenth  Edition  dalam Warta  Utama  Universitas  Ahmad Dahlan.  Uji  Klinik  Obat  Herbal. Retrieved June 19, 2020, from Warta Utama  Universitas  Ahmad  Dahlan website: https://uad.ac.id/id/uji- klinik-obat-herbal/
Ewadh,  M.  J.,  Smaism,  M.  F.,  Jawad,  A. M., Mkhlof, S., Aljubouri, O. M., & Ewadh,  M.  M.  (2015).  Using Soursop  Extracts  for  Natural  Gout Treatment. American  Journal  of Bioscience and Bioengineering , 3 (5), 37–39.
https://doi.org/10.11648/j.bio.20150 305.12 FDA Drug Safety Communication. (2019). FDA  adds  Boxed  Warning  for increased  risk  of  death  with  gout medicine  Uloric  (  febuxostat  ). Retrieved  June  5,  2020,  from https://www.fda.gov/drugs/drug- safety-and-availability/fda-adds- boxed-warning-increased-risk-death- gout-medicine-uloric-febuxostat Febrianti,  D.  R.,  &  Niah,  R.  (2018).
Analisis  Kandungan  Flavonoid  Dan Aktivitas  Antihiperurisemia  Ekstrak Etanol Daun Sirsak (Anona muricata L.)  Pada  Mencit  Jantan In Vivo. Jurnal  Ilmiah  Ibnu  Sina , 3 (2),  304– 311.
Hasmila,  I.,  Natsir,  H.,  &  Soekamto,  N. (2019).  Phytochemical  analysis  and antioxidant  activity  of  soursop  leaf extract  (Annona  muricata  Linn.). J. Phys.: Conf. Ser. 1341 032027 , 1–6. https://doi.org/10.1088/1742- 6596/1341/3/032027
Huang, J., Wang, S., Zhu, M., Chen, J., & Zhu, X. (2011). Effects of Genistein, Apigenin,  Quercetin,  Rutin  and
Astilbin  on  serum  uric  acid  levels and  xanthine  oxidase  activities  in normal  and  hyperuricemic  mice. Food  and  Chemical  Toxicology , 49 (9),
1943–1947. https://doi.org/10.1016/j.fct.2011.04.
029
Ilkafah.  (2017).  Efektivitas  Daun  Sirsak
Dalam Menurunkan Nilai Asam Urat
Dan  Keluhan  Nyeri  Pada  Penderita Gout  Di  Kelurahan  Tamalanrea Makassar. Pharmacon: Jurnal Ilmiah Farmasi , 6 (2), 22–29.
Jamkhande,  P.  G.,  &  Wattamwar,  A.  S. (2015).  Annona  reticulata  Linn. (Bullock’s  heart):  Plant  profile, phytochemistry and pharmacological properties. Journal  of  Traditional and  Complementary  Medicine , 5 (3),
144–152.
https://doi.org/10.1016/j.jtcme.2015.
04.001 Kemenkes  RI.  (2017). Jamu  Saintifik (Suatu Lompatan Ilmiah Pengembangan Jamu) . Karanganyar: Balai Besar Peneltian dan
Pengembangan  Tanaman  Obat  dan Obat Tradisional.
Kemenkes  RI.  (2018). HASIL  UTAMA RISKESDAS 2018 . Jakarta.
Khanna,  D.,  Fitzgerald,  J.  D.,  Khanna,  P. P.,  Bae,  S.,  Singh,  M.  K.,  Neogi, T.,  …  Terkeltaub,  R.  (2012).  2012
American  College  of  Rheumatology Guidelines for Management of Gout . Part 1 : Systematic Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapeutic Approaches to Hyperuricemia.
American  College  of  Rheumatology ,
64 (10), 1431–1446.
https://doi.org/10.1002/acr.21772
Komariyah,  I.,  Ilmi,  B.,  &  Rizani,  A. (2018).  Pengaruh  Rebusan  Daun Sirsak  Terhadap  Penurunan  Kadar Asam  Urat  Dalam  Darah  Di  Desa Takisung Kecamatan Takisung Kabupaten Tanah Laut. Jurnal Citra Keperawatan , 6 (1), 25–34.
Mari,  E.,  Ricci,  F.,  Imberti,  D.,  &
Gallerani, M. (2011). Agranulocytosis :  an  adverse  effect of  allopurinol  treatment. Italian Journal  of  Medicine , 5 (2),  120–123. https://doi.org/10.1016/j.itjm.2011.0
2.006
Mutiara,  E.  V.,  &  Wildan,  A.  (2019).  Uji Aktivitas Minuman Teh Daun Sirsak (annona  muricata  Linn.)  Sebagai Penurun  Asam  Urat  Dan  Kolesterol
In vitro. Media  Farmasi  Indonesia , 14 (1), 1427–1434.
Pancawati P,  I., Sugeng, & Prayogi,  A. S. (2014). Efektivitas Pemberian Terapi Teh  Daun  Sirsak  Terhadap  Kadar
Asam  Urat  Pada  Penderita  Gout
Arthritis  Di  Puskesmas  Gamping  II Sleman Yogyakarta. Jurnal Kesehatan  Karya  Husada , 2 (1),  1– 10.
Prasetyorini,  Moerfiah,  Wardatun,  S.,  &
Affandi.  (2014).  Aktifitas  Berbagai
Sediaan Buah Sirsak (annona
muricata  Linn)  Dalam  Penurunan Kadar  Asam  Urat  Tikus  Putih Sprague-Dawley. Ekologia , 14 (2), 25–33.
Purwantiningsih, Hakim, A.  R.,  & Purwantini, I. (2010). Anthyperuricemic  Activity  of  The
Kepel  [Stelechocarpus  Burahol  (BI.)
Hook.F  &  Th.]  Leaves  Extraxt  and Xanthine  Oxidase  Inhibitory  Study. International  Journal  of  Pharmacy and  Pharmaceutical  Sciences , 2 (2), 123–127.
Rahmatini.  (2010).  Evaluasi  Khasiat  Dan
Keamanan Obat (Uji Klinik). Majalah Kedokteran Andalas , 34 (1),
31–38.
https://doi.org/10.22338/mka.v34.i1. p31-38.2010
Sani,  F.  N.,  &  Afni,  A.  C.  N.  (2019).
Pengaruh  Pemberian  Jus  Sirsak (Annona  Muricata  Linn)  Terhadap Kadar  Asam  Urat  Pada  Lansia Dengan GOUT. Dinamika Kesehatan:  Jurnal  Kebidanan  Dan Keperawatan , 10 (2), 634–645.
https://doi.org/doi.org/10.33859/dks
m.v10i2.488 Sari, I. K., Simandalahi, T., & Morika, H. D.  (2018).  Pengaruh  Jus  Sirsak Terhadap  Kadar  Asam  Urat  Pada Penderita  Artritis  Gout. Jurnal Kesehatan  Saintika  Meditory , 1 (1),
70–78.
Sharma,  A.,  Sharma,  A.  K.,  Chand,  T., Khardiya,  M.,  &  Suresh  Agarwal. (2013).  Preliminary  Phytochemical Screening  of  Fruit  Peel  Extracts  of Annona  Squamosa  Linn. Journal  of Current  Pharma  Research , 4 (1), 1038–1043.
https://doi.org/10.33786/jcpr.2013.v
04i01.001
Slamet,  Setyahadi,  S.,  &  Simanjuntak,  P.
(2018).  Isolasi  Dan  Identifikasi Senyawa  Aktif  Fraksi  Etanol  Daun Sirsak  (Annona  muricata  Linn) Sebagai
Penghambat Oksidase
Xanthine. Jurnal Para Pemikir , 7 (1), 209–214.
Sukandar, E. Y., Adnyana, I. K., & Readi, S. (2012). Uji Efek Antihiperurikemia  Ekstrak  Etanol Daun  Sirsak  (Annona  muricata  L.) pada  Tikus  Betina  Galur  Wistar. Acta Pharmaceutica Indonesia ,
XXXVII (3), 71–75.
Sunarni,  T.,  Fidrianny,  I.,  Iwo,  M.  I.,  &
Wirasutisna, K. R. (2017). Constituent  and  antihyperuricemic activity  of  stelechocarpus  burahol leaves subfractions. Asian Journal of
Pharmaceutical and Clinical Research , 10 (4), 435–439. https://doi.org/10.22159/ajpcr.2017.
v10i4.17021
Sunarni,  T.,  Leviana,  F.,  Fidrianny,  I., Immaculata,  M.,  &  Wirasutisna,  K. R.  (2016).  Antihyperuricemic  and xanthine oxidase inhibitory activities of  fractions  from  ethanolic  leaves extract  of  Stelechocarpus  burahol. Asian  Journal  of  Pharmaceutical and  Clinical  Research , 9 (6),  255–
258.
https://doi.org/10.22159/ajpcr.2016. v9i6.14314
Sunarni, T., Leviana, F., Fidrianny, I., Iwo, M.  I.,  &  Wirasutisna,  K.  R.  (2015).
Antihyperuricemic  activity  of  four plants
annonaceae using
hyperuricemic rats model and enzyme  assay. Asian  Journal  of Pharmaceutical and Clinical Research , 8 (6), 250–253.
Sutomo, Arnida, Rizky, M. I., Triyasmono, L.,  Nugroho,  A.,  Mintowati,  E.,  & Salamiah.
(2016). Skrining Fitokimia dan Uji Kualitatif Aktivitas  Antioksidan  Tumbuhan Asal  Daerah  Rantau  Kabupaten Tapin  Kalimantan  Selatan. Jurnal
Pharmascience , 3 (1), 66–74. https://doi.org/http://dx.doi.org/10.2 0527/jps.v3i1.5836 Suwandi,  D.  W.,  &  Perdana,  F.  (2017). Aktivitas Penghambatan Xantin Oksidase  Ekstrak  Etanol Daun Alpukat (Persea americana MILL) In Vitro. Jurnal Ilmiah Farmako Bahari , 8 (2), 40–45.
Suwandi,  D.  W.,  &  Perdana,  F.  (2018). Aktivitas  Antihiperurisemia  Ekstrak Etanol  Dan  Fraksi-Fraksi  Daun Jambu  Mawar  (Syzygium  jambos L .,) Pada Mencit Jantan Galur Swiss
Webster. Jurnal  Ilmiah  Farmako Bahari , 9 (1), 35–44.
Syaiful,  Y.,  &  Sholikah,  M.  (2017). Pengaruh  Pemberian  Jus  Sirsak (Annona muricata L.)Terhadap
Penurunan Kadar Purin Pada Pendertia  Asam  Urat  Di  Desa  Jubel Kidul  Lamongan. Jurnal  Sains ,
7 (14), 43–47.
Verdiansah.  (2016).  Pemeriksaan  Fungsi
Ginjal. Cermin  Dunia  Kedokteran (CDK) 237 , 43 (2), 148–154.
Wells,  B.  G.,  Schwinghammer,  T.  L., Dipiro, J. T., & Dipiro, C. V. (2015). Pharmacotherapy  Handbook.  In Mc Graw Hill Education (Ninth Edition). https://doi.org/10.2514/6.2010-8193 Widyasanti, A., Rohdiana, D., & Ekatama,
N.  (2016).  Aktivitas  Antioksidan Ekstrak Teh Putih (Camellia sinensis) Dengan  Metode  DPPH  (2,2  Difenil- 1-Pikrilhidrazil). Fortech , 1 (1),  1–9.
Retrieved from http://ejournal.upi.edu/index.php
Yantina,  Y.  (2016).  Pengaruh  Pemberian Jus  Sirsak  Terhadap  Penurunan Kadar Asam Urat. Jurnal Kesehatan
Holistik , 10 (1), 32–35. https://doi.org/10.1016/0166- 2236(89)90137-9 Yobel, S. (2019). Pengaruh Pemberian Jus Sirsak  Terhadap  Penurunan  Kadar Asam Urat Pada Lansia Di Pumpungan  IV  RT  03  RW  02 Kecamatan Sukolilo Surabaya. Jurnal Ners LENTERA , 7 (1), 62–72. Retrieved from. https://doi.org/10.1016/j.snb.2019.12 7013 Yunita, E. P., Fitriana,  D.  I.,  & Gunawan,
A. (2018). Hubungan antara Obesitas,
Konsumsi Tinggi Purin, dan Pengobatan  terhadap  Kadar  Asam Urat dengan Penggunaan Allopurinol pada Pasien Hiperurisemia. Jurnal Farmasi Klinik Indonesia , 7 (1), 1–9. https://doi.org/10.15416/ijcp.2018.7. 1.1