## PENINGKATAN AKURASI KLASIFIKASI INTERAKSI FARMAKODINAMIK OBAT BERBASIS SELEKSI PASANGAN OBAT TAKBERINTERAKSI *
Hilma M. Winata 1 , Farit M. Afendi 2‡ , and Anwar Fitrianto 3
1 Department of Statistics, IPB University, Indonesia, hilmamutiarawinata@gmail.com
2 Department of Statistics, IPB University, Indonesia, fmafendi@apps.ipb.ac.id
3 Department of Statistics, IPB University, Indonesia, anwarstat@gmail.com
‡ corresponding author
Indonesian Journal of Statistics and Its Applications (eISSN:2599-0802) Vol 3 No 3 (2019), 247-259
Copyright © 2019 Hilma M. Winata, Farit M. Afendi, and Anwar Fitrianto.  This is an open-access article distributed  under  the  Creative  Commons  Attribution  License,  which  permits  unrestricted  use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

## Abstract
Identifying the pharmacodynamics drug-drug interaction (PD DDI) is needed since it can cause side effects to patients. There are two  measurements of drug interaction performance,  namely the  golden  standard  positive  (GSP)  which is  the  drug  pairs  that interact pharmacodynamics and golden standard negative (GSN), which is a drug pairs that  do  not  interact.  The  selection  of  GSN  in  the  previous  which  studies  were  only selected randomly from a list of drug pairs that do not interact. The random selection is feared to contain drug pairs that actually interact but have not been recorded. Therefore, in  this  study  the  determination  of  GSN  was  carried  out  by,  first,  grouping  drug  pairs included  in  the  GSP  using  the  DP-Clus  algorithm  with  certain  values  of  density  and cluster properties. Then the drugs in different group would be paired and only the drug pairs  in  the  GSN  list  are  selected.  It  was  found  that  our  new  proposed  classification method increases the AUC value compared to the results obtained by random selection of GSN.
Keywords :  DP-Clus,  golden  standard  negative,  pharmacodynamics  drug-drug interaction.

## 1.  Pendahuluan
Sakit  akibat  gangguan  metabolisme  dalam  tubuh  dapat  diakibatkan  karena  kerja protein dalam tubuh yang terlalu aktif atau terlalu pasif (Evelyn, 2017). Hal ini dapat distabilkan  dengan  cara  mengkonsumsi  obat.  Jika  diharuskan  mengkonsumsi  lebih
* Received Jun 2019; Accepted Aug 2019; Published online on Oct 2019
dari satu obat maka berpotensi terjadinya interaksi obat yang mungkin memiliki efek samping berbahaya bagi tubuh manusia sehingga harus diketahui bagaimana kondisi interaksinya (Rahmawati et al. , 2006).
Mekanisme  interaksi  obat  dapat  dibagi  menjadi  interaksi  farmakokinetik  dan interaksi farmakodinamik (Fradgley, 2003). Penelitian sebelumnya Huang et al . (2013) memprediksi  terkait  interaksi  obat-obat  melalui  jaringan  interaksi  protein-protein dimana peneltiannya berfokus pada obat yang berinteraksi farmakodinamik. Interaksi farmakodinamik cukup berbahaya karena efek samping langsung terasa oleh tubuh manusia.  Sehingga  hal  ini  perlu  untuk  diteliti  lebih  jauh  dan  efek  farmakodinamik dapat  diramalkan  jika  diketahui  mekanisme  dari  kerja  obat  yang  bersangkutan. Penelitian  Huang et al . (2013) juga mengkategorikan ukuran kinerja pasangan obat menjadi golden  standard  positive (GSP)  yang  merupakan  pasangan  obat  yang berinteraksi PD dan golden standard negative (GSN) yang merupakan pasangan obat tidak  berinteraksi.  GSP  didapat  dari  suatu  data  base  yang  menyediakan  informasi terkait  pasangan  obat  mana  saja  yang  berinteraksi,  sedangkan  GSN  hanya  dipilih secara acak dari pasangan obat yang bukan termasuk berinteraksi. Pemilihan GSN secara  acak  dikhawatirkan  mengandung  pasangan  obat  yang  sebenarnya berinteraksi tapi  belum terdata dalam data  base  yang disediakan. Hampir  dibanyak penellitian  tidak  melakukan  seleksi  pemilihan  GSN  dan  semua  menggunakan  GSN yang  dipilih  secara  acak.  Sehingga  dibutuhkan  suatu  cara  untuk  meminimalisir kesalahan dalam menentukan pasangan obat yang termasuk GSN.
Pemilihan  GSN  disiasati  dengan  melihat  pola  interaksi  dari  obat.  Satu  obat berinteraksi cenderung dengan suatu obat tertentu. Oleh karenanya pemilihan GSN dapat dilakukan dengan memilih pasangan obat dengan pola interaksi yang berbeda.
Altaf-Ul-Amin et  al .  (2007)  membuat  suatu  algoritma  pengelompokkan  grafik berbasis  kepadatan  pinggiran  untuk  mendekteksi  kompleks  protein  dalam  jaringan interaksi yang bernama  DP-Clus. Algoritma ini cenderung  mengisolasi daerah  yang terhubung  secara  padat  dari  sebuah  grafik  sebagai  suatu  kelompok.  Algoritma  ini dapat  diterapkan  diberbagai  jaringan  dan  di  banyak  aplikasi  lainnya,  salah  satunya diterapkan  dalam  obat-obat  yang  berinteraksi  untuk  menemukan  kelompok  yang kohesif.
Pengelompokkan  menggunakan  algoritma  DP-Clus  dirasa  dapat  mengatasi kekhawatiran terkait pemilihan GSN secara acak, dengan cara mengelompokkan obat berdasarkan  pasangan  obat  yang  berinteraksi  PD  sehingga  menghasilkan karakteristik tersendiri dari setiap kelompok obat. Hal tersebut sesuai dengan tujuan dari  penelitian  ini  yaitu  menentukan  pasangan  obat  yang  termasuk  kedalam  GSN dengan  mengelompokan  terlebih  dahulu  pasangan  obat  yang  berinteraksi  PD menggunakan  DP-CLus.  Selanjutnya  dianalisis  status  interaksi  pasangan  obat dengan  metode  klasifikasi  random  forest  untuk  mengevaluasi  akurasi  ketepatan dalam  prediksinya  dan  dibandingkan  dengan  hasil  analisis  yang  GSNnya  diambil secara acak.
Komposisi  pasangan  obat  yang  termasuk  kedalam  GSN  akan  dibangkitkan  dari pasangan  obat  yang  berbeda  kelompok.  Seleksi  GSN  dengan  terlebih  dahulu mengelompokkan  obat  yang  termasuk  kedalam  GSP  yang  diharapkan  dapat
meminimalisir adanya obat yang sebenarnya berinteraksi tetapi belum terdata karena pasangan  obat  yang  dibangun  ini  dipilih  dari  2  kelompok  obat  yang  berbeda.  Hasil dari pembentukan GSN kemudian dilihat status interaksi pasangan obatnya dengan klasifikasi random forest, diperoleh akurasi ketepatan dalam prediksinya berdasarkan nilai  AUC.  AUC  adalah  cara  yang  cukup  efektif  untuk  merangkum  keakuratan diagnostik keseluruhan tes (Gorunescu, 2011). Nilai AUC disinilah yang dibandingkan dengan hasil analisis yang pemilihan GSNnya diambil secara acak.

## 2.  Metodologi

## 2.1 Data
Data  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  data  pasangan  obat  dimana  data obat  tersebut  diambil  berdasaran  ID  DrugBank  (https://www.drugbank.ca/)  yang disetujui  oleh Food  and  Drug  Administration (FDA)  dan  protein  targetnya  yang  ada dalam manusia. Dari DrugBank diambil data pasangan obat yang saling berinteraksi dan dilihat deskripsi interaksinya. Dengan menggunakan metode penambangan teks semi-otomatis diperoleh pasangan obat mana saja yang berinterasi PD (GSP).
Pada data set digunakan 10546 pasangan obat yang berinteraksi PD dan kurang lebih  empat  kali  lipat  pasangan  obat  yang  termasuk  kedalam  GSN.  Data  yang digunakan pun terdiri dari satu peubah respon  yaitu kondisi interaksinya,  GSP atau GSN dan 3 peubah penjelas yaitu Target Protein Connectedness (TPC) yang datanya bersumber  dari  HPRD, Side  Effect  Similarity (SES)  yang  datanya  bersumber  dari Meddra  dan Chemical  Similarity (CS)  yang  datanya  bersumber  dari  PubChem  dan Chemdes. Sumber data terkait peubah penjelas semuanya akan di hubungan dengan data pada DrugBank.

## 2.2 Prosedur Analisis Data
Prosedur analisis data yang akan dilakukan pada penelitian ini adalah sebagai berikut: 1.  Menyeleksi data yang digunakan dengan mengumpulkan terlebih dahulu seluruh data yang dibutuhkan dari berbagai sumber data yaitu data pasangan obat dengan keterangan interaksi dari pasangan obat, nilai TPC, nilai SES dan nilai CS.
a)  Mengumpulkan  data  terkait  obat-obat  yang  digunakan,  target  protein  dari setiap obat dan pasangan obat yang berinteraksi dengan melakukan scraping data terlebih dahulu.
b)  Menghubungkan data dari DrugBank dengan data dari HPRD terkait dengan interaksi  protein-protein  yang  selanjutnya  dilakukan  perhitungan  TPC.  TPC merupakan  suatu  nilai  yang  menggambarkan  keterhubungan  protein  target antar  obat.  Perhitungan  TPC  dilakukan  dengan  melihat  protein  target  dari pasangan  obat  yang  akan  dihitung,  kemudian  setiap  protein  target  diambil subjaringan  dari  jaringan  interaksi  protein-protein  yang  ada  pada  seluruh tubuh.  Subjaringan  itu  adalah  jaringan  protein  target  dengan  protein  lainnya yang bertetangga tepat satu dengan protein target tersebut. Setiap subjaringan dari  pasangan  obat  tersebut  dihitung  nilai  banyaknya  protein  tetangga, simpangan baku dan rata-rata dari bobot yang diperoleh berdasarkan koefisien
korelasi  pearson  (PCC)  dari  pengkodean  profil  ekspresi  gen  di  79  jaringan manusia.  Kemudian  dihitung  rata-rata  PCC  dari  semua  titik  dalam  jaringan. Jika  terdapat  pasangan  obat  yang  memiliki  target  protein  yang  sama  maka ditambah  1  diantara  kedua  sistem  tersebut.  Hal  ini  berulang  untuk  setiap pasangan obat yang dipilih untuk dihitung nilai TPCnya menggunakan rumus dibawah ini:
n s/ µ 0    x Score S
c)  Mengumpulkan  data  efek  samping  obat  dari  medra  kemudian  dihubungkan dengan ID obat dari DrugBank menggunakan data obat yang terlebih dahulu disambungkan melalui data obat di Matador dan STITCH, sehingga nilai SES dapat  dihitung.  Nilai  ini  merupakan  penggambaran  terkait  ukuran  kesamaan efek samping dari pasangan obat (Campillos et al. , 2008).
d)  Mengumpulkan  data  fingerprint  dari  Chemdes  yang  selanjutnya  diubah kedalam bentuk SMILES (bentuk molekulnya) menggunakan PubChem (Dong et al ., 2015) dan dihitung nilai dari fungsi kemiripan tanimoto (Todeschini et al ., 2012). Perhitungan ini menghasilkan nilai CS yaitu ukuran kesamaan struktur molekul dari setiap pasangan obat tersebut.
2.  Data pasangan obat yang termasuk kedalam GSP dikelompokkan menggunakan algoritma  DP-Clus  yang  dikembangkan  oleh  Altaf-Ul-Amin et  al .  (2007).  Sistem kerja dalam algoritma ini adalah mendeteksi daerah yang terhubung secara padat dari grafik yang dipisahkan oleh daerah yang jarang berdasarkan nilai kepadatan ( 0 < 𝑑 𝑖𝑛 ≤ 1 ) dan nilai cluster property ( 0 < 𝑐𝑝 𝑖𝑛 ≤ 1 ) tertentu. Pada penelitian ini dicobakan dengan 2 kondisi.
a)  Kondisi  1,  ketika  nilai  kepadatannya  dibuat  tetap  yaitu  0.6  dan  nilai cluster property nya  dibuat  berubah-ubah  dimulai  dari  0.1  sampai  0.9  dengan peningkatan urutan sebesar 0.1.
b)  Kondisi  2,  ketika  nilai cluster  property nya  dibuat  tetap  yaitu  0.5  dan  nilai kepadatannya  dibuat  berubah-ubah  dimulai  dari  0.1  sampai  0.9  dengan peningkatan urutan sebesar 0.1.
Pemilihan  nilai  kepadatan  ( 𝑑 = 0.6 )  dan cluster  property ( 𝑐𝑝 = 0.5 )  yang  dibuat tetap dipilih berdasarkan rujukan penelitian Altaf-Ul-Amin et al . (2007).
3.  Eksplorasi  data  untuk  setiap  kelompok  obat  yang  terbentuk  menggunakan  DP- Clus dengan pertama-tama memasangkan setiap obat pada kelompok yang sama dan  mengambil  pasangan  obat  yang  termasuk  kedalam  GSP  saja  untuk  dilihat kondisi dari nilai TPC, SES dan CS berdasarkan pasangan obat yang terbentuk.
4.  Memasangkan  obat  dari  beda  kelompok  yang  tidak  berinteraksi  untuk  dijadikan golden standard negatives (GSN) seperti pada Gambar 1.
5.  Lakukan  metode  klasifikasi random  forest untuk  melihat  nilai  AUC  yang  dimiliki dengan  GSN  yang  baru  terbentuk  dengan  melakukan cross  validation dimana banyak  folds  adalah  5.Bandingkan  nilai  AUC  dataset  dengan  GSN  yang  baru terbentuk  dengan  GSN  yang  dipilih  secara  acak  seperti  pada  penelitain sebelumnya.
Gambar 1: Algoritma penentuan GSN.
Tabel 1: Informasi pangkalan data yang dirujuk untuk pembentukan dataset.
Jenis Data Pangkalan Data Informasi yang diperoleh dari pangkalan data Hasil penulusuran data Obat DrugBank https://www.drugb ank.ca/ Informasi  rinci  terkait  ID  obat DrugBank, obat-obat yang saling  berinteraksi,  obat  dan protein targetnya. Terdapat  5598  obat  yang disetujui  FDA,  dengan terdiri dari 106939 pasangan obat yang berinteraksi dimana 69009 diantaranya berinterkasi PD Protein Human Protein Reference Database (HPRD) http://www.hprd.or g/ Informasi terkait protein-protein yang  saling  berinteraksi  dan protein  yang  diketahui gene expression profile nya Terdapat  30005  protein- protein  berinteraksi  yang diketahui bobotnya dan 5445 protein yang diketahui gene expression profile nya Integrasi pangkalan data STITCH http://stitch.embl.d e/ Informasi  terkait  ID  senyawa STITCH. Konversi  ID  protein  target pada STITCH berupa “chemical  ID”  menjadi “protein ID”. Integrasi pangkalan data STITCH http://stitch.embl.d e/ Informasi  terkait  ID  senyawa STITCH. Konversi  ID  protein  target pada STITCH berupa “chemical  ID”  menjadi “protein ID”. Integrasi pangkalan data Matador http://matador.em bl.de/ Informasi terkait protein ID. Konversi  ID  protein  target pada Matador berupa “protein ID” menjadi “uniprot ID” Jenis Data Pangkalan Data Informasi  yang  diperoleh  dari pangkalan data Hasil penulusuran data Efek samping obat Meddra https://www.medd ra.org/ Informasi  rinci  terkait  efek samping dari setiap obat. Terdapat  1030  obat  yang diketahui efek sampingnya dan diketahui ID DrugBanknya Bahan Aktif PubChem https://pubchem.n cbi.nlm.nih.gov Informasi mengenai bahan aktif berupa struktur kimia (canonical SMILES) dan PubChem ID (CID). Terdapat  5254  obat  yang diketahui struktur kimianya Klekota-Roth Fingerprint ChemDes http://www.scbdd. com/chemdes/ Daftar kriteria fingerprint . Terdapat  704  obat  yang diketahui fingerprint nya

## 3.  HASIL DAN PEMBAHASAN

## 3.1 Penyeleksian Data
Pengumpulan data dilakukan dengan cara menelusuri beberapa pangkalan data yang diperoleh  dari  berbagai  publikasi  ilmiah  yang  terkait.  Pangkalan  data  tersebut dihimpun  untuk  dijadikan  satu  data  set  baru.  Informasi  terkait  pangkalan  data dideskripsikan seperti pada Tabel 1.
Pengumpulan data yang bersumber dari berbagai pangkalan data menghasilkan irisan  yang  kemudian  digunakan  sebagai  data  set  dalam  penelitian  ini.  Data  set tersebut terdiri dari 654 obat yang sudah disetujui FDA.
Data set yang terbentuk terdiri dari 3 peubah penjelas yang dibangun berdasarkan hasil  perhitungan-perhitungan  tertentu.  Berdasarkan  hasil  perhitungan  tersebut diperoleh nilai TPC, SES dan CS pada setiap pasangan obat yang terbentuk dengan terdiri  dari  10546  pasangan  obat  yang  termasuk  GSP  dan  202985  pasangan  obat yang diindikasi sebagai GSN. Kemudian, analisis lanjut terkait klasifikasi yang akan dilakukan hanya mengunakan data sebanyak kurang lebih 4 kali lipat data yang akan dijadikan pasangan obat yang termasuk kedalam GSN. Ringkasan terkait nilai dari 3 peubah penjelas yang ada pada dalam data set disajikan seperti Tabel 2.
Tabel 2: Ringkasan nilai TPC, SES dan CS.
TPC SES CS Min. -24.7030 0.0000  0.0000 1st Qu. 0.1277 0.0000  0.1000 Median 2.5620 0.0000  0.1522 Mean 2.1356 5.8840  0.1651 3rd Qu. 4.5766 0.0000  0.2162 Max. 400.9049  830.9060  1.0000
Tabel 2 memberikan informasi terkait kondisi peubah penjelas yang digunakan dalam analisis.  Nilai  TPC  dan  SES  memiliki  range  data  yang  jauh.  Sedangkan  nilai  CS merupakan  nilai  peluang  sehingga  berada  pada  nilai  0  sampai  1.  Nilai  TPC  yang semakin  tinggi  artinya  pasangan  obat  tersebut  semakin  dekat  keterhubungannya dilihat berdasarkan protein targetnya. Nilai SES 0 itu berarti pasangan obat tersebut tidak memiliki efek samping yang sama dan semakin tinggi nilai SES maka semakin banyak kesamaan efek samping antar pasangan obat tersebut.
Jika dilihat keterhubungan antar peubah seperti pada Tabel 3, antar peubah penjelas tersebut memiliki hubungan yang lemah. Selain itu, setiap peubah penjelas memiliki keterhubungan dengan peubah respon walau hubungannya juga lemah. Hal ini diharapkan peubah penjelas dapat saling melengkapi dalam memberikan informasi terhadap peubah respon.
Tabel 3: Korelasi antar peubah. TPC SES CS TPC 1.000  -0.007 -0.029 SES -0.007 1.000 0.022 CS -0.029 0.022 1.000 kondisi interaksi (Y) 0.109 0.033 0.011
Gambar 2: Jejaring pasangan obat yang termasuk kedalam GSP.

## 3.2 Pembentukan dan eksplorasi GSN
Data yang terbentuk sebagai GSP selanjutnya digunakan dalam algoritma DP-Clus. Gambar  2  merupakan  jejaring  dari  pasangan  obat  yang  termasuk  kedalam  GSP. Jejaring yang besar ini akan dipecah dan dibentuk kelompok-kelompok bedasarkan nilai cluster property dan kepadatan yang dipilih.
Gambar 3: Jejaring kelompok obat dengan 𝐶𝑝 = 0.9 dan 𝑑 = 0.6 .
Jejaring  yang  besar  yang  memuat  seluruh  pasangan  obat  yang  termasuk  GSP akan dibentuk menjadi kelompok-kelompok tertentu. Gambar 3 merupakan salah satu contoh jejaring yang terbentuk dengan nilai cluster property ( 𝑐𝑝  = 0.9) dan kepadatan ( 𝑑 = 0.6).  Berdasarkan  nilai cluster  property dan  kepadatan  tersebut  terbentuklah sebanyak  37  kelompok  yang  jika  dilihat  lebih  dalam  lagi  bentuk  jejaring  dari  setiap kelompoknya tergambarkan seperti pada Gambar 4.
Pengelompokan menggunakan DP-Clus dengan nilai kepadatan dan cluster property tertentu menghasilkan jumlah kelompok yang berbeda-beda, sehingga banyak GSN yang terbentuk juga tidak sama pada setiap kondisinya. Hasil yang diperoleh dari pengelompokan tersebut dapat dilihat seperti pada Tabel 4.
.
Gambar 4: Jejaring obat pada kelompok 29 dimana 𝐶𝑝 = 0.9 dan 𝑑 = 0.6 .
Kondisi 1 dimana nilai cluster property dibuat tetap dan nilai kepadatan lebih dari 0.6 membentuk GSN yang cenderung seimbang dengan banyak pasangan GSP yang dimiliki. Sedangkan kondisi lainnya membentuk GSN yang jumlah kurang lebih 5 kali lebih banyak dari GSP yang dimiliki.
Pengelompokkan  berdasarkan  algoritma  DP-Clus  salah  satunya  digunakan  untuk melihat kondisi dari pasangan obat yang termasuk kedalam GSP yang dibangun dari obat  pada  kelompok  yang  sama.  Hal  ini  dilakukan  untuk  dimanfaatkan  dalam pembentukan pasangan obat yang termasuk ke dalam GSN. Kondisi dari pasangan obat  yang  termasuk  kedalam  GSP  yang  dibangun  dari  obat  pada  kelompok  yang sama dilihat berdasarkan nilai TPC, SES dan CS yang terbentuk Gambar 5.

## clus 29
Tabel 4: Banyak GSN dan kelompok yang terbentuk dengan kepadatan dan cluster
property tertentu. GSN yang terbentuk Kelompok cp d 51229 17 0.5 0.1 49074 17 0.5 0.2 48883 19 0.5 0.3 45798 21 0.5 0.4 46126 24 0.5 0.5 48593 27 0.5 0.6 19595 31 0.5 0.7 16560 34 0.5 0.8 13157 37 0.5 0.9 49170 27 0.1 0.6 49170 27 0.2 0.6 49170 27 0.3 0.6 48890 27 0.4 0.6 48593 27 0.5 0.6 73852 27 0.6 0.6 64309 28 0.7 0.6 56826 34 0.8 0.6 55203 37 0.9 0.6
Gambar 5: Plot matriks untuk kelompok yang tebentuk pada Cp=0.9 dan d=0.6.
Terindikasi adanya pencilan
Kelompok  dengan lokasi berbeda
Berdasarkan Gambar 5 dapat dilihat kondisi pasangan obat berinteraksi PD yang terbentuk  berdasarkan  nilai  TPC,  SES  dan  CS.  Plot  ini  menggambarkan  hubungan untuk  setiap  2  peubah  yang  digunakan  dalam  analisis.  Warna  pada  gambar merupakan  pembeda  antar  37  kelompok  yang  terbentuk  pada  Cp=0.9  dan  d=0.6. Terlihat pada plot untuk peubah TPC dan CS data tidak membentuk suatu hubungan tertentu dan setiap kelompok tidak tampak perbedaannya. Sedangkan pada plot untuk peubah TPC dengan SES dan SES dengan CS masing-masingnya mengandung satu kelompok yang cukup jelas berada pada beda lokasi. Kelompok yang berbeda lokasi itu  memiliki  nilai  SES  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  kelompok  lainnya  secara konstan.  Gambar  3  juga  menginformasikan  bahwa  terdapat  beberapa  data  yang diindikasikan sebagai pencilan seperti titik-titik yang sangat jauh dari kelompok.
Obat dari beda kelompok dipasangakan dan dipilih pasangan obat yang termasuk kedalam  GSN  untuk  masing-masing  kondisi  dilihat  kondisi  berdasarkan  peubah penjelas yang digunakan dalam analisis seperti pada Gambar 6.
Gambar 6: Boxplot pada setiap peubah pada dua kondisi.
Pada Gambar 6 untuk boxplot “Nilai TPC GSP dan GSN untuk 𝑑 tetap” maksudnya adalah  kondisi  nilai  TPC  pada  kelompok  GSP  dan  kelompok  GSN  yang  dibentuk dengan  nilai  kepadatan  ( 𝑑 )  tetap  dan  nilai cluster  property yang  berubah-ubah  dari 0.1-0.9 dengan peningkatan urutan sebesar 0.1. Terlihat bahwa dari ke enam gambar yang terbentuk tidak begitu terihat perbedaan dari setiap boxplot yang terbentuk. Ini berarti  bahwa  kondisi  setiap  peubah  pada  pasangan  obat  yang  termasuk  GSP maupun pasangan obat yang termasuk kedalam GSN yang dibentuk berdasarkan nilai kepadatan dan cluster property tertentu sulit untuk dibedakan.
Berdasarkan matriks plot pada Gambar 5 hanya terdapat 1 kelompok yang terlihat jelas  perbedaannya  dengan  kelompok  lain  yaitu  berdasarkan  peubah  TPC  dengan SES dan SES dengan CS. Jika dilihat dari pembentukkan GSN pada nilai kepadatan dan nilai cluster property tertentu dan dibandingkan juga dengan pasangan obat yang termasuk  kedalam  GSP  tidak  terlihat  jelas  bagaimana  perbedaan  berdasar  nilai peubah TPC, SES dan CS.

## 3.3 Peforma Hasil Klasifikasi
Hasil dari pembentukan pasangan obat yang termasuk GSN berdasarkan algoritma DP-Clus  diklasifikasikan  menggunakan  metode random  forest yang  kemudian
menghasilkan  nilai  AUC  yang  berbeda-beda  pada  setiap  kondisinya  seperti  pada Tabel 5.
Tabel 5: Nilai AUC dengan cluster property dan kepadatan tertentu
cp d AUC 0.5 0.1 0.55056 0.5 0.2 0.54868 0.5 0.3 0.54998 0.5 0.4 0.55082 0.5 0.5 0.55315 0.5 0.6 0.55743 0.5 0.7 0.58278 0.5 0.8 0.59119 0.5 0.9 0.61016 0.1 0.6 0.55817 0.2 0.6 0.55817 0.3 0.6 0.55817 0.4 0.6 0.55795 0.5 0.6 0.55743 0.6 0.6 0.56020 0.7 0.6 0.57023 0.8 0.6 0.59583 0.9 0.6 0.60451
Gambar 7: Plot AUC ketika cluster property tetap ( 𝐶𝑝 = 0.5 ).
Gambar  7  merupakan  penggambaran  untuk  nilai  AUC  pada  kondisi  nilai cluster property yang  dibuat  tetap  yaitu 𝑐𝑝 = 0.5.  Terlihat  bahwa  nilai  AUC  mengalami peningkatan  terutama  ketika  kepadatannya  0.7-0.9.  Peningkatan  nilai  AUC  pada kondisi tersebut dikarenakan kondisi dataset yang cenderung seimbang antara GSP
0,51 0,52 0,53 0,54 0,55 0,56 0,57 0,58 0,59 0,6 0,61 0,62 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
dan GSN. Karena pada kondisi nilai kepadatan 0.7-0.9 GSN yang terbentuk masing- masing  hanya  19595,  16560  dan  13157  pasang.  Yang  jumlahnya  tidak  terlalu  jauh dengan  banyak  pasangan  yang  termasuk  kedalam  GSP  yaitu  10546.  Karena kondisinnya  yang  hampir  seimbang  maka  klasifikasi random  forest akan menghasilkan  perhitungan  ketepatan  memprediksi  negatif  yang  juga  benar  negatif dan  memprediksi  positif  yang  juga  benar  positif  hampir  seimbang  sehingga menghasilkan nilai AUC yang cukup tinggi dibandingkan dengan kondisi lainnya.
Gambar 8: Plot AUC ketika kepadatan tetap (d=0.6).
Gambar 8 merupakan penggambaran untuk nilai AUC pada kondisi nilai kepadatan yang  dibuat  tetap  yaitu 𝑑 = 0.6.  Terlihat  bahwa  nilai  AUC  mengalami  peningkatan terutama  ketika  nilai cluster  propertynya 0.7-0.9.  Berdasarkan  penggambaran tersebut semakin besar nilai cluster property nya dengan nilai kepadatan yang dibuat tetap maka semakin tinggi nilai AUC.
Nilai  AUC  yang  dihasilkan  dari  klasifikasi  dengan  pengambilan  GSN  secara acak  tanpa  mengelompokkannya  terlebih  dahulu  adalah  sebesar  0.5608.  Jika dibandingkan, nilai dari kedua kondisi baik yang kondisi 1 dimana nilai cluster property tetap menghasilkan nilai AUC yang lebih tinggi dibandingkan dengan nilai AUC hasil klasifikasi dengan GSN secara acak ketika nilai kepadatan lebih dari 0.7 dan kondisi 2 dimana nilai kepadatan tetap menghasilkan nilai AUC yang lebih tinggi dibandingkan dengan  nilai  AUC  hasil  klasifikasi  dengan  GSN  secara  acak  ketika  nilai cluster property nya lebih dari 0.7.

## 4.  Simpulan
Penerapan algoritma DP-Clus pada pasangan obat yang berinteraksi PD (GSP) dibagi menjadi dua kondisi. Pada kondisi 1 dimana nilai kepadatan dibuat tetap yaitu 𝑑 = 0.6 dan  nilai cluster  property nya  berubah-ubah  dimulai  dari  0.1  sampai  0.9  dengan peningkatan  urutan  sebesar  0.1  menghasilkan  peningkatan  nilai  AUC.  Jika dibandingkan  dengan  nilai  AUC  dengan  GSN  yang  diambil  secara  acak  maka diperoleh  nilai  AUC  yang  lebih  tinggi  ketika  nilai cluster  property nya  lebih  dari  0.7. Pada  kondisi  2  dimana  nilai cluster  property dibuat  tetap  yaitu 𝑐𝑝 = 0.5  dan  nilai
0,53 0,54 0,55 0,56 0,57 0,58 0,59 0,6 0,61 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
kepadatannnya berubah-ubah dimulai dari 0.1 sampai 0.9 dengan peningkatan urutan sebesar  0.1  menghasilkan  peningkatan  nilai  AUC.  Jika  dibandingkan  dengan  nilai AUC  dengan  GSN  yang  diambil  secara  acak  maka  diperoleh  nilai  AUC  yang  lebih tinggi ketika nilai cluster property nya lebih dari 0.7.
Berdasarkan  dua  kondisi  tersebut  dan  menjawab  tujuan  dari  penelitian  ini. Pembentukan  pasangan  obat  yang  termasuk  GSN  dengan  terlebih  dahulu menerapkan algoritma DP-Clus pada pasangan obat yang termasuk kedalam GSP, agar memperoleh nilai akurasi ketepatan prediksi yang lebih baik dapat menerapkan dua kondisi yaitu ketika nilai kepadatan yang dibuat tetap maka gunakan nilai cluster property yang  tinggi  begitu  pula  jika  nilai cluster  property nya  dibuat  tetap  maka gunakan nilai kepadatan yang tinggi.

## Daftar Pustaka
Altaf-Ul-Amin, M., Tsuji, H., Kurokawa, K., Ashahi, H., Shinbo, Y., & Kanaya, S. (2007).
A  density-periphery  based  graph  clustering  software  developed  for  detection  of protein  complexes  in  interaction  networks. 2007  International  Conference  on Information and Communication Technology , 37 –42. IEEE.
Campillos,  M.,  Kuhn,  M.,  Gavin,  A.-C.,  Jensen,  L.  J.,  &  Bork,  P.  (2008).  Drug  target identification using side-effect similarity. Science , 321 (5886): 263 –266.
Dong,  J.,  Cao,  D.-S.,  Miao,  H.-Y.,  Liu,  S.,  Deng,  B.-C.,  Yun,  Y.- H.,  …  Chen,  A.  F.
(2015). ChemDes: An integrated web-based platform for molecular descriptor and fingerprint computation. Journal of Cheminformatics , 7 (1): 60. https://doi.org/10.1186/s13321-015-0109-z.
Evelyn,  T.  (2017,  February  13). Berbagai  Penyakit  Akibat  Gangguan  Metabolisme . Retrieved from https://health.uzone.id/berbagai-penyakit-akibat-gangguan- metabolisme.
Fradgley, S. (2003). Interaksi Obat dalam Farmasi Klinis (Clinical Pharmacy) Menuju Pengobatan  Rasional  dan  Penghargaan  Pilihan  Pasien  (Aslam  M,  Tan  CK, Prayitno A, Ed) . Jakarta (ID): PT Elex Media Komputindo Kelompok Gramedia.
Gorunescu,  F.  (2011). Data  Mining:  Concepts,  models  and  techniques (Vol.  12). German: Springer Science & Business Media.
Huang, J., Niu, C., Green, C. D., Yang, L., Mei, H., & Han, J.-D. J. (2013). Systematic prediction  of  pharmacodynamic  drug-drug  interactions  through  protein-protein- interaction network. PLoS Computational Biology , 9 (3): e1002998.
Rahmawati, F., Handayani, R., & Gosal, V. (2006). Kajian retrospektif interaksi obat di Rumah  Sakit  Pendidikan  Dr.  Sardjito  Yogyakarta. Majalah  Farmasi  Indonesia , 17 (4): 177 – 183.
Todeschini, R., Consonni, V., Xiang, H., Holliday, J., Buscema, M., & Willett, P. (2012). Similarity  coefficients  for  binary  chemoinformatics  data:  Overview  and  extended comparison  using  simulated  and  real  data  sets. Journal  of  Chemical  Information and Modeling , 52 (11): 2884 –2901.