## Penetapan Kadar Sediaan Tablet Kombinasi Parasetamol Dan Tramadol Dengan Metode Spektrofotometri UV Lamda Berganda
Determination Of Levels Of Combination Paracetamol and Tramadol Tablets Using Multiple UV Lamda Spectrophotometry Method
Dimas Dwi Putra 1 , Novena Yety L. 2 , C.E. Dhurhania 3 1,2,3 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Nasional dimas.dwi.p.ddp@gmail.com 1 , novena@stikesnas.ac.id 2 , dhurhania@stikesnas.ac.id 3
DOI: https://doi.org/10.55181/ijms.v10i1.391
Abstract: Paracetamol and tramadol can be combined as drug preparations to treat moderate to severe pain. Multiple UV lampda spectrophotometry method for assaying tablet preparations of a combination of paracetamol  and  tramadol  can  be  used  because  both  compounds  have  chromophore  groups  and provide  maximum  absorption  in  the  UV  spectrum.  This  study  was  conducted  assays  with  the  aim  of providing information that the levels of paracetamol and tramadol in the combined tablet determined by the UV-lamda double spectrophotometry method can meet the levels requirements in the Indonesian Pharmacopoeia Edition VI Year 2020, not less than 90% and not more than 110% of the required levels. stated on the label.Design This research is a descriptive type of research. This research is conducted to determine the concentration of tablet preparations of a combination of paracetamol and tramadol with the  multiple wavelength  method. The  wavelength used was 249  nm for  paracetamol  and 273  nm for tramadol.The results of the determination of the average concentration were 311,629 ± 0.965 mg/tablet with a recovery of 95,886% for paracetamol, while for tramadol 35,890 ± 4,344 mg/tablet with a recovery of  95,707%  and  resulted  in  a  coefficient  of  variation  of  0.310  %  for  paracetamol  and  12.104%  for tramadol. The levels of paracetamol and tramadol from the test results meet the requirements for the levels  of  active  substances  in  medicinal  preparations  according  to  the  Indonesian  Pharmacopoeia Edition VI of 2020, which is not less than 90.0% and not more than 110% of what is stated on the label. Keywords: Paracetamol, Tramadol, Lambda Multiple UV Spectrophotometry
Abstrak : Parasetamol dan tramadol dapat dikombinasi sebagai sediaan obat untuk menangani nyeri sedang  hingga  berat.  Metode  spektrofotometri  UV  lamda  berganda  untuk  penetapan  kadar  sediaan tablet kombinasi parasetamol dan tramadol dapat digunakan karena kedua senyawa tersebut terdapt gugus  kromofor  dan  menghasilkan  serapan  maksimal  pada  spektrum  UV.  Penelitian  ini  dilakukan dengan  tujuan  untuk  memberikan  informasi  bahwa  kadar  parasetamol  dan  tramadol  dalam  tablet kombinasi  ditetapkan  dengan  metode  spektrofotometri  UV  lamda  berganda  dapat  memenuhi persyaratan kadar dalam Farmakope Indonesia Edisi VI Tahun 2020 tidak kurang dari 90% dan tidak lebih  dari  110%  dari  yang  tertera  pada  etiket.Desain  Penelitian  yang  dilakukan  ini  merupakan  jenis penelitian  deskriptif  melalui  penetapan  kadar  sediaan  tablet  kombinasi  parasetamol  dan  tramadol dengan  metode  panjang  gelombang  berganda.  Panjang  gelombang  yang  digunakan  adalah  249  nm untuk  parasetamol  dan  273  nm  untuk  tramadol.  Hasil  penentapan  kadar  rata –rata  311,629±0,965 mg/tablet  dengan  recovery 95 ,886  %  untuk  parasetamol,  sedangkan  untuk  tramadol  35,890  ±  4,344 mg/tablet dengan recovery 95,707 % dan menghasilkan koefisien variasi 0,310 % untuk parasetamol dan  12,104%  untuk  tramadol.  Kadar  parasetamol  dan  tramadol  dari  hasil  pengujian  memenuhi persyaratan  kadar  zat  aktif  dalam  sediaan  obat  menurut  Farmakope  Indonesia  Edisi  VI  Tahun  2020 yaitu tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110% dari yang tertera pada etiket. Kata Kunci : Parasetamol, Tramadol, Spektrofotometri UV Lamda Berganda

## PENDAHULUAN
Parasetamol
merupakan derivat asetanilida  yang  berfungsi  sebagai obat antiinflamasi non steroid serta bersifat analgetik antipiretik  (Hidayat,  Harahap,  and  Villyastuti 2017).  Parasetamol  yang  disebut  juga  sebagai asetaminofen bekerja sebagai analgetik dengan menghambat  enzim  siklooksigenasi  sehingga prostaglandin tidak dapat dihasilkan pada sistem saraf  sentral  maupun  perifer  (Hanifah  et  al. 2020). Parasetamol digunakan untuk mengatasi nyeri dengan skala ringan-sedang dan memiliki efek  anti  inflamasi  yang  lemah  (Toms  et  al.
2009).  Terdapat  beberapa  jenis  obat  analgesik antipiretik  lainnya  yang  beredar  di  Indonesia, salah  satunya  adalah  tramadol.  Tramadoll memiliki  efek  analgesik  yang  bekerja  secara sentral  serta  kemiripan  dengan  golongan narkotika  pada  salah  satu  struktur  isomernya, yaitu analgesic  opiate (Putra  and  Subarnas 2019).
Parasetamol dan tramadol dapat dikombinasi  sebagai  sediaan  obat  untuk menangani  nyeri sedang hingga  berat (Asmara and  Nugroho  2017).  Adapun  dosis  kombinasi antara  parasetamol  dan  tramadol  secara  oral
dan  terdaftar  secara  administrasi  adalah  325 mg/37.5  mg  (parasetamol/tramadol)  (Dhillon 2010),  namun  beberapa  kombinasi  antara keduanya  dapat  mencapai  650  mg/75  mg (parasetamol/tramadol)  (Juwita,  Faradani,  and Wibowo 2019).
Kandungan  zat  aktif  pada  sediaan  obat kombinasi  analgesik  merupakan  hall  yang penting  karena  keberhasilan  kinerja  obat bergantung  pada  zat  aktif  yang  mencapai tempat  aksi  dalam  menghambat  pembentukan produk  pada  proses  inflamasi  (Rosalina  2018). Oleh  kerena  itu,    agar  hasil  produksi  yang dipasarkan memenuhi persyaratan Cara Pembuatan  Obat  yang  Baik  (CPOB),  perlu terlebih  dahulu  dilakukan  penetapan  kadar dengan  tujuan  untuk  membuktikan  bahwa  obat mampu  memenuhi  persyaratan  kadar  dalam Farmakope Indonesia Edisi VI Tahun 2020 tidak kurang dari 90% dan tidak lebih dari 110% dari yang tertera pada etiket
Berdasarkan Farmakope edisi VI, penetapan  kadar  parasetamol  dan  tramadol dapat  ditentukan  dengan  spektrofotometri  UV karena  metode  ini  untuk  analisis  senyawa tunggal  dan  adanya  gugus  kromofor  dalam senyawanya.  Dengan  metode  spektrofotometri UV,  dan  dikembangkan  maka  metode  dapat digunakan untuk analisis multikomponen (Andrianto 2009).
Kadar  parasetamol  dan  tramadol  dapat ditentukan
dengan
menggunakan Spektrofotomertri  UV  karena  kedua  senyawa terdapat gugus kromofor dalam strukturnya dan menghasilkan serapan maksimal pada spektrum uv dengan panjang gelombang yang berdekatan yaitu  248  nm  untuk  paracetamol  dan  271  nm untuk  tramadol,  dan  kurva  serapan  dari parasetamol  dan  tramadol  menjadi  saling tumpang  tindih.  Berdasarkan  sifat  tersebut, salah  satu  metode  analisis  paracetamol  dan tramadol  untuk  dikembangkan  menjadi  metode analisis multikomponen secara spektrofotometri UV dengan lamda berganda.
Hal inilah yang mendorong peneliti untuk melakukan  penetapan  kadar  spektrofotometri UV dengan lamda berganda kombinasi parasetamol  dan  tramadol  dalam  suatu  produk obat yang beredar di pasaran.

## METODE PENELITIAN
Alat
Spektrofotometer  Ultraviolet  (Shimadzu), Kuvet (Hellma), Neraca Analitik (Ohaus), Mortir Stamfer, Alat-alat gelas, Bola Karet, Labu Ukur. Bahan
Parasetamol Pro Analisis (Kalbe Farma), Tramadol Pro Analisis (Sanbe), Tablet Acetram (Pharos), Metanol Pro Analisis (Merck).
Desain Penelitian
Desain Penelitian yang dilakukan merupakan  jenis  penelitian  deskriptif  melalui penetapan  kadar  sediaan  tablet  kombinasi parasetamol  dan  tramadoll  dengan  metode panjang gelombang berganda.

## Pembuatan Larutan Baku
Pembuatan larutan baku parasetamol dan tramadol  dengan  menimbang    masing-masing baku 50  mg  dilarutkan dengan  labu  ukur 50 ml masing-masing dengan metanol.

## Penentuan Panjang Gelombang Maksimum
Membuat 3 konsentrasi dari larutan baku parasetamol dan tramadol, konsentrasi parasetaml
20
ppm;60ppm;100 ppm, konsentrasi  tramadol  200  ppm;300  ppm;  350 ppm  dilarutkan  dalam  labu  ukur  10  ml  dengan metanol  lalu  diukur  kedua  larutan  baku  pada rentang 215nm-280nm ditentukan  λ1 dan λ2

## Penentuan Absorptivitas
Membuat  4  seri  kadar  konsentrasi  dari larutan  stok  1000  ppm,  seri  kadar  konsentrasi parasetamol  40  ppm;60  ppm;80  ppm;100  ppm, seri kadar konsentrasi tramadol 200 ppm;250ppm;300  ppm;  350  ppm  dilarutkan dengan  labu  ukur  10  ml  dengan  metanol  lalu diukur  absorbansi pada  λ1  dan  λ2  yang  telah ditentukan.
Perhitungan  absorptivitas  menggunakan rumus hukum lambert-beert A= α . b . C A  : absorbansi larutan α  : absorptivitas b   : tebal kuvet (cm)
C  : konsentrasi larutan yang diukur   (mg/L) Penetapan Kadar Parasetamol Dan Tramadol Dalam Tablet Acetram
Ditimbang  satu  persatu  20  sampel  tablet dan  ditentukan  keseragaman  bobot  tablet. Selanjutnya 20 tablet digerus sampai homogen. Ditimbang  serbuk  tablet  secara  seksama  100 mg  dilarutkan  dalam  labu  ukur  100  ml  dengan metanol  selanjutnya  sampel  disaring  dengan kertas whattman 41. Sebanyak 1 ml filtrat yang diperoleh dimasukkan kedalam labu ukur 10 ml lalu  ditambahkan  metanol  sampai  tanda  lalu absorban larutan tersebut  diukur  pada pada λ1 dan λ2 yang telah ditentukan lakukan replikasi 3 kali
Kadar parasetamol dan tramadol dihitung berdasarkan dua persamaan berikut A λ1=  αtramadol  Ctramadol  +  αparasetamol Cparasetamol (1)
Aλ2=  αtramadol  Ctramadol  +  αparasetamol Cparasetamol (2)
Keterangan:
A
: absorbansi larutan α : absorptivitas b
: tebal kuvet (cm)
C :konsentrasi larutan yang diukur (mg/L)

## HASIL PENELITIAN
20ppm 60 ppm 100 ppm Gambar 1 .Spektum Parasetamol 200 ppm 300ppm 350 ppm
Gambar 2 . Spektum Tramadol
Tabel 1 . Data Panjang Gelombang Maksimal Parasetamol dan Tramadol dari 3 Seri Konsentrasi
Konsentrasi (ppm)  Panjang Gelombang Maksimal (nm) Absorbansi Parasetamol 20 249 0,370 60 249 0,550 100 249 0,793 Tramadol 200 273 0,357 300 273 0,539 350 273 0,512
Tabel 2 . Data Absorbansi Dan Absorptivitas Seri Kadar Konsentrasi Parasetamol Dan Tramadol Konsentrasi Parasetamol Pada λ1 (249 nm) Pada λ2 (273 nm) Absorbansi Absorptivitas Absorbansi Absorptivitas 40 0,437 0,0109 0,285 0,0071 60 0,544 0,0090 0,241 0,0040 80 0,637 0,0080 0,269 0,0034 100 0,742 0,0074 0,270 0,0027 Rata –Rata Absorptivitas 0,0088 0,0043 Konsentrasi Tramadol Pada λ1 (249 nm) Pada λ2 (273 nm) Absorbansi Absorptivitas Absorbansi Absorptivitas 200 0,208 0,001 0,351 0,002 250 0,242 0,001 0,423 0,002 300 0,281 0,001 0,539 0,002 350 0,290 0,001 0,588 0,002 Rata –Rata Absorptivitas 0,001 0,002
Tabel 3 . Data Keseragaman Bobot Tablet Sampel Bobot Tablet Memenuhi / Tidak Tablet Sampel Bobot Tablet Memenuhi / Tidak 1 622,9 mg Memenuhi 11 616,9 mg Memenuhi 2 616,9 mg Memenuhi 12 622,9 mg Memenuhi 3 614,1 mg Memenuhi 13 616,9 mg Memenuhi 4 620,2 mg Memenuhi 14 622,9 mg Memenuhi 5 617,1 mg Memenuhi 15 615,5 mg Memenuhi 6 621,5 mg Memenuhi 16 617,1 mg Memenuhi 7 622,8 mg Memenuhi 17 617,1 mg Memenuhi 8 615,5 mg Memenuhi 18 620,2 mg Memenuhi 9 623,3 mg Memenuhi 19 615,5 mg Memenuhi 10 612,0 mg Memenuhi 20 623,3 mg Memenuhi Bobot Rata-Rata Tablet 618,3 mg Tabel 4 . Data Absorbansi Sampel Parasetamol Dan Tramadol Sampel λ1 (249 nm) λ2 (273 nm) 1 0,447 0,226 2 0,451 0,230 3 0,450 0,229 Tabel 5 . Data Kadar Sampel Parasetamol Dan Tramadol Sampel Parasetamol (mg/tablet) Tramadol (mg/tablet) 1 310,547 31,020 2 312,402 39,367 3 311,939 37,283 Rata – Rata 311,629 ± 0,965 35,890 ± 4,344 Recovery 95,886 %. 95,707 %. KV 0,310 % 12,104%

## PEMBAHASAN
Pada pembuatan larutan baku digunakan pelarut  metanol.  Penggunaan  pelarut  metanol karena berdasarkan Farmakope Indonesia Edisi VI 2020 parasetamol dan tramadol mudah larut dalam    metanol.  Larutan  baku  dibuat  dengan tujuan  agar  memudahkan  dalam  membuat konsentrasi  bertingkat  yang  digunakan  dalam penelitian untuk menentukan panjang gelombang maksimal
dan penentuan
absorptivitas. Absorbansii larutan baku dikatakan  baik  apabila  masuk  dalam  yang diisyaratkan    dari  spektrofotometri  UV,  yaitu rentang 0,2 sampai 0,8 pada panjang gelombang  karena  pada  rentang  tersebut meminimalkan presentase kesalahan yang akan diterima dan jika kurang dari 0,2 atau lebih dari 0,8  akan  akan  mengakibatkan  hubungan absorbansi tidak linear lagi dan hasil kadar yang didapatkan bisa tidak baik.
Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Pada  penentuan  panjang  gelombang maksimum parasetamol dan tramadol dilakukan dengan dibuat 3 konstentrasi untuk parasetamol 20 ppm;60 ppm dan 100 ppm sedangkan untuk
tramadol 200 ppm;300 ppm dan 350 ppm Tujuan penentuan panjang gelombang maksimal dilakukan  pada  pengukuran  3  seri  kadar konsentrasi  karena  untuk  memastikan  bahwa hasil  pengukuran  panjang  gelombang  dari berbagai  seri  kadar  konsentrasi  didapatkan panjang  gelombang  yang  sama  dari  kedua senyawa larutan baku yang diukur pada rentang panjang gelombang maksimum 215-280 nm.Berdasarkan  tabel  1  panjang  gelombang maksimal  yang  dihasilkan  kdua  larutan  baku pada berbagai konsentrasi menghasilkan panjang gelombang  maksimal yang sama  yaitu pada parasetamol 249 nm sedangkan tramadol 273 nm. Dua panjang gelombang ini digunakan untuk pengukuran  absorbansi larutan  baku seri kadar konsentrasi dari parasetamol dan tramadol  untuk  ditentukan  absorptivitasnya. Hasil  panjang  gelombang  maksimum  baik  jika tepat  atau  dalam  batas  ±1  nm  dari  panjang gelombang  dari  referensi  atau  yang  ditentukan (Departemen Kesehatan
Republik
Indonesia,2020). Nilai panjang gelombang yang diperoleh  masih  diperbolehkan  karena  hanya berbeda  1  nm  dari  literatur  yaitu  panjang
gelombang   parasetamol  248 nm  dan tramadol 272 nm.

## Penentuan Absorptivitas
Setelah  didapatkan  panjang  gelombang maksimal  larutan  baku  parasetamol  dan tramadol  maka  dibuat  seri  kadar  konsentrasi sejumlah  4  konsentrasi  untuk  menentukan absorbansi  dan  selanjutnya  dengan  data absorbansi konsentrasi dapat ditentukan absorptivitasnya  ( α)  Absorptivitas  ditentukan untuk menentukan kadar pada tablet kombinasi parasetamol  dan  tramadol  dari  persamaan simultan. Nilai α diperoleh  dari hukum Lambert Beer : A= α . b . C .
Untuk  larutan  baku  dibuat  seri  kadar konsentrasi  40  ppm;60ppm;80  ppm;100  ppm yakni  dengan  menngecerkan  0,4;  0,6;  0,8;  1,0 dalam metanol hingga 10,0 ml dalam labu ukur, sedangkan  untuk  tramadol  dibuat  seri  kadar konsentrasi 200 ppm;250ppm;300 ppm;350 ppm yakni  dengan  mengencerkan  2,0;  2,5;  3,0;  3,5 dalam metanol hingga 10,0 ml dalam labu ukur. Seri  kadar  konsentrasi  parasetamol  dibuat konsentrasi lebih kecil dari konsentrasi tramadol, karena  dengan  konsentrasi  kecil  parasetamol dapat  menghasilkan absorbansi sesuai  dengan syarat 0,2 - 0,8 karena memiliki gugus kromofor lebih  panjang,  juga  gugus  auksokrom  lebih banyak  dimiliki  oleh  parasetamol  daripada tramadol, sehingga dapat menghasilkan absorptivitas  yang  lebih  tinggi  dari  tramadol, oleh karena itu tramadol dibuat konsentrasi yang lebih  tinggi  dari  parasetamol.  Dari  Tabel  2  nilai absorbansi  yang  diperoleh  memenuhi  batas absorbansi  yang  baik  yaitu  0,2  -  0,8.  Hasil absorptivitas yang dihasilkan juga stabil, karena absorptivitas dikatakan baik jika dalam berbagai seri konsentrasi dapat menghasilkan absorptivitas  yang  stabil,  setiap  peningkatan konsentrasi  hasil  absorptivitas  yang  dihasilkan tidak  melampaui  terlalu  jauh.  Semakin  besar absorptivitas  suatu  zat,  maka  akan  semakin melemahkan cahaya yag melewatinya.
Nilai absorptivitas yang didapat digunakan untuk menetapkan kadar sampel dari persamaan 1 dan 2 yaitu:
A249 =  α  parasetamol249  Cparasetamol  +  α tramadol249 Ctramadol ….(1)
A273 =  α  parasetamol273  Cparasetamol  +  α
tramadol273 Ctramadol ….(2)

## Dari tabel didadapatkan persamaan
Aλ249= 0,0088 Cx + 0,001 Cy. . .(1) Aλ273= 0,0043 Cx + 0,002 Cy. . .(2) Penetapan Kadar Tablet Kombinasi
Parasetamol Dan Tramadol Merk Acetram Langkah pertama dalam penetepan kadar kombinasi  parasetamol  dan  tramadol  dalam tablet  merk  ”Acetram”  dilakukan  melalui  uji keseragaman  bobot.  Ditimbang  20  tablet  dan
hitung  bobot  rata-rata.  Jika  ditimbang  satu  per satu,  tidak  boleh  lebih  dari  dua  tablet  yang menyimpang  dari  bobot  rata-rata,  lebih  dari harga  yang  ditetapkan  pada  kolom  A  dan  tidak boleh  ada  satupun  tablet  yang  bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata yang ditetapkan  dari  kolom  A  dan  B  (Departemen Kesehatan RI, 2020). Berdasarkan Tabel 3 hasil uji  keseragaman  bobot  yang  dilakukan,  semua tablet  memenuhi  pesyaratan  yang  tercantum dalam Farmakope Edisi VI tahun 2020.
Setelah  itu  diambil  20  tablet  dari  uji keseragaman  bobot  lalu  digerus  setelah  itu ditimbang  serbuk  sampel  secara  seksama sebanyak 100 mg tablet kombinasi parasetamol dan  tramadol  dan  dilarutkan  metanol  ke  dalam labu ukur 100,0 mL, alasan penggunaan pelarut metanol  karena  parasetamol  dan  tramadol mudah  larut dalam  metanol.  Setelah  itu larutan disaring dengan kertas saring, tujuan penyaringan  untuk  memisahan  zat  aktif  dan bahan tambahan yang terkandung dalam tablet agar  dapat  ditentukan  kadar  yang  hanya  zat aktifnya saja. Setelah itu dilakukan pengenceran dengan  diambil  sebanyak  1,0  mL  dari  larutan yang  telah  dibuat  dan  ditambahkan  dengan metanol  hingga  10,0  mL.  kemudian  dibaca serapannya di panjang gelombang 249 nm dan 273  nm  dan  direplikasi  3,  tujuan  dari  replikasi untuk  memastikan  pengukuran  agar  apabila dilakukan  pengulangan  pengukuran  dalam kondisi  sama  mendapatkan  hasil  yang  sama pula untuk mengoptimumkan terjadinya kesalahan dalam analisa sampel dan pengukuran. Berdasarkan penetapan
kadar parasetamol  dan  tramadol  dalam  tablet  pada Tabel 5 diperoleh hasil yang menunjukkan kadar tramadol  maupun  parasetamol  kadar  yang tertera  pada  kemasan  rata –rata  sebesar 311,629±0,965  mg/tablet  dengan recovery 95 ,886 % untuk parasetamol, sedangkan untuk tramadol  35,890  ±  4,344  mg/tablet  dengan recovery 95,707  %.  Kadar  zat  aktif  hasil pengujian  memenuhi  syarat  kadar  zat  aktif dalam  sediaan  obat  menurut  Farmakope Indonesia Edisi VI Tahun 2020 yaitu tidak kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110% dari yang tertera pada etiket.
Presisi  adalah  ukuran  kedekatan  hasil analisis  yang  diperoleh  dari  pengukuran berulang  dengan  pengukuran  yang  sama  dan mencerminkan  kesalahan  acak  yang  terjadi dalam  sebuah  metode.  Presisi  diukur  sebagai koefisien variasi (KV) yamg menunjukan derajat variasi  hasil  penelitian.  Suatu  metode  analisi dikatakan  memenuhi  kriteria  apabila  memiliki presentase KV≤ 3,7% pada kadar analit sampel dengan  konsentrsi  sekitar  0,1%  (AOAC,  2016). Tabel  5  diperoleh  nilai  presisi  tablet  kombinasi
sampel sebesar 0,310 % untuk parasetamol dan 12,104  %  untuk  tramadol.  Presisi  tramadol belum  memenuhi  syarat  %KV  Presisi  tramadol belum memenuhi syarat %KV karena disebabkan  kadar  terukur  ysng  diperoleh  pada penetapan  kadar  tramadol  yaitu  5-6  ppm  jauh dibawah  kadar  daerah  kerja  larutan  baku tramadol yaitu 200-350 ppm. Data yang hasil uji dengan  nilai  %KV  kecil  mempunyai  tingkat presisi yang lebih baik, sehingga kumpulan data tersebut  sangat  sensitif  terhadap  perbedaan nilai .

## SIMPULAN
Kadar  tablet  kombinasi  parasetamol  dan tramadol  yang  ditetapkan  dengan  metode spektrofotometri  UV  lamda  berganda  mampu memenuhi persyaratan kadar dalam Farmakope Indonesia Edisi VI Tahun 2020 tidak kurang dari 90% dan tidak lebih dari 110% dari yang tertera pada etiket.

## DAFTAR PUSTAKA
Andrianto,  Yoki Christian.  2009.  “Validasi Metode  Penetapan  Kadar  Campuran Parasetamol Dan  Ibuprofen  Secara Spektrofotometri  UV  Dengan  Aplikasi Metode Panjang Gelombang Berganda.” . Skripsi.  Yogyakarta:  Universitas  Sanata Dharma .
Ansel  H.C.,  2014, Bentuk  Sediaan  Farmasetis dan  Sistem  Penghantaran  Obat ,  Edisi  9, Penerbit Buku Kedokteran EGC. AOAC International, 2016. Appendix F: Guidelines for Standard Method Performance Requirements. AOAC Official  Method  of  Analysis. AOAC
International Arozal,  Wawaimuli,  Franciscus  Dhyanagiri Suyatna,  Ernie  Hernawati  Purwaningsih, and Hedi R Dewoto. 2010. “The Improving of  Methylprednisolone  Palmitate  Potency After  Incorporated  With  Liposome-an Antiinflammation  Study  In  Culture  of Mice’s  Splenocytes.” Makara  Journal  of Health Research : 49 –56.
Asmara,  Dana  Tri,  and  Taufik  Eko  Nugroho.
2017.  “Pengaruh  Pemberian  Analgesik
Kombinasi  Parasetamol  Dan  Tramadol Terhadap Kadar Serum GlutamatL Oksaloasetat Transaminase Tikus Wistar.” Jurnal  Kedokteran  Dipenogoro
6(2): 10.
Departemen  Kesehatan  RI,  2020, Farmakope Indonesia  Edisi  VI , Jakarta: Kementerian Kesehatan RI.
Gandjar,  I.G.,  dan  Rohman,  A.,  2012. Analisis
Obat Secara Spektrofotometri dan
Kromatografi .  Yogyakarta  :  Pustaka Pelajar
Gandjar, Ibnu Gholib, and Abdul Rohman. 2018.
Spektroskopi  Molekuler  Untuk  Analisis Farmasi . UGM PRESS.
Grace  P.T, 2015.  “Validasi  Metode  Analisis Untuk  Penetapan  Kadar  Parasetamol Dalam Sediaan Tablet Secara Spektrofotometri Ultraviolet". Jurnal Ilmiah Farmasi Vol 4 (4) .
Hapsari,  Intan  Ayuningtyas,  and  Taufik  Eko Nugroho.  2016.  “Pengaruh  Pemberian
Analgesik  Kombinasi  Parasetamol  Dan Tramadol Terhadap Kadar Ureum Serum Tikus Wistar.” Jurnal Kedokteran Diponegoro 5(4). Hidayat,  Agus  Purwo,  M  Sofyan  Harahap,  and
Yulia Wahyu Villyastuti. 2017. “Perbedaan
Antara Parasetamol Dan Ketorolak Terhadap Kadar Substansi P Serum Tikus Wistar Sebagai Analgesik.” Jurnal Anestesiologi Indonesia 9(1): 12. Hudyarisandi, Wendi. 2016. “Efektivitas Kombinasi  Tramadol  Dan  Paracetamol Oral  Sebagai  Preemptive  Analgesia Terhadap Nyeri Intraoperatif Dan Pascaoperatif Pada Pasien Yang
Menjalani  Operasi  Dengan  Anestesi Umum  Di Gedung Bedah  Pusat Terpadu RSUD  Dr.  Soeto mo  Surabaya.”. Skripsi. Surabaya: UNAIR Ifar, I Y, H S Hari, and S Himawan. 2011. “Obat- Obat  Anti  Nyeri.” Jurnal  Anestesiologi Indonesia 3: 194 –95.
Juwita, Dina Ratna, Nadya Faradani, and Much Ilham  Novalisa  Aji  Wibowo.  2019.  “Studi Penggunaan Obat Analgesik Pada Pasien Pasca  Partus  Pervaginal  Dan  Sectio Caesarea  Di  RSU  Bunda  Purwokerto.” PHARMACY:  Jurnal  Farmasi  Indonesia (Pharmaceutical  Journal  of  Indonesia) 16(2): 265 –77.
Kementerian  Kesehatan  RI,  2014, Farmakope Indonesia Edisi V , Direktorat Jendral Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan,
Pergolizzi, Joseph, Srinivas Nalamachu, Joanne O’Brien,  and  Robert  B.  Raffa.  2012.
“Tramadol/paracetamol Fixed-Dose
Combination in the Treatment of Moderate to Severe Pain.” Journal of Pain Research : 327.
Putra, Hiralius Bima Ardika, and Anas Subarnas.
201 9.  “Pengguanaan  Klinis  Tramadol Dengan  Berbagai  Aspeknya.” Jurnal
Farmaka 17(2): 6.
Rosalina,  Vivi.  2018.  “Analisis  Kadar  Sediaan
Parasetamol Syrup Pada Anak Terhadap Lama Penyimpanan Dan Suhu Penyimpanan.” Parapemikir : Jurnal
Ilmiah Farmasi 7(2): 283.
Sari,  A.  I.  N.,  &  Kuntari,  K.  (2019).  Penentuan Kafein  dan  Parasetamol  dalam  Sediaan
Obat  secara  Simultan  Menggunakan Spektrofotometer UV-Vis. Indonesian
Journal  of  Chemical  Analysis , 2 (01),  20- 27. Subedi, Muna, Shalini Bajaj, Maushmi S Kumar, and  Y  C  Mayu r.  2019.“An  Overview  of Tramadol  and  Its  Usage  in  Pain Management  and  Future  Perspective.” Biomedicine  &  Pharmacotherapy 111: 443 –51. Suhartati T, 2013. Dasar-dasar Spektrofotometri Uv-vis  dan  spektrometri  Massa  untuk Penentuan  struktur  Senyawa  organic . Lampung: AURA. Tjay,  T.H.,  dan  Rahardja,  K.  2010. Obat-Obat Penting , Elex Media Komputindo, Jakarta.
Toms,  Laurence,  Sheena  Derry,  R  Andrew Moore,  and  Henry  J  McQuay.  2009. “Single Dose Oral Paracetamol (Acetaminophen) with Codeine for Postoperative  Pain  in Adults.” Cochrane Database of Systematic Reviews . Tulandi,  G.  C.,  Sri,  S.,  Widya,  A.  L.,  Validasi Metode  Analisis  untuk  Penetapan  Kadar Parasetamol dalam Sediaan Tablet Secara Spektrofotometri Ultraviolet,
Jurnal  Ilmiah  Farmasi ,  2015,  4(4):168 – 178. Wulandari  M  G  D,  Friamita  R  D,  Patramurti  C:
Penetapan Kadar Kafein
dalam Campuran  Parasetamol,  Salisilamida, dan  Kafein  Secara  Spektrofotometri Derivatif. 2006, Skripsi, Fakultas Farmasi. Universitas Sanata Dharma. Yogyakarta. Zuyyin, N. M. 2015. " Analisa Zat Pewarna Alami Pada  Daun  Pandan  Wangi  ( Pandanus Amaryllifolius )  Dan  Daun  Pandan  Suji ( Dracaena  Angustifolia )  Menggunakan Spektrofotometer, Doctoral  dissertation , Undip .