## Hubungan Kadar Vitamin D Plasma dengan IMT...

## HUBUNGAN KADAR VITAMIN D PLASMA DENGAN IMT DAN UMUR PADA KANKER PAYUDARA

## (The Relationship of plasma vitamin D levels with BMI and Age on Breast Cancer)
Zakirullah Syafei 1 * , Sri Suryani W 2 , Denny Rifsal S 3
1 Program Studi Magister Ilmu Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, Medan dan Poltekkes Kemenkes Aceh, Email: zakie_asyhie@yahoo.co.uk
2 Magister Ilmu Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, dan RS Murni Teguh Medan
3 Magister Ilmu Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, dan RSUP-H Adam Malik Medan
Received: 10/9/2018                       Accepted: 13/11/2018                       Published online: 29/11/2018

## ABSTRAK
Kanker  payudara  merupakan  jenis  kanker  yang  paling umum terdapat pada wanita di seluruh dunia. Vitamin D memiliki sifat anti karsinogenik secara independen efektif dalam melindungi dari kanker payudara, secara biologis vitamin D aktif, dapat menghambat proliferasi sel, induksi deferensiasi dan apoptosis serta menghalangi angiogenesis  pada  sel  payudara  normal  dan  maligna. Indeks  Masa  Tubuh  (IMT)  berpengaruh  terhadap bioavaibilitas  vitamin  D.  Tujuan  untuk  menganalisis hubungan kadar vitamin D plasma dengan IMT dan umur pada  kanker  payudara.  Penelitian  menggunakan  studi observasional  analitik  dengan  desain  cross  sectional. Sebanyak  53  pasien  kanker  payudara  rawat  jalan  di RSUP-HAM  Medan  dipilih  sebagai  subjek  penelitian menggunakan  tehnik  consecutive  sampling.  Pengujian serum  25(OH)D  menggunakan  metode  enzyme-linked immunoabsorbent  assay.  Data  IMT  diperoleh  dengan pengukuran berat badan dan tinggi badan serta umur dari hasil  wawancara responden. Analisis data menggunakan uji  statistik  korelasi  spearman.    Hasil,  rerata  kadar vitamin D subjek penelitian adalah 28,2±8,9 ng/mL, IMT 25,5±4,6  kg/m2,  dan  usia  subjek  51,1±10,2  tahun.  Hasil ini  menunjukkan  kadar  vitamin  D  normal,  IMT  sedikit tinggi  dan  usia  >  40  tahun.  Hasil  uji  statistik, menunjukkan  bahwa  terdapat  hubungan  yang  tergolong lemah antara kadar vitamin D plasma dengan IMT (r=0,2; p=0,42)  dan  usia  (r=0,15;  p=0,86)  pasien  kanker payudara.  Kesimpulan,  tidak  terdapat  hubungan  yang signifikan  antara  kadar  vitamin  D  plasma  dengan  indek masa tubuh dan usia  pada pasien kanker payudara.
Kata kunci:   Kanker  payudara,  kadar  vitamin  D,  IMT, umur

## ABSTRACT
Breast cancer is the most common type of cancer in women worldwide.  Statistics  show  breast  cancer  is  the  second leading  cause  of  death  after  lung  cancer.  Vitamin  D  is
* Penulis untuk korespondensi: zakie_asyhie@yahoo.co.uk
believed to have anti-carcinogenic properties independently  effective  in  protecting  against  breast cancer,  biologically  active  vitamin  D,  can  inhibit  cell proliferation,  induction  of  differentiation  and  apoptosis and inhibit angiogenesis in normal and malignant breast cells.  Basal  metabolic  index  (BMI)  affects  the bioavailability of vitamin D. Also the incidence of cancer increases  with  age,  especially  the  age  group>  40  years. The objective to analyze the relationship of plasma vitamin D  levels  with  BMI  and  age  in  breast  cancer.  Method, shaped  analytic  observational  study  with  cross  sectional design. A total of 53 outpatient breast  cancer patients at Medan General  Hospital  were selected as study  subjects using consecutive sampling technique. Serum 25 (OH) D testing  used  an  enzyme-linked  immunoabsorbent  assay method.  BMI  data  is  obtained  by  measuring  the  body weight and height and age of the respondents' interviews. Data  analysis  used  Spearman  correlation  statistical  test. Results,   the mean vitamin D levels of the study subjects were  28,2  ±  8,9  ng  /  mL,  BMI  25,5  ±  4,6  kg  /  m2,  and subject  age  51.1  ±  10,2  years.  These  results  indicate normal  vitamin  D  levels,  a  slightly  high  BMI  and>  40 years of age. Statistical test results showed that there was a relatively weak relationship between plasma vitamin D levels and BMI (r = 0,2; p = 0,42) and age (r = 0,15; p = 0,86)  breast  cancer  patients.  Conclusion,  there  was  no significant relationship  between plasma vitamin D levels and  the  metabolic  basal  index  and  age  in  breast  cancer patients.
Keywords:   Breast cancer, vitamin D levels, BMI, age

## PENDAHULUAN
World Cancer Report (WCR) tahun 2000 memprediksikan insiden kanker di seluruh dunia akan  terus  terjadi  peningkatan  sampai  50% ditahun  2020. 1 Kasus  kanker  menjadi  masalah besar  dalam  perkembangan  dunia,  diperkirakan
1,5 juta penderita karena kanker payudara, colon dan  prostat  setiap  tahun,  total  kematian  akibat kanker berjumlah 13% dari semua kematian dan 1  untuk  setiap  4  kematian  di  Inggris  dan  US. Data statistik global menunjukkan bahwa kanker payudara  adalah  penyebab  kematian  kedua setelah kanker paru. Dampak terhadap ekonomi diperkirakan  $280  milyar  dihabiskan  setiap tahun untuk pengobatan. 2
Vitamin  D  diyakini  memiliki  sifat  anti karsinogenik  secara  independen  efektif  dalam melindungi  dari  kanker  payudara.  Secara biologis  1,25(OH) 2 D  merupakan  vitamin  D aktif, dapat menghambat proliferasi sel, induksi deferensiasi  dan  apoptosis  serta  menghalangi angiogenesis  pada  sel  payudara  normal  dan maligna. 2,3,4 Penggunaan vitamin D mempunyai hubungan signifikan terhadap penurunan resiko kanker payudara. 3,4
Vitamin  D  juga  berpengaruh  terhadap perlindungan  pada  penyakit  kronis,  penyakit autoimum,  infeksi  pernafasan,  diabetes  melitus tipe  1  dan  2,  kardiovaskuler,  gangguan neuromuskuler  serta  kanker. 5,6 Vitamin  D merupakan  kelompok fat-soluble  prohormone yang  larut  dalam  lemak.  Dua  bentuk  utama alamiah  vitamin  D  meliputi:    vitamin  D 2 (ergocalciferol) difotosintesis secara kimia oleh tumbuhan,  dan  vitamin  D 3 (cholecalciferol) disintesis  pada  kulit  manusia  dan  binatang  dari respon paparan sinar matahari, khususnya radiasi ultraviolet  B  dengan  panjang  gelombang:  270- 300  nm. 7,8 Di  negara  Eropa  dan  Amerika kebutuhan vitamin D diberikan 90% dari sintesis kolesterol 7-dehydrocholesterol pada  kulit  dari solar  irradiasi  dan  hanya  10%  didapatkan  dari makanan. 8
Penelitian menyatakan indeks masa tubuh yang tinggi berhubungan dengan meningkatnya resiko kanker payudara pada wanita postmanopause  namun  tidak  ditemukan  pada wanita premanopause. Peningkatan berat badan atau body  mass  index ;  berat  badan  (kg)/  tinggi badan  (m 2 )    berhubungan  dengan  tingkat kelangsungan  hidup.  Peningkatan  ukuran  perut dibanding ukuran pinggang berhubungan dengan mortalitas  kanker  payudara  pada  wanita postmenopause. 9
WHO merekomendasikan klasifikasi IMT termasuk  derajat underweight atau overweight
berhubungan dengan peningkatan resiko beberapa penyakit tidak menular. Klasifikasi ini berdasarkan indeks masa tubuh, dihitung dengan berat badan dalam kilogram dibagi tinggi badan dikuadratkan  (kg/m 2 ).  Mengukur  berat  badan relatif, IMT mudah  diperoleh dan dapat diterima untuk mewakili menilai kekurusan dan kegemukan seseorang.
Selanjutnya  sekitar  48%  insiden  kanker payudara  terjadi  pada  wanita  berusia  lebih  65 tahun dan 30% pada wanita berusia lebih dari 70 tahun.  Hanya  sepertiga  kasus  yang  terdiagnosa pada  wanita  premanopause,  biasanya  kanker payudara  yang  terdiagnosa  pada  usia  muda menunjukkan  gambaran  klinikopatologi  yang lebih agresif dengan angka harapan hidup  yang lebih rendah dibandingkan kelompok usia yang lebih tua. 10

## METODE
Jenis penelitian ini adalah observasional analitik  dengan  desain cross  sectional untuk mengetahui hubungan kadar vitamin D plasma dengan IMT dan umur pada Kanker Payudara. Penelitian  dilakukan  di  bagian  Poli  Bedah Onkologi  RSUP  HAM  Medan  dari  bulan November 2017 sampai Maret 2018. Penelitian ini  telah  disetujui  oleh  komite  etik  kesehatan RSUP  HAM  Medan  No:  08/TGL/KEPK  FK USU-RSUP  HAM/2018.  Populasi  dalam penelitian ini adalah penderita yang terindikasi kanker  payudara  di  Bagian  Poli  Bedah Onkologi. Sampelnya adalah seluruh penderita kanker  payudara  baru  yang  telah  diseleksi melalui  pemeriksaan  histologi.  menggunakan prinsip non-probability  sampling dengan tehnik consercutive  sampling .  Besar  sampel menggunakan rumus uji hipotesa satu populasi.  Data  yang  diperoleh  selanjutnya dianalisis  menggunakan  uji  analisis  bivariat yaitu menggunakan uji schi-square.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## 1. Karakteristik Responden
Data  responden  yang  memenuhi  syarat dalam  penelitian  ini  untuk  dilakukan  intervensi sebanyak  53  subjek  penelitian  sesuai  kriteria
inklusi seperti penderita pertama kali didiagnosa secara  klinis  dan  histopatologi  sebagai  kanker payudara,  data  penderita  dibutuhkan  lengkap (usia, berat badan, tinggi badan, stadium klinis, subtipe  histologi  dan  IMT).  Kriteria  eksklusi meliputi  riwayat  penyakit  hematologi  dan jantung  sebelumnya,  merokok,  mengkonsumsi obat  anti  konvulsan,  glukokortikoid,  imuno- supressan  dan  vitamin  D  selama    6  bulan terakhir,  sudah  mendapatkan  obat  kemoterapi serta adanya gangguan fungsi hati dan ginjal.

## Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian
Karakteristik n % Umur  (tahun) < 40 8 15,1 40    –  60 37 69,8 > 60 8 15,1 Usia menarche < 12 tahun 21 39,6 > 12 tahun 32 60,4 Usia manopause < 48 tahun 13 48,1 > 48 tahun 14 51,9 Riwayat penggunaan kontrasepsi Ada 26 49,1 Tidak ada 27 50,9 Umur  melahirkan anak I < 25 tahun 31 58,5 25 – 40 tahun 15 28,3 Tidak pernah melahirkan 7 13,2 Berat Badan (kg) <  40 3 5,7 41 – 60 17 32,1 > 60 33 62,3
Tinggi badan (cm) < 150 28 52,8 > 150 25 47,2 Indek masa tubuh < 25 kg/m2 26 49,1 25 – 30 kg/m2 19 35,8 >30 kg/m2 8 15,1
Berdasarkan tabel 1, menunjukkan bahwa subjek penelitian terbanyak pada usia antara 40– 60 tahun yaitu 37 orang (69,8%), usia menarche terbesar > 12 tahun sebanyak 32 orang (60,4%), status  manopause  yaitu  sudah  manopause sebanyak 27 orang (50,9%), riwayat penggunaan kontrasepsi;  tidak  memakai  sebanyak  27  orang (50,9%), melahirkan anak I terbanyak < 25 tahun sebanyak 31 orang (58,5%), berat badan > 60 kg sebanyak 33 orang (62,3%), tinggi badan < 150 cm sebanyak 28 orang (52,8%). Dan dilihat dari IMT < 25 yaitu 26 orang (49,1%).

## 2. Hubungan  Kadar  Vitamin  D  Plasma dengan IMT Penderita Kanker Payudara
Pada tabel 2, frekuensi indeks masa tubuh dihubungkan dengan kadar vitamin D menunjukkan  kadar  vitamin  D  <  20  ng/mL terdapat 1 kasus indek masa tubuh > 30 kg/m 2 , dan  pada  kadar  vitamin  D  >  30  –  80  ng/mL terdapat  14  kasus  dengan  indeks  masa  tubuh  < 25  kg/m 2 .  Hasil  uji  statistik  dengan chi-square menunjukkan  bahwa  p= 0,42.  Hal  ini menandakan  bahwa  tidak  terdapat  hubungan yang  bermakna  antara  kadar  vitamin  D  plasma dengan  basal  metabolik  indek  pada  penderita kanker payudara di bagian Poli Bedah Onkologi RSUP HAM Medan.
Tabel 2. Hubungan kadar vitamin D plasma dengan Indeks Masa Tubuh (IMT) pada penderita kanker payudara di bagian Poli Bedah Onkologi RSUP HAM Medan
Kadar Vitamin D (ng/mL)
Indeks Masa Tubuh (kg/m 2 ) < 25 25 – 30 >30 Total p value < 20 5 2 1 8 20 – 30 7 8 5 20 0,42 >30 - 80 14 9 2 25 Total 26 19 8 53
Berdasarkan  hasil  analisis  menunjukkan tidak  bermaknanya  hubungan  antara  kadar vitamin  D  plasma  dengan  indeks  masa  tubuh. Hasil  ini diperkuat oleh penelitian  Damayanti Y dkk, 2017 menyatakan tidak terdapat hubungan signifikan  antara  IMT  dan  asupan  vitamin  D dengan  kadar  serum  vitamin  D  pada  kanker payudara.
Penelitian  lain  menyatakan  kadar  IMT yang  lebih  tinggi  dikaitkan  dengan  tingkat vitamin  D  yang  lebih  rendah.  Obesitas  diakui berhubungan  dengan  defisiensi  vitamin  D sebagai  penabung  25  (OH)  D  di  jaringan adiposa, menghasilkan hubungan terbalik antara vitamin  D  dan  IMT.  Oleh  karena  itu,  hasil  ini sesuai dengan peneliti sebelumnya menyimpulkan  bahwa  kekurangan  vitamin  D lebih  banyak  terjadi  pada  mereka  yang mengalami  obesitas.  Orang  gemuk  cenderung memiliki kadar vitamin D plasma rendah. Lemak akan  menurunkan  bioavaibilitias  vitamin  D sebanyak  57%  pada  tubuh  yang  mengalami penimbunan  lemak  pada  obesitas  karena  sifat vitamin  D  yang  larut  lemak 13 dan  menurunkan sintesis  25(OH)D  di  dalam  hati  dengan meningkatkan 1,25(OH) 2 D. 14
Mekanisme  hubungan  IMT  terutama overweight dan  obes  dengan  kanker  payudara melibatkan  3  sistem  hormon,  yaitu:  1)  Hormon insulin dan Insulin-like Growth Factors (IGFs) , terutama  IGF  binding  protein-1  factor  (IGF-1). Obesitas berhubungan dengan resistensi insulin. Upaya  kompensasi  saat  terjadi  peningkatan glukosa  bebas,  pankreas  akan  meningkatkan konsentrasi  insulin.  Meningkatnya  glukosa bebas akan membantu perkembangan tumor dan glukosa ini akan digunakan sel tumor melakukan proliferasi 15 2) Hormon seks. Obesitas mempengaruhi    kanker  payudara  melalui mekanisme  peningkatan  sirkulasi  beberapa hormon  steroid  seks,  termasuk  estrogen,  total estradiol, testoteron, dan menurunkan konsentrasi sex  hormon  binding  globulin (SHBG) 16 3)  Hormon  adipokin  (adiponektin, leptin,  interlukin,  dan  resistin)  yang  diproduksi oleh adiposit dan jaringan adiposa. Individu yang kelebihan  berat  badan,  sel  lemak  dapat mengganggu  fungsi  utama  adiponektin  dan lektin,  interleukin  dan  resistin  sebagai  anti inflamasi dan anti proliferasi.
Vitamin D berperan terhadap mineralisasi tulang,  jika  asupan  kalsium  rendah  maka metabolisme  vitamin  D  juga  akan  terganggu yang  berakibat  menurunnya  kadar  vitamin  D plasma,  selain  itu  dapat  dipengaruhi  oleh produksi  vitamin  D  di  kulit  yang  kurang  dan menurunnya  kemampuan  organ  pencernaan. 17
Kadar vitamin D plasma juga dapat dipengaruhi oleh  kemampuan  absorpsi  sistem  pencernaan, seperti  usus,  pankreas,  dan  empedu.  Bila  salah satu  organ  tersebut  terjadi  gangguan  terutama berhubungan  dengan  pencernaan  lemak  maka penyerapan  vitamin  D  ikut  terganggu,  bahkan akan  terjadi  penurunan  hingga  50%  dari  total asupan. 17 Walau  secara  teori  seperti  tersebut dalam pembahasan diatas, namun kondisi ini kita tidak  temukan  dalam  penelitian  ini,  kadar vitamin D < 20 ng/mL dengan IMT < 25 kg/m 2 hanya didapat pada 5 responden dan vitamin D > 30 ng/mL dengan indeks masa tubuh > 30 kg/m 2 pada 2 responden.
Reseptor vitamin D atau VDR merupakan hasil  dari  ikatan  retinoid  X  receptor  (RXR) dengan  ligand  (9  cis-retinoic  acid).  VDR memiliki  pengaruh  terhadap  perkembangan  sel kanker payudara melalui 2 jalur; yaitu genomik dan  nongenomik.  Jalur  genomik  dimulai ketika 1,25(OH)2D  atau  kalsitriol  berikatan  dengan VDR  kemudian  masuk  ke  dalam  rangkaian nukliotida vitamin D response element (VDREs),  selanjutnya  akan  menyebabkan transkripsi  gen  oleh  vitamin  D.  Mekanisme genomik  terjadi  di  dalam  nukleus  atau  inti  sel sedangkan  non-genomik  terjadi  di  membran plasma. 18 Mekanisme non-genomik berawal dari interaksi antara 1,25(OH)2D dengan VDR yang berada  di  caveola  membran  plasma.  Selain  itu 1,25(OH)2D juga berinteraksi langsung dengan reseptor  1,25(OH)2D  yang  disebut  1,25D3- MARRS  ( membrane  associated  rapid  response steroid  binding ).  Ikatan  ini  mengaktifkan  satu atau lebih second  messenger  systems ,  termasuk diantaranya  phospholipase  C  (PKC),  protein kinase  C,  G  protein-coupled  receptors  dan phosphatidylinositol-3kinase (PI3K). Protein ini akan mengaktifkan second messengers, terutama RAF/MARK, selanjutnya akan mengatur proses sebuah cross talk dengan inti sel untuk bersama mengatur transkripsi gen. 19

## 3. Hubungan  Kadar  Vitamin  D  Plasma dengan Umur Penderita Kanker Payudara
Kadar  vitamin  D  plasma  dengan  umur penderita kanker payudara (tabel 3), didapatkan frekuensi  kelompok  umur  berdasarkan  kadar vitamin  D.  Pada  kadar  vitamin  D  <  20  ng/mL terdapat 1 kasus kelompok umur < 40 tahun, dan kadar  vitamin  D  >  30  –  80  ng/mL  terdapat  3
kasus dengan kelompok umur > 60 tahun. Hasil uji  statistik  dengan  chi-square  menunjukkan bahwa p = 0,86. Hal ini menandakan bahwa tidak terdapat hubungan  yang bermakna antara kadar vitamin D plasma dengan kelompok umur pada penderita kanker payudara di bagian Poli Bedah Onkologi RSUP HAM Medan.

## Tabel 3. Hubungan kadar vitamin D plasma dengan kelompok umur penderita kanker payudara  di bagian Poli bedah onkologi RSUP HAM Medan
Kadar Vitamin D (ng/mL) Umur (Tahun) < 40 40 – 60 > 60 Total p value < 20 1 6 1 8 20 – 30 2 14 4 20 0,86 >30 – 80 5 17 3 25 Total 8 37 8 53
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  tidak terdapat  hubungan  bermakna  antara  kadar vitamin  D  plasma  dengan  kelompok  umur. Kemungkinan  besar  disebabkan  oleh  rerata penderita  kanker  payudara  pada  penelitian  ini bekerja  out  door  sehingga  semua  terpapar dengan  matahari  yang  cukup.  Penelitian Nurbazlin et al, menyebutkan konsentrasi serum 25  (OH)D  mempunyai  hubungan  positif terhadap  lamanya  terpapar  sinar  matahari. 21 Islam et al, juga menjelaskan bahwa wanita yang bekerja  14-16  jam  di  perusahaan  garmen mempunyai serum 25(OH)D rendah yaitu 14,68 ng/mL. 22 Mengutip  penelitian  Harianto  (2005) dari  Caleste  L  berdasarkan  program  SEER (Surveillance,  Epidemiology  and  End  Results) oleh NCL menyatakan insiden kanker payudara meningkat  seiring  dengan  pertambahan  usia. Umur  sangat  penting  sebagai  faktor  yang berpengaruh terhadap kanker payudara. 23
Namun  data  penelitian  ini  didukung  oleh penelitian  Nani  (2009),  yang  menunjukkan bahwa  distribusi  kelompok  umur  terbanyak ditemukan  pada  golongan  umur  40-49  tahun (36,5%)  dan  50-59  tahun  (30,8%). 20 Penelitian ini juga didukung oleh Azamris tahun 2006 yang menyebutkan  bahwa  usia  puncak  menderita kanker payudara di RSUP Dr. M.Djamil padang antara  usia  40-50  tahun  (34,3%)  dengan  usia
rata-rata  46,7  tahun.  Insiden  kanker  payudara wanita yang lebih besar pada usia > 40 tahun.

## KESIMPULAN
Tidak menunjukkan hubungan bermakna antara kadar vitamin D plasma dengan Indeks Masa  Tubuh  dan  Umur  pada  pasien  kanker payudara. Diharapkan pasien kanker payudara meningkatkan  kadar  vitamin  D  dan  asupan suplemen  vitamin  D  serta  mempertahankan Basal  Metabolik  Indek  yang  normal.  Perlu dikembangkan penelitian lain serta meningkatkan  jumlah  pasien  yang  diteliti sehingga peluang adanya hubungan signifikan akan lebih besar.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Jaime  G,  Abelardo  M,  Garcia  CA. Imflamatory  breast  cancer. Department  of Medical  Direction  Instituto  Nacional  de Cancerología-Mexico, Mexico city . 2013;(3):4-8.
2.   Thorne  J,  Campbell  MJ.  The  vitamin  D receptor  in  cancer. The  Proceedings  of  the Nutrition Society . 2008;67(2):115-127. doi:10.1017/S0029665108006964.
3.   Cui Y, Rohan TE. Vitamin D, Calcium, and
Breast  Cancer  Risk:  A  Review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev . 2006;15(8):1427-1437.  doi:10.1158/1055-
9965.EPI-06-0075.
4.   Kawase T, Matsuo  K, Suzuki T,  Hirose K, Hosono  S,  Watanabe  M,  Inagaki  M,  Iwata H,  Tanaka  H,  Tajima  K.  Association between vitamin D and calcium intake and breast cancer risk according to menopausal status  and  receptor  status  in Japan. Cancer Science . 2010;101(5):1234-1240. doi:10.1111/j.1349-7006.2010.01496.x.
5.   Welsh JE, Wietzke JA, Zinser GM, Byrne B, Smith K, Narvaez CJ. Vitamin D-3 receptor as  a  target  for  breast  cancer  prevention. Journal  of  Nutrition .  2003;133(7):2425S- 2433S.
6.   Colagar  AH,  Firouzjah  HM,  Halalkhor  S. Breast Cancer Vitamin D Receptor Poly ( A )  Microsatellite  Polymorphism  and  25-
Hydroxyvitamin D Serum Levels :
Association  with  Susceptibility  to  Breast Cancer. 2015;18(2):119-125.
7.   Khan  MI,  Bielecka  ZF,  Najm  MZ,  Bartnik E,  Czarnecki  JS,  Czarnecka  AM,  Szczylik C. Vitamin D receptor gene polymorphisms in breast and renal cancer: Current state and future  approaches  (Review). International Journal  of  Oncology .  2014;44(2):349-363. doi:10.3892/ijo.2013.2204.
8.   Köstner K, Denzer N, Müller CSL, Klein R, Tilgen  W,  Reichrath  J.  The  relevance  of Vitamin D Receptor (VDR) gene polymorphisms for cancer: A review of the literature. Anticancer
Research . 2009;29(9):3511-3536. doi:29/9/3511 [pii].
9.   Tao MH, Shu XO, Zhi XR, Gao YT, Zheng W.  Association  of  overweight  with  breast cancer  survival. American  Journal  of Epidemiology .
2006;163(2):101-107. doi:10.1093/aje/kwj017. 10.  Rahmatya  A,  Khambri  D,  Mulyani  H. Hubungan Usia dengan Gambaran Klinikopatologi  Kanker. Jurnal  Kesehatan Andalas . 2015;4(2):478-484.
11.  N Vilarrasa, Maravall J, Estepa A SR. Low 25-hydroxyvitamin  D  concentrations  in obese  women:  their  clinical  significar  and
relationship  with  anthropometric  and  body composition variables. Journal of Endocrinology Investigation .
2007;30(8):653-658. doi:10.1007/BF03347445.
12.  Yildizhan R, Kurdoglu M, Adali E, Kolusari A,  Yildizhan  B,  Sahin  HG,  Kamaci  M. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in  obese  and  non-obese  women  with polycystic  ovary  syndrome. Archives  of Gynecology and Obstetrics . 2009;280(4):559-563.  doi:10.1007/s00404-
009-0958-7.
13.  La  Vecchia  C,  Giordano  SH,  Hortobagyi GN,  Chabner  B.  Overweight,  Obesity, Diabetes,  and  Risk  of  Breast  Cancer: Interlocking  Pieces  of  the  Puzzle. The Oncologist . 2011;16(6):726-729. doi:10.1634/theoncologist.2011-0050.
14.  Kaaks  R,  Berrino  F,  Key  T,  Rinaldi  S, Dossus L, Biessy C, Secreto G, Amiano P, Bingham  S,  Boeing  H,  Bas  Bueno  de Mesquita  H,  Chang-Claude  J,  Clavel- Chapelon  F,  Fournier  A,  van  Gils  CH, Gonzalez CA, Gurrea AB, Critselis E, Khaw KT, Krogh V, Lahmann PH, Nagel G, Olsen A, Onland-Moret NC,  Overvad  K, Palli D, Panico S, Peeters P, Quirós JR, Roddam A, Thiebaut  A,  Tjønneland  A,  Chirlaque  MD, Trichopoulou  A,  Trichopoulos  D,  Tumino R, Vineis P, Norat T, Ferrari P, Slimani N, Riboli E. Serum sex steroids in premenopausal  women  and  breast  cancer risk  within  the  European  Prospective Investigation  into  Cancer  and  Nutrition (EPIC). Journal  of  the  National  Cancer Institute . 2005;97(10):755-765. doi:10.1093/jnci/dji132.
15.  Tsiaras  WG,  Weinstock  MA.  Factors influencing vitamin d status. Acta Dermato- Venereologica . 2011;91(2):115-124. doi:10.2340/00015555-0980.
16.  Deeb KK, Trump DL, Johnson CS. Vitamin D  signalling  pathways  in  cancer:  potential for anticancer therapeutics. Nat Rev Cancer .
2007;7(9):684-700. doi:nrc2196 [pii]\r10.1038/nrc2196.
17.  Norman  AW.  Minireview:  Vitamin  D receptor: New assignments for an already
busy
receptor.
Endocrinology .
2006;147(12):5542-5548. doi:10.1210/en.2006-0946.
18.  Nani  D.  Analisis  Faktor-Faktor  Yang Berhubungan  Dengan  Kejadian  Kanker
Payudara  Di  Rumah  Sakit  Pertamina Cilacap. Jurnal  Keperawatan  Soedirman . 2009;4(2):61-66.