Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(1), Maret 2022, 174-183 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902

## PENGARUH PEMBERIAN MINYAK BIJI JINTEN HITAM TERHADAP KADAR INTERLEUKIN-6 PADA PEROKOK AKTIF SEHAT
Arif Santoso 1,3 , Akrom 1* , Laela Hayu Nuraini 1 , Titiek Hidayati 2
1 Universitas Ahmad Dahlan, Jl. Prof. DR. Soepomo Sh, Warungboto Yogyakarta, 55164,Indonesia
2 Universitas Muhammadiyah Yogyakarta, Jl. Brawijaya,Geblagan, Tamantirto, Kasihan Bantul Yogyakarta 5518,Indonesia
3 STIKES Karya Putra Bangsa, Jl. Raya Tulungagung-Blitar Km 04 Sumber Gempol, Tulungagung, 66291,Indonesia
*Email 1 : akrom@pharm.uad.ac.id
Email 2 : hidayatikumy@yahoo.co.id
Artikel diterima: 4 Januari 2022; Disetujui: 11 Maret 2022 DOI: https://doi.org/10.36387/jiis.v7i1.861

## ABSTRAK
Paparan asap rokok menyebabkan stres oksidatif seluler dan merupakan kunci terjadinya  proses  inflamasi  pada  paru-paru . Minyak  biji  jintan  hitam  (MBJH) adalah  salah  satu  obat  tradisional  yang  terbukti  memiliki  kandungan  zat  aktif timokuinon,  nigelon  dan  negelin  yang  memiliki  efek  sebagai  antioksidan  dan imunomodulator. Interleukin -6 (IL-6) merupakan sitokin proinflamasi dan sitokin multifungsi  yang  sangat  penting  untuk  mengetahui  respon  imun,  kelangsungan hidup  sel,  apoptosis  dan  proliferasi  serta  merupakan  agen  protumorogenik  di banyak  kanker.  Tujuan  penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  kadar  IL-6  pada perokok  aktif  sehat  setelah  diberikan  MBJH  (Minyak  Biji  Jintan  Hitam)  dengan dosis  0,5  ml/kapsul. Design penelitian  yang  digunakan  yaitu Randomized Controlled  Trial (RCT) single  blind .  Sebanyak  39  partisipan  sehat  perokok  aktif sehat  dibagi  menjadi  4  kelompok  yaitu  Kelompok  1  diberikan  plasebo  3x1 kapsul/hari, kelompok 2 diberikan MBJH 3x1 kapsul/hari, kelompok 3 diberikan MBJH 3x2 kapsul/hari dan kelompok 4 diberikan MBJH 3x3 kapsul/hari. Intervensi plasebo  dan  MBJH  diberikan  selama  30  hari.  Analisis  statistik  yang  diperoleh menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna rata-rata kadar IL-6 antara kelompok  perlakuan  dengan  kelompok  placebo  dengan  nilai  p>0,05.  Hasil penelitian  menunjukkan  bahwa  penggunaan  MBJH  selama  30  hari  dapat menurunkan kadar rata-rata Interleukin-6 tetapi tidak signifikan pada perokok aktif sehat.
Kata kunci: Minyak Biji Jinten Hitam, Perokok Aktif Sehat, IL-6, Uji Klinik Fase I, RCT

## ABSTRACT
Exposure to cigarette smoke causes cellular oxidative stress and is the key to the inflammatory process in the lungs. Black cumin seed oil (MBJH) is one of the traditional medicines that is proven to contain the active substances timoquinone,
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
nigelon  and  negelin  which  have  antioxidant  and  immunomodulatory  effects. Interleukin-6 (IL-6) is a proinflammatory cytokine and a multifunctional cytokine that is very important for determining the immune response, cell survival, apoptosis and proliferation and is a protumorogenic agent in many cancers. The purpose of this study was to determine the levels of IL-6 in healthy active smokers after being given MBJH at a dose of 0.5 ml/capsule. The research design used was a single blind  Randomized  Controlled  Trial  (RCT).  A  total  of  39  healthy  healthy  active smokers  were  divided  into  4  groups:  Group  1  was  given  a  placebo  3x1 capsules/day, group 2 was given MBJH 3x1 capsules/day, group 3 was given MBJH 3x2 capsules/day and group 4 was given MBJH 3x3 capsules/day. The placebo and MBJH interventions were administered for 30 days. Statistical analysis obtained showed that there was no significant difference in the mean levels of IL-6 between the treatment group and the placebo group with p>0.05.  The results showed that the use of MBJH for 30 days can reduce the average level of Interleukin-6 but not significantly in healthy active smokers.
Keywords: Black Cumin seed oil, healthy  Active smokers, IL-6, Phase 1 Clinical Trial, RCT

## PENDAHULUAN
Merokok  adalah  salah  satu kecanduan  yang  paling  umum  zaman modern  yang  dapat  menyebabkan kerusakan  fungsi  organ  pada  tubuh manusia. Kandungan rokok diantaranya  nikotin  memiliki  sifat racun  bagi  saraf  dan  juga  membuat seseorang  menjadi  rileks  dan  tenang, gas  karbon  monoksida  (CO)  dan  tar yang  bersifat  karsinogen,  sehingga dapat  menyebabkan  iritasi,  stress oksidatif,  inflamasi  dan  kanker  pada saluran  pernapasan  bagi  seorang perokok aktif sehat (Aji et al. , 2015).
Asap  rokok  mengandung  banyak oksidan  yang  memiliki  kemampuan untuk  berinteraksi  dengan  berbagai
biomolekul menyebabkan efek samping  biologis  yang  merugikan seperti  DNA,  RNA,  Lipid,  asam amino,  protein,  antioksidan  dan berbagai  molekul  endogen  disintesis secara  bilogis  seperti  gluthatione  dan α-1-antiprotease  (Tapia et  al. ,  2019). Senyawa  yang  bersifat imunosupresif seperti  7,12-dimetilbenz(α)  antrasen (DMBA)  dapat  melemahkan  sistem imun.  Senyawa 7,12-dimetilbenz  (α) antrasen (DMBA)  adalah  zat  kimia yang  banyak  terdapat  di  dalam  asap rokok yang termasuk dalam polycyclic aromatic hydrocarbon (PAH),  dikenal  bersifat  mutagenik, teratogenik,  karsinogenik,  sitotoksik, dan  immunosupresif  (Hidayati et  al. ,
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(1), Maret 2022, 174-183 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
2019).
Asap  rokok  yang  memicu pembentukan  radikal  bebas  tinggi yang masuk kedalam tubuh disebabkan  bahan  baku  rokok  seperti tar,  nikotin,  DMBA  dan  karbon monoksida  merupakan  toksik  utama pembentuk  radikal  bebas,  beberapa jenis radikal bebas yang terkandung di dalam asap rokok
yaitu Hidroperoxida, CO2 - , C, Peroxy, O2 -  ,  CuOX,  CuGeO3  (Aula,  2013). Komponen  gas  yang  terdapat  pada rokok atau yang sering dikenal dengan istilah reactive oxygen species (ROS) atau  radikal  bebas  yang  apabila jumlahnya berlebihan akan menyebabkan  stres  oksidatif.  Stres oksidatif  ini  terjadi  dikarenakan  sifat ROS  yang  sangat  reaktif  di  dalam tubuh  sehingga  mampu  memicu terjadinya perubahan berbagai molekul  seperti  DNA,  protein  dan lipid  (Susantiningsih,  2015).  Tar, nikotin,  karbon  monoksida  (CO)  dan DMBA merupakan toksik utama yang dapat  membentuk  radikal  bebas  dan telah  dikaitkan  dengan  pengaruhnya pada  reseptor  nikotinik  asetilkolin yang  ditemukan  di  makrofag,  T-  sel dan  sel  B  yang  akan  memengaruhi
produksi IL-6 (Arnson, Shoenfeld and Amital,  2010).  Sumber  radikal  bebas menyebabkan  stress  oksidatif  yang akan  mengaktifkan  sel  Kupffer  jika berikatan  dengan  CD14  dan  TLR4, sehingga  menghasilkan  superoksida melalui  enzim  NADPH  oksidase. Superoksida akan menyebabkan pengaktifan  NF-kB  sehingga  terjadi peningkatan  produksi  IL-6  (Wheeler, 2004).
Paparan asap rokok
menyebabkan  stress  oksidatif  seluler dan  merupakan  kunci  terjadinya proses  inflamasi  pada  paru-paru seperti merangsang mediator
inflamasi Interleukin-1 (IL-1),
Interleukin-6 (IL-6), Interferon (IFN γ), Tumor  necrosis  factor-alfa (TNF- α),  dan  meningkatkan  sensitivitas faktor  transkripsi  redoks  ( Nuclear factor-kappa  Beta) NF-κB  dan  AP-1 (Rahman, 2003). Stress oksidatif dapat meningkatkan  ekspresi  gen  NF-κB pada  aktivitas  pengikatan  DNA.  NF- κB  merupakan  faktor  transkripsi penting yang mengatur banyak sitokin,  termasuk  sitokin  IL-6,  IL-8, TNF-α, MIP-1, MCP-1 serta mengatur banyak  gen  inflamasi  yang  di ekspresikan  oleh  paparan  asap  rokok
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(1), Maret 2022, 174-183 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
(Li,  He  &  Wang et  al. ,  2009).
Interleukin-6 adalah sitokin multifungsi yang penting untuk respon imun,  kelangsungan  hidup  sel  , apoptosis, antiinflamasi dan proliferasi  (Kishimoto et  al. ,  2005).
IL-6  juga  bisa  mengaktifkan  mutasi pada Epidermal growth factor receptor (EGFR) sehingga mengakibatkan aktivasi STAT3
( Signal  transducer  and  activator  of transcription  3 )  konstitutive  pada kanker  paru  (Gao et  al. ,  2007).  IL-6
yang merupakan sitokin proinflamasi, akan merangsang hati untuk mensistesis  dan  melepas  sejumlah protein  plasma  seperti  protein  fase akut  antara  lain  CRP (C-Reactive Protein) yang  dapat  meningkat  1000 kali, MBL (Mannan Bindding Lectin) dan  SAP (Serum  Amyloid  Protein)
(Baratawidjaja et al. , 2014).
Minyak biji jintan hitam (MBJH)  adalah  salah  satu  obat tradisional  yang  terbukti  memiliki khasiat  dan  keamanan.  Minyak  biji jintan hitam banyak terdapat kandungan asam lemak tak jenuh yaitu asam  linoleate  dan  linolenat  serta minyak  atsiri  dengan  zat  aktif timokuinon,  nigelon  dan  negelin
(Akrom et  al. ,  2013).  Berdasarkan penelitian diperoleh bahwa pemberian MBJH memiliki efek sebagai antioksidan, kemopreventif dan imunomodulator (Akrom, 2015). Pada penelitian ini bertujuan untuk mengetahui  nilai  kadar  IL-6  pada perokok  aktif  sehat  yang  diberikan kapsul MBJH selama 30 hari.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelitian  eskperimental  post  test dengan desain Randomized Controlled Trial (RCT) single-blind .  Calon subjek  penelitian  yang  menyatakan bersedia  sebagai  partisipan  setelah mengisi  dan  menyetujui Inform Concern , sebelum ditempatkan secara acak kedalam masing-masing kelompok.  Subjek  penelitian  ini adalah  perokok  aktif  yang  sudah dinyatakan  sehat  oleh  dokter  dengan bukti  surat  keterangan  sehat  dari Puskesmas  Jetis  1  Bantul,  tidak  ada keluhan sakit sebelum menjadi partisipan dan terakhir calon partisipan harus lolos dari pemeriksaan  laboratorium  dan  tanda- tanda  vital  seperti  Tekanan  darah, nadi,  lingkar  pinggang,  dan  berat
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(1), Maret 2022, 174-183 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
badan  ideal.  Calon  partisipan  yang bersedia  menjadi  partisipan  dengan kriteria  umur  lebih  dari  18  tahun sebanyak  60  orang.  partisipan  yang dijadikan  subjek  penelitian  memiliki kebiasaan  merokok  rata-rata  selama 18 tahun dengan jumlah rokok yang di konsumsi sebanyak 10 batang/hari.
Pada kelompok perlakuan diberikan  MBJH  dengan  masing- masing  dosis  3x1  kapsul/hari,  3x2 kapsul/hari dan 3x3 kapsul/hari sedangkan untuk dosis 1 kapsul MBJH adalah  0,5  ml/hari.  Para  peneliti menerapkan  prinsip-prinsip  praktik klinis  yang  baik  untuk  studi  pada manusia,  menurut  deklarasi  Helsinki. Penelitian  ini  juga  telah  mendapat persetujuan  etis  dari  komisi  etik penelitian,  Fakultas  Kedokteran  dan
Ilmu Kesehatan Universitas
Muhammadiyah  Yogyakarta  dengan surat  izin  etik  nomor  No.  166/EP- FKIK-UMY/V/2019.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Dari hasil pemeriksaan fisik dan laboratorium  diperoleh  44  partisipan perokok  aktif  sehat  yang  memenuhi kriteria  inklusi  dari  total  60  orang. Sebanyak  44  partisipan  perokok  aktif
sehat  yang  memenuhi  persyaratan penelitian dibagi kedalam 1 kelompok placebo  dan  3  kelompok  perlakuan secara  acak.  Diperoleh  partisipan untuk kelompok placebo sebanyak 11 orang dan kelompok perlakuan sebanyak 33 orang. Didalam perjalanan penelitian untuk kelompok placebo  terdapat  2  partisipan  yang mundur  dari  penelitian  disebabkan kesibukan  dalam  bekerja,  sedangkan kelompok placebo terdapat 3 partisipan  yang  mengundurkan  diri salah satunya disebabkan karena diare setelah  beberapa  hari  mengkonsumsi minyak  biji  jintan  hitam.  Untuk partisipan  yang  diduga  mengalami efek  samping  dari  pemberian  MBJH dilakukan  pemeriksaan  di  Puskesmas Jetis  1  bantul  untuk  mendapatkan penangan lebih lanjut dari dokter dan pemeriksaan laboratorium untuk mengetahui kondisi fisik dari partisipan  dan  dilakukan  pemantauan sampai  dinyatakan  sembuh  oleh dokter.
Pengukuran kadar IL-6
dilakukan  di  Laboratorium  Patologi Klinik  UGM  dengan  menggunakan metode ELISA ( Enzyme-linked immunosorbent assay ). Hasil
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(1), Maret 2022, 174-183 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
pengukuran  kadar  IL-6  pada  Perokok aktif sehat yang mengkonsumsi MBJH disajikan pada Tabel I.
Tabel I. menunjukkan nilai rata- rata  kadar  IL-6  setelah  pemberian plasebo  dan  MBJH  selama  30  hari untuk kelompok plasebo sebesar 17,20 pg/mL, kelompok MBJH 3x1 sebesar 13,93  pg/mL,  kelompok  MBJH  3x2
sebesar  21,53  pg/mL  dan  kelompok MBJH  3x3  sebesar  10,69  pg/mL. Kadar  Interleukin-6  pada  populasi sehat berkisar antara 0,01-11,5 pg/mL (Ridker et  al. ,  2000).  Dari  hasil penelitian  menunjukkan  bahwa  nilai rata-rata  kadar  IL-6  partisipan  baik kelompok placebo dan perlakuan lebih tinggi dari nilai normal.
Tabel 1. Hasil analisis rata-rata kadar Interleukin-6 pada partisipan perokok aktif sehat setelah pemberian plasebo dan kapsul MBJH selama 30 hari
Kelompok perlakuan N Rata-rata Kadar IL-6 (pg/mL) Standard Deviation Sig – (2- tailed) Plasebo 3x1 kapsul/hari (kontrol) 9 17,20 18,48 0,403 MBJH 3x1 kapsul/hari 11 13,93 12,41 MBJH 3x2 kapsul/hari 10 21,53 14,95 MBJH 3x3 kapsul/hari 9 10,69 10,61 Total 39 15,88 14,33
Penelitian  yang  dilakukan  oleh Ugur et  al., (2018)  menunjukkan bahwa  kadar IL-6  pada  perokok dengan usia diatas 18 tahun signifikan lebih  tinggi  daripada  yang  tidak merokok  (p>  0,001)  dengan  nilai konsentrasi plasma rata-rata IL-6 pada perokok adalah 16,2 pg/mg (4,8-172,2 pg/mg) sedangkan yang tidak merokok  4,3  pg/mg  (2,5-61  pg/mg). Peningkatan aktivitas kadar IL-6 pada laki-laki yang sehat berkorelasi dengan  meningkatnya  2,3  kali  faktor resiko  terjadinya  serangan  jantung  di masa datang, hal ini tekait peradangan
yang  dimediasi  sitokin  pada  tahap awal aterogenesis.
Uji  normalitas  kadar  IL-6  pada kelompok  placebo  dan  perlakuan menggunakan Uji Saphiro-Wilk menunjukkan  distribusi  data  normal dan  homogen.  Karena  syarat  data harus  memiliki  distribusi  normal terpenuhi  maka  uji  hipotesis  yang dipakai adalah Uji ANOVA. Dari hasil analisis statistik diketahui bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna rata-rata kadar IL-6 antara kelompok perlakuan dengan  kelompok  placebo  dengan nilai p>0,05. Sehingga dapat
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(1), Maret 2022, 174-183 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
disimpulkan bahwa pemberian MBJH pada  kelompok  perlakuan  selama  30 hari  tidak  mempengaruhi  secara signifikan terhadap rata-rata kadar IL- 6 partisipan antara kelompok perlakuan dibandingkan dengan kelompok placebo.
Hasil  penelitian  menunjukan bahwa  terjadi  penurunan  rata-rata kadar  IL-6  pada  kelompok  perlakuan dengan  dosis  MBJH  3x1  kapsul/hari dan  3x3  kapsul/hari  dibandingkan dengan  kelompok  placebo  tetapi penurunan kadar IL-6 tidak signifikan.
Penelitian ini sejalan dengan
penelitian Khaldi 2018 bahwa pemberian  MBJH  4ml/Kg/hari  pada tikus  wistar  secara  peroral  selama  31 hari  menunjukkan efek anti-inflamasi dengan  mengurangi  produksi  sitokin proinflamasi  dan  NO,  memulihkan status  antioksidan  serta  mengurangi peroksidasi lipid. Kandungan zat aktif dari  MBJH  yaitu  timoquinon  terbukti secara  signifikan  mengurangi  kadar IL-6  sebagai  salah  satu  sitokin proinflamasi  (Bordoni et  al. ,  2019).
Hasil  penelitian  lain  menunjukkan bahwa  ekstrak  etanol  MBJH  efektif sebagai  anti  inflamasi  dengan  cara menghambat  pelepasan  histamin  dari
sel mast tikus Wistar peritoneal secara proporsional sesuai dengan konsentrasinya  (Ikhsan et  al. ,  2018).
Penelitian sebelumnya telah
mengungkapkan  bahwa  thymoquinon (salah  satu  dari  zat  aktif  MBJH)
melemahkan respons peradangan dalam sel mast yang diaktifkan dengan cara  menghambat  proses  transkripsi dan  produksi  TNFα,  IL-6  melalui modulasi transkripsi proinflamasi Nuclear Faktor -κB (NF-κB) (Mukai et al. , 2018).

## KESIMPULAN
Hasil  penelitian  menunjukan bahwa pemberian MBJH pada kelompok  perlakuan  selama  30  hari terjadi penurunan rata-rata kadar IL-6 pada  kelompok  perlakuan  dengan dosis MBJH 3x1 kapsul/hari dan 3x3 kapsul/hari dibandingkan dengan kelompok  placebo  tetapi  penurunan kadar IL-6 tidak signifikan dilihat dari hasil  analisis  statistik  Uji  ANOVA dengan nilai p>0,05.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih kepada
Kementerian Pendidikan Tinggi Riset dan  Teknologi  yang  memberikan
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(1), Maret 2022, 174-183 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
pendanaan  penelitian  melalui  hibah penelitian  dalam  skema  Penelitian Terapan Perguruan Tinggi dan kepada seluruh  partisipan  yang  telah  sepakat untuk menjadi subjek penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Aji,  A.,  L.  Maulinda  dan  S.  Amin. 2015,  Isolasi  Nikotin  Dari Puntung Rokok Sebagai Insektisida.  Jurnal  Teknologi Kimia Unimal. 4 (1) : 100 – 120. Aula,  F.  A.,  &  Qadir,  F.  A.  (2013). Effects  of  cigarette  smoking  on some immunological and hematological  parameters  in male  smokers  in  Erbil  city.
Jordan  Journal  of  Biological
Sciences , 147 (624), 1–8.
Akrom, 2013, Efek Pemberian MBJH Selama 21 Hari terhadap
Gambaran  Fungsi  hepar,  ginjal, dan  gambaran  darah  tepi  tikus
SD, Laporan Penelitian Mandiri, LPP UAD, Yogyakarta
Akrom,  A.,  &  Fatimah,  F.  (2015). Ekstrak  Heksan  Biji  Jintan
Hitam (Nigella sativa L) Meningkatkan Aktivitas Fagositosis  Makrofag  Tikus Betina  Galur  SD  (Sprague Dawley) yang diinduksi DMBA
(7,12Dimetilbenz(α)antrasen)
Secara  In  Vitro. Pharmaciana ,
5 (1).
https://doi.org/10.12928/pharma ciana.v5i1.2288
Akrom,  A.,  Hidayati,  T.,  Sagiran,  S., &  Indrayanti,  I.  (2019).  Black
Cumin  Seeds  Extract  Increase
Lymphocyte  Activity  in  IFN-γ
Secretion  in  Sprague  Dawley Rat (SD) Induced by Dimethylbenzantracene. Indonesian  Journal  of  Cancer
Chemoprevention , 10 (3),  140. https://doi.org/10.14499/indone
sianjcanchemoprev10iss3pp140 -148
Arnson  Y,  Shoenfeld  Y,  Amital  H. Effects  of  tobacco  smoke  on immunity,  inflammation  and autoimmunity. J  Autoimmun .
2010;34(3):J258-J265.
doi:10.1016/j.jaut.2009.12.003
Baratawidjaja., K. G., 2014, Imunologi Dasar Edisi Keempat, Balai Penerbit Fakultas kedokteran UI, Jakarta. Bordoni,  L.,  Fedeli,  D.,  Nasuti,  C., Maggi,  F.,  Papa,  F.,  Wabitsch,
M.,  …  Gabbianelli,  R.  (2019).
Antioxidant and anti- inflammatory properties of
nigella  sativa  oil  in  human  pre- adipocytes. Antioxidants , 8 (2),
1–12. https://doi.org/10.3390/antiox80
20051
Gao,  S.  P.,  Mark,  K.  G.,  Leslie,  K.,
Pao,  W.,  Motoi,  N.,  Gerald, W. L.,  …  Bromberg,  J.  F.  (2007). Mutations  in  the  EGFR  kinase domain mediate STAT3 activation via IL-6 production in human  lung  adenocarcinomas. Journal of Clinical Investigation , 117 (12),  3846– 3856.
https://doi.org/10.1172/JCI3187 1 Hidayati,  T.,  Akrom,  Indrayanti,  & Sagiran. (2019). Chemopreventive effect of black cumin  seed  oil  (BCSO)  by
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(1), Maret 2022, 174-183 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
increasing  p53  expression  in dimethylbenzanthracene
(DMBA)-induced Sprague Dawley  rats. Research  Journal of  Chemistry  and  Environment , 23 (8), 24–32.
Ikhsan,  M.,  Hiedayati,  N.,  Maeyama, K.,  &  Nurwidya,  F.  (2018). Nigella  sativa  as  an  anti- inflammatory  agent  in  asthma.
BMC Research Notes , 11 (1), 1– 5.
https://doi.org/10.1186/s13104- 018-3858-8
Khaldi  T,  Chekchaki  N,  Boumendjel M,  Taibi  F,  Abdellaoui  M, Messarah M, et al. Ameliorating efects  of  Nigella  sativa  oil  on aggravation  of  infammation, oxidative stress and cytotoxicity induced  by  smokeless  tobacco extract  in  an  allergic  asthma model  in  Wistar  rats.  Allergol Immunopathol
(Madr).
2018;46(5):472–81.
https://doi.org/10.1016/
j.aller.2018.02.005s.
Kishimoto,  T.  (2005).  Interleukin-6: From basic science to medicine - 40 Years in immunology. Annual  Review  of  Immunology ,
23 , 1–21. https://doi.org/10.1146/ annurev.immunol.23.021704.11 5806 Li,  Y.,  He,  B.,  &  Wang,  Y.  (2009). Exposure  to  cigarette  smoke upregulates  AP-1  activity  and induces TNF-alpha overexpression  in  mouse  lungs . Inhalation Toxicology , 21 (June 2008), 641–647. https://doi.org/10.1080/ 08958370802322596 Mukai, K., Tsai, M., Saito, H., & Galli, S.  J.  (2018).  Mast  cells  as sources of cytokines, chemokines, and growth factors.
Immunological Reviews , 282 (1), 121–150.
https://doi.org/10.1111/imr.126
34 mutasi  gen  karena  merokok .
(n.d.).
Rahman,  I.  (2003a).  Oxidative  stress, chromatin  remodeling and  gene transcription  in  inflammation and  chronic  lung  diseases. Journal  of  Biochemistry  and Molecular  Biology , 36 (1),  95– 109.
Ridker, P. M., Rifai, N., Stampfer, M.
J.,  &  Hennekens,  C.  H.  (2000). Plasma concentration of interleukin-6  and  the  risk  of future  myocardial  infarction among  apparently  healthy  men.
Circulation , 101 (15),  1767– 1772. https://doi.org/10.1161/01.CIR. 101.15.1767
Susantiningsih,  T.  (2015)  ‘Obesitas dan stres oksidatif’, JuKe Unila , 5(9), pp. 89–93.
Tappia,  P.  S.,  Troughton,  K.  L.,
Langley-Evans, S. C., & Grimble, R. F. (1995). Cigarette Smoking  Influences  Cytokine Production and Antioxidant Defences. Clinical Science , 88 (4),
485–489. https://doi.org/10.1042/cs08804 85 Ugur,  M.  G.,  Kutlu,  R.,  &  Kilinc,  I.
(2018).  The  effects  of  smoking on  vascular  endothelial  growth factor and inflammation markers:  A  case-control  study. Clinical  Respiratory  Journal,
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
12(5), 1912–1918.
https://doi.org/10.1111/crj.1275
5 Wheeler  MD.  Endotoxin  and  kupffer cell activation in alcoholic liver disease. Alcohol  Res  Heal .
2003;27(4):300-306.  Available from: URL: http://pubs.niaaa.nih.gov/public ations/arh27-4/300-306.htm Zhong C-Y, Zhou YM, Pinkerton KE. NF-κB  inhibition is  involved in tobacco smoke-induced apoptosis  in  the  lungs  of  rats. Toxicol Appl Pharmacol . 2008;230(2):150-158.