Prevalensi Polimorfisme Gen CYP2C19 dan Pengaruhnya Dalam Metabolisme Omeprazole Sebagai Prediktor Intoksikasi Obat Pada Etnis  Melayu Di Sumatera Selatan
Triwani 1* , Lusia Hayati 1 , Franz Sinatra Yoga 2
1 Bagian Biologi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang
2 Program Studi Magister Ilmu Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang *Email: tri_wani@yahoo.co.id

## Abstrak
Cytochrome P450  2C19  (CYP2C19)  adalah  suatu  kompleks  enzim  yang  berperan  dalam  metabolism  beberapa  jenis obat dan merupakan bagian dari super  family  sitokrom P450. Polimorfisme  genetic pada enzim tersebut berhubungan dengan  munculnya  fenotip  metabolism  buruk  ( poor  metabolizer /PM  dan  intermediate  metabolizer/IMs  )  yang mempunyai  kemampuan  yang  buruk  dalam  memetabolisme  obat-obatan  yang  menjadi  substratnya.  Telah  dilakukan analisis  genotipe  dan  fenotipe  menggunakan  PCR-RFLP  dan  bioanalisis  kadar  omreprazole  pada  30  orang  subjek penelitian  dari  etnis  Melayu  yang  tinggal  di  Sumatera  Selatan.  Marker  yang  digunakan  untuk  menilai  adanya polimorfisme pada  gen CYP2C19 adalah dua situspolimorfik yaitu ekson 5 (CYP2C19*2) dan ekson 4 (CYP2C19*3). Pita-pita  DNA  berukuran  321  bp  untuk  ekson  5  dan  271  bp  untuk  ekson  4  akan  dihasilkan  setelah  amplifikasi  DNA dengan metode PCR pada kondisi denaturasi selama 5 menit pada suhu 95 o C; dilanjutkan dengan  60 detik pada suhu 95 o C, 60 detik pada suhu 53 o C dan  60 detik pada suhu 72 o C sebanyak 30 siklus; serta polimerisasi akhir selama 5 menit pada 72 o C. Selanjutnya dilakukan pemotongan DNA  menggunakan enzim restriksi  endonuklease Sma I (CYP2C19*2) pada suhu 30 o C dan Bam HI (CYP2C19*3) dengan inkubasi pada suhu 37 o C selama 3jam. Bioanalisis kadar omeprazole dalam  darah  dengan  LC-MS.  Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  adanya  polimorfisme  pada  kedua  situs  akan menghilangkan  situs  pemotongan  enzim Sma Idan Bam HI.  Hasil  penelitian  menunjukkan  46,7%  populasi  Melayu Sumatera  Selatan  tergolong    sebagai  PM  yang  terdiri  atas  13,3%  homozigot  mutandan  33,4%  heterozigot  mutan. Tingginya  fenotip  PM  enzim  CYP2C19  pada  etnis  Melayu  di  Sumatera  Selatan  diprediksi  akan  mempengaruhi metabolisme obat-obatan yang menjadi substrat. Akan tetapi, berdasarkan analisa korelasi spearman, nilaikorelasi 0,035 dengan p = 0,875. Hal ini berarti bahwa antara polimorfisme gen CYP2C19 dan kadar omeprazole dalam darah terdapat korelasi lemah dan tidak bermakna. Hasil penelitian ini memberikan gambaran polimorfisme genetik yang tinggi pasien sindrom dispepsia dari populasi Melayu,  yaitu  hampir setengah dari subjek penelitian (46,7%).Terdapat korelasi  yang lemah dan tidak bermakna antara polimorfisme dan kadar omeprazole.
Kata kunci: Polimorfisme, CYP2C19, etnis Melayu

## Abstract
Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) is an enzyme complex that plays a role in the metabolism of several drugs and is part  of  the  super  family  of  cytochrome  P450.  Genetic  polymorphisms  in  these  enzymes  are  associated  with  the emergence  of  poor  metabolic  phenotypes  (poor  metabolizers  /  PMs  and  intermediate  metabolizers  /  IMs)  that  have  a poor  ability  to  metabolize  the  drugs  that  become  substrates.  Genotypes  and  phenotypes  were  analyzed  using  PCR- RFLP and bio-analysis of omeprazole levels in 30 subjects from ethnic Malay living in South Sumatra. Markers used to assess the presence of polymorphisms in the CYP2C19 gene are two polymorphic sites of exon 5 (CYP2C19 * 2) and exon 4 (CYP2C19 * 3). 321 bp DNA bands for exon 5 and 271 bp for exon 4 will be produced after DNA amplification by PCR method under denaturation for 5 min at 95oC; followed by 60 seconds at 95oC, 60sec at 53oC and 60sec at 72oC for 30 cycles; as well as the final polymerization for 5 minutes at 72 ° C. Furthermore, DNA cutting was done using the restriction enzyme endonuclease SmaI (CYP2C19 * 2) at 30oC and BamHI (CYP2C19 * 3) with incubation at 37oC  for  3  hours.  Bioanalysis  of  omeprazole  levels  in  the  blood  with  LC-MS.  The  results  of  this  study  indicate  the presence  of  polymorphisms  on  both  sites  will  eliminate  the  enzyme  sites  SmaI  and  BamHI.  The  results  showed  that 46.7% of South Sumatran Malay populations were classified as PM consisting of 13.3% homozygous mutandan mutant 33.4%  heterozygotes.  The  high  phenotype  of  PM  enzyme  CYP2C19  in  ethnic  Malays  in  South  Sumatra  predicted  to influence  metabolism  of  drugs  become  substrates.  However,  based  on  spearman  correlation  analysis,  the  correlation
value was 0.035 with p = 0.875. This means that between the CYP2C19 gene polymorphism and the omeprazole levels in  the  blood  there  is  a  weak  and  meaningless  correlation.  The  results  of  this  study  provide  an  overview  of  the  high genetic polymorphisms of dyspepsia syndrome patients from the Malay population, ie almost half of the study subjects (46.7%). There is a weak and insignificant correlation between polymorphism and omeprazole levels.

## Keywords : Polimorfisme, CYP2C19, etnis Melayu

## 1. Pendahuluan
Salah satu masalah dalam terapi menggunakan obat  yang  dihadapi  dokter  di  dalam  praktek sehari-hari  adalah  adanya  ketidakseragaman respon  yang  diperlihatkan  penderita  terhadap pemberian  obat.  Obat  dengan  jenis  dan  dosis yang  sama  bila  diberikan  pada  sekelompok penderita dengan jenis dan berat penyakit yang sama  biasanya  hanya  memberikan  efek  terapi pada  sebagaian  penderita  saja.  Pada  penderita lainnya  mungkin  tidak  memperlihatkan  efek sama sekali atau  dapat  mengalami  efek toksik sehingga filosofi “ one-dose-fits-all ” tidak tepat lagi digunakan sebagai dasar terapi.
Sebenarnya banyak faktor yang mempengaruhi  respon  obat  dalam  suatu tindakan  terapeutik.  Faktor-faktor  yang  akan mempengaruhi  profil  farmakokinetik  dan farmakodinamik  suatu  obat  tentu  dapat mempengaruhi  respon  suatu  terapi  obat. Kemampuan memetabolisme obat adalah salah satu faktor yang dominan dalam mempengaruhi  efikasi  dan safety suatu pengobatan.  Adany  avariasi    respon  ini  dapat bersifat individu dan cenderung mengelompok dalam suatu populasi. Dalam  suatu  populasi, kemampuan  memetabolisme  obat  terbagi dalam dua kelompok yaitu extensive metabolizer (EM) yang mampu
memetabolisme obat dengan baik dan kelompok poor metabolizer (PM) yang lambat atau  kehilangan  kemampuan  metabolisme suatu  obat.  Dewasa  ini  diketahui  bahwa  salah satu  factor  penting  yang  menyebabkan terjadinya  fenomena  tersebut  adalah  adanya perbedaan  kemampuan  antar-individu  dalam memetabolisme  obat  yang  mengakibatkan terjadinya  perbedaan  yang  besar  pada  kadar obat  pada  kondisi steady  state dalam  plasma
antar  rindividu  (Ingelmam-Sundberg et  al , 2007).
Variasi  respon  obat  yang  besar  antar- individu  merupakan  paduan  pengaruh  factor genetik  dan  lingkungan  (penyakit,  polusi, nutrisi,  dll).  MenurutNebert  (1997),  factor genetic  mempunyai  pengaruh  lebih  besar dibandingkan factor lingkungan. Faktor genetic  ini  dapat  dikendalikan  oleh  gen tunggal  (monogenik)  atau  beberapa  gen (poligenik). Bila kemampuan untuk memetabolisme  obat  dikendalikan  oleh  satu gen  maka  pada  populasi  penyebaran  akan menghasilkan gambaran bimodus atau trimodus,  sedangkan  pada  poligen  akan membentuk distribusi satu modus (unimodus).
Suatu xenobiotic bila  masuk  ke  dalam tubuh  akan  dimetabolisme  dan  ditransformasi menjadi metabolit yang aktif melalui dua fase. Enzim  oksidase  utama  yang  terlibat  dalam biotransformasi  fase  pertama  ini  adalah cytochrome P450 (CYP) mixed-function monooxygenase ,  suatu  super  family  enzim yang  paling  banyak  dijumpai  pada  sel  hati. Salah satu isoform enzim ini adalah CYP2C19 yang  dapat  mengoksidasi  senyawa  obat  yang bersifat basa, basa, atau netral 1 . Beberapa obat yang secara klinik sering digunakan dimetabolisme  oleh  enzim  ini  antara  lain proguanil, diazepam, omeprazole, propanololdan beberapa antidepressant (Bertilsson,1995). Enzim CYP2C19  sejauh ini telah banyak diteliti dan beberapa polimorfisme  pada  gen  yang  menyandinya telah pula berhasil diidentifikasi.
Polimorfisme genetic didefinisikan sebagai adanya alel varian yang lebih dari satu persen  dalam  suatu  populasi.  Polimorfisme pada suatu gen didapatkan selama perkembangan evolusi melalui berbagai
kejadian  seperti  mutasi  titik  ( missense, nonsense atau frameshift ), konversi gen, delesi dan  insersi    (Nebert,  1997)  sebagai  respon genetik terhadap pengaruh lingkungan.
Polimorfismegenetikpada  gen CYP2C19
pada populasi telah menyebabkan ditemukannya  dua  fenotip  berbeda  terhadap aktivitas  enzim  CYP2C19  yaitu  kelompok extensive  metabolizer (EM)  yang  normal dan poor  metabolizer (PM)  yang  mengalami defek  pada  aktivitas  enzim  ini.  Fenomena  ini pertama  kali  dilaporkan  oleh  Kupfer  dan Preisig  (1984)  yang  menemukan  adanya perbedaan  kemampuan  metabolisme  obat antikonvulsan  S-mephenytoin  dalam  suatu populasi.  Penelitian  berbasiskan  populasi memperlihatkan  adanya  variasi  frekwensi  PM yang signifikan antar etnis dan antar ras. Pada populasi kaukasia Eropah menunjukkan frekwensi PM 3-6% (Jurima et al, 1985)sedangkan  pada  Asia  Timur  ditemukan 13-23% ( de Morais et al, 1995).
Fenotip PM  disebabkan  adanya  mutasi basa tunggal  pada  gen  CYP2C19  yaitu    G681A  pada ekson  5  ( CYP2C19*2 atau CYP2C19 m1 )  and G636A  pada  ekson  4  ( CYP2C19*3 atau CYP2C19 m2 ) (Daly et al, 1996). Kombinasi kedua alel  ini  akan  menyebabkan  munculnya  fenotip PM  (*2/*2;  *2/*3;  and*3/*3)  (Kaneko  et  al, 1999).  Pada  populasi,  gambaran  ketiga  alel tersebut  dapat  dijumpai  (Ibeanu  et  al,  1998a,b), dengan  alel CYP2C19*2 dan CYP2C19*3 dijumpai lebih dari 99% pada kelompok PM Asia (Goldstein, 1997).
Penelitian  sebelumnya  menemukan  bahwa semua individu dengan paling tidak memiliki satu alel  wild  type  ( CYP2C19*1 )  tergolong  sebagai extensive metabolizer (EM) (de Morrais 1998a,b). Selanjutnya  diketahui  bahwa  terdapat  sedikit perbedaan  kemampuan  memetabolisme    antara kelompok  yang  hanya  memiliki  satu  jenis  alel CYP2C19*1 saja (homozygous extensive metabolizer/hmEMs:  *1/*1)  dan  kelompok ( heterozygous extensive metabolizer /htEMs: *1/*2  and  *1/*3)  (Kaneko,  1999)  walaupun sama-sama  tergolong  sebagai  EM.  Walaupun demikian,  pada  penelitian  ini  seleksi  subyek
penelitian  tidak  didasari  pertimbangan  asal  suku yang diteliti.

## 2. Metode
Sampel penelitian diperoleh dari sukarelawan  yang  terdiri  dari  pasien  sindroma dispepsia  RS  Muhammadiyah  Palembang  yang berasal  dari  suku-suku  Melayu  yang  ada  di Sumatera  Selatan.  Sampel  dikumpulkan  setelah dilakukan prosedur informed consent .
Pasien diminta meminum 20 mg Omeprazole,  kemudian  2.3  jam  setelahnya dilakukan  pengambilan  sample  darah.  Sample dibagi ke dalam 2 tabung EDTA, tabung EDTA pertama sebanyak 1 ml darah perifer diperuntukkan  analisis  PCR-RFLP  dan  tabung EDTA  sebanyak  5  ml  diperuntukkan  untuk analisa kadar omeprazole dengan LC-MS. Darah 5 ml di sentrifugasi dengan 5000 Rpm selama 10 menit.  Kemudian  ambil  superntannya  dan dimasukan di 3 mikrotube untuk dianalisis untuk dapatkan kadar omeprazole tiap pasien.
Genomic DNA diisolasi dari darah perifer dengan  menggunakan Wizard ® Genomic  DNA Purification  Kit (Promega).  Deteksi  adanya suatu  polimorfisme  dilakukan  dengan  metode PCR-RFLP berdasarkan Goldstein and Blaisdell  (1996)  dengan  sedikit  modifikasi.
Amplifikasi  DNA  dilakukan  dengan  sepasang oligonucleotide primer 5’-
CAGAGCTTGGCATATTGTATC-3’  and  5’- GTAAACACACAACTAGTCAATG-3’
sebagai forward dan reverse primer mengamplifikasi ekson-5 (CYP2C19 m1 ). Setelah reaksi amplifikasi PCR, fragmen DNA didigesti  dengan  enzim  restriksi Sma I  pada suhu 30 o C selama 3 jam kemudian dielektroforesis pada agarosa konsentrasi 4%. Prosedur genotyping untuk identifikasidefek CYP2C19 m2 dilakukan amplifikasi  PCR  daerah  antara  intron-3  dan intron-4 menggunakan oligonucleotida spesifik 5’-
AAATTGTTTCCAATCATTTAGCT-3’  dan 5’-ACTTCAGGGCTTGGTCAATA-3’ sebagai primer forward dan reverse. Amplikon selanjutnya  diinkubasi  dengan  enzim  restriksi
BamH I  pada  suhu  37 o C  selama  3  jam  dan dianalisis dengan elektroforesis gel.

## 3. Hasil dan Pembahasan
Pada  penelitian  ini  didapatkan  distribusi genotip  CYP2C19*2  wt/wt  :  wt/m1  :  m1/m1
yaitu    56,7%  :  30%  :  13,3%  dan  distribusi frekuensi  alel  wt  :  m1  adalah  71,7%  :  28,3%.
Sedangkan  distribusi  genotip  CYP2C19*3 wt/wt  :  wt/m1  :  m1/m1  yaitu    96,7%  :  3,3%  : 0% dan distribusi frekuensi alel wt : m1 adalah 78,3% : 1,7%.
Gambar 1. Hasil elektroforesis gen CYP2C19*2 setelah direstriksi menggunakan enzim SmaI.  Marker = DNA penanda, Genotip  m1/m1 pada jalur 4 dan 15. Genotip wt/m1 pada jalur 3 dan 6, dan wt/wt pada jalur 1,2,5,7-
13.
Gambar 2. Hasil elektroforesis gen CYP2C19*3 setelah direstriksi menggunakan enzim BamHI. Marker = DNA penanda, Genotip wt/m2 pada jalur 7, dan wt/wt pada jalur  1-6 ,8-13.
Sehingga didapatkan genotype keseluruhan  (CYP2C19*2  dan  *3)  untuk prevalensi homozygous Extensive metabolizers (EMs), heterozygous Intermediate metabolizers (IMs) dan homozygous Poor metabolizers (PMs)
masing-masing  53,3%,  33,4  %  and  13,3%.
Yang  artinya,  hamper  setengah  dari  jumlah subjek penelitian (46,7%) terdapat polimorfisme gen CYP2C19.
Hasil  penelitian  ini  tidak  jauh  berbeda jauh  dengan  frekwensi  PM  enzim  CYP2C19 pada  populasi  dan  berbeda  jauh  dengan  ras kaukasia  (Goldstein  et  al,  1997).  Penelitian
Aljenoobi et  al 2013  di  Saudi  Arabia menunjukkan polimorfisme CYP2C19*2 sebesar  8,2%  dari  populasi  penelitian,  dan tidak  ditemukan  polimorfisme  CYP2C19*3. Penelitian  Chonlapat et  al 2013  di  Thailand menunjukkan  Alel  m1  (*2)  sebesar  27%  dan Alel  m2  (*3)  sebesar  6%.  Dengan  pasien CYP2C19*2 sebagai  IMs sebesar  35,1%, dan 7,32%  PMs,  pada  CYP2C19*3  Ims  sebesar 6,85%  dan  PMs  sebesar  1%.  Hal  ini  sejalan dengan  hasil  penelitian  yang  menunjukkan bahwa prevalensi polimorfisme gen CYP2C19*2 lebih besar dari pada CYP2C19*3. Walaupun sejalan dengan
penelitian  yang ada  mengenai  prevalensi  yang tinggi  dari  CYP2C19*2  pada  populasi  Asia yang  diperkirakan  30%,  akan  tetapi  perkiraan 70-80%  diantaranya  adalah  alel  PM  tidak sejalan  dengan  penelitian  ini.  Secara  global diyakini  genotype  CYP2C19  *  2  dan CYP2C19  *  3  alel  lebih  sering  pada  orang Asia (30,26% dan 6,89%, masing-masing).
Distribusi  frekuensi  varian  genetic  ini bersifat population-specific dan hasil penelitian  ini  hanya  spesifik  untuk  populasi Sumatera  Selatan.  Hal  ini  dapat  disebabkan oleh  lingkungan  yang  berbeda  dan  factor
seleksi  alam  sehingga  terjadi  adaptasi  genetik yang  bersifats  pesifik  untuk  populasi  tertentu. Hal  ini  juga  diduga  akibat  dari  proses pergeseran  genetik  di  kepulauan  pasifik. Mengenai  fenotipe  metabolisme  CYP2C19, metabolisme yang buruk (PMS) lebih sering di antara  orang  Asia  dibandingkan  di  Eropa. Dengan  demikian,  dapat  disimpulkan  salah satu  penyebab  perbedaan  frekuensi  pada penelitian  ini  dengan  penelitian  terdahulu kemungkinan  karena  pengaruh  perbedaan etnis.
Gambar 3. Bionalisis Omeprazole Pada Subjek Penelitian
Pada  penelitian  ini,  dari  hasil  HPLC, dimana  rerata  omeprazole  pada  penelitian  ini antara Ems : Ims : PMs adalah 1,01 ; 1 ; 1,63 ( 143,26  :  121,89  :  199,06  ng/ml).  Berdasarkan nilai  tersebut,  terdapat  pola  bahwa  kadar omeprazole  pada  PMs  sesuai  dengan  dugaan fenotipe,  lebih  besar  dibanding  Ems  dan  Ims.
Akan tetapi berdasarkan uji korelasi spearman, nilai  korelasi 0,035 dengan p  = 0,875.  Hal  ini berarti  bahwa  antara  polimorfisme  gen CYP2C19  dan  kadar  omeprazole  dalam  darah terdapat  korelasi  lemah  dan  tidak  bermakna. Hal  ini  tidak  sejalan  dengan  penelitian- penelitian sebelumnya, salah satunya Chang et
al 2014  yang  menyatakan  bahwa,  terdapat korelasi  antara  polimorfisme  gen  CYP2C19 dan kadar omeprazole.
Pada  penelitian  ini  didapatkan  beberapa temuan  baru,  yaitu  (1)  Frekuensi  genotipe CYP2C19  *2  pada  pasien  sindroma  dispepsia dari etnis melayu sumatera selatan lebih tinggi (46,7%) daripada rerata orang Asia (30,26% ). (2)  Terdapat  pasien  dengan  genotipe  PMs, yang  seharusnya  memiliki  kadar  omeprazole yang  tinggi  terdapat  satu  pasien  memiliki kadar yang sangat rendah, yaitu 10,99 ng/ml.

## 4. Simpulan
Data  tentang  adanya  variasi  genotip  dan fenotip  antar  etnik  pada  enzim  yang  berperan dalam  metabolisme  obat  sangatlah  penting untuk memprediksi manfaat atau efek samping yang  dapat  terjadi  dalam  suatu  tindakan terapeutik. Berdasarkan hasil penelitian didapatkan bahwa polimorfisme gen CYP2C19 terjadi pada 46,7% subjek penelitian  dam  terdapat  korelasi  yang  lemah dan  tidak  bermakna  antara  polimorfisme  dan kadar omeprazole
Oleh  karena  itu,  perlu  adanya  penelitian lebih  lanjut  mengapa  genotipe  polimorfisme CYP2C19  tidak  muncul  secara  fenotipe, terutama pada kasus-kasus pasien dengan PMs tetapi kadar omeprazolenya sangat rendah

## Daftar Acuan
1. Sudoyo, Aru W. 2010. BukuAjarIlmuPenyakitDalam Jilid I. Interna Publishing. Jakarta, Indonesia. 2. Djojodiningrat, Dharmika. 2010. DispepsiaFungsional .  Dalam  :Aru  W. Sudoyo, dkk (Editor). BukuAjarPenyakitDalamJilid  I.  Interna
Publishing. Jakarta, Indonesia.
3. Talley  NJ.  1997. What  Role  Does Helicobacter  Pylori  Play  Innon-Ulcer Dyspepsia. Gastroenterology.
4. Tack  J.  2004.  Pathophysiology  And Treatment  Of  Functional  Dyspepsia. Gastroenterology.
5. Jiande Chen, University Of Texas Medical
Brcanch,  Galveston,  TX,  Genging  Song, Veteran Research And Educational Foundation VA Medical Center, Oklahoma  City,  OK.  2012. Spinal  Cord Electrical Stimulation For Visceral Hypersensitivity  In  Rats  With  Functional Dyspepsia. North American Neuromodulation Society; 50. 6. Greydanus  MP.  1991. Neurohormonal Factors In Functional Dyspepsia.
Gastroenterology. 7. Cavalho  RV,  Lorena  SL,  Almeida  JR, Mesquita MA. 2010. Food Intolerance,DietCompotion,  And  Eating Patterns In Functional Dyspepsia Patients. Dig. Dis. Sci.
8. Arisawa T. 2012. Tomomitsi T,
Fukuyama T et al. Genetic Polymorphism of Pri-microRNA 325, Targeting
SLC6A43’-UTR,  is  Closely  Associated with  the  Risk  of  Functional  Dyspepsia  in Japan. J Gastroenterol.
9. Ingelman-Sundberg M, Sim SC, Gomez A
AND  Rodriguez-Antona  C.  Influence  of Cytochrome P450 enzymes
polymorphismsm on drug therapies pharmacogenetic, pharmadoepigenetic
and  clinical  aspects.  ParmacolTher  2007,
116:496-526
10. Nebert  DW.  Polymorphisms  in  drug- metabolizing  enzymes:  what  is  their clinical  relevance  and  why  do  they  exist. Am J Hum Genet 1997; 60:265-271
11. Katzung B. G., Masters S. B. Trevor A. J. Basic  and  Clinical  Pharmacology  12 th ed. Lange. Singapore; 2012
12. Lee  SJ,  Kim  WY,  Kim  H,  Shon  JH,  Lee SS,  and  Shin  JG.  Identification  of  New CYP2C19  Variants  Exhibiting  Decreased Enzyme  Activity  in  Metabolism  of  S- Mephenytoin  and  Omeprazole.  Drug MetabDispos 2009; 37: 2262-2269
13. Gonzales  MH,  Romero  EM,  Peregrina AA,  et  al.  CYP2C19-  and  CYP3A4- Dependent  Omeprazole  Metabolism  in West  Mexicans.  J  ClinPharmacol  2003; 43: 1211-1215
14. Sundberg MI. Pharmacogenetics of
Cytochrome  P450  and  Its  Applications  In
Drug  Therapy:  The  Past,  Present,  dan Future.  TRENDS  in  Pharmacological Sciences 2004; Vol .25: 4
15. Daly  AK,  Brockmoller  J,  Broly  F, Eichelbaum  M,  Evans  WE,  Gonzales  FJ, et  al.  Nomenclature  for  human  CYP2D6. Pharmacogenetics 1996; 6:193-201
16. de  Morais  SMF,  Goldstein  JA,  Xie  HG, Huang  SL,  Lu  YQ,  Xia  H,  et  al.  Genetic analysis  of  S-mephenytoin  polymorphism in  a  Chinese  population.  Clin  Pharmacol Ther 1995; 58:404-411
17. Dai  ZL,  Chen  H,  Wu  XY.  Relationship between  cytochrome  P450  2C19*17 genotype  distribution  platelet  aggregation and  bleeding  risk  in  patients  with  blood stasis syndrome of coronary artery disease treated  with  clopidogrel.  J  Integr  Med 2012; 10 : 6
18. Kaneko  A,  Bergqvist  Y,  Taleo  GKaneko O,  Kobayakawa  T,  Ishizaki  T,  et  al. Proguanil  disposition  and  toxicity  in malaria  patients  from  Vanuatu  with  high
frequencies  of  CYP2C19  mutations. Pharmacogenetics 1999; 9:317-326.
19. Ibeanu  GC,  Blaisdell  J,  Ghanayem  BI, Beyeler C, Benhamou S, Bouchardy C, et al. An additional defective allele, CYP2C19*5,  contributes  to  the  S- mephenytoin  poor  metabolizer  phenotype in  Caucasians.  Pharmacogenetics  1998a; 8:129-135
20. Ibeanu  GC,  Goldstein  JA,  Meyer  U, Benhamou  S,  Bouchardy  C,  Dayer  P,  et al. Identification of new human CYP2C19 alleles  (CYP2C19*6,  CYP2C19*2B)  in  a Caucasians  poor  metabolizer  of  S- mephenytoin.  J  Pharmacol  Exp  Ther 1998b; 286:1490-1495
21. Goldstein  JA,  Ishizaki  T,  Chiba  K,  de Morais  SM,  Bell  D,  Krahn  PM  and  Evan DA.  Frequencies  of  defective CYP2C19 alleles  respnsible  for  the  mephenytoin poor  metabolizer  phenotype  in  various Oriental,  Caucasian,  Saudi  Arabian  and American Black Population. Pharmacogenetics 1997; 8:59-64.