Media Farmasi Vol. 13 No. 2 September 2016 : 155-172

## PENGARUH KOMPLEKSASI INKLUSI ATORVASTATIN DENGAN β-SIKLODEKSTRIN TERHADAP FORMULASI
DAN EVALUASI FAST DISINTEGRATING
TABLETS (FDT) ATORVASTATIN
THE INFLUENCE OF THE INCLUSION COMPLEXATION WITH β-CYCLODEXTRYN ATORVASTATIN AGAINST THE FORMULATION AND EVALUATION OF FAST DISINTEGRATING TABLETS (FDT) ATORVASTATIN
Dilal Adlin Fadil 1 , Taofik Rusdiana 1 , Muchtaridi 2
1 Departmen Farmasetik dan Teknologi Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran 2 Departmen Analisis Farmasi dan Kimia Medisinal Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran Email: kang.dilal@gmail.com

## ABSTRAK
Atorvastatin  merupakan  salah  satu  zat  aktif  penurun  kolesterol  darah  golongan statin  atau  inhibitor  HMG-CoA  reductase.  Atorvastatin  memiliki  karaktersitik biofarmasetik  kelarutan  dalam  air  yang  buruk  tetapi    permeabilitas  dalam membran  usus  yang  tinggi  (BCS  kelas  II),  sehingga  untuk  memperbaiki bioavailabilitasnya  dapat  diupayakan  dengan  cara  memperbaiki  tingkat kelarutannya  dalam  air.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  pengaruh kompleksasi  inklusi  atorvastatin  dengan  β-siklodekstrin  terhadap  kelarutan  dan disolusinya  serta  terhadap  proses  formulasi  sediaan Fast  Disintegrating  Tablets (FDT).  Kompleks  inklusi  dibuat  dengan  cara kneading  method dengan perbandingan  molar  atorvastatin  dengan  β-siklodkestrin;  1:1,  1:2,  dan  1:3.  Studi ketetapan kesetimbangan kompleks didapat 502,087 M -1 . Hasil uji disolusi dalam medium buffer fosfat pH 6,8 menunjukkan peningkatan laju disolusi atorvastatin dalam  kompleks  inklusi  atorvastatin-β-siklodkestrin  (KIAS)  masing-masing sekitar  5,76%  (1:1);  8,89%  (1:2);  dan  7,73%  (1:3).  Hasil  karakterisasi  KIAS dengan  metode  X -ray  difraction (X-RD),  spektroskopi  inframerah,  dan differential  scaning  calorimetry (DSC)  menunjukkan  adanya  pembentukan kompleks  inklusi.  Formulasi  FDT  dibuat  dengan  menggunakan  metode  kempa langsung terhadap 6 formula (3 formula menggunakan KIAS dan 3 formula tanpa KIAS),  superdisintegrat  yang  digunakan  adalah  Kyron  T  314  dengan  variasi penggunaannya  masing-masing  sebanyak  2,  4,  dan  6%  dan  variasi  kekerasan tablet  sebesar  4  dan  6  N.  Hasil  evaluasi  FDT  menunjukan  bahwa  FDT  dengan KIAS  lebih  baik  dibandingkan  dengan  FDT  tanpa  KIAS.  Hasil  uji  disolusi  FDT dalam  medium  buffer  fosfat  pH  6,8  diketahui  terjadi  peningkatan  laju  disolusi atorvastatin  dalam  FDT  KIAS.  Dengan  demikian,  dapat  disimpulkan  bahwa kompleksasi inklusi atorvastatin dengan β-siklodkestrin dapat meningkatkan laju disolusi atorvastatin secara signifikan.
Kata kunci: Atorvastatin, β-siklodkestrin , Kompleks Inklusi, FDT
Dilal Adlin Fadil, dkk

## ABSTRACT
Atorvastatin is one of the active substances blood cholesterol-lowering statins or the inhibitor of HMG-CoA reductase. Atorvastatin has karaktersitik biofarmasetik solubility  in  water  but  the  permeability  in  the  intestinal  membrane  which  height (BCS class II), so to fix bioavailabilitasnya can be attempted by way of fixing the level of solubility in water. This research aims to know the influence of inclusion complexation  with  β-siklodekstrin  atorvastatin  against  the  solubility  and disolusinya  as  well  as  process  formulation  preparation  Fast  Disintegrating Tablets  (FDT).  Inclusion  complex  made  by  way  of  kneading  method  by comparison molar atorvastatin with β-siklodkestrin; 1:1, 1:2, and 1:3. The study of  the  equilibrium  complex  Ordinance  obtained  502.087  M-1.  Test  results  better dissolution  takes  in  the  medium  of  pH  6.8  phosphate  buffer  showed  increased rates of atorvastatin in complex inclusion better dissolution takes atorvastatin-β- siklodkestrin (KIAS) each around 5.76% (1:1); 8.89% (1:2) and 7.73% (1:3). The results  of  the  characterization  of  KIAS  with  method  of  x-ray  difraction  (X-RD), infrared  spectroscopy,  and  differential  scaning  calorimetry  (DSC)  showed  a complex formation of inclusion. FDT formulations created by using the method of continuous direct 6 formula (formula 3 and formula 3 KIAS uses without KIAS), the  superdisintegrat  used  is  Kyron  T  314  with  variations  of  each  usage  by  as much as 2, 4, and 6% of the variation of hardness tablet of 4 and 6 n. evaluation results indicate that FDT FDT with KIAS is better compared to the FDT without KIAS.  Test  results  in  the  FDT  better  dissolution  takes  buffer  phosphate  pH  6.8 note an increase in the rate of atorvastatin in FDT better dissolution takes KIAS. Thus,  it  can  be  concluded  that  the  inclusion  complexation  with  β-siklodkestrin atorvastatin  may increase the rate of  atorvastatin significantly better dissolution takes
Keywords: Atorvastatin, β-siklodkestrin, Inclusion Complex, FDT

## PENDAHULUAN
Atorvastatin  merupakan  salah  satu  zat  aktif  penurun  kolesterol  darah golongan  statin  atau  inhibitor  HMG-CoA  reduktase,  yaitu  senyawa  yang  dapat menghambat  konversi  enzim  HMG-CoA  reduktase  menjadi  mevalonat  sehingga menghambat  pembentukan  kolesterol  endogen  (Nielsen,  2014).  Atorvastatin memiliki  keunggulan  dalam  efektifitasannya  sebagai  antikolesterol  dibandingkan dengan obat golongan statin lainnya (Lablanche,  2001).
Atorvastatin  masuk  pada  kategori  BCS  II,  cepat  terdegradasi  pada  pH fisiologis  (Ajmera et  al .,  2012).  Kelarutan  atorvastatin  (6.30×10 -4 g/L) menyebabkan  atorvastatin  mengalami first  fast  effect, sehingga  pemberian  oral atorvastatin  menjadi  kurang  efektif.  Atorvastatin  selain  itu  memiliki  rasa  yang
Media Farmasi Vol. 13 No. 2 September 2016 : 155-172
sangat  pahit.  Berdasarkan  hal  tersebut  maka  atorvastatin  perlu  diformulasikan dengan  tepat  agar  dapat  maksimal  memberikan  efek  terapi  dan  memiliki  nilai akseptabilitas  yang  tinggi.  Upaya  peningkatan  kelarutan  zat  sukar  larut  air,  bisa dilakukan  diantaranya  dengan  metode  pembentukan  kompleks  inklusi  dengan  β- siklodekstrin (KIAS) (Loftsson et al. , 2007). Pembentukan KIAS diketahui dapat meningkatkan kelarutan dan disolusi obat  yang memiliki kelarutan rendah dalam air (Fernandes, 2002). Beberapa penelitian telah dilakukan yaitu diantaranya pada peningkatan  kelarutan  rouvastatin  (Akbari et  al .,  2011),  simvastatin,  pravastatin, celecoxibusing  (Swati,  2004),  warfarin  (Zingone et  al .,  2005).  Dan  telah  adanya peningkatan  kelarutan  pada  pembentukan  kompleks  atorvastatin  dengan  β- siklodekstrin (Ajmera et al ., 2012). Pada kompleks inklusi, molekul obat sebagai molekul  tamu  terperangkap  di  dalam  rongga  siklodekstrin  yang  bersifat hidrofobik.  Bagian  luar  siklodekstrin  bersifat  hidrofilik  sehingga  mudah  larut dalam  media  air  (Loftsson et  al .,  2014).  β-siklodekstrin  terdiri  dari  tujuh  unit glukopiranosa  yang  dihubungkan  oleh  ikatan  alfa-1,4-glikosida.  β-siklodekstrin memiliki kelarutan dalam air yang rendah (1,85 g/100 mL). β-siklodekstrin tidak toksik  bila  diberikan  secara  oral  terutama  digunakan  dalam  formulasi  tablet  dan kapsul (Patel et al .,  2008).
Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  pengaruh  KIAS  terhadap peningkatan  laju  disolusi  atorvastatin.  Atorvastatin  akan  dibentuk  kompleks dengan  β-siklodekstrin  sehingga  rasa  pahit  atorvastatin  dapat  tertutupi, memberikan  rasa  nyaman  di  mulut  dan  dapat  diterima  oleh  pasien.  Penelian terdahulu  telah  membuat  kompleks  inklusi  atorvastatin  dengan  β-siklodekstrin (KIAS) dengan cara kneeding method, yaitu membuat campuran fisik atorvastatin dengan  β-siklodekstrin  yang  dibasahi  dengan  sejumlah  volume  minimum campuran  air  dan  etanol  dengan  perbandingan  molar  1:1,  1:2,  1:3  sampai terbentuk masa seperti pasta, kemudian dikeringkan dalam oven vakum pada suhu 45°C  sampai  berat  konstan,  lalu  diayak  dengan  pengayak  nomor  60  (Ajmeera et al .,  2012).  Karakteristik  kompleks  dilihat  dengan  menggunakan X-ray diffractometry (XRD) dan Differential scanning calorimetry (DSC) (Sanjay et al ., 2014).
158 Pengaruh Kompleksasi Inklusi
Dilal Adlin Fadil, dkk

## METODE PENELITIAN
Bahan  aktif  penelitian  berupa  atorvastatin  didapat  dari  PT.  Kimia  Farma Plan  Bandung  Tbk,  Bandung,  Indonesia  dan  β-siklodkestrin  diperoleh  dari  PT. Sanbe Farma, Bandung, Indonesia.
Jalannya Penelitian
1. Uji pendahuluan
Uji pendahuluan dilakukan dengan cara uji organoleptik meliputi pemerian, panjang  gelombang  maksimum  (λ),  dan  keasaman  (pH).  Penentuan  panjang gelombang,  ditentukan  dengan  menimbang  10,23  mg  atorvastatin  menggunakan pelarut  etanol  kemudian  dianalisis  dengan  menggunakan  spektrofotometri  pada rentang  panjang  gelombang  200-250  nm.  Panjang  gelombang  yang  memiliki serapan  paling  besar,  merupakan  panjang  gelombang  maksimum  atorvastatin (Ajmera et al. , 2012).
2. Studi kelarutan dan uji disolusi
Studi  kelarutan  atorvastatin  dilakukan  pada  pelarut  etanol  dan  juga  pada larutan buffer fosfat pH 6,8. Studi kelarutan dan profil disolusi dilakukan terhadap atorvastatin tanpa kompleksasi dan terhadap kompleks atorvastatin (Ajmera et al. , 2012).
3. Kelarutan atorvastatin dalam etanol
Sebanyak  10,23  mg  atorvastatin  dilarutkan  dengan  etanol  100  mL, kemudian dimasukan ke dalam orbital shaker pada suhu 25°C, dengan kecepatan 100 rpm. Pengambilan dilakukan setiap 4 jam selama 24 jam. Diambil  sebanyak 10 mL pada setiap kali pengambilan, diencerkan 10 mL bagian yg diambil dengan 100  mL  etanol,  sampel  kemudian  diukur  dengan  menggunakan  spektrofotometri pada panjang gelombang maksimum 246 nm (Sanjay et al ., 2014).
4. Kelarutan kompleks inklusi atorvastatin dengan β-siklodekstrin dalam etanol Dilakukan  prosedur  yang  sama  dengan  penentuan  kelarutan  atorvastatin dalam  etanol.  Prosedur  ini  berlaku  untuk  semua  perbandingan  molar  kompleks atorvastatin-β-siklodekstrin 1:1, 1:2 dan 1:3 (Sanjay et al ., 2014).
5. Kelarutan atorvastatin dalam larutan buffer posfat pH 6,8
Dilakukan  prosedur  yang  sama  dengan  penentuan  kelarutan  atorvastatin dalam etanol.
Media Farmasi Vol. 13 No. 2 September 2016 : 155-172
6. Kelarutan kompleks inklusi atorvastatin dengan β-siklodekstrin dalam larutan buffer posfat pH 6,8
Dilakukan  prosedur  yang  sama  dengan  penentuan  kelarutan  atorvastatin dalam  etanol.  Prosedur  ini  berlaku  untuk  semua  perbandingan  molar  kompleks atorvastatin-β-siklodekstrin 1:1, 1:2 dan 1:3 (Sanjay et al ., 2014).
7. Disolusi atorvastatin
Uji disolusi serbuk atorvastatin ditetapkan dengan metode II USP (tipe alat dayung),  kecepatan  pengadukan  50  putaran  per  menit.  Medium  disolusi  larutan buffer  posfat  pH  6,8  sebanyak  900  mL  dengan  temperatur  37  ±  0,5°C.  Larutan sampel  diambil  pada  interval  waktu  5,  15,  20,  25,  30  dan  60  menit  sebanyak  5 mL,  kemudian  segera  diganti  dengan  medium  disolusi  sebanyak  5  mL  dengan temperatur yang sama. Larutan sampel disaring menggunakan millipore 0,45 µm. Hasil penyaringan ini kemudian diukur serapannya pada λ=246 nm (Ajmera et al ., 2012).
8. Disolusi kompleks inklusi atorvastatin dengan β-siklodekstrin
Dilakukan  prosedur  yang  sama  dengan  penentuan  disolusi  atorvastatin dalam etanol.
9. Penentuan  tetapan  kesetimbangan  kompleks  inklusi  atorvastatin  dengan  β- siklodekstrin
Penentuan tetapan kesetimbangan kompleks dilakukan dengan mencampurkan  sebanyak  10,23  mg  atorvastatin  kedalam  larutan  β-siklodekstrin dengan variasi konsentrasi β-siklodekstrin sebesar 4, 6, 8, 10, 12, 14 dan 16 mM, kemudian  dilakukan  pengocokan  dengan  menggunakan rotari shaker thermostated pada suhu 25°C pada 150 rpm selama 4 hari atau sampai mencapai kadar  kesetimbangan.  Diukur  setiap  larutan  kompleks  dengan  menggunakan spktrofotometri  UV  pada  λ=246  nm.  Penentuan  konstanta  kesetimbangan kompleks  atorvastatin-β-siklodekstrin  ditentukan  dengan  memplot  konsentrasi atorvastatin dan konsentrasi β-siklodekstrin, kemudian dicari persamaan garisnya. Konstata  kesetimbangannya  dihitung  menggunakan  persamaan  :  K  11  =  [b:  a(1- b)],  dimana  “b”  adalah slope dan  “a”  adalah intersep (Ajmera et  al., 2012). Tetapan  kesetimbangan  kompleks  inklusi  atorvastatin  merupakan  syarat  dan
Dilal Adlin Fadil, dkk
indikator  keberhasilan  suatu  inklusi  kompleks.  Menurut  Szejtli  (1997)  nilai tetapan kompleks yang baik adalah berada antara 100–10.000 M -1 .
10. Pembuatan kompleks inklusi atorvastatin dengan β-siklodekstrin
Pembuatan  campuran  fisik  kompleks  atorvastatin  dengan  β-siklodekstrin dibuat  dengan  menggunakan kneading  method yaitu  dengan  cara  membuat campuran fisik atorvastatin dengan β-siklodekstrin yang dibasahi dengan sejumlah volume  minimum  campuran  air  dan  etanol  dengan  variasi  perbandingan  molar 1:1;  1:2;  dan  1:3,  sampai  terbentuk  masa  seperti  pasta,  kemudian  dikeringkan dengan menggunakan oven vakum pada suhu 45°C sampai berat konstan.
11. Pemurnian dan penetapan kadar
Pemurnian atorvastatin yang terinklusi dalam sistem biner dilakukan dengan cara mencuci sejumlah kompleks dengan etanol untuk menghilangkan atorvastatin bebas  kemudian  disaring  dan  residu  dikeringkan,  kemudian  dilarutkan  kembali dalam 100 mL akuades dan diukur serapan yang didapat dengan spektrofotometri UV  pada  λ=246  nm.  Penetapan  kadar  atorvastatin  total  dilakukan  dengan melarutkan  sejumlah  kompleks  ke  dalam  100  mL  akuades,  kemudian  dilakukan pengenceran  dan  diukur  serapan  dengan  spektrofotometri  UV  pada  λ=246  nm. Persentase  atorvastatin  yang  diinklusi  β-siklodekstrin  dalam  kompleks,  dihitung terhadap atorvastatin total (Ajmera et al ., 2012).
12. Karakterisasi kompleks inklusi atorvastatin dengan β-siklodekstrin
Karakterisasi  KIAS  dilakukan  menggunakan  metode  spektroskopi inframerah  (S-IR),  difraktometri  sinar-X  (XRD),  dan differential  scanning calorimetry (DSC).  Karakterisasi  ini  dilakukan  terhadap  atorvastatin,  β- siklodekstrin, dan campuran fisik kompleks inklusi (Akbari, 2011).
a. Differential Scanning Calorimetry (DSC)
Sebanyak  5-10  mg  sampel  diletakkan  pada crucible  alumina  instrumen DSC.  Analisis  termal  dilakukan  pada  rentang  temperatur  20-220°C  dengan  laju pemanasan  2°C  per  menit.  Analisis  termal  dengan  DSC  dapat  menunjukkan transisi  fase  baik  endotermik  maupun  eksotermik.  Perbedaan  suhu  fase  transisi seperti  titik  lebur  dapat  menunjukkan  adanya  kompleks  inklusi  atorvastatin-β- siklodekstrin (Akbari, 2011).
Media Farmasi Vol. 13 No. 2 September 2016 : 155-172
b. X-Ray Diffractometry (XRD)
Sebanyak  50-100  mg  sampel  pada sample  holder diletakkan  di  ruang sampel  difraktometer  sinar-X.  Analisis  dilakukan  pada  rentang  sudut  difraksi  2θ 0-50° dengan step size 0,0170° menggunakan radiasi CuK  (K  1 = 1,54060 nm; K  2 = 1,54439 nm) pada 45 kV dan 40 mA (Akbari, 2011).
c. Spektroskopi Inframerah
Identifikasi  spektrum  inframerah  dilakukan  terhadap  atorvastatin,  β- siklodekstrin, dan kompleks inklusi. Metode persiapan sampel menggunakan pelet KBr.  Spektrum  diukur  pada  panjang  gelombang  4000-400  cm -1 .  Spektrum  yang diperoleh dibandingkan, terutama di daerah sidik jarinya (Akbari, 2011).
13. Pembuatan FDT
Metode  yang  digunakan  dalam  pembuatan  FDT  adalah  dengan  kempa langsung.  Superdisintegrat  yang  digunakan  adalah  Kyron  T  314  dengan  variasi kadar 2, 4 dan 6%.
Tabel I . Perbedaan variasi yang ditetapkan pada setiap Formula FDT
Jenis Variasi F1   F2  F3   F4   F5  F6 Atorvastatin (Atv) √ √ √ Atv – Βcd √ √ √ Kyron T 314 (2%) √ √ Kyron T 314 (4%) √ √ Kyron T 314 (6%) √ √ Kekerasan Tab 6N √ √ √ √ √ √
Tabel II . Bobot bahan aktif dan bahan pembantu pada setiap formula FDT
dengan menggunakan atorvastatin tanpa kompleksasi Nama Bahan Bobot (mg) 200 tablet F1 F2
F3 F4 F5 F6 Atorvastatin   2.000 2.000 2.000 - - - Atv – βCD - - - 4.000 4.000 4.000 KyronT 314 800 1.600 2.400 800 1.600 2.400 Avicel 102 6.000 6.000 6.000 6.000 6.000 6.000 Aerosil 200 200 200 200 200 200 Mg Stearat 800 800 800 800 800 800 Manitol 30.200  29.400  28.600  28.200  27.400  26.600 Bobot Total  40.000  40.000  40.000 4.000 4.000 40.000
162 Pengaruh Kompleksasi Inklusi
Dilal Adlin Fadil, dkk
FDT  kompleks  adalah  FDT  dengan  menggunakan  kompleks  atorvastatin  dengan komposisi  molar  terbaik.  FDT  dibuat  sebanyak  6  formula.  Setiap  formula dibedakan dengan variasi kadar Kyron T 314. Bobot tablet ditetapkan sebesar 200 mg.  Adapun  perbedaan  yang  ditetapkan  pada  setiap  formula  dapat  dilihat  pada Tabel I dan besaran bobot zat aktif serta bahan pembantu dapat dilihat pada Tabel II.
14. Evaluasi FDT
Evaluasi  FDT  meliputi  evaluasi  granul  sebelum  pengempaan  dan  evaluasi FDT setelah pengempaan tablet (Anonim, 2008).
15. Evaluasi Granul
Dilakukan evaluasi terhadap bahan serbuk tablet, meliputi; berat jenis ruah, berat jenis mampat, kecepatan alir dan kompresibilitas (Anonim, 2008).
16. Evaluasi Tablet FDT
Dilakukan  evaluasi  terhadap  tablet  FDT  yang  telah  dikempa,  meliputi:  uji keseragaman  bobot,  uji  kekerasan  tablet,  uji  friabilitas,  uji  waktu  hancur,  uji waktu pembasahan, uji disolusi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
A. Hasil Pemeriksaan Bahan Baku
Pada  pemeriksaan  bahan  baku,  diketahui  bahwa  atorvastatin  memiliki  sifat organoleptik sebagaimana pada Tabel III.
Tabel III . Hasil pemeriksaan bahan baku atorvastatin
Sifat yang diamati Pustaka * Hasil Pemerian serbuk putih pucat serbuk putih pucat Keasaman (pH) 7,4 7,4 Titik leleh (°C) 145,7 145,7 Panjang gelombang λ (nm) 246 246

## B. Hasil Uji Kelarutan Atorvastatin dan Kompleks Atorvastatin
Studi  kelarutan  atorvastatin  dilakukan  pada  pelarut  etanol  dan  juga  pada larutan  buffer  fosfat  pH  6,8.  Studi  kelarutan  atorvastatin  untuk  mengetahui  nilai kelarutan  intrinsik  atorvastatin  dalam  pelarut  etanol  dan  larutan  buffer  fosfat  pH
Media Farmasi Vol. 13 No. 2 September 2016 : 155-172
6,8, sedangkan studi kelarutan kompleks atorvastatin untuk mengetahui pengaruh kompleksasi atorvastatin dengan β-siklodekstrin pada kelarutan atorvastatin. Data kelarutan  atorvastatin  tanpa  kompleksasi  kelarutan  kompleks  atorvastatin  dapat dilihat pada Tabel IV.
Tabel IV . Hasil uji kelarutan atorvastatin dan kompleks atorvastatin
Nama Pelarut Atn (mg/mL) Atn:bcd 1:1 (mg/mL) Atn:bcd1:2 (mg/mL) Atn:bcd 1:3 (mg/mL) Etanol (25°C) 0,104 0,0936 0,1051 0,1042 Larutan buffer fosfat pH 6,8 (37°C) 1,0283 1,0502 1,0238 1,0687

## C. Hasil Uji Disolusi Atorvastatin
Hasil uji disolusi terhadap atorvastatin dapat dilihat pada tabel V .
Tabel V . Hasil disolusi atorvastatin t (menit) Serapan (nm) C ug/mL FK FK Kumul C ug/mL % Disolusi 5 0,0983 ± 0,13 2,256 - - 2,256 19,85 15 0,0991 ± 0,05 2,276 0,0256 0,0256 2,301 20,26 20 0,0995 ± 0,18 2,286 0,0276 0,0502 2,336 20,56 25 0,0996 ± 0,26 2,288 0,0286 0,0788 2,366 20,83 30 0,0997 ± 0,04 2,290 0,0288 0,1076 2,397 21,10 60 0,1006 ± 0,03 2,312 0,0290 0,1366 2,448 21,55
Keterangan  :  C = Konsentrasi, FK = Faktor Koreksi, FK Kumul = Faktor Koreksi Kumulatif

## D. Hasil Uji Disolusi Kompleks Atorvastatin
Hasil  uji  disolusi  terhadap  kompleks  inklusi  atorvastatin  masing-masing rasio,  bisa  dilihat  pada  Tabel  V.  Adapun  perbandingan  profil  disolusi  antara atorvastatin  dengan  kompleks  atorvastatin,  dapat  dilihat  pada  Gambar  1.  Uji disolusi  menunjukkan  adanya  peningkatan  pada  profil  disolusi  terhadap atorvastatin  kompleks  dibandingkan  dengan  atorvastatin  tanpa  kompleks  inklusi. Hal  ini  disebabkan  karena  adanya  interaksi  kompleks  yang  dapat  meningkatkan kelarutan atorvastatin.
164 Pengaruh Kompleksasi Inklusi
Dilal Adlin Fadil, dkk
Gambar 1. Perbandingan profil disolusi atorvastatin dengan kompleks atorvastatin

## E. Studi Kesetimbangan KIAS
Studi tetapan kesetimbangan kompleks dapat dilihat pada Gambar 2.
Gambar 2. Tetapan kesetimbangan kompleks
Konstanta kesetimbagan adalah K1.1 = b / (a.(1-b))
= 0,0842 / (0,1547.(1-0,0842)) = 0,18087 = 502,087 M -1 (100 – 10.000 M -1 )
Menurut  Szejtli  (1997)  nilai  tetapan  kompleks  yang  baik  adalah  berada  antara 100–10.000 M -1
F. Hasil  Pembuatan  Campuran  Fisik  Kompleks  Inklusi  Atorvastatin  dengan  β- Siklodekstrin
Pembuatan  kompleks  inklusi  ini  bertujuan  untuk  meningkatkan  kelarutan atorvastatin. Dari berbagai metode peningkatan kelarutan yang ada, pembentukan kompleks  inklusi  diketahui  merupakan  metode  baru.  Metode  ini  dipilih  karena memiliki  beberapa  kelebihan,  diantaranya  penggunaan  eksipien  berupa
Media Farmasi Vol. 13 No. 2 September 2016 : 155-172
siklodekstrin  yang  diketahui  nontoksik  saat  diberikan  peroral.  Selain  itu, penggunaannya  telah  digunakan  luas  di  dunia  farmasi  karena  availabilitas  dan ukuran  rongganya  yang  sesuai  untuk  banyak  obat  ketika  menginklusi  berbagai jenis  obat.  Pada metode kneading , kompleks inklusi  dibuat dengan pembentukan konsistensi slurry (pasta) antara β-siklodekstrin dengan etanol. Oven vakum pada suhu  45°C  digunakan  karena  dapat  mengeringkan slurry dalam  waktu  relatif singkat akibat proses pemanasan pada permukaan dan bagian dalam bahan terjadi pada  kecepatan  yang  sama.  Selain  itu,  oven  vacum  juga  dapat  memberikan paparan  temperatur  yang  cukup,  sehingga  memudahkan  pembentukan  kompleks inklusi.  Pembuatan  campuran  fisik  KIAS  dibuat  dengan  menggunakan kneading method dengan  variasi  perbandingan  molar  atorvastatin  dengan  β-siklodekstrin 1:1; 1:2; dan 1:3.

## G. Hasil Karakterisasi KIAS dengan DSC
Termogram  DSC  atorvastatin  memperlihatkan  puncak  endotermik  pada suhu  145,7°C  yang  berhubungan  atau  ada  pada  rentang  titik  leleh  atorvastatin sendiri  (120-160°C).  Termogram  β-siklodekstrin  memperlihatkan  puncak endotermik  yang  lebar  yaitu  pada  rentang  suhu  50-130°C  dan  memiliki  puncak endotermik  pada  suhu  78,1°C.  Termogram  kompleks  inklusi  atorvastatin  dengan cara kneading  methode memperlihatkan  adanya  interaksi  kompleks  antara atorvastatin  dengan  β-siklodekstrin  yang  ditandai  dengan  pengurangan  ukuran atau  pelebaran  puncak  endotermik,  yang  menandakan  adanya  pembentukan kompleks  dimana  atorvastatin  dienkapsulasi  kedalam  rongga  β-siklodekstrin. Termogram  kompleks  menunjukan  perubahan  puncak  endotermik  atorvastatin. Pada kompleks dengan rasio 1:1, 1:2, dan 1:3 secara berurutan diketahui memiliki puncak endotermik sebsar 82,9; 89,7; dan 81,0°C. Ketiga rasio kompleks tersebut telah terjadi interaksi kompleks inklusi antara atorvastatin dengan β-siklodekstrin (P. Mura et al .,  2001).
Termogram  atorvastatin  dan  kompleks  atorvastatin  dengan  menggunakan DSC, dapat dilihat pada Gambar 3.
166 Pengaruh Kompleksasi Inklusi
Dilal Adlin Fadil, dkk
Gambar 3. Hasil karakterisasi DSC

## H. Hasil Karakterisasi KIAS dengan XR
Hasil  karakterisasi  kompleks  inklusi  dengan  difraktometri  sinar-X  dapat dilihat  pada  Gambar  4.  Hasil  karakterisasi  pada  kompleks  atorvastatin menunjukan  kemiripan  dengan  puncak  β-siklodekstrin.  Puncak  kristalinitas  β- siklodekstrin  terlihat  jelas  pada  2θ  =  12,66;  15,66;  16,12;  18,24;  19,27;  21,18; 22,86; 24,32; 22,57; dan 25,43; sedangkan puncak kompleks inklusi terlihat pada 2θ  =  10,12;  11,32;  14,76;  15,12;  17,69;  11,38;  21,17;  19,54;  17,27;  dan  22,51. Adapun puncak  atorvastatin terlihat  pada 2θ = 7,42;  10,22;  15,34;  24,32; 21,15; 17,26; 14,45; 21,74; 28,47; dan 29,20.  Adapun atorvastatin pada 2θ = 7,42 tidak tampak pada spektrum kompleks inklusi. Kecenderungan kemiripan pucak antara β-siklodekstrin  dengan  kompleks  inklusi,  mendukung  adanya  keberhasilan pembentukan kompleks inklusi (Singh et al. , 2012).
Media Farmasi Vol. 13 No. 2 September 2016 : 155-172
Gambar 4. Hasil karakterisasi dengan XRD

## I. Hasil Karakterisasi dengan Spektrofotometri IR
Identifikasi  spektrum  inframerah  (S-IR)  dilakukan  terhadap  atorvastatin,  ß- siklodekstrin,  dan  kompleks  atorvastatin-ß-siklodekstrin  dapat  dilihat  pada Gambar 5.
Gambar 5. Hasil karakterisasi dengan S-IR
168 Pengaruh Kompleksasi Inklusi Dilal Adlin Fadil, dkk
Spektrum  diukur  pada  500-4.000  cm -1 .  Hasil  pengukuran  puncak  pada spektrum  kompleks  atorvastatin-ß-siklodekstrin  memiliki  kemiripan  puncak dengan  ß-siklodekstrin,  hal  ini  menunjukkan  adanya  kompleksasi  inklusi  antara atorvastatin  dengan  ß-siklodekstrin.  Puncak  atorvastatin  tidak  muncul  pada spektrum  kompleks  inklusi  atorvastatin-ß-siklodekstrin.  Spektrum  puncak  ß- siklodekstrin muncul pada 3.402,20; 2.925,81; dan 1.650 cm -1 . Spektrum puncak atorvastatin  ada  pada  3.365,84  cm -1 .  Dari  hasil  ini  diketahui  bahwa  atorvastatin terinklusi di dalam rongga ß-siklodekstrin.
J. Persentase Kompleks Atorvastatin dalam Kompleks Inklusi Padat
Perbandingan rasio prosentase atorvastatin terikat terhadap atorvastatin total dapat dilihat pada Tabel VI.
Tabel VI. Perbandingan rasio kompleks Rasio kompleks Konsentrasi Atorvastatin Total (ug/mL) Konsentrasi Atorvastatin Terikat (ug/mL) Persentase Atorvastatin Terikat terhadap Atorvastatin Total (%) 1:1 23,789 22,434 94,30 1:2 27,134 21,650 79,78 1:3 29,725 21,409 72,02

## K. Hasil Pembuatan FDT
Tablet FDT dibuat sebanyak 6 formula, terdiri dari 200 tablet dengan bobot tablet  200  mg.  Setiap  tablet  mengandung  10  mg  dosis  atorvastatin.  Adapun rincian komposisi tablet dapat dilihat pada Tabel VII.
Tabel VII . Rincian penggunaan komposisi FDT Bahan FDT F1   F2  F3   F4   F5  F6 Atorvastatin (Atv) √ √ √ - - - Atv – βCD - - - √ √ √ Kyron T 314 (2%) √ - - √ - - Kyron T 314 (4%) - √ - - √ - Kyron T 314 (6%) - - √ - - √ Kekerasan Tab 6N √ √ √ √ √ √ Avicel 102 √ √ √ √ √ √
Aerosil
√ √ √ √ √ √ Mg Stearat √ √ √ √ √ √ Manitol √ √ √ √ √ √
Media Farmasi Vol. 13 No. 2 September 2016 : 155-172

## L. Hasil Evaluasi FDT
Evaluasi  dilakukan  pada  granul  dan  FDT  atorvastatin.  Evaluasi  granul dilakukan sebelum pencetakan tablet,  sedangkan evaluasi FDT dilakukan setelah pencetakan tablet FDT. Evaluasi FDT dapat dilihat pada Tabel VIII.
Tabel VIII . Hasil evaluasi FDT
Batch Keseragaman Bobot (mg) Kekerasan (nm) Friabilitas (%) Disintegrasi (detik) Waktu Pembasahan (detik) F.1 200±0,00 5,97 0,750 27,5 57,00 F.2 199,8±0,01 6,00 0,750 28,0 58,33 F.3 199,8±0,01 5,94 0,750 27,5 58,33 F.4 200±0,01 5,98 0,750 20,0 52,66 F.5 199,8±0,01 6,00 0,725 21,0 51,16 F.6 200±0,00 5,98 0,750 21,0 52,16

## M. Hasil Evaluasi Granul
Evaluasi  granul  meliputi  uji  berat  jenis  ruah,  uji  berat  jenis  mampat,  uji kecepatan  alir,  dan  uji  kompresibilitas.  Data  hasil  evaluasi  granul,  dapat  dilihat pada Tabel IX.
Tabel IX . Hasil evaluasi granul Batch Bj Ruah (g/mL) Bj Mampat (g/mL) Kecepatan Alir (g/detik) Kompresibilitas (%) F.1 0,424 0,47 6,46 14,89 F.2 0,430 0,47 6,43 14,89 F.3 0,420 0,47 6,46 14,89 F.4 0,423 0,51 9,26 21,56 F.5 0,434 0,52 9,20 23,07 F.6 0,429 0,50 9,20 18,00

## N. Hasil Uji Disolusi FDT
Hasil  perbandingan  uji  disolusi  terhadap  FDT  atorvastatin  dan  FDT kompleks  atorvastatin  dapat  dilihat  pada  Gambar  6.  Studi  kelarutan  atorvastatin tanpa  kompleks  dan  studi  kelarutan  kompleks  inklusi  atorvastatin  pada  suhu 30±0,5°C  dibuat  untuk  mengetahui  pengaruhi  KIAS. Slope regresi  linier  dapat dilihat  pada  perbandingan  molar  atorvastatin  dengan  β-siklodekstrin  yang diasumsikan  1:1.  Nilai  kesetimbangan  kompleks  yang  terbentuk  dapat  dihitung
170 Pengaruh Kompleksasi Inklusi
Dilal Adlin Fadil, dkk
dengan  persamaan  k  (1:1)  = slope [SO  (1-slope)]  dan  diperoleh  nilai  konstanta kesetimbangan mengikuti  syarat  terbentuknya kompleks  yakni  pada  502,087 M -1 (100–10.000  M -1 ).  Menurut  Szejtli  (1997)  nilai  tetapan  kompleks  yang  baik adalah berada antara 100–10.000 M -1 , sehingga kompleks inklusi yang terbentuk, cukup stabil.
Gambar 6 . Grafik perbandingan profil disolusi seluruh formula FDT
Uji  disolusi  menunjukkan  kenaikan  angka  pada  profil  disolusi  KIAS dibandingkan  dengan  atorvastatin  tanpa  kompleksasi.  Hal  ini  disebabkan pengaruh  sifat  hidrofilik  β-siklodekstrin  yang  dapat  mengurangi  tegangan permukaan  atorvastatin  dengan  medium  disolusi  sehigga  laju  disolusi  menjadi lebih tinggi.
Hasil  uji  statistik  dengan  menggunakan student-t ,  masing-masing  rasio kompleks  menunjukkan  perbedaan  yang  bermakna  dengan  tingkat  kepercayaan 95%  (α=0,05).  Hal  ini  disebabkan  pada  rasio  kompleks  tersebut  terdapat  proses interaksi antara atorvastatin dan β-siklodekstrin terjadi dalam keadaan molekular.
Media Farmasi Vol. 13 No. 2 September 2016 : 155-172
Atorvastatin  meningkat  kelarutannya  setelah  dibuat  kompleks  dengan  β- siklodekstrin.  Hasil  uji  disolusi  menunjukkan  peningkatan  persen  disolusi  pada setiap  rasio  kompleks.  Pola  difraksi  sinar-X  serbuk  pada  atorvastatin  tanpa kompleks  inklusi  memberikan  puncak  difraksi  khas.  KIAS  memberikan  pola difraksi  menyebar  yang  menunjukkan  bahwa  atorvastatin  terjerap  pada  β- siklodekstrin,  yang  menyebabkan  kelarutan  atorvastatin  menjadi  lebih  tinggi dibandingkan bentuk bebas.
Termogram  DSC  atorvastatin  memperlihatkan  puncak  endotermik  pada suhu  145,7°C.  Termogram  β-siklodekstrin  memperlihatkan  puncak  endotermik yang  lebar  yaitu  pada  rentang  suhu  50-130°C  dan  memiliki  puncak  endotermik pada  suhu  78,1°C.  Termogram  kompleks  menunjukkan  perubahan  puncak endotermik  atorvastatin.  Pada  kompleks  denga  rasio  1:1,  1:2,  dan  1:3  secara berurutan diketahui memiliki puncak endotermik sebesar 82,9; 89,7; dan 81,0°C. Adanya  interaksi  kompleks  antara  atorvastatin  dengan  β-siklodekstrin  yang ditandai dengan pengurangan ukuran atau pelebaran puncak endotermik.
Evaluasi granul FDT dan evaluasi tablet FDT menunjukkan formula yang menggunakan  KIAS  (F4,  F5  dan  F6)  memiliki  profil  evaluasi  yang  baik dibandingkan  dengan  yang  tidak  menggunakan  kompleks  atorvastatin.  Hasil perbandingan  antara  atorvastatin  dengan  kompleks  atorvastatin  dalam  hal  profil disolusi menunjukkan adanya kenaikan atau peningkatan, hal tersebut disebabkan adanya  pengaruh  kompleksasi  inklusi  atorvastatin  dengan  β-siklodekstrin  yang dapat meningkatkan kelarutan atorvastatin.

## KESIMPULAN
Hasil  disolusi  menunjukkan  adanya  peningkatan  laju  disolusi  atorvastatin dalam kompleks inklusi masing-masing sekitar 5,76% untuk perbandingan molar 1:1;  8,90%  untuk  perbandingan  molar  1:2;  dan  7,73%  untuk  perbandingan  rasio 1:3,  dibanding  atorvastatin  tanpa  inklusi.  Hasil  evaluasi  tablet  menunjukkan bahwa FDT dengan menggunakan KIAS lebih unggul dibandingkan dengan FDT yang tidak menggunakan kompleks.
172 Pengaruh Kompleksasi Inklusi
Dilal Adlin Fadil, dkk

## DAFTAR PUSTAKA
Ajmera,  A.,  Deshpande,  S.,  Patel,  P.,  Patel,  K.,  Solanki,  S.,  Rathod,  K.,  2012,
Reverse  phase  high  performance  liquid  chromatographic  method  for simultaneous  determination  of  atorvastatin,  ezetimibe  and  fenofibrate  in commercial tablets, Int. J. of Pharm. and Pharmaceutical Sci. , 4 : 206-209.
Akbari, 2011, Effect of Types of Cyclodextrin on Rosuvastatin Calcium Inclusion Complex, IJP , 2 : 1-8.
Fernandes,  C.M.,  Vieira,  M.T.,  and  Viega,  F.J.,  2002,  Physicochemical characterization  and  in  vitro  dissolution  behavior  of  nicardipine- cyclodextrins inclusion compounds, Eur. J. Pharm. Sci. , 15 : 79–88.
Lablanche,  J.M.,  2001,  Achieving  LDL-C  target  levels:  the  role  of  statins, Curr Med Res Opin , 16: 285-295
Loftsson,  T.,  Masson,  M.,  and  Brewster,  M.E.,  2005,  Self-Association  of Cylodextrin and Cyclodextrin Complexes, J. Pharm. Sci ., 93 (9): 1091.
Mura, P; Faucci, M.T; Bettinetti, G.P., 2001, The influence of polyvivylpyrrolidone  on  naproxen  complexation  with  hydroxypropyl-β- cyclodextrin. Eur. J. Pharm. Sci. , 13 : 187-194.
Nielsen, S. and  Nordestgaard,  B., 2014,  Statin  use before diabetes diagnosis and risk  of  microvascular  disease:  a  nationwide  nested  matched  study, Lancet Diabetes Endocrinol, 2 : 894–900.
Patel, R., Bhimani, D.,  Patel,  J.,  and  Patel, D.,  2008,  Solid-state characterization and dissolution properties of ezetimibe–siklodkestrins inclusion complexes, J. Incl. Phenom. Macro , 60 : 241–251.
Sanjay, 2014, Formulation and Evaluation of Fixed-Dose Combination of Bilayer Gastroretentive  Matrix  Tablet  Containing  Atorvastatin  as  Fast-Release  and Atenolol as Susta ined-Release, Int. J. Biomed , 39 (6): 106.
Swati,  R.,  2004,  Solubility  enhancement  of  celecoxibusing  β-cyclodextrin inclusion complexes, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics , 57: 263–267.
Singh,    S.K.,    Srinivasan,  K.K.,    Singare,    D.S.,    Gowthamarajan,    K.,  and Prakash,   D., 2012, Formulation   of   ternary      complexes   of   glyburide with hydroxypropyl-β-cyclodextrin   and   other   solubilizing   agents   and their effect  on  release  behavior  of  glyburide  in  aqueous  and  buffered media  at different agitation speeds. Drug Dev Ind Pharm , 38 : 1328-1336. Szejtli, J., 1997, Cyclodextrins in pharmacy , Dordrecht, The Netherlands, Kluwer Academic Publishers.
Zingone, G. and Rubessa, F., 2005, Preformulation study of the inclusion complex warfarin-β-cyclodextrin, Int J. Pharm ,. 291 (1–2): 3–10.