## LAPORAN KASUS
Receptor Interacting Protein Kinase 3 sebagai Prediktor Kematian 28 Hari Pasien Sepsis Di RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang
Liana Sidharti, 1 Rizal Zainal, 1 Zulkifli, 1 Zen Hafy 2 1 Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya/ Rumah Sakit dr. Mohammad Hoesin, 2 Departemen Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya

## Abstrak
Sepsis merupakan disfungsi organ yang mengancam nyawa akibat dari gangguan regulasi respon tubuh terhadap infeksi. Sepsis merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas di ICU. Kondisi sepsis dapat menginduksi terjadinya necroptosis , selain menginduksi stres oksidasi.Nekroptosis merupakan bentuk kematian yang terprogram dan pada akhirnya menyebabkan gangguan fungsi atau kerusakan organ. Kinase 3 yang berinteraksi dengan reseptor (RIP3 atau RIPK3) dan substratnya, pseudokinase mixed lineage kinase domain-like protein , telah ditemukan sebagai komponen inti dari proses ini. RIPK3 mempunyai implikasi klinis pada pasien sepsis. Studi pada tikus menunjukkan bahwa defisiensi RIPK3 menjadi proteksi terhadap sepsis dan berpotensi sebagai target terapi SIRS dan sepsis. Penelitian ini merupakan kohort retrospektif. Data yang diambil merupakan data sekunder dari catatan rekam medis pasien yang di simpan di bagian rekam medis RSMH. Sampel penelitian adalah adalah seluruh rekam medik pasien yang didiagnosis sepsis yang dirawat di ruang kritikal RSMH Palembang selama periode Februari 2019 - Agustus 2019.Didapatkan59 subjek penelitian yang memenuhi kriteria penelitian. Dari uji analisis ROC didapatkan bahwa Cut-off Point RIPK3 terletak pada nilai >0.51 dengan sensitivitas sebesar 92.5% dan spesifisitas 89.5% dengan nilai Area Under Curve sebesar 0.925 yang menunjukkan bahwa RIPK3 memiliki kemampuan memprediksi mortalitas yang sangat kuat. Dari penelitian ini didapatkan bahwa RIPK3 dapat dijadikan suatu biomarker yang dapat memprediksi tingkat mortalitas pada pasien sepsis.
Kata Kunci: Mortalitas, Necroptosis, RIPK3, Sepsis
Receptor Interacting Kinase 3 Protein as A Predictor of 28 Days Mortality in Sepsis Patients at Dr. Mohammad Hoesin General Hospital Palembang

## Abstract
Sepsis is a major cause of morbidity and mortality in ICU. The condition of sepsis can induce necroptosis, in addition to inducing oxidative stress. Necroptosis is a form of death that is programmed and ultimately causes dysfunction or organ damage. Kinase 3 activated by receptors (RIP3 or RIPK3) and its substrate, a pseudokinase mixture of protein kinases such as domains, has been found as a core component of this process. RIPK3 has clinical implications in sepsis patients. Studies on mice show RIPK3 deficiency become a protection against sepsis and replace it as a target for SIRS and sepsis therapy.This study was a retrospective cohort. The data taken is secondary data from the patient’s medical record which is stored in the medical records department of RSMH. The study sample was a medical record study of patients diagnosed with sepsis conducted in the critical room of Palembang Hospital RSMH during the period February 2019 - August 2019.There were 59 research subjects who met the research criteria. From the ROC analysis test it was found that the RIPK3 Cut-off Point is located at a value> 0.51 with a sensitivity of 92.5% and a specificity of 89.5% with an Area Below Curve value of 0.925 which means that RIPK3 has a very strong ability to predict mortality. The conclusion of this reasearch is that RIPK3 can be used in biomarkers that can predict mortality rates in sepsis patients.
Key Words: Mortality, Necroptosis, RIPK3, Sepsis
Korespondensi : Liana Sidharti.,dr.,SpAn, Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya/ Rumah Sakit dr. Mohammad Hoesin, Jl. Pahlawan no 117 Kedaton Bandarlampung, Email: atin_liana2009@yahoo.com

## Pendahuluan
Sepsis merupakan disfungsi organ yang mengancam nyawa akibat dari gangguan regulasi respon tubuh terhadap infeksi. 1-3 Sepsis merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas di ICU. 4 Angka kematian akibat sepsis jauh lebih besar dibandingkan akibat sindrom koroner akut ataupun stroke. Mortalitas bisa mencapai  30%  pada  sepsis  hingga  80%  pada syok sepsis. Studi multinasional di Asia Tenggara melaporkan bahwa sepsis berhubungan dengan peningkatan mortalitas ( adjusted odd rasio [OR] 5,3; IK95% 2,7–10,4; p<0,001). 5 Di General Intensive Care Unit (GICU) Rumah Sakit Umum Pusat Mohammad Hoesin Palembang (RSMH) pada tahun 2017 didapatkan angka kejadian sepsis  sebesar  30,1%  dan  angka  kematian  28 hari mencapai 46,8%. Tingginya angka kejadian sepsis selaras dengan tingginya biaya perawatan dan lama perawatan sepsis.
Pasien sepsis merupakan beban tinggi yang tidak proporsional dalam hal pemanfaatan rumah sakit karena tingginya biaya perawatan dan lama perawatan pasien. Rata-rata lama tinggal untuk pasien sepsis di rumah sakit AS sekitar 75% lebih besar daripada kebanyakan kondisi lain, dan lama tinggal rata-rata pada tahun 2013 dilaporkan meningkat seiring tingkat keparahan sepsis: 4,5 hari untuk sepsis, dan 16,5 hari untuk syok septik. 6 Kondisi sepsis dapat menginduksi terjadinya necroptosis , selain menginduksi stres oksidasi. Nekroptosis telah dipelajari secara luas baru- baru ini. Nekroptosis merupakan bentuk kematian yang terprogram dan pada akhirnya menyebabkan gangguan fungsi atau kerusakan organ. 7,8 Kinase 3 yang berinteraksi dengan reseptor (RIP3 atau RIPK3) dan substratnya, pseudokinase mixed lineage kinase domain-like protein , telah ditemukan sebagai komponen inti d ari proses ini. Nekroptosis klasik membutuhkan RIP1 (atau RIPK1) untuk mengaktivasi RIP3 dengan cara menginduksi nekrosom RIP1 / RIP3. Pembentukan RIPK3 diawali dengan tumor necrosis factor (TNF) dan inhibisi enzim caspase 8 . RIPK3 mempunyai implikasi klinis pada pasien sepsis. Studi pada tikus menunjukkan bahwa defisiensi  RIPK3  menjadi  proteksi  terhadap
sepsis dan berpotensi sebagai target terapi SIRS dan sepsis. 9-11 Kadar RIPK3 dapat dijadikan sebagai penanda terhadap prediksi keluaran pasien sepsis dan identifikasi pasien terhadap manfaat untuk terapi tertentu. Level RIPK3 pada kelompok syok septik lebih tinggi daripada kelompok kelompok sepsis pada berbagai titik waktu (semua p<0,05), dan tingkat RIPK3 memiliki hubungan positif dengan skor SOFA serta skor tingkat prokalsitonin (PCT) (semua p <0,05). Kadar RIPK3 memiliki korelasi yang kuat terkait dengan skor SOFA (r=0,79; p = 0,001) dan kadar RIPK3 sangat meningkat pada pasien yang meninggal dibandingkan yang tidak. 12–14

## Subjek dan Metode
Penelitian ini merupakan kohort retrospektif dengan sampel penelitian berupa data sekunder dari catatan rekam medis pasien yang di simpan di bagian rekam medis RSMH yang diambil dengan metode purposive sampling . Adapun kriteria inklusi pada penelitian ini berupa Rekam medis pasien dengan diagnosis sepsis yang dirawat di ruang kritikal RSMH selama periode Februari – Agustus 2019, dan usia pasien ≥18 tahun dan kriteria eksklusi pada penelitian ini berupa data rekam medis yang tidak lengkap. Data yang diambil merupakan data yang dikumpulkan dari pasien yang di rawat di ruang kritikal RSMH periode Februari 2019 sampai dengan Agustus 2019. Pengambilan data pasien diambil secara manual dari buku register pasien di masing- masing ruang kritikal dan secara elektronik melalui sistem informasi rekam medik RSMH. Data yang diambil adalah nomor rekam medik, register pasien-pasien dengan diagnosis sepsis. Dilakukan pencarian catatan rekam medik pasien berdasarkan nomor rekam medik atau register pasien yang telah di kumpulkan sebelumnya. Data tersebut dikumpulkan kemudian akan dilakukan pencatatan sesuai dengan variabel yang di teliti yaitu usia, jenis kelamin, lama perawatan, kadar RIPK3 dan status keluaran pasien (hidup / meninggal). Untuk mendapatkan cut off point RIPK3 terhadap risiko kematian, analisis dilakukan dengan menggunakan kurva Receiver Operating Characteristics (ROC) dan nilai titik
Liana Sidharti, Rizal Zainal, Zulkifli, Zen Hafy
potong yang digunakan sebagai prediktor adalah yang mempunyai nilai sensitivitas dan spesifisitas yang optimal. Untuk menilai hubungan antara RIPK3 dan kematian pasien sepsis dilakukan analisis bivariat dengan menggunakan uji Chi square.

## Hasil
Penelitian ini merupakan kohort retrospektif dengan tujuan melihat mengetahui hubungan kadar Receptor Interacting Protein Kinase 3 (RIPK3) dengan kejadian kematian pasien sepsis di RSUP Dr Mohammad Hoesin Palembang. Data penelitian diambil data sekunder, yaitu data rekam medik. Terdapat sebanyak 59 subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Karakteristik Subjek Penelitian dapat dilihat pada tabel 1 . Distribusi subjek berdasarkan Jenis Kelamin dan Mortalitas dapat dilihat pada tabel 2. Pada distribusi subjek berdasarkan jenis kelamin dan mortalitas didapatkan bahwa terdapat sebanyak 42,1% subjek dengan jenis kelamin laki-laki dan 57,9% subjek dengan jenis kelamin perempuan pada kelompok yang survived , sedangkan terdapat sebanyak 55% subjek dengan
jenis kelamin laki-laki dan 45% subjek dengan jenis kelamin perempuan. Pada uji analisis Chi-Square tidak didapatkan hubungan yang bermakna antara jenis kelamin dan mortalitas.

## Distribusi Subjek berdasarkan Lokasi Perawatan dan Mortalitas
Distribusi subjek berdasarkan Lokasi Perawatan dan Mortalitas dapat dilihat pada tabel 3. Pada distribusi subjek berdasarkan Lokasi Perawatan dan Mortalitas didapatkan bahwa terdapat sebanyak 22,5% subjek yang dirawat di GICU, 10% subjek yang dirawat di ICU EMG, 2,5% subjek yang dirawat di NHCU dan 65% subjek yang dirawat di Ruang Resusitasi pada kelompok yang survived , sedangkan terdapat sebanyak 42,1% subjek yang dirawat di GICU, 10,5% subjek yang dirawat di ICU EMG, 5,3% subjek yang dirawat di NHCU dan 42,1% subjek yang dirawat di Ruang Resusitasi pada kelompok yang meninggal. Dilakukan analisis Fisher’s Exact Test dan tidak didapatkan hubungan yang bermakna antara lokasi perawatan dan Mortalitas. Distribusi Subjek berdasarkan Diagnosa dan Mortalitas
Distribusi subjek berdasarkan Diagnosa dan Tabel 1 Karakteristik Subjek Penelitian Variabel Penelitian Frekuensi % Jenis Kelamin Laki-Laki Perempuan 30 29 50,8 49,2 Dirawat di GICU ICU EMG NHCU Ruang Resusitasi 17 6 2 34 28,8 10,2 3,4 57,6 Klasifikasi Diagnosa Medikal Surgikal 36 23 61,0 39,0 Mortalitas 28 Hari Survived Meninggal 19 40 32,2 67,8 SOFA ≤ 12 > 12 44 15 74,6 25,4 Skor Komorbid Charlson Skor 0 Skor 1–2 Skor 3–4 Skor ≥5 5 39 6 9 8,5 66,1 10,2 15,3
Receptor Interacting Protein Kinase 3 sebagai Prediktor Kematian 28 Hari Pasien Sepsis Di RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang
Mortalitas dapat dilihat pada tabel 4. Pada distribusi subjek berdasarkan diagnosa dan mortalitas, didapatkan bahwa terdapat sebanyak 57,9%  subjek  dengan  klasifikasi  diagnosa medikal  dan  42,1%  subjek  dengan  klasifikasi diagnosa bedah pada kelompok yang survived , sedangkan terdapat sebanyak 62,5% subjek dengan klasifikasi diagnosa medikal dan 37,5% subjek  dengan  klasifikasi  diagnosa  bedah  pada kelompok yang meninggal. Pada uji analisis Chi-Square , didapatkan bahwa diagnosa tidak  berhubungan  secara  signifikan  terhadap mortalitas.
Pada distribusi subjek berdasarkan Skor SOFA dan Mortalitas, didapatkan bahwa terdapat sebanyak 94,7% subjek dengan skor SOFA ≤12 dan 5,3% subjek dengan skor SOFA >12 pada kelompok yang survived , sedangkan terdapat sebanyak 65,0% subjek dengan skor SOFA ≤12 dan 35,0% subjek dengan skor SOFA >12 pada kelompok yang meninggal. Pada uji analisis Fisher’s Exact Test didapatkan bahwa terdapat hubungan antara skor SOFA terhadap Mortalitas dengan nilai p = 0,023 Pada distribusi subjek berdasarkan Skor Komorbid Charlson terhadap mortalitas, terdapat sebanyak  15,8%  subjek  dengan  skor  0;  57,9% subjek dengan skor 1–2; 10,5% subjek dengan skor 3–4; dan 15,8% subjek dengan skor ≥ 5 pada
kelompok yang survived , sedangkan terdapat sebanyak 5,0% subjek dengan skor 0; 70,0% subjek dengan skor 1–2; 10,0% subjek dengan skor 3–4 dan 15,0% subjek dengan skor ≥ 5. Pada uji analisis Fisher’s Exact Test didapatkan hasil bahwa Skor Komorbid Charlson tidak berhubungan dengan mortalitas dengan p = 0,591. Pada distribusi subjek berdasarkan sepsis terhadap mortalitas, terdapat sebanyak 94,7% subjek dengan diagnosa sepsis dan 5.3% subjek dengan diagnosa syok sepsis pada kelompok yang survived sedangkan terdapat sebanyak 65% subjek dengan diagnosis sepsis dan 35% subjek dengan diagnosa syok sepsis pada kelompok yang meninggal. Pada uji analisis Fisher’s Exact Test didapatkan bahwa sepsis memiliki hubungan yang signifikan terhadap mortalitas dengan nilai p = 0,023.
Analisis Receiving Operating Characteristic RIPK3 terhadap Mortalitas Untuk menentukan cut-off RIPK3 sebagai salah satu biomarker yang akurat dalam memprediksi Mortalitas pasien sepsis, maka di lakukan analisis ROC. Dari uji analisis ROC didapatkan bahwa Cut-off Point RIPK3 terletak pada nilai >0,51 dengan sensitivitas sebesar 92,5% dan spesifisitas 89,5%. Dari analisis kurva ROC juga didapatkan bahwa RIPK3 memiliki nilai Area Under Curve

## Tabel 2 Distribusi Subjek berdasarkan Jenis Kelamin dan Mortalitas
Jenis Kelamin Mortalitas 28 Hari p_Value Survived Meninggal Laki-Laki 8 (42,1%) 22 (55,0%) 0,412 Perempuan 11 (57,9%) 18 (45,0%) Keterangan: Analisis menggunakan Chi-Square, p<0,05 memiliki hubungan yang bermakna

## Tabel 3 Distribusi SubjekBerdasarkan Lokasi Perawatan dan Mortalitas
Lokasi Perawatan Mortalitas 28 Hari p_Value Survived Meninggal GICU 9 (22,5%) 8 (42,1%) 0,462 ICU EMG 4 (10,0%) 2 (10,5%) NHCU 1 (2,5%) 1 (5,3%) Ruang Resusitasi 26 (65,0%) 8 (42,1%)
Keterangan: Analisis menggunakan Fisher’s Exact Test , p>0,05 tidak memiliki hubungan yang bermakna
Liana Sidharti, Rizal Zainal, Zulkifli, Zen Hafy
sebesar 0,925 yang menunjukkan bahwa RIPK3 memiliki kemampuan memprediksi mortalitas yang sangat kuat.
Distribusi subjek berdasarkan RIPK3 terhadap Mortalitas Distribusi subjek berdasarkan RIPK3 terhadap mortalitas dapat dilihat pada tabel 5. Pada distribusi subjek berdasarkan RIPK3 terhadap mortalitas, didapatkan bahwa terdapat sebanyak 84,2%  subjek  dengan  RIPK  <0,51  dan  15,8% subjek dengan RIPK ≥ 0,51 pada kelompok yang survived , sedangkan terdapat sebanyak 7,5% subjek dengan RIPK <0,51 dan 92,5% subjek dengan RIPK ≥ 0,51 pada kelompok yang meninggal. Pada uji analisis Fisher’s Exact Test didapatkan bahwa RIPK3 berhubungan secara signifikan  terhadap  mortalitas  dengan  nilai  p< 0,001.

## Pembahasan
Kondisi sepsis dapat menginduksi terjadinya necroptosis , selain menginduksi stres oksidasi. Nekroptosis telah dipelajari secara luas baru- baru ini. Nekroptosis merupakan bentuk kematian yang terprogram dan pada akhirnya menyebabkan gangguan fungsi atau kerusakan organ. Kinase 3 yang berinteraksi dengan reseptor (RIP3 atau RIPK3) dan substratnya, pseudokinase mixed lineage kinase domain-like protein , telah ditemukan sebagai komponen inti dari proses ini. Nekroptosis klasik membutuhkan RIP1 (atau RIPK1) untuk mengaktivasi RIP3 dengan cara menginduksi nekrosom RIP1 / RIP3. Pembentukan RIPK3 diawali dengan tumor necrosis factor (TNF) dan inhibisi enzim caspase 8. RIPK3 mempunyai implikasi klinis pada pasien sepsis. Studi pada tikus menunjukkan bahwa

## Tabel 5 Distribusi subjek berdasarkan RIPK3 terhadap mortalitas
RIPK3 Mortalitas 28 Hari p_Value Survived Meninggal RIPK < 0,51 16 (84,2%) 3 (7,5%) 0,000 RIPK ≥ 0,51 3 (15,8%) 37 (92,5%) Keterangan: Analisis menggunakan Fisher’s Exact Test , p<0.05 = memiliki hubungan yang bermakna

## Tabel 4 Distribusi Subjek Berdasarkan Variabel dan Mortalitas
Variabel Mortalitas 28 Hari p_Value Survived Meninggal Diagnosa 0,735* Medikal 11 (57,9%) 25 (62,5%) Surgikal 8 (42,1%) 15 (37,5%) Skor SOFA 0,023** Skor SOFA ≤ 12 18 (94,7%) 26 (65,0%) Skor SOFA > 12 1 (5,3%) 14 (35,0%) Skor Charlson 0,591** Skor 0 3 (15,8%) 2 (5,0%) Skor 1 – 2 11 (57,9%) 28 (70,0%) Skor 2 – 4 2 (10,5%) 4 (10,0%) Skor ≥5 3 (15,8%) 6 (15,0%) Derajat Sepsis 0,023** Sepsis 18 (94,7%) 26 (65,0%) Syok Sepsis 1 (5,3%) 14 (35,0%)
Keterangan : Analisis menggunakan Chi-Square, **: Fisher’s Exact Test , p<0.05 memiliki hubungan yang bermakna
Receptor Interacting Protein Kinase 3 sebagai Prediktor Kematian 28 Hari Pasien Sepsis Di RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang
defisiensi  RIPK3  menjadi  proteksi  terhadap sepsis dan berpotensi sebagai target terapi SIRS dan sepsis. 7–11
Berdasarkan pada tabel 2, terdapat sebanyak 42,1% subjek dengan jenis kelamin laki-laki dan 57,9% subjek dengan jenis kelamin perempuan pada kelompok yang survived , sedangkan terdapat sebanyak 55,0% subjek dengan jenis kelamin laki-laki dan 45,0% subjek dengan jenis kelamin perempuan. Pada uji analisis Chi-Square tidak didapatkan hubungan yang bermakna antara jenis kelamin dan mortalitas.
Hasil ini berbeda dengan hasil penelitian pada tahun 2015 mendapatkan bahwa dari 54% pria dan 46% wanita, Laki-laki memiliki angka kematian  yang  lebih  tinggi  (p=0,048,  RR  1,73) dan tingkat IL-6 plasma (p=0,040) dibanding dengan perempuan. Rata-rata tingkat IL-6 plasma secara  signifikan  (p<0,01)  lebih  tinggi  pada pasien yang meninggal vs yang pulih. Penelitian yang serupa juga mendapatkan bahwa Mortalitas di rumah sakit lebih tinggi pada wanita vs pria (35% vs 33%, p=0,006). Namun, terlepas dari penemuan ini, jenis kelamin tidak berhubungan secara langsung terhadap syok sepsis dan sepsis. Mereka menjelaskan kemungkinan laki-laki pada populasi penelitiannya memiliki risiko mortalitas yang tinggi dikarenakan oleh subjek laki-laki memiliki tingkat IL-6 yang lebih tinggi dalam penelitian kami dan penelitian lain menunjukkan bahwa IL-6 yang tinggi terkait dengan kematian yang lebih tinggi, dan mungkin ada perbedaan aksesibilitas ke perawatan intensif dalam
pengaturan sosial-budaya kami di mana laki-laki mungkin mendapatkan preferensi ketika mereka lebih sakit. 15,16
Berdasarkan tabel 3, terdapat sebanyak 22,5% subjek yang dirawat di GICU, 10% subjek yang dirawat di ICU EMG, 2,5% subjek yang dirawat di NHCU dan 65% subjek yang dirawat di Ruang resusitasi pada kelompok yang survived , sedangkan terdapat sebanyak 42,1% subjek yang dirawat di GICU, 10,5% subjek yang dirawat di ICU EMG, 5,3% subjek yang dirawat di NHCU dan 42,1% subjek yang dirawat di Ruang Resusitasi pada kelompok yang meninggal. Dilakukan analisis Fisher’s Exact Test dan tidak didapatkan hubungan yang bermakna antara lokasi perawatan dan Mortalitas. Penelitian pada tahun 2014 menemukan bahwa dari 175 pasien yang terdaftar, 50 pasien langsung dirawat di ICU dan 125 pasien dirawat di bangsal medis umum. Pasien ICU lebih muda  (58,6±19,7  vs  66,0±5,1  tahun,  p=0,02), memiliki tekanan darah arteri rata-rata yang lebih  rendah  (57,8±15,3  vs  66,6±8,4  mmHg,  p <0,001). Dibandingkan dengan kelompok non- ICU, pasien ICU menerima resusitasi volume yang lebih besar untuk 24 jam pertama (5,694,4 ± 2,018,5 vs 5,004,7 ± 1,729,7 mL, p = 0,04); telah menerima norepinefrin (88% vs 68%, p = 0,007) dan / atau dobutamin (20% vs 4,8%, p = 0,003), dan dirawat untuk terapi penggantian ginjal (28% vs 5,6%, p <0,001) dalam proporsi yang lebih tinggi. Ada kecenderungan ke arah kematian 28 hari yang lebih rendah (18% vs 25,6%, p = 0,33)
Gambar 1 Analisis Kurva ROC RIPK3
RIPK
0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 100-Specificity S ens itiv ity Sensitivity: 92.5 Specificity: 89.5 Criterion : >0.51
Liana Sidharti, Rizal Zainal, Zulkifli, Zen Hafy
di antara pasien dalam kelompok ICU. Masuk ICU awal secara substansial meningkatkan hasil pasien syok septik. 17 Berdasarkan tabel 4 , terdapat sebanyak 57,9% subjek  dengan  klasifikasi  diagnosa  medikal dan  42,1%  subjek  dengan  klasifikasi  diagnosa bedah pada kelompok yang survived , sedangkan terdapat sebanyak 62,5% subjek dengan klasifikasi  diagnosa  medikal  dan  37,5%  subjek dengan klasifikasi diagnosa bedah pada kelompok yang meninggal. Pada uji analisis Chi-Square , didapatkan bahwa diagnosa tidak berhubungan secara signifikan terhadap mortalitas.
Penelitian pada tahun 2019 mendapatkan bahwa sekitar 30% pasien dengan sepsis adalah pasien bedah, data hasil sepsis untuk pasien bedah sangat sedikit, terutama untuk jangka waktu lebih dari 30 d, dan pada dasarnya tidak ada. Penyebab kematian yang paling umum yang mendasari pada pasien dengan sepsis adalah kanker padat (63 dari 300 [21,0%]), penyakit jantung kronis (46 dari 300 [15,3%]), kanker hematologi (31 dari 300 [10,3%]), demensia (29 dari 300 [9,7%]), dan penyakit paru-paru kronis (27 dari 300 [9%]). 18
Berdasarkan tabel 4 juga terdapat sebanyak 94,% subjek dengan skor SOFA ≤ 12 dan 5.3% subjek dengan skor SOFA >12 pada kelompok yang survived , sedangkan terdapat sebanyak 65% subjek dengan skor SOFA ≤ 12 dan 35,0% subjek dengan skor SOFA >12 pada kelompok yang meninggal. Pada uji analisis Fisher’s Exact Test didapatkan bahwa terdapat hubungan antara skor SOFA terhadap Mortalitas dengan nilai p = 0,023. Penelitian pada tahun 2017 menemukan dari bahwa SOFA secara bermakna berhubungan dengan kematian (95% CI 0,17–0,82), p=0,006). Lima puluh delapan RCT menggunakan Fixed- day SOFA sebagai titik akhir (yaitu skor pada hari yang tetap setelah pengacakan), 25 studi menggunakan Delta SOFA sebagai titik akhir (yaitu lintasan dari skor dasar) dan 15 studi menggunakan derivate (maximum, rata-rata, dan discharge ) SOFA lainnya sebagai titik akhir. Fixed-day SOFA  tidak  secara  signifikan  terkait dengan  kematian  (95%  CI  -0,04–0,75,  p=0,08) dan berperan sebesar 3% dari efek kematian keseluruhan.  Delta  SOFA  secara  signifikan dikaitkan dengan kematian (95% CI 0,26 –1,14, p=0,004) dan berperan sebesar 32% dari
keseluruhan efek kematian. 19
Berdasarkan tabel 4 juga terdapat terdapat sebanyak  15,8%  subjek  dengan  skor  0;  57,9% subjek dengan skor 1–2; 10,5% subjek dengan skor 3–4; dan 15,8% subjek dengan skor ≥ 5 pada kelompok yang survived , sedangkan terdapat sebanyak 5% subjek dengan skor 0; 70% subjek dengan skor 1–2; 10,0% subjek dengan skor 3–4 dan 15% subjek dengan skor ≥ 5. Pada uji analisis Fisher’s Exact Test didapatkan hasil bahwa Skor Komorbid Charlson tidak berhubungan dengan mortalitas dengan p=0,591.
Pada penelitian tahun 2011 mendapatkan bahwa dari 230 pasien terdapat perbedaan signifikan ditemukan antara pasien yang selamat dan mereka yang meninggal dalam hal skor Modified  Mortality  Emergency  Department Sepsis (MEDS), Modified  Early  Warning  Score (MEWS) dan Charlson Comorbid Index (CCI) yang  dimodifikasi  untuk  mortalitas  5  hari  (p <0,001, p = 0,013 dan p = 0,006, masing-masing) dan mortalitas 28 hari ( p <0,001, p = 0,008 dan p <0,001, masing-masing). 20
Berdasarkan tabel 4, terdapat sebanyak 94,7% subjek dengan diagnosa sepsis dan 5,3% subjek dengan diagnosa syok sepsis pada kelompok yang survived sedangkan terdapat sebanyak 65% subjek dengan diagnosis sepsis dan 35% subjek dengan diagnosa syok sepsis pada kelompok yang meninggal. Pada uji analisis Fisher’s Exact Test didapatkan bahwa sepsis memiliki hubungan yang signifikan terhadap mortalitas dengan nilai p = 0,023.
Pada penelitian pada tahun 2018 mendapatkan bahwa pasien dengan syok sepsis cenderung untuk  meninggal  sebesar  40%–80%  dan  sepsis sebesar 10%–20 % dan penelitian pada tahun 2019 juga mendapatkan bahwa frekuensi syok septik diperkirakan 10,4% (95% CI 5,9 hingga 16,1%) untuk pasien yang didiagnosis saat masuk ICU dan 8,3% (95% CI 6,1 hingga 10,7%) untuk pasien yang didiagnosis pada setiap saat selama tinggal di ICU. Mortalitas syok sepsis di ICU adalah 37,3% (95% CI 31,5 hingga 43,5%), mortalitas perawatan di ruangan perawatan umum 39,0% (95% CI 34,4 hingga 43,9%), dan mortalitas  28-  /  30  hari  36,7%  (95%  CI  32,8 hingga 40,8%). 6,21 Dari uji analisis ROC didapatkan bahwa Cut-
Receptor Interacting Protein Kinase 3 sebagai Prediktor Kematian 28 Hari Pasien Sepsis Di RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang
off Point RIPK3 terletak pada nilai >0,51 dengan sensitivitas sebesar 92,5% dan spesifisitas 89,5%. Dari analisis kurva ROC juga didapatkan bahwa RIPK3 memiliki nilai Area Under Curve sebesar 0,925 yang menunjukkan bahwa RIPK3 memiliki kemampuan memprediksi mortalitas yang sangat kuat. Kriteria interpretasi sendiri AUC adalah sebagai berikut: >50%–60% (sangat lemah), >60%–70%  (lemah),  >70%–80%  (sedang), >80%–90% (baik), >90%–100% (sangat baik).
Berdasarkan pada tabel 5, terdapat sebanyak 84,2%  subjek  dengan  RIPK  <0,51  dan  15,8% subjek dengan RIPK ≥ 0,51 pada kelompok yang survived , sedangkan terdapat sebanyak 7,5% subjek dengan RIPK <0,51 dan 92,5% subjek dengan RIPK ≥ 0,51 pada kelompok yang meninggal. Pada uji analisis Fisher’s Exact Test didapatkan bahwa RIPK3 berhubungan secara signifikan  terhadap  mortalitas  dengan  nilai  p< 0,001.
Penelitian serupa, membagi 124 pasien menjadi  tiga  kelompok:  43  pasien  (34,68%) dengan sepsis, 39 pasien (31,45%) dengan sepsis berat , dan  42  pasien  (33,87%)  dengan  syok septik. Level RIPK3 pada kelompok sepsis berat dan syok septik lebih tinggi daripada kelompok kelompok sepsis pada berbagai titik waktu (semua p <0,05), dan tingkat RIPK3 memiliki hubungan positif dengan skor SOFA serta skor tingkat prokalsitonin (PCT) (semua p <0,05). 37
Kadar RIPK3 memiliki korelasi yang kuat terkait dengan skor SOFA (r =0,79; p=0,001) dan kadar RIPK3 sangat meningkat pada pasien yang meninggal dibandingkan yang tidak. Tingkat RIPK3 pada pasien sepsis dan syok sepsis memuncak pada 72 jam dan setelah itu menurun secara bertahap, yang mungkin menunjukkan bahwa peradangan pada kedua kelompok berada pada tingkat tertinggi saat 72 jam. 12
Selain itu, berdasarkan kelangsungan hidup pada  hari  ke-28,  pasien  dengan  sepsis  dibagi menjadi kelompok yang selamat (n = 49, 39,5%) dan kelompok yang tidak selamat (n = 75, 60,5%). Level RIPK3, skor SOFA, level CRP, dan level PCT dinilai dengan analisis kurva karakteristik operatif penerima (ROC) pada kelompok yang selamat dan yang tidak selamat. Area di bawah kurva ROC (AUCs) untuk level RIPK3, skor SOFA, level CRP, dan level PCT masing-masing
adalah  0,813,  0,824,  0,756,  dan  0,653.  Hasil ini menunjukkan bahwa tingkat RIPK3 untuk biomarker prognostik sepsis mirip dengan skor SOFA (AUC, 0,813vs0,824; p=0,659) dan tingkat CRP  (AUC,  0,813vs0,756;  p  =  0,232).  Namun, RIPK3 untuk biomarker prognostik secara signifikan  lebih  unggul  dari  level  PCT  (AUC, 0,813 vs 0,653; p = 0,013). 12
Gagal ginjal akut terkait dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas dalam sepsis. Sebuah penelitian menunjukkan dalam sel epitel tubular ginjal bahwa RIPK3 mempromosikan stres oksidatif dan disfungsi mitokondria yang melibatkan peningkatan regulasi NADPH oksidase-4 (NOX4) dan penghambatan kompleks mitokondria I dan –III, dan bahwa RIPK3 dan NOX4 sangat penting untuk cedera tubular ginjal di vivo. Selain itu, RIPK3 diperlukan untuk meningkatkan translokasi mitokondria dari NOX4 dalam  menanggapi  rangsangan  proinflamasi, dengan mekanisme yang melibatkan interaksi protein-protein. Peningkatan kadar RIPK3 urin dan plasma pada pasien manusia dengan AKI yang diinduksi sepsis, mewakili penanda potensial dari kondisi ini. 13 Penelitian serupa juga menjelaskan bahwa gagal gjnjal akut ditandai dengan perubahan kreatinin serum dan output urin. Penelitian ini menganalisis 84 subjek dengan sepsis dan syok sepsis. Dalam urin, konsentrasi median RIPK3 lebih tinggi pada subjek dengan gagal ginjal akut (733,7 pg/mL) dibanding dengan subjek tanpa gagal ginjal akut (267,9 pg/mL) [p=0,0039]. Pasien dengan gagal ginjal akut diatas 1 minggu memiliki RIPK3 plasma lebih tinggi pada hari pertama rawat inap dibandingkan dengan pasieng tanpa gagal ginjal akut. 14

## Daftar Pustaka
1.  Simpson S. SIRS in the Time of Sepsis-3. American College of CHEST Physicians. Chest journal. 2018;153:34–8.
2.  Singer M, S Deutschman C, Warren Seymour C, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The Third International Consensus definitions  for  sepsis  and  septic  shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801–10.
3.  PERDICI. Penatalaksanaan sepsis dan syok

## Liana Sidharti, Rizal Zainal,Zulkifli,Zen Hafy
septik optimalisasi FASTHUGBID. 1st ed. Pangalila FJV, Manshoer A, editors. Jakarta; 2017.
4.  Sakr Y, Jaschinki U, Wittebole X, Szakmany T, Lipman J, Ñamendys-Silva  SA, et al. Sepsis in Intensive Care Unit Patients: Worldwide Data From the Intensive Care over Nations Audit. Ofid. 2018.
5.  Southeast Asia Infectious Disease Clinical Research Network. Causes and outcomes of sepsis in southeast Asia: a multinational multicentre cross-sectional study. Lancet Glob Health. 2017 Feb;5(2):157–67.
6.  Paoli C, A Reynolds M, Sinha M, Gitlin M, Crouser E. Epidemiology and Costs of Sepsis in the United States-An Analysis Based on Timing of Diagnosis and Severity Level. Crit Care Med. 2018;46(12):1889–97.
7.  Galluzzi L, Kroemer G. Necroptosis Turns TNF Lethal. Immunity. 2011;35(6):849–51.
8. Galluzzi L, Kepp O, Krautwald S, Kroemer G. Linkermann A. Molecular mechanisms of regulated necrosis. Semin Cell Dev Biol. 2014;1–9.
9.  Shan B, Pan H, Najafov A, Yuan J. Necroptosis in development and diseases. Genes & development. 2003;32:327–40.
10.  Weinlich R, Oberst A, M Beere H, Green DR.  Necroptosis  in  inflammation  and disease. Molecular Cell Biology. Nat Publ Gr. 2016:1–8.
11.  Duprez L, Takahashi N, Van Hauwermeiren F, Vandendriessche B, Goossens V, Vanden Berghe T, et al. RIP kinase-dependent necrosis drives lethal systemic inflammatory response syndrome. Immunity. 2011;35:908– 18.
12.  Wang B, Li J, Gao H-M, Xing Y-H, Lin Z, Li H-J, et al. Necroptosis regulated proteins expression is an early prognostic biomarker in patient with sepsis: a prospective observational study. Oncotarget.
2017;8(48):84066–73.
13.  Sureshbabu A, MK Choi A, E Choi M. RIPK3 promotes sepsis-induced acute kidney injury
via mitochondrial dysfunction. JCI Insight. 2018;3(11):1–17.
14.  Patino E, MK Choi A, Sureshbabu A, Finkelzstein E, E Choi M. Increased Plasma and Urine RIPK3 Levels with Acute Kidney Injury and Predict Duration of Kidney Dysfunction During Sepsis. ATS Jurnal. 2017:1–12.
15.  Nasir N, Jamil B, Siddiqui S, Talat N, Khan F, Hussain R. Mortality in Sepsis and Its Relationship with Gender. Pak J Med Sci.2015;31(5):1201–6.
16.  Pietropaoli A, et al. Fisher S. Gender Differences in Mortality in Patients with Severe Sepsis or Septic Shock. Gender Medicine.2010;7(5):422–37.
17.  Surat T, Viarasilpa T, Permpikul C. The impact of intensive care unit admissions following early resuscitation on the outcome of patients with severe sepsis and septic shock. J Med Assoc Thai. 2014; 97(1):69–76.
18. Rhee C, Jones T, Hamad Y, Pande A, Varon J, O’Brien C, Anderson D, et al. Prevalence, Underlying Causes, and Preventability of Sepsis-Associated Mortality in US Acute Care Hospitals. JAMA.2019;2(2):1–14. 19.  Grooth H, Geenen I, Girbes A, Vincent J, Parieti J, Oudemans-van Straaten H. SOFA and Mortality Endpoints in Randomized Controlled Trials: a Systematic Review and Meta-Regression Analysis. Critical Care.2017;21(1):1–9.
20. Çıldır  E,  Bulut  M,  Akalin  H,  Kocabas E, Ocakaglu G, Aydin S. Evaluation of the  Modified  MEDS,  MEWS  Score  and Charlson Comorbidity Index in Patients with Community Acquired Sepsis in the Emergency Department. Internal and Emergency Medicine. 2013;8(3):255–60.
21.  Vincent J, Jones G, David S, Olariu E, Cadwell K.. Frequency and Mortality of Septic Shock in Europe and North America: a Systematic Review and Meta-Analysis. Critical Care.2019; 23(1):196–207.
Receptor Interacting Protein Kinase 3 sebagai Prediktor Kematian 28 Hari Pasien Sepsis Di RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang