## Jurnal  Manajemen dan Pelayanan Farmasi (JMPF) Journal of Management and Pharmacy Practice

## DAFTAR ISI
Daftar isi i Formulir untuk berlangganan Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi iii Pengukuran Kinerja Instalasi Farmasi RSUD Panembahan Senopati Bantul 81-86 dengan Balanced Scorecard Gusti Ayu Putu Sri Erwinayanti, Achmad Purnomo, Satibi Profil Farmakokinetika Bupivakain pada Pasien Hamil Normotensi yang 87-92 Menjalani Sectio Caesarea Dita Ayulia Dwi Sandi, Djoko Wahyono, Farida Hayati, Yusmein Uyun Perbandingan Monoterapi dengan Politerapi pada Epilepsi Jenis 93-98 Idiopathic Generalised Tonic Clonic Ratna Wijayatri, Zullies Ikawati, Abdul Ghofir Pencapaian Program KB Pria: Vasektomi di Kecamatan Dlingo dan Sewon, 99-109 Kabupaten Bantul Novitrisia Widowati, Agus Joko Pitoyo, Agus Heruanto Hadna Perumusan Strategi Instalasi Farmasi untuk Peningkatan Kepuasan Stakeholder 110-116 Rumah Sakit Destiana Eka Oktaviantari, Lukman Hakim, Endang Yuniarti Perbandingan Efektivitas Konseling dan Poster terhadap Kepatuhan 117-124 dan Luaran Terapi pada Pasien Hipertensi Risani Andalasia Putri, Retnosari Andrajati, Anton Bahtiar Analisis Pengaruh Faktor Produksi Mesin dan Tenaga Kerja terhadap 125-131 Produksi Obat Epexol Tablet I Gusti Ngurah Agung Windra W.P., Achmad Fudholi, Samsubar Saleh Perkiraan Kadar Fenitoin dalam Darah dan Hasil Terapi pada Pasien Epilepsi 132-136 Satrio Wibowo Rahmatullah, Lukman Hakim, I Dewa Putu Pramantara Evaluasi Dosis Asam Valproat pada Pasien Epilepsi Anak 137-143 Herningtyas Nautika Lingga, Lukman Hakim, I Dewa Putu Pramantara Analisis Strategi Peningkatan Mutu Pelayanan Instalasi Farmasi Rumah Sakit 144-152 Naniek Widyaningrum, Sampurno, Djoko Wahyono
Penulis Korespondensi : Satrio Wibowo Rahmatullah, S. Farm., Apt Magister Farmasi Klinik, Universitas Gadjah Mada Jl. Sekip Utara Yogyakarta Email  : ryowibowo46@gmail.com

## PERKIRAAN KADAR FENITOIN DALAM DARAH DAN HASIL TERAPI PADA PASIEN EPILEPSI

## ESTIMATED LEVELS OF PHENYTOIN IN BLOOD AND RESULTS THERAPY OF EPILEPSY PATIENTS
Satrio Wibowo Rahmatullah 1) , Lukman Hakim 2) , I Dewa Putu Pramantara 3) 1) Magister Farmasi Klinik, Universitas Gadjah Mada Yogyakarta 2) Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Yogyakarta 3) RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta

## ABSTRAK
Obat dengan kisar terapi sempit seperti Fenitoin membutuhkan dosis individual yang akurat serta pemantauan dan penilaian pasien yang ketat untuk menjaga keselamatan pasien, karena dengan perubahan yang kecil pada konsentrasi sistemik dapat menyebabkan perubahan yang signifikan pada respon farmakodinamik, misalnya terjadi subterapeutik atau toksik. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perkiraan kadar fenitoin dalam darah setelah pemberian dosis terapi serta hasil terapi pada pasien epilepsi di RSUD Sleman Yogyakarta jika dilihat dari durasi bebas kejang.
Penelitian ini adalah penelitian observasional yang bersifat deskriptif. Metode sampling yang digunakan adalah purposive sampling. Pengumpulan data dilakukan secara retrospektif pada pasien epilepsi yang mendapat terapi fenitoin periode Januari 2010-Desember 2012 baik  rawat inap maupun rawat jalan, laki-laki maupun perempuan yang rutin kontrol minimal selama 6 bulan berturut-turut. Pasien dikelompokkan menjadi  kelompok monoterapi dan terapi kombinasi. Hasil terapi diamati melalui durasi bebas kejang yang dibagi menjadi 2, yaitu < 6 bulan (tidak baik), dan ≥ 6 bulan (baik).
Berdasarkan  jenis  kelamin,  laki-laki  (53,6%)  mempunyai  persentase  yang  lebih  besar  dibandingkan  dengan  perempuan (46,4%). Perkiraan kadar fenitoin dalam darah rata-rata 5,30±4,03 mg/L. Hasil terapi yang dinilai berdasarkan durasi bebas kejang menunjukkan bahwa pada kelompok pasien yang mendapat monoterapi sebanyak 71,83% memberikan hasil terapi yang baik dan 28,17% memberikan hasil terapi yang tidak baik, sedangkan pada kelompok pasien dengan terapi kombinasi 50% memberikan hasil terapi baik dan 50% memberikan hasil terapi tidak baik.
Kata kunci : fenitoin, epilepsi, nonlinear, clinical outcome

## ABSTRACT
Medicines with a narrow therapeutic range such as phenytoin require individual dose, monitoring, and strict assessment of the patient to maintain the safety of the patient. It is because small changes in systemic concentration can lead significant changes in the pharmacodynamic responses, such as subtherapeutic or toxic. This study aimed to determine the relationship between dose and phenytoin levels in the blood included clinical outcome of patients with epilepsy based on the duration of seizure-free at the Sleman Regional General Hospital, Yogyakarta.
This  study  was  a  descriptive  observational  study.  The  sampling  method  was  purposive  sampling.  The  data  was  collected retrospectively on epilepsy patients with phenytoin treatment both inpatient and outpatient from January 2010 to December 2012, male  or  female  who  were  routinely  controlled  for  at  least  6  consecutive  months.  Patients  were  grouped  into  monotherapy  and combination therapy groups. Clinical outcome was observed through the duration of the seizure-free and devided into 2 categories i.e. < 6 months (poor outcome) and ≥ 6 months (a good outcome).
The results showed that male (53.6%) have a greater percentage than female (46.4%). Estimated blood levels of phenytoin was in the average 5.30±4.03 mg/L. Based on the duration of seizure free, the results  showed that the percentage of patients in monotherapy group had good and poor outcomes with 71.83% and  28.17% respectively, while only 50% patients in combination therapy group had good outcome.
Keywords: phenytoin, epilepsy, nonlinear, clinical outcome

## PENDAHULUAN
Obat  dengan  kisar  terapi  sempit membutuhkan  dosis  individual  yang  akurat serta  pemantauan  dan  penilaian  pasien  yang
ketat  untuk  menjaga  keselamatan  dan  kebaikan pasien,  karena  dengan  perubahan  yang  kecil pada  konsentrasi  sistemik  dapat  menyebabkan perubahan  yang  signifikan  pada  respon farmakodinamik,  misalnya  terjadi  subterapeutik atau toksik (Burns, 1999).
Fenitoin  merupakan  salah  satu  obat  yang termasuk pada golongan kisar terapi sempit yang banyak digunakan pada pasien penyakit epilepsi.

## Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi
Insiden epilepsi di negara maju ditemukan sekitar 50/100.000  sementara  di  negara  berkembang mencapai  100/100.000.  Pendataan  secara  global ditemukan 3,5 juta kasus baru per tahun dimana 40%  ditemukan  pada  anak-anak,  40%  pada dewasa  serta  20%  lainnya  ditemukan  pada  usia lanjut (Purba, 2008).
Kisar  terapi  fenitoin  adalah  sebesar  10-20 mg/L. Lebih dari 95% fenitoin dimetabolisme di hati terutama oleh enzim CYP2C9 dan sebagian oleh  enzim  CYP2C19.  Sekitar  5%  dari  dosis fenitoin  terdapat  pada  urin  dalam  bentuk  tidak berubah.  Biasanya  aturan  dosis  awal  fenitoin dihitung  secara  empiris  atau  diperkirakan setelah  mempertimbangkan  dengan  hati-hati farmakokinetika  obat  yang  diketahui,  kondisi patofisiologik penderita dan riwayat penggunaan obat  dari  penderita.  Fenitoin  mengikuti farmakokinetik  nonlinear  atau  farmakokinetika yang  tergantung  dosis,  sehingga  jika  diberikan pada  dosis  yang  relatif  besar  maka  akan terjadi  kejenuhan  pada  proses  distribusi  dan metabolisme.  Kejenuhan  pada  kedua  proses  ini akan  mengakibatkan  suatu  obat  dapat  dengan mudah  mencapai  konsentrasi  toksik  (Bauer, 2008).
Berdasarkan  latar  belakang  tersebut  di atas  penelitian  ditujukan  untuk  memperkirakan kadar  fenitoin  dalam  darah  setelah  pemberian dosis  terapi  beserta  hasil  terapi  yang  diperoleh berdasarkan  durasi  bebas  kejang  pada  pasien epilepsi di RSUD Sleman Yogyakarta.

## METODE
Penelitian ini adalah penelitian observasional  yang  bersifat  deskriptif.  Metode sampling yang  digunakan  adalah purposive sampling. Pengumpulan  data  dilakukan  secara retrospektif  pada  pasien  epilepsi  dan  mendapat terapi  fenitoin  periode  Januari  2010-Desember 2012 baik yang rawat inap maupun rawat jalan, laki-laki maupun perempuan yang rutin kontrol minimal selama 6 bulan berturut-turut.
Perhitungan  estimasi  konsentrasi  fenitoin dalam serum pada keadaan tunak menggunakan rumus (Bauer, 2008):
Css =
dimana  Css  adalah  perkiraan  kadar  fenitoin pada  keadaan  tunak,  Vmax  adalah  kecepatan
metabolisme maksimum, Km adalah konsentrasi substrat, S adalah nilai fraksi garam fenitoin dalam bentuk aktif. Hasil terapi diamati melalui durasi bebas  kejang  yang  dibagi  menjadi  2  kategori, yaitu < 6 bulan  (tidak baik), dan ≥ 6 bulan (baik).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  penelitian  pada  pasien  epilepsi di  RSUD  Sleman  Yogyakarta  selama  3  tahun terakhir  (2010-2012)  terdapat  426  pasien  yang menderita  epilepsi,  baik  yang  menjalani  rawat inap  ataupun  rawat  jalan.  Dari  426  pasien  yang menderita epilepsi, ada sebanyak 97 pasien yang memenuhi  kriteria  inklusi,  terbagi  menjadi  53,6 % laki-laki dan 46,4 % perempuan. Semua pasien yang  termasuk  ke  dalam  kriteria  inklusi  dibagi menjadi  tiga  kelompok,  yaitu  pasien  dengan umur  1-6  tahun  (Vmax:  12  mg/kg/hari;  Km:  6 mg/L), > 6-16 tahun (Vmax: 9 mg/kg/hari; Km: 6 mg/L), serta >16 tahun (Vmax: 7 mg/kg/hari; Km: 4 mg/L) (Bauer, 2008).
Jumlah  pasien  dengan  rentang  umur  1-6 tahun sebanyak 24 pasien, >6-16 tahun sebanyak 23 pasien, >16 tahun sebanyak 50 pasien. Terdapat 2  jenis  terapi  yang  diberikan,  yaitu  monoterapi menggunakan  fenitoin  dan  kombinasi  fenitoin dengan  obat  antiepilepsi  lain.  71  Pasien  dari 97  pasien  memperoleh  monoterapi  fenitoin,  17 pasien  memperoleh  terapi  kombinasi  fenitoin dengan  fenobarbital,  dan  9  pasien  memperoleh terapi  kombinasi  fenitoin  asam  valproat. Perkiraan  kadar  fenitoin  pada  keadaan  tunak dihitung berdasarkan dosis terapi yang diberikan oleh  klinisi  pada  masing-masing  pasien  yang menggunakan  parameter  farmakokinetik  dari pustaka  berupa  nilai  Vmax  dan  Km.  Hasil perhitungan  rata-rata  perkiraan  kadar  fenitoin dalam darah dapat dilihat pada tabel I dan II.
Jika  dilihat  berdasarkan  nilai  kisar  terapi (10-20  mg/L),  secara  keseluruhan  dari  97  pasien terdapat  90  pasien  (92,8%)  yang  nilai  perkiraan kadar fenitoin di luar kisar terapi, dan 7 pasien (7,2%)  berada  di  dalam  kisar  terapi,  dari  90 pasien yang nilai perkiraan kadar fenitoin berada di  luar  kisar  terapi  terdapat  61  pasien  (67.8%) yang memperoleh hasil terapi baik dan 29 pasien (32,2%) yang hasil terapinya tidak baik. Sedangkan untuk  7  pasien  yang  nilai  perkiraan  kadar fenitoin berada di dalam kisar terapi terdapat 3 pasien (42,9%) yang memperoleh hasil terapi baik
dan  4  pasien  (57,1%)  yang  hasil  terapinya  tidak baik. Hasil uji statistik menunjukkan bahwa nilai P  >  0,05,  yang  berarti  bahwa  kesesuaian  nilai perkiraan  kadar  fenitoin  tidak  berhubungan secara  bermakna  dengan  hasil  terapi pasien epilepsi yang mendapatkan terapi fenitoin. Hasil ini dapat dilihat pada tabel III.
Dosis  yang  diberikan  oleh  klinisi secara  keseluruhan  lebih  kecil  dari  dosis  yang seharusnya,  yang  menyebabkan  nilai  perkiraan
kadar  fenitoin  pada  90  pasien  dibawah  kisar terapi, walaupun demikian jika dilihat dari hasil terapi    90  pasien  tersebut  terdapat  61  pasien atau  68  %  yang  memperoleh  hasil  terapi  yang baik.  Hasil  yang  diperoleh  ini  hanya  sebatas perhitungan  yang  masih  menggunakan  nilai parameter  farmakokinetik  dari  pustaka/belum sesuai  untuk  pasien  Indonesia,  jika  dilakukan pengukuran  kadar  fenitoin  di  dalam  darah  bisa saja hasilnya berbeda.
Tabel I. Hasil perhitungan rata-rata nilai perkiraan kadar fenitoin pada pasien epilepsi yang mendapat monoterapi
Pasien Jumlah Durasi bebas kejang Nilai perkiraan kadar (mg/L) Mean ± SD Kelompok umur 1-6 tahun Laki-laki 8 ≥ 6 bulan 3,98 ± 2,31 Perempuan 8 2,72 ± 0,72 Laki-laki 1 < 6 bulan 3,39 Perempuan 0 - Kelompok umur >6-16 tahun Laki-laki 10 ≥ 6 bulan 5,07 ± 2,05 Perempuan 3 4,39 ± 1,20 Laki-laki 3 < 6 bulan 7,33 ± 4,79 Perempuan 3 11,92 ± 6,97 Kelompok umur  >16 tahun Laki-laki 10 ≥ 6 bulan 4,18 ± 4,08 Perempuan 12 4,97 ± 2,65 Laki-laki 8 < 6 bulan 4,33 ± 2,31 Perempuan 5 5,56 ± 5,33
Tabel II. Hasil perhitungan rata-rata nilai perkiraan kadar fenitoin pada pasien epilepsi yang mendapat politerapi
Pasien Jumlah Durasi bebas kejang Nilai perkiraan kadar (mg/L) Mean ± SD Kelompok umur 1-6 tahun Laki-laki 3 ≥ 6 bulan 3,19 ± 1,32 Perempuan 2 3,61 ± 0.76 Laki-laki 2 < 6 bulan 4,34 ± 3,22 Perempuan 0 - Kelompok umur >6-16 tahun Laki-laki 3 ≥ 6 bulan 4,40 ± 2,76 Perempuan 0 - Laki-laki 0 < 6 bulan - Perempuan 1 3,45 Kelompok umur  >16 tahun Laki-laki 1 ≥ 6 bulan 4,43 Perempuan 4 7,36 ± 4,47 Laki-laki 3 < 6 bulan 5,19 ± 2,16 Perempuan 7 17,39 ± 14,79
Tabel III. Perbandingan hasil terapi dengan nilai perkiraan kadar yang sesuai atau tidak sesuai kisar terapi
Hasil Terapi Nilai perkiraan kadar Total P value Sesuai kisar terapi Tidak sesuai kisar terapi Baik 3 61 64 0,18 Tidak baik 4 29 33 Total 7 90 97
90  Pasien  yang  nilai  perkiraan  kadarnya berada  di  luar  kisar  terapi  fenitoin,  terdapat  2 pasien yang nilai perkiraan kadar fenitoin berada di atas kisar terapi fenitoin, untuk kedua pasien seperti  ini  disarankan  dilakukan  pemantauan terhadap kemungkinan terjadinya efek samping bahkan  toksisitas  yang  akan  timbul,  misalnya pada kadar fenitoin 20-30 mg/L memberikan efek klinik  nystagmus  spontan.  Kadar  30-40  mg/L memberikan  efek  klinik  yang  mungkin  muncul adalah  nystagmus  vertikal,  diplopia,  ataksia, tremor,  hiperrefleksia,  mual  dan  muntah.  Pada kadar 40-50 mg/L efek klinik yang muncul berupa letargi, confusion, disorientasi,  hiperaktifitas  dan kadar > 50 mg/L dapat menyebabkan koma dan kejang (Craig, 2005).
Dari  97  pasien  yang  memenuhi  kriteria inklusi dan eksklusi pada penelitian ini, sebanyak 55  pasien  menggunakan  terapi  fenitoin  yang dikombinasikan  dengan  asam  folat,  hal  ini dikarenakan penggunaan fenitoin jangka panjang akan menyebabkan defisiensi folat dalam tubuh (Nayyar dkk., 2012). Sebesar 92,8% nilai perkiraan kadar  fenitoin  pada  keadaan  tunak  berada dibawah kisar terapi fenitoin (10-20 mg/L), hal ini disebabkan  karena  dosis  terapi  yang  diberikan kepada  pasien  relatif  kecil.  Mawer  dkk. (1974) dalam  penelitiannya  menyebutkan  bahwa  dosis fenitoin  yang  disarankan  agar  kadar  fenitoin pada keadaan tunak berkisar antara 10-20 mg/L adalah 345-400 mg/hari.
Ada  beberapa  faktor  yang  dapat mempengaruhi  hasil  terapi  yang  diperoleh  ini, yaitu  diantaranya  adalah  nilai  Vmax  dan  Km dalam  perhitungan  yang  masih  menggunakan data  dari  pustaka/belum  sesuai  untuk  pasien Indonesia,  karena  nilai  Vmax  dan  Km  untuk orang  Indonesia  hanya  terdapat  untuk  rentang umur  21-30  tahun  dan  5-10  tahun  (Sumarno, 2005).  Faktor  lain  yang  juga  mempengaruhi adalah  tingkat  keparahan,  tingkat  kepatuhan, jenis  epilepsi,  faktor  farmakodinamika,  dan kondisi pasien epilepsi yang berbeda-beda. Selain itu,  Pati  dan  Alexopoulos  (2010)  mengatakan bahwa  faktor  yang  terkait  dengan  resistensi pengobatan epilepsi antara lain adalah onset awal timbulnya kejang, memiliki riwayat yang buruk dalam kontrol epilepsi, memiliki lebih dari 1 tipe kejang, etiologi gejala, adanya kelainan struktural tertentu,  kecacatan  kognitif,  dan  riwayat  status
epileptikus.
Durasi  bebas  kejang  merupakan  hasil terapi yang diamati dalam penelitian ini. Pasien dapat dikatakan memiliki hasil terapi yang baik apabila minimal dalam waktu 6 bulan berturut- turut setelah memperoleh terapi fenitoin terbebas dari kejang, dan jika dalam jangka waktu kurang dari  6  bulan  sejak  pasien  memperoleh  terapi fenitoin  terjadi  kejang,  maka  hasil  terapi  dapat dikatakan tidak baik. Hal ini sesuai dengan yang diutarakan oleh Carpay dkk. (1998) dan Arts dkk. (1999) bahwa gambaran remisi yang baik adalah tercapainya  remisi  lebih  atau  sama  dengan  6 bulan berturut-turut dalam terapi antiepilepsi.

## KESIMPULAN
Perkiraan  kadar  fenitoin  dalam  darah rata-rata untuk pasien epilepsi di RSUD Sleman Yogyakarta adalah sebesar 5,30 ± 4,03 mg/L. Hasil terapi  yang  dinilai  berdasarkan  durasi  bebas kejang  menunjukkan  bahwa  pada  kelompok pasien  yang  mendapat  monoterapi  sebanyak 71,83%  memberikan  hasil  terapi  yang  baik,  dan 28,17% memberikan hasil terapi yang tidak baik, sedangkan pada kelompok pasien dengan terapi kombinasi 50% memberikan hasil terapi baik dan 50% memberikan hasil terapi tidak baik.

## DAFTAR PUSTAKA
Arts, W.F.M., Geerts, A.T., Brouwer, O.F., Peter, A.C.B,  Stroink,  H.,  Donselaar,  C.A.V., 1999,  The  Early  Prognosis  of  Epilepsy in  Childhood;  The  Prediction  of  Poor Outcome. The Dutch Study of Epilepsy in Childhood, Epilepsia , 40: 726-734. Bauer, L.A, 2008, Applied Clinical Pharmacokinetics. McGraw-Hill, New York.
Burns, M, 1999, Management of Narrow Therapeutics Index  Drugs,  J.  Thromb. Kluwer  Academic Publishers, Boston, vol. 7, p. 137-139. Carpay, H.A., Arts, W.F.M., Geerts, A.T., Stroink,
H., 1998, Epilepsy in Childhood; an Audit of  Clinical  Practice, Arch  Neurol ,  55:  668-
673.
Craig, S, 2005, Phenytoin Poisoning. Neurocritical Care, 03 : 161-170.
Mawer,  G.E.,  Mullen,  P.W.,  Rodgers,  M.,  1974,
Phenytoin  Dose  Adjustment  In  Epileptic Patients. J. Clin. Pharmac. 01 : 163-168.
Nayyar,  A.S.,  Nataraju,  B.,  Subhas,  G.T.  2012,

## Volume 3 Nomor 2 - Juni 2013
Phenytoin-Folate Interactions : How Far is Safe Folate Supplementation in Phenytoin Treated  Epileptic  Patients?, J.  Appl  Pharm
Sci , 02 : 230-235.
Pati,  S.,  dan  Alexopoulos,  A.V.  2010, ‘Pharmacoresistant  Epilepsy  :  From Pathogenesis  to  Current  and  Emerging Therapies’, Cleveland  Clinic  Journal  of Medicine , 77 : 457-467
Purba,  S.J,  2008,  Epilepsi:  Permasalahan  di Reseptor atau Neurotransmitter, Medicinus ,
21(4) : 99-100
Sumarno, 2005, Michaelis-Menten Pharmacokinetics of  Phenytoin  in  Indonesian  Patients .  The  5 th Asian  Conferenceon  Clinical  Pharmacy. Penang.