Efektivitas Citicoline sebagai Terapi Gangguan Kognitif pada
Stroke Iskemik Akut

## Laporan Kasus Berbasis Bukti
Lothar Matheus Manson Vanende Silalahi, 1,2 Pradita Sri Mitasari 1
1 Dosen Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Duta Wacana, Yogyakarta 2 Bagian Neurologi Rumah Sakit Siloam, Yogyakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang : Gangguan kognitif pada stroke iskemik akut berhubungan dengan disabilitas, luaran fungsional buruk, dan mortalitas, sehingga memerlukan tata laksana yang efektif. Citicoline adalah salah satu farmakoterapi yang sering digunakan pada kasus gangguan susunan saraf pusat. Studi ini bertujuan untuk mencari bukti efektivitas citicoline sebagai terapi gangguan kognitif pada stroke iskemik akut. Metode : Kajian sistematis dan meta-analisis dari studi randomized controlled trial pada database PubMed, Cochrane, dan Google Scholar. Didapatkan 518 artikel sesuai kriteria penelitian. Setelah penyaringan sesuai kriteria inklusi dan eksklusi, didapatkan 3 artikel untuk selanjutnya ditelaah. Hasil : Kajian Cano-Cuenca , et al, (2015) mendapatkan bahwa citicoline berhubungan dengan skor mini-mental state examination (MMSE) >25 pada 12 minggu. Kajian Pinzon & Asanyi (2018) mendapatkan citicoline dapat mencegah gangguan kognitif pada 6 dan 12 bulan karena memiliki fungsi atensi dan orientasi temporal yang lebih baik. Kajian Bonvicini, et al, (2022) mendapatkan bahwa citicoline berhubungan dengan luaran kognitif yang baik diukur menggunakan global cognitive impairment . Simpulan : Citicoline efektif sebagai terapi gangguan kognitif pada stroke iskemik akut.
Kata Kunci: Citicoline , kognitif, stroke .

## ABSTRACT
Background: Cognitive impairment in acute ischemic stroke is associated with disability, poor functional outcome, and mortality, hence requires effective management. Citicoline is one of pharmacotherapy for central nervous system disorders. This study aims to evaluate current evidence of the effectiveness of citicoline for cognitive impairment in acute ischemic stroke. Methods: Systematic review and meta-analysis on randomized controlled trials searched in PubMed, Cochrane, and Google Scholar databases. Screening was done on 518 articles according to inclusion and exclusion criteria, 3 articles were qualified for review. Results: Cano-Cuenca, et al, (2015) found that citicoline was associated with a mini-mental state examination (MMSE) score of >25 at 12 weeks. Pinzon & Asanyi (2018) found that the use of citicoline can prevent cognitive impairment at 6 and 12 months, especially in attention and temporal orientation. Bonvicini, et al, (2022) found that citicoline is associated with good cognitive outcomes as measured with global cognitive impairment. Conclusion: Citicoline is effective as a therapy for cognitive impairment in acute ischemic stroke. Lothar Matheus Manson Vanende Silalahi, Pradita Sri Mitasari. Effectiveness of Citicoline as Therapy for Cognitive Impairment in Acute Ischemic Stroke.
Keywords: Citicoline, cognitive, stroke.

## PENDAHULUAN
Stroke berada pada urutan ketiga penyebab kematian dan berperan dalam disabilitas fisik ataupun kognisi. 1 Gangguan kognitif sering terjadi pasca- stroke dan dapat meningkatkan disabilitas. 2 Meskipun begitu, gangguan kognitif pada stroke iskemik sering terabaikan dibandingkan defisit neurologis lain. 1 Gangguan kognitif pada stroke perlu mendapat perhatian karena menjadi beban
bagi penderita, ataupun masyarakat dan negara. 3
Gangguan kognitif muncul pada 59%-88% kasus stroke fase akut. 1 Gangguan kognitif pasca- stroke telah terbukti berhubungan dengan penurunan luaran fungsional dan kognitif jangka panjang. 2 Gangguan kognitif pada stroke juga berhubungan dengan rekurensi stroke dan mortalitas, sehingga
deteksi dan tata laksana gangguan kognitif pada stroke akut sangat penting. 4
Citicoline merupakan salah satu pilihan farmakoterapi untuk gangguan sistem saraf pusat termasuk stroke . Citicoline memiliki efek neuroproteksi karena dapat menstimulasi regenerasi membran sel neuron dan memengaruhi kadar neurotransmitter di sinaps terutama serotonin dan dopamin. 5,6 Banyak
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas
Mesh nebulizer
 Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
studi telah menunjukkan bahwa citicoline mampu memperbaiki defisit neurologis stroke iskemik akut, tetapi kebanyakan yang diukur adalah fungsi motorik dan sensorik menggunakan skor National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS). 6,7 Laporan kasus berbasis bukti ini berupaya untuk mengetahui efektivitas citicoline terhadap gangguan kognitif pada stroke iskemik akut.

## SKENARIO KLINIS
Wanita berusia 53 tahun, diantar keluarganya ke instalasi gawat darurat (IGD) karena mendadak tampak kebingungan dan menjadi pelupa sejak 1 hari sebelum ke rumah sakit. Pasien masih terlihat sadar, masih dapat berkomunikasi dua arah, tetapi tidak mengenali keluarganya serta tidak bisa mengetahui waktu dan lokasi tinggal. Dari anamnesis disangkal adanya benturan kepala, demam, mual, muntah, dan kejang. Pasien memiliki riwayat diabetes dan hipertensi, tetapi tidak kontrol teratur.
Pada pemeriksaan fisik, kesadaran compos mentis . Didapatkan hipertensi dengan hasil pengukuran 175/85 mmHg. Pemeriksaan neurologis saraf kranialis dan ekstremitas dalam batas normal. Pemeriksaan skrining fungsi luhur didapatkan skor MMSE 22 dan Montreal Montreal Cognitive Assessment versi Indonesia (MoCA-Ina) 20, yang terutama terganggu adalah domain memori dan orientasi.
Pada pemeriksaan laboratorium darah didapatkan glukosa darah sewaktu 130 mg/
dL dengan status glikemik tidak terkontrol (HbA1c 6,9 %), penurunan fungsi ginjal (ureum 45,5 mg/dL, kreatinin 2,24 mg/ dL, estimasi laju filtrasi glomerulus 24,5 mL/menit), dislipidemia (LDL 181 mg/dL), dan elektrolit normal (natrium 140 mEq/L, kalium 3,5 mEq/L, dan klorida 100 mEq/L). Pada pemeriksaan x-ray dada didapatkan kardiomegali dan pada CT scan kepala tidak didapatkan gambaran perdarahan ataupun infark. MRI kepala tanpa kontras mendapatkan gambaran iskemia di temporoparietal sinistra. Kami pertimbangkan pemberian citicoline untuk kondisi neurokognitif pasien ini.

## RUMUSAN MASALAH
Pertanyaan klinis berdasarkan latar belakang dan ilustrasi kasus adalah “Bagaimana efektivitas citicoline sebagai terapi gangguan
kognitif pada stroke iskemik akut?”. Pendekatan PICO ( Population, Intervention, Comparison, Outcome ) digunakan untuk mengarahkan pencarian bukti ( Tabel 1 ).

## METODE
Strategi Pencarian Literatur Dua reviewer (LM dan PS) secara independen melakukan pencarian literatur pada basis data elektronik Pubmed, Cochrane, dan Google Scholar yang terpublikasi dalam 10 tahun terakhir (2013-2023). Kata kunci pencarian adalah “ citicoline ”, “ stroke ”, “ cognitive ” dengan menggunakan Boolean AND dan OR . Kata kunci pencarian dapat dilihat pada Tabel  2.
Penyaringan hasil pencarian dilakukan untuk menemukan studi yang meneliti pengaruh citicoline terhadap luaran pasien stroke iskemik akut yang mengalami gangguan kognitif.
Kriteria Eligibilitas Kriteria Inklusi:  Studi citicoline pada gangguan kognitif pada stroke
 Studi kasus stroke iskemik
 Desain kajian sistematik dan meta-analisis dari randomized controlled trial
Kriteria Eksklusi:
 Studi gangguan serebrovaskular kronis
 Studi pada populasi anak-anak dan remaja
 Studi pada subjek bukan manusia
 Artikel selain Bahasa Inggris dan Bahasa Indonesia
 Naskah lengkap tidak tersedia

## Seleksi Artikel
Penelusuran pada 20 Mei 2023 mendapatkan total 518 artikel untuk kemudian menjalani skrining judul dan abstrak, serta penilaian kelayakan berdasarkan kriteria inklusi dan
Tabel 1. Formulasi PICO.
Population Subjek stroke iskemik akut dengan gangguan kognitif Intervention Studi yang menilai penggunaan terapi citicoline Comparison Dibandingkan dengan plasebo, terapi standar atau intervensi lain Outcome Fungsi kognitif dengan tools pengukuran kognitif yang tervalidasi
Tabel 2. Strategi pencarian literatur.
Database Strategi Pencarian Hasil Pubmed (((stroke[Title/Abstract]) AND (citicoline[Title/Abstract]) AND (cognitive[Title/Abstract])) or ((stroke[Title/Abstract]) 13 Cochrane stroke in Title Abstract Keyword AND citicoline in Title Abstract Keyword AND cognitive in Title Abstract Keyword 16 Google Scholar Stroke and Citicoline and Cognitive 489
ANALISIS
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus
dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien  Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar  Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable  Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal  Sulit dibersihkan  Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
eksklusi. Didapatkan total 9 artikel yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Dari 9 artikel, 3 di antaranya duplikat dan 3 artikel dieksklusi karena meneliti gangguan serebrovaskular kronis (2 artikel) dan meneliti
kombinasi citicoline dan choline alphoscerate (1 studi); pada tahap akhir didapatkan total 3 artikel. HASIL Telaah Kritis Telaah kritis artikel yang diinklusi dilakukan sesuai panduan checklist critical appraisal skill program untuk kajian sistematis. 8 Berdasarkan
Tabel 3. Validitas studi.
Poin Cano-Cuenca , et al. (2015) 11 Pinzon dan Sanyasi (2018) 3 Bonvicini , et al. (2023) 12 Apakah pertanyaan kajian tersaji dengan jelas dan terarah/ fokus? Ya. Populasi dan intervensi tersaji jelas dan detail. Luaran juga diukur dengan tools kognitif yang jelas. Ya. Populasi dan intervensi tersaji jelas. Luaran studi juga terukur dengan jelas. Ya. Populasi, intervensi, dan luaran studi sudah tersaji jelas. Apakah penulis mencari artikel/studi yang tepat? Ya. Studi yang dipilih adalah double- blind placebo-controlled dengan randomisasi. Ya. Studi yang dipilih adalah randomized-controlled trial. Ya. Studi yang dipilih adalah clinical trial atau randomized-controlled trial.
Apakah semua studi yang penting dan relevan telah diikutsertakan? Ya. Pencarian studi dilakukan pada basis data MEDLINE dan Cochrane. Ya. Pencarian studi dilakukan pada basis data PubMed dan Cochrane. Ya. Pencarian studi dilakukan pada basis data PubMed dan Cochrane. Apakah penulis melakukan penilaian kualitas terhadap studi yang dilibatkan? Ya. Dilakukan penilaian telaah kualitas studi menggunakan Jadad Score dengan hasil skor menunjukkan bukti yang baik (skor = 5).
Ya. Dilakukan penilaian telaah kualitas studi menggunakan Jadad Score dengan hasil skor menunjukkan bukti yang baik (skor = 5).
Ya. Dilakukan penilaian telaah kualitas studi menggunakan Cochrane collaboration tool dengan hasil unclear risk of bias. Apakah hasil studi dipaparkan dengan jelas? Ya. Semua hasil dipaparkan dengan jelas antar studi mengenai penulis, populasi, dosis citicoline , lama pemberian, alat ukur parameter luaran.
Ya. Semua hasil dipaparkan dengan jelas antar studi mengenai penulis, populasi dosis citicoline , lama pemberian, alat ukur parameter luaran.
Ya. Semua hasil dipaparkan dengan jelas antar studi mengenai penulis, populasi dosis citicoline , lama pemberian, alat ukur parameter luaran.
Tabel 4. Hasil studi. Poin Cano-Cuenca, et al. (2015) 11 Pinzon & Sanyasi (2018) 3 Bonvicini, et al. (2023) 12 Apa hasil keseluruhan dari kajian sistematis? Citicoline meningkatkan presentase pasien yang hasil MMSE >25 walaupun belum diketahui apakah tergantung dosis, tetapi kemaknaan statistik hasil ini tidak dicantumkan.
Pasien yang diterapi dengan citicoline memiliki luaran fungsi eksekutif lebih baik pada 6 bulan (OR: 1,621, p: 0,027) dan 12 bulan (OR: 2,379, p:
0,027) serta fungsi spasial temporal yang lebih baik pada 6 bulan (OR: 1,78, p=0,042) dan bulan 12 (OR: 2,155, p: 0,045) setelah terapi.
Pasien pasca- stroke iskemik akut yang diterapi citicoline mengalami peningkatan signifikan fungsi kognitif selama follow-up tanpa kemaknaan statistik. Seberapa presisi hasilnya? Dijelaskan bahwa citicoline mungkin dapat meningkatkan fungsi kognitif pasien stroke iskemik akut. Dijelaskan bahwa citicoline dapat mencegah gangguan kognitif pasca- stroke dengan detail interval kepercayaan. Meskipun hasil studi citicoline terhadap fungsi kognitif signifikan, tetapi kualitas studi masih kategori rendah dan ada kemungkinan bias.
Tabel 5. Penerapan studi. Poin Cano-Cuenca , et al. (2015) 11 Pinzon & Sanyasi (2018) 3 Bonvicini , et al. (2023) 12 Dapatkah hasilnya diterapkan pada populasi lokal? Ya. Hasil penelitian dapat diterapkan pada populasi tempat saya berpraktik. Ya. Hasil penelitian dapat diterapkan pada populasi tempat saya berpraktik. Ya. Hasil penelitian dapat diterapkan pada populasi tempat saya berpraktik. Apakah semua luaran penting dapat dipertimbangkan? Luaran yang penting sudah dijabarkan dengan lengkap dalam studi. Luaran yang penting sudah dijabarkan dengan lengkap dalam studi. Luaran yang penting sudah dijabarkan dengan lengkap dalam studi. Apakah keuntungannya melebihi efek samping dan biaya? Ya, dari hasil dijelaskan bahwa tidak terdapat efek samping yang signifikan berbeda antara citicoline dan pembanding. Tidak dijelaskan secara spesifik dan detail terkait dengan efek samping citicoline. Tidak dijelaskan secara spesifik efek samping citicoline .

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari Nebulizer Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas
Mesh nebulizer
 Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
panduan ini telaah kritis kajian sistematik menilai:
a. Validitas
b. Hasil/ Importance c. Penerapan/ Applicability

## DISKUSI
Banyak faktor yang berkontribusi terhadap terjadinya gangguan kognitif pada stroke iskemik akut. 9 Lokasi dan luas iskemia, kondisi metabolik, dan komorbid saat stroke berkontribusi pada timbulnya gangguan kognitif pada stroke iskemik akut. 10 Pasien dengan lesi korteks akan cenderung berisiko mengalami gangguan kognitif karena pada korteks terdapat sirkuit frontal-subkortikal yang berperan, terutama untuk memori dan eksekutif. 11 Kondisi komorbid yang turut berkontribusi terhadap risiko gangguan kognitif pada stroke iskemik akut antara lain usia, diabetes melitus, dan hipertensi. 9
Pada kondisi stroke akut, terjadi gangguan unit neurovaskular seperti neuron, astrosit, perisit, mikroglia, dan pembuluh darah. Gangguan unit neurovaskular ini akan mengganggu integrasi antar neuron dan menimbulkan gangguan fungsi kognitif. 10 Derajat keparahan gangguan kognitif sangat bergantung pada kapasitas cadangan otak ( brain reserve ) dan resiliensi otak ( brain resilience ) masing-masing individu. 10 Cadangan otak ( brain reserve ) adalah perbedaan antara derajat kerusakan otak yang terlihat dan manifestasi klinis yang terjadi. Resiliensi otak ( brain resilience ) adalah kapasitas otak dalam menerima dan mengompensasi derajat kerusakan otak dan melakukan mitigasi efek kerusakan. 10
Berdasarkan hasil pencarian, studi yang mempelajari efek citicoline pada stroke iskemik
akut yang mengalami gangguan kognitif bervariasi dalam hal dosis, durasi pengobatan, dan luaran kognitif yang dinilai. Kajian Cano-Cuenca, et al , (2015) 11 mendapatkan penelitian menggunakan dosis citicoline 500 mg, 1.000 mg, dan 2.000 mg per hari dengan durasi follow-up 12 minggu. 11 Luaran dinilai menggunakan MMSE. Studi ini mendapatkan bahwa dosis citicoline 500 mg dan 2.000 mg per hari berhubungan dengan luaran kognitif baik berupa skor MMSE>25, tetapi luaran tersebut tidak didapatkan pada dosis citicoline 1.000 mg. Luaran kognitif berdasarkan studi itu disimpulkan tidak bergantung dan dipengaruhi oleh dosis citicoline . 11 Pada kajian ini tidak dijelaskan detail hasil perhitungan dan kemaknaan statistik penggunaan citicoline dengan luaran MMSE.
Kajian Pinzon dan Asanyi (2018) mendapatkan studi yang meneliti penggunaan dosis citicoline 1.000 mg/hari dengan durasi follow- up 6 dan 12 bulan. Simpulan studi adalah bahwa citicoline dapat mencegah terjadinya gangguan kognitif pada bulan ke-6 dan 12 karena didapatkan memiliki fungsi atensi dan orientasi temporal yang lebih baik. Pada studi tersebut fungsi atensi diukur menggunakan Stroop Color Word Interference Test, Trails A and B and Symbol Digits Modalities Test, Mental Control, Digit Span Backward and Forward. Orientasi temporal diukur menggunakan Benton’s Temporal Orientation. 3 Luaran fungsi eksekutif lebih baik berdasarkan hasil OR 1,621 (p=0,027) pada 6 bulan dan OR 2,379 (p=0,027) pada 12 bulan. Luaran fungsi spasial temporal lebih baik ditandai dengan OR 1,78 (p=0,042) pada 6 bulan dan OR 2,155 (p=0,045) pada bulan 12 setelah terapi.
Kajian Bonvicini, et al , (2022) mendapatkan
penelitian menggunakan dosis citicoline 1.000 mg/hari dengan durasi follow-up 1 dan 6 bulan, 1 tahun, dan 2 tahun. Didapatkan bahwa dengan citicoline 1.000 mg/hari didapatkan luaran kognitif yang baik diukur menggunakan global cognitive impairment. 12 Pada kajian ini tidak dijelaskan detail hasil perhitungan dan kemaknaan statistik penggunaan citicoline dengan luaran MMSE.
Dari ketiga kajian tersebut secara umum didapatkan citicoline mampu memperbaiki gangguan kognitif pada stroke iskemik akut, meskipun terdapat beberapa kekurangan, seperti kualitas studi dengan bias yang belum dapat ditentukan, dosis citicoline yang bervariasi, variasi durasi follow-up , serta penggunaan citicoline dan pengukuran luaran kognitif. Domain kognitif yang mengalami perbaikan juga kurang dianalisis dengan spesifik. Studi yang didapat juga masih terbatas dalam menyajikan profil keamanan citicoline .

## SIMPULAN
Berdasarkan hasil telaah studi disimpulkan bahwa citicoline efektif sebagai terapi gangguan kognitif pada pasien stroke iskemik akut.

## Rekomendasi
Studi dan kajian lanjutan pada kasus stroke iskemik akut dengan gangguan kognitif perlu dengan dosis citicoline , durasi follow- up dan alat ukur kognitif yang seragam, serta juga menganalisis profil keamanan citicoline . Analisis lanjutan efektivitas citicoline dalam memperbaiki domain kognitif tertentu juga akan sangat membantu klinisi dalam tata laksana kasus gangguan kognitif pada stroke iskemik akut.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Esmael A, Elsherief M, Eltoukhy K. Prevalence of cognitive impairment in acute ischaemic stroke and use of Alberta Stroke Programme Early CT Score (ASPECTS) for early prediction of post-stroke cognitive impairment. Neurol Neurochir Pol. 2021;55:179–85.
2.  Droś J, Kowalska K, Pasińska P, Klimkowicz-Mrowiec A. Transient cognitive impairment in the acute phase of stroke – prevalence, risk factors and influence on long-term prognosis in population of patients with stroke (research study – part of the PROPOLIS study). BMC Neurol. 2023;23:75.
3.  Pinzon RT, Anggraini C. The predictor factors of cognitive disorders thirty days post mild-moderate ischemic stroke 2018. J Indon Med Assoc. 2021;71:5
4.  Li J, Wang J, Wu B, Xu H, Wu X, Zhou L, et al. Association between early cognitive impairment and midterm functional outcomes among Chinese acute ischemic stroke patients: A longitudinal study. Front Neurol. 2020;11:20
5.  Agarwal S, Patel BM. Is Aura of Citicoline Faded Out Systemic Review. Indian J Pharmacol. 2017;49:4–9
6.  Jasielski P, Piedel F, Piwek M, Rocka A, Petit V, Rejdak K. Application of citicoline in neurological disorders: A systematic review. Nutrients 2020;12:1– 20.

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m.
Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan  Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
7.  Premi E, Cantoni V, Benussi A, Gilberti N, Vergani V, Delrio I, et al. Citicoline treatment in acute ischemic stroke: A randomized, single-blind TMS study. Front Neurol. 2022;13:915362
8.  Harrison JK, Reid J Quinn TJ. Shenkin SD. Using quality assessment tools to critically appraise ageing research: A guide for clinicians. Age Ageing 2017;46:359–365.
9.  Mohd Zulkifly MF, Ghazali SE, Che Din N, Singh DKA, Subramaniam P. A review of risk factors for cognitive impairment in stroke survivors. Scient World J. 2016:3456943. DOI: 10.1155/2016/3456943
10.  El Husseini N, Katzan IL, ROst NS, Blake ML, Byun E, Pendlebury ST, et al. Cognitive impairment after ischemic and hemorrhagic stroke: A scientific statement from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2023;54:e272–e291
11.  Cano-Cuenca N, Solís-García del Pozo J, Jordán J. Citicoline efficiency on cognitive function: A systematic review. J Aging Res Lifestyle. 2015;4:1– 12. DOI:10.14283/jarcp.2015.79.
12.  Bonvicini M, Travaglini S, Lelli D, Antonelli Incalzi R, Pedone C. Is citicoline effective in preventing and slowing down dementia?—A systematic review and a meta-analysis. Nutrients 2023;15:386.

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0 μ m. Partikel dengan diameter 5-10 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 μ m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3 μ m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5 μ m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0 μ m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0 μ m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer  Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering