## Hubungan Tingkat Ekspresi Programmed Death Ligand-1
dengan Faktor Prognostik pada Pasien Karsinoma Nasofaring
1 1 1 Franky Yusuf , Awal Prasetyo , Vega Karlowee ,
1 2

## Rizky Widya Nur , Meira Dewi Kusuma Astuti
Latar  belakang  : Ekspresi Programmed  death  ligand-1 (PD-L1)  membuat  sel  tumor memiliki  mekanisme  untuk  dapat  menghindari  sistem  imun  penderita.  Hal  ini  dapat mempengaruhi faktor prognostik pada pasien karsinoma nasofaring (KNF) seperti usia, jenis  kelamin,  tipe  histopatologi,  dan  stadium  tumor  melalui  aktivitas  imunosupresif. Ekspresi PD-L1 diharapkan dapat menjadi biomarker untuk penilaian faktor prognostik dan imunoterapi. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan tingkat ekspresi PD-L1 dengan faktor prognostik pada KNF.
Metode : Penelitian ini menggunakan studi observasional analitik dengan desain belah lintang.  Ekspresi  PD-L1  diperiksa  secara  imunohistokimia  dengan  menggunakan  61 sampel  blok  parafin,  yang  telah  terdiagnosis  sebagai  KNF  di  laboratorium  Patologi Anatomi Rumah Sakit Dr. Kariadi dari bulan Januari 2017 sampai Juni 2020. Data klinis pasien  yang  digunakan  sebagai  faktor  prognostik  yaitu  usia,  jenis  kelamin,  tipe histopatologi,  dan  stadium  tumor.  Uji Chi–Square digunakan  untuk  mengetahui hubungan tingkat ekspresi PD-L1 dengan faktor prognostik pada KNF.
Hasil  : Terdapat  hubungan  yang  bermakna  antara  ekspresi  PD-L1  dengan  tipe histopatologi ( p = 0,001). Tidak terdapat hubungan yang bermakna antara ekspresi PD-L1 dengan usia ( p =0,405), jenis kelamin ( p =0, 41), dan stadium tumor ( p =0,928). Simpulan  : Tingkatekspresi  PD-L1  tidak  berhubungan  dengan  faktor  prognostik  pada pasien KNF. Namun ekspresi PD-L1 menunjukkan hubungan yang bermakna dengan tipe histopatologi, sehingga diperlukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih besar dan periode yang lebih lama.
Kata kunci : Faktor prognostik; Karsinoma nasofaring;Tingkat ekspresi PD-L1
1 Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
2 KSM Patologi Anatomik RSUP Dr. Kariadi Semarang Abstrak
Original Article Med Hosp 2021; vol 8 (2) : 200–206 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i2.579
Diajukan: 31 Maret 2021 Diterima: 27 Mei 2021
Afiliasi Penulis: Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro
Korespondensi Penulis: Franky Yusuf Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: franq_yu@yahoo.co.id
Background : The expression of Programmed death ligand-1 (PD-L1) makes tumor cells have a mechanism to avoid the patient's immune system.  This  can  affect  prognostic  factors  in  NPC  patients  such  as  age,  gender,  histopathological  type,  and  tumor  stage  through immunosuppressive activity. PD-L1 expression is expected to be a biomarker for prognostic factor assessment and immunotherapy. The objectives of this study was to know the correlation between PD-L1 expression level and prognostic factors in NPC.
Methods  : This  study  used  an  analytic  observational  study  with  a  cross–sectional  design.  PD-L1  expression  was  examined immunohistochemically using 61 samples of paraffin block, which had been diagnosed as NPC in the Laboratory of Anatomical Pathology, Dr. Kariadi from January 2017 to June 2020. Patient clinical data were used as prognostic factors, namely age, gender, histopathological type, and tumor stage. Chi–Square test was used to determine the relationship between PD-L1 expression level and prognostic factors in NPC.
Results : There was a significant correlation between PD-L1 expression in tumor cells and histopathological type ( p =0.001). No significant correlation between PD-L1 expression and age ( p =0.405), gender ( p =0.241), and tumor stage ( p =0.928). Conclusion : PD-L1 expression level is not related to prognostic factors in NPC patients.However, PD-L1 expression showed a significant correlation with histopathological type, so further research is needed with a larger sample and a longer period.
Keywords : Nasopharyngeal carcinoma; PD-L1 expression level; prognostic factor

## Abstract

## Correlation of Expression Level Programmed Death Ligand-1 with Prognostic Factors in Nasofaring Carcinoma Patients

## PENDAHULUAN
Di  Indonesia  karsinoma  nasofaring  (KNF)  merupakan keganasan telinga, hidung dan tenggorokan (THT) yang sering  ditemukan.  Karsinoma  nasofaring  termasuk dalam  lima  besar  tumor  ganas,  sedangkan  di  daerah kepala  dan  leher  menempati  urutan  pertama  dengan
1 persentase  hampir  60%.   Berdasarkan  data  dari GLOBOCAN  2020  terdapat  133.354  kasus  karsinoma
2 nasofaring  (KNF)  yang  dilaporkan  di  seluruh  dunia. KNF  memperlihatkan  pola  distribusi  yang  unik berdasarkan  ras  dan  letak  geografis,  serta  memiliki 3,4 etiologi yang multifaktorial. Keterkaitan  antara Epstein  Barr  Virus (EBV) dengan sistem imun pada KNF ditandai dengan infiltrasi sel  imun  di  sekitar  lesi  tumor  yang  berperan  penting dalam progresivitas KNF. Programmed death-1 (PD-1) dan Programmed  death  ligand-1 (PD-L1)  merupakan  protein yang  berperan  penting  dalam  respon  imun,  bila keduanya  berikatan  dapat  menyebabkan  inhibisi  pada fungsi  sitotoksik  /  sitolitik  dari  limfosit  sel  T  (sel  T efektor).  Mekanismenya  melalui  jalur  pensinyalan  sel, siklus sel dan program metabolik sel T aktif. Limfosit sel T limfosit  (sel  T  efektor)  yang  berperan  penting  dalam mengeliminasi  sel  tumor  akan  berubah  menjadi  sel  T “exhausted” yang  tidak  efektif  untuk  mengeliminasi  sel tumor  sehingga  sel  tumor  dapat  menghindari  sistem 5 imun. Terapi  target  dengan  blokade  jalur  PD-1/PD-L1 menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam pengobatan kanker  melalui  peningkatan  aktivitas  antitumor  sel  T. Keganasan yang terkait dengan Epstein Barr Virus (EBV) seperti  KNF  dapat  meningkatkan  ekspresi  PD-L1  dan telah  dilaporkan  sebagai  faktor  prognostik  pada  KNF.
Faktor-faktor  prognostik  klasik  seperti  pembesaran tumor primer (T), keterlibatan kelenjar getah bening (N) dan  metastasis  jauh  (M)  dianggap  sebagai  faktor prognostik  yang  paling  signifikan.  Faktor  prognostik lainseperti  jenis  kelamin,  usia,  dan  tipe  histopatologi dapat berperan dalam perkembangan metastasis tumor
6–8 dan kelangsungan hidup penderita KNF.
Tujuan  penelitian  adalah  mengetahui  hubungan antara tingkat ekspresi PD-L1 dengan faktor prognostik pada KNF.

## METODE
Penelitian  observasional  analitik  dengan  desain  belah lintang  pada  populasi  pasien  yang  terdiagnosis karsinoma nasofaring di laboratorium Patologi Anatomi RSUP  Dr.  Kariadi  Januari  2017  sampai  Juni  2020. Pengambilan sampel dilakukan dengan cara consecutive sampling dan  didapatkan  sejumlah  61  sampel  yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi adalah  semua  kasus  karsinoma  nasofaring  yang  telah didiagnosis  melalui  pemeriksaan  histopatologik sedangkan  kriteria  eksklusi  adalah  kasus  dengan  blok parafin yang tidak adekuat untuk diproses lebih lanjut. Data  pasien  yang  digunakan  sebagai  faktor  prognostik seperti usia, jenis kelamin, tipe histopatologi dan stadium tumor  diambil  dari  rekam  medik.  Pemeriksaan histopatologi  dan  pewarnaan  imunohistokimia  PD-L1 dilakukan  di  laboratorium  Patologi  Anatomi  RSUP Dr.  Kariadi  Semarang  dan  laboratorium  Patologi Anatomi FK Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta pada bulan Juni sampai Desember 2020.
Masing-masing  sediaan  dari  blok  parafin dipotong  menggunakan  mikrotom  dengan  ketebalan
>46 ≤46 Laki-laki Perempuan 0 2 1 3
0 2
1 3
0 1 I III II
NK-SCC, DIFF
K-SCC NK-SCC,UNDIFF Negatif Kuat Lemah IVB IVA 3 32 4,9 52,5 1 22 3 1,6 36,1 4,9 3 4,9 58 95,1 4 6,6 3 40 14 4,9 65,6 23,0 Variabel TABEL 1 Karakteristik subyek penelitian
Frekuensi % Usia Jenis kelamin 39 22 63,9 36,1 Klasifikasi T 37 24 60,7
39,3 Klasifikasi N Klasifikasi M Staging Ekspresi PD-L1 Histopatologi 2 7 7 47 2 42
17
3,3 14 13 32 23,0 21,3 52,5 11,5 11,5 77,0 3,3 68,9 27,9
3–4  µm  kemudian  dipanaskan  di  dalam  oven  dengan suhu  60°C overnight .  Sediaan  dilakukan  deparafinisasi dengan xylol dan  alkohol.  Pulasan  imunohistokimia menggunakan  metode labeled  streptavidin  biotin immunoperoxide  complex dengan  antibodi Monoclonal Mouse  Anti-Human PD-L1,  Clone  22C3 mouse (Dako) dengan  dilusi  1:50.  Pemberian counterstain dengan Mayer's  Haematoxylin ,  diberi  entelan  lalu  ditutup deck glass .  Kontrol  positif  diikutsertakan  setiap  kali melakukan  pulasan.  Kontrol  positif  PD-L1  adalah jaringan plasenta.
I m u n o e k s p r e s i   P D - L 1   t a m p a k   d e n g a n terwarnainya  membran  dan  atau  sitoplasma  sel  tumor menjadi  warna  coklat.  Imunoekspresi  PD-L1  dinilai berdasarkan distribusi (semi–kuantitatif) dan intensitas (semi–kualitatif)  yang  mengacu  pada  penelitian  Zheng dkk,  dengan  skor  distribusi  sebagai  berikut:  ≤  5%  (0), 6–25% (1), 26–50% (2), 51–75% (3) dan >75% (4), dan skor intensitas sebagai berikut: negatif (0), lemah (1), sedang (2),  dan  kuat  (3).  Histoskor/  skor  akhir  merupakan penjumlahan skor distribusi dan intensitas dengan skor 0 dikategorikan  ekspresi  negatif,  skor  1–2  dikategorikan tingkat ekspresi lemah dan skor ≥ 3 dikategorikan tingkat ekspresi kuat. Penilaian ini dilakukan oleh dua orang ahli patologi  anatomi  dengan  memilih  area  tumor  yang paling  representatif  untuk  menilai  ekspresi  PD-L1  dan dinilai  pada  maksimal  lima  lapang  pandang  dengan
9 menggunakan  pembesaran  mikroskop  400x.   Pada penelitian  ini,  kami  menggunakan  uji  Kappa  untuk menilai kesesuaian antar pembaca pertama dan kedua.
Pengolahan  data  menggunakan  program Statistical  Package  for  the  Social  Sciences (SPSS)  versi  19. Analisis  data  dengan  uji Chi–Square .  Kemaknaan  pada penelitian  ini  diperoleh  jika  didapatkan  nilai p <0,05 dengan  interval  kepercayaan  95%.  Penelitian  telah mendapatkan  persetujuan Ethical  Clearence yang diperoleh  dari  Komisi  Etik  Penelitian  Kesehatan  RSUP Dr. Kariadi Semarang No.547/EC/KEPK-RSDK/2020.

## HASIL
Total  sampel  dalam  penelitian  ini  sebanyak  61  sampel. Tidak ada sampel yang dieksklusi dalam penelitian ini. Karakteristik klinis dan patologis karsinoma nasofaring ditunjukkan dalam Tabel 1.
Umur  pasien  KNF  pada  penelitian  ini  antara 21–73  tahun  dengan  rerata  49,5  tahun.  Kasus  tersering pada  laki-laki  sebesar  60,7%  (37/61)  dan  stadium penyakit terbanyak ditemukan pada stadium IVa sebesar 52,5% (32/61). Tipe histopatologi yang dominan adalah undifferentiated  non  keratinizing  squamous  cell  carcinoma sebesar 77% (47/61).
Tabel  2  menunjukkan  ekspresi  PD-L1  pada karsinoma  nasofaring.  Ekspresi  PD-L1  terpulas  pada 96,7% kasus (59/61) yang dikategorikan dengan ekspresi negatif  3,3%  (2/61),  ekspresi  lemah  27,9%  (17/61)  dan
ekspresi kuat 68,9% (42/61) (Tabel 2). Didapatkan nilai ĸ = 0,891 yang artinya kategori sangat baik (Tabel 2).
Hubungan Tingkat Ekspresi Programmed Death Ligand-1 dengan Faktor Prognostik pada Pasien Karsinoma Nasofaring
Tabel  3  menunjukkan  terdapat  hubungan  yang bermakna secara statistik antara tingkat ekspresi PD-L1 dan  tipe  histopatologi  pada  karsinoma  nasofaring dengan nilai p =0,001, sedangkan pada variabel usia, jenis
kelamin, ukuran tumor (T), keterlibatan nodul kelenjar getah  bening  (N),  metastasis  jauh  (M),  dan  stadium tumor  menunjukkan  hubungan  yang  tidak  bermakna dengan  tingkat  ekspresi  PD-L1  pada  pasien  karsinoma
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
Intensitas

## TABEL 2
Hasil uji Kappa ekspresi PD-L1 antar pembaca pertama dan kedua
Kuat
42
40
I II 2 2 Negatif 17 19
Lemah Κ 0,891 %
89,1%
Keterangan
Sangat baik
Gambar 1. A. Pewarnaan HE pada tumor (pembesaran 40x), B. Pewarnaan HE pada tumor (pembesaran 100x),  C–H. Ekspresi PD-L1 pada sel tumor karsinoma nasofaring berdasarkan skor semi–kuantitatif (imunohistokimia, pembesaran 400x). C. Skor nol (<5%). D. Skor nol (<5%). E. Skor satu (6 - ≤25%). F. Skor dua (26 - ≤50%). G. Skor tiga (51 - ≤75%). H. Skor empat (>75%).
A B C D E F G H
Gambar 2. A–D. Ekspresi PD-L1 pada sel tumor karsinoma nasofaring berdasarkan skor semi–kualitatif (imunohistokimia, pembesaran 400x). A. Skor nol (negatif), B. Skor satu (lemah), C. Skor dua (sedang). D. Skor tiga (kuat). A B C D
nasofaring.

## PEMBAHASAN
Peningkatan  ekspresi  PD–L1  pada  berbagai  keganasan yang terkait dengan infeksi EBV melalui dua mekanisme yaitu  melalui  resistensi  imun  bawaan  yang  dimediasi oleh jalur onkogenik LMP–1 dan resistensi imun adaptif sebagai respons terhadap sinyal inflamasi seperti IFN–γ. Hal ini merupakan dua mekanisme yang berbeda namun 6,10 sinergis.
Penelitian  ini  menunjukkan  peningkatan  level ekspresi PD–L1 pada sebagian besar sampel sel tumor. Hal  ini  sesuai  dengan  penelitian  sebelumnya  yang
melaporkan  hasil  peningkatan  level  ekspresi  PD–L1 sangat  variatif  (29–99%).  Perbedaan  persentase  tingkat ekspresi ini bisa disebabkan oleh beberapa hal, pertama, belum adanya nilai standar cut off untuk ekspresi PD–L1 pada kasus KNF. Pada penelitian ini menggunakan nilai cut  off semi–kuantitatif  sebesar  5%  serupa  dengan penelitian yang dilakukan Zheng dkk, sedangkan pada penelitian  lainnya  menggunakan  nilai cut  off semi- kuantitatif  antara  1–10%.  Penyebab  kedua  yaitu 8–12 perbedaan jumlah sampel penelitian.
Faktor-faktor  prognostik  yang  diteliti  meliputi usia,  jenis  kelamin,  tipe  histopatologi,  dan  stadium tumor. Hasil penelitian didapatkan hubungan bermakna tingkat ekspresi PD–L1 dengan tipe histopatologi pada
Hubungan Tingkat Ekspresi Programmed Death Ligand-1 dengan Faktor Prognostik pada Pasien Karsinoma Nasofaring
Variabel

## TABEL 3
Tabel hasil uji korelasi ekspresi PD-L1 dan faktor prognostik pada karsinoma nasofaring
Ekpsresi PD-L1 p Usia Jenis kelamin Klasifikasi T Klasifikasi N Klasifikasi M Stadium Histopatologi >46
≤46 Laki-laki Perempuan
1
3 2 4 0 2 1 3 0 1 I III IVB II IVA NK-SCC, DIFF K-SCC
NK-SCC,UNDIFF 0,405 0,241 0,914 0,907 0,303 0,928 0,001* Negatif 5,1 0 5,4 0 0 7,1 0
3,1 0
5 0 0 3,4
0
0 4,5
0 0
3,1
28,6 0
0
%
2 0
2
0 0
1 0 1 0 2 0
0 2
0
0
1 0 0 1 2 0 0 n
Keterangan : * Signifikan ( p < 0,05) )
Lemah 30,8
22,7 21,6
37,5 0 28,6 30,8 28,1 33,3 25 28,6
50 25,9
66,7
0
27,3 66,7 33,3 25 28,6 57,1
23,4
% 12
5 8 9 0 4 4
9 1
10 4 2 15
2
0 6
2 1
8
2 4 11 n Kuat 64,1 77,3 73 62,5 100 64,3 69,2 68,8 66,7 70 71,4 50 70,7 33,3 100 68,2 33,3 66,7 71,9 42,9 42,9
76,6 % 25 17 27 15 2 9 9
22 2
28 10
2 41
1
1 15
1 2
23
3 3 36 n
KNF.  Faktor  prognostik  lainnya  tidak  menunjukkan hubungan  yang  bermakna.  Hal  ini  sesuai  dengan penelitian  sebelumnya  yang  menunjukkan  hubungan yang  bermakna,  pada  tipe  histopatologi  tipe 9,11 undifferentiated squamous cell carcinoma . Penelitian pada keganasan  lain  seperti  karsinoma  paru  dan  sarkoma jaringan lunak menunjukkan hubungan yang bermakna antara ekspresi PD-L1 dengan tipe histopatologi. Hal ini didukung  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Garcia  dkk yang  menunjukkan  bahwa  gambaran  histopatologi tumor dengan diferensiasi buruk akan mengekspresikan level  PD-L1  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan diferensiasi yang baik pada adenokarsinoma paru. Selain itu  juga  didukung  penelitian  lain  menunjukkan  bahwa hasil  ekspresi  PD-L1  yang  tinggi  berhubungan  dengan gambaran sel tumor pleomorfik dan high grade pada Non 13,14 Small Cell Lung Carcinoma .
Tumor  dengan  diferensiasi  buruk  berkaitan dengan tumor  mutational  burden (TMD)  yang  tinggi, sedangkan  tumor  dengan  diferensiasi  yang  lebih  baik menunjukkan  hal  sebaliknya.  TMD  merupakan  jumlah total mutasi (perubahan) yang ditemukan pada DNA sel kanker, sehingga tumor dengan diferensiasi yang buruk memiliki  frekuensi  mutasi  DNA  yang  lebih  tinggi dibanding tumor dengan diferensiasi yang baik. Mutasi spesifik  tumor  pada  DNA  akan  menghasilkan  protein baru (neoantigen), protein ini merupakan suatu antigen yang  hanya  dapat  dikenali  oleh  limfosit  sel  T  CD8+ spesifik  tumor  (CTL).  Neoantigen  yang  bermutasi  ini kemungkinan  besar  sangat  imunogenik  dan  dapat dianggap  sebagai  target  optimal  untuk  imunitas  sel  T 15,16 endogen dan strategi imunoterapi kanker.
TMD  dapat  membantu  dalam  perencanaan pemilihan  pengobatan  terbaik.  Misalnya  pada  tumor yang  memiliki  jumlah  mutasi  yang  lebih  besar  dengan gambaran diferensiasi yang buruk akan berespon lebih baik terhadap imunoterapi tertentu. TMD ini juga telah digunakan  sebagai  salah  satu  jenis  biomarker  pada pemeriksaan  berbagai  keganasan.  Pada  kasus  KNF, infeksi  EBV  terdeteksi  melalui  sekuensing  genom spesifik virus dan dihitung sebagai pembacaan per juta basis. TMD dihitung dengan minimal 1.2 Mb DNA yang diekstraksi dan dilaporkan sebagai jumlah mutasi varian 16,17 pendek pengkodean somatik per megabase .
Penelitian yang dilakukan Ali dkk dan Zhang dkk menunjukkan  lebih  dari  20  mutasi  gen  yang  terlibat dalam  KNF  dan  bisa  berbeda  menurut  subtipe histopatologi  KNF.  Yang  tersering  diantaranya  adalah TP53,  ARID1A,  CDKN2A,  KRAS,  CCND1,  PIK3CA, IDH2,  MYC,  APC,  PI3K/  mTOR,  jalur  MAPK,  mutasi pada  jalur  NF-ĸB.  Dapat  disimpulkan  bahwa  derajat TMDterkait  dengan  perbedaan  subtipe  histopatologi pada KNF. Hal ini sesuai dengan temuan bahwa mutasi secara keseluruhan berbeda cukup signifikan di seluruh subtipe KNF. Kemungkinan terdapat perbedaan respon dari ketiga subtipe KNF terhadap terapi anti PD-1/PD-
L1,  hal  ini  disebabkan  karena  perbedaan  relatif  dalam 16,17 produksi neo–antigen oleh subtipe KNF tersebut.
Hasil penelitian ini didapatkan faktor prognostik lain seperti jenis kelamin tidak menunjukkan hubungan dengan tingkat ekspresi PD-L1. Hasil ini sesuai dengan penelitian  sebelumnya  dan  didapatkan  kasus  KNF terbanyak  pada  laki-laki.  Hal  ini  kemungkinan  karena efek  protektif  dari  hormon  estrogen  yang  dapat menghambat  pertumbuhan  sel  tumor  melalui  reseptor 18,19 estrogen.
Faktor  prognostik  usia  juga  menunjukkan hubungan yang tidak bermakna dengan tingkat ekspresi PD-L1.  Hasil  ini  sesuai  dengan  penelitian  sebelumnya dan  didapatkan  kasus  KNF  terbanyak  pada  usia  lebih dari 45 tahun. Hal ini kemungkinan dikarenakan faktor genetik dan lingkungan termasuk modifikasi gaya hidup pada awal kehidupan yang dapat mempengaruhi waktu 1,19 terjadinya KNF.
Faktor  prognostik  stadium  tumor  termasuk ukuran tumor (T), keterlibatan kelenjar getah bening (N) dan  metastasis  (M)  juga  menunjukkan  hubungan  yang tidak  bermakna  dengan  tingkat  ekspresi  PD-L1. Meskipun  demikian,  pada  penelitian  ini  menunjukkan bahwa  terdapat  kecenderungan  pada  tumor  dengan ukuran lebih besar dan stadium yang lebih tinggi akan menunjukkan tingkat ekspresi PD-L1 yang kuat. Hal ini didukung  penelitian  sebelumnya  yang  menyatakan terdapat  hubungan  antara  ekpsresi  PD-L1  dengan ukuran  dan  stadium  tumor.  Perbedaan  ini  dapat disebabkan karena sebagian besar kasus ditemukan pada 6,10 pT4 (52,5%) dan stadium IV (57,4%).
E k s p r e s i   P D - L 1   p a d a   s e l   t u m o r   a k a n mempengaruhi  pertumbuhan  ukuran  tumor  melalui jalur WASP–interacting protein family member – 1 (WIPF1) dan  sinyal β-catenin .  PD-L1  berperan  sebagai  tumor promoting factor terutama melalui pengaturan PI3K/ Akt, extracellular–signal–regulated  kinase (Erk)/ mitogen- activated  protein  kinase (MAPK), epithelial–mesenchymal transition (EMT), β–catenin dan  menargetkan  jalur pensinyalan  WIPsehingga  menyebabkan  proliferasi  sel kanker.  Target  terhadap  EMT  ini  juga  menyebabkan 20,21 migrasi dan invasi dari sel tumor ke jaringan sekitar.
Regulasi epigenetik telah terbukti terlibat dalam ekspresi  PD-L1  pada  sel  kanker.  Beberapa  microRNAs (miRs)  terlibat  dalam  regulasi  ekspresi  PD–L1,  yang dapat  mengikat  dan  mendegradasi  mRNA  gen  target serta    mencegah  proses  translasi,  diantaranya  adalah miR-513,  miR-570,  miR-34a  dan  miR-200  yang  telah diketahui memiliki hubungan terbalik dengan ekspresi PD-L1.  MiR-200  secara  langsung  menargetkan  faktor transkripsi  yang  memicu  EMT,  termasuk zinc-finger  E- box-binding  homeobox  1 (ZEB1)  dan  ZEB1  sendiri  dapat langsung menekan transkripsi dari kedua lokus miR-200. Aksis miR-200/ ZEB1 pada sel kanker mengatur ekspresi beberapa  gen  yang  terlibat  dalam  migrasi,  invasi  dan metastasis  pada  tempat  yang  jauh,  keduanya
Medica Hospitalia | Vol. 8, No. 2, Juli 2021
membentuk loop umpan  balik  negatif  ganda  serta berfungsi  sebagai  regulasi  utama  dari  program  EMT. Dapat  disimpulkan  bahwa  aksis  miR-200/  ZEB1 merupakan  regulator  awal  pada  PD–L1  yang  dapat 21,22 memodulasi efek dari jalur IFN-γ.

## SIMPULAN
Tingkat  ekspresi  PD–L1  tidak  berhubungan  dengan faktor prognostik seperti usia, jenis kelamin, dan stadium tumor  pada  pasien  KNF.  Namun  terdapat  hubungan yang  bermakna  antara  ekspresi  PD–L1  dengan  tipe histopatologi, sehingga diperlukan penelitian lebih lanjut dengan sampel yang lebih besar dan periode yang lebih lama.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Handayani  R,  Dewi  YA,  Madani  DZ.  Prevalence  of nasopharyngeal carcinoma patients in the department of orl- hns  Hasan  Sadikin  general  hospital  2010–2017.  International Journal of Nasopharyngeal Carcinoma (IJNPC). 2020; 02: 01–03. doi: 10.32734/ijnpc.v2i01.3191.
2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al . Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for  36  Cancers  in  185  Countries.  CA  CANCER  J  CLIN 2021;71:209–249. https://doi.org/10.3322/caac.21660.
3. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al . GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase No. 11. http://globocan.iarc.fr/Default.aspx.
4. Prasetyo  A.  Karsinoma  Nasofaring  :  Insidensi,  faktor  resiko, karsinogenesis dan diagnosis dini. Semarang. 2015; 22–35.
5. Peterson  BF,  Bell  D,  El–Mofty  SK, et  al .  Nasopharyngeal carcinoma.  In:  El-Naggar  AK,  Chan  JKC,  Grandis  JR, et  al , th editors. WHO Classification of head and neck tumours. 4  ed. Lyon: IARC; 2017: 65–70.
6. Qu Y, Wang D, Yang L, et al . Expression and clinical significance of programmed death ligand 1 in nasopharyngeal carcinoma. Mol Clin Oncol. 2018; 9(1): 75–81. doi: 10.3892/mco.2018.1633
7. Li  X,  Jiang  Y,  Zhao  S, et  al .  High  PD-L1  expression  predicts metastasis in nasopharyngeal carcinoma. Astro. 2018; 102:E331. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2018.07.1018.
8. Zhang J, Fang W, Qin T, et al . Co-expression of PD-1 and PD-L1 predicts  poor  outcome  in  nasopharyngeal  carcinoma.  Med Oncol. 2015; 32: 86. doi: 10.1007/s12032-015-0501-6
9. Li  YF,  Ding  JW,  Liao  LM,  Expression  of  programmed  death ligand–1 predicts poor outcome in nasopharyngeal carcinoma. M o l   C l i n   O n c o l .   2 0 1 7   S e p ; 7 ( 3 ) :   3 7 8 – 3 8 2 .   d o i : 10.3892/mco.2017.1318.
10. Zheng  L,  Cao  C,  Cheng  G, et  al .  Cytomembranic  PD-L1 expression  in  locoregionally  advanced  nasopharyngeal carcinoma. Onco Targets Ther. 2017 Nov 16; 10: 5483–5487. doi: 10.2147/OTT.S152007.
11. Qu Y, Wang D, Yang L, et al . Expression and clinical significance of programmed death ligand 1 in nasopharyngeal carcinoma. Mol Clin Oncol. 2018; 9(1): 75–81. doi: 10.3892/mco.2018.1633. 12. Chang AMV, Chiosea SI, Altma A, et al . Programmed Death- Ligand  1  Expression,  Microsatellite  Instability,  EpsteinBarr Virus,  and  Human  Papillomavirus  in  Nasopharyngeal Carcinomas of Patients from the Philippines. Head and Neck Pathol (2017) 11: 203–211. doi: 10.1007/s12105-016-0765-y. 13. Zhao L, Liao X, Hong G, et al . Mismatch repair status and high expression  of  PD-L1  in  nasopharyngeal  carcinoma.  Cancer Manag Res. 2019; 11: 1631–1640. doi: 10.2147/CMAR.S193878.
14. García A, Recondo G, Greco M, et al . Correlation between PD-L1 expression (clones 28–8 and SP263) and histopathology in lung adenocarcinoma.  Heliyon.  2020  Jun;  6(6):  e04117. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2020.e04117.
15. Kwong FNK, Laggner U, McKinney O, et al . Expression of PD- L1 correlates with pleomorphic morphology and histological patterns  of  non-small-cell  lung  carcinomas.  Histopathology 2018  May;72(6):1024–1032.  doi:  10.1111/his.13466.  Epub  2018 Mar 5.
16. Goto Y. Tumor Mutation Burden: Is It Ready for the Clinic?. J C l i n   O n c o l .   2 0 1 8   O c t   2 0 ; 3 6 ( 3 0 ) : 2 9 7 8 - 2 9 7 9 .   d o i : 10.1200/JCO.2018.79.3398.
17. Yarchoan M, Albacker LA, Hopkins AC. PD-L1 expression and tumor mutational burden are independent biomarkers in most cancers.  JCI  Insight.  2019  Mar  21;  4(6):  e126908.  doi: 10.1172/jci.insight.126908.
18. Ali  SM,  Yao  M,  Yao  J.  Comprehensive  Genomic  Profiling  of Different  Subtypes  of  Nasopharyngeal  Carcinoma  Reveals Similarities  and  Differences  to  Guide  Targeted  Therapy. C a n c e r .   2 0 1 7   S e p   1 5 ; 1 2 3 ( 1 8 ) : 3 6 2 8 – 3 6 3 7 .   d o i : 10.1002/cncr.30781.
19. Xie SH, Yu ITS, Tse LA, et al . Sex difference in the incidence of nasopharyngeal  carcinoma  in  Hong  Kong  1983-2008: suggestion  oaf  a  potential  protective  role  of  oestrogen.  Eur  J Cancer.  2013  Jan;49(1):150–5.  doi:  10.1016/j.ejca.2012.07.004. Epub 2012 Aug 11.
20. Feng R, Chang ET, Liu Z, et al . Reproductive History and Risk of Nasopharyngeal Carcinoma: A Population–Based CaseControl Study in Southern China. Oral Oncol. 2019 Jan; 88: 102–108. doi: 10.1016/j.oraloncology.2018.11.025.
21. Yu W, Hua Y, Qiu H, et al . PD-L1 promotes tumor growth and progression  by  activating  WIP  and  β-catenin  signaling pathways  and  predicts  poor  prognosis  in  lung  cancer.  Cell Death Dis 11, 506 (2020). https://doi.org/10.1038/s41419-020- 2701-z.
22. Chen J, Jiang CC, Jin L3. Regulation of PD-L1: a novel role of pro-survival  signalling  in  cancer.  Annals  of  Oncology  27: 409–416, 2016. doi:10.1093/annonc/mdv615.
23. Chen L, Gibbons DL, Goswami S, et al . Metastasis is regulated via microRNA-200/ ZEB1 axis control of tumour cell P1D-L1 expression  and  intratumoral  immunosuppression.  Nat C o m m u n   2 0 1 4 ;   5 ( a r t i c l e   5 2 4 1 ) :   1 – 1 2 . https://doi.org/10.1038/ncomms6241.
Hubungan Tingkat Ekspresi Programmed Death Ligand-1 dengan Faktor Prognostik pada Pasien Karsinoma Nasofaring