Review :  Potensi  Metabolit  Sekunder  dari  Phaleria  macrocarpa  dan  Fungi Endofitnya sebagai Antikanker
Review: Potential Secondary Metabolites of Phaleria macrocarpa and its Endophytic Fungi as Anticancer
Ikra Agustina 1 , Caterina Siskadewi Lay 1 , Triana Hertiani 2 , Puji Astuti 2* 1 Magister Ilmu Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
2 Departemen Biologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Puji Astuti: Email: puji_astuti@ugm.ac.id Submitted: 21-06-2023 Revised: 10-07-2023 Accepted: 10-07-2023

## ABSTRAK
Phaleria  macrocarpa merupakan  tanaman  obat  Indonesia  yang  telah  digunakan  secara empiris  untuk  pengobatan  berbagai  penyakit,  termasuk  kanker.  Beberapa  metabolit  aktif  dari Phaleria macrocarpa yang diketahui memiliki aktivitas antikanker diantaranya phalerin, asam galat, fevicordin,  dan  kaempferol-3-O- β -D-glukosida.  Kanker  adalah  salah  satu  penyakit  yang  menjadi masalah global dengan prevalensi dan angka kematian yang tinggi. Terapi pada penderita kanker masih mengalami beberapa keterbatasan seperti aspek biaya yang tinggi, banyaknya efek samping obat  sintesis  pada  kemoterapi,  dan  adanya  resistensi  obat  kemoterapi.  Sumber  bahan  baku pengobatan kanker di Indonesia juga kebanyakan masih bergantung pada impor. Pencarian senyawa aktif dari bahan alam sangat diperlukan untuk pengembangan bahan baku obat antikanker. Namun, seringkali  metabolit  aktif  yang  berasal  dari  tumbuhan  memiliki  kelimpahan  yang  rendah. Penggunaan mikroba endofit dapat menjadi salah satu  stategi untuk produksi senyawa metabolit aktif tanpa memerlukan bahan baku dalam jumlah besar. Mikroba endofit dapat bersimbiosis dalam inangnya  dan  menghasilkan  metabolit  sekunder  yang  kemungkinan  mirip  dengan  tanaman inangnya. Artikel ini bertujuan mengkaji metabolit sekunder dari Phaleria macrocarpa dan potensi penggunaan  mikroba  endofitnya  sebagai  sumber  senyawa  antikanker  yang  berasal  dari  alam. Metode yang digunakan berupa studi pustaka melalui penelusuran berbagai studi, artikel ilmiah dan penelitian dari database elektronik (Elsevier, Google Scholar, PubMed, Science Direct dan Springer Link).  Artikel  ini  diharapkan  menjadi  sumber  informasi  untuk  acuan  para  peneliti  di  masa mendatang dalam pengembangan riset obat antikanker yang berasal dari alam.
Kata Kunci : Antikanker; Fungi Endofit; Metabolit Sekunder; Phaleria macrocarpa

## ABSTRACT
Phaleria  macrocarpa  is  an  Indonesian  medicinal  plant  used  empirically  to  treat  various diseases, including cancer. Several active Phaleria macrocarpa metabolites known to have anticancer activity  include  phalerin,  gallic  acid,  fevicordin,  and  kaempherol-3-O- β -D-glukosida.  Cancer  is  a disease  that  is  a  global  problem  with  a  high  prevalence  and  mortality  rate.  Therapy  for  cancer patients still experiences several limitations, such as high costs, many side effects of synthetic drugs in chemotherapy, and the presence of chemotherapy drug resistance. Sources of raw materials for cancer treatment in Indonesia depend mainly on imports. The search for active compounds from natural ingredients is  necessary  to develop anticancer  drug  raw materials. However, often active metabolites  of  plant  origin  have  low  abundances.  Endophytic  microbes  can  be  a  strategy  for producing  active  metabolite  compounds  without  the  need  for  large  amounts  of  raw  materials. Endophytic microbes can be symbiotic in their hosts and produce secondary metabolites similar to their host plants. This article examines the secondary metabolites of Phaleria macrocarpa and the potential use of endophytic microbes as a source of natural anticancer compounds. The method used is in the form of a literature study through searching various studies, scientific articles, and research from electronic databases (Elsevier, Google Scholar, PubMed, Science Direct, and Springer Link). It is hoped that this article will become a source of information for reference for future researchers in the development of research on anticancer drugs derived from nature.
Keywords : Anticancer; Endophytic Fungi; Secondary Metabolites; Phaleria macrocarpa

## PENDAHULUAN
Kanker  menempati  penyebab  kematian  nomor  dua  di  dunia  dengan  prevalensi  yang diperkirakan  akan  terus  meningkat.  Kanker  prostat  dan  kanker  payudara  memiliki  jumlah  kasus kanker  terbanyak  pada  pria  dan  wanita  (Siegel  dkk.,  2016).  Berdasarkan  data  Globocan  (2021), kanker menjadi penyebab kematian nomor tiga terbanyak setelah jantung dan stroke di Indonesia. Kasus kanker payudara menempati posisi pertama dengan jumlah kasus paling banyak pada tahun 2020, yaitu sekitar 16,6% dari total 396.194 kasus baru. Posisi kedua dengan kasus terbanyak adalah kanker  serviks  9,2%,  kemudian  kanker  paru-paru  8,85%,  kolorektum  8,6%,  dan  liver  5,4%. Karakteristik  sel  kanker  terus  mengalami  pertumbuhan  dan  pembelahan  yang  tidak  terkendali hingga dapat menyebar ke organ di sekitarnya. Sumber bahan baku pengobatan kanker di Indonesia kebanyakan masih bergantung pada impor. Sehingga diperlukan pencarian senyawa aktif dari bahan alam untuk pengembangan bahan baku obat antikanker.
Indonesia  memiliki  keanekaragaman  hayati  yang  melimpah  dan  telah  banyak  digunakan dalam pengobatan. Phaleria macrocarpa telah digunakan secara empiris dalam pengobatan kanker, ambeien,  diabetes  melitus,  alergi,  gangguan  ginjal,  radang  sendi,  stroke,  tekanan  darah  tinggi, berbagai  penyakit  kulit,  kolesterol,  penyakit  hati  dan  jantung  (Harmanto,  2005).  Banyak  peneliti telah  menemukan  beberapa  metabolit  sekunder  dari P.  macrocarpa yang  memiliki  aktivitas antikanker,  seperti  phalerin  (Sumarawati  dkk.,  2020),  asam  galat  (He  dkk.,  2016), kaempferol-3-O- β -D-glukosida (Zhang dkk., 2006), fevicordin A dan glukosida fevicordin A (Lay dkk., 2014a).
Pengembangan  senyawa  alam  sebagai  kandidat  obat  seringkali  terkendala  oleh  beberapa tantangan. Beberapa tantangan utama dalam mengembangkan senyawa alam sebagai kandidat obat adalah  identifikasi  sumber  yang  tepat,  kelimpahan  rendah  dari  senyawa  aktif,  kesulitan  dalam ekstraksi karena degradasi berlebihan oleh enzim metabolisme, dan hambatan dalam produksi skala besar karena kompleksitas senyawa. Oleh karena itu, diperlukan strategi baru dan inovatif untuk penemuan obat (Cragg dkk., 2013; Dzobo, 2022). Strategi yang dapat dilakukan seperti penggunaan kultur  jaringan,  pendekatan  sintetik  maupun  semisintetik,  dan  penggunaan  mikroba  yang dapat menghasilkan metabolit aktif. Artikel ini bertujuan untuk mengkaji metabolit sekunder dari P.  macrocarpa sebagai  antikanker  dan  potensi  penggunaan  fungi  endofitnya  berdasarkan  data ilmiah.

## METODE
Metode yang dilakukan adalah studi literatur yang berasal dari berbagai penelitian relevan. Review ini dilakukan dengan mengumpulkan data penelitian dan artikel ilmiah secara online. Data penelitian  yang  diperoleh  berasal  dari  dari  database  Elsevier,  Google  Scholar,  PubMed,  Science Direct, dan Springer Link. Tidak ada batasan daerah pengambilan sampel dan waktu publikasi yang disitasi. Data yang diperoleh kemudian disusun secara sistematis sesuai dengan ketentuan penulisan dan format penulisan yang diberikan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Phaleria macrocarpa (Scheff) Boerl, dikenal luas sebagai Mahkota Dewa, merupakan tanaman asli dari Papua, Indonesia. Tanaman ini termasuk famili dalam Нymelaeaceae yang tumbuh di daerah tropis. Tinggi pohon ±1-18 meter, daunnya berwarna hijau dan meruncing dengan panjang  ±7-10 cm dan lebar ±3-5 cm. Bunganya berwarna hijau atau merah marun. Buah berbentuk retakan yang berubah dari hijau menjadi merah saat matang. Buah tumbuh pada batang dan cabang pohon dengan diameter ±3 cm. Setiap buah memiliki 1-2 biji yang berwarna coklat (Andrean dkk., 2014).
P. macrocarpa telah digunakan secara tradisional sebagai minuman herbal untuk mengobati berbagai jenis penyakit (Alataf dkk., 2013; Abdullah dkk., 2014). Tanaman ini juga digunakan sebagai bahan  utama  untuk  beberapa  minuman  kesehatan,  teh,  kosmetik,  dan  obat-obatan  (Zhang  dkk., 2012). Bagian dari tanaman yang banyak digunakan dalam pengobatan diantaranya batang, daun, kulit telur dari biji dan buah (Ali dkk., 2012; Govindappa, 2015). Terdapat berbagai senyawa bioaktif yang  terkandung  dalam P.  macrocarpa memiliki  efek  farmakologis,  seperti  benzofenon,  fenolat, lignan, terpenoid, dan xanton (Othman dkk., 2014) .
Metabolit Sekunder P. macrocarpa sebagai Antikanker
Kanker  merupakan  penyakit  dengan  karakteristik  pertumbuhan  sel  abnormal  yang berpotensi  untuk  menyerang  dan  menyebar  ke  bagian  lain  pada  tubuh.  Ekstrak  dari  tanaman P. macrocarpa yang  memiliki  aktivitas  sitotoksik  telah  banyak  diteliti.  Sebagai  contoh,  ekstrak  etil asetat P. macrocarpa memiliki efek sitotoksisitas terhadap sel leukemia L1210 (Katrin dkk., 2011). Ekstrak  etanol  kulit  batang P.  macrocarpa memiliki  aktivitas  antikanker  dengan  menghambat pertumbuhan  sel  kanker  kolorektal  HCT116  (Hanifah  dkk.,  2019).  Ekstrak  etanol  daging  buah P. macrocarpa telah menunjukkan aktivitas antikanker pada tumor mammae mencit C3H (Rahmawati dkk., 2006). Ekstrak dari daun P. macrocarpa dapat menghambat proliferasi sel T47D dan memicu apoptosis  melalui  aktivasi  caspase-3  dan  regulasi  Bax/Bcl  (Christina  dkk.,  2022).  Beberapa penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  ekstrak P.  macrocarpa dapat  menjadi  kandidat  pencarian senyawa aktif untuk pengobatan berbagai jenis kanker.
P. macrocarpa kaya akan mangiferin, mahkosida A, mahkosida B, ikarisida C3, polifenol, fenol, saponin, phalerin, alkaloid, flavonoid, lignan, tanin, dan asam galat (Zhang dkk., 2006; Zhang dkk., 2012).  Terdapat  dua  konstituen  utama  dalam P.  macrocarpa yang  berkontribusi  besar  pada  sifat sitotoksiknya, yaitu phalerin dan asam galat (Sumarawati dkk., 2020; Agung dkk., 2008).  Selain itu, metabolit sekunder lain yang memiliki aktivitas antikanker dari P. macrocarpa dapat dilihat pada Tabel I, Gambar 1.
Phalerin  dapat  menginduksi  apoptosis  melalui  fragmentasi  DNA,  aktivasi  caspase-9  dan dengan regulasi protein Bcl-2 dan BAX pada tingkat mRNA (Tjandrawinata dkk., 2010). Asam galat dapat  memerikan  efek  penurunan  regulasi  gen  BAX  dan  Bcl-2,  juga  bekerja  pada  jalur  target rapamycin (mTOR) PI3K/Akt (Lu dkk., 2010). Selain itu, asam galat juga dilaporkan meningkatkan spesies oksigen reaktif pada sel HeLa secara in vitro (You dkk., 2010). Mangiferin dapat menghambat aktivitas  telomerase  sel  K562,  dan  mekanisme  efeknya  mungkin  terkait  dengan  menginduksi apoptosis  dan  ekspresi  protein  Fas  (Cheng  dkk.,  2007).  2,4′,6 -trihidroksi-4-metoksibenzofenon dapat menghambat proliferasi sel pada sel HT-29 dan menginduksi apoptosis dengan meningkatkan regulasi  protein Bcl-2, PUMA, Mcl-1, dan Bak (Lay  dkk., 2014).  Senyawa Fevicordin-A ditemukan sebagai antagonis terhadap hERα pada kanker payudara (Muchtaridi dkk., 2014).
Berdasarkan  studi  in  silico,  senyawa  apigenin,  carvone,  cafestol,  dan  fraxetin  dari  eksrak etanol daun P. macrocarpa terlibat dalam jalur pensinyalan p53 dan PI3K/Akt pada kanker (Christina dkk.,  2021).  Apigenin  dapat  menghambat  transduksi  sinyal  PI3K/Akt  pada  sel  kanker  payudara SKBR3 (Seo dkk., 2015). Sesamin dapat mengaktifkan caspase 3, yang memiliki peran penting dalam langkah  terakhir  apoptosis  sel.  Kompleks  sesamin  dan  caspase  3  dapat  membentuk  dua  ikatan hidrogen,  elektrostatik,  dan  tiga  interaksi  hidrofobik  (Siao  dkk.,  2015;  Christina  dkk.,  2021). Diperlukan penelitian untuk uji farmakokinetik dan toksikologinya pada manusia untuk potensinya sebagai obat antikanker.

## Fungi Endofit sebangai Penghasil Senyawa Antikanker
Endofit dapat berupa bakteri atau fungi yang hidup di dalam jaringan tanaman inang pada kurun waktu tertentu dan tidak menimbulkan kerugian bagi tanaman inangnya (Strobel dkk., 2004). Mikroba endofit dapat hidup bersimbiosis dalam inangnya dan menghasilkan metabolit sekunder dengan berbagai aktivitas seperti antimikroba, antifungi, antivirus dan antikanker. Mikroba endofit ini dapat ditumbuhkan pada medium fermentasi dan dapat menghasilkan  berbagai jenis senyawa diduga  mirip  dengan  inangnya  (Radji,  2005;  Kumala  dan  Pratiwi,  2014).  Fungi  endofit  penghasil senyawa antikanker mirip dengan yang dihasilkan tanaman inangnya adalah fungi endofit diisolasi dari Camptotheca acuminata menghasilkan senyawa camptotechin (Kusari dkk., 2009). Fungi  endofit  memiliki  potensi  besar  sebagai  penghasil  senyawa  antikanker.  Beberapa senyawa antikanker yang telah digunakan secara komersial juga dapat dihasilkan oleh fungi endofit, seperti taxol, camptotechin, dan vincristin. Fungi endofit T. brevifolia yang diisolasi dari Taxomyces andreanae dilaporkan dapat menghasilkan taxol (Stierle dkk., 1993). Fungi endofit Entrophospora infrequens diisolasi dari kulit bagian dalam N. foetida dapat menghasilkan senyawa camptothecin (Puri  dkk.,  2005).  Fungi  endofit F.  solani dari  tanman C.  roseus menghasilkan  vincristine  dan vinblastine (Kumar dkk., 2013). Fungi endofit Talaromyces radicus dari C. roseus juga menghasilkan vinblastine dalam media PDB (Palem dkk., 2016).
Potensi Fungi Endofit dari P. macrocarpa penghasil Senyawa Antikanker Beberapa  fungi  endofit  dari P.  macrocaroa penghasil  senyawa  yang  berpotensi  sebagai antikanker dapat dilihat pada Tabel II. Belum banyak penelitian yang mengkaji isolat senyawa yang dihasilkan  oleh  fungi  endofit  dari  tanaman  obat  Indonesia  yang  memiliki  aktivitas  antikanker. Sehingga menjadi peluang besar untuk mengeksplorasi berbagai senyawa yang dihasilkan oleh fungi endofit tanaman, mengingat besarnya kelimpahan tanaman obat yang tersebar di berbagai wilayah Indonesia.
Fungi C. Gloeosporioides termasuk  famili  Glomerellaceae,  berhasil  diisolasi  dari  tumbuhan P.  macrocarpa. Media  fermentasi  PDB  ( Potato  Dextrose  Broth )  dan  MEB  ( Malt  extract  broth ) digunakan  untuk  memproduksi  senyawa  E2.2  (2,4’,6 -trihydroxy-4-methoxybenzophenone). Kandungan senyawa E2.2 pada media PDB lebih besar, karena memiliki kandungan pati lebih tinggi dibandingkan MEB. Senyawa E2.2 memiliki aktivitas sitotoksik pada lini sel kanker payudara MDA- MC-231 dengan nilai IC 50 36,91 µg/mL. Efek apoptosis senyawa E2.2 dapat memicu terbentuknya fragmen DNA, penurunan ekspresi mRNA Bcl-2 dan peningkatan ekspresi mRNA Bax (Gasong dkk., 2016; Aripin dkk., 2016).
Senyawa  2,4’,6 -trihydroxy-4-methoxybenzophenone  juga  diisolasi  dari  ekstrak  etil  asetat buah P.  macrocarpa (Lay  dkk.,  2014b) . Hal  ini  menunjukkan  bahwa  fungi  endofit  juga  dapat memproduksi  senyawa  metabolit  sekunder  yang  mirip  dengan  inangnya.  Oleh  karena  itu,  fungi endofit P. macrocarpa dapat menjadi alternatif untuk memproduksi senyawa antikanker.
Asam galat
Phalerin
Mangiferin 2,4’,6 -trihydroxy-4-methoxybenzophenone 6,4'-dihydroxy-4-methoxybenzophenone- 2-O- β -D-glucopyranoside Fevicordin-A
Apigenin
Sesamin
Carvone
Cafestol Fraxetin Gambar 1 . Strukur senyawa P. macrocarpa sebagai antikanker

## KESIMPULAN
P. macrocarpa memiliki metabolit sekunder sebagai antikanker, diantaranya phalerin, asam galat,  mangiferin,  6,4'-dihydroxy-4-methoxybenzophenone-2-O- β -D- glucopyranoside,  2,4’,6 - trihydroxy-4-methoxybenzophenone,  fevicordin-A,  apigenin,  sesamin,  carvone,  cafestol,  dan fraxetin. Metabolit sekunder ini tidak hanya diperoleh dari ekstrak tanaman P. macrocarpa. Fungi
Tabel I. Metabolit Sekunder dari Phaleria Macrocarpa sebagai Antikanker
Metabolit Sekunder Bagian tanaman Studi Aktivitas Antikaker Referensi Phalerin Daun, Buah In vitro MDA-MB- 231 MCF-7 Tjandrawinata dkk., 2010 Asam Galat Buah In vitro TE-2 MCF-7 Faried dkk., 2007 Mangiferin Buah In vitro K562 Cheng dkk., 2007 2,4’,6 -trihydroxy-4- methoxybenzophenone Buah In vitro HT-29 Lay dkk., 2014b 6,4'-dihydroxy-4- methoxybenzophenone-2-O- β - D-glucopyranoside Kulit Kayu In vitro In Vivo MCF-7 L1210 Othman dkk., 2013 Winarno, 2009 Fevicordin-A Biji In Vitro MCF-7 T47D P388 HeLa Muchtaridi dkk., 2014 Diantini dkk., 2012 Apigenin Daun In Silico In Vitro p53, PI3K/Akt MDA-MB- 453 SKBR3 Christina dkk., 2021; Choi dkk., 2009; Seo dkk., 2014 Sesamin Daun In Silico In vitro induksi caspase 3; MCF-7 Christina dkk., 2021; Siao dkk., 2015 Carvone Daun In Silico In vivo p53, PI3K/Akt; NB Cell Christina dkk., 2021; Aydin dkk., 2015 Cafestol Daun In Silico p53, PI3K/Akt Christina dkk., 2021 Fraxetin Daun In Silico p53, PI3K/Akt Christina dkk., 2021
Tabel II. Fungi endofit dari P. macrocarpa penghasil senyawa antikanker Strain Fungi Endofit Jaringan P. macrocarpa Senyawa Cell Line Referensi Fungi kode KVM/a dan KVM/b buah - (Fraksi etil asetat) MCF-7 Syarmalina dkk., 2009 Colletotrichum gloeosporioides Akar, batang, daun E2.2 (2,4’,6 -trihydroxy-4- methoxybenzophenone) MDA-MB- 231 Gasong dkk., 2016; Aripin dkk., 2016
endofit dari P. macrocarpa juga dapat memproduksi metabolit sekunder yang mirip dengan inangnya sebagai  antikanker.  Fungi Colletotrichum  gloeosporioides diisolasi  dari P.  macrocarpa juga dapat menghasilkan  senyawa  2,4’,6 -trihydroxy-4-methoxybenzophenone  yang  memiliki  aktivitas sitotoksik pada lini sel kanker payudara.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdullah,  N.,  Hassan,  N.H.,  Rahman,  S.S.A.,  Ismail,  H.,  Khalid,  R.  and  Yahya,  M.F.,  2014.  In  vitro propagation of Phaleria macrocarpa, God’s Crown. J. Biotechnol. Pharma. Res , 5 (2), pp.18-23. Agung BS, Faried A, Arifin  MZ, Wiriadisastra K, Ohta T. 2008. Herbal Medicine Isolation, Phaleria macrocarpa for primary glioblastoma multiforme cells. Ann Epidemiol, 18:708 ‑ 41.
Ali  RB,  Atangwho  IJ,  Kuar  N,  Mohamed  EAH,  Mohamed  AJ,  et  al.  2012.  Hypoglycemic  and  anti- hyperglycemic  study of  Phaleria  macrocarpa fruits  pericarp. Journal  of  Medicinal  Plants Research 6: 1982-1990. Altaf,  R.,  Asmawi,  M.,  Dewa,  A.,  Sadikun,  A.  and  Umar,  M.,  2013.  Phytochemistry  and  medicinal properties  of Phaleria  macrocarpa (Scheff.)  Boerl.  extracts. Pharmacognosy  reviews , 7 (13), p.73.
Andrean D, Prasetyo S, Kristijarti AP, Hudaya T. 2014. The Extraction and Activity Test of Bioactive Compounds in Phaleria macrocarpa as Antioxidants. Procedia Chem 9: 94-101. Aripin,  A.,  Arifin,  P.F.  and  Tjandrawinata,  R.R.,  Dexa  Medica  PT,  2013. Isolated  compounds  from Phaleria macrocarpa as anti-cancer agents . U.S. Patent 8,569,382. Aydın,  E.,  Türkez,  H.  and  Keleş,  M.S.,  2015.  Potential  anticancer  activity  of  carvone  in  N2a neuroblastoma cell line. Toxicology and industrial health , 31 (8), pp.764-772.
Cheng, P., Peng, Z.G., Yang, J. and Song, S.J., 2007. The effect of mangiferin on telomerase activity and apoptosis in leukemic K562 cells. Zhong yao cai= Zhongyaocai= Journal of Chinese Medicinal Materials , 30 (3), pp.306-309.
Choi EJ, Kim G-H., 2009. Apigenin induces apoptosis through a mitochondria/caspase-pathway in human breast cancer MDA-MB-453 cells. J Clin Biochem Nutr 44(3): 260 – 265. Christina, Y.I ., Nafisah, W., Atho’illah, M. F., Rifa’i, M., Widodo, N., and Djati, S., 2021. Anti-breast cancer potential  activity  of Phaleria  macrocarpa (Scheff.)  Boerl.  leaf  extract  through  in  silico studies. Journal of Pharmacy & Pharmacognosy Research , 9 (6), pp.824-845. Christina,  Y.I.,  Rifa’i,  M.,  Widodo,  N.  and  Djati,  M.S.,  2022.  Comparative  Study  of  Antiprol iferative Activity  in  Different  Plant  Parts  of Phaleria  macrocarpa and  the  Underlying  Mechanism  of Action. The Scientific World Journal .
Cragg,  G.M.  and  Newman,  D.J.,  2013.  Natural  products:  a  continuing  source  of  novel  drug leads. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects , 1830 (6), pp.3670-3695. Diantini, A., Subarnas, A., Supriyatna, L.J., Abdulah, R., Achmad, T.H., Faried, A., Faried, L.S., Julaeha, E.,
Kurnia, D., Wardhani, S.R. and Koyama, H., 2012. Cytotoxicity of fevicordin-A from Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl. on P388, HeLa, Caski, TE-2, TE- 8 and Prepuce’s Fibroblast cells. J Med Res , 1 , pp.1-5.
Dzobo, K., 2022. The role of natural products as sources of therapeutic agents for innovative drug discovery. Comprehensive Pharmacology , p.408.
Faried, A., Kurnia, D., Faried, L.S., Usman, N., Miyazaki, T., Kato, H. and Kuwano, H., 2007. Anticancer effects of gallic acid isolated from Indonesian herbal medicine, Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl, on human cancer cell lines. International journal of oncology, 30(3), pp.605-613. Gasong, B. T., & Tjandrawinata, R. R. 2016. Production of secondary metabolite E2. 2 from Phaleria macrocarpa endophytic fungus. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine , 6 (10), 881-885. Globocan,
2021, The Global Cancer Obsevatory; Indonesia 2020.
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/360-indonesia-fact-sheets.pdf Govindappa  M.  2015.  Diabetes  and  metabolism:  A  review  on  role  of  plant(s)  extracts  and  its phytochemicals for the management of Diabetes. Jour of Diab and Metab 6: 565.
Hanifah, R.S., Novitarani, N.A., Harmen, F., Tedjo, A., Azizah, N.N., Putrianingsih, R., Fachri, W. and Kusmardi,  K.,  2019.  The inhibition of ethanol extract of Phaleria macrocarpa stem bark on COX-2  expression  of  HCT116  colorectal  cancer  cell  line. Research  Journal  of  Pharmacy  and Technology , 12 (6), pp.2902-2906.
Harmanto, N., 2005. Mahkota Dewa Obat Pusaka Para Dewa [A Medicine the Legacy of the Gods (6th Edition)], Agro Media Pustaka, Jakarta.
He, Z., Chen, A.Y., Rojanasakul, Y., Rankin, G.O. and Chen, Y.C., 2016. Gallic acid, a phenolic compound, exerts anti-angiogenic effects via the PTEN/AKT/HIF- 1α/VEGF signaling p athway in ovarian cancer cells. Oncology reports , 35 (1), pp.291-297. Katrin, E., Selvie, S. and Winarno, H., 2011. Chromatogram profiles and cytotoxic activity of irradiated Mahkota dewa ( Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl) leaves. Atom Indonesia , 37 (1), pp.17-23. Kumala,  S.  and  Pratiwi,  A.A.,  2014.  Efek  antimikroba  dari  kapang  endofit  ranting  tanaman biduri. Jurnal Farmasi Indonesia, Vol , 7 (2), p.112.
Kumar,  A.,  Patil  D.,  Rajamohanan,  P.R.,  dan  Ahmad,  A.,  2013.  Isolation,  purification  and characterization of vinblastine and vincristine from endophytic fungus Fusarium oxysporum isolated from Catharanthus roseus, PLoS One , 8(9), 71805. Kusari, S., Z ü hlke, S., & Spiteller, M. 2009. An Endophytic Fungus from Camptotheca acuminata That Produces  Camptothecin  and  Analogues. Journal  of  Natural  Products, 72(1),  2 – 7. doi:10.1021/np800455b
Lay,  M.M.,  Karsani,  S.A.  and  Abd  Malek,  S.N.,  2014b.  Induction  of  apoptosis of  2,  4′,  6 - trihydroxybenzophenone  in  HT-29  colon  carcinoma  cell  line. BioMed  research international , 2014 . Lay,  M.M.,  Karsani,  S.A.,  Banisalam,  B.,  Mohajer,  S.  and  Abd  Malek,  S.N.,  2014a.  Antioxidants, phytochemicals, and cytotoxicity studies on Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl seeds. BioMed research international .
Lu, Y., Jiang, F., Jiang, H., Wu, K., Zheng, X., Cai, Y., Katakowski, M., Chopp, M. and To, S.S.T., 2010. Gallic acid  suppresses  cell  viability,  proliferation,  invasion  and  angiogenesis  in  human  glioma cells. European journal of pharmacology , 641 (2-3), pp.102-107.
Muchtaridi, M., Yusuf, M., Diantini, A., Choi, S.B., Al-Najjar, B.O., Manurung, J.V., Subarnas, A., Achmad, T.H., Wardhani, S.R. and Wahab, H.A., 2014. Potential activity of fevicordin-A from Phaleria macrocarpa (Scheff) boerl. Seeds as estrogen receptor antagonist based on cytotoxicity and molecular modelling studies. International journal of molecular sciences , 15 (5), pp.7225-7249. Othman, S.N.A.M., Bohari, S.P.M. and Basar, N., 2013, March. Chemical Constituents and Cytotoxicity Activity  of Phaleria  Macrocarpa (SCHEFF)  Boerl.  Fruits  on  MCF-7  Cell  Line.  In The  Open Conference Proceedings Journal (Vol. 4, No. 1).
Othman, S.N.A.M., Sarker, S.D., Nahar, L. and Basar, N., 2014. The ethnomedicinal, phytochemical and pharmacological properties of Phaleria macrocarpa (Scheff). Boerl. CELLMED , 4 (4), pp.22-1.
Palem, P.P.C., Kuriakose, G.C., dan Jayabaskaran, C., 2015. An Endophytic Fungus Talaromyces radicus, isolated  from Catharanthus  roseus, produces  vincristine  and  vinblastine,  which  induce apoptotic cell death, PLoS One , 10 (12), 0144476
Puri, S.C., Nazir, A., Chawla, R., & Arora, R. 2006. The endophytic fungus Trametes hirsuta as a novel alternative  source  of  podophyllotoxin  and  related  aryl  tetralin  lignans. Journal  of Biotechnology , 122(4), pp.494 – 510.
Radji,  M.,  2005.  Peranan  bioteknologi  dan  mikroba  endofit  dalam  pengembangan  obat herbal. Majalah ilmu kefarmasian , 2 (3), p.1.
Rahmawati, E., Dewoto, H.R. and Wuyung, P.E., 2006. Anticancer activity study of ethanol extract of Mahkota  dewa  fruit  pulp  ( Phaleria  macrocarpa (Scheff.)  Boerl.)  in  C3H  mouse  mammary tumor induced by transplantation. Medical Journal of Indonesia , 15 (4), pp.217-22. Seo H-S, Ku JM, Choi H-S, Woo J-K, Jang B-H, Go H, Shin YC, Ko S-G., 2015. Apigenin induces caspase- dependent apoptosis by inhibiting signal transducer and activator of transcription 3 signaling in HER2-overexpressing SKBR3 breast cancer cells. Mol Med Rep 12(2): 2977 – 2984. Siao A, Hou CWR, Kao Y-H, Jeng KC., 2015. Effect of sesamin on apoptosis and cell cycle arrest in human breast cancer MCF-7 cells. Asian Pac J Cancer Prev 16(9): 3779 – 3783.
Siegel,  R.L.,  Miller,  K.D.  and  Jemal,  A.,  2016.  Cancer  statistics,  2016. CA:  a  cancer  journal  for clinicians , 65 (1), pp.5-29.
Singh, N., Baby, D., Rajguru, J. P., Patil, P. B., Thakkannavar, S. S., & Pujari, V. B. 2019. Inflammation and cancer. Annals of African medicine , 18(3), 121. https://doi.org/10.4103/aam.aam_56_18
Stierle, A., Strobel, G. and Stierle, D., 1993. Taxol and taxane production by Taxomyces andreanae, an endophytic fungus of Pacific yew. Science, 260(5105), pp.214-216. Strobel, G.A., 2004, Natural Products from Endophyc microorganism. J ournal of natural products , 67; 67:257-268.
Sumarawati,  T.,  Riwanto,  I.,  Hadisaputro,  S.,  Dharmana,  E.,  &  Nasihun,  T.  2020.  Effect  of Phaleria macrocapa on Atrophy and Apoptosis of Intestinal Mucous Cell and Phalerin Concentration at Portal  Vein  and  Systemic  Circulation  in  Adenocarcinoma  Mice  following  Adriamycine  and Cyclophosphamide Treatment. Pharmacognosy Journal, 12(3).
Syarmalina, S., Lely, W. and Laupa, N., 2007. Uji Sitotoksik Hasil Fermentasi Kapang Endofit Buah Mahkota  Dewa  ( Phaleria  macrocarpa )  terhadap  Sel  MCF-7. Jurnal  Ilmu  Kefarmasian Indonesia , 5 (1), pp.23-30. Tjandrawinata, R.R., Arifin, P.F., Tandrasasmita, O.M., Rahmi, D. and Aripin, A., 2010. DLBS1425, a Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl. extract confers anti proliferative and proapoptosis effects via eicosanoid pathway. J Exp Ther Oncol , 8 (3), pp.187-201.
Winarno, H., 2009. Benzophenone glucoside isolated from the ethyl acetate extract of the bark of mahkota dewa [ Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl.] and its inhibitory activity on leukemia L1210 cell line. Indonesian Journal of Chemistry , 9 (1), pp.142-145.
You, B.R., Moon, H.J., Han, Y.H. and Park, W.H., 2010. Gallic acid inhibits the growth of HeLa cervical cancer  cells  via  apoptosis  and/or  necrosis. Food  and  Chemical  Toxicology , 48 (5),  pp.1334- 1340.
Zhang,  S.Y.,  Zhang,  Q.H.,  Zhao,  W.,  Zhang,  X.,  Zhang,  Q.,  Bi,  Y.F.  and  Zhang,  Y.B.,  2012.  Isolation, characterization  and  cytotoxic  activity  of  benzophenone  glucopyranosides  from  Mahkota Dewa ( Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl). Bioorganic & medicinal chemistry letters , 22 (22), pp.6862-6866.
Zhang, Y.B., Xu, X.J. and Liu, H.M., 2006. Chemical constituents from Mahkota dewa. Journal of Asian natural products research , 8 (1-2), pp.119-123.