## HERPES ASSOCIATED ERYTHEMA MULTIFORME (HAEM) : CASE REPORTS
Fitria Mailiza*

## ABSTRACT
Background:  Erythema  Multiforme  (EM)  is  a  mucocutaneous  inflammatory reaction with clinical manifestations ranging from mild to severe which are self- limiting  but  can  also  be  life-threatening.  EM  is  considered  an  immunological disease  in  the  form  of  a  hypersensitivity  reaction  caused  by  an  immune response to certain antigens such as herpes simplex virus known as Herpes Associated Erythema Multiforme (HAEM) or certain types of drugs known as Drug Induced Erythema Multiforme (DIEM). Hematinic factors greatly affect the length of the healing process in cases and can also worsen anemia because there is a tendency for bleeding on the lips.
Case and Management: This case report discusses the case of EM in a 41- year-old woman who came to the practice with complaints of canker sores and scabs on her lips, disappearing and bleeding easily. The patient's condition is accompanied by chronic anemia with results of Hb, MCV, MCH, MCHC (below the  reference  value).  Anti  HSV  IgG  examination  was  44.2  (reactive)  so  that HAEM  was  diagnosed  with  chronic  anemia.  Pharmacological  management was given  paracetamol, acyclovir, folic acid, Fe, and  vitamin  B 12 . Lip lesions are given a blended ointment. Provided education and instructions to patients to  maintain  nutritional  intake,  adequate  rest  and  regular  use  of  drugs. Conclusion:  The  healing  condition  can  be  faster  by  paying  attention  to  the chronic anemia condition experienced by the patient.

## PENDAHULUAN
Herpes associated erythema multiforme (HAEM) merupakan penyakit kambuhan (rekuren),  dapat  dipicu  oleh  paparan  sinar matahari,  dan  tidak  bisa  meningkat  menjadi steven-johnson  syndrome 1 .  Secara  klinis,  lesi virus  HSV  muncul  2-17  hari  mendahului  lesi target  pada  HAEM.  Gejala  prodromal  non- spesifik  seperti headache,malaise dan  demam mendahului  lesi  pada  HAEM.  Lesinya  dapat persisten, cyclical  (acute dan self-limiting), dan rekuren. Lesi yang rekuren dan cyclical terutama terjadi  pada  HAEM.  Bibir  merupakan  tempat utama  munculnya  lesi  dari  infeksi  HSV  pada HAEM. Manifestasi  klinis  berdasarkan  derajat
keterlibatan membran mukosa, eritema multiforme  dibagi  menjadi  EM  minor  (EMm) jika hanya melibatkan kulit dan satu membran mukosa  serta  EM  mayor  (EMM)  jika  terdapat keterlibatan  beberapa  membran  mukosa. 2,3
Pada  rongga  mulut  terdapat  makula  yang berwarna  merah,  ulserasi  multipeL  dengan permukaan  fibrinosis  yang  berwarna  putih abu-abu. Keadaan ini umumnya terbatas pada mukosa  bukal,  mukosa  labial,  atau  lidah. Krusta  yang  hemoragik  (berdarah),  berwarna merah  kecoklatan  secara  khas  timbul  pada bibir.  Tanda  klasik  eritema  multiform  adalah makula  seperti  cincin,  berwarna  putih  merah yang  disebut  lesi  target  yang  muncul  pada anggota  gerak  (lengan,  tungkai,  lutut,  dan
* Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Baiturrahmah
Correspondence: fitriamailiza_drg@yahoo.com

## Keywords:
HAEM; Anemia; Lesion; Oral
telapak  tangan).  Lesi  kulit  pada  awalnya berupa  makula  kecil  berwarna  merah  buram dengan  diameter  0,5-2,0  cm.  Makula  ini akan membesar,  berkembang  dan  membentuk daerah yang bening atau putih pucat di bagian tengah.  Tidak  lama  setelah  itu,  lesi  memjadi vesikel  dan  bula.  Vesikel  akan  pecah  dan membentuk  kelompok  ulser  dengan  tepi eritematus. 4,5
Diagnosis  HAEM  ditegakkan  secara klinis  dan  lebih  mudah  dikenali  apabila  ada  lesi target yang  didahului  oleh  lesi  dari  infeksi  HSV. Lesi  yang  khas  pada  kutan  dan  mukosa  atau keduanya,  mendukung  diagnosis  klinis HAEM. Pemeriksaan  serologi  untuk  mengidentifikasi HSV-1  dan  HSV-2  serta  untuk  mendeteksi adanya  antibodi  spesifik  IgM  dan  IgG  dapat dijadikan  pemeriksaan  penunjang  diagnosis HAEM. 6,7,8
HAEM sering didiagnosis banding dengan gingivostomatitis herpetik primer.
Gambaran  klinis  yang  membedakan  dengan EM  adalah  ulserasi  multipel  yang  menyatu membentuk ulser tidak teratur yang lebih besar serta  terutama  terjadi  pada  anak-anak.  Serta biasanya tidak timbul ruam pada kulit Selain itu HAEM  juga  bisa  didiagnosis  banding  dengan pemfigus vulgaris (PV).  Gambaran klinis yang membedakan  dengan  EM  dengan  PV  adalah tidak terdapatnya lesi target. 9,10

## LAPORAN KASUS
Seorang  pasien  perempuan  wanita  41 tahun  yang  datang  ke  praktek  dengan  keluhan timbul  sariawan  dan  keropeng  pada  bibir,  hilang timbul  dan  mudah  berdarah.  Selain  itu,  terdapat juga  keluhan  sariawan  yang  berpindah-pindah  di dalam  mulut  sudah  sejak1  tahun.  Sebelum Sariawan  muncul  selalu  didahului  demam.
Pemeriksaan  ekstra  oral  terdapat  ulserasi  dan krusta  warna  merah  kecoklatan.  Pemeriksaan intra  oral  pasien  tidak  terdapat  lesi,  namun mukosa tampak pucat. Pasien sering mengalami pusing,  letih,  lemah  dan  lesu.  Berdasarkan  hasil anamnesis  dan  pemeriksaan  ekstraoral  dan intraoral dapat ditegakkaan diagnosis pada pasien ini,  yaitu    HAEM.    Pasien  dirujuk  untuk  dilakukan pemeriksaan laboratorium, ternyata kondisi pasien disertai  anemia  kronis  dengan  hasil  Hemoglobin (Hb), Mean Corpuscular Volume (MCV), Mean Cell Hemoglobin (MCH),  dan Mean  Cell  Hemoglobin Concentration (MCHC) di  bawah  nilai  rujukan (Tabel  1).  Pemeriksaan  Anti  HSV  IgG  yaitu  :  44,2 (reaktif)  sehingga  didiagnosa  HAEM  disertai Anemia  kronis.  Pasien  diberikan diberikan  obat parasetamol  500  mg, acyclovir 400  mg, resep campuran  pasta  yang  terdiri  dari dexamethasone , avil, lanolin, vaselin,  asam folat; dan vitamin B12. Pemberian  asam  folat  dan  vitamin  B 12 bertujuan untuk  membantu  penyembuhan  mukosa  oral pasien,  ekonimis  dan  efek  samping  yang  sedikit. Asam  folat  (B 9 )  dan  vitamin  B 12 esensial  bagi pertumbuhan  sel  dan  berperan  sebagai  koenzim dalam sintesis sel baru, sehingga dapat mempercepat  proses  regenerasi  sel. Pasien  juga diberikan  Komunikasi,  I n formasi,  dan  Edukasi (KIE)  untuk  memperbaiki  pola  makan yang  lebih sehat  seimbang,  mencukupkan  makan  buah  dan sayuran,  serta  istirahat  yang  cuku p.
Gambar 1. Lesi pada bibir pada Kunjungan I (krusta serosanguis warna kuning hitam kecoklatan)
Gambar 2 . Kondisi Bibir pada  Kunjungan II (kondisi bibir atas dan bibir bawah)
Gambar 3. Kondisi Intra Oral Kunjungan II
Tabel 1. Hasil Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan 10 Juni 2021 Nilai Rujukan Hb 9,3 (P : 10,7 – 14,7) gr/dl Ht 26,3 (31-43) % Eritrosit 3,03 (3,7 – 5,7) juta/Ul Leukosit 10.100 (5.500 – 15.500) /mm 3 Trombosit 148.000 (217.000 – 497.000)/mm 3 MCV 70 (72 – 88) fL MCH 21 (23 – 31) pg MCHC 30,5 (32 – 36) % LED 17 0-20mm/jam Anti HSV I IgG 44,2 Reaktif  >11
Tujuh  hari  kemudian  pasien  datang  lagi  untuk kontrol.  Pada  pemeriksaan  klinis  terlihat  adanya perbaikan  kondisi  pada  lesi  di  bibir.  Pasien  juga mengaku  keluhan  sakit  dan  perih  pada  bibir  jauh berkurang dari sebelumnya. Pemeriksaan ekstraoral memperlihatkan bahwa krusta hemoragik pada  bibir  atas  dan  bawah  sudah  tidak  ada  dan meninggalkan lesi deskuamasi yang tampak kering, akan tetapi lesi makula dan erosif kemerahan masih tampak  pada  bibir  atas  dan  bawah. Pasien diinstruksikan untuk meneruskan pemakaian salep racikan;  asam folat, dan vitamin B 12 .

## DISKUSI
Berdasarkan anamnesis,  pemeriksaan klinis, dan laboratorium, pasien didiagnosis sebagai EM,  yang  disertai  dengan  penurunan  kualitas eritrosit.  EM  merupakan  penyakit  inflamasi  yang bersifat  akut  dan  memiliki  manifestasi  pada  kulit maupun  mukosa  oral,  kadang  juga  dapat ditemukan  lesi  pada  mukosa  lainnya,  seperti genital.    Lesi  ekstra  oral  pasien  ini  berupa krusta hemoragik,  disertai  deskuamasi,  dan  cenderung mudah  berdarah  ( tend  to  bleed )  pada  bibir.
Kecenderungan perdarahan merupakan gambaran klinis  yang  khas  pada  EM  karena  secara patogenesis terdapat vaskulitis (peradangan pembuluh  darah)  yang menyebabkan  mukosa  oral mudah  berdarah.  Hasil  pemeriksaan  laboratorium hematologi  menunjukkan bahwa terjadi penurunan kadar MCV,  MCH, dan MCHC pada pasien. Hal ini menunjukkan  bahwa  pasien  mengalami  kondisi penurunan kualitas  eritrosit  atau  defisiensi hematinik. Defisiensi  mikronutrien  pada  pasien  ini diperkirakan  berupa  defisiensi  vitamin  B 12 dan asam folat, karena kadar haemoglobin masih dalam batas normal. Defisiensi hematinik dapat menyebabkan penurunan kualitas eritrosit sehingga  kondisi  ini  perlu  dipertimbangkan  dalam pemberian  tatalaksana  secara  komprehensif  pada kasus EM tersebut. 11,12
Penurunan  kadar  MCV  dan  MCH  dari  hasil pemeriksaan  hematologi  pasien  mengarah  pada anemia  mikrositik.  Anemia  mikrositik  sering ditemukan  pada  anak  dan  dewasa  muda,  karena kemungkinan  produksi  eritropoietin  pada  renal ditekan oleh adanya inflamasi sehingga terjadinya penurunan produksi sel darah merah, atau  karena kurangnya jumlah zat hematinik untuk perkembangan  optimal  sel  darah  merah  yang kemudian menyebabkan mikrositosis. 13
Yang  menarik  dari  kasus  ini  adalah mekanisme hipersensitif yang dilalui adalah tipe  II (reaksi sitotoksik). Reaksi alergi tipe II merupakan reaksi  yang  menyebabkan  kerusakan  pada  sel tubuh  oleh  karena  antibodi  melawan/menyerang secara  langsung  antigen  yang  berada  pada permukaan sel. Antibodi yang berperan biasanya Ig G. Alergen pada kasus ini adalah virus herpes akan diikat antibodi yang berada di permukaan sel dan  akan  melekat  pada  permukaan  sel  darah merah. Kompleks ini akan mengaktifkan komplemen, yang  berakibat hancurnya sel darah merah.  Contoh  penyakit  karena  mekanisme  ini adalah Myasthenia  Gravis, Anemia  Hemolitik , Grave’s Disease . 14,15
Pada  kasus  pasien  mengalami  anemia yang terjadi karena infeksi virus herpes. Pajanan infeksi virus dapat menimbulkan anemia hemolitik. Pada anemia ini terjadi hemolisis secara perlahan yang  menurunkan  kadar  hemoglobin.  Kadar hemoglobin  yang  didapatkan  dapat  berkisar  3-9 gr/dl.  Keadaan  ini  sama  dengan  yang  dialami pada pasien, yaitu Hb pasien 9,3 gr/dl. 16,17,18
Tahap  awal patogenesis EM berupa pembentukan  kompleks  antigen  (berupa  alergen yang  masuk  ke  dalam  tubuh)  dan  antibodi  dalam sirkulasi  pembuluh  darah.  Jika  antigen  gagal dihilangkan atau sel-sel fagosit atau makrofag tidak mampu melakukan fungsinya, maka antigen akan
berada dalam sistem sirkulasi lebih lama. Tahapan selanjutnya  terjadi  deposit  kompleks  imun  pada sejumlah jaringan, dan pada akhirnya memunculkan  reaksi  inflamasi  di  berbagai  lokasi pada  tubuh,  salah  satunya  pada  rongga  mulut. Reaksi  kompleks  antigen  dan  antibodi  dapat menyebabkan  terjadinya  vaskulitis  atau  inflamasi pada  pembuluh  darah,  yang  menyebabkan peningkatan  permeabilitas  pembuluh  darah  serta menimbulkan kerusakan dinding pembuluh darah. Kondisi  inilah  yang  memungkinkan  terjadinya proses  hemoragik.  Tanda-tanda  perdarahan  pada pasien ini ditemukan pada lesi bibir. 16,17
Vitamin  B 12 adalah  salah  satu co-enzym dan  dibutuhkan  dalam  pembentukan  sel  darah merah.  Asam  folat  juga  memiliki  peran  penting sebagai  komponen  dari  enzim  yang  dibutuhkan oleh  DNA,  RNA,  produksi  sel  darah  merah,  sel darah  putih,  penting  dalam  jalur  metabolik pertumbuhan sel, replikasi, serta mempertahankan kehidupan sel. Gaya hidup dan kebiasaan  makan  makanan  yang  kurang  bergizi mengakibatkan  terjadinya  gangguan  proses metabolik  melalui  reaksi  reduksi  oksigen  pada respirasi  seluler.  Hal  ini  menyebabkan  terjadinya penurunan  homeostasis  di  dalam  tubuh  yang berdampak pada terhambatnya proses penyembuhan  lesi  oral.  Vitamin  B 12 merupakan vitamin  yang  mengandung cobalt yang  disintesis oleh  mikroorganisme  dan  muncul  dalam  bentuk kimia yang berbeda pada makanan yang berasal dari  hewan,  termasuk  susu,  keju,  dan  telur,  atau makanan  yang  diperkaya  vitamin  B 12 artifisial. Vitamin B 12 di dalam tubuh manusia memiliki dua fungsi  metabolik  yang  penting,  yaitu  pertama sebagai methylcobalamin yang berperan sebagai co-enzym pada metilasi dari homosistein terhadap metionin  di  dalam  sitosol.  Reaksi  ini  merupakan langkah awal yang penting dalam proses konversi asam folat menjadi bentuk aktif secara metabolik
yang  diperlukan  sebagai co-enzym pada  sintesis timidin untuk DNA, fungsi kedua  yaitu  vitamin  B 12 sebagai 5’-deoxyadenosyl  cobalamin ,  atau co- enzym pada  konversi  dari co-enzym  A  L- methylmalonyl menjadi co-enzym  A  sucinil di dalam mitokondria. 19.21
Asam folat yang juga diberikan pada pasien ini,  memiliki  peran  penting  dalam  sintesis  asam nukleat,  regenerasi methionine ,  reaksi  balik,  dan reaksi  redoks  yang  diperlukan  untuk  metabolisme secara  normal.  Folat  dibutuhkan  dalam  berbagai reaksi  biokimia  sintesis S-adenosylmethionine (SAM) untuk metilasi DNA, RNA, dan protein. Asam folat juga memiliki peranan dalam sintesis de novo purin  dan  timidilat  untuk  replikasi   dan perbaikan DNA.  Purin  memiliki  peran  penting  dalam pertumbuhan,  perbaikan  dan  perkembangan  sel karena sejalan dengan basis pirimidin heliks DNA, dan  juga  pada  sintesis de  novo timidilat.  Timidilat sintase  merupakan  enzim  yang  berperan  dalam replikasi  sel  dan  jaringan.  Jadi  pemberian  terapi mikronutrien  yang  mengandung  vitamin  B 12 dan asam folat pada pasien ini dapat membantu proses sintesis  DNA  dan  protein  sel  epitel  mukosa  oral, yang  berpengaruh  pada  proses  pertumbuhan, perkembangan, dan perbaikan, sel serta membantu mempercepat  proses  penyembuhan  lesi  oral. Kunjungan  kontrol  berkala  dan  pemeriksaan lanjutan  diperlukan  untuk  mengevaluasi  kondisi pasien.  Lesi  oral  pada  pasien  ini  memiliki prognosis. 20,21,22
Penurunan  kualitas  eritrosit  ditandai dengan  hasil  pemeriksaan  laboratorium  yaitu: penurunan  nilai MCV,  MCH,  MCHC.  Hal tersebut  jika  dibiarkan  tanpa  tatalaksana  medis maka  dapat  mengarah  pada  kondisi  anemia. Hasil  pemeriksaan  laboratorium  hematologi pasien  pada  kasus  ini,  menunjukkan  kualitas eritrosit yang mengalami penurunan, atau biasa
disebut  dengan  defisiensi  hematinik,  sehingga dalam  tata  laksana  EM  pasien  ini  harus mempertimbangkan faktor tersebut.

## KESIMPULAN
Asam  folat  dan  vitamin  B 12 berperan penting dalam sintesis DNA eritrosit, pembelahan sel,  dan  perbaikan  jaringan  sehingga  dapat diberikan  sebagai  terapi  untuk    mempercepat penyembuhan  lesi  mukosa  oral  pada  pasien  EM yang mengalami penurunan kualitas eritrosit atau kondisi anemia.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Terimakasih  saya  uvapkan  kepada  Fakultas Kedokteran Gigi Baiturrahmah yang telah membantu  dalam  proses  publikasi  dari  artikel laporan  kasus  ini.  Semoga  bisa  bermanfaat  bagi kita semua.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Joseph,  Isaac,  Vargheese  G,  George  D, Sathyan  P. Drug  Induced  Oral  Erythema Multiforme:  A  Rare  and  Less  Recognized Variant  of  Eryhtema  Multiforme. J  Oral Maxillofac Pathol. 2012. 16(1): 145-148.
2. Chan MD, Goldman R. Eryhema Multiforme in Children, the Steroid Debate . Canadian Family Physician. June 2013, Vol-59: 635-636.
3. Dios, P, Crispian S, Oslei, P. Oral Medicine and Pathology . 2016. At a glace.
4. Trayes  K,  Gillian  L,  James  S. Erythema Multiforme :  Recognition  and  Managemen  J. 2019. 100(2)
5. Lewis  M,  Philip  J. Oral  Medicine  in  Primary Dental Care . 2011. BDJ Books
6. Samim  F,  Christopher  Z  ,  Michele  W. Erythema Multiforme : A Review of Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Features, and Treatment .  2013. Elsevier
7. Soeprapto, Andrianto. Pedoman dan Tatalaksana Praktik Kedokteran Gigi. .2017.
8. Langlais,  R.,  Craig, S.,  dan  Jill, SLesi  Mulut Yang Sering Ditemukan.2017. EGC.
9. Kishore,  et  al.. Herpes  Associated  Erythema Multiforme-A Diagnostic Dilemma. International Journal of Scientific Study 2013 vol. 1(2).
10.  Ganesan, Anuradha, Gautham Kumar. Management  of  Antibiotic  Induced  Oral Manisfestation of Erythema Multiforme : A Case Report  and  Concise  Review.  2014.  RRJDS Vol.2 Issue 3.
11.  Åsberg AE, Mikkelsen G, Aune MW, Åsberg A. Empty iron stores in children and young adults- the  diagnostic  accuracy  of  MCV,  MCH,  and MCHC. Int J Lab Hematol. 2014;36(1):98-104.
DOI:10.1111/ijlh.12132
12.  Chang  JY, Wang  Y, Wu  Y, Cheng  S,  Chen  H, Sun  A. Science  Direct  Hematinic  deficiencies and pernicious anemia in oral mucosal disease patients  with  macrocytosis. J  Formos  Med
Assoc. 2015;(1):1-6. DOI:10.1016/j. jfma.2015.03.015
13.  De  Loughery  T. Microcytic  anemia. N  Engl  J
Med.  2014;(371):1324-31.  DOI:10.1016/B978-
0-323-05405-8.00144-3
14.  Shah, Shreyas; Girish Chauhan; B>S Manjunatha;  dan  Kapil  Dagrus. Drug  Induced Erythema  Multiforme:  Two  Cases  Series  with Review  of  Literature. Journal  of  Clinical  and Diagnostic  Research.  2014.  Vol.8(8):  ZH01- ZH04.
15.  Hikmah  N,  Dawanti  DAR.  Seputar  Reaksi Hipersensitifitas.  Stomatognatic  Jurnal.  Vo.7 No. 2. 201. 108-12.
16.  Sokumbi.Olayemidan David A. Wetter. Clinical Features,  Diagnosis, and  Treatment  of Erythema  Multiforme:  A  Review  for  The Practicing  Dermatologist. The  International Society of Dermatology. 2012. 51, 889-902.
17.  Kamala  K.A,  Ashok  L,  Rajeshwari  G. Herpes Associated  Erythema  Multiforme. Contemp Clint Dent. Oct-Des 2011;2(4):372-375.
18.  Hedge  et  al. Oral  Lesions  of  Drug  Induced Erythema  Multiforme,  Report  of  Three  Cases.
Journal of Contemporary Medicine 2013;3(3):193-196.
19.  Bharati Pathil, Sushmini Hedge, Shobha Naik. Oral  Blistering-  Report  of  Two  Cases  of Erythema  Multiforme  and  Literature  Review. Journal  of  Clinical  and  Diagnostic  Research. Sept 2013, Vol-7(9):2080-2083.
20.  Kevin  Berdman  MD. Erythema  Multiforme. A.D.A.M. Medical  Encyclopedia; 2013.
21.  Moll R, Davis B. Iron, vitamin B12, and folate. Med  (United  Kingdom).  2017;45(4):198-203. DOI:10.1016/j.mpmed.2017.01.007
22.  Mahmood L. The metabolic  processes  of folic acid  and  Vitamin  B12  deficiency. J  Heal  Res Rev. 2014;1(1):5. DOI:10.4103/2394-
2010.143318