## ORIGINAL ARTICLE

## Pengaruh Usia Pasien dan Dosis terhadap Efek Samping Metformin pada Pasien Diabetes Tipe 2
Anas Putri Maria Natasya Panamuan*, Eka Kartika Untari, Shoma Rizkifan
Program Studi Farmasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Tanjungpura Jl. Prof. Hadari Nawawi, Pontianak 78115, Indonesia
*E-mail : apmariantsya@student.untan.ac.id

## ABSTRAK
Metformin obat lini pertama yang direkomendasikan untuk diabetes melitus tipe 2. Metformin memiliki efek samping diawal  penggunaan.  Efek  samping  obat  tidak  dapat  dikesampingkan  karena  dapat  menimbulkan  berbagai  dampak dalam  penggunaan  obat.  Tujuan  dari  penelitian  ini  yaitu  untuk  mengetahui  hubungan  antara  faktor  usia  dan  dosis terhadap  terjadinya  efek  samping  pada  penderita  diabetes  melitus  tipe  2.  Penelitian  ini  merupakan  penelitian observasional dengan rancangan penelitian potong lintang. Sampel yang digunakan pada penelitian ini yaitu penderita DM  2  yang  menggunakan  metformin  sebagai  antidiabetes.  Teknik  pengambilan  sampel  yaitu purposive  sampling dengan  sampel  sebanyak  54  responden  yang  memenuhi  kriteria  inklusi.  Analisis  uji chi  square tabel  2x3 digunakan untuk  menghubungkan  antara  dua  variabel.  Variabel  dari  penelitian  ini  yaitu  faktor  usia,  dosis  dan  terjadinya  efek samping. Hasil penelitian didapatkan bahwa terdapat hubungan yang signifikan antara faktor usia terhadap risiko efek samping  dengan p-value 0,033 odds  ratio sebesar  6,908,  setelah  usia  30  tahun  mulai  terjadi  penurunan  kemampuan ginjal,  sehingga  menyebabkan  proses  eliminasi  dari  metformin  tidak  berjalan  dengan  baik  yang  menyebabkan terjadinya  efek  samping.  Faktor  dosis  terhadap  terjadinya  efek  samping  juga  memiliki  hubungan  yang  signifikan dengan p-value 0,000 odds  ratio sebesar  20,614,  semakin  tinggi  dosis  yang  digunakan  risiko  efek  samping  akan semakin tinggi karena berhubungan dengan kadar obat dalam darah.
Kata Kunci: Dosis, Efek Samping, Metformin, Penderita DM 2, Usia

## ABSTRACT
Metformin is the first-line drug recommended for type 2 diabetes mellitus. Metformin has side effects at the start of use. Drug side effects cannot be ruled out because they can have various effects in drug use. The purpose of this study was to determine the relationship between age and dose factors on the risk of side effects in type 2 diabetes mellitus. This  study  was  an  observational  study  with  a  cross-sectional  design.  The  sample  used  in  this  study  were  DM  2 patients who used metformin as an antidiabetic. The sampling technique was purposive sampling with a sample of 54 respondents who met the inclusion  and exclusion criteria. Chi  square was used to  analyse  the  data. The variables of this study were age, dose and risk of side effects. The results showed that there was a significant relationship between the age factor and the risk of side effects with a p-value of 0.033 odds ratio of 6.908, after the age of 30 there was a decrease in kidney ability, causing the elimination process of metformin to not go well which caused side effects. The dose factor on the risk of side effects also has a significant relationship with a p-value of 0.000 odds ratio of 20.614, the higher the dose used, the risk of side effects will be higher because it is related to drug levels in the blood.
Keywords: Age, DM 2 Patients, Dose, Metformin, Side Effects

## PENDAHULUAN
Diabetes  mellitus  (DM)  merupakan  penyakit yang  prevalensinya  terus  meningkat  baik  di  negara maju  maupun  berkembang  di  dunia,  sehingga dikatakan DM telah menjadi masalah kesehatan global atau  penyakit  sosial.  Hampir  80%  kematian  akibat DM  terjadi  di  negara  berpenghasilan  rendah  dan menengah  (Suiraoka,  2018).  Diabetes  tipe  2  (DMT2) adalah  bentuk  utama  diabetes  di  seluruh  dunia, terhitung  sekitar  90%  dari  kasus  global.  Tahun  2000 jumlah  penderita  diabetes  di  dunia  adalah  171  juta, dan  diperkirakan  akan  meningkat  menjadi  366  juta pada  tahun  2030,  menjadi  7  penyebab  kematian  di dunia  (WHO,  2013).  Indonesia  merupakan  negara keempat dengan prevalensi DM tertinggi (Simatupang  et  al.,  2013).  Provinsi  Kalimantan  Barat sendiri  merupakan  provinsi  dengan  kejadian  DM tertinggi  di  Provinsi  Kalimantan  lainnya,  dengan jumlah  penderita  sebanyak  3.072.734  (RISKESDAS, 2018). American  Diabetes  Association  (ADA), American  Association  of  Clinical  Endocrinologists dan American  Academy  of  Endocrinologists (AACE) merekomendasikan  bahwa  jika  intervensi  gaya  hidup tidak  digunakan  untuk  menurunkan  kadar  gula  darah, metformin dapat digunakan sebagai obat anti-diabetes lini pertama untuk memulai pengobatan diabetes tipe 2 (Inzucchi  et  al.,  2012);  (Rodbard  et  al.,  2009);  (Kooy et  al.,  2009).  Hasil  Program  Pencegahan  Diabetes (DPP)  berdasarkan  keamanan  obat,  biaya  obat  dan tingkat  kemanfaatan obat  ditemukan bahwa jenis obat oral  yang  banyak  digunakan  adalah  metformin  pada pasien diabetes tipe 2 (Sari et al., 2016).
Metformin  adalah  pilihan  pertama  untuk  obat antidiabetik oral, dan sering menyebabkan reaksi obat yang merugikan (ROM) karena efek samping penyakit gastrointestinal (seperti diare, mual, muntah dan perut kembung).  Faktor  risiko  terkait  efek  samping penggunaan  metformin,  terutama  penyakit  saluran cerna,  dipengaruhi  oleh  usia,  dosis,  dan  cara penggunaan  metformin  (Joddy  Sutama  Putra  et  al., 2017).  Seiring  bertambahnya  usia,  tubuh  manusia akan  mengalami  berbagai  perubahan  terutama  fungsi dan struktur ginjal (Komariah et al., 2020). Penurunan kecil  pada  fungsi  ginjal  merupakan  proses  normal pada  setiap  kelompok  umur  (Irawan,  2010).  Usia  30 tahun,  kapasitas  ginjal  akan  menurun,  dan  90% karakteristik  dari  segi  farmakokinetik  metformin, metformin  akan  diekskresikan  dalam  bentuk  tidak berubah  pada  urin.  Faktor  pemberian  obat  yang dimulai  dengan  makan  dan  dimulai  dengan  dosis rendah  dan  tidak  melebihi  dosis  harian  maksimum (>2.550  mg/hari)  dapat  meminimalkan  frekuensi  efek samping metformin. Kejadian efek samping metformin sering  terjadi pada awal  penggunaan,  yang dapat  menyebabkan  pasien  berhenti  mengonsumsi obat,  sehingga  membuat  pengendalian  glukosa  darah tidak  dapat  mencapai  tujuan  pengobatan  (Inzucchi  et
al., 2012; Rodbard  et al.,  2009; Kooy et  al.,2009; Sari et al., 2016; Mitasari et al., 2014; Joddy Sutama Putra et  al.,  2017;  Cox  &  Ferner.,  2009).  Tujuan  dari penelitian  ini  untuk  mengetahui  hubungan  antara faktor usia dan dosis terhadap risiko efek samping obat metformin pada penderita diabetes melitus tipe 2.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  menggunakan  rancangan  penelitian potong  lintang  yang  merupakan  salah  satu  studi observasional. Penelitian dilakukan di Kota Pontianak dengan  jumlah  sampel  diperoleh  54  responden. Pengambilan  sampel  secara non  probability  sampling dengan teknik purposive sampling . Purposive sampling dilakukan  dengan  memilih  sampel  sesuai kriteria  inklusi  dan  ekslusi.  Adapun  kriteria  inklusi pada  penelitian  ini  adalah  Penderita  diabetes  melitus tipe  2  berusia  ≥30  tahun,  terdiagnosa  <1  tahun, menggunakan  obat  metformin  sebagai  antidiabetes. Kriteria  eklusinya  yaitu  Penderita  diabetes  mellitus tipe 2 yang mengkonsumsi  obat antibiotik, antikanker dan  anti  inflamasi  non  steroid  yang  efek  sampingnya serupa  dengan  metformin  dan  responden  yang  tidak mengisi kuesoner penelitian secaralengkap.
Penelitian  ini  telah  mendapatkan    persetujuan dari  Komite  Etik  Peneltian  Fakultas  Kedokteran Universitas Tanjungpura. Surat keterangan  lolos  kaji etik
(ethical
clereance) nomor: 6534 /UN22.9/TA/2020  dari  Komite  Etik  Penelitian Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas
Tanjupura  sebagai  salah  satu  persyaratan  sebelum dilakukan penelitian. Kuesioner sebagai alat pegumpulan  data  yang  telah  di  uji  validitas  dan reliabilitas  dengan  program Statistical  Product  and Service  Solutions (SPSS).    Kuesioner    yang digunakan  adalah  kuesioner  dalam    bentuk google form yang disebarkan melalui media sosial.  Data yang diperoleh akan dianalisis menggunakan uji chi square untuk mengetahui hubungan antar variabel.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Dari  54  responden,  14  orang  (25,9%) bertempat  tinggal  di  Kecamatan  Pontianak,  sebaran responden berdasarkan jenis kelamin dalam penelitian ini  sebanyak  38,9%  responden  laki-laki  dan  61,1% responden perempuan. Menurut  Dipiro (2008)  jumlah responden  wanita  lebih  banyak  mengalami  diabetes karena  wanita  memiliki  riwayat  kehamilan  dengan berat  lahir  bayi  >4  kg,  riwayat  diabetes  saat  hamil (diabetes gestasional), obesitas, penggunaan kontrasepsi oral dan stres yang cukup tinggi (Dipiro et al.,  2008).  Sindroma  menstruasi  (Premenstrual)  dan pascamenopause memudahkan terjadinya penumpukan  distribusi  lemak  di  dalam  tubuh.  Ibu hamil  juga  mengalami  ketidakseimbangan  hormon  di tubuhnya.  Hormon  progesteron  menjadi  tinggi,
sehingga peningkatan kadar gula darah saat kehamilan akibat  proses  hormonal  tersebut  sehingga  wanita berisiko  menderita  diabetes  melitus  tipe  2  (Irawan, 2010).
Responden penelitian ini adalah pasien DM 2 yang terdiagnosa <1 tahun. Pasien DM lebih banyak menggunakan  obat  pada  saat  diagnosis  baru,  dan semakin  lama  pasien  menderita  DM  maka  semakin tinggi ketidakpatuhan mengkonsumsi obat (Fandinata  et  al.,  2020).  Selain  diabetes  tipe  2, responden juga menderita 4 penyakit yaitu hipertensi 42,8%,  kolesterol  21,4%,  tukak  lambung  28,6% dan asma  7,2%.  Hipertensi  merupakan  komplikasi penyakit  dengan  proporsi  terbesar,  karena  hipertensi merupakan faktor risiko utama terjadinya DM (Putra, 2019). Berdasarkan penelitian Putra (2019) menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara kadar gula  darah  penderita  diabetes  tipe  2  di  RSUP Sanglah dengan tekanan darah tinggi, dan hubungan dengan  diabetes  tipe  2  sangat  kompleks.  Tekanan darah  tinggi  dapat  membuat  sel  tidak  sensitive terhadap insulin. Insulin berperan dalam meningkatkan pengambilan glukosa pada banyak sel dengan  cara  ini  juga  mengatur  metabolism karbohidrat,sehingga  jika  sel  tersebut  mengalami resistensi insulin maka kadar glukosadarah juga akan rusak.
Berdasarkan  penelitian  Aya  et  al.  (2019) menunjukkan  bahwa  gula  darah  berperan  dalam meningkatkan kadar lemak darah. Peningkatan kadar gula  darah  berbanding  lurus  dengan  peningkatan kadar  kolesterol  total,  LDL,  HDL  dan  trigliserida. DM  mempengaruhi  struktur  dan  fungsi  paru-paru melalui  beberapa  perubahan  patofisiologis  (seperti peradangan  dan  stres  oksidatif),  dan  dianggap sebagai  faktor  risiko  baru  untuk  PPOK.  Penderita diabetes  dengan  kontrol  gula  darah  yang  tidak memadai  memiliki  fungsi  paru-paru  yang  lebih rendah dibandingkan dengan mereka yang kadar gula darahnya normal. Subjek dengan kadar glukosa yang tidak  mencukupi  juga  memiliki  tingkat  penanda inflamasi  yang  lebih  tinggi  (TNF-α,  ferritin, fibrinogen,  dan  CRP),  yang  menunjukkan  adanya hubungan potensial (Retno et al, 2019).
Distribusi  responden  berdasarkan  penggunaan obat  lain  yang  digunakan  bersama  dengan  obat metformin  diperoleh  Amlodipin  11,1%,  Vitamin  B 1,9%  dan  responden  yang  tidak  menggunakan  obat
lain  sebesar  87% .  Aturan  pakai  obat  metformin  pada penelitian  dibagi  menjadi  3  kelompok  yaitu  sebelum makan  (ac)  ,sesudah  makan  (pc)  dan  bersamaan makan  (dc).  Hasil  penelitian  menunjukan  bahwa responden paling banyak mengkonsumsi obat metformin sesudah makan presentase 61,1%, bersamaan  makan  20,4%  dan  sebelum  makan  18,5%. Penggunaan  metformin  sesudah/bersamaan  makan sudah  tepat,  hal  ini  dapat  meminimalisir  terjadinya efek  samping  berupa  gangguan gastrointestinal . Perbedaan  aturan  pakai  metformin  dapat  dikarenakan kurangnya  komunikasi  antara  tenaga  kesehatan  dan penderita,  metformin  merupakan  obat  antidiabetes yang  digunakan  bersama/sesudah  makan  (American Pharmacists Association, 2009).
Banyak  efek  samping  yang  ditimbulkan  obat metformin. Pada penelitian ini digunakan 5 kelompok efek  samping  yang  paling  sering  muncul  terutama pada  awal  penggunaan  metformin.  Efek  samping tersebut meliputi mual, muntah, diare, perut kembung, dan  hipoglikemia.  Efek  samping  yang  sering  terjadi adalah  mual  31,5%,  diikuti  perut  kembung  14,8%, hipoglikemia  13%,  muntah  9,3%,  dan  diare  3,6%. Responden  yang  tidak  merasakan  adanya  efek samping  pada  penggunaan  metformin  sebesar  27,8%. Berdasarkan  Drug  Information  Handbook  Edisi  17 (2009),  bahwa  efek  samping  metformin  yang  umum terjadi  adalah  gangguan  gastrointestinal.  Menurut studi  Putra  (2017),  efek  samping  yang  paling  sering muncul  adalah  munculnya  mual  yaitu  (18,52%), muntah  (3,7%),  dan  hipoglikemia  (11,11%).  Mual, muntah  dan  diare  yang  terjadi  karena  metformin meningkatkan  sekresi  getah  lambung,  sekresi  VIP (vasoactive  intestinal  peptide)  dan  menginduksi refluks  duodenogastrik,  yang  menyebabkan  mual, muntah    dan  diare  (Syamsudin,  2011).  Metformin memiliki  efek  farmakologis  pada  aktivasi  selektif reseptor serotonin tipe 3 (5-HT 3) di sistem saraf pusat dan sistem saraf tepi, menyebabkan ketidaknyamanan gastrointestinal,  seperti  mual  dan  muntah.  Metformin merupakan  obat  anti  diabetes  biguanide  yang  dapat menimbulkan efek samping  metabolik selama pemakaian  yaitu  hipoglikemia.  Mekanisme  yang mendasari  hipoglikemia  yang  diinduksi  metformin termasuk  penurunan  produksi  glukosa  hati  dan penurunan pengambilan glukosa (Departemen Kesehatan, 2005).
Tabel 1. Riwayat Kesehatan Responden terkait Diabetes dan Terapinya
Hasil  penelitian  yang  didapatkan  bahwa rentang usia terbanyak pada  kelompok  usia  40-49 tahun  (48,1%)  dengan  usia  terbanyak  48  tahun. Berdasarkan  penelitian  Zahtamal  (2017),  yang menyatakan bahwa usia lebih dari 40 tahun memiliki risiko  6  kali  lebihbesar  terkena  diabetes  tipe  2. (Mildawati  et  al.,  2019)  Usia  responden  terendah pada  kelompok  usia  ≥  50  tahun  (22,2%).  Hal  ini dikarenakan  kuesioner  ini  diisi  secara  online, sehingga masyarakat dengan rentang usia ≥50 tahun akan sulit mengikuti penelitian ini karena lebih sulit memahami untuk mengisi kuesioner online dibandingkan masyarakat  yang memiliki usia muda. Berdasarkan  Hope  et  al.  (2014),  bahwa  pengguna internet  dikalangan  usia  diatas  55  tahun  hanya sebanyak  2%,  Salah  satu  penyebabnya  karena ketimpangan  antargenerasi  yang  timbul  karena kurangnya  keahlian  untuk  mengakses  berbagai informasi melalui teknologi digital.
Dosis  obat  metformin  yang  digunakan  dalam sehari  pada  penelitian  ini  dibagi  menjadi  3  kelompok yaitu 1 x 500 mg, 2 x 500 mg, dan 3 x 500 mg. Dosis 3  x  500  mg  merupakan  dosis  yang  paling  banyak digunakan  oleh  23  responden  (42,6%),  sedangkan
dosis 1 x 500mg merupakan dosis yang paling sedikit digunakan  oleh  14  responden  (25,9%)  dalam penelitian ini.
Hasil  uji  statistik  antara  faktor  usia  terhadap risiko  efek  samping  metformin  pada  penderita  DM  2 menggunakan  uji Chi-square tabel  2x3  didapatkan nilai p value <  0,05  (p value =  0,033)  dengan  nilai odds ratio sebesar 6,908 artinya semakin bertambahnya  usia,  risiko  terjadinya  efek  samping metformin  sebesar  6,908  kali  sehingga  dapat disimpulkan  bahwa  terdapat  hubungan  antara  faktor usia dengan risiko efek samping obat metformin pada penderita  DM  2.  Efek  samping  yang  dialami  pasien dapat disebabkan oleh beberapa faktor, yaitu usia, obat adanya  penyakit  penerta  dan  genetic  (Joddy  Sutama Putra et al., 2017).
Hal tersebut menandakan bahwa usia merupakan  salah  satu  faktor  yang  dapat  memicu terjadinya  efek  samping  obat  metformin.  Seiring bertambahnya  usia,  tubuh  akan  mengalami  berbagai perubahan  terutama  fungsi  dan  struktur  ginjal (Komariah  et  al.,  2020).  Seiring  bertambahnya  usia, sedikit  penurunan  fungsi  ginjal  merupakan  proses normal bagi semua orang. Setelah usia 30 tahun, ginjal
No Karakteristik Jumlah (n) = 54 Persentase (%) 1. Lama Menderita DM 2 a. <1Tahun 54 100 b. >1Tahun 0 0 2. Riwayat Penyakit Lain a. Hipertensi 6 11,11 b. Tukak Peptik 4 7,40 c. LDL 3 5,55 d. asma 1 1,85 e. Tidak ada penyakit lain 40 74,08 3. Obat Lain a. Amlodipin 6 11,1 b. Vitamin B c. Tidak menggunakan obat lain 1 47 9 87 4. Dosis Metformin a. 1 x 500 mg 14 25,9 b. 2 x 500 mg 17 31,5 c. 3 x 500 mg 23 42,6 5. Aturan Pakai a. ac 10 18,5 b. dc 11 20,4 c. pc 33 61,1 6. Efek Samping Obat a. Mual 17 31,5 b. Perut Kembung 8 14,8 c. Hipoglikemia 7 13 d. Muntah 5 9,3 e. Diare 2 3,6 f. Tidak Ada 15 27,8
mulai mengalami penurunan yang menyebabkan gagal ginjal  Efek  penghilangan  dari  metformin  kurang baik (Dipiro, J.T et al.,  2008).
Tabel 2. Data Demografi Responden No Karakteristik Jumlah (n) = 54 Persentase (%) 1. Kecamatan a. Pontianak Kota 14 25,9 b. Pontianak Barat 12 22,2 c. Pontianak Selatan 9 16,7 d. Pontianak Tenggara 8 14,8 e. Pontianak Timur 6 11,1 f. Pontianak Utara 5 9,3 2. Usia a. 30-39 Tahun 16 29,7 b. 40-49 Tahun 26 48,1 c. ≥50 Tahun 12 22,2 3. Jenis Kelamin a. Laki-laki 21 38,9 b. Perempuan 33 61,1
Hasil  uji  statistik  antara  faktor  dosis  terhadap risiko  efek  samping  metformin  pada  penderita  DM  2 menggunakan  uji Chi-square tabel  2x3  didapatkan nilai p value <0,05  ( p value =  0,000)  sehingga  dapat disimpulkan  bahwa  terdapat  hubungan  antara  faktor dosis dengan risiko efek samping obat metformin pada penderita  DM  2  dengan  nilai odds  ratio sebesar 20,614  artinya  penambahan  dosis  500mg  memiliki risiko  terjadinya  efek  samping  metformin  sebesar 20,614  kali  .  Dosis  3  x  500  mg  memiliki  risiko  efek samping  paling  banyak  yaitu  17  responden  (31,5%), sedangkan  dosis  1  x  500  mg  memiliki  risiko  efek samping  paling  rendah  yaitu  sebesar  6  responden (11,1%), artinya semakin tinggi dosis yang digunakan maka semakin banyak juga responden yang mengalami  adanya  efek  samping  dan  semakin rendah dosis  yang  digunakan  risiko  efek  samping  yang dirasakan  pasien  juga  semakin  sedikit.  Efek  samping metformin dapat  diminimalisir  atau dihindari  dengan penggunaan  obat  metformin  sesudah  makan  dan dimulai dengan dosis rendah yaitu dosis 500 mg sehari kemudian  ditingkatkan  secara  bertahap  setelah  2-3 minggu dengan penambahan 500 mg atau 850 mg per dua minggu sampai kontrol gula darah tercapai. Hasil penelitian  ini  sejalan  dengan  penelitian  Riwu  et  al. (2015),  yang  menunjukan  bahwa  terdapat  hubungan antara  dosis  terhadap  risiko  efek  samping  metformin berupa  gangguan  gastrointestinal  ( p =0,012),yang menyatakan  bahwa  nilai ods  ratio pada  dosis  sebesar 4,858  artinya  bahwa  setiap  kenaikan  dosis  500  mg kemungkinan akan meningkatkan risiko efek samping sebesar 4,858 kali.

## KESIMPULAN
Hasil penelitian ini menunjukan bahwa terdapat hubungan  yang  signifikan  antara  faktor  usia  maupun dosis  terhadap  terjadinya    efek  samping  obat metformin pada penderita DM 2.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima  kasih  kepada  semua  pihak  yang  telah membantu  dan  mendukung  penelitian  ini,  khususnya kepada  dosen  pembimbing  yang  telah  bersedia membimbing dari awal hingga akhir penelitian.

## DAFTAR PUSTAKA
Arifin  A.  Y.,  Ernawati  F.,  Prihatini  M.  (2018) ‘Hubungan  kadar  glukosa  darah  terhadap peningkatan  kadar  lemak  darah  pada  populasi studi kohor  Kecamatan Bogor Tengah’, Jurnal Biotek Medisian Indonesia 8(2), pp. 87-93. doi: https://doi.org/10.22435/jbmi.v8i2.2721
Cox,  A.  R.  and  Ferner,  R.  E.  (2009)  ‘Prescribing errors in  diabetes’, British Journal  of  Diabetes and  Vascular  Disease , 9 (2),  pp.  84–88.  doi: https://doi.org/10.1177/1474651409103902. Departemen  Kesehatan  RI.  (2005) Pharmaceutical Care  untuk  Penyakit  Diabetes  Mellitus. Departemen Kesehatan Republik Indonesia.
Dipiro, J. T., Talbert, R. L., Yee, G. C., Matzke, G. R., Wells, B. G., Posey, L. M. (2008)
‘Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach, The McGraw- Hill Companies, Inc . Fandinata,  S. S.,  &  Darmawan,  R.  (2020)  ‘Perbedaan kepatuhan  minum  obat  pada  pasien  yang  baru terdiagnosa  dan  sudah  lama  terdiagnosa penyakit diabetes melitus tipe 2’, Jurnal Ilmiah Manuntung , 6(1) , pp. 70–76. doi: https://doi.org/10.51352/jim.v6i1.310
Hope,  A.,  Schwaba,  T.,  Piper,  A.  M.  (2014) ‘Understanding  digital  and  material  social communications  for  older  adults’, Conference on  Human  Factors  in  Computing  Systems  - Proceedings ,  14(10),  pp.  3903–3912.  doi: https://doi.org/10.1145/2556288.2557133.
Inzucchi,  S.  E.,  Bergenstal,  R.  M.,  Buse,  J.  B.,
Diamant, M., Ferrannini, E., Nauck, M.,Peters,A.L.,  Tsapas,  A.,  Wender,  R., Matthews,D.  R.  (2012)  ‘Management  of hyperglycemia  in  type  2  diabetes:  a  patient- centered  approach:  position  statement  of  the american  diabetes  association  (ADA)  and  the European Association for the Study of Diabetes (EASD)’, Diabetes  Care , 35(6) ,  pp.  1364– 1379. doi: https://doi.org/10.2337/dc12-0413

## Kementrian  Kesehatan  RI.  (2018). Hasil  utama RISKESDAS 2018
Komariah, K., Rahayu, S. (2020)  ‘Hubungan  usia, jenis  kelamin  dan  indeks  massa  tubuh  dengan kadar  gula  darah  puasa  pada  pasien  diabetes melitus  tipe  2  di  klinik  pratama  rawat  jalan proklamasi,  Depok,  Jawa  Barat’, Jurnal Kesehatan  Kusuma  Husada ,  11(1),  41–50.  doi: https://doi.org/10.34035/jk.v11i1.412
Kooy,  A.,  Jager,  J.  D.,  Lehert,  P.,  Bets,  D.,  Wulffelé,
M.  G.,  Donker,  A.  J.  M.,  Stehouwer,  C.  D.  A.
(2009)  ‘Long-term  effects  of  metformin  on metabolism and microvascular
and macrovascular  disease  in  patients  with  type  2 diabetes mellitus’, Archives of Internal Medicine , 169(6) , pp. 616–625. doi: https://doi.org/10.1001/archinternmed.2009.
Lacy, C. F., Armstrong, L. L., Goldman, M.P., Lanco, L. L (2009) ‘Drug Information Handbook 17th, Handbook, American Pharmacists Association .
Mildawati., Diani, N., Wahid, A.  (2019)  ‘Hubungan usia, jenis kelamin dan lama menderita diabetes dengan  kejadian  neuropati  perifer  diabateik’, Caring  Nursing  Journal , 3(2) , pp. 31–37.
Mitasari, G., Saleh, I., & Marlenywati.  (2014)  ‘Faktor –  faktor  yang  berhubungan  dengan  kejadian ulkus diabetika pada penderita diabetes mellitus di  rsud.  dr.  soedarso  dan  klinik  kitamura pontianak’, Jurnal  Mahasiswa  dan  Peneliti
Kesehatan , 1(2). doi:
http://dx.doi.org/10.29406/jjum.v1i02.325.
Putra, R.  J. S., Achmad, A., Pramestutie, H.  R.  (2017) ‘Kejadian  efek  samping  potensial  terapi  obat anti  diabetes  pada  pasien  diabetes  melitus berdasarkan algoritme naranjo’, Pharmaceutical
Journal  of  Indonesia , 2(2) ,  pp.45–50.  doi:
https://doi.org/10.21776/ub.pji.2017.002.02 Riwu,  M.,  Subarnas,  A.  and  Lestari,  K.  (2015) ‘Korelasi  Faktor  Usia,  Cara  Minum,  dan  Dosis Obat  Metformin  terhadap  Risiko  Efek  Samping pada  Penderita  Diabetes  Melitus  Tipe2’, Indonesian  Journal  of  Clinical Pharmacy , 4(3) , pp. 151–161. doi:
https://doi.org/10.15416/ijcp.2015.4.3.151 Retno A. S., Maharani P., Firhat E., Tusy T. G. (2019) ‘Hubungan  diabetes  melitus  terhadap  derajat berat penyakit paru obstruktif kronis (PPOK) Di klinik  Harum  Melati  Pringsewu  Provinsi Lampung’, Jurnal  Kesehatan  Unila ,  3(1),  pp. 56–61.
Rodbard,  H.  W.,  et  al.  (2009)  ‘Statement  by  an American association of clinical endocrinologists /  American  college  of  endocrinology  consensus panel  on  type  2  diabetes  mellitus:  an  algorithm for glycemic control’, Endocrine Practice , 15 (6),
pp. 540–559. doi: https://doi.org/10.4158/EP.15.6.540
Sari,  F.  D.,  Inayah.,  Hamidy,  M.  Y.  (2016)  ‘Pola penggunaan  obat  anti  hiperglikemik  oral  pada pasien  diabetes  melitus  tipe  2  rawat  inap  di rumah  sakit  X  Pekanbaru  tahun  2014’, Jurnal Online  Mahasiswa  Fakultas  Online  Mahasiswa, 3(1), pp. 1-14. Simatupang, M., Pandelaki, K., & Panda, A.  L.  (2013)
‘Hubungan antara penyakit arteri  perifer dengan faktor  risiko  kardiovaskular    pada  pasien      dm tipe 2’, E-CliniC , 1(1) , pp.7–12. doi: https://doi.org/10.35790/ecl.1.1.2013.1179
Syamsudin.    (2011) Buku        Ajar  Farmakologi  EfeK Samping ObaT. 1st ed, Jakarta: Salemba Medika