Alamat Korespondensi email:

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

## Akreditasi PP IAI–2 SKP
tartar.sauce@rocketmail.com

## Osteoporosis dan Terapi Bisfosfonat

## Sherly Desnita Savio
RS Bhayangkara Brimob, Depok, Indonesia

## AbstrAk
Osteoporosis sering ditemukan dalam praktik sehari-hari di Indonesia. Osteoporosis memiliki karakteristik berupa penurunan densitas mineral tulang/ bone mineral density (BMD). Faktor risiko osteoporosis antara lain keturunan, diet rendah kalsium, merokok, konsumsi berlebihan alkohol dan  kafein,  penggunaan  steroid  jangka  panjang,  dan  latihan  fisik  inadekuat.  Untuk  kelompok  berisiko  tinggi,  disarankan  pemeriksaan  DXA untuk skrining dan diagnosis osteoporosis. Komplikasi osteoporosis antara lain fraktur vertebra, non-vertebra, dan pinggul. Salah satu terapi osteoporosis adalah bisfosfonat, khususnya yang mengandung nitrogen ( alendronate, risedronate, ibandronate, zolendronate ).
kata kunci : Bisfosfonat, bone mineral density , fraktur, osteoporosis

## AbstrAct
Osteoporosis is a common problem found in daily practice in Indonesia. Osteoporosis is characterized by the decline in bone mineral density (BMD). Risk factors of osteoporosis are family history of osteoporosis, low calcium diet, smoking, overconsumption of alcohol and caffeine, long term steroid usage, and inadequate physical activity. DXA examination for screening and diagnosis is suggested for high risk group. The complications of osteoporosis are vertebral, non-vertebral, and hip fractures. On of osteoporosis therapy is bisphosphonate, especially nitrogen containing bisphosphonates (alendronate, risedronate, ibandronate, zolendronate). sherly Desnita savio. Osteoporosis and bisphosphonate therapy.
keywords : Bisphosphonate, bone mineral density, fracture, osteoporosis

## PENDAHULUAN
Osteoporosis  merupakan  kelainan  skeletal sistemik  yang  sering  dijumpai.  Osteoporosis memiliki  karakteristik  kombinasi  antara berkurangnya pembentukan matriks osteoblastik  dan  meningkatnya  resorpsi tulang  osteoklastik,  dengan  resultan  akhir berupa  penurunan  densitas  mineral  tulang/ bone mineral density (BMD). 1
Wanita  Indonesia  empat  kali  lebih  berisiko terkena  osteoporosis  dibandingkan  laki-laki. Pada  penelitian  di  tahun  2006,  prevalensi osteoporosis  pada  wanita  Indonesia  berusia 50-80  tahun  sebesar  23%,  dan  pada  rentang usia  70-80  tahun  meningkat  menjadi  53% ( Gambar 1 ). 2,3 Selain  usia  dan  jenis  kelamin, faktor  risiko  lain  yang  juga  berpengaruh adalah  riwayat  keluarga  osteoporosis,  pasca- menopause  (alami  atau  terinduksi  artifisial), diet  rendah  kalsium,  merokok,  konsumsi berlebihan  alkohol  dan  kafein,  penggunaan
steroid  jangka  panjang,  dan  latihan  fisik inadekuat. Selain itu, imobilisasi dan inflamasi jangka  panjang  juga  meningkatkan  risiko osteoporosis regional. 1,3,4

## EtIOLOGI DAN DIAGNOsIs
Berdasarkan  etiologinya,  osteoporosis  dibagi menjadi  osteoporosis  primer  dan  sekunder. Osteoporosis  primer  dibagi  menjadi juvenile
dan  idiopatik.  Osteoporosis  idiopatik  lebih lanjut  dibagi  menjadi  tipe  I  dan  II.  Tipe  I terjadi pada wanita-wanita dengan defisiensi estrogen, khususnya pasca-menopause. Yang  umum  terjadi  adalah  fraktur  lengan bawah  distal.  Sedangkan  tipe  II  merupakan osteoporosis  senilis/terkait  usia,  bisa  terjadi pada  pria  ataupun  wanita,  sering  berupa fraktur  pergelangan  tangan,  vertebra,  dan
Gambar 1. Prevalensi osteoporosis di Indonesia berdasarkan jenis kelamin pada tahun 2006 3

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
pinggul.  Penyebab  osteoporosis  sekunder adalah genetik/kongenital, keadaan hipogonad,  kelainan  endokrin,  defisiensi, penyakit  inflamasi,  kelainan  hematologi- onkologi,  serta  penggunaan  obat-obat tertentu ( tabel 1 ). 5
Skrining dan diagnosis osteoporosis menggunakan  pengukuran bone mineral density (BMD), sering dengan dual-energy X-ray absorptiometry (DXA).  Selain  DXA,  alat  lain adalah  densitometer, peripheral dual energy X-ray absorptiometry, computed tomography- based absorptiometry (quantitative computed tomography ),  dan quantitative ultrasound densitometry . Hasil pengukuran BMD
dilaporkan  dalam  bentuk T-score ,  yaitu perbedaan  angka  standar  deviasi  (SD)  dari rata-rata BMD populasi referensi orang dewasa sehat. Tulang normal tidak lebih dari 1 SD di bawah  angka  rata-rata.  Satu  sampai  dengan 2,5 SD di bawah angka rata-rata didefinisikan sebagai osteopenia. Osteoporosis didefinisikan  sebagai  BMD  lebih  dari  2,5  SD di bawah angka rata-rata, sedangkan jika ada fraktur  kerapuhan  dikatakan  osteoporosis berat  ( Gambar 2 ).  Skrining  osteoporosis menggunakan DXA direkomendasikan untuk wanita  65  tahun  ke  atas  dan  pria  70  tahun ke atas tanpa memandang faktor risiko, serta wanita pasca-menopause dan pria berusia 50- 69 tahun dengan risiko tinggi. 5,6
Gambar 2. Skala T-score untuk menentukan tingkat kepadatan  tulang (bone mineral densit y/BMD)  dan ilustrasi  perbandingan  kepadatan  tulang  normal dan osteoporotik 15,16
Osteoporosis  meningkatkan  mortalitas  dan morbiditas,  terutama  karena  komplikasinya, yaitu  fraktur  tulang  belakang  dan  tulang pinggul. 7 Ada  berbagai  terapi  osteoporosis, seperti  estrogen  (khusus  wanita),  hormon anabolik,  bisfosfonat,  kalsitonin,  vitamin D,  kalsium,  sodium  fluorida,  dll.  Salah  satu agen  yang  paling  sering  digunakan  adalah
bisfosfonat. 1

## FArMAkOLOGI DAsAr bIsFOsFONAt
Bisfosfonat adalah derivat pirofosfat inorganik  yang  secara  kimiawi  stabil.  Karena afinitasnya  terhadap  unsur  utama  tulang (hidroksiapatit), bisfosfonat dapat bergabung ke dalam area-area di permukaan tulang yang aktivitas  resorpsi  tulangnya  tinggi,  mencapai konsentrasi  tinggi  di  situs  lokal  tersebut, dan  kemudian  mempengaruhi  aktivitas osteoklasnya.  Bisfosfonat  tidak  ditahan  pada tulang, dan dengan cepat dieliminasi melalui ginjal. Bisfosfonat sangat hidrofilik dan sangat sedikit diabsorpsi oleh saluran gastrointestinal (<1% untuk dosis oral). 8
Bisfosfonat  generasi  terdahulu  ( etidronate, clodronate, dan tiludronate )  berbeda  dari bisfosfonat  generasi  baru  ( alendronate, risedronate, ibandronate, pamidronate ,  dan zoledronate )  dalam  hal  rantai  samping mengandung  nitrogen.  Bisfosfonat  yang mengandung  nitrogen  100-10.000  kali lebih  kuat  menginhibisi  resorpsi  tulang dibandingkan  yang  tidak  mengandung nitrogen. 8 Urutan afinitas terhadap hidroksiapatit  dari  yang  tertinggi  ke  yang terendah adalah: zoledronate > alendronate > ibandronate > risedronate . 7 Perbedaan afinitas ini  menyebabkan  perbedaan  juga  dalam  hal ambilan obat dan retensinya di dalam tulang, difusi  dalam  tulang,  dan  pelepasan  serta ambilan  ulang  oleh  tulang.  Faktor-faktor  ini mempengaruhi onset efek antiresorptif setelah inisiasi terapi bisfosfonat, dan kecepatan efek offset jika berhenti terapi. 7

## DOsIs DAN EFIkAsI bIsFOsFONAt
Alendronate 10  mg/hari  PO  atau  70  mg/ minggu  PO  terbukti  mengurangi  insidens fraktur  sebesar  30-50%  pada  wanita- wanita  terdiagnosis  osteoporosis.  Selain itu, alendronate juga  mengurangi  risiko fraktur  tulang  pinggul  sekitar  45%.  Pada laki-laki  osteoporotik, alendronate terbukti meningkatkan  BMD  vertebra  lumbal  dan pinggul,  serta  mengurangi  insidens  fraktur vertebra. 7,9
Risedronate mengurangi  insidens  fraktur perifer  dan  vertebral  serupa alendronate . Risedronate memiliki  sediaan  oral  dengan dosis  5  mg/hari,  35  mg/minggu,  150  mg/ bulan, atau 75 mg/hari selama 2 hari berturut- turut sebulan sekali. Pada wanita berusia 70-79
tabel 1. Klasifikasi osteoporosis berdasarkan etiologi 5
tipe Osteoporosis karakteristik Osteoporosis Primer Osteoporosis juvenil
Pada anak-anak atau usia muda dengan fungsi gonad normal. Onset 8-14 tahun. Berupa nyeri tulang mendadak dan/atau fraktur setelah trauma.
Osteoporosis idiopatik
Tipe I (pasca-menopause) Pada  wanita  dengan  defisiensi  estrogen.  Sering  terjadi  fraktur  di  lengan  bawah  distal  dan korpus vertebra Tipe II (senilis) Pada laki-laki ataupun perempuan, sering terjadi fraktur di pergelangan tangan, vertebra, dan pinggul. Osteoporosis Sekunder Genetik/kongenital Hiperkalsiuria  ginjal,  fibrosis  kistik,  sindrom  Ehlers-Danlos,  sindrom  Marfan, osteogenesis imperfecta , hemokromatosis, hemosistinuria, hipofosfatasia, porfiria.
Keadaan hipogonad Anorexia nervosa, bulimia nervosa ,  hiperprolaktinemia,  panhipopituitarisme,  menopause prematur, sindrom Turner, sindrom Klinefelter, insensitivitas androgen.
Kelainan endokrin Sindrom  Cushing,  diabetes  melitus,  akromegali,  insufisiensi  adrenal,  insufisiensi  estrogen, hiperparatiroidisme, hipertiroidisme, hipogonadisme, kehamilan, prolaktinoma.
Keadaan defisiensi
Defisiensi  kalsium,  magnesium,  protein  vitamin  D,  penyakit celiac ,  gastrektomi,  malabsorpsi, malnutrisi, nutrisi parenteral, sirosis bilier primer.
Penyakit inflamasi
Inflammatory bowel disease , ankylosing spondylitis ,  artritis  reumatoid,  lupus  eritematosus sistemik. Kelainan hematologi- onkologi Hemokromatosis, hemofilia, leukemia, limfoma, mieloma multipel, anemia sel sabit, talasemia, penyakit metastatik. Obat-obatan Antikonvulsan,  antipsikotik,  antiretroviral,  kemoterapeutik,  glukokortikoid  dan  kortikotropin, heparin jangka panjang, litium, SSRI. Lainnya Alkoholisme, asidosis metabolik kronik, gagal jantung kongestif, depresi, emfisema, gagal ginjal,
imobilisasi, dan lainnya.

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
tahun, risedronate terbukti dapat mengurangi insidens fraktur pinggul sebesar 40%. Selain itu, risedronate juga terbukti mengurangi turnover tulang dan meningkatkan BMD pada laki-laki dan  wanita  osteoporotik.  Efikasi risedronate juga  terbukti  dalam  pencegahan  dan  terapi osteoporosis  yang  diinduksi  glukokortikoid, seperti halnya alendronate . 7,9 Ibandronate
menghasilkan penurunan turnover tulang  yang  cepat  dan  persisten, meningkatkan  BMD  serta  mengurangi insidens  fraktur  vertebral  sebesar  50%  dan insidens fraktur non-vertebral sebesar 30-40%. Dosis adalah 150 mg/bulan PO atau 3 mg per 3 bulan secara IV. 7,9
Zolendronate hanya tersedia untuk administrasi  intravena.  Dosisnya  5  mg  setiap 12  bulan. Zolendronate juga  menunjukkan efikasi  yang  baik  dalam  penurunan  insidens fraktur,  sebesar  70%  untuk  fraktur  vertebral, 25%  untuk  fraktur  non-vertebral  (termasuk penurunan  insidens  fraktur  pinggul  sebesar 40%). 7,9

## kEAMANAN bIsFOsFONAt
Bisfosfonat tergolong aman. Toksisitas belum terbukti,  namun  beberapa  efek  samping terkadang dijumpai, antara lain efek samping traktus  gastrointestinal,  inflamasi  okular, muskuloskeletal, reaksi fase akut, osteonecrosis of the jaw (ONJ), dan fraktur femur atipikal. 8,10
Ulkus  esofagus,  esofagitis,  dan  perdarahan berhubungan dengan penggunaan bisfosfonat oral harian, namun jarang dijumpai pada  penggunaan  mingguan  dan  bulanan; sering  akibat  ketidakmampuan  pasien  untuk mempertahankan  posisi  tegak  selama  30-60 menit setelah menelan obat dengan air segelas
penuh. Gangguan saluran cerna atas lain yang sering berupa nausea, dispepsia, dan gastritis. Efek  samping  saluran  cerna  atas  inilah  yang seringkali  menjadi  penyebab  pasien  putus obat.  Efek  samping  lain  yang  masih  dalam penelitian  adalah  kanker  esofagus;  sebaiknya menghindari  penggunaan  bisfosfonat  oral pada  pasien-pasien  yang  diketahui  memiliki patologi esofagus. 8,10
Walaupun  jarang,  inflamasi  okular  (uveitis, konjungtivitis,  episkleritis,  dan  skleritis),  nyeri okular,  dan  fotofobia  dapat  berhubungan dengan terapi bisfosfonat oral dan intravena; disarankan konsultasi ke oftalmologis. 8,10
Efek  samping  muskuloskeletal  biasanya berupa  keluhan  nyeri  difus,  ringan  sampai berat  yang  dapat  terjadi  kapanpun  setelah memulai terapi. 8 Faktor risikonya belum jelas; bisfosfonat  juga  tidak  terbukti  menginduksi rhabdomyolisis . 8,10 Jika  nyeri  sangat  berat, dipertimbangkan penghentian obat
sementara  atau  permanen. 8 Efek  samping muskuloskeletal  ini  biasanya  hilang  dalam beberapa  hari  setelah  terapi  dihentikan. 10
Beberapa  pasien  membutuhkan  waktu  lama untuk resolusi, atau bahkan tidak sempurna. 8
Walaupun  tergolong  jarang,  beberapa laporan  kasus  membahas  kejadian  fraktur femoral subtrochanterik sehubungan dengan  terapi  bisfosfonat  jangka  panjang. 8,10 Fraktur  ini  biasanya  terjadi  di  bagian  diafisis proksimal  atau  midfemoral  akibat  trauma energi rendah. 8,10 Awal keluhan dapat berupa nyeri  di  area  femur  yang  tidak  dipengaruhi perubahan posisi. 10 Karakteristik lainnya adalah bentuk  patahan  transversal  atau oblique , serta  penyembuhan  yang  relatif  lambat. Biasanya  pada  pemeriksaan  radiologis  dapat
ditemukan penebalan korteks dan reaksi stres kortikal. 8,10 Hubungan antara terapi bisfosfonat dan  kejadian  fraktur  femur  subtrochanterik masih  belum  jelas;  diduga  disebabkan  oleh suptipe langka dari fraktur femur osteoporotik, atau  merupakan  manifestasi  penyakit  tulang metabolik  langka,  dengan  koinsidensi paparan  bisfosfonat. 8,10 Untuk  itu,  pasien dengan  keluhan  nyeri  yang  dicurigai  berasal dari  femur  sebaiknya  diperiksa  radiologis dan  dipertimbangkan  untuk  konsultasi  lebih lanjut  ke  spesialis  penyakit  tulang  metabolik. Jika  pada  pemeriksaan  ditemukan  fraktur kortikal  lateral  tahap  awal,  dipertimbangkan pemberhentian terapi bisfosfonat. 8,10
Reaksi  fase  akut  terjadi  pada  sekitar  10% pasien  yang  menerima  bisfosfonat  untuk pertama  kalinya;  dapat  berupa  demam, sakit  kepala,  mialgia,  artralgia,  atau  malaise. Biasanya  terjadi  dalam  24-36  jam  dan  hilang dalam  3  hari.  Reaksi  fase  akut  ini  50%  dapat ditangani  dengan  pemberian  asetaminofen (dosis 500-1000 mg) sebelum dan selama 24- 48 jam setelah pemberian obat. 8,10
Osteonecrosis of the jaw (ONJ)  didefinisikan sebagai  tulang  nekrosis  terekspos  di  regio maksilofasial  yang  tidak  sembuh  dalam  8 minggu  pada  pasien-pasien  tanpa  riwayat radiasi kraniofasial. Insidensnya berkisar antara 1  :  10.000  sampai  1  :  100.000  pasien. 8 Faktor risiko ONJ adalah higiene oral buruk, prosedur dental  invasif,  penyakit  dental  sebelumnya, terapi  antikanker,  imunosupresi,  bisfosfonat intravena,  merokok,  dan  terapi  bisfosfonat jangka  panjang.  Mekanisme  bisfosfonat menyebabkan  ONJ  masih  belum  pasti, diperkirakan oleh supresi berlebihan turnover tulang. 10 Bisfosfonat oral disarankan dihentikan selama  3  bulan  sebelum  prosedur  invasif dental,  namun  jika  pasien  telah  mendapat bisfosfonat  selama  lebih  dari  3  tahun, tampaknya  tidak  berpengaruh  terhadap risiko  ONJ,  mengingat  bisfosfonat  menetap di darah selama bertahun-tahun. 10 Tatalaksana ONJ antara lain antiseptik oral, antibiotik, dan debridemen jika perlu. 8,10

## DUrAsI OPtIMAL
Untuk menghindari efek samping, disarankan evaluasi ulang risiko fraktur setelah 3-5 tahun terapi,  sebelum  melanjutkan  terapi. 7 Alasan “ drug holiday ”  adalah  karena  bisfosfonat memiliki  afinitas  tinggi  terhadap  tulang, sehingga  dapat  terakumulasi,  menghasilkan
tabel 2. Perbandingan empat bisfosfonat mengandung nitrogen yang sering digunakan 7 Alendronate Risedronate Ibandronate Zolendronate Tahun disetujui 1995 2000 2003 2007 Peringkat afinitas terhadap hidroksiapatit 2 4 3 1 Peringkat potensi antiresorptif 4 2 3 1 Administrasi Oral Oral Oral, IV IV Dosis 10 mg/hari, 70 mg/ minggu 5 mg/hari, 35 mg/ minggu, 150 mg/ bulan, atau 75 mg/ hari untuk 2 hari berturut-turut sebulan sekali Oral 150 mg/bulan, IV 3 mg setiap 3 bulan selama 15- 30 detik 5 mg setiap 12 bulan selama paling tidak 15 menit Reduksi risiko fraktur vertebra Ya Ya Ya Ya Reduksi risiko fraktur non-vertebra Ya Ya Belum terbukti Ya Reduksi risiko fraktur pinggul Ya Ya Belum terbukti Ya

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
reservoir  yang  dilepaskan  perlahan  untuk beberapa  bulan  atau  tahun  bahkan  setelah terapi dihentikan. 11
Pasien-pasien dengan BMD rendah di collum femur ( T score di  bawah  -2,5)  memiliki  risiko tinggi  fraktur  vertebra,  sehingga  disarankan melanjutkan  terapi. 13 Terapi  bisfosfonat pada  pasien  fraktur  vertebra  juga  dapat bermanfaat. Bagi pasien dengan BMD normal dan usia lebih muda, perlu dipertimbangkan pemberhentian  terapi  sementara  selama  2-3 tahun.  Selama  masa  ini,  pasien  sebaiknya dipantau  setiap  tahun  untuk  kemungkinan inisiasi ulang terapi bisfosfonat. 11-14

## PErAN kALsIUM DAN VItAMIN D
Asupan kalsium dan vitamin D yang memadai selama  terapi  bisfosfonat  ikut  memegang peranan penting dalam keberhasilan pengobatan, terutama pada pasien lansia yang cenderung  kurang  terpapar  sinar  matahari, kurang  asupan  makanan,  dan  mengalami penurunan  fungsi  ginjal.  Asupan  kalsium
dan  vitamin  D  yang  adekuat  mendukung pembentukan  tulang  dan  pemeliharaan kepadatan tulang, yang jangka panjang dapat menurunkan insidens jatuh pada lansia-lansia risiko tinggi. 6,8
Tulang  mengandung  99%  kalsium  tubuh, yang  akan  dimobilisasi  jika  kadar  kalsium serum terlampau rendah. 5 Defisiensi vitamin D dapat  mengurangi  penyerapan  kalsium  diet, menyebabkan  hiperparatiroidisme  sekunder dengan  penurunan  kalsium  skeletal  untuk mempertahankan  kadar  normokalsemia, meningkatkan  risiko  jatuh,  mengurangi respons BMD dan juga efikasi bisfosfonat. 8
Walaupun  belum  ada  patokan  baku,  kadar serum  25-hidroksivitamin  D  yang  dianggap optimal  adalah  ≥30  ng/mL.  Untuk  jumlah asupan  yang  dianggap  optimal, National Osteoporosis Foundation merekomendasikan kalsium  1000  mg/hari  untuk  usia  di  bawah 50 tahun dan 1200 mg/hari untuk usia di 50 tahun  ke  atas.  Sedangkan  jumlah  asupan
vitamin  D  yang  dianggap  optimal  adalah sebanyak  800-1200  IU/hari.  Pada  pasien- pasien  dengan  asupan  kalsium  inadekuat, dapat diberi suplementasi kalsium elemental 500 mg per hari. 8,11

## sIMPULAN
Osteoporosis  merupakan  suatu  kondisi penurunan kepadatan tulang; dapat diklasifikasikan  menjadi  osteoporosis  primer dan sekunder. Diagnosis melalui pemeriksaan klinis  dan  penunjang  seperti  pengukuran bone mineral density (BMD),  terutama  pada kelompok risiko tinggi.
Salah  satu  terapi  farmakologis  adalah bisfosfonat,  terutama  yang  mengandung nitrogen.  Pemilihan  jenis  bisfosfonat  dan durasi  terapi  harus  disesuaikan  dengan karakteristik  pasien  untuk  meningkatkan kepatuhan  berobat  dan  keberhasilan  terapi. Kontrol  berkala  diperlukan  untuk  memantau efek samping pengobatan.

## DAFtAr PUstAkA
1.  Salter RB. Textbook of disorders and injuries of the musculoskeletal system. Maryland: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. p.190-4.
2.  International  Osteoporosis  Foundation.  Indonesia  [Internet].  2013  [cited  2017  Oct  25].  Available  from:  https://www.iofbonehealth.org/sites/default/files/PDFs/ Audit%20Asia/Asian_regional_audit_Indonesia.pdf.
3.  Pusat Data dan Informasi Kementerian Kesehatan RI. Data & kondisi penyakit osteoporosis di Indonesia. Jakarta; 2015.
4.  Solomon S, Warwick D, Nagayam S. Apley’s system of orthopaedics and fracture. 5 th ed. London: Hodder Arnold; 2010. p. 131-5.
5.  Bethel  M,  Carbone  LD,  Lohr  KM,  Machua  W.  Osteoporosis.  Medscape  [Internet].  2017  [cited  2017  Oct  31].  Available  from:  https://emedicine.medscape.com/ article/330598-overview.
6.  Kling JM, Clarke BL, Sandhu NP. Osteoporosis prevention, screening, and treatment: A review. J Womens Health. 2014;23(7):563-72. doi:  10.1089/jwh.2013.4611
7.  Lewiecki EM. Bisphosphonates for the treatment of osteoporosis: insights for clinicians. Ther Adv Chronic Dis. 2010;1(3):115-28. doi:  10.1177/2040622310374783
8.  Kennel  KA,  Drake  MT.  Adverse  effects  of  bisphosphonates:  Implications  for  osteoporosis  management.  Mayo  Clin  Proc.  2009;84(7):632-8.  doi:    10.1016/S0025- 6196(11)60752-0
9.  International Osteoporosis Foundation. Bisphosphonates [Internet]. [cited 2017 Oct 25]. Available from: https://www.iofbonehealth.org/bisphosphonates. 10.  Miller PD. Long-term extension trials to prove the efficacy and safety of bisphosphonates. Clin Invest. 2014;4(1):35-43.
11.  Budlovsky J, Dian L. Questions in osteoporosis management. BCMJ. 2017;59(2):106-11.
12.  Whitaker M, Guo J, Kehoe T, Benson G. Bisphosphonates for osteoporosis-where do we go from here? N Engl J Med. 2012;366:2048-51. doi:10.1056/NEJMp1202619 13.  Black  DM,  Bauer  DC,  Schwartz  AV,  Cummings  SR,  Rosen  CJ.  Continuing  bisphosphonate  treatment  for  osteoporosis-for  whom  and  how  long?  N  Engl  J  Med. 2012;366:2051-3. doi:10.1056/NEJMp1202623.
14.  Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, Bauer DC, Camacho PM, Clarke BL, Clines GA, et al. Managing osteoporosis in patients on long-term bisphosphonate treatment: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2016;31(1):16-35. doi: 10.1002/jbmr.2708.
15.  Todd N. Slideshow: A visual guide to osteoporosis [Internet]. [cited 2017 Oct 31]. Available from: https://www.webmd.com/osteoporosis/ss/slideshow-osteoporosis- overview.
16.  Singapore Sports & Orthopaedic Surgeon. Bone mineral density (BMD) [Internet]. [cited 2017 Oct 31]. Available from: https://www.orthopaedicsurgeon.com.sg/ radiology-services/bone-mineral-densitometry-bmd/.