ORIGINAL ARTICLE
Asupan isoflavon yang tinggi meningkatkan kepadatan tulang pada perempuan pascamenopause
Nyiayu Alisa Mahira Luthfie1, Elly Herwana2

## ABSTRAK

## LATAR BELAKANG
Penderita osteoporosis di Indonesia didapatkan pada 32.3% perempuan yang  berusia  di  atas  50  tahun.  Banyak  faktor  mempengaruhi  proses osteoporosis  dan  hormon  estrogen  dianggap  berpengaruh  terhadap terjadinya  osteoporosis  pada  perempuan  pascamenopause  sehingga didapatkan  prevalensi  osteoporosis  yang  lebih  tinggi.  Isoflavon mempunyai  struktur  molekul  yang  mirip  dengan  estrogen  dan menunjukkan efek sebagai fitoestrogen, diketahui banyak terdapat pada makanan yang berasal dari kacang kedelai. Makanan yang kaya isoflavon dapat memengaruhi proses remodelling tulang. Penelitian ini bertujuan untuk menilai hubungan antara asupan isoflavon dan kepadatan tulang pada perempuan pascamenopause.

## METODE
Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional dengan desain potong lintang dan menggunakan perempuan pascamenopause sebagai subjek penelitian. Asupan isoflavon dinilai dengan menggunakan Food Frequency Questionnaire (FFQ). Pengukuran terhadap kepadatan tulang dilakukan pada tulang kalkaneus dengan menggunakan alat Calcaneus Quantitative Ultrasound (QUS).

## HASIL
Sebanyak 92 perempuan pascamenopause memenuhi kriteria inklusi dan berpartisipasi  sebagai  subjek  penelitian.  Hasil  penelitian  menunjukkan distribusi  asupan  isoflavon  pada  subjek  didapatkan  asupan  isoflavon tinggi sebanyak 42 (45.7%) subjek, sedang sebanyak 31 (33.7%) subjek, dan  19  (20.6%)  asupan  isoflavon  rendah.  Distribusi  kepadatan  tulang pada perempuan pascamenopause didapatkan 18 subjek (19.6%) dengan kepadatan tulang normal, osteopenia sebanyak 45 (48.9%), dan 29 subjek (31.5%) mengalami osteoporosis. Analisis statistik menunjukkan terdapat hubungan bermakna antara asupan isoflavon dan kepadatan tulang pada perempuan pascamenopause (p=0.001; p<0.05).

## KESIMPULAN
Penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  terdapat  hubungan  yang  bermakna antara  asupan  isoflavon  dan  kepadatan  tulang  pada  perempuan pascamenopause.
Kata kunci : isoflavon, kepadatan tulang, pascamenopause
1 Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti, Indonesia 2 Departemen Farmakologi dan Farmasi Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti, Indonesia

## Korespondensi:
Elly Herwana Departemen Farmakologi dan Farmasi Kedokteran, Fakultas Kedokteran Universitas Trisakti, Indonesia Jalan Kyai Tapa No. 260, Grogol, Jakarta Barat Email: elly.herwana@trisakti.ac.id
J Biomedika Kesehat 2019;2(4):132- 137 DOI: 10.18051/JBiomedKes.2019. v2.132-137
pISSN: 2621-539X / eISSN: 2621-5470 Artikel akses terbuka ( open access ) ini didistribusikan di bawah lisensi Creative Commons Attribution  4.0  International (CC-BY 4.0)

## High isoflavone intake increase bone density in postmenopausal women

## BACKGROUND
Osteoporosis sufferers in Indonesia is 32.3% in women aged over 50 years. Many factors affect the process of osteoporosis and estrogen hormone was considered to influence the occurrence of osteoporosis in postmenopausal women so that a higher prevalence of osteoporosis is obtained. Isoflavones have a molecular structure similar to estrogen and show effects as phytoestrogens, known to be abundant in foods derived from soybeans. Foods that are rich in isoflavones can affect the bone remodeling process. This study aims to assess the relationship between isoflavone intake and bone density in postmenopausal women.

## METHODS
This study was an observational analytic study with a cross-sectional design and used postmenopausal women as research subjects. Isoflavone intake was assessed using the Food Frequency Questionnaire (FFQ). Measurement of bone density was performed on os Calcaneus using Calcaneus Quantitative Ultrasound (QUS).

## RESULT
A total of 92 postmenopausal women met to the inclusion criteria and participated as research subjects. The results showed the distribution of isoflavone intake in subjects obtained high isoflavone intake by 42 subjects (45.7%), medium intake by 31 subject (33.7%), and 19 subjects (20.6%) had low isoflavone intake. Bone density distribution in  postmenopausal  women  found  18  subjects  (19.6%)  with  normal  bone  density,  45  subjects  with  osteopenia (48.9%), and 29 subjects (31.5%) had osteoporosis. Statistical analysis showed a significant relationship between isoflavone intake and bone density in postmenopausal women (p=0.001; p <0.05).

## CONCLUSION
This study shows that there is a significant relationship between isoflavone intake and bone density in postmenopausal women.
Keywords : isoflavones, bone density, postmenopausal

## ABSTRACT

## PENDAHULUAN
Osteoporosis  merupakan  salah  satu penyakit  degeneratif  yang  berkaitan  dengan proses  penuaan,  ditandai  dengan  massa  tulang yang  rendah  dan  penurunan  mikroarsitektur jaringan  tulang  sehingga  meningkatkan  risiko fraktur. (1,2) Perhimpunan  Osteoporosis  Indonesia melaporkan  bahwa prevalensi osteoporosis  pada perempuan  yang  berusia  di  atas  50  tahun adalah  32.3%  sedangkan  pada  laki-laki  di  usia yang sama 28.8%. (3) Risiko pada laki-laki berusia diatas 50 tahun 4 kali lebih rendah dibandingkan dengan  perempuan  pada  usia  yang  sama. (4)
Angka kejadian osteopenia di Provinsi Jawa Barat mencapai 34.6% dan osteoporosis 22.2%. (1) WHO melaporkan  bahwa  komplikasi  dari  osteoporosis yang  menimbulkan  kecacatan  seumur  hidup sebanyak  50%  dan  angka  kematian  mencapai 30% pada tahun pertama akibat immobilisasi. (5)
Banyak faktor yang dapat mempengaruhi terjadinya osteoporosis.
Perempuan pascamenopause  mempunyai  insiden  penurunan massa tulang yang lebih tinggi dibandingkan laki- laki  dan  peran  estrogen  dianggap  berperan atas proses terjadinya osteoporosis. Isoflavon memiliki struktur kimia dan fungsi yang menyerupai hormon
estrogen,  komponen  ini  disebut  fitoestrogen yang biasa  ditemukan dalam kacang kedelai dan pada  produk  olahan  kedelai  yang  tidak  melalui proses  fermentasi. (6,7) Isoflavon  merupakan  salah satu  jenis  fitoestrogen yang  bekerja  sebagai Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM) dengan  efek  menguntungkan  pada  tulang  yang menyerupai efek raloxifene. (8,9) Isoflavon berperan dalam  menstimulasi  pembentukan  tulang  dan menghambat  reabsorpsi  tulang, sehingga dengan mekanisme  tersebut  isflavon  dapat    menjaga kesehatan  tulang.  Hasil  penelitian  menunjukkan bahwa    makanan    yang    kaya  isoflavon  dapat menurunkan  risiko  pengeroposan  tulang  pada perempuan  pascamenopause  dan perimenopause, sehingga angka  kejadian  osteoporosis didapatkan lebih  rendah  dibandingkan  dengan  perempuan pascamenopause  yang  mengkonsumsi  pola makanan barat dengan kandungan isoflavon yang rendah. (7) Hasil  studi  epidemiologi  menyebutkan rendahnya  insiden  osteoporosis  pada  perempuan pascamenopause di Asia, berkaitan dengan asupan makanan  yang  berbahan  dasar  kedelai.    Rerata asupan  isoflavon  dari  berbagai  makanan  kedelai pada  perempuan  di  Asia  adalah  25-50  mg/hari, sedangkan  rerata  asupan  isoflavon  perempuan Kaukasian  kurang  dari  2  mg/hari. (10) Hasil
penelitian    sebelumnya menunjukkan    bahwa perempuan pascamenopause yang mengkonsumsi isoflavon  <35mg/hari  meningkatkan  risiko rendahnya  kepadatan  tulang  sebesar  7.9  kali. (6)
Hasil penelitian lain menunjukkan bahwa asupan makanan  kaya  isoflavon  sebanyak  40  mg/hari selama 8 minggu pada perempuan pascamenopause dapat  menurunkan  risiko  pengeroposan  tulang.
(11) Hasil  studi  lain  mendukung  adanya  efek yang  menguntungkan  dari  isoflavon  dalam mencegah  dan  mengurangi  risiko  pengeroposan tulang pada  perempuan  pascamenopause  secara signifikan. (9,12) Hal  ini  mengindikasikan  bahwa isoflavon  dapat  dijadikan  alternatif  terapi  yang alami  untuk  substitusi  estrogen  pada  perempuan pascamenopause. (7) Angka kejadian osteoporosis yang masih tinggi  di  Indonesia  dan  penelitian  mengenai keterkaitan  massa  tulang  dan  asupan  isoflavon masih  sedikit.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk menilai  hubungan  antara  asupan  isoflavon  dan kepadatan tulang pada perempuan pascamenopause

## METODE
Penelitian  ini  menggunakan  analitik observasional  dengan  pendekatan  desain cross sectional yang  telah  dilakukan  pada  bulan  Juli sampai  November  2017  di  kelurahan  Sudimara Barat  di  Tangerang,  Banten.  Penelitian  ini melibatkan  sejumlah  subjek  dengan  kriteria inklusi  perempuan  pascamenopause  alamiah di  Kelurahan  Sudimara  Barat,  mampu  berjalan dan  berkomunikasi,  serta  bersedia  untuk menandatangani informed concent. Perempuan yang mengalami menopause non alamiah, punya riwayat menderita penyakit tiroid atau paratiroid, mendapat  terapi  sulih  hormon,  kortikosteroid, atau  mengonsumsi  suplemen  yang  mengandung isoflavon,  dimasukkan  sebagai  kriteria  eksklusi. Perhitungan jumlah sampel dilakukan secara finit- infinit dengan menggunakan rumus:
N= Zα 2 (pxq) / d 2
Prevalensi  osteoporosis  pada  perempuan pascamenopause  besarnya  32.2%,  pada  tingkat kemaknaan  95%  dan  keakuratan  sebesar  0.05, maka didapatkan besar sampel adalah 336. Jumlah perempuan pascamenopause di kelurahan tersebut adalah  100  orang  dan  dengan  memperhitungkan dropout sebesar 15%, maka besar sampel minimal
yang  diperlukan  menjadi  89  subjek  perempuan pascamenopause.  Pemilihan  subjek  penelitian dilakukan  secara consecutive  non-random sampling . Penelitian  ini diperoleh dari data  primer berdasarkan  hasil  pengukuran  langsung  dari subjek.  Asupan  isoflavon  dinilai  dengan Food Frequency Questionnaire (FFQ). Subjek diminta untuk  mencatat  jenis  makanan  yang  dikonsumsi untuk disetarakan dengan jumlah asupan isoflavon total per hari. Asupan isoflavon ini dikelompokkan sebagai asupan  rendah  (≤10.97  mg/hari), sedang (10.97-26.73 mg/hari), dan asupan tinggi (≥ 26.74 mg/hari).  Kepadatan  tulang  diukur  dengan  alat Calcaneus Quantitative Ultrasound (QUS). Hasil pengukuran  kepadatan  tulang  dikelompokkan menjadi  normal  (T  score  ≥-1),  osteopenia  (T score  -1sd  >-2.5)  dan  osteoporosis  (T  score  ≤ -2.5). Analisis  data  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  adalah  analisis  univariat  dan bivariat yang dilakukan secara bertahap. Analisis univariat  menampilkan  data  deskriptif  analitik yang menggambarkan distribusi dari tiap variabel penelitian  yaitu  usia,  lama  menopause,  asupan isovlavon,  dan  kepadatan  tulang.  Uji  statistik bivariat Chi-Square dilakukan  untuk  menilai hubuangan  anatara  kedua  variabel  penelitian. Tingkat  kemaknaan  yang  digunakan  besarnya 0.05.

## HASIL
Tabel  1.  Distribusi  karakteristik  subjek  dan variabel penelitian (n=92) Variabel n % Usia < 48 tahun 6 6.5 ≥ 48 tahun 86 93.5 Lama menopause < 5 tahun 44 47.8 ≥ 5 tahun 48 52.2 Asupan isoflavon Rendah 19 20.6 Sedang 31 33.7 Tinggi 42 45.7 Kepadatan tulang Normal 18 19.6 Osteopenia 45 48.9 Osteoporosis 29 31.5
Penelitian  ini  telah  dilaksanakan  pada bulan  Juli  sampai  dengan  November  2017  di kelurahan Sudimara  Barat, Kota  Tangerang dan sebanyak  92  perempuan  pascamenopause  yang
dilibatkan sebagai subjek penelitian. Usia subjek penelitian dibedakan menjadi 2  kelompok  dengan  titik  potong  48  tahun,  sesuai dengan    rerata  usia  menopause  perempuan  di Indonesia.  Distribusi usia subjek mayoritas ada di atas usia ≥ 48 tahun yaitu sebanyak 86 (93.5%) subjek, sedangkan usia <48 tahun sebanyak enam (6.5%)  subjek.  Lama  menopause  menggunakan titik  potong  5  tahun  sesuai  dengan  kriteria menopause    awal  dan  lanjut  dan  didapatkan distribusi yang hampir seimbang yaitu menopause <5tahun sebanyak 44 (47.8%) dan ≥5 tahun ada 48 (52.2%) subjek penelitian (Tabel 1). Hasil  pengukuran  kepadatan  tulang dikelompokkan  menjadi  tiga  kategori  yaitu kategori  normal  sebanyak  18  (19.6),  osteopenia sebanyak  45  (48.9%),  dan  29  (31.5%)  subjek telah  mengalami  osteoporosis. Asupan  isoflavon dikelompokkan menjadi tiga kategori yaitu asupan isoflavon  tinggi  sebanyak  42  (45.7%)  subjek, sedang  sebanyak  31  (33.7%)  subjek,  dan  19 (20.6%)  asupan  isoflavon  rendah,  menunjukkan mayoritas  subjek  termasuk  kategori  asupan isoflavon tinggi dan sedang (Tabel 1).
Analisis  hubungan  asupan  isoflavon  dan kepadatan  tulang  dilakukan  dengan  uji Fisher, asupan isoflavon dibedakan atas asupan rendah dan asupan tinggi, kepadatan tulang dibedakan normal dan  osteoporosis.  Hasil  uji Fisher menunjukkan bahwa  terdapat  hubungan  bermakna  antara asupan isoflavon dan kepadatan tulang (p=0.001; p<0.05) (Tabel 2).
Hasil  analisis  subjek  dengan  lama menopause,  jumlah  subjek  dengan  lama
menopause    <5  tahun  dan  lama  menopause  ≥ 5  tahun  menunjukkan  jumlah  yang  tidak  jauh berbeda.  Pada  kedua  kelompok  menunjukkan distribusi  kepadatan  tulang  yang  setara, yaitu  jumlah  tertinggi  adalah  pada  kelompok osteopenia,  diikuti  kelompok  osteoporosis,  dan yang  terendah  adalah  kepadatan  tulang  yang normal. Tidak tampak kecenderungan peningkatan frekuensi osteoporosis pada kedua kelompok lama menopause (Tabel 3).

## PEMBAHASAN
Hasil  penilaian  terhadap  asupan isoflavon  pada  subjek,  didapatkan  terbanyak adalah  pada  kelompok  asupan  tinggi  yaitu sebanyak  42  (45.7%)  subjek  dan  sedang  31 (33.7%)  subjek,  yang  menunjukkan  asupan rendah hanya 19 (20.6%). Hasil ini sesuai dengan studi  epidemiologi  yang  menyebutkan  bahwa rata-rata  asupan  isoflavon  pada  perempuan pascamenopause  di Asia  dari  berbagai  makanan kedelai mengandung 25-50 mg/hari. (10)
Hasil  pengukuran  kepadatan  tulang pada  subjek  perempuan  pasca  menopause  pada penelitian ini, didapatkan bahwa terbanyak adalah tergolong pada osteopenia. Hal ini sesuai dengan data yang dilaporkan oleh Departemen Kesehatan, bahwa  prevalensi  osteopenia  di  Indonesia mencapai  41.7%  dan  osteoporosis  mencapai 10.3%. (5) Hasil penelitian ini didapatkan hubungan yang  bermakna  antara  asupan  isoflavon  dan kepadatan  tulang  (p=0.001;  p<0.05).  Penelitian sebelumnya  mendapatkan  bahwa  faktor  risiko paling berpengaruh pada kepadatan tulang rendah
Tabel 2. Hubungan asupan isoflavon dan kepadatan tulang (n=92)
Variabel Kepadatan tulang p Normal (n/%) Osteoporosis (n/%) Total (n/%) Asupan Isoflavon 0.001* Rendah 23 (52.3) 21 (44.7) 44 (100.0) Tinggi 40 (83.3) 8 (16.7) 48 (100.0) *Uji Fisher (berbeda bermakna; p<0.05)
Tabel 3. Hubungan lama menopause dan kepadatan tulang (n=92)
Variabel Kepadatan tulang Normal (n/%) Osteopenia (n/%) Osteoporosis (n/%) Total (n/%) Lama menopause < 5 tahun 9 (20.4%) 23 (52.3) 12 (27.3) 44 (100.0) ≥ 5 tahun 9 (18.8) 22 (45.8) 17 (35.4) 48 (100.0)
pada  wanita  pascamenopause  yaitu  asupan isoflavon kedelai yang kurang, penderita diabetes melitus,  dan  lama  menopause  >10  tahun. (6)
Konsumsi  isoflavon  yang  rendah  meningkatkan risiko  rendahnya  kepadatan  tulang  sebesar  7.9 kali.  Penelitian  lainnya  melaporkan  bahwa asupan makanan kaya isoflavon dapat  mencegah penurunan massa tulang, yang  ditandai  dengan penurunan  biomarker  metabolisme  tulang.
(11) Meta-analisis  yang  dilakukan  peneliti  lain mendapatkan  bahwa  isoflavon  yang  tinggi secara  signifikan meningkatkan  densitas  mineral tulang  sebanyak  54%  dan  menurunkan  marker pengeroposan  tulang  di  urin  ( urinary DPD ). (9) Hasil studi lain juga melaporkan bahwa isoflavon dapat  mencegah  osteoporosis  pada  perempuan pascamenopause  dan  meningkatkan  kekuatan tulang sehingga menurunkan risiko fraktur. (13,14) Penurunan  massa  tulang  merupakan kondisi yang dipengaruhi banyak faktor, meningkat seiring  dengan  pertambahan  usia  dan  lama menopause, merokok, aktivitas fisik, penggunaan kortikosteroid  indeks  massa  tubuh,  dan    riwayat fraktur  maternal. (15) Evaluasi  terhadap  hubungan antara  lama  menopause  dan  kepadatan  tulang yang  dilakukan  pada  penelitian  ini,  didapatkan bahwa tidak tampak kecenderungan peningkatan frekuensi
osteoporosis pada perempuan pascamenopause <5 tahun bilamana dibandingkan lama  menopause  ≥5  tahun.  Hasil  penelitian  ini tidak sejalan dengan penelitian yang melaporkan bahwa  usia  menopause    merupakan  salah  satu faktor risiko terhadap  rendahnya  densitas  massa tulang. (15) Beberapa studi lain melaporkan bahwa osteoporosis  bukan  merupakan  penyakit  yang disebabkan  oleh  penuaan,  melainkan  penyakit yang meningkat kejadiaannya bersamaan dengan penuaan. (16,17) Osteoporosis  juga  dapat  dijumpai pada  usia  muda seperti pada idiopathic juvenile osteoporosis , sementara pada kasus centenarians (usia  >100  tahun)  didapatkan  bahwa  mereka tidak  mengalami  fraktur. (17) Hasil  studi lain juga melaporkan  bahwa  terdapat  gen  spesifik  yang turut  berperan  pada  proses  penurunan  massa tulang dan menyebabkan osteoporosis. (18-20) Penelitian  ini  mempunyai  keterbatasan yaitu  pengukuran  terhadap  kepadatan  tulang dilakukan  dengan  menggunakan Calcaneus Quantitative Ultrasound (QUS)  dan  tidak menggunakan dual-energy X-ray  absorptiometry
(DXA) yang merupakan gold standard pengukuran kepadatan  tulang.  Penelitian  ini  juga  tidak mengukur isoflavon dalam darah yang memberikan gambaran lebih akurat terhadap asupan isoflavon. Penelitian ini juga tidak memperhitungkan faktor perancu seperti asupan kalsium dan kafein. (21)

## KESIMPULAN
Asupan isoflavon yang lebih tinggi dapat menghambat  penurunan  kepadatan  tulang  pada perempuan  pascamenopause.  Perlu  dilakukan penelitian lebih lanjut dengan desain eksperimental dan menggunakan metode pengukuran yang sesuai gold standard untuk setiap variabel.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima  kasih  kepada  perempuan pascamenopause yang telah bersedia berpartisipasi dalam  penelitian  ini,  juga  kepada  kepala Puskesmas Ciledug, Tangerang, serta semua pihak yang telah membantu hingga penelitian ini dapat terselesaikan.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Para  peneliti  tidak  memiliki  konflik kepentingan pada penelitian ini.

## KONTRIBUSI  KEPENGARANGAN
NAML  dan  EH  berkontribusi  pada penulisan  naskah,  pengumpulan,  dan  analisis data.  EH  berkontribusi  pada  perbaikan  naskah. Semua  penulis  telah  membaca  dan  memberikan persetujuannya.

## REFERENSI
1.  Prihatini S,  Mahirawati VK,  Jahari AB,  Sudiman H.  Faktor  determinan  risiko osteoporosis di tiga provinsi  di  Indonesia.  Media  Litbang  Kesehatan 2010;20(2):91-9.
2.  Mardiyah  S,  Sartika  RAD.  Gangguan  kepadatan tulang  pada  orang  dewasa  di  daerah urban dan rural.  Jurnal  Kesehatan  Masyarakat  Nasional 2014;8(6):272-8.
3.  Pusat Data dan Informasi Kementerian Kesehatan RI.  Data  dan  kondisi  penyakit  osteoporosis  di Indonesia. Infodatin 2015:1-5.
4.  International  Osteoporosis  Foundation.  The Asia-Pacific  regional  audit  epidemiology,  costs &  burden  of  osteoporosis  in  2013.  Asia  Pacific regional audit 2013:56-60.
5.  Kementerian    Kesehatan    Republik    Indonesia.
Kemenkes    RI    ajak    masyarakat    lakukan pencegahan o s t e o p o r o s i s . Updated October 15, 2012 [cited 2017 Apr 26]. Available from: http://www.
depkes.go.id/article/print/2083/kemenkes-ri-ajak- masyarakat-lakukan-  pencegahan-osteoporosis. html.
6.  Prabaningrum  N,  Dieny  FF.  Asupan  isoflavon kedelai  kurang  sebagai  faktor  risiko  kepadatan tulang  rendah  pada  wanita  pascamenopause. Journal of Nutrition College 2014;3(4):807-16.
7.  Messina  MJ,  Wood  CE.Soy  isoflavones, estrogen  therapy,  and  breast  cancer  risk: analysis  and  commentary.  BMC  Nutr 2008;7:17doi:10.1186/1475-2891-7-17.
8.  Tai TY, Tsai KS, Tu ST, Wu JS, Chang CI, Chen CL,  et  al.  The  effect  of  soy  isoflavone on  bone mineral  density  in  postmenopausal  taiwanese women  with  bone  loss.  Osteoporosis  Int. 2011;23:1571-80.
9.  Wei P, Liu M, Chen Y, Chen D. Systematic review of soy isoflavone  supplements  on osteoporosis in women. Asian Pac J Trop Med 2012:243-8.
10.  Kridawati  A.  Pemanfaatan  isoflavon  untuk kesehatan. Jurnal Respati 2011;1(1):71-80.
11.  Xiao  CW.  Health  effects  of  soy  protein  and isoflavones in humans. J Nutr 2008;138:1244-9.
12.  Bhagwat  S,  Haytowitz  DB,  Holden  JM.  USDA database  for  the  isoflavone  content  of  selected foods, release 2.0. U.S: Department of Agriculture; 2008.
13.  Taku  K.  Osteoporosis;  university  of  minnesota publishes  research  in  osteoporosis.
14.  Women’s Health Weekly Atlanta 2012:4006. 15.  Omoni  AO,  Aluko  RE.  Soybean  foods  and their  benefits  :  potential  mechanisms  of action. Nutrition reviews 2005;63(8):272-83.
16.  Nahas  E,  Kawakami  MS,  Nahas-Neto  J,  et  al. Assessment  of  risk  factors  for  low  bone  mineral density  in  Brazilian  postmenopausal  women. Climacteric 2011;14:220–7.
17.  Boskey AL,  Coleman  R.  Critical  reviews  in  oral biology  and  medicine:  Aging  and  bone.  J  Dent Res2010;89(12):1333-48.
18.  Mellibovsky L,  Bustamante  M,  Lluch  P,  Nogues X, Grinberg D, Balcells S , et al . Bone mass of a 113-year-old man. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2010;62:794-5. 19.  Richards  JB,  Kavvoura  FK,  Rivadeneira  F, Styrkarsdottir U, Estrada K, Halldorsson BV, et al. Collaborative  meta-analysis:  associations  of  150 candidate genes with osteoporosis and osteoporotic fracture. Ann Intern Med 2009;151:528-37.
20.  Rauch F, Travers R, Norman ME, Taylor A, Parfitt AM,  Glorieux  FH.  The  bone  formation  defect in  idiopathic  juvenile  osteoporosis  is  surface- specific. Bone 2002; 31:85-9.
21.  Płudowski  P,  Lebiedowski  M,  Olszaniecka  M, Marowska  J,  Matusik  H,  Lorenc  RS. Idiopathic juvenile osteoporosis—an analysis of the muscle- bone  relationship.  Osteoporos  Int  2006;17:1681- 90.
22.  Hayati S, Herwana E. Peningkatan asupan kalsium menghambat  penurunan  kepadatan  tulang  pada perempuan pascamenopause. J Biomedika Kesehat 2018;1:145-51.