Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.1, Mei 2023, pp. 58 - 63 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)

## Correlation of Estradiol Concentration and Body Mass Index in Progestin Contraceptive User

## Korelasi Konsentrasi Estradiol dan Indeks Massa Tubuh pada Akseptor KB Progestin
Ari Susanti 1 , Eryati Darwin 2 , Rauza Sukma Rita 3
1 Poltekkes Kemenkes Riau, Pekanbaru, Indonesia
2,3 Prodi Ilmu Biomedik, Universitas Andalas, Padang, Indonesia Email: ari@pkr.ac.id

## Abstract
One  method  of  contraception  that  has  high  effectiveness  is  progestin contraception.  One  type  of  progestin,  namely  depot  medroxyprogesterone acetate, can stimulate the appetite control center in the hypothalamus, causing an increase  in  appetite  and  body  weight.  The  number  that  becomes  the  standard assessment  to  determine  whether  a  body  weight  is  classified  as  normal, underweight, overweight, or obese is the body mass index (BMI). This research aims to identify the relationship between estradiol levels and body mass index. This type of research is analytic. The research sample was 45 DMPA user. Data analysis used discriminant analysis. The results showed that estradiol levels of 56.4 ± 19.3 pg/mL tended to have normal BMI. Estradiol levels of 73.3 ± 47.7 pg/mL tend to  be  overweight.  It  can  be  concluded  that  there  is  no  relationship  between estradiol levels and body mass index .
Keywords: Estradiol, Body Mass index, DMPA User

## Abstrak
Salah satu metode kontrasepsi yang memiliki efektifitas tinggi yaitu kontrasepsi progestin. Salah satu tipe progestin yaitu depot medroksiprogesteron asetat yang dapat merangsang pusat pengendalian nafsu makan di hypothalamus sehingga  menyebabkan  terjadinya  peningkatan  nafsu  makan  dan  berat badan. Angka  yang  menjadi  penilaian  standar  untuk  menentukan  apakah berat badan tergolong normal, kurang, berlebih, atau obesitas adalah indeks massa tubuh (IMT). Riset ini bertujuan untuk mengidentifikasi hubungan kadar estradiol  dengan  indeks  massa  tubuh.  Jenis  penelitian  ini  adalah  analitik. Sampel  penelitian  sebanyak  45  orang  akse          ptor  DMPA.  Analisis  data menggunakan  analisis  diskriminan.  Hasil  penelitian  menunjukkan  kadar estradiol 56,4±19,3 pg/mL cenderung memiliki IMT normal. Kadar estradiol 73,3±47,7  pg/mL  cenderung  overweight.  Dapat  disimpulkan  bahwa  tidak ada hubungan antara kadar estradiol dengan indeks massa tubuh.
Kata Kunci:
Estradiol; Indeks Massa Tubuh; Akseptor DMPA

## PENDAHULUAN
Kontrasepsi  hormonal  merupakan  salah  satu metode  kontrasepsi  yang  paling  efektif  dan reversibel untuk mencegah terjadinya konsepsi. Kebanyakan  jenis  hormon  yang  terkandung dalam  kontrasepsi  hormonal  adalah  jenis hormon sintetik, termasuk yang terkandung
dalam  Depot  Medroxyprogesterone  Acetate (DMPA)[1].
Salah  satu  efek  yang  sering  terjadi  adalah peningkatan berat badan (kegemukan).Sekitar 54%  akseptor  DMPA  mengalami  masalah  ini. Kegemukan adalah kondisi berat badan tubuh melebihi    berat  tubuh  normal.  Berat  badan

## Article Info
Article history Received date: 2023-02-20 Revised date: 2023-07-12 Accepted date: 2023-07-22
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.1, Mei 2023, pp. 58 - 63 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
adalah salah satu parameter yang memberikan gambaran  massa tubuh. [2] Hormon adalah  suatu  substansi  yang  diproduksi  pada suatu  jaringan  khusus,  yang  kemudian dilepaskan  ke  dalam  aliran  darah,  dan kemudian  menuju  ke  sel  yang  responsif  yang jaraknya  cukup  jauh,  dimana  hormon  tersebut mengeluarkan efeknya yang khas [3]. Pada saat DMPA disuntikkan dan berdifusi ke sel  sel  target,  menjadi  umpan  balik  negatif terhadap  pulsasi  GnRH,  sehingga  menekan pulsasi  GnRH.    yang  berakibat  pada berkurangnya  estrogen.  Estrogen  terlibat dalam homeostasis energi, salah satunya efek terhadap hormone-sensitive  lipase yang berpengaruh pada perubahan distribusi lemak tubuh. Penurunan kadar estradiol mengakibatkan penurunan kadar HSL di w hite adipose tissue sehingga menyebabkan peningkatan  lipogenesis  dengan  demikian white adipose tissue bertambah banyak [3].
Hasil penelitian menunjukkan
DMPA
berhubungan  dengan  peningkatan  berat badan  pada  hampir  banyak  wanita  [4]. Peningkatan  berat  badan  pada  akseptor DMPA  terjadi  akibat  bertambahnya  massa lemak. Mekanisme bagaimana DMPA
meningkatkan  berat  badan  dan  massa lemak masih belum jelas [5].  Menurut penelitian MK Clark  tahun  2005,  DMPA  mengakibatkan hypoestrogenemia yang berhubungan dengan akumulasi lemak viseral dan peningkatan berat badan  pada  manusia  [6]. Penelitian  pada hewan  juga  menunjukkan  bahwa  minimnya jumlah estrogen akan menyebabkan kenaikan berat badan yang berlebihan [7].
Salah  satu  metode  pengukuran  yang  dapat digunakan  untuk  menilai  peningkatan  berat badan adalah pengukuran Indeks Massa Tubuh (IMT). IMT telah digunakan secara luas dalam studi  epidemiologi  dan  dimasukkan  ke  dalam praktik  klinis  karena  bersifat  sederhana (perhitungan BMI dilakukan dengan caramenghitung   pembagian   antara   berat badan    (BB)  dalam  kilogram  dan  kuadrat tinggi badan (TB) dalam meter [8].
Berdasarkan  penelitian-  penelitian  tersebut, diketahui bahwa estrogen turut terlibat dalam homeostasis energi.

## METODE
Jenis  penelitian  ini  adalah  penelitian  analitik Populasi  penelitian  ini  adalah  seluruh  wanita usia    subur    di    wilayah    kerja    Puskesmas Lubuk  Begalung  dan  Andalas.  Sampel  pada penelitian  ini  adalah  semua  populasi  yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.
Analisa  data  yang  digunakan  adalah  analisis diskriminan untuk mengetahui hubungan antara kadar estradiol dengan indeks massa tubuh Penelitian  dilaksanakan  setelah  mendapat persetujuan  dari  Komite  Etik  Penelitian Kesehatan  Fakultas  Kedokteran  Universitas Andalas Nomor: 034/KEP/FK/2017.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Berikut hasil karakteristik responden penelitian.
Tabel 1. Karakteristik Responden Penelitian Variabel Rerata±SD Umur 37±6,5 Lama penggunaan 48,7±39,7 Berat badan  sebelum menggunakan DMPA (Kg)) 50,3±7,3 Berat badan saat pemeriksaan (Kg) 57,6±8,4 Tinggi badan saat pemeriksaan (m) 1,5±0,4 Source: secondary data processing Tabel 1 menunjukkan rerata umur respondenadalah  37±6,5.  Rerata  lama penggunaan  DMPA  48,7±39,7  bulan.  Rerata berat  badan  akseptor  sebelum  penggunaan DMPA adalah 50,3±7,3 Kg, sedangkan rerata berat badan akseptor DMPA saat pemeriksaan adalah  57,6±8,4  Kg.  Dapat  diperkirakan rerata  kenaikan  berat  badan  responden sekitar  7  kg.  Adapun  rerata  tinggi  badan 1,5±0,4 m.
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.1, Mei 2023, pp. 58 - 63 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Tabel 2. Rerata dan Standar Deviasi Kadar Estradiol Variabel Rerata±SD Kadar Estradiol 63,9±35,5 Source: secondary data processing
Tabel  2  menunjukkan  rerata  kadar  estradiol akseptor  DMPA  adalah  63,9  pg/mL  dengan standar deviasi 35,5 pg/mL.
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  kadar estradiol pada ibu akseptor DMPA tergolong normal,  tapi  berada  pada  nilai  konsentrasi serum estradiol pada kisaran fase folikular dini yaitu 63,9 pg/ml dengan standar deviasi 35,5 pg/mL.  Seperti  diketahui  nilai  konsentrasi serum estradiol pada fase folikular dini adalah 40-200 pg/mL [9].
Pada saat DMPA disuntikkan dan berdifusi ke sel- sel target, menjadi umpan balik terhadap hipothalamus.  Hipothalamus  merilis  FSHRH namun  menekan  LHRH.FSHRH  merangsang hipofisis  anterior  untuk  mengeluarkan  FSH. Follicle    Stimulating  Hormone merangsang perkembangan  folikel  di  ovarium.  Karena tidak  adanya  LH  yang  dirilis  oleh  LHRH menyebabkan folikel de graf tidak terbentuk sehingga  kadar  estrogen  yang  dihasilkan berkisar pada fase folikular dini [10], [11]. Hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan  penelitian yang dilakukan oleh Torgrimson et al , (2011) yang  menyatakan  bahwa  setelah  injeksi DMPA,  kadar  serum  estradiol  berada  pada kisaran  folikular  dini  (50  pg/mL)[12].  Hasil penelitian ini juga sesuai dengan Razali (2008) yang  menyatakan  bahwa  rata-  rata  kadar estradiol pengguna KB DMPA 1-2 tahun yakni 78,69±29,76  pg/mL.  Pada  pengguna  KB DMPA  selama  3-5  tahun  kadar  estradiolnya adalah  54,23±21,07  pg/mL.  Penurunan kadar  estradiol  masih  berkisar  dalam  kadar fase folikular dini [13].
Tabel 3. Distribusi Indeks Massa Tubuh Variabel (kg/m) n % Normal ( ≥ 18,5 -< 24,9) Overweight ( ≥ 25) 25 20 55,6 44,4

## Source : secondary data processing
Tabel 3 menunjukan akseptor DMPA sebagian besar memiliki nilai IMT normal ( ≥ 18,5 -< 24,9 kg/m) yaitu sebanyak 55, 6%. Namun 44,4 % responden  memiliki  nilai  IMT ≥ 25  kg/m ( overweight ).
Peningkatan  berat  badan  adalah  fenomena yang  umum  pada  wanita  yang  menggunakan kontrasepsi  hormonal,  khususnya  DMPA [14],[15]. Penelitian oleh Dal’ Ava et al, (2014) menjelaskan terjadi peningkatan berat badan yang  signifikan  pada  pengguna  DMPA  pada satu  tahun  pertama  penggunaan  metode kontrasepsi [5]. Penelitian oleh Westhoff et al , (2007) mengemukakan bahwa DMPA berhubungan  dengan  peningkatan  berat badan  pada  hampir  banyak  wanita. [4] Penelitian  yang  dilakukan  oleh  MK.  Clark (2005) menunjukkan terjadi perubahan  pada komposisi  tubuh.  Wanita  pengguna  DMPA mengalami  peningkatan  yang  signifikan berdasarkan semua metode pengukuran kadar lemak [6].
Hasil penelitian menunjukkan bahwa mayoritas IMT  akseptor  DMPA  adalah  normal    ( ≥ 18,5- <24,9  kg/m)  yakni  sebanyak  55,6%.  Namun, akseptor  yang  mengalami overweight ( ≥ 25 kg/m)cukup  tinggi  yakni  44,4  %.  Nilai  rerata dan standar deviasi berat badan : 57,64±8,37 Kg, tinggi badan 1,5±0,44 m. Hampir seluruh responden  mengalami  kenaikan  berat  badan yang cukup bervariasi.
Tabel 4. Hubungan Kadar Estradiol dengan Indeks
Massa Tubuh IMT (Kg/m) n Kadar Estradiol rerata± SD P Normal ( ≥ 18,5 -< 24,9) 25  56,4±19,3 0,1 Overweight ( ≥ 25) 20  73,3±47,8
Tabel  4  menunjukkan,  rerata±  SD  kadar estradiol 56,4±19,3 pg/mL cenderung memiliki nilai  IMT  normal.  Rerata±  SD  kadar  estradiol 73,3±47,8pg/mL cenderung overweight .
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.1, Mei 2023, pp. 58 - 63 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Berdasarkan hasil analisis diskriminan, ditemukan bahwa tidak ada hubungan antara kadar  estradiol  dengan  indeks  massa  tubuh dengan nilai p= 0.1.
Pada saat DMPA disuntikkan dan berdifusi ke sel  sel  target,  merupakan  sinyal  bagi hipothalamus sehingga hipothalamus mengeluarkan  FSHRH,  yang  merangsang hipofisis anterior untuk mensekresi FSH. Adapun LHRH  ditekan  akibat  pemberian  DMPA, sehingga  LH  tidak  disekresi  oleh  hipofisis anterior. Follicle stimulating hormone merangsang perkembangan folikel di ovarium. Karena  tidak adanya LH yang disekresi oleh LHRH  menyebabkan  folikel  de  graf  tidak terbentuk  sehingga  kadar  estrogen  menurun/ kurang dari normal [10], [11].
Estrogen juga terlibat dalam homeostasis energi selain berperan dalam pertumbuhan, perkembangan  dan  fungsi  reproduksi  [7]. Estrogen bisa secara tidak langsung mengatur keseimbangan  antara  lipogenesis  dan  lipolisis pada jaringan adiposit.
Estradiol mempengaruhi  metabolisme  jaringan  adiposa secara tidak langsung oleh karena perubahan ketersediaan  enzim  substrat,  yakni Hormone- sensitive  lipase (HSL).  Fungsi  HSL  adalah  untuk menghidrolisis  lipid,  ikatan  ester  dari trigliserida  untuk  menghasilkan  asam  lemak esensial dan gliserol. Penurunan kadar estradiol mengakibatkan penurunan kadar HSL sehingga menyebabkan penurunan aktivitas lipolisis oleh HSL dengan demikian meningkatkan lipogenesis,  WAT  menjadi  bertambah  banyak [3].
Penelitian  oleh  MK  Clark  menyatakan  bahwa DMPA mengakibatkan hypoestrogenemia yang berhubungan  dengan  akumulasi  lemak  viseral dan  peningkatan  berat  badan  pada  manusia [6].  Penelitian  yang  dilakukan  lima  tahun belakangan  ini  menemukan  bahwa  estradiol mengatur  metabolisme  di  tingkat  hipotalamus. Salah satunya penelitian oleh Lopez and Tena- Sempere  (2016)  yang  menyatakan  bahwa estradiol  mengatur  metabolisme  di  tingkat sentral dan perifer. Estradiol mengatur asupan
melalui  neuron  POMC  di Arcuate  of  the Hypothalamus (ARC) dan memodulasi thermogenic  programme di  jaringan  adiposit coklat  melalui  AMP- activated  protein  kinase (AMPK)  di Ventromedial  Nucleus  of  the Hypothalamus (VMH) [16].
Hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan  penelitian Razali (2008) yang menyatakan bahwa, tidak ada hubungan antara kadar estradiol dengan indeks massa tubuh dengan nilai p= 0,751[13]. Penelitian  oleh  MK  Clark  (2005)  juga menyatakan tidak ada hubungan antara kadar estradiol  dengan  indeks  massa  tubuh  dengan nilai p=0,08 [6].
Tidak  terdapatnya  hubungan  antara  kadar estradiol  dan  indeks  massa  tubuh  dapat disebabkan  oleh  beberapa  faktor.  Pada wanita, kelenjar adrenal juga dapat mensintesis estrogen. P450 memediasi aromatisasi androgen  menjadi  estrogen  bebas  yang bekerja  di  kulit  dan  sel-  sel  lemak,  sehingga estrogen  tetap  ada.  Walaupun  hanya  sedikit estrogen  yang  diproduksi,  tetapi  bisa berkontribusi untuk fungsi estradiol di sirkulasi. Sehingga wanita yang gemuk (jaringan adiposit lebih  banyak)  memiliki  kadarestradiol  lebih banyak Adanya peran progesteron juga dapat menjadi faktor lain [17].
Kontrasepsi  DMPA  adalah  kontrasepsi  yang berisikan hanya progesteron. Pada saat DMPA masuk  ke  dalam  tubuh,  disampaikan  sinyal  ke hypothalamus, hypothalamus mensekresi corticotrophin  releasing  hormone (CRH)  yang bersama  dengan  vasopressin  bekerja  sinergis untuk  merangsang  sel-  sel  kortikotropin  agar mengeluarkan  ACTH.  Sebagai  respon,  sel-  sel yang  terdapat  di  korteks  adrenal  mensintesis dan  mensekresi  glukokortioid.  Salah  satu biosintesis steroid di korteks adrenal adalah 21 carbon steroid, progesteron sebagai prekursor dari  steroid  21  carbon  lainnya  seperti aldosteron,  kortisol  dan deoksikortikosteron. Kortisol dihasilkan melalui hidroksilasi pada C- 17 [18]. Glukokortikoid mempunyai efek utama, yakni  glukoneogenesis  (pembentukan  glukosa dari  protein  dan  beberapa  zat  lain  oleh  hati)
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.1, Mei 2023, pp. 58 - 63 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
meningkatkan  konsentrasi  glukosa  darah.  Efek glukoneogenesis ini mengakibatkan peningkatan  jumlah  penyimpanan  glikogen dalam sel hati.Kortisol juga dapat menyebabkan penurunan
kecepatan pemakaian  glukosa  oleh  sebagial  besar  sel tubuh.  Dua  efek  tersebut  dapat  meningkatkan konsentrasi gula darah [11].
Selain hal tersebut, kortisol dapat mengaktivasi ghrelin  dengan  mempengaruhi  nukleus  lateral hipotalamus  untuk  meningkatkan  nafsu  makan ( appetite )  [11].  Beberapa  peneliti  menduga bahwa ada keterkaitan antara kortisol dengan ghrelin  dan  NPY.  Peningkatan  kadar  ghrelin menstimulasi  pelepasan  NPY/AgRP  yang menyebabkan  peningkatan  nafsu  makan  dan menurunkan  pemakaian  energi.  Peningkatan nafsu  makan  akan  meningkatkan  asupan makanan,  yang  akan  menyebabkan  berat badan meningkat [19].
Selain hal tersebut, responden yang dilibatkan pada penelitian ini memiliki karakteristik yang cukup  beragam  dari  faktor  umur  responden, lama penggunaan DMPA dan waktu pengambilan  sampel  darah.  Umur  minimum responden  adalah  22  tahun,  sedangkan  umur maksimum  48  tahun.  Adapun    standar  deviasi umur 6,5 tahun. Variasi umur didukung dengan lama  penggunaan  yang  bervariasi  pula diperkirakan  turut  mempengaruhi  nilai  kadar estradiol.  Lama  penggunaan  minimum  adalah 15 bulan dan lama penggunaan maksimum 192 bulan. Standar deviasi 39,7 bulan, terlihatcukup jauh  jaraknya.  Waktu  pengambilan  sampel darah  pun  tidak  sama,  karena  keterbatasan waktu  yang  dimiliki  peneliti.  Sehingga diurnal circadian tidak  diminimalisir.  Pengambilan sampel darah ada yang dilakukan pada pukul 09.00 - 11.00 dan ada pula yang dilakukan di siang/ sore hari, yakni sekitar jam 14.00-17.30 WIB.
Pada penelitian ini dilakukan penilaian asupan makanan  responden  menggunakan semi quantitative - food frequency questioner (sq-ffq). Berdasarkan  perhitungan,  asupan  makan responden  tergolong  normal  (sesuai  Angka
Kecukupan  Gizi  2013).  Dapat  diasumsikan hormon ghrelin dan NPY tidak begitu berperan pada  responden.  Penilaian  stress  juga dilakukan  pada  sampel  penelitian  ini  dengan menggunakan kuesioner DASS. Hasilnya seluruh responden dinyatakan dalam keadaan normal/ tidak stress.

## SIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitian,  didapatkan bahwa  tidak  ada  hubungan  antara  kadar estradiol  dengan  Indeks  Massa  Tubuh  dengan nilai p= 0,1. Rerata± SD kadar estradiol 56,4± 19,3  pg/mL  cenderung  memiliki  nilai  IMT normal.  Rerata±  SD  kadar  estradiol  73,3± 47,8 pg/mL cenderung overweight .

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih atas kontribusi dari semua pihak sehingga penelitian ini dapat diselesaikan.

## DAFTAR PUSTAKA
[1]  Jacobstein  R,  Polis  CB.  Progestin-Only Contraception:  Injectables  and  Implants. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology . 2014, vol. 28, no. 6, pp. 795-806.
[2]  Hawkesworth,  S. and Prentice,  A.M. Obesity  in  the  Tropics .  Philadelphia: Elsevier. 2014.A.
[3]  G  Hardman. Dalam  Cucu  Aisyah  dkk. Dasar farmakologi terapan Goodman dan Gillman . Jakarta: EGC.  2008.
[4]  Westhoff  C,  Jain  JK,  Milsom  I,  Ray  A. Changes  in  Weight  with  Depot Medroxyprogesterone Acetate Sub Cutaneous  Injection  104  mg/0,65  mL. Contraception,  2007,  vol.  75,  no.4,  pp. 261-267.
[5]  Dal’Ava  N,  Bahamondes  L,  Bahamondes MV, Bottura, BF, Monteiro. I . Body weight and  Body  Composition  of  Depot Medroxyprogesterone  Acetate  User. Contraception,  2014,  vol.  90,  no.  2, pp.182-187.
[6]  Clark M.K, Dillon JS, Sowers M, Nichols S.
Jurnal Proteksi Kesehatan Vol.12, No.1, Mei 2023, pp. 58 - 63 ISSN 2715-1115 (Online), ISSN 2302 – 8610 (Print)
Weight,  Fat  Mass,  and  Central Distribution  of  Fat  Mass  Increase  when Women Use Depot Medroxyprogesterone Acetate for Contraception. International  journal  of obesity , 2005, vol. 29, no. 10, pp. 1252- 1258.
[7]  F  Weigt,  C,  Hertrampf  T,  Kluxen  FM, Flenker U, Hulsemann F, Fritzemeier, et al . Molecular Effects of ER Alpha- and Beta- Selective Agonist on Regulation of Energy Homeostasis in Obese Female Wistar Rat. Molecular  and  cellular  endocrinology , 2013, vol. 377, no. 1-2, pp.147- 158.
[8]  Okorodudu,  D.O,  Jumean  MF,  Montori VM, Romero-Corral A, Somers VK, Erwin PJ, et al . Diagnostic Performance of Body Mass  Index  to  Identify  Obesity  as Defined  by  Adiposity:  a  Systematic Review and Meta- Analysis. International journal of Obesity, 2010, vol. 34, no. 5, pp. 791-799.
[9]  Gruber, C.J, Tschuggue W, Schneeberger C,  Huber  JC.  Production  and  Actions  of Estrogens. N Engl J Med , 2002, vol. 346, no. 5, pp. 340-352.
[10]  Gardner  D.G , Shoback  D.  Greenspan’s and Clinical Endocronology. 8th edn. New York, 2011.
[11]  Guyton A.C , Hall J.E. Dalam Irawati dkk, Buku  Ajar  Fisiologi  Kedokteran .  Edisi  ke 11, Jakarta: EGC, 2012.
[12]  Torgrimson  BN,  Meendering  JR,  Kaplan PF,  Minson  CT.  DMPA  and  Endothelial function  prior  to  and  after  acute  oral, vagina  and  transdermal  estradiol treatment. J. Hypertension , 2011, vol. 57, pp. 819-824
[13]  Razali.  R.  Kadar  Estradiol  Serum  pada pemakaian  KB  DMPA  1  tahun  dan  3 tahun. Bagian Obstetri dan Ginekologi FK
USU.
[14]  Bakry S, Merhi ZO, Scalise TJ, Mahmoud MS,  Fadiel,  A,  Naftolin  F. Depot Medroxyprogesterone Acetate: an Update Archives  of  gynecology  and  obstetrics,
2009, vol. 278, no.1, pp. 1-12.
[15]  Vickery. Z, Madden T, Zhao Q, Secura G, Allsworth JE, Peipert JF., Weight Change at 12 Months in User of Three Progestin- Only Oontraceptive Methods, J. Contraception ,  2013,  vol.  88,  no.  4,  pp. 503-508
[16]  Lopez  M,  Tena-Sempere  M.,  Estradiol and Brown Fat, Best Practice and Research Clinical  Endocrinology  &  Metabolism , 2016, vol. 30, no. 4, pp. 527-536.
[17]  Melmed S, Polonsky, Kenneth S, Larsen P, Kronenberg  H.  Williams, Textbook  of Endocrinology .  Philadelphia:  Elsevier, 2016.
[18]  Sherwood L. Dalam : Brahm U., Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem , Jakarta: EGC, 2011.
[19]  Cowley MA, Smith RG, Diano S, Tschop M, Pronchuk  N,  Grove  KL.  The  Distribution and mechanism of action of ghrelin in the CNS Demonstrates a novel hypothalamic circuit  regulation  energy  homeostasis. Neuron, 2003, vol 37.
[20]  Pérez-Pérez,  A.,  Sánchez-Jiménez,  F., Maymó,  J.,  Dueñas,  J.L.,  Varone,  C.  and Sánchez-Margalet,  V.  ‘Role  of  leptin  in female  reproduction’, Clinical  Chemistry and  Laboratory  Medicine  (CCLM) ,  2015, vol. 53, no. 1.