Majalah Farmaseutik Vol. 16 No. 2: 131-140
ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Hubungan Penggunaan Antihipertensi Terhadap Rekurensi pada Pasien Kanker Payudara Non Metastasis

## Antihypertensive Medications in Relation on Recurrency in Breast Cancer
Widyaningrum Utami 1 , Kartika Widayatib 2 , Fita Rahmawati 3* 1 Program Pascasarjana Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada
2 Instalasi Kanker Terpadu “Tulip”, Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Dr. Sardjito
3 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Fita Rahmawati: Email: rahmawati_f@ugm.ac.id
Submitted: 07-08-2019 Revised: 22-08-2019 Accepted: 02-09-2019

## ABSTRAK
Hipertensi  merupakan  jenis  komorbid  yang  sering  terjadi  pada  pasien  kanker  payudara. Beberapa  penelitian  sebelumnya  menunjukan  adanya  hubungan  antara  antihipertensi  terhadap kekambuhan  (rekurensi)  pasien  kanker  payudara,  namun  hasilnya  belum  konsisten.  Tujuan penelitian untuk mengetahui hubungan antara penggunaan antihipertensi terhadap kejadian atau waktu rekurensi pada pasien kanker payudara. Penelitian menggunakan desain cohort resrosppective dengan melibatkan pasien sejumlah 120 penderita kanker payudara non metastasis terbagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok yang menggunakan antihipertensi (60 pasien) dan kelompok yang tidak menggunakan antihipertensi (60 pasien) yang memenuhi kriteria inklusi di RSUP Dr. Sardjito, Yogyakarta. Sumber data penelitian diperoleh dari rekam medik pasien tahun 2015 sampai 2018. Hubungan antara antihipertensi terhadap rekurensi dianalisis menggunakan Chi-square kemudian dilanjutkan  dengan  analisis survival dengan Kaplan-Meier dan cox-regresion .  Waktu  terjadinya rekurensi ditentukan dari waktu antara diagnosis dengan saat terjadinya sel kanker payudara yang tumbuh kembali. Hasil penelitian menunjukkan tidak terdapat hubungan antara obat antihipertensi dengan kejadian rekurensi pada pasien kanker payudara (HR 1,341; 95%CI 0,632-2,848, log rank test P=0,444). Begitu pula dengan jenis obat antihipertensi (ARB, CCB dan kombinasi keduanya) juga tidak  berhubungan  dengan  kejadian  rekurensi  (p=0,279).  Namun  terdapat  perbedaan mean recurrence  time yaitu  40  bulan  pada  pasien  kanker  payudara  dengan  antihipertensi  ARB  tunggal (HR=1,427;  95%CI=0,527-3,859),  57  bulan  dengan  antihipertensi  CCB  tunggal  (HR=0,696; 95%CI=0,257-1,884), dan 58,65 bulan dengan antihipertensi kombinasi.
Kata kunci: Kanker Payudara; Hipertensi; Antihipertensi; Rekurensi

## ABSTRACT
Hypertension  is  a  type  of  comorbid  that  often  occurs  in  breast  cancer  patients.  Several previous studies have shown an association between antihypertension and recurrence (recurrence) of  breast  cancer  patients,  but  the  results  are  not  consistent.  The  purpose  of  this  study  was  to determine the relationship between antihypertensive use and the incidence or time of recurrence in breast cancer patients. The study used a resrospective cohort design involving 120 patients with non- metastatic breast cancer divided into two groups: the antihypertensive group (60 patients) and the non-hypertensive  group  (60  patients)  who  met  the  inclusion  criteria  at  RSUP  Dr.  Sardjito, Yogyakarta. The source of research data was obtained from the medical records of patients from 2015 to  2018.  The relationship between antihypertension to recurrence was analyzed using Chi- square  and  then  followed  by  survival  analysis  with  Kaplan-Meier  and  cox-regresion.  The  time  of recurrence is determined from the time between diagnosis and when the recurrence of breast cancer cells occurs. The results showed no relationship between antihypertensive drugs with recurrence events in breast cancer patients (HR 1,341; 95% CI 0,632-2,848, log rank test P = 0,444). Similarly, the type of antihypertensive drugs (ARB, CCB and a combination of both) also did not relate to the recurrence event (p = 0,279). However, there was a difference in mean recurrence time of 40 months in breast cancer patients with a single ARB antihypertensive (HR = 1,427; 95% CI = 0,527-3,859), 57 months with a single CCB antihypertensive (HR = 0,696; 95% CI = 0,257-1,884), and 58.65 months with combined antihypertension.
Keywords : breast cancer; hypertension; antihypertensive drugs; recurrence

## PENDAHULUAN
Kanker  payudara  merupakan  penyebab utama  kematian  akibat  kanker  pada  wanita (521.900 kematian atau 15% dari semua kasus kanker) terutama di negara berkembang (Torre et al ., 2015; Youlden et al ., 2014). Di Indonesia, kanker  payudara  merupakan  penyakit  kanker dengan  persentase  kasus  tertinggi  sebesar 43,3%, dan persentase kematian akibat kanker payudara sebesar 12,9% (Kementrian
Kesehatan RI, 2015).
Penyakit komorbid merupakan salah satu penyebab  tingginya  angka  rekurensi  ( disease- free survival) dan mortalitas pada pasien kanker (Bodai,  2015).  Selain  itu  paparan  pengobatan lain  yang  diterima  pasien  selain  terapi  kanker juga dapat mempengaruhi outcome dari kanker (Ganz et al ., 2011).
Pengaruh
penggunaan
obat antihipertensi terhadap outcome kanker masih banyak  diperdebatkan  dan  tidak  konsisten. Sebuah  studi  dari  Boudreau et  al .,  2014 mengenai    hubungan  penggunaan  semua golongan  antihipertensi second  breast  cancer event (SBCE)
menyimpulkan
bahwa penggunaan  obat  antihipertensi  relatif  aman terhadap  kejadian  SBCE. Second  breast  cancer event (SBCE)  didefinisikan  sebagai  terjadinya rekurensi  (kekambuhan)  atau second  primary breast  cancer .  Holmes et  al .,  2013  juga menyebutkan  bahwa  obat  antihipertensi  tidak berhubungan  dengan  peningkatan  ketahanan hidup  pada  pasien  dengan  kanker  payudara. Namun,  penelitian  ini  menyebutkan,  bahwa disamping  mekanisme  antihipertensi  terlibat dalam  pertumbuhan  kanker,  sehingga  pasien hipertensi yang membutuhkan obat antihipertensi  memiliki  risiko  kematian  yang lebih  tinggi  dibandingkan  pasien  yang  tidak hipertensi.  Penelitian  lain  juga  menyebutkan bahwa penggunaan ACEi ( Angiotensin Converting Enzymes-Inhibitor)
dan ARB
( Angiotensin  Reseptor  Blocker )  tidak  hanya efektif  untuk  penyakit  kardiovaskular  namun juga  dapat  memperbaiki  progresi  dan survival dari  kanker  melalui  mekanisme  lain  selain aktivitasnya  sebagai  antihipertensi  (Sun et  al ., 2017).  Tujuan  penelitian  untuk  mengetahui hubungan  antara  penggunaan  antihipertensi terhadap  kejadian  atau  waktu  rekurensi  pada pasien kanker payudara.

## METODE

## Rancangan Penelitian
Penelitian  ini  bersifat  observational analitik dengan rancangan cohort retrospective. Tempat  penelitian  dilakukan  di  RSUP  Dr. Sardjito  Yogyakarta  dengan  melihat  rekam medis  pasien  bulan  Januari  2015 – Desember
2018.

## Subyek Penelitian
Subyek penelitian dikelompokkan melibatkan  120  pasien  kanker  payudara  yang yang  memenuhi  kriteria  inklusi  yaitu  pasien wanita  kanker  payudara  stadium  non metastatik usia  ≥  18  tahun,  menerima kemoterapi  berbasis  antrasiklin  dan  non antrasiklin,  data  rekam  medis  yang  lengkap. Subyek penelitian dikelompokkan menjadi dua kelompok yaitu 60 pasien kanker payudara yang menggunakan  antihipertensi  dengan  diagnosis hipertensi dan 60 pasien kanker payudara yang tidak  menggunakan  hipertensi.  Kemudian pasien  kanker  payudara  yang  menggunakan antihipertensi  dikelompokkan  berdasarkan terapi  yang  diterima  yaitu  ARB,  CCB  dan kombinasi (ARB dan CCB).  Sedangkan kriteria ekslusinya adalah pasien yang menderita lebih dari 1 kanker. Penelitian ini sudah mendapatkan ethical  approval dari  Fakultas  Kedokteran Universitas Gadjah Mada Ref: KE/FK/0122/EC/2019.

## Pengumpulan data
Pengambilan  sampel  dilakukan  dengan teknik purposive  sampling .  Data  rekurensi diperoleh  melalui  rekam  medis    pasien  saat melakukan  kontrol  rutin.  Data  karakteristik pasien  dikumpulkan  berupa  umur,  BMI  ( body mass index ), stadium penyakit, jenis kanker, dan regimen kemoterapi yang digunakan pasien.
Outcome Clinic/ Luaran Terapi Outcome  clinic yang  diamati  pada penelitian ini adalah terjadinya rekurensi pasien kanker  payudara,  baik  yang  menerima antihipertensi  maupun  yang  tidak.  Rekurensi atau  kekambuhan  didefinisikan  sebagai  sel kanker payudara yang tumbuh kembali setelah terapi  inisial  selesai.  Kekambuhan  kanker payudara ini dapat terjadi beberapa bulan atau tahun setelah terapi inisial.  Sel  kanker  tersebut
bisa  kembali  di  tempat  yang  sama,  atau  bisa menyebar  ke  area  lain  di  tubuh  pasien  (Mayo Clinic,  2019).  Waktu  terjadinya  rekurensi ditentukan dari waktu antara diagnosis dengan saat  terjadinya  sel  kanker  payudara  yang tumbuh kembali.
Analisis statistik Data sosiodemografi digambarkan secara deskriptif.  Uji  Chi-Square  digunakan  untuk mengetahui  hubungan  antihipertensi  terhadap kejadian rekurensi. Sementara hubungan antara antihipertensi dengan waktu rekurensi menggunakan  analisis survival Kaplan-Meier dengan membandingkan mean recurrence time , sedangan  untuk  mengetahui hazard  ratio digunakan  analisis  cox-regression.  Kemudian setelah  dilakukan  analisis  dengan chi-square untuk  mengetahui  perbandingan  proporsi, dilakukan  analisis  lanjutan  untuk  mengetahui hubungan
antara penggunaan obat antihipertensi dengan rekurensi dan ketahanan hidup  pasien kanker payudara dengan  metode Kaplan  Meier .  Dalam Kaplan  Meier terdapat kurva survival untuk melihat estimasti rata-rata waktu  ketahanan  hidup  pasien  kanker  dan  uji log  rank .  Asumsi proportional  hazard (PH) terpenuhi     bila    garis    survival    pada    kurva
Kaplan Meier tidak saling berpotongan dan nilai p kurang  dari  0,05  (Sinaga,  2016).  Uji  statistik penelitian  ini  menggunakan  uji Statistical Package for the Social Science (SPSS).

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Hipertensi
Karakteristik Pasien Hipertensi dan Kontrol Data  karakteristik  subyek  penelitian pada  pasien  kanker  payudara  yang  diteliti meliputi  umur,  BMI,  subtipe  kanker  payudara, stadium  kanker,  serta  jenis  kemoterapi dihubungkan  dengan  rekurensi  yang  tersaji pada  tabel  I.  Data  karakteristik  pasien  ini diperoleh dengan melihat rekam medis pasien.
Berdasarkan  karakteristik  usia  pasien kanker payudara pada penelitian ini didominasi oleh  pasien  dengan  usia  >  50  tahun    (63,3%) dengan BMI normal (57,5%). Rekurensi kanker payudara  sebagian  besar  terjadi  pada  pasien dengan  BMI  >25 (overweight  dan  obesitas ) (35,3%)  dengan  usia  <50  tahun  (43,2%). Menurut  (Wong  dkk.,  2018)  pasien  kanker dengan  usia  muda  memiliki  faktor  penentu prognostik  yang  lebih  buruk  untuk  kanker payudara.  Sementara  itu,  penelitian  dari  (Sun dkk.,  2018)  efek  BMI  pada  prognosis  kanker payudara masih kontroversial, mekanisme yang

## Tabel I. Karakteristik Pasien Kanker Payudara
Variabel Total Jumlah (%) Rekurensi Ya Jumlah (%) Tidak Jumlah (%) Nilai P Usia < 50 tahun 44 (36,7) 19 (43,2) 25 (56,8) 0,153 > 50 tahun 76 (63,3) 23 (30,3) 53 (69,7) BMI >25 (non normal) 51 (42,5) 18 (35,3) 33 (64,7) 0,954 <25 (normal) 69 (57,5) 24 (34,8) 45 (65,2) Stadium Kanker Stadium III (lanjut) 80 (66,7) 30 (37,5) 50 (62,5) 0,417 Stadium I & II(Dini) 40 (33,3) 12 (30) 28 (70) Subtipe kanker Payudara HR (+) HER2 (+) 12 (10) 5 (41,7) 7 (58,3) 0,652 HR (+) 67 (55,8) 21 (31,3) 46 (68,7) HER2 (+) 39 (7,5) 3 (7,7) 36 (92,3) Triple Negative 31 (26,7) 12 (37,5) 19 (61,2) Jenis Kemoterapi Non-Antrasiklin 40 (33,3) 18 (45) 22 (55) 0,104 Antrasiklin 80 (66,7) 24 (30) 56 (70) Keterangan: Analisis Chi Square tidak signifikan secara statistik (P>0,05)
mungkin  terjadi  yaitu  pasien  pascamenopause dengan BMI tidak normal meningkatkan sintesis estrogen  perifer  dalam  jaringan  adiposa  dan penurunan globulin mengakibatkan
peningkatan  aktivitas  aromatase  yang  dapat menginduksi dan merangsang pertumbuhan sel mammae abnormal.
Pasien  dengan  stadium  non-metastatik adalah  pasien  kanker  payudara  yang  belum menyebar dari tempat primer kanker payudara ke  tempat  lain  di  dalam  tubuh  atau  belum metastasis.  Pembagian  variabel  berdasarkan stadium dini yaitu stadium I dan II serta stadium lanjut  yaitu  stadium  III  yang  (65%) mendominasi  dengan  subtipe  kanker  ER/PR (hormonal)  positif  (55,8%)  dengan  jenis kemoterapi  antrasiklin- based .  Sementara  itu, rekurensi  sebagian  besar  terjadi  pada  pasien dengan  stadium  III  dengan  subtipe  hormone reseptor  positif  dan  regimen  non-antrasiklin- based .
Umumnya,
prognosis
lebih menguntungkan  pada  wanita  dengan  kanker payudara  stadium  awal  dibandingkan  dengan stadium lanjut (Caplan, 2014). Subtipe hormone reseptor  positif  (HR  positif)  dikaitkan  dengan prognosis yang paling baik, karena mereka lebih responsif terhadap terapi hormonal. Sedangkan triple-negative memiliki  prognosis  jangka pendek yang lebih buruk daripada subtipe lain, sebagian  karena  saat  ini  tidak  ada  terapi  yang ditargetkan  untuk  tumor  ini    (Street,  2017b). penelitian  ini,  (Najafi  dkk.,  2018)  juga menyebutkan  bahwa  tidak  ada  perbedaan efikasi  antara  kemoterapi  antrasiklin- based dengan non-antrasiklin- based.
Regimen anthracycline-based menjadi salah satu regimen utama  dalam  kemoterapi  pada  pasien  kanker
payudara  karena  dapat  menurunkan  angka kematian  akibat  kanker  payudara  sebesar  20- 30% (Ding dkk., 2018).
Hubungan  Antihipertensi  dengan  Rekurensi pada Pasien Kanker Payudara
Berdasarkan tabel II dapat dilihat bahwa persentase
kejadian rekurensi atau kekambuhan  kanker  payudara  paling  banyak terjadi  pada  pasien  yang  menggunakan antihipertensi  yaitu  54,8%  (23  pasien) dibandingkan  pada  pasien  yang  tidak mrnggunakan  antihipertensi  sejumlah  31,7% (19  pasien).  Sementara  itu  nilai  OR  antara pasien  hipertensi  dengan  non-hipertensi terhadap  rekurensi  adalah  sebesar  1,341. Berdasarkan nilai OR tersebut dapat disimpulkan pasien dengan hipertensi meningkatkan resiko rekurensi 1,341 kali lebih besar  dibandingkan  pasien  tidak  hipertensi (95%CI 0,632-2,848), namun kejadian rekurensi ini tidak bermakna secara signifikan dalam  statistik  dilihat  dari  nilai p =0,444 (p>0,005). Pada  tabel  II  dapat  dilihat  bahwa  mean recurrence  time  (rerata  waktu  kekambuhan) sebesar  58,594  +  4,050  bulan  pada  pasien kanker  dengan  antihipertensi  dan  78,647  + 5,484  bulan  pada  pasien  yang  tidak menggunakan antihipertensi. Hal ini menunjukkan  terdapat  perbedaan  mean recurrence  time  yang  signifikan  yaitu  sebesar 20,053 bulan atau sebesar 1,67 tahun. Namun, perbedaan  ini  tidak  bermakna  secara  statistik dengan p = 0,452. Berdasarkan  gambar  1  kurva  terlihat bahwa garis survival antara kelompok non-
Tabel II. Hasil Analisis Hubungan Antara Penggunaan Obat Antihipertensi Dengan Rekurensi
Anti Hipertensi Total N (%) Rekurensi* OR (95%CI) P Mean Recurrence Time** Ya N (%) Tidak N (%) Estimasi (bulan) HR (95% CI) Log rank (P) Ya 60 (50,0) 23 (54,8) 37 (47,4) 1,341 (0,632 – 2,848) 0,444 58,594 + 4,050 1,240 (0,675 – 2,277) 0,452 * Tidak 60 (50,0) 19 (31,7) 41 (68,3) 78,647 + 5,484 Keterangan: *Analisis  Chi  Square  tidak  signifikan  secara  statistik  (P>0,05);  **Analisis  Kaplan
Meier  dan cox  regression tidak  signifikan  secara  statistik  (P>0,05);    ARB  ( Angiotensin  Reseptor Blocker ); Confidence Interval (CI); CCB ( Calcium Channel Blocker );  HR ( Hazard Ratio ); N (Jumlah Pasien); OR ( Odds Ratio ).
hipertensi,  hipertensi  berpotongan,  maka asumsi PH tidak terpenuhi. Melalui analisis cox regression  pada  tabel  11,  diperoleh  nilai  HR antara pasien hipertensi dengan non-hipertensi HR  1,240  (95%  CI  (0,675 – 2,277, P =0,488). Interpretasinya dari HR 1,240 yaitu setiap saat, kemungkinan rekurensi atau kekambuhan pada pasien  kanker  payudara  yang  menggunakan antihipertensi  adalah  1,240  kali  dibandingkan dengan  kelompok  yang  tidak  menggunakan antihipertensi.  Namun  hal  ini  tidak  bermakna secara statistik dengan P = 0,488 ( P >0,05).
Hubungan  Jenis  Antihipertensi  dengan Rekurensi pada Pasien Kanker Payudara Peneliti membagi pasien kanker payudara  komorbid  hipertensi  menjadi  3 kelompok  berdasarkan  antihipertensi  yang digunakan  yaitu  ARB  (Angiotensin  Reseptor Blocker)  tunggal,  CCB  (Calcium  Channel Blocker)  dan  kombinasi  (ARB  dan  CCB). Kemudian antihipertensi tunggal tersebut akan dibandingkan dengan antihipertensi kombinasi. Jenis  antihipertensi  CCB  yang  digunakan  pada pasien  berupa  amlodipin,  diltiazem,  dan nifedipin.  Sedangkan  kelompok  ARB  adalah menerima antihipertensi golongan ARB seperti candesartan,  irbesartan,  telmisartan,  dan valsartan.  Sementara  itu  kelompok  kombinasi
adalah  kelompok  pasien  kanker  payudara dengan  diagnosis  hipertensi  yang  menerima terapi  antihipertensi  kombinasi  ARB  dan  CCB. Selanjutnya,  peneliti  akan  membandingkan penggunaan  antihipertensi  ARB  dan  CCB tunggal  dengan  kombinasi  antihipertensi tersebut. Pada  tabel  III  dapat  dilihat  bahwa  total jumlah  pasien  yang  mengalami  rekurensi  dari ketiga  kelompok  adalah  23  pasien.  Persentase kejadian  rekurensi  atau  kekambuhan    kanker payudara pada masing-masing kelompok paling banyak  terjadi  pada  pasien  hipertensi  yang menggunakan ARB yaitu 60% (6 pasien), diikuti oleh  pasien  hipertensi  yang  menggunakan kombinasi  antihipertensi  sebanyak  36,7%  (11 pasien) dan terakhir pada pasien kelompok CCB sejumlah 30% (6 pasien).
Nilai  OR  antara  pasien  hipertensi  yang menerima  terapi  ARB  tunggal  dibandingkan dengan  kelompok  antihipertensi  kombinasi terhadap  rekurensi  adalah  sebesar  2,591 (95%CI  0,598 – 11,234). Berdasarkan nilai OR tersebut  dapat  disimpulkan  pasien  dengan hipertensi  yang  menerima  terapi  ARB  tunggal meningkatkan resiko rekurensi 2,591 kali lebih besar  dibandingkan  pasien  yang  hipertensi dengan terapi kombinasi. Sedangkan OR antara pasien  hipertensi  yang  menerima  terapi  CCB-
Gambar 1. Kurva Survival Log Rank Pasien Kanker Payudara Terhadap Rekurensi
1=  pasien kanker payudara  dengan antihipertensi
2 = pasien kanker payudara  dengan antihipertensi
1 2
based terhadap rekurensi adalah sebesar 0,740 (95%CI  0,221-2,484).  Berdasarkan  nilai  OR tersebut  dapat  disimpulkan  pasien  dengan hipertensi  yang  menerima  terapi  CCB  tidak meningkatkan  resiko  rekurensi  dibandingkan pasien  yang  hipertensi  dengan  terapi kombinasi. Namun, kejadian rekurensi ini tidak bermakna  secara  signifikan  dalam  statistik dilihat dari nilai p=0,279 (p>0,05) dan nilai OR yang melewati angka 1.
Setelah dilakukan analisis secara deskriptif,  dilakukan  analisis  bivariat  untuk mengetahui hubungan antara penggunaan obat antihipertensi  dengan  pasien  kanker  payudara dengan  survival  metode  Kaplan  Meier  dengan kurva survival sebagai estimasti rata-rata waktu rekurensi pasien kanker dan uji log rank . Asumsi proporsional  hazard (PH)  terpenuhi  bila  garis survival  pada  kurva  Kaplan  Meier  tidak  saling berpotongan  dan  nilai  p  kurang  dari  0,05 (Sinaga, 2016).
Menurut  tabel  III  mengenai  hubungan antara antihipertensi dengan rekurensi kanker payudara didapatkan mean recurrence time atau rata-rata  angka  kekambuhan  dengan  analisis Kaplan-Meier kemudian  dilihat  signifikansi secara statistik dengan log rank. Estimasi mean recurrence  time pada  pasien  kanker  payudara yang  menerima  antihipertensi  ARB  tunggal sebesar  40,000+4,969  bulan,  57,077  +  4,944 bulan  pada  pasien  yang  menerima  terapi  CCB,
dan  58,659  +  6,016  bulan  pada  kelompok kombinasi antihipertensi dengan nilai log rank P=0,452.  Hal  ini  menunjukkan  terdapat perbedaan mean recurrence time pada rekurensi yang signifikan yaitu sebesar 18,69  bulan atau sebesar 1,5 tahun antara kelompok ARB tunggal dengan  kombinasi  antihipertensi , sedangkan perbedaan mean  recurrence  time antara  CCB tunggal  dan  kombinasi  antihipertensi  adalah sebesar  1,58  bulan  namun  tidak  berbeda bermakna secara statistik (P=0,385). Berdasarkan  kurva  diatas  (Gambar  2) terlihat  bahwa  garis survival rekurensi  antara kelompok antihipertensi ARB tunggal, CCB, dan kombinasi  ARB  dan  CCB)  pada  pasien  kanker payudara  berpotongan,  maka  asumsi  PH  tidak terpenuhi.  Melalui  analisis cox  regression pada tabel 2, diperoleh nilai HR ( hazard ratio ) antara ARB  tunggal  dengan  kelompok  kombinasi antihipertensi  adalah  1,427  (95%CI  (0,527 – 3,859). Interpretasi HR 1,427 yaitu setiap saat, kemungkinan  rekurensi  atau  kambuh  pada pasien  kanker  payudara  dengan  terapi antihipertensi ARB
adalah 1,427 kali dibandingkan  dengan  kelompok  kombinasi antihipertensi. HR pada kelompok CCB dengan kombinasi antihipertensi adalah HR 0.696 (95% CI (0,257 – 1,884). Interpretasi HR 0,696 yaitu setiap saat, kemungkinan kambuh pada pasien kanker  payudara  dengan  terapi  antihipertensi CCB- based adalah  0,696  kali  atau  tidak
Tabel III. Hasil Analisis Hubungan Antara Penggunaan Obat Antihipertensi ARB, CCB Tunggal vs Kombinasi Dengan Rekurensi
Anti Hipertensi Total N (%) Rekurensi* OR (95%CI) P Mean Recurrence Time** Ya N (%) Tidak N (%) Estimasi (bulan) HR (95% CI) Log rank (P) ARB 10 (16,7) 6 (60,0) 4 (40,0) 2,591 (0,598 – 11,234) 0,279 40,000 + 4,989 1,427 (0,527- 3,859) 0,385 CCB 20 (33,3) 6 (30,0) 14 (70,0) 0,740 (0,221 - 2,484) 57,077 + 4,944 0,696 (0,257- 1,884) Kombinasi (ARB  dan CCB) 30 (50) 11 (36,7) 19 (63,3) - 58,659 + 6,016 -
Keterangan: *Analisis  Chi  Square  tidak  signifikan  secara  statistik  (P>0,05);  **Analisis  Kaplan Meier dan cox regression tidak signifikan secara statistik (P>0,05);   ARB ( Angiotensin Reseptor Blocker ); Confidence Interval (CI) ; CCB (Calcium Channel Blocker) ;  HR (Hazard Ratio); N (Jumlah Pasien); OR (Odds Ratio).
meningkatkan  rekurensi  dibandingkan  dengan kelompok kombinasi antihipertensi. Namun hal ini  tidak  bermakna  secara  statistik  karena  HR melewati angka 1.
Berdasarkan  kurva  gambar  2  diatas terlihat  bahwa  garis survival antara  kelompok antihipertensi ARB tunggal, CCB, dan kombinasi pada  pasien  kanker  payudara  berpotongan, maka  asumsi  PH  tidak  terpenuhi.  Melalui analisis cox  regression pada  tabel  2,  diperoleh nilai  HR  ( hazard  ratio )  antara  ARB  tunggal dengan kombinasi sebesar 2,569 (95%CI (0,160 – 41,151).  Interpretasi  dari  HR  2,569  yaitu setiap  saat,  kemungkinan  meninggal  pada pasien  kanker  payudara  dengan  terapi antihipertensi
ARB adalah 2,569 kali dibandingkan  dengan  kelompok  kombinasi. Sedangkan  pada  kelompok  CCB  tidak  bisa didapatkan nilai hazard ratio akibat belum ada event (meninggal)  sampai  penelitian  selesai dilakukan.
Pada  analisis  perbedaan  proporsi  dan survival tidak  didapatkan  hubungan  yang signifikan antara antihipertensi dengan rekurensi  pasien  kanker  payudara . Menurut penelitian  dari  (Boudreau et  al .,  2014)  secara umum penggunaan antihipertensi tidak berhubungan  dengan  rekurensi  pada  pasien kanker  payudara.  Namun  penelitian  lain menyebutkan         secara        spesifik          bahwa
penggunaan jangka panjang obat antihipertensi jenis calcium channel blocker (CCB) dihubungkan  dengan  peningkatan  perburukan kanker  payudara  dan  penghambat  angiotensin disebutkan dapat
menurunkan risiko perburukan kanker (Holmes et al ., 2013). Pada  penelitian  ini,  tidak  didapatkan hubungan  antara  penggunaan  CCB  dengan rekurensi  kanker  payudara.  Sejalan  dengan hasil  penelitian  ini  mengenai  penggunaan  CCB yang  tidak  berhubungan  dengan  rekurensi menurut  (Sørensen et  al .,  2000)  menyebutkan bahwa tidak ada hubungan antara penggunaan antihipertensi  CCB  dengan outcome pasien kanker.  Begitu pula penelitian dari  (Sun et al ., 2016)  yang  menyebutkan  bahwa  tidak  ada hubungan antara penggunaan obat CCB dengan perbaikan  maupun  perburukan outcome dari pasien kanker.
Demikian pula jenis CCB yang digunakan juga  tidak  berhubungan  terhadap  kematian pasien  kanker  payudara,  dengan adjusted  HRs berkisar antara 0,95 (95% CI: 0,77-1,19) untuk felodipine  hingga  1,05  (95%  CI:  0,93-1,19) untuk
amlodipin, sehingga mereka menyimpulkan  bahwa  obat  antihipertensi  CCB relative  aman  untuk  pasien  kanker  payudara (Busby et al ., 2018) Namun menurut penelitian lain dari (Guo et al .,   2014),  salah   satu   obat   golongan   CCB,
Gambar 2. Kurva Survival Log Rank Jenis Antihipertensi Terhadap Rekurensi
seperti nifedipine berhubungan dengan pertumbuhan dan metastasis  kanker payudara baik  secara  in  vitro  maupun  in  vivo,  sehingga harus hati-hati apabila obat tersebut diberikan pada  pasien  kanker  payudara.  Nifedipine melalui  mekanismenya,  dapat  menurunkan miRNA, sehingga dapat meregulasi pengaturan dari  brain  protein  I3  (BRI3).  Kemudian terjadilah aktivasi jalur Erk yang menyebabkan proliferasi  dan  migrasi  sel  kanker  payudara (Guo et  al .,  2014).    Sedangkan  penelitian  lain dari  (Ning et  al .,  2014)  juga  menyebutkan adanya  hubungan  perbaikan outcome  survival pada  pasien  kanker  payudara  yang  menerima antihipertensi CCB.
Meskipun  tidak  berhubungan  dengan outcome kanker,  menurut  sebuah  studi  kohort dari  Saltzman et  al .,  2013,  CCB  justru meningkatan  risiko  kanker  payudara  1,6  kali lipat (95% CI: 1,0 - 2,5). Penelitian lain dari dari Swedish  National  Board  of  Health  and  Welfare yang  melaporkan  bahwa  penggunaan  CCB selama  lima  tahun  tidak  berhubungan  dengan risiko kanker payudara baik pada studi kohort maupun case-control (OR=1,1, 95%CI= 0,9-1,3) (Devore et  al .,  2016).  Mekanisme  yang dihipotesakan  akan  CCB  meningkatkan  risiko kanker  payudara  didasarkan  pada  blokade saluran  kalsium  menghambat  apoptosis, memungkinkan pembelahan sel-sel yang rusak dengan potensi ganas. Sementara hasil evaluasi lainnya tidak mendukung hipotesis  ini  (Raebel et al ., 2017). Antihipertensi  jenis  inhibitor  enzim pengonversi  angiotensin  dikaitkan  dengan penurunan  risiko  perburukan  pada  pasien kanker  payudara  (Raebel et  al .,  2017).  Hal  ini disebabkan  karena renin  angiotensin  system (RAS) berperan dalam mengatur tekanan darah dan  keseimbangan  elektrolit  melalui  system homeostatic  berbasis  peptide.  ACEi  dan  ARB bekerja  dengan  menghambat  angiotensin  II. Angiotensin  II  merangsang  neovaskularisasi dan bertindak sebagai faktor pertumbuhan  sel tumor  melalui  angiogenesis  dari  aktivasi  jalur VEGF  sehingga  dapat  mencegah  pertumbuhan sel  kanker  (Chae et  al .,  2013).  Penelitian  dari (Chae et  al .,  2011)  juga  menyebutkan  adanya penurunan  rekurensi  pada  pasien  dengan kanker  payudara  yang  menggunakan  ARB dengan HR=0,57 (95% CI: 0,37 – 0,89; p = 0,013),
dan  tetap  signifikan  setelah  dilakukan adjustment dengan multivariabel. Sejalan dengan penelitian ini, (Chae et al ., 2013)  mengatakan bahwa tidak ada hubungan antara penggunaan obat antihipertensi
ACEi/ARB  dibandingkan  dengan  pasien  non hipertensi  terhadap complete  response  rates (pCR)  (16%  vs  18,1%,  P=0,50), relapse-free survival (RFS)  (HR=0,81;  95%CI=  0,54-1,21), disease  specific  survival (DSS)  (HR=0,83;  95% CI=0,52-1,31)  dan overall  survival (OS) (HR=0,91;  95%  CI  =0,61-1,37)    pada  pasien kanker payudara (Chae et al ., 2013). Penelitian dari  dari  (Sørensen et  al ,  2013)  yang menyebutkan  bahwa  ARB  tidak  berhubungan dengan rekurensi pada pasien kanker payudara (HR=1,1;  95%  CI=  0,85 – 1,3).  Begitu  pula dengan  penelitian  (Cardwell et  al .,  2014) menemukan  bahwa  tidak  ada  peningkatan cancer-specific  mortality pada  pasien  kanker payudara  yang  menggunakan  ARB  ( adjusted odds ratio (OR) = 1,06; 95%CI 0,84-1,35). Hasil penelitian menunjukkan tidak terdapat hubungan  antara  obat  antihipertensi  dengan kejadian  rekurensi  pada  pasien  kanker payudara  (HR  1,341;  95%CI  0,632-2,848, log rank  test P=0,444).  Begitu  pula  dengan  jenis obat  antihipertensi  (ARB,  CCB  dan  kombinasi keduanya)  juga  tidak  berhubungan  dengan kejadian rekurensi (p=0,279). Namun terdapat perbedaan mean recurrence time yaitu 40 bulan pada  pasien  kanker  payudara  dengan antihipertensi ARB tunggal (HR=1,427; 95%CI=0,527-3,859), 57 bulan dengan antihipertensi CCB tunggal (HR=0,696; 95%CI=0,257-1,884),  dan  58,65  bulan  dengan antihipertensi kombinasi. antihipertensi tersebut juga relative aman untuk pasien kanker payudara.

## KESIMPULAN
Pada  penelitian  ini  tidak  terdapat hubungan  antara  penggunaan  antihipertensi dengan rekurensi pada pasien kanker payudara (HR  1,341;  95%CI  0,632-2,848; log  rank  test P=0,444).  Begitu  pula  dengan  jenis  obat antihipertensi  (ARB,  CCB  dan  kombinasi keduanya)  juga  tidak  berhubungan  dengan kejadian rekurensi (P=0,279). Namun terdapat perbedaan mean recurrence time yaitu 40 bulan pada      pasien      kanker       payudara       dengan
antihipertensi ARB tunggal (HR=1,427; 95%CI=0,527-3,859), 57 bulan dengan antihipertensi CCB tunggal (HR=0,696; 95%CI=0,257-1,884), dan 58,65 bulan dengan antihipertensi kombinasi CCB dan ARB.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Fakultas  Farmasi,  Universitas  Gadjah Mada Yogyakarta yang telah memberikan dana dan  RSUP  Dr.  Sardjito  Yogyakarta  sebagai tempat  penelitian.  Seluruh  penulis  tidak memiliki konflik interest terhadap instansi yang terlibat dalam penelitian.

## DAFTAR PUSTAKA
Bodai,  B.,  2015.  Breast  Cancer  Survivorship:  A
Comprehensive  Review  of  Long-Term Medical Issues and Lifestyle Recommendations.  The  Permanente Journal 19. Boudreau,  D.M.,  Yu,  O.,  Chubak,  J.,  Wirtz,  H.S., Bowles,  E.J.A.,  Fujii,  M.,  Buist,  D.S.M., 2014. Comparative safety of cardiovascular medication use and breast cancer  outcomes  among  women  with early  stage breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment 144, 405 – 416. Chae, Y.K., Valsecchi, M.E., Kim, J., Bianchi, A.L., Khemasuwan,  D.,  Desai,  A.,  Tester,  W., 2011.  Reduced  Risk  of  Breast  Cancer Recurrence  in  Patients  Using  ACE
Inhibitors,  ARBs,  and/or  Statins.  Cancer Investigation 29, 585 – 593.
Chen,  L.,  Chubak,  J.,  Boudreau,  D.M.,  Barlow, W.E.,  Weiss,  N.S.,  Li,  C.I.,  2017.  Use  of Antihypertensive Medications and Risk of
Adverse  Breast  Cancer  Outcomes  in  a SEER – Medicare Population. Cancer Epidemiology  Biomarkers  &  Prevention 26, 1603 – 1610. Ding, W., Li, Z., Wang, C., Dai, J., Ruan, G., Tu, C., 2018. Anthracycline versus nonanthracycline  adjuvant  therapy  for early breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Medicine 97, e12908.
Han, H., Guo, W., Shi, W., Yu, Y., Zhang, Y., Ye, X., He, J., 2017. Hypertension and breast cancer  risk:  a  systematic  review  and meta-analysis. Scientific Reports 7.
Holmes,  S.,  Griffith,  E.J.,  Musto,  G.,  Minuk,  G.Y., 2013. Antihypertensive medications and survival  in  patients  with  cancer:  A population-based   retrospective    cohort
study. Cancer Epidemiology 37, 881 – 885. Kementrian  Kesehatan  RI,  2015.  SITUASI PENYAKIT KANKER: INFODATIN PUSAT
DATA DAN INFORMASI KEMENKES RI. Largent,  J.A.,  Bernstein,  L.,  Horn-Ross,  P.L., Marshall, S.F., Neuhausen, S., Reynolds, P., Ursin,  G.,  Zell,  J.A.,  Ziogas,  A.,  Anton- Culver, H., 2010. Hypertension, antihypertensive  medication  use,  and breast  cancer  risk  in  the  California Teachers Study cohort. Cancer Causes & Control 21, 1615 – 1624.
Mayo  Clinic,  2019.  Recurrent  breast  cancer  - Symptoms and causes [WWW Document]. Mayo Clinic. URL https://www.mayoclinic.org/diseases- conditions/recurrent-breast- cancer/symptoms-causes/syc-20377135
(accessed 6.10.19).
National  Cancer  Institute,  2019.  Definition  of overall survival - NCI Dictionary of Cancer Terms - National Cancer Institute [WWW Document]. URL https://www.cancer.gov/publications/d ictionaries/cancer-terms/def/overall- survival (accessed 6.10.19).
Okwuosa,  T.M.,  Anzevino,  S.,  Rao,  R.,  2017.
Cardiovascular disease in cancer survivors.  Postgraduate  Medical  Journal 93, 82 – 90. Park,  N.-J.,  Chang,  Y.,  Bender,  C.,  Conley,  Y., Chlebowski,  R.T.,  van  Londen,  G.J., Foraker,  R.,  Wassertheil-Smoller,  S., Stefanick,  M.L.,  Kuller,  L.H.,  2017. Cardiovascular  disease  and  mortality after  breast  cancer  in  postmenopausal women:  Results  from  the  Women’s Health  Initiative.  PLOS  ONE  12, e0184174.
Raebel,  M.A.,  Zeng,  C.,  Cheetham,  T.C.,  Smith, D.H.,  Feigelson,  H.S.,  Carroll,  N.M., Goddard, K., Tavel, H.M., Boudreau, D.M., Shetterly,  S.,  Xu,  S.,  2017.  Risk  of  Breast Cancer  With  Long-Term  Use  of  Calcium Channel  Blockers  or  Angiotensin- Converting  Enzyme  Inhibitors  Among Older  Women.  American  Journal  of Epidemiology 185, 264 – 273.
Street, W., 2017. Breast Cancer Facts & Figures 2017-2018. American Cancer Society 44.
Sun, H., Li, T., Zhuang, R., Cai, W., Zheng, Y., 2017. Do  renin – angiotensin  system  inhibitors influence the recurrence, metastasis, and survival in cancer patients?:
Evidencefrom  a  meta-analysis  including 55 studies. Medicine 96, e6394. Torre, L.A., Bray, F., Siegel, R.L., Ferlay, J., Lortet- Tieulent, J., Jemal, A., 2015. Global cancer statistics, 2012: Global Cancer Statistics, 2012. CA: A Cancer Journal for Clinicians 65, 87 – 108. Youlden, D.R., Cramb, S.M., Yip, C.H., Baade, P.D., 2014. Incidence and mortality of  female breast cancer in the Asia-. Hong Kong 11, 15. Zhao, Y., Wang, Q., Zhao, X., Meng, H., Yu, J., 2018.
Effect  of  antihypertensive  drugs  on breast cancer risk in female hypertensive patients:  Evidence  from  observational studies.  Clinical  and  Experimental Hypertension 40, 22 – 27.