## PENGARUH TRIGLISERIDA TERHADAP KADAR LEPTIN PADA USIA LANJUT DENGAN GANGGUAN KOGNITIF
Submitted : 5 Januari 2021 Edited : 22 Mei 2020 Accepted : 29 Mei 2021
Yuliarni Syafrita, Lusi Eryanti
Bagian Neurologi FK Unand/RS DR M Djamil Padang Email : yuliarni@med.unand.ac.id

## ABSTRACT
There are some relationships between cognitive impairment with elevation of triglycerides and  reduction  of  leptin  concentration  in  elderly.  The  elevation of  serum  triglycerides concentration leads to leptin resistance resulting in impairment of leptin ability to cross blood brain barrier and decrease leptin concentration in brain. The aim of this study is to determine the correlation  between  triglycerides  serum  concentration  towards  leptin  concentration  in  elderly with cognitive impairment. This was a cross sectional study conducted at Neurology Clinic Dr. M.  Djamil  Hospital.  Cognitive  function  was  assessed  by  using  MoCA-Ina,  concentration  of triglycerides was  measured  by  using  enzymatic  GPO-PAP  method  and  concentration  of leptin was  measured  by  using  ELISA.  The  correlation  between  two  variables  was  analyzed  by  using Mann-Whitney test and correlation between triglycerides concentration with leptin was analyzed by  using  Spearman  test.  The  p  value ≤  0.05  was  statistically  significant. There  are  mean triglycerides differences between elderly groups with cognitive impairment (160 (54 – 397)) and elderly groups with normal cognitive function (107 (53 – 249)) with p= 0.005. There are no leptin concentration  differences  between  elderly  with  cognitive  impairment  (8,6  (0,96-36,92))  and elderly with normal cognitive function (11,73 (0,71 -36,66 )) with p= 0.45. There are negative correlations  between  triglycerides  concentration  with  leptin  concentration  in  groups  with cognitive  impairment,  but  the  correlation  is  weak  (r=0,347,  p=0,134).  There  is  negative correlation between triglycerides concentration with cognitive function. There is no correlation between leptin concentration in elderly with cognitive impairment.

## Keywords: cognitive impairment, leptin, triglycerides, elderly

## PENDAHULUAN
Gangguan  fungsi  kognitif merupakan kelainan  yang  sering  ditemukan  pada  usia lanjut,  angkanya  kian  hari  kian  bertambah dan  ini  tentunya  berhubungan  dengan meningkatnya  umur  harapan  hidup. Sekitar 10% populasi usia diatas 65 tahun dilaporkan mengalami  gangguan  kognitif,  mulai  dari defisit  minimal  sampai demensia (1) (yaffe).
Sekitar 1% populasi usia 65 sampai 69 tahun mengalami  demensia  Alzheimer.  Prevalensi demensia dari berbagai penyebab diperkirakan meningkat dua kali lipat dalam 30  tahun  mendatang,  sedangkan  prevalensi
Alzheimer diperkirakan akan meningkat tiga kali  lipat  pada  50  tahun  mendatang.  Hal  ini mencerminkan  gangguan  fungsi  kognitif merupakan  suatu  epidemi  yang  serius  dan memerlukan intervensi terapeutik.
Gangguan  kognitif  ringan  (MCI) dianggap  sebagai  tahap  transisi antara perubahan  kognitif  dari  penuaan  normal  ke masalah  yang  lebih  serius  yang  disebabkan oleh  penyakit  Alzheimer  (AD) (2) .  Orang dengan  MCI  akan  berkembang  menjadi demensia  sebesar  10 – 12%  pertahun (3) . Diagnosis  dan  intervensi  dini  MCI  dapat menunda atau mencegah timbulnya demensia
berikutnya. Sangat penting untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang berpotensi protektif, mencegah berkembangnya MCI menjadi demensia. Biomarker berbasis darah (non- genetik)  penting  karena  mudah  didapat, relatif murah dibandingkan dengan biomarker  pencitraan  otak,  kurang  invasif daripada akuisisi cairan serebrospinal (CSF), dan  lebih  sesuai  untuk  skrining  skala  besar. Telah  terbukti  bahwa  trigliserida  terlibat dalam  patogenesis  penyakit  kardiovaskuler dan  telah  terbukti  memediasi  penyerapan sejumlah  hormon  gastro  intestinal  seperti leptin,  ghrelin  dan  insulin  melintasi  sawar darah otak (4,5) . Secara konsisten telah terbukti juga  bahwa  biomarker  gangguan metabolik (termasuk  hipertrigliserida)  berhubungan terbalik  dengan  gangguan memori (6) dan fungsi eksekutif (7) .
Kadar TG dikaitkan dengan gangguan kognitif, gangguan neurologis dan prilaku (8,9) . Sebuah  penelitian  terbaru  menunjukkan pengaruh kadar  TG  yang  tinggi  pada penurunan  fungsi  memori  pada  populasi menengah  ke  atas (10) .  Ditemukan  kadar  TG yang lebih tinggi pada populasi yang lebih tua dengan  gangguan  kognitif  menengah  (MCI) dibandingkan tanpa MCI (11) . Penelitian pada hewan  lebih  lanjut  menunjukkan  bahwa kadar  TG  dapat  berperan  penting  dalam gangguan  kognitif.  Misalnya,  tikus dengan kadar TG tinggi memiliki preferensi kognitif yang lebih buruk daripada tikus normal (12,13) . Juga,  injeksi  TG  ke  otak  tikus  normal  akan menyebabkan  penurunan  fungsi  kognitif yang  signifikan (6) .  Hasil  ini  menunjukkan bahwa  kadar  TG  mungkin  sangat  terkait dengan kognitif
Leptin sangat penting untuk perkembangan  otak  normal.  Leptin  juga terlibat dalam pengorganisasian dan pematangan  sistem  saraf  pada  tingkat molekuler.  Leptin  juga  berfungsi  dalam diferensiasi  sel  glial  di  otak  selama perkembangan.  Leptin memainkan  peran
dalam plastisitas sinaptik neuron hipokampus serta long-term potentiation (LTP) dan long- term  depression (LDP)  dimana  fungsi  ini sangat  penting  untuk  pembelajaran  dan memori (14,15) Kadar leptin berkorelasi negatif dengan  risiko  Alzheimer dan  kadar  leptin yang  lebih  tinggi  melindungi  terhadap demensia pada manusia dewasa (16,17) . Memang, kadar leptin yang lebih tinggi pada orang lanjut usia telah terbukti berhubungan dengan  penurunan  kognitif  yang  lebih ringan (18) .  Leptin  memiliki  efek  melindungi neuron  dan  telah  terbukti  melindungi hipokampus  dari  kerusakan  akibat iskemia dan amiloid beta (19,20) .
Hipertrigliserida diduga dapat menyebabkan  terganggunya  transpor  leptin melewati  sawar  darah  otak  dari  perifer  ke susunan  saraf  pusat.  Banks (21) melaporkan bahwa trigliserida serum mengganggu kemampuan  sawar  darah  otak  untuk mengangkut  leptin  ke  susunan  saraf  pusat melalui  beberapa  cara  yaitu  gangguan  pada sinyal  reseptor  leptin  dan penghambatan sikuit di hilir saraf. Trigliserida kemungkinan merupakan penyebab utama resistensi leptin yang terlihat pada obesita (22) . Jadi berdasarkan  ini,  penulis  tertarik  melihat pengaruh  Trigliserita  terhadap  kadar  Leptin pada usia lanjut dengan gangguan kognitif.

## METODE
Penelitian  dengan  disain  potong lintang dilakukan di poliklinik Neurologi RS DR M Djamil Padang, pada periode Januari sampai  Juni  2018.  Kriteria  inklusi  adalah semua  lanjut  usia  ( ≥  60  tahun)yang  berobat ke poli neurologi dengan dan tanpa gangguan kognitif. Kriteria eklusi adalah mereka yang pernah mengalami Stroke, Epilepsi, Penyakit Parkinson,  Pasca  trauma  sedang  dan  berat dan  tidak  menderita  depresi  dan  gangguan jiwa  lainnya.  Pemeriksaan  kadar  TG  dan Leptin  dilakukan  dengan  metode enzimatik GPO-PAP  dan  Elisa  di  laboratorium Biomedik  Fakultas  Kedokteran  Universitas
Andalas. Pemeriksaan fungsi kognitif dilakukan dengan menggunakan tes Montreal Cognitive Assestment versi Indonesia
(MoCA-Ina),suatu  test  neuropsikologi  yang sudah divalidasi dan sudah digunakan secara luas.  Pengaruh  kadar  TG  terhadap  kadar Leptin dianalisa dengan test korelasi Pearson bila  data  terdistribusi  normal  dan  Spherman bila  data  tidak  terdistribusi  dengan  normal. Korelasi  dinyatakan  positif  atau  negatif, bermakna bila nilai p<0,05 dan nilai r sebagai kekuatan korelasi.

## HASIL
Selama  periode  Januari  hingga  Juni  2018 didapatkan 83 pasien yang memenuhi kriteria inklusi  dan  eklusi.  Kepada  semua  subjek
penelitian  telah  dilakukan  pemeriksaan  test MoCA-Ina untuk menilai fungsi kognitifnya. Dari  hasil  pemeriksaan  MoCA-Ina  ini ditemukan 51  pasien  (61,4%)  mengalami gangguan  fungsi  kognitif  dengan  rentang hasil test 15 – 25.
Adapun  karakteristik  dasar  dari  subjek penelitian, dapat dilihat pada tabel 1.
Perempuan lebih banyak dari laki-laki
dengan perbandingan 1,6 : 1.Subjek berpendidikan rendah ( < 12 tahun) sebanyak 57,8%.  Pada  penelitian  ini  50,6  %  pasien mengidap  hipertensi  dan  hanya  sekitar  6% yang mengidap penyakit diabetes melitus. Berikut  hubungan  antara  berbagai  variabel dengan kejadian gangguan kognitif (tabel 2). Tabel 1. Karakteristik dasar subjek penelitian Data Dasar (variabel) n % Rata-Rata±SD Usia 64,6 ± 4,6 Jenis Kelamin - Laki-laki - Perempuan 32 51 38,5 61,5 Pendidikan - Rendah - Tinggi 48 35 57,8 42,2 Hipertensi 42/83 50,6 DM 5/83 6,0 Fungsi Kognitif - Terganggu - Normal 51 32 61,4 38,6 23 (15 – 25) 27 (26 – 30) Kadar Triglserida (mg%) 134 (53 -397) Kadar Leptin (ng/ml) 9,33 (0,7 – 36,9) Tabel 2. Hubungan berbagai variabel dengan ada tidaknya gangguan kognitif. Variabel Fungsi Kognitif p OR Terganggu Normal Jenis Kelamin - Laki-laki - Perempuan 19 32 13 19 0,76 *

## Pendidikan
- Rendah - Tinggi 34 17 14 18 0,04 * 2,57
Hipertensi - Ya - Tidak 33 18 9 24 < 0.001 * 5,49 Diabetes Melitus - Ya - Tidak 2 49 3 29 0.31* Usia 63 (60 – 75) 64 (60 – 74) 0,73 ** Kadar Trigliserida 160 (54 – 397) 107 (53 – 249) 0,005 ** Kadar Leptin 8,6 (0,96-36,92) 11,73 (0,71 -36,66 ) 0,45 **
* test chi-square ** Mann-whitney test
Dari  tabel  diatas diketahui  ada hubungan  antara  tingkat  pendidikan  dan hipertensi  dengan  gangguan  fungsi  kognitif (p<0,05).  Ditemukan  juga  ada  perbedaan kadar TG antara kelompok dengan gangguan kognitif  dan  kelompok  dengan  kognitif normal (p<0,05), namun tidak ada perbedaan kadar  leptin  antara  kelompok  dengan gangguan  kognitif  dan  kelompok  dengan kognitif normal (p>0,05).
Korelasi  kadar  Trigliserida  terhadap kadar  Leptin  pada  kelompok  dengan gangguan kognitif dapat dilihat pada tabel 3.
Tabel 3. Korelasi  TG  dengan  kadar Leptin pada  kelompok  dengan  gangguan kognitif
Kadar Leptin Kadar Trigliserida r -0,134 p 0,347 n 51
Dari  tabel  diatas  diketahui  terdapat  arah korelasi  negatif  antara  kadar  TG  dengan kadar  Leptin  pada  kelompok  lanjut  usia dengan  gangguan  fungsi  kognitif,  namun tingkat korelasinya lemah. Sementara korelasi TG dan kadar leptin pada kelompok dengan  fungsi  kognitif  normal, bisa  dilihat pada tabel 4.
Tabel 4. Korelasi  TG  dengan  Kadar  Leptin pada  kelompok  dengan  kognitif normal Kadar Leptin Kadar Trigliserida r 0,047 p 0,797 n 32
Dari tabel ini diketahui bahwa terdapat arah korelasi positif antara kadar TG dengan kadar Leptin  pada  kelompok  lanjut  usia  dengan fungsi kognitif normal dan tingkat korelasinya kuat.

## PEMBAHASAN
Usia  rata-rata  pada  pasien  ini  adalah 64,6 ± 4,6 tahun, dengan rentang usia antara 60 tahun – 75 tahun. Penelitian ini memang ditujukan  buat  usia  lanjut  yang  berobat  di poliklinik  Neurologi  RS  Dr  M  Djamil  dan pengambilan sampel secara consecutive, jadi peneliti  tidak  membandingkan  dengan  usia pada penelitian lain.
Pada  penelitian  ini  ditemukan  51  dari 83  orang  (61,4%)  mengalami  gangguan kognitif dengan nilai rata-rata MoCA-Ina 23, nilai  terendah  15  dan  tertinggi  25.  Pada analisa  karakteristik  dasar  dengan adanya gangguan  kogniti,  didapatkan  bahwa  ada hubungan  gangguan  kognitif  dengan tingkat pendidikan, dimana kelompok dengan pendidikan  rendah  beresiko  2,57  kali  lebih tinggi  untuk  mengalami  gangguan  kognitif dibanding  kelompok  yang  berpendidikan tinggi.  Berbagai  penelitian  lain  melaporkan adanya  hubungan  antara  tingkat  pendidikan dengan  tingkat  fungsi  kognitif,  diantaranya
studi  metaanalisis  melaporkan  hubungan tingkat  pendidikan  yang  rendah  dengan kejadian  demensia (23,24) . Salah  satu  teorinya adalah teori cadangan kognitif yang menjelaskan  bahwa  dengan  latihan  kognitif selama proses pertumbuhan ( pendidikan dan aktivitas  lain  seperti  aktivitas  fisik)  dapat meningkatkan  kemampuan  fungsi  kognitif secara menyeluruh (25) .
Gangguan  kognitif  juga  lebih  banyak ditemukan  pada  kelompok  yang  menderita hipertensi dibanding kelompok yang normotensi,  dimana  kelompok  hipertensi mempunyai resiko 5,5 kali lebih tinggi untuk mengalami  gangguan  kognitif  dibanding kelompok yang normotensi. Hipertensi pada usia paruh baya sudah terbukti menyebabkan gangguan  kognitif  pada  suatu  studi  kohort yang  dilakukan  selama  20  tahun  dan penurunan  tekanan  darah  pada  usia  paruh baya terbukti menurunkan kejadian gangguan kognitif 20 tahun kemudian (26) .
Ditemukan peninggian kadar rata-rata TG pada  kelompok  dengan  gangguan kognitif dibanding kelompok tanpa gangguan kognitif, dan perbedaan ini bermakna secara statistik. Memantau  dan  mempertahankan nilai  trigliserida  dalam  kisaran  normal terbukti berperan dalam mencegah penurunan  kognitif  dan  mempertahankan fungsi  kognitif  yang  sehat  pada  populasi lansia (27) .  Kadar  TG  yang  tinggi  dapat menghambat  masuknya  leptin  melewati sawar darah otak, sehingga konsentrasi leptin di otak akan berkurang.
Didapatkan  kadar  rata-rata  Leptin yang  lebih  rendah  pada kelompok  dengan gangguan  kognitif  dibanding  kelompok dengan  kognitif  normal,  namun  perbedaan kadar  rata-rata  ini  tidak  berbeda  secara statistik  (p  =  0,45).  Leptin  adalah  suatu hormon  pleiotropic  yang  sebagian  besar diproduksi  oleh  jaringan  adiposa.  Terbukti bahwa  leptin  mempunyai  efek  terhadap jaringan otak, dimana dari penelitian terbukti leptin merangsang neurogenesis,
pertumbuhan  akson,  sinaptogenesis  dan morfologi dendrit, semuanya dalam pertumbuhan sebelum dan sesudah kelahiran (28) .  Pada  manusia  dewasa leptin terbukti menghambat kematian sel
(apoptosis),  meningkatkan  kelangsungan hidup  sel,  melindungi  dari  sitotoksisitas glutamat, melindungi dari stress oksidatif dan mempromosikan sel progenitor hipokampus (29,30) . Leptin tidak hanya mempengaruhi  fungsi hipotalamus  (seperti makan,
termogenesis, dan status
neuroendokrin),  tetapi  juga  memodulasi fungsi saraf yang lebih tinggi, seperti kinerja yang  terkait  dengan  pembelajaran,  memori dan plastisitas sinaptik hipokampus (31) .
Ditemukan  korelasi  negatif  antara kadar  TG  dan  kadar  leptin,artinya  kadar leptin akan menurun seiring dengan meningkatnya  kadar  TG  dan  ini  ditemukan pada  populasi  lansia  dengan  gangguan kognitif,namun kekuatan korelasinya lemah. Keadaan  ini  mungkin  terjadi  pada  awal gangguan  kognitif,  pada  saat  baru  terjadi resistensi  leptin,  sehingga  kadar  leptin  yang masuk ke susunan saraf pusat melewati sawar darah otak mulai berkurang. Bila kondisi ini berjalan  lebih  lama,  maka  kadar  leptin  di perifer  akan  meningkat  secara  bertahap karena  jumlah  leptin  yang  bisa  masuk  ke saraf  pusat  akan  berkurang,  sehingga  kadar leptin  di  perifer  akan  meningkat.  Pada kelompok dengan gangguan kognitif, didapatkan  kadar  TG  yang  tinggi,  berbeda bermakna  dengan  kadar  rata-rata  TG  pada kelompok  kognitif  normal.  Pada  populasi lansia  dengan  fungsi  kognitif  normal, ditemukan  korelasi  positif  antara  kadar  TG dan  kadar  Leptin,  artinya  ditemukan kenaikan  kadar  Leptin  seiring  dengan meningkatnya  kadar  TG  dan  kekuatan korelasinya  kuat. Pada  kelompok  dengan kognitif normal ini, kadar rata-rata TG rendah dibandingkan  kelompok  dengan  gangguan kognitif.
Penelitian  ini  memiliki  kelemahan dimana  faktor  berat  badan  tidak  dijadikan salah  satu  variabel  yang  mungkin  akan berpengaruh terhadap kadar TG dan leptin.

## SIMPULAN
Ditemukan  kadar  rata-rata  TG  yang lebih  tinggi  pada  kelompok  usia  lanjut dengan  gangguan  kognitif  dibanding  kadar rata-rata TG pada kelompok dengan kognitif normal. Tidak ditemukan korelasi yang kuat antara  kadar  TG  dengan  kadar  Leptin  pada kelompok  usia  lanjut  dengan  gangguan kognitif.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Evans  DA.  Estimated  prevalence  of

## Alzheimer’s  disease  in  the  United
States. Milbank Q. 1990;68:267-289 2. Pankratz VS, Roberts RO, Mielke MM,
Knopman DS, Jack Jr CR, Geda YE, et al. Predicting the risk of mild cognitive impairment in the Mayo Clinic Study of Aging. Neurology. 2015;84:1433 – 42. 3. Petersen  RC,  Smith  GE,  Waring  SC,
Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment:clinical characterization  and  outcome.  Arch
Neurol. 1999;56:303 – 8.
4. Banks,  Wa.  Role  of  the blood-brain barrier  in  the  evolution  of  feeding  and cognition.  Annals  of  the  New  York Academy of Sciences. 2012; 1264(1):13 – 19. http://doi.org/10.1111/j.
1749-6632.2012.06568.
5. Urayama  A, Banks  Wa.  Starvation  and triglycerides reverse the obesity-induced impairment  of  insulin  transport  at  the blood-brain barrier. Endocrinology.
2008; 149(7):3592 – 3597. http://doi.org/ 10.1210/en.2008-0008.
6. Farr  SA,  Yamada  KA,  Butterfield  DA, Abdul HM, Xu L, Miller NE, … Morley
JE.  Obesity  and  hypertriglyceridemia produce cognitive impairment. Endocrinology.  2008;  149(5):2628 –
2636. http://doi.org/10.1210/en.2007- 1722. 7. Frazier,  DT.,  Bettcher,  BM.,  Dutt,  S., Patel,  N.,  Mungas,  D.,  Miller,  J.,  … Kramer,  JH.  Relationship  between Insulin-Resistance  Processing  Speed and Specific Executive Function Profiles  in  Neurologically  Intact  Older Adults;  Journal  of  the  International Neuropsychological Society. 2015. p. 1- 7.http://doi.org/10.1017/S13556177150 00624 8. Gonzalez-Escamilla  G,  Atienza  M, Garcia-Solis  D,  Cantero  JL.  Cerebral and  blood  correlates  of  reduced functional connectivity in mild cognitive impairment. Brain Struct Funct 2016;221:631-45. 9. Lindenmayer  JP,  Khan A,  Kaushik  S, Thanju A, Praveen R, Hoffman L, et al. Relationship between metabolic syndrome and cognition in patients with schizophrenia. Schizophr Res 2012;142:171-6.
10. Leritz  EC,  McGlinchey  RE,  Salat  DH, Milberg  WP.  Elevated  levels  of  serum cholesterol  are  associated  with  better performance  on  tasks  of  episodic memory. Metab Brain Dis 2016;31:465- 73. 11. Yao Q, Jiang GX, Zhou ZM, Chen JM,
Cheng Q. Metabolic Syndrome and Mild Cognitive  Impairment:  A  Case-Control
Study  among  Elderly  in  a  Shanghai Suburb. J Alzheimers Dis 2016;51:1175-82. 12. Sharma  S,  Taliyan  R,  Ramagiri  S. Histone deacetylase inhibitor,
trichostatin  A,  improves  learning  and memory in high-fat diet-induced cognitive  deficits  in  mice.  J  Mol Neurosci 2015;56:1-11.
13. Sharma  S,  Taliyan  R.  Epigenetic modifications  by  inhibiting  histone deacetylases reverse memory impairment in insulin resistance induced cognitive deficit in mice. Neuropharmacology 2016;105:285-97.
14. Shanley LJ, Irving AJ, Harvey J. Leptin enhances  nmda  receptor  function  and modulates hippocampal synaptic
plasticity.  J  Neurosci  2001;21(24): RC186.
15. Durakoglugil  M,  Irving  AJ,  Harvey  J.
Leptin  induces  a  novel  form  of  nmda receptordependent long-term
depression.  J  Neurochem  2005;95(2): 396-405
16. Johnston JM, Greco SJ, Hamzelou A, et al. Repositioning leptin as a therapy for alzheimer's disease. Therapy 2011;8(5): 481-90.
17. Lieb  W,  Beiser  AS,  Vasan  RS,  et  al. Association of plasma leptin levels with incident  alzheimer  disease  and  mri measures  of  brain  aging.  JAMA 2009;302(23): 2565-72.
18. Holden KF, Lindquist K, Tylavsky FA,
et al. Serum leptin level and cognition in the elderly: Findings from the health abc study.  Neurobiol  Aging  2009;30(9): 1483-9. 19. Doherty GH, Beccano-Kelly D, Yan SD, et  al.  Leptin  prevents  hippocampal synaptic  disruption  and  neuronal  cell death  induced  by  amyloid  beta.
Neurobiol Aging 2013;34(1): 226- 37. 20. Zhang  F,  Wang  S,  Signore  AP,  et  al.
Neuroprotective effects of leptin against ischemic  injury  induced  by  oxygen- glucose deprivation and transient cerebral  ischemia.  Stroke  2007;38(8): 2329-36.
21. Banks  WA,  Coon  AB,  Robinson  SM,
Moinuddin  A,  ShultzJM,  Nakaoke  R, and  Morley  JE.  Triglycerides  Induce Leptin  Resistance  at  the  Blood-Brain Barrier. Diabetes 2004; 53:1253 – 1260.
22. Kastin  AJ,  Akerstrom  V:  Fasting,  but not adrenalectomy, reduces transport of leptin  into  the  brain.  Peptides  21:679 – 682, 2000
23. Caamaño-Isorna  F,  Corral  M,  Montes- Martinez  A,  et  al.  Education  and
dementia: a meta-analytic study. Neuroepidemiology. 2006;26:22 6 – 232.
24. Valenzuela  MJ,  Sachdev  P.  Brain reserve  and  dementia:  a systematic review. Psychol Med. 2006;36:441 – 454 25. Cooper,  G.  (1998).  Research  into cognitive  load  theory  and  instructional design at UNSW. From http://education.arts.unsw.edu.au/
CLT_NET_Aug_97.HTML
26. Gottesman,  R.  F.,  Schneider,  A.  L.  C., Albert, M., Alonso, A., Bandeen-Roche, K., Coker L, et al. Midlife Hypertension and  20-Year  Cognitive  Change.  JAMA Neurology . (2014 , 71(10), 1218. doi:10.1001/jamaneurol.2014.164 6
27. Parthasarathy V, Frazier DT, Bettcher
BM, Jastrzab L, Chao L, Reed B, et al. Triglycerides are Negatively Correlated with  Cognitive  Function  in  Non- demented Aging Adults. Neuropsychology.  2017  Sep;  31(6): 682 – 688. doi: 10.1037/neu0000335
28. Bouret SG. Neurodevelopmental actions of leptin. Brain Res 2010; 1350: 2 – 9
29. Morrison CD. Leptin signaling in brain: a link between nutrition and cognition? Biochim Biophys  Acta  2009;  1792:
401 – 8. 19
30. Zhang F, Wang S, Signore AP, Chen J. Neuroprotective effects of leptin against ischemic  injury  induced  by  oxygen- glucose deprivation and transient cerebral  ischemia.  Stroke  2007;  38:
2329 – 36.
31. Oomura,  Y.,  Hori,  N.,  Shiraishi,  T., Fukunaga,  K.,  Takeda,  H.,  Tsuji,  M.,et al. Leptin facilitates learning and memory  performance  and  enhances hippocampal CA1 long-term potentiation and CaMK II phosphorylation in rats. Peptides, 2006; 27(11), 2738 – 2749. doi:10.1016/j.peptides.2006.07.0 01