Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 212-222 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
POTENSI DAUN TEH HIJAU ( Camellia sinensis ) SEBAGAI INHIBITOR
MAIN PROTEASE (M pro ) COVID-19: SEBUAH STUDI MOLECULAR DOCKING
Haidar Ali Hamzah 1 , Junoretta Haviva Ernanto 2 , Putri Mahirah Afladhanti 3 , Theodorus 4 * 1,2,3 Profesi Kedokteran Umum, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya 4 Departemen Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya
Email 1 : hah057234@gmail.com Email 2 : junorettaernanto@yahoo.co.id Email 3 : mahirah.afladhanti@gmail.com *Email 4 : theodorusparulian@yahoo.com
Artikel diterima: 10 Oktober 2021; Disetujui: 1 Oktober 2022 DOI: https://doi.org/1036387/jiis/v7i2.789

## ABSTRAK
Daun teh hijau merupakan tanaman herbal yang memiliki senyawa aktif yang berguna  sebagai  antiinflamasi,  antioksidan,  antialergi,  dan  antivirus.  Pada penelitian  sebelumnya,  senyawa  flavonoid  dalam  daun  teh  terbukti  memiliki aktivitas  sebagai  antivirus.  Pengembangan  obat  antivirus  yang  efektif  terhadap COVID-19  masih  menjadi  tantangan  bagi  peneliti  di  seluruh  dunia.  Penelitian sebelumnya  mengidentifikasi  peran  enzim main  protease (M pro )  yang  berguna dalam  siklus  hidup  virus  sebagai  target  obat  yang  menjanjikan.  Penelitian  ini bertujuan untuk mengetahui potensi daun teh hijau sebagai inhibitor M pro COVID- 19 dengan menggunakan metode molecular docking . Penelitian ini menggunakan 12  senyawa  daun  teh  dan  lopinavir  sebagai  pembanding.  Analisis  Lipinski dilakukan untuk menilai potensi senyawa daun teh sebagai obat. Molecular docking dilakukan menggunakan Autodock Tools 1.5.6 dan Autodock Vina serta visualisasi menggunakan Discovery  Studio  v16 .  Hasil  penelitian  menunjukkan  seluruh senyawa  uji  memenuhi  kriteria  sebagai  obat  berdasarkan  uji  kelarutan  Lipinski. Hasil docking menunjukkan bahwa catechin dan epicatechin memiliki energi ikatan yang sama dengan lopinavir, yakni -7,1 kcal/mol. Catechin gallate dan epicatechin gallate  memiliki  energi  ikatan  terkuat,  yakni  -9,0  dan  -8,2  kcal/mol.  Seluruh senyawa  uji  mengikat  di  situs  aktif  enzim  M pro COVID-19  sehingga  merupakan inhibitor kompetitif. Seluruh senyawa daun teh hijau berpotensi sebagai inhibitor enzim M pro COVID-19 dengan catechin gallate merupakan senyawa inhibitor yang paling kuat.
Kata kunci: Daun teh hijau, Derivat catechin, Inhibitor main protease COVID-19, molecular docking

## ABSTRACT
Green  tea  is  an  herbal  plant  that  has  active  compounds  including  anti- inflammatory,  antioxidant,  anti-allergic,  and  antiviral  compounds.  A  previous
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 212-222 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
study,  flavonoid  compound  in  tea  leaves  has  been  proven  as  antiviral.  The development of effective antiviral drugs against COVID-19 remains a challenge for researchers  across  the  world.  A  previous  study investigated  the  role  of  the  main protease enzyme (M pro ) which is useful in the viral life cycle as a promising drug target. This study aims to know the potential compounds of green  tea leaves as a COVID-19  M pro inhibitor  using  molecular  docking.  12 compounds and lopinavir were used. Lipinski analysis was carried out to assess potential compounds as a drug. Docking was carried out by Autodock Tools 1.5.6 and Autodock Vina. The visualization was carried out by Discovery Studio v16. The results showed that all compounds compiled the criteria as a drug based on Lipinski rules. Catechin and epicatechin have the same energy bond as lopinavir with a binding energy of  -7.1 kcal/mol. Catechin gallate and epicatechin gallate have the strongest energy bond with a binding energy of -9.0 and -8.2 kcal/mol. All compounds bind in the active site of the COVID-19 M pro so they are competitive inhibitor. Catechin gallate is the strongest inhibitors.
Keywords: Green  tea,  Catechin  derivatives,  COVID-19  main  protease  inhibitor, Molecular docking

## PENDAHULUAN
Coronavirus disease 2019 (COVID-19)  merupakan  penyakit
jenis baru yang disebabkan oleh virus
Severe  Acute  Respiratory  Syndrome Coronavirus 2
(SARS-CoV-2).
COVID-19 pertama kali ditemukan di Wuhan,  Provinsi  Hubei,  Cina  pada
Desember 2019. Virus SARS-CoV-2 menyerang sistem pernafasan, pencernaan,  dan  persarafan  dengan proses  penularan  yang  cepat  serta angka  kematian  yang  cukup  tinggi (Bhavana et al ., 2020). Di Indonesia, jumlah  kasus  COVID-19  hingga  8 September 2021 mencapai 4.147.365 kasus  positif  dan  137.782  jiwa meninggal dunia (Kementerian
Kesehatan Republik Indonesia, 2021).
SARS-CoV-2  masuk  ke  dalam sel  dengan  berikatan  di  reseptor  sel inang  kemudian  melepaskan  materi genom berupa mRNA yang kemudian ditranslasi  menjadi  protein  yang berperan  pada  proses  perakitan  virus baru (Heininger, 2020). Seluruh jenis coronavirus mengkode protein seperti papain-like  proteases (PLpro)  dan main protease (M pro ). Sebuah penelitian  membuktikan  bahwa  M pro menjadi  target  yang  potensial  untuk pengembangan  pengobatan  COVID- 19  (Sanders et  al .,  2020). Saat  ini belum ada terapi yang spesifik untuk menangani  COVID-19.  Penggunaan
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 212-222 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
kombinasi drug  repurposing masih menjadi  terapi  utama  pada  pasien COVID-19  yang  memiliki  gejala berat  dan  dirawat  di  rumah  sakit.
Obat-obatan yang digunakan, meliputi klorokuin, hidroksiklorokuin, remdesivir, lopinavir/ritonavir,  dan  nitazoxanide yang diyakini memiliki efek samping yang cukup serius (BPOM, 2020).
Penelitian terhadap pemanfaatan herbal sebagai alternatif pengobatan yang minim efek samping telah  banyak  dikembangkan.  Daun teh hijau ( Camellia sinensis ) menjadi salah  satu  tanaman  yang  banyak diteliti terkait khasiat yang terkandung  didalamnya.  Daun  teh hijau  memilkik  senyawa  aktif  yang memiliki aktivitas
sebagai antiinflamasi, antioksidasi, dan antialergi.  Daun  teh  mengandung kurang lebih 4000 komponen bioaktif yang  sepertiganya  merupakan  jenis flavonoid  (Namita et  al .,  2012).
Komponen  utama  flavonoid  berupa derivat catechin antara lain, epigallocatechin gallate , epicatechin , dan catechin . Senyawa tersebut telah terbukti  memiliki  aktivitas  sebagai antivirus (Xu et al ., 2017). Selain itu,
theaflavin yang  merupakan  senyawa daun teh akibat dari proses fermentasi catechin juga  diketahui  terbukti mampu  menghambat  enzim  M pro
COVID-19 (Chen et al ., 2005).
Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui  potensi  daun  teh  hijau sebagai  inhibitor  M pro COVID-19. Berdasarkan hal tersebut, maka perlu dilakukan  penelitian  menggunakan metode molecular docking .

## METODE PENELITIAN

## Alat dan Bahan
Alat  yang  digunakan  adalah perangkat keras dan perangkat lunak. Perangkat keras berupa laptop dengan  spesifikasi Random  Acces Memory (RAM) 4 GB, Intel Core i5, Intel HD Graphics dan sistem operasi
Windows 7 Ultimate 32-bit.
Perangkat  lunak  berupa Autodock
Tool  1.5.6 , Autodock  Vina ,  dan
Discovery  Studio  v16 .  Bahan  yang digunakan adalah enzim M pro
COVID-19,  senyawa  uji  daun  teh hijau,  dan  senyawa  obat  sebagai pembanding, yakni lopinavir
Pemilihan  senyawa  uji  daun  teh hijau
Berdasarkan hasil studi
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 212-222 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
literatur, diperoleh 12 senyawa, yakni epigallocatechin  gallate (EGCG), epicatechin, catechin , caffein, catechin  gallate,  epicatechin  gallate , kaempferol,  quercetin,  myricetin, theaflavin  digallate, theaflavin-3’-O- gallate, dan thearubigin.
Analisis Lipinski
Senyawa  uji  diunduh  struktur molekulnya  dari Pubchem di  situs www.pubchem.ncbi.nlm.nih.gov dalam  format  sdf.  Analisis  Lipinski
dilakukan melalui
situs
http://www.swissadme.ch/index.php Preparasi struktur senyawa uji dan reseptor
Tabel 1. Nilai Koordinat dan Ukuran
Grid Box
Main protease (M pro ) Center (Å) x -11,824 y 14,735 z 74,152 Box dimension (Å) x 40 y 40 z 40
Senyawa  uji  yang  digunakan adalah senyawa yang telah memenuhi kriteria  Lipinski.  Preparasi  senyawa uji  dilakukan  dengan  mengubah format  file  dari  sdf  menjadi  pdbqt menggunakan aplikasi Autodock Tool 1.5.6 . Reseptor yang digunakan
berupa  enzim  M pro COVID-19  yang diunduh  dari Proten  Data  Bank di situs  www.rcsb.org  dalam  format pdb.  Struktur  yang  telah  diunduh kemudian  dipreparasi  menggunakan aplikasi Discovery  Studio  v16 dan
Autodock Tool
dengan menambahkan  atom  hidrogen  polar dan  membersihkan  struktur  enzim dari  ligan  alami  serta  molekul  air kemudian  disimpan  dalam  format pdbqt.

## Molecular docking
Molecular  docking dilakukan menggunakan aplikasi Autodock Vina dengan teknik targeted docking . Nilai koordinat  dan  ukuran grid  box pada situs  aktif  enzim  diperoleh  seperti pada  Tabel  1. Grid  box digunakan untuk  membatasi  zona  penambatan molekuler agar penambatan berlangsung  di  situs  aktif  enzim. Setelah  proses  penambatan  selesai, diperoleh 10 variasi model penambatan  senyawa  uji  dengan enzim.  Model  yang  dipilih  adalah model  yang  memiliki  nilai  energi ikatan terendah, yakni model pertama.
Visualisasi docking senyawa dengan M pro COVID-19
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 212-222 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
Tabel 2. Hasil Analisis Lipinski
Molekul LogP MW (Da) (g/mol) H- Donor H- Acceptor LogS Violations Epigallocatechin gallate 1,53 458,37 8 11 -2,50 2 Epicatechin 1,47 290,27 5 6 -2,14 0 Catechin 1,33 290,27 5 6 -2,14 0 Caffein 1,79 194,19 0 3 -0,67 0 Catechin gallate 1,31 442,37 7 10 -3,09 1 Epicatechin gallate 1,76 442,37 7 10 -3,09 1 Kaempferol 1,70 286,24 4 6 -3,82 0 Quercetin 1,63 302,24 5 7 -3,24 0 Mryicetin 1,08 318,24 6 8 -2,66 1 Theaflavin digallate -1,48 868,70 13 20 -5,88 3 Theaflavin gallate- 3’-O- gallate 2,16 716,60 11 16 -5,06 3 Thearubigin 1,52 902,72 13 22 -4,49 3 Lopinavir 4,22 628,80 4 5 -10,05 1 Hasil  penambatan  molekuler divisualisasikan menggunakan aplikasi Discovery  Studio untuk melihat  interaksi  yang  terjadi  antara senyawa  uji  dan  enzim.  Parameter hasil docking adalah  nilai  energi ikatan antara senyawa uji dan enzim atau energi Gibs (ΔG) yang diperoleh melalui aplikasi Autodock Vina .

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Berdasarkan  studi  literatur, diperoleh 12 senyawa daun teh hijau kemudian  dilakukan screening awal dengan menggunakan analisis
Lipinski. Tabel 2 menunjukkan hasil screening
Lipinski. Sebanyak
delapan  senyawa  memenuhi  aturan Lipinski.  Senyawa  tersebut  adalah epicatechin, catechin, caffein, catecin
gallate, epicatechin gallate, kaempferol, quercetin, dan myricetin. Analisis  Lipinski  dilakukan  untuk menilai  potensi  senyawa  sebagai obat.  Senyawa  dianggap  memiliki potensi sebagai obat apabila memenuhi  aturan  Lipinski  dengan kriteria:  (1)  berat  molekul  <500 gr/mol, (2) jumlah grup donor proton ikatan  hidrogen  <5,  (3)  jumlah  grup akseptor proton ikatan hidrogen <10, (4)  nilai  logaritma  koefisien  partisi dalam air dan 1-oktanol <5 (Lipinski, 2004). Senyawa yang memiliki lebih dari  1  pelanggaran  tidak  memenuhi aturan  Lipinski.  Dengan  demikian, delapan  senyawa  daun  teh  hijau memiliki kemampuan untuk menembus  membran  dan  mudah diserap oleh tubuh sehingga memiliki
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 212-222 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
kemampuan  seperti  obat  ( drug-like compounds ). Delapan senyawa tersebut  kemudian  dilakukan  uji penambatan molekuler.
Tabel 3. Hasil Molecular Docking
Senyawa Uji Energi Ikatan (ΔG) (kcal/mol) Catechin gallate -9,0 Epicatechin gallate -8,2 Kaempferol -7,8 Myricetin -7,5 Quercetin -7,4 Lopinavir -7,1 Epicatechin -7,1 Catechin -7,1 Caffein -5,2
Pada Tabel 3, seluruh senyawa uji  kecuali  caffein memiliki  energi ikatan  yang  lebih  kuat  daripada lopinavir.  Epicatecin dan  catechin memiliki  nilai  energi  ikatan  yang sama  dengan  lopinavir,  yakni  -7,1 kcal/mol.  Catechin  gallate  dan epicatechin  gallate memiliki  ikatan terkuat  diantara  semua  senyawa  uji karena  memiliki  ΔG  paling  negatif, yakni  -9,0  dan  -,8,2  kcal/mol. Analisis hasil penambatan molekuler dilakukan  dengan  menilai  energi
ikatan (ΔG). Energi ikatan
merupakan parameter kestabilan
konformasi antara senyawa  uji dengan  enzim  M pro COVID-19.
Senyawa  uji  dan  enzim  yang  saling
berinteraksi  akan  cenderung  berada pada  kondisi  energi  yang  paling rendah,  hal  tersebut  menyebabkan ikatan    molekul  akan  berada  pada keadaan  yang  stabil    sehingga semakin  kecil  nilai  ΔG,  interaksi ligan  dan  enzim  akan  semakin  kuat dan  stabil  (Syahputra et  al .,  2014). Secara eksperimental, nilai ΔG dapat digunakan untuk memprediksi kemampuan  suatu  senyawa  dalam menghambat  enzim  (Murray et  al ., 2015).  Seluruh  senyawa  uji  yang memiliki  nilai  energi  ikatan  paling negatif  daripada  lopinavir  dipilih untuk  dilakukan  visualisasi  interaksi molekuler.
Hasil  visualisasi  ditampilkan pada  Gambar  1.  Catechin  gallate mengikat enzim dengan residu asam amino Thr26, His41, Met49, Phe140, dan  Cys145.  Ikatan  hidrogen  yang terbentuk adalah Thr26 dan Phe140 . Epicatechin  gallate  mengikat  enzim dengan  residu  asam  amino  Thr26, His41, Cys145, Met165, Glu166, dan Arg188. Ikatan hidrogen yang terbentuk adalah Thr26, Glu166, dan
Arg188.
Penelitian sebelumnya .
menunjukkan bahwa situs pengikatan
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 212-222 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
aktif  enzim  M pro COVID-19  berada pada  residu  asam  amino  His41, Met49,  Phe140,  Leu141,  Asn142,
Gly143, His163, His164, Met165,Glu166,  Leu167,  Pro168, His172, Gln189, Thr190, dan Ala191
(Agrawal et  al .,  2020). Selain  itu, penelitian  lain  menunjukkan  bahwa residu asam amino Cys145 dan His41 berada pada situs aktif katalitik enzim ( catalytic dyad ) yang berperan besar dalam  mekanisme  inhibisi  enzim (Khalifa et  al .,  2020).  Situs  aktif adalah area pengikatan enzim terhadap senyawa uji yang melibatkan residu-residu asam amino yang berperan pada pengikatan ligan. Interaksi  residu  asam  amino  di situs aktif  menyebabkan  senyawa  uji memiliki  kemampuan  menghambat enzim M pro COVID-19 secara kompetitif  dengan  ligan  asli  M pro
COVID-19. Seluruh senyawa uji dan lopinavir mengikat situs aktif  enzim. karena  memiliki  kemiripan  situs pengikatan residu  asam  amino dengan  lopinavir.  Dengan demikian, seluruh  senyawa  uji  dapat  mengikat pada  situs  aktif  sebagai  inhibitor kompetitif pada enzim M pro COVID- 19.
Salah  satu  adanya  perbedaan nilai  ΔG  adalah  adanya  perbedaan pengikatan  senyawa  terhadap  residu asam amino (Syahputra et al ., 2014). Catechin  gallate dan  epicatechin gallate memiliki energi ikatan terkuat,  hal  tersebut  dikarenakan kedua  senyawa  mengikat  situs  aktif katalitik  enzim  dengan  residu  asam amino  Cys145  dan  His41  paling banyak.  Hasil  ini  sejalan  dengan penelitian sebelumnya yang membuktikan terdapat korelasi antara  energi  ikatan  dengan  tempat pengikatan  senyawa  di  situs  aktif katalitik  enzim  (Macchiagodena et al .,  2020).  Berdasarkan  Gambar  1, ikatan hidrogen terbentuk pada setiap senyawa  uji.  Seluruh  senyawa  uji kecuali quercetin dan catechin gallate membentuk  ikatan  hidrogen  dengan residu  asam  amino  Glu166  dan Gln189. Hal ini sejalan  dengan  hasil berbagai penelitian yang menunjukkan  bahwa  Glu166  dan Gln189  membentuk  ikatan  hidrogen dengan  seluruh  senyawa  uji  di  situs aktif enzim M pro COVID-19 (Khan et al ., 2021; Ngo et al ., 2020; Yoshino et  al .,  2020).  Selain  itu,  penelitian oleh  Shu-Chun  Cheng  membuktikan
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 212-222 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
bahwa  mutasi  pada  Glu166  dapat menurunkan efek kemampuan inhibisi  senyawa  pada  enzim  M pro
SARS-CoV  (Cheng et  al .,  2010).
Dengan  demikian,  Glu166  berperan penting  dalam  membentuk  ikatan hidrogen  antara  senyawa  uji  dan enzim M pro COVID-19.
Gambar 1. Visualisasi penambatan molekuler 2D reseptor Mpro COVID-19 terhadap ligan uji A) catechin gallate; B) epicatechin gallate; C) kaempferol; D) myricetin; E) quercetin; F) lopinavir.
B E F
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 212-222 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
Interaksi  hidrofobik  adalah interaksi  molekuler  berupa  interaksi alkyl, pi- alkyl, pi-pi stacked, dan pi- pi  T-shaped .  Interaksi  hidrofobik yang  optimal  akan  meningkatkan kestabilan senyawa uji saat mengikat enzim  (Muchtaridi et  al .,  2018).
Catechin  gallate memiliki  jumlah interaksi  hidrofobik  paling  banyak, yakni  empat  interaksi  hidrofobik.
Dengan  demikian,  catechin  gallate merupakan  senyawa  uji  yang  paling stabil  ikatannya  daripada  seluruh senyawa  uji  dan  lopinavir.  Ikatan hidrogen  dan  interaksi  hidrofobik masing-masing dapat mempengaruhi nilai ΔG. Hasil penelitian oleh Patil et al .,  menunjukkan  bahwa  ikatan hidrogen  dan  interaksi  hidrofobik
yang dioptimalkan dapat menstabilkan  senyawa  uji  di  situs aktif reseptor dan mengubah nilai ΔG
serta  meningkatkan  efikasi  senyawa uji ketika berinteraksi dengan
reseptor (Varma et al ., 2010).

## KESIMPULAN
Daun  teh  hijau  berpotensi untuk  dijadikan  sebagai  kandidat obat  COVID-19  dengan  senyawa catechin  gallate menjadi  kandidat terkuat  diantara  senyawa  lainnya.
Seluruh  senyawa  daun  teh  hijau memiliki kemampuan sebagai inhibitor  enzim  M pro COVID-19. Residu  asam  amino  yang  berperan besar  dalam  pengikatan  adalah Cys145, His41, dan Glu166.
Penelitian lebih lanjut secara in vitro dan in  vivo diperlukan  agar  dapat dilakukan uji klinik.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Ucapan terimakasih saya sampaikan kepada Departemen Farmakologi  Fakultas  Kedokteran
Universitas  Sriwijaya  yang  telah menyediakan fasilitas pada pelaksanaan penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Agrawal,  A.,  Jain,  N.K.,  Kumar,  N., Kulkarni, G.T., 2020. Molecular  Docking  Study  to Identify  Potential  Inhibitor  of COVID-19 Main Protease Enzyme: An In-Silico Approach. ChemRxiv. Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan Indonesia, 2020. Informatorium Obat  COVID-19  di  Indonesia [WWW  Document].  Badan
POM. URL http://online.flipbuilder.com/tb og/infi/mobile/index.html
(accessed 7.17.20).
Bhavana,  V.,  Thakor,  P.,  Bala,  S., Kumar,  N.,  2020.  COVID-19:
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 212-222 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
Pathophysiology, treatment options, nanotechnology
approaches, and research agenda to combating the SARS- CoV2 pandemic. Life Sciences. 261, 1–17.
Chen, C.-N., Lin, C.P.C., Huang, K.- K.,  Chen,  W.-C.,  Hsieh,  H.-P., Liang,  P.-H.,  Hsu,  J.T.-A.,
2005. Inhibition of SARS-CoV 3C-like  Protease  Activity  by Theaflavin-3,3’-digallate (TF3). Evid. Based. Complement. Alternat. Med. 2,
209–215.
Cheng,  S.C.,  Chang,  G.G.,  Chou, C.Y.,  2010.  Mutation  of  glu- 166  blocks  the  substrate- induced  dimerization  of  SARS coronavirus main protease. Biophys. J. 98, 1327–1336.
Heininger,  U.,  2020.  Severe  acute respiratory syndrome coronavirus 2 vaccines: Setting expectations appropriately. Pediatr.  Infect.  Dis.  J.  E123– E124. Kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia,  2021.  Situasi  Virus COVID-19  di  Indonesia  8 September 2021 [WWW Document]. Kementeri. Kesehat.  Republik  Indones.
URL https://covid19.go.id (accessed 9.9.21). Khalifa,  I.,  Zhu,  W.,  Nafie,  M.S., Dutta,  K.,  Li,  C.,  2020.  Anti-
COVID-19  Effects  of  Ten
Structurally Different Hydrolysable  Tannins  through Binding  with  the  Catalytic- Closed  Sites  of  COVID-19
Main  Protease:  An  In-Silico Approach. Preprints 1–21.
Khan,  S.A.,  Zia,  K.,  Ashraf,  S., Uddin,  R.,  Ul-Haq,  Z.,  2021.
Identification of chymotrypsin- like  protease  inhibitors  of SARS-CoV-2  via  integrated computational approach. J.
Biomol. Struct. Dyn. 39, 2607–
2616.
Lipinski, C.A., 2004. Lead- and drug- like  compounds:  The  rule-of- five  revolution.  Drug  Discov.
Today Technol. 1, 337–341.
Macchiagodena,  M.,  Pagliai,  M., Procacci, P., 2020. Inhibition of the  Main  Protease  3CL-pro  of the Coronavirus Disease 19 via Structure-Based Ligand Design and Molecular Modeling 1–28.
Muchtaridi,  Yanuar,  A.,  Megantara,
S.,  Purmono,  H.,  2018.  Kimia Medisinal:  Dasar-Dasar  Dalam Perancangan Obat. Prenadamedia. Murray, R.K., Granner, D.K., Rodwell, V.W., 2015. Biokimia Harper  Edisi  30,  Edisi  30.  ed. Buku Kedokteran EGC, Jakarta.
Namita,  P.,  Mukesh,  R.,  Vijay,  K.,
2012. Camellia Sinensis (Green
Tea): A Review.
Ngo, S.T., Quynh Anh Pham, N., Thi Le,  L., Pham, D.H., Vu, V. V., 2020. Computational Determination of Potential Inhibitors of SARS-CoV-2 Main  Protease.  J.  Chem.  Inf.
Model. 60, 5771–5780.
Sanders,  J.M.,  Monogue,  M.L., Jodlowski,  T.Z.,  Cutrell,  J.B., 2020. Pharmacologic Treatments  for  Coronavirus Disease  2019  (COVID-19):  A
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 7(2), Oktober 2022, 212-222 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
Review.  JAMA  -  J.  Am.  Med.
Assoc. 323. Syahputra,  G.,  Ambarsari  L,  T,  S., 2014. Simulasi docking kurkumin enol, bisdemetoksikurkumin dan analognya  sebagai  inhibitor enzim12-lipoksigenase. Biofisika 10, 55–67.
Varma,  A.K.,  Patil,  R.,  Das,  S.,
Stanley, A., Yadav, L., Sudhakar, A., 2010. Optimized hydrophobic  interactions  and hydrogen bonding at the target- ligand  interface  leads  the pathways  of  Drug-Designing. PLoS One 5.
WHO,  2020.  The  WHO  Solidarity
Trial for COVID-19 treatments officially launched in Indonesia [WWW Document]. URL https://www.who.int/indonesia/ news/detail/24-04-2020-the-
who-%09solidarity-%09trial- for-covid-19-treatments- officially-launched-in- indonesia (accessed 7.19.20).
Xu,  J.,  Xu,  Z.,  Zheng,  W.,  2017.  A review  of  the  antiviral  role  of green tea catechins. Molecules.
Yoshino, R., Yasuo, N., Sekijima, M., 2020.  Identification  of  key interactions  between  SARS- CoV-2  main  protease  and inhibitor  drug  candidates.  Sci.
Rep. 10, 1–8.