Jurnal Farmasi Sains dan Terapan (Journal of Pharmacy Science and Practice) pISSN 2338-8404 and eISSN 2657-2311 Journal Homepage: http://journal.wima.ac.id/index.php/JFST/ DOI: 10.33508/jfst.v10i1.4111

## Kajian Pustaka Efektivitas dan Efek Samping Terapi Kombinasi Budesonide - Formoterol Fumarate pada Pasien Asma
Literature Review of The Effectiveness and Side Effects of Budenoside – Formoterol Fumarate Combination Therapy in Asthma Patients
Riri Nur Oqviani (a) , Elisabeth Kasih (a) , Yufita Ratnasari Wilianto (a)
(a) Fakultas Farmasi, Universitas Katolik Widya Mandala Surabaya, Indonesia
Article info:
Received Date : 30/08/2022 Revised Date   : 28/11/2022 Accepted Date : 16/03/2023 Abstrak
Asma  merupakan  suatu  penyakit  yang  ditandai  dengan  adanya inflamasi  kronis  pada  saluran  pernapasan,  ditandai  dengan  adanya gejala seperti mengi, sesak napas, sesak pada bagian dada, batuk yang terjadi secara berulang karena adanya penyumbatan dan keterbatasan aliran  udara  pada  saluran  pernapasan.  Budesonide  merupakan golongan obat kortikosteroid yang dapat memberikan  efek pengobatan pada asma ketika diberikan dalam bentuk inhalasi. Formoterol fumarate merupakan  golongan  obat  agonis  beta-2 long  acting yang  bersifat bronkodilator  setelah  diberikan  melalui  inhalasi.  Glukokortikoid (kortikosteroid) bekerja dengan menghambat respon pada jaringan yang mengalami  proses  inflamasi,  dikombinasikan  dengan Long-Acting β2 - Agonist yang  merangsang  reseptor  adrenergi  pada  paru-paru  sehingga dapat merelaksasikan otot polos bronkus. Penelitian ini bertujuan untuk melakukan  kajian  pustaka  mengenai  efektivitas  terapi  dan  efek samping  dari  pemberian  terapi  kombinasi  budesonide-formoterol fumarate  pada  pasien  asma,  yang  mana  terdapat  perubahan rekomendasi  lini  pengobatan  dari  dekade  tahun  terakhir  ini  (2021),  di mana  kombinasi  kedua  obat  tersebut  sudah  digunakan  di  seluruh  lini pengobatan  pertama  sampai  kelima  baik  pada preferred  reliever maupun preferred controller maka peneliti ingin mengetahui lebih lanjut mengenai efektivitas dan efek samping dari kedua obat tersebut. Proses pencarian  artikel  dilakukan  menggunakan  database  PubMed  dan didapatkan  9  artikel  yang  sesuai  dengan  kriteria  inklusi  dan  eksklusi penelitian.  Hasil  penelitian  dari  9  artikel  tersebut  menunjukkan  bahwa kombinasi  budesonide  200  µg  dan  formoterol  fumarate  6  µg  yang digunakan  1  inhalasi  1-2  kali  sehari  efektif  dalam  mengurangi  risiko eksaserbasi parah, inflamasi,  serta  baik untuk mengontrol gejala  pada pasien  dewasa  dengan  asma  ringan  sampai  sedang yang dapat dilihat melalui skor ACQ-5 dan FEV1 serta aman digunakan dalam pengobatan asma  kecuali  dalam  penggunaan  jangka  panjang  (>48  minggu).  Efek samping  yang  dapat  muncul  seperti  nasofaringitis  (35%)  dan  infeksi saluran pernapasan atas (32%).

## Abstract
Asthma  is  a  disease  characterized  by  chronic  inflammation  of  the respiratory  tract,  characterized  by  symptoms  such  as  wheezing, shortness  of  breath,  tightness  in  the  chest,  coughing  that  occurs repeatedly due to blockage and airflow limitation in the respiratory tract. Budesonide  is  a  class  of  corticosteroid  drugs  that  can  provide  a treatment  effect  on  asthma  when  given  in  the  form  of  inhalation. Formoterol fumarate is a  class of long-acting beta-2 agonist drugs that are bronchodilator after being administered by inhalation. Glucocorticoid (corticosteroid) work by inhibiting the response in tissues undergoing an inflammatory  process,  combined  with  Long-Acting  2-Agonist  which stimulates  adrenergic  receptors  in  the  lungs  so  that  it  can  relax bronchial  smooth  muscles.  This  study  aimed  to  conduct  a  literature
Keywords: Budesonide-formoterol fumarate combination Effectiveness Side effects FEV1 ACQ-5 Corresponding Authors: Riri Nur Oqviani
Fakultas Farmasi Universitas Katolik Widya Mandala Surabaya
Jalan Kalisari Selatan 1, Surabaya, Indonesia 60112, email: ririnuroqviani@gmail.com
review  regarding  the  effectiveness  of  therapy  and  side  effects  of administering  the  combination  therapy  of  budesonide-formoterol fumarate in asthma patients, in which there has been a change in line of treatment  recommendations  from  the  last  decade  (2021),  where  the combination  of  the  two  drugs  has  been  used  in  all  lines  of  treatment. From  the  first  to  the  fifth  treatment  for  both  preferred  reliever  and preferred  controller,  researchers  want  to  find  out  more  about  the effectiveness  and  side  effects  of  the  two  drugs.  The  article  searching process  was  carried  out  using  the  PubMed  database  and  obtained  9 articles  that  matched  the  inclusion  and  exclusion  criteria  of  the  study. The results of the 9 articles showed that the combination of budesonide 200 µg and formoterol fumarate 6 µg used 1 inhalation 1-2 times a day was effective in reducing the risk of severe exacerbations, inflammation, and  good  for  symptom  control  in  adult  patients  with  mild  to  moderate asthma who can be treated with asthma, seen through ACQ-5 and FEV1 scores and is safe to be used in the treatment of asthma except in long- term  use  (>48  weeks).  Side  effects  that  can  arise  such  as nasopharyngitis (35%) and upper respiratory tract infections (32%).

## PENDAHULUAN
Asma  merupakan  suatu  penyakit  yang ditandai  dengan  adanya  inflamasi  kronis  pada saluran  pernapasan.  Penyakit  ini  tergolong dalam penyakit heterogen  yang ditandai dengan adanya  gejala  seperti  mengi,  sesak  napas,  sesak pada  bagian  dada,  batuk  yang  terjadi  secara berulang  karena  adanya  penyumbatan  dan keterbatasan  aliran  udara  pada  saluran pernapasan.  Keterbatasan  aliran  udara  yang ditimbulkan  dapat  disebabkan  karena  beberapa faktor  seperti  adanya  paparan  alergen,  akibat dari  kegiatan  olahraga,  perubahan  pola  makan, perubahan cuaca, serta karena infeksi virus yang dapat  menyebabkan  peradangan  pada  saluran napas (GINA, 2020).
Berdasarkan World  Health  Organization (WHO)  pada  tahun  2019,  diperkirakan  angka kejadian  asma  di  dunia  terjadi  pada  262  juta jiwa  dan  menyebabkan  kematian  pada 461.000 jiwa di seluruh dunia (WHO, 2019). Berdasarkan Riset  Kesehatan  Dasar  (Riskesdas)  pada  tahun 2018,  angka  kejadian  asma  di  Indonesia  pada semua  usia  mulai  dari tahun  2013  sampai  pada tahun  2018  sudah  mengalami  penurunan  yaitu dari angka 4,5% di tahun  2013 menjadi  2,4% di tahun  2018.  Persentase  angka  kekambuhan asma  di  Indonesia  dalam  12  bulan  terakhir  di tahun  2018  mencapai  angka  57,5%,  dengan persentase angka kekambuhan pada pasien laki- laki lebih sedikit dibandingkan dengan perempuan  yakni  56,1%  untuk  laki-laki  dan 58,8% untuk perempuan.
Penatalaksanaan asma berdasarkan Global Initiative for Asthma (GINA) pada tahun 2020  dibagi  menjadi  3  macam  kategori pengobatan yaitu sebagai controller , reliever dan terapi  tambahan  untuk  pasien  asma  berat. Kombinasi  kortikosteroid-formoterol  fumarate dosis  rendah  merupakan  kombinasi Controller yang  digunakan  untuk  mengurangi  peradangan pada  saluran  napas,  mengendalikan  gejala, mengurangi  resiko  terjadinya  eksaserbasi  dan penurunan  fungsi  paru-paru.  Golongan  obat
kortikosteroid  pada  dosis  rendah  dikombinasi- kan  dengan  golongan short-acting  beta-agonist atau  dengan  obat  formoterol merupakan Reliever yang  digunakan  untuk  menghilangkan gejala yang diperlukan seperti gejala eksaserbasi dan asma yang memburuk (GINA, 2020).
Budesonide  merupakan  golongan  obat kortikosteroid  yang  dianggap  sebagai  pilihan awal  dalam  memulai  pengobatan  pada  asma yang  membutuhkan  kortikosteroid,  karena memiliki  jumlah  data  keamanan  yang  besar, maka  peneliti  lebih  memilih  budesonide dibandingkan  dengan  beclometasone  (Dipiro, 2020).  Budesonide  dapat  memberikan  efek pengobatan  pada  asma  ketika  diberikan  dalam bentuk  inhalasi,  efek  yang  diberikan  yaitu sebagai anti inflamasi. Obat ini efektif pada asma ringan, sedang hingga berat. Efek samping yang dapat  ditimbulkan  pada  pemberian  kortiko- steroid  inhalasi  yaitu  seperti  disfonia  (suara serak  dan  lemah),  batuk,  dan  kandidiasis orofaringeal.  Formoterol  fumarate  merupakan golongan  obat  agonis  beta-2 long  acting yang bersifat  bronkodilator  setelah  diberikan  melalui inhalasi.  Keuntungan  dari  pemberian  obat tersebut  adalah  durasi  kerja  yang  lebih  lama yaitu  hingga  12  jam.  Pada  penderita  asma direkomendasikan penggunan kombinasi golongan  obat  agonis beta-2 long acting dengan golongan  obat  kortikosteroid  yang  diberikan melalui  inhalasi,  kombinasi  tersebut  ditujukan untuk terapi awal pasien (Brunton, Chabner dan Knollmann, 2011).
Menurut Global  Initiative  for  Asthma (GINA),  kombinasi  penggunaan  kortikosteroid- formoterol  fumarate  digunakan  sebagai  lini pengobatan  pertama  dan  kedua  pada preferred controller serta  pada  lini  pengobatan preferred reliever dalam 2 tahun terakhir yaitu pada tahun 2019 dan 2020, sedangkan lini pengobatan pada usia  remaja  sampai  dewasa  di  tahun 2018  tidak direkomendasikan penggunaan kombinasi tersebut,  melainkan  direkomendasikan  peng- gunaan golongan obat short-acting beta-agonist
sebagai lini pengobatan pertama dan kortikosteroid dosis rendah pada lini pengobatan kedua  pada preferred  reliever. Kombinasi kortikosteroid  dengan  formoterol  direkomen- dasikan  untuk preferred  reliever pada  lini pengobatan  ketiga  sampai  kelima.  Pada  tahun 2021  kombinasi  kedua  obat  tersebut  digunakan pada  seluruh  lini  pengobatan  pertama  sampai kelima  baik  pada preferred  reliever maupun preferred controller. Maka berdasarkan perubahan  rekomendasi  lini  pengobatan  dari dekade  tahun  terakhir  ini  peneliti  ingin mengetahui  lebih  lanjut  mengenai  efektivitas dan efek samping dari kedua obat tersebut.
Berdasarkan  penjelasan  di  atas  peneliti ingin  mengkaji  dan  mengetahui  lebih  lanjut mengenai efektivitas ( Forced Expiratory Volume (FEV1), Asthma Control Questionnaire (ACQ-5)) dan  efek  samping  dari  penggunaan  terapi kombinasi antara obat budesonide dan formoterol  fumarate,  yang  mana  penggunaan terapi  kombinasi  tersebut  disarankan  dan menjadi  lini  pengobatan  pertama  untuk
mengontrol gejala pasien serta sebagai preferred reliever menurut Global  Initiative  for  Asthma (GINA) pada pasien asma.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  jenis  penelitian non-eksperimental dengan menggunakan pendekatan narrative  review untuk  mengkaji efektivitas  dan  efek  samping  pada  penggunaan kombinasi budesonide-formoterol fumarate sebagai  terapi  pasien  asma.  Pencarian  pustaka menggunakan
database
online
yang dipublikasikan pada Pubmed , baik artikel ilmiah yang  menggunakan  bahasa  Inggris  atau  bahasa Indonesia.  Metode searching  strategy juga digunakan  pada  pencarian  untuk  mendapatkan artikel ilmiah dengan tepat seperti menggunakan MeSH term dan PICO (Tabel 1). Kata kunci yang digunakan  pada MeSH  term yaitu, “budesonide, formoterol  fumarate drug  combination [ MeSH Term ]” .
Tabel 1. Strategi pencarian literatur dengan PICOT Kata kunci PICOT Deskripsi Patient Asma Intervention Kombinasi budesonide-formoterol fumarate Comparison - Outcome Efektivitas: a. Forced Expiratory Volume (FEV1)
b. Asthma Control Questionnaire (ACQ) Efek samping Time 5 tahun (2017-2021)
Kriteria inklusi digunakan dalam penelitian yaitu artikel  berbahasa  Indonesia  dan  bahasa Inggris  tahun  2017-2021  dengan  metode penelitian Randomized  Controlled  Trial (RCT), kohort, case control ,  dan cross-sectional ;  subjek penelitian pasien asma yang menggunakan terapi kombinasi  budesonide- formoterol  fumarate,  usia ≥12 tahun.  Kriteria  eksklusi  pada  penelitian  ini yaitu  artikel  dengan  topik  yang  relevan  hanya berupa abstrak; artikel predator; dan artikel yang tidak utuh ( full text ).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Berdasarkan  hasil  kajian  pustaka  sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi serta proses pemilihan artikel sesuai dengan bagan alur yang sudah  ditetapkan,  ada  9  artikel  yang memenuhi kriteria  tersebut  dan  dimasukkan  dalam  proses kajian  pustaka  yang  dapat  dilihat  pada  Gambar 1. Hasil  skrining  pustaka  mengenai  efektivitas dari  masing-masing  artikel  dapat  dilihat  pada Tabel  2.  Hasil  skrining  pustaka  mengenai  efek samping  dari  masing-masing  artikel  dapat dilihat pada Tabel 3.
Kombinasi  terapi  budesonide-formoterol fumarate  merupakan  obat  yang  termasuk dalam golongan  obat  kortikosteroid  dan Long  Acting
β 2 -Agonist yang penggunaannya direkomendasi- kan  oleh Global  Initiative  for  Asthma (GINA) pada  tahun  2021.  Penggunaan  kombinasi  kedua obat tersebut direkomendasikan oleh GINA pada lini  pengobatan  pertama  sampai  kelima  baik pada Preferred  controller dan preferred reliever .  Kriteria  yang  digunakan  dalam penelitian yaitu pasien dengan asma, berusia ≥12 tahun,  yang  menggunakan  terapi  kombinasi budesonide-formoterol  fumarate.  Mekanisme kerja  budesonide,  termasuk  dalam  golongan obat kortikosteroid yang mengontrol laju sintesis protein,  menekan  migrasi  polimorfonuklear leukosit atau fibroblas, mengembalikan permeabilitas kapiler dan stabilitas lisosom pada tingkat sel untuk mencegah atau mengendalikan peradangan,  dengan  waktu  paruh  4,7  jam. Mekanisme  kerja  formoterol  fumarate  yang termasuk  dalam  golongan  obat Long Acting  β 2 - Agonist yaitu  dengan  melemaskan  otot  polos bronkus  dengan  aksi  selektif  pada  reseptor β 2 dengan  sedikit  efek  pada  denyut  jantung  serta memiliki  efek  kerja  panjang  atau long  acting, dengan  waktu  paruh  8-10  jam . Untuk  durasi kerja  kombinasi  obat  tersebut  sekitar  12  jam dengan  peningkatan  kontrol  pada  pernapasan terjadi 15 menit setelah penggunaan obat. Kedua
obat  tersebut  dikombinasikan  dengan  tujuan dapat  mengurangi  risiko  terjadinya  eksaserbasi, karena  penggunaan  kortikosteroid  tunggal dalam  dosis  tinggi  dapat  memberikan  efek samping  pada  pasien  seperti  eksaserbasi  parah sehingga dapat diberikan kombinasi dengan obat formoterol  fumarate  pada  dosis  rendah  untuk mengurangi resiko terjadinya eksaserbasi tersebut.  Rekomendasi  penggunaan  kombinasi
obat budesonide-formoterol fumarate pada asma oleh GINA pada tahun 2021, juga didukung oleh bukti-bukti  ilmiah  yang  sudah  dikumpulkan, bukti  tersebut  menunjukkan  adanya  perbaikan kondisi  asma  yang  dapat  dilihat  berdasarkan efektivitas (FEV1, dan ACQ-5) serta beberapa efek samping  yang  ditimbulkan  dari  penggunaan kombinasi tersebut.
Gambar 1 Proses Kajian Pustaka
Pada  proses  pengumpulan  bukti  ilmiah terdapat  9  artikel  yang  menunjukkan  adanya perbaikan kondisi asma pasien setelah menggunakan  kombinasi  kedua  obat  tersebut. Dari  9  artikel  tersebut,  terdapat  delapan  artikel yang menggunakan desain penelitian Randomized  Controlled  Trial dan  satu  artikel yang  menggunakan  metode  penelitian  kohort. Terdapat  dua  artikel  yang  membahas  mengenai efek  samping  dari  penggunaan  kombinasi  obat, dan  untuk  parameter  efektivitas  9  artikel  yang dikumpulkan  membahas  mengenai  parameter yang dapat menunjukkan perbaikan pada pasien asma baik dengan Skor FEV1 atau dengan ACQ-5 ( Asthma Control Quistionnaire ).
Berdasarkan  9  artikel  ilmiah  yang digunakan  dalam  kajian  pustaka,  penggunaan kombinasi budesonide-formoterol fumarate banyak  diberikan  pada  pasien  asma  ringan yaitu  ada  7  artikel,  1  artikel  diberikan  pada
pasien asma ringan sampai sedang, dan 1 artikel lagi  diberikan  untuk preferred  controller dan maintenance .  Dari  9  artikel  yang  digunakan terdapat 3 artikel yang membahas mengenai efek samping  yang  muncul  akibat  penggunaan kombinasi budesonide-formoterol fumarate dalam  dosis  budesonide  200  µg  dan  formoterol fumarate  6  µg  dengan  lama  pemberian  >48 minggu.  Untuk  penggunaan  dosis  obat  dari  9 artikel  semuanya  diberikan  dengan  dosis kombinasi  budesonide  200  µg  dan  formoterol fumarate  6  µg  yang  diberikan  dalam  sediaan inhalasi.  Hasil  keseluruhan  dari  9  artikel menyatakan bahwa penggunaan terapi kombinasi budesonide-formoterol fumarate yang digunakan  sesuai  kebutuhan  atau  keadaan pasien,  mengurangi  risiko  eksaserbasi  parah, inflamasi,  lebih  efektif,  serta  baik  untuk mengontrol  gejala  pada  pasien  dewasa  dengan asma ringan sampai sedang.
9 artikel memenuhi penilaian kelayakan artikel utuh
( full text )
a. 4 artikel dieksklusi karena       subjek penelitian tidak sesuai
b. 37 artikel dieksklusi karena desain penelitian tidak sesuai
c. 11 artikel dieksklusi karena hasil penelitian tidak sesuai
Skrining awal 61 artikel a. 101 artikel dieksklusi karena diterbitkan sebelum tahun 2016
b. 46  artikel  dieksklusi  karena tidak full text Identifikasi artikel dari database PubMed terdapat 208 artikel Ink lu si El ig ib il it as Sk ri n ing Id entif ik as i 9 artikel masuk dalam kajian pustaka
Kajian Pustaka Efektivitas dan Efek Samping Terapi Kombinasi Budesonide - Formoterol Fumarate pada Pasien Asma

## Pengertian  asma  sendiri  berdasarkan
Global Initiative for Asthma (GINA) pada tahun 2020 yaitu suatu penyakit yang ditandai dengan adanya inflamasi kronis pada saluran pernapasan.  Asma  dapat  menimbulkan  gejala yang sangat bervariasi, bahkan gejala bisa hilang dan  tidak  dirasakan  selama  kurun  waktu tertentu,  namun  tidak  menutup  kemungkinan bahwa  gejala  juga  dapat  timbul  secara  tiba-tiba (episodik).  Maka  untuk  mengontrol  asma  dapat dilakukan  dengan  bantuan  ACQ-5.  Menurut Henderson et al. (2013), ACQ-5 ( Asthma Control Questionnaire )  merupakan  alat  yang  digunakan untuk  membantu  menilai  kontrol  asma  secara oportunistik  selama  konsultasi,  dengan  adanya pertanyaan  dari  ACQ-5  dapat  mendorong tinjauan  pengobatan,  memperkuat  manfaat kepatuhan  dan  meningkatkan  keterampilan manajemen  diri,  yang  dapat  meningkatkan kontrol asma jangka panjang. ACQ-5 terdiri dari 5  pertanyaan  tentang  gejala  asma  pada  minggu sebelumnya dimana masing-masing pertanyaaan diberi  skor  dengan  kisaran  0  (tidak  ada gangguan)  sampai  6  (gangguan  maksimum) serta  skor  keseluruhan  yaitu  rata-rata  dari  lima tanggapan tersebut. Hasil skor ACQ-5 diklasifikasikan menjadi tiga kelompok, pertama <0,75  yang  menunjukkan  asma  terkontrol  baik, kedua  skor  0,75-1,5  yang  menunjukkan  asma terkontrol  sebagian,  ketiga  skor  >1,5  yang menunjukkan asma tidak terkontrol,  penurunan skor  0,5  merupakan  perbedaan  minimal  yang penting  secara  klinis.  Parameter  ACQ-5  dilihat dari  6  artikel  yang  dikaji  berada  di  antara  skor 0,75-1,5  yang  menunjukkan  asma  terkontrol sebagian, hal tersebut dikarenakan terdapat data pasien yang hilang pada post- terapi skor ACQ-5. N amun  menurut  O’Byrne et  al .  (2018)  apabila terjadi  penurunan  skor  0,5  unit  dari  sebelum pemberian  terapi  hal  ini  sudah  menunjukkan adanya perbaikan secara klinis pada pasien. Hal ini  juga  ditunjang  dengan  adanya  perbaikan melalui  skor  hasil  FEV1  (Bateman et  al. ,  2018; Hardy et al. , 2019; Beasley et al. , 2019; Reddel et al. ,  2021;  O’Byrne et  al. ,  2018;  Bateman et  al. , 2021) dan 1 artikel yang menunjukkan skor <0,75 yang menunjukkan asma terkontrol baik (Cheng et al., 2020).
Pada  pasien  asma  skor  FEV1  atau Forced
Expiratory Volume
digunakan untuk mengetahui  tingkat  keparahan  obstruksi  aliran udara pada asma, berdasarkan GINA pada tahun 2020  derajad  asma  dibedakan  menjadi  empat yaitu asma intermitten dengan skor FEV1 >80%, asma ringan skor FEV1 >80%, asma sedang skor FEV1  60%-80%,  dan  asma  berat  skor  FEV1 <60%.  Dilihat  dari  9  artikel  yang  dikaji  semua menunjukkan  hasil  skor  FEV1  yang  baik  yaitu >80%,  yang  dapat  diartikan  bahwa  dengan terapi kombinasi budesonide-formoterol fumarate  dapat memperbaiki Forced Expiratory Volume pada pasien asma baik pada asma ringan
sampai   sedang sesuai dengan hasil 9 artikel yang dikaji (Bateman et al. , 2018; Cheng et al., 2020; Hardy et al. , 2019; Beasley et al. , 2019; Reddel et al. ,  2021; O’Byrne et al. ,  2020;  O’Byrne et  al. , 2018;  Bateman et  al. ,  2021;  FitzGerald et  al., 2021).  Hal  tersebut  sesuai  dengan  mekanisme kerja  kedua  obat  yaitu  budesonide  yang  bekerja dengan  mengembalikan  permeabilitas  kapiler serta mencegah atau mengendalikan peradangan dan  formoterol  fumarate  yang  bekerja  dengan melemaskan  otot  polos  bronkus  (Lacy et  al ., 2009).
Jika  dilihat  dari  hasil  penelitian  terkait dengan  efek  samping  yang  ditimbulkan  dari terapi
kombinasi budesonide-formoterol fumarate  mempunyai  keamanan  yang  cukup baik,  dari 9  artikel  yang  dikaji  hanya  3  artikel yang  menunjukkan  adanya  efek  samping  dalam dosis  budesonide  200  µg  dan  formoterol fumarate  6  µg.  Artikel  pertama  dengan  lama pemberian  52  minggu  menunjukkan  sebanyak 437  subjek  terjadi  efek  samping  nasofaringitis yang  terjadi  pada  35%  atau  pada  153  subjek. Artikel  kedua  dengan  lama  pemberian  52 minggu  menunjukkan  sebanyak  220  subjek hanya  terdapat  beberapa  subjek  penelitian  yang mengalami  efek  samping  seperti  nasofaringitis yang  terjadi  pada  21,2%  atau  pada  46  subjek, influenza  9%  atau  20  subjek,  infeksi  saluran pernapasan  bawah  6,3%  atau  14  subjek,  sakit kepala  4,1%  atau 9  subjek,  batuk  4,5%  atau  10 subjek,  sinusitis  4,1%  atau  9  subjek,  sakit punggung  3,2% atau  7  subjek, nyeri orofaringeal  2,3%  atau  5  subjek, ligament sprain 3,6%  atau  8  subjek,  gastroenteritis 1,8%  atau  4  subjek,  kecemasan  2,7%  atau  6 subjek,  infeksi  saluran  pernapasan  atas  oleh virus  2,7%  atau  6  subjek,  sakit  gigi  0,5%  atau  1 subjek,  migrain  2,3%  atau  5  subjek  (Beasley et al. , 2019). Artikel ketiga dengan lama pemberian >48  minggu  menunjukkan  efek  samping  yang lebih  bervariasi  dari  3366  subjek  penelitian hanya terdapat beberapa subjek yang mengalami efek  samping  seperti  oral  kandidiasis  yang terjadi  pada  0,1%  atau  4  subjek,  infeksi kandida <0,1%  atau  1  subjek,  disfonia  0,2%  atau  8 subjek,  sakit  kepala  2,2%  atau  75  subjek, hipertensi  1,2%  atau  41  subjek,  bronko- pneumonia  meningkat  0,3%  atau  9  subjek, kecemasan  0,3%  atau  9  subjek,  takikardia  0,2% atau  7  subjek, angina  pectoris 0,2%  atau  6 subjek, tremor 0,2% atau 6 subjek, palpitasi 0,1% atau 4 subjek, hipokalemia <0,1% atau 2 subjek, kejang otot   0,1% atau 4 subjek, insomnia 0,1% atau 5 subjek,  diabetes melitus  yang tidak terkontrol dengan baik <0,1% atau 1 subjek, metabolic bone effect and fractures 0,4% atau 14 subjek, katarak atau  glaukoma  0,1%  atau  4  subjek,  gangguan jiwa 0,2% atau 7 subjek, luka memar 0,3% atau 9 subjek,  disgeusia  <0,1%  atau  1  subjek.  Efek samping  lokal  secara  keseluruhan  sangat  jarang terjadi  yaitu  hanya  sebanyak  0,1%  di  antaranya
seperti  oral  kandidiasis,  infeksi  kandida  dan disfonia  (FitzGerald et  al., 2021).  Berdasarkan pembahasan  di  atas  ditunjukkan  bahwa penggunaan terapi kombinasi budesonide 200 µg dan  formoterol  fumarate  6 µg  yang  digunakan 1 inhalasi  1-2  kali  sehari  aman  digunakan  sesuai dengan  tujuan  dari  terapi  kombinasi  tersebut yaitu  untuk  mengurangi  risiko  eksaserbasi parah,  inflamasi,  lebih  efektif,  serta  baik  untuk mengontrol  gejala  pada  pasien  dewasa  dengan asma ringan sampai sedang.

## KESIMPULAN
Berdasarkan  9  jurnal  yang  digunakan
dalam proses kajian pustaka, penggunaan terapi kombinasi  budesonide  200  µg  dan  formoterol fumarate 6 µg yang digunakan 1 inhalasi 1-2 kali sehari efektif dalam mengurangi risiko eksaserbasi  parah,  inflamasi,  serta  baik  untuk mengontrol  gejala  pada  pasien  dewasa  dengan asma  ringan  sampai  sedang  yang  dapat  dilihat melalui  skor  ACQ-5  dan  FEV1.  Kombinasi tersebut juga aman digunakan dalam pengobatan  asma  kecuali  dalam  penggunaan jangka panjang (>48 minggu) efek samping yang dapat  muncul  seperti  nasofaringitis  (35%), infeksi saluran pernapasan atas (32%).

## Daftar Pustaka
Bateman, E.D., Helen, K.R., Paul, M.O., Peter, J.B., Nanshan, Z.,  Christina,  K.,  Carin,  J.,  Rosa,  L.,  Agnieszka,  S.P.,  and FitzGerald,  J.M., 2018,  As-needed  budesonide-formoterol versus  maintenance  budesonide  in  mild  asthma, The  New England Journal of Medicine, 378(20): 1877- 1887.
Bateman, E.D., O'Byrne, P.M., FitzGerald, J.M., Barnes, P.J., Zheng, J., Lamarca, R., Puu, M., Parikh, H.,  Alagappan, V., and  Reddel,  H.K.,  2021,  Positioning  as-needed  budesonide- formoterol  for  mild  asthma  effect  of  prestudy  treatment  in pooled  analysis  of  SYGMA  1  and 2, Annals  of  the American Thoracic Society, 18(12): 2007-2017.
Beasley,  R.,  Holliday,  M.,  Reddel,  H.K.,  Braithwaite,  I., Ebmeier,  S.,  Hancox,  R.J.,  Harrison,  T.,  Houghton,  C., Oldfield,  K.,  Papi,  A.,  Pavord,  I.D.,  Williams,  M.  and Weatherall,  M.,  2019,  Controlled  trial  of  budesonide- formoterol  as  needed  for  mild asthma, The  New  England Journal of Medicine, 380(21): 2020-2030.
Brunton,  L.L.,  Chabner,  B.A.,  Knollmann,  B.C.,  2011, Goodman  & Gilman’s The  Pharmalogical  Basis  of Therapeutics, 12 th Edition,  The  McGraw-Hills  Companies,
New York.
Cheng,  S.L., Ho,  M.L.,  Lai,  Y.F., Wang, H.C., Hsu,  J.Y.,  Liu, S.F., Huang, M.S., Lee, C.H., Lin, C.H., Hang, L.H., Liu, Y.C., Yang.  K.Y.,  and  Wang,  J.H., 2020,  Budesonide/formoterol anti-inflamatory  reliever  and  maintenance  or  fluticasone propionate/salmeterol  plus  as-needed,  short- acting  β 2 agonist: real-world effectiveness in patients without optimally controlled  asTHma  (REACT)  study ,  Drug  Design, Development and Therapy, 2020(14): 5441-5450.
Chrastina,  J.,  2016,  PICO(T)  and  PCD  formats  of  clinically relevant  question  in  the  conceptualization  of  special education research, Journal of Exceptional, 1(8): 31-40.
Dipiro, J.T., Yee, G.C., Posey, L.M., Haines, S.T., Nolin, T.D., Ellingrod,  V.,  2020, Pharmacotherapy:  A  pathophysiologis approach ,  11 th Edition,  The  McGraw-Hills  Companies,  New York.
FitzGerald, J.M., O'Byrne, P.M., Bateman, E.D., Barnes, P.J., Zheng,  J.,  Ivanov,  S.,  Lamarca,  R.,  Larsdotter,  U.,  Emerath, U., Jansen, G., Puu, M., Alagappan, V.K.T., Surmont, F. and Reddel,  H.K.,  2021,  Safety  of  as-needed  budesonide-mild asthma:  data  from  the  two  phase  III  SYGMA  studies, Drug Safety, 44(2021): 467-478.
Garrard,  J.,  2017, Health  Sciences  Literature  Review  Made Easy  The  Matrix  Method, 5 th Edition,  Jones  &  Bartlett Learning, USA.
GINA,  2020,  Global  Initiative  for  Asthma,  Global  Initiative for  Asthma, Pocket  Guide  for  Asthma  Management  and Prevention , https://ginasthma.org/gina-reports/
GINA,  2021,  Global  Initiative  for  Asthma,  Global  Initiative for  Asthma, Pocket  Guide  for  Asthma  Management  and
Prevention , https://ginasthma.org/gina-reports/
Hardy,  J.,  Baggott,  C.,  Fingleton,  J.,  Reddel,  H.K.,  Hancox, R.J.,  Harwood,  M.,  Corin,  A.,  Sparks,  J.,  Hall,  D.,  Sabbagh, D.,  Mane,  S.,  Vohlidkova,  A.,  Martindale,  J.,  Williams,  M., Shirtcliffe,  P.,  Holliday,  M.,  Weatherall,  M.  and  Beasley,  R., 2019,  Budesonide-formoterol  reliever  therapy  versus maintenance  budesonide  plus terbutaline reliever therapy in adults  with  mild  to  moderate  asthma  (PRACTICAL):  a  52- week,  open  label,  multicentre,  superiority,  randomised controlled trial, Lancet , 394(10202): 919-928.
Henderson, J., Hancock, K., Armour, C., Harrison, C., Miller, G.,  2013,  Asthma  control in  general practice-GP  and  patient perspectives  compared, Australian  Family  Physician, 42(10): 740-743
Hochadel,  M.,  2014, Mosby’s Drug  Reference  for  Health Prosessions, 4 th Edition, Elsevier Mosby, USA.
Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia,  2018, Hasil Utama RISKESDAS 2018, Indonesia.
Lacy, F.C., Amstrong, L.L., Goldman, M.P., Lance, L.L., 2009, Drug  Information  Handbook, 17 th edition , American Pharmacists Association, Lexi-Comp., Inc., New York.
O'Byrne, P.M., FitzGerald, J.M., Bateman, E.D., Barnes, P.J., Zheng,  J.,  Gustafson,  P.,  Lamarca,  R.,  Puu,    M.,  Keen,  C., Alagappan, V.K.T., and Reddel, H.K., 2020, Effect of a single day  of  increased  as-needed  budesonide-formoterol  use  on short-term risk of severe exacerbations in patients with mild asthma:  a  post-hoc  analysis  of  the  SYGMA  1  study, The Lancet Respiratory Medicine, 9(2): 149-158.
O'Byrne, P.M., FitzGerald, J.M., Bateman, E.D., Barnes, P.J., Zhong,  N.,  Keen,  C.,  Jorup,  C.,  Lamarca,  R.,  Ivanov,  S., Reddel,  H.K., 2018,  Inhaled  combined  budesonide- formoterol  as  needed  in  mild  asthma, The  New  England Journal of Medicine, 378(20): 1865-1876.
Reddel,  H.K.,  O'Byrne,  P.M.,  FitzGerald,  J.M.,  Barnes,  P.J., Zheng,  J.,  Ivanov,  S.,  Lamarca,  R.,  Puu,  M.,  Alagappan, V.K.T.,  and  Bateman,  E.D.,  2021,  Efficacy  and  safety  of  as- needed  budesonide-formoterol  in  adolescents  with  mild asthma, The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 9(8): 3069-3077.
Simbolon,  D.,  2021, Literature  Review  untuk  Penelitian Kesehatan , Bintang Pustaka Madani, Yogyakarta
Snyder, H., 2019, Literature review as a research methodology: an  overview  and  guidelines, Journal  of  Business  Research , 104(2019): 333-339.
Straus,  S.E.,  Glasziou,  P.,  Richardson,  W.S.,  Haynes,  R.B., 2019, Evidence-Based Medicine: How To Practice and Teach EBM , 5 th Edition, Elsevier, New York.
World  Health  Organization,  2019,  Asthma,  diakses  pada  23
Juli 2021,
https://www.who.int/news-room/fact- sheets/detail/asthma .
Kajian Pustaka Efektivitas dan Efek Samping Terapi Kombinasi Budesonide - Formoterol Fumarate pada Pasien Asma
Tabel 2. Hasil skrining pustaka mengenai efektivitas Nama Penulis, Tahun Publikasi Pembanding/ kelompok kontrol Hasil Efektivitas Judul Artikel Tempat Penelitian Desain Penelitian Jumlah Subjek Dosis Pemberian Parameter Pre - Terapi Post - terapi Kesimpulan As-needed budesonide- formoterol versus maintenance budesonide mild asthma in budesonide/for moterol Bateman et al., 2018 Afrika Selatan Double-blind ( Randomized Controlled Trial ) 2089 dengan asma ringan Budesonide 200 µg- formoterol fumarate 6 µg (Symbicort turbuheler) dua kali sehari sesuai kebutuhan selama 52 minggu Budesonide 200 µg (Pulmicort turbuheler) + terbutaline 0,5 mg (turbuheler) dua kali sehari FEV1 ACQ-5 FEV1(%): 84,4±13,9 (asma ringan) ACQ-5: 1,51 ± 0,90 FEV1(%): 96,3±13,8 (asma terkontrol baik) (P=0,003) ACQ-5: 1,49 ± 0,89 (P<0,001) Skor ACQ-5 berkisar antara 0,75-1,5 yaitu asma terkontrol sebagian Anti- inflamatory reliever and maintenance or fluticasone propionate/sal meterol plus as- needed, short- acting β 2
agonist: real- world effectiveness in patients  without optimally controlled asTHma (REACT) study Cheng et  al., 2020 Taiwan Kohort 551 dengan asma tidak terkontrol Budesonide 200 µg- formoterol fumarate 6 µg (Symbicort turbuheler) sesuai kebutuhan selama 16 minggu Flutikason- Salmeterol (Seretide diskus) sesuai kebutuhan ACQ-5 ACQ-5: 1,54±1,06 ACQ-5: 0,63±0,80 (p=0,004) Skor ACQ-5 <0,75 yaitu asma terkontrol baik
Nama Tabel 2. Lanjutan hasil skrining pustaka mengenai efektivitas Pembanding/ Hasil Efektivitas Judul Artikel Penulis, Tahun Publikasi Tempat Penelitian Desain Penelitian Jumlah Subjek Dosis Pemberian kelompok kontrol Parameter Pre - Terapi Post - terapi Kesimpulan Budesonide- formoterol reliever therapy versus maintenance budesonide plus terbutaline reliever therapy in  adults  with mild to moderate asthma (PRACTICAL) a 52-week, open label, mulcentre, superiority, randomised controlled trial Hardy et New Randomized 437 Budesonide Budesonide FEV1 FEV1: Skor ACQ-5 al., 2019 Zealand Controlled dengan asma  200 µg- 200 µg ACQ-5 87,8%±16,4  berkisar antara Trial ringan- formoterol (turbuheler) 1 0,75-1,5 yaitu asma sedang fumarate 6 µg (Symbicort turbuheler) satu inhalasi sehari selama inhalasi 2 kali sehari + terbutaline 250 µg (turbuheler) 2 ACQ-5: (asma terkontrol baik) ACQ-5: terkontrol sebagian 52 minggu inhalasi sehari 1,15 1,1±0,8 Controlled  trial Beasley New Randomized 220 Budesonide Albuterol 100 FEV1 FEV1: Skor ACQ-5 of  budesonide- et al., 2019 Zealand Controlled dengan 200 µg- µg 2 inhalasi ACQ-5 89,8%±14, berkisar antara formoterol  as Trial asma formoterol sehari; 1 0,75-1,5 yaitu needed for mild asthma ringan fumarate 6 µg (Symbicort turbuheler) 1 inhalasi sehari dalam 52 minggu Budesonide 200 µg (turbuheler) 1 inhalasi 2 kali sehari (asma terkontrol baik) ACQ-5: 1,1±0,7 asma terkontrol sebagian Efficacy  and safety  of as- needed budesonide- formoterol in adolescents with mild asthma Reddel et al., 2021 Australia Double-blind ( Randomized Controlled Trial ) 366 dengan asma ringan Budesonide 200 µg- formoterol fumarate 6 µg (Symbicort turbuheler) 2 kali sehari selama 52 minggu Budesonide 200 µg + terbutaline sesuai kebutuhan/ terbutaline 0,5 mg 2 kali sehari FEV1 ACQ-5  FEV1: 87,95±13,8 6 (asma ringan) ACQ-5: 1,51±0,98 FEV1: 89,8%±14,5 (asma terkontrol baik) (P<0,001) ACQ-5: 1,30±0,85 Skor ACQ-5 berkisar antara 0,75-1,5 yaitu asma terkontrol sebagian
Kajian Pustaka Efektivitas dan Efek Samping Terapi Kombinasi Budesonide - Formoterol Fumarate pada Pasien Asma
Tabel 2. Lanjutan hasil skrining pustaka mengenai efektivitas Nama Penulis, Tahun Publikasi Pembanding/ kelompok kontrol Hasil Efektivitas Judul Artikel Tempat Penelitian Desain Penelitian Jumlah Subjek Dosis Pemberian Parameter Pre - Terapi Post - terapi Kesimpulan Effect of a single day of increased as-needed budesonide-
formoterol use on short-term risk  of  severe exacerbations in patients with  mild asthma: a post- hoc analysis of the       SYGMA 1 study O’Byrne et al., 2020 Kanada Double-blind ( Randomized Controlled Trial ) 1279 dengan asma ringan Budesonide 200 µg- formoterol fumarate 6 µg (Symbicort turbuheler) 2 kali sehari selama 52 minggu Terbutaline 0,5 mg + budesonide 200 µg (turbuheler) 2 kali sehari FEV1 FEV1: 84,2%±14. 1 FEV1: 95,6%±13, 7 (asma ringan) Asma terkontrol baik Inhaled O’Byrne et al., 2018 Kanada Double-blind 1277 Budesonide 200 µg; formoterol fumarate 6 µg (Symbicort turbuheler) 2 kali sehari selama 52 minggu Terbutalin 0,5 mg (turbuheler) 2 kali sehari; budesonide 200 µg (turbuheler) 2 kali sehari FEV1 ACQ-5 FEV1: 84,18%±1 4,24 (asma ringan) FEV1: 95,86%±1 4,02 (asma ringan) Skor ACQ-5 berkisar antara 0,75-1,5 yaitu asma terkontrol sebagian combined ( Randomized dengan budesonide- Controlled asma formoterol as Trial ) ringan needed in mild asthma ACQ-5: 1,61±0,97 ACQ-5: 1,57±10,97 postioning as- needed budesonide- formoterol  for mild asthma effect of pre study treatment in  pooled  analysis of SYGMA 1 and                      2 Bateman e t al., 2021 Amerika Double-blind ( Randomized Controlled Trial ) 3366 dengan asma ringan Budesonide 200µg; formoterol fumarate  6  µg (Symbicort turbuheler) 2 kali sehari selama 5 minggu Budesonide 200 µg + terbutaline  0,5 mg (turbuheler)    2 kali sehari FEV1 ACQ-5 ACQ-5: 1,53±0,97 FEV1: 84,33%±14,02( asma terkontrol baik) (P=0,001) ACQ-5: 1,20±0,79 (P=0,03) Skor ACQ-5 Berkisar antara 0,75-1,5 yaitu asma sebagian terkontrol
Nama Tabel 2. Lanjutan hasil skrining pustaka mengenai efektivitas Pembanding/ Hasil Efektivitas Judul Artikel Penulis, Tahun Publikasi Tempat Penelitian Desain Penelitian Jumlah Subjek Dosis Pemberian kelompok kontrol Parameter Pre - Terapi Post - terapi Kesimpulan Safety of as needed budesonide- mild asthma: data from the  two phase  III SYGMA Studies FitzGerald et al., 2021 Inggris Double-blind ( Randomized Controlled Trial) 3366 dengan asma ringan Budesonide 200 µg; formoterol fumarate  6  µg (Symbicort turbuheler) 2 kali sehari selama >48 minggu Budesonide 200 µg + terbutaline 0,5 mg (turbuheler)  2 kali sehari FEV1 FEV1: 84,3%±14,0 (asma terkontrol baik) Asma terkontrol baik
Kajian Pustaka Efektivitas dan Efek Samping Terapi Kombinasi Budesonide - Formoterol Fumarate pada Pasien Asma
Tabel 3. Hasil skrining pustaka mengenai efek samping Judul Artikel Nama Penulis, Tahun Publikasi Tempat Penelitian Desain Penelitian Jumlah Subjek Dosis Pemberian Hasil Efek Samping As-needed budesonide-formoterol versus maintenance budesonide in mild asthma Bateman et al., 2018 Afrika Selatan Double-blind ( Randomized Controlled Trial ) 2089 dengan asma ringan Budesonide 200 µg-formoterol fumarate 6 µg (Symbicort turbuheler) dua kali sehari sesuai kebutuhan selama 52 minggu - Budesonide/formoterol anti- inflamatory reliever and maintenance or fluticasone propionate/salmeterol plus as- needed, short-acting β 2 agonist: real-world effectiveness in patients without optimally controlled asTHma (REACT) study Cheng et al., 2020 Taiwan Kohort 551 dengan asma tidak terkontrol Budesonide  200 µg-formoterol fumarate 6 µg (Symbicort turbuheler) sesuai kebutuhan selama 16 minggu - Budesonide-formoterol  reliever therapy versus  maintenance  budesonide  plus terbutaline  reliever  therapy  in  adults with mild to moderate  asthma
(PRACTICAL)  a  52-week,  open  label,
multicentre,  superiority,  randomised controlled trial Hardy et  al., 2019 New Zealand Randomized Controlled Trial 437 dengan asma ringgan hingga sedang Budesonide 200 µg-formoterol fumarate 6 µg (Symbicort turbuheler)  satu inhalasi sehari selama 52 minggu Nasofaringitis (35%)
Tabel 3. Lanjutan hasil skrining pustaka mengenai efek samping Judul Artikel Nama Penulis, Tahun Publikasi Tempat Penelitian Desain Penelitian Jumlah Subjek Dosis Pemberian Hasil Efek Samping Controlled trial of budesonide- formoterol as needed for mild asthma Beasley et al., 2019 New Zealand Randomized Controlled Trial 220 dengan asma ringan Budesonide 200 µg-formoterol fumarate 6 µg dalam 52 minggu Infeksi  saluran  pernapasan  atas  (32%);  nasofaringitis  (21,2%); influenza  (9%);  infeksi  saluran  pernapasan  bawah  (6,3%);  sakit kepala (4,1%); batuk (4,5%); sinusitis (4,1%); sakit punggung (3,2%); nyeri  orofaringeal  (2,3%); ligament  sprain (3,6%);  gastroenteritis
(1,8%); kecemasan (2,7%); infeksi saluran pernapasan atas oleh virus (2,7%); sakit gigi (0,5%); migrain (2,3%) Efficacy and safety of as-needed budesonide-formoterol in adolescents with mild asthma Reddel et al., 2021 Australia Double- blind ( Randomized Controlled Trial ) 366 dengan asma ringan Budesonide 200 µg-formoterol fumarate 6 µg (Symbicort turbuheler) 1 inhalasi sehari dalam 52 minggu -
Effect of a single day of increased as- needed budesonide-formoterol use on short-term risk of severe exacerbations in patients with mild asthma: a post-hoc analysis of the SYGMA 1 study O’Byrne et al., 2020 Kanada Double- blind ( Randomized Controlled Trial ) 1279 dengan asma ringan Budesonide 200 µg-formoterol fumarate 6 µg (Symbicort turbuheler) 2 kali sehari selama 52 minggu - Inhaled combined budesonide- formoterol as needed in mild asthma O’Byrne et al., 2018 Kanada Double- blind ( Randomized Controlled Trial ) 1277 dengan asma ringan Budesonide 200 µg; formoterol fumarate 6 µg selama 52 minggu
-
Kajian Pustaka Efektivitas dan Efek Samping Terapi Kombinasi Budesonide - Formoterol Fumarate pada Pasien Asma
Tabel 3. Lanjutan hasil skrining pustaka mengenai efek samping Judul Artikel Nama Penulis, Tahun Publikasi Tempat Penelitian Desain Penelitian Jumlah Subjek Dosis Pemberian Hasil Efek Samping Postioning as-needed budesonide- formoterol for mild asthma effect of prestudy treatment in pooled analysis of SYGMA 1 and 2 Bateman et al., 2021 Amerika Double- blind ( Randomized Controlled Trial ) 3366 dengan asma ringan Budesonide 200 µg; formoterol fumarate 6 µg (Symbicort turbuheler) 2 kali sehari selama 52 minggu - Safety of as-needed budesonide- mild asthma: data  from  the  two phase III SYGMA studies FitzGerald et al., 2021 Inggris Double- blind ( Randomized Controlled Trial ) 3366 dengan asma ringan Budesonide 200 µg; formoterol fumarate 6 µg (Symbicort turbuheler) 2 kali sehari selama >48 minggu Oral  kandidiasis  (0,1%);  infeksi  kandida  (<0,1%);  disfonia  (0,2%); sakit kepala (2,2%); hipertensi (1,2%); bronkopneumonia meningkat (0,3%);  kecemasan  (0,3%)takikardia  (0,2%);  angina  pectoris (0,2%);  tremor  (0,2%);  palpitasi  (0,1%);  hipokalemia  (<0,1%); kejang  otot  (0,1%);  insomnia  (0,1%);  diabetes  melitus  yang  tidak terkontrol dengan baik (<0,1%); metabolic bone effect and fractures (0,4%);  katarak  atau  glaukoma  (0,1%);  luka  memar  (0,3%); disgeusia (<0,1%)