Hubungan Antara Kadar Homosistein Serum Fase Akut dengan Kemandirian Fungsional Jangka Pendek Pasien Stroke Iskemik

## Isnawan Widyayanto
Latar belakang : Hiperhomosisteinemia  merupakan faktor resiko stroke yang dapat dimodifikasi, namun apakah homosistein (Hcy) fase  akut  salah  satu  faktor  yang  mempengaruhi  keparahan  dan prognosis  stroke  iskemik  masih  kontroversi.  Penelitian  ini bertujuan  untuk  menilai  hubungan  antara  kadar  homosistein serum  fase  akut  dengan  kemandirian  fungsional  stroke  iskemik jangka pendek.
Metode  : Penelitian  ini  menggunakan  rancangan  belah  lintang, melibatkan 30 pasien stroke iskemik yang dirawat inap di RS. Dr. Kariadi dalam 48 jam sejak onset. Homosistein serum diperiksa dalam  kurun  72  jam  setelah  onset  gejala.  Kadar  homosistein dikategorikan  menjadi  dua,  homosistein  tinggi  (Hcy>15  μmol/l) dan  homosistein  normal  (Hcy<15  μmol/l).  Keluaran  4  minggu setelah  onset  dinilai  menggunakan Barthel  Index (BI).  Skor  BI ditetapkan mandiri bila skor >95 dan tidak mandiri bila skor <95. Hasil  : Sebanyak  30  pasien,  18  (60,0%)  laki-laki  dan  12  (40,0%) perempuan  dengan  rerata  usia  60,40  ±  7,71  tahun  dievalusi. Rerata Hcy puasa semua pasien adalah 14,74 ± 5,47 μmol/L. Empat belas pasien (46,7%) memiliki Hcy tinggi (Hcy >15 μmol/L). Rerata Hcy pada subjek yang masuk kategori Hcy tinggi adalah 19,46 ± 3,71 μmol/L dan rerata pada subjek dengan Hcy normal adalah 10,61  ±  7,10  μmol/L.  Rerata  BI  pada  subjek  dengan hiperhomosisteinemia  adalah  86,79  ±  12,03  dan  rerata  BI  pada subjek dengan kadar homosistein normal adalah 86,88 ± 14,36. Hasil uji Chi-Square menunjukkan tidak terdapat hubungan antara kadar Hcy dengan nilai Barthel Index (BI) ( p =0,464).
Simpulan  : Kadar  homosistein  fase  akut  stroke  iskemik  tidak berhubungan  dengan  kemandirian  fungsional  stroke  iskemik jangka pendek (4 minggu).
Kata kunci : Homosistein, keluaran, stroke iskemik, Indeks Barthel.

## PPDS I, Bagian Neurologi Fakultas Kedokteran UNDIP/RSUP Dr. Kariadi, Semarang

## Abstrak
Background  : Hiperhomocysteinemia  is  a  proposed  causal modifiable risk factor for ischemic stroke, but whether acute phase homocysteine (Hcy) affects stroke severity and prognosis remains controversial. Objective :to determine the relationship between homocysteine  level  in  acute  phase  and  short-term  functional independence of ischemic stroke.
Methods : The study employed cross-sectional design to study 30 hospitalized  adult  patients  in  Kariadi  Hospital  with  first  acute ischemic  stroke  presenting  within  48  hours  of  onset.  Fasting homocysteine was recorded within 72 hours after symptom onset. Participant were divided into high level Hcy (Hcy >15 μmol/L) and normal level Hcy (Hcy < 15 μmol/L).  Functional independence at 4 weeks of onset was assessed using Barthel Index (BI). Total BI score categorized as indepence if   > 95 and defined as dependence if < 95.
Results : Thirty patients, 18 (60,0%) men and 12 (40,0%) women with mean age of 60,40 ± 7,71 years old were evaluated. The mean of  fasting  Hcy  level  in  all  subjects  was  14,74  ±  5,47  μmol/L. Fourteen patients (46,7%) had high level Hcy (>15 μmol/L). The mean Hcy in high level Hcy group was 19,46 ± 3,71 μmol/L and in normal level Hcy group was 10,61 ± 7,10. The mean BI score in subject categorized as hyperhomocysteinemia was 86,79 ± 12,03 and in subject with normal homocysteine was 86,88 ± 14,36. Chi- Square test revealed Hcy level was not related with total BI score 4 weeks after onset ( p =0,464). Conclusion : Homocysteine level in  acute phase ischemic stroke  is not related with short-term (4 week) functional independence.
Keywords  : Homocysteine;  ischemic  stroke;  outcome;  barthel Index (BI).

## Abstract
Relationship between acute phase serum homocysteine and the short-term functional independence of ischemic stroke

## Original Article
Med Hosp 2014; vol 3 (1) : 20–24

## Medica Hospitalia

## PENDAHULUAN
Stroke  merupakan  penyakit  yang  paling  tinggi menyebabkan  disabilitas  pada  manusia.  Semua  jenis stroke  iskemik  disebabkan  oleh  oklusi  emboli  atau 1 trombosis  dari  salah  satu  arteri  yang  mendarahi  otak. Homosistein  adalah  asam  amino  yang  mengandung sulfydril dan membutuhkan vitamin B6, B12, asam folat dan betaine untuk metabolisme. Konsentrasi normal total Hcy  (tHcy)  berkisar  5–15  µmol/L  dalam  keadaan puasa.Hiperhomosisteinemia  (HHcy)  diklasifikasikan menjadi  moderat  (konsentrasi  tHcy  plasma  15–30 µmol/L),  menengah  (konsentrasi  tHcy  plasma  31–-100 µmol/L), dan berat (konsentrasi tHcy plasma > 100 umol 2 /L).  Baik faktor dapatan maupun faktor genetik dapat berdampak  pada  tHcy  plasma.  Jenis  kelamin  laki-laki, penuaan,  merokok,  gangguan  fungsi  ginjal,  dan beberapa  obat  seperti  kortikosteroid  dan  siklosporin adalah  beberapa  contoh  penyebab  dapatan (acquired) . Mutasi homozigot C677T dari 5,10- methylene tetra hydro folate reductase (MTHFR) merupakan faktor genetik yang 3-6 utama.
Beberapa  penelitian  mendukung  bahwa  tHcy yang  tinggi  merupakan  faktor  risiko  yang  kuat  dan independen untuk penyakit pembuluh darah termasuk iskemik  serebral  stroke.  Tan et  al meneliti  109  dewasa muda  Asia  (Cina,  India,  dan  Melayu)  dengan  stroke iskemik  dan  menemukan  hubungan  yang  kuat  antara peningkatan Hcy dan stroke iskemik (OR = 5.17, 95% CI:
7 1,96–13,63, p =0,001).   Penelitian  lain  melaporkan  hasil yang  sama  pada  populasi  Turki  dan  Melayu  dengan 8,9 stroke iskemik.  Biswas et al melakukan penelitian pada 120  pasien  India  dengan  stroke  iskemik  akut  dan menunjukkan bahwa terdapat hubungan yang bermakna 10 antara HHcy dan stroke iskemik ( p =0,001).
Selain  merupakan  faktor  risiko  independen, homosistein  juga  diteliti  sebagai  faktor  yang mempengaruhi prognosis stroke, namun hasilnya masih 11-16 kontroversi  dan  tidak  konsisten. Penelitian  ini mengevaluasi  hubungan  antara  hiperhomosisteinemia fase  akut  dengan  keparahan  dan  prognosis  stroke iskemik dengan menggunakan penilain indeks Barthel.

## METODE
Penelitian dilakukan pada bulan Maret  Agustus 2014 di RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  pada  30  pasien  stroke iskemik.  Penelitian  ini  merupakan  penelitian  analitik observasional  dengan  pendekatan cross  sectional . Penelitian dimulai dengan identifikasi subyek penelitian dengan  stroke  iskemik  pada  area  pendarahan  arteri serebri  media  yang  masuk  dalam  kurun  48  jam  sejak onset  yang  dibuktikan  dengan  MSCT  kepala.  Pasien dengan riwayat stroke sebelumnya, lesi otak, gangguan liver  atau  ginjal,  pneumonia,  sepsis  dan  kejang dieksklusikan. Subyek kemudian menjalani pemeriksaan
kadar homositein serum yang diambil dalam kurun 72 jam sejak onset gejala dan pasien dalam kondisi puasa 6  jamsebelumnya.  Kadar  homosistein  dikategorikan n o r m a l   b i l a   < 1 5 µ m o l / L   d a n   d i k a t e g o r i k a n hiperhomosisteinemia  bila  di  atas  kadar  tersebut. Kemandirian  fungsional  pasien  dinilai  menggunakan skor  indeks  Barthel  yang  dilakukan  4  minggu  setelah onset gejala stroke. Pasien dikategorikan sebagai mandiri bila  skor  Indeks  Barthel  95–100  dan  dikategorikan sebagai tergantung bila di bawah skor tersebut.
Perangkat yang digunakan untuk mengumpulkan data  dalam  penelitian  ini  adalah  catatan  medis  pasien, laboratorium  penilai  kadar  homosistein,  dan  kuisioner Indeks Barthel. Data yang terkumpul   dianalisis dengan program  SPSS  versi  17.0.  Metode  dalam  analisis  data menggunakan  uji t-test , Mann-Whitney  U , Chi  square , Fisher dan  korelasi Spearman .  Nilai  p<0,05  dianggap bermakna.

## HASIL
Penelitian  ini  dilakukan  dalam  waktu  6  bulan,  mulai bulan  Maret 2014 sampai dengan Agustus 2014, di RSUP Dr. Kariadi Semarang. Studi ini didapatkan sebanyak 30 pasien, 18 (60,0%) laki-laki dan 12 (40,0%) perempuan dengan  rerata usia 60,40 ± 7,71 tahun. Rerata kadar Hcy serum pada semua pasien adalah 14,74 ± 5,47 μmol/L. Pasien  dengan  kategori  mandiri  berdasarkan  indeks Barthel adalah 14 (46,7%). Komorbiditas klasik kejadian stroke pada subyek penelitian iniadalah hipertensi 30,0%, diabetes  mellitus  16,7%,  hiperkolesterolemia  46,7% obesitas 6,7%, dan merokok  36,7%.
Berdasarkan  tabel  2  tidak  terdapat  perbedaan yang signifikan antara pasien dengan kadar homosistein tinggi  dan  pasien  dengan  kadar  homosistein  normal dalam  hal  jenis  kelamin,  usia,  BMI,  diabetes  mellitus, hipetensi, merokok, maupun hiperkolesterolemia. Kadar homosistein antara kelompok hiperhomosisteinemia dan homosistein  normal  secara  statistik  berbeda  bermakna ( p <0,001). Hasil  uji Chi-Square menunjukkan  bahwa  tidak terdapat hubungan antara kadar homosistein serum fase akut stroke iskemik dengan skor Indeks Barthel 4 minggu paska  onset  ( p =0,464)  dengan  korelasi  negatif  sangat lemah ( r = -0,055).

## DISKUSI
Telah  banyak  penelitian  yang  menetapkan  pengaruh 3,8,9,10,17 hiperhomosisteinemia  terhadap  insidensi  stroke, namun masih sedikit penelitian yang menilai pengaruh kadar  homosistein  terhadap  kemandirian  fungsional pasien  stroke  iskemik.  Dari  penelitian  yang  sedikit tersebut hasilnya tidak konsisten bahkan beberapa saling bertentangan.
Kadar  homosistein  yang  lebih  dari  15  µmol/L
penelitian kami menunjukkan bahwa kadar homosistein tidak  berhubungan  dengan  kemandirian  fungsional pasien stroke iskemik yang dinilai dengan indeks Barthel. Hasil  penelitian  ini  serupa  dengan  hasil  penelitian
11 13 Okubadejo  dkk   di  Nigeria,  Yoldas  dkk   dan  Saberi 16 15 22
dkk  di Turki, Mizrahi dkk  di Israel, dan Song dkk  di
14 Korea Selatan.Di India Kalita dkk  justru mendapatkan hasil  penelitian  yang  kontroversial,  yang  menyatakan bahwa  pasien  hiperhomosisteinemia  berkaitan  dengan keluaran 3 bulan yang lebih baik.
Salah  satu  faktor  yang  mempengaruhi kemandirian  fungsional  pasien  stroke  iskemik  adalah lokasi dan ukuran dari infark. Sebagian besar penelitian yang mencoba menghubungkan kadar homosistein fase akut  dengan  keluaran  pasien  stroke  iskemik  tidak memperhitungkan  lokasi  maupun  ukuran  infark. Kelebihan  penelitian  ini,  sebagaimana  juga  yang 16 dilakukan  dalam  penelitian  Saberi  dkk ,  adalah melakukan penyamaan subyek penelitian stroke iskemik hanya dibatasi pada lokasi infark di daerah pendarahan arteri  serebri  media  sehingga  meningkatkan
didefinisikan  sebagai  hiperhomosisteinemia  dan  pada penelitian  ini  rerata  kadar  homosistein  semua  pasien berada  di  bawah  poin  tersebut  (14,74  ±  5.47  µmol/L) d e n g a n   4 6 , 7 %   m a s u k   d a l a m   k a t e g o r i hiperhomosisteinemia.  Prosentase  ini  berada  di  atas 16 penelitian Saberi dkk  pada populasi di Iran yaitu 27,6%
14 namun  berada  di  bawah  penelitian  Kalita  dkk   pada populasi  di  India  yaitu  60,6%.  Hal  ini  kemungkinan disebabkan  perbedaan  pola  konsumsi  yang  berkaitan dengan  asam  folat  dan  vitamin  B12  yang  berpengaruh terhadap metabolisme homosistein. Hal lain yang dapat berpengaruh  adalah  perbedaan  faktor  genetik,  yaitu prevalensi  polimorfisme  dan  mutasi  MTHFR (Methilentetrahydrofolate  reductase) yang  juga 18,19,20 berpengaruh pada komunitas yang berbeda.
Hipotesis  yang  mendasari  penelitian  ini  adalah bahwa  kadar  homosistein  yang  tinggi  dapat dihubungkan  dengan  kemandirian  fungsional  pasien 21 stroke  iskemik.  Penelitian  Kado  dkk   menyatakan bahwa  peningkatan  kadar  homosistein  merupakan faktor  risiko  penurunan  fungsi  aktivitas  fisik.  Hasil

## TABEL 1
Demografik, Karakteristik Klinis, dan Kemandirian Fungsional Subjek Penelitian
Variabel Demografik Frekuensi (%) Rerata(SD) Jenis Kelamin
Laki-laki
Perempuan Usia (tahun) 41–50 tahun 51– 60 tahun
61–70 tahun
> 71 tahun
2 Body Mass Index (kg/m )
Underweight (<18,50)
Normal (18,50–24,99)
Overweight (25,00-29,99)
Homosistein (µmol/l)
> 15 µmol/l
< 15 µmol/l

## Indeks Barthel
95–100 (mandiri)
< 95 (mandiri) Komorbiditas Diabetes Melitus Hipertensi Merokok Hiperkolesterolemia 18 (60,0%) 12 (40,0%) 1 (3,3%) 15 (50,0%) 10 (33,3%) 4 (13,3%) 1 (3,3%) 27 (90,0%) 2 (6,7%) 14 (46,7%) 16 (53,3%) 14 (46,7%) 16 (53,3%) 5 (16,7%)
9 (30,0%)
11 (36,7%) 14 (46,7%)
60,44 (± 7,71) 22,03 (± 1,98) 14,74 (± 5,47) 86,83 (± 13,09)

## Medica Hospitalia
| Vol. 3, No. 1, Mei 2015
homogenitas.  Namun  penelitian  ini,  sebagaimana penelitian yang ada sampai saat ini, memiliki kelemahan dengan tidak memperhitungkan ukuran infark.
Kelemahan lain penelitian ini adalah tidak adanya evaluasi  kadar  homosistein  sebelum  kejadian  stroke sehingga  tidak  dapat  diperbandingkan  dengan  kadar homosistein  fase  akut.  Penelitian  ini  juga  tidak memperhitungkan  kadar  asam  folat  dan  vitamin  B12 secara kuantitatif dan tidak melihat polimorfisme genetik MTHFR (Methilentetrahydrofolate reductase) sebagai faktor yang turut mempengaruhi kadar homosistein. Penelitian akan  lebih  baik  jika  menggunakan  desain  kohort prospektif  dan  melakukan  evaluasi  kemandirian fungsional dalam jangka panjang.

## SIMPULAN
Kadar  homosistein  fase  akut  stroke  iskemik  tidak berhubungan  dengan  kemandirian  fungsional  stroke iskemik jangka pendek (4 minggu).

## DAFTAR PUSTAKA
1. Biller J, Love BB, Schneck MJ. Vascular disease of the nervous system  .In  :  Bradly  WG,  Daroff  RB,  editors.  Neurology  in
clinical  practice.  5th  ed.  Philadelpia:Butterworth- Heinemann;2008.
2. Kuller LH, Gregary G, Jerome G.Lipoprotein Particles, Insulin, Adiponectin, C-Reactive Protein and Risk of Coronary Heart D i s e a s e   a m o n g   M e n   w i t h   M e t a b o l i c Syndrome.Atherosclerosis. 2007;195(1):12228.
3. Christopher  R,  Nagaraja  D,  Shankar  SK.  Homocysteine  and cerebral  stroke  in  developincountries.  Curr  Med  Chem. 2007;14:2393-401.
4. Dierkes  J,  Westphal  S.  Effect  of  drugs  on  homocysteine concentrations. Semin VasMed. 2005;5:124-39.
5. Madonna P, de Stefano V, Coppola ACirillo F, Cerbone AM, Orefice  G,  et  al.  Hyperhomocysteinemia  and  other inheriteprothrombotic conditions in young adultwith a history of ischemic stroke. Stroke. 2002;33:51-6.
6. Kluijtmans LA, Young IS, Boreham CA,Murray L, McMaster D, McNulty H, et al.Genetic and nutritional factors contributing to hyperhomocysteinemia in young adults. Blood. 2003;101:2483- 8.
7. Tan  NC,  Venketasubramanian  N,  Saw  SM,  Tjia  HT. Hyperhomocysteinemia  and  risk  ofischemic  stroke  among young Asian adults.Stroke. 2002;33:1956-62.
8. Kavaklı HŞ, Altıntaş ND, Tanrıverdi F.Homocysteine levels in acute ischemic strokepatients. JAEM. 2010;9:169-71.
9. Tan  KS,  Lee  TC,  Tan  CT.Hyperhomocysteinemia  in  patients withacute  ischaemic  stroke  in  Malaysia.  NeurolJ  Southeast Asia. 2001;6:113-9.
10. Biswas  A,  Ranjan  R,  Meena  A,  Akhter  MS,Yadav  BK, Munisamy  M,  et  al.  Homocystinelevels,  polymorphisms  and

## TABEL 2

## Karakteristik Klinis berdasarkan Kategori Kadar Homositein
Jenis Kelamin Laki-laki (%) p ** Kadar Homosistein tinggi ( n =14) 78,6 o 0,052 Kadar Homosistein normal ( n =16)
43,8
o o ¥ Δ
Uji Chi-Square ,  Uji Fisher ,  Uji t-test ,  Uji Mann-Whitney U

## Variabel
Usia (rerata ± SB) tahun
BMI  (rerata ± SB) Diabetes Melitus (%) Hipertensi (%) Merokok (%) Hiperkolesterolemia (%) Homosistein (rerata ± SB) µmol/L Indeks Barthel 60,64 ± 5,57 22,12 ± 1,79 21,4
35,7
42,9 42,9 19,46 ± 3,71 86,79 ±12,03 ¥ 0,871 ¥ 0,822 o 0,642 o 0,694 o 0,510 o 0,696 ¥ <0,001 Δ 0,897 60,19 ± 9,39 21,96 ± 2,19
12,5 25,0
31,3 50,0 10,61 ± 7,10 86,88 ± 14,36

## TABEL 3

## Tabel Silang Kadar Homosistein terhadap Skor Indeks Barthel
Homosistein r
Skor Barthel Indeks o £ Uji Chi-Square ,  Korelasi Spearman Variabel
Tinggi (> 15 µmol/l) Normal (<15 µmol/l)
£
-0,055 6 (42,9%) 10 (62,5%) Tergantung (<95) Mandiri (95–100) 8 (57,1%)
6 (37,5%)
RP (95%CI) p 0,.45 (0,10–1,94) o 0,464
the  risk  ofischemic  stroke  in  young  Asian  Indians.  JStroke Cerebrovasc Dis. 2009;18:103-10.
11. O k u b a d e j o   N U ,   O l a d i p o   O O ,   A d e y o m o y e   A A , AwosanyaGO,DanesiMA.Exploratorystudyofplasma totalhomocysteine and its relationship to short-term outcomein acute ischaemic stroke in Nigerians. BMC Neurol.2008;8:26.
12. Tagliari  B,  Zamin  LL,  Salbego  CG,  Netto  CA,  WyseATS. Hyperhomocysteinemia  increase  damage  on  brainslices exposed to in vitro model of oxygen and glucosedeprivation: prevention by folic acid. Int J Devl Neurosciences.2006; 24:285- 91.
13. Yoldas T, Gonen M, Godekmerdan A, Ilhan F, BayramE. The s e r u m   h i g h - s e n s i t i v e   C   r e a c t i v e   p r o t e i n   a n d homocysteinelevels to evaluate the prognosis of acuteischemic stroke. Mediators Inflamm. 2007;2007:15929.
14. Kalita  J,  Kumar  G,  Bansal  V,  Misra  UK.  Relationshipof homocysteine with other risk factors and outcomeof ischemic stroke. Clin Neurol Neurosurg.2009;111(4):364-367.
15. M i z r a h i   E H ,   F l e i s s i g   Y ,   A r a d   M ,   A d u n s k y   A . Plasmahomocysteine  level  and  functional  outcome  of p a t i e n t s w i t h   i s c h e m i c   s t r o k e .   A r c h   P h y s   M e d Rehabil.2005;86(1):60-63.
16. Saberi  A,  Saber  MJ,  Roudbary  SA,  Shirzani  A.  Serum homcysteine and the short-term outcome of ischemic stroke. J Neurol Res. 2014;4(1):15-21.
17. Ashjazaeh N, Fathi M, Shariat A. Evaluation of homocysteine level as a risk factor among patients with ischemic stroke and its subtypes. IJMS. 2013;38:233-239.
18. Biller  J,  Love  BB,  Schneck  MJ.  In:  Bradley  WG,  DaroffRB, F e n i c h e l G M , J a n k o v i c J . Ischemiccerebrovasculardisease.Neurologyinclinicalpractice.B utterworth,Heinemann,2008: 1165-1225.
19. Kalita  J,  Srivastava  R,  Bansal  V,  Agarwal  S,  MisraUK. Methylenetetrahydrofolate  reductase  gene  polymorphismin Indian stroke patients. Neurol India.2006;54(3):260-263.
20. Panigrahi  I,  Chatterjee  T,  Biswas  A,  Behari  M,  ChoudhryPV, Saxena  R.  Role  of  MTHFR  C677T  polymorphismin  ischemic stroke. Neurol India. 2006;54(1):48-50; discussion51-42.
21. Kado  DM,  Bucur  A,  Selhub  J,  Rowe  JW,  Seeman  T. Homocysteinelevels  and  decline  in  physical  function: MacArthur  Studiesof  Successful  Aging.  Am  J  Med 2002;113:537-42.
22. Song IU, Kim JS, Ryu SY, Lee SB, Lee SJ, Jeong DS et al. Are plasma  homocysteine  levels  related  to  neurological  severity and  functional  outcome  after  ischemic  stroke  in  the  Korean population?. J Neurol Sci. 2009;278(1-2):60-63.