ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Potensi Polimer Alam Dalam Sistem Penghantaran Obat Yang Tertarget
The Potency of Natural Polymers in Targeted Drug Delivery Systems
Reynelda Juliani Sagala * , Agustina Dr Nurcahyanti Program  Studi Farmasi, Fakultas Kedokteran dan  Ilmu  Kesehatan  Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya Corresponding author: Reynelda Juliani Sagala: Email: reynelda.juliani@atmajaya.ac.id
Submitted: 22-06-2022 Revised: 15-08-2022 Accepted: 15-08-2022
ABSTRAK Polimer  alami  telah  digunakan  sebagai  pembawa  dalam  sistem  penghantaran  obat  dan molekul bioaktif lain. Penelitian terkait penggunaan polimer alami seperti polisakarida, protein dan DNA  sebagai  pembawa  obat  telah  banyak  dikembangkan  karena  berpotensi  meningkatkan  efek terapi dan mengurangi efek samping yang tidak diinginkan, contoh aplikasi pada rekayasa jaringan, teknologi  pengobatan  luka,  dan  terapi  kanker.  Perkembangan  riset  saat  ini  telah  sampai  pada modifikasi secara kimia dan fisika, yaitu contohnya dengan penambahan moites untuk meningkatkan efikasi  karena  penghantarannya  yang  tertarget.  Oleh  karena  itu,  formulasi  baru  seperti  sistem polimer sebagai pembawa obat menjadi menarik karena dapat mencapai respon farmakologi yang lebih baik. Sistem ini merupakan media yang sesuai untuk distribusi dan penghantaran obat yang terkontrol. Mekanisme pelepasan obat yang terkontrol melibatkan polimer dengan sifat fisika kimia yang  beragam.  Jenis  polimer  yang  potensial  dalam    penghantaran  obat  yang  telah  digunakan termasuk nanopartikel, mikropartikel, dendrimer, misel, dan bentuk  sistem penghantaran yang lain. Penulis mengulas sumber polimer alam karena dibandingkan polimer sintetik, efek samping yang ditimbulkan  pada  sistem  biologis  rendah,  tidak  toksik, biodegradable, biokompatibel,  dan  tidak adanya residu kimia yang  toksik dari penggunaan  bahan pada proses persiapan, contohnya pada agen crosslinking. Pengembangan  konjugasi  antar  polimer  alam  untuk  meningkatkan  efektifitas terapi menjadi menarik dan dapat diaplikasikan dalam sistem penghantaran obat.
Kata kunci: Polimer alam; polisakarida; protein; DNA; penghantaran tertarget

## ABSTRACT
Natural polymers have been used as carriers in  drug  delivery  systems and other  bioactive molecules. Research related to the use of natural polymers such as polysaccharides, proteins and DNA as drug carriers has been developed due to the potential of increasing therapeutic effects and reducing adverse side effects, e.g. applications in tissue engineering, wound treatment technology, and  cancer  therapy.  Current  research  developments  have  reached  to  chemical  and  physical modifications, for example by adding moites to increase the efficacy due to their targeted delivery. Therefore, new formulations such as polymer systems as drug carriers are interesting because they can achieve a better pharmacological therapeutics. This system is a suitable carrier for controlled distribution and delivery of drugs. The controlled drug release mechanism involves polymers with various  physical  and  chemical  natures.  Types  of  polymers  that  have  potential  in  drug  delivery systems have been widely used including nanoparticles, microparticles, dendrimers, micelles, and other forms of delivery systems. The authors review natural polymer sources since the side effects caused by the biological system are low, non-toxic, biodegradable, biocompatible, and the absence of toxic chemical residues from the use of materials in the preparation process compared to synthetic polymers, e.g. on crosslinking agents. The development of conjugation between natural polymers to increase therapeutic effectiveness is attractive and can be applied in drug delivery systems.
Keywords: Natural polymers; polysaccharides; protein; DNA; targeted delivery
PENDAHULUAN Pada  saat  ini,  penemuan  obat-obatan telah  berkembang  dengan  sangat  cepat, didukung  oleh  teknologi  baru  seperti
nanoteknologi. Obat yang kelarutannya rendah dapat dikembangkan menjadi lebih efektif  dan efisien  dengan  pendekatan  kimia  medisinal. Rute  penghantaran  obat  yang  konvensional
contohnya  oral  dan  injeksi  intravena  tidak jarang  menyediakan  profile  farmakokinetika yang ideal karena menunjukkan toksisitas yang tinggi  atau  jendela  terapi  yang  sempit.  Obat sebaiknya  mencapai  target  atau  tempat  aksi dengan  konsentrasi  yang  tepat  dan  rentang dosis terapi yang dipertahankan tetap konstan pada  jangka  waktu  yang  cukup  lama.  Tetapi, beragam  faktor  yang  mempengaruhi  aksi  obat seperti degradasi obat dan interaksinya dengan sel  lainnya,  dan  kemampuan  sifat  kimia  yang terbatas  suatu  senyawa  alami  untuk  mencapai jaringan yang ditargetkan. (1)
Berbagai  pendekatan  telah  diinvestigasi untuk  pelepasan  obat  yang  terkontrol  dan targetnya  pada  sel  tertarget: Prodrug polimer, konjugat  obat,  liposom,  monoklonal  antibodi, dan mikrokapsul. Penggunaan polimer sintetik dan  alami  sebagai  penyusun  suatu  perangkat matriks seperti hidrogel , mikrospheris, nanopartikel, films ,  dan sponges meningkat penggunaanya dalam sistem penghantaran obat. Karakteristik  sistem  polimer  yang  digunakan dalam  sistem  penghantaran  obat  adalah  yang menimbulkan  efek  samping  minimal  pada sistem  biologis  setelah  penggunaan,  tidak toksik,  produk  degradasi  yang  bisa  diekskresi ( biodegradable ), dan tidak adanya residu kimia yang  toksik  saat  digunakan  pada  tahap persiapan, contohnya agen crosslinking . Polimer alami  menjadi  menarik  bagi  peneliti  karena merupakan produk alami dari organisme hidup, yang selalu tersedia, relatif murah, dan mampu melakukan  banyak  modifikasi  kimiawi.  Dalam review  ini,  aplikasi  polimer  alami  sebagai pembawa  dalam  sistem  penghantaran  obat fokus  terhadap  proteins  (antara  lain:  kolagen, gelatin, dan albumin)  dan  polisakarida (antara lain: starch , dextran ,  inulin,  selulosa,  dan hyaluronic acid ) (2). Polimer  adalah  substansi  dengan  berat molekul yang besar tersusun atas unit monomer yang berulang. Substansi dengan panjang rantai yang  pendek  dan  tersusun  oleh  beberapa monomer  disebut  dengan  oligomers.  Polimer memiliki karakteristik yang berbeda tergantung pada  ukuran,  bentuk  tiga  dimensi  dan  juga terkadang tergantung asimetriknya (3). Penggunaan  polimer  derivat  alami  dalam bentuk 3 dimensi scaffolds (perancah) menarik bagi  peneliti  karena  potensinya  dapat digunakan sebagai biomaterial dalam rekayasa genetik  dan  sifatnya  yang  biokompatibel, biodegradable,  dan  sesuai  untuk  dimodifikasi
secara kimia serta dikombinasi dengan polimer derivat  alam  lainnya,  contohnya  campuran komponen  selulosa-alginat,  selulosa-agarosa, selulosa-kitosan,  kitosan-alginat  dan  kitosan- agarosa  disintesis  dan  kesesuainya  sebagai perancah  ( scaffolds )  dalam  rekayasa  jaringan (4). Pengembangan  teknologi  penghantaran obat  saat  ini  mulai  fokus  pada  polimer  alami, khususnya  penghantaran  agen  terapetik  yang toksik pada sel target yang dituju. Penggunaan polimer  alami  dan  derivatnya  tidak  hanya meningkatkan ketersediaan obat pada sel yang tertarget,  tetapi  juga  sebaiknya  aman  selama proses penghantarannya. Beberapa karakteristik  khusus  atas  polimer  alami  yang menarik  adalah:  kemampuannya  untuk  tidak membahayakan  lingkungan  dan  100%  bisa diuraikan  ( biodegradabile );  tidak  toksik;  dari segi ekonomi tidak mahal dan banyak tersedia; aman  karena  ketersediaan  yang  alami  tidak mengakibatkan
efek samping yang membahayakan; ketersediaannya yaitu tersebar meluas  secara  global  seperti  contoh  selulosa yang  dapat  dengan  mudah  diesktraksi  dalam jumlah yang besar (5).

## REVIEW
Derivat Polisakarida Struktur  dan  Penyusun  Polisakarida. Polisakarida  atau  polimer  karbohidrat  adalah rantai  panjang  monosakarida  yang  saling terhubung  oleh  ikatan  glikosida.  Polisakarida alami  banyak  digunakan  dalam  aplikasi biomedis.  Studi  dalam  aplikasi  ini  meliputi modifikasi  kimia,  pendekatan  preparatif  untuk menghasilkan  sistem  penghantaran  obat,  studi pre-klinis,  dan  studi  klinis  (6).  Polisakarida alami  banyak  digunakan  dalam  sistem penghantaran obat karena sifat biokompabilitas yang tinggi, biodegradabilitas, dan kemampuan menyerupai ( mimic ) matrik ekstraseluler alami ( natural extracellular matrix (ECM)) (7).
Klasifikasi polisakarida umumnya didasarkan  pada  struktur  “ primary  atau covalent ”  yang  menggambarkan  urutan  unit monomer  yang  menyusun  polisakarida  (8). Unit-unit  tersebut  umumnya  dikarakterisasi dengan struktur heterosiklik, dimana satu atom merupakan atom oksigen dan atom lain adalah atom  karbon.  Unit  yang  diulang  pada  struktur polisakarida ( repeating units ) dan terjadi secara alamiah  pada  rantai  polisakarida  adalah struktur  cincin  dengan  6  atom  karbon.  Unit
monomerik  berikatan  secara  kovalen  dengan unit  monomer  lain  pada  atom  karbon  posisi  1 (C(1)) melalui sebuah jembatan oksigen ke atom karbon unit monomer lainnya yang selanjutnya disebut sebagai ikatan glikosida (9) (Gambar 1). Dikarenakan  ikatan  kovalen  tersebut bersifat tidak fleksibel, maka rantai polisakarida hanya  dapat  memiliki  bentuk  atau  wujud tertentu  yang  selanjutnya  disebut  sebagai struktur  sekunder  ( secondary  structures ). Struktur  ini  sangat  bergantung  pada  rantai polisakarida  primer  ( primary  sequence ). Struktur  tersier  ( tertiary  structures )  hanya terbentuk  jika  pada  suatu  kondisi  tertentu, dengan  adanya  energi  yang  cukup,  interaksi antara rantai dapat menghasilkan struktur baru. Struktur  baru  itulah  yang  kemudian  disebut sebagai  struktur  tersier  ( tertiary  structures ). Pada tahap terakhir, struktur polisakarida yang telah  kompak  dapat  saling  berinteraksi  untuk pengaturan  struktur  hingga  mencapai  kondisi struktur yang paling optimal. Struktur tersebut disebut sebagai struktur kuartener ( quaternary structures ).  Contoh  dari  struktur  sekunder (conformations)  adalah ribbons dan helices , sementara  contoh  struktur  tersier  ( tertiary structures )  adalah  selulosa  dan starch (9) (Gambar 2).
Sumber dan Karakteristik Polisakarida Sumber polisakarida beragam terdiri dari sumber hewani, nabati (alga, tanaman, biji, dan eksudat),  dan  mikroba  meliputi  bakteri  dan fungi  (11,12).  Keberagaman  sumber  tersebut menyebabkan  karakteristik  dan  fungsi  setiap polisakarida berbeda-beda.  Polisakarida  dapat bertindak  sebagai  materi  penyimpan  energi, misalnya starch, glikogen, dan polisakarida pada beberapa  biji  tanaman  ( locust  bean  gum dan guar gum ). Selain fungsinya sebagai penyimpan energi,  polisakarida  juga  berfungsi  dalam mebentuk  integritas  struktur  dan  kekuatan jaringan  tanaman  dengan  membentuk  matrik interseluler  seperti  yang  dapat  dijumpai  pada pektin  dari  tanaman  daratan  dan  karagenan, agar, dan alginat dari tanaman laut seperti alga. Sumber  hewani  umumnya  mengandung hyaluronate,  chondroitin  sulfate  dan  senyawa golongan glikosaminglikan sebagai polisakarida penyusun matrik interseluler. Polisakarida dari tanaman  juga  berfungsi  sebagai  senyawa pelindung seperti eksudat gum yang melindungi jaringan  tanaman  yang  rusak  akibat  infeksi bakteri patogen (12).

## Penggolongan Polisakarida
Guar  gum .  Nama  lain  dari  guar  gum adalah guaran. Guar gum berasal dari tanaman keluarga Leguminosae yaitu  dari  biji  (kernel) Cyamopsis  tetragonolobus (13).  Guar  gum berbentuk  serbuk  berwarna  kuning,  memiliki rasa atau bau, larut dalam air, namun tidak larut dalam  pelarut  organik.  Aplikasi  guar  gum banyak  dikembangkan  untuk  meningkatkan viskositas,  sebagai disintegrant dan binder sediaan padat di industri farmasi (14). Starch. Starch atau amilum polisakarida tersusun dari sejumlah besar unit glukosa yang saling  terikat  melalui  ikatan  glycosidic. Starch berwujud serbuk, berwarna putih, tidak berasa, dan  tidak  berbau  serta  tidak  larut  dalam  air dingin maupun alkohol. Polisakarida ini terdiri dari  dua  tipe  molekul  yaitu  linear  dan  helikal amilosa (20 - 25%) dan amilopektin ( 75 – 80%) (15,16). Starch mudah  ditemukan  karena merupakan biomasa dengan ketersediaan yang melimpah dalam akar, batang, dan biji tanaman (15).
Selulosa. Selulosa  adalah  polisakarida yang  tersusun  dari  rantai  linear  beberapa ratusan  atau  ribuan  (1 → 4)  unit  D-glukosa. Selulosa adalah komponen penting pada dinding sel  tanaman,  alga,  dan oomycete .  Beberapa turunan  selulosa  antara  lain carboxymethyl cellulose , hydroxypropyl and hydroxymethyl celluloses , dan HPMC dimana sering digunakan dalam  sistem  penghantar  obat  yang  bersifat biodegradable (17). Alginat. Alginat adalah polisakarida yang terkandung  dalam  rumput  laut,  termasuk rumput  laut  cokelat  ( brown  seaweed ).  Alginat terdiri  dari  unit  α -L- gluuronic  acid  dan  β -D- mannuornic  yang  dihubungkan  dengan  ikatan β -1-4. Ikatan glikosida dapat dipisahkan dengan mekanisme  degradasi  alkali  atau  dengan oksidasi. Alginat dapat membentuk gel, dengan pembentukan  garam  divalent  dan  trivalent (18,19).
Kitosan. Kitosan  adalah  polisakarida dengan  muatan  kation  yang  merupakan  hasil deasetilasi  kitin  yang  berasal  dari  kulit  udang ( Crustacea )  (20).  Kitosan  tersusun  dari glukosamin dan N-asetilglukosamin.
Polisakarida ini tidak berasa, berwujud serbuk atau  seperti flakes ,  larut  dalam  air,  dan  tidak larut  dalam  etanol  95%.  Aplikasi  polisakarida ini anatara lain untuk meningkatkan viskositas, sebagai mucoadhesive , coating  agent ,  dan disintegrant (21).
Hyaluronic  acid . Hyaluronic  acid atau sering  disebut  sebagai  hyaluronan  adalah polisakarida  anionik  dengan  unit N-acetyl-D- glucosamine dan  disakarida D-glucuronic  acid dengan ikatan β -1,4- atau β -1,3-glycosidic (22). Polisakarida  ini  terdapat  pada  cairan synovial , pada matrik ekstraseluler, pada kulit dan secara merata  pada  jaringan  vertebrata  (22). Hyaluronic acid memiliki biokompatibilitas yang baik,  viskoelastisitas,  biodegradabilitas,  dan kapasitas  untuk  terikat  dengan  reseptor  pada permukaan sel (23).
Cyclodextrin .
Cy clodextrin adalah oligosakarida siklik dengan permukaan bersifat hidrofilik  sedangkan  bagian pusat  bersifat lipofilik  (24).  Molekul cyclodextrin relatif berukuran  besar  dengan  sejumlah  donor  dan aseptor  hidrogen  sehingga cyclodextrin pada prinsipnya  tidak  dapat  menembus  membran lipofilik . Aplikasi polisakarida ini dalam industri farmasi adalah sebagai complexing agents untuk meningkatkan  solubilitas  senyawa  obat  yang kurang  larut  dalam  air,  serta  meningkatkan bioavailabilitas dan stabilitas (24 – 26). Dekstran. Dekstran adalah jenis polisakarida  cabang  dari  glukan  (polisakarida
degan  berbagai  molekul  gula)  yang  tersusun dengan  berbagai  panjang  (dari  3  hingga  2000 kilodalton).  Rantai  terdiri  dari  ikatan  -1,6- glycosidic  linkages  antara  molekul  glukosa dengan  cabang  dimulai  dari  ikatan  1-3.  Sifat fisika  dekstran  adalah  larut  dalam  air,  methyl sulphoxide, formamide, ethylene glycol, glycerol, dan 4-methylmorpholine-4-oxide (27). Dekstran  juga  dapat  disintesis  menggunakan bantuan bakteri asam laktat (28).
Agarose . Agarose
merupakan polisakarida  berwujud  transparan,  kuat,  dan dapat  membentuk  lapisan film yang  fleksibel. Aplikasi  agarosa  sebagai  materi  pembawa dalam  sistem  penghantar  obat  telah  banyak ditemui  seperti  pada  obat,  antibiotik,  dan antiseptik  (29). Agarose dapat  dimodifikasi dengan  penambahan  surfaktan  anionik  atau non-ionik  untuk  mengatur  pelepasan  obat dengan  karakteristik  kelarutan  (solubilitas) yang berbeda-beda (30).
Pektin. Pektin adalah  polisakarida yang dapat ditemui pada pomace apel dan kulit jeruk ( citrus ).  Struktur  pektin  terdiri  dari  komplek polimer  D-galacturonic  acid  dengan  ikatan  1-4 (31). Pektin dapat membentuk struktur seperti
Gambar 1. Ikatan glikosida antara 2 unit sakarida yang membentuk maltose
Gambar 2. Gambar ribbons dan agregat ribbon seperti pada selulosa (kiri) dan helix (kanan) seperti pada starch (10)
gel  melalui  proses  esterifikasi  sehingga  dapat diaplikasikan  sebagai bulking  agent , food additive , dan gelling agent pada industri farmasi maupun makanan (31,32).
Karagenan.
Karagenan merupakan polisakarida alami yang tersusun dari komplek galaktosa  dan  3,6  anhidrogalaktosa,  bersifat anionik dan memiliki kemampuan membentuk gel  (33). Karagenan umumnya bersumber dari rumput  laut  merah  dari  genus Euchema , Chondrus , Iridaea ,  dan Gigartina (33). Karagenan terbagi menjadi 3 tipe yang berbeda berdasarkan  proses  sulfasi,  yaitu  λ -karagenan (tiga- sulfat),  κ -(dua- sulfat)  and  ι -(mono-sulfat) (34). Karagenan dengan kandungan sulfat yang tinggi  (λ -karagenan)  dapat  berfungsi  sebagai agen pengental ( thickener agent ), namun tidak membentuk  gel.  Sementara  itu,  κ -(dua-sulfate) and  ι -(mono-sulfate)  dapat  membentuk  gel sehingga  dapat  mempengaruhi  kecepatan penguraian ( release kinetics ) saat diaplikasikan dalam  sistem  penghantaran  obat.  Karagenan memiliki  banyak  fungsi  antara  lain  sebagai bulking agent, thickening, stabilizing, dan gelling agent sehingga  banyak  digunakan  di  industri makanan.  Industri  farmasi  juga  sangt diuntungkan   dengan   polisakarida   ini   karena
kompatibilitas  yang  tinggi  dan  viskositas  yang baik  selama  proses  granulasi  tablet,  sehingga merupakan  salah  satu excipient  agent terbaik untuk tablet (34).
Gum  karaya. Gum  karaya  merupakan polisakarida  yang  dapat  ditemukan  pada keluarga Sterculiaceae sehingga  sering  juga disebut  sebagai Sterculia gum.  Gum  Karaya tersusun  dari  D-galaktosa, D-galacturonic  acid , L-rhamnose ,  dan D-glucuronic  acid .  Sifat  fisik gum  ini  antara  lain  tidak  larut  dalam  larutan asam  seperti  0.1N  HCl,  kurang  larut  dalam etanol  95%,  dan  dapat  mengembang  saat dilarutkan dalam air sehingga dapat digunakan untuk  mengontrol  penguraian  polimer.  Gum karaya  memiliki  kemampuan  hidrasi  yang sangat rendah (35,36).
Okra  gum. Okra  gum  diekstraksi  dari polong Hibiscus  esculentus (37).  Okra  gum mengandung beberapa jenis polisakarida antara lain rhamnose, galactose, dan galacturonic acid. Polisakarida tersebut berfungsi sebagai binding agent pada tablet sehingga menghasilkan tablet dengan friability, hardness, dan pelepasan obat yang  baik  (38).  Karena  sifat  fisika  dan  kimia yang baik antara lain stabil, aman, biodegradable ,      tidak      menimbulkan     iritasi,
Tabel I. Sumber polisakarida Sumber Spesies Polisakarida Hewani (Darat) Crustaceae Kitin Crustaceae, Arthopoda, Molusca, Coelenterata, Annelida Kitosan Beberapa ikan dan jaringan kulit hewan Glikosaminoglikan Nabati (Darat) Banyak tanaman darat Selulosa Kulit buah seperti apel dan jeruk Pektin Leguminoceae Galaktomanan Acacia Acacia gum Tanaman  jenis  sereal  (padi,  gandum,  jagung)  dan tanaman umbi (kentang, singkong) Starch Nabati (Laut) Phaeophyceae (Alga cokelat) Alginat Rhodophyceae (Alga merah) Agar Rhodophyceae (Alga merah) Karagenan Mikroorganisme/ Fungi Pseudomonas aeruginosa dan Azotobacter vinelandii Alginat
Leuconostoc spp. dan Lactobacillus sp. Dextran Pseudomonas elodea Gellan Aureobasidium pullulans Pullulan Sclerotium glucanicum Scleroglucan Xanthomonas campestris Xanthan
ramah  lingkungan,  dan  biokompatibel  (38), sehingga    polisakarida    ini    berpotensi   untuk dikembangkan.  Aplikasi  okra  gum  pada formulasi  tablet  dapat  meningkatkan  stabilitas pelepasan tablet (37).
Locust bean gum . Locust bean gum juga disebut sebagai Carob bean gum diturunkan dari biji Ceratonia  siliqua Linn,  terdiri  dari  polimer galactomannan yang tersusun dari unit 1,4 – D- mannopyranosyl  dengan  rantai  ke-4  dan  ke-5 disubstutusi  dengan  unit D-galactopyranosyl (39).  Gum  ini  juga  efektif  digunakan  sebagai gelling , stabilizer and thickening agent dan dapat diaplikasikan dalam sistem  penghantaran obat (40). Psyllium  husk . Psyllium berasal  dari sekam dan biji tanaman Plantagopsyllium (41).
Psyllium diklasifikasikan sebagai serat mucilaginous karena kemampuan
pembentukan gel yang sangat baik di dalam air (41).  Sekam  mucilaginous  bersifat  inert, biokompatibel,  murah,  mudah  diperoleh,  dan ramah  lingkungan.  Polisakarida  ini  berpotensi sebagai sistem penghantar obat gastro retentive karena  kemampuannya  dalam  mengontrol pelepasan obat (42).
Tamarind gum. Polisakarida ini berasal dari inti (kernel)
Tamarindus indica . Polisakarida  Tamarind  gum  tersusun  dari galaktosil,  xylosyl,  dan  glucosyl.  Dinding  sel polisakarida  tersusun  dari  polisakarida  utama yaitu  Xyloglucan  dan  dapat  digunakan  sebagai binder,  gelling  agent,  stabilizer  and  thickener pada industri obat dan makanan (39,43,44).
Tara  gum. Tara  gum  merupakan polisakarida  yang  diperoleh  dari  Leguminosae atau  Fabaceae,  yaitu  dari  endosperma  biji Caesalpinia  spinosa .  Polisakarida  ini  tidak berbau dan berwujud serbuk putih. Komponen utama  polisakarida  ini  adalah  polimer galactomannan terdiri dari unit utama (1-4)- β - D- mannopyranose dengan
unit
α -D- galactopyranose  yang  dikaitkan  dengan  ikatan (1-6).  Tara  gum  digunakan  dalam  formulasi tablet  dengan  gastro  retentive  controlled release dan emulsi di berbagai produk farmasi seperti  nifedipine,  metformin  hydrochloride, carvedilol, clozapine, dan ciprofloxacin (45,46).
Aplikasi
Polisakarida
dalam
Sistem Penghantaran Obat.
Seperti yang terlihat di tabel II,
Aplikasi Konjugasi Polimer Alam Polisakarida  dengan  Polimer  Alam  Lainnya dalam Sistem Penghantaran Obat Nanopartikel  Kitosan-Glukomannan.
Formasi jenis nanopartikel yang dikembangkan tersusun  dari  polisakarida  hidrofilik  yaitu kitosan  dan  glukomannan  yang  berpotensi dalam penghantaran protein. Jenis crosslinking yang digunakan adalah sebagai suatu ionik yang berikatan  dengan  kitosan  yaitu natrium tripolyfosfat .  Nanopartikel  yang  terbentuk menunjukkan  persentase  kapasitas  yang  besar sebagai    asosiasi     nilai    efisiensi     enkapsulasi peptida insulin  dan  protein immunomodulator P1  yang  mencapai  nilai  efisiensi  enkapuslasi sebesar  89%.  Pelepasan  peptide  atau  protein dimodulasi oleh komposisi yang berbeda antara Kitosan-Glukomannan  dan  penghubungnya ( crosslinking ).    Pada     studi    ini     nanopartikel kitosan-glukomannan  sebagai  pembawa  yang menjanjikan  untuk  penghantaran  secara  oral terhadap peptida dan protein (57).
Pengembangan kitosan dalam penghantaran obat dengan pelepasan obat yang terkontrol  melibatkan  makromolekul  yaitu polielektrolit yang mengandung baik polikation atau polianion tergantung jenis gugus fungsinya. Interaksi  elektrostatik  ( physcial  crosslinking ) lebih  aman  karena  tidak  melibatkan  reagen crosslinking kimia  contohnya  polimer  konjac glucomannan
(KGM)
yang merupakan polisakarida yang diekstrak dari umbi tanaman
Amorphophallus  konjac yang  memiliki  berat molekul yang besar dan mudah larut dalam air.
Nanopartikel carboxymethyl konjac
glucomannan-chitosan  (CKGM-CS)  berpotensi dalam  menghantarkan bovine  serum  albumin (BSA) dengan rentang efisiensi enkapsulasi 30- 45%.  Formasi  komplek  ini  juga  berpotensi dalam menghantarkan protein dan obat-obatan yang mudah larut dalam air (58) (59)
Nanopartikel kitosan-selulosa. Interaksi  elektrostatika  antara  muatan  positif (gugus fungsi amino) kitosan dapat menimbulkan  muatan  negatif  permukaan mikrobia  (lapisan  lipopolisakarida E.coli ). Interaksi muatan dapat menghancurkan dinding sel  mikrobia  dan  merusak  metabolismenya sehingga mengakibatkan penghambatan proliferasi  mikroba.  Inkorporasi  nanopartikel kitosan  sebagai  agen  antimikroba  dengan lapisan         selulosa         memiliki         mekanisme
crosslinking dengan  asam  sitrat  dan  telah dilaporkan  dapat  meningkatkan  kualitas antimikroba  nanopartikel  kitosan-selulosa. Aktivitas  antibakteri  yang  tinggi  dan  bersifat kurang higroskopis dapat menyebabkan lapisan film  selulosa  berpotensi  digunakan  sebagai lapisan  antimikrobia  pada  berbagai  bidang
seperti  biomedis,  tekstil,  dan  pengemas makanan (60).
Nanopartikel Alginat-Kitosan. Penghantaran lovastatin dengan pelepasan obat yang  terkontrol  dari  nanopartikel  alginat- kitosan yang dibuat dengan metode gelasi ionik. Metode ini
berdasarkan kemampuan
Tabel II. Aplikasi polisakarida dalam sistem penghantaran obat No  Aplikasi Polisakarida  Senyawa aktif Manfaat Pustaka 1 Penyembuhan luka Alginat Amidated pectin hosting doxycycline (Antibiotik) Menghambat nekrosis yang disebabkan karena infeksi bakteri pada proses penyembuhan luka (47) 2 Osteoporosis Alginat VEGF Menginduksi osteogenesis hMSC dibanding adipogenesis (48) 3 Kelainan tulang rawan Alginat Human fibroblast growth factor 1 (FGF-1), Human bone morphogenetic protein 4 (BMP‐4) Perkembangan adiposit (49) 4 Gangguan sistem  saraf, termasuk strok Alginat Insulin-like growth factor‐ 1 (IGF‐1) Meningkatkan proliferasiNSCs (50) 5 Penyembuhan luka Hyaluronic acid VEGF Menginduksi pembentukan pembuluh darah (angiogenesis) dan mempercepat penyembuhan (51) 6 Regenerasi tulang Poly( L - lactide‐ co ‐glycolide) (PLGA)‐ grafted hyaluronic acid Bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) and IGF-1 Meningkatkan penempelan, proliferasi, aktivitas alkalin fosfatase hADSCs (52) 7 Penyembuhan luka Glycidyl methacrylated dextran BMP-2 Periodontium drug delivery (53) 8 Myocardial infarction Acetalated dextran Hepatocyte growth factor fragment Pelebaran pembuluh darah (54) 9 Iskemia Methacrylated dextran VEGF Meningkatkan perfusi darah dan pembentukan pembuluh darah baru (55) 10  Kerusakan tulang Kitosan- polietilamin BMP2 Pembelahan  sel  melalui jalur sinyal BMP-2 (56)
polielektrolit berikatan dengan adanya counter ions (61) . Nanopartikel  alginat-kitosan  dibuat dengan  dua  prosedur  tergantung  pada  gelasi ionotropik  polianion  dengan  kalsium  klorida dilanjutkan dengan crosslinking polikation (62). Berdasarkan  studi  terkait  aplikasi  alginat- nanopartikel  dalam  penghantaran  lovastatin membuktikan  bahwa  bentuk  sediaan  tersebut aman,  tidak  toksis,  dan  dapat  menurunkan serum  kolesterol  pada  hewan  uji  serta  pada manusia (63). Penelitian lain terkait enkapsulasi doksorubisin  dalam  nanopartikel  kitosan- alginat yang dibuat dengan metode gelasi ionik membuktikan  bahwa  pelepasan  obat  yang tertunda  pada  sistem  pembawa  tersebut  (64). Metode  lain  pembuatan  nanopartikel  kitosan- alginat adalah dengan ionotropik pre-gelasi inti alginat  dilanjutkan  dengan  kompleksasi polielektrolit  kitosan  dengan  obat  yang dienkapsulasi  dalam  nifedipin,  dilaporkan bahwa  pelepasan  obat  dari  sistem  tersebut adalah sensitif terhadap pH (65). Penghantaran resveratrol  yang  dienkapsulasi  pada  partikel zein dan kemudian dilapisi dengan alginat dan kitosan  berpotensi  mampu  memperbaiki photostability , pelepasan obat yang berkelanjutan ( sustained release ) dan menghantarkan  senyawa  polifenol  ke  bagian yang ditargetkan (66). Nanopartikel Albumin-Kitosan.
Pembuatan  nanopartikel  albumin  (protein nanopartikel) pada umumnya dilakukan dengan metode  desolvasi  seperti  yang  telah  dilakukan oleh  (67)  yaitu  desolvasi  HSA  atau  gelatin dengan pelarut organik dilanjutkan crosslinking dengan  glutaraldehid  (68).  Polimer  alam  dan protein  seperti  kitosan  dan  albumin  menjadi menarik  bagi  peneliti  (69)  dalam  sistem penghantaran obat dan juga gen tertentu karena karakteritiknya
yang biodegradable ,
biokompatibel, dan pelepasannya yang terkontrol. Mereka membuat sistem
penghantaran  plasmid  dengan  menggunakan albuin-kitosan-DNA (Alb-CS-DNA).
Kitosan  yang  distabilisasi  oleh  albumin nanopartikel  menjadi  pembawa  yang  mampu mengenkapsulasi growth factors (protein NELL- 1)  yang    dibuat  denagn  metode  desolvasi  dan distabilkan  oleh  interaksi  elektrostatik  dengan kitosan dan mampu mempertahankan kinetika pelepasan  yang  berkelanjutan  dan  untuk  studi lebih  lanjut  material  ini  berpotensi  untuk diaplikasikan  dalam  penelitian  regenerasi tulang  (70).  Kitosan  mampu  meningkatkan
efikasi  human  serum  albumin  nanoparticles (HSA NPs) dalam melewati sistem sawar selaput otak  dalam  penghantaran  obat  dari  hidung  ke sistem  saraf  pusat.  Penelitian ex  vivo pada mukosa  hidung  kelinci  dalam  penghantaran garam  natrium  sulforhodamine  B  yang dienkapsulasi  dalam  nanopartikel  kitosan- albumin  mampu  membuka tight dan gap junctions pada sel Caco-2 dan hCMEC/D3 yang dianalisis  dengan  menggunakan western  blot (71) . Aplikasi  nanopartikel  dengan  penyusun protein  dan  kitosan  yang  terbentuk  karena ikatan  nonkovalen  menjadi  penelitian  yang menarik, tetapi kelarutan kitosan dalam air yang rendah  dan  stabilitasnya  yang  kurang  baik menjadi  keterbatasan  jenis  nanopartikel  ini. Formasi  yang  dikembangkan  yaitu reduced bovine serum albumin (rBSA) dan nanopartikel glikol  kitosan  (GC)  yang  distabilkan  dengan adanya interaksi hidrofobik dan ikatan disulfida dalam penghantaran paclitaxel mampu menghasilkan  nilai  efisiensi  enkapsulasi (~90%). Peneliti dalam studi ini menyimpulkan bahwa  nanopartikel  rBSA  dan  GC  (rBG-NPs) dapat  digunakan  sebagai  pembawa  berukuran nano  untuk  obat-obat  hidrofobik  (72). Nanopartikel  kitosan-albumin  diaplikasikan untuk  menghantarkan  doksorubisin  tertarget pada  sel  karsinoma  hepatoseluler.  Asam retinoat  direaksikan  ( grafted )  dengan  kitosan secara  kimia  membentuk  retinoat  kitosan kopolimer.
Selanjutnya dengan metode koaservasi albumin digunakan untuk mengkonjugasikan  albumin  pada  retinoat kitosan  kopolimer  dan  mengenkapsulasi doksorubisin dengan nilai efisiensi enkapsulasi 43.6%  dan  nilai  efisiensi  pelepasan  obatnya 56.17% selama 1 jam setelah pengujian. Hal ini bisa mengurangi kebutuhan dosis doksorubisin dan mengurangi  kardiotoksisitas doksorubisin pada  sel  HepG2  yang  diberi  perlakuan nanopartikel retinoat kitosan-albumin secara in vitro (73).
Protein Struktur  dan  Penyusun  Protein. Perkembangan  biopolimer  berbasis  protein semakin  meningkat.  Dibandingkan  dengan polimer  sintetis,  biopolimer  berbasis  protein memiliki  keuntungan  antara  lain  mudah  larut dalam  air,  biokompatibel,  biodegradable,  tidak beracun,  mudah  didapatkan,  dan  murah  (74). Beberapa protein yang bersumber dari hewani
antara  lain  keratin,  kolagen,  elastin,  dan  silk. Teknik  penghantaran  obat  menggunakan polimer protein telah dikembangkan di banyak industri farmasi dengan karakteristik pelepasan yang  dapat  dikendalikan,  profil  degradasi,  dan mucoadhesive
yang alamiah
seperti karakteristik protein alami yang bersumber dari alam (74,75).
Sumber  dan  Karakteristik  Protein. Sumber (polimer) protein dibedakan menjadi 2 sumber  yaitu  tanaman  dan  hewan.  Protein bersumber  tanaman  yang  telah  digunakan dalam  sistem  pengahantaran  obat  antara lain  zein  dari  jagung,  protein  kedelai,  dan gliadin  dari  gandum  (76).  Sementara  itu, protein  hewani  yang  banyak  digunakan dalam  sistem  penghantaran  obat  dan  aplikasi biomedis lainnya adalah protein dari perairan (ikan) dan hewan (unggas dan daging) (76).
Penggolongan Protein Keratin. Keratin  adalah  protein  yang dapat  ditemukan  pada  permukaan  kulit manusia  dan  hewan.  Protein  ini  dapat diturunkan  dari  lapisan  epidermis  hewan seperti  kulit,  rambut,  kuku,  tanduk,  sisik,  dan wol  (77).  Keratin  tergolong  sumber  protein yang mudah diperoleh dan harga murah untuk aplikasi di bidang biomedis. Keratin memiliki 3 jenis  struktur  yaitu α ,  -  and γ -keratin. α - Keratin  adalah  sebuah  protein  filamen intermediet  yang  memiliki  struktur α -helix terdiri  dari  4 α -helices  yang  selanjutnya membentuk protofibril. Berat molekul struktur ini adalah 40 – 70 kDa. Struktur  -keratin juga merupakan protein filamen intermediet dengan struktur  -sheet  yang  kaya  akan  asam  amino glisin, alanin, serine, lisin, histidin, dan triptofan. Berat molekul struktur ini antara 11 hingga 22 kDa.  Struktur  ini  hanya  dapat  distabilkan  oleh hidrogen sebab  tidak adanya gugus tiol sistein (78).  Sementara  itu, γ -keratin  adalah  protein yang  terdiri  dari  sejumlah  besar  sistein,  glisin, dan  tirosin  (78). γ -keratin  memiliki    berat molekul  antara  11  hingga  28  kDa  dan  asam amino  dengan  kandungan  sulfur  yang  tinggi yaitu  4 – 8%  w/w  sehingga  memungkinkan terbentuknya  ikatan  disulfida  intermolekular dan  intramolekular  (79).  Wol  merupakan sumber keratin yang tergolong murah. Keratin dari  wol  dan  rambut  manusia  bersifat biokompatibel,  biodegradable,  dan  tidak beracun (80 – 82).
Kolagen. Kolagen  adalah  protein  yang selalu  ada pada  vertebrata  dan organisme lain dimana  fungsinya  adalah  untuk  menyokong jaringan  dan  fungsi  pertumbuhan  sel  (83). Protein  kolagen  merupakan  protein  hewani dengan  tiga  rantai  polipeptida  dan  ditemukan pada  berbagai  jaringan  konektif.  Kolagen memiliki  beberapa  tipe  yang  dapat  dijumpai pada kebanyakan matrik ekstraseluler. Kolagen Tipe  I  adalah  komponen  utama  pada  berbagai matrik ekstraseluler seperti kulit, arteri, tulang, dan kornea (83). Kolagen bersifat biokompatibel  dengan  aplikasi  luas  untuk berbagai  bentuk  sistem  penghantaran  (seperti hidrogel, mikropartikel, dan film) (84,85). Salah satu  tantangan  pemanfaatan  kolagen  adalah kelarutan  kolagen  dalam  air.  Kolagen membutuhkan  suhu  tinggi  untuk  dapat  larut dalam  air.  Sehingga  dalam  aplikasinya  untuk pengembangan  obat  dan  senyawa  lain  seperti mikropartikel, kolagen harus dilarutkan  dalam senyawa  organik  (84).  Aplikasi  kolagen  antara lain pada pengobatan tulang dan terapi kanker (86,87).
Gelatin.
Gelatin adalah bentuk terhidrolisa  kolagen  yang  tidak  dapat  balik ( irreversible ).  Gelatin  tersusun  dari  campuran peptida dan protein yang diperoleh dari kolagen dengan hidrolisis asam dan basa. Gelatin dapat dapat diekstrak dari kulit, tulang, dan jaringan konektif  hewan  seperti  ayam,  hewan  ternak, babi,  dan  ikan.  Gelatin  tersusun  dari  glsin, prolin,  dan  4-hydroxyproline  residues  with typical  structure  of  -Ala-Gly-Pro-Arg-Gly-Glu- 4Hyp-Gly-Pro  (88).  Selama  proses  hidrolisis, ikatan antara kolagen tunggal dapat terpisah ke dalam bentuk yang dapat mengalami pengaturan  ulang  (rearrangement)  dengan mudah. Aplikasi gelatin dalam bidang biomedis termasuk dalam sistem penghantaran obat dan rekayasa jaringan (88,89).
Albumin. Albumin  adalah  protein globular,  larut  dalam  air,  protein  serum  yang tidak  terglikosilasi  dengan  berat  molekul mencapai 65,000 Daltons. Albumin dari serum manusia bersifat tidak beracun, non- imunogenik,  biokompatibel,  dan biodegradable (90).  Aplikasi  albumin  banyak  dikembangkan dalam teknologi nano, antara lain menggunakan teknik desolvation ,  emulsifikasi, thermal gelation, nano-spray drying, dan nab-technology (91,92). Zein. Zein adalah protein prolamin yang dapat  dijumpai  pada  jagung  atau  maize.  Zein
murni  berwujud  bersih,  tidak  berbau,  tidak berasa, keras, tidak larut dalam air (hidrofobik), dan edible (dapat dimakan). Zein bersifat ramah lingkungan, dapat didaur ulang, biodegradable, biokompatibel, dan tidak beracun (93). Protein zein telah banyak dikembangkan pada berbagai bentuk  dan  karakteristik  polaritas  serta  pH, melalui  interaksi  elektrofilik  atau  ikatan hidrofobik  dengan  agen  antimikroba  dan  agen antikanker,  untuk  tujuan  pelepasan  obat  yang terkontrol (94 – 96). Silk. Silk  adalah  serat  protein  yang tersusun dari fibroin dan diproduksi oleh larva serangga  yang  membentuk  cocoons.  Sumber
utama  silk  antara  lain  mulberry  silkworm Bombyx mori , Tasar silkworm Antheraea mylitta , Oak  tasar  silkworm Antheraea  proyeli ,  Eri silkworm Philosamia ricini dan  Muga silkworm Antheraea  assamensis (97,98).  Protein  ini memiliki potensi besar dalam sistem penghantaran obat karena sifatnya biodegradabilitas,
biokompatibel,
self- assembling ,  serta  sifat  fisik  lain  yang  dapat dikontrol (99,100).
Aplikasi Protein dalam Sistem Penghantaran Obat yang Tertarget Seperti yang terlihat di tabel III.

## Gambar 3. Struktur kimia nukleotida (114)

## Gambar 4
A. Pembentukan monomer C1 dan C2 dengan hibridisasi HP dan aptamer dengan H1 dan H1
B. Kopolimerisasi monomer C1 dan monomer C2 kedalam polimer DNA melalui perakitan rantai hibridisasi ( hybridization chain assembly )
C. Gambaran  ikatan  multivalen  dan  penghantaran  polimer  DNA  dalam  aktivitas  telomerase intraseluler (116).
Aplikasi  Konjugasi  Polimer  Alam  Protein dengan Polimer Alam Lainnya dalam Sistem Penghantaran Obat Nanopartikel silk fibroin-
kitosan. Cacat  tulang  rawan  sering  terjadi disekitar  persendian  lutut  yang  memiliki kemampuan  perbaikan  sendiri  yang  terbatas. Mekanisme  perancah  hidrogel  ( hydrogel scaffolds )  memiliki  potensial  yang  sangat  baik pada teknik rekayasa jaringan. Sehingga peneliti mengembangkan  hidrogel  silk  fibroin  yang
dikonjugasikan  dengan  nanopartikel  kitosan untuk  memperbaiki  cacat  tulang  rawan  sendi lutut.  Nanopartikel  kitosan  diinkorporasikan dengan  growth  factor- β1  (TGF - β1;  TG F- β1@CS) dan silk fibroin yang diinkorporasikan dengan bone  morphogenetic  protein -2  (BMP-2; TGF- β1@CS/BMP -2@SF)  mampu  melepaskan TGF- β1 dan BMP -2  baik secara in vivo dan in vitro  sehingga  strategi  terapi  terbaru  ini berpotensi  dalam  memperbaiki  cacat  tulang rawan di persendian lutut (109).
Tabel III. Modifikasi kitosan, alginat, dan albumin untuk sistem penghantaran obat
No  Aplikasi Bentuk modifikasi Manfaat Pustaka 1 Nonviral Gene Delivery Cationized gelatin Toksisitas terhadap sel menjadi rendah, proses produksi yang sederhana dan low-cost (101) 2 Immunological Adjuvant Gelatin DNA nanosphere Untuk meningkatkan respon humoral dan seluler terhadap antigen (102) 3 Antibiotik Amoxicillin and gliadin nanoparticles bearing amoxicillin Meningkatkan efikasi, menurunkan toksisitas setelah berikatan dengan protein nanopartikel (102,103) 4 Tuberkulosis Rifampicin- (RIF-) loaded gelatin nanoparticles Tidak berbahaya untuk sel normal, meningkatkan efikasi meskipun dengan pemakaian dosis rendah, meningkatkan farmakokinetik obat (104) 5 Leishmaniasis Amphotericin B loaded functionalized gelatin nanoparticle Mengurangi toksisitas, meningkatkan uptake makrofag meningkatkan akumulasi Amphotericin B di hati sehingga meningkatkan aktivitas antileishmanial (105) 6 Terapi kanker Paclitaxel loaded gelatin nanoparticles Meningkatkan solubilitas obat, efektif pada tumor kandung empedu, menurunkan absorpsi sistemik, pelepasan obat menjadi konstan (106) Doxorubicin- (DOX- ) polyethylenimine (PEI) loaded in human serum albumin (HSA) nanoparticles Efektif pada terapi kanker payudara, sifat toksik berkurang, biokompatibilitas meningkat (107) 8 Penyakit Parkinson Neuropeptide substance P (SP) loaded gelatin nanoparticles Kurang toksik untuk sel normal, melindungi sel saraf, mencegah apoptosis sel saraf (106) 9 Rheumatoid Arthritis MTX human serum albumin Menurunkan synovial fbroblast dan degradasi cartilage (108)
Hidrogel  alginat-silk  fibroin. Silk fibroin  dan  natrium  alginat  merupakan biopolimer  yang  saat  ini  dikembangkan  dalam bentuk  sediaan  hidrogel.  Protein  berserat, seperti kolagen, elastins, keratins, silk memiliki sekuens  asam  amino  yang  berulang  sehingga karakter  jenis  protein  ini  unik  secara  mekanis dan  bentuknya  dipertimbangkan  menarik sebagai  material  perancah  pada  rekayasa jaringan (110). Selanjutnya peneliti mengembangkan hidrogel dengan pencampuran  antara  alginat  dan  silk  fibroin, dan  terbukti  meningkatkan  proliferasi human umbilical  vein  endothelial  cells (HUVECs) dibandingkan dengan alginat tunggal, sehingga berdasarkan  penemuan  ini  maka  hidrogel alginat-silk  fibroin  merupakan  material  yang menjanjikan  dalam  aplikasi  biomedis  pada rekayasa jaringan dan regenerasinya (111).

## DNA
Struktur dan Penyusun DNA. Ilmuwan pertama  yang  mengidentifikasi  DNA  adalah Friedrich  Miescher  pada  tahun  1860.  Dia menyebut “nuclein” yang terdapat di dalam inti sel  darah  putih.  Istilah  ini  kemudian  berubah menjadi “nucleic acid” dan selanjutnya menjadi “deoxyribonucleic  acid”  atau  “DNA” (112). Selanjutnya  seorang  ilmuwan  dari  Rusia Phoebus  Levene  menemukan  3  komponen utama  nukleotida  tunggal  (basa  gula  fosfat), pertama  menemukan  komponen  karbohidrat RNA  (ribosa);  komponen  karbohidrat  DNA (deoxyribosa),  dan  mengidentifikasi  dengan tepat  cara  kombinasi  molekul  RNA  dan  DNA (113).
Nukleotida  tunggal  terbuat  dari  3 komponen:  nitrogen-mengandung  basa,  lima karbon  gula,  dan  group  fosfat.  Basa  niitrogen adalah  purin  atau  pirimidin.  Gula  lima  karbon adalahmolekul ribosa (RNA) atau  deoksiribosa (DNA)  (114) . Isolasi  DNA  dari  inti  sel  dapat dilakukan  dengan  memisahkan  protoplasma dari  inti  sel.  Seorang  ilmuwan  Miescher mendeteksi
substansi
dengan metode presipitasi  suasana  asam  larutan  dan melarutkan  kembali  dalam  larutan  basa.  Pada percobaan ini, dengan larutan basa lemah untuk menetralkan larutan, diperoleh presipitasi yang tidak dapat larut baik di media air, asam asetat, sangat   larut  asam   klorida,   atau   pada    larutan
natrium  klorida.  Pertama  kalinya  Miescher memperoleh presipitasi kasar DNA (112)(115).
Aplikasi  DNA  dalam  Sistem  Penghantaran Obat yang Tertarget
Self-assembled DNA:  dibangun  melalui telomerase  primer  sequence (I TS )  dipicu  oleh rantai  hibridisasi  menggunakan  2  fungsional hairpin  probes ( tumor-targeting  aptamer modified  H1 dan signal  probe  modified  H2 ), untuk  deteksi  yang  sensitif  dan  dapat menggambarkan  aktivitas  telomerase  pada  sel hidup.  Aplikasi  teknik  ini  adalah  untuk mendeteksi  aktivitas  telomerase  pada  sel kanker dan pengamatan perubahan telomerase sebagai  respon  terhadap  penggunaan  obat.  Di samping  itu  teknik  ini  dapat  secara  efisien membedakan sel kanker dengan sel normal.
Aplikasi  Konjugasi  Polimer  DNA  dengan Polimer  Alam  Lainnya  dalam  Sistem Penghantaran Obat DNA-Hidrogel. Pada umumnya dibentuk dengan  adanya crosslinking secara  fisika  dan kimia. Crosslinking secara kimia dengan adanya interaksi  ikatan  kovalen  intermolekuler  DNA- DNA atau DNA-polimer, jenis ini membutuhkan tahapan sintesis di laboratorium dan penambahan reagen kimia sebagai crosslinking . Sedangkan crosslinking fisika  yaitu  dengan adanya interaksi ikatan nonkovalen intermolekuler  seperti  ikatan  hidrogen  yang berikatan dengan complementary DNA,
koordinasi  metal-DNA,  ikatan  elektrostatistik antara DNA dan kation (poly)elektrolit (117).
DNA-Kitosan. Kitosan berikatan dengan DNA  secara  elektrostatistik  dengan  gugus fungsional  amino  membentuk  polyplexes. Penelitian  terkait  kitosan  telah  digunakan sebagai  pembawa  vaksin  DNA  melalui intranasal  dan  telah  dilaporkan  pada  tahun 2003 oleh (118) yang menguji intranasal vaksin DNA melawan Respiratory Syncytial Virus (RSV) dan  respon  protective  cytotoxic  T  lymphocyte (CTL) yang telah diuji pada mencit.
Polisakarida lain-DNA. Penelitian (119) tentang  polisakarida  Astragalus  (APS),  suatu adjuvan  virus  Hepatitis  B  (HBV)  vaksin  DNA (pcDS2),  dapat  meningkatkan  respon  imun humoral  dan  seluler  dengan  peningkatan  IgG dan   proliferasi    sel   T. Selanjutnya   C.Letellier
mengembangkan  hidrogel  agarosa  untuk enkapsulasi dan pelepasan lambat vaksin DNA melawan virus Herpes (120).

## KESIMPULAN
Penggunaan  polimer  alami  seperti derivat  polisakarida,  protein  dan  DNA  sebagai pembawa  obat  telah  banyak  dikembangkan karena  berpotensi  meningkatkan  efek  terapi, tidak  toksik, biodegradable ,  mudah  diperoleh, dan mampu menghantarkan obat atau senyawa aktif pada sel yang dituju. Derivat polisakarida seperti  guar  gum, starch ,  selulosa,  alginat, kitosan, hyaluronic acid , cyclodextrin, dekstran, agarosa,  pektin,  karagenan,  gum  karaya,  okra gum, locust bean gum, psyllium husk , tamarind gum,  dan  tara  gum  berpotensi  untuk dikembangkan sebagai pembawa dalam sistem penghantaran  obat.  Sedangkan  untuk  polimer protein  seperti  keratin,  kolagen,  gelatin, albumin, zein, dan silk telah banyak diteliti dan terbukti mampu meningkatkan efektifitas terapi obat.  Polimer  alami  seperti  DNA  juga  dapat dipertimbangkan sebagai pembawa vaksin dan material  genetik  yang  dalam  penghantarannya tertarget
dan pelepasan obat yang berkelanjutan. Konjugasi polimer alami dengan polimer  alami  lainnya  dapat  digali  dalam penelitian lebih lanjut dan menjadi pertimbangan  untuk  meningkatkan  efektifitas obat  atau  terapi  yang  diinginkan.  Dengan demikian, ulasan ini diharapkan dapat menjadi prospek  pengembangan  sistem  penghantaran obat yang menggunakan polimer alami sebagai pembawa dalam penghantarannya.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Misra  A,  Shahiwala  A.  Applications  of Polymers in Drug Delivery Drug Delivery.
2014.
2. Mark  Chasin,  Langer  R.  Biodegradable Polymers As Drug Delivery Systems. New York: Marcel Dekker, Inc; 1990.
3. Alexander  T  Florence,  David  Attwood. Physicochemical Principles of Pharmacy. Pharmaceutical Press; 2006. 274 p.
4. Ko H, Sfeir C, Kumta PN. Novel synthesis strategies  for  natural  polymer  and composite  biomaterials  as  potential scaffolds  for  tissue  engineering  Novel synthesis strategies for natural polymer.
2010;
5. Harsha  K,  Malhotra  B,  Janaswamy  S. Natural  Polymers  for  Drug  Delivery.
Oxfordshire, UK: Boston, MA: CABI; 2017. 2 p. 6. Miao  T,  Wang  J,  Zeng  Y,  Liu  G,  Chen  X.
Polysaccharide-Based Controlled Release Systems  for  Therapeutics  Delivery  and Tissue  Engineering:  From  Bench  to Bedside. Adv Sci. 2018 Apr;5(4):1700513. 7. Gopinath  V,  Saravanan  S,  Al-Maleki  AR, Ramesh M, Vadivelu J. A review of natural polysaccharides  for  drug  delivery applications:  Special  focus  on  cellulose,
starch and glycogen. Vol. 107, Biomedicine  and  Pharmacotherapy.
Elsevier Masson SAS; 2018. p. 96 – 108. 8. Fry  SC.  Cell  Wall  Polysaccharide Composition  and  Covalent  Crosslinking. In:  Annual  Plant  Reviews.  Oxford,  UK: Wiley-Blackwell; 2010. p. 1 – 42.
9.
Diener  M,  Adamcik  J,  Sánchez-Ferrer  A, Jaedig F, Schefer L, Mezzenga R. Primary, Secondary,  Tertiary  and  Quaternary Structure Levels in Linear Polysaccharides:  From  Random  Coil,  to Single Helix to Supramolecular Assembly. Biomacromolecules. 2019 Apr;20(4):1731 – 9. 10.   Posocco B, Dreussi E, De Santa J, Toffoli G, Abrami M, Musiani F, et al. Polysaccharides  for  the  delivery  of antitumor drugs. Vol. 8, Materials. MDPI AG; 2015. p. 2569 – 615.
11.   Chakraborty I, Sen IK, Mondal S, Rout D, Bhanja  SK,  Maity  GN,  et  al.  Bioactive polysaccharides from natural sources: A review on the antitumor and immunomodulating  activities.  Vol.  22, Biocatalysis and Agricultural
Biotechnology.  Elsevier  Ltd;  2019.  p.
101425.
12.   Ullah  S,  Khalil  AA,  Shaukat  F,  Song  Y. Sources,  extraction  and  biomedical properties  of  polysaccharides.  Vol.  8, Foods.  MDPI  Multidisciplinary  Digital Publishing Institute; 2019.
13.   Mudgil D, Barak S, Khatkar BS. Guar gum: processing, properties and food applications — A  Review.  J  Food  Sci Technol. 2014;51(3):409.
14.   NGN S, TS D, KLK P, Abbas Z. A review on derivatization  of  Guar  and  study  of Pharmaceutical  applications  of  Guar derivatives. Indian Drugs. 2014;51(05):5 – 17.
15.   Cornejo-Ramírez YI, Martínez-Cruz O, Del
Toro-Sánchez  CL,  Wong-Corral  FJ, Borboa-Flores J, Cinco-Moroyoqui FJ. The structural characteristics of starches and their functional properties. CyTA - J Food. 2018 Jan;16(1):1003 – 17.
16.   Martens  BMJ,  Gerrits  WJJ,  Bruininx EMAM, Schols HA. Amylopectin structure and  crystallinity  explains  variation  in digestion  kinetics  of  starches  across botanic sources in an in vitro pig model. J Anim Sci Biotechnol. 2018 Dec;9(1):91. 17.   Sun B, Zhang M, Shen J, He Z, Fatehi P, Ni Y.  Applications  of  Cellulose-based Materials  in  Sustained  Drug  Delivery Systems.  Curr  Med  Chem.  2018 Oct;26(14):2485 – 501.
18.   Sosnik  A.  Alginate  Particles  as  Platform for  Drug  Delivery  by  the  Oral  Route: State-of-the-Art.  ISRN  Pharm.  2014 Apr;2014:1 – 17.
19.   Hariyadi  DM,  Islam  N.  Current  status  of alginate  in  drug  delivery.  Vol.  2020, Advances  in  Pharmacological  and Pharmaceutical Sciences. Hindawi Limited; 2020. 20.   Lopes  PP,  Tanabe  EH,  Bertuol  DA.
Chitosan as biomaterial in drug delivery and  tissue  engineering.  In:  Handbook  of Chitin  and  Chitosan.  Elsevier;  2020.  p. 407 – 31.
21.   Elgadir MA, Uddin MS, Ferdosh S, Adam A, Chowdhury  AJK,  Sarker  MZI.  Impact  of chitosan  composites  and  chitosan nanoparticle composites on various drug delivery  systems:  A  review.  Vol.  23, Journal  of  Food  and  Drug  Analysis. Elsevier Taiwan LLC; 2015. p. 619 – 29.
22.   Bayer IS. Hyaluronic Acid and Controlled Release:  A  Review.  Vol.  25,  Molecules (Basel,  Switzerland).  NLM  (Medline);
2020. 23.   How KN, Yap WH, Lim CLH, Goh BH, Lai ZW.  Hyaluronic  Acid-Mediated  Drug Delivery System Targeting for Inflammatory  Skin  Diseases:  A  Mini Review. Front Pharmacol. 2020
Jul;11:1105. 24.   Laza-Knoerr  AL,  Gref  R,  Couvreur  P. Cyclodextrins  for  drug  delivery.  Vol.  18, Journal of Drug Targeting. J Drug Target; 2010. p. 645 – 56.
25.   Loftsson T, Jarho P, Másson M, Järvinen T. Cyclodextrins  in  drug  delivery.  Vol.  2,
Expert Opinion on Drug Delivery. Expert Opin Drug Deliv; 2005. p. 335 – 51.
26.   Haimhoffer  Á,  Rusznyák  Á,  Réti-Nagy  K, Vasvári  G,  Váradi  J,  Vecsernyés  M,  et  al. Cyclodextrins  in  Drug  Delivery  Systems and  Their  Effects  on  Biological  Barriers. Sci Pharm. 2019 Nov;87(4):33.
27.   Huang S, Huang G. Preparation and drug delivery of dextran-drug complex. Vol. 26, Drug  Delivery.  Taylor  and  Francis  Ltd; 2019. p. 252 – 61.
28.   Nácher-Vázquez  M,  Ballesteros  N, Canales Á, Rodríguez Saint-Jean S, Pérez- Prieto  SI,  Prieto  A,  et  al.  Dextrans produced  by  lactic  acid  bacteria  exhibit antiviral and immunomodulatory activity against  salmonid  viruses.  Carbohydr Polym. 2015;124:292 – 301.
29.   Awadhiya A, Tyeb S, Rathore K, Verma V. Agarose  bioplastic-based  drug  delivery system for surgical and wound dressings. Eng Life Sci. 2017 Feb;17(2):204 – 14. 30.   Marras-Marquez  T,  Peña  J,  Veiga-Ochoa MD.  Agarose  drug  delivery  systems upgraded  by  surfactants  inclusion: Critical  role  of  the  pore  architecture. Carbohydr Polym. 2014 Mar;103(1):359 – 68.
31.   Liu  LS,  Fishman  ML,  Hicks KB.  Pectin  in controlled drug  delivery - A review. Vol. 14, Cellulose. Springer; 2007. p. 15 – 24.
32.   Sriamornsak  P.  Application  of  pectin  in oral drug delivery. Vol. 8, Expert Opinion on Drug Delivery. Taylor & Francis; 2011. p. 1009 – 23.
33.   Rhein-Knudsen  N,  Ale  MT,  Meyer  AS. Seaweed  hydrocolloid  production:  An update  on  enzyme  assisted  extraction and  modification  technologies.  Vol.  13, Marine Drugs. MDPI AG; 2015. p. 3340 – 59.
34.   Pacheco-Quito  EM,  Ruiz-Caro  R,  Veiga MD. Carrageenan: Drug Delivery Systems and  Other  Biomedical  Applications.  Vol. 18, Marine drugs. NLM (Medline); 2020.
35.   Reddy OS, Subha M, Jithendra T, Madhavi
C, Rao KC. Fabrication and characterization of smart karaya gum/sodium
alginate semi-IPN microbeads  for  controlled  release  of  D- penicillamine  drug.  Polym  Polym Compos. 2021 Mar;29(3):163 – 75.
36.   Sethi  S,  Kaith  BS,  Kaur  M,  Sharma  N, Khullar  S.  Study  of  a  cross-linked
hydrogel  of  Karaya gum  and  Starch  as  a controlled  drug  delivery  system.  J
Biomater Sci Polym Ed. 2019 Dec;30(18):1687 – 708. 37.   Khizer  Z,  Nirwan  JS,  Conway  BR,  Ghori
MU.  Okra  (Hibiscus  esculentus)  gum based hydrophilic matrices for controlled drug delivery applications: Estimation of percolation  threshold.  Int  J  Biol Macromol. 2020 Jul;155:835 – 45.
38.   Nayak  AK,  Ara  TJ,  Saquib  Hasnain  M, Hoda  N.  Okra  gum-alginate  composites for controlled releasing drug delivery. In: Applications of Nanocomposite Materials in Drug Delivery. Elsevier; 2018. p. 761 – 85. 39.   Verma A, Tiwari A, Panda PK, Saraf S, Jain
A,  Jain  SK.  Locust  bean  gum  in  drug delivery application. In: Natural
Polysaccharides  in  Drug  Delivery  and Biomedical  Applications.  Elsevier;  2019. p. 203 – 22.
40.   Nayak AK, Hasnain MS. Locust bean gum based  multiple  units  for  oral  drug delivery.  In:  SpringerBriefs  in  Applied Sciences  and  Technology.  Springer Verlag; 2019. p. 61 – 6.
41.   Kaialy  W,  Emami  P,  Asare-Addo  K,
Shojaee  S,  Nokhodchi  A.  Psyllium:  A promising polymer for sustained release formulations in combination with HPMC polymers. Pharm Dev Technol.
2014;19(3):269 – 77.
42.   Chavanpatil M, Jain P, Chaudhari S, Shear R,  Vavia  P.  Development  of  sustained release  gastroretentive  drug  delivery system for ofloxacin: In vitro and in vivo evaluation. Int J Pharm. 2005 Nov;304(1 – 2):178 – 84.
43.   Newton  AMJ,  Indana  VL,  Kumar  J. Chronotherapeutic  drug  delivery  of Tamarind  gum,  Chitosan  and  Okra  gum controlled release colon targeted directly compressed  Propranolol  HCl  matrix tablets and in-vitro evaluation. Int J Biol Macromol. 2015 Aug;79:290 – 9.
44.   Nayak  AK,  Pal  D.  Functionalization  of Tamarind  Gum  for  Drug  Delivery.  In 2018. p. 25 – 56.
45.   Patel  V,  Sabale  V,  Paranjape  A. Comparative  evaluation  of  tara  gum  as mucoadhesive  and  controlled  release agent  in  buccal  tablets.  In:  The  IIER International Conference. 2015. p. 20 – 3.
46.   Javaid MU, Qurat-ul-Ain, Tahir U, Shahid
S.  A  summarized  review  about  natural polymers  role  in  floating  drug  delivery system and in-vivo evaluation studies. Int Curr Pharm J. 2017;6(4):23 – 6.
47.   De Cicco F, Russo P, Reverchon E, García- González  CA,  Aquino  RP,  Del  Gaudio  P. Prilling  and  supercritical  drying:  A successful  duo  to  produce  core-shell polysaccharide aerogel beads for wound healing. Carbohydr Polym. 2016
Aug;147:482 – 9. 48.   Miao  T,  Rao  KS,  Spees  JL,  Oldinski  RA.
Osteogenic  differentiation  of  human mesenchymal stem cells through alginate-graft-poly(ethylene glycol) microsphere-mediated intracellular growth factor delivery. J Control Release. 2014 Oct;192:57 – 66.
49.   Greenwood-Goodwin  M,  Teasley  ES, Heilshorn  SC.  Dual-stage  growth  factor release  within  3D  protein-engineered hydrogel  niches  promotes  adipogenesis. Biomater Sci. 2014 Nov;2(11):1627 – 39.
50.   Li W, Guan T, Zhang X, Wang Z, Wang M, Zhong  W,  et  al.  The  effect  of  layer-by- layer assembly coating on the proliferation and differentiation of neural stem  cells.  ACS  Appl  Mater  Interfaces.
2015 Feb;7(5):3018 – 29.
51.   Mohandas  A,  Anisha  BS,  Chennazhi  KP,
Jayakumar R. Chitosan-hyaluronic acid/VEGF  loaded  fibrin  nanoparticles composite  sponges  for  enhancing angiogenesis in wounds. Colloids Surfaces
B Biointerfaces. 2015 Mar;127:105 – 13. 52.   Choi  GH,  Lee  HJ,  Lee  SC.  Titanium- adhesive  polymer  nanoparticles  as  a surface-releasing system of dual osteogenic  growth  factors.  Macromol Biosci. 2014;14(4):496 – 507.
53.   Chen  FM,  Ma  ZW,  Dong  GY,  Wu  ZF.
Composite glycidyl methacrylated dextran (Dex-GMA)/gelatin nanoparticles  for  localized  protein delivery.  Acta  Pharmacol  Sin.  2009 Apr;30(4):485 – 93.
54.   Suarez  S,  Grover  GN,  Braden  RL, Christman  KL,  Almutairi  A.  Tunable protein  release  from  acetalated  dextran microparticles: A platform for delivery of protein  therapeutics  to  the  heart post-MI.
Biomacromolecules. 2013
Nov;14(11):3927 – 35. 55.   Xie J, Wang H, Wang Y, Ren F, Yi W, Zhao K,  et  al.  Induction  of  Angiogenesis  by Controlled Delivery of Vascular Endothelial Growth Factor Using Nanoparticles.  Cardiovasc  Ther.  2013 Jun;31(3).
56.   Zhao L, Zhang K, Bu W, Xu X, Jin H, Chang B,  et  al.  Effective  delivery  of  bone morphogenetic  protein  2  gene  using chitosan-polyethylenimine  nanoparticle to  promote  bone  formation.  RSC  Adv. 2016 Apr;6(41):34081 – 9. 57.   Cun M, Remun C, Alonso J. Formation of New Glucomannan - Chitosan Nanoparticles and Study of Their Ability To  Associate  and  Deliver  Proteins.
2006;4152 – 8.
58.   Du J, Sun R, Zhang S, Govender T, Zhang L, Xiong  C,  et  al.  Novel  Polyelectrolyte Carboxymethyl  Konjac  Glucomannan –
Chitosan Nanoparticles for Drug Delivery. 2004;954 – 8.
59.   Zhang L, Xiong C, Peng Y. Carboxymethyl Konjac Nanoparticles for Drug Delivery . I . Physicochemical Characterization of the Carboxymethyl  Konjac  Glucomannan – Chitosan. 2004; 60.   Nadirah A, Romainor B, Chin SF, Pang SC, Bilung LM. Preparation and Characterization of Chitosan Nanoparticles-Doped  Cellulose  Films with Antimicrobial Property. 2014;2014. 61.   Giri  TK.  20  -  Alginate  Containing Nanoarchitectonics for Improved Cancer Therapy  [Internet].  Nanoarchitectonics for  Smart  Delivery  and  Drug  Targeting. Elsevier Inc.; 2016. 3-31 p.
62.   Sarmento B, Ribeiro A, Veiga F, Sampaio P,  Neufeld  R,  Ferreira  D.  Alginate  / Chitosan  Nanoparticles  are  Effective  for Oral Insulin Delivery. 2007;24(12):2198 – 206.
63.   Thach LT, Tran MT, Can M Van, Tran LD, Bach  GL,  Sathish  CI.  Characterization  of chitosan  /  alginate  /  lovastatin nanoparticles  and  investigation  of  their toxic effects in vitro and in vivo. 2020;1 – 15. 64.   Katuwavila
NP, Perera ADLC, Samarakoon SR, Soysa P, Karunaratne V, Amaratunga GAJ, et al. Chitosan-Alginate
Nanoparticle  System  Efficiently  Delivers Doxorubicin to MCF-7 Cells. 2016;2016.
65.   Li  P,  Dai  Y,  Zhang  J,  Wang  A,  Wei  Q.
Chitosan-Alginate  Nanoparticles  as  a Novel  Drug  Delivery  System  for Nifedipine. 2008;4(3):221 – 8. 66.   Khan MA, Yue C, Fang Z, Bakry AM, Liang L,  Hu  S.  Alginate  /  chitosan-coated  zein nanoparticles  for  the  delivery  of resveratrol.  J  Food  Eng  [Internet]. 2019;258(March):45 – 53.
67.   Marty  J,  Oppenheim  R,  Speiser  P. Nanoparticles-  a  new  colloidal  drug delivery  system.  Pharm  Acta  Helv [Internet].  1978;53  (1):17 – 23.  Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/64388 5/ 68.   Weber C, Coester C, Kreuter J, Langer K. Desolvation process and surface characterisation of protein nanoparticles. 2000;194:91 – 102.
69.   Karimi  M,  Avci  P,  Mobasseri  R,  Hamblin MR, Naderi-manesh H. The novel albumin
– chitosan core – shell nanoparticles for gene delivery : preparation , optimization and cell uptake investigation. 2013;
70.   Li Y, Song H, Xiong S, Tian T, Liu T, Sun Y. SC. Int J Biol Macromol [Internet]. 2017; 71.   Piazzini  V,  Landucci  E,  Ambrosio  MD, Tiozzo  L,  Cinci  L,  Colombo  G,  et  al. International  Journal  of  Biological Macromolecules Chitosan  coated human serum albumin nanoparticles : A promising  strategy  for  nose-to-brain drug  delivery.  Int  J  Biol  Macromol [Internet]. 2019;129:267 – 80.
72.   Razi MA, Wakabayashi R, Goto M, Kamiya
N. Self-Assembled Reduced Albumin and Glycol  Chitosan  Nanoparticles  for Paclitaxel Delivery. Langmuir. 2019;35:2610 – 8. 73.   Varshosaz  J,  Hassanzadeh  F,  Sadeghi  H, Khan  ZG,  Rostami  M.  Retinoic  Acid Decorated Albumin-Chitosan Nanoparticles  for  Targeted  Delivery  of Doxorubicin Hydrochloride in Hepatocellular Carcinoma. 2013;2013(2). 74.   Patel A, Patel M, Yang X, Mitra A. Recent Advances  in  Protein  and  Peptide  Drug Delivery:  A  Special  Emphasis  on Polymeric  Nanoparticles.  Protein  Pept Lett. 2014 Oct;21(11):1102 – 20.
75.   Asfour  MH.  Advanced  trends  in  protein and  peptide  drug  delivery:  a  special
emphasis on aquasomes and microneedles  techniques.  Vol.  11,  Drug Delivery  and  Translational  Research. Springer; 2021. p. 1 – 23.
76.   Jao  D,  Xue  Y,  Medina  J,  Hu  X.  Protein- based  drug-delivery  materials.  Vol.  10, Materials. MDPI AG; 2017.
77.   Ferraro V, Anton M, Santé-Lhoutellier V. The “sisters” α -helices of collagen, elastin and  keratin  recovered  from  animal  by- products:  Functionality,  bioactivity  and trends  of  application.  Vol.  51,  Trends  in Food  Science  and  Technology.  Elsevier Ltd; 2016. p. 65 – 75.
78.   Wang B, Yang W, McKittrick J, Meyers MA. Keratin:
Structure, mechanical properties,  occurrence  in  biological organisms,  and  efforts  at  bioinspiration. Vol.  76,  Progress  in  Materials  Science. Elsevier Ltd; 2016. p. 229 – 318.
79.   McKittrick J, Chen PY, Bodde SG, Yang W, Novitskaya EE, Meyers MA. The structure, functions,  and  mechanical  properties  of keratin. JOM. 2012 Apr;64(4):449 – 68.
80.   Han S, Ham TR, Haque S, Sparks JL, Saul JM. Alkylation of human hair keratin for tunable  hydrogel  erosion  and  drug delivery in tissue engineering applications.  Acta  Biomater.  2015 Sep;23:201 – 13.
81.   Cheng Z, Chen X, Zhai D, Gao F, Guo T, Li W,  et  al.  Development  of  keratin nanoparticles  for  controlled  gastric mucoadhesion  and  drug  release.  J Nanobiotechnology. 2018 Mar;16(1):24.
82.   Posati T, Giuri D, Nocchetti M, Sagnella A, Gariboldi  M,  Ferroni  C,  et  al.  Keratin- hydrotalcites  hybrid  films  for  drug delivery  applications. Eur Polym  J. 2018 Aug;105:177 – 85.
83.   Ricard-Blum S. The Collagen Family. Cold Spring  Harb  Perspect  Biol.  2011 Jan;3(1):1 – 19.
84.   Friess W. Collagen - Biomaterial for drug delivery.  Eur  J  Pharm  Biopharm. 1998;45(2):113 – 36.
85.   Gil  CSB,  Gil  VSB,  Carvalho  SM,  Silva  GR, Magalhães JT, Oréfice RL, et al. Recycled collagen  films  as  biomaterials  for controlled  drug  delivery.  New  J  Chem. 2016 Oct;40(10):8502 – 10.
86.   Georgiana  M,  Titorencu  I,  Violeta  M. Collagen-Based  Drug  Delivery  Systems for  Tissue  Engineering.  In:  Biomaterials
Applications  for  Nanomedicine.  InTech; 2011. 87.   Zhang Y, Sun T, Jiang C. Biomacromolecules  as  carriers  in  drug delivery  and  tissue  engineering.  Vol.  8,
Acta  Pharmaceutica  Sinica  B.  Chinese Academy  of  Medical  Sciences;  2018.  p. 34 – 50.
88.   Foox M, Zilberman M. Drug delivery from gelatin-based  systems.  Vol.  12,  Expert Opinion  on  Drug  Delivery.  Taylor  and Francis Ltd; 2015. p. 1547 – 63.
89.   Santoro M, Tatara AM, Mikos AG. Gelatin carriers  for  drug  and  cell  delivery  in tissue  engineering.  Vol.  190,  Journal  of Controlled Release. Elsevier B.V.; 2014. p. 210 – 8.
90.   Larsen  MT,  Kuhlmann  M,  Hvam  ML, Howard  KA.  Albumin-based  drug delivery:  harnessing  nature  to  cure disease. Mol Cell Ther. 2016 Dec;4(1).
91.   Karimi M, Bahrami S, Ravari SB, Zangabad PS,  Mirshekari  H,  Bozorgomid  M,  et  al. Albumin  nanostructures  as  advanced drug  delivery  systems.  Vol.  13,  Expert Opinion  on  Drug  Delivery.  Taylor  and Francis Ltd; 2016. p. 1609 – 23.
92.   Rahimizadeh P, Yang S, Lim SI. Albumin: An  Emerging  Opportunity  in  Drug Delivery.  Vol.  25,  Biotechnology  and Bioprocess  Engineering.  Korean  Society for  Biotechnology  and  Bioengineering; 2020. p. 985 – 95.
93.   Labib  G.  Overview  on  zein  protein:  a promising  pharmaceutical  excipient  in drug  delivery  systems  and  tissue engineering.  Vol.  15,  Expert  Opinion  on Drug  Delivery.  Taylor  and  Francis  Ltd; 2018. p. 65 – 75.
94.   Yu X, Wu H, Hu H, Dong Z, Dang Y, Qi Q, et al.  Zein  nanoparticles  as  nontoxic delivery  system  for  maytansine  in  the treatment  of  non-small  cell  lung  cancer. Drug Deliv. 2020 Jan;27(1):100 – 9. 95.   Elzoghby  A,  Freag  M,  Mamdouh  H,
Elkhodairy K. Zein-based Nanocarriers as Potential  Natural  Alternatives  for  Drug and  Gene  Delivery:  Focus  on  Cancer Therapy.  Curr  Pharm  Des.  2018 Jan;23(35).
96.   Dong  F,  Dong  X,  Zhou  L,  Xiao  H,  Ho  PY, Wong  MS,  et  al.  Doxorubicin-loaded biodegradable
self-assembly zein
nanoparticle  and  its  anti-cancer  effect:
Preparation,  in  vitro  evaluation,  and cellular  uptake.  Colloids  Surfaces  B Biointerfaces. 2016 Apr;140:324 – 31. 97.   Nguyen  TP,  Nguyen  QV,  Nguyen  VH,  Le TH,  Huynh  VQN,  Vo  DVN,  et  al.  Silk fibroin-based biomaterials for biomedical  applications:  A  review.  Vol. 11, Polymers. MDPI AG; 2019. 98.   Bhuyan D, Greene GW, Das RK. Dataset on the  synthesis  and  physicochemical characterization  of  blank  and  curcumin encapsulated sericin nanoparticles obtained from Philosamia ricini silkworm cocoons. Data Br. 2019 Oct;26:104359.
99.   Yucel T, Lovett ML, Kaplan DL. Silk-based biomaterials for sustained drug delivery. Vol.  190,  Journal  of  Controlled  Release. Elsevier; 2014. p. 381 – 97. 100.   Din  Wani  SU,  Veerabhadrappa  GH.  Silk Fibroin Based Drug Delivery Applications:  Promises  and  Challenges. Curr Drug Targets. 2017 Dec;19(10):1177 – 90. 101.   Huang J, Shu Q, Wang L, Wu H, Wang AY, Mao  H.  Layer-by-layer  assembled  milk protein  coated  magnetic  nanoparticle enabled  oral  drug  delivery  with  high stability  in  stomach  and  enzyme- responsive  release  in  small  intestine. Biomaterials. 2015 Jan;39:105 – 13.
102.   Sundar  S,  Kundu  J,  Kundu  SC. Biopolymeric  nanoparticles.  Sci  Technol Adv Mater. 2010 Feb;11(1):014104.
103.   Kundu J, Chung Y Il, Kim YH, Tae G, Kundu SC. Silk fibroin nanoparticles for cellular uptake  and  control  release.  Int  J  Pharm. 2010 Mar;388(1 – 2):242 – 50. 104.   Saraogi GK, Gupta P, Gupta  UD,  Jain NK, Agrawal  GP.  Gelatin  nanocarriers  as potential vectors for effective management of tuberculosis. Int J Pharm.
2010 Jan;385(1 – 2):143 – 9. 105.   Khatik  R,  Dwivedi  P,  Khare  P,  Kansal  S, Dube A, Mishra PR, et al. Development of targeted 1,2-diacyl-sn-glycero-3- phospho-l-serine-coated gelatin nanoparticles  loaded  with  amphotericin B for improved in vitro and in vivo effect in leishmaniasis. Expert Opin Drug Deliv. 2014;11(5):633 – 46.
106.   Zhao YZ, Jin RR, Yang W, Xiang Q, Yu WZ,
Lin  Q,  et  al.  Using  gelatin  nanoparticle mediated intranasal delivery of neuropeptide  substance  P  to  enhance
neuro-recovery  in  hemiparkinsonian rats. PLoS One. 2016 Feb;11(2).
107.   Abbasi  S,  Paul  A,  Shao  W,  Prakash  S. Cationic  Albumin  Nanoparticles  for Enhanced Drug  Delivery  to  Treat Breast Cancer:  Preparation  and  In  Vitro Assessment  .  J  Drug  Deliv.  2012 Dec;2012:1 – 8.
108.   Ren K, Dusad A, Dong R, Quan L. Albumin as  a  delivery  carrier  for  rheumatoid arthritis. Vol. 4, Journal of Nanomedicine and Nanotechnology. Longdom Publishing SL; 2013. p. 1 – 3.
109.   Li  Y,  Liu  Y,  Guo  Q.  Silk  fibroin  hydrogel scaffolds  incorporated  with  chitosan nanoparticles  repair  articular  cartilage defects  by  regulating  TGF- β  1  and.
2021;1 – 11.
110.   Silva  R,  Fabry  B,  Boccaccini  AR.
Biomaterials Fibrous protein-based hydrogels for cell encapsulation.
Biomaterials [Internet]. 2014.
111.   Silva R, Singh R, Sarker B, Papageorgiou DG,  Juhasz  JA,  Roether  JA,  et  al. International  Journal  of  Biological Macromolecules  Soft-matrices  based  on silk  fibroin  and  alginate  for  tissue engineering.  Int  J  Biol  Macromol [Internet]. 2016;93:1420 – 31. 112.   Wolf G. Friedrich Miescher: The man who discovered DNA. Chem Herit.
2003;21:10 – 1, 37 – 41.
113.   Levene P. The structure of  yeast nucleic acid. IV. Ammonia hydrolysis. J Biol Chem. 1919;40:415 – 24.
114.   Pray LA. Discovery of DNA Structure and Function:  Watson  and  Crick.  Nat  Educ. 2008;1(1):100.
115.   Wivel NA, Wilson JM. METHODS OF GENE DELIVERY. 1998;12(3):483 – 501.
116.   Zhu X, Ye H, Liu J, Yu R, Jiang J. Multivalent Self-Assembled DNA Polymer for Tumor- Targeted Delivery and Live Cell Imaging of Telomerase Activity. 2018;
117.   Mo F, Jiang K, Zhao D, Wang Y, Song J, Tan W. DNA hydrogel-based gene editing and drug  delivery  systems.  Adv  Drug  Deliv Rev [Internet]. 2020.
118.   Iqbal  M,  Lin  W,  Jabbal-gill  I,  Davis  SS, Steward  MW,  Illum  L.  Nasal  delivery  of chitosan – DNA  plasmid  expressing epitopes  of  respiratory  syncytial  virus  ( RSV  )  induces  protective  CTL  responses in BALB / c mice. 2003;21:1478 – 85.
119.   Du X, Zhao B, Li J, Cao X, Diao M, Feng H, et al. International Immunopharmacology Astragalus polysaccharides enhance immune responses  of  HBV  DNA  vaccination  via promoting  the  dendritic  cell  maturation and suppressing Treg frequency in mice. Int Immunopharmacol [Internet]. 2012;14(4):463 – 70.
120.   Toussaint JF, Dubois A, Dispas M, Paquet
D,  Letellier  C,  Kerkhofs  P.  Delivery  of DNA  vaccines  by  agarose  hydrogel implants facilitates genetic
immunization  in cattle. 2007;25:1167 –
74.