## Abstrak
Rute pemberian obat secara oral banyak disukai masyarakat karena mudah digunakan. Salah satu bentuk sediaan oral yang paling disukai adalah tablet. Tablet adalah bentuk sediaan  padat  yang  mengandung  bahan  aktif  dengan  atau  tanpa  eksipien.  Dalam formulasi  tablet,  kandungan  air  zat  aktif  dan  eksipien  padat  merupakan  parameter penting yang harus dipantau selama proses pengembangan produk obat. Pada sediaan padat,  senyawa  yang  bersifat  higroskopis  dapat  menimbulkan  masalah  yang  dapat mempengaruhi aliran serbuk, kompresibilitas, dan kekerasan tablet. Pada review artikel ini  akan  dibahas  mengenai  pengaruh  kelembapan  terhadap  karakteristik  fisika  tablet dan  upaya  menjaga  stabilitas  zat  aktif  yang  sensitif  terhadap  kelembapan. Review ini menyimpulkan  bahwa  pemilihan  eksipien,  penyalutan  tablet  dan  kemasan  yang  tepat dapat menjaga kestabilan tablet dari pengaruh kelembapan.
Kata kunci: Tablet, zat aktif, stabilisasi, higroskopis.
Artikel Review
Stabilisasi Tablet Yang Mengandung Zat Aktif Bersifat Higroskopis
Fitri Nurjanah 1 , Sriwidodo 1 , Bambang Nurhadi 2
1 Departemen Farmasetika dan Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran,, Jatinangor 453632
2 Departemen Teknologi Industri Pangan Fakultas Teknologi Industri Pertanian, Universitas Padjajaran, Jatinangor 45363
*e-mail: fitri16004@mail.unpad.ac.id
(Submit 16/5/2020, Revisi 21/5/2020, Diterima 03/08/2020)

## Pendahuluan
Rute  pemberian  obat  oral  merupakan  rute  yang  paling  banyak  digunakan  untuk  obat yang  berefek  secara  sistemik,  setidaknya  80%  obat  yang  menghasilkan  efek  sistemik diberikan  secara  oral [1] .  Salah  satu  bentuk  sediaan  padat  oral  adalah  tablet.  Tablet merupakan bentuk sediaan yang memiliki banyak keuntungan diantaranya lebih  mudah untuk  dikonsumsi,  biaya  produksi  yang  lebih  rendah,  serta  stabil  dalam penyimpanannya [2] .Tablet  memberikan  kenyamanan  dan  keamanan  untuk  pemberian zat  aktif  farmasi  (API)  dengan  stabilitas  fisikokimia  yang  baik  dan  memberikan  dosis yang akurat dibandingkan dengan bentuk sediaan larutan [3] .
Kualitas  dan  karakteristik  suatu  sediaan    tablet  harus  memenuhi  standar  yang  dapat diterima,  mempertahankan  kualitas  tablet  bertujuan  untuk  menghasilkan  obat  dengan jaminan efikasi, keamanan dan penampilan  yang baik, dengan mengetahui sifat bahan baku,  masalah  yang  terjadi  dalam  formulasi  dapat  diprediksi [4,29]. Higroskopisitas merupakan salah satu parameter kritis yang menentukan  kualitas dan desain tablet [40] . Suatu  bahan  dikatakan  higroskopis  apabila  terjadi  peningkatan  berat  lebih  dari  2% ketika ditempatkan pada RH 66% temperature ruang selama 24 jam [36]
Selama pembuatan tablet, kelembapan dapat memberikan reaksi yang tidak diinginkan, sehingga dapat menghasilkan kualitas tablet yang kurang baik. Kapasitas bahan serbuk untuk  mengalir  berkurang  karena  adanya  kelembapan.  Dalam  kompresi  tablet, kompresi serbuk dapat dilakukan di bawah tekanan tinggi hanya dalam keadaan kering. Kelembapan menyebabkan penggumpalan dan caking, dekomposisi obat, menurunkan nilai  obat  dan  menyebabkan  kerusakan  pada  proses tableting [5] .  Penyerapan  air  dan efeknya  pada  waktu  hancur  tablet  yang  dikombinasikan  dengan  eksipien  telah menunjukkan bahwa sifat fisik tablet dipengaruhi oleh absorpsi atau desorpsi air selama penyimpanan. Selain itu, zat aktif yang memiliki kelembapan tinggi dapat menghasilkan masalah  penempelan  pada  dinding die saat  kompresi  tablet [2] .  Ketika  kelembapan berada  di  atas  batas  kelembapan  dapat  mempengaruhi  stabilitas  produk  dan mempengaruhi  proses  manufakturing  formulasi  sediaan  solid  sehingga  menghasilkan parameter evaluasi tablet yang kurang baik [35]
Melihat  pengaruh  zat  aktif  yang  bersifat  higroskopis  terhadap  formulasi  suatu  tablet, maka pada artikel ini akan dikaji mengenai upaya menjaga stabilitas tablet yang bersifat higroskopis.

## Metode
Metode  yang  dilakukan  pada review artikel  ini  adalah  studi  literatur  yang  diperoleh melalui  situs  PubMed,  Google  scholar  dan  Sciencedirect  dengan  menggunakan  kata kunci “ hygroscopic  and  moisture “    “ effect  of  hygroscopic  api “ formulation  hygroscopic tablet ”  “ stabilization  hygroscopic solid” .  Artikel  yang  digunakan  untuk  studi  literatur  ini adalah artikel dengan rentang publikasi dari tahun 2005-2020. Literatur yang digunakan adalah  artikel    mengenai  pengaruh  kelembapan  terhadap  karakteristik  tablet  dan stabilisasi tablet yang mengandung zat aktif bersifat higroskopis.
Jurnal-jurnal  atau  artikel  penelitian  yang  didapat  kemudian  diseleksi  berdasarkan keterkaitan  topik  melalui  judul  dan  abstrak,  bahasa  yang  digunakan  adalah  Bahasa Indonesia  dan  Inggris  serta  jurnal  atau  artikel  penelitian  berada  pada  rentang  tahun 2005-2020.  Sebanyak  40  artikel  digunakan  sebagai  referensi  penulisan  dengan  17 artikel  mengenai  higroskopisitas  dan  kelembapan,  15  artikel  mengenai  penggunaan eksipien  bersifat  higroskopis  5  artikel  mengenai  penyalutan  zat  aktif  bersifat higroskopis, 3 artikel mengenai pengemasan zat aktif bersifat higroskopis.

## Hasil dan Pembahasan

## UPAYA  MENJAGA  STABILITAS  TABLET  YANG  MENGANDUNG  ZAT  AKTIF HIGROSKOPIS
Perlindungan kelembapan memainkan  peran penting dalam stabilitas zat aktif selama pembuatan  tablet [38] .    Stabilitasi  tablet  yang  sensitif  terhaaldap  kelembapan  dapat dilakukan  dengan  berbagai  cara  seperti  penggunaan  eksipien,  penyalutan  dan pemilihan kemasan yang tepat dapat mempengaruhi  kualitas tablet [18,27,  39] .

## Penggunaan Eksipien Pada Zat Aktif Yang Bersifat Higroskopis
Penggunaan  eksipien  secara  luas  telah  di  akui  dapat  mempertahankan  stabilitas  zat aktif  yang  sensitif  terhadap  kelembapan.  Beberapa  eksipien,  dapat  menarik kelembapan  dan  menstabilkan  zat  aktif  yang  sensitif  terhadap  kelembapan [11,14] . Eksipien yang memiliki kapasitas tinggi untuk mengikat kelembaban terequilibrasi lebih lambat  ke  tingkat  yang  lebih  tinggi  dari mobile  free  water dan  akibatnya  menunjukkan kompatibilitas  kimia  yang  lebih  besar  dengan  zat  aktif  yang  sensitif  terhadap kelembapan dibandingkan eksipien dengan kapasitas pengikatan air yang lebih rendah. Hal  ini  dapat  menghasilkan  situasi  dimana  eksipien  yang  bersifat  higroskopis  dapat menstabilkan obat yang sensitif terhadap kelembapan [27] .
No  Zat Aktif Metode Pembuatan Eksipien Hasil Referensi 1 Clopidogrel Bisulfat Granulasi Basah Menggunakan aerosil  sebagai antiadherent dan glidant Antiadherent dan glidant sebanyak  2,5% dan 0,75% mengatasi penempelan tablet pada
punch dan die [11]
Tabel 1. Penggunaan Eksipien Pada Zat Aktif Yang Bersifat Higroskopis
2 L-Karnitin Granulasi Basah Menggunakan Avicel  PH  101 dan aerosil 200 Avicel  PH  101 50% sebagai pengisi, dan aerosil 200  1% sebagai absorben menunjukkan kekerasan diantara  4-8  kg dan friabilitas <1% [12] 3 Asam Askorbat Kempa Langsung Menggunakan Avicel  PH  102 dan dikalsium fosfat anhidrat Avicel  PH  102 ikalsium  fosfat anhidrat menunjukkan kekerasan  4,69 kg,  friabilitas  < 1%  dan  waktu hancur tablet 44 detik [13] 4 Ekstrak Valeriana officinalis Kempa Langsung Ekstrak dikombinasikan dengan  aerosil sebanyak 1:1 dan dikeringkan menggunakan
oven 50 0 C. Pengeringan dengan  aerosil berpengaruh baik  pada  daya alir  yaitu  sudut istirahat menunjukkan 33 o
[14]
5
Ekstrak Pacing (Costus speciosus) Kempa Langsung Menggunakan Pengisi avicel ph 200 dan desintegran amilum Avicel  PH  200 sebanyak  62% dan amilum sebanyak 5% merupakan formula  paling optimal dilihat dari hasil evaluasi kompresibilitas 18,67% , kekerasan  5,15 kg, friabilitas 0,53% dan waktu hancur 1,21 menit [15] 6 Ekstrak Vernonia galamnesis Granulasi basah Menggunakan pengisi  kalsium fosfat dan pengikat gelatin Kalsium  fosfat sebagai  pengisi dan  gelatin  5% sebagai pengikat menunjukkan friabilitas 0,01%,    dan waktu hancur 5,65 menit.
[16]
7 Ekstrak
Cassia didymobotrya Granulasi basah Menggunakan aborben aerosil Zat  aktif  yang dikombinasikan dengan  aerosil dengan perbandingan (1:1) menunjukkan kompresibilitas 10,7 % dan sudut  istirahat 31,5° [17] 8 Quinapril Hidroklorida Kempa Langsung Menggunakan magnesium oksida  sebagai stabilisator Magnesium oksida menunjukkan evaluasi fisik tablet sudut istirahat 25 o , kompresibilitas 11%,  friabilitas 0,82 %, kekerasan 2,5% dan hancur 1,3 menit.
[33]

## Clopidogrel Bisulfat
Clopidogrel  bisulfat  merupakan  penghambat  agregasi  platelet  yang  bertindak  dengan menghambat  langsung  adenosine  difosfat  (ADP)  yang  berikatan  dengan  reseptor P2Y12. Clopidogrel bisulfat memiliki sifat higroskopis sehingga seringkali terjadi sticking dan picking pada  permukaan punch dan die alat  pencetak  tablet [11] .  Formula  tablet clopidrogel  bisulfat  yang  mengandung  aerosil  sebagai antiadherent dan glidant sebanyak 2,5 dan 0,75%  merupakan formula optimum untuk  mencegah menempelnya serbuk  pada  permukaan punch dan die alat pencetak  tablet.  Aerosil  memiliki  daya alir yang baik dikarenakan distribusi ukuran partikel yang seragam dengan luas permukaan yang sangat besar.
Aerosil  menutupi  partikel  clopidogrel  bisulfat  dengan  mengurangi  luas  permukaan clopidogrel  bisulfat  yang  terkena  paparan,  sehingga  menurunkan  kemungkinan clopidogrel  bisulfat  menempel  pada  permukaan  logam.  Evaluasi  menunjukkan  sudut istirahat  clopidgrel  lebih  besar  dari  45 o menurun  menjadi  40 o setelah  dikombinasikan dengan  aerosil,  dengan  demikian  meningkatkan  daya  alir.  Selain  itu  penambahan aerosil mengatasi pelengketan clopidogrel pada permukaan punch dan die [11] .

## L-karnitin
L-karnitin  adalah  turunan  asam  amino non  essential dan  merupakan  kofaktor  dari metabolisme  asam  lemak  di    jantung,  hati  dan  otot  rangka [19] .  L-karnitine  bersifat higroskopis  sehingga  ketika  di  formulasikan  menjadi  tablet,  terjadi  masalah  seperti picking/sticking pada  permukaan punch dan die .  Formula  tablet  l-karnitin  yang mengandung  pengisi avicel  PH101 dapat  mengurangi sticking pada punch dan die ,  hal ini  dikarenakan  avicel  PH  101  juga  bertindak  sebagai  absorben  pada  konsentrasi  20- 90% [20] .  Hasil  menunjukkan  formulasi  tablet  l-karnitine  yang  optimum  dapat  dicapai menggunakan  avicel  PH  101  50%  sebagai  pengisi,  aerosil  200  1%  sebagai  absorben dan  magnesium  stearate 2%  sebagai lubrikan.  Formula  tersebut  menghasilkan  tablet l- karnitin dengan kekerasan 4-8 kg dan friabilitas dibawah 1%.

## Asam Askorbat
Vitamin  C  atau  asam  askorbat  merupakan  vitamin  larut  air  yang  terdapat  dalam  buah- buahan  dan  sayuran  segar [21] .  Vitamin  c  mempunyai  sifat  higroskopis  dan  tidak  tahan terhadap  kelembapan [13] . Formula  tablet  vitamin  c  yang  diformulasikan  menggunakan kombinasi  antara  avicel  PH  102  37,5%  dan  dikalsium  fosfat  anhidrat  37,5% menunjukkan kekerasan yang baik yaitu 4,69 kg, uji friabilitas formula yang mengandung avicel PH 102 memiliki hasil yang mendekati syarat yaitu 1% dan  memiliki waktu hancur yang  baik  yaitu  kurang  dari  15  menit.  Hal  ini  dikarenakan  avicel  PH  102  memiliki  sifat hidrofilik,  sehingga  saat  kontak  dengan  air  akan  menfasilitasi  masuknya  air  ke  dalam sediaan  tablet,  dengan  adanya  air  yang  masuk  ke  dalam  sediaan  tablet  menyebabkan bahan penghancur mengembang dan menyebabkan sediaan tablet hancur [22] .
Ekstrak akar valerian ( Valeriana officinalis )
Akar  Valerian  ( Valeriana  officinalis )  merupakan  ekstrak  herbal  yang  banyak  digunakan untuk  pengobatan anxietas dan  insomnia [23] .  Ekstrak Valeriana  officinalis memiliki afinitas uap air yang tinggi, cenderung higroskopis [14] . Formulasi Ekstrak Akar Valeriana officinalis yang  bersifat  higroskopis  dilakukan  dengan  mengeringkan  ekstrak  terlebih dahulu  dan  dikombinasikan  dengan  aerosil.    Esktrak  dikeringkan  menggunakan  oven 50 o C sebanyak 1:1. Dari hasil pengeringan, diketahui ekstrak mempunyai sifat alir yang baik  sehingga  dilanjutkan  formulasi  menggunakan  metode  kempa  langsung.  Formula yang mengandung avicel PH 101 24% menghasilkan waktu hancur kurang dari 40 detik. Penambahan aerosil dalam ekstrak Valeriana officinalis memberikan efek antiplasticizing yang menghasilkan suhu transisi kaca hampir konstan (≈ 72 °C) [14] .

## Ekstrak pacing ( Costus speciosus )
Ekstrak  Pacing  ( Costus  speciosus )  adalah  herba  tanaman  asli  Indonesia.  Herba  ini dapat  digunakan  sebagai  kontrasepsi  pria  yang  efektif    karena  mengandung  diosgenin yang mampu menghambat spermatogenesis [24] . Ekstrak pacing memiliki sifat higroskopis dan  daya  alir  yang  buruk [20] .  Tanpa  pengisi,  tablet  akan  memiliki  friabilitas  yang  buruk dan  tidak  dapat  disimpan  dalam  waktu  yang  lama.  Untuk  mengatasi  masalah  tersebut, dibutuhkan  eksipien  yang  dapat  meningkatkan  daya  alir  serbuk  dan  menutupi  sifat higroskopis dari ekstrak. Pada formulasi ekstrak ini digunakan aerosil 7,4%, magnesium stearate 7,5%, manitol 25% dan avicel PH 200. Hasil menunjukkan avicel PH 200 dapat meningkatkan kekerasan tablet, semakin tinggi konsentrasi avicel PH 200 dalam tablet, semakin  meningkatkan  kompaktibilitas  dan  kekerasan  tablet.  Selain  itu,    avicel  PH200 juga  meningkatkan  waktu  hancur  tablet.  Jumlah  optimal  kombinasi  avicel  PH  200  dan amilum  yang  optimum  pada  ekstrak  Pacing  ( Costus  speciosus )  yaitu  avicel  PH  200 sebanyak 62 % dan amilum sebanyak 5% [15] .

## Ekstrak Vernonia galamnesis
Daun Vernonia  galamensis telah  banyak  digunakan  dalam  pengobatan  tradisional seperti  mengatasi  diabetes  mellitus [25] .    Ekstrak  air  daun Vernonia  galamensis ditemukan  sangat  higroskopis [16] .  Formulasi  esktrak Vernonia  galamnesis dilakukan dengan mengkombinasikan ekstrak dengan variasi pengisi avicel PH 101, kalsium fosfat dan  aerosil  200.  Selain  itu  digunakan  gelatin  sebagai  pengikat  dengan  variasi konsentrasi  2,5%,  5%  dan  7,5%.      Diketahui  bahwa  formula  mengandung  pengisi kalsium  fosfat  dan  pengikat  gelatin  5%  menunjukkan  hasil  evaluasi  fisik    friabilitas 0,01%,  dan waktu hancur 5,65 menit [16] .

## Ekstrak Cassia didymobotrya
Ekstrak Cassia  didymobotrya merupakan  tumbuhan  yang  secara  tradisional  digunakan untuk  mengatasi  konstipasi,  batuk,  dispesia  dan  bronchitis [26] . Ekstrak  daun Cassia didymobotrya diformulasikan  dengan  menggunakan  absorben  aerosil.  Ekstrak Cassia didymobotrya diketahui bersifat sangat higroskopis dan cenderung sticking dan menjadi cair.  Untuk  mengatasi  masalah  tersebut  tablet  di  kombinasikan  dengan  aerosil  dan eksipien  lainnya  (laktosa,  mikrokristalin  selulosa, sodium  starch  glycolate , sodium  lauril sulfat ,  talkum  dan  magnesium  stearat).  Sebelum  di  granulasi,  ekstrak  dikombinasikan terlebih  dahulu  dengan  aerosil  dengan  perbandingan  1:1.  Diketahui  tablet  yang dihasilkan  memenuhi  syarat  uji  evaluasi  fisik    dan    aerosil  efektif  digunakan  sebagai absorben untuk mengatasi higroskopisitas pada ekstrak [17] .

## Quinapril Hidroklorida
Quinapril  hidroklorida  digunakan  dalam  mengatasi  hipertensi  atau  gagal  jantung kongestif [32] .  Formulasi  tablet  quinapril  hidroklorida    yang  bersifat  higroskopis dikombinasikan  dengan  magnesium  oksida  1,92%  sebagai  stabilisator  menunjukkan hasil  evaluasi  fisik  tablet  yang  baik  yaitu  sudut  istirahat  sebesar  25 o ,  kompresibilitas 11%, friabilitas 0,82 %, kekerasan 2,5% dan waktu hancur 1,3 menit [33] .

## PENYALUTAN TABLET PADA ZAT AKTIF YANG BERSIFAT HIGROSKOPIS
Bentuk  sediaan  padat  farmasi  dengan  penyalutan  adalah  prosedur  yang  digunakan untuk  berbagai  tujuan  seperti  estetika,  menutupi  bau  dan  perlindungan  dari  kondisi lingkungan  seperti  kelembapan [27] .  Bentuk  sediaan  akhir  obat  dengan  penyalutan  yang tepat  memungkinkan  untuk  melindungi  zat  aktif  yang  bersifat  sensitif  terhadap kelembapan.  Bahan  penyalut  yang  bersifat  hidrofobik  di  alam  dapat  untuk  mencegah masuknya uap air ke dalam sistem dari lingkungan sekitarnya [4] .

## Ranitidin HCl
Ranitidin  HCl  merupakan  senyawa  higroskopis  yang  mengabsorpsi  kelembapan  dari lingkungan [18]. Ranitidine  HCl  adalah  antagonis  reseptor  H2  histamin,  yang  digunakan dalam  pengobatan  ulkus  duodenum  dan  ulkus  lambung [28]. Ranitidin  HCl  yang  disalut menggunakan hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) didispersikan dalam etanol (96%) dan  campuran  metilen  klorida  menunjukkan  evaluasi  penyerapan  jumlah  air  yang  baik. Bentuk  sediaan  tablet  yang  tidak  disalut  menyerap  jumlah  air  maksimum  yaitu  4,5% sementara  tablet  yang  dilakukan  penyalutan  menyerap  paling  sedikit  kelembapan  yaitu 2% [18] .

## Cabergolin
Cabergolin merupakan zat aktif yang memiliki stabilitas yang buruk, dan sangat sensitif terhadap  lembap.  Tablet  dilakukan  penyalutan  menggunakan hydroxypropyl  methyl cellulose (HPMC)    4,9%,  titanium  oksida  0,4  %,  hipromellosa  2,1%,  PEG  4000  0,4%, metilen  klorida  4,9%  dan  etanol.  Hasil  uji  stabilitas  dipercepat  menunjukkan  bentuk sediaan tablet yang tidak disalut menyerap jumlah air maksimum yaitu 4,5% sementara tablet yang tidak disalut menyerap kelembapan 2% . [34] .

## PENGGUNAAN  KEMASAN  TABLET  PADA  ZAT  AKTIF  YANG  BERSIFAT HIGROSKOPIS
Pengemasan adalah suatu metode untuk melindungi produk farmasi terhadap pengaruh luar.  Kemasan  dari  obat-obatan  biasanya  memberikan  regulasi,  keamanan,  identitas, kenyamanan  penanganan  dan  kemudahan  pengiriman.    Faktor  eksternal  yang  dapat mengurangi kualitas atau potensi produk farmasi adalah cahaya, kelembapan, oksigen, kontaminasi  dan  kerusakan  mekanis [5] .  Kemasan  primer  yang  digunakan  pada  sediaan tablet  harus  inert  dan  tidak  berinteraksi  dengan  zat  aktif  contohnya  adalah  blister  dan strip.  Selain  itu  kemasan  harus  melindungi  sifat  fisik,  aman  terhadap  kerusakan  dan dapat melindungi identitas produk terhadap partikel kimia, biologis atau fisik [5] .

## Ranitidin HCl
Pengemasan  tablet  ranitidin  HCl  yang  bersifat  sensitif  terhadap  kelembapan membandingkan kemasan pvc-alu foil dan alu-alu foil. Kemudian dilakukan studi jumlah kelembapan yang diserap.
Hasil  evaluasi  penyimpanan  hingga  hari  ke  60  kelembapan  yang  diserap  oleh  ranitidin HCl yang dikemas oleh pvc-alu foil yaitu sebanyak 35% sedangkan tablet yang dikemas menggunakan  alu-alu  foil  kurang  dari  5%.  Tablet  yang  dikemas  menggunakan  pvc-alu foil  menjadi  lebih  lembap  dan  berubah  warna.  Sedangkan  tablet  yang  dikemas menggunakan  alu-alu  foil  tidak  terlihat  perubahan  warna  dan  mengabsorbsi  sedikit lembap [ 18] .

## Cabergolin
Pengemasan  tablet  ranitidin  HCl  yang  bersifat  sensitif  terhadap  kelembapan membandingkan  pengemasan  menggunakan  aluminum  dan polyvinilidyn  chloride ,. Kemudian  dilakukan  studi  jumlah  kelembapan  yang  diserap.  Tablet  cabergolin  yang dikemas  menggunakan polyvinilidyn  chloride menunjukkan  kekerasan  yang  menurun dibandingkan  dengan  tablet  yang  dikemas menggunakan  alumunium  yang mempertahankan kekerasannya [15].

## SIMPULAN
Review ini  membahas  pengaruh  higroskopisitas  terhadap  karakteristik  fisika  tablet  dan upaya dalam  mengatasi higroskopisitas tersebut melalui pemilihan eksipien, penyalutan dan  pemilihan  kemasan  yang  tepat.  Penggunaan  aerosil  sebagai  absorben  pada berbagai  zat  aktif  higroksopis  dengan  konsentrasi  0,75-7%  dan  penggunaan  avicel sebagai  pengisi  dengan  konsentrasi  24-62%  menghasilkan  kualitas  tablet  yang  baik. Penyalutan  menggunakan hydroxypropylmethyl  cellulose (HPMC)  yang  didispersikan dalam etanol dan campuran metilen klorida dapat mengurangi penyerapan kelembapan pada  tablet  ranitidin  HCl  dan  cabergoline.    Penggunaan  kemasan  PVC-Alu  foil  efektif dalam  melindungi  zat aktif  yang bersifat  higroskopis  dari  pengaruh  kelembapan.  Selain itu,  penggunaan  kemasan  alumunium  menunjukkan  kekerasan  yang lebih  baik pada  uji stabilitas dibandingkan dengan tablet yang dikemas menggunakan PVDC.

## Daftar Pustaka
1. Bibi,  R.,  Naqvi,  B.S.,  Shoaib,  M.H.  and  Rahim,  N.  Design  and  evaluation  of  a new formulation of enalapril maleate tablet. Pak J Pharm Sci. 2011. 24, pp.211- 215.
2. Pawar  R,  Jaimini  M,  Chauhan  BS,  Sharma  SK.  Compression  coated  tablets  as drug  delivery  system  (tablet  in  tablet):  a  review.  International  Journal  of Pharmaceutical Research and Development. 2014 Mar;6(1):21-33.
3. Gaikwad  VD,  Yadav  VD,  Gaikwad  MD.  Novel  sustained  release  and  swellable gastroretentive dosage form for ciprofloxacin hydrochloride. International journal of pharmaceutical investigation. 2014 Apr;4(2):88-92.
4. Jin  P,  Madieh  S,  Augsburger  LL.  Selected  physical  and  chemical  properties  of feverfew  (Tanacetum  parthenium)  extracts  important  for  formulated  product quality and performance. AAPS PharmSciTech. 2008 Mar 1;9(1):22-30.
5. Anbarasan  A,  Nataraj  J,  Shanmukhan  N,  Radhakrishnan  A.  Effect  of hygroscopicity  on  pharmaceutical  ingredients,  methods  to  determine  and overcome:  an  overview.  Journal  of  Chemical  and  Pharmaceutical  Research. 2018;10(3):61-7.
6. Dely  A,  Lodin  U,  Nangia  A, inventors;  Andrx  Labs LLC,  assignee.  Formulations including  hygroscopic  compounds.  United  States  patent  application  US 11/391,739. 2007 Oct 4.
7. Singh  S.  Increase  In  The  Rate  Of  Moisture  Gain  By  Hygroscopic  Drugs  In  The Presence  Of  Non-Hygroscopic  Water-Soluble  Substances:  Study  Of  The Generalization  Of  This  Hitherto  Unknown  Phenomenon,  Explanation  To  Its Occurrence  And  Implications  In  Formulation  Developm. Asian  Journal  Of Pharmaceutics (Ajp):  Free  Full  Text  Articles  From  Asian  J  Pharm.  2016  Sep 9;1(1):69-76
8. Roy  S,  et  al.  A  systemic  approach  on  understanding  the  role  of  moisture  in pharmaceutical  product  degradation  and  its  prevention:  challenges  and perspectives. Biomedical Research 2018; 29 (17): 3336-3343
9. Nokhodchi  A,  Javadzadeh  Y.  The  effect  of  storage  conditions  on  the  physical stability of tablets. Pharmaceutical Technology Europe. 2007 Jan 1;19(1):20.
10. Tomar  M,  Kumar  SA,  Raj  SA.  Effect  of  moisture  content  of  exicipient (microcrystalline  cellulose)  on  direct  compressible  solid  dosage  forms. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2017;8(1):282.
11. Lei J, Sha P, Jin R, Shi Y, Shen X, inventors; Shanghai Anbison Laboratory Co., Ltd.,  assignee.  Preparation  method  of  the  solid  formulation  of  Clopidogrel bisulfate. United States patent US 9,144,550. 2015 Sep 29.
12. Badawi AA, Hegazy MM, Louis D, Eldegwy MA. Solving manufacturing problems for L-carnitine-L-tartrate to improve the likelihood of successful product scale-up. Acta Pharmaceutica. 2017 Dec 20;67(4):511-25.
13. Riyanti,  K.M.P.  and  Rohmani,  S.,  Pengaruh  Variasi  Konsentrasi  Avicel  PH  102 dengan Dikalsium Fosfat Anhidrat sebagai Fillerbinder terhadap Sifat Fisik Tablet Vitamin C. In Prosiding APC (Annual Pharmacy Conference) (Vol. 3, No. 1).
14. Gallo  L,  Ramírez-Rigo  MV,  Piña  J,  Palma  S,  Allemandi  D,  BucalÁ  V.  Valeriana officinalis  dry  plant  extract  for  direct  compression:  preparation  and characterization. Scientia pharmaceutica. 2012 Dec;80(4):1013-26.
15. Damayanti  D,  Sari  IP,  Sulaiman  TS,  Bestari AN,  Setiawan  IM.  The  Formulation of Pacing (Costus speciosus) Extract Tablet by Using Avicel® Ph 200 As Filler- Binder  and  Amylum  As  Disintegration  Agent.  Indonesian  Journal  of  Pharmacy. 2018 Jan 2;29(1):29.
16. Autamashih  M,  Isah  AB,  Allagh  TS,  Ibrahim  MA.  Use  of  avicel®  ph-103  and selected  binders  in  the  tablet  formulation  of  the  del-iquescent  crude  leaves extract  of  Vernonia  galamensis  (Asteraceae).  International  Journal  of  Research in Pharmaceutical Sciences. 2011 Apr 25;2(2):295-300.
17. Wendemagegn Sm. Formulation Of Cassia Didymobotrya Leaf Laxative Tablets (Doctoral Dissertation, University Of Nairobi). 2016
18. Islam  SA,  Hossain  MA,  Kabir  AH,  Kabir  S,  Hossain  MK.  Study  of  moisture absorption  by  ranitidine  hydrochloride:  effect  of%  RH,  excipients,  dosage  forms and  packing  materials.  Dhaka  University  Journal  of  Pharmaceutical  Sciences. 2008;7(1):59-64.
19. Nishimura  M,  et  al.  Effects  of  intravenous  L-carnitine  on  myocardial  fatty  acid imaging  in  hemodialysis  patients:  responders  or  non-responders  to  L-carnitine. SpringerPlus. 2015 Dec 1;4(1):353.
20. Guy A. Cellulose, Microcrystalline, dalam Rowe, R.C., Sheskey, P.J., dan Quinn, M.E.,  (Eds.),  Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients,  6  th    Ed.,  129-131, London: Pharmaceutical Press;2009
21. Rahman  MS,  Al-Rizeiqi  MH,  Guizani  N,  Al-Ruzaiqi  MS,  Al-Aamri  AH,  Zainab  S. Stability  of  vitamin  C  in  fresh  and  freeze-dried  capsicum  stored  at  different temperatures. Journal of food science and technology. 2015 Mar 1;52(3):1691-7.
22. Hadisoewignyo L, Teny Gracesya Florensya, dkk Pengaruh bahan pengisi padat Ibu Profen dengan metode cetak langsung, Majalah farmasi Indonesia (22). 2011; hal. 279-285.
23. Tong  HH,  Wong  SY,  Law  MW,  Chu  KK,  Chow  AH.  Anti-hygroscopic  effect  of dextrans in herbal formulations. International journal of pharmaceutics. 2008 Nov 3;363(1-2):99-105.
24. Sari IP, Nurrochmad A, Rahayu S. Evaluation of Anti-Fertility Effect of Aqueous Extract  of  Costus  speciosus  (Koen.)  JE  Smith  Rhizome  in  Mice.  Int  J  Pharm Chem Res. 2016;8:440-.
25. Allagh  TS,  Ameh  GO,  Okafor  IS.  Formulation  and  evaluation  of  the physicochemical properties of Ageratum conyzoides (Fam asteraceae) granules and tablets. Niger J Pharm Sci. 2009 Oct;8:18-25.
26. Choudhari Y, Hoefer H, Libanati C, Monsuur F, McCarthy W. Mesoporous silica drug  delivery  systems.  InAmorphous  Solid  Dispersions  2014  (pp.  665-693). Springer, New York, NY.
27. Rajabi-Siahboomi  AR,  Levina  M,  Upadhye  SB,  Teckoe  J.  Excipient  Selection in Oral  Solid  Dosage  Formulations  Containing  Moisture  Sensitive  Drugs. InExcipient Applications in Formulation Design and Drug Delivery 2015 (pp. 385- 421). Springer, Cham.
28. Pahwa R, Sharma S, Kumar V, Kohli K. Ranitidine hydrochloride: An update on analytical,  clinical  and  pharmacological  aspects.  J  Chem  Pharm  Res. 2016;8(7):70-80.
29. Silverstein:  Excipient  quality  and  selectionPharmaceutical  technology  Europe 2016; 28 (2): 16-20.
30. Waterman,  K.C.,Adami,  R.C..Accelerated  aging:  prediction  Of  chemical  stability of pharmaceuticals. Int.J.Pharm . 2016; 293 (1-2): 101 –125.
31. Hockerfelt,  M.H.,  Alderborn,  G.,.  The  crystallinity  of  cellulose  controls  The physical  distribution  of  sorbed  water  and  the  capacity  to  present  water  for chemical degradation of a solid drug . Int.J. Pharm. 2014;477 (1-2): 326 –333.
32. Accupril (Quinapril Hydrochloride) Product Monograph. Canada: Parke Davis and Company Pfizer Inc. [di unduh 30 Juni 2020] Tersedia dari:
https://www.pfizer.ca/sites/default/files/201710/accupril_pm_200979_e_14mar20
17_clean.pdf.
33. Shwetha  margret  jl,  &  madhavi  blr.  Study  of  direct  compression  method  for  the preparation  of  quinapril  hydrochloride  tablets. Asian  journal  of  pharmaceutical and clinical research. 2019; 13 (1): 202 –211.
34. Alsabbagh,  M.,  Abdel,  W.,  Khalyl,  A.  Assesment  of  the  Impact  of  Formulation and  Packaging  on  the  Stability  of  Cabergoline  Tablets.  International  Journal  of Pharmacy and Pharmaceutical Science. 2012; 4 (5), 511-518
35. Monika  Tomar,  Ajay  Kumar  Singh  and  Amit  Raj  Sinha.  Physicochemical parameter  of  microcrystalline  cellulose  and  the  most  acceptability  in pharmaceutical  Industries.  Journal  of  Innovations  in  Pharaceuticals  and biological Sciences. 2015; 2(4):570-578.
36. Richardson, P.H., Balchem Corp. Stable hygroscopic compositions and methods for stabilizing hygroscopic ingredients. U.S. Patent. 2006; 6: 797, 291
37. Akhavan-Mahdavi,  S.,  S.  M.  Jafari,  E.  Assadpoor  and  D.  Dehnad. Microencapsulation optimization of natural anthocyanins  with maltodextrin, gum Arabic and gelatin. Int. J. Biol. Macromol. 2016; 85: 379-385
38. Joshi,  S.  and  Petereit,  H.U.  Film  coatings  for  taste  masking  and  moisture protection. International journal of pharmaceutics. 2013; 457 (2): 395-406.
39. Snyder,  H.E  dan  Lechuga-Ballesteros,  D.  Spray  drying:  theory  and Pharmaceutical  applications.  In:  Pharmaceutical  Dosage  Forms:  (Tablets  L.L. Augsburger and S.W. Hoag). New York: Informa Health Care; 2008
40. Thoorens G, Krier F, Leclercq B, Carlin B, Evrard B.  Microcrystalline cellulose, a direct  compression  binder    in  a  quality  by  design  environment..  Int  J  Pharm. 2015; 473(1-2) :64-72.
©  2021  di  penulis.  Majalah  Farmasetika  (ISSN  :  2686-2506)  berlisensi  dibawah Creative Commons  Attribution  4.0  International ( CC  BY  4.0).  Majalah  Farmasetika  menerima  karya ilmiah di bidang farmasetika di alamat http://jurnal.unpad.ac.id/farmasetika/ .