PENGARUH KAFEIN TERHADAP BERBAGAI PARAMETER AKTIVITAS FISIK DAN METABOLIK PADA POPULASI SEDENTER SEBAGAI UPAYA MENURUNKAN RISIKO PENYAKIT KARDIOVASKULAR: SEBUAH KAJIAN SISTEMATIS
Valerie Josephine Dirjayanto, 1 Michael Sugiyanto, 1 Ignatius Jonathan Fernando 1
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Jakarta

## ABSTRAK
Pendahuluan: Perkembangan  penyakit  kardiovaskular  di  Indonesia  sekarang ini  sudah  sangat  mengkhawatirkan  karena  sulitnya  mengontrol  faktor-faktor risiko metabolik.  Sebagai salah satu tata  laksana  perilaku, aktivitas fisik harus dilakukan dengan adekuat dan efektif, terutama pada populasi sedenter, untuk memperbaiki  profil  metabolik.  Studi  terbaru  menunjukkan  kafein  sebagai inhibitor  kompetitif  adenosin  berpotensi  meningkatkan  performa  aktivitas  fisik untuk  hasil  kardiovaskular.  Dengan  demikian,  kajian  ini  bertujuan  menilai pengaruh  kafein  terhadap  berbagai  parameter  aktivitas  fisik  dan  metabolik pada populasi sedenter.
Metode: Kajian  sistematis  ini  dilakukan  melalui database PubMed,  Cochrane, EBSCOhost, and Scopus, mencari uji klinis yang mengimplementasikan kafein beserta dengan aktivitas fisik pada subjek sedenter serta efektivitasnya dalam prevensi,  dan  dengan  demikian  mengkorelasikannya  dengan  faktor  risiko kardiovaskular.  Penilaian  kualitas  studi  dilakukan  dengan  menggunakan Revised Cochrane risk of bias tool for randomized trials (RoB 2.0). Pembahasan: Pencarian  literatur  menghasilkan  5  uji  klinis  dengan  total  90 subjek.  Konsumsi  kafein  sebelum  aktivitas  fisik  terbukti  efektif  dalam mengontrol  berbagai  parameter  metabolik  pada  populasi  sedenter.  Kafein menghasilkan  penurunan  berat  badan  yang  lebih  banyak,  konsumsi  energi lebih  banyak,  meningkatkan  VO2maks,  dan  meningkatkan  konsumsi  oksigen. Tidak ada efek samping signifikan dari konsumsi kafein.
Simpulan: Kajian  sistematik  ini  menunjukkan  efektivitas  kafein  dalam meningkatkan efisiensi aktivitas fisik sebagai prevensi penyakit kardiovaskular pada  subjek  sedenter.  Penelitian  lanjut  dengan  jumlah  sampel  lebih  besar dibutuhkan untuk memperkuat bukti.
Kata Kunci: aktivitas fisik, kafein, penyakit kardiovaskular, prevensi, sedenter
Korespondensi:

## Valerie Josephine Dirjayanto
Email Korespondensi:
Vjosephine8@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima: 26 Juli 2021 Selesai revisi: 23 Oktober 2021
DOI :
10.53366/jimki.v9i2.409
e-ISSN : 2721-1924
ISSN : 2302-6391
INDONESIA

## THE EFFECTS OF CAFFEINE ON PHYSICAL ACTIVITY AND METABOLIC PARAMETERS OF SEDENTARY POPULATION IN RELATION TO CARDIOVASCULAR RISKS: A SYSTEMATIC REVIEW

## ABSTRACT
Background: Current circumstances regarding the development of cardiovascular disease in Indonesia  is  causing  remarkable  concerns  as  its  metabolic  risk  factors  become  more uncontrollable.  As  a  way  to  prevent  cardiovascular  disease,  physical  activity  must  be  done adequately  and  efficiently,  especially  in  sedentary  individuals,  to  improve  metabolic  profile. Recent studies have shown that caffeine, competitive inhibitor for adenosine, has the potency to  improve  cardiovascular  outcomes  during  physical  activity.  Thus,  this  review  is  aimed  to assess  the  effect  of  caffeine  to  various  physical  activity  and  metabolic  parameters  in sedentary individuals.
Methods: A systematic review was conducted through PubMed, Cochrane, EBSCOhost, and Scopus,  in  search  for  clinical  trials  implementing  caffeine  together  with  physical  activity  in sedentary individuals and its efficacy in prevention, thus correlating it with cardiovascular risk factors. Quality assessments of studies selected were performed with Revised Cochrane risk of bias tool for randomized trials (RoB 2.0).
Discussion:  The  search  yielded  5  clinical  trials  with  a  total  of  90  subjects.  Caffeine  in addition to physical activity is proven effective in controlling various metabolic parameters in sedentary  subjects.  The  intervention  elicits  more  efficient  weight  loss,  induces  more  energy consumption,  improvement  in  VO2max,  and  increases  oxygen  consumption.  Caffeine  also improves lipid profile as well as blood pressure. No significant adverse effects are reported. Conclusion: Caffeine showed promising potential in increasing the effectiveness of physical activity  in  controlling  metabolic  profile  and  eventually  lowered  the  risk  for  cardiovascular diseases in sedentary individuals. Further studies with larger samples are required in order to substantiate the evidence.
Keywords: caffeine, cardiovascular diseases, physical activity, prevention, sedentary

## 1.  PENDAHULUAN
Jauh  sebelum  pandemi  COVID-19, dunia  telah  lebih  dahulu  dilanda  pandemi sindrom  metabolik  dan  pandemi  penyakit kardiovaskular.  Berdasarkan  hasil  Riset Kesehatan  Dasar  yang  diselenggarakan oleh  Kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia, prevalensi
penyakit
kardiovaskular  yang  terdiagnosis  oleh dokter  di  Indonesia  adalah  1,5%. [1] Selain jumlahnya yang terus meningkat, penyakit kardiovaskular  juga  merupakan  penyebab kematian tertinggi kedua di Indonesia dan pada tahun 2018, beban BPJS Kesehatan dalam
menanggung penyakit kardiovaskular  mencapai  Rp9,3  triliun. [2]
Hal  penting  lainnya  yang  perlu  diketahui adalah  penyakit  kardiovaskular  didapat sangat  erat  kaitannya  dengan  sindrom
metabolik. Berdasarkan konsep
“ cardiovascular continuum”
yang dikemukakan  oleh  Dzau et  al ,  kejadian penyakit  kardiovaskular  selalu  bermula dari  faktor-faktor  risiko  metabolik,  seperti glukosa darah dan profil lipid, dan tekanan darah yang tidak terkontrol. [3] Oleh karena itu, pengendalian faktor-faktor risiko metabolik
sangat krusial dalam
menentukan perjalanan
penyakit
kardiovaskular,  baik  dalam  pencegahan primer  maupun  sekunder.  Kenyataannya, perkembangan  penyakit  kardiovaskular  di Indonesia
sudah sangat mengkhawatirkan,  bahkan  pada  tingkat faktor risiko. Riset Kesehatan Dasar tahun 2018  juga  menyatakan  bahwa  prevalensi obesitas, obesitas sentral, diabetes mellitus,  dan  hipertensi  yang  terdiagnosis
oleh  dokter  di  Indonesia  berturut-turut adalah 21,8%, 31%, 8,4%, dan 1,5%. [1] Salah  satu  pilar  utama  dalam mencapai kontrol metabolik yang baik dan menurunkan risiko penyakit
kardiovaskular  adalah  aktivitas  fisik  yang rutin.  WHO  merekomendasikan  aktivitas fisik  intensitas  sedang  untuk  orang dewasa  berusia  18-64  tahun  sebanyak 150  menit  per  minggu  atau  aktivitas  fisik intensitas  berat  sebanyak  minimal  75 menit  per  minggu. [4] Namun,  pandemi COVID-19  yang  melanda  dunia  saat  ini telah mempengaruhi upaya-upaya pengendalian faktor risiko penyakit kardiovaskular,  salah  satunya  aktivitas fisik. Situasi pandemi ini telah mengurangi aktivitas  fisik  orang-orang  di  dunia,  baik karena  larangan  untuk  beraktivitas  di  luar rumah maupun karena menurunnya kesehatan  mental.  Selain  itu,  larangan untuk  beraktivitas  di  luar  rumah  juga rawan untuk menjebak orang untuk masuk ke  dalam  kehidupan  sedenter. [5] Sebuah survei  yang  dilakukan  di  beberapa  benua di dunia menyatakan bahwa sejak pandemi  COVID-19,  jumlah  aktivitas  fisik dalam  sehari  berkurang  sebanyak  33,5% dan waktu sedenter dalam sehari bertambah  28,6%. [6] Survei  lain  yang dilakukan pada penderita diabetes mellitus  tipe  1  dan  2  menyatakan  bahwa 45,7%  subjek  mengalami  penurunan jumlah  aktivitas  fisik  dibandingkan  saat sebelum pandemi. [7] Dari kedua penelitian tersebut dapat disimpulkan
bahwa
penurunan  frekuensi  dan  durasi  aktivitas fisik  saat  pandemi  COVID-19  adalah suatu  hal  yang  tidak  terelakkan,  bahkan pada populasi dengan komorbiditas sekalipun.  Oleh  karena  itu,  selain  harus menggalakkan aktivitas fisik dengan durasi  dan  frekuensi  yang  cukup,  para praktisi  kesehatan  juga  harus  memikirkan sebuah  cara  yang  inovatif  agar  aktivitas fisik  yang  dilakukan  dapat  memperbaiki profil  metabolik  dengan  lebih  efisien  dan pada  akhirnya  dapat  menurunkan  risiko penyakit kardiovaskular.
Aktivitas  fisik  yang  efisien  akan mengkonsumsi  energi  yang  lebih  banyak dalam  durasi  dan  frekuensi  yang  sama dan  pada  akhirnya  membuat  parameter- parameter metabolik dapat lebih terkontrol
dan  dapat  meningkatkan  semangat  untuk melakukan  aktivitas  fisik.  Kafein,  yang banyak  terkandung  dalam  kopi,  teh, minuman  berenergi,  dan  coklat,  telah lama dikenal sebagai agen yang meningkatkan  kesadaran  dan  menunda rasa  lelah. [8,9] Kafein  merupakan  inhibitor kompetitif  bagi  adenosin  dalam  berikatan dengan  reseptor  adenosin    A 1 dan  A 2A sehingga  dapat  mengurangi  efek  lelah yang ditimbulkan oleh adenosin. [10]
Sebuah  kajian  studi  menyatakan  bahwa kafein  dapat  mengurangi  perasaan  lelah secara  signifikan  pada  aktivitas  fisik. [11] Penelitian lainnya juga menyatakan bahwa selain menurunkan perasaan lelah, kafein  juga  menurunkan  persepsi  rasa sakit  pada  otot  saat  latihan  ketahanan ( resistance  training ). [12] Namun, efek kafein terhadap berbagai parameter objektif terkait aktivitas fisik dan parameter metabolik belum banyak diketahui.
Kajian sistematis ini bertujuan untuk menilai efek dari kafein terhadap berbagai parameter  metabolik  dan  juga  parameter objektif  terkait  aktivitas  fisik.  Apabila terbukti bermanfaat, kafein dapat digunakan  untuk  meningkatkan  performa aktivitas  fisik  sehingga  dapat  mengontrol parameter-parameter  metabolik  dengan lebih  efektif  dan  pada  akhirnya  dapat menurunkan risiko penyakit kardiovaskular.

## 2. METODE
2.1 Strategi pencarian literatur Kajian  sistematik ini disusun berdasarkan PRISMA  statement . [13] Kami melakukan penelitian menggunakan database PubMed, Cochrane,
EBSCOhost,  dan  Scopus  dengan  kata kunci  sebagai  berikut:  (caffeine  OR caffeinated drink OR coffee) AND (physical performance OR physical activity OR exercise) AND (sedentary OR inactive). Detail lebih  lanjut  terkait strategi pencarian studi dapat dilihat pada Gambar 1 .
Kriteria  inklusi  untuk  studi-studi yang  kami  tetapkan  adalah  sebagai berikut:  (1)  studi  klinis  pada  manusia berbentuk randomised  trials, (2)  subjek
studi  merupakan  pasien  sedenter  atau inaktif,  (3)  intervensi  berupa  pemberian kafein  dalam  bentuk  kapsul,  minuman berenergi,  atau  kafein,  (4)  dilakukan percobaan  aktivitas  fisik  untuk  mengukur hasil  studi,  (5)  mempelajari  parameter yang  penting  dalam  prevensi  penyakit kardiovaskular,  dan  (6)  dipublikasikan dalam  10  tahun  terakhir  sebelum  31 Desember  2020.  Sementara  itu,  kriteria eksklusi  studi  kami  tetapkan  sebagai berikut:  (1)  artikel  penuh  ( full-text )  tidak dapat  diakses,  dan  (2)  parameter  hasil terkait  aktivitas  fisik  subjektif  sehingga tidak  dapat  dianggap  sebagai  biomarka. Kami  juga  mengeksklusi  (3)  studi-studi yang tidak berbahasa Inggris atau Indonesia.

## 2.2  Ekstraksi  Data  dan  Penilaian Kualitas Studi
Dari  studi  yang  memenuhi  kriteria inklusi serta tidak memiliki kriteria eksklusi, kami mengekstraksi data sebagai  berikut: penulis  dan  tahun publikasi, desain studi, lokasi studi, jumlah partisipan,  usia  partisipan,  intervensi, durasi follow-up , parameter terkait aktivitas fisik, metabolik, dan kardiovaskular,  hasil  studi,  serta  nilai  P. Seluruh  studi  yang  didapatkan  dinilai kualitasnya  dengan Revised  Cochrane risk of bias tool for randomized trials (RoB 2.0).  Penilaian  studi  dilakukan  oleh  ketiga reviewer dan jika ada perbedaan pendapat,  dilakukan  diskusi  berdasarkan acuan  domain-domain  RoB  2.0  untuk mencapai konsensus antar ketiga penulis.
Metode  memuat  bagaimana  cara penulis  mendapatkan  referensi.  Tuliskan mesin  pencari  yang  digunakan,  kata kunci, cara pemilihan artikel, dan lain-lain. Metode  dijelaskan  dengan  sistematis  dan lengkap
3. PEMBAHASAN

## 3.1 Hasil seleksi studi
Kajian  sistematik  ini  melibatkan total 5 studi yang memenuhi kriteria inklusi dan  tidak  memiliki  kriteria  eksklusi, dengan  total  subjek  sebesar  90  orang. Seluruh  studi  yang  didapatkan  berbentuk uji coba acak ( randomised trials ).
Karakteristik  tiap  studi  dan  hasil ekstraksi data dapat dilihat pada Tabel 1 . Sementara  itu,  dari  penilaian  kualitas studi, studi-studi yang diinklusikan mendapatkan skor bias low ataupun some concerns ,  sehingga  dapat  disimpulkan bahwa studi-studi yang diinklusikan dalam kajian sistematik ini berkualitas cukup baik dengan  risiko  bias  yang  cukup  rendah. Detail  penilaian  studi  dapat  dilihat  pada Tabel 2 di bagian Lampiran .
3.2 Analisis dan pembahasan
Kafein sudah cukup dikenal oleh masyarakat
karena
kafein dapat ditemukan
Gambar 1 . Strategi Pencarian Literatur dalam  berbagai  produk  seperti  kopi,  teh, dan  beberapa  minuman  berenergi.  Selain itu, ada juga sediaan kafein dalam bentuk tablet. [14] Dosis  optimal  kafein  bervariasi setiap masing-masing individu dan dipengaruhi oleh berbagai faktor.
Berdasarkan  studi  Wallman et  al .,  dosis optimum  kafein  berada  pada  6  mg/kg berat  badan. [15] Kafein  memiliki  efek ergogenik  dengan  menstimulasi  lipolysis dan  mengantarkan  asam  lemak  ke jaringan  otot  untuk  memberikan  energi. [16] Mekanisme lain adalah dengan mengamplifikasi  jumlah  adrenalin  seperti epinefrin  dan  juga  kafein  dengan  mudah menembus  sawar  darah-otak  dan  bersifat antagonis  non-selektif  pada  reseptor adenosin  terutama  pada  reseptor  A 1 dan
A 2a . [17] Hal ini akan menyebabkan meningkatnya  performa  aktivitas  fisik. 16
Peningkatan performa aktivitas fisik memiliki  berbagai  manfaat  salah  satunya adalah menurunnya risiko penyakit kardiovaskular  dengan  cara  menurunkan berat  badan  dan  berbagai  parameter sindrom metabolik. [18] Dari studi yang ada, kami mengelompokkan
parameter
studi menjadi  dua  kelompok  yaitu  parameter terkait  aktivitas  fisik  dan  parameter metabolik dan kardiovaskular.
3.3 Parameter terkait Aktivitas Fisik Berdasarkan  studi  Lockwood et  al , didapatkan  laju  konsumsi  oksigen  lebih tinggi pada kelompok intervensi dibandingkan  dengan  plasebo. [19] Hasil  ini selaras  dengan  studi  oleh  Laurence et al [20] ,  Leelarungrayub et  al [16] ,  Wallman et al [15] ,  dan  Kumar et  al [21] ,  dimana  laju konsumsi  oksigen  lebih  tinggi  pada kelompok intervensi yang diberikan kafein. Selain konsumsi oksigen yang meningkat, pada studi Kumar et al , terdapat
perbedaan  signifikan  pada  pengeluaran energi dari kelompok
intervensi dibandingkan dengan kontrol. 21
Penemuan  ini  selaras  dengan  studi Fernandez et  al .,  yang  menemukan bahwa  konsumsi  kafein  sebelum  aktivitas fisik  dapat  meningkatkan  pengeluaran energi. [22] Peningkatan pengeluaran energi ini karena adanya peningkatan laju konsumsi  oksigen  sehingga  laju  oksidasi karbohidrat lebih tinggi.
Studi Leelarungrayub et  al .,  juga  menemukan adanya peningkatan oksidasi lipid ditandai dengan  adanya  peningkatan  signifikan dari  malondialdehida,  sebuah  penanda biologis  untuk  oksidasi  lemak  non- enzimatik. [16] Studi  Lockwood et  al [19] , Laurence et  al [20] ,  dan  Wallman et  al [15] , juga  menemukan  adanya  peningkatan pengeluaran energi pada kelompok intervensi kafein. Peningkatan pengeluaran energi dapat membuat aktivitas  fisik  menjadi  lebih  efisien, terutama  untuk  populasi  sedenter.  Hal  ini dapat terjadi karena kafein dapat meningkatkan respons katekolamin dengan  mensekresikan  adrenalin  pada aktivitas  fisik  berintensitas  tinggi.  Sekresi
adrenalin ini juga dapat memicu peningkatan  glikolisis  sehingga  proses pemakaian  energi  berlangsung  lebih cepat. [17]
3.4 Parameter metabolik dan kardiovaskular Tidak dapat dipungkiri bahwa sindrom metabolik seperti obesitas, hipertrigliseridemia,  intoleransi  glukosa, penurunan  HDL  dan  peningkatan  LDL dapat  menjadi  faktor  risiko  dari  berbagai penyakit  kardiovaskular.  Obesitas  yang dapat mempengaruhi perubahan
hormone,  level  adipositokin,  dan  aktivasi sistem saraf simpatik yang akan berdampak  pada  sistem  kardiovaskular seperti  perubahan  detak  jantung,  volume darah, curah jantung dan tekanan darah. Penderita  obesitas  juga  memiliki risiko  lebih  tinggi  terkena  aterosklerosis dan  penyakit  jantung  koroner  karena adanya  akumulasi  lemak  berlebih  akan menyebabkan  disfungsi  endotel  dan  pada akhirnya menyebabkan pembentukan plak di pembuluh darah. [23] Studi Lockwood et al ., menunjukkan adanya  penurunan  berat  badan  pada kelompok  intervensi  kafein  dibandingkan dengan  plasebo  (-1.79  vs  -0.39). 19 Hal  ini sesuai  dengan  studi  Kumar et  al .  dimana pengeluaran energi pada kelompok intervensi  lebih  besar  sehingga  dapat membakar  lebih  banyak  kalori  yang berimplikasi  pada  penurunan  berat  badan dan  dapat  mengurangi  risiko  penyakit kardiovaskular. [21]
Besar
dampak penurunan berat badan terhadap pengurangan risiko penyakit
kardiovaskular  tersebut  dapat  dilihat  dari studi Wing et al ., yang menyatakan bahwa penurunan  berat  badan  sebesar  2-5% dapat  menurunkan  tekanan  darah  sistolik dan  diastolic,  kadar  trigliserida  dan meningkatkan kadar HDL secara signifikan. [24]
Berdasarkan  hasil  studi  Lockwood et  al .,  terdapat  pola  yang  inkonsisten mengenai  profil  lipid  pada  kelompok intervensi  dibandingkan  dengan  plasebo. Lockwood et  al .,  menemukan  adanya peningkatan  tidak  signifikan  dari  kadar trigliserida dan VLDL dan penurunan pada kolesterol  total,  HDL,  dan  LDL  pada
kelompok
intervensi. [19]
Sebaliknya menurut Marangon et al . yang  melakukan studi lain terkait efek kafein terhadap profil lipid, kafein tidak mempengaruhi profil lipid secara  signifikan  kecuali  ada  peningkatan HDL. [25] Hal  ini  dapat  terjadi  karena adanya  perbedaan  populasi  subjek  antar studi  dan  perlu  dilakukan  penelitian  lebih lanjut  dengan  sampel  yang  lebih  banyak. Manfaat langsung dari peningkatan pengeluaran energi dapat dilihat dari studi prospektif oleh Mok et al ., yang
mendapatkan hasil
bahwa setiap peningkatan  pengeluaran  energi  dari aktivitas fisik sebesar 1 kJ per kg per hari, terjadi pengurangan risiko kematian secara  keseluruhan  ( hazard  ratio: 0,76) dan  mortalitas  kardiovaskular  ( hazard ratio :  0,71). [26] Selain  itu,  pengeluaran energi  yang  lebih  tinggi  juga  mengarah kepada profil lipid. Efek aktivitas fisik yang telah dibuktikan meningkatkan kerja lipoprotein  lipase  yang  berfungsi  untuk hidrolisis diglisrida dan triglisrida ditemukan  tergantung  kepada  derajat energi  yang  dikeluarkan. [27] Kemudian, dampak  pada  perubahan  profil  lipid tersebut  memilki  efek  signifikan  terhadap pencegahan penyakit kardiovaskuler.
Studi  Ference et  al .  menemukan  bahwa penurunan  LDL  sebanyak  1  mmol/L  saja dapat  menurunkan  risiko  penyakit  jantung koroner sebanyak 55%. [28]
Studi Lockwood et al ., juga menemukan  adanya  penurunan  tekanan darah  sistolik  dan  diastolik  saat  istirahat pada  kelompok  intervensi  kafein.  Menurut Lockwood,  hal  ini  terjadi  karena  adanya konsumsi  kafein  kronik  sehingga  terjadi habituasi dari sensitivitas reseptor adenosin.  Konsumsi  kafein  kronik  ini membuat intervensi kafein yang dilakukan Lockwood  menjadi  tidak  berpengaruh. [19] Namun,  mekanisme  dari  korelasi  antara konsumsi  kafein  dan  tekanan  darah jangka  panjang  masih  belum  diketahui. Studi  yang  dilakukan  Farag et  al . yang menyatakan bahwa  konsumsi kafein dapat
menaikkan tekanan darah akut. [27] Berdasarkan  kajian  dari  Myers et al .,  mekanisme  kafein  dalam  menaikkan
tekanan darah
adalah dengan
meningkatkan cAMP melalui inhibisi fosfodiesterase dan menstimulasi
pengeluaran kalsium dari retikulum sarkoplasma.  Hal  ini  dapat  menaikan resistensi  vaskular  yang  berakibat  pada kenaikan  tekanan  darah  sistolik  dan diastolik secara akut. [18]
Parameter  metabolik  selanjutnya adalah kadar gula darah. Studi Ekelund et al ., menemukan bahwa peningkatan pengeluaran  energi  aktivitas  fisik  sebesar 100 Joule per kilogram asam lemak bebas per  menit  dapat  menurunkan  glukosa darah 2 jam sebanyak 3.2% pada laki-laki dan  3.1%  pada  perempuan. [26] Kumar et al . [21] dan Leelarungrayub et al . [16]
menunjukkan  adanya  kenaikan  signifikan pada  kadar  gula  darah  pada  kelompok intervensi  kafein.  Studi  yang  dilakukan Kumar et  al .,  menggunakan  intervensi kafein yang dimasukkan kedalam minuman  manis  sehingga  hal  tersebut dapat  meningkatkan  kadar  gula  darah. [21] Studi yang dilakukan oleh Leelarungrayub et  al .,  mengukur  gula  darah  sesaat setelah  intervensi  aktivitas  fisik  selesai dilakukan. [16] Hal  ini  bisa  dijelaskan menggunakan  studi  Nieuwenhoven et  al ., dimana  dari  studi  tersebut  didapatkan bahwa kelompok intervensi kafein ditambah  glukosa  dapat  mengabsorbsi glukosa  23%  lebih  banyak  dibandingkan dengan  kelompok  glukosa  tanpa  kafein. Hal  ini  terjadi  karena  kafein  dapat mempengaruhi  transporter  glukosa  pada usus  halus  sehingga  dapat  meningkatkan absorpsi  dan  konsentrasi  glukosa  pada plasma  darah.  Oleh  karena  itu,  konsumsi kafein  bersama  minuman  manis  tidak dianjurkan. [30]
Dampak  luas  kafein  ini  juga  dapat dijelaskan  melalui gut-brain  axis, seperti yang  ditunjukkan  studi-studi  terbaru  yang menemukan efek antioksidan, anti- inflamasi, dan anti-proliferatif kafein terhadap  mukosa. [28] Meskipun  temuan saat  ini  masih  belum  dapat  menjelaskan keseluruhan patofisiologinya, dengan penelitian ke depan hal ini juga merupakan sebuah subjek yang berpotensi dikembangkan pada kafein.

## 3.5 Keamanan dan Efek Samping
Bila  ditinjau  dari  aspek  keamanan, kafein  tidak  memberikan  efek  samping yang  signifikan  pada  subjek  yang  diteliti.

## TINJAUAN PUSTAKA
Meskipun  dapat  menyebabkan  iritasi lambung,  jika  dikonsumsi  dalam  jumlah yang tidak berlebihan serta menggunakan proses  fermentasi  tertentu,  efek  ini  dapat dihindari. [29] Kemudian, berdasarkan laporan  dari  studi  Lockwood et  al ., dampak  merugikan  dari  kafein  yang dirasakan  subjek  hanyalah  kesulitan  tidur yang  masih  bisa  diatasi. [19] Kafein  juga sudah  dikenal  masyarakat  dan  tersedia dalam  berbagai  bentuk  dan  kemasan. Apabila  ditinjau  dari  studi  studi  yang  ada, kafein terbukti menyebabkan pengeluaran energi yang lebih besar saat aktivitas fisik. Pengeluaran  energi lebih ini dapat berimplikasi  pada  aktivitas  fisik  yang efisien  sehingga  populasi  sedenter  dapat dengan  efisien  mengontrol  parameter metaboliknya sehingga dapat menurunkan risiko dari penyakit kardiovaskular.

## 3.6 Kelebihan dan Kekurangan Studi
Kelebihan  studi  ini  terletak  pada kebaruan  intervensi  dan  sifat  aplikatifnya dalam  prevensi  primer  dan  sekunder dalam
pencegahan
penyakit
kardiovaskular. Selain mengevaluasi studi yang  dilakukan  di berbagai  negara
sehingga  meminimalisir  bias,  hasil  kajian yang relevan
terhadap
risiko kardiovaskular
meningkatkan
manfaat penemuan terhadap pemahaman maupun kemungkinan  aplikasinya  pada  subjek sedenter.
Kekurangan  kajian  ini  terletak pada  masih  terbatasnya  jumlah  studi  dan besar  sampel  yang  ditemukan.  Dengan demikian, peneliti merekomendasikan lebih banyak studi serupa yang mengevaluasi  efektivitas  kafein  dalam meningkatkan efisiensi aktivitas fisik sebagai  prevensi  penyakit  kardiovaskular pada  populasi  sedenter.Tiap  tabel  atau grafik  harus  diikuti  satu  paragraph  yang mendeskripsikan  hasil  yang  tercantum dalam  tabel  atau  grafik  tersebut.  Edit bagian ini berulang kali sampai kita benar- benar  yakin  bahwa  pembaca  memahami apa yang disampaikan di bagian ini.
Tabel 1 . Tabel Karakteristik Studi

## TINJAUAN PUSTAKA

## TINJAUAN PUSTAKA
5. KESIMPULAN 5.1 Simpulan Sebagai kesimpulan, kajian sistematik  ini  menunjukkan  efektivitas kafein dalam meningkatkan efisiensi aktivitas  fisik  sebagai  prevensi  penyakit kardiovaskular  pada  subjek  sedenter. Terkait  aktivitas  fisik,  intervensi  dengan kafein  meningkatkan  pengeluaran  energi, sehingga  mempercepat  penanggulangan obesitas  sebagai  faktor  risiko  penyakit kardiovaskuler, melakukan penurunan berat  badan,  meningkatkan  VO 2 max, sehingga  penggunaan  oksigen  selama aktivitas  fisik  lebih  efisien,  menurunkan RPE  sehingga  subjek  dapat  berolahraga dengan  intensitas  yang  lebih  maksimal, serta  meningkatkan  kapasitas  durasi aktivitas  fisik.  Kafein  juga  berpengaruh terhadap  biomarka  metabolik,  misalnya terhadap  penurunan  kolesterol  total  dan lipid  darah,  serta  juga  pengurangan tekanan darah yang lebih efisien.
Keamanan  dari  kafein  juga  terjamin  pada subjek  sedenter  yang  sehat,  meskipun beberapa  melaporkan  gangguan  tidur yang masih  dapat ditanggulangi.   Dengan demikian, kombinasi kafein dengan aktivitas  fisik  memberikan  solusi  preventif yang  penting  dan  dapat  diaplikasikan pada subjek sedenter yang sehat. Peningkatan
efisiensi prevensi ini
diharapkan  dapat  mengurangi  prevalensi dan beban penyakit kardiovaskular secara global.

## 5.2 Rekomendasi
Kami  menyarankan  dilakukannya lebih banyak uji klinis acak dengan jumlah sampel yang besar untuk dapat mengonfirmasi hasil penemuan studi. Jika kedepannya  bukti  sudah  cukup  kuat, rekomendasi  kafein  dengan  aktivitas  fisik dapat  dimasukkan  ke  dalam guideline yang  sudah  ada  serta  diaplikasikan sehingga diharapkan dapat efektif menurunkan risiko penyakit kardiovaskular. Kesimpulan harus menjawab tujuan khusus. Bagian ini dituliskan dalam bentuk esai  dan  tidak  mengandung  data  angka. Terdiri  atas  maksimal  tiga  paragraf  yang merangkum  kasus  dengan  jelas  dan sistematis.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Badan Penelitian dan Pengembangan Kementerian Kesehatan  RI. Hasil  Utama  Riset Kesehatan Dasar [Internet]. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.  Jakarta;  2018.  Available from:
http://www.depkes.go.id/resources/do wnload/info-terkini/hasil-riskesdas-
2018.pdf 2. Kementerian  Kesehatan  RI.  Penyakit Jantung Penyebab Kematian Terbanyak ke-2 di Indonesia
[Internet].  Kementerian  Kesehatan RI.  2019  [cited  2021  Jan  20].
Available from:
https://sehatnegeriku.kemkes.go.id/b aca/rilis- media/20190926/1731807/penyakit- jantung-penyebab-kematian- terbanyak-2-indonesia/
3. O'Rourke  MF,  Safar  ME,  Dzau  V. The Cardiovascular
Continuum extended:  aging  effects  on  the  aorta and  microvasculature.  Vasc  Med. 2010 Dec;15(6):461-8.
doi:
10.1177/1358863X10382946. Epub 2010 Nov 5. PMID: 21056945.
4. World  Health  Organization.  Global recommendations on physical activity for  health,  18-64  years  old  [Internet]. World  Health  Organization.  2020.
Available from: http://www.who.int/dietphysicalactivity
/physical-activity-recommendations- 18-64years.pdf?ua=1
5. Karatas S, Yesim T, Beysel S. Impact of  lockdown  COVID-19  on  metabolic control in type 2 diabetes mellitus and healthy  people.  Prim  Care  Diabetes [Internet].  2021  Jan;  Available  from: https://linkinghub.elsevier.com/retriev e/pii/S1751991821000036
6. Ammar  A,  Brach  M,  Trabelsi  K, Chtourou  H,  Boukhris  O,  Masmoudi L, et  al .  Effects  of  COVID-19  Home Confinement  on  Eating  Behaviour and  Physical  Activity:  Results  of  the ECLB-COVID19  International  Online
Survey.  Nutrients  [Internet].  2020 May  28;12(6):1583.  Available  from: https://www.mdpi.com/2072- 6643/12/6/1583
7. Ruissen  MM,  Regeer  H,  Landstra CP,  Schroijen  M,  Jazet  I,  Nijhoff  MF, et  al .  Increased  stress,  weight  gain and  less  exercise  in  relation  to glycemic control in people with type 1 and  type  2  diabetes  during  the COVID-19  pandemic.  BMJ  Open Diabetes  Res  Care  [Internet].  2021 Jan  11;9(1):e002035.  Available  from: https://drc.bmj.com/lookup/doi/10.113 6/bmjdrc-2020-002035
8. Júdice  PB,  Matias  CN,  Santos  DA, Magalhães JP, Hamilton MT, Sardinha  LB, et  al .  Caffeine  Intake,
Short  Bouts  of  Physical  Activity,  and Energy  Expenditure:  A  Double-Blind Randomized  Crossover  Trial.  Lucia A,  editor.  PLoS  One  [Internet].  2013 Jul  15;8(7):e68936.  Available  from: https://dx.plos.org/10.1371/journal.po ne.0068936
9. Schrader  P,  Panek  LM,  Temple  JL.
Acute and chronic
caffeine
administration increases physical activity  in  sedentary  adults.  Nutr  Res [Internet].  2013  Jun;33(6):457 –63. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retriev e/pii/S0271531713000766 10.  Baltazar-Martins  JG,  Brito  de  Souza
D,  Aguilar  M,  Grgic  J,  Del  Coso  J. Infographic. The road to the ergogenic  effect  of  caffeine  on exercise  performance.  Br  J  Sports Med [Internet]. 2020 May;54(10):618 –9.  Available  from: https://bjsm.bmj.com/lookup/doi/10.1 136/bjsports-2019-101018
11.  Grgic  J,  Mikulic  P,  Schoenfeld  BJ, Bishop  DJ,  Pedisic  Z.  The  Influence of  Caffeine Supplementation  on
Resistance  Exercise:  A  Review. Sports  Med.  2019  Jan;49(1):17-30. doi: 10.1007/s40279-018-0997-y. PMID: 30298476.
12.  Duncan MJ, Stanley M, Parkhouse N, Cook  K,  Smith  M.  Acute  caffeine ingestion
enhances strength
performance  and  reduces  perceived exertion  and  muscle  pain  perception during  resistance  exercise.  Eur  J Sport Sci [Internet]. 2013 Jul;13(4):392 –9. Available from:
http://www.tandfonline.com/doi/abs/1 0.1080/17461391.2011.635811
13.  Hutton  B,  Salanti  G,  Caldwell  DM, Chaimani A, Schmid CH, Cameron C, Ioannidis  JP,  Straus  S,  Thorlund  K, Jansen  JP,  Mulrow  C,  Catalá-López F, Gøtzsche PC, Dickersin K, Boutron  I,  Altman  DG,  Moher  D.  The PRISMA  extension  statement  for reporting of systematic reviews incorporating  network  meta-analyses of health care interventions: checklist and  explanations.  Ann  Intern  Med. 2015  Jun  2;162(11):777-84.  doi: 10.7326/M14-2385. PMID: 26030634.
14.  Wickham KA, Spriet LL. Administration of Caffeine in Alternate Forms. Sport Med [Internet]. 2018 Mar 24;48(S1):79 –91. Available from:
http://link.springer.com/10.1007/s402
79-017-0848-2 15.  Wallman  KE,  Goh  JW,  Guelfi  KJ.
Effects  of  caffeine  on  exercise performance  in  sedentary  females.  J
Sports Sci Med [Internet]. 2010;9(2):183 –9. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 24149684 16.  Leelarungrayub D, Sallepan M,
Charoenwattana  S.  Effects  of  Acute Caffeinated  Coffee  Consumption  on Energy Utilization Related to Glucose and  Lipid  Oxidation  from  Short Submaximal  Treadmill  Exercise  in Sedentary  Men.  Nutr  Metab  Insights [Internet].  2011  Jan  24;4:NMI.S8299.
Available from: http://journals.sagepub.com/doi/10.41 37/NMI.S8299 17.  Jacobson  KA,  Gao  ZG,  Matricon  P,
Eddy  MT,  Carlsson  J.  Adenosine
A 2A receptor antagonists: from caffeine  to  selective  non-xanthines. Br  J  Pharmacol.  2020  May  18.  doi: 10.1111/bph.15103.  Epub  ahead  of print. PMID: 32424811.
18.  Kraus  WE,  Powell  KE,  Haskell  WL, Janz  KF,  Campbell  WW,  Jakicic  JM, Troiano  RP,  Sprow  K,  Torres  A, Piercy KL; 2018 PHYSICAL ACTIVITY  GUIDELINES  ADVISORY
COMMITTEE*.  Physical  Activity,  All- Cause  and  Cardiovascular  Mortality, and Cardiovascular Disease. Med Sci Sports  Exerc.  2019  Jun;51(6):1270-
1281. doi: 10.1249/MSS.0000000000001939. PMID: 31095084; PMCID:
PMC6527136.
19.  Lockwood  CM,  Moon  JR,  Smith  AE, Tobkin  SE,  Kendall  KL,  Graef  JL, et al . Low-Calorie Energy Drink
Improves  Physiological  Response  to Exercise  in  Previously  Sedentary
Men:  A  Placebo-Controlled  Efficacy and  Safety  Study.  J  Strength  Cond Res [Internet]. 2010 Aug;24(8):2227 – 38. Available from: http://journals.lww.com/00124278- 201008000-00035 20.  Laurence  G,  Wallman  K,  Guelfi  K.
Effects  of  caffeine  on  time  trial performance  in  sedentary  men.  J Sports Sci [Internet]. 2012 Aug;30(12):1235 –40.  Available  from: http://www.tandfonline.com/doi/abs/1 0.1080/02640414.2012.693620 21.  Kumar  N,  Warren  GL,  Snow  TK, Millard-Stafford M. Caffeine Ingestion With or Without Low-Dose Carbohydrate Improves Exercise Tolerance  in  Sedentary  Adults.  Front Nutr  [Internet].  2019  Feb  12;6. Available from: https://www.frontiersin.org/article/10.3 389/fnut.2019.00009/full
22.  Fernández-Elías  VE,  Del  Coso  J, Hamouti  N,  Ortega  JF,  Muñoz  G, Muñoz-Guerr  J, et  al .  Ingestion  of  a
Moderately High Caffeine Dose Before Exercise Increases
Postexercise  Energy  Expenditure.  Int J  Sport  Nutr  Exerc  Metab  [Internet]. 2015 Feb;25(1):46 –53. Available
from: https://journals.humankinetics.com/vi ew/journals/ijsnem/25/1/article- p46.xml
23.  Tune  JD,  Goodwill  AG,  Sassoon  DJ,
Mather KJ. Cardiovascular consequences of
metabolic syndrome.  Transl  Res  [Internet]. 2017 May;183:57 –70. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retriev e/pii/S1931524416303097
24.  Wing  RR,  Lang  W,  Wadden  TA, Safford  M,  Knowler  WC,  Bertoni  AG, et al . Benefits of Modest Weight Loss in  Improving  Cardiovascular  Risk Factors  in  Overweight  and  Obese Individuals  With  Type  2  Diabetes. Diabetes  Care  [Internet].  2011  Jul 1;34(7):1481 –6. Available from: http://care.diabetesjournals.org/cgi/do i/10.2337/dc10-2415
25.  Marangon  AFC,  Helou  T,  Gonzalez
DV.  Effect  of  caffeine  on  lipid  profile in  ciclism  practitioners.  J  Int  Soc Sports  Nutr  [Internet].  2012  Nov 19;9(S1):P20.
Available
from:
https://jissn.biomedcentral.com/article s/10.1186/1550-2783-9-S1-P20
26.  Mok A, Khaw KT, Luben R, Wareham N, Brage S. Physical activity trajectories  and  mortality:  population based  cohort  study.  BMJ.  2019  Jun 26;365:l2323. doi: 10.1136/bmj.l2323. PMID: 31243014; PMCID: PMC6592407.
27.  Mann  S,  Beedie  C,  Jimenez  A. Differential effects of aerobic exercise,  resistance  training  and combined  exercise  modalities  on cholesterol  and  the  lipid  profile: review,
synthesis and recommendations.  Sports  Med.  2014 Feb;44(2):211-21. doi: 10.1007/s40279-013-0110-5.  PMID: 24174305;  PMCID:  PMC3906547. Available
from:
https://www.ahajournals.org/doi/10.11 61/01.CIR.81.5.1721 28.  Ference  BA,  Yoo  W,  Alesh  I, Mahajan  N,  Mirowska  KK,  Mewada A, Kahn J, Afonso L, Williams KA Sr,
Flack JM. Effect of long-term
exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol
beginning
early  in  life  on  the  risk  of  coronary heart disease: a
Mendelian
randomization  analysis.  J  Am  Coll Cardiol.  2012  Dec  25;60(25):2631-9. doi:
10.1016/j.jacc.2012.09.017.
Epub 2012 Oct 17. PMID: 23083789.
29.  Farag  NH,  Whitsett  TL,  McKey  BS, Wilson  MF,  Vincent  AS,  Everson- Rose  SA, et  al .  Caffeine  and  Blood Pressure  Response:  Sex,  Age,  and Hormonal  Status.  J  Women’s  Heal [Internet].  2010  Jun;19(6):1171 –6. Available from: http://www.liebertpub.com/doi/10.108 9/jwh.2009.1664 30.  Shearer J. Methodological and metabolic considerations in the study of  caffeine-containing  energy  drinks.
Nutr  Rev.  2014  Oct;72  Suppl  1:137- 45.  doi:  10.1111/nure.12131.  PMID: 25293552.