## TINJAUAN
PUSTAKA

## Potensi Ketamin Dosis Rendah untuk Penderita Depresi Berat
Nisa Ghaisani 1
1 Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi

## ABSTRAK
Depresi  berat  merupakan  salah  satu  gangguan  jiwa  yang  sering  ditemui  yang ditandai dengan 3 gejala utama yaitu afek depresif, kehilangan minat dan kegembiraan, berkurangnya energi hingga mudah lelah. Serta gejala lainnya berupa merasa pesimis atau putus  asa,  merasa  bersalah,  gagal,  dan  sendirian,  berbicara  atau  bergerak  dengan lamban, sulit berkonsentrasi, mengingat, maupun mengambil keputusan, tidur  yang lebih sedikit  atau  lebih  banyak  daripada  biasanya,  nafsu  makan  dan  perubahan  berat  badan yang  meningkat  atau  menurun  dari  biasanya,  adanya  pikiran atau  percobaan  bunuh  diri minimal  dalam  waktu  2  minggu.  Terapi  yang  diberikan  dapat  berupa  obat-obatan, psikoterapi, maupun keduanya. Jika terapi tersebut tidak dapat mengurangi gejala maka dapat  diberikan electroconvulsive  theraphy (ECT).  ECT  menyebabkan  berbagai  efek samping seperti pusing, disorientasi, kehilangan memori. Biasanya efek samping tersebut dalam  jangka  pendek,  namun  kehilangan  memori  berlangsung  berkepanjangan.  Namun selain ECT belum ada terapi lain yang mendapat hasil secara cepat untuk terapi depresi berat dan menjadi tantangan untuk pasien yang tidak responsif terhadap ECT. Sehingga diperlukan  terapi lain untuk penderita  depresi  berat.  Ketamin  merupakan  obat  bius non- competitive NMDA (N-methyl-D-aspartate) yang digunakan untuk merawat tentara saat di medan perang. Proses pelepasan metabolit spesifik ketamin akan merangsang terjadinya peningkatan  pelepasan  sinaps  glutamat  yang  menyebabkan  efek  antidepresan.  Hal tersebut  menunjukkan  bahwa  ketamin  dapat  menjadi  harapan  baru  untuk  pasien  dan peneliti dalam kasus depresi berat.
Kata Kunci: Antidepresan, Depresi Berat, Glutamat, Ketamin

## ABSTRACT
Severe depression is one of common mental illness with 3 major signs: depressive mood, loss interest or pleasure with daily activity, decreased energy or fatigue. Also, other signs such  as  hopelessness  or  pessimism,  feeling  gulity  and  failure,  moving  or  talking  more slowly,  difficulty  concentrarting,  remembering  or  making  decisions,  diificulty  sleeping  or oversleeping,  appetite  or  weight  changes,  thoughts  of  death  or  suicide  minimum  in  2 weeks. Depression is usually treated with medication, psychotheraphy, or combination of the two. If these treatments do not reduce symptoms, electroconvulsive therapy (ECT) may be option to explore.ECT may cause some side effects, including confusion, disorientation, and  memory  loss.  Usually  these  side  effects  are  short-term,  but  sometimes  memory problems can linger. There’s a challenge for make a new therapy for unresponsive patient with  ECT.Ketamine  is anaesthesia drugs non-competitive NMDA (N-methyl-D-aspartate) that offer for use as a military anaesthethic agent. Specific ketamine metabolites have also been  shown  to  correlate  with  antidepressant  response  by  increase  synaptic  glutamate release.  That shown ketamin can be a new treatment for severe depression.
Keywords: Antidepressant, Glutamate, Ketamin, Severe Depression

## 1.  PENDAHULUAN
Depresi  adalah  gangguan  jiwa yang  sering  ditemui  yang  ditandai dengan adanya perasaan sedih, kehilangan  minat  atau  kesenangan, penurunan  energi,  perasaan  bersalah atau  rendah  diri,  gangguan  tidur  atau nafsu makan dan kurangnya konsentrasi. Berdasarkan data WHO diperkirakan 350 juta orang menderita depresi. [ 1] Depresi dapat menyebabkan gangguan
perasaan,  proses  berpikir,  maupun aktivitas sehari-hari seperti tidur, makan, maupun  bekerja.  Depresi  disebabkan oleh  berbagai  faktor  seperti  biologis, psikologis, maupun sosial. [2]
Diagnosis  depresi  berdasarkan DSM  IV  dapat  ditandai  dengan  3  gejala utama  yaitu  afek  depresif,  kehilangan minat  dan  kegembiraan,  berkurangnya energi hingga mudah lelah. Serta gejala lainnya  berupa  merasa  pesimis  atau putus  asa;  merasa  bersalah,  gagal,  dan sendirian; berbicara atau bergerak dengan  lamban;  sulit  berkonsentrasi, mengingat, maupun mengambil
keputusan;  tidur  yang  lebih  sedikit  atau lebih  banyak  daripada  biasanya;  nafsu makan dan perubahan berat badan yang meningkat  atau  menurun  dari  biasanya; adanya pikiran atau percobaan bunuh diri minimal  dalam  waktu  2  minggu  (NIMH, 2018).    Depresi  terdiri  dari  ringan, sedang,  dan  berat.  Pada  depresi  berat ditandai  dengan  3  gejala  utama  dengan minimal 5 tanda gejala lainnya. [2] Depresi dapat menimbulkan berbagai  perilaku  dengan  kekerasan seperti  tawuran, bullying ,  kekerasan dalam rumah tangga,
maupun pembunuhan hingga risiko terburuk yaitu bunuh  diri. Lebih  dari  800.000  orang meninggal  setiap  tahun  karena  bunuh diri  yang  merupakan  penyebab  kedua kematian di usia 15-29 tahun. [ 1]

## 2.PEMBAHASAN
2.1  Penatalaksanaan  pada  Pasien

## Depresi Berat
Penatalaksanaan pada kasus depresi  dapat  dilakukan  dengan  obat- obatan,  psikoterapi,  maupun  keduanya.
Jika terapi tersebut tidak dapat mengurangi gejala maka dapat diberikan electroconvulsive theraphy (ECT).
ECT  menyebabkan  berbagai  efek samping  seperti  pusing,  disorientasi, kehilangan  memori.  Biasanya  efek samping tersebut dalam  jangka pendek, namun  kehilangan  memori  berlangsung berkepanjangan.
Namun  selain  ECT  belum  ada terapi  lain  yang  mendapat  hasil  secara cepat  untuk  terapi  depresi  berat  dan menjadi  tantangan  untuk  pasien  yang tidak responsif terhadap ECT. Sehingga diperlukan  terapi  lain  untuk  penderita depresi berat. [2]

## 2.2 Ketamin sebagai Antidepresan
Ketamin merupakan obat bius non- competitive NMDA (N-methyl-D- aspartate) yang digunakan untuk merawat  tentara  saat  di  medan  perang. Namun  dikenal  juga  sebagai  obat terlarang karena efek sampingnya berupa  euforia  dan  halusinasi.  Pada kasus  yang  parah  dapat  menimbulkan koma dan kematian. [3]
Pada  penelitian  yang  dilakukan oleh  (Rasmussen,  Lineberry,  Galardy, Kung,  &  Lapid,  2013)  menunjukkan bahwa  10  pasien  depresi  diberikan ketamin  sebanyak  dua  kali  seminggu infus  ketamin  0,5mg/kg  yang  diberikan selama 100 menit sampai remisi tercapai atau  empat  infus  yang  diberikan.
Kemudian efek samping dinilai berdasarkan Young  Mania  Rating  Scale (YMRS)  dan Brief  Psychiatric  Rating Scale (BPRS).  Hasil  yang  didapatkan adalah 5 dari 10 orang mencapai status remisi  tidak  ada  signifikan  pada  YMRS maupun BPRS. [4]
Penelitian  yang  dilakukan  oleh Kavalali  ET  dan  Monteggia  LM  (2015) menunjukkan  bahwa  pasien  depresi merasakan  gejala  depresi  semakin berkurang  mulai  dari  2  jam  setelah pemberian  ketamin  hingga  2  minggu kemudian  setelah  diberikan  ketamin dosis tunggal secara intravena. [5] Dalam  beberapa  meta-analisis yang melibatkan 20 partisipan menunjukkan bahwa tidak ada
perbedaan  hasil  pemberian  ketamin melalui  intravena  maupun  intranasal mulai  dari  hari  ke-1  hingga  hari  ke-7, namun  dapat  memberikan  efek  positif terhadap pasien depresi. [6]
Sementara  itu  terdapat  penelitian yang  dilakukan  oleh  Irwin,  dkk  (2013) terhadap  8  responden  depresi  dengan
menggunakkan  skor Hospital  Anxiety and  Depression  Scale (HADS).  Jika subjek  memiliki  skor  HADS ≥15  akan dijadikan  sebagai  responden  penelitian kemudian  diberikan  ketamin  dengan dosis  0,5  mg/kg  secara  peroral  lalu dievaluasi  dimulai  dari  hari  pertama pemberian ketamin, hari ke-3, hari ke-7, hari  ke-14,  hari  ke-21,  serta  hari  ke-28. Hasil  penelitian  menunjukkan  terdapat penurunan hingga 30% atau lebih besar pada skor HADS. [7]
Gambar 1. Penurunan skor HADS setelah diberikan ketamin peroral
sebanyak 0,5 mg/kg 2.3 Mekanisme Kerja Ketamin sebagai Antidepresan Metabolit spesifik ketamin menunjukkan adanya hubungan dengan respon  antidepresan  seperti  reseptor antagonis α  7  nikotinik  asetilkolin  yang berkontribusi  sebagai  mekanisme  kerja antidepresan  dengan  cara  melepaskan inhibisi tonik dari neuron  piramid eksitatorik untuk meningkatkan pelepasan  sinaps  glutamat.  Postsinaps reseptor NMDA yang terblok menyebabkan sinaps glutamat mengikat dan  mengaktifkan  reseptor α-amino-3- hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid  (AMPA).  Membran  postsinaps depolarisasi  dan  menginisiasi  pengirim pesan  intraseluller  menuju  aktivasi mammalian target of rapamycin (mTOR)
yang meningkatkan brain-derived neurotrophic  factor (BDNF)  dan  inhibisi glycogen  synthase  kinase-3  (GSK-3). Respon akut molekular dan selular yang bersifat  akut  ini  menstimulasi  plastisitas sinaptik. [8]

## 3. KESIMPULAN
Berdasarkan  data  dan  informasi yang  diperoleh  penulis,  terjadi  proses pelepasan  metabolit  spesifik  ketamin
akan merangsang
terjadinya peningkatan  pelepasan  sinaps  glutamat yang menyebabkan efek antidepresan.
Hal  tersebut  menunjukkan  bahwa ketamin  dapat  menjadi  harapan  baru untuk  pasien  dan  peneliti  dalam  kasus depresi berat.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  WHO.  (2012).  Depression,  a  global public health concern. WHO Departemen Mental Health , 6-8. 2.  NIMH. (2018, February). Depression. Dipetik 16 Juni 2018, dari nimh.nih.gov: https://www.nimh.nih.gov/health/topi cs/depression/index.shtml 3.  Mercer, S. (2009). 'The Drug of War'- -a  historical  review  of  the  use  of Ketamine in military conflicts. Diambil kembali dari NCBI:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/p ubmed/20180434 4.  Rasmussen, K. G., Lineberry, T. W.,
Galardy, C. W., Kung, S., & Lapid, M. I. (2013). Serial infusions of low dose ketamine  for  major  depression.
Journal of Psychopharmacology .
5.  Kavalali  ET,  Monteggia  LM.  How does ketamine elicit a rapid
antidepressant response? Curr Opin
Pharmacol 2015;20:35 –96. 6.  Lapindus  KA,  Levitch  CF,  dkk.  A randomized controlled trial of
intranasal ketamine in major depressive  disorder.  Biol  Psychiatry
2014;76:970-6
7.  Scott AI, Iglewicz A, Nelesen RA, Lo JY, Carr CH, Romero SD, Lloyd LS.
Daily Oral Ketamine for the Treatment of Depression and Anxiety in Patients Receiving Hospice Care:
A  28-Day  Open-Label  Proof-of- Concept Trial. J Palliat Med
2013;16(8):958-965
8.  Zarate,  C.  A.,  &  Niciu,  M.  J.  (2015). Ketamine  for  depression:  evidence, challenges  and  promise.  World Psychiatry , 348 –350