INNOVATIVE: Journal Of Social Science Research Volume 4 Nomor 2 Tahun 2024 Page 7389-7398 E-ISSN 2807-4238 and P-ISSN 2807-4246
Website: https://j-innovative.org/index.php/Innovative
Efektivitas Penggunaan Anthipertensi Dual Terapi Dengan Triple Kombinasi Pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 Komplikasi

## Hipertensi di RSUD Sambas
Gustitik 1 ✉ , Aminudin 2
Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Sambas
Email: gustitiktarmizi123@gmail.com 1 ✉

## Abstrak
Diabetes mellitus (DM) adalah penyakit kronis tidak menular timbul akibat  peningkatan kadar gula didalam  darah,  gangguan  metabolisme,  karbohidrat,  lemak,    protein  dikaitkan  dengan  defisiensi insulin  artinya  terdapat  absolut  atau  sekresi  insulin.  Hasil  penelitian  mengatakan  komplikasi  DM terbanyak terdapat pada hipertensi sebesar 35,1 %. Pemantauan efektivitas antihipertensi pada pasien DM  komplikasi  hipertensi  dilakukan  karena  DM  komplikasi  hipertensi  meningkatkan  kejadian morbiditas, mortalitas kardiovaskuler dan tekanan darah dikontrol untuk melihat keefektifan terapi. Penelitian ini bertujuan mengetahui efektifitas penggunaan antihipertensi pasien DM tipe 2 komplikasi hipertensi. Metode penelitian secara observasional analitik, pendekatan retrospektif, teknik purposive sampling  dan  diuji  menggunakan  paired  sample  t-test.  Hasil  penelitian  pada  27  sampel,  pola penggunaan obat terbanyak 2 kombinasi 77,8 %  yaitu ARB kombinasi CCB, 3 kombinasi 22,2 % yaitu ACE-I, CCB dan BB. Hasil efektivitas nilai sistolik didapat 0,00 < 0,05 t efektivitas dan diastolik didapat nilai 0,17 > 0,05 artinya tidak terdapat efektivitas. Efektivitas penurunan tekanan darah sistolik terbesar 3  kombinasi  30  mmHg  dan  penurunan  diastolik  terbesar  2  kombinasi  10,05  mmHg.  Kesimpulan penelitian terdapat efektifitas obat antihipertensi dengan terapi paling efektif rata – rata penurunan sistolik adalah 3 kombinasi dan penurunan diastolik 2 kombinasi.
Kata Kunci : DM tipe 2, hipertensi, komplikasi, obat.

## Abstract
Diabetes mellitus (DM) is a chronic non-communicable disease arising from an increase in blood sugar levels, metabolic disorders, carbohydrates, fats, proteins associated with insulin deficiency means there is absolute or secretion of insulin. The results of the study said that the most complications of DM were  hypertension  at  35.1%.  Monitoring  the  effectiveness  of  antihypertensives  in  DM  patients complicated by hypertension is carried out because DM complicated by hypertension increases the incidence  of  cardiovascular  morbidity,  mortality  and  blood  pressure  is  controlled  to  see  the effectiveness of  therapy. This study aims to determine the effectiveness of antihypertensive use in patients  with  type  2  DM  complicated  by  hypertension.  The  research  method  was  observational analytic, retrospective approach, purposive sampling technique and tested using paired sample t-test. The results of the study in 27 samples, the most common drug use pattern was 2 combinations of 77.8%, namely ARB combined with CCB, 3 combinations of 22.2%, namely ACE-I, CCB and BB. The results of the effectiveness of systolic values obtained 0.00 < 0.05 t effectiveness and diastolic values obtained 0.17 > 0.05 means there is no effectiveness. The effectiveness of the largest systolic blood pressure  reduction  of  3  combinations  of  30  mmHg  and  the  largest  diastolic  reduction  of  2 combinations of 10.05 mmHg. The conclusion of the study was the effectiveness of antihypertensive drugs  with  the  most  effective  therapy  - the  average  systolic  reduction was  3  combinations  and  a decrease in diastolic 2 combinations.
Keywords: Type 2 DM, hypertension, complications, drugs.

## PENDAHULUAN
Diabetes mellitus (DM) merupakan penyakit kronis tidak menular yang timbul akibat tingginya kadar glukosa darah, gangguan metabolisme dan karbohidrat, lemak dan protein yang  sering  dikaitkan  dengan  defisiensi  absolut  atau  relatif  dan  atau  sekresi  insulin (Rahmasari & Wahyuni, 2019). DM tipe 2 merupakan penyakit yang paling umum terjadi sekitar 90% dari semua kasus DM (Yohana Febriani Putri Peu Patty , Mufarrihah, 2021). DM tipe 2 merupakan penyakit gangguan metabolik yang terjadi karena akibat dari penurunan sekresi insulin dari sel- β pankreas sehingga menyebabkan tubuh tidak bisa memproduksi insulin dengan baik (Perkeni, 2021).
Berdasarkan Hasil Riset Kesehatan  Dasar (RISKESDAS) 2018, menunjukan  prevalensi DM  di  Indonesia  berd asarkan  diagnosis  dokter  terdapat  pada  umur  ≥15  tahun  yang terdiagnosis tertinggi terdapat di provinsi DKI Jakarta sebesar 3,4% dan terendah terdapat pada provinsi NTT sebesar 0,9%. Peningkatan kasus DM  di Indonesia terjadi di berbagai provinsi salah satunya provinsi Kalimantan Barat sebesar 1,6% (Riskesdas, 2018) . Prevalensi DM  di  Kalimantan  Barat  tertinggi  salah  satunya  kota  Sambas  sebesar  2,00%  (Riskesdas, 2018).
DM yang tidak ditangani dengan baik akan meyebabkan terjadinya komplikasi salah satunya hipertensi (Puspa Sari et al., 2017). Hasil penelitian mengatakan bahwa komplikasi DM terbanyak yaitu hipertensi sebanyak (35,1%). Koeksistensi kedua penyakit ini dikaitkan dengan  peningkatan  risiko  enam  kali  lipat  dari  kejadian  kardiovaskular  dibandingkan dengan individu yang sehat. Hipertensi pada DM dikaitkan dengan peningkatan penyakit kardiovaskular 57% dan peningkatan angka penyebab kematian 72% dan telah disesuaikan dengan variabel demografis dan klinis (Przezak et al., 2022).
Pemantauan  efektivitas  obat  antihipertensi  harus  dilakukan  karena  pasien  dengan penyakit komplikasi akan meningkatkan kejadian morbidias dan mortalitas kardiovaskuler dan  tekanan  darah  harus  dikontrol  untuk  melihat  keefektifan  suatu  terapi  (Sujianto  & Riniatsih,  2022).  DM  tipe  2  komplikasi  hipertensi  tekanan  darah  harus  dikontrol  untuk mengurangi terjadinya stroke karena tekanan darah yang tinggi menyebabkan pecahnya pembuluh darah di otak (Jeki, 2017).
Berdasarkan latar belakang diatas menjadi masalah penelitian, karena DM komplikasi hipertensi merupakan penyakit kronis yang sering ditemui di Kabutapen Sambas. Maka dari itu peneliti melakukan penelitian dengan judul “Efektivitas Penggunaan Obat Antihipertensi Dual Terapi dan Triple Kombinasi Pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 Dengan Komplikasi Hipertensi Di RSUD Sambas”.

## METODE PENELITIAN
Waktu  pengambilan data  penelitian  pada  bulan Juni – Agustus 2023. Penelitian  ini dilaksanakan di Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD) Sambas. Penelitian ini termasuk jenis penelitian  observasional  analitik  dengan  pendekatan  retrospektif  dengan  menggunakan data sekunder yang diperoleh dari unit rekam medis di RSUD Sambas periode 2018 – 2022. Teknik yang diambil untuk sampel yaitu pendekatan Purposive Sampling.
Populasi dalam penelitian ini sebanyak 55 orang periode 2018 – 2022. Sampel yang digunakan adalah pasien rawat inap yang terdiagnosa DM tipe 2 komplikasi hipertensi yang  telah  memenuhi  kriteria  inklusi.  Menurut  Arikunto,  2012  populasi  dengan  jumlah kurang dari 100 orang sehingga sampelnya diambil secara keseluruhan dan disebut sampel jenuh.  Berdasarkan  penelitian  ini  jumlah  populasi  yaitu  55  orang  sehingga  peneliti menggunakan seluruh populasi untuk sampel penelitian.
Instrumen penelitian ini yaitu lembar data yang didapatkan dari rekam medis pasien dengan analisis data menggunakan SPSS version 22.00. Bahan  penelitian ini adalah data rekam medis pasien DM tipe 2 komplikasi hipertensi di RSUD Sambas.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Berdasarkan  tabel  1  karakteristik  jenis  kelamin  diperoleh  hasil  persentase  sebagai berikut : perempuan 66,7 % dan laki – laki 33,3 %.
Tabel 1 Jenis Kelamin Frekuensi (n=) Persentase (%) Laki – laki 9 33,3 Perempuan 18 66,7 Total 27 100 Sumber : Data Sekunder
Hasil  data  diperoleh  sejalan  dengan  penelitian  Al-Hadi  et  al.,  2020  yang  telah dilakukan sebelumnya diperoleh persentase pasien laki – laki  40,5 % dan pasien perempuan 59,5% (Al-Hadi et al., 2020). Jenis kelamin perempuan ada hubungannya dengan DM tipe 2 komplikasi hipertensi dengan kandungan lemak yang tinggi dalam perbedaan jenis kelamin menentukan  struktur  organ  dan  perbedaan  hormon.  Hormon  esterogen  terjadi  dalam perempuan  dan  bekerja  meningkatkan  kadar High  Density  Lipoprotein  (HDL).  Hormon estrogen menurun dengan bertambahnya usia karena perempuan rentan mengalami DM tipe 2 dengan hipertensi yang berusia 45 tahun ke atas atau setelah mengalami menopause (Soubra et al., 2016).
Berdasarkan tabel 2 karateristik usia diperoleh persentase menunjukan bahwa usia terbanyak pada 56 sampai 65 tahun 12 pasien (44,4 %), diikuti pasien usia 46 sampai 55 tahun 8 pasien (29,6 %), usia 36 sampai 45 tahun 4 pasien (14,8 %) dan usia > 65 tahun  3 pasien (11,1 %).
Tabel 2 Usia Frekuensi (n=) Persentase (%) 36 - 45 4 14,8 46 - 55 8 29,6 56 - 65 12 44,4 >65 3 11,1 Total 27 100 Sumber : Data sekunder
Hasil yang didapat pada karakteriktik usia sesuai dengan penelitian Majiyatul, 2021 didapatkan rentang usia pada 56 sampai 65 (Majiyatul, 2021). Usia rentang 56 sampai 65 merupakan kategori lansia akhir. Penuaan pada pasien DM tipe 2 dikaitkan dengan  fungsi tubuh yang menurun. Menurunnya fungsi tubuh pada pasien DM tipe 2 bisa menyebabkan perubahan struktur pembuluh darah  seperti penyempitan lumen dan pengerasan dinding pembuluh  darah  sehingga  mengurangi  elastisitasnya  yang  meningkatkan  tekanan  darah pada arteri dan meningkatkan tekanan darah (Abdalla, 2021).
Berdasarkan tabel 3 penggunaan dual terapi obat yang paling banyak  diresepkan yaitu ARB dan CCB 9 pasien (42,9 %), di ikuti dengan ACE-I dan CCB 7 pasien (33,3 %), ACE- I dan Beta blocker 3 pasien (14,3 %) dan ACE-I dan ARB 2 pasien (9,5 %).
Tabel 3 Dual Terapi Frekuensi (n=) Persentase (%) ARB + CCB 9 42,9 ACE-I + CCB 7 33,3 ACE-I + BB 3 14,3 ACE-I + ARB 2 9,5 Total 21 100 Sumber : Data Sekunder
Penggunaan obat dual terapi pada penelitian ini sejalan dengan Melia, 2018 yang telah dilakukan sebelumnya dual terapi yang paling banyak diresepkan golongan CCB dan ARB 15 pasien (10,9%) (Melia, 2018). Hal tersebut sesuai teori bahwa kombinasi CCB dan ARB berpengaruh mengurangi massa ventrikel kiri (Rahayu, 2018). Kombinasi CCB dan ARB tidak hanya mempunyai keuntungan menurun tekanan darah, akan tetapi juga dapat mencegah kejadian kardiovaskular yang berisiko tinggi pada pasien DM tipe 2 komplikasi hipertensi. CCB kombinasi ARB dapat mengurangi kejadian morbiditas dan mortalitas karena penyakit komplikasi  sedang  sebagai  kardioprotektif  selama  penurunan  tekanan  darah  (Hadidi  I, Furdiyanti NH, 2019).
Berdasarkan  tabel  4  penggunaan  obat  triple  kombinasi  yang  paling  banyak diresepkan yaitu golongan ACE-I dan CCB dan BB 2 pasien (33,3 %), diikuti ARB dan BB dan Diuretik 1 pasien (16,7 %), ACE-I dan CCB dan Diuretik  1 pasien (16,7 %), ACE-I dan ARB dan CCB 1 pasien (16,7 %), ACE-I dan ARB dan BB 1 pasien (16,7 %).
Tabel 4 Triple Kombinasi Frekuensi (n=) Persentase (%) ACE-I + CCB + BB 2 33,3 ARB + BB + DIURETIK 1 16,7 ACE-I + CCB + DIURETIK 1 16,7 ACE-I + ARB + CCB 1 16,7 ACE-I + ARB + BB 1 16,7 Total 6 100 Sumber : Data Sekunder
Mekanisme  kerja  obat  yang  berbeda  bisa  mengendalikan  tekanan  darah  dengan toksisitas  yang  minimal.  Terapi  kombinasi  menjadi  alternatif  bila  pasien  sulit  mencapai sasaran  tekanan  darah.  Kombinasi  obat  golongan  berbeda  diperlukan  jika  penggunaan monoterapi dengan dosis yang dianjurkan tidak mencapai  tekanan darah yang diharapkan (Rahayu, 2018).
Berdasarkan tabel 5 lama hari rawat inap dapat diketahui 1 – 5 hari 21 pasien (77,8 %) dan 6 – 10 hari 6 pasien (22,2%).
Tabel 5 Lama Hari Rawat Inap Frekuensi (n=) Persentase (%) 1 – 5 hari 21 77,8 6 – 10 hari 6 22,2 11 – 15 hari 0 0 Total 27 100 Sumber : Data Sekunder
Tingkat keberhasilan pengobatan terapi dapat dilihat dari data lama rawat inap di rumah sakit. Data lama hari rawat inap paling banyak pada durasi 1 – 5 hari. Hal ini dapat disimpulkan lama hari rawat inap di RSUD Sambas telah efektif. Standar Length Of Stay (LOS) menurut teori Barber – Johnson yaitu 3 – 12 hari. Hal ini sejalan dengan penelitian Melia, 2018 bahwa yang paling banyak lama hari rawat inap pada durasi 1 – 5 hari (Melia, 2018).
Berdasarkan  tabel  6  efektivitas  penggunaan  obat  setelah  penggunaan  obat antihipertensi didapat nilai tekanan darah dengan signifikansi 0,00 dan nilai tekanan darah diastolik dengan nilai signifikasi 0,17.
Tabel 6 Obat Tekanan Darah Sistolik Tekanan Darah Diastolik Antihipertensi 0,00 < 0,05 0,17 > 0,05 Sumber : Data Sekunder
Penelitian  ini  sejalan  dengan  penelitian  (Tyas  Puji  Astutik,  2022).  Tekanan  darah sistolik jauh lebih penting dari pada tekanan darah diastolik karena tekanan darah sistolik lebih  sulit  di  kendalikan  dari  pada  tekanan  diastolik  sehingga  berisiko  penyakit  jantung koroner,  hipertrofi  ventrikel  kiri,  gagal  jantung  kongestif,  gagal  ginjal  bahkan  kematian (Basile, 2002). Hasil statistik dari nilai tekanan darah diastolik diperoleh 0,17 > 0,05 artinya tidak terdapat perbedaan yang bermakna. Penelitian ini sejalan dengan (Pratama Putra et al., 2019) bahwa hasil dari tekanan darah diastolik sangat lemah. Tekanan darah diastolik adalah  tekanan  darah  pada  saat  jantung  dalam  keadaan  istirahat.  Hasil  penelitian  ini menunjukan bahwa tidak ada  perbedaan tekanan darah  diastolik sebelum masuk rumah sakit dan keluar rumah sakit. Hal ini terjadi karena faktor tekanan diastolik yang tinggi akibat asupan karbohidrat (Ramarianda, 2018).
Berdasarkan tabel 7 rata – rata penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik.
Tabel 7 Tekanan Darah Rata - Rata Sistolik Diastolik Dual terapi 19,38 mmHg 10,05 mmHg Triple terapi 30 mmHg 6,17 mmHg Sumber : Data Sekunder
Perbandingan rata – rata penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik pada dual terapi dan triple kombinasi dengan penurunan yang paling tinggi didapat obat dengan triple kombinasi dengan rata-rata sistolik 30 mmHg. Hal tersebut sejalan dengan penelitian (Meka Kartika  Untari,  2014),  bahwa  penggunaan  triple  kombinasi  obat  lebih  efektif  dalam menurunkan tekanan darah sebesar 87,5 %.
Berdasarkan tabel 8 penurunan denyut nadi

## Tabel 8
Obat Rata – Rata Penurunan Nilai Signifikansi Dual terapi 6.00 0,02 < 0,05 Triple terapi 11.67 Sumber : Data Sekunder
Penggunaan  antihipertensi  pada  penurunan  denyut  nadi  terdapat  perbedaan dengan nilai 0,02 < 0,05 dan rata – rata penurunan denyut nadi yang paling besar adalah obat dengan 3 kombinasi yaitu 11.67. Penggunaan obat antihipertensi telah efektif karena rata – rata  denyut  nadi  pada  saat  keluar  rumah  sakit  telah  normal  sehingga  dapat disimpulkan  bahwa  denyut  nadi  pasien  normal  karena  masuk  dalam  rentang  60 – 100 kali/menit.

## SIMPULAN
Kesimpulan  penelitian  penggunaan  obat  terbanyak  yaitu  dual  terapi.  Terdapat efektifitas  penggunaan  obat  antihipertensi  pada  pasien  DM  tipe  2  komplikasi  hipertensi dengan terapi yang paling efektif rata – rata penurunan sistolik adalah 3 kombinasi dan rata – rata penurunan diastolik 2 kombinasi.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdalla, H. A. H. (2021). Evaluasi ketepatan penggunaan obat antihipertensi pada pasien Diabetes  Mellitus  Tipe  2  komplikasi  hipertensi  Tahun  2019.  http://etheses.uin- malang.ac.id/id/eprint/25132
Al-Hadi, H., Zurriyani, & Saida, S. A. (2020). PREVALENSI DIABETES MELITUS TIPE 2 DENGAN KEJADIAN  HIPERTENSI  DI  POLIKLINIK  PENYAKIT  DALAM  RS  PERTAMEDIKA  UMMI ROSNATI. Jurnal Medika Malahayati, 4, 1 – 23.
Basile,  J.  N.  (2002).  Systolic  blood  pressure. British  Medical  Journal,  325(7370),  917 – 918. https://doi.org/10.1136/bmj.325.7370.917
Hadidi I, Furdiyanti NH, S. J. (2019). Profil Penggunaan Obat Pada Pasien Hipertensi Dengan Penyakit Penyerta Rawat Inap Di Rumah Sakit Dr. Asmir DKT Salatiga Periode Januari- Juli 2019. Indonesian Journal of Pharmacy and Natural Product, 1(1), 1 – 11.
Jeki,  A.  G.  (2017). Hubungan  hipertensi,  obesitas  dan  diabetes  mellitus  dengan  kejadian stroke di poli saraf rumah sakit umum daerah raden mattaher jambi tahun 2017. 6(02),
Majiyatul,  H.  (2021). Ketepatan  Pemilihan  Jenis  Obat  Antihipertensi  Dalam  Menurunkan Tekanan  Darah  Pada  Pasien  Hipertensi  Dengan  Penyakit  Diabetes  Mellitus  Di Puskesmas Dinoyo Kota Malang. 170914201572, 1 – 23.
Melia, D. O. (2018). KAJIAN PENGGUNAAN OBAT ANTIHIPERTENSI PADA PASIEN DIABETES
MELITUS  TIPE  2  DI  INSTALASI  RAWAT  INAP  RSUD  KOTA  TEMANGGUNG. Paper Knowledge . Toward a Media History of Documents, 12(12), 12 – 26.
Meta Kartika Untari AEN dan FI. Perbandingan Efek Terapi Kombinasi 2 Obat dengan 3 Obat Antihipertensi  Pada Pasien Hemodialisis. J Manaj dan Pelayanan Farm. 2014;4(4):213- 8.
Perkeni. (2021). Pedoman Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 Dewasa di Indonesia 2021. Global Initiative for Asthma, 46. www.ginasthma.org.
Pratama Putra, I. D. G. I., Wirawati, I. A. P., & Mahartini, N. N. (2019). Hubungan kadar gula darah dengan hipertensi pada pasien diabetes mellitus tipe 2 di RSUP Sanglah. Intisari Sains Medis, 10(3), 797 – 800. https://doi.org/10.15562/ism.v10i3.482
Przezak, A., Bielka, W., & Pawlik, A. (2022). Hypertension and Type 2 Diabetes — The Novel Treatment  Possibilities. International  Journal  of  Molecular  Sciences,  23(12). https://doi.org/10.3390/ijms23126500
Puspa  Sari,  G.,  Samekto,  M.,  &  Sakundarno  Adi,  M.  (2017).  FAKTOR-FAKTOR  YANG BERPENGARUH  TERHADAP  TERJADINYA  HIPERTENSI  PADA  PENDERITA  DIABETES MELITUS  TIPE  II  (Studi  di  Wilayah  Puskesmas  Kabupaten  Pati)  RISK  FACTORS AFFECTING  HYPERTENSION  IN  TYPE  II  DIABETIC  PATIENTS  (Studies  at  Primary Healthcare Centers in Pa. Jurnal Litbang, XIII(1), 47 – 59.
Rahayu, A. (2018). PROGRAM MAGISTER ILMU KEFARMASIAN ANALISIS EFEKTIVITAS BIAYA TERAPI  ANTIHIPERTENSI  KOMBINASI  TETAP  VALSARTAN  -  AMLODIPIN  + FUROSEMIDE DAN VALSARTAN - HIDROKLOROTIAZID + Oleh ANI RAHAYU.
Rahmasari,  I.,  &  Wahyuni,  E.  S.  (2019).  Efektivitas  Memordoca  Carantia  (Pare)  terhadap Penurunan Kadar Glukosa Darah. Infokes, 9(1), 57 – 64.
Ramarianda, N. P. (2018). Faktor-Faktor Yang Berhubungan Dengan Tekanan Darah Pasien Hipertensi. Jurnal Media Kesehatan, 8(1), 63 – 70. https://doi.org/10.33088/jmk.v8i1.259
Riskesdas.  (2018a).  KEMENTERIAN  KESEHATAN  REPUBLIK  INDONESIA. Dinas  Kesehatan Kalimantan Barat, 1 – 493. https://dinkes.kalbarprov.go.id/wp-
content/uploads/2019/05/Laporan-RKD-2018-Kalbar.pdf
Riskesdas. (2018b). KEMENTRIAN KESEHATAN REPUBLIK INDONESIA. Laporan Nasional, 1 – 628.
Soubra,  L.,  Nureddin,  H.,  Omar,  A.  G.,  &  Saleh,  M.  (2016).  Factors  associated  with hypertension  prevalence  and  control  among  lebanese  type  2  diabetic  patients.
International  Journal  of  Pharmacy  and  Pharmaceutical  Sciences,  8(10),  153 – 159. https://doi.org/10.22159/ijpps.2016v8i10.13298
Sujianto,  U.,  &  Riniatsih,  I.  (2022).  Peningkatan  Pengetahuan  dan  Kesadaran  Masyarakat Terhadap Deteksi Dini Penyakit Deabetes Melitus dan Hipertensi. Jurnal Pengabdian Perawat, 1(1), 1 – 6. https://doi.org/10.32584/jpp.v1i1.1513
Yohana Febriani Putri Peu Patty , Mufarrihah, Y. N. (2021). Cost of illness of diabetes mellitus in  Indonesia:  a  systematic  review. J  Basic  Clin  Phisyol  Pharmacol,  32(4),  285 – 295. https://doi.org/doi: 10.1515/jbcpp-2020-0502.