## PERAN IRON OVERLOAD PADA PROSES INFLAMASI ENDOMETRIOSIS
Cicilia Febriani Hayuningrum 1)* ; Yordan Khaedir 2)
1) cicilia.hayuningrum@gmail.com , Program Studi DIII Fisioterapi Politeknik Kesehatan Hermina*
2) khaedir@gmail.com , Program Magister Ilmu Biomedik Universitas Indonesia *penulis korespondensi

## Abstract
Endometriosis is a gynecological condition characterized by the implantation of endometrial tissue outside the uterine  cavity.  Endometriosis  is  characterized  by  the  occurrence  of  a  chronic  inflammatory  process  in  the peritoneal cavity, causes various symptoms. Many factors are involved in the chronic inflammatory process of endometriosis, oxidative stress is one key factors induced chronic inflammatory condition, which related with iron overload.
Keywords : endometriosis, chronic inflammation, oxidative stress, iron overload

## Abstrak
Endometriosis merupakan kondisi ginekologikal yang ditandai dengan adanya implantasi jaringan endometrium di  luar  rongga  uterus.  Endometriosis  ditandai  dengan  terjadinya  proses  inflamasi  kronik  di  dalam  rongga peritoneal, yang menimbulkan berbagai gejala pada penderitanya. Banyak faktor terlibat dalam proses inflamasi kronik endometriosis, salah satunya adalah stres oksidatif. Stres oksidatif pada rongga peritoneal wanita dengan endometriosis salah satunya terkait dengan kondisi iron overload. Hasil artikel review ini menunjukkan bahwa iron overload merupakan salah satu faktor yang berperan dalam perjalanan dan perkembangan lesi endometriosis melalui  kemampuannya  menginduksi  proses  inflamasi  dan pembentukan molekul  radikal  bebas.  Tujuan  artikel review  berikut  adalah  untuk  menganalisis  dan  mengetahui  bagaimana  peranan  iron  overload  dalam  perjalanan penyakit endometriosis, sehingga harapannya dapat menjadi salah satu target pengobatan endometriosis. Metode penelitian yang digunakan yaitu deskriptif kualitatif dengan pengambilan materi berbasis literatur.
Kata Kunci : endometriosis, inflamasi kronik, stress oksidatif, iron overload

## PENDAHULUAN
Endometriosis  merupakan  kondisi  ginekologikal  yang  ditandai  dengan  adanya implantasi  jaringan  endometrium  di  luar  rongga  uterus.  Endometriosis  dialami  satu  dari  10 orang wanita pada usia reproduktif (5%-10% wanita usia reproduktif) yaitu kurang lebih 176 juta  wanita  di  dunia  (Donnez et.al. ,  2016;  Parasar et.a.l ,  2017).  Endometriosis  cenderung menyerang wanita pada usia berkisar antara 30-40 tahun, namun ternyata data membuktikan bahwa 70% remaja yang mengalami keluhan nyeri pelvis kemudian akan terdiagnosa dengan endometriosis (Yavuz et.al ., 2014). 80 % wanita dengan endometriosis mengalami nyeri pelvik kronik  (misalnya  dismenorea,  dispareunia, non-menstrual  pelvic  pain dan  dyschezia),  hanya 20-25%  wanita  dengan  endometriosis  yang  tidak  mengalami  gejala  atau  asimtomatik, sedangkan  30-50%  wanita  dengan  endometriosis  mengalami  infertilitas  (Yavuz et.al., 2014 ; Giliney et.al., 2008 ; Eisenberg et.al., 2017).  Oleh  karena  itu,  endometriosis  menjadi  sebuah kondisi  kronis  yang  memberikan  pengaruh  pada  kehidupan  sehari-hari  penderita,  hubungan sosial, seksualitas dan juga kesehatan mental wanita dengan endometriosis.
Hingga saat ini, tidak ada pencegahan terkait penyakit endometriosis yang diketahui. Di Negara Amerika Serikat, endometriosis menjadi penyebab utama ketiga rawat inap ginekologi dan dianggap sebagai penyebab primer dan sekunder infertilitas pada perempuan (Parasar et.a.l , 2017). Prevalensi infertilitas yang diakibatkan oleh endometriosis yaitu 0,5% sampai 5% pada wanita  subur  dan  25%  sampai  dengan  40%  pada  wanita  infertile  (Parasar et.a.l. ,  2017). Endometriosis  menjadi  penyebab  utama  dilakukannya  tindakan  histerektomi  di  Amerika Serikat dengan angka morbiditas yang signifikan terkait tindakan tersebut.
Etiologi  dan  proses  patogenesis  dari  kondisi  endometriosis  belum  sepenuhnya diketahui,  hal  ini  berpengaruh  pada  pendekatan  pengobatan  dan  tindakan  medis  lain  pada kondisi  wanita  dengan  endometriosis.  Saat  ini,  pengobatan  yang  tersedia  untuk  kondisi endometriosis  adalah  tindakan  operasi  dan  pemberian  obat  (Burney, et.a.l .,  2012).  Tindakan medikamentosa  pada  wanita  dengan  endometriosis  dapat  berupa Nonsteroidal  Anti- Inflammatory Drugs (NSAIDs) dan obat hormonal, bertujuan untuk mengurangi gejala nyeri, membantu  memperlambat  pertumbuhan  jaringan  endometrial  dan  mencegah  pembentukan lokasi adhesi yang baru  (Parasar et.a.l. , 2017). Namun, pemberian kedua medikamentosa ini tidak dapat menyingkirkan jaringan endometriosis yang sudah ada dan cenderung memberikan efek samping yang buruk terutama untuk penggunaan jangka panjang. Tindakan operasi berupa pengangkatan jaringan endometriosis yang terbentuk bertujuan untuk mengurangi gejala nyeri dan meningkatkan fertilitas, namun dibuktikan bahwa 40-80% wanita kembali mengalami nyeri setelah dua tahun operasi (Parasar et.a.l. , 2017; Eisenberg et al ., 2017).
Inflamasi yang bersifat kronik dan berkepanjangan menjadi salah satu mekanisme yang paling  khas  pada  proses  patogenesis  endometriosis  yang  menginduksi  timbulnya  berbagai keluhan dan gejala pada penderita endometriosis sepeti nyeri pelvis kronis hingga infertilitas (Rutherford et  al .,  2018;  Burney et  al .,  2012;  Wu et  al .,  2017).  Inflamasi  kronis  pada endometriosis  berkaitan  dengan  ekspresi  sitokin  proinflamasi  yang  terjadi  secara berkepanjangan, diinduksi oleh berbagai stimulus, salah satunya oleh Reactive Oxygen Species (ROS)  (Szczepariska et  al., 2003).  Level  ROS  pada  cairan  peritoneal  wanita  dengan endometriosis  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  kelompok  kontrol,  salah  satu  molekul  yang berperan dalam pembentukan ROS adalah iron. Penelitian sebelumnya membutkikan bahwa, pada wanita endometriosis terjadi iron overload di cairan peritoneal dan rongga peritoneumnya (Donnez et al ., 2016 ; Eisenberg et al ., 2017). Iron overload memiliki kaitan yang erat dengan proses  patogenesis  endometriosis,  sehingga  diharapkan  dengan  pemahaman  mengenai  peran iron  overload pada  patogenesis  endometriosis  dapat  mengarah  pada  pengobatan  yang  lebih baik.  Selanjutnya,  makalah  ini  akan  membahas  mengenai  peran iron  overload pada  proses inflamasi  endometriosis). Tujuan  artikel  review  berikut  adalah  untuk  menganalisis  dan mengetahui  bagaimana  peranan  iron  overload  dalam  perjalanan  penyakit  endometriosis, sehingga harapannya dapat menjadi salah satu target pengobatan endometriosis.

## METODE
Metode  penelitian  yang  digunakan  yaitu  deskriptif  kualitatif  dengan  pengambilan materi berbasis literatur.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Patogenesis Endometriosis
Mekanisme patogenesis endometriosis belum diketahui secara pasti, namun terdapat beberapa teori terkait dengan proses patogenesis endometriosis, antara lain:

## Retrograde menstruation
Teori ini disebut  juga sebagai  teori  implantasi  atau teori  Sampson, merupakan teori yang  paling  lama  mengenai  patogenesis  pada  endometriosis.  Teori  ini  menyatakan  bahwa, kondisi  endometriosis  berkembang  dikarenakan  terjadi  refluks  jaringan  endometrial  melalui tuba  falopi  yang  terjadi  selama  siklus  menstruasi  berlangsung,  jaringan  ini  kemudian terimplantasi  di  permukaan  peritoneum  dan  rongga  pelvis  dan  berkembang  menjadi  lesi endometriosis (Ramos et al ., 2012).
Selama  proses  normal  menstruasi,  tubuh  wanita  secara  alami  akan  melepaskan jaringan endometrium. Sel-sel endometrium yang diangkut melalui tuba falopi ke dalam rongga peritoneum  saat  menstruasi  akan  merespon  terhadap  fluktuasi  hormonal  yang  terjadi  selama
siklus  menstruasi,  sehingga  menyebabkan  berkembangnya  lesi  endometriosis.  Tidak  seperti jaringan endometrium normal yang akan luruh dan secara alami meninggalkan tubuh saat siklus menstruasi berlangsung, implan endometriosis tidak dapat keluar dikarenakan tumbuh di daerah ektopik yang letaknya lebih jauh di dalam rongga pelvis dan perut (Sourial et al ., 2016; Seli et al .,  2003).  Hal  ini  kemudian  menyebabkan  lesi  yang  sudah  terbentuk  terus  bertumbuh  dan berkembang sehingga menyebabkan terjadinya penyebaran lesi endometriosis.

## Coelomic metaplasia
Teori  ini  diajukan  oleh  Meyer  dan  Ivanof  pada  tahun  1919,  dikatakan  bahwa endometriosis berkembang dari sel epithelium coleomic yang secara abnormal berdiferensiasi atau  bertransformasi  menjadi  sel  endometrial  (Sourial et  al .,  2016).  Epitelium  coelomic merupakan sel epitel yang melapisi permukaan dinding tubuh dan juga organ perut, merupakan lapisan  terluar  dari  gonad  jantan  dan  betina  sehingga  juga  disebut  sebagai  germinal  epitel Waldeyer (Seli et al ., 2003).
Proses metaplasia dari sel epitelial menjadi sel endometrial dapat terjadi dikarenakan berbagai faktor stimulus induktif seperti faktor hormonal dan imunologik yang menstimulasi terjadinya  transformasi  sel  atau  jaringan  perioteneal  normal  menjadi  seperti  jaringan endometrium. Teori ini dinilai lebih sesuai untuk menjelaskan timbulnya endometriosis pada remaja putri di masa pre-pubertas, dan tidak sesuai untuk menjelaskan patogenesis yang terjadi pada wanita usia reproduktif. Teori ini tidak didukung oleh data penelitian eksperimental dan klinis yang cukup.

## Teori induksi
Teori ini dicetuskan oleh Levander dan Normann dan merupakan kelanjutan dari teori coelomic  metaplasia.  Teori  induksi  menyatakan  bahwa  faktor  biokimia  endogen  dan  faktor imunologis  dapat  menginduksi  sel  yang  tidak  berdiferensiasi,  akan  mengalami  diferensiasi menjadi  jaringan  endometrial.  Hal  ini  dibuktikan  mellaui  percobaan  yang  dilakukan  oleh Levander  dan  Normann  dengan  mengimplantasi  potongan  dinding  uterus  yang  diambil  dari kelinci yang hamil ke dalam jaringan subkutaneus kelinci betina berusia dua bulan yang terlebih dahulu distimulasi dengan hormone gonadotropin. Setelah tujuh hari implantasi, hasil observasi menunjukkan  bahwa  karakteristik  sel  berubah  menyerupai  sel  endometrium  dan  terbentuk formasi kista di jaringan sekitarnya Sourial et al ., 2016; Seli et al ., 2003).

## Peran Iron overload pada Inflamasi Endometriosis
Iron  merupakan  logam  penting  untuk  semua  organisme  hidup,  namun  akumulasi berlebih dalam sel atau jaringan dapat menimbulkan efek toksisitas dan telah dibuktikan bahwa akumulasi iron berlebih berhubungan dengan berbagai macam penyakit, salah satunya adalah endometriosis  (Defere et  al .,  2016). Iron  overload turut  berperan  dalam  perkembangan endometriosis  dengan  mempengaruhi  adhesi  jaringan  endometrial,  proliferasi  lesi  dan angiogenesis (Rocha et  al , 2013; Barragan et al , 2016). Penelitian membuktikan bahwa iron overload pada  pasien  dengan  endometriosis  diantaranya  ditemukan  pada  cairan  peritoneal, jaringan  ektopik  endometrium  dan  pada  jaringan  peritoneum  yang  berdekatan  dengan  lesi (Szcepariska et al ., 2003; Oeckinghaus et al ., 2009).
Kondisi iron overload pada endometriosis terutama berasal dari metabolisme iron oleh makrofag  peritoneal  yang  mengalami  peningkatan,  hal  ini  sejalan  dengan  teori  patogenesis yang diajukan oleh Sampson, yaitu retrograde menstruation (Donnez et al ., 2016). Peristiwa retrograde menstruation akan membawa eritrosit melalui tuba falopi menuju ke dalam rongga peritoneal,  menyebabkan  peningkatan  jumlah  eritrosit  pada  penderita  endometriosis dibandingkan  dengan  kelompok  kontrol.  Di  lain  pihak,  pada  wanita  dengan  endometriosis terjadi  peningkatan  jumlah  makrofag  teraktivasi  di  dalam  rongga  peritoneal  yang  memiliki fungsi fisiologis untuk degradasi eritrosit. Eritrosit akan didegradasi menjadi hemoglobin yang
kemudian dipecah menjadi  produk antara heme dan iron.  Iron dapat  disimpan dalam bentuk ferritin, iron transporter transferin (Tf), atau hemosiderin (Defere et al ., 2016).
Pada wanita dengan endometriosis, peningkatan iron terjadi di semua bagian rongga peritoneum, hal ini menandakan bahwa homeostasis iron di rongga peritoneal terganggu. Hal ini bisa terjadi diantaranya karena:
1) Kegagalan mekanisme perlindungan sel terhadap akumulasi iron
Sel  tubuh  memiliki  mekanisme  perlindungan  terhadap  kemungkinan  terjadinya akumulasi  iron  yang  berlebih,  melalui  ekspresi  Heme  Oxygenase -1 (HO -1 )  dan  protein scavenger lainnya  seperti  haptoglobin  dan  hemopexin.  HO -1 adalah  enzim  yang  berfungsi dalam  proses  degradasi  heme,  aktivasinya  akan  melindungi  sel  dari  stres  oksidatif  yang diinduksi oleh heme melalui pembentukan Carbon Monoxide (CO), bilirubin, sintesis ferritin, dan  menyingkirkan  molekul  iron  bebas  (Morgan et  al .,  2011).  Bilirubin  sebagai  salah  satu produk degradasi heme oleh HO -1 merupakan antioksidan yang penting untuk melindungi sel dari kerusakan oksidatif dan inflamasi (Morgan et al ., 2011).
Pada pasien dengan endometriosis, konsentrasi Hb dalam cairan peritoneal mengalami peningkatan.  Namun,  HO -1 terekspresi  minimal  oleh  makrofag  dan  sel  mesotelial  yang merupakan  komponen  terbesar  penyusun  rongga  peritoneal  (Morgan et  al .,  2011).  Ekspresi enzim HO -1 yang minimal berakibat pada proses degradasi heme-pun minimal, sehingga tidak terjadi peningkatan kadar bilirubin sebagai produk antara. Akibatnya, meskipun tersedia sistem detoksifikasi  pada  sel  tubuh,  namun  sistem  ini  tidak  mampu  memetabolisme  Hb  dalam kaitannya dengan kondisi endometriosis (Defere et al ., 2016).
2) Kegagalan penyimpanan iron dalam bentuk ferritin
Penyimpanan  iron  seluler  dalam  bentuk  ferritin  akan  membatasi  kemungkinan  iron untuk  membentuk free  radical  species (Donnez et  al .,  2016).  Namun,  dalam  kondisi endometriosis,  terjadi  pengiriman  iron  yang  terus-menerus  ke  makrofag  sehingga  melewati batas  iron  yang  dapat  disimpan  dalam  bentuk  ferritin.  Hal  ini  kemudian  menyebabkan akumulasi  molekul  iron bebas  dalam  rongga  peritoneal  yang  selanjutnya  dapat  menginduksi terjadinya kerusakan oksidatif pada sel (Donnez et al ., 2016; Defere et al ., 2016)
3) Iron terlibat dalam reaksi fenton
Reaksi fenton adalah proses katalisis yang mengonversi hidrogen peroksida menjadi molekul hidroksil yang merupakan produk free radical dan bersifat toksik (Defere et al ., 2016).
Iron dapat berfungsi sebagai katalisator dalam reaksi Fenton:
Fe2 + + H2O2 → Fe3 + + OH - + OH Melalui reaksi ini, terbentuk OH - sebagai produk antara reaksi, yang merupakan free radical  species .  Molekul  OH - bersifat  sangat  reaktif  dan  mempunyai  kemampuan  untuk bereaksi dengan berbagai konstituen seluler sehingga dapat menginduksi tejadinya peroksidasi lipid dan menyebabkan kerusakan jaringan (Donnez et al ., 2016; Szcepariska et al ., 2003). Berbagai  mekanisme  yang  menyebabkan  terjadinya iron  overload pada  rongga peritoneal,  akan  menginduksi  terbentuknya  ROS  pada  level  tinggi  sehingga  kemudiaan menimbulkan  kondisi  stres  oksidatif  (Morgan et  al ,  2011).  Telah  dikemukakan  sebelumnya, bahwa stres oksidatif menjadi salah satu stimulus yang dapat mengaktivasi faktor transkripsi NF-ĸB  melalui  jalur atypical .  Aktivasi  faktor  transkripsi  NF-ĸB  akan  menginduksi  ekspresi sitokin  proinflamasi,  dan  mekanisme  ini  terjadi  terus-menerus.18  Sedangkan  di  lain  pihak, sitokin proinflamasi yang diekspresikan oleh faktor transkripsi NF-ĸB juga menjadi salah satu stimulus aktivator melalui jalur canonical (Donnez et al ., 2016; Morgan et al , 2011). Sehingga siklus  aktivasi  faktor  transkripsi  NF-ĸB  dipertahanakan  terjadi  secara  berkelanjutan  dalam kasus  endometriosis  ( positive  loop )  dan  berperan  dalam  timbulnya  inflamasi  kronis  pada endometriosis (Donnez et al ., 2016; Morgan et al , 2011).

## PENUTUP Simpulan
Pada  wanita  dengan  endometriosis  terjadi  berbagai  kegagalan  dalam  mekanisme metabolisme  iron  serta  mekanisme  pertahanan  endogen  yang  menyebabkan  terganggunya homeostasis iron dalam rongga peritoneal dan berakibat pada timbulnya kondisi iron overload . Kondisi iron  overload menginduksi  terjadinya  peningkatan  level  ROS  dalam  lingkungan peritoneal sehingga menginduksi terjadinya stres oksidatif. Stres oksidatif merupakan salah satu stimulus aktivator bagi faktor transkripsi NF-ĸB. Pada kondisi endometriosis, NF-ĸB berperan dalam  meregulasi  ekspresi  gen  protein  terkait  kondisi  proinflamasi,  salah  satunya  ekspresi mediator proinflamasi. Di lain pihak, sitokin proinflamasi menjadi salah satu stimulus aktivator NF-ĸB melalui jalur atypical . Dipertahankannya positive loop dalam aktivasi faktor transkripsi NF-ĸB menyebabkan timbulnya kondisi inflamasi kronis pada penyakit endometriosis.
Saran
Dengan  diketahuinya  peranan iron  overload pada  pathogenesis  endometriosis, penelitian  selanjutnya  dapat  dilakukan  untuk  menganalisis  lebih  lanjut  dampak  pengobatan endometriosis  yang  berfokus  pada  regulasi  atau  penekanan  kadar  iron  pada  tubuh  penderita endometriosis.

## DAFTAR PUSTAKA
Baranov,  V.,  Malysheva,  O.,  Yarmonlinskaya,  M.,  (2018).  Pathogenomics  of  endometriosis development. Int J Mol Sci. 19:1–11.
Barragan,  F.,  Irwin,  J.C.,  Balayan,  S.,  Erikson,  D.,  (2016).  Human  endometrial  fibroblasts derived from mesenchymal progenitors inherit progesterone resistance and acquire an inflammatory phenotype in the endometrial niche in endometriosis. Biol Reprod. 94, 1– 20.
Burney, R.O., and Giudice, L., (2012).  Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. NIH Public Access. 98(3).
Defere,  S.,  Ramos,  G.  R.,  Louses,  J.,  Colette,  S.,  Donnez,  O;  Donnez,  J,  Langendonckt,  A.
(2011).  Insight  into  iron  and  nuclear  factor  kappa  B  involvement  in  chronic inflammatory processes in peritoneal enometriosis. Histol Histopathol. 26,1083–1092 . Donnez,  J.,  Binda,  M.,  Donnez,  O.,  Dolmans  M-M.  (2016).  Oxidative  Stress  in  The  Pelvic Cavity and Its Role In The Pathogenesis of Endometriosis. Elsevier. 106,1011–1016. Eisenberg, VH., Weil, C., Chodick, G., Shalev V. (2017). Epidemiology of endometriosis: a large  population-based  database  study  from  a  healthcare  provider  with  2  million members. BJOG.
Giliney, Me., Oral, B., Karahan, N., Mungan, T. (2008). Regression of Endometrial Explants in A Rat Model of Endometriosis Treated with Melatonin. Elsevier. 89,934–941.
Morgan, M.,  and Liu  Z., (2011). Crosstalk  of reactive oxygen species and NF-ĸB signaling. Nature. 21,103–115.
Oeckinghaus,  A.,  and  Ghosh,  S.,  (2009).  The  NF-ĸB  family  of  transcription  factors  and  its regulation. Cold Spring Harb Perspect Biol.
Parasar,  P.,  Ozcan,  P.,  Terry  K.  Endometriosis:  epidemiology,  diagnosis  and  clinical management. Curr Obs Gynecol Rep. 6,34–41.
Ramos,  G.  R.,  and  Defere,  S.  D.  L.,  (2019).    Nuclear  factor-kappaB:  a  main  regulator  of inflammation and cell survival in endometriosis pathophysiology. Elsevier. 98(3), 520– 525.
Rocha, A.L., Reis, M.F.., Taylor, R., (2013). Angiogenesis and endometriosis. Obstet Gynecol Int
Rutherford, E., Hill, A., Hopkins, A., (2018). Adhesion in physiological, benign and malignant proliferative states of the endometrium: microenvironment and the clinical big picture. Cells. 7(43).
Seli, E., Berkkanoglu, M., Arici, A., (2003). Pathogenesis of endometriosis. Elsevier. 30, 41– 61.
Sourial,  S.,  and  Tempest,  N.H.D.,  (2014).  Theories  on  the  pathogenesis  of  endometriosis. Hindawi.
Szczepariska, M., Kozlik, J., Skrzypczak, J., Mikolajczyk M. (2003). Oxidative Stress May Be A Piece In The Endometriosis Puzzle. Elsevier. 79,1288–1293.
Wu, J., Xie, H., Yao, S., Liang, Y., (2017). Macrophage and nerve interaction in endometriosis. J Neuroinflammation. 14(53).
Yavuz,  S.,  Aydin,  N.,  Celik,  O.,  Yilmaz,  E.,  Ozerol,  E.,  Tanbek  K.  (2014).  Resveratrol Successfully  Treats  Experimental  Endometriosis  Through  Modulation  of  Oxidative Stress and Lipid Peroxidation. J Cancer Res Ther. 10(2),324–329.