## KAJIAN POTENSI INTERAKSI OBAT ANTIHIPERTENSI PADA PASIEN HIPERTENSI PRIMER DI INSTALASI RAWAT JALAN RSUD LUWUK PERIODE JANUARI – MARET 2016
Yesia Stevani Mahamudu 1) , Gayatri Citraningtyas 1) , Henki Rotinsulu 1)
1) Program studi farmasi FMIPA UNSRAT Manado, 95115

## ABSTRACT
Drug interaction is an interaction, which occurs when the effect of a drug was modified by the presence  of  other  drugs.  Drug  interaction  is  a  drug  related  problems,  which  can  affect  treatment outcomes  of  patients.  Hypertensive  patients  require  two  or  more  antihypertensive  medications  to achieve  the  targeted  blood  pressure.  Primary  hypertension  is  ranked  fifth  highest  outpatient  in hospitals Luwuk 2015 with the number of cases at 714. This study aims to understand the interaction of  antihypertensive  drugs  based  on  the  number  of  patients,  the  mechanism  and  significance  levels against  patients  with  primary  hypertension  in  outpatient  installations  of  Luwuk  Hospital  period  of January to March 2016. Data were retrospectively based on medical records. Samples were taken as many  as 44  medical  records  that  met the  inclusion  criteria.  Data  were  analyzed  descriptively using literature  Stockley's  Drug  Interaction  and  Drug  Interaction  Facts.  Forty-four  patients  with  primary hypertension, which may experience drug interactions by 19 patients (43.2%) with the number of 20 cases of interaction. Based on the mechanisms, pharmacodynamic interactions were 18 cases (90%) and pharmacokinetic interactions were 2 cases (10%). Based on the level of significance, 2 out of 20 cases of drug interactions stated the level of significance of 1 and 3.

## Keywords : Drug interactions, antihypertensives, outpatient installation

## ABSTRAK
Interaksi obat adalah suatu interaksi yang terjadi ketika efek suatu obat diubah oleh kehadiran obat  lain.  Interaksi  obat  merupakan  masalah  terkait  obat  ( drug  related  problem )  yang  dapat mempengaruhi outcome terapi  pasien.  Pasien  hipertensi  memerlukan  dua  atau  lebih  obat antihipertensi  untuk  mencapai  target  tekanan  darah.  Hipertensi  primer  menduduki  peringkat  kelima tertinggi  rawat  jalan  tahun  2015  di  RSUD  Luwuk  dengan  jumlah  kasus  sebesar  714.  Penelitian  ini bertujuan untuk mengetahui interaksi obat antihipertensi berdasarkan jumlah pasien, mekanisme dan level signifikansi pada pasien hipertensi primer di instalasi rawat jalan RSUD Luwuk periode Januari – Maret 2016. Pengambilan data secara retrospektif yang didasarkan pada data rekam medik. Jumlah sampel yang diambil sebanyak 44 rekam medik yang memenuhi kriteria inklusi. Data dianalisis secara deskriptif  menggunakan  literatur Stockley’s  Drug  Interaction dan Drug  Interaction  Facts .  Dari  44 pasien hipertensi primer, yang berpotensi mengalami interaksi obat sebesar 19 pasien (43,2%) dengan jumlah  20  kasus  interaksi.  Berdasarkan  mekanisme,  interaksi  farmakodinamik  18  kasus  (90%)  dan interaksi farmakokinetik 2 kasus (10%). Berdasarkan level signifikansi, 2 dari 20 kasus interaksi obat yang menyatakan level signifikansi 1 dan 3.
Kata Kunci : interaksi obat, antihipertensi, instalasi rawat jalan

## PENDAHULUAN
Interaksi obat dengan obat merupakan  kejadian  interaksi  obat  yang dapat terjadi bila penggunaan bersama dua macam  obat  atau  lebih  (Katzung,  2007). Pemberian  obat  antihipertensi  lebih  dari satu  dapat  menimbulkan  interaksi  obat (Fitriani,  2007).  Interaksi  obat  merupakan Drug  Related  Problem  (DRP)  yang  dapat mempengaruhi  respon  tubuh  terhadap pengobatan.  Hasilnya  berupa  peningkatan atau penurunan efek yang dapat mempengaruhi  outcome  terapi  pasien (Kurniawan, 2009).
Hipertensi merupakan masalah kesehatan yang serius yang mengakibatkan mortalitas dan morbiditas utama. Sebanyak 6%  kematian  orang  dewasa  di  seluruh dunia disebabkan oleh hipertensi.
Hipertensi  merupakan  salah  satu  penyakit kardiovaskular.  Hipertensi  menyebabkan 7,1 juta kematian dini diseluruh dunia dan 4,5% dari beban penyakit (WHO, 2003).
Berdasarkan  pengukuran  tekanan darah,  prevalensi  hipertensi  di  Indonesia adalah  32,2%  (Rahajeng  dan  Tuminah, 2009). Berdasarkan laporan Sistem
Pencatatan dan Pelaporan Terpadu Puskesmas (SP2TP), hipertensi merupakan penyakit  ketiga  tertinggi  dari  sepuluh penyakit  terbesar  di  Kabupaten  Banggai tahun  2013  dengan  jumlah  kasus  sebesar 9.549  (Dinkes  Kab.  Banggai,  2013).
Berdasarkan  data  dari  Instalasi  Rekam Medis  Rumah  Sakit  Umum  Daerah Luwuk,  hipertensi  essensial  atau  primer menduduki peringkat  kelima tertinggi  dari sepuluh  penyakit  terbanyak  rawat  jalan tahun  2015  di  RSUD  Luwuk  dengan jumlah  kasus  sebesar  714.  Rahmiawati  et al., (2006) dalam penelitian tentang kajian retrospektif interaksi obat di RS pendidikan Dr. Sardjito Yogyakarta melaporkan  bahwa  interaksi  obat  yang terjadi  pada  pasien  rawat  jalan  sebesar 69% (47 kasus interaksi obat – obat).
Interaksi  obat  antihipertensi  yang paling  banyak  terjadi  adalah  kombinasi kaptopril  dan  furosemid.  Penggunaan kombinasi  kaptopril  dan  furosemid  dapat menyebabkan  interaksi  farmakodinamik dimana efek hipotensi meningkat (Fitriani, 2007;  Rahmiati  dan  Supadmi,  2012), mengurangi  efek  dari  furosemid,  dan meningkatkan  resiko  hiperkalemia  berat (Rahmiati dan Supadmi, 2012).
Efek interaksi obat yang terjadi pada penggunaan  kombinasi  obat  antihipertensi dapat mempengaruhi outcome terapi pasien sehingga peneliti terdorong melakukan  penelitian  tentang  Kajian Potensi Interaksi Obat Antihipertensi pada Pasien  Hipertensi  Primer  di  Instalasi Rawat  Jalan  Rumah  Sakit  Umum  Daerah Luwuk  Periode  Januari  –  Maret  2016.

## METODOLOGI PENELITIAN Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian  ini  dilakukan  pada  bulan Desember  2016  –  Januari  2017  di  Rekam Medik RSUD Luwuk.

## Jenis Penelitian
Jenis  penelitian  ini  merupakan  jenis penelitian  non  eksperimental  dengan pendekatan deskriptif dengan pengambilan data  diambil  secara  retrospektif    yang didasarkan  pada  data  rekam  medik  rawat
jalan  pasien  hipertensi  primer  periode Januari – Maret 2016 di RSUD Luwuk.

## Populasi dan Sampel Penelitian Populasi
Populasi  dalam  penelitian  ini  yaitu pasien  rawat  jalan  dengan  diagnosis hipertensi  primer  periode  bulan  Januari  – Maret  2016  yang  memenuhi  kriteria inklusi.  Jumlah  populasi  dalam  Januari  – Maret 2016 diperoleh sebanyak 78 pasien.
Kriterian inklusi, sebagai berikut:
1) Usia minimal 20 tahun dan maksimal 75 tahun.
2) Pasien  dengan  diagnosa  tunggal hipertensi primer dan/tanpa penyakit penyerta.
3) Pasien  rawat  jalan  di  RSUD  Luwuk pada bulan Januari – Maret 2016.
4) Pasien  mendapat  terapi  2  jenis  obat atau lebih.
5) Mempunyai data  rekam medik dengan  kelengkapan  data:  nomor rekam  medik,  jenis  kelamin,  umur, diagnosis,  tekanan  darah,  dan  terapi pengobatan.

## Sampel
Sampel  dalam  penelitian  ini  adalah data  rekam  medik  pasien  hipertensi primer.  Banyaknya  sampel  diperoleh dengan menggunakan rumus slovin, sebagai berikut:
(Sevilla, 2007).
Keterangan:  n = jumlah sampel
N  = jumlah populasi
e = batas toleransi
kesalahan
Jadi,  jumlah  sampel  yang  diambil sebanyak 44 rekam medik.

## Pengumpulan Data
Penelitian dilakukan dengan mengumpulkan  data  yang  diperoleh  dari catatan  medik  pasien  di  ruang  rekam medik  RSUD  Luwuk  yang  memenuhi kriteria  inklusi.  Dilakukan  pencarian nomor  rekam  medik  pasien  hipertensi primer  pada  bulan  Januari  –  Maret  2016 dengan  memasukkan  kode  diagnosis  I10. Daftar  nomor  rekam  medik  digunakan
untuk  mengumpulkan  data  status  pasien. Kemudian  data  berupa  nomor  rekam medik,  jenis  kelamin,  umur,  diagnosis, tekanan  darah,  dan  terapi  pengobatan dimasukkan  dalam  lembar  pengumpulan data yang telah disiapkan.

## Analisis Data
Data  dianalisis  dengan  metode deskriptif  non  analitik  untuk  memperoleh gambaran  mengenai  kemungkinan  adanya interaksi  obat  menggunakan  literatur Stockley’s Drug Interaction Eighth Edition dan Drug  Interaction  Facts .  Data  diolah dalam bentuk tabel persentase antara lain:
1) Karakteristik  pasien,  meliputi  jenis kelamin dan umur.
2) Jumlah kejadian interaksi obat
berdasarkan jumlah pasien.
3) Jumlah interaksi obat menurut mekanisme berdasarkan jumlah kasus, meliputi  interaksi  obat  antihipertensi dengan  obat  antihipertensi  lain  dan interaksi  obat  antihipertensi  dengan obat lain.
4) Jumlah  interaksi  obat  berdasarkan level signifikansi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Karakteristik Pasien
Tabel 1.  Distribusi  Pasien  Hipertensi  Primer  di  Instalasi  Rawat  Jalan  RSUD  Luwuk Periode Januari – Maret 2016 Berdasarkan Jenis Kelamin dan Umur
No. Karakteristik Pasien Jumlah pasien Persentase (%) 1 Jenis Kelamin Laki – laki 29 65,9 Perempuan 15 34,1 Total 44 100 2 Umur 20 – 39 2 4,5 40 – 59 26 59,1 ≥ 60 16 36,4 Total 44 100 Karakteristik  pasien  berdasarkan jenis  kelamin  dapat  dilihat  bahwa  lebih banyak  prevalensi  hipertensi  primer  pada laki – laki dibandingkan dengan perempuan.  Hasil  yang  diperoleh  sesuai dengan  yang  dilaporkan  oleh  Battegay et al., (2005)  dalam  buku Hypertension Principles  and  Practice bahwa  tekanan darah rata – rata biasanya lebih tinggi pada laki  –  laki  dibandingkan  pada  perempuan. Laki  –  laki  lebih  banyak  mengalami kemungkinan hipertensi daripada perempuan, seringkali dipicu oleh perilaku tidak  sehat  (merokok  dan  konsumsi alkohol),  dan  depresi  (Rahajeng  dan Tuminah, 2009).
Karakteristik  berdasarkan  umur diperoleh  sebanyak  2  pasien  (4,5%) berumur 20 – 39 tahun, 26 pasien (59,1%) berumur  40  –  59  tahun  dan    16  pasien
(25%)  diatas  umur  60  tahun.  Umur merupakan  salah  satu  faktor  resiko  yang tidak dapat dikontrol. Seiring bertambahnya umur, tekanan darah meningkat  dan  hipertensi  sering  terjadi pada usia lanjut (Saseen and Carter, 2005). Rahajeng dan Tuminah (2009) melaporkan bahwa  faktor  umur  mempunyai  resiko terhadap  hipertensi.  Semakin  meningkat umur  semakin  tinggi  resiko  hipertensi. Tingginya hipertensi sejalan dengan bertambahnya  umur,  disebabkan  oleh perubahan  struktur  pada  pembuluh  darah besar, sehingga lumen menjadi sempit dan dinding  pembuluh  darah  menjadi  kaku, sehingga  meningkatnya  tekanan  darah sistolik.
Jumlah Kejadian Interaksi Obat Berdasarkan Jumlah Pasien
Tabel 2.  Persentase  Interaksi  Obat  pada  Pasien  Hipertensi  Primer  di  Instalasi  Rawat jalan  RSUD  Luwuk  Periode  Januari  –  Maret  2016  Berdasarkan  Jumlah Pasien
Kejadian Interaksi Jumlah Pasien Persentase (%) Terjadi Interaksi 19 43,2 Tidak Terjadi Interaksi 25 56,8 Total 44 100 Dari Tabel 2 dilihat bahwa persentase pasien yang mengalami interaksi obat sebanyak 19 pasien (43,2%) dan  25  pasien  (56,8%)  tidak  mengalami interaksi  obat.  Sehingga  dapat  dilihat
bahwa jumlah pasien yang terjadi interaksi obat  lebih  rendah  dibandingkan  dengan jumlah  pasien  yang  tidak  terjadi  interaksi obat

## .
Jumlah Interaksi Obat Menurut Mekanisme Berdasarkan Jumlah Kasus
Tabel 3.  Persentase  Interaksi  Obat  pada  Pasien  Hipertensi  Primer  di  Instalasi  Rawat Jalan  RSUD  Luwuk  Periode  Januari  –  Maret  2016  Menurut  Mekanisme Berdasarkan Jumlah Kasus
Mekanisme Interaksi Jumlah Kasus Persentase (%) Farmakokinetik 2 10 Farmakodinamik 18 90 Total 20 100 Dari  Tabel  3  terlihat  bahwa kejadian  interaksi  farmakodinamik  lebih tinggi sebesar 18 kasus (90%) dibandingkan  dengan  kejadian  interaksi farmakokinetik  sebesar  2  kasus  (10%). Distribusi  interaksi  obat  dibagi  menjadi  2
yaitu distribusi interaksi obat antihipertensi  dengan  obat  antihipertensi lain,  tersaji  pada  Tabel  4;  dan  distribusi interaksi  obat  antihipertensi  dengan  obat lain, tersaji pada Tabel 5.

## Tabel 4.  Distribusi Interaksi Obat Antihipertensi dengan obat Antihipertensi lain pada
Pasien  Hipertensi  Primer  di  Instalasi  Rawat  Jalan  RSUD  Luwuk  Periode Januari – Maret 2016 Menurut Mekanisme Berdasarkan Jumlah Kasus
Mekanisme Interaksi Obat A Obat B Jumlah Kasus Persentase (%) Farmakokinetik - - - - Farmakodinamik Furosemid Ramipril 1 7,1 Amlodipin Telmisartan 12 85,8 Candesartan  Spironolakton 1 7,1 Total 14 100
a. Furosemid dan Ramipril
Interaksi yang terjadi antara furosemid dan ramipril yaitu
farmakodinamik sinergis. Kombinasi ramipril  ( ACE  Inhibitor )  dan  furosemid ( Loop  Diuretic )  umumnya  aman  dan efektif,  tetapi  “ first  dose  hypotension” (pusing  hingga  pingsan)  dapat  terjadi. Pada  semua  pasien  yang  mengkonsumsi diuretik,  terapi  dengan  inhibitor  ACE harus  dimulai  dengan  dosis  yang  sangat rendah. Interaksi  yang menyebabkan “ first dose  hypotension” belum  sepenuhnya dipahami.  Interaksi  antara  furosemid  dan ramipril juga dapat menyebabkan hipokalemia. Penyebab hipokalemia akibat dari efek diuretik yang bekerja memperbanyak  pengeluaran  kalium  dan air (Stockley, 2008).
b. Amlodipin dan Telmisartan
Tidak
terjadi interaksi farmakokinetik  yang  signifikan  antara amlodipin  dan  telmisartan.  Dalam  sebuah penelitian  pada  12  subjek  sehat,  diberikan telmisartan  120  mg  dan  amlodipin  10  mg setiap  hari  selama  9  hari  dan  tidak  terjadi interaksi  farmakokinetik  di  antara  kedua obat  tersebut.  Meskipun  tidak  ada  efek samping yang serius, ringan hingga sedang (paling  sering  sakit  kepala)  dapat  terjadi pada kombinasi amlodipin dan telmisartan (Stockley  2008).  Littlejohn et  al., (2009)
dalam jurnal clinical hypertension mengemukakan  bahwa  telmisartan  80  mg dan amlodipin 10 mg merupakan kombinasi yang paling efektif. Pengontrolan tekanan darah perlu dilakukan  untuk  menghindari  hipotensi. Sehingga  interaksi  yang  terjadi  antara amlodipin    dan  temisartan  yaitu  interaksi farmakodinamik sinergis.
c. Candesartan dan Spironolakton
Interaksi  antara  candesartan  dan spironolakton yaitu interaksi farmakodinamik  sinergis  dimana  terjadi hipotensi. Kombinasi candesartan ( Angiotensin  II  receptor  antagonis )  dan spironolakton  ( Diuretic )  memiliki  efek aditif  dalam  mengendalikan  hipertensi. Untuk  mengurangi  atau  menghindari hipotensi,  disarankan  untuk  mengurangi dosis spironolakton dan/atau menggunakan dosis  awal  lebih  rendah  dari  dosis candesartan. Selain hipotensi, ada peningkatan  resiko  hiperkalemia  jika candesartan  ( Angiotensin  II  receptor antagonis ) diberikan dengan spironolakton yang  merupakan  diuretik  hemat  kalium. Angiotensin II receptor antagonis mengurangi kadar aldosteron, yang menghasilkan  retensi  kalium.  Sehingga menjadi  aditif  dengan  spironolakton  yang berefek penahan kalium. Disarankan untuk monitoring kadar kalium (Stockley, 2008).

## Tabel 5.  Distribusi  Interaksi  Obat  Antihipertensi  dengan  Obat  Lain  pada  Pasien
Hipertensi  Primer  di  Instalasi  Rawat  Jalan  RSUD  Luwuk  Periode  Januari  – Maret 2016 Menurut Mekanisme Berdasarkan Jumlah Kasus
Mekanisme Interaksi Obat A Obat B Jumlah Kasus Persentase (%) Farmakokinetik Amlodipin Simvastatin 2 33,3 Farmakodinamik Amlodipin Gliseril Trinitrat 1 16,7 Amlodipin Isosorbit Dinitrat 2 33,3
Amlodipin Ibuprofen 1 16,7 Total 6 100 a. Amlodipin  dan  Gliseril  Trinitrat; Isosorbit Dinitrat Interaksi yang terjadi antara
amlodipin  dan  gliseril  trinitrat  serta amlodipin  dan  isosorbit  dinitrat  yaitu interaksi farmakodinamik sinergis.
Peningkatan  efek  hipotensi  dapat  terjadi ketika calcium – channel blocker diberikan bersamaan dengan nitrat. Peningkatan efek hipotensi  dan  pingsan  akibat  efek  yang bersifat  aditif  dari calcium  –  channel blocker dan  nitrat.  Produsen  amlodipin mengatakan  bahwa  penggunaan  bersama gliseril  trinitrat  dan  amlodipin  bersifat aman.  Pada  pasien  yang  menggunakan kombinasi  ini  memerlukan  penyesuaian dosis  serta  memonitor  tekanan  darah (Stockley, 2008).
b. Amlodipin dan Ibuprofen Interaksi yang terjadi antara amlodipin  dan  ibuprofen  yaitu  interaksi farmakodinamik  antagonis.  Ada  beberapa bukti  bahwa  OAINS  dapat  meningkatkan tekanan darah pada pasien hipertensi  yang diobati dengan obat antihipertensi. OAINS menghambat  sintesis  prostaglandin  ginjal sehingga  menyebabkan  retensi  garam  dan air.  Hal  ini  dapat  meningkatkan  tekanan
darah dan mempengaruhi terapi
antihipertensi (Stockley, 2008).
c. Amlodipin dan Simvastatin
Interaksi  yang  terjadi  antara amlodipin dan simvastatin yaitu interaksi  farmakokinetik.  Amlodipin secara  signifikan  meningkatkan  AUC HMG-CoA  reductase  inhibitors setelah pemberian  simvastatin.  Karena  obat  ini sering  digunakan  bersamaan  untuk pasien dengan hipertensi dan hiperkolesterolemia.  Amlodipin  dapat digunakan lebih aman dengan simvastatin dari diltiazem (Nishio et al.,
2005). Penggunaan kombinasi
simvastatin  dan  amlodipin  tidak  perlu dihindari, namun disarankan agar pengobatan  dengan  statin  pada  pasien hipertensi  dimulai  dengan  dosis  statin serendah mungkin. Produsen simvastatin
menyarankan untuk membatasi  dosis  sampai  20  mg  setiap hari. (Stockley, 2008).

## Jumlah  Interaksi  Obat  Menurut  Level
Signifikansi  Berdasarkan  Jumlah Kasus
Tabel 6.  Distribusi  Interaksi  Obat  pada  Pasien  Hipertensi  Primer  di  Instalasi  Rawat Jalan  RSUD  Luwuk  Periode  Januari  –  Maret  2016  Berdasarkan  Level Signifikansi
Significance Obat A Obat B Jumlah Kasus  Persentase (%) 1 Candesartan Spironolakton 1 50 2 - - - - 3 Furosemid Rampiril 1 50 4 - - - - 5 - - - - Total 2 100
Interaksi candesartan dan spironolakton  memiliki  tingkat  keparahan major yaitu efek yang berpotensi
mengancam nyawa atau mampu menyebabkan
kerusakan permanen.
Tingkat kepercayaan dikategorikan suspected yaitu  interaksi  obat  diduga terjadi  tetapi  butuh  penelitian  lebih  lanjut. Sedangkan interaksi kombinasi kedua obat ini  memiliki  onset delayed dimana  efek klinis  timbul  dalam  beberapa  hari  atau beberapa minggu (Tatro, 2009).
Interaksi  furosemid  dan  ramipril memiliki  tingkat  keparahan  minor  yaitu efek  yang  timbul  biasanya  ringan  atau mungkin tidak timbul dan tidak mempengaruhi outcome terapi.  Tingkat kepercayaan dikategorikan suspected yaitu interaksi  obat  diduga  terjadi  tetapi  butuh penelitian lebih lanjut. Sedangkan interaksi kombinasi  kedua  obat  ini  memiliki  onset delayed dimana  efek  klinis  timbul  dalam beberapa  hari  atau  beberapa  minggu (Tatro, 2009).

## KESIMPULAN
1. Dari  44  pasien  hipertensi  primer, terdapat  19  pasien  (43,2%)  yang berpotensi  mengalami  interaksi  obat dengan jumlah 20 kasus interaksi.
2. Berdasarkan mekanisme interaksi obat, interaksi farmakodinamik
sebesar  18  kasus  (90%)  dan  interaksi farmakokinetik sebesar 2 kasus (10%).
Berdasarkan level
signifikansi,
terdapat 2 dari 20 kasus interaksi obat yang  menyatakan  level  signifikansi  1 dan 3.

## DAFTAR PUSTAKA
Battegay,  E.  J.,  G.  Y.  H.,  Lip.,  and  G.  L. Bakris. 2005. Hypertension Principles and Practice . Taylor and Francis Group, New York.
Dinkes  Kab.  Banggai.  2013. Profil
Kesehatan  Kabupaten  Banggai . Dinas Kesehatan Kabupaten Banggai, Luwuk. Fitriani.  2007.  Profil  Peresepan  dan Evaluasi Interaksi Obat
Antihipertensi  pada  Pasien  Geriatri di  Instalasi  Rawat  Inap  Rumah Sakit  Panti  Rapih  Yogyakarta Tahun  2005  [skripsi].  Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta, Yogyakarta.
Katzung, B. G. 2007. Basic and Clinical Pharmacology. 10 th Edition. Mc Grow Hill, USA.
Kurniawan,  R.  2009.  Identifikasi  Drug Related Problems (DRPs) Potensial Kategori Interaksi Obat pada Pasien Hipertensi  Geriatri  di  Instalasi Rawat  Inap  Rumah  Sakit  PKU Muhammadiyah Surakarta [skripsi].
Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta, Surakarta.
Littlejohn T. W., C. R. Majul., R. Olvera.,
M.  Seeber.,  M.  Kobe.,  R.  Guthrie., and  W.  Oigman.  2009.  Results  of Treatment With Telmisartan- Amlodipine in Hypertensive Patients. The  Journal  of  Clinical Hypertension . 11 (8) . John Wiley &
Sons, New York.
Nishio  S.,  H.  Watanabe.,  K.  Kosuge.,  S.
Uchida.,  H.  Hayashi.,  And  K. Ohashi.  2005.  Interaction  between Amlodipine  and  Simvastatin  in Patients with Hypercholesterolemia and  Hypertension. Hypertens  Res . 28  (3) .  Department  of  Clinical Pharmacology  and  Therapeutics
and Department of Internal Medicine III, Hamamatsu University  School  of  Medicine,
Hamamatsu, Japan.
Rahajeng,  E.,  dan  S.  Tuminah.  2009.
Prevalensi Hipertensi dan Determinannya  di  Indonesia. Maj Kedokt Indon . 59(12) : 580-587.
Rahmiati, F., R. Handayani., dan V. Gosal. 2006. Kajian Retrospektif Interaksi
Obat  di  Rumah  Sakit  Pendidikan Dr.  Sardjito  Yogyakarta. Majalah Farmasi  Indonesia . 17(4) :  177-
183.
Saseen,  J.  J.,  and  B.  L.  Carter.  2005. Hypertension in Dipiro, J. T., R. L. Talbert., G. C. Yee., G. R. Matzke., B.  G.  Wells.,  and  L.  M.  Posey
(Eds). Pharmacotherapy:
A
Pathophysiiologic  Approach .  6 th
Edition.  Appleton  and  Lauge, USA.
Sevilla,  C.G.  2007. Research  Methods . Rex  Printing  Company,  Quezon
City.
Stockley,  I.  H.  2008. Stockley’s  Drug Interaction . 8th Edition. Pharmaceutical Press, Great Britain.
Tatro, D. S. 2009. Drug Interaction Facts .
A  Wolters  Kluwer  Company,  St
Louis Missouri.
WHO.  2003.  International  Society  of Hypertension  (ISH)  statement  on management of hypertension.
Journal  of  Hypertension . 21(11) :
1983-1992.  Lippincott  Williams and Wilkins.