## Dosis dan Rute Pemberian Diuretik Loop pada Gagal Jantung Akut

## Patricia Feliani Sitohang
Rumah Sakit Awal Bros Panam, Riau, Indonesia

## ABSTRAK
Gagal  jantung  akut  adalah  sindrom  klinis  yang  ditandai  dengan  kongesti  dan  retensi  cairan.  Diuretik loop intravena  merupakan  terapi  lini pertama gagal jantung akut, namun efektivitas dan keamanan terkait dosis dan rute pemberian obat masih tidak pasti. Tulisan ini membahas 2 episode gagal jantung dekompensasi akut pada pasien yang sama. Pada serangan pertama, diberikan furosemid bolus intravena dengan dosis sama dengan total dosis oral harian. Pada serangan kedua, diberikan furosemid bolus intravena 2,5 kali lebih besar dari total dosis oral harian. Didapatkan hasil klinis lebih baik dan lama rawatan lebih pendek pada episode kedua. Dosis diuretik loop harus disesuaikan berdasarkan klinis dan respons pasien serta riwayat terapi diuretik loop sebelumnya.
Kata kunci: Diuretik loop , dosis, gagal jantung akut, rute pemberian

## ABSTRACT
Acute heart failure is a clinical syndrome characterized by congestion and fluid retention. Intravenous loop diuretics are used as the first-line therapy, but there is still uncertainty on the effectiveness and safety in terms of dosage and drug administration. This report discusses two episodes of acute decompensated heart failure in the same patient. In the first episode, furosemide intravenous bolus was given at the same dose as the total daily oral dose. In the second episode, furosemide intravenous bolus was given 2.5 times larger than total daily oral dose. Better clinical outcomes and shorter length of stay in hospital were obtained in second case. Loop diuretic dose should be adjusted based on clinical and patient response and history of previous loop diuretic therapy. Patricia Feliani Sitohang. Dosage and Route of Administration of Loop Diuretic in Acute Heart Failure
Keywords: Acute heart failure, dosage, drug administration, loop diuretic

## PENDAHULUAN
Gagal  jantung  adalah  sindrom  klinis  yang ditandai  dengan  gejala  khas  (misalnya  sesak napas,  pergelangan  kaki  bengkak,  dan kelelahan) yang disertai dengan tanda kongesti cairan  (misalnya  peningkatan  tekanan  vena jugularis, ronki paru, dan edema perifer) yang disebabkan  oleh  kelainan  jantung  struktural dan/atau  fungsional,  yang  menyebabkan terjadinya penurunan curah jantung dan/atau peningkatan tekanan intrakardial saat istirahat atau selama stres. 1,2 Gagal jantung akut adalah terminologi  untuk  mendeskripsikan  kejadian atau perubahan cepat gejala dan tanda gagal jantung. Dua  jenis  presentasi  gagal  jantung akut, yaitu gagal jantung akut yang baru terjadi pertama  kali  ( de novo )  dan  gagal  jantung dekompensasi akut pada gagal jantung kronis yang sebelumnya stabil. 1,2 Gagal jantung akut merupakan masalah kesehatan dengan angka mortalitas  dan  morbiditas  tinggi,  termasuk
di  Indonesia.  Kondisi  ini  sangat  mengancam nyawa sehingga harus ditangani segera. 2
Diuretik loop intravena  merupakan  terapi  lini pertama  gagal  jantung  akut,  dan  diberikan kepada  sekitar  90%  pasien  di  rumah  sakit. 1,3-6 Pasien  dengan  tanda  kongesti  cairan  yang signifikan  harus  segera  mendapat  terapi diuretik loop ,  karena  intervensi  dini  dapat memberikan hasil lebih baik. 7
Kasus  berikut  adalah  kasus  gagal  jantung dekompensasi  akut  pada  pasien  yang  sama dalam  dua  episode  berbeda.  Dibandingkan total  dosis  awal  ataupun  lanjutan  diuretik loop dan rute pemberian obat, terhadap hasil klinis  dan  lama  rawat  di  rumah  sakit.  Telaah ini diharapkan dapat menjadi awal yang baik untuk mempelajari dosis dan rute pemberian diuretik loop pada penanganan gagal jantung akut.

## KASUS
Seorang  perempuan  berusia  84  tahun datang ke Unit Gawat Darurat (UGD) tanggal 30  November  2016  dengan  keluhan  sesak napas  sejak  1  hari,  memberat  terutama  jika beraktivitas  dan  dalam  posisi  berbaring. Pasien  juga  merasa  berdebar-debar,  perut membesar,  dan  bengkak  kedua  kaki.  Pasien mempunyai riwayat gagal jantung, hipertensi, serta  fibrilasi  atrium.  Rutin  minum  obat furosemid  1  x  20  mg  per  oral  sejak  2  tahun. Pasien  sehari-hari  tidak  membatasi  konsumsi garam.
Pada  pemeriksaan  fisik,  tekanan  darah 150/103  mmHg  dengan  frekuensi  nadi  168 kali  per  menit  ireguler,  dan  frekuensi  napas 32 kali per menit dengan saturasi oksigen 94- 95%.  Ditemukan  peningkatan  tekanan  vena jugularis  sebesar  5+4  cmH 2 O.  Didapatkan ronki  basah  halus  pada  basal  kedua  paru, bunyi  jantung  ireguler  tanpa  ada  bising

## LAPORAN KASUS
jantung.  Pemeriksaan  abdomen  kesan  asites. Didapatkan pitting edema pada kedua tungkai. Pemeriksaan  laboratorium  menunjukkan peningkatan  ureum  (67,8  mg/dL),  kreatinin (1,53  mg/dL),  serta  kalium  (5,5  mmol/L).  EKG kesan fibrilasi atrium dengan respons ventrikel cepat.  Rontgen  toraks  kesan  kardiomegali dengan  tanda  awal  bendungan  paru  serta elongasi  dan  kalsifikasi  arkus  aorta.  Pasien didiagnosis gagal jantung dekompensasi akut pada penyakit jantung hipertensi dan fibrilasi atrium dengan respons ventrikel cepat.
Penatalaksanaan  awal  di  UGD,  diberikan furosemid  20  mg  bolus  intravena.  Setelah pemberian  bolus  pasien  masih  sesak  napas, frekuensi  napas  28  kali  per  menit.  Pasien dirawat  di  ruang  rawat  intensif.  Diberikan terapi  rutin  furosemid  2  x  20  mg  intravena per  hari.  Pada  rawatan  hari  kedua  pasien mengalami  desaturasi  oksigen  disertai ronki  pada  setengah  lapang  paru  dan asidosis  repiratorik.  Kesan  edema  paru  akut dengan  gagal  napas.  Dilakukan  intubasi  dan pemberian furosemid 40 mg bolus intravena, terapi  rutin  furosemid  tetap  dilanjutkan dengan  dosis  sama.  Pada  rawatan  hari ketiga  pada  EKG  didapatkan  kesan  iskemia anterolateral.  Pemeriksaan  troponin  I  negatif. Kesan  angina  pektoris  tidak  stabil.  Pada  hari keenam,  pasien  dipindahkan  ke  ruang  rawat inap.  Pasien  dirawat  selama  10  hari.  Fungsi ginjal setelah rawatan didapatkan ureum 55,2 mmol/L dan kreatinin 1,41 mmol/L.
Pasien  datang  kembali  ke  UGD  tanggal  23 Agustus  2017  dengan  keluhan  yang  kurang lebih  sama.  Pada  pemeriksaan  fisik,  tekanan darah  144/97  mmHg  dengan  frekuensi  nadi 130 kali per menit ireguler, dan frekuensi napas 30  kali  per  menit  dengan  saturasi  oksigen 94-95%.  Ditemukan  tekanan  vena  jugularis sebesar  5+3  cmH 2 O,  pemeriksaan  lainnya kurang lebih sama seperti pemeriksaan pada kasus sebelumnya. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan  peningkatan  ureum  (80,4  mg/ dL),  kreatinin  (1,96  mg/dL),  serta  kalium  (5,7 mmol/L).  Pada  pemeriksaan  EKG  didapatkan kesan  fibrilasi  atrium  dengan  respons ventrikel  cepat.  Rontgen  toraks  didapatkan kesan  kardiomegali  dengan  tanda  awal bendungan paru serta elongasi dan kalsifikasi arkus aorta. Pasien didiagnosis gagal jantung dekompensasi  akut  pada  penyakit  jantung hipertensi dan fibrilasi atrium dengan respons ventrikel cepat.
Penatalaksanaan  awal  di  UGD,  diberikan furosemid  50  mg  bolus  intravena.  Setelah pemberian  bolus  sesak  berkurang,  frekuensi napas  24  kali  per  menit.  Pasien  dirawat  di ruang  rawat  inap.  Diberikan  terapi  rutin furosemid  2  x  25  mg  intravena  per  hari. Total  pasien  dirawat  selama  3  hari  tanpa ada  perburukan  klinis.  Fungsi  ginjal  setelah rawatan didapatkan ureum (70,1 mmol/L) dan kreatinin (2,0 mmol/L).

## DISKUSI
Pada  kedua  episode  ditemukan  tanda kongesti  dan  retensi  cairan  baik  pada anamnesis maupun pemeriksaan fisik, dengan riwayat  gagal  jantung  sebelumnya;  pasien didiagnosis  gagal  jantung  dekompensasi akut.  Penyebab  gagal  jantung  pasien  adalah penyakit  jantung  hipertensi,  didukung  dari riwayat  hipertensi  dan  kesan  kadiomegali serta elongasi dan kalsifikasi arkus aorta pada rontgen  toraks.  Pemicu  gagal  jantung  akut pada pasien adalah takiaritmia berupa fibrilasi atrium  dengan  respons  ventrikel  cepat,  serta ketidakpatuhan  membatasi  konsumsi  garam ( Tabel ). 1 Terdapat  penurunan  fungsi  ginjal yang  ditandai  dengan  peningkatan  ureum, kreatinin  serta  kalium  darah,  yang  dikaitkan dengan  penggunaan  furosemid  jangka panjang  (lihat  bahasan  farmakologi  diuretik loop) .
Pada episode pertama, saat akut di UGD, pasien diberi  bolus  furosemid  intravena  dengan dosis sama dengan total dosis oral harian yaitu 20 mg. Setelah pemberian masih didapatkan sesak napas tanda kongesti. Selama rawatan, diberikan  terapi  rutin  furosemid  bolus  setiap 12  jam  dengan  dosis  2  kali  lebih  besar  dari total dosis oral harian. Pasien dirawat di ruang rawat intensif dan terjadi dua kali perburukan klinis,  sehingga  memperpanjang  lama rawatan.  Setelah  rawatan  tidak  didapatkan perburukan fungsi ginjal.
Pada episode kedua, saat akut di UGD, pasien diberi  bolus  furosemid  intravena  2,5  kali lebih  besar  dari  total  dosis  oral  harian,  yaitu 50  mg;  didapatkan  pengurangan  signifikan tanda  kongesti.  Selama  rawatan,  terapi  rutin furosemid  diberikan  secara  bolus  setiap  12 jam  dengan  dosis  2,5  kali  lebih  besar  dari total  dosis  oral  harian.  Pasien  dirawat  tanpa perburukan  klinis  selama  rawatan.  Setelah rawatan  tidak  didapatkan  perburukan  fungsi ginjal.
Tabel. Faktor pemicu gagal jantung akut
1
Tachyarrhythmia (e.g. atrial fibrillation, ventricular tachycardia).
Excessive rise in blood pressure. Infection (e.g. pneumonia, infective endocarditis, sepsis). Non-adherence with salt/fluid intake or medications. Bradyarrhythmia.
Toxic substances (alcohol, recreational drugs). Drugs (e.g. NSAIDs, corticosteroids, negative inotropic substances, cardiotoxic chemotherapeutics).
Exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary embolism.
Surgery and perioperative complications. Increased sympathetic drive, stress-related cardiomyopathy. Metabolic/hormonal derangements (e.g. thyroid dysfunction, diabetic ketosis, adrenal dysfunction, pregnancy and peripartum related abnormalities).
Cerebrovascular insult
Acute mechanical cause: myocardial rupture complicating ACS (free wall rupture, ventricular septal defect, acute mitral regurgitation), chest trauma or cardiac intervention, acute native or prosthetic valve incompetence secondary to endocarditis, aortic dissection or thrombosis.
Farmakologi Diuretik Loop Diuretik loop bekerja dengan cara menghambat  kotranspor  Na + /  2Cl - /K + pada  segmen  tebal  asenden  ansa  Henle, yang  bertanggung  jawab  pada  reabsorpsi sepertiga natrium yang terfiltrasi. Diuretik loop menurunkan  reabsorpsi  natrium  dan  klorida dan  meningkatkan  diuresis. 3,8-10 Peningkatan diuresis  mengurangi  tekanan  pengisian ventrikel  kiri,  tekanan  baji  kapiler  paru  dan edema  intra-alveolar,  sehingga  mengurangi gejala. 6
Penggunaan  diuretik loop jangka  panjang dikaitkan dengan perburukan gagal jantung 3,5 karena  aktivasi renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)  dan sympathetic nervous system (SNS), sebagai respons fisiologis tubuh untuk  mengatasi  kekurangan  garam  dan cairan  yang  berlebihan. 3,5,9-10 Pengurangan volume  berlebihan  juga  berperan  langsung dalam  menstimulasi  pelepasan  renin,  yang selanjutnya menyebabkan peningkatan resistensi  vaskular  sistemik  dan  peningkatan tekanan  pengisian  ventrikel. 5 Aktivasi  RAAS dan SNS juga menyebabkan perubahan aliran darah  ginjal  dan  tekanan  filtrasi  glomerulus, sehingga  laju  filtrasi  glomerulus  turun signifikan. 4 Pemberian  diuretik loop dapat menyebabkan  ketidakseimbangan  elektrolit seperti  hipokalemia,  hiponatremia,  dan hipomagnesemia, yang dapat memicu aritmia jantung  dan  meningkatkan  risiko  kematian jantung mendadak. 3-4,6
Dosis Diuretik Loop pada Gagal Jantung Akut
Pada  gagal  jantung  akut  dibutuhkan  reaksi obat  yang  cepat,  sehingga  diuretik loop biasanya  diberikan  secara  intravena. 3 Dosis efektif  intravena  biasanya  menghasilkan  efek diuresis dalam 30 menit dan efek puncak pada 1-2 jam setelah pemberian. 3,7
Pada  50%  pasien  gagal  jantung  terjadi perburukan fungsi ginjal, yang menyebabkan penurunan  respons  ginjal  terhadap  diuretik loop . 3,9 Hal ini menyebabkan pergeseran kurva respons  dosis  diuretik loop ke  arah  bawah kanan;  dibutuhkan  dosis  diuretik loop yang lebih  tinggi  untuk  mencapai  tingkat  diuresis yang sama. 3,10 ( Gambar )
Dosis  diuretik loop disesuaikan  dan  dititrasi sesuai  keadaan  dan  respons  pasien  serta riwayat  pemakaian  terapi  diuretik loop sebelumnya, 7 Untuk  furosemid:  1)  Pasien yang sebelumnya tidak pernah diterapi, diberi dosis intravena 20 sampai 40 mg. Jika hanya sedikit  atau  tidak  ada  respons,  dosis  dapat dinaikkan  dua  kali  lipat  dalam  interval  dua jam hingga maksimum 160 sampai 200 mg. 2) Pasien dengan riwayat pemakaian furosemid memerlukan dosis lebih tinggi pada keadaan akut;  dosis  intravena  2,5  kali  lebih  besar  dari total dosis oral harian dan selanjutnya sesuai respons pasien. 7
Meskipun  diuretik loop telah  digunakan selama beberapa dekade, pedoman penggunaan  saat  ini  hanya  didasarkan  pada pendapat ahli. Dengan demikian pada praktik klinis, dosis dan rute pemberian diuretik loop
sangat bervariasi. 4
Penggunaan  diuretik loop dosis  tinggi dikaitkan dengan mortalitas lebih tinggi, lama rawatan  di  rumah  sakit,  serta  peningkatan disfungsi  ginjal. 12 Namun  masih  menjadi perdebatan,  apakah  diuretik  dosis  tinggi secara  langsung  menyebabkan  gagal  ginjal (sindrom  kardio-renal)  atau  sebagai  petanda tingkat  keparahan,  karena  kongesti  yang lebih  besar  pasti  membutuhkan  dosis  lebih tinggi. 8,10
Diuretik loop umumnya  diberikan  secara bolus  intermiten,  namun  terdapat  manfaat potensial infus kontinu berdasarkan perspektif farmakokinetik  dan  farmakodinamik. 5 Bolus intermiten  dapat  meningkatkan  resistensi diuretik  karena  kadar  obat  suboptimal pada  tubulus  ginjal  menghasilkan rebound terhadap reabsorpsi natrium. Sedangkan infus kontinu  mengirim  diuretik  lebih  konstan  ke tubulus,  sehingga  berpotensi  mengurangi fenomena  ini.  Infus  kontinu  dapat  lebih efektif  meningkatkan  diuresis,  mengurangi kongesti sistemik dan paru, dan menghindari penurunan  volume  intravaskular  terlalu cepat  pada  pemberian  bolus. 5,11 Selain  itu, total  dosis  diuretik  lebih  rendah  pada  infus kontinu,  sehingga  mengurangi  toksisitas. 8 Namun,  infus  kontinu  dikaitkan  dengan aktivasi  neuroendokrin  berkelanjutan  dan ketidakseimbangan elektrolit lebih besar. 11
Percobaan  DOSE 4 adalah  percobaan  paling komprehensif untuk menyelidiki efek diuretik loop dari  segi  dosis  dan  rute  pemberian. 8
Didapatkan  kelompok  bolus  intermiten
cenderung  memerlukan  peningkatan  dosis pada 48 jam pertama dibandingkan kelompok infus  kontinu  (21%  banding  11%).  Kelompok bolus  intermiten  juga  cenderung  menerima dosis  diuretik  lebih  tinggi  dibandingkan kelompok infus kontinu (592 mg banding 480 mg).  Tidak  didapatkan  perbedaan  signifikan penilaian global gejala atau perubahan kadar kreatinin  serum  di  atas  72  jam,  antara  bolus intermiten dan infus kontinu atau antara dosis rendah dan dosis tinggi. Tidak ada perbedaan signifikan  antara  bolus  intermiten  dan  infus kontinu  pada  penilaian  sekunder.  Meskipun perubahan  rata-rata  kadar  kreatinin  serum dari awal masuk hingga 72 jam tidak berbeda signifikan,  dosis  tinggi  dikaitkan  dengan perburukan  fungsi  ginjal  yang  ditandai dengan  peningkatan  kreatinin  serum  >0,3 mg/dL dibandingkan dosis rendah, yaitu 23% banding  14%.  Didapatkan  kasus  takikardia ventrikel  lebih  besar  pada  bolus  intermiten dibandingkan pada infus kontinu (7 banding 4)  dan  antara  dosis  rendah  dengan  dosis tinggi  (7  banding  4).  Terdapat  perbedaan yang  cenderung  sama  kasus  infark  miokard (4  banding  1)  antara  bolus  intermiten  dan infus  kontinu  serta  antara  dosis  rendah  dan dosis  tinggi.  Didapatkan  lebih  banyak  kasus gagal ginjal pada infus kontinu dibandingkan bolus  intermiten  (11  banding  8)  dan  antara dosis rendah dan dosis tinggi (12 banding 7). 4 Dosis  tinggi  memberikan  perubahan  lebih besar  pada  penurunan  berat  badan,  total cairan yang hilang, gejala sesak napas, namun disertai  perburukan  fungsi  ginjal  yang  lebih besar. 4
Pada  penelitian  sebelumnya,  memburuknya fungsi  ginjal  dianggap  sebagai  penyebab hasil yang lebih buruk. 5 Walaupun perburukan fungsi ginjal jangka pendek lebih sering pada dosis tinggi, perburukan klinis lebih sedikit dan tidak  didapatkan  bukti  perburukan  dalam  60 hari setelah rawatan. 4 Pengamatan ini selaras dengan  data  lain  yang  menunjukkan  bahwa perburukan  sementara  fungsi  ginjal  selama rawatan  tidak  mempengaruhi  hasil  setelah rawatan. 13
Kelemahan  percobaan  DOSE  adalah  pasien dalam  percobaan  ini  memiliki  riwayat  gagal jantung  kronis  yang  memerlukan  total dosis  diuretik loop harian  sedang  hingga tinggi  (antara  80  -  240  mg),  sehingga hasil  ini  tidak  berlaku  untuk  pasien  gagal jantung  yang  baru  didiagnosis  atau  dengan
Gambar. Skema kurva respons dosis diuretik loop pada pasien gagal jantung dibandingkan dengan kontrol 10

## LAPORAN KASUS
kebutuhan dosis diuretik lebih rendah. Kedua, percobaan  ini  memiliki  keterbatasan  untuk mendeteksi  perbedaan  keadaan  klinis  antar kelompok. Pada percobaan ini diperbolehkan penyesuaian  dosis  diuretik  48  jam  setelah pemberian; penyesuaian ini mungkin mempengaruhi hasil akhir 72 jam untuk setiap kelompok. 4

## SIMPULAN
Diuretik loop intravena  merupakan  terapi lini  pertama  gagal  jantung  akut.  Namun, efektivitas dan keamanan dari segi dosis dan rute  pemberian  masih  belum  pasti.  Pada percobaan DOSE tidak didapatkan perbedaan
signifikan  dalam  penilaian  global  gejala dan  perubahan  fungsi  ginjal  antara  bolus intermiten dan infus kontinu atau antara dosis rendah dan dosis tinggi.
Infus  kontinu  dihubungkan  dengan  efek diuresis yang lebih efektif serta efek samping lebih sedikit, namun perubahan fungsi ginjal lebih  besar.  Dosis  tinggi  (2,5  kali  kali  total dosis  oral  harian)  dihubungkan  dengan pengurangan  lebih  besar  berat  badan,  total cairan, dan gejala sesak napas, serta perburukan klinis. Penelitian yang menghubungkan dosis tinggi  dengan  hasil  lebih  buruk,  mungkin lebih  mencerminkan  tingkat  keparahan
penyakit  daripada  efek  bahaya  dosis  tinggi. Oleh  karena  itu,  dosis  diuretik loop harus disesuaikan  berdasarkan  klinis  dan  respons pasien  serta  riwayat  pemakaian  sebelumnya. Rute pemberian tidak memberikan perbedaan signifikan  dibandingkan  dosis.  Penggunaan diuretik loop memerlukan evaluasi ketat status volume,  kadar  elektrolit,  serta  fungsi  ginjal. Dibutuhkan penelitian lebih lanjut mengenai efek  jangka  panjang  diuretik loop dengan keberagaman  klinis  pasien  lebih  luas,  agar memberikan hasil penanganan gagal jantung akut yang lebih baik.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal 2016;37:2129-200.
2.  Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia. Pedoman tatalaksana gagal jantung. Jakarta: PERKI; 2015.
3.  Felker GM, Mentz RJ. Diuretics and ultrafiltration in acute decompensated heart failure. JACC. 2012;59(24):2145-53.
4.  Felker GM, Lee KL, Bull DA, Redfield MM, Stevenson LW, Goldsmith SR, et al. Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med. 2011;364(9):797–805.
5.  Felker GM, O’Connor CM, Braunwald E. Loop diuretics in acute decompensated heart failure: Necessary? evil? a necessary evil? Circ Heart Fail. 2009;2(1):56-62.
6.  Palazzuoli A, Ruocco G, Ronco C, McCullough. Loop diuretics in acute heart failure: Beyond the decongestive relief for the kidney. Critical Care. 2015;19:296-302.
7.  Colucci  WS.  Treatment  of  acute  decompensated  heart  failure:  components  of  therapy  [Internet].  2017  Sep  [cited  2017  Oct  20].  Available  from:  https://www. uptodate.com/contents/treatment-of-acute-decompensated-heart-failure-components-of-therapy
8.  Friedman  EA,  Peter  K.  Diuretics  and  heart  failure  [Internet].  2015  [cited  2017  Oct  21].  Available  from:  https://emedicine.medscape.com/article/2145340- overview#showall
9.  Chiong JR, Cheung RJ. Loop diuretic therapy in heart failure: The need for solid evidence on a fluid issue. Clin. Cardiol. 2010;33(6):345-52.
10.  Casu G, Merella P. Diuretic therapy in heart failure – Current approaches. European Cardiology Review. 2015;10(1):42–7.
11.  Palazzuoli A, Pellegrini M, Ruocco G, Martini G, Franci B, Campagna MS, et al. Continuous versus bolus intermittent loop diuretic infusion in acutely decompensated heart failure: A prospective randomized trial. Critical Care. 2014;18:134-43.
12.  Palazzuoli A, Ruocco G, Vescovo G, Valle R, Somma SD, Nuti R. Rationale and study design of intravenous loop diuretic administration in acute heart failure: DIUR- AHF. ESC Heart Failure. 2017;4:479-86.
13.  Aronson D, Burger AJ. The relationship between transient and persistent worsening renal function and mortality in patients with acute decompensated heart failure. J Card Fail 2010;16(7):541-7.