## _______________________________________________________________

## Perbandingan Mutu dan Profil Disolusi Tablet Griseofulvin Merek Dagang Generik
Azhoma Gumala, Henny Lucida * , Salman Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Universitas Andalas, Padang, 25163
* Corresponding author : hennylucida@phar.unand.ac.id
Received: 27 November 2022; Accepted: 29 December 2022
Abstract: Griseofulvin  is  an  active  pharmaceutical  ingredient  in  Biopharmaceutic  Classification  Systems  Class  II  and  the price  of  the  dosage  form  from  commercial  brands  four  times  higher  than  the  generic.    A  comparative  study  on  physical properties  and  dissolution  profiles  between  generic  and  commercial  brands  of  griseofulvin  tablets  has  been  conducted  to assess  whether  there  is  difference  between  their  qualities.  The  pharmaceutical  properties  were  assessed  based  on  the Indonesian  and  the  United  State  Pharmacopeias.  Results  showed  that  the  tablets  fulfilled  the  requirements  for  size uniformity, weight uniformity (0.5995± 0.0075) gram - (0.6989±0.0080) gram, friability 0.08-1.10 %, hardness (10±0.7746) -  (19.6±0.9165)  kg/cm 2 ,  disintegration  time  07.12  -  17.17  minutes  with  drug  content  of  94.20  -  99.67%.  The  commercial brand  griseofulvin  tablets  A1&  A2  and  generic  B1  met  the  official  specification  for  physical  characteristics.  Results  of dissolution  test  for  commercial  brand  A1  &  A2  and  generic  B1  showed  that  griseofulvin  had  T 60min (Q  ≤  70%)  and  the dissolution test profiles did not follow neither first order, Higuchi, Korsmeyer Peppas, nor Langenbucher kinetic models (r < 0,95).  The  dissolution  test  for  griseofulvin  tablet  A1  met  the  USP  specification,  T 90min (Q  ≥  75%)  with  the  release mechanism follow Langenbucher kinetic model.
Keyword: Dissolution profile, griseofulvin tablet, tablet quality, mathematical models
Abstrak: Griseofulvin  merupakan  zat  aktif  golongan  Sistem  Klasifikasi  Biofarmasetik  kelas  II  dengan  perbedaan  harga antara tablet merek dagang lebih mahal hingga empat kalinya dibandingkan tablet generik. Uji disolusi terbanding dilakukan untuk melihat adakah perbedaan mutu yang signifikan antar tablet tersebut. Metode evaluasi mutu dilakukan sesuai dengan ketentuan Farmakope Indonesia dan USP. Hasil evaluasi mutu fisik tablet meliputi keseragaman ukuran, keseragaman bobot yaitu (0,5995± 0,0075) – (0,6989±0,0080) gram, kerapuhan 0,08 - 1,10%, kekerasan (10±0,7746) - (19,6±0,9165) kg/cm 2 , & waktu hancur  07.12 - 17.17 menit dan penetapan kadar  94,20 - 99,67%, memenuhi ketentuan Farmakope Indonesia. Profil disolusi tidak mengikuti model kinetika orde satu, Higuchi, Korsmeyer Peppas, ataupun Langenbucher (r < 0,95). Hasil uji disolusi tablet A1 yang dilakukan berdasarkan  USP memenuhi persyaratan T 90 min (Q ≥ 75%) dan memiliki profil disolusi mengikuti  persamaan Langenbucher (r>0,95).
Kata kunci: Profil disolusi, tablet griseofulvin, mutu tablet, model matematika
DOI: 10.15408/pbsj.v4i2.29982

## 1. PENDAHULUAN
Griseofulvin  merupakan  obat  anti  fungi  oral  yang tergolong  dalam  daftar  obat  esensial  nasional (Daftar  Obat  Esensial  Nasional  2011,  2011). Griseofulvin  menunjukkan  aktivitas  anti  fungi metabolit  poliketida  yang  menjadi  terapi  pilihan infeksi  tinea  capitis,  selain  digunakan  juga  untuk pengobatan  onikomikosis  dan  infeksi  jamur  lain yang  resisten  terhadap  anti  fungi  topikal  (Olson & Troxell,  2022).  Griseofulvin  dilaporkan  memiliki kemampuan  untuk  menghambat  mitosis  dan
memiliki  potensi  dalam  menghambat  terjadinya pengelompokan sentrosom pada sel tumor  (Raab et al., 2012). Selain potensinya terhadap penghambatan perkembangan sel kanker,
griseofulvin dilaporkan dapat meningkatkan fungsi ACE2  dan  berperan  dalam  vasodilatasi  serta perbaikan  aliran  darah  kapiler.  Analisis  molekuler dengan docking memperlihatkan bahwa griseofulvin memiliki potensi terikat dengan enzim protease  utama  dari  SARS-CoV-2  (Aris  et  al.,

## Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal
Volume 4(2), 2022, 53-62
54 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2022, Vol. 4(2) Gumala et al .
2022).  Adanya  perkembangan  temuan  potensi griseofulvin  dalam  pengobatan  memungkinkan pemanfaatan  griseofulvin  digunakan  untuk  terapi yang  berbeda  dengan  regulasi  saat  ini  sebagai terapi infeksi jamur dermatofit.
Di  pasaran,  tablet  griseofulvin  ditemukan  dalam berbagai merek dengan harga bervariasi. Permenkes  RI  No.  HK.  03.01/Menkes/146/I/2010 tentang harga obat generik menetapkan harga tablet griseofulvin  generik  sepuluh  kali  lebih  murah dibandingkan  harga  tablet  griseofulvin  merek dagang (Kementerian Kesehatan Republik Indonesia,  2010).    Griseofulvin  bersifat  sangat sukar larut dalam air sehingga digolongkan sebagai obat  kelas  II  berdasarkan  Sistem  Klasifikasi Biofarmasetik  (SKB)  (Lindenberg  et  al.,  2004). Dengan kata lain, pada tablet griseofulvin, disolusi merupakan rate  limiting  step ,  sehingga  disolusi merupakan  faktor  yang  menentukan  ketersediaan hayati  griseofulvin.  Pendekatan  matematika  dapat menggambarkan  profil  disolusi  tablet  griseofulvin merek  dagang  dan  generik  untuk  mengetahui adakah  perbedaan  mutu  yang  signifikan  antar keduanya.
Uji  bioavaibilitas  (BA)  dan  bioekivalensi  (BE) untuk  sediaan  oral  pelepasan  segera  yang dianjurkan  oleh  Badan  Pengawasan  Obat  dan Makanan merujuk kepada SKB(Badan Pengawasan Obat dan Makanan, 2022). Uji BE lebih ditekankan terhadap  uji  eksperimental  secara in  vitro dibandingkan  uji in  vivo secara  empiris.  Jika  dua produk  memiliki  profil  disolusi  mirip  dengan produk inovator maka profil ini akan menggambarkan  kemiripan  laju  dan  jumlah  zat aktif  yang  diabsorbi.  Uji  disolusi  komparatif produk  obat  dapat  digunakan  sebagai biowaiver , terutama  dalam  proses  pengembangan  formulasi,
sehingga  uji  secara in  vivo dapat  diminimalkan (Suarez-Sharp, S. et.al., 2016)
Data  profil  uji  disolusi  suatu  tablet  diolah menggunakan  persamaan  model  kinetika  untuk mengetahui  mekanisme  lepasnya  zat  aktif  dari matriks  tablet  dan  menghitung  parameter  disolusi seperti T 85% dan Q 30 . Dalam beberapa kasus, model matematika yang digunakan merupakan persamaan yang  menggambarkan  proses  difusi  pasif  seperti model kinetika orde satu atau turunannya. Disolusi obat  dari  sediaan  padat  dalam  model  kinetika diartikan  sebagai  jumlah  obat  yang  terdisolusi  (Q) sebagai  fungsi  dari  waktu  uji  (t),  atau  Q= f (t).
Beberapa definisi dari Q(t) seperti model orde nol, orde  satu,  Hixson-Crowell,  Weibull,  Higuchi, Baker-Lonsdale, Korsmeyer Peppas, dan Hopfenberg  sudah  umum  digunakan.  Parameter lain  seperti  waktu  terdisolusi  (t x %),  waktu  uji  (t x min),  efisiensi  disolusi  (ED),  faktor  pembeda  ( f 1), faktor  persamaan  ( f 2) dan  index  Rescigno  (ξ1  dan ξ2) juga dapat digunakan untuk karakterisasi profil disolusi/pelepasan obat (Bruschi, 2015).

## 2. BAHAN DAN METODE

## 2.1. Alat dan Bahan
Spektrofotometer  UV-Vis  Spektrofotometer  UV- 1700 Pharmaspec (Shimadzu, Jepang), peralatan uji kekerasan  tablet Hardness  Tester  Model  539 ,
(Stokes-Monsato,  USA),  alat  uji  disintegrasi  BJ  2
(Laboao,  Cina),  alat  uji  kerapuhan  tablet  (  CS-2 (Tianjin Guoming, Cina ), Dissolution Test Station SR8  Plus  (Teledyne  Hanson,  California  USA), timbangan  analitik  M-220  D  Denver  instrument,, USA),  stopwatch.  Griseofulvin  (Bernofarm),  dua jenis tablet griseofulvin 500 mg merek dagang (A1, A2),  tablet  griseofulvin  500  mg  generik  (B1),  Na lauril sufat, metanol, etanol, aquadest.

## 2.2. Pengambilan Sampel
Sampel  diambil  secara  acak  dari batch yang berbeda  tablet  griseofulvin  merek  dagang  A1 (tablet  biasa):  A1.1,  A1.2,  A1.3,  dan  tablet  A2 (tablet  salut  selaput):  A2.1,  A2.2,  A2.3,  dan  tablet griseofulvin  generik  B1  (tablet  biasa):  B1.1,  B1.2, B1.3.

## 2.3. Evaluasi Tablet
Evaluasi  tablet  yang  dilakukan  ialah  evaluasi organoleptik tablet, keseragaman bobot, keseragaman  ukuran,  uji  kerapuhan,  kekerasan tablet,  penetapan  waktu  hancur,  dan  penentuan kadar griseofulvin dalam tablet.

## a. Organoleptik
Pengujian organoleptik meliputi bentuk, warna dan bau  tablet  dilakukan  dengan  melibatkan  panca indera dari peneliti.

## b. Keseragaman  bobot  (Farmakope  Indonesia III, 1979)
Sebanyak 20 tablet diambil secara acak, ditimbang satu  per  satu  dan  dihitung  bobot  rata-rata  tablet.
Persyaratan yang diberikan adalah tidak boleh lebih dari  2  tablet  yang  masing-masing  bobotnya menyimpang  dari  bobot  rata-rata  lebih  besar  dari harga  yang  ditetapkan  pada  kolom  A  dan  tidak boleh  satupun  yang  bobotnya  menyimpang  dari bobot  rata-rata  lebih  besar  dari  harga  yang ditetapkan kolom B (Tabel 1).
Tabel  1 .  Tabel  keseragaman  bobot  menurut  Farmakope Indonesia III
Bobot rata-rata Penyimpangan (%) A B 25 mg atau kurang 15 30 26  – 150 mg 10 20 151 – 300 mg 7,5 15 Lebih dari 300 mg 5 10
c. Keseragaman
ukuran (Farmakope

## Indonesia III, 1979)
Uji  dilakukan  menggunakan  mikrometer.  Tablet diambil  secara  acak,  diukur  diameter  dan  tebal tablet. Kecuali dinyatakan lain diameter tablet tidak lebih  dari  3  kali  dan  tidak  kurang  dari  1  1/3  berat tablet.  Pengukuran  dilakukan  terhadap  10  tablet dan dihitung rata-ratanya.
d. Kerapuhan/friabilitas/kerenyahan (Ansel, 1989; Voight, 1994)
Percobaan  dilakukan  terhadap  20  tablet.  Tablet dibersihkan  dari  debu,  kemudian  ditimbang  (W 1 ) dan  masukkan  dalam  friabilator.  Alat  dihidupkan dengan  kecepatan  25  putaran  per  menit  yang diputar  selama  4  menit  atau  100  putaran.  Alat dimatikan,  lalu  tablet  dikeluarkan,  dbersihkan  dan dtimbang  (W 2 ).  Kerapuhan  tablet  dapat  ditentukan dengan rumus:
% 100 1 2 1 x w w w F − =
Batas  kerapuhan    tablet  yang  diperbolehkan  yaitu kurang  dari  0,8%  dari  berat  tablet  (menurut Lachmann) atau 1% (menurut Roche).
e. Kekerasan  tablet  (Ansel,  1989;  Voight,
1994)
Pengukuran kekerasan tablet dilakukan terhadap 10 tablet  dengan  memakai  alat  uji  kekerasan  tablet Hardness  Tester  Model  539 .  Alat  pengukur kekerasan  tablet  dibersihkan  dan  tempatkan  tablet pada posisinya. Tablet diberi gaya dengan memutar alat sampai tablet pecah, kemudian catat skala yang ditunjukkan.
f. Waktu  hancur  (Farmakope  Indonesia  III, 1979; Voight, 1994)
Tiap-tiap tablet dimasukkan pada tabung (6 tabung) dari  keranjang,  1  cakram  dimasukkan  pada  tiap
56 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2022, Vol. 4(2) Gumala et al .
tabung  dan  alat  dijalankan,  sebagai  media digunakan  air  yang  bersuhu  37±2  °C  kecuali dinyatakan  menggunakan  cairan  lain  dalam masing-masing  monografi.  Tablet  dinyatakan hancur  jika  tidak  ada  bagian  tablet  yang  tertinggal diatas  kasa.  Waktu  pada  saat  tablet  telah  melewati saringan  yang  terdapat  pada  setiap  tabung  dicatat. Kecuali  dinyatakan  lain  waktu  yang  diperlukan untuk  menghancurkan  tablet  tidak  lebih  dari  15 menit untuk tablet biasa, dan kurang dari 30 menit untuk tablet salut tipis.
g. Penentuan Kadar Griseofulvin dalam Tablet
Penentuan kadar griseofulvin dalam tablet dilakukan  sesuai  dengan  monografi  yang  tertera pada  Farmakope  Indonesia  III.  Sejumlah  20  tablet ditimbang  dan  diserbukkan.  Sejumlah  serbuk yang ditimbang seksama setara dengan 80 mg griseofulvin  direfluks  dengan  150  mL  etanol selama 15 menit, kemudian didinginkan.
Selanjutnya ditambahkan etanol secukupnya hingga  200  mL,  dikocok  dan  dipusingkan. Sejumlah  2  mL  beningan  larutan  diencerkan dengan etanol secukupnya hingga 100 mL. Serapan 1 cm larutan diukur  pada max ± 291 nm. Diketahui kadar  A(1%,  1  cm)  pada  maksimum  ±  291  nm adalah 686.
h. Uji Disolusi
Tablet

## Griseofulvin
(Farmakope Indonesia IV, 1995)
Laju disolusi tablet griseofulvin merek dagang dan generik  ditentukan  menggunakan  enam    tablet griseofulvin  dari  tiap-tiap  merek  dengan  metoda dayung  sesuai  yang  tertera  pada  Farmakope Indonesia  IV,    media  disolusi  1000  mL  air  yang mengandung  40  mg  Na  lauril  sulfat,  dengan kecepatan  rotasi  100  rpm  pada  temperatur 37±0,05°C.
Sampel  diambil  sejumlah  5  mL  pada  menit  ke  5, 10,  15,  30,  45,  dan  60  dan  setiap  pengambilan sampel selalu dilakukan penggantian media dengan jumlah  dan  kondisi  sama.    Sampel  diambil  pada daerah  pertengahan  antara  permukaan  media disolusi  dengan  bagian  atas  dari  daun  alat  dayung, tidak kurang satu cm dari dinding wadah. Tiap-tiap sampel  ditentukan  absorbansinya  pada  panjang gelombang serapan maksimum. Konsentrasi griseofulvin  ditentukan  dengan  menggunakan kurva kalibrasi.
Laju  disolusi  salah  satu  tablet  merek  dagang  (A1) juga  ditentukan  dengan  menggunakan  metode  uji disolusi  yang  tertera  FI  VI.  Medium  yang digunakan ialah 1000 mL air yang mengandung 40 mg/mL  Na  lauril  sulfat  per  mL.  Alat  yang digunakan ialah alat tipe dayung dengan kecepatan pengadukan 75 rpm.
Sampel  diambil  sejumlah  5  mL  pada  menit  ke  5, 10,  15,  30,  45,  dan  60  dan  setiap  pengambilan sampel selalu dilakukan penggantian media dengan jumlah  dan  kondisi  sama.  Jumlah  zat  terlarut ditentukan  dengan  pembacaan  absorbansi  pada panjang gelombang serapan maksimum dari sampel uji  yang  telah  diencerkan  secukupnya  dengan larutan metanol air (4:1).

## 2.4. Profil Disolusi
Laju disolusi tablet griseofulvin merek dagang dan generik  ditentukan  menggunakan  enam    tablet griseofulvin  dari  tiap-tiap  merek  dengan  metoda dayung  sesuai  yang  tertera  pada  kompendia.  Data yang diperoleh diolah menggunakan metode regresi linier  dengan  teknik model  dependent  methods mengunakan  kinetika  orde  satu,  persamaan Higuchi, Weibull, Korsmeyer Peppas dan
Langenbucher.
a. Model  Independent  Methods  Pair  Wise Procedure (Costa, 2001)
Pendekatan matematika menggunakan faktor pembeda  ( f 1)  dan  faktor  persamaan  ( f 2)  untuk membandingkan  profil  disolusi.  Faktor  pembeda menghitung persentase perbedaan antara dua kurva di  setiap  titik  waktu  dan  menentukan  kesalahan relatif antara dua kurva.
n = titik waktu R t = nilai disolusi batch pembanding pada waktu t Tt = nilai disolusi batch yang diuji Faktor persamaan menentukan kesamaan persentase disolusi antar dua kurva.
Prosedur  penentuan  faktor  pembeda  dan  faktor persamaan  dilakukan  dengan  menentukan  profil disolusi  dari  produk  kemudian  ditentukan  nilai rata-rata dari kedua kurva di setiap interval waktu, tentukan f 1  dan f 2  berdasarkan  persamaan.  Untuk kurva yang mirip, f 1 mendekati 0 dan f 2 mendekati 100.  Umumnya  nilai f 1  mencapai  15  (0-15)  dan nilai f 2  lebih  dari  50  (50-100)  memperlihatkan ekivalensi dari produk.

## b. Model  Dependent  Methods  (Boschi,  2015; Langenbucher, 1972)
Model yang digunakan mengacu pada model yang paling  tepat  untuk  profil  disolusi  dari  produk. Model yang dipilih  sebaiknya memiliki parameter tidak  lebih  dari  tiga.  Data  diolah  sesuai  dengan model yang digunakan.
• Persamaan orde satu.
Jika  laju  disolusi  zat  aktif  proporsional  dengan jumlah  obat  yang  tersisa  dalam  tablet,  maka  profil disolusi  mengikuti  kinetika  orde  satu,  konstanta laju  disolusi  dinyatakan  dalam  k,  mengikuti persamaan di bawah ini:
= kC
Integrasi  persamaan  tersebut  antara  konsentrasi pada  saat  t  =  0  (C 0 )  dan  konsentrasi  pada  waktu  t (C t ) akan didapat:
kt ln C t = kt  + ln C 0
Karena  ln  =  2,303  log,  persamaan  di  atas menjadi:
log C t =
log C 0
• Persamaan Higuchi:
C t = K H ∙ t 0,5
K H =  konstanta  laju  disolusi  menurut  persamaan Higuchi.
C t = Jumlah zat yang terdisolusi pada waktu t
• Persamaan Korsmeyer-Peppas :
Ct/C∞ =K K ∙ t n
Ct/C∞ = fraksi zat yang terdisolusi K K =  konstanta  laju  disolusi  menurut  persamaan Korsmeyer-Peppas
n    = eksponen, penunjuk mekanisme, bila :
• n = 0,45 menunjukkan proses mengikuti difusi Ficks
•  0,45  <  n  <  0,89  menunjukkan  proses tidak mengikuti difusi Ficks
• n = 0,89 menunjukkan proses jika proses
mengikuti  kinetika orde nol.
• Persamaan Langenbucher
log [–ln (1 – m )] = β log ( t – Ti ) – log α m = fraksi obat yang terdisolusi pada waktu t α  = parameter skala
t   = waktu
Ti  =  ` lag  time `  (waktu  tunda)  yang  pada umumnya 0 β  = parameter kurva;
β = 1 jika kurva eksponensial
β > 1 jika kurva berbentuk S
β <  1 jika nilai slope kurva lebih besar dibanding Ti
58 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2022, Vol. 4(2) Gumala et al .

## 2.5. Analisa Data
Analisa  data  dilakukan  secara  statistik  dengan  uji ANOVA satu arah. Uji ini dilakukan untuk melihat adakah  perbedaan  signifikan  antara  jenis  tablet yang diuji dengan kadar terdisolusi pada 60 menit. Persentase terdisolusi merupakan faktor dependent , dan  waktu  serta  jenis  tablet  sebagai  faktor independent . Jika nilai p <0,05 maka hipotesis null (tidak terdapat perbedaan persentase disolusi antara ketiga  jenis  tablet  tersebut)  ditolak.  Perbedaan persentase  disolusi  dinyatakan  signifikan  secara statistic jika p<0,05 dan dinyatakan tidak signifikan jika  nilai  p>0,05.  Jika  nilai  p>0,05  dilakukan  uji Duncan  untuk  melihat  perbedaan  antara  kelompok jenis ttabablet secara lebih spesifik jika memberikan  persentase  disolusi  yang  berbeda signifikan.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  keseragaman  ukuran,  keseragaman  bobot, kerapuhan, kekerasan, dan waktu hancur selengkapnya  dapat  dilihat  pada  tabel  2.  Semua jenis tablet yang diuji mempunyai permukaan yang rata dan halus, berwarna putih bersih, kecuali untuk tablet  salut  selaput  yang  memiliki  salut  berwarna hijau, dengan tablet generik sedikit berbau.
Berdasarkan hasil yang diperoleh tak ada satu tablet pun, baik dari  tablet  merek dagang  maupun  generik yang memiliki ketebalan lebih dari 1/3 diameternya . Berdasarkan  angka  tersebut  juga  terlihat  hasil  yang relatif mirip antara tablet merek dagang dan generik. Untuk uji keseragaman bobot dilakukan hanya untuk tablet  biasa.  Pada  uji  keseragaman  bobot  tidak  ada satu  tablet  ujipun  yang  bobotnya  menyimpang  dari 10%.  Nilai  penyimpangan  terbesar  dari  bobot  rata- rata  tablet  adalah 5,7% (satu tablet),  yang  diberikan oleh tablet generik B2.
Nilai  hasil  uji  kerapuhan  tablet  menggambarkan ketahanan  tablet  terhadap  kehilangan  berat  dari goresan  ringan  atau  kerusakan  saat  distribusi  dan pengemasan.  Tablet  memenuhi  persyaratan  uji kerapuhan  tablet  jika  nilai  hasil  uji  kurang  dari 0,8%.  Untuk  tablet  salut  selaput  kerapuhan  tablet tak  menjadi  suatu  parameter  yang  menentukan mutu,  sehingga  uji  ini  hanya  diberlakukan  untuk tablet  biasa.  Pada  uji  kerapuhan  tablet  ini,  tablet merek dagang A1 memiliki nilai 0,2%-1,1%, tablet generik B1 bernilai 0,05%-0,57%. sedangkan tablet B2  bernilai  0,06%.  Dari  hasil  yang  diperoleh terlihat  bahwa  satu batch tablet  A1  memiliki  nilai kerapuhan yang lebih besar dari 0,8%.
Tabel 2. Hasil keseragaman ukuran, keseragaman bobot, kerapuhan, kekerasan, dan waktu hancur tablet Griseofulvin
Jenis Tablet Keseragaman Ukuran Keseragaman Bobot (mg) Kerapu han (%) Kekerasan (kg/cm 2 ) Waktu hancur (menit) Diameter (mm) Ketebalan (mm) A1.1 11,99±0,01 4,72±0,05 0,60±0,01 0,20 10,0±0,77 08.39 A1.2 11,96±0,01 4,70±0,03 0,61±0,02 1,10 10,3±2,05 09.57 A1.3 11,99±0,02 4,99±0,02 0,60±0,01 0,26 10,6±0,80 07.12 A2.1 12,60±0,02 4,20±0,03 - - 19,6±0,92 17.17 A2.2 12,60±0,04 4,39±0,02 - - 19,1±1,58 15.04 A2.3 12,55±0,02 4,44±0,02 - - 19,3±2,10 09.06 B1.1 12,93±0,03 5,94±0,14 0,70±0,01 0,57 16,6±1,27 12.10 B1.2 12,93±0,09 5,85±0,10 0,70±0,01 0,05 16,1±1,58 11.37 B1.3 12,95±0,03 5,91±0,10 0,70±0,01 0,08 16,6±0,99 11.22
Waktu  hancur  untuk  tablet  tak  bersalut  menurut Farmakope  Indonesia  III  ialah  tak  lebih  dari  15 menit,  sedangkan  untuk  tablet  salut  tidak  lebih  dari 30  menit.  Dari  persyaratan  ini,  hasil  yang  diperoleh memenuhi  ketentuan  tersebut.  Akan  tetapi  pada tablet  salut  selaput  A2.3  terlihat  perbedaan  waktu hancur  yang  kentara  dibandingkan  dengan  tablet A2.1 ataupun A2.2. Salah satu yang memungkinkan terjadinya hal ini ialah ketebalan dan jenis film yang digunakan  sebagai  penyalut  tablet.  Walaupun terdapat  perbedaan  waktu  hancur,  tidak  terlihat adanya  perbedaan  dari  segi  ukuran  tablet  maupun kekerasannya.  Untuk  tablet  biasa,  A1,  dan  B1 terlihat  kekerasan  tablet  memiliki  hubungan  yang berbanding lurus dengan waktu hancur.
Analisis  kuantitatif  griseofulvin  di  dalam  tablet maupun  yang  terdisolusi  di  dalam  medium dilakukan  dengan  metoda  spektrofotometri  UV- Visible  yang  divalidasi.  Kurva  kalibrasi  untuk griseofulvin  mengikuti  persamaan  garis  lurus  y  = 0,0168  +  0,0335  dengan  nilai  koefisien  korelasi 0,9995,  batas  deteksi  0,572  µg/mL  dan  batas kuantisasi  1,906  µg/mL.    Kurva  kalibrasi digunakan  sebagai  rujukan  untuk  mengolah  hasil uji disolusi yang diperlihatkan pada tabel 3.
Profil  disolusi  tablet  griseofulvin  merek  dagang dan  generik  (Gambar  1)  tidak  memperlihatkan persentase  jumlah  zat  terlarut  meningkat  yang proporsional  terhadap  waktu,  kecuali  untuk  tablet salut  selaput  A2.  Disolusi  pada  tablet  salut  selaput A2 yang meningkat proporsional mungkin
disebabkan karena pada tablet salut terlebih dahulu bahan  penyalut  harus  larut  dan  melepaskan  granul yang  mengandung  bahan  aktif,  berbeda  dengan tablet  biasa  di  mana  permukaan  tablet  yang berkontak dengan medium langsung terdisintegrasi melepaskan  granul  dan  zat  aktif  di  dalamnya. Perbedaan  ukuran  partikel  griseofulvin  yang digunakan  dalam  formula  ( microsized atau ultramicrosized) juga  berpengaruh  terhadap  profil disolusi  dan  ketersediaan  hayati  griseofulvin (Olson  &  Troxell,  2022).  Dalam  penelitian  ini meskipun griseofulvin  yang digunakan merupakan bentuk microsized ,  namun  variasi    ukuran  partikel griseofulvin  antar  jenis  formula  yang  diuji  juga dapat  berperan  terhadap  jumlah  dan  laju  zat  yang terdisolusi.  Faktor  lain  yang  mempengaruhi  laju dan  profil  disolusi  zat  aktif  adalah  jenis  dan konsentrasi bahan tambahan dalam formulasi tablet seperti pengikat, penghancur dan pengisi.
Komposisi  bahan  tambahan  yang  berbeda  akan membentuk  matriks  yang  khas  untuk  setiap formulasi  sehingga  menunjukkan  mekanisme lepasnya  zat  aktif  yang  berbeda  pula  (Selen  A,  et al, 2010).
Tablet salut selaput A2 juga memiliki rata-rata nilai kekerasan  yang  lebih  besar  (19,1-  19,6  kg/cm 2 ) dibandingkan  tablet  A1  dan  B1  (10,0-10,6  kg/cm 2
dan 16,1-16,6 kg/cm 2 ). Hal ini terlihat mempengaruhi  rata-rata  waktu  hancur  tablet  yang lebih  lama  (09-17  menit)  dibandingkan  dengan tablet A1 (7-8 menit) dan B1 (11-12 menit). Hal ini akan mempengaruhi profil disolusi dimana
Tabel 3. Hasil uji disolusi tablet Griseofulvin merek dagang dan generik
5 10 15 30 45 60 A1 30,2 ± 0,73 35,72 ± 1,53 37,02 ± 0,90 38,46 ± 1,29 39,87 ± 1,44 41,00 ± 1,38 A2 17,78 ± 10,45 38,00 ± 12,35 48,77 ± 10,61 60,84 ± 5,96 66,16 ± 4,05 70,35 ± 6,85 B1 33,61 ± 8,66 37,32 ± 6,59 36,32 ±  6,37 36,43 ± 7,80 39,52 ± 6,70 38,43 ±  8,38 B2 108,04 ±  27,83 111,33 ±  24,8 111,89 ±  21,62 107,23 ±  16,61 114,52 ±  20,14 113,56 ±  19,66 %  terdisolusi (mean±SD)
Produk/
Menit ke
60 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2022, Vol. 4(2) Gumala et al .
persentase  tablet  A2  pada  menit  ke-5  lebih  sedikit (17,78 ± 10,45) dibandingkan dengan tablet A1 dan B1 (30,2 ± 0,73 dan 33,61 ± 8,66).
Gambar 1. Profil Disolusi Tablet Griseofulvin
Data  uji  disolusi  yang  diolah  berdasarkan  model kinetika  memperlihatkan  persamaan  yang  tidak linier,  terutama  untuk  jenis  tablet  B1.  Analisa data memperlihatkan  bahwa  pada  tablet  griseofulvin generik  maupun  merek  dagang  bertambahnya jumlah  obat  yang  terdisolusi  terhadap  waktu  tidak mengikuti  persamaan  kinetika  orde  satu,  Higuchi, Korsmeyer Peppas, ataupun Langenbucher. Analisa data hasil uji disolusi tablet griseofulvin berdasarkan  model  kinetika  diperlihatkan  pada tabel 4.
Tabel  4. Nilai  koefisien  korelasi  dan  parameter pelepasan griseofulvin berdasarkan model kinetika
Model Parameter A1 A2 B1 Orde satu r 0,837 0,792 0,719 k 0,002 0,021 0 Higuchi r 0,916 0,947 0,805 k 1,650 8,807 0,770 Korsmeyer Peppas r 0,950 0,934 0,810 n 0,109 0,566 0,052 Langenbucher r 0,954 0,957 0,819 β 0,137 0,745 0,065
Analisis  persentase  terdisolusi  pada  menit  ke  60 dilakukan  menggunakan  ANOVA  satu  arah  untuk tablet  A1,  A2,  dan  B1.  Dari  tes  homogenitas memperlihatkan  nilai  p>0,05  artinya  variansi  dari persentase  terdisolusi  pada  menit  ke  60  sama sehingga  uji  ANOVA  dengan  menggunakan  uji  F
bisa  dilakukan.  Hasil  perhitungan  ANOVA menunjukkan  bahwa  nilai  F  hitung  =  15,805 dengan  Sig.  =  0,004  (p<0,05),  yang  berarti  H o ditolak atau rata-rata persen terdisolusi pada ketiga jenis tablet itu adalah berbeda. Analisis dilanjutkan menggunakan uji lanjut Duncan dan data uji lanjut Duncan  dapat  dilihat  pada  tabel  5.  Dari  hasil  uji Duncan terlihat bahwa persentase terdisolusi tablet griseofulvin  pada  menit  ke  60  terbagi  atas  dua kelompok.  Tablet  A1  dan  B1  berada  pada  satu kelompok,  artinya  rata-rata  persentase  kadar terdisolusi  pada  menit  ke  60  pada  kedua  tablet  itu tidak  memiliki perbedaan  yang  nyata.  Akan  tetapi, dengan merujuk kepada profil disolusi antara tablet A1  dan  B1  terlihat  bahwa  kadar  terdisolusi  tablet A1  meningkat  terhadap  waktu  disolusi  dan mengikuti  persamaan  Langenbucher  (r>0,95), sedangkan untuk tablet B1 tidak terlihat peningkatan jumlah persentase zat yang terdisolusi terhadap  waktu  uji.  Untuk  tablet  A1  (merek dagang) dan B1(generik berlogo) sesuai dengan uji statistik  berada  pada  satu  kelompok,  yang  mana rata-rata persentase kadar terdisolusi pada menit ke 60  pada  kedua  tablet  itu  tidak  memiliki  perbedaan yang nyata, demikian juga profil disolusi keduanya tidak  terlihat  perbedaan.      Sedangkan  perbedaan formula pada tablet A2 sebagai tablet salut selaput juga memberikan profil disolusi yang berbeda.
Perbedaan  profil  disolusi  antara  tablet  A1  dan  A2 dengan  tablet  B  belum  dapat  memberikan kesimpulan  bahwa  tablet  tablet  tersebut  tidak ekuivalen  secara in  vivo. Salah  satu  faktor fisiologis yang mempengaruhi disolusi griseofulvin secara in  vivo adalah  surfaktan  yang  disekresikan oleh  saluran  gastrointestinal  di  mana  laju  disolusi bernilai  proporsional  dengan  sifat  dari  sistem transportnya  (koefisien  difusi  dan  laju  alir)  serta kelarutan  griseofulvin  dalam  sistem  tersebut  (Rao et al., 1997). Dalam penelitian ini, jumlah surfaktan
yang  ditambahkan  saat  uji  disolusi  terbatas sehingga  hal  ini  kemungkinan  juga  berpengaruh besar terhadap hasil laju disolusi.
Hasil  uji  disolusi  pada  tablet  A1  dengan menggunakan  40  mg  dan  4000  mg  natrium  lauril sulfat  diperlihatkan  pada  tabel  5  dengan  profil disolusi terhadap kedua perlakuan tersebut diperlihatkan  pada  gambar  2.  Hasil  uji  disolusi dengan  4000  mg  natrium  lauril  sulfat  memenuhi persyaratan  toleransi  tablet  uji  yang  tertera  T 90  min (Q ≥ 75%).  pada monografi tablet griseofulvin FI VI.
Tabel 5. Hasil uji disolusi tablet A1 dalam 1000 ml air
5 10 15 30 45 60 90 40 mg 30,20 35,72 37,02 38,46 39,87 41,00 - 4000 mg 26,80 50,54 65,00 88,29 98,40 110,70 128,68 Jumlah SLS dalam medium
Rata-rata %  terdisolusi
Gambar 2. Profil disolusi tablet A1 dalam 1000 ml air
Korelasi  antara  laju  disolusi  tablet  griseofulvin dalam  medium  buffer  fosfat  pH  7,2  dan  40  % dimethylformamida 900 ml dengan bioavailabilitasnya  pada  waktu  satu  jam  setelah pemberian  ditemukan  signifikan,  namun  laju disolusi  tablet  griseofulvin  dengan  parameter in vivo lain  tidak  signifikan  (Aoyagi  N  et  al.,  1982). Hal ini mungkin disebabkan akibat faktor fisiologis lebih  berpengaruh  dalam  disolusi  dan  disintegrasi griseofulvin tablet sebagai zat aktif yang sukar larut dalam  air  ataupun  cairan  tubuh  lain.  Hal  ini  juga
didukung oleh data disolusi griseofulvin yang tidak memperlihatkan  korelasi  antara  laju  disolusinya dengan  jumlah  griseofulvin  yang  diabsorbsi (Khalafalla  et  al.,  1980).  Korelasi  yang  besar ditemukan  antara  laju  disolusi  griseofulvin  dalam cairan intestinal buatan dengan jumlah griseofulvin yang diabsorbsi setelah
memperlihatkan dosis oral pada manusia, memperlihatkan  adanya  korelasi in  vitro  in  vivo (IVIVC) pada  tablet  griseofulvin  (Symchowicz,
1968; Shisoo et al., 2000). Dari penelitian tersebut dapat disimpulkan bahwa IVIVC tablet griseofulvin sangat  tergantung  pada  medium  disolusi  yang digunakan.  Hasil  uji  t  dua  sampel  berpasangan terhadap nilai Td pada tablet A1 dalam medium air yang mengandung natrium lauril sulfat 40 mg  dan medium  air  yang  mengandung  4000  mg  natrium lauril  sulfat  memperlihatkan  perbedaan  signifikan (p=0,043) terhadap profil disolusi.
Walaupun belum dapat dibuktikan kemiripan profil disolusi antara ketiga tablet yang diuji namun hasil perbandingan  evaluasi  fisik  tablet  griseofulvin terlihat  hasil  yang  memenuhi  persyaratan  tablet yang  tertera  dalam  monografi    Farmakope Indonesia edisi III dan VI untuk tablet griseofulvin merek dagang dan generik.

## 4. KESIMPULAN
Evaluasi  farmasetika  tablet  griseofulvin  merek dagang  dan  generik  menunjukkan  hasil  yang memenuhi  persyaratan  Farmakope  Indonesia. Hasil  uji  disolusi  tablet  griseofulvin  menurut metode yang tertera pada  Farmakope Indonesia VI memberikan  nilai  T 60 <70%  dan  tidak  dapat dianalisa dengan model kinetika disolusi orde satu, Higuchi,  Korsmeyer  Peppas,  dan  Langenbucher.
Hasil  uji  disolusi  tablet  A1  memenuhi  persyaratan T 90  min (Q  ≥  75%)  dan  memiliki  profil  disolusi mengikuti  persamaan Langenbucher (r>0,95).
62 Pharmaceutical and Biomedical Sciences Journal, 2022, Vol. 4(2) Gumala et al .

## 5. DAFTAR PUSTAKA
Ansel,  H.C.  (1989). Pengantar  bentuk  sediaan farmasi . (ed IV). Penerjemah:  oleh Farida Ibrahim. Jakarta: Universitas Indonesia Press
Aoyagi,  N.,  Ogata,  H.,  Kaniwa,  N.,  Koibuchi,  M., Shibazaki,  T.,  &  Ejima,  A.  (1982).  Bioavailability of  griseofulvin  from  tablets  in  humans  and  the correlation  with  its  dissolution  rate. Pharm  Sci. , 71 (10), 1165–1169.
Aris,  P.,  Wei,  Y.,  Mohamadzadeh,  M.,  &  Xia,  X. (2022). Griseofulvin: An Updated Overview of Old and  Current  Knowledge. Molecules  (Basel, Switzerland) , 27 (20), 2734.
Bruschi,  M.  L.  (Ed.).  (2015).  5  -  Mathematical models of drug release. In Strategies to Modify the Drug  Release  from  Pharmaceutical  Systems (pp. 63–86). Woodhead Publishing. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/B978-0-08- 100092-2.00005-9 Farmakope Indonesia III (1989). Jakarta: Kementrian Kesehatan Republik Indonesia Farmakope Indonesia IV (1995). Jakarta: Kementrian Kesehatan Republik Indonesia Farmakope Indonesia VI (2020). Jakarta: Kementrian Kesehatan Republik Indonesia
Keputusan  Menteri  Kesehatan  Republik  Indonesia Nomor  500/Menkes/SK/XII/2011  tentang  Daftar Obat Essensial Nasional 2011.
Khalafalla,  N.,  Elgholmy,  Z.  A.,  &  Khalil,  S.  A. (1980).  Bioavailability  of  different  brands  of griseofulvin tablets and its correlation to dissolution data. Die Pharmazie , 35 (8), 482–484.
Lindenberg,  M.,  Kopp,  S.,  &  Dressman,  J.  B. (2004).  Classification  of  orally  administereddrugs on  the  World  Health  Organization  Model  list  of Essential Medicines according to the biopharmaceutics  classification  system. European Journal  of  Pharmaceutics  and  Biopharmaceutics , 58 (2), 265–278.
Olson,  J.  M.,  &  Troxell,  T.  (2022). Griseofulvin. StatPearls Publishing.
Peraturan  Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan Nomor  11  tahun  2022  tentang  Tata  Laksana  Uji Bioekivalensi.
Peraturan  Menteri  Kesehatan  Republik  Indonesia No.  HK.  03.01/Menkes/146/I/2010  tentang  Harga Obat Generik.
Raab, M. S., Breitkreutz, I., Anderhub, S., Rønnest, M. H., Leber, B., Larsen, T. O., Weiz, L., Konotop, G.,  Hayden,  P.  J.,  Podar,  K.,  Fruehauf,  J.,  Nissen, F.,  Mier,  W.,  Haberkorn,  U.,  Ho,  A.  D., Goldschmidt, H., Anderson, K. C., Clausen, M. H., & Krämer, A. (2012). GF-15, a Novel Inhibitor of Centrosomal  Clustering,  Suppresses  Tumor  Cell Growth  In  Vitro  and  In  Vivo. Cancer  Research ,
72 (20),  5374–5385. https://doi.org/10.1158/0008- 5472.CAN-12-2026
Rao, V. M., Lin, M., Larive, C. K., & Southard, M. Z.  (1997).  A  mechanistic  study  of  griseofulvin dissolution  into  surfactant  solutions  under  laminar flow conditions.
Journal of Pharmaceutical Sciences , 86 (10), 1132– 1137.
Selen,  A,  Cruañes  M,  Müllertz  A,  Dickinson  P, Cook  J,  Polli  J,  et  al.(2010).  Meeting  report: applied biopharmaceutics and quality by design for dissolution/release  specification  setting:  product quality for patient benefit. AAPS J. 2010;12(3):465–72. doi:10.1208/s12248-010-9206- 0.
Suarez-Sharp,  S.,  Delvadia,  P.  R.,  Dorantes,  A., Duan, J., Externbrink, A., Gao, Z., Ghosh,
T.,  Miksinski,  S.  P.,  &  Seo,  P.  (2016).  Regulatory Perspectives  on  Strength-Dependent  Dissolution Profiles  and  Biowaiver  Approaches  for  Immediate Release  (IR)  Oral  Tablets  in  New  Drug Applications. The  AAPS  journal , 18 (3),  578–588.
https://doi.org/10.1208/s12248-016-9893-2
Voight,  R.  (1994). Buku  pelajaran  teknologi farmasi Edisi V. Penerjemah: Soendani Noerono. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press.