## Prediksi Mortalitas dan Lama Rawat Inap Pasien Sepsis di Instalasi Perawatan Intensif dengan Kriteria SIRS dan Skor qSOFA
Rahma Pramatama Tameru 1* , Rth Supraptomo 2 , Eko Setijanto 2
1.Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret
2.Departemen Anestesi, RS Dr. Moewardi/Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret
Korespondensi: rahmapt@student.uns.ac.id

## ABSTRAK
Pendahuluan: Sepsis  menjadi  salah  satu  penyebab  kesakitan  dan  kematian  pada  pasien yang menjalani rawat inap di rumah sakit sehingga diperlukan pengenalan dan terapi lebih awal  untuk  memprediksi  outcome.  The  Third  International  Consensus  Definitions  for Sepsis  and  Septic  Shock  pada  tahun 2016  mengeluarkan  definisi  terbaru untuk  sepsis  dan merekomendasikan  skor  qSOFA  menggantikan  sistem  penilaian  sebelumnya  yaitu kriteria SIRS.  Penelitian  ini  dilakukan  dengan  tujuan  mengetahui  akurasi  kriteria  SIRS,  akurasi skor qSOFA, dan perbandingan antara keduanya terhadap tingkat mortalitas dan lama rawat inap pasien sepsis di ICU RSUD Dr Moewardi.
Metode: Penelitian  ini  merupakan  studi  observasional  analitik  dengan  pendekatan  cross sectional  retrospektif  di  RSUD  Dr  Moewardi  pada  September-November  2018  dengan jumlah  sampel  106  pasien  sepsis.  Pengumpulan  data  dilakukan  dengan  membaca  rekam medis  pasien  sepsis  yang  dirawat  di  ICU  selama  1  Juli  2017-30  Juni  2018  lalu  data dianalisis secara statistik dengan uji chi square, uji zero-truncated poisson regression, serta analisis kurva ROC.
Hasil: Perbandingan nilai diskriminasi skor qSOFA Pre-ICU, SIRS Pre-ICU,qSOFA ICU, dan  SIRS  ICU  terhadap  mortalitas  dengan  AuROC  masing-masing  sebesar  0.625,  0.503, 0.754,  dan  0.644.  Perbandingan  nilai  diskriminasi  skor  qSOFA  Pre-ICU,  SIRS  Pre- ICU,qSOFA ICU, dan SIRS ICU terhadap lama rawat inap dengan AuROC masing-masing sebesar 0.603, 0.556, 0.681 dan 0.639.
Simpulan: Skor  qSOFA  memiliki  kemampuan  diskriminasi  terhadap  mortalitas  maupun lama rawat inap di ICU  >3 hari lebih besar dibanding kriteria SIRS.
Kata Kunci: sepsis; SIRS; qSOFA; mortalitas; lama rawat inap.

## ABSTRACT
Introduction:  Sepsis  is  still  one  of  the  causes  of  morbidity  and  mortality  in  patients  who are  hospitalized.  Early  recognition  and  therapy  is  needed to  predict  outcomes.  The  Third International  Consensus  Definitions  for  Sepsis  and  Septic  Shock  in  2016  issued  the  latest definition  for  sepsis  and  recommended  qSOFA  score  to  replace  the  previous  assessment system,  SIRS  criteria.  This  study  was  conducted  with  the  aim  of  knowing  the  accuracy  of the  SIRS  criteria,  the  accuracy  of  the  qSOFA  score,  and  the  comparison between  the  two for  predicting  the  mortality  rate  and  length  of  stay  of  sepsis  patients  at  the  ICU  of  Dr Moewardi Hospital Surakarta
Methods: This research was an observational analytic study with cross sectional approach, conducted in Dr Moewardi Hospital on September-November 2018. The samples were 106 sepsis  patients.  The  data  were  collected  by  reading  the  medical  record  of  sepsis  patients who  were  hospitalized  in  ICU  during  of  period  July  2017  until  June  2018  and  analyzed statistically  by  and  ROC  curve  analysis,  chi  square  analysis  test,  and  zero-truncated regression poisson test
Result: AuROC in predict mortality for qSOFA Pre-ICU, SIRS Pre-ICU, qSOFA ICU, and SIRS ICU  were 0.625, 0.503, 0.754, and 0.644  consecutively. AuROC in predict length of
stay in ICU  3 days for qSOFA Pre-ICU, SIRS Pre-ICU, qSOFA ICU, and SIRS ICU were 0.580, 0.566, 0.681 and 0.639 consecutively.
Conclusion: qSOFA is superior to SIRS for predicting mortality and length of stay in ICU 3 days.
Keyword: sepsis; SIRS; qSOFA; mortality; length of stay.

## PENDAHULUAN
Sepsis yaitu suatu disfungsi organ yang mengancam  jiwa  yang  disebabkan  oleh kelainan  regulasi  respon  host  terhadap infeksi 1 .  Sepsis  masih  menjadi  salah  satu penyebab kesakitan dan kematian pada pasien yang  menjalani  rawat  inap  di  rumah  sakit. Tingginya  biaya  perawatan  dan  pemulihan kualitas  hidup  setelahnya  membuat  sepsis menjadi  masalah  kesehatan  yang  besar. Kejadian  sepsis  sebesar  11.8%  di  Australia dan  Selandia  Baru,  14.6%  di  Prancis,  dan 27.1%  di  Britania  Raya 2 .  Penelitian  di  benua Asia  tahun  2009  pada  16  negara  termasuk Indonesia menunjukkan sepsis berat dan syok sepsis merupakan  10.9%  diagnosis  perawatan intensif  dengan  angka  kematian  mencapai 44.5% 3 .
Diagnosis  awal  sepsis  seringkali  sulit ditegakkan  karena  klinis  sepsis  yang  muncul sangat beragam, sehingga diperlukan pengenalan  guna  terapi  lebih  awal  untuk mencegah perburukan penyakit serta memprediksi outcome. Terdapat sistem penilaian yang digunakan untuk pasien sepsis seperti  kriteria  SIRS  ( Sistemic  Inflamatory Response  Syndrome )  dan  skor  qSOFA  ( quick
Sequential Organ Failure Assessment ).
Kriteria  SIRS  terdiri  dari  suhu  38°C  atau 36°C,  denyut  jantung  90x/menit,  laju pernapasan  20x/menit  dan  jumlah  leukosit 12.000/µL  atau  4.000/µL  atau  10% bentuk immature 4 . Skor qSOFA menggunakan tiga  kriteria  yaitu  tekanan  sistolik  ≤100 mmHg,  frekuensi  napas  ≥22x/menit  dan GCS15.  Kemunculan  skor  qSOFA ≥2  maka akan berisiko mengalami perburukan outcome kesehatan 1 .
Penelitian
Aryabiantara
et al . 5 menerangkan  validitas  qSOFA  sama  dengan
SOFA,  sehingga  untuk  alasan  efisiensi  dan efektivitas,  qSOFA  dapat  digunakan  untuk menggantikan skor SOFA dalam memprediksi angka kematian di ICU. Penelitian Churpek et al. 6 dan  Siddiqui et  al. 7 menunjukan  skor EWS  lebih  sensitif  dan  spesifik  dalam memprediksi  angka  kematian  di  ICU  pasien sepsis saat dibandingkan dengan skor qSOFA dan kriteria SIRS. Penelitian serupa mengenai hal  tersebut  di  Indonesia  masih  terbatas dilaporkan.  Hal  ini  mendorong  peneliti  untuk meneliti  lebih  lanjut  mengenai  kriteria  SIRS, skor  qSOFA,  dan  perbandingan  antara keduanya  dalam  memprediksi  mortalitas  dan lama  rawat  inap  pasien  sepsis  di  instalasi perawatan intensif.

## METODE
Penelitian ini merupakan studi penelitian  observasional  analitik.  Penelitian ini  dilakukan  di  RSUD  Dr  Moewardi Surakarta  pada  bulan  September-November 2018 dengan jumlah sampel 106 pasien sepsis dewasa  usia  18-60  tahun  dan  dirawat  di  ICU selama periode perawatan 1 Juli 2017-30 Juni 2018.  Pengumpulan  data  dilakukan  dengan membaca catatan rekam medis. Skor dihitung saat  akan  dirujuk  ke  ICU  (skor pre-icu )  dan 24  jam  setelah  masuk  ICU  (skor icu ). Penelitian  ini  menampilkan  penilaian  kriteria SIRS  dan  skor  qSOFA  dalam  memprediksi mortalitas  menggunakan chi-square  test lalu membandingkan  sensitivitas,  spesifisitas,  dan odds  ratio .  Penelitian  ini  menampilkan penilaian  kriteria  SIRS  dan  skor  qSOFA dalam memprediksi lama rawat inap menggunakan zero- truncated poisson regression  test lalu  dibandingan coeficient value dan pseudo-r  ratio .  Penelitian  ini  juga menampilkan  penilaian  diskriminasi  sistem
penilaian  terhadap  mortalitas  maupun  lama rawat  inap  dengan  cara  membuat  kurva receiver  operating  curve  (ROC  curve) dan membandingkan area  under  the  ROC  curve (AuROC) kriteria SIRS dan skor qSOFA.

## HASIL
Subjek  penelitian  memiliki  rata-rata usia  sebesar  45  tahun,  terdiri  dari  60  (57%) orang laki-laki dan 46 (43%) orang perempuan.  Berdasarkan  lama  rawat  inap pasien  di  instalasi  terapi  intensif,  diperoleh rata-rata sebesar 5 hari dan median 3 hari.
Tabel  2  menunjukan  Skor  qSOFA  Pre- ICU  dalam  memprediksi  mortalitas  memiliki sensitivitas  67.9%,  spesifisitas  50%, odds ratio 2.111  dan p= 0.120.  Skor  qSOFA  ICU dalam  memprediksi  mortalitas  memiliki sensitivitas  63.1%,  spesifisitas  77.3%, odds ratio 5.813  dan p= 0.001.  Kriteria  SIRS  Pre- ICU  dalam  memprediksi  mortalitas  memiliki sensitivitas 88.1%, spesifisitas 18.2%, akurasi 73%, odds ratio 1.644 dan p= 0.439. Kriteria
SIRS  ICU  dalam  memprediksi  mortalitas memiliki sensitifitas 84.5%, spesifisitas 40.9%, odds  ratio 3.781  dan p= 0.009.  Hasil penelitian  pada  tabel  2  menunjukan  dalam memprediksi mortalitas pasien sepsis, qSOFA memiliki  sensitivitas  sedang  dan  spesifisitas sedang, sedangkan SIRS memiliki sensitivitas tinggi namun spesifisitas rendah.
Perbandingan  nilai  diskriminasi  skor qSOFA  Pre-ICU,  SIRS  Pre-ICU,  qsofa  ICU, dan  SIRS  ICU  terhadap  mortalitas  dengan AuROC masing-masing sebesar 0.625, 0.503, 0.754, dan 0.644. Perbandingan nilai diskriminasi skor qSOFA Pre-ICU, SIRS Pre- ICU,qSOFA  ICU,  dan  SIRS  ICU  terhadap outcome lama  rawat  inap  di  ICU  3  hari dengan AuROC  masing-masing sebesar 0.603,  0.556,  0.681  dan  0.639.    Hasil penelitian  yang  ditampilkan  pada  gambar  1 dan  2  ini  menunjukan  skor  qSOFA  memiliki kemampuan diskriminasi lebih besar dibanding  skor  SIRS  dalam  memprediksi mortalitas  dan  lama  rawat  inap  pasien  sepsis di instalasi perawatan intensif. Tabel 1 Karakteristik Subjek Penelitian Karakteristik Semua (n= 106) Hidup (n=22) Meninggal (n=84) Usia, mean + SD (tahun) 45 + 11.7 44 + 11.9 48 + 10.7 Jenis Kelamin Laki-laki, n (%) 60 (57) 9 (41) 51 (61) Perempuan, n(%) 46 (43) 13 (59) 33 (39) Skor qSOFA Pre-ICU qSOFA 2, n(%) 38 (36) 11 (29) 27 (71) Pre-ICU qSOFA 2, n(%) 68 (64) 11 (16) 57 (84) ICU qSOFA 2, n(%) 48 (45) 17(35) 31 (65) ICU qSOFA 2, n(%) 58 (55) 5 (8) 53 (92) Kriteria SIRS Pre-ICU SIRS 2, n(%) 14 (13) 4 (29) 10 (79) Pre-ICU SIRS 2, n(%) 92 (87) 18 (20) 74 (80) ICU SIRS 2, n(%) 22 (21) 9 (41) 13 (59) ICU SIRS 2, n(%) 84 (79) 13 (15) 71 (85) Lama Rawat Inap di ICU (hari) Mean + SD 4.9 + 5.7 5.3 + 3.7 4.9 + 6.1 Median (IQR) 3.1 (1.3 - 6.4) 3.8 (3.1 - 7.7) 2.4 (1.6 - 6.3)
Penelitian  ini  juga  menilai  masing-masing skor qSOFA  dan  kriteria  SIRS  terhadap lama rawat  inap  dengan zero-truncated  poisson regression  test. Tabel  3  menunjukan  setiap peningkatan  skor  qSOFA  Pre-ICU,  terjadi penurunan logistik 0.022 hari lama rawat inap di  ICU  ( p= 0.696, pseudo  R-square =0.0002). Setiap  peningkatan  skor  qSOFA  ICU,  terjadi penurunan logistik 0.077 hari lama rawat inap di  ICU  ( p= 0.147, pseudo  R-square= 0.0027).
Setiap  peningkatan  kriteria  SIRS  Pre-ICU, terjadi  penurunan  logistik  0.131  hari  lama rawat  inap  di  ICU  ( p= 0.016, pseudo  R- square =0.0078).  Setiap  peningkatan  skor SIRS  ICU,  terjadi  penurunan  logistik  0.006 hari lama rawat inap di ICU ( p =0.909, pseudo r-square =0.0001).  Hasil  pada  tabel  3 menunjukan  kriteria  SIRS  signifikan  secara statistik  memprediksi  lama  rawat  inap  pasien sepsis di instalasi perawatan intensif.
Tabel 2 Perbandingan Skor qSOFA dan SIRS dalam Memprediksi Mortalitas Skor Sensitivitas Spesifisitas OR (95% CI) p-value qSOFA Pre-ICU 67.9% 50% 2.111 (0.814-5.475) 0.120 ICU 63.1% 77.3% 5.813 (1.952-17.309) 0.001 SIRS Pre-ICU 88.1% 18.2% 1.644 (0.462-5.849) 0.439 ICU 84.5% 40.9% 3.781 (1.343-10.648) 0.009 Tabel 3 Perbandingan Skor qSOFA dan SIRS dalam Memprediksi Lama Rawat Inap di ICU Skor Koefisien (95% CI) p-value Pseudo r-square qSOFA Pre-ICU -0.022  (-0.136 – 0.909) 0,696 0.0002 ICU -0.077 (-0.183 – -0.273) 0.147 0.0027 SIRS Pre-ICU -0.131 (-0,233 – -0.028) 0.013 0.0078 ICU -0.006 (-0.117 – 0.104) 0.909 0.0001
qSOFA Pre-ICU (0.625) SIRS Pre-ICU (0.503) Gambar 1 AuROC Skor qSOFA dan Kriteria SIRS terhadap Mortalitas SIRS ICU (0.644) qSOFA ICU (0.754)

## PEMBAHASAN
Hasil penelitian ini menunjukan  dalam memprediksi  mortalitas  pasien  sepsis,  skor qSOFA  baik  dinilai  saat  pre-ICU  maupun saat  di  ICU  memiliki  sensitivitas  rendah  dan spesifisitas  sedang,  sedangkan  kriteria  SIRS saat  pre-ICU  maupun  saat  di  ICU  memiliki sensitivitas  tinggi  namun  spesifisitas  sangat rendah.  Hasil  ini  serupa  dengan  penelitian Fernando, et  al . 8 yang  menunjukan  skor qSOFA  memiliki  sensitivitas  60.8%  dan spesifisitas 72%, serta kriteria SIRS memiliki sensitivitas 88.1% dan spesifisitas 25.8%.
Nilai diskriminasi suatu sistem penilaian dapat menggunakan Area di bawah ROC  disebut Area  Under  the  ROC  Curve (AuROC). Semakin  besar  nilai AuROC suatu sistem  penilaian  maka  semakin  besar kemampuan diskriminasinya. Hasil penelitian ini  menunjukan  skor  qSOFA  memiliki kemampuan  diskriminasi  terhadap  mortalitas lebih besar dibanding kriteria SIRS. Penelitian  sebelumnya  menyatakan  qSOFA lebih baik dibandingkan SIRS untuk memprediksi  kematian  dalam  rumah  sakit 6 . Namun qSOFA memiliki keterbatasan sebagai prediktor pada populasi dengan risiko tinggi, sebuah studi menunjukan hampir
setengah  pasien  infeksi  tetap  dalam  status qSOFA-negatif  (2)  hingga  waktu  ditransfer ke ruang terapi intensif 6 . Selain itu, penilaian skor  qSOFA  pada  pasien  ICU  dapat dipengaruhi  oleh  penggunaan  peralatan penyokong  organ  yang  dapat  mempengaruhi kesadaran, laju pernafasan, dan tekanan darah sistolik pasien sehingga mengurangi ketepatan skor qSOFA yang diperoleh 8 . Hasil penelitian ini menujukan hubungan  skor  qSOFA  Pre-ICU  atau  kriteria SIRS  Pre-ICU  tidak  signifikan  terhadap kejadian  kematian  dengan  nilai  kemaknaan masing-masing  0.120  dan  0.439.  Hasil  ini serupa  dengan  penelitian  sebelumnya  yang menjelaskan hubungan antara masing-masing skor qSOFA pre-ICU atau kriteria SIRS pre- ICU dengan kejadian kematian tidak signifikan 10 . Hal tersebut dapat terjadi karena dokter  mendeteksi  tanda  infeksi  berat  tidak hanya  berdasarkan  abnormalitas  tanda  vital seperti  pada  komponen  qSOFA,  tetapi  juga melihat dari diagnosis klinis, sumber infeksi, dugaan organisme penyebab, dan komorbiditas  pasien,  sehingga  dokter  sudah mengetahui risiko terjadinya perubahan klinis sebelum  skor  qSOFA  dinyatakan  positif 8 . Penelitian Nakayama, et al. 10 juga
qSOFA ICU (0.681) SIRS ICU (0.639)
Gambar 2. AuROC Skor qSOFA dan Kriteria SIRS terhadap Lama Rawat Inap ICU  3 hari
qSOFA Pre-ICU (0.603) SIRS Pre-ICU (0.556)
menambahkan  keadaan  atau  karakeristik pasien yang risiko kematiannya sulit diperkirakan  menggunakan  skor  qSOFA yaitu  keganasan  hematologi,  imunosupresi, infeksi aliran darah, dan infeksi Staphylococcus  aureus ,  sehingga  riwayat komorbid  juga  menjadi  acuan  dokter  untuk mempertimbangkan  transfer  ICU  sebelum skor  qSOFA  berubah  positif.  Penelitian  ini juga  menyebutkan  pasien  sepsis  yang meninggal  dengan  skor  qSOFA  negatif setidaknya  memiliki  minimal  satu  komorbid penyakit atau kondisi kronik.
Hasil penelitian mengenai perbandingan nilai diskriminasi skor terhadap outcome lama  rawat  inap  ICU  3  hari menunjukan skor qSOFA memiliki kemampuan diskriminasi lebih besar dibanding  kriteria  SIRS.  Hasil  penelitian  ini berbeda  dengan  penelitian  yang  dilakukan Raith, et al . 11 yang menunjukan perbandingan nilai  diskriminasi  skor  qSOFA  dan  kriteria SIRS terhadap lama rawat inap ICU   3 hari yairu AuROC masing-masing  sebesar  0.606 dan  0.609.  Hal  ini  kemungkinan  terjadi karena  jumlah  subjek  penelitian  sedikit dibandingkan penelitian sebelumnya, kemampuan  sumber  daya  manusia,  dan fasilitas peralatan pendukung dalam perawatan intensif yang berbeda.
Hasil  penelitian  mengenai  sistem penilaian  terhadap lama  rawat  inap  pasien  di ICU  dengan  analisis  regresi  didapatkan  data setiap  peningkatan  skor  qSOFA  maupun kriteria  SIRS,  terjadi  penurunan  logistik jumlah  hari  rawat  inap  di  instalasi  terapi intensif, namun hanya kriteria SIRS Pre-ICU yang  menunjukan  hubungan  yang  signifikan. Hasil ini berbeda dengan penelitian Shiddiqui et  al 7 .  yang  menunjukan  adanya  peningkatan secara  logistik  jumlah  hari  rawat  inap  di instalasi  terapi  intensif  setiap  peningkatan skor  qSOFA  maupun  kriteria  SIRS.  Hal  ini dapat  terjadi  karena  adanya  berbagai  faktor seperti  perbedaan  sumber  daya  manusia, fasilitas  perawatan,  serta  kondisi  keparahan
subjek  penelitian  yang  berpengaruh  dalam outcome yang muncul.
Keterbatasan  dalam  penelitian  ini adalah  penelitian  hanya  terpusat  pada  satu tempat dengan subjek penelitian yang sedikit, pengambilan  data  retrospektif terkadang  data kurang  lengkap,  serta  tidak  menggunakan kriteria  seragam  untuk  penerimaan  pasien  ke instalasi perawatan intensif.

## KESIMPULAN
Dalam  memprediksi  mortalitas  pasien sepsis  yang  dirawat  di  ICU    RSUD  Dr Moewardi,  skor  qSOFA  memiliki  sensitivitas rendah  dan  spesifisitas  sedang,  sedangkan kriteria  SIRS  memiliki  sensitivitas  tinggi namun  spesifisitas  rendah.  Namun,  skor qSOFA  memiliki  kemampuan  diskriminasi terhadap  mortalitas  maupun  lama  rawat  inap ICU    3  hari  lebih  besar  dibanding  kriteria SIRS.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Singer  M,  et  al . The  third  international consensus  definitions  for  sepsis  and  septic shock. JAMA 2016; 315(8):801–810.
2. Álvaro-Meca A, et al. Epidemiological trends of  sepsis  in  the  twenty-first  century  (2000- 2013):  An  analysis  of  incidence,  mortality, and  associated  costs  in  Spain.  Population Health Metrics 2018; 16(1):1–11.
3. Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia (Kemenkes RI). Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor HK.01.07/MENKES/342/2017. Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran Tata Laksana  Sepsis  2017.  Jakarta:Kemenkes RI;2017.
4. Kaukonen  K,  et  al.  Systemic  Inflammatory Response  Syndrome  Criteria  in  Defining Severe  Sepsis,  NEJM  2015;  372(17):1629– 1638.
5. Aryabiantara  I,  et  al . Comparative  Validity Sequential  Scoring  System  Organ  Failure Assesment  (SOFA)  and  Quick  Sequential Organ  Failure  Assessment  (qSOFA)  on Estimating  Mortality  for  Patients  Treated  in the  Intensive  Care  Unit  of  Sanglah  General Hospital.  Journal  of  Anesthesia    Clinical Research 2017; 8(5):1–5.
6. Churpek MM, et al. qSOFA, SIRS, and Early Warning  Scores  for  Detecting  Clinical Deterioration in Infected Patients Outside the ICU.  American  Journal  of  Respiratory  And Critical Care Medicine 2016;195(7):1–40.
7. Siddiqui  S,  et  al.  A  comparison  of  pre  ICU admission  SIRS,  EWS  and  q  SOFA  scores for predicting mortality and length of stay in ICU.  Journal  of  Critical  Care  2017;  41:191– 193.
8. Fernando  SM,  et  al.  Prognostic  Accuracy  of the Quick Sequential Organ Failure Assessment  for  Mortality  in  Patients  With Suspected  Infection: A  Systematic  Review and Meta-analysis. Ann Intern Med
2018;168(4):266–275. 9. Serafim  R,  et  al.  Comparison  of  the  Quick- SOFA  and  Systemic  Inflammatory  Response Syndrome  Criteria  for  the  Diagnosis  of Sepsis  and  Prediction  of  Mortality:  A Systematic Review and Meta-Analysis. Chest 2018;153(3):646–655.
10. Nakayama  I,  et  al.  Mortality  and  detailed characteristics  of  pre-ICU  qSOFA-negative patients with suspected sepsis: an observational  study.  Ann  Intensive  Care
2018;8:44.
11. Raith  EP,  et  al.  Prognostic  accuracy  of  the SOFA score, SIRS criteria, and qSOFA score for  in-hospital  mortality  among  adults  with suspected  infection  admitted  to  the  intensive care unit. JAMA 2017; 317(3):290–300.