## Faktor-Faktor  Yang  Berhubungan  Dengan Luaran  Klinis  Asam  Valproat  Pada  Epilepsi Pediatri
Factors  Related  To  Clinical  Outcome  Of  Valproic  Acid  In  Pediatric Epilepsy
Dewi Latifatul Ilma * , Nialiana Endah Endriastuti, Masita Wulandari Suryoputri
Jurusan Farmasi, Fakultas Ilmu-Ilmu Kesehatan, Universitas Jenderal Soedirman
*Email: dewilatifatulilma@unsoed.ac.id

## Abstrak
Epilepsi  merupakan  penyakit  kronis  dengan  prevalensi  tinggi  pada  pediatrik. Salah  satu  obat  anti  epilepsi  yang  banyak  diresepkan  pada  pediatrik  adalah asam valproat. Luaran klinis utama pengobatan anti epilepsi adalah tercapainya periode bebas kejang. Tercapainya luaran klinis epilepsi sulit diprediksi karena dipengaruhi  oleh  banyak  faktor.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  menganalisis faktor-faktor  yang  berhubungan  dengan  luaran  klinis  pasien  epilepsi  pediatrik yang  menggunakan  asam  valproat.  Pengambilan  data  dilakukan  melalui wawancara  kepada  orangtua/wali  pasien.  Epilepsi  dikatakan  terkontrol  jika tercapai  periode  bebas  kejang  ≥6  bulan  selama  menggunakan  asam  valproat. Analisis  data  dilakukan  dengan  uji  chi  square  atau  uji  Fisher,  dilanjutkan dengan  uji  regresi  logistik  binomial.  Pasien  pada  penelitian  ini  berjumlah  39 pasien.  Sebagian  besar  pasien  pediatri  (64.1%)  yang  menggunakan  terapi asam  valproat  memiliki  epilepsi  yang  terkontrol,  dengan  20  pasien  (51.3%) menggunakan  monoterapi  asam  valproat.  Faktor  yang  berhubungan  dengan luaran  klinis  pasien  adalah    jumlah  obat  antiepilepsi  yang  digunakan  (p-value <0.05).  Meskipun  demikian,  epilepsi  yang  tidak  terkontrol  dapat  menjadi penyebab pasien diberikan politerapi.
Kata Kunci: epilepsi pediari, asam valproat, luaran klinis

## Abstract
Epilepsy  is  a  chronic  disease  with  high  prevalence  in  pediatrics.  One  of  the most  widely  prescribed  antiepileptic  drugs  in  pediatrics  is  valproic  acid.  The main  clinical  outcome  of  antiepileptic  treatment  is  achieving  a  seizure-free period.  The  achievement  of  this  outcome  is  difficult  to  predict  because  it  is influenced  by  many  factors.  This  study  aims  to  analyze  the  factors  associated with the clinical outcome of pediatric epilepsy patients using valproic acid. Data were collected through interviews with the patient's parents/guardians. Epilepsy is  controlled  if  a  seizure-free  period  of  ≥6  months  was  achieved  while  using valproic acid. Data analysis was performed using the chi-square test or Fisher's

## Artikel Penelitian
test,  followed  by  a  binomial  logistic  regression  test.  There  were  39  patients  in this  study.  Most  of  the  pediatric  patients  (64.1%)  taking  valproic  acid  therapy had  controlled  epilepsy,  with  20  patients  (51.3%)  taking  valproic  acid monotherapy. The factor associated with the patient's clinical outcome was the number  of  antiepileptic  drugs  used  (p-value  <0.05).  However,  uncontrolled epilepsy may be the reason for patients being treated with polytherapy.
Keywords: pediatric epilepsy, valproic acid, clinical outcome

## PENDAHULUAN
Epilepsi  merupakan  penyakit  kronis  yang  menyerang  otak  pada  segala  usia. Sekitar  50 juta  orang di  dunia  menderita  epilepsi,  menjadikan  epilepsi sebagai beban  bagi  pelayanan  kesehatan  (WHO,  2019).  Sebanyak  1-2%  populasi pediatri  menderita  epilepsi  sehingga  epilepsi  merupakan  salah  satu  penyakit yang  paling  umum  didiagnosis  pada  pediatri  (Knupp,  Koh  and  Park,  2012). Prevalensi  kasus  epilepsi  pada  pediatrik  di  Indonesia  diperkirakan  sekitar  40- 50%.  Prevelensi  ini  didasarkan  pada  paling  sedikit  jumlah  kasus  sebanyak 700.000-1.400.000  kasus  dengan  pertambahan  70.000  kasus  baru  setiap  tahun (Perdossi, 2014). Sebagian besar epilepsi pada pediatri di Indonesia terjadi pada usia  1-5  tahun  (42%),  dengan  permulaan  onset  pada  usia  <1  tahun  (46%) (Suwarba, 2016).
Pengobatan  epilepsi  merupakan  pengobatan  jangka  panjang  dengan  luaran klinis  utama  tercapainya  periode  bebas  kejang  tanpa  efek  samping  yang  tidak dapat  ditoleransi (Glauser et  al., 2013; Halford  and Edwards, 2020).  Obat anti epilepsi (OAE) yang paling banyak diresepkan adalah asam valproat, termasuk untuk  epilepsi  pada  pediatri.  Asam  valproat  diketahui  memiliki  spektrum antikonvulsan paling luas dibandingkan OAE yang lain. Efektivitasnya terbukti pada berbagai tipe kejang dan sindrom epilepsi (Romoli et al., 2018).
Berbagai penelitian terkait luaran klinis pasien epilepsi menunjukkan hasil yang berbeda.  Penelitian  Niriayo  et  al.  (2018)  menunjukkan  bahwa  lebih  dari  50% pasien  epilepsi  tetap  mengalami  kekambuhan  kejang,  meskipun  dengan penggunaan  OAE  yang  optimal.  Buruknya  kontrol  terhadap  epilepsi  dapat menyebabkan  resiko  tinggi  hingga  menyebabkan  kematian  akibat  status epileptikus,  sudden  unexpected  death  in  epilepsy  (SUDEP),  dan  cedera  yang tidak  disengaja  (Jang  et  al.,  2018).  Hasil  ini  berbeda  dari  penelitian  lain  yang menyatakan  bahwa  sebagian  besar  pasien  (75.7%)  mendapatkan  keberhasilan terapi  setelah  menggunakan  OAE  (Andrianti,  Gunawan  and  Hoesin,  2016). Perbedaan  hasil  ini  menunjukkan  bahwa  banyak  faktor  yang  dapat mempengaruhi  luaran  klinis  dari  penggunaan  OAE  (Obiako  et  al.,  2014; Nakashima et al., 2015; Niriayo et al., 2018). Faktor-faktor yang telah diketahui berpengaruh terhadap luaran klinis adalah kepatuhan terapi, pendidikan pasien, dukungan  dari  keluarga,  frekuensi  kejang  sebelum  terapi  >10  kali,  status epileptikus,  defisit  neurologis,  kelainan  neurologis  penyerta,  dan  pemberian antiepilepsi  yang  terlambat  (Obiako  et  al.,  2014;  Triono  and  Herini,  2016; Niriayo et al., 2018).
Penilaian terhadap luaran klinis epilepsi dan faktor-faktor yang mempengaruhinya  penting  dilakukan  untuk  mengembangkan  strategi  terapi, sehingga  penyebab  tidak  terkontrolnya  epilepsi  pasien  dapat  diidentifikasi (Niriayo  et  al.,  2018).  Sepengetahuan  peneliti,  penelitian  terkait  faktor-faktor yang  mempengaruhi  luaran  klinis  pasien  epilepsi  masih  terbatas  di  Indonesia, khususnya  yang  spesifik  tentang  asam  valproat.  Berdasarkan  hal  tersebut, penelitian  ini  bertujuan  untuk  menganalisis  faktor-faktor  yang  berhubungan dengan luaran klinis pasien epilepsi pediatrik yang menggunakan asam valproat.

## BAHAN DAN METODE

## Desain dan Partisipan Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional  deskriptif  dengan  teknik pengambilan  data  secara  total  sampling  selama  2  bulan  (Juni-Juli  2020)  pada pasien  yang  memenuhi  kriteria inklusi dan  eksklusi.  Kriteria inklusi  penelitian ini  adalah  pasien  pediatrik  yang  berusia  0-18  tahun  dengan  diagnosis  epilepsi, menggunakan  terapi  asam  valproat  selama  minimal  6  bulan,  serta  bersedia mengikuti  penelitian  hingga  selesai  dibuktikan  dengan  persetujuan  dalam mengisi informed  consent untuk orangtua/wali  pasien  dan assent untuk pasien. Kriteria  eksklusinya  yaitu  pasien  yang  tidak  memiliki  data  lengkap  (jenis kelamin,  usia,  pendidikan  orang  tua,  obat  antiepilepsi  yang  digunakan, keraturan minum obat, lama terapi asam valproat, dan luaran klinis).

## Prosedur Pengumpulan Data
Proses  pengambilan  data  diawali  dengan  menyebarkan  googleform  secara daring kepada anggota Komunitas Epilepsi Indonesia. Penyebaran data melalui googleform dilakukan untuk menyaring pasien yang memenuhi kriteria inklusi. Selanjutnya  dilakukan  wawancara  melalui  telepon  berdasarkan  daftar pertanyaan  yang sesuai dengan  case report form  (crf)  untuk memperoleh data berupa jenis kelamin, usia, pendidikan orang tua, jenis epilepsi, obat antiepilepsi (OAE)  yang  digunakan,  tipe  epilepsi,  keraturan  minum  obat,  lama terapi  asam valproat, dan luaran klinis. Wawancara dilakukan kepada orangtua/wali pasien. Validasi data pasien dilakukan melalui triangulasi sumber data dengan meminta orangtua/wali  pasien  menunjukkan  bukti  berupa  foto  OAE  yang  digunakan, resep/etiket  obat  yang  diresepkan  oleh  dokter,  dan/atau  catatan  perkembangan penyakit epilepsi pasien.

## Analisis Data
Analisis  data  dilakukan  secara  statistik  untuk  melihat  hubungan  faktor-faktor berupa  jenis  kelamin,  usia,  pendidikan  orang  tua,  jumlah  obat  epilepsi (monoterapi/politerapi), keteraturan minum obat, dan lama terapi asam valproat dengan  luaran  klinis  pasien.  Faktor  jenis  kelamin  dibagi  menjadi  laki-laki  dan perempuan, usia dibagi menjadi ≤12 tahun dan >12 tahun, pendidikan orangtua meliputi  pendidikan  dasar  (sekolah  dasar-sekolah  menengah  pertama-sekolah menengah atas/kejuruan) dan pendidikan tinggi (diploma-strata 2), jumlah obat
antiepilepsi meliputi monoterapi (terapi hanya menggunakan asam valproat) dan politerapi  (terapi  menggunakan  asam  valproat  dan  OAE  lain  yang  digunakan secara kombinasi), serta lama terapi asam valproat yaitu <2 tahun dan ≥2 tahun. Variabel  lain  yaitu  keteraturan  minum  obat  didasarkan  pada  pernyataan  dari orangtua/wali  yang  diwawancarai  bahwa  pasien  rutin  mengkonsumsi  OAE sesuai aturan dan dosis penggunaan yang diresepkan oleh dokter. Luaran klinis pasien  yaitu  epilepsi  pasien  terkontrol  jika  periode  bebas  kejang  ≥6  bulan selama menggunakan asam valproat, dan tidak terkontrol jika pasien mengalami serangan kejang dalam 6 bulan selama menggunakan asam valproat. Hubungan masing-masing  faktor  terhadap  luaran  klinis  dianalisis  menggunakan  uji  chi square. Faktor-faktor yang tidak memenuhi persyaratan uji chi square dianalisis dengan  uji  Fisher.  Analisis  uji  chi  square  dilakukan  untuk  mengetahui hubungan  antara  faktor-faktor  jenis  kelamin,  jumlah  OAE,  lama  terapi  asam valproat,  dan  pendidikan  orang tua  dengan luaran  klinis  pasien.  Sedangkan  uji Fisher  dilakukan  untuk  menganalisis  faktor  usia  dan  keteraturan  minum  obat. Selanjutnya  dilakukan  analisis  multivariat  dengan  uji  regresi  logistik  binomial untuk  faktor-faktor  yang  memiliki  nilai  p-value  <0.25  yaitu  jumlah  OAE, keteraturan minum obat, dan lama terapi asam valproat. Hasil analisis dikatakan signifikan jika p-value <0.05.

## Etika Penelitian
Pengambilan  data  penelitian  pada  Komunitas  Epilepsi  Indonesia  berdasarkan persetujuan dari pendiri Komunitas Epilepsi Indonesia. Penelitian ini telah lolos uji  etik  dari  Komite  Etik  Penelitian  Kesehatan  (KEPK)  Fakultas  Ilmu-Ilmu Kesehatan  Universitas  Jenderal  Soedirman  dengan  nomor  registrasi 100/EC/KEPK/V/2020.  Seluruh  orangtua/wali  dan  pasien  yang  berpartisipasi dalam  penelitian  ini  telah  memberikan  persetujuan  dalam  bentuk  informed consent dan assent.

## HASIL

## Gambaran Karakteristik Pasien
Pasien  pediatrik  yang  diikutsertakan  pada  penelitian  ini  berjumlah  39  pasien. Karakteristik  pasien  dikelompokkan  berdasarkan  usia,  jenis  kelamin, pendidikan orang tua, jumlah obat antiepilepsi (OAE), keteraturan minum obat, lama terapi asam valproat,  luaran klinis, dan tipe epilepsi. Karakteristik pasien dicantumkan pada tabel I.
Tabel I. menunjukkan bahwa pasien paling banyak berusia ≤12 tahun yaitu 37 pasien  (94.9%)  dengan  rata-rata  usia  5  ±  4  tahun.  Jenis  kelamin  yang mendominasi  yaitu  jenis  kelamin  perempuan  sebanyak  20  pasien  (51.3%). Sebagian  besar  orangtua  pasien  berpendidikan  dasar  dari  sekolah  dasar  (SD) hingga sekolah menengah atas/kejuruan (SMA/SMK) yaitu sebanyak 17 pasien (43.6%). Pasien yang mendapatkan monoterapi sebanyak 25 pasien (64.1%) dan politerapi sebanyak 14 pasien (35.9%). Kombinasi OAE yang digunakan adalah kombinasi  asam  valproat  dengan  fenitoin,  fenobarbital,  gabapentin, karbamazepin, klobazam, lamotrigin, levitiracetam, gabapentin atau topiramat.
Tabel I. Karakteristik Pasien Karakteristik Jumlah Persentase (%) Usia (tahun) ≤12 37 94.9 >12 2 5.1 Rata-rata 5 ± 4 Jenis Kelamin Laki-laki 19 48.7 Perempuan 20 51.3 Pendidikan orang tua Pendidikan dasar (SD-SMA/SMK) 17 43.6 Pendidikan tinggi (Diploma-S2) 12 56.4 Jumlah Obat Antiepilepsi (OAE) Monoterapi 25 64.1 Politerapi 14 35.9 Keteraturan Minum Obat Ya 32 82.1 Tidak 7 17.9 Lama Terapi Asam Valproat (tahun) <2 20 51.3 ≥2 19 48.7 Rata-rata 3.35 ± 3.67 Luaran Klinis Epilepsi terkontrol 25 64.1 Epilepsi tidak terkontrol 14 35.9 Tipe Epilepsi Tidak tahu 20 51.3 Umum 13 33.3 Parsial-Fokal 5 12.8 Sindrom Ohtahara 1 2.6 Keterangan.  SD : Sekolah Dasar, SMA : Sekolah Menengah Atas, SMK: Sekolah Menengah Kejuruan, S2: Strata 2
Luaran klinis yaitu epilepsi terkontrol jika periode bebas kejang ≥6 bulan selama menggunakan asam valproat, dan tidak terkontrol jika pasien mengalami serangan kejang dalam 6 bulan selama menggunakan asam valproat
Politerapi  dengan  2  kombinasi  OAE  digunakan  oleh  9  pasien  yaitu  masing- masing  2  pasien  menggunakan  kombinasi  asam  valproat  dengan  fenitoin, kombinasi  asam  valproat  dan  karbamazepin  oleh  3  pasien,  kombinasi  asam valproat  dengan  fenobarbital,  gabapentin,  klobazam  atau  lamotrigin  oleh masing-masing 1 pasien. Politerapi dengan 3 kombinasi OAE digunakan oleh 5 pasien dengan rincian 2 pasien mengkombinasikan asam valproat, fenobarbital,
dan  fenitoin,  sedangkan  masing-masing  1  pasien  mengkombinasikan  asam valproat  dengan  fenitoin  dan  karbamazepin,  atau  asam  valproat  dengan levitiracetam  dan  topiramat,  atau  asam  valproat  dengan  topiramat  dan karbamazepin.
Karakteristik pasien lain yaitu terkait keteraturan minum obat, lama terapi asam valproat,  luaran  klinis,  dan  tipe  epilepsi.  Keteraturan  minum  obat  pasien didasarkan  pada  pernyataan  responden  ketika  dilakukan  wawancara  yaitu responden  menyatakan  bahwa  OAE  selalu  diminum  secara  rutin  oleh  pasien. Jumlah  pasien  yang  teratur  mengkonsumi  OAE  sebanyak  32  pasien  (82.1%). Terkait  dengan  lama  terapi,  sebagian  besar  pasien  yaitu  20  pasien  (51.3%) menggunakan  asam  valproat  durasi    <2  tahun  dengan  rata-rata  3.35  ±  3.67 tahun.  Epilepsi  pasien  sebagian  besar  terkontrol  yaitu  sebanyak  25  pasien (64.1%)  mengalami  periode  bebas  kejang  ≥6  bulan.  Tetapi,  sebagian  besar responden  tidak  mengetahui  jenis  epilepsi  yang  dialami  pasien  dan  hanya  19 pasien (48.7%)  yang tipe  epilepsinya diketahui,  yaitu epilepsi umum sebanyak 13  pasien  (33.3%),  parsial-fokal  sebanyak  5  pasien  (12.8%),  dan  Sindorm Ohtahara sebanyak 1 pasien (2.6%).
Analisis Faktor-Faktor yang Berhubungan dengan Luaran Klinis
Faktor-faktor  yang  diduga  berhubungan  dengan  luaran  klinis  yaitu jenis kelamin,  jumlah  OAE,  lama  terapi  asam  valproat,  dan  pendidikan  orang  tua , masing-masing dianalisis menggunakan uji chi square karena data berupa data kategori. Beberapa faktor seperti usia dan keteraturan minum obat tidak memenuhi  syarat  uji chi square karena berdasarkan analisis, terdapat data dengan  frekuensi  harapan  yang  kurang  dari  5.  Faktor  yang  tidak memenuhi  persyaratan  uji  chi  square  dianalisis  dengan  uji  Fisher. Hubungan  dikatakan  signifikan  jika  nilai  p<0.05..  Hasil  uji  chi  square dan uji Fisher tercantum pada tabel II.
Berdasarkan  hasil  uji  statistik,  diketahui  bahwa  faktor  yang  terkait  secara signifikan  dengan  luaran  klinis  pasien  yaitu  jumlah  OAE  yang  digunakan  (p- value: 0.006). Sementara faktor-faktor lain yaitu usia, jenis kelamin, keteraturan minum  obat,  lama  terapi  asam  valproat,  dan  pendidikan  orangtua  tidak berhubungan secara signifikan dengan luaran klinis pasien (p-value:  > 0.05).
Hasil analisis faktor-faktor yang dilakukan secara independen menggunakan uji chi  square  dan  fisher  merupakan  dasar  dalam  melakukan  uji  regresi  logistik binomial.  Faktor-faktor  yang  diuji  menggunakan  uji  regresi  logistik  binomial adalah  faktor-faktor  yang  memiliki  nilai  p-value  <0.25,  yaitu  jumlah  OAE, keteraturan  minum  obat,  dan  lama  terapi  asam  valproat.  Usia  pasien  tidak diikutsertakan  dalam  uji  regresi  logistik  binomial  karena  adanya  data  yang bernilai 0, sehingga nilai 95% CI tidak dapat dihitung. Hasil uji regresi logistik binomial dapat dilihat pada tabel III.
Tabel II. Analisis Faktor-Faktor yang Berhubungan dengan Luaran Klinis (N=39)
Faktor-Faktor Luaran Klinis p-value Epilepsi Tidak Terkontrol Epilepsi Terkontrol N (%) N (%) Usia (tahun) ≤12 12 (30.8%) 25 (64.1%) 0.123 † >12 2 (5.1%) 0 Jenis Kelamin Laki-laki 6 (15.4%) 13 (33.5%) 0.584 Perempuan 8 (20.5%) 12 (30.8%) Jumlah OAE Monoterapi 5(12.8%) 20 (51.3%) 0.006* Politerapi 9 (23.1%) 5 (12.8%) Keteraturan Minum Obat Ya 10 (25.6%) 22 (56.4%) 0.225 † Tidak 4 (10.3%) 3 (7.7%) Lama Terapi Asam Valproat (tahun) <2 5 (12.8%) 15 (38.5%) 0.143 ≥2 9 (23.1%) 10 (25.6%) Pendidikan Orang Tua Pendidikan dasar 5 (12.8%) 11 (28.2%) 0.945 Pendidikan tinggi 9 (23.1%) 14 (35.9%) Keterangan. *: p-value <0.05, † : uji Fisher
Tabel III. Hasil Uji Regresi Logistik Binomial (N=39)
Karakteristik Luaran Klinis OR (95%CI) p-value Epilepsi Tidak Terkontrol Epilepsi Terkontrol N (%) N (%) Jumlah OAE Monoterapi 5(12.8%) 20 (51.3%) 0.168 (0.032-0.876) 0.034* Politerapi 9 (23.1%) 5 (12.8%) Keteraturan Minum Obat Ya 10 (25.6%) 22 (56.4%) 0.468 (0.071-3.077) 0.430 Tidak 4 (10.3%) 3 (7.7%) Lama Terapi Asam Valproat (tahun) <2 5 (12.8%) 15 (38.5%) 0.796 (0.156-4.072) 0.784 ≥2 9 (23.1%) 10 (25.6%) Keterangan. *: p-value <0.05
Uji  menggunakan  regresi  logistik  binomial,  diperoleh  hasil  bahwa  faktor  yang secara signifikan paling berhubungan dengan luaran klinis pasien adalah jumlah
OAE yang digunakan (OR: 0.168, 95% CI:0.032-0.876). Sebagian besar pasien pediatri  (64.1%)  yang  menggunakan  terapi  asam  valproat  memiliki  epilepsi yang  terkontrol,  dengan  20  pasien  (51.3%)  menggunakan  monoterapi  asam valproat..

## PEMBAHASAN
Asam  valproat  telah  digunakan  secara  luas  sebagai  pengobatan  epilepsi  pada pediatri.  Rekomendasi  penggunaan  asam  valproat  pada  pediatrik  yaitu  untuk tipe epilepsi umum dan parsial-fokal (Glauser et al.,  2013). Tipe epilepsi  yang diketahui diderita oleh pasien pada penelitian ini adalah epilepsi umum (33.3%) dan parsial-fokal (12.8%). Terdapat 1 pasien  (2.6%) yang  mengalami Sindrom Ohtahara.  Sindrom  Ohtahara  atau  early  infantile  epileptic  encephalopathy (IEEE)  adalah  kelaianan  neurologi  terkait  usia  yang  terjadi  di  otak,  ditandai dengan  hilangnya  fungsi  neurologi  secara  progresif,  electroencephalographic abnormal, dan kejang. Pasien dengan Sindrome Ohtahara dapat diterapi dengan asam valproat (Nariai, Duberstein and Shinnar, 2018)
Parameter  keberhasilan  terapi  pada  pasien  epilepsi  dinilai  dari  tercapainya periode  bebas  kejang  yang  terkait  dengan  peningkatan  kualitas  hidup  pasien (Niriayo  et  al.,  2018; Halford  and Edwards,  2020).  Tercapainya  periode  bebas kejang  dalam  6  bulan  terapi  merupakan  penanda  yang  baik  terhadap  respon jangka  panjang  dari  OAE  (Xia,  Ou  and  Pan,  2017).  Pada  penelitian  ini, sebanyak 20 pasien (51.3%) menunjukkan luaran klinis epilepsi yang terkontrol berdasarkan  pengamatan  periode  bebas  kejang  minimal  selama  6  bulan  ketika menggunakan  asam  valproat.  Terdapat  perbedaan  hasil  terkait  resiko kekambuhan  kejang  pada pasien  dengan  periode  bebas  kejang selama 6 bulan. Penelitian Bonnett et al. (2010) menemukan bahwa terdapat resiko kekambuhan kejang  <20%  dalam  kurun  waktu  12  bulan  sejak  tercapainya  periode  bebas kejang selama 6 bulan, sedangkan pada tahun 2017, Bonnett et al. menyatakan bahwa resikonya meningkat menjadi >20%. Meskipun demikian, periode bebas kejang selama 6 bulan dapat dijadikan dasar untuk menilai bahwa luaran klinis pasien epilepsi terkontrol.
Penelitian ini menunjukkan bahwa faktor-faktor yang tidak berhubungan secara signifikan  (p-value  >0.05)  dengan  luaran  klinis  pasien  adalah  usia,  jenis kelamin,  pendidikan  orang  tua,  keteraturan  minum  obat  dan  lama  terapi  asam valproat.  Terkait  faktor  usia  dan  jenis  kelamin,  Arhan  et  al.  (2010)  juga menyatakan  bahwa  tidak  ada  hubungan  antara  faktor  usia  dan  jenis  kelamin dengan luaran klinis pada pasien epilepsi pediatri. Pasien epilepsi pediatri pada penelitian  Arhan  et  al.  (2010)  lebih  banyak  berjenis  kelamin  pria  dengan  usia mendominasi ≤12 tahun. Hasil ini berbeda dengan penelitian yang kami lakukan yaitu  jumlah  pasien  perempuan  lebih  banyak  (51.3%)  dibanding  pria  (48.7%), tetapi  dengan  hasil  usia  yang  serupa  yaitu  didominasi  oleh  usia  ≤12  tahun (94.9%).  Pediatri  rentan  mengalami  epilepsi  karena  belum  optimalnya perkembangan  sistem  saraf  pusat,  tetapi  secara  bersamaan  refrakter  terhadap konsekuensi terjadinya serangan akut kejang (Minardi et al., 2019). Sedangkan perbedaan hasil dapat disebabkan oleh populasi penelitian yang berbeda.
Tingkat  pendidikan  orang  tua  tidak  signifikan  behubungan  dengan  dengan luaran  klinis  pasien  (p=0,804),  tetapi  pasien  dengan  orangtua  yang  memiliki pendidikan  tinggi,  luaran  klinisnya  lebih  banyak  yang  terkontrol  (35.9%) dibanding  dengan  orangtua  yang  hanya  berpendidikan  dasar  (28.2%). Pendidikan  tinggi  seseorang  berhubungan  dengan  semakin  luasnya  tingkat wawasan dan pengetahuan. Pada orang tua yang memiliki anak yang menderita epilepsi, dibutuhkan tingkat pengetahuan, pemahaman, dan kesadaran diri untuk mencari  informasi  sehingga  dapat  memperbaiki  respon  terhadap  penyakit epilepsi  yang  pada  akhirnya  diharapkan  dapat  mencapai  target  keberhasilan terapi (Hagemann et al., 2016).
Jumlah  pasien  yang  menyatakan  rutin  mengkonsumi  OAE  sebanyak  32 pasien (82.1%),  tetapi  hanya  10  pasien  (25.6%)  yang  epilepsinya  terkontrol. Pengukuran  keteraturan  minum  obat  hanya  berdasarkan  pernyataan  dari orangtua/wali  yang  diwawancara  sehingga  akan  sulit  dilakukan  perbandingan dengan  data penelitian yang ada. Keteraturan minum obat  dalam penelitian  ini berbeda  dengan  pengukuran  kepatuhan.  Untuk  menghindari  bias  dalam pengukuran  kepatuhan  pasien,  maka  perlu  digunakan  suatu  instrumen  yang terstandar,  dengan  dikonfirmasi  silang  berdasarkan  data  resep  ulang  yang diterima  pasien  dan/atau  sisa  OAE  dalam  suatu  periode  tertentu  (Gurumurthy, Chanda and Sarma, 2017). Metode wawancara  yang digunakan pada penelitian ini merupakan metode yang mudah untuk dilakukan, tetapi hasilnya paling tidak dapat  diandalkan  karena  subjektivitas  dari  hasil  yang  diperoleh  (Lam  and Fresco,  2015).  Karena  adanya  bias  tersebut,  dapat  menyebabkan  hasil  yang berbeda dengan penelitian lain. Hal ini terbukti dari adanya hasil yang berbeda dengan  penelitian  Niriayo  et  al.  (2018)  yang  menyatakan  bahwa  epilepsi  yang tidak  terkontrol  seharusnya  berhubungan  dengan  kepatuhan  terhadap pengobatan OAE yang rendah
Asam  valproat  diketahui  dapat  mencegah  kekambuhan  kejang  pasien  epilepsi dalam  jangka  waktu  yang  lama.  Faktor  yang  terkait  dengan  efektivitas  yaitu lama  terapi  OAE  (Mazurkiewicz-Bełdzińska,  Szmuda  and  Matheisel,  2010). Pada  penelitian  ini,  meskipun  lama  terapi  tidak  berhubungan  dengan  luaran klinis  pasien,  tetapi  pasien  banyak  yang  epilepsinya  telah  terkontrol  dengan penggunaan asam valproat  <2 tahun (38.5%). Hasil ini dapat diinterptetasikan bahwa asam valproat yang digunakan <2 tahun dapat memberikan luaran klinis yang  diharapkan.  Data  penelitian  jangka  panjang  yang  membandingkan  lama terapi  OAE  dengan  luaran  klinis  pasien  masih  terbatas,  sehingga  penting melakukan  penelitian  tersebut  untuk  melihat  signifikansi  perbandingan  lama terapi  OAE.  Meskipun  demikian,  Mazurkiewicz-Bełdzińska,  Szmuda  and Matheisel (2010) menyatakan bahwa setelah 2 tahun, pasien tetap menggunakan asam  valproat  karena  selama  2  tahun  terapi,  asam  valproat  terbukti  memiliki efektivitas yang baik.
Faktor  yang  berhubungan dengan  luaran  klinis  pasien  melalui  analisis  bivariat dan  multivariat  adalah  jumlah  OAE  yang  digunakan  (p-value  <0.05). Berdasarkan  hasil  penelitian,  pasien  yang  menggunakan  monoterapi  asam valproat memiliki luaran klinis yang lebih baik dibandingkan dengan politerapi
asam valproat dengan OAE lain. Asam valproat merupakan terapi lini pertama pada  pasien  epilepsi  umum.  Jika  dibandingkan  dengan  OAE  lain,  monoterapi asam  valproat  terbukti  memberikan  hasil  yang  lebih  baik  dalam  mengontrol terjadinya  kejang  pada  epilepsi  umum  (Tang  et  al.,  2017;  Nevitt  et  al.,  2018). Penggunaan  politerapi  OAE  tidak  menjamin  terjadinya  peningkatan  periode bebas  kejang,  bahkan  dikaitkan  dengan  peningkatan  resiko  terjadinya  efek samping  (Stephen  and  Brodie,  2012).  Hal  serupa  dikatakan oleh Niriayo  et  al. (2018),  bahwa  pasien  yang  mendapatkan  kombinasi  tiga  OAE  dan  mengalami efek  samping,  memiliki  periode  bebas  kejang  yang  rendah.  Terbukti  pada penelitian  ini  bahwa  pasien  dengan  politerapi  OAE  lebih  banyak  memiliki luaran  klinis  yang  tidak  terkontrol  (23.1%),  dibandingkan  dengan  yang terkontrol  (12.8%).  Akan  tetapi,  kondisi  tidak  terkontrolnya  epilepsi  pasien dapat  menjadi  penyebab  pasien  diberikan  politerapi.  Pada  penelitian  ini, sebanyak 9 pasien (23.1%) dengan politerapi OAE memiliki epilepsi yang tidak terkontrol.  Politerapi  dapat  diberikan  jika  OAE  pertama  atau  kedua menunjukkan  respon  suboptimal  dan  pasien  dapat  mentoleransi  penambahan terapi.  Pemilihan  politerapi  disarankan  dari  golongan  obat  yang  memiliki mekanisme farmakologi yang berbeda (Stephen and Brodie, 2012).
Penelitian  ini  memiliki  keterbatasan  yaitu  jumlah  pasien  yang  kecil  sehingga dapat  mengurangi  kekuatan  analisis.  Data  yang  diperoleh  melalui  wawancara dengan  orangtua/wali  pasien  dapat  menimbulkan  bias,  sehingga  untuk mengurangi  bias  tersebut, dilakukan  penyamaan  persepsi  antar  pengambil  data sebelum  dan  sesudah  wawancara,  serta  menggunakan  case  report  form  (crf) yang distandarisasi. Evaluasi setelah wawancara dilakukan dengan mendiskusikan  hasil  wawancara  sehingga  antar  pengambil  data  memiliki persepsi  yang  sama  terhadap  interpretasi  jawaban  yang  diberikan  oleh responden.

## SIMPULAN
Penelitian ini menunjukkan bahwa sebagian besar pasien pediatri (64.1%) yang menggunakan terapi asam valproat memiliki epilepsi yang terkontrol, dengan 20 pasien  (51.3%)  menggunakan  monoterapi  asam  valproat.  Faktor  yang berhubungan  dengan  luaran  klinis  pasien  adalah  jumlah  obat  antiepilepsi  yang digunakan  (p-value  <0.05).  Meskipun  demikian,  epilepsi  yang  tidak  terkontrol dapat menjadi penyebab pasien diberikan politerapi.

## REFERENSI
Andrianti,  P.  T.,  Gunawan,  P.  I.  &  Hoesin,  F.,  2016.  Profil  epilepsi  anak  dan  keberhasilan pengobatannya  di  RSUD  Dr.  Soetomo  Tahun  2013.  Sari  Pediatri,  18(1):34.  doi: 10.14238/sp18.1.2016.34-39.
Arhan, E.,  Serdaroglu, A.,  Kurt,  A.N.C.  & Aslanyavrusu, M., 2010.  Drug treatment failures and effectivity  in  children  with  newly  diagnosed  epilepsy.  Seizure,  19(9):  553–557.  doi: 10.1016/j.seizure.2010.07.017.
Bonnett, L. J., Tudur-Smith, C., Williamson, P.R. & Marson, A.G., 2010. Risk of recurrence after a  first  seizure  and  implications  for  driving:  Further  analysis  of  the  multicentre  study  of early epilepsy and single seizures. BMJ, 341(7785): 1–8. doi: 10.1136/bmj.c6477.
Bonnett, L. J.,  Powell,  G.A.,  Tudur-Smith, C.  &  Marson, A., 2017. Risk of a seizure recurrence after  a  breakthrough  seizure  and  the  implications  for  driving:  Further  analysis  of  the standard  versus  new  antiepileptic  drugs  (SANAD)  randomised  controlled  trial.  BMJ
Open, 7(7): 1–10. doi: 10.1136/bmjopen-2017-015868.
Glauser,  T.,  Ben-Menachem,  E.,  Bourgeois,  B.,  Cnaan,  A.,  Guerreiro,  C.,  Kälviäinen,  R., Mattson,  R.,  French,  J.A.,  Perucca,  E.  &  Tomson,  T.,  2013.  Updated  ILAE  evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia, 54(3): 551–563. doi: 10.1111/epi.12074.
Gurumurthy,  R.,  Chanda,  K.  &  Sarma,  G.  R.  K.,  2017.  An  evaluation  of  factors  affecting adherence  to  antiepileptic  drugs  in  patients  with  epilepsy:  A  cross-sectional  study.
Singapore Medical Journal, 58(2): 98–102. doi: 10.11622/smedj.2016022.
Hagemann, A., Pfäfflin, M., Nussbeck, F.W. & May, T.W., 2016. The efficacy of an educational program  for  parents  of  children  with  epilepsy  (FAMOSES):  Results  of  a  controlled multicenter evaluation study. Epilepsy and Behavior, 64: 143–151. doi:
10.1016/j.yebeh.2016.09.027.
Halford,  J.  J.  &  Edwards,  J.  C.,  2020.  Seizure  freedom  as  an  outcome  in  epilepsy  treatment clinical trials.  Acta Neurologica Scandinavica, 142(2): 91–107. doi: 10.1111/ane.13257.
Jang, M., Sakadi, F., Tassiou, N.R., Grundy, S.J., Woga, A., Kenda, B.A., Qiu, H., Cohen, J.M.,
Carone,  M.,  Mateen,  F.J.,  Hospital,  M.G.  &  Hospital,  D.,  2018.  Impact  of  Poorly Controlled  Epilepsy  in  the  Republic  of  Guinea  Minyoung.  Seizure,  (61):  71–77.  doi: 10.1016/j.seizure.2018.07.018.Impact.
Knupp,  K.,  Koh,  S.  &  Park,  K.,  2012.  Pediatric  Epilepsy.  Neurology  Cinical  Practice, 2(1),  pp. 40–47. doi: doi: 10.1212/CPJ.0b013e31824c6cbd.
Lam, W. Y. & Fresco, P., 2015. Medication adherence measures: an overview. BioMed Research International.  Hindawi  Publishing  Corporation,  2015(October  11):  1–12.  doi: 10.1155/2015/217047.
Mazurkiewicz-Bełdzińska,  M.,  Szmuda,  M.  &  Matheisel,  A.,  2010.  Long-term  efficacy  of valproate versus lamotrigine  in  treatment of idiopathic generalized  epilepsies in  children and adolescents. Seizure, 19(3): 195–197. doi: 10.1016/j.seizure.2010.01.014.
Minardi,  C,.  Minacapelli,  R.,  Valastro,  P.,  Vasile,  F.,  Pitino,  S.,  Pavone,  P.,  Astuto,  M.  & Murabito,  P.,  2019.  Epilepsy  in  children:  from  diagnosis  to  treatment  with  focus  on emergency.  Journal of Clinical Medicine, 8(1):39. doi: 10.3390/jcm8010039.
Nakashima,  H.,  Oniki,  K.,  Nishimura, M.,  Ogusu,  N., Shimomasuda,  M., Ono, T.,  Matsuda, K.,
Yasui-Furukori,  N.,  Nakagawa,  K.,  Ishitsu,  T.  &  Saruwatari,  J.,  2015.  Determination  of the  optimal  concentration  of  valproic  acid  in  patients  with  epilepsy:  A  population pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis. PLoS ONE, 10(10):1–14. doi:
10.1371/journal.pone.0141266.
Nariai,  H.,  Duberstein,  S. &  Shinnar,  S.,  2018.  Treatment  of  epileptic  encephalopathies:  current state of the art. Journal of Child Neurology, 33(1): 41–54. doi: 10.1177/0883073817690290. Nevitt,  S.  J.,  Sudel,  M.,  Weston,  J.,  Smith,  C.T.  &  Marson,  A.G.,  2018.  Antiepileptic  drug monotherapy  for  epilepsy:  a  network  meta-analysis  of  individual  participant  data. Cochrane Database of Systematic Review, (12):1–4. doi: 10.1002/14651858.CD011412.pub3.Copyright. Niriayo, Y. L., Mamo, A., Kassa, T.D., Asgedom, S.W., Atey, T.M., Gidey, K., Demoz, G.T. & Ibrahim,  S.,  2018.  Treatment  outcome  and  associated  factors  among  patients  with epilepsy. Scientific Reports. Springer US, 8(1):1–9. doi: 10.1038/s41598-018-35906-2.
Obiako, O. R., Sheikh, T.L., Kehinde, J.A., Iwuozo, E.U., Ekele, N., Elonu, C.C., Amaechi, A.U.
& Hayatudeen,  N.,  2014. Factors  affecting  epilepsy  treatment outcomes in Nigeria.  Acta Neurologica Scandinavica, 130(6):360–367. doi: 10.1111/ane.12275.
Perdossi.,  2014.  Pedoman  Tatalaksana  Epilepsi.  V.  Edited  by  K.  Kusumastuti,  S.  Gunadharma,
and E. Kustiowati. Jakarta: Airlangga University Press.
Romoli,  M., Mazzocchetti, P.,  D’Alonzo, R., Siliquini, S.,  Rinaldi,  V.E.,  Verrotti, A., Calabresi, P. & Costa, C., 2018. Valproic acid and epilepsy: from molecular mechanisms to clinical evidences. Current Neuropharmacology, 17(10): 926–946. doi: 10.2174/1570159x17666181227165722.
Stephen,  L.  J.  &  Brodie,  M.  J.,  2012.  Antiepileptic  drug  monotherapy  versus  polytherapy: Pursuing seizure freedom and tolerability in adults. Current Opinion in Neurology, 25(2): 164–172. doi: 10.1097/WCO.0b013e328350ba68.
Suwarba,  I.  G.  N.  M.,  2016.  Insidens  dan  karakteristik  klinis  epilepsi  pada  anak.  Sari  Pediatri, 13(2):123. doi: 10.14238/sp13.2.2011.123-8.
Tang,  L.,  Ge,  L.,  Wu,  W.,  Yang,  X.,  Rui,  P.,  Wu,  Y.,  Yu,  W.  &  Wang,  X.,  2017.  Lamotrigine versus  valproic  acid  monotherapy  for  generalised  epilepsy:  A  meta-analysis  of
comparative studies. Seizure, 51:1059–1311. doi: 10.1016/j.seizure.2017.08.001. Triono, A.  & Herini, E.  S., 2016.  Faktor prognostik  kegagalan ierapi  epilepsi pada anak  dengan monoterapi. Sari Pediatri, 16(4): 248. doi: 10.14238/sp16.4.2014.248-53.
WHO.,  2019.  Epilepsy.  Available  at:  https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/epilepsy (Accessed: 23 March 2021).
Xia,  L.,  Ou,  S.  &  Pan,  S.,  2017.  Initial  response  to  antiepileptic  drugs  in  patients  with  newly diagnosed  epilepsy  as  a  predictor  of  long-term  outcome.  Frontiers  in  Neurology, 8(DEC):1–7. doi: 10.3389/fneur.2017.00658.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih kami ucapkan kepada LPPM Universitas Jenderal Soedirman yang telah  memberikan  pembiayaan  dana  untuk  penelitian  ini  melalui  skim  Riset Dosen  Pemula  (RDP)  dengan  nomor  kontrak  T/673/UN23.18/PT.01.03/2020, kepada  Ibu  Nurhaya  Nurdin,  S.Kep.Ns.MN.MPH  selaku  pendiri  Komunitas Epilepsi  Indonesia  atas  izin  yang  diberikan  dalam  perekrutan  responden,  dan mahasiswa  (Mia  Nurul  F,  Taqiyahni,  dan  Diah  Ayu  Rohmaningtias)  yang membantu proses pengambilan data.

## KONTRIBUSI PENULIS
DLI  berperan  dalam  analisis  data.  DLI,  NEE,  dan  MWS  berkontribusi  dalam merancang  konsep  penelitian,  perekrutan  responden,  penulisan  naskah,  dan menyetujui versi akhir naskah.
Akses  Terbuka  Artikel  ini  dilisensikan  di  bawah  Creative Commons  Lisensi  Internasional  Attribution  4.0,  yang  memungkinkan penggunaan,  berbagi,  adaptasi,  distribusi,  dan  reproduksi  dalam  media  atau format  apa  pun,  selama  Anda  memberikan  kredit  yang  sesuai  kepada  penulis asli  dan  sumbernya,  memberikan  tautan  kelisensi  Creative  Commons,  dan menerangkan jika perubahan telah dilakukan. Gambar atau materi pihak ketiga lainnya  dalam  artikel  ini  termasuk  dalam  lisensi  Creative  Commons  artikel, kecuali  dinyatakan  sebaliknya  dalam  batas  kredit  untuk  materi  tersebut.  Jika materi tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel dan penggunaan yang Anda maksudkan tidak diizinkan oleh peraturan perundang-undangan atau melebihi  penggunaan  yang  diizinkan,  Anda  harus  mendapatkan  izin  langsung dari  pemegang  hak  cipta.  Untuk  melihat  salinan  lisensi  ini,  kunjungi https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.id .
.
© The Author(s) 2021