## Coprocessed manitol-kalsium karbonat dengan teknik spray drying sebagai zat tambahan pada sediaan tablet
Wulan Anggraeni 1,2 , Saleh Wikarsa 2 , Rachmat Mauludin 2
1 Program Studi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi
2 Sekolah Farmasi, Institut Teknologi Bandung Corresponding author email : wulananggraeni14@gmail.com

## Abstrak
Coprocessed eksipien  merupakan  teknik  untuk  meningkatkan  fungsi  eksipien  seperti kompaktibilitas  dan  daya  alir  serbuk.  Kalsium  karbonat  digunakan  sebagai  diluen  yang bersifat  basa  yang  mempunyai  sifat  kompaktibilitas  jelek,  sedangkan  Manitol  merupakan material  bersifat  plastis  dan  telah  dilaporkan  dapat  meningkatkan  kekuatan  dan kompaktibilitas  tablet.  Tujuan  penelitian  ini  adalah  meningkatkan  fungsionalitas  kalsium karbonat  melalui  pencampuran  dengan  manitol  secara spray drying . Coprocessed manitol- kalsium  karbonat  dibuat  secara spray  drying (SD-MC) dengan  perbandingan  80:20;  60:40; 40:60; dan 20:80. Penetapan parameter proses spray drying dengan menggunakan konsentrasi larutan  manitol  4%,  8%  dan  12%  pada  suhu  inlet  90 o C  sampai  110 o C  dan  untuk feed rate, tekanan air  pump  gauge, blower  flow  meter dengan  nilai  berturut-turut  6  gram/menit,  1 kg/cm 2 dan  0,45  Nm 3 /menit.  Serbuk  SD-MC  yang  dihasilkan  kemudian  dievaluasi kompaktibilitas  serbuk,  uji  difraksi  sinar-X,  FTIR  dan  SEM.  Proses  yang  menghasilkan rendemen paling tinggi diberikan pada konsentrasi larutan manitol 4% dan suhu inlet 110 o C. Nilai tensile strength SD-MC  pada  daya  kompresi  9,81  kN  paling  besar  diperoleh  pada perbandingan 60:40 yaitu sebesar 1,93 MPa. Sementara itu, hasil uji analisis difraksi sinar X memberikan  puncak-puncak  yang  sama  dengan  setiap  puncak  komponen  penyusunnya (manitol dan kalsium karbonat) dan uji FTIR dari serbuk coprocessed tidak terjadi interaksi, serta  morfologi  yang  ditunjukan  oleh  SEM  menunjukan  serbuk spray dryied menghasilkan partikel  sferis.  Hasil  penelitian  ini  dapat  disimpulkan,  SD-MC  dengan  perbandingan  60:40 memiliki kompaktibilitas serbuk yang paling baik.
Kata kunci : kalsium karbonat, manitol, coprocessed , spray drying , kompaktibiltas

## Coprocessed manitol-calcium carbonate with spray drying technique as a excipient on dosage form of tablet

## Abstract
Coprocessed  excipients  are  a  technique  for  improving  excipient  functions  such  as compactability  and  flowability  powder.  Calcium  carbonate  is  used  as  an  alkaline  diluent having  a  bad  compactibility,  while  Mannitol  is  a  plastic  material  and  has  been  reported  to increase  the  strength  and  compactability  of  the  tablet.  The  purpose  of  this  study  was  to improve  the  functionality  of  calcium  carbonate  by  mixing  mannitol  with  spray  drying. Coprocessed  mannitol-calcium  carbonate  is  made  spray  drying  (SD-MC)  with  a  ratio  of 80:20;  60:40;  40:60;  and  20:80.  Determination  of  spray  drying  process  parameters  using manitol solution concentration 4%, 8% and 12% at inlet temperature 90 o C to 110 o C and for feed rate, pump gauge water pressure, blower flow meter with respectively value 6 gram/min, 1  kg/cm 2 and  0,45  Nm 3 /min.  The  resulting  SD-MC  powder  was  then  evaluated  to  include compactibility, X-ray diffraction, FTIR and SEM. The process that yields the highest yield is given  at  a  solution  manitol  concentration  of  4%  and  an  inlet  temperature  of  110  °  C.  The
value of  tensile strength  of  SD-MC at  compression power of  9,81 kN highest  is  obtained in comparison  at  60:40  ratio  that  is  1,93  MPa.  Meanwhile,  the  results  of  X-ray  diffraction analysis test gave equal peaks with each peak component (mannitol and calcium carbonate) and FTIR test of coprocessed powder no interaction, and morphology shown by SEM showed spray  dryied  powder  to  produce  spherical  particles.  The  results  of  this  study  can  be concluded, SD-MC with 60:40 ratio has the best powder compactibility.
Keywords :  calcium carbonate, mannitol, coprocessed, spray drying, compactibility

## Pendahuluan
Coprocesed eksipien  merupakan  teknik yang bertujuan meningkatkan fungsi eksipien sehingga dihasilkan eksipien dengan karakteristik lebih baik dibandingkan fungsi  awalnya  dan  telah  banyak  digunakan untuk tablet kempa langsung. Pada umumnya coprocessed eksipien  berupa campuran  eksipien  yang  bersifat  plastis- brittle maupun  plastis-plastis.  Hal  ini  dapat mencegah recovery elastik yang terlalu lama selama  kompresi,  sehingga  relaksasi  stress dapat  terjadi  secara  minimal  (Katdare  dan Chaubal,  2006).  Sementara  itu,  metode pembuatan coprocessed eksipien telah banyak  dilaporkan,  salah  satunya  dengan teknik spray  drying .  Metode  ini  dipilih karena memberikan kontrol lebih presisi dan kemudahan  dalam  proses scale-up .  Selain itu,  penggunaan  suhu  tinggi  pada  metode spray  drying dihasilkan  partikel  lebih porous,  sferis  serta  terjadi  peningkatan  luas permukaan droplet yang mendukung terhadap  peningkatan  karakteristik  partikel serbuk yang dihasilkan (Saha dan Shahiwala, 2009).
Kalsium  karbonat  digunakan  sebagai pengisi  dan alkalizing  agent sediaan  tablet dan  kapsul  (Rowe  dkk,  2009).  Dengan efeknya  sebagai alkalizing agent ,  kalsium karbonat  dapat  meningkatkan  kelarutan, disolusi  serta  bioavailabilitas  dari  beberapa obat  diantaranya  atorvastatin  kalsium  (Ahjel dan  Lupuleasa,  2009;  Alani  dkk,  2005), aspirin  (Javaid  dan  Cadwallader,  1972) dan naproxen  (Paroha  dkk,  2014).  Namun  sifat kompaktibilitasnya yang jelek dapat mempengaruhi sifat tablet yang dihasilkan.
Manitol  merupakan  gula  alkohol  yang banyak digunakan sebagai filler/binder tablet (10-90%),  sifat  higroskopisnya  rendah,  serta
memberikan  rasa  manis  dan  sensasi  dingin dalam  mulut  (Saha  dan  Shahiwala,  2009; Rowe  dkk,  2009;  Ohrem,  2013).  Manitol merupakan  eksipien  bersifat  plastis  yang ditunjukan  dengan  pengujian  stres  kompresi dan  sifat  morfologi  permukaan  (sifat kekasaran permukaan) yang telah dikemukakan  oleh  Narayan  dan  Hancock. Hasil  penelitiannya,  manitol  memiliki  nilai rasio  stress  kompresi  sebesar  1,38  yang nilainya  hampir  sama  dengan  avicel  pH  102 (1,31)  yang  merupakan  eksipien  bersifat plastis  (Narayan  dan  Hancock,  2003). Dengan  sifatnya  tersebut,  penelitian  Okada, dkk., menggunakan manitol untuk meningkatan  kekerasan  dari  sediaan  ODT ( orally disintegrating tablets ).  Selain  itu,  Y. Gonnisen,  dkk.  telah  mencoba  melakukan coprocessed manitol  dengan  asetaminofen yang  memiliki  kompaktibilitas  yang  jelek. Hasil  penelitiannya  dilaporkan coprocessed manitol  dengan  parasetamol  dengan  teknik spray  drying menghasilkan tensile  strength dan  daya  alir  yang  baik  serta  memiliki higroskopisitas yang rendah jika dibandingkan  dengan  hasil coprocessed asetaminofen  dengan  erythritol,  laktosa, maltodekstrin (Gonnissen, Y., dkk, 2007).
Penelitian  ini  dilakukan  pembentukan coprocessed manitol-kalsium karbonat dengan tujuan dapat meningkatkan kompaktibilitas kalsium karbonat.
Metode Bahan. Kalsium  karbonat  (Brataco) , mannitol (Brataco) , air suling dan bahan lain yang digunakan dalam analisa.
Alat. Spray dryer (EYELA © Spray Dryer SD-1),  Difraksi  sinar  X  (Philips  PW1710 BASED), Spektrometer inframerah (Shimadzu ® IRAffinity-1),  SEM  ( JEOL
JSM-6360LA ),  alat  pencetak  tablet  hidrolik (Perkin Elmer), pengayak otomatis
(Retsch_AS  200),  alat  uji  kekerasan  tablet
(Pharma  test  PTB  111),  timbangan  analitik (Mettler Toledo AG245), alat uji kelembapan  (Mettler  Toledo  HB43-S), desikator, serta alat-alat gelas yang digunakan di laboratorium analitik.
Penetapan  Parameter  Proses Spray Dryer .  Larutan  manitol  dalam  air  suling dengan konsentrasi 4%, 8%, 12%, dikeringkan pada suhu inlet 90 o C atau 110 o C dan  parameter  konstan  untuk  kecepatan  alir umpan, tekanan air pump gauge , blower flow meter berturut-turut  adalah 6  g/menit,  1 kg/cm 2 , 0,45 Nm 3 /menit. Sampel hasil spray dried dihitung rendemen dan kadar airnya.
Pembuatan
Coprocessed Manitol- Kalsium Karbonat. Suspensi  kalsium karbonat  dan  manitol  dalam  air  suling dengan  konsentrasi  total  padatan  4%  dibuat dengan  perbandingan  seperti  pada  Tabel  1. Suspensi  diaduk  terlebih  dahulu  dengan magnetic stirer selama  30  menit  kemudian dikeringkan pada suhu inlet 110 o C, feed rate 6 gram/menit, kecepatan pengadukan sampel 300  rpm,  tekanan air  pump  gauge 1  kg/cm 2 dan blower  flow  meter 0,45  Nm 3 /menit. Serbuk kering hasil spray dried dikumpulkan dan disimpan dalam desikator untuk selanjutnya  dilakukan  karakterisasi  dan evaluasi serbuk.
Tabel 1.   Perbandingan coprocessed manitol- kalsium karbonat
Eksipien Konsentrasi Coprocessed (% b/b) SD-MC Manitol 80 60 40 20 Kalsium Karbonat 20 40 60 80
Uji  Pengempaan  Eksipien. Manitol, kalsium  karbonat,  campuran  fisik,  dan serbuk coprocessed manitol-kalsium karbonat  dengan  berbagai  perbandingan berat  dikempa  menjadi  tablet  dengan  bobot 500  mg  per  tablet.  Tekanan  kompresi  pada saat  pencetakan  diatur  dalam  rentang  9,81  – 39,24  kN.  Tablet  yang  dihasilkan  disimpan dalam  desikator  selama  24  jam.  Tablet selanjutnya  diukur  diameter,  tebal  dan
kekerasannya untuk menentukan nilai tensile strength .
Uji Difraksi Sinar X. Penentuan spektrum  difraksi  sinar-X  terhadap  kalsium karbonat,  manitol,  campuran  fisik  dan  hasil coprocessed dengan menggunakan difraktometer (Philips PW1710 BASED). Fourier Transform Infrared
Spectroscopy (FTIR). Dilakukan  untuk mengetahui  adakah  perubahan  gugus  fungsi pada  serbuk coprocessed .  Sejumlah  sampel digerus  dengan  KBr  hingga  homogen  dan dimasukan  dalam  wadah  berbentuk  cakram untuk membentuk pelet. Pemeriksaan dilakukan  pada  bilangan  gelombang  4000- 400 cm -1
Scanning  Electron  Microscope (SEM). Sampel  ditempelkan  pada plate dengan carbon tape lalu dimasukkan dalam chamber dan  di  vakum.  Setelah  kondisi  vakum tercapai,  elektron  ditembakan  pada  sampel dan  dilakukan  pengamatan  sampel  pada beberapa pembesaran.

## Hasil Dan Pembahasan
Penetapan  parameter  proses spray  dryer dilakukan untuk melihat pengaruh konsentrasi  manitol  dan  suhu  inlet  terhadap rendemen serbuk yang dihasilkan. Rendemen yang dihasilkan pada suhu inlet 110 o C relatif lebih  besar,  hal  ini  dimungkinkan  energi panas  mencukupi  untuk  pengeringan  droplet sehingga  serbuk  tidak  banyak  menempel pada  dinding  cyclone.  Rendemen  hasil penetapan  parameter  proses  ditampilkan pada Tabel 2.
Tabel 2.  Rendemen hasil penetapan    parameter proses spray dryer
Suhu ( o C) Konsentrasi (% b/b) 4 8 12 90 61,78 59,78 46,17 110 63,85 61,75 60,91
Rendemen serbuk SD-MC yang dihasilkan  pada  perbandingan  80:20;  60:40; 40:60  dan  20:40  berturut-turut  adalah 60,42%;  62,92%;  66,46%,  dan  66,01% dengan  nilai  kadar  air  0,09-0,2%  (Tabel  3). Peningkatan  rasio  kalsium  karbonat  dalam campuran serbuk, menyebabkan peningkatan
DOI: 10.26874/kjif.v6i1.135
rendemen serbuk kering, hal ini dimungkinkan  karena  sifat  adsorbsi  kalsium karbonat.
Tabel 3.  Hasil spray dried manitol-kalsium karbonat Sampel Suhu Inlet ( o C) *) R (%) KA (%) MC 80:20 103 – 112 60,42 0,2 MC 60:40 103 – 105 62,92 0,2 MC 40:60 105 – 110 66,46 0,18 MC 20:80 101 – 109 66,01 0,09
Keterangan : R (rendemen serbuk); KA (kadar air)
Hasil  uji  kompaktibilitas  serbuk,  serbuk spray dried dengan pemberian daya kompresi 9,81 kN untuk masing-masing SD- MC 80:20; 60:40; 40:60 dan 20:80  berturut- turut adalah 1,37 MPa; 1,93 MPa; 0,98 MPa; dan  1,51  MPa.  Nilai tensile strength lebih dari  1  MPa  dapat  membentuk  tablet  yang baik  (Qiu  dan  Liu,  2009).  SD-MC  60:40 memiliki tensile  strength yang  baik,  dengan daya  kompresi  minimal,  serbuk  telah menjadi    kompak  (Gambar  1).  Berbeda dengan  CF-MC  60:40  nilai tensile strength 0,78 MPa pada daya kompresi 9,81 kN. Dari hasil  uji  dapat  disimpulkan  CF-MC  60:40 terjadi  peningkatan  kompaktibilitas  kalsium karbonat  dengan  rasio  manitol  lebih  banyak (Gambar  2),  sedangkan  metode spray  dried dapat  meningkatkan  kompaktibilitas  serbuk dibandingkan dengan campuran fisik.
Gambar 1.   Kurva  hubungan tensile  strength dengan daya kompresi serbuk spray dried
Gambar 2.   Perbandingan tensile strength
serbuk SD-MC 60:40 dengan campuran fisiknya
Pada  hasil  difraktogram,  puncak  manitol ada  pada  sudut  14,84 o ;  18,775 o ;  23,61 o ; 29,68 o .  Hal  ini  dimungkinkan  bahan  baku manitol  bentuk  β.  Puncak  kalsium  karbonat bentuk  kalsit  muncul  pada  sudut  2θ  29,4 o ; 36,1 o ;  39,4 o (Gopi  dan  Subramanian,  2013). Sama  seperti  difraktogram  kalsium  karbonat yang  digunakan,  kemunculan  puncak  pada sudut  29,55 o ;  39,485 o ;  48,63 o .  Hasil spray dried menunjukan  pola  difraktogram  yang sama dengan komponen penyusunnya, namun intensitas yang lebih rendah dibanding dengan campuran fisiknya (Gambar  3).  Hal  ini  menunjukan  tidak terjadinya  interaksi  antara  kedua  komponen penyusun dalam coprocessed manitol- kalsium karbonat dengan spray drying .
Gambar 3.  Difraktogram  serbuk spray dried dan eksipien penyusunnya
0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 Ten sile str en g th ( MP a) Daya Kompresi (kN) Manitol CaCO3
SD MC = 80:20 SD MC = 60:40 SD MC = 40:60 SD MC = 20:80
0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 Ten sile str en g th ( MP a) Daya Kompresi (kN) Manitol CaCO3
SD MC = 60:40 CF MC = 60:40
10 20 30 40 50
60 Sudut 2θ SD M:C = 60:40 CF M:C = 60:40 CaCO3 Manitol
Gambar  4  menunjukan  adanya  gugus- gugus  spesifik  pada  SD-MC  60:40  yang tidak  berbeda  dengan  campuran  fisiknya. Gugus  –OH  dari  manitol  muncul  pada bilangan  gelombang  sekitar  3394,72  cm -1 dengan pita lebar. Gugus -C=O dari kalsium karbonat  muncul  pada  bilangan  gelombang 1789  cm -1 .  Hasil  FTIR  dari  serbuk spray dried menunjukan  pola  yang  sama  dengan bahan  penyusunnya.  Hal  ini  kemungkinan tidak  terjadi  interaksi  antara  manitol  dengan kalsium karbonat.
Gambar 4.  Spektrum FTIR CaCO 3 ( ___ ),
Manitol ( ___ ), CF-MC ( ___ ),
SD-MC ( ___ )
Fotomikrograf SEM (Gambar 5) menunjukan manitol mempunyai habit kristal  jarum  panjang  sedangkan  kalsium kabonat dengan bentuk iregular. Serbuk hasil spray  dried menunjukan  morfologi  yang berbeda  dengan  campuran  fisiknya,  berupa partikel  sferis  terdistribusi  dalam  manitol. Keseragaman  ukuran  partikel  hasil spray dried lebih  tinggi  dibandingkan  dengan campuran  fisiknya.  Bentuk  dan  ukuran partikel serbuk spray dried dapat menggambarkan  mengapa  SD-MC  60:40 memiliki kompaktibilitas yang baik.
a) b) c) d)
Gambar  5.  Fotomikrograf  SEM  (a)  CaCO 3 );  (b) Manitol; (c) SD-MC; (d). CF-MC

## Kesimpulan
Serbuk spray  dried yang  dihasilkan memiliki  kompaktibilitas  yang  baik  dengan morfologi  yang  sferis.  Sementara  itu  proses spray  drying tidak  menyebabkan  perubahan bentuk  kristal  dan tidak terjadi  interaksi antara manitol-kalsium karbonat.

## Ucapan Terimakasih
Penulis mengucapkan terima kasih kepada
Lembaga Penelitian dan Pengabdian Masyarakat  (LPPM)  Universitas  Jenderal
Achmad Yani (UNJANI) yang telah mendukung  penelitian  ini  melalui  Hibah Penelitian Kompetisi.

## Daftar Pustaka
Ahjel, S. W., & Lupuleasa, D., Enhancement of  Solubility  and  Dissolution  Rate  of Different  Forms  of  Atorvastatin  Calcium in  Direct  Compression  Tablet  Formulas.
Farmacia, 57 (3), (2009), 290 - 300.
Alani,  L.,  Khan,  S.,  MacNeil,  T.,  & Muhammad, N., Paten No. US
2005/0107446 A1 . United States, 2005.
Gonnissen,  Y.,  J.P.  Remon,  &  C.  Vervaet., Development  of  Directly  Compressible Powders  via  Co-spray  Drying. European
Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics , (2007), 220 - 226.
Gopi,  S.,  &  Subramanian,  V.,  Anomalous transformation  of  calcite  to  vaterite: Significance of HEDTA on crystallization behavior  and  polymorphism  at  elevated temperatures. Indian Journal of
Chemistry, 52A, (2013), 342 - 349 Javaid, K. A., & Cadwallader, D., Dissolution  of  Aspirin  from  Tablets Containing  Various  Buffering  Agent. Journal  of  Pharmaceutical  Sciences ,
(1972), 1370 - 1373. Katdare,  A.,  &  Chaubal,  M.,  Excipient Development For Pharmaceutical Biotechnology, and Drug Delivery
Systems.  Dalam  S.  K.  Piyush  Gupta, Improved  Excipient  Functionality  by Coprocessing. New York: Informa Healthcare, (2006), 109-123.
Narayan, P., & Hancock, B., The Relationship Between the Particle
450 600 750 900 1050 1200 1350 1500 1650 1800 1950 2100 2400 2700 3000 3300 3600 3900 1/cm 20 30 40 50 60 70 80 90 100 %T CaCO31 CF MC 60401 Manitol1 SD MC 60401 SD MC 6040
DOI: 10.26874/kjif.v6i1.135
Properties,  Mechanical  Behavior,  and Surface Roughness of Some Pharmaceutical Excipient Compacts.
Materials  Science  and  Engineering ,
(2003), 24 - 36.
Ohrem,  H.,  Eva,  S.,  Adela,  K.,  &  Roberto, O.,  Why  is  mannitol  becoming  more  and more  popular  as  a  pharmaceutical excipient in solid dosage forms? Pharmaceutical
Development
and
Technology , (2013), 1-6. Paroha,  S.,  Dubey,  R.  D.,  &  Mallick,  S., Interaction  of  Naproxen  with  Calcium Carbonate : Physicochemical
Characterization  and  In  Vitro  Drug Release  Studies. Quim,  Nova, 37  (1),
(2014), 81 - 84.
Qiu,  Y.,  &  Liu,  L.,  Developing  Solid  Oral Dosage  Forms  -  Pharmaceutical  Theory and  Practice.  Dalam  P.  J.  Gregory  E. Amidon,  Particle,  Powder,  and  Compact Characterization, (2009), 163-183. United States of America: Academic Press is.
Rowe,  R.  C.,  Sheskey,  P.,  &  Quinn,  M.,:
Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients ,
6th  ed. UK,  USA:  Pharmaceutical  Press and  American  Pharmacists  Association, 2009.
Saha,  S.,  &  Shahiwala,  A.,  Multifunctional Coprocessed  Excipients  for  Improved Tabletting  Performance. Expert  Opinion Drug Delivery-Informa Healthcare ,
(2009), 197 - 208