## Abstrak
Peptida  dan  protein  merupakan  molekul  yang  memiliki  fungsi  vital  dalam  proses biokimia  yang  terjadi  dalam  tubuh.  Peptida  dan  protein  yang  tidak  adekuat  dapat berpengaruh  pada  proses  metabolisme  dan  berkaitan  dengan  kondisi  patologis. Kemajuan  ilmu  pengetahuan  dan  teknologi  membawa  penemuan  revolusioner  dalam dunia  medis  yaitu  menjadikan  peptide  dan  protein  sebagai  terapi  yang  menjanjikan untuk pengobatan suatu penyakit. Penelitian di bidang farmasi terus berkembang untuk menemukan  dan  memproduksi  berbagai  sediaan  farmasi  dengan  bahan  aktif  peptide dan  protein.  Masing-masing  bentuk  sediaan  memiliki  kelebihan  dan  kekurangan  serta hambatan  tersendiri  pada  rute  administrasinya.  Hal  tersebut  lebih  lanjut  dibahas  pada review ini.
Kata kunci: peptida, protein, bentuk sediaan farmasi

## Pendahuluan
Peptida  dan  protein  merupakan  molekul  yang  memiliki  banyak  fungsi  vital  terutama dalam  segala  proses  biokimia  yang  terjadi  di  dalam  tubuh.  Beberapa  contoh  fungsi peptide  dan  protein  adalah  untuk  reaksi  katalisis (1) ,  sebagai  transporter  untuk  proses keluar masuknya senyawa kimia pada sel (2) .
Protein  yang  tidak  adekuat  dapat  mempengaruhi  proses  yang  terjadi  dalam  tubuh sebab  protein  memiliki  fungsi  sebagai  enzim,  pengatur  pergerakan,  pengatur  sistem imun  sehingga  tubuh  akan  lebih  mudah  untuk  terserang  penyakit (3) .  Baik  peptide  dan protein  juga  terlibat  dalam  kondisi  patologis  seperti  penyakit  kanker,  tekanan  darah tinggi dan diabetes (4) .
Seiring berkembangnya zaman, ilmu pengetahuan dan teknologi mengalami kemajuan pesat sehingga memberi dampak pada pemahaman mengenai bidang biologi molekuler dan biokimia yang lebih baik. Penemuan-penemuan baru terkait peranan protein dalam tubuh  dan  kondisi  patologis  membawa  peptida  dan  protein  berpotensi  besar  untuk dikembangkan menjadi pilihan terapi dari berbagai jenis penyakit (5) .

## Tinjauan Bentuk Sediaan Farmasi Mengandung Peptida
Nur Selvia Yuswadinata* ,1 , Nasrul Wathoni 2
1 Program Studi Sarjana, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran
2 Departemen Formulasi dan Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran Jatinangor, 45363 *E-mail: inurselviay@gmail.com
(Submit 10/12/2020, Revisi 1/1/2021, Diterima 1/5/2020, Terbit 1/6/2021)
Lebih  dari  100  protein  terapeutik  telah  dimodifikasi  dan  disetujui  oleh  Uni  Eropa  dan Amerika yang kemudian digunakan untuk kepentingan klinis, dengan penjualan tertinggi sebesar 48% pada antibodi monoklonal (6) .

## Struktur dan Sifat Peptida dan Protein
Peptida  dan  protein  tersusun  atas  asam  amino  yang  saling  berhubungan  membentuk ikatan  peptida.  Asam  amino  tersusun  oleh  unsur  hidrogen,  karbon,  nitrogen  dan oksigen (3) .  Di  dalam  asam  amino  terdapat  gugus  a-karboksil,  a-amino  serta  gugus  R yang melekat pada gugus a-karbon (7) .
Tabel 1. Jenis-Jenis Asam Amino (12)
Jenis Asam Amino Asam Amino Hidrofilik Tirosin Serin Treonin Sistein Asam aspartat Asparagin Asam Glutamat Glutamin Lisin Arginin Histidin Hidrofobik Glisin Alanin Valin Leusin Isoleusin Fenilalanin Triptofan
Metionin Prolin
Urutan asam amino yang menyusun rantai peptida dan protein akan menentukan fungsi dan karakteristik spesifik protein yang dibentuknya (8) . Peptida dan protein terbentuk dari berbagai  bentuk  struktur.  Terdapat  empat  bentuk  struktur  protein  yaitu  (1)  struktur primer, (2) struktur sekunder, (3) struktur tersier dan (4) struktur kuartener (9).
Struktur  primer,  sekunder  dan  tersier  akan  membentuk  rantai  tunggal  polipeptida (10) . Selain itu, peptida terbentuk dari susunan 3-70 asam amino (11) . Struktur kuartener akan membentuk  molekul  protein  yang  kompleks  dan  berantai  banyak  melalui  interaksi beberapa  polipeptida (10) .  Jumlah  asam  amino,  panjang  rantai  dan  perbedaan  struktur inilah yang membedakan peptida dan protein.
Asam amino yang menyusun peptida dan protein dapat dibagi menjadi dua kelas yaitu asam  amino  hidrofobik  dan  asam  amino  hidrofilik.  Sifat  ini  diatur  oleh  rantai  samping yang menyusun asam amino.
Kelarutan  protein  dalam  air  berbeda-beda,  ada  yang  mudah larut  dan  ada  yang  sukar larut.  Semua  protein  tidak  bisa  larut  dalam  pelarut  organik  yaitu  kloroform,  eter  dan benzene.  Protein  merupakan  molekul  yang  cukup  mudah  dipengaruhi  oleh  faktor  fisik dan  kimia  sehingga  mudah  untuk  mengalami  denaturasi.  Apabila  protein  telah terdenaturasi  maka  kelarutan  dan  aktivitas  biologinya  akan  berubah.  Penambahan garam  pada  suatu  larutan  yang  mengandung  protein  dapat  menyebabkan  protein mengendap.  Pemberian  alkohol  atau  pemanasan  juga  akan  menyebabkan  protein menggumpal (13) .
Selain  sifatnya  yang  termolabil,  protein  juga  bersifat  amfoter.  Pada  pH  rendah,  gugus amino  akan  bereaksi  dengan  ion  H+  sehingga  protein  akan  bermuatan  positif.  Pada kondisi pH tinggi, gugus karboksilat akan bereaksi dengan ion OH- dan  menyebabkan protein  bermuatan  negatif (13) .    Karakteristik  inilah  yang  menjadi  tantangan  dalam membuat sediaan farmasi dengan bahan aktif peptida dan protein.

## Sediaan Farmasi dengan Bahan aktif Peptida dan Protein
Peran  peptida  dan  protein  yang  terlibat  dalam  aktivitas  biologi  tubuh  membuat keduanya  sangat  berpotensi  dijadikan  obat  sebagai  terapi  suatu  penyakit (14)(15) .  Selain digunakan  sebagai  agen  terapi,  peptida  dan  protein  juga  diaplikasikan  dalam penegakkan  diagnosis (16) .  Namun,  dibalik  pemanfaatan  peptida  dan  protein  sebagai agen  terapi,  masih  ada  banyak  hal  yang  perlu  diperhatikan  dan  dipertimbangkan terutama  mengenai  keamanan,  imunogenisitas,  efikasi,  dan  kualitasnya (6) .  Berikut disajikan  beberapa  contoh  dari  berbagai  jenis  bentuk  sediaan  farmasi  dengan  bahan aktif  peptida  dan  protein  yang  sudah  tersedia  di  pasaran  terutama  di  Indonesia  serta bagaimana  permasalahan  yang  perlu  dihadapi  terkait  bentuk  sediaan  dan  rute administrasinya.

## Tabel 2. Beberapa Produk Obat dengan Bahan Aktif Peptida dan Protein yang Telah Beredar di Indonesia

## Sediaan Solid
Sediaan solid merupakan sediaan dengan bentuk serta tekstur yang padat dan kompak. Beberapa  contohnya  seperti  tablet,  kapsul,  ovula  dan  supositoria (17) .  Sediaan  solid menjadi  sediaan  paling  banyak  dipilih  pada  penggunaan  peroral (18) .  Meskipun  umum dipilih,  ada  beberapa  hal  yang  menjadi  permasalahan  utama  apabila  obat  berbahan aktif peptida dan protein diberikan secara peroral.
Ukuran  dan  berat  molekul  yang  besar,  asam  amino  penyusun  utamanya  merupakan asam amino hidrofilik akan membuat peptida dan protein lebih sulit melewati membran biologis  seperti  mukosa  gastrointestinal (19) .  Degradasi  protein  juga  menjadi  hambatan besar  jika  rute  administrasinya  adalah  peroral.  Hal  ini  disebabkan  protein  dan  peptide dicerna oleh enzim proteolitik yang banyak terdapat pada saluran cerna (20) .
Namun,  ada  beberapa  strategi  yang  dapat  dilakukan  untuk  dapat  meningkatkan stabilitas  peptida  dan  protein  jika  dibuat  dalam  bentuk  sediaan  farmasi  yang diadministrasikan secara peroral.
Sediaan Peptida/Protein Bentuk Sediaan Nama Produk Produksi oleh Liquid
Insulin Aspart Cairan Injeksi Novorapid Beta Pharmacon Poliomyelitis Vaccine Inactivated Suspensi Vaksin Polomielitis Inaktif Bio Farma Poliovirus Vaccine Drops Vaksin Poliomielitis Oral Bio Farma Diphteria Toxoid Protein & Tetanus Toxoid Cairan Injeksi Vaksin Jerap Td Bio Farma Ciclosporin A Larutan/Cairan Cipol-N Otto Pharmaceuticals Inds Trastuzumab Cairan Injeksi Herceptin Boehringer Ingelheim Liraglutide Cairan Injeksi Victoza Beta Pharmacon Follicle Stimulating Hormone Cairan Injeksi Puregon 50IU/0,5ml Merck Sharp & Dohme Pharma Solid Ciclosporin A Kapsul Lunak Sandimmun Neoral Novartis Indonesia Vedolizumab Serbuk Injeksi Entyvio Takeda Indonesia Growth Hormone Serbuk Injeksi Genotropin Goquick Pfizer Indonesia
Salah  satunya  adalah  dengan  modifikasi  struktur  seperti  PEGylation,  Glycosilation, Mannosylation (16) ,  penambahan  enzim  inhibitor,  absorption  enhancer (21) ,  GIT  Site- Specific  Delivery,  Membrane  Transporters,  Nanoparticles-Based  Delivery  System, Mucoadhesive Systems, Liposomes, dan Microspheres (1) .
Sediaan solid yang ada di Indonesia contohnya Ciclosporin A yang dibuat dalam bentuk mikroemulsi  didesain  menjadi  kapsul  lunak  dikarenakan  kelarutannya  pada  air  sangat rendah.  Formulasi  baru  Sandimmune  Neoral  menunjukkan  peningkatan  absorpsivitas dibandingkan dengan kapsul lunak formulasi sebelumnya (22) .
Sediaan  lain  seperti  serbuk  kering  dengan  rute  nasal  contohnya  Exubera  (insulin inhalasi)  menjadi  temuan  terbaru  sebagai  solusi  non-invasif  untuk  pasien. Penggunaannya  yang  lebih  mudah  dibandingkan  insulin  injeksi  tidak  memberi perbedaan pada efek samping kenaikan berat badan dan hipoglikemia. Hal yang perlu diperhatikan pada penggunaan secara inhalasi adalah bagaimana efek jangka panjang terhadap  fungsi  pernapasan.  Data  evaluasi  fungsi  pernapasan  dari  penggunaan Exubera  masih  sangat  terbatas (23) .  Namun,  penelitian  menunjukkan  pasien  dengan asma  dapat  menurunkan  absorpsi  insulin  inhalasi (24) .  Berbeda  dengan  kebiasaan merokok  yang  justru  meningkatkan  absorpsi  insulin  inhalasi  hingga  3-4  kali  lebih besar (25) .

## Sediaan Semisolid
Sediaan  semisolid  umumnya  digunakan  dengan  rute  administrasi  transdermal  seperti salep, krim dan gel. Basis semisolid berfungsi sebagai penghantar zat aktif obat secara topikal  melalui  kulit,  kornea,  rektum,  mukosa  hidung,  mukosa  bukal  dan  membran uretra (26) .
Keuntungan dari rute administrasi transdermal adalah tidak mengalami degradasi pada saluran  cerna  dan  first-pass  effect  pada  hati.  Dengan  rute  transdermal  dapat  dibuat modifikasi  seperti  sustained  release  baik  terapi  sistemik  maupun  lokal  sehingga  jika ingin dihentikan dapat dengan mudah melepas alat dari kulit. Hal ini juga menjadi solusi dari  singkatnya  waktu  paruh  peptida  dan  protein  dalam  darah  sehingga  memerlukan dosis  berulang  yang  apabila  diadministrasikan  secara  parenteral  bisa  menimbulkan ketidaknyamanan pada pasien (27) .
Sampai saat ini, obat dengan bahan aktif peptida dan protein masih berkembang pada tahap  penelitian.  Salah  satu  penelitiannya  adalah  formulasi  insulin  dengan  bentuk sediaan  gel  spray  yang  diadministrasikan  secara  intranasal  pada  kelinci.  Hasilnya menunjukan absorpsivitas yang cepat telah menurunkan kadar gula darah yang cukup cepat pula dibandingkan dengan pemberian insulin intravena.
Bioavailabilitas dari insulin gel spray juga meningkat tiga kali lipat dibandingkan dengan larutan biasa. Penggunaan carbopol dalam formulasi ini berperan dalam meningkatkan absorpsivitas  dengan  mekanisme  meningkatkan  waktu  kontak  dan  pembukaan  sel epitel (28) .

## Sediaan Liquid
Sediaan liquid adalah sediaan cair yang paling banyak dipilih dalam formulasi sediaan farmasi  berbahan  aktif  peptide  dan  protein  terutama  antibodi  monoklonal  dan diadministrasikan  secara  parenteral  baik  intravena,  subkutan,  dan  intramuskular (29) . Kelebihan sediaan liquid yang diadministrasikan secara parenteral adalah terhindar dari proses absorpsi sehingga langsung terdistribusi di peredaran darah. Selain itu, peptida dan protein tidak akan mengalami degradasi oleh enzim proteolitik sebab tidak melalui sistem saluran cerna (30) .
Di  samping  kelebihannya,  sediaan  liquid  memiliki  kekurangan  antara  lain  waktu  paruh dari  obat  dengan  zat  aktif  peptida  dan  protein  yang  singkat  sehingga  memerlukan beberapa  kali  administrasi.  Administrasi  berulang  yang  diberikan  secara  parenteral cukup membuat pasien tidak nyaman karena harus berkali-kali mendapatkan prosedur injeksi (31) .  Dintinjau  dari  stabilitasnya,  sediaan  liquid  memiliki  stabilitas  lebih  rendah dibandingkan  dengan  sediaan  solid (29) .  Untuk  obat-obat  yang  akan  diadministrasikan secara  parenteral  namun  tidak  begitu  stabil  dalam  bentuk  larutan  maka  dibuat  dalam bentuk  serbuk  injeksi.  Serbuk  injeksi  perlu  dilarutkan  terlebih  dahulu  dengan  pelarut seperti aqua pro injection, NaCl 0,9% dan dekstrosa 5% (32) .
Vaksin  poliomyelitis  berisi  virus  polio  hidup  namun  telah  dilemahkan.  Virus  polio menginfeksi orofaring dan saluran cerna manusia melalui makanan atau sesuatu yang masuk ke dalam saluran cerna (33) . Vaksin ini dibuat dalam bentuk sediaan drops (tetes) yang  diadministrasikan  secara  peroral  dengan  maksud  supaya  menimbulkan  reaksi imun semirip mungkin dengan virus polio yang menginfeksi manusia (masuk ke saluran cerna).

## Kesimpulan
Peptida dan protein telah dipilih sebagai alternatif terapi untuk berbagai jenis penyakit. Penelitian  di  bidang  farmasi  terus  dilakukan  untuk  menemukan  dan  mengembangkan produk  obat  dengan  bahan  aktif  peptida  dan  protein.  Masing-masing  bentuk  sediaan memiliki  kelebihan,  kekurangan  dan  hambatan  pada  rute  administrasinya.  Perbaikan formulasi dengan melibatkan kemajuan teknologi telah diterapkan untuk meningkatkan efektivitas dan stabilitas produk.

## Daftar Pustaka
1. Deb,  Pran  Kishore,  et  al.  Protein/Peptide  Drug  Delivery  Systems:  Practical Consideration in Pharmaceutical Product Development. Basic Fundamental of Drug Delivery. s.l. : Elsevier, 2019, pp. 651-684.
2. Klasifikasi  Fungsi  Family  Protein  Transport  Menggunakan  Radial  Basis  Neural Network. Sandag,  Green  Arther  and  Kaunang,  Fergie.  2,  2019,  Cogito  Smart Journal, Vol. 5, pp. 203-214.
3. Winarno, F. G. Kimia Pangan dan Gizi. Jakarta : Gramedia Pustaka Utama, 2004.
4. Voet, D and Voet, J. G. Amino Acid, Biochemistry. 4th. USA : Wiley, 2011.

## 5. A Review On The Strategies For Oral Delivery Of Proteins And Peptides And Their
Clinical Prospectives. Muheem, Abdul, et al. 4, 2016, Saudi Pharmaceutical Journal, Vol. 24, pp. 413-428.
6. Dimitrov,  Dimiter  S.  Therapeutic  Protein.  [ed.]  Vladimir  Voynov  and  Justin  A. Caravella. Therapeutic  Proteins:  Methods  and  Protocols. New  Jersey  :  Humana Press, 2012, pp. 1-26.
7. Barasi, Mary E. At a Glance Ilmu Gizi. Jakarta : Erlangga, 2009.
8. Almatsier,  Sunita. Prinsip  Dasar  Ilmu  Gizi. Jakarta  :  Gramedia  Pustaka  Utama, 2001.
9. Vyas,  S.  P  and  Khar,  K.  R. Targeted  and  Controlled  Drug  Delivery:  Novel  Carrier System. New Delhi : CBS Publisher, 2002.
10. Pengaruh Protein Diet terhadap Indeks Glikemik. Probosari, Enny. 1, 2019, Journal Nutrition and Health, Vol. 7, pp. 33-39.
11. Protein  Translocation  Across  the  EUkaryotic  Endoplasmic  Reticulum  and  Bacterial Plasma Membranes. Rapoport, Tom A. 7170, 2007, Nature, Vol. 450, pp. 663-669. 12. Miller, Andrew and Tanner, Julian. Essentials of Chemical Biology. Chichester : John Wiley & Sons, 2008.
13. Yazid,  Estien  and  Nursanti,  Lisda. Penuntun  Praktikum  Biokimia  Untuk  Mahasiswa Analis. Yogyakarta : C.V Andi Offset, 2006.
14. Wolf, Max and Ransberger, Karl. Enzyme-Therapy. New York : Vantage Press, 1972.
15. Holcenberg,  J.  S  and  Roberts,  J. Enzymes  as  Drugs. New  York  :  John  Wiley  & Sons, 1981.
16. Joseph,  Mary,  Trinh,  Hoang  M.  and  Mitra,  Ashim  K.  Peptide  and  Protein-Based Therapeutic Agents. Emerging Nanotechnologies for Diagnostics, Drug Delivery, and Medical Disease. s.l. : Elsevier, 2017, pp. 145-167.
17. Murtini,  Gloria  and  Elisa,  Yetri. Teknologi  Sediaan  Solid. Jakarta  :  Kementerian Kesehatan RI, 2018.
18. Sistem  Penghantaran  Obat  Baru  Peroral  dengan  Pelepasan  Terkontrol. Indrawati, Teti. 1, 2011, Sainstech Farmas, Vol. 2, pp. 27-31.
19. Peptide  Therapeutics:  Current  Status  and  Future  Directions. Fosgerau,  Keld  and Hoffmann, Torsten. 2015, Drug Discovery Today, pp. 1-10.
20. Recent Developments in Protein and Peptide Parenteral Delivery Approaches. Patel, Ashaben, Cholkar, Kishore and Mitra, Ashim K. 3, 2014, Therapeutic Delivery, Vol. 5, pp. 337-365.
21. Basics and Recent Advances in Peptide and Protein Drug Delivery. Bruno, Benjamin J.,  Miller,  Geoffrey  D.  and Lim,  Carol  S.  11, 2013,  Therapeutic  Delivery,  Vol.  4,  pp. 1443-1467.
22. Enhancement of the Oral Absorption of Cyclosporin in Man. Drewe, J, et al. 1, 1992,
British Journal of Clinical Pharmacology, Vol. 34, pp. 60-64.
23. Exubera  (Inhaled  Insulin):  an  Evidence-Based  Review  of  Its  Effectiveness  in  the Management of Diabetes. Profit, Louise. 2, 2005, Core Evidence, Vol. 1, pp. 89-101. 24. Inhaled  Insulin  Using  the  AERx  Insulin  Diabetes  Management  System  in  Healthy and ASthmatic Subjects. Henry, Robert R, et al. 3, 2003, Diabetes Care, Vol. 26, pp. 746-749.
25. The  Effect  of  Smoking  Cessation  and  Subsequent  Resumption  on  Absorption  of Inhaled  Insulin. Becker,  Reinhard  H.  A,  et  al.  2,  2006,  Emerging  Treatments  and Technologies, Vol. 29, pp. 277-282.
26. A  Review  on  Penentration  Enhancer  for  Semisolids. Sonje,  Abhijit,  et  al.  5,  2013, Asian Journal of Pharmaceutical Research and Development, Vol. 1, pp. 94-107.
27. Transdermal Delivery of Peptide and Protein Drugs: an Overview. Amsden, B. G and Goosen, M. F. A. 8, 1995, Bioengineering, Food and Natural Products, Vol. 41, pp. 1972-1997.
28. Intranasal  Bioavailability  of  Insuline  from  Carbopol-Based  Gel  Spray  in  Rabbits. Najafabadi,  Abdolhossein  Rouholamini,  Moslemi,  Payam  and  Tajerzadeh,  Hosnieh. 5, 2004, Drug Delivery, Vol. 11, pp. 295-300.
29. Shire,  Steven  J.  Formulation  of  Protein  and  Monoclonal  Antibodies  (mAbs). Monoclonal Antibodies. Cambridge : Woodhead Publishing, 2015, pp. 93-120.
30. Novel  Delivery  Technologies  for  Protein  and Peptide  Therapeutics. Kumar,  T.  R.  S, Soppimath,  K.  and  Nachaegari,  S.  K.  4,  2006,  Current  Pharmaceutical Biotechnology, Vol. 7, pp. 261-276.
31. Long-Term  Delivery  of  Protein  Therapeutics. Vaishya,  Ravi,  et  al.  3,  2015,  Expert Opinion on Drug Delivery, Vol. 12, pp. 415-440.
32. Trissel, L. A. Handbook on Injectable Drugs 17th Ed. Bethesda : ASHP, 2013.
33. Poliovirus,  Pathogenesis  of  Poliomyelitis,  and  Apoptosis. Blondel,  B.,  et  al.  2005,
Current Topics in Microbiology and Immunology, Vol. 289, pp. 25-56.
©  2021  di  penulis.  Majalah  Farmasetika  (ISSN  :  2686-2506)  berlisensi  dibawah Creative Commons  Attribution  4.0  International ( CC  BY  4.0).  Majalah  Farmasetika  menerima  karya ilmiah di bidang farmasetika di alamat http://jurnal.unpad.ac.id/farmasetika/ .