## REVIEW – EVOLUTION OF ZIKA VIRUS

## REVIEW – PERKEMBANGAN VIRUS ZIKA
Rizky Ramadhan Maulana 1)* , Irma Antasionasti 1) , Fatimawali 1) , Trina Tallei 2) ,
1) Program Studi Farmasi FMIPA UNSRAT Manado, 95115
2) Program Studi Biologi FMIPA UNSRAT Manado, 95115
* rizkymaulana105@student.unsrat.ac.id

## ABSTRACT
Zika virus (ZIKV) is  a virus of  the genus Flavivirus (family Flaviviridae)  that is  capable of infecting humans. This virus poses a risk to human health. The main vector for the spread of ZIKV is the bite of the Aedes aegypti and Aedes albopictus mosquitoes. To date, there is no approved  specific  treatment  for  ZIKV  infection,  the  recommended  therapy  is  supportive  to treat  symptoms.  Vaccine  development  continues  to  be  carried  out  as  a  concrete  step  to overcome  the  global  spread  of  the  virus.  This  article  discusses  the  genome  structure, epidemiology,  viral  transmission,  clinical  manifestations,  vaccine  development,  and prevention and treatment of ZIKV infection.
Keywords: Zika Virus, Epidemiology, Transmission, Vaccines.

## ABSTRAK
Virus Zika (ZIKV) merupakan virus dari genus Flavivirus (famili Flaviviridae) yang mampu menginfeksi  manusia.  Virus  Zika  dapat  menjadi  ancaman  bagi  kesehatan  manusia.Vektor utama penyebaran ZIKV adalah gigitan nyamuk Aedes aegypti dan Aedes albopictus . Sampai saat  ini,  belum  ada  pengobatan  spesifik  yang  disetujui  untuk  infeksi  ZIKV,  terapi  yang dianjurkan  bersifat  suportif  untuk  mengobati  gejala.Pengembangan  vaksin  terus  dilakukan sebagai  langkah  kongkrit  untuk  mengatasi  penyebaran  virussecara  global.Artikel  ini membahas  mengenai  struktur  genom,  epidemiologi,  transmisi  virus,  manifestasi  klinis, pengembangan vaksin serta pencegahan dan pengobatan dari infeksi ZIKV.
Kata Kunci: Virus Zika, Epidemiologi, Transmisi, Vaksin.

## PENDAHULUAN
Virus Zika (ZIKV) merupakan golongan genus flavivirus (Malone et al ., 2016). Virus zika  memiliki  hubungan  filogenetik  yang sangat erat dengan arbovirus lainnya seperti dengue, demam kuning, Japanes enchepalitis ,  dan West  nile  virus .  Vektor utama  penyebaran  virus  zika  disebabkan oleh  gigitan  nyamuk Aedes  aegypti dan Aedes  albopictus (Sikka et.al .,  2016).  Virus ini  pertama  kali  diisolasi  pada  tahun  1947 dari  monyet Rhesus  febrile di  hutan  Zika, Uganda  dan  kemudian  diidentifikasi  pada nyamuk Aedes  africanus dari  hutan  yang sama (Dick et al ., 1952). Sejak saat itu, virus zika  terus  menyebar  luas  keseluruh  dataran Afrika,  Asia,  Oseania  dan  menyebabkan kepanikan  secara  internasional  (Plourde & Block, 2016).
Kasus  virus  zika  juga  terjadi  di Indonesia.  Pada  tahun  2015,  Lembaga Biologi  Molekular  Eijkman  melaporkan adanya  spesimen  darah  yang  menunjukkan positif  zika  dari  pasien  laki-laki  berusia  27 tahun  yang  menunjukkan  gejala  demam pada  saat outbreak demam  berdarah  di Jambi (Perkasa et al ., 2016). Namun hingga kini,  belum  ditemukan  lagi  adanya  bukti transmisi  atau  penularan  virus  Zika  di Indonesia. Kewaspadaan terhadap penyebaran  infeksi  virus  ini  di  Indonesia perlu ditingkatkan mengingat nyamuk Aedes sebagai  vektor  dari  penyakit  ini  ada  di Indonesia (Nugroho et al., 2019). Selain itu, dilaporkan  bahwa  sejak  27  Agustus  hingga 30  November  2016  terdapat  455  kasus infeksi virus Zika terjadi di Singapura (Ho et al., 2017).  Hal  ini  menyebabkan  potensi penyebaran virus Zika ke Indonesia semakin besar.
Serangkaian fakta diatas telah
menujukkan  ancaman  yang  serius  dari penyebaran  virus  zika,  namun  hingga  saat ini  masih  belum  ditemukan  pengobatan
spesifik terhadap infeksi virus ini. Pengobatan  yang  disarankan  sejauh  ini hanya  berupa  terapi  terhadap  gejala,  seperti demam  dan  nyeri.  Oleh  karena  itu,  perlu adanya ulasan mengenai virus zika, bagaimana  patogenesisnya,  tindakan  kuratif dan  preventif  apa  saja  yang  perlu  diketahui masyarakat untuk mencegah dampak berupa cacat lahir ataupun kematian.

## I. STRUKTUR GENOM VIRUS ZIKA
ZIKV  memiliki  genom  RNA single- strandedpositif (+ssRNA)  yang  termasuk dalam  genus  Flavivirus.  Virus  ini  memiliki kaitan erat dengan Flavivirus lainnya, seperti virus West  Nile ,  virus Yellow  Fever -YFV, virus dengue -DENV, ensefalitis  tick-borne , ensefalitis  St.  Louis ,  virus Langat ,  virus Modoc ,  virus Rio  Bravo ,  virus Powassan , dan  virus ensefalitis  Jepang (Pielnaa et  al ., 2020). Panjang genomnya 10.794 nukleotida dan  diapit  oleh  dua  wilayah non-coding yang  dikenal  sebagai  NCR  5’  dan  NCR  3’. Kerangka  baca  terbuka  pembacaan  virus zika  adalah: 5′-C-prM-E-NS1-NS2A-NS2B- NS3-NS4A-NS4B-NS5-  3′  dan  kode  untuk poliprotein yang kemudian terbelah menjadi kapsid  (C),  membran  prekursor  (prM), envelope (E)  dan  protein  non-struktural (NS).  Protein  E  membangun  sebagian  besar permukaan  virus  dan  ikut  terlibat  dalam replikasi  seperti  pengikatan  sel  inang  dan fusi  membran  NS1,  NS3,  dan  NS5  adalah protein  tidak  berubah  bentuk  dan  berukuran besar,  sementara  protein  NS2A,  NS2B, NS4A, dan NS4B adalah protein  hidrofobik yang lebih kecil. Di dalam NCR 3’ terdapat 428  nukleotida  yang  berperan  dalam penerjemahan, pembungkusan RNA, stabilisasi  genome  siklisasi,  dan  rekognisi. NCR 3’ membentuk struktur loop dan NCR 5’  memungkinkan  penerjemahan  melalui katup  nukleotida  atau  protein  genom (Haddow et al ., 2012).
Gambar 1. Genom virus Zika (Javed et al ., 2017)

## II. EPIDEMIOLOGI
Penyebaran infeksi virus Zika di seluruh dunia  menyebabkan  kepanikan  bagi  umat manusia,  terutama  di  negara-negara  di daratan Amerika dan Karibia, dengan sekitar 440.000-1.300.000  kasus  di  Brasil  selama wabah 2016 (Carlson et al ., 2016). Virus ini pertama  kali  diidentifikasi  pada  tahun  1947 dari  monyet Rhesus  febrile di  hutan  Zika, Uganda.  Sejak  saat  ini,  virus  ini  terus menyebar keseluruh dataran Afrika (Dick et al ., 1952). Virus tersebut kemudian bermigrasi  ke  Asia  sebagai  strain  yang berbeda  dari  jenis  strain  Afrika  (Salehuddin et  al .,  2017).    Virus  zika  diisolasi  dari nyamuk Aedes  aegypti di  Malaysia  pada tahun  1966  dan  saat  itu  virus  ini  pertama kali  terdeteksi  di  Asia  (Marchette et  al ., 1969).  Beberapa  tahun  setelahnya,  infeksi virus  zika  pada  manusia  juga  ditemukan  di Indonesia, tepatnya di Jawa Tengah. Kondisi pasien menunjukkan gejala demam, anoreksia,  malaise,  pusing,  dan  sakit  perut yang  dikaitkan  dengan  penyebaran  yang berasal dari Malaysia (Olson et al ., 1981).
Pada  tahun  2007  dilaporkan  terjadi wabah  di  Kepulauan  Yap,  Negara  Federasi Mikronesia,  dengan  kondisi  pasien  yang dikonfirmasi  mengalami  ruam,  demam, konjungtivitis  dan  artralgia  yang  dikaitkan dengan  virus  zika  (Lanciotti et  al .,  2008).  6 tahun  setelahnya,  pada  periode  bulan
oktober  2013  sampai  April  2014  dilaporkan wabah virus zika terjadi  di  negara Polinesia Prancis  (Roth et  al., 2018).  Wabah  ini dikaitkan  dengan  kejadian  peningkatan pasien sindrom Guillain-Barre (GBS), gangguan  autoimun  yang  mempengaruhi sistem  saraf  perifer  (Cao-Lormeau et  al ., 2016). Pada awal 2015, wabah dengan skala besar  kembali  terjadi  di  Brazil  dengan kondisi  pasien  yang  hampir  sama  dengan kejadian di Kepulauan Yap. Peningkatan ini juga berjalan bersamaan dengan peningkatan kasus mikrosefali yang menyebabkan kekhawatiran  tentang  potensi  mematikan virus  zika  dan  dampaknya  yang  merusak perkembangan sistem saraf pusat (Metsky et al ., 2017).

## III. TRANSMISI VIRUS ZIKA
Vektor  utama  ZIKV  di  Asia  adalah nyamuk Aedes aegypti dan Aedes albopictus (Sikka et.al .,  2016).  Saat  ini  kedua  spesies bertahan  di  berbagai  wilayah  Asia  dan Amerika. Habitatnya yang cenderung beragam  di  area  terbuka  menjadikan populasi  nyamuk  ini  cukup  sulit  untuk dikendalikan  (Farajollahi  &  Nelder,  2009). Nyamuk terinfeksi ketika menggigit manusia yang juga terinfeksi virus Zika dan kemudian  siklus  penularan  berkembang antara  manusia  dan  nyamuk.  Sumber  utama penularan  virus  Zika  yang  dilaporkan sampai  saat  ini  yaitu  melalui  gigitan nyamuk, penularan dari manusia ke manusia,  penularan  dari  hewan  ke  manusia dan transfusi darah (Alam et al ., 2017).
Virus  zika  juga  dilaporkan  terdeteksi dalam air mani manusia, hal ini mengindikasikan  penularan  secara  seksual (Foy et  al .,  2011).  Dilaporkan  bahwa penularan  secara  seksual male  to  male pernah  terjadi  walaupun  pendapat  lainnya menyatakan  bahwa  frekuensi  penularan secara  seksual  lebih  tinggi  terjadi  antara laki-laki dan perempuan (Trew et al ., 2016). Selain  itu  juga,  virus  ini  dilaporkan  juga ditularkan  dari  ibu  ke  janinnya  selama
kehamilan.  Virus  telah  diisolasi  dari  cairan ketuban,  otak  janin,  dan  dalam  serum  bayi empat  hari  setelahnya,  hal  ini  menunjukkan bahwa  virus  zika  dapat  ditularkan  dari  ibu ke  janinnya  (Besnard et  al .,  2014).  Sampai saat  ini  penelitian  terus  dilakukan  untuk mengetahui  proses  transmisi  virus  zika lainnya.

## IV. MANIFESTASI KLINIS
Sangat  sedikit  informasi  yang  ada tentang patogenesis virus zika, 80% individu yang  terinfeksi  tidak  menunjukkan  gejala atau  dapat  dikatakan  hanya  memiliki  gelaja klinis  ringan  (Sikka et  al .,  2016).  Gejala ringan  tersebut  dialami  oleh  sekitar  20-25% pasien  yang  terinfeksi  dengan  kondisi  ruam kulit,  sakit  kepala,  demam,  nyeri  sendi  dan konjungtivitis.  Dilaporkan  juga  beberapa pasien  juga  mengalami  muntah  mual,  diare, mata  merah,  lemas,  oedema,  sakit  perut, kehilangan  nafsu  makan,  dan  mengalami hematospermia  (Musso  &  Gubler,  2016). Pada beberapa penelitian lainnya menjelaskan bahwa infeksi selama kehamilan  dapat  menyebabkan  mikrosefali kongenital  dan  cacat  otak  lainnya  seperti Sindrom  Guillain-Barre,  lahir  mati  dan keguguran  (Song et  al .,  2017;  Ramussen et al .,  2016).  Infeksi  virus  zika  juga  dikaitkan dengan gangguan neurologis, seperti peningkatan  tekanan  intraokular  di  mata, yang  mengakibatkan  kerusakan  saraf  optik yang memicu terjadinya Glaukoma (Adebayo et al ., 2017).
Karakteristik klinis dan data hasil infeksi virus zika pada anak masih tergolong jarang terjadi, namun berdasarkan informasi, infeksi  pada  anak-anak  bersifat  ringan  dan mirip  dengan  infeksi  pada  orang  dewasa (Karwowski et  al .,  2016).  Namun  hal sebaliknya  terjadi  pada  bayi  yang  lahir  dari ibu  yang  terinfeksi  virus  zika.  Infeksi  pada janin  dapat  menyebabkan  malformasi  berat, pada  trimester  pertama  kehamilan  sangat berisiko  untuk  terjadi Congenital  Zika Syndrome (CZS)  (Hoen et  al .,  2018).CZS
adalah  kombinasi  dari  anomali  neurologis yang  parah  termasuk  anomali  struktural otak,  hidrops  janin,  arthrogryposis,  anomali okular,  dan  tanda-tanda  klinis  seperti mikrosefali,  hipertonia,  gangguan  menelan, setelah  paparan  virus  zika  di  dalam  rahim (Pomar et al ., 2019).

## V. PENGEMBANGAN  VAKSIN  VIRUS ZIKA
Vaksin  merupakan  agen  biologis  yang memiliki  respons  imun  terhadap  antigen spesifik yang berasal dari patogen penyebab penyakit  menular.  Menurut  Sukamto  dan Samsurizal (2014) vaksin merupakan sediaan  biologis  yang  menimbulkan  suatu kekebalan  terhadap  penyakit,  didalamnya terkandung  sejumlah  kecil  bahan  yang menyerupai organisme patogen yang mampu menginduksi  sistem  imun.  Dewasa  ini, perkembangan  teknologi  penemuan  vaksin semakin  modern  dan  vaksin  terbukti  ampuh melindungi  manusia  dari  berbagai  ancaman infeksi  virus  mematikan.  Penyebaran  virus zika  pada  beberapa  dekade  terakhir  ini membuat para ilmuan mulai mengembangkan vaksin untuk dapat menangkal  dampak  mematikan  dari  virus ini.  Sejak  2015  para  ilmuan  telah  berhasil mengidentifikasi  beberapa  kandidat  vaksin yang menjanjikan (Abbink et al ., 2018).
Banyak  senyawa  antivirus  dan  kandidat vaksin  sedang  dalam  tahap  uji  coba  untuk mengatasi  inveksi  virus  zika  (Javed et  al ., 2017).  Saat  ini,    lebih  dari  30  kandidat vaksin  sedang dalam pengembangan, mulai dari  praklinis  hingga  uji  klinis  dengan kandidat  tercanggih  adalah  vaksin  DNA, vaksin inaktif, dan vaksin vektor(Polandia et al ,.  2018).  Salah  satunya  adalah  vaksin VRC-ZKADNA090-000-VP yang merupakan  vaksin  DNA  berbasis  plasmid yang  mengkode  protein  PrM  dan  E  dari strain  virus  zika  yang  berasal  dari  Polinesia Prancis (Gaudinski et al ., 2017).
Saat  ini  Mayo  Clinic  Vaccine  Research Group juga sedang mengembangkan
berbagai  macam  kandidat  vaksin  yang sedang  melalui  tahapan  pengujian  praklinis dengan  menggunakan  metode  spektrometri massa berteknologi tinggi untuk mengisolasi peptida  turunan  virus  zika  dari  sel  yang terinfeksi  untuk  digunakan  sebagai  vaksin berbasis  peptida.  Keunggulan  dari  vaksin peptida  sendiri  cukup  banyak,  yaitu  biaya produksi  yang  relatif  lebih  murah,  aman untuk pemberian universal, mudah disimpan,  dapat  mengandung  epitopsel  T dan/atau sel  B serta memiliki  pilihan epitop yang ditentukan untuk menghindari Antibody-dependent  enhancement (ADE) (Polandia et al ., 2019).
Isu kesehatan masyarakat menjadi urgensi  yang  harus  menjadi  perhatian  lebih bagi  semua  orang.  Kemajuan  dalam  bidang medis terlebih khusus pengembangan vaksin berbasis  genetika,  dan  wawasan  baru  dalam imunologi telah digabungkan untuk mempercepat pengembangan vaksin melawan  virus  Zika.  Berbagai  upaya pengembangan  vaksin  diatas  menjadi  bukti nyata  kepedulian  para  akademisi  untuk mencari  jalan  keluar  dari  permahasalan global  tersebut.  Hal  ini  dapat  dikatakan merupakan  satu  upaya  yang  luar  biasa mengingat  fakta  bahwa  virus  Zika  relatif tidak  diperhatikan  sampai  wabah  besar  di Brasil terjadi pada tahun 2016.

## VI. PENCEGAHAN DANPENGOBATAN
Upaya  besar  telah  dilakukan  oleh  para peneliti dalam menemukan pengobatan yang tepat dan efektif terhadap infeksi virus zika, namun upaya tersebut masih belum membuahkan hasil memuaskan. Sampai saat ini,  tidak  ada  obat  antivirus  spesifik  yang disetujui untuk pengobatan infeksi virus zika (Baz  &  Boivin,  2019).  Terdapat  beberapa panduan  pengobatan  infeksi  virus  zika didasarkan  pada  bukti  yang  masih  sangat terbatas.  Terapi  acetaminophen  biasanya digunakan  untuk  mengontrol  demam  dan nyeri,  antihistamin  digunakan  untuk  ruam
pruritus dan cairan untuk mencegah dehidrasi  pada  pasien  yang  terinfeksi. Namun, terdapat beberapa terapi pengobatan yang  dikontraindikasikan  karena  memiliki efek  samping  peningkatan  risiko  sindrom hemoragik dengan infeksi flaviviral lainnya, yaitu  penggunaan  asam  asetilsalisilat  dan obat  anti  inflamasi  nonsteroid  (Musso  & Gubler, 2016).
Beberapa  kandidat  terapi  obat  terbaru yang ada telah disaring dan diusulkan untuk menargetkan virus zika melalui metode yang berbeda-beda,  seperti  obat  antivirus  kerja langsung,  termasuk  analog  nukleosida  dan inhibitor  polimerase,  serta  penargetan RNA- dependent  RNA  polymerase (RdRp).  Sejauh ini,  pengembangan  obat  masih  terbatas hanya  menunjukkan  aktivitas  anti-virus zikapada  pengujian  secara in  vitro dan in vivo .  Namun,  masih  belum  ada  anti-virus yang  melalui  uji  klinis  serta  menunjukkan bukti aktivitas terapeutik pada manusia (Baz & Boivin, 2019). Centre for Disease Control and  Prevention merekomendasikan  upaya pencegahan dengan sebisa mungkin menghindari  gigitan  nyamuk  saat  bepergian ke  daerah  epidemi  virus  zika.  Selain  itu juga,  isolasi  pasien  yang  terinfeksi  untuk menghindari gigitan nyamuk perlu dilakukan untuk mencegah penyebaran yang lebih luas.

## KESIMPULAN
Virus  Zika  merupakan  golongan  genus flavivirus yang memiliki hubungan filogenetik yang sangat erat dengan arbovirus  lainnya  seperti  dengue,  demam kuning, Japanes  enchepalitis ,  dan West  nile virus .  Vektor  utama  penyebaran  virus  zika disebabkan  oleh  gigitan  nyamuk Aedes aegypti dan Aedes  albopictus. Virus  ini pertama  kali  diisolasi  pada  tahun  1947  dari monyet Rhesus  febrile di  hutan  Zika, Uganda  dan  menyebar  luas  keseluruh dataran Afrika, Asia, Oseania dan menyebabkan kepanikan secara
internasional.  Sangat  sedikit  informasi  yang
ada  tentang  patogenesis  virus  zika,  namun beberapa  penelitian  menyatakan  bahwa terdapat  hubungan  antara  infeksi  virus  zika dengan  mikrosefali  kongenital  dan  cacat otak lainnya seperti Sindrom Guillain-Barre, lahir  mati  dan  keguguran.  Sampai  saat  ini belum  ada  pengobatan  spesifik  yang disetujui  untuk  infeksi  virus  zika,  namun pengembangan  vaksin  terus  diupayakan untuk  mewujudkan  kesehatan  masyarakat secara global.

## SARAN
Virus zika terus menyebar dan menjadi ancaman yang nyata bagi manusia untuk itu upaya  sosialisasi  kepada  masyarakat  harus segera  dilakukan.  Selain  itu,pengembangan vaksin  dan  penemuan  obat  harus  terus diupayakan  untuk  mengantisipasi  berbagai ancaman kesehatan di masa depan.

## DAFTAR PUSTAKA
Baz,  &  Boivin.  2019. Antiviral  Agents  in
Development for Zika Virus
Infections .  Pharmaceuticals,  12(3) , 101.
Dick, G. W. ., Kitchen, S. ., & Haddow, A. . 1952.  Zika  Virus  (I).  Isolations  and serological  specificity. Transactions  of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene , 46(5) , 509–520.
Plourde,  A.  R.,  &  Bloch,  E.  M.  2016. A Literature  Review  of  Zika  Virus . Emerging  Infectious  Diseases,  22(7) , 1185-1192.
Malone, R. W., Homan, J., Callahan, M. V.,
Glasspool-Malone,  J.,  Damodaran,  L., …  Schneider,  A.  D.  B.  2016. Zika
Virus: Medical Countermeasure Development Challenges. PLOS Neglected  Tropical  Diseases,10(3) ,
e0004530.
Sikka  V,  Chattu  VK,  Popli  RK,  Galwankar SC,  Kelkar  D,  Sawicki  SG,  Stawicki SP, Papadimos TJ. 2016. The
Emergence  of  Zika  Virus  as  a  Global Health Security Threat: A Review and
a Consensus Statement of the INDUSEM  Joint  working  Group (JWG). J Glob Infect Dis . 8(1) :3-15.
Perkasa,  A.,  Yudhaputri,  F.,  Haryanto,  S., Hayati,  R.  F.,  Ma’roef,  C.  N., Antonjaya,  U.,  …  Sasmono,  R.  T. 2016 . Isolation  of  Zika  Virus  from Febrile  Patient,  Indonesia .  Emerging Infectious Diseases, 22(5) :924–925.
Nugroho,  S.,  Mujiyono,  M.,  Setiyaningsih,
R.,  Garjito,  T.  A.,  &  Ali,  R.  2019. Daftar  Spesies  dan  Data  Distribusi Terbaru Nyamuk Aedes dan Verrallina (Diptera: Cilicidae) di
Indonesia. Vektora: Jurnal Vektor Dan Reservoir Penyakit , 11(2) :111-120.
Ho, Z. J. M., Hapuarachchi, H. C., Barkham, T., Chow, A., Ng, L. C., Lee, J. M. V., … Sessions, O. M. 2017. Outbreak of Zika  virus  infection  in  Singapore:  an epidemiological,
entomological,
virological,  and  clinical  analysis. The Lancet Infectious Diseases, 17(8) :813–821.
Pielnaa,  P.,  Al-Saadawe,  M.,  Saro,  A.,
Dama, M. F., Zhou, M., Huang, Y., … Xia, Z. 2020. Zika virus-spread, epidemiology,  genome,  transmission cycle, clinical manifestation, associated  challenges,  vaccine  and antiviral drug development .
Virology542: 34-42 Haddow, A. D., Schuh, A. J., Yasuda, C. Y., Kasper, M. R., Heang, V., Huy, R., … Weaver, S. C. 2012. Genetic
Characterization of Zika Virus Strains: Geographic  Expansion  of  the  Asian Lineage. PLoS  Neglected  Tropical Diseases, 6(2) :e1477.
Javed,  F.,  Manzoor,  K.  N.,  Ali,  M.,  Haq,  I. U., Khan, A. A., Zaib, A., & Manzoor, S.  2017. Zika  virus:  what  we  need  to know?. Journal of Basic Microbiology,
58(1) :3–16.
Carlson, C. J., Dougherty, E. R., & Getz, W. 2016. An  Ecological  Assessment  of the  Pandemic  Threat  of  Zika  Virus .
PLOS  Neglected  Tropical  Diseases, 10(8) : e0004968.
Dick, G. W. ., Kitchen, S. ., & Haddow, A. . 1952.  Zika  Virus  (I).  Isolations  and serological specificity. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene , 46(5) :509–520.
Salehuddin,  A.  R.,  Haslan,  H.,  Mamikutty, N., Zaidun, N. H., Azmi, M. F., Senin, M.  M.,  …  Thent,  Z.  C.  2017. Zika virus infection and its emerging trends in  Southeast  Asia .  Asian  Pacific
Journal of Tropical Medicine,
10(3) :211–219.
Marchette  NJ,  Garcia  R,  Rudnick  A.  1969 . Isolation  of  Zika  virus  from  Aedes aegypti mosquitoes in Malaysia. Am J Trop Med Hyg.18(3) :411–5.
Olson, J. G., Ksiazek, T. G., Suhandiman, & Triwibowo.  1981. Zika  virus,  a  cause of  fever  in  Central  Java,  Indonesia . Transactions  of  the  Royal  Society  of Tropical  Medicine  and  Hygiene, 75(3) :389–393 .
Lanciotti,  R.  S.,  Kosoy,  O.  L.,  Laven,  J.  J., Velez,  J.  O.,  Lambert,  A.  J.,  Johnson, A.  J.,  …  Duffy,  M.  R.  2008. Genetic and Serologic Properties of Zika Virus Associated  with  an  Epidemic,  Yap State,  Micronesia,  2007. Emerging Infectious Diseases, 14(8) :1232–1239.
Roth, C., Delgado, F., Simon-Lorière, E., & Sakuntabhai, A. 2018. Immune
Responses  to  Dengue  and  Zika Viruses—Guidance for T Cell Vaccine Development. International Journal of Environmental  Research  and  Public Health, 15(2) , 385 .
Cao-Lormeau,  V.-M.,  Blake,  A.,  Mons,  S., Lastère, S., Roche, C., Vanhomwegen, J.,  …  Ghawché,  F.  2016. Guillain-
Barré  Syndrome  outbreak  associated with  Zika  virus  infection  in  French Polynesia:  a  case-control  study .  The Lancet, 387(10027) :1531–1539 .
Metsky,  H.  C.,  Matranga,  C.  B.,  Wohl,  S., Schaffner,  S.  F.,  Freije,  C.  A., Winnicki,  S.  M.,  …  Gladden-Young, A.  2017. Zika  virus  evolution  and spread  in  the  Americas .  Nature,
546(7658) :411–415.
Farajollahi,  A.,  &  Nelder,  M.  P.  2009. Changes in Aedes albopictus (Diptera: Culicidae)  Populations  in  New  Jersey and Implications for Arbovirus Transmission. Journal  of  Medical
Entomology,46(5) :1220-1224.
Alam,  A.,  Imam,  N.,  farooqui,  A.,  Ali,  S., Malik, M. Z., & Ishrat, R. 2017. Recent  trends  in  ZikV  research: A step away from cure. Biomedicine & Pharmacotherapy. 91 :1152–1159.
Foy, B. D., Kobylinski, K. C., Foy, J. L. C.,
Blitvich, B. J., Travassos da Rosa, A., Haddow,  A.  D.,  …  Tesh,  R.  B. 2011. Probable Non–Vector-borne
Transmission of Zika Virus, Colorado,
USA. Emerging  Infectious  Diseases,
17(5) :880–882.
Trew  Deckard,  D.,  Chung,  W.M.,  Brooks,
John  T.,  Smith,  Jessica  C.,  Woldai, Senait,  Hennessey,  Morgan,  Kwit,
Natalie,  Mead,  Paul,  2016.  Male-to- Male  Sexual  Transmission  of  Zika Virus  —  Texas,  January.  Retrieved from US.
Besnard,  M.,  Lastere,  S.,  Teissier,  A.,  Cao- Lormeau,  V.M.,  Musso,  D.  2014.
Evidence of Perinatal Transmission of Zika Virus, French Polynesia,
December  2013  and  February  2014. Euro Surveill.19(13) :pii=20751.
Musso,  D.,  &  Gubler,  D.  J.  2016. Zika Virus. Clinical Microbiology Reviews , 29(3), 487–524.
Song,  B.-H.,  Yun,  S.-I.,  Woolley,  M.,  &
Lee,  Y.-M.  2017. Zika  virus:  History, epidemiology, transmission, and
clinical presentation. Journal of Neuroimmunology , 308 :50–64 .
Rasmussen,  S.  A.,  Jamieson,  D.  J.,  Honein, M.  A.,  &  Petersen,  L.  R.  2016. Zika Virus and Birth Defects — Reviewing the  Evidence  for  Causality. New
England Journal of Medicine, 374(20) :1981-1987.
Adebayo, G., Neumark, Y., Gesser- Edelsburg,  A.,  Abu  Ahmad,  W.,  & Levine,  H.  2017. Zika  pandemic online  trends,  incidence  and  health risk  communication:  a  time  trend study .  BMJ  Global  Health,  2(3) : e000296 .
Karwowski, M. P., Nelson, J. M., Staples, J. E., Fischer, M.,  Fleming-Dutra, K. E., Villanueva,  J.,  …  Rasmussen,  S.  A. 2016. Zika  Virus  Disease:  A  CDC Update  for  Pediatric  Health  Care Providers. PEDIATRICS, 137(5) :e20160621–e20160621.
Hoen, B., Schaub, B., Funk, A. L., Ardillon, V.,  Boullard,  M.,  Cabié,  A.,  … Fontanet, A. 2018. Pregnancy
Outcomes  after  ZIKV  Infection  in French  Territories  in  the  Americas . New  England  Journal  of  Medicine,
378(11) :985–994 .
Pomar, L., Musso, D., Malinger, G., Vouga, M.,  Panchaud,  A.,  &  Baud,  D. 2019. Zika  virus  during  pregnancy:
From  maternal  exposure  to  congenital Zika virus syndrome. Prenatal
Diagnosis. 39 :420-430.
Sukamto,  Koesnoe  &  Samsurizal,  Djauzi. 2014.  Dasar-Dasar  Imunisasi  Dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Edisi Keenam  Jilid  1. Jakarta:  Interna Publishing : 933-62.
Abbink,  P,  Stephenson,  K.  E.,  &  Barouch,
D.  H.  2018. Zika  virus  vaccines. Nature Reviews Microbiology.
Poland, G. A., Kennedy, R. B., Ovsyannikova, I. G., Palacios, R., Ho, P.  L.,  &  Kalil,  J.  2018. Development of  vaccines  against  Zika  virus. The Lancet Infectious Diseases, 18(7) :e211–e219.
Gaudinski,  M. R., Houser, K. V., Morabito, K.  M.,  Hu,  Z.,  Yamshchikov,  G., Rothwell,  R.  S.,  …  Novik,  L.  2018.
Safety, tolerability, and immunogenicity  of  two  Zika  virus DNA  vaccine  candidates  in  healthy adults:  randomised,  open-label,  phase 1 clinical trials. The Lancet , 391(10120) :552–562.
Poland,  G.  A.,  Ovsyannikova,  I.  G.,  & Kennedy,  R.  B.  2019. Zika  Vaccine Development:  Current  Status. Mayo Clinic Proceedings, 94(12) :2572– 2586. Centre for Disease Control and
Prevention.Zika  Virus-  15  april  2016. [diakses  pada  8  April  2022].  Tersedia online di https://www.cdc. gov/mmwr/ volumes/65/wr/mm6552e1.htm.