http://ejurnal.umri.ac.id/index.php/photon

## Analisis Interaksi Senyawa Guvakolin dan Homoarekolin terhadap MAO-A secara In Silico

## Riryn Novianty*
Jurusan Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Riau Kampus Bina Widya, Jl. HR Soebrantas Km 12,5, Pekanbaru 28293, Riau, Indonesia
*Correspondence e-mail: rirynnovianty@lecturer.unri.ac.id

## Abstract
This study was aimed to conduct the inhibitory activity of the MAO-A enzyme (PDB ID: 2Z5Y) by the active compounds of Areca  catechu  L.  The  method  used  is  in  silico  approach  using  AutoDock  Vina,  PyMol,  and  Discovery  Studio  (DSV).  The prediction  of  pharmacokinetic  properties  and  drug-likeness  used  the  Swiss-ADME  online  website.  The  docking  results exhibited guvacoline has a binding free energy value of -5.9 kcal / mol compared to homoarecoline (-5.4 kcal / mol), and positive control (-5.7 kcal / mol). Guvacoline compounds have a hydrogen bond in the active site of the enzyme. Areca nut compounds obtained good results on pharmacokinetic properties, but not so good on the BBB parameter. The compounds obtained good results for the parameters of the Lipinski, Veber rule, bioavailability score, but the guvacoline compounds could not meet Ghose's rule. The results of the bioavailability radar showed that the compounds have properties as oral drug.
Keywords : ADME, Antidepressants, Areca nut, Docking, Monoamine oxidase

## Abstrak
Penelitian ini bertujuan untuk mengkaji penghambatan aktivitas enzim MAO-A (PDB ID: 2Z5Y) oleh senyawa aktif Areca catechu L. Metode yang digunakan adalah pendekatan secara  in silico menggunakan AutoDock Vina, PyMol, dan Discovery Studio  (DSV).  Sifat  farmakokinetik  dan  drug-likeness  diprediksi  menggunakan  situs  online  Swiss-ADME.  Hasil  simulasi docking  didapat  bahwa  guvakolin  memiliki  nilai  energi  bebas  ikatan  terkecil  yaitu  -5,9  kcal/mol  dibandingkan  dengan homoarekolin (-5,4 kcal/mol) dan kontrol positif (-5,7 kcal/mol). Senyawa guvakolin memiliki 1 ikatan hidrogen terhadap situs aktif enzim. Prediksi sifat farmakokinetik senyawa biji pinang didapatkan hasil yang baik, namun tidak begitu baik pada  parameter  BBB.  Senyawa  memenuhi  parameter  aturan  Lipinski,  Veber,  bioavailability  score,  namun  senyawa guvakolin tidak dapat memenuhi aturan Ghose. Hasil radar biovaibilitas menunjukkan senyawa aktif biji pinang memenuhi sifat sebagai obat oral . Kata kunci : ADME, Antidepresan, Biji pinang, Docking, Monoamin oksidase

## 1. Pendahuluan
Depresi merupakan gangguan mental yang secara klinis ditandai dengan kurangnya minat dalam hal yang menyenangkan,  emosi  tidak  stabil  dan  adanya  pemikiran  untuk  bunuh  diri  (Pradiningsih  et  al.,  2017). Artikel  WHO  (2018)  telah  melaporkan  bahwa  depresi  harus  ditangani  dengan  serius  dengan  jumlah penderita  300  juta  jiwa  dan  diproyeksikan  menjadi  beban  penyakit  teratas  pada  tahun  2030.  Depresi memang  telah  menjadi  masalah  utama  dibidang  kesehatan, Mental  Health  Action  Plan 2013-2020 merencanakan suatu  sistem untuk menurunkan tingkat bunuh  diri yang disebabkan depresi sebesar 10% pada tahun 2020 untuk meningkatkan produktivitas manusia dalam jangka panjang  (Sari, 2019).  Pandemi COVID-19  yang  telah  terjadi  sangat  memberikan  dampak  terhadap  kondisi  mental  masyarakat,  data  yang diambil  secara daring oleh  Perhimpunan  Dokter  Spesialis  Kedokteran  Jiwa  Indonesia  (PDSKJI)  sebanyak 1552 responden mengaku menderita depresi akibat pandemi (PDSKJI, 2020).
Ketidakseimbangan  neurotransmiter  di  otak  menjadi  salah  satu  penyebab  terjadinya  depresi. Monoamin  atau  kerap  disebut  amina  biogenik  yang  terdiri  dari  dopamin,  noradrenalin  dan  serotonin merupakan  neurotransmiter  utama  yang  berperan  penting  pada  penderita  depresi.  Neurotransmiter tersebut  dapat  berkurang  akibat  deaminasi  oksidatif  oleh  enzim  Monoamin  Oksidase-A  (MAO-A)  menjadi senyawa aldehid dan hidrogen peroksida, serta ion ammonium (Naoi et al., 2017).
Biji  pinang  ( Areca  catechu L.)  merupakan  salah  satu  tanaman  obat  yang  bersifat  sedatif.  Ritual mengunyah  pinang  telah  lama  dilakukan  oleh  masyarakat  Riau,  sehingga  ada  tradisi  yang  disebut
http://ejurnal.umri.ac.id/index.php/photon
menginang. Ritual tersebut telah dikaitkan dengan efek psikostimulan, kepuasan, dan penurunan stres  (Ali &  Khuwaja,  2011).  Secara in  vivo ekstrak  etanol  biji  pinang  telah  dilaporkan  dapat  meningkatkan  kadar serotonin  dan  noradrenalin  secara  atipikal  pada  hippocampus  tikus  (Abbas  et  al.,  2012).  Pada  kajian tanaman obat Indonesia, pinang dapat mengurangi durasi imobilitas secara signifikan bahkan sama dengan moclobemide (obat antidepresan selektif Inhibitor MAO-A) tanpa menyebabkan perubahan yang signifikan terhadap  aktivitas  motorik  (Adelina,  2013).  Namum,  moclobemide  menimbulkan  efek  samping  seperti kelelahan,  sakit  kepala,  gelisah,  gugup,  dan  gangguan  tidur  yang  dapat  hilang  dalam  waktu  2  minggu pengobatan (Rimon et al., 1993). Metode penyembuhan depresi menggunakan tanaman-tanaman obat dapat menekan efek samping yang disebabkan oleh obat sintetik (Dhingra & Sharma, 2006).
Berdasarkan  penelitian  Peng  et  al.,  (2015)  dengan  menggunakan software The  Bio-Loom  1.5, Molinspiration Property Calculator dan ACD/I-LAB didapatkan tiga (arekolin, guvakolin, dan homoarekolin) dari  tujuh  senyawa  aktif  pada  biji  pinang  memiliki  bioavaibilitas  yang  baik  sebagai  obat  oral.  Uji in  silico yang  telah  dilakukan  oleh  peneliti  sebelumnya  memberikan  insight  dalam  mengkaji  potensi  bahan  alam sebagai  kandidat  obat  antidepresan  (Ananta  &  Novianty,  2022;  Maylinda  &  Novianty,  2021;  Ningsih  & Novianty,  2020;  Novianty,  2023;  Sirait  &  Novianty,  2022)  dan  obat  COVID-19  (Novianty  et  al.,  2021). Sehingga  perlu  dilakukan  evaluasi  terkait  efektivitas  senyawa  aktif  biji  pinang  dalam  menghambat  enzim MAO-A  dengan  moclobemide  sebagai  kontrol  positif  melalui  pendekatan  secara in  silico .  Kajian menggunakan metode in silico dapat memudahkan peneliti untuk melihat interaksi yang terjadi antara ligan dan protein target hanya dengan melalui simulasi komputer akan didapati hasil secara detail. Dari penelitian ini  akan  didapati  hasil  interaksi  yang  terjadi  antara  senyawa  aktif  (sebagai  ligan)  dan  MAO-A  (sebagai protein  target)  serta  dilakukan  juga  prediksi  sifat drug-likeness dan  farmakokinetik  konstituen  aktif  biji pinang sebagai kandidat obat antidepresan.
2. Metodologi
2.1. Alat dan Bahan Molecular docking dalam penelitian ini menggunakan laptop ASUS Intel® core i3-7020Li, 2.3 GHz, RAM 4.00 GB.  Program  yang  digunakan  adalah Chemdraw  Ultra 13.0, AutoDock  Vina ,  BIOVIA Discovery  Studio Visualizer (DSV), PyMol 2.4.0 dari Schrodinger dan SwissADME . Semua program dijalankan dengan sistem Windows 10.
Senyawa  aktif  biji  pinang  yang  dipilih  sebagai  ligan  adalah  guvakolin  dan  homoarekolin. Moclobemide  digunakan  sebagai  kontrol  positif.  Semua  ligan  digambar  dengan  format  “.pdb”  dan  kode SMILES ( Simplified Molecular Input Line Entery Specification ). Struktur 3D reseptor yang digunakan untuk penelitian  ini  diunduh  pada  sitis  Protein  Data  Bank  (PDB)  dengan  PDB  ID:  2Z5Y  (struktur  kristal  enzim MAO-A pada manusia), berkas diunduh dengan format “.pdb”.

## 2.2. Prosedur Penelitian

## 2.2.1. Pengunduhan reseptor
Struktur  3D  protein  MAO-A  (PDB  ID:  2Z5Y)  diunduh  pada  situs  protein  data  bank  (PDB) (https://www.rcsb.org/) dengan format berkas “.pdb”.

## 2.2.2. Pemisahan ligan alami dengan reseptor
Struktur  3D  protein  MAO-A  (PDB  ID:  2Z5Y)  yang  telah  diunduh,  dibuka  pada  lembar  kerja  Biovia  DSV. Molekul air dan lainnya yang berikatan dengan protein dihapus sebelum melakukan docking dan file protein disimpan  dalam  format  “.pdb”.  Setelah  itu,  dari  protein  asli  tersebut  diambil  ligan  alami  dengan  cara menghapus protein yang terikat dengan ligan dan molekul lainnya. Selanjutnya ligan alami disimpan dalam bentuk format “.pdb”.

## 2.2.3. Validasi metode atau re-docking
Preparasi  ligan  dan  reseptor  dilakukan  sebelum  docking,  dengan  cara  ligan  alami  yang  telah  dipisahkan sebelumnya dari reseptor dioptimasi pada lembar kerja AutoDock Vina dengan meng-klik pilihan torsi dan disimpan  dalam  format  “ligan.pdbqt”.  Kemudian,  reseptor  yang  telah  dipisahkan  dengan  ligan  alami  akan ditambahkan  atom  hidrogen  menggunakan  AutoDock  Vina  sehingga  bersifat  polar.  File  disimpan  dalam format “makromolekul.pdbqt”.
http://ejurnal.umri.ac.id/index.php/photon
Reseptor  dan  ligan  yang  telah  dipreparasi  pada  lembar  kerja  AutoDock  Vina  selanjutnya  membuat gridbox dengan mengatur spacing  menjadi 1Å serta atur kotak grid sampai seluruh  ligan tertutupi kotak dengan  grid  point  untuk  reseptor:  x  =  104;  y  =  96;  z  =  72.  Data  yang  diperoleh  dari  gridbox  akan  disalin untuk  file  konfigurasi  yang  disimpan  dengan  nama  file  “conf.txt”.  File  konfigurasi  diperlukan  untuk menjalankan simulasi docking.

## 2.2.4. Simulasi docking
Simulasi  dilakukan  dengan  menggunakan  AutoDock  Vina  dan  hasil  docking  diinterpretasikan  melalui program command prompt dengan skrip “C:\Vina>Vina –config config.txt –log log.txt”. Hasil secara otomatis disimpan dalam format “output.pdbqt”.

## 2.3. Analisis data
Bentuk konformasi ligan setelah simulasi docking dibandingkan dengan konformasi ligan sebelum simulasi melalui software PyMol dengan membandingkan nilai RMSD. Parameter perbandingan dilihat berdasarkan nilai  RMSD  referensi  dengan  nilai  RMSD  terbaik  yaitu  <2  Å  (Frimayanti,  2021).  Kemudian,  visualisasi  2D dari simulasi docking dapat dilakukan dengan menggunakan Biovia DSV.

## 2.4. SwissADME
Evaluasi  sifat  farmakokinetik  dan drug-likeness dilakukan  melalui  situs  online  SwissADME (http://www.swissadme.ch/index.php) dengan menyalin kode SMILE senyawa uji dan kontrol positif di Pub Chem.

## 3. Hasil dan Pembahasan
3.1. Validasi metode atau re-docking
MAO-A memainkan peran utama dalam katabolisme serotonin dan norepinefrin, sedangkan dopamin adalah substrat  umum  dari  kedua  MAO  (Naoi  et  al.,  2017).  Situs  aktif  dari  protein  MAO-A  terdapat  pada  ligan FAD / flavin-adenine  dinucleotide dan  dijadikan  ligan  alami  untuk  proses  validasi  metode. Pemilihan  ligan alami  juga  berdasarkan  penelitian  secara in  vitro maupun in  vivo yang  terbukti  memiliki  aktivitas  dalam menghambat aktivitas enzim (Buontempo et al., 2015).
Proses validasi metode atau redocking dilaksanakan dengan men-docking kembali ligan alami dengan protein 2Z5Y yang bertujuan untuk melihat akurasi dari tahapan penelitian yang dilakukan. Langkah awal yang perlu dipersiapkan ialah preparasi ligan alami dan reseptor yang bertujuan untuk memperbaiki data protein yang berkurang akibat dari proses pemisahan ligan alami.
Visualisasi hasil redocking didapatkan bentuk overlay konformasi redocking ligan alami FAD (Gambar 1)  dimana  struktur  ligan  sebelum docking hampir  mirip  dengan  sesudah docking yang  mana  diharapkan nantinya bisa mendapatkan hasil penambatan ligan uji yang sesuai dengan posisi ligan alami.
Gambar 1. Overlay konformasi redocking ligan alami FAD (kuning: ligan sebelum docking ; ungu: ligan setelah docking)
Hasil visualisasi didapatkan sebanyak 40 residu asam amino dari interaksi ligan alami yang berikatan dengan  reseptor  2Z5Y  yaitu  Val244,  Ala44,  Gly22,  Ser24,  Tyr407,  Tyr69,  Met445,  Gly67,  Glu43,  Thr435, Ile273, Leu277, Tyr402, Arg45, Gly21, Gly434, Gly50, Gly49, Glu436, Ile23, Ala448, Thr52, Gly443, Trp397, Cys406, Lys305, Val303, Phe352, Gly66, Tyr444, Ala68, Arg51, Glu446, Gly25, Pro274, Ala272, Gly20, Leu42,
http://ejurnal.umri.ac.id/index.php/photon
Ile19, dan Pro243 (Gambar 2).
Gambar 2. Visualisasi 2D dari interaksi ligan alami FAD dengan reseptor 2Z5Y
3.2. Molecular docking Hasil molecular docking pada penelitian ini meliputi nilai energi bebas ikatan (kcal/mol), nilai RMSD ( Root Mean Square Deviation ) dan interaksi ikatan hidrogen yang terbentuk pada sisi aktif reseptor dapat dilihat pada Tabel 1.
Tabel 1. Hasil molecular docking reseptor MAO-A (2Z5Y) dengan kontrol positif dan ligan uji.
Ligan Energi Bebas Ikatan (kcal/mol) RMSD Interaksi Ikatan Hidrogen Moclobemide (kontrol positif) -5,7 0,000 Arg424 Guvakolin -5,9 0,000 Tyr444, Arg51, Ser24, Ile23 Homoarekolin -5,4 0,000 His488
Guvakolin memiliki memiliki nilai energi bebas ikatan yang lebih kecil dibandingkan dengan kontrol, sementara homoarekolin memiliki nilai yang lebih besar daripada kontrol. Energi bebas ikatan merupakan energi  yang  dibutuhkan  dalam  interaksi  intermolekul  dan  pembentukan  kompleks  antara  ligan  dan reseptor, semakin kecil nilai energi bebas ikatan maka semakin kuat dan stabil interaksi ligan-reseptor dan diestimasi aktivitasnya meningkat (Suhud, 2015). Nilai energi bebas ikatan yang terbaik dipilih berdasarkan nilai  terkecil  dengan  RMSD  =  0Å.  Nilai  RMSD  dikatakan  baik  jika  <2Å,  jika  penyimpangan  semakin  besar maka semakin besar kesalahan pada prediksi interaksi ligan-reseptor . RMSD ( Root Mean Square Deviation ) merupakan  parameter  yang  menggambarkan  seberapa  besar  perubahan  interaksi  ligan-reseptor  pada struktur kristal sebelum dan sesudah docking (Frimayanti, 2021).
Berdasarkan  visualisasi  2D  interaksi  ligan-reseptor  yang  dapat  dilihat  pada  Gambar  3.  Hasil visualisasi docking menunjukkan bahwa kontrol positif moclobemide berinteraksi dengan sisi aktif reseptor melalui  ikatan  hidrogen  dengan  residu  asam  amino  Arg424,  ikatan  van  der  Waals  dengan  residu  Glu458, Trp472,  Arg421,  Trp144,  Asp141,  Gln425,  dan  Pro426,  sedangkan  ikatan  alkil  dengan  residu  Ala142. Senyawa guvakolin berikatan dengan residu asam amino pada sisi aktif reseptor yang terdiri dari interaksi 4 ikatan  hidrogen  (Tyr444,  Arg51,  Ile23  dan  Ser24).  Ser24  merupakan  salah  satu  residu  asam  amino  yang terdapat pada situs aktif protein. Sedangkan senyawa homoarekolin berikatan dengan 8 residu asam amino pada  sisi  aktif  reseptor  yang  terdiri  dari  interaksi  1  ikatan  hidrogen  (His488),  ikatan  karbon-hidrogen (Tyr121, Asn125, Glu492, Thr205 dan Thr487) serta ikatan pi-alkil (Phe112 dan Trp128).
Reseptor  merupakan  suatu  protein  spesifik  yang  terdapat  dalam  tubuh  yang  akan  berinteraksi dengan obat atau metabolit obat (Basuki & Melinda, 2017). Interaksi obat-reseptor umumnya dijumpai pada interaksi  ikatan  lemah  seperti  ikatan  hidrogen,  ikatan  hidrofobik,  ikatan  ionik,  dan  ikatan  van  der  Waals (Sarker dan Nahar, 2009). Namun dalam proses docking , interaksi ikatan hidrogen merupakan parameter utama dalam menentukan apakah senyawa uji berpotensi aktif atau tidak dalam menjaga kestabilan suatu
http://ejurnal.umri.ac.id/index.php/photon
protein (Putri, 2019).  Ikatan hidrogen terbentuk antara akseptor ikatan hidrogen atom O pada ligan alami dengan donor ikatan hidrogen pada residu asam amino. Interaksi hidrofobik menyebabkan meningkatnya derajat ketidakteraturan air sehingga dapat meningkatkan entropi yang berakibat pada menurunnya energy bebas  yang  menstabilkan  kompleks  ligan-reseptor.  Guvakolin  memiliki  jumlah  ikatan  hidrogen  terbanyak dan  energi  bebas  ikatan  terkecil  jika  dibandingkan  dengan  ligan  uji  yang  lain  dan  kontrol  positif  yang menyebabkan kompleks ligan-reseptor lebih stabil.
Gambar 3. Visualisasi 2D hasil molecular doking guvakolin (A), homoarekolin (B), dan kontrol (C) dengan reseptor 2Z5Y.
Berdasarkan  hasil docking senyawa  aktif  biji  pinang  dapat  diketahui  bahwa  belum  ada  senyawa yang menunjukkan aktivitas penghambatan enzim MAO-A lebih besar dibanding ligan alaminya. Meskipun demikian, senyawa guvakolin menunjukkan potensi untuk diteliti lebih lanjut karena memiliki afinitas lebih kuat terhadap enzim MAO-A dibanding dengan kontrol positif.

## 3.3. SwissADME
Hasil  prediksi  menggunakan  SwissADME  melihat  sifat  famakokinetik  berdasarkan  Absorpsi,  Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi (ADME) pada Tabel 2, serta  prediksi sifat drug-likeness pada Tabel 3 dan hasil visualisasi 2D radar bioavaibilitas yang dapat dilihat pada Gambar 4.
Tabel 2. Hasil prediksi sifat famakokinetik senyawa aktif biji pinang dan kontrol positif
Senyawa Sifat Farmakokinetik GI absorption a BBB permeant b P-gp c CYP1A2 inhibitor d CYP2D6 inhibitor e Log Kp f Moclobemide High Yes No No No -6,8 cm/s Guvakolin High No No No No -7,1 cm/s Homoarekolin High No No No No -6,8 cm/s
a absorpsi  gastrointestinal  (GI-absorption)  penyerapan  obat  diusus; b BBB permeant ( Blood-Brain  Barrier )  atau  sawar  darah  otak; c inhibisi substrat P-glikoprotein (P-pg) pengangkut obat dan penentu penyerapan obat; d,e CPY1A2 dan CPY2D6 bagian dari subfamili sitokrom P450; f parameter permeabilitas kulit pada proses eksreksi.
Parameter  yang  dilihat  dari  prediksi  sifat  farmakokinetik  berupa  ADME  (absorpsi/penyerapan, distribusi/penyebaran, metabolisme dan ekskresi suatu obat didalam tubuh ketika sudah dikonsumsi). Dari
A B C
http://ejurnal.umri.ac.id/index.php/photon
hasil  parameter  absorpsi  gastrointestinal  (GI)  didapatkan  semua  senyawa  menunjukkan  absorpsi  yang tinggi.  Penyerapan  yang  tinggi  dari  suatu  obat  didalam  usus  dapat  diartikan  bahwa  obat  tersebut  bisa didistribusikan keseluruh tubuh terutama ke jaringan target obat. Pada penelitian ini jaringan target obat terdapat  didalam  otak  yang  mengharuskan  senyawa  tersebut  harus  dapat  melewati  BBB  ( Blood-Brain Barrier ). Namun, hanya senyawa kontrol yang dapat menembus BBB, sedangkan senyawa aktif biji pinang tidak dapat didistribukan ke otak.
Senyawa  aktif  biji  pinang  dengan  kontrol  didapatkan  hasil  prediksi  metabolisme  tidak  bersifat inhibitor terhadap CYP1A2 dan CYP2D6 yang merupakan bagian dari sitokrom P450. Sitokrom P450 terdiri dari  superfamili  enzim  yang  mengkatalisasi  oksidasi  tidak  hanya  berbagai  macam  obat  eksogen  dan karsinogen, senyawa endogen, hormon steroid dan amino neuroaktif (Niwa et al., 2018). Berdasarkan data tersebut, senyawa aktif biji pinang dan kontrol dapat dimetabolisme dengan baik oleh enzim CYP1A2 dan CYP2D6.  Parameter  selanjutnya  adalah  permeabilitas  kulit.  Suatu  senyawa  dikatakan  mempunyai permeabilitas  kulit  yang  relatif  rendah  bila  mempunya  nilai  log  Kp  >  -2,5  cm/s  (Pires  et  al.,  2015). Parameter ini merupakan bagian dari  ekskresi suatu  senyawa obat didalam tubuh  melalui  kulit. Senyawa aktif biji pinang (guvakolin dan homoarekolin) serta kontrol memiliki nilai log Kp masing-masing -7,1 cm/s; -6,8 cm/s dan -6,8 cm/s yang menunjukkan bahwa nilai log Kp <  -2,5 cm/s yang dapat diartikan senyawa aktif biji pinang dan kontrol mempunyai permeabilitas kulit yang baik.
Tabel 3. Hasil prediksi sifat drug-likeness senyawa aktif biji pinang dan kontrol positif
Senyawa Drug-likeness Lipinski * Ghose ** Veber *** Bioavability Score **** Moclobemide Yes Yes Yes 0,55 Guvakolin Yes No Yes 0,55 Homoarekolin Yes Yes Yes 0,55
* aturan lipinski ( Rules of Lipinksi ); ** aturan Ghose; *** aturan Veber; **** skor nilai biovaibilitas kandidat obat .
Gambar 4. Radar bioavailibilitas senyawa moclobemide (A), guvakolin (B), dan homoarekolin (C)
Prediksi drug-likeness suatu  senyawa  didasarkan  pada  aturan  Lipinski  (tidak  lebih  dari  5  donor ikatan hidrogen; tidak lebih dari 10 akseptor ikatan hidrogen; massa molekul <500 dalton), aturan Ghose (nilai log P yang dihitung antara -0,4 dan -5,6; massa molekul antara 160 dan 480; refraktivitas molar antara 40 dan 130; dan jumlah total atom antara 20 dan 70), serta aturan Veber yang melihat kendala yang terlihat pada  sifat drug-likeness seperti rotatable  bond ≤  10  dan polar  surface  area (PSA)  ≤  140  (Ali  et  al.,  2017). Semua senyawa aktif biji pinang dan kontrol yang terlihat pada Tabel 3. memenuhi seluruh aturan Lipinski, Veber  dan  Ghose,  namun  untuk  senyawa  guvakolin  tidak  memenuhi  aturan  Ghose. Bioavability  score merupakan  formulasi  untuk  melihat  permeabilitas  pada  sel  Caco-2  (permeabilitas  sel  monolayer)  dalam probabilitas suatu senyawa yang dapat diserap secara baik didalam tubuh manusia jika memiliki nilai 0,55
http://ejurnal.umri.ac.id/index.php/photon
(Martin  &  Park,  2005)  Berdasarkan  hasil bioavability  score setiap  senyawa  aktif  biji  pinang  dan  kontrol didapatkan nilai 0,55. Hal ini menunjukkan bahwa senyawa aktif biji pinang dan kontrol dapat diserap baik oleh tubuh secara baik pada sel Caco-2.
Radar  bioavibilitas  memiliki  area  merah  muda  yang  merupakan  kisaran  optimal  senyawa  sebagai obat oral dengan melihat perhitungan dari enam sifat fisikokimia seperti lipofilisitas, ukuran molekul (150- 500g/mol),  polaritas  (nilai  TPSA  kisaran  20-130Å),  kelarutan  (nilai  log  S  tidak  lebih  dari  6),  fleksibilitas (jumlah ikatan yang dapat diputar tidak lebih dari 9) dan saturasi (fraksi karbon pada hibridisasi sp3 tidak kurang dari 0,25) (Daina et al., 2017).  Berdasarkan hasil drug-likeness (Gambar 4) terlihat bahwa senyawa aktif  biji  pinang  dengan  kontrol  positif  masih  berada  di  area  merah  muda  yang  dapat  diartikan  bahwa senyawa tersebut baik untuk dijadikan obat oral.

## 4. Kesimpulan
Berdasarkan  hasil  penelitian,  senyawa  guvakolin  memiliki  aktivitas  antidepresan  yang  lebih  baik dibandingkan  senyawa  aktif  lainnya.  Hal  ini  diperkuat  dengan  hasil  simulasi docking didapati  bahwa guvakolin memiliki nilai energi bebas ikatan terkecil dibandingkan senyawa lainnya serta memilki 1 ikatan hidrogen  terhadap  situs  aktif  enzim.  Sehingga  menciptakan  interaksi  yang  lebih  stabil  antara  ligan (guvakolin) dan reseptor (MAO-A). Senyawa aktif biji pinang memiliki sifat farmakokinetik yang baik namun tidak dapat menembus BBB untuk mencapai jaringan target (otak). Meskipun demikian, senyawa aktif biji pinang berpotensi untuk dijadikan obat oral.

## Daftar Pustaka
Abbas, G., Naqvi, S., Erum, S., Ahmed, S., Atta-Ur-Rahman, & Dar, A. (2012). Potential antidepressant activity of  areca  catechu  nut  via  elevation  of  serotonin  and  noradrenaline  in  the  hippocampus  of  rats. Phytotherapy Research , 27 (1), 39–45. https://doi.org/10.1002/ptr.4674
Adelina,  R.  (2013).  Kajian  Tanaman  Obat  Indonesia  yang  Berpotensi  sebagai  Antidepresan. Jurnal Kefarmasian  Indonesia , 3 (1),  9–18.  https://media.neliti.com/media/publications/104374-ID-kajian- tanaman-obat-indonesia-yang-berpo.pdf Ali,  A.,  Badawy,  M.  E.  I.,  Shah,  R.,  Rehman,  W.,  &  El,  Y.  (2017).  Synthesis  ,  Characterization  and  In-Silico ADMET Screening of Mono- and Di- Hydrazides and Hydrazonesfile. Der Chemica Sinica , 8 (4), 446–460. Ali, N. S., & Khuwaja, A. K. (2011). Betel Nut  (Areca catechu) Usage and Its Effects  on Health.  In Nuts and Seeds  in  Health  and  Disease  Prevention .  Elsevier  Inc.  https://doi.org/10.1016/B978-0-12-375688- 6.10023-4
Ananta, S., & Novianty, R. 2022. Simulasi Dinamika Molekuler Senyawa Kompleks MAO-A dan Safrol sebagai Kandidat Antidepresan menggunakan Aplikasi Gromacs. Repository University of Riau , 1–9. Basuki, S. A., & Melinda, N. (2017). Prediksi Mekanisme Kerja Obat Terhadap Reseptornya Secara in Silico ( Studi  pada  Antibiotika  Sefotaksim  ). Prosiding:  Peningkatan  Keilmuan  Solusi  Tantangan  Profesi Kesehatan , 89–94.
Buontempo, F., Orsini, E., Lonetti, A., Cappellini, A., Chiarini, F., Evangelisti, C., Evangelisti, C., Melchionda, F., Pession, A., Bertaina, A., Locatelli, F., Bertacchini, J., Neri, M., Mccubrey, J. A., & Martelli, A. M. (2015). Synergistic  cytotoxic  effects  of  bortezomib  and  CK2  inhibitor  CX-4945  in  acute  lymphoblastic leukemia : turning off the prosurvival ER chaperone BIP / Grp78 and turning on the pro- apoptotic NF- κB. Oncotarget , 7 (2), 1323–1340.
Daina, A., Michielin, O., & Zoete, V. (2017). SwissADME: A free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug- likeness  and  medicinal  chemistry  friendliness  of  small  molecules. Scientific  Reports , 7 (42717),  1–13. https://doi.org/10.1038/srep42717
Dhingra,  D.,  &  Sharma,  A.  (2006).  Antidepressant-like  activity  of  n-hexane  extract  of  nutmeg  (Myristica fragrans) seeds in mice. Journal of Medicinal Food , 9 (1), 84–89. https://doi.org/10.1089/jmf.2006.9.84 Frimayanti, N. (2021). Simulasi Molecular Dynamic (MD) Senyawa Analog Kalkon Sebagai Inhibitor Untuk Sel Kanker Paru A549.
Jurnal Penelitian
Farmasi Indonesia , 9 (2), 56–60. https://doi.org/10.51887/jpfi.v9i2.852
Martin, Y. C., & Park, A. (2005). A Bioavailability Score. Journal of Medicinal Chemistry , 48 (9), 3164–3170.
Maylinda,  S.,  &  Novianty,  R.  (2021).  In  silico  study  of  safrole  compound  as  antidepressant. Repository
http://ejurnal.umri.ac.id/index.php/photon

## University of Riau , 1–18.
Naoi,  M.,  Maruyama,  W.,  &  Shamoto-Nagai,  M.  (2017).  Type  A  monoamine  oxidase  and  serotonin  are coordinately  involved  in  depressive  disorders:  from  neurotransmitter  imbalance  to  impaired neurogenesis. Journal  of  Neural  Transmission , 125 (1),  53–66.  https://doi.org/10.1007/s00702-017- 1709-8
Ningsih,  U.  P.,  &  Novianty,  R.  (2020).  In  silico  arecoline  compound  (Areca  catechu  L.)  as  antidepressant candidate. Repository University of Riau , 1–12.
Niwa, T.,  Yanai, M., Matsumoto, M., & Shizuku,  M. (2018). Effect  of Cytochrome P450 ( CYP ) 2D6 Genetic Polymorphism on the Inhibitory Action of Antidepressants on CYP2D6-Mediated Dopamine Formation from p -Tyramine. Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences , 21 , 135–142. Novianty, R., Ananta, S., & Karim, M. A. (2021). Herbal plants from Riau Province as inhibitors of COVID-19 binding to ACE2 receptor by computer aided molecular design an in-silico method. Journal of Physics: Conference Series , 1788 (1), 1–8. https://doi.org/10.1088/1742-6596/1788/1/012019 Novianty,  Riryn.  (2023).  Analisis  Farmakokinetik,  Toksisitas  dan  Drug-Likeness  Lima  Senyawa  Aktif  Biji Pinang sebagai Antidepresan secara In Silico. Jurnal Inovasi Pendidikan Dan Sains , 4 (1), 61–66.
Peng, W., Liu, Y., Zhao, C., Huang, X., Wu, N., Hu, M., Xie, S., & Wu, C. (2015). In silico Assessment of Drug-like Properties of Alkaloids from Areca catechu L Nut. Tropical Journal of Pharmaceutical Research , 14 (4), 635–639.
Perhimpunan Dokter Spesialis Kedokteran Jiwa Indonesia (PDSKJI). (2020). Responden kondisi masyarakat Indonesia dampak akibat COVID-19.
Pires, D. E. V, Blundell, T. L., & Ascher, D. B. (2015). pkCSM: Predicting Small-Molecule Pharmacokinetic and Toxicity  Properties  Using  Graph-Based  Signatures. Journal  of  Medicinal  Chemistry , 58 ,  4066–4072. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00104
Pradiningsih,  A.,  Zuniarto,  A.  A.,  Maulana,  N.  I.  (2017). Uji  efektivitas  antidepresan  suspensi  ekstrak  daun sirsak (Annona muricata, L.) terhadap mencit putih jantan . Jurnal Sains dan Ilmu Farmasi, 2 (3), 83–93. Putri, W. R. D. (2019). Studi molecular docking senyawa-senyawa 1,5 benzotiazepin turunan kalkon sebagai inhibitor sel kanker payudara MCF-7. Skripsi . Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi, Pekanbaru. Rimon, R. (1993). Moclobemide versus imipramine in depressed out-patients: a double-blind multi-centre study. International Clinical Pharmacology , 7 , 141–147. Sari, O. (2019). Determinan Kejadian Keguguran di Indonesia Tahun 2014 (Analisis Data Sekunder Indonesia Family Life Survey) . Universitas Sriwijaya. Sarker,  S.D.,  Nahar,  L.  2009. Kimia  Untuk  Mahasiswa  Farmasi  Bahan  Kimia  Organik,  Alam  dan  Umum. Yogyakarta: Penerbit Pustaka Pelajar.
Sirait,  V.  V.,  &  Novianty,  R.  (2022).  Analisis  Studi  In  Silico  Seyawa  Guineensine  sebagai  Kandidat  Obat Antidepresan. Repository University of Riau , 1–15. Suhud, F. (2015). Uji Aktivitas in-silico Senyawa baru 1-Benzil-3-benzoilurea induk dan tersubstitusi sebagai agen antiproliferatif. Jurnal Farmasi Indonesia , 7 (4), 245-251. World Health Organization (WHO). 2018. Mental disorders fact sheet.