JOURNAL OF AGROMEDICINE AND MEDICAL SCIENCES (AMS) ISSN: 2460-9048 (Print), ISSN: 2714-5654 (Electronic)
Available online at http://jurnal.unej.ac.id/index.php/JAMS
Sindrom Antikolinergik akibat Overdosis Cetirizin: Laporan Kasus Anticholinergic Syndrome due to Cetirizine Overdose: Case Report
Irawan Fajar Kusuma 1,2*) , Mukhammad Arif Hadi Khoiruddin 3 , Yusi Windya Febriyanti 3
1 Department of Internal Medicine, RSD dr. Soebandi, Jember, Indonesia
2 Department of Public Health, Faculty of Medicine, University of Jember, Jember, Indonesia
3 Faculty of Medicine, University of Jember, Jember, Indonesia
Article Info
Article History: Received: December 06, 2023 Accepted: March 06, 2024
Published: June 23, 2024
*) Corresponding author:
E-mail: irawanfajar@unej.ac.id
How to cite this article:
Kusuma,I.F., Khoiruddin,  M.A.H.,  & Febriyanti, Y.W.,
Anticholinergic Syndrome  due  to  Cetirizine  Overdose: Case  Report. Journal  of  Agromedicine and Medical Sciences. 10(2), 67-70.
https://doi.org/10.19184/ams.v10i2. 44078

## Abstrak
Toksisitas  antikolinergik  dapat  diakibatkan  oleh  obat  antihistamin.  Toksisitas antikolinergik  jarang  terjadi  pada  antihistamin  generasi  dua  seperti  cetirizine. Penggunaan  cetirizine  melebihi  dosis  yang  direkomendasikan  akan  menimbulkan sindrom antikolinergik. Seorang perempuan berusia 16 tahun dibawa ke Instalasi Gawat Darurat  Rumah  Sakit  Daerah  dr.  Soebandi  Jember  dengan  riwayat  pingsan  di  sekolah setelah minum 5-6 tablet cetirizine 5 mg. Awalnya dalam keadaan pingsan pasien dibawa ke  Puskesmas,  kemudian  pasien  sadar  dan  muntah-muntah.  Pasien  juga  merasakan pusing,  mual,  dan  mulut  kering.  Karena  belum  membaik,  pasien  dirujuk  ke  Instalasi Gawat  Darurat  Rumah  Sakit  Daerah  dr.  Soebandi  Jember.  Pada  pemeriksaan  fisik didapatkan  denyut  jantung  105  denyut  per  menit  dan  kedua  mata  pasien  cowong. Pemeriksaan fungsi hati dan ginjal menunjukkan kadar BUN, kreatinin serum, SGOT, dan SGPT normal. Gejala yang muncul akibat toksisitas antihistamin antara lain kemerahan pada  kulit,  anhidrosis,  kurangnya  produksi  keringat,  hipertermia,  midriasis,  halusinasi, delirium, dan retensi urine. Antihistamin merupakan antikolinergik yang bekerja sebagai antimuskarinik. Kerja cetirizine pada reseptor muskarinik M1, M2, dan M3 menyebabkan gejala yang muncul pada pasien. Cetirizine juga dapat menginduksi toksisitas terhadap hati  dan  ginjal.  Pemahaman  lebih  lanjut  terkait  dosis  dan  penggunaan  cetirizine diperlukan untuk mengurangi efek obat yang merugikan.
Kata Kunci: antihistamin; cetirizine; sindrom antikolinergik

## Abstract
Anticholinergic toxicity can be the result of antihistamines use. Anticholinergic toxicity is rare in second-generation antihistamines such as cetirizine.  Cetirizine usage exceeding the  recommended  dose  will  cause  anticholinergic  syndrome.  A  16-year-old  girl  was brought to The Emergency Department dr. Soebandi Hospital Jember with a history of fainting at school after consuming 5-6 tablets cetirizine 5 mg. When the patient fainted, he  was  brought  to  the  Community  Health  Center,  then  the  patient  regained consciousness and vomited. Patients also experienced dizziness, nausea, and dry mouth. Because it had not improved, the patient was referred to The Emergency Department dr. Soebandi Hospital Jember. On physical examination, it was found that a heart rate of 105 beats per minute and hollow eyes. We examined liver and kidney function tests, which showed that BUN, serum creatinine, SGOT, and SGPT levels were normal. Symptoms that arise due to antihistamine toxicity include redness of the skin, anhidrosis, lack of sweat production,  hyperthermia,  mydriasis,  hallucinations,  delirium,  and  urinary  retention. Antihistamines are anticholinergics working as antimuscarinics. The action of cetirizine on M1, M2, and M3 muscarinic receptors affects clinical manifestations of the patient.

## Pendahuluan
Antihistamin  merupakan  salah  satu  obat  yang  dapat menyebabkan  toksisitas  antikolinergik  (Randall  dan  Hawkins, 2018;  Jurisdictions  dkk.,  2022).  Namun,  toksisitas  ini  jarang terjadi  pada  antihistamin  generasi  kedua  seperti  cetirizine karena memiliki spesivisitas yang rendah pada reseptor sentral terkait  dengan  struktur  molekul  hidrofilik  yang  menyebabkan penetrasi yang buruk pada sistem saraf pusat (SSP) (Tiligada dan Ennis,  2020).  Efek  obat  yang  merugikan  akibat  konsumsi cetirizine dikaitkan dengan penggunaannya yang melebihi dosis yang  direkomendasikan.  Kami  melaporkan  penggunaan  obat cetirizine yang berlebihan.

## Ilustrasi Kasus
Seorang perempuan berusia 16 tahun dibawa ke Instalasi Gawat Darurat  Rumah  Sakit  Daerah  dr.  Soebandi  Jember  dengan riwayat  pingsan saat di sekolah.  Pingsan terjadi setelah pasien meminum  5-6  tablet  cetirizine  5  mg.  Pasien  meminum  obat cetirizine  karena  sedang  sakit  batuk.  Dalam  keadaan  pingsan, pasien  langsung  dibawa  ke  Puskesmas  terdekat  untuk pertolongan pertama. Pasien sadar dan muntah-muntah. Pasien juga merasakan pusing, mual, dan mulut kering. Karena belum membaik,  pasien  dirujuk  ke  Instalasi  Gawat  Darurat  Rumah Sakit. Pasien tiba di Rumah Sakit terhitung 6 jam setelah  minum obat  cetirizine.  Pasien  mengatakan  tidak  ada  peningkatan frekuensi  berkemih  dan  defekasi.  Pasien  menyangkal  adanya riwayat  hipertensi,  diabetes  melitus,  penyakit  jantung,  dan penyakit ginjal. Gejala lain seperti kemerahan di kulit, kurangnya pengeluaran  keringat,  demam,  pandangan  kabur,  serta perubahan status mental juga disangkal.
Saat masuk, tekanan darah 148/88 mmHg, denyut jantung 105 denyut per menit, frekuensi nafas 20 kali per menit, suhu 36,7 0 C. Pada pemeriksaan fisik ditemukan kedua mata pasien cowong. Suara nafas vesikuler pada kedua lapang paru, tidak ada suara nafas  tambahan,  dan  bising  usus  normal.  Hasil  pemeriksaan laboratorium menunjukkan Hb 12,6 g/dL; leukosit 11,4x10 3 /µL; hematokrit  37,6%;  trombosit  233x10 3 /uL;  GDS  87  mg/dL; kreatinin serum 1,1 mg/dL; BUN 9 mg/dL; Na 137,7 mmol/L; K 3,86 mmol/L; Cl 105,7 mmol/L. Saat pasien tiba di Rumah Sakit pasien dilakukan rehidrasi dengan cairan RL 500 mL, dilanjutkan dengan 1.500 mL/hari, injeksi metamizol sodium 1x1 gram, dan injeksi ondansentron 1x8mg. Selain itu, dilakukan gastric lavage 2.000  mL.  Setelah  perawatan  24  jam,  dilakukan  pemeriksaan kadar  BUN,  kreatinin  serum,  SGOT,  dan  SGPT  dengan  hasil normal.  Setelah  kondisi  stabil,  pasien  dipulangkan  dengan diberikan  pengobatan  oral  tablet  domperidon,  kapsul lanzoprazol, tablet mekobalamin, dan sirup sukralfat.

## Pembahasan
Food  Drug  Association menyetujui  dosis  penggunaan  obat cetirizine secara oral 5-10 mg perhari (Guevara-Gutierrez dkk., 2015).  Sebuah  studi  melaporkan  kasus  anak  berusia  6  tahun
yang  mengonsumsi  20  mg  cetirizine  mengalami  gejala  dilatasi pupil, agitasi, takikardi, dan halusinasi (Renko dkk., 2022).
Patofisiologi  toksisitas  antihistamin  bervariasi  karena  obat tersebut memiliki beragam efek terapeutik dan toksik. Sebanyak 70-80%  penggunaan  obat  antihistamin  generasi  satu bermanifestasi pada gangguan sistem saraf pusat (Kemperman dkk.,  2022;  Renko  dkk.,  2022).  Penggunaan  berlebihan  obat antihistamin generasi dua seperti cetirizine dapat menyebabkan vasodilatasi  dan  kemerahan  pada  kulit,  anhidrosis,  dan kurangnya  produksi  keringat,  hipertermia  akibat  penurunan produksi  keringat,  midriasis  yang  menyebabkan  penglihatan kabur, halusinasi, delirium, dan retensi urin akibat berkurangnya kontraksi  detrusor  (Cantrell  dkk.,  2015;  Ellen  Tsay  dkk.,  2015; Sohn,  2017).  Selain  itu,  antihistamin  telah  terbukti mempotensiasi  reseptor  opioid,  memodulasi  fungsi  serotonin, dan  meningkatkan  konsentrasi  dopamin  (Panula  dkk.,  2015; Zhong dkk., 2021).
Pelepasan neurotransmitter yang dipicu oleh obat antihistamin akan  menstimulasi reseptor emetiknya, yaitu serotonin 5-HT3 dan substansi P neurokinin NK1 yang terdapat pada aferen vagal yang  menyebabkan  mual  dan  muntah  (Zhong  dkk.,  2021). Aktivasi pada reseptor 5-HT3 menginduksi potensi postsinaptik rangsang yang cepat dan depolarisasi neuron serotonergik yang cepat, menyebabkan peningkatan konsentrasi Ca 2+ intraseluler yang selanjutnya menyebabkan pelepasan berbagai neurotransmiter  emetik  dan/atau  peptida  seperti  dopamin, kolesistokinin,  glutamat,  asetilkolin,  substansi  P,  atau  5-HT  itu sendiri (Zhong dkk., 2014). Karena 5-HT dalam aliran darah akan terionisasi pada pH fisiologis, kecil kemungkinan untuk mencapai inti  emetik  batang  otak.  Namun,  mekanisme  transpor  aktif substansi P terjadi pada batang otak  (Zhong dkk., 2014; Zhong dkk., 2021).
Transpor aktif substansi P pada sistem saraf pusat terjadi melalui stimulasi G-protein-coupled  neurokinin  receptors (NKRs)  yang mengaktivasi inositol  trisphosphate/diacylglycerol (IP3/DAG) dan second messenger cyclic adenosine monophosphate (cAMP) (Steinhoff dkk., 2014). Skrining menggunakan positron emission tomography (PET)  menunjukkan  bahwa  pada  dosis  yang direkomendasikan cetirizine terabsorpsi di otak sebesar 20-30% (Tagawa  dkk.,  2001).  Hal  ini  dikarenakan  struktur  molekul cetirizine  hidrofilik,  berat  molekulnya  besar,  dan  hanya  dapat berpenetrasi pada sel endotel sistem saraf pusat melalui efflux pump (Tashiro dkk., 2002). Mekanisme transpor aktif substansi P  ini  dikaitkan  dengan  terjadinya  penurunan  kesadaran  pada pasien.
Penggunaan antihistamin dengan dosis yang berlebihan adalah penyebab utama toksisitas. Obat antikolinergik bekerja dengan menghambat  pengikatan  asetilkolin  ke  reseptor  muskarinik secara  kompetitif  sehingga  disebut  antimuskarinik  (Ellen  Tsay dkk.,  2015).  Agen  antikolinergik  secara  kompetitif  memblokir pengikatan  neurotransmitter  asetilkolin  pada  reseptor muskarinik (Colovic dkk., 2013; López-Álvarez dkk., 2019). Obat antikolinergik  juga  menghambat  pengikatan  asetilkolin  ke
Cetirizine can also induce liver and kidney toxicity. Further understanding regarding the dosage and use of cetirizine is needed to reduce adverse drug effects.
Keywords : antihistamine; cetirizine; anticholinergic syndrome
reseptor  muskarinik  di  kelenjar  ludah  sehingga  menyebabkan produksi air liur menurun (hiposalivasi) (Arany S, 2021).
Pasien  mengalami  penurunan  kesadaran,  peningkatan  nadi, muntah,  dan  mulut  kering.  Cetirizin  bekerja  pada  reseptor muskarinik  M1-M2  di  sistem  saraf  pusat,  reseptor  muskarinik M2 di jantung yang dapat meningkatkan kontraktilitas jantung, serta  reseptor  muskarinik  M2  dan  M3  di  gastrointestinal  yang menyebabkan  pemanjangan  waktu  pengosongan  lambung sehingga  menimbulkan  mual  dan  muntah  (Kruse  dkk.,  2014; Roger L. Papke, 2016; Xu dkk., 2017; Golding dkk., 2018).  Selain itu,  kerja  cetirizine  pada  reseptor  muskarinik  M3  yang menurunkan  produksi  kelenjar  ludah  mengakibatkan  mulut kering (Arany S, 2021). Beberapa penelitian menjelaskan bahwa cetirizine  dapat  menginduksi  toksisitas  pada  hati  dan  ginjal (Coskun  dkk.,  2018;  Corsico  dkk.,  2019;  Onuh  dkk.,  2023). Namun,  pada  pasien  kami  tidak  ditemukan  peningkatan  BUN, kreatinin serum, SGOT, maupun SGPT.

## Kesimpulan
Cetirizine  merupakan  obat  antihistamin  generasi  kedua  yang jarang  menimbulkan  toksisitas  antikolinergik.  Obat  ini  dapat menyebabkan  sindrom  antikolinergik  jika  dikonsumsi  dengan dosis melebihi dosis yang direkomendasikan. Pemahaman lebih lanjut  terkait  dengan  dosis  dan  penggunaan  obat  yang  tepat diperlukan untuk mengurangi efek obat yang merugikan.

## Konflik Kepentingan
Penulis  menyatakan  tidak  terdapat  konflik  kepentingan  pada penulisan laporan kasus ini.

## Ucapan Terimakasih
Kami  mengucapkan  terimakasih  kepada  Fakultas  Kedokteran Universitas Jember dan RSD dr. Soebandi, Jember.

## Kontribusi Penulis
MAHK  &  YWF  sebagai  penyusun  artikel,  pengumpul  data,  dan perevisi awal. IFK sebagai konseptor dan perevisi akhir.

## Daftar Pustaka
Arany, S., Kopycka-Kedzierawski, D. T., Caprio, T. V., & Watson, G.  E.  (2021).  Anticholinergic  medication:  Related  dry mouth and effects on the salivary glands. Oral Surg Oral Med  Oral  Pathol  Oral  Radiol,  132(6),  662-670. https://doi.org/10.1016%2Fj.oooo.2021.08.015
Cantrell,  F.  L.,  Clark,  A.  K.,  Mckinley,  M.  &  Qozi,  M.  (2015).
Retrospective review of unintentional pediatric ingestions of  doxylamine.  Clinical  Toxicology,  53(3),  178 – 180. https://doi.org/10.3109/15563650.2015.1006400
Colovic, M. B., Krstic, D. Z., Lazarevic-Pasti, T. D., Bondzic, A. M., &    Vasic,  V.  M.  (2013).  Acetylcholinesterase  inhibitors: pharmacology and toxicology. Current Neuropharmacology, 11(3), 315 – 335. https://doi.org/10.2174/1570159x11311030006
Corsico, A. G., Leonardi, S., Licari, A., Marseglia, G., Giudice, M. M.  D.,  Peroni,  D.  G.,  Salpietro,  C.,  &  Ciprandi,  G.  (2019). Focus on the cetirizine use in clinical practice: a reappraisal 30  years  later.  Multidisciplinary  Respiratory  Medicine,
14(1), 1 – 7. https://doi.org/10.1186/s40248-019-0203-6 Coskun, A., Yavasoglu, I., Yasa, M. H., Culhaci, N. & Yukselen, V. (2018). Cetirizine-induced hepatotoxicity: case series and review  of  the  literature.  Gastroenterology  Report,  6(3), 228 – 230. https://doi.org/10.1093/gastro/gow025 Ellen Tsay, M., Procopio, G., Anderson, B. D., & Klein-Schwartz, W. (2015). Abuse and intentional misuse of promethazine reported  to  us  poison  centers:  2002  to  2012.  Journal  of Addiction Medicine, 9(3), 233 – 237.
https://doi.org/10.1097/adm.0000000000000124 Golding, J. F., Wesnes, K. A., & Leaker, B. R. (2018). The effects of  the  selective  muscarinic  M3  receptor  antagonist darifenacin,  and  of  hyoscine  (scopolamine),  on  motion sickness,  skin  conductance  &  cognitive  function.  British Journal  of  Clinical  Pharmacology,  84(7),  1535 – 1543. https://doi.org/10.1111/bcp.13579
Guevara-Gutierrez, E., Bonilla-Lopez, S., Hernández-Arana, S., & Tlacuilo-Parra, A. (2015). Safety and efficacy of  cetirizine versus  cetirizine  plus  ranitidine  in  chronic  urticaria:
Double-blind  randomized  placebo-controlled  study.  J Dermatolog Treat, 26(6), 548-50. https://doi.org/10.3109/09546634.2015.1025031 Jurisdictions,  O.  D.,  Dinwiddie,  A.  T.,  Tanz,  L.  J.,  &  Bitting,  J. (2022). Antihistamine positivity and involvement in drug, 71(41), 2019 – 2020. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm7141a4
Kemperman,  P.  M.  J.  H.,  Bruijn,  T.  V.  M.,  Vulink,  N.  C.  C.,    & Mulder,  M.  M.  C.  (2022).  Drug-induced  delusional infestation.  Acta  Dermato-Venereologica,  102(January), 1 – 6. https://doi.org/10.2340/actadv.v102.183 Kruse,  A.  C.,  Kobilka,  B.  K.,  Gautam,  D.,  Sexton,  P.M.
Christopoulos,  A.,  &  Wess,  J.  (2014).  Muscarinic acetylcholine  receptors:  novel  opportunities  for  drug development.  Nat  Rev  Drug  Discov,  13(7),  549 – 560.
https://doi.org/10.1038/nrd4295
López-Álvarez,  J.,  Sevilla-Llewellyn-Jones,  J.,  &  Agüera-Ortiz,  L.
(2019). Anticholinergic drugs in geriatric psychopharmacology. Frontiers in Neuroscience, 13(December), 1 – 15.
https://doi.org/10.3389%2Ffnins.2019.01309
Onuh, G., J. Adu, K., Bekoe, S. O., Johnson, R., Adosraku, R. K. &
Asare-Nkansah,  S.  (2023).  Bioequivalence  studies  of cetirizine tablets using the urine excretion data of healthy ghanaian  male  volunteers.  Heliyon,  9(1),  e12665. https://doi.org/10.1016%2Fj.heliyon.2022.e12665 Panula, P., Chazot, P. L., Cowart, M., Gutzmer, R.,  Leurs, R., Liu,
W. L. S.,  Stark, H., Thurmond,  R. L. & Haas, H. L.  (2015). International  union  of  basic  and  clinical  pharmacology. xcviii.  histamine  receptors.  Pharmacological  Reviews, 67(3), 601 – 655. https://doi.org/10.1124/pr.114.010249
Randall, K. L. & Hawkins, C. A. (2018). Antihistamines and allergy. Australian Prescriber, 41(2), 42 – 45.
https://doi.org/10.18773/austprescr.2018.013 Renko,  A.,  Cortese,  T.,  Karagiannis,  P.,  &  Salzman,  M.  (2022).
Unintentional  cetirizine  overdose  causing  anticholinergic syndrome.  Am  J  Emerg  Med,  52,270.e1-270.e3. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2021.08.062
Papke,  R.  L.  (2016).  Merging  old  and  new  perspectives  on nicotinic acetylcholine receptors. Biochemical Pharmacology, 176(5), 139 – 148. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2014.01.029
Sohn, J. T. (2017). Lipid emulsion therapy for diphenhydramine
toxicity.  Journal  of  the  Formosan  Medical  Association, 116(11),
912 – 913. https://doi.org/10.1016/j.jfma.2017.08.012 Steinhoff, M. S., von Mentzer, B., Geppetti, P., Pothoulakis, C., & Bunnett,  N.  W.  (2014).  Tachykinins  and  their  receptors: contributions to physiological control and the mechanisms of disease. Physiol
Rev,
94(1), 265-301.
https://doi.org/10.1152%2Fphysrev.00031.2013 Tagawa, M., Kano, M., Okamura, N., Higuchi, M., Matsuda, M., Mizuki, Y., Arai, H., Iwata, R., Fujii, T., Komemushi, S., Ido, T., Itoh, M., Sasaki, H., Watanabe, T., & Yanai, K. (2001). Neuroimaging  of  histamine  H1-receptor  occupancy  in human  brain  by  positron  emission  tomography  (PET):  a comparative study of ebastine, a second-generation anti- histamine, and (+)-chlorpheniramine, a classical antihistamine. Br J Clin Pharmacol, 52:501 – 9. https://doi.org/10.1046%2Fj.1365-2125.2001.01471.x Tashiro, M., Mochizuki, H., Iwabuchi, K., Sakurada, Y., Itoh, M., Watanabe,  T.,  &  Yanai,  K.  (2002).  Roles  of  histamine  in regulation  of  arousal  and  cognition:  functional neuroimaging of histamine H1 receptors in human brain. Life  Sci,  72,  409 – 14.  https://doi.org/10.1016/s0024- 3205(02)02276-2
Tiligada, E. & Ennis, M. (2020). Histamine pharmacology: from sir henry  dale  to  the  21st  century.  British  Journal  of Pharmacology, 177(3), 469 – 489. https://doi.org/10.1111/bph.14524
Xu,  D.,  Abderson,  H.  D.,  Tao,  A.,  Hannah,  K.,    &  Linnebur,  S.
(2017). Assessing and predicting drug-induced anticholinergic  risks:  an  integrated  computational approach. Therapeutic Advances in Drug Safety, 9(6), 259 – 261. https://doi.org/10.1177/2042098617725267 Zhong,  W.,  Hutchinson,  T.  E.,  Chebolu,  S.  &  Darmani,  N.  A.
(2014).  Serotonin  5-HT3  receptor-mediated  vomiting occurs via the activation of ca2+/camkii-dependent erk1/2 signaling  in  the  least  shrew  (cryptotis  parva).  PLoS  ON, 9(8). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104718 Zhong,  W.,  Shahbaz,  O.,  Teskey,  G.,  Beever,  A.,  Kachour,  N., Venketaraman, V. & Darmani, N. A. (2021). Mechanisms of nausea  and  vomiting:  current  knowledge  and  recent advances  in  intracellular  emetic  signaling  systems. International  Journal  of  Molecular  Sciences,  22(11). https://doi.org/10.3390%2Fijms22115797