## HIV Infection: Immunopathogenesis and Risk Factor to Fishermen

## Retno Budiarti 1)
1) Lecturer of Department of Microbiology, Faculty of Medicine,
Hang Tuah University, Surabaya, East Java, Indonesia
Email address: dr.retnobudiarti74@gmail.com

## Abstract
AIDS  (Acquired  Immuno  Deficiency  Syndrome)  caused  by  HIV  (Human Immunodeficiency Virus) infection, is still one of the infectious diseases that causes fatalistic and have not already found a universal and reliable vaccine. As the  name  given  to  the  virus  as  well  as  the  disease  it  causes,  the  signs  and symptoms experienced by the sufferer are persistent and severe disorders of the body's defense mechanism against the disease, or the person's immunological system.
Epidemiology of AIDS in Indonesia, which is a tropical country and its territory is mostly sea area still high, even East Java was the highest accumulatively until March 2016. HIV infection itself until March 2016, East Java accumulatively was on the second level after DKI Jakarta. Based on the data of The Ministry of Health during 2014, farmer and fishermen were on the fourth level of AIDS in Indonesia. This mechanism of immune system disorders by HIV is important to explain and understand, so that current researchs, as well as in the future, can solve the problems posed by this viral infection, either by the discovery of vaccines or their preventive measures, formulation of a therapeutic management which is reliable.
Keywords: AIDS, HIV, immunological mechanism

## Abstrak
Penyakit AIDS (Acquired Immuno Deficiency Syndrome) yang disebabkan oleh infeksi  HIV (Human  Immunodeficiency  Virus) ,  masih  merupakan  salah  satu penyakit  infeksi  yang  berakibat  fatal  dan  belum  ditemukan  vaksinnya  yang universal dan handal. Sebagaimana nama yang diberikan kepada virus maupun penyakit  yang  ditimbulkannya,  maka  tanda  dan  gejala  yang  dialami  oleh pengidapnya  adalah  gangguan  secara  menetap  dan  hebat  pada  sistem  daya pertahanan tubuh terhadap penyakit, atau sistem imunologis seseorang tersebut. Epidemiologi AIDS di Indonesia yang merupakan negara beriklim tropis dan wilayahnya sebagian besar lautan masih tinggi, bahkan Jawa Timur menduduki peringkat tertinggi secara akumulatif hingga Maret 2016. Infeksi HIV sendiri hingga Maret 2016, secara akumulatif Jawa Timur menduduki peringkat kedua setelah DKI Jakarta. Berdasarkan data Pusat Data dan Informasi Kementerian Kesehatan  RI,  pada  tahun  2014  populasi  petani,  peternak  dan  nelayan menduduki peringkat keempat terbanyak mengidap AIDS.
Mekanisme  gangguan  sistem  imun  oleh  HIV  ini  adalah  yang  penting  untuk dijelaskan dan dipahami, sehingga penelitian yang sedang berlangsung saat ini, maupun pada waktu yang akan datang dapat memecahkan permasalahan yang ditimbulkan oleh infeksi virus ini, baik dengan penemuan vaksin atau tindakan pencegahannya, maupun penemuan dan formulasi suatu manajemen terapi yang handal.
Kata kunci: AIDS, HIV, mekanisme imunologi

## Respon Imun Alamiah
Infeksi primer terjadi bila virion HIV dalam darah,  semen, atau cairan tubuh lainnya  dari  seseorang  masuk  ke  dalam  sel  orang  lain  melalui  fusi  yang diperantarai oleh reseptor gp120 atau gp41. Tergantung dari tempat masuknya virus,  sel  T  CD4 + dan  monosit  di  darah,  atau  sel  T  CD4 + dan  makrofag  di jaringan  mukosa  merupakan  sel  yang  pertama  terkena.  Sel  dendrit  di  epitel tempat masuknya virus akan menangkap virus kemudian bermigrasi ke kelenjar getah  bening.  Sel  dendrit  mengekspresikan  protein  yang  berperan  dalam pengikatan envelope HIV,  sehingga  sel  dendrit  berperan  besar  dalam penyebaran  HIV  ke  jaringan  limfoid.  Di  jaringan  limfoid,  sel  dendrit  dapat
menularkan HIV ke sel T CD4 + melalui kontak langsung antar sel. (Spickett &
Dalgeish, 1988;  Ross  et  al.,  1999;  Chinen & Shearer, 2002;  Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Infeksi HIV primer adalah periode pertama kali infeksi dengan ditemukannya RNA  virus  sampai  pada  pembentukan  antibodi  spesifik  3-4  minggu  setelah infeksi.  Setelah  transmisi  seksual  HIV,  virus  bereplikasi  secara  lokal  pada mukosa vagina dan rektal, tahap ini adalah tahap awal sebelum terdeteksinya RNA virus dalam plasma. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen &  Shearer,  2002;  Alimonti,  2003;  Larrosa  et  al.,  2008;  Borrow  et  al.,  2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Analisa molekuler menunjukkan bahwa sel mukosa yang terinfeksi pertama kali adalah  sel  limfosit  T  yang  mengekspresikan  molekul    CD4  dan  ko  reseptor CCR5 dipermukaannya. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen &  Shearer,  2002;  Alimonti,  2003;  Larrosa  et  al.,  2008;  Borrow  et  al.,  2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Beberapa  hari  setelah  paparan  pertama  dengan  HIV,  replikasi  virus  dalam jumlah  banyak  dapat  dideteksi  di  kelenjar  getah  bening.  Replikasi  ini menyebabkan  viremia  disertai  dengan  sindrom  HIV  akut  (gejala  dan  tanda nonspesifik seperti infeksi virus lainnya). Virus menyebar ke seluruh tubuh dan menginfeksi  sel  T  subset  CD4  atau  T helper ,  makrofag,  dan  sel  dendrit  di jaringan limfoid perifer. Setelah penyebaran infeksi HIV, terjadi respons imun adaptif  baik  humoral  maupun  selular  terhadap  antigen  virus.  Respons  imun
dapat mengontrol sebagian dari infeksi dan produksi virus, yang menyebabkan berkurangnya viremia dalam 12 minggu setelah paparan pertama. (Spickett & Dalgeish, 1988;  Ross  et  al.,  1999;  Chinen & Shearer, 2002;  Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Pada  infeksi  awal  ini,  aktivasi  imunitas  alamiah  melibatkan  granulosit, makrofag dan limfosit yang menjadi target berikutnya dari virus. Virus atau sel yang  terinfeksi  virus  kemudian  akan  menuju  ke  jaringan  limfe  dimana  sel limfosit  T  CD4  kemudian  menjadi  target  infeksi  berikutnya.  (Spickett  & Dalgeish, 1988;  Ross  et  al.,  1999;  Chinen & Shearer, 2002;  Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Pada proses ini partikel virus berikatan dengan sel dendritik  melalui reseptor DC SIGN (DC-specific ICAM3-grabbing non-integrin) dan berikatan dengan limfosit  B  melalui  reseptor  CD  21,  yang  menyebabkan  penyebaran  virus melalui aktivasi sel limfosit T, proses ini memungkinkan virus bereplikasi dan menyebar  ke  jaringan  limfoid  sekunder  ,  khususnya  organ  GALT,  dimana didalamnya  terdapat  sel  T  memory  dalam  jumlah  yang  tinggi.  (Spickett  & Dalgeish, 1988;  Ross  et  al.,  1999;  Chinen & Shearer, 2002;  Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
HIV memasuki tubuh dan berikatan dengan sel dendritik yang membawa virus ke sel limfosit T CD4 (sebagai Antigen Presenting Cel) yang ada di jaringan limphoid.  Kemudian  virus  bereplikasi  hingga  terjadi  viremia  an  penyebaran yang luas melalui jaringan limphoid seluruh tubuh. (Spickett & Dalgeish, 1988;
Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Respon imun dalam melawan virus mampu memberikan proteksi tetapi disini terjadi infeksi kronis yang persisten. Produksi sitokin dan dan pembelahan sel mengarahkan respon imun untuk memberi proteksi tetapi juga membuat virus mampu bereplikasi. Terjadi turnover cepat dari sel limfosit T CD4 yang pada akhirnya menyebabkan sel ini mudah rusak dan menjadi berubah dalam jaringan limfoid yang akhirnya menghambat fungsi respon imun. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008;  Borrow  et  al.,  2010;  Mogensen  et  al.,  2010;  Boswell  et  al.,  2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Setelah  infeksi  akut,  terjadilah  fase  kedua  dimana  kelenjar  getah  bening  dan limpa menjadi tempat replikasi HIV dan destruksi sel. Pada tahap ini, sistem imun  masih  kompeten  mengatasi  infeksi  mikroba  oportunistik  dan  belum muncul manifestasi klinis infeksi HIV, sehingga fase ini disebut juga masa laten klinis ( clinical latency period ). Pada fase ini jumlah virus rendah dan sebagian besar sel T perifer tidak mengandung HIV. Kendati demikian, penghancuran sel T CD4 + dalam jaringan limfoid terus berlangsung dan jumlah sel T CD4 + yang bersirkulasi  semakin  berkurang.  Lebih  dari  90%  sel  T  yang  berjumlah 10 12 terdapat dalam jaringan limfoid, dan HIV diperkirakan menghancurkan 1- 2 x 10 9 sel T CD4 + per hari. Pada awal penyakit, tubuh dapat menggantikan sel T CD4 + yang hancur dengan yang baru. Namun setelah beberapa tahun, siklus infeksi virus, kematian sel T, dan infeksi baru berjalan terus sehingga akhirnya menyebabkan penurunan jumlah sel T CD4 + di jaringan limfoid dan sirkulasi.
(Spickett  &  Dalgeish,  1988;  Ross  et  al.,  1999;  Chinen  &  Shearer,  2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Infeksi akut HIV ditandai dengan terkurasnya secara masiv sel limfosit T CD4, terutama  di  jaringan  mukosa,  dimana  60%  dari  sel  limfosit  T  CD4  ditubuh termasuk yang terdapat di darah, jaringan limfe dan GALt semuanya terinfeksi, dan mayoritas sel tersebut hilang dalam beberapa hari. Terkurasnya sel limfosit T  CD4  tidak  hanya  terbatas  pada  sel  limfosit  T  yang  berasal  dari  mukosa meskipun  sejumlah  besar  sel  T  berasal  dari  tempat  tersebut.  Terkurasnya populasi  sel  limfosit  T  disebabkan  karena  terpakainya  sel  tersebut  untuk memporduksi ssejumlah besar virus baik secara langsung melalui mekanisme lysis  sel  terinfeksi  maupun  secara  tidak  langsung  melalui  apoptosis  yang diperantarai Fas ligand pada sel yang terinfeksi maupun yang tidak terinfeksi. Terkurasnya  sel  T  CD4  pada  GALT  terjadi  dalam  3  minggu  setelah  infeksi, namun  disini  tidak  terjadi  pada  sel  T  yang  tidak  mengekspresikan  molekul CCR5 dipermukaannya. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen &  Shearer,  2002;  Alimonti,  2003;  Larrosa  et  al.,  2008;  Borrow  et  al.,  2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Viremia  mencapai  puncaknya  pada  hari  ke  21-28  infeksi  diikuti  dengan penurunan  jumlah  sel  T  CD4  diperifer.  Mengingat  jumlah  sel  T  disirkulasi kemudian menjadi normal, tetapi jumlah sel T CD4 di jaringan GALT masih sangat sedikit. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Jadi, infeksi akut HIV ditandai dengan hilangnya secara spesifik dan dramatik sel T CD4 CCR5 yang terutama berada di permukaan mukosa, kehilangan ini bersifat  irreversible  dan  menimbulkan  konsekuensi  imunologis  termasuk pertahanan imunitas dan progresivitas menjadi AIDS. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et  al.,  2010; Boswell et  al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Sel dendritik konvensional (Conventional dendritic cells /cDCs) bertanggung jawab  terhadap  dimulainya  imunitas  adaptif,  baik  secara  langsung  melalui interaksi  dengan  DC-SIGN  (DC-specific  ICAM3-grabbing  non-integrin), hambatan  autofagi  atau  melalui  mekanisme  tidak  langsung  berupa  produksi interleukin  IL-10  oleh  monosit  selama  infeksi.  (Spickett  &  Dalgeish,  1988; Ross  et  al.,  1999;  Chinen  &  Shearer,  2002;  Alimonti,  2003;  Larrosa  et  al., 2008;  Borrow  et  al.,  2010;  Mogensen  et  al.,  2010;  Boswell  et  al.,  2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Sebaliknya,  plasmacytoid  DCs  (pDCS)  merupakan  mediator  pada  fase imunitas alamiah. pDCs memproduksi interferon tipe I yang dapat meghambat replikasi virus dan menyebabkan kematian sel T CD4 (apoptosis), selain itu pDCs  menghasilkan  kemokin  yang  dapat  menarik  sel  T,  yang  dapat memfasilitasi penyebaran virus melalui penyediaan sel T baru untuk diinfeksi virus  HIV,  dan  akhirnya  pDCs  yang  terinfeksi  HIV  mempengaruhi  sel  T regulator  (tReg)  sehingga  menyebabkan  gangguan  fungsi  konvensional denritik sel (cDC) dan memblok aktifitas sel T. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross  et  al.,  1999;  Chinen  &  Shearer,  2002;  Alimonti,  2003;  Larrosa  et  al.,
2008;  Borrow  et  al.,  2010;  Mogensen  et  al.,  2010;  Boswell  et  al.,  2011;
Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Pengenalan patogen oleh respon imun alamiah berperan penting dalam aktivasi  sistem  imun  melalui  aktivasi  molekul  Patern  Recognition  Receptor (PRR)  yang  terdapat  dipermukaan  sel  inang,  yang  menyebabkan  produksi beberapa  sitokin  dan  kemokin.  Lebih  jauh  lagi,  produksi inflamasome yang bertanggung  jawab  terhadap  pembentukan  IL-1  dan  IL-18  menjadi  molekul aktif,  terjadi  selama  masa  infeksi  kronis  oleh  ligan  virus  atau  oleh  molekul molekul berbahaya yang dikeluarkan saat terjadi kerusakan jaringan. Dimana IL-18  merupakan  sitokin  yang  berperan  dalam  pembentukan  progresivitas penyakit menjadi AIDS. Pada sel yang sudah terinfeksi, sitokin, mitogen dan ligan  PRR  lebih  jauh  mengaktivasi  replikasi  virus  HIV  melalui  faktor transkripsi NFKB, AP-1 dan faktor transkripsi yang lain.  Dalam hal ini terjadi peningkatan viral load yang secara tidak langsung akan terus menyediakan ligan baru buat molekul PRR. Problem yang terjadi selama aktivasi imun kronis  dan deplesi sel limfosit T CD4 menjadi kondisi yang saling memperburuk satu sama lain, jika tidak mungkin  untuk  menentukan benang merah proses mana  yang mendasari  dan  menggerakkan  mekanisme  yang  lain.  (Spickett  &  Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008;  Borrow  et  al.,  2010;  Mogensen  et  al.,  2010;  Boswell  et  al.,  2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).

## 1. Mekanisme imunodefisiensi
Infeksi  HIV  menyebabkan  terganggunya  fungsi  sistem  imun  alamiah dan  didapat.  Gangguan  yang  paling  jelas  adalah  pada  imunitas  selular,  dan dilakukan melalui berbagai mekanisme yaitu efek sitopatik langsung dan tidak
langsung. Penyebab terpenting kurangnya sel T CD4 + pada pasien HIV adalah efek sitopatik langsung. Beberapa efek sitopatik langsung dari HIV terhadap sel T CD4 + antara lain:
 Pada  produksi  virus  HIV  terjadi  ekspresi  gp41  di  membran  plasma dan budding partikel virus, yang menyebabkan peningkatan permeabilitas membran  plasma  dan  masuknya  sejumlah  besar  kalsium  yang  akan menginduksi  apoptosis  atau  lisis  osmotik  akibat masuknya  air.  Produksi virus dapat mengganggu sintesis dan ekspresi protein dalam sel sehingga menyebabkan kematian sel. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al.,  2010;  Mogensen  et  al.,  2010;  Boswell  et  al.,  2011;  Miedema  et  al., 2013; Cha et al., 2014).
 DNA virus yang terdapat bebas di sitoplasma dan RNA virus dalam jumlah besar  bersifat  toksik  terhadap  sel  tersebut.  (Spickett  &  Dalgeish,  1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008;  Borrow et  al.,  2010;  Mogensen et  al.,  2010;  Boswell et  al.,  2011;
Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
 Membran plasma sel T yang terinfeksi HIV akan bergabung dengan sel T CD4 + yang  belum  terinfeksi  melalui  interaksi  gp120-CD4,  dan  akan membentuk multinucleated  giant  cells atau syncytia .  Proses  ini menyebabkan kematian sel-sel T yang bergabung tersebut. Fenomena ini banyak diteliti in vitro, dan syncytia jarang ditemukan pada pasien AIDS.
(Spickett & Dalgeish, 1988; Ross  et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al.,
2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Selain  efek  sitopatik  langsung,  terdapat  beberapa  mekanisme  tidak langsung yang mengakibatkan gangguan jumlah dan fungsi sel T yaitu:
 Sel yang tidak terinfeksi HIV akan teraktivasi secara kronik oleh infeksi lain  yang  mengenai  pasien  HIV  dan  oleh  sitokin  yang  terbentuk  pada infeksi  lain  tersebut.  Aktivasi  ini  diikuti  apoptosis  yang  disebut dengan activation-induced  cell  death .  Mekanisme  ini  menjelaskan terjadinya kematian sel T yang jumlahnya jauh melebihi sel terinfeksi HIV. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al.,
2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
 Sel T sitotoksik yang spesifik HIV terdapat pada banyak pasien AIDS. Sel ini dapat membunuh sel T CD4 + yang terinfeksi HIV. (Spickett & Dalgeish,
1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et  al.,  2008;  Borrow et  al.,  2010;  Mogensen et  al.,  2010;  Boswell et  al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
 Antibodi  terhadap  protein envelope HIV  dapat  berikatan  dengan  sel  T
CD4 + yang terinfeksi dan menyebabkan antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen
& Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
 Penempelan  gp120  pada  CD4  intrasel  yang  baru  disintesis  akan mengganggu  pemrosesan  protein  di  retikulum  endoplasma  dan menghambat  ekspresi  CD4  di  permukaan  sel,  sehingga  tidak  dapat merespons stimulasi antigen. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999;
Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al.,  2010;  Mogensen  et  al.,  2010;  Boswell  et  al.,  2011;  Miedema  et  al., 2013; Cha et al., 2014).
 Terjadi gangguan maturasi sel T CD4 + di timus.
Pentingnya  peranan  berbagai  mekanisme  tidak  langsung  ini  terhadap kurangnya sel T CD4 + pada pasien HIV masih belum jelas dan kontroversial.
(Spickett  &  Dalgeish,  1988;  Ross  et  al.,  1999;  Chinen  &  Shearer,  2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Gangguan  sistem  imun  pada  pasien  HIV  dapat  dideteksi  bahkan sebelum  terjadi  kekurangan  sel  T  CD4 + yang  signifikan.  Gangguan  ini mencakup  penurunan  respons  sel  T  memori  terhadap  antigen,  penurunan respons  sel  T  sitotoksik  terhadap  infeksi  virus,  dan  lemahnya  respons  imun humoral  terhadap  antigen  walaupun  kadar  IgE  total  mungkin  meningkat. (Spickett  &  Dalgeish,  1988;  Ross  et  al.,  1999;  Chinen  &  Shearer,  2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Disregulasi produksi sitokin pada infeksi HIV juga akan mengakibatkan aktivasi sel T CD4 cenderung ke arah aktivasi sel T H 2, yaitu aktivasi imunitas humoral (sel B). Terjadi aktivasi sel B poliklonal sehingga kadar imunoglobulin serum  meningkat,  yang  dapat  mengakibatkan  pula  produksi  autoantibodi dengan  akibat  timbulnya  penyakit  autoimun  seperti  purpura  trombositopenik idiopatik  dan  neutropenia  imun.  Aktivasi  poliklonal  sel  B  ini  juga  dapat membuat sel B menjadi refrakter sehingga tidak dapat bereaksi dengan antigen baru. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002;
Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010;
Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Mekanisme  terjadinya  gangguan  ini  masih  belum  jelas.  Dikatakan bahwa gangguan ini akibat efek langsung HIV terhadap sel T CD4 + dan efek gp120  yang  berikatan  dengan  sel  yang  tidak  terinfeksi.  CD4  yang  berikatan dengan  gp120  tidak  dapat  berinteraksi  dengan  MHC  kelas  II  pada  APC, sehingga  respons  sel  T  terhadap  antigen  dihambat.  Selain  itu,  penempelan gp120 pada CD4 ini akan mengeluarkan sinyal untuk menurunkan fungsi sel T. Beberapa  studi  menunjukkan  bahwa  proporsi  sel  T H 1  (mensekresi  IL-2  dan IFN-γ)  menurun  dan  proporsi  sel T H 2-like (mensekresi  IL-4  dan  IL-10) meningkat  pada  pasien  HIV.  Perubahan  ini  dapat  menjelaskan  kerentanan pasien HIV terhadap infeksi mikroba intraselular karena IFN-γ berperan untuk aktivasi, sedangkan IL-4 dan IL-10 untuk menghambat pemusnahan mikroba oleh  makrofag.  (Spickett  &  Dalgeish,  1988;  Ross  et  al.,  1999;  Chinen  & Shearer,  2002;  Alimonti,  2003;  Larrosa  et  al.,  2008;  Borrow  et  al.,  2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Protein Tat berperan pada patogenesis imunodefisiensi akibat HIV. Di dalam  sel  T, Tat berinteraksi  dengan  berbagai  protein  regulator  seperti  p300 koaktivator transkripsi, yang akan mengganggu fungsi sel T misalnya sintesis sitokin. Tat tidak hanya dapat masuk ke nukleus, namun dapat pula melewati membran plasma dan memasuki sel di dekatnya. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Makrofag, sel dendrit, dan sel dendrit folikular juga berperan penting dalam  infeksi  HIV  dan  progresifitas  imunodefisiensi.  (Spickett  &  Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008;  Borrow  et  al.,  2010;  Mogensen  et  al.,  2010;  Boswell  et  al.,  2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Makrofag mengekspresikan CD4 jauh lebih sedikit dibandingkan sel T H , tetapi  mengekspresikan  koreseptor  CCR5  sehingga  rentan  terhadap  infeksi HIV. Beberapa strain HIV cenderung menginfeksi makrofag karena predileksi ikatan dengan koreseptor CCR5 di makrofag daripada koreseptor CXCR4 pada sel T. Makrofag relatif resisten terhadap efek sitopatik HIV, mungkin karena diperlukan  ekspresi  CD4  yang  tinggi  untuk  terjadinya virus-induced cytotoxicity .  Makrofag  juga  terinfeksi  melalui  fagositosis  sel  terinfeksi  atau endositosis  virion  HIV  yang  diselubungi  antibodi.  Karena  makrofag  dapat terinfeksi  namun  sulit  dibunuh  oleh  virus,  makrofag  menjadi  reservoir  HIV. Makrofag yang terinfeksi HIV akan terganggu fungsinya dalam hal presentasi antigen  dan  sekresi  sitokin.  (Spickett  &  Dalgeish,  1988;  Ross  et  al.,  1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Seperti makrofag, sel dendrit tidak secara langsung dirusak oleh infeksi HIV.  Sel  dendrit  dan  makrofag  dapat  menginfeksi  sel  T  naif  selama  proses presentasi  antigen  sehingga  dianggap  sebagai  jalur  yang  penting  dalam kerusakan  sel  T.  (Spickett  &  Dalgeish,  1988;  Ross  et  al.,  1999;  Chinen  & Shearer,  2002;  Alimonti,  2003;  Larrosa  et  al.,  2008;  Borrow  et  al.,  2010;
Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Sel  dendrit  folikular  (FDC)  di  kelenjar  getah  bening  dan  limpa menangkap HIV dalam jumlah besar di permukaannya, sebagian melalui ikatan virus dan antibodi. Meskipun FDC tidak terinfeksi secara efisien berkontribusi dalam patogenesis efisiensi imun  melalui virus HIV yang terikat di permukaan selnya  dan  mampu  menginfeksi  makrofag    dan  sel  T  CD4  di  kelenjar  getah bening. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Sel ini turut berperan pada imunodefisiensi akibat HIV melalui 2 cara. Pertama,  permukaan  sel  ini  merupakan  reservoir  HIV  sehingga  dapat menginfeksi makrofag dan sel T CD4 + di kelenjar getah bening. Kedua, fungsi sel ini dalam respons imun terganggu sehingga pada akhirnya sel ini juga akan dihancurkan oleh HIV. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen &  Shearer,  2002;  Alimonti,  2003;  Larrosa  et  al.,  2008;  Borrow  et  al.,  2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Replikasi virus tersebut akan mempergunakan komponen pejamu yang dapat  mengakibatkan  perubahan  jumlah  dan  struktur  sitokin  yang  akan diproduksi  sel  pejamu.  Replikasi  HIV  di  dalam  sel  makrofag  membuat  sel makrofag menjadi reservoir HIV hingga dapat ditranspor oleh monosit ke organ lain seperti paru dan otak. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen &  Shearer,  2002;  Alimonti,  2003;  Larrosa  et  al.,  2008;  Borrow  et  al.,  2010;
Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Adanya gangguan produksi sitokin oleh sel makrofag dan monosit akan menghambat maturasi sel prekursor T CD4 sehjngga jumlah sel T CD4 perifer berkurang. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Di samping itu, meskipun jumlah sel T CD4 belum banyak menurun, fungsinya  sudah  terganggu.  Hal  ini  disebabkan  karena  antara  lain  sel  APC ( antigen  presenting  cell )  yang  sudah  terinfeksi  HIV  tidak  dapat mempresentasikan antigen lagi sehingga sel T CD4 tidak terstimulasi. Lagipula, molekul  gpl20  dan  gp41  virus  mempunyai  struktur  yang  homolog  dengan domain  molekul  MHC  kelas  II,  akibatnya  antibodi  yang  terbentuk  terhadap molekul gp120 dan gp41 virus akan bereaksi silang dengan molekul MHC kelas II yang terdapat pada sel APC, sehingga sel APC tidak dapat mempresentasikan antigen dan sel T CD4 tidak terstimulasi. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).

## 2. Respon imun adaptif dan fase kronik progresif
Pada puncak terjadinya viremia, penderita mulai menampakkan gejala sindroma retroviral akut seperti gejala flu. Disini viral load mulai menurun pada 12-20  minggu  dan  mencapai  jumlah  yang  stabil  untuk  dimulainya  fase kronik.Pada  fase  ini  merupakan  peran  dari  sel  limfosit  T  CD8  melalui penghancuran sel sel yang terinfeksi HIV. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et
al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Pada fase kronis, jumlah sel T CD4 kembali normal dan infeksi menjadi asimtomatik untuk beberapa waktu, dimana pada fase ini terjadi aktivasi imun yang masif. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Pada  fase  kronik  progresif,  pasien  rentan  terhadap  infeksi  lain,  dan respons  imun  terhadap infeksi  tersebut  akan menstimulasi  produksi  HIV dan destruksi  jaringan  limfoid.  Transkripsi  gen  HIV  dapat  ditingkatkan  oleh stimulus yang mengaktivasi sel T, seperti antigen dan sitokin. Sitokin (misalnya TNF)  yang diproduksi sistem imun alamiah  sebagai  respons terhadap infeksi mikroba,  sangat  efektif  untuk  memacu  produksi  HIV.  Jadi,  pada  saat  sistem imun berusaha menghancurkan mikroba lain, terjadi pula kerusakan terhadap sistem imun oleh HIV. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer,  2002;  Alimonti,  2003;  Larrosa  et  al.,  2008;  Borrow  et  al.,  2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
Penyakit HIV berjalan terus ke fase akhir dan letal yang disebut AIDS dimana  terjadi  destruksi  seluruh  jaringan  limfoid  perifer,  jumlah  sel  T CD4 + dalam  darah  kurang  dari  200  sel/mm 3 ,  dan  viremia  HIV  meningkat drastis. Pasien AIDS menderita infeksi oportunistik, neoplasma, kaheksia ( HIV wasting syndrome ),  gagal ginjal (nefropati HIV), dan degenerasi susunan saraf pusat (ensefalopati HIV). (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen
&  Shearer,  2002;  Alimonti,  2003;  Larrosa  et  al.,  2008;  Borrow  et  al.,  2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).

## 3. Mekanisme penghindaran imun oleh HIV
Kegagalan respons imun selular dan humoral untuk mengatasi infeksi HIV disebabkan berbagai faktor. Karena gangguan dalam hal jumlah dan fungsi sel T CD4 + , respons imun tidak mampu mengeliminasi virus. Selain itu, HIV mempunyai  berbagai  cara  utuk  menghindari  imunitas  tubuh.  (Spickett  & Dalgeish, 1988;  Ross  et  al.,  1999;  Chinen & Shearer, 2002;  Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
 HIV  mempunyai  tingkat  mutasi  yang  sangat  tinggi  sehingga  HIV  dapat menghindari deteksi oleh antibodi atau sel T yang terbentuk. Diperkirakan pada seseorang yang terinfeksi, mutasi titik ( point mutation ) pada genom virus dapat terjadi  setiap  hari.  Satu  area  protein  pada  molekul  gp120  yang  disebut V3 loop mampu mengubah komponen antigeniknya, dan dapat bervariasi walaupun bahannya diambil dari individu yang sama pada waktu yang berbeda. (Spickett & Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
 Sel  terinfeksi  HIV  dapat  menghindari  sel  T  sitotoksik  dengan  cara down- regulation ekspresi  molekul  MHC  kelas  I.  Protein  HIV Nef menghambat ekspresi molekul MHC  kelas I, khususnya HLA-A dan HLA-B, dengan cara meningkatkan  internalisasi  molekul-molekul  tersebut.  (Spickett  &  Dalgeish, 1988; Ross et al., 1999; Chinen & Shearer, 2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al.,
2008;  Borrow  et  al.,  2010;  Mogensen  et  al.,  2010;  Boswell  et  al.,  2011;
Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).
 Infeksi HIV dapat menghambat imunitas selular. Sel T H 2 yang spesifik untuk HIV dan mikroba lain dapat meningkat secara relatif terhadap sel T H 1. Karena sitokin  T H 2  menghambat  imunitas  selular,  hasil  dari  ketidakseimbangan  ini adalah disregulasi (disebut juga deviasi imun) yang meningkatkan kerentanan pejamu  terhadap  infeksi  mikroba  intraselular,  termasuk  HIV  itu  sendiri. (Spickett  &  Dalgeish,  1988;  Ross  et  al.,  1999;  Chinen  &  Shearer,  2002; Alimonti, 2003; Larrosa et al., 2008; Borrow et al., 2010; Mogensen et al., 2010; Boswell et al., 2011; Miedema et al., 2013; Cha et al., 2014).

## Referensi
Alimonti,  J.B.,  2003.  Mechanisms  of  CD4+  T  lymphocyte  cell  death  in  human immunodeficiency virus infection and AIDS. Journal of General Virology , 84(7), pp.1649–1661. Available at: http://vir.sgmjournals.org/cgi/doi/10.1099/vir.0.19110-0 Anon, IMMUNOLOGY OF HIV Basic Statistics – United States.
Anon, Mucosal Immunology - HIV infection and the gastrointestinal immune system. Borrow, P., Shattock, R.J., Vyakarnam, A., et al., 2010. Innate immunity against HIV : a priority target for HIV prevention research. Retrovirology , 7(1), p.84. Available at: http://www.retrovirology.com/content/7/1/84.
Boswell, K.L. et al., 2014. Loss of circulating CD4 T cells with B cell helper function during chronic HIV infection. PLoS pathogens , 10(1), p.e1003853. Available at: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3911819&tool=pmce ntrez&rendertype=abstract [Accessed June 2, 2014].
Cha, L. et al., 2014. Interferon-alpha, immune activation and immune dysfunction in treated  HIV  infection. Clinical  &  Translational  Immunology ,  3(2),  p.e10. Available at: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/cti.2014.1 [Accessed June 14, 2014].
Chinen,  J.  &  Shearer,  W.T.,  2002.  Molecular  virology  and  immunology  of  HIV infection. Journal  of  Allergy  and  Clinical  Immunology ,  110(2),  pp.189–198. Available  at:  http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0091674902000799 [Accessed June 12, 2014].
Fernández  Larrosa,  P.N.  et  al.,  2008.  Apoptosis  resistance  in  HIV-1  persistently- infected cells is independent of active viral replication and involves modulation of the  apoptotic  mitochondrial  pathway. Retrovirology ,  5,  p.19.  Available  at: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2276517&tool=pmce ntrez&rendertype=abstract [Accessed June 14, 2014].
Miedema,  F.  et  al.,  2013.  Immune  Activation  and  Collateral  Damage  in  AIDS Pathogenesis. Frontiers  in  immunology ,  4(September),  p.298.  Available  at: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3783946&tool=pmce ntrez&rendertype=abstract [Accessed June 14, 2014].
Mogensen,  T.H.  et  al.,  2010.  Innate  immune  recognition  and  activation  during  HIV infection. Retrovirology , 7, p.54. Available at: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2904714&tool=pmce ntrez&rendertype=abstract. Ross, T.M., Oran, a E. & Cullen, B.R., 1999. Inhibition of HIV-1 progeny virion release by cell-surface CD4 is  relieved by expression of the viral  Nef protein. Current biology : CB , 9(12), pp.613–21. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10375525. Spickett, G.P. & Dalgleish, a G., 1988. Cellular immunology of HIV-infection. Clinical and experimental immunology , 71(1), pp.1–7. Available at: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1541638&tool=pmce ntrez&rendertype=abstract.