## SHORT COMMUNICATION

## J. Islamic Pharm. Online ISSN: 2527-6123
Volume 7 (1) 2022; p41-45 DOI: 10.18860/jip.v7i1.16697
E fektivitas Ondansetron  ebagai Profilaksis Mual dan Muntah pada Pasien Kanker Payudara Stadium 3 Pasca Kemoterapi
Agustina Fitri Ariyani 1 , Anita Purnamayanti 2* , and Aguslina Kirtishanti 2
1 Master Degree Program of Pharmaceutical Sciences, University of Surabaya, Surabaya, Indonesia 2 Faculty of Pharmacy, University of Surabaya, Surabaya, Indonesia *Corresponding Author. E-mail: anita_p_rahman@yahoo.com

## ABSTRACT
Chemotherapy is one of the therapies used to reduce the risk of cancer cells metastases. Based on the mechanism of the chemotherapy is an anti-neoplastic which is toxic to the cancer and the normal cells. The adverse effects of chemotherapy consist of myelosuppression, as well as nausea and vomiting. Therefore, patients are given prophylaxis antiemetics to prevent and reduce chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV). The aim of the study was to analyze the effectiveness of ondansetron as prophylaxis of nausea and vomiting in breast cancer patients. The design of this study was cohort observational study conducted prospectively. Stadium 3 without metastases breast cancer patients aged 20-80 years old who had been administered with one of combination of cytotoxic regiments for 6 cycles on the first chemotherapy serial were enrolled in this study. We excluded breast cancer patients who were refused to be included in this study. The drop out criteria was patients who passed away before completing the full cycles. There were 76.7% subject of the study who experienced nausea or vomiting during and post chemotherapy, despite of ondansetron has been taken 8 mg orally in the full 6 cycles of the therapies. The result of the multivariate test was that effectiveness of ondansetron in preventing CINV was not affected by body mass index (BMI) and age grouping (p=0.501). It could be concluded that the effectiveness of ondansetron in preventing CINV was not affected by the BMI as well as patients’ age.
Keywords: chemotherapy, antiemetics, breast cancer

## AB STRAK
Kemoterapi merupakan salah satu terapi yang bertujuan untuk menurunkan risiko metastasis sel kanker. Berdasarkan mekanisme kerjanya, kemoterapi adalah suatu penghambat pembelahan sel (anti-neoplastik) yang bersifat toksik bagi sel kanker maupun sel normal. Efek samping kemoterapi meliputi myelosupresi, mual dan muntah. Oleh karenanya, pasien diberikan antiemetic untuk mencegah mual dan muntah yang diinduksi oleh penggunaan kemoterapi. ( chemotherapy-induced nausea and vomiting , CINV). Tujuan penelitian adalah untuk menganalisis efektivitas ondansetron untuk mencegah mual muntah pada penderita kanker payudara. Rancangan penelitian ini adalah penelitian observasional jenis kohort dengan arah pengambilan data secara prospektif. Pasien kanker payudara stadium 3 tanpa metastase berusia 20 – 80 tahun yang menerima salah satu kombinasi regimen sitotoksik selama 6 siklus dari seri pertama kemoterapi dilibatkan dalam penelitian ini. Pasien kanker payudara yang menolak dilibatkan dalam penelitian ini kami eksklusi. Kriteria putus uji adalah pasien yang meninggal sebelum menyelesaikan seluruh siklus. Terdapat 76.7% subyek penelitian yang mengalami mual selama dan setelah pemberian kemoterapi, walaupun telah meminum ondansetron tablet 8 mg selama 6 siklus terapi. Hasil uji multivariate adalah bahwa efektivitas pencegahan CINV tidak dipengaruhi oleh indeks massa tubuh dan kelompok usia (p=0.501). Dapat disimpulkan bahwa efektivitas ondansetron dalam mencegah mual dan muntah akibat kemoterapi tidak dipengaruhi oleh indeks massa tubuh dan kelompok usia.
Kata Kunci : kemotherapi, antiemetik, kanker payudara
Submitted: June 24 th 2022 | Accepted: June 27 th 2022  | Published: June 30 th 2022

## Pendahuluan
Kanker merupakan sejenis penyakit yang ditandai dengan pembelahan berlebihan dari sekian jumlah sel tubuh manusia dan tersebar pada jaringan sekitarnya. Sel pada tubuh manusia membelah dan membentuk sel baru, tetapi di saat sel berkembang di luar normalnya sel-sel tua akan tetap ada dan tidak di gantikan oleh sel-sel baru. Sel-sel yang tumbuh
di luar kendali ini akan membentuk sejenis benjolan atau pembengkakan pada daerah tubuh tertentu yang disebut tumor kecuali untuk penyakit kanker darah hal ini tidak terbentuk [1,2]. Kanker payudara di Amerika Serikat diperkirakan mencapai 287.850 kasus (wanita) dan 2.710 (pria), dengan tambahan kasus baru sebesar 51.400 pada tahun 2022 [1]. Data dari Global Burden of Cancer (2018) yang dirilis oleh

## s
World Health Organization (WHO) dan dikutip oleh Infodatin Kementerian Kesehatan Republik Indonesia tahun 2019, negara Asia yang memiliki penduduk terpadat merupakan penyumbang angka kejadian kanker terbanyak. Kanker payudara merupakan kanker kedua terbanyak secara global, dan penyebab kematian tertinggi pada wanita. Hal ini selaras dengan gambaran di RS Kanker Dharmais pada tahun 2018, yaitu kanker payudara merupakan kanker terbanyak yang mencapai 19, 18% dari seluruh kasus kanker, akibat tingginya populasi wanita dan cakupan deteksi dini kanker payudara di Indonesia [2].
Pengendalian kanker payudara dilakukan menggunakan pembedahan (mastektomi), penyinaran, dan kemoterapi. Prinsip kemoterapi berdasarkan mekanisme obatnya merupakan anti neoplastik yang bersifat toksik pada sel kanker.
Regimen kemoterapi pada umumnya merupakan kombinasi dari beberapa jenis sitostatika yang memiliki mekanisme menghambat atau menghentikan laju pertumbuhan sel pada tahap yang berbeda dari siklus pembelahan sel kanker. Dampak dari kombinasi tersebut adalah peningkatan efektivitas kemoterapi Selain efek yang menguntungkan tersebut, kemoterapi juga memiliki efek yang merugikan [2].
Efek yang merugikan dari  kemoterapi adalah dapat mempengaruhi jaringan normal serta menimbulkan efek mielosupresif atau efek dari obat yang menekan fungsi sumsum tulang,  sehingga  kadar  hemoglobin,  trombosit,  neutrofil  dan leukosit turun drastis yang menyebabkan pasien mengalami anemia, trombositopenia, neutropenia dan leukositopenia. Selain itu efek kemoterapi yang lazim terjadi dan dirasakan mengganggu pasien adalah mual dan muntah. Sifat emetogenik atau kemampuan menyebabkan mual muntah tergantung pada jenis, dosis, rute pemberian, dan jumlah agen kemoterapi dalam suatu terapi kombinasi. Siklofosfamid dan sitotoksik golongan Adriamicin dapat tergolong emetogenik tinggi atau sedang, tergantung pada dosis per luas permukaan tubuh [1,4].
Pada  pasien  kemoterapi  diberikan  terapi  profilaksis untuk mencegah dan mengurangi efek mual muntah yang akan timbul akibat pemberian kemoterapi,namun mual muntah tetap dapat terjadi, terutama akibat kemoterapi yang berisiko tinggi menyebabkan mual muntah. Terapi antiemetik yang terpilih untuk pencegahan mual dan muntah akibat kemoterapi adalah dari golongan antagonis serotonin (5HT3), yaitu ondansetron [1,4,5,6]. Kebaruan dari penelitian ini adalah melakukan analisis efektivitas ondansetron sebagai profilaksis mual muntah pada subyek Indonesia dengan diagnosis kanker payudara stadium 3 tanpa metastase yang mendapatkan jenis kemoterapi penyebab CINV derajat sedang selama seri pertama kemoterapi.

## Metodologi
Penelitian ini merupakan penelitian kohort, dengan arah pengambilan data secara prospektif. Subyek penelitian penelitian terdiri dari pasien kanker payudara stadium 3 tanpa metastase yang berusia ≥ 20tahun dan mendapatkan kemoterapi dengan salah satu regimen (a) Cyclophosphamide-Adriamicin- 5FU, (b) Adriamicin-5FU, (c) Taxan-Cyclophosphamide selama satu seri kemoterapi yang pertama (terdiridari 6 siklus). Kriteria eksklusi adalah subyek penelitian yang menolak untuk dilibatkan dalam penelitian, sedangkan kriteria putus uji adalah subyek yang meninggal sebelum seluruh siklus kemoterapi dilaksanakan. Antiemesis premedikasi yang diberikan adalah
ondansetron injeksi 2 xali sehari 1 ampul, dan deksametason 1 ampul. Pemantauan dilakukan terhadap subyek selama 6 siklus pada satu seri pemberian pertama kemoterapi.
Setiap subyek penelitian diberikan terapi ondansetron 8 mg tablet diminum 2 kali sehari untuk mencegah efek mual muntah yang terjadi setelah kemoterapi. Efektivitas ondansetron  sebagai  profilaksis  mual  dan  muntah  pasca kemoterapi disimpulkan berdasarkan angka kejadian keluhan mual dan muntah setelah penggunaan kemoterapi.IMT pada uji ini dikelompokkan menjadi (a) di bawah IMT normal, apabila IMT < 18,5; (b) normal, apabila IMT = 18,5 – 22,9; dan (c) di  atas  normal,  apabila  IMT  ≥  23.  Usia  subyek  penelitian dikelompokkan menjadi 6 rentang usia seperti tercantum pada Tabel 1. Faktor yang diduga mempengaruhi efektivitas ondancetron  profilaksis  CINV  dianalisis  secara  analisis statitstik inferensial menggunakan uji multivariate . Uji statistik menggunakan MANOVA multivatiate dilakukan untuk mengetahui pengaruh IMT dan usia terhadap efektivitas penggunaan ondansetron 8 mg yang diberikan dua kali sehari untuk menekan efek samping mual muntah pada pasien kanker payudara stadium 3 tanpa metastase. Terapi profilaksis  ondansetron  dinyatakan  efektif  apabila  tidak terdapat mual dan muntah pada subyek pasca kemoterapi. Data dalam penelitian ini data diolah menggunakan SPSS 26 for Windows .

## Hasil dan Pembahasan
Data demografi pasien tercantum pada Tabel 1. Subyek penelitian sejumlah 30 orang, hampir seluruhnya menikah dan memiliki anak, dan dengan riwayat keluarga kanker setara dengan yang tidak memilikinya, Rerata usia adalah 50,1 (28 – 73) tahun.
Mual dan muntah dapat disebabkan oleh interaksi kemoterapi dengan reseptor. Risiko terjadinya CINV lebih tinggi dengan rute pemberian kemoterapi melalui infus i.v jangka waktu pendek dibandingkan dengan infus jangka panjang maupun sediaan oral. Neurotransmiter ikut berperan dalam mengaktifkan CINV adalah 5-hydroxytryptamine (5- HT2, 5-HT3 dan 5-HT4), dopamine (D2), histamine (H1) danasetilklin (ACh). Reseptor dari neurotrasmiter 5HT3 dan dopamine banyak terdapat di mukosa usus dan akan teraktivasi bila neurotransmitter dilepaskan dan menyebabkan mual dan muntah.  Agen kemoterapi yang diberikan kepada pasien juga secara cepat akan berikatan dengan CTZ yang ada di otak dekat dengan pusat muntah ( vomiting centre ) dan menyebabkan terjadinya mual dan muntah [7].
Terapi untuk mencegah mual dan mutah yang sering digunakan untuk derajat sedang hingga berat adalah kombinasi antagonis serotonin 5HT3, steroid dan antagonis neurokin-1, regimen ini menghambat 66-76% pasien dari mntah dan 50% dari mual pada siklus pertama cisplatin [8,9]. Ondansetron merupakan antagonis serotonin 5HT3 yang selektif dan kompetitif untuk mencegah mual dan muntah setelah operasi, kemoterapi, dan radioterapi. Obat ini memblok reseptor di gastrointestinal dan area postrema di CNS ( Central Nervous System ) [6,]. Ondanseton sebagai anti mual bekerja secara sentral maupun secara perifer. Efek sentral dimediasi oleh antagonis reseptor serotonin 5HT-3 di area postrema. Area postrema terletak di dasar ventrikel keempat yang berisi “zona pemicu
kemoreseptor” atau chemoreceptor trigger zone (CTZ), zona ini merasakan neurotranmiter seperti serotonin, racun dan sinyal lain dan berperan memediasi sensasi mual. Ondansetron juga memiliki efek perifer dengan bekerja pada reseptot 5HT-3 yang berada pada terminal saraf vagus. Saraf vagus dapat merasakan
pemicu mual dan muntah dalam saluran pencernaan, seperti iritasi lambung. Ini membentuk sinapsis dalam nucleus tractus solitaries batang otak yang mengatur rangsangan muntah. Efek perifer ondansetron adalah mekanisme utama antiemetiknya [10, 11, 12].
Tabel 1. Karakteristik Demografi Subyek Penelitian Karakteristik Jumlah Persentase Usia 20-30 tahun 31-40 tahun 41-50 tahun 51-60 tahun 61-70 tahun 71-80 tahun 1 2 14 8 4 1 3.30 6.70
46.70 26.70 13.30 3.30 Status Pernikahan Menikah Tidak Menikah 28 2 93.30 6.70 Anak Memiliki anak Tidak memiliki anak Tidak ada data 23 1 6 76.70 3.30 20.0 Riwayat kanker keluarga Tidak ada Ada 17 13 56.70 43.30 Pekerjaan Bekerja Tidak bekerja 15 15 50.0 50.0 Pendidikan SD SLTP SLTA Sarjana 1 8 13 8 3.30 26.70 43.30 26.70
Biopsi dilakukan kepada seluruh untuk menentukan jenis sel kanker payudara. Hal ini penting, mengingat jenis kemoterapi harus diberikan secara individual sesuai dengan
jenis karsinomanya [1,4,9]. Jenis regimen kemoterapi dan hasil biopsi jaringan kanker payudara terdapat pada Tabel 2 Tabel 2. Regimen Kemoterapi dan Hasil Biopsi Jaringan Kanker Payudara Karakteristik Jumlah Persentase Regimen Kemoterapi a. CAF b. Paclitaxel-Cyclopospamide
c. Epirubicin-5-FU 13 13 4 43 43 14 Hasil Biopsi a. invasive carsinoma b. invasive ductal carsinoma
c. infiltrating ductal carsinoma
d. invasive non lobular carsinoma e. ductal carsinoma 19 5 4 1 1 63.3 16.7 13.3 3.3 3.3
Pada penelitian di Cina yang dilakukan oleh Sun et al (2020), kejadian mual muntah karena kemoterapi merupakan insiden yang sering terjadi. Kejadian mual munath akut (dalam 24 setelah kemoterapi) terjadi pada 55,3%, kejadian tertunda (setelah 24 jam dan menetap selama lima sampai tujuh hari) sebanyak 63,2% dan yang terjadi setelah periode risiko sebesar 36% [13] Sebanyak 23 dari 30 (76,7%) subyek penelitian ini
mengalami mual pasca kemoterapi, namun pada keseluruhan 6 siklus tidak pernah mengalami muntah. Pemantauan terhadap dampak kemoterapi harus dilakukan, walaupun sitotoksik tersebut telah diketahui memiliki risiko efek samping, oleh karena CINV adalah merupakan efek samping serius dari kemoterapi [8, 14, 15,16].
Hasil uji terhadap faktor yang diduga mempengaruhi efektivitas  profilaksis  ondansetron  tercantum  pada  Tabel  3.
Uji statistik inferensial yang dapat menguji pengaruh berbagai variabel bebas terhadap berbagai variabel tergantung adalah uji Manova multivariate . Keuntungannya adalah dapat menguji berbagai faktor secara individual maupun bersama-sama[17].
Dari hasil uji multivariat didapatkan nilai Sig = 0,501
>  α  =  0,05,  kedua  variabel  tergantung,  yaitu  IMT  dan  usia memiliki matriks varians-kovarians yang sama, sehingga dapat disimpulkan bahwa  efektivitas ondansetron untuk profilaksis gejala mual dan muntah pada pasien pasca kemoterapi tidak dipengaruhi oleh IMT dan usia pasien.

## Kesimpulan
Efektivitas Ondansetron sebagai profilaksis mual muntah pada pasien kanker payudara stadium 3 pasca kemoterapi tidak dipengaruhi oleh Indeks Massa Tubuh, dan usia.

## Ucapan Terima Kasih
Ucapan terima kasih kepada Dr. Cecilia Widijati Imam MMRS selaku direktur utama Rumah Sakit Panti Nirmala Malang, Direktur Pelayanan, seluruh staf yang mengabdi di RS Panti Nirmala terima kasih atas perhatian dan dukungannya sehingga penelitian ini dapat terlaksana. Tetap semangat memberikan pelayanan terhadap masyarakat dengan penuh kasih.

## Daftar Pustaka
[1]  National Cancer Institute (2022). Cancer Facts and Figures. Available on https://www.cancer.gov/
[2] National Cancer Institute (2015).‘What Is Cancer?’. Available on https://www.cancer.gov/
[3]  Pusat Data Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. (2019) Infodatin Beban Kanker di Indonesia. Available on https://pusdatin.kemkes.or/download
[4]  National Comprehensive Cancer Network Guidelines for Patients version 1.2016. (2016). Nausea and Vomitting. Available on https://www.nccn.org/patients
[5]  Antonarakis, E. S. and Hain, R. D. W. (2004) ‘Nausea and vomiting associated with cancer chemotherapy: Drug management in theory and in practice’, Archives of Disease in Childhood , 89(9), pp. 877–880. DOI: 10.1136/ adc.2003.037341.
[6]  Wells, B. G. et al. (2017) Pharmacotherapy Handbook . 9th edn. Mississippi: Mc Graw Hill Education.
[7]  Singh, P., Yoon, S. S. and Kuo, B. (2016) ‘Nausea: a review of pathophysiology and therapeutics’, pp. 98–112. DOI: 10.1177/1756283X15618131.
[8] Herrstedt J. Antiemetics: an update and the MASCC guidelines applied in clinical practice. Nature Clinical
Practice Oncology. January; 2008 5(1):32–43 [9]  Piechotta V, Adams A, Haque M, Scheckel B, Kreuzberger N, Monsef I, Jordan K, Kuhr K, Skoetz N. Antiemetics for adults for prevention of nausea and vomiting caused by moderately or highly emetogenic chemotherapy: a network meta‐analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 11. Art. No.: CD012775. DOI: 10.1002/14651858.CD012775.pub2.
[10] Lacy, C. F. et al. (2012) Drug Information Handbook. 20 th. American Pharmacist Assosiation: lexi comp.
[11] Ye JH, Ponnudurai R, Schaefer R. Ondansetron: a selective 5-HT(3) receptor antagonist and its applications in CNS-related disorders. CNS Drug Rev. 2001 Summer;7(2):199-213. [PMC free article] [PubMed]
[12] Zheng W, Cai DB, Zhang QE, He J, Zhong LY, Sim K, Ungvari GS, Ning YP, Xiang YT. Adjunctive ondansetron for schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Psychiatr Res. 2019 Jun;113:27-33.
[13] Patel P, Paw Cho Sing E, Dupuis LL. Safety of clinical practice guideline-recommended antiemetic agents for the prevention of acute chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric patients: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf. 2019 Feb;18(2):97- 110.
[14] Sun Y., et al., “Incidence of chemotherapy-induced nausea and vomiting among cancer patients receiving moderately to highly emetogenic chemotherapy in cancer centers in Sichuan, China,” J. Cancer Res. Clin. Oncol. , vol. 147, no. 9, pp. 2701–2708, 2021, DOI: 10.1007/s00432-021- 03554-1.
[15] Paolo Baldo, P., Giulia Fornasier, G., Ciolfi, L., Sartor, I., Francescon, S. (2018). Pharamcovigilance in oncology. International Journal of Clinical Pharmacy (2018) 40:832– 841.DOI: 10.1007/s11096-018-0706-9
[16] Prieto-Callejero B, Rivera F, Fagundo-Rivera J, RomeroA, Romero-Martín M, Gómez-Salgado J, Ruiz-Frutos C. (2020). Relationship between chemotherapy-induced

## Tabel 3. Hasil Uji Multivariate
Multivariate Tests a Effect Value F Hypothesis df Error df Sig. Intercept Pillai’s Trace .951 156.195 b 2.000 16.000 .000 Wilks’ Lambda .049 156.195 b 2.000 16.000 .000 Hotelling’s Trace 19.524 156.195 b 2.000 16.000 .000 Roy’s Largest Root 19.524 156.195 b 2.000 16.000 .000 mual Pillai’s Trace .083 .721 b 2.000 16.000 .501 Wilks’ Lambda .917 .721 b 2.000 16.000 .501 Hotelling’s Trace .090 .721 b 2.000 16.000 .501 Roy’s Largest Root .090 .721 b 2.000 16.000 .501 a. Design: Intercept + mual b. Exact statistic
adverse reactions and health-related quality of life in patients with breast cancer. Medicine, 99:33(e21695). DOI: 10.1097/MD.0000000000021695 [17] IBM. (2018). Aplikasi analisis multivariat dengan program IBM SPSS 25. edisi 9.