## Studi Penggunaan Kombinasi Obat Fenitoin dan Natrium Valproat terhadap Serum Magnesium dan Jumlah Kejang pada Pasien Epilepsi di RSUD DR. Soetomo
Vonneth Glorya Sambono a , Paulus Sugianto b,c , Elisabeth Kasih a , Evi Octavia d a Fakultas Farmasi, Universitas Katolik Widya Mandala, Surabaya, Indonesia b Departemen Neurologi, Rumah Sakit Umum daerah Dr. Soetomo, Surabaya, Indonesia
c Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia d Instalasi Farmasi, Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Soetomo, Surabaya, Indonesia
Epilepsi  merupakan suatu kondisi  klinis  yang  dikenali  oleh  pola  kejang    mulai  dari status perkembangan saraf  sesuai    usia,  riwayat  kejang,  dan  prognosis.  Penelitian    secara    klinis    pada    manusia    dan    hewan menunjukkan  bahwa  kekurangan   magnesium   dapat   menyebabkan   kejang.   Terapi obat  pada penderita epilepsi   dapat dilakukan dengan cara   monoterapi   dan   politerapi.   Salah   satu   politerapi  yang  digunakan adalah    kombinasi    fenitoin    dan    natrium    valproat.Tujuan  penelitian  ini  adalah  mengetahui  gambaran  kadar serum magnesium dan jumlah kejang pada pasien epilepsi yang memperoleh terapi kombinasi obat  fenitoin  dan natrium  valproat  dengan  menggunakan  metode  deskriptif  secara prospektif  yaitu data yang diamati adalah data  perkembangan  subjek  penelitian.      Hasil      penelitian      menunjukkan      bahwa      penggunaan      terapi kombinasi  fenitoin  dan  natrium  valproat  sebanyak  10  pasien  dengan  dosis  tertinggi  yaitu  fenitoin  500mg dan  natrium  valproat  500  mg  2  x  1  po. Kadar magnesium normal tertinggi yaitu 2,21 mg/dL (10%). Jumlah kejang  terbanyak  yaitu  7  kali  dalam  sebulan  (10%)  serta  tidak  terjadi  interaksi  obat  yang  merugikan.  Terapi fenitoin  dan  natrium  valproat  dapat  meminimalkan  jumlah  kejang tetapi tidak berpengaruh terhadap kadar magnesium pasien.
Kata Kunci:  Kombinasi, Fenitoin, Natrium Valproat, Kadar Magnesium, Jumlah Kejang

## A Drug Utilization Study of Phenytoin and Sodium Valproat Combination on Magnesium Level in Serum and the Frequency of Seizure in Epilepsy Patient DR. Soetomo Regional Public Hospital
Epilepsy  is  a  clinical  condition  that  is  recognized  by  the  pattern  of  seizures  ranging  from  neurological development status according to age, history of seizures, and prognosis. Clinical research in humans and animals shows  that  magnesium  deficiency  can  cause  seizures.  Drug  therapy  in  epilepsy  patients  can  be  done  by monotherapy and polytherapy. The combination of phenytoin and sodium valproate can be used as a polytherapy. The purpose of this study was to describe the serum magnesium levels and the number of seizures in epilepsy patients who received phenytoin and sodium valproate using a descriptive method prospectively. The parameters used  are  the  conditions  of  the  patient  while  receiving  treatment.  Ten  epilepsy  patients  which  treated  with combination therapy of phenytoin and sodium valproate were used for this research.The results showed that the highest dose used in polytherapy was phenytoin 500 mg and sodium valproate 500  mg 2 x 1 po. The highest normal magnesium level was 2.21 mg / dL (10%). The highest number of seizures was 7 times a month (10%) and no adverse drug interactions occured. Phenytoin and sodium valproate therapy can minimize the number of seizures but do not affect the patient's magnesium level.
Keywords: Combination, phenytoin and sodium valproate, Magnesium levels, frequency of seizure
*Corresponding  author:  Fakultas  Farmasi Universitas  Katolik  Widya  Mandala  Surabaya,  Jl.  Raya  Kalisari Selatan No. 1 Surabaya, e-mail: onethsambonu@gmail.com
PENDAHULUAN Menurut Chabolla (2002) Kejang
merupakan  tanda  dan  gejala  klinis yang terjadi dengan  berbagai  penyakit  dan  gangguan  yang mengubah  fungsi  saraf.  Perubahan  fungsi neuronal  menghasilkan  aktivitas  abnormal  yang berlebihan  dan  sinkron  neuron  yang  terletak terutama di korteks serebral.
Insiden epilepsi di negara maju ditemukan sekitar  50  orang  yang  menderita  epilepsi  dari 100000 orang, sementara di negara berkembang mencapai  100  orang  penderita  epilepsi  dari 100000  orang.  Pendataan  secara  global ditemukan  3,5  juta  kasus  baru  per  tahun diantaranya  40%  pada  anak-anak  dan  sekitar 40%  pada  orang  dewasa  serta  20%  lainnya ditemukan  pada  orang  dengan  usia  lanjut (Nurdiana, 2008). Diperkirakan 40 juta orang di seluruh  dunia  menderita  epilepsi.  Perkiraan  ini didasarkan  pada  data  epidemiologi  yang dikumpulkan sebagai bagian dari Global Burden of  Disease ( GBD ) Study ,  sebuah  studi  yang dipelopori oleh Organisasi Kesehatan Dunia, dan Harvard School of Public Health . Data kematian dari  GBD  menunjukkan  bahwa  142000  orang dengan  epilepsi  meninggal  setiap  tahun,  setara dengan  0,2%  dari  seluruh  kematian  di  seluruh dunia  (Wyllie,  2011).      Di  Indonesia  penelitian epidemiologik  tentang  epilepsi  belum  pernah dilakukan, namun epilepsi tidak jarang dijumpai dalam  masyarakat.  Jika  dipakai  angka-angka prevalensi  dan  insiden  epilepsi  yang  didapatkan dari  kepustakaan,  yakni  untuk  prevalensi  5-10% dan  insiden    0,5%,    maka    dapat    diperkirakan bahwa    bila    penduduk    Indonesia    saat    ini sekitar 220 juta, sedikitnya terdapat satu sampai dua  juta  orang  penyandang  epilepsi  (Nurdiana, 2008).
Penelitian secara  klinis pada  manusia dan pada  hewan  telah  menunjukkan  bahwa    deplesi magnesium    menyebabkan    iritabilitas    ditandai dari    sistem    saraf,  akhirnya    mengakibatkan kejang  (Canelas et  al .,  1965).  Pada anak-anak dengan kondisi kekurangan magnesium (hipomagnesemia),  kejang  dapat  terjadi  hingga mencapai  16%  (Ahsan,  Al-swoyan,  Hanif,  1998). Kekurangan magnesium dapat menjadi penyebab dalam  gangguan  kejang  sehingga  magnesium berfungsi  menjaga  homeostasis  dari  elektrolit lainnya  seperti  kalium,  kalsium  dan  untuk mengatur  potensial  aksi  dalam  sistem  saraf (Rude,  1998).  Menurut  Gandaiah et  al .,  (2014) yang  mengutip dari penelitian   yang   dilakukan oleh   Hirschfelder-Haury   pada   tahun   1934- 1935  menemukan  penurunan  magnesium  dan peningkatan kalium dalam darah pasien epilepsi, sebanding dengan   tingkat   keparahan   penyakit (Canelas et   al .,   1965; Gandaiah et al ., 2014). Magnesium  dapat  memodulator  potensial  aksi kejang  yaitu  dengan  melakukan  penghambatan eksitasi  melalui  reseptor N -metil  D–aspartate (NMDA).    Asupan    magnesium    yang    normal diperkirakan    300-350    mg/hari    untuk  orang
dewasa  (Osborn  dkk.,  2016).  Pada  penggunaan klinis,  magnesium  digunakan  untuk  pencegahan dan  pengobatan  kejang  eklampsia  (Francisco dkk., 2011).
Terapi  obat  yang  digunakan  pada penderita  epilepsi  dapat  dilakukan  baik  secara monoterapi  maupun  politerapi.  Alasan  untuk politerapi  didasarkan  pada  asumsi  bahwa  AED ( Anti-Epilepsy Drug ) berinteraksi secara sinergis dan kombinasi obat dapat memberikan perlindungan  kejang  lebih  efektif  dari  terapi dengan  satu  obat.  Kombinasi  fenitoin  dan natrium  valproat  juga  tampaknya  memiliki beberapa  aktivitas  sinergis,  sehingga  kadar  obat yang  lebih  rendah  mungkin  memberikan  efek anti  konvulsan  yang  sama  (French and Delanty, 2009).   Berdasarkan International  Journal  of Pharma  and  Bio  Sciences yang  melakukan penelitian  terhadap  terapi  epilepsi  secara monoterapi  dan  politerapi,  dengan  politerapi menggunakan kombinasi obat-obat antikonvulsi, salah satu diantaranya adalah kombinasi fenitoin dan  natrium  valproat,  menunjukkan  kombinasi ini  efektif  mengatasi  kejang  (Naithani,  2012). Fenitoin  dan  natrium  valproat  memiliki mekanisme kerja yang sama yaitu penghambatan kanal natrium (Shorvon, 2010).
Tujuan penelitian adalah untuk mengetahui  kadar  magnesium  dalam  serum dan jumlah kejang pada pasien yang menggunakan  terapi  kombinasi  fenitoin  dan natrium valproat di RSUD dr. Soetomo Surabaya dimana  diketahui  bahwa  kadar  magnesium berkaitan dengan resiko terjadinya kejang.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini dilakukan dengan
menggunakan  metode deskriptif secara prospektif yaitu  data  yang  diamati  adalah  data perkembangan  subjek  penelitian.  Data  yang diperoleh  dianalisis  secara deskriptif .  Penelitian ini  dimaksud  untuk  melihat  kadar  magnesium dan jumlah kejang pada pasien yang menggunakan  terapi  kombinasi  fenitoin  dan natrium valproat.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Berdasarkan  penelitian  mengenai  studi penggunaan  kombinasi  fenitoin  dan  natrium valproat terhadap serum magnesium dan jumlah kejang yang dilakukan dengan metode deskriptif (observasional)  secara  prospektif  dimana  data yang  diamati  merupakan  data  perkembangan subyek penelitian dengan menggunakan kuisoner dan  lembar  pengumpul  data  serta  rekam  medik kesehatan  yang  telah  dilakukan  di  RSUD  Dr. Soetomo  Surabaya  pada  periode  1  Juli  –  30 September    2017    dengan    status  epilepsi  yang menggunakan terapi kombinasi natrium valproat dan  fenitoin. Sampel yang    memenuhi    kriteria inklusi      sebanyak      10  pasien.  Keterbatasan pasien disebabkan karena politerapi pada pasien epilepsi  seperti  terapi  kombinasi  fenitoin  dan
natrium  valproat  sangat  jarang  digunakan, sehingga  jumlah  data  yang  ditemukan  sangat terbatas.
Hasil  penelitian  data  demografi  pasien berdasarkan  jenis  kelamin  dapat  dilihat  pada Tabel 1 yang terdiri dari  6 pasien laki-laki (60%) dan  4  perempuan  (40%).  Pada  pasien    laki-laki memiliki    angka    kejadian    yang    lebih    besar dibandingkan    dengan  pasien  perempuan. Menurut penelitian sebelumnya insidensi epilepsi  terkait  gender,  disebutkan  bahwa epilepsi  lebih  banyak  dialami  oleh  laki-laki dibandingkan  dengan  perempuan  (Wijayarti, Ikawati dan Ghofir, 2013).
Tabel  1. Jenis  Kelamin  Pasien  Epilepsi  dengan terapi kombinasi fenitoin dan natrium valproat.
No.   Jenis Kelamin Jumlah (n=8) Persentase (%) 1. Laki-laki 6 60 2. Perempuan 4 40 Total 10 100
Data  berdasarkan  umur  pasien  dapat dilihat pada Gambar 1   yang terdiri dari 80%    (8 orang)  pasien  berusia  12-36  tahun,  20%  (2 orang)  pasien  berusia  37-60  tahun,  dan  0%  (0 orang)  pasien  berusia  >  61  tahun.  Persentase penggunaan  terapi  kombinasi  fenitoin  dan natrium  valproat  terbanyak  pada  rentang  pasien 12-36  tahun  (80%)  diikuti  usia  36-60  tahun (20%).    Secara  geografis  umum  kejang  dapat terjadinya  pada  bayi  muda  perinatal  hipoksia  / asfiksia,  trauma  intrakranial  perinatal,  gangguan metabolik,  cacat  bawaan  otak,  dan  infeksi.  Pada anak-anak muda dan remaja, idiopatik (ditentukan  secara  genetik)  epilepsi  menjelaskan sebagian  dari  gangguan  kejang.  Epilepsi  pada tingkat  dewasa  terjadinya  karena  pernah mengalami  kejang  pada  masa  kanak-kanak. Umumnya pada orang dewasa kejang disebabkan penggunaan  alkohol  dan  cedera  kepala.  Pada orang  dewasa  yang  lebih  tua,  tumor  otak  yang bertanggung  jawab  untuk  epilepsi  pada  sepertiga pasien  antara  usia  30  dan  50  tahun  (Smithson and Walker, 2012).
Gambar  1. Persentase  usia  pasien  epilepsi  yang menggunakan  terapi  fenitoin  dan  natrium valproat.
Dari 10  pasien yang  menggunakan  terapi kombinasi  fenitoin  dan  natrium  valproat memilki  dosis  obat  yang  berbeda-beda  dengan presentase  masing-masing  10%  (1  orang). Menurut  penelitian  sebelumnya  penggunaan terapi  kombinasi  (politerapi)  ini  diharapkan untuk  mencapai  terapi  yang  efektif.  Kombinasi obat  hanya  dapat  dipakai  apabila  semua  upaya monoterapi  telah  dicoba.  Salah  satu  pilihan terapi kombinasi obat anti epilepsi konvensional adalah  fenitoin  dan  natrium  valproat  (Wibowo, 1999).  Menurut  penelitian  yang  dilakukan  oleh Wijayarti, Ikawati dan Ghofir   (2013), presentase penggunaan  terapi  kombinasi  fenitoin  dan natrium  valproaat  hanya  23%  dari  100%  kasus epilepsi  yang  menggunakan  terapi  kombinasi. Hal  ini  menunjukkan  bahwa  pengunaan  terapi kombinasi  dan  fenitoin  sangat  terbatas  dengan jumlah  pasien  yang  sangat  sedikit.  Dari  10 pasien  yang  menggunakan  terapi  kombinasi fenitoin  dan  natrium  valproat  ditemukan  1 pasien  yang  menggunakan  terapi  kombinasi fenitoin  dan  natrium  valproat  2  x  500  mg  yang merupakan  dosis  tertinggi  fenitoin  dan  natrium valproat  yang  digunakan.  Berdasarkan  AHFS (2011), dosis harian optimal fenitoin 300-600 mg setiap hari untuk dewasa.  Hal ini menunjukkan bahwa  dosis  fenitoin  2  x  500  mg  melebihi  dosis normal  dalam  sehari  yaitu  300-600  mg  dalam sehari. Pada penggunaan dosis natrium valproat 2  x  500  mg  per  hari  masih  sesuai  dimana  dosis harian  natrium  valproat  yaitu  500-2500  mg setiap hari (PERDOSSI, 2014).
Pada  Tabel  2  dapat  dilihat  hasil pemeriksaan  kadar  magnesium  dari  masing- masing  pasien.  Pada  pasien  FTH  yang menggunakan  fenitoin  dan  natrium  valproat  2  x 500  mg  memiliki  kadar  magnesium  yaitu  2,09 mg/dL.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  pada  dosis obat  fenitoin  dan  narium  valproat  yang  tinggi menunjukkan  kadar  magnesium  yang  normal. Pada pasien HRY menggunakan terapi fenitoin 3 x  250  mg  dan  natrium  valproat  3  x  500  mg mempunyai  kadar  magnesium  yang  ada  pada batas normal yaitu 1,88 mg/dL. Pada pasien Dsi yang menggunakan terapi   feniton dan natrium valproat  pada  dosis  yang  rendah  yaitu  100  mg dengan  frekuensi  1  kali  sehari  memiliki  kadar magnesium yang normal yaitu 2,04 mg/dL. Nilai normal  kadar  magnesium  dalam  tubuh  yaitu 1,88-2,21    mg/dL    dengan  konsentrasi  serum magnesium  pada  orang  sehat  adalah  0,75-0,95 mmol/L (1,80-2,30 mg/dL  (Wang et  al .,  2011). Umumnya  pasien  epilepsi  memiliki  kadar magnesium  yang  rendah  yang  dapat  memicu terjadinya  kejang.  Penelitian  secara  klinis  pada manusia  dan  pada  hewan  telah  menunjukkan bahwa deplesi magnesium menyebabkan iritabilitas  ditandai  dari  sistem  saraf,  akhirnya mengakibatkan  kejang  (Canelas et  al .,  1965). Pada  anak-anak  dengan  kondisi  kekurangan magnesium,  kejang  dapat  terjadi  hingga mencapai  16%  (Ahsan,  Al-swoyan,  Hanif,  1998).
Pada penelitian yang lain juga dibuktikan bahwa obat  antiepilepsi  seperti  asam  valproat  yang memiliki  kerja  sama  seperti  fenitoin  memiliki efek  untuk  meningkatkan  kadar  serum  dari magnesium  (Balbi et  al .,  1991).  Dari  10  pasien yang  menggunakan  terapi  kombinasi  fenitoin dan  natrium  valproat  pada  dosis  yang  paling
kecil  yaitu  1  x  100  mg  sampai  dosis  yang  tinggi yaitu  2  x  500  mg  memiliki    kadar  magnesium yang  normal  dengan  kadar  normal  terendah yaitu  1,88  mg/dL  dan  kadar  normal  tertinggi yaitu 2,21 mg/dL. Hal ini menunjukkan tidak ada hubungan  antara  terapi  fenitoin  dan  natrium valproat terhadap kadar magnesium pada pasien.
Tabel 2 Pola penggunaan Terapi Kombinasi Fenitoin dan Natrium Valproat dengan hasil pemeriksaan kadar magnesium  pada pasien Epilepsi rawat jalan di ruang EEG dan pasien rawat inap di RSUD dr. Soetomo
Surabaya periode 1 Juli – 30 September 2017 sebanyak 10 pasien. Pasien Dosis Rute Hasil Pemeriksaan Magnesium Persentase (%) Fenitoin Natrium valproat FTH 2 x 500 mg 2 x 500 mg p.o 2,09 mg/dL 10% HRY 3 x 250 mg 3x 500 mg p.o 1,88 mg/dL 10% BGS 2 x 250 mg 2 x 250 mg p.o 2,04 mg/dL 10% AFZ 2 x 110 mg 1 x 500 mg p.o 2,09 mg/dL 10% DYH 3 x 100 mg dalam 100 cc/inj 3 x 500 mg  i.v dan p.o 2,04 mg/dL 10% WLT 1 x 100 mg 2 x 500 mg p.o 2,13 mg/dL 10% DMS 1 x 100 mg 2 x 250 mg p.o 2,03 mg/dL 10% DSI 1 x 100 mg 2 x 250 mg p.o 2,04 mg/dL 10% SCI 2 x 10 mg 3 x 500 mg p.o 1,93 mg/dL 10% ARD Tiap 12 jam 10 mg/kg 2 x 250 mg  i.v dan p.o 2,21 mg/dL 10% Jumlah 100%
Tabel  3. Penggunaan  terapi  kombinasi  fenitoin dan  natrium  valproat  dengan  terapi  obat  lain pada  pasien  epilepsi  di  RSUD  Dr.  Soetomo Surabaya.
Dosis Rute  Pasien  Persen- tase (%) Carbamazepin 2 x 200 mg p.o HRY, AFZ 20 Amlodipin 1 x 100 mg p.o WLT 10 Asam folat 3 x 1 mg + Vitamin B6 3 x 10 mg p.o WLT 30 Asam folat 1 x 1 mcg + Vitamin B6 1 x 10 mg p.o SCI Asam folat 1 x 1 mg + Vitamin B6 1 x 10 mg p.o AFZ Asam folat 1 x 1 mg p.o DYH, BGS 20 Vitamin B12 1 x 50 mcg p.o FTH 10 Tidak menggunakan terapi obat lain selain fenitoin dan natrium valproat - DMS, ARD, DSI 10 Jumlah 10 100
Penggunaan  terapi  kombinasi  fenitoin  dan natrium  valproat  disertai  dengan  beberapa  obat lainnya  dijelaskan  pada  Tabel  3.  Dari 10  pasien
yang    memenuhi  kriteria  inklusi  ditemukan  2 pasien  yang  menggunakan  terapi  kombinasi fenitoin,  natrium  valproat,  dan  carbamazepin. Ditemukan  1  pasien  yang  menggunakan  terapi obat  lainnya  yaitu  amlodipin  10  mg  dengan frekuensi  pemakaian  1  kali  sehari.  Persentase pasien  yang  menggunakan  terapi  lainnya  dengan asam  folat,  vitamin  B6,  dan  vitamin  B12  yaitu 60%. Sementara 10% (1 orang) tidak menggunakan  terapi  obat  lainnya.  Asam  folat digunakan  untuk  mencegah  terjadinya  defisiensi folat  pada  tubuh  yang  disebabkan  oleh penggunaan obat anti epilepsi (Wahyuliati, Sutayo dan Nurayo, 2008). Vitamin B6 dan Vitamin B12 sebagai terapi tambahan yang digunakan bersama dengan  terapi  OAE  (Obat  anti  Epilepsi)  serta menghindari  defisiensi  B6  (AHFS,  2011;  Cahill dkk, 2017).
Pada  Gambar  2  ditemukan  jumlah terjadinya  kejang  sangat  sedikit  dimana 6 orang (60%)  tidak  mengalami  kejang  dalam  sebulan. Jumlah  kejang  yang  paling  banyak  terjadinya yaitu  1-  5  kali  dalam  sebulan  dengan  presentase 30%. Ditemukan 1 pasien yang mengalami kejang 6-10 kali dalam sebulan (10%). Pada pasien DMS memiliki  jumlah  kejang  selama  sebulan  yaitu  1 kali. Pasien DMS menggunakan terapi fenitoin 1  x 100  mg  dan  natrium  valproat  2  x  250  mg memiliki  kadar  magnesium  2,03  mg/dL.  Pasien HRY memilki jumlah kejang selama sebuan yaitu 2  kali  yang menggunakan  terapi  fenitoin  3  x  250 mg    dan  natrium  valproat  3  x  500mg  memiliki kadar  magnesium  1,88  mg/dL.  Pasien  ARD memiliki  jumlah  kejang  selama  sebulan  yaitu    3 kali  menggunakan  dosis  terapi  fenitoin  2  x  10
mg/kg    (i.v)    dan    natrium  valproat  2  x  250  mg memiliki  kadar  magnesium  2,21  mg/dL.  Pasien AFZ  memiliki  jumlah  kejang  selama  sebulan yaitu  7  kali.  Pasien  DMS  menggunakan  terapi fenitoin 2 x 110 mg dan natrium valproat 1 x 500 mg  memiliki  kadar  magnesium  2,09  mg/dL. Sementara  pada  6  pasien  lainnya  tidak  memiliki kejang  yang  terjadi  dalam  sebulan  yaitu  pasien SCI  dengan  dosis  terapi  fenitoin  2  x  10  mg  dan natrium  valproat    3  x  500  mg  dengan  hasil pemeriksaan  kadar  kadar  megnesium  yaitu  1,93 mg/dL,  pasien  BGS dengan  dosis  terapi  fenitoin 2  x  250  mg  dan  natrium  valproat   2  x  250  mg dengan  hasil  pemeriksaan  kadar  megnesium yaitu  2,04  mg/dL,  pasien  DSI      dengan  dosis terapi  fenitoin  1  x  100  mg  dan  natrium  valproat 1  x  100  mg  dengan  hasil  pemeriksaan  kadar
megnesium  yaitu  2,04  mg/dL,  pasien  DYH dengan  dosis  terapi  fenitoin  3  x  100  mg  dalam 100  cc/inj  dan  natrium  valproat    3  x  500  mg dengan  hasil  pemeriksaan  kadar  megnesium yaitu  2,04  mg/dL,  pasien  FTH  dengan  dosis terapi  fenitoin  2  x  500  mg  dan  natrium  valproat 2  x  500  mg  dengan  hasil  pemeriksaan  kadar magnesium  yaitu  2,09  mg/dL  dan  pasien  WLT dengan  dosis terapi   fenitoin    1   x   100   mg   dan natrium  valproat     2  x  500  mg  dengan  hasil pemeriksaan kadar megnesium yaitu 2,13 mg/dL. Berdasarkan data  jumlah kejang  dari  10  pasien, 60% tidak mengalami kejang. Hal ini membuktikan  bahwa  terapi    kombinasi    fenitoin dan  natrium  valproat  efektif  untuk  mengurangi resiko kejang.
Tabel 4. Persentase jumlah kejang dalam sebulan dengan hasil pemeriksaan kadar magnesium pada pasien epilepsi yang mengunakan terapi kombinasi fenitoin dan natrium valproat.
No. Pasien Jumlah Kejang Jumlah Pasien Kadar Persentase (%) 1. DMS 1 kali 1 2,03 mg/dL 10 2. HRY 2 kali 1 1,88 mg/dL 10 3. ARD 3 kali 1 2,21 mg/dL 10 4. AFZ 7 kali 1 2,09 mg/dL 10 5. SCI
Tidak kejang 6 1,93 mg/dL
60 6. BGS
2,04 mg/dL 7. DSI 2,04 mg/dL 8. DYH 2,04 mg/dL 9. FTH 2,09 mg/dL 10. WLT 2,13 mg/dL Jumlah 10 100 Tabel 5. Persentase konsumsi sayur-sayuran dan kacang-kacangan pada pasien yang menggunakan terapi obat kombinasi fenitoin dan natrium valproat.
No.
Konsumsi sayur- sayuran dan kacang- kacangan
Jumlah pasien Presen- tase (%) 1. Sering 6 60 2. Kadang-kadang   2 20 3. Tidak mengkonsumsi 2 20 Jumlah 10 100
Tabel 4 menguraikan jumlah kejang dengan hasil  pemeriksaan  magnesium  hasil  pemeriksaan kadar  magnesium  dari  10  pasien.  Kadar magnesium  ditemukan  berada  pada  nilai  normal pada  pasien  yang  mengalami  kejang.  Pada penelitian  sebelumnya  ditemukan  konsentrasi magnesium yang rendah dapat memicu terjadinya kejang (Yuena and Sander, 2012). Data yang  diperoleh  tidak  sesuai  dengan  penelitian sebelumnya.
Gambar 2. Persentase terjadinya kejang
Gambar 3. Persentase konsumsi sayur-sayuran dan kacang-kacangan.
Dari 10 pasien, ditemukan persentase yang sering  mengkonsumsi  sayur  -  sayuran  dan kacang-kacangan  yaitu  60%,  20  %  kadang- kadang   mengkonsumsi  dan 20%   lainnya   tidak mengkonsumsi      sama      sekali  (Tabel  5  dan Gambar  3).      Pada      penelitian      sebelumnya, seseorang  yang  menderita  epilepsi  memiliki kadar magnesium yang lebih rendah dibandingkan  dengan  yang  tidak  menderita epilepsi,  penelitian  ini  menggunakan  45  orang epilepsi  dan  35  orang  sehat  sebagai  kontrol. Ditemukan  konsentrasi  magnesium  dalam plasma  rendah  pada  pasien  yang  menderita epilepsi  (Oladipo et  al .,  2003).  Dari  data penelitian  dapat  diketahui  bahwa  jumlah  kejang yang  terjadi  sangat  sedikit  karena  60%  dari pasien  epilepsi  sering  mengkonsumsi  sayur- sayuran  dan  kacang  -  kacangan.  Secara  tidak langsung  pasien  tersebut  sedang  memenuhi kebutuhan  magnesium  pada  otak  melalui makanan yang mengandung magnesium.
Tabel 6 menunjukkan interaksi obat antara fenitoin dan natrium valproat, fenitoin   dan  asam folat dan natrium valproat dengan carbamazepin  yang  memiliki  klasifikasi  interaksi moderat, dimana  interaksi  tersebut  dicurigai dapat  terjadi.  Interaksi    obat    terjadi    jika    efek suatu    obat    berubah    akibat    adanya  obat    lain, makanan,  atau    minuman.  Interaksi  obat    dapat menghasilkan efek yang  tidak  dikehendaki  yang
lazimnya    menyebabkan    efek    samping    atau toksisitas  karena  meningkatnya  kadar  obat  di dalam  plasma,  atau  sebaliknya  menurunkan kadar    obat    di    dalam    plasma    yang menyebabkan    hasil    terapi  tidak  optimal. Interaksi  ini  dapat  terjadi  melalui  beberapa mekanisme,  yaitu  interaksi  secara  farmasetik, farmakokinetik,  dan  secara  farmakodinamik. Fenitoin  dan natrium  valproat  memiliki  interaksi jika  digunakan  secara  bersama.    Kadar    natrium valproat    dalam    darah    dapat    menurun sementara  kadar    fenitoin    dalam    darah    dapat meningkat    sehingga    dapat    menyebabkan toksisitas.    Dari    10    pasien    yang    menggunakan terapi    fenitoin    dan    natrium  valproat  belum ditemukan    adanya  interaksi  atau    efek    samping obat  selama penggunaan terapi.

## KESIMPULAN
Dari hasil pembahasan, diketahui penggunaan  terapi  kombinasi  fenitoin  dan natrium  valproat  dapat  meminimalkan  resiko terjadinya  kejang      tetapi  tidak  berpengaruh terhadap  kadar  magnesium  pada  pasien  epilepsi serta tidak ditemukan permasalahan terkait obat.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Peneliti  mengucapkan  terima  kasih  kepada RSUD  Dr.  Soetomo  Surabaya  yang  telah mengijinkan  untuk  melakukan  penelitian  ini.
Tabel 6. Interaksi obat No. Obat Klasifikasi Interaksi Manifestasi Klinik Jumlah Pasien Rekomendasi DRPs 1. Fenitoin + Natrium Valproat Moderat Kadar fenitoin dalam plasma akan meningkat sementara kadar natrium valproate akan menurun. Tidak ada Pemantauan terhadap tingkat konsentrasi fenitoin yang bebas dalam plasma dan natrium valproat. Meninjau kadar plasma total fenitoin. Belum terjadi Fenitoin dapat bersifat toksisitas dalam kadar plasma total
Memonitoring pasien jika fenitoin bersifat toksisitas atau hilangnya efek terapi dan menyesuaikan kedua dosis obat yang diperlukan 2. Fenitoin + Asam Folat Moderat Kemungkinan konsentrasi fenitoin dalam serum dapat menurun mengakibatkan berkurangnya efek farmakologis Tidak ada memonitoring kadar fenitoin dalam serum dan mengamati penurunan aktivitas atau peningkatan toksisitas jika asam folat mulai atau berhenti digunakan. Menyesuaiakan dosis fenitoin yang diperlukan Belum terjadi 3. Natrium Valproat + Carbamazepin Moderat Penurunan kadar natrium valproat dengan kemungkinan kehilangan kontrol kejang. Perubahan varoable carbamazepin Tidak ada Montoring kadar serum dan mengamati aktivitas kejang pada pasien dan toksisitas kurang lebih satu bulan setelah obat mulai atau berhenti digunakan. Mengubah dosis yang diperlukan Belum terjadi

## DAFTAR PUSTAKA
AHFS      Drug      Information .  2011.    Bethesda:      American Society of Health System Pharmacists.
Ahsan,  S.K,  Al-swoyan,  S.,  Hanif,  M.  1998.  Hypomagnesemia and  clinical  implications  in  children  and  neonates .  Indian  J Med Sei. 52(12):541-547.
Canelas,  Horacio,  M.,  Marquesdeassis,  Luf.  S.,  De  Jorge,  dan Francisco,  B.  1965.  Disorders  of  magnesium  metabolism  in epilepsy, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. (28): 378-381.
Balbi,  A.,  Sottofattori,  E,.  Mazzei,  M.,  and  Sannita,  W., G.1991.Study  of  bioequivalence  of  magnesium  and  sodium valproates, 9 (4): 317-332.
Cahill,  V.,  Mccorry,  D.,  Soryal,  I.,  and  Rajabally,  Y.A.  2017. Newer anti-epileptic drugs, vitamin status, and neuropathy: A cross-sectional analysis, Revue Neurologique, 173 : 62-66.
Chabolla,  D.  R.  2002.  Characteristics  of  Epilepsies, Mayo Clinic  Proceedings , Vol : 77, 9, Public Health Database, 981.
Wyllie  E.,  Gregory,  D.,  Cascino,  Barry,  E.,  Gidal,  Howard, P.,  Goodkin-Wyllie's.   2010.   Treatment of Epilepsy Principles and   Practice (Wyllie,   Treatment   of Epilepsy) ; Lippincott Williams & Wilkins
Francisco,    J.    B.,    Bernardete,    H.,    Rodrigo,    B.A.,  Irineia, P.B.,  Boerngen-Lacerda,    R.,    Roberto,    A.    2011.  Magnesium sulfate    and    sodium  valproate        block        methylphenidate- induced        hyperlocomotion,  an  animal  model  of  mania, J.Pharmacol , 63(1): 64-70.
French, J.A.   and     Delanty, N. 2009. Terapeutic   Strategies in   Epilepsy. Clinical Publishing: Oxford, 218.
Gandaiah, P., Venkateshwarlu, N., Ramakrishna, S., Indira, G., Joshi,  K.P.  2014.  “Role  of  Magnesium  in  Convulsive Disorders ”,  Indian  Journal  of  Public  Health  Research  & Development. 5(1):60-63.
Naithani,  M.  2012.  The  Conventional  Antiepileptic  Drug  use when  compared  to  a  Combination  Therapy  Regime  in  a Teaching Hospital in India, International Journal of Pharma and Bio Sciences. 3 : 194.
Nurdiana,    F.    2010.    Evaluasi    penggunaan    Karbama-zepin pada    pasien  epilepsi  di  Rumkital  Dr.  Ramelan  Surabaya,
Skripsi , Sarjana Farmasi, Universitas Katolik Widya Mandala, Surabaya.
Oladipo, O.O., Ajala, M.O., Okubadejo, N., Danesi, M.A., and Afonja,  A.O.  2003.  Plasma  Magnesium  in  adult  Nigerian Patients  with  Epilepsy, The  Nigerian  Postgraduate  Medical Journal, 10(4): 234-237.
Osborn,  E.  Katie,  M.A.,  Shytle,  R.D.,  Frontera,  A.D., Soble, J.R., and Schoenberg, M.R. 2016. Addressing Potential Role  Of  Magnesium  Dyshomeostatis  To  Improve  Treatment Efficacy  For  Epilepsy:  A  Reexamination  Of  The  Literature, The Am.College  of Clin.Pharmacol . 56(3): 260-265.
[PERDOSSI] Persatuan  Dokter  Saraf  Indonesia, Penegakan Diagnosis  Pada  Pasien Epilepsi , Jakarta: PERDOSSI.
Rude,  R.K.  1998.  Magnesium  deficiency:  a  cause  of heterogenous  disease   in humans , J Bone Miner Res. 13(4): 749-758.
Shorvon D. S.2010. Handbook of Epilepsy Treatment ; Wiley- Blackwell.
Smithson, H. S. and Matthew C. W. 2012.”ABC of   Epilepsy” Wiley- Blackwell: Inddia,1-3.
Wahyuliati, T.,  Sutayo,  S.,  dan  Nurayo,D. 2008.  Peran  asam folat  dalam  pencegahan  teratogenik  Obat  anti  epilepsi  lini pertama, Fakultas Kedokteran, UGM, UMY.
Wang,  Jui-Line et  al .  2011.  “Trends  and Nutritional  Status for  Magnesium  in  Taiwan  from  NAHSIT  1993  to  2008”, Article Asia  Pac  J  Clin  Nutr 20  (2):  266-274.
Wibowo,  S.      1999.      Politerapi      dalam      manajemen Epilepsi, Berkala    Ilmu Kedokteran , UGM: Yogyakarta, 29 (4).
Wijayarti, R., Ikawati, Z., dan Ghofir, A. 2013. Perbandingan Monoterapi  dengan  Politerapi  pada  Pasien  Epilepsi  Jenis Idiopathic  General  Tonic-Clonic ,  Jurnal  Manajemen  dan Pelayanan Farmasi , Yogyakarta, 3(2): 93-98.
Yuena,  W.C.,  dan  Josemir  W.  S.  2012,  Can  magnesium supplementation  reduce  seizures  in  people  with  epilepsy?  A hypothesis, Epilepsy Research , 100: 152-156.