ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Hubungan  Penggantian  Nama  Dagang  Asam  Valproat  Dengan  Luaran  Klinik Pasien  Pediatrik  Penderita  Epilepsi  di  Instalasi  Rawat  Jalan  RSUD Panembahan Senopati Bantul Yogyakarta
Correlation between Changing the Trade Name of Valproic Acid and Clinical Outcome of  Pediatric  Patients  with  Epilepsy  in  the  Outpatient  Installation  of  Panembahan Senopati Hospital, Bantul, Yogyakarta
Ania Rachma Apriani 1 , Rizaldy Taslim Pinzon 1* , Zullies Ikawati 2
1 Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada
2 Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Rizaldy Taslim Pinzon: Email: Submitted: 09-06-2022 Revised: 25-08-2022 Accepted: 26-08-2022

## ABSTRAK
Pada era Jaminan Kesehatan Nasional sering terjadi kekosongan obat di rumah sakit. Sehingga instalasi farmasi rumah sakit harus menyiapkan beberapa alternatif brand untuk  satu  macam  obat, termasuk obat anti epilepsi (OAE). Namun upaya  penggantian  nama  dagang  obat khususnya OAE yang  memiliki  rentang  terapi  yang  sempit,  nampaknya dapat mempengaruhi outcome klinik pada pasien,  yaitu  dapat  meningkatkan jumlah  bangkitan  kejang.  Penelitian  ini  dilakukan  di  RSUD Panembahan  Senopati  Bantul dengan  rancangan Cohort retrospektif.  Instrumen penelitian  berupa aplikasi  SIM-RS  dan data  rekam  medik.  Pada  aplikasi  SIM-RS  diperoleh  data  nama  dagang  asam valproat yang digunakan pasien selama 3 bulan pada periode kunjungan Januari 2020 sampai dengan Desember  2020.  Analisis  data  yang  digunakan  untuk  mengetahui  pengaruh  penggantian  nama dagang  asam  valproat  menggunakan  SPSS  dengan  uji independent  t-test dan  analisis  kovarian digunakan untuk mengetahui seberapa besar faktor klinik berpengaruh pada luaran klinik pasien tersebut.  Hasil  penelitian  diperoleh  nilai  signifikansi jumlah bangkitan  epilepsi antara  kelompok penggantian brand asam valproat dengan kelompok tanpa penggantian brand asam valproat sebesar 0,598 (p>0,5). Kesimpulan yang dapat diambil dari penelitan adalah tidak terdapat hubungan antara penggantian nama dagang asam valproat dengan luaran klinik berupa jumlah bangkitan pada pasien pediatrik penderita epilepsi di Instalasi Rawat Jalan RSUD Panembahan Senopati Bantul Yogyakarta. Kata kunci: E asam valproat; bangkitan epilepsi; nama dagang; pediatrik
ABSTRACT
In the era of the National Health Insurance, there were often drug vacancies in hospitals. So that the  hospital  pharmacy  installation  must  prepare  several  alternative  brands  for  one type  of  drug, including anti-epileptic drugs (OAE). However, efforts to change drug trade names, especially OAEs, which have a narrow therapeutic range, seem to be able to affect clinical outcomes in patients, which can increase the number of seizures. This research was conducted at Panembahan Senopati Hospital, Bantul with a retrospective cohort design. Research instrument in the form of SIM-RS application and medical record data. In the SIM-RS application, data obtained from the trade name valproic acid used by the patient for 3 months during the visit period January 2020 to December 2020. Analysis of the data used to determine the effect of changing the trade name valproic acid using SPSS with independent t-test and analysis  of covariance used to determine how much  clinical  factors  affect  the  patient's clinical outcome. The results showed that the significance value of the number of epileptic seizures between  the  valproic  acid  brand  replacement  group  and  the  group  without  valproic  acid  brand replacement was 0.598 (p>0.5). The conclusion that can be drawn from this research is that there is no relationship between changing the trade name of valproic acid with clinical outcomes in the form of seizures in pediatric patients with epilepsy at the Outpatient Installation of Panembahan Senopati Hospital, Bantul Yogyakarta.
Keywords: valproic acid; epileptic seizures; trade name; pediatric

## PENDAHULUAN
Epilepsi  adalah  gangguan  medik  yang bersifat kronis. Gangguan ini berupa bangkitan epilepsi  berulang  yang  tidak  dapat  diprediksi, yang dapat mempengaruhi berbagai fungsi fisik dan mental. Epilepsi adalah penyakit saraf yang paling  banyak  menyerang  lebih  dari  3  juta masyarakat  Amerika  dan  50  juta  masyarakat dunia. Secara global, diperkirakan 5 juta orang didiagnosis epilepsi setiap tahun. (WHO, 2019). Di  Indonesia angka kejadian epilepsi dikatakan cukup  tinggi  dengan  prevalensi  antara  0,5% sampai 2%. Terdapat 700.000 hingga 1.400.000 kasus  epilepsi  yang  terjadi  di  Indonesia dan mengalami  pertambahan  sebanyak  70.000 kasus  baru  tiap  tahunnya,  dan  sekitar  40% hingga  50%  kasus  menyerang  anak-anak (Suwarba, 2016). Pada tahun 2018 sampai 2020 epilepsi  menduduki  peringkat  5  besar  dan peringkat pertama di Instalasi Rawat Jalan Anak RSUD Panembahan Senopati Bantul.
Saat  ini  fasilitas  kesehatan  yang  bekerja sama dengan BPJS dalam pemberian obat harus berpedoman  pada  daftar  dan  harga  obat  yang ditetapkan  oleh  menteri  kesehatan. Sehingga bukan tidak mungkin, sering terjadi perubahan nama dagang obat dalam rangka menanggulangi kekosongan  obat,  termasuk  OAE  (Kemenkes, 2013).  Selain  mengacu  pada  peraturan  diatas, penggantian  nama  obat  dilakukan  untuk menekan biaya perawatan kepada pasien.
Data  logistik  rumah  sakit  menyebutkan bahwa  pada  tahun  2020  asam  valproat merupakan OAE yang paling banyak digunakan di Instalasi Farmasi Rawat Jalan Anak di RSUD Panembahan  Senopati  Bantul,  yaitu  dengan penggunaan  sebesar  47%,  dibandingkan dengan OAE lainnya seperti fenitoin, carbamazepin,  fenobarbital  dan  clonazepam. Tercacat  pada  data  bahwa  pada  tahun  2020 tersebut  instalasi  farmasi  menggunakan beberapa macam nama dagang asam valproat. Upaya  penggantian  nama  dagang  obat khususnya  OAE  yang  memiliki  rentang  terapi yang  sempit,  nampaknya  membuat  beberapa dampak  yang  kurang  baik,  yaitu  dapat mempengaruhi  hasil  klinik  pada  pasien.  Hal ini  sesuai  dengan  hasil  beberapa  penelitian, diantaranya  mengeai  penggantian  OAE  dari generik  ke  merek,  dari  merek  ke generik  dan dari  generik  ke  generik  pada  pasien  epilepsi, dapat  menyebabkan  peningkatan  frekuensi bangkitan epilepsi. Hal ini berdasarkan karena sifat farmakokinetika dari sebagian besar OAE,
yaitu  memiliki  rentang  terapi  yang  sempit, sehingga  dalam  penggantiannya  diperlukan pemantauan yang ketat. (Atif dkk., 2016)
Penelitian lain mengkonfirmasi perbedaan signifikan dalam ketersediaan hayati pada OAE berupa fenitoin generik. Berdasarkan
Commision  of  Human  Medicine tahun  2017, fenitoin  masuk  dalam  OAE  kategori  1. Penggantian  nama  dagang  fenitoin  dapat meningkatan frekuensi bangkitan epilepsi pada pasien  epilepsi.  Oleh  karena  itu,  dalam penggunaan  atau  peralihan  obat  harus disesuaikan  dengan  kondisi  klinik  pasien  dan harus dilakukan pemantauan terapi. (Shin dkk., 2014). Levetiracetam merupakan OAE kategori 3,  sehingga  penggantian  nama  dagang diperbolehkan karena tidak bermakna signifikan pada outcome terapinya. (Bosak dkk., 2017).  Penelitian  mengenai  asam valproat  juga pernah dilakukan, dengan hasil penelitian yaitu bahwa penggantian brand asam valproat dapat meningkatkan  bangkitan epilepsi  sebesar  27% atau terjadi pada 14 pasien (Berg dkk., 2008) Dengan  latar  belakang  tersebut,  maka dilakukan  penelitian  ini  untuk  mengetahui hubungan  penggantian  nama  dagang  asam valproat  dengan  luaran  klinik  berupa  jumlah bangkitan  kejang  pada  pasien  pediatrik penderita epilepsi di Instalasi Rawat Rawat Jalan RSUD Panembahan Senopati Bantul Yogyakarta. Penelitian  ini  diharapkan  dapat  menambah wawasan  ilmu  tentang  penggunaan  asam valproat sehingga dapat meningkatkan kualitas pengobatan  khususnya  penyakit  epilepsi  pada pediatrik.

## METODE
Penelitian  ini  menggunakan  rancangan Retrospective
Cohort Study . Penelitian dilaksanakan  selama  kurang  lebih  dua  bulan, setelah
ethical approval diterbitkan.
Pengambilan  data  dilakukan  di  ruang  rekam medik  Instalasi  Rawat  Jalan  Anak  RSUD Panembahan Senopati Bantul.
Subjek pada penelitian ini adalah seluruh pasien pediatrik penderita epilepsi baik laki-laki maupun  perempuan,  yang  menggunakan  OAE berupa  asam  valproat,  dan  rutin  melakukan kunjungan di Instalasi Rawat Jalan Anak RSUD Panembahan Senopati selama 3 bulan berturut- turut  pada  periode  kunjungan  bulan  Januari sampai  dengan  Desember  2020,  dan  telah memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi. Pengambilan  sampel  dilakukan  dengan  teknik
purposive  sampling ,  yaitu  seluruh  pasien pediatrik  penderita  epilepsi  yang  menjalani pengobatan di instalasi rawat jalan anak. Subjek penelitian  dibagi  menjadi  2  kelompok,  yaitu kelompok  pasien  yang  selama  3  bulan pengamatan terdapat penggantian nama dagang asam  valproat  dan  kelompok  kontrol  yaitu kelompok  pasien  yang  selama  3  bulan pengamatan  tidak  terdapat  penggantian  nama dagang asam valproat.
Instrumen  penelitian  ini  adalah  data rekam  medik  dan  aplikasi  SIM-RS.  Data  yang akan  digunakan  diambil  dari  rekam  medik pasien.  Aplikasi  SIM-RS  digunakan  untuk mengetahui  penggunaan  nama  dagang  asam valproat  pada  pasien.  Rekam  medik digunakan untuk  mengetahui  riwayat  bangkitan  epilepsi pada  pasien.  Pada  rekam  medik pasien  juga diperoleh  data  faktor  klinik  yang  berpengaruh seperti  usia,  jenis  kelamin,  jenis  bangkitan epilepsi,  ada  tidaknya  penyakit  penyerta,  lama pengobatan  serta  kombinasi  obat  yang digunakan oleh pasien.
Analisis  bivariat  dilakukan  dengan menggunakan pengujian statistik pada data yang dilakukan  dengan  perangkat  lunak  SPSS. Perubahan  jumlah  bangkitan  kejang  pada kelompok  pasien  dengan  penggantian  nama dagang  asam  valproat  dan  kelompok  tanpa penggantian  nama  dagang  asam  valproat sebagai kontrol,
dianalisis dengan
menggunakan independent  sample  t-test . Analisis  ini  dilakukan  untuk  mengkonfirmasi apakah  setiap  faktor  yang  ditemukan  adalah signifikan  antara  kedua  kelompok.  Analisis kovarian dilakukan untuk mengetahui hubungan  antara outcome penelitian  yaitu  ada tidaknya  perubahan  jumlah  bangkitan  kejang pada  pasien  pediatrik  penderita  epilepsi, dengan  beberapa  variabel  pengganggu,  seperti usia, jenis kelamin, jenis bangkitan epilepsi, ada tidaknya  penyakit  penyerta,  lama  pengobatan dan kombinasi obat yang digunakan oleh pasien.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Subyek  penelitian  ini  adalah  semua pasien  yang  dirawat  di  Instalasi  Rawat  Jalan Anak RSUD Panembahan Senopati Bantul pada periode  bulan  Januari  2020  sampai  Desember 2020. Penelitian ini di awali dengan penelusuran data  pasien  pediatrik  dengan diagnosis  berupa epilepsi pada tahun 2020, dengan penggunaan OAE  berupa  asam  valproat.  Data  yang  dapat tercatat adalah ditemukan sebanyak 134 pasien,
yaitu  67  pasien  dengan  penggantian  nama dagang  asam  valproat,  dan  67  pasien  tanpa penggantian  nama  dagang  asam  valproat  yang digunakan sebagai kontrol.
Hubungan  penggantian  nama  dagang asam  valproat  dengan  luaran  klinik  berupa jumlah  bangkitan  epilepsi  pasien  pediatrik dalam  penelitian  ini  dilakukan  dengan mengikuti  pasien  selama  tiga  bulan  periode pemeriksaan  di  instalasi  rawat  jalan,  dengan mengamati brand asam  valproat  yang digunakan pasien dan jumlah bangkitan kejang yang tertulis pada rekam medik pasien.
Selain  melihat  hubungan  perubahan nama  dagang  asam  valproat  dengan  luaran klinik  pasien  berupa  jumlah  bangkitan  kejang, pada  penelitian  ini  juga  dilihat  pengaruh variabel  lain  yang  mungkin  berpengaruh  pada jumlah  bangkitan  kejang  pasien.  Variabel tersebut  adalah  usia,  jenis  kelamin,  jenis bangkitan  kejang,  ada  tidaknya  penyakit penyerta, lama pengobatan dan kombinasi obat yang digunakan oleh pasien.
Dari  data  yang  diperoleh  menunjukkan bahwa sebaran pasien pada penelitian ini, yaitu pada  kelompok Brand Berubah  dan  kelompok Brand Tetap  adalah  bersifat  homogen. Hal  ini berdasarkan  pada hasil  analisis  data  pada  tiap karakteristik pasien yang  di analisis menggunakan uji
Chi Squ are mempunyai nilai p > 0,005..
Asam  valproat  merupakan  OAE  lini pertama  dalam  terapi  epilepsi.  Menurut tatalaksana pengobatan epilepsi, phenytoin dan phenobarbital merupakan AOE lini kedua yang dapat  diberikan  sebagai  OAE  tunggal  maupun kombinasi dengan AOE lini pertama, apabila AOE lini  pertama  tidak  memberikan  efek.  Pada penelitian  diperoleh  data  penggunaan  OAE berupa  asam  valproat  tunggal,  hal  ini  sesuai dengan pernyataan Consensus Guideline on the Management  of  Epilepsy  (2010)  yaitu  bahwa asam  valproat cukup  efektif  untuk  semua  tipe epilepsi  pada  anak.  Alasan  lain  mungkin disebabkan karena RSUD Panembahan
Senopati  Bantul  adalah  sebuah  rumah  sakit daerah,  sehingga  penggunaan  obat  tunggal mungkin  dilakukan  dengan  tujuan  agar  biaya pengobatan pasien tidak meningkat.
Untuk mengetahui
hubungan penggantian  nama  dagang  asam  valproat dengan  jumlah  bangkitan  kejang  pada  pasien, terlebih dahulu dihitung rata-rata jumlah kejang pada  masing-masing   kelompok.   Adapun   data
jumlah kejang pasien dapat dilihat pada tabel I. Pada tabel tersebut dapat dilihat bahwa rata-rata  jumlah  kejang  pada  kelompok Brand Berubah  dan Brand Tetap  adalah  tidak bermakna  signifikan,  yaitu  dengan  nilai signifikansi  sebesar  0,598  (p>0,5).  Sehingga hasil  penelitian  ini  menunjukkan  tidak  adanya hubungan  antara  penggantian  nama  dagang asam  valproat  dengan  luaran  klinik  berupa jumlah bangkitan epilepsi pada pasien pediatrik.
Hasil  penelitian  ini  yang  menyatakan bahwa  penggantian  asam  valproat  tidak memiliki  hubungan  jumlah  bangkitan  kejang pada  pasien  pediatrik  penderita  epilepsi  ini, dapat digunakan sebagai salah satu acuan bagi dokter  dan  apoteker  dalam  melakukan perawatan  pada  pasien.  Penggantian  brand asam  valproat  dapat  dilakukan  pada  pasien pediatrik penderita epilepsi, namun dengan tetap memperhatikan kondisi pasien tersebut, seperti misalnya  usia  pasien,  status  epilepsi,  jenis bangkitan  epilepsi,  ada  tidaknya  penyakit penyerta, lama pengobatan pada pasien dan ada penggunaan  OAE  berupa  tunggal  ataupun kombinasi  pada  pasien  yang  akan  ditampilkan pada tabel dibawah ini.
Secara  garis  besar  karakteristik  pasien seperti  usia,  jenis  kelamin,  jenis  bangkitan epilepsi,  ada  tidaknya  penyakit  penyerta,  lama pengobatan  dan  penggunaan  kombinasi  OAE pada pasien menunjukkan hasil perbedaan yang tidak signifikan, yaitu dengan nilai signifikansi p >  0,05.  Pada  tabel  II  menunjukkan  hasil  uji Ancova . Pada tabel dapat dilihat bahwa diantara beberapa  variabel  kovarian  yang  mungkin berpengaruh  terhadap  luran  klinik  pasien epilepsi,  ternyata  hanya  faktor  berupa  lama pengobatan  yang  paling  dominan  memiliki hubungan  dengan  jumlah  bangkitan  kejang pada pasien pediatrik penderita epilepsi. Hal ini terlihat  dengan  nilai  signifikansi  sebesar 0,006 (p < 0,05). Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa terdapat  hubungan  antara  lama  pengobatan pada pasien dengan dengan luaran klinik berupa jumlah bangkitan epilepsi pada pasien pediatrik di  Instalasi  Rawat  Jalan  RSUD  Panembahan Senopati Bantul Yogyakarta. Tujuan terapi OAE pada pasien epilepsi adalah tercapainya kondisi terkontrol, yaitu kondisi bebas kejang selama 12 bulan.  Dengan  semakin  lama  penggunaan  AOE
Tabel I. Bangkitan Kejang pada Kelompok Uji Kelompok N Jumlah Kejang Selama 3 Bulan Rata- Rata Kejang Selisih Rata- Rata niMean Rank P value Brand Berubah 67 239 3,57 0,462 69,25 0,598 Brand Tetap 67 208 3,01 65,75
Keterangan : N = Jumlah pasien; P value = Nilai signifikansi Tabel II. Uji Ancova Variabel Mean square Frequency P value Corrected Model 47,078 3,851 0,001 Intercept 44,948 3,677 0,057 Jenis Kelamin 1,736 0,142 0,707 Usia 9,488 0,776 0,380 Lama Pengobatan 95,165 7,785 0,006* Jenis Bangkitan 36,718 3,004 0,086 Penyakit Penyerta 16,231 1,328 0,251 Kombinasi Obat 21,504 1,759 0,187 Jenis Kelamin*Usia*Lama    Pengobatan*Jenis Kebangkitan*Penyakit Penyerta*Kombinasi Obat 49,023 4,010 0,047
Keterangan : R Squared = .176 (Adjusted R Squared = .130) R Squared = .082 (Adjusted R Squared = .031); * = Bermakna signifikan
maka dapat diasumsikan bangkitan kejang pada pasien menjadi terkontrol.
Pasien  epilepsi  yang  menggunakan  AOE lebih  dari  12  bulan  maupun  1−12  bulan memiliki outcome terapi yang berbeda, namun memiliki  kemungkinan  yang  sama  untuk mengalami  efek  samping  OAE  yang  digunakan. Pasien  yang  menggunakan  OAE  dengan durasi yang lebih  panjang  memliki bangkitan epilepsi yang  lebih  terkontrol  dibandingkan  dengan pasien  dengan  durasi  penggunaan  OAE  yang pendek.  Dengan  meningkatnya  lama  waktu penggunaan  obat,  maka  risiko  efek  samping menjadi
meningkat, sehingga dapat mempengaruhi  kualitas  hidup  bagi  pasien (Saefulloh dkk, 2019). Banyak keterbatasan
dalam melaksanakan,  menganalisis  dan  menginter- prestasi  penelitian  ini.  Keterbatasan  tersebut diantaranya  adalah  rancangan  penelitian  yang bersifat  retrospektif  sehingga  recall  bias  tidak bisa dihindari, keterbatasan informasi pada data rekam  medik  dan  tidak  semua  pasien mempunyai  catatan  medik  secara  lengkap (seperti  misalnya  tidak  semua  pasien mempunyai  data  mengenai  tipe  bangkitan kejang, tidak  adanya  data  semiologi  dan  data EEG pasien).

## KESIMPULAN
Hasil penelitian memberikan kesimpulan bahwa tidak ada hubungan antara penggantian nama  dagang  asam  valproat  dengan  luaran klinik  berupa  jumlah  bangkitan  epilepsi  pada pasien pediatrik  di Instalasi Rawat Jalan RSUD Panembahan  Senopati  Bantul  Yogyakarta. Dengan  demikian  penggantian  nama  dagang asam  valproat  pada  pengobatan  pasien pediatrik  penderita  epilepsi  dapat  dilakukan namun dengan tetap mempertimbangkan faktor yang  mungkin  berpengaruh,  seperti  misalnya lama  pengobatan.  Penelitian  ini  dapat  menjadi salah satu acuan dalam penatalaksanaan terapi epilepsi  pada  era  BPJS  (dengan  kemungkinan seringnya  penggantian  nama  dagang  obat) khususnya  epilepsi  pada  pediatrik  yang menggunakan OAE berupa asam valproat.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terimakasih kepada  semua  pihak  yang  telah  membantu penyusun naskah ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Al-Balawi,  R.S.,  2020.  Measuring  the appropriateness of carbamazepine and valproic  acid prescribing and utilization using  a  newly  implemented  online system  in  the  Tabuk Region  of  Saudi Arabia. Saudi Pharmaceutical Journal , 6. Al-Balawi, R.S., Alshehri, M.A., Alatawi, A.S., Al Shehri,  A.M.,  Alshehry,  M.A.,  dan  Al- Gayyar,  M.M.H.,  2020.  Measuring  the appropriateness  of  carbamazepine  and valproic acid prescribing and utilization using  a  newly  implemented  online system  in  the  Tabuk  Region  of  Saudi Arabia. Saudi  Pharmaceutical  Journal , 28 : 844 – 849.
Atif,  Muhammad,  dkk.  2016. Potensial Problems and Recommendation Regarding  Subtitution  of  Generic Epileptic Drugs : a Sistematic Review  of Literature
Boon, P., Ferrao Santos, S., Jansen, A.C., Lagae, L., Legros, B., dan Weckhuysen, S., 2021. Recommendations for the treatment of epilepsy in adult and pediatric patients in  Belgium:  2020  update. Acta Neurologica Belgica , 121 : 241 – 257. Bosak,  Magdalena,  dkk.  2017. Safety  of Switching  from Nama  dagang Name  to Generic Levetiracetam  in  Patient  with Epilepsy Cai Q-Y, Zhou Z-J, Luo R, Gan J, Li S-P, Mu D-Z, dkk.. Safety  and  tolerability  of  the ketogenic diet used for the treatment of refractory childhood epilepsy: a systematic review of published prospective  studies.  World  J  Pediatr [Internet]. 2017 Dec  12  [cited  2021  Apr 3];13(6):528 – 36. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s12 519-017-0053-2
Camfield P, Camfield C, dan Pohlmann-Eden B. 2012. Transition From Pediatric to Adult Epilepsy Care: A Difficult Process Marked by  Medical  and  Social  Crisis .  American Epilepsy Society. 13 – 21. Chisholm,  MA  ST.  2016. Pharmacotherapy Principles  and  Practice .  New  York:  Mc Graw- Hill Companies.
Coste, J., Blotiere, P.-O., Miranda, S., Mikaeloff, Y., Peyre, H., Ramus, F., dkk., 2020a. Risk of early neurodevelopmental disorders associated  with   in   utero   exposure   to
valproate and other antiepileptic drugs: a  nationwide  cohort  study  in  France. Scientific Reports , 10 : 17362. Coste, J., Blotiere, P.-O., Miranda, S., Mikaeloff, Y., Peyre, H., Ramus, F., dkk., 2020b. Risk of early neurodevelopmental disorders associated  with  in  utero  exposure  to valproate and other antiepileptic drugs: a  nationwide  cohort  study  in  France. Scientific Reports , 10 : 17362.
Dijkman  SC,  Alvarez-Jimenez  R,  Danhof  M,
Pasqua  OD.  2016. Pharmacotherapy  in pediatric epilepsy : from trial and error to rational  drug  and  dose  selection-a  long way  to  go.  Expert  Opinion  on  Drug Metabolism and Toxicology ;12:1143-56. Finamore, J.M., Sperling, M.R., Zhan, T., Nei, M.,
Skidmore,  C.T.,  dan  Mintzer,  S.,  2016.
Seizure  outcome  after  switching antiepileptic drugs: A matched, prospective study. Epilepsia , 57 : 1294 – 1300. Fisher RS, Cross JH, D’Souza C, French JA, Haut SR,  Higurashi  N,  dkk.. Instruction manual  for  the  ILAE  2017  operational classification  of  seizure  types.  Epilepsia [Internet].  2017  Apr  1  [cited  2021  Mar 24];58(4):531 – 42. Available from : http://doi.wiley.com/10.1111/epi.136 71 Goel, D. dan Mittal, M., 2021. Experience with Low-Dose Sodium Valproate in Idiopathic Generalized Epilepsy Patients: A Long-Term Follow-Up Study on  Selective  Cohort  from  North  India.
Journal  of  Neurosciences  in  Rural Practice , 12 : 046 – 050.
Keputusan  Menteri  Kesehatan  Republik Indonesia Nomor HK.01.07/ Menkes/367/2017  Tentang  Pedoman Nasional   Pelayanan   Kedokteran   Tata
Laksana Epilepsi pada Anak
Kemenkes  RI.  Peraturan  Menteri  Kesehatan Republik  Indonesia  Nomor  72  Tahun 2016  Tentang  Standar  Pelayanan Kefarmasian. 2016. NICE.  2018. Epilepsies  :  Diagnosis  and Management.  Epilepsies .  CG137.  pp.  1- 99  Penovich,  P.E.,  Stern,  J.M.,  Becker,
D.A.,  Long,  L.,  Santilli,  N.,  McGuire,  L., dkk., 2021. Epilepsy  Treatment  Complacency  in  Patients, Caregivers, and Healthcare Professionals. Neurology: Clinical Practice ,10.1212/CPJ.0000000000001
066.
PERDOSSI.  2016.      Pedoman      Tatalaksana Epilepsi.   Airlangga   University   Press.
Surabaya.
Pressler, R.M., Cilio, M.R., Mizrahi, E.M., Moshé, S.L.,  Nunes, M.L., Plouin,  P.,  dkk.,  2021. The  ILAE  classification  of  seizures  and the epilepsies: Modification for seizures in  the  neonate.  Position  paper  by  the ILAE Task Force on Neonatal  Seizures. Epilepsia , 62 : 615 – 628. Scheffer,  I.E.,  Berkovic,  S.,  Capovilla,  G., Connolly,  M.B.,  French,  J.,  Guilhoto,  L., dkk.,  2017.  ILAE  classification  of  the epilepsies:  Position  paper  of  the  ILAE Commission  for  Classification  and Terminology. Epilepsia , 58 : 512 – 521. Shin, Jung-Wong, dkk. 2017. Switching between Phenytoin  Generics  in  Patient  with Epilepsy  may  Lead  to  Increased  Risk  of Breakthrough  Seizure  :  Chart  Analysis and Practice Recommendations Sinaga  N.  2018.  Artikel  Penelitian  :  Dosis  Obat Anti  epilepsi  pada  Respons  Awal Pengobatan Epilepsi Dose of Antiepileptic Drugs in Initial Response to Epilepsy Treatment ; 3(3):163 – 73.