## Sintesis Microsphere Polilaktat Berisi Holmium di Dalam Tangki Berpengaduk (Indra Gunawan)

## PENDAHULUAN
Microsphere radioaktif dibuat dengan cara mempersiapkan microsphere yang mengandung partikel, kemudian diaktifkan dengan cara diiradiasi dengan neutron sehingga terbentuk microsphere radioisotop dari partikel tersebut. Pemahaman mekanisme pembentukan microsphere pada tahap sintesis menjadi tahapan penting untuk diekplorasi.
Microsphere polimer yang mengandung partikel bahan radiofarmaka sangat dibutuhkan dalam aplikasinya di bidang kedokteran nuklir [1-4]. Microsphere yang mengandung partikel radioaktif pemancar sinar  digunakan untuk bahan terapi kanker hati. Saat ini microsphere radioaktif yang telah digunakan di klinik pengobatan terbuat dari bahan gelas dan bertanda 90 Y atau 32 P. Karena bahan dasarnya gelas, microsphere tersebut akan tetap tertinggal di hati setelah radionuklida habis meluruh, tertinggalnya bahan
pembawa di jaringan hati ini dapat menimbulkan masalah baru.
Oleh karena itu, perlu diupayakan pengembangan microsphere yang dapat hilang seiring dengan selesainya proses radioterapi. Polimer biodegradable seperti polilaktat ( PLA ) dapat terdegradasi melalui proses hidrolisis dalam tubuh. Dengan demikian pemanfaatan polimer biodegradable diharapkan dapat mengatasi masalah tertinggalnya bahan microsphere pasca radioterapi.
Setelah diaktifkan microsphere akan memancarkan sinar radioaktif tergantung dari partikel yang dikandung, sinar  untuk partikel 90 Y dan 32 P atau sinar  dan  untuk partikel 188/186 Re dan 166 Ho. Dengan demikian bahan microsphere ideal harus memenuhi kriteria diantaranya: biodegradable , tidak bersifat racun, dan tahan radiasi terhadap neutron, sinar  dan atau  .
Akreditasi LIPI Nomor : 536/D/2007 Tanggal 26 Juni 2007

## SINTESIS MICROSPHERE POLILAKTAT BERISI HOLMIUM DI DALAM TANGKI BERPENGADUK

## Indra Gunawan, Sudaryanto, Deswita, Wahyudianingsih danAloma K.K.
Pusat Teknologi Bahan Industri Nuklir (PTBIN)-BATAN Kawasan Puspiptek, Serpong 15314, Tangerang

## ABSTRAK
SINTESIS MICROSPHERE POLILAKTAT BERISI HOLMIUM DI DALAM TANGKI BERPENGADUK. Telah dilakukan sintesis microsphere polilaktat dan pengisian holmium ke dalam microsphere . Tujuan penelitian ini adalah eksplorasi variabel lain yang mungkin mempengaruhi pembentukan microsphere seperti tinggi pengaduk dan tinggi cairan dari dasar tangki. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pembentukan microsphere yang dipengaruhi tinggi pengaduk dari dasar tangki mengikuti persamaan : ln (d m /d p ) = 1,5154 - 0,1848 ln(z/d p ) dengan kisaran z = 0,1d p hingga 0,5d p . Sedangkan pembentukan microsphere yang dipengaruhi tinggi cairan dari dasar tangki mengikuti hubungan : ln (d m /d p ) = 1,7934 + 0,3123 ln (H/d p ) dengan kisaran H = 0,75 d p hingga 1,25 d p . Kandungan Holmium yang diisikan di dalam microsphere polilaktat telah dihitung dari data difraksi sinar-X adalah 34 %. Aktivitas microsphere polilaktat berisi Holmium setelah irradiasi netron selama 1 jam di Reaktor Kartini PTAPB Yogyakarta adalah 36,5 MBq.
Kata kunci : Microsphere , Holmium, Polilaktat, Tangki berpengaduk

## ABSTRACT
THE SYNTHESIS OF HOLMIUM LOADED MICROSPHERE BASED ON POLYLACTIDE IN STIRRED TANK. It has been done the synthesis of polylactide microsphere and holmium loaded microsphere. Objective research is to explore other variable that is influence microsphere formed i.e. baffle position and liquid level from the tank bottom. The result of this research shown that the forming of microsphere depend on stirrer height and liquid level respectively are : ln (d m /d p ) = 1,5154 - 0,1848 ln(z/d p ) with range of z is z = 0,1d p till 0,5d p and ln (d m /d p ) = 1,7934 + 0,3123 ln (H/d p ) with range of H is H = 0,75 d p till 1,25 d p . The content of Holmium that determined by X-Ray Difractometer is 34 %. The Holmium loaded microsphere has activity of 36,5 MBq after neutron irradiation for 1 hour at Reaktor Kartini PTAPB Yogyakarta.
Key words : Microspheres, Holmium, Polylactide, Stirrer tank
Microsphere polimer dapat dibuat dengan metode vaporasi larutan dari sistem emulsi dua larutan polimer di dalam tangki berpengaduk. Campuran larutan dua polimer yang tidak saling melarut, jika diaduk akan membentuk gelembung-gelembung kecil berukuran mikrometer, setelah dilakukan vaporasi gelembung berisi polimer akan membentuk endapan microsphere. Suatu upaya untuk mendapatkan microsphere yang bentuk, ukuran dan distribusinya seragam adalah dengan mempelajari pengaruh parameter proses di dalam sintesis microsphere tersebut.
Beberapa penelitian, termasuk paten yang dikeluarkan mempublikasikan penggunaan bahan microsphere polilaktat sebagai pengungkung radionuklida [5-7]. Penelitian tersebut melaporkan tentang teknik pembuatan microsphere dan karakterisasi struktur dan sifat microsphere sebelum dan sesudah diisi radionuklida. Dalam hal metode pembuatan, pengusaan teknologi pengontrolan bentuk dan ukuran microsphere adalah sangat penting untuk melakukan desain produk. Dalam penelitian tersebut faktor-faktor yang mungkin mempengaruhi ukuran dan bentuk microsphere dianalisis secara integratif sehingga memungkinkan upaya pengontrolan, meskipun memerlukan waktu yang lama dan mahal [8]. Untuk penelitian dengan parameter yang diteliti dibatasi pada parameter yang berpengaruh sehingga memerlukan waktu yang relatif sebentar telah pula dilaporkan [9,10].
Tujuan penelitian ini adalah eksplorasi variabel lain yang mungkin mempengaruhi pembentukan microsphere seperti tinggi pengaduk dan tinggi cairan dari dasar tangki akan dilaporkan pada makalah ini dan diharapkan terjadi peningkatan dan penajaman hasil penelitian terdahulu [9,10]. Makalah ini juga memuat sintesis microsphere polilaktat berisi holmium dan aktivasi microsphere berisi holmium yang dilakukan di dalam reaktor nuklir.

## METODE PERCOBAAN

## Bahan
Polilaktat (PLA, BM=39000) berbentuk pelet diperoleh dari Wako (Jepang), Polivinil Alkohol (PVA, BM=72000) diperoleh dari Merck (Jerman). Holmium oksida (Ho 2 O 3 , BM=377,86) diperoleh dari Reidel de Haen. Pelarut yang digunakan adalah aquadest dan kloroform (CHCl 3 ) derajat pro analisis dari Merck.

## Cara Kerja
Rancangan baku sebuah tangki berpengaduk dapat dilihat pada Gambar 1.
Dua parameter proses yang akan dipelajari di sini adalah tinggi pengaduk dan tinggi cairan dari dasar tangki. Cara kerja penelitian meliputi pencampuran masing-masing 50 mL larutan PLA 2 % dan 50 mL larutan
PVA 1 % ke dalam gelas bikar 300 mL yang telah diukur diameter gelasnya (d g ). Larutan polimer tersebut kemudian diaduk dengan stirrer tipe RW 10 R CE selama 2 jam dengan tinggi pengaduk dari dasar tangki divariasi sebesar z/d p = 0,5, 0,3 dan 0,1. Tinggi cairan (H) dibuat tetap sebesar 1 d g . Kecepatan putaran pengaduk dibuat tetap pada 5157 rpm . Untuk tinggi cairan dari dasar tangki divariasikan mulai dari H/d p = 0,75; 1 dan 1,3. Penempatan pengaduk pada posisi standar (Z/dp = 1) untuk ketiga variasi tinggi cairan. Kecepatan putaran pengaduk dibuat tetap juga pada 5157 rpm .
Setelah 2 jam, pengadukan emulsi dihentikan kemudian emulsi diencerkan ke dalam 500 mL aquadest yang telah disiapkan, diaduk dengan kecepatan sama dengan kecepatan yang digunakan untuk mengaduk larutan polimer selama 1 jam. Larutan emulsi dua polimer tersebut kemudian didiamkan selama 1 malam agar terjadi pengendapan. Endapan yang terbentuk kemudian didekantasi, endapan microsphere terbentuk dituangkan ke dalam cawan petri, dan dikeringkan di dalam oven pada 60 o C selama 24 jam. Ukuran microsphere ditentukan dengan menggunakan Scanning Electron Microscope ( SEM ) Philip 505.

## Sintesis Microsphere Berisi Holmium
Holmium oksida sebanyak 0,1 g dimasukkan ke dalam campuran 25 mL kloroform mengandung PLA 2 % dan 25 mL air mengandung 1 % PVA. Campuran diaduk dengan kecepatan pada skala 7,5 selama 2 jam dilanjutkan proses evaporasi selama 1 jam, didekantasi dan dikeringkan dengan oven.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Metode penggunaan konsep analisis dimensi di dalam pembuatan microsphere berbasis polilaktat telah diuraikan pada penelitian terdahulu [9,10]. Penelitian tersebut telah mempelajari pembentukan diameter microsphere yang hanya dipengaruhi oleh parameter yang berpengaruh yaitu bilangan Weber , mengikuti persamaan
We d d p m ln 593 . 0 81 . 4 ln         
.................... (1)
Gambar 1 . Rancangan baku sebuah tangki berpengaduk
d p d g Z d b H    N H/d g = 1 d b /d p = 1/5 d p /d g = 1/3 Z/d p = 1
Beberapa parameter yang berkaitan dengan geometri sistem pencampuran larutan polimer untuk membentuk emulsi diantaranya adalah : jenis impeller yang digunakan serta penempatannya, jumlah dan perbandingan sekat dan perbandingan ukuran-ukuran bejana. Setiap keputusan mengenai pilihan yang dilakukan berpengaruh langsung pada laju sirkulasi zat cair, pola kecepatan dan daya yang digunakan. Sebagai acuan perancangan biasanya digunakan ukuran-ukuran standar. Pada situasi tertentu mungkin diperlukan proporsi yang lain dari yang disebutkan di atas, misalnya penempatan agitator agak tinggi atau rendah di dalam tangki untuk mendapatkan hasil proses yang diinginkan.
Tabel 1 atau Gambar 2 dan Gambar 3 memperlihatkan hubungan pengaruh sistem geometri yang diwakili oleh tinggi pengaduk dan tinggi cairan dari dasar tangki terhadap diameter microsphere yang dihasilkan.
Dari Tabel 1 dapat dilihat pada penempatan pengaduk semakin tinggi dari dasar tangki diameter
microsphere yang dihasilkan semakin kecil. Diameter microsphere terbentuk mengecil dari sekitar 25, 67 mikron pada tinggi pengaduk 0,1 dp menuju 20,29 mikron pada tinggi pengaduk 0,5 dp, atau terjadi pengecilan diameter microsphere sekitar 19 %. Sedangkan pada tinggi cairan standar (H/dp = 1) diperoleh diameter microsphere terbentuk sekitar 22,6 mikro. Tinggi cairan yang lebih rendah diperoleh diameter microsphere terbentuk sekitar 20,97 mikro. Tinggi cairan yang lebih tinggi diperoleh diameter microsphere terbentuk sekitar 24,63 mikro. Hal ini disebabkan karena pembentukan dispersi dipengaruhi oleh kecepatan fluida di dalam tangki. Kecepatan fluida di dalam tangki berpengaduk berbeda pada satu titik dengan titik lain. Kecepatan fluida cukup besar terjadi di dekat tepi blade pengaduk, karena tekanannya tinggi. Semakin rendah penempatan pengaduk dari dasar tangki, maka kecepatan fluida yang ditimbulkan di bagian atas cairan semakin kecil. Proses dispersi yang terjadi pada bagian atas cairan menjadi kurang efektif dan menghasilkan gelembung dengan ukuran lebih besar.
Gambar 4 memperlihatkan distribusi ukuran microsphere terbentuk pada variasi tinggi pengaduk dari dasar tangki. Sedangkan Gambar 5 memperlihatkan distribusi ukuran microsphere terbentuk pada variasi tinggi cairan dari dasar tangki. Distribusi normal ukuran microsphere terbentuk terjadi pada tinggi pengaduk 1,14 cm (z/dp = 0,3). Sedangkan pada variasi tinggi cairan diperoleh distribusi normal ukuran microsphere terbentuk pada tinggi cairan 3,5 cm (H/dp = 3,5).
Gambar 4 . Distribusi ukuran microsphere terbentuk pada variasi tinggi pengaduk (z) 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 1 1 _1 5 16 _ 2 0 2 1 _2 5
2 6_ 30 3 1 _ 35 d iam e te r micro sp he re ,  m ju m la h p e m b a c a a n z=0 ,38 cm z=1 ,14 cm z=1 ,9 cm
Tabel 1 . Pengaruh sistem geometri yang diwakili oleh tinggi pengaduk dan tinggi cairan dari dasar tangki terhadap diameter microsphere yang dihasilkan.
No. tinggi pengaduk,
z (cm)
diameter microsphere rerata,
d m (  m) tinggi cairan, H (cm) diameter microsphere rerata, d m (  m) 1. 0,38 (0,1 dp) 25,67 2,85 (0,75 dp) 20,97 2. 1,14 (0,3 dp) 23,78 3.8 (1 dp) 22,60 3. 1,9 (0,5 dp) 20,29 4,75 (1,25 dp) 24,63
Gambar 2 . Hubungan antara tinggi pengaduk dari dasar tangki terhadap ukuran microsphere terbentuk. ln [dm/dp] = -0.1848 ln [z/d] + 1.5154 0 0.5 1 1.5 2 2.5 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 ln [z/dp] ln [d m /d p ] Gambar 3 . Hubungan antara tinggi cairan dari dasar tangki terhadap ukuran microsphere terbentuk. ln [dm /dp] = 0.3123 ln [H/dp] + 1.7934 0 0.5 1 1.5 2 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1
0 0.1 0.2 0.3 ln [H/dp] ln [d m /d p ]
0 2 4 6 8 10 12 14 11_15 16_20 21_25 26_30 31_35 36_40 41_45
diameter microsphere,  m
ju m la h p em b a ca an H=2,85 cm H=3,5 cm H=4,75 cm
Dari penelitian ini pembentukan microsphere yang dipengaruhi tinggi pengaduk dari dasar tangki mengikuti hubungan :
   
              p p m d z d d ln 1848 , 0 5154 , 1 ln .............. (3)
Sedangkan pembentukan microsphere yang dipengaruhi tinggi cairan dari dasar tangki mengikuti hubungan :
   
              p p m d H d d ln 3123 , 0 7934 , 1 ln ............. (4)
Penembakan Microsphere Ho- PLA dengan

## Neutron
Hasil penembakan yang berupa pengukuran aktivitas Holmium dari keempat buah sampel masing-masing 0,1 gram Ho-PLA-MS setelah diiradiasi selama 15 menit, 30 menit, 45 menit dan 60 menit tertera di Tabel 2. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa aktivitas Holmium terukur meningkat dari sekitar 1 MBq per 0,1 gram microsphere menjadi 3,6 MBq pada peningkatan waktu iradiasi selama 15 menit dan 1 jam, atau terjadi peningkatan sekitar 260 %. Hasil penelitian sebelumnya dilaporkan bahwa aktivitas 400 gram microsphere PLA Ho-asetilasetonat setelah irradiasi 1 jam menghasilkan 20 GBq atau 50 MBq per gram microsphere, telah mencukupi untuk terapi kanker hati. Dapat disimpulkan bahwa setelah iradiasi selama 1 jam aktivitas yang dihasilkan sebesar 36 MBq/g microsphere , sudah memadai untuk dosis terapi.

## KESIMPULAN
Hubungan kuantitatif pembentukan microsphere yang dipengaruhi tinggi pengaduk dari dasar tangki
mengikuti persamaan ln (d m /d p ) = 1,5154 - 0,1848 ln(z/d p ) dengan kisaran z = 0,1d p hingga 0,5d p . Sedangkan pembentukan microsphere yang dipengaruhi tinggi
cairan dari dasar tangki mengikuti hubungan ln (d m /d p ) = 1,7934 + 0,3123 ln (H/d p ) dengan kisaran H = 0,75 d p hingga 1,25 d p . Kandungan Holmium yang diisikan di dalam microsphere polilaktat telah dihitung dari data difraksi sinar-X adalah 34 %.

## DAFTARACUAN
[1]. ORDER, S.E., SIEGEL, J.A., LUSTIG, R.A., PRINCIPATO, T.E., ZEIGER, L.S., JOHNSON, E., ZHANG, H., LANG, P., PILCHIK, N.B., METSZ, J., DENITTIS, A., BOERNER, P., BEUERLEIN, G., WALLNER, P.E., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys ., 30 (1994) 715-720
[2]. NIJSEN, F., ROOK, D., BRANDT, C., MEIJER, R., DULLENS, H., ZONNEBERG, B., KLERK, J.D., RICJK, P.V., HENNINK, W., SCHIP, F.V.H., Eur. J. Nucl. Med ., 28 (2001) 743-749
[3]. HAFELI, U., Review : Radioactive Microspheres for Medical Applications.
[4]. http://www.brace.de
[5]. SUDARYANTO, SUDIRMAN, ALOMA KARO KARO, INDRAGUNAWAN, TRI DARWINTO dan WAHYUDIANINGSIH, Pembuatan Microsphere Berbasis Polimer Biodegradable Polilaktat, Prosiding Simposium Nasional Polimer IV ,
Jakarta, (2003) 181-188
[6]. WAHYUDIANINGSIH, INDRAGUNAWAN dan SUDARYANTO , Majalah Polimer Indonesia ,
9 (2) (2006) 43-46 [7]. P.00200400383 , PPS 28-10-2005, Perbaikan deskripsi dikirim ke Dit. Paten tgl.05-10-2004, Publikasi tgl. 09-02-2006 Nomor 046.0650A
[8]. SUDARYANTO, Pembuatan dan Karakterisasi Microsphere Berbasis Polimer Biodegradable Untuk Bahan Radiofarmaka, RUT X, (2004)
[9]. INDRA GUNAWAN, ALOMA K.K., RUKIHATI dan SUDARYANTO, Jurnal Sains Materi Indonesia , Edisi Khusus (2006) 113-117
[10]. INDRA GUNAWAN, ALOMA K.K. dan SUDIRMAN, Jurnal Sains Materi Indonesia ,
8 (2) (2007) 125-128
Gambar 6 . Aktivitas gamma dari microsphere sebagai fungsi waktu iradiasi 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 10 20 30 40 50 60 70 waktu aktivasi netron, menit A kt iv it as , M B q /g
Tabel 2 . Perolehan aktivitas microsphere PLA berisi holmium pada variasi lama waktu iradiasi.

## No. Berat
Ho MSPL
A (g)
Gamma (80.4 keV) counting (cps) waktu irradiasi, t irr Activitas, Ao (Bq) Aktivitas/gram HoMSPLA (MBq) 1 0.105 1129.21 15 1021994 10,2 2 0.108 2411.19 30 1909128 19,1 3 0.105 3639.86 40 2881341 28,8 4 0.105 4614.09 60 3651893 36,5