## HUBUNGAN INFILTRASI LIMFOVASKULAR DENGAN SUBTIPE MOLEKULER PASIEN KANKER PAYUDARA INVASIF: TELAAH SISTEMATIS
Yosef Yantamajaya Simbolon 1 , Pimpin Utama Pohan 2
1 Program Studi S1 Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, Medan
2 Departemen Bedah Onkologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, Medan

## ABSTRAK
Pendahuluan: Kanker  payudara  merupakan  kanker yang  paling  banyak terjadi pada wanita dan sering kali terdiagnosis pada  stadium lanjut. Hal ini berperan dalam tingginya angka kesakitan dan angka kematian akibat kanker  payudara.  Prognosis  kanker  yang  buruk  dapat  mempengaruhi kualitas  hidup,  keuangan,  aktivitas,  dan  fungsi  pasien  serta  keluarga, bahkan  dapat  menimbulkan  kematian.  Acuan  prognosis    pada  pasien kanker  payudara  didasarkan  pada  penanda  tumor  yang  mencakup Esterogen Receptor (ER), Progesteron Receptor (PR), Human Epidermal Growth  Factor  Receptor -2  (HER-2)  dan  Ki-67  yang  diklasifikasikan menjadi  4  subtipe  kanker  payudara  yaitu  Luminal  A,  Luminal  B,  HER-2 overexpression , dan Triple Negative . Metode: Jenis penelitian ini menggunakan metode studi systematic review dengan data yang akan digunakan adalah data hasil-hasil penelitian yang telah beredar dipublikasikan. Populasi penelitian ini adalah literatur jurnal hasil  pencarian  mengenai  infiltrasi  limfovaskular  terhadap  subtipe molekuler dari kanker payudara yang dipublikasikan di jurnal internasional dan  dapat  diakses  melalui  internet.  Sampel  penelitian  ini  ditentukan berdasarkan beberapa kriteria inklusi dan eksklusi yang telah dibuat. Hasil: Dari 5 jurnal internasional yang telah dikumpulkan, kemudian data dianalisis menggunakan forest plot . Berdasarkan analisis data, didapatkan p=0,21 yang artinya tidak di dapatkan perbedaan yang bermakna antara infiltrasi limfovaskuler dengan subtipe kanker payudara secara statistik. Pembahasan: Jenis  histopatologi, grade tumor,  subtipe,  dan  infiltrasi limfovaskular  merupakan  faktor  penting  dalam  menentukan  prognosis suatu kanker payudara.
Simpulan: Tidak terdapat hubungan antara infiltrasi limfovaskular dengan subtipe kanker payudara.
Kata  Kunci: Infiltrasi  limfovaskular,  kanker  payudara,  subtipe  kanker payudara
Korespondensi:
Yosef Yantamajaya Simbolon
Email author:

## yosefyantamajaya@gmail.com
Riwayat Artikel
Diterima: 8 Maret 2021 Selesai revisi: 1 Juni 2021
DOI :
10.53366/jimki.v9i1.304

## JIMKI : JURNAL ILMIAH MAHASISWA KEDOKTERAN
INDONESIA
ASSOCIATION OF LYMPHOVASCULAR INFILTRATION WITH MOLECULAR SUBTYPES OF INVASIVE BREAST CANCER: A SYSTEMATIC REVIEW

## ABSTRACT
Background: Breast cancer is the most common cancer in women and is often diagnosed at an advanced stage. This plays a role in the high morbidity and mortality rates from breast cancer. A poor prognosis of cancer can affect the quality of life, finances, activities, and functions  of  patients  and  their  families,  and  can  even  lead  to  death.  The  prognosis benchmark in breast cancer patients is based on tumor markers which include Esterogen Receptor (ER), Progesterone Receptor (PR), Human Epidermal Growth Factor Receptor- 2 (HER-2) and Ki-67 which are classified into 4 subtypes of breast cancer, namely Luminal A, Luminal B, HER-2 overexpression, and Triple Negative.
Method: This type of research uses a systematic review study method with the data to be used is data from research results that have been published in circulation. The population of this study is the journal literature search results regarding lymphovascular infiltration of molecular subtypes of breast cancer which are published in international journals and can be  accessed  via  the  internet.  The  research  sample  was  determined  based  on  several inclusion and exclusion criteria that have been made.
Results:  From  5  international  journals  that  have  been  collected,  then  the  data  were analyzed  using  a  forest  plot.  Based  on  data  analysis,  it  was  found  that  p  =  0.21,  which means there was no statistically significant difference between lymphovascular infiltration and breast cancer subtypes.
Discussion:  Histopathology  type,  tumor  grade,  subtype,  and  lymphovascular  infiltration are important factors in determining the prognosis of a breast cancer.
Conclusion:  There  is  no  association  between  lymphovascular  infiltration  and  breast cancer subtypes.
Keywords: Lymphovascular infiltration, breast cancer, breast cancer subtypes
1. PENDAHULUAN Kanker  adalah  penyakit  yang ditandai oleh pertumbuhan dan penyebaran sel-sel abnormal yang tidak terkendali. [1] Kanker  adalah  penyebab utama  kematian  kedua  di  dunia  tahun 2018, yaitu sekitar 9,6 juta atau 1 dari 6 kematian disebabkan oleh kanker.
Kanker  payudara  merupakan  satu  dari lima  jenis  kanker  penyebab  kematian terbanyak,  yaitu  sebanyak  672  ribu selain kanker paru (1,76 juta), kolorektal (862  ribu),  lambung  (783  ribu),  dan  hati (782  ribu). [2] Di  Indonesia,  kanker payudara  merupakan  kanker  tersering dan  penyebab  kematian  utama  akibat kanker pada perempuan. Data menunjukkan  bahwa  pada  tahun  2018 jumlah  kasus  baru  kanker  payudara  di Indonesia sebanyak 58.256 kasus
(16,7% dari total 348.809 kasus kanker) dengan  angka  kematian  mencapai 22.692  (11%  dari  total  207.210  kasus kanker). [3] Menurut  Kemenkes,  angka kejadian  kanker  payudara  di  Indonesia mencapai  42,1  orang  per  100  ribu
penduduk  dan  rata-rata  kematian  akibat kanker  ini  mencapai  17  orang  per  100 ribu  penduduk  yang  diikuti  kanker  leher rahim sebesar 23,4 per 100.000 penduduk  dengan  rata-rata  kematian 13,9 per 100.000 penduduk. [4]
Kanker  payudara  seharusnya dapat  ditemukan  pada  tahap  yang  lebih dini,  akan  tetapi  kanker  ini  lebih  sering diketahui  pada  stadium  lanjut  yang menyebabkan
tingginya angka
kematian. [5] Menurut  Sistem  Informasi
Rumah  Sakit  (SIRS)  di  Indonesia, penanganan kanker menghadapi berbagai  kendala  yang  menyebabkan hampir  70%  penderita  ditemukan  dalam stadium  lanjut.  Berdasarkan  catatan medis  dari  Rumah  Sakit  Umum  Adam Malik  di  Medan,  jumlah  pasien  yang datang  ke  rumah  sakit  dengan  kanker stadium  lanjut  tercatat  sebanyak  120 orang  dari  Juli  hingga  Desember  2013, dari  120  orang  yang  dirawat  pada stadium  lanjut  ada  10  orang  yang meninggal. Sementara itu, menurut hasil penelitian yang dilakukan di Rumah Sakit
Umum  Adam  Malik  pada  April  2014,  di mana ditemukan sekitar 24 orang dari 30 pasien  kanker  payudara  datang  ke rumah sakit untuk pertama kalinya dalam stadium lanjut. [6] Infiltrasi limfovaskular telah menjadi  prediktor  kelangsungan  hidup yang lebih buruk pada kanker payudara. Infiltrasi  limfovaskular  pada  kanker payudara didefinisikan sebagai keberadaan  sel-sel  tumor  dalam  ruang yang  dibatasi  endotel  (limfatik  atau pembuluh  darah)  di  payudara  yang mengelilingi karsinoma invasif. Keberadaan ini dikaitkan dengan peningkatan  risiko  keterlibatan  kelenjar getah bening aksila dan metastasis. [7] Acuan  prognosis  pada  pasien kanker payudara didasarkan pada analisa  penanda  tumor  primer  yang mencakup Esterogen  Receptor (ER),
Progesteron  Receptor (PR), Human Epidermal  Growth  Factor  receptor- 2 (HER-2)  dan  Ki-67  bersamaan  dengan usia,  status  menopausal,  ukuran  tumor,
grading histologi serta keterlibatan kelenjar getah bening. St Gallen International  Breast  Cancer  Conference memberikan  definisi  tentang  subtipe intrinsik kanker payudara yaitu luminal A (ER+,  PR+,  HER2-  dan  Ki67  rendah), luminal  B  (ER+  ,  PR+,  HER2-,  Ki67 tinggi),  HER2- overexpression (ER-,  PR- HER2+)  dan basal  like atau triple negative (ER-, PR-, HER2-). [8] Penelitian  mengenai  hubungan infiltrasi  limfovaskular  dengan  subtipe kanker payudara belum banyak
dilakukan  di  Indonesia.  Berdasarkan uraian  diatas,  peneliti  tertarik  untuk melakukan  penelitian  dengan  telaah sistematis  untuk  mengetahui  hubungan infiltrasi  limfovaskular  dengan  subtipe kanker payudara.
2. METODE Penelitian ini menggunakan studi systematic  review .  Penelitian  ini dilaksanakan dengan melakukan pencarian artikel penelitian pada beberapa database jurnal  internasional dan  website  jurnal  terkait.  Adapun sumber jurnal penelitian adalah database jurnal  internasional  di  internet  seperti Pubmed,  Cochrane,  dan  yang  lainnya.
Pelaksanaan penelitian dilakukan selama 4 (empat) bulan yaitu dari bulan Agustus sampai dengan bulan
November 2020. Populasi pada penelitian  ini  adalah  literatur  jurnal berupa hasil penelitian mengenai infiltrasi  limfovaskular  terhadap  subtipe molekuler  dari  kanker  payudara  yang dipublikasikan di jurnal internasional dan dapat  diakses  melalui  internet  terutama dalam  bentuk  jurnal full  text .  Kriteria inklusi  pada  penelitian  ini  yaitu,  desain penelitian  adalah  kohort  atau  kasus kontrol,  jurnal  publikasi  yang  digunakan adalah  yang  terbit  dalam  10  tahun terakhir,  dalam  penelitian  terdapat  data hasil  pemeriksan  infiltasi  limfovaskular dengan  subtipe  kanker  Payudara,  dan penelitian  yang  melaporkan  rasio  odds (OR) atau risiko relatif (RR) yang terkait infiltrasi  limfovaskular  terhadap  subtipe molekuler  kanker  payudara  dan  interval kepercayaan 95% (CI).
Pengolahan  data  yang  akan dilakukan  pada  penelitian  ini  adalah editing dan entry . Editing adalah melakukan  pemeriksaan  literatur  yang diteliti  dengan  mencari  variabel-variabel yang  akan  diteliti  dari  literatur  tersebut. Sedangkan entry data  adalah  kegiatan memasukkan  data  dari  literatur  sampel ke  dalam  perangkat  lunak  komputer dengan  program  Revman  5.3  dan program  Microsoft  Office Word.  Analisis dilakukan pengumpulan hasil dari penelitian-penelitian  tersebut.  Analisis selanjutnya  adalah  deskripsi  hubungan infiltrasi  limfovaskular  dengan  subtipe molekuler  pasien  kanker  payudara berdasarkan  hasil  sintesis  jurnal  serta membuat  distribusi  frekuensi.  Pada Revman 5.3 dilakukan analisis stastistik. OR  dan  95%  CI  digunakan  untuk memperkirakan
korelasi infiltasi limfovaskular  dengan  subtipe  molekuler kanker payudara invasif. Metode Mantel- Haenszel digunakan untuk menggabungkan OR demi mendapatkan hasil.  Model fixed - effect atau random- effect digunakan untuk menghitung hasil yang dikumpulkan menurut
heterogenitas.  Setiap  penelitian  diberi bobot  sesuai  dengan  ukuran  sampel. Heterogenitas  antara  studi  didefinisikan signifikan ketika I 2 > 50%.

## 3. HASIL
Total hasil penemuan jurnal dari beberapa database adalah  5.339  jurnal dengan rincian Pubmed sebanyak 1.009 jurnal,  Cochrane  sebanyak  123  jurnal,
dan  ScienceDirect  sebanyak  4.207 jurnal. Penentuan jumlah sampel penelitian selanjutnya melalui penyaringan  dan  pemenuhan  syarat dengan  inklusi  dan  eksklusi  yang  sudah ditetapkan  sehingga  dapat  ditentukan jumlah  jurnal  yang  akan  dikaji  (inklusi jurnal). Dari 5.339 literatur yang ditelusuri,  5.320  literatur  dieksklusikan karena  120  diantaranya  mengalami duplikasi, 950 merupakan artikel ulasan, 1.349 bukan merupakan artikel penelitian,  dan  2.901  literatur  memiliki ketidaksesuaian  judul.  Sembilan  belas literatur  yang  tersisa  diteliti  secara  rinci, 14  diantaranya  dieksklusikan  karena tidak memenuhi kriteria inklusi . Dari total 5  literatur  yang  memenuhi  seluruh kriteria inklusi, data-data yang dikumpulkan  adalah  data  distribusi frekuensi gambaran histopatologi,
grading histopatologi, subtipe molekuler, dan infiltrasi limfovaskular.
Gambar 1. Penelusuran Literatur
Dari 5 penelitian tersebut, diambil  data  karakteristik  pasien  berupa jenis histopatologi, grade tumor, subtipe, dan  invasi  limfovaskular  untuk  melihat frekuensi  dan  persentase  dari  setiap karakteristik.  Data  tersebut  dikumpulkan dan  didapatkan  hasil  seperti    yang dipaparkan  pada  tabel  1.

## 4. PEMBAHASAN
Dari  tabel  1  dapat  terlihat  dari karakteristik jenis histopatologi mayoritas studi  menunjukkan  bahwa invasive ductal carcinoma merupakan jenis histopatologi yang paling sering
ditemukan pada kanker payudara invasif. Invasive  ductal  carcinoma cenderung tumbuh  sebagai  massa  kohesif  dan muncul  sebagai  kelainan  yang  berbeda pada  mamogram  serta  sering  teraba sebagai  benjolan  yang  lebih  kecil daripada lobular cancer . Invasive lobular carcinoma cenderung memasuki payudara dalam bentuk sel kecil tunggal, yang menjelaskan mengapa secara klinis tetap  tersembunyi  dan  sering  luput  dari deteksi pada mamografi atau pemeriksaan  fisik  sampai  penyakitnya meluas. Invasive  ductal  carcinoma menyumbang sekitar 80% dari
keseluruhan  studi  pada  kasus  kanker payudara  invasif  dan  diikuti invasive lobular  carcinoma sekitar  12%  dari keseluruhan studi. Ketika invasive ductal carcinoma memiliki  ciri  yang  berbeda, jenis  kanker  dinamai  sesuai  dengan  ciri yang     ditampilkan.     Jika     sel     yang menyusup  membentuk  kelenjar  kecil yang  dibatasi  oleh  epitel  selapis  lunak,
mereka disebut tubular carcinoma . Sel-sel  yang  menyusup  yang dapat mengeluarkan musin dalam jumlah yang  banyak  dan  tampak  mengapung disebut tumor mucinous carcinoma . Lalu ada medullary  carcinoma yang  ditandai oleh  sel  invasif  yang  aneh  dengan banyak mitosis, dan kurangnya komponen  in  situ.  Kanker  jenis  seperti mereka dan jenis lainnya hanya menyumbang sekitar 7% dari keseluruhan studi. [9] Pada tabel juga terlihat pada karakteristik lainnya  menunjukkan  bahwa grade II merupakan  mayoritas grade tumor  dari keseluruhan  studi  dengan  persentase mencapai 63% diikuti grade III dan grade I yang masing masing sebesar 25% dan 12%. Grade tumor  didasarkan  pada derajat diferensiasi jaringan tumor. Pada kanker payudara, grade tumor mengacu pada evaluasi semi-kuantitatif dari karakteristik morfologi. Cara ini merupakan metode yang relatif sederhana  dan  berbiaya  rendah  karena hanya  membutuhkan  bagian  jaringan tumor  dengan  pewarnaan  hematoksilin- eosin.  Nottingham Grading  System didasarkan  pada  evaluasi  tiga  fitur morfologi,  yaitu  derajat  pembentukan tubulus  atau  kelenjar,  pleomorfisme nukleus, dan jumlah mitosis. [10]
Tabel 1. Karakteristik kasus pada Kanker Payudara Invasif dalam Studi Literatur
Subtipe  molekuler  luminal  A merupakan  mayoritas  dari  keseluruhan studi  yaitu sebesar 57,5%. Subtipe jenis ini  sering  memiliki  derajat  histologis rendah,  derajat  pleomorfisme  nukleus rendah,  aktivitas  mitosis  rendah  dan termasuk tipe histologis khusus (misalnya tubular, musinosa dan lobular)
dengan  prognosis  yang  baik.  Luminal  A dicirikan oleh tingkat ER yang lebih tinggi dan  tingkat  gen  terkait  proliferasi  yang lebih  rendah.  Pasien  dengan  kanker payudara  luminal  A  memiliki  prognosis yang  baik,  tingkat  kekambuhan  secara signifikan  lebih  rendah  daripada  subtipe lainnya. Selanjutnya ada subtipe luminal B  yang  menyumbang  sekitar  17,7%. Subtipe luminal B memiliki fenotipe yang lebih agresif, tingkat histologis yang lebih tinggi,  indeks  proliferatif  dan  prognosis yang  lebih  buruk.  Subtipe  ini  memiliki tingkat  kekambuhan  yang  lebih  tinggi dan  tingkat  kelangsungan  hidup  yang lebih rendah setelah kambuh dibandingkan dengan luminal A. Lalu ada subtipe triple
negative yang
menyumbang sekitar 14,3% dari keseluruhan studi. Subtipe triple negative dikaitkan  dengan  tingkat  histologis  dan nukleus yang tinggi, pembentukan tubulus  yang  buruk  dan  adanya  zona nekrotik atau fibrotik sentral, mendorong batas,  infiltrat  limfositik  yang  mencolok dan  ciri  meduler  dengan  indeks  mitosis dan  proliferatif  yang  sangat  tinggi. Sebagian  besar  tumor  ini  adalah  tumor duktus  yang  menginfiltrasi  dengan  pola pertumbuhan  yang  solid,  perilaku  klinis yang agresif dan tingkat metastasis yang tinggi  ke  otak  dan  paru.  Subtipe  yang terakhir adalah HER-2
yang menyumbang  sekitar  10,1%.  Subtipe HER2  menghasilkan  perilaku  biologis dan  klinis  yang  lebih  agresif.  Tumor  ini ditandai dengan ekspresi tinggi dari gen HER2  dan  gen  lain  yang  terkait  dengan jalur  HER2  dan  /  atau  amplikon  HER2 yang  terletak  di  kromosom  17q12. Secara morfologis, 75 % memiliki tingkat histologis  dan  nukleus  yang  tinggi  dan lebih dari 40% memiliki mutasi p53. [11]
Gambar 1. Forest Plot Hubungan Infiltrasi Limfovaskular dengan Subtipe Molekuler
Kanker Payudara Pada kejadian infiltrasi limfovaskular  didapatkan  hasil  sebesar
64,6%  dibanding  yang  tidak  mengalami kejadian  infiltrasi  limfovaskular  (45,4%). Infiltrasi  limfovaskular  adalah  salah  satu parameter penting dalam diagnostik dan prognostik  pada  semua  kanker.  Banyak penelitian  menunjukkan  bahwa  terdapat hubungan  yang  kuat  antara  infiltrasi limfovaskular  dengan  hasil  klinis  yang buruk termasuk metastasis, kekambuhan, dan usia harapan hidup. [12] Hubungan  Invasi  limfovaskular dengan subtipe Kanker Payudara Invasif berdasarkan gambaran forest plot (gambar  2)  dapat  diketahui  bahwa subtipe  molekuler  luminal  A,  luminal  B, HER2, dan triple negative dibandingkan antara  kelompok  LVI  negatif  dan
kelompok  LVI  positif  pada  kanker payudara invasif dalam 5 penelitian.
Terdapat heterogenitas yang signifikan secara keseluruhan (I 2 = 92%, p <0.0001),  maka  model random-effect diadopsi,  terdapat  perbedaan  statistik antara  kelompok  LVI  negatif  dan  LVI positif (OR = 2,61, CI 95% : 1,62-4,23, p <0,0001) (Gambar 4.1), yang menegaskan  bahwa  tingkat  seluruh subtipe molekuler rendah pada kelompok LVI negatif. Jika dilihat secara rinci dapat dilihat bahwa subgrup luminal A memiliki nilai  OR  individu  dari  5  studi  berkisar antara 0,27 hingga 3,68 yang menunjukkan bahwa studi tersebut tidak konsisten  tentang  hubungan  antara  LVI dan subtipe luminal A. Interval Kepercayaan  95%  pada forest  plot memotong angka 1 dengan nilai p >0.05.
Hal  ini  menyimpulkan  bahwa  tidak  ada pengaruh  signifikan  kejadian  infiltrasi limfovaskular  pada  subtipe  luminal  A .Sama  dengan  subgrup  HER2  yang memiliki  nilai  OR  individu  berkisar  0,40- 10,76  yang  juga  menunjukkan  bahwa studi  tersebut  tidak  konsisten  tentang hubungan antara LVI dan subtipe HER2. Interval  Kepercayaan  95%  pada forest plot memotong  angka  1  dengan  nilai p>0.05.  Hal  ini  menyimpulkan  bahwa tidak  ada  pengaruh  signifikan  kejadian infiltrasi  limfovaskular  pada  subtipe HER2. Sedangkan pada subgrup luminal B memiliki nilai OR berkisar 1,88 hingga 9,43, yang menandakan adanya konsistensi tentang hubungan LVI dengan  subtipe  luminal  B. Forest  plot mengkonfirmasi subtipe luminal B secara signifikan  lebih  rendah  pada  kelompok LVI negatif dibandingkan pada kelompok LVI  positif  secara  statistik  (p<0,05). Begitu juga halnya dengan subtipe triple
negative yang memiliki nilai OR berkisar 2,38  hingga  7,65  yang  menunjukkan adanya konsistensi hubungan LVI dengan  subtipe triple  negative . Forest plot mengkonfirmasi subtipe triple negative secara  signifikan  lebih  rendah pada kelompok LVI negatif dibandingkan pada kelompok LVI positif secara statistik (p <0,05). Pada analisis subkelompok yang artinya keseluruhan subtipe
molekuler didapatkan hasil p =0,21 yang artinya  uji  perbedaan  subkelompok menunjukkan  bahwa  tidak  ada  efek subkelompok  yang  signifikan  terjadi secara  statistik.  Artinya  tidak  terdapat hubungan  antara  infiltrasi  limfovaskular dengan subtipe molekuler kanker payudara invasif

## 5. SIMPULAN
Berdasarkan  analisis  data  dan pembahasan  yang  telah  dilakukan  pada penelitian  ini,  maka  dapat  disimpulkan bahwa  jenis  histopatologi  yang  paling banyak  ditemukan  pada  penelitian  ini adalah Invasive  Ductal  Carcinoma yaitu sebanyak 2.450 orang dengan persentase  80  %, grade tumor  yang paling banyak ditemukan pada penelitian ini adalah grade 2 yaitu sebanyak 1.453 orang  dengan  persentase  63%,  subtipe kanker  payudara  yang  paling  banyak ditemukan  pada  penelitian  ini  adalah Luminal  A  yaitu  sebanyak  1.754  orang
dengan  pesentase  57,5%,  mayoritas pasien kanker payudara pada penelitian ini  mengalami  infiltrasi  limfovaskular yaitu  sebanyak  1.968  orang  dengan persentase  64,6%,  dan  tidak  terdapat hubungan  antara  infiltrasi  limfovaskular dengan subtipe kanker payudara dengan p-value (p= 0,21).

## 6. SARAN
Perlu  dilakukan  lebih  banyak penelitian  dan  multicenter  mengenai hubungan kejadian infiltrasi limfovaskular terhadap  subtipe  kanker  payudara  di Indonesia agar data yang dihasilkan dari penelitian  lebih  sistematis  dan  lebih relevan diterapkan di Indonesia.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  American  Cancer  Society. Cancer Facts  &  Figures  2020 ,  Atlanta: American Cancer Society. 2020. 2.  World  Health  Organization.  Cancer,
2018 [online] Available at : https://www.who.int/news-room/fact- sheets/detail/cancer  [Accessed  13
April 2019]. 3.  International Agency for Research on Cancer. WHO. Indonesia. Gco.iarc.fr. 2019, [online] Available at: <https://gco.iarc.fr/today/data/factshe ets/populations/360-indonesia-fact- sheets.pdf> [Accessed 20 April 2020]. 4.  Kementerian  Kesehatan    RI  ,  2019. Accessed at January 2019,
http://www.depkes.go.id/article/view/
19020100003/hari-kanker-sedunia- 2019.
5.  Kementerian  Kesehatan  RI. Profil Kesehatan  Indonesia  2018. [online]
Pusdatin.kemkes.go.id.  Available  at:
<https://pusdatin.kemkes.go.id/resou rces/download/pusdatin/profil- kesehatan-
indonesia/PROFIL_KESEHATAN_20 18_1.pdf> [Accessed 24 April 2020].
6.  Deliana, M., Suza, DE., & Tarigan, R. Advanced  Stage  Cancer  Patients Experience  in  Seeking  Treatment  in Medan,  Indonesia. Open  Access
Macedonian Journal of Medical
Sciences . 2019; 7(13):2194-2203.
7.  Ryu, YJ., Kang, SJ., Cho, JS., Yoon, JH.,  &  Park,  MH.  Lymphovascular invasion can be better than pathologic complete response to predict prognosis  in  breast  cancer  treated
with neoadjuvant chemotherapy,
Medicine .  2018;  vol.  97,  no.  30,  pp. 11647.
8.  Irwan,  I.,  Azamris,  A.,  &  Bachtiar,  H. Perbandingan Prognosis Subtipe
Molekuler  Kanker  Payudara  Antara Pasien Kanker Payudara Wanita Usia Muda  dan  Tua  di  RSUP  DR.  M. DJAMIL
PADANG.
Majalah
Kedokteran  Andalas .  2016;  vol.  38,
no. 3, pp. 208-217.
9.  Alkabban  FM.,  Ferguson  T.  2019. Cancer, Breast, In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls  Publishing;  2020  Jan-.
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/N BK482286 10.  Rakha, EA., Reis-Filho, JS.,
Baehner, F., Dabbs, DJ., Decker, T., Eusebi,  V.,  Fox,  SB.,  Ichihara,  S., Jacquemier, J., Lakhani, SR., Palacios, J., Richardson, AL.,
Schnitt, SJ., Schmitt, FC., Tan, PH.,
Tse,  GM.,  Badve,  S.,  and  Ellis,  IO.
Breast
cancer prognostic classification  in  the  molecular  era: the  role  of  histological  grade .  BCR . 2010; vol. 12, no. 4, pp. 207. 11.  Yersal,  O.,  &  Barutca,  S. Biological subtypes of breast cancer:
Prognostic and
therapeutic implications, World journal of clinical oncology .  2014;  vol. 5 ,  no.  3,  pp. 412 –424.
12.  Firdaus, V. R. P., Asri, A., Khambri, D.,  &  Harahap,  W.  A.,  2016,
Hubungan  Grading  Histopatologi dan  Infiltrasi  Limfovaskular  dengan Subtipe  Molekuler  pada  Kanker Payudara  Invasif  di  Bagian  Bedah RSUP. Dr. M. Djamil Padang. Jurnal Kesehatan  Andalas .  2016;  vol.  5, no. 1.