Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan

## TELAAH PUSTAKA: SINDROM HEPATOPULMONAL
(ARTICLE REVIEW: HEPATOPULMONARY SYNDROME)
Yudith Yunia Kusmala 1
1 Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi, Jawa Barat, Indonesia
Email korespondensi: yudith.yunia@lecture.unjani.ac.id

## ABSTRAK
Sindrom hepatopulmonal (HPS) didefinisikan sebagai adanya defek oksigenisasi arterial yang diinduksi  oleh  vasodilatasi  intra  pulmonal  akibat  dari  penyakit  hepar  lanjut . Sindrom  ini ditandai oleh tiga gejala utama yaitu penyakit hepar yang lanjut, hipoksemia arteri (PO2 arteri <70  mmHg  atau  gradien  oksigen  arteri–alveolar  >20  pada  udara  ruangan)  serta  vasodilatasi intra pulmonal. Sindrom hepatopulmonal adalah salah satu komplikasi dari sirosis hepatis dan umumnya  menunjukkan  prognosis  yang  buruk.  Prevalensi  kejadian  HPS  pada  sirosis bervariasi  antara  4%-32  %.  Makalah  ini  menjelaskan  kriteria  diagnosis,  patogenesis, patofisiologi,  diagnosis,  diagnosis  banding,  pengelolaan  dan  prognosis  sindrom hepatopulmonal.  Saat  ini  HPS  menjadi  penting  untuk  dikenali  dalam  menentukan keberhasilan transplantasi hepar.
Kata  kunci: hipoksemia,  sindrom  hepatopulmonal,  sirosis  hepatis,  vasodilatasi  intra pulmonal

## ABSTRACT
Hepatopulmonary  syndrome  (HPS)  is  defined  as  the  presence  of  an  arterial  oxygenation defect  induced  by  intrapulmonary  vasodilation  resulting  from  advanced  liver  disease.  This syndrome is characterized by three main symptoms, namely advanced liver disease,  arterial hypoxemia (arterial PO2 <70 mmHg or arterio-alveolar oxygen gradient >20 on room air), and intrapulmonary vasodilation. Hepatopulmonary syndrome is one of the complications of liver cirrhosis and generally has a poor prognosis. The prevalence of HPS in cirrhosis varies between  4%  -32%.  This  paper  describes  the  diagnostic  criteria,  pathogenesis, pathophysiology,  diagnosis,  differential  diagnosis,  management,  and  prognosis  of hepatopulmonary  syndrome.  Currently,  HPS  is  important  to  recognize  in  determining  the success of liver transplantation.
Keywords: cirrhosis,  hepatopulmonary syndrome, hypoxemia, intrapulmonary vasodilation
DOI DOI

## TELAAH PUSTAKA

## PENDAHULUAN
Sindrom  hepatopulmonal  adalah salah  satu  komplikasi  dari  sirosis  hepatis dan  umumnya  menunjukkan  prognosis yang  buruk.  Sindrom  ini  merupakan komplikasi  vaskular  pulmonal  diakibatkan oleh penyakit liver berat ditandai oleh  tiga gejala  utama  yaitu  penyakit  hepar  yang lanjut,  hipoksemia  arteri  (PO 2 arteri  < 70mmHg  dan  peningkatan    gradien oksigen  arteri–alveolar  >20  pada  udara ruangan)  serta  adanya  vasodilatasi  intra pulmonal 1-6
Prevalensi  kejadian  HPS  pada sirosis bervariasi antara 4%-47 %. 1-5 Salah satu konsep yang penting adalah terjadinya vasodilatasi  intrapulmonal  berhubungan dengan  progresivitas  dari  disfungsi  hepar, berkorelasi  dengan  vasodilatasi  sistemik dan  sirkulasi  hiperdinamik.  Hal  ini terutama  terjadi  pada    pasien  sirosis dengan  karakteristik  skor  Child-Plugh yang tinggi dan gradien vena hepatik yang tinggi  atau  pada end  stage  liver  disease.
Hipertensi portal merupakan faktor predominan  yang  dihubungkan  dengan sindrom ini. 7,8,9
Makalah  ini  menjelaskan  kriteria diagnosis, patogenesis, patofisiologi, diagnosis,  diagnosis  banding,  pengelolaan dan prognosis sindrom hepatopulmonal ini.

## PEMBAHASAN
Kriteria Diagnostik
Kriteria  diagnosis  untuk  HPS seperti;  1.  Adanya  hipertensi  portal  2. Gradien oksigen alveolar-arterial lebih atau sama  dengan  15  mmHg  3.  Pemeriksaan transhorasic echocardiograph dengan kontras memberikan hasil positif. 1,2

## Patofisiologi
Analisis post mortem menunjukkan adanya  vasodilatasi  prekapiler post kapiler pulmonal dan hubungan langsung arteriovenosus .1,3,4 Vasodilatasi pre dan
post kapiler vaskular pulmonal menyebabkan waktu transit darah  menjadi menurun, mixed  venous melintas  begitu cepat  bahkan  langsung  memasuki  vena pulmonalis.    Terdapat  tiga  faktor  utama yang  menyebabkan  deoksigenisasi  dari arteri  ini  yaitu:  1).  Adanya ’ventilation-
perfusion
mismatching ’, 2).
Intrapulmonary  anatomical  shunt dan  3).
Kegagalan  difusi-perfusi  (terjadi  akibat peningkatan  jarak  difusi  oksigen  dari alveoli  ke  hemoglobin  untuk  melewati penebalan pembuluh darah). 1,2,3,4,11
Abnormalitas  vaskular  ini  lebih banyak  terjadi  pada  daerah  lapangan tengah dan bawah paru sehingga hipoksemia  memberat  saat  berada  pada posisi  berdiri  akibat  dari  efek  gravitasi yang  menghasilkan  peningkatan  aliran darah pada bagian bawah paru. Pada posisi ini terjadi peningkatan aliran darah melalui daerah–daerah  yang  bervasodilatasi  atau melalui shunt yang menghasilkan
penurunan PaO2 dibandingkan pada posisi berbaring  (orthodeoxia).  Hipoksemia  yang berat (PaO2 <55mmHg) merupakan faktor penentu  yang  kuat  untuk  menegakkan diagnosis sindrom hepatopulmonal. 3

## Patogenesis
Patogenesis  pasti  dari  HPS  ini diduga  adanya  1). hepatik  injury ,  2.) hipertensi  portal,  3).  ketidakseimbangan antara  vasodilator  dan  vasokonstriktor akibat ketidakmampuan  bersihan terhadap substansi vasodilator akibat penyakit hepar atau sensitivitas abnormal pada pulmonary vascular  bed terhadap  kadar  normal substansi vasodilator. 3,7
Pada kerusakan hepar terjadi peningkatan  vasodilator nitric  oxide  (NO ), Hal ini terbukti karena  penurunan  tersebut menjadi  kadar  normal  setelah  dilakukan transplantasi hepar dan terdapat normalisasi  saturasi  oksigen.  Pada  HPS terjadi peningkatan protein endothelial NO synthase (eNOS)  pada  pembuluh  alveolar pulmoner yang kecil dan terdapat peningkatan  aktivitas  basal    NOS. 2,3,5,11
NO  ini  memperantarai  penurunan  respons terhadap vasokonstriktor di arteri pulmoner intralobar.  Terdapat korelasi positif antara peningkatan eNOS dan severitas abnormalitas pertukaran gas pada HPS.
Gambar  1 Kemungkinan  interaksi  antara  oksida  nitrat  (NO),  endothelin  (ET-1)  dan  tumor nekrosis faktor (TNF alfa)  dalam patogenesis HPS. cGMP : cyclic guanosine monophosphate ; ET-A , ET-B ; endothelin receptor A and B;  GTP : Guanosine triphosphate ; L-NAME : N-nitro-L-argininine methyl  esther ;  NF  κB  : Nuclear  factor-κ  B:  NOS  :  nitric  oxide  synthase;  sCG  :  Solublel  guanylyl  ; TNF-R ; TNFα receptor. 5
Dellclaux  et  al.,      menjelaskan terjadinya  overproduksi  NO  baik  pada pada inducible (NOS-2) dan yang concecutive (NOS-3)  baik  pada  makrofag alveolar  maupun  pada  endotel  pulmonal. Pemberian suatu inhibitor sintesis pada NO sebagai target dan  inhibitor cGMP terbukti dapat menurunkan NO. Contoh obat adalah NG-nitro-L-arginine  methyl  esther  atau methylen  blue  intra  vena  yang  bekerja menginhibisi  Cgmp.  Mekanismenya  dapat dilihat pada gambar 1.
Sztrymf  et  al.,  mengekplorasi  tahap transduksi  sinyal  lebih  jauh  dari  NO  yaitu pada  penelitian  efek  pentoxyfilline,  suatu inhibitor non spesifik dari TNF-α. Dikatakan bahwa syntesis NO oleh enzime inducible  NOS-2 diregulasi      pada  tingkat transkripsi melalui beberapa  aktivasi faktor-faktor  transkripsi  seperti nuclear factor–κB dan activator  protein-1, yang kedua-duanya  distimulasi  oleh  TNF-  α (Gambar 1).
Peningkatan endothelin-1 (ET-1) berhubungan dengan abnormalitas pertukaran  udara  baik  pada  hewan  coba ataupun pada pasien sirosis. ET-1 meningkatkan  efek  vasodilator    yang ditimbulkan    oleh  aktivitas  eNOs  dan subsekuen  produksi  NO  lain  pada  sel-sel endothelial terutama NOS-3. 5
Karbon  monoksida  (CO)  dapat menyebabkan vasodilatasi dengan mengaktivasi cGMP melalui melalui aktivasi  langsung K Ca channel. CO dihasilkan  selama  degradasi  heme  oleh heme  oxydase  (HO)  yang  memiliki isoform bersifat inducible maupun consecutive .  HO-1  merupakan inducible protein  yang  diekspresikan  oleh  beberapa jenis  di  paru  seperti  sel  alveolar,  epitel bronkhus  dan  sel  inflamasi  termasuk makrofag.  Peningkatan  produksi  NO  pada sirosis terbukti telah menginduksi upregulasi  ekspresi    HO-1  ini  yang dikaitkan dengan peranannya dalam patogenesis  HPS.  Peningkatan  protein pulmonal  HO-1  dapat  diakibatkan  oleh adanya  akumulasi  makrofag  intra  vaskular pada stadium awal setelah dilakukan ligasi duktus  biliaris  saat  sirosis  dan  perubahan hemodinamika  belum  begitu  terganggu. Peningkatan  produksi  CO  menyebabkan perburukkan  HPS  pada  pertukaran  gas. Meskipun demikian, mekanisme akumulasi makrofag  pada  vaskulatur  pulmonal  masih belum  dapat  diketahui  dengan  pasti, peningkatan  TNFα  dan  diduga  merupakan trigerring factor -nya. 2,5
Gambar 2 di bawah ini menggambarkan secara skematis patogenesis dari HPS.
Gambar  2 Gambaran  skematik  patogenesis  dari  HPS.  Sirosis  hepatis  dan  hipertensi  portal menyebabkan  sekresi  endothelin  -1 (ET1). Pengikatan ET-1 ke reseptornya mengaktivasi endothelial nitric oxide synthethase ( eNOS), yang akan menghasilkan produksi yang berlebihan dari nitric oxide ( NO), suatu vasodilator  alamiah.  Translokasi  bakteri dan  akumulasi nakrofag pulmoner menghasilkan sitokin-sitokin  inflamasi,  seperti tumor  necrosis  factor-alpha (TNF-α),  yang  berkontribusi  dalam vasodilatasi yang dimediasi NO melalui ekspresi yang ditingkatkan oleh nitric oxide synthase (iNOS). Karbon monoksida merupakan vasodilator paru lain yang diproduksi oleh peningkatan ekspresi heme oksigenase-1 (HO-1) diinduksi makrofag. Akumulasi makrofag paru dan peningkatan sirkulasi TNF-α memicu  jalur  faktor  pertumbuhan  endotel  vaskular  (VEGF)  sehingga  menyimpulkan  dalam angiogenesis  paru  yang  dimediasi  VEGF.  Darah  vena  campuran  mengalir  dengan  cepat  disebabkan sirkulasi hiperdinamik pada sirosis hati melalui kapiler yang melebar tanpa menyelesaikan pertukaran gas.  Keterbatasan  difusi  oksigen  (O2)  disebabkan  molekul  O2  perlu  melintasi  jarak  yang  lebih  jauh untuk  mencapai  pusat  pembuluh  darah  yang  melebar.  Akibatnya,  ada  gangguan  oksigenasi  arteri karena  ketidaksesuaian  ventilasi  perfusi  didorong  oleh  paru  kanan-ke-kiri  langsung  melalui komunikasi arteriovenosa. 12
Selain  vasodilatasi  pulmonal  yang diinduksi oleh produksi NO yang berlebih, angiogenesis  juga mempunyai  peranan penting  pada  mekanisme  terjadinya  HPS. Translokasi bakterial intestinal dan subsekuen dari endotoksemia akibat disfungsi hepar
menyebabkan pengumpulan monosit dan aktivasi makrofag pada paru. Sel-sel inflamatori ini
bersama dengan sirkulating TNF-α mengaktivasi  vaskular endothelial  growth factor (VEGF) berhubungan dengan angiogenesis.  Hal  ini  ditandai  dengan proliferasi  otot  polos  arteri  dan  sel  sel endothel. 12

## Manifestasi Klinis
Sebagian besar penderita mengalami  gejala  dan  keluhan  penyakit
hepar
termasuk perdarahan gastrointestinal,  varises  esofagus,  asites, palmar  eritema,  dan  splenomegali.  Gejala pulmonal  meliputi:  jari  tabuh,  platipneu, dan orthodeoxia .    Platipneu  adalah  sesak yang  diinduksi  posisi  tegak  dan  berkurang saat  pasien  dalam  posisi  berbaring. Orthodeoxia didefinisikan melalui peningkatan  deoksigenasi  pada  posisi tegak dan berkurang pada posisi berbaring. Orthodeoxia terjadi  pada  88  %
SHP.  Meskipun  bukan  menjadi  gejala patognomonis  untuk  SHP,  adanya  gejala ini sangat sugestif  adanya gangguan nafas dalam setting kelainan hepar 2,3,11 .
Perkembangan HPS
tidak mempunyai hubungan yang bersifat tunggal  dengan  tingkat  berat  penyakit hepar  yang  mendasari  terutama  dengan skor  Child-Pugh,  parameter  fungsi  hepar (waktu  protrombin,  albumin,  bilirubin, tingginya  enzim  hepar),  dan  ascites (perdarahan gastrointestinal). 2,11
Hubungan  HPS  dengan  varises esofagus, cutaneus  spider  naevi, dan
Cutaneus spider naevi menandakan adanya suatu vasodilatasi sistemik maupun pulmonal.  Hal  ini  berkaitan  dengan
ditemukannya  abnormalitas  pertukaran gas,    kurangnya  produksi    vasokonstriktor hipoksik  sehingga  spider  naevi  merupakan marker vasodilatasi intrapulmonal. 11

## Diagnosis
Contras-enhanced  two-dimensional transthoracic echocardiografi sangat berguna  dalam  mendiagnosis  vasodilatasi pulmonal  pada  penyakit  hepatoselular. Larutan  normal  saline  yang  dikocok memproduksi microbubles yang diameternya  lebih  dari  10um.  Larutan  ini kemudian  dimasukkan  ke  vena  perifer  di lengan saat dilakukan pemeriksaan transthoracic
echocardiografi . Microbubble secara normal akan terperangkap  di  sirkulasi  pulmonal  dan kemudian diabsorpsi oleh alveoli dan tidak dapat  melewati  pembuluh  kapiler  normal. Jika terdapat dilatasi kapiler pulmonal pada HPS atau arteriovenous shunting , microbublle dapat dideteksi sebagai echogenesitas  pada  ruang  jantung  kiri.
2,3,11,12
Gambar  3  memperlihatkan  sekuen pada  pasien  dengan  gambaran  ruang jantung  kiri  normal  dan  yang  telah  terjadi vasodilatasi pulmonal.
Gambar  3 (A) Transtrorasic  echocardiography gambaran  ruang-ruang  jantung  yang  normal ..3 (B) Tampak  opasitas microbubble pada  ruang  jantung  kanan. 3 (C)  Opasitas microbubbles yang  muncul kemudian di ruang jantung kiri yang menandakan adanya vasodilatasi intrapulmonal. 3
Modalitas  diagnostik  selain  Echo adalah sidik perfusi menggunakan makroaggregat albumin yang dilabel dengan  Technetium  99.  Makroagregat albumin  ini  mempunyai  diameter  yang lebih  besar  (>  20  mikron)  dibandingkan dengan  diameter  vaskular  paru  yang normal  (8-10  mikron)  sehingga  pada kondisi  normal  akan  terbaca uptake yang besar  pada  paru  akibat  albumin  yang terjebak  pada vascular  bed paru  yang diameternya  lebih  kecil.  Pada  HPS scanning menunjukkan  adanya uptake yang  berlebih  pada  otak,  ginjal  atau  pada keduanya.
Angiografi  pulmonal  merupakan pencitraan  standar  untuk  menentukan abnormalitas vaskular pulmonal pada HPS. Metode ini merupakan metode yang paling invasif  untuk  menilai  vasodilatasi  intra pulmonal  sehingga  penggunaannya  tidak luas lagi dibandingkan dengan metode lain. 2,3,11
Gambaran rontgen toraks pada HPS adalah  normal  tetapi  pada  beberapa penderita didapatkan  perubahan interstitial bibasiler yang merefleksikan dilatasi vaskular  pulmonal  terutama  pada  basis paru.  Kelainan  rontgen  toraks  yang  bisa didapatkan pada HPS meliputi efusi pleura (19,3%),  peningkatan  marking  interstitial
(13,8%), dan peningkatan marking vaskular pulmonal (3,7%).
Kombinasi  pengukuran  SaO2  pada saat  berbaring  dan  saat  tegak  dengan menggunakan  pulse  oksimeter  merupakan tes yang paling sederhana untuk mengidentifikasi adanya HPS pada pasien- pasien  dengan penyakit hepar kronis. 2,12
CT  scan konvensional  tidak  dapat digunakan  untuk  menegakkan  diagnosis dari  HPS.  Pada  beberapa  penelitian  kecil,
CT  menunjukkan  dilatasi  pulmonal  perifer yang  signifikan  dibandingkan  dengan kelompok kontrol. 2.10

## Diagnosis Banding
Kelainan vaskular pulmonal diakibatkan  oleh  kelainan  hepar  ada  dua bentuk yaitu HPS dan hipertensi portopulmonal.  Keduanya  menjadi  suatu diagnosis  banding  dari  HPS.  Perbedaan keduanya  dapat  dilihat  pada  Tabel  2  di bawah ini. 14
Tabel 1 Diagnosis banding HPS dan hipertensi portopulmonal HPS Hipertensi portopulmonal Definisi Trias dari disfungsi hepar, peningkatan A-a gradien, dilatasi vaskular intrapulmonal ( IPVD ) Belum ada kriteria yang jelas disepakati. PAP saat istirahat > 25, ekspirasi >30. PCWP < 15. Adanya portal hipertensi. Tidak adanya penyebab sekunder lain dari hipertensi pulmonal. Demografi 8%pasien dengan penyakit hepar. Prevalensi tertinggi pada end stage liver diasease (3,5-12,5%) Patofisiologi Adanya IVPD khususnya di basal paru yang menyebabkan adanya V/Q miscmatch dan shunting .
IVPD disebabkan oleh kerusakan hepar. - kegagalan bersihan vasodilator - inhibisi thd vasokonstriktor - peningkatan produski NO Mekanisme yang dipostulatkan : Substansi vasoaktif tidak bisa difilter akibat adanya kerusakan hepar sehingga menyebabkan : - Vasokonstriksi arteri pulmonal
- Remodelling pembuluh pulmonal
- Trombosis in situ pada pembuluh yang mengalami remodelling. Teori lain : - PE kronis dari sistem portal
- Rendahnya SVR dan peningkatan
CO  overload cairan di sirkulasi pulmonal Diagnosis Echo :  Bubble study (+) Arteriogram pulmonal : jarang Echo : peningkatan PAP Kateter jantung kanan : konfirm adanya hiopertensi pulmonal yang terisolasi. EKG : Aksis ke kanan, RVH, RAE Lain-lain :  penyebab sekunder lain tersingkirkan : PFTs, HIV, ANA, sleep stydy, VQ, CT dll. Penatalaksanaan - Transplantasi hepar - Oksigen - Antikoagulan - Vasodilator : flolan, bosentan, CCB, NO - Transpantasi aman bila mPAP < 40
Dikutip dari: (Hepatopulmonary Syndrome vs Portopulmonary hypertension. Available at: http://medicine.ucsf.edu/housestaff/chiefe_cover_sheet/hps_pptn.pdf)
Hipertensi portopulmonal
berhubungan  dengan  hipoksemia  ringan akan tetapi jarang dengan hipoksemia berat dan  sering  tertukar  dengan  HPS. 14 Pada hipertensi  portopulmonal,  obstruksi  aliran ke  dasar  arteri  pulmonal  disebabkan  oleh vasokonstriksi, proliferasi endotel dan otot polos,  trombosis  in  situ,  dan  arteriopati pleksogenik. Peningkatan resistensi pembuluh  darah  paru  untuk  mengalir menyebabkan  gagal  jantung  kanan  dan berakibat  kematian.  Diagnosis  dibuat dengan  cara  kateterisasi  jantung  kanan yang disesuaikan dengan kriteria hemodinamik paru. 2

## Staging
Tingkat beratnya HPS dapat menentukan survival dan  menentukan waktu  dan  risiko  untuk  dilakukannya transplantasi  hepar.  Klasifikasi  tingkat berat  HPS  didasarkan  pada  abnormalitas oksigenisasi  yang  dibagi  dalam  4  stadium. Semakin  berat  HPS  maka  berat  gejala klinisnya  terutama  berefek  pada  kualitas hidup  dan  kebutuhan  untuk  terapi  spesifik seperti long-term  oxigen  therapy atau embolotherapy . 2
Tabel 2 Tingkat berat HPS
Stage PA-aO 2 oxigen gradient Partial pressure  of oxygent Mild ≥ 15mmHg ≥ 80 Moderate ≥ 15mmHg <80 - ≥ 60 Severe ≥ 15mmHg <56 - ≥ 50 Very Severe ≥ 15mmHg < 50

## Pengelolaan
Hipoksemia  pada  pasien  dengan
sindrom hepatopulmonal memberikan respon pada pemberian suplemental oksigen 2-4 liter/menit melalui nasal kanul. Kebutuhan oksigen akan meningkat sehingga suplementasi
oksigen
transtrakheal. Pemberian suplemental
oksigen  dapat  digunakan  dan  terbukti berhasil pada beberapa pasien.
Intervensi  obat  pada  sindrom  ini didasarkan  pada  asumsi  adanya  substansi vasodilator  pulmonal  yang  berlebihan (baik secara kuantitatif maupun fungsional)  akibat  terjadinya  disfungsi hepar.    Substansi  yang  dikaitkan  dengan
vasodilatasi  pulmonal  ini  antara  lain; peptida vasoaktif intestin, glukagon, ferritin,  estrogen,  substansi  P,  dan  oksida nitrat.
Almitrine bismesilat dapat meningkatkan  vasokonstriksi  pulmonal hipoksis    pada  pasien  dengan  PPOK  dan pada  penelitian  binatang  dengan  dosis  50- 100  mg  peroral  2  kali  sehari  selama  3-5 minggu.
Prostaglandin F2α
secara intravena  selama  lebih  dari  30  menit diikuti  dengan  pemberian  indomethasin oral  75  mg/hari  selama  6  hari  berhasil memperbaiki hipoksia pada penderita yang mengalami vasodilatasi pulmonal.
Prostaglandin F2α  bertindak  sebagai
vasokonstriktor  pada pulmonary  vascular
bed dan  indomethasin    mensupresi pengeluaran ekskresi metabolit prostaglandin dari urine. Terdapat peningkatan  perbaikan  oksigenasi  minimal sebesar  44  sampai  50  mmHg  dan pengurangan gradien alveolar-arterial gradien (dari 81 sampai 76mmHg). 1,2,3
Menurut  data  terbaru  penelitian, transplantasi  hepar  terbukti    menunjukkan banyak  perbaikan  oksigenasi  pulmonal. Kegagalan  transplantasi  hepar dalam meningkatkan  oksigenasi  berhubungan dengan  keberhasilan  transplantasi  hepar terhadap  adanya hepatic  rejection setelah transplantasi. 1,2,3,17,18 .  Saat  ini  dengan adanya peningkatan perawatan post
operatif  yang  semakin  baik  setelah transplantasi  hepar,  HPS  merupakan  salah satu indikasi  untuk dilakukan transplantasi setelah melihat berbagai keberhasilan yang ada pada pasien-pasien dengan HPS.
Salah satu referensi mengungkapkan bahwa pemberian
Norfoxacin  dapat  memperbaiki  HPS. Produksi NO yang terinduksi oleh mediator  lain  (iNOS)  oleh  makrofag  intra vaskular pulmonalbakteri usus pada sirkulasi  pulmonal.  Norfloxasin  dapat menurunkan  tingkat  beratnya  HPS  dengan menurunkan  iNos  melalui  mekanisme diatas. 19,20

## Prognosis.
Mortality  rate HPS  adalah  sekitar 41%  setelah follow  up rerata  2,5  tahun.
Penelitian prospektif pada HPS menunjukkan  bahwa  HPS  merupakan prediktor independen untuk prognosis yang buruk  untuk survival dan  mortalitas  yang berhubungan  dengan  tingkat  beratnya HPS. 6

## KESIMPULAN
HPS merupakan salah satu komplikasi dari penyakit hepar lanjut yang bersifat  kronis.  HPS  merupakan  salah  satu indikasi  dilakukannya  transplantasi  hepar pada pasien-pasien dengan sirosis. Vasodilatasi  intrapulmonal  serta  gangguan perfusi  paru  merupakan  penyebab  utama terjadinya  gangguan  oksigen  pada  HPS.
Natural  history, insidensi  dan  prevalensi dari  HPS  terutama  pada  pasien  dengan penyakit hepar yang lanjut masih kontroversial. Berdasarkan hasil kesimpulan,  semua  aspek  yang  terkait  di dalamnya  masih  memerlukan  penelitian yang  bersifat  besar  dan  multisenter termasuk  pengaruh  dari  pemberian  terapi oksigen dalam jangka waktu lama.
Peranan  beberapa  mediator  seperti NO  dan endothelin ,  membuka  peluang untuk dilakukan uji klinik untuk menghasilkan  pendekatan  terapi  baru  pada HPS.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Dalam  penulisan  telaah  pustaka  ini tidak  terdapat  konflik  kepentingan  dengan pihak manapun

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada  Dr.  Prayudi  SpPD-KP  yang  telah membantu penyusunan naskah tulisan ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Soulaidopoulos S, Goulis I, Cholongitas E. Pulmonary
manifestation of chronic liver
disease:  a  comprehensive  review.
Annlas of Gastroenterology
(2020):33,237-247
2. Roisin  RR,  Krowska  MJ,  Herve  Ph,
Fallon  MB.  ERS  Task  Force  :
Pulmonary-Hepatic
vascular
Disorder  (PHD). Eur  Respir  J 2004; 861-880.
3. Krowska MJ, Cortesse DA. Hepatopulmonary syndrome. Current concepts in diagnostic and theurapeutic  considerations. Chest 1994 ; 105: 1528-37.
4. Hira  HS,  Kumar  J,  Tyagi  SK,  Jain SK.  A  study  of  hepatopulmonary Syndrome among patients of cirrhosis of liver and portal hypertention. Indian  J  Chest  Dis Allied Sci 2003 ; 45: 165-171.
5. Dinh-Xuan AT, Naeije. The hepatopulmonary syndrome: NO way out? Eur Repir J, 2004: 23: 661- 662.
6. Wan  YW,  Lin  HC.  Recent  Advance in  Hepatopulmonary  Syndrome. J Chin  Med  Assoc, Nov  2005;  68(11): 500-505.
7. Mulliga DC, Gish R, Krowka. MELD exeption for candidates with Hepatopulmonary Syndrome. Available at; http: www.medicine.ucsf.edu/housestaff/c hiefs_cover_sheets/hepatopulmonary .pdf.
8. Sherlock S. Dooley James. Hepatocellular  Failure .  In  Disease of  the  liver  and  Biliary  System.  10 th eds.    London.  Black  well  Scientific .1997; p 73-77.
9. Schaiano  TD,  Bodenheimer  HC.
Complications of chronic liver disease.  In: Current  Diagnosis  &
treatment in Gastroenterology . Friedman SL, McQuaid KR,
Grendell  JH,  eds.    2 nd eds.    New York. Mc Graw Hill. 2003 : p 661. 10. Meyer  CA,  White  CS,  Sherman  KE. Disease  of  the  Hepatopulmonary axis. Radiographics  2000 ;  20:687-
698.
11. Lange  PA  &  Stoller  JK.  The
Hepatopulmonary Syndrome.
Annals  of  Int.  Med .,  1995;  April;
122: 525-529.
12. Soulaidopous  S,  Cholongitas  E,
Gianakoulas G, Vlachou M, Goulis I. Review  article  :  Update  current  and emergent  data  on  hepatopulmonary syndrome.  Wold  j  Gastroenterol 2018 March 28; 24(12) : 1285-1298 13. Deibert  P,  Allgaier  HP,  Loesch  S,
Muller  C,  Olschewski  M,  Hamm  H, etal.  Hepatopulmonary  Syndrome  in patients  with  chronic  liver  disease  : role  of  pulse  oxymetry. BMC gastroenterology 2006,6:15.
14. Hepatopulmonary
Syndrome vs Portopulmunary hypertension. Available at : http://medicine.ucsf.edu/housestaff/c hiefe_cover_sheet/hps_pptn.pdf 15. Krowka MJ. Hepatopulmonary
syndrome  versus  portopulmonary
hypertension: distinctions and dilemmas. Hepatology,
1997;25:1282-4. 16. Krowka  MJ,  Dickson  R,  Cortese.
Hepatopulmonary syndrome. Clinical  Observations  and  lack  of theurapeutic response to
Somatostatin  analoque. Chest, 1993:
104:515-512.
17. StollerJK,  Lange  PA,  Westveer  MK, Carey  WD,  Vogt  D  and  Henderson M.  Prevalence  and  reversibility  of the  hepatopulmonary  syndrome  after liver  transplantation. West  J  Med 1995; 163: 133-138.
18. Machigan VI, Fallon.MB. Hepatopulmonary  Syndrome.  Semin Respir Crit Care Med 2012:23:11-16
19. Rabiller A, Nunes H, Lebrec D, Tazi K,  Wartski  M,  Dulmet  E,  et  al. Prevention of Gram-Negative
Translocation  Reduces  the  severity of  Hepatopulmonary  Syndrome. Am J  Respir  Crit  Med. Vol  166.pp  514- 517.
20. Al  Harbi  A,  Abdulla  K,  Al Abdulkareem  A.  Alghamdi,  Al- Jahdali,  H.  Prevalence,  Severity  and
Prognostic Effect of Hepatopumonary  Syndrome  in  Liver Transplant  Candidates.  Annals  of Transplantation, 2016; 21: 180-184