## EFEKTIVITAS DAN KEAMANAN TERAPI NATRIUM DIKLOFENAK DAN PIROKSIKAM PADA PASIEN OSTEOARTHRITIS DI PUSKESMAS KOTA SURABAYA
Submitted : 01 September 2020 Edited : 22 Desember 2020 Accepted : 29 Desember 2020
Selly Septi Fandinata 1 , Anita Purnamayanti 2 , Primanitha Ria Utami 3
1 Akademi Farmasi Surabaya
2 Program Studi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya
3 Program Studi Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Muhammadiyah Lamongan Email : sellyfandinata@akfarsurabaya.ac.id

## ABSTRACT
Osteoarthritis (OA) is a disorder affecting the diarthrodial joints that support the skeletal system  and  the  axial  causing  joint  symptoms.  The  effectiveness  of  NSAID  pain  therapy  in osteoarthritis often results in inadequate response and prolonged use can cause unexpected side effects. The therapy offered is diclofenac sodium and piroxicam. This research used the design of Quasy Experimental Design type Non Equivalent Control Group Design. The research was conducted  at  Puskesmas  Tenggilis  Surabaya.  The  outcomes  measured  as    the  intensity  of  pre and post treatment pain, Drug Side Effects on pre and post-treatment kidney function, and side effects on pre and post-treatment blood pressure. The study sampled 42 patients consisting of 20 patients (piroxicam group) and 22 patients (sodium diclofenac group). There was a significant difference  with the  intensity  of  the  pain scale in  both  post  groups  (p=  0.001).  There  were  no significant  differences  in  average  creatinine  and  BUN  in  the  post  treatment  of  pyroclacycam group  and  post  treatment  group  sodium  diclofenac  (p  =  0.772)  and  (p  =  0.801).    This  study shows  that  the  piroxicam  group  is  more  effective  in  reducing  the  pain  scale  than  sodium diclofenac and both groups have not been shown to be safety in renal function (Creatinine and BUN)
Keywords : Osteoarthritis,  Diclofenac  Sodium,  Piroxicam,  Efficacy  of  anti-pain,  side  effect NSAID drug on kidney, side effect NSAID drug on blood pressure

## PENDAHULUAN
Osteoartritis  (OA)  adalah  gangguan yang  mempengaruhi  sendi diarthrodial  yang mendukung  sistem  rangka  dan axial (1) . Menurut World Health Organization
(WHO)  tahun  2017,  OA  secara  global mempengaruhi  303  juta  orang.  Ini  dapat mempengaruhi  sendi  apa  pun,  tetapi  lebih disukai mempengaruhi lutut, tangan, pinggul dan  tulang  belakang.  OA  memiliki  dampak yang  cukup  besar  pada  pasien  individu, mengakibatkan  rasa  sakit  dan  cacat,  dan pada  masyarakat.  Juga  beban  ekonomi  OA
pada  pasien  dan  masyarakat  cukup  besar. Pada tahun 2016 beban penyakit besar telah menyebabkan Osteoarthritis Research Society International (OARSI), menggambarkan Osteoarthritis sebagai Penyakit  Serius (2) . Berdasarkan  penelitian yang  dilakukan  di  RSUD  Dr.  Soetomo Surabaya  pada  tahun  2018,  insiden  OA mencapai  70  pasien  dengan  prevalensi perempuan  67,1%  dan  laki-laki  32,9%  8. Sedangkan  data  2018  di  salah  satu Puskesmas  di  Surabaya  tercatat  82  pasien mengalami OA pada tiga bulan terakhir.
Faktor  penyebab  terjadinya  OA  yaitu karena  faktor  usia  (penuaan),  beban  sendi yang  tidak  normal  atau  berlebihan,  dan faktor  genetic (3) .  Faktor  penuaan  usia merupakan penyebab terjadinya OA maupun osteoporosis  (OP),  hal    ini  disebabkan  oleh adanya  degenerasi  tulang  rawan  sendi. Gejala  umum  OA  adalah  nyeri    pada  sendi. Pada usia 65 tahun ke atas,  nyeri  yang tidak diatasi  dapat  menyebabkan  menurunnya status  kesehatan  dan    penurunan  fungsi kognisi serta mobilitas pasien (4) . Menurut American College of Rheumatology (ACR)  pada  tahun  2015, rekomendasi  manajemen  terapi  OA  ( Hip OA, Knee OA  dan Hand OA),  terapi  non farmakologi  antara  lain,  menurunkan  berat badan dan akupuntur. Terapi farmakologinya salah satunya adalah NSAID oral (Non  steroid  Anti-inflamatory drug) (5). Natrium diklofenak dan
piroksikam  sering    digunakan    pada  OA karena    dapat  berakumulasi  dengan  baik pada  cairan  sinovial  karena  memiliki  durasi efek  terapetik  di  cairan  sinovial  lebih  lama daripada waktu paruh di plasma (6) .  Natrium diklofenak  ini  lebih  banyak  menghambat enzim  COX-2  dengan  potensi  analgesik yang sama dengan  meloxicam (7) .
Selain,  NSAID  memiliki  efektivitas outcome nyeri  pada  terapi,  penilaian terhadap  efek  samping  obat  (ESO)  menjadi poin  penting  yang  perlu  diperhatikan  pada terapi  OA.  Penggunaan    NSAID  dalam jangka    waktu  lama    dapat    menyebabkan gagal    ginjal,    hipertensi    dan    kegagalan jantung (8,9) .
Puskesmas merupakan fasilitas pelayanan kesehatan tingkat pertama sehingga  merupakan  ujung  tombak  dalam program  poromotif  dan  preventif  dalam menunjang  keberhasilan  pengobatan  terapi pasien.  Dari  permasalahan  di  atas  maka, perlu  dilakukan  penelitian  lebih  lanjut perbandingan  antara  penggunaan  natrium diklofenak dan piroksikan dari sisi
efektivitas intensitas nyeri dan keamanannya terhadap fungsi ginjal. Puskesmas
merupakan  fasilitas  pelayanan  kesehatan dasar  sehingga  perlu  dilakukan  penelitian terkait  efektifitas  dan  keamanan  terapi analgesic  pada  pasien  OA.  Sehingga  tujuan penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui efektivitas (antinyeri)  dan keamanan (fungsi ginjal)  terapi      natrium  diklofenak  dan piroksikam pada pasien OA.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini menggunakan rancangan Quasy Experimental Design jenis Non  Equivalent  Control  Group  Design dengan  mengambil  data Outcome nyeri (skala  intensitas  nyeri)  dan  kamanan  terapi NSAID  (fungsi  ginjal)  secara prospektif . Penelitian dilakukan di salah satu puskesmas di  wilayah  Kota  Surabaya  pada  periode November 2019 – Januari 2020.
Variabel penelitian ini adalah variabel bebas (jenis terapi NSAID natrium diklofenak  dan  piroksikam)  dan  variable tergantung  (efektivitas  terapi  pasien  berupa intensitas  skala  nyeri  dan  keamanan  efek samping  obat  terhadap  fungsi  ginjal/  BUN, kreatinin).
Penentuan kelompok :
1. Kelompok I :
NSAID  natrium  diklofenak  2x50  mg selama 1 bulan
2. Kelompol II :
NSAID  piroksikam  2x20  mg  selama  1 bulan

## Kriteria sampel penelitian

## Kriteria Inklusi
1. Pasien yang terdiagnosis OA oleh dokter umum  di  Puskesmas  Tenggilis  atau pasien rujuk balik yang terdiagnosis OA oleh  dokter  di  rumah  sakit  sebelumnya dengan atau tanpa penyakit lain.
2. Pasien  berusia  40  tahun  sampai  70 tahun.
3. Pasien  dengan  keluhan  nyeri  ringan sampai berat diukur dengan Wong Baker FACES Pain Rating Scale.
4. Pasien dengan Body mass index (BMI) ≤ 35  kg/m 2 .  Pasien  tersebut  mendapatkan terapi  NSAID  (natrium  diklofenak  atau piroksikam)
5. Pasien setuju untuk mengikuti penelitian
dengan menandatangani informed consent form .

## Kriteria Eksklusi
1. Pasien dengan malignancy (keganasan).
2. Pasien dengan nyeri sendi selain OA.
3. Pasien  yang  hamil  atau  menggunakan kontrasepsi hormonal.
4. Pasien dengan gangguan psikiatri
5. Pasien  dengan  AKI  ( Acute  Kidney
Injury )
6. Pasien  dengan  riwayat  alergi  obat  yang digunakan dalam penelitian.
7. Pasien  dengan  hambatan  komunikasi seperti  tidak  mampu  membaca,  tuna rungu, dan tuna wicara.
Kriteria Drop Out Pasien yang pindah wilayah
Puskesmas  tersebut  atau  pasien  yang mengundurkan diri dari penelitian atau tidak datang  kembali  ke  Puskesmas  sebelum seluruh prosedur penelitian selesai.
Data pengukuran berdasarkan intensitas  nyeri  diukur  dengan  kombinasi tools Wong  Backer  FACES  Pain  Rating Scale dan Numeric  Rating  Scale (10) .  Dalam Wong  Backer  FACES  Pain  Rating  Scale , pasien  diminta  untuk  memilih  gambar  face mana  yang  sesuai  untuk  menggambarkan skala  intensitas  nyeri  mereka,  nomor  antara 0  (tidak  ada  rasa  nyeri)  sampai  10  (rasa nyeri terburuk) yang paling sesuai. Kemudian  dalam Numeric  Rating  Scale dapat  digolongkan  intensitas  nyeri termasuk dalam  nyeri  ringan  (skala  1-3),  moderat  (4- 7),  dan  berat  (8-10) (13) .  Intensitas  nyeri diukur Pre dan Post .  Dan  keamanan  dilihat
dari  Observasi  pemantauan  ESO  dilakukan dengan  pengukuran  kadar  BUN,  Kreatinin dilakukan follow up pada Pre dan Post.
Analisis  statistik  pada  penelitian  ini menggunakan  Apabila  data  terdistribusi normal  digunakan  uji paired  t-test .  Apabila data tidak terdistribusi normal, digunakan uji mann whitney test.
Penelitian  ini  telah  mendapatkan mendapatkan  sertifikat  Laik  Etik  dari Komisi  Etik  Penelitian  Fakultas  Kesehatan Masyarakat  Universitas  Airlangga  No:279- KEPK pada tanggal 10 Oktober 2019.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Karakteristik Sampel Penelitian
Sampel penelitian sebanyak 42 pasien yang  terdiri  dari  20  pasien  (kelompok piroksikam)  dan  22  pasien  (kelompok natrium  diklofenak).  Data  karakteristika sampel penelitian tersaji pada tabel 1.

## Tabel 1 . Karakteristik Data Pasien
Karakteristika pasien Kelompok Piroksikam (N=20) Kelompok Na Dilofenak (N=22) Jenis kelamin Perempuan 16 (80%) 19 (86.5%) Laki-laki 4 (20%) 3 (13.6%) Usia (Tahun) 26-35 tahun 3 (15%) 2 (9.1%) 36-45 tahun 3 (15%) 8 (36.4%) 45-55 tahun 7 (35%) 9 (40.9%) 56-65 tahun 6 (30%) 3 (13.6%) >65 tahun 1 (5%)
0 (0%) Masa Tubuh
Underweigh t 0 (0%) 1 (4.5%) Normal 7 (35%) 13 (59.1%) Overweight 1 (5%) 1 (4.5%) Pre Obese 11 (55%) 6 (27.3%) Obese 1 1 (5%) 1 (4.5%)
Berdasarkan data karakteristik sampel penelitian,  jenis  kelamin  pasien  pada penelitian  ini,  antara  kelompok  piroksikam dengan kelompok natrium diklofenak
didominasi oleh pasien perempuan.
Berdasarkan teori yang ada bahwa perempuan  premenopause  lebih  cenderung menderita    arthritis    inflamatorik.    Ini dikarenakan OA disebabkan karena hormone estrogen. Hormon Estrogen
memiliki  peran  protektif,  yaitu  menjaga homeostasis  jaringan  artikular  (sendi) (14) .
Estrogen memberi  sinyal dengan  berikatan pada  estrogen receptors .  Terdapat    2    tipe estrogen  receptors,  yaitu estrogen receptor α    (ERα)  dan  estrogen receptor β  (ERβ). Estrogen receptors α  dan  β  juga
diekspresikan di kondrosit, yang mengindikasikan  bahwa  kartilago  responsif terhadap estrogen. Studi in vitro menunjukkan bahwa estrogen mempengaruhi sintesis
proteoglikan.
Proteoglikan berfungsi untuk menjaga kekuatan  tulang  rawan (15) .  Estrogen  juga mempengaruhi  ekspresi  MMP-1  (matrix metalloproteinases), yaitu dapat menurunkan sekresinya. MMP-1  diketahui  merupakan salah  satu  enzim  yang    menginduksi kerusakan    kartilago. Stres    oksidatif    pada kondrosit  yang  diinduksi    oleh reactive oxygen    species juga    dapat    dihambat dengan    adanya  estrogen. Adanya  stres
oksidatif dapat berkontribusi terhadap kejadian OA (1) .
Berdasarkan karakteritik dari segi umur Mayoritas  paling  mendominasi  pada  pasien Osteoartritis adalah rentang usia lansia awal (45-55  tahun).  Peningkatan    prevalensi   dan kejadian    OA    dengan  meningkatnya  usia merupakan konsekuensi dari pajanan kumulatif  terhadap  berbagai  faktor  risiko dan  perubahan  biologis  akibat  penuaan yang  dapat membuat  sendi  kurang  mampu mengatasi  penipisan    tulang    rawan, melemahnya  kekuatan  otot, dan  kerusakan oksidatif (15) .  Kemampuan    dari    kondrosit yang    berkurang    untuk    mempertahankan dan  memperbaiki   artikular    kartilago    telah berkorelasi    dengan    resultan    degradasi kartilago.    Perubahan    yang    berkaitan dengan    usia    ini    dalam    fungsi    kondrosit berhubungan    dengan    penurunan    respon terhadap    rangsangan    anabolik    seperti Insulin like growth factor -1 (IGF-1). Hal ini menyebabkan sinyal biokimia untuk memacu  produksi  proteoglikan  dan  kolagen yang  menjaga  kekuatan  tulang  rawan menurun dan hasil dalam
ketidakseimbangan  antara  kerusakan  dan perbaikan (16) .
Karakteristika  pasien  dilihat  dari  segi masa  tubuh  antara  kedua  kelompok  masih dalam  rentang  masa  tubuh  normal.  Faktor BMI  perlu  diperhatikan  dalam  penelitian karena berpengaruh pada outcome intensitas nyeri  pasien.  Pasien  dengan  BMI  tinggi memiliki  risiko  kejadian  OA  yang  lebih besar    dibandingkan    BMI    yang    lebih rendah (15) .  Berdasarkan  literatur,  Obesitas merupakan  penyebab  yang  mengawali  OA, bukan sebaliknya bahwa obesitas disebabkan  immobilitas  akibat  rasa  sakit karena  OA.  Pembebanan lutut dan panggul dapat  menyebabkan  kerusakan  kartilago, kegagalan ligamen dan dukungan  struktural lain (17) .

## Efektivitas Pada Intensitas Skala Nyeri
Efektivitas obat  piroksikam dan Natrium  Diklofenak  dilihat  dari  intensitas skala  nyeri  pre  dan  post  selama  1  bulan dapat dilihat pada tabel 2.
Table 2. Perbedaan Rata-Rata Post Treatment Kelompok  Piroksikam Dengan Post Treatment Kelompok Natrium Diklofenak Terhadap Efektivitas Intensitas Skala Nyeri Skala Nyeri Mean Mann Whitney Test. P value Post treatment Kelompok Piroksikam 15.2 8 95.500 0.001 Post treatment Kelompok Natrium Diklofenak 27.1 6
Berdasarkan  hasil  pengujian  yang tertera  pada  tabel  di  atas  dapat  diketahui bahwa  statistik  uji mann  whitney  test yang dihasilkan sebesar 95.500 dengan
probabilitas sebesar 0.001. Dengan demikian dapat  dinyatakan  bahwa  terdapat  perbedaan yang  signifikan  rata-rata  intensitas  skala nyeri  pada post  treatment kelompok piroksikam dengan post treatment kelompok natrium  diklofenak.  Maka  dapat  diketahui juga  bahwa  intensitas  skala  nyeri  pada post treatment kelompok  natrium  diklofenak lebih tinggi dibandingkan pada post treatment kelompok  piroksikam.  Sehingga dapat  di  simpulkan  kelompok  piroksikam dalam penurunan skala nyeri lebih baik dari pada  kelompok  natrium  diklofenak.  Hal  ini di  karenakan  Piroxicam  adalah  agen antiinflamasi  yang  memiliki  efek  analgesik dan antipiretik yang bekerja dengan menghambat enzim cyclooxygenase sehingga penghambatan sintesis prostaglandin (18) .
Keamanan  Fungsi  Ginjal  (BUN  dan Kreatinin)
Keamanan  dari  efek  samping  obat piroksikam  dan  natrium  diklofenak  ini dilihat dari fungsi ginjal dengan pengukuran BUN ( Blood Ureum Nitrogen ) dan Kreatinin pre post selama 1 bulan
Tabel 3. Perbedaan Rata-Rata Post
Treatment Kelompok  Piroksikam
Dengan Post Treatment Kelompok Natrium Diklofenak Terhadap Keamanan  Fungsi  Ginjal  (BUN dan Kreatinin) Kreatinin Mean Mann Whitney Test P value Post treatment Kelompok Piroksikam 20.93 (Kreatini n) 21.00 (BUN) 208.500 (Kreatinin ) 210.000 (BUN) 0.772 (Kreati nin) 0.801 (BUN) Post treatment Kelompok Natrium Diklofenak 22.02 (Kreatini n) 21.95
(BUN)
Berdasarkan  hasil  pengujian  yang tertera  pada  tabel  3  diketahui  bahwa  uji statistika mann whitney test yang dihasilkan sebesar 208.500 dengan probabilitas sebesar
0.772 pada keamanan fungsi ginjal
(Kreatinin).  Dan  dihasilkan  sebesar  210.000 dengan  probablitias  sebesar  0.801  pada keamanan  fungsi  gunjal  (BUN).  Dengan demikian  dapat  dinyatakan  bahwa  tidak terdapat  perbedaan  yang  signifikan  rata-rata kreatinin  pada post  treatment kelompok piroksikam  dan post  treatment kelompok natrium  diklofenak  pada  keamanan  fungsi ginjal  (BUN  dan  Kreatinin).  Hal  ini  di karenakan  lama  penggunaan  analgesik  yang hanya  1  bulan.  Secara  klinik  lama penggunaan analgetik
>10 tahun
memberikan  peluang  1,4  kali  lebih  besar mengalami  gagal  ginjal  kronik.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  lama  penggunaan analgetik  >10  tahun  meningkatkan  risiko terjadinya gagal ginjal kronik (19,20) .

## SIMPULAN
1. Piroksikam lebih baik dalam menurunkan  intensitas  skala  nyeri  pada kelompok natrium diklofenak.
2. Piroksikam  dan  Natrium  Diklofenak belum  terbukti  aman  pada  fungsi  ginjal (BUN dan Kreatinin)

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih sebesar-besarnya kepada Direktur Akademi Farmasi Surabaya dan  Dinas  Kesehatan  Kota  Surabaya  yang telah memberikan ijin dalam proses pengambilan data penelitian

## DAFTAR PUSTAKA
1. Hunter DJ, Bierma-Zeinstra S. Osteoarthritis. The Lancet. 2019.
2. WHO.  Facts  and  figures  on  childhood obesity. Comm End Child Obes. 2019;
3. NIH  Consensus  Development  Panel  on
Osteoporosis  Prevention,  Diagnosis and T. Osteoporosis Prevention,
Diagnosis,  and  Therapy.  JAMA  J  Am
Med  Assoc.  2001  Feb  14;285(6):785–
95.
4. Palazzo  C,  Nguyen  C,  Lefevre-Colau MM,  Rannou  F,  Poiraudeau  S.  Risk factors  and  burden  of  osteoarthritis. Annals  of  Physical  and  Rehabilitation
Medicine. 2016. 5. Singh  JA,  Saag  KG,  Bridges  SL,  Akl EA,  Bannuru  RR,  Sullivan  MC,  et  al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment  of  Rheumatoid  Arthritis. Arthritis  Care  Res  (Hoboken).  2016 Jan;68(1):1–25. 6. Rannou F, Pelletier JP, Martel-Pelletier
J.  Efficacy  and  safety  of  topical
NSAIDs in the management of osteoarthritis:  Evidence  from  real-life setting  trials  and  surveys.  Semin Arthritis Rheum. 2016;
7. Gallelli  L,  Galasso  O,  Falcone  D, Southworth  S,  Greco  M,  Ventura  V,  et al.  The  effects  of  nonsteroidal  anti- inflammatory drugs on clinical outcomes,  synovial  fluid  cytokine concentration  and  signal  transduction pathways  in  knee  osteoarthritis.  A randomized  open  label  trial.  Osteoarthr Cartil. 2013 Sep;21(9):1400–8.
8. Laine  L,  White  WB,  Rostom  A,
Hochberg M. COX-2 Selective Inhibitors in the Treatment of
Osteoarthritis.  Semin  Arthritis  Rheum. 2008;
9. Fandinata  SS,  Darmawan  R.  Pengaruh Kepatuhan  Minum  Obat  Oral  Anti Diabetik  Terhadap  Kadar  Gula  Darah Pada Pasien Diabetes Mellitus Tipe II. J Bid ilmu Kesehat. 2020;10(1):23–31.
10. Hawker  GA,  Mian  S,  Kendzerska  T, French  M.  Measures  of  adult  pain:
Visual  Analog  Scale  for  Pain  (VAS Pain),  Numeric  Rating  Scale  for  Pain (NRS Pain), McGill Pain Questionnaire (MPQ), Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ), Chronic Pain Grade  Scale  (CPGS),  Short  Form-36 Bodily  Pain  Scale  (SF.  Arthritis  Care Res (Hoboken). 2011
Nov;63(S11):S240–52.
11. Haefeli M, Elfering A. Pain assessment.
Eur Spine J. 2006 Jan 1;15(S1):S17–24.
12. Mary  Lynn  BRC.  A  Pharmacist  ’  s Guide  to  the  Clinical  Assessment  and Management  of  Pain.  Am  Pharm
Assoc. 2004;1–44. 13. American  Society  of  Anesthesiologists Task Force on Acute Pain Management.  Practice  Guidelines  for Acute  Pain  Management  in  the. Anesthesiology. 2012;
14. Oparil  S,  Acelajado  MC,  Bakris  GL, Berlowitz  DR,  Cífková  R,  Dominiczak AF,  et  al.  Hypertension.  Nat  Rev  Dis Prim. 2018 Jun 7;4(1):18014.
15. Blagojevic  M,  Jinks  C,  Jeffery  A, Jordan  KP.  Risk  factors  for  onset  of osteoarthritis  of  the  knee  in  older adults:  a  systematic  review  and  meta- analysis. Osteoarthr Cartil. 2010;
16. Bijlsma  JWJ,  Berenbaum  F,  Lafeber FPJG.  Osteoarthritis:  An  update  with relevance  for  clinical  practice.  The
Lancet. 2011. 17. King LK, March L, Anandacoomarasamy  A.  Obesity  & osteoarthritis. Indian Journal of Medical Research. 2013. 18. Cho  H,  Walker  A,  Williams  J,  Hasty KA.  Study  of  Osteoarthritis  Treatment with Anti-Inflammatory Drugs: Cyclooxygenase-2 Inhibitor and Steroids. Biomed Res Int. 2015;2015:1–10. 19. Hörl WH. Nonsteroidal Anti- Inflammatory  Drugs  and  the  Kidney. Pharmaceuticals. 2010 Jul 21;3(7):2291–321. 20. Fandinata SS. Perubahan Kadar Protein dalam  Urin  terhadap  Penggunaan  Obat Antihipertensi  (Valsartan)  pada  Pasien Nefropati  Change  of  Urinary  Protein Levels  due  to  Antihypertention  ( Valsartan  )  Usage  in  Nephrophaty Patients. J Pharm Sci. 2019;4(1):1–6.