## Urania

## Jurnal Ilmiah Daur Bahan Bakar Nuklir
Beranda jurnal: http://jurnal.batan.go.id/index.php/urania/

## PEMBUATAN SENYAWA BERTANDA 131 I-MIBG DENGAN PENINGKATAN DOSIS TERAPI
Maskur 1 , Chairuman 1 , Yono Sugiharto 1 , Khoirunnisa Fauziah Asyikin 1 , Triningsih 1 , Sulaiman 1
1 Pusat Teknologi Radioisotop dan Radiofarmaka – BATAN Kawasan Puspiptek Gd. 11, Tangerang Selatan, Banten 15314 e-mail: maskur@batan.go.id
(Naskah diterima: 08 –01–2021, Naskah direvisi: 12–02–2021, Naskah disetujui: 26–02–2021)

## ABSTRAK
PEMBUATAN  SENYAWA  BERTANDA 131 I-MIBG  DENGAN  PENINGKATAN  DOSIS  TERAPI. Senyawa  bertanda 131 I-MIBG  telah  berhasil  diproduksi  di  Indonesia.  Namun,  konsentrasi radioaktivitas  dan  dosis  radioaktivitas  per  botol  masih  kecil  jika  dibandingkan  dengan  produk komersial dari luar negeri yang beredar di pasaran. Saat ini, dosis radioaktivitas = 25 mCi/vial dan konsentrasi  =5  mCi/mL.  Permasalahan  yang  dihadapi  jika  konsentrasi  radioaktivitas  dan  dosis radioaktivitas per vial ditingkatkan maka produk menjadi tidak stabil dan terurai karena  dampak radiolisis.  Produk  komersial  global  umumnya  dosis  radioaktivitas  =100  mCi/vial  dan  konsentrasi 10 mCi/mL. Pada penelitian ini telah dilakukan upaya peningkatan (scale up) konsentrasi dan dosis radioaktivitas per vial. Metode yang digunakan yaitu dengan meningkatkan jumlah benzyl alkohol dari 9 µL/mL menjadi 10 µL/mL larutan 131 I-MIBG. Selain itu, penambahan buffer phosphat yang semula  penambahannya  dilakukan  sebelum  proses  pemurnian  dirubah  menjadi  setelah  proses pemurnian.  Hasil  penandaan  diperoleh 131 I-MIBG  sebanyak  153 –  254  mCi  dengan  randemen proses antara 33,60  - 51,94 %. Konsentrasi radioaktivitas cukup besar, yaitu antara 9,80 hingga 25,40  mCi/mL  dengan  dosis  radioaktivitas  100  hingga  222  mCi/vial.  Untuk  menyesuaikan kebutuhan  pasar  maka 131 I-MIBG  produk  BATAN  dikemas  dalam  100  mCi/vial  dan  konsentrasi 5-13  mCi/mL.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  pembuatan  senyawa  bertanda 131 I-MIBG  dengan peningkatan dosis terapi telah berhasil dilakukan dengan baik .
Kata kunci : Senyawa bertanda 131 I-MIBG, konsentrasi radioaktivitas, dosis terapi.
Pembuatan Senyawa Bertanda 131 I-MIBG Dengan Peningkatan Dosis Terapi (Maskur, Chairuman, Yono Sugiharto, Khoirunnisa Fauziah Asyikin, Triningsih, Sulaiman)

## ABSTRACT
SYNTHESIS  OF  LABELED  COMPOUND  OF 131 I-MIBG  FOR  INCREASING  THERAPEUTIC DOSES.  Nowdays,  the  labeled  compound    of 131 I-MIBG  has  been  successfully  produced  in Indonesia. However, the concentration of radioactivity and dose of radioactivity per vial is still small when compared to commercial products from abroad available in the market. Currently, the  dose of  radioactivity  achieved  is  25  mCi/vial  with  a  concentration  of  5  mCi/mL.  Problems  arise  if  the radioactivity and dose of radioactivity per bottle are enlarged, where the product becomes unstable and breaks down because of  the effects of radiolysis. The generally global commercial products contain a dose of radioactivity = 100 mCi/vial with a concentration of 10 mCi/mL. By this research efforts  have  been  made  to  increase  the  concentration  and  dose  of  radioactivity  per  bottle.  The method  used  was  by  increasing the amount of  benzyl  alcohol  from  9  μL  / mL  to  10  μL  / mL  of 131 I-MIBG  solution.  Other  than  that,  the  addition  of  phosphate  buffer  which  was  originally added before the purification process was switched to after the purification process. The result of labeling was 131 I-MIBG  153  -  254  mCi  with    process  yield  between  33.60  and  51.94%.  The  radioactivity concentration was quite large, i.e., between 9.80 to 25.40 mCi / mL with radioactivity doses ranging from 100 to 222 mCi/vial. However, to adjust to market needs, the I-MIBG  of Batan product  was then packaged in 100 mCi/vial  with a concentration of 5-13 mCi/mL.This workaround shows that the  synthesis  of  labeled  compound  of 131 I-MIBG  for    scale  up  therapeutic  dose  has  been successfully carried out.
Keywords: Labeled compounds of 131 I-MIBG, radioactivity concentration, therapeutic doses.
Pembuatan Senyawa Bertanda 131 I-MIBG Dengan Peningkatan Dosis Terapi (Maskur, Chairuman, Yono Sugiharto, Khoirunnisa Fauziah Asyikin, Triningsih, Sulaiman)

## PENDAHULUAN
Meta  Iodo  Benzyl  Guanidine  (MIBG) adalah senyawa obat yang memiliki kemiripan struktur dengan norphineprine yang berada di kelenjar adrenal[1]-[5]. Sintesis MIBG pertama kali dilakukan pada tahun 1980 oleh Wieland MD [6]-[10], MIBG yang ditandai  I-123 dan I- 131  dapat  digunakan  untuk  diagnosis  dan terapi kanker neuroendokrin seperti pheochromocytoma, paraganglioma dan neuroblastoma [2],[11]-[16]. MIBG merupakan senyawa yang targeted , yaitu ketika masuk ke
pembuluh darah maka senyawa tersebut akan spesifik menuju organ neuroendokrin [3],[9],[16]-[19].  Senyawa  bertanda 131 I-MIBG digunakan  untuk  diagnosis  neuroblastoma dan sejak tahun 1994 telah disetujui oleh Food
Drug of America (FDA)[16],[19],[20]. Pembuatan senyawa
bertanda 131 I-MIBG  menggunakan  proses  pertukaran isotop antara  I-127 yang ada dalam senyawa MIBG  dengan  radioisotop  I-131  dan  reaksi selengkapnya  ditunjukkan  pada  Gambar  1 berikut ini.
Gambar 1. Reaksi pertukaran isotop penandaan 131 I-MIBG [1].
Pada  Gambar  1  ditunjukkan  reaksi pertukaran  isotop  antara  I-127  non  radioaktif dan  I-131  radioaktif.  Pertukaran  isotop dilakukan  pada  temperatur  160 °C,  Cu(I) berfungsi sebagai katalis radioiodinasi pertukaran  isotop[21].Atom  I-131  merupakan radioisotop pemancar  partikel  beta  dan  sinar gama.  Energi  maksimum  partikel  beta  pada 610  keV  dan  energi  sinar  gammanya  pada 364 keV dengan yield 81 % dengan umur paro 8,04  hari  sehingga  memenuhi  digunakan untuk keperluan diagnosis maupun terapi[22]. Radiofarmaka    meta-Iodobenzil  guanidin bertanda  radioisotop 131 I  atau 131 I-MIBG adalah  radiofarmaka  yang  telah  dikenal  dan digunakan secara rutin di berbagai negara di dunia karena spesifik untuk diagnosa maupun terapi  kanker  neuroblastoma  serta  jenis kanker  neuro  endokrin  lainnya  seperti pheochromocytoma, paraganglioma [2],[16] . Senyawa 131 I-MIBG terapi dapat terurai akibat  radiolisis  sehingga  I-131  yang  terikat MIBG  dapat  terlepas  menjadi  I-131  bebas akibat radiolysis [23]. Peruraian ini mengakibatkan
penurunan
kemurnian radiokimia,  dan  berdasarkan  Farmakope Eropa  8.0  disebutkan  batas  kemurnian radiokimia 131 I-MIBG  untuk  terapi  tidak  boleh kurang  dari  92%  [11].  Oleh  karena  itu,  pada penelitian  ini  perlu  dilakukan  uji  stabilitas untuk  mempelajari  penurunan  radiokimia akibat radiolisis. Upaya peningkatan stabilitas dilakukan  dengan  menambahkan  benzyl alkohol  yang  dapat  menghambat  masuknya
oksigen  dari  udara  yang  bersifat  oksidator agar tidak masuk ke dalam larutan. Berdasarkan brosur produk komersial Medhy Physic U.S.A. formula 131 I-MIBG mengandung 1 % V/V benzyl alkohol[24].
Saat  ini,  formula 131 I-MIBG  produk BATAN mengandung benzyl alkohol sebesar 9  µL/mL  dan  dilakukan  penambahan  buffer phosphate dengan pH 7,2 sebelum pemurnian dan  hasilnya  mempunyai  spesifikasi  dosis radioaktivitas  25  mCi/vial  dan  konsentrasi 5  mCi/mL[23].  Hasil  ini  masih  di  bawah spesifikasi produk impor. Tujuan dari penelitian  ini  adalah  melakukan  peningkatan (scale  up) dosis  radioaktivitas  per  vial  dan konsentrasi  radioaktivitas  agar  spesifikasi produk 131 I-MIBG  dari  BATAN  bisa  bersaing dengan  produk  komersial  luar  negeri,  yang umumnya  mempunyai  dosis  radioaktivitas 100  mCi/vial  dan  konsentrasi  radioaktivitas 10 mCi/mL dengan cara meningkatkan jumlah pengawet benzyl alcohol, asam askorbit serta perubahan  penambahan  buffer  phosphate dilakukan setelah proses pemurnian.

## METODOLOGI a. Preparasi kolom penukar anion
Resin penukar anion AG1X8 diaktivasi menggunakan  50  mL  HCl  0,1  N  kemudian diaduk  dan  selanjutnya  didekantasi  selama 1  jam.  Setelah  itu,  dibilas  dengan  air  hingga pH  menjadi  netral.    Disiapkan  kolom  dari syiring  3 mL  yang  pada  bagian  bawah  diberi glass  wool,  kemudian  ditambahkan  100  mg
Cu(I), asam asetat
Na 131 I,160 °C
Meta Iodo Benzyl Guanidine 131 I-Meta Iodo Benzyl Guanidine
Pembuatan Senyawa Bertanda 131 I-MIBG Dengan Peningkatan Dosis Terapi (Maskur, Chairuman, Yono Sugiharto, Khoirunnisa Fauziah Asyikin, Triningsih, Sulaiman)
resin  yang  telah  diaktivasi.  Kolom  dibilas dengan aquabidest, dan kolom siap dirangkai dalam  sistem  untuk  proses  pemurnian senyawa bertanda 131 I-MIBG
b. Pembuatan senyawa bertanda 131 I-MIBG terapi
Pembuatan
senyawa bertanda dilakukan  dengan  mereaksikan  2  mg  MIBG sulfat  dan  300-900  mCi  Na 131 I  ditambah CuSO 4 .5H 2 O  sebagai  katalis  dan  4  mg Sodium  bisulfit  sebagai  reduktor  dan  pH reaksi diatur 3-4 dengan menambahkan asam asetat  glasial.  Semua  bahan  direfluk  pada temperatur  160  °C  dan  setelah  60  menit, proses pemanasan dihentikan, dan dibiarkan dingin  pada  temperatur  kamar.  Selanjutnya, ditambahkan  aquabidest  dan  dikocok  hingga larut sempurna serta pH diatur menjadi 6 – 7,5 menggunakan larutan NaOH.

## c. Proses pemurnian
Senyawa  bertanda  yang  dihasilkan belum  murni,  masih  mengandung  pengotor I-131  bebas,  dan  untuk  menghilangkan pengotor  maka  perlu  dilakukan  pemurnian. Proses pemurnian dilakukan dengan melewatkan  larutan  senyawa  bertanda  ke dalam kolom penukar anion yang berisi resin Dowex AG1X8 yang telah dipersiapkan. Filtrat yang  lolos  ditampung  sebagai  produk senyawa bertanda yang murni.

## d. Penambahan bahan pengawet
Paska pemurnian, dilakukan penambahan bahan pengawet berupa benzyl alkohol  dan  asam  askorbit.  Penambahan benzyl  alkohol  sebesar  9  dan  10  µL/mL produk, kemudian dianalisis dampak stabilitasnya.  Penambahan  asam  askorbit divariasi  0,  0,1,  dan  1  mg/mL  produk. Selanjutnya dianalisis dampak stabilitasnya.
e. Proses dispensing
Paska pemurnian, produk yang dihasilkan di ukur radioaktivitasnya menggunakan dose  calibrator .  Selanjutnya dilakukan  pengenceran  dengan  aquabides dan  buffer  phosphat  dengan  perbandingan 1:1, jumlah pengencer diatur sedemikian rupa sehingga konsentrasi produk senyawa bertanda 131 I-MIBG berkisar 10 – 25 mCi/mL. Selanjutnya  ditambahkan  benzyl  alkohol  10 µL/mL  larutan  senyawa  bertanda.  Asam askorbit ditambahkan sebesar 0,1  mg/1  mL  larutan  senyawa  bertanda 131 I-MIBG.    Setelah  itu  disaring  dengan  filter 0,22 µm di ruang bersih mini cell, kemudian di dispensing 100  sampai  130  mCi/vial  dan
selanjutnya  ditutup  septa  dan  seal  aluminiun dan dikrimping.

## f. Proses sterilisasi
Proses  sterilisasi  senyawa  bertanda 131 I-MIBG dilakukan dengan memanaskan vial yang  beriasi  larutan  senyawa  bertanda  ke dalam autoclave , temperatur disetting 121 °C dan  dipanaskan  selama  30  menit.  Sebelum dimasukkan ke dalam autoclave, vial tersebut diberi label kertas indikator autoclave. Secara bersamaan  dengan  vial  yang berisi  senyawa bertanda juga dimasukkan indikator biologi ke dalam autoclave .

## g. Uji stabilitas
Uji  stabilitas  dilakukan  pada  senyawa bertanda 131 I-MIBG terapi yang telah didispensing  sekitar  100  mCi/vial  dengan konsentrasi radioaktivitas 10 mCi/mL. Senyawa  bertanda  tersebut  masing  masing disimpan  pada refrigerator (2 –  8  °C),  dan freezer (-15  sampai  -20  °C).  Indikator stabilitas  produk  diamati  dengan  mengukur kemurnian radiokimia secara berkala, produk dinyatakan telah rusak ( expired ) jika kemurnian radiokimianya <92%.

## h. Penentuan kemurnian radiokimia
Uji  kemurnian  radiokimia  senyawa bertanda 131 I-MIBG dilakukan dengan metode kromatografi.  Sebagai  fasa  diam  digunakan kertas  Whatman  nomer  1  dan  fasa  gerak berupa  campuran  larutan  n-Butanol  :  asam asetat  :  air  =  5:2:1.  Setelah  dilakuakan pemisahan  secara  kromatografi,  selanjutnya discan menggunakan TLC Scanner sehingga kemurnian radiokimia dapat diketahui[24].

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  uji  stabilitas  terhadap  senyawa bertanda 131 I-MIBG  dengan  konsentrasi radioaktivitas 10 mCi/mL, dosis radioaktivitas 55  mCi/vial,  dengan  kandungan  benzyl alkohol 9 µL/mL ditunjukkan pada Gambar 2.
Dari data pada Gambar 2  ditunjukkan bahwa  jumlah  asam  askorbit  pada  formula sintesis senyawa bertanda 131 I-MIBG divariasi menjadi  3,  yaitu  0;  0,1;  1  mg.    Hal  ini  tidak sesuai dengan prediksi awal dimana semakin banyak  kandungan  asam  askorbit  (anti oksidan)  maka  semakin  stabil,  namun  yang terjadi  pada  penambahan  asam  askorbit hingga  0,1  mg/mL,  zat  tersebut  berfungsi sebagai  anti  oksidant  dengan  baik  sehingga membuat  larutan 131 I-MIBG  menjadi  stabil. Pada  penambahan  asam  askorbit  1  mg/mL ternyata  membuat  larutan  produk  menjadi tidak  stabil.  Hal  ini  terjadi  karena  ketika
Pembuatan Senyawa Bertanda 131 I-MIBG Dengan Peningkatan Dosis Terapi (Maskur, Chairuman, Yono Sugiharto, Khoirunnisa Fauziah Asyikin, Triningsih, Sulaiman)
penambahan  asam  askorbat  berlebih,  dapat menurunkan pH larutan sehingga berdampak pada  peruraian  I-131  bebas  dari  senyawa 131 I-MIBG.  Oleh karena itu, dalam pembuatan
131 I-MIBG terapi selanjutnya digunakan asam askorbit  dengan    0,1  mg/mL,  benzyl  alkohol 9  µL/mL,  dan  hasilnya  ditunjukkan  pada Tabel 1.
Gambar 2. Pengaruh jumlah asam askorbit terhadap stabilitas kemurnian radiokimia.
Tabel 1. Hasil pembuatan 131 I-MIBG terapi
No Radioaktivitas I-131 Bulk (mCi) Radioaktivitas Produk 131 I-MIBG (mCi) Randemen (%) Kemurnian Radiokimia (%) Konsentrasi Radioaktivitas Produk (mCi/mL) Sebelum pemurnian Setelah pemurnian 1 554 278 50,18 87,88 99,80 10,02 2 445 224 50,34 87,29 99,79 10,10 3 218 115 52,75 71,96 99,74 10,05
Pada  Tabel  1  ditunjukkan bahwa  telah berhasil  dilakukan  pembuatan  senyawa bertanda 131 I-MIBG terapi dengan kandungan zat anti oksidan asam askorbit 0,1 mg/mL dan bahan  pengawet    benzyl  alkohol  9  µL/mL namun  kemurnian  radiokimia  90%.    Hal  ini terjadi  karena  pertukaran  antar  atom  sejenis (I-127  dalam  senyawa  MIBG  dengan  I-131) memiliki  kebolehjadian  yang  tidak  terlalu besar.  Atom  tersebut merupakan  unsur  yang sama,  memiliki  golongan  atom  yang  sama, jumlah  proton  dan  elektron  yang  sama sehingga memiliki sifat kimia yang mirip. Oleh karena  itu,  proses  pertukaran  isotop  tidak dapat  mencapai  100%,  sehingga  masih terdapat  pengotor  I-131  bebas[1],[11],[23]. Pengotor  tersebut  dapat  dihilangkan  dengan menggunakan  resin  penukar  anion  Dowex AG1X8  bentuk  Cl - sehingga  pengotor  I-131 dapat  terikat  bebas dengan  resin  sedangkan
I-131  MIBG  murni  dapat  lolos  sebagai efluen[23].
Pada  Tabel  1  ditunjukkan  bahwa senyawa bertanda tersebut sebelum pemurnian  mempunyai  kemurnian radiokimia <90%,  namun  setelah  pemurnian  terjadi kenaikan signifikan menjadi 99%. Pemurnian ini berhasil meningkatkan kemurnian radiokimia secara signifikan sehingga produk menjadi murni, namun kendalanya randemen proses  menjadi  rendah  menjadi  sekitar  50% karena  selain  pengotor  I-131  bebas  ternyata 131 I-MIBG juga menempel dipermukaan resin. Permasalahan  ini  belum  terselesaikan  dan perlu  penelitian  lanjutan  terkait  proses pemurnian.    Hasil  pengukuran  senyawa bertanda 131 I-MIBG  sebelum  dan  sesudah pemurnian  menggunakan  TLC  Scanner diperoleh  radiokromatogram  seperti  yang ditunjukkan pada Gambar 3.
Pembuatan Senyawa Bertanda 131 I-MIBG Dengan Peningkatan Dosis Terapi (Maskur, Chairuman, Yono Sugiharto, Khoirunnisa Fauziah Asyikin, Triningsih, Sulaiman)
(a)
(b) Gambar 3. Kromatogram (a)
sebelum pemurnian, dan (b) setelah pemurnian.
Pada  Gambar  3.a.  ditunjukkan  bahwa sebelum  dilakukan  pemurnian  terdapat  dua puncak  kromatogram  yaitu 131 I-MIBG  pada Rf  0,6-0,8  dan  pengotor  I-131  bebas  pada Rf  0 –  0,2  dengan  jumlah  pengotor  cukup besar.  Akan  tetapi,  pada  Gambar  3.b. ditunjukkan bahwa setelah pemurnian pengotornya  hampir  semua  hilang  karena senyawa I-131 bebas telah terikat oleh resin. Resin Dowex AG1x8 yang mengandung ion Cl akan  tersubstitusi  oleh  atom  I  bebas  karena atom  I  memiliki  reaktifitas  lebih  besar dibandingkan  ion  Cl  sehingga  dihasilkan produk 131 I-MIBG murni[25]. Kemurnian radiokimia  ini  merupakan  hal  penting  karena jika  ada  pengotor 131 I  bebas,  maka  sebagian akan  terakumulasi  di  thyroid[11].  Hasil  uji stabilitas  pada  senyawa  bertanda 131 I-MIBG yang mengandung pengawet Benzyl alkohol 9 µL/mL,  dosis  radioaktivitas  55  mCi/vial dengan konsentrasi 10 mCi/mL yang disimpan pada  refrigerator  dengan  temperatur  2°C sampai 8 °C dan freezer dengan temperatur - 18  °C  sampai  -20  °C.  Hasil  uji  stabilitas senyawa 131 I-MIBG dengan mengamati kemurnian  radiokimianya  ditunjukkan  pada Gambar 4.
Pada  Gambar  4  ditunjukkan    bahwa senyawa  bertanda 131 I-MIBG    terapi  yang mengandung  Benzyl  alkohol  9  µL/mL,  yang disimpan  di  dalam freezer dapat  stabil  hingga
7  hari  dan  pada  hari  ke  9  sudah  tidak memenuhi  persyaratan  karena  mempunyai kemurnian <92%.
Gambar 4. Uji stabilitas senyawa bertanda 131 I- MIBG terapi.
Produk yang disimpan pada refrigerator dapat stabil hingga 2 hari, sedangkan pada hari ke 3 dan  4  tidak  diamati,  dan  pada  hari  ke  5 kemurnian  radiokimia  turun  drastis  menjadi 75%.    Penurunan  kemurnian  radiokimia tersebut  disebabkan  karena  terjadi  radiolisis, komplek  senyawa 131 I-MIBG  sebagian  terurai menjadi  I-131  bebas  seiring  bertambahnya waktu  penyimpanan[11],[26].  Pada  hari  ke  6, MIBG yang disimpan dalam refrigerator terjadi kenaikan radiokimia, namun kenaikannya tidak signifikan, masih dibawah standar keberterimaan (92%)[11]. Hasil tersebut menunjukkan  bahwa  formula 131 I-MIBG  yang mengandung benzyl alkohol 9 µL/mL lebih baik disimpan  di  dalam freezer . Semakin  rendah temperatur  penyimpanan,  maka  senyawa bertanda  semakin  stabil.  Namun,  dari  data  di atas menunjukkan produk masih kurang stabil dan  untuk  meningkatkan  stabilitas  maka kandungan  benzyl  alkohol  perlu  dinaikkan menjadi  10  µL/mL  dan  hasilnya  ditunjukkan pada Tabel 2.
Pada  Tabel  2  ditunjukkan  bahwa  telah berhasil dilakukan pembuatan senyawa bertanda 131 I-MIBG  terapi  dengan  beberapa kali  pengulangan.  Radioisotop  bulk  yang digunakan  mulai  dari  304  hingga  840  mCi. Radioaktivitas senyawa bertanda yang dihasilkan  sebesar  153  hingga  392  mCi, randemen  proses  30,24  hingga  51,94%. Randemen  ini  masih  kurang  besar  sehingga kurang  efisien,  dan  perlu  dilakukan  penelitian lanjutan. Kemurnian radiokimia yang dihasilkan sangat  tinggi  yaitu  95,45  hingga  99,82%,  dan konsentrasi  radioaktivitas  9,8  mCi/mL.  hingga 25,4 mCi/mL. Hasil ini merupakan pengembangan formulasi penelitian
sebelumnya yang dilakukan oleh peneliti Yono, dkk  (2020).    Hasil  penelitian  pada  saat  itu hanya  diperoleh 131 I-MIBG  dengan  dosis radioaktivitas  25  dan  50  mCi/vial  dan konsentrasi radioaktivitas 5 mCi/mL [23].
Pembuatan Senyawa Bertanda 131 I-MIBG Dengan Peningkatan Dosis Terapi (Maskur, Chairuman, Yono Sugiharto, Khoirunnisa Fauziah Asyikin, Triningsih, Sulaiman)
Tabel 2. Hasil pembuatan senyawa bertanda 131 I-MIBG terapi. No Radioaktivitas I-131 Bulk Radioaktivitas Produk 131 I-MIBG Randemen (%) Kemurnian Radiokimia (%) Konsentrasi Radioaktivitas (mCi/mL) 1 412 214 51,94 99,82 10,24 2 500 168 33,60 95,45 0 9,88 3 492 222 45,12 99,24 14,8 4 827 392 47,40 99.15 0 9,8 5 304 153 50,33 99.19 11,77 6 840 254 30,24 99.22 25,4
Tabel 3. Hasil uji stabilitas senyawa bertanda 131 I-MIBG.
No 131 I-MIBG Konsentrasi Radioaktivitas Dosis Radioaktivitas per vial Uji Stabilitas Temperatur kamar (18 - 26 °C ) Temperatur refrigerator (2 - 8 °C) Freezer (-18 sd -20 °C) 1 Diagnosis 10 mCi/mL 5 mCi 7 hari Tidak diamati Tidak diamati 2 Terapi 10 mCi/mL 100 mCi 7 jam 3 hari 30 hari
Senyawa  bertanda 131 I-MIBG  yang dihasilkan  selanjutnya dispensing ke  dalam vial dengan dosis 5 mCi/vial (untuk diagnosis) dan  100  mCi/vial  (untuk  terapi)  kemudian dilakukan  uji  stabilitas.  Hasil  uji  stabilitas senyawa 131 I-MIBG selengkapnya ditunjukkan pada Tabel 3.
Pada  Tabel  3  ditunjukkan  bahwa 131 I-MIBG  diagnosis  dengan  konsentrasi 10 mCi/mL dan dosis radioaktivitas 5 mCi/vial disimpan pada temperatur kamar dapat stabil hingga  7  hari.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa produk  tersebut  sangat  stabil,  terutama  jika disimpan  pada  temperatur  lebih  rendah (refrigerator  dan freezer ).  Pada  kegiatan  ini tidak  dilakukan  uji  stabilitas 131 I-MIBG diagnosis yang disimpan pada refrigerator dan freezer  karena  pada  umumnya  senyawa bertanda  I-131  MIBG  diagnosis  paling  lama dalam  waktu  3  hari  paska  produksi  sudah habis  digunakan  di  rumah  sakit  ditunjukkan bahwa 131 I-MIBG  diagnosis  dengan  konsen- trasi  10  mCi/mL  dan  dosis  radioaktivitas 5  mCi/vial  disimpan  pada  temperatur  kamar dapat stabil hingga 7 hari. Hal ini menunjukkan bahwa produk tersebut  sangat  stabil, apalagi jika  disimpan  pada  temperatur  lebih  rendah (refrigerator dan freezer ), tetapi pada kegiatan ini  tidak  dilakukan  uji  stabilitas 131 I-MIBG diagnosis yang disimpan pada refrigerator dan Freezer  karena  pada  umumnya  senyawa bertanda I-131 MIBG diagnosis paling lama 3 hari paska produksi sudah habis digunakan di rumah  sakit,  sehingga  disimpan  pada temperatur  kamar  saja  sudah  aman  apalagi jika  disimpan  pada  refrigerator  dan freezer Senyawa  bertanda 131 I-MIBG  terapi  dengan konsentrasi 10 mCi/mL dan dosis
radioaktivitas  100  mCi/vial  disimpan  pada temperatur  kamar  dapat  stabil  hanya  7  jam, sedangkan yang disimpan di refrigerator dapat stabil  hingga  3  hari,  dan  yang  disimpan  di freezer ternyata  sangat  stabil  hingga  waktu 30 hari. Hal ini terjadi karena ketika senyawa bertanda 131 I-MIBG  dengan  dosis  besar mudah mengalami peruraian sehingga radioisotop I-131 yang terikat pada 131 I-MIBG sebagian terurai menjadi I-131 bebas[21],[23]. Proses  radiolisis  tersebut  dapat  dihambat dengan melakukan penyimpanan pada temperatur rendah, semakin rendah temperatur  penyimpanan  maka  produk  akan semakin stabil.
Senyawa  bertanda 131 I-MIBG  terapi yang  dihasilkan  dari  litbang  ini  sangat  baik, bahkan konsentrasi radioaktivitas yang diperroleh  cukup  tinggi  yaitu  25,4  mCi/mL. Namun,  karena  kebutuhan  konsumen  di rumah sakit konsentrasinya antara 5-10 mCi/mL, maka produk komersial BATAN dibuat dengan spesifikasi konsentrasi 5-13  mCi/mL  dengan  asumsi  produk  awal konsentrasi  13  mCi/ml,  dan  saat  digunakan oleh  konsumen  berkisar  5-10  mCi/mL. Perbandingan 131 I-MIBG  produk  BATAN  dan produk impor ditunjukkan pada Tabel 4.
Pada  Tabel  4  ditunjukkan  bahwa  jika dibandingkan antara produk senyawa bertanda 131 I-MIBG  komersial  produk  luar negeri  seperti  Iba  (Perancis)[27],  Polatom (Polandia)[28],  BRIT  (India)[29],  IZOTOP (Hungaria)[30] dan hasil litbang PTRR. Data tersebut menunjukkan ternyata produk 131 I-MIBG  komersial  PTRR  Batan  jauh  lebih stabil,  dan  ini  merupakan  kesuksesan  yang membanggakan.
Pembuatan Senyawa Bertanda 131 I-MIBG Dengan Peningkatan Dosis Terapi (Maskur, Chairuman, Yono Sugiharto, Khoirunnisa Fauziah Asyikin, Triningsih, Sulaiman)
Tabel 4. Spesifikasi produk 131 I-MIBG terapi komersial.
No Produsen Kemurnian Radiokimia (%) Konsentrasi Radioaktivitas (mCi/mL) Dosis Radioaktivitas /vial Expired Date (Penyimpanan dalam freezer temperatur -15 sd -20 °C) 1 Iba, Francis ≥92% 10 50, 100, 150 7 hari 2 Polatom, Polandia ≥92% 10-20 100 9 hari 3 BRIT, India ≥94% 5-15 100 3 hari 4 IZOTOP ≥90% 9-11 100 5 hari 5 Hasil Litbang PTRR ≥92% 5-13 100 30 hari

## SIMPULAN
Peningkatan  konsentrasi  dan  dosis radioaktivitas  dalam  pembuatan  senyawa bertanda 131 I-MIBG dosis terapi telah berhasil dilakukan.  Produk  komersial  PTRR  yang terdaftar di NIE konsentrasi awalnya ≤5  mCi/mL  telah  berhasil  ditingkatkan menjadi  5  -  13  mCi/mL,  dan  dosis radioaktivitas  awalnya  ≤25  mCi/vial  telah ditingkatkan  menjadi  100  mCi/vial.  Hasil  uji stabilitas 131 I-MIBG terapi dosis ±100 mCi/vial dengan  konsentrasi  ±10  mCi/mL  yang disimpan pada temperatur kamar (18 - 26 °C) stabil  hingga  7  jam,  bila  disimpan  di refrigerator (2 - 8 °C) stabil hingga 3 hari, dan yang dismpan  di dalam freezer (-18 sampai -20  °C)  stabil  hingga  30  hari.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  PTRR  BATAN  telah berhasil mengembangkan senyawa bertanda 131 I-MIBG terapi dengan kualitas yang sama dari  produk  komersial  luar  negeri,  dan bahkan lebih stabil dari produk komersial luar negeri.  Peningkatan  randemen  penandaan masih  relatif  rendah  antara  33,60%  hingga 51,94% hal ini tidak ekonomis sehingga perlu dilakukan penelitian lanjutan.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terimakasih  kami  sampaikan  kepada Dr.  Rohadi  Awaludin  selaku  Kepala  PTRR yang telah mengijinkan dan mendukung kami melakukan kegiatan penelitian.

## DAFTAR PUSTAKA
[1] P.  Purwoko,  A.H.  Gunawan,  Maskur, and  C.  N.  Ardianto. “Preparasi 131 I- MIBG:  Radiofarmaka  diagnosis  dan terapi  n euroblastoma,” Jurnal  Forum Nuklir , vol. 6, no. 1, hal. 56 –64, 2012.
[2] D.  Kayano,  and  S.  Kinuya, “Current Consensus  on  I-131  MIBG  t herapy,” Nuclear Medicine  and  Molecular Imaging, vol.  52,  no.  4,  pp. 254-265, 2018.
[3] N.  Pandit-taskar  and  S.  Modak, “Norepinephrine transporter as a target for  iImaging  and  t herapy,” J.  Nucl.
Med., vol. 58, no. 9, pp. 39 –53, 2017.
[4] S.  G.  Dubois, et  al.,  “Evaluation  of norepinephrine transporter expression and  metaiodobenzylguanidine  avidity in  neuroblastoma:  A  Report  from  the c hildren’s oncology g roup,” International  Journal  of  Molecular Imaging , 2012. [5] H.  Zhang,  F.  Xie,  M.  Cheng,  and  F. Peng, “Novel meta- iodobenzylguanidine-based copper thiosemicarbazide- 1- guanidinomethylbenzyl anticancer compounds  targeting  norepinephrine transporter in n euroblastoma,” Journal of Medicinal Chemistry, vol. 62, no. 15,
2019.
[6] A.  Agrawal,  V.  Rangarajan,  and  S. Shah,  “Theranostics  and  precision medicine  special  feature :  Review article MIBG (metaiodobenzylguanidine) theranostics  in  pediatric  and  adult malignancies,” British Journal of radiology, vol. 91, 1091, 2018.
[7] M.  Schmidt,  “I-131-mIBG  therapy  in neuroblastoma :  established  role  and prospective applications,” Clin. Transl.
Imaging, vol.  4,  no.  2, pp  .87-101, 2016.
[8] A. T. Susan, E. S. Trout, B. D. Weiss, and  M.  J.  Gelfand,  “MIBG  in neuroblastoma diagnostic imaging and
t herapy 1,” Radiographics , vol. 36, no.
1 pp. 258 –278, 2016.
[9] P. Thomas and A. Piccardo,
“Neuroblastoma :  MIBG  imaging  and new  t racers,” Nucl.  Med., vol.  47,  pp.
143 –157, 2017.
[10]  A. Inaki, K. Yoshimura, T. Murayama, Y. Imai, Y. Kuribayashi, and T. Higuchi, “A phase I clinical trial for 131-I meta-
iodobenzylguanidine therapy in patients with refractory pheochromocytoma and paraganglioma :  a  study  protocol,” J.
Med. Investigation , vol. 64, no. 3.4, pp 205-209, 2017.
Pembuatan Senyawa Bertanda 131 I-MIBG Dengan Peningkatan Dosis Terapi (Maskur, Chairuman, Yono Sugiharto, Khoirunnisa Fauziah Asyikin, Triningsih, Sulaiman)
[11] T. Betul and E. Kam, “Quality control of iodin-131-labeled metaiodobenzylguanidine,” Nucl. Med. Commun., vol. 35, pp. 95-98, 2014
[12]  M. N. Gaze, Y. Chang, G. D. Flux, R. J. Mairs, F. H. Saran, and S. T. Meller, “Feasibility  of  dosimetry-based  high- dose  131  I-meta-iodobenzylguanidine with  topotecan  as  a  radiosensitizer  in children
with metastatic n euroblastoma,” J.  Cancer  Biother.
adn  Radiopharm. ,  vol.  20,  no.  2,  pp. 195 –199, 2005.
[13] T.  David  and  K.  Pacak,  “HHS  Public Access,” Cell Tissue Res , vol. 372, no. 2, pp. 393 –401, 2020.
[14]  G. Sipka and Z. Besenyi,
“Teranosztikumok 2020-ban : n euroendokrin tumorok,”
Magy. Onkol., vol. 64, pp. 119 –130, October, 2020.
[15]  J.  Camilio,  W.  Erwin,  and  B.  Chasen, “Targeted  radionuclide  therapy  for patients with metastatic pheochromocyctoma and paragonglioma:  From  low-specific- activity to high-specific-activity, ” Cancers ,  vol.  11,  no.  7, pp.10-18, 2019.
[16]  P. M. Rubio, V. Galán, S. Rodado, D. Plaza, and L. Martínez, “MIBG therapy for neuroblastoma: Precision achieved with  dosimetry  and  concern  for  false r esponders,” Front. Med., vol. 7, pp. 1 – 7, 2020.
[17]  A.  Samim, et  al .,  “Nuclear  medicine imaging  in  neuroblastoma:  Current status  and  new  d evelopments,” J.
Pers. Med. , vol. 270, no. 11, pp. 1 –22, 2021.
[18]  V. Gonzallo, B. Alejandro, M. Gustavo, J,  A.  Arantzazu,  R.  Manuel,  and  R. Maria, “New  targeting  agent  in selective drug delivery nanocarriers for treating  n euroblastoma,” J.  Mater.
Chem . B, pp. 1 –13, 2015.
[19] Y.  M.  C.  John,  Christy  S,  “Clinical pharmacology  and  biopharmaceutics r eview,”  in  NDA  22-290,  Germany: Adre View, pp. 1 –32, 2008.
[20]  T.  Y.  Luo,  T.S.  Liang,  Y.H.  Shih,  dan W.  J.  Lin, “Automatic  system  for shynthesizing 123 I-MIBG and automatic
device for shinthesizing and dispensing 123 I-MIBG  comprising  the s ame,” U.S. Patent 9,221,029, issued December 29, 2015.
[21]  W.  Amon,  R,  K.  Monique,  C,  P,  H. Cornelis,  A,  M.  Robert,  A,  A,  and  B.
Jos,  H,  “Synthesis,  radiolabelling  and stability  of  radioiodinated  a  r eview,” Appl. Radiat. Isot. , vol. 45, no. 94, pp.
997 –1007, 1994.
[22]  H.  Sriyono,  Maskur,  Abidin,  Triyanto, “Optimasi  produksi  radioiod-131  dari aktivasi  neutron  sasaran  telurium dioksida alam optimation of production radioiodine-131 from neutron activated on  natural  tellurium  dioxide  t arget,” Risal. Fis. vol. 1, no. 2 33-37, 2017.
[23]  Y. Sugiharto, Maskur dan Chairuman,
“Validasi Pembuatan Senyawa Bertanda  131  I-MIBG  di  PTRR  Batan Untuk Diagnosis dan Terapi
Neuroblastoma,” Journal of Cis-Trans: Jurnal  Kimia  dan  Terapannya ,  vol.  4, no.1, pp. 1-7, 2020.
[24]  AdreView  Healthcare, “Iobenguane  I 123 i njection,” diakses Desember 2020
[Online] tersedia: https://www.gehealthcare.com/-
/media/db01c80118664bfb9608573c7 528ff58.pdf?la=en-us.
[25]  Wardiyah, “Kimia  Organik,”  PUSDIK SDM Kesehatan, Jakarta, 2016.
[26]  S. Vallabhajosula, R. P. Killeen and J. R. Osborne , “Altered biodistribution of
r adiopharmaceuticals : Role of r adiochemical/Pharmaceutical,” Nucl.
Med.  J. ,  vol.  40,  no.  4,  pp.  220 –241,
2010.
[27]  Iba  Moleculer,  product  catalogue  a complete  pallete  in  nuclear  medicine, diakses  Desember  2020.  [online]: http://mareengroup.com/divisions/nucl ear-medicine/iba/IBA-Products-
Catalog.pdf.
[28]  Polatom, Summary of product characteristic  MIBG 131 I  for  diagnostic use, diakses Desember 2020, [online]: http://www.polatom.pl/en/production- and- services/products/radiopharmaceutica ls-for-diagnostic-and-therapy/ metaiodobenzylguanidine-131-mibg- 131i-for-therapeutic-use-solution-for- injection/
[29]  Board  of  Radiation  and  Isotope Technology,  IOM-50  131  I-MIBG injection,  2004,  diakses  September 2020 [online]: http://164.100.236.46/docs/rph_ria_ca t/RPH_INVIVO/IOM50.pdf.
[30]  Izotop Co.Ltd, I-131 MIBG for therapy, daikses  Desember  2020,  [online]: http://www.izotop.hu/pdf/ragyo/Radiop harmaceuticals_2018_07_small.pdf.
Pembuatan Senyawa Bertanda 131 I-MIBG Dengan Peningkatan Dosis Terapi (Maskur, Chairuman, Yono Sugiharto, Khoirunnisa Fauziah Asyikin, Triningsih, Sulaiman)

## HALAMAN INI SENGAJA DIKOSONGKAN