## PERSONALIZED FECAL MICROBIOTA TRANSPLANTATION: UPAYA RESTORASI
KESEIMBANGAN MIKROBIOTA USUS DENGAN CROSS-KINGDOM miRNA PADA INDIVIDU OBESITAS
Aisyah Farah Nisrina 1 , Nadia Yasmine 1 , Yumna Shafa Yananda 1 , Rio Jati Kusuma 2
1 Program Studi Gizi Kesehatan, Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta
2 Departemen Gizi dan Kesehatan, Fakultas Kedokteran, Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta

## ABSTRAK
Introduksi: Obesitas  atau  kegemukan  merupakan  salah  satu  masalah  utama kesehatan  di  Indonesia  dengan  angka  kejadian  yang  tinggi.  Pasien  obesitas mengalami disbiosis sehingga menyebabkan terjadinya gangguan kesehatan lain. Saat ini mulai dikembangkan terapi Fecal Microbiota Transplantation (FMT) untuk mengatasi obesitas dengan restorasi keseimbangan mikrobiota usus pada pasien obesitas. Tujuan:  Literature  review ini  dibuat  untuk  mendiskusikan potensi terapi personalized FMT, yaitu memodifikasi FMT  pada  donor  feses  yang  berasal  dari pasien obesitas dengan teknik c ross-kingdom miRNA. Metode: Penulis melakukan pencarian  artikel  pada  beberapa  sistem  basis  data  jurnal  kedokteran  seperti PubMed , ScienceDirect ,  dan  beberapa  jurnal  yang  dipublikasikan  dalam Google Scholar menggunakan  logika  pencarian  Boolean. Hasil  dan  Pembahasan: FMT terbukti  memiliki  efek  positif  dalam  menyeimbangkan  mikrobiota  usus  pasien obesitas, namun hal tersebut terjadi secara temporal. Penerapan p ersonalized FMT adalah  dengan  mengambil  feses  pasien  obesitas  itu  sendiri  dan  dilakukan perlakukan dengan teknik cross-kingdom miRNA dari sumber hewani dan nabati. miRNA  yang  telah  dikultur  dengan  mikrobiota  usus  secara in  vitro sebelum memasuki  tahap  FMT  akan  meningkatkan  komposisi  bakteri  baik  seperti Bacteriodetes dan menekan Firmicutes, sehingga dapat langsung ditransplantasikan  kembali  kepada  pasien  obesitas  untuk  memperbaiki  kondisi disbiosis  dan  kemudian  mempertahankan  komposisi  mikrobiota  usus  secara permanen.
Kata  Kunci : Cross-kingdom  miRNA, disbiosis, fecal  microbiota  transplantation, obesitas, restorasi mikrobiota

## Tinjauan Pustaka

## ABSTRACT
Introduction: Obesity or overweight is one of the main health problems in Indonesia with  a  high  incidence.  Obese  patients  experience  dysbiosis,  which  causes  other health problems.  Currently, Fecal Microbiota Transplantation (FMT) therapy is being developed  to  treat  obesity  by  restoring  the  balance  of  the  intestinal  microbiota  in obese patients. Objective: This literature review was created to discuss the potential for  personalized  FMT  therapy,  by  modifying  FMT  in  faecal  donors  from  obese patients using the cross-kingdom miRNA technique. Method: The author searches for  articles  on  several  medical  journal  database  systems  such  as  PubMed, ScienceDirect,  and  several  journals  published  in  Google  Scholar  using  Boolean search logic. Result and Discussion: FMT has been shown to have a positive effect in  balancing  the  gut  microbiota  of  obese  patients  temporally.  The  application  of personalized FMT is to take the feces of obese patients themselves and treat them with cross-kingdom miRNA techniques from animal and vegetable sources. miRNA that has been cultured with the intestinal microbiota in vitro before entering the FMT stage  will  increase  the  composition  of  good  bacteria  such  as  Bacteriodetes  and suppress  Firmicutes,  so  that they  can  be  immediately  transplanted  back  to  obese patients to improve dysbiosis conditions and then permanently maintain the intestinal microbiota composition.
Keywords:  Cross-kingdom  miRNA,  dysbiosis,  fecal  microbiota  transplantation, microbiota restoration, obesity

## 1.  PENDAHULUAN
Obesitas  menjadi  permasalahan kesehatan  yang  dihadapi  oleh  negara maju  maupun  berkembang.  Kejadian obesitas terus meningkat setiap tahunnya.  Menurut  data  WHO  tahun 2016, lebih dari 1,9 milyar orang dengan usia  diatas  18  tahun  mengalami  berat badan  berlebih  yang  mana  650  juta diantaranya  mengalami  obesitas .[1] Di Indonesia, kejadian obesitas juga
meningkat.  Hasil  Riskesdas  pada  2013 dan 2018 menunjukkan peningkatan dari 14,8%menjadi 21,8%. [3] Obesitas sendiri merupakan  faktor  risiko  meningkatnya kejadian penyakit tidak menular (PTM). Kegemukan dan obesitas didefinisikan  sebagai  akumulasi  lemak secara  abnormal  atau  berlebih  yang dapat mengganggu kesehatan. [1] Obesitas menjadi salah satu faktor risiko munculnya berbagai penyakit degeneratif, seperti penyakit jantung dan stroke yang disebabkan adanya penumpukan  lemak  pada  organ  dalam tubuh. Penyakit-penyakit
tersebut menjadi  penyebab  kematian  terbesar penduduk dunia, terutama pada kelompok  usia  lanjut. [4] Hal  tersebut menjadi alasan utama atas pengembangan  dan  penelitian  berbagai penanganan dan pencegahan obesitas. Penanganan konvensional dilakukan dengan  perubahan pola
makan  dan  peningkatan  aktivitas  fisik
dirasa  sulit untuk dilakukan oleh sebagian besar orang dengan obesitas. Pada saat ini mulai dikembangkan salah satu  penanganan  obesitas  dengan metode Fecal  Microbiota  Transplant (FMT).  Metode  FMT  adalah  salah  satu strategi modulasi mikroba saluran cerna pada  pasien  yang  telah  diteliti  untuk pengobatan berbagai penyakit manusia, termasuk  yang  berhubungan  dengan obesitas  dan  gangguan  metabolisme. [5] erdapat  perbedaan  antara  mikrobiota pada orang obesitas dan ramping. Pada individu yang mengalami obesitas ditemukan  keragaman  mikrobiota  yang lebih  rendah  dan  jumlah  enzim  yang lebih  tinggi.  Kondisi  tersebut  dikenal dengan  disbiosis.  Organisme  komensal FMT  dari  orang  normal  terdiri  dari mikrobiota  usus  dan  genom  kolektif ( metagenome )  yang  mengandung  lebih dari  seratus  kali  lipat  jumlah  gen.  Pola- pola  metagenik  ini  responsif  terhadap perubahan  berat  badan  pada  individu yang  menunjukkan  bahwa  modulasi mikrobiota  usus  berkorelasi  secara dinamis dengan fenotip metabolik inang manusia. [6]
Akan tetapi, penerapan FMT juga memiliki bebarapa efek samping. Sebagian  besar  gejala  negatif  yang dilaporkan  adalah  ringan,  seperti  diare atau  demam. [7] Selain  itu,  ancaman lainnya  adalah  penyebaran  penyakit menular  terutama  pada  pasien  dengan
sistem  imun  yang  tertekan,  meskipun belum  ada  laporan.  Hal  tersebut menegaskan  bahwa  terdapat  risiko penularan  penyakit  yang  berasal  dari pendonor.  Oleh  karena  itu,  diperlukan peningkatan dalam pelaksanaan FMT.
Salah satu inovasi yang dikembangkan adalah dengan penggunaan donor dari pasien obesitas itu  sendiri  atau  dapat  disebut  dengan personalized FMT. Metode ini memanfaatkan  miRNA  dari  produk tanaman  maupun  hewani  yang  dapat memperbaiki  keseimbangan  mikrobiota pada  individu  dengan  obesitas  melalui transfer  miRNA cross  kingdom .  Dalam literatur  ini  dikaji  tentang  pelaksanaan personalized FMT  dalam  mengatasi permasalahan  obesitas  secara  efektif dan  efisien. Personalized FMT  ini  juga diharapkan  mampu  mencegah  risiko penularan  penyakit  yang  berasal  dari pendonor pada pelaksanaan FMT konvensional.

## 2.   METODE
Sumber  data  yang  digunakan dalam literature review ini diperoleh dari jurnal  berbahasa  Indonesia  dan  Inggris hasil  penelitian  yang  dipublikasikan dalam media jurnal medis daring seperti PubMed , ScienceDirect ,  dan  beberapa jurnal yang dipublikasikan dalam Google Scholar periode  terbit  tahun  2010 – 2020 . Pencarian artikel dengan menggunakan logika pencarian Boolean,  sehingga  mengambil  artikel yang relevan seputar pembahasan Fecal Microbiota Transplantation dengan feses dari pasien obesitas sendiri untuk mengubah  komposisi  mikrobiota dalam saluran  cerna  sehingga  menurunkan berat badan pasien obesitas, yang mana diperoleh  dengan  kata  kunci  “ fecal microbiota transplantation,
gut microbiota, dysbiosis microbiome,
miRNA, obese,”

## 3.   PEMBAHASAN
3.1 . Disbiosis Mikrobiota
Disbiosis  mikrobiota  usus  memiliki peran penting terhadap kejadian obesitas Mikrobiota usus dapat memfermentasi  karbohidrat  yang  tidak bisa dicerna dan mengakibatkan penghambatan  lipoprotein  lipase  LPL dan  penumpukan  lemak  di  jaringan
perifer. [23] Mikrobiota  usus  terdiri  kurang lebih  10 13 -10 14 bakteri  dan  kebanyakan termasuk phylum Firmicutes dan Bacteroidetes . [23] Pada kasus obesitas, jenis mikrobiota  yang  paling  banyak  terdapat di  usus  adalah  phylum Firmicutes sedangkan Bacteriodetes lebih rendah. [24] Mikrobiota  usus  ini  akan terakumulasi  dalam  feses  sama  seperti miRNA yang disekresikan dari sel epitel usus  di  lumen.  Beberapa  penelitian menyatakan  bahwa  ekspresi  miRNA dapat  memodulasi  ekspresi  gen  oleh mikrobiota usus. [25]

## 3.2 . Fecal Microbiota Transplant (FMT)
Fecal  Microbiota  Transplantation (FMT)  adalah  metode  atau  proses pemindahan  feses  dari  individu  donor yang  sehat  kepada  individu  penerima yang memiliki gangguan keseimbangan mikrobiota  dalam  ususnya.  Proses  ini dilakukan  dengan  tujuan  memperbaiki komposisi  mikrobiota  pada  individu penerima. [8] Prosedur  FMT  diawali dengan melakukan seleksi donor berdasarkan  standar  (diet,  lingkungan, dan  penyakit),  kemudian  feses  diambil dan dicampur dengan larutan NaCl, lalu divortex  hingga  homogen,  selanjutnya mikrobiota  feses  diberikan  kepada pasien  dengan  bermacam  cara  seperti kolonoskopi, NGT, atau kapsul oral. [9] Penerapan metode ini telah dilakukan  pada  beberapa  penyakit, diantaranya  infeksi Clostridium  difficile , Inflammatory  Bowel  Disease (IBD), alergi,  gangguan  autoimun,  dan  juga gangguan  metabolik  salah  satunya obesitas.  Diantara  beberapa  penyakit tersebut,  FMT  paling  sukses  digunakan sebagai second  line penyembuhan infeksi Clostridium  difficile dengan rasio keberhasilan  92%. [10] FMT  tergolong aman,  efek  samping  yang  ditimbulkan yakni  muncul  suara  gas  di  perut  dan peningkatan  frekuensi  feses,  namun gejala  ini  langsung  hilang  pada  hari kedua. [11]
Penggunaan FMT pada gangguan metabolik,  khususnya  obesitas  telah melalui  penelitian  pra-klinik  dan  klinik. Salah satu penelitian praklinik menggunakan tikus yang diberikan diet normal  dan  tinggi  lemak  dengan intervensi  berupa  olahraga  dan  FMT.
Hasil  dari  penelitian  ini  menunjukkan tikus  yang  dilatih  berolahraga  dan diberikan  FMT  mengalami  penurunan konsumsi  makan,  penurunan  efisiensi makanan, penurunan berat badan, dan penurunan berat lemak yang signifikan dibandingkan dengan tikus tanpa intervensi.  Kadar  LDL  darah  dan ekspresi  TNF  pada  tikus  dengan intervensi  olahraga  dan  FMT  lebih rendah dibandingkan tikus tanpa intervensi maupun tikus yang berolahraga saja. Bakteri yang mendominasi  tikus  yang  diberi  FMT adalah Odoribacter , Helicobacter ,  dan AF12. [12] Penelitian  lainnya  yang  dilakukan oleh Guirro, menunjukkan  kemampuan FMT dari donor sehat dalam memperbaiki  keragaman  mikrobiota usus  pada  tikus  yang  mengkonsumsi diet tinggi lemak setelah diberi antibiotik. Komposisi mikrobiota tikus ini berubah  menjadi  mirip  dengan  tikus yang diberi diet rendah lemak. [13] Subjek yang  mendapat  intervensi  FMT  dari donor  yang  sehat  akan  memiliki kemiripan komposisi mikrobiota dengan donornya, sehingga akan mengembalikan kondisi mikrobiota yang semula disbiosis menjadi normal, lalu  sitokin  inflamasi  seperti  TNF  akan berkurang. [14]
Penelitian  klinis  tentang  dampak pemberian FMT allogenik (donor sehat) dan  autologous  (diri  sendiri)  terhadap pasien  dengan  sindroma  metabolik menunjukkan pemberian FMT allogenik meningkatkan sensitivitas insulin hepatik  dan  meningkatkan  keragaman mikrobia
usus besar
terutama Roseburia dan Eubacterium  hallii yang menyebabkan adanya peningkatan konsentrasi butirat. Komposisi mikrobiota dibandingkan dengan  donor sehat,  yaitu  terdapat  peningkatan Bacteroidetes dan
penurunan Clostridium klaster  XIVa  pada  pasien obesitas  yang  diberi  FMT  allogenik. Selain  itu,  kadar  butirat  pada  feses menurun secara signifikan. Pasien yang diberikan FMT autologous tidak mengalami  peningkatan  keberagaman mikrobiota. [15] Penelitian  ini  kemudian  dilanjutkan dengan  subjek  yang  lebih  banyak  dan waktu intervensi lebih panjang, hasilnya setelah 18 minggu, komposisi mikrobiota
subjek  kembali  lagi  seperti  keadaan sebelum  diberi  FMT.  Pemberian  FMT berulang
juga tidak
mampu meningkatkan  keberagaman  mikrobiota setelah  18  minggu.  Pada  minggu  ke  6, pemberian FMT allogenik dapat meningkatkan sensitivitas insulin perifer. Pemberian FMT autologous tidak memiliki  efek  signifikan. [16] Kendala penelitian
ini adalah komposisi mikrobiota  usus yang  diberi  FMT  tidak bertahan lama serta tidak semua subjek merespon  dengan  baik  terhadap  FMT (hanya  setangah  dari  66  subjek  yang menunjukkan efek setelah diberi FMT).
Penelitian  pra-klinis  dan  penelitian klinis  yang  sudah  ada  menunjukkan bahwa pemberian FMT dari donor sehat kepada subjek yang mengalami sindroma  metabolik  dan  obesitas  dapat memperbaiki  keragaman  mikrobiota  di dalam  usus  sehingga  kemudian  dapat meningkatkan sensitivitas insulin. Peningkatan Odoribacter pada  saluran cerna  tikus  menunjukkan  adanya  profil lipid serum yang normal, terlebih bakteri ini resisten terhadap sindroma metabolik yang  disebabkan  dari  pola  makan [17] , Odoribacter juga  memiliki  kemampuan untuk  menghasilkan short  chain  fatty acid (SCFA). [18] Pada  manusia,  bakteri Roseburia , Eubacter halii , dan Clostridium klaster  XIVa  merupakan bakteri  penghasil  SCFA. Eubacter halii menggunakan laktat sebagai substratnya, Roseburia menggunakan asetat  untuk  menghasilkan  butirat, sedangkan Clostridium klaster  XIVa dapat  mengubah  laktat  dan  asetat menjadi butirat. [19,20]
SCFA  merupakan  metabolit  dari mikrobiota usus yang memecah karbohidrat  kompleks  seperti  serat pangan.  Reseptor  SCFA  dalam  usus, yaitu fatty  acid  receptor  3 (FFAR3) memiliki kemampuan
untuk menstimulasi  sekresi  hormon  peptida
YY (PYY) dan leptin sehingga menurunkan intake makanan  karena muncul  rasa  kenyang,  selain  itu  juga dapat  mengaktifkan  sistem  syaraf simpatis sehingga meningkatkan energy  expenditure .  Reseptor  lainnya, yaitu  FFAR2  dapat  meningkatkan sekresi glucose  like  peptide 1  (GLP-1) yang kemudian meningkatkan sensitivitas  insulin. [21] Penurunan  kadar SCFA  feses  yang  ditemukan  pada
penelitian  diatas  membuktikan  bahwa keseimbangan  mikrobiota  pada  usus telah membaik. [22] Beberapa faktor yang mempengaruhi  keberhasilan  FMT yaitu gen host ,  pola  makan,  umur,  dan penggunaan  antibiotik.  Dibalik  bukti positif  pemberian  FMT  pada  subjek obesitas,  ada  pula  kendala  utama  yang belum teratasi, yakni tidak semua subjek merespon pemberian FMT. Berdasarkan penelitian  diatas  hanya  setengah  dari partisipan  yang  menunjukkan  efek terhadap  FMT.  Hal  ini  disebabkan karena  perbedaan  susunan  genetik donor  dan host karena host dapat menyeleksi  mikrobiota  yang  sesuai dengan  cara  memproduksi  beberapa molekul sinyal yang dikeluarkan oleh sel epitel termasuk
mucus , peptida antimikrobia, dan imunoglobulin A (IgA). Mucus dan  O-  glycan  menjadi  tempat mikrobia menempel dan memberi nutrisi. Peptida  antimikrobia  berfungsi  untuk membunuh  bakteri,  virus,  dan  patogen lainnya  yang  membahayakan  tubuh, sedangkan  IgA  memiliki  kemampuan untuk  mengontrol  jumlah  mikroba  di dalam usus. [23] Hal ini yang kemungkinan menjadi penyebab sebagian subjek tidak respon terhadap FMT dan menyebabkan komposisi  mikrobiota  subjek  kembali seperti semula.
Jalan  keluar  untuk  meningkatkan respon  pasien  terhadap  FMT  serta mengurangi resiko efek samping penularan penyakit adalah donor dengan personalized  FMT . Salah  satu cara  yang  memiliki  peluang  besar adalah rekayasa genetika seperti penggunaan  miRNA cross-kingdom untuk mempengaruhi ekspresi gen dan sintesis  protein  tertentu  yang  dapat mendukung pertumbuhan maupun menghambat jenis mikrobia tertentu.
3.3. Personalized FMT dengan miRNA Cross-kingdom
MikroRNAs  (miRNAs)  merupakan salah  satu  dari  RNA  kecil  non-protein coding  yang  memiliki  panjang  endogen 18-23  nukleotida. [26] Dikatakan  sebagai RNA  non-protein  coding  dikarenakan miRNA ditranskrip dari DNA namun tidak diproses menjadi protein.  miRNAs dihasilkan  di  nukleus  dan  diangkut menuju sitoplasma  untuk  mendegradasi mRNA dan memicu terjadinya penghambatan translasi
untuk menghasilkan protein tertentu. Selain itu, dalam  tubuh  manusia,  miRNA  juga membantu proses proliferasi sel, kematian sel, metabolisme lemak, membantu perkembangan imunitas tubuh, dan merupakan salah satu faktor inang  yang  dapat  digunakan  untuk menilai  bentuk  dan  struktur  mikrobiota (khususnya  mikrobiota  usus). [27] miRNA juga merupakan mediator interaksi inang mikrobiota  yang  memiliki  kemampuan untuk  memodulasi  gen  inang  dan  gen bakteri  sehingga  dapat  dengan mudah membantu menjaga keseimbangan
mikrobiota. [28,29]
miRNA  yang  memiliki  kemampuan untuk menjaga keseimbangan mikrobiota  dalam  sistem  pencernaan dapat diperoleh melalui sumber hewani, tumbuhan,  maupun  sintesis.  miRNA  ini dapat ditransfer antar spesies sehingga dapat  bekerja  secara cross-kingdom . Salah  satu  sumber  dari  tumbuhan adalah  jahe.  miRNA  pada  jahe  terletak pada eksosom atau ginger exosome-like nanoparticles (GELN). Untuk mendapatkan  GELN,  jahe  dikupas  dan diblender  selama  1  menit.  Kemudian jahe yang telah diblender disaring bersih dan hasil saringannya di sentrifugasi lalu diambil  peletnya  yang  mengandung nanopartikel. Pelet ini kemudian dipintal dan didapatkan eksosom yang kemudian disentrifugasi kembali sebelum  menjadi  GELN.  GELN  yang sudah didapatkan perlu diisolasi kandungan RNAnya menggunakan mini kit miRNeasy (Qiagen) untuk
Gambar 1. Proses mdo-miR 7267-3p membantu meningkatkan produksi IL-22 sebagai anti-inflamasi dan mengurangi kejadian obesitas. [29]
mendapatkan  miRNA.  miRNA  yang sudah didapatkan akan ditentukan jenis dan  jumlahnya  menggunakan Realtime Quantitative  PCR dan  didapatkan  mdo- miR 7267-3p. [30,37]
mdo-miR 7267-3p membantu memproduksi  IL-22  yang  meningkatkan anti-inflamasi  dan  penurunan  kejadian obesitas. [30] mdo-miR  7267-3p  akan membantu
menyeimbangkan dan meningkatkan  keberagaman  mikrobiota dalam  saluran  cerna.  Keberagaman mikrobiota ini akan menginduksi produksi IL-22. [31]
Selain pada jahe, penelitian membuktikan  bahwa  miRNA  banyak terdapat  pada  produk  pangan  hewani, yaitu susu sapi. miRNA yang terkandung pada  eksosom  susu  sapi  adalah  miR- 155.  Untuk  mendapatkan  miR-155, diambil  bagian bovine pada  susu  yang kemudian diultrasentrifugasi dan diekstraksi untuk mendapatkan eksosomnya. Setelah mendapatkan eksosom,  dilakukan  isolasi  RNA  oleh reagen  trizol  lalu  dilakukan  pengurutan RNA kecil menggunakan microarray dan menghasilkan  miRNA.  miRNA  akan melewati  tahap  pengujian Realtime Quantitative  PCR untuk  mengetahui jumlah dan jenisnya (miR-155). [36,37,38]
miR-155 dapat meningkatkan jumlah  CD4 + ,  CD25 + ,  dan  FoxP3 + . [32]
CD4 + dapat meningkatkan
keberagaman  dan  menyeimbangkan komposisi  mikrobiota  pada  saluran cerna. [33] Selain  itu,  miR-155  yang meningkatkan CD4 + dapat menurunkan
CD8 + yang  memiliki  pengaruh  besar dalam  terjadinya  inflamasi  adiposa yang mengakibatkan terjadinya obesitas. [34]
miRNA  yang  diekstraksi  dari  susu dan  jahe  akan  dikultur  bersama mikrobiota usus secara in  vitro . Mikrobiota  usus  didapatkan  dari  feses pasien obesitas yang dihomogenasi lalu dikultur  selama  24-48  jam.  Setelah didapatkan jenis dan komposisi mikrobiota  usus,  miRNA  hasil  ekstrak susu dan jahe dicampurkan dan dikultur secara bersamaan. [39] miRNA  yang  telah  dikultur  dengan mikrobiota usus secara in vitro sebelum memasuki
tahap FMT akan
meningkatkan  komposisi  bakteri  baik seperti Bacteriodetes. [40] mdo-miR 7267- 3p  dari  jahe  diyakini  menurut  penelitian dapat  menurunkan  komposisi  bakteri jenis Firmicutes yang  merupakan  salah satu  mikrobiota  usus  utama  yang menyebabkan obesitas. mdo-miR 7267- 3p  dan  miRNA  akan  meningkatkan
Bacteriodetes
dan menurunkan Firmicutes sehingga keseimbangan mikrobiota akan terjadi dan menurunkan risiko  obesitas. [41] Contoh  miRNA  lain yang  ada  pada  tanaman  adalah  MIR- 168a  yang  berasal  dari  beras  ternyata berhubungan  dengan  penurunan low density  lipoprotein  receptor  adapter protein (LDLRAP) pada manusia. [42] Mekanisme ini terjadi karena adanya  transfer  miRNA  dalam  vesikel atau  eksosom  dari  sel  pada  susu  atau tanaman  yang  menarget  asam  nukleat
mikrobiota  usus  baik  di  untai  positif maupun negatif, kemudian dapat bekerja pada  level  RNA  ataupun  DNA  untuk mengekspresikan  gen  tertentu.  Gen  ini yang  kemudian  dapat  mempengaruhi peningkatan  dan  penurunan  jumlah mikrobiota tertentu. Setelah keseimbangan  komposisi  mikrobiota sudah  tercapai,  mikrobiota  usus  dapat langsung  ditransplantasikan  kembali kepada pasien obesitas untuk
memperbaiki  kondisi  disbiosis  dan kemudian  mempertahankan  komposisi mikrobiota usus secara permanen serta mencegah  resiko  terjadinya  transfer penyakit dari donor.
4.   SIMPULAN Terapi FMT mampu menyeimbangkan mikrobiota pada pasien obesitas sehingga efektif mengembalikan metabolisme dalam tubuh.  Akan  tetapi  penyeimbangan mikrobiota  ini  terjadi  secara  temporal dan  beresiko  menularkan  penyakit  dari donor  ke  penerima.  Maka  dari  itu dikembangkan  terapi personalized FMT dengan memodifikasi feses yang diambil dari  pasien  obesitas  itu  sendiri  dengan memberi perlakuan miRNA yang berasal dari produk tumbuhan dan hewani pada feses pasien
obesitas
dengan mekanisme cross-kingdom . miRNA akan mempengaruhi peningkatan dan penurunan  jumlah  mikrobiota  tertentu sehingga keberagamaan mikrobiota kembali normal.

## 5.   SARAN
Studi  mengenai  pelaksanaan personalized FMT  sebagai  intervensi medis  pada  pasien  obesitas  belum banyak  dilakukan  baik  secara in  vitro dan in  vivo ,  terutama  penggunaan miRNA dari sumber hewani dan nabati untuk membentuk keseimbangan mikrobiota usus. Perlu dilakukan penelitian  lebih  lanjut, terutama secara klinis  pada  pasien  obesitas  untuk meningkatkan  bukti  yang  kuat  sebagai dasar  pelaksanaan personalized FMT. Penelitian  lebih  lanjut  juga  diperlukan untuk membandingkan dan menentukan sumber miRNA dan komposisi yang terbaik untuk manajemen  pasien  obesitas  pada berbagai kondisi pasien.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  WHO.  Obesity  and  Overweight.
Available online: https://www.who.int/news- room/fact-sheets/detail/ obesity- and-overweight:
(accessed on 16 February 2018).
2.  Kementerian  Kesehatan  RI.  Riset Kesehatan Dasar. 2013
3.  Kementerian  Kesehatan  RI.  Riset Kesehatan Dasar. 2018
4.  WHO.  WHO  |  Projections  of mortality  and  causes  of  death, 2015 and 2030. WHO. 2017
5.  Zhang,
Zhengxiao, Valentin
Mocanu, Cai C., Dang J., Slater L., Deehan  E.C.,  Walter  J.,  Madsen K.L.  Impact  of  Fecal  Microbiota Transplantation  on  Obesity  and Metabolic  Syndrome. Nutrients . 2019; 11(10): 2291
6.  Marotza  ,Clarisse  A.  &  Amir Zarrinparb.  Treating  Obesity  and Metabolic  Syndrome  with  Fecal Microbiota  Transplantation. YALE Journal  Of  Biology  And  Medicine. 2016; pp.383-8.
7.  Baxter  M,  Colville  A.  Adverse Events In Faecal Microbiota
Transplant:  A  Review  Of  The Literature. J  Hosp  Infect .  2016;
92(2): 117-27.
8.  Vindigni  SM,  Surawicz  CM. Fecal Microbiota Transplantation . Gastroenterology  Clinics  of  North America W.B. Saunders. 2017;(46):p. 171-85. 9.  Marotz  CA,  Zarrinpar  A.  Treating obesity  and  metabolic  syndrome with fecal microbiota
transplantation. Yale  Journal of Biology  and  Medicine .  2016;(89): p.383 –8.
10.  Kim KO, Gluck M. Fecal microbiota transplantation:  An  update  on clinical practice. Clinical Endoscopy.  Korean  Society  of Gastrointestinal Endoscopy . 2019;(52): p. 137 –43.
11.  Sbahi  H,  Di  Palma  JA.  Faecal microbiota  transplantation: applications  and  limitations  in treating gastrointestinal  disorders.
BMJ Open Gastroenterol . 2016;3(1). 12.  Lai ZL, Tseng CH, Ho HJ, Cheung
CKY, Lin JY, Chen YJ, et al. Fecal microbiota  transplantation  confers beneficial  metabolic  effects  of diet and  exercise  on  diet-induced obese mice. Sci Rep . 2018;8(1):1 – 11.
13.  Guirro  M,  Costa  A,  Gual-Grau  A, Herrero  P, Torrell  H, Canela N, et al. Effects  from  diet-induced  gut microbiota  dysbiosis  and  obesity can  be  ameliorated  by  fecal microbiota transplantation: A multiomics  approach. PLoS  One . 2019;14(9).
14.  Nagpal  R,  Newman  TM,  Wang  S, Jain  S,  Lovato  JF,  Yadav  H. Obesity-Linked  Gut  Microbiome
Dysbiosis Associated with Derangements in Gut Permeability and Intestinal Cellular Homeostasis  Independent of Diet. J Diabetes Res. 2018;(2018):1-9 15.  Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, Salojärvi J, Kootte RS, Bartelsman JFWM, et  al .  BRIEF  REPORT Transfer  of  Intestinal  Microbiota From  Lean  Donors  Increases Insulin  Sensitivity  in  Individuals With Metabolic Syndrome. YGAST .  2012;(143):913 –916.e7.
16.  Kootte  RS,  Levin  E,  Salojärvi  J, Smits LP, Hartstra A V., Udayappan SD, et al. Improvement  of  Insulin  Sensitivity after Lean Donor Feces in Metabolic  Syndrome  Is  Driven by Baseline Intestinal Microbiota Composition. Cell Metab .
2017;26(4):611 –619.e6.
17.  Lin  YW,  Montassier  E,  Knights  D, Wei  LN.  Gut  microbiota  from metabolic  disease-resistant,
macrophage-specific RIP140 knockdown mice improves metabolic phenotype and gastrointestinal  integrity. Sci  Rep . 2016;(8);1-6.
18.  Goffredo  M,  Mass  K,  Parks  EJ, Wagner DA, McClure EA, Graf J, et al. Role of gut microbiota and short chain  fatty  acids  in  modulating energy harvest and fat partitioning in youth. J Clin  Endocrinol  Metab. 2016;101(11):4367 –76.
19.  Moens  F,  Van  den  Abbeele  P, Basit AW, Dodoo C, Chatterjee R, Smith  B, et  al. A  four-strain
probiotic exerts positive immunomodulatory effects by enhancing colonic butyrate production  in  vitro. Int  J  Pharm . 2019;(555):1 –10.
20.  Van  Den  Abbeele  P,  Belzer  C, Goossens M, Kleerebezem M, De Vos  WM,  Thas  O, et  al .  Butyrate- producing Clostridium cluster XIVa species specifically
colonize mucins  in  an  in  vitro  gut  model . ISME J. 2013;7(5):949 –61.
21.  Li  X,  Shimizu  Y,  Kimura  I.  Gut microbial  metabolite  short-chain fatty  acids  and  obesity. Bioscience of  Microbiota,  Food  and  Health . BMFH Press; 2017. p. 135 – 40. 22.  de  la  Cuesta-Zuluaga  J,  Mueller NT, Álvarez-Quintero R,
Velásquez-  Mejía  EP,  Sierra  JA, Corrales- Agudelo V, et al. Higher fecal short-  chain  fatty  acid  levels are associated with
gut microbiome  dysbiosis,  obesity, hypertension  and  cardiometabolic disease  risk  factors. Nutrients . 2019;11(1)
23.  Hasan N, Yang H. Factors affecting the composition of the gut microbiota,  and  its  modulation.
PeerJ . 2019;(2019).
24.  Wahid,  Fazli,  Adeeb  Shehzad, Taous Khan, and You Young Kim. 2010. MicroRNAs: Synthesis, Mechanism, Function, and Recent Clinical Trials. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell  Research .1803  (11):  1231-
1243. 25.  Tomkovich, Sarah, Raad Z
Gharaibeh,  Christine  M  Dejea, Jillian  L.  Pope,  Jinmai  Jiang, Kathryn  Winglee,  Josee  Gauthier, et  al .  Human  Colon  Mucosal
Biofilms and Murine Host
Communicate  via  Altered  mRNA and  microRNA  Expression  during Cancer. Host-Microbe  Biology . 2020;5(1).
26.  Susmiati.  Peran  Mikrobiota  Usus dalam  Perkembangan  Obesitas. Majalah Kedokteran Andalas . 2019;42 (1):41-49.
27.  Mao,  Qian  QIan,  Xiao  Yu  Xu,  Shi Yu  Cao,  Ren  You  Gan,  Harold Corke, Trust Beta, and Hua Bin Li.
Bioactive Compound and
Bioactivities  of  Ginger  (Zingiber
officinale Roscoe). Foods . 2019;8(6):185.
28.  Teng,  Yun,  Yi  Ren,  Mohammed Sayed,  Xin  Hu,  Chao  Lei,  Anil Kumar,  Elizabeth  Hutchins, et  al.
Plant-derived exosomal microRNAs shape the gut microbiota. Cell  Host  Microbe . 2019;24(5):637-652.
29.  Melnik, Bodo C, Swen Malte John, and  Gerd  Schmitz.  Milk:  an exosomal  microRNA  transmitter promoting thymic regulatory T cell maturation preventing the development  of  atopy?. J  Transl
Med . 2014;(12):43.
30.  Lu, Wei, Yuqing Feng, Fanhui Jing, Yang Han, Na Lyu, Fei Liu, Jing Li , et  al. Association  Between  Gut Microbiota  and  CD4  Recovery  in HIV-1  Infected  Patients. Front Microbiol . 2018 9:1451. 31.  Rahmawati, Ana. Mekanisme
Terjadinya  Inflamasi  dan  Stres Oksidatif Pada Obesitas. El- Hayah . 2014;5(1): 1-8. 32.  Wang,  Zhiwei,  Yan  Qiao,  Jingjing
Zhang,  Wenhui  Shi,  and  Jinwen Zhang. Genome wide identification of  microRNAs involved in fatty acid and  lipid  metabolism  of  Brassica napus by small RNA and degradome  sequencing. Gene . 2017;619: 61-70.
33.  Li, Bo, Alison Hock, Richard Y. Wu, Adam  Minich,  Steven  R.  Botts, Carol  Lee,  Lina  Antounians, et  al . Bovine  milk-derived  exosomes enhance  goblet  cell  activity  and prevent the development of experimental necrotizing
enterocolitis. PLos  ONE .  2019;14 (1).
34.  Chen,  Ting,  Qian-Yun  Xi,  Jia-Jie Sun,  Rui-Song  Ye,  Xiao  Cheng, Rui-Ping  Sun,  Song-Bo  Wang, et al .  Revelation  of  mRNAs  and proteins in porcine milk exosomes by  transcriptomic  and  proteomic analysis. BMC Veterinary Research . 2017;13:101. 35.  Benmoussa, Abderrahim, and Patrick Provost. Milk MicroRNAs in Health and Disease. Food Science and Food Safety. 2019;18 (3).
36.  J, Firman, Liu L, Van den Abbeele P,  Tanes  C,  Bittinger  K,  and
Tomasula P. Applying Advanced In Vitro  Culturing  Technology  to Study the Human Gut Microbiota. J Visual Experience. 2019; 15:144. 37.  Chang, Cherng-Shyang, and Cheng- Yuan Kao. Current understanding of the gut microbiota  shaping  mechanisms.
Journal  of  Biomedical  Science . 2019;26 (59).
38.  Schwiertz,  Andreas,  David  Taras, Klaus Schäfer, Silvia Beijer,
Nicolaas  Bos,  Christiane  Donus, and Philip D. Hardt. Microbiota and SCFA  in  Lean  and  Overweight Healthy Subjects. Obesity 2012;18 (1).
39.  Zhang, L., Hou, D., Chen, X., Li, D., Zhu,  L., Zhang, Y.,  Li, J.,  Bian, Z., Liang,  X.,  Cai,  X.,  Yin,  Y.,  Wang, C.,  Zhang,  T.,  Zhu, D., Zhang, D.,
Xu,  J.,  Chen,  Q.,  Ba,  Y.,  Liu,  J., Wang, Q. Exogenous plant MIR168a specifically targets mammalian  LDLRAP1:  evidence of  cross-kingdom  regulation  by microRNA. Cell
research . 2012;22(1):107 –126.
40.  Liu, S., da Cunha, A. P., Rezende, R.  M.,  Cialic,  R.,  Wei,  Z., Bry, L., Comstock,  L.  E.,  Gandhi,  R.,  &
Weiner, H. L. The Host Shapes the Gut Microbiota via Fecal MicroRNA. Cell  host  &  microbe , 2016;19(1);32 –43.
41.  Teng, Y., Ren, Y.,  Sayed, M., Hu, X., Lei, C., Kumar, A., Hutchins, E., Mu,  J.,  Deng,  Z.,  Luo,  C.,
Sundaram,  K.,  Sriwastva,  M.  K., Zhang,  L.,  Hsieh, M.,  Reiman,  R.,
Haribabu,  B.,  Yan, J.,  Jala, V.  R., Miller, D. M., Van  Keuren-Jensen, K.Plant-Derived Exosomal MicroRNAs Shape the Gut
Microbiota. Cell  host  &  microbe . 2018;24(5):637 –652.e8.
42.  Zhang, L., Hou, D., Chen, X., Li, D., Zhu, L., Zhang, Y., Li, J., Bian, Z., Liang,  X.,  Cai,  X.,  Yin,  Y.,  Wang, C., Zhang, T., Zhu, D., Zhang, D.,
Xu,  J.,  Chen,  Q.,  Ba,  Y.,  Liu,  J., Wang, Q. Exogenous plant MIR168a specifically targets mammalian LDLRAP1: evidence of cross-kingdom regulation by microRNA. Cell
research , 2012; 22 (1),107 –126