INNOVATIVE: Journal Of Social Science Research Volume 3 Nomor 3 Tahun 2023 Page 6782-6797 E-ISSN 2807-4238 and P-ISSN 2807-4246
Website: https://j-innovative.org/index.php/Innovative
Efek Hidroksiurea Terhadap Thalassemia- Β Bergantung Transfusi: Laporan Kasus

## Berbasis Bukti
Henny Tannady Tan 1 ✉ , Eifel Faheri 2
(1) Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana (2) Divisi Hematologi Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Andalas
Email : henny.tannady@ukrida.ac.id 1 ✉

## Abstrak
Latar  Belakang:  Akumulasi  besi  akibat  transfusi  darah  rutin  pada  thalassemia  berbahaya  untuk banyak  organ,  dapat  menyebabkan  gagal  jantung,  sirosis  dan  kanker  hati,  keterlambatan pertumbuhan  dan  kelainan  sistem  endokrin.  Beberapa  studi  memperlihatkan  hidroksiurea  dapat mengurangi  kebutuhan  transfusi.  Tujuan:  Mengetahui  efek  pemberian  hidroksiurea  terhadap Thalassemia- β bergantung transfusi dengan menganalisis bukti ilmiah. Metode: Penelusuran literatur dilakukan pada beberapa database yaitu PubMed, Cochrane,  dan ProQuest. Penyeleksian artikel dilakukan dengan skrining judul atau abstrak, telaah teks lengkap, dan menentukan terpenuhinya kriteria inklusi dan eksklusi sehingga diperoleh dua studi. Telaah kritis menggunakan Oxford Center for Evidence-based Medicine. Hasil: Terdapat 2 studi RCT yang relevan dengan kriteria inklusi dan pertanyaan klinis. Kedua studi menemukan penurunan kebutuhan transfusi darah, volume transfusi darah, penurunan inefektifitas eritropoiesis dengan penggunaan hidroksiurea. Splenomegali, HbE dan Xmn1 polimorfisme merupakan prediktor keberhasilan terapi dengan hidroksiurea. Kesimpulan: Penggunaan hidroksiurea pada pasien Thalassemia- β bergantung transfusi menurunkan kebutuhan transfusi darah dan volume transfusi darah.
Kata Kunci: Thalassemia- β, tran sfusi, hidroksiurea

## PENDAHULUAN
Thalassemia- β  yang  disebabkan  oleh  kelainan  genetik  pada  ekspresi  gen  β -globin merupakan kelainan darah yang diwariskan yang paling banyak terjadi.(Vinicius de Paula et al., 2003) Thalassemia- β sebelumnya dikenal sebagai Mediterranean anemia, karena paling banyak ditemukan di Italia, Yunani, dan negara lainnya yang berbatasan dengan laut Mediterranean, nama  lainnya  lagi  adalah Cooley’s Anemia  karena  banyak  ditemukan  pada  daerah  dengan endemi malaria. Namun istilah tersebut menjadi kurang tepat karena terjadi perubahan jumlah kasus Thalassemia- β, yaitu kini banyak ditemukan pada negara Asia, Middle Eastern dan India, yaitu sekitar 40.000 kelahiran dengan Thalassemia- β setiap tahunnya. (Steinberg, 2022)
Indonesia  termasuk  salah  satu  negara  dalam  sabuk  thalassemia  dunia,  yaitu  negara dengan frekuensi gen (angka pembawa sifat) thalassemia yang tinggi. Berdasarkan penelitian epidemiologi di Indonesia, frekuensi gen thalassemia beta berkisar 3-10%. Terdapat 13 macam mutasi thalassemia yang ditemukan di Indonesia, dan mutasi terbanyak yang ditemukan adalah HbE.    Data  dari  Unit  Kerja  Koordinasi  Hematologi  Onkologi  Anak  Indonesia  tahun  2014 mendapatkan distribusi Thalassemia Mayor di Indonesia paling banyak terdapat di Jawa Barat yaitu 3.180 kasus diikuti oleh Jakarta sebesar 1.723 kasus dan Jawa Tengah sebesar 920 kasus, sementara  di  Sumatera  Barat  sebesar  42  kasus.  Jumlah  kasus  ini  meningkat  75-100  orang  / tahun.(Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2018) , (Wulandari, 2018)
Thalassemia- β  merupakan  sindrom  kelainan  yang  diwariskan  dan  masuk  ke  dalam

## Abstract
Background: Iron accumulation due to routine blood transfusions in thalassemia is dangerous for many organs, can cause heart failure, cirrhosis and liver cancer, growth retardation and endocrine system disorders. Several studies have shown that hydroxyurea can reduce the need for transfusion. Objective:  To  determine  the  effect  of  hydroxyurea  administration  on  transfusion- dependent  β - thalassemia by analyzing scientific evidence. Methods: A literature search was conducted on several databases, namely PubMed, Cochrane, and ProQuest. Article selection was carried out by screening titles or abstracts, reviewing the full text, and determining whether the inclusion and exclusion criteria were met in order to obtain two studies. Critical review using the Oxford Center for Evidence-based Medicine. Results: There were 2 RCT studies that were relevant to the inclusion criteria and clinical questions.  Both  studies  found  decreased  blood  transfusion  requirements,  blood  volume,  and reduced erythropoiesis ineffectiveness with the use of hydroxyurea. Splenomegaly, HbE and Xmn1 polymorphisms  are  predictors  of  successful  therapy  with  hydroxyurea.  Conclusion:  The  use  of hydroxyurea  in  transfusion- dependent  β -thalassemia  patients  reduces  the  need  for  blood transfusions and the volume of blood transfusions.
Keywords: Thalassemia- β, transfusion, hydroxyurea
kelompok hemoglobinopati. Hemoglobinopati adalah kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis  hemoglobin  akibat  mutasi  gen  globin  yang  membentuk  HbA  ( adult haemoglobin).(Atmakusuma & Setyaningsih, n.d.) , (Yasara et al., 2021) Mutasi genetik dari gen β - globin  menyebabkan  β -hemoglobinopati,  yang  paling  sering  adalah  sindrom  sel  sickle  dan Thalassemia- β. Pada Thalassemia - β terjadi penurunan sintesis rantai β -globin yang disebabkan mutasi gen β -globin. Mutasi homozigot menyebabkan Thalassemia- β mayor sedangkan mutasi heterozigot menyebabkan Thalassemia- β trait. Mutasi titik pada kodon ke -26 dari ge n β -globin menghasilkan abnormalitas struktur protein β - globin (β E ). Molekul hemoglobin yang tersusun dari rantai α - globin dan β E - globin dikenal sebagai HbE (α 2 β E 2 ). Kombinasi dari Thalassemia- β dan mutasi β E dikenal sebagai HbE Thalassemia- β. (Yasara et al., 2021)
Thalassemia- β memiliki spektrum klinis yang luas dan secara tradisional diklasifikasikan menjadi Thalassemia Mayor (TM), Thalassemia Intermedia (TI),  dan  Thalassemia Minor. Pada tahun  2012,  International  Thalassemia  Federation  membuat  suatu  terminologi  baru  yaitu berdasarkan klasifikasi klinis yaitu Transfusion-Dependent Thalassemia (TDT) atau Thalassemia bergantung transfusi  dan Non-Transfusion-Dependent Thalassemia (NTDT) atau Thalassemia tidak  bergantung  transfusi.  Thalassemia- β  yang  bergantung  transfusi meliputi  Thalassemia- β mayor, Thalassemia- β intermedia berat, HbE Thalassemia - β, dan HbH Thalassemia - β. (Sanchez- Villalobos et al., 2022)
Penatalaksanaan utama pada Thalassemia- β bergantung transfusi adalah transfusi darah setiap 2-4 minggu dengan target hemoglobin adalah 9-10,5 g/dL atau 11-12 g/dL pada pasien dengan  komplikasi  kardiovaskular,  disertai  dengan  terapi  kelasi  besi  oral  untuk  mencegah akumulasi dari besi akibat transfusi darah.(Steinberg, 2022) , (Farmakis et al., 2022) Pada pasien yang  mendapatkan  transfusi  darah  secara  rutin,  penumpukan  besi  dalam  tubuh  tidak  dapat dihindari  karena  kurangnya  mekanisme  ekskresi  besi  dari  dalam  tubuh.  Akumulasi  dari  besi berbahaya  untuk  banyak  organ,  dapat  menyebabkan  gagal  jantung,  sirosis  dan  kanker  hati, keterlambatan  pertumbuhan  dan  berbagai  kelainan  sistem  endokrin.(Farmakis  et  al.,  2022) Sementara  terapi  lainnya  seperti  splenektomi  meningkatkan  risiko  thrombosis,  hipertensi pulmonal, ulkus tungkai dan kolelitiasis sedangkan Hematopoietic stem cell transplant (HSCT) merupakan satu-satunya terapi kuratif yang tersedia untuk Thalassemia- β masih sangat terbatas dilakukan  dikarenakan  masalah  donor  dan  risiko graft-versus-host-disease.  Terapi  yang berkembang untuk mengurangi kebutuhan transfusi adalah melalui  farmakologi oral meliputi hidroksiurea, Janus  kinase  2  inhibitors  (Ruxolitinib),  dan  Activin  receptor  trap  ligand (Luspatercept, Sotatercept).(Cappellini & Motta, 2017)
Hidroksiurea sendiri telah disetujui penggunaannya oleh Food and Drug Administration (FDA) pada sindrom sel sickle.(Yasara et al., 2021) Hidroksiurea merupakan antimetabolit, agen
sitotoksik  dan  antineoplastik  yang  digunakan  pada  kelainan  mieloproliferatif.  Penemuan hidroksiurea dapat meningkatkan HbF merupakan dasar dari penggunaan hidroksiurea  pada sindrom sel sickle.(Memon et al., 2022) Mekanisme primer hidroksiurea pada β -hemoglobinopati adalah dengan meningkatkan ekspresi gen γ - globin pada sel eritroid. Kemudian γ -globin ini akan bergabung dengan α - globin pada sel darah merah yang menghasilkan HbF (α 2 γ 2 ). Dengan peningkatan HbF akan meningkatkan hemoglobin, hematokrit, mean corpuscular volume (MCV) dan mean corpuscular haemoglobin (MCH) dan mengurangi kebutuhan transfusi darah.(Yasara et al., 2021)
Penggunaan  hidroksiurea  pada  pasien  dengan  Thalassemia- β bergantung  transfusi masih menjadi perdebatan. Hasil dari meta-analisis yang dilakukan pada tahun 2017 memiliki hasil  yang  berbeda  dengan  systematic  review  yang  dilakukan  pada  tahun  2015  dan  2019 mengenai efek hidroksiurea pada pasien dengan Thalassemia- β bergantung transfusi.(Yasara et al.,  2021)  Oleh  karena  itu,  studi  ini  dilakukan  untuk  mengetahui  efek  hidroksiurea  terhadap Thalassemia- β bergantung transfusi khususnya pada usia dewasa.

## ILUSTRASI KASUS
Seorang  perempuan  usia  24  tahun  datang  dengan  keluhan  sesak  nafas  sejak  4  hari terakhir. Sesak nafas meningkat dengan aktifitas  dan  berkurang dengan istirahat, serta tidak berhubungan dengan perubahan  posisi tidur terlentang maupun  duduk. Demam, batuk dan bunyi nafas menciut disangkal. Tidak terdapat keluhan nyeri kepala, mual, muntah, BAB dan BAK. Tidak terdapat riwayat alergi makanan dan cuaca pada pasien. Pasien sudah dikenal dengan Talasemia Beta HbE sejak 6 bulan lalu dan rutin menjalani transfusi darah dengan 3-4 unit sel darah merah setiap bulannya. Selain Thalassemia- β HbE, pasien juga dikenal dengan Anemia Hemolitik Autoimun, Hipogonadisme Hipogonadotropin dan Hipotiroid Subklinis. Pasien rutin mendapatkan Metilprednisolon 3x8 mg dan Siklosporin 1x50 mg.
Dari  pemeriksaan  fisik  didapatkan  keadaan  umum  tampak  sakit  sedang,  kesadaran compos  mentis  cooperative,  tekanan  darah  120/70  mmHg,  frekuensi  nadi  115  kali/menit, frekuensi nafas 26 kali/menit, suhu 36,5 C dan SpO2 98% dengan nasal kanul 3 liter per menit. Pada  pemeriksaan  umum  mata  terdapat  konjuntiva  anemis,  wajah  terdapat facies  coli,  pada pemeriksaan  abdomen  didapatkan  hepatomegali  dengan  hepar  teraba  3  jari  dibawah  arcus costa, 2 jari di bawah prosesus xyphoideus dan splenomegali dengan Schuffner VIII, pemeriksaan tanda  seks  sekunder  didapatkan  rambut  di  ketiak  dan  pubis  tidak  ada,  serta  mamae  tidak berkembang.  Hasil  pemeriksaan  laboratorium  pada  saat  penegakkan  diagnosis  6  bulan  lalu didapatkan hasil High Performance Liquid Chromatography (HPLC) menunjukkan HbA 54,8 %, HbA2 5,3%, HbF - , HbE 39,9%, Hasil Direct Coomb’s Test (+4), LH 0,24 mIU/mL, FSH 1,9 mIU/mL,
Estradiol  <10  pg/mL,  GH  0,52  ng/mL,  FT4  17,48  mol/L,  TSH  6  µIU/mL,  Ferritin  763  ng/mL. Pemeriksaan  laboratorium  pada  rawatan  ini  didapatkan  Hb  5,2  g/dL,  Ht  16%,  Leukosit 3.520/mm 3 , trombosit 815.000/mm 3 , MCV 64 fL, MCH 20 pg, MCHC 32%, dan Ferritin 1071,43 ng/ml. EKG menunjukkan  sinus takikardi dengan left ventricular hypertrophy. Expertise x-ray torak  menunjukkan  kardiomegali,  tidak  tampak  infiltrate  pada  paru  kanan  dan  kiri.  Pasien didiagnosis  sebagai  anemia  berat  mikrositik  hipokromik  ec  Thalassemia- β HbE,  Anemia Hemolitik Autoimun, Trombositosis ec anemia kronik, Hipogonadisme Hipogonadotropin dan Hipotiroid Subklinis. Pasien direncanakan untuk mendapatkan transfusi darah.
Selama sakit, pasien mendapatkan transfusi sel darah merah sebanyak 5 unit dan keluhan sesak nafas pasien berkurang setelah mendapatkan transfusi darah. Pemberian metilprednisolon 3x8  mg,  siklosporin  1x50  mg,  deferasirox  2x500  mg  dilanjutkan.  Pemberian  hidroksiurea direkomendasikan pada pasien ini dengan tujuan untuk mengurangi kebutuhan transfusi darah.

## METODE
Pertanyaan  klinis  ditentukan  berdasarkan population,  intervention,  comparison,  dan outcome (PICO) dari penelitian ini. Pertanyaan klinis dari studi ini adalah: Apakah pemberian hidroksiurea  dapat  mengurangi  kebutuhan  transfusi  darah  pada  pasien  thalassemia- β  yang bergantung pada transfusi darah?
P  : Pasien dewasa dengan thalassemia- β bergantung transfusi
I  : Hidroksiurea
C  : Plasebo
O  : Kebutuhan transfusi darah
Seleksi artikel berdasarkan kriteria eksklusi dan inklusi. Kriteria inklusi berupa 1) pasien dengan thalassemia- β yang bergantung pada transfusi darah ; 2) Pasien berusia dewasa (usia ≥ 18  tahun);  3)  Pemberian  hidroksiurea;  4)  hasil  studi  berupa  kebutuhan  transfusi  darah;  5) randomized clinical trials (RCT); 6) publikasi dalam 5 tahun terakhir. Artikel yang tidak ditulis dalam bahasa inggris atau tidak memiliki naskah lengkap akan dieksklusi.
Penelusuran literatur secara sistematis dilakukan pada 19-23 April 2023, menggunakan Booleans  OR  dan  AND  di  tiga  database  yaitu  PubMed,  Cochrane,  dan  ProQuest.  Strategi penelusuran literatur ditampilkan pada tabel 1. Pencarian dilakukan pada  Titles/abstracts dan menggunakan  MeSH  terms  sesuai  desain  studi  dan  pertanyaan  klinis  dengan  kata  kunci pencarian  meliputi “β - thalassemia”,  “beta - thalassemia”,  “transfusion - dependent”, dan “hydroxyurea”. Penelusuran  ulang  menggunakan  Mendeley  dilakukan  untuk  mengeksklusi artikel yang terduplikasi. Terdapat tiga studi yang dilakukan telaah kritis menggunakan Oxford
Center of Evidence-based medicine (CEBM) critical appraisal tools untuk randomized controlled trial oleh penulis. Telaah menilai aspek validity, importance, dan applicability dari studi.
Tabel 1. Penelusuran Literatur Database Keywords in search Hits PubMed  (((Beta  Thalassemia)  AND  Major  AND  (Transfusion))  AND (Dependent))  AND  (Hydroxyurea),"((""beta  thalassaemia""[All Fields]  OR  ""beta  thalassemia""[MeSH  Terms]  OR  ""beta thalassemia""[All  Fields]  OR  (""beta""[All  Fields]  AND
""thalassemia""[All  Fields])  OR  ""beta  thalassemia""[All  Fields]) AND  (""major""[All  Fields]  OR  ""majored""[All  Fields]  OR ""majoring""[All  Fields]  OR  ""majorities""[All  Fields]  OR ""majority""[All  Fields]  OR  ""majors""[All  Fields])  AND  (""blood transfusion""[MeSH  Terms]  OR  (""blood""[All  Fields]  AND ""transfusion""[All Fields]) OR ""blood transfusion""[All Fields] OR ""transfusion""[All Fields] OR OR ""dependences""[All Fields] OR ""dependencies""[All  Fields]  OR  ""dependency,  ((""beta thalassaemia""[All Fields] OR ""beta thalassemia""[MeSH Terms]
OR ""beta thalassemia""[All Fields] OR (""beta""[All Fields]  AND
""thalassemia""[All  Fields])  OR  ""beta  thalassemia""[All  Fields]) AND (""blood transfusion""[MeSH Terms] OR (""blood""[All Fields] AND  ""transfusion""[All  Fields])  OR  ""blood  transfusion""[All
Fields] OR ""transfusion""[All Fields] OR ""transfusions""[All Fields] AND (""dependant""[All Fields] OR ""dependants""[All Fields] OR ""depended""[All  Fields]  OR  ""dependences""[All  Fields]  OR ""dependencies""[All Fields] OR ""dependency, OR ""hydroxyurea""[All Fields] 7 Cochrane #1 "β -thalassemia":ti,ab,kw AND Transfusion Dependent:ti,ab,kw AND Hydroxyurea:ti,ab,kw (Word variations have been searched) #2 "beta-thalassemia":ti,ab,kw AND Transfusion Dependent:ti,ab,kw AND Hydroxyurea:ti,ab,kw (Word variations have been searched) 26 ProQuest  (Beta- Thalassemia OR β -Thalassemia) AND (Transfusion- Dependent) AND (Hydroxyurea) 127

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Dari  skrining  dari  judul  dan  abstrak,  didapatkan  5  studi  yang  memenuhi  kriteria. Kemudian studi akan dieksklusi apabila tidak memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Terdapat 3 artikel yang dieksklusi akibat 1 artikel adalah literature review, 2 artikel tidak memiliki outcome yang sesuai. Hanya dua artikel yang memenuhi kriteria dan dianalisis dalam literatur ini (gambar 1).
Berdasarkan dua literatur yang digunakan, keduanya merupakan RCT sehingga memiliki level  of  evidence  1b  (tabel  2,  3,  dan  4).  Subjek  penelitian  mer upakan  pasien  dengan  β - thalassemia  bergantung  transfusi.  Subjek  dibagi  ke  dalam  tiga  kelompok  yaitu  yang mendapatkan intervensi hidroksiurea, thalidomide dan kontrol pada studi Bhattacharjee U et al. dan  pada studi Yasara N et  al. subjek dibagi kedalam dua  kelompok yaitu  hidroksiurea dan kontrol.  Yasara N et al., dan Bhattacharjee U et al. tidak memenuhi tiga poin dari kriteria validitas yaitu strategi pencarian, penilaian kualitas studi, dan kesamaan hasil studi. Hal ini dikarenakan studi yang dilakukan bukanlah suatu meta-analisis ataupun systematic review sehingga tidak dilakukan strategi pencarian serta tidak dilakukan penilaian kualitas studi oleh ahli lain dan tidak melibatkan  studi  lain  dalam  analisis  hasil  sehingga  tidak  terdapat  kesamaan  hasil  studi. Karakteristik studi ditampilkan pada tabel 5.
Tabel 2. Kriteria Validitas
Validitas Studi PI CO St ra te gi pe nca ria n Des ai n s tu di Pe ni la ia n kua lit as s tu di Ku al ita s tin gg i Ha sil d al am ta be l/f or es t p lo t Ke sa m aa n h as il st ud i Hasil
Level of evide nce Yasara N et al.(Yasara et al., 2022) Bhattacharjee U et al.(Bhattacharjee et al., 2023)
+ + - - + + - - + + + + - - A
A 1b 1b

## Tabel 3. Kriteria Kepentingan ( Importance)
Studi Luaran Hasil penelitian yang penting Yasara N et al. (2022) Penurunan volume transfusi darah, peningkatan persentase HbF, penurunan sTfR, Efek samping hidroksiurea, efek karakter klinis, genotype α - dan β - globin dan Xmn1
polimorfisme dari γ - globin terhadap efek hidroksiurea
-
Penurunan volume transfusi darah pada kelompok hydroxyurea-responders dibandingkan dengan kelompok plasebo pada bulan ke-6 periode intervensi (77,4 ± 27,9 vs 102,1 ± 28,1 ml/kg; p-value = 0,015) dan pada bulan ke-6 periode post intervensi (77,6 ± 24,3 vs 100,6 ± 27,3 ml/kg; p-value = 0,034)
- Peningkatan HbF pada penggunaan hidroksiurea (RR 5,5; 95% CI 1,3-22,8; p-value = 0,013)
- Penurunan sTfR pada penggunaan hidroksiurea (RR 5,7; 95% CI 1,4-23,7; p-value = 0,013)
- Efek samping hidroksiurea terjadi pada 7 subjek (23%) yaitu nyeri kepala, trombositopenia, leukopenia, infeksi saluran kemih,hiperpigmentasi, mual, muntah dan nyeri abdomen. Semua efek samping mengalami perbaikan setelah hidroksiurea dihentikan.
- Karakter klinis jenis kelamin laki-laki tidak dapat memprediksikan respon yang baik dari terapi hidroksiurea (RR 1,1; 95% CI 0,2-0,5; p-value = 0,93) - Karakter klinis usia > 18 tahun tidak dapat memprediksikan respon yang baik dari terapi hidroksiurea (RR 0,9; 95% CI 0,2-4,3; p-value = 0,93) - Karakter klinis hepatomegali tidak dapat memprediksikan respon yang baik dari terapi hidroksiurea (RR 7,0; 95% CI 0,6-73,9; p-value = 0,07) - Karakter klinis splenomegali dapat memprediksikan respon yang baik dari terapi hidroksiurea (RR 13; 95% CI 1,9-87; p-value = 0,004) - Karakter klinis splenektomi tidak dapat memprediksikan respon yang baik dari terapi
Bhattacharjee U et al. (2023)
Perubahan hemoglobin, efek samping dari hidroksiurea, perubahan volume transfusi darah, persentase subjek dengan peningkatan hemoglobin > 2 g/dl, 1-2 g/dl, dan <1 g/dl, perubahan ukuran lien, perubahan nilai
ferritin
hidroksiurea (RR 0,8; 95% CI 0,1-5,7; p-value = 0,82)
- Genotype HbE β -thalassemia dapat
memprediksikan respon yang baik dari terapi hidroksiurea (p-value = 0,003) - Delesi gen α -globin tidak dapat memprediksikan respon yang baik dari terapi hidroksiurea (p- value = 0,55)
- Xmn1 polimorfisme dari γ -globin dapat memprediksikan respon yang baik dari terapi hidroksiurea (RR 5,5; 95% CI 1,04-28,2; p-value = 0,038)
- Peningkatan hemoglobin pada kelompok hidroksiurea dibandingkan kontrol (0,18 ± 0,645 vs
- 0,31 ± 0,942 g/dl; p -value = 0,127)
- Efek samping hidroksiurea adalah nyeri abdomen, pruritus, mucositis, dan transaminitis.
- Penurunan jumlah rata-rata volume transfusi darah pada kelompok hidroksiurea dibandingkan kontrol pada periode 24 minggu setelah terapi (84,9 ± 22,93 vs 102,9 ± 19,61 ml/kg; p -value = 0,193, 76,8 ± 24,69 vs 95,2 ± 17,09 ml/kg)
- Persentase subjek dengan peningkatan hemoglobin > 2 g/dl pada kelompok hidroksiurea adalah 0% (p-value = 0,290), 1-2 g/dl adalah 0%
(p-value = 0,290), dan < 1 g/dl adalah 15,4% (p- value = 0,174)
- Tidak terdapat perubahan ukuran lien pada akhir studi.
- Penurunan nilai ferritin pada penggunaan hidroksiurea pada minggu ke- 24 (2635,4 ±
1869,75 vs 2671,6 ± 2084,59 ng/ml)

## CI confidence interval; RR risk ratio; sTfR Soluble Transferrin Receptor
Tabel 4. Kriteria Penerapan ( Applicability) Studi Kesamaan Intervensi dapat Manfaat lebih
populasi dilakukan besar dari kerugian Yasara N et al. (2022) Bhattacharjee U et al. (2023)
+ + + + + +
Tabel 5. Karakteristik Studi
Articles Study design Intervention Population Outcome Yasara N et al. (2022) Randomized, double-blind, placebo- controlled clinical trial Pemberian hidroksiurea Subjek dengan thalassemia- β bergantung transfusi Penurunan volume transfusi darah pada kelompok hydroxyurea- responders, peningkatan
HbF pada penggunaan hidroksiurea, penurunan sTfR pada penggunaan hidroksiurea, efek samping hidroksiurea yaitu nyeri kepala, trombositopenia, leukopenia, infeksi saluran kemih,hiperpigmentasi, mual, muntah dan nyeri abdomen, karakter klinis jenis kelamin laki-laki, usia > 18 tahun, hepatomegali, splenektomi, delesi gen α -globin tidak dapat memprediksikan respon yang baik dari terapi hidroksiurea, karakter klinis splenomegali, Genotype HbE β -
Bhattacharjee U et al. (2023) Randomized controlled trial, prospective open-label Pemberian hidroksiurea, thalidomide Subjek dengan thalassemia- β bergantung
transfusi
thalassemia, Xmn1 polimorfisme dari γ - globin dapat memprediksikan respon yang baik dari terapi
hidroksiurea.
Peningkatan hemoglobin pada kelompok hidroksiurea, efek samping hidroksiurea adalah nyeri abdomen, pruritus, mucositis, dan transaminitis, penurunan jumlah rata-rata volume transfusi darah pada kelompok hidroksiurea, peningkatan hemoglobin < 1 g/dl, tidak terdapat perubahan ukuran lien, penurunan nilai ferritin pada penggunaan hidroksiurea.
Studi yang dilakukan oleh Yasara N et al. memiliki total 60 subjek dengan β -thalassemia yang  bergantung  pada  transfusi  darah  yang  berusia  >  12  tahun,  subjek  dibagi  ke-dalam  2 kelompok, masing-masing 30 subjek pada kelompok hidroksiurea dan kontrol. Luaran dari studi ini adalah penurunan volume transfusi darah, peningkatan persentase HbF, penurunan sTfR, efek samping hidroksiurea, efek karakter klinis, genotype α - dan β - globin dan Xmn1 polimorfisme dari γ -globin terhadap efek hidroksiurea. Hasil studi menunjukkan penurunan volume transfusi darah pada kelompok hydroxyurea-responders dibandingkan dengan kelompok plasebo pada bulan ke- 6 periode intervensi (77,4 ± 27,9 vs 102,1 ± 28,1 ml/kg; p -value = 0,015) dan pada bulan ke- 6 periode post intervensi (77,6 ± 24,3 vs 100,6 ± 27,3 ml/kg; p -value = 0,034), peningkatan HbF pada penggunaan hidroksiurea (RR 5,5; 95% CI 1,3-22,8; p-value = 0,013), penurunan sTfR pada  penggunaan  hidroksiurea  (RR  5,7;  95%  CI  1,4-23,7;  p-value  =  0,013),  efek  samping hidroksiurea terjadi pada 7 subjek (23%) yaitu nyeri kepala, trombositopenia, leukopenia, infeksi saluran  kemih,  hiperpigmentasi,  mual,  muntah  dan  nyeri  abdomen.  Semua  efek  samping
mengalami perbaikan setelah hidroksiurea dihentikan, karakter klinis jenis kelamin laki-laki (RR 1,1; 95% CI 0,2-0,5; p-value = 0,93), usia > 18 tahun (RR 0,9; 95% CI 0,2-4,3; p-value = 0,93), hepatomegali (RR 7,0; 95% CI 0,6-73,9; p-value = 0,07), splenektomi (RR 0,8; 95% CI 0,1-5,7; p- value = 0,82), dan delesi gen α -globin tidak dapat memprediksikan respon yang baik dari terapi hidroksiurea (p-value = 0,55), sedangkan karakter klinis splenomegali (RR 13; 95% CI 1,9-87; p- value = 0,004), genotype HbE β -thalassemia (p-value = 0,003), dan Xmn1 polimorfisme dari γ - globin dapat memprediksikan respon yang baik dari terapi hidroksiurea (RR 5,5; 95% CI 1,04- 28,2; p-value = 0,038).
Studi dari Bhattacharjee U et al. memiliki total 39 subjek dengan β -thalassemia yang bergantung dengan  transfusi  darah.  Subjek  berusia  diatas  18  tahun,  dibagi  ke-dalam  3  kelompok,  yaitu hidroksiurea  (A),  thalidomide  (B),  dan  kontrol  (C).  Luaran  dari  studi  ini  adalah  perubahan hemoglobin,  efek  samping  dari  hidroksiurea,  perubahan  volume  transfusi  darah,  persentase subjek dengan peningkatan hemoglobin > 2 g/dl, 1-2 g/dl, dan <1 g/dl, perubahan ukuran lien, perubahan  nilai  ferritin.  Hasil  dari  studi  ini  adalah  peningkatan  hemoglobin  pada  kelompok hidroksiurea dibandingkan kontrol (0,18 ± 0,645 vs - 0,31 ± 0,942 g/dl; p -value = 0,127), efek samping hidroksiurea adalah nyeri abdomen, pruritus, mucositis, dan transaminitis, penurunan jumlah rata-rata volume transfusi darah pada kelompok hidroksiurea dibandingkan kontrol pada periode 24 minggu setelah terapi (84,9 ± 22,93 vs 102,9 ± 19,61 ml/kg; p - value = 0,193, 76,8 ± 24,69 vs 95,2 ± 17,09 ml /kg), persentase subjek dengan peningkatan hemoglobin > 2 g/dl pada kelompok hidroksiurea adalah 0% (p-value = 0,290), 1-2 g/dl adalah 0% (p-value = 0,290), dan < 1 g/dl adalah 15,4% (p-value = 0,174), tidak terdapat perubahan ukuran lien pada akhir studi, penurunan nilai ferritin pada penggunaan hidroksiurea pada minggu ke- 24 (2635,4 ± 1869,75 vs 2671,6 ± 2084,59 ng/ml).
Dari ke-2 studi oleh Yasara N et al., dan Bhattacharjee U et al. menunjukkan hasil yang sama yaitu  peningkatan  hemoglobin  dan  penurunan  volume  transfusi  darah  dengan  penggunaan hidroksiurea. Hasil ini sesuai dengan hasil meta-analisis yang dilakukan oleh Algiraigri AH et al. pada pasien thalassemia- β bergantung transfusi, hidroksiurea menunjukkan penurunan jumlah transfusi  darah  dengan complete  response  rate  (CRR)  yaitu  pasien  tidak  lagi  memerlukan transfusi darah, sebesar 26% (95% CI, 13-41%, I 2 = 95%, p-value < 0,01), penurunan transfusi darah ≥ 50% sebesar 60% (95% CI, 41 -78%, I 2 = 95,2%, p-value < 0,01).(Algiraigri et al., 2017) Mekanisme  aksi  dari  hidroksiurea  pada  β -hemoglobinopati  adalah  dengan  meningkatkan ekspresi gen γ -globin pada sel eritroid. Kemudian γ - globin akan berikatan dengan α -globin di sel  darah  merah  untuk  membentuk  HbF  (α 2 γ 2 ).  Sel  dengan  proporsi  HbF  (20-25%)  dikenal dengan sel F, dan memiliki kemampuan untuk lolos dari efek abnorma l hemoglobin akibat β - hemoglobinopati. Sehingga, meningkatkan kadar hemoglobin, hematokrit, mean corpuscular
volume  (MCV)  dan  mean  corpuscular  haemoglobin (MCH)  pada  pasien  dengan  β - hemoglobinopati.(Yasara et al., 2021)
Efek  samping  dari hidroksiurea  berdasarkan studi  dari Yasara N et  al., Bhattacharjee U et al. berupa gejala gastrointestinal, nyeri kepala, trombositopenia, leukopenia, infeksi saluran kemih, hiperpigmentasi, pruritus, mucositis, transaminitis. Semua efek samping mengalami perbaikan dengan penghentian hidroksiurea. Efek samping yang terjadi pada ke-2 studi ini sesuai dengan publikasi dari Jinna S et al. yaitu dapat terjadi supresi dari sum-sum tulang yang menyebabkan anemia, leukopenia, dan trombositopenia, efek samping ini berhubungan dengan indeks terapi nya yang rendah dan mekanisme kerja nya yang menghambat sintesis DNA melalui inaktivasi ribonucleotide  diphosphate  reductase.  Efek  samping  dermatologi  yang  terjadi  biasanya berhubungan  dengan  penggunaan  jangka  panjang  meliputi  hiperpigmentasi,  ulkus  kulit, eritema,  dan  infiltrasi  kulit.  Efek  samping  berupa  gangrene  mengharuskan  penghentian penggunaan  hidroksiurea.  Mekanisme  terjadinya  efek  samping  pada  kulit  disebabkan  oleh inhibisi  sintesis  DNA,  disregulasi  platelet  yang  menyebabkan  kerusakan  jaringan,  kematian keratinosit, pembentukan mikrotrombus dan gangguan pada perbaikan jaringan. Efek samping lainnya  pada  gastrointestinal  yaitu  gastritis,  mucositis,  ulkus  pada  mukosa  oral  hanya  terjadi sebesar 5%, dan infeksi bakteri sebesar 4%. Sementara efek samping pada sistem neurologis lebih jarang lagi terjadi.(Jinna & Khandhar, 2022; Lexicomp, 2023)
Penurunan  sTfR  pada  penggunaan  hidroksiurea  oleh  Yasara  N  et  al.  menunjukkan  adanya penurunan   inefektif eritropoiesis.  Pasien  dengan thalassemia menderita anemia akibat  dari pemendekan hidup sel darah merah akibat hemolisis dan kematian dini prekursor eritroid pada sum-sum tulang yang disebut dengan inefektif eritropoiesis.  Pada kondisi terjadinya inefektif eritropoiesis akan terjadi peningkatan absorbsi besi melalui gastrointestinal sebesar tiga sampai empat  kali  lebih  besar  dibadningkan  dengan  kondisi  normal.  Pada  kondisi  terjadinya peningkatan eritropoiesis ini akan terjadi peningkatan stimulasi eritropoietin dan sTfR.(Ribeil et al., 2013; Wipt & George, 2008) Hidroksiurea menekan inefektif eritropoiesis dengan menekan progenitor eritroid secara intermiten melalui sifat sitotoksik yang dimilikinya dan menstimulasi sinyal stres pada sel, sinyal stres pada sel ini akan memicu lepasnya progenitor eritroid yang memiliki HbF dalam jumlah banyak.(Yasara et al., 2021)
HbE-thalassemia- β  dan Xmn1  polimorfisme    merupakan  faktor  prediktor  respon  yang  baik terhadap  pemberian  hidroksiurea  pada  studi  Yasara  N  et  al.    Hal  ini  sesuai  dengan  studi sebelumnya yang  dilakukan  oleh  Banan et al. pada 89 pasien  dewasa dengan thalassemia- β yang  bergantung  dengan  transfusi  darah.  Pada  studi  oleh  Banan  et  al.  menunjukkan Xmn1 polimorfisme memiliki hubungan yang signifikan dengan respon hidroksiurea (p<0,001).  Namun pada studi dari Banan et al. Xmn1 polimorfisme yang berhubungan dengan hidroksiurea adalah
genotype T/T, yang mana pada studi dari Yasara N et al.  tidak meneliti genotype.(Banan et al., 2012) Xmn1 polimorfisme berhubungan dengan penurunan transkripsi silencer dari promotor gene  γ - globin,  sehingga  akan  meningkatkan  produksi  γ -globin.(Motovali-bashi  &  Ghasemi, 2015) Studi yang mempelajari mengenai hubungan antara Xmn1 polimorfisme dengan respon hidroksiurea masih sangat terbatas dan belum ada studi dengan randomized controlled trial, lebih lanjut subjek studi umumnya masih terbatas pada usia anak.
Bhattacharjee U et al. menemukan tidak ada penurunan ukuran lien pada minggu ke-12 dan minggu ke-24 penggunaan hidroksiurea. Hal ini berbeda dengan studi yang dilakukan oleh Wahid et al. terhadap 13 pasien usia 15-52 tahun dengan Thalassemia- β (5 pasien dengan TM dan 8 pasien dengan TI), studi ini menunjukkan terdapat penurunan ukuran lien dimulai pada minggu ke-24 dan penurunan secara nyata terjadi pada minggu ke- 48 (11,0, 5,0-15,0 vs 10,0, 2,0-14,5  cm;  p-value  =  0,042).    Penurunan  ukuran  lien  mencerminkan  adanya  penurunan eritropoiesis extramedular dan berkaitan dengan peningkatan sintesis γ -globin. Namun pada studi Wahid et al. jumlah subjek masih sangat terbatas , namun hal ini dapat menunjukkan efek hidroksiurea terhadap penurunan ukuran lien memerlukan waktu yang lebih lama dibandingkan dengan efek nya terhadap peningkatan hemoglobin.(Abdul Wahid et al., 2007)
Studi  oleh Yasara N et al. menggunakan dosis 10-20 mg/kg/hari dan menunjukkan efek pada bulan ke-3, and Bhattacharjee U et al. menggunakan dosis 500 mg/hari dan menunjukkan efek pada bulan ke-6. Meta-analisis yang dilakukan oleh Algiraigri et al. menggunakan dosis 10- 20 mg/kg/hari dengan efek pada bulan ke-3 sampai dengan bulan ke-6. (Algiraigri et al., 2017)

## SIMPULAN
Penggunaan hidroksiurea pada pasien Thalassemia- β bergantung transfusi pada dosis 10-20 mg/kg/hari akan menurunkan kebutuhan transfusi darah dan volume transfusi darah. Efek ini akan terlihat pada bulan ke-3 sampai dengan bulan ke-6. Penurunan kebutuhan transfusi darah akan disertai dengan penurunan inefektif eritropoiesis. Xmn1 polimorfisme merupakan prediktor keberhasilan terapi hidroksiurea pada kelompok pasien ini. Hidroksiurea relatif aman digunakan. Penelitian selanjutnya masih diperlukan untuk mengevaluasi peranan hidroksiurea terutama penelitian dengan subjek jumlah besar pada pasien dewasa dan penelitian mengenai peranan genetik terhadap respon pengobatan dengan hidroksiurea.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdul Wahid, S. F. S., Rahmat, R., Azhar, S., Hussin, N. H., & Keng, C. S. (2007). Hydroxyurea appears  beneficial  in  patients  with  beta-thalassaemia  major  and  intermedia. Medical Journal of Indonesia, 16(2), 78 – 83. https://doi.org/10.13181/mji.v16i2.259
Algiraigri, A. H., Wright, N. A. M., Paolucci, E. O., & Kassam, A. (2017). Hydroxyurea for lifelong transfusion- dependent  β -thalassemia:  A  meta-analysis. Pediatric  Hematology  and Oncology, 34(8), 435 – 448. https://doi.org/10.1080/08880018.2017.1354948
Atmakusuma,  D.,  &  Setyaningsih,  I.  (n.d.).  Dasar-Dasar  Thalassemia :  Salah  Satu  Jenis Hemoglobinopati.  In Buku  Ajar  Ilmu  Penyakit  Dalam  (6th  ed.,  pp.  2623 – 2631).  Interna Publisihing.
Banan,  M.,  Bayat,  H.,  Azarkeivan,  A.,  Mohammadparast,  S.,  Kamali,  K.,  Farashi,  S.,  Bayat,  N.,
Khani,  M.  H.,  Neishabury,  M.,  &  Najmabadi,  H.  (2012).  The  XmnI  and  BCL11A  single nucleotide  polymorphisms  may  help  predict  hydroxyurea  response  in  Iranian  β - thalassemia patients. Hemoglobin, 36(4), 371 – 380.
https://doi.org/10.3109/03630269.2012.691147
Bhattacharjee, U., Khadwal, A., Shafiq, N., Lad, D., Sharma, P., Das, R., Shukla, P., Jain, A., Prakash,
G.,  &  Malhotra,  P.  (2023).  A  Phase  2  Randomized  Controlled  Trial  of  Single-Agent Hydroxyurea  Ver sus  Thalidomide  Among  Adult  Transfusion  Dependent  β  Thalassemia
Patients. Indian Journal of Hematology
and Blood Transfusion. https://doi.org/10.1007/s12288-022-01620-3 Cappellini, M. D., & Motta, I. (2017). New therapeutic targets in transfusion-dependent and - independent thalassemia. Hematology, 2017(1), 278 – 283. https://doi.org/10.1182/asheducation-2017.1.278
Farmakis, D., Porter, J., Taher, A., Domenica Cappellini, M., Angastiniotis, M., & Eleftheriou, A.
(2022).  2021  Thalassaemia  International  Federation  Guidelines  for  the  Management  of Transfusion-dependent Thalassemia. HemaSphere, 6(8), e732.
https://doi.org/10.1097/hs9.0000000000000732
Jinna,  S.,  &  Khandhar,  P.  B.  (2022).  Hydroxyurea  Toxicity. NCBI  Bookshelf.  A  Service  of  the National Library of Medicine, National Institutes of Health.
Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. (2018). Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran Tatalaksana Thalasemia. 6(1), 1 – 8.
http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1120700020921110%0Ahttps://doi.org/10.1016/j.r euma.2018.06.001%0Ahttps://doi.org/10.1016/j.arth.2018.03.044%0Ahttps://reader.elsevier .com/reader/sd/pii/S1063458420300078?token=C039B8B13922A2079230DC9AF11A333E 295FCD8
Lexicomp. (2023). Hydroxyurea (hydroxycarbamide): Drug information. UpToDate.
Memon, S., Ujjan, I. D., Ashraf, H., Memon, T., Sana, F., & Talib, S. (2022). Impact of Hydroxyurea on  Blood  Transfusion  Rate  in  Patients  of  Beta-Thalassemia  Major. Journal  of Pharmaceutical Research International, 16(10), 20 – 24.
https://doi.org/10.9734/jpri/2022/v34i45b36364
Motovali-bashi,  M.,  &  Ghasemi,  T.  (2015). Role  of  Xmn1  Polymorphisme  in  Hydroxyurea Treatment  and  Fetal  Hemoglobin  Level  at  Isfahanian  Intermediate  Beta-Thalassemia Patients. 19(July), 177 – 182.
Ribeil, J. A., Arlet, J. B., Dussiot, M., Cruz Moura, I., Courtois, G., & Hermine, O. (2013). Ineffective erythropoiesis in β -thalassemia. The Scientific World Journal, 2013. https://doi.org/10.1155/2013/394295
Sanchez-Villalobos, M., Blanquer, M., Moraleda, J. M., Salido, E. J., & Perez-Oliva, A. B. (2022).
New Insights Into Pathophysiology of β -Thalassemia. Frontiers in Medicine, 9(April), 1 – 10. https://doi.org/10.3389/fmed.2022.880752
Steinberg, M. (2022). Disorders of Hemoglobin. In J. Loscalzo, D. Kasper, D. Longo, A. Fauci, S. Hauser, & J. Jameson (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine (21st ed., pp. 754 – 766). Mc Graw Hill.
Vinicius de Paula, E., Silvia Passos Lima, C., Roberval Arruda, V., Lopes Alberto, F., Teresinha Ollala  Saad,  S.,  &  Ferreira  Costa,  F.  (2003).  Long-term  hydroxyurea  therapy  in  beta- thalassaemia patients. JOURNAL OF HAEMATOLOGY, 70, 151 – 155.
Wipt, P., & George, K. M. (2008). Ineffective erythropoiesis and thalassemias. Bone, 23(1), 1 – 7. https://doi.org/10.1097/MOH.0b013e32832990a4.Ineffective
Wulandari, R. D. (2018). Kelainan  pada Sintesis Hemoglobin : Thalassemia  dan Epidemiologi Thalassemia Abnormalities in Haemoglobin Synthesis : Thalassemia and It ’ s Epidemiology. Jurnal Ilmiah Kedokteran Wijaya Kusuma, 2071(2), 33 – 43.
Yasara,  N.,  Premawardhena,  A.,  &  Mettananda,  S.  (2021).  A  comprehensive  review  of hydroxyurea for β -haemoglobinopathies: the role revisited during COVID-19 pandemic. In Orphanet  Journal  of  Rare  Diseases  (Vol.  16,  Issue  1).  BioMed  Central  Ltd. https://doi.org/10.1186/s13023-021-01757-w
Yasara, N., Wickramarathne, N., Mettananda, C., Silva, I., Hameed, N., Attanayaka, K., Rodrigo,
R., Wickramasinghe, N., Perera, L., Manamperi, A., Premawardhena, A., & Mettananda, S.
(2022). A randomised double-blind placebo-controlled clinical trial of oral hydroxyurea for transfusion- dependent β -thalassaemia. Scientific
Reports, 12(1).
https://doi.org/10.1038/s41598-022-06774-8