## PENGGUNAAN ESTER ASAM FUMARAT ORAL DALAM PENGOBATAN KASUS DERMATOLOGI
Elina Rahma 1 , Dwi Indria Anggraini 2
1 Program Studi Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
2 Departemen Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin, Rumah Sakit Dr. H. Abdoel Moeloek – Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung

## ABSTRAK
Pendahulan: Ester  asam  fumarat  oral  (FAE)  merupakan  senyawa  yang  menarik  dalam bidang  dermatologi.  FAE  bekerja  pada  sel  kulit  dan  jaringan  sitokin.  Sejauh  ini  hanya campuran dimethylfumarate (DMF)  dan monoethylfumarate (MEF)  yang  telah mendapatkan persetujuan untuk perawatan oral psoriasis jenis plak sedang hingga parah. Metode: Artikel  disusun  menggunakan  metode literature  review ,  melibatkan  34  literatur bersumber dari buku dan jurnal. Pembahasan: Dimetilfumarat tampaknya  menjadi  komponen  aktif  utama.  Penting  untuk menekankan perbedaan antara asam fumarat dan ester asam fumarat. Formulasi asam fumarat  tersedia  sebagai  suplemen  kesehatan  dan  sering  dipasarkan  sebagai  obat alternatif  alami  untuk  mengobati  psoriasis,  namun  buruk  diserap  oleh  usus  dan diekskresikan  melalui  urin  tanpa  memiliki  efek  terapi.  Meskipun  mode  aksi  FAE  dan mekanisme kerja dalam terapi psoriasis masih belum jelas, bukti menunjukkan bahwa itu tidak  ada  hubungannya  dengan  siklus  Krebs  dan  senyawa  aktif  utama  DMF.  Ada  bukti bahwa FAE tidak hanya efektif dan aman pada psoriasis tetapi juga penyakit non-infeksi granulomatosa  seperti granuloma  annulare , necrobiosis  lipoidica ,  dan  sarkoidosis. Penelitian  in  vitro  dan  hewan  menunjukkan  beberapa  aktivitas  dalam  melanoma  ganas juga.
Simpulan: Ester  asam  fumarat  oral  (FAE)  banyak  digunakan  dalam  beberapa  kasus dermatologi
Kata kunci : asam fumarat, dermatologi, psoriasis, sarkoidosis

## USE OF ORAL FUMARIC ACID ESTERS IN TREATMENT OF DERMATOLOGY CASES

## ABSTRACT
Introduction:  Oral  fumaric  acid  (FAE)  esters  are  interesting  compounds  in  the  field  of dermatology.  FAE  works  on  skin  cells  and  cytokine  tissue.  So  far  only  a  mixture  of dimethylfumarate  (DMF)  and  monoethylfumarate  (MEF)  have  been  approved  for  oral treatment of moderate to severe plaque psoriasis.
Method: The article was prepared using the literature review method, involving 34 literature sourced from books and journals.
Discussion:  Dimethylfumarat  seems  to  be  a  major  active  component.  It  is  important  to emphasize  the  difference  between  fumaric  acid  and  fumaric  acid  esters.  Fumaric  acid formulation  is  available  as  a  health  supplement  and  is  often  marketed  as  a  natural

## Tinjauan Pustaka
alternative  medicine  to  treat  psoriasis,  but  it  is  poorly  absorbed  by  the  intestine  and excreted through urine without having a therapeutic effect. Although the mode of action of FAE and its mechanism of action in psoriasis therapy is still unclear, the evidence shows that it has nothing to do with the Krebs cycle and the main active compound DMF. There is  evidence  that  FAE  is  not  only  effective  and  safe  in  psoriasis  but  also  non-infectious granulomatous  diseases  such  as  granulomas  annulare,  necrobiosis  lipoidica,  and sarcoidosis. In vitro and animal studies show some activity in malignant melanoma as well. Conclusion: Oral fumaric acid (FAE) esters are widely used in some dermatology cases
Keywords: fumaric acid, dermatology, psoriasis, sarcoidosis
1.  PENDAHULUAN Ester  asam  fumarat  oral  (FAE) adalah molekul asam dikarbonat sederhana  yang  menunjukkan  efek modulasi  kekebalan  tubuh  pada  sistem sel-T. [1] Schweckendiek,  seorang  ahli kimia Jerman, pertama kali mengusulkan FAE  menjadi  pengobatan  oral  untuk psoriasis  vulgaris  pada  tahun  1959 setelah  sejumlah  percobaan  sendiri  dan dilaporkan  perbaikan  positif  dari  lesi psoriasisnya sendiri. Setelah dikembangkannya  beberapa  formulasi asam fumarat, campuran yang terdiri dari FAE  yang  berbeda  dengan dimethyl fumarate (DMF) dan garam monoetilfumarat  (MEF)  menunjukkan efikasi  dan  bioavailabilitas  yang  lebih tinggi  bila  dibandingkan  dengan  asam fumarat itu sendiri. [2,3]
Awal  tahun  1980-an  dilakukan studi  observasi  awal  di  Swiss  dan Belanda.  Hasil  penelitian  ini  membantu menunjukkan kemanjuran dan keamanan profil fumarat. Pada akhirnya membuka jalan untuk persetujuan campuran  DMF  dengan calsium , magnesium ,  dan zinc monoethyl  ester garam  dalam  pengobatan  psoriasis. [4] FAE disetujui di Jerman pada tahun 1994 dengan nama merek Fumaderm® untuk digunakan dalam kasus psoriasis vulgaris berat. Sejak persetujuan resminya,  Fumaderm®  telah  menjadi obat  pilihan  untuk  perawatan  sistemik psoriasis  di  Jerman,  terhitung  sekitar 66%  dari  pasien  yang  diresepkan  untuk manajemen psoriasis sistemik. [5] Psoriasis  adalah  penyakit  kronis, tidak  menular,  menyakitkan,  menodai dan  melumpuhkan  yang  tidak  ada obatnya  dan  memiliki  dampak  negatif yang  besar  pada  kualitas  hidup  pasien. Ini  dapat  terjadi  pada  semua  usia,  dan paling sering terjadi pada kelompok usia
50-69  tahun.  Prevalensi  psoriasis  yang dilaporkan  di  negara-negara  berkisar antara  0,09%  dan  11,4%,  membuat psoriasis  menjadi  masalah  global  yang serius.  Pengobatan  psoriasis  masih didasarkan  pada  pengendalian  gejala. Terapi topikal dan  sistemik serta fototerapi  yang  digunakan  dalam  terapi. Dalam  praktiknya,  kombinasi  metode  ini sering  digunakan.  Kebutuhan  untuk perawatan  biasanya  seumur  hidup  dan ditujukan  untuk  remisi.  Sejauh  ini,  tidak ada  terapi  yang  akan  memberi  harapan untuk  penyembuhan  psoriasis  yang lengkap. [6]
Penyakit granulomatosa non- infeksi  pada  kulit  merupakan  kelompok luas  dari  kondisi  inflamasi  reaktif. Sebagai  kelompok,  mereka  relatif  sulit untuk  di  diagnosis  dan  dibedakan  baik secara klinis maupun histologis. Banyak dari  gangguan  ini  memiliki  hubungan yang signifikan dengan penyakit sistemik yang berdampak pada prognosis pasien. Pengobatan  untuk  penyakit  ini  juga pengendalian  gejala  saja  sama  seperti terapi pada psoriasis. Kondisi granulomatosa  non-infeksi  contohnya, granuloma annulare , necrobiosis lipidica yang diinduksi oleh rheumatoid nodulosis , sarkoidosis, dan masih banyak penyakit kulit yang lain. [7] Dalam tulisan  ini,  akan  menjelaskan  penelitian terbaru  dalam  penatalaksaan  kasus- kasus  dermatologi  yang  menggunakan FAE.

## 2.  METODE
Metode  dalam  penulisan  tinjauan pustaka  ini  menggunakan literature review menggunakan literature searching .  Hasil literature  searching , didapatkan  34  sumber  pustaka  yang berasal  dari  Google,  PubMed,  MeSH, dan  SCOPUS.  Kriteria  inklusi  yang
masuk  dalam  tinjauan  ini  yaitu  pustaka yang  berkisar  tahun  terbit  2011  hingga 2020.  Pencarian  pustaka  menggunakan kata  kunci  yang  berhubungan  dengan ester  asam  fumarate  oral  meliputi farmakodinamik, farmakokinetik,
berhubungan dengan kasus dermatologi,
dll.

## 3.  PEMBAHASAN
FAE  adalah  senyawa  kimia  yang berasal dari asam fumarat dan zat antara dari  siklus  asam  sitrat  yang  digunakan untuk mengatur keasaman. Bentuk ester asam  fumarat,  seperti  dimetil  fumarat (DMF), monomethylfumarate (MMF), dan monoethylfumarate (MEF), dikembangkan  karena  bioavailabilitas oral  yang  buruk  dan  penyerapan  asam fumarat. Sebuah percobaan yang dilakukan pada tahun 1989 menunjukkan bahwa  monoterapi  MEF  tidak  memiliki efek  yang  lebih  baik  terhadap  plasebo bila  dibandingkan  dengan  monoterapi DMF. [3] Tablet salut enterik yang
mengandung  DMF  di  absorbsi  di  usus halus  dan  dimetabolime  dengan  cepat menjadi MEF dan tersaponifikasi parsial dalam  usus  secara  basa.  Setelah metabolisme DMF di usus, MEF diserap, didistribusikan  ke  seluruh  tubuh,  dan mudah terdeteksi dalam plasma. [8] Kadar DMF  dan  asam  fumarat  plasma  tidak mudah terdeteksi. [9] Meskipun DMF tidak terdeteksi in  vivo dan  sebelumnya diyakini  sepenuhnya  dimetabolisme  di usus,  hasil  studi  analisis  sampel  urin menunjukkan  bahwa  sebagian  besar DMF  lolos  saat  hidrolisis  dalam  lumen dan sebagai gantinya memasuki sirkulasi di mana akan menghabiskan intraseluler glutathione (GSH) dalam sel-sel
kekebalan tubuh. Hal ini mungkin terkait dengan  pelepasan  sitokin  anti-inflamasi dan  induksi  apoptosis. [10] Studi  terbaru lebih lanjut bertentangan dengan
gagasan  metabolisme  DMF  lengkap dalam  usus  dan  lebih  mengarah  bahwa DMF  dapat  memasuki  sirkulasi  pra- sistemik sebelum dipecah menjadi MMF. Kurangnya DMF dalam plasma mungkin karena  waktu  paruh  yang  singkat  dan pengirimannya oleh vena portal ke hati di mana  ia  mengalami  metabolisme first- pass oleh  hati.  Temuan  ini  berkorelasi
lebih baik dengan peningkatan efektivitas DMF  dalam  sejumlah  tes in  vitro dari pada MMF metabolit yang disarankan. [9] Dimetilfumarat  telah  diusulkan sebagai  komponen  aktif  utama  yang memberikan efek terapeutik pada pasien psoriasis. Meskipun telah ada peningkatan  jumlah  pengetahuan  yang diperoleh  mengenai  sifat  farmakokinetik
FAE,  studi  lebih  lanjut  harus  dilakukan untuk  mendapatkan  penjelasan  tentang metabolisme,  penyerapan,  dan  lama efek FAE. [11]
Psoriasis  adalah  kondisi  kulit hiperplastik  kronis  yang  ditandai  oleh proliferasi keratinosit yang terlalu banyak sehingga menimbulkan plak eritematosa, pruritus, dan bersisik di seluruh tubuh. Ini dikenal  sebagai  kondisi  kompleks  yang dihasilkan  dari  kombinasi  rumit  pemicu genetik,  epigenetik,  dan  lingkungan. Meskipun  patogenesis  definitif  dari diagnosis  ini  sebagian  besar  sulit dipahami,  telah  dipostulatkan  bahwa kondisi  ini  adalah  hasil  dari  disfungsi imunologis.  FAE  telah  berteori  untuk memperbaiki  psoriasis  melalui  sejumlah mekanisme. [12]
Subset Th1 dari sel T helper CD4 + pada awalnya dianggap sebagai pemeran  utama  dalam  patogenesis psoriasis;  Namun,  selama  dua  dekade terakhir,  banyak  kemajuan  telah  dibuat mengenai pemahaman etiologi penyakit. Hal ini menyebabkan identifikasi berbagai subset sel imun T helper CD4 + yang  berkontribusi  pada  manifestasi psoriasis. Saat ini, secara umum diterima bahwa sel-sel Th17 dan himpunan sel T helper lainnya memainkan peran penting dalam  menyebarkan  respon  inflamasi pada psoriasis. [13] Transmigrasi sel Th17 dan  Th1  ke  dalam  kulit  menghasilkan proliferasi
keratinosit, perekrutan neutrofil,  dan  peningkatan  generasi pembuluh kecil. [14]
Perawatan konvensional  diberikan  dengan  tujuan mengendalikan gejala dan meningkatkan kualitas  hidup.  Selain Methotrexate , siklosporin,  dan  acitretin,  beberapa negara  di  luar  Amerika  Serikat  telah mulai menggunakan FAE sebagai pengobatan sistemik untuk psoriasis. [15] Mekanisme  aksi  FAE  dan  efek spesifiknya pada jalur pensinyalan intraseluler  tidak  sepenuhnya  dipahami.
FAE  mengandung  campuran  DMF  dan MMF.  DMF,  komponen  paling  aktif  dari FAE,  adalah prodrug yang  selanjutnya dimetabolisme  menjadi  MMF,  metabolit bioaktif in vivo , dan
S-(1,2- dimethoxycarbonylethyl)  glutathione . [11]
DMF telah terbukti efektif dalam pengelolaan  pasien  dengan  psoriasis melalui  pengaruhnya  yang  potensial pada jalur transduksi sinyal pro-inflamasi dan  pengurangan subset sel  T  lesional yang menormalkan hiperproliferasi epidermal keratinosit. [16] Seperti pemahaman tentang patogenesis  psoriasis  telah  terbentuk selama beberapa dekade terakhir,
sejumlah postulat mengenai mekanisme aksi FAE telah diusulkan. Teori sebelumnya  menunjukkan  bahwa  FAE dapat bertindak dengan secara langsung menghambat proliferasi keratinosit, mengurangi  produksi  kemokin  yang terlibat  dalam  perekrutan  neutrofil  dan aktivasi  limfosit  T,  dan  memodulasi sistem  kekebalan  dengan  memengaruhi ekspresi molekul
adhesi dan
penggulungan  leukosit. [17] Selain  itu, DMF  dapat  memainkan  peran  dalam mengurangi  ekspresi  endotel  reseptor faktor  pertumbuhan  endotel  2  vaskular (VEGFR2) dan selanjutnya menghambat proliferasi  dan  kelangsungan  hidup  sel endotel. [10,18]
Studi  yang  lebih  baru  telah bergeser ke gagasan bahwa DMF dapat meningkatkan  kadar  GSH  intraseluler yang  lebih  lanjut sehingga  menghambat masuknya nuclear factor-kappa B (NFkB)  ke  dalam  nukleus,  di  mana  ia biasanya  bertindak  dalam  produksi sitokin  pro  dan  antiinflamasi,  proliferasi sel,  dan  apoptosis;  hal  ini  dipercaya secara efektif menghasilkan pengurangan  jalur  transduksi  sinyal proinflamasi. [19] Selain  itu,  FAE  telah dicatat untuk
memberikan efek
sitoprotektif  pada  sistem  saraf  dan menghambat produksi interleukin-12 dan interleukin-23  oleh  sel-sel  dendritik selama episode inflamasi. [20,21]
Pasien yang dipertimbangkan untuk diberikan FAE harus secara resmi didiagnosis  dengan  psoriasis  sedang sampai  parah  yang  refrakter  terhadap bentuk-bentuk lain dari perawatan konvensional.  FAE  direkomendasikan
untuk  mereka  yang  berusia  di  atas  18 tahun. Meskipun FAE telah efektif dalam pengobatan  satu  set  kecil  kasus  anak- anak,  mereka  harus  digunakan  dengan hati-hati  pada  pasien  di  bawah  usia  18 tahun  karena  keterbatasan  data  dan kurangnya  uji  coba  terkontrol  secara acak mengenai kelompok usia ini. [22] FAE tidak  boleh  digunakan  pada  pasien dengan  penyakit  gastrointestinal  yang signifikan  seperti  gastritis  kronis  atau tukak lambung atau duodenum yang aktif atau penyakit hati atau ginjal yang parah. Kontraindikasi  lain  termasuk  keganasan atau riwayat keganasan, dan leukopenia atau  kelainan  hematologis  lainnya. Meskipun  belum  ada  bukti  bahwa  FAE adalah  teratogenik,  obat  ini  harus dihindari pada  wanita hamil atau menyusui karena data yang terbatas. [23]

## 3.1 Psoriasis Plak
Meskipun  ada  data  yang  terbatas dari  uji  klinis  terkontrol  mengenai kemanjuran  FAE  dalam  mengobati psoriasis, studi yang tersedia menunjukkan  bahwa  setelah  12-16 minggu pengobatan, 50% pasien mencapai pengurangan setidaknya 75% pada baseline berdasarkan skor Psoriasis  Area  and  Severity  Index (PASI). [24] Percobaan acak, double-blind , terkontrol  plasebo  pertama  dilakukan  di mana total 39 pasien yang hidup dengan psoriasis  antara  usia  20  dan  73  secara acak dibagi ke dalam kelompok perlakuan. Setelah 16 minggu
pengobatan,  kelompok  yang  diberikan kombinasi  MEF  dan  DMF  menunjukkan pengurangan  rata-rata  luas  permukaan tubuh  14%  (21%  pada  awal  menjadi 6,7%).  Peningkatan  secara  statistik signifikan  jika  dibandingkan  dengan kelompok yang
diberi
tablet octylhydrogen  fumarate atau  plasebo. Dari 39 pasien yang awalnya terdaftar, 5 subjek  mundur  dari  penelitian  karena efek samping yang tidak diinginkan atau memburuknya  gejala.  Hasil  penelitian menunjukkan manfaat pengobatan kombinasi  dengan  DMF  dan  MEF  pada pasien dengan psoriasis
dan memberikan dukungan awal untuk penggunaan FAE sebagai opsi
pengobatan alternatif yang potensial. [5]
Sebuah  studi  multisenter  skala besar dengan psoriasis parah dilakukan, di  mana  penekanan  ditempatkan  pada penyesuaian  dosis  individu  fumarat. Kelompok ini menunjukkan pengurangan rata-rata  skor  PASI  80%  setelah  16 minggu perawatan yang dipantau dengan  FAE.  Studi  ini  mengungkapkan bahwa  pengobatan  FAE  sistemik  dapat digunakan sebagai pengobatan psoriasis yang  efektif  pada  sekelompok  besar orang.  Efek  samping  yang  dialami  oleh 69% sampel, termasuk keluhan gastrointestinal, kemerahan dan peningkatan  pruritus.  Dosis  maksimal enam  tablet  FAE  digunakan  oleh  46% pasien, di mana 17% mampu mengurangi dosis sambil mempertahankan efek terapeutik. Sebaliknya, 6% pasien mampu mencapai respon klinis yang memuaskan  dengan  hanya  satu  tablet setiap  hari.  Meskipun  pedoman  yang direkomendasikan
mengenai pengobatan  dengan  FAE,  penelitian  ini menunjukkan  pentingnya  dosis  individu. Setiap  respon  pasien  harus  dipantau secara  hati-hati  dan  perawatannya disesuaikan dengan tepat untuk mengoptimalkan  respon  terhadap  terapi FAE. [25]

## 3.2 Psoriasis Kuku
Telah  ada  satu  kasus  psoriasis kuku yang berhasil ditatalaksana dengan FAE.  Psoriasis  kuku  secara  tradisional diobati  dengan  senyawa  topikal  dan sistemik. Peningkatan besar pada onikolisis  kuku  terlihat  dalam  waktu  10 bulan  pengobatan  pada  pasien  dengan rejimen  FAE  dengan  dosis  meningkat secara bertahap. [23]

## 3.3 Granuloma Annulare
FAE dapat dipertimbangkan untuk pasien  dengan  berbagai  penyakit  kulit granulomatosa  tidak  menular.  Fumarate telah  menunjukkan  efektivitas  dalam membersihkan  lesi  granulomatosa  tidak menular  dalam  dua  studi  retrospektif skala  kecil.  FAE  mengakibatkan  lesi memudar, pipih, dan / atau memperbaiki penampilan  lesi  kulit  granulomatosa. Sebagian besar pasien dengan penyakit granulomatosa telah menunjukkan peningkatan  terapi  dengan  monoterapi
FAE.  Ester  asam  fumarat  oral  dapat dianggap  sebagai  opsi  perawatan  yang mungkin  untuk  sebagian  besar  kondisi kulit granulomatosa tidak menular tanpa efek samping yang parah. [26]

## 3.4 Sarkoidosis
Sarkoidosis  adalah  suatu  kondisi yang  ditandai  oleh  granuloma  non- kantung  yang  dapat  bermanifestasi  di paru-paru,  kelenjar  getah  bening,  mata, atau  kulit.  Beberapa  dapat  diterapi secara konvensional menggunakan kortikosteroid  dan  klorokuin.  FAE  telah dilaporkan  sebagai  pilihan  pengobatan yang  efektif  dalam  kasus-kasus  yang refrakter  terhadap  sejumlah  perawatan tradisional.  Dalam  sebuah  studi  kasus yang  dipublikasikan,  tiga  pasien  yang didiagnosis dengan sarkoidosis kutaneus yang  resisten  terhadap  pengobatan konvensional
ditempatkan pada peningkatan dosis fumarat. FAE diberikan  sesuai  dengan  dosis  standar dan  penjadwalan  pada  pasien.  Ketiga pasien mencapai remisi lengkap setelah 4-12 bulan pengobatan dan melanjutkan dosis  pemeliharaan  yang  disesuaikan untuk mencegah kekambuhan. [27]

## 3.5 Necrobiosis Lipoidica
Necrobiosis lipoidica (NL)
merupakan  penyakit  langka  yang  sering dikaitkan  dengan  diabetes  mellitus. Belum  ada  pengobatan  yang  terbukti efektif untuk menatalaksana kasus ini ini. Biasanya,  gejala  dikurangi  dengan kortikosteroid  topikal  dan  sejumlah  obat yang berbeda dengan keberhasilan yang berbeda-beda.  Kemanjuran  FAE  telah dievaluasi  dalam  studi  yang  tidak terkontrol pada sekelompok kecil pasien dengan necrobiosis lipoidica . FAE menunjukkan  peningkatan  klinis  positif yang  signifikan  secara  statistik  pada sebagian  besar  pasien  yang  diobati tanpa  adanya  efek  samping  yang  tidak terduga. Studi pendahuluan ini menunjukkan bahwa FAE mungkin aman dan  menguntungkan  pada  pasien  yang menderita necrobiosis lipoidica . [28]

## 3.6 Cutaneous Lupus Erythematosus
Hasil dari studi percontohan prospektif, label terbuka, fase II menunjukkan FAE sebagai pilihan
pengobatan yang efektif untuk Cutaneous Lupus Erythematosus (CLE).
Sepuluh pasien yang didiagnosis dengan discoid  lupus  erythematosus (DLE)  dan satu  pasien  yang  didiagnosis  dengan subacute cutaneous lupus erythematosus (SCLE) dengan lesi DLE tunggal dimasukkan dalam penelitian ini. Respon  terhadap  pengobatan  diukur menggunakan Revised Cutaneous
Lupus Erythematosus Disease Area and
Severity  Index (RCLASI),  yang  diukur pada  awal  penelitian,  12  minggu,  24 minggu,  dan  28  minggu  setelah  periode follow-up .  Total  skor  aktivitas  RCLASI menurun dari rata-rata  15,5 menjadi  9,9 pada  12  minggu  dan  tetap  relatif menurun  dengan  skor  10,1  pada  24 minggu. Secara keseluruhan, penggunaan FAE off-label mengakibatkan  berkurangnya  aktivitas lesi  kulit  pada  7  pasien  (1  pasien  SCLE dan  6  pasien  dengan  resistensi  terapi kronis DLE) dari 11 pasien. Efek samping yang  dilaporkan  termasuk  kram  perut, sakit  kepala,  diare,  takikardia,  dan kemerahan.  Dengan  konfirmasi  lebih lanjut  melalui  uji  coba  terkontrol  secara acak, FAE mungkin merupakan pengobatan yang aman dan efektif pada mereka dengan CLE yang sulit disembuhkan. [29,30] 3.7 Alopecia Areata
Tujuh  dari  tiga  belas  pasien dengan alopecia areata resisten
terhadap pengobatan konvensional selama setidaknya 6 bulan menunjukkan hasil  positif  dengan  terapi  FAE.  Tiga pasien  mengalami  remisi  yang  hampir sempurna,  satu  pasien  menunjukkan remisi  fokal,  sementara  dua  pasien menunjukkan perbaikan moderat dengan pertumbuhan  kembali  rambut  tipis  yang difus.  Empat  dari  pasien  dalam  kohort tidak  menerima  manfaat  terapi.  FAE dapat  bertindak  dengan  memodulasi proses  pro-inflamasi  pada  pasien  yang alopecia areata disebabkan oleh etiologi di mana proses ini dapat diatur. [31]

## 3.8 Melanoma
Studi  pengujian  praklinis  pada model  hewan  telah  menunjukkan  efek antiproliferatif  dan  antiapoptosis  DMF dan  kemampuan  untuk  mengurangi
proliferasi melanoma di lokasi primer dan metastasis  ke  kelenjar  getah  bening.
Efek  ini  terlihat  pada  tikus  dengan xenotransplantasi imunodefisiensi. Potensi DMF sebagai agen antimetastatik dalam pengobatan melanoma ganas. Studi ini
menyimpulkan  bahwa  DMF  bekerja dengan  menghambat  masuknya  NFkB ke  dalam  sel  dan  invasi  berikutnya  dan metastasis  sel  melanoma. [32] Dalam penelitian  berikutnya,  sel  melanoma yang  disuntikkan  secara  intradermal menunjukkan  metastasis  tertunda  ke nodus  sentinel  ketika  diobati  dengan dacarbazine
(DTIC) dan DMF.
Kombinasi  terapi  ini  juga  mengurangi kepadatan pembuluh getah bening pada tumor  primer  ketika  dievaluasi  dengan PCR real-time dan  imunohistokimia. Secara in  vitro ,  DTIC  dan  DMF  mampu mengganggu  migrasi  sel  melanoma. Pengurangan ekspresi mRNA dan konsentrasi  protein  CXCL2  dan  CXCL1, kemokin  pro-migrasi,  diamati  secara in vivo . [10]
Efek samping yang dialami akibat pengobatan  dengan  FAE  relatif  umum namun ringan. Efek samping yang paling umum diamati termasuk masalah gastrointestinal (termasuk nyeri lambung dan  kerongkongan),  diare,  pembilasan, mual,  dan  kram  perut. [30] Efek  samping ini, terutama efek gastrointestinal, sering dilaporkan pada awal pengobatan antara minggu 4 dan 12. Kemerahan cenderung dialami ½ hingga 2 jam setelah meminum tablet dan akan bertahan hingga ½ jam. Pada  sebagian  besar  pasien  yang mengalami respon yang merugikan, efek samping  menghilang  atau  berkurang setelah  mengurangi  atau  menghentikan pengobatan FAE. [3,30]
Selain  itu,  beberapa  pasien  telah mengalami perubahan hematologis dengan  FAE  termasuk:  leukopenia sementara, limfopenia, dan eosinofilia. [33] Sejumlah pasien juga mengalami peningkatan  enzim  hati,  trigliserida, kolesterol, proteinuria, dan serum kalium dan  kreatinin.  Fungsi  organ  menjadi normal dalam 3 bulan setelah penghentian  pengobatan  pada  pasien yang  mengalami  gagal  ginjal  dan  tes fungsi  hati  yang  abnormal.  Limfopenia dan leukopenia normal dalam 6 bulan. [34]
Pasien di bawah terapi FAE harus dimonitor untuk fluktuasi nilai
laboratorium.  Parameter  berikut  harus diikuti:  kreatinin  serum,  nitrogen  urea darah, alanin aminotransferase , aspartat aminotransferase ,  dan gammaglutamyl transferase bersama  dengan  tes  urine rutin  dan  jumlah  darah  termasuk  sel darah  putih.  Nilai-nilai  ini  harus  diambil sebelum
memulai
terapi untuk menetapkan profil dasar pasien. Setelah dimulainya  terapi  dengan  FAE,  nilai laboratorium  harus  dievaluasi  ulang setiap  bulan  selama  6  bulan  pertama. Jika  parameter  laboratorium  tetap  stabil selama 6 bulan pertama, penilaian ulang dapat  diperpanjang  hingga  setiap  8 minggu. [10,34]

## 4.  SIMPULAN
Meskipun  FAE  saat  ini  masih banyak  negara  yang  tidak  menyetujui atau masih kontroversi untuk
pengobatan  psoriasis,  penelitian  dan investigasi  lebih  lanjut  memungkinkan obat ini masih  dapat digunakan sebagai pilihan  perawatan.  Sejak  penemuan  ini sekitar 50 tahun yang lalu, turunan FAE telah berhasil mengobati sejumlah penyakit  kulit  yang  dimediasi  autoimun seperti  psoriasis, necrobiosis  lipoidica , penyakit  granulomatosa,  sarkoidosis, lupus erytematosus, dan alopecia areata . Meskipun efek samping mungkin dialami cukup  sering,  dosis  yang  tepat  dapat meningkatkan tolerabilitas. Efek samping yang  umum  termasuk  ketidaknyamanan pencernaan,  kemerahan,  mual,  muntah, dan diare. Perubahan hematologis minor seperti  limfopenia,  leukopenia,  dan eosinofilia  juga  tidak  umum  dialami. Beberapa  pasien  dapat  mengalami peningkatan  enzim  hati,  trigliserida, kolesterol, proteinuria, dan serum kalium dan  kreatinin.  Dengan  manajemen  dan pemantauan yang tepat, sebagian besar pasien dapat melanjutkan terapi dengan fluktuasi  minor  pada  nilai-nilai  ini. Beberapa  penelitian  telah  memberikan wawasan tentang keamanan dan kemanjuran fumarat baik dalam perawatan  jangka  pendek  maupun jangka  panjang  dari  sejumlah  kondisi dermatologis. Hasil uji klinis yang sedang berlangsung  dan  masa  depan  akan
memberikan wawasan lebih lanjut tentang opsi pengobatan alternatif ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Müller  S,  Schultes  D,  Wilsmann- Theis  D. Management  of  plaque psoriasis  in  adults .  Hautarzt. 2020;71(3):227 –43.
2. Balak DM. Fumaric acid esters in the  management  of  psoriasis . Psoriasis Targets Ther. 2015;5:9 –23. 3. Landeck L, Asadullah K,
Amasuno  A,  Pau-Charles  I, Mrowietz  U. Dimethyl  fumarate
(DMF)  vs.  monoethyl  fumarate (MEF)  salts  for  the  treatment  of plaque  psoriasis:  a  review  of clinical  data . Arch Dermatol Res.
2018;310(6):475 –83.
4. Gibson  T,  Lambert  C,  Dinges  J.
Fumaric acid esters . In: Bioactive carboxylic  compound  classes: pharmaceuticals and
agrochemicals.  first  ed.  KGaA
Weinheim:  Wiley-VCH  Verlag
GmbH & Co; 2016. p. 209 –19. 5. Mrowietz  U,  Barker  J,  Boehncke WH, Iversen L, Kirby B, Naldi L, et al. Clinical  use  of  dimethyl fumarate  in  moderate-to-severe plaque-type psoriasis: a European  expert  consensus .  J Eur Acad Dermatology Venereol. 2018;32(Suppl. 3):3 –14.
6. Boehncke  W-H,  Schon  MP. Psoriasis . Lancet. 2015 Sep;386(9997):983 –94. 7. Schmitt A, Volz A. Non-infectious granulomatous dermatoses. J der Dtsch Dermatologischen Gesellschaft. 2019 May;17(5):518 –33. 8. Brück J, Dringen  R,  Amasuno A, Pau-Charles  I,  Ghoreschi  K. A review  of  the  mechanisms  of action  of  dimethylfumarate  in  the treatment of psoriasis . Exp Dermatol. 2018;27(6):611 –24. 9. Emre  S. Review  of  the  use  of fumaric acid
esters in dermatology . J Turk Acad
Dermatol. 2016;10(4):16104r1.
10. Yamauchi PS. Biologic and Systemic Agents in Dermatology . Los Angeles: Springer
International  Publishing;  2018. 199 –208 p. 11. Ruggieri S, Tortorella C,
Gasperini  C. Pharmacology  and clinical efficacy of dimethyl fumarate (BG-12) for treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis .  Ther  Clin  Risk  Manag.
2014;10(1):229 –38. 12. Deng  Y,  Chang  C,  Lu  Q. The inflammatory
response in psoriasis: a comprehensive review . Clin Rev Allergy Immunol. 2016;50:377 –89. 13. Diani  M,  Altomare  G,  Reali  E. Helper  cell  subsets  in  clinical manifestations  of  psoriasis .  J Immunol Res. 2016;1(1):1 –7. 14. McCormick T, Ayala-Fontanez N, Soler  D. Current  knowledge  on psoriasis and autoimmune
diseases . Psoriasis Targets Ther. 2016;6:7 –32. 15. Boehncke W-H, Schön M. Psoriasis . Lancet. 2015;386:983 –
94.
16. Albanesi  C,  Madonna  S,  Gisondi P,  Girolomoni  G. The  interplay between keratinocytes and immune cells in the pathogenesis of  psoriasis .  Front  Immunol.
2018;9(1549):1 –7. 17. Harjunpää H, Asens ML,
Guenther  C,  Fagerholm  SC. Cell adhesion  molecules  and  their roles  and  regulation  in  the immune and tumor microenvironment . Front Immunol. 2019;10(1078):1 –24. 18. Meissner  M,  Doll  M,  Hrgovic  I, Reichenbach G, König V,
Hailemariam-Jahn T, et al. Suppression of VEGFR2 expression  in  human  endothelial cells by dimethylfumarate treatment:  Evidence  for  anti- angiogenic action . J Invest Dermatol. 2011;131(6):1356 –64. 19. Liu  T,  Zhang  L,  Joo  D,  Sun  SC. NF- κB  signaling  in  inflammation . Signal  Transduct  Target  Ther. 2017;2(March):e17023.
20. Geisel  J,  Bruck  J,  Glocova  I. Sulforaphane protects from T cell- mediated autoimmune disease by inhibition  of  IL-23  and  IL-12  in
dendritic cells . J Immunol.
2014;192:3530 –9.
21. Wang  Q,  Chuikov  S,  Taitano  S, Wu Q, Rastogi A, Tuck SJ, et al. Dimethyl fumarate protects neural stem/progenitor cells and neurons  from  oxidative  damage through Nrf2-ERK1/2 MAPK pathway . Int J Mol Sci.
2015;16(6):13885 –907.
22. Steinz  K,  Gerdes  S,  Domm  S, Mrowietz  U. Systemic  treatment with  fumaric  acid  esters  in  six paediatric  patients  with  psoriasis in  a  psoriasis  centre .  Dermatol.
2014;229:199 –204.
23. Reszke  R,  Szepietowski  JC. A safety  evaluation  of  dimethyl fumarate  in  moderate-to-severe psoriasis .  Expert  Opin  Drug  Saf.
2020 Mar 4;1:1 –8.
24. Atwan  A,  Ingram  JR,  Abbott  R, Kelson MJ, Pickles T, Bauer A, et al. Oral  fumaric  acid  esters  for psoriasis:  abridged Cochrane systematic review including GRADE assessments . Br J
Dermatol. 2016;175(5):873 –81. 25. Weisenseel P, Reich K, Griemberg W, Merten K. Efficacy and safety of fumaric  acid  esters in combination with phototherapy in  patients  with  moderate ‐ to ‐ severe  plaque  psoriasis  (FAST) . JDDG J der Dtsch Dermatologischen  Gesellschaft. 2017;15:180 –6.
26. Lukács  J,  Schliemann  S,  Elsner P. Treatment  of  generalized granuloma annulare – a systematic  review .  J  Eur  Acad Dermatology Venereol. 2015;29(8):1467 –80. 27. Zouboulis CC, Lippert U, Karagiannidis I. Multi-organ sarcoidosis treatment with
fumaric acid esters: A case report and  review  of  the  literature . Dermatology.  2014;228(3):202 –
6.
28. Peckruhn  M,  Tittelbach  J,  Elsner
P. Update: Therapie der Necrobiosis  lipoidica .  JDDG  -  J Ger Soc Dermatology. 2017;15(2):151 –7. 29. Kuhn A, Landmann A,
Patsinakidis N, Ruland V, Nozinic S. Fumaric acid ester treatment in cutaneous  lupus  erythematosus (CLE): a prospective, open-label, phase  II  pilot  study .  Lupus. 2016;25:1357 –64.
30. Blake SC, Daniel BS. Cutaneous lupus erythematosus: A review of
the  literature .  Int  J  Wo men’s Dermatology. 2019;5(5):320 –9. 31. Niculescu L, Heppt M V, Varga R, Steckmeier S, Wolff H, Tietze JK.
Retrospective  analysis  of  the application of fumaric acid esters in  13  patients  with  alopecia areata .  Eur  J  Dermatology.  2018 May 1;28(3):376 –7. 32. Kang  KY,  Hwang  YH,  Lee  SJ, Jang  HY,  Hong  SG,  Mun  SK,  et
al. Verification  of  the  Functional Antioxidant Activity and Antimelanogenic  Properties  of Extracts of Poria cocos Mycelium Fermented  with  Freeze-Dried
Plum  Powder .  Int  J  Biomater.
2019;2019:1 –8.
33. Dickel H, Bruckner T, Altmeyer P.
Long-term  real-life  safety  profile and effectiveness of fumaric acid esters  in  psoriasis  patients:  a single-centre,
retrospective, observational  study .  J  Eur  Acad Dermatology Venereol. 2018;32(10):1710 –27.
34. Menter A, Gelfand JM, Connor C, Armstrong  AW,  Cordoro  KM,
Davis  DMR,  et  al. Guidelines  Of
Care  For  The  Management  Of Psoriasis  With  Systemic  Non- Biological  Therapies .  J  Am  Acad Dermatol. 2020;1:1 –93.