## Jurnal Ilmiah Universitas Batanghari Jambi
Lembaga Penellitian dan Pengabdian kepada Masyarakat Volume 23(2), Juli 2023, 1157-1160 DOI: 10.33087/jiubj.v23i2.3468

## Preeklampsia dan COVID-19: Literature Review

## Amalia Firanti*, Dwi Izzati Budiono
Faculty of Medicine, Universitas Airlangga *Correspondence: amalia.firanti-2019@fk.unair.ac.id
Abstrak. Preeklampsia merupakan salah satu komplikasi pada kehamilan yang merupakan gangguan hipertensi kehamilan  dan  berkembang  setelah  minggu  ke-20  kehamilan  disertai  dengan  adanya  proteinuria  sekaligus merupakan  penyebab  utama  morbiditas  dan  mortalitas  ibu  dan  janin  di  berbagai  negara.  Selain  preeklampsia, pada  beberapa  tahun  belakangan  ini  COVID-19  juga  turut  menjadi  penyumbang  penyebab  morbiditas  dan mortalitas  ibu.  COVID-19  merupakan  virus  yang  menyerang  sistem  pernapasan.  Penelitian  ini  menggunakan desain  studi  literature  review.  Pencarian  artikel  penelitian  bersumber  dari  database  elektronik  Pubmed,  dan Wiley  Online  Library  dengan  batasan  publikasi  10  tahun  terakhir.  Pencarian  artikel  menggunakan  kata  kunci yaitu preeklampsia dan COVID-19. Hasil review tiga jurnal yang telah dilakukan didapatkan hasil bahwa jika dilihat secara umum dan sekilas, preeklampsia dan COVID-19 merupakan dua komplikasi yang berbeda, namun jika dilihat dari segi klinis, preeklampsia dan COVID-19 mempunyai kesamaan yang unik. Infeksi COVID-19 selama kehamilan dapat menyebabkan kondisi seperti preeklamsia. COVID-19 dapat menimbulkan gejala yang sangat  mirip  dengan  preeclampsia,  namun  gejala  preeclampsia  yang  disebabkan  oleh  COVID-19  dapat  hilang sepenuhnya dengan cepat dan gejala tersebut datangnya secara tiba-tiba. Apabila preeclampsia sejati, persalinan adalah jalan keluar.

## Kata kunci : COVID-19; Preeklampsia
Abstract.  Preeclampsia  is  a  complication  in  pregnancy  which  is  a  hypertensive  disorder  of  pregnancy  and develops  after  the  20th  week  of  pregnancy  accompanied  by  proteinuria  as  well  as  being  a  major  cause  of maternal  and  fetal  morbidity  and  mortality  in  various  countries.  Apart  from  preeclampsia,  in  recent  years COVID-19 has also been a  contributing cause of maternal morbidity and mortality. COVID-19 is a virus that attacks the respiratory system. This study used a literature review study design. The search for research articles was sourced from the Pubmed electronic database, and the Wiley Online Library with a publication limit of the last 10 years. Search for articles using keywords, namely preeclampsia and COVID-19. The results of a review of the three journals that have been carried out show that when viewed in general and at a glance, preeclampsia and COVID-19 are two different complications, but when viewed from a clinical perspective, preeclampsia and COVID-19  have  unique  similarities.  COVID-19  infection  during  pregnancy  can  lead  to  conditions  such  as preeclampsia.  COVID-19  can  cause  symptoms  that  are  very  similar  to  preeclampsia,  but  the  symptoms  of preeclampsia caused by COVID-19 can disappear completely quickly and these symptoms come on suddenly. If preeclampsia is true, delivery is the way out.

## Keywords : COVID-19; Preeclampsia

## PENDAHULUAN
Preeklampsia merupakan hipertensi dalam  kehamilan  yang  mempengaruhi  2% sampai  8%  kehamilan  di  seluruh  dunia  dan menjadi  penyebab  utama  morbiditas  dan mortalitas maternal dan perinatal yang signifikan terutama di negara berkembang seperti Indonesia.  Di  Indonesia  terutama  Jawa  Timur, preeklampsia masih menjadi penyebab kematian ibu  tertinggi,  tercatat  26,90%  kematian  ibu terjadi  akibat  hipertensi  dalam  kehamilan. Preeklampsia  terbagi  menjadi  dua,  yaitu preeklampsia dan preeklampsia berat. Preeklampsia  berat  memerlukan  penanganan medis  lanjutan  karena  dapat  berkembang menjadi  komplikasi  HELLP  syndrome  (Adeline
et  al ,  2018).  Dalam  patogenesis  preeklampsia, hipoksia  plasenta  memegang  peranan  penting, terkait dengan apoptosis trofoblas yang berlebihan  sehingga  terjadi  penurunan  trofoblas dan invasi arteri spiralis (Anggraini et al , 2021). Adaptasi  fisiologis  pada  kehamilan  seperti perubahan sistem kekebalan tubuh menyebabkan ibu  hamil  lebih  rentan  terhadap  infeksi,  terlebih di  masa  pandemi  COVID-19.  Sehingga  jika  ibu hamil  terpapar  COVID-19  makan  akan  lebih berisiko menyebabkan komplikasi bahkan kematian. Dalam beberapa penelitian sebelumnya disebutkan adanya hubungan antara COVID-19  dan  preeklampsia.  Oleh  karena  itu, penelitian ini dibuat untuk mengetahui gambaran manifestasi klinis preeklampsia dan COVID-19.

## METODE
Penelitian ini menggunakan desain studi literature  review.  Pencarian  artikel  penelitian bersumber dari database elektronik Pubmed dan Wiley  Online  Library  dengan  batasan  publikasi sepuluh  tahun  terakhir.  Pencarian  artikel menggunakan kata kunci yaitu preeklampsia dan COVID-19.

## HASIL

## Etiologi Preeklampsia
Preeklampsia didefinisikan sebagai disfungsi  plasenta  dan  ibu.  Berbagai  faktor seperti  genetik,  angiogenik,  struktural  dan metabolik  berpengaruh  dalam  preeklampsia, termasuk  remodeling  arteri  spiralis,  oksigenasi plasenta,  redoks  dan  toleransi  imun  pada antarmuka  ibu-janin  dan  keseimbangan  faktor angiogenik  dan  antiangiogenik.  Pada  tahun 1843,  John  Lever  menemukan  bahwa  urin  ibu dengan  preeklampsia  mengandung  albumin, selain itu, Robert Johns menemukan gejala khas pada  penderita  preeklampsia  berupa  sakit kepala, perubahan penglihatan, dan edema. Pada tahun  1960  ditemukan  keterlibatan  gangguan implantasi plasenta pada preeklampsia dan pada tahun  1989  Roberts  et  al.  berhipotesis  bahwa gangguan  perfusi  plasenta  yang  terlihat  pada preeklamsia menyebabkan disfungsi endotel ibu yang  meluas.  Gambaran  lain  dari  preeklamsia termasuk  disfungsi  endotel  karena  iskemia plasenta, yang menyebabkan ketidakseimbangan antara  faktor  angiogenik  dan  antiangiogenik yang mengakibatkan peningkatan tekanan darah, proteinuria,  perubahan  enzim  hati,  gagal  ginjal, dan trombositopenia.

## Fenomena Preeklampsia dan COVID-19
Pada COVID-19 utamanya adalah menyerang  paru-paru.  Namun  keadaan  tersebut dapat  berkembang  dan  meluas  menjadi  adanya kerusakan  hati,  trombositopenia,  hipertensi,  dan kerusakan ginjal (Pereira et al , 2020). Ibu hamil bisa  lebih  rentan  terhadap  COVID-19  karena remodeling  adaptif  imunologis  dan  fisiologis yang  terjadi  selama  kehamilan.  Selain  itu, COVID-19  juga  menyebabkan  cedera  hipoksia pada  plasenta,  yang  dapat  berkontribusi  pada perkembangan  preeklamsia  (Luo et  al ,  2020). Ciapponi et  al. melaporkan  bahwa  ibu antenatal yang terinfeksi COVID-19 lebih rentan terhadap preeklampsia,  kelahiran  sesar,  keguguran,  dan kematian  perinatal.  Umumnya,  preeklampsia merupakan  kombinasi  dari  proteinuria  dan hipertensi. Namun, jika ada hemolisis,
peningkatan  enzim  hati,  sindrom  trombosit rendah  (HELLP),  hasilnya  bisa  menjadi  bentuk preeklamsia  yang  lebih  parah.  Studi  yang meneliti  kematian  ibu  pada  ibu  antenatal  yang positif  COVID-19  menunjukkan  peningkatan AST,  ALT,42,43  bilirubin  total,  enzim  jantung, kreatinin  serum,  dan  urea.  Perubahan  enzimatik yang  sama  juga  dapat  terjadi  pada  wanita preeklampsia.  Laporan  sebelumnya  mencatat bahwa infeksi ibu, terutama virus, berkontribusi terhadap  perkembangan  preeklamsia  melalui invasi  trofoblas  suboptimal  dan  menginduksi respon inflamasi sistematis ibu.
Protein  Angiotensin-converting  enzyme 2  (ACE2)  homolog  manusia  dari  ACE memainkan  peran  penting  dalam  mengatur tekanan darah dan perlindungan jantung melalui hidrolisis  Angiotensin  II  menjadi  Angiotensin yang  selanjutnya  bertindak  sebagai  reseptor COVID-19 untuk memediasi efek kerusakannya. ACE2  memiliki  lokalisasi  jaringan  yang bervariasi (paru-paru, plasenta, hati, ginjal, otak, dll.). ACE2 diekspresikan dalam jumlah berlebih melalui  plasenta  manusia  di  sinsitiotrofoblas, sitotrofoblas,  endotelium,  dan  otot  polos vaskular  vili.  Fungsinya  terutama  dalam mengatur  tekanan  darah  dan  perkembangan janin.  Oleh  karena  itu,  peningkatan  enzim  hati pada kehamilan dapat disebabkan oleh pengikatan  ACE2  dengan  COVID-19,  yang meningkatkan  ekspresi  ACE2  pada  sel  hati  dan kolangiosit  pada  pasien  COVID-19,  tetapi mekanisme  sebenarnya  dibalik  skenario  tidak jelas.  Kemungkinan  infeksi  intrauterin  COVID- 19  dapat  mengubah  ekspresi  ACE2  dan mengembangkan  keadaan  preeklampsia  melalui peningkatan kadar Angiotensin II di vili plasenta yang  menyebabkan  vasokonstriksi  dan  aliran darah  janin  terbatas.  Itu  mungkin  memberikan penjelasan  yang  mungkin  untuk  peningkatan insiden  prematur  dan  berat  badan  lahir  rendah pada wanita hamil yang positif COVID-19.

## Manifestasi  Klinis  pada  Preeklampsia  dan COVID-19
Kesamaan utama pada manifestasi klinis antara  ibu  antenatal  yang  terinfeksi  COVID-19 dan penderita preeklampsia adalah peningkatkan sitokin  dan  serum  proinflamasi  feritin,  dan trombositopenia.  Mendoza  dkk.  melakukan penelitian  terhadap  42  ibu  hamil  yang  positif COVID-19; lima subjek mengalami gejala klinis dan laboratorium yang mirip dengan preeklamsia.  Dari  lima,  hanya  satu  yang dipastikan  benar-benar  mengalami  preeklamsia,
dengan  gejala  sFlt-1  dan  PlGF,  peningkatan distribusi  trombosit,  dan  peningkatan  laktat dehidrogenase  (LDH).  Empat  ibu  hamil  yang tersisa  pulih  setelah  memulai  terapi  antibiotik dan  gejala  preeklampsia  telah  disembuhkan, sedangkan  pada  preeklamsia  sejati,  persalinan adalah  satu-satunya  pengobatan  kuratif.  Studi lain  yang  dilakukan  oleh  Hansen  et  al. melaporkan bahwa seorang ibu hamil 34 minggu datang  dengan  hipertensi  dan  infeksi  COVID- 19.  Tekanan  darahnya  162/86  mmHg  dan  USG transabdominal  menunjukkan  gerakan  janin normal.  Ibu  tersebut  tiba-tiba  mengalami preeklampsia  berat  dan  dimulai  dengan  10  mg labetalol  dan  4  g  magnesium  sulfat  (MgSO4) secara  intravena.  Karena  tekanan  darah  tinggi dan  enzim  hati,  dia  menjalani  persalinan  sesar. Selain  itu,  ada  kesamaan  besar  antara  pasien positif  COVID-19  dan  penderita  preeklampsia secara imunologis dan laboratorium. COVID-19 ditandai  dengan  peningkatan  sitokin  pro- inflamasi  seperti  interleukin  (IL)-2,  IL6,  IL-7 dan tumor necrosis factor-α (TNFα). Direkomendasikan  kepada  seluruh  ibu  hamil dengan  COVID-19  yang  parah  untuk  dilakukan uji  laboratorium  untuk  mengetahui  adanya hiperinflamasi.  Keadaan  hiperinflamasi  diandai dengan  peningkatan  feritin  serum  dan  jumlah trombosit yang rendah (Mehta et al , 2020).
Tinjauan  sistematis  tentang  sitokin serum  ibu  pada  preeklampsia  mengungkapkan peningkatan  signifikan  IL-6,  IL-  ibu.  10  dan TNFα  dibandingkan  dengan  wanita  hamil normotensif  (Lau et  al ,  2013).  Selain  itu, penderita  preeklampsia  memiliki  kadar  feritin serum  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan ibu  hamil  normotensif  (Yesmin et  al ,  2016). Karakteristik ibu hamil yang terinfeksi COVID- 19  dan  ibu  dengan  preeklampsia  tampaknya kurang  lebih  sama  dalam  hal  proteinuria, peningkatan  enzim  hati,  trombositopenia,  dan peningkatan  penanda  proinflamasi.  Oleh  karena itu,  diagnosis  preeklamsia  bisa  sangat  sulit. Mengingat  skenario  di  atas,  verifikasi  VEGF, PlGF,  sFlt-1,  dan  sFlt-1/PlGF,  bersama  dengan penanda  biokimia  lainnya,  memainkan  peran penting  dalam  diagnosis  banding  preeklampsia dan  akan  membantu  menghindari  intervensi yang  tidak  perlu  dan  menginduksi  persalinan prematur  di  antara  wanita  hamil  yang  positif COVID-19  (Sathiya et  al ,  2022).  Hasil biomarker  normal  dalam  kebanyakan  kasus, namun COVID-19 yang parah dapat menyebabkan gejala yang mirip dengan preeklampsia  tanpa  adanya  plasentasi  yang
rusak, yang selanjutnya dikuatkan oleh penyelesaian  gejala  tanpa  pelepasan  plasenta ketika  perbaikan  klinis  secara  keseluruhan terjadi. Masuk akal bahwa manifestasi seperti itu adalah hasil dari peradangan luas dan kerusakan endotel,  dalam  proses  yang  disebut  'badai sitokin',  yang  bertanggung  jawab  atas  banyak gejala cedera organ terkait COVID-19.
Mekanisme  ini  mencakup  aktivasi  jalur inflamasi  yang  mengubah  asam  arakidonat menjadi prostaglandin, tromboksan, dan eikosanoid,  yang  pada  akhirnya  memicu pelepasan  sitokin  yang  signifikan.  Namun, kaskade kejadian tampaknya tidak mempengaruhi  tingkat  penanda  angiogenik  dan anti-angiogenik  preeklampsia  spesifik  seperti sFLT-1  dan  PlGF.  Rasio  FLT-1:PlGF  yang normal  pada  wanita  dengan  dugaan  klinis preeklampsia  dapat  digunakan  dengan  andal. untuk  memprediksi  tidak  adanya  penyakit jangka  pendek.  Sementara  kohort  yang  lebih besar  berasal  dari  kumpulan  data  nasional  atau pendaftaran  internasional  COVID-19  pada kehamilan  akan  penting  untuk  mengkonfirmasi atau  menyangkal  hubungan  ini,  data  awal  yang dipublikasikan dalam penelitian ini menunjukkan bahwa persalinan selama COVID- 19  yang  parah  harus  tidak  didasarkan  pada gejala  pre-eklampsia  saja,  terutama  pada  usia kehamilan  dini,  dan  bahwa  penggunaan  USG dan  biomarker  serum  seperti  rasio  sFLT-1  : PlGF  dapat  membantu  memandu  manajemen klinis  dengan  membedakan  hipertensi  dan disfungsi endotel yang disebabkan oleh peradangan terkait COVID-19 dari preeklampsia sejati (Mendoza et al , 2020).

## SIMPULAN
Berdasarkan  pengetahuan  ini,  infeksi COVID-19  menyebabkan  penurunan  ACE2 plasenta sehingga terjadi perubahan perkembangan  plasenta  dan  vaskularisasi.  Hal ini  diperkuat  oleh  fakta  bahwa  infeksi  COVID- 19  selama  kehamilan  dapat  menyebabkan kondisi seperti preeklamsia. Usia kehamilan saat terpapar memainkan peran dalam mempengaruhi respons  atau  konsekuensi  vaskular  plasenta. Meskipun  beberapa  plasenta  tidak  memiliki  ko- lokalisasi  antara  ACE2  dan  trans  membrane serine  protease  2  (TMPRSS2)  suatu  protease yang  sama-sama  diperlukan  untuk  masuknya COVID-19 dan proliferasi sel—transmisi vertikal  masih  menjadi  topik  kontroversi. COVID-19  dapat  menimbulkan  gejala  yang sangat mirip dengan preeclampsia, namun gejala
preeclampsia  yang  disebabkan  oleh  COVID-19 dapat  hilang  sepenuhnya  dengan  cepat  dan gejala  tersebut  datangnya  secara  tiba-tiba. Namun, kesalahan diagnosis masih sering terjadi karena gejala antara keduanya sangat mirip.

## DAFTAR PUSTAKA
Adeline,  M.E.,  Laksana,  M.A.C.  and  Atika,  S. 2018, Characteristic of Referral Patients With  Severe  Preeclampsia  In  Surabaya,
Biomolecular and Health Science Journal , 1(1), 25.
Anggraini,  N.W.P. et  al. 2021,  Hypoxia Inducible  Factor-1-Alpha Expression  on Preeclampsia  Mice  Model  With  L- Arginine  Administration, Folia  Medica Indonesiana , 57(3), 226.
Lau SY, Guild SJ, Barrett CJ, et al. 2013, Tumor necrosis  factor-alpha,  interleukin-6,  and interleukin-10  levels  are  altered  in  pre- eclamp-sia:  a  systematic  review  and meta-analysis. Am  J  Reprod  Immunol . 70(5) 412-427. Ii,  A. et  al. 2020,  COVID-19  and maternal  pre- eclampsia: A synopsis, 9–10.. Luo  Y,  Yin  K.  2020,  Management  of  pregnant women infected with COVID-19. Lancet Infect Dis , 20, 513–14. Mendoza,  M. et  al. 2020,  Pre‐eclampsia‐like syndrome  induced  by  severe  Covid‐19: A  prospective  observational  study, BJOG:  An  International  Journal  of Obstetrics  &  Gynaecology ,  127(11), 1374–1380. Available at: https://doi.org/10.1111/1471- 0528.16339.
Mehta  P,  McAuley  DF,  Brown  M,  Sanchez  E, Tattersall RS, Manson JJ. 2020, COVID-19:  consider  cytokine  storm syndromes  and  immunosup-pression. Lancet . 395, 1033-1034 P,  W.A.,  Ernawati,  E.  and  Susanti,  D.  2016, Characteristics  of  Hellp  Syndrome  in Severe  Preeclampsia  Patients  in  Dr. Soetomo  Hospital  Surabaya, Folia
Medica Indonesiana , 51(4), 272. Pereira A, Cruz‐Melguizo S, Adrien M, Fuentes L,  Marin  E,  Perez‐Medina  T.  2020, Clinical course of coronavirus disease‐2019  in  pregnancy. Acta  Obstet Gynecol Scand, 99, 839–847 Thomsn,D.,  Stang,  A.  and  Owoyemi,  I.  2022,
Chronic
kidney disease
and
vaccinations–A  practical  guide  for primary  care  providers, Journal  of  the
National  Medical  Association ,  114(3), S20–S24..
Sathiya, R., Rajendran, J. and Sumathi, S. 2022, Covid-19 and preeclampsia: Overlapping  features  in  pregnancy, Rambam  Maimonides  Medical  Journal ,
13(1).
Yesmin  F,  Islam  MS,  Ferdoushi  S,  et  al.  2016,
Evaluation of serum ferritin concentration  in  mild  and  severe  pre- eclamptic  women. Mymensingh  Med  J. 25(1), 119-125.