## UNPAD
Indonesian Journal of Pharmaceutical Science and Technology Journal Homepage : http://jurnal.unpad.ac.id/ijpst/
Research Article
Mechanical Properties Improvement of Dexibuprofen through Dexibuprofen Caffeine Co-crystal Formation by Ultrasound assisted Solution Co-crystallization Method
Fikri Alatas 1* , Titta Hartyana Sutarna 1 , Raisa Fakhrona Salman 1 , Sundani Nurono Soewandhi 2
1 Keilmuan Farmasetika dan Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi, Indonesia. 2 Keilmuan Farmasetika, Sekolah Farmasi Institut Teknologi Bandung, Bandung, Indonesia.
Submitted 22 July 2021; Revised 30 October 2021; Accepted 12 November 2021; Published 25 February 2022 *Corresponding author: fikri.alatas@lecture.unjani.ac.id

## Abstract
The ability of an active pharmaceutical ingredient to be compressed is directly affected by its mechanical properties,  such  as  flowability  and  tabletability.  The  characterization  of  the  co-crystal  formation included crystal morphology, powder X-ray diffractogram, and thermal behavior.  The mechanical properties testing including flowability (compressibility index) and tabletability (tensile strength and elastic recovery) were conducted on DXI-CAF co-crystal and pure DXI. The tabletability test was conducted at 10-60 kg/cm 2 of compression force. The characterization results show that the USSC result has a unique crystal habit, diffractogram, melting point that is different from pure DXI, and this indicates the formation of DXI-CAF co-crystal. The DXI-CAF co-crystal compressibility index was in the good category, while pure DXI was in the poor category. The maximum tensile strength value of the DXI-CAF co-crystal was 1.526 MPa achieved at a compression force of 50 kg/cm 2 , whilst the maximum tensile strength value of pure DXI was only 0.853 MPa achieved at a compression force of 20 kg/cm 2 . The elastic recovery curve showed the percentage of elastic recovery of DXI-CAF co- crystal was better than pure DXI. It can be concluded that the co-crystal formation of DXI-CAF by the USSC method can improve the mechanical properties of dexibuprofen.
Keywords: Dexibuprofen,  caffeine,  ultrasound  assisted  co-crystallization,  tensile  strength,  elastic recovery
Perbaikan Sifat Mekanik Deksibuprofen melalui Pembentukan Ko-Kristal Deksibuprofen-Kafein dengan Metode Ultrasound assisted Solution Co- crystallization

## Abstrak
Kemampuan  suatu  bahan  aktif  farmasi  untuk  dapat  dikempa  langsung  dipengaruhi  oleh  sifat-sifat mekaniknya,  seperti  daya  alir  dan  tabletabilitas.  Karakterisasi  pembentukan  ko-kristal  meliputi morfologi kristal, difraktogram sinar-X serbuk, dan perilaku termal. Perbandingan sifat-sifat mekanik dilakukan terhadap ko-kristal DXI-CAF hasil USSC dengan DXI murni, meliputi daya alir (indeks kompresibilitas)  dan  tabletabilitas  (tensile  strength  dan  elastic  recovery).  Pengujian  tabletabiltas dilakukan  pada  kekuatan  kompresi  10-60  kg/cm 2 .  Hasil  karakterisasi  menunjukkan  hasil  USSC memiliki habit kristal, difraktogram, dan titik lebur yang unik yang berbeda dengan DXI murni, dan hal  ini  mengindikasikan  terbentuknya  ko-kristal  DXI-CAF.  Indeks  kompresibilitas  ko-kristal  DXI- CAF berada pada rentang kategori baik, sementara DXI murni berada pada rentang kategori buruk. Nilai tensile strength maksimum ko-kristal DXI-CAF adalah 1,526 MPa yang dicapai pada kekuatan kompresi 50 kg/cm 2 , sementara nilai tensile strength maksimum DXI murni hanya 0,853 MPa yang
dicapai pada kekuatan kompresi 20 kg/cm 2 . Kurva elastic recovery menunjukkan persentase elastic recovery ko-kristal DXI-CAF lebih baik daripada DXI murni. Dari hasil-hasil ini dapat disimpulkan bahwa  pembentukan  ko-kristal  DXI-CAF  dengan  metode  USSC  mampu  memperbaiki  sifat-sifat mekanik deksibuprofen.
Kata Kunci: Deksibuprofen,  kafein,  ultrasound  assisted  co-crystallization,  tensile  strength,  elastic recovery
1. Pendahuluan Deksibuprofen  (DXI)  merupakan  obat antiinflamasi  yang  sering  diberikan  dalam bentuk sediaan tablet. Umumnya, bentuk sediaan tablet dibuat dengan metode kempa langsung dan granulasi. Pembuatan tablet dengan metode kempa langsung memiliki efisiensi lebih baik daripada metode granulasi dalam  hal  waktu,  tenaga  dan  peralatan, sehingga metode ini lebih menguntungkan untuk digunakan. 1 Namun demikian, keterbatasan sifat mekanik bahan aktif farmasi, seperti daya alir dan tabletabilitas seringkali menjadi masalah untuk memperoleh tablet dengan kualitas yang baik bila dibuat dengan metode kempa langsung, yang mana kurang dari 20% dari bahan akif farmasi yang memenuhi sifat mekanik tersebut. 2 Sifat mekanik  DXI  yang  buruk  menyebabkan bahan aktif farmasi ini juga sulit untuk dibuat menjadi bentuk sediaan tablet dengan metode kempa langsung. 3
Salah satu upaya untuk meningkatkan sifat mekanik dari suatu bahan aktif farmasi (BAF) adalah dengan rekayasa kristal melalui pembentukan  ko-kristal. 4 Pembentukan  ko- kristal dapat mengubah struktur internal kristal sehingga dapat terbentuk habit kristal baru yang mempengaruhi pembuatan sediaan farmasi. 5 Ko-kristal  dibentuk  dari dua  atau  lebih  zat  yang  berwujud  padat, seperti obat dengan eksipien atau obat dengan obat yang terikat secara non-kovalen, yang kebanyakan berupa ikatan hidrogen pada rasio molar tertentu. 6 Pembentukan ko-kristal  ini  mampu  mengubah  sifat fisiko  kimia,  meliputi  kelarutan,  stabilitas, higroskopisitas,  titik  lebur,  dan  sifat-sifat mekanik obat tanpa mengubah aktivitas farmakologinya. 7 Peningkatan sifat mekanik melalui pembentukan ko-kristal sudah pernah dilakukan sebelumnya pada beberapa obat,
antara lain parasetamol 8 ,  asam  flufenamat 9 , dan telmisartan. 10
DXI yang bersifat asam lemah dengan adanya gugus karboksilat pada struktur kimianya memiliki probabilitas yang cukup besar untuk membentuk ikatan hidrogen dengan beberapa co-crystal former (CCF). Salah satu CCF yang sering digunakan adalah kafein  (CAF).  Keberadaan  cincin  imidazol pada struktur kimianya yang sering kali mampu membentuk ikatan hidrogen dengan beberapa  turunan asam karboksilat, seperti asam galat 11 , asam sitrat 12 , dan furosemid. 13 Berdasarkan keberadaan gugus karboksilat pada  deksibuprofen  dan  cincin  imidazol pada kafein, maka peluang terjadinya ikatan hidrogen untuk membentuk ko-kristal antara keduanya cukup besar.
Penelitian ini dilakukan untuk meningkatkan sifat mekanik deksibuprofen melalui  pembentukan  ko-kristal  dengan kafein yang dibuat dengan metode ultrasound assisted solution cocristallyzation (USSC).  Metode USSC merupakan metode pembuatan  ko-kristal  dengan  bantuan  alat ultrasonik dari suatu larutan atau suspensi campuran obat dengan CCF. 14 Morfologi kristal yang dihasilkan dari metode ini lebih teratur dan seragam daripada metode solvent drop grinding. 15 Peningkatan sifat mekanik pada beberapa obat melalui pembentukan  ko-kristal  dengan  metode    ini telah dilakukan sebelumnya, diantaranya ko-kristal  telmisartan-asam  oksalat 10 dan parasetamol-asam  oksalat. 16 Berdasarkan latar belakang tersebut penelitian ini bertujuan  untuk  memperbaiki  sifat  mekanik deksibuprofen  melalui  pembentukan  ko- kristal  deksibuprofen-kafein  dengan  metode ultrasound assisted solution co-cristallyzation (USSC).

## 2. Metode
2.1.  Alat
Pada penelitian ini digunakan peralatan yang  terdiri  dari  Branson  ultrasonic  3510- DTH,  mikroskop  polarisasi  (Olympus  BX- 53), Difraktometer sinar-X serbuk (Panalytical Empyrean), Differential scanning calorimeter (Shimadzu  DSC-6  plus),  Alat  uji  kerapatan mampat  (ZS-2E  Tapped  density  tester, Tiongkok),  alat  pengempa  (Athena  manual hydraulic  press,  India),  alat  uji  kekerasan tablet  (TBH-125,  Erweka,  Jerman),  dan jangka sorong digital.
2.2.  Bahan Penelitian  ini  menggunakan  bahan- bahan yang terdiri dari deksibuprofen (Mesochem  Technology  co.  ltd,  Tiongkok) dan  kafein  (Merck)  dengan  kemurnian lebih dari 99,0%. Kloroform dan etanol pro analysis dibeli dari Merck, Jerman, sedangkan magnesium stearat pharmaceutical grade diperoleh dari Bratachem. Indonesia.
2.3.  Prosedur Penelitian
2.3.1. Pembuatan  ko-kristal  dengan  metode USSC Pembuatan  ko-kristal  deksibuprofen- kafein dilakukan dengan metode ultrasound assisted solution cocristallyzation (USSC) sesuai dengan prosedur yang dilakukan oleh Ratih, dkk. 10 Ke dalam vial 10 mL dimasukkan 2,06 g (10 mmol) deksibuprofen dan 1,94 g (10 mmol) kafein, ditambahkan 2 mL kloroform dan disonikasi selama 15 menit. Kristal yang terbentuk dipisahkan dengan penyaringan dan dikeringkan pada suhu kamar. Kristal yang sudah kering disimpan dalam desikator dan dikarakterisasi.
2.3.2. Karakterisasi morfologi kristal dengan mikroskop polarisasi Kristal hasil USSC ditempatkan pada  kaca  objek  dan  diamati  menggunakan mikroskop  polarisasi  Olympus  BX-53. Pengamatan morfologi kristal juga dilakukan terhadap  DXI  dan  CAF  murni  hasil rekristalisasi di dalam kloroform.
2.3.3. Difraksi Sinar-X Serbuk
Penentuan difraktogram sinar-X serbuk terhadap deksibuprofen murni, kafein murni dan  hasil  USSC  DXI-CAF.  Pola  difraksi sinar-X  serbuk  direkam  menggunakan difraktometer  radiasi  sinar-X  dengan  Cu sebagai bahan anoda dan monokromator grafit  (γ=1,5406Å).  Sistem  dijalankan  pada tegangan 40kV dan arus 30mA. Pemindaian setiap sampel dilakukan pada rentang sudut 2θ 5-45 o dengan kenaikan 0,02 o /detik.
2.3.4. Analisis termal dengan Differential Scanning Calorimetry (DSC) Analisis termal dilakukan terhadap DXI, CAF dan hasil USSC menggunakan alat Differential Scanning Calorimeter (DSC). Sampel  (3-5  mg)  dimasukkan  ke  dalam crucible pan aluminium 10 µL, ditempatkan pada  alat,  dan  dipanaskan  pada  rentang  30- 275 o C. Kecepatan pemanasan 10 o C/menit. Gas  nitrogen  dengan  laju  alir  20  mL/menit digunakan untuk membersihkan udara pada alat.
2.3.5. Pengukuran sudut diam (θ) dan laju alir serbuk Tg θ = h/r                      (Persamaan 1) Sebanyak  20  g  ko-kristal  hasil  USSC ditempatkan ke dalam corong yang diberi sekat untuk membuka dan menutup aliran serbuk. Sekat  dibuka  dan  serbuk  dibiarkan  jatuh pada permukaan datar hingga membentuk gundukan  seperti  kerucut  dan  dicatat  waktu yang  dibutuhkan  agar  semua  serbuk  jatuh dari  corong.  Laju  alir  serbuk  dihitung berdasarkan  bobot  serbuk  persatuan  waktu (g/detik). Tinggi (h) dan jari-jari (r) gundukan juga  diukur.  Untuk  menghitung  sudut  diam (θ)  digunakan  persamaan  1.  Pengujian  juga dilakukan terhadap deksibuprofen murni sebagai pembanding.
2.3.6. Pengujian Daya alir (Flowability) ρ b = m/v b (Persamaan 2) ρ t = m/v t (Persamaan 3) Indeks kompresibilitas Carr  = ρ b /ρ t (Persamaan 4) Pengukuran  kerapatan  ruah  (ρ b )  dan kerapatan mampat (ρ t ) digunakan sebagai dasar dalam menghitung indeks kompresibilitas
Carr.  Alat  uji  tapped  density  otomatis  (ZS- 2E Tapped Density Tester, China) digunakan untuk  pengukuran  kerapatan  ruah  (ρ b )  dan kerapatan  mampat  (ρ t ).  Sebanyak  masing- masing  20  g  ko-kristal  hasil  USSC  dan deksibuprofen murni ditempatkan di dalam gelas ukur 100 mL dan dicatat volume ruahnya (v b ). Alat uji tapped density otomatis dioperasikan dengan 500 ketukan dan dicatat volume  mampatnya  (v t ).  Persamaan  2,3, dan 4 digunakan untuk menghitung Indeks kompresibilitas Carr. 17
2.3.7. Pengujian Tabletabilitas Parameter  kekuatan  tarik  ( tensile strength )  dan  persentase  perolehan  kembali elastis ( elastic recovery ) diuji sesuai dengan prosedur  yang  dilakukan  oleh  Hiendrawan, dkk. 18 Alat kempa hidraulik manual digunakan untuk mengempa masing-masing serbuk ko- kristal hasil USSC dan deksibuprofen murni satu dengan ukuran diameter punch dan die 11 mm. Lubang kempa ( die ) diisi dengan 300 mg  serbuk  dan  dikompresi  menjadi  tablet pada variasi tekanan 10, 20, 30, 40, 50, dan 60 kg/cm 2 . Suspensi magnesium stearat 2% b/v dalam etanol digunakan untuk melapisi punch dan die pada setiap kali proses pengempaan. Setiap tablet diukur diameter, ketebalan, dan kekerasannya. Sebagian tablet yang tidak diuji kekerasan, didiamkan selama satu hari dan diukur kembali diameternya. Nilai diameter (D), tebal (T), dan gaya putus (F) digunakan sebagai dasar perhitungan kekuatan tarik atau tensile  strength  (σ)  menurut  persamaan  5 19 ,
sementara  diameter  awal  (D 0 )  dan  diameter setelah tablet disimpan selama satu hari (D)  digunakan  sebagai  dasar  perhitungan persentase elastic recovery (ER)  sesuai dengan persamaan 6.
Tensile strength (σ) = 2F/πDT (Persamaan 5) Elastic recovery percentage (%ER) = (D-D 0 )/D (Persamaan 6)

## 3. Hasil
3.1. Morfologi ko-kristal
Morfologi kristal atau habit kristal DXI- CAF hasil USSC dalam pelarut kloroform dan masing-masing  komponen  pembentuknya (DXI dan CAF) setelah direkristalisasi dalam pelarut yang sama diamati menggunakan mikroskop polarisasi pada perbesaran 200 kali. Seperti yang ditampilkan pada Gambar 1,  kristal  DXI  berbentuk  batang  yang  besar dan tidak seragam, sementara CAF berbentuk jarum.  Hasil  USSC  memiliki  ukuran  kristal yang lebih kecil pada perbesaran 200 kali, sehingga morfologi kristalnya tidak teramati dengan jelas, namun pada perbesaran 400 kali tampak kristalnya berbentuk batang dengan ukuran lebih kecil, teratur dan seragam.
3.2. Pola difraksi sinar-X ko-kristal Pengujian  dengan  difraksi  sinar-X serbuk dilakukan terhadap hasil USSC DXI- CAF  yang  dibandingkan  dengan  DXI  dan CAF  murni.  Difraktogram  sinar-X  serbuk DXI,  CAF  dan  hasil  USSC  DXI-CAF
Gambar 1. Morfologi ko-kristal DXI-CAF hasil USSC di bandingkan dengan deksibuprofen (DXI) dan kafein (CAF) murni di dalam pelarut kloroform yang diamati di bawah mikroskop polarisasi.
ditampilkan  pada  Gambar  2.  DXI  memiliki puncak-puncak utama pada sudut 2θ 7,1, 7,6, 12,3, 14,2, 16,4, 19,6, dan 21,4°, sedangkan puncak-puncak  utama  CAF  terletak  pada sudut 2θ 8,2, 11,8, 20,4, 23,9, 26,2 dan 26,9°. Hasil USSC menunjukkan munculnya puncak baru pada sudut 2θ 8,0, 10,5, 16.9, 26.56, dan 27,2° yang ditandai dengan anak panah.

## 3.3.  Termogram Differential Scanning
Calorimetry (DSC) Perilaku termal hasil USSC DXI-CAF dianalisis  dengan  DSC.  Termogram  hasil uji  DSC  untuk  DXI  murni,  CAF  murni  dan hasil USSC ditampilkan pada Gambar 3. Deksibuprofen murni menunjukkan titik leleh pada  53,14°C,  sedangkan  CAF  memiliki titik leleh 237,18°C.  Berbeda dengan kedua komponen pembentuknya, hasil USSC memiliki titik leleh 49,97°C.
3.4. Sudut Diam dan Laju Alir Pengujian  sudut  diam  dan  laju  alir dilakukan  terhadap  ko-kristal  DXI-CAF yang dibandingkan dengan DXI murni. Hasil pengujian  dan  perhitungan  diperoleh  nilai sudut  diam  dari  DXI  murni  dan  ko-kristal DXI-CAF  hasil  USSC  berturut-turut  adalah
46,3 o dan  31,3°.  Sedangkan  laju  alir  DXI murni  dan  ko-kristal  DXI-CAF  hasil  USSC berturut-turut adalah 0,76 dan 1,55 g/detik.
3.5. Daya alir ( Flowability ) Sifat  alir  ( flowability )  serbuk  ko- kristal  DXI-CAF  dan  DXI  murni  dihitung berdasarkan  hasil  pengujian  kerapatan  ruah dan kerapatan mampat masing-masing serbuk. Hasil  pengujian  kerapatan  ruah,  kerapatan mampat dan kompresibilitas serbuk ko-kristal DXI-CAF dan DXI murni ditampilkan pada Tabel 1.

## 3.6. Tabletabilitas
Tabletabilitas  ko-kristal  DXI-CAF hasil  USSC  dan  DXI  murni  ditentukan dengan menghitung nilai tensile strength ketika keduanya diberi tekanan pada rentang kekuatan  kompresi  10-60  kg/cm 2 . Kurva hubungan antara tensile strength dan kekuatan kompresi  serbuk  ko-kristal  DXI-CAF  hasil USSC  dan  DXI  murni  ditampilkan  pada Gambar 4. Selain kurva tensile strength , juga dilakukan penentuan sifat elastic recovery dari  kedua  serbuk.  Gambar  5  menunjukkan kurva hubungan antara persentase elastic recovery dengan kekuatan kompresi serbuk
Gambar 2. Pola difraksi sinar-X serbuk hasil USSC DXI-CAF dibandingkan dengan deksibuprofen (DXI) dan kafein (CAF) murni.
ko-kristal  DXI-CAF  hasil  USSC  dan  DXI murni. Persentase elastic recovery pada  ko- kristal  DXI-CAF  hasil  USSC  lebih  rendah daripada DXI murni.
.
4. Pembahasan Metode ultrasound assisted solution cocrystallization (USSC)  digunakan  pada pembentukan  ko-kristal  DXI-CAF  karena memiliki beberapa keunggulan, antara lain susunan kristal yang dihasilkan lebih rapih dan seragam dibandingkan dengan metode penggilingan yang umumnya menghasilkan cacat kristal akibat tumbukan dan proses produksi skala besar hanya membutuhkan sedikit pelarut. 20,21 Pemilihan jenis dan volume pelarut sangat penting di dalam pembentukan ko-kristal  dengan  metode  USSC.  Jenis pelarut yang digunakan setidaknya mampu melarutkan  sebagian  dari  komponen- komponen pembentuknya agar terjadi proses pelarutan yang diikuti dengan pembentukan ko-kristal  (ko-kristalisasi)  akibat  terjadinya keadaan  supersaturasi.  Deksibuprofen  larut di dalam kloroform, sementara kafein mudah
larut dalam pelarut yang sama 22 , sehingga kloroform dipilih sebagai pelarut pada metode USSC ini.
Pengamatan terhadap perubahan morfologi atau habit kristal yang diamati dengan  mikroskop  dapat  mengidentifikasi dengan cepat terbentuknya ko-kristal dengan metode USSC. Morfologi kristal yang berbeda antara kristal hasil USSC dengan morfologi kristal deksibuprofen dan kafein murni yang direkristalisasi dalam kloroform dapat menunjukkan  terbentuknya  struktur  kristal baru,  yaitu  ko-kristal  DXI-CAF.  Perbedaan morfologi kristal ini disebabkan oleh kedua komponen  pembentuknya  (DXI  dan  CAF) telah membentuk ikatan intermolekular yang  mengubah  susunan  atom-atom  dalam kisi  kristal  (struktur  kristal)  dan  berdampak terhadap morfologi kristalnya. 23
Karakterisasi  dengan  difraksi  sinar-X serbuk bertujuan untuk mengetahui terbentuknya fasa kristalin baru setelah proses USSC. Pola difraksi yang berbeda dari komponen pembentuknya seperti adanya puncak baru dan hilangnya puncak
Gambar 3. Termogram differential scanning calorimetry hasil USSC DXI-CAF dibandingkan dengan deksibuprofen (DXI) dan   kafein (CAF) murni.
Parameter Uji
DXI DXI-CAF Kerapatan ruah/ρb (g/mL) 0,441±0,011 0,510±0,014 Kerapatan mampat/ρt (g/mL) 0,600±0,021 0,568±0,018 Kompresibilitas (%) 26,482±0,685 10,175±0,304
Table 1. Indeks Kompresibilitas Carr Ko-kristal DXI-CAF Hasil USSC terhadap deksibuprofen (DXI) murni.
komponen-komponen pembentuknya dapat mengindikasikan adanya interaksi intermolekular  yang  membentuk  fasa  ko- kristal. 24 Munculnya puncak-puncak baru ini menunjukkan adanya perbedaan pola difraksi sinar-X  serbuk  hasil  USSC  berbeda  dengan pola difraksi deksibuprofen dan kafein murni, sehingga hal ini bisa mengindikasikan terbentuknya ko-kristal DXI-CAF. Terjadinya perubahan pola difraksi sinar-X hasil USSC ini diduga akibat adanya pembentukan ikatan intermolekular  antara  DXI  dan  CAF  berupa ikatan hidrogen yang mengubah struktur internal kristal.
Karakterisasi DXI-CAF yang terbentuk dari  proses  USSC  juga  dapat  dilakukan dengan analisis thermal, antara lain dengan Differential Scanning Calorimetry (DSC). Perilaku termal berupa transisi endotermik
maupun eksotermik, seperti proses pelelehan, kristalisasi, maupun transisi gelas yang terjadi  saat  suatu  material  menerima  atau melepaskan panas mampu dianalisis dengan DSC.    Ko-kristal  yang  terbentuk  umumnya menghasilkan titik leleh lebih rendah atau  di  antara  titik  leleh  kedua  zat  yang membentuknya.  Hasil pengujian dengan DSC menunjukkan  titik  leleh  hasil  USSC  lebih rendah  daripada  titik  leleh  DXI  dan  CAF. Keadaan  ini  semakin  menegaskan  bahwa telah  terjadi  ikatan  intermolekular  antara deksibuprofen dan kafein untuk membentuk ko-kristal.
Deksibuprofen diketahui memiliki sifat mekanik yang buruk karena kerapatan curah yang rendah sehingga keefektifan formulasi tablet pada proses pengempaan di bidang industri dapat terhambat. 3 Pembentukan  ko-
Gambar 5. . Persentase elastic recovery ko-kristal DXI-CAF hasil USSC dan deksibuprofen (DXI) murni. (n=3)
Gambar 4. Tensile strength ko-kristal DXI-CAF hasil USSC dan deksibuprofen (DXI) murni. (n=3)
kristal  DXI-CAF  merupakan  suatu  upaya memperbaiki  sifat  mekanik  DXI  karena dapat membentuk habit kristal baru yang berpengaruh terhadap sifat mekaniknya. 25 Perbedaan sifat mekanik dari DXI murni dan DXI-CAF dapat diketahui dengan pengujian sifat mekanik meliputi %kompresibilitas, sudut  diam,  laju  alir, tensile strength dan elastic recovery . 26 Sudut diam atau sudut istirahat  ( angle of repose )  adalah  sudut kemiringan tercuram suatu material yang diukur  dari  bidang  horizontal  material  yang ditumpuk tanpa adanya keruntuhan .27 Sudut diam DXI murni termasuk ke dalam kategori laju  alir  sangat  buruk,  sedangkan  ko-kristal DXI-CAF  hasil  USSC  termasuk  kategori laju alir sedang ( moderate flow or passable ). Laju alir dapat mensimulasikan proses aliran serbuk  dari  hopper  ke  ruang  kempa  ( die ). Laju alir yang baik adalah tidak kurang dari 4 g/detik. Hasil pengujian menunjukkan laju alir  DXI  maupun  ko-kristal  DXI-CAF  lebih rendah  dari  4  g/detik.  Meskipun  laju  alir keduanya masih dibawah laju alir yang baik, namun  setidaknya  serbuk  ko-kristal  DXI- CAF hasil USSC memiliki laju alir dua kali lipat lebih tinggi daripada DXI murni.
Penentuan metode pembuatan tablet sangat bergantung kepada sifat mekanik suatu bahan aktif farmasi, meliputi daya alir ( flowability ) dan tabletabilitas ( tabletability ). Daya  alir  dan  tabletabilitas  yang  baik  suatu bahan aktif farmasi sangat dibutuhkan di dalam proses pembuatan tablet dengan metode kempa langsung. Keseragaman bobot sangat dipengaruhi kemampuan pengisian ruang kempa secara konstan, sehingga perlu dilakukan evaluasi daya alir suatu serbuk. 28
Indeks kompresibilitas Carr biasa digunakan dalam membandingkan daya alir dari suatu serbuk obat murni dan hasil dari modifikasi kristal. 2 Hasil pengujian menunjukkan bahwa indeks kompresibilitas Carr dari DXI murni termasuk ke dalam kategori buruk, yaitu berada  pada  rentang  46-55%,  sementara indeks  kompresibilitas  Carr  ko-kristal  DXI- CAF hasil USSC termasuk ke dalam kategori baik. 29 Dengan  demikian  dapat  dikatakan bahwa  ko-kristal  DXI-CAF  memiliki  daya alir yang lebih baik bila dikempa langsung
daripada DXI murni. Tabletabilitas  didefinisikan  sebagai kemampuan serbuk atau partikel untuk diubah menjadi  tablet  dengan  kekuatan  tertentu  di bawah  tekanan  kempa. 30 Profil  tabletabilitas digambarkan sebagai grafik hubungan antara kekuatan  tarik  (tensile  strength)  terhadap kekuatan  kompresi.    Profil  tabletabilitas menunjukkan  tablet  ko-kristal  DXI-CAF hasil USSC memiliki nilai tensile strength lebih tinggi dibandingkan DXI murni semua kekuatan  kompresi  (10-60  kg/cm 2 ).  Nilai tensile  strength  maksimum  ko-kristal  DXI- CAF  hasil  USSC  adalah  1,526  MPa  yang dicapai  pada  kekuatan  kompresi  50  kg/cm 2 , sementara nilai tensile strength maksimum DXI  murni  hanya  0,853  MPa  yang  dicapai pada  kekuatan  kompresi  20  kg/cm 2 . Titik maksimum kompresi disebut dengan titik putus,  setelah  titik  tersebut  terlewati  maka suatu materi mengalami patah getas atau brittle fracture 31 .  Hasil  pembentukan  ko- kristal  menunjukan  kriteria  yang  memenuhi persyaratan tensile strength yang paling disukai dalam pembuatan tablet, yaitu di rentang 1-2 MPa. 32
Selain kekuatan tarik atau tensile strength , parameter tabletabilitas yang penting adalah persentase elastic recovery (ER).  Elastisitas  berbagai  bahan  aktif farmasi  yang  akan  dikempa  menjadi  tablet dapat  ditunjukkan  dengan  mengetahui  nilai persentase elastic recovery (ER).  Pengujian persentase elastic recovery bahan obat maupun eksipien dapat mencegah risiko terjadinya capping atau cacat lainnya selama pembuatan tablet. Persentase elastic recovery (ER) berkaitan dengan jumlah energi elastis yang disimpan selama proses kompresi dan dilepaskan setelah proses kompresi. 10 Jika nilai persentase elastic recovery tinggi maka ikatan antarpartikel akan kembali meregang setelah proses kompresi dan mengakibatkan tablet menjadi rapuh. Kurva elastic recovery menunjukkan persentase elastic recovery ko- kristal  DXI-CAF  hasil  USSC  lebih  rendah daripada  DXI  murni.  Hal  ini  menunjukkan bahwa  plastisitas  ko-kristal  DXI-CAF  hasil USSC lebih tinggi daripada DXI murni. Sifat plastisitas menentukan kemampuan suatu
bahan untuk dikempa. Ikatan permanen antar partikel setelah proses pengempaan ditentukan oleh semakin tingginya plastisitas serbuk, sehingga bila semakin plastis serbuk yang terbentuk maka tabletabilitasnya semakin baik. 33 Berdasarkan  hasil  pengujian  tensile strength dan persentase elastic recovery , ko-kristal  DXI-CAF  hasil  USSC  memiliki tabletabilitas lebih baik daripada DXI murni.

## 5. Kesimpulan
Perbaikan sifat mekanik deksibuprofen telah berhasil dilakukan melalui pembentukan ko-kristal deksibuprofen-kafein (DXI- CAF)  dengan  metode  USSC  menggunakan pelarut  kloroform.    Ko-kristal  DXI-CAF menunjukkan sifat-sifat mekanik, sepert daya alir (indeks kompresibilitas) dan tabletabilitas ( tensile strength dan elastic recovery )  lebih baik daripada deksibuprofen.
6. Ucapan Terima Kasih Terima kasih kepada Lembaga Penelitian dan Pengabdian kepada Masyarakat Universitas Jenderal Achmad Yani yang telah mendukung pendanaan riset ini.
Daftar Pustaka
1. Fara DA, Dadou SM, Rashid I, Al-Obeidi R,  Antonijevic  MD,  Chowdhry  BZ,  et al.  A  Direct  Compression  Matrix  Made from Xanthan Gum and Low Molecular Weight  Chitosan  Designed  to  Improve Compressibility in Controlled Release Tablets. Pharmaceutics. 2019 Nov 1;11(11).
2. Li  Z,  Zhao  LJ,  Lin  X,  Shen  L,  Feng Y.  Direct  compaction:  An  Update of  Materials,  Trouble-Shooting,  and Application.  Int  J  Pharm.  2017;529(1– 2):543–56.
3. Sundaramoorthy  et  al.  (  12  )  Patent Application Publication ( 10 ) Pub . No .: US 2013 / 0181158 A1. 2013;1(19):12–5.
4. Karimi-jafari  M,  Padrela  L,  Walker GM,  Croker  DM.  Creating  Cocrystals : A  Review  of  Pharmaceutical  Cocrystal Preparation Routes and Applications. 2018;18(10):6370–6387.
5. Li S, Yu T, Tian Y, McCoy CP, Jones DS,
Andrews GP. Mechanochemical Synthesis of Pharmaceutical Cocrystal Suspensions via Hot Melt Extrusion: Feasibility Studies and  Physicochemical  Characterization. Mol Pharm. 2016;13(9):3054–68.
6. Pan Y, Pang W, Lv J, Wang J, Yang C, Guo  W.  Solid  State  Characterization  of Azelnidipine–Oxalic Acid Co-Crystal and Co-Amorphous  Complexes:  The  Effect of Different Azelnidipine Polymorphs. J Pharm Biomed Anal. 2017;138:302–15.
7. Mukaida M, Sato H, Sugano K, Terada K. Stability Orders of Acetaminophen and Theophylline Co-crystals Determined by Co-crystal  Former  Exchange  Reactions and  Their  Correlation  with  In  Silico and Thermal Parameters. J Pharm Sci. 2017;106(1):258–63.
8.  Karki  S,  Friščić  T,  Fabián  L,  Laity PR,  Day  GM,  Jones  W.  Improving Mechanical  Properties  of  Crystalline Solids  by  Cocrystal  Formation:  New Compressible Forms of Paracetamol. Adv Mater. 2009;21(38–39):3905–9.
9. Joshi T V., Singaraju AB, Shah HS, Morris KR, Stevens LL, Haware R V. Structure- Mechanics  And  Compressibility  Profile Study of Flufenamic Acid: Nicotinamide Cocrystal. Cryst Growth Des.
2018;18(10):5853–65.
10. Ratih H, Pamudji JS, Alatas F, Soewandhi SN.  Improving  Telmisartan  Mechanical Properties through the Formation of  Telmisartan  and  Oxalic  Acid  Co- Crystal  by  using  Slow  Evaporation (SE)  and  Ultrasound  Assisted  Co- Crystallization  from  Solution  (USSC) Methods. Songklanakarin J Sci Technol. 2020;42(1):189–96.
11. Syed  TA,  Gaikar  VG,  Mukherjee  S. Stability of Co-Crystals of Caffeine with Gallic Acid in Presence of Coformers. J Food Process Eng. 2019;42(4):1–12.
12. Hasa  D,  Marosa  M,  Bučar  DK, Corpinot  MK,  Amin  D,  Patel  B,  et al.  Mechanochemical  Formation  and “disappearance”  of  Caffeine-Citric-Acid Cocrystal  Polymorphs.  Cryst  Growth Des. 2020;20(2):1119–29.
13. Pal  S,  Roopa  BN,  Abu  K,  Manjunath

## SG, Nambiar S. Thermal Studies of
Furosemide-Caffeine  Binary  System That Forms A Cocrystal. J Therm Anal Calorim. 2014;115(3):2261–8.
14. Qiao  N,  Li  M,  Schlindwein  W,  Malek N, Davies A, Trappitt G. Pharmaceutical Cocrystals:  An  Overview.  Int  J  Pharm. 2011;419(1–2):1–11.
15. Apshingekar PP, Aher S, Kelly AL, Brown EC,  Paradkar  A.  Synthesis  of  Caffeine/ Maleic Acid  Co-Crystal  by  Ultrasound- Assisted  Slurry  Co-Crystallization.  J Pharm Sci. 2017;106(1):66–70.
16. Ahmed  H,  Shimpi  MR,  Velaga  SP. Relationship between Mechanical
Properties and Crystal Structure in
Cocrystals and Salt of Paracetamol. Drug Dev Ind Pharm. 2016;9045(August):1–9.
17. Kaialy  W,  Larhrib  H,  Ticehurst  M, Nokhodchi A. Influence of Batch Cooling Crystallization  on  Mannitol  Physical Properties  and  Drug  Dispersion  from Dry Powder Inhalers. Cryst Growth Des.
2012;12(6):3006–17. 18. Hiendrawan S, Veriansyah B, Widjojokusumo  E,  Soewandhi  SN, Wikarsa S, Tjandrawinata RR. Physicochemical and Mechanical Properties of Paracetamol Cocrystal with 5-Nitroisophthalic  Acid.  Int  J  Pharm. 2016;497(1–2):106–13.
19. Kawashima Y, Cui F, Takeuchi H, Niwa T, Hino T, Kiuchi K. Improvements in  Flowability  and  Compressibility of  Pharmaceutical  Crystals  for  Direct Tabletting  by  Spherical  Crystallization with  A  Two-Solvent  System.  Powder Technol. 1994;78(2):151–7.
20. Zeng  G,  Wang  X,  Luo  S,  Li  H,  Tu X,  Luo  X,  et  al.  Effect  of  Ultrasound on Sodium Arsenate Induction Time and  Crystallization  Property  during Solution  Crystallization  Processes  1. 2014;60(3):356–60.
21. Aher  S,  Dhumal  R,  Mahadik  K, Paradkar A, York P. Ultrasound Assisted Cocrystallization From Solution (USSC)  Containing A  Non-Congruently Soluble Cocrystal Component Pair:
Caffeine/Maleic Acid.  Eur  J  Pharm  Sci. 2010;41(5):597–602.
22. Vuong Q V., Roach PD. Caffeine in Green Tea: Its Removal and Isolation. Sep Purif Rev. 2014;43(2):155–74.
23. Moreno-Calvo E, Calvet T, Cuevas-Diarte MA, Aquilano  D.  Relationship  between the Crystal Structure and Morphology of Carboxylic  Acid  Polymorphs.  Predicted and  Experimental  Morphologies.  Cryst Growth Des. 2010;10(10):4262–71.
24. Garbacz  P,  Paukszta  D,  Sikorski
A, Wesolowski M. Structural Characterization  of  Co-Crystals  of
Chlordiazepoxide  with  P-Aminobenzoic Acid and Lorazepam with Nicotinamide by  DSC,  X-Ray  Diffraction,  FTIR  And Raman Spectroscopy. Pharmaceutics.
2020;12(7):1–17.
25. Desiraju  GR.  Crystal  Engineering:  from Molecule  to  Crystal.  J  Am  Chem  Soc. 2013;135(27):9952–67.
26. Vaghela P, Tank HM, Jalpa P. Cocrystals : A novel Approach to Improve the
Physicochemical and Mechanical Properties. Indo Am J Pharm Res. 2014;4(10).
27. Beakawi Al-Hashemi HM, Baghabra Al- Amoudi OS. A Review on the Angle of Repose  of  Granular  Materials.  Powder Technol. 2018;330:397–417.
28. Khairunnisa  R,  Nisa  M,  Riski  R, Fatmawaty  A.  Evaluasi  Sifat  Alir  dari Pati Talas Safira (Colocasia esculenta var Antiquorum)  Sebagai  Eksipien  dalam Formulasi  Tablet.  J  Pharm  Med  Sci. 2016;1(1):22–6.
29. Mohan  S.  Compression  Physics  of Pharmaceutical Powders: A Review. Int J Pharm Sci Res. 2012;3(06):1580–92.
30. Serrano  DR,  O’Connell  P,  Paluch  KJ, Walsh  D,  Healy  AM.  Cocrystal  Habit Engineering to Improve Drug Dissolution and Alter  Derived  Powder  Properties.  J Pharm Pharmacol. 2016;68(5):665–77.
31. Jain H, Khomane KS, Bansal AK. Implication  of  Microstructure  on the  Mechanical  Behaviour  of  An Aspirin-Paracetamol  Eutectic  Mixture.
CrystEngComm. 2014;16(36):8471–8.
32. Persson AS, Alderborn G. A Hybrid Approach to Predict the Relationship between  Tablet  Tensile  Strength  and Compaction Pressure using Analytical Powder  Compression.  Eur  J  Pharm Biopharm. 2018;125(December 2017):28–37.
33. Chattoraj S, Shi L, Chen M, Alhalaweh A, Velaga S, Sun CC. Origin of Deteriorated
Crystal Plasticity and Compaction Properties  of  a  1:1  Cocrystal  between Piroxicam  and  Saccharin.  Cryst  Growth Des. 2014 Aug 6 [2016];14(8):3864–74.