Acta Pharm Indo (2021) Vol  9 No 1: hal 70-77                                                                                                                   e-ISSN 2621-4520

## Fungsi Kurkumin Sebagai Antidiabetes Pada Tingkat Molekular

## Curcumin Function As Antidiabetic In Molecular Level
Maulana Malik 1 , Achmad Baihaqi Ulma 1 , Sarmoko 2 , Yudhi Nugraha 3*
1 Fakultas Sains dan Teknologi, Universitas Islam Negeri Syarif  Hidayatullah Jakarta,   Jl. Ir. H. Djuanda No. 95, Ciputat, Tangerang Selatan, Banten, 15412, Indonesia
2 Fakultas  Farmasi, Universitas  Jenderal  Soedirman,      Jl  Dr.  Soeparno  Karangwangkal, Purwokerto 53123, Indonesia
3 Fakultas Kedokteran, UPN Veteran Jakarta,   Jl. Rs. Fatmawati, Pondok Labu, Jakarta Selatan, DKI Jakarta, 12450, Indonesia *Corresponding author: Yudhi Nugraha. Email: ynugraha@upnvj.ac.id 2018

## Abstrak
Diabetes mellitus (DM) adalah penyakit kronis yang memiliki prevalensi kasus mencapai 8.3  %  dari  total  penduduk  di  seluruh  dunia.  Salah  satu  senyawa  aktif  yang  saat  ini sedang  dikembangkan  untuk  mengobati  DM  adalah  kurkumin.  Kurkumin  adalah senyawa  yang  diperoleh  dari  tanaman  perennial  famili  zingiberaceae  yang  memiliki kandungan  senyawa  aktif  polifenol  yang  berpotensi  sebagai  senyawa  antitumor, antioksidan, antiinflamasi, dan antidiabetes. Kurkumin terbukti memiliki efektifitas fungsi pada  hiperglikemia,  diabetes  mellitus  tipe  satu  dan  dua,  diabetik  neuropati,  diabetik nefropati  dan  kerusakan  sel  beta  pankreas.  Pada  tingkat  molekuler,  fungsi  kurkumin terlibat  pada  beberapa  jalur  antara  lain  terhadap  nuclear  factor-kappa  B  (NF-kB), PPARγ, dan asam lemak bebas.
Kata kunci: Diabetes mellitus, Kurkumin, nuclear factor-kappa B (NF-kB), PPARγ

## Abstract
Diabetes  mellitus  (DM)  is  a  chronic  disease  with  a  prevalence  of  8.3%  of  the  total population  worldwide. One  of the active compounds currently being developed  to treat DM  is  curcumin.  Curcumin  is  a  compound  obtained  from  the  perennial  plant  of  the zingiberaceae family containing the active compound of polyphenols and have potential as  antitumor,  antioxidant,  anti-inflammatory,  and  antidiabetic  compounds.  Curcumin proved  to  have  functional  efficacy  in  hyperglycaemia,  type  1  and  2  diabetes  mellitus, diabetic  neuropathy,  diabetic  nephropathy  and  pancreatic  beta  cell  dysfunction.  At  the molecular  level,  the  function  of  curcumin  involves  several  pathways  including  to  the nuclear factor-kappa B (NF-kB), PPARγ, and free fatty acids.
Keywords: Diabetes mellitus, Curcumin, Nuclear Factor-kappa B (NF-kB), PPARγ

## Artikel Review

## PENDAHULUAN
Diabetes  mellitus  (DM)  adalah  penyakit  kronis  yang  ditandai  dengan  kondisi  kadar glukosa  darah  di  atas  kisaran  normal  (Chaudhury  et  al.  2017).  Kondisi  tersebut  salah satunya  diakibatkan  oleh  gangguan  fungsi  pankreas  dalam  menghasilkan  insulin  untuk menurunkan  kadar  glukosa  darah  dalam  tubuh  (El-Azab  et  al.  2011).  Kadar  glukosa darah  normal  pada  manusia  adalah  120-140  mg/dl  pada  saat  puasa  dan  160-200  mg/dl pada saat dua jam setelah makan. Tubuh dikatakan mengalami hiperglikemia jika kadar glukosa darah lebih dari 200 mg/dl (Chaudhury et al. 2017).
Kondisi  DM  dipengaruhi  oleh  berkurangnya  jumlah  insulin  dalam  darah  dan  insulin mengalami  resistensi,  atau  kedua  kondisi  tersebut  terjadi  secara  bersamaan  (Ozougwu 2013).  Kondisi  hiperglikemia  pada  penderita  DM  akan  mengakibatkan  konsentrasi glukosa  darah  meningkat  secara  signifikan  (Gupta  et  al.  2012).  Keadaan tersebut  akan memicu kerusakan sel-sel pada tubuh dan mengakibatkan gangguan fungsi pada organ- organ tubuh seperti jantung, hati, dan ginjal (Gupta et al. 2012).
Prevalensi  DM  saat  ini  diperkirakan  mencapai  8,3  %  dari  total  penduduk  di  seluruh dunia.  Pada  2014,  penderita  DM  di  seluruh  dunia  telah  mencapai  387  juta  jiwa,  yang mana  46,3  %  diantaranya  belum  terdiagnosa.  Jumlah  penderita  DM  terbesar  berada  di benua  Asia  dengan  jumlah  penderita  sebesar  229  juta  jiwa  (Nanditha  et  al.  2016). Berbagai  penelitian  menggunakan  senyawa  aktif  tumbuhan  untuk  terapi  DM  telah banyak  dikembangkan  (Gothai  et  al.  2016).  Salah  satu  senyawa  aktif  tersebut  adalah kurkumin.
Kurkumin  dikenal  sebagai  zat  pewarna  dan  pertama  kali  diisolasi  dari  rimpang  kunyit (Curcuma longa)  oleh Vogel dan Pelletier pada 1815 (Gupta et al. 2012). Pemanfaatan kunyit dimulai sejak 4000 tahun yang lalu sebagai bumbu masak dan ritual keagamaan di India (Prasad and Aggarwal 2011). Sistem pengobatan Ayurveda menunjukan bahwa kunyit sudah lama digunakan dalam pengobatan di Asia Selatan (Prasad and Aggarwal 2011).  Kunyit  juga  menjadi  komposisi  utama  dalam  Jiawei-Xiaoyao-san,  ramuan  obat tradisional  masyarakat  China  (Witkin  and  Li  2013).  Purifikasi  kurkumin  murni didapatkan pada tahun 1842 oleh Vogel Jr dengan struktur kimiawi yang saat itu belum diketahui (Gupta et al. 2012).
Struktur kimia kurkumin baru diketahui melalui penelitian Milobedzka dan Lampe pada 1910  berupa  diferuloilmetana  (Gupta  et  al.  2012),  atau  1,7-bis(4-hidroks-3- metoksifenil)-1,6-heptadien-3,5-dion  (Rezq  2014).  Kurkumin  memiliki  dua  bentuk struktur  kimia  berdasarkan  keberadaan  gugus  hidroksilnya  yaitu  bentuk  keto  dan  enol (Zhang  et  al.  2013).  Kandungan  kurkumin  secara  alami  memiliki  komposisi  77% diferuloilmetana, 17 % demetoksikurkumin,  dan 6 % bisdemetoksikurkumin  (Anand et al. 2007). Kandungan kurkumin dalam sebuah rimpang kurang lebih 2 % - 5 % (Meng et al. 2013).
Tahun 1970-an, kurkumin telah diteliti dan memiliki dua fungsi utama yaitu sebagai anti diabetes  (1971),  dan  anti  oksidan  (1976)  (Gupta  et  al.  2012).  Setelah  itu,  pada  tahun 1980an  ditemukan  fungsi  kurkumin  sebagai  antikanker  disusul  dengan  pendekatan molekuler  efek  kurkumin  sebagai  anti-inflamasi  (Gupta  et  al.  2012).  Pada  tingkat molekuler  sel, fungsi  kurkumin  melibatkan  beberapa jalur  antara lain terhadap nuclear factor-kappa  B  (NF- k B),  PPARγ,  dan  asam  lemak  bebas.  Target  kurkumin  meliputi enzim, faktor pertumbuhan, ekspresi gen, sitokin inflamasi, protein kinase, reseptor, dan faktor  transkripsi  (Meng  et  al.  2013).  Secara  umum  kurkumin  mampu  menurunkan ekspresi TNF-α, reseptor TNF-α (Li et al. 2013) dan menekan produksi Interleukin (IL)-
1β  (El-Azab  et  al.  2011).  Penghambatan  jalur  NF-kB  dapat  menekan  laju  inflamasi (Meng et al. 2013), sehingga mengurangi kemungkinan rusaknya sel beta pankreas yang menjadi penyebab utama terjadinya diabetes (Chuengsamarn et al. 2012).

## Kurkumin terhadap diabetes tipe 1
DM tipe 1 terjadi karena kegagalan sel β pankreas mensekresikan insulin sebagai respon terhadap kenaikan kadar glukosa darah di dalam tubuh (El-Moselhy et al. 2011). Salah satu  ciri  utama  terjadinya  DM  tipe  1  adalah  berkurangnya  jumlah  sel  β  di  bagian Langerhans  pankreas  (Xie  et  al.  2014).  Kurangnya  jumlah  sel  β  akan  menyebabkan kurangnya  produksi  insulin  yang  menyebabkan  tubuh  mengalami  hiperglikemia. Penurunan  sel  β  pankreas  pada  penderita  DM  tipe  1  terjadi  sebesar  70%-80%  dari jumlah total sel β pada Langerhans (Lv et al. 2016). Jumlah sel β berkurang dikarenakan adanya  kematian  pada  beberapa  sel  β  yang  dipengaruhi  oleh  beberapa  faktor  seperti adanya proses fagositosis pada sel β, produksi spesi oksigen reaktif yang terlalu tinggi, dan adanya ekspresi sitokin proinflamasi seperti IL-15 (Chen et al. 2013).
Kurkumin meningkatkan sekresi insulin dan menurunkan glukagon. Mekanisme penting kurkumin  dalam  mengendalikan  kadar  glukosa  darah  adalah  menghambat  poli  ADP ribosa  polimerase  (PARP)  (Guo  et  al.  2016).  Kurkumin  juga  menghambat  ekspresi protein  kinase  C  (PKC)  dan  meningkatkan  aktivitas  enzim  glukosa  sintetase  yang menyebabkan penurunan stress oksidatif pada sel β. Secara umum,  kurkumin  menekan aktivitas inflamasi yang terjadi pada sel β pankreas yang disebabkan oleh TNF-α, IL-1β, IL-15, dan IL-10 (Pan et al. 2017))

## Kurkumin terhadap diabetes tipe 2
DM  tipe  2  disebabkan  karena  insulin  mengalami  resistensi  terhadap  reseptornya sehingga  glukosa  yang  berada  di  dalam  darah  tidak  mampu  disimpan  di  dalam  sel-sel otot  dan  sel  lemak  (Boucher  et  al.  2014).  Resistensi  insulin  ini  dapat  disebabkan  oleh beberapa  faktor  utama  diantaranya  ialah  tekanan  retikulum  endoplasma  (endoplasmic reticulum  stress,  ERS),  adanya  inflamasi  pada  pankreas,  akumulasi  senyawa-senyawa turunan lipid, dan pembentukan  ROS (Huang et  al.  2011).  Selain itu, resistensi insulin pun terjadi disebabkan oleh reseptor inti diantaranya reseptor vitamin D (VDR), reseptor liver  X  (LXR),  reseptor  farnesoid  X  (FXR),  dan  liver  receptor  homolog-1  (LRH-1) (Kang  et  al.  2016).  Selain  itu,  PPAR  γ  dan  reseptor  glukokortikoid  berperan  pada peristiwa resistensi insulin pada DM tipe 2 (Kang et al. 2016).
Ekstrak  kunyit  yang  mengandung  kurkuminoid  mampu  menekan  peningkatan  kadar glukosa  darah  dengan  mengaktifkan PPAR  γ dan sel-sel  lemak  mengalami  diferensiasi (Zhang  et  al.  2013).  Kurkumin  dilaporkan  dapat  mengembalikan  sensitivitas  insulin yang  disekresikan  oleh  sel  β  pancreas  dengan  beberapa  tahap.  Pertama,  kurkumin menghambat  produksi  Reactive  Oxygen  Species  (ROS)  dan  menghambat  aktivasi  poly ADP-ribose  polymerase-1.  Kedua,  kurkumin  memperbaiki  sel  β  pankreas  dengan meningkatkan  HSP-70  dan  meningkatkan  jumlah  sel  β  pankreas  serta  menurunkan infiltrasi  limfosit  di  dalam  sel-sel  β  pankreas.  Ketiga,  kurkumin  berperan  pula  dalam induksi dan ekspresi HO-1 (Heme Oxygenase), subunit glutation dan NAD(P)H:quinone oxidoreductase  1.  Keempat,  kurkumin  membuka  dan  mengaktivasi  anion  channels, depolarisassi potensial membran sehingga menghasilkan produksi elektron dan memicu insulin keluar dari sel β pankreas (Zhang et al. 2013)

## Mekanisme kurkumin terhadap PPARγ
Peroxisome  proliferator-activated  receptors  (PPAR)  adalah  faktor  transkripsi  yang berperan penting dalam diferensiasi sel dan beberapa proses metabolisme, terutama pada proses  metabolisme  lemak  dan  keseimbangan  glukosa  di  dalam  tubuh  (Fuentes  et  al. 2013;  Lefterova  et  al.  2014;  Youssef  and  Badr  2015).  Secara  molekuler,  aktivasi  dari PPAR  akan  menyebabkan  inhibisi  faktor  transkripsi  NF-κB  yang  akan  menurunkan banyak ekspresi gen seperti AP-1, p53, CREB, c-Myc, Wnt13, Dok-4, HMGA1, and c- Src   (Grygiel-Górniak 2014).
PPAR  memiliki  tiga  subtipe  yang  dapat  dibedakan  dari  struktur  domain  yaitu  PPARα, PPARβ,  dan  PPARγ  (Lefterova  et  al.  2014;  Youssef  and  Badr  2015).  PPARα  lebih banyak  terekspresi  pada jaringan  yang  memiliki  aktivitas  oksidasi  asam  lemak,  seperti pada  jaringan  hati,  jantung,  dan  otot  (Youssef  and  Badr  2015;  Mazidi  et  al.  2016) PPARα  juga  memiliki  peranan  dalam  menyeimbangkan  kadar  glukosa  serta  perbaikan sensitivitas insulin dan reaksi inflamasi.
PPARβ  memiliki  aktivitas  yang  sama  dengan  PPARα,  tetapi  bekerja  pada  sel-sel adiposit. PPARγ berperan dalam metabolisme makronutrien, seperti karbohidrat protein dan  lemak.  Selain  itu,  PPARγ  berperan  dalam  sensitivitas  insulin.  PPARγ  merupakan suatu regulator bagi lemak dan metabolisme glukosa pada beberapa ligan sintetik seperti glitazone,  yaitu  derivat  dari  thiazolidinediones  (TZD)  yang  mampu  mengatur  kadar glukosa darah di dalam tubuh serta meningkatkan sensitivitas insulin terhadap kenaikan kadar  glukosa.  Mekanisme  yang  dihasilkan  dari  aktivasi  PPARγ  lainnya  adalah menurunkan  kadar  asam  lemak bebas  dan meningkatkan  penyimpanan  lemak di  dalam sel lemak (Youssef and Badr 2015).
Beberapa  penelitian  menunjukan  bahwa  kurkumin  berperan  penting  dalam  aktivasi PPARγ  (Epstein  et  al.  2010).  Aktivasi  PPARγ  mampu  menghambat  inflamasi  melalui jalur  transduksi  sinyal  NF- B,  dan  mengurangi  resiko  kematian  sel  dengan  mengurai ROS (Lv et al. 2016). Mekanisme kurkumin dalam aktivasi PPARγ secara detail masih belum  diketahui  secara  mendetail.  Mekanisme  yang  telah  dibuktikan  adalah  bahwa kurkumin  dapat  menjadi  ligan  PPARγ  yang  kemudian  dapat  mengaktivasi  PPARγ. Aktivasi  PPARγ oleh kurkumin  ini menyebabkan kadar glukosa darah dapat terkendali dengan  meningkatnya  sensitivitas  insulin  terhadap  kenaikan  kadar  glukosa  darah  di dalam tubuh (Epstein et al. 2010; Mazidi et al. 2016).

## Mekanisme kurkumin pada NF-κB
NF-κB  adalah  faktor  transkripsi  yang  berperan  penting  dalam  imunitas  dan  proses inflamasi  (Serasanambati and Chilakapati 2016) NF-κB dapat dihambat  oleh kurkumin (Guo et al. 2016). NF-κB diidentifikasi sebagai faktor transkripsi yang berikatan dengan sel B pada rantai kappa di dalam immunoglobulin (Napetschnig and Wu 2013). Faktor transkripsi  ini  dapat  diaktifkan  dengan  adanya  respon  terhadap  sitokin,  mitogen, karsinogen,  agen  kemoterapi,  agen  endotoksin,  tekanan  secara  fisika  maupun  kimia, radiasi, hipoksia, dan pemicu inflamasi lainnya (Kwak et al. 2011).
NF-κB dapat aktif terhadap beberapa respons, seperti sitokin, patogen, dan kondisi stress sel (Rashid et al. 2017). Aktivasi NF-κB terjadi pada dua jalur utama, yaitu secara klasik dan  alternatif.  Jalur  klasik  merupakan  mekanisme  yang  mana  protein  IκB  mengalami degradasi pada lokasi spesifik dan terjadi fosforilasi komplek IKK (Liu et al. 2017). IKK terdiri dari dua subunit katalis, IKKa dan IKKb dan sebuah subunit regulator yaitu NF- κB  essential modulator (NEMO).  Adapun jalur  aktivasi  NF-κB  secara  alternatif terjadi dengan diawali oleh induksi dari beberapa stimulus seperti LTBR, BAFFR, CD40, dan RANK (Olivera et al. 2012).
Jalur  aktivasi  NF-κB  secara  alternatif  tidak  melibatkan  degradasi  IκBA,  tetapi memproses protein prekursor NF-κB yaitu P100 (Liu et al. 2017). Inaktivasi NF-κB oleh kurkumin  ini  akan  menekan  aktivitas  IκBA  kinase  (Shishodia  2013).  Mekanisme tersebut akan menghambat  ekspresi  gen dari sel-sel  yang akan berproliferasi, termasuk BCL-2, Bcl-xl, siklin D1, IL-6, siklooksigenase 2, dan matriks metaopeptidase (MMP-9). Adanya  hambatan  aktivasi  NF-κB  mengakibatkan  inflamasi  tidak  terjadi  (Shishodia 2013).

## Kurkumin terhadap asam lemak bebas
Asam lemak merupakan salah satu sumber energi yang digunakan tubuh terutama pada jaringan otot. Asam lemak terdiri dari dua jenis struktur yaitu asam lemak bebas rantai pendek dengan gugus karbon kurang dari enam, asam lemak bebas rantai sedang dengan jumlah gugus karbon 6-12 karbon, dan asam lemak bebas rantai panjang dengan gugus karbon lebih dari 12 (Legrand-Poels et al. 2014).
Asam lemak bebas digunakan sebagai salah satu sumber energi pada sel, terutama ketika tubuh dalam kondisi kekurangan sumber energi lainnya seperti karbohidrat dan protein. Asam  lemak  bebas  yang  dilepaskan  oleh  sel  otot  ke  dalam  sirkulasi  darah  akan menyebabkan obesitas. Kadar asam lemak bebas yang tinggi akan menghambat aktivitas antilipolitik  insulin.  Beberapa  studi  menyebutkan  bahwa  tingginya  kadar  asam  lemak bebas  dapat  memicu  resistensi terhadap insulin. Hal tersebut tentunya merupakan awal dari  timbulnya  DM  tipe  2.  Selain  itu,  asam  lemak  bebas  meningkatkan  sumber  ROS. Adanya  ROS  disebabkan  asam  lemak  bebas  mengaktivasi  nicotinamide  adenine dinucleotide  phosphate  (NADPH)  oksidase  melalui  PKC.  Inflamasi  kemudian  terjadi akibat  asam  lemak  bebas  yang  juga  mengaktivasi  IKK/NF-κB  dan  beberapa  faktor transkripsi lainnya seperti TNF α, IL-1β, dan IL-6 dan meningkatkan jumlah monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) (Ghosh et al. 2017).
Kurkumin terbukti dapat menurunkan asam lemak bebas. Mekanisme ini terjadi karena kurkumin  menghambat  aktivitas  biosintesis  kolesterol,  asam  lemak,  dan  trigliserida (Legrand-Poels  et  al.  2014).  Mekanisme  biosintesis  tersebut  diaktifkan  oleh  gen  sterol regulatory  element  binding  protein  (SREBP)  yang  selanjutnya  kurkumin  menurunkan kadar lemak pada hati dan mengembalikan sensitivitas insulin ke dalam keadaan normal (Legrand-Poels et al. 2014)

## SIMPULAN
Kurkumin  dapat  dijadikan  alternatif  pengobatan  DM  tipe  1  dan  2  di  masa  mendatang. Kemampuan  kurkumin  dalam  menghambat  inflamasi  yang  disebabkan  oleh  sitokin (MCP,  IL-6,  TNF–α)  dan  juga  mampu  menekan  aktivitas  NF-κB  dapat  menyebabkan penurunan kadar glukosa di dalam darah, terutama perbaikan fungsi sel β dalam sekresi insulin  dan  perbaikan  sensitivitas  insulin  terhadap  reseptor  insulin.  Salah  satu  hal penting yang harus dilakukan ke depan adalah melakukan riset mengenai bioavailibilitas kurkumin  untuk  mengetahui  serta  mengonfirmasi  sifat  senyawa  aktif  secara  spesifik baik secara in vitro maupun in vivo.

## REFERENSI
Abubakar,  M.  N.,  &    Majinda,  R.  R.,  2016.  GC-MS  analysis  and  preliminary  antimicrobial  activity  of Albizia  adianthifolia  (Schumach)  and  Pterocarpus  angolensis  (DC). Medicines, 3(1):  3. doi:10.1155/2012/632796
Am,  R.,  2014.  Curcumin  derivatives  in  experimental  diabetes.  Endocrinology  &  Metabolic  Syndrome, 03(01), 1–2. https://doi.org/10.4172/2161-1017.1000120
Anand, P., Kunnumakkara,  A. B., Newman, R. A., Aggarwal, B. B., Anand, P., Kunnumakkara, A. B., & Newman,  R.  A.,  2007.  Bioavailability  of  curcumin :  Problems  and  promises.  Molecular Pharmacology, 4(November), 807–818. https://doi.org/10.1021/mp700113r
Boucher,  J.,  Kleinridders,  A.,  &  Kahn,  C.  R.,  2014.  Insulin  receptor  signaling  in  normal  and  insulin- resistant  states.  Cold  Spring  Harbor  Perspectives  in  Biology,  6(1),  a009191–a009191. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a009191
Chaudhury,  A.,  Duvoor,  C.,  Reddy  Dendi,  V.  S.,  Kraleti,  S.,  Chada,  A.,  Ravilla,  R.,  &  Mirza,  W.,  2017. Clinical  review  of  antidiabetic  drugs:  Implications  for  type  2  diabetes  mellitus  management. Frontiers in Endocrinology,  https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00006
Chen,  J.,  Feigenbaum,  L.,  Awasthi,  P.,  Butcher,  D.O.,  Anver,  M.  R.,  &  Golubeva,  Y.  G.,  2013.  Insulin- dependent  diabetes  induced  by  pancreatic  beta  cell  expression  of  IL-15  and  IL-15R  α. https://doi.org/10.1073/pnas.1312911110/- /DCSupplemental.www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1312911110
Chuengsamarn, S., Rattanamongkolgul, S., Luechapudiporn, R., Phisalaphong, C., & Jirawatnotai, S., 2012.
Curcumin  extract  for  prevention  of  type  2  diabetes.  Diabetes  Care,  35(November),  2121–2127. https://doi.org/10.2337/dc12-0116.
El-Azab,  M.F.,  Attia,  F.M.,  &  El-Mowafy,  A.M.,  2011.  Novel  role  of  curcumin  combined  with  bone marrow transplantation in reversing experimental diabetes: Effects on pancreatic islet regeneration, oxidative  stress,  and  inflammatory  cytokines.  European  Journal  of  Pharmacology. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.02.010
El-Moselhy, M.A., Taye, A., Sharkawi, S.S., El-Sisi, S.F.I., & Ahmed, A.F., 2011. The antihyperglycemic effect of curcumin in high fat diet fed rats. Role of TNF-α and free fatty acids. Food and Chemical
Toxicology, 49(5), 1129–1140. https://doi.org/10.1016/j.fct.2011.02.004
Epstein, J., Sanderson, I.R., & Macdonald, T.T., 2010. Review Article Curcumin as a therapeutic agent : the evidence from in vitro , animal and human studies, 1545–1557. https://doi.org/10.1017/S0007114509993667
Fuentes,  E.,  Guzmán-jofre,  L.,  Moore-carrasco,  R.,  &  Palomo,  I.,  2013.  Role  of  PPARs  in  inflammatory processes associated with metabolic syndrome ( Review ), 1611–1616. https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1714 Ghosh, A., Gao, L., Thakur, A., Siu, P. M., & Lai, C. W. K. (2017). Role of free fatty acids in endothelial dysfunction. Journal of Biomedical Science, 24(1), 50. https://doi.org/10.1186/s12929-017-0357-5
Gothai,  S.,  Ganesan,  P., Park,  S.,  Fakurazi,  S.,  Choi,  D.,  &  Arulselvan,  P.  (n.d.).  Natural  phyto-bioactive compounds for the treatment of type 2 diabetes : Inflammation as a target.
https://doi.org/10.3390/nu8080461
Grygiel-Górniak,  B,  2014.  Peroxisome  proliferator-activated  receptors  and  their  ligands:  nutritional  and clinical implications - a review. Nutrition Journal, 13(1), 17. https://doi.org/10.1186/1475-2891-13- 17
Guo, X., Zheng, L., Jiang, J., Zhao, Y., Wang, X., Shen, M., Qin, R., 2016. Blocking NF- k B is essential for  the  immunotherapeutic  effect  of  recombinant  IL18  in  pancreatic  cancer,  (13),  5939–5951. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-1144
Gupta, S.C., Patchva, S., Koh, W., & Aggarwal, B.B., 2012. Discovery of curcumin, a component of golden spice,  and  its  miraculous  biological  activities.  Clinical  and  Experimental  Pharmacology  and Physiology, 39(3), 283–299. https://doi.org/10.1111/j.1440-1681.2011.05648.x
Huang,  E.  S.,  Liu,  J.  Y.,  Moffet,  H.  H.,  John,  P.  M.,  &  Karter,  A.  J.  (2011).  Glycemic  control,
complications,  and  death  in  older  diabetic  patients:  the  diabetes  and  aging  study.  Diabetes  Care, 34(6), 1329–1336. https://doi.org/10.2337/dc10-2377
Kang,  S.,  Tsai,  L.T.,  &  Rosen,  E.D.,  2016.  Nuclear  mechanisms  of  insulin  resistance.  Trends  in  Cell Biology, 26(5), 341–351. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2016.01.002
Kwak,  J.,  Jung,  J.,  &  Lee,  H.,  2011.  Nuclear  factor-kappa  B  inhibitors;  a  patent  review  (2006  –  2010).
Expert Opinion on Therapeutic Patents, 21(12), 1897–1910. https://doi.org/10.1517/13543776.2011.638285 Lefterova,  M.  I.,  Haakonsson,  A.  K.,  Lazar,  M.  A.,  &  Mandrup,  S.,  2014.  PPARγ  and  the  global map  of adipogenesis  and  beyond.  Trends  in  Endocrinology  &  Metabolism,  25(6),  293–302. https://doi.org/10.1016/j.tem.2014.04.001
Legrand-Poels,  S., Esser, N., L’homme,  L., Scheen,  A., Paquot,  N., & Piette, J., 2014. Free fatty acids as modulators  of  the  NLRP3  inflammasome  in  obesity/type  2  diabetes.  Biochemical  Pharmacology,
92(1), 131–141. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2014.08.013
Liu,  T.,  Zhang,  L.,  Joo,  D.,  &  Sun,  S.,  2017.  NF-κB  signaling  in  inflammation.  Signal  Transduction  and Targeted Therapy, 2(1), 17023. https://doi.org/10.1038/sigtrans.2017.23
Lv,  F.-H.,  Yin,  H.-L.,  He,  Y.-Q.,  Wu,  H.-M.,  Kong,  J.,  Chai,  X.-Y.,  &  Zhang,  S.-R.,  2016.  Effects  of
curcumin on  the apoptosis of cardiomyocytes  and  the expression of NF-κB, PPAR-γ and  Bcl-2 in rats with myocardial infarction injury. Experimental and Therapeutic Medicine, 12(6), 3877–3884. https://doi.org/10.3892/etm.2016.3858
Mazidi,  M.,  Karimi,  E.,  Meydani,  M.,  Ghayour-Mobarhan,  M.,  &  Ferns,  G.A.,  2016.  Potential  effects  of curcumin  on  peroxisome  proliferator-activated  receptor-γ  in  vitro  and  in  vivo.  World  Journal  of Methodology, 6(1), 112. https://doi.org/10.5662/wjm.v6.i1.112
Meng,  B.,  Li,  J.,  &  Cao,  H.,  2013.  Antioxidant  and  antiinflammatory  activities  of  curcumin  on  diabetes mellitus  and  its  complications.  Curr  Pharm  Des,  19(00),  1–13.  https://doi.org/CPD-EPUB- 20121023-12 [pii]
Nanditha, A., Ma, R. C. W., Ramachandran, A., Snehalatha, C., Chan, J. C. N., Chia, K. S., Zimmet, P.Z., 2016. Diabetes in Asia and the Pacific: Implications for the global epidemic. Diabetes Care, 39(3), 472–485. https://doi.org/10.2337/dc15-1536
Napetschnig,  J.,  &  Wu,  H.  (2013).  Molecular  Basis  of  NF-κB  Signaling.  Annual  Review  of  Biophysics,
42(1), 443–468. https://doi.org/10.1146/annurev-biophys-083012-130338 Olivera, A., Moore, T. W., Hu, F., Brown, A. P., Sun, A., Liotta, D.C., Pace, T. W.W., 2012. Inhibition of the  NF-κB  signaling  pathway  by  the  curcumin  analog,  3,5-Bis(2-pyridinylmethylidene)-4- piperidone (EF31): Anti-inflammatory and anti-cancer properties. International Immunopharmacology, 12(2), 368–377. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2011.12.009
Ozougwu, O., 2013. The pathogenesis and pathophysiology of type 1 and type 2 diabetes mellitus. Journal of Physiology and Pathophysiology, 4(4), 46–57. https://doi.org/10.5897/JPAP2013.0001 Prasad,  S.,  &  Aggarwal,  B.B.,  2011.  Turmeric,  the  Golden  Spice:  From  Traditional  Medicine  to  Modern Medicine.  Herbal  Medicine:  Biomolecular  and  Clinical  Aspects  (2nd  Editio).  CRC  Press/Taylor and Francis.
Rashid,  K.,  Chowdhury,  S.,  Ghosh,  S.,  &  Sil,  P.C.,  2017.  Curcumin  attenuates  oxidative  stress  induced NFκB  mediated  inflammation  and  endoplasmic  reticulum  dependent  apoptosis  of  splenocytes  in diabetes. Biochemical Pharmacology, 143, 140–155. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2017.07.009
Serasanambati,  M.,  &  Chilakapati,  S.R.,  2016.  Function  of  nuclear  factor  kappa  B  (NF-kB)  in  human diseases-a review. South Indian Journal of Biological Sciences, 2(4), 368. https://doi.org/10.22205/sijbs/2016/v2/i4/103443
Shishodia, S., 2013. Molecular mechanisms of curcumin action: Gene expression. BioFactors, 39(1), 37–55. https://doi.org/10.1002/biof.1041
Witkin, J., & Li, X., 2013. Curcumin, an active constiuent of the ancient medicinal herb Curcuma longa L.: Some  uses  and  the  establishment  and  biological  basis  of  medical  efficacy.  CNS  &  Neurological
Disorders - Drug Targets, 12(4), 487–497. https://doi.org/10.2174/1871527311312040007
Xie,  Z.,  Chang,  C.,  &  Zhou,  Z.,  2014.  Molecular  mechanisms  in  autoimmune  type  1  diabetes:  a  critical review. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 47(2), 174–192. https://doi.org/10.1007/s12016-014-8422-2
Youssef,  J.,  &  Badr,  M.  (2015).  Peroxisome  Proliferator-Activated  Receptors  Features,  Functions,  and Future. Nuclear Receptor Research, 2. https://doi.org/10.11131/2015/101188
Zhang,  D.-W.,  Fu,  M.,  Gao,  S.-H.,  &  Liu,  J.-L.,  2013.  Curcumin  and  Diabetes:  A  systematic  review.
Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine : ECAM, 2013, 1–16. https://doi.org/10.1155/2013/636053

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan  terimakasih  diberikan  kepada  pihak-pihak  terkait  yang  membantu  dalam  selesainya  penulisan artikel ini. Penulisan penelitian ini tidak mendapat konflik kepentingan dan sumber dana dari manapun.

## KONTRIBUSI PENULIS
Y.N.  memulai  menulis  kerangka  penulisan  review.  M.M.,  A.B.U.,  S.,  dan  Y.N.  mengumpulkan  artikel, mensintesis  data,  dan  menulis  seluruh  artikel  review.  S.  dan  Y.N.  melakukan  interpretasi  data  dan  revisi akhir penulisan.
Akses  Terbuka Artikel ini dilisensikan di bawah Creative Commons Lisensi  Internasional  Attribution  4.0,  yang  memungkinkan  penggunaan,  berbagi, adaptasi,  distribusi,  dan  reproduksi  dalam  media  atau  format  apa  pun,  selama  Anda memberikan kredit yang sesuai kepada penulis asli dan sumbernya, memberikan tautan ke  lisensi  Creative  Commons,  dan  menerangkan  jika  perubahan  telah  dilakukan. Gambar  atau  materi  pihak  ketiga  lainnya  dalam  artikel  ini  termasuk  dalam  lisensi Creative  Commons  artikel,  kecuali  dinyatakan  sebaliknya  dalam  batas  kredit  untuk materi tersebut. Jika materi tidak termasuk dalam lisensi Creative Commons artikel dan penggunaan yang Anda maksudkan tidak diizinkan oleh peraturan perundang-undangan atau melebihi penggunaan yang diizinkan, Anda harus mendapatkan izin langsung dari pemegang hak cipta. Untuk melihat salinan lisensi ini, kunjungi https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.id .
© The Author(s) 2021