## Jurnal Ilmu Farmasi dan Farmasi Klinik (JIFFK)
Vol. 18, No. 2, Desember 2021, Hal. 64-70 ISSN: 1693-7899  e-ISSN: 2716-3814

## PENINGKATAN DISOLUSI CELECOXIB MELALUI PEMBENTUKAN DISPERSI PADAT DENGAN HPMC-PEG 6000
Eva Kartalina, Danang Novianto Wibowo *
Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim, Semarang
* Email: danangnwibowo@gmail.com

## INTISARI
Celecoxib  (CLX)  merupakan  obat  yang  memiliki  kelarutan  rendah  dan  permeabilitas  tinggi  dan termasuk ke dalam BCS kelas II. Kelarutan CLX yang rendah mengakibatkan bioavailabilitas CLX hanya 40%, sehingga diperlukan upaya meningkatkan disolusi dengan teknik dispersi padat (DP). Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  profil  disolusi  CLX  dalam  DP  dengan  pembawa kombinasi  HPMC  dan  PEG  6000.  DP  CLX  dibuat  dengan  metode  pelarutan  dengan  rasio  CLX- HPMC-PEG 6000 yaitu (1:1:1), (1:1:2) dan (1:2:1). CLX murni, campuran fisik (CF) dengan rasio yang sama dan DP dilakukan uji disolusi dalam medium tribasic sodium phospat 0,04 M (pH 12) dan  1% sodium  lauryl  sulfate (SLS).  Data  hasil  uji  disolusi  berupa  nilai  Q 45 dan  DE 60 dianalisis secara statistik dengan uji beda non-parametrik. Nilai Q 45 DP CLX secara keseluruhan > 75% dan berbeda  signifikan  terhadap  CLX  murni  dan  CF.  Nilai  DE 60 CLX  dalam  DP  rasio  (1:1:1) 59,13±0,44%;  rasio  (1:1:2)  60,77±0,09%;  rasio  (1:2:1)  60,47±0,42%.  Dispersi  padat  dengan kombinasi  polimer  HPMC dan  PEG  6000  mampu  meningkatkan  disolusi celecoxib  dibandingkan dengan campuran fisik dan celecoxib murni.
Kata kunci : celecoxib, disolusi, dispersi padat, HPMC, PEG 6000

## ABSTRACT
Celecoxib (CLX) is a drug that has low solubility and high permeability and belongs to BCS class II. The low solubility of CLX results in the bioavailability of CLX being only 40%, so it is necessary to increase the dissolution using a solid dispersion (DP) technique. This study aims to determine the dissolution profile of CLX in DP with a carrier combination of HPMC and PEG 6000. DP CLX were  prepared  by  solvent  evaporation  method  using  drug-HPMC-PEG  6000  ratios  were  (1:1:1), (1:1:2)  and  (1:2:1).  Pure  CLX,  physical  mixture  (CF)  at  the  same  ratio  and  DP  were  tested  for dissolution in tribasic sodium phosphate 0.04 M (pH 12) and 1% sodium lauryl sulfate (SLS). The data from the dissolution test in the form of Q45 and DE60 values were analyzed statistically using non-parametric test. Overall Q45 DP CLX value > 75% and significantly different from pure CLX and  CF.  DE60  CLX  value  in  DP  ratio  (1:1:1)  59.13±0.44%;  ratio  (1:1:2)  60.77±0.09%;  ratio (1:2:1) 60.47±0.42%. Solid dispersion with a combination of HPMC polymer and PEG 6000 was able to increase the dissolution of celecoxib compared to the physical mixture and pure celecoxib.
Keywords : celecoxib, dissolution, HPMC, PEG 6000, solid dispersion
Nama : Danang Novianto Wibowo Institusi : Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim Alamat institusi  : Jalan Menoreh tengah X/22 Sampangan E-mail
: danangnwibowo@gmail.com

## PENDAHULUAN
Celecoxib  merupakan  antiinflamasi  nonsteroid  yang  selektif  terhadap  siklooksigenase-2 sebagai obat untuk rheumatoid arthritis dan osteoarthritis, mempunyai aktivitas inflamasi, analgesik dan  antipiretik  (Goldenberg,  1999).  Celecoxib  termasuk  dalam Biopharmaceutical  Classification System (BCS)  II  yang  artinya  memiliki  permeabilitas  tinggi  namun  kelarutannya  rendah  dengan ketersediaan hayati 40% (Lee  dkk., 2013). Biovailabilitas celecoxib dalam tubuh buruk, sehingga perlu dilakukan usaha peningkatan disolusi (Dixit dkk., 2011).
Peningkatan  disolusi  dari  celecoxib  dapat  dilakukan  dengan  beberapa  teknik  salah  satunya yaitu sistem dispersi padat dengan mekanisme meminimalkan pertumbuhan kristal dari bahan obat sehingga  menghasilkan  ukuran  partikel  yang  kecil  dengan  kemampuan  pembawa  yang  digunakan untuk  mendispersikan  bahan  obat  yang  dapat  meningkatkan  kelarutannya  (Costa  dkk.,  2011). Kelebihan  dari  metode  dispersi  padat  adalah  dapat  meningkatkan  ketersediaan  hayati  obat  yang sulit larut dalam air dengan cara memperbaiki kelarutan obat, memperbaiki kestabilan bahan obat, meningkatkan kelarutan obat dan polimer (Vasconcelos dkk., 2007).
Celecoxib dapat ditingkatkan disolusinya dengan sistem dispersi padat.  Penelitian Lee dkk. (2013),  dispersi  padat  celecoxib  dengan  pembawa  PVP-HPMC  perbandingan  1:1  memiliki  nilai DE 120 77%  dibandingkan  dengan  nilai  DE 120 celecoxib  murni  32%.  Sistem  dispersi  padat  dapat meningkatkan kelarutan obat celecoxib dalam air dengan menggunakan polimer kombinasi HPMC dan  PEG  6000  perbandingan  1:1  sebesar  55,5445  µg/mL  dibandingkan  celecoxib  murni  sebesar 5,9525  µg/mL  (Wibowo  dkk.,  2020).  Penelitian  Dixit  dan  Nagarsenker  (2007),  sistem  dispersi padat permukaan celecoxib dengan sodium starch glycolate (SSG) perbandingan 1:1 memiliki nilai DE 60 82,53%  dibandingkan  celecoxib  murni  nilai  DE 60 63,74%.  Disolusi  celecoxib  dengan pembuatan mikrosfer dengan teknik spray drying menggunakan pluronik F 127 perbandingan 1:5 menunjukkan  pelepasan  98%  dibandingkan  campuran  fisik  88%  (Dixit  dkk.,  2011).  Berdasarkan latar  belakang  tersebut  maka  dilakukan  penelitian  pembentukan  sistem  dispersi  padat  dengan polimer HPMC yang dikombinasikan PEG 6000 untuk meningkatkan disolusi celecoxib.

## METODE PENELITIAN

## Bahan
Bahan  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  celecoxib  (Salus),  etanol  96%  (Teknis) (Brataco), Hidroxyprophyl  methylcellulose (HPMC)  (Bratachem),  polietilen  glikol  (PEG)  6000 (Bratachem),  aquadest, tribasic  sodium  phosphate (Na 3 PO 4 ) (J.T.Baker), Sodium  Lauryl  Sulfate (SLS).

## Alat
Alat  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  yaitu  alat-alat  gelas  (Pyrex),  timbangan  analitik (Ohaus type pioneer), magnetic stirrer (Scilogex type MS-H280-Pro), rotary evaporator (Heidolph type  Heizbad  Hei-VAP),  stop  watch  (Diamond  DM3-010),  ultrasonikasi  (Digital  Ultrasonic Cleaner  type  PS-08A),  desikator  (Desikator  non  Vakum  300mm),  dissolution  tester  type  II (Electrolab  TDT-08L),  spektrofotometer  UV-Vis  (Shimadzu  UV-1800  240V),  micropipet  100- 1000 µL (Socorex) dan pH-meter (SI analytic).
Jalannya Penelitian

## Pembuatan dispersi padat
Formula  dispersi  padat  celecoxib  dibuat  dengan  metode  pelarutan  menggunakan  polimer HPMC  yang  dikombinasikan  dengan  polimer  PEG  6000  perbandingan  1:1:1,  1:1:2  dan  1:2:1. Serbuk  celecoxib  ditimbang  sebanyak  10  g  dilarutkan  dalam  100  mL  etanol  96%.  HPMC ditimbang sebanyak 10 g dilarutkan dalam 100 mL air panas (70-80  C) hingga mengembang. PEG
6000  ditimbang  sebanyak  10  g  dilarutkan  dalam  100  mL  etanol  96%.  Prosedur  yang  sama digunakan untuk pembuatan dispersi padat pada perbandingan 1:1:2 (dengan PEG 6000 sebanyak 20  gram)  dan  perbandingan  1:2:1  (dengan  HPMC  sebanyak  20  gram).  Larutan  celecoxib  dan larutan PEG 6000 dicampur dalam beker glass diaduk dengan magnetik stirer kemudian dimasukan ke  dalam  larutan  HPMC  yang  telah  mengembang  dan  diaduk  dengan  magnetik  stirer  selama  30 menit  dilanjutkan  dengan  sonikasi  geteran  40Khz  selama  30  menit.  Campuran  tersebut  diuapkan pelarutnya dengan rotary evaporator pada suhu 50  C. Dispersi yang sudah kering digerus dengan mortir dan diayak dengan ayakan no. 40 (Lee dkk., 2013).

## Pembuatan campuran fisik
Campuran  fisik  dibuat  sesuai  dengan  komposisi  dispersi  padat  dengan  perbandingan celecoxib-HPMC-PEG  6000  (1:1:1,  1:1;2,  1:2:1).  Celecoxib  dan  polimer  yang  digunakan  pada masing-masing kombinasi formula dicampur dalam mortir dan diaduk hingga homogen kemudian diayak dan disimpan di desikator (Lee dkk., 2013).

## Verifikasi metode analisis celecoxib
Analisis celexocib dilakukan dengan metode spektrofotometri. Dilakukan scanning panjang gelombang maksimal dari larutan baku celexocib 10µg/mL  dalam dapar pH 12 pada rentang 240- 265  nm.  Linieritas  metode  ditentukan  menggunakan  seri  konsentrasi  larutan  baku  4-14µg/mL. Dibuat  persamaan  regresi  linier  y  =  bx  +  a  dari  konsentrasi  larutan  baku  terhadap  serapan  yang diperoleh.  Linieritas  ditunjukkan  dengan  koefisien  determinasi  mendekati  1  yang  menunjukkan linieritas antara konsentrasi dengan serapan (Gandjar dan Rohman, 2007).

## Penetapan kadar celecoxib
Sampel serbuk celecoxib murni, sistem dispersi padat dan campuran fisik ditimbang seksama 100  mg,  dilarutkan  dengan  dapar  pH  12  dalam  100  mL  labu  takar  dan  diultrasonikasi  selama  30 menit  selanjutnya  disaring.  Larutan  sampel  dengan  kadar  1000µg/mL  diambil  sebanyak  0,1  mL kemudian  diencerkan  dengan  dapar  pH  12  hingga  tanda  batas  10  mL  labu  takar.  Sampel  larutan dianalisis  dengan  spektrofotometer  UV-Vis  pada  panjang  gelombang  maksimal.  Kadar  celecoxib dalam sampel ditentukan berdasarkan kurva kalibrasi yang sudah didapatkan dari suatu seri larutan baku. Replikasi dilakukan sebanyak 3 kali

## Uji disolusi
Sampel  serbuk  celecoxib  murni,  dispersi  padat  dan  campuran  fisik  yang  mengandung  100 mg  celecoxib  dimasukkan  ke  dalam  kapsul  berukuran  00.  Uji  disolusi  menggunakan  alat  tipe  2 yaitu  metode  dayung.  Kapsul  dimasukkan  ke  dalam  bejana  yang  berisi  media  disolusi  yang digunakan yaitu tribasic sodium phospat 0,04 M (pH 12) dengan 1% sodium lauryl sulfate (SLS) sebanyak 1000 mL pada suhu 37˚C ± 0,5˚C (FDA, 2010). Sampel medium diambil sebanyak 5 mL pada  menit  ke-10,  20,  30,  45  dan  60.  Sampel  yang  diambil  diganti  dengan  medium  yang  baru sebanyak 5 mL (FDA, 2010). Setiap sampel diukur serapannya menggunakan spektrofotometri UV pada panjang gelombang  maksimum  yang telah diperoleh sebelumnya.  Persentase celecoxib yang terlarut ditentukan berdasarkan kurva kalibrasi yang telah diperoleh.

## Analisis Data
Data  hasil  uji  disolusi  berupa  Q 45 dianalisis  berdasarkan  toleransi  penerimaan  pelarutan dalam kompendia untuk sediaan lepas segera. Data hasil uji disolusi berupa Dissolustion Efficiency (DE 60 )  dianalisis  dengan  statistik  uji  beda  dua  variabel  menggunakan Kruskal-Wallis dilanjutkan Mann-Whitney dengan taraf kepercayaan 95%.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Dispersi  padat  celecoxib  dengan  HPMC  dan  PEG  6000  rasio  (1:1:1)  berupa  serbuk  sedikit kasar,  berwarna  putih  kekuningan  dengan  bobot  serbuk  dispersi  padat  25,340  g,  rendemen  yang dihasilkan  sebesar  84,47%.  Dispersi  padat  rasio  1:1:2  berbentuk  serbuk  halus,  berwarna  putih kekuningan  dengan  bobot  serbuk  dispersi  padat  34,538  g,  rendemen  yang  dihasilkan  sebesar 86,34%.  Dispersi  padat  rasio  1:2:1  berbentuk  serbuk  agak  halus  sedikit  kasar,  berwarna  putih kekuningan  dengan  bobot  serbuk  dispersi  padat  33,311  g,  rendemen  yang  dihasilkan  sebesar 83,28%. Hasil dispersi padat dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1. Dispersi padat celecoxib-HPMC-PEG 6000 rasio 1:1:1 (a), rasio 1:1:2 (b), rasio 1:2:1 (c)

## Verifikasi metode analisis celecoxib
Penentuan panjang gelombang maksimal dilakukan untuk mendapatkan kondisi pengukuran serapan  yang  memiliki  sensitivitas  tertinggi  sehingga  hukum  Lambert  Beer  berlaku  yaitu  adanya hubungan antara konsentrasi larutan dengan serapan yang dihasilkan. Nilai absorbansi paling tinggi dan  stabil  dari larutan  celecoxib  yaitu  pada  panjang  gelombang  253,5  nm.  Hasil  yang  didapatkan serupa  dengan  penelitian  Motallae  dkk.,  2018.  Panjang  gelombang  yang  diperoleh  selanjutnya digunakan  untuk  pengukuran  serapan  seri  konsentrasi  larutan  baku  dan  pengujian  lainnya. Linieritas  seri  konsentrasi  larutan  baku  dapat  dilihat  pada  Gambar  2.  Koefisien  determinasi  yang diperoleh  mendekati  1  yang  berarti  pada  rentang  konsentrasi  4-14  µg/mL  metode  analisis menunjukkan  linieritas  antara  konsentrasi  larutan  dengan  serapan  yang  diperoleh.  Hasil  verifikasi metode  analisis  spektrofotometri  menunjukkan  bahwa  metode  ini  dapat  diterapkan  untuk  analisis celecoxib dalam larutan dapar pH 12.

## Gambar 2. Kurva baku celecoxib pada panjang gelombang 253,5 nm

## Kandungan celecoxib dalam dispersi padat dan campuran fisik
Penetapan  kandungan  celecoxib  dalam  sampel  serbuk  dispersi  padat  dan  campuran  fisik dilakukan  untuk  memastikan  bahwa  di  dalam  sistem  dispersi  yang  terbentuk  zat  aktif  berada  di setiap  bagian  sampel.  Hal  ini  penting  dilakukan  untuk  menjamin  bahwa  sistem  dispersi  yang terbentuk benar-benar homogen. Jika tidak disebutkan khusus dalam monografi, persyaratan umum kandungan zat aktif dalam sediaan padat yaitu 85-115% (DepKes RI, 1995). Hasil penetapan kadar celecoxib dalam dispersi padat dan campuran fisik dapat dilihat pada Tabel I.
Semua  sampel  sistem  dispersi  padat  maupun  campuran  fisik  celecoxib  menunjukkan kandungan zat aktif lebih dari 90%. Hal ini berarti celecoxib telah terdispersi homogen baik dalam sistem dispersi padat maupun campuran fisik. Metode yang digunakan untuk proses pembentukan sistem dispersi padat dapat diaplikasikan dengan baik.
a b c
Tabel I. Kandungan celecoxib dalam dispersi padat dan campuran fisik
Sampel Rata-rata ± SD CF CLX (1:1:1) 95,88 ± 0,76 CF CLX (1:1:2) 96,01 ± 0,41 CF CLX (1:2:1) 95,96 ±0,67 DP CLX (1:1:1) 94,09 ± 0,37 DP CLX (1:1:2) 94,93 ± 1,35 DP CLX (1:2:1) 95,04 ± 0,98
Keterangan: Celecoxib (CLX); Dispersi padat (DP); Campuran fisik (CF).

## Disolusi
Profil disolusi celecoxib murni, dalam sistem dispersi padat dan campuran fisik dapat dilihat pada  Gambar  3.  Pada  menit  ke-10  celecoxib  terlarut  sangat  rendah  dari  semua  sampel,  karena sampel  berada  di  dalam  kapsul  yang  membutuhkan  waktu  untuk  hancurnya  cangkang  kapsul sebelum celecoxib terlarut. Pada waktu selanjutnya, celecoxib dalam sistem dispersi padat memiliki profil disolusi yang lebih tinggi dibandingkan dengan celecoxib murni dan campuran fisik.

## Gambar 3. Profil disolusi celecoxib murni (CLX), dalam sistem dispersi padat (DP) dan campuran fisik (CF)
Adanya  polimer  HPMC  dan  PEG  6000  mampu  membantu  meningkatkan  keterbasahan  zat aktif  sehingga  disolusi  meningkat.  Pada  campuran  fisik,  keberadaan  polimer  kurang  mampu meningkatkan disolusi karena tidak ada proses interaksi antara molekul polimer dan zat aktif yang terbentuk  saat  proses  pengkristalan  sebagaimana  hal  ini  sangat  mungkin  terjadi  dalam  sistem dispersi  padat.  Interaksi  antara  celecoxib  dan  polimer  saat  proses  pembentukan  dispersi  padat sangat  mungkin  menyebabkan  terjadinya  pengurangan  ukuran  partikel,  perubahan  bentuk  kristal menjadi amorf, hingga pembentukan larutan padat yang kompleks (Dhirendra dkk., 2009).
Parameter disolusi nilai Q yaitu jumlah zat aktif terlarut dari unit sediaan yang  diuji dalam waktu  tertentu,  dinyatakan  dalam  persentase  kadar  (Kemenkes  RI,  2020).  Biasanya,  satu  batas ditentukan  untuk  memastikan  bahwa  sebagian  besar  zat  aktif  larut  dalam  waktu  yang  ditentukan (British Pharmacopeia, 2007). Untuk produk yang dirancang pelepasan segera, setidaknya 75% zat aktif dilepaskan dan terlarut dalam 45 menit. Parameter disolusi yang lain adalah nilai DE 60 , yaitu nilai yang menggambarkan proses disolusi secara keseluruhan dari menit awal hingga akhir. Hasil disolusi berupa nilai Q 45 dan DE 60 dapat dilihat pada Tabel II.
Tabel II. Parameter disolusi celecoxib Kode Q 45 (% rata-rata) ± SD DE 60 (% rata-rata) ± SD) CLX Murni 9,68±0,21 8,72±0,11 DP CLX 1:1:1 85,50±1,18 59,13±0,44 DP CLX 1:1:2 88,68±0,65 60,77±0,09 DP CLX 1:2:1 91,16±0,60 60,47±0,42 CF CLX 1:1:1 62,86±0,75 44,15±1,40 CF CLX 1:1:2 65,54±0,41 46,95±1,28 CF CLX 1:2:1 66,52±0,17 45,42±0,18
Keterangan: Celecoxib murni (CLX), dispersi padat (DP), campuran fisik (CF).
Sistem  dispersi  padat  celecoxib  memenuhi  kriteria  disolusi  sediaan  lepas  segera  yang  baik dengan  nilai  Q 45 lebih  dari  75%,  sedangkan  campuran  fisik  tidak  mampu  mencapainya.  Adanya HPMC  dan  PEG  6000  dalam  sistem  dispersi  padat  mampu  berperan  sebagai  zat  pembasah  dan menghambat  pembentukan  kristal  selama  proses  pembuatan  dispersi  padat  (Janssens  dkk.,  2007). Pada  campuran  fisik  hanya  terjadi  proses  pencampuran  zat  aktif  dengan  polimer  tanpa  adanya proses  pengecilan  ukuran  partikel  yang  mengakibatkan  meningkatnya  disolusi  belum  mencapai kriteria yang ditetapkan.
Nilai  DE 60 dari  semua  sampel  sistem  dispersi  padat  tidak  menunjukkan  perbedaan,  begitu juga dengan campuran fisiknya. Hal ini menunjukkan bahwa jumlah polimer HPMC dan PEG 6000 yang digunakan tidak mempengaruhi disolusi. Peningkatan disolusi celecoxib dalam sistem dispersi padat maupun campuran fisik lebih ditentukan oleh keberadaan polimer HPMC dan PEG 6000.

## KESIMPULAN
Disolusi  celecoxib  dari  sistem  dispersi  padat  dengan  polimer  HPMC  dan  PEG  6000  berupa  nilai Q 45 lebih dari 75% sedangkan campuran fisiknya kurang dari 75%. Nilai DE 60 dispersi padat rasio (1:1:1) 59,13±0,44; (1:1:2) 60,77±0,09; (1:2:1) 60,47±0,42 sedangkan campuran fisik rasio (1:1:1) 44,15±1,40;  (1:1:2)  46,95±1,28;  (1:2:1)  45,42±0,18.  Sistem  dispersi  padat  celecoxib  dengan polimer  HPMC  dan  PEG  6000  mampu  meningkatkan  disolusi  celecoxib  secara  signifikan dibandingkan campuran fisik.

## DAFTAR PUSTAKA
British  Pharmacopoeia  Assosiation,  2007,  British  Pharmacopoeia, The  Stationery  Office ,  London,
3 , 1516.
Costa,  A.  R.  M.,  Flavia,  S.  M.,  Mirela,  M.  O.  L.V., Bruno,  A.  R.,  Paula,  C.  P.  B.,  Pedro,  L.  M., Amaral.,  Hernane,  S.  B.,  Andresa,  Ap.,  dan  Berreta,  S.,  2011,  Quercetin-PVP  K25  solid dispersions, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry , 104:273–278.
Depkes  RI,  1995, Farmakope  Indonesia  Edisi  IV ,  Departemen  Kesehatan  Republik  Indonesia, Jakarta.
Dhirendra,  K.,  Lewis,  S.,  Udupa,  N.,  and  Atin,  K.,  2009,  Solid  Dispersion:  Review, manipal collage of pharmaceutical sciences , 22(2), pp. 234–246.
Dixit, M., Ashwini, G. K., and Parthasarthi, K. K., 2011, Enhancing Solubility and Dissolution of Celecoxib  by  Spray  Drying  Using  Pluronic  F  127, Indian  Journal  of  Pharmaceutical Education and Research , 45 , 346-347.
Dixit, R. P., and Negarsenker, M. S., 2007, in vitro and in vivo advantage of celecoxib surface solid dispersion  and  dosage  form  development, Indian  Journal  of  Pharmaceutical  Sciences ,  PP. 370–377.
Food Drug and Administration, 2010, Dissolution Methods, dalam https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/dsp_SearchResults.cfm  diakses  pada 12 Agustus 2020.
Gandjar, I. G. and Rohman, A., 2007, Kimia Farmasi Analisis . Yogyakarta: Pustaka Pelajar.
Goldenberg,  M.  M.,  1999,  Celecoxib,  a  selective  cyclooxygenase-2  inhibitor  for  the  treatment  of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clinical therapeutics , 21 (9) , 1497-1513.
Janssens, S., Armas, H. N. D., Roberts, C. J., Mooter, G. V. D., 2007, Characterization of Ternary solid  Dispersions  of  Itraconazole,  PeG  6000,  and  HPMC  2910  E5. Journal  Of Pharmaceutical Sciences , 97 (6) , 2110-2120. Kemenkes  RI,  2020, Farmakope  Indonesia  Edisi  VI ,  Kementrian  Kesehatan  Republik  Indonesia, Jakarta.
Lee, J. K., Kim, M. J.,Yoon, H., Shim, C. R., Ko, H. A., Cho, S. A., Lee, D., and Khang, G., 2013, Enhanced  dissolution  rate  of  celecoxib  using  PVP  and/or  HPMC  based  solid  dispersions prepared by spray drying method, Journal of Pharmaceutical Investigation , 43 , 205-213. Motallae, S., Azade, T., and Alireza, H., 2018, Preparation and characterization of solid dispersions of celecoxib obtained by spray-drying ethanolic suspensions containing PVP-K30 or isomalt, Journal of Drug Delivery Science and Technology , 46 , 188–196.
Vasconcelos, T., Saemento, B., dan Costa, P., 2007, Solid Dispersions as Strategy to Improve Oral Bioavailability of Poor Water Soluble Drugs, Drug Discover Today , 12 (23-24), 1068-1075. Wibowo,  D.  N.,  Ikhsan,  M.  N.,  dan  Kartalina,  E.,  2020,  Studi  Sistem  Dispersi  Padat  Celecoxib dengan  Polimer  HPMC-PEG  6000  dalam  Peningkatan  Kelarutan  Obat, Jurnal  Ilmiah Cendekia Eksakta , 2528-5912.