Majalah Farmaseutik Vol. 13 No. 2: 95-100 ISSN-p : 1410-590x
ISSN-e : 2614-0063

## Komputasional  Derivat  Penisilin  yang  Tahan  Asam  dan Tahan Enzim Beta Laktamase
Computational  Peniclilin  Derivative  That  is  Resistant  to  Acid  and  Beta Laktamase Enzyme
Hari Purnomo 1* , Intan Setyorini K 2
1. Lab. Kimia Medisinal Fakultas Farmasi UGM; 2.  Mahasiswa S1 Fakultas Farmasi UGM Corresponding author: Hari Purnomo: Email: hapepeha@yahoo.com

## ABSTRAK
Penisilin adalah antibiotika yang masih banyak digunakan untuk mengatasi infeksi. Beberapa  derivat  penisilin  diketahui  mempunyai  sifat  tahan  asam  seperti  penisilin  V, ampisilin,  amoksisilin  dan  metisilin.  Derivat  penisilin  yang  lain  mempunyai  sifat  tahan terhadap enzim beta laktamase seperti metisilin, nafsilin dan kloksasilin. Kimia komputasi dapat  menjelaskan  mengapa  hal  tersebut  dapat  terjadi.Gugus  yang  bertanggung  jawab terhadap proses terjadinya hidrolisa oleh asam dan peruraian oleh enzim dapat dihitung kerapatan elektronnya, sehingga dapat difahami mengapa derivat  yang satu tahan asam dan  yang  lain  tahan  terhadap  enzim  beta  laktamase.  Penelitian  dilakukan  dengan mengoptimasi masing masing molekul menggunakan metoda semi empiris PM3, dengan gradien 0,01 dan menghitung kerapatan elektron pada karbonilnya. Dari hasil penelitian dapat  disimpulkan  bahwa  pada  penisilin  yang  tahan  asam,  kerapatan  elektron  atom  O karbonil amida sebesar -0,335 pada penisilin V, -0,333 pada metisilin, -0,316 pada ampisilin , -0,315 pada amoksisilin, keempatnya kurang nukleofil dibanding kerapatan elektron atom O amida pada benzyl penisilin yang tidak tahan asam sebesar -0,347. Untuk penisilin yang tahan enzim beta laktamase dapat disimpulkan bahwa kerapatan elektron atom C karbonil lactam  pada  nafsilin  +0,272,  kloksasilin  +0,270,  metisilin  +0,269    kurang  elektrofil dibanding penisilin yang tidak tahan enzim beta laktamase sebesar +0,280.
Kata kunci: penisilin, tahan asam, tahan enzim, komputasi

## ABSTRACT
Penicillin is an antibiotic that is still widely used to treat infections. Some penicillin derivatives are known to have acid resistance properties such as penicillin V, ampicillin, amoxicillin and methicillin. Other penicillin derivatives have resistance to beta lactamase enzymes such as methicillin, nafsilin and cloxacillin. Computational chemistry can explain why  this  can  occur.  Groups  responsible  for  the  hydrolysis  process  by  acids  and decomposition by enzymes can be calculated elektron density, so it can be understood why derivatives that are acid resistant and others are resistant to the beta lactamase enzyme. The  study  was  conducted  by  optimizing  each  molecule  using  the  PM3  semi-empirical method, with a gradient of 0.01 and calculating the elektron density in the carbonyl. From the results of the study it can be concluded that the acid-resistant penicillin, elektron density of the O carbonyl amide at -0.335 in penicillin V, -0.333 in methicillin, -0.316 in ampicillin, - 0.315 in amoxicillin, the four less nucleophiles than the elektron density of the O amide at Benzyl penicillin which is not acid resistant is -0,347. For penicillin which is resistant to beta laktamase, it can be concluded that the elektron density of C carbonyl lactam in nafsilin +
0.272, cloxacillin + 0.270, methicillin + 0.269 is less electrophile than penicillin which is not resistant to the beta laktamase enzyme +0.280.
Keywords: penicillin, acid resistance, enzyme resistance, computation
PENDAHULUAN Penisilin  adalah  antibiotika  yang masih  banyak  digunakan  untuk  mengatasi infeksi. Bensil Penisilin (Penisilin G) adalah peniisilin yang tidak tahan asam dan tidak tahan  enzim  beta  laktamase.  Beberapa derivat penisilin diketahui mempunyai sifat tahan  asam  seperti  penisilin  V,  ampisilin, amoksisilin dan metisilin.
Derivat penisilin yang lain mempunyai sifat tahan terhadap enzim beta laktamase  seperti  metisilin,  nafsilin  dan kloksasilin.
Struktur Bensil Penisilin (Penisilin G) Struktur Penisilin V N S O H H CH 3 CH 3 COOH HN R O H C H 2 R = N S O H H CH 3 CH 3 COOH HN R O H Struktur Ampisilin Struktur metisilin N S O H H CH 3 CH 3 COOH HN R O H R = H C NH 2 N S O H H CH 3 CH 3 COOH HN R O H R= OCH 3 OCH 3 metisilin
Penisilin  G  yang  tidak  tahan  asam  akan mengalami  hidrolisa  oleh  asam  sebagai berikut :
Dalam Suasana Asam: Nukleofil yang paling  aktif  akan  menyerang  proton:  O karbonil  yang  paling  nukleofil  antara oksigen  dari  karbonil  amida  dan  karbonil laktam. Derivat penisilin yang lain mempunyai sifat tahan terhadap enzim beta laktamase  seperti  metisilin  ,  nafsilin  dan kloksasilin. Mengikuti mekanisme : N S O H H CH 3 CH 3 COOH HN R O H
Struktur metisilin Struktur Nafsilin Struktur kloksasilin
R= OCH 3 OCH 3 metisilin N S O H H CH 3 CH 3 COOH HN R O H N S O H H CH 3 CH 3 COOH HN R O H
Penisilin  G  yang  tidak  tahan  enzim  atau basa akan mengalami hidrolisa oleh enzim atau basa sebagai berikut :
Dalam  Suasana  Basa  (Enzim  ß laktamase): Elektron dari O atau N dari basa atau  enzim  akan  menyerang  karbon  yang paling  elektrofi.  Disini  ada  dua  karbon karbonil  laktam  dan    karbonil  amida. Dengan  mengetahui  karbon  mana  yang paling elektrofil maka akan dapat dijelaskan secara  komputasional  mengapa  suatu derivate penisili tahan terhadap enzim beta laktamase.

## METODOLOGI
Alat Laptop dengan spesifikasi:
1. Windows  10  Pro  64 – bit  (10.0,  build 15063)
2. Asustek  Computer,  Intel  (R)  Core (TM)i3-6006U 3. CPU  @  2.00  GHz  (4  CPUs)  -2.0  GHz, Memory  4096MB RAM 4. HyperChem 8

## Bahan
Struktur  penisilin  V,  ampisilin, amoksisilin, metisilin, metisilin, nafsilin dan kloksasilin.
Cara Kerja Perhitungan  kerapatan  elektron derivat penisilin Dengan  Program HyperChem  8 gambar  kerangka  struktur  dua  dimensi derivat penisilin. Tambahkan atom Hidrogen  untuk  melengkapi  strukturnya. Rubah  struktur  dua  dimensi  menjadi struktur  tiga  dimensi,  edit  letak  atomnya jika  diperlukan  (cis  atau  trans).  Optimasi geometrikan senyawa tersebut menggunakan  metoda Moleculer  Mechanic
(MM + ) dengan  algoritma Polak-  Ribeire , isikan  0,01  pada RMS  (Root  Mean  Square) gradient  of sebagai  batas  konvergensi. Tekan OK . Tunggu sampai proses optimasi selesai (Ditandai dengan munculnya tanda
YES). Setelah  teroptimasi  dengan MM + , lanjutkan  dengan  metode AM1  (Austin Model  1) untuk  mengoptimasi  geometri molekul  penisilin    tersebut.    Gunakan algoritma Polak-  Ribeire ,  isikan  0,01  pada RMS gradient of sebagai batas konvergensi. Tekan OK . Tunggu sampai proses optimasi selesai (Ditandai dengan munculnya tanda YES ).  Untuk  menyimpan  proses  optimasi dalam notepad :  klik Star  log Simpan    file dengan ekstensi. Log, kemudian klik single point dalam menu compute . Setelah selesai proses penyimpanan, tekan Stop log pada menu File. Buka  direktori  tempat menyimpan File  Log .  Terakhir,  buka File Notepad , catat dan  simpan  nilai  kerapatan elektron  atom  atom  oksigen  dan  karbon pada gugus karbonil.

## Analisa Data
Kerapatan  elektron  atom  O  karbonil amida  menentukan  apakah   suatu   derivat penisilin  tahan  terhadap  asam  atau  tidak tahan terhadap asam, sedangkan kerapatan elektron karbon karbonil laktam menentukan apakah derivat penisilin tahan Adapun mekanismenya sebagai berikut:
terhadap  enzim  beta  laktamase  atau  tidak tahan terhadap enzim beta laktamase.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pembahasan Tabel I Mekanisme  terjadinya  peruraian penisilin  yang  tidak  tahan  asam  sebagai berikut:
Atom  oksigen  akan  mendonorkan pasangan  elektron  ke  proton  (asam), sehingga ikatan phi akan terdelokalisasi ke oksigen, akibatnya  C karbonil amida  akan bermuatan  positif.  Adanya  muatan  positif atom C tersebut akan memutus ikatan C-N. Sedangkan    pada    penisilin    yang     tahan asam  (penisilin   V,  ampisilin,      amoksisilin, metisilin)  terlihat  bahwa  kerapatan elektron  atom  O  karbonil  amida  kurang nukleofil dibandingkan pada bensil penisilin. Pembahasan Tabel II Terjadinya  peruraian  penisilin  yang tidak  tahan  enzim β laktamase  adalah sebagai berikut :
Dalam  Suasana  Basa  (Enzim  ß laktamase): Elektron dari O atau N dari basa atau  enzim  akan  menyerang  karbon  yang paling  elektrofil.  Disini  ada  dua  karbon karbonil  laktam  dan    karbonil  amida. Berdasarkan  kimia  komputasi  maka  C karbonil  lactam  yang  lebih  elektrofil (Hyperchem,       PM3 :      + 0,280      dibanding + 0,260) ,     karena      C     karbonil      laktam kurang  mendapat  induksi  elektron  dari sekitarnya     dibanding   C    karbonil   amida yang  mendapat  induksi  elektron  dari benzyl. Tabel I. Perbedaan kerapatan electron atom O pada penisilin tahan asam dan tidak tahan asam Senyawa tidak tahan asam Senyawa  tahan asam Kerapatan elektron atom O Benzil Penisilin -0,347 Penisilin V -0,335 Ampisilin -0.316 Amoksisilin -0,315 metisilin -0,333 Tabel II. Perbedaan kerapatan elektron atom C pada penisilin tahan enzim β laktamase dan tidak tahan enzim β laktamase Senyawa tidak tahan enzim β laktamase Senyawa  tahan enzim β laktamase Kerapatan elektron atom C Benzil penisilin +0,280 Metisilin + 0,269  (< 0,280 ) Nafsilin + 0,272   (< 0,280 ) Kloksasilin +0,270    (< 0,280 )
Dari  hal  tersebut  diatas  terlihat bahwa  atom  kunci  untuk  terjadinya peruraian  oleh enzim    β laktamase  adalah atom  c  lactam.  Dari  table  terlihat  bahwa kerapatan  elektron  C  lactam  dari  benzyl penisilin  paling  elektrofil  disbanding penisilin  yang  tahan  terhad ap  enzim      β laktamase  yaitu  metisilin,  nafsilin,  dan kloksasilin.  Dengan  demikian  kunci  agar penisilin tahan terhadap enzim  β laktamase adalah  kerapatan  elektron  atom  C  laktam harus  kurang  elektrofil  disbanding  benzyl penisilin.
KESIMPULAN Penisilin yang tahan asam, mempunyai  kerapatan  elektron  atom  O karbonil  amida  sebesar  -0,335  pada penisilin  V,  -0,333  pada  metisilin,  -0,316 pada  ampisilin,  -0,315  pada  amoksisilin, keempatnya  kurang  nukleofil  dibanding kerapatan  elektron  atom  O  amida  pada benzyl  penisilin  yang  tidak  tahan  asam sebesar -0,347. Untuk penisilin yang tahan enzim  beta  laktamase  dapat  disimpulkan bahwa kerapatan elektron atom C karbonil lactam  pada  nafsilin  +0,272,  kloksasilin +0,270, metisilin +0,269  kurang elektrofil dibanding penisilin yang tidak tahan enzim beta laktamase sebesar +0,280.

## DAFTAR PUSTAKA
Krauss  K,  editor  (1999). "Yale-New  Haven Hospital  Annual  Report" (PDF).  New Haven: Yale-New Haven Hospital.
Mutschler,  E.,  1991, Dinamika  Obat , diterjemahkan  oleh  Mathilda,  B.W, dan Anna, S.R.,  Edisi 5, 9-12, 93, 572,
Penerbit ITB Bandung. Madigan, MT; Martinko JM, Dunlap PV, Clark DP. Brock Biology of Microorganisms (12 ed.). San Francisco: Pearson Benjamin Cummings.p. 795. ISBN 9780321536 150 . Pelczar,  Jr.,  MT;  E.C.S.  Chan. Dasar-dasar Mikrobiologi (1 ed.). Jakarta: UI Press.
p. 517. Rossi  S,  editor,  ed.  (2006). Australian Medicines Handbook . Adelaide: Australian  Medicines  Handbook. ISBN 0-9757919-2-3. Saxon,  W .  (1999-06-09). "Anne  Miller,  90, first  patient  who  was  saved  by penicillin".  The  New  York  Times.
Diarsipkan  dari versi  asli tanggal 2012-05-29.
Siswandono dan Soekardjo B , 2000 , Kimia Medisinal‘ , jilid 2, Airlangga University Press, Surabaya. Silverthorn, DU. (2004). Human physiology:
an integrated approach. (3rd ed.).