## Gambaran Interaksi Obat Pada Pasien Gagal Ginjal Kronik Dalam Proses Hemodialisis
Siti Alfanda Makmur 1 , Madania 2* , Nur Rasdianah 3
1,2,3 Jurusan Farmasi, Fakultas Olahraga dan Kesehatan, Universitas Negeri Gorontalo, Gorontalo *E-mail: madania.tulsyahra@ung.ac.id
Article Info: Received:  10 April 2022 in revised form: 17 Juli 2022 Accepted: 21 Juli  2022
Available Online: 1  September 2022

## ABSTRACT
Chronic  Kidney  Disease  (CKD)  is  a  condition  in  which  there  is  a decrease  in  kidney  function  due  to  the  presence  of  chronic  and irreversible  renal  parenchyma.  Patients  with  chronic  disease  often require a combination of several drugs. The administration of drugs combination  is  generally  expected  to  have  a  beneficial  effect. However,  in  some  cases,  drug  interactions  resulted  in  ineffective treatment  and  the  emergence  of  unexpected  events.  This  research aimed to determine drug interactions in patients with chronic kidney disease who are undergoing hemodialysis in the Inpatient Installation of Dr. M.M Dunda Limboto Hospital. This research was observational using a cross-sectional design and retrospective data collection. The sampling technique used was a purposive sampling technique with a total  of  51  patient  who  met  the  inclusion  criteria  during  the  July- Desember 2020 period. Drug interaction data analysis was based on the Drug Interaction Checker and Drug Interaction Facts. The results showed  that  the  most  widely  used  drugs  in  patients  with  chronic kidney  disease  at  Dr.  M.M  Dunda  Limboto  Hospital  were  anti- hypertensi  drugs  (17%),  vitamins  and  minerals  (13.30%),  and gastrointestinal (11.32%). Drugs interactions with pharmacodynamic mechanisms were 31 cases (53.45%), pharmacokinetics were 21 cases (36.21%),  and 6  cases  were  unknown  (10.34%).  The  level  of  clinical significance  in  patients  with  chronic  kidney  disease  was  75.86% moderate, 13.80% minor, and 10.34% major. Keywords :
Chronic Kidney Disease; Patients; Drugs Interaction; Hospital
Corresponding Author: Madania Jurusan Farmasi Fakultas Olahraga dan Kesehatan Universitas Negeri Gorontalo Kota Gorontalo Indonesia E-mail:
madania.tulsyahra@ung.ac.id
UNG This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.
How to cite (APA 6 th Style): Makmur, A., S., Madania., Rasdianah, N. (2022). Gambaran Interaksi Obat Pada Pasien Gagal Ginjal Kronik Dalam Proses Hemodialisis . Indonesian Journal of Pharmaceutical  (e-Journal),2 (3),218-229.
Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal) 2022; 2 (3): 218–229 ISSN : 2775-3670 (electronic) Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/ijpe/index DOI: 10.37311/ijpe.v2i2.13333

## 1.  Pendahuluan
Penyakit tidak menular (PTM)  merupakan salah satu masalah kesehatan yang saat ini menjadi perhatian baik secara nasional maupun global. Penyakit ini merupakan sebuah  penyakit  yang  tidak  dapat  disebarkan  dari  seseorang  terhadap  orang  lain. Berdasarkan  data  WHO  2018,  menunjukan  bahwa  sebesar  71%  (41  juta)  dari  57  juta kematian disebabkan oleh penyakit tidak menular. Di Indonesia sendiri pada tahun 2016 terdapat  722.400  laki-laki  dan  642.300  perempuan  meninggal  karena  penyakit  tidak menular [1] .
Gagal ginjal kronik ( chronic kidney disease ) merupakan salah satu contoh  penyakit tidak  menular  ( non-communicable  disease )  yang  perlu  mendapatkan  perhatian  karena angka  kejadiannya  yang  cukup  tinggi  dan  berdampak  besar  terhadap  morbilitas, mortalitas, dan sosial ekonomi masyarakat karena biaya perawatan yang cukup tinggi [2] . Gagal ginjal kronik (GGK) merupakan suatu kondisi dimana terdapat penurunan fungsi  ginjal  karena  adanya  parenkim  ginjal  yang  bersifat  kronik  dan irreversible. Seseorang  didiagnosis gagal ginjal kronik jika terjadi kelainan dan kerusakan selama 3 bulan atau lebih pada ginjal yang ditandai dengan penurunan fungsi ginjal sebesar 78- 85% atau laju filtrasi glomerulusnya (LFG) kurang dari 60 ml/min/1,73 m 2 dengan atau tanpa kelainan ginjal. Penurunan LGF akan terus berlanjut hingga pada akhirnya terjadi disfungsi  organ  pada  saat  laju  filtrasi  glomerulus  menurun  hingga  kurang  dari  15 ml/min/1,73  m 2 yang  biasanya  disebut  dengan End-Stage  Renal  Disease (ESRD)  atau penyakit ginjal tahap akhir [3] .
Berdasarkan  data Global Burden  Of  Disease tahun  2017,  GGK  merupakan penyebab kematian peringkat ke-27 di dunia pada tahun 1990 dan meningkat menjadi urutan ke-12 pada tahun 2017 [4] . Pada pasien gagal  ginjal kronik yang sudah tahap akhir  memerlukan  tindakan  medis.  Hemodialisis  merupakan  salah  satu  terapi pengganti fungsi ginjal yang utama dalam pengeluaran zat-zat yang tidak dibutuhkan oleh tubuh. Prinsip dari terapi ini adalah menggantikan kerja ginjal dalam menyaring

## ABSTRAK
Gagal ginjal kronik (GGK) merupakan suatu kondisi dimana terdapat penurunan fungsi ginjal karena adanya parenkim ginjal yang bersifat kronik dan irreversible . Pasien dengan penyakit kronik seringkali memerlukan kombinasi beberapa obat. Pemberian kombinasi obat ini secara umum diharapkan dapat memberikan efek yang menguntungkan, namun di beberapa kasus ditemukan interaksi obat yang mengakibatkan tidak efektifnya pengobatan dan munculnya kejadian  yang  tidak  diharapkan.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  interaksi  obat pada pasien gagal ginjal kronik yang sedang menjalani hemodialisis di Instalasi Rawat Inap RSUD.  Dr.  M.M  Dunda  Limboto.  Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional menggunakan  rancangan cross  sectional dan  pengambilan  data  secara  retrospektif.  Teknik pengambilan sampel menggunakan teknik purposive sampling dengan jumlah pasien sebanyak 51 sampel yang memenuhi kriteria inklusi selama periode Juli-Desember 2020. Analisis data interaksi obat berdasarkan Drug Interaction Checker dan Drug Interaction Facts. Hasil penelitian menunjukkan  penggunaan  obat  pada  pasien  gagal  ginjal  kronik  di  RSUD  Dr.  M.M  Dunda Limboto yang paling banyak digunakan yaitu obat antihipertensi (17%), vitamin dan mineral (13.30%), serta gastrointestinal (11.32%). Interaksi obat dengan mekanisme farmakodinamik sebanyak  31 kasus (53.45%),  farmakokinetik sebanyak 21 kasus (36.21%) dan tidak diketahui sebanyak 6 kasus (10.34%).  level kemaknaan klinis pada pasien gagal ginjal kronik yakni level kemaknaan klinis  moderat (75.86%), level kemaknaan klinis minor (13.80%), level kemaknaan klinis mayor (10.34%).
Kata Kunci: Gagal Ginjal Kronik; Pasien; Interaksi Obat; Rumah Sakit
dan  membuang  sisa-sisa  metabolisme  dan  kelebihan  cairan  juga  membantu menyeimbangkan unsur kimia dalam tubuh dan menjaga tekanan darah [5] .
Pasien  dengan  penyakit  kronik  seperti  gagal  ginjal  kronik  seringkali memerlukan  kombinasi  beberapa  obat.  Pemberian  kombinasi  obat  ini  secara  umum diharapkan dapat memberikan efek yang menguntungkan, namun di beberapa kasus ditemukan  interaksi  obat  yang  mengakibatkan  tidak  efektifnya  pengobatan  dan munculnya  kejadian  yang  tidak  diharapkan [7] .  Penggunaan  obat  pada  pasien  gagal ginjal  kronik  juga  harus  lebih  diperhatikan,  karena  kemampuan  ginjal  dalam mengeksresi  dan  mengeliminasi  sisa  metabolisme  obat  berkurang  sehingga  interaksi obat dapat menyebabkan peningkatan kadar obat dalam darah [8] , [9] . Berdasarkan hal tersebut, maka informasi tentang interaksi obat sangat diperlukan untuk mendukung keberhasilan  terapi  agar  sesuai  dengan  tujuan  utama  pasien.  Keberadaan  farmasis sangat penting agar bisa mengawasi dan mengkaji interaksi obat yang diresepkan pada pasien gagal ginjal kronik yang menjalani hemodialisis.

## 2. Metode Penelitian
Penelitian ini dilakukan di ruang rekam medik RSUD Dr. M.M Dunda Limboto pada  bulan  Juni  2021.  Jenis  penelitian  ini  merupakan  jenis  penelitian  observasional dengan  rancangan  penelitian  yang  digunakan  adalah  deskriptif  kuantitatif  dengan pendekatan  studi cross  sectional dimana  sumber  data  penelitian  menggunakan  data retrospektif dari pengambilan data rekam medik pasien gagal ginjal kronik yang sedang menjalani hemodialisis di RSUD Dr. M.M Dunda Limboto.
Teknik  pengambilan sampel  menggunakan  teknik purposive  sampling . Analisis data  yang  digunakan  adalah  univariat.  Data  yang  diperoleh  diolah  menggunakan program/aplikasi Microsoft  Excel. Analisis  ini  menghasilkan  presenrase  dari  jumlah interaksi  obat berdasarkan  tingkat  keparahan, mekanisme interaksi  dan  seluruh  data yang diperoleh [9] .

## 3. Hasil dan Pembahasan
Dalam  penelitian  ini  didapatkan  61  pasien  gagal  ginjal  kronik  yang  sedang menjalani hemodialisis selama periode Juli – Desember 2020. Dari 61 pasien, terdapat 51 pasien yang memenuhi kriteria inklusi sebagai subyek penelitian.
Gambar 1. Jenis Kelamin Pasien
Berdasarkan  gambar  diatas    didapatkan  hasil  bahwa  penderita  gagal  ginjal kronik  yang  sedang  menjalani  hemodialisis  paling  banyak  ditemukan  pada  pasien dengan jenis kelamin perempuan sebanyak 27 orang (53%), sedangkan pasien berjenis kelamin laki – laki sebanyak 24 orang (47%). Menurut National Kidney Foundation , alasan mengapa  perempuan  lebih  rentan  mengalami  gagal  ginjal  adalah  karena  perempuan lebih rentan mengalami infeksi saluran kemih (ISK) yang diakibatkan struktur anatomi saluran kemih perempuan lebih pendek dari laki-laki [6] . Kemudian preeklamesia yang
53% 47% 44% 46% 48% 50% 52% 54% Perempuan Laki - laki Jenis Kelamin
dijumpai pada 3-10% wanita hamil. Dimana kehamilan dapat menyebabkan perubahan hemodinamik  yang  besar,  dimana  terjadi  peningkatan  volume  darah  dan cardiac output dalam tubuh ibu hamil. Penurunan resistansi vaskuler sistemik juga ditemukan pada ibu hamil yang dapat mengakibatkan penurunan pada tekanan arteri rerata. Selain itu, peningkatan hormon vasodilator, seperti nitrit oksida dan relaksin, juga ditemukan pada ibu hamil. Perubahan-perubahan fisiologis ini akan meningkatkan aliran plasma ginjal yang menyebabkan beban kerja ginjal meningkat drastis [7]. Pada perempuan juga sering  ditemukan  penyakit  sistemik  lain  seperti systemic  lupus  erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis (RA), serta systemic scleroderma (SS) juga lebih beresiko dialami oleh perempuan. Penyakit-penyakit tersebut menyebabkan komplikasi berupa gagal ginjal.

## Gambar 2. Usia Pasien
Berdasarkan  gambar  2  terlihat  bahwa  pasien  yang  paling  banyak  mengalami gagal  ginjal  kronik  ditemukan  pada  rentang  usia  46-55  tahun  (39%).  Hal  ini  karena fungsi ginjal akan mengalami penurunan ketika seseorang sudah berusia 40 tahun lebih. Penurunan  fungsi  ginjal  dengan  skala  kecil  merupakan  proses  normal  bagi  setiap manusia  seiring  bertambahnya  usia,  namun  tidak  menyebabkan  kelainan  atau menimbulkan gejala karena masih dalam batas-batas wajar yang dapat ditoleransi ginjal dan  tubuh [8] .  Ginjal  yang  sudah  tua  tetap  memiliki  kemampuan  untuk  memenuhi kebutuhan  cairan  tubuh  dan  fungsi  hemostatis,  kecuali  bila  sudah  timbul  beberapa penyakit yang dapat merusak ginjal [9].
Berdasarkan  gambar  3  menunjukan  bahwa  pasien  yang  menjadi  subjek penelitian tidak hanya menderita penyakit GGK namun juga penyakit lainnya. Dalam penelitian ini terdapat tiga penyakit tertinggi  yaitu hipertensi (71%), anemia (67%), dan sindrom  dyspepsia  (25%).  Kondisi  GGK  memberi  pengaruh  terhadap  adanya peningkatan  tekanan  darah  yang  disebabkan  terjadinya  retensi  natrium.  Retensi natrium inilah yang akan menyebabkan peningkatan volume darah intravascular dan menyebabkan peningkatan  tekanan darah [10] . Anemia termasuk sebagai  komplikasi GGK, dimana anemia terjadi karena pengurangan masa nefron yang dapat mengurangi produksi Erythropoietin (EPO) dari ginjal. EPO merupakan hormon yang merangsang produksi sel darah merah yang 90% dihasilkan oleh sel-sel progenitor ginjal [11] .
4% 18% 39% 25% 14% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 26-35 36-45 46-55 56-65
>65
Usia
Keterangan : 1. Hipertensi 10.  Hematemesis melena 2. Anemia 11.  Pieloneftritis 3. Sindrom dyspepsia 12.  Hiponatremia 4. Diabetes 13.  Hipertrigliserida 5. Pneumonia 14.  Bradikardia 6. Hiperusisemia 15. Diare akut 7. Hematuria ec ISK 16.  PJK 8. Hiperkalemia 17.  Osteoatritis 9. Gout
Gambar 3. Distribusi frekuensi subyek penelitian berdasarkan penyakit penyerta Pada pasien GGK akan mengalami kerusakan nefron secara irreversible, sebagai akibatnya seluruh beban ginjal harus ditanggung oleh sisa nefron yang masih berfungsi sehingga  menyebabkan  laju  kerusakan  nefron  meningkat.  Ginjal  akan  mengalami penurunan  fungsi  sehingga  terdapat  penumpukan  produk  (missal  produk  nitrogen sebagai hasil metabolisme protein) yang seharusnya secara normal dieksresikan melalui ginjal.  Hal  tersebut  mengakibatkan  perkembangan  menuju  kondisi  uremia  yang memicu terjadinya dispepsia [12] .
Berdasarkan gambar 4 menunjukkan bahwa pasien gagal ginjal kronik di RSUD Dr. M.M. Dunda Limboto paling banyak menggunakan jenis obat seperti antihipertensi (16.67%),    vitamin  dan  mineral  (12.96%)  serta  gastrointestinal  (11.11%).  Dimana penggunaan antihipertensi pada pasien gagal ginjal merupakan salah satu upaya untuk menurunkan tekanan darah dan mengurangi progesifitas penyakit gagal ginjal sendiri [13]. Obat antihipertensi terbanyak yang digunakan pada pasien gagal ginjal kronik di RSUD Dr. M.M Dunda Limboto adalah golongan loop diuretik dimana 18 pasien (35%) menerima  obat furosemide.  Furosemide  merupakan  obat  golongan diuretik loop yang digunakan untuk pasien dengan tekanan darah tinggi yang disertai dengan penyakit ginjal. Loop diuretic mampu meningkatkan volume urin dan ekskresi natrium ginjal pada pasien dengan penyakit ginjal kronik stadium-IV [14] .
Keterangan : 1. Antihipertensi 10. Antidiabetes 2. Vitamin dan mineral 11. Hipolidemik 3. Gatrointestinal 12. Bronkodilator 4. Analgesik-antiinflamasi  13. Antiangina 5. Antibiotik 14. Antiamuba 6. Mukolitik 15. Hemostatik 7. Antiplatelet 16. Antiaritmia 8. Antidiare 17. Antiansietas Gambar 4. Distribusi Frekuensi Berdasarkan Terapi Pada Pasien GGK
Selanjutnya  penggunaan  obat  vitamin  dan  mineral  yang  paling  banyak digunakan yaitu asam folat sebanyak 25 pasien (49%). Penggunaan vitamin dan mineral ditujukan  untuk  mengobati  anemia  yang  banyak  diderita  oleh  pasien  GGK  yang disebabkan  karena  defisiensi  relatif  dari  eritropoetin  (EPO).  Pengunaan  asam  folat diberikan kepada pasien karena berperan dalam pemeliharaan eritropoiesis sel darah merah karena efek teraupetik dari asam folat yaitu sebagai pemulihan hematopoiesis normal.
Penggunaan  obat  gastrointestinal  digunakan  untuk  mengatasi  gejala  dispesia yang  dialami  sekitar  25%  pasien  di  RSUD  Dr.  M.M  Dunda  Limboto  sebagai  efek samping dari terapi hemodialisis. Pasien GGK dengan kondisi uremia yang menjalani terapi  hemodialisis  secara  rutin,  dilaporkan  sering  mengalami  gangguan gastrointestinal. Pasien GGK memiliki resiko lebih tinggi untuk mengalami kerusakan mukosa  lambung  dibandingkan  dengan  pasien  dengan  fungsi  ginjal  normal.  Hal tersebut  disebabkan  karena  kegagalan  fungsi  ginjal,  hipergastrimia,  kadar  ammonia yang meningkat, inflamasi dan adanya infeksi H.pylori [15] .
Berdasarkan tabel 5, menunjukan bahwa interaksi obat berdasarkan mekanisme yang  paling  banyak  terjadi  adalah  interaksi  dengan  mekanisme  farmakodinamik sebanyak 31 kasus atau 53.45%. Sedangkan angka kejadian untuk interaksi obat dengan mekanisme farmakokinetik sebanyak 21 kasus atau 36.21% dan untuk interaksi yang tidak diketahui sebanyak 6 kasus atau 10.34%. Pada interaksi obat dengan mekanisme farmakokinetik  yang  paling  banyak  mengalami  interaksi  adalah  furosemide- omeprazole  sebanyak  8  kasus.  Dimana  pengunaan  furosemide  bersama  omeprazole dapat  menyebabkan  kondisi  yang  disebut  hipomagnesemia  atau  kadar  magnesium dalam darah rendah.
0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00% 12,00% 14,00% 16,00% 18,00% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Obat
Gambar 5. Interaksi Obat Berdasarkan Mekanisme Interaksi
Obat yang dikenal sebagai inhibitor pompa proton termasuk omeprazole dapat menyebabkan  hipomagnesemia  bila  digunakan  dalam  waktu  lama  dan  resiko  dapat meningkat  bila  dikombinasikan  dengan  diuretik  atau  agen  lainnya  yang  dapat menyebabkan kehilangan magnesium, salah satunya furosemide [16] . Pada kasus yang parah, hipomagnesemia dapat menyebabkan irama jantung yang tidak teratur, palpitasi, kejang otot, tremor dan kejang. Pada sekitar 25% kasus hipomagnesia terkait PPI yang ditinjau oleh FDA, kondisi tersebut tidak sembuh dengan suplementasi magnesium saja tetapi  juga  memerlukan  penghentian  PPI.  Diperlukan  penyesuaian  dosis  atau pemantauan yang lebih sering oleh dokter untuk menggunakan obat ini dengan aman [16] .  Selanjutnya  interaksi  antara  furosemid-sukralfat  sebanyak  6  kasus.  Efek  yang ditimbulkan dari kombinasi tersebut berupa penurunan absorbsi  dan efek teraupetik dari  furosemid.  Hal  ini  terjadi  karena  sukralfat  dapat  berikatan  dengan  obat  lain sehingga mengganggu absorbsi obat tersebut. Penanganan untuk efek yang ditimbulkan dari interaksi kedua obat ini adalah dengan memberikan jeda pada waktu pemberian obat.  Sukralfat  sebagai  obat  mukoprotektor  harus  diminum  terlebih  dahulu,  2  jam setelahnya  baru  diberikan  furosemid.  Hal  ini  dilakukan  agar  absorbsi  dan  efek teraupetik  furosemid  tidak  terganggu  oleh  keberadaan  sukralfat [17] .  Interaksi selanjutnya yaitu antara ISDN-omeprazole sebanyak 4 kasus. Dimana omeprazole dapat menghambat  pengiriman  obat  nitrat  oral  sehingga  efek  antiangina  mungkin  akan berkurang, dan iskemia miokard dapat diperburuk [16] . Maka dari itu disarankan agar penggunaan  kedua  obat  ini  sebaiknya  diberikan  pada  waktu  yang  berbeda  untuk mencegah penurunan efektivitas terapi [18] .
Pada  interaksi  obat  dengan  mekanisme  farmakodinamik  yang  paling  banyak terjadi  adalah  alprazolam-candesartan  sebanyak  6  kasus.  Dimana  pemberian alprazolam  bersama  dengan  antihipertensi  dan  agen  hipotensi  lainnya,  khususnya vasodilator dan alpha-blocker, dapat menyebabkan efek aditif pada tekanan darah dan ortostasis.  Efek  yang  ditimbulkan  berupa  sakit  kepala,  pusing,  pingsan,  dan/atau perubahan  denyut  nadi  atau  detak  jantung.  Untuk  penatalaksanaannya  dilakukan pemantauan  yang  ketat  untuk  perkembangan  hipotensi  selama  pemberian  bersama agen  ini  [16].  Mekanisme  interaksi  secara  farmakodinamik  juga  ditemukan  pada pengunaan obat ceftriaxone dan furosemide sebanyak 6 kasus. Pengunaan furosemide
36,21% 53,45% 10,34% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% farmakokinetik farmakodinamik tidak diketahui Mekanisme Interaksi
atau  mungkin  golongan  obat loop  diuretik lain  dengan  beberapa  antibiotik  golongan sefalosporin  berpotensi  menyebabkan  nefrotoksik,  terutama  penggunaan  antibiotik sefalosporin  dosis  tinggi  baik  melalui  intravena  maupun  oral.  Furosemide  terbukti meningkatkan  konsentrasi  plasma  dan  mengurangi  klirens  kreatinin  dari  beberapa antbiotik  golongan  sefalosporin [16] .  Penggunaan  kedua  obat  ini  harus  hati-hati  dan direkomendasikan untuk monitoring fungsi ginjal dengan menghitung nilai laju filtrasi glomerulus  terutama  pada  dosis  tinggi,  geriatri,  maupun  pasien  dengan  gangguan ginjal.  Untuk  menghindari  kejadian  interaksi  obat,  disarankan  untuk  memberi  jeda pemberian furosemide 3 hingga 4 jam sebelum golongan sefalosporin [19] . Selanjutnya interaksi  antara  captopril-furosemide  sebanyak  4  kasus.  Interaksi  kedua  obat  ini termasuk  dalam  mekanisme  farmakodinamik  karena  keduanya  bekerja  pada  sistem yang sama yaitu kardiovaskular. Efek samping yang ditimbulkan akibat penggunaan kedua obat ini adalah hipotensi dan hipovalemia. Untuk mengurangi efek samping ini sebaiknya  dilakukan  penyesuaian  dosis  dengan  pemberian  dosis  pertama  harus diberikan  dengan  dosis  rendah,  kemudian  dinaikkan  atau  dengan  mengurangi  dosis diuretik atau bahkan menghentikan pemberian diuretik [19] .
Pada  interaksi  obat  yang  mekanismenya  belum  diketahui  ditemukan    pada penggunaan obat furosemide-aspilet, dimana salisilat dapat menghambat efek diuretik loop ginjal yang dimeditasi oleh prostaglandin, termasuk peningkatan ekskresi natrium, aliran  darah  ginjal,  dan  aktivitas  renin  plasma.  Tidak  ada  intervensi  klinis  yang umumnya diperlukan, tetapi kemungkinan interaksi potensial harus dipertimbangkan pada pasien dengan asites yang diobati dengan loop diuretik dan produk terkait salisilat atau  salisilat [16] .  Untuk  manajemennya  dilakukan  pemantauan  tekanan  darah  pada saat pemberian kedua obat ini [20] . Selanjutnya penggunaan ketorolak bersama aspirin dimana  kombinasi  ini  dapat  meningkatkan  resiko  efek  samping  yang  serius  seperti gagal ginjal dan toksisitas gastrointestinal termasuk peradangan, pendarahan, ulserasi dan  perforasi  kerongkongan,  lambung  atau  usus.  Penggunaan  ketorolak  bersamaan dengan NSAID lain atau aspirin dianggap kontraindikasi [16] . Interaksi antara ketorolak dan  NSAID dapat dikurangi dengan memberi jarak ketika minum obat serta minum obat ini dengan makanan dapat mengurangi resiko efek samping saluran pencernaan [21] .
Tabel 6. Pada penelitian ini level kemaknaan klinis dikategorikan berdasarkan tingkat  keparahan  interaksi  dimana  tingkat  keparahan mayor mempunyai  efek  yang berpotensi  mengancam  jiwa  atau  dapat  menyebabkan  kerusakan  permanen.  Tingkat keparahan moderate dapat  menyebabkan  kemungkinan  terjadinya  penurunan  status klinis  pasien  sedangkan  tingkat  keparahan minor, efek  yang  ditimbulkan  tidak mengganggu  atau  terlihat  secara  signifikan  sehingga  tidak  perlu  adanya  terapi tambahan [17] . Berdasarkan gambar 4.6 terlihat bahwa interaksi obat berdasarkan level kemaknaan klinis yang paling banyak terjadi yaitu pada tingkat keparahan moderate (75.86%),  kemudian  diikuti  oleh  tingkat  keparahan  minor  (13.80%)  dan  tingkat keparahan mayor (10.34%).
Pada  interaksi  obat  dengan  tingkat  keparahan  minor  yaitu  kombinasi  antara captopril-amlodipine  sebanyak  3  kasus.  Dimana  kombinasi  kedua  golongan antihipertensi ini dapat menimbulkan peningkatan efek hipotensi. Hal ini terjadi karena kedua  golongan  obat  antihipertensi  ini  menurunkan  tekanan  darah  dengan  cara menurunkan resistensi perifer [22] . Amlodipine berikatan pada kanal tipe L kemudian menghambat  masuknya  Ca2+  ke  dalam  sel  yang  menyebabkan  relaksasi  otot  polos arteriol sehingga menurunkan resistensi perifer total. Captopril menurunkan tekanan darah dengan cara memblokade fungsi sistem RAA, dimana obat golongan  ACEI ini
Makmur  et al., 2022; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education. 2(3): 218-229
menekan efek vasokontriksi angiotensin II dalam susunan pembuluh darah sehingga mengurangi resistensi perifer total dalam darah. Meskipun penggunaan kombinasi obat ini relatif aman, tetap harus dilakukan pemantauan terhadap tekanan darah sistemik terutama  selama  satu  hingga  tiga  minggu  pertama  terapi [22] .  Selanjutnya  pada penggunaaan ranitidine-ketorolac sebanyak 2 kasus.

## Gambar 6.Interaksi Obat Berdasarkan Level Klinis
Pengunaan ketorolac dan ranitidine secara bersamaan dapat menimbulkan aksi teraupetik ketorolac berubah. Antagonis H2 dapat mengubah diposisi obat antiinflamasi nonstreroid  (NSAID),  yang  mengakibatkan  peningkatan  atau  penurunan  kosentrasi plasma.  Dimana  mekanismenya  berhubungan  dengan  penghambatan    metabolisme, perubahan  pH  lambung  yang  menurunkan  absorbsi,  dan/atau  penurunan  eliminasi urin.  Begitu  juga  untuk  penggunaan  ranitidine-nifedipine,  dimana  interaksi  obat  ini menyebabkan  terjadinya  peningkatan  efek  nifedipine  dengan  mekanisme  yang  tidak dapat ditentukan. Penatalaksanaan untuk obat ini dilakukan dengan monitoring pasien untuk perubahan efek nifedipine ketika diberikan, tidak dilanjutkan atau pengaturan dosis, ranitidine atau nifedipine [17] . Monitoring dapat dilakukan dengan memantau tekanan darah dan denyut jantung pasien [23] .
Interaksi  dengan  tingkat  keparahan  moderate  ditemukan  pada  penggunakan obat  furosemide-omeprazole  sebanyak  8  kasus.  Pengunaan  furosemide  bersama omeprazole  dapat  menyebabkan  kondisi  yang  disebut  hipomagnesemia  atau  kadar magnesium dalam darah rendah. Obat yang dikenal sebagai  inhibitor pompa proton termasuk  omeprazole  dapat  menyebabkan  hipomagnesemia  bila  digunakan  dalam waktu lama dan resiko dapat meningkat bila dikombinasikan dengan diuretik atau agen lainnya  yang  dapat  menyebabkan  kehilangan  magnesium,  salah  satunya  furosemide [16] . Pada kasus yang parah, hipomagnesemia dapat menyebabkan irama jantung yang tidak  teratur,  palpitasi,  kejang  otot,  tremor  dan  kejang.  Pada  sekitar  25%  kasus hipomagnesia terkait PPI yang ditinjau oleh FDA, kondisi tersebut tidak sembuh dengan suplementasi  magnesium  saja  tetapi  juga  memerlukan  penghentian  PPI.  Diperlukan penyesuaian dosis atau pemantauan yang lebih sering oleh dokter untuk menggunakan obat ini dengan aman [16] . Selanjutnya pengunaan candesartan-alprazolam sebanyak 6 kasus.  Pemberian  alprazolam  bersama  dengan  antihipertensi  dan  agen  hipotensi lainnya, khususnya vasodilator dan alpha-blocker, dapat menyebabkan efek aditif pada tekanan  darah  dan  ortostasis  efek  samping  dari  kedua  obat  ini  seperti  sakit  kepala,
13,80% 75,86% 10,34% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% minor moderate mayor Level Klinis
pusing, pingsan, dan/atau perubahan danyut nadi atau detak jantung. Efek sampig ini dapat terlihat pada awal pengobatan, setelah peningkatan dosis atau ketika pengobatan dimulai  kembali  setelah  pemberhentian.  Dilakukan  monitoring  seperti  pemantauan yang  ketat  untuk  perkembangan  hipotensi  selama  pemberian  kedua  obat  ini  [16]. Kemudian  pengunaan  ceftriakson-furosemide  sebanyak  6  kasus.  Pengunaan furosemide atau mungkin golongan obat loop diuretik lain dengan beberapa antibiotik golongan  sefalosporin  berpotensi  menyebabkan  nefrotoksik,  terutama  penggunaan antibiotik  sefalosporin  dosis  tinggi  baik  melalui  intravena  maupun  oral.  Furosemide terbukti  meningkatkan  konsentrasi  plasma  dan  mengurangi  klirens  kreatinin  dari beberapa antbiotik golongan sefalosporin [16] . Penggunaan kedua obat ini harus hati- hati  dan direkomendasikan untuk monitoring fungsi ginjal  dengan menghitung nilai laju  filtrasi  glomerulus  terutama  pada  dosis  tinggi,  geriatri,  maupun  pasien  dengan gangguan ginjal. Untuk menghindari kejadian interaksi obat, disarankan untuk member jeda pemberian furosemide 3 hingga 4 jam sebelum golongan sefalosporin [19] . Interaksi  dengan  tingkat  keparahan major ditemukan  pada  penggunaan  obat captopril-candesartan  sebanyak  3  kasus.  Penggunaan  captopril  bersama  dengan candesartan dapat meningkatkan resiko efek samping seperti hiperkalemia, hipotensi, sinkop  dan  disfungsi  ginjal  karena  efek  aditif  atau  sinergis  pada  sistem  renin- angiotensin. Kebanyakan pasien yang menerima kombinasi tidak memperoleh manfaat tambahan dibandingkan monoterapi. Namun, jika kombinasi tersebut dianggap perlu secara  medis,  maka  dilakukan  pemantauan  yang  ketat  terhadap  elektrolit  serum, tekanan darah dan disfungsi ginjal [16] . Selanjutnya tiaryt (amiodaron) dan furosemide. Amiodaron dapat memperpanjang interval QT terkait dosis. Secara teoritis, pemberian bersama  dengan  agen  yang  dapat  menghasilkan  hipokalemia  dan/atau hipomagnesemia  seperti  furosemide  dapat  menyebabkan  peningkatan  resiko  aritmia ventrikel. Pemberian amiodaron bersama obat-obat yang dapat menyebabkan gangguan kalium dan/atau magnesium umumnya harus dihindari [16] . Untuk managemennya yaitu  dengan  menghentikan  penggunaan  amiodaron  dan  mengganti  furosemide dengan bisoprolol. Bisoprolol adalah jenis obat penghambat beta ( beta blocker) yang tidak hanya menurunkan tekanan darah tinggi saja, namun fungsinya bisa digunakan untuk membantu mencegah stroke, serangan jantung, dan penyakit ginjal . Pada studi CIBIS-2 dikemukakan bahwa selain menurunkan angka mortalitas, bisoprolol juga menurunkan kejadian  mati  mendadak.  Pada  keadaan  aritmia,  β-blockers  bekerja  melalui  berbagai mekanisme.  Pada  aritmia  supra-ventrikular  dan  ventrikular,  β-blockers  menghambat denyutan atrium ektopik, memperlambat nodus atrioventrikular, dan mengurangi laju ventrikel [24] .  Berdasarkan  Obat  dengan  tingkat  keparahan major lainnya  yaitu penggunaan  tiaryt  (amiodaron)  dan  ondansetron.  Dimana  penggunaan  amiodaron bersama ondansetron dapat meningkatkan risiko irama jantung yang tidak teratur yang mungkin  serius  dan  berpotensi  mengancam  jiwa,  meskipun  ini  merupakan  efek samping  yang  relatif  jarang.  Namun  kondisi  ini  sangat  rentan  pada  pasien  yang memiliki  kondisi  jantung  yang  disebut long  QT  syndrome, penyakit  jantung  lainnya, kelainan konduksi, atau gangguan elektrolit. Pemberian bersama agen antiaritmia kelas IA  seperti  quinidine  atau  kelas  III  seperti  amiodaron  dengan  obat  lain  yang  dapat memperpanjang  interval  QT  seperti  ondansetron,  sebaiknya  dihindari  kecuali  jika manfaat  lebih  besar  dari  pada  risikonya.  Perhatian  dan  pemantauan  klinis direkomendasikan jika penggunaan bersama diperlukan [16] .

## 4. Kesimpulan
Berdasarkan  uraian  diatas,  diketahui  bahwa  masih  cukup  banyak  pasien mengalami  permasalahan  interaksi  obat.  Oleh  karena  itu  diperlukan  perhatian  yang cukup  dalam  penggunaan  obat-obatan  pada  pasien  gagal  ginjal  kronik.  Pemantauan atau follow-up pengobatan penting dilakukan dalam kondisi ini untuk meminimalkan outcome yang buruk terutama obat yang terapinya dapat meningkat atau menurun jika digunakan  secara  bersamaan.  Interaksi  obat  yang  dapat  mempengaruhi  hasil laboratorium  mungkin  dapat  diterima  jika  tidak  berdampak  signifikan  secara  klinis. Dengan demikian diperlukan kolaborasi interprofesional dalam mengoptimalkan terapi dengan  melibatkan  dokter,  apoteker,  perawat  dan  seluruh  tim  kesehatan  yang menangani pasien. Serangkaian peran tersebut dapat meningkatkan kualitas pelayanan kesehatan terhadap pasien dan dapat mencapai outcome terapi yang optimal.

## Referensi
[1] World Health Organization. 2018. Deafness And Hearing Loss . [Cited 2018 Januari 4], Available From : Http://Www.Who.Int/Mediacentre/Factsheets/Fs300/En/ [2] World  Health  Organization.  2013. A  Global  Brief  On  Hypertension:  Silent  Killer. Global Public Health Crisis. Http://Apps.Who.Int/Iris/Bitstream/10665/79059/1/Who_Dco_Whd_2013.2 _Eng.Pdf?Ua=1 – DiaksesOktober 2017. [3] Fransisca, Kristiana. 2011. Waspadalah 24 Penyebab Ginjal Rusak . Jakarta: Penerbit Cerdas Sehat .
[4] Riskesdas,  2018. Riset  Kesehatan  Dasar ,  Jakarta:  Badan  Penelitian  Dan Pengembangan Kesehatan Ri .
[5] O’callaghan,  Chris,  A.  2009 .  At  A  Glance  sistem  Ginjal.Edisi  Kedua .  Jakarta: Erlangga .
[6] National Kidney Foundation [Internet]. 2016. About Chronic Kidney Disease; 2016 [ Dikutip 29 Jan 2017]; [1 Halaman]. Diambil Dari: Https://Www.Kidney.Org/Kidneydisease/Aboutckd. New York, Us: Nkf.
[7] Hladunewich MA. 2017. Chronic Kidney Disease and Pregnancy . Semin Nephrol. https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2017.05.005 .
[8] Hartono, A. 2013. Prinsip Diet Penyakit Ginjal . Jakarta: Arcan.
[9] Pranandari Restu dan Woro Supadmi. 2015. Faktor Risiko Gagal Ginjal Kronik di Unit Hemodialisis Rsud Wates Kulon Progo . Majalah Farmaseutik. 2015;11(2):316- 320. https://doi.org/10.22146/farmaseutik.v11i2.24120 .
[10] Tedla F.M., Brar A., Browne R. and Brown C., 2011, Hypertension in Chronic Kidney Disease : Navigating the Evidence, International Journal of Hypertension, United States of America. https://doi.org/10.4061%2F2011%2F132405 .
[11] NFK-KDOQI,  2013. Clinical  Practice  Guidelines  On  Hypertension  And Antihypertensive  Agents  In  Chronic  Kidney  Disease ,  Guideline  12. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2004.03.003 .
[12] Harold, J.2010. Renal Disease. Dalam Phatopysiology Of Disease , Editor Mcphee S.J, Ganong W.F. CHAPTER 16 TH . NEW YORK: Mc-Graw Hill .
[13] Subekti, I., 2014. Neuropati Diabetik . In: S. Setiati. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi VI. Jakarta: Interna Publishing, pp. 2395-9.
[14] Wells, G. Barbara., Dipiro, Joseph. T., Schwinghammer, Terry. L., Dipiro, Cecily. V. 2015. Pharmacotheraphy Handbook Ninth Edition. New York: Mcgraw Hill .
[15] Fransisca, Kristiana. 2011. Waspadalah 24 Penyebab Ginjal Rusak . Jakarta: Penerbit Cerdas Sehat. [16] Drugs.com. 2021. Drug Interactions Checker . Tersedia ( https://www.drugs.com/drug_interactions.html ).
[17] Tatro, DS. 2015. Drug Interaction Fact 2015: the  authority on drug interactions. By
Wolters Kluwer Health, Inc .
[18] Claire  L  Preston.  2011 .  Stockley’s  Drug  Interactions  11  Edition .  Pharmaceutical Press. United States .
[19] Baxter, Karen., 2012, Stockley ’ s Drug Interactions – Pocket Compani . K. Baxter, ed.,
London: Pharmaceutical Press. https://doi.org/10.3163%2F1536-5050.99.2.016 .
[20] Lexicomp. 2018. Wolters kluwer clinical drug information : interact. Woltres kluwer company .
[21] Shibata  K,  Akagi  Y,  Nozawa  N,  Shimomura  H,  Aoyama  T.  2017. Influence  of nonsteroidal antiinflammatory drugs on aspirin’s antiplatelet effects and suggestion of the most suitable time for administration of both agents without resulting in interaction. Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences. https://doi.org/10.1186%2Fs40780-017-0078-7 . [22] Philip Masson, Webster, Angela C, Evi V Nagler, Rachael L Morton. 2017. Chronic
Kidney  Disease. The  Lancet.  Elsevier  Ltd,  389(10075),  pp.  1238–  1252.  doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32064-5
[23] Anderson, E. T., & McFarlane, J. 2011. Community as Partner: Theory and Practice in Nursing (6th ed.). Philadelphia: Wolters Kluwer Health. Lippincott Williams & Wilkins .
[24] Opie LH, Horowitz JD. 2009. B-blocking agents . In: Opie LH, Gersh BJ, editors.
Drugs for the Heart (Seventh Edition). Philadelphia: Elsevier Saunders .