## Farmakoterapi Penyakit Paru Obstruksi Kronik (PPOK)

## Esther Kristiningrum
Departemen Medical, PT Kalbe Farma Tbk., Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Penyakit Paru Obstruksi Kronik (PPOK) adalah penyakit yang umum, dapat dicegah dan diobati, ditandai dengan gejala pernapasan persisten dan  keterbatasan  aliran  udara  yang  disebabkan  kelainan  saluran  napas  dan/atau  alveoli  yang  biasanya  disebabkan  oleh  paparan  signifikan terhadap partikel atau gas berbahaya. Manajemen optimal PPOK multifaset yang menggabungkan strategi non-obat dan manajemen obat. Beberapa obat seperti bronkodilator dan antiinflamasi dapat membantu pasien PPOK.
Kata kunci: Antiinflamasi, bronkodilator, inhalasi, PPOK

## ABSTRACT
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a common disease, preventable and treatable disease, characterized by persistent respiratory symptoms and airflow limitation due to airway and/or alveolar abnormalities, usually caused by significant exposure to noxious particles or gas. The optimal management requires a multifaceted approach which incorporates non-drug as well as drug-management strategies. Some medications such as inhalation bronchodilators and anti-inflammatory agents can help COPD patients. Esther Kristiningrum. Pharmacotherapy of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.
Keywords: Anti-inflammatory, bronchodilators, COPD, inhalation

## PENDAHULUAN
Menurut  GOLD  ( the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease ) 2018, Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah penyakit  umum,  dapat  dicegah  dan  diobati yang  ditandai  dengan  gejala  pernapasan persisten dan keterbatasan aliran udara yang disebabkan  karena  kelainan  saluran  napas dan/atau alveolus. PPOK biasanya disebabkan oleh paparan signifikan terhadap partikel atau gas  berbahaya.  Hambatan  jalan  napas  pada PPOK disebabkan oleh obstruksi saluran napas kecil  (obstruksi  bronkiolitis)  dan  kerusakan parenkim paru (emfisema). 1-3
Menurut  WHO  dalam Global Status of Non-communicable Diseases 2010 , PPOK menduduki peringkat ke-4 di antara penyakit tidak  menular  dengan  mortalitas  tertinggi setelah  penyakit  kardiovaskuler,  keganasan, dan  diabetes  melitus.  Selain  itu  menurut GOLD Report 2014,  PPOK  juga  memerlukan biaya  kesehatan  hingga  56%  total  biaya penyakit  respirasi,  tertinggi  disebabkan  oleh eksaserbasi PPOK. 1-3

## EPIDEMIOLOGI
Prevalensi  global  PPOK  pada  tahun  2015 sekitar  11,7%,  meningkat  44,2%  dari  tahun 1990,  dan  menyebabkan  kematian  pada  3,2 juta  orang  di  2015,  meningkat  11,6%  dari tahun  1990. Sedangkan  prevalensi  PPOK  di Indonesia  menurut  Riskesdas  2013  adalah 3,7%  (pria  4,2%,  perempuan  3,3%). 4,5 Hasil survei penyakit tidak menular oleh Ditjen PPM & PL di 5 RS provinsi (Jawa Barat, Jawa Tengah, Jawa Timur, Lampung, dan Sumatera Selatan) pada tahun 2004 menunjukkan bahwa PPOK merupakan  penyumbang  angka  kesakitan terbesar  (35%),  diikuti  oleh  asma  bronkial (33%), kanker paru (30%), dan lainnya (2%). 3
Prevalensi  PPOK  terus  meningkat  dengan bertambahnya  prevalensi  perokok  dan populasi usia lanjut, serta peningkatan polusi udara. Sedangkan berdasarkan hasil SUSENAS (Survei Sosial Ekonomi Nasional) tahun 2001, 54,5% penduduk laki-laki dan 1,2% penduduk perempuan  adalah  perokok,  dan  sebagian besar anggota rumah tangga adalah perokok pasif.  Sedangkan  jumlah  perokok  yang
berisiko PPOK atau kanker paru adalah sebesar 20-25%. 3

## PATOGENESIS
PPOK  terjadi  sekunder  terhadap  respons inflamasi  abnormal  pada  paru  yang disebabkan  terutama  oleh  rokok,  tetapi  bisa juga  karena  faktor  genetik,  polusi  udara, atau  paparan  terhadap  gas-gas  berbahaya lainnya. 1-3
Limitasi  aliran  udara  kronik  yang  merupakan karakter PPOK disebabkan oleh inflamasi dan remodelling jalan napas (penyakit jalan napas kecil),  kerusakan  alveoli,  dan  penurunan elastisitas  paru  (destruksi  parenkim),  yang menyebabkan  kolaps  jalan  napas  terutama selama  ekspirasi.  Inflamasi  paru  lebih  lanjut dieksaserbasi oleh stres oksidatif dan kelebihan proteinase  dalam  paru,  yang  menyebabkan perubahan patologis terkait PPOK. 1-3
Faktor Risiko 1-3,5,6  Perokok,  baik  perokok  aktif  maupun perokok  pasif,  merupakan  faktor  risiko
terpenting  Genetik,  kekurangan alpha-1 antitrypsin , protein yang berperan menjaga elastistisitas paru.
 Polusi  udara/paparan  terhadap  partikel berbahaya
 Stres oksidatif
 Tumbuh  kembang  paru  yang  kurang optimal
 Status sosioekonomi yang rendah
 Riwayat penyakit respirasi (terutama asma)
 Riwayat PPOK atau penyakit respirasi lain di keluarga
 Riwayat  eksaserbasi  atau  pernah  dirawat di RS untuk penyakit respirasi

## DIAGNOSIS
Anamnesis  gejala  PPOK  seperti  sesak  napas, peningkatan  usaha  bernapas,  rasa  berat  saat bernapas, atau gasping , batuk - biasanya kronik (dengan  atau  tanpa  disertai  dahak),  mudah lelah, dan terganggunya aktivitas fisik. 1,3,5,6
Pada pemeriksaan fisik tahap awal, bisa tidak ditemukan  kelainan,  namun  pada  PPOK berat,  dapat  ditemukan  mengi  dan  ekspirasi memanjang.  Selain  itu,  bisa  ditemukan tanda hiperinflasi seperti barrel chest, s ianosis, kontraksi  otot-otot  aksesori  pernapasan, pursed lips breathing ,  serta  tanda-tanda penyakit  kronik  ( muscle wasting, kehilangan berat  badan,  berkurangnya  jaringan  lemak) yang merupakan tanda progresivitas PPOK. 1,3,5,6
Pemeriksaan  penunjang  untuk  diagnosis PPOK antara lain:  Spirometri, merupakan pemeriksaan definitif  untuk  diagnosis  PPOK,  yaitu dengan  mengetahui  nilai  FEV1  ( forced expiration volume in 1 second )  dan  FVC ( forced vital capacity ).  Pada  PPOK,  FEV1/ FVC < 0,7.
 Analisis  gas  darah,  dapat  mengukur  pH darah, kadar O 2 , dan CO 2 darah.
 Radiografi
 CT scan untuk melihat emfisema alveoli
 Kadar α -1 antitripsin
PPOK  sering  sulit  dibedakan  dari  asma bronkial;  perbedaan  PPOK  dan  asma  seperti pada tabel 1. 6

## Klasifikasi
PPOK dapat diklasifikasikan berdasarkan gejala dan spirometri (nilai FEV1) setelah pemberian bronkodilator pada rasio FEV1/FVC < 0,7. 1,3,6
Selain  itu,  PPOK  juga  dapat  diklasifikasikan berdasarkan  mMRC  ( Modified British Medical Research Council )  ( Tabel 3 ),  CAT  ( COPD Assessment Test )  ( Gambar 2) serta  riwayat eksaserbasi ( Gambar 3 ). 1
PPOK juga dibedakan menjadi PPOK stabil dan eksaserbasi akut.
Kriteria PPOK stabil: 3
 Tidak  dalam  kondisi  gagal  napas  akut pada gagal napas kronik
 Dapat  dalam  kondisi  gagal  napas  kronik stabil, yaitu hasil analisis gas darah PCO 2 < 45 mmHg dan PO 2 > 60 mmHg
 Dahak jernih tidak berwarna
 Aktivitas terbatas tidak disertai sesak sesuai derajat berat PPOK (hasil spirometri)
 Penggunaan bronkodilator sesuai rencana pengobatan
 Tidak  ada  penggunaan  bronkodilator tambahan
Eksaserbasi  PPOK  didefinisikan  sebagai perburukan  gejala  pernapasan  akut  yang memerlukan  terapi  tambahan. Eksaserbasi
dapat dipicu oleh beberapa faktor, yang paling sering  infeksi  saluran  pernapasan.  Penyebab lainnya  adalah  polusi  udara,  kelelahan,  dan adanya komplikasi. 1,3
Gejala eksaserbasi akut PPOK: 1,3  Sesak napas bertambah
 Produksi sputum meningkat
 Perubahan warna sputum
Eksaserbasi akut dibagi menjadi: 1,3
 Tipe I (eksaserbasi berat), memiliki 3 gejala di atas
 Tipe  II  (eksaserbasi  sedang),  memiliki  2 gejala di atas
 Tipe  III  (eksaserbasi  ringan),  memiliki  1 gejala  di  atas  ditambah  infeksi  saluran napas  atas  lebih  dari  5  hari,  demam tanpa  sebab  lain,  peningkatan  batuk, peningkatan  mengi  atau  peningkatan frekuensi pernapasan lebih dari 20% basal, atau frekuensi nadi lebih dari 20% basal

## Komplikasi
Jika tidak ditangani dengan baik, PPOK dapat menyebabkan komplikasi seperti: 3

## TINJAUAN PUSTAKA
 Gagal napas
 Gagal  napas  kronik  (Hasil  analisis  gas darah PO2 <60 mmHg dan PCO2 >60 mmHg, dengan pH darah normal)
 Gagal  napas  akut  pada  gagal  napas kronik,  dengan  gejala:  sesak  napas dengan  atau  tanpa  sianosis,  sputum bertambah dan purulen, demam dan kesadaran menurun
 Infeksi berulang Imunitas rendah disertai produksi sputum berlebihan dapat mempermudah koloni  kuman  dan  menyebabkan  infeksi berulang
 Kor pulmonal Ditandai  dengan  P  pulmonal  pada  EKG, hematokrit  >  50%,  dan  dapat  disertai gagal jantung kanan

## TATALAKSANA
Penatalaksanaan PPOK bertujuan untuk: 1,3,5,6

##  Mengurangi gejala
 Mencegah progresivitas penyakit
 Meningkatkan toleransi latihan
 Meningkatkan status kesehatan
 Mencegah dan menangani komplikasi
 Mencegah dan menangani eksaserbasi
 Menurunkan kematian
Penatalaksanaan umum PPOK meliputi: 1,3,5,6
 Edukasi
 Berhenti merokok
 Obat-obatan
 Rehabilitasi
 Terapi oksigen
 Ventilasi mekanik
 Nutrisi
Beberapa bukti yang mendukung pencegahan dan terapi pemeliharaan GOLD 2018: 1  Kuncinya  adalah  berhenti  merokok,  yaitu dengan  farmakoterapi  atau  pengganti
nikotin  Terapi farmakologi bersifat individual
 Teknik  inhalasi  yang  perlu  dinilai  secara teratur
 Vaksin  influenza  bisa  menurunkan kejadian infeksi saluran napas bawah dan kematian pada PPOK
 Vaksin pneumokokus menurunkan kejadian  infeksi  saluran  napas  bawah, direkomendasikan  untuk  pasien  PPOK berusia ≥ 65 tahun
 Rehabilitasi  paru  untuk  memperbaiki gejala, kualitas hidup, partisipasi fisik dan emosi  penderita  PPOK  dalam  aktivitas harian
 Terapi  oksigen  jangka  panjang  dapat memperbaiki tingkat kelangsungan hidup pasien hipoksemia kronik berat saat istirahat, tetapi sebaiknya tidak rutin pada PPOK stabil dan desaturasi sedang  Ventilasi  non-invasif  jangka  panjang menurunkan  mortalitas  dan  perawatan di  rumah  sakit  pasien  hiperkapnia  kronik berat dan perawatan karena gagal napas akut
 Intervensi  bedah  atau  bronkoskopi bermanfaat pada emfisema lanjut refrakter
 Pendekatan  paliatif  efektif  mengontrol gejala PPOK lanjut

## Terapi Farmakologi
Terapi farmakologi digunakan untuk mengurangi  gejala,  menurunkan  frekuensi dan  tingkat  keparahan  eksaserbasi,  serta memperbaiki  toleransi  terhadap  latihan  fisik dan status kesehatan (Gambar 4).
Hingga  saat  ini,  belum  ada  bukti  uji  klinik yang  menyimpulkan  bahwa  obat-obat  yang tersedia  untuk  PPOK  dapat  memodifikasi penurunan  fungsi  paru  jangka  panjang. Pemilihan  obat  dalam  setiap  golongan obat  tergantung  ketersediaan  dan  biaya, respons  klinis,  dan  efek  samping.  Setiap terapi memerlukan regimen individual terkait keparahan,  limitasi  aliran  udara,  dan  tingkat keparahan eksaserbasi. 1,2
Kelompok A: 1
 Semua pasien diberi terapi bronkodilator berdasarkan  efeknya  terhadap  sesak napas,  bisa  berupa  bronkodilator  kerja singkat atau kerja panjang.
 Terapi  bisa  dilanjutkan  jika  ditemukan manfaat simtomatik.
Tabel 1. Perbandingan antara asma dan PPOK
Asma PPOK Dimulai pada usia muda ++ - Sakit mendadak ++ - Riwayat merokok +/- +++ Riwayat atopi ++ + Sesak dan mengi berulang +++ + Batuk kronik berdahak + ++ Hiperaktivitas bronkus +++ + Reversibilitas obstruksi ++ - Variabilitas harian ++ + Eosinofil di sputum + - Neutrofil di sputum - + Makrofag di sputum + -
Tabel 2. Klasifikasi PPOK berdasarkan gejala dan FEV1 Klasifikasi Gejala Spirometri PPOK ringan (GOLD 1) Dengan atau tanpa batuk kronik dan sputum produktif FEV1  yang  diprediksi ≥80% PPOK ringan (GOLD 2) Dengan  keluhan  napas  pendek,  terutama  saat  latihan  fisik,  kadang- kadang disertai batuk dan sputum produktif FEV1  yang  diprediksi 50-<80% PPOK ringan (GOLD 3) Keluhan  napas  pendek  bertambah,  kemampuan  latihan  berkurang, lelah,  eksaserbasi  berulang,  hingga  mempengaruhi  kualitas  hidup pasien FEV1  yang  diprediksi 30-<50% PPOK ringan (GOLD 4) Gagal jantung kanan/kor pulmonal, kualitas hidup sangat terganggu, eksaserbasi yang bisa menyebabkan kematian FEV1  yang  diprediksi <30% Tabel 3. Formulir kuesioner Modified British Medical Research Council (mMRC)
Centang kotak yang sesuai dengan kondisi pasien (hanya 1 kotak saja)
mMRC Grade 0 Saya hanya susah bernapas jika aktivitas berat mMRC Grade 1 Napas  saya  menjadi  pendek  jika  naik  tangga  dengan  bergegas  atau  berjalan  ke tanjakan mMRC Grade 2 Saya  berjalan  lebih  lambat  dibandingkan  teman  sebaya  karena  susah  bernapas, atau saya harus berhenti untuk mengambil napas ketika berjalan di tangga mMRC Grade 3 Setelah  berjalan  100  meter  atau  beberapa  menit  di  tangga,  saya  harus  berhenti untuk mengambil napas mMRC Grade 4 Saya tidak bisa keluar rumah karena susah bernapas atau tidak bisa mengganti baju karena susah bernapas
Kelompok B: 1  Terapi  awal  bronkodilator  kerja  panjang karena lebih unggul dibanding bronkodilator kerja singkat.
 Tidak  ada  bukti  rekomendasi  salah  satu bronkodilator  kerja  panjang  untuk  terapi awal  gejala.  Pemilihan  obat  tergantung persepsi pasien.
 Jika  sesak  napas  menetap  dengan monoterapi,
direkomendasikan menggunakan dua bronkodilator.
 Untuk  sesak  napas  berat,  dapat direkomendasikan terapi
awal menggunakan dua bronkodialtor.
 Jika  penambahan  bronkodilator  kedua tidak  memperbaiki  gejala,  terapi  dapat dikembalikan  ke  bronkodilator  tunggal, pada  kelompok  ini  sebaiknya  diperiksa kemungkinan  komorbiditas  yang  dapat menambah  gejala  dan  mempengaruhi prognosis.
Kelompok C: 1
 Terapi  awal  bronkodilator  kerja  panjang tunggal.  LAMA  ( long acting muscarinic antagonist )  lebih  unggul  dibanding LABA  ( long acting beta-2 agonist )  dalam mencegah  eksaserbasi,  sehingga  LAMA lebih direkomendasikan untuk terapi awal kelompok ini.
 Penambahan bronkodilator kerja panjang kedua  (LABA/LAMA)  atau  kombinasi LABA  dengan corticosteroid inhalasi  (ICS) dapat  bermanfaat  pada  pasien  dengan eksaserbasi  menetap.  Mengingat  ICS dapat  meningkatkan  risiko  pneumonia, pilihan  utama  adalah  kombinasi  LABA/ LAMA.
Kelompok D: 1
Direkomendasikan terapi awal menggunakan kombinasi LABA/LAMA karena:
 Studi  menunjukkan  LABA/LAMA lebih unggul dibanding obat tunggal. LAMA  lebih  dipilih  untuk  mencegah eksaserbasi  dibandingkan  dengan LABA.
 Kombinasi LABA/LAMA lebih tunggul dibanding kombinasi LABA/ICS dalam mencegah eksaserbasi.
 Pasien  kelompok  D  mempunyai  risiko pneumonia  lebih  tinggi  jika  mendapat terapi ICS.
 Pada  beberapa  pasien,  pilihan  pertama
untuk  terapi  awal  adalah  kombinasi LABA/ICS,  seperti  pada  riwayat  dan/ atau  penemuan  yang  menunjukkan tumpang  tindih  antara  asma  dengan
PPOK.  Tingginya  eosinofil  darah  juga dipertimbangkan sebagai parameter yang mendukung  penggunaan  ICS,  meskipun masih diperdebatkan.
Gambar 2. Formulir COPD Assessment Test (CAT) 3

## TINJAUAN PUSTAKA
 Pasien  eksaserbasi  lebih  lanjut  dengan terapi LABA/LAMA dianjurkan untuk:
 Eskalasi ke kombinasi LABA/LAMA/ICS untuk mencegah eksaserbasi.
 Beralih ke kombinasi LABA/ICS, namun tidak ada bukti hal ini dapat lebih baik mencegah  eksaserbasi.  Jika  terapi LABA/ICS  tidak  berdampak  positif, dapat ditambahkan LAMA.
 Jika  pasien  dengan  terapi  LABA/LAMA/ ICS masih mengalami eksaserbasi, pilihan berikut:
 Ditambahkan roflumilast ,  yang  dapat dipertimbangkan pada pasien dengan FEV1  diprediksi  <50%  dan  bronkitis kronik,  khususnya  jika  mengalami minimal  sekali  perawatan  di  rumah sakit  untuk  sekali  eksaserbasi  dalam tahun sebelumnya.
 Ditambahkan macrolide . Pilihan terbaik adalah azithromycin . Pertimbangkan  juga  perkembangan resistensi organisme.
 Penghentian  terapi  ICS.  Kurangnya laporan efikasi dan peningkatan risiko efek  samping  (termasuk  pneumonia) dan  bukti  yang  tidak  menunjukkan bahaya  bermakna  penghentian  ICS, mendukung rekomendasi ini.
Bronkodilator 1 -3,5,6
Bonkodilator merupakan obat yang meningkatkan  FEV1  dan/atau  memperbaiki variabel spirometri lainnya dengan mempengaruhi tonus otot polos jalan napas dan memperbaiki aliran udara ekspirasi, yang mencerminkan pelebaran jalan napas daripada perubahan  elastisitas  paru.  Bronkodilator cenderung  menurunkan  hiperinflasi  dinamik saat  istirahat  ataupun  selama  latihan  fisik, serta memperbaiki performa latihan. Besarnya perubahan ini, khususnya pada pasien dengan PPOK  berat  dan  sangat  berat,  tidak  mudah diprediksi dari perbaikan FEV1 saat istirahat.
Peningkatan  dosis  bronkodilator,  khususnya yang diberikan dengan nebulizer, tampaknya memberikan  manfaat  subjektif  pada  episode akut,  tetapi  tidak  membantu  pada  penyakit stabil.  Obat  bronkodilator  paling  sering diberikan  reguler  untuk  mencegah  atau mengurangi  gejala.  Namun,  penggunaan bronkodilator kerja singkat pada basis reguler secara umum tidak dianjurkan. 1
Bronkodilator  yang  digunakan  pada  PPOK adalah agonis β 2 dan antikolinergik (antagonis muskarinik)
1. Agonis β 2
Kerja  utama  agonis β 2  adalah  merelaksasi otot  polos  jalan  napas  dengan  menstimulasi reseptor adrenergik beta-2, yang meningkatkan  cAMP  dan  menghasilkan antagonisme
fungsional terhadap bronkokonstriksi.  Efek  samping  berupa sinus  takikardia  saat  istirahat  dan  berpotensi mencetuskan  gangguan  irama  jantung,  dan tremor somatik.
Agonis β 2 terdiri dari short-acting (SABA) dan long-acting (LABA) beta2-agonist.
SABA (short acting beta2-agonist)
 Efek SABA biasanya hilang dalam 4-6 jam.
 Penggunaan  SABA  dapat  memperbaiki FEV1 dan gejala.
 Contoh: salbutamol, fenoterol
 Salbutamol lebih  selektif,  sehingga menimbulkan  lebih  sedikit  efek  samping dibanding fenoterol. 7
LABA (long acting beta2-agonist)  Durasi kerja 12 jam atau lebih
 Contoh: Formoterol, salmeterol, indacaterol, oladaterol, vilanterol (inhalasi)
 Formoterol & salmeterol merupakan LABA yang diberikan dua kali sehari yang secara  bermakna  memperbaiki  FEV1 dan  volume  paru,  sesak  napas,  status kesehatan,  frekuensi eksaserbasi  dan jumlah perawatan di rumah sakit ( Evidence A),  tetapi  tidak  mempunyai  efek  dalam penurunan mortalitas dan fungsi paru.
 Salmeterol mengurangi  risiko  perawatan di rumah sakit ( Evidence B).
 Indacaterol merupakan LABA sekali sehari dengan  durasi  kerja 24  jam  dan  secara signifikan  memperbaiki  sesak  na[as, status kesehatan, dan tingkat eksaserbasi ( Evidence A).  Namun  beberapa  pasien mengalami  batuk  setelah  inhalasi indacaterol .
 Oladaterol dan vilanterol merupakan LABA sekali sehari tambahan yang memperbaiki fungsi paru dan gejala PPOK.

## 2. Antikolinergik/Antagonis Muskarinik
Bekerja  memblokade  efek  bronkokonstriktor asetilkolin pada reseptor muskarinik M3 yang diekspresikan  pada  otot  polos  jalan  napas. Antikolinergik inhalasi hampir tidak diabsorpsi sehingga  efek  samping  sistemiknya  lebih rendah  dibanding atropine .  Secara  umum obat  ini  relatif  aman,  dengan  efek  samping utama mulut kering. Antikolinergik terdiri dari
Gambar 4. Skema terapi farmakologi pada PPOK stabil 1
short-acting (SAMA) dan long-acting (LAMA) muscarinic antagonist .
SAMA ( short acting muscarinic antagonist )
 Juga  bekerja  dengan  menghambat reseptor  neuron  M2  yang  berpotensi menyebabkan  bronkokonstriksi  secara vagal
 Efek  bronkodilator  SAMA  inhalasi  lebih lama dibanding SABA
 Contoh: Ipratropium, oxitropium
 Kajian  sistematik  dari  studi  acak  dengan kontrol  menunjukkan  bahwa ipratropium memberikan  sedikit  manfaat  lebih dibanding SABA dalam fungsi paru, status kesehatan,  dan  kebutuhan  steroid  oral.
Namun  pada  beberapa  pasien  dapat menyebabkan  efek  samping  rasa  logam atau pahit pada lidah.
LAMA ( long acting muscarinic antagonist )  Mempunyai  ikatan  yang  lama  pada reseptor muskarinik M3, dengan disosiasi yang lebih cepat dari reseptor muskarinik
Tabel 4. Obat farmakologi PPOK 2 Drug Inhaler (meg) Solution for nebulizer (mq/ml) Oral Vials for injection (mg) Duration of action (hours) Beta 2 -agonists Short-acting Fenoterol 100-200 (MDI) 1 2.5 mg (pill), 0.05% (syrup) 4-6 Levalbuterol 45-90 (MDI) 0.1, 0.21, 0.25, 0.42 6-8 Salbutamol (albuterol) 90, 100, 200 (MDI & DPI) + 1, 2, 2.5, 5 mg/ml 2. 4. 5 mg (pill), 8 mg (extended release tablet) 0.024%/0.4 mg (syrup) 0.1, 0.5 mg 4-6, l2 (ex tended release) Terbutaline 500 (DPI) 2.5. 5 mg (pill] 0.2, 0.25, 1 mg 4-6 Long-acting Arformoterol 0.0075 + 12 Formoterol 4.5-9 (DPI) 001 ^ 12 Indacaterol 75-300 (DPI) 24 Olodaterol 2.5, 5 (SMI) 24 Salmeterol 25-50 (MDI & DPI) 12 Anticholinergics Short-acting Ipratropium bromide 20, 40 (MDI) 0.2 6-8 Oxitropium bromide 100 (MDI) 7-9 Long-acting Aclidinium bromide 400 (DPI), 400 (MDI) 12 Glycopyrronium bromide 15.6 & 50 (DPI) + 1 mg (solution) 0.2 mg 12-24 Tiotropium 18(DPI), 2.5 & 5(SMI) 24 Umeclidinium 62.5 (DPI) 24 Combination of short-acting beta 2 -agonist plus anticholinergic in one device Fenoterol/ipratropium 50/20 (SMI) 1.25, 0.5 mg in 4ml 6-8 Salbutamol/ipratropium 100/20 (SMI), 75/15 (MM) 0.5, 2.5 mg in 3ml 6-8 Combination of long-acting beta 2 -agonist plus anticholinergic in one device Formoterol/aclidinium 12/400 (DPI) 12 Formoterol/glycopyrronium 9.6/14.4 (MDI) 12 Indacaterol/glycopyrronium 27.5/15.6 & 110/50 (DPI) + 12-24 Vilanterol/umeclidinium 25/62.5 (DPI) 24 Glycopyrrolate/formoterol 4.8/9 (MDI) 12 Olodaterol/tiotropium 5/5 (SMI) 24 Methylxanthines Aminophylline 105 mg/ml (solution) 250, 500 mg Variable, up to 24 Theophylline (SR) 100-600 mg (pill) 250, 400, 500 mg Variable, up to 24 Combination of long-acting betaz-agonist plus corticosteroids in one device F o r m o t e r o l / beclomethasone 6/100 (MDI & DPI) Formoterol/budesonide 4.5/160 (MDI), 4.5/80 (MDI), 9/320 (DPI), 9/160 (DPI) Formoterol/mometasone 10/200, 10/400 (MDI) Salmeterol/fluticasone 5/100, 50/250, 5/500 (DPI), 21/45, 21/115, 21/230 (MDI) Vilanterol/fluticasone furoate 25/100 (DPI) Phosphodiesterase-4 inhibitors Roflumilast 500 mcg (pill)
MDI = metered dose inhaler; DPI = dry powder inhaler; SMI = Soft mist inhaler, * Not all formulations are available in all countries; in some countries other formulations and dosages may be available , + Dose availability varies by country, ^ Formoterol nebulazed solution is based on the unit dose vial containing 20 mcg in a volume of 2.0 ml, + Dose varies by country

## TINJAUAN PUSTAKA
M2, sehingga memperpanjang durasi efek bronkodilator
 Dapat  mengurangi  eksaserbasi  dan perawatan  di  rumah  sakit,  memperbaiki gejala  dan  status  kesehatan  ( Evidence A), serta  memperbaiki  efektivitas  rehabilitasi pulmonal ( Evidence B).  Contoh: Tiotropium, aclidinium, umeclidinium, glycopyrronium bromide
 Di  antara  LAMA, tiopropium dan umeclidinium diberikan  sekali  sehari, sedangkan aclidin i um dua kali sehari, dan glycopyrronium 1-2 kali sehari.
 Tiotropium memperbaiki  gejala,  status kesehatan, efektivitas rehabilitasi paru, dan menurunkan eksaserbasi serta perawatan di  rumah  sakit,  namun  tidak  mempunyai efek pada tingkat penurunan fungsi paru.
 Uji  klinik  juga  menunjukkan  bahwa efek  pada  tingkat  eksaserbasi  LAMA (tiotropium) lebih besar dibanding terapi LAMA
3. Derivat Xanthine
 Efek  pasti  obat  golongan  ini  masih kontroversi, bisa bekerja sebagai penghambat phosphodiesterase nonselektif,  tetapi  juga  dilaporkan mempunyai  efek  bronkodilator  yang kemaknaannya masih diperdebatkan.
 Data  mengenai  lama  kerja  pada  PPOK masih kurang.
 Rasio terapeutik derivat xanthine kecil dan sebagian besar manfaatnya terjadi hanya saat  diberikan  pada  dosis  yang  hampir toksik.  Efek  samping  meliputi  palpitasi, kejang grand mal ,  sakit  kepala,  insomnia, mual, dan nyeri ulu hati.
 Obat  ini  juga  berinteraksi  signifikan dengan  obat  lain  seperti digitalis dan coumadin .  Derivat xanthine juga dapat meningkatkan risiko overdosis obat ini.
 Contoh derivat xanthin adalah theophylline
dan doxofylline yang diberikan per oral.
 Penambahan theophylline pada salmeterol menyebabkan  perbaikan  FEV1  dan sesak  napas  yang  lebih  baik  dibanding salmeterol saja.
 Doxofylline mempunyai  profil  keamanan dan  tolerabilitas  yang  lebih  baik  dan interaksi  obat  yang  lebih  rendah dibanding theophylline , relatif aman pada pasien  jantung  atau  usia  lanjut  yang menderita asma bronkial atau PPOK.
Antiinflamasi 1-3,5,6
Hingga  saat  ini,  eksaserbasi  (tingkat eksaserbasi,  pasien  dengan  minimal  sekali eksaserbasi,  waktu  hingga  pertama  kali mengalami  eksaserbasi)  mencerminkan end- point utama yang klinis relevan untuk menilai efikasi  obat  antiinflamasi.  Antiinflamasi yang  dapat  digunakan  pada  PPOK  adalah corticosteroid dan phosphodiesterase-4 inhibitor .  Bukti in vitro menunjukkan bahwa  inflamasi  terkait  PPOK  mempunyai responsivitas terbatas terhadap corticosteroid , namun,  beberapa  obat  seperti  agonis β 2, theophylline ,  atau macrolide dapat  secara pasial meningkatkan sensitivitas corticosteroid . Data in vivo menunjukkan bahwa kaitan dosis- respons  dengan  keamanan  jangka  panjang (>3 tahun) corticosteroid inhalasi pada pasien PPOK  masih  belum  jelas  dan  memerlukan penelitian lebih lanjut.
1. Corticosteroid inhalasi (ICS)
 Corticosteroid yang  diberikan  reguler dapat  memperbaiki  gejala,  fungsi  paru, kualitas hidup, frekuensi eksaserbasi pada pasien dengan FEV1 diprediksi < 60%.  Namun kebanyakan
studi telah menemukan bahwa terapi reguler dengan corticosteroid inhalasi  tidak  memodifikasi penurunan  FEV1  atau  mortalitas  jangka panjang pada pasien PPOK.
 Contoh: Fluticasone, Budesonide
 Dalam studi TORCH terdapat kecenderungan  mortalitas  lebih  tinggi pada  pasien  yang  diterapi fluticasone propionate saja  dibanding  pasien  yang diterapi plasebo atau kombinasi salmeterol plus fluticasone propionate . 8 Namun peningkatan  mortalitas  tidak  ditemukan pada  pasien  PPOK  yang  diterapi  dengan fluticasone furoate dalam studi Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Heightened Cardiovascular Risk (SUMMIT). 9  Studi  acak  dengan  kontrol  menunjukkan bahwa penggunaan ICS dikaitkan dengan peningkatan  prevalensi  kandidiasis  oral, suara serak, memar kulit, dan pneumonia. 10 Pasien lebih berisiko pneumonia meliputi perokok,  usia  >  55  tahun,  riwayat eksaserbasi  atau  pneumonia,  indeks massa  tubuh  <  25  kg/m 2 ,  derajat  sesak MRC  buruk  dan/atau  hambatan  aliran udara berat.
 Penggunaan  ICS  juga  dikaitkan  dengan peningkatan risiko diabetes/kontrol diabetes  yang  buruk,  katarak,  dan  infeksi
mycobacterial termasuk tuberkulosis.  Terdapat laporan peningkatan eksaserbasi dan/atau  gejala,  serta  penurunan  FEV1 (sekitar  40  mL)  pada  penghentian  terapi ICS,  pemberian  bronkodilator  kerja panjang  dapat  meminimalisasi  efek penghentian ICS.
2 . Glucocorticoid oral
 Penggunaan glucocorticoid sistemik untuk terapi eksaserbasi akut pada pasien dirawat  di  rumah  sakit,  atau  selama  di unit  gawat  darurat,  menurunkan  tingkat kegagalan  terapi,  tingkat  relaps,  dan memperbaiki fungsi paru dan sesak napas, namun  penggunaannya  pada  terapi harian  jangka  panjang  pada  PPOK  tidak dianjurkan  karena  komplikasi  sistemik yang tinggi. 11
 Glucocorticoid oral  dapat  menyebabkan efek  samping  seperti  miopati  steroid, 12 yang dapat berkontribusi pada kelemahan otot, penurunan fungsionalitas, dan gagal napas  pada  pasien  PPOK  yang  sangat berat. 1
3. Phosphodiesterase-4 inhibitor  Kerja  utama PDE4 inhibitor adalah mengurangi inflamasi dengan menghambat pemecahan C-AMP
intraseluler.
 Roflumilast merupakan obat golongan ini yang diberikan sekali sehari secara oral.
 Roflumilast tidak mempunyai efek bronkodilator  langsung,  namun  bisa menurunkan  eksaserbasi  sedang  dan berat  pada  pasien  dengan  bronkitis kronik,  PPOK  berat  hingga  sangat  berat, dan  riwayat  eksaserbasi,  yang  diterapi dengan corticosteroid sistemik.  Efek  pada  fungsi  paru  juga  tampak jika roflumilast ditambahkan  pada bronkodilator  kerja  panjang  dan  pada pasien  yang  tidak  terkontrol  dengan kombinasi tetap LABA/ICS.
 Untuk  pasien  PPOK, PDE4 inhibitor mempunyai  efek  samping  yang  lebih besar  dibanding  obat  inhalasi,  seperti diare,  mual,  penurunan  nafsu  makan, penurunan  berat  badan,  nyeri  abdomen, ganggun tidur, dan sakit kepala. Sebaiknya dihindari  pada  pasien  kurus  dan  hati- hati  pada  pasien  dnegan  depresi.  Efek samping  tampaknya  terjadi  pada  awal terapi  namun  akan  menghilang  dengan diteruskannya terapi.
 Efek  samping:  mual,  menurunkan  nafsu makan, sakit perut, diare, gangguan tidur, dan sakit kepala

## Terapi Kombinasi
1-3

## 1. Kombinasi bronkodilator
Mengkombinasikan  bronkodilator  dengan mekanisme  dan  lama  kerja  berbeda  dapat meningkatkan  derajat  bronkodilatasi  dengan risiko  efek  samping  lebih  rendah  dibanding meningkatkan  dosis  bronkodilator  tunggal. 13 Kombinasi  SABA  dan  SAMA  lebih  unggul dibanding  obat  tunggal  dalam  memperbaiki FEV1  dan  gejala  PPOK. 14 Terapi  dengan formoterol dan tiotropium dalam inhaler terpisah  memberikan  dampak  yang  lebih besar dibanding obat tunggal. 15
Saat  ini  sudah  tersedia  kombinasi  LABA dengan LAMA dalam satu inhaler . Kombinasi ini  memperbaiki  fungsi  paru  dibandingkan dengan  plasebo,  dan  perbaikan  ini  secara konsisten  lebih  besar  dibanding  efek monoterapi  bronkodilator  kerja  panjang. Kombinasi  LABA  dengan  LAMA  juga menghasilkan  perbaikan  yang  lebih  besar dalam  kualitas  hidup  dibanding  dengan plasebo  dan  bronkodilator  tunggal  pada pasien dengan gejala basal yang lebih berat. Kombinasi  LABA/LAMA  dengan  dosis  yang lebih  rendah  yang  diberikan  dua  kali  sehari juga  menunjukkan  perbaikan  gejala  dan status kesehatan pada pasien PPOK. 16
Salah satu studi pada pasien dengan riwayat eksaserbasi  menunjukkan  bahwa  kombinasi bronkodilator  kerja  panjang  lebih  efektif dibanding  monoterapi  bronkodilator  kerja panjang  untuk  mencegah  eksaserbasi.  Selain itu,  studi  lain  pada  pasien  dengan  riwayat eksaserbasi mengkonfirmasi bahwa kombinasi LABA/LAMA  menurunkan  eksaserbasi  lebih besar dibanding kombinasi LABA/ICS. 17

## 2. Kombinasi LABA/ICS
Pada  pasien  dengan  PPOK  sedang  hingga sangat  berat  dan  eksaserbasi,  kombinasi LABA/ICS lebih efektif dibanding obat tunggal dalam  memperbaiki  fungsi  paru,  status kesehatan,  dan  menurunkan  eksaserbasi. 18,19 Namun  studi  klinis,  gagal  menunjukkan efek  bermakna  dari  terapi  kombinasi  pada kelangsungan hidup. 20.21

## 3. Terapi inhalasi 3 obat
Penambahan LAMA pada kombinasi LABA/ICS
dapat memperbaiki fungsi paru dan outcome , khususnya pada risiko eksaserbasi. 22 Namun uji klinik acak dengan kontrol tidak menunjukkan manfaat  penambahan  ICS  pada  kombinasi LABA/LAMA  dalam  hal  eksaserbasi. 23 Suatu studi  tersamar  ganda  dengan  kontrol melaporkan  bahwa  terapi  dengan  terapi  3 obat  mempunyi  manfaat  klinis  yang  lebih besar  dibandingkan tiotropium pada  pasien dengan  PPOK  simtomatik,  FEV1  <50%,  dan riwayat  eksaserbasi. 24 Studi  tersamar  ganda dengan  kontrol  lainnya  melaporkan  manfaat terapi inhaler tunggal  3  obat  dibandingkan dengan terapi LABA/ICS pada pasien dengan PPOK lanjut. 25
Obat lain 1

## 1. Antibiotik
Studi  baru-baru  ini  menunjukkan  bahwa penggunaan  reguler  beberapa  antibiotik dapat menurunkan tingkat eksaserbasi PPOK. Azithromycin (250  mg/hari  atau  500  mg  3 kali  seminggu)  atau erythromycin (500  mg  2 kali sehari) selama 1 tahun pada pasien yang rentan  eksaserbasi,  dapat  menurunkan  risiko eksaserbasi  dibanding  perawatan  biasa. 26,27 Namun  penggunaan azithromycin dikaitkan dengan  peningkatan  kejadian  resistensi bakteri  dan  gangguan  tes  pendengaran, dan  tidak  ada  data  mengenai  efikasi  atau keamanan  terapi azithromycin kronik  (>  1 tahun  terapi)  untuk  mencegah  eksaserbasi PPOK. 1,28

## 2. Mukolitik
Pada  pasien  PPOK  yang  tidak  mendapat ICS,  terapi  reguler  dengan  mukolitik  seperti carbocysteine dan N-acetylcysteine dapat menurunkan eksaserbasi dan sedikit memperbaiki status kesehatan. 29,30

## 3. Antitusif
Peranan  antitusif  pada  PPOK  masih  belum jelas. 31
4. Alpha-1 antitrypsin augmentation therapy  Obat ini diberikan secara intravena untuk meminimalisasi perkembangan dan progresivitas penyakit paru serta menjaga fungsi  dan  struktur  paru  pada  pasien dengan  defisiensi alpha-1 antitrypsin (AATD). 1
 Suatu  studi  observasi  menunjukkan adanya
penurunan progresivitas
spirometrik  pada  pasien  yang  diterapi dengan  obat  ini  dibanding  yang  tidak, 32
dan penurunan tersebut lebih efektif pada pasien dengan FEV1 diprediksi 35-49%. 33  Bukan  atau  bekas  perokok  dengan  FEV1 diprediksi  35-60%  merupakan  kelompok pasien  yang  paling  dianjurkan  untuk terapi obat ini ( Evidence B). 1
 Tidak  semua  pasien  dengan  AATD mengalami  atau  menetap  dengan progresivitas  spirometrik  yang  cepat setelah berhenti merokok, sehingga obat ini  sebaiknya  digunakan  pada  pasien dengan  bukti  progresivitas  yang  terus- menerus  dan  cepat  setelah  berhenti merokok. 34
 Obat  ini  direkomendasikan  pada  pasien dengan  AATD  dan  FEV1  diprediksi <65%.  Namun  studi  baru-baru  ini merekomendasikan bahwa semua pasien dengan  bukti  penyakit  paru  progresif sebaiknya dipertimbangkan untuk penyakit  paru  terkait  AATD,  dan  FEV1 >65%. 1

## 5. Vasodilator
Vasodilator  belum  dinilai  secara  tepat  pada pasien PPOK dengan hipertensi paru berat. 1
Terapi farmakologi pada eksaserbasi 1,3  Pada  eksaserbasi  akut  PPOK,  tujuan terapi  adalah  meminimalisasi  dampak negatif  dari  eksaserbasi  yang  terjadi  dan untuk  mencegah  kejadian  eksaserbasi selanjutnya.
 Penatalaksanaan  eksaserbasi  akut  PPOK meliputi penambahan dosis bronkodilator dan frekuensi pemberiannya. SABA,  dengan  atau  tanpa  SAMA, direkomendasikan  sebagai  bronkodilator awal  untuk  terapi  eksaserbasi  akut. Sedangkan  terapi  pemeliharaan  dengan bronkodilator  kerja  panjang  sebaiknya dimulai sesegera mungkin sebelum keluar dari rumah sakit.
 Corticosteroid sistemik dapat memperbaiki fungsi  paru  (FEV1),  oksigenasi,  dan mempersingkat  waktu  pemulihan  dan durasi  perawatan  di  rumah  sakit.  Durasi terapi sebaiknya tidak lebih dari 5-7 hari.
 Antibiotik,  jika  diindikasikan,  dapat mempersingkat waktu pemulihan, menurunkan  risiko  kekambuhan  dini, kegagalan terapi, dan durasi perawatan di rumah sakit. Durasi terapi sebaiknya tidak lebih dari 5-7 hari.
 Methylxanthine tidak  direkomendasikan karena meningkatkan profil efek samping.

## TINJAUAN PUSTAKA
Bila  terjadi  eksaserbasi  berat  obat  diberikan secara  injeksi,  subkutan,  intravena  atau  per drip, misal: 3  Terbutaline 0,3 mL subkutan  Adrenaline 0,3 mg subkutan
 Aminophylline bolus  5  mg/kgBB  (dengan pengenceran)  dilanjutkan  dengan  per drip 0,5-0,8 mg/kgBB/jam
 Corticosteroid 30 mg/hari dalam 2 minggu bila  perlu  dengan  dosis  diturunkan bertahap ( tappering off )  Antibiotik (minimal 10 hari dapat sampai 2 minggu)

## SIMPULAN
PPOK adalah penyakit respirasi kronik dengan adanya hambatan aliran udara progresif, yang berhubungan  dengan  peningkatan  respons inflamasi kronis saluran napas. Hambatan jalan napas  pada  PPOK  disebabkan  oleh  obstruksi saluran  napas  dan  kerusakan  parenkim  paru. Rokok  merupakan  faktor  risiko  terpenting sehingga  berhenti  merokok  merupakan  cara yang  efektif  untuk  menurunkan  risiko  PPOK dan  memperlambat  progresivitasnya.  Tujuan terapi PPOK adalah untuk mengurangi gejala, menurunkan eksaserbasi, memperbaiki kualitas  hidup  pasien  dan  kemungkinan menurunkan  mortalitas.  Obat  farmakologi
utama  untuk  PPOK  adalah  bronkodilator seperti  agonis β 2  dan  antikolinergik (antagonis  muskarinik).  Bronkodilator  kerja panjang lebih efektif dibanding bronkodilator kerja singkat untuk terapi pemeliharaan PPOK. Kombinasi  bronkodilator  (agonis β 2  dan antikolinergik)  atau  kombinasi  bronkodilator dengan corticosteroid inhalasi  lebih  efektif dalam  memperbaiki  fungsi  paru  dibanding monoterapi.  Kombinasi  3  obat  (LABA,  LAMA, dan  ICS)  dapat  memperbaiki  fungsi  paru dan  kualitas  hidup,  serta  menurunkan  risiko eksaserbasi  dibanding  kombinasi  LABA/ICS atau LABA/LAMA.

## DAFTAR PUSTAKA:
1.  Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (2018 report) [Internet]. 2018 [cited 2018 Oct 1]. Available from: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD-2018-v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS.pdf
2.  Young RJ, Murphy KR. Review of the 2009 Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD) guidelines for the pharmacological management of chronic obstructive pulmonary disease [Internet]. 2009 [cited 2018 Oct 1]. Available from: http://advanceweb.com/web/focus_on_copd/article2.html
3.  PPOK. Diagnosis dan penatalaksanaan. Jakarta: Perhimpunan Dokter Paru Indonesia; 2011.
4.  Swift D. COPD: 3.2 million deaths worldwide in 2015 [Internet]. 2017 [cited 2018 Oct 1] Available from: https://www.medscape.com/viewarticle/884400_print
5.  Soeroto AY, Suryadinata H. Penyakit paru obstruktif kronik. Ina J Chest Crit Emerg Med. 2014;1(2):83-8.
6.  Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK). Pedoman diagnosis & penatalaksanaan di Indonesia. Jakarta: Perhimpunan Dokter Paru Indonesia; 2003.
7.  Wong CS, Pavord ID, Williams J, Britton JR, Tattersfield AE. Bronchodilator, cardiovascular, and hypokalaemic effects of fenoterol, salbutamol, and terbutaline in asthma. Lancet 1991;336(8728):1396-9.
8.  Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8):775-89.
9.  Vestbo J, Anderson JA, Brook RD, Calverley PM, Celli BR, Crim C, et al. Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): A double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10030):1817-26. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30069-1.
10.  Yang IA, Clarke MS, Sim EH, Fong KM. Inhaled corticosteroids for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012;7(7):CD002991.
11.  Walters JA, Tan DJ, White CJ, Gibson PG, Wood-Baker R, Walters EH. Systemic corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2014;(9):CD001288.
12.  Manson SC, Brown RE, Cerulli A, Vidaurre CF. The cumulative burden of oral corticosteroid side effects and the economic implications of steroid use. Respir Med. 2009;103(7):975-94.
13.  Cazzola M, Molimard M. The scientific rationale for combining long-acting beta2-agonists and muscarinic antagonists in COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(4):257- 67.
14.  Gross N, Tashkin D, Miller R, Oren J, Coleman W, Linberg S. Inhalation by nebulization of albuterolipratropium combination (Dey combination) is superior to either agent alone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Dey Combination Solution Study Group. Respiration 1998; 65(5):354-62.
15.  Tashkin DP, Pearle J, Iezzoni D, Varghese ST. Formoterol and tiotropium compared with tiotropium alone for treatment of COPD. COPD 2009;6(1):17-25.
16.  Mahler DA, Kerwin E, Ayers T, FowlerTaylor A, Maitra S, Thach C, et al. FLIGHT1 and FLIGHT2: Efficacy and safety of qva149 (indacaterol/glycopyrrolate) versus its monocomponents and placebo in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2015;192(9): 1068-79,
17.  Wedzicha  JA,  Banerji  D,  Chapman  KR,  Vestbo  J,  Roche  N,  Ayers  RT,  et  al.  Indacaterol-glycopyrronium  versus  salmeterol-fluticasone  for  COPD.  N  Engl  J  Med. 2016;374(23):2222-34.
18.  Nannini LJ, Lasserson TJ, Poole P. Combined corticosteroid and long-acting beta(2)-agonist in one inhaler versus long-acting beta(2)-agonists for chronic obstructive pulmonary disease . Cochrane Database Syst Rev. 2012;9(9): CD006829.
19.  Nannini LJ, Poole P, Milan SJ, Kesterton A. Combined corticosteroid and long-acting beta(2)-agonist in one inhaler versus inhaled corticosteroids alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;8(8):CD006826.
20.  Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8):775-89.
21.  Vestbo J, Anderson JA, Brook RD, Calverley PM, Celli BR, Crim C, et al. Fluticasone furoate and vilanterol and survival in chronic obstructive pulmonary disease with heightened cardiovascular risk (SUMMIT): A double-blind randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10030):1817-26.
22.  Singh D, Brooks J, Hagan G, Cahn A, O’Connor BJ. Superiority of ”triple” therapy with salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromide versus individual components in moderate to severe COPD. Thorax 2008;63(7):592-8.
23.  Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, Maltais F, Bourbeau J, Goldstein R, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: A randomized trial. Ann Intern Med 2007;146(8):545-55.
24.  Vestbo J, Papi A, Corradi M, Blazhko V, Montagna I, Francisco C, et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for
chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): A double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2017; 389(10082):1919-29. 25.  Lipson DA, Barnacle H, Birk R,  Brealey N, Locantore N, Lomas DA, et al. FULFIL Trial: Once-daily triple therapy for patients with chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(4):438-46.
26.  Uzun S, Djamin RS, Kluytmans JA, Mulder PG, van’t Veer NE, Ermens AA, et al. Azithromycin maintenance treatment in patients with frequent exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COLUMBUS): A randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. The Lancet Respiratory medicine 2014;2(5):361-8.
27.  Seemungal TA, Wilkinson TM, Hurst JR, Perera WR, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Long-term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178(11):1139-47.
28.  Albert RK, Connett J, Bailey WC,  Casaburi R, Cooper JA Jr, Criner GJ, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011;365(8):689-98.
29.  Cazzola M, Calzetta L, Page C,  Jardim J, Chuchalin AG, Rogliani P, et al. Influence of N-acetylcysteine on chronic bronchitis or COPD exacerbations: A meta-analysis. Eur Respir Rev. 2015;24(137):451-61.
30.  Poole P, Chong J, Cates CJ. Mucolytic agents versus placebo for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(7): CD001287.
31.  Schildmann EK, Remi C, Bausewein C. Levodropropizine in the management of cough associated with cancer or nonmalignant chronic disease--a systematic review. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2011;25(3):209-18.
32.  Chapman KR, Stockley RA, Dawkins C, Wilkes MM, Navickis RJ. Augmentation therapy for alpha1 antitrypsin deficiency: A meta-analysis. Copd. 2009; 6(3):177-84. 33.  The alpha-1-antitrypsin deficiency registry study group. Survival and FEV1 decline in individuals with severe deficiency of alpha1-antitrypsin. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158(1):49-59.
34.  Stockley RA, Edgar RG, Pillai A, Turner AM. Individualized lung function trends in alpha-1-antitrypsin deficiency: A need for patience in order to provide patient centered management? Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016;11:1745-56.