## Peningkatan Kadar Bilirubin Total Serum dan Kaitannya dengan Derajat Klinis Pasien Covid-19
1 2 1 1
Tiene Rostini , Laila Kurnia Pramono , Anna Tjandrawati , Raja Iqbal Mulya Harahap
Latar belakang : Reseptor utama SARS-CoV-2, yaitu Angiotensin Converting Enzyme-2 (ACE-2) diekspresikan secara luas pada tubuh manusia. Derajat klinis infeksi Coronavirus Disease  2019  (COVID-19)  bervariasi,  dan  diklasifikasikan  menjadi  asimtomatik,  sakit ringan, sakit sedang, sakit berat, dan kritis. Peningkatan kadar bilirubin total serum sering dihubungkan  dengan  derajat  klinis  penyakit  serta  mortalitas  COVID-19. Penelitian  ini bertujuan untuk mengetahui peningkatan kadar bilirubin total serum dan hubungannya dengan derajat klinis infeksi COVID-19
Metode  : Desain  penelitian  adalah cross  sectional dengan  pengambilan  data  secara simple random sampling . Data yang dikumpulkan sebanyak 73 sampel yang berasal dari RSUP  Dr.  Hasan  Sadikin  dalam  periode  Mei–Desember  2020.  Data  bilirubin  total  dan derajat  klinis  infeksi  COVID-19  dianalisis  menggunakan  Uji Mann-Whitney dan  Uji Spearman untuk mendapatkan hubungan antara kedua variabel. Hasil : Hasil penelitian ini menunjukkan laki-laki lebih banyak dari perempuan, dengan dominasi subjek berusia 46–65 tahun, yaitu sebanyak 47,9% dari keseluruhan sampel. Median kadar bilirubin total serum pada infeksi COVID-19 derajat klinis berat-kritis lebih tinggi dibandingkan derajat klinis sedang (0,8 mg/dl vs 0,4 mg/dl), dengan koefisien r sebesar 0,463 ( p <0,05). Simpulan : Peningkatan kadar bilirubin total serum berhubungan dengan derajat klinis infeksi  COVID-19  di  RSUP  Dr.  Hasan  Sadikin  Bandung.  Penelitian  lebih  lanjut  dapat dilakukan secara kohort prospektif yang mengukur kadar bilirubin total serum secara serial dan menilai outcome subjek penelitian.
Kata kunci : Bilirubin, COVID-19, Derajat Klinis
1 Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/ Rumah Sakit Umum Pusat Dokter Hasan Sadikin Bandung, Indonesia
2 Program Studi Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/ Rumah Sakit Umum Pusat Dokter Hasan Sadikin Bandung, Indonesia
Abstrak

## Original Article
Med Hosp 2022; vol 9 (2) : 117–121 p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v9i2.697
Diajukan: 24 Maret 2022 Diterima: 27 Mei 2022
Afiliasi Penulis: Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/ Rumah Sakit Umum Pusat Dokter Hasan Sadikin Bandung, Indonesia
Korespondensi Penulis: Tiene Rostini Jalan Pasteur No.38 Bandung Jawa Barat, Indonesia
E-mail: tienerostini1963@gmail.com
Background : The main receptor of SARS-CoV-2, Angiotensin Converting Enzyme-2 (ACE-2) is widely expressed in the human body. The clinical states of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) infection are classified as asymptomatic, mild illness, moderate illness, severe illness, and critical state. Elevation of serum total bilirubin is often linked to clinical state and mortality of COVID-19 infection. The objectives of this study was to analyze the elevation of total bilirubin level and its  corrrelation with clinical state of COVID-19 infection at Dr.Hasan Sadikin Hospital.
Methods : R esearch design is cross sectional with simple random sampling data collection method. Data was collected from 73 subjects in Dr. Hasan Sadikin Hospital Bandung from Mei to December 2020. Total bilirubin level and clinical state of COVID-19 infection is analyzed with  Mann-Whitney and Spearman test were used to analyzed the correlation between the variable.
Results : Result of this study showed men is more than women, dominated with 46   65 years old group, that is 47.9% of whole sample. Median of serum total bilirubin levels found in the severe-critical state of COVID-19 infection is higher than the moderate state (0.8 mg/dl vs 0.4 mg/dl), with r coefficient is 0.463 ( p <0.05). Serum total bilirubin levels is commonly used to predicting and monitoring liver injury in COVID-19 infection. The elevated of serum total bilirubin levels can be used to rate the clinical state of COVID-19 infection.
Conclusion : The elevated of serum total bilirubin levels is related to the clinical state of COVID-19 infection at Dr. Hasan Sadikin Hospital Bandung. Further research can be conducted by using cohort prospective study.
Keywords : Bilirubin, COVID-19, Clinical State

## Abstract

## Elevation of Total Bilirubin Serum and Its Correlation with Clinical State of  Covid-19 Patient

## PENDAHULUAN
Strain baru famili Coronaviridae, Severe Acute Respiratory Syndrome  Coronavirus-2 (SARS-CoV-2)  pertama  kali dilaporkan  di  Wuhan,  Provinsi  Hubei,  China  pada Desember  2019.  Pada  tanggal  8  Mei  2020,  telah dilaporkan penyebaran    virus ini ke 215 negara dengan 265.961 kasus kematian di seluruh dunia. Di Indonesia, pada Mei 2021 tercatat sudah lebih dari 6.000.000 kasus 1 – 3 dengan kematian lebih dari 150.000 kasus . Manifestasi klinis  COVID-19  pada  sistem  pernafasan  seperti  sesak napas,  dan  batuk  yang  disertai  demam,  merupakan gejala yang paling sering pada pasien COVID-19. Infeksi COVID-19 dapat pula melibatkan sistem organ lainnya. Reseptor  utama  SARS-CoV-2,  yaitu Angiotensin Converting  Enzyme-2 (ACE-2)  diekspresikan  secara  luas pada tubuh manusia, yaitu pada sistem respirasi sistem pencernaan  sistem  hepatobilier,  sistem  kardiovaskular,
4–6 sistem urinarius, serta organ pankreas.
Berdasarkan  pedoman  pencegahan  dan pengendalian  COVID-19  dari  Kementerian  Kesehatan Republik Indonesia, tingkat keparahan penyakit COVID- 19  diklasifikasikan  sebagai  asimptomatik,  sakit  ringan tanpa komplikasi, sakit sedang dengan manifestasi klinis pneumonia ringan, sakit berat dengan klinis pneumonia berat, serta sakit kritis dengan manifestasi klinis berupa Acute  Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS)  hingga 7 kegagalan multi-organ.
Patomekanisme liver injury pada infeksi COVID-19 sangat  luas,  yaitu;  (1)  sitotoksisitas  langsung  akibat replikasi  virus  SARS-CoV-2,  yang  berdampak  pada peningkatan mitosis sel hepatosit dan sistem portal, serta timbulnya  kerusakan  pada  traktus  biliaris,  (2)  mediasi sistem  imum  akibat  efek systemic  inflammatory  response
syndrome (SIRS),  (3)  hipoksia  jaringan  hati  akibat  gagal napas,  perubahan  vaskular,  endotelitis  atau  kongesti jantung, serta (4) penggunaan obat- obatan anti-virus dan (5)  eksaserbasi  riwayat  penyakit liver  injury 6,8,9 sebelumnya. Kadar  bilirubin  total  serum  adalah penanda kerusakan organ hati yang secara umum dapat digunakan untuk memantau kondisi pasien COVID-19. Kadar bilirubin total serum yang normal adalah 0,1–1,2 mg/dl.  Peningkatan  kadar    bilirubin  total  serum  pada pasien COVID-19 banyak dihubungkan dengan tingkat keparahan  penyakit  serta  mortalitas  pasien 10–12 COVID-19. Penelitian  Gong, et  al .  yang  dilakukan  pada Januari hingga Maret 2020 pada tiga rumah sakit di Cina yaitu  Rumah  Sakit Guangzhou  Eighth  People's ,  Rumah Sakit Zhongnan dan Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University ,  mengemukakan  bahwa  pada  pasien COVID-19  derajat  berat  terjadi  peningkatan  kadar bilirubin total serum 1,5 kali lebih tinggi dibandingkan
13 derajat ringan dan sedang.  Hasil studi Liu, et al . pada 8  Februari  sampai  15  April  2020  yang  dilakukan  di Rumah  Sakit  Leishenshan,  Wuhan,  Cina,  menyatakan bahwa  sebanyak  5,8%  dari  jumlah  subjek  yang mengalami  peningkatan  kadar  bilirubin  total  serum dilaporkan  meninggal,  sedangkan  pada  kelompok subjek dengan bilirubin total serum normal hanya 0,6%
14 yang mengalami kematian.  Berdasarkan uraian di atas maka peneliti bermaksud mengetahui hubungan antara peningkatan kadar bilirubin total serum dengan derajat klinis  pasien  COVID-19  di  Rumah  Sakit  Umum  Pusat (RSUP)  Dr.  Hasan  Sadikin  Bandung  pada  periode  Mei sampai  Desember  2020,  karena  pada  periode  tersebut, terdapat  lonjakan  pasien  COVID-19  lebih  dari  25%  di RSUP Dr. Hasan Sadikin, dan kebanyakan pasien datang
dengan  berbagai  gejala  dan  keparahan  klinis  yang bervariasi, dari sedang hingga berat –kritis.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  dilakukan  secara cross  sectional dengan metode  pengambilan  sampel  secara simple  random sampling .  Data  diambil  secara  retrospe ktif;  hasil laboratorium  diperoleh  dari  HCLab  sebagai  Laboratory Information  System (LIS)  RSUP  Dr.  Hasan  Sadikin, sedangkan data karakteristik subjek penelitian diperoleh berdasarkan penelusuran rekam medis pasien COVID-19 dari Bagian Rekam Medik RSUP Dr. Hasan Sadikin.
Subjek  penelitian  ini  adalah  pasien  COVID-19 derajat  sedang  dan  berat-kritis  yang  dirawat  inap  di RSUP  Dr.  Hasan  Sadikin  Bandung  Data  derajat  klinis (sedang  dan  berat–kritis)  pasien  COVID-19  diperoleh dari  penelusuran  data  rekam  medis  pasien  infeksi COVID-19  yang  dirawat  di  RSUP  Dr.  Hasan  Sadikin Bandung pada periode bulan Mei–Desember 2020.
Kriteria inklusi subjek penelitian ini adalah pasien COVID-19  dengan  hasil  swab  RT-PCR  yang terkonfirmasi  positif  SARS-CoV-2,  berusia  ≥18  tahun, termasuk penderita COVID-19 derajat klinis sedang dan berat-kritis  sesuai  dengan  Pedoman  Pencegahan  dan Pengendalian  COVID-19  dari  Kementerian  Kesehatan edisi  3,  dilakukan  pemeriksaan  kadar  bilirubin  total serum  saat  awal  masuk  rawat  inap  atau  sekurang- kurangnya  dalam  waktu  2  hari  setelah  masuk  ruang rawat inap. Kriteria eksklusi subjek penelitian ini adalah adanya  riwayat  hepatitis,  anemia  hemolitik  dan/atau penyakit hati  lainnya.
Data  penelitian  ini  akan  dicatat  dalam  tabel Microsoft  Excel,  kemudian  diolah  menggunakan perangkat lunak SPSS versi 25.0. Data disajikan sebagai rerata ± standar deviasi untuk variabel kontinyu, yaitu kadar bilirubin total serum dan sebagai   proporsi untuk variabel kategori, yaitu derajat klinis sedang dan berat- kritis.  Variabel  yang  memiliki  distribusi  tidak  normal dinyatakan sebagai median , sementara jika berdistribusi normal akan dinyatakan dengan rerata ± standar deviasi. Data  penelitian  ini  selanjutnya  akan  disajikan  dalam bentuk tabel.
Hubungan  antara  peningkatan  kadar  bilirubin total  serum  dengan  derajat  klinis  pasien  COVID-19 dianalisis menggunakan korelasi rank Spearman , kriteria bermakna jika nilai p <0,05 dan koefisien r berada rentang nilai  0–1,  semakin  mendekati  nilai  1  korelasi  semakin kuat  (0–0,2: korelasi  sangat  lemah,  0,2–0,4:  korelasi lemah,  0,4 – 0,6:  korelasi  sedang,  0,6–0,8:  korelasi  kuat, 0,8–1,00:  korelasi  sangat  kuat).  Perbandingan  antara kadar  bilirubin  total  antara  dua  kelompok  penelitian (sedang  dan  berat-kritis)  ditentukan  dengan  ujia Mann–Whitney ,  hasil  uji  akan  dianggap  bermakna  jika p <0,05.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik  dari  total  73  data  subjek  penelitian berdasarkan usia, jenis kelamin, komorbid, derajat klinis penyakit  dan  pemeriksaan  kadar  bilirubin  total  serum dijelaskan pada tabel 4.1.
Pada  penelitian  ini  jumlah  subjek  sebanyak 73 orang dengan rata-rata usia 52 tahun (SD: 15 tahun), 61,6%  berjenis  kelamin  laki-laki  lebih  banyak dibandingkan  perempuan  yaitu  38,4%.  Subjek  yang memiliki komorbid hipertensi sebesar 6,8% dan 2  komorbid  (hipertensi  dan  DM)  4,1%.  Pasien  yang dirawat  sebagian  besar  tidak  memiliki  komorbid sebelumnya,  dapat  disebabkan  sebagian  besar  subjek berada  di  bawah  usia  <65  tahun,  sehingga  komorbid belum banyak ditemukan. Median bilirubin total sebesar 0,5  mg/dl  dengan  rentang  0,08–18,8  mg/dl.  Subjek dengan  klasifikasi  derajat  klinis  sedang  sebesar  30,1% dan berat sebesar 69,9%.
Perbedaan  kadar  bilirubin  total  serum berdasarkan klasifikasi derajat klinis COVID-19 sedang dan berat–kritis dapat dilihat pada tabel 4.2.
Peningkatan Kadar Bilirubin Total Serum dan Kaitannya dengan Derajat Klinis Pasien Covid-19
Variabel TABEL 1 Karakteristik Subjek Penelitian
Usia (tahun)
n=73
52 ± 15
23 (31,5%) 35 (47,9%) 15 (20,5%) 45 (61,6%) 28 (38,4%) 65 (89,0%) Mean ±SD 18–45 tahun 46–65 tahun
>65 tahun Laki-laki Perempuan Tidak Ada Hipertensi Hipertensi dan DM
Median (Rentang) Sedang Berat – Kritis
5 (6,8%) 3 (4,1%) 0,5 (0,08–18,8) 22 (30,1%) 51 (69,9%) Bilirubin Total (mg/dl) Kriteria Usia Jenis Kelamin Komorbid Klasifikasi Derajat Klinis COVID- 19
Karakteristik disajikan dalam m ean ± Standard Deviation (SD) dan frekuensi (%)
Pada  tabel  4.2  menunjukkan  perbedaan  kadar bilirubin  total  serum  antara  klasifikasi  derajat  klinis COVID-19  sedang  dan  berat–kritis.  Median  bilirubin total  derajat  berat–kritis  lebih  tinggi  dibandingkan derajat  sedang,  dan  bermakna  secara  uji  statistik (0,4 mg/dl vs 0,8 mg/dl, p < 0,05).
Hubungan  antara  kadar  bilirubin  total  serum dengan klasifikasi derajat klinis COVID-19 dapat dilihat pada tabel 4.3.
Pada  tabel  4.3  menunjukkan  hasil  yang didapatkan dengan koefisien r sebesar 0,463 dan nilai p <0,05,  artinya  semakin  tinggi  kadar  bilirubin  total semakin  berat  derajat  klinis  COVID-19  dan  bermakna secara statistik.
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  subjek terbanyak  infeksi  COVID-19  dengan  derajat  klinis sedang–berat maupun berat-kritis adalah laki-laki, yaitu sebanyak 61,6% dibandingkan perempuan hanya sebesar 38,4%. Data distribusi usia menunjukkan kelompok usia 18–45 tahun pada derajat sedang dan kelompok usia >45 tahun  pada  derajat  berat–kritis.  Hal  ini  sesuai  dengan penelitian Liu, et al yang membandingkan kadar bilirubin total pasien COVID-19 berdasarkan progresifitas tingkat keparahan  penyakitnya.  Penelitian  Liu, et  al menunjukkan terdapat peningkatan kadar bilirubin total serum  pada  usia  diatas  56  tahun  dan  subjek  terbanyak 14 adalah laki-laki. Median bilirubin  total  derajat  berat-kritis  lebih tinggi  dibandingkan  derajat  sedang,  dan  bermakna secara uji statistik (0,4 mg/dl vs 0,8 mg/dl, p <0,05). Kadar bilirubin  total  serum  adalah  penanda  kerusakan  organ hati  yang  secara  umum  dapat  digunakan  untuk memantau kondisi pasien COVID-19. Peningkatan kadar bilirubin  total  serum  pada  pasien  COVID-19  banyak
dihubungkan dengan tingkat keparahan penyakit serta mortalitas  pasien  COVID-19.  Hal  ini  sesuai  dengan penelitian  Chen, et  al .  yang  mendapatkan  bahwa  pada subjek yang meninggal diperoleh median kadar bilirubin total  serum  yang  lebih  tinggi  yakni  1,404  mg/dl dibandingkan dengan subjek yang dinyatakan sembuh d e n g a n   d e r a j a t   k l i n i s   r i n g a n – s e d a n g   y a k n i 0,76 mg/dl.10,12,15
Hubungan  antara  kadar  bilirubin  total  serum dengan klasifikasi derajat klinis COVID-19 menunjukkan hasil yang didapatkan dengan koefisien r sebesar 0,463 dan nilai p < 0,05, artinya semakin tinggi kadar bilirubin total semakin berat derajat klinis COVID dan bermakna secara statistik. Hal ini sesuai dengan penelitian Gong, et al dan Liu, et al . yang mengemukakan bahwa pada pasien COVID-19  derajat  berat  terjadi  peningkatan  kadar bilirubin  total  serum  hingga  1,5  kali  lebih  tinggi
13 dibandingkan  derajat  ringan  dan  sedang.   Penelitian Liu, et  al .  juga  menyatakan  bahwa  sebanyak  5,8%  dari jumlah  subjek  yang  mengalami  peningkatan  kadar bilirubin total serum dilaporkan meninggal, sedangkan pada  kelompok  subjek  dengan  bilirubin  total  serum 14 normal hanya 0,6% yang mengalami  kematian. Reseptor Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) ditemukan  secara  luas  di  berbagai  organ  di  manusia, termasuk  pada  organ  hepatobilier  seperti  hati. Peningkatan kadar bilirubin total pada pasien COVID-19 menandakan  adanya  kerusakan  hati.  Kerusakan  hati pada  pasien  COVID-19  dapat  disebabkan  oleh  infeksi secara  langsung  oleh  virus,  ataupun  kerusakan  akibat badai  sitokin.  Peningkatan  bilirubin  total  yang  terdiri dari  bilirubin  terkonjugasi  dan  tidak  terkonjugasi menandakan adanya kerusakan gangguan metabolisme yang  dapat  berkaitan  dengan  keparahan  penyakit.
Medica Hospitalia | Vol. 9, No. 2, Juli 2022
Variabel

## TABEL 2
Perbedaan Kadar Bilirubin Total Serum berdasarkan Klasifikasi Derajat Klinis COVID-19 Sedang dan Berat-Kritis
Bilirubin Total (mg/dl) Klasifikasi Derajat Klinis COVID-19 Median Rentang Analisis menggunakan uji Mann Whitney test 0,4
0,08 – 0,8 Sedang (n=22) 0,8 0,1 – 18,8 Berat–Kritis (n=51) p-value a <0,05 Variabel TABEL 3
Hubungan antara Peningkatan Kadar Bilirubin Total Serum dengan Klasifikasi Derajat Klinis COVID-19
Bilirubin Total (mg/dl) Klasifikasi Derajat Klinis COVID-19 Keterangan: Analisis menggunakan korelasi rank Spearman 0,463 Koefisien r <0,05 p-value
Semakin  tinggi  kadar  bilirubin  dapat  menandakan adanya  kerusakan  sel  hepatobilier  yang  semakin  berat. Penelitian  Chai  juga  menemukan  adanya  peningkatan kadar bilirubin total dan direk pada pasien pasien yang 16–18 dirawat di dalam Intensive Care Unit (ICU). Penelitian ini memiliki beberapa kekurangan di antaranya jumlah sampel  belum  relatif  besar,  serta  adanya  kemungkinan peningkatan  bilirubin  akibat confounding  factor yang masih  mungkin  belum  disingkirkan  saat  pemilihan sampel.

## SIMPULAN
Berdasarkan  penelitian  ini  dapat  disimpulkan  bahwa peningkatan  kadar  bilirubin  total  serum  berhubungan dengan  derajat  klinis  pasien  COVID-19  rawat  inap  di RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung. Penelitian ini dapat dilanjutkan  dengan  penelitian  kohort  prospektif  yang mengukur kadar bilirubin total serum secara berkala dan menilai outcome subjek penelitian, serta pemilihan subjek penelitian  dengan  jumlah  yang  lebih  besar  dan penambahan parameter lain seperti USG atau CT–Scan Abdomen untuk menyingkirkan kemungkinan penyakit hepatobilier lainnya.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Rothan  HA,  Byrareddy  SN.  The  epidemiology  and pathogenesis  of  coronavirus  disease (COVID-19) outbreak.  J Autoimmun. 2020.
2. World Health Organization. Naming the coronavirus disease (COVID-19) and  the  virus  that  causes  it  [Internet].  Geneva: World Health Organization; 2020.
3. Zhou P, Yang -L, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al . A pneumonia  outbreak  associated  with  a  new  coronavirus  of probable bat origin. Nature. 2020;579(7798):270 – 3.
4. Mao R, Qiu Y, He JS, Tan JY, Li XH, Liang J, et al. Manifestations and  prognosis  of  gastrointestinal  and  liver  involvement  in patients  with  COVID - 19:  a  systematic  review  and  meta- analysis. The lancet Gastroenterology & hepatology, 2020; 5(7): 667 – 678.
5. Alqahtani SA, Schattenberg JM. Liver injury in COVID-19: The current evidence. United European gastroenterology journal. 2020: 509 – 519.
6. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. New Engl J Med . 2020.
7. Pedoman  Pencegahan  dan  Pengendalian  COVID19. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2020.
8. Nardo AD, Schneeweiss-Gleixner M, Bakail M, Dixon ED, Lax SF, Trauner M, et al . Pathophysiological mechanisms of liver injury in COVID-19. Liver International. 2021: 41(1): 20 – 3 9. Morgan  K,  Samuel  K,  Vandeputte  M,  Hayes  PC,  Plevris  JN. SARS-CoV-2 infection and the liver. Pathogens. 2020: 430.
10. Gupta  A,  Madhavan  M  V,  Sehgal  K,  Nair  N,  Mahajan  S, Sehrawat TS, et al . Extrapulmonary manifestations of COVID- 19. Nature medicine, 2020, 26(7), 1017 – 1032.
11. Cai Q, Huang D, Ou P, Yu H, Zhu Z, Xia Z, et al . COVID-19 in a designated  infectious  diseases  hospital  outside  Hubei Province, China. medRxiv Preprint 19 February 2020.
12. Feng Y, Ling Y, Bai T, Xie Y, Huang J, Li J, et al. COVID-19 with different  severities:  a  multicenter  study  of  clinical  features. American  journal  of  respiratory  and  critical  care  medicine, 2020, 201(11), 1380 – 1388.
13. Gong J, Ou J, Qiu X, Jie Y, Chen Y, Yuan L, et al . A tool to early predict  severe  corona  virus  disease  2019  (COVID-19):  a multicenter  study  using  the  risk  nomogram  in  Wuhan  and Guangdong, China. Clin Infect Dis. (2020) 71:833 – 40.
14. Liu Z, Li J, Long W, Zeng W, Gao R, Zeng G, et al . Bilirubin levels as  potential  indicators  of  disease  severity  in  coronavirus disease  patients:  A  retrospective  cohort  study.  Frontiers  in medicine. 2020: 7.
15. Chen L, Yu J, He W, Chen L, Yuan G, Dong F, et al . Risk factors for  death  in  1859  subjects  with  COVID-19.  Leukemia,  2020, 34(8), 2173.
16. Liu Z, Li J, Long W, et al . Bilirubin Levels as Potential Indicators of  Disease  Severity  in  Coronavirus  Disease  Patients:  A Retrospective  Cohort  Study. Front  Med  (Lausanne) . 2020;7:598870.  Published  2020  Nov  9.  doi:10.3389/ fmed.2020.598870
17. E s s a   R A ,   A h m e d   S K ,   B a p i r   D H ,   A b u b a k r   C P . Hyperbilirubinemia  with  mild  COVID-19  patient:  A  case r e p o r t . I n t   J   S u r g   C a s e   R e p .   2 0 2 1 ; 8 2 : 1 0 5 9 5 8 . doi:10.1016/j.ijscr.2021.105958
18. Paliogiannis P, Zinellu A. Bilirubin levels in patients with mild and  severe  Covid-19:  A  pooled  analysis. Liver  Int . 2020;40(7):1787 – 1788. doi:10.1111/liv.14477