SUPLEMEN Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp

## HIJP : HEALTH INFORMATION JURNAL PENELITIAN

## Perbandingan Hipotiroid Kongenital Dengan Eutiroid Terhadap Kelainan Ginjal Dan
Traktus Urinarius Pada Anak
Ruth Brigitta Salim 1* , Michelle Ruth Natalie 2 , Angelica Devi Ratana 3 , Mario Abdiwijoyo 4 , Gisela Winata 5
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara, Indonesia ; ruthbrigittasl@gmail.com 2 Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara; michelleruthn@yahoo.com
3 Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara; angelicadeviratana@gmail.com
4 Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara; marioabdi216@gmail.com
5 Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara; giselawinata28@gmail.com
*(Korespondensi e-mail: ruthbrigittasl@gmail.com )

## ABSTRAK
Hipotiroid kongenital adalah kelainan kongenital yang sangat umum dijumpai pada neonatus, di mana satu  dari  3000-4000  bayi  di  dunia  mengalami  hipotiroid  kongenital.  Angka  kejadian  hipotiroid kongenital  di  Indonesia  sendiri  yaitu  1:2500  per  penduduk.  Hipotiroid  kongenital  dapat  berhubungan dengan  kelainan  kongenital  lainnya,  salah  satunya  kelainan  ginjal  dan  traktus  urinarius.  Hal  ini dipengaruhi oleh berbagai faktor, seperti mutasi gen (PAX8, FOXE1, TTF1, TTF2, TSHR, TPO, dan NIS) dan gangguan maternal (hipotiroid dan epilepsi dalam kehamilan). Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui hubungan hipotiroid kongenital dengan kelainan ginjal dan traktus urinarius sehingga dapat menurunkan risiko penyakit  ginjal stadium akhir pada bayi dan anak. Pencarian literatur diambil dari artikel jurnal terpercaya seperti Pubmed, Google Scholar, Ebsco, Medline, Science Direct, Cochrane, dan Hindawi yang diterbitkan dalam rentang waktu 10 tahun terakhir. Selain gen PAX8,  mutasi pada gen-gen  lain  yang  terlibat  dalam  perkembangan  ginjal  dan  sistem  urinarius  seperti  WT1,  WNT4, SALL1,  serta  NKX2-1  dapat  menyebabkan  gangguan  sistem  urinarius  kongenital  seperti  gangguan fungsi  ginjal  atau  pembentukan  ginjal.  Kondisi  dehidrasi  hipernatremik  pada  anak  akibat glomerulonefritis akut seringkali menyebabkan cedera ginjal akut pada hipotiroid kongenital. Hipotiroid dapat menurunkan fungsi ginjal dan mempengaruhi proses filtrasi, reabsorbsi, dan sekresi. Hal ini dapat mempengaruhi  keseimbangan  cairan  dan  elektrolit  dan  menyebabkan  gangguan  ginjal.  Terjadinya hipotiroid  juga  dapat  menurunkan  produksi  urin  dan  memperlambat  proses  penyerapan  cairan,  yang menyebabkan  dehidrasi  dan  memperburuk  kondisi  ginjal.  Kelainan  kongenital  ginjal  dan  traktus urinarius lebih banyak ditemukan pada anak hipotiroid kongenital dibandingkan anak eutiroid,  dengan odds ratio (OR) 13,2.
Kata kunci: Anak-anak, hipotiroid kongenital, anomali renal kongenital, sindrom nefrotik

## Abstract
Congenital hypothyroidism is an abnormal congenital condition that occurs in approximately 3000  - 4000 newborns in the world. The incidence number in Indonesia is 1 :2500 per population. Congenital hypothyroidism is usually associated with other congenital abnormalities, such as kidney and urinary tract disorder. This condition is affected by many factors, such as gene mutations (PAX8, FOXE1, TTF1, TTF2 TSHR, TPO, and NIS) and maternal disorders (hypothyroidism and epilepsy in pregnancy). This study was conducted to determine the relationship between congenital hypothyroidism and kidney and urinary tract disorder in order to reduce the risk of end-stage kidney disease in infants and children. The literature search was taken from trusted journal articles such as Pubmed, Google Scholar, Ebsco, Medline, Science Direct, Cochrane, and Hindawi which were published within the last 10 years. Apart from the PAX8 gene, mutations in other genes involved in kidney and urinary system development such

## SUPLEMEN
Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
as WT1, WNT4, SALL1, and NKX2-1 can cause congenital urinary system disorders (impaired kidney function or kidney formation).  Hypernatremic dehydration in children due to acute glomerulonephritis often  causes  acute  kidney  injury  in  congenital  hypothyroidism.  Hypothyroidism  can  reduce  kidney function  and  affect  the  processes  of  filtration,  reabsorption,  and  secretion.  This  condition  can  affect fluid and electrolyte balance and cause kidney disorders. The occurrence of hypothyroidism can also reduce  urine  production  and  slow  the  absorption  of  fluids,  which  causes  dehydration  and  worsens kidney  conditions.  Congenital  abnormalities  of  the  kidney  and  urinary  tract  are  more  common  in congenitally hypothyroid children than in euthyroid children, with an odds ratio (OR) 13,2.
Keywords : Children, congenital hypothyroidism, congenital renal anomalies, nephrotic syndrome

## PENDAHULUAN
Hormon  tiroid  memiliki  peran  penting  dalam  perkembangan  mental  dan  fisiologis. Kondisi  kekurangan  hormon  tiroid  seperti  halnya  pada  hipotiroid  kongenital  akan menyebabkan  hambatan  dalam  perkembangan  mental  dan  fisiologis,  bahkan  dwarfisme (Capone et al., 2017;Habib et al., 2022). Kelainan kongenital merupakan salah satu penyebab kematian  tersering  pada  neonatus.  Hipotiroid  kongenital  adalah  kelainan  kongenital  yang sangat umum dijumpai pada neonatus, di mana satu dari 3000-4000 bayi di dunia mengalami hipotiroid kongenital  (Nishiyama et  al., 2022;Kakun et  al., 2022). Angka kejadian  hipotiroid kongenital  di  Indonesia  sendiri  yaitu  1:2500  per  penduduk  (Taylor  et  al.,  2019).  Hipotiroid kongenital  berhubungan  dengan  berbagai  kelainan  kongenital  lainnya,  salah  satunya  adalah kelainan ginjal dan traktus urinarius. Hubungan antara hipotiroid kongenital dengan kelainan kongenital  ekstra-tiroid  dipengaruhi  oleh  berbagai  faktor,  seperti  mutasi  gen  dan  gangguan maternal  (Wija, 2021;Aisy  et al., 2022;Hidayat et  al., 2022). Mutasi pada gen PAX8 (paired box  8),  FOXE1  (forkhead  box  E1),  TTF1  (thyroid  transcription  factor  1),  TTF2  (thyroid transcription  factor  2)  dan  TSHR  (Thyroid-stimulating  hormone  receptor)  berkaitan  dengan displasia  dan  malformasi  tiroid  yang  melibatkan  ginjal,  paru-paru,  otak  depan,  dan  palatum (Nadeak,  2020).  Gangguan  maternal  seperti  obesitas,  hipertensi,  diabetes  mellitus,  penyakit ginjal, hipertiroidisme, hipotiroid, penyakit kejiwaan, epilepsi, kanker, dan penyakit autoimun memiliki pengaruh secara tidak langsung pada perkembangan ginjal dan organ traktus urinarius fetus  (AbuMaziad  et  al.,  2021b);Sharief  et  al.,  2019).  Kelainan  ginjal  dan  traktus  urinarius sering  menyebabkan  gagal  ginjal  stadium  akhir  pada  bayi  dan  anak  yang  berakibat fatal(AbuMaziad et al., 2021a;Tiwary et al., 2022). Oleh karena itu, penting untuk menentukan adanya hubungan antara hipotiroid kongenital dengan kelainan ginjal dan traktus urinarius agar dapat  menurunkan  risiko  penyakit  ginjal  stadium  akhir  pada  bayi  dan  anak  (Sen  et  al., 2021;AlHassan et al., 2020).

## METODE
Penelitian  ini  dilakukan  dengan  mencari  dan  menyeleksi  literatur-literatur  yang  sesuai dengan  topik  yang  diambil.  Kata-kata  kunci  yang  dipilih  adalah  children;  congenital hypothyroidism; congenital renal anomalies; nephrotic syndrome. Penulis mencari kumpulan tinjauan  pustaka  tersebut  dari  berbagai  sumber  terpercaya  seperti  Pubmed,  Google  Scholar, Ebsco, Medline, Science Direct, Cochrane, dan Hindawi yang diterbitkan dalam rentang waktu 10 tahun  terakhir.  Dari  hasil  pencarian  tersebut,  penulis  menyeleksi  kembali  dengan  kriteria akses  terbuka  dan  didapatkan  14  jurnal.  Penulisan  diawali  dengan  meninjau  isi  dari  setiap literatur  terpilih,  bertukar  pikiran  antar  penulis,  dan  diakhiri  dengan  cross-check  dengan sumber-sumber primer lainnya (Benido Silva et al., 2021). Hasil diskusi disusun dalam format terorganisir  yang  terdiri  dari  definisi,  epidemiologi,  patofisiologi,  hubungan  hipotiroid

## SUPLEMEN
kongenital dengan kelainan ginjal dan traktus urinarius, serta perbandingan antara hipotiroid kongenital dan eutiroid (Amr et al., 2020).

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Hubungan Hipotiroid Kongenital dengan Kelainan Ginjal dan Traktus Urinarius
Hormon  tiroid  memiliki  peran  penting  dalam  pengaturan  metabolisme  tubuh  dan penting dalam perkembangan maupun pertumbuhan manusia yang terkait dengan fisiologis dan morfologi  (Al  Noaim  et  al.,  2022).  Hormon  tiroid  diperlukan  untuk  metabolisme  energi, termoregulasi,  pertumbuhan,  pembentukan  tulang,  dan  pematangan  sistem  saraf  pusat,  dan sangat penting untuk pertumbuhan dan perkembangan otak bayi normal  (Boyer et al., 2022). Hipotiroid didefinisikan sebagai disfungsi pada sistem aksis hipotalamus-hipofisis-tiroid yang berefek terhadap tingkat hormon tiroid yang rendah dalam darah sehingga menyebabkan tidak tercukupinya efek metabolisme dan fungsi neurologis pada tingkat sel. Hipotiroid kongenital disebabkan  oleh  abnormalitas  perkembangan  atau  fungsi  kelenjar  tiroid,  hipotalamus  dan hipofisis,  kelainan  genetik,  kesalahan  biosintesis  tiroksin  serta  pengaruh  dari  lingkungan. Hipotiroid dapat menurunkan fungsi ginjal dan mempengaruhi proses filtrasi, reabsorbsi, dan sekresi.  Hal  ini  dapat  mempengaruhi  keseimbangan  cairan  dan  elektrolit  dan  menyebabkan gangguan  ginjal.  Terjadinya  hipotiroid  juga  dapat  menurunkan  produksi  urin  dan memperlambat  proses  penyerapan  cairan,  yang  menyebabkan  dehidrasi  dan  memperburuk kondisi ginjal (Ejaz et al., 2020).
Salah  satu  faktor  yang  dapat  mempengaruhi  perkembangan  saraf  pada  bayi  adalah adanya kondisi hipotiroid pada ibu atau kebutuhan tiroksin pada ibu. Hal ini dikaitkan ketika awal kehamilan (sejak 5 minggu kehamilan) kebutuhan ibu akan tiroksin (T4) meningkat dan dikatakan bahwa tiroid embrionik tidak memproduksi tiroksin sampai setelah usia gestasi 10- 12 minggu. Jika selama periode organogenesis ibu mengalami defisiensi tiroksin, hal ini akan mempengaruhi  morfologi dan  fisiologi tiroid  bayi  baru  lahir  yang akan  meningkatkan angka kejadian kelainan ginjal (Mathew et al., 2022).
Glomerulonefritis  akut  adalah  kondisi  dimana  ginjal  tidak  mampu  mempertahankan cairan dan elektrolit dengan baik, sehingga menyebabkan dehidrasi dan kerusakan pada ginjal. Pada  kasus  hipotiroid  kongenital,  glomerulonefritis  akut  dapat  terjadi  karena  hipotiroid menurunkan  fungsi ginjal dan  mengarah pada perubahan  morfologi ginjal.  Kondisi  ini dapat memperburuk keadaan anak  yang sudah  mengalami dehidrasi karena  hipotiroid  menurunkan produksi  urin  dan  memperlambat  proses  penyerapan  cairan.  Dehidrasi  hipernatremik  adalah kondisi dimana cairan tubuh berkurang dan konsentrasi natrium dalam darah meningkat. Pada kasus  hipotiroid  kongenital,  dehidrasi  hipernatremik  dapat  terjadi  karena  hipotiroid menurunkan  produksi  urin  dan  memperlambat  proses  penyerapan  cairan.  Hal  ini  dapat memperburuk  keadaan  glomerulonefritis  akut  dan  mempengaruhi  kesehatan  ginjal  dan keseimbangan cairan dan elektrolit pada anak (Dahl et al., 2022).

## Patofisiologi Hipotiroid Kongenital Terhadap Sistem Urinarius
Hipotiroid  kongenital  terjadi  paling  banyak  sekitar  85%  oleh  disgenesis  tiroid  dan penyebab lainnya dapat berupa dishormogenesis. Hipotiroid kongenital dapat berkaitan dengan kelainan kongenital lainnya. Mutasi dari gen paired-box 8 (PAX8), forkhead Box E (FOXE1), thyroid  transcription  factor  1  (TTF1),  thyroid  transcription  factor  2  (TTF2)  dan  thyroid stimulating hormone receptor (TSHR) dapat dikaitkan dengan displasia tiroid dan malformasi yang  melibatkan  ginjal,  paru-paru,  otak  depan,  dan  langit-langit  mulut,  selain  mengganggu perkembangan sel folikel tiroid (Trautmann et al., 2020).
SUPLEMEN Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
Gen-gen tersebut berperan dalam pembentukan dan perkembangan kelenjar tiroid, jika ada kelainan yang menyebabkan mutasi pada gen tersebut akan menyebabkan gangguan dalam perkembangan dan fungsi kelenjar tiroid yang akan mengakibatkan hipotiroid kongenital dan dapat menyebabkan masalah pada berbagai sistem tubuh termasuk traktus urinarius. Dampak dari masalahnya dapat berupa gangguan perkembangan organ seperti ginjal, ureter dan kandung kemih (Jalanko et al., 2022).
Mutasi pada gen yang terlibat dalam perkembangan ginjal dan sistem urinarius seperti Wilms Tumor 1 (WT1), wingless-type MMTV integration site family member 4 (WNT4), dan spalt-like transcription factor 1 (SALL1), juga dapat menyebabkan masalah gangguan sistem urinaria kongenital seperti gangguan fungsi ginjal atau pembentukan ginjal. Selain yang sudah disebutkan, NKX2-1 juga dapat mempengaruhi perkembangan dan fungsi kelenjar tiroid yang dapat menyebabkan konsekuensi sistemik termasuk gangguan sistem urinaria (Maharaj et al., 2020).
WT1  merupakan  gen  yang  memiliki  peran  penting  dalam  pembentukan  dan perkembangan  ginjal.  Mutasi  pada  gen  ini  dapat  menyebabkan  berbagai  gangguan  ginjal, termasuk  renal  anomali  kongenital.  Kelainan  ginjal  kongenital  melibatkan  gangguan  pada perkembangan ginjal dan saluran kemih, seperti masalah dengan ukuran, bentuk, dan fungsinya (Singh et al., 2021).
Kelainan  ginjal  atau  traktus  urinarius  dapat  menyebabkan  obstruksi  dan  disfungsi seksual di masa depan bahkan dapat menyebabkan infeksi saluran kemih berulang pada bayi (Ron et al., 2022). Beberapa kelainan kongenital yang dapat terjadi pada anak dengan hipotiroid termasuk  agenesis  ginjal,  disgenesis  ginjal  (displasia,  hipoplasia,  displasia  ginjal  polikistik, ektopik  ginjal,  hidronefrosis,  obstruksi  utero-pelvic  junction,  horseshoe  kidney,  hidroureter, refluks vesiko-ureter, ekstrofi kandung kemih, dan divertikula kandung kemih.

## Perbandingan Hipotiroid Kongenital dengan Eutiroid
Prevalensi  kelainan  kongenital  meningkat  pada  anak  dengan  hipotiroid  kongenital dibandingkan dengan populasi anak eutiroid. Hal ini diduga berhubungan dengan mutasi gen PAX8 yang berperan dalam organogenesis ginjal dan tiroid, selain itu hormon tiroid memiliki peran  dalam  embriogenesis  (Chen  et  al.,  2020).  Anak-anak  dengan  hipotiroid  kongenital memiliki peningkatan risiko kelainan ginjal dan traktus urinarius kongenital secara signifikan dengan  odds  ratio  (OR)  13,2  (10,6-16,5).  Selain  gen  PAX8  terdapat  pula  gen  NKX2-1  dan F0XE1 yang menyebabkan kelainan ginjal akibat hipotiroid kongenital (Rodriguez-Ballestas & Reid-Adam, 2022).
Insiden  hipotiroid  kongenital  umumnya  bervariasi  di  seluruh  dunia  berkisar  antara 1:2000-4000 kelahiran hidup. Disgenesis tiroid  merupakan etiologi tersering  yang  mencakup 85%  kasus.  Kelainan  terjadi  lebih  sering  pada  perempuan  daripada  laki-laki  dengan perbandingan 2:1. Angka kejadian pada bayi dengan keturunan Asia lebih tinggi dibandingkan dengan ras kulit hitam (Rustana, 2015).
Indonesia  belum  mempunyai  data  prevalensi  secara  nasional,  namun  hasil  skrining RSUP  dr.  Cipto  Mangunkusumo  Jakarta  pada  tahun  2000  sampai  September  2014 menunjukkan 85 bayi mengalami hipotiroid kongenital dari 213.669 bayi dengan perbandingan 1:2513.  Hasil  skrining  berdasarkan  rekam  medis  pada  klinik  endokrin  di  RS  Hasan  Sadikin Bandung menunjukkan hasil diagnosis hipotiroid kongenital pada anak usia lebih dari 1 tahun sebanyak 70% dan 2.3% didiagnosis pada umur di bawah tiga bulan dengan keterbelakangan pertumbuhan dan perkembangan yang minimal (Mathew et al., 2022).

## Pembahasan
Kelainan  kongenital  ginjal  dan  traktus  urinarius  lebih  banyak  ditemukan  pada  anak hipotiroid  kongenital  dibandingkan  anak  eutiroid.  Terdapat  penemuan  yang  mengemukakan bahwa banyak gen yang terlibat dalam perkembangan ginjal dan sistem urinarius. Gen PAX8 merupakan gen yang cukup berperan penting dalam menyebabkan hipotiroid kongenital, PAX8 berperan dalam  meregulasi ekspresi gen tiroid seperti TSHR (Thyroid Stimulating Hormone Receptor),  TPO  (Thyroid  Peroxidase)  dan  NIS  (Natrium  Iodine  Symporter),  sehingga  jika terjadi mutasi pada PAX8 dapat menyebabkan disfungsi tiroid. TSHR sendiri adalah gen yang memproduksi reseptor TSH (Thyroid Stimulating Hormone) di kelenjar tiroid. Mutasi dari gen TSHR ini tentu saja dapat menyebabkan hipotiroid kongenital dimana kelenjar  tiroid menjadi tidak  memproduksi  jumlah  hormon  tiroid  yang  cukup  untuk  kebutuhan  tubuh,  dan  kondisi defisiensi hormon tiroid sendiri dapat menyebabkan berbagai masalah seperti pertumbuhan dan perkembangan dan tentu saja mempengaruhi fungsionalitas ginjal (Singh et al., 2021).
Protein  PAX  lain  yang  berperan  dalam  perkembangan  ginjal  adalah  PAX2.  Protein PAX2  ditemukan  di  mesoderm  sebelum  tahap  pronefros,  dihasilkan  setelah  PAX8 diekspresikan. Pada tikus yang gen PAX2-nya dinonaktifkan, pronefros dan mesonefros dapat terbentuk,  akan  tetapi  metanefros  gagal  terbentuk,  sehingga  terjadi  gangguan  pembentukan ginjal dan traktus urinarius. Embrio tikus yang tidak memiliki gen PAX8 dan PAX2 gagal untuk membentuk  pronefros  dan  mesonefros.  PAX8  mutant  mice  mengalami  organogenesis  ginjal yang baik, tetapi meninggal saat post-natal akibat defek perkembangan kelenjar tiroid (Taylor et al., 2019).
Gen-gen lainnya seperti FOXE1, WT1, SALL1, WNT4, TTF1, TTF2 dan gen lainnya semuanya  berhubungan  antara  dengan  pembentukan  dan  perkembangan  tiroid  atau  dengan pembentukan ginjal dan sistem urinarius, sehingga jika terjadi mutasi pada salah satu gen-gen tersebut, maka ada risiko untuk mengalami hipotiroid kongenital ataupun mengalami masalah ginjal kongenita (Habib et al., 2022).
Selain  mutasi  gen,  terdapat  beberapa  faktor  lain  yang  dapat  menyebabkan  hipotiroid kongenital, kelainan ginjal dan traktus urinarius, yaitu hipotiroid dan epilepsi dalam kehamilan. Ibu hamil yang mengalami epilepsi cenderung mengkonsumsi obat kejang seperti asam valproat atau  karbamazepin  yang  dapat  meningkatkan  risiko  bayi  mengalami  hipotiroid  kongenital. Kedua  obat  ini  dapat  mempengaruhi  perkembangan  dari  sistem  endokrin  dan  metabolisme selama kehamilan sehingga mempengaruhi produksi dan aktivitas hormon tiroid.
Seringkali  ibu  hamil  cenderung  mengalami  kekurangan  iodium,  dimana  iodium berperan penting  dalam memproduksi hormon tiroid. Jika ibu hamil kekurangan iodium, maka dapat  mengganggu  produksi  hormon  tiroid  yang  normal  dan  memicu  hipotiroid.  Hipotiroid pada ibu hamil dapat mempengaruhi perkembangan kelenjar tiroid bayi sehingga dapat terjadi defisiensi enzim yang terlibat dalam proses produksi seperti peroksidase tiroid, deiodinase dan kinase tiroglobulin. Tiroid bayi tergantung pada hormon tiroid yang diterima melalui plasenta selama masa kehamilan. Jika hipotiroid ibu hamil tidak terdiagnosis dan tidak diterapi, hal ini dapat  menyebabkan  hipotiroid  kongenital  pada  bayi.  Seperti  yang  sudah  dibahas,  hipotiroid akan  mengganggu  perkembangan  dari  sistem  urinarius  dan  ginjal  sehingga  juga  dapat menyebabkan masalah ginjal kongenital.

## KESIMPULAN
Hipotiroid kongenital dapat menyebabkan kelainan kongenital pada berbagai organ, salah satunya  adalah  ginjal  dan  traktus  urinarius.  Hal  ini  dapat  disebabkan  oleh  berbagai  macam faktor. Faktor-faktor tersebut mutasi gen (PAX8, FOXE1, TTF1, TTF2, TSHR, TPO, dan NIS) dan gangguan maternal (hipotiroid dan epilepsi dalam kehamilan). Sebenarnya masih banyak gen-gen  yang  berperan  penting  dalam  pembentukan  ginjal.  Tetapi  untuk  mekanisme  lebih jelasnya dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk mengetahuinya.
Kelainan  kongenital  ginjal  dan  traktus  urinarius  lebih  banyak  ditemukan  pada  anak hipotiroid kongenital dibandingkan anak eutiroid, karena hipotiroid dapat mengurangi produksi hormon  yang  diperlukan  untuk  pertumbuhan  dan  perkembangan  ginjal.  Pertumbuhan  dan perkembangan ginjal yang tidak normal dapat menyebabkan kelainan ginjal kongenital seperti agenesis ginjal, hiperplasia ginjal dan displasia ginjal, serta masalah traktus urinarius lainnya.

## DAFTAR PUSTAKA
AbuMaziad, A. S., Abusaleh, R., & Bhati, S. (2021). Congenital nephrotic syndrome. Journal of  Perinatology , 41 (12),  2704–2712.  https://doi.org/https://doi.org/10.1038/s41372-021- 01279-0
Aisy, H., Rochmah, N., Susanto, H., & Lubis, A. M. P. (2022). Hubungan Fungsi Tiroid Dengan Pertumbuhan  Pada  Anak  Sindrom  Down  Di  Poli  Endokrin  Anak  Rsud  Dr.  Soetomo Surabaya. Syntax Literate; Jurnal Ilmiah Indonesia , 7 (11), 15577–15586. https://doi.org/https://doi.org/10.36418/syntax-literate.v7i11.9973
Al Noaim, K., Alfadhel, M., Carré, A., Polak, M., & Al Mutair, A. (2022). Resolved Severe Primary Hypothyroidism in Sensenbrenner Syndrome Post Hepatorenal Transplantation: A Case Report. Hormone Research in Paediatrics . https://doi.org/10.1159/000528660
AlHassan,  A., AlKadhem, S. M., Alkhalifah, F., Almajed, J. M., & Alwabari, M. E. (2020). Congenital  Nephrotic  Syndrome  With  a  Novel  Presentation  in  Saudi  Arabia. Cureus , 12 (9). https://doi.org/10.7759/cureus.10222
Amr, K., El-Bassyouni, H. T., Rabie, E., Selim, A., Zaki, M. E., Alazem, E. A. A., El-Shaer, S., Rady, S., & Salah, D. M. (2020). A descriptive study of NPHS1 and NPHS2 mutations in  children  with  congenital  nephrotic  syndrome. Gene  Reports , 20 ,  100722. https://doi.org/10.1016/j.genrep.2020.100722
Benido Silva, V., Pereira, M. T., Moreira, C. L., Santos Monteiro, S., Inácio, I., & Cardoso, M. H.  (2021).  Nephrotic  syndrome  as  a  cause  of  transient  clinical  hypothyroidism. Case Reports in Endocrinology , 2021 .
Boyer,  O.,  Gbadegesin,  R.,  &  Waters,  A.  (2022).  Clinical  Aspects  of  Genetic  Forms  of Nephrotic Syndrome. Pediatric Nephrology , 301.
Capone, V., Morello, W., Taroni, F., & Montini, G. (2017). Genetics of Congenital Anomalies of  the  Kidney  and  Urinary  Tract:  The  Current  State  of  Play. International  Journal  of Molecular Sciences , 18 (4), 796. https://doi.org/10.3390/ijms18040796
Chen, S.-J., Chao, M.-C., Lin, C., Chane, T.-Y., Wu, S.-Y., Chen, M.-L., & Chien, J.-W. (2020). Finnish  Type  Congenital  Nephrotic  Syndrome  With  Exon  Sequencing  Confirmation  in

## SUPLEMEN
Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
Taiwan:  A  Case  Report. The  Changhua  Journal  of  Medicine , 18 (3),  95–100. https://doi.org/https://doi.org/10.6501/CJM.202009_18(3).0003
Dahl, A. R., Armellino, A. L., Tran, C. L., & Tebben, P. J. (2022). Skimmed breast milk for treatment  of  hypertriglyceridemia  in  an  infant  with  congenital  nephrotic  syndrome. Nutrition in Clinical Practice , 37 (2), 383–387. https://doi.org/10.1002/ncp.10759
Ejaz, A., Ali, M. B., Siddiqui, F., Ali, M. B., & Jamal, A. (2020). Pierson Syndrome Associated with  Hypothyroidism  and  Septic  Shock. Sultan  Qaboos  University  Medical  Journal [SQUMJ] , 20 (4), e385-389. https://doi.org/10.18295/squmj.2020.20.04.017
Habib, M., Abou faddan, H., Metwalley, K., & Ismail, T. (2022). Growth and Developmental Milestones  in  children  with  Congenital  Hypothyroidism  Attending  Assiut  Health Insurance  Clinic. The  Egyptian  Journal  of  Community  Medicine , 40 (4),  0–0. https://doi.org/10.21608/ejcm.2022.113872.1199
Hidayat,  T.,  Samsudin,  M.,  &  Musoddaq,  M.  A.  (2022).  Pengaruh  Pemberian  Dosis  Tinggi Potassium  Iodide  (Ki)  Terhadap  Fungsi  Tiroid,  Thyroid  Peroxidase  Antibody  (Tpoab), Dan Berat Badan Pada Tikus Jantan Galur Wistar Hipotiroid. Media Gizi Mikro Indonesia , 14 (1), 65–76. https://doi.org/10.22435/mgmi.v14i1.6022
Jalanko, H., Jahnukainen, T., & Ng, K. H. (2022). Congenital nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology , 285–299.
Kakun, R. R., Melamed, Z., & Perets, R. (2022). PAX8 in the Junction between Development and  Tumorigenesis. International  Journal  of  Molecular  Sciences , 23 (13),  7410. https://doi.org/10.3390/ijms23137410
Maharaj,  A., Theodorou, D., Banerjee, I. (Indi), Metherell, L. A., Prasad, R., & Wallace, D. (2020).  A  Sphingosine-1-Phosphate  Lyase  Mutation  Associated  With  Congenital Nephrotic  Syndrome  and  Multiple  Endocrinopathy. Frontiers  in  Pediatrics , 8 ,  151. https://doi.org/10.3389/fped.2020.00151
Mathew, G., Yasmeen, M. S., Deepthi, R. V, Swain, M., Vattam, A., Shah, M. A., & Agarwal, I. (2022). Infantile nephrotic syndrome, immunodeficiency and adrenal insufficiency—a rare cause: Questions. Pediatric Nephrology , 37 (4), 813–815. https://doi.org/10.1007/s00467-021-05357-5
Nadeak,  B.  (2020).  Penanganan  Hipotiroid  pada  Anak  dengan  Sindrom  Nefrotik. Jurnal EduMatSains , 4 (2), 203–216. http://ejournal.uki.ac.id/index.php/edumatsains
Nishiyama, K., Sanefuji, M., Kurokawa, M., Iwaya, Y., Hamada, N., Sonoda, Y., Ogawa, M., Shimono, M., Suga, R., Kusuhara, K., Ohga, S., Kamijima, M., Yamazaki, S., Ohya, Y., Kishi, R., Yaegashi, N., Hashimoto, K., Mori, C., Ito, S., … Katoh, T. (2022). Maternal Chronic Disease and Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract in Offspring: A  Japanese  Cohort  Study. American  Journal  of  Kidney  Diseases , 80 (5),  619-628.e1. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2022.03.003
Rodriguez-Ballestas, E., & Reid-Adam, J. (2022). Nephrotic Syndrome. Pediatrics In Review , 43 (2), 87–99. https://doi.org/10.1542/pir.2020-001230

## SUPLEMEN
Ron, H. A., Scobell, R., Strong, A., Salazar, E. G., & Ganetzky, R. (2022). Congenital adrenal calcifications as the first clinical indication of sphingosine lyase insufficiency syndrome: A case report and review of the literature. American Journal of Medical Genetics Part A , 188 (11), 3312–3317. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.62956
Sen, A., Pal, A., Ankit, A., Bhattacharjee, K., Sircar, D., Chaudhury, A. R., & Sen, D. (2021). Late-onset nephrotic syndrome with thyroid hypoplasia and nup85 mutation in Galloway- Mowat  syndrome:  A  case  report. Indian  Journal  of  Case  Reports ,  369–372. https://doi.org/10.32677/ijcr.v7i9.3001
Sharief, S. N., Hefni, N. A., Alzahrani, W. A., Nazer, I. I., Bayazeed, M. A., Alhasan, K. A., Safdar, O. Y., El-Desoky, S. M., & Kari, J. A. (2019). Genetics of congenital and infantile nephrotic syndrome. World Journal of Pediatrics , 15 (2), 198–203. https://doi.org/10.1007/s12519-018-00224-0
Singh,  S.,  Mishra,  O.  P.,  Mandal,  P.  P.,  Patel,  P.  S.,  Sharma,  S.  S.,  Saini,  H.,  Rani,  K., Chandrasekhar, S., & Singh, M. P. (2021). Thyroid  function  in patients with  idiopathic nephrotic  syndrome. International  Urology  and  Nephrology , 53 (9),  1859–1864. https://doi.org/10.1007/s11255-020-02778-3
Taylor,  V.  A.,  Stone,  H.  K.,  Schuh,  M.  P.,  Zhao,  X.,  Setchell,  K.  D.,  &  Erkan,  E.  (2019). Disarranged Sphingolipid Metabolism From Sphingosine-1-Phosphate Lyase Deficiency Leads  to  Congenital  Nephrotic  Syndrome. Kidney  International  Reports , 4 (12),  1763– 1769. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2019.07.018
Tiwary, H., Hecht, L. E., Brucker, W. J., Berry, G. T., & Rodig, N. M. (2022). The development of end stage renal disease in two patients with <scp>PMM2‐CDG</scp>. JIMD Reports , 63 (2), 131–136. https://doi.org/10.1002/jmd2.12269
Trautmann, A., Vivarelli, M., Samuel, S., Gipson, D., Sinha, A., Schaefer, F., Hui, N. K., Boyer, O., Saleem, M. A., Feltran, L., Müller-Deile, J., Becker, J. U., Cano, F., Xu, H., Lim, Y. N.,  Smoyer,  W.,  Anochie,  I.,  Nakanishi,  K.,  Hodson,  E.,  &  Haffner,  D.  (2020).  IPNA clinical  practice  recommendations  for  the  diagnosis  and  management  of  children  with steroid-resistant  nephrotic  syndrome. Pediatric  Nephrology , 35 (8),  1529–1561. https://doi.org/10.1007/s00467-020-04519-1
Wija, I. B. E. U. (2021). HIPOTIROID
KONGENITAL . https://doi.org/http://repository.uki.ac.id/id/eprint/4360