## Perbandingan Tingkat Pencapaian Target Tekanan Darah oleh Lisinopril dan Valsartan pada Pasien Stroke Iskemik dengan Faktor Risiko Hipertensi
Susi Susanti, 1 Rizaldy Taslim Pinzon 2
1 Fakultas Farmasi, Universitas Sanata Dharma, Yogyakarta, Indonesia 2 Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Duta Wacana, Yogyakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Hipertensi merupakan salah satu faktor risiko terpenting pada stroke iskemik. Terapi antihipertensi bertujuan mencegah kekambuhan stroke . Tujuan penelitian ini adalah untuk membandingkan tingkat pencapaian tekanan darah antara lisinopril dan valsartan pada pasien stroke iskemik dengan faktor risiko hipertensi di instalasi rawat jalan Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta. Jenis penelitian adalah penelitian observasional analitik kohort retrospektif. Data dianalisis univariat dan bivariat dengan uji Chi - square atau uji Fisher . Data 108 pasien hipertensi pasca- stroke iskemik terdiri dari kelompok yang diberi valsartan 81 pasien dan lisinopril 27 pasien. Target tekanan darah yang tercapai pada kelompok valsartan adalah 40 orang (49,4%) dan lisinopril 15 orang (50,9%), tidak berbeda bermakna ( p value >0,05). Hasil penelitian menunjukkan tidak terdapat perbedaan dalam mencapai target tekanan darah antara lisinopril dan valsartan pada pasien stroke iskemik dengan faktor risiko hipertensi di instalasi rawat jalan Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta.
Kata kunci: Lisinopril, target tekanan darah, valsartan

## ABSTRACT
Hypertension is one of the biggest risk factors for ischemic stroke. The goal of therapy with antihypertensive treatment is to avoid recurrence of stroke. This research compares the rate of blood pressure target achievement between lisinopril and valsartan in ischemic stroke parients with risk factor hypertension at Outpatient Clinic Bethesda Hospital in Yogyakarta. The research is observational retrospective cohort analysis. Data analysis were univariate and bivariate with Chi-square test or Fisher’s exact test. Among 108 post ischemic stroke patients with hypertension, 81 patients received valsartan and 27 patients lisinopril. The target blood pressure was achieved in 40 people (49.4%) in valsartan group and in 15 people (50.9%) in lisinopril group (p value>0.05). No difference in reached target blood pressure between lisinopril and valsartan group in ischemic stroke patients with hypertension at outpatient clinic Bethesda Hospital in Yogyakarta. Susi Susanti, Rizaldy Taslim Pinzon. Comparison of Blood Pressure Target with Lisinopril or Valsartan among Ischemic Stroke Patients with Hypertension.
Keywords: Blood pressure target, lisinopril, valsartan

## PENDAHULUAN
Stroke merupakan gejala klinis yang berkembang cepat akibat gangguan fungsional otak fokal ataupun global dengan gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih dan dapat menyebabkan kematian akibat gangguan aliran darah di otak. 1 Stroke merupakan salah satu penyebab kecacatan nomor satu di dunia setelah penyakit kardiovaskular dan kanker. Sekitar 2/3 kejadian stroke terjadi di negara-negara berkembang dengan insidens stroke yang akan meningkat seiring bertambahnya usia. 2 Stroke menyebabkan hampir setengah kasus kematian dengan 9,4 juta kematian
di seluruh dunia setiap tahunnya. Indonesia merupakan salah satu negara dengan jumlah penderita stroke terbesar di Asia. 3 Berdasarkan hasil Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2010 prevalensi stroke di Indonesia 12,1 per mil, naik dibandingkan Riskesdas 2007 sebesar 8,3 per mil. Yogyakarta merupakan salah satu dari empat provinsi yang prevalensi penderita stroke -nya tinggi, yaitu sebesar 10,3 per mil. 4 Data Dinas Kesehatan Daerah Istimewa Yogyakarta menunjukkan penyebab kematian akibat stroke di rumah sakit adalah sebesar 11,29%. 5
Stroke iskemik ( stroke non-perdarahan)
merupakan yang paling banyak, sekitar 80% dari total kejadian stroke di dunia dan 20%-nya adalah stroke hemoragik ( stroke perdarahan). 6 Beberapa faktor risiko stroke antara lain hipertensi (70%), merokok (35%), penyakit jantung (28%), diabetes melitus (28%), hiperlipoproteinemia (26%), atrial fibrilasi (18,5%), konsumsi alkohol (17%). 7 Hipertensi merupakan salah satu penyakit utama di Indonesia, prevalensi hipertensi orang Indonesia berusia lebih dari 18 tahun adalah sebesar 25,8%. 4
Penelitian meta-analisis pengobatan antihipertensi melaporkan penggunaan obat
santilim948@gmail.com

## HASIL PENELITIAN
antihipertensi mempercepat penurunan tekanan darah dan mengurangi risiko stroke dibandingkan dengan yang tidak diberi obat antihipertensi atau plasebo. 9 Tujuan utama terapi hipertensi pada pasien stroke iskemik adalah mencegah stroke ulang dan mencapai target tekanan darah menurut AHA/ASA guideline , yaitu <130/80 mmHg. 11,12 Hasil penelitian Alfiana (2013) menunjukkan valsartan dikombinasikan dengan amlodipin lebih cost - effective dibandingkan lisinopril dikombinasikan dengan amlodipin, tetapi efektivitas lisinopril kombinasi lebih besar (60%) dibandingkan valsartan kombinasi (56%). 13 Penelitian ini bertujuan untuk mengukur perbedaan dalam mencapai target tekanan darah antara lisinopril dan valsartan pada pasien stroke iskemik dengan faktor risiko hipertensi.

## METODE PENELITIAN
Jenis penelitian ini adalah penelitian observasional analitik dengan pengumpulan data secara retrospektif kohort. Variabel bebas adalah obat antihipertensi, yaitu lisinopril dan valsartan. Variabel tergantung adalah
pencapaian target tekanan darah yang dikategorikan menjadi dua, yaitu tekanan darah ≤130/80 dan tekanan darah >130/80 mmHg. Variabel pengacau ada dua, yaitu variabel pengacau terkendali dan variabel pengacau tidak terkendali. Variabel pengacau terkendali terdiri dari penyakit penyerta, konsumsi obat lain yang dapat meningkatkan tekanan darah. Variabel pengacau tak terkendali terdiri dari gaya hidup dan kepatuhan pasien dalam mengonsumsi obat antihipertensi.
Data dianalisis dengan analisis univariat dan bivariat. Analisis univariat digunakan untuk menggambarkan karakteristik subjek penelitian. Uji hipotesis untuk analisis bivariat adalah uji komparatif kategorik tidak berpasangan dan uji komparatif numerik tidak berpasangan. Uji komparatif kategorik untuk membandingkan perbedaan karakteristik responden penelitian dan untuk melihat pengaruh pemberian jumlah obat, adanya faktor risiko lain, dan pemberian obat lain terhadap pencapaian target tekanan darah, dengan uji Chi-square apabila data
memenuhi syarat atau uji Fisher apabila data tidak memenuhi syarat. Syarat uji Chi-Square adalah bila tidak ada sel yang mempunyai nilai expected kurang dari lima dengan tabel 2x2 dan 2xK. 14 Uji komparatif numerik tidak berpasangan menggunakan dua uji, yaitu uji t tidak berpasangan dan uji general linear model (GLM). Uji t tidak berpasangan digunakan untuk membandingkan rata– rata usia kelompok valsartan dan lisinopril dengan syarat data terdistribusi normal. Uji general linear model (GLM) digunakan untuk membandingkan rata–rata tekanan darah antar kelompok pada tekanan darah sebelum terapi, bulan pertama, kedua, dan ketiga setelah terapi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Karakteristik Subjek Penelitian
Karakteristik subjek penelitian dikelompokkan berdasarkan obat antihipertensi yang diresepkan, usia, jenis kelamin, tekanan darah sistolik awal, tekanan darah diastolik awal, faktor risiko lain, dan obat lain yang dapat mempengaruhi tekanan darah. Keberhasilan mencapai target tekanan darah dilihat melalui tekanan darah, yaitu ≤130/80 mmHg selama kontrol 3 bulan berturut-turut dan tidak terjadi serangan stroke ulang. Tekanan sistolik dan diastolik awal didapatkan dari pengukuran tekanan darah yang dilakukan pertama kali sebelum pasien mendapat terapi antihipertensi valsartan atau lisinopril. Data usia, jenis kelamin, faktor risiko lain, dan obat lain yang digunakan didapat dari rekam medis pasien. Pada penelitian ini diperoleh 108 pasien, kelompok yang mendapat valsartan 81 pasien dan kelompok yang mendapat lisinopril sebanyak 27 pasien.
Data pada tabel 1 menunjukkan karakteristik pasien stroke iskemik dengan faktor risiko hipertensi di Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta. Pasien yang mendapat terapi valsartan sebanyak 81 orang (75%) dan yang mendapat terapi lisinopril sebanyak 27 orang (25%). Pasien yang tekanan darahnya mencapai target sebanyak 55 orang (50,9%) dan yang tidak mencapai target sebanyak 53 orang (49,1%). Karakteristik rata-rata usia subjek stroke iskemik dengan faktor risiko hipertensi adalah 66,39 ± 9,357 tahun. Hasil penelitian Kabi, dkk. (2015) menunjukkan pasien stroke iskemik dengan faktor risiko hipertensi paling banyak berusia 51 – 65 tahun. 15 Penelitian lain
Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian pasien stroke iskemik dengan faktor risiko hipertensi di Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta
Karakteristik Jumlah (n) Persentase (%) n = 108 Obat hipertensi Valsartan 81 75 Lisinopril 27 25 Pencapaian target tekanan darah Tercapai (≤ 130/80 mmHg) 55 50,9 Tidak tercapai (> 130/80 mmHg) 53 49,1 Jenis kelamin Laki – laki 67 62 Perempuan 41 38 Tekanan darah sistolik awal (mmHg) <120 1 0,9 120 – 129 3 2,8 130 – 139 30 27,8 140 – 159 53 49 160 – 179 18 16,7 ≥180 3 2,8 Tekanan darah diastolik awal (mmHg) <80 6 5,6 80 – 84 39 36,1 85 – 89 0 0 90 – 99 41 38 100 – 109 20 18,5 ≥110 2 1,8 Faktor risiko Dislipidemia 15 13,9 Diabetes melitus 31 28,7 Heart failure 4 3,7 Atrial fibrilasi 3 2,8 IHD 19 17,6 Obat lain yang mempengaruhi TD NSAID 63 58,3 Kortikosteroid 10 9,2 Antidepresan 39 36,1 Dekongestan 3 2,8
juga menunjukkan distribusi pasien stroke iskemik dengan faktor risiko hipertensi paling banyak berusia 40 – 60 tahun. 16
Pasien stroke iskemik dengan faktor risiko hipertensi lebih banyak laki–laki, yaitu 67 orang (62%). Usrin, dkk. (2011) juga menunjukkan bahwa distribusi stroke iskemik dengan faktor risiko hipertensi lebih banyak ditemukan pada laki-laki sebesar 61,2% dan pada perempuan sebesar 57,6%. 16
Karakteristik rata-rata tekanan darah sistolik awal paling banyak antara 140 – 159 mmHg dan tekanan darah diastolik awal antara 90 – 99 mmHg, menunjukkan bahwa pada kedua kelompok terapi paling banyak termasuk kategori hipertensi kelas 1. 17
Karakteristik faktor risiko lain yang paling tinggi adalah diabetes melitus sebanyak 31 orang (28,7%). Hasil penelitian Duri č i ć, et al ,
(2015) menunjukkan diabetes melitus (28%) merupakan faktor risiko stroke ketiga terbesar setelah hipertensi (70%) dan merokok (35%). 7 Ramadany, dkk. (2013) juga menunjukkan riwayat diabetes melitus dapat meningkatkan risiko serangan ulang stroke dan memperparah proses arterosklerosis di otak. 18 Fitrianto, dkk.
(2014) juga mendapatkan faktor risiko yang menyertai hipertensi paling banyak adalah diabetes melitus sebesar 61,2%. 19
Karakteristik pasien stroke iskemik dengan faktor risiko hipertensi yang menggunakan obat golongan nonsteroidal anti— inflammatory drug (NSAID) sebanyak 63 orang (58,3%). Hasil penelitian Gualtierotti, et al, (2013) menunjukkan obat golongan NSAID seperti naproxen dan parasetamol dapat meningkatkan tekanan darah, sehingga pemberian NSAID pada seseorang yang mengalami hipertensi perlu dipantau tekanan darahnya. 20
Data tabel 2 menunjukkan perbedaan proporsi karakteristik subjek penelitian antara kelompok valsartan dan kelompok lisinopril yang dianalisis menggunakan uji chi square bila data memenuhi syarat dan uji fisher bila data tidak memenuhi syarat serta uji t tidak berpasangan untuk mengukur rata-rata usia antar kelompok. Usia, jenis kelamin, pencapaian target tekanan darah, tekanan darah sistolik dan diastolik awal pada kelompok valsartan dan kelompok
lisinopril tidak berbeda bermakna. Faktor risiko yang berbeda bermakna hanya IHD (p = 0,038). Penggunaan obat lain yang dapat mempengaruhi tekanan darah dan memiliki nilai p < 0,05 adalah antidepresan.
Hubungan antara Jumlah Obat, Faktor Risiko Lain,  dan  Obat  Lain  Terhadap  Pencapaian Target Tekanan Darah
Tabel 3 memperlihatkan pengaruh jumlah obat, faktor risiko lain, dan obat lain terhadap pencapaian target tekanan darah. Tekanan darah mencapai target dengan monoterapi antihipertensi pada 52,7%. Pemberian kombinasi antihipertensi mencapai target pada 47,1%. Tidak ada hubungan bermakna antara jumlah obat antihipertensi dan pencapaian target tekanan darah (nilai p = 0,736 > 0,05). Hasil ini berbeda dengan hasil penelitian Ratnasari dan Nugroho (2013), yaitu ada hubungan bermakna antara jumlah pemberian obat antihipertensi dan tekanan darah yang terkendali dengan pengobatan kombinasi, di mana hipertensi tidak terkendali dapat turun sebesar 24%. 21
Tidak ada hubungan antara faktor risiko lain seperti dislipidemia, diabetes melitus, heart failure , atrial fibrilasi, dan IHD dengan pencapaian target tekanan darah. Menurut Schmieder dan Ruilope (2008), faktor risiko seperti obesitas, hiperlipidemia, dan diabetes dapat mempengaruhi tercapainya target tekanan darah, sehingga meningkatkan risiko terulangnya stroke. 22 Hasil penelitian Suhadi, dkk. (2013) menunjukkan bahwa subjek dengan komorbid lebih memerlukan intensifikasi terapi karena pengendalian tekanan darah yang lebih buruk dibandingkan tanpa komorbid. 23
Hasil analisis pengaruh obat lain terhadap pencapaian target tekanan darah menghasilkan nilai p >0,05 untuk penggunaan NSAID, kortikosteroid, antidepresan, dan dekongestan, menunjukkan tidak ada pengaruh obat-obatan tersebut terhadap pencapaian target tekanan darah. Hasil ini tidak sesuai dengan pernyataan Lumbantobing (2013) bahwa golongan NSAID, kosrtikosteroid, dan antidepresan
Tabel 2. Perbandingan karakteristik subjek penelitian antara kelompok valsartan dan kelompok lisinopril
Karakteristik Kelompok Valsartan Kelompok Lisinopril Nilai p n = 81 % n = 27 % Jenis kelamin Laki – laki 52 64,2 15 55,6 0,567 Perempuan 29 35,8 12 44,4 Pencapaian target tekanan darah Tercapai(≤ 130/80 mmHg) 40 49,4 15 55,6 0,739 Tidak tercapai(> 130/80 mmHg) 41 50,6 12 44,4 Tekanan darah sistolik awal (mmHg) <120 1 1,2 0 0 0,724* 120 – 129 2 2,5 1 3,7 130 – 139 24 29,6 6 22,2 140 – 159 37 45,7 16 59,3 160 – 179 15 18,5 3 11,1 ≥180 2 2,5 1 3,7 Tekanan darah diastolik awal (mmHg) <80 5 6,1 1 3,7 0,945* 80 – 84 28 34,6 11 40,7 85 – 89 0 0 0 0 90 – 99 30 37,0 11 40,7 100 – 109 16 19,8 4 14,9 ≥110 2 2,5 0 0 Faktor risiko Dislipidemia 14 17,3 1 3,7 0,109* DM 26 32,1 5 18,5 0,269 Heart failure 4 4,9 0 0 0,570* Atrial fibrilasi 3 3,7 0 0 0,572* IHD 18 22,2 1 3,7 0,038* Obat lain yang mempengaruhi TD NSAID 47 58,0 16 59,2 1,000 Kortikosteroid 9 11,1 1 3,7 0,446* Antidepresan 37 45,7 2 7,4 0,000 Dekongestan 2 2,5 1 3,7 1,000* Usia (tahun) 65,46 ± 9,278 69,19 ± 9,199 0,073 *uji Fisher

## HASIL PENELITIAN
dapat meningkatkan tekanan darah dengan menghilangkan efek antihipertensi. 24 NSAID menyebabkan kenaikan tekanan darah melalui peningkatan volume dan vasokonstriksi serta menghalangi sintesis prostaglandin vasodilator. Antidepresan dapat meningkatkan tekanan darah dan denyut jantung melalui peningkatan aktivitas sistem saraf simpatik oleh serotonin-norepinephire reuptake inhibitor. Obat-obatan golongan steroid juga dapat mengganggu kerja obat antihipertensi, melalui aktivitas reseptor mineralokortikoid tipe 1 untuk menghasilkan garam dan retensi air. 25 Dekongestan merupakan stimulan reseptor alfa-1 adrenergik untuk vasokontriksi pembuluh darah hidung, sehingga mengurangi sekresi
dan pembengkakan membran mukosa saluran hidung. Dekongestan juga dapat menyebabkan vasokontriksi di tempat lain, sehingga kontraindikasi terhadap penderita hipertensi. 26
Perbandingan  Tingkat  Pencapaian  Target Tekanan Darah
Uji general linear model (GLM) ( Tabel  4 ) menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna tekanan darah antara kelompok valsartan dan kelompok lisinopril pada sebelum terapi, bulan pertama, bulan kedua, dan bulan ketiga. Hasil uji klinis oleh Malacco, et al , (2004) mengenai efektivitas lisinopril dan valsartan pada pasien umur 28–78 tahun, menunjukkan bahwa lisinopril dan valsartan memiliki efektivitas
yang sama dalam menurunkan tekanan darah dengan pengurangan tekanan darah sistolik/ diastolik rata-rata untuk lisinopril 31,4/15,9 mmHg dan valsartan 31,2/15,9 mmHg. 27 Helmidanaro (2015) menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna antara monoterapi ARB dan ACEI dalam pencapaian target tekanan darah pasien DM tipe 2 dengan hipertensi. 28 Menurut Black, et al , (1997), hasil uji klinis efektivitas antara valsartan dan lisinopril menunjukkan bahwa valsartan lebih efektif menurunkan tekanan darah dan memiliki insidens efek samping batuk yang lebih kecil dibandingkan lisinopril. 29
Obat-obat golongan ACEI, seperti lisinopril, efektif untuk semua komplikasi terkait penyakit kardiovaskular. 23 Hasil penelitian menunjukkan peresepan relatif sedikit dibandingkan valsartan golongan ARB yang paling banyak digunakan karena pertama kali masuk dalam Daftar dan Plafon Harga Obat Askes. 23 Beberapa penelitian perbandingan efektivitas antara valsartan dan lisinopril menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna, sehingga valsartan ataupun lisinopril baik dalam mengendalikan tekanan darah. 27 Dilihat dari aspek farmakoekonomi obat golongan ARB lebih mahal dibandingkan obat golongan ACEI. 30,31 Keterbatasan penelitian ini adalah jumlah sampel kurang, data tekanan darah masih bias karena menggunakan metode retrospektif kohort, dan peneliti tidak melakukan wawancara langsung kepada pasien hipertensi pasca- stroke iskemik untuk mendapatkan informasi mengenai faktor- faktor lain seperti gaya hidup (merokok) dan kepatuhan konsumsi obat.

## SIMPULAN
Tidak ada perbedaan dalam pencapaian target tekanan darah antara pengguna lisinopril dan valsartan pada pasien stroke iskemik dengan faktor risiko hipertensi di instalasi rawat jalan Rumah Sakit Bethesda Yogyakarta.

## SARAN
Perlu penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih besar, dengan waktu yang lebih lama, dan secara prospektif untuk mengukur faktor–faktor lain yang dapat mempengaruhi tercapainya target tekanan darah serta untuk mengukur pengaruh kepatuhan pasien dalam mengonsumsi obat antihipertensi, sehingga diharapkan data yang didapatkan bisa lebih akurat.
Tabel 3. Pengaruh penyakit jumlah obat, penyerta, dan obat lain terhadap pencapaian target tekanan darah
Faktor Pencapaian Target Tekanan Darah p RR Tercapai (≤130/80 mmHg) Tidak Tercapai (>130/80 mmHg) n % n % Jumlah obat Monoterapi 39 52,7 35 47,3 0,736 1,10 Kombinasi 16 47,1 18 52,9 Faktor risiko Dislipidemia Ya 6 40 9 60 0,526 0,76 Tidak 49 52,7 44 47,3 Diabetes melitus Ya 17 54,8 14 45,2 0,762 1,10 Tidak 38 49,4 39 50,6 Heart failure Ya 4 100 0 0 0,118* 2,04 Tidak 51 49 53 51 Atrial fibrilasi Ya 3 100 0 0 0,243* 2,04 Tidak 52 49,5 53 50,5 IHD Ya 13 68,4 6 31,6 0,153 1,44 Tidak 42 47,2 47 52,8 Obat lain NSAID Ya 32 50,8 31 49,2 1,000 0,98 Tidak 23 51,1 22 48,9 Kortikosteroid Ya 5 50 5 50 1,000* 0,98 Tidak 50 51 48 49 Antidepresan Ya 18 46,2 21 53,8 0,585 0,86 Tidak 37 53,6 32 46,4 Dekongestan Ya 1 33,3 2 66,7 0,614* 0,58 Tidak 54 51,4 51 48,6 *uji Fisher
Tabel  4. Hasil analisis generalized linear model (GLM) perbedaan rerata tingkat pencapaian tekanan darah antara kelompok valsartan dan lisinopril
Tekanan darah Valsartan (n=81) Rata-rata ± SD Lisinopril (n=27) Rata-rata ± SD Nilai p Tekanan darah sistolik (mmHg) Sebelum terapi 143,58 ± 14,942 142,96 ± 13,816 0,370 Bulan ke-1 126,79 ± 13,768 128,52 ± 10,991 0,127 Bulan ke-2 130,49 ± 15,403 127,78 ± 12,195 0,588 Bulan ke-3 130,62 ± 14,348 127,04 ± 14,362 0,828 Tekanan darah diastolik (mmHg) Sebelum terapi 88,15 ± 10,382 86,67 ± 7,845 0,379 Bulan ke-1 80,99 ± 7,843 81,48 ± 7,698 0,745 Bulan ke-2 81,48 ± 8,079 81,11 ± 8,473 0,718 Bulan ke-3 81,11 ± 8,944 82,22 ± 7,511 0,520

## DAFTAR PUSTAKA
1.  World Health Organization. The WHO STEPwise approach to stroke surveillance. 2006.
2.  Sutrisno A. Stroke? You must know before you get it. Jakarta: PT Gramedia Pustaka Utama; 2007.p. 3, 8 – 10.
3.  World Heath Organization. Q&As on hypertension [Internet]. 2015 [cited 2016 Dec 27]. Available from: http://www.who.int/features/qa/82/en/
4.  Kementerian Kesehatan RI. Riset kesehatan dasar. Jakarta: Bakti Husada; 2013.
5.  Dinas Kesehatan DIY. Profil kesehatan Daerah Istimewa Yogyakarta [Internet]. 2013 [cited 2017 Jan 30]. Available from: http://www.depkes.go.id/resources/ download/profil/PROFIL_KES_PROVINSI_2012/14_Profil_Kes.Prov.DIYogyakarta_2012.pdf
6.  Sari W, Indrawati L, Dewi CS. Care yourself stroke. Jakarta: Penebar Plus; 2016 .p. 11-2.
7.  Duri č i ć S, Tamara R., Milorad Z. Risk factors of the first stroke. Med Pregl; LXVII. 2015;(1-2):17-21. 8.  McPhee SJ. Patofisiologi penyakit: Pengantar menuju kedokteran klinis. 5 th Edisi. Jakarta: Buku Kedokteran EGC; 2007. p. 341.
9.  Meschia JF, Bushnell C, Albala BB, Braun LT, Bravata DM, Eckel RH, et al. Guideline for the primary prevention of stroke: A statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014;45:3754 – 832.
10.  Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, Appel LJ, Braun LT, Chaturvedi S, et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42:517–84.
11.  Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, Bravata DM, Chimowitz MI, Ezekowitz MD,  et al. Guideline for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: A guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014;45:2160–236.
12.  Adie K. Clinical guideline for secondary prevention management in stroke. Royal Cornwall Hospital. 2012.
13.  Alfiana Y. Analisis cost-effectiveness kombinasi valsartan-amlodipin dibandingkan lisinopril-amlodipin pada pasien hipertensi rawat jalan di RSUP Dr, Soeradji Tirtonegoro Klaten [Skripsi]. Universitas Islam Indonesia Yogyakarta: Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam; 2013.
14.  Dahlan MS. Statistik: Untuk kedokteran dan kesehatan. 6 th Edisi. Jakarta: Epidemiologi Indonesia; 2014.
15.  Kabi GYCR, Tumewah R, Kembuan MAHN. Gambaran faktor risiko pada penderita stroke iskemik yang dirawat inap Neurologi RSUP Prof.Dr.R.D.Kandou Manado periode Juli 2012 – Juni 2013. Jurnal e-Clinic. 2015;3(1):457–62.
16.  Usrin I, Mutiara E, Yusad Y. Pengaruh hipertensi terhadap kejadian stroke iskemik dan stroke hemoragik di ruang Neurologi di Rumah Sakit Stroke Nasional (RSSN) Bukittinggi tahun 2011. Jurnal Universitas Sumatera Utara. 2011.
17.  Mancia G, Fagard R, Narkiewickz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, et al. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013;31:1281-357.
18.  Ramadany AF, Pujarini LA, Candrasari A. Hubungan diabetes melitus dengan kejadian stroke iskemik di RSUD Dr. Moewardi Surakarta. Biomedika. 2013;5(2): 11–6.
19.  Fitrianto H, Azmi S, Kadri H. Penggunaan obat antihipertensi pada pasien hipertensi esensial di poliklinik Ginjal Hipertensi RSUP Dr.M.Djamil tahun 2011. Jurnal Kesehatan Andalas. 2014;3(1):45–8.
20.  Gualtierotti R, Zoppi A, Mugellini A, Derosa G, D’Angelo A, Fogari R. Effect of naproxen and acetaminophen on blood pressure lowering by ramipril, valsartan and aliskiren in hypertensive patients. Journal Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2013;1 (14).
21.  Ratnasari F, Nugroho P. Hubungan jumlah kombinasi obat antihipertensi terhadap kendali tekanan darah pada pasien poliklinik Ginjal dan Hipertensi IPD di RSCM. Jurnal Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2013.
22.  Schmieder RE, Ruilope LM. Blood pressure control in patients with comorbidities. The Journal of Clinical Hypertension. 2008;10(8):624–31.
23.  Suhadi R, Atthobari J, Irawan B, Dwiprahasto I. Hubungan faktor komorbiditas, intensifikasi terapi, dan pengendalian tekanan darah. Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas. 2013;10(1):1 – 8.
24.  Lumbantobing SM. Stroke: Bencana peredaran di otak. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2013.p. 13.
25.  Sager P, Heilbraun J, Turner JR, Gintant G, Geiger MJ, Kowey PR, et al. Assessment of drug-induced increases in blood pressure during drug development: Report from the Cardiac Safety Research Consortium. American Heart Journal. 2013;165(4):477–88.
26.  Biaggioni I, Robertson D. Chapter 9: Adrenoceptor agonists and sympathomimetic drugs. Basic and Clinical Pharmacology [Internet]. 2012 [cited 2017 Jan 9]. Availbale from: http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=388&sectionid=45764228.
27.  Malacco E, Santonastaso M, Vari NA, Gargiulo A, Spagnuolo V, Bertocchi F, et al. Comparison of valsartan 160 mg with lisinopril 20 mg, given as monotherapy or in combination with a diuretic, for the treatment of hypertension: The blood pressure reduction and tolerability of valsartan in comparison with lisinopril (PREVAIL) study. USA: Clinical Therapeutics. 2004;26(6):855–65.
28.  Helmidanaro R. Perbandingan pencapaian target tekanan darah dan renopretektif pada monoterapi angiotensin converting enzyme inhibitor dan angiotensin II receptor blockers di RSUD Abdul Wahab Syahranie Samarinda [Thesis]. MSc. Fakultas Farmasi, Yogyakarta: Universitas Gadjah Mada; 2015.
29.  Black HR, Graff A, Stoltz R, Shute D, Ruff D, Levine J, et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: Efficacy, tolerability and safety compared to an angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril. Journal of Human Hypertension. 1997;11(8).
30.  Wahyuningtiyas DA. Analisis efektivitas biaya terapi antihipertensi pada pasien hipertensi rawat inap di Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi tahun 2014.
Fakultas Farmasi, Surakarta: Universitas Muhammadiyah Surakarta; 2015.
31.  Agency for Healthcare Research and Quality. Choosing medicines for high blood pressure: A review of the research on ACEIs, ARBs, and DRIs. Effective Health Care Program. 2011;11(12).