June – November, 2021
Aceh Nutrition Journal Original Article Pages:  189 - 198 p-issn 2527-3310; e-issn 2548-5741
Perbaikan kadar trigliserida dan Hs-CRP pada tikus Wistar Diabetes Mellitus tipe 2 dengan biskuit biji bunga matahari
The Improvement of triglyceride and Hs-CRP levels in Wistar Diabetes Mellitus type 2 rats with sunflower seed biscuits
Efina Amanda 1 , Achmad Zulfa Juniarto 2 , Diana Nur Afifah 3* , Muflihatul Muniroh 4 , Ahmad Ni’matullah Al -Baarri 5 , Deny Yudi Fitranti 6
1 Departemen Ilmu Gizi, Universitas Diponegoro, Semarang, Indonesia.
Email: efina.amanda96@gmail.com 2 Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro, Semarang, Indonesia. Email: achmadzulfajuniarto@lecturer.undip.ac.id
3 Departemen Ilmu Gizi, Universitas Diponegoro, Semarang, Indonesia. Email: diananurafifah@live.undip.ac.id 4 Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro, Semarang, Indonesia Email: muflihatul.muniroh@fk.undip.ac.id 5 Program Studi Teknologi Pangan, Universitas Diponegoro, Semarang, Indonesia. Email: albari@live.undip.ac.id 6 Departemen Ilmu Gizi, Universitas
Diponegoro, Semarang, Indonesia. Email: denyyudi@live.undip.ac.id *Korespondensi:
Departemen Ilmu Gizi, Universitas
Diponegoro. Jln. Prof. Sudarto SH, Tembalang, Semarang,  Jawa  Tengah,  Indonesia.  Email: diananurafifah@live.undip.ac.id
Riwayat Artikel: Diterima  tanggal  23  Maret  2021;  Direvisi tanggal 22 Juni 2021; Disetujui tanggal 14 Agustus  2021;  Dipublikasi  tanggal  28 Nopember 2021.
Penerbit:
© The Author(s). 2021 Open Access Artikel ini telah
dilakukan  distribusi berdasarkan atas ketentuan Lisensi  Internasional  Creative
Commons Attribution 4.0

## Abstract
Diabetes  Mellitus  is  a  group  of  metabolic  diseases  characterized  by hyperglycemia  due  to  defects  in  insulin  secretion  or  insulin  action. Increased  glucose  allows  free  fatty  acids  to  enter  as  raw  material  for forming  triglycerides.  Hs-CRP  can  be  used  to  identify  the  most sensitive inflammatory markers in diabetes. This study aims to analyze the effect of sunflower seed  biscuits  on triglyceride  levels and  Hs-CRP  in  Wistar rats with  type  2  diabetes  mellitus.  The  method  is  a  true  experiment  with  a randomized pre-post test with a control group design. The research sample size was 24 male Wistar rats, divided into four control groups K(-), K(+), and treatment P1, P2. The intervention was carried out for 28 days, and triglycerides  were  measured  by  spectrophotometer,  and  Hs-CRP  was measured  using  the  ELISA  method.  Statistical  analysis  used  three  tests, namely  the  Paired  T-Test,  the  Kruskal  Wallis  test,  and  the  Spearman correlation test. There are differences after the intervention and changes between  groups  with  triglyceride  values  before  intervention  145  mg/dl and after intervention 145 mg/dl and Hs-CRP values before intervention 14.8  mg/l  and  after  intervention  14,8  mg/l.  Changes  between  groups  of triglyceride  and  Hs-CRP  levels  after  statistical  tests  (p=  0,000)  and  (p= 0,000),  respectively.  The  conclusion  is  a  provision  of  sunflower  seed biscuits  showed  an  effect  on  triglyceride  and  Hs-CRP  levels  of  type  2 diabetes  mellitus  rats.  The  lowest  decrease  in  triglyceride  and  Hs-CRP levels was found in the treated rats with a dose of 1440 mg / 200 g of rats. Keywords: Hs-CRP,  sunflower  seed  biscuits,  type  2  diabetes  mellitus, triglyceride

## Abstrak
Diabetes  Mellitus  adalah  penyakit  metabolik  yang  ditandai  dengan hiperglikemia  akibat  defek  sekresi  insulin  ataupun  aksi  insulin.  Glukosa yang meningkat membuat asam lemak bebas masuk sebagai bahan baku pembentuk trigliserida. Hs-CRP dapat digunakan untuk melihat penanda inflamasi  paling  sensitif  pada  diabetes.  Tujuan  penelitian  untuk menganalisis  pengaruh  pemberian  biskuit  biji  bunga  matahari  terhadap kadar trigliserida dan Hs-CRP pada tikus wistar diabetes mellitus tipe 2. Metode penelitian adalah true experiment dengan randomized prepost test with control group design . Sampel merupakan tikus Wsitar jantan sebanyak 24 ekor, dibagi menjadi 4 kelompok kontrol K(-), K(+), dan perlakuan P1, P2.  Intervensi  dilakuakn  28  hari,  Trigliserida  diukur  dengan spektrofotometer  dan  Hs-CRP  diukur  menggunakan  metode ELISA . Analisis  statistik  yang  digunakan,  yaitu Paired  T-Test, uji Kruskal  Wallis , dan  uji  korelasi Spearman .  Hasil,  terdapat  perbedaan  setelah  pemberian intervensi  maupun  perubahan  antar  kelompok  dengan  nilai  Trigliserida sebelum intervensi ≤145 mg/dl dan setelah intervensi ≥145 mg/dl serta
190 Perbaikan kadar trigliserida dan Hs-CRP pada tikus Wistar Diabetes Mellitus tipe 2 … Amanda et al.
nilai Hs-CRP sebelum intervensi ≤14,8 mg/l dan setelah intervensi ≥ 14,8 mg/l. Perubahan antar kelompok kadar trigliserida dan Hs-CRP setelah uji statistik masing-masing (p= 0,000) dan (p= 0,000).  Simpulan penelitian ini adalah biskuit  biji  bunga  matahari  menunjukkan  adanya  pengaruh  pada kadar  trigliserida  dan  Hs-CRP  tikus  diabetes  mellitus  tipe  2.  Penurunan kadar  trigliserida  maupun  Hs-CRP  yang  paling  rendah  terdapat  pada kelompok tikus perlakuan pemberian dosis 1440 mg/200 g BB tikus. Kata Kunci: Biskuit  biji  bunga  matahari,  diabetes  mellitus  tipe  2, trigliserida

## Pendahuluan
Diabetes  Mellitus  (DM)  adalah  sekelompok penyakit  metabolik  yang  ditandai  dengan hiperglikemia  akibat  defek  sekresi  insulin,  aksi insulin,  atau  keduanya  (Abbas  et  al.,  2020). Hiperglikemia kronis dari DM dikaitkan dengan kerusakan  jangka  panjang,  disfungsi,  dan kegagalan berbagai organ tubuh terutama mata, ginjal,  saraf,  jantung,  dan  pembuluh  darah (Zenebe et al., 2019).
Diabetes  Mellitus  tipe  1  (DMT1) merupakan penyakit autoimun yang menyebabkan  kerusakan  sel  β  pankreas  yang mengakibatkan  defisiensi  insulin,  sedangkan Diabetes  Mellitus  Tipe  2  (DMT2)  berkembang karena  penggunaan  insulin  yang  tidak  efisien atau  produksi  insulin  yang  tidak  mencukupi (Christijanti  et  al.,  2019).  Kasus  DMT2 merupakan  kasus  diabetes  yang  paling  banyak jika  dibanding  dengan  DMT1  atau  DM gestasional.  DMT2  merupakan  pandemi  global, International Diabetes Federation (IDF) menyatakan pada tahun 2019 atau setara dengan angka  prevalensi  sebesar  9,3%  dari  total penduduk pada usia yang sama memperkirakan sedikitnya terdapat 463 juta orang pada usia 20- 79 tahun di dunia (Saeedi et al., 2019), dan secara global  terdapat  425  juta  kasus  DMT2  dan diperkirakan akan mencapai 629 juta kasus pada tahun 2045 (Kinasih et al., 2020). Sebagian besar kematian (43%) terjadi di bawah usia 70 tahun, pada  tahun  2014  sebanyak  422  juta  orang  di dunia menderita DM dengan prevalensi 8,5% di antara  populasi  orang  dewasa  yang  menderita DMT2 (Fauza et al., 2019;  WHO, 2018).
Patogenesis DMT2 didasari atas gangguan sekresi insulin dan gangguan kerja insulin akibat ketidakpekaan resistensi insulin yaitu terjadinya penurunan  respon  jaringan  perifer  terhadap insulin  oleh  stres  oksidatif  dan  penggunaan unsur  mineral  menciptakan  pencegahan  stres oksidatif  yang  memberikan  hasil  optimal
(Barbagallo,  2015;  Umami  &  Afifah,  2015; Atmadja  &  Yunianto,  2019).  Pengendalian  DM sangat  diperlukan  dengan  cara  mengusahakan kadar  gula  darah  mendekati  normal.  Salah  satu pilar utama dalam pengelolaan DM adalah terapi gizi medis. Terapi gizi medis atau dikenal dengan diit atau pengaturan makanan bagi penyandang DM merupakan faktor yang paling penting dalam mengendalikan gula darah (Evert et al., 2013).
DMT2  dapat  menyebabkan  komplikasi berat  seperti  pembuluh  darah  kecil  di  ginjal, serabut  saraf,  dan  mata.  DMT2  dapat meningkatkan stroke dan risiko penyakit jantung (Barbagallo,  2015). DM  dapat  menyebabkan komplikasi  berbagai  penyakit  jika  tidak dikendalikan  atau  dikontrol  perihal  asupan makanan.  Komplikasi  yang  terjadi  dikarenakan penambahan  asupan  karbohidrat  dan  kadar trigliserida  yang  tidak  terkontrol.  kadar trigliserida dipengaruhi oleh asupan karbohidrat dan  produksi  kadar  trigliserida  di  hati.  Asupan karbohidrat  yang  membuat  kalori  meningkat akan  meningkatkan  produksi  kadar  trigliserida (Josten, 2018;  Amra, 2018).
C-reactive  protein  (CRP)  merupakan penanda  umum  peradangan  sistemik  yang dikaitkan dengan risiko diabetes (Barzilay et al., 2001).  Sebuah  meta  analisis  dari  18  penelitian prospektif  menemukan  bahwa  keseluruhan resiko relative (RR) dari DMT2 adalah 1,26 (95% convident  interval [CI]  1,16-1,37)per  1  log kenaikan  mg/l  tingkat  CRP  (Pan  et  al.,  2017). Resistensi insulin dapat meningkatkan kadar CRP pada  individu  dengan  latar  belakang  genetik maupun metabolik, kadar CRP dalam serum akan meningkat sebagai respon terhadap infeksi akut, tes  Hs-CRP  akan  digunakan  untuk  melihat penanda inflamasi paling sensitif pada diabetes.
Biji  bunga  matahari  yang  memiliki  rasa lezat  dan  renyah  secara  luas  dinilai  sebagai makanan yang memiliki dampak kesehatan yang baik  (Cheenam  &  Leena,  2016).  Biji  bunga matahari  mengandung  asam  linoleat  44%  dan
Aceh. Nutri. J. Vol: 6, No: 2, 2021
asam oleat 11,7% dalam 100 gramnya. Biji bunga matahari  termasuk  golongan  biji  rendah kolesterol sehingga sangat baik untuk Kesehatan (Guo et al., 2017). Asam linoleat dalam biji bunga matahari  mampu  menurunkan  LDL  kolesterol darah  dan  meingkatkan  HDL  (Akrami  et  al., 2018). Sebuah penelitian mengungkapkan bahwa asam  lemak  tak  jenuh  dapat  menurunkan trigliserida hingga 33% (Miraj, 2016). Biji bunga matahari  memiliki  aktivitas  anti  inflamasi  yang signifikan, sesuai laporan Universitas Complutense  de  Madrid  Spanyol menyatakan bahwa  senyawa  LPS  mengaktifkan  RAW  264,5 yang merupakan sel makrofag pada tikus dengan cara bergantung pada konsentrasi produksi NO, PGE2 dan TNF- α serta ekspresi NOS -2 dan COX- 2.  Selain  itu  biji  bunga  matahari  memiliki kandungan vitamin E yang berlimpah yang juga mengandung  aktifitas  anti  inflamasi  (Jain  et  al., 2009).
Dunia  medis  memiliki  berbagai  pilihan untuk  penanggulangan  diabetes  mellitus  baik berupa  pengobatan  maupun  terapi,  hingga  kini penggunaan  pangan  fungsional  belum  banyak dimanfaatkan  sebagai  pendukung  pengobatan diabetes  mellitus.  Biji  bunga  matahari  memiliki kandungan  yang  dapat  memperbaiki  kondisi diabetes mellitus. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan  untuk  melihat  bagaimana  pengaruh biskuit  biji  bunga  matahari  terhadap  penanda DMT2  yaitu  kadar  trigliserida  dan  Hs-CRP. sehingga perlu dilakukan uji mengenai pengaruh biskuit  biji  bunga  matahari  terhadap  kadar trigliserida  dan  Hs-CRP  pada  tikus  wistar diabetes mellitus tipe 2.

## Metode
Jenis  penelitian  yang  digunakan  adalah  true experimental dengan rancangan pre and post test control group. Penelitian dan pengumpulan data dilakukan mulai November 2020 – Januari 2021. Pembuatan  biskuit  biji  bunga  matahari dilakukan  di  Semarang,  analisis  hasil  kadar trigliserida dan Hs-CRP dilakukan di Laboratorium  Pusat  Studi  Pangan  dan  Gizi Universitas  Gadjah  Mada  (UGM)  Yogyakarta. Subjek  yang  dijadikan  penelitian  ialah  tikus dengan  jenis  kelamin  jantan  wistar  berusia  12 minggu,  kondisi  tikus  sehat,  berat  badan  tikus 150-200  gram,  kadar  gula  darah  puasa  setelah diinduksi Streptozotocin (STZ)  >200  mg/dl, kriteria  eksklusi  yaitu  tikus  mati,  tikus  diare,
berat  badan  mengalami  penurunan  >10%  saat penelitian, tikus tidak mau makan atau lemas saat penelitian dilakukan.
Penentuan  besar  sampel  minimal  yaitu menggunakan  jumlah  sampel  minimal  5  ekor hewan  coba  pada  tiap  kelompok  dan ditambahkan  1  ekor  hewan  coba  dari  batas minimal, didapatkan jumlah sampel keseluruhan yang  dibutuhkan  dengan  menggunakan  rumus Frederer sebanyak  24  ekor  dengan  kriteria inklusi  yaitu  tikus  putih  jantan  wistar,  usia  12 minggu, kondisi sehat, berat tikus 150-200 gram, kadar  gula  darah  puasa  setelah  diinduksi  STZ >200  mg/dl,  kadar  trigliserida  setelah  induksi STZ  ≥145  mg/dl,  Hs -CRP  setelah  induksi  STZ ≥14,8  mg/dl ,  kemudian  6  tikus  dalam  kondisi DMT2 dikelompokkan menjadi 4 kelompok yang dijelaskan  melalui  Tabel  1.  Variabel  bebas penelitian  yaitu  pemberian  biskuit  biji  bunga matahari, variabel terikat yaitu kadar trigliserida dan  Hs-CRP.  Variabel  terkontrol  adalah  galur tikus,  umur,  jenis  kelamin,  kandang,  pakan  dan berat badan hewan coba.
Tabel 1. Kelompok tikus perlakuan
Kelompok Tikus Perlakuan Kontrol  Negatif, K(-) Tidak  diberikan  intervensi, (dibiarkan  dalam  kondisi DMT2) Kontrol  Positif, K(+) Tikus  DMT2  diberikan  obat simvastatin  0,18  mg/200 gram BB tikus Perlakuan 1 (P1)  Tikus DMT2 dengan intervensi dosis 720 mg/200 gram BB tikus Perlakuan 2 (P2)  Tikus DMT2 dengan intervensi dosis 1440 mg/200 gram BB tikus Dosis pemberian didasarkan pada perhitungan  komposisi  biskuit  biji  bunga matahari yang telah dikonversikan untuk hewan coba dengan cara perkalian kandungan biji bunga matahari per 40 gram biskuit dengan kandungan biji  bunga  matahari  per  100  gram  biskuit.  Pada dosis  pertama  yaitu  720  mg  (0,72  gram) mengandung  biji  bunga  matahari sebesar 0,504 gram. Sedangkan pada dosis kedua yaitu 1440 mg (14,40  gram)  mengandung  biji  bunga  matahari sebesar  1,008  gram,  dengan  masing-masing kandungan vitamin E 12,68 mg dan 25,36 mg.
Saat  perlakuan,  tikus  kelompok  P1 diberikan  pakan  sebanyak  15  gram  pakan standar  dan  dosis  720  mg,  sedangkan  P2
192 Perbaikan kadar trigliserida dan Hs-CRP pada tikus Wistar Diabetes Mellitus tipe 2 …
Amanda et al.
diberikan pakan standar yang sama dengan dosis 1440  mg.  Pakan  standar  yang  digunakan  untuk tikus  yaitu  COMFEED  AD  II.  COMFEED  AD  II memiliki  kandungan  karbohidrat  51%,  protein kasar 15%, serat kasar 6%, lemak kasar 7%.
Penelitian  dimulai  dengan  pembuatan biskuit  biji  bunga  matahari  terlebih  dahulu. Semua  bahan  pembuatan  biskuit  yaitu  biji bunga matahari (70 gram), oat (10 gram), putih telur  (10  gram),  margarin  (5  gram),  dan  gula rendah kalori (5 gram).
Tikus  24  ekor  dilakukan  aklimatisasi selama  7  hari  dengan  diberi  pakan  standard dan  diberikan  minum  aquades  ad libitum . Pasca  adaptasi  selama  7  hari  tikus  diberikan pakan High  Fat  Diet selama  14  hari  kemudian tikus  di  injeksi streptozotocin (STZ)  45 mg/kgBB dan nikotiamid (NA). Penyuntikan NA dilakukan  15  menit  sebelum  STZ  diberikan dengan  tujuan  mencegah  apoptosis  sel  β pankreas. Tiga hari kemudian tikus dipuasakan 6-8  jam  dan  diambil  darah  sebanyak  2  ml melalui  proses plexus  retroorbitalis untuk analisis kadar glukosa darah, kadar trigliserida pre test  dan  Hs-CRP pre test.  Tikus  dinyatakan DMT2 jika kadar gula darah puasa tikus (GDP) >200 mg/dl. Setelah tikus dinyatakan diabetes mellitus  tipe  2,  kemudian  selama  28  hari  12 tikus  (kelompok  P1  dan  P2)  tikus  diberikan perlakuan  sesuai  dosis  yaitu  masing-masing 720 mg dan 1440 mg per tikus per hari.
Data  yang  dikumpulkan  meliputi  berat badan  tikus  yang  telah  diukur  setiap  7  hari sekali dimulai sejak sehari sebelum pemberian intervensi.  Setelah  28  masa  intervensi  akan dilakukan pemeriksaan posttest kadar trigliserida dan Hs-CRP masing-masing menggunakan  spektrofotometer  dan  metode Enzym-Linked  Immunosorbent  Assay (ELISA). Penelitian  ini  memperoleh ethical  clearance dari Komisi Etik Universitas
Diponegoro/Rumah  Sakit  Umum  Pusat  Dr.
Kariadi No. 114/EC/H/FK-UNDIP/XI/2020. Uji statistik dilakukan tiga tahap yaitu dimulai dari uji  normalitas  data  menggunakan  uji  Saphiro Wilks, kemudian untuk mengetahui perbedaan beda data pre dan posttest dengan uji Paired T- Test ,  kemudian  analisis  kedua  adalah  analisis antar kelompok dengan uji Kruskal Wallis , dan analisis  yang  ketiga  adalah  analisis  korelasi dengan uji korelasi Spearman .

## Hasil dan Pembahasan
Berat Badan Tikus selama Pemberian HFD Hasil  penelitian  (Tabel  2),  telah  menunjukkan terdapatnya  perbedaan  yang  signifikan  antar kelompok  sebelum  dan  setelah  pemberian High Fat Diet (HFD). Terdapat perbedaan rerata berat badan di antara ke empat kelompok sebelum dan setelah  intervensi  biskuit  biji  bunga  matahari pada  masing-masing  kelompok  hewan  coba. Kelompok  K(-)  (p=  0,000),  K(+)  (p=  0,000),  P1 (p=  0,004),  P2  (p=  0,000)  mengalami peningkatan berat badan yang signifikan. Hal ini dikarenakan pakan HFD mengandung  komposisi dari  comfeed  II  80%  ditambahkan  minyak  babi 20% dan kolesterol 1,5%.
Hasil  uji kruskal  wallis menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan baik pada kelompok  sebelum  (p=  0,445),  sesudah  (p= 0,435),  dan  selisih  (p=  0,931)  HFD,  hal  ini dikarenakan perbedaannya memiliki nilai yang hampir sama, sehingga menjadikan hasil tidak berbeda secara signifikan.  Sedangkan pada uji antar  kelompok  sebelum  dan  setelah  HFD, semua kelompok tikus menunjukkan perbedaan  yang  signifikan  (p <  0,05),  hal  ini dikarenakan  pakan high  fat  diet (HFD) mengandung  komposisi  dari  comfeed  II  80%, minyak  babi  20%  dan  kolesterol  1,5%,  selain itu pakan HFD juga merupakan makanan yang palatable bagi tikus (Fauza et al., 2019).
Tabel 2. Berat badan tikus sebelum dan setelah HFD
Kelompok Perlakuan Berat Badan Tikus (Rerata ± SD) Sebelum HFD Setelah HFD Nilai p 1 ∆ HFD ∆ Persen (%) K(-) 189,6 ± 5,00 202,5 ± 4,76 0,000 12,83 ± 1,47 6,77 ± 0,86 K(+) 192,33 ± 2,25 205,2 ± 3,06 0,000 12,83 ± 1,16 6,66 ± 0,56 P1 186,3 ± 10,74 203,2 ± 5,15 0,004 16,83 ± 8,28 9,25 ± 5,17 P2 192,8 ± 2,99 206,2 ± 3,86 0,000 13,33 ± 1,50 6,91 ± 0,74 Nilai p 2 0,445 0,435* 0,931 Nilai p 1 = probabilitas T-Dependent ; Nilai p 2 = probabilitas Kruskal Wallis * Nilai p hasil uji Anova
Aceh. Nutri. J. Vol: 6, No: 2, 2021
Berat  Badan  Tikus  Selama  Pemberian Intervensi Biskuit Biji Bunga Matahari Studi  ini  telah  melakukan  pengujian  terhadap kenaikan  berat  badan  tikus  yang  diberikan intervensi biscuit biji bunga matahari.
Hasil  penelitian  sebagaimana  disajikan pada tabel 3, menunjukkan  adanya perbedaan yang  signifikan  antar  kelompok pre dan posttest .  Terdapat  perbedaan  rerata  berat badan  di  antara  ke  empat  kelompok  sebelum
dan  setelah  intervensi  biskuit  biji  bunga matahari  pada  masing-masing  kelompok hewan  coba.  Kelompok  K(-)  (p=  0,000),  K(+) (p=  0,000),  P1  (p=  0,000),  P2  (p=  0,000) mengalami  perbedaan  berat  badan  yang signifikan.  Untuk  kelompok  K(+),  P1,  dan  P2 terlihat  adanya  peningkatan  berat  badan, namun  untuk  kelompok  K(-)  terlihat  ada penurunan berat badan dengan persen rerata - 8,96 ± 0,64.
Tabel 3. Berat badan tikus sebelum dan setelah pemberian intervensi biskuit biji bunga matahari
Kelompok Perlakuan Berat Badan Tikus (Rerata ± SD) Sebelum Intervensi   Setelah Intervensi  Nilai p 1 ∆ ∆ Persen (%) K(-) 202,5 ± 4,76 184,3 ± 4,22 0,000 18,17 ± 1,47 8,96 ± 0,64 K(+) 205,2 ± 3,06 231,0 ± 3,34 0,000 25,83 ± 1,94 12,59 ± 0,99 P1 203,2 ± 5,15 221,33 ± 4,59 0,000 18,17 ± 1,16 8,95 ± 0,73 P2 206,2 ± 3,86 232,2 ± 4,53 0,000 26,00 ± 1,67 12,61 ± 0,79 Nilai p 2 *0,435 0,000 0,000 Nilai p 1 = probabilitas T-Dependent ; Nilai p 2 = probabilitas Kruskal Wallis * Nilai p hasil uji Anova
Hasil uji kruskal wallis terlihat tidak ada perbedaan  yang  signifikan  pada  kelompok sebelum  intervensi  (p=  0,435),  dan  ada perbedaan pada kelompok sesudah (p= 0,000), dan  selisih  (p=  0,000)  intervensi.  Uji kruskal walis kemudian dilanjutkan uji mann whitney. Hasil  uji Mann  Whitney menunjukkan perbedaan perubahan berat badan lebih tinggi secara signifikan pada kelompok K(+), P1, dan P2  dibandingkan  dengan  kelompok  K(-). Peningkatan rerata pada berat badan tertinggi kelompok  P2  (12,61%)  yaitu  kelompok  yang diberikan  perlakuan  biskuit  biji  bunga matahari  1440  mg/200  g  per  hari  dan peningkatan berat badan kelompok P2 ini tidak berbeda dari kelompok K(+).
Penurunan berat badan tikus yang terjadi pada  kelompok  K(-)  karena  efek  dari  injeksi STZ dan peningkatan lipolisis. STZ berdampak pada  penghambatan  sintesis  DNA  di  mamalia dan  bakteri,  terutama  menghambat  enzim- enzim  yang  terlibat  dalam  sintesis  DNA, sehingga  dapat  menyebabkan  kematian  pada sel  (Fauza  et  al.,  2019;  Nagarchi  et  al.,  2015). Efek  injeksi  STZ  terhadap  penurunan  berat badan sudah  diteliti  sebelumnya  (Fauza et  al., 2019). Penurunan  berat  badan  ini  bisa  terjadi karena  kondisi  resistensi  insulin.  Insulin berperan  menghambat  lipolisis  dengan  cara menurunkan  kadar  cAMP  sehingga  aktivasi PKA  dapat  menurun.  Insulin  juga  mengikat reseptornya  dan  mengaktivasi  jalur  PI3K-Akt.
Selama  aktivasi,  Akt  memfosforilasi  PDE3B yang  kemudian  mengkatalis  hidrolisis  cAMP, aktivitas PKA dan penurunan lipolisis (Fauza et al., 2019; He et al., 2015).
Pemberian  biskuit  biji  bunga  matahari dengan  1440  mg/200  gram  per  hari  dapat meningkatkan  berat  badan  tikus  DMT2  yang tidak berbeda dengan kontrol obat simvastatin 0,18  mg/200  gram.  STZ  digunakan  untuk menginduksi  DMT2  yang  disertai  gangguan produksi  insulin.  Induksi  STZ  berakibat terhadap penurunan berat badan karena dapat menghambat enzim-enzim yang terlibat dalam sintesis  DNA  sehingga  dapat  menyebabkan kematian sel (Nagarchi et al., 2015).

## Kadar Trigliserida Tikus
Hasil  penelitian  (Tabel  4),  telah  menunjukkan bahwa  terdapat  peningkatan  kadar  trigliserida yang  signifikan  pada  kelompok  kontrol  negatif K(-)  (p=  0,004),  dan  penurunan  yang  signifikan pada  kelompok  kontrol  positif  K(+)  (p=  0,000) dan  kelompok  perlakuan  P1  (p=  0,000)  dan  P2 (p= 0,000).
Hasil  uji Mann  Whitney menunjukkan penurunan signifikan kadar trigliserida kelompok K(+) (p= 0,004), P1 (p= 0,004), P2 (p= 0,004)  jika  dibandingkan  kelompok  K(-). Penurunan kadar trigliserida paling tinggi secara bermakna  didapatkan  pada  kelompok  P2, kemudian  diikuti  kelompok  K(+),  dan  terakhir kelompok P1.
194 Perbaikan kadar trigliserida dan Hs-CRP pada tikus Wistar Diabetes Mellitus tipe 2 … Amanda et al.
Biskuit biji bunga matahari pada penelitian ini terbukti secara signifikan dapat menurunkan kadar  trigliserida  tikus,  intervensi  biskuit  biji bunga matahari dengan dosis 1440/200 gram BB tikus pada kelompok P2 secara signifikan dapat
menurunkan  kadar  trigliserida  tikus  hingga 68,37%, yang mana hasil tersebut lebih baik jika dibandingkan dengan dilakukan pemberian obat simvastasin  pada  kelompok  K(+)  dengan penurunan 44,96%.
Tabel 4. Kadar trigliserida tikus sebelum dan setelah pemberian intervensi biskuit biji bunga matahari Kelompok
Perlakuan Kadar Trigliserida Tikus (Rerata ± SD) mg/dl Sebelum Intervensi   Setelah Intervensi  Nilai p 1 ∆ ∆ Persen (%) K(-) 153,7 ± 3,42 157,2 ± 2,28 0,004 3,58 ± 1,78 2,91 ± 1,51 K(+) 152,0 ± 2,91 83,6 ± 2,38 0,000 68,37 ± 2,72 44,96 ± 1,39 P1 151,1 ± 3,06 101,4 ± 2,57 0,000 49,68 ± 2,20 32,86 ± 1,19 P2 153,1 ± 2,84 89,3 ± 1,28 0,000 63,80 ± 2,12 68,37 ± 2,72 Nilai p 2 0,494* 0,000 0,000 Nilai p 1 = probabilitas T-Dependent ; Nilai p 2 = probabilitas Kruskal Wallis * Nilai p hasil uji Anova
Pola  karakteristik  dislipidemia  terkait diabetes, yang terdiri dari gangguan dalam produksi dan pembersihan lipoprotein plasma dengan adanya kadar  kolesterol  HDL  yang  rendah,  peningkatan kadar  trigliserida,  dan  lipemia  postprandial,  selain itu juga telah didokumentasikan pada orang dengan resistensi insulin dan orang yang normal (Balducci et al., 2014). Resistensi insulin mungkin bertanggung jawab  atas  sebagian  besar  komponen  sindrom metabolik,  atau  sangat  mungkin  yaitu  akibat hipertrigliseridemia  sebelumnya.  Kemungkinan terakhir  didukung  oleh  studi  dimana  penurunan kadar trigliserida serum pada penderita hipertrigliseridemia  menyebabkan  penurunan serum  kadar  insulin  dan  kejadian  DMT2.  Dalam penelitian  lain  juga  dikatakan  bahwa  perubahan kadar  trigliserida  disertai  dengan  perubahan kejadian DMT2 (Beshara et al., 2016).
Biji  bunga  matahari  mengandung  asam lemak  tak  jenuh  hampir  90  persen.  Salah  satunya adalah kandungan omega-3 yang ada dengan jenis asam  linoleat.  Beberapa  penelitian  menyimpulkan bahwa  pengaruh  omega-3  terhadap  kadar
trigliserida  merupakan  pengaruh  paling  konsisten pada subjek normal maupun penderita hiperlipidemia.  Asupan  omega-3  berguna  untuk menurunkan  kadar  trigliserida  serta  dapat meningkatkan  elastisitas  pembuluh  darah  dan sebagai pencegahan pembentukan lemak berbahaya yang menempel pada arteri (Carr & Descheemaeker, 2008; Nisa et al., 2017).

## Hs-CRP Tikus
Penelitian  ini  telah  melaporkan  bahwa terdapat peningkatan Hs-CRP yang signifikan pada kelompok  kontrol  negatif  K(-)  (p=  0,000),  dan penurunan yang signifikan pada kelompok kontrol positif K(+) (p= 0,000) dan kelompok perlakuan P1 (p=  0,000) dan  P2 (p=0,000). Hasil Mann  Whitney menunjukkan  penurunan  signifikan  kadar  Hs-CRP kelompok  K(+)  (p=  0,004),  P1  (p=  0,004),  P2  (p= 0,004) jika dibandingkan kelompok K(-). Penurunan Hs-CRP  paling  tinggi  secara  bermakna  didapatkan pada kelompok P2, kemudian diikuti kelompok K(+), dan  terakhir  kelompok  P1.  Secara  rinci  disajikan pada tabel 5.
Tabel 5. Hs-CRP tikus sebelum dan setelah pemberian intervensi biskuit biji bunga matahari
Kelompok Perlakuan Hs-CRP Tikus (Rerata ± SD) mg/dl Sebelum Intervensi   Setelah Intervensi  Nilai p 1 ∆ ∆ Persen (%) K(-) 16,3 ± 0,60 17,5 ± 0,56 0,000 1,12 ± 0,10 6,85 ± 0,82 K(+) 16,9 ± 0,75 5,0 ± 0,14 0,000 11,91 ± 0,85 70,26 ± 1,99 P1 16,4 ± 0,66 10,0 ± 0,39 0,000 6,39 ± 0,98 38,80 ± 4,38 P2 16,5 ± 0,49 5,9 ± 0,14 0,000 10,57 ± 0,41 63,89 ± 0,78 Nilai p 2 0,432* 0,000 0,000 Nilai p 1 = probabilitas T-Dependent ; Nilai p 2 = probabilitas Kruskal Wallis * Nilai p hasil uji Anova
Pemberian  biskuit  biji  bunga  matahari pada  kelompok  P2  secara  signifikan  dapat
menurunkan  Hs-CRP  hingga  63,89%  yang  hasil tersebut hampir menyerupai penurunan Hs-CRP
Aceh. Nutri. J. Vol: 6, No: 2, 2021
akibat  pemberian  obat  simvastatin  pada kelompok K(+).
Hs-CRP  manusia  menginduksi  resistensi insulin dengan meningkatkan fosforilasi substrat reseptor  insulin  1  di  Ser  (307)  dan  Ser  (612) masing-masing  melalui  kinase  terminal  c-Jin  N dan sinyal ekstraseluler yang diatur kinase ½. Hal ini  menyebabkan  penurunan  pengambilan glukosa  yang  dapat  distimulasi  insulin, translokasi  transporter  glukosa  tipe  4,  dan sintesis  glikogen  yang  dimediasi  oleh  substrat reseptor  insulin  1/phosphadylinositol  3- kinase/Akt/glycogen  synthase  kinase  3  (Mazidi et al., 2018).
Kandungan  vitamin  E  dalam  biskuit  biji bunga  matahari  memiliki  efek  antioksidan  dan dapat  memutus  rantai  pembentukan  radikal bebas.  Beberapa  penelitian  juga  membuktikan adanya gagasan bahwa vitamin E dapat bertindak sebagai  agen  anti  inflamasi  dengan  menekan pelepasan sitokin inflamasi seperti interleukin-6 [IL-6] (Saboori et al., 2015).
Hasil  uji  korelasi Spearman pada  Tabel  6, menunjukkan  setelah  pemberian  intervensi biskuit biji bunga matahari dosis 720 mg/200 g BB  per  hari  dan  1440  mg/200  g  BB  per  hari ditemukan  korelasi  bermakna  antara  kadar trigliserida dan Hs-CRP (p= 0,000).
Tabel 6. Korelasi kadar trigliserida dan Hs-CRP tikus sebelum dan setelah pemberian intervensi biskuit biji bunga matahari
Variabel Sebelum Intervensi Setelah Intervensi r p r p Kadar Trigliserida dan Hs-CRP 0,005 0,983 0,933 0,000*
*Signifikan pada tingkat kemaknaan 99%
Konsumsi biskuit biji bunga matahari pada dosis  720  mg  dan  1440  mg  per  hari  pada  tikus dapat  menurunkan  kadar  trigliserida  maupun Hs-CRP.  Asupan  omega-3  jenis  asam  linoleat dalam biskuit biji bunga matahari berguna dalam menurunkan  trigliserida  pada  tikus  diabetes mellitus  tipe  2.  Serupa  dengan  beberapa penelitian  sebelumnya  yang  mengungkapkan bahwa  pengaruh  omega-3  dengan  konsisten dapat  membantu  penurunan  kadar  trigliserida. Biji  bunga  matahari  merupakan  makanan  yang padat  kalori  dan  asupan  kalori  terbanyak  ada pada bagian kandungan asam lemaknya.
Biji bunga matahari memiliki kandungan lemak tak jenuh ganda khususnya asam linoleat yang mengandung 50% asam lemak, serta asam lemak  tak  jenuh  tunggal  salah  satunya  adalah asam  oleat  dalam  jumlah  yang  cukup  banyak (Cheenam  et  al.,  2019).  Asupan  omega-3  yang terkandung  pada  biskuit  biji  bunga  matahari dapat  berperan  dalam  menurunkan  kadar trigliserida,  juga  mampu  meningkatkan elastisitas  pembuluh  darah  serta  mencegah pembentukan lemak berbahaya yang menempel  pada  arteri.  Menurut  suatu penelitian,  omega-3  juga  dapat  meningkatkan sensitivitas  pada  insulin  melalui  peningkatan adipokinektin  dan  mengurangi  peradangan, dan  juga  dijadikan  sebagai  asupan  yang  baik untuk penderita DMT2 (Itsiopoulos et al., 2018; Zhu et al., 2020).
C-reaktif  protein  dapat  berpartisipasi dalam patogenesis resistensi insulin. Peradangan tingkat  kronis  dengan  produksi  protein  tingkat tinggi telah terlibat dalam pengembangan DMT2. C-reaktif  protein  dianggap  sebagai  penanda inflamasi utama DM yang diproduksi oleh sel hati dan ekspresinya diatur oleh interleukin 6 (IL-6) dan TNF- α yang diproduksi oleh jaringan adiposit (Kanmani  et  al.,  2019;  Mazidi  et  al.,  2018). Jaringan  adiposa  adalah  sumber  utama  dari sitokin  inflamasi  dan  komunitas  diabetes menganggap kemungkinan inflamasi memainkan peran  kausal  dalam  perkembangan  dari resistensi  insulin  menjadi  DMT2  yang  alami (Donath & Shoelson, 2011).
Biskuit biji bunga matahari dapat dijadikan sebagai selingan/ snack yang dapat mendampingi pengobatan diabetes mellitus tipe 2. Pemberian biskuit biji bunga matahari dengan dosis 720 dan 1440 mg/200 gram BB tikus yang setara dengan empat dan delapan keping biskuit dengan berat 10  gram  per  keping  pada  konsumsi  manusia, yang  telah  terbukti  secara  signifikan  dapat menurunkan kadar trigliserida dan Hs-CRP pada tikus diabetes mellitus tipe 2.
Penelitian  ini  telah  dilakukan  melalui prosedur yang baik dan ketat. Namun demikian masih  memiliki  beberapa  keterbatasan  yaitu, peneliti  tidak  melakukan  uji  imunohistokimia untuk perbaikan sel β pankreas setelah diberikan intervensi biskuit biji bunga matahari, dan tidak
196 Perbaikan kadar trigliserida dan Hs-CRP pada tikus Wistar Diabetes Mellitus tipe 2 … Amanda et al.
dilakukan  uji  hispatologi  jantung  tikus  untuk melihat efek biskuit biji bunga matahari terhadap kondisi  jantung  tikus  mengingat  tikus  memiliki kadar Hs-CRP yang tinggi.

## Kesimpulan
Pemberian  biskuit  biji  bunga  matahari menunjukkan  adanya  pengaruh  pada  kadar trigliserida  dan  Hs-CRP  tikus  diabetes  mellitus tipe 2. Penurunan kadar trigliserida maupun Hs- CRP yang paling rendah terdapat pada kelompok tikus perlakuan pemberian dosis 1440 mg/200 g BB tikus.
Saran,  perlu  dilakukan  edukasi  bahwa biskuit biji bunga matahari dapat dijadikan snack untuk  penderita  diabetes  mellitus  tipe  2.  Serta perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai asupan asam linoleat dan vitamin E pada manusia dari  berbagai  jenis  pangan  yang  dikonsumsi untuk  menekan  kejadian  hipertrigliseridemia dan  inflamasi  pada  penderita  diabetes  mellitus tipe  2.  Pemberian  delapan  keping  biskuit  biji bunga matahari dengan berat 10 gram per keping pada  manusia,  dapat  digunakan  sebagai selingan/ snack untuk  penderita  DMT2  untuk tercapainya  kadar  trigliserida  dan  Hs-CRP  yang baik.

## Acknowledgement
Penulis  mengucapkan  terima  kasih  kepada semua  pihak  yang  terlibat  dalam  penelitian  ini yaitu  tim  peneliti,  penyedia  dana,  dan  petugas Laboratorium  Pusat  Studi  Pangan  dan  Gizi (PSPG)  Universitas  Gadjah  Mada  (UGM) Yogyakarta.

## References
Abbas, A. Y., Saidu, Y., Zaharadeen, A., Ladan, M. J., Dalhat,  M.  H.,  &  Sabir,  A.  A.  (2020). Oxidative  Stress  and  antioxidant  vitamins status  of  diabetic  subjects  supplemented with antioxidant rich supplement
(Alphabetic) attending Usmanu Danfodiyo University  Teaching  Hospital,  Sokoto, Nigeria. Asian  Journal  of  Applied  Sciences (ISSN: 2321 – 0893) , 8 (02), 1 – 8. Akrami, A., Nikaein, F., Babajafari, S., Faghih, S., & Yarmohammadi,  H.  (2018).  Comparison  of
the effects of flaxseed oil and sunflower seed oil  consumption  on  serum  glucose,  lipid profile, blood  pressure,  and lipid peroxidation  in  patients  with  metabolic syndrome. Journal  of  Clinical  Lipidology , 12 (1), 70 – 77. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2017.11.004
Amra, N. (2018). Hubungan konsumsi jenis pangan yang  mengandung  indeks  glikemik  tinggi dengan  glukosa  darah  pasien  DM  tipe  2  di UPTD Diabetes Center Kota Ternate. AcTion: Aceh  Nutrition  Journal , 3 (2),  110 – 116. https://doi.org/http://dx.doi.org/10.30867/
action.v3i2.106
Atmadja,  T.  F.  A.,  &  Yunianto,  A.  E.  (2019). Formulasi  minuman  fungsional  teh meniran  (Phyllanthus  niruri)  tinggi antioksidan. AcTion: Aceh Nutrition Journal ,
4 (2), 142 – 148. https://doi.org/10.30867/action.v4i2.185
Balducci,  S.,  Sacchetti,  M.,  Haxhi,  J.,  Orlando,  G.,
D ’ Errico,  V.,  Fallucca,  S.,  Menini,  S.,  &
Pugliese,  G.  (2014).  Physical  exercise  as therapy  for  type  2  diabetes  mellitus.
Diabetes/Metabolism Research and Reviews , 30 (1), 13 – 23. https://doi.org/https://doi.org/10.1002/
dmrr.2514
Barbagallo,  M.  (2015).  Magnesium  and  type  2 diabetes. World Journal of Diabetes , 6 (10),
1152. https://doi.org/10.4239/wjd.v6.i10.1152 Barzilay,  J.  I.,  Abraham,  L.,  Heckbert,  S.  R., Cushman, M., Kuller, L. H., Resnick, H. E., & Tracy, R. P. (2001). The Relation of Markers of  Inflammation  to  the  Development  of Glucose Disorders in the Elderly. Diabetes ,
50 (10), 2384 – 2389.
Beshara, A., Cohen, E., Goldberg, E., Lilos, P., Garty, M., & Krause, I. (2016). Triglyceride levels and  risk  of  type  2  diabetes  mellitus:  A longitudinal  large  study. Journal  of Investigative  Medicine , 64 (2),  383 – 387.
https://doi.org/10.1136/jim-2015-
000025
Carr,  T.,  &  Descheemaeker,  K.  (2008).  Nutrition and  Health. Nutrition  and  Health ,  1 – 188. https://doi.org/10.1002/9780470690611 Cheenam,  B.,  &  Leena,  P.  (2016).  Effects  of sunflower seeds on fasting blood glucose in diabetes mellitus type 2 patients. Journal of Chemical  and  Pharmaceutical  Research , 8 (4), 1211 – 1217.
Aceh. Nutri. J. Vol: 6, No: 2, 2021
Cheenam, B., Leena, P., & Vikas, K. (2019). Effects of sunflower seeds on cholesterol and low- density lipoprotein levels in patients with dyslipidemia. Asian Journal of Pharmaceutical  and  Clinical  Research , 12 (3), 556 – 559. https://doi.org/10.22159/ajpcr.2019.v12i 3.31032 Christijanti,  W.,  Juniarto,  A.  Z.,  &  Suromo,  L.  B. (2019). Aloe vera peel extract administration increased antioxidant enzyme  levels  of  serum  and  seminal plasma  in  type  2  diabetic  rats. Pharmacognosy  Journal , 11 (5),  962 – 967. https://doi.org/10.5530/pj.2019.11.152
Donath,  M.  Y.,  &  Shoelson,  S.  E.  (2011).  Type  2 diabetes  as  an  inflammatory  disease. Nature  Reviews  Immunology , 11 (2),  98 – 107. https://doi.org/10.1038/nri2925
Evert, A. B., Boucher, J. L., Cypress, M., Dunbar, S. A., Franz, M. J., Mayer-Davis, E. J., Neumiller, J. J., Nwankwo, R., Verdi, C. L., Urbanski, P.,
&  Yancy,  W.  S.  (2013).  Nutrition  therapy recommendations  for  the  management  of adults with diabetes. Diabetes Care , 36 (11),
3821 – 3842. https://doi.org/10.2337/dc13-2042
Fauza, A., Al-Baarri, A. N. matullah, & Djamiatun, K.  (2019).  Potency  of  okra  flour (Abelmoschus  esculentus)  in  improving adiponectin  level  and  total  antioxidant capacity of high fat diet Streptozotocin rat model. Potravinarstvo  Slovak  Journal  of Food Sciences , 13 (1), 644 – 650. https://doi.org/10.5219/1136
Guo, S., Ge, Y., & Na Jom, K. (2017). A review of phytochemistry,  metabolite  changes,  and medicinal  uses  of  the  common  sunflower seed  and  sprouts  (Helianthus  annuus  L.). Chemistry  Central  Journal , 11 (1),  1 – 10. https://doi.org/10.1186/s13065-017- 0328-7 He,  J.,  Xu,  C.,  Kuang,  J.,  Liu,  Q.,  Jiang,  H.,  Mo,  L., Geng, B., & Xu, G. (2015). Thiazolidinediones attenuate lipolysis and ameliorate dexamethasone-induced insulin resistance. Metabolism: Clinical and Experimental , 64 (7), 826 – 836. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2015.0 2.005 Itsiopoulos,  C.,  Marx,  W.,  Mayr,  H.  L.,  Tatucu- Babet,  O.  A.,  Dash,  S.  R.,  George,  E.  S.,
Trakman, G. L., Kelly, J. T., Thomas, C. J., &
Brazionis,  L.  (2018).  The  role  of  omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation  in  the  management  of type  2  diabetes  mellitus:  A  narrative review. Journal of Nutrition and Intermediary  Metabolism , 14 ,  42 – 51.
https://doi.org/10.1016/j.jnim.2018.02.0 02 Jain, N., Naseem, I., & Ahmad, J. (2009). Evaluation of  DNA  damage  and  metabolic  syndrome parameters in diabetic rabbits supplemented with antioxidants. Fundamental  and  Clinical  Pharmacology , 23 (2), 197 – 205. https://doi.org/10.1111/j.1472-
8206.2009.00666.x Josten, S. (2018). Profil Lipid Penderita Diabetes Mellitus  Tipe  2  P. Indonesian  Journal  of Clinical Pathology and Medical Laboratory , 13 (1), 20 – 22.
Kanmani, S., Kwon, M., Shin, M. K., & Kim, M. K. (2019).  Association  of  C-Reactive  Protein with  Risk  of  Developing  Type  2  Diabetes Mellitus,  and  Role  of  Obesity  and Hypertension:  A  Large  Population-Based Korean  Cohort  Study. Scientific  Reports , 9 (1), 1 – 8. https://doi.org/10.1038/s41598-019-
40987-8
Kinasih,  L.  S.,  Djamiatun,  K.,  &  Al-Baarri,  A.  N.
(2020). Golden Berry (Physalis peruviana) Juice  for  Reduction  of  Blood  Glucose  and Amelioration  of  Insulin  Resistance  in Diabetic  Rats. Jurnal  Gizi  Dan  Pangan ,
15 (28), 37 – 44. https://doi.org/10.25182/jgp.2020.15.1.3 7-44 Mazidi,  M.,  Toth,  P.  P.,  &  Banach,  M.  (2018).  C- reactive  Protein  Is  Associated  With Prevalence  of  the  Metabolic  Syndrome, Hypertension, and Diabetes Mellitus in US Adults. Angiology , 69 (5), 438 – 442. https://doi.org/10.1177/0003319717729 288
Miraj, S. (2016). Helianthus annuus: A systematic review  of  Pharmacological  activity. Der Pharma Chemica , 8 (14), 73 – 76. Nagarchi, K., Ahmed, S., Sabus, A., & Saheb, S. H. (2015). Effect of Streptozotocin on glucose levels  in  albino  wister  rats. Journal  of Pharmaceutical  Sciences  and  Research , 7 (2), 67 – 69.
Nisa, F. Z., Probosari, E., & Fitranti, D. Y. (2017).
198 Perbaikan kadar trigliserida dan Hs-CRP pada tikus Wistar Diabetes Mellitus tipe 2 … Amanda et al.
Hubungan Asupan Omega-3 Dan Omega-6 Dengan  Kadar  Trigliserida  Pada  Remaja
Usia  15-18  Tahun. Journal  of  Nutrition College , 6 (2), 191. https://doi.org/10.14710/jnc.v6i2.16909 Pan, A., Wang, Y., Yuan, J. M., & Koh, W. P. (2017).
High-sensitive  C-reactive  protein  and  risk of incident type 2 diabetes: A case-control study nested within the Singapore Chinese Health  Study. BMC  Endocrine  Disorders , 17 (1), 1 – 8. https://doi.org/10.1186/s12902-017-
0159-5
Saboori, S., Shab-Bidar, S., Speakman, J. R., Yousefi Rad,  E.,  &  Djafarian,  K.  (2015).  Effect  of Vitamin  E  supplementation  on  serum  C- reactive  protein  level:  A  meta-analysis  of randomized  controlled  trials. European Journal  of  Clinical  Nutrition , 69 (8),  867 – 873.
https://doi.org/10.1038/ejcn.2014.296
Saeedi,  P.,  Petersohn,  I.,  Salpea,  P.,  Malanda,  B., Karuranga,  S.,  Unwin,  N.,  Colagiuri,  S., Guariguata, L., Motala, A. A., Ogurtsova, K., Shaw, J. E., Bright, D., & Williams, R. (2019). Global  and  regional  diabetes  prevalence estimates  for  2019  and  projections  for 2030  and  2045:  Results  from  the International Diabetes Federation Diabetes Atlas,  9th  edition. Diabetes  Research  and Clinical Practice , 157 , 107843. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j .diabres.2019.107843 Umami,  C.,  &  Afifah,  D.  N.  (2015).  Pengaruh penambahan  ekstrak  kayu  secang  dan ekstrak  daun  stevia  terhadap  aktivitas antioksidan  dan  kadar  gula  total  pada yoghurt  sebagai  alternatif  minuman  bagi penderita  Diabetes  Melitus  tipe  2. Journal of  Nutrition  College , 4 (4),  645 – 661.
https://doi.org/https://doi.org/10.14710
/jnc.v4i4.10175
WHO. (2018). More active people for a healthier world:  global  action  plan  on  physical activity 2018-2030 . World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/ 272722 Zenebe,  T.,  Merga,  H.,  &  Habte,  E.  (2019).  A community-based cross-sectional study of magnitude  of  dysglycemia  and  associated factors in Southwest Ethiopia. International  Journal  of  Diabetes  in Developing  Countries , 39 (4),  749 – 755.
https://doi.org/10.1007/s13410-019-
00716-3
Zhu, L., Sha, L., Li, K., Wang, Z., Wang, T., Li, Y., Liu,
P., Dong, X., Dong, Y., Zhang, X., & Wang, H. (2020). Dietary flaxseed oil rich in omega- 3  suppresses  severity  of  type  2  diabetes mellitus via anti-inflammation and modulating gut microbiota in rats. Lipids in Health and Disease , 19 (1), 1 – 16. https://doi.org/10.1186/s12944-019- 1167-4