## Peranan Metode Desain Eksperimen dalam Formulasi Sediaan Farmasi

## Triandri Permana, Fitrianti Darusman*
Tuliskan nama satu afiliasi jika nama penulis ke-satu dan ke-kedua dari institusi yang sama, (gunakan Style No_03)

## A R T I C L E   I N F O
Article history : Received  : 11/11/2023 Revised : 14/12/2023 Published  : 23/12/2023
Creative Commons Attribution- NonCommercial-ShareAlike 4.0
International License.
Volume : 3 No. : 1 Halaman  : 57-64
Terbitan  : Desember 2023

## A B S T R A K
Untuk  mengembangkan  produk  farmasi  yang  berkualitas  tinggi,  pendekatan tradisional berdasarkan metode univariat atau coba-coba menyebabkan beberapa masalah seperti metode yang tidak reprodusibel, biaya yang tinggi, dan memakan waktu.  Untuk  mengatasi  kelemahan  ini,  konsep  baru  yaitu  desain  eksperimen telah diterapkan. Desain eksperimen merupakan metode statistik yang digunakan secara luas di industri farmasi dalam implementasi quality by besign . Metode ini digunakan  untuk  membangun  hubungan  kuantitatif  antara  parameter  kritis potensial (terkait dengan produk, proses, metode) dan respons yang ditentukan (misalnya kualitas produk). Berdasarkan uraian tersebut maka rumusan masalah dalam  penelitian  ini  yaitu  metode  desain  eksperimen  apa  saja  yang  dapat digunakan dalam pengembangan dan formulasi sediaan farmasi?. Penelitian ini dilakukan  menggunakan  metode  review  jurnal  dengan  studi  pustaka.  Teknik pengumpulan  dengan  berbagai  literatur  ilmiah  baik  primer  maupun  sekunder. Pada pengumulan data dan pencarian jurnal digunakan pencarian berbasis online seperti  Pubmed,  Science  Direct,  dan  Google  Scholar.  Hasil  dari  penelitian  ini yaitu desain faktorial, desain faktorial lengkap, desain faktorial fraksional, desain Plackett-burman, central  composite  design , box-Behnken  designs ,  dan  desain campuran  merupakan  desain  eksperimen  yang  dapat  digunakan  dalam pengembangan dan formulasi sediaan farmasi.
Kata Kunci : Desain eksperimen, quality by design , formulasi

## A B S T R A C T
To develop high-quality pharmaceutical products, traditional approaches based on univariate or trial-and-error methods that cause some problems such as non- reproducible  methods,  high  costs,  and  time-consuming.  To  overcome  this drawback, a new concept of experimental design has been applied. Experimental design is a statistical method that is widely used in the pharmaceutical industry in the  implementation  of  quality  by  design.  This  method  is  used  to  establish quantitative  relationships  between  potential  critical  parameters  (related  to  the product,  process,  method)  and  the  determined  response  (e.g.  product  quality). Based on the description, the  formulation  of the problem in this study  is what experimental design methods can be used in the development and formulation of pharmaceutical preparations?. This research was conducted using Journal review method  with  literature  study.  Collection  techniques  with  various  scientific literature both primary and secondary. In the announcement of data and Journal searches used online-based searches such as Pubmed, Science Direct, and Google Scholar. The results of this study are factorial design, complete factorial design, fractional  factorial  design,  Plackett-burman  design,  central  composite  design, box-Behnken  designs,  and  mixed  design  are  experimental  designs  that  can  be used in the development and formulation of pharmaceutical preparations.
Keywords : Design of experiments; quality by design; formulation
@ 2023  Jurnal Riset Farmasi Unisba Press. All rights reserved.

## A. Pendahuluan
Berbagai  teknologi  terlibat  dalam  formulasi  sediaan  farmasi.  Formulator  menghadapi  beberapa tantangan  teknis  yang  kompleks  selama  pengembangan  formulasi.  Formulasi  yang  baik  harus  mudah dibuat,  stabil  secara  kimia,  dan  memiliki  umur  simpan  yang  baik,  keamanan  yang  tinggi.  dan bioavailabilitas yang baik. Selain itu, banyak persyaratan kualitas dan khusus yang harus dipenuhi karena keselamatan pasien dan kemanjuran produk terkait dengan kualitas produk farmasi. Dalam industri farmasi, permintaan  terhadap  pengembangan  produk  dan  proses  produksi  terjadi  terus  menerus  untuk  memenuhi persyaratan  standar  dan  meningkatkan  kualitas  produk.  Dengan  menggunakan  desain  eksperimen, seseorang  dapat  mempelajari  pengaruh  setiap  variabel  formulasi  terhadap  responnya  dan  juga  interaksi antar  faktor  sehingga  dapat  menentukan  variabel  kritis.  Selanjutnya,  perumusan  dapat  dioptimalkan menggunakan desain eksperimen dengan memilih tingkat variabel kritis. Dengan menggunakan pendekatan ini,  proses  manufaktur  juga  dapat  dioptimalkan  sehingga  berkontribusi  pada  peningkatan  dan  validasi proses yang sukses dan efisien serta menghasilkan kualitas produk yang tinggi [1].
Quality by Design (QbD) adalah pendekatan yang membantu dalam mencapai produk standar dan kualitas  yang  dibutuhkan  dan  diterima  oleh  berbagai  badan  pengawas.  Dalam  konteks  QbD,  proses pengembangan formulasi didekati secara sistematis dan proaktif, dengan fokus pada pemahaman hubungan antara kinerja produk, atribut produk, dan proses manufaktur [2]. QbD berfokus pada pengoptimalan proses pengembangan,  pembuatan,  dan  pengendalian  obat  untuk  meningkatkan  keamanan,  kemanjuran,  dan kualitas  keseluruhannya.  Penerapan  QbD  memberikan  pengetahuan  dan  pemahaman  ilmiah  untuk mendukung pengembangan sediaan farmasi [3].
Desain  eksperimen  faktorial  (DEF)  merupakan  metode  statistika  yang  digunakan  secara  luas  di industri farmasi dalam implementasi QbD [4]. DEF adalah metode yang berharga dalam  pengembangan sediaan  farmasi,  proses,  dan  metode  pengujian.  Metode  ini  digunakan  untuk  membangun  hubungan kuantitatif  antara  parameter  kritis  potensial  (terkait  dengan  produk,  proses,  metode)  dan  respons  yang ditentukan  (misalnya  kualitas  produk).  Penerapan  desain  eksperimen  faktorial  dalam  pengembangan farmasi memiliki beberapa tujuan, antara lain [5]:
1. Mengidentifikasi faktor kritis yang mempengaruhi kualitas produk atau proses.
2. Menentukan pengaturan optimal untuk faktor-faktor kritis untuk mencapai kualitas yang diinginkan.
3. Mengevaluasi interaksi antara faktor kritis dan pengaruhnya terhadap kualitas produk atau proses.
4. Mengurangi jumlah eksperimen yang diperlukan untuk mengoptimalkan produk atau proses. Rancangan  eksperimen  dapat  berupa  rancangan one  factor  at  a  time (OFAT)  atau  rancangan faktorial.  Desain  OFAT  melibatkan  memvariasikan  satu  faktor  pada  satu  waktu  sambil  menjaga  semua faktor  lainnya  tetap  konstan,  sedangkan  desain  faktorial  melibatkan  berbagai  faktor  secara  bersamaan. Desain faktorial lebih disukai daripada desain OFAT karena dapat mengidentifikasi interaksi antar faktor dan memberikan lebih banyak informasi dengan eksperimen yang lebih sedikit [1].
Desain  eksperimen  faktorial  adalah  pendekatan  sistematis  untuk  melakukan  eksperimen  dengan memanfaatkan  prinsip-prinsip  sains  dan  statistik,  yang  membantu  membangun  hubungan  antara  faktor input dan respons output. Dengan kata lain, metode ini membantu dalam menelusuri hubungan sebab-akibat di antara faktor input dan respons output yang dihasilkan [6]. 2k faktor adalah rancangan  faktorial  yang hanya terdiri dari dua level. Level ini dapat bersifat kuantitatif, seperti dua nilai suhu, tekanan, atau waktu atau pun bersifat kualitatif, seperti dua mesin dan dua operator. Replikasi lengkap dari desain seperti itu membutuhkan 2  2  …  2 = 2k eksperimen dan disebut desain faktorial 2k. Desain 2k sangat berguna di tahap awal penelitian, ketika terdapat banyak kemungkinan faktor untuk diselidiki. Misalkan terdapat tiga faktor  yaitu  A,  B,  dan  C  masing-masing  pada  dua  level,  maka  rancangan  tersebut  disebut  rancangan faktorial 2³ [7].
Berdasarkan  latar  belakang  yang  telah  diuraikan,  maka  perumusan  masalah  dalam  penelitian  ini sebagai  berikut:  “Metode  desain  eksperimen  apa  saja  yang  dapat  digunakan  dalam  pengembangan  dan
formulasi  sediaan  farmasi?”.  Selanjutnya,  tujuan  dalam  penelitian  ini  yaitu  mengetahui  metode  desain eksperimen yang dapat digunakan dalam pengembangan dan formulasi sediaan farmasi.

## B. Metode Penelitian
Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan metode review jurnal berdasarkan studi pustaka. Studi pustaka merupakan teknik pengumpulan berbagai literatur ilmiah baik primer maupun sekunder. Pustaka primer mencangkup jurnal-jurnal yang terkait serta pustaka    sekunder sebagai pustaka pendukung yang didapatkan dari buku-buku sebagai acuan. Pada pengumulan data dan pencarian jurnal digunakan pencarian berbasis online seperti Pubmed, Science Direct, dan Google Scholar. Kata  kunci  yang digunakan desain eksperimen dan formulasi.

## C. Hasil Penelitian dan Pembahasan

## Desain Eksperimen
Desain eksperimen  adalah metode terstruktur dan terorganisir untuk menentukan hubungan antara faktor  input  (xi  –  variabel  independen)  yang  mempengaruhi  satu  atau  lebih  respon  output  (y  –  variabel dependen), melalui pembentukan model matematis (y = f(xi)). Dalam pendekatan desain ekperimen, faktor input  yang  dikontrol  secara  sistematis  divariasikan  untuk  menentukan  pengaruhnya  terhadap  respons output,  yang  memungkinkan  penentuan  faktor  input  yang  paling  penting,  identifikasi  pengaturan  faktor input yang mengarah ke respons output yang dioptimalkan, dan penjelasan interaksi antara faktor input [3].

## Kelebihan Desain Eksperimen
Desain eksperimen memiliki sejumlah keunggulan dibandingkan OFAT, diantaranya [5]:
a. Memberikan informasi yang lebih akurat dan tepat.
b. Beberapa faktor potensial dapat dipelajari secara bersamaan, sistematis dan cepat.
c. Hubungan yang kuat antara critical processing parameters (CPP) dan/atau critical material attributes (CMA) dengan critical quality attributes (CQA) dapat ditetapkan.
d. Desain  eksperimen  dapat  membantu  untuk  menyaring  variabel.  Artinya  dari  berbagai  faktor  dapat ditentukan faktor-faktor yang signifikan.
e. Variabel  dengan  pengaruh  respons  yang  paling  kecil  dan/atau  sangat  signifikan  dapat  ditentukan dengan bantuan analisis statistik.
f. Desain yang efektif membantu menghasilkan sediaan farmasi yang berkualitas.
g. Efisiensi penelitian yang tinggi, peningkatan kualitas dan keamanan produk.
h. Mengukur hubungan antara faktor (input) dan tanggapan (output).
i. Dapat membantu mengurangi biaya produksi.
j. DoE membantu mencapai target atau tujuan dalam waktu singkat.

## Jenis Desain Eksperimen

## Desain faktorial
Desain faktorial (FD) awalnya digunakan pada abad ke-19 oleh John Bennet Lawes dan Joseph Henry Gilbert. Desain faktorial memungkinkan efek dari beberapa faktor dan bahkan interaksi di antara mereka ditentukan dengan jumlah percobaan yang sama seperti yang diperlukan untuk menentukan salah satu dari efek itu sendiri dengan derajat yang sama. Eksperimen faktorial adalah eksperimen di mana semua level dari faktor tertentu digabungkan dengan semua level  dari  setiap  faktor  lain  dalam  eksperimen.  Ini  umumnya  didasarkan  pada  model  matematika  tingkat  pertama. Desain faktorial merupakan salah satu metode yang efektif untuk menguji efek interaksi [8-10].

## Desain faktorial lengkap
Desain  faktorial  lengkap  adalah  jenis  desain  eksperimen  yang  digunakan  untuk  mempelajari pengaruh  beberapa  faktor  pada  variabel  respons.  Dalam  desain  faktorial  lengkap,  semua  kemungkinan kombinasi faktor dan levelnya diuji, memungkinkan identifikasi efek utama dan interaksi antar faktor [3]. Rancangan faktorial paling sederhana adalah rancangan 2 faktorial, di mana dua faktor dianggap masing- masing pada dua tingkat, mengarah ke empat percobaan, yang terletak di ruang faktor 2 dimensi di sudut persegi panjang. Jika ada 3 faktor, masing-masing pada dua tingkat, diperlukan delapan percobaan  yang terletak di sudut-sudut kubus ortogonal pada ruang 3 dimensi. Jika jumlah faktor dan levelnya besar, maka jumlah eksperimen yang diperlukan untuk menyelesaikan desain faktorial juga besar [11].

## Desain faktorial fraksional
Desain faktorial fraksional merupakan bagian dari desain faktorial lengkap yang relevan, biasanya ½ atau  ¼  dari  faktorial  lengkap.  Metode  ini  biasanya  digunakan  ketika  jumlah  faktor  melebihi  4-5,  untuk tujuan screening [12].  Desain  ini  memiliki  resolusi  rendah  karena  jumlah  percobaan  yang  lebih  sedikit. Meskipun desain ini ekonomis dalam hal jumlah percobaan, kemampuan untuk membedakan beberapa efek faktor sebagian dikorbankan oleh pengurangan jumlah percobaan [13].

## Desain Plackett-burman
Desain Plackett-Burman adalah desain faktorial lengkap dua tingkat khusus yang digunakan secara umum untuk screening faktor. Desain ini umumnya digunakan ketika screening sejumlah besar faktor, jika akan  menelusuri  efek  dari  7  faktor  maka  harus  menunjukkan  empat  faktor  dummy.  Desain  ini  terbukti menjadi  desain screening yang  efektif  ketika  hanya  efek  utama  yang  menarik.  Mereka  secara  ekonomis mendeteksi  efek  utama  yang  besar,  dengan  asumsi  semua  interaksi  dapat  diabaikan  jika  dibandingkan dengan beberapa efek utama [13].

## Central composite design (Box-Wilson design)
Central composite design (CCD) merupakan desain yang dikembangkan oleh Box dan Wilson. CCD merupakan desain yang dinyatakan lebih baik dengan mencakup keunggulan desain faktorial lengkap dan desain  faktorial  fraksional.  Metode  ini  terdiri  dari  desain  faktorial  +2k  dan  desain  faktorial  fraksional. Untuk respons nonlinier yang membutuhkan model orde kedua, CCD menjadi metode yang paling sering digunakan.  CCD  dua  faktor  identik  dengan  3 2 desain  faktorial  dengan  domain  eksperimental  persegi panjang pada α = ±1, Di sisi lain, domain eksperimental berbentuk bola untuk α = ±√2 [13].

## Box-Behnken designs (BBD)
Desain yang dibuat khusus, BBD hanya membutuhkan tiga level untuk setiap faktor yaitu -l, 0 dan +1. Metode ini menggunakan 15 percobaan yang dijalankan dengan tiga faktor pada tiga level. BBD lebih ekonomis daripada CCD karena membutuhkan lebih sedikit percobaan. [13].

## Desain campuran
Desain  campuran  adalah  jenis  desain  eksperimental  yang  digunakan  untuk  mempelajari  pengaruh beberapa komponen pada variabel respon. Dalam desain campuran, komponen digabungkan dalam proporsi yang berbeda untuk membuat campuran, dan pengaruh proporsi pada variabel respon dipelajari. Tingkat dari berbagai komponen dapat divariasikan dengan batasan bahwa jumlah totalnya tidak boleh lebih dari satu.  Dalam  campuran  dua  komponen,  hanya  1  level  faktor  yang  dapat  divariasikan  secara  independen, sedangkan  dalam  campuran  tiga  komponen,  hanya  level  dua  faktor  yang  dapat  divariasikan  secara independen. Ada beberapa jenis desain campuran, yang paling populer adalah desain simpleks. Simpleks adalah gambar sisi-n yang paling sederhana dalam ruang dimensi (n-1). Ini direpresentasikan sebagai garis
lurus  untuk  dua  komponen,  sebagai  segitiga  2-D  untuk  tiga  komponen,  sebagai  tetrahedron  3-D  untuk empat  komponen  dan  seterusnya.  Titik-titik  desain  terdistribusi  secara  merata  di  atas  ruang  faktor  dan membentuk kisi [3,13].

## Penentuan Desain Eksperimen
Penentuan desain eksperimen merupakan bagian terpenting dari proses desain eksperimen, memilih desain  eksperimen  yang  sesuai  sangat  penting  untuk  keberhasilan  penelitian.  Pilihan  desain  eksperimen bergantung  pada  sejumlah  aspek,  termasuk  sifat  masalah  dan/atau  studi  (misalnya, screening , pengoptimalan, atau studi robustness ), faktor dan interaksi yang akan dipelajari (misalnya, empat, enam, atau sembilan faktor, dan efek utama atau interaksi dua arah), dan sumber daya yang tersedia (misalnya, waktu, tenaga kerja, biaya, dan bahan). Menggunakan pengetahuan sebelumnya tentang suatu produk atau percobaan  sebelumnya  untuk  mengidentifikasi  kemungkinan  interaksi  antara  parameter  proses  input sebelum melakukan percobaan juga memainkan peran penting dalam memilih desain percobaan yang sesuai [14].

## Analisis Statistika
Setelah data dikumpulkan sesuai dengan desain yang dipilih, hasilnya harus dianalisis menggunakan metode statistik sehingga dapat ditarik kesimpulan yang objektif. Banyak paket perangkat lunak tersedia untuk  membantu,  termasuk  yang  membantu  pengguna  memilih  desain  hingga  yang  melakukan  analisis statistik,  melaporkan  hasil,  dan  menghasilkan  model  matematika.  Salah  satu  model  tersebut  adalah ANOVA,  yang  merupakan  metode  statistik  berdasarkan  uji  F  untuk  menilai  signifikansi  istilah  model. Setelah  kesesuaian  istilah-istilah  tersebut  dan  model  keseluruhan  memenuhi  pemeriksaan  ANOVA, langkah selanjutnya adalah menentukan apa yang tidak dapat dimodelkan [14].

## Perangkat Lunak Yang Tersedia untuk Desain Eksperimen
Ada sejumlah perangkat lunak yang tersedia yang digunakan untuk implementasi desain eksperimen. Penggunaan  perangkat  lunak  untuk  desain  eksperimen  membuat  solusi  analisis  yang  lebih  mudah,  lebih cepat, dan ekonomis. Desain eksperimen membantu seseorang untuk meningkatkan akurasi, menghindari pemborosan  bahan  kimia,  dan  juga  membantu  seseorang  meminimalkan  waktu  yang  dihabiskan  untuk mengembangkan produk dan metode baru. Beberapa paket software yang umum digunakan adalah Design Expert,  Minitab,  Statistica,  JMP,  OPTIMA,  CAMO,  R-Tutorial,  SigmaXL,  Statgraphics  Centurion, ReliaSoft, dan R-Studio. Beberapa di antaranya tersedia secara gratis dan beberapa berbayar [5].

## Metodologi Penggunaan Desain Eksperimen
Tahapan penggunaan desain eksperimen dapat diringkas dalam langkah-langkah berikut [15]:
1. Penentuan tujuan
Tujuan penelitian menjadi titik kritis dalam pemilihan desain percobaan, faktor atau variabel, tingkat dan tanggapan yang tepat.
2. Pemilihan critical quality attributes (CQA)
CQA adalah hasil atau tanggapan dari eksperimen yang dilakukan, yang dapat bervariasi berdasarkan tujuan. CQA membantu mencapai target penelitian.
3. Pemilihan faktor dan levelnya
Faktor  dipelajari  untuk  menentukan  pengaruh  dan  intensitas  pengaruhnya  terhadap  respons.  Faktor dapat  terdiri  dari  dua  jenis  seperti  atribut  material  dan/atau  parameter  pemrosesan.  Level  adalah rentang  yang  harus  dipilih  untuk  faktor  tertentu.  Biasanya  dua  atau  lebih  nilai  dalam  rentang  dapat dipilih.
4. Pemilihan rancangan percobaan
Berdasarkan tujuan, faktor dan levelnya maka desain eksperimen yang sesuai dapat dipilih.
5. Melakukan percobaan
Setelah  pemilihan  desain  yang  sesuai,  rencana  eksperimen  diperoleh,  berdasarkan  eksperimen  yang dilakukan dan tanggapan diperoleh. Di sini tanggapan dikumpulkan dengan bantuan CQA.
6. Analisis data atau tanggapan yang diperoleh
Tanggapan  yang  diperoleh  dianalisis  secara  statistik  menggunakan  metode  statistik  seperti  analisis regresi, uji-t Student dan analisis varians (ANOVA).
7. Kesimpulan
Setelah data dianalisis, kesimpulan yang sesuai dibuat berdasarkan rekomendasi yang diambil.
8. Ruang desain
Berdasarkan  kriteria  dan  nilai  keinginan,  komposisi  perangkat  lunak  yang  disarankan  dibentuk sebelumnya secara praktis. Tes konfirmasi lebih lanjut dilakukan untuk memvalidasi kesimpulan dan rekomendasi

## Aplikasi Desain Eksperimen dalam Formulasi
Aplikasi  desain  eksperimen  dalam  formulasi  sediaan  farmasi  dipertimbangkan  oleh  Marlow  dan Shangraw  pada  tahun  1967,  setelah  itu  ada  tren  peningkatan  implementasi  desain  eksperimen  dalam penelitian  farmasi  [5].  Beberapa  contoh  terbaru  dari  berbagai  jenis  desain  yang  diterapkan  dalam pengembangan produk dan proses farmasi diberikan pada Tabel 1.

## Tabel 1. Aplikasi desain eksperimen dalam formulasi
No Formulasi Desain eksperimen Tujuan Referensi 1 Transdermal patch Box-Behnken Design Optimasi formula mikro emulsi [16] 2 Pengembangan patch dengan iontophoretic drug delivery Central Composite Design Meneliti dampak formulasi dan variabel elektronik pada perembesan Tacrine [17] 3 Tablet immediated release Desain faktorial fraksional Meneliti dampak relatif dari sifat bahan aktif farmasi, metode pengolahan, dan variabilitas eksipien pada atribut mutu produk obat [18] 4 Drug loaded microsponge incorporated in gel base Desain faktorial lengkap Optimasi formula [19] 5 Tablet Desain campuran Optimasi formula [20] 6 Eksipien Mikronisasi Desain faktorial lengkap Pengaruh tekanan penggilingan, tekanan injektor, dan laju umpan pada atribut partikulat serbuk mikron yang diperoleh dari nilai ukuran yang berbeda [21] 7 Tablet extended release Desain faktorial lengkap Persiapan dan peningkatan tablet bromopride dosis rendah rilis diperpanjang [22]

## D. Kesimpulan
Berdasarkan  pembahasan  dalam  penelitian  ini,  peneliti  menyimpulkan  desain  faktorial,  desain faktorial  lengkap,  desain  faktorial  fraksional,  desain  Plackett-burman, central  composite  design,  box-
Behnken  designs ,  dan  desain  campuran  merupakan  desain  eksperimen  yang  dapat  digunakan  dalam pengembangan dan formulasi sediaan farmasi.

## Daftar Pustaka
[1] Mirani  A.  G.,  &  Patravale  V.  B.  (2016). Design  Of  Experiments:  Basic  Concepts  and  Its  Application  in Pharmaceutical Product Development , in: Pharmaceutical Product Development. New York: CRC Press – Taylor & Francis Group.
[2] Pramod,  K.,  Tahir,  M.  A.,  Charoo,  N.  A.,  Ansari,  S.  H.,  &  Ali,  J.  (2016).  Pharmaceutical  Product Development: A Quality by Design Approach. International Journal of Pharmaceutical Investigation , 6(3), 129–138.
[3] Fukuda,  I.  M.,  Pinto,  C.  F.  F.,  Moreira,  C.  S.,  Saviano,  A.  M.,  &  Lourenço,  F.  R.  (2018).  Design  of Experiments (DoE) applied to Pharmaceutical and Analytical Quality by Design (QbD). Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences , 54, 1–16.
[4] Politis,  S.  N.,  Colombo,  P.,  Colombo,  G.,  &  Rekkas,  D.  M.  (2017).  Design  of  Experiments  (DoE)  in Pharmaceutical Development. Drug Development and Industrial Pharmacy , 43(6), 889–901.
[5] Dhoot, A. S., Fernandes, G. J., Naha, A., Rathnanand, M.,  & Kumar, L. (2019). Design of Experiments in Pharmaceutical Development. Pharmaceutical Chemistry Journal , 53(8), 730-735.
[6] Singh, B., Kumar, R., & Ahuja, N. (2005). Optimizing Drug Delivery Systems Using Systematic "Design of Experiments." Part I: Fundamental Aspects. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems , 22(1), 27–105.
[7] Montgomery, D. C. (2001). Design and Analysis of Experiments (5 th ed.). New York: John Wiley & Sons, Inc.
[8] Lewis, G. A., & Mathieu, D. (1999). Pharmaceutical Experimental Design . New York: Marcel Dekker, Inc.
[9] Rani,  P.,  &  Veesam.  (2013).  Full  Factorial  Design  in  The  Formulation  of  Lamotrigine  Suspension  Using Locust Bean Gum. International Journal of Chemical Sciences , 11(2), 751-760.
[10] Kumar, S. R., Yagnesh, S. N. T., & Kumar, G. V. (2017). Optimization of Ibuprofen Fast Dissolving Tablets Employing Starch Xanthate Using 2 3 Factorial Design. International Journal of Applied Pharmaceutics, 9(5), 51-59.
[11] Vaddemukkala, Y., Syed, M., & Srinivasarao. (2015). A  Research  Article on Optimization of Olmesartan Tablet Formulation by 2 3 Factorial Design. International Journal of Research in Pharmaceutical and Nano Sciences , 4(4), 188–195.
[12] Montgomery, D. C. (2013). Design and Analysis of Experiments (8 th ed.). New York: John Wiley Sons, Inc.
[13] Khanam, N., Alam, M. I., Md Yusuf Ali, Q. M. A. I., & Siddiqui, A. (2018). A Review on Optimization of Drug Delivery System with Experimental Designs. International Journal of Applied Pharmaceutics , 10(2), 7–12.
[14] Gujral,  G.,  Kapoor,  D.,  &  Jaimini,  M.  (2018).  An  Updated  Review  on  Design  of Experiment  (DoE)  in  Pharmaceuticals.  Journal  of  Drug  Delivery  &  Therapeutics,  8(3), 147-152.
[15] Guo, H., & Mettas, A. (2012). Design of Experiments and Data Analysis, in Proceedings of Reliability and Maintainability Symposium (San Jose, CA, USA).
[16] Naeem, M., Rahman, N. U., Khan, J. A., Sehti, A., & Nawaz, Z. (2013). Development and Optimization  of  Microemulsion  Formulation  Using  Box-Behnken  Design  for  Enhanced Transdermal Delivery of Lornoxicam. Latin American Journal of Pharmacy , 32(8), 1196- 1204.
[17] Patel, N., Jain, S., Madan, P., & Lin, S. (2016). Application of Design of Experiments for Formulation  Development  and  Mechanistic  Evaluation  of  Iontophoretic  Tacrine Hydrochloride Delivery. Drug Development and Industrial Pharmacy , 42(11), 1894–1902.
[18] Kushner, J., Langdon, B. A., Hicks, I., Song, D., Li, F., Kathiria, L., Kane, A., Ranade, G., &  Agarwal,  K.  (2014).  A  Quality-by-Design  Study  for  An  Immediate-Release  Tablet Platform: Examining the Relative Impact of Active Pharmaceutical Ingredient Properties,
Processing  Methods,  and  Excipient  Variability  on  Drug  Product  Quality  Attributes. Journal of Pharmaceutical Sciences , 103(2), 527–538.
[19] Kumar, P. M., & Ghosh,  A. (2017). Development and Evaluation of Silver Sulfadiazine Loaded  Microsponge  Based  Gel  for  Partial  Thickness  (Second  Degree) Burn  Wounds. European  Journal  of  Pharmaceutical  Sciences:  Official  Journal  of  The  European Federation for Pharmaceutical Sciences , 96, 243–254.
[20] Chavez,  P.  F.,  Lebrun,  P.,  Sacré,  P.  Y.,  De  Bleye,  C.,  Netchacovitch,  L.,  Cuypers,  S., Mantanus,  J.,  Motte,  H.,  Schubert,  M.,  Evrard,  B.,  Hubert,  P.,  &  Ziemons,  E.  (2015). Optimization of A Pharmaceutical Tablet Formulation Based on A Design Space Approach and Using Vibrational Spectroscopy as PAT Tool. International Journal of Pharmaceutics , 486(1-2), 13–20.
[21] Shariare, M., Matas, M., York, P., & Shao, Q. (2011). The Impact of Material Attributes and  Process  Parameters  on  The  Micronisation  of  Lactose  Monohydrate. International Journal of Pharmaceuti cs, 408(1-2), 58-66.
[22] Ferreira, G. N., Silva, M. G. R., Fraga, A. G. M., da Silva, L. C. R. P., Lira, L. M., Rodrigues, C. R., Castro, H. C., de Sousa, V. P., & Cabral, L. M. (2014). Preparation and Scale up of Extended-Release Tablets of Bromopride. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences , 50(2), 291–300.