Počas 20. rokoch 20. storočia pracoval na princípe enzýmových reakcií a vysvetlil, že enzýmy sú chemické látky a nie biologické organizmy. Willstatter bol Žid a tak sa v roku 1924 počas prejavov antisemitizmu v Mníchove vzdal svojej funkcie. Pokračoval vo svojej práci súkromne v Mníchove a neskôr vo Švajčiarsku.