Det tidlege arbeidet hans som etablert fotograf viser sterk påverknad frå impresjonistisk målarkuinst. I 1915 endra Weston syn på fotografien etter eit møte med moderne kunst som fekk han til å forlate flatterande mørkeromsteknikkar til fordel for skarpleik og vektlegging av form og flate. Storformatet vart det viktigaste verktøyet hans og bilete vart kontaktkopiert for å gje att fine detaljer best mogeleg. I 1920-åra møtte Weston fotografar som Paul Strand og Alfred Stieglitz, samt meksikanske kunstnarar som Diego Rivera, David Siqueiros og José Orozco. Han byrja å arbeide med naturen si utforming (stilstudiar av skjel, oppskjerte grønsaker o.l.), i 1929 tok han sine første bilete av klippeformasjonar og tre ved Point Lobos i California. Av dei finaste arbeida hans er ein serie med akt og former i sand, teken ved Oceano i California. I 1932 slutta Weston seg til den påverknadsrike fotogruppen f 64. Weston framstår som ein av dei viktigaste fotografane på 1900-talet, og var den første fotografen som mottok eit Guggenheim-stipend (1937).