Odmah po stupanju na francusko prijestolje bez obzira na prijašnja lična neslaganja s prethodnikom on nastavlja njegov nerealan san o osvajanju Italije. Francuskoj se na tom putu ispriječio Karlo V, car Svetog Rimskog Carstva, kralj Španije i vladar današnjeg Beneluksa. S obzirom na novčani i ljudski potencijal protivnika ovaj rat je bilo nemoguće dobiti. Na kraju tokom rata i sam Franjo I je pao u zarobljeništvo. Kako bi uspio iz njega izaći zamijenio se s svojom djecom koja provode nekoliko godina kao taoci kralja Španije. Otkup njihove slobode postaje financijska katastrofa za državu. Njegovi pokušaji za sticanje podrške engleskog kralja Henrika VIII u borbi protiv Karla V su bili neuspješni. Cijela njegova vladavina samo s izuzetkom oružanih primirja je provedena u borbi protiv svog vječitog rivala. Ovaj rat će se nastaviti i tokom života njegovog nasljednika.