როდესაც ნისიბინი სპარსელთა ხელში გადავიდა, იძულებული გახდა (363) დაეტოვებინა მშობლიური ქალაქი. ეფრემმა დატოვა უდაბნო და ერთ-ერთ მონასტერში დაემკვიდრა ქალაქ ედესის მახლობლად (365). აქ მის გვერდით მოსაგრეობდნენ დიდი მამები, რომლებიც ლოცვასა და ფსალმუნთა გალობაში ატარებდნენ დროს. მათი თავშესაფარი გამოქვაბული იყო, ერთადერთი საკვები კი - მცენარეულობა. ასკეტურ ღვაწლს ღირსი მამა საღვთო წერილის დაუცხრომელ შესწავლას უთავსებდა. უფალმა იგი მოძღვრობის ნიჭით დააჯილდოვა: ყოველი მხრიდან მოისწრაფოდნენ მისკენ სულიერი რჩევა-დარიგების მსურველები. ეფრემის ქადაგებებს მსმენელებზე განსაკუთრებული ზემოქმედება ჰქონდა, რადგან ღირსი მამა დარიგებებს საკუთარი თავის მხილებით იწყებდა. წმიდანი მსმენელებს სინანულისაკენ, სარწმუნოებისაკენ და კეთილმსახურებისაკენ მოუწოდებდა, ამხელდა ფართოდ გავრცელებულ არიანელთა ერესს. მისმა მადლმოსილმა სწავლა-მოძღვრებამ მრავალი წარმართი მოაქცია ქრისტეს სჯულზე.