Forlasinte la eŭropan komisionon li fariĝis la sola kandidato de la Unione politika unuiĝo de maldektraj kaj de parto de centraj partioj. En oktobro 2005 primara baloto kiun partoprenis 4,3 milionoj da balotintoj oficiale donis al li la investituron. La Unione gajnis per tre malgranda avantaĝo la parlamentajn balotojn de la 9-a kaj 10-a de aprilo 2006. Romano Prodi do anstataŭis Silvio Berlusconi kiel ĉefministro la 2-an de majo 2006.