Aastal 1940 sai ta Johannes Varese valitsuse välisministriks. Ta isegi tunnistas, et tal pole sel alal mingeid kogemusi, ent Andrei Ždanovi käsku tuli kuulata. Kui Eesti Nõukogude Liidu poolt annekteeriti, sai Andresenist 28. augustil 1940 Eesti NSV Rahvakomissaride Nõukogu Eesti NSV hariduse rahvakomissar ning Nigol Andresen oli ka aastatel 1940 kuni 1946 Eesti NSV Rahvakomissaride Nõukogu esimehe asetäitja.