天保14年（1843年）闰9月11日，25岁的阿部正弘成为老中，移居辰之口（千代田区大手町）宅邸。天保15年（1844年）5月发生的江户城本丸被烧毁事件、和其后的一些对外国问题的纠纷使得水野忠邦回归了老中首座的位置。但是阿部正弘反对曾一度被罢免的水野忠邦复归，并谏言这会有伤德川家庆将军的权威和体面。水野忠邦复归后，正弘处分了在水野天保改革时代做出非法行为的江户南町奉行·鸟居耀藏和后藤三右卫门，又在弘化2年（1845年）9月以在天保改革中的非法行为为由、罢免了老中首座水野忠邦，成为其后任老中首座，在第12代将军德川家庆、第13代将军·德川家定时代统领幕政。嘉永5年（1852年）因指挥兴建江户城西之丸有功而被加封1万石。在老中任中发生的几度外国船来航事件（黑船来航）和中国鸦片战争爆发使得外来的威胁严重化，而被迫做出对应政策。