1960年1月2日，星期六，肯尼迪在参议院秘密会议厅裡向300名支持者正式宣布竞选总统。4月5日，在威斯康星州的初选中，肯尼迪获得了56.5%、总计476 024张选票，为该州57年来候选人在初选中获得的最多票数。而且肯尼迪在10个地区中赢得了6个地区的多数票，从而赢得了该州60%的大会代表。5月10日，肯尼迪在西弗吉尼亚州取得了60.8%:39.2%的压倒性胜利，战胜了休伯特·汉弗莱，此后10天内，肯尼迪又在马里兰州以70%:17%击败了韦恩·莫尔斯，在俄勒冈州同样以51%:32%取胜。到此时，肯尼迪已经是第七次大获全胜，打通了总统候选人提名的道路。但形式并不就此一片乐观。林登·约翰逊于6月5日宣布参加总统竞选，并就麦卡锡问题等话题公开抨击肯尼迪。7月13日，在民主党全国代表大会上，肯尼迪获得了民主党总统候选人的提名，尽管林登·约翰逊在这之前对他进行过中伤，但肯尼迪仍然邀请他加入竞选队伍，成为副总统候选人。