การดื้อยา (อังกฤษ: drug resistance) คือ การลดลงของประสิทธิภาพยา เช่น ยาต้านจุลชีพหรือยาต้านมะเร็ง (antineoplastic) ในการรักษาโรคหรือสภาวะหนึ่ง ๆ เมื่อยานั้นไม่ได้ตั้งใจฆ่าหรือยับยั้งจุลชีพก่อโรค คำนี้จะเทียบเท่ากับความชินยา (drug tolerance) คำนี้ใช้ในบริบทการดื้อที่จุลชีพก่อโรค ""ได้รับมา"" มากกว่า คือ มีวิวัฒนาการการดื้อยา เมื่อสิ่งมีชีวิตหนึ่งดื้อต่อยามากกว่าหนึ่งชนิด จะเรียกว่า มีการดื้อยาหลายชนิด (multidrug-resistant)