亞歷山大向西元前331年春季又離開埃及，繼續東征。渡過幼發拉底河同底格裏斯河，十月間向高加米拉戰役又同大流土三世打。根據傳說嗰時波斯軍隊約莫有三十萬咁多，有馬步隊、刀輪戰車，但係都被亞歷山大擊敗，大流士三世又走去東邊。亞歷山大繼續向前，入巴比倫城，攞咗美索不達米亞。渠從巴比倫又向東行，入波斯本土，佔咗波斯忌蘇薩同波斯波利斯兩座都城，攞到好多金銀珠寶之後燒咗波斯波利斯城，殺戮住向嗰道尐人，來報復西元前480年波斯王薛西斯一世燒咗雅典城忌仇恨。之後三年亞歷山大又鎮壓咗波斯東北邊一尐反抗。波斯王大流士三世亦被渠忌部下殺咗，波斯滅亡。