1493. gadā Santomi dibināja portugāļu tirgotāji. Uz Santomi portugāļi no Rietumāfrikas veda vergus, pirms viņus tālāk nosūtīja uz Latīņameriku. 16. gadsimtā pilsētu vairākas reizes nodedzināja franču pirāti un vergi, kuri pret portugāļiem izrādīja pretestību. 1975. gadā, kad Santome un Prinsipi ieguva neatkarību, Santome kļuva par valsts galvaspilsētu.