בשנים 2005–2008 כיהן כשגריר ארצות הברית לרוסיה. ב-18 בינואר 2008, מזכירת המדינה דאז, קונדוליסה רייס, הכריזה על מינויו של ויליאם ברנס, כמיועד לרשת את ניקולס ברנס, בתפקיד תת-מזכיר המדינה לעניינים מדיניים, במרץ 2008, תפקיד אשר מהווה את המשרה הגבוהה ביותר המוחזקת בידי מועסק של מחלקת המדינה, שאינו מינוי פוליטי, ומהווה רק דרגה אחת נמוכה יותר מאשר מזכיר המדינה עצמו או סגניו.