1953年9月12日，肯尼迪与杰奎琳·李·鲍维尔在羅德島州结婚，他们的结合被描写为“年度名人婚姻”。从1953年7月开始，他的背部疾病开始严重，在1954年4月进行的一次X光检查中显示，他的第五节腰椎已经断裂。10月21日，他做了一个长达3个多小时的手术，将一个金属盘插进了腰椎以固定脊椎骨，但由於插入的金属盘被感染，1955年2月又一次手术将它取出。肯尼迪一直休养到当年5月才返回参议院。在这段时间及其后的近两年时间裡，肯尼迪数次面临生命危险，曾先后四次接受了天主教的临终祷告。1956年他发表了一篇有关自己脊背外科手术的文章《我的病中体会》（What My Illness Taught Me），最后定名为《当仁不让》，书中讲述了美国历史上8位著名参议员的职业生涯，该书出版后成为全美畅销书，并在1957年获颁普利策传记文学奖，但一直有观点认为该书为他人代写。