Ketika menjadi guru, ia mengarang buku yang menentang pemerintahan kolonial Hindia Belanda. Oleh karenanya ia dicari pemerintah kolonial karena telah mengganggu ketertiban umum. Berkat bantuan gurunya, Abdul Karim Amrullah, Muchtar Lutfi berhasil melarikan diri ke Malaysia, dan dilanjutkan ke Mekkah dan Kairo. Di Kairo pada tahun 1922, ia bersama mahasiswa asal Kepulauan Nusantara lainnya membentuk Al-Jamiah al-Khairiyah al-Jawah. Organisasi ini bertujuan untuk menyamakan visi mahasiswa tentang realitas yang terjadi di Nusantara. Pada tahun 1926, bersama Ilyas Ya'kub ia membentuk Perhimpunan Penjaga. Mereka juga menerbitkan majalah Seruan Al-Azhar dan Pilihan Timur, yang keduanya berorientasi politik.