Politikat më pak të suksesshme fetare të Justinianit qenë ato që u përpoqën të pajtojnë monofizitët me kalqedonasit ortodoksë. Pas suksesit të negociatave që pajtuan Perëndimin gjatë sundimit të Justinit I, Justiniani u përpoq të fitonte mbi monofizitët e moderuar, duke i ndarë nga ekstremistët. Vetëm rezultati mjafton të dihet prej ngjarjeve të ndërlikuara që ndodhën. Me zhvillimin e një doktrine të pranueshme për monofizitët e moderuar në Lindje, Justiniani armiqësoi kalqedonasit e Perëndimit dhe kështu sakrifikoi fitimet e hershme. Monofizitët ekstremë refuzuan të dorëzohen. Duke reaguar ndaj persekutimeve të Justinianit, ata forcuan organizimin e tyre klerik dhe si përfundim, shumë nga qytetet fortesa të përmendura sipër, sidomos ato të Egjiptit dhe Sirisë, ishin besnike të lidershipit klerik monofizit. Justiniani i la trashëgim pasardhësve të njëjtin problem që trashëgoi nga Anastasi.