Noong naging matagumpay ang pamamayanan sa La Española noong unang dako ng 1500, nagsimulang maghanap ng ibang sasakupin ang mga mananakop. Ang mga hindi umunlad sa Hispaniola ay naging masidhi sa paghahanap ng tagumpay sa mga bagong itatayong pamayanan. Mula rito, sinakop ni Juan Ponce de León ang Puerto Rico at ni Diego Velázquez ang Cuba. Ang Darién sa Panama ang kauna-unahang pamayanan sa lupalop na ito na sinakop ni Vasco Núñez de Balboa noong 1512. Noong 1513, tinawid ni Balboa ang Isthmus ng Panama kung saan pinamunuan nito ang unang ekspedisyong Europeo upang masilayan ang Dagat Pacifico mula sa kanlurang pasigan ng Nuevo Mundo. Inangkin ni Balboa ang Dagat Pacifo pati ang lahat ng mga pulo rito para sa Korona ng Espanya na nagdulot ng matibay at mahalagang kasaysayan.