Pouco se coñece da vida de Mesalina antes do seu matrimonio no ano 38 con Claudio, que daquela tiña 48 anos. Dous fillos naceron como resultado da súa unión: unha filla Claudia Octavia (nada en 39 ou 40), a primeira muller do emperador Nerón; e un fillo, Británico. Cando o emperador Calígula foi asasinado no ano 41, a Garda Pretoriana proclamou a Claudio como novo emperador e Mesalina converteuse en emperatriz.