Setelah tewas ditangan Manuel Acuna Roxas dalam pilihanraya Presiden Filipina yang pertama pada tahun 1946, Osmeña mengumumkan persaraannya dan kembali ke tanah kelahirannya di Cebu. Sergio Osmena meninggal dunia dalam usia 83 tahun pada 19 October, 1961, di Hospital Memorial di Quezon City. Osmena dikebumikan di Tanah Perkuburan Utara Manila di Manila.