Në 224 Perandoria antike perse ra nën duart e një dinastie të re, sasanidëve, regjimi i të cilëve i solli një jetë të re shtetit të dobësuar. Pasi kishin siguruar kontroll të qëndrueshëm mbi tokat e mëdha që ishin nën ta, sasanidët ringjallën përleshjet e vjetra me Romën për Mesopotaminë veriore dhe qytetet fortesa të Edesës dhe Nisibisit, që shtriheshin mes Eufratit dhe Tigrit. Në shekullin e 4-të, burime të reja armiqësie u shfaqën kur Roma lindore u bë një perandori e krishterë. Pjesërisht si reagim, Persia Sasanide forcoi organizimin klerik të fesë zoroastriane; jotoleranca dhe përndjekjet u bënë çështje të ditës në Persi dhe konflikti mes perandorive u bë njëfarë lufte fetare. Armiqësitë u u përkeqësuan kur Armenia, që shtrihej në veri midis këtyre dy perandorive, u konvertua në krishtërim dhe kështu kërcënonte integritetin fetar të Persisë. Nëse lufta në shkallë të vogël gjatë shekujve të 4-të dhe të 5-të rrallë shpërthente në fushata të mëdha, kërcënimi ndaj Romës mbetej gjithnjë i vazhdueshëm dhe kërkonte vigjilencë dhe fortifikime të kënaqshme. Në 518, balanca mund të thuhet se anonte nga ana e Persisë kur ata fituan qytetet e Teodosiopolisit, Amidës dhe Nisibisit.