Maaliskuussa 2010 Jive Records vahvisti Spearsin aloittaneen seitsemännen studioalbuminsa äänitykset. Max Martin ja Dr. Luke olivat albumin päätuottajat. 2. joulukuuta 2010 Spears kertoi Twitter-sivustolla uuden albumin julkaisupäivämääräksi 29. maaliskuuta 2011. Ensimmäinen single, Hold It Against Me, julkaistiin 11. tammikuuta. Single debytoi soittolistojen kärjessä seitsemässä maassa nousten ykköseksi myös Suomessa. Spears julkisti Twitterissä 2. helmikuuta Femme Fatale -albuminsa kansikuvan ja nimen. Albumilta on julkaistu singlet Till the World Ends, I Wanna Go ja Criminal. Huhtikuussa Spears teki remix-version Rihannan kanssa tämän kappaleesta S&M. Remix-versio nousi Billboard Hot 100 -listan kärkisijalle. Spears ja Rihanna avasivat Billboard Music Awards -gaalan esittämällä kappaleen yhdessä.