ถนนพระรามที่ 2 ก่อสร้างในสมัยรัฐบาลจอมพลถนอม กิตติขจร ตั้งแต่ พ.ศ. 2513 แล้วเสร็จและเปิดใช้อย่างเป็นทางการในวันที่ 1 เมษายน พ.ศ. 2516 ซึ่งเป็นเส้นทางหลักมุ่งสู่ภาคใต้ ช่วยย่นระยะทางสั้นกว่าถนนเพชรเกษมประมาณ 40 กิโลเมตร จึงทำให้ประชาชนใช้เส้นทางนี้แทนทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 4 เป็นต้นมา