در سال ۱۳۴۲ حسینی زنجانی که از محبوب‌ترین شاگردان سید روح‌الله خمینی بود، پس از ماجرای مدرسهٔ فیضیه در سال ۴۲ و به تبع آن دستگیری امام در ۱۷ خرداد ۱۳۴۲ هجری شمسی علیه حکومت پهلوی سخنرانی کرد و در حین سخنرانی اشک ریخت. آیت‌الله زنجانی از منبر که پایین آمد، دستگیرش کردند. و همراه آیت‌الله مرتضی مطهری، شهید هاشمی‌نژاد، آیت‌الله مکارم شیرازی و آیت‌الله محمد تقی فلسفی به مدت ۴۵ روز در زندان بود. دست‌نوشته‌های وی در زندان در کتاب یادداشت‌های زندان به چاپ رسیده است.پس از آزادی از زندان، در سال ۱۳۵۰ پس از بازگشت شاه از اوپک سخنرانی شدیدالحنی علیه محمدرضا پهلوی انجام داد. وی دستگیر شده و حبس خانگی او به دستور رئیس ادارهٔ اوقاف زنجان منوچهر آزمون و با هماهنگی ساواک آغاز شد. آیت‌الله زنجانی پس از مدتی در سال ۱۳۵۱ به پنج سال تبعید در مشهد محکوم شد و زنجان را اجباراً ترک و به مشهد مهاجرت کرد. دوران تبعید او در مشهد تا پیروزی انقلاب به درازا کشید. در طول مدت اقامت در مشهد، به مبارزات خود ادامه داد.