Sinakop ang Florida noong 1565 ni Pedro Menendez de Aviles nang kanyang itatag ang San Agustin, Florida at sa agad na paglupig nito sa ilegal na pagtatangka ng isang kapitang Frances na si Jean Ribault at 150 kababayan nito na makapagtatag ng pamayanang Frances sa teritoryo ng Hispanong Florida. Mabilis na naging isang mahalagang pantalan ang San Agustin para sa mga barkong Espanyol na puno ng ginto at pilak na itinutulak papuntang Espanya mula mga nasasakupan nito sa Nuevo Mundo. Noong 27 Abril 1565, itinatag ang permanenteng pamayanang Espanyol sa Filipinas ni Miguel López de Legaspi na nagsimula sa Galeon de Manila. Ang Galeon de Manila ang sasakyan ng mga produkto mula sa buong Asya patawid sa Pacifico hanggang sa pantalan ng Acapulco na nasa pasigan ng Mexico. Mula roon, ang mga produktong ito ay itinatawid sa lupa sa Mexico upang isakay sa mga bokeng Espanyol patungong Espanya. Ang Maynila bilang isang bayang kalakalang Espanyol ay itinatag noong 1572 upang mapabuti ang kalakalan sa Asya.