Изградбата на базиликата започнала во времето на Константин Велики, на местото на гробот на Свети Павле. Подоцна, на местото на истата базилика во 386 година била изградена поголема базилика. Според мозаикот во базиликата, Теодосиј I ја започнал нејзината изградба, Хонориј ја завршил, а во времето на папа Лав I била реновирена и обновена. Во времето кога била изградена, христијанскиот објект бил поголем од базиликата Свети Петар, како и позначаен во римокатоличкиот свет. Во 1823 година објектот бил зафатен од голем пожар, а во 1845 година, истата била обновена.