费米1938年逃离意大利，以避免佢个夫人劳拉因为犹太裔出身而受到新通过个意大利种族法畀波及到。佢移民至美国，并在第二次世界大战期间参与曼哈顿计划。费米领导了佢个团队设计并建造爻芝加哥1号堆。昰個反应堆1942年12月2日进行了临界试验，完成了首次人工自持续链式反应。佢之后着手建造垃拉田纳西州橡树岭个石墨反应堆搭漢福德區个汉福德B反应堆。昰两個反应堆先后垃1943年搭1944年进行了临界试验。佢还领导了洛斯阿拉莫斯国家实验室个F部，致力於实现爱德华·泰勒设计个利用热核反应个“超级核弹”。1945年7月16日，费米参与了三位一体核试，并利用自己个方法估算了爆炸当量。