Mae'n tarddu ar lwyfandir Tibet ger Llyn Mansarovar, ac yn rhedeg i gyfeiriad y de trwy ardaloedd Ladakh a Kashmir yn yr Himalaya a gogledd a chanolbarth Pacistan, i aberu ym Môr Arabia ger dinas Karachi, prif borthladd Pacistan. Hyd yr afon yw 3200 km (2000 milltir). Mae hi'n dal dŵr o ardal o tua 1,165,000 km sgwar (450,000 milltir sgwar). Gyda'r afonydd mawr Chenab, Ravi, Sutlej, Jhelum, Beas a'r Afon Sarasvati ddarfodedig, mae afon Indus yn ffurfio'r delta Sapta Sindhu (""Saith Afon"") yn nhalaith Sindh ym Mhacistan. Mae ugain o afonydd yn llifo iddi.