Ang pagkamatay ni Gaston de Foix, isang heneral na Frances at Labanan sa Ravenna (1512). Nang mamatay ni Reyna Isabel, si Fernando ang nag-iisang monarkya ng Espanya. Nagtakda ito ng mas agresibong palakad noong pa mang buhay si Isabel. Pinalawak nito ang impluwensiya ng Espanya sa Italia at laban sa Pransiya. Ang unang paggugol ni Fernando sa pwersang Espanyol ay nangyari noong Digmaan ng mga Liga ng Cambria laban sa Venezia kung saan ipinakita ng mga sundalong Espanyol kasama ang mga kaalyado nitong mga Frances sa Labanan ng Agnadello (1509). Matapos ang isang taon, naging bahagi si Fernando ng Banal na Liga laban sa Pransiya kung saan nabigyan ito ng pagkakataong angkinin ang Milan – kung saan may dinastiyang habol ito – at ang Navarra. Hindi gaanong naging matagumpay ang digmaang ito kaysa laban sa Venezia, at noong 1516, pumayag ang Pransiya na makipag-ayos na nagpaparaya sa Milan sa ilalim nito at pagkilala sa pangingibabaw ng Espanya sa Alta Navarra.