毅少有大志，仕為州從事。桓玄篡位，與劉裕等起義兵。元既西走，毅等追及，戰於崢嶸洲。毅乘風縱火，盡銳爭先，元大潰。及元死，桓振、桓謙復聚眾毅。皆討平之，以為都督豫州揚州之淮南歷陽廬江安豐五郡諸軍事、豫州刺史。以匡復功，封南平郡開國公，何無忌為盧循所敗，賊軍乘勝而進。朝議欲奉乘輿北就劉裕，會毅將率軍南征，裕遣毅從弟藩往止之。毅大怒，以舟師二萬，與賊戰，敗降，為後將軍，江州都督，俄進為荊州刺史。