En Diziembre de 1942, Fermi dirijio la konstruksiyon de la primera pila nuklear, konsigindo ansina la priméra reaksiyon nuklear kontrolada en la Universita de Chicago. Durante la Sigunda Gerra Mondial, lavoro enel dezvelopamiento de la bomba atomika enel Lavoratoro Nasional de Los Alamos, dentro del Proyekto Manhattan. Dempues de eyo, se puso en kontro del dezvelopamiento de la Bomba de Idrojeno por razones etikas personalas. Enel anyo 1946, fue nombrado profesor de fisika i direktor del Institut de Estudios Nukleares de la Universita de Chicago.