Bærinn var upphaflega stofnaður sem spænsk nýlenda árið 1510 af Diego de Nicuesa og var fyrsta byggð Evrópumanna á Panamaeiðinu. Bærinn var alla tíð illa staðsettur við hliðina á mýri og illverjanlegur árásum. Hann var fram á 17. öld viðkomustaður spænska Gullflotans og Silfurlestarinnar, múldýralestar sem flutti góðmálma úr námum inni í landi. 1572 rændi enski sjóræninginn Francis Drake bæinn og náði Silfurlestinni á sitt vald árið eftir. Á 17. öld tók Portobello við hlutverki áfangastaðar Gullflotans. Bærinn er enn til, en er nú miklu minni en hann var á 16. öld.