Nëse armiqësitë etnike ishin më pak kërcënuese rreth vitit 500 se në të shkuarën, mosmarrëveshje që buronin nga çështjet fetare kërcënuan seriozisht unitetin perandorak dhe historia politike e shekullit të ardhshëm nuk mund të kuptohet pa ekzaminuar të ashtëquajturën herezi monofizite. Ishte herezia e dytë e madhe në perandorinë lindore; e para ishte konflikti i shkaktuar nga mësimet e prifit nga Aleksandria, Ariusit, i cili në një përpjekje për të ruajtur madhështinë e Të Atit, predikonte se vetëm ai ishte i përjetshëm, kurse I Biri ishte krijuar në një kohë të caktuar. Falë mbështetjes perandorake, herezia ariane kishte mbetur përmes shekullit të 4-të dhe u dënua përfundimisht vetëm në 381 me nxjerrjen e doktrinës se I Ati dhe I Biri ishin një substancë dhe ekzistonin sëbashku.