Kaum Aztec mendiami lembah Meksiko setelah mereka menyaksikan tanda yang menjanjikan seekor elang yang berdiri di atas kaktus, memakan seekor ular yang kini adalah bagian penting dari bendera Meksiko. Terdapat sekitar 100.000 penghuni pada tahun 1519, ketika orang Spanyol, dipimpin oleh Hernando Cortes, tiba untuk menaklukkan kota itu. Cortes mengalahkan raja Aztec Montezuma, meratakan kota Aztec pada tahun 1521 dan membangun sebuah kota Spanyol di atas reruntuhannya. Bagi Spanyol, Ciudad de México menjadi pemukiman paling penting di benua Amerika, dengan yurisdiksinya ke utara mencapai apa yang kini adalah wilayah Amerika Serikat dan memanjang ke Selatan hingga ke Panama.