2014年，中華民國舉行2014年九合一選舉，賴清德亦參加臺南市市長選舉，尋求連任。其以「清廉勤政、傳承創新」為競選主軸，稱自己要打一場進步、負責任、正面的選戰，其中進步的選戰包括「不設競選總部」、「不立看板」、「不插旗幟」、「不用宣傳車」及「市政不中斷」等策略。當時，臺北市市長候選人柯文哲同為原先從醫而參選，民間也稱賴清德與後者為「南仁醫、北怪醫」。