Masterson interpretó a Justin en Cybill, Jimmy Girvin en Roseanne, Steven Hyde en That '70s Show, y fixo apaiciones como convidáu en Punk'd y MADtv. Ye co-propietariu de Dolce, un restorán que fundó colos sos co-protagonistes de That '70s Show: Ashton Kutcher y Wilmer Valderrama, que tamién son los sos amigos cercanos. Xuntu con Kutcher y Valderrama, foi co-anfitrión del especial de Fox Woodstock 1999. Tuvo un papel na comedia Yes Man del 2008.