Higit na ninais na hadlangan ni Carlos ang mga Otomano sa paggamit ng estratehiyang maritimo na nagpabagal sa pag-ahon ng mga Otomano sa mga teritoryong Veneziano sa Silangang Medetereneo. Sa mga paglusob lamang sa silangang pasigan ng Espanya sumama si Carlos upang pamunuan ang mga atake nito laban sa lupalop ng Africa. (1545).