Drugi važan teološki spor u čijem središtu se Egipat našao bilo je pitanje Hristove prirode u kome je aleksandrijska teološka škola zauzela stav da je Hrist imao samo jednu i to božansku prirodu (monofizitizam). Ovo učenje je osuđeno 451. na Četvrtom vaseljenskom saboru u Halkedonu. Kako je monofizitizam uživao široku podršku u okviru aleksandrijske patrijaršije, carske vlasti su episkopsku stolicu silom obezbedile pristalicama Halkedonskog sabora, dok su monofiziti stvorili paralelnu crkvu, takozvanu Koptsku crkvu.