Prateći politiku svojih prethodnika, Franjo je nastavio Italijanske ratove. Pošto je Karlo V naslijedio burgundsku Holandiju i prijestolje Španije, Francuska je geografski bila okružena Habsburškom dinastijom. Njegovi pokušaji sticanja podrške engleskog kralja Henrika VIII u borbi protiv Karla V su bili neuspješni. Nakon toga, formira Francusko-Osmanlijski savez sa sultanom Sulejmanom Veličanstvenim protiv Habsburške dinastije. Ovo je bio kontroverzan potez jednog kršćanskog kralja u to vrijeme.