New York City'de geçen oyunda bir virüs insanlara bulaşmıştır ve ordu bunu sonlandırmak için girişimde bulunmuştur. Oyunun ana kahramanı Alex Mercer virüsten olumlu yönde etkilenmiş bir mutanttır. İnsanları emerek onların hafızalarını, tecrübelerini, biyokütlelerini alabilir; onların kılığına geçebilir.