Во главната фаза од Лигата на шампионите, „Вардар“ играл во Групата 1. Притоа, во првото коло, „Вардар“ победил на гостувањето кај „Будуќност“, со резултат 31:28 (16:16). Андреа Пенезиќ, која постигнала осум гола, била прогласена за најдобра ракометарка во првото коло на Лигата на шампионите. Со оваа победа, „Вардар“ постигнал клупски рекорд - шест последователни победи во Лигата на шампионите. Во второто коло, одиграно во Скопје на 4 февруари 2017 година, „Вардар“ ја пречекал екипата на „Мец“, остварувајќи победа од 23:21 (13:11). На тој начин, тие оствариле низа од девет натпревари без пораз, израмнувајќи го рекордот од сезоната 2013/2014, а повторно поставиле нов рекорд во својата историја - седум победи по ред во Лигата на шампионите. Во третото коло, одиграно на 12 февруари 2017 година, „Вардар“ ја победил екипата на „Турингер“ со резултат 31:29 (18:13), постигнувајќи нов клупски рекорд - осум последователни победи и десет последоватлени натпревари без пораз во Лигата на шампионите. Најефикасни во редовите на „Вардар“ биле Пенезиќ и Лекиќ, кои постигнале по девет и осум гола, соодветно. Оттука, Пенезиќ била прогласена за една од трите „ѕвезди“ на третото коло од главната фаза на Лигата на шампионите, а еден од нејзините голови влегол во изборот на петте најубави голови на колото. Победничата серија на „Вардар“ завршила во четвртото коло (одиграно на 26 февруари), со поразот од „Будуќност“ на домашен терен, со резултат 28:31 (16:17). Притоа, една одбрана на Амандин Лејно била прогласена за најдобра одбрана на колото. Во петтото коло, „Вардар“ претпрел тежок пораз од француската екипа „Мец“, со резултат 28:42 (16:19) и така за првпат паднал на второт коло во својата група. По поразот, тренерот Давид Дејвис, на негово барање, се вратил во машката екипа на „Вардар“, а неговото место го зазела Ирина Дибирова. Во последното коло, одиграно на 11 март 2017 година во Скопје, „Вардар“ ја победил екипата на „Турингер“, со резултат 36:26 (19:12), со што за првпат завршиле како првопласирани во групната фаза од Лигата на шампионите и повторно избориле учество во четврт-финалето. Најефикасна во редовите на „Вардар“ била Радичевиќ, со постигнати девет гола. На тој начин, екипата на „Вардар“ ја завршила групната фаза со седум победи, еден нерешен резултат и два пораза, со освоени 15 бодови и со гол-разлика 311:279.