Hann átti sér marga óvini og var sagður harðstjóri, en sagnfræðingar hafa lýst efasemdum um að sá dómur standist skoðun. Frændi hans, Ippolito de' Medici, var sendur af stjórnarandstöðunni til keisarans til að klaga undan stjórn hertogans en hann lést á leiðinni. Karl 5. studdi Alessandro gegn lýðveldissinnum. Hann hafði þegar árið 1527 lofað honum hönd dóttur sinnar, Margrétar af Parma og þau giftust árið 1536. Þau áttu engin börn en Alessandro átti tvö börn með ástkonu sinni, markgreifynjunni Taddea Malaspina: Giulio de' Medici og Giulia de' Medici.