Kumampi ang Liga sa mga Frances at nabigo ito sa pagsisikap na sirain ang Liga sa Alemanya. Ang pagkatalo ni Francisco noong 1544 ay nagdulot sa pagkasira ng alyansa nito sa mga Protestante na sinamantala naman ni Carlos. Unang niyang sinubukan ang makipagnegosasyon sa Kapulungan sa Trent noong 1545. Nakidigma ang liderato nito sa pamumuno ni Mauricio, isang taga-halal na Sajonio ng mga Protestante, nang nakaramdam ito ng pagtataksil sa paninindigang ginawa ng mga Katoliko sa kapulungan. Gumanti si Carlos na lusubin ang Alemanya ng pinaghalong sundalong Espanyol at Holandes sa pag-asang maibalik ang kapangyarihan ng Imperyo. Malinaw na nilupig ang mga Protestante na pinamunuan mismo ng emperador sa Labanan sa Mühlberg noong 1547. Noong 1555, lumagda si Carlos sa Kapayapaan sa Augsburg kasama ang mga bansang Protestante upang ibalik ang kapanatagan sa Alemanya sa kanyang simulaing cuius regio, eius religio, isang posisyong hindi naging popular sa kapariang Espanyol at Italiano. Ang paglahok ni Carlos sa Alemanya ay magtatatag ng isang mahalagang papel para sa Espanya bilang tagapagtanggol ng simbahang katoliko na isang mithiin ng ankang Habsburgo sa Santo Imperyong Romano. Matapos ang pitong dekada sa pakikialam nito sa mga digmaan, ang mga pangyayaring ito ang malinaw na mag-aakyat sa Espanya bilang pangunahing lakas sa Europa.