1514'te Amerika'ya gidip, Francisco Pizarro'nun 1524-25'te Güney Amerika'nın batı kıyısında yaptığı başarısız sefere katılan Diego de Almagro, 1526-28'de yapılan seferde ve 1533'te Peru'nun alınmasında Pizarro kardeşlerin yanında yer aldı. Yerlilerle girdiği çatışmalarda sol gözünü kaybetti. Pizarro kardeşlerin, ele geçirdikleri topraklarda büyük bir bölümü kendilerine ayırmaları üstüne, onlarla bozuşup, tek başına, yanında 500 kadar İspanyol ve çok sayıda yerliyle günümüzün Şili topraklarındaki Copiapo Vadisi'ne kadar ilerledi. Araukanyalılarla birçok kez kapıştı. Umduğu değerli madenleri bulamayınca 1537'de Peru'ya dönüp, patlak veren yerli ayaklanmasını bastırdı. Pizarro'ya ve Cusco'yu denetim altında tutan kardeşlerine savaş açıp, başlangıçta birkaç başarı kazandıysa da, Las Salinas'ta yenildi ve 8 Temmuz 1538'de Cuzco'da başı kesilerek idam edildi. Oğlu II. Diego de Almagro Pizarrolar'la savaşmayı 1542'ye kadar sürdürdü.