Hindi naging mapayapa ang Espanya dahil umakyat sa trono ang mapusok na si Enrique II ng Pransiya noong 1547 na agad bumuhay sa alitan nito sa Espanya. Agad sumubo sa pakikidigma si Felipe II, na sumunod kay Carlos, sa Pransiya na lumupig sa hukbong sandatahang Frances sa Labanan ng San Quentin sa Picardia noong 1558 at muling nilupig si Enrique sa Labanan ng Gravelines. Ang Kapayapaan sa Cateau-Cambrésis na nilagdaan noong 1559 ang tuluyang kumilala sa mga inangking lupain ng Espanya sa Italia. Sa pagdiriwang sumunod sa kasunduan, napatay si Enrique ng isang bahagi ng ligaw na sibat. Sa mga sumunod na 30 taon napasok ang Pransiya sa mahabang giyera sibil at kaguluhan na nag-alis sa pakikipagtunggali nito sa Espanya at sa angkang Habsburgo sa kapangyarihan sa Europa. Dahil malaya ito sa oposisyong Frances, nangibabaw ang Espanya sa kanyang kapangyarihan at pananakop noong panahong 1559–1643. Ang pagbubukas ng konsorsiyo sa pagbabangko sa Genoa ang nagdulot ng bangkarota kay Felipe II noong 1557 at gumulo sa mga bahay pangbangko ng Alemanya at nagwakas sa reyno ng mga Fuggers bilang taga-panalapi ng Espanya. Binigyan ng mga bangkerong Genovese ang reynong Habsburgo na mahirap pigilin mangutang dahil sa maasahang kikitain. Ang kapalit nito ay mabilis na paglilipat mula sa Sevilla papunta ng Genoa ng mga pilak na mula sa Amerika bilang kapital sa pagpapatuloy ng negosyo nito.