Sedert 1250 het die Inkas die gebied beheers en in 1537 het die Spaanse Conquistador die gebied van die huidige stad verower. Die stad is op 15 Augustus 1540 deur Spanjaarde onder Garcí Manuel de Carbajal as Villa de Nuestra Señora de la Asunción del Valle Hermoso de Arequipa gestig. Die historiese stadsentrum van Arequipa is in 2000 deur UNESCO as 'n wêrelderfenisgebied gelys.