Despois do seu nacemento o río corre cara oriente, atravesando a zona arqueolóxica de San Agustín. A continuación as augas corren para o norte a través da chaira formada entre a Cordilleira Central e a Cordilleira Oriental, e baña cidades como Neiva e Barrancabermeja. Cerca de El Banco encóntrase con o seu máis importante afluente, o Cauca. Desde aí flúe para nordeste en dirección para Barranquilla, nas beiras do Mar Caribe.