Hy was van 1845 tot 1849 die minister van Buitelandse Sake in die kabinet van president James Knox Polk. Hy onderhandel met Engeland oor Oregon en probeer Kuba van Spanje koop. Hy is gekritiseer vir sy gebrek aan positiewe optrede wat kon keer dat die land teen 'n afwaartse spiraal afgly. Dit het uiteindelik tot die Amerikaanse Burgeroorlog aanleiding gegee.