Kërcënimi i dy luftërave të njëkohësishme rrezikonte planet e Justinianit. Gjatë viteve 550, ushtria e tij qe e aftë t’i bënte ballë kësaj sfide, por një fatkeqësi madhore e pengoi ta bënte këtë mes viteve 541 dhe 548. Fatkeqësia ishte murtaja bubonike e viteve 541-543, e para nga këto goditje, ose trauma të përmendura sipër që e transformuan Romën lindore në Perandorinë bizantine mesjetare. Murtaja u vu re për herë të parë në Egjipt dhe nga atje kaloi në Siri dhe Azi të Vogël deri në Konstandinopojë. Në 543 ajo arriti Italinë dhe Afrikën dhe mund të ketë goditur edhe ushtrinë perse në fushatë atë vit. Në Azinë lindore kjo sëmundje ka vazhduar deri në shekullin e 20-të, duke i dhënë mundësi shkencës mjekësore ta studiojë me imtësi. I transmetuar te njerëzit nga pleshtat e infektuar prej brejtësve, murtaja sulmon gjendrat e trupit dhe shfaqet fillimisht me fryrje (buboes) në sqetulla dhe ijë, nga vjen dhe emri bubonike. Po ta gjykosh nga përshkrimi i simptomave nga Prokopi në 542, sëmundja atëherë dukej më shumë si një formë virale pneumonike, ku bacilet vendosen në mushkëritë e viktimave. Shfaqja e formës pneumonike ishte shumë e rrezikshme sepse mund të transmetohej drejtpërdrejt nga një person te tjetri, duke shpërndarë infeksionin me lehtësi dhe me shkallë vdekshmërie tmerrësish të lartë. Studimet krahasuese, të bazuara në statistika nga përphapja e së njëjtës sëmundje në Evropën e mesjetës së vonë, sugjerojnë se një e treta deri një e dyta e popullsisë së Konstandinopojës mund të ketë vdekur, ndërkohë që qytetet më të vogla të perandorisë dhe fshatrat nuk qenë në asnjë mënyrë më pak të rrezikuara.