Sa isang maliit na persentahe ng mga kaso, ang Sindromang Down ay sanhi ng muling pagsasaayos ng kromosomal na materyal sa pagitan ng kromosomang 21 at isa pang kromosoma. Bilang resulta, ang isang indbidwal na meron nito ay karaniwang may dalawang mga kopya ng kromosomang 21 at dinagdagan ng ekstrang materya mula sa kromosomang 21 na nakakabit sa isa pang kromosoma. Ang mga kasong ito ay tinatawag na translocation Down syndrome. Ang mga mananaliksik ay naniniwalang ang ekstrang mga kopya ng mga gene sa kromosomang 21 ay gumugulo sa kurso ng normal na pag-unlad na nagsasanhi ng mga tanda at sintomas na katulad ng sa sindromang Down. Ang mga pagbabago sa kromosomang 21 ay kinabibilangan ng isang nawawalang segmento ng kromosomang ito sa bawat selula(parsiyal na monosomiya 21) at isang sirkular na istrakturang tinatawag na singsing na kromosomang 21). Ang isang singsing na kromosoma ay nangyayari kapag ang parehong mga dulo ng isang nasirang kromosoma ay muling nagsama.