Noong 1543, nagpalabas si Francisco I, ang hari ng Pransiya, na papanig ito kay Soliman, ang Magnipiko at sultang Otomano, sa pagsakop nito kasabwat ang pwersang Otomano sa lungsod ng Nice na kontrolado ng Espanya. Si Henry VIII ng Inglaterra na may mas malaking galit sa Pransiya kaysa sa Emperador (dahil naging sagabal ito sa kanyang diborsiyo) ay kumampi kay Carlos na lusobin ang Pransiya. Kahit na natalo ang mga sundalong Espanyol sa Labanan sa Ceresoles sa Savoy, hindi natinag ang Milan na kontrolado ng mga Kastila habang nalupig sa hilaga ang mga Frances sa mga kamay ni Henry. Sa dakong huli, napilitang tanggapin ang mga kasunduang hindi pabor sa Pransiya. Patuloy ang pakikidigma sa mga Otomano sa silangan ng mga Austrianong pinamumunuan ni Fernando, batang kapatid ni Carlos. Inayos din ni Carlos ang mas matandang problema nito, ang Liga ng Esmalcalda.