שימוש במעכבי האנזים ACE- תרופות אלו פועלות על מערכת רנין-אנגיוטנסין ומונעות את פעולתו של אנזים ההופך אנגיוטנסין I ל- II. מחקרים רבים הראו את התועלת הרבה שיש בשימוש בתרופות אלו אצל חולים באי-ספיקת לב עם מקטע פליטה ירוד (נמוך מ-40%) - גם חולים שטרם הציגו תסמינים קליניים. מעכבי ACE מייצבים את תהליך ה- LV remodeling, משפרים סימפטומים ומפחיתים ימי אשפוז, ויתרה מכך- מאריכים את תוחלת החיים. מאחר שצבירת נוזלים יכולה להפחית את ההשפעות שיש למעכבי ACE, מומלץ ראשית לטפל במינון אופטימלי של משתנים. יש להתחיל את הטיפול במעכבי ACE במינון נמוך ולהעלות בהתאם. תופעות הלוואי של תרופות אלו קשורות לדיכוי מערכת רנין אנגיוטנסין. קיימת ירידה בלחץ הדם ולרוב היא נסבלת, אולם אם היא מלווה בסחרחורת, צבירת אשלגן או אם מתהווה בעיה בתפקוד הכליה, יש לשקול הפחתת מינון. תופעות לוואי נוספות שיעול טורדני ואנגיואדמה- במצבים אלו ניתן לשקול טיפול בתרופות ממשפחת ה- angiotensin receptor blockers (ובראשי תיבות- ARB).