Datasets:

LocalDoc

/

scifact_az-corpus

like 0

Follow

LocalDoc 8

21387297

Kardiovaskulyar xəstəlik dünyada ölümün əsas səbəblərindən biridir. Ürək toxumasının məhdud şəkildə regenerasiya etmək qabiliyyəti in vitro və in vivo şəraitində də novo kardiomiositlərin yaradılması üçün metodoloji inkişaflara səbəb olub. Hüceyrə əvəzləmə terapiyasından əlavə, xəstəyə xas kardiomiositlər dərman testləri, dərman kəşfi və xəstəliklərin modelləşdirilməsi sahələrində tətbiq oluna bilər. Son zamanlarda, kardiomiositlərin yaradılması üçün yanaşmalar başlanğıc hüceyrələrinin üç əsas mənbəyini əhatə edəcək şəkildə genişlənmişdir: insan pluripotent kök hüceyrələri (hPSCs), yetkin ürəkdən əldə edilən ürək progenitor hüceyrələri (CPCs) və yenidən proqramlaşdırılmış fibroblastlar. Biz hPSCs və yenidən proqramlaşdırılmış fibroblastlardan de novo kardiomiositlərin yaradılması üçün ən müasir metodları müzakirə edir və potensial tətbiqləri və gələcək problemləri vurğulayırıq.

21414718

Trefoil faktor ailəsi 1 (TFF1) epiteliyanın yenidən formalaşması və hüceyrə hərəkətliliyində iştirak edən TFF-domen peptid ailəsinin üzvüdür. Son vaxtlar, biz Piezo1-i potensial TFF1 bağlayan protein kimi araşdırdıq. Məqsədimiz Piezo1-in yeni TFF1 bağlayan protein kimi təsdiqlənməsi və bu qarşılıqlı təsirin mədə xərçəngi hüceyrələrinin hərəkətliliyindəki rolunu qiymətləndirmək idi. Bu qarşılıqlı təsir GES-1 hüceyrələrində TFF1 və Piezo1-in birgə immuno-çökdürmə və birgə lokallaşdırılması ilə təsdiqləndi. Biz sabit RNA interferensiyasından istifadə edərək Piezo1 protein ifadəsini aşağı saldıq və SGC-7901 və BGC-823 mədə xərçəngi hüceyrə xətlərində TFF1 ifadəsini bərpa etdik. Hüceyrə hərəkətliliyi in vitro invazion testi və miqrasiya testi ilə qiymətləndirildi. İntegrin subunitləri β1, β5, α1, eləcə də β-katenin və E-kadherinin ifadə səviyyələri Western blot ilə aşkar edildi. Biz göstəririk ki, TFF1, lakin TFF2 və ya TFF3 deyil, Piezo1 ilə in vitro sitoplazmada bağlanır və birləşir. TFF1, Piezo1 proteininin C-terminal hissəsi ilə qarşılıqlı təsir göstərir. Zədələnmə sağalma və trans-quyu testləri göstərdi ki, TFF1 ifadəsinin bərpası mədə xərçəngi hüceyrələrində hüceyrə hərəkətliliyini artırır və bu təsir Piezo1-in aşağı salınması ilə zəiflədilib. Western blotlar Piezo1-in aşağı salındığı hüceyrələrdə integrin β1 ifadəsinin azalmasını göstərdi. Məlumatlarımız Piezo1-in, hüceyrə miqrasiyası ilə əlaqədar vacib olan yeni TFF1 bağlayan protein olduğunu və bu qarşılıqlı təsirin mədə xərçənginin invaziyası və metastazlarında terapevtik hədəf ola biləcəyini göstərir.

21498497

Cüzam, xəstəliyin bir forması irəlilədiyinə və digər forması məhdudlaşdırıldığına görə, anadangəlmə immun sistemin infeksiyaya qarşı müdafiəyə necə qatıldığını araşdırmağa imkan verir. Human monoctalarının Toll kimi reseptor (TLR) aktivləşməsi iki fərqli alt yarımqrupa sürətli fərqlənmə gətirdiyini bildiririk: DC-SIGN+ CD16+ makrofaglar və CD1b+ DC-SIGN− dendritik hüceyrələr. DC-SIGN+ faqositik makrofaglar TLR vasitəsilə interleykin (IL)-15 və IL-15 reseptorunun yuxarı tənzimlənməsiylə genişləndirildi. CD1b+ dendritik hüceyrələr isə TLR vasitəsilə granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) və onun reseptorunun yuxarı tənzimlənməsiylə genişləndirildi, T hüceyrə aktivləşməsini təşviq etdi və iltihab əleyhinə sitokinləri ifraz etdi. DC-SIGN+ makrofaglar bütün cüzam xəstələrində lezyonlarda və TLR aktivləşməsindən sonra aşkar edilsə də, CD1b+ dendritik hüceyrələr lezyonlarda və periferik monoctaların TLR aktivləşməsindən sonra proqressiv lepomatöz forması olan şəxslərdə aşkarlanmadı, yalnız TH1 cavabları ilə bacillərin təmizləndiyi geriləmə reaksiyaları zamanı istisna olaraq aşkar edildi. Tuberkuloid lepomatöz lezyonlarda, DC-SIGN+ hüceyrələr makrofag markerləri üçün pozitiv, lakin dendritik hüceyrə markerləri üçün neqativ idi. Beləliklə, monocytaların ya makofaq, ya da dendritik hüceyrələrə TLR tərəfindən induksiya fərqlənməsi, insan infeksiyon xəstəliklərində effektiv host müdafiələrində mühüm təsir kimi görünür.

21598000

Müsbət ucu izləmə zülalları, məsələn, EB1 və dainin/dinaktin kompleksi, mikrotubul dinamikasını tənzimləyir. Bu zülalların zəif təyin olunmuş mexanizmlərlə mikrotubulların böyüyən uclarında müsbət uc kompleksi əmələ gətirərək mikrotubulları sabitləşdirdiyi düşünülür. Burada biz EB1-in karboksil-terminal dimerləşmə domeni və dinaktin subunit p150Glued-in mikrotubul birləşmə (CAP-Gly) domeni olan iki müsbət uc kompleks komponentinin kristal strukturunu təqdim edirik. EB1 dimerinin hər bir molekulu konservativ dörd-helik demətini əmələ gətirən iki heliks ehtiva edir və eyni zamanda onun elastik quyruq bölgəsində p150Glued birləşmə yerləri təmin edir. Kristalloqrafiya, NMR və mutasiya analizlərini birləşdirərək, tədqiqatlarımız EB1 və p150Glued-in kritik qarşılıqlı təsir elementlərini aşkar edir ki, onların mutasiyası mikrotubul polimerləşmə fəaliyyətini dəyişdirir. Üstəlik, EB1-dən əsas elastik quyruğun çıxarılması EB1-in təkbaşına mikrotubul yığılmasını aktivləşdirir, bu da elastik quyruğun EB1 fəaliyyətini neqativ şəkildə tənzimlədiyini göstərir. Buna görə, biz təklif edirik ki, EB1 allosterik aktivator kimi p150Glued tərəfindən aradan qaldırılan, öz özünü basdıran bir konformasiyaya malikdir.

21932050

İnsan sitomeqalovirusu (HCMV) məlum olan ən böyük DNT viruslarından biridir. O, hər yerdə yayılmışdır və ilkin məhsuldar infeksiyanın həllindən sonra, monositlər və onların sələfləri kimi miyeloid mənşəli hüceyrələrdə ömürlük latent infeksiya yaratarak insan sahibində qalır. HCMV ilə yoluxmuş yetkinlərin əksəriyyəti sağlamdır, lakin o, körpələrdə nevroloji çatışmazlıqlara səbəb ola bilər və immunosupressiv xəstələrdə mühüm xəstəlik və ölüm səbəbi olaraq qalır. HCMV-nin mikroarray əsaslı tədqiqatları infeksiyanın həm məhsuldar, həm də latent mərhələlərində transkripsiyal cəhətdən aktiv olan genlərin haqqında faydalı məlumatlar vermişdir. Bu fəsil mikroarraylardan istifadə etməklə HCMV-dəki genləri və iki hüceyrə tipini (məhsuldar şəkildə yoluxmuş insan dərialtı fibroblastları və latent şəkildə yoluxmuş ilkin insan miyeloid sələf hüceyrələri) tədqiq etməyi təsvir edir.

21993510

MƏQSƏD Yeddi günlük çəkili qidalanma qeydlərinin müstəqil qiymətləndirilməsini təmin etmək, bu qeydlər hazırda pəhriz və sağlamlıq arasındakı əlaqələri araşdıran tədqiqatlarda adət edilən qida qəbulunu qiymətləndirmək üçün ən dəqiq texnika hesab edilir. DİZAYN Şimali İrlandiyanın pəhriz və sağlamlıq tədqiqatında əvvəlcə iştirak etmiş şəxslər, çəkili yeddi günlük qidalanma qeydi tərəfindən qiymətləndirilmiş tədqiqatdakı enerji qəbul aralığını təmsil etmək üçün təbəqəli təsadüfi seçmə üsulu ilə yenidən seçilmişdir. MÜHİT Şimali İrlandiya. SUBYEKTLƏR 31 azad yaşayan böyüklər (16 kişi və 15 qadın). ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇMƏLƏRİ Yeddi günlük çəkili qidalanma qeydi ilə ölçülmüş enerji qəbul və paralel olaraq cüt etiketlənmiş su texnikası ilə təxmin edilmiş ümumi enerji sərfi. NƏTİCƏLƏR Yazanların qeyd etdiyi orta enerji qəbulları qrup ümumilikdə ölçülən sərfədən əhəmiyyətli dərəcədə aşağı idi (9.66 MJ/gün v 12.15 MJ/gün, 95% etibar intervallı 1.45-dən 3.53 MJ/gün). Enerji qəbullarının yuxarı üçdə birində olanlar arasında qəbulun sərfə nisbətinin orta (SE) qiyməti 1.0-a yaxın idi, bu dəqiq qeydləri göstərir (kişilər 1.01 (0.11), qadınlar 0.96 (0.08)]. Orta və aşağı üçdə bir hissələrdə kişilər üçün nisbətlər yalnız 0.74 (0.05) və müvafiq olaraq 0.70 (0.07) idi və qadınlar üçün 0.89 (0.07) və 0.61 (0.07). NƏTİCƏLƏR Bu nəticələr adət edilən enerji qəbulunu hesabat verərkən ciddi qərəzin olduğunu göstərir. Əgər təsdiqlənərsə, onların bir çox qida tədqiqatlarının şərhinə geniş təsiri ola bilər.

22038539

Məməlilərdə kalori məhdudlaşdırılması daim ömrün uzanması ilə nəticələnir. DNA metilasyonu ilə şifrələnmiş epigenetik məlumat sıx tənzimlənir, lakin müxtəlif yerlərdə yaşla əlaqəli həm qazanılmalar, həm də itkilərlə diqqəti çəkən bir sapma göstərir. Burada biz epigenetik sapmanın növlərarası qorunduğunu və sapma sürətinin ömür boyuyla əlaqəli olduğunu bildiririk, siçanlar, rızus meymunları və insanlar müqayisə edilərkən. 22-30 yaşlı rızus meymunları, 7-14 yaşından etibarən 30% kalori məhdudlaşdırılmasına məruz qalanlarda yaşla əlaqəli metilasiya sapmalarının azalması müşahidə edildi və qan metilasiya yaşı xronoloji yaşından 7 yaş daha gənc göründü. Daha da aşkar təsirlər 0.3 yaşından etibarən 40% kalori məhdudlaşdırılmasına məruz qalan 2.7-3.2 yaşlı siçanlarda görüldü. Kalori məhdudlaşdırmasının DNA metilasiyası üzərindəki təsirləri müxtəlif toxumalarda aşkarlandı və gen ifadəsi ilə əlaqələndirildi. Biz təklif edirik ki, epigenetik sapma məməlilərdə ömür boyunun təyinedicisidir. Kalori məhdudlaşdırılması məməlilərdə ömür boyunu artırdığı göstərilmişdir. Burada müəlliflər yaşla əlaqəli metilasiya sapmasının ömür boyu ilə əlaqəli olduğunu və siçanlar və rızus meymunlarında kalori məhdudlaşdırılmasının yaşla əlaqəli metilasiya sapmasının azalmasına səbəb olduğunu göstərir.

22080671

Düz əzələ hüceyrələrinin (SMCs) və makrofaqların aterosklerozun patogenezi rolunun araşdırıldığı əvvəlki tədqiqatlar, bu hüceyrə tiplərinin hər birini aydın şəkildə müəyyən etmək üçün etibarsız metodların istifadəsi səbəbindən mübahisəli nəticələr vermişdir. Burada, SMC nəsil izlənməsi üçün Myh11-CreERT2 ROSA floxed STOP eYFP Apoe−/− siçanlarını istifadə edərək, SMC markerlər üçün immunozboyama əsasında SMC-lərin aşkarlanması üçün ənənəvi metodların inkişaf etmiş aterosklerotik lezyonlarda SMC mənşəli hüceyrələrin >80%-dən çoxunu aşkar edə bilmədiyini aşkar etdik. Bu müəyyən edilməmiş SMC mənşəli hüceyrələr makrofaq və mezənximal kök hüceyrələr (MSC) daxil olmaqla digər hüceyrə nəsillərinin fenotiplərini nümayiş etdirir. Krüppel-benzeri faktor 4 (Klf4) geninin SMC-spesifik şərti nokautu, SMC mənşəli MSC- və makrofaq-bənzər hüceyrələrin sayının azalmasına, lezyon ölçüsünün kəskin azalmasına və fibroz örtük qalınlığının artırılması da daxil olmaqla yabanı tipli nəzarətlə müqayisədə plak sabitliyinin bir neçə göstəricisinin artırılmasına səbəb oldu. In vivo KLF4 xromatin immunopresipitasiya–sekanslaşdırma (ChIP-seq) təhlilləri və xolesterolla işlənmiş kultivasiya olunmuş SMC-lərin tədqiqatları əsasında, SMC-lərin pro-inflamatuar reaksiyalarını tənzimləyən bir çoxu daxil olmaqla >800 KLF4 hədəf genini müəyyən etdik. Tapıntılarımız SMC-lərin aterosklerotik plakalara töhfəsinin əhəmiyyətli dərəcədə az qiymətləndirildiyini və SMC fenotipində KLF4-asılı keçidlərin lezyon patogenezində kritik olduğunu göstərir.

22180793

Androgendən asılı prostat xərçəngindən kastrasiya-rezistent prostat xərçənginə (KRPK) keçid, molekulyar etiologiyası naməlum olan ölümcül bir hadisədir. İzoqenik androgendən asılı və KRPK ksenoqraftlarda gen ifadəsini müqayisə edərkən, N-kadherin ifadəsinin artdığını, bunun KRPK olan şəxslərin həm ilkin, həm də metastatik şişlərində də yüksək olduğunu gördük. Androgendən asılı, metastatik olmayan prostat xərçəngi modellərində N-kadherinin xariçi ifadəsi kastrasiya-rezistentlik, invaziya və metastaza səbəb oldu. N-kadherinin ekrodomeninə qarşı monoklonal antikorlar, prostat xərçəngi hüceyrələrinin in vitro proliferasiyasını, yapışmasını və invaziyasını azaltdı. In vivo olaraq, bu antikorlar bir neçə mövcud olan KRPK ksenoqraftlarının böyüməsini yavaşlatdı, yerli invaziya və metastazı blokladı və daha yüksək dozalarda tam geriləmə ilə nəticələndi. N-kadherinə spesifik antikorlar kastrasiya-rezistentliyin meydana çıxma vaxtını əhəmiyyətli dərəcədə gecikdirdi, şiş histologiyasına və angiogenezə əhəmiyyətli təsir göstərdi və həm AKT serin-treonin kinaz aktivliyini, həm də serum interleukin-8 (IL-8) sekresiyasını azaltdı. Bu məlumatlar göstərir ki, N-kadherin həm prostat xərçənginin metastazının, həm də kastrasiya-rezistentliyinin əsas səbəbidir. Bu amilin monoklonal antikorlarla terapevtik hədəflənməsi əhəmiyyətli klinik fayda verə bilər.

22194407

Bu məqalə, İngiltərə və Uelsdə müasir vərəm (VC) ilə bir neçə potensial etioloji faktor arasındakı əlaqənin gücünü müəyyən etməyə çalışır. Burada 1982-1992 illəri arasında 403 yerli idarəetmə bölgəsi üzrə yaş və cins üzrə qruplaşdırılmış illik standartlaşdırılmış VC ölümlər faizinin ekoloji analizi təqdim edilir. Poisson regresiya modellərini hesablamaq üçün 1981 və 1991-ci illər siyahıyaalmalarından sosial, demoqrafik və etnik göstəricilər və gənc kişilər üçün standartlaşdırılmış illik AIDS-ə bağlı ölüm faizləri istifadə olunur. Bütün VC ölüm qrupları və məişət səviyyəsində sıxlıq arasında güclü əlaqə tapılmışdır. Qadınlar üçün heç bir digər göstərici modellərin izah gücünü artırmamışdır. Çoxlu regresiyalarda həm yoxsulluq, həm də AIDS-ə bağlı ölüm gənc kişilər üçün modeldə əlavə variasiyanı izah edirdi. Etniklik və vərəm bildirişləri arasındakı əlaqə bu ölümlərin analizində əks olunmamışdır. Bütün qruplar üçün, sıxlıq nəzərə alındıqda, etnikliklə müsbət əlaqənin heç bir sübutu tapılmadı. Rayon səviyyəli deyil, məişət səviyyəli sıxlığın əhəmiyyəti, xəstəliyin ötürülməsi üçün uzun müddətli əlaqənin tələb olunduğunu göstərir. Regresiya analizi göstərir ki, etnik qruplar arasında vərəm ölümləri üçün nəzərə çarpan faktor onların sıxlıq və yoxsulluğudur. AIDS və VC arasındakı əlaqənin daha çox AIDS xəstələrinə xas olan qrupla məhdudlaşması, AIDS-in geniş əhali içində VC ölüm səviyyəsinə az təsirinin olduğuna dair sübutdur. Müşahidə olunan əlaqələr üçün izahlar arasında üstün sertifikatlaşdırma, müalicə üçün köç və səhiyyə xidmətlərinin çatışmazlıqları daxildir.

22401061

Malyariya proqramlarını nəzarətdən ləğvetmə məqsədinə çevirməyin marjinal xərcləri və faydaları strateji qərarların mərkəzindədir, lakin empirik sübutlar nadirdir. Ləğvetmənin iqtisadiyyatını qiymətləndirmək üçün konseptual çərçivə təqdim edirik və bu çərçivənin mərkəzi komponentini - potensial qısamüddətli və ortamüddətli maliyyə qənaətlərini təhlil edirik. Mövcud sübutların az olduğunu göstərən bir araşdırmadan sonra, beş ərazidə ləğvetmənin xalis indiki dəyəri hesablanmış və effektli nəzarətlə müqayisə edilmişdir. 50 il ərzində ləğvin qənaətcil olma ehtimalı 0% ilə 42% arasında dəyişmişdir, yalnız bir ərazidə baza halda qənaət əldə edilmişdir. Bu nəticələr göstərir ki, maliyyə qənaətləri ləğv üçün əsas əsaslandırma olmamalıdır, lakin ləğv hələ də əhəmiyyətli bir investisiya ola bilər, əgər ümumi faydalar marjinal xərcləri üstələyirsə. Bu ləğvetmə faydaları ilə bağlı güclü tədqiqatlara təcili ehtiyac var.

22405338

Kinetoxorlar təkrarlanan xromosomları mitoz milinə bağlayır və onların qız hüceyrələrə ötürülməsini təşkil edir. Kinetoxor–mil bağlanması və xromosomların ayrılması çoxsaylı KNL1Spc105, MIS12Mtw1 və NDC80Ndc80 kompleksləri tərəfindən həyata keçirilir və bunlar KMN şəbəkəsini formalaşdırır. KMN–mil bağlanması Aurora BIpl1 və MPS1Mps1 kinazlar tərəfindən tənzimlənir. Hüceyrə dövrü ərzində KMN aktivliyini dəstəkləyən digər mexanizmlərin mövcudluğu hələ də aydın deyil. Dünyulma mayasının istifadə edərək biz kinetoxor zülalı Cnn1-in Ndc80 kompleksinin əsasına lokalizə olduğunu və KMN şəbəkəsinin funksional uyğunlaşmasını təşviq etdiyini göstəririk. Cnn1 KMN aktivliyini məkan və zaman baxımından tənzimləyir, onun kompleksləri arasındakı qarşılıqlı əlaqəni inhibə edərək. Cnn1 aktivliyi anafazada maksimal səviyyəsinə çatır və Cdc28, Mps1 və Ipl1 kinazlar tərəfindən idarə olunur.

22406695

Makrofaqlar bədənin toxumalarında yayılmışdır və həm homeostaza, həm də xəstəliyə töhfə verir. Son vaxtlar məlum olub ki, əksər yetkin toxuma makrofaqları dövran edən monositlərdən deyil, embrion inkişafı zamanı əmələ gəlir. Hər bir toxumanın embrion mənşəli və yetkin mənşəli makrofaqlardan ibarət öz tərkibi var, lakin fərqli mənşəli makrofaqların funksional olaraq bir-birini əvəz edə biləcəyi və ya sabit halda unikal rollara malik olub-olmadığı aydın deyil. Bu yeni anlayış həmçinin dövran edən monositlərin funksiyasını yenidən nəzərdən keçirməyi tələb edir. Klassik Ly6c(hi) monositlər istirahət edən orqanlarda ekstravaskulyar sahəni patrol edir və Ly6c(lo) qeyri-klassik monositlər vəzqları patrol edir. İltihab monositləri makrofaqlara diferensiasiya etməyə səbəb olur, lakin rezident və yeni cəlb edilmiş makrofaqların iltihab zamanı oxşar funksiyalara malik olub-olmadığı aydın deyil. Burada, toxuma makrofaqlarının kompleks mənşəyini müəyyən etmək üçün istifadə olunan alətləri təyin edirik və sabit halda və iltihab zamanı makrofaq funksiyalarının tənzimlənməsində toxuma nişlərinin ontoloji mənşəyə nisbətən nisbi töhfələrini müzakirə edirik.

22442133

MƏQSƏD Hamiləlik dövründə yüksək allergiya riski olan dölə sahib olan qadınların n-3 uzun zəncirli poliunsaturasiya olunmuş yağ turşusu (LCPUFA) ilə qidalanma əlavələrinin bir yaşında immunoglobulin E ilə əlaqəli ekzema və ya qida allerjisini azaldıb-azaltmadığını müəyyən etmək. DİZAYN Allergiyaya yüksək irsi risk olan körpələrin, Docosahexaenoic Acid to Optimise Mother Infant Outcome (DOMInO) randomizə olunmuş nəzarətli tədqiqatında izlənməsi. MÜHİT Adelaide, Cənubi Avstraliya. İŞTİRAKÇILAR DOMInO tədqiqatına qatılan 706 yüksək irsi allergiya riski olan körpələr. MÜDAXİLƏLƏR Müdaxilə qrupuna (n=368) 21-ci hamiləlik həftəsindən doğuma qədər gündə 900 mg n-3 LCPUFA təmin edən balıq yağı kapsulaları verildi; nəzarət qrupu (n=338) isə n-3 LCPUFA olmayan uyğunlaşdırılmış tərəvəz yağı kapsulaları aldı. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜSÜ Bir yaşında immunoglobulin E ilə əlaqəlanmış allergik xəstəlik (ekzema və ya sensitizasiya ilə qida allergiyası). NƏTİCƏLƏR n-3 LCPUFA və nəzarət qrupları arasında ümumi immunoglobulin E ilə əlaqəli allergik xəstəliyə malik körpələrin faizi arasında fərq görülmədi (32/368 (9%) v 43/338 (13%); düzəldilməmiş nisbi risk 0.68, 95% etimad intervalı 0.43-dən 1.05-dək, P=0.08; düzəldilmiş nisbi risk 0.70, 0.45-dən 1.09-dək, P=0.12), lakin n-3 LCPUFA qrupunda atopik ekzema (yəni, sensitizasiya ilə əlaqəli ekzema) olan körpələrin faizi daha az idi (26/368 (7%) v 39/338 (12%); düzəldilməmiş nisbi risk 0.61, 0.38-dən 0.98-ədək, P=0.04; düzəldilmiş nisbi risk 0.64, 0.40-dan 1.02-ədək, P=0.06). n-3 LCPUFA qrupunda daha az körpələr yumurta ilə sensitizasiya edilirdi (34/368 (9%) v 52/338 (15%); düzəldilməmiş nisbi risk 0.61, 0.40-dan 0.91-dək, P=0.02; düzəldilmiş nisbi risk 0.62, 0.41-dən 0.93-dək, P=0.02), lakin immunoglobulin E ilə əlaqəli qida allergiyasında qruplar arasında fərq görülmədi. NƏTİCƏ Aydın oldu ki, hamiləlik dövründə n-3 LCPUFA qəbulu bir yaşda immunoglobulin E ilə əlaqəli allergiyaların ümumi insidansını azalmadı, lakin atopik ekzema və yumurta ilə sensitizasiya azaldı. Təxmin edək ki, qidalanma əlavələrinin uşaq dövründə tənəffüs allergik xəstəlikləri və hava allergenləri ilə sensibilizasiyaya təsir edib-etməyəcəyini müəyyən etmək üçün uzunmüddətli izləmə lazımdır. SINAQ QEYDIYYATI Avstraliya Yeni Zelandiya Klinik Sınaqlar Registri ACTRN12610000735055 (DOMInO sınağı: ACTRN12605000569606).

22500262

Oruc zamanı məməlilər qaraciyər glukoneogeneziyasını stimullaşdıraraq normal qlükoza homeostazını qoruyurlar. Qaraciyər glukoneogeneziyasını aktivləşdirən iki hormon - qlükagon və epinefrin artan dövriyyədə, cAMP vasitəçiliyi ilə cAMP cavab elementi ilə bağlanma zülalının (Creb) fosforlaşmasını və Creb tənzimlənən transkripsiya koaxtivator-2 (Crtc2) de-fosforlaşmasını tetiklər - bu prosesin iki əsas transkripsiya tənzimləyicisi. Əsas mexanizm aydın olmasa da, qaraciyər glukoneogeneziyası həmçinin xarici mühitdəki dəyişikliklərlə qlükoza metabolizmasını əlaqələndirən sirkadıya saatla tənzimlənir. Gen ifadəsinin sirkadıya nəzarəti, Clock və Bmal1 iki transkripsiya aktivatoru ilə həyata keçirilir ki, bunlar cryptochrome (Cry1 və Cry2) və Period (Per1, Per2 və Per3) repressorlarını stimullaşdırır ki, bu da Clock-Bmal1 fəaliyyətinə geri qayıdır. Burada göstəririk ki, oruc zamanı Creb fəaliyyəti qaraciyərdə ritmik olaraq ifadə olunan Cry1 və Cry2 tərəfindən tənzimlənir. Cry1 ifadəsi gecə-gündüz keçidi zamanı artdı və qlükagon vasitəçiliyi ilə hüceyrədaxili cAMP konsentrasiyalarının və protein kinaza A vasitəçiliyi ilə Creb fosforlaşmasının artırılmasını blok edərək oruc glukoneogenik gen ifadəsini azaltdı. Biokimyəvi bərpa tədqiqatlarında, Cry1-in G zülalına bağlı reseptor (GPCR) aktivləşməsinə cavab olaraq cAMP yığılmasını, lakin birbaşa adenil siklaz aktivatoru forskolinə cavab olaraq deyil, inhibə etdiyini tapdıq. Cry zülalları GPCR fəaliyyətini bilavasitə G(s)α ilə qarşılıqlı əlaqə vasitəsilə tənzimləyir. Qaraciyərdə Cry1 hiper-ekspresiyası qlükokyanı azaltdı və insulinə rezistent db/db siçanlarda insulin həssaslığını yaxşılaşdırdığına görə, nəticələrimiz kryptoxrom fəaliyyətini artıran birləşmələrin tip 2 diabetli şəxslərə terapevtik fayda təmin edə biləcəyini göstərir.

22543403

Beyin epigenomlarının tədqiqi, müxtəlif tipli DNT metilasiyası və kovalent histon modifikasiyalarından ibarət olan, neyron inkişafı, nevroloji xəstəliklər və qocalma mexanizmlərinə yeni və misilsiz anlayışlar təmin edir. Ənənəvi olaraq, beyindəki xromatin defektləri nadir genetika sindromları kontekstində yaranan erkən inkişafın statik lezyonları kimi qəbul edilirdi, lakin indi məlumdur ki, epigenetik mexanizmlərin mutasiyaları və maladaptasiyaları yetkin yaşda başlayan neyrodejenerativ xəstəlikləri də əhatə edən daha geniş bir kontinuumu əhatə edir. Burada, neyroepigenetikadakı son nailiyyətlərin inkişaf edən və degenerativ beyin xəstəliklərinin mexanizmlərinin daha yaxşı başa düşülməsinə necə töhfə verdiyini və bunların bu xəstəliklərin gələcək müalicələrinin inkişafını necə təsirləndirə biləcəyini müzakirə edirik.

22544171

Haçinson-Gilford progeriya sindromu (HGPS) lamin A-da (LMNA tərəfindən kodlanan) spontan nöqtə mutasiyası səbəbindən baş verən, uşaqlarda vaxtından əvvəl qocalma xəstəliyidir. HGPS mutasiyası LMNA pre-mRNA-da anormal kriptik birləşmə yerini aktivləşdirir və nəticədə kəsilmiş lamin A proteini sintez olunur və vəhşi tip lamin A-nın miqdarı azalır. HGPS olan fərdlərdən alınan fibroblastların nüvə zərfi strukturunda ciddi morfoloji anormallıqları var. Burada biz göstəririk ki, HGPS olan fərdlərin hüceyrələrindəki xəstəlik fenotipi geri çevrilə bilər. Vəhşi tip lamin A proteininin daxil edilməsi hüceyrə xəstəliyinin simptomlarını aradan qaldırmır. Mutant LMNA mRNA və lamin A proteini aktivləşdirilmiş kriptik birləşmə yerinə yönəldilmiş modifikasiya olunmuş oligonukleotid istifadə edərək anormal birləşmə hadisəsinin korreksiyası ilə effektiv şəkildə aradan qaldırıla bilər. Birləşmənin korreksiya edilməsi ilə, HGPS fibroblastları normal nüvə morfologiyasını əldə edir, lamina ilə əlaqəli zülalların nüvədəki yanlış paylanması və hüceyrə səviyyələri bərpa olunur, heterokromatin spesifik histon modifikasiyalarındakı qüsurlar düzəlir və bir sıra tənzimlənməyən genlərin düzgün ifadəsi yenidən qurulur. Nəticələrimiz HGPS olan fərdlərdə vaxtından əvvəl qocalma fenotipinin düzəldilməsi prinsipinin kanıtını təsdiqləyir.

22696649

Infeksiya yerlərinə cəlb olunan immun hüceyrələrinin sayı necə təyin olunur və ev sahibi ilə patogen arasındakı hüceyrə stoixiometriyasındakı fərqlərə görə necə tənzimlənir, məlum deyil. Burada biz reaktiv oksigen növlərinin (ROS) mikrob ölçüsünü sensor kimi rolunu müəyyən etdik. Fərqli ölçüdə olan mikroblara cavab olaraq yaranan ROS-un fərqli yerləşməsini hiss edərək, neytrofiller NF-κB-nin seçici oksidləşməsi vasitəsilə interleykin (IL)-1β ifadəsini tənzimləyir ki, fərqli iltihab proqramlarını həyata keçirsinlər. Kiçik mikroblar hüceyrədaxili ROS yaradır, hər bir faqosit çoxlu patogenləri aradan qaldırdıqda neytrofillerin cəlb olunmasını məhdudlaşdırmaq üçün IL-1β ifadəsini basdırır. Əksinə, böyük mikroblar hüceyrədənxarici ROS yaradır, kooperativ klasterlər təşkil edən çoxlu neytrofilleri cəlb etmək üçün IL-1β ifadəsini gücləndirir. ROS-la vasitəçilik edilən mikrob ölçüsü hiss etmədəki qüsurlar iltihabi xəstəliyə səbəb olan kiçik mikroblara cavab olaraq böyük neytrofil infiltratları və klasterləri əmələ gətirir. Bu tapıntılar ROS-un yerləşməsinin siqnal ötürülməsinə təsirini vurğulayır.

22703082

Helicobacter pylori (H. pylori) infeksiyası mədə xərçənginin inkişafı üçün risk faktorudur. Burada mədə epitel hüceyrələrinin 'cag' patogenlik adası (cagPAI)-müsbət H. pylori ilə infeksiyasının İκB kinaza–asılı nüvə faktoru-κB aktivasiya yolu vasitəsilə DNT- və RNT-redaktə edən enzim kimi fəaliyyət göstərən sitidin-deaminaza ailəsinin üzvü olan aktivləşmədən qaynaqlanan sitidin deaminaza (AID) anomaliyasının ifadəsini induksiya etdiyini göstəririk. H. pylori-nin vasitəçiliyi ilə AID-in yuxarı tənzimlənməsi in vitro vəziyyətdə mədə hüceyrələrində TP53 şiş bortlayıcı genində nukleotid dəyişikliklərinin toplanmasına səbəb oldu. Tapıntılarımız H. pylori infeksiyası ilə yaranan anormal AID ifadəsinin H. pylori ilə əlaqəli mədə karsinogenezi əsnasında mədə mukoza hüceyrələrində mutasiya yığılmasının mexanizmi ola biləcəyi barədə sübut təqdim edir.

22942787

KONTEKST Medicare-in geri ödəniş siyasəti 1998-ci ildə artan kolon xərçəngi riski olan xəstələr üçün skrininq kolonoskopiyalarına ödəniş təmin etmək üçün dəyişdirildi və 2001-ci ildə bütün fərdlər üçün skrininq kolonoskopiyalarını əhatə etmək üçün daha da genişləndirildi. MƏQSƏD Medicare geri ödəniş siyasətindəki dəyişikliklərin kolonoskopiya istifadəsinin və ya erkən mərhələdə kolon xərçəngi diaqnozlarının artması ilə əlaqəli olub olmadığını müəyyən etmək. DİZAYN, YERLƏŞMƏ VƏ İŞTİRAKÇILAR Müşahidə, Epidemiologiya və Nəticələrin Medicare ilə əlaqəli bazasında 67 yaş və yuxarı olan və 1992-2002-ci illər arasında əsas diaqnoz olaraq kolon xərçəngi diaqnozu qoyulan xəstələr, həmçinin Müşahidə, Epidemiologiya və Nəticələrin bölgələrində yaşayan, lakin xərçəng diaqnozu qoyulmayan Medicare benefisiarlarının qrupu daxil edildi. ƏSAS ÇIXIŞ ÖLÇÜLƏRİ Xərçəngsiz Medicare benefisiarları arasında kolonoskopiya və sigmoidoskopiya istifadəsindəki meyllər multivariate Poisson regresiyası istifadə edilərək qiymətləndirildi. Xərçəngli xəstələr arasında mərhələ I (erkən mərhələ) ilə digərləri (II-IV mərhələ) olaraq təsnif edildi. Zaman 1-ci dövr (skrininq ödənişi yoxdur, 1992-1997), 2-ci dövr (məhdud ödəniş, 1998 yanvar-2001 iyun) və 3-cü dövr (universal ödəniş, 2001 iyul-2002 dekabr) olaraq kateqoriləşdirildi. Diaqnoz mərhələsindəki müvəqqəti meylləri qiymətləndirmək üçün multivariate lojistik regresiya (nəticə = erkən mərhələ) istifadə edildi; şiş yeri ilə zaman arasında qarşılıqlı əlaqə termini daxil edildi. NƏTİCƏLƏR Kolonoskopiyanın istifadəsi 1-ci dövrdə hər rübdə orta hesabla 285/100,000-dən 2-ci və 3-cü dövrlərdə müvafiq olaraq 889 və 1919/100,000-ə qədər artdı (P<.001). Tədqiqat dövründə, 44,924 uyğun xəstəyə kolorektal xərçəng diaqnozu qoyuldu. Erkən mərhələdə diaqnoz qoyulan xəstələrin payı 1-ci dövrdə 22,5%-dən 2-ci dövrdə 25,5%-ə və 3-cü dövrdə 26,3%-ə artdı (hər bir cüt qarşılaşdırma üçün P<.001). Medicare ödənişindəki dəyişikliklərin proksimal kolon lezyonları olan xəstələr üçün erkən mərhələdə diaqnozla güclü şəkildə əlaqəli olduğu (tənzimlənmiş nisbi risk dövr 2 vs 1, 1.19; 95% etibar intervallı, 1.13-1.26; tənzimlənmiş nisbi risk dövr 3 vs 2, 1.10; 95% etibar intervallı, 1.02-1.17) lakin distal kolon lezyonları olan xəstələr üçün zəif əlaqəli olduğunu göstərdi (tənzimlənmiş nisbi risk dövr 2 vs 1, 1.07; 95% etibar intervallı, 1.01-1.13; tənzimlənmiş nisbi risk dövr 3 vs 2, 0.97; 95% etibar intervallı, 0.90-1.05). NƏTİCƏLƏR Medicare geri ödənişinin kolon xərçəngi skrininqini əhatə edəcək şəkildə genişləndirilməsi Medicare benefisiarları üçün kolonoskopiyanın istifadəsini artırdı və kolon xərçəngi diaqnozu qoyulanlar üçün erkən mərhələdə diaqnoz qoyulma ehtimalını artırdı. Örtükdəki dəyişikliklərin proksimal kolon lezyonlarına seçici təsiri, kolonoskopiya kimi bütün-kolon skrininq üsullarını artan istifadəsinin əsas rolu oynaya biləcəyini göstərir.

22995579

Antidepresanların trisiklik sinfinə aid olan amitrisilin, xroniki gerilmə tipli baş ağrısının və digər xroniki ağrı sindromlarının müalicəsində effektiv bir dərmandır, lakin migren kimi epizodik baş ağrılarının profilaktikasında da təsirlidir. Bununla belə, onun epizodik gerilmə tipli baş ağrısında effektivliyi hələ aydınlaşdırılmayıb. Biz açıq etiketli bir tədqiqatda xroniki və ya epizodik gerilmə tipli baş ağrısı olan 82 qeyri-depressiv xəstədə amitrisilinin (25 mg/gün) effektivliyini müqayisə etdik. Amitrisilin xroniki gerilmə tipli baş ağrısında baş ağrısının tezliyini və davametmə müddətini, habelə analjezik istehlakını əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı (P < 0.05), lakin epizodik gerilmə tipli baş ağrısında bu təsiri göstərmədi. Daha yüksək dozalarda amitrisilin istifadə edilən plasebo nəzarətli əlavə tədqiqatlar, amitrisilinə fərqli cavab modelinin xroniki və epizodik gerilmə tipli baş ağrısında mərkəzi nocicepsiya və periferik miofasiyal faktorların fərqli iştirakı ilə izah edilə biləcəyini təsdiqləyə bilər.

23078022

Nüvə faktoru-κB (NF-κB) müxtəlif insan xərçənglərində qalıcı olaraq aktivləşir və bu mexanizmlər tam olaraq başa düşülməyib. MUC1 onkoproteini əksər insan karsinomalarında anormal olaraq həddən artıq ifadə edilir və NF-κB kimi apoptozu bloklayır və transformasiyaya səbəb olur. Bu araşdırma göstərir ki, insan karsinoma hüceyrələrində MUC1-in həddən artıq ifadə edilməsi, NF-κB p65-in qalıcı aktivləşməsi ilə əlaqəlidir. Biz göstəririk ki, MUC1 in vivo olaraq yüksək molekulyar çəkili IκB kinaz (IKK) kompleksi ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və MUC1-in sitoplazmik domeni birbaşa olaraq IKKβ və IKKγ-yə bağlanır. Həm IKKβ, həm də IKKγ ilə MUC1 qarşılıqlı əlaqəsi IKKβ aktivləşməsi üçün zəruridir və nəticədə IκBα-nın fosforlanması və parçalanması baş verir. Qeyri-malign epiteliya hüceyrələrində aparılan tədqiqatlar göstərir ki, MUC1 TNF-R1 kompleksinə cəlb edilir və TNFα stimuluna cavab olaraq IKKβ-IKKγ ilə qarşılıqlı əlaqədə olur. TNFα tərəfindən induksiya olunan MUC1 cəlb edilməsi TRADD və TRAF2-yə, lakin ölüm domen kinazı RIP1-ə bağlı deyil. Bundan əlavə, MUC1 vasitəsilə IKKβ aktivləşməsi TAK1 və TAB2-yə bağlıdır. Bu tapıntılar göstərir ki, MUC1 IKKβ-nin fizioloji aktivləşməsi üçün əhəmiyyətlidir və insan xərçənglərində aşkar olunan MUC1-in həddən artıq ifadə edilməsi, IKKβ-NF-κB p65 yolunun davamlı induksiyasını təmin edir.

23349986

KONTEKST Deksametazon pediatrik tonzillektomiyada əməliyyatdan sonrakı ürək bulantısı və qusmanı (PONV) qarşısını almaq üçün geniş istifadə olunur. MƏQSƏD Deksametazonun tonzillektomiyadan 24 saat sonra PONV riskini dozadan asılı olaraq azaldıb-azaltmadığını qiymətləndirmək. DİZAYN, MÜHİT VƏ XƏSTƏLƏR İsveçrədə böyük bir ictimai tədris xəstəxanasında 5 fevral 2005-ci ildən 2007-ci ilin dekabrına qədər seçmə üsulu ilə keçirilən tonzillektomi eməliyyatı keçən 215 uşaq arasında aparılmış təsadüfi plasebo nəzarətli sınaq. İNTERVENSİYALAR Uşaqlar təsadüfi olaraq anesteziyanın başlanğıcından sonra venadaxili olaraq deksametazon (0.05, 0.15, və ya 0.5 mq/kq) və ya plasebo almaq üçün təyin edilmişlər. Postoperativ analjeziya kimi asetaminofen-kodein və ibuprofen verilmişdir. İzləmə əməliyyatdan sonra 10-cu günə qədər davam etmişdir. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇMƏLƏR Əsas göstərici əməliyyatdan sonrakı 24 saat ərzində PONV-nin qarşısını almaq idi; ikinci dərəcəli göstəricilər isə 24 saat ərzində ibuprofenə ehtiyacın azalması və yanaşı baş verən təsirlərin qiymətləndirilməsi idi. NƏTİCƏLƏR 24 saat ərzində plasebo alan 54 iştirakçıdan 24-də (44%; 95% etibarlılıq intervallı [CI], 31%-59%) PONV müşahidə edilmişdir ki, bu da deksametazonun 0.05, 0.15 və 0.5 mq/kq dozalarını alan iştirakçılar arasında müvafiq olaraq 53-dən 20-də (38%; 95% CI, 25%-52%), 54-dən 13-də (24%; 95% CI, 13%-38%) və 52-dən 6-da (12%; 95% CI, 4%-23%) müşahidə edilmişdir (linear trend üçün P<.001). Deksametazon alan uşaqlar əhəmiyyətli dərəcədə az ibuprofen qəbul etmişdir. 22 uşaqda 26 postoperatif qanaxma epizodu baş vermişdir. Plasebo alan 53 uşaqdan 2-də (4%; 95% CI, 0.5%-13%) qanaxma baş vermiş, deksametazonun 0.05, 0.15 və 0.5 mq/kq dozalarını alan iştirakçılar arasında müvafiq olaraq 53-dən 6-da (11%; 95% CI, 4%-23%), 51-dən 2-də (4%; 95% CI, 0.5%-13%) və 50-dən 12-də (24%; 95% CI, 13%-38%) müşahidə olunmuşdur (P = .003). Deksametazonun 0.5 mq/kq dozası ən yüksək qanaxma riski ilə əlaqələndirilmişdir (düzəliş edilmiş nisbi risk, 6.80; 95% CI, 1.77-16.5). Səkkiz uşaq təcili reoperasiya keçirməli olmuşdur, hamısı deksametazon almışdır. Təhlükəsizlik səbəblərindən sınaq erkən dayandırılmışdır. NƏTİCƏ Bu tonzillektomiya keçirən uşaqlarda həyata keçirilən tədqiqatda, deksametazon doza asılı deəm PONV riskini azaldıb, lakin postoperativ qanaxma riskini artırıb. SINAQ QEYDİYYATI clinicaltrials.gov Kimlik: NCT00403806.

23351136

Şirin və umami dadların dad hüceyrələrində ifadə olunan T1r reseptorları vasitəsilə hiss olunduğu düşünülür. Molekulyar genetika və heteroloji ifadə T1r2 və T1r3-ün şirinliyə cavab verən reseptor, T1r1 və T1r3 ilə yanaşı qısaldılmış metabotrop glutamat reseptorunun 4-cü növünün (taste-mGluR4) isə umamiyə cavab verən reseptor olduqlarını göstərir. Burada göstəririk ki, T1r3 olmayan siçanlar süni şirinləşdiricilərə qarşı heç bir üstünlük göstərmədilər və şəkər və umami birləşmələrinə qarşı davranış və sinir reaksiyaları azalsa da, tamamilə itmədi. Bu nəticələr T1r3-dən asılı olmayan şirin və umamiyə cavab verən reseptorların və/və ya yolların dad hüceyrələrində mövcud olduğunu göstərir.

23418635

Pluripotent kök hüceyrələr naive və hazır vəziyyətlərdə mövcuddur, siçan embrion kök hüceyrələri (ESClər) və inkişaf baxımından daha qabaqcıl epiblast kök hüceyrələr (EpiSClər; mənbə) tərəfindən təcəssüm olunur. Naiv ESClərin vəziyyətində genom qeyri-adi açıq konformasiyaya malikdir və minimum sayda repressiv epigenetik işarələr daşıyır. Əksinə, EpiSClər embrion hüceyrə tiplərinə diferensiasiyanı dəstəkləyən epigenetik mexanizmi aktivləşdirib. Beləliklə, naivdən hazır pluripotensiyaya keçid hüceyrə diferensiasiyasında həlledici bir hadisəni təmsil edir. Lakin bu əsas differensiasiya addımını idarə edən siqnallar hələ də aydın deyil. Burada göstəririk ki, parakrin və avtokrin Wnt siqnalları ESClər üçün zəruri özünü yeniləmə faktorlarıdır və onların EpiSClərə diferensiasiyasını maneə törətmək üçün tələb olunur. Üstəlik, kəşf etmişik ki, Wnt zülalları ilə birlikdə sitokin LIF qeyri-müəyyən faktorlar olmadan ESClərin özünü yeniləməsini dəstəkləmək üçün kifayətdir və qeyri-müsbət siçan cinslərindən olan yeni ESC xətlərinin çıxarılmasını dəstəkləyir. Nəticələrimiz təkcə Wnt siqnallarının naivdən hazır pluripotensiya keçidini tənzimlədiyini göstərmir, eyni zamanda Wnt-ni zəruri və məhdudlaşdırıcı ESC özünü yeniləmə faktoru kimi müəyyən edir.

23460562

Erkən həyatdakı immun cavabın müxtəlif yeni antigenlər nəticəsində həddən artıq aktivləşmədən qorunma təmin etmək üçün necə uyğun şəkildə stimullaşdırıldığı aydın deyil. T hüceyrələri adaptiv immunitet üçün vacibdir; siçan tədqiqatları göstərir ki, T hüceyrə alt qruplarının toxumalarda yerli olması həm qoruyucu immunitet, həm də immunomodulyasiya üçün əhəmiyyətlidir. İnsanlarda isə toxumalarda T hüceyrələrinin erkən inkişafı və funksiyası hələ də tədqiq edilməyib. Burada ilk iki ildə uşaq orqan donorlarından əldə edilən limfoid və selikli qişa toxuma T hüceyrələrinin, böyüklər orqan donorları ilə müqayisədə, analizini təqdim edirik və T hüceyrə diferensasiyası və tənzimlənməsinin erkən bölünməsini aşkar edirik. Böyüklərin toxumalarında xatirə T hüceyrələri üstünlük təşkil etdiyi halda, uşaqların qanında və toxumalarında əsas alt qrup son zamanlarda timusdan çıxan naiv T hüceyrələrindən ibarətdir və effektiv xatirə T hüceyrələri (T(EM)) yalnız ağciyərlərdə və nazik bağırsaqda tapılır. Bundan əlavə, tənzimləyici T (T(reg)) hüceyrələri uşaq toxumalarındakı CD4(+) T hüceyrələrinin yüksək nisbətini (30-40%) təşkil edir, lakin böyüklər toxumalarında daha aşağı (1-10%) nisbətlərdə mövcuddur. Uşaq toxuma T(reg) hüceyrələri endogen T hüceyrə aktivləşməsini yatırır və erkən T hüceyrə funksionallığı, T(reg):T(EM) hüceyrə nisbətləri ən aşağı olan selikli qişa yerlərində məhdudlaşır, bu da erkən həyatda yerində immun cavabların nəzarətini təklif edir.

23557241

ARXA FONEM Mövcud tədqiqatlar göstərir ki, qadınların prenatal təcrübəsi ilə onların sonradan süd vəzi xərçənginə tutulma riski arasında əlaqə vardır. Mümkün mexanizmlərə anaların endogen cinsi hormonları və böyümə hormonlarının miqdarındakı dəyişikliklər, cinsi hüceyrə mutasiyaları, xərçəng kök hüceyrələrinin əmələ gəlməsi və digər genetik və ya epigenetik hadisələr daxildir. Biz intrauterin məruz qalmış faktorlar və süd vəzi xərçəngi riskinə dair mövcud olan məlumatları nəzərdən keçirdik və kəmiyyət baxımından xülasə etdik. METODLAR Biz perinatal faktorlar ilə süd vəzi xərçəngi riski arasındakı əlaqəni araşdıran tədqiqatları sistemli şəkildə axtardıq. Doğum çəkisi, boyu, valideynlərin doğum zamanı yaşı, hamiləlik dövrü, intrauterin dietilstilbestrol məruz qalma, əkiz üzvlüyü, ana preeklampsi və eklampsiyası və digər faktorlar da daxil olmaqla hər bir perinatal faktoru ayrı-ayrılıqda təsvir etdik. TAPINTILAR 1 Oktyabr 1980 və 21 İyun 2007 arasında nəşr edilən 57 tədqiqat müəyyən etdik. Doğum çəkisi artdıqca (nisbi risk [RR] 1.15 [95% CI 1.09-1.21]), doğum boyu artdıqca (1.28 [1.11-1.48]), anaların yaşı artdıqca (1.13 [1.02-1.25]), və ataların yaşı artdıqca (1.12 [1.05-1.19]) süd vəzi xərçəngi riski artmışdır. Ana preeklampsiyası və eklampsiyası (0.48 [0.30-0.78]) və əkiz üzvlüyü (0.93 [0.87-1.00]) ilə süd vəzi xərçəngi riski azalmışdır. Doğuş zamanı gestasiya yaşı (0.95 [0.71-1.26]) və anaların dietilstilbestrol müalicəsi (1.40 [0.86-2.28]) ilə süd vəzi xərçəngi riski arasında heç bir əlaqə qeydə alınmamışdır. İNTERPRETASİYA İntrauterin mühit qadınların yetkinlik dövründə süd vəzi xərçənginə meylli olmasına töhfə verir. Bu meylliliyə səbəb olan in-utero mexanizmləri aydınlaşdırılmalıdır.

23649163

Kontekst Peristomal pioderma gangrenozum (PPG), pioderma gangrenozum'un nadir bir variantı olaraq, demək olar ki, yalnız iltihablı bağırsaq xəstəliyi (İBX) olan xəstələrdə bildirilmişdir və tez-tez yanlış diaqnoz qoyulur. Məqsəd PPG-nin klinik təzahürlərini, diaqnozunu və idarə olunmasını daha yaxşı xarakterizə etməkdir. Dizayn, yer və xəstələr 1988-ci ildən 1999-cu ilin Dekabr ayına qədər universitetlə əlaqəli icma şəraitində müşahidə olunan 7 PPG xəstəsinin retrospektiv analizi. Əsas nəticə ölçüləri Klinik və histopatoloji xüsusiyyətlər, əlaqəli xəstəliklər və mikrobioloji tapıntılar. Nəticələr İki xəstədə Kron xəstəliyi, 2-də xoralı kolit və 3-də qarın xərçəngi vardı. Beş xəstə ilkin sağalma sonrası PPG-nin azı 1 təkrarını yaşadı. Çox zaman İBX olan 4 xəstədən 3-nün aktiv bağırsaq xəstəliyi olsa da, yalnız 1 xəstədə PPG ilə paralel gedişat müşahidə olundu. Ostom yerini dəyişən 2 xəstə də yeni yerdə yara inkişaf etdi. Effektiv terapiya üsulları arasında topikal super güclü kortikosteroidlər; yarı kənarında triamcinolone acetonide intralezional inyeksiya; topikal kromolin sodyum; oral dapsone, prednizolon, siklosporin, mikofenolat mofetil; və intravenoz infliximab yer alırdı. Nəticə Təcrübələrimiz PPG-nin ən çox İBX olan xəstələrdə bildirildiyini, lakin İBX olmadıqda da baş verə biləcəyini göstərir. Dəri lezyonunun biopsiyası diaqnostik deyil, lakin digər səbəbləri istisna edir. Ostom yerini dəyişdirmək yeni yara ilə əlaqəli ola bilər və buna yol verilməməlidir. Ön hazırlıklı xəstənin dərisinə travma, pathergy ilə əlaqəli püstül və ya yaralar yarada bilər. JAMA. 2000;284:1546-1548.

23865182

Amitriptilin xroniki gərginlik tipli baş ağrısının müalicəsində birinci seçilən dərmandır. Xroniki gərginlik tipli baş ağrısı olan 197 xəstədə (87 kişi və 110 qadın, orta yaş 38 +/- 13 (18-68)) 60-90 mq amitriptilinoksidin (AO) effektivliyi və dözümlülüyü 50-75 mq amitriptilin (AM) və placebo (PL) ilə dörd həftəlik əsas mərhələ və 12 həftəlik müalicədən ibarət ikiqat kor, paralel qrupda müqayisə edildi. Əsas tədqiqat nəticəsi olaraq baş ağrısının müddəti və tezliyinin məhsulunun və baş ağrısı intensivliyinin ən azı 50% azaldılması götürüldü. Statistikadə Fisher-in dəqiq testi və dispersiya analizi istifadə edildi. Əsas tədqiqat nəticəsinə görə AO, AM və PL arasında əhəmiyyətli bir fərq yaranmadı. AO qrupunun 30.3%-də, AM qrupunun 22.4%-də və PL qrupunun 21.9%-də müalicə cavabı baş verdi. Baş ağrısının müddəti və tezliyində ən azı 50% azalma AO-dakı 39.4%, AM-dəki 25.4% və PL-dəki 26.6%-də tapıldı (PAO-PL = .1384, PAM-PL = 1.000, PAO-AM = .0973). Baş ağrısı intensivliyində ən azı 50% azalma AO-dakı 31.8%, AM-dəki 26.9% və PL-dəki 26.6% idi (PAO-PL = .5657, PAM-PL = 1.000, PAO-AM = .5715). Baş ağrısı intensivliyində əhəmiyyətli azalmanın trendləri analizi (p < 0.05) və baş ağrısının müddəti və tezliyinin məhsulu ilə bağlı AO-nun üstün təsirini göstərdi.

23895668

Xərçəngdə olan mutasiyalar şiş inkişafını sürətləndirmək üçün amin turşusu mübadiləsini yenidən proqramlaşdırır, lakin molekulyar mexanizmlər yaxşı başa düşülmür. Qərəzsiz proteomik ekran istifadə edərək, xCT sistein-glutamat anti-nəqliyyatçısının fosforlaşması vasitəsilə mTORC2-nin xərçəngdə amin turşusu mübadiləsinin kritik tənzimləyicisi olduğunu müəyyən etdik. mTORC2 sitozolik N-terminalındakı xCT-nin serin 26-sını fosforlaşdırır və onun aktivliyini inhibə edir. mTORC2-nin genetik inhibəsi və ya məməlilərin rapamisin hədəf (mTOR) kinazının farmakoloji inhibəsi glutamat sekresiyasını, sistein qəbulunu və qlutatiyona daxil olmasını təşviq edir və böyümə faktoru reseptor siqnalizasiyasını amin turşularının qəbulu və istifadəsi ilə əlaqələndirir. Bu nəticələr, xərçəngdə amin turşusu mübadiləsini tənzimləyən gözlənilməz bir mexanizmi müəyyən edir və şiş hüceyrələrinə dəyişən ekoloji şərtlərə uyğunlaşmağa imkan verir.

24088502

KONTENT Bir çox ölkələr qan təchizatlarının universal leykoreduksiyası siyasətini tətbiq etmişdir, lakin leykoreduksiya əməliyyat sonrası ölüm və infeksiyanı azaltmaqda potensial rolu aydın deyil. MƏQSƏD Qan köçürülmələri üçün milli universal lehçə öncəsi leykoreduksiya proqramının qəbulundan sonra klinik nəticələri qiymətləndirmək. TƏSDİQ, MƏQSƏD VƏ ƏHALİ Kanadanın 23 akademik və icma xəstəxanasında, avqust 1998-dən avqust 2000-dək keçirilmiş retrospektiv əvvəl-sonra kohort tədqiqatı, ürək cərrahiyyətindən sonra və ya omba sınığı bərpasından sonra qan köçürülməsi alan və ya cərrahi müdaxilədən və ya çoxtərəfli travmadan sonra intensiv qayğı tələb edən 14 786 xəstəni əhatə etdi. MÜDAXİLƏ İki Kanadalı qan agentliyi tərəfindən təqdim olunan universal lehçə öncəsi leykoreduksiya proqramı. Nəzarət dövrü ərzində 6982 və lehçə öncəsi leykoreduksiyadan sonra 7804 xəstə qeydiyyatdan keçdi. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇMƏLƏRİ İlk köçürmədən sonra və əsas əməliyyatdan və ya intensiv qayğı bölməsi qəbulundan ən azı 2 gün sonra baş verən bütün səbəbli xəstəxanadakı ölümlər və ciddi nosocomial infeksiyalar (pnevmoniya, bakteremiya, septik şok, bütün cərrahiyyə yeri infeksiyaları). İkincidərəcəli nəticələr postransfüziya qızdırması və antibiotik istifadəsi nisbətlərini əhatə edir. NƏTİCƏLƏR Leykoreduksiyanın tətbiqindən sonra tənzimlənməmiş xəstəxana içi ölüm nisbətləri nəzarət dövrü ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə azdır (müvafiq olaraq 6,19% və 7,03%; P =.04). Nəzarət dövrü ilə müqayisədə leykoreduksiyadan sonra ölüm nisbətləri tənzimlənmiş halda azaldı (risq nisbəti [OR], 0.87; 95% etibar intervalı [CI], 0.75-0.99), lakin ciddi nosocomial infeksiyalar azalmadı (tənzimlənmiş OR, 0.97; 95% CI, 0.87-1.09). Leykoreduksiyadan sonra postransfüziya qızdırması tezliyi əhəmiyyətli dərəcədə azaldı (tənzimlənmiş OR, 0.86; 95% CI, 0.79-0.94), antibiotik istifadəsi də eyni dərəcədə azaldı (tənzimlənmiş OR, 0.90; 95% CI, 0.82-0.99). NƏTİCƏ Milli universal leykoreduksiya proqramı, yüksək riskli xəstələrdə əməliyyatdan sonra ölüm halları, qızdırma hadisələri və antibiotik istifadəsinin azalması ilə potensial əlaqəlidir.

24142891

Terminal diferensiasiya olunmuş beta hüceyrələrinin replikasiyasını tənzimləyən siqnallar və molekulyar mexanizmlər məlum deyil. Burada biz pankreatik beta hüceyrələrində membran zülalı 27 (Tmem27, kollektrin) müəyyənləşdirilməsini və xarakteristikasını təqdim edirik. Tmem27-nin ifadəsi Tcf1(-/-) siçanlarında azalır və endokrin pankreasın hipertrofiyası olan siçan modellərinin adacıqlarında artır. Tmem27 dimerlər əmələ gətirir və onun hüceyrəxarici domeni glikozilləşdirilir, kəsilir və beta hüceyrələrinin plazma membranından xaric edilir. Bu kəsilmə prosesi beta hüceyrələrə məxsusdur və digər hüceyrə tiplərində baş vermir. Tam uzunluqlu Tmem27-nin hiperifadəsi, ancaq kəsilmiş və ya həll edilən zülal deyil, timidin daxilolmasının artmasına səbəb olur, Tmem27-nin RNAi ilə səssizləşdirilməsi isə hüceyrə replikasiyasının azalmasına gətirib çıxarır. Üstəlik, pankreatik beta hüceyrələrində Tmem27-nin artırılmış ifadəsi ilə olan transgenetik siçanlar beta hüceyrə kütləsinin artmasını göstərir. Nəticələrimiz pankreatik beta hüceyrələrinin böyüməsini tənzimləyən bir membran zülalını müəyyənləşdirir.

24177706

Heyvanların infeksiyaya qarşı müdafiəsini təmin etmək üçün müdafiə genlərinin düzgün yerdə və düzgün zamanda ifadə olunması tələb olunur. Belə dəqiq müdafiə nəzarətini anlamaq üçün iştirak edən transkripsiya faktorlarının izahı vacibdir. Caenorhabditis elegans modelində ön yargısız yanaşmadan istifadə edərək, HLH-30-un (məməlilərdə TFEB kimi tanınır) əsas transkripsiya faktoru olduğunu kəşf etdik. HLH-30 Staphylococcus aureus infeksiyasından qısa müddət sonra aktivləşdirildi və ev sahibi cavabının təxminən 80%-nin, o cümlədən ev sahibi infeksiyayla mübarizə üçün vacib olan antimikrobial və autofagiya genlərinin ifadəsini idarə etdi. TFEB S. aureus infeksiyası nəticəsində murin makrofaqlarında da sürətlə aktivləşdirildi və bir sıra proinflamatuar sitokinlər və kemokinlərin düzgün transkripsiya induksiyası üçün tələb olundu. Beləcə, məlumatlarımız göstərir ki, TFEB əvvəllər qiymətləndirilməyən, inkişafca qədim olan transkripsiya faktorudur və ev sahibinin infeksiyaya cavabında iştirak edir.

24221369

Sitoplazmik helikaz retinoik asit ilə induksiya olunan gen-I (RIG-I), viral 5'-trifosforillənmiş RNA-nı (pppRNA) aşkarlamaqla əksər RNA viruslarına qarşı immun cavabları başlatır. Daxili mRNA da 5'-trifosforillənmiş olsa da, əsas dəyişikliklər və 5'-ppp ilə qovuşmuş metilguanisin ((m7)G) qapağı immun tanınmanın qarşısını alır. Burada biz göstəririk ki, 5'-terminal nukleotiddə (N1) daxili ilə qovuşmuş mRNA-nın metilləşmə statusu RIG-I aktivləşməsinin qarşısını almaq üçün əhəmiyyətli idi. Bundan əlavə, RIG-I RNA bağlama cibində təkrar olunan bir tək amin turşusu (H830) N1-2'O-metillənmiş RNA-nın sterik xaric edilməsinin vasitəçisi kimi müəyyən edildi. H830A dəyişimi (RIG-I(H830A)) N1-2'O-metillənmiş pppRNA-nın bağlanmasını bərpa etdi. Nəticə olaraq, daxili mRNA RIG-I(H830A) mutantını, ancaq vəhşi tipli RIG-I-nı aktivləşdirdi. Oxşar olaraq, daxili N1-2'O-metiltransferazanın susdurulması xarici stimulların olmaması halında əhəmiyyətli dərəcədə RIG-I stimuluna səbəb oldu. Sarı humması virusu tərəfindən kodlanan 2'O-metiltransferaza və RIG-I(H830A) ilə aparılan tədqiqatlar göstərdi ki, viruslar bu mexanizmdən RIG-I-dan qaçmaq üçün istifadə edirlər. Bizim məlumatlarımız kap N1-2'O-metilləşməsinin RIG-I-nın öz-RNA-nı qəbul etməsi üçün yeni bir rolunu açığa çıxarır.

24241932

MƏQSƏD Tuberkulyoz və məhrumiyyət arasındakı əlaqəyə etnik mənsubiyyətin təsirini araşdırmaq. TƏŞKİLAT Birminghamdakı 39 seçki ərazisində yaşayan ağdərili və cənubi Asiya mənşəli sakinlər arasında tuberkulyoz incidensiyasını etnik mənsubiyyət üzrə məhrumiyyət göstəriciləri ilə müqayisə edən retrospektiv ekoloji tədqiqat. QURULUŞ Birmingham, 1989-93. MÖVZULAR 1516 təsdiqlənmiş tuberkulyoz hadisəsi. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Tuberkulyoz nisbətləri və məhrumiyyət ölçüləri. NƏTİCƏLƏR Tek dəyişkənli analiz göstərdi ki, bütün populyasiyada tuberkulyozun nisbətləri ilə bir neçə məhrumiyyət göstəriciləri (P<0.01) və cənubi Asiya mənşəli əhalinin proporsiyası (P<0.01) arasında əhəmiyyətli əlaqələr var. Bütün məhrumiyyət kovaryatları bir-biri ilə pozitiv əlaqəli idi, lakin çoxlu reqlamentdə, yüksək səviyyəli sıxlıqla müstəqil olaraq tuberkulyoz nisbətləri ilə əlaqələndirildi. Ağdərili əhali üçün digər dəyişənlərdən müstəqil olaraq sıxlıq tuberkulyoz nisbətləri ilə əlaqələndirildi (P=0.0036). Həm tək, həm də çox dəyişkənli analizlərdə cənubi Asiya əhalisi üçün məhrumiyyətlə əlaqə tapılmadı. NƏTİCƏLƏR Ağdərili əhali arasında yoxsulluq tuberkulyozla əhəmiyyətli dərəcədə əlaqəlidir, lakin Asiya mənşəli əhali üçün belə bir əlaqə yoxdur. Bu nəticələr göstərir ki, səbəb amilləri və buna görə mümkün müdaxilələr də etnik qrupa görə fərqlənəcək.

24294572

PI3K siqnallama yolunun hüceyrənin böyüməsini və hərəkətini tənzimləməsi və xərçəngdə çox sayda mutasiyaya məruz qalması məlumdur. Sinif I PI3K-lər lipid xəbərçi PI(3,4,5)P3-ü sintez edir. PI(3,4,5)P3 3- və ya 5-fosfatazlar tərəfindən defosforilləşdirilə bilər, sonuncu isə PI(3,4)P2 yaradır. PTEN şiş baskılayıcısının əsasən PI(3,4,5)P3 3-fosfataz olaraq fəaliyyət göstərərək bu yolu məhdudlaşdırdığı düşünülür. Burada biz göstəririk ki, PTEN həm də hem in vitro, həm də in vivo olaraq PI(3,4)P2 3-fosfataz kimi fəaliyyət göstərir. PTEN Mcf10a sitozolunda mühüm PI(3,4)P2 fosfatazdır və PTEN və məlum PI(3,4)P2 4-fosfataz olan INPP4B itirildikdə, PI(3,4)P2-nin sinerjistik yığılması baş verir, bu da epidermal böyümə faktoru (EGF)-stimullunan hüceyrələrdə artmış invadopodiyalar ilə əlaqələndirilir. PTEN silinməsi prostata xərçənginin bir siçan modelində PI(3,4)P2 səviyyələrini artırdı və bu, bir neçə EGF-stimullunan prostata və döş xərçəngi xətlərində PI(3,4)P2 səviyyələri ilə tərs korrelyasiya etdi. Bu nəticələr, PTEN-də funksionallığını itirmiş mutasiyalar və ya silinmələr nəticəsində yaranan fenotipdə PI(3,4)P2 üçün bir rolu işarə edir.

24338780

ARXA PLAN İnterferon-gamma (IFN-gamma) autoimmun xəstəliklərdə iltihabi reaksiyaların tənzimlənməsində vacib bir sitokindir. Onun iltihabi ürək xəstəliyində rolu haqqında az məlumat var. METODLAR VƏ NƏTİCƏLƏR BALB/c fonda ürək alfa-miyozin ağır zəncirindən törəyən peptidlə immunlaşdırılmış IFN-gamma reseptoru kəsılmış siçanların (IFN-gammaR(-/-)) ağır miyokardit və yüksək ölüm göstərəcəyi müəyyən edildi. Miyokardit 3 həftədən sonra vəhşi tipli siçanlarda keçsə də, IFN-gammaR(-/-) siçanlarda davamlı xəstəlik müşahidə olundu. Davamlı iltihab güclü in vitro CD4 T-hüceyrə reaksiyaları və inducible nitric oxide synthase ekspresiyasının zəifləməsi, IFN-gammaR(-/-) ürəklərində isə nitric oxide istehsalının zəifləməsi ilə müşayiət olunurdu. Vəhşi tipli siçanların nitric oxide synthetase inhibitoru N:nitro-l-arginine-methyl-ester ilə müalicəsi in vitro CD4 T-hüceyrə proliferasiyasını artırdı və miyokarditin sağalmasını əngəllədi. NƏTİCƏLƏR Məlumatlarımız göstərir ki, IFN-gamma inducible nitric oxide synthase ekspresiyasını təhrik edərək, sonradan T-hüceyrə reaksiyalarının zəifləməsi vasitəsilə siçanları öldürücü autoimmun miyokarditdən qoruyur.

24341590

KONTEKST Hormona reseptor-pozitiv süd vəzi xərçəngi müalicəsində istifadə olunan tamoksifenin böyümə inhibitor təsiri onun metabolitləri, 4-hidroksitamoksifen və endoksifen vasitəsilə təzahür edir. Aktiv metabolitlərin formalaşması polimorfik sitoxrom P450 2D6 (CYP2D6) fermenti tərəfindən kataliz olunur. OBYEKTİV CYP2D6 variasiyasının adjuvant tamoksifen qəbul edən qadınlarda klinik nəticələrlə əlaqəli olub-olmamasını müəyyənləşdirmək. DİZAYN, MÜHİT VƏ XƏSTƏLƏR 1986-2005 arasında stage I-dən III-ə qədər süd vəzi xərçəngi diaqnozu qoyulmuş, əsasən postmenopozal (95.4%) olan Alman və ABŞ kohortlarının adjuvant tamoksifenlə müalicə olunan xəstələrinin retrospektiv analizi. Son izlənmə dekabr 2008-ci ildə idi; daxil olma kriteriyaları hormona reseptor-pozitivlik, diaqnozda metastatik xəstəlik yoxluğu, adjuvant tamoksifen terapiyası və kimyəvi terapiya olmaması idi. Şiş toxumasından və ya qandan olan DNT CYP2D6 variasiyaları üçün genotip olunmuşdur, azalmış (*10, *41) və ya olmayan (*3, *4, *5) ferment aktivliyi ilə əlaqəli olan. Qadınlar geniş (n=609), heterozigot geniş/aralıq (n=637), və zəif (n=79) CYP2D6 metabolizmi olan kimi təsnif olunmuşdur. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Təkrar olma müddəti, hadisəsiz sağqalma, xəstələşmədən azad sağqalma və ümumi sağqalma. NƏTİCƏLƏR Median izləmə müddəti 6.3 il idi. 9 illik izləmədə təkrarolma dərəcələri geniş metabolizatorlar üçün 14.9%, heterozigot geniş/aralıq metabolizatorlar üçün 20.9% və zəif metabolizatorlar üçün 29.0%, və hər səbəbdən ölüm dərəcələri müvafiq olaraq 16.7%, 18.0%, və 22.8% idi. Geniş metabolizatorlarla müqayisədə heterozigot geniş/aralıq metabolizatorlar üçün təkrarolma riskinin əhəmiyyətli dərəcədə artdığı (təkrarolma müddəti tənzimlənmiş təhlükə nisbəti [HR], 1.40; 95% etimad intevalı [CI], 1.04-1.90) və zəif metabolizatorlar üçün də belə olduğu (təkrarolma müddəti HR, 1.90; 95% CI, 1.10-3.28) müşahidə edilmişdir. Geniş metabolizatorlarla müqayisədə azalmış CYP2D6 aktivliyi (heterozigot geniş/aralıq və zəif metabolizm) olanlar hadisəsiz sağqalma (HR, 1.33; 95% CI, 1.06-1.68) və xəstələşmədən azad sağqalma (HR, 1.29; 95% CI, 1.03-1.61) baxımından daha pis nəticələrə malik idi, lakin ümumi sağqalma baxımından əhəmiyyətli fərq yox idi (HR, 1.15; 95% CI, 0.88-1.51). NƏTİCƏ Tamoksifenlə müalicə olunan süd vəzi xərçəngli qadınlarda CYP2D6 variasiyası və klinik nəticələr arasında bir əlaqə var idi, elə ki, 2 funksional CYP2D6 allelinin mövcudluğu daha yaxşı klinik nəticələrlə, funksional olmayan və ya azalmış-funksiyalı allellərin isə daha pis nəticələrlə əlaqəli idi.

24384587

Interleykin-18 (IL18) bir neçə fərziyyə olunan mexanizmlər vasitəsilə aterogenezdə iştirak edir. IL18 fəaliyyətinin kəsilməsi siçanlarda aterosklerozi azaldır. Burada, biz göstəririk ki, apolipoprotein E çatışmazlığı olan (Apoe−/−) siçanlarda IL18 reseptorunun (IL18r) yoxluğu nə ateroskleroza təsir etmir, nə də endotel hüceyrələrində IL18 hüceyrə səthi bağlanmasına və ya siqnalizasiyasına təsir göstərmir. İlk dəfə IL18 ilə ko-immunoprecipitasiya ilə müəyyən edildiyi kimi, biz IL18-in Na-Cl ko-daşıyıcı (NCC; SLC12A3 kimi də tanınır) ilə qarşılıqlı əlaqədə olduğunu tapdıq, bu 12-transmembran domenli ion daşıyıcı zülal əsasən böyrəkdə ifadə olunur. NCC aterosklerotik lezyonlarda ifadə olunur və burada IL18r ilə kollokalizasiya olunur. Apoe−/− siçanlarda, IL18r və NCC-nin birgə çatışmazlığı, lakin hər iki proteinin tək çatışmazlığı, siçanları aterosklerozdan qoruyur. Apoe−/− siçanlarından və ya IL18r və ya NCC çatışmazlığı olan Apoe−/− siçanlarından peritoneal makrofaqlar IL18 bağlanmasını və hüceyrə siqnalizasiyasını və sitokin və kemokin ifadəsini göstərir, lakin IL18r və NCC-nin birgə çatışmazlığı olan Apoe−/− siçanlarının makrofaqları zəifləmiş cavab göstərir. Makrofaqlarda NCC və IL18r arasında qarşılıqlı əlaqə ko-immunoprecipitasiya ilə aşkar edilmişdir. IL18 IL18r ifadə etməyən NCC-transfeksiyalı COS-7 hüceyrələrinin səthinə bağlanır və hüceyrə siqnalizasiyasını və sitokin ifadəsini induksiya edir. Bu tədqiqat NCC-ni hüceyrə siqnalizasiyasında, iltihab molekulu ifadəsində və eksperimental aterogenezdə IL18r ilə əməkdaşlıq edən IL18 bağlayıcı protein kimi müəyyənləşdirir.

24512064

HİV-dən başqa, iki ekzogen retrovirus (insan T hüceyrə leykemiya virusu tip I (HTLV-I) və tip II (HTLV-II)) insanları yoluxdurur. HTLV-I infeksiyası Yaponiyada, Kariblərdə, Afrikada və Melaneziyadadır və bu regionlardan Avropaya köç etmiş şəxslərdə də görülür. HTLV-I infeksiyası ömür boyu 1-5% risklə yetkin T hüceyrə leykemiyası/lymfoması, 0.25% risklə HTLV-I ilə əlaqəli mielopatiya və digər iltihabi vəziyyətlər (uveit, alveolit və artrit) ilə əlaqələndirilir. HTLV-II infeksiyası bəzi yerli Amerika və Afrika xalqlarında və narkotik istifadəçiləri arasında endemikdir və nevroloji xəstəliklərlə əlaqələndirilmişdir. 1986-1992-ci illər arasında Böyük Britaniyada HTLV-I ilə əlaqəli mielopatiya 100 və yetkin T hüceyrə leykemiya/lymfoması 44 hadisə diaqnoz edilmişdir. Yetkin T hüceyrə leykemiya/lymfoması ilk dəfə 1977-ci ildə təsvir edilmişdir və bu xəstəliyi olan xəstələrin orta ömür müddəti cəmi altı ay olduğu üçün 44 halın çoxu yəqin ki, yeni hallardır.

24922825

Ənənəvi olaraq, peyvənd inkişafı immunogenlik və təhlükəsizlik arasında uzlaşmalar tələb edir. Canlı zəiflədilmiş peyvəndlər adətən sürətli və davamlı immunitet təmin edir, lakin inaktivləşdirilmiş peyvəndlərlə müqayisədə az təhlükəsizdir. Əksinə, inaktivləşdirilmiş peyvəndlərin təkrarlana bilməməsi təhlükəsizliyi artırır, amma bu, immunogenliyin azalması bahasına başa gəlir və çox vaxt bir neçə doza və gücləndirici tələb edir. Bu uzlaşmaları aradan qaldırmaq üçün biz həşəratlara xas olan alfavirus, Eilat virusunu (EILV) peyvənd platforması kimi inkişaf etdirdik. Çikungunya qızdırması (CHIKF) pandemiyasına cavab olaraq, biz EILV cDNA klonundan istifadə edərək çikungunya virusunun (CHIKV) struktur zülallarını əhatə edən ximerik virus dizayn etdik. Rekombinant EILV/CHIKV, tək hissəcikli krio-elektron mikroskopiyası ilə müəyyən edildiyi kimi, 10 Å-də vəhşi tip CHIKV ilə struktur cəhətdən eyni idi və məməli hüceyrələrində CHIKV replikasiyasının erkən mərhələlərini, virusun bağlanmasından və daxil olmasından viral RNT-nin daşınmasına qədər təqlid edirdi. Buna baxmayaraq, rekombinant virus məhsuldar replikasiya üçün tamamilə defektiv qaldı və yüksək təhlükəsizlik təmin etdi. EİLV/CHİKV-in ağcaqanad hüceyrələrində istehsal olunan tək dozası sürətli (4 gün ərzində) və uzunmüddətli (>290 gün) tam neytrallaşdırıcı antikorlar yaratdı və iki fərqli siçan modelində tam qorunma təmin etdi. Qeyri-insan primatlarında EİLV/CHİKV sürətli və güclü immunitet yaratdı və bu, viremiya və telemetryan nəzarət edilən qızdırmadan qoruma təmin etdi. Bizim EİLV platformamız preklinik peyvənd inkişafında həşəratlara xas virusların ilk struktur olaraq əsl tətbiqini təmsil edir və bu cür virusların peyvəndologiyada tətbiq potensialını vurğulayır.

25001628

Əvvəllər məlum olmayan trombosit reseptorlarını müəyyən etmək üçün biz in vitro fərqləndirilmiş meqakariozidlərin (MKlər) və eritroblastların (EBlər) transkriptomlarını müqayisə etdik. RNA təmizlənmiş, bioloji olaraq uyğun MK və EB mədəniyyətlərindən alındı və cDNA mikroarrayları istifadə edilərək müqayisə edildi. MK-də artan genlərin bioinformatik təhlili transmembran domen ehtiva edən 151 transkript aşkar etdi. Bunların çoxu məlum trombosit genləri olsa da, bir sıra əvvəllər naməlum və ya zəif xarakterizə edilmiş transkriptlər də aşkar edildi. Bu transkriptlərin bir çoxu, o cümlədən G6b, G6f, LRRC32, LAT2 və G zülalı ilə əlaqəli reseptor SUCNR1, struktur xüsusiyyətləri və ya funksiyaları ilə trombosit fəaliyyətinin modulyasiyasında iştirak edə biləcəyini göstərir. Trombositlərdə immunoblot testi kodlanan zülalların mövcud olduğunu təsdiqlədi və axın sitometrik təhlili G6b, G6f və LRRC32-nin trombositlərin səthində ifadə olunduğunu təsdiqlədi. Bizim trombositlərdə və digər qan hüceyrələrində ifadənin müqayisəli təhlili vasitəsilə G6b, G6f və LRRC32-nin yalnız trombosit nəsli ilə məhdudlaşdığını, LAT2 və SUCNR1-in isə digər qan hüceyrələrində də aşkarlandığını göstərdik. Succinat reseptoru SUCNR1-in trombositlərdə aşkarlanması xüsusilə maraqlıdır, çünki fizioloji olaraq əhəmiyyətli konsentrasiyalarda succinatın müxtəlif trombosit agonistlərinin aşağı dozası təsirini gücləndirdiyi göstərilmişdir.

25079962

KONTEKST Gecikmiş beyin vazospazmı, partlayış nəticəsində beyindəki anevrizma uğurla müalicə olunduqdan sonra ən azı 15% xəstələrdə qalıcı nevroloji eybəcərliklərə və ya ölümə səbəb olur. Azalmış azot oksidinin bioavailability'si beyin vazospazmının inkişafı ilə əlaqələndirilmişdir. MƏQSƏD Nitrit infuziyalarının gecikmiş beyin vazospazmını qarşısını alıb-almayacağını təyin etmək. TƏŞKİL, ŞƏRAIT və SUBYEKTLƏR Ümumilikdə 14 anesteziya verilmiş qan müayinə meymunu sağ orta beyin arteriyası ətrafına autolog qan laxtası yerləşdirilmişdir. Vazospazmın qiymətləndirilməsi üçün laxtanın quraşdırılmasından əvvəl və 7 və 14-cü günlərdə beyin arteriografiyası icra edilmişdir. Tədqiqat avqust 2003-dən fevral 2004-dək aparılmışdır. MÜDAFİƏ 90 mg natrium nitrit damardaxili məhlulu 24 saat ərzində infuziyası ilə yanaşı hər gün 45 mg natrium nitrit bolusu (n = 3); 24 saat ərzində infuziyası olunan 180 mg natrium nitrit damardaxili məhlulu (n = 3); və ya kontrol fizioloji məhlulu infuziyası (n = 8). Hər biri 14 gün ərzində fasiləsiz infuz edilmişdir. ƏSAS NƏTİCƏLƏR Qan və cerebrospinal mayedəki nitrit, S-nitrosothiol və methemoglobin səviyyələri və arteriografik vazospazm dərəcəsi. NƏTİCƏLƏR Kontrol meymunlarda ortalama (SD) cerebrospinal maye nitrit səviyyələri 3.1 (1.5) mikromol/L-dən 7-ci gündə 0.4 (0.1) mikromol/L-ə və 14-cü gündə 0.4 (0.4) mikromol/L-ə qədər azaldı (P = .03). Bütün 8 kontrol meymun sağ orta beyin arteriyasının əhəmiyyətli vazospazmı inkişaf etdirdi, bu isə bir heyvanda insult və ölüm ilə mürəkkəbləşdi. Natrium nitrit infuziyaları qan və cerebrospinal mayedə nitrit və methemoglobin səviyyələrini artırdı (ümumi hemoglobinin <2.1%-i) və sistemik hipotansiyanı yaratmadan. Nitrit infuziyası vazospazmın inkişafının qarşısını aldı (heç bir heyvanda əhəmiyyətli vazospazm inkişaf etmədi; subaraxnoid qanaxmadan sonra 7-ci gündə nitritlə müalicə olunan meymunlarda sağ orta beyin arteriyasının sahəsinin ortalama [SD] azalması 8% [9%] vs fizioloji məhlulu ilə diqqətsiz kontrolda 47% [5%]; P<.001). Cerebrospinal mayedəki nitrit konsentrasiyası ilə beyin vazospazmının dərəcəsi arasında mənfi korrelyasiya var idi (P<.001). Nitrit infuziyasının farmakoloji təsirləri cerebrospinal mayedə S-nitrosothiolun formalaşması ilə də əlaqəli idi. Nitrit toksisəsinin klinik və ya patoloji dəlili yox idi. NƏTİCƏ Subakut natrium nitrit infuziyaları primatlar modelində subaraxnoid qanaxmada gecikmiş beyin vazospazmını qarşısını aldı.

25148216

Kruppelə bənzər faktor (KLF) ailəsindən bir neçə transkripsiya faktoru qan və immun hüceyrələrinin fərqlənməsi, həyatda qalması və hərəkətində mühüm rollar oynayır. Bu tədqiqatda göstəririk ki, KLF4(-/-) fetal qaraciyərlərdən (FL) hematopoietik hüceyrələr normal sayda funksional hematopoietik progenitor hüceyrələri ehtiva edirdi, radiyasiyaya qarşı qoruyucu idi və rəqabətli repopulyasiya testlərində KLF4(+/+) hüceyrələri qədər yaxşı performans göstərdi. Lakin, KLF4(-/-) fetal qaraciyər hüceyrələrinin ölümcül şüalanmış vəhşi tip siçanlara köçürülməsi ilə yaranan hematopoietik "KLF4(-/-) ximeralar" tamamilə dolaşımdakı iltihabi (CD115(+)Gr1(+)) monositlərin yoxluğunu və azalmış sayda rezident (CD115(+)Gr1(-)) monositləri ehtiva edirdi. KLF4(-/-) ximeralarda peritoneal makrofaq sayıları və funksiyası normal olsa da, KLF4(-/-) ximeralardan olan sümük iliyi monositik hüceyrələri açar hərəkət molekullarını aşağı səviyyədə ifadə edirdi və daha apoptotik idi. Beləliklə, in vivo itki-funksiya işlərimiz göstərir ki, KLF4, əvvəllər in vitro şərtlərdə insan makrofaqlarında proiltihabi siqnallaşmanı vasitəçilik etdiyi göstərilmiş KLF4, siçanların iltihabi monositlərinin fərqlənməsi üçün zəruridir və rezident monositlərin fərqlənməsinə qarışır. Bundan əlavə, HL60 insan kəskin miyeloid leykoz hüceyrə xəttində KLF4-ün təhrik olunan ifadəsi monositik fərqlənməni stimullaşdırdı və 12-O-tetradekanoylfarbol 13-asetat ilə induksiya olunmuş makrofaq fərqlənməsini artırdı, lakin HL60 hüceyrələrinin bütün-trans-retinoik asit ilə induksiya olunmuş qranulositik fərqlənməsini blokladı. KLF4-ün itirilməsi ilə baş verən iltihab-selektiv təsirləri və KLF4-induced monositik fərqlənmə HL60 hüceyrələrində KLF4-ü monositik fərqlənmənin əsas tənzimləyicisi və translational immun modulyasiyası üçün potensial hədəf kimi müəyyən edir.

25254425

Histon variantı H3.3 olan nukleosomlar in vivo şəkildə transkripsiya baxımından aktiv olan genlərin yaxınlığında və tənzimləyici elementlərin üzərində daha çox toplanmağa meyllidir. Bununla belə, H3.3 olan nukleosomların transkripsiyaya təsir edə biləcək unikal xüsusiyyətlərə malik olub-olmaması məlum deyildi. Burada bildiririk ki, onlarla H2A və ya H2A.Z tərəfdaşı olmasından asılı olmayaraq, vertebratlardan təcrid olunmuş H3.3 nukleosomları duz-asılı pozulmalara qeyri-adi dərəcədə həssasdır və H2A/H2B və ya H2A.Z/H2B dimerlərini itirir. Nukleosomun əsas hissəciklərinin (NCP) immunositləri göstərir ki, həm H3.3, həm də H2A.Z olan NCP-lər H3.3 və H2A olan NCP-lərdən daha az stabildir. Maraqlıdır ki, H3 və H2A.Z olan NCP-lər ən azı H3/H2A NCP-lər qədər stabildir. Bu nəticələr fərqli variantların rəhnidir taşıyan yerli nukleosomlar üçün stabillik iyerarxiyasını təsdiq edir və H2A.Z-in NCP daxilindəki tərəfdaşlarından asılı olaraq fərqli rollar oynaya biləcəyini göstərir. Həmçinin, H3.3-nün enhancer bölgələrində və transkripsiya olunan bölgələrdə açıq xromatin strukturlarının saxlanmasında aktiv rol oynadığı düşüncəsi ilə də uyğunluq təşkil edir. Bu fikri dəstəkləyərək, transkripsiya baxımından aktiv genlərdə olan promotorlar və enhanserlər, həmçinin yüksək ifadə olunmuş genlərin kodlaşdırıcı bölgələri, həm H3.3, həm də H2A.Z-ni eyni zamanda taşıyan nukleosomlara malikdir və bu səbəbdən, kəskin pozulmaya çox həssas olmalıdırlar.

25413327

İnsan blastokistlərindən əldə edilən embrion kök (ES) hüceyrə xətləri uzun müddətli yetişdirmədən sonra belə bütün üç embrion cins qatı törəmələrini yaratmaq qabiliyyətinə malikdir. Burada H9.1 və H9.2 insan ES hüceyrə xətlərinin klonal mənşəyini təsvir edirik. H9.1 və H9.2 ES hüceyrə xətlərinin klonal mənşə vaxtına qədər, maternal ES hüceyrə xətti H9 artıq 6 ay boyunca davamlı şəkildə yetişdirilmişdi. Əlavə 8 ay yetişdirmədən sonra, H9.1 və H9.2 ES hüceyrə xətləri bu fəaliyyətləri davam etdirdilər: (1) fəal şəkildə çoxalmaq, (2) yüksək səviyyədə telomeraz ifraz etmək, və (3) normal karyotipi saxlamaq. Telomer uzunluqları qismən dəyişkən olsa da, yüksək keçid H9.1 və H9.2 hüceyrələrində 8 ilə 12 kb arasında saxlanılmışdır. Yüksək keçid H9.1 və H9.2 hüceyrələri SCID-bej siçanlarında üç embrion cins qatının diferensiasiya olunmuş törəmələri daxil olan teratomaları yaratmışdır. Bu nəticələr tək insan ES hüceyrələrinin pluripotentliyini, geniş müddət ərzində pluripotentliyin saxlanmasını və mədəni insan ES hüceyrələrinin uzunmüddətli özünütəzələmə qabiliyyətini sübut edir. İnsan ES hüceyrələrinin qeyri-adi inkişaf potensialı, çoxalma qabiliyyəti və karyotip sabitliyi onları yetkin hüceyrələrdən fərqləndirir.

25515907

Məqsəd: Hipertoniya diaqnozu üçün istinad standartı olaraq ambulator təzyiq monitorinqi ilə müqayisədə klinik ölçmələrin və evdə qan təzyiqi monitorinqinin nisbi dəqiqliyini müəyyən etmək. Dizayn: Metodoloji keyfiyyət, o cümlədən qan təzyiqi ölçmə avadanlığının doğrulama sübutları qiymətləndirilməklə, sistemli nəzərdən keçirmə və iyerarxik xülasə qəbul edici işləmə xarakteristikası modelləri ilə meta-analiz. Məlumat mənbələri: Medline (1966-cı ildən), Embase (1980-ci ildən), Cochrane Database of Systematic Reviews, DARE, Medion, ARIF və TRIP 2010-cu ilin may ayına qədər. Tədqiqatların seçilməsi üçün uyğunluq meyarları: Uyğun tədqiqatlar evdə və/və ya klinikada ölçülmüş qan təzyiqi ilə aparılmış və hipertoniya diaqnozu üçün ambulator monitorinqindən istifadə edərək açıq şəkildə müəyyən edilmiş obyektləri araşdıran tədqiqatlar. Nəticələr: 20 uyğun tədqiqatda hipertoniya diaqnozu üçün müxtəlif hədlər istifadə olunmuş və yalnız yeddi tədqiqat (klinikada) və üç tədqiqat (evdə) ambulator monitorinq ilə birbaşa müqayisə oluna bilmişdir. Ambulator monitorinq hədləri olan 135/85 mm Hg ilə müqayisədə, 140/90 mm Hg-dən yuxarı olan klinik ölçmələrin orta həssaslığı və spesifikliyi müvafiq olaraq 74.6% (95% güvən intervalı: 60.7%-84.8%) və 74.6% (47.9%-90.4%); 135/85 mm Hg-dən yuxarı olan evdə ölçmələrin isə orta həssaslığı və spesifikliyi müvafiq olaraq 85.7% (78.0%-91.0%) və 62.4% (48.0%-75.0%) təşkil etmişdir. Nəticələr: Nə klinik ölçmə, nə də evdə ölçmə kifayət qədər həssaslıq və spesifikliyə malik olmadığı üçün tək diaqnostik test kimi istifadə edilməsini tövsiyə etmək olmaz. Əgər ambulator monitorinq istinad standartı kimi qəbul edilərsə, klinikada və ya evdə ölçülmüş qan təzyiqinə əsaslanan müalicə qərarları nəticəsində çox sayda yalnış diaqnozlama riski yarana bilər. Daimi dərman müalicəsinə başlamadan əvvəl ambulator monitorinq daha uyğun müalicə hədəfləməsinə səbəb ola bilər, xüsusilə diaqnostik həddə yaxın hallarda.

25641414

MƏQSƏD Hamiləlik növünə görə intihar dərəcələrini müəyyən etmək. DİZAYN Qeydiyyat əlaqələndirmə araşdırması. Reproduktiv yaşda olan qadınların intiharları haqqında məlumatlar Finlandiyanın doğum, abort və xəstəxanadan buraxılma qeydləri ilə əlaqələndirildi ki, sonuncu ilində hamilə olan qadınlar arasında intihar edənlərin sayı aşkar edilsin. ŞƏRAİT Finlandiyada milli məlumatlar. SUBYEKTLƏR 1987-94-cü illərdə intihar edən qadınlar. NƏTİCƏLƏR Hamiləliklə əlaqədar 73 intihar baş verdi, bu yaş qrupunda olan qadınlar arasında bütün intiharların 5.4%-ini təşkil etdi. Orta illik intihar nisbəti 100,000 nəfərə 11.3 idi. Doğumla əlaqədar intihar nisbəti əhəmiyyətli dərəcədə aşağı (5.9), lakin düşük (18.1) və məcburi abort (34.7) ilə əlaqədar nisbətlər əhəmiyyətli dərəcədə yuxarı idi. Doğumla əlaqədar risk yeniyetmələr arasında daha yüksək, abortla əlaqədar risk isə bütün yaş qruplarında artmışdı. İntihar edən qadınlar daha aşağı sosial təbəqədən gəlməyə və tamamlanmış hamiləliyi olan digər qadınlarla müqayisədə subay olmağa meylli idilər. NƏTİCƏLƏR Məcburi abortdan sonra intihar riskinin artması ya hər iki hal üçün ümumi risk faktorlarının olduğunu, ya da məcburi abortun psixi sağlamlığa zərərli təsirlərinin olmasını göstərir.

25649714

MƏQSƏD Evsiz uşaqların və ailələrin yerləşdirmə öncəsi və sonrası psixi sağlamlıq tələblərini müəyyən etmək. DİZAYN Çapraz kəsikli, uzunluğuna istiqamətli tədqiqat. TƏNGLƏMƏ Birmingham şəhəri. SUBYEKTLƏR 103-ü 2-16 yaş arası olan 58 yerləşdirilmiş ailə və 54 uşağı olan sabit mənzillərdə olan aşağı sosial-iqtisadi statuslu 21 müqayisə ailəsi. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ Uşaqların psixi sağlamlıq problemləri və ünsiyyət səviyyəsi; yerləşdirmədən bir il sonra anaların psixi sağlamlıq problemləri və sosial dəstək. NƏTİCƏLƏR Psixi sağlamlıq problemləri yenidən yerləşdirilmiş analar və onların uşaqlarında müqayisə qrupuna nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə yüksək olaraq qalmışdır (analar 26% ə qarşı 5%, P = 0.04; uşaqlar 39% ə qarşı 11%, P = 0.0003). Evsizlərə aid olan analar təqib müddətində əhəmiyyətli dərəcədə az sosial dəstəyə malik olmağa davam etmişlər. Zorakılıq və zəif sosial inteqrasiya keçmişi olan analar davamlı psixi sağlamlıq problemləri olan uşaqlara sahib olmağa daha meylli olmuşdur. NƏTİCƏLƏR Evsiz ailələr konvensional sağlamlıq xidmətləri və təşkilatları tərəfindən öhdəsindən gələ bilməyən yüksək səviyyədə mürəkkəb ehtiyaca sahibdirlər. Tez bir zamanda daimi yaşayış üçün yer dəyişdirmə strategiyaları, valideynlər və uşaqlar üçün təsirli sosial dəstək və sağlamlıq təmin edilməsi, zorakılıq və təhdidlərdən qorunma üçün yerli siyasətlər hazırlanmalı və həyata keçirilməlidir.

25742130

Sonsuzluq xərçənginin idarəedilməsi ilə bağlı olaraq, Finlandiya və Niderland müvafiq xarakteristikalar baxımından, məsələn, doğum nisbəti, ilk doğuş yaşısı və milli skrininq proqramı kimi oxşardır. Bu araşdırmanın məqsədi, Finlandiya və Niderlandda skrininq proqramlarının tətbiqi və intensivliyi ilə əlaqəli olaraq sonsuzluq xərçənginin insidansı və ölümü üzrə meyllərin müqayisə olunmasıdır. Beləliklə, insidans və ölüm nisbətləri Finlandiya və Niderlandın Xərçəng Registrlərindən istifadə edilməklə hesablanmışdır. Skrininq intensivliyi barədə məlumatlar Finlandiya Xərçəng Registrindən və ErasmusMC-Rotterdamda yerləşən Hollandiya qiymətləndirmə mərkəzindən əldə edilmişdir. Finlandiyada 1992-ci ildən və Niderlandda 1996-cı ildən etibarən 30-60 yaş arası qadınlar hər 5 ildən bir skrininqdən keçirilmişdir. Ginekoloqa müraciət və smear götürmə protokolları oxşardır. Finlandiyada insidans və ölüm nisbətləri daha çox azalmışdır. 2003-cü ildə Finlandiyada yaşa uyğunlaşdırılmış insidans və ölüm göstəriciləri hər 100,000 qadına görə müvafiq olaraq 4.0 və 0.9, Niderlandda isə 4.9 və 1.4 olaraq qeydə alınmışdır. 5 illik bir interval ərzində hər 1,000 qadına nisbətdə Niderlandda əlavə smear istifadəsi təxminən 24, Finlandiyada isə 121 idi. Finlandiyada ölümün azalması təxminən tamamilə skrininq proqramı ilə əlaqələndirilir, Niderlandda isə əvvəlcə bu təbii azalmanın nəticəsi hesab olunmuşdur. Risk faktorlarındakı fərqlər də rol oynaya bilər: Niderlandda əhali sıxlığı və immiqrantların və (qadın) siqaret çəkənlərin faizi yüksəkdir. Finlandiyadakı daha artıq smear istifadəsi də insidansa təsir edə bilər.

26016929

MƏQSƏD Yaşlı insanlar arasında görüşün zəifləmiş olduğunu müəyyən etmək üçün icmada əhali üzrə skrininq aparılmasının görüşü yaxşılaşdırıb-yaxşılaşdırmadığını qiymətləndirmək. DİZAYN Görüşün və ya vizual funksiyanın hər hansı qiymətləndirilməsini və ən azı 6 aylıq izləmə müddətini əhatə edən, əhali üzrə randomizə edilmiş kontrollu tədqiqatların sistematik nəzərdən keçirilməsi. MÖVZUNLAR 65 yaş və ya daha böyük yaşda olan yetkinlər. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜSÜ Görmə pozğunluğu olanların nisbətləri, müxtəlif üsullarla görmə pozğunluğunun qiymətləndirilməsi üsulu. NƏTİCƏLƏR Görmə skrininqini əsas qiymətləndirən heç bir tədqiqat yox idi. Görmə haqqında nəticə məlumatları, çox mərhələli qiymətləndirmə aparılan beş tədqiqatda 3494 nəfər üçün mövcud idi. Bütün tədqiqatlarda, həm skrininq aləti kimi, həm də nəticə ölçüsü kimi öz-özünə məlumat verilən ölçülər tətbiq olunurdu. Qiymətləndirməyə görmə skrininqi komponentinin daxil edilməsi, öz-özünə bildirilən görmə problemlərində yaxşılaşmalara səbəb olmadı (ümumi od dəyəri 1.04:95% etimad intervallı 0.89-dan 1.22-ə qədər). Öz-özünə bildirilən görmə problemləri olan yaşlıların sayında kiçik bir azalma (11%) istisna edilə bilməz. NƏTİCƏLƏR Asimptomatik yaşlıların icmada skrininqi indiki sübutlara əsaslanaraq əsaslandırıla bilməz. Bu yaş qrupunda görmə zəifliyini adətən müalicə ilə azaltmaq mümkündür. Niyə heç bir fayda görülmədiyi aydın deyil. Görmə zəifliyinin bildirilmədiyi yaşlı insanlar üçün hansı müdaxilələrin müvafiq olduğunu müəyyənləşdirmək üçün əlavə işlər lazımdır.

26064662

Hemoglobin A1c-nin (HbA1c) əhəmiyyəti keçmiş qlükoza konsentrasiyalarını əks etdirir, amma bu əlaqə oraq hüceyrə xüsusiyyəti (SCT) olanlar və olmayanlar arasında fərqli ola bilər. Məqsəd African amerikalılar arasında verilmiş səviyyələrdə oruc və ya 2 saatlıq qlükoza səviyyələri üçün SCT və HbA1c arasındakı əlaqəni qiymətləndirməkdir. Dizayn, Mühit və İştirakçılar Koronar Arteriya Riskinin Gənc Yetkinlərdə İnkişafı (CARDIA) tədqiqatı və Jackson Ürək Tədqiqatı (JHS) adlı iki icma əsaslı kohortada toplanmış məlumatlardan istifadə edərək aparılan retrospektiv kohort tədqiqatı. CARDIA tədqiqatından 2637 xəstə maksimum 2 ziyarətə (2005-2011); JHS-dən isə 5301 iştirakçı maksimum 3 ziyarətə (2000-2013) töhfə verdi. Bütün ziyarətlər təxminən 5 illik intervallarla planlaşdırıldı. SCT məlumatı olmayan iştirakçılar, hər hansı bir anda HbA1c və qlükoza ölçmələri olmayanlar və hemoglobin variantları HbSS, HbCC və ya HbAC olanlar kənarlaşdırıldı. Əsas nəticənin analizi SCT-nin HbA1c səviyyələri ilə əlaqələndirilməsini araşdırmaq üçün oruc və ya 2 saatlıq qlükoza ölçmələrinə nəzarət edərək ümumi təxmin tənlikləri (GEE) istifadə edilərək həyata keçirildi. Məruzəələr SCT varlığı. Əsas Nəticələr və Ölçmələr Əsas nəticə göstəricisi olaraq SCT-nin varlığı və ya yoxluğu ilə ayrılmış HbA1c idi. Nəticələr Analitik nümunəyə 4620 iştirakçı (orta yaş, 52,3 [ST, 11,8] il; 2835 qadın [61,3%]; 367 [7,9%] SCT ilə) və 9062 oruc qlükozası və HbA1c səviyyələrinin paralel ölçmələri daxil edildi. Qoşulmamış GEE analizlərində, verilmiş oruc qlükozası üçün HbA1c dəyərləri SCT olanlarda (5,72%) SCT olmayanlara nisbətən (6,01%) statistik olaraq əhəmiyyətli dərəcədə aşağı idi (orta HbA1c fərqi, −0,29%; 95% CI, −0,35% dan −0,23%-ə qədər). Əsas risk amillərinə tənzimlənən modellərdə və SCT olanlar üçün 2 saatlıq qlükoza və HbA1c konsentrasiyasının 2001 paralel ölçmələrindən istifadə edilən analizlərdə tapıntılar oxşar idi (orta, 5,35%) SCT olmayanlara nisbətən (orta, 5,65%) üçün orta HbA1c fərqi −0,30% (95% CI, −0,39% dan −0,21%-ə qədər). SCT üzrə HbA1c fərqi, yüksək oruc (P = .02 qarşılıqlı təsir üçün) və 2 saatlıq (P = .03) qlükoza konsentrasiyalarında daha böyük idi. HbA1c dəyərləri ilə təyin edildikdə, prediyabet və diabet yayılması SCT olan iştirakçılar arasında statistik olaraq əhəmiyyətli dərəcədə aşağı idi (29,2% prediyabet üçün 48,6%-ə qarşı və 3,8% diabet üçün 7,3%-ə qarşı 572 SCT olan iştirakçının müşahidələrindən və 6877 SCT olmayan iştirakçının müşahidələrindən; hər iki müqayisədə P <.001 olmuşdur). Nəticələr və Əhəmiyyət İki geniş, yaxşı qurulmuş kohortadan olan African amerikalılar arasında, SCT olan iştirakçılarda hər hansı verilmiş oruc və ya 2 saatlıq qlükoza konsentrasiyasında HbA1c səviyyələri SCT olmayan iştirakçılarla müqayisədə daha aşağı idi. Bu tapıntılar göstərir ki, HbA1c SCT olan qara xəstələrdə keçmiş qlisemiyanı sistematik olaraq az qiymətləndirə bilər və daha da qiymətləndirilməsini tələb edə bilər.

26112696

Bu tədqiqatın məqsədi istirahət, submaksimal və maksimal (VO2max) oksigen sərfiyyatında (VO2) Afrika-Amerikalı (n = 44) və Avropa mənşəli (n = 31) 5-10 yaşlı uşaqlar arasında fərqləri araşdırmaq idi. İstirahət dövründə VO2 qidalanmadan öncə dolaylı kalorimetri yolu ilə ölçüldü. Submaksimal VO2 və VO2max uşaqlar üçün uyğun olan bütün güc, tədricən artıran treadmill testi zamanı müəyyən edildi. Dual-enerjili rentgen absorpsiometriyası ümumi yağ kütləsini (FM), yumşaq əzələ kütləsini (LTM), və ayaq yumşaq LTM-i təyin etmək üçün istifadə edildi. İkiqat işarələnmiş su ümumi enerji sərfiyyatını (TEE) və fəaliyyət enerji sərfiyyatını (AEE) təyin etmək üçün istifadə edildi. Etnik təsirin əhəmiyyətli bir effekti (P < 0.01) VO2max üçün tapıldı, amma istirahət və ya submaksimal VO2 üçün yox, Afrika-Amerikalı uşaqların maksimum VO2 təxminən 15% daha aşağı olduqca Avropa mənşəli uşaqlara nisbətən (müvafiq olaraq 1.21 +/- 0.032 vs. 1.43 +/- 0.031 l/dəq). Daha aşağı VO2max, yumşaq LTM üçün düzəliş edildi, Afrika-Amerikalı uşaqlarda davam etdi (1.23 +/- 0.025 vs. 1.39 +/- 0.031 l/dəq; P < 0.01), ayaq yumşaq LTM (1.20 +/- 0.031 vs. 1.43 +/- 0.042 l/dəq; P < 0.01), və yumşaq LTM və FM (1.23 +/- 0.025 vs. 1.39 +/- 0.031 l/dəq; P < 0.01). Daha aşağı VO2max həmçinin TEE (1.20 +/- 0.02 vs. 1.38 +/- 0.0028 l/dəq P < 0.001) və AEE (1.20 +/- 0.024 vs. 1.38 +/- 0.028 l/dəq; P < 0.001) üçün düzəlişdən sonra da davam etdi. Nəticə olaraq, məlumatlarımız göstərir ki, Afrika-Amerikalı və Avropa mənşəli uşaqlar istirahət zamanı və submaksimal məşq zamanı oxşar VO2 dərəcələrinə malikdir, amma Afrika-Amerikalı uşaqlarda VO2max, yumşaq LTM, FM, ayaq LTM, TEE və AEE-dən asılı olmayaraq təxminən 15% daha aşağıdır.

26231129

Molekulyar hədəfli terapiya xərçəng xəstələrində sağ qalma müddətini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırma potensialına malikdir. Lakin, inkişaf etmiş mərhələli bərk xərçəngləri olan fərdlərdə hədəfli terapiyaya tam və davamlı cavablar nadirdir. Ən təsirli hədəfli terapiyalar belə ümumiyyətlə tam şiş reaksiyanı induksiya etmir, bu isə qalıq xəstəlik və xəstə sağ qalmasını məhdudlaşdıran şiş irəliləməsi ilə nəticələnir. Qalıq xəstəliyin molekulyar əsasını daha tam şəkildə başa düşməyin yaranan ehtiyacını müzakirə edirik, bu da qalıq xəstəliyi minimuma endirmək və ya aradan qaldırmaq üçün terapevtik strategiyalar hazırlamağa prelüddür ki, müvəqqəti nəzarətdən xroniki nəzarətə, ya da inkişaf etmiş mərhələli bərk xərçəngli xəstələr üçün müalicəyə keçə bilək. Nəticə etibarilə, əldə edilmiş dərman müqavimətini təhlil etmək və müalicə etmək üçün mövcud reaktiv paradiqmadan, qalıq xəstəliyə gətirib çıxaran mexanizmləri əvvəlcədən müəyyənləşdirərək bu xəstəlik rezervuarını hədəfə almaq və məhdudlaşdırmaq məqsədilə pro-aktiv paradiqmaya keçidi təklif edirik.

26283293

Eukaryotik hüceyrələr membranla sərhədlənmiş orqanoidlərlə bölmələnir və funksiyaları lipidlərin membran-spesifik tərkiblərini əldə etmək üçün daşınmasına əsaslanır. Burada biz xarici və daxili mitoxondriya membranları arasında fosfatid turşusu (PA) transferini həyata keçirən Ups1-Mdm35 sisteminə diqqət yetirdik və PA ilə və PA olmadan Mdm35 və Ups1-Mdm35-in rentgen strukturlarını müəyyən etdik. Ups1-Mdm35 kompleksi dərin cibə və çevik Ω-loop qapağına malik tək domen təşkil edir. Struktur əsaslı mutasiya analizləri göstərdi ki, cibin dibindəki əsas qalıq və Ω-loop qapağı Ups1 bağlanmasından sonra membrandan PA çıxarılması üçün vacibdir. Mdm35-in ayrılması ilə Ups1-nin membrana bağlanması güclənir. Biz həmçinin cibin girişindəki əsas qalıqların Ups1-nin membrana bağlanması və PA çıxarılması üçün vacib olduğunu göstərdik. Bu nəticələr mitoxondriya membranları arasında PA transferinin mexanizmini anlamaq üçün struktur əsasını təmin edir.

26330861

Kaloriya məhdudiyyəti bir çox orqanizmlərdə ömrü uzadır. Hərçənd ki, bu kaloriya məhdudiyyətinin tənəffüs zamanı yaranan reaktiv oksigen növlərinin səviyyəsini azaldaraq işləyə biləcəyi iddia edilir, bu rejimin yaşlanmanı necə yavaşlatdığı qeyri-müəyyəndir. Biz burada kaloriya məhdudiyyətini maya göbələklərində fizioloji və ya genetik vasitələrlə təqlid etdik və ömrün əhəmiyyətli dərəcədə uzandığını göstərdik. Bu uzanma, SIR2 (Sir2p sükut zülalını kodlayan) və ya NPT1 (Nikotinamid adenindinukleotidin oksidləşmiş forması olan NAD sintezindəki yolu ilə əlaqədar bir gen) mutant ştammlarında müşahidə olunmadı. Bu tapıntılar göstərir ki, kaloriya məhdudiyyətinin yaratdığı artan uzunömürlülük Sir2p-nin NAD tərəfindən aktivləşdirilməsini tələb edir.

26851674

Biz sitokin reseptoru gp130-dan asılı STAT3 və ya SHP2 siqnallarının pozulduğu bir sıra knockin siçan xətləri yaratdıq, burada siçan gp130 genini insan gp130 mutant cDNR-ları ilə əvəz etdik. SHP2 siqnalı olmayan siçanlar (gp130F759/F759) normal doğuldular, lakin splenomeqali və limfadenopatiya göstərdilər və kəskin faza reaksiyasını artırdılar. Əksinə, STAT3 siqnalı olmayan siçanlar (gp130FXQ/FXXQ) perinatal mərhələdə gp130-dan məhrum siçanlar (gp130D/D) kimi öldülər. gp130F759/F759 siçanlar uzadılmış gp130-stimulə edilmiş STAT3 aktivləşməsini göstərdilər və bu, SHP2-nin mənfi tənzimləyici rolu olduğunu göstərir. Th1 tipli sitokin istehsalı və IgG2a və IgG2b istehsalı gp130F759/F759 siçanlarda artdı, lakin gp130FXXQ/FXXQ immun sistemində azaldı. Bu nəticələr gp130 vasitəsilə yaranan müsbət və mənfi siqnalların tarazlığının immun reaksiyaları tənzimlədiyini göstərir.

26973393

Metastatik ağciyər, kolorektal, pankreas və ya baş və boyun xərçəngi olan və əvvəlcə epidermal böyümə faktor reseptoruna (EGFR) yönəlmiş terapiyalardan fayda əldə edən bütün xəstələr nəhayət müqavimət inkişaf etdirirlər. Müqavimət mexanizmlərinin sayı və mürəkkəbliyinin artan başa düşülməsi EGFR inhibitorlarına qarşı davamlı şişlərin məhv edilməsinin Herculian çətinliyini vurğulayır. Müqavimət yollarına dair biliklərimizin artması, şişlərdə terapevtik müqaviməti qarşısını almaq və ya aradan qaldırmaq üçün yeni mexanizmə əsaslanan inhibitorlar və kombinasiyalı terapiyaların inkişafı üçün bir imkan yaradır. Biz ağciyər, kolorektal və baş və boyun xərçəngində EGFR-yönləndirilmiş terapiyalara müqavimət yollarını əhatəli surətdə nəzərdən keçiririk və müqaviməti aşmağa yönəlmiş terapevtik strategiyaları müzakirə edirik.

26996935

Nizamlı olaraq yerləşdirilmiş qısa palindromik təkrarlar (CRISPR)-Cas sistemləri, işğalçı nuklein turşularına uyğun olan spacer-kodlaşdırılmış CRISPR RNA-ları vasitəsilə bakteriofaga qarşı adaptiv immunitet təmin edir. Burada biz Streptococcus thermophilus-u bakteriofaqla sınayırıq və iki təcrübədə 15 gün ərzində hər gün PCR-əsaslı metagenomikadan istifadə edərək fajdan əldə edilən spacer-ləri izlədik. Evsahibi xromosomunu hədəf alan spacer-lər nadirdir və güclü şəkildə seçilmədən kənarlaşdırılır, bu da deməkdir ki, otoimmünitet ölümcül ola bilər. Yarım milyondan çox spacer-i əhatə edən təcrübələrdə biz erkən dövrdə bir neçə spacer sub-populyasiyasının üstünlüyünü və sub-populyasiya bolluqlarının sürətli osilyasiyalarını müşahidə etdik. İki CRISPR sistemində və təkrarlanan təcrübələrdə, bir neçə spacer spacer ardıcıllıqlarının çoxunu təşkil edir. Qazandığımız spacer-lərin demək olar ki, bütün faj lokasiyaları proto-spacer yanaşı motifinə (PAM) malikdir, bu da bildirir ki, PAM-lar spacer əldə edilməsində iştirak edir. Biz spacer-lərin əldə edildiyi faj genom lokasiyalarında güclü və təkrarlanabilir qərəz aşkar edirik. Bu, mövqeyinə və effektivliyinə əsasən spesifik spacer-lərin seçilməsini əks etdirə bilər.

27099731

ƏHƏMİYYƏT Hazırda, ekstremal dərəcədə vaxtından əvvəl doğulmuş körpələrdə açıq arterial kanalın (PDA) skrininq və müalicəsi üçün konsensus yoxdur. Dəyişiklikləri dəstəkləyən sübutlar olmadan daha az farmakoloji bağlanma və daha çox dəstək menecment müşahidə olunur. MƏQSƏD PDA üçün erkən skrininq exokardioqrafiyasının xəstəxanadaxili ölüm ilə əlaqəsini qiymətləndirmək. DİZAYN, QURĞU VƏ İŞTİRAKÇILAR Fransada 2011-ci ilin aprel-dekabr aylarında 68 neonatal intensiv terapiya vahidində 29 həftədən az hamiləlik dövründə doğulmuş bütün vaxtından əvvəl doğulmuş körpələri əhatə edən EPIPAGE 2 milli perspektiv əhali əsaslı kohort tədqiqatına daxil edilmiş skrininq və ya skrininq olunmamış vaxtından əvvəl doğulmuş körpələrin müqayisəsi. İki əsas təhlil potensial seçim qərəzini düzəltmək üçün aparılıb, biri uyğunlaşma skoru ilə və biri erkən skrininq exokardioqrafiyasını instrumental dəyişən kimi istifadə edən neonatal bölmə üstünlüyü ilə. MÜDDƏTƏLƏR Həyatın 3-cü günündən əvvəl erkən skrininq exokardioqrafiyası. ƏSAS NƏTİCƏLƏR VƏ DƏYƏRLƏR Əsas nəticə 3-cü gündən çıxışa qədər ölüm idi. İkincil nəticələr əsas neonatal xəstəliklər idi (ağciyər hemorragiyası, ağır bronxopulmonal displaziya, ağır serebral lezyonlar və nekrotizan enterokolit). NƏTİCƏLƏR Məlumatların mövcud olduğu 1513 vaxtından əvvəl doğulmuş körpədən 847-si PDA üçün skrininq olunmuş, 666-sı isə olmamışdır; hər qrupdan 605 körpə uyğunlaşdırıla bilərdi. Skrininq olunan körpələr xəstəxanada qalmaları zamanı PDA üçün daha tez-tez müalicə olunurdu (55.1% vs 43.1%; nisbət şansı [OR], 1.62 [95% CI, 1.31-dən 2.00-a]; hər 100 körpədə hadisələrdə mütləq risk azalma [ARR], -12.0 [95% CI, -17.3-dən -6.7-ə]). Skrininq olunan körpələrin xəstəxana ölümü nisbəti daha aşağı idi (14.2% vs 18.5%; OR, 0.73 [95% CI, 0.54-dən 0.98-ə]; ARR, 4.3 [95% CI, 0.3-dən 8.3-ə]) və ağciyər hemorragiyası nisbəti daha aşağı idi (5.6% vs 8.9%; OR, 0.60 [95% CI, 0.38-dən 0.95-ə]; ARR, 3.3 [95% CI, 0.4-dən 6.3-ə]). Nekrotizan enterokolit, ağır bronxopulmonal displaziya və ya ağır serebral lezyon nisbətlərində fərqlər müşahidə olunmadı. Ümumilikdə kohortda, instrumental dəyişən təhlili xəstəxanadaxili ölümlərin tənzimlənmiş nisbət şansı 0.62 [95% CI, 0.37-dən 1.04-ə] verdi. NƏTİCƏLƏR VƏ ƏHƏMİYYƏT Bu milli əhali əsaslı kohortda, həyatın 3-cü günündən əvvəl skrininq exokardioqrafiyası xəstəxanadaxili ölümlə və ağciyər hemorragiyası ehtimalı ilə aşağı əlaqəli idi, ancaq nekrotizan enterokolit, ağır bronxopulmonal displaziya və ya ağır serebral lezyonlarla fərqlilik yox idi. Ancaq, instrumental dəyişən təhlilinin nəticələri bəzi qeyri-müəyyənlik qoyur və uzunmüddətli qiymətləndirmə aydınlıq gətirmək üçün zəruridir.

27123743

Döş xərçəngi uteroda başlaya bilər. Biz doğum çəkisi ilə döş xərçəngi riski arasındakı əlaqə üzərində olan mövcud sübutları nəzərdən keçirdik. Bu günədək bu məsələni araşdıran 26 tədqiqat işi nəşr edilmişdir. Əksər tədqiqatlar doğum çəkisi ilə premenopozal, lakin postmenopozal döş xərçəngi arasında müsbət əlaqə müəyyən edib. Premenopozal və postmenopozal döş xərçəngini daxil edən bütün tədqiqatları birləşdirərək yüksək doğum çəkisi olan qadınları aşağı doğum çəkisi olan qadınlarla müqayisə edən döş xərçəngi üçün nisbi risk təxmini 1.23 idi (95% etibar intervallı 1.13-1.34). Bu əlaqənin arxasında duran mexanizmlər ehtimal ki, daha çox həssas kök hüceyrələrinin süd vəzi toxumasında artmasına səbəb ola bilən və ya DNT mutasiyaları vasitəsilə şişləri başlanğıclar öldürüən böyümə faktorlarının yüksək səviyyələrini əhatə edir. İntrauterin böyümə üçün aid olan böyümə hormonu genlərinin imprintinqinin itirilməsi (İGİ), məsələn, insulin-bənzəri böyümə faktoru 2 (İGF2) kimi, doğum ağırlığının yüksək olduğunu sübut edən abnormally yüksək səviyyələrinə səbəb olur. İGF2-nin imprintinqinin itirilməsi həm də süd vəzi şiş toxumasında tapılmışdır. Gen ifadəsinin belə epigenetik tənzimlənməsini stimul edən ətraf mühit amillərinin rolu hələ də aydınlaşdırılmalıdır.

27393799

Bədən kütləsi indeksinə (çəkinin kilogramlarla ölçülüb, hündürlüyün metr kvadratına bölünməsi) genetik və ətraf mühit təsirlərinin nisbi əhəmiyyətini qiymətləndirmək üçün, bir-birindən ayrı və bir yerdə böyümüş eyniodlu və fərdi əkizlərin nümunələrini öyrəndik. Nümunələr bir-birindən ayrı böyümüş 93 cüt eyniodlu əkizlərdən, bir yerdə böyümüş 154 cüt eyniodlu əkizlərdən, bir-birindən ayrı böyümüş 218 cüt fərdi əkizlərdən və bir yerdə böyümüş 208 cüt fərdi əkizlərdən ibarət idi. Ayrı böyümüş eyniodlu əkizlərin kişi və qadınlar üçün bədən kütləsi indeksi dəyərlərinin çift daxilində korrelyasiya əmsalı müvafiq olaraq 0.70 və 0.66 idi. Bunlar genetik təsirlərin (irslik) bədən kütləsi indeksinə nisbi əhəmiyyətinin ən birbaşa qiymətləndirmələridir və bu tədqiqatlar və əvvəlki tədqiqatlarla qarşılaşıldığında, yalnız bir az daha aşağı idi. Maksimum ehtimal (likelihood) model fit analizi əsasında oxşar qiymətləndirmələr əldə edildi—kişilər üçün 0.74 və qadınlar üçün 0.69. Xüsusilə kişilər arasında olan irsiyyətdə əhəmiyyətli bir genetik dəyişkənlik qatıldı. Potensial ətraf mühit təsirlərindən yalnız fərdlərə unikal olan və ailə üzvləri tərəfindən paylaşılanlar deyil, əhəmiyyətli idi və təxminən 30 faiz dəyişkənliyə səbəb oldu. Eyni uşaq mühitini paylaşmaq, əkizlərin sonrakı həyatda bədən kütləsi indeksində oxşarlığına töhfə vermədi. Nəticə olaraq, bədən kütləsi indeksinə olan genetik təsirlər əhəmiyyətlidir, lakin uşaq mühitinin təsiri az və ya heç bir əhəmiyyətə malik deyil. Bu nəticələr əvvəlki əkizlər və övladlığa götürülmüşlər üzərindəki tədqiqatların nəticələrini təsdiq edir və genişləndirir.

27446873

MƏQSƏD İnsan papilloma virusu (HPV) DNS ilkin müayinəsinin nəticələrini sitologiya triajı ilə ənənəvi sitologiya ilə müqayisədə uşaqlıq boynu xərçəngi və ağır ön xərçəng lezyonları üzərində qiymətləndirmək. DİZAYN Randomizə sınaq. MÜHİT 2003-5-ci illərdə Cənubi Finlandiyada uşaqlıq boynu xərçəngi üçün əhali əsaslı müayinə proqramı. İŞTİRAKÇILAR Rutin əhali əsaslı müayinə proqramına dəvət olunan 30-60 yaş arası 58 076 qadın. MÜDAFİƏLƏR Əsas HPV DNS testi (hibrid tutma II) ilə nəticə müsbət olduqda sitologiya triajı və ya ənənəvi sitoloji skrininq (referans). ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜLƏRİ 2003-7-ci illər ərzində skrininq reyestrinin faylları və milli xərçəng reyestri arasında qeyd bağlantısı vasitəsilə uşaqlıq boynu xərçəngi, uşaqlıq boynu epiteli neoplaziyası (CIN) III dərəcəsi və yerində adenokarsinoma (CIN III+ kimi kompozit nəticə) nisbəti. NƏTİCƏLƏR HPV və ənənəvi qollarında müvafiq olaraq 95 600 və 95 700 qadın ili izləmə və müvafiq olaraq 76 və 53 CIN III+ halları oldu (onun altısında və səkkizində uşaqlıq boynu xərçəngləri). Skrininqə dəvət olunan bütün qadınlar arasında, HPV qolunda CIN III+ nisbəti ənənəvi qoluna müqayisədə 1.44 (95% etibar intervalı 1.01-dən 2.05-ə) idi və skrininqdə iştirak edənlər arasında isə 1.77 (1.16-dan 2.74-ə) idi. Normal və ya mənfi test nəticəsi olan qadınlar arasında sonrakı CIN III+ nisbəti 0.28 (0.04-dən 1.17-ə) idi. Skrininqə dəvət olunan qadınlar arasında uşaqlıq boynu xərçəngi nisbəti 0.75 (0.25-dən 2.16-ya) və iştirak edənlər arasında isə 1.98 (0.52-dən 9.38-ə) idi. NƏTİCƏLƏR Yaxşı qurulmuş təşkilatlı skrininq proqramına daxil edildikdə, sitologiya triajı ilə əsas HPV skrininqi CIN III+ lezyonlarını aşkarlamaqda ənənəvi sitologiyadan daha həssas idi. Uşaqlıq boynu xərçəngi halları kiçik idi, amma CIN III-nün yüksək irəliləmə ehtimalını nəzərə alaraq tapıntılar xərçəngin qarşısının alınması baxımından əhəmiyyətlidir. SINAQ QEYDİYYATI Hal-hazırda Kontrol Edilən Sınaqlar ISRCTN23885553.

27466734

Məqsəd: Yeni potensial risk faktorlarını nəzərə alaraq qadınlar və kişilərdə 10 illik ürək-damar xəstəliyi riskini təxmin etmək üçün yenilənmiş QRISK3 proqnozlaşdırma alqoritmlərini inkişaf etdirmək və doğrulamaq. Dizayn: Perspektiv açıq kohort tədqiqatı. Şərt: QResearch bazası üçün məlumat təqdim edən İngiltərədəki ümumi praktikalar. İştirakçılar: İngiltərədəki 1309 QResearch ümumi praktikası: 981 praktik skorları inkişaf etdirmək üçün, ayrıca olan 328 praktik isə skoru doğrulamaq üçün istifadə edildi. Başlanğıcda ürək-damar xəstəliyi olmayan və statin təyin edilməyən qablaşdırma kohortu 7,89 milyon pasiyent 25-84 yaş arasında və doğrulama kohortu 2,67 milyon pasiyent. Metodlar: Kox nisbət təhlükəsi modelləri kişi və qadınlarda 10 illik qiymətləndirmə üçün ayrı-ayrı risk tənliklərini çıxarmaq üçün derivasiya kohortunda istifadə olundu. Risk faktorlari artıq QRISK2-də olan (yaş, etnik mənşə, çatışmazlıq, sistolik qan təzyiqi, bədən kütləsi indeksi, ümumi xolesterol: yüksək sıxlıqlı lipoprotein xolesterolu nisbəti, siqaret çəkmə, 60 yaşından kiçik birinci dərəcəli qohumda koronar ürək xəstəliyi ailə tarixi, tip 1 diabet, tip 2 diabet, müalicə olunan hipertansiyon, revmatoid artrit, atriyal fibrilasiya, xroniki böyrək xəstəliyi (mərhələ 4 və ya 5)) və yeni risk faktorları (xroniki böyrək xəstəliyi (mərhələ 3, 4 və ya 5), sistolik qan təzyiqi dəyişkənliyin ölçüsü (təkrar ölçmələrin standart sapması), miqren, kortikosteroidlər, sistem lupus eritematoz (SLE), atipik antipsixotiklər, ağır ruh xəstəliyi və HIV/AIDS). Kişilər üçün əlavə olaraq erektil disfunksiya diaqnozu və ya müalicəsi də nəzərə alındı. Kişi və qadınlar üçün, yaş qrupu, etnik mənşə və başlanğıc xəstəlik vəziyyəti ilə fərdi alt qruplar üçün kalibrasiya və diskriminasiyanın ölçüləri müəyyən olundu. Əsas nəticə tədbirləri: Üç əlaqələndirilmiş məlumat mənbəyindən biri olan ümumi praktika, ölüm, və ya xəstəxanaya qəbul qeydlərində qeydə alınan yeni ürək-damar xəstəliyi halları. Nəticələr: İzləmə müddətində 50,8 milyon insan il müşahidəsindən yaranan derivasiya kohortunda 363 565 yeni ürək-damar xəstəliyi halı müəyyən edildi. Nəzərə alınan bütün yeni risk faktorları model daxil edilmə meyarlarına cavab verdi, HIV/AIDS statistik olaraq əhəmiyyətli deyildi. Modəllər yaxşı kalibrasiya və yüksək izah edilmiş varyans və diskriminasiya səviyyələrinə malik idi. Qadınlarda alqoritm ürək-damar xəstəliyinin diaqnozuna qədər vaxtın 59.6%-ni izah etdi (R2, daha yüksək dəyərlər daha çox variasiyanı göstərir), D statistikası 2.48 və Harrellin C statistikası 0.88 idi (hər ikisi diskriminasiya ölçüləri ilə daha yüksək dəyərlər daha yaxşı diskriminasiyanı göstərir). Kişilər üçün müvafiq dəyərlər 54.8%, 2.26 və 0.86 idi. Yenilənmiş QRISK3 alqoritmlərinin ümumi performansı QRISK2 alqoritmləri ilə bənzəyirdi. Nəticə: Yenilənmiş QRISK3 risk proqnozlaşdırma modelləri inkişaf etdirildi və doğrulandı. QRISK3-də əlavə klinik dəyişənlərin daxil edilməsi (xroniki böyrək xəstəliyi, sistolik qan təzyiqi dəyişkənliyinin ölçüsü, miqren, kortikosteroidlər, SLE, atipik antipsixotiklər, ağır ruh xəstəliyi və erektil disfunksiya) həkimlərə ürək xəstəliyi və inme riskini ən çox olanları tanımağa kömək edə bilər.

27731651

Bakteriyaların VI tip ifrazat sistemi (T6SS) struktural və mexaniki baxımdan hüceyrədaxili membrana bağlanmış yığılan faj quyruğuna bənzər bir orqaneldir. Son tədqiqatlar göstərdi ki, bir qını zülal kompleksi strukturunda sürətli konformasiya dəyişikliyi antibakterial və əleyhiukaryotik effektorlarla birlikdə T6SS nizə və boru komponentlərini ovçu T6SS(+) hüceyrələrindən qənimət hüceyrələrinə hərəkət etdirir. Daha sonra yığılan orqanel ATP-dən asılı bir prosesdə təkrar emal edilir. T6SS transkripsiyon və posttranslasyonal səviyyələrdə tənzimlənir, sonuncuya bəzi növlərdə membran pozğunluğunun aşkar edilməsi daxildir. Eukaryotik hüceyrələri birbaşa hədəf almaqla yanaşı, T6SS, məməli sahibini ortaq yoluxduran digər bakteriyaları da hədəf ala bilər, bu da T6SS-in ətraf mühit ekosistemlərində bakterial sağ qalma üçün, həmçinin infeksiya və xəstəlik kontekstində əhəmiyyətini vurğulayır. Bu icmal T6SS-in strukturu, mexaniki funksiyası, yığılması və tənzimlənməsi ilə bağlı başa düşdüyümüz bu və digər nailiyyətləri vurğulayır.

27768226

PLoS Biology bu gün Gunther Eysenbach tərəfindən yazılmış bir araşdırma məqaləsini nəşr edir ki, bu da biologiya haqqında deyil. Bu, sitatlar haqqındadır. Bu məqalə açıq giriş məqalələrinin (OA məqalələri) qeyri-OA məqalələrə nisbətən daha tez tanındığını və sitat aldığını sübuta yetirən güclü sübutlar təqdim edir. Beləliklə, bu, açıq giriş nəşrinin tədqiqatçılar arasında elmi dialoqu sürətləndirdiyi və nəticədə, bütün elmi ədəbiyyatın mümkün qədər sürətlə genişləndirilməsi lazım olduğu inancımızı obyektiv şəkildə dəstəkləyir. Buna görə də belə bir məqaləni nəşr etmək uyğundur. Biz uzun müddət iddia etdik ki, jurnalda sərbəst şəkildə əldə edilə bilən məqalələr, abunə maneəsi arxasında olanlardan daha çox oxunacaq və sitat alacaq. Bununla belə, belə bir iddianı dəstəkləmək və ya təkzib etmək üçün möhkəm dəlillər tapmaq təəccüblü dərəcədə çətin olub. Çünki əksər açıq giriş jurnallar yenidir, açıq girişin təsirlərinin mövcud abunə jurnalları ilə müqayisəsi asanlıqla yaş və reputasiya ilə qarışdırıla bilər. Cari tədqiqatda, Eysenbach Thomson Scientific (əvvəlcə Thomson ISI) tərəfindən toplanan və 2004-cü ilin iyunundan 2004-cü ilin dekabrına qədər eyni jurnalda dərc olunan fərdi məqalələri - yəni, həmin ilin 8 iyun tarixində müəlliflər üçün açıq giriş seçimini elan edən Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) ilə müqayisə edib, 1000 ABŞ dolları dəyərində bir nəşr haqqı ilə birlikdə. PNAS-da qeyri-OA məqalələri altı aylıq "ödənişli giriş" gecikməsinə məruz qalır, məqalənin ictimaiyyətə açıq olması üçün. Bu təbii eksperimentin nəticələri aydındır: nəşrdən 4 ilə 16 ay sonra OA məqalələri həmin dövrdə qeyri-OA məqalələrə nisbətən əhəmiyyətli sitat üstünlüyünə malik oldu. Nəşrdən 4 ilə 10 ay sonra sitat alma ehtimalı iki dəfə və 10 ilə 16 ay arasında təxminən üç dəfə çoxdur. Məsələn, PNAS açıq girişi yalnız altı ay gecikdirdikdə, gecikmənin daha uzun vaxt aldığı və ya məqalələrin "ödənişli giriş"də qaldığı jurnallarda OA və qeyri-OA məqalələri arasındakı fərqin daha çox olması ehtimalı var. Eysenbach həmçinin qeyri-OA məqalələrin öz-özünə arxivləşdirilməsi təsirini araşdırdı. Məlum olan yolu ilə açıq girişə çatmaq, müəlliflərin öz dərc olunmuş məqalələrini şəxsi veb saytlarında və ya institut repozitoriyalarında arxivləşdirməsini nəzərdə tutur, baxmayaraq ki, bu, özündə rəy və nəşr xərclərini ödəmək üçün aydın bir iş modeli içermir. Analiz göstərir ki, öz-özünə arxivləşmiş məqalələr də eyni jurnaldan olan açıq giriş məqalələrinə nisbətən daha az sitat alır. Bəli, haqlısınız; heç şübhəsiz ki, bizim mövcudluğumuzu bu qədər açıq şəkildə dəstəkləyən nəticələri dərc etməyə güclü və maraqlı bir niyyətimiz var. Üstəlik, məqalənin müəllifi də açıq giriş jurnalının redaktorudur. Amma bəzən potensial maraq konflikti əslində sağlamlığı təmin etməyə kömək edə bilər. Bu halda, məqalənin hər hansı başqa tədqiqat məqaləsi kimi eyni, yoxsa daha yüksək standartlara cavab verdiyini təmin etməkdə kəskin marağımız var. Nəticələr sahə üçün əhəmiyyətli bir irəliləyiş təmin etməlidirsə də, tədqiqat texniki cəhətdən sağlam olmalı və bu nəticələri dəstəkləyən uyğun sübutlar təqdim etməlidir. Bütün tədqiqat məqalələrimizdə olduğu kimi, qiymətləndirmə prosesi boyu uyğun ekspertizalı akademik redaktorla məsləhətləşdik - bu halda, Tennessi Universitetinin (Knoxville, Tennessee, ABŞ) informasiya elmləri professoru Carol Tenopir ilə. Məqaləni bibliometrik analiz və informasiya elmləri üzrə iki ekspert və statistika üzrə təcrübəli bir tədqiqat bioloqu təftiş etdi. Onlar hamısı nəşri fəal şəkildə dəstəklədilər, baxmayaraq ki, biri haqlı olaraq PLoS Biologiyanı nəşr forumu kimi uyğunluğunu sorğuladı. PLoS Biologiyanı ağır şəkildə bibliometrik tədqiqatlar (açıq giriş haqqında belə olsa belə) üçün müntəzəm evə çevirməyi planlamırıq. Bu tədqiqatı PLoS Biologiyada nəşr etməyə dəyər edən nəinki iddianı dəstəkləyən nisbətən güclü dəlil, həm də çoxlarının (xüsusilə də digər nəşriyyatların) belə bir analizi gözlədiyidir. Bizim bildiyimizə görə, heç bir başqa tədqiqat eyni jurnaldan OA və qeyri-OA məqalələri müqayisə etməyib və bu qədər çox qarışdırıcı faktoru nəzarətdə saxlamayıb. Eysenbach'ın çox dəyişkən analizi nəşr edilmə gününü, müəlliflərin sayını, məqalə növünü, müvafiq müəllifin ölkəsini, maliyyələşdirmə növünü, mövzu sahəsini, təqdimat yolunu (PNAS üç müxtəlif yolla məqalə təqdiminə imkan verir), və birinci və son müəlliflərin öncəki sitat tarixçəsini nəzərə aldı. O, hətta bir əlavə sorğu tərtib edib müəlliflərin PNAS-da OA seçimini yalnız ən vacib tədqiqatları üçün edib-etmədiyini qiymətləndirdi (etmədilər). Tədqiq etdiyindən, London Universitet Kollecinin (və bu məqalədə tanıdılmağı qəbul etmiş rəylərdən biri olan) Nəşriyyat Mərkəzindən Ian Rowlands araşdırmasının əvvəlində deyir: "Bu mövzuda oxuduğum/izlədiyim kağızların/hazırlıqların çoxu burada inandırıcı şəkildə həll olunan qarışdırıcı məsələləri tamamilə nəzərə almamışdır. Tək bu səbəblə belə, bu məqalə nəşr edilməli və ən geniş mükəmməl kütləyə tanıdılmalıdır." Açıq girişin dərhal üstünlüyünə dair sübut təqdim etməklə yanaşı, Eysenbach'ın analizi həm də uzunmüddətli gələcəyinə dair bir neçə potensial çətinliyi vurğulayır. Məhdud bir məlumat bazası olmasına baxmayaraq, açıqlamalı və qeyri- açıqlamalı seçimlər arasında seçən müəlliflərin sitat tarixi fərqlidir. Açıqlama seçən qrupda, son müəlliflərin əvvəlki sitat tarixi "güclü" olurken, qeyri-açıqlamalı seçən qrupda bu vəziyyət tərsinıdir - burada, daha güclü olan birinci müəlliflər olur. Bu, karyerasının müxtəlif mərhələlərində olan müəlliflərin fərqli münasibətlərini, konkret qrupun rəhbərinin daha güclü təsirini və ya nəşr haqqını ödəmə qabiliyyətinə dair yaş və ya karyera ilə əlaqəli müxtəlifliyi əks etdirə bilər (məsələn, [1]). Həqiqətən də, müvafiq vəsaitlərə çıxış da Avropa ölkələrindən olan müəlliflərin daha az hallarda açıqlama seçimini seçməsinin bir səbəbi ola bilər. Bu ölkələrin əksəriyyətində, səhifə haqlarına və dolayısıyla açıq giriş nəşr haqlarına olan vəsaitlər tez-tez tədqiqət qrantlarına daxil edilmir. PNAS müəlliflərinə açıq giriş seçimini təklif edən ilk jurnallardan biridir. Bununla belə, bu cür hibrid jurnallar artır: Blackwell, Springer və Oxford University Press də bu seçimi təmin edir. Bu, oxşar eksperimentlərin təkrarlanmasını mümkün edir. Üstəlik, mövcud analizdən əldə edilən dəlillər OA məqalələri üçün sitatlarda vaxt üstünlüyünü ən güclü şəkildə dəstəkləsə də, daha uzun müddət ərzində aparılan tədqiqat bunun sitat sayında sabit bir artışa çevrilib-çevrilmədiyini aşkara çıxaracaq. Bu arada, açıq giriş tərəfdarları bütün zaman ərzində aydın olan şeyi təsdiqləyən dəlillərlə cəsarətlənməlidir.

27873158

FON Fond papillomavirusiya insani (HPV) testləri servikal intraepitelyal neoplaziya (CIN) aşkar etməkdə sitologiyadan daha həssas, lakin daha az spesifik olduğu məlumdur. Biz HPV testinə əsaslanan servikal xərçəng skrininqi siyasətlərinin səmərəliliyini qiymətləndirdik. METODLAR 2004-cü ilin mart ayından dekabr ayınadək, iki ayrı-yarı işə qəbul fazasında, 25-60 yaşlı qadınlar təsadüfi olaraq ənənəvi sitologiya və ya likvid əsaslı sitologiya ilə birləşdirilmiş HPV testinə (birinci faza) və ya yalnız (ikinci faza) yerləşdirildi. Randomizasiya iki skrin mərkəzdə kompüter vasitəsilə, qalan yeddi mərkəzdə isə nömrələnmiş möhürlü zərflərin ardıcıl açılması yolu ilə aparıldı. Birinci faza ərzində, HPV-pozitiv olan və 35-60 yaş olan qadınlar kolposkopiyaya yönləndirildi, 25-34 yaşlı qadınlar isə sitologiya da anormal olduğu halda və ya HPV testi davamlı olaraq pozitiv olduğu halda kolposkopiyaya yönləndirildi. İkinci faza ərzində, HPV qrupundakı qadınlar HPV testinin pozitiv olduğu halda kolposkopiyaya göndərildi. Hər fazada iki skrininq dövrü baş verdi və hər iki dövrdə qadınlara yalnız sitologiya testi aparıldı. Əsas nəticə 2 və 3-cü dərəcə CIN və invaziv servikal xərçənglərin birinci və ikinci skrininq dövrlər ərzində aşkar edilməsidir. Analiz skrin üçün niyyətə görə aparıldı. Bu sınaq qeydiyyatda olub, nömrə ISRCTN81678807. NƏTİCƏ Ümumilikdə hər iki faza üçün, 47,001 qadın sitologiya qrupuna və 47,369 qadın HPV test qrupuna təsadüfi olaraq yerləşdirildi. 33,851 qadın sitologiya qrupundan və 32,998 qadın HPV test qrupundan ikinci skrininq dövrünə qatıldı. Biz həmçinin digər yerlərdə aparılan skrininqlərdən histoloji diaqnozları əldə etdik. Birinci skrininq dövründə invaziv servikal xərçənglərin aşkar edilməsi iki qrup üçün bərabər idi (sitologiya qrupunda doqquz və HPV qrupunda yeddi, p=0.62); ikinci dövrdə HPV qrupunda heç bir hal aşkar edilmədi, buna qarşı doqquz hal sitologiya qrupunda aşkar edildi (p=0.004). Ümumilikdə iki skrininq dövründə sitologiya qrupunda 18 invaziv xərçəng aşkar edildi, HPV qrupunda isə yeddi invaziv xərçəng aşkar edildi (p=0.028). İlk skrininq dövründə, 35-60 yaşlı qadınlar arasında nisbi aşkar etmə (HPV vs sitologiya) CIN2 üçün 2.00 (95% CI 1.44-2.77), CIN3 üçün 2.08 (1.47-2.95) və hər iki üçün birlikdə 2.03 (1.60-2.57) oldu. İkinci skrininq dövründə nisbi aşkar etmə CIN2 üçün 0.54 (0.23-1.28), CIN3 üçün 0.48 (0.21-1.11) və hər iki üçün birlikdə 0.51 (0.28-0.93) oldu. 25-34 yaşlı qadınlar arasında, fazalar arasında CIN3-ün nisbi aşkar etməsində əhəmiyyətli heterogenlik müşahidə edildi. Birinci dövrdə nisbi aşkar etmə faza birində 0.93 (0.52-1.64) və faza ikisində 3.91 (2.02-7.57) oldu. İkinci dövrdə nisbi aşkar etmə faza birində 1.34 (0.46-3.84) və faza ikisində 0.20 (0.04-0.93) oldu. Hər iki fazanı birləşdirən bu nəticələrdə, 25-34 yaşlı qadınlar üçün CIN2 aşkar etmə nisbi əmsalı birinci dövrdə 4.09 (2.24-7.48) və ikinci dövrdə 0.64 (0.23-1.27) oldu. İNTERPRETASİYA HPV-yə əsaslanan skrininq sitologiyadan daha effektivdir, invaziv servikal xərçəngin qarşısını almaqda yüksək dərəcəli lezyonların erkən aşkar edilməsini təmin edir və daha uzun risk dövrü təmin edir. Lakin, gənc qadınlarda, HPV skrininqi regressive CIN2'nin artıq diaqnozuna səbəb olur. MALIYYELƏNDİRMA Avropa İttifaqı, İtaliya Səhiyyə Nazirliyi, Piemonte, Toskana, Veneto və Emilia-Romagna Regional Səhiyyə İdarələri və Lazio İctimai Səhiyyə Agentliyi.

27910499

Allogen hematopoetik kök hüceyrə transplantasiyasından (allo-HSCT) sonra T hüceyrə bərpasının gecikməsi və məhdud T hüceyrə reseptoru (TCR) müxtəlifliyi infeksiya və xərçəngin təkrarlanma risklərinin artması ilə əlaqələndirilir. Texniki çətinliklər allo-HSCT-dən sonra TCR müxtəlifliyinin dəqiq ölçülməsini məhdudlaşdırmışdır. Burada biz 5' tamamlama DNT uclarının sürətli amplifikasiyasını PCR ilə dərin sekişlə birləşdirərək bir nukleotid cütü istifadə edərək 28 allo-HSCT alıcısında TCR müxtəlifliyini ölçdük. Cüt qan nümunələrinin analizi fərdi TCR-lərin tezliyini dəqiq müəyyən etdiyimizi təsdiqlədi. 6 ay sonra, kordon qanı-graft alıcıları sağlam şəxslərin TCR müxtəlifliyinə yaxınlaşmışdı, halbuki T hüceyrəsi-azalıb kənarığın periferik-qan kök hüceyrə transplantlarının alıcıları müvafiq olaraq 28 dəfə və 14 dəfə CD4(+) və CD8(+) T hüceyrə müxtəlifliyinə malik idi. 12 ay sonra, bu çatışmazlıqlar CD4(+) üçün yaxşılaşmış, lakin CD8(+) T hüceyrə seqmenti üçün deyil. Ümumilikdə, bu metod allo-HSCT-dən sonra T hüceyrə repertoarının bərpasına görünməmiş baxışlar təmin edir və infeksiya və ya təkrarlanma riski yüksək olan xəstələri müəyyən edə bilər.

28369117

Aksotlar və dendritlər həm mikrotubul təşkilatında, həm də onların daxilində olan orqanoidlər və zülallar baxımından fərqlənir. Burada göstəririk ki, mikrotubul mühərrik dinin Drosophila melanogaster-in dendritik şaxələnmə (da) neyronlarında qütblü daşınmada və aksiyal mikrotubulların istiqamətini idarə etməkdə əsas rol oynayır. Dinin mutant neyronlarının dendritik şaxələrində orqanoidlərin paylanmasında baş verən dəyişikliklər dendritik şaxələrin yerinin proksimal dəyişməsi ilə əlaqədardır. Dinin həmçinin Golgi outpostlarının və ion kanalı Pickpocket-in dendritik spesifik lokalizasiyası üçün zəruridir. Aksiyal mikrotubullar normalda uniform şəkildə müsbət uclu distaldır; lakin dininin olmaması halında, aksiyalarda həm müsbət, həm də mənfi uclu distal mikrotubullar mövcuddur. Bu məlumatlar dininin aksot və dendritlərin fərqli xüsusiyyətləri üçün zəruri olduğunu təklif edir: dininsiz dendritik orqanoidlər və zülallar aksot daxil olur və aksiyal mikrotubulların qütblüyü artıq bircinsli deyil.

28617573

Klinisyenlər innovativ servikal xərçəngin qarşısını alma metodlarına dair davamlı artan məlumat miqdarı səbəbindən müntəzəm olaraq yenilənmiş rəylərə daha çox ehtiyac duyurlar. İnsan papilloma virus (HPV) testi ilə bağlı son meta-analizlər və sistematik rəylərdən 3 mümkün klinik tətbiq üzrə bir xülasə təqdim olunur: qeyri-müəyyən və ya aşağı dərəcəli sitoloji anormallıqları olan qadınların triajı; servikal intraepitelial neoplaziya (CIN) lezyonlarının müalicəsindən sonra terapevtik nəticənin proqnozlaşdırılması və nəhayət, ilkin servikal xərçəng və öncəsi üçün skrininq. Mövcud olan dəqiq sübutlar göstərir ki, HPV-triajı üçün Hybrid Capture(®) 2 testi (Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, ABŞ) (əvvəllər Digene Corp.) (HC2), qeyri-müəyyən Pap sitoloji nəticələri olan qadınları triaj etmək üçün təkrarlanan sitologiyadan daha dəqiqdir (yüksək həssaslıq, oxşar spesifiklik). Bir neçə digər testlər ən azı oxşar dəqiqlik göstərir, lakin APTIMA(®) (Gen-Probe Inc., San Diego, CA, ABŞ) testi ilə mRNA testinin həssaslığı oxşar, lakin HC2-dən daha spesifikdir. Aşağı dərəcəli yastı hüceyrə intraepitelial lezyonlarının (LSIL) triajında, HC2 daha həssasdır, lakin spesifikliyi təkrarlanan sitologiya ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə aşağıdır. APTIMA(®) testi heç bir həssaslıq itkisi göstərmədən HC2-dən daha spesifikdir. HPV tip 16 və ya 18 DNT-sinin və ya ən çox kanserogen olan HPV tiplərinin RNT-sinin müəyyən edilməsi, CIN3+ üçün ən yüksək riskə malik qadınları seçməyə imkan verir, lakin bu markerlərin həssaslığı və mənfi proqnostik dəyəri tam spektrli yüksək riskli HPV (hrHPV) testindən aşağıdır. Servikal xərçəngönü konservativ müalicədən sonra, HPV testi, təqib sitologiyası ilə müqayisədə, daha yüksək həssaslıqla və daha aşağı spesifikliklə yüksək dərəcəli qalıntı və ya təkrari CIN-ı daha tez aşkar edir. hrHPV üçün ilkin skrininq ümumiyyətlə ASC-US və ya LSIL sərhədi üzrə sitologiyaya nisbətən daha çox CIN2, CIN3 və ya xərçəngi aşkar edir, lakin daha az spesifikdir. Birgə HPV və sitologiya skrininqi, yalnız HPV testindən fərqli olaraq hər iki testdə müsbət nəticələr kolposkopiyaya yönəldildikdə həssaslıqda kiçik bir əlavə artım təmin edir, əhəmiyyətli dərəcədə spesifiklik itkisi baş verir. Randomizə edilmiş tədqiqatlar və kohort tədqiqatlarının təqibində ardıcıl olaraq göstərilir ki, 30 və yuxarı yaşlı qadınlarda ilkin mərhələdə hrHPV DNT neqativ olan qadınlarda, sitoloji cəhətdən neqativ olanlara nisbətən, CIN3+ və hətta xərçəngin kümülatif insidansı əhəmiyyətli dərəcədə aşağıdır. İkiqat neqativ (sitologiya və HPV) və yalnız HPV neqativ qadınlar üçün CIN3+ və ya xərçəng riskində kümülatif fərq kiçikdir. HC2, GP5+/6+ PCR (polymerase chain reaction), cobas(®) 4800 PCR (Roche Molecular Systems Inc., Alameda, CA, ABŞ) və Real Time PCR (Abbott Molecular, Des Plaines, IL, ABŞ) ilkin skrininqdə kliniki olaraq təsdiqlənmiş hesab edilə bilər. Birbaşa HPV əsaslı skrininq ilə əlaqəli spesifiklik itkisi, refleks sitologiya və ya HPV16 və ya 18 üçün HPV genotipləşdirilməsi ilə müvafiq alqoritmlər vasitəsilə kompensasiya edilə bilər. Qeyri-müəyyən anormal sitologiyalı qadınların triajında, CIN lezyonlarının müalicəsindən sonra təqibdə və 30 yaş və yuxarı qadınların ilkin skrininqində HPV testlərinin üstün olduğu ciddi sübut bazası mövcuddur. Bununla belə, HPV əsaslı skrininqin təqdim etdiyi potensial üstünlüklər, yaxşı təşkil edilmiş bir proqram tələb edir, ki skrininq və triaj siyasətinə uyğunluq təmin edilsin. Bu məqalə "HPV İnfeksiyalarının və Əlaqəli Xəstəliklərin Kapsamlı Nəzarət" adlı xüsusi əlavənin bir hissəsini təşkil edir. Peyvənd Cild 30, Əlavə 5, 2012.

28937856

Sir2 deasetilaza müxtəlif növlərdə orqanizmin ömrünü modulyasiya edir. Lakin, Sir2-nin uzunömürlülüyü artıran molekulyar mexanizmləri əsasən məlum deyil. Biz göstəririk ki, məməli hüceyrələrində Sir2 homologu SIRT1 stresə hüceyrəvi cavabı tənzimləməklə, Forkhead transkripsiya faktorlarının FOXO ailəsinə nəzarət edir. Bu, zülallar ailəsi insulin siqnal yolu sensorları və orqanizmin uzunömürlülüyünün tənzimləyiciləri kimi fəaliyyət göstərirlər. SIRT1 və FOXO transkripsiya faktoru FOXO3, hüceyrələrdə oksidləşdirici stressə cavab olaraq kompleks yaratdılar və SIRT1 FOXO3-ü in vitro və hüceyrələr daxilində deasetilləşdirdi. SIRT1 FOXO3 funksiyasına ikili təsir etdi: SIRT1, FOXO3-ün hüceyrə dövranının durdurulması və oksidləşdirici stressə qarşı müqavimət göstərmək qabiliyyətini artırdı, lakin FOXO3-ün hüceyrə ölümünü induksiya etmək qabiliyyətini inhibə etdi. Beləliklə, Sir2 protein ailəsinin üzvlərinin uzunömürlülüyü artırmasının bir yolu, FOXO-nun apoptoza deyil, stressə müqavimət göstərməyə yönəlmiş cavablarını tənzimləməklə ola bilər.

29023309

Salmonella typhimurium immunokompetent fərdlərdə lokal enterik infeksiya yaradır, halbuki HİV-ə yoluxmuş şəxslərdə həyati təhlükə yaradan bakteremiya inkişaf edir. Burada biz göstəririk ki, simian immunçatışmazlıq virusu (SİV) infeksiyası rhesus meymunlarının ileal mukoza qatında T köməkçi növü 17 (TH17) hüceyrələrini tükədir və bununla da S. typhimurium yayılmasının qarşısını alan mukoza baryer funksiyalarını zəiflədir. SİV-mənfi meymunlarda, bağlı ileal döngələrdə S. typhimurium tərəfindən yaradılan gen ifadəsi profili TH17 cavabları, o cümlədən interleykin-17 (IL-17) və IL-22 ifadəsi ilə üstünlük təşkil edirdi. SİV-ə yoluxmuş rhesus meymunlarında TH17 hüceyrələri əhəmiyyətli dərəcədə tükənmişdi, nəticədə S. typhimurium infeksiyasına qarşı TH17 cavabları zəifləyib və bakterial yayılma artmışdı. IL-17 reseptorundan məhrum siçanlar bağırsaqdakı S. typhimuriumun sistemik yayılmasının artdığını göstərdi, bu da IL-17 çatışmazlığının mukoza baryer funksiyasında qüsurlara səbəb olduğunu göstərir. Nəticə etibarilə, biz belə qərara gəldik ki, SİV infeksiyası bağırsaq traktından sistemik mikrob yayılmasının qarşısını alan mukoza immun cavabının bir qolu olan IL-17 oxunu zəiflədir.

29025270

Biz, genetik amillərin və ailə mühitinin insan köklüyünə təsirini Danimarkada 3580 nəfərdən seçilmiş və dörd çəki sinfinə bölünmüş 540 yetkin yaşda danimarkalı övladlığa götürülən şəxslərdən ibarət nümunədə araşdırdıq: arıq, ortalama çəki, artıq çəki və piylənmə. Övladlığa götürülən şəxslərin çəki sinfi ilə bioloji valideynlərinin bədən kütləsi indeksi arasında güclü əlaqə var idi - analar üçün P 0.0001-dən az; atalar üçün P 0.02-dən az. Övladlığa götürülən şəxslərin çəki sinfi ilə onaları övladlığa götürən valideynlərinin bədən kütləsi indeksi arasında heç bir əlaqə yox idi. Valideynlərin bədən kütləsi indeksinin cəmi paylanmaları oxşar nəticələr göstərdi; bioloji valideynlərin də bədən kütləsi indeksi ilə övladlığın çəki sinfi arasında güclü əlaqə var idi və övladlığa götürən valideynlərin indeksinin övladlığın çəki sinfi ilə əlaqəsi yox idi. Üstəlik, bioloji valideynlərlə övladlığa götürülən şəxslər arasındakı əlaqə yalnız piylənmə çəki sinfi ilə məhdudlaşmırdı, bütün bədən piylənməsi aralığında mövcud idi - çox arıqdan çox kökə qədər. Nəticədə, biz gəldik ki, genetik təsirlər böyüklərdə insan köklüyünün müəyyən edilməsində mühüm rol oynayır, halbuki tək ailə mühitinin görünən təsiri yoxdur.

29564505

ƏHƏMİYYƏTİ Xroniki obstruktiv ağciyər xəstəliyində (XOAH) tənəffüs simptomlarının kəskinləşməsi xəstələr üzərində dərin və uzunmüddətli mənfi təsirlərə malikdir. MƏQSƏD Stabil XOAH olan fərdlərdə iltihab biomarkerlərinin yüksək səviyyələrinin kəskinləşmə riskinin artması ilə əlaqəli olduğu hipotezini yoxlamaq. LAYİHƏ, MÜHİT VƏ İŞTİRAKÇILAR Kopenhagen Şəhər Ürək Tədqiqatı (2001-2003) və Kopenhagen Ümumi Əhali Tədqiqatında (2003-2008) spirometri ölçmələri ilə 61,650 iştirakçını araşdıran perspektiv kohort tədqiqatı. Bunların 6574-ü, 1 saniyədə məcburi ekspirator həcm (FEV1) və məcburi həyat qabiliyyəti arasındakı nisbət 0.7-dən aşağı olan XOAH sahibidir. ƏSAS NƏTİCƏLƏR VƏ ÖLÇÜMLƏR İştirakçılarda kəskinləşmə simptomları olmadığı zaman bazal səviyyədə C-reaktiv protein (CRP), fibrinogen və leykosit sayının səviyyələri ölçüldü. Kəskinləşmələr qeyd edildi və ağız vasitəsilə kortikosteroidlərin tək və ya antibiotiklə birlikdə qısa müddətli müalicəsi və ya XOAH səbəbiylə xəstəxanaya qəbul kimi tərif edildi. CRP və fibrinogen səviyyələri və leykosit sayı uyğun olaraq 3 mg/L, 14 μmol/L və 9 ×10(9)/L kəsik nöqtələri üzrə yüksək və ya aşağı müəyyən edildi. NƏTİCƏLƏR İzləmə müddətində 3083 kəskinləşmə qeydə alındı (ortalama, 0.5/iştirakçı). İlk izləmə ilində, kəskinləşmələrin tez-tez baş verməsi üçün çox dəyişkən tənzimlənmiş odds nisbətləri, yüksək biomarker olan fərdlər üçün 1.2 (95% CI, 0.7-2.2; şəxslər üçün 17 hadisə/1000 adam-ildə), 2 yüksək biomarkerləri olan fərdlər üçün 1.7 (95% CI, 0.9-3.2; şəxslər üçün 32 hadisə/1000 adam-ildə), və 3 yüksək biomarkerləri olan fərdlər üçün 3.7 (95% CI, 1.9-7.4; şəxslər üçün 81 hadisə/1000 adam-ildə) olaraq müəyyən edildi, yüksək biomarker olmayan fərdlərlə müqayisədə (9 hadisə/1000 adam-ildə; trend: P = 2 × 10(-5)). Maksimum izləmə müddətini istifadə edərək müvafiq təhlükə nisbətləri, uyğun olaraq 1.4 (95% CI, 1.1-1.8), 1.6 (95% CI, 1.3-2.2) və 2.5 (95% CI, 1.8-3.4) idi (trend: P = 1 × 10(-8)). İnflamator biomarkerlərin əlavə edilməsi yaş, cins, FEV1 proqnozlaşdırılan faizi, siqaret çəkmə, hər hansı bir inhalyasiya dərmanından istifadə, bədən kütləsi indeksi, əvvəlki kəskinləşmələr tarixi və son kəskinləşmə günündən ötən vaxt daxil olan əsas modelə C statistikası 0.71-dən 0.73-ə yüksəldi (müqayisə: P = 9 × 10(-5)). Nisbi risklər daha yumşaq XOAH-si olanlarda, əvvəlki tez-tez kəskinləşmə tarixi olmayanlarda və iki tədqiqatda ardıcıl oldu. 3 yüksək biomarkeri olan fərdlərin ən yüksək 5 illik mütləq riskləri xoşagəlməz kəskinləşmələr üçün 62% (24%-ə qarşı) oldu, Qlobal İnisiativ For Kronik Obstruktiv Ağciyər Xəstəliyi (GOLD) C-D sinifləri olan fərdlər üçün (n = 558), tez-tez kəskinləşmə tarixi olan fərdlər üçün 98% (64%-ə qarşı) (n = 127), və GOLD dərəcələri 3-4 olan fərdlər üçün 52% (15%-ə qarşı) (n = 465). NƏTİCƏLƏR VƏ ÖNƏMLİQ Stabil XOAH-yə sahib fərdlərdə eyni anda CRP və fibrinogen səviyyələri və leykosit sayının yüksək olması hətta daha yumşaq XOAH olanlarda və əvvəlki kəskinləşməsi olmayanlarda belə artan kəskinləşmə riski ilə əlaqəli idi. Bu biomarkerlərin risklər üzrə təsnifat üçün klinik dəyərinin təsbit edilməsi üçün daha çox araşdırma tələb olunur.

29638116

İnsan pluripotent kök hüceyrələrinə əsaslanan müəyyən edilmiş genetik modellər xəstəlik mexanizmlərini və dərman skrininqini başa düşmək üçün yeni yollar açıb. Bu modellərin bir çoxu hüceyrə-avtonom xəstəlik mexanizmlərini fərz edir, lakin xəstəlik fenotipləri və ya dərman reaksiyaları yalnız toxumanın bütün hüceyrəvi və ekstrasellüler komponentləri mövcud və funksional yetkin olduqda aşkar edilə biləcəyi mümkündür. Bu cür modellərdən optimal fayda əldə etmək üçün daxilində vaskulyar komponentlər olan mürəkkəb çoxhüceyrəli strukturların, toxuma nişlərinə bənzəyənlərin olması lazım gələcək. Burada insan toxuması imitə edən tədqiqatları nəzərdən keçirir və sahəni irəli aparmaq üçün bəzi tövsiyələr veririk.

29828242

Pre-mRNA birləşməsini analiz etmək üçün in vitro testlərin inkişafı nəticəsində, birləşmə siqnallarını və bu prosesi tamamlayan mexanizmi xarakterizə edən bir çox əsas xüsusiyyətlərin kəşfi baş verdi. Biokimyəvi yanaşmalarla in vitro testlərin qeyd-şərtsiz idarə oluna bilməsi səbəbindən, in vitro mühitdə alternativ pre-mRNA birləşməsini tədqiq etmənin çox geniş imkanları mövcuddur. Əhəmiyyətli olaraq, reaksiya şərtlərində edilən dəyişikliklər nəticə olaraq, reaksiya aralıq məhsullarının toplanması, izolasiya edilməsi və xarakterizə edilməsinə gətirib çıxara bilər, bu da intronların çıxarılmasını həyata keçirən spendosomun necə işlədiyini və tənzimləyici elementlərin ümumi birləşmə maşınında birləşmə yerlərini və alternativ ekzonları necə müəyyən etdiyi ilə bağlı mexaniki anlayışlar əldə etməyin ilkin şərtidir. Bu mühüm eksperimental üstünlükləri in vitro birləşmə sistemini standart testə çevirib, baxmayaraq ki, bu metodun RNK transkripsiyası və digər RNK proseslərindən asılılığı yoxdur və bəzi cəhətlərdə mRNA biogenezinin təbii prosesindən fərqlənir. Burada, in vitro birləşmə testlərini həyata keçirmək üçün tələb olunan alətlər və texnikaları təsvir edirik. Birləşmə yerinin tanınması və aktivləşdirilməsi ilə ümumi birləşmə mexanizminə nə cür məlumat verildiyini anlamak üçün istifadə edilən müxtəlif eksperimental dizaynların təhlilləri təqdim olunur. Birləşmə sürətini ölçmək, pre-spliceosomal komplekslərin yaranmasını izləmək və alternativ birləşməyə tənzimləyici təsirləri həll etmək üçün in vitro sistemi idarə etmək və dəyişdirmək üsulları təqdim olunur.

29863668

P446L mutant Drosophila importin-beta (P446L-imp-beta) nümunəsi dominant neqativ şəkildə nüvə zərifi (NE) yığılmasını qadağan etdiyi bildirilmişdir. P446L-imp-beta-nın fəaliyyət rejimini aydınlaşdırmaq üçün Sepharose muncuqlarında in vitro NE yığılmasını öyrəndik. Drosophila embrion ekstraktları Ran ilə örtülmüş Sepharose muncuqları üzərində NE yığılmasını dəstəkləyir, NE yığılması isə kənardan təmin olunan P446L-imp-beta ilə ekstraktlarda baş vermir. Importin-beta örtülmüş muncuqlar üzərində də NE formalaşır. Təəccüblü şəkildə, Sepharose muncuqlarına immobilizə edilən P446L-imp-beta adi importin-beta kimi effektiv şəkildə NE veziküllərini cəlb edir. Sitozolik və muncuqla bağlı P446L-imp-beta-nın davranışındakı fərq P446L-imp-beta-nın normal importin-beta ilə müqayisədə artan mikrotubul (MT) bağlama qabiliyyəti ilə əlaqəlidir. Vəhşi tip importin-beta MT-ləri bağlamağa qadirdir və bu bağlama RanGTP ilə qarşılıqlı əlaqədən sonra azalır, P446L-imp-beta MT-lərdən RanGTP tərəfindən çıxarıla bilmir. Normal importin-beta kimi P446L-imp-beta da mitozun sonunda NE yığılması üçün lazım olan bəzi nükloporin növlərini bağlayır. Görünür ki, P446L-imp-beta-nın NE yığılması üzərindəki inhibeedici təsiri, NE yığılması üçün lazım olan bəzi nükloporinlərin MT-lərə bağlanması ilə əlaqəlidir.

30303335

Hüceyrə səthindəki stimulyasiyanı nüvə gen ifadəsindəki dəyişikliklərlə əlaqələndirən həyəcan-transkripsiya əlaqəsi bütün eukariotlarda qorunur. Birgə ifadə olunan yaxın əlaqəli transkripsiya faktorlarının fərqli olaraq necə aktiv olduğu aydın deyil. Burada biz göstəririk ki, iki Ca2+-asılı transkripsiya faktoru izoforması, NFAT1 və NFAT4, fizioloji baxımdan davamlı aktivləşmə üçün fərqli hüceyrə daxili InsP3 və Ca2+ siqnalları tələb edir. NFAT1 sub-plazmamelar Ca2+ mikrodomaynları ilə stimullaşdırılır, lakin NFAT4 əlavə olaraq nukleer InsP3 reseptorları vasitəsilə daxili nüvə zərfindən Ca2+ mobilizasiyasına ehtiyac duyur. NFAT1 sitoplazmada və nüvədə NFAT4-dən daha yavaş bir şəkildə fosforlanır (deaktivasiya olunur), bu da daha uzun müddət aktivləşmə fazası təmin edir. Uzun müddət fizioloji Ca2+ siqnalizasiya forması kimi qəbul edilən sitoplazmik Ca2+ tərpənişları heç bir NFAT zülalı aktivləşdirməkdə rol oynamır. Bunun əvəzinə, NFAT4-ün effektli davamlı fizioloji aktivləşməsi nüvə Ca2+ tərpənişləri ilə sıx bağlıdır. Nəticələrimiz gen ifadəsinin sərbəst diffuziv InsP3 mesajı ilə yaradılan eyni zamanda coğrafi cəhətdən fərqli Ca2+ siqnalları ilə necə idarə oluna biləcəyini göstərir.

30507607

Transkripsiya faktorları, məsələn Oct4, plüripotent hüceyrə kimliyinin yaradılmasında və saxlanılmasında kritik əhəmiyyətə malikdir. Bir neçə plüripotent trankripsiya faktorunun genomik yerləri bildirilsə də, onların qarşılıqlı təsir tərəfdaşlarının spektri az tədqiq olunmuşdur. Burada, biz təkmilləşdirilmiş afinitet protokolundan istifadə edərək siçan embrion kök hüceyrələrindən (ESC-lərdən) Oct4 ilə qarşılıqlı təsir göstərən zülalları təmizləyirik. Sonradan Oct4 tərəfdaşlarının Sall4, Tcfcp2l1, Dax1 və Esrrb təmizlənməsi nəticəsində 166 zülaldan ibarət bir Oct4 interaktom aşkar edildi ki, buraya özünü yeniləmə roluna malik olan transkripsiya faktorları və xromatini modifikasiya edən komplekslər daxil idi, həmçinin əvvəllər ESC şəbəkəsi ilə əlaqəsi olmayan bir çox faktorlar da mövcud idi. Biz Esrrb-nin əsas transkripsiya maşını ilə assosiasiya olunduğunu və həmçinin transkripsiya faktorları ilə TGF-beta, Notch və Wnt siqnal yollarının komponentləri arasında qarşılıqlı təsirləri aşkar etdik. Oct4-ün kəskin şəkildə tükənməsi Tcfcp2l1, Dax1 və Esrrb-nin bir neçə hədəf geninə bağlanmasını azaltdı. Nəticə olaraq, təmizləmə protokolumuz plüripotent hüceyrə kimliyinin idarəedici dövrəsini daha dəqiq müəyyən etməyə imkan verdi.

30655442

EMBL Nükleotid Sekans Veritabanı (http://www.ebi.ac.uk/embl.html) Avropanın əsas nükleotid sekans mənbəyini təşkil edir. DNT və RNT sekansları birbaşa olaraq tədqiqatçılar və genom sekanslama qrupları tərəfindən təqdim edilir və elmi ədəbiyyatdan və patent müraciətlərindən toplanır (Şəkil 1). DDBJ və GenBank ilə əməkdaşlıqda verilənlər bazası Avropa Bioinformatika İnstitutunda hazırlanır, saxlanılır və yayılır. Verilənlər bazası buraxılışları rüblük hazırlanır və CD-ROM-da paylanır. EBI-nin şəbəkə xidmətləri vasitəsilə İnternet və Dünya Geniş Veb interfeysindən ən müasir məlumat kolleksiyasına giriş təmin edir, verilənlər bazası axtarışı və sekans oxşarlığı imkanları ilə yanaşı bir çox əlavə verilənlər bazasına çıxış təklif edir.

30774694

Autofagiya, hüceyrədaxili patogenlərə qarşı son zamanlarda tanınmış bir immun effektor mexanizmidir. Autofagiyanın anadangəlmə immunitetdə rolu yaxşı təsbit edilmişdir, amma onun uyğunlaşma immun reaksiyası tərəfindən nizamlama dərəcəsi daha az başa düşülüb. T köməkçi 1 (Th1) hüceyrə sitokini olan IFN-gamma, Mycobacterium tuberculosis'i aradan qaldırmaq üçün makrofaglarda autofagiyanı indüs edir. Burada, Th2 sitokinlərinin makrofaglarda autofagiyaya və onların hüceyrədaxili M. tuberculosisi nəzarət etmək qabiliyyətinə təsir etdiyini bildiririk. IL-4 və IL-13, murin və insan makrofaglarında hüceyrədaxili mikobakteriyaların autofagiya və autofagiya vasitəsilə öldürülməsini aradan qaldırdı. IL-4 və IL-13 tərəfindən aclıqdan indüs edilmiş autofagiyanın inhibisiyası Akt siqnalizasiyasından asılı idi, halbuki IFN-gamma tərəfindən indüs edilmiş autofagiyanın inhibisiyası Akt-dan müstəqil və signal transdüser və transkripsiya aktivatoru 6 (STAT6)-dan asılı idi. Bu tapıntılar Th1-Th2 qütbləşməsinin hüceyrədaxili patogenlərin immun nəzarətinə fərqli təsir edən bir mexanizm müəyyən edir.

31141365

Mouse dərisi istifadə edərək, tük follikul kök hüceyrələrinin (TF-KH-lər) bol rezervuarlarının eyni vaxtda tük regenerasiya dövrlərini təmin etdiyi yerdə, yetkin kök hüceyrələrinin aktivləşdirici siqnallara cavab olaraq xromatini necə yenidən formalaşdırdığını araşdırırıq. Susqun və aktivləşmiş TF-KH-lərində və onların öhdəlikli, tranzit-artan (TA) törəmələrində qlobal mRNA və xromatin dəyişikliklərini profil edərək, polikom-qrup (PcG) tərəfindən idarə olunan H3K27-trimetilasyonunun TF-linçaj irəliləyişində fərqli mexanizmlərlə nəzərə çarpdığını göstəririk. TF-KH-lərində, PcG dəri olmayan linçajları və TF diferensiasiyasını sıxışdırır. TA törəmələrində, dəri olmayan tənzimləyicilər PcG ilə sıxışdırılmış qalır, TF-KH tənzimləyiciləri H3K27me3-nöqtələrini əldə edir və TF-linçaj tənzimləyiciləri onlardan itirir. Maraqlıdır ki, embrion kök hüceyrələrində pozeləşdirilən, TF-KH-lərində aktiv və TA törəmələrində PcG ilə sıxışdırılmış olan genlər yalnız əsas transkripsiya faktorlarını deyil, həm də siqnal tənzimləyicilərini kodlayır. Onların TF-KH susqunluğunun balansında əhəmiyyətini sənədləşdirərək, xromatin profilinin çıxarılmasının kök hüceyrələrinin davranışını açmağa güclü olduğunu vurğulayırıq. Tapıntılarımız TF-KH-lərinin susqun və aktiv vəziyyətlər arasında keçid etmədən kök hüceyrə xüsusiyyətlərini necə itirməməsini izah edir və PcG vasitəçilikli sıxışdırmanın qeyri-geri dönüş fate dəyişikliklərini idarə etməkdəki rollarını müəyyən edir.

31272411

RIG-I, MDA5 və LGP2 kimi RIG-I ilə əlaqəli reseptorlar (RLR) antiviral immunitetin başlaması və tənzimlənməsi üçün RNA virus infeksiyasının patogen hissiyyatında əsas rol oynayır. RLR-lər sitoplazmada virus RNA ligantlarını və ya işlənmiş öz RNA-sını aşkar edərək doğma immuniteti və iltihabı başlatmaq və infeksiyaya nəzarət etmək üçün gen ifadəsini aşılamaq üçün aşkar edir. Əhəmiyyətli olaraq, RLR-lər doğma immuniteti aşılamaq və adaptiv immun cavabını tənzimləmək üçün siqnal kros-danışıqlar şəbəkələrində Toll-kimi reseptorlar və digər amillərlə əməkdaşlıq edir. RLR tənzimlənməsi öz-özünü tənzimləmədən ligant və kofaktor qarşılıqlı təsirlərinə və posttranslational modifikasiyalara qədər müxtəlif səviyyələrdə baş verir. RLR siqnalizasiyasının anormal olması və ya RLR ifadəsinin tənzimlənməsinin pozulması indi otoimmün xəstəliklərin inkişafında rol oynayır. RLR siqnalizasiyası və cavab proseslərini başa düşmək antiviral və immun tənzimləyici tətbiqlər üçün RLR-ni hədəf alan terapevtiklərə yönəlmiş anlayışlar təmin edəcək.

31460499

Antibiotiklərin həddindən artıq istifadəsi yeganə səbəb deyil və istifadənin azaldılması yeganə həll yolu deyil. Antimikrobiyal müqavimətin xəbərdarlıq əlamətləri, antimikrobiyal zirehdə çatışmazlıqlar, keçən əsrin ortalarında görünməyə başladı və 1990-cı illərdə müxtəlif hesabatlar klinik tibb sahəsində antibiotiklərin həddindən artıq və ya uyğun olmayan istifadəsi və heyvan yemində böyümə təşviqi kimi istifadə olunmasının təhlükələrini işarə etmişdir.1–3 Antimikrobiyal maddələrin həddindən artıq istifadəsi əsas günahkar kimi ortaya çıxdı və istifadənin azaldılması həll yolu kimi qəbul edildi. Lakin bu qədər sadə olmaya bilər. Antibiotik istifadəsinin azaldılması ilə problemin həll olunacağı fikri Birləşmiş Krallıq hökumətinin Lordlar Palatasının hesabatına müsbət cavabının bir hissəsini təşkil edirdi, bu, ictimai məlumatlandırma kampaniyasını, qida zənciri boyunca müqavimətə nəzarəti, xəstəxanada əldə edilən infeksiyalarla bağlı hədəfləri və antibiotik istifadəsinə dair bütün aspektlər üzrə məsləhət orqanının yaradılmasını əhatə edirdi. Lakin həddindən artıq istifadə konsepsiyası çox sadə olmuşdur, baxmayaraq ki, həddindən artıq təyin edilmə sübutu olaraq göstərilir...

31554917

Dairəvi ritm yuxu pozğunluqları, daxili dairəvi vaxt sistemi dəyişiklikləri və ya yuxunun vaxtlanması ilə 24 saatlıq sosial və fiziki mühitin uyğunsuzluğu səbəbiylə yuxusuzluq və həddindən artıq yuxululuq şikayətləri ilə xarakterizə olunur. Fizioloji və ətraf mühit faktorlarına əlavə olaraq, uyğunlaşmayan davranışlar çox vaxt bir çox dairəvi ritm yuxu pozğunluqlarının inkişafında mühüm rol oynayır. Bu baxış müxtəlif dairəvi ritm yuxu pozğunluqlarının, o cümlədən gecikmiş yuxu mərhələsi pozğunluğu, qabaqcıl yuxu mərhələsi pozğunluğu, qeyri-daimi tip, nizamsız yuxu-o yanıqlıq ritmi, növbə iş yuxu pozğunluğu və saat fərqi pozğunluğunun diaqnozu və idarə olunması üzərində cəmləşəcək. Yuxu gündəlikləri və bilək fəaliyyətinin monitorinqi kimi diaqnostik vasitələr diaqnozu təsdiqləməkdə tez-tez faydalıdır. Bu şərtlərin inkişafında davranış və ətraf mühit faktorları tez-tez iştirak etdiyinə görə, çoxmodal yanaşma adətən zəruridir. İntervensiyalar arasında yuxu gigiyenası təhsili, müvafiq vaxtda parlaq işığa məruz qalma və günün yanlış vaxtında parlaq işıqdan qaçınma, həmçinin farmakoloji yanaşmalar, məsələn melatonin, daxildir. Bununla belə, melatoninin dairəvi ritm yuxu pozğunluqlarının müalicəsi üçün FDA tərəfindən təsdiq edilmiş bir göstərici olmadığını qeyd etmək lazımdır.

31715818

Nanotexnologiyalar, kök hüceyrələrin ölçülməsi, başa düşülməsi və manipulyasiyasında faydalı ola biləcək yaranan platformalardır. Nümunələr arasında kök hüceyrə işarələnməsi və in vivo izlənməsi üçün maqnit nanohissəcikləri və kvant nöqtələri; genlər/oligonukleotidlər və zülal/peptidlərin hüceyrədaxili çatdırılması üçün nanohissəciklər, karbon nanoboruları və poliplekslər; və kök hüceyrə diferensiasiyası və transplantasiyası üçün mühəndislik edilmiş nanometr ölçülü dayaq strukturları daxildir. Bu icmal, kök hüceyrə izlənməsi, diferensiasiyası və transplantasiyası üçün nanotexnologiyaların istifadəsini araşdırır. Biz, əlavə olaraq onların faydalılığını və sitotoksikliklə əlaqədar potensial narahatlıqları müzakirə edirik.

32159283

KONTEKST Artan sübutlar bəzi bakterial infeksiyalar ilə kəskin miokard infarktının inkişaf riskinin artması arasında səbəb-nəticə əlaqəsi hipotezini dəstəkləyir. Əgər belə bir səbəb-nəticə əlaqəsi mövcuddursa, istənilən göstərişdən asılı olmayaraq həmin bakteriyalara qarşı təsirli olan antibiotiklərdən istifadə edən subyektlər istifadə etməyənlərdən nisbətən daha az kəskin miokard infarktı inkişaf riskinə malik ola bilərlər. MƏQSƏD Əvvəlki antibiotik istifadəsinin ilk dəfə kəskin miokard infarktı inkişaf riskini azaldıb-azaltmadığını müəyyən etmək. DİZAYN Əhalinin əsaslı bir iş-nəzarət təhlili. MÜHİT 350 ümumi təcrübəni əhatə edən Birləşmiş Krallığa əsaslanan Ümumi Təcrübə Tədqiqat Bazası. XƏSTƏLƏR 1992 və 1997 illəri arasında 75 yaş və ya daha gənc olan və ilk dəfə kəskin miokard infarktı diaqnozu qoyulmuş 3315 əsas xəstə və yaş, cins, iştirak etdiyi ümumi təcrübə və təqvim vaxtına uyğunlaşdırılmış miokard infarktı keçirməmiş 13139 nəzarət qrupunda iştirakçılar. ƏSAS NƏTİCƏLƏR İlk dəfə kəskin miokard infarktı keçirmiş və keçirməmiş şəxslər arasında antibiotik istifadəsi. NƏTİCƏLƏR Hallar tetrasilin antibiotiklərindən (tənzimlənmiş ehtimal nisbəti [EHT], 0.70; 95% inam intervalı [İİ], 0.55-0.90) və ya kinolonlardan (tənzimlənmiş EHT, 0.45; 95% İİ, 0.21-0.95) istifadə etmək ehtimalı əhəmiyyətli dərəcədə az idi. Ön müalicə üçün istifadə edilmiş makrolidlər (əsasən eritromisin), sulfonamidlər, penisillinlər və ya sefalosporinlərin təsiri müəyyən edilmədi. NƏTİCƏLƏR Bu böyük iş-nəzarət analizindən əldə edilən təhlillər bakterial infeksiyaların tetrasilin və ya kinolon antibiotiklərinə həssas olan orqanizmlərlə infeksiya və kəskin miokard infarktı riski arasında bir əlaqə üçün əlavə, lakin dolayı sübutlar təqdim edir. Bu ilkin xarakterli nəticələr miokard infarktının etiologiyasında infeksiyaların rolunu daha da araşdırmaq üçün daha çox araşdırmaları təşviq etməlidir.

32275758

Polimeraz mü (pol mü), lambda (pol lambda) və terminal deoksinukleotidtransferaz (TdT) pol X ailəsinin fermentləridir və ardıcıllıq və funksional domen təşkilatında homoloji paylaşırlar. Əvvəllər göstərmişdik ki, pol mü yüngül zəncir geninin yenidən təşkilində iştirak edir, lakin təəccüblü şəkildə ağır zəncir geninin yenidən təşkilində iştirak etmir. Burada göstəririk ki, pol lambda çatışmazlığı olan heyvanlarda immqolobulin ağır zəncir qovşaqlarının uzunluğu qısadır və normal N-əlavələrə malikdir, beləliklə pol lambda'nın TdT fəaliyyətindən əvvəl bir mərhələdə ağır zəncir yenidən təşkilində cəlb olunduğunu göstərir. Əvvəlki in vitro tədqiqatlardan fərqli olaraq, bu fermentlərin birlikdə inaktiv edildiyi heyvanların təhlili, pol mü, pol lambda və TdT arasında V(D)J rekombinasiyası üçün heç bir üst-üstə düşən və ya kompensator fəaliyyəti aşkar etmədi. Fərqli katalitik spesifikliklərə malik polimerazların bu mürəkkəb istifadəsi, hər bir immunoglobulin zənciri üçün üçüncü hiper dəyişən bölgənin spesifik funksiyasına uyğun gələ bilər, pol lambda böyük ağır zəncir qovşaq heterojenliyini qoruyur və pol mü məhdud yüngül zəncir qovşaq müxtəlifliyini təmin edir.

32390525

KONTEKST Uzunmüddətli səyahətçilər, burada 6 ay və daha uzun müddətə səyahət edənlər kimi müəyyən edilir, malyariyadan qorunmaqla bağlı xüsusi problemlərlə üzləşirlər. Cari malyariya profilaktikası qaydaları əsasən qısamüddətli səyahətçilərdə Plasmodium falciparum infeksiyalarının qarşısının alınmasına yönəlib. MƏQSƏDLƏR Uzunmüddətli səyahətçilərdə malyariya riskini, şəxsi qoruyucu tədbirlərdə son inkişafları, uzunmüddətli istifadədə malyariya kimyoprofilaktikasının təhlükəsizliyi və dözümlülüyünü nəzərdən keçirmək və kəsilməz kimyoprofilaktika, təcili müalicə, mövsümi profilaktika və P vivax malyariyasının ilkin infeksiyasının və relapslarının qarşısını almaq strategiyalarını nəzərdən keçirməkdir. SÜBUTLARIN TOPLANMASI 2006-cı ilin iyuluna qədər olan uyğun araşdırmalar və məqalələr üçün OVID və PubMED vasitəsilə MEDLINE daxil olmaqla elmi nəşrlərin hərtərəfli axtarışı, “uzunmüddətli səyahət və malyariya profilaktikası”, “uzunmüddətli malyariya kimyoprofilaktikası” və “insect repellent and malaria” axtarış terminlərindən istifadə edilərək aparılmışdır. Əlavə istinadlar, seçilmiş məqalələrin biblioqrafiyalarının, dissertasiyaların və səyahət tibb ilə bağlı müvafiq konfransların materiallarının axtarışı nəticəsində əldə edilmişdir. Dil məhdudiyyətləri yox idi. SÜBUTLARIN SİNTEZİ Uzunmüddətli səyahətçilər, qısamüddətli səyahətçilərə nisbətən malyariya riski daha yüksəkdir. Uzunmüddətli səyahətçilər şəxsi qoruyucu tədbirlərdən az istifadə edir və kəsilməz kimyoprofilaktika rejimlərinə zəif əməl edirlər. Uzunmüddətli qalma müddətində bir sıra strategiyalar tətbiq olunur: kimyoprofilaktikanın ilkin dövrdən sonra dayandırılması, müxtəlif kimyoprofilaktika dərmanları ilə ardıcıl rejimlər, təcili müalicə və yüksək incidens sahələri və dövrləri üçün mövsümi kimyoprofilaktika. Bütün strategiyalar üstünlüklərə və çatışmazlıqlara malikdir. Malyariya endemik olan ölkələrdə satılan saxta dərmanlar, dərmanlarını xaricdə alan uzunmüddətli səyyahlar üçün ciddi narahatlıq doğurur. Vivaks malyariyası səyahətçilərdə əhəmiyyətli xəstəliklərə səbəb olur, lakin vivaks malyariyasının relapsları mövcud birinci sıra kimyoprofilaktika rejimləri ilə qarşısı alınmır. Uzunmüddətli səyahətçilərdə malyariya profilaktikası üçün konsensus qaydalarına ehtiyac var. NƏTİCƏLƏR Uzunmüddətli səyahətçilərdə malyariyanın qarşısını almaq mürəkkəb məsələdir və səyahət tibb mütəxəssislərindən ekspert məsləhəti tələb edir. Uzunmüddətli səyahətçilərdə malyariya profilaktikası üçün tövsiyələr fərdiləşdirilməlidir.

32408470

Siqaret çəkmək insanlarda bədən çəkisinin azalmasını təşviq edir, lakin paradoksal olaraq həm də insulin müqaviməti (IR) və hiperinsulinemiya yaradır. Bununla belə, bu təsirlərin mexanizmləri qeyri-müəyyəndir. Burada göstəririk ki, siqaret tüstüsünün əsas tərkib hissəsi olan nikotin adipositlərdə AMP-aktivləşdirilmiş protein kinaz α2-nin (AMPKα2) seçici aktivləşməsinə səbəb olur, bu da öz növbəsində MAP kinaz fosfataz-1-i (MKP1) serin 334-də fosforlayır və onun proteazomdan asılı parçalanmasını başladır. MKP1-in nikotinə bağlı azalması həm p38 mitogenlə aktivləşən protein kinazı, həm də c-Jun N-terminal kinazını anormal şəkildə aktivləşdirir, bu da insülin reseptoru substrat 1-in (IRS1) serin 307-də fosforlaşmasına səbəb olur. IRS1-in fosforlaşması onun parçalanmasına, protein kinaz B-nin inhibə olunmasına və lipolizin insülinlə maneə törədilməsinin itirilməsinə gətirib çıxarır. Nəticədə, nikotin lipolizi artırır və bu, bədən çəkisinin azalmasına səbəb olur, lakin bu artım dövran edən sərbəst yağ turşularının səviyyəsini də artırır və beləliklə insulinə həssas toxumalarda İR-yə səbəb olur. Bu nəticələr, bədən yağının azalmasına baxmayaraq, nikotinin bütün bədəndə İR-yə səbəb olan AMPKα2-nin mühüm vasitəçi olduğunu müəyyən edir.

32587939

Endoplazmik retikulum (ER) stresi pankreas β-hüceyrələrinin funksiyasını pozur və β-hüceyrə itkisinə və tip 2 diabetin inkişafına səbəb olur. Wolfram sindromu 1 (WFS1) ER stress siqnal yolunun əhəmiyyətli tənzimləyicisi kimi göstərilmişdir; lakin onun β-hüceyrə funksiyasındakı rolu aydın deyil. Burada biz WFS1-in qlükoza və qlikagon-oxşar peptid 1 (GLP-1) tərəfindən stimullaşdırılmış siklik AMP istehsalı və insulin biosintezi və sekresiyasının tənzimlənməsi üçün vacib olduğunu göstərən sübut təqdim edirik. Qlükoza ilə stimullaşma WFS1-in ER-dən plazma membranına translokasiyasına səbəb olur və burada β-hüceyrədə qlükoza və GLP-1 siqnalını birləşdirən vacib cAMP istehsal edən ferment olan adenilat siklaz 8 (AC8) ilə kompleks əmələ gətirir. ER stressi və mutant WFS1 kompleks əmələ gəlməsini və AC8 aktivləşməsini maneə törədir, cAMP sintezini və insulin sekresiyasını azaldır. Bu tapıntılar ER-stressə bağlı bir proteinin ER-dən kənarda insulin biosintezi və sekresiyasını tənzimləyən xüsusi bir rolu olduğunu aşkar edir. ER stressi zamanı plazma membranında WFS1 proteininin azalması β-hüceyrə disfunksiyası və tip 2 diabetin inkişafına səbəb olan amillərdən biridir.

33257464

Kontekst Olaraq, vaxtından əvvəl doğulmuş körpələr arasında serebral iflicin (Sİ) böyük əhəmiyyətli morbidlik nəticəsi olduğu bildirilsə də, müxtəlif doğum illərində bir çox yerlərdən yayımlanan Sİ nisbətlərini müqayisə etməkdə çətinliklər var. Obyektiv Məqsəd 30 il ərzində vaxtından əvvəl doğulan körpələr arasında, hamiləlik dövrünə görə xüsusi Sİ nisbətlərində olan dəyişiklikləri qiymətləndirməkdir. Dizayn Prospektiv əhali-əsaslı uzununa nəticə tədqiqatı. Quruluş və İştirakçılar Şimal Alberta ərazisində, 20-27 həftəlik hamiləlik dövründə olan və doğum ağırlıqları 500-1249 qram olan 2318 körpə 1974-2003 illəri arasında sağ doğulub. 2 yaşına qədər, 1437 (62%) körpə ölüb, 23 (1%) izləmə üçün itirilib və 858 (37%) çox sahəli neyroinkişaf qiymətləndirilməsindən keçib. Əsas Nəticə Ölçüsü Sİ-nin əhali-əsaslı nisbətləri müəyyən edilib. Loqistik reqressiya xətti spline ilə birlikdə zaman keçdikcə Sİ nisbətlərində olan dəyişiklikləri qiymətləndirmək üçün istifadə edilib. Nəticələr 2 yaşında, 858 sağ qalan körpələrdən 122 (14.2%) Sİ olub. Bu diaqnoz hər bir uşaq üçün 3 yaş və ya daha böyük yaşda təsdiqlənib. Hamiləlik dövrü 20-25 həftə olanlar arasında, əhali-əsaslı sağ qalma 4%-dən 31%-ə qalxıb (P<.001), Sİ nisbəti isə 1000 canlı doğuma görə monoton şəkildə artaraq 1992-1994 illərinə qədər 0-dan 110-a yüksəlib (P<.001) və bundan sonra 2001-2003 illərində 22-ə enib (P<.001). Hamiləlik dövrü 26-27 həftə olanlar arasında, əhali-əsaslı sağ qalma 23%-dən 75%-80%-ə qədər artıb (P<.001), Sİ nisbəti isə 1000 canlı doğuma görə monoton şəkildə artaraq 1992-1994 illərinə qədər 15-dən 155-ə yüksəlib (P<.001) və sonra 2001-2003 illərinə qədər 16-ya enib (P<.001). 2001-2003 illərində doğulan bütün sağ qalanlar arasında, Sİ nisbəti 1000 canlı doğuma görə 19 olub. Nəticə Hamiləlik dövrü 20-27 həftə və doğum ağırlığı 500-1249 qram olan uşaqlar üçün əhali-əsaslı Sİ nisbətləri son on ildə sağ qalma sabit və ya azalma ilə birgə stabil şəkildə azalma göstərir və 1992-1994 illərədən əvvəlki trendləri əks etdirir.

33387953

G protein α (Gα) subunitlərini kodlayan genlərdə aktivləşdirici mutasiyalar bütün insan xərçənglərinin 4-5%-ində baş verir, lakin Gβ subunitlərində onkogenik dəyişikliklər müəyyən edilməmişdir. Burada biz Gβ proteinləri olan GNB1 və GNB2-də təkrarlanan mutasiyaların sitokin-asılı olmayan böyüməyə səbəb olduğunu və klassik G protein siqnalını aktivləşdirdiyini nümayiş etdiririk. GNB1-də olan çoxsaylı mutasiyalar zülal interfeysinə təsir göstərir, bu interfeys Gα subunitlərini və habelə aşağı düşən effektorları bağlar və Gα ilə Gβγ dimeri arasındakı qarşılıqlı əlaqələri pozur. Gβ proteinlərindəki müxtəlif mutasiyalar qismən mənşə əsasında yığılmışdır; məsələn, bütün 11 GNB1 K57 mutasiyası miyeloid neoplaziyalarda, səkkiz GNB1 I80 mutasiyasının yeddisi isə B hüceyrə neoplazmalarında olmuşdur. GNB1 variantlarının ifadəsi zamanı Cdkn2a-defisit olan siçan ilik toxumaları nəqli sonrası ya miyeloid, ya da B hüceyrəli şişlər inkişaf etmişdir. DUAL PI3K-mTOR inhibitörü BEZ235 ilə in vivo müalicə GNB1-induked siqnalı baskıladı və həyatda qalma müddətini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı. Bir neçə insan şişində GNB1-i kodlayan gendəki mutasiyalar, daxil olmaqla BCR-ABL füzyon proteini, JAK2-dəki V617F əvəzetməsi və BRAF-dakı V600K əvəzetməsi kimi onkogen kinaza dəyişiklikləri ilə eyni vaxtda baş vermişdir. Bu mutant kinazalar ilə xəstədən alınan GNB1 variantlarının birgə ifadəsi hər bir konteksdə inhibitor müqavimətinə səbəb oldu. Beləliklə, GNB1 və GNB2 dəyişiklikləri insan şişlərinin müxtəlif növlərində transformasiya və müqavimət fenotiplərini təmin edir və G protein siqnalının inhibitorları ilə hədəf halına gətirilə bilər.

33409100

KONTEKST Müşahidə tədqiqatlarında yüksək plazma homosistein səviyyələri xroniki böyrək xəstəliyi olan xəstələrdə ölüm və damar xəstəliyi üçün risk faktoru kimi göstərilmişdir. Folik turşusu və B vitaminləri bu populyasiyada homosistein səviyyələrini azaltmaqda təsirli olsa da, onların ölüm nisbətini azaldıb-azaltmadığı bilinmir. MƏQSƏD Yüksək dozada folik turşusu və B vitaminlərinin gündəlik qəbulunun xroniki böyrək xəstəliyi olan xəstələrdə ölüm oranını azaldıb-azaltmadığını müəyyən etmək. TƏSDİQ, MÜHİT VƏ İŞTİRAKÇILAR ABŞ Veteranlar İşləri Departamentinin 36 tibb mərkəzində 2001-2006-cı illərdə keçirilmiş ikiqat kor təsadüfi nəzarətli tədqiqat. Orta təqib müddəti 3,2 il olmuşdur və 21 yaş və yuxarı 2056 iştirakçını əhatə etmişdir, bunlardan qabaqcıl xroniki böyrək xəstəliyi (təxmin edilən kreatinin klirensi < və ya =30 ml/dəq) (1305 nəfər) və ya son mərhələ böyrək xəstəliyi (751 nəfər) və yüksək homosistein səviyyələri (> və ya = 15 mikromol/l) olanlar daxil edilmişdir. MÜDAFİLƏ İŞTİRAKÇILAR Gündəlik 40 mq folik turşusu, 100 mq piridoksin hidroklorid (B6 vitamini) və 2 mq siyanokobalamin (B12 vitamini) yaxud plasebo tərkibli bir kapsul qəbul etmişdirlər. ƏSAS NƏTİCƏ ÖLÇÜMLƏRİ Əsas nəticə ölümlükdən hər hansı səbəblə ölüm. İkinci dərəcəli nəticə ölçmələri daxil idi: miyokard infarktı (MI), insult, aşağı ətrafın hər hansı hissəsinin amputasiyası, bu 3-nün və hər hansı səbəblə ölümün kombinasiya olunduğu birləşmiş nəticə, dializin başlanması vaxtı və hemodializ xəstələrində arteriovenöz gedişin trombozu vaxtı. NƏTİCƏLƏR Vitamin qrupunda başlanğıcda orta homosistein səviyyəsi 24,0 mikromol/l, plasebo qrupunda isə 24,2 mikromol/l idi. 3 ay sonra vitamin qrupunda 6,3 mikromol/l (25,8%; P < .001) azalma müşahidə edilmişdir, plasebo qrupunda isə bu azalma 0,4 mikromol/l (1,7%; P = .14) olmuşdur, amma ölmə üzərində əhəmiyyətli bir təsir göstərməmişdir (448 vitamin qrupunda ölüm, 436 plasebo qrupunda ölüm) (təhlükə nisbəti [HR], 1.04; 95% CI, 0.91-1.18). İkinci dərəcəli nəticə ölçmələrində və ya mənfi hadisələrdə əhəmiyyətli bir fərq müşahidə edilməmişdir: vitamin qrupunda 129 MI, plasebo qrupunda isə 150 MI (HR, 0.86; 95% CI, 0.67-1.08); vitamin qrupunda 37 insult, plasebo qrupunda isə 41 insult (HR, 0.90; 95% CI, 0.58-1.40); vitamin qrupunda 60 amputasiya, plasebo qrupunda isə 53 amputasiya (HR, 1.14; 95% CI, 0.79-1.64) olmuşdur. Bundan əlavə, MI, insult və amputasiyaların üst-üstə göründüyü və ölüm (P = .85), dializin başlanma vaxtı (P = .38), və hemodializ xəstələrində tromboz vaxtı (P = .97) vitamin və plasebo qrupları arasında fərqlənməmişdir. NƏTİCƏ Yüksək dozada folik turşusu və B vitaminləri ilə müalicə qabaqcıl xroniki böyrək xəstəliyi və ya son mərhələ böyrək xəstəliyi olan xəstələrdə sağ qalmağı və damar xəstəliklərinin başvermə sıxlığını yaxşılaşdırmamışdır. TƏDQİQAT QEYDİ clinicaltrials.gov Kimlik: NCT00032435.

33499189

T hüceyrəsi reseptorunun (TCR-CD3) işə düşməsi həm reseptor yığılmasını, həm də CD3 subvahidlərinin sitoplazmik uclarında konformasiyalı dəyişiklikləri əhatə edir. TCRalbofakator rabitəsinin CD3-ə konformasiyalı dəyişikliklərı necə təyin etdiyi mexanizmi məlum deyil. Yaxşı müəyyən olunmuş ligandı istifadə edərək, biz göstərdik ki, konformasiyalı dəyişiklik üçün həm çoxvalent əlaqə, həm də TCR-CD3-nün plazma membranı tərəfindən tətbiq olunan hərəkət məhdudiyyəti tələb olunur. Konformasiyalı dəyişiklik, iki TCR-CD3 komplekslərinin əməkdaşlıq yolu ilə yenidən təşkil olunması ilə yaranır və TCRalbofakor ektodomainlərinin strukturunda hər hansı müşayiət olunan dəyişikliklər tələb etmir. Bu konformasiyalı dəyişiklik ligandin dissosiasiyası zamanı geri qayıdır və T hüceyrəsi işə düzdüyü üçün tələb olunur. Beləliklə, bizim icazəli geometrik modelimiz ligandin TCRalbofakor-a bağlanması məlumatını CD3 subvahidlərinə və hüceyrədaxili siqnalizasiya mexanizminə necə ötürdüyünü izah edən molekulyar mexanizm təmin edir.

33872649

Kontekst Vaşinqtonda məktublar və poçt emalı sistemləri ilə bağlı olan bioterror hücumları nəticəsində Hart Senat Ofis Binası və ABŞ Kapitoliya binaları ətrafında Bacillus anthracis (şarbon) sporlarının çirklənməsi baş verdi. Məqsəd B. anthracis sporlarının daxili ikincili aerozollaşmasının təbiəti və miqyası haqqında məlumat verməkdir. Dizayn Stasionar və şəxsi hava nümunələri, səth tozu və çubuq nümunələri semiqüiescent (minimal fəaliyyətlər) və sonra simulyasiyalı aktiv ofis şəraitində toplanmışdır ki, B. anthracis sporlarının ikincili aerozollaşmasını qiymətləndirək. Növ ölçüləri, havadakı konsentrasiyaları və B. anthracis hissəciklərinin (koloniya yaradan vahidlər) səth çirklənməsi qiymətləndirildi. Nəticələr Semiqüiescent şəraitində yenidən aerozollaşan B. anthracis sporları qeyd edildi, simulyasiyalı aktiv ofis şəraitində yenidən aerozollaşma əhəmiyyətli dərəcədə artdı. Aktiv ofis şəraitində açıq qoyun qanlı agar lövhələrində (P<.001) və şəxsi hava monitorlarında (P =.01) toplanan B. anthracis əhəmiyyətli artım müşahidə edilmişdir. Stasionar monitorlarda toplanan B. anthracis hissəciklərinin 80%-dən çoxu alviolara nəfəs aralığında 0.95 dən 3.5 mikrona qədər idi. Nəticə Son terror insidentində istifadə edilən Bacillus anthracis sporları adi ofis fəaliyyətləri zamanı yenidən aerozollaşmışdır. Bu tapıntıların uyğun tənəffüs qoruması, remediya və çirklənmiş ofis mühitlərinin yenidən istifadəsi üçün mühüm əhəmiyyəti var.

33912020

Semaforin3A (Sema3A) aksonlar üçün bir istiqamətləndirmə molekuludur ki, CRMP2 (collapsin response mediator protein 2) fosforlaşmasını induksiya edərək gürşəc diskinin yığılmasını təmin edir. Burada, CRMP2 oksidləşməsinin və thioredoxin (TRX) CRMP2 fosforlaşmasının və gürşəc diskinin yığılmasının tənzimlənməsində rol oynadığını göstəririk. Sema3A stimullaşdırması MICAL (CasL ilə qarşılıqlı əlaqədə olan molekul) vasitəsilə hidrogen peroksid (H2O2) yaradır və CRMP2-ni oksidləşdirir, onun sistein-504 vasitəsilə disulfid bir-birinə bağlı homodimer oluşturmasına imkan verir. Oksidləşmiş CRMP2 sonra TRX ilə müvəqqəti bir disulfid-bağlı kompleks muodosturur ki, bu da CRMP2 fosforlaşmasını glikogen sintaz kinaz-3 tərəfindən stimullaşdırır və nəticədə gürşəc diskinin yığılmasına səbəb olur. Biz həmçinin, rəqfixtə məhdud bir zülal dəstindən istifadə edərək in vitro CRMP2'nin oksidləşmə-əsaslı fosforlaşmasını yenidən qurduq. Nəticələrimiz yalnız H2O2'nun və CRMP2 oksidləşməsinin Sema3A ilə induksiyalı gürşəc diski yığılmasında əhəmiyyətini açıqlamaqla yanaşı, həm də TRX'nun CRMP2 oksidləşməsi ilə fosforlaşma arasında əlaqənin təmin edilməsində yeni rolunu göstərir.

34016987

Monositlər insan CMV (HCMV) infeksiyası üçün əsas hədəflərdir və bu virusun hematogen yayılmasına cavabdeh olduğu təklif olunur. Monositlər klassik proinflamatuar M1 makrofaqinə və ya alternativ antiinflamatuar M2 makrofaqinə poliarizasiya zamanı müxtəlif funksional xüsusiyyətlər əldə edirlər. Hipotez verdik ki, HCMV, infeksiya sonrası viral yayılmanı təşviq etmək üçün proinflamatuar M1 makrofaqını yaradıb, çünki biologiyə görə, proinflamatuar vəziyyət infeksiyalı monositləri qandan toxumalara aparmaq üçün alətlər təqdim edir. Bu hipotezi (normal sakit fenotipdən inflamatuar fenotipə monosit çevrilməsi) test etmək üçün, Affymetrix Mikroarray istifadə etdik və infeksiyadan sonra əsas vaxt tənzimləyici nöqtə kimi vurğuladığımız zaman nöqtəsində infeksiyalı monositlərin transkripsiyon profillini əldə etdik. Tapdıq ki, HCMV infeksiyadan 4 saat sonra ümumi genlərin 583-ü (5.2%) əhəmiyyətli dərəcədə yuxarı tənzimləndi və ümumi genlərin 621-i (5.5%) aşağı tənzimləndi. Daha çox ontologiya analizi göstərdi ki, klassik M1 makrofaqının aktivləşdirilməsində iştirak edən genlər HCMV infeksiyası ilə stimullaşdırıldı. Məlum oldu ki, M1 poliarizasiyası ilə ciddi əlaqəli olan genlərin 65%-i yuxarı tənzimləndi, halbuki yalnız M2 poliarizasiyası ilə əlaqəli olan genlərin yalnız 4%-i yuxarı tənzimləndi. Monosit kimokinomunun transkriptional səviyyədə analizi göstərdi ki, M1 makrofaq kimokinlərinin 44%-i və M2 makrofaq kimokinlərinin 33%-i yuxarı tənzimləndi. Kimokin Ab array istifadə edilərək həyata keçirilən proteomik analiz HCMV-infeksiyalı monositlərdən bu kemotaktik proteinlərin ifrazını təsdiqlədi. Ümumilikdə, nəticələr HCMV ilə infeksiyalı monosit transkriptomunun M1/M2 poliarizasiya imzasına malik olduğunu və klassik M1 aktivləşmə fenotipinə doğru əyilmiş olduğunu müəyyən etdi.

34071621

Damar xəstəliyinin irəliləməsi, damar hamar əzələ hüceyrəsinin (SMC) fenotipində və funksiyasında əhəmiyyətli dəyişikliklərlə əlaqələndirilir. SMC yığılma geni ifadəsi və beləliklə də diferensiallaşma transkripsiya faktoru, serum cavab faktoru (SRF) tərəfindən birbaşa transkripsiya idarəsi altındadır; lakin, SMC fenotipini dinamik olaraq tənzimləyən mexanizmlər tam olaraq müəyyən edilməmişdir. Burada biz lipid və zülal fosfatazalarının, PTEN-nin, nüvədə yeni bir rolunun olduğunu və diferensiasiya olunmuş SM fenotipini qorumaq üçün SRF ilə əvəzedilməz tənzimləyici kimi fəaliyyət göstərdiyini bildiririk. PTEN SRF-in N-terminal domeni ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və PTEN-SRF qarşılıqlı əlaqəsi SM-spesifik genlərdəki əhəmiyyətli promotor elementlərinə SRF bağlanmasını təşviq edir. Fenotip dəyişikliklərini təşviq edən faktorlar, nüvədən sitoplazmaya translokasiya ilə nüvə PTEN-nin itməsi nəticəsində myogenik olaraq aktiv SRF azalmasına, lakin proliferasiya ilə əlaqədar hədəf genlər üzərində SRF aktivliyinin artmasına səbəb olur. Ümumilikdə, insan aterosklerotik lezyonlarının intimal SMC-lərində PTEN-nin aşağı ifadəsi müşahidə edilmiş və bu tapıntıların potensial klinik əhəmiyyətini vurğulamışdır.

34139429

KONTEKST Beta-blokatorlar böyüklərdə ürək çatışmazlığında simptomları və yaşamı yaxşılaşdırır, lakin uşaqlar və yeniyetmələrdə bu dərmanlar haqqında çox az məlumat var. MƏQSƏD Karvedilolun simptomatik sistemik ventrikül sistolik disfunksiyası olan uşaqlar və yeniyetmələrdə təsirlərini əvvəlcədən qiymətləndirmək. DİZAYN, NƏZARƏT VƏ İŞTİRAKÇILAR ABŞ-dakı 26 mərkəzdən simptomatik sistolik ürək çatışmazlığı olan 161 uşaq və yeniyetmə üzərində çoxmərkəzli, təsadüfi seçilmiş, ikiqat kor, plasebo-nəzarətli bir araşdırma. Ənənəvi ürək çatışmazlığı dərmanları ilə müalicə ilə yanaşı, xəstələrə plasebo və ya karvedilol verildi. Qeydiyyat 2000-ci ilin iyun ayında başladı və son doza 2005-ci ilin may ayında verildi (hər bir xəstəyə 8 ay dərman verildi). İNTERVENSİYALAR Xəstələr 1:1:1 nisbətində plasebo, az dozlu karvedilol (əgər çəki <62,5 kq olarsa hər dozada 0,2 mq/kq və ya əgər çəki >=62,5 kq olarsa hər dozada 12,5 mq) və ya yüksək dozlu karvedilol (əgər çəki <62,5 kq olarsa hər dozada 0,4 mq/kq və ya əgər çəki >=62,5 kq olarsa hər dozada 25 mq) almaq üçün təsadüfi seçildilər və hər bir xəstənin sistemik ventrikülü sol ventrikül olub-olmadığına görə stratifikasiya edildilər. ƏSAS NƏTICƏ ÖLÇÜMÜ Karvedilol qəbul edən xəstələrdə (az və yüksək doz birləşmiş) plasebo ilə müqayisədə ilkin çıxış tədbiri ürək çatışmazlığının nəticələrinin birləşdirilmiş ölçüsüdür. İkincili təsir dəyərlərinə bu birləşmənin fərdi komponentləri, ekokardioqrafik ölçmələr və plazma B-tip natriüretik peptid səviyyələri daxildir. NƏTİCƏLƏR Qruplar arasında yaxşılaşdırılmış, pisləşmiş və ya dəyişməmiş xəstələrin faizi əsasına görə ilkin çıxış nöqtəsində statistik olaraq əhəmiyyətli fərq aşkar olunmadı. Plasebo təyin olunmuş 54 xəstə arasında, 30 yaxşılaşdı (56%), 16 pisləşdi (30%) və 8 dəyişmədi (15%); karvedilol təyin olunan 103 xəstə arasında, 58 yaxşılaşdı (56%), 25 pisləşdi (24%) və 20 dəyişmədi (19%). Pisləşmə nisbəti gözlənildiyindən aşağı oldu. Birləşmiş karvedilol qrupu ilə plasebo qrupu arasında pisləşmə nəticəsi üçün nisbət 0,79 (95% CI, 0,36-1,59; P = 0,47) oldu. Əvvəlcədən müəyyənləşdirilmiş subqrup analizi müalicə ilə ventrikül morfologiyası arasında əhəmiyyətli qarşılıqlı əlaqə (P = 0,02) qeyd etdi, bu isə sistemik sol ventrikülü olan xəstələrlə (faydalı trend) sistemik ventrikülü sol ventrikül olmayan xəstələr (faydalı olmayan trend) arasında müalicənin mümkün differental təsirinə işarə edir. NƏTİCƏLƏR Bu ilkin nəticələr karvedilolun simptomatik sistolik ürək çatışmazlığı olan uşaqlar və yeniyetmələrdə klinik ürək çatışmazlığı nəticələrini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırmadığını göstərir. Lakin gözlənildiyindən aşağı hadisə nisbətləri nəzərə alındığında, tədqiqatın qeyri-tam qüvvə ilə aparıldığı ehtimal olunur. Karvedilolun uşaqlar və yeniyetmələrdə ventrikül morfologiyasına əsaslanaraq differental təsiri ola bilər. TƏDQİQAT QEYDİ kliniki tədqiqatlar.gov Identifikator: NCT00052026.