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L’intensité de fixation des foyers anormaux a également été déterminée et comparée à celle du squelette sain avoisinant. |
Groupes de patients comparés Les 30 patients « princeps » retenus pour l’étude ont reçu du FDG dans le service de médecine nucléaire de l’hôpital Tenon (Paris) en janvier 2011, au moins cinq heures après production. |
Les contrôles effectués ont montré que cette préparation contenait de 5 à 10 % de fluorure (18F) libre. |
Un groupe de 30 patients appariés ayant reçu du FDG moins de 4h45 après production a été défini rétrospectivement et sert de témoin ; les examens TEP/TDM ont été réalisés avec la même machine. |
Les contrôles effectués dans ces conditions ont toujours montré que la préparation de FDG contenait moins de 5 % de fluorure (18F) libre. |
Sélection des patients dont les examens sont inclus dans l’analyse J.R. et V.N. ont repris les dossiers de tous les patients examinés en TEP/TDM au FDG en janvier 2011 et ont recensé 30 patients « princeps » qui avaient reçu du FDG au moins cinq heures après production. |
Connaissant les principales caractéristiques de ces 30 patients « princeps » (soit âge, sexe, indication de l’examen, mode de traitement éventuel, glycémie, délai entre injection et acquisition des images), J.R. et V.N. ont recherché pour chacun d’entre eux un patient « témoin » apparié pour ces caractéristiques qui avait reçu du FDG moins de 4h45 après production. |
Pour qu’il n’y ait pas d’interférence des performances de la machine, la recherche a été limitée aux examens réalisés avec notre machine TEP/TDM actuelle, soit de janvier 2010 à janvier 2011. |
Dans sept cas, deux examens TEP/TDM différents du même patient ont été inclus, l’un dans le groupe « princeps » et l’autre dans le groupe « témoin », dans la mesure où l’indication était la même et que le patient n’avait pas reçu entre temps de traitement ostéotrope (bisphosphonates…) ou déminéralisant l’os cortical (corticothérapie à forte dose…). |
Lecture en insu, paramètres mesurés Deux lecteurs, un spécialiste de médecine nucléaire (S.B.) et un interne (A.A.), exercés à la lecture des examens TEP se sont partagés l’ensemble des lectures, en insu de la pathologie des patients et du délai d’administration du FDG. |
Bien entendu, ils n’ont pas participé à la sélection des examens sur dossier. |
Les examens TEP/TDM ont été présentés sur la console de traitement du système à l’hôpital Tenon, dans un ordre aléatoire, mélangeant les examens au FDG des patients « princeps » et des témoins. |
Le même lecteur a relu l’examen « princeps » et l’examen « témoin correspondant ». |
Les images ont été reconstruites par chaque lecteur à partir des données brutes. |
Des régions d’intérêt (ROI) ont été dessinées par le médecin nucléaire, au niveau de six sites en zone saine du squelette : la masse latérale droite de la première vertèbre cervicale ; le corps de la vertèbre L4 ; le pédicule droit de L4 ; la moelle osseuse de la tête fémorale ; la crête iliaque droite ; la diaphyse du fémur droit. |
Au cas où il y avait un foyer d’hyperfixation visible au niveau des zones prévues, on recherchait une zone controlatérale d’aspect normal ; s’il n’y avait pas de zone controlatérale certainement saine, c’est-à-dire pour le corps vertébral de C1 ou de L4, la zone a été dessinée sur le corps vertébral de C2 ou de L5 respectivement. |
Les valeurs standardisées de fixation maximale (SUVmax) ont été mesurées au niveau de ces ROI. |
La mesure de fixation au niveau de la voûte crânienne initialement prévue a été abandonnée du fait de la trop forte fixation du FDG par le cortex cérébral. |
Le SUVmax a été également mesuré au niveau de foyers d’hyperfixation osseux lorsqu’ils existaient, en précisant si ces foyers évoquaient en fusion TEP/TDM une simple pathologie dégénérative ou une atteinte métastatique. |
Le rapport des SUVmax entre foyer d’hyperfixation et os sain, T/NTR, a été calculé pour chaque foyer. |
La ROI correspondant à l’os sain a été choisie soit au niveau d’une structure symétrique controlatérale, soit au niveau de la région correspondante de la vertèbre sus- ou sous-jacente en cas de foyer rachidien. |
Analyse statistique La qualité de l’appariement a été testée, pour chacune des variables quantitatives, par test de Wilcoxon pour séries appariées. |
La comparaison des SUVmax a été effectuée par analyse de variance à deux facteurs (groupe et site), afin de déterminer, au risque de 5 %, s’il existe une moyenne au moins significativement différente des autres. |
Comme tel a été le cas pour chacun des deux facteurs, l’analyse a été poursuivie en comparant les SUVmax de chacun des six sites entre les deux groupes à l’aide du test de Wilcoxon pour séries appariées. |
La comparaison de deux séries de valeurs quantitatives en l’absence d’appariement a été effectuée grâce au test de Mann-Whitney. |
Résultats Caractéristiques des deux groupes et vérification de l’appariement Trente patients « princeps », 15 femmes et 15 hommes, ont été sélectionnés selon les critères exposés ci-dessus, d’âge médian 58ans (étendue=35 à 84ans). |
Les 30 patients « témoins » appariés sont 15 femmes et 15 hommes, d’âge médian 55,5ans (étendue=36 à 81ans). |
La différence d’âge entre ces deux groupes n’est pas significative p =0,42. |
L’indication était (pour le groupe « princeps » comme pour le groupe « témoins ») : cancer du sein dans dix cas, nodule ou cancer pulmonaire dans sept cas, lymphome dans trois cas, cancer colorectal dans trois cas, cancer de la tête et du cou dans trois cas, caractérisation d’une masse du pancréas et/ou d’une glande surrénale dans deux cas, pathologie inflammatoire dans deux cas. |
La durée médiane entre production et injection était de 5,7heures (étendue=5 à 7,7h) dans le groupe « princeps ». |
Chez les « témoins », cette durée médiane a été de 3,0heures (étendue=1,4 à 4,6h, soit 4h36min). |
La différence est bien entendu très significative, par construction des deux groupes. |
Le délai médian entre injection et acquisition des images était de 87,5minutes dans le groupe « princeps » (étendue 52–110min) contre 81,0minutes dans le groupe « témoins » (étendue 55–116min), la différence étant significative par le test de Wilcoxon, p =0,033. |
Il existe une corrélation significative de même niveau ( r =0,27, p =0,04) entre durée entre production et injection et délai entre injection et imagerie. |
En fin de journée, un retard sur le planning prévu des examens TEP/TDM est fréquent et on injecte le FDG au(x) dernier(s) patient(s) avant qu’il ait trop décru, quitte à allonger le délai avant la réalisation des images. |
Selon l’AMM, celui-ci doit être supérieur à 45minutes (ce qui a toujours été le cas), mais des délais de 90 ou 120minutes permettent souvent un meilleur rapport signal/bruit et ont été conseillés par certains auteurs au long des 12 dernières années . |
La glycémie médiane avant TEP/TDM était de 5,60mmol/L (étendue 3–8,4) dans le groupe « princeps » et 5,95mmol/L (étendue 4,4–8,7) dans le groupe « témoins » ; la différence n’est pas significative ( p =0,07). |
SUVmax de l’os normal en TEP/TDM au FDG L’analyse de variance entre groupes « princeps » et « témoins » a montré une différence de SUVmax significative, avant tout selon le site osseux ( p <0,001), mais aussi selon la durée entre production et injection de la préparation de FDG ( p =0,005). |
L’objet de l’étude n’étant pas d’analyser les différences de SUVmax du FDG entre les différents sites osseux (mais entre les deux groupes au niveau de chaque site), nous signalerons brièvement que les plus forts SUVmax du FDG ont été observés au niveau du corps vertébral (cervical et L4) et les plus faibles au niveau de la diaphyse fémorale ( ). |
L’objet principal de l’étude réside dans la comparaison des SUVmax selon la durée entre production et injection du FDG. |
Le ci-dessous en rapporte le résultat. |
Les valeurs médianes observées dans le groupe « princeps » sont toutes plus élevées que dans le groupe « témoin FDG » mais la différence n’est significative ou proche de la significativité que pour le rachis. |
De plus, cette différence de valeurs médianes correspond à une faible amplitude, avec une très importante superposition des valeurs (voir étendue). |
Cela confirme qu’au niveau d’un patient il n’est pas possible de reconnaître grâce à l’activité du squelette si la TEP/TDM FDG a été pratiquée avec une préparation de FDG produite depuis moins de 4h45 ou plus de cinq heures. |
Du point de vue statistique, cette conclusion est obtenue par analyse ROC. |
Pour chacun des sites osseux, on a recherché si le SUVmax pouvait permettre de séparer les patients du groupe « princeps » et ceux du groupe « témoins ». |
Sous l’hypothèse nulle, c’est-à-dire l’attribution à un groupe au hasard, l’aire sous la courbe ROC vaut 0,5. |
Une différence significative par rapport à 0,5 n’est observée que pour l’apophyse transverse de L4. |
Pour tous les autres sites, la différence avec le classement au hasard n’est pas significative. |
Pour l’apophyse transverse de L4, l’aire sous la courbe ROC vaut 0,66 ( p =0,02). |
Avec la valeur seuil optimale de 1,5 pour le SUVmax, on classe correctement 73 % des patients comme ayant reçu une préparation de FDG datant de plus de cinq heures, mais on classe aussi par erreur dans ce groupe 40 % des patients qui ont reçu du FDG produit depuis moins de 4h45. |
Une autre manière d’approcher la question est de rechercher une corrélation entre le SUVmax et la durée entre production et injection. |
Dans ce cas, il n’est plus utile de définir les deux groupes et l’effet lié à l’hétérogénéité de cette durée dans chacun des groupes est pris en compte. |
Cette approche ( ) permet aussi de tester l’effet du délai entre injection et imagerie, puisqu’il existe une différence significative entre les deux groupes pour ce facteur. |
La corrélation entre durée avant injection et SUVmax est significative pour les vertèbres lombaires, sans pouvoir être totalement expliquée par un délai avant imagerie plus long. |
Le SUVmax du FDG augmente au cours du temps (souvent rapporté en ce qui concerne les tissus mous), cette corrélation n’est significative dans l’échantillon étudié qu’au niveau de C1 où elle semble pouvoir expliquer la différence entre les deux groupes. |
En analysant site par site, il n’existe aucune corrélation significative entre les SUVmax du groupe « princeps » et du groupe « témoins », donc il n’y a pas de facteur interférant significativement avec la fixation osseuse du FDG parmi ceux qui sont communs entre un « princeps » et son « témoin » (sexe, âge, type de pathologie). |
Le coefficient de corrélation le plus élevé r =0,29 ( p =0,11) est observé pour l’apophyse transverse de L4. |
Foyers osseux anormaux en TEP/TDM au FDG En ce qui concerne les foyers anormaux au niveau du squelette lors des TEP/TDM au FDG, des foyers évocateurs de métastases ont été notés chez trois patients du groupe « princeps » et quatre patients du groupe « témoins ». |
Une fois l’anonymat levé, on constate que les deux patients du groupe « princeps » et les trois patients du groupe « témoins » considérés comme ayant des métastases osseuses du fait de la convergence de plusieurs examens ont été correctement identifiés. |
Chez ces patients, les foyers évocateurs ont été au nombre de 11 dans le groupe « princeps » et de huit dans le groupe « témoins ». |
La médiane du SUVmax était de 6,9 (étendue 4,6–11,7) dans le groupe « princeps » et de 7,1 (étendue 4,2–14,7) dans le groupe « témoins ». |
La différence n’est pas significative par le test de Mann-Whitney. |
Il convient de noter qu’il y a une dissociation quasi complète entre les SUVmax des foyers interprétés comme des métastases osseuses et confirmés par le suivi et les SUVmax de l’os sain de l’ensemble des patients. |
Comme indiqué dans le , la valeur la plus élevée relevée dans le groupe « princeps » est de 4,8 au niveau de L4 pour l’os sain. |
Le recouvrement n’existe que pour un seul foyer évoquant la malignité dans le rachis lombaire avec un SUVmax à 4,6 alors que le SUVmax du rachis lombaire sain de ce patient était à 2,2, soit T/NTR=2,1. |
Dans le groupe « témoin FDG », le SUVmax le plus élevé de l’os sain est de 4,0 et le plus faible des foyers évocateurs de métastase de 4,2 au niveau du rachis dorsal haut alors que chez ce patient le SUVmax de C1 (sain) est de 2,9, soit T/NTR=1,4. |
L’analyse des T/NTR, qui représentent le contraste entre la lésion et l’os sain, montre pour les foyers interprétés comme pathologiques (et tous confirmés comme tels par les autres examens contemporains ou dans le suivi ultérieur), une médiane à 2,5 (étendue 1,7–7) pour les 11 foyers du groupe « princeps » et une médiane à 5 (étendue 2,1–10,3) pour les huit foyers du groupe « témoins ». |
La différence est significative (test de Mann-Whitney) p =0,04 ; elle est d’interprétation délicate car il ne s’agit pas des mêmes malades et il est tout à fait possible que les foyers pathologiques dans le groupe « témoins » soient métaboliquement plus actifs par hasard de recrutement. |
Notons simplement qu’elle n’est pas en faveur d’un renforcement significatif du contraste des lésions par rapport à l’os sain du fait de la présence d’une proportion plus importante de fluorure (18F) dans la préparation de FDG ou d’une attente plus longue avant acquisition des images. |
Discussion Le fluorure (18F) de sodium dispose d’une AMM en France et ne présente, à cette activité et cette masse, aucun risque d’effet secondaire ou d’intolérance. |
Le risque de sa présence en excès est de modifier la biodistribution par rapport à celle du FDG et d’entraîner des erreurs d’interprétation. |
La pharmacocinétique du fluorure de sodium est connue, et des modèles complexes ont été élaborés il y a plusieurs décennies . |
Après injection intraveineuse, environ 50 % du fluorure (18F) de sodium est rapidement absorbé par le squelette et le fluorure (18F) est extrait du plasma en proportion de la perfusion des os du squelette où il demeure et décroît selon sa demi-vie physique. |
Le reste du fluorure (18F) de sodium se répartit dans le compartiment liquidien extracellulaire et est excrété par les reins qui sont la principale voie d’excrétion, en quelques heures . |
L’image TEP normale au fluorure (18F) de sodium, réalisée environ une heure après injection, de la même manière que l’on réalise l’acquisition de l’examen au FDG, montre une accumulation symétrique dans le squelette avec une fixation plus importante dans le squelette axial et les régions péri-articulaires que dans le squelette appendiculaire et les os longs. |
Le fluorure (18F) se dépose sur les sites où l’activité ostéoblastique secondaire ou le remodelage osseux est le plus grand . |
La fixation du fluorure de sodium dans l’os augmente avec l’âge mais ne diffère pas entre l’homme et la femme, sauf aux alentours de 50ans (où la différence est significative). |
La fixation est anormalement intense au niveau des épiphyses en croissance rapide, autour des foyers de fracture et dans diverses pathologies des os comme l’ostéomyélite, la dysplasie fibreuse, la spondylite tuberculeuse, la maladie de Paget , l’hyperostose frontale interne, la myosite ossifiante ou les tumeurs. |
Le fluorure présente une forte affinité pour la matrice osseuse. |
Ainsi ce traceur permet de rechercher des métastases osseuses avec une très haute sensibilité, pouvant compléter celle du FDG . |
La co-administration de FDG et de fluorure (18F) est une approche d’imagerie métabolique proposée il y a plus d’une décennie pour fournir, lors de la TEP sans TDM associée, les repères anatomiques du squelette . |
Plus récemment, elle a été réalisée délibérément par l’équipe de Stanford, afin de réduire le temps total d’examen (l’équivalent de deux examens TEP/TDM réalisés en même temps) et les coûts . |
Les résultats d’une étude sur 62 patients viennent d’être publiés . |
L’injection des deux traceurs a été simultanée dans 53 cas et séquentielle dans neuf cas, le fluorure (18F) étant alors administré en second, en moyenne deux heures après le FDG. |
L’examen au FDG « pur » (500MBq en moyenne) a servi de comparateur, mais il faut rappeler que ce FDG « pur » peut en fait contenir jusqu’à 10 % de fluorure (18F) selon les normes américaines. |
En considérant les valeurs moyennes d’activité, pour l’examen « combiné » on a associé 529MBq de FDG à 192MBq de fluorure (18F) ; pour l’examen séquentiel 570MBq de FDG puis 215MBq de F Na 133 minutes plus tard. |
Le calcul, que nous avons fait en ne tenant pas compte de la part (inconnue) du fluorure (18F) dans le FDG « pur », indique que, lors de l’acquisition double traceur, la part du fluorure (18F) dans l’activité totale était de 27 % en cas d’injection combinée et 46 % en cas d’injections séquentielles. |
Chez 47 patients, un ou plusieurs foyers anormaux ont été décelés. |
Dans 16 cas (34 %), un plus grand nombre de foyers a été décelé sur l’examen « combiné » ; dans 29 cas (62 %), le nombre était identique, mais dans deux cas (4 %) des foyers ganglionnaires médiastinaux visibles sur la TEP/TDM au FDG ne l’étaient pas sur l’examen « combiné ». |
Il est à noter que la nature histologique des foyers supplémentaires ou manquants n’est pas disponible. |
Dans notre étude, la part du fluorure (18F) dans la préparation de FDG administrée à un patient n’était dans les pires cas que de 5 à 10 %, soit bien moins du tiers de celle de l’étude de Lin . |
Cependant, au vu des résultats préliminaires de cette équipe , les questions posées par la présence de fluorure (18F) en excès par rapport à la norme étaient le risque : de résultats faux-négatifs (moindre sensibilité) du fait de l’activité inhabituellement élevée de la portion corticale des os sains, réduisant le contraste avec des métastases osseuses intramédullaires , un avantage du FDG, ou des lésions des tissus mous de voisinage. |
La différence entre fixation médullaire du FDG et corticale du fluorure (18F) est rendue encore plus complexe en cas de traitement entraînant une activation médullaire ; de résultats faux-positifs (moindre spécificité) au niveau de lésions osseuses bénignes [fixation du fluorure (18F)], pouvant être interprétées à tort par le clinicien comme une fixation métastatique du FDG. |
En effet, un grand nombre de lésions rhumatologiques ou traumatiques fixent bien plus le fluorure (18F) que le FDG : 85 des 89 anomalies osseuses bénignes (96 %) ont montré une augmentation de la fixation du fluorure (18F) dans la série d’Even-Sapir . |
Dans notre étude, contrairement à celles de l’équipe de Stanford , ce ne sont pas les mêmes patients qui ont reçu les deux types de préparation de FDG, il n’est donc pas possible de comparer patient par patient le taux de détection des lésions osseuses ou des tissus mous. |
A fortiori, on ne peut pas évaluer directement la modification éventuelle des performances cliniques chez les mêmes patients. |
En revanche, contrairement à l’équipe de Standford, nous avons pu parvenir à caractériser des foyers comme métastatiques chez cinq patients qui étaient tous considérés comme suspects lors de l’analyse en insu, quelle que soit la préparation de FDG utilisée. |
Nous avons choisi de privilégier l’étude de la modification de la qualité de l’image en comparant deux groupes appariés. |
D’après nos résultats, il apparaît clairement qu’il est impossible de distinguer visuellement les images obtenues avec ou plus ou moins de 5 % de fluorure (18F) dans le FDG et que les foyers osseux anormaux se distinguent visuellement entre suspects et probablement non malins avec les deux préparations. |