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Parasympatholytiques Les parasympatholytiques peuvent être divisés en deux groupes : • les antimuscariniques • les antinicotiniques. Pharmacologie fondamentale des antimuscariniques • Les parasympatholytiques: bloquent l’action de l’acétylcholine au niveau des effecteurs autonomes post ganglionnaires des fibres nerveuses cholinergiques. Ils bloquent aussi, les récepteurs des muscles lisses non innervés par les fibres cholinergiques. Ils sont appelés aussi antimuscariniques. • Les antimuscariniques naturels connus comme étant des produits cosmétiques (Belladonna), des poisons, et les produits thérapeutiques. • Le prototype de ces médicaments est l’atropine. Origines des parasympatholytiques • Atropine (hyoscyamine) est extraite d’une plante l’Atropa belladonna. • Scopolamine (hyoscine) extraite de l’hyosyanus niger. Les autres dérivés parasympatholytiques Classés sur la base de leur structure chimique et applications thérapeutiques en : a/ Amines quaternaires a usage en gastro-entérologie : Pinpenzolate, Propantheline. b/ Amines tertiaires a usage ophatalmologique : Cyclopentolate, Tropicamide. c/ Amine quaternaire a usage dans l’asthme : Ipratropium. d/ Amine tertiaire a usage dans la maladie de Parkinson : Benzatropine. Pharmacodynamie Mécanismes d’action • L’atropine : blocage réversible des effets de l’acétylcholine au niveau des récepteurs muscariniques. antagonisme compétitif au niveau du récepteur. • L’efficacité des atropiniques dépend de la nature du tissu en question. 1- Les tissus glandulaires (salivaire et sudoral), bronchique sont les plus sensibles a l’action de l’atropine. 2- La muqueuse gastrique productrice d’acide, est des moins sensibles a l’action de l’atropine, 3- tandis que le cœur et les muscles lisses en général, présentent une sensibilité intermédiaire. Il faut ajouter aussi, la haute sélectivité de l’atropine pour les récepteurs muscariniques comparativement aux récepteurs nicotiniques. Effets sur les organes ORGANES EFFETS 1. Œil  Muscle sphinctérien de l’iris  Muscle ciliaire  Sécrétion lacrymale dilatation (mydriase) paralysie (cycloplégie) réduction 2. Cœur  fréquence 3. Vaisseaux sanguins 4. Bronches accélérée Blocage de la vasodilatation  Muscles bronchiques  Glandes bronchiques Bronchodilatation Arrêt de la sécrétion 5. Tractus gastro-intestinal  Glandes salivaires  Glandes gastriques  Motricité digestive Arrêt de sécrétion (bouche sèche) Arrêt de la sécrétion basale mais aucun effet sur la sécrétion stimulée par les aliments ou nicotine. Diminuée (effet spasmolytique) 6. Vessie 7. Système nerveux central  Maladie de Parkinson  Troubles vestibulaires (cinétoses) Relâchement musculaire Arrêt de la rigidité et du tremblement amélioration Pharmacologie clinique des antimuscariniques Neurologiques • Maladie de Parkinson : c’est une maladie caractérisée par une activité cholinergique élevée et un déficit en activité dopaminergique. Le traitement de cette maladie est poly- pharmaceutique combinant un antimuscarinique avec un agent « dopaminelike » (levodopa). • Cinétoses « mal de mer », les antimuscariniques étaient utilisés jadis. Aujourd’hui on leur préfère les antihistaminiques. Ophtalmologiques • Mesure de l’erreur de réfraction chez les sujets peu coopératifs comme les enfants. • Examen ophtalmoscopique de la rétine est facilité par la mydriase. • Prévention de la formation de synéchies en cas d’uvéite, iridocyclite. Les anti-muscariniques utilisés en ophtalmologie Médicaments Durée de la mydriase (en jours) Durée de la cycloplégie (en jours) Atropine Scopolamine Homatropine Cyclopentolate Tropicamide 7-8 3-7 11-3 1 1/4 7-12 3-7 1-3 ¼ - 1 ¼ Gastro-entérologiques • Les anti-muscariniques avaient été utilisés jadis dans le traitement de l’ulcère, ils sont actuellement dépassés depuis l’avènement des anti H2. Ils sont utilisés dans le traitement de la diarrhée du voyageur et dans les situations ou l’on désire arrêter des spasmes digestifs (spasmolytiques). Respiratoires • Prémédication des malades a opérer en cas d’administration d’anesthésiques volatils irritant les bronches et pouvant générer un laryngospasme avec un encombrement bronchique. • Asthme bronchique : l’Ipratropium qui est un analogue synthétique de l’atropine a été recommandé dans le cas ou l’on décèle une hyperactivité bronchique du nerf vague (indication restreinte par conséquent). Intoxications aux parasympathomimétiques Intoxication aux organophosphorés (insecticides, gaz de combat) : • l’atropine arrête les effets muscariniques de l’excès d’acétylcholine, mais il ne faut pas oublier que les effets centraux et musculaires (récepteurs nicotiniques) ne sont pas améliorées par l’administration d’atropine. • La pralidoxime présente les mêmes avantages et inconvénients que l’atropine. Intoxication aux champignons • intoxication immédiate : elle a lieu 15 a 30 mn après l’ingestion du champignon qui est l’Amanita Muscaria. Les signes sont ceux d’une hyperactivité parasympathique (nausées, vomissements, diarrhée, tachycardie réflexe, vasodilatation, sudation etc…) Le traitement se fait par l’atropine. • Intoxication différée : elle se manifeste après 6 a 12 heures de l’ingestion du champignon Amanita Phalloides. Elle est gravissime du fait de l’existence d’une hépatotoxine entraînant une nécrose hépatique (et même rénale). L’atropine n’a pas d’efficacité dans ce cas (exsanguino-transfusion).  Amanita phalloide Effets toxiques des parasympatholytiques • Les effets indésirables sont marqués par une sécheresse de la bouche, une vision floue, rétention urinaire chez la personne âgée. • Les signes d’intoxications aigues sont une mydriase, une tachycardie, hallucinations, agitation, hyperthermie. • Le traitement de l’intoxication se fait a base de physostigmine. Contre indications • Glaucome : les anti-muscariniques augmentent la pression intra-oculaire et diminuent l’angle irido-cornéen. Ils sont contre indiqués en cas de glaucome a angle fermé. (risque de cécité du patient). • Rétention urinaire : se manifestant chez les sujets qui souffrent d’hyperthrophie de la prostate. Il faut être prudent lors de l’utilisation d’atropine chez l’homme âgé. • Ulcère gastrique : l’atropine en retardant le remplissage gastrique aggrave la symptomatologie de la maladie ulcéreuse. • FIN 

République Algérienne Démocratique et Populaire. Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique. Université d’Alger. Faculté de Médecine. Département de Médecine Pharmacologie 3ème année de médecine INTRODUCTION A L’ETUDE DES ANTIBIOTIQUES Partie I 2021-2022 Introduction • Les antibiotiques ont incontestablement fait reculer la mortalité liée aux maladies infectieuses. Ils doivent être choisis en fonction de leur efficacité sur la bactérie à combattre, ce qui peut être testé grâce à un antibiogramme. • Lorsqu’ils sont utilisés de façon irrationnelle, ils peuvent être source d’échec thérapeutique et le développement de résistance. Définition d’un antibiotique Substance chimique produite par différents micro‐organismes (champignon ou bactérie) ou par synthèse chimique, ils ont pour rôle la suppression de la croissance et ou la destruction des micro‐organismes pathogènes sans affecter l'hôte (cellules eucaryotes). Mode d’action des ATB Aminoglycosides Macrolides Acide fusidique Phénicolés Tétracycline Oxazolidinones Fluoroquinlones Azoles Rifamycines Sulfamides, rifampicines Autres mécanismes Polymyxines Beta lactamines Glycopeptides Fosfomycine Les déterminants de la réponse ATB Age, fonction rénale, hépatique , grossesse Génétique , immunité, affection associé (résorption faible en cas de diabète) Bactérie Patient Site infecté Toxicité Pharmacocinétique Résistance Bactéricidie Pharmacodynamie ATB PRINCIPALE CAUSES D’ÉCHEC D’UN TRAITEMENT ANTIBIOTIQUE Echecs pharmacologiques - Traitement de durée ou dose insuffisantes. - Mauvaise Pénétration dans l’organe cible tel : prostate, méninge, os, végétation. - Inactivation in situ: pus, hématome. - Effet obstruction: foyer purulent creux (ex: une bronche sténosée par un cancer en aval d’une pneumonie etc.) Echecs liés au microorganisme - Méconnaissance du germe - Acquisition de résistance pendant le trt - Antagonisme entre ATB - Bactéricidie insuffisante - Persistance bactérienne Echecs liés aux patients Traitement mal observé Vomissement, diarrhée, Collapsus et injections IM Incident de perfusions et injection IV Hôtes immunodéprimés. Faux échecs  Diagnostic erroné, Maladie sous-jacente non influencée par les ATB, Inactivation de l’ATB avant administration - Fièvre par intolérance Pharmacologie des ATB Pharmacologie Pharmacocinétique Pharmacodynamie Devenir de l’ATB dans l’organisme ADME Effets de l’ATB sur le microorganisme conséquence de sa liaison aux constituants de la bactérie Effet Thérapeutique E. I Pharmacodynamie des ATB La pharmacodynamie est l’effet biologique de l’ATB = empêcher la bactérie responsable de l’infection de se multiplier. Deux mécanismes: Bactériostatiques = arrête la croissance bactérienne CMB est très supérieure à la CMI Tétracyclines, sulfamides, Bactéricides = tue les bactéries CMB sensiblement égale à la CMI B lactames, Aminosides, glycopéptides, fluoroquinolones CMB: Concentration minimale bactéricide, la plus faible concentration d’ATB capable de tuer 99,99 % d’une population bactérienne en 18‐24 heures CMI: Concentration minimale inhibitrice. La plus faible concentration capable d’inhiber la croissance bactérienne en 18‐24 heures Propriétés requises pour un antibiotique Pas de développement de résistance. Efficacité non diminuée par les: liquides physiologiques, protéines plasmatiques, enzymes tissulaires. Activités antibactériennes sélective et efficace. Bactéricide plutôt que bactériostatique Niveau max rapide et maintenu dans le plasma, le LCR, les humeurs ainsi que les tissus. Propriétés idéale d’un ATB Sélection d’un antibiotique Se poser la question: est-il nécessaire de donner un ATB ? Si oui (interrogatoire et examen clinique); il faut avoir des connaissances ou idées: 1. Sur les agents rencontrés dans le lieu ou la période de l’année où l’on se trouve. 2. Bactériologie 3. Sensibilité aux ATB 4. Nature de l’affection 5. Pénétration de l’ATB jusqu’à l’origine de l’infection (barrière hémato-encéphalique, tissus enflammés). 6. Effets Indésirables Voies d’administration des ATB Voie Intra-veineuse. Indiquée dans: Les collapsus vasculaires. Nécessité d’avoir une [C] d’ATB élevée. Voie IM douloureuse. Si injection IV rapide: élimination rapide: mise en place d’une perfusion continue  Risque d’interaction en cas d’association Voie Intra Musculaire  Douloureuse si peu de tissus adipeux (enfants, sujet âgés).  Parfois nécessité de l’association avec un anesthésique local (procaïne pénicilline). Voie Intra-Rachidienne Réservée à des indications précises  l’ATB peut être administré directement au contact du SNC.  Des médicaments peuvent être soit en anesthésie, soit à : thérapeutiques anti- corticoïdes, fins injectés des antibiotiques, cancéreux, etc. de  Risques lésion conséquences directe, d'hématome ou d'infection, parfois aux dramatiques, voire mortelles, s'il y a erreur de médicament dose ou notamment. de Voie orale Peu couteuse, rapide, non traumatisante. Inconvénients: Certains ATB ne peuvent pas être administrés par voie orale.  Risque d’interaction alimentaire,  Irritation du tube digestif avec certains. Résistance de la flore bactérienne saprophyte. Colites pseudo membraneuses en cas de traitement prolongé. Voie Cutanée Pour des lésions locales. La forme crème est à réserver aux lésions suintantes ou macérées au niveau des plis La forme pommade est à réserver aux lésions sèches. Limiter la fréquence et l’utilisation des formes dermatologiques pour ne pas favoriser l’apparition de: •Résistance •Sensibilisation de la peau •Passage dans la circulation générale Association des antibiotiques Infection à plusieurs germes Diminuer la toxicité Indications Diminuer l’emergence de souches résistantes Traitement des infections sévères Obtenir une synergie Antibiothérapie prophylactique Protéger des sujets non malades contre une invasion Recommandée Prévention d’une surinfection (maladie aigue ou chronique). Prévention d’une dissémination microbienne. Effets indésirables des antibiotiques en général Effets Indésirables Exemples d’Antibiotiques incriminés Allergiques pénicillines, céphalosporines Hématologiques : anémie aplasique chloramphénicol Digestifs: Ulcération des muqueuses Grossesse : risque de malformations Hépatique Rénal Auditif Neurologiques Tétracyclines lincomycine. Chloramphénicol Tétracyclines lincomycine. Anti tuberculeux néomycine, gentamycine, kanamycine, colistine, Rifampicine néomycine, gentamycine, kanamycine, colistine, tétracyclines. streptomycine, Kanamycine Cyclosérine Perturbations de la flore intestinale en cas pénicillines, céphalosporines et les Effets indésirables des ATB • Merci de votre attention 

SYMPATHOLYTIQUES Dr W.DJAFRI DELAWAR Pharmacologue clinicienne SERVICE MI CHU BEJAIA ADRÉNOLYTIQUES ALPHA OU ALPHA BLOQUANTS Pharmacologie fondamentale des adrénolytiques • Effets cardio-vasculaires: le tonus artériolaire (et veineux) est déterminé essentiellement par l’activité des récepteurs alpha du muscle lisse vasculaire. • Les alpha bloquants: responsables de diminution de la résistance vasculaire et de la pression artérielle. La diminution du tonus vasculaire est accompagnée d’hypotension orthostatique et de tachycardie réflexe. Adrénolytiques alpha Phentolamine (alpha 1 et alpha 2) • Antagoniste compétitif non sélective des récepteurs adrénergiques alpha 1 et alpha 2. • Vasodilatation par un effet de blocage du récepteur alpha (réduction des résistances vasculaires périphériques) et par une action non-adrénergique sur le muscle vasculaire. Adrénolytique alpha Prazosine; Urapidil: alpha 1 • alpha bloquant sélectif des récepteurs alpha 1, peu d’affinité pour le récepteur alpha 2. • Relâchement du tonus artériel et veineux et donc diminuent les résistances vasculaires périphériques et la pression artérielle Adrénolytiques alpha Tolazoline alpha 1 et alpha 2 • Effets semblables à la phentolamine, mais présente une biodisponibilité moindre. • Alpha bloquant non sélectif (alpha1 et alpha2) • Les indications thérapeutiques de la tolazoline sont réduites dans les affections entraînant une vasoconstriction. Adrénolytiques alpha Phenoxybenzamine alpha 1 • Bloqueur irréversible du récepteur alpha possédant une longue durée d’action (14 a 18 heures). Elle a une action sélective sur le récepteur alpha 1, moins prononcée que la prozacine. • Phenoxybenzamine bloque la vasoconstriction , et réduit le tonus sympathique, quand celui-ci se trouve élevé. • Les effets indésirables: hypotension orthostatique, fatigue, trouble de l’éjaculation, tachycardie, nausée, somnolence. ADRÉNOLYTIQUES ALPHA PHARMACOLOGIE CLINIQUE Phéochromocytome  Tumeur médullo-surrénale : libère l’adrénaline et noradrénaline. Le tachycardie, malade manifeste une hypertension artérielle, troubles du rythme cardiaque. • Diagnostic: mesure de métanéphrines de normétanéphrines ou de l’ac. 3-4 hydroxymandélique (VMA) urinaires ou plasmatiques. • La phentolamine et la phenoxybenzamine sont utiles. • Perfusion de phentolamine: moyen diagnostic du phéochromocytome • Les alpha bloquants sont utiles dans la préparation à l’intervention du malade. Ils évitent les pics hypertensifs lors de la manipulation en per-opératoire de la tumeur. • La phénoxybenzamine est utilisé aussi en cas de traitement chronique de patients présentant des phéochromocytome non opérable avec métastases par exemple. ADRÉNOLYTIQUES ALPHA PHARMACOLOGIE CLINIQUE Hypertension artérielle chronique • La prazocine peut être utilisée en cas de traitement de l’H.T.A. légère à modérée. • L’effet indésirable majeur de la prazocine reste l’hypotension orthostatique qui risque d’être sévère lors de l’administration de la première dose. ADRÉNOLYTIQUES ALPHA PHARMACOLOGIE CLINIQUE Affections vasculaires périphériques • La maladie de Raynaud qui est caractérisée par une vasoconstriction périphérique réversible, peut être améliorée par un traitement à la phentolamine, tolazoline, prazocine ou phenoxybenzamine. • Leur effet sur le syndrome de Raynaud est modeste et répondent mieux aux anticalciques. ADRÉNOLYTIQUES ALPHA Ischémies iatrogènes PHARMACOLOGIE CLINIQUE • Les ischémies iatrogènes Elles sont provoquées par une effraction extravasculaire de la noradrénaline ou un agoniste alpha lors d’une administration intraveineuse. Dans ce cas l’agoniste provoque une ischémie des tissus au voisinage de la veine par vasoconstriction, que l’on peut stopper grâce a l’administration de phentolamine. ADRÉNOLYTIQUES BÊTA OU BÊTABLOQUANTS Pharmacologie des adrénolytiques bêta • Les empêchent bêtabloquants des catécholamines et autres agents bêta stimulants. Il existe quelques différences dans les effets antagonistes bêta en fonction des affinités pour les récepteurs bêta 1 et bêta 2. l’action • A coté de ces différences, d’autres liées aux effets propriétés stabilisants pharmacocinétiques de chaque médicament de cette classe thérapeutique. de membrane aux et PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES DES BÊTA BLOQUANTS Médicament Sélectivité Activité Agoniste partielle Effets Stabilisant membrane Demi-vie (h) Biodisponib ilité (%) Acébutolol Aténolol Bisoprolol Carvédilol Labétalol Nadolol Pindolol Propranolol Timolol B.1 B.1 B1 0 0 0 0 0 0 + 0 0 0 + 0 0 + 0 0 0 0 0 + + 0 3-4 6-9 11 (F&R) 8 (Foie) 6 14-24 3-4 4-6 4-5 50 40 88 25 35 33 90 30* 50 Β-BLOQUANTS EFFETS SUR LE SYSTÈME CARDIO- VASCULAIRE Les Bêta bloquants diminuent la pression artérielle. Les mécanismes impliqués dans cette baisse de T.A. sont : • cardiaques : par effet inotrope négatif. • Vasculaires : par une vasodilatation secondaire au blocage des récepteurs bêta 2 adrénergiques.  Autonomes : par un blocage du système nerveux sympathique ayant des conséquences sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Β-BLOQUANTS EFFETS SUR LE SYSTÈME CARDIO- VASCULAIRE • Bradycardie • Réduction de la contractilité myocardique • Diminution du débit cardiaque ; • Bronchoconstriction. Β-BLOQUANTS EFFETS SUR LE SYSTÈME CARDIO- VASCULAIRE • Le blocage du récepteur bêta 2 du muscle lisse bronchique conduit a une bronchoconstriction. • Les bêta 1 sélectifs, comme l’acébutolol ou l’aténolol, devraient avoir moins d’effets bronchoconstricteurs. En pratique une telle hypothèse s’avère souvent fausse, car la sélectivité n’est jamais absolue, et il y a toujours une petite interaction avec les récepteurs bêta 2. • Mieux éviter toute utilisation de bêtabloquants chez le sujet asthmatique. Β-BLOQUANTS EFFETS OCULAIRES • Les bêta bloquants réduisent la pression intraoculaire chez le glaucomateux par diminution de la production d’humeur aqueuse. Β-BLOQUANTS EFFETS MÉTABOLIQUES ET ENDOCRINIENS inhibent • Les bêta bloquants la glycogénolyse hépatique, d’où une hypoglycémie aggravée chez les sujets diabétiques insulino-dépendants ou pancréatectomie, et lord d’une insuffisance en glucagon (hormone hyperglycémiante). • Les bêta bloquants responsables d’augmentation de la concentration plasmatique en triglycérides (VLDL) et une diminution de la concentration en lipoprotéines (HDL). sont Β-BLOQUANTS AUTRES EFFETS • Un effet anesthésique local est possible par une action dite de stabilisation membranaire, due a un blocage localisé des canaux a sodium. • C’est un effet obtenu à des doses élevées par rapport à ce que nous utilisons habituellement en thérapeutique. PHARMACOLOGIE CLINIQUE DES Β-BLOQUANTS • En première intention: hypertension artérielle et traitement prophylactique des crises d’angor stable • Insuffisance coronaire • Insuffisance cardiaque chronique stable : carvédilol, bisoprolol, métoprolol LP, nébivolol (AMM dans cette indication) Β-BLOQUANTS CARDIOPATHIES ISCHÉMIQUES • Les bêta bloquants réduisent le travail cardiaque et la consommation d’oxygène par le myocarde. Ils améliorent les troubles d’efforts de l’angor. • Amélioration de la morbimortalité en cas d’infarctus du myocarde, lors d’une administration prolongée des bêta bloquants. Β-BLOQUANTS TROUBLES DU RYTHME CARDIAQUE • Les bêta bloquants le traitement des arythmies supra-ventriculaires et ventriculaires. sont efficaces dans • flutter auriculaire et fibrillations: les bêta bloquants augmentent la période réfractaire cardiaque, ce qui diminue les excitations cardiaques. • Efficaces dans ectopiques secondaires aux effets des catécholamines. les extrasystoles et d’excitabilité les foyers ventriculaire, Β-BLOQUANTS GLAUCOME • Timolol opht abaisse la pression intraoculaire par diminution de la production d’humeur aqueuse par le corps ciliaire. • Effets secondaires cardiaques et bronchiques ont été observés chez certains malades traités au timolol intraoculaire: recommander au malade de faire une pression digitale sur l’angle interne de l’œil, lors de l’administration de ce médicament). Β-BLOQUANTS HYPERTHYROÏDIE • L’hyperthyroïdie est marquée par une activité adrénergique importante, particulièrement sur le cœur. • Le propranolol agit en bloquant les récepteurs adrénergiques et probablement aussi par un blocage de la reconversion périphérique de la thyroxine en tri-iodothyronine. Β-BLOQUANTS TROUBLES NEUROLOGIQUES • Migraine: efficacité du propranolol • Tremblements musculaires, • Les manifestations somatiques des états d’anxiété. PRÉCAUTION D’EMPLOI DES BÊTABLOQUANTS ET Effets relativement rares: fièvre, éruptions cutanées et des effets sur le système nerveux central (fatigue, insomnies ; état dépressif). Les bêtas bloquants non sélectifs • Aggravent l’état asthmatique et les syndromes obstructifs bronchiolaires. • Précautions en cas d’infarctus du myocarde et d’insuffisance cardiaque compensée. Il a été rapporté des accidents d’insuffisance cardiaque lors d’emploi de faibles doses de propranolol chez certains individus (existe-t-il une sensibilité particulière chez certaines personnes) • Interactions avec des anticalciques comme le vérapamil : bradycardie, hypotension, troubles de la conduction intracardiaque, insuffisance cardiaque ont été rapportées (attention à l’association du timolol intraoculaire et de vérapamil oral ). • Ne jamais interrompre brusquement un traitement chronique aux bêtas bloquants, risques d’aggravation des affections ischémiques cardiaques. • Les bêtabloquants sont responsables d’accidents hypoglycémiques chez le sujet diabétique insulinodépendant ( bien ajuster la dose d’insuline). • Les bêtas bloquants peuvent masquer les signes d’hypoglycémie et d’hyperthyroïdie LES EFFETS INDÉSIRABLES Sont rares si les contre-indications sont respectées • bradycardie, • Décompensation cardiaque, • insuffisance cardiaque, • vasoconstriction des extrémités, • cauchemars et insomnies, • aggravation d’un asthme ou d’un syndrome respiratoire obstructif, • épisodes hypoglycémiques chez les sujets diabétiques traités par insuline. SYMPATHOLYTIQUES À ACTION CENTRALE Méthyldopa et clonidine : réduisent le flux sympathique provenant des centres vasopresseurs du tronc cérébral. • Méthyldopa alpha 2 présynaptique Action agoniste présynaptique quasi-sélectif de type alpha-2 diminuant la tension artérielle du patient en inhibant la libération des neurotransmetteurs catécholaminergiques de ces voies et noyaux bulbaires Elle est transformée en alpha-méthyl noradrénaline qui stimule les centres adrénergiques au niveau central et, intervient comme faux transmetteur (libérée à la place de la noradrénaline) à la partie périphérique. Sympatholytiques à action centrale Clonidine Clonidine : alpha 2 présynaptique Action hypotensive en agissant sur les récepteurs alpha centraux La clonidine stimule les récepteurs présynaptiques α2, ce qui réduit la sécrétion de nor-adrénaline aux terminaisons sympathiques. Elle diminue la pression artérielle sans tachycardie ni baisse de la contractilité. Elle potentialise l’effet des agents d’anesthésie et des opiacés, prolonge la durée de l’anesthésie locorégionale et diminue la réponse au stress. 

LES ANTI-INFLAMMATOIRES Cours 3ème année de médecine Dr Mameche LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROIDIENS AINS RAPPEL SUR L'INFLAMMATION • L'inflammation est un processus qui permet la protection et/ou réparation d'un tissu agressé. • Les 4 principaux signes de l'inflammation sont : • vasodilatation et rougeur ; • sensation de chaleur ; • sensation de douleur ; • œdème. • La production par notre organisme de certaines prostaglandines permet le processus inflammatoire. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES DES AINS Les AINS ont 3 actions pharmacologiques : • anti-inflammatoire : traitement de l'inflammation ; • antalgique : traitement de la douleur ; • antipyrétique : traitement de la fièvre. MÉCANISME D'ACTION DES AINS INDICATIONS DES AINS • En rhumatologie/traumatologie: le traitement symptomatique des rhumatismes inflammatoires chroniques, de la spondylarthrite ankylosante, de la polyarthrite rhumatoïde, de lombalgies, etc. • En ORL/stomatologie : le traitement symptomatique de la douleur au cours des manifestations inflammatoires ORL et stomatologiques ; • En gynécologie : le traitement des menstruations douloureuses ; • autres : le traitement des douleurs aiguës postopératoires, des coliques néphrétiques, etc. • La prescription des AINS est de courte durée, c'est-à-dire moins de 7 jours, sauf en rhumatologie où ils sont parfois utilisés pour le traitement de maladie inflammatoire chronique. LES DIFFÉRENTES CLASSES D’AINS LES DIFFÉRENTES CLASSES D’AINS… SUITE… LES CONTRE INDICATIONS LES EFFETS INDÉSIRABLES • toxicité digestive : le plus fréquent. gastralgies, nausées, ulcères gastroduodénaux peuvant se compliquer d'hémorragie digestive. Pour réduire la sévérité de ces complications digestives, prescrire un médicament réduisant l'acidité gastrique (comme par exemple un médicament inhibiteur de la pompe à protons : oméprazole comprimé 20 mg/j). Cette toxicité est moindre avec les coxibs; • toxicité rénale : insuffisance rénale aiguë, hypertension artérielle par rétention hydrosodée dans le compartiment vasculaire ; • toxicité allergique : prurit, éruptions cutanées (dont certaines potentiellement mortelles comme le syndrome de Lyell), œdème de Quincke, crise d'asthme, voire un choc anaphylactique ; • toxicité hépatique : élévation des transaminases (ASAT et ALAT), et plus exceptionnellement survenue d'hépatites ; • toxicité gynéco-obstétricale : les AINS exposent le fœtus à une fermeture du canal artériel et une insuffisance rénale au cours du 3e trimestre de la grossesse. Ils sont donc contre-indiqués à ce moment ; • toxicité neuropsychique : céphalées, vertiges, acouphènes, etc. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES AVEC LES AINS • La prise de 2 AINS, à éviter car elle augmente le risque des effets indésirables ; • association AINS et antiagrégant plaquettaire : elle augmente le risque de saignement ; les AINS possédant une activité antiagrégante; • AINS et AVK : augmentation du risque hémorragique car l'AINS se fixe préférentiellement à l'albumine plasmatique et provoque une augmentation de la forme libre et donc active de l'AVK. Si association, faire un INR pour suivre l'activité de l'AVK et au besoin revoir la posologie de l'AVK ; • AINS et méthotrexate : l'AINS entre en compétition avec le méthotrexate pour se lier sur l'albumine plasmatique. il augmente la forme libre de méthotrexate et augmente donc le risque de toxicité hématologique du méthotrexate. • AINS et lithium : risque de surdosage en lithium. Le lithium est indiqué dans le traitement préventif des rechutes des troubles bipolaires ; • Phénylbutazone et sulfamide hypoglycémiant : risque d'hypoglycémie car l'AINS a une plus grande affinité à l'albumine plasmatique que le sulfamide hypoglycémiant. Il augmente donc la forme libre du sulfamide hypoglycémiant. LES ANTI-INFLAMMATOIRES STÉROÏDIENS AIS INTRODUCTION • Les AIS sont aussi appelés les corticoïdes ou les glucocorticoïdes. • Les glucocorticoïdes sont représentés par les hormones naturelles, la cortisone et l’hydrocortisone, sécrétées par la corticosurrénale, et par des produits synthétiques. • Ils ont une action antiallergique, anti-œdémateuse et anti-inflammatoire plus puissante que les AINS. ACTIONS DES GLUCOCORTICOÏDES Ont de nombreux effets importants qui permettent de comprendre leurs effets secondaires : • Action anti-inflammatoire : sont les anti-inflammatoires les plus puissants. • Action immunosuppressive : agissent sur les lymphocytes T et les lymphocytes B. • Action hyperglycémiante : transforment les protides en glucides, • Hypercatabolisme des protides : responsable de l’arrêt de la croissance chez le jeune et d’ostéoporose. • Action hyperlipémiante par augmentation de la synthèse hépatique des triglycérides, responsable du faciès cushingoïde lors des traitements prolongés. • Rétention hydrosodée : élimination rénale de potassium et rétention de sodium et d’eau avec un risque d’oedème. • Déminéralisation osseuse par inhibition de l’absorption intestinale du calcium ce qui explique la décalcification osseuse et les fractures observées lors du traitement au long cours par les corticoïdes. • Action sur l’hypophyse : diminuent la sécrétion d’ACTH (hormone de l’antéhypophyse), l’activité thyroïdienne et l’activité sexuelle. • Système nerveux central : action euphorique, dans les cas les plus graves, état d’excitation important. • Estomac : provoquent une hypersécrétion d’acide chlorhydrique avec des risques d’ulcères. INDICATIONS DES CORTICOÏDES PRINCIPES D’UTILISATION DES CORTICOÏDES Les modalités d’administration recommandées sont : • la prise orale unique le matin vers 8 heures. • Si fortes doses, les fractionner en deux prises avec la principale posologie à 8 heures du matin et l’autre dans l’après-midi, par exemple 2/3 à 8 heures et 1/3 à 15 heures. • Les conséquences métaboliques et hormonales doivent être recherchées et prévenues par : – mesures diététiques : régime désodé, limitation des sucres d’absorption rapide, régime riche en laitage, apport de sels de potassium ; – mesures hygiéniques : activité physique régulière ; – mesures thérapeutiques: prévenir l’ostéoporose cortisonique, par 1 g de calcium par jour avec ou sans vitamine D ; ou 50 μg de fluor par jour avec vitamine D et calcium ; – la prévention de la maladie ulcéreuse gastro-duodénale : par des pansements gastriques et les anti-acides. doivent être pris à distance des corticoïdes car ils sont susceptibles de limiter l’absorption intestinale des corticoïdes. • Il ne faut jamais arrêter brusquement un traitement aux corticoïdes, mais progressivement en diminuant les doses de 1 mg toutes les 2 à 3 semaines. On pourra également stimuler la surrénale par injection d’ACTH. EFFETS INDESIRABLES DE LA CORTICOTHÉRAPIE • sensibilité aux infections : accrue par diminution de la défense de l’organisme aux infections en inhibant les réactions immunitaires. • accidents digestifs : gastralgies et brûlures, mais les plus redoutables sont les perforations gastro-duodénales. • hypocorticisme et aplasie surrénale: si traitements prolongés ou à doses excessives. survient soit immédiatement à l’arrêt du traitement soit longtemps après. La corticosurrénale pourra être relancée à nouveau par injection d’ACTH. • ostéoporose: est un des plus redoutables accidents métaboliques. • retard de croissance: particulièrement chez l’enfant traité. Il est préférable d’employer une corticothérapie alternée un jour sur deux. • altérations cardiovasculaires et rénales : la rétention hydrosaline entraîne des œdèmes avec prise de poids. AUTRES EFFETS INDESIRABLES .. • hypokaliémie : troubles cardiaques, myasthénie, et crampes musculaires (une supplémentation en potassium). • altérations métaboliques : Le régime sera pauvre en graisses pour éviter l’obésité et l’hypercholéstérolémie Les corticoïdes sont hyperglycémiants et peuvent entraîner un diabète cortisonique bénin chez des sujets prédisposés. • troubles du comportement : nervosité, insomnie. Parfois une euphorie aboutissant à un véritable état psychotique. • Effets ophtalmologiques : Le glaucome cortisonique, cataracte cortisonique , choriorétinopathie séreuse centrale, rétinite virale, retard de cicatrisation cornéenne, exophtalmie cortico-induite. CORTICOÏDES ET DIABÈTES LES EFFETS DÉLÉTÈRES DES CORTICOÏDES vergetures Hirsutisme Facies lunaire Lipodystrophie Ostéoporose SURVEILLANCE DU TRAITEMENT Les précautions découlent des nombreux effets secondaires. • Avant le traitement — On dépistera : – l’ulcère gastro-duodénal : contre-indication formelle en raison du risque de perforation ; – la tuberculose : risque de réveil ce qui justifie une radiographie thoracique de dépistage avant traitement ; – le diabète sucré peut être aggravé sous corticoïdes ; – l’insuffisance rénale ; – l’hypertension et les maladies cardio-vasculaires ; – les antécédents psychiques ; – l’ostéoporose, complication très grave, doit être prévenue. SUITE … • Pendant le traitement  Surveillance clinique. – le poids corporel, la diurèse et la tension artérielle ; – les modifications du psychisme ; – les radiographies de la colonne vertébrale (ostéoporose).  Surveillance biologique. – la glycémie et la glycosurie surtout si le malade a une tendance au diabète. Le diabète est une contre-indication aux corticoïdes ; – la vitesse de sédimentation qui permet de juger l’amélioration et de régler ainsi la posologie ; – le dosage du cholestérol sanguin qui est intéressant chez des sujets artérioscléreux ; – l’état fonctionnel de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.  Le régime : doit être pauvre en glucides et en lipides et riche en protides en raison du catabolisme important de ceux-ci. Il doit être sans sel ou modérément salé, pour éviter la rétention de chlorure de sodium et d’eau. L’existence d’oedèmes ou d’hypertension exige la prescription d’un régime désodé strict. SUITE …  Des médicaments préventifs sont co-prescrits : – Les sels de potassium (1 à 3 g par jour) remédient à la fuite urinaire de potassium provoquée par les corticoïdes. – Les antibiotiques permettent de lutter contre les incidents infectieux intercurrents. – Les anti-acides pour neutraliser l’acidité gastrique. – Les hypnotiques et les tranquillisants si le malade est insomniaque, pour éviter l’insomnie il est préférable de ne pas donner de corticoïdes après 16 heures. – L ’hormone mâle (100 mg par mois) combat le catabolisme protidique et protège le cortex surrénal. – Le calcium et la vitamine D pour la prévention de l’ostéoporose, en cas de traitement prolongé. CORTICOÏDES NATURELS la cortisone et l’hydrocortisone (ou cortisol), hormones secrétées par la corticosurrénale qu’on utilise sous forme d’acétate. • L’acétate de cortisone est utilisé par voie orale ou par voie générale, à des doses de 20 à 30 mg par jour, par voie locale (collyres, pommades, gouttes, aérosols). • L’acétate d’hydrocortisone est administré par voie orale, par voie intra-articulaire (solution à 25 mg par mL) et par voie locale (collyres, pommades, etc.). Son action anti-inflammatoire est un peu plus puissante que celle de la cortisone. • L’hémisuccinate d’hydrocortisone est une forme soluble dans l’eau, d’action rapide, utilisée par voie intraveineuse. C’est une corticothérapie d’urgence chez les malades dans le coma ou en état de collapsus cardio-vasculaire (25 à 600 mg). CORTICOÏDES : CARACTÉRISTIQUES ET EQUIVALENCES MERCI DE VOTRE ATTENTION 

Parasympatholytiques ou anticholinergiques Dr W.DAFRI DELAWAR Faculté de médecine d’Alger • Les parasympatholytiques sont divisés en deux groupes : • les antimuscariniques • les antinicotiniques. Pharmacologie fondamentale des antimuscariniques • Bloquent l’action de l’acétylcholine au niveau des fibres nerveuses cholinergiques. • Ils bloquent aussi, les récepteurs des muscles lisses non innervés par les fibres cholinergiques. • Ils sont appelés aussi anticholinergiques. • Les antimuscariniques naturels sont connus depuis longtemps comme étant des produits cosmétiques (Belladonna), des poisons, et les produits thérapeutiques. • Le prototype de ces médicaments est l’atropine. Origines des parasympatholytiques • Atropine (hyoscyamine) est extraite d’une plante: Atropa belladonna. • Scopolamine (hyoscine) extraite de: Hyosyanus niger. Les autres dérivés parasympatholytiques Classés sur la base de leur structure chimique et applications thérapeutiques en : a/ Amines quaternaires à usage en gastro-entérologie : ✓ Pipenzolate, ✓ Propantheline. b/ Amines tertiaires à usage ophatalmologique : ✓ Cyclopentolate, ✓ Tropicamide. c/ Amine quaternaire à usage dans l’asthme : ✓ Ipratropium. d/ Amine tertiaire à usage dans la maladie de Parkinson : ✓ Benzatropine. Pharmacodynamie Mécanismes d’action • L’atropine provoque un blocage réversible des effets de l’acétylcholine au niveau des récepteurs muscariniques. • antagonisme compétitif au niveau du récepteur (le blocage peut être levé par une concentration élevée d’acétylcholine ou un agoniste) • L’efficacité des atropiniques dépend de la nature du tissu . • • • Les tissus glandulaires (salivaire et sudoral), bronchique sont les plus sensibles à l’atropine. La muqueuse gastrique productrice d’acide moins sensibles, le cœur et les muscles lisses présentent une sensibilité du type intermédiaire. • l’atropine est hautement sélective pour les récepteurs muscariniques comparativement aux récepteurs nicotiniques. Effets sur les organes ORGANES EFFETS Œil • Muscle sphinctérien de l’iris • Muscle ciliaire • Sécrétion lacrymale dilatation (mydriase) paralysie (cycloplégie) réduction Cœur • fréquence Vaisseaux sanguins Bronches • Muscles bronchiques • Glandes bronchiques Tractus gastro intestinal • Glandes salivaires • Glandes gastriques • Motricité digestive Vessie Système nerveux central • Maladie de Parkinson • Troubles vestibulaires (cinétoses) accélérée Blocage de la vasodilatation Bronchodilatation Arrêt de la sécrétion Arrêt de sécrétion (bouche sèche) Arrêt de la sécrétion basale, aucun effet sur la sécrétion stimulée par les aliments, nicoti Diminuée (effet spasmolytique) Relâchement musculaire Arrêt de la rigidité et du tremblement amélioration Pharmacologie clinique des antimuscariniques Neurologie • Maladie de Parkinson : c’est une maladie caractérisée par une activité cholinergique élevée et un déficit en activité dopaminergique. Le traitement de cette maladie combine un antimuscarinique avec un agent « dopaminelike » (levodopa). Ophtalmologiques • Mesure de l’erreur de réfraction chez les sujets peu coopératifs comme les enfants. • Examen ophtalmoscopique de la rétine est facilité par la mydriase. • Prévention de la formation de synéchies en cas d’uvéite, iridocyclite. Les antimuscariniques utilisés en ophtalmologie Médicaments Atropine Scopolamine Homatropine Cyclopentolate Tropicamide Durée de la mydriase (en jours) 7-8 Durée de la cycloplégie (en jours) 7-12 3-7 1-3 1 1/4 3-7 1-3 ¼ - 1 ¼ Gastro-entérologiques • Les antimuscariniques avaient été utilisés jadis dans le traitement de l’ulcère, ils sont actuellement dépassés depuis l’avènement des anti H2. • Ils sont utilisés dans le traitement de la diarrhée du voyageur • Spasmolytiques (antispasmodiques). Respiratoires • Prémédication (atropine) en cas d’anesthésie: anesthésiques volatil irritant les bronches et pouvant générer un laryngospasme avec un encombrement bronchique. • Asthme bronchique : l’Ipratropium a été recommandé dans le cas de l’hyperactivité bronchique du nerf vague. Intoxications aux parasympathomimétiques • • intoxication aux organophosphorés (insecticides, gaz de combat) Intoxication aux champignons • Intoxication immédiate : elle a lieu 15 a 30 mn après l’ingestion du champignon qui est l’Amanita Muscaria. Les signes sont ceux d’une hyperactivité parasympathique (nausées, vomissements, diarrhée, tachycardie réflexe, vasodilatation, sudation etc…) Le traitement se fait par l’atropine. • Intoxication différée : elle se manifeste après 6 a 12 heures de l’ingestion du champignon Amanita Phalloides. Elle est gravissime du fait de l’existence d’une hépatotoxine entraînant une nécrose hépatique (et même rénale). L’atropine n’a pas d’efficacité dans ce cas (exsanguino-transfusion). Effets toxiques sécheresse de la bouche ou xérostomie rétention urinaire chez la personne âgée • • une vision floue, • • Constipation • Tachycardie Les signes d’intoxications aigues: • mydriase, • tachycardie, • hallucinations, • agitation, hyperthermie. Le traitement: physostigmine. Contre indications • Glaucome : les antimuscariniques augmentent la pression intra-oculaire et diminuent l’angle irido- cornéen. Ils sont contre indiqués en cas de glaucome a angle fermé. (risque de cécité du patient). • Rétention urinaire : adénome de la prostate. Il faut être prudent lors de l’utilisation d’atropine chez l’homme âgé. 

Parasympathomimétiques • Les parasympathomimétiques ou cholinomimétiques • Médicaments agissant comme l’acétylcholine. (cholinergiques) et leurs effets ressemblent à ceux que l’on obtient lors de la stimulation du nerf vague. Système nerveux autonome: parasympathique SNC Ganglion ACh Organe effecteur Les récepteurs cholinergiques • Différence entre récepteurs muscariniques et nicotiniques a des agents différents effets des les répercussions sur pharmacologiques. • Certains médicaments stimulent de façon sélective les récepteurs muscariniques, tandis que d’autres les récepteurs nicotiniques. • De cette sélectivité des récepteurs pour les médicaments, des en pharmacologiques exploitées ont été propriétés thérapeutique. Mode d’action des parasympathomimétiques • Les cholinomimétiques sont divisés en deux groupes : • Action directe sur les récepteurs muscariniques ou nicotiniques, ce sont les parasympathomimétiques directes. • Action indirecte: inhibition de l’acétylcholinestérase, qui hydrolyse l’acétylcholine endogène provoquant ainsi une accumulation d’Ach. Cette dernière stimule les récepteurs cholinergiques. Ils sont appelés par conséquent parasympathomimétiques indirectes. Pharmacologies fondamentales des parasympathomimétiques directes • Les parasympathomimétiques directes peuvent être distingués à la base de leur structure chimique en deux types : esters de la les l’acétylcholine) les alcaloïdes (comme la muscarine, la nicotine) choline (chef de file Pharmacodynamie des esters de la choline En cas parasympathique : d’activation du système nerveux   L’Ach libérée: action directe sur les R muscariniques type donner pour parasympathomimétiques ; réponses des du et L’Ach entre en interaction avec le système de inhibe sympathique noradrénaline (action se faisant via le récepteur muscarinique). Cette action prouve qu’il y a une modulation a l’échelle moléculaire du système par une action indirecte du parasympathique. libération la Les propriétés des esters de la choline Ester de la choline Sensibilité a la cholinestérase Effet muscariniques Effet nicotinique Acétylcholine chlorure Méthacholine chlorure Carbachol chlorure Béthanécol chlorure ++++ ++++ ++++ + 0 0 ++++ ++ ++ + +++ 0 0 : aucune sensibilité, aucun effet ; + : sensibilité a degré croissant avec le nombre de croix inscrites. Effets des parasympathomimétiques directes sur les organes Organes Réponses 1. Œil  Muscle sphinctérien de l’iris  Muscle ciliaire Contraction (myosis) Contraction pour vision de prés 2. Cœur  Nœud sinusal  Noeud auriculo-ventriculaire Diminution de la fréquence cardiaque, arrêt vagal Diminution de la vitesse de conduction, bloc AV 3. Vaisseaux sanguins Vasodilatation 4. Bronches • Muscles bronchiques • Glandes bronchiques 5. Tractus gastro intestinal  Motricité  Sphincters  sécrétion 6. Vessie  détrusor  trigone et sphincter 7. Organes sexuels males 8. Glandes Bronchoconstriction sécrétion Augmentation Relâchement stimulation Contraction relaxation érection Sécrétion Pharmacologie fondamentale des parasympathomimétiques indirectes • Les anticholinestérasiques sont utilisés surtout comme insecticides, ils ont un emploi plus réduit en thérapeutique. Pharmacodynamie des parasympathomimétiques indirectes Inhibition de l’acétylcholinestérase et provoquent ainsi une augmentation de la concentration en acétylcholine endogène au niveau des récepteurs cholinergiques. Les réponses pharmacologiques sont :  Effets de type muscarinique au niveau des organes innervés par le système autonome.  Effets de type nicotinique, marqués par une stimulation suivie d’une paralysie du ganglion autonome et du muscle squelettique.  Une stimulation suivie d’une dépression des sites cholinoceptifs du système nerveux central.  Les effets pharmacologiques des anticholinestérasiques sont marqués aux niveaux : oculaire, cardio-vasculaire, gastro-intestinal, le muscle squelettique. Les effets sont semblables a ceux obtenus avec les sympathomimétiques directes. Substances utilisées – Les inhibiteurs réversibles de l’acétylcholinestérase Ils sont appelés ainsi, car la réversibilité du phénomène a lieu au bout de 4 heures. Les substances exerçant cet effet sont : la physostigmine et son dérivé synthétique la néostigmine. – Les inhibiteurs irréversibles de l’acétylcholinestérase forment des complexes stables avec : substances Il s’agit de produits qui l’acétylcholinestérase. Ces parathion, malathion etc… les gaz de combat : Di-isopropyl Fluoro Phosphate (DFP), tabun, sarin, soman. insecticides sont les Pharmacologie clinique des parasympathomimétiques Ophtalmologiques: • Glaucome avec ses 2 types de glaucome acquis : Le glaucome primaire : glaucome à angle fermé et à angle ouvert, Le glaucome secondaire d’origine traumatique ou chirurgicale. Suite … Les parasympathomimétiques directes type muscariniques et certains anticholinestérasiques, peuvent réduire la pression intraoculaire en facilitant la circulation de l’humeur acqueuse, et probablement en diminuant aussi le niveau de sécrétion de cette dernière. carbachol, méthacholine, sont La pilocarpine, - recommandés en cas de glaucome. - physostigmine, sont aussi glaucome. Parmi les anticholinestérasiques l’échotiopate, : indiqués dans le traitement du Suite …  Le glaucome aigue à angle fermé : souvent une urgence médicale qui est traitée initialement avec les médicaments, mais nécessite fréquemment une intervention chirurgicale (iridectomie) pour une cure définitive (traitement par exemple : pilocarpine + physostigmine).  Le glaucome à angle ouvert et quelques cas de glaucomes secondaires sont des affections chroniques peu opérables, donc traitées pharmacologiquement par la pilocarpine, aussi bien que l’adrénaline ou le timolol et l’acétazolamide. – Gastro-entérologiques et urologiques intestinale • Iléus paralytique : secondaire à une atonie ou obstruction paralysie anatomique (à distinguer du volvulus). Dans ce cas on peut utiliser le bétanéchol ou la néostigmine sans Neurologiques Myasthénie : touchant les fonctions neuromusculaires du muscle squelettique. due à un processus auto-immun produisant des Ac détruisant les récepteurs nicotiniques de la plaque neuromusculaire.  Clinique: fatigabilité au repos, s’aggravant à l’effort, une faiblesse des muscles de la nuque et des membres avec un ptôsis et une diplopie, difficultés de la déglutition. Dans sa forme sévère elle touche les muscles respiratoires.  Les anticholinestérasiques: sont utiles dans le traitement de la myasthénie.  L’Edrophonium est fréquemment utilisé comme un test diagnostic de la myasthénie. Cependant, le traitement de fond de la myasthénie est accompli par la néostigmine, pyridostigmine, ambénonium. Cardiaque • L’édrophonium qui a une durée d’action courte (5 a 10 mn) a été utilisé dans le traitement des arythmies supra ventriculaires, particulièrement dans leur forme paroxystique. • Cet effet est obtenu par une potentialisation des effets endogènes de l’acétylcholine libérée dans l’intervalle auriculo-ventriculaire, ce qui diminue la vitesse de conduction a ce niveau et le nombre d’impulsions allant au ventricule. Effets toxiques Intoxication aigue Symptomatologie dominée par : - Des effets autonomes muscariniques et nicotiniques : avec des nausées, crampes, diarrhée, myosis, sudation, salivation, broncho constriction, pression artérielle élevée. - Des effets centraux : agitation, convulsions, dépression respiratoire. Le traitement combine: • • • • Atropine (effets antimuscariniques) Pralidoxime Thiopental ou Diazépam pour les convulsions Oxygénothérapie, et traitement de l’état de choc Intoxication chronique • Décrite après un accident au tri-ortho-crésyl phosphate (TOCP). Un accident à l’échelle d’une population a eu lieu en 1959 à Meknes (Maroc), à la suite d’ingestion d’huile d’olive industrielle mélangée de façon criminelle avec une huile lubrifiante contenant du T.O.C.P. Le nombre de sujets atteints a été de 10. 000 personnes. • La symptomatologie est faite de polynévrites, fatigabilité évoluant progressivement vers la paralysie de type spastique. • On ne connaît pas a l’heure actuelle de thérapie spécifique à ce type de maladie, mais fonctions la neuromusculaires nécessite une convalescence supérieure à 2 ans. récupération des • Merci 

République Algérienne Démocratique et Populaire. Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique. Université d’Alger. Faculté de Médecine. Département de Médecine Pharmacologie 3ème année de médecine CLASSE THÉRAPEUTIQUES DES ANTIBIOTIQUES PARTIE II 2021-2022 Pénicilline et céphalosporines I. Penicillines 1- Structures Et Caractéristiques: • Noyau beta lactam • Noyau thiazolidine 2- Présentation de la pénicilline: •Poudre sèche à 4°C, • Conservation de la sol: pendant 24h à 20°C. utiliser dès la mise en solution 3. Activité antibactérienne: Les pénicillines et céphalosporines sont bactéricides chez les bactéries qui synthétisent les peptidoglycans. 1- liaison de la molécule de péni aux PBP (pénicilline binding proteine). 2- Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne. 3- Activation des enzymes autolytiques de la paroi bactérienne conduisant à la lyse bactérienne. Beta lactamines 4. Résistance bactérienne aux pénicillines:  Production de Béta lactamases (sous contrôle génétique, par l’intermédiaire de plasmide transmissible)  Absence de perméabilité des couches superficielles.  Absence de paroi  Absence de PBP, ou inaccessibilité.  Inactivation des enzymes lytiques 5. Pharmacocinétique: Absorption  Voie IV: rapide, complète. Voie IM: bonne absorption, Voie orale: différence d’absorption d’une péni à une autre. Due à la stabilité en milieu acide gastrique. Administration : à distance des repas. Distribution [C] pl. de la péni = [C] tissulaire. [C] inf dans le SNC  Bon passage de la péni en cas de méningite par 3 mécanismes: 1- Perméabilité des méninges lors de méningites 2- Inhibition des transports actifs 3- Liaison de la péni aux protéines du LCR Les péni atteignent aussi les épanchements pleuraux, péricardiques ou articulaires. Excrétion • Urinaire. • Excrétion par le lait maternel 3-15 % • T1/2 Plasmatique: ½ h à 1 heure. 10 h en cas d’insuffisance rénale. 6. PÉNICILLINE SENSIBLES À LA PÉNICILLINASE: a. Benzyl pénicilline (pénicilline G): injectable. Indications Précaution Effets indésirables Antécédents d’allergie; Insuffisance Rénale; Insuffisance card; Réaction d’Herxheimer. - infections sévères -Méningite et endocardite à germe sensible. -Gangrène gazeuse à clostridium. -Infection cutanées à streptocoque - Otite moyenne aigue •Urticaires •Etat fébrile • Douleurs articulaires • Choc anaph (rare 0,05 %) •Troubles digestifs •Leucopénies •Augmentation transitoire des transaminases •Augmentation de la créatinémie •Encéphalopathies •Troubles du rythme cardiaque Urticaires Gangrène gazeuse à clostridium. Les Réactions de Jarisch-Herxheimer • Réactions décrites par les Dr Jarisch-Herxheimer, et proviennent de la prise d'antibiotiques. • Les symptômes sont causés par les toxines. La réaction de Jarisch-Herxheimer survient suite à une libération importante de toxines de la bactérie. • Deux praticiens, Adolf Jarisch, dermatologue autrichien, et Herxheimer, dermatologue allemand, ont été crédités de la découverte de ce syndrome réactif observé par ces deux médecins chez des patients traités contre la syphilis avec du mercure. b. Benzathine benzylpénicilline (extencilline*) Caractéristiques Indication Association (pénicilline G) à de la benzatine. de benzylpénicilline Syphilis: action sur le Treponoma pallidum (bactérie de type spirochète). Pénicilline à libération lente: une seule injection intramusculaire; la dose diffuse lentement dans l'organisme sur une durée de 3 à 4 semaines Pharyngites streptococciques Prophylaxie de rechute de RAA C. Procaïne pénicilline Caractéristiques/ précaution d’emploi  Effet prolongé 4-5 jours. Indications Effets indésirables  Endocardite streptococcique.  Ne pas utiliser la voie IV ni chez l’enfant de moins de 5 ans.  Syphilis et Gonorrhée. EI neurologiques dus à la procaïne:  vertiges,  troubles auditifs, Convulsion etc. d. Phénoxyméthyl-pénicilline (Péni V) voie orale Caractéristiques Indications Résorption à 60 %, Infections bénignes des voies respiratoires hautes Administrer 30 à les 60 mn avant  repas. 7. Pénicilline résistantes aux pénicillinases ou péni M:  Méticilline, oxacilline, cloxacilline .  Méticilline: utilisée contre le staphylocoque doré non résistant.  La cloxacilline intraveineuse est très irritante pour les veines : phlébite au site d'injection ; demi-vie courte 4 heures.  Oxacilline : Infections staphylococcique • • • • • • • • endocardites staphylococciques, infections dermatologiques staphylococciques, infections neurochirurgicales, infections neuroméningées staphylococciques, infections ostéoarticulaires staphylococciques, infections otorhinolaryngologiques staphylococciques, infections respiratoires staphylococciques, infections urogénitales staphylococciques. 8. Pénicillines à large spectre: Caractéristiques Indications Amoxicilline Actifs sur : G+ et certains G- Ampicilline Inactivés par le staphylocoque doré et les G- comme l’Escherischia coli. Pour la voie orale:  Otite moyenne  Sinusite  Infections urinaires Gastro entérite à salmonella  Infections des tissus mous  Gonorrhées 9. Association avec un inhibiteur des béta lactamases Caractéristiques Amoxicilline-acide clavulanique (augmentin*). Ticarcilline-acide clavulanique (claventin*)  Association qu’en cas de résistance à l’amoxicilline ou à la ticarcilline Indications  Infection urinaire  Otite  Sinusite  Certaines affections des tissus mous et des os. Effets Indésirables Hépatite aigue Allergie. Neutropénie II. Céphalosporines : Mécanisme d’action et de résistance comme pour les pénicillines. Céphalosporine 1ère génération: 2ème génération: 3ème génération Céfalexine, Céfazoline céfalotine Activité antibacterienne G+ et G- Céfoxitime, Céfaclor Céfamandole, céfonicide Céfotaxime, Ceftriaxone Céfopérazone Céfotétan moxalactam Moins actif sur G + Actif sur G – E coli; Klebsiella pneumonie Moins actif sur pseudomonas aeroginosa (pyocyanique) Actif sur G – (enterobactérie) Traverse la barrière hémato encéphalique Voie orale Absorption intestinale IV [C]tissulaire<[C]plasmatique Usage thérapeutique Élimination rénale Ne passe pas dans le LCR TRT des diverticulites et péritonites Pénétration dans le LCR et bonne activité sur beaucoup de germe et même le pseudomonas Chloramphénicol 1. Activité antibactérienne Caractéristiques Bactériostatique pour beaucoup de bactéries et rickettsies. Bactéricide: H. influenzae, Neisseria meningitidis et autres bacteroides. Liaison à la sous unité 50S du ribosome bactérien Inhibe la synthèse protéique par: Interférence dans l’incorporation des AA aux nouveaux peptides formés par blocage de la peptidyltransférase Inhibe la hématopoiétiques de la moelle osseuse. aussi synthèse protéique des mitochondries dans les cellules Les Salmonelles y sont sensibles (mais quelques résistances de type plasmide). 2. Pharmacocinétique du chloramphénicol Absorption Voie orale: absorption rapide et complète. Tous les liquides de l’organisme, en particulier le LCR et SNC. Concentration tissu cérébral = concentration du sérum Distribution Conjugaison à l’acide glucuronique ou réduction en arylamines. Métabolisme Elimination - Urinaire principalement, filtration glomérulaire, sécrétion tissulaire. - Ajuster la posologie en cas d’IR ou d’IH 3. Indications/ précaution/CI/EI: Usage thérapeutique Précaution Contre indication Effets Indésirables Large d’action spectre Infection grave à hémophilus influenzea (méningite à H. I ) Typhoïde. Conjonctivites bactériennes: goutte ophtalmique en Pas d’usage prolongé Réduire posologie si IH ou IR. FNS. Interfère avec le développement des défenses immunitaires du sujet Cause le « syndrome gris » du nouveau-né Grossesse, Allaitement Troubles hématologiques  Pas d’utilisation par voie parentérale : toxicité Syndrome gris du nouveau-né Interaction avec d’autres médicaments: le chloramphénicol est un inhibiteur enzymatique Tétracycline 1. Activité antibactérienne Caractéristiques : Large spectre Bactériostatioques: B G+ et G-: rickettsie, chlamydia, mycoplasme etc. Pénétration dans la bactérie (diffusion passive et transport actif). Liaison à la sous unité 30 s du ribosome, inhibition de la synthèse protéique de la bactérie. 2. Résistance: Mécanismes: •Transmission par plasmide par transduction et conjugaison. •Résistances croisées avec : sulfamides, aminoglucosides, chloramphénicol. •Les plasmides transmettent des résistances à plusieurs ATB et pas seulement aux tétracyclines. 3. Pharmacocinétique des tétracyclines: Absorption Digestive irrégulière. Meilleure en l’absence de nourriture. Phénomène de chélation avec le Ca, Mg, Fe, Al et tout ce qui peut rendre le Ph intestinal alcalin Distribution Tous les liquides corporels, sauf le LCR. Traverse la barrière fœto-placentaire et arrive au sang fœtal, excrété dans le lait maternel. Elimination Excrétion de 10 à 50 % par voie rénale, 10 à 40 % voie fécale. 4. Usage thérapeutique et Effets Indésirables: ATB Usage thérapeutique Précaution d’emploi EI Doxycycline Oxytetracycline Tetracycline  Rechute de bronchite chronique,  Infection chlamydia, mycoplasme, rickettsioses. Brucellose,  Ne pas prescrire chez la femme enceinte et qui allaite et les enfants de moins de 10 ans  Les préparations IV contiennent du Mg, risque de blocage neuro- musculaire si injection IV rapide. Prudence:  chez les digitalisés Troubles de la conduction auriculo- ventriculaire myasthénie •Effets digestifs: nausée, vomissement, candidose de tout le TD. •Osseux : déformation, fragilisation dentaire. •Hépatiques: nécrose hépatique à 4 gr/j par voie IV. •Rénaux: acidose tubulaire, syndrome de fanconi avec les tetracyclines périmés. •Photosensibilisation Aminoglucosides et polymixines I. Aminoglucosides Substances hydrosolubles, plus actifs en milieu alcalin qu’à Ph acide 1. Activité antibactérienne Caractéristiques :  Bactéricides  Inhibition irréversible de la synthèse protéique: Pénétration dans la bactérie, fixation aux sous unité 30s du ribosome Inhibiteur synthèse protéique par 3 voies: 1- Interférence avec la formation Peptidique. 2- Trouble du décodage de l’ARNm 3- Rupture des polysomes en monosomes non fonctionnels 2. Résistance: Mécanismes: •Trouble de la perméabilité de la paroi bactérienne •Altération ou destruction du récepteur 30s du ribosome bactérien suite à une mutation chromosomique. •Production enzymatique (c’est la plus fréquente). Une résistance à médiation plasmidique. •Accessoirement pas de transport actif à travers la paroi en l’absence d’O2 (germes anaérobies). 3. Pharmacocinétique Absorption Difficilement absorbés par Voie digestive Administration parentérale. Injection IM: pic Pl en 30-90 mn Distribution Haut degré de polarité: pas de pénétration dans le SNC et le globe oculaire. Élimination Excrétion rénale T1/2: 2 à 3 h. 4. Usage thérapeutique (effets synergiques avec les céphalosporines) Gentamycine Amikacine Streptomycine néomycine kanamycine Bactéricide Actif contre entérobactéries G- Mêmes effets thérapeutique et toxiques que la gentamycine ATB de réserve si résistance à la genta ou la tobra Septicémies G- Abcès ou pleurésies Endocardite à staph en associat avec la pénicilline. Infection des voies biliaires antituberculeux Toxique par Infection G- résistante à la gentamicine. voie parentérale. Voie orale exclusivement . Prophylaxie chirurgie colorectale Conjonctivite bactérienne en goutte ophtalmo 5. CI/Recommandations/EI Contre indication Recommandations EI Si Insuffisance Rénale Dosage plasmatique nécessaire en cas d’utilisation de doses élevées. Surveiller l’auditions, et le rein : bilans auditifs et rénaux.  Effets ototoxiques: baisse de l’acuité auditive (troubles cochléaires); troubles vestibulaires (vertige, perte de l’équilibre  Effets néphrotoxiques  Effets neurotoxiques: blocage de la plaque neuromusculaire (CI en cas de myasthénie). II. Polymyxines Polypeptides actifs contre les G (-) Abandonnées : néphrotoxiques Utilisation locales: solution ou pommade en association (polymyxine B+bacitracine ou néomycine en dermato). EI : rénaux (hématurie, protéinuries). MACROLIDES 1. Généralités: les macrolides sont classés en fonction de la taille de leur macrocycle : 14 atomes de carbonne Erythromycine, Oléandomycine, Troléandomycine, Roxithromycine, Clarithromycine, etc. 15 atomes Azithromycine 16 atomes Spiramycine, Carbomycine, Miocamycine 2. Activité antibactérienne • Les macrolides se fixent à la sous-unité 50 S des ribosomes bactériens, au niveau du site P. • Ils empêchent ainsi le transfert du complexe Peptidyl-ARNtr depuis le site P vers le site A, ce qui entraîne une inhibition de l'élongation de la chaîne peptidique. 3. Indications/Effets Indésirables:  Infections respiratoires chez l’enfant.  Legionelloses  Entérites à campilobactéries. ATB Indications Erythromycine Spiramycine Infection à streptocoques et pneumocoques en cas d’allergie à la pénicilline. Infection à mycoplasmes. Chlamydia. Legionella. toxoplasmoses en cas de grossesses. angines, bronchites aiguës, bronchites chroniques surinfectées, Érysipèles, impétigos, infections génitales non gonococcique, méningites à méningocoques, pneumopathies, rhumatismes articulaires aigus, sinusites, Effets Indésirables hépatite cholestatique, colite pseudomembraneuse (trt long cours) Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, inconfort abdominal.  Risque d’ergotisme avec les dérivés vasoconstricteurs de l’ergot de seigle Glycopeptides ( vancomycine et teicoplanine) • Antibiotiques uniquement utilisés en milieu hospitalier, • Traitement d’infections à germes résistants: traitement des infections à staphylocoque méti-R, ou en cas d’allergie à la pénicilline (endocardite, septicémie). • Leur toxicité auditive et rénale nécessite une surveillance particulière, notamment des dosages réguliers dans le sang, et une durée de traitement limitée. • La posologie est à adapter à la clairance à la créatinine en cas d’insuffisance rénale, en fonction du poids chez le nouveau-né, le nourrisson, l’enfant. • L’association à d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques et/ou ototoxiques doit entraîner une surveillance accrue de la fonction rénale et/ou auditive. SULFAMIDES 1. Action antibactérienne: Caractéristiques: • Classe d'antibiotiques: bactériostatiques. • Ils agissent comme antimétabolites et empêchent la synthèse de l'acide folique. • Inhibition de la dihydrofolate réductase, enzyme nécessaire à la synthèse de l’acide tétrahydrofolique à partir de l’acide dihydrofolique. 2. Indictions/ EI : Indications Effets indésirables Action sur les bactéries particulièrement : Pneumocoques. Streptocoques. Staphylocoques. Gonocoque. Méningocoque: apparition des résistances B Allergie. Destruction des cellules sanguines. Destruction des cellules de la moelle osseuse 3. Sulfaméthoxazole-triméthoprime (co-trimoxazole) Association de 5/6 sulfaméthoxazole et 1/6 triméthoprime. Indications Bronchite chronique Dysenteries bacillaires. Contre -indication EI Allergie aux antibiotiques de la famille des sulfamides,  Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée,ect.) Déficit en G6PD,  Troubles cutanés (éruptions cutanées avec démangeaisons). Infection urinaire. Maladie grave du foie, Chancre mou. Prostatite Thyphoïde. Prématuré et nouveau- né,  En association avec un médicament contenant du méthotrexate, Pneumonies à pneumocystis carinii (SIDA) Allaitement. EI plus spécifiques : Manifestations allergiques : urticaire , gonflement du visage et du cou, gêne respiratoire, etc. Manifestations cutanées: sévères à type de cloques ou de brûlures sur le Corps. Troubles hépatiques : hépatite. Manifestations hématologiques: thrombopénie, leucopénie, anémie mégaloblastique , 1. Généralités ANTITUBERCULEUX  Les médicaments essentiels utilisés en Algérie sont au nombre de cinq :  L’isoniazide (H)  La rifampicine (R)  La streptomycine (S) Le pyrazinamide (Z)  L’éthambutol (E)  L’association des antituberculeux a pour but d’éviter le développement de résistances.  L’administration du traitement se fait le matin à jeun, la résorption des différents médicaments est retardée par les repas. 2. Les régimes standardisés: Les régimes standardisés de première ligne: s’appliquent à la grande majorité des malades, en première intention.  Régime 2 EHRZ / 4 HR : utilisé en Algérie depuis 2002. isoniazide (H) rifampicine (R) streptomycine (S) pyrazinamide (Z) éthambutol (E)  Régime 2 HRZ / 4 HR : il diffère du premier que par l’absence d’éthambutol durant la phase intensive des deux premiers mois. utilisé depuis 30 ans en Algérie deuxième ligne Régime: 2 SHRZE/1 HRZE/5 HRE : 8 mois Traitement de 3ème ligne  Une phase initiale: 4 mois , comportant cinq médicaments de réserve, dont 4 jamais utilisés: Ethionamide, Ofloxacine, Kanamycine, Cyclosérine, associés au Pyrazinamide.  La Kanamycine doit être arrêtée à la fin du 3ème mois en raison de sa toxicité cumulative avec la streptomycine reçue précédemment  Une phase d’entretien : 18 à 20 mois: Ethionamide, Ofloxacine, Pyrazinamide. 4. Effets indésirables : EFFETS INDESIRABLES Antituberculeux Réactions d’hypersensibilité : réactions cutanées, prurit, L’isoniazide, rifampicine Photosensibilisation Syndrome grippal Elévation de l’uricémie avec arthralgie et risque de crise de goutte Troubles digestifs Hépatotoxicité : surveillance de la fonction hépatique (contrôle des transaminases) Perturbation du cycle menstruel Trouble oculaires variés : névrite optique (réversible) après 2-3 mois de traitement. Un examen ophtalmique s’impose après 15 à 30 jours de traitement, puis une fois par mois,. Baisse de l’acuité visuelle, dyschromatopsie Neuropathies périphériques: paresthésies Troubles psychiatriques: insomnies, excitation Pyrazinamide Rifampicine. Pyrazinamide. Rifampicine, l’éthambutol, L’isoniazide pyrazinamide Rifampicine, isoniazide, et pyrazinamide Rifampicine. Éthambutol, Isoniazide Isoniazide TOUS COLORÉS EN ROUGE ORANGÉ : fèces, urine (20%), salive, larmes, Rifampicine Atteinte cochléo- vestibulaire et rénale en particulier Streptomycine Remarques: • • • La rifampicine est un inducteur enzymatique. Il peut accélérer la dégradation de médicaments associés et donc en diminuer l’efficacité (anticoagulants AVK, ciclosporine, digitoxine, théophylline, etc.). hypoglycémiants, sulfamides L’efficacité d’une contraception orale n’est pas assurée (quelques cas de grossesse survenant malgré une contraception œstroprogestative bien suivie lors de l’administration de rifampicine) L’hépatotoxicité de l’isoniazide est accrue par l’association avec la rifampicine : par un mécanisme d’induction enzymatique. • Métabolisme de l’isoniazide : Acétylation est sous contrôle génétique. Acetylation rapide; T1/2 : 1h ½, Acétylation Lente : T ½: 3h. 5. Contre Indication / Précaution d’emploi: Contre Indication Précaution d’emploi Rifampicine : hypersensibilité, porphyrie , grossesse (1er trimestre et dernier mois), obstruction des voies biliaires, Insuffisance hépatique sévères Supplémentassions de la mère et de l’enfant à la naissance en vitamine K1 si administration en fin de grossesse Pirazinamide : insuffisance hépatique ou rénale, hypersensibilité, grossesse et allaitement, porphyrie (Mie génétique). Éthambutol: en cas de névrite optique et insuffisance rénale grave En cas IH; IR; épileptie; alcoolisme; allaitement avec l’isoniazide Nb: Porphyrie: molécules précurseurs de l'hème: elle se manifeste par des douleurs abdominales (colites), des troubles nerveux et psychiques, et peuvent aboutir à des troubles bulbaires graves. Schéma thérapeutique: Information du patient • Modalités de prise du traitement: matin à jeun, importance de la régularité de prise (observance) pour obtenir une guérison complète. • Délai de 2 heures à respecter entre la prise du traitement antituberculeux et les topiques gastro-intestinaux. • • La rifampicine entraîne une coloration orangée des urines et des larmes. Signaler au médecin traitant en cas de survenue de tout effet indésirable : signes de toxicité ophtalmique (troubles de la vision, scotomes), de toxicité hépatique (coloration foncée des urines et jaune de la peau, selles décolorées), troubles digestifs, douleurs gastriques, paresthésies distales, insomnies, acné etc.. • Adapter l’ensemble des traitements du patient en tenant compte des interactions induites par le traitement antituberculeux. Aucun médicament ne doit être associé sans avis médical. • Nécessité d’éviter l’alcool. Merci pour votre attention 

Faculté de médecine Alger 3ème année médecine 2021-2022 Biochimie Exploration de la fonction hépatique Chikouche Ammar Plan I. Introduction Les grandes fonction du foie II. Exploration de la fonction hépatique 1. Syndrome de cytolyse 1.1. Transaminases 1.2. LDH 1.3. Autres enzymes non dosés 2. Syndrome de cholestase 2.1. La bilirubine 2.2. Sels biliaires 2.3. Les enzymes 2.3.1. PAL 2.3.2. GGT 3. Syndrome d’insuffisance hépatocellulaire 3.1. Albumine 4. Syndrome d’induction hépatocellulaire 5. Tests de détoxification et de transformation des xénobiotiques 5.1- Test d’épuration plasmatique 5.2- Test de détoxication: 6. Autres tests 6.1. Exploration fonctionnelle kupfferienne 6.2. Tests de fibrose III. Conclusion I. Introduction L’exploration biologique occupe une place importante dans le diagnostic en hépatologie ou dans les affections du foie. Le foie est un organe vital aux multiples fonctions, il Intervient dans le métabolisme intermédiaire (glucidique, lipidique, protéique) et joue un rôle important dans la désintoxication de l’organisme. Il a un rôle exclusif dans la sécrétion de la bile, et son excrétion. L’exploration fonctionnelle biochimique hépatocytaire repose sur l’étude de 4 syndromes: 1 Syndrome de cytolyse Syndrome de cholestase Syndrome d’insuffisance hépatocellulaire Syndrome d’induction Les atteintes hépatiques sont multiples et chaque pathologie est caractérisée par un ou plusieurs de ces syndromes. II. Exploration de la fonction hépatique Les grandes fonctions du foie Fonction biliaire 1- Métabolisme des pigments biliaires (bilirubine) 2- Métabolisme des sels biliaires 3- Cholestérol 4- Enzymes Fonction métabolique 1- Métabolisme glucidique 2- Métabolisme lipidique 3- Métabolisme des protéines Fonction de détoxication et transformation des xénobiotiques Fonction métabolique Fonction biliaire Fonction de détoxication et transformation des xénobiotiques Les différents métabolismes au niveau du foie Voie métabolique anabolique Composé biochimique Glucides glycogénogenèse Néoglucogenèse Voie métabolique catabolique Glycogénolyse Glycolyse 2 Lipides Protéines Synthèse des AC gras Synthèse des TG, CHOL Synthèse des lipoprotéines Synthèse des protéines sériques (80%): AA, protéines, albumine, Facteurs coagulation: Fibrinogène ou facteur I, facteur II, facteur VII, facteur IX, facteur X, Facteur V, IGF1 lipolyse à Acétyl CoA Catabolique : protéines, NH4 àurée II. Exploration de la fonction hépatique: généralités Le diagnostic en hépatologie repose sur le recueil de données cliniques, biologiques, histo-pathologiques, ainsi que l’imagerie. L’exploration biologique occupe une place importante dans le diagnostic en hépatologie en raison du grand nombre d’informations qu’elle permet de fournir : Exploration fonctionnelle hépatocytaire ou bilan hépatique repose sur l’étude des: Syndrome de cytolyse Syndrome de cholestase Syndrome d’insuffisance hépatocellulaire Syndrome d’induction hépatique Exploration fonctionnelle kupfferienne 1. Syndrome de cytolyse Le syndrome de cytolyse correspond aux signes biologiques liés à une atteinte hépatocytaire qui est de nature membranaire (hépatocytes, organites tels que la mitochondrie) ayant comme conséquence la libération dans la circulation sanguine l’équipement enzymatique intra hépatocytaire Il comprend: Les transaminases La LDH L’OCT ou Ornithine carbamoyl transférase: (rarement demandé): 1.1. Transaminases Les transaminases sont des enzymes intra hépatiques. Elles permettent l’évaluation de la lyse hépatique (destruction du parenchyme), elles sont au nombre de 02 enzymes : ASAT; ALAT. ASAT ou TGO (Aspartate-Amino-Transférase ou SGOT, Sérum GlutamoOxaloacétate Transférase ) ALAT ou TGP (Alanine-Amino-Transférase ou SGPT, Sérum GlutamoPyruvate Transférase) Elles assurent la catalyse du transfert d’un groupement aminé (NH2) 3  ASAT = TGO Aspartate + Ac. α - cétoglutarique → Glutamate + oxaloacétate ALAT = TGP Alanine + Ac. α – cétoglutarique → Pyruvate + glutamate ALAT retrouvée au niveau du foie, rein, muscle cardiaque, muscles squelettiques, pancréas, rate. Localisation: surtout cytoplasmique. ASAT retrouvée au niveau du muscle cardiaque, foie, muscles squelettiques, rein, pancréas, poumons. Localisation: cytoplasmique (20%) et mitochondriale (80%). Dans les globules rouges : l’activité de l’ASAT est 15 fois et ALAT 7 fois celle du sérum: donc éviter l’hémolyse. ASAT ALAT Homme ≤ 50 Femme ≤ 35 ≤ 50 ≤ 35 Valeurs usuelles avec PLP (37° C) (IFCC) Variations pathologiques Affections hépatiques Dans les hépatites aiguës, l'augmentation des TGO dans le sang et surtout des TGP (cytosolique) commence avant même que l'ictère ne soit déclaré. Le rapport TGP/TGO > 1, sauf dans les hépatites alcooliques TGP/TGO <1 (libération ASAT mitochondriale) L'augmentation du taux des TGP signe en effet une cytolyse hépatique qui permet de suivre l'évolution de la maladie et une rechute éventuelle. L'augmentation des transaminases est le seul signe biologique des hépatites anictériques. Dans les hépatites chroniques, l'augmentation des transaminases est modérée, elle traduit l'atteinte parenchymateuse par nécrose cellulaire. Les obstructions des voies biliaires provoquent une augmentation modérée des transaminases. Le retour à la normale est rapide. Affections cardiaques La mesure de l'activité des transaminases est très utile pour le diagnostic de l'infarctus du myocarde. L'évaluation de la TGO y est la plus importante. On trouve également une augmentation des TGO dans les embolies pulmonaires et les infarctus rénaux 1.2. Lactate Déshydrogénase (LDH) Le dosage de l’activité totale n’est pas demandée en hépatologie 5 types d’isoenzymes séparés par électrophorèse : 4 LDH-1 (4H) - principalement dans le cœur. LDH-2 (3H1M) - principalement dans le système réticulo-endothélial. LDH-3 (2H2M) - principalement dans les poumons LDH-4 (1H3M) - principalement dans les reins LDH-5 (4M) - principalement dans le foie et les muscles striés Réaction Pyruvate + NADH,H+ ↔ Lactate + NAD Valeurs physiologiques à 37°c : 240 - 480 UI /l Variations pathologiques Affections cardiaques Lors d'un infarctus du myocarde, l'augmentation du taux de LDH débute à la 10e heure, atteint son maximum de la 48e heure à la 72e heure, le retour à la normale s'effectuant en 15 jours. Affections hépatiques Les valeurs des LDH augmentent beaucoup au cours des hépatites. Les taux sont également très élevés dans les ictères préhépatiques (ictères hémolytiques). Dans les métastases hépatiques des cancers, on constate une forte augmentation du taux des LDH. Les LDH augmentent également dans les intoxications aiguës graves avec hépatonéphrite, dans les tumeurs en général. 1.3. Autres enzymes non demandées Ornithine carbamoyl transférase Enzyme de l’uréogenèse, très spécifique du foie mais son dosage pose des contraintes techniques. 2. Syndrome de cholestase Ensemble des signes cliniques et biologiques liés à la diminution voir à l’arrêt du flux biliaire ; on distingue habituellement la cholestase intra hépatique et la cholestase extra hépatique La cholestase intra hépatique est due soit à une altération des voies biliaires intra hépatiques soit à une altération du système de transport hépatique responsable de la sécrétion de la bile. La cholestase extra hépatique est due à l’altération ou blocage dans les voies biliaires extra hépatiques. Les conséquences clinico-biologiques sont dues à: L’accumulation dans le sang de substances normalement excrétées dans la bile : la bilirubine, sels biliaires, lipides et les enzymes. La malabsorption des lipides et vitamines liposolubles A, D,E,K. L’ictère et le prurit sont les manifestations cliniques essentielles de la cholestase, 5 L’ictère correspond à la coloration jaunâtre de la peau et des téguments alors que les urines sont foncées et les selles décolorées ; Le prurit est due à la présence dans la peau des sels biliaires. TESTS DE CHOLESTASE (Exploration de la fonction biliaire) Biologiquement il y a élévation sanguine des paramètres biochimiques suivants : 1- Bilirubine 2- Cholestérol total 3- Enzymes: PAL, GGT, 5’ Nucléotidase 4- Autres (Sels biliaires) 2.1. La Bilirubine L’hémoglobine des GR (ainsi que les autres protéines héminiques (myoglobine, cytochromes)) est catabolisée en bilirubine au niveau du système réticulo- endothélial (rate, moelle osseuse, cellules de kupffer du foie), au bout de 120 jours de vie pour les GR de l’adulte. La bilirubine libérée par le SRE appelée : bilirubine non conjuguée (indirecte) non filtrable par le rein, est insoluble dans l’eau, circule dans le sang liée à l’albumine, transportée vers le foie, elle sera conjuguée via une enzyme hépatique : UDP glucuronyl transférase à l’acide glucuronique, ainsi transformée en bilirubine hydrosoluble appelée bilirubine conjuguée (directe). Cette bilirubine conjuguée va être acheminée du foie vers la bile à travers les canalicules biliaires. 6 La bilirubine déversée vers le duodénum va être déconjuguée et transformée en urobilinogène. Celui-ci va être oxydés (pour la grande partie) en urobiline (et éliminé dans les urines responsable de la coloration) et en strercobiline (éliminé dans les matières fécales responsable de la coloration) Le dosage de la bilirubine permet d’évaluer l’intensité de l’ictère. La bilirubine totale et la bilirubine conjuguée sont dosées, alors que la bilirubine non conjuguée (libre) est déduite : Bil libre = bil tot – bil conj. Le Prélèvement sanguin est effectué sur tube sec ou hépariné, le sérum est conservé à l’abri de la lumière (car bilirubine est photosensible). Bilirubine: Valeurs de référence Nouveaux nés (< 1mois) Bilirubine totale : 40 à 80 mg/l Bilirubine conjuguée : 0 à 20 mg/l Adultes Bilirubine totale : 2 à 10 mg/l Bilirubine conjuguée : 0 à 2 mg/l Bilirubine non-conjuguée = Bilirubine totale –Bilirubine conjuguée Ictère Bilirubine totale > 20 mg/l Sub ictère Bilirubine totale 15 - 20 mg/l 7 Bilirubinométrie transcutanée C’est une méthode d’appréciation de la bilirubinémie dont le principe est la spectrophotométrie = émission de lumière, analyse de la lumière réfléchie dans les longueurs d’onde d’absorption de la bilirubine (grâce à un petit appareil) C’est une méthode non invasive car il n’y a pas de ponction veineuse, mais ne remplace pas le dosage sérique Bilirubine: Variations pathologiques Les hypo Bilirubinémie ne correspondent pas à des situations pathologiques. Les hyper Bilirubinémie sont accompagnées d’un dépôt de BRB sous la peau ; lorsque le taux plasmatique dépasse 20 mg/l, la peau prend une coloration jaune : c’est l’ictère (jaunisse). *Chez l’adulte: il n’y a pas de conséquences graves. Importante du dosage de la bilirubine chez le nouveau-né En néonatologie, la bilirubine est un paramètre d’urgence dosée afin de diagnostiquer l’ictère nucléaire qui signe le stade avancé de l’encéphalopathie bilirubinémique. Car si la bilirubine libre est trop élevée (au-delà de 250 à 300 µmol/L chez l'enfant à terme), elle se fixe sur les noyaux gris centraux entrainant des lésions cérébrales et une atteinte des nerfs crâniens irréversibles à ce stade. Cette augmentation de la bilirubine est liée à une hyper-hémolyse d'une part, et/ou au retard (prématurité) ou à l'absence de la mise en route des enzymes hépatiques nécessaires à la glycuroconjugaison de la bilirubine chez le nouveau-né. L’Ictère nucléaire est installé lorsque la bilirubine à 180 à 200 mg/l ou 340 µmol/l. Variations pathologiques : Les causes d’hyperbilirubinémie sont: Bilirubine non-conjuguée (indirecte) Augmentation de la production de bilirubine: Hémolyse, Erythropoïèse inefficace: destruction des précurseur eryth dans la MO Défaut de conjugaison: Immaturité hépatique, Anomalies génétiques (maladie de Gilbert, Crigler Najjer) Bilirubine conjuguée (directe) Anomalies hépatocellulaires: cirrhose, hépatite, néoplasie Obstruction mécanique des voies biliaires Extrahépatique: Lithiase, atrésie biliaire, néoplasme Intrahépatique: Cirrhose Les ictères 8 Ictère à bilirubine non conjuguée (BNC) Ictère pré-hépatique Ictère hépatique ou par défaut de conjugaison Ictère à bilirubine conjuguée (BC) Ictère cytolytique (insuffisance hépatocellulaire) Ictère cholestasique 2.2. Sels biliaires Ils sont formés à partir du Cholestérol. Ce sont des stéroïdes souvent conjugués dans le foie à des acides aminés (glycine et taurine) pour donner des glycocholates et des taurocholates. Il en existe deux types : Les acides biliaires primaires; c'est à dire synthétisés par l'hépatocyte; ils passent dans la bile puis dans le duodénum où ils agissent. Une partie de ces acides subit une transformation, les acides biliaires secondaires provenant des sels biliaires primaires après action de bactéries duodénales. Les sels permettent de solubiliser (émulsionner) les graisses au niveau intestinal facilitant l’action de la lipase pancréatique. 9 95 ٪ des sels biliaires sont réabsorbés par l’intestin et regagnent le foie, c’est le cycle entéro-hépatique via la veine porte. En cas de cholestase, les sels biliaires vont passer dans le sang et provoquer l’apparition d’un prurit. 2.3. Etude des Enzymes PAL (Phosphatase alcaline) GGT (gamma glutamyl transférase) 5’Nucléotidase Leucine aminopeptidase Localisation des enzymes hépatiques 2.3.1. Phosphatase alcaline : Enzyme qui catalyse la libération d’un phosphate inorganique à partir d’esters phosphate à ph alcalin. Permet de confirmer une cholestase. Elle est située au niveau des villosités canaliculaires, libérée lors d’atteinte des voies biliaires intra ou extra hépatiques. La PAL a plusieurs origines : hépatique 30%, osseuse 60%, intestinale 10%, placentaire (grossesse): on parle d’iso-enzymes. 10 Les valeurs usuelles varient en fonction de l’âge et de la technique : SFBC DGKC Enfant < 375 UI /L < 645 UI /L Adulte < 125 UI /L < 275 UI /L Chez les enfants les valeurs observées sont élevées en raison de la croissance osseuse, ainsi que chez la femme enceinte à cause de la fraction placentaire. DGKC: Deutsche Gesellschaft Fur Klinische Chemie SFBC: Société Française de Biologie Clinique Variations pathologiques Activité normale dans les ictères hémolytiques Augmentation dans les affections hépato biliaires: Augmentation franche dans les ictères par rétention (cholestase). Augmentation modérée voire activité normale dans les cancers, cirrhoses, hépatites virales ou toxiques Augmentation dans les affections osseuses Variations pathologiques des isoenzymes Métastases hépatiques: isoenzyme foie fréquemment retrouvé. Cancers: isoenzyme placentaire peut être retrouvé 2.3.2. Gamma Glutamyl Transférase GGT Enzyme ubiquitaire dont le taux élevé isolement révèle un alcoolisme chronique. Le principe de dosage : à 37 °C ; PH = 8.25 δ glutamyl-paranitroaniliode + glycyl-glycine → δ glutamyl glycyl- glycine + paranitroaniline Valeurs physiologiques : Homme < 61 UI /l Femme < 36 UI /l La GGT est un enzyme dont le taux élevé isolement révèle un alcoolisme chronique. La GGT augmente aussi dans de nombreuses affections hépatiques. Elle est élevée 5 à 30 fois la normale dans la cholestase, les hépatites médicamenteuses, métastases hépatiques. Elle augmente aussi dans de nombreuses affections extra-hépatiques, telles les atteintes pancréatiques, diabète, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale Remarques Importantes Lors de la cholestase on observe une augmentation du cholestérol ainsi que celle des sels biliaires et la présence de bilirubine dans les urines (coloration foncées des urines). 11 Le diagnostic de la cholestase doit être complété par une exploration radiologique : échographie , Bili- IRM, TDM…pour orienter le diagnostic étiologique Enzymes non demandés 5’nucléotidase et leucine aminopeptidase : Peu spécifiques 3. Syndrome d’insuffisance hépatocellulaire C’est l’ensemble des signes biologiques traduisant une altération de la fonction de synthèse hépatique. Le mécanisme physiopathologique dominant est la nécrose cellulaire. La biologie du syndrome d’insuffisance hépatocellulaire Le métabolisme protidique est le premier affecté : 3.1. Albumine Diminution de la synthèse de l’albumine : Hypo albuminémie est un facteur relativement tardif d’insuffisance hépatocellulaire en raison de sa demi-vie (19- 20j). Valeurs physiologiques de l’albumine: 35 – 50 g/l Une hypoalbuminémie est retrouvées lors de différents processus tels les augmentations de pertes (protéinurie pathologique, brulures) 12 Baisse des facteurs de coagulation : facteur I et II, le facteur V et Vll ainsi que les facteur IX et X , leur demi vie est brève de quelques jours (3-5j) donc ce sont des marqueurs précoces de l’insuffisance hépatocellulaire. On observe aussi une diminution de la synthèse d’autres protéines: CRP, orosomucoide, α-1 anti-trypsine…. Diminution de la synthèse de l’urée qui si elle est importante s’accompagne de l’augmentation sérique de l’ammoniac Baisse de l’enzyme LCAT avec une diminution du cholestérol plasmatique, Une hypoglycémie. Le Syndrome d’insuffisance hépatocellulaire est mesuré grâce aux Tests d’activité métabolique qui permettent d’établir le degré de l’insuffisance HC: par le dosage de: Albumine ¯ Fibrinogène ¯ Facteurs de la coagulation ¯ Cholestérol ¯ Ammoniaque sanguin ­ (coma encéphalo-hépatique) 4- Syndrome biologique d’induction hépatocellulaire: Ensemble des signes traduisant une augmentation de la synthèse hépatocytaire d’enzymes sous l’effet d’activation du système microsomal, observé sous l’effet d’alcool ou bien suite à la prise de certains médicaments : rifampicine, amiodarone, phénobarbital…. 13 Correspond à une élévation sanguine de la GGT sans aucun signe de cholestase ou de cytolyse, qui peut être associé à une augmentation de la PAL. 5. Tests d'épuration plasmatique et de détoxication 5.1- Test d’épuration plasmatique: Clairance de la BSP (BromoSulfone Phtaléine) qui est encore parfois pratiquée. Elle consiste à mesurer dans le plasma la disparition du colorant (par photométrie après alcalinisation) injecté par voie veineuse. Clairance de ICG +++ (indocyanine green): colorant exclusivement éliminé par le foie sans conjugaison (remplace BSP). Les deux examens sont anormaux dans les cholestases. 5.2- Test de détoxication: Épreuve de L’acide Hippurique (AH):détoxication de l’ac benzoïque par le glycocolle sous forme de l’acide hippurique. Tests basés sur la glucuronoconjugaison: mesure de l’activité UDPGT sur PBF ( prélèvement biopsie du foie) 6. Autres Tests 6.1. Exploration fonctionnelle kupfferienne Le syndrome fonctionnel kupfferien ou syndrome mésenchymateux ou bien syndrome inflammatoire est due à une activation du système macrophagique (essentiellement) avec production de cytokines. Et d’autre part une hypergammaglobulinémie polyclonale repérée sur l’électrophorèse des protéines (IgM, IgG, IgA). 6.2. Tests de la fibrose hépatique (cirrhose) La fibrose hépatique est le remplacement du parenchyme hépatique par un tissu conjonctif fibreux et Inflammatoire. Fibrotest®: test d'évaluation non invasive de la fibrose, utilisé comme alternative à la biopsie hépatique invasive Il combine 5 paramètres selon l'âge et le sexe (calcul): - MAC: α2 Macroglobuline ­ - BRB: bilirubine totale ­ - HAP: Haptoglobine ¯ - APA: Apolipoprotéine A1 ¯ - GGT ­ 14 Actitest® = Fibrotest® + ALAT: Index estimatif de l’activité nécrotico- inflammatoire. Le test peut fluctuer entre 0.00 et 1.00 avec une prédiction des stades et des grades en METAVIR qui est le score utilisé lors d'une étude du tissu du foie après biopsie hépatique. Plus le score est haut plus il s'oriente vers une activité et une fibrose hépatique importante. Tableau récapitulatif devant un ictère Test BT BC BNC Préhépatique Intrahépatique Posthépatique Augmentée Augmentée Augmentée Normale Augmentée Augmentée Augmentée Normale Normale ASAT et ALAT Normales Augmentées Normales PAL Normale Normale Augmentée Bilirubine urinaire Absente Présente Urobilinogéne urinaire Présent Présent Présente Diminué III. Conclusion L’exploration fonctionnelle hépatique est très importante Elle est basée sur l’étude des 4 syndromes qui sont le syndrome de cytolyse, le syndrome de cholestase, le syndrome d’insuffisance hépatique et le syndrome d’induction Elle permet d’orienter le diagnostic biologique des pathologies hépatiques Cette exploration biologique nécessite l’apport de la clinique et de l’imagerie pour poser le bon diagnostic. 15 





Exploration biochimique de la digestion et de l’absorption Dr. Brahimi I. Introduction : Dans le tube digestif, les aliments subissent une série de dégradations mécaniques et chimiques qui les modifient en éléments nutritifs ; ces produits résultant de la digestion sont suffisamment petits pour traverser la paroi intestinale et passent ainsi dans le sang et dans la lymphe : c'est l'absorption. II. Rappel anatomique : Le tube digestif comprend, de haut en bas : La bouche (lèvres, dents, et la langue) Le pharynx, siège des amygdales qui participent au système immunitaire de l'appareil digestif ; L'œsophage, terminé par le cardia ; L'estomac, qui inclut le fundus, le corps et l'antre du pylore ; Les intestins : o l'intestin grêle, en trois parties : le duodénum, le jéjunum et l'iléon, o le gros intestin, en trois parties : le cæcum (auquel est appendu l’appendice), le côlon (lui-même composé de plusieurs segments : le côlon ascendant, le côlon transverse, le côlon descendant et le côlon sigmoïde) et le rectum (se terminant par l'anus). III. Exploration biochimique de l’estomac: L’estomac est un sac en forme de J. • D’un point de vue anatomique et fonctionnel, l’estomac peut être séparé en deux zones: L’estomac proximal : FUNDUS ET CORPS, il joue le rôle de réservoir des aliments et possède une activité sécrétoire importante. L’estomac distal : ANTRE, partie essentiellement motrice assure la fragmentation et l’homogénéisation des solides, et régule la vidange du chyme gastrique dans le duodénum • L’estomac peut contenir jusqu’à 1.5 – 2 litres d’aliments etde liquide. III.1.Rappel anatomique de l’estomac: La muqueuse est constituée d’une couchemonocellulaire. Elle forme des millions de cryptes gastriques conduisant aux glandes gastriques qui sécrètent le suc gastrique Il y a 5 types de cellules dans ces glandes : III.2.Roles de l’estomac : Deux rôles principaux de l’estomac : Commencer la digestion acide des aliments grâce au suc gastrique Protéger l’estomac de l’acidité gastrique grâce à la sécrétion de mucus III.2.1.Le suc gastrique : III.2.1.1.Composition du suc gastrique : Le suc gastrique est la sécrétion digestive transformant les aliments en chyme semi-liquide acceptable par l’intestin grêle. Ce liquide incolore, très acide (PH<2) ayant un débit variant entre 1L à 1.5L/jour, il se compose de : • HCl : [ H+ ] de 0 à 150mmol/L acidité primaire de la sécrétion des cellules pariétales • Pepsinogène→ pepsine en milieu acide=> Cellules principales • K+ / Na+ • Mucus=> Cellules à mucus Page 2 • Bicarbonate III.2.1.2.Sécrétion de l’acide chlorhydrique(HCl): Le pH à jeun : <1-3 Le pH en post prandiale : effet tampon de la nourriture (pH3-4) III.2.1.3.Sécrétion des enzymes : La pepsine est la plus importante des enzymes protéolytiques= endopeptidases La pepsine est sécrétée sous la forme d’une pro-enzyme inactive nommée pepsinogène par les cellules fundiques et antrales • Activée uniquement à pH acide (pH<3) 2. Le mucus est un ensemble de mucosubstances gastriques (glycoprotéines), il est produit par les cellules cardiales, pyloriques, fundiques (les cellules muqueuses du collet)… Le mucus est visible : couche de 1.5 mm d’épaisseur sur toute la muqueuse Sécrétion du mucus : il forme un gel protecteur contre les agressions physiques, chimiques et thermiques Évite le contact des cellules avec la pepsine et le HCl • • • Finit par faire des grumeaux sous l’action de l’acidité gastrique et passe le duodénum Régulation de la sécrétion du suc gastrique : 3. La sécrétion du suc gastrique est sous contrôle de 3 facteurs : -La gastrine : produite par les cellules endocrines - L’acétylcholine : Libérée par la stimulation du nerf vague - L’histamine : Produite par les cellules entérochromaffines (ECL) des glandes gastriques=> Libération sous l’action de la gastrine III.3.Exploration biochimique : Le bilan biochimique est d’intérêt limité dans le diagnostic des pathologies gastriques, à savoir que la radiologie et l’endoscopie restent les investigations assurant des informations intéressantes. Page 3 • • - Etude du suc gastrique - Dosage de la gastrinémie III.3.1.Sur le suc gastrique : Recueillir le suc gastrique par tubage gastrique Etudier sa composition à l’état spontané et après une stimulation par un effecteur approprié : pentagastrine-insuline… • Sans stimulation => sécrétion basale • Avec stimulation=> sécrétion stimulée On mesure l’acidité titrable : à l’aide d’un PH mètre avec une solution d’hydroxyde de sodium 0,1 ml /l On peut faire une étude de la sécrétion enzymatique : mesure du pouvoir pepsique=> Incubation : Hémoglobine + suc gastrique dilué → des résidus de Tyrosine. Unité enzymatique= quantité de pepsine qui libère l’équivalent d’1 µmole de tyrosine /min. Aussi, la recherche des acides organiques : témoin d’une prolifération bactérienne au cours des hypochlorhydries : cancers gastriques. Le débit acide horaire est calculé sur les sécrétions basales recueillies spontanément Homme : 3,3 +ou- 3mml/l âge < 30ans Femme : 2+ ou - 1,8 mml/l âge < Après stimulation : on mesure le débit acide maximum horaire = DAH : c’est la moyenne des 2 échantillons consécutifs ou le DAH est maximum 30 ans • H : 20 -40 mml /l • F : 15 – 35 mml /l ; Il diminue régulièrement avec l'âge III.3.2.Dosage de la gastrinémie : Le sujet doit être à jeun On réalise un prélèvement de sang veineux sur un tube avec anticoagulant : plasma Méthode de dosage : Radio immunologique ou bien chimiluminescence. • valeur normale < 160 ng/l. 4. Pathologies gastriques : • Hyperchlorhydrie= ↑ du débit acide libre = ↑ Modérée = ulcères duodénaux et pyloriques ↑Importante = le syndrome de Zollinger-Ellisson , le débit acide basal très ↑non modifié sous stimulation , Gastrinémie ↑↑Diagnostic de certitude •Hypochlorhydrie= ↓d u débit acide libre avec ↓d u volume et ↑d u pouvoir tampon dans : Ulcère gastrique, Gastrite+++ atrophique = hypochlorhydrie en S.basale >>> qu’après stimulation • Achlorhydrie = liée à la disparition des cellules pariétales →la sécrétion basale est alcaline. Déficit en acide et pouvoir tampon (après stimulation) III.3.2.1.L’ulcére gastro-duodénal : Les lésions des zones squameuses sont le résultat d’une surexposition à l’acidité gastrique (zones non naturellement protégées) Les lésions des zones glandulaires sont dues à un défaut de protection de la muqueuse Ulcère duodénale : - Origine : hypersécrétion chlorhydorpepsique - Biologie : le pepsinogène I sérique : multiplié par 2,5 Page 4 Ulcère gastrique : - Origine : diminution de la résistance de la muqueuse gastrique - Biologie : Le débit acide spontané ou après stimulation reste dans les limites physiologiques ou même diminuée. III.3.2.2-Syndrôme de Zollinger-Ellisson: GASTRINOME: Tumeur endocrine du pancréas qui sécrète une quantité importante de gastrine : Débit acide libre basale > à 15 mmol/l Diagnostic : dosage radioimmunologique de la gastrinémie basale : 2 à 10 fois la normale • Si élévation modérée : 2à3 fois la normal, on réalise un *Test de provocation gastrinique: • • • Par le gluconate de CA en perfusion : 4à5 mg de CA/kg par heure de façon à atteindre une concentration sérique d’au moins 3 mMole /l Par la sécrétine : 1 à 3 UI/Kg par IV Pepsinogène sérique : 5 fois la normale III.3.2.3-Les gastrites atrophiques : Caractérisées par une hypochlorhydrie basale et après stimulation DAH sous histalog<10mMol/l L’atrophie gastrique de l’anémie de Biermer est un cas extrême : achlorhydrie résistante à la stimulation Diagnostic : absence de sécrétion de facteur intrinsèque : test de SCHILLING d’absorption de la Vit B12 Gastrinémie : très élevée IV. Exploration biochimique du pancréas : Le pancréas est une glande digestive à la fois exocrine et endocrine Le pancréas exocrine est un organe qui sécrète des enzymes responsables de la dégradation des protéines, triglycérides et des glucides alimentaires en molécules simples qui seront ensuite absorbées par l’intestin ; de ce fait la suppression de cette fonction entraîne de graves désordres au niveau de la digestion et de l’absorption intestinale. 1. De forme conique, se situe en profondeur, presque horizontalement, dans la partie supérieure ❑Accolé à la paroi abdominale postérieure, en arrière de l’estomac Rappel anatomique du pancréas : ❑Mesure environ 15 cm de long et pèse de 70 à 80 g Le pancréas exocrine représente 80% de la glande, il est formé de 03 parties : tète, corps et queue Il existe 02 canaux : ✓ Le canal Santorini en relation avec le duodénum ✓ Le canal de Wirsung en relation avec le foie Page 5 Rappel histologique du pancréas : 2. Le tissu pancréatique est constitué d’acini Les acini pancréatiques : sont des unités formant les lobules du parenchyme pancréatique, formées de: -, Na+,K+,Ca2+ et Cl- ➢ Cellules glandulaires : renfermant des grains de zymogènes (enzymes et pro enzymes) ➢ Cellules Centroacineuses: secrètent de l’H2O,HCO3 Etude du suc pancréatique : 3. La glande secrète de manière discontinue un liquide qu’on appelle : LE SUC PANCREATIQUE, cette sécrétion suit le rythme des repas, ainsi le volume varie de 1 à 4 litres par jour ; ce liquide est visqueux ayant un pH alcalin variant entre 7 et 9, renfermant une composante hydroélectrique et une composante enzymatique La Sécrétion hydroélectrique : 90% Le suc pancréatique renferme 4 types d’enzymes : a-Enzymes amylolytique : amylase pancréatique, secrétée sous forme active b-Enzymes lipolytiques : lipase, phospholipases, cholestérol estérase c-Enzymes protéolytiques : sécrétées sous forme inactives (proenzymes par le pancréas, elles sont activées au niveau de la lumière intestinale d-Nucléases La sécrétion exocrine du pancréas est fondamentale de par les deux éléments suivants : les bicarbonates et les enzymes Les bicarbonates qui ont deux rôles directs (neutralisation de l’acidité et création d’un pH optimal pourles enzymes). Le Contrôle de la sécrétion pancréatique est assuré par : • Une voie nerveuse (peu d’importance) • Une voie hormonale+++ ; Ainsi la présence de produits de la digestion des graisses et des protéines dans le duodénum provoque la sécrétion de CCK (cholécystikinine) qui stimule la sécrétion d’enzymes par les cellules acineuses, et lorsque le pH<4,5 au niveau du duodénum, la sécrétine est libérée, ce qui stimule la libération des bicarbonates. 4. 1. 1. Exploration biochimique du pancréas exocrine : Examens indirects : Dans les selles : ✓ Recherche de stigmates de mal digestion par examen macroscopique : couleur, odeur, poids, consistance ✓ Recherche d’amidon dans les selles par addition du lugol ✓ Dosage des graisses fécales ou stéatorrhée : mesure des graisses sur 03 jours successifs après un apport lipidique suffisant 70 à 100 g/24h Tests de surcharge : Sujet normal <5g/24h Sujet avec insuffisance pancréatique ≥5g/24h 2. Le PABA test : test de l’acide para amino benzoique (PABA : substrat synthétique protéique) : Principe : on donne du N-benzoyl-L-tyrosyl-PABA (NBT-PABA) par voie orale, la substance subit un clivage par une enzyme pancréatique (la chymotrypsine) au niveau du duodénum, le PABA libéré à partir du NT- PABA sera absorbé par la muqueuse intestinale, passe dans le foie puis dans les urines. Si les fonctions hépatiques et rénales sont normales, le pourcentage de PABA récupéré dans les urines pendant 8h après l’ingestion, reflète bien la fonction pancréatique exocrine. : Page 6 Test au dilaurate de fluorescine : cette molécule est hydrolysée par l’estérase pancréatique afin de libérer la fluorescéine qui est absorbée puis conjuguée ensuite excrétée dans les urines La quantité excrétée est comparée à la quantité ingérée en calculant un rapport • Sujet sain >30% ; Sujet avec insuffisance pancréatique <20% 2. Examens directs : Tests enzymatiques : 1. a-Détermination de l’activité enzymatique de l’amylase et de lalipase La seule enzyme qui soit utile à doser dans le sang est la lipase. On la dose uniquement dans le cadre d’une suspicion d’une pancréatite aigüe. La lipasémie n’a aucun intérêt dans la pancréatite chronique (car il n’y a plus de parenchymeviable). L’amylase est libérée par différents organes : glandes salivaires, intestin grêle et les voies urogénitales… avec 5 isoenzymes. L’amylase sérique peut augmenter sensiblement en l’absence d’affections du pancréas tels que: néoplasmes malins, affections pulmonaires, les carcinomes, grossesse extra-utérines, insuffisance rénale, macroamylasémie, dans toutes ces affections la lipasémie est normale. Le dosage de l’amylase (amylasémie et amylasurie) a peu d’intérêt car c’est un dosage moins sensibleet moins spécifique que la lipasémie. b-détermination des enzymes de la choléstase : on dose deux enzymes : Phosphatase alcaline et la gamma glutamyl transpeptidase (γGT) et on ajoute le dosage de la bilirubine c-Trypsine et chymotrypsine : chymotrypsine dosée dans les selles d-CA 19-9 et ACE : glycoprotéines dosés par chimiluminescence Tubage duodénal : 2. Technique difficile, méthode invasive, son indication a considérablement diminué au cours de ces dernières années avec l’avènement des méthodes d’imageries non invasives, et le recueil du suc pancréatique à visé d’exploration fonctionnelle perdent quelque peu sonintérêt 3.Test à la sueur : mucoviscidose Page 7 IV.5.Pathologies du pancréas exocrine : Les principales affections sont : La pancréatite aigüe, la pancréatite chronique, le cancer du pancréas et la fibrose kystique ou la mucoviscidose. IV.5.1.La pancréatite aigüe : Définition : C’est une inflammation du pancréas initiée par une autodigestion de la glande par libérationdes protases pancréatiques dans le sang. Etiologies : Mécaniques Métaboliques Médicamenteux Infectieux Divers -lithiase biliaire+++ -tumeur du pancréas -post-traumatique et post-opératoire -Alcool++ -Hypertriglycéridémie majeure -Hypercalcémie (hyperparathyroïdie, myélome) Azathioprine, 6-mercaptopurine,acide valproique Virus de rougeole, CMV, HIV Maladies de système, mucoviscidose, idiopathique Diagnostic : Le diagnostic positif de la PA repose sur l’association de signes cliniques, biologiques et radiologiques Diagnostic biologique : a-Lipasémie : Élément de diagnostic essentiel, à demander en urgence. Une augmentation supérieure ou égale à 3 fois la normale est la valeur seuil significative Cette enzyme possède une cinétique rapide vue que sa concentration augmente 4h après le début des symptômes, elle est spécifique du pancréas NB : Les hypolipasémies : • les premiers mois de la grossesse; • les maladies infectieuses (tuberculose) ; • l'évolution du diabète. b.L'amylasémie sérique : présente une bonne sensibilité surtout si supérieure à 3 fois la normale. Inconvénients : Une clairance rapide (l'amylase est éliminée rapidement par les urines) qui n’écarte pas le diagnostic en cas de normalité. Elle est peu spécifique : elle augmente dans un nombre important de syndromes douloureux abdominaux (ulcère perforé, infarctus mésentérique, syndrome occlusif…), pathologies des glandes salivaires, parotidite virale type oreillon et IR. Page 8 c. L'amylasurie : • Associée systématiquement avec l’amylasémie, elle reste élevée plus longtemps • Le décalage des signes urinaires est de 6 à 12 heures, l’hyperamylasémie et l’hyperamylasurie sont moins spécifiques et moins sensibles que la lipasémie Le bilan doit être complété par le dosage de : -glycémie élevée -transaminases 6Χ normale -LDH 1,5Χ normale -Calcémie < 2mmol/l -on retrouve aussi un hématocrite diminué et des leucocytes supérieurs à 16000 éléments/mm³ Traitement : Médical : nécessite une hospitalisation, une mise au repos du tue digestif, une hydratation, un traitement des troubles métaboliques et un traitement antalgique nécessitant très souvent l’utilisationmorphinique Chirurgical IV.5.2.La pancréatite chronique Définition : C’est une inflammation chronique continue du pancréas caractérisée par deschangements morphologiques irréversibles : une destruction des canaux parenchymateux, une fibrose et des calcifications Etiologies : Alcool (90% des cas), tabac, la malnutrition, hyperparathyroidie, obstruction chronique des canaux pancréatiques (tumeur, sténose, traumatisme), mucoviscidose, auto-immune, idiopathique. Diagnostic biologique : Signe de cholestase (BRB, PAL, GGT) ↑qui témoigne de la compression du cholédoque. L’amylase et la lipase peuvent être augmentées au moment des poussées aigues Traitement : 1. Pas d’alcool 2. Régime : le but est d’assurer un apport calorique suffisant chez les patients souvent dénutris et d’assurer un régime équilibré 3. Douleur : antalgique IV.5.3.Adénocarcinome du pancréas : Définition : c’est un cancer développé aux dépens de l’épithélium du pancréas exocrine(adénocarcinome de la tête, de la queue et du corps du pancréas) Fréquence masculine et un âge moyen de 60 ans, très mauvais pronostic Etiologies : tabac, alcool et pancréatite chronique Clinique : douleur, ictère, perte de poids rapide et progressive Biologie : Bilan d’unecholestase CA 19-9 élevé (son importance réside dans le suivi du traitement et du pronostic) Le diagnostic est posé par l’échographieabdominale Page 9 V. Exploration biochimique de l’intestin: L’intestin est une structure tubulaire spécialisée de l’abdomen, dont la longueur chez l’adulte est voisine de 4 à 6 mètres. L’intestin est le siège de la digestion et de l’absorption des aliments. 1. Rappel anatomique de l’intestin : L’épithélium de la muqueuse intestinale est constitué principalement de: Entérocytes : jouentun rôle capital dans la digestion des nutriments vu qu’elles renferment au niveau de leurs membranes des enzymes telles que les peptidases et les dissaccharidases. Cellules caliciformes : produisent et sécrètent le mucus (protection contre l’acidité gastrique) et l’entérokinase duodénale. Cellules exocrines : sécrétrices de sécrétine et de pancréozymine Cellules endocrines : produisent de la sérotonine Cellules de défenses : plasmocytes, lymphocytes, polynucléaires, macrophages, cet ensemble forme la plaque de Peyer V.2.Structure fonctionnelle : Les microvillosités => bordure en brosse ; située au pôle apicale de la muqueuse intestinale ; c’est une superposition de plis avec augmentation de la surface d’échange(x600) *entre le bol alimentaire et l’intestin grêle= 200m2 L’absorption dépend des villosités et peu de la longueur del’intestin. Page 10 V.3.Roles de l’intestin : - La digestion - L’absorption des produits de digestion, desmédicaments… - Une activité motrice : progression du chyme dans le TD - Une fonction endocrine par la sécrétiond’hormones - Un rôle immunologique : barrière aux germes introduits par les aliments ✓ la digestion et l’absorption sont indissociables. ✓ le duodénum : déversoir des sécrétions pancréatiques et biliaires. V.3.1.Le suc intestinal : Volume : 1 à 3l/j, pH alcalin, comprend : Le mucus intestinal : protection contre l’action digestive de HCl etpepsine (estomac) H2O Des électrolytes : bicarbonates++, Na+, K+, Cl-, Ca++, Fer Des enzymes : glycolytiques (amylase), lipolytiques (lipase) protéolytiques (peptidases) Les sécrétions intestinales : Page 11 V.3.2.La digestion : La digestion intestinale se déroule en 3 phases : •Digestion extracellulaire : se déroule dans la lumière intestinale et fait appel aux différents sucs digestifs surtout pancréatique et conduit à des petites molécules. •Digestion membranaire : est le fait des enzymes de la bordure en brosse, et aboutit à des oligomères ou des monomère. •Digestion intracellulaire : assurée par des enzymes cytoplasmiques ou lysosomiales de la cellule absorbante. L’arrivée du chyme gastrique → duodénum → la sécrétion de plusieurs substances par ≠organes : ✓ Sécrétions hydro- bicarbonatées : • suc pancréatique • Sécrétions biliaires neutralisent le pH duodénal rendu acide par le contenu gastrique ✓ Sécrétions Enzymatiques (protéases, lipases, amylase et nucléases) : • Intestin • Pancréas digestion des lipides, protéines et glucides ✓ Sels biliaires : digestions et absorption des lipides sous forme de micelles V.3.3.L’absorption : C'est le passage des aliments à travers la cellule absorbante pour passer dans le sang ou dans la lymphe. Il peut s'agir soit d'une : • Absorption par voie paracellulaire : A travers les jonctionsintercellulaires • Absorption par voie transcellulaire : Dans ce cas il peut s'agir: De la diffusion passive, transport actif et/ou la diffusion facilitée VI. Exploration biochimique de l’intestin grêle: L’objectif est de : • Dépister des troubles intestinaux • Distinguer entre les différentes types de diarrhées →étiologies 1. Au niveau sanguin : Tests de dépistage : Bilan phosphocalcique + magnésémie - Dosage des protéines sériques et de l’alumine - - Détermination du bilan martial (fer, ferritine et transferrine) - Dosage des folates et de la vitamine B12 Au niveau fécal : Examen macroscopique Examen microscopique : Recherche de sang dans les selles, pH (normal = 4,6-7,5),… - - - Mesure de débit fécal quotidien : habituellement<150g/24h ; pour confirmer ou infirmer l’existence d’une diarrhée - Mesure du pourcentage de matière sèche : La teneur en matière sèche (poids sec) en g/100g des selles (%) ; cet examen révèle une maldigestion-malabsorption dans le grêle la recherche de sang dans les selles se fait à l’aide d’une technique immunologique ; très utile pour dépister le cancer du colon Recherche de graisses dans les selles (stéatorrhée) - - Page 12 Tests de surcharges : 2. Le principe : ces tests visent à mesurer la vitesse et la quantité d’une substance apparue dans le plasma après surcharge orale (quantité standard de la substance donnée à ingérer au malade à jeun) Lorsque la substance test n’est pas ou peu métabolisée la mesure de la quantité retrouvée dans les urines après une surcharge orale sert à évaluer la capacité d’absorption intestinale. • • • • Test au D-xylose : recherche de malabsorption au niveau duodéno-jujénal. Test de schilling : recherche de malabsorption à la vitamine B12 (iléale) Test de surcharge en disaccharides : recherche de maldigestion Test de surcharge en lipide : trioléine-acide oléique 3. Tests de recherche étiologiques-examens histologiques : • Recherche d’atrophie villositaire : ✓ Positive : maladie cœliaque ✓ Négative : déficit enzymatique • Etude enzymatique de la biopsie VI.4.Marqueurs sérologiques : Ils prennent de plus en plus de place dans le diagnostic de nombreuses pathologies intestinales à déterminismes génétique et immunologique, exemple : maladie cœliaque La maladie cœliaque : Définition : Entéropathie auto immune induite par l’ingestion de gluten chez des sujets génétiquement prédisposés D’un point de vue anatomique, ils’agit d’une atrophie des villosités intestinales Le gluten est une protéine des farines de blé, orge, avoine…. qui renferme de la gliadine qui peut être toxique pour les villosités D’un point de vue clinique, il s’agit d’un syndrome de mal absorption Diagnostic sérologique La sérologie de la MC comporte la recherche de 3 anticorps : Anticorps anti-gliadines (AGA) : la valeur en AGA est corrélée au degré d’atrophie villositaire, Son dosage est prépondérant dans la recherche de la MC chez l’enfant Anticorps anti-endomysium (AEM) : l’endomysium est tissu conjonctif péri muscle lisse dugrêle Anticorps anti-transglutaminase (ATG) AEM (IgA) ATG (IgA) AGA (IgA) AGA (IgG) Sensibilité Spécificité Technique 90% 100% IF INDIRECTE 100% 95% ELISA 100% 98% ELISA 80% 70% ELISA Biopsie intestinale et surtout la biopsie duodénale +++ reste importante pour poser le diagnostic • Traitement : Le principe de base du traitement est le retrait à long terme du gluten contenu dans la farine, le son d’avoine et de blé. Les farines de mais, de soya et de riz ne sont pas toxiques et peuvent être consommées librement Page 13 

PHYSIOPATHOLOGIE DES ICTERES Dr SADI. A Sce réanimation médicale CHU Bab-el-oued Généralités- définition ictère = coloration jaune des téguments et des muqueuses dû à une augmentation du taux de la bilirubine dans le sang RAPPEL DU METABOLISME DE LA BILIRUBINE bilirubine = pigment jaune deux variétés principales :  La bilirubine non conjuguée (BNC) :également appelée • • • bilirubine libre Bilirubine pré-hépatique: car sera conjuguée par la cellule hépatique bilirubine indirecte : car la diazo-réaction ne se produit que de façon indirecte en ajoutant un activateur (par exp : du méthanol ou de la caféine) la BNC= liposoluble  La bilirubine conjuguée (BC): • inclut les différentes formes sous lesquelles se trouve la bilirubine après sa biotransformation bilirubine directe : car la diazo-réaction se produit directement en l’absence de tout activateur • La BC = hydrosoluble  NB : BC et BNC : Les termes les + précis et les + clairs. RAPPEL DU METABOLISME DE LA BILIRUBINE  Bilirubine : Production journalière = élimination de ≈ 250 à 300 mg (≈ 400 à 500 µmoles)  Valeurs plasmatiques normales de bilirubine: Bilirubine Totale < 𝟗 𝒎 𝒈 𝒍 ( 𝟏𝟓µ𝒎𝒐 𝒍 𝒍) BNC ≤ 10 µ𝒎𝒐 𝒍 𝒍 BC ≤ 5 µ𝒎𝒐 𝒍 𝒍  ictère = déséquilibre entre synthèse et élimination de bilirubine - « Sub-ictère » à partir de 30 μmol/l - « Ictère franc » au-delà de 50 μmol/l Rappel: ORIGINE DE LA BILIRUBINE on distingue : 1. SOURCES HÉMOGLOBINIQUES : doubles :  La destruction des hématies vieillis (80 à 85 % ) : dans le système réticulo-endothéliale (SRE), d’où libération de l’Hb qu’elles contiennent. L’érythropoïèse inefficace (15 à 20 %) destruction dans la MO elle-même d’1 faible proportion d’érythroblastes  2. SOURCES NON HEMOGLOBINIQUES: • Environ 5% de la synthèse de bilirubine résultent de divers constituants héminiques non hémoglobinique Sont d’origine hépatique et attribuée au renouvellement rapide de diverses structures héminiques intra-hépatiques (telles la catalase et divers cytochromes). • Rappel: TRANSPORT PLASMATIQUE DE LA BILIRUBINE : La BNC n’est pas hydrosoluble et pourtant des [c] physiologiques de bilirubine existe ds le plasma pour pouvoir être transportée ds le plasma, la bilirubine est fortement liée aux protéines plasmatiques (albumine+++) ds le plasma : 2 formes de BNC : une forme liée aux protéines et une forme libre : BNC liée à l’albumine = fraction la plus importante BNC libre = faible proportion ( la seule à pouvoir diffuser dans les tissus) L’augmentation du rapport Bilirubine libre/bilirubine liée peut être dû : soit à une diminution du nbre de sites de liaison de la bilirubine sur l’albumine soit à une diminution de l’affinité de ces sites pour la bilirubine facteurs augmentant le rapport bilirubine libre/bilirubine liée aux protéines : facteurs endogènes: l’hypoalbuminémie, hormones, acides gras non estérifiés acidose facteurs exogènes : nbreux médicaments : valium, digoxine, lasilix, bactrim, gentamycine, oxacilline, aspirine. - - -   - • • -   Rappel: TRANSPORT HEPATIQUE a)- captation par l’hépatocyte : - À l’état Nle, la bilirubine plasmatique s/f non conjuguée (BNC) diffuse peu ds les différents tissus - la BNC = électivement captée par la cellule hépatique - Cette facilité de captation est due : • • à la nature de la membrane de l’hépatocyte à l’existence de protéines cytoplasmiques hépatiques (ligandine +++) capables de fixer la BNC avec une haute affinité Rappel: TRANSPORT HEPATIQUE b)- conjugaison : glucuroconjugaison - - - - - • • Après captation, la BNC (liposoluble) est transportée jusqu’au R.E lisse de l’hépatocyte ou elle subit la conjugaison grâce à une enzyme : transférase. Cette réaction provoque la formation de la BC (hydrosoluble)qui pourra donc être excrété ds la bile à l’état Nle et dans les urines s’il est accumulé ds le plasma Le schéma théorique de la glucuroconjugaison est simple : voir diapo La régulation de la conjugaison de la bilirubine est mal connue : L’activité de la glucuronyl-transférase est basse à la naissance et de multiples subs augmentent ou bien au contraire diminuent l’activité de cette enzyme conjugaison extra-hépatique : Glucuronyl-transférase a été retrouvée ds d’autres tissus: l’intestin, le rein et la peau. Ces localisations extra-hépatiques ne jouent qu’un rôle minime ou nul ds les conditions physiologiques Rappel: TRANSPORT HEPATIQUE c)- excretion biliaire - - - la BC est un anion organique choléphile (excrété ds la bile) La conjugaison qui rend la bilirubine hydrophile, est un préalable nécessaire à l’excrétion biliaire (pas de BNC ds la bile) Le mécanisme précis de l’excrétion biliaire est très mal connu, de même que l’étape intracellulaire qui, après la conjugaison, fait que la BC est préférentiellement dirigée vers le pole biliaire de l’hépatocyte. Rappel: ELIMINATION INTESTINALE Au niveau de l’intestin : transformation de la bilirubine en urobilinogènes par les bactéries intestinales Faible partie : réabsorbée par le foie et transformée en urobiline ( cycle entéro-hépatique de la bilirubine) -   Grande partie: éliminée dans les selles soit directement ou après transformation en stercobilinogène - - à l’état Nle: ne urobilinurie minime existe Lors de son passage ds l’intestin, la bilirubine peut-être en partie déconjuguée par l’action des α-glucuronidases bactériennes et /ou de celles de la muqueuse intestinale. Système réticulo-endothéliale (SRE) Destruction des hématies sénescentes 80 - 85% globine Moelle osseuse (MO) Destruction des érythroblastes en cours de maturation Hémoglobine Foie Turnover de l’hème et de ses dérivés Hème oxygénase Biliverdine réductase Glucuronyl transférase Hème biliverdine bilirubine Bilirubine glucuronide urobilinogènes Excrétion fécale MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES Plusieurs mécanismes peuvent être à l’origine d’1 ictère : 1. Par surproduction de bilirubine 2. Par troubles au niveau du métabolisme hépatique de la bilirubine 3. par anomalie de l’évacuation de la bile 1. Augmentation de la production de bilirubine par destruction prématurée des hématies, qui peut se faire :  Soit par hémolyse des hématies circulantes: • la production de bilirubine est augmentée dépasse ce que le foie Nle peut épurer et excréter Résultat: ictère à BNC, mais il existe une discrète élévation de la BC •  Soit par exagération de « érythropoïèse inefficace » : • destruction accrue des hématies ou de leurs précurseurs ds la MO 2. Troubles du métabolisme de la bilirubine par:  défaut de captation de la bilirubine  défaut de conjugaison de la bilirubine  défaut d’excrétion de la bilirubine a)- Défaut de captation de la bilirubine peut être dû :   - - • • - Soit à un déficit en ligandine Soit à une modification de la captation hépatique de la bilirubine par la ligandine par un mécanisme compétitive médicamenteux La BNC lorsqu’elle arrive devant la cellule hépatique, elle se dissocie de l’albumine et se lie à la ligandine. La ligandine = protéine cytoplasmique hépatique qui se lie à la bilirubine dans l’hépatocyte. Cette liaison : empêche le reflux de la bilirubine ds le plasma joue un rôle ds le transfert de la bilirubine au RE pour la conjugaison Un déficit en ligandine ou bien son inhibition médicamenteuse peut contribuer à la survenue d’1’hyper-BNC. b)- défaut de conjugaison de la bilirubine - soit par immaturité du système enzymatique glucuronyl-transférase responsable de l’ictère néonatal soit par déficit congénital en glucuronyl-transférase : le déficit peut-être : - • Minime • Partiel • Totale (absence de la glycuronyl-transférase - • • • Soit par déficit acquis en transférase : Inhibition Mdcteuse : chloramphénicol, novobiocine, vit K (chez le Nné). pregnane-3ß-20α- diol : hormone se trouvant dans le lait maternel. L’hypothyroïdie retarde le délai de maturation du système enzymatique de conjugaison. • Mdies hépatiques (hépatite, cirrhose) : baisse d’activité de la glycuronyl- transférase c)- défaut d’excrétion de la bilirubine - par atteinte primitive de la fonction excrétrice hépatique - - - le déficit de l’excrétion = fonctionnel Le défaut = héréditaire ou acquis la diminution de l’excrétion de la bilirubine ds la bile va être à l’origine d’1 régurgitation de BC des cellules hépatiques vers le débit sanguin. 3. anomalie de l’évacuation de la bile (cholestase ou rétention de bile)  cette cholestase peut-être:  soit intra-hépatique : l’obstacle se situe au niveau des canalicules biliaires  extra-hépatique : l’obstacle se situe au niveau des voies biliaires extra-hépatiques (cholédoque +++) chez un mde, on peut rencontrer plus d’1 seul tble et plus d’1 type d’ictère CLASSIFICATION DES ICTERES Suivant le mécanisme de la formation de l’ictère, plusieurs classifications sont utilisées : en fonction du siège de l’anomalie 1. Les ictères pré-hépatiques : par surproduction de bilirubine Les ictères hépatiques : par anomalies du métabolisme de la bilirubine Les ictères post-hépatiques : par anomalie de l’évacuation de la bile 2. en fonction du type prédominant de bilirubine Ictères avec hyperbilirubinémie à prédominance BNC Ictères avec hyperbilirubinémie à prédominance BC Ictères avec hyperbilirubinémie mixte 3. en fonction de la pathogénie ictère hémolytique ictère hépatocellulaire, ictère choléstatique (ou obstructif). 4. autres classifications Ictères hémolytiques Ictères non hémolytiques ÉTIOLOGIES DES ICTERES affections donnant une hyperbilirubinémie à prédominance non conjuguée (1) 1. surproduction de bilirubine : - - hémolyse (intra et extra-vasculaire) : causes multiples « érythropoïèse inefficace ». Exp : béta-thalassémie, porphyrie, anémie pernicieuse (mégaloblastique). 2. Troubles de la captation hépatique de la bilirubine :  Médicaments : acide flaspidique , novobiocine , Certains opacifiants des voies biliaires Jeûne prolongé (<300 Kcal pdt 2 j) Infection   affections donnant une hyperbilirubinémie à prédominance non conjuguée (2) 3. Troubles de la conjugaison de la bilirubine (diminution de l’activité de la glucuronyl- transférase) :  Ictère néonatal (ictère physiologique du Nné)  Déficit congénital en glycuronyl-transférase : 3 Sd différents : Sd de Gilbert (diminution minime de transférase) : tble bénin, fréquent et chronique, Ksé par une hyper-BNC modérée et persistante. La BT varie habituellement entre 12 et 30 mg/l, dépassant rarement 50mg/l, presque entièrement non-conjuguée Mdie de Crigler-Najjar : deux aspects : Le type I : forme clinique sévère dû à l’absence de glycuronyl-transférase. Le type II : forme clinique moins sévère dû à un déficit partiel de cette enzyme.  o o Déficit acquis en transférase : Inhibition Mdcteuse : chloramphénicol, novobiocine, vitamine K. L’ictère au lait maternel a été imputé à la présence de pregnane-3ß-20α- diol ds le lait maternel. Cette hormone est un inhibiteur de la glycuronyl-transférase, et lors du sevrage, l’ictère régresse. L’hypothyroïdie retarde le délai de maturation du système enzymatique de conjugaison. o o Mdies hépatiques (hépatite, cirrhose) affections donnant une hyperbilirubinémie mixte (1) 1. déficits congénital de la fonction excrétrice hépatique : Sd de rotor : Sd de Dubin-Johnson (ou ictère chronique idiopathique) :  Ce Sd, d’évolution bénigne, Ksé par une hyperbilirubinémie modérée, chronique et par la présence ds les hépatocytes d’1pigment noir.  Il existe bcp de points semblable au Sd de Dublin-Johnson, mais les hépatocytes ne contiennent pas de pigment noir.  Sd rare et d’étiologie inconnue, se Kse par des épisodes récidivants d’ictère et de prurit, sans obstacle mécanique sur la voie biliaire, ni d’anomalies morphologiques de l’arbre biliaire à la cholangiographie. Cholestase familiale bénigne récidivante : Ictère récidivant de la Gsse :  Chez certaines femmes enceintes, apparait, srt au T3 une cholestase intrahépatique. Le tableau clinique est celui d’1 ictère avec prurit. L’hyperbilirubinémie est modérée, les PAL et le cholestérol st tjours très augmentés. Ces anomalies cliniques et biologiques disparaissent très vite après l’accouchement. affections donnant une hyperbilirubinémie mixte (2) 2. déficits acquis de la fonction excrétrice hépatique :  Cholestase d’origine médicamenteuse : o Contraceptifs oraux : Sd identique à celui de l’ictère récidivant de la femme enceinte o De nbreux mdcs provoquent non seulement une cholestase mais aussi des hépatites aigues ou des hépatites choléstatique. Ictère post-opératoire :  Srt lié à la Xgie lourde (cardiaque, vasculaire, etc.…).Plusieurs mécanismes pathogéniques st possibles : o o o surcharge pigmentaire secondaire aux transfusions sanguines résorption de sang des espaces extravasculaires diminution de la fonction cellulaire hépatique par : bas débit, hypoxie, et utilisation simultanée de mdcs hépatotoxiques (halothane, AINS, antalgiques, …).  Hépatites et cirrhoses : Ce sont ces mdies qui s’accompagnent le plus svt d’ictère clinique. 3. obstruction des voies biliaires extrahépatiques : Les calculs, les tumeurs, les sténoses sont les causes les plus habituelles des obstructions anatomiques et mécaniques des voies biliaires. NB : dans les ictères à BC, la bilirubinémie est moins importante que dans les hyperbilirubinémies mixte ou à prédominance non conjuguée la raison peut être due à une excrétion rénale de la BC. CONSÉQUENCES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES  C’est le dosage de la BT ainsi que celui de la BNC et BC qui permettra d’orienter le Dg étiologique et de décider des autres investigations complémentaires  Les manifestations clinico- biologiques accompagnant l’ictère dépendent de l’étiologie de l’ictère 1. ICTERES HEMOLYTIQUES :  hémolyse aigue : on peut avoir : Clinique : Un EDC, pâleur, oligurie, hyperthermie, hématurie (par hémoglobinurie), dleurs abdominales et srt lombaires Biologie : anémie, CIVD, tous les autres signes en rapport avec un EDC  hémolyse chronique : on peut avoir : Clinique : pâleur, SPMG, sub-ictère ou ictère modéré sans jamais de prurit avec aspect Nle des selles et des urines. Biologie : anémie, hyperbilirubinémie dans ce cas l’ictère est le plus svt un signe de décompensation de la cirrhose et donc un signe de gravité 2. ICTERES CIRRHOTIQUES : Clinique : HPMG ou à l’inverse atrophie hépatique, signes d’HTP : ascite, SPMG, hgies digestives par ruptures de VO, CVC,… Biologie : hyperbilirubinémie mixte ou conjuguée, associée à des signes d’Ice hépato- cellulaire et à un Sd inflammatoire. 3. ictères cytolytiques (par hépatite virale) : Dg suspecté devant les signes suivants : Clinique : • • • • • Notion de contage (notion d’épidémie ou d’inoculation) Sd pseudo-grippal (fièvre, frissons, courbatures,) Signes digestifs : anorexie, nausée, dleurs abd, sensation de pesanteur, pfois SPMG et HPMG discrète Asthénie ictère franc avec urines foncées et selles le plus svt d’aspect Nles biologie : • • • hyperbilirubinémie mixte ou conjuguée Sd de cytolyse (srt SGPT)et fer sérique augmenté. Sd inflammatoire : hyper-gamma globulinémie 4. ICTERES CHOLESTATIQUES OU RETENTIONNELS : dominés par les cholestases extrahépatiques : calcul cholédocien et Kc de la tête du pancréas  Calcul du cholédoque :   Clinique : terrain (femme), ATCD de colique hépatique, signes (dleur+ fièvre+ ictère en moins de 48h, avec urines foncés et selles incplètement décolorées), HPMG discrète ou absente, vésicule n’est pas palpable mais signe de Murphy est positif Biologie : Sd de cholestase : augmentation des : gamma-GT, PAL, BC, TP bas mais corrigeable par la vit K.  Kc de la tête du pancréas : Clinique : terrain (homme), AEG (3A), ictère franc avec urines très foncées et selles décolorées. Prurit avec lésions de grattage associé à une bradycardie et à l’hTA (signes d’intoxication par les selles biliaires), HPMG importante, vésicule palpable mais signe de Murphy est négatif. 

Cours de Sémiologie, S1 Clinique Année universitaire 2021-2022 FACULTE DE MEDECINE D’ALGER Anémies Dr N. Slimani- Bachir Chérif Service de Médecine interne EPH d’El Biar Le 18 Avril 2022 Rappel physiopathologique des constituants du sang Constituants du sang • Le sang circulant comporte deux phases • Phase liquide : plasma • Phase solide : éléments figurés du sang (GR, GB, plaquettes) • Ces 2 phases peuvent être séparées in vitro par centrifugation du sang veineux recueilli sur anticoagulant • Colonne de GR surmontée d’une bande mince blanchâtre contenant GB et plaquettes et au dessus le plasma Plasma • Contenant du plasma • Eau • Protéines : facteurs de la coagulation • Electrolytes Eléments figurés du sang • Globules rouges ou érythrocytes Ou hématies • Globules blancs ou leucocytes • Plaquettes ou thrombocytes Globules Rouges Ou Érythrocytes • Cellules dépourvues de noyau • Contiennent l’hémoglobine • Hémoglobine : transport de l’Oxygène (O2) • Hb : Oxygénation des tissus → poumon tissulaire Evaluation du nombre des GR • Trois paramètres permettent de quantifier la masse érythrocytaire • Numération des GR : (FNS : formule de numération sanguine) • Taux d’hématocrite • Taux d’hémoglobine • Ces 3 paramètres permettent le calcul des indices hématimétriques Numération des GR • Normes • Femmes : 4 à 5.5 Millions/mm3 • Hommes : 4.5 à 6.5 Millions/mm3 Taux d’hématocrite • Exprimé en % • Hématocrite : volume occupé par les GR par rapport au sang total • Normes • Femmes : 38 à 47% • Hommes : 42 à 54% Taux d’hémoglobine • Exprimé en grammes pour 100 ml • Normes • Femmes : 12-16 g/100 ml • Hommes : 14 -18 g/100 ml Indices hématimétriques • VGM : volume globulaire moyen • VGM : Hématocrite /GR (en millions) X10 • Normes : 80- 95 fl • CCMH : concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine • CCMH : Hémoglobine/Hématocrite X 100 • Normes : 32-36% Résultats : situations normales • Situation normale • Normocytose • Normochromie • Ces paramètres hématimétriques doivent être contrôlées par l’étude morphologique des GR sur le frottis sanguin : Pourquoi ????? Globules blancs ou leucocytes • Cellules nuclées , spécialisées dans les réactions de défense de l’organisme • GB : 4000-10000 • Trois types de GB : • Granuleux • Lymphocytes • Monocytes Granuleux • Polynucléaires : 50 à 70% • Rôle : défense de l’organisme • En fonctions des granulations du cytoplasme : on distingue • Polynucléaires neutrophiles • Polynucléaires éosinophiles • Polynucléaires basophiles Lymphocytes • 20 à 40% • Assurent la défense contre les antigènes connus • Lymphocytes B en sécrétant des anticorps= immunité humorale • Lymphocytes T directement , de manière retardée immunité cellulaire Monocytes • 6 à 8% des GB • Participent à la réaction de défense en aidant l’identification des antigènes Plaquettes • Fragments de cytoplasme • Hémostase primaire • 200000-400000 Sang : Fonctions • Transport de l’O2 aux tissus via Hb (GR) • Défense de l’organisme contre les antigènes (GB) • Hémostase primaire : plaquettes • Moelle osseuse : lieu de fabrication des éléments figurés du sang Définition de l’anémie • Diminution des GR + Hte + Hb • Meilleure définition : diminution du taux d’Hb (reflet de la valeur fonctionnelle des GR) • Anémie = Symptôme ≠maladie • Pâleur des téguments et des muqueuses Physiopathologie • GR fabriqués dans la MO =érythropoièse • Matériaux nécessaires à l’érythropoièse • Fer : pour la synthèse de l’Hb • Facteurs antipernicieux : acide folique, Vit B12 (synthèse de l’ADN et donc de la multiplication cellulaire) • Régulation de l’érythropoièse : • Erythropoétine (rénale) dont le taux augmente en cas d’hypoxie • Autres : hormones thyroidiennes, STH, androgènes… Physiopathologie • Durée de vie des GR : 120 j • Hémolyse physiologique≥ 120 j • Etat normal = • Equilibre parfait entre l’érythropoise et l’hémolyse • MO libère chaque jour 1% de réticulocytes (précurseurs immédiats des GR) Anémie • Résulte de la rupture de l’équilibre érythopoiése et hémolyse • Mécanismes • Raccourcissement de la durée de vie des GR • Hémolyse pathologique • Perte excessive de GR : hémorragie • Insuffisance médullaire Hémolyse pathologique • Anomalie corpusculaire du GR (membrane, enzymes, hémoglobine) = anémies hémolytiques congénitales • Anomalies extra-corpusculaires: AH acquise (du à un facteur plasmatique) Mécanismes de compensation • Anémie périphérique • MO est normale • MO : multiplie sa production de GR pour compenser le déficit périphérique • Traduction de cette hyperproduction : -Hyper-réticulocytose = anémie régénerative Anémie par insuffisance médullaire -Insuffisance de matériaux : • carence en fer, carence en facteurs antipernicieux • Anomalies de sécrétion de l’érythropoiétine (IRC) • Anomalie de la MO : • MO ne produit pas , ou est envahie par des cellules malignes -Anémie arégénérative = taux de réticulocytes bas Etude sémiologique • Signes cutanéo-muqueux et troubles des phanères • Signes cardio-vasculaires • Signes neurologiques • Signes gastro-intestinaux • Splénomégalie Peau, muqueuse, phanères  Pâleur : Signe capital Masquée par une hyperpigmentation ou un ictère Une décoloration des muqueuses A rechercher — Au niveau du lit unguéal — Au niveau des muqueuses : lèvres, gencives, conjonctives. — Au niveau de la paume des mains . — Les autres signes cutanés : la peau est sèche, écailleuse,  Troubles des phanères : — Les poils et les cheveux deviennent fins, secs et rares. — Ongles fragiles, cassants, striés, parfois concaves, c'est la koïlonychie ( carence en fer ) Signes cardio-vasculaires • Intensité des signes cardio-vasculaires dépend du mode d'installation de l'anémie et de son intensité. — Anémie aiguë : d'installation brutale  un état de choc avec : polypnée, refroidissement des extrémités, agitation, pouls rapide petit filant, TA abaissée, oligurie, veines périphériques collabées et pression veineuse centrale diminuée. — Anémie chronique : d'installation progressive Anémie modérée :  • Dyspnée d'effort, palpitations. • IM fonctionnelle • Rarement troubles de la repolarisation.  Anémie sévère : - Tableau d'insuffisance cardiaque globale avec dyspnée - Permanente, tachycardie, hépatomégalie congestive, œdèmes des membres inférieurs et • douleurs angineuses chez le sujet âgé Signes neurologiques • Céphalée, vertiges, lipothymie. • Rarement,Paresthésies qui font évoquer une carence en vitamine B12 au cours de laquelle on recherchera un syndrome cordonal postérieur. Signes gastro-intestinaux • Glossite qui est une inflammation de la langue avec atrophie des papilles, va se manifester par des sensations de brûlures déclenchées par les mets chauds ou épicés. Parfois dysphagie Diarrhée Selon mode installation • Anémie aigue • Anémie chronique Selon intensité • Anémie modérée • Anémie sévère Biologie • GR, Hte et Hb et Hb +++++++ • Constant en cas d’anémie chronique • Anémie aigue : premières heures d’une hémorragie abondante ces paramètres manquent (perte proportionnelle de plasma et de GR) • Indices hématimétriques : caractérisent le type d’anémie et orientent vers certaines étiologies Etiologies des anémie : comment faire son enquête ? • Données de l’Anamnèse • Données de l’examen clinique • Données des examens biologiques Anamnèse • Alimentation • Grossesses • Troubles des règles • Consanguinité , anémie familiale • Mode d’installation : aigue, subaigue, chronique… Examen physique • Recherche des signes associés à l’anémie pouvant orienter vers une étiologie précise • Splénomégalie et subictère • Fièvre • Hémorragies • Douleurs osseuses • Syndrome tumoral : SPG, ganglions…… Examens biologiques • Indices hématimétriques • Frottis sanguin • Taux de réticulocytes • Fer sérique, bilirubine indirecte, hapatoglobine, test de Coombs direct, électrophorèse de l’hémoglobine, goutte épaisse……. Anémie aigue • Urgence médicale • Toujours périphérique • Post-hémorragique : la plus fréquente est Hgie digestive • Anémie hémolytique aigue : • Exp : accident transfusionnel • Douleurs lombaires aigues , fièvre, collapsus, urines selecto (hemoglobinurie) Anémies chroniques • Carences en fer • Carences en facteurs antipernicieux • Anémie hémolytique chronique • Triade clinique : pâleur+ subictère+ splénomégalie • Triade biologique : anémie (chute de GR, Hte, Hb) , augmentation bilirubine indirecte, augmentation des réticulocytes • Etiologies AHC exp • Hémoglobinopathie : thalassémie, drépanocytose