Datasets:

AbdulkaderSaoud

/

scifact-tr

like 2

1649738

Pediatrik Hodgkin lenfomasından sağ kurtulanlar, radyasyon tedavisinin neden olduğu ikinci malign neoplazmalar (SMN'ler) açısından risk altındadır. Çocukluk döneminde radyoterapi alan ancak yetişkinlik döneminde radyasyon tedavisi gören Hodgkin lenfoma hastalarında SMN'lerle ilişkili 6q21 kromozomunda iki varyant belirledik. Varyantlar, PRDM1'in bazal ekspresyonunun azalması (ZNF alanı ile 1 içeren PR alanını kodlayan) ve radyasyona maruz kalma sonrasında PRDM1 proteininin bozulmuş indüksiyonu ile ilişkili bir risk odağı içerir. Bu veriler, radyasyon tedavisinin neden olduğu SMN'lerin etiyolojisinde PRDM1'i etkileyebilecek yeni bir gen maruz kalma etkileşimini göstermektedir.

1667063

Doğum sonrası yaşam sırasında insan lenfoid bağlılığını düzenleyen transkripsiyonel 'manzarayı' aydınlatmak için, B lenfoid ve T lenfoid spesifikasyonunun en erken aşamalarını kapsayan insan kemik iliği ve timik progenitör hücreler boyunca uzun kodlayıcı olmayan transkriptomu birleştirmek için RNA dizilimini kullandık. Bu nadir popülasyonların analizi yoluyla, daha önce bilinmeyen uzun kodlamayan RNA'ları (lncRNA'lar) kodlayan 3.000'den fazla gen ortaya çıkarıldı. Lenfoid bağlılığı, yüksek düzeyde aşamaya özgü olan ve protein kodlayan genlerinkinden daha fazla soya özgü olan lncRNA ekspresyon modelleri ile karakterize edildi. Komşu lncRNA genleriyle birlikte ifade edilen protein kodlayan genler, lenfoid farklılaşmasıyla ilgili ontolojiler açısından zenginleşme gösterdi. Küresel lncRNA ekspresyon modellerinin mükemmel hücre tipi özgüllüğü, bağımsız olarak insan kemik iliği ve timustaki en eski progenitör hücreler arasındaki yeni gelişimsel ilişkileri ortaya çıkardı.

1669173

Arabidopsis genomu bir v-SNARE ailesi içerir: VTI11, VTI12 ve VTI13. Yalnızca VTI11 ve VTI12 kayda değer seviyelerde ifade edilir. Bu iki protein %60 oranında aynı olmasına rağmen, maya vti1 mutantında eksprese edildiğinde farklı taşıma yollarını tamamlarlar. VTI11 yakın zamanda sürgün gravitropik mutant zig'deki mutasyona uğramış gen olarak tanımlandı. Burada vti11 zig mutantının vasküler desenleme ve oksin taşınmasında kusurlara sahip olduğunu gösteriyoruz. Arabidopsis T-DNA yerleştirme mutantı vti12, besin açısından zengin büyüme koşulları altında normal bir fenotipe sahipti. Bununla birlikte, besin açısından fakir koşullar altında vti12, hızlandırılmış bir yaşlanma fenotipi gösterdi; bu, VTI12'nin bitki otofaji yolunda bir rol oynayabileceğini düşündürdü. VTI11 ve VTI12 ayrıca ilgili SNARE komplekslerinde birbirlerinin yerini alabildiler ve zig ile vti12 arasındaki çift mutant çaprazlama embriyo öldürücüydü. Bu sonuçlar, bitkinin yaşayabilirliği için bir miktar VTI1 proteininin gerekli olduğunu ve iki proteinin kısmen işlevsel olarak gereksiz olduğunu göstermektedir.

1676568

İntegrin bazlı fokal adezyonların (FA'lar) hücre dışı matris (ECM) ile dönüşümü, koordineli hücre hareketi için gereklidir. Toplu olarak göç eden insan keratinositlerinde, FA'lar ön kenara yakın bir yerde toplanır, kasılma kuvvetlerinin bir sonucu olarak büyür ve olgunlaşır ve ilerleyen hücre gövdesinin altında parçalanır. Mikrotübül ile ilişkili CLASP1 ve CLASP2 proteinlerinin FA'ler etrafında kümelenmesinin geçici olarak FA ciro ile ilişkili olduğunu rapor ediyoruz. CLASP'leri FA'lara toplayan CLASP'ler ve LL5β (PHLDB2 olarak da bilinir), FA'nın sökülmesini kolaylaştırır. FA ile ilişkili ECM bozulması için CLASP'ler ayrıca gereklidir ve matris metaloproteaz inhibisyonu, CLASP veya PHLDB2 (LL5β) tükenmesine benzer şekilde FA sökümünü yavaşlatır. Son olarak, FA'lerde CLASP aracılı mikrotübül bağlanması, FA'ların yakınındaki ekzositik veziküllerin teslimi, yerleştirilmesi ve lokalize füzyonu için FA'ya yönelik bir taşıma yolu oluşturur. CLASP'lerin mikrotübül organizasyonunu, vezikül taşınmasını ve ECM ile hücre etkileşimlerini birleştirmesini, hücre-matriks bağlantılarını keserek FA dönüşümünü kolaylaştıran yerel bir salgı yolu oluşturmasını öneriyoruz.

1684489

ARKA PLAN Ran GTPaz'ın (RanGTP) GTP'ye bağlı formunun kromozomların etrafında üretilmesi, nükleer lokalizasyon sinyali (NLS) içeren proteinleri aktive ederek iş mili düzeneğini indükler. İş mili düzeneği faktörleri olarak birçok NLS proteini tanımlanmıştır, ancak sürecin karmaşıklığı bizi iş mili düzeneğinde farklı rollere sahip ek proteinler aramaya yöneltmiştir. SONUÇLAR Kromatini yeniden şekillendiren bir ATPase olan CHD4'ü, RanGTP'ye bağımlı mikrotübül (MT) ile ilişkili bir protein (MAP) olarak tanımladık. MT bağlanması, bir NLS ve kromatin bağlama alanlarını içeren bölge aracılığıyla gerçekleşir. Xenopus yumurta ekstraktlarında ve kültür hücrelerinde, CHD4 büyük ölçüde mitotik kromozomlardan ayrışır ve kısmen iğde lokalize olur. Yumurta ekstraktlarından CHD4'ün immün tükenmesi, kromatin çevresinde üretilen MT'lerin miktarını önemli ölçüde azaltır ve iş mili düzeneğini önler. Hem HeLa hem de Drosophila S2 hücrelerindeki CHD4 RNAi, erken mitozda iş mili düzeneğinde ve kromozom hizalanmasında kusurlara neden olarak kromozomun yanlış ayrılmasına yol açar. Yumurta ekstraktlarında ve HeLa hücrelerinde yapılan ileri analizler, CHD4'ün RanGTP'ye bağımlı bir MT stabilizatörü olduğunu ortaya koymaktadır. Ayrıca CHD4 içeren NuRD kompleksi, yumurta ekstraktlarında MT'lerin bipolar iğler halinde organizasyonunu destekler. Önemli olarak, CHD4'ün bu işlevi kromatin yeniden şekillenmesinden bağımsızdır. SONUÇLAR Sonuçlarımız, MT stabilizasyonu için gerekli olan ve iş mili bipolaritesinin oluşturulmasında yer alan bir MAP olarak CHD4'ün yeni bir rolünü ortaya çıkarmaktadır.

1686881

ARKA PLAN Amiloidozun nadir kalıtsal bir formu olan ailesel amiloid polinöropatisi olan hastalarda ilerleyici otonomik nöropati vardır. Hastalık genellikle kalp yetmezliğine neden olmaz ancak ani ölüm, iletim bozuklukları ve anestezi sırasında komplikasyon riskinin artmasıyla ilişkilidir. Kardiyak sempatik denervasyon açıkça gösterilmiş olmasına rağmen, kardiyak otonom sinir sisteminin postsinaptik durumu henüz aydınlatılamamıştır. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Yirmi bir hasta incelendi (yaş, 39+/-11 yıl; normal koroner arterler; sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu %68+/-9). Miyokardiyal muskarinik reseptörlerin yoğunluk ve afinite sabitlerini değerlendirmek için spesifik bir hidrofilik antagonist olan (11)C-MQNB (metilkuinüklidinil benzilat) içeren PET kullanıldı. Kardiyak beta-reseptör fonksiyonel verimliliği, intravenöz izoproterenol infüzyonuna (adım başına 5 dakika boyunca dakikada 5, 10 ve 15 ng/kg, 2 mg atropinden 5 dakika sonra) kalp atış hızı (HR) yanıtıyla araştırıldı. Ortalama muskarinik reseptör yoğunluğu, hastalarda kontrol deneklerine göre daha yüksekti (B'(maks), 35.5+/-8.9'a karşı 26.1+/-6.7 pmol/mL, P=0.003), reseptör afinitesinde değişiklik olmadan. Atropin ve MQNB enjeksiyonundan sonra HR'deki artış, benzer bazal HR'ye rağmen kontrol denekleriyle karşılaştırıldığında hastalarda daha düşüktü (atropinden sonra DeltaHR, %11+/-21'e karşı %62+/-17; P<0.001), parasempatik denervasyonla uyumlu. Artan izoproterenol infüzyonu, hastalarda ve kontrol deneklerinde HR'de benzer bir artışa neden oldu. SONUÇ Ailesel amiloid polinöropatide kardiyak otonomik denervasyon, miyokard muskarinik reseptörlerinin yukarı regülasyonuna neden olur, ancak katekolaminlere karşı kardiyak beta reseptör yanıtında değişiklik olmaz.

1686997

Oksidatif pentoz fosfat yolu (PPP) tümör büyümesine katkıda bulunur, ancak bu yoldaki üçüncü enzim olan 6-fosfoglukonat dehidrojenazın (6PGD) tümör oluşumuna kesin katkısı belirsizliğini koruyor. 6PGD'nin baskılanmasının, kanser hücrelerinde lipogenezi ve RNA biyosentezini azalttığını ve ROS seviyelerini yükselttiğini, hücre çoğalmasını ve tümör büyümesini azalttığını bulduk. 6PGD aracılı ribuloz-5-fosfat (Ru-5-P) üretimi, aktif LKB1 kompleksini bozarak AMPK aktivasyonunu inhibe eder, böylece asetil-CoA karboksilaz 1'i ve lipogenezi aktive eder. Ru-5-P ve NADPH'nin sırasıyla RNA biyosentezi ve lipogenezde öncü olduğu düşünülmektedir; dolayısıyla bulgularımız, LKB1-AMPK sinyallemesinin Ru-5-P'ye bağlı inhibisyonu yoluyla oksidatif PPP ile lipogenez arasında ek bir bağlantı sağlar. Ayrıca, 6PGD'yi, kanser hücresi proliferasyonunu ve çıplak fare ksenogreftlerinde tümör büyümesini bariz bir toksisite olmadan etkili bir şekilde inhibe eden 6PGD inhibitörlerini, fizyon ve onun türevi S3'ü tanımladık ve geliştirdik; bu, 6PGD'nin bir antikanser hedefi olabileceğini düşündürdü.

1695604

Tüm ökaryotlarda Pol I, II ve III olmak üzere üç nükleer DNA'ya bağımlı RNA polimeraz bulunur. İlginçtir ki bitkiler dördüncü bir nükleer polimeraz olan Pol IV için katalitik alt birimlere sahiptir. Genetik ve biyokimyasal kanıtlar Pol IV'ün işlevsel olarak Pol I, II veya III ile örtüşmediğini ve yaşayabilirlik için gerekli olmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, Pol IV katalitik alt birim genleri NRPD1 veya NRPD2'nin bozulması, perisentromerik 5S gen kümelerinde ve AtSN1 retroelementlerinde sitozin metilasyonundaki kayıplarla çakışan, heterokromatinin kromomerkezlere birleşmesini inhibe eder. Pol IV mutantlarında CG, CNG ve CNN metilasyonunun kaybı, Pol IV ile RNA'ya yönelik de novo metilasyondan sorumlu metiltransferaz arasında bir ortaklığa işaret eder. Bu hipotezle tutarlı olarak 5S geni ve AtSN1 siRNA'lar Pol IV mutantlarında esasen elimine edilir. Veriler, Pol IV'ün, fakültatif heterokromatin oluşumu ve yüksek dereceli heterokromatin ilişkileri için gerekli olan de novo sitozin metilasyon olaylarını hedef alan siRNA'ların üretilmesine yardımcı olduğunu göstermektedir.

1701063

Semaforin 3A (Sema3A), akson rehberliğinde önemli bir role sahip olan yayılabilir bir aksonal kemorepellenttir. Önceki çalışmalar, Sema3a-/- farelerinin anormal nöronal innervasyon nedeniyle çoklu gelişim bozukluklarına sahip olduğunu göstermiştir. Burada farelerde Sema3A'nın kemikte bol miktarda eksprese edildiğini gösterdik ve hücre bazlı analizler Sema3A'nın osteoblast farklılaşmasını hücre özerk bir şekilde etkilediğini gösterdi. Buna göre Sema3a-/- farelerinde kemik oluşumunun azalması nedeniyle kemik kütlesi düşüktü. Bununla birlikte, osteoblast spesifik Sema3A eksikliği olan fareler (Sema3acol1-/- ve Sema3aosx-/- fareler), Sema3A'nın kemikteki ekspresyonu önemli ölçüde azalmış olmasına rağmen normal kemik kütlesine sahipti. Buna karşılık, nöronlarda Sema3A bulunmayan fareler (Sema3asynapsin-/- ve Sema3anestin-/- fareler), Sema3a-/- farelere benzer şekilde düşük kemik kütlesine sahipti; bu, yerelden bağımsız olarak gözlemlenen kemik anormalliklerinden nöron türevi Sema3A'nın sorumlu olduğunu gösterir. Sema3A'nın kemikteki etkisi. Aslında, Sema3asynapsin -/- farelerinde trabeküler kemiğin duyusal innervasyonlarının sayısı önemli ölçüde azalırken, trabeküler kemiğin sempatik innervasyonları değişmedi. Dahası, duyusal sinirlerin çıkarılması, vahşi tip farelerde kemik kütlesini azaltırken, Sema3anestin -/- farelerde düşük kemik kütlesini daha fazla azaltmadı; bu, duyusal sinir sisteminin normal kemik homeostazisindeki temel rolünü destekledi. Son olarak, Sema3a-/- farelerinde koku gelişimi gibi nöronal anormallikler, Sema3asynasin-/- farelerinde tanımlandı; bu, nöron türevi Sema3A'nın, Sema3a-/- farelerinde görülen anormal nöral gelişime katkıda bulunduğunu gösterdi ve Sema3A'nın ürettiğini gösterdi. nöronlarda sinir gelişimini otokrin bir şekilde düzenler. Bu çalışma, Sema3A'nın duyusal sinir gelişimini modüle ederek kemiğin yeniden şekillenmesini dolaylı olarak düzenlediğini, ancak doğrudan osteoblastlara etki ederek düzenlemediğini göstermektedir.

1709625

Tanımlanmış faktörler kullanılarak özelleşmiş bir hücre tipinin diğerine doğrudan yeniden programlanması, farklılaşmış hücrelerin epigenetik stabilitesine ilişkin geleneksel kavramları temelden yeniden şekillendirmiştir. Son yıllarda doğrudan dönüşüm yoluyla oluşturulan hücre tiplerinin hızla artmasıyla birlikte bu strateji, fonksiyonel hücrelerin üretilmesi için umut verici bir yaklaşım haline geldi. Burada, yeni yeniden programlama faktörlerinin tanımlanması, altta yatan moleküler mekanizmalar, işlevsel olarak olgun hücrelerin üretilmesine yönelik stratejiler ve indüklenmiş hücrelerin karakterizasyonuna yönelik analizler dahil olmak üzere soyun yeniden programlanmasında son gelişmeleri gözden geçiriyoruz. Ayrıca soy yeniden programlamasının uygulanmasına yönelik ilerlemeyi ve bu stratejinin gelecekteki büyük zorluklarını da tartışıyoruz.

1710116

On hastada intrakraniyal elektroensefalogramı (iEEG) kaydederken görsel bir maskeleme prosedürü kullanarak kısa süreliğine yanıp sönen kelimelerin bilinçli ve bilinçsiz işlenmesini karşılaştırdık. Maskelenmiş kelimelerin bilinçsiz işlenmesi, çoklu kortikal alanlarda, çoğunlukla erken bir zaman aralığında (<300 ms), indüklenmiş gama bandı aktivitesinin eşlik ettiği, ancak tutarlı uzun mesafeli sinirsel aktivitenin olmadığı, hızlı bir şekilde dağılan bir ileri besleme dalgasına işaret ettiği gözlendi. Buna karşılık, maskesiz kelimelerin bilinçli işlenmesi, dört farklı nörofizyolojik işaretleyicinin yakınsaması ile karakterize edildi: özellikle prefrontal kortekste sürekli voltaj değişiklikleri, gama bandında spektral güçte büyük artışlar, beta aralığında uzun mesafe faz senkronizasyonunda artışlar, ve uzun menzilli Granger nedenselliğinde artışlar. Tüm bu önlemlerin, bilinçli işlemenin aynı dağıtılmış durumuna farklı pencereler sağladığını ileri sürüyoruz. Bu sonuçların bilinçli erişimin sinirsel bağıntılarına ilişkin mevcut teorik tartışmalar üzerinde doğrudan etkisi vardır.

1711571

AMAÇ Tip 2 diyabetli (T2DM) hastalarda, daha yüksek alansal kemik mineral yoğunluğuna (aBMD) rağmen kırık riski yüksektir. Bu çalışma, glisemik ve insülin direnci durumu ile kemik mikro mimarisi arasındaki ilişkiyi ve pentozidin ve kemik döngüsü belirteçlerinin bu ilişkide herhangi bir rol oynayıp oynamadığını açıklamayı amaçladı. YÖNTEMLER Toplumda yaşayan 65 yaş ve üzeri toplam 2012 erkek, omurga aBMD, açlık plazma glukozu (FPG) ve serum insülini, hemoglobin A1c (HbA1c), osteokalsin, tip I prokollajen N-terminal propeptidi, tip I kollajen C- temel ölçümlerini tamamladı. terminal çapraz bağlanan telopeptid, tartarata dirençli asit fosfataz izoenzimi 5b, pentozidin, boy ve kilo ve geçmiş hastalık geçmişine ilişkin bir röportaj. Homeostaz modeli değerlendirmesi-insülin direnci (HOMA-IR) de hesaplandı. T2DM, doktor tarafından teşhis edilen orta yaş veya yaşlı başlangıçlı diyabet veya biyokimyasal test sonuçlarına göre tanımlandı. Kemik mikro mimarisini değerlendirmek için, aBMD ölçümü için kullanılanlarla aynı omurlarda trabeküler kemik skoru (TBS) hesaplandı. SONUÇLAR Hastalık öyküsü olan ve/veya kemik metabolizmasını etkileyen ilaç kullanan katılımcılar hariç tutulduktan sonra 1683 erkek (yaş, 72,9±5,2 yıl) analiz edildi. T2DM'li erkeklerde aBMD, T2DM olmayanlara göre anlamlı derecede yüksekti. TBS'de anlamlı bir fark yoktu. Ancak FPG, HbA1c ve HOMA-IR düzeyleri yaş, BMI ve aBMD'ye göre düzeltme yapıldıktan sonra TBS ile anlamlı derecede ters korelasyon gösterdi. Çok değişkenli doğrusal regresyon analizleri, glisemik indekslerin (FPG ve HbA1c) artmış aBMD ve azalmış TBS ile anlamlı şekilde ilişkili olduğunu ve HOMA-IR'nin yalnızca TBS ile ilişkili olduğunu ortaya çıkardı. Bu ilişkiler, kemik döngüsü yapıcılar ve pentozidin seviyeleri için daha fazla ayarlama yapıldıktan sonra değişmedi. SONUÇLAR Hiperglisemi ve yüksek insülin direnci, kemik döngüsünden ve pentozidin düzeylerinden bağımsız olarak düşük TBS ile ilişkiliydi.

1727042

Pulmoner hipertansiyon (PH), gizemli moleküler kökenleri olan ölümcül bir vasküler hastalıktır. Vasküler hücre dışı matrisin (ECM) yeniden şekillenmesinin ve sertleşmesinin, PH'yi destekleyen erken ve yaygın süreçler olduğunu bulduk. Çoklu pulmoner vasküler hücre tiplerinde, bu tür ECM sertleşmesi, ortak transkripsiyon faktörleri YAP ve TAZ'ın aktivasyonu yoluyla mikroRNA-130/301 ailesini indükledi. MicroRNA-130/301, bir PPARy-APOE-LRP8 eksenini kontrol ederek kollajen birikimini ve LOX'e bağlı yeniden modellemeyi teşvik etti ve mekanik aktif bir geri besleme döngüsü yoluyla YAP/TAZ'ı daha da yukarı doğru düzenledi. Buna karşılık, ECM'nin yeniden yapılanması, bu tür mekanik transdüksiyon, salgılanan vazoaktif efektörlerin modülasyonu ve ilgili mikroRNA yollarının düzenlenmesi yoluyla pulmoner vasküler hücre çapraz karışmasını kontrol etti. In vivo, microRNA-130/301, APOE veya LOX aktivitesinin farmakolojik inhibisyonu, ECM'nin yeniden şekillenmesini ve PH'yi iyileştirdi. Bu nedenle, YAP/TAZ-miR-130/301 geri besleme devresi tarafından kontrol edilen ECM yeniden yapılanması, erken bir PH tetikleyicisidir ve bu yıkıcı hastalık için kombinatoryal terapötik hedefler sunar.

1727493

İlerlemiş yumurtalık kanseri genellikle omentumun visseral yağ dokusuna yayılır. Ancak yumurtalık kanseri büyümesini modüle eden omental stromal hücre kaynaklı moleküler belirleyiciler henüz tanımlanmamıştır. Burada, yeni nesil sıralama teknolojisini kullanarak, kanserle ilişkili adipositlerden (CAA'lar) ve fibroblastlardan (CAF'ler) izole edilen eksozomlarda ve doku lizatlarında, yumurtalık kanseri hücrelerine kıyasla önemli ölçüde daha yüksek seviyelerde microRNA-21 (miR21) izomiRNA'ları tespit ediyoruz. Fonksiyonel çalışmalar, miR21'in CAA'lardan veya CAF'lerden kanser hücrelerine aktarıldığını, burada yumurtalık kanseri apoptozunu baskıladığını ve doğrudan yeni hedefi APAF1'e bağlanarak kemorezistans sağladığını ortaya koymaktadır. Bu veriler, metastatik yumurtalık kanseri hücrelerinin kötü huylu fenotipinin, omental tümör mikro ortamındaki komşu stromal hücrelerden türetilen eksozomlar tarafından sağlanan miR21 tarafından değiştirilebileceğini ve stromal türevli miR21 transferinin inhibe edilmesinin, metastatik tedavisinde alternatif bir yöntem olduğunu göstermektedir. ve tekrarlayan yumurtalık kanseri.

1733337

Yetişkin sıçanın yaşam süresi boyunca geniş spektrumlu uyarıcı amino asit reseptör antagonisti kinurenik asidin (KYNA) biyosentezini incelemek için iki ayrı in vitro analiz kullanıldı. KYNA'nın anabolik enzimi kinurenin aminotransferazının değerlendirilmesi, incelenen beş beyin bölgesinin tamamında 3 ila 24 ay arasında istikrarlı artışlar ortaya çıkardı. Karaciğerde herhangi bir değişiklik gözlenmedi. Değişiklikler özellikle incelenen dönem boyunca enzim aktivitesinin üç kat arttığı korteks ve striatumda belirgindi. Biyoöncül L-kinureninden KYNA üretimi de doku dilimlerinde araştırıldı ve yaşlı hayvanların korteks ve hipokampusunda önemli ölçüde arttığı bulundu. Depolarize edici ajanların veya sodyum replasmanının etkisi, genç ve yaşlı sıçanlardan alınan dokularda hemen hemen aynıydı. Beyin dokusunda KYNA konsantrasyonunun yaşa bağlı olarak arttığına ilişkin raporlarla mükemmel bir uyum içinde olan bu veriler, yaşlı beyinde KYNA tonunun arttığını göstermektedir. Serebral eksitatör amino asit reseptör yoğunluklarında yaşla birlikte bildirilen azalmayla birlikte, artan KYNA üretimi yaşlı hayvanlarda bilişsel ve hafıza bozukluklarında rol oynayabilir.

1744097

Polycomb grubu (PcG) proteinleri, Polycomb baskılayıcı kompleksler (PRC'ler) adı verilen çoklu protein kompleksleri oluşturur. PRC2, PcG proteinleri EZH2, SUZ12 ve EED'yi içerir ve histon H3'ün (H3) lisin (K) 27'sinin metilasyonu yoluyla transkripsiyonu baskılar. Suz12, PRC2 aktivitesi için gereklidir ve bunun etkisizleştirilmesi, fare embriyolarının erken öldürücülüğüne neden olur. Burada Suz12(-/-) fare embriyonik kök (ES) hücrelerinin doku kültüründe oluşturulup genişletilebileceğini gösterdik. Suz12(-/-) ES hücreleri, küresel H3K27 trimetilasyonunun (H3K27me3) kaybı ve farklılaşmaya özgü genlerin daha yüksek ekspresyon seviyeleri ile karakterize edilir. Ayrıca, Suz12(-/-) ES hücreleri uygun farklılaşmada bozulur, bu da ES hücre belirteçlerinin baskılanmamasına ve farklılaşmaya özgü genlerin aktivasyonuna neden olur. Son olarak, PcG'lerin ES hücre farklılaşması sırasında çeşitli genlere aktif olarak alındığını gösterdik; H3K27me3 seviyelerindeki artışa rağmen transkripsiyonel aktivasyonu önlemek için her zaman yeterli değildir. Özetle, ES hücre farklılaşması için gereken spesifik ekspresyon programlarının oluşturulması için Suz12'nin gerekli olduğunu gösterdik. Ayrıca PcG'lerin hücresel farklılaşma sırasında transkripsiyonu düzenlemek için farklı mekanizmalara sahip olduğuna dair kanıt sağlıyoruz.

1744752

Proteozomlar, çok çeşitli sitozolik ve nükleer proteinleri parçalayarak çoklu hücresel işlemlerde işlev gören silindirik yapılardır. Substratın erişimi ve kapalı katalitik odadan ürünün salınması, aktivatör kompleksleri tarafından açılan eksenel gözenekler yoluyla gerçekleşir. Burada, PA26 aktivatörüne bağlı vahşi tip ve mutant arkal proteozomların yüksek çözünürlüklü yapılarını rapor ediyoruz. Bu yapılar, proteoliz için düzenli bir açık konformasyonun gerekli olduğu ve oluşumunun çevredeki kalıntıların dışarı doğru yer değiştirmesiyle tetiklenebileceği önerisini desteklemektedir. Yapılar ve ilgili biyokimyasal analizler, PA26 C terminali ile korunmuş bir lizin arasındaki etkileşimi içeren bağlanma mekanizmasını ortaya koymaktadır. Şaşırtıcı bir şekilde, biyokimyasal gözlemler ilgisiz ATP'ye bağımlı aktivatörler PAN ve PA700 için eşdeğer bir etkileşimi ima ediyor.

1748921

Protein ve hücre fonksiyonu için gerekli olan çeviri doğruluğu, doğru transfer RNA (tRNA) aminoasilasyonunu gerektirir. Saflaştırılmış aminoasil-tRNA sentetazları, 10.000 ila 100.000 eşleşme başına bir hata doğruluğu sergiler. Bununla birlikte, tRNA aminoasilasyonunun in vivo doğruluğu belirsizdir ve önemli ölçüde daha düşük olabilir. Burada memeli hücrelerinde protein sentezinde kullanılan metionin (Met) kalıntılarının yaklaşık %1'inin metionil olmayan tRNA'lara aminoasillendiğini gösteriyoruz. Dikkat çekici bir şekilde Met-misaçilasyonu, hücrelerin canlı veya bulaşıcı olmayan virüslere, ücretli benzeri reseptör ligandlarına veya kimyasal olarak indüklenen oksidatif strese maruz bırakılması üzerine on kata kadar artar. Met, belirli metionil olmayan tRNA ailelerine yanlış açillenir ve bu Met ile yanlış açillenmiş tRNA'lar çeviride kullanılır. Met-misasilasyon, hücresel oksidazların bir inhibitörü tarafından bloke edilir, bu da reaktif oksijen türlerinin (ROS) yanlış asilasyon tetikleyicisi olduğunu gösterir. Test edilen altı amino asit arasında tRNA yanlış asilasyonu yalnızca Met ile meydana gelir. Met kalıntılarının, proteinleri ROS aracılı hasara karşı koruduğu bilindiğinden, Met-misasilasyonun, hücreleri oksidatif strese karşı korumak için Met'in proteinlere dahil edilmesini arttırmak üzere uyarlanabilir bir şekilde işlev gördüğünü öneriyoruz. MRNA'nın kodunun çözülmesinin beklenmedik bir koşullu yönünü gösteren bulgularımız, genetik kodun alternatif yinelemelerini dikkate almanın önemini göstermektedir.

1754001

Sirtuinler, her deasetillenmiş lisin yan zinciri için bir NAD(+) molekülü tüketen, filogenetik olarak korunmuş bir NAD(+) bağımlı protein deasetilaz ailesidir. NAD(+) gereksinimleri onları potansiyel olarak NAD(+) veya biyosentez ara maddelerindeki dalgalanmalarla düzenlemeye yatkın hale getirir ve böylece onları hücresel metabolizmaya bağlar. Saccharomyces cerevisiae'den elde edilen Sir2 proteini, sirtuin ailesinin kurucu üyesidir ve heterokromatin alanlarının transkripsiyonel susturulmasında işlev gören bir histon deasetilaz olarak ve replikatif yaşam süresi (RLS) için bir uzun ömürlülük faktörü olarak iyi bir şekilde karakterize edilmiştir. Bir ana hücre yaşlanmadan önce bölünür (tomurcuklanır). SIR2'nin silinmesi RLS'yi kısaltır, artan gen dozajı ise uzamaya neden olur. Ayrıca Sir2'nin, kalori kısıtlamasının (CR) yalnızca mayada değil, aynı zamanda yüksek ökaryotlarda da yaşam süresi üzerindeki yararlı etkilerine aracılık etmede rol oynadığı gösterilmiştir. Bu paradigma, anlaşmazlıklar ve tartışmalarla dolu olsa da, yaşlanan araştırma alanının hızla ileriye taşınmasına da yardımcı oldu. S. cerevisiae'nin dört ek sirtuini vardır: Hst1, Hst2, Hst3 ve Hst4. Bu inceleme Sir2 ve Hst homologlarının replikatif yaşlanma ve kronolojik yaşlanmadaki işlevini tartışmakta ve aynı zamanda CR gibi çevresel streslere yanıt olarak sirtuinlerin nasıl düzenlendiğini ele almaktadır.

1759213

AMAÇ Aliskirenin renin-anjiyotensin sistemini bloke etmek için kullanılan ajanlarla birlikte kullanımının güvenliğini incelemek. TASARIM Randomize kontrollü çalışmaların sistematik incelemesi ve meta-analizi. VERİ KAYNAKLARI Medline, Embase, Cochrane Kütüphanesi ve 7 Mayıs 2011'e kadar yayınlanmış iki çalışma kaydı. ÇALIŞMA SEÇİMİ Aliskiren ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokerleri kullanılarak yapılan kombine tedaviyi, bu ajanları kullanan monoterapiyle karşılaştıran yayınlanmış ve yayınlanmamış randomize kontrollü çalışmalar en az dört hafta sürdü ve bu, hiperkalemi ve akut böbrek hasarının olumsuz olay sonuçlarına ilişkin sayısal veriler sağladı. Bu sonuçlara yönelik birleştirilmiş risk oranlarını ve %95 güven aralıklarını hesaplamak için rastgele etkiler modeli kullanıldı. BULGULAR 10 randomize kontrollü çalışma (4814 katılımcı) analize dahil edildi. Aliskiren ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokerleri ile kombinasyon tedavisi, anjiyotensin dönüştürücü enzimler veya anjiyotensin reseptör blokerleri (göreceli risk 1,58, %95 güven aralığı 1,24 ila 2,02) veya tek başına aliskiren (1,67, 1,01) kullanılarak yapılan monoterapiyle karşılaştırıldığında hiperkalemi riskini önemli ölçüde artırdı 2,79'a). Akut böbrek hasarı riski, kombine tedavi ve monoterapi grupları arasında anlamlı farklılık göstermedi (1,14, 0,68 ila 1,89). SONUÇ Aliskerinin anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokerleri ile kombinasyon halinde kullanılması, hiperkalemi riskinin artmasıyla ilişkilidir. Bu ajanların kombine kullanımı serum potasyum seviyelerinin dikkatle izlenmesini gerektirir.

1769799

Transformasyon ve konjugasyon, DNA'nın bakteriyel membranlardan geçişine izin verir ve bakteriyel hücreler arasında veya bakteriyel ve ökaryotik hücreler arasında genetik bilginin aktarımı için baskın modları temsil eder. Bu nedenle, antibiyotik direnci de dahil olmak üzere kondisyon artırıcı özelliklerin yayılmasından sorumludurlar. Her iki süreç de genellikle çift sarmallı DNA'nın tanınmasını ve ardından tek sarmallıların transferini içerir. Ayrıntılı moleküler makineler, makromoleküler DNA'nın hücre yüzeyinin katmanları boyunca geçişini müzakere etmekten sorumludur. Transformasyon ve konjugasyonda yer alan makine bileşenlerinin tamamı veya neredeyse tamamı tanımlandı ve burada bunların DNA taşınmasındaki rollerine ilişkin modeller sunuyoruz.

1771079

Memeli beyninde astrositler, kısmen nöronal ateşlemeyi senkronize ederek ve sinaptik ağları koordine ederek nöron fonksiyonunu modüle eder. Ancak yapısal açıdan bunun nasıl başarıldığı hakkında çok az şey biliniyor. Astrosit aracılı nöronal senkronizasyon ve sinaptik koordinasyonun yapısal temelini araştırmak için kortikal astrositler ve nöronlar arasındaki üç boyutlu ilişkiler araştırıldı. Astrositleri gelişmiş yeşil floresan proteinle etiketlemek için transgenik ve viral bir yaklaşım kullanarak, doku kesitlerinden veya canlı hayvanlardan in vivo olarak astrositlerin üç boyutlu bir yeniden yapılandırmasını gerçekleştirdik. Kortikal astrositlerin, hipokampusta tanımlananlara benzer şekilde örtüşmeyen bölgeleri işgal ettiğini bulduk. Nöronal somatanın immünofloresan etiketlemesi kullanılarak, tek bir astrosit, üst sınırı sekiz olan ortalama dört nöronal somayı sarar. Tek nöronlu boya dolguları, bir astrositin 300-600 nöron dendritiyle temas kurduğunu tahmin etmemizi sağladı. Glial Ca2+ sinyallemesinin in vivo bireysel astrositlerle sınırlı olduğunu ve Ca2+ sinyallemesinin gliotransmisyona yol açtığını gösteren son bulgularla birlikte, bireysel bir astrosit sınırları içinde sınırlı sinaps gruplarının modüle edildiği fonksiyonel sinaps adaları kavramını öneriyoruz. o astrosit tarafından kontrol edilen gliotransmitter ortamı tarafından. Açıklamamız, memeli beynindeki nöronlar ve astrositler arasındaki etkileşimleri içeren işlevsel verileri değerlendirmek için yapısal temelli yeni bir kavramsal çerçeve sunmaktadır.

1780819

ARKA PLAN Endometriyal kanser insidansı, mevcut yaşlanma ve obezite salgınlarının ardından artmaya devam etmektedir. Endometriyal kanser gelişimi riskinin çoğu çevre ve yaşam tarzından etkilenir. Biriken kanıtlar, epigenomun, genom ile çevre arasında bir arayüz görevi gördüğünü ve kök hücre polietilen grup hedef genlerinin hipermetilasyonunun, kanserin epigenetik bir özelliği olduğunu göstermektedir. Bu çalışmanın amacı epigenetik faktörlerin endometriyal kanser gelişimindeki fonksiyonel rolünü belirlemektir. YÖNTEMLER VE BULGULAR Endometrial kanser doku örneklerinde (n = 64) ve kontrol örneklerinde (n = 23) >27.000 CpG bölgesinin epigenom çapında metilasyon analizi, HAND2'nin (endometriyal stromada ifade edilen bir transkripsiyon faktörünü kodlayan bir gen) aşağıdakilerden biri olduğunu ortaya çıkardı: Endometrial kanserde en yaygın olarak hipermetile olmuş ve susturulmuş genler. Yeni bir bütünleştirici epigenom-transkriptom-interaktom analizi ayrıca HAND2'nin endometrial kanserde en yüksek sıradaki diferansiyel metilasyon sıcak noktasının merkezi olduğunu ortaya çıkardı. Bu bulgular, toplam 272 ek kadından alınan çok sayıda klinik doku numunesi setinde aday gen metilasyon analizi kullanılarak doğrulandı. Artan HAND2 metilasyonu, premalign endometriyal lezyonların bir özelliğiydi ve RNA ve protein seviyelerindeki azalmaya paralel olduğu görüldü. Ayrıca premalign lezyonlarında endometrial HAND2 metilasyonu yüksek olan kadınların progesteron tedavisine yanıt verme olasılıkları daha düşüktü. Menopoz sonrası kanaması olan kadınlardan alınan yüksek vajinal sürüntüler kullanılarak toplanan endometriyal sekresyonların HAND2 metilasyon analizi, özellikle erken evre endometrial kanserli hastaları hem yüksek duyarlılık hem de yüksek özgüllükle tanımladı (eğri altındaki alıcı çalışma özellikleri alanı = evre 1A için 0,91 ve daha yüksek olanlar için 0,97). aşama 1A'dan daha). Son olarak, özellikle endometriyumlarında Hand2 nakavtını barındıran farelerin, artan yaşla birlikte kanser öncesi endometriyal lezyonlar geliştirdiği gösterildi ve bu lezyonlar ayrıca PTEN ekspresyonu eksikliğini de ortaya koydu. SONUÇLAR HAND2 metilasyonu, endometriyal kanserde yaygın ve önemli bir moleküler değişiklik olup, potansiyel olarak endometrial kanserin erken tespiti için bir biyobelirteç olarak ve tedaviye yanıtın bir öngörücüsü olarak kullanılabilir. Bununla birlikte, HAND2 DNA metilasyonunun gerçek klinik faydası, ileriye dönük çalışmalarda daha fazla doğrulama gerektirir. Lütfen Editörün Özeti için makalenin ilerleyen bölümlerine bakın.

1781626

Bu çalışma, yedi komünizm sonrası ülkede (Rusya, Estonya, Litvanya, Letonya, Macaristan, Polonya, Çek Cumhuriyeti) algılanan kontrol ile çeşitli sosyoekonomik değişkenler ve kişisel sağlık değerlendirmesi arasındaki ilişkiyi inceledi. Anket görüşmeleri, son 12 aydaki kişisel değerlendirme sağlık durumu, eğitim, medeni durum, dokuz soruya dayalı algılanan kontrol ve yiyecek, giyecek ve ısınmaya dayalı maddi yoksunluk hakkında veri toplamak için kullanıldı. Her popülasyon için, maddi eşitsizliklere ilişkin iki ekolojik ölçüm mevcuttu: maddi yoksunluğun 90. ve 10. yüzdelikleri arasındaki mesafe olarak anket verilerinden tahmin edilen bir eşitsizlik puanı ve yayınlanmış kaynaklardan alınan Gini katsayısı. 20-60 yaş arası 5330 erkek ve kadına ait veriler analiz edildi. Kötü sağlık durumunun yaygınlığı (ortalamanın altında) Çeklerde %8 ile Macarlarda %19 arasında değişiyordu. Üniversite ve ilköğretim arasında yaşa ve cinsiyete göre düzeltilmiş oran oranı 0,36 (0,26-0,49); Algılanan kontrol ve maddi yoksunluktaki 1 standart sapma artış başına olasılık oranları sırasıyla 0,58 (%95 GA 0,48-0,69) ve 1,51 (1,40-1,63) idi. Eşitsizliğin en fazla ve en az eşitsiz nüfuslar arasındaki farka eşdeğer bir artışa ilişkin olasılık oranı, maddi eşitsizlik puanı kullanılarak 1,49 (0,88-2,52) ve Gini katsayısı kullanılarak 1,41 (0,91-2,20) idi. Bireylerin yoksunluğuna veya algılanan kontrolüne yönelik ayarlamalar sonrasında eşitsizlik ölçümlerinden herhangi birinin etkisine dair bir gösterge görülmedi. Sonuçlar, batı toplumlarında olduğu gibi, eğitim ve maddi yoksunluğun kişisel sağlıkla güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu göstermektedir. Algılanan kontrolün istatistiksel olarak maddi yoksunluğun bazı etkilerine aracılık ettiği ortaya çıktı. Her iki ekolojik eşitsizlik ölçüsünün anlamlı olmayan etkileri, bireylerin özellikleri kontrol edilerek ortadan kaldırıldı.

1782201

İntegrinler, tümör hücrelerinin yapışmaya bağlı büyümesini, hayatta kalmasını ve istilasını düzenler. Özellikle integrin alfa(v)beta(3)'ün ekspresyonu, çeşitli insan tümörlerinin ilerlemesi ile ilişkilidir. Burada, pankreas kanseri ve diğer karsinomlarda integrin alfa(v)beta(3)'ün daha önce tanımlanmamış yapışmadan bağımsız rolünü ortaya koyuyoruz. Spesifik olarak, karsinom hücrelerinde eksprese edilen alfa(v)beta(3), in vitro ankrajdan bağımsız tümör büyümesini arttırdı ve in vivo olarak lenf nodu metastazını arttırdı. Bu etkiler, c-Src'nin beta(3) integrin sitoplazmik kuyruğuna alınmasını gerektirdi; bu, c-Src aktivasyonuna, Crk ile ilişkili substrat (CAS) fosforilasyonuna ve beklenmedik bir şekilde hücre adezyonundan veya fokal adezyon kinazdan bağımsız olan tümör hücresinin hayatta kalmasına yol açtı. (FAK) aktivasyonu. C-Src kinaz aktivitesinin farmakolojik blokajı veya endojen alfa(v)beta(3) integrin veya c-Src ekspresyonunun azalması, yalnızca ankrajdan bağımsız büyümeyi inhibe etmekle kalmamış, aynı zamanda in vivo metastazı da baskılamıştır; ancak bu manipülasyonlar, tümör hücresi migrasyonunu veya istila. Bu veriler, bir alfa(v)beta(3)-c-Src sinyalleme modülünün, integrin alfa(v)beta(3)-'nin agresif davranışını açıklayabileceğini öne sürerek, ankraj bağımsızlığının aracısı olarak bir integrin için beklenmedik bir rol tanımlar. insanlarda tümörlerin eksprese edilmesi.

1791637

Embriyonik kök (ES) hücrelerde, örtüşen baskılayıcı (H3 lisin 27 tri-metilasyon) ve aktive edici (H3 lizin 4 tri-metilasyon) histon modifikasyonlarına sahip iki değerlikli kromatin alanları, 2.000'den fazla genin promotörlerini işaretler. İki değerlikli alanların yapısı ve işlevi hakkında bilgi edinmek için, insan ve fare ES hücrelerinde genom çapında Polycomb-baskılayıcı kompleksler 1 ve 2'nin (PRC1 ve PRC2) temel histon modifikasyonlarını ve alt birimlerini kromatin immünopresipitasyonu ve ardından ultra yüksek verimli sıralama ile haritaladık. . İki değerlikli alanların iki sınıfa ayrılabileceğini bulduk; birincisi hem PRC2 hem de PRC1 tarafından işgal edildi (PRC1-pozitif), ikincisi ise spesifik olarak PRC2 tarafından bağlandı (yalnızca PRC2). PRC1-pozitif iki değerlikli alanlar, farklılaşma üzerine lizin 27 tri-metilasyonunu daha verimli bir şekilde korudukları, kromatin durumunun sıkı bir şekilde korunduğunu gösterdikleri ve çok sayıda gelişimsel düzenleyici gen promoteri ile ilişkilendirildikleri için işlevsel olarak farklı görünmektedir. Ayrıca Polycomb bağlanmasının dizi belirleyicilerini araştırmak için hesaplamalı genomiği kullandık. Bu analiz, PRC2 ve PRC1'in genom çapındaki konumlarının, CpG adalarının konumlarından, boyutlarından ve altta yatan motif içeriklerinden büyük ölçüde tahmin edilebileceğini ortaya çıkardı. Aktive edici motiflerden yoksun büyük CpG adalarının, pluripotent hücrelerde Polycomb komplekslerinin tüm repertuarını toplayarak epigenetik hafıza kazandırdığını öneriyoruz.

1791714

Epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT), metastaz sırasında sabit epitelyal tümör hücrelerinin hareketli mezenkimal hücrelere dönüştürülmesinde rol oynar. Bununla birlikte, insan karsinomu metastazlarında mezenkimal fenotipin bulunmaması nedeniyle EMT'nin metastazdaki rolü hala tartışmalıdır. Spontan skuamöz hücreli karsinom fare modeli kullanarak, EMT'yi indükleyen transkripsiyon faktörü Twist1'in aktivasyonunun, karsinom hücrelerinin EMT'ye maruz kalmasını ve kan dolaşımına yayılmasını teşvik etmek için yeterli olduğunu gösterdik. Daha da önemlisi, uzak bölgelerde EMT'nin tersine çevrilmesine izin vermek için Twist1'in kapatılması, yayılmış tümör hücrelerinin çoğalması ve metastaz oluşturması için gereklidir. Çalışmamız, tümör metastazında in vivo "geri dönüşümlü EMT" gerekliliğini göstermektedir ve karsinom metastazında EMT'nin önemi konusundaki tartışmayı çözebilir.

1797622

Asimetrik hücre bölünmesi ve apoptoz (programlanmış hücre ölümü), çok hücreli organizmaların gelişimi ve işlevi için önemli olan iki temel süreçtir. Asimetrik hücre bölünmesi ve apoptoz süreçlerinin işlevsel olarak bağlantılı olabileceğini bulduk. Spesifik olarak, Caenorhabditis elegans nematodundaki asimetrik hücre bölünmesine, apoptozdan sorumlu enzimatik makineyi doğrudan kontrol eden dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF ve ces-1 Salyangozu içeren üç gen içeren bir yolun aracılık ettiğini gösterdik. İlginç bir şekilde, Volvox carteri alglerinin MIDA1 benzeri proteini GlsA'nın yanı sıra Drosophila melanogaster'ın Salyangozla ilgili proteinleri Salyangoz, Escargot ve Worniu, daha önce asimetrik hücre bölünmesinde rol oynamıştı. Bu nedenle, C. elegans dnj-11 MIDA1, ces-2 HLF ve ces-1 Salyangoz, bitki ve hayvan aleminde korunan asimetrik hücre bölünmesinde yer alan bir yolun bileşenleri olabilir. Ayrıca, sonuçlarımıza dayanarak, bu yolun C. elegans'ta ve muhtemelen diğer hayvanlarda da apoptotik kaderi doğrudan kontrol ettiğini öneriyoruz.

1800734

Aktivasyon üzerine nötrofiller, antimikrobiyal proteinlerle süslenmiş DNA liflerini serbest bırakarak nötrofil hücre dışı tuzakları (NET'ler) oluşturur. NET'ler bakteri öldürücü olmasına ve doğuştan gelen konakçı savunmasına katkıda bulunmasına rağmen, aşırı NET oluşumu otoinflamatuar hastalıkların patogeneziyle ilişkilendirilmiştir. Ancak özellikle kronik inflamasyon sırasında NET oluşumunu düzenleyen mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Burada G proteinine bağlı reseptör (GPCR) CXCR2'nin NET oluşumuna aracılık ettiğini gösterdik. Aşağı yöndeki analizler, CXCR2 aracılı NET oluşumunun NADPH oksidazdan bağımsız olduğunu ve Src ailesi kinazlarını içerdiğini gösterdi. Kronik nötrofilik inflamasyonla karakterize edilen kistik fibrozis akciğer hastalığında bu mekanizmanın patofizyolojik ilişkisini gösterdik. Kistik fibrozis ve fare kistik fibrozis akciğer hastalığı olan bireylerin hava yolu sıvılarında bol miktarda NET bulduk ve NET miktarları, bozulmuş obstrüktif akciğer fonksiyonu ile koreleydi. Küçük moleküllü antagonistlerin hava yolu içine verilmesi yoluyla CXCR2'nin pulmoner blokajı, NET oluşumunu inhibe etti ve nötrofil alımını, proteolitik aktiviteyi veya antibakteriyel konakçı savunmasını etkilemeden in vivo akciğer fonksiyonunu iyileştirdi. Bu çalışmalar, CXCR2'nin NADPH oksidazdan bağımsız NET oluşumuna aracılık eden bir reseptör olduğunu ortaya koyuyor ve bu GPCR yolunun kistik fibrozis akciğer hastalığında etkili ve ilaçlanabilir olduğuna dair kanıt sağlıyor.

1805641

ARKA PLAN Plasmodium falciparum sıtmasına yönelik yakın zamanda tanıtılan kombinasyon tedavilerinde (ACT'ler) kullanılan Artemisinin türevleri, hastanın bulaşıcılığını önemli ölçüde azaltır ve parazitin popülasyon düzeyinde bulaşmasını azaltma potansiyeline sahiptir. Sıtmanın eliminasyonuna olan ilginin artmasıyla birlikte, ACT ve farklı farmakodinamiğe sahip diğer antimalaryal ilaçların bulaşma üzerindeki etkisinin anlaşılması önemli bir konu haline geliyor. Bu çalışma, endemik bölgelerde semptomatik P. falciparum sıtmasına yönelik farklı tedavi türlerinin uygulanmasıyla bulaşmada elde edilebilecek azalmayı tahmin etmektedir. YÖNTEMLER VE BULGULAR Tanzanya'da değişen bulaşma yoğunluğuna sahip altı bölgede komplike olmayan sıtmanın birinci basamak tedavisi olarak ACT'yi uygulamaya koymanın bulaşma sonuçları üzerindeki potansiyel etkisini tahmin etmek için bir matematiksel model geliştirdik. Ayrıca farklı etkinlik, profilaktik süre ve gametositosit etkilerine sahip antimalaryallerin elde edebileceği etkiyi de tahmin ettik. Altı çalışma alanındaki tedavi, asemptomatik enfeksiyon ve semptomatik enfeksiyon oranları, sülfadoksin-primetamin'den ACT'ye politika değişikliği öncesinde 5.667 kişiden oluşan kesitsel bir araştırmadan elde edilen verilerle birlikte model kullanılarak tahmin edildi. ACT ve diğer ilaç türlerinin gametositemi ve sivrisineklerin bulaşıcılığı üzerindeki etkileri, klinik çalışma verilerinden bağımsız olarak tahmin edilmiştir. ACT ile enfeksiyon prevalansında ve klinik epizod insidansında öngörülen yüzde azalmalar, başlangıçtaki bulaşmanın düşük olduğu bölgelerde en yüksek düzeydeydi. Başlangıçta paraziteminin kayma prevalansının en düşük olduğu (%3,7) bölgede mevcut tedavinin %100'ü ACT'ye geçirilirse enfeksiyon prevalansında %53'lük bir azalma görüldü; bu oran en yüksek bulaşma ortamındaki %11'lik bir azalmaydı (11). başlangıçtaki kayma prevalansı = %57,1. Klinik atakların görülme sıklığındaki tahmini azalma yüzdesi benzerdi. Bununla birlikte, halk sağlığı üzerindeki etkinin mutlak boyutu, en yüksek bulaşma bölgesinde daha büyüktü; en düşük bulaşma bölgesinde her 100 kişide yılda beş klinik epizod önlenirken, yılda 100 kişi başına 54 klinik olay önlendi. Yüksek kapsama önemliydi. İyileştirilmiş teşhis yoluyla varsayımsal tedavinin azaltılması, her ne kadar bulaşma üzerinde genel etkide bir miktar kayıp olsa da, düşük bulaşma ortamlarında önlenen klinik bölüm başına gereken tedavi kürlerinin sayısını önemli ölçüde azalttı. Spesifik gametositosidal özelliklere sahip olmayan ancak uzun profilaktik süreye sahip etkili bir antimalaryal rejimin, en yüksek iletim ortamında kısa etkili ACT'ye göre bulaşmayı azaltmada daha etkili olduğu tahmin edilmiştir. SONUÇLAR Sonuçlarımız, ACT'lerin, daha düşük iletim ortamlarında böcek ilacıyla muamele edilmiş ağlarla elde edilenlere yaklaşan iletim azaltma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Daha uzun profilaktik sürelere sahip ACT ortağı ilaçlar ve artemisinin olmayan rejimler, daha yüksek bulaşma ortamlarında daha büyük bir etkiye neden olabilir, ancak bunların uzun vadeli faydaları, parazit direnci gelişme riskiyle ilişkili olarak değerlendirilmelidir.

1818578

Amino asit üreticileri, karmaşık ve yüksek düzeyde düzenlenmiş metabolik ağın rasyonel olarak tasarlanmasının zorluğu nedeniyle geleneksel olarak tekrarlanan rastgele mutajenez yoluyla geliştirilmiştir. Burada, genetik olarak tanımlanmış L-treonin aşırı üreten Escherichia coli suşunun sistem metabolizma mühendisliği yoluyla gelişimini rapor ediyoruz. Aspartokinaz I ve III'ün (sırasıyla thrA ve lysC tarafından kodlanan) geri bildirim inhibisyonları ve transkripsiyonel zayıflama düzenlemeleri (thrL'de bulunan) kaldırıldı. Thr bozulmasına yönelik yollar, tdh'nin silinmesi ve ilvA'nın mutasyona uğratılmasıyla kaldırıldı. MetA ve lysA genleri, Thr biyosentezi için daha fazla öncüyü kullanılabilir hale getirmek üzere silindi. Tasarlanacak diğer hedef genler, in silico flux yanıt analizi ile birleştirilmiş transkriptom profili oluşturma yoluyla tanımlandı ve bunların ekspresyon seviyeleri buna göre manipüle edildi. Tasarlanan son E. coli suşu, beslemeli kesikli kültür ile gram glikoz başına 0,393 g ve 82,4 g/l Thr gibi yüksek bir verimle Thr üretmeyi başardı. Burada bildirilen sistem metabolik mühendisliği stratejisi, çeşitli biyoürünlerin verimli üretimi için genetik olarak tanımlanmış organizmaların geliştirilmesinde geniş çapta kullanılabilir.

1831916

AMAÇ Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğuna (DEHB) bağlı dürtüsellik ve dikkatsizlik, gıda alımını ve dolayısıyla kilo alımını artırabilir. Ancak obezite/fazla kilo ile DEHB arasındaki ilişkiye ilişkin bulgular karışıktır. Yazarlar bu ilişkiyi tahmin etmek için bir meta-analiz yürüttüler. YÖNTEM 31 Ağustos 2014 tarihine kadar geniş bir yelpazedeki veri tabanları tarandı. Yayınlanmamış çalışmalara da ulaşıldı. Çalışma kalitesi Newcastle-Ottawa Ölçeği ile derecelendirildi. Rastgele etkili modeller kullanıldı. SONUÇLAR Toplam 728.136 kişiyi (48.161 DEHB hastası; 679.975 karşılaştırma konusu) içeren kırk iki çalışma tutuldu. Hem çocuklar (olasılık oranı=1,20, %95 GA=1,05-1,37) hem de yetişkinler (olasılık oranı=1,55, %95 GA=1,32-1,81) için obezite ile DEHB arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Obezitenin toplu prevalansı, DEHB'si olmayan yetişkinlerle (%16,4, %95 GA=13,4-19,9) karşılaştırıldığında DEHB'si olan yetişkinlerde yaklaşık %70 (%28,2, %95 GA=22,8-34,4) ve yaklaşık %40 oranında artmıştır. DEHB olan çocuklarda (%10,3, %95 GA=7,9-13,3) DEHB olmayan çocuklarla (%7,4, %95 GA=5,4-10,1) karşılaştırıldığında. DEHB ile obezite arasındaki anlamlı ilişki, çalışmalarla sınırlı kaldığında da devam etti: 1) olası kafa karıştırıcı faktörlere göre düzeltilmiş olasılık oranlarını rapor eden; 2) DEHB'nin doğrudan görüşme yoluyla teşhis edilmesi; ve 3) doğrudan ölçülen boy ve ağırlığın kullanılması. Cinsiyet, çalışma ortamı, çalışma ülkesi ve çalışma kalitesi obezite ile DEHB arasındaki ilişkiyi etkilemedi. DEHB ayrıca aşırı kiloyla da önemli ölçüde ilişkiliydi. DEHB için ilaç kullanan bireylerde obezite riski daha yüksek değildi. SONUÇLAR Bu çalışma DEHB ile obezite/fazla kilo arasında anlamlı bir ilişki olduğuna dair meta-analitik kanıtlar sunmaktadır. Daha fazla araştırma, hem DEHB hem de obezitesi olan bireylerde altta yatan olası mekanizmaları ve DEHB tedavilerinin kilo üzerindeki uzun vadeli etkilerini ele almalıdır.

1834762

İnsan mikrobiyomu üzerine yapılan araştırmalar, kommensal ve patojenik bakterilerin çoğunlukla bilinmeyen mekanizmalar yoluyla obeziteyi, kanseri ve otoimmüniteyi etkileyebileceğini ortaya koymuştur. Bakteriyel biyofilmlerin bir bileşeni olan amiloid protein kıvrımının, biyofilm oluşumu sırasında bakteriyel DNA ile geri dönüşümsüz lifler oluşturduğunu bulduk. Bu etkileşim, amiloid polimerizasyonunu hızlandırdı ve sistemik lupus eritematozusta (SLE) patojenik olan tip I interferonlar gibi sitokinler üretmek için dendritik hücreler de dahil olmak üzere bağışıklık hücrelerini aktive eden güçlü immünojenik kompleksler yarattı. Sistemik olarak verildiğinde, curli-DNA kompozitleri lupusa eğilimli ve vahşi tip farelerde bağışıklık aktivasyonunu ve otoantikorların üretimini tetikledi. Ayrıca lupusa eğilimli farelerin kıvırcık üreten bakterilerle enfeksiyonunun, kıvrımlı olmayan bakterilerle karşılaştırıldığında daha yüksek otoantikor titrelerini tetiklediğini de bulduk. Bu veriler, mikrobiyom ve biyofilm üreten enterik enfeksiyonların SLE'nin ilerlemesine katkıda bulunabileceği bir mekanizma sağlar ve otoimmünite tedavisi için potansiyel bir moleküler hedefe işaret eder.

1836154

İnsan kanser hücreleri tipik olarak birden fazla kromozomal anormallik, nükleotid değişimi ve malign dönüşümü tetikleyen epigenetik modifikasyonları barındırır. Kanser Genomu Atlası (TCGA) pilot projesi, insan kanserindeki bu moleküler özelliklerin büyük ölçekli, çok boyutlu analizinin değerini değerlendirmeyi ve verileri araştırma topluluğuna hızlı bir şekilde sunmayı amaçlamaktadır. Burada, 206 glioblastomadaki (en yaygın birincil yetişkin beyin kanseri türü) DNA kopya sayısı, gen ekspresyonu ve DNA metilasyon anormalliklerinin ve 206 glioblastomanın 91'indeki nükleotit sekansı sapmalarının geçici bütünleştirici analizini rapor ediyoruz. Bu analiz, ERBB2, NF1 ve TP53'ün rollerine ilişkin yeni bilgiler sağlar, fosfatidilinositol-3-OH kinaz düzenleyici alt birim geni PIK3R1'in sık görülen mutasyonlarını ortaya çıkarır ve glioblastoma gelişiminde değişen yolakların ağ görünümünü sağlar. Ayrıca mutasyon, DNA metilasyonu ve klinik tedavi verilerinin entegrasyonu, MGMT promotör metilasyonu ile tedavi edilen glioblastomalarda uyumsuzluk onarımı eksikliğinin sonucu olarak ortaya çıkan bir hipermutatör fenotipi arasındaki bağlantıyı ortaya koymaktadır; bu, potansiyel klinik etkileri olan bir gözlemdir. Bu bulgular birlikte, TCGA'nın uygulanabilirliğini ve gücünü ortaya koyuyor ve kanserin moleküler temeline ilişkin bilgiyi hızla genişletebileceğini gösteriyor.

1840993

Fibroblast büyüme faktörü 21 (FGF21), çeşitli metabolik hastalıkların tedavisi için umut verici bir hedefi temsil eden yeni bir metabolik düzenleyicidir. Rekombinant vahşi tip FGF21'in diyabetik hayvanlara uygulanması, glisemide dramatik bir iyileşmeye yol açar ve metabolik sağlığın diğer sistemik ölçümlerini iyileştirir. Burada, yakın zamanda açıklanan bir FGF21 analoğu olan LY2405319'un (LY) uygulanması üzerine insan olmayan primatlarda gözlemlenen farmakolojik sonuçları rapor ediyoruz. Diyabetik al yanaklı maymunlara yedi hafta boyunca günde bir kez deri altından LY ile tedavi edildi. Kullanılan LY dozlarının her biri, nihai LY dozunu takip eden 2, 4, 6 ve 8. haftalarda alınan arınma ölçümleri ile artan bir şekilde verilen 3, 9 ve 50 mg/kg idi. LY tedavisi, test edilen tüm dozlarda glikoz, vücut ağırlığı, insülin, kolesterol ve trigliserit seviyeleri dahil olmak üzere birçok önemli metabolik parametrede çarpıcı ve hızlı bir düşüşe yol açtı. Ek olarak, adiponektinin artması ve leptinin azalmasıyla birlikte adipokinlerin dolaşımdaki profillerinde olumlu değişiklikler gözlemledik; bu da FGF21'in yağ dokusu üzerindeki doğrudan etkisinin göstergesidir. Daha da önemlisi, ilk kez FGF21 bazlı tedavinin geç evre diyabetli bir hayvanda metabolik etkinliğe sahip olduğunu gösterdik. Bu hayvanda LY'nin glisemik etkinliği kısmen zayıflamış olsa da lipid düşürücü etkisi tamamen korunmuştur; bu da FGF21'in ileri hastalık ilerlemesi olan hastalarda bile geçerli bir tedavi seçeneği olabileceğini düşündürmektedir. Bu bulgular, metabolik hastalığın tedavisi için FGF21 yolunun sürekli araştırılmasını desteklemektedir.

1848452

Kök hücre azalması, birçok dokuda yaşlanmayla ilişkili patofizyolojinin önemli bir hücresel itici gücüdür. Epigenetik düzenleme, kök hücre fonksiyonunun kurulması ve sürdürülmesinde merkezi öneme sahiptir ve ortaya çıkan kanıtlar, epigenetik düzensizliğin yaşlanma sırasında kök hücrelerin değişen potansiyeline katkıda bulunduğunu göstermektedir. Terminal düzeyde farklılaşmış hücrelerin aksine, kök hücrelerdeki epigenetik düzensizliğin etkisi, benliğin ötesine yayılır; Değişiklikler, kendini yenileyen bölünmeler yoluyla kök hücre havuzu içinde sürdürülüp çoğaltılmasının yanı sıra, farklılaşmış nesillere kalıtsal olarak aktarılabilir. Bu Derleme homeostazis, yaşlanma ve yaşlanmaya bağlı hastalıklarda dokuya özgü kök hücrelerin epigenetik düzenlemesini inceleyen son çalışmalara odaklanmaktadır.

1852826

Konakçılar ve parazitler arasındaki etkileşimler, etkileşim halindeki türlerdeki çeşitli özelliklerin evrimini destekleyen sürekli bir seçilim kaynağı sağlar. Burada, konakçı direncinden ve parazit enfeksiyonundan sorumlu genetik lokuslarda gen ekspresyon kalıplarının nasıl geliştiğini araştırmak için genetik olarak açık bir matematiksel model kullanıyoruz. Sonuçlarımız, etkileşen iki türde gen ifadesinin çok farklı yörüngeler boyunca gelişmesi gerektiğine dair çarpıcı ama sezgisel sonucu ortaya koyuyor. Spesifik olarak, konakçı direnç lokusları sıklıkla alelleri birlikte ifade edecek şekilde gelişmeli, parazit enfeksiyonu lokusları ise yalnızca tek bir allel ifade edecek şekilde gelişmelidir. Bu sonuç, direnç alellerini birlikte ifade eden konakçıların, daha geniş çeşitlilikte parazit genotiplerini tanıyabilmesi ve temizleyebilmesi nedeniyle ortaya çıkar. Aynı şekilde, antijen veya elisitör alellerini birlikte ifade eden parazitlerin konakçı tarafından tanınma ve temizlenme olasılığı daha yüksektir ve bu, yalnızca tek bir alelin ifadesini destekler. Modelimiz, konak-parazit etkileşimleriyle ilgili genlerin ekspresyon seviyelerine ilişkin biriken verilerin yorumlanmasına yardımcı olabilecek test edilebilir tahminler sağlar.

1855679

Yakın zamanda interlökin (IL)-23'ün yönlendirdiği IL-17 üreten (ThIL-17) T hücrelerinin bazı otoimmün hastalıklarda inflamatuar patolojiye aracılık ettiği gösterilmiştir. Antijenlerle ve adjuvanlarla immünizasyon yoluyla antijene özgü ThIL-17 hücrelerinin uyarılmasının, ancak T yardımcı (Th)1 veya Th2 hücrelerinin değil, IL-1 reseptör tip I eksikliği olanlarda (IL-1RI-/-) iptal edildiğini gösterdik. ) fareler. Ayrıca, deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) insidansı, vahşi tip farelerle karşılaştırıldığında IL-1RI-/-'de önemli ölçüde daha düşüktü ve bu, otoantijene spesifik ThIL-17 hücrelerini uyarmadaki başarısızlıkla koreleydi, oysa Th1 ve Th2'nin indüksiyonu yanıtları pek farklı değildi. Ancak EAE, IL-1RI-/- farelerde otoantijene spesifik hücrelerin EAE'li vahşi tip farelerden uyarlayıcı transferi yoluyla indüklendi. IL-23 tek başına IL-1RI-/- farelerden T hücreleri tarafından IL-17 üretimini tetiklemedi ve IL-23'ün indüklediği IL-17 üretimi, yokluğunda bile IL-1a veya IL-1β tarafından büyük ölçüde arttırıldı. T hücresi reseptörünün uyarılması. IL-1 ve IL-23 aracılı IL-17 üretiminde fosfatidilinositol 3-kinaz, nükleer faktör κB ve yeni protein kinaz C izoformlarının temel rollerini gösterdik. Tümör nekroz faktörü a ayrıca IL-17 üretimini arttırmak için IL-23 ile sinerji oluşturdu ve bu, IL-1'e bağımlıydı. Bulgularımız, IL-1'in, EAE'de patojenik ThIL-17 hücrelerini teşvik etmek için IL-17'nin yukarısında çalıştığını göstermektedir.

1866911

Tümör baskılayıcı protein BRCA1'i kodlayan BRCA1 geninde mutasyon taşıyan kadınlarda ortaya çıkan bazal benzeri meme kanserlerinin meme kök hücresinden geliştiği düşünülmektedir. BRCA1 mutasyon taşıyıcılarında meydana gelen erken hücresel değişiklikleri araştırmak için, normal meme dokusundan farklı epitelyal alt popülasyonları ve bir BRCA1 mutasyonu için heterozigot bireylerden preneoplastik numuneleri prospektif olarak izole ettik. Bazal kök/progenitör, luminal progenitör ve olgun luminal hücreleri içeren üç epitel alt kümesini tanımlıyoruz. Beklenmedik bir şekilde, BRCA1 mutasyon taşıyıcılarından gelen meme dokusunun, in vitro faktörden bağımsız büyüme gösteren genişletilmiş bir luminal progenitör popülasyonunu barındırdığını bulduk. Dahası, gen ekspresyon profili, BRCA1 mutasyonu ve bazal meme tümörleri için heterozigot meme dokusunun, kök hücreyle zenginleştirilmiş popülasyon da dahil olmak üzere diğer alt gruplara göre normal luminal progenitör hücrelere daha benzer olduğunu ortaya çıkardı. c-KIT tirozin kinaz reseptörü (KIT tarafından kodlanır), luminal progenitör hücrelerin anahtar belirteci olarak ortaya çıktı ve BRCA1 ile ilişkili preneoplastik doku ve tümörlerde daha yüksek düzeyde eksprese edildi. Bulgularımız, anormal bir luminal progenitör popülasyonunun, BRCA1 ile ilişkili bazal tümörlerde transformasyon için bir hedef olduğunu göstermektedir.

1871230

Nötrofil alımı, lenfosit devridaimi ve monosit trafiğinin tümü, kan damarı duvarlarına yapışmayı ve göç etmeyi gerektirir. Yuvarlama, aktivasyon ve sıkı yapışmadan oluşan geleneksel üç adım yakın zamanda artırıldı ve geliştirildi. Yavaş yuvarlanma, yapışmanın güçlendirilmesi, lümen içi gezinme ve hücre içi ve hücre içi göç artık ayrı ek adımlar olarak kabul edilmektedir. Nötrofillerde, G-protein bağlı reseptörler yoluyla sinyalleşmeyi gerektirmeyen ikinci bir aktivasyon yolu keşfedilmiştir ve integrin aktivasyonuna yol açan sinyalleşme adımları ortaya çıkmaya başlamaktadır. Bu İnceleme, inflamasyon ve bağışıklığın merkezi paradigmalarından biri olan lökosit yapışma kademesinin yeni yönlerine odaklanmaktadır.

1871499

5-Hidroksimetilsitozin (5-hmC), sitozinin yeni bir epigenetik modifikasyonunu temsil edebilir. Nörogelişim sırasında 5-hmC'nin dinamikleri yakın zamanda rapor edilmiş olsa da, Huntington hastalığı (HD) gibi nörodejeneratif hastalıklardaki genomik dağılımı ve işlevleri hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada, yaş uyumlu vahşi tip (WT) farelerle karşılaştırıldığında YAC128 (128 CAG tekrarına sahip maya yapay kromozom transgeni) HD fare beyin dokularında 5-hmC sinyalinde belirgin bir azalma gözlemledik; bu, 5-hmC yeniden yapılanma eksikliğini ortaya koyuyor doğum sonrası gelişim sırasında HD beyinlerinde. 5-hmC'nin genom çapında dağılım analizi, YAC128 HD farelerinde striatum ve kortekste 5-hmC sinyalinin azaldığını da doğruladı. 5-hmC'nin genel genomik özellikleri yüksek oranda korunur; hastalıktan veya beyin bölgelerinden etkilenmez. Şaşırtıcı bir şekilde, hastalığa özgü (YAC128'e karşı WT) diferansiyel olarak hidroksimetillenmiş bölgeleri (DhMR'ler) tanımladık ve gen gövdesinde DhmR'lerin edinilmesinin, gen ekspresyonu için pozitif bir epigenetik düzenleyici olduğunu bulduk. Genotipe özgü DhMR açıklamalı genlerin yaratıcılık yolu analizi (IPA), nöronal gelişim/farklılaşma (Wnt/β-katenin/Sox yolu, aksonal rehberlik sinyal yolu) ve nöronal fonksiyon/hayatta kalmayı (glutamat) içeren bir dizi kanonik yolun değişimini ortaya çıkardı. reseptör/kalsiyum/CREB, GABA reseptör sinyali, dopamin-DARPP32 geri bildirim yolu, vb.) HD'nin başlangıcı için önemli olabilir. Sonuçlarımız, 5-hmC işaretleyicisinin kaybının HD'de yeni bir epigenetik özellik olduğunu ve bu anormal epigenetik düzenlemenin HD beyinde nörojenezi, nöron fonksiyonunu ve hayatta kalmayı bozabileceğini göstermektedir. Çalışmamız HD tedavisi için de yeni bir yol açıyor; Doğal 5 hmC ortamının yeniden oluşturulması, HD'nin ilerlemesini yavaşlatma/durdurma potansiyeline sahip olabilir.

1886551

Bu makalenin odak noktası, bir felaketin ardından dirençli olmayı planlamaktır. İlk olarak yazarlar, toplulukları iyileştirme hedefi olarak dayanıklılık planlaması anlayışlarını ve daha dayanıklı yerler yaratma çabalarında planlamanın faydalarını sunuyorlar. Daha sonra, federal ve eyalet hükümetlerinin dayanıklılık planlamasına koyduğu engeller, yeniden inşaya rehberlik edecek kompakt kentsel form modellerinin vaatleri ve riskleri ve vatandaşları afet planlamasına dahil etmedeki başarısızlık dahil olmak üzere, afet sonrası toparlanma planlamasıyla ilgili önemli konuları tartışıyorlar. Son olarak, bu sorunları ele alan önceki araştırmalardan alınan dersleri ve dirençli topluluklar için felaket öncesi kurtarma planlamasını teşvik eden politika önerilerini tartışıyorlar.

1887056

AMAÇ Yazarlar, majör depresyon ve artan erken yaşam stresi olan hastalarda psikososyal stres sonrasında doğuştan gelen bağışıklık sistemi aktivasyonunu belirlemeye çalıştılar. YÖNTEM Plazma interlökin (IL)-6, lenfosit alt grupları ve periferik kan mononükleer hücrelerinde nükleer faktör (NF)-kB'nin DNA bağlanması, halihazırda majör depresyonu olan ve erken yaşam stresinde artış (N=14) olan tıbbi açıdan sağlıklı erkek deneklerde karşılaştırıldı. Trier Sosyal Stres Testinin tamamlanmasından önce ve sonra depresyonda olmayan erkek karşılaştırma denekleri (N=14). SONUÇLAR Trier Sosyal Stres Testi'nin neden olduğu IL-6 ve NF-kappaB DNA bağlanmasındaki artışlar, erken yaşam stresinin arttığı majör depresyon hastalarında daha fazlaydı ve bağımsız olarak depresyonun ciddiyeti ile koreleydi ancak erken yaşam stresi ile ilişkili değildi. Doğal öldürücü (NK) hücre yüzdeleri de stresin ardından arttı. Ancak gruplar arasında hiçbir fark yoktu ve NK hücre yüzdesi ile stresin indüklediği NF-kappaB DNA bağlanması veya IL-6 arasında bir korelasyon yoktu. SONUÇ Erken yaşam stresinde artış olan erkek majör depresyon hastaları, psikososyal strese karşı artmış inflamatuar yanıt sergiler; bu, majör depresyon, erken yaşam stresi ve inflamasyonla ilişkili hastalıklarda olumsuz sağlık sonuçları arasındaki bağlantının ön göstergesini sağlar.

1889358

Fare beyni kinesin süper ailesinin yeni bir üyesi olan KIF3B'yi klonladık ve amino asit dizisinin oldukça homolog olduğunu ancak daha önce klonladığımız ve KIF3 olarak adlandırdığımız KIF3A ile aynı olmadığını bulduk (%47 özdeş). KIF3B, farelerin çeşitli organ dokularında ve gelişmekte olan nöronlarında lokalize olup, sinir aksonlarının bağlanmasından sonra ileriye doğru hareket eden membranöz organellerde birikir. Beynin immünopresipitasyon analizi, KIF3B'nin, KIF3A ve kinesin süper ailesiyle ilişkili protein 3 (KAP3) olarak adlandırılan diğer üç yüksek molekül ağırlıklı (yaklaşık 100 kD) ilişkili polipeptit ile bir kompleks oluşturduğunu ortaya çıkardı. Baculovirus ekspresyon sistemleri kullanılarak in vitro rekonstrüksiyon, KIF3A ve KIF3B'nin KAP3 yokluğunda doğrudan birbirine bağlandığını gösterdi. Rekombinant KIF3A/B kompleksi (iki küresel başlı ve tek bir küresel kuyruklu yaklaşık 50 nm'lik çubuk), in vitro artı uca yönelik mikrotübül kayma aktivitesi gösterdi. Ek olarak, vahşi tip KIF3B ve kimerik bir motor proteininden (KIF3B başı ve KIF3A çubuk kuyruğu) oluşan bir kompleks oluşturarak KIF3B'nin kendisinin in vitro motor aktiviteye sahip olduğunu gösterdik. Fare beyni homojenatlarının hücre altı fraksiyonu, sinaptik kesecikler dışındaki membran fraksiyonlarıyla ilişkili olan önemli miktarda doğal KIF3 kompleksini gösterdi. Anti-KIF3B antikor konjuge boncukları ile immünopresipitasyon ve bunun elektron mikroskobik çalışması, KIF3'ün membranöz organellerle ilişkili olduğunu da ortaya çıkardı. Üstelik KAP3'ün bileşiminin beyinde ve testislerde farklı olduğunu bulduk. Bulgularımız, KIF3B'nin, KIF3A ile bir heterodimer oluşturduğunu ve membranöz organeller için yeni bir mikrotübül bazlı anterograd translokatör olarak işlev gördüğünü ve KAP3'ün, çeşitli hücre türlerinde in vivo olarak KIF3 kompleksinin fonksiyonel çeşitliliğini belirleyebileceğini göstermektedir.

1897324

Hippo-YAP yolu, kök hücre aktivitesinin ve organ boyutunun düzenlenmesinde yer alan yeni ortaya çıkan bir sinyalleme kaskadıdır. Bu yolun bileşenlerini tanımlamak için insan hücrelerinde RNAi bazlı bir kinom taraması gerçekleştirdik. Ekranımız, birden fazla hücresel süreci kontrol eden, daha önce Hippo sinyallemesiyle ilişkili olmayan birkaç kinazı tanımladı. Bu isabetlerden biri olan LKB1, etki mekanizması yalnızca kısmen anlaşılan yaygın bir tümör baskılayıcıdır. LKB1'in, polarite belirleyici Scribble'ın lokalizasyonunu ve çekirdek Hippo kinazların aktivitesini düzenlemek için mikrotübül afinite düzenleyici kinaz ailesinin substratları aracılığıyla etki ettiğini gösterdik. Verilerimiz ayrıca YAP'ın LKB1'in tümör baskılayıcı etkileri açısından işlevsel olarak önemli olduğunu göstermektedir. Sonuçlarımız, YAP aktivasyonunu LKB1 mutasyonlarına bağlayan bir sinyal eksenini tanımlar ve LKB1 mutant insan malignitelerinin tedavisine yönelik çıkarımlara sahiptir. Ek olarak, bulgularımız Hippo-YAP sinyalleşme kademesinin yukarı akış sinyalleri hakkında fikir vermektedir.

1900152

Bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin, PD-1/PD-L1 blokajına verdiği dramatik tepki göz önüne alındığında, melanomda çığır açan tedavi olarak tanımlandı. Çeşitli malignitelerde bu heyecan verici tedavi yönteminin kullanıldığı yüzlerce klinik çalışma yürütüldüğü veya önerildiği için, bunun diğer birçok kansere de yayılması muhtemeldir. Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri melanomda ve daha yakın zamanda akciğer kanserinde kapsamlı bir şekilde çalışılmış olsa da, diğer kanserlerde bağışıklık kontrol noktası blokajına ilişkin çok az şey bilinmektedir. Bu derleme, baş ve boyun, prostat, ürotelyal, renal, meme, böbrek, böbrek, meme, böbrek gibi hastalıkları olan hastalarda tümör immün mikro ortamına, PD-1/PD-L1 ekspresyonuna ve PD-1 veya PD-L1 inhibitörleri kullanılarak immün modülasyonun etkisine odaklanacaktır. mide-bağırsak ve akciğer kanserleri.

1904291

Hipoglisemik semptomların otonomik veya nöroglikopenik gruplara tahsisi genellikle önsel olarak meydana gelir. Hipogliseminin açık semptom belirteçlerine yönelik pratik ihtiyaç göz önüne alındığında, daha bilimsel yaklaşımların izlenmesi gerekmektedir. Diyabetik hastalar tarafından bildirilen semptomlar arasında keşfedilen istatistiksel ilişkilere dayanarak hipoglisemik semptomatolojinin üç faktörlü modelini destekleyen, gerçekleştirdiğimiz iki büyük ölçekli çalışmadan önemli kanıtlar sunulmaktadır. Çalışma 1, ayaktan insülinle tedavi edilen 295 hastayı içeriyordu ve 11 temel hipoglisemik semptomun üç açık faktöre ayrıldığını buldu: otonomi (terleme, çarpıntı, titreme ve açlık), nöroglikopenik (kafa karışıklığı, uyuşukluk, tuhaf davranışlar, konuşma güçlüğü ve koordinasyon bozukluğu) ve halsizlik (mide bulantısı). ve baş ağrısı). Üç faktör, ayaktan insülin tedavisi gören 303 diyabetik hastadan oluşan ayrı bir grup üzerinde doğrulandı. Doğrulayıcı faktör analizleri, üç faktörlü modelin her gruptaki semptom kovaryansını açıklamak için en uygun model olduğunu gösterdi. Çok örnekli bir doğrulayıcı faktör analizi, grupların faktörler üzerindeki semptomların göreceli yüklerinin eşit olduğu ve her semptom için kalan varyansın gruplar arasında aynı olduğu yönündeki katı varsayımları test etti. Bu varsayımlar başarılıydı; bu da üç faktörlü modelin bu iki büyük örnekte ayrıntılı olarak kopyalandığını gösteriyordu. Sonuçların gelecekteki araştırmalarda ve klinik uygulamada kullanılabilecek geçerli semptom gruplandırmalarını gösterdiği ileri sürülmektedir.

1905095

AMAÇLAR Son kanıtlar, kalp progenitör hücrelerinin (CPC'ler) yaralanma sonrasında kalp fonksiyonunu iyileştirebileceğini göstermektedir. Altta yatan mekanizmalar dolaylıdır ancak aracıları tanımlanmamıştır. Bundan sonra topluca hücre dışı kesecikler (EV'ler) olarak anılacak olan eksozomlar ve diğer salgılanan zar kesecikleri, parakrin sinyal aracıları olarak görev yapar. Burada, insan CPC'leri tarafından salgılanan EV'lerin çok önemli kalp koruyucu ajanlar olduğunu rapor ediyoruz. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR CPC'ler, kalp kapak ameliyatı geçiren hastalardan alınan atriyal apendiks eksplantlarından elde edildi. CPC ile koşullandırılmış ortam (CM), fare HL-1 kardiyomiyositik hücrelerinde apoptozu inhibe ederken, insan göbek damarı endotel hücrelerinde tüp oluşumunu arttırdı. Bu etkiler, EV'lerin CM'sinin tüketilmesiyle ortadan kaldırıldı. Bunlar, CPC'ler tarafından salgılanan EV'ler tarafından çoğaltıldı, ancak insan dermal fibroblastları tarafından salgılananlar tarafından çoğaltılmadı. Transmisyon elektron mikroskobu ve nanopartikül izleme analizi, çoğu EV'nin çapının 30-90 nm olduğunu, yani eksozomların boyutunu gösterdi, ancak daha küçük ve daha büyük kesecikler de mevcuttu. Fibroblastlara kıyasla CPC'ler tarafından salgılanan EV'lerde en yüksek oranda zenginleştirilmiş mikroRNA'lar arasında miR-210, miR-132 ve miR-146a-3p yer aldı. miR-210, bilinen hedefleri olan ephrin A3 ve PTP1b'yi aşağı regüle ederek kardiyomiyositik hücrelerde apoptozu inhibe etti. miR-132, hedefi RasGAP-p120'yi aşağı regüle ederek endotel hücrelerinde tüp oluşumunu arttırdı. Fibroblastlardan değil, CPC'lerden gelen EV'lerin enjekte edildiği enfarktüslü kalpler, kontrol ortamı enjekte edilenlerle karşılaştırıldığında daha az kardiyomiyosit apoptozu, gelişmiş anjiyogenez ve gelişmiş LV ejeksiyon fraksiyonu sergiledi (0,8 ± 6,8 ve -21,3 ± %4,5; P < 0,05). SONUÇ EV'ler insan CPC'leri tarafından parakrin salgısının aktif bileşenidir. Hücresiz bir yaklaşım olarak EV'ler, hücre naklinin birçok sınırlamasını aşabilir.

1907601

Yağ dokusu hipoksisi ve inflamasyonu, obezitenin neden olduğu insülin direncinde nedensel olarak rol oynamaktadır. Burada, yüksek yağlı diyet (HFD) beslenmesi ve obezitenin erken dönemlerinde, adiposit solunumunun bağlantısız hale geldiğini, bunun da artan oksijen tüketimine ve göreceli adiposit hipoksisi durumuna yol açtığını rapor ediyoruz. Bu olaylar HIF-1α indüksiyonunu tetiklemek için yeterlidir ve obezitenin kronik adipoz doku inflamatuar yanıtının ortaya çıkmasını sağlar. Moleküler düzeyde bu olaylar, bir iç mitokondriyal membran proteini olan ve eşleşmemiş solunum durumuna yol açan adenin nükleotid translokaz 2'nin (ANT2) doymuş yağ asidi uyarımını içerir. ANT2 veya HIF-1a'nın genetik veya farmakolojik inhibisyonu, bu patofizyolojik olayları önleyebilir veya tersine çevirebilir, insülin duyarlılığını ve glukoz toleransını eski haline getirebilir. Bu sonuçlar, obezitenin neden olduğu inflamasyon ve insülin direncindeki sıralı olay dizisini ortaya koymaktadır.

1910120

Spesifik fosfolipitlerin (PL'lerin) lipit taşınmasındaki rolünün değerlendirilmesi, membran bileşiminin in vivo seçici olarak değiştirilememesi nedeniyle zor olmuştur. Burada, fosfolipid yeniden modelleme enzimi lisofosfatidilkolin asiltransferaz 3'ün (Lpcat3), araşidonatın membranlara dahil edilmesini katalize etme konusundaki benzersiz yeteneğinden dolayı trigliserit (TG) salgılanmasının kritik bir belirleyicisi olduğunu gösteriyoruz. Bağırsaklarında Lpcat3 bulunmayan fareler sütten kesme sırasında gelişememekte ve enterosit lipid birikimi ve azalmış plazma TG'leri sergilemektedir. Karaciğerinde Lpcat3 bulunmayan farelerde azalmış plazma TG'leri, hepatosteatoz görülür ve araşidonoil PL'leri olmayan lipid açısından fakir, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) salgılanır. Mekanistik çalışmalar, Lpcat3 aktivitesinin, canlı hücrelerde membran lipit hareketliliğini etkilediğini göstermektedir; bu, lipoprotein partiküllerinin lipitlenmesinde araşidonoil PL'lerin gerekliliği için biyofiziksel bir temel olduğunu düşündürmektedir. Bu veriler, Lpcat3'ü lipoprotein üretiminde anahtar bir faktör olarak tanımlar ve membran bileşiminin manipülasyonunun, metabolik yolları kontrol etmek için düzenleyici bir mekanizma olarak nasıl kullanılabileceğini gösterir.

1914588

Tek sarmallı DNA bağlayıcı protein (SSB), DNA replikasyonu, onarımı ve rekombinasyonu gibi DNA metabolizmasında önemli bir rol oynar ve hücrenin hayatta kalması için gereklidir. Pseudomonas aeruginosa PAO1 SSB'nin (PaSSB) tek sarmallı DNA (ssDNA) bağlama özelliklerini, floresans söndürme ölçümleri ve elektroforetik mobilite kayma analizi (EMSA) kullanarak karakterize ettik. Saflaştırılmış PaSSB'nin jel filtrasyon kromatografisi ile analizi, çözelti içinde stabil bir tetramer ortaya çıkardı. Floresan titrasyonlarında PaSSB, tuz konsantrasyonuna bağlı olarak tetramer başına 22-32 nükleotidi (nt) bağladı. EMSA kullanarak, bir dizi ssDNA homopolimeriyle kompleks haline getirilmiş PaSSB'nin stokiyometrisini karakterize ettik ve bağlanma bölgesinin boyutunun 29 ± 1 nt olduğu belirlendi. Ayrıca EMSA sonuçları, birinci tetramer için PaSSB'nin ayrışma sabitlerinin ikinci tetramer için olanlardan daha az olduğunu gösterdi. Bu biyofiziksel analizlere dayanarak PaSSB'nin ssDNA bağlanma modunun işbirlikçi olmaması bekleniyor.

1917068

Birincil kirpikler, hücre döngüsü kontrolü, göç, farklılaşma ve gelişim sırasında ve doku homeostazisi için kritik olan diğer hücresel süreçlerdeki sinyal yollarını koordine eden mikrotübül bazlı duyu organelleridir. Buna göre, birincil kirpiklerin birleşmesi veya işlevindeki kusurlar, çok sayıda gelişimsel bozukluğa ve şu anda siliopatiler olarak bilinen patolojik koşullara yol açmaktadır. Bu derlemede, primer siliaların reseptör tirozin kinaz (RTK) sinyal yolaklarının koordinasyonundaki rolünün mevcut durumunu özetledik. Ayrıca, birincil siliyerdeki sinyal karışması ve ağ oluşturmanın potansiyel mekanizmalarını sunuyoruz ve siliyer RTK sinyallemesindeki kusurların insan hastalıkları ve bozukluklarıyla nasıl bağlantılı olduğunu tartışıyoruz.

1921218

Tümör nüksü büyük bir klinik sorunu temsil eder. Verilerimiz, ortaya çıkan tekrarlayan tümörlerin, köken aldıkları primer tümörlerden kökten farklı bir fenotip elde ettiğini göstermektedir. Bu fenotip, minimal rezidüel hastalıktan (MRD) aktif olarak büyüyen nükse doğru ilerlemenin ortaya çıkardığı, konakçıdan türetilmiş doğuştan gelen bir bağışıklık tepkisinden kaçmalarına olanak tanır. Bu doğuştan gelen tepkinin taranması, hangi farelerde nüksetmenin meydana geleceğini doğru bir şekilde tahmin etti. Nüksün erken indüksiyonu, MRD'yi birincil tedaviye yeniden duyarlı hale getirdi; bu, mevcut beklenti yaklaşımının, kaçış fenotipinin evrimi tamamlanmadan önce MRD'yi ortaya çıkarmaya yönelik aktif girişimlerle değiştirildiği, uykuda olan hastalığın klinik tedavisi için olası bir paradigma değişikliğini ortaya koydu. Taramayı doğuştan gelen duyarsızlığı hedef alan ikinci basamak tedavilerle birleştirerek, aksi takdirde nüksedecek olan farelerin %100'e kadarı iyileştirildi. Bu veriler, tümör tipine veya ön tedavi tedavisine bakılmaksızın, tümör nüksetmesinin erken tespiti ve uygun şekilde zamanlanmış, yüksek düzeyde hedeflenmiş tedavisi için yeni yollar açabilir.

1922901

Gelişim sırasında mekanik kuvvetler hücrelerin boyut, şekil, sayı, konum ve gen ifadesinde değişikliklere neden olur. Bu nedenle herhangi bir morfogenetik sürecin ayrılmaz bir parçasıdırlar. Aktin-miyozin ağları tarafından kuvvet üretimi ve yapışkan kompleksler aracılığıyla kuvvet iletimi, doku morfogenezini yönlendiren, kendi kendini organize eden iki olgudur. Uzun mesafeli kuvvet iletimi ve dokulardaki hücrelerin mekanosensasyonu yoluyla kuvvetlerin koordinasyonu ve entegrasyonu, büyük ölçekli doku şekli değişiklikleri üretir. Dışsal mekanik kuvvetler aynı zamanda hücre kaderi spesifikasyonunu ve farklılaşmasını modüle ederek doku desenlemesini de kontrol eder. Böylece, doku mekaniği ile biyokimyasal sinyalleşme arasındaki etkileşim, doku morfogenezini ve gelişimdeki desenlemeyi düzenler.

1933281

Değişmez doğal öldürücü T hücreleri (iNKT hücreleri), mikrobiyal enfeksiyona karşı konakçı savunmasında rol oynar. iNKT hücrelerinin CD1d tarafından sunulan glikolipidleri tanıdığı bilinmesine rağmen, antijenle in vivo olarak nasıl ve nerede karşılaştıkları belirsizliğini koruyor. Burada lenf düğümlerindeki iNKT hücrelerinin dinamiklerini ve aktivasyonunu görselleştirmek için multifoton mikroskopisini kullandık. Antijen uygulamasından sonra iNKT hücreleri, subkapsüler sinüs CD169(+) makrofajlarına yakın olarak CD1d'ye bağımlı bir şekilde sınırlandı. Bu makrofajlar lipit antijenini tuttu, içselleştirdi ve sundu ve iNKT hücre aktivasyonu, sitokin üretimi ve popülasyonun genişlemesi için gerekliydi. Dolayısıyla CD169(+) makrofajlar, erken iNKT hücre aktivasyonunu kontrol eden ve bağışıklık tepkilerinin hızlı başlatılmasını destekleyen gerçek antijen sunan hücreler olarak görev yapabilir.

1941721

Ana DNA çift sarmallı kırılma onarım yolunda (homolog olmayan DNA uç birleşimi [NHEJ]) eksik olan hücrelerde spontan kromozom kırılmaları artmıştır; ancak bu kromozom kırılmalarının kaynağı tanımlanamamıştır. Burada, gözlenen spontan kromozom kopmalarının hücresel oksijen geriliminin azaltılmasıyla kısmen bastırıldığını gösteriyoruz. Tersine, transgenik bir farede antioksidan enzim süperoksit dismutaz 1'in (SOD1) aşırı ekspresyonuyla reaktif oksijen türlerinin seviyesinin yükseltilmesi, kromozom kırılmasını artırır. SOD1'in etkisi hücresel oksijen gerilimi ile de modüle edilebilir. Yüksek kromozom kırılması, Ku86(-/-) SOD1 transgenik embriyolarında Ku86(-/-) embriyolarda görülene kıyasla nöronal hücre ölümü miktarındaki önemli bir artışla histolojik olarak ilişkilidir. Bu nedenle oksijen metabolizması, NHEJ eksikliği olan hücrelerde ve muhtemelen tüm hücrelerde gözlenen genomik dengesizliğin ana kaynağıdır.

1944452

Gözden geçirmenin amacı Yakın zamanda yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar, transgenlerin hematopoietik hücrelerin kromozomal DNA'sına yarı rastgele yerleştirilmesinin klonal rekabeti tetikleyebileceğini ve bunun potansiyel olarak lösemi veya sarkomayı bile tetikleyebileceğini ortaya çıkardı. Gen vektörlerinin neden olduğu eklemeli mutajenez, ileri hematopoietik hücre tedavilerini geliştirenler arasında büyük bir belirsizliğe yol açmıştır. Bu derleme altta yatan mekanizmalara ilişkin yeni çalışmaları özetlemektedir; bu çalışmalar, gen vektörü biyogüvenliğinin iyileştirilmesi olasılığını ortaya koydu ve kök hücre biyolojisine ilişkin yeni bilgiler üretti. SON BULGULAR Çeşitli retroviral gen vektör sistemlerinin karakteristik yerleştirme modeli, viral integrazın ve ilişkili hücresel kofaktörlerin özellikleriyle açıklanabilir. Vektör özelliklerinin ve sistemik faktörlerin klonal dengesizliğin tetiklenmesine katkılarını ortaya koyan, hastalığa özgü ve kansere yatkın fare modelleri de dahil olmak üzere hücre kültürü analizleri ve hayvan modelleri ortaya çıkmaktadır. Baskın hematopoietik klonlardaki vektör yerleştirme bölgelerini özetleyen veritabanları, klonal homeostaziyi düzenleyen genleri tanımlamak için yeni araçlar olarak gelişmektedir. ÖZET Rastgele gen vektörü ekleme yoluyla eklemeli mutajenezin mekanik çalışmaları, ileri hematopoietik hücre terapisi için geliştirilmiş araçlara yol açacaktır. Eş zamanlı olarak, hücre uygunluğunu düzenleyen gen ağlarına ilişkin etkileyici bilgiler üretilecek ve bu bilgiler hematoloji, onkoloji ve rejeneratif tıp alanları için önemli sonuçlar doğuracak.

1946610

ARKA PLAN Tanzanya iyi gelişmiş bir ticari ITN perakendecileri ağına sahiptir. 2004 yılında hükümet hamile kadınlar için bir kupon sübvansiyonu başlattı ve 2005 ortasında bir çocuk sağlığı kampanyası sırasında güney kıyısındaki Rufiji de dahil olmak üzere az sayıda bölgede beş yaşın altındaki çocuklara ücretsiz ağ dağıtılmasına yardımcı oldu. Yoksul bir kırsal toplulukta aynı anda ve yerde mevcut olan bu çoklu insektisitle tedavi edilen net dağıtım stratejilerinin katkıları değerlendirildi. YÖNTEMLER Güney Tanzanya'nın Rufiji bölgesindeki Demografik Gözetim Sisteminin 31 kırsal köyünde rastgele seçilen 1.752 hanenin 6.331 üyesinde kesitsel hane halkı araştırması 2006 yılında gerçekleştirilmiştir. Onay veren her katılımcıya net kullanım, tedavi durumu ve dağıtım mekanizması hakkında bir anket uygulanmıştır. . BULGULAR Net kullanım genel olarak %62,7, bebeklerde (0-1 yaş) %87,2, küçük çocuklarda (>1-5 yaş) %81,8, daha büyük çocuklarda (6-15 yaş) %54,5 ve yetişkinlerde (>) %59,6 idi. 15 yıl). Tüm ağların %30,2'si görüşmeden altı ay önce işleme tabi tutulmuştu. Bebeklerin kullandığı filelerin en büyük kaynağı özel sektörden kupon desteğiyle satın alınması (%41,8) oldu. Küçük çocukların kullandığı ağların yarısı (%50,0) ve büyük çocukların kullandığı ağların üçte birinden fazlası (%37,2) aşı kampanyasından ücretsiz olarak temin edildi. Nüfus genelinde en büyük ağ kaynağı ticari satın alımlardı (%45,1 kullanım) ve yetişkinleri korumanın birincil yoluydu (%60,2 kullanım). Tüm dağıtım mekanizmaları, özellikle ağların tam piyasa fiyatından satışı, en yoksul kesime yeterince hizmet etmedi ancak kuponla desteklenen ağlar ile serbestçe dağıtılan ağlar arasında eşitlik açısından hiçbir fark gözlenmedi. SONUÇ Üç dağıtım stratejisinin tümü, yoksul bir kırsal topluluğun, tüm nüfus için hem kişisel hem de topluluk düzeyinde koruma sağlamaya yetecek kadar yüksek net kapsama alanına ulaşmasını sağladı. Her biri kendi ilgili hedef grubuna ulaştı ve ücretsiz ağlar, net piyasasını yalnızca geçici olarak bastırdı; bu da bu ortamda bunların birbirini dışlayan yaklaşımlardan ziyade tamamlayıcı olduğunu gösteriyor.

1958440

36 ila 40. gebelik haftaları arasındaki seçilmemiş bir kadın popülasyonundan toplam 527 kan örneği alındı. Serum insan koryonik gonadotropin (hCG) seviyeleri, hCG'nin beta 1 alt birimi için spesifik bir radyoimmünoanaliz kullanılarak ölçüldü. Serum hCG seviyeleri primigravidalarda ve dişi fetüs taşıyan kadınlarda daha yüksekti. Bunlar aynı zamanda çocuğun doğum ağırlığıyla ve fetal sıkıntının ortaya çıkmasıyla da ilişkiliydi.

1964163

MECP2'deki mutasyonlar veya kopyalar, Rett ve Rett benzeri sendromlara, zihinsel gerilik, motor işlev bozukluğu ve otistik davranışlarla karakterize nörogelişimsel bozukluklara neden olur. MeCP2 birçok memeli dokusunda ifade edilir ve küresel bir transkripsiyon baskılayıcısı olarak işlev görür; ancak MeCP2 fonksiyon bozukluğunun RTT'nin nöral spesifik fenotiplerine yol açmasını sağlayan moleküler mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Burada, nöronal aktivitenin ve ardından gelen kalsiyum akışının, CaMKII'ye bağımlı bir mekanizma tarafından serin 421'de (S421) MeCP2'nin de novo fosforilasyonunu tetiklediğini gösteriyoruz. MeCP2 S421 fosforilasyonu, fizyolojik uyaranlara yanıt olarak beyinde seçici olarak indüklenir. Önemli ölçüde, S421 fosforilasyonunun MeCP2'nin dendritik desenlemeyi, omurga morfogenezini ve Bdnf transkripsiyonunun aktiviteye bağlı indüksiyonunu düzenleme yeteneğini kontrol ettiğini bulduk. Bu bulgular, MeCP2 fosforilasyonunu tetikleyerek nöronal aktivitenin, sinir sistemi olgunlaşmasına aracılık eden bir gen ekspresyon programını düzenlediğini ve MeCP2'de mutasyon olan bireylerde bu sürecin bozulmasının, RTT'nin sinire özgü patolojisinin altında yatan olabileceğini düşündürmektedir.

1967017

Düzeltme: Kurreeman FAS, Padyukov L, Marques RB, Schrodi SJ, Seddighzadeh M, ve diğerleri. (2007) Aday Gen Yaklaşımı, TRAF1/C5 Bölgesini Romatoid Artrit için Risk Faktörü Olarak Tanımlamaktadır. PLoS Med 4(9): e278. doi:10.1371/journal.pmed.0040278 Tablo 1'de, sekizinci sütundaki alel oranı (Alel Oranlarıb: Vakalar, Kontroller), dipnot b'de açıklandığı gibi alel A: alel B'yi ifade eder ve alel1:alel2'yi ifade etmez; Alel A, Duyarlılık Alel yedinci sütunda belirtildiği gibi. Dipnotta şu şekilde olmalıdır: b Vakalarda alel sayısı kontrollerle karşılaştırıldı: alel A: alel B vakaları, alel A: alel B kontrolleri. Alel A, yedinci sütunda verilen duyarlılık alellerini ifade eder.

1967410

Her ne kadar Alzheimer hastalığının patogenezini anlama konusunda son 20 yılda önemli ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, bu yaygın nörodejeneratif hastalığın klinik seyrini önemli ölçüde değiştirebilecek hastalık değiştirici terapötikleri henüz tanımlamadık. Bu kısa derlemede, şu anda klinik olarak test edilen 2 yaklaşımı (γ-sekretaz inhibisyonu ve γ-sekretaz modülasyonu) tartışıyoruz ve bu 2 terapötik yaklaşım arasındaki önemli farklılıkları vurguluyoruz. Ayrıca yararlı bir terapötik ajanın geliştirilmesine yardımcı olabilecek bazı genetik ve biyobelirteç bazlı çeviri ve klinik deneme paradigmalarını da tartışıyoruz.

1970884

Sitoplazmada çoğalan virüsler, konakçının nükleer kapatma mekanizmasına erişemez. Bu virüsler, RNA'larının N-7 ve 2'-O başlığını metillemek için viral metiltransferaz(lar) geliştirmiştir; alternatif olarak, viral RNA'nın 5' ucunu oluşturmak için konakçı mRNA kapağını "yakalarlar". Viral RNA başlığının 2'-O metilasyonunun işlevi, hücresel mRNA'yı taklit etmek ve konakçının doğuştan gelen bağışıklık kısıtlamasından kaçınmaktır. 2'-O metilasyonunda kusurlu bir sitoplazmik virüs replikatiftir, ancak viral RNA'sında 2'-O metilasyonu yoktur ve konakçının bağışıklık tepkisi tarafından tanınır ve elimine edilir. Böyle bir mutant virüs, rasyonel olarak canlı zayıflatılmış bir aşı olarak tasarlanabilir. Burada, bu yeni aşı konseptini kanıtlamak için sivrisinek kaynaklı önemli bir flavivirüs olan Japon ensefalit virüsünü (JEV) kullanıyoruz. JEV metiltransferazın hem N-7 hem de 2'-O başlık metilasyonlarından ve aynı zamanda konakçının doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin kaçırılmasından sorumlu olduğunu gösterdik. 2'-O metilasyonunda tamamen kusurlu olan rekombinant virüs, 30 günden fazla pasajlandıktan sonra hücre kültüründe stabildi. Mutant virüs farelerde zayıflatıldı, güçlü humoral ve hücresel bağışıklık tepkileri ortaya çıkardı ve tasarlanmış mutasyonu in vivo olarak korudu. Tek doz aşılama, farelerde JEV suşlarının ölümcül mücadelesine karşı tam koruma sağladı. Mekanik olarak zayıflama fenotipi, mutant virüsün interferon ve IFIT proteinlerinin antiviral etkilerine karşı artan duyarlılığına atfedildi. Toplu olarak, sonuçlar 2'-O metilasyonu kusurlu virüsün bir aşı yaklaşımı olarak kullanılmasının uygulanabilirliğini göstermektedir; bu aşı yaklaşımı, kendi viral 2'-O metiltransferazlarını kodlayan diğer flavivirüslere ve flavivirüs olmayanlara uygulanabilir olmalıdır.

1974176

AMAÇ Bireysel meyvelerin tip 2 diyabet riski ile farklı şekilde ilişkili olup olmadığını belirlemek. TASARIM Prospektif uzunlamasına kohort çalışması. AYAR Amerika Birleşik Devletleri'ndeki sağlık profesyonelleri. KATILIMCILAR Hemşirelerin Sağlığı Çalışması'ndan (1984-2008) 66.105 kadın, Hemşirelerin Sağlığı Çalışması II'den (1991-2009) 85.104 kadın ve Sağlık Çalışanları Takip Çalışması'ndan (1986-2008) 36.173 erkek; Bu çalışmalarda temel kronik hastalıklar temel alınmıştır. ANA SONUÇ ÖLÇÜMÜ Kişisel raporlama yoluyla belirlenen ve ek anketlerle doğrulanan tip 2 diyabet vakaları. SONUÇLAR 3.464.641 kişi yıllık takip sırasında 12.198 katılımcıda tip 2 diyabet gelişti. Diyabetin kişisel, yaşam tarzı ve diyetle ilgili risk faktörleri için düzeltmeler yapıldıktan sonra, toplam tam meyve tüketiminin her üç porsiyon/hafta başına tip 2 diyabetin toplu tehlike oranı 0,98 olmuştur (%95 güven aralığı 0,97 [düzeltilmiş] ila 0,99). Bireysel meyveler karşılıklı olarak ayarlandığında, her üç porsiyon/hafta için tip 2 diyabetin toplu tehlike oranları yaban mersini için 0,74 (0,66 ila 0,83), üzüm ve kuru üzüm için 0,88 (0,83 ila 0,93), kuru erik için 0,89 (0,79 ila 1,01) olmuştur. Elma ve armut için 0,93 (0,90 ila 0,96), muz için 0,95 (0,91 ila 0,98), greyfurt için 0,95 (0,91 ila 0,99), şeftali, erik ve kayısı için 0,97 (0,92 ila 1,02), 0,99 (0,95 ila 1,03) portakallar için 1,03 (0,96 ila 1,10) çilek için ve kavun için 1,10 (1,02 ila 1,18). Meyve suyu tüketimindeki aynı artış için toplu tehlike oranı 1,08'di (1,05'e 1,11). Tip 2 diyabet riski ile olan ilişkiler bireysel meyveler arasında önemli ölçüde farklılık göstermiştir (tüm kohortlarda P<0.001). SONUÇ Bulgularımız, bireysel meyve tüketimi ile tip 2 diyabet riski arasındaki ilişkilerde heterojenliğin varlığını göstermektedir. Belirli bütün meyvelerin, özellikle de yaban mersini, üzüm ve elmanın daha fazla tüketimi, tip 2 diyabet riskinin azalmasıyla önemli ölçüde ilişkilidir; meyve suyunun daha fazla tüketimi ise daha yüksek bir riskle ilişkilidir.

1976183

ARKA PLAN Ağız kanseri hücrelerinde yüksek oranda yukarı regüle edilen MicroRNA-196'nın (miR-196), çeşitli kanserlerde anormal şekilde eksprese edildiği rapor edilmiştir; ancak miR-196'nın ağız kanserindeki önemi henüz ele alınmamıştır. YÖNTEMLER Hücre büyümesi, göçü, istilası ve radyo/kemosensitivite dahil olmak üzere miR-196 modülasyonuna yanıt olarak hücresel fonksiyonlar incelenmiştir. MiR-196'nın düzenleyici hedefini belirlemek için algoritma tabanlı çalışmalar kullanıldı. MiR-196 hedef geni ve aşağı yöndeki moleküler mekanizmalar, RT-qPCR, western blot, lusiferaz raportörü ve konfokal mikroskopi analizleri ile doğrulandı. miR-196 ekspresyonu, ağız kanseri hastalarından alınan eşleştirilmiş kanser ve bitişik normal dokularda belirlendi. SONUÇLAR Hem miR-196a hem de miR-196b, kanser dokusunda oldukça fazla eksprese edildi ve lenf nodu metastazı ile koreleydi (sırasıyla P = 0.001 ve P = 0.006). İşlevsel olarak miR-196, hücre büyümesini etkilemeden hücre göçünü ve istilasını aktif olarak teşvik etti. Mekanik olarak miR-196, NME4 ekspresyonunu inhibe ederek ve ayrıca p-JNK'yi aktive ederek, TIMP1'i baskılayarak ve MMP1/9'u güçlendirerek işlevini yerine getirdi. SONUÇ miR-196, hücre göçünü ve istilasını teşvik ederek ağız kanserine katkıda bulunur. Klinik olarak miR-196a/b, kanser dokularında önemli ölçüde aşırı eksprese edildi ve lenf nodu metastazı ile koreleydi. Dolayısıyla bulgularımız kanser metastazının altında yatan mekanizma hakkında yeni bilgiler sağlıyor. miR-196, daha iyi ağız kanseri yönetimi için umut verici bir belirteç olarak hizmet edebilir.

1982286

TLX1 ve TLX3 transkripsiyon faktörü onkogenleri, T hücreli akut lenfoblastik löseminin (T-ALL) patogenezinde anahtar role sahiptir. Burada TLX1 ve TLX3 tarafından kontrol edilen onkogenik düzenleyici devrenin şifresini çözmek için küresel transkripsiyonel ağların tersine mühendisliğini kullandık. Bu sistem biyolojisi analizi, T hücresi lösemi homeobox 1'i (TLX1) ve TLX3'ü, T-ALL'yi yöneten onkogenik bir transkripsiyonel devrenin ana düzenleyicileri olarak tanımladı. Özellikle, bu hiyerarşik ağın ağ yapısı analizi, RUNX1'i, TLX1 ve TLX3 tarafından indüklenen T-ALL'nin temel aracısı olarak tanımladı ve T hücresi dönüşümünde RUNX1 için bir tümör baskılayıcı rolünü öngördü. Bu sonuçlarla tutarlı olarak insan T-ALL'sinde RUNX1'de tekrarlayan somatik fonksiyon kaybı mutasyonları belirledik. Genel olarak, bu sonuçlar TLX1 ve TLX3'ü lösemi gelişimini kontrol eden onkogenik transkripsiyonel ağın tepesine yerleştirir, insan kanserini yöneten düzenleyici devrelerdeki anahtar elemanları tanımlamak ve RUNX1'i T-ALL'de bir tümör baskılayıcı gen olarak tanımlamak için ağ analizlerinin gücünü gösterir. .

1986482

ARKA PLAN Kasım 2009'dan bu yana, DSÖ, HIV ile enfekte yetişkinlerin antiretroviral tedaviye (ART) CD4+ hücre sayımlarının ≤200 hücre/μl yerine ≤350 hücre/μl olması durumunda başlatılmasını önermektedir. Güney Afrika bu stratejiyi yalnızca hamile ve tüberkülozla enfekte hastalar için uygulamaya karar verdi. Yeni DSÖ kılavuzlarının tam olarak benimsenmesinin HIV salgını dinamikleri ve ilgili maliyetler üzerindeki etkisini tahmin ettik. YÖNTEMLER VE BULGULAR Belirtilen cinsel ağlarda ve sağlık hizmeti ortamlarında HIV'in bulaşması ve kontrolüne ilişkin yerleşik bir model kullandık. Modeli, Güney Afrika'nın KwaZulu-Natal kentindeki Hlabisa alt bölgesini temsil edecek şekilde ölçtük. Gelecek 30 yıl boyunca hastaların ≤200 hücre/μl seviyesinde tedavi edilmesine ilişkin yeni kılavuzlar kapsamında HIV salgını dinamiklerini, ART sayısını ve program maliyetlerini tahmin ettik. İlk beş yıl boyunca, yeni DSÖ tedavi kılavuzları yıllık yaklaşık %7 ekstra yatırım gerektirirken, %28 daha fazla hasta tedavi görüyor. Ayrıca, HIV vakaları üzerinde daha derin bir etki olacak ve bu da yedi yıl sonra nispeten daha az yıllık maliyete yol açacak. Ortaya çıkan kümülatif net maliyetler ortalama 16 yıl sonra başabaş noktasına ulaşır. SONUÇLAR Çalışmamız, tüm HIV ile enfekte hastalar için ART'ye ≤350 hücre/μl düzeyinde başlanması yönündeki DSÖ önerisini güçlendirmektedir. Tasarruf edilen birçok yaşam yılıyla ilgili faydaların yanı sıra, mütevazı bir ön yüklemenin, sınırlı bir zaman dilimi içinde net tasarruflara yol açtığı görülüyor. Bu bulgu, alternatif varsayımlara ve ART fiyatları ve etkinliğindeki öngörülebilir değişikliklere karşı sağlamdır. Bu nedenle Güney Afrika, yeni DSÖ yönergelerini tam olarak benimsemek için sağlık hizmetleri altyapısını hızla genişletmeyi hedeflemelidir.

1991105

Mitokondriyal bölünme, mitokondriyal dağılım ve fonksiyon için önemlidir. Son veriler, ER-mitokondri temaslarının mitokondriyal bölünme bölgelerini işaretlediğini, ancak bu temasların moleküler temeli ve fonksiyonlarının anlaşılmadığını göstermiştir. Burada mayada ER-mitokondri bağlanma kompleksinin (ERMES) ve yüksek oranda korunmuş Miro GTPaz'ın (Gem1) mekansal ve işlevsel olarak ER ile ilişkili mitokondriyal bölünmeye bağlı olduğunu gösterdik. Gem1, bölünmeyi takiben yeni oluşturulan mitokondriyal uçların mekansal çözünürlüğü ve dağıtımı için gerekli bir aktivite olan ER-mitokondri temaslarının negatif düzenleyicisi olarak görev yapar. Önceki veriler, ERMES'in aktif olarak kopyalanan mitokondriyal nükleoidlerin bir alt kümesiyle lokalize olduğunu göstermiştir. Mitokondriyal bölünmenin nükleoidlere mekansal olarak bağlı olduğunu ve bu nükleoidlerin çoğunluğunun bölünmeden önce ayrıldığını ve bunların mitokondriyal ağda yeni oluşturulan uçlara dağılmasına yol açtığını gösterdik. Bu nedenle, ER ile ilişkili bölünmenin, hücrelerdeki mitokondri ve mitokondriyal nükleoidlerin dağılımını bağlamaya hizmet ettiğini varsayıyoruz. DOI: http://dx.doi.org/10.7554/eLife.00422.001.

1996292

BMI-1, çeşitli kanserlerde aşırı eksprese edilir ve bu, otoantikorların indüklenmesine yol açan bir bağışıklık tepkisini ortaya çıkarabilir. Bununla birlikte, bir biyobelirteç olarak BMI-1 otoantikoru, nazofaringeal karsinom dışında nadiren incelenmiştir. BMI-1 otoantikorlarının serviks karsinomu için biyobelirteç olarak kullanılıp kullanılamayacağı belirsizdir. Bu çalışmada, BMI-1 proteinleri, karışık servikal karsinom dokularından bir T7 faj cDNA kütüphanesinin taranmasıyla izole edildi. Servikal karsinomlu 67 hastadan ve 65 kontrolden alınan serum örneklerinde BMI-1 otoantikor seviyelerini ELISA ve immünoblot kullanarak analiz ettik. BMI-1 mRNA veya protein seviyeleri servikal karsinom hücre hatlarında aşırı eksprese edildi. İmmünoblot sonuçları, normal serumlarla karşılaştırıldığında hasta serumlarında BMI-1 otoantikor seviyelerinin arttığını gösterdi. Ek olarak, antikor afinite testinin sonuçları, servikal polipler ile normal serum BMI-1 otoantikor seviyeleri arasında bir fark olmadığını, ancak hasta serumlarında normal kontrollere göre önemli ölçüde daha yüksek olduğunu gösterdi (hasta 0,827±0,043 ve normal 0,445±0,023). ; P<0.001). Dahası, BMI-1 otoantikor düzeyleri evre I'de (0,672±0,019) normal serumlara (P<0,001) kıyasla önemli ölçüde arttı ve BMI-1 otoantikor düzeyleri tümörün ilerlemesi sırasında kademeli olarak arttı (evre I 0,672±0,019) ; evre II 0,775 ±0,019; evre III 0,890 ±0,027; evre IV 1,043±0,041), bunlar rahim ağzı kanserinin ilerlemesi ile anlamlı düzeyde ilişkiliydi (P<0,001). Lojistik regresyon ve alıcı çalışma özellikleri (ROC) eğrilerini kullanan istatistiksel analizler, BMI-1 otoantikor seviyesinin serviks karsinomu için bir biyobelirteç olarak kullanılabileceğini gösterdi (duyarlılık 0,78 ve özgüllük 0,76; AUC = 0,922). Sonuç olarak, rahim ağzı kanseri olan hastaların BMI-1 otoantikor seviyelerinin ölçülmesi, klinik prognostik değere sahip olabileceği gibi, BMI-1 eksprese eden neoplazmlar için dokuya özgü olmayan bir biyobelirteç de olabilir.

2000038

MikroRNA'lar (miRNA'lar), gen ekspresyonunu diziye bağlı bir şekilde baskılayan kısa, yüksek oranda korunmuş, kodlamayan RNA molekülleridir. MiRNA tarafından düzenlemenin varlığında ve yokluğunda hedef genin protein ekspresyonunu izlemek için kantitatif floresan mikroskobu ve akış sitometrisi kullanarak tek hücreli ölçümler gerçekleştirdik. Önceki popülasyona dayalı ölçümlerle uyumlu olarak, ortalama baskı seviyesi mütevazı olsa da, bireysel hücreler arasındaki baskının çarpıcı biçimde değiştiğini bulduk. Özellikle miRNA'lar tarafından yapılan düzenlemenin, hedef mRNA'nın altında protein üretiminin yüksek oranda baskılandığı bir eşik seviyesi oluşturduğunu gösterdik. Bu eşiğe yakın bir yerde protein ifadesi, moleküler titrasyonun matematiksel modeliyle tutarlı olarak hedef mRNA girişine duyarlı bir şekilde yanıt verir. Bu sonuçlar, miRNA'ların hem bir anahtar hem de gen ifadesinin ince ayarlayıcısı olarak hareket edebildiğini göstermektedir.

2014909

Miyeloid türevli baskılayıcı hücreler (MDSC'ler), birincil ve metastatik kanser ilerlemesinde kritik roller oynar. MDSC düzenlemesi, aynı tür maligniteyi barındıran hastalar arasında bile oldukça değişkendir ve bu tür heterojenliği yöneten mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir. Burada, insan tümör genomiği ve genetik kökenli meme tümörü modellerini entegre ederek, kanser hücrelerinde mTOR sinyallemesinin, bir meme tümörünün G-CSF'yi düzenleyerek MDSC birikimini uyarma yeteneğini belirlediğini gösterdik. Bu yolun veya bunun aktivatörlerinin (örneğin FGFR) engellenmesi, MDSC'lerin veya G-CSF'nin eski haline getirilmesiyle kısmen kurtarılan tümör ilerlemesine zarar verir. Tümör başlatan hücreler (TIC'ler) yüksek G-CSF sergiler. MDSC'ler, tümör hücrelerinde Notch'u aktive ederek TIC frekansını karşılıklı olarak arttırır ve bir ileri besleme döngüsü oluşturur. Primer meme kanserlerinin ve hasta kaynaklı ksenograftların analizleri hastalardaki bu mekanizmaları doğrulamaktadır. Bu bulgular, pro-tümorijenik MDSC'lerin toplanmasında mTOR sinyallemesinin kanonik olmayan onkogenik rolünü ortaya koyuyor ve tanımlanmış kanser alt gruplarının, farklı bir bağışıklık mikro ortamını teşvik edecek ve ona bağlı olacak şekilde nasıl gelişebileceğini gösteriyor.

2015126

Meme kanserine genetik yatkınlığı olan kadınların yönetimi dikkatli bir planlama gerektirir. BRCA 1 ve BRCA 2 mutasyonlarına sahip kadınlar, meme kanseri ve diğer kanserler, özellikle de yumurtalık kanseri açısından yüksek risk altındadır. Tarama, profilaktik cerrahi ve kemoprevensiyon bu hastaların tedavisinde yaygın olarak kullanılan stratejilerdir ve kadınlar bu stratejilerden birden fazlasını seçebilirler. Bu stratejilerin etkisini özellikle mutasyon taşıyıcılarında değerlendiren hiçbir randomize prospektif çalışma yoktur. Tüm hastalara tarama, profilaktik cerrahi ve kemopreventif tedavinin faydanın yanı sıra zarar potansiyeli de olduğu konusunda bilgi verilmelidir.

2015929

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), ailesel (F)ALS'de motor nöron ölümüne önemli ölçüde katkıda bulunan astrositlerin olduğu ölümcül bir motor nöron hastalığıdır. Bununla birlikte, astrositlerin ALS patolojisinde önerilen rolü, kısmen, tüm ALS vakalarının <%2'sinden sorumlu olan süperoksit dismutaz 1 (SOD1) genindeki baskın mutasyonlara dayanan kemirgen FALS modellerinden kaynaklanmaktadır. ALS hastalarının %90'ından fazlasını etkileyen sporadik (S)ALS'deki rolleri henüz belirlenmemiştir. Hem FALS hem de SALS hastalarından alınan ölüm sonrası dokulardan üretilen astrositleri kullanarak, her iki hasta grubundan elde edilen astrositlerin motor nöronlar için benzer şekilde toksik olduğunu gösterdik. Ayrıca, SOD1'in SALS için geçerli bir hedef olduğunu da gösterdik, çünkü SOD1'in yok edilmesi, motor nöronlara yönelik astrosit aracılı toksisiteyi önemli ölçüde azaltıyor. Verilerimiz, astrositlerin SALS'ta hücre dışı özerk bir bileşen olduğunu vurguluyor ve yaygın hastalık mekanizmalarını araştırmak ve SALS ve FALS için potansiyel tedavileri değerlendirmek için bir in vitro model sistemi sağlıyor.

2028532

Bu randomize kontrollü çalışmanın amacı, yüksek yoğunluklu fonksiyonel egzersiz programının günlük yaşam aktivitelerine bağımlı olan yaşlı kişilerde dengeyi, yürüme yeteneğini ve alt ekstremite kuvvetini geliştirip geliştirmediğini ve hemen sonrasında proteinle zenginleştirilmiş enerji takviyesi alımının olup olmadığını belirlemekti. egzersizler antrenmanın etkisini artırır. Günlük yaşam aktivitelerine bağımlı olan, yatılı bakım tesislerinde yaşayan ve Mini Mental Durum Sınavı (MMSE) puanı ? 10 kişi katıldı. Yüksek yoğunluklu fonksiyonel egzersiz programına veya 3 ay boyunca 29 seans içeren bir kontrol aktivitesine, ayrıca proteinle zenginleştirilmiş enerji takviyesine veya plaseboya randomize edildiler. Berg Denge Ölçeği, kendi hızı ve maksimum yürüyüş hızı ve alt ekstremite kuvvetinde bir tekrarlı maksimum, üç ve altı ayda takip edildi ve tedavi etme niyeti ilkesi kullanılarak 2 x 2 faktöriyel ANCOVA ile analiz edildi. Üçüncü ayda, egzersiz grubunun kendi temposunda yürüyüş hızında kontrol grubuyla karşılaştırıldığında önemli ölçüde iyileşme görüldü (ortalama fark 0,04 m/s, p = 0,02). Altı ayda, Berg Denge Ölçeği (1,9 puan, p = 0,05), kendi temposunda yürüme hızı (0,05 m/s, p = 0,009) ve alt ekstremite gücü (10,8 kg, p = 0,009) açısından egzersiz grubu lehine önemli gelişmeler oldu. p = 0,03). Egzersiz ve beslenme müdahaleleri arasında herhangi bir etkileşim etkisi görülmedi. Sonuç olarak, yüksek yoğunluklu bir fonksiyonel egzersiz programının, günlük yaşam aktivitelerine bağımlı olan yaşlı kişiler için denge, yürüme yeteneği ve alt ekstremite kuvveti üzerinde uzun vadeli olumlu etkileri vardır. Egzersizlerden hemen sonra proteinle zenginleştirilmiş enerji takviyesi alınması, antrenmanın etkilerini artırmıyor gibi görünüyor.

2030623

Miyeloidden türetilen baskılayıcı hücreler (MDSC), T hücresi bağışıklığını inhibe ederek ve malign hücre çoğalmasını ve göçünü teşvik ederek tümör büyümesini destekler. Tümörlerde MDSC'yi bloke etmenin terapötik potansiyeli, heterojenlikleri, plastisiteleri ve çeşitli kemoterapi ajanlarına dirençleri nedeniyle sınırlıdır. Son çalışmalar, enerji metabolik yollarının bağışıklık hücrelerinin farklılaşması ve işlevindeki rolünü vurgulamıştır; ancak MDSC'yi düzenleyen metabolik özellikler belirsizliğini koruyor. MDSC tarafından kullanılan enerji metabolik yol(lar)ını belirlemeyi, bağışıklık baskılayıcı fonksiyonları üzerindeki etkisini belirlemeyi ve inhibisyonunun MDSC'yi bloke edip etmediğini ve antitümör tedavilerini geliştirip geliştirmediğini test etmeyi amaçladık. Çeşitli fare tümör modellerini kullanarak, tümöre sızan MDSC'nin (T-MDSC) yağ asidi alımını arttırdığını ve yağ asidi oksidasyonunu (FAO) aktive ettiğini bulduk. Buna artan mitokondriyal kütle, temel FAO enzimlerinin düzenlenmesi ve artan oksijen tüketim oranı eşlik etti. FAO'nun farmakolojik inhibisyonu, T-MDSC'deki immün inhibitör yolları ve fonksiyonları bloke etti ve bunların inhibitör sitokin üretimini azalttı. Tek başına FAO inhibisyonu, T hücresine bağımlı bir şekilde tümör büyümesini önemli ölçüde geciktirdi ve uyarlayıcı T hücresi tedavisinin antitümör etkisini arttırdı. Ayrıca, düşük doz kemoterapiyle birleştirilen FAO inhibisyonu, T-MDSC'nin immünosüpresif etkilerini tamamen inhibe etti ve önemli bir antitümör etkisine neden oldu. İlginç bir şekilde, yağ asidi alımında ve FAO ile ilişkili enzimlerin ekspresyonunda benzer bir artış, periferik kan ve tümörlerde insan MDSC'sinde bulundu. Bu sonuçlar, FAO inhibisyonunun MDSC'yi bloke etmek ve çeşitli kanser tedavilerini geliştirmek için yeni bir yaklaşım olarak test edilme olasılığını desteklemektedir.

2032877

AMAÇ Akut alevlenen kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastaların kısa vadeli prognozunu etkileyen faktörleri belirlemek. HASTALAR VE YÖNTEMLER 1981-1990 yılları arasında bir üniversite hastanesinin pnömoloji ünitesinde yatan primer hastalığı KOAH olan 590 hasta çalışmaya alındı. Akut alevlenen KOAH'ın tedavisine yönelik standart bir protokol tüm hastalar için benimsendi. Hasta kayıtları iki gözlemci tarafından retrospektif olarak analiz edildi ve hastanın başvuru sırasındaki durumunu tanımlayan 23 klinik ve laboratuvar değişkeni toplandı. Yaş ve arteriyel gaz verileri de dikkate alındı ​​ve sonuç mortalitesi kaydedildi. Gözlemciler arası tekrarlanabilirlik, ikili ve sürekli değişkenler için sırasıyla kappa katsayısı ve Spearman rho'su hesaplanarak test edildi. Klinik ve laboratuvar faktörlerin sonuçla ilişkisi, önce tek değişkenli analizle, ardından daha önce mortaliteyle tek değişkenli olarak korele olduğu gösterilen değişkenlerin bağımsız öngörücü rolünü değerlendiren lojistik regresyon analiziyle değerlendirildi. BULGULAR Ölüm oranı %14,4 idi. Lojistik regresyon analizi, ölümün dört bağımsız belirleyicisini tanımladı: yaş (olasılık oranı [OR] 1,07; %95 güven aralığı [CI] 1,04 - 1,11), 41 mm Hg'den büyük alveolar-arteriyel oksijen gradyanı (OR 2,33; %95 CI 1,39) ventriküler aritmiler (OR 1,91; %95 GA 1,10 ila 3,31) ve atriyal fibrilasyon (OR 2,27; %95 GA 1,14 ila 4,51). SONUÇ Yüksek ölüm riskine sahip akut alevlenen KOAH'lı hastalar başvuru sırasında belirlenebilir. Kalp fonksiyon bozukluğunu yansıtan değişkenler bu riskin önemli belirleyicileridir. Solunum fonksiyon verileri arasında yalnızca alveoler-arteriyel oksijen gradyanı öngörücü modele katkıda bulunur.

2033917

Clathrin'in hücre çevresinde membran ve proteinleri aktaran veziküllerin oluşumunda yerleşik bir işlevi vardır. Klatrin kaplı keseciklerin oluşumu bölünmeyen hücrelerde sürekli olarak meydana gelir, ancak mitoz sırasında klatrin iğ aparatında yoğunlaştığında kapatılır. Burada klatrin'in, kromozomların birleşmesine yardımcı olmak için mitotik iğ liflerini stabilize ettiğini gösteriyoruz. Klatrin, klatrin ağır zincirinin amino-terminal alanı tarafından iş miline doğrudan bağlanır. RNA etkileşimi nedeniyle klatrin ağır zincirinin tükenmesi mitozu uzatmıştır; kinetochore lifleri dengesizleştirildi, bu da kromozomların metafaz plakasına kusurlu bir şekilde toplanmasına ve iş mili kontrol noktasının kalıcı aktivasyonuna yol açtı. Normal mitoz, klatrin triskelia tarafından kurtarıldı, ancak klatrin ağır zincirinin N-terminal alanı kurtarılmadı; bu, kinetokore liflerinin stabilizasyonunun, klatrin'in benzersiz yapısına bağlı olduğunu gösterir. Klatrin'in normal mitoz için önemi, klatrin ağır zincirinin gen füzyonlarını içeren insan kanserlerinin anlaşılmasıyla ilgili olabilir.

2039912

İn vivo örneklenen bazal hücre dışı glutamat, sinaptik yarık dışındaki hücre dışı alanda mikromolar konsantrasyonlarda mevcuttur ve bu glutamatın ne kökeni ne de işlevi bilinmektedir. Bu rapor, sistin-glutamat antiporterinden glutamat salınımının bloke edilmesinin, sıçan striatumundaki ekstrasinaptik glutamat seviyelerinde önemli bir düşüşe (%60) yol açtığını, oysa voltaja bağlı Na+ ve Ca2+ kanallarının blokajının nispeten minimal değişikliklere (%0-30) neden olduğunu ortaya koymaktadır. ). Bu, striatumdaki in vivo ekstrasinaptik glutamatın birincil kökeninin, sistin-glutamat antiporter tarafından veziküler olmayan glutamat salınmasından kaynaklandığını gösterir. [35S]sistin alımının ölçülmesiyle, vesiküler salınmaya benzer şekilde sistin-glutamat antiporter aktivitesinin, cAMP'ye bağımlı bir protein kinaz mekanizması yoluyla grup II metabotropik glutamat reseptörleri (mGluR2/3) tarafından negatif olarak düzenlendiği gösterilmiştir. Antiporterden türetilen hücre dışı glutamatın, hücre dışı glutamat ve dopamin seviyelerini düzenlediği gösterilmiştir. mGluR2/3 antagonisti (RS)-1-amino-5-fosfonoindan-1-karboksilik asidin (APICA) infüzyonu, hücre dışı glutamat seviyelerini arttırdı ve antiporterin önceki blokajı, hücre dışı glutamatta APICA'nın neden olduğu artışı önledi. Bu, antiporterden salınan glutamatın mGluR2/3 üzerinde endojen bir ton kaynağı olduğunu göstermektedir. Antiporterin blokajı aynı zamanda hücre dışı dopaminde de bir artışa neden oldu; bu artış, mGluR2/3 agonisti (2R,4R)-4-aminopirolidin-2,4-dikarboksilatın infüzyonu ile tersine çevrildi; bu, antiporterden türetilen glutamatın mGluR2/ yoluyla dopamin iletimini modüle edebildiğini gösteriyor. 3 heteroreseptör. Bu sonuçlar, sistin-glutamat antiporterinden veziküler olmayan salınımın in vivo hücre dışı glutamatın birincil kaynağı olduğunu ve bu glutamatın hem glutamat hem de dopamin iletimini modüle edebildiğini göstermektedir.

2042250

IL-1 ailesinin yeni tanımlanan bir üyesi olan İnterlökin-33 (IL-33), proinflamatuar uyarıyı takiben birçok hücre tipi tarafından eksprese edilir ve hücre lizizi sırasında salındığı düşünülmektedir. ST2 ve IL-1 reseptör yardımcı proteininden oluşan IL-33 reseptörü de özellikle T yardımcı 2 (TH2) hücreleri ve mast hücreleri tarafından yaygın şekilde eksprese edilir. IL-33, helmint enfeksiyonuna karşı konakçı koruyucudur ve TH2 tipi bağışıklık tepkilerini teşvik ederek aterosklerozu azaltır. Bununla birlikte IL-33, TH2 hücrelerini genişleterek astım patogenezini de teşvik edebilir ve mast hücre aktivasyonu yoluyla eklem iltihabına, atopik dermatite ve anafilaksiye aracılık edebilir. Dolayısıyla IL-33, bir dizi hastalıkta terapötik müdahale için yeni bir hedef olabilir.

2048139

Arka Plan Madde kullanım bozuklukları (SUD'lar) olan bireyler, hepatit C viral enfeksiyonu (HCV) açısından yüksek risk altındadır ve az sayıda çalışma, bunların tedavi yanıtlarını ampirik olarak araştırmıştır. Bu çalışmanın amacı, eşlik eden MKB öyküsü olan HCV'li hastalarda interferon alfa tedavisinin (IFN) tamamlanma ve yanıt oranlarını değerlendirmekti. Bu hastalara yönelik tedavi stratejilerini ve kılavuzlarını bilgilendirmek için daha fazla veriye ihtiyaç vardır. Tıbbi kayıt veritabanı kullanılarak, 1998 ve 2003 yılları arasında Gaziler Sağlık Hizmetleri İdaresi'nin (VHA) Gaziler Entegre Hizmet Ağı 20'de (VISN 20) görülen 307.437 gazi hakkında geriye dönük olarak bilgi toplandı. HCV genotipi bilinen pegile IFN) veya kombinasyon tedavisi (IFN ve ribavirin), IFN tamamlama ve yanıt oranları, SUD geçmişi olan hastalar (SUD+ Grup) ve SUD geçmişi olmayan hastalar (SUD- Grup) arasında karşılaştırıldı.SonuçlarOdds oran analizleri, SUD- Grubuyla karşılaştırıldığında SUD+ Grubunun, genotip 2 ve 3'e sahip olmaları durumunda (%73,1'e karşı %68,0) ve genotip 1 ve 4'e sahip olmaları durumunda (%39,5'e karşı %68,0) IFN tedavisini tamamlama olasılığının eşit olduğunu ortaya çıkardı. %39,9). IFN tedavisine başlayan tüm hastaların örnekleminde, SUD- ve SUD+ gruplarının benzer şekilde tedavi sonu yanıtı elde etme olasılığı vardı (genotip 2 ve 3, %52,8'e karşı %54,3; genotip 1 ve 4, %24,5'e karşı 24,8) %) ve sürekli bir viral yanıt (genotip 2 ve 3, %42,6'ya karşı %41,1; genotip 1 ve 4: %16,0'a karşı %22,3). Sonuç SUD öyküsü olan ve olmayan bireyler, HCV için antiviral tedaviye benzer oranlarda yanıt verdi. . Toplu olarak bu bulgular, SUD ve HCV tanısına eşlik eden hastaların bir antiviral tedavi kürünü başarıyla tamamlayabileceklerini göstermektedir.

2052720

AMAÇ Mide kanseri ile önceki Helicobacter pylori enfeksiyonu arasındaki ilişkiyi araştırmak. TASARIM Vakalardan mide kanseri tanısı konmadan önce prospektif olarak toplanan kan örneklerinde H. pylori'ye karşı IgG antikorlarının prevalansının vaka kontrol karşılaştırması. H pylori antikorunun varlığı (10 mikrogram IgG/ml'den fazla) enzim bağlantılı immünosorbent tahlili (ELISA) ile belirlenir. DENEKLER Daha sonra mide kanseri tanısı konan 29 erkek ve devam eden iki kohort çalışmasına (Britanya Birleşik İhtiyat Birliği çalışması ve Caerphilly işbirliğine dayalı kalp hastalığı çalışması) katılan ve tedavi sırasında kan örnekleri veren 22.000'den fazla orta yaşlı erkek arasından seçilen 116 yaş arası eşleştirilmiş kontrol. 1975-1982. SONUÇLAR 29 vakanın 20'sinde (%69) ve 116 kontrolün 54'ünde (%47) H pylori spesifik antikor pozitifti. Ortalama spesifik IgG konsantrasyonu vakalarda kontrollere göre önemli ölçüde daha yüksekti (90 mikrogram/ml'ye karşı 3,6 mikrogram/ml, p 0,01'den az). H pylori enfeksiyonu öyküsü olanlarda mide kanseri riski için tahmini olasılık oranı 2,77 idi (%95 güven aralığı 1,04 ila 7,97, 2p = 0,039). SONUÇ H. pylori enfeksiyonu mide kanserinin önemli bir nedeni olabilir; Tüm vakaların %35 ila %55'i bu tür bir enfeksiyonla ilişkili olabilir.

2053540

Oncostatin M (OSM) ve lösemi inhibitör faktörü (LIF), ortak bir sinyal dönüştürücü gp130 kullanan sitokinlerin interlökin-6 (IL-6) alt ailesinin üyeleridir. İnsan OSM'si (hOSM) ve LIF, gp130 ve LIF reseptör beta alt biriminden (LIFRbeta) oluşan işlevsel bir yüksek afiniteli reseptörü paylaşır. Yakın zamanda hOSM için ikinci bir yüksek afiniteli reseptörün gp130 ve hOSM reseptörü beta alt birimi tarafından oluşturulduğu bulunmuştur. Ancak fare OSM'sinin (mOSM) ve reseptörlerinin doğası bilinmemektedir. Yakın zamanda klonlanan mOSM cDNA'yı kullanarak rekombinant mOSM ürettik ve biyolojik aktivitesini ve reseptör yapısını inceledik. Bir embriyonik kök hücre dizisi CCE olan fare hematopoetik hücre çizgileri M1 ve DA1.a ve gp130 ve LIFRbeta'yı eksprese eden Ba/F3 transfektanları, fare LIF (mLIF) ve hOSM'ye eşit derecede iyi yanıt verirken, bu hücreler mOSM'ye yalnızca 30 kat yanıt verdi mLIF ve hOSM'den 100 kat daha yüksek konsantrasyona kadar. Buna karşılık, NIH3T3 hücreleri mOSM'ye yanıt verdi, ancak mLIF ve hOSM'ye yanıt vermedi. Scatchard grafiği analizleri, mOSM'nin gp130'a düşük afiniteyle (kd = 2,8 ila 4,2 nmol/L) bağlandığını ve bağlanma afinitesinin LIFRbeta varlığında artmadığını gösterdi. Ancak mOSM, NIH3T3 hücrelerine yüksek afiniteyle bağlanırken (kd = 660 pmol/L), mLIF ise NIH3T3 hücrelerine hiç bağlanmadı. Bu sonuçlar, hOSM'den farklı olarak mOSM ve mLIF'nin aynı işlevsel reseptörü paylaşmadığını ve mOSM'nin sinyalleri yalnızca kendine özgü reseptör kompleksi aracılığıyla ilettiğini göstermektedir. Farelerde yapılacak ileri çalışmalar OSM'nin fizyolojik rollerini tanımlayacaktır.

2056197

İkinci yakın kızılötesi bölgedeki (NIR-II) fare arka bacak damar yapılarının in vivo gerçek zamanlı epifloresan görüntülemesi, florofor olarak tek duvarlı karbon nanotüpler kullanılarak gerçekleştirilir. Küçük damar görüntüleme için hem yüksek uzaysal (∼30 μm) hem de zamansal (kare başına <200 ms) çözünürlük, derin anatomik penetrasyon sağlayan faydalı NIR-II optik penceresi sayesinde arka ekstremitede 1-3 mm derinlikte elde edilir. düşük saçılma. Bu uzamsal çözünürlük, geleneksel NIR görüntüleme (NIR-I) veya mikroskobik bilgisayarlı tomografi ile elde edilemez ve zamansal çözünürlük, taramalı mikroskobik görüntüleme tekniklerini çok aşar. Arteriyel ve venöz damarlar, farklı hemodinamiklerine dayanarak dinamik kontrastlı NIR-II görüntüleme tekniği kullanılarak açıkça ayırt edilir. Ayrıca, NIR-II görüntülemenin derin doku penetrasyonu ve yüksek uzaysal ve zamansal çözünürlüğü, hem normal hem de iskemik femoral arterlerdeki kan hızının hassas ölçümüne olanak tanır; bu, daha düşük kan hızlarında ultrasonografinin yeteneklerinin ötesindedir.

2058909

ETİKETSİZ Bu çalışmanın amacı, kısa süreli takipte hayatta kalmaya özellikle dikkat ederek, İngiltere'deki sosyoekonomik gruplar arasındaki kanserde hayatta kalma oranlarındaki farklılıkları incelemekti. HASTALAR VE YÖNTEMLER İngiltere'de 1996-2004 yılları arasında kolorektal kanser tanısı alan bireyler kanser kayıt kayıtlarından belirlendi. Beş yıllık kümülatif göreceli sağkalım ve aşırı ölüm oranları hesaplandı. SONUÇLAR Kolon kanseri için takibin ilk ayında çok yüksek bir aşırı ölüm oranı vardı ve aşırı ölüm oranı sosyoekonomik açıdan yoksun gruplarda en yüksekti. Sonraki dönemlerde aşırı ölüm oranları çok daha düşüktü ve sosyoekonomik farklılıklar daha azdı. Aşırı ölüm oranlarındaki değişim şekli rektum kanserinde genel olarak benzerdi ancak ölüm oranlarındaki sosyoekonomik farklılık birkaç yıl daha devam etti. Kolorektal kanser hastası popülasyonunun tamamındaki aşırı ölüm oranları, en varlıklı sosyoekonomik grupta gözlemlenenlerle aynı olsaydı, yıllık azalma kolon kanserinde 360 ​​ölüm ve rektum kanseri hastalarında 336 ölüm olurdu. Bu ölümlerin neredeyse tamamı teşhisten sonraki ilk ay ve ilk yılda meydana geldi. SONUÇ Ulusal kanser kontrolü gündemindeki son gelişmeler, kısa vadeli kanser sağkalımının kanser kontrolündeki çeşitlilik ve ilerlemenin operasyonel bir ölçüsü olduğu sonuç ölçümlerine artan bir vurguyu içermektedir. Sosyoekonomik gruplar arasındaki hayatta kalma farklılıklarının doğasına dair ipuçları sağlayan burada sunulan sonuçlar, bu stratejiye güçlü bir destek sağlıyor.

2060137

Hücreler arası adezyonlar, kalp hücrelerinin yapısal ve fonksiyonel bütünlüğünün korunmasında çok önemlidir. Hücreler arası etkileşimlerin mekanosensitivite ve mekanotransdüksiyonu hakkında çok az şey bilinmektedir. Kardiyak mekanotransdüksiyon ve miyofibrillojenez üzerine yapılan çalışmaların çoğu, hücre dışı matriks (ECM) spesifik etkileşimlere odaklanmıştır. Bu çalışma, hücreler arası yapışmanın, özellikle N-kadherin aracılı mekanotransdüksiyonun, neonatal ventriküler kardiyak miyositlerin morfolojisi ve iç organizasyonu üzerindeki doğrudan rolünü değerlendirmektedir. Sonuçlar, kaderin aracılı hücre bağlantılarının, miyofibriller organizasyonunu, miyosit şeklini ve kortikal sertliği etkileyen, integrin aracılı kuvvet tepkisi ve iletimine benzer bir hücre iskeleti ağ tepkisi ortaya çıkarabildiğini göstermektedir. N-cadherinin aracılık ettiği çekiş kuvvetlerinin, ECM tarafından sağlananlarla karşılaştırılabilir olduğu gösterilmiştir. Uygulanan yüklerin (jel sertliği) bir fonksiyonu olarak tahmin edilen çekiş kuvvetlerindeki yön değişiklikleri, N-kadherinin mekanoresponsif bir yapışma reseptörü olduğuna dair ilave kanıt sağlar. Çarpıcı bir şekilde, uygulanan yükün (yapışkan substrat sertliği) bir fonksiyonu olarak ölçülen hücre yayılma alanı açısından mekanik hassasiyet tepkisi (kazanç), ECM protein kaplı yüzeylerle karşılaştırıldığında N-kadherin kaplı yüzeyler için tutarlı bir şekilde daha yüksekti. Ek olarak, bir N-kadherin yapışkan mikroortamındaki miyositlerin hücre iskeleti mimarisi karakteristik olarak bir ECM ortamındakilerden farklıydı; bu, iki mekanotransdüktif hücre yapışma sisteminin miyosit hücre iskeleti mekansal organizasyonunda hem bağımsız hem de tamamlayıcı roller oynayabileceğini öne sürüyor. Bu sonuçlar, hücreden hücreye aracılı kuvvet algısı ve iletiminin, kalp yapısı ve fonksiyonunun organizasyonu ve gelişiminde rol oynadığını göstermektedir.

2061878

Uzun kodlamayan RNA NEAT1'in (nükleer paraspeckle düzeneği transkripti 1) anormal aşırı ekspresyonu, akciğer kanseri, özofagus kanseri, kolorektal kanser ve hepatoselüler karsinom gibi farklı katı tümör türlerinde belgelenmiştir; burada yüksek seviyeleri zayıflık ile ilişkilidir. prognoz. Buna karşılık, NEAT1, lökosit farklılaşmasını teşvik ettiği akut promiyelositik lösemide aşağı doğru düzenlenir. Bu derlemede NEAT1'in onkogenik rolü ve potansiyel klinik yararları ile ilgili güncel kanıtlara genel bir bakış sunuyoruz. NEAT1 aşırı ifadesinin yukarı ve aşağı yöndeki mekanizmalarını aydınlatmak için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.

2062382

Genom çapında analizlerin ve RNA dizilemenin yaygınlaşması, insan genomunun büyük bir kısmının etkili bir şekilde kopyalanmasına rağmen proteinleri kodlamadığının keşfedilmesine yol açtı. Uzun kodlamayan RNA'lar, hem normal hem de hastalık durumlarında gen ekspresyonunun kritik düzenleyicileri olarak ortaya çıkmıştır. Kalpte eksprese edilen uzun kodlamayan RNA'lar üzerine yapılan çalışmalar, gen ilişkilendirme çalışmaları ile birlikte, bu moleküllerin kardiyovasküler gelişim ve hastalık sırasında düzenlendiğini ortaya çıkardı. Bazı uzun kodlamayan RNA'lar fonksiyonel olarak kalp patofizyolojisinde rol oynar ve potansiyel terapötik hedefleri oluşturur. Burada, hipertansiyon, koroner arter hastalığı, miyokard enfarktüsü, iskemi ve kalp yetmezliğine odaklanarak, kardiyovasküler gelişim ve biyolojiye vurgu yaparak, kardiyovasküler sistemdeki uzun kodlamayan RNA'ların fonksiyonuna ilişkin mevcut bilgileri gözden geçireceğiz. Gelecekteki araştırmalara ve çeviriye odaklanmaya yönelik talimatlarla birlikte, potansiyel terapötik sonuçları ve uzun kodlamayan RNA araştırmalarının zorluklarını tartışıyoruz.

2078658

Oct4, kök hücrenin kendini yenilemesi, pluripotensi ve somatik hücrenin yeniden programlanmasında temel rol oynayan iyi bilinen bir transkripsiyon faktörüdür. Bununla birlikte, Oct4 ile ilişkili protein kompleksleri ve bunların Oct4'ün kritik düzenleyici faaliyetlerini belirleyen içsel protein-protein etkileşimleri hakkında sınırlı bilgi mevcuttur. Burada, fare embriyonik kök hücrelerindeki (mESC'ler) Oct4 protein komplekslerini saflaştırmak için kütle spektrometrisi ile birleştirilmiş gelişmiş bir afinite saflaştırma yaklaşımı kullandık ve mESC'lerin kendi kendini yenilemesi ve pluripotensi için önemli olan birçok yeni Oct4 ortağını keşfettik. Özellikle, Oct4'ün, kök hücre bakımı ve somatik hücre yeniden programlanmasında belgelenmiş ve yeni kanıtlanmış fonksiyonel öneme sahip çoklu kromatin değiştirici komplekslerle ilişkili olduğunu bulduk. Çalışmamız kök hücre pluripotensinin genetik ve epigenetik düzenlenmesi için sağlam bir biyokimyasal temel oluşturuyor ve alternatif faktör bazlı yeniden programlama stratejilerini keşfetmek için bir çerçeve sağlıyor.

2086909

Tet enzim ailesi (Tet1/2/3), 5-metilsitosini (5mC) 5-hidroksimetilsitosine (5hmC) dönüştürür. Fare embriyonik kök hücreleri (mESC'ler) Tet1'i yüksek oranda eksprese eder ve yüksek bir 5hmC seviyesine sahiptir. Tet1'in in vitro ESC bakımı ve soy spesifikasyonuna dahil edildiği ancak gelişimdeki kesin işlevi iyi tanımlanmamıştır. Tet1'in pluripotens ve gelişimdeki rolünü belirlemek için Tet1 mutant mESC'ler ve fareler ürettik. Tet1(-/-) ESC'ler azaltılmış 5hmC seviyelerine ve küresel gen ekspresyonunda ince değişikliklere sahiptir ve pluripotenttir ve tetraploid tamamlama tahlilinde canlı doğan farelerin gelişimini destekler, ancak in vitro trofektoderm'e doğru çarpık farklılaşma gösterir. Tet1 mutant fareler yaşayabilir, doğurgan ve büyük ölçüde normaldir, ancak bazı mutant farelerin doğumda biraz daha küçük vücut boyutları vardır. Verilerimiz, 5hmC seviyelerinde kısmi bir azalmaya yol açan Tet1 kaybının, ESC'lerde pluripotensiyi etkilemediğini ve embriyonik ve doğum sonrası gelişimle uyumlu olduğunu göstermektedir.

2095573

ARKA PLAN LDL kolesterolün kardiyovasküler hastalıkların gelişiminde nedensel bir rolü vardır. LDL kolesterolün metabolizmasının ve düzenlenmesinin altında yatan biyolojik mekanizmaların daha iyi anlaşılması, yeni terapötik hedeflerin belirlenmesine yardımcı olabilir. Bu nedenle LDL-kolesterol konsantrasyonlarına ilişkin genom çapında bir ilişkilendirme çalışması yaptık. YÖNTEMLER Beş çalışmada dolaşımdaki LDL-kolesterol konsantrasyonlarının ölçümleriyle 11.685'e kadar katılımcının genom çapında ilişkilendirme verilerini kullandık; bunlara %5 veya daha fazla minör alel sıklığına sahip 293.461 otozomal tek nükleotid polimorfizmi (SNP) verileri de dahil. kalite kontrol kriterleri. Ayrıca, 290.140 SNP'ye ait veriler içeren, bu beş çalışmanın üçünde yer alan 4337'ye kadar katılımcının genom çapındaki ikinci dizisinden elde edilen verileri de kullandık. 4979'a kadar katılımcıdan oluşan iki bağımsız popülasyonda replikasyon çalışmaları yaptık. İlişkilendirme sinyallerini iyileştirmek için meta-analiz ve bağlantı dengesizliği grafiklerini içeren istatistiksel yaklaşımlar kullanıldı; her bir SNP'nin dolaşımdaki LDL-kolesterol konsantrasyonlarındaki değişiklikler üzerindeki etkisini belirlemek için yedi popülasyonun tamamından toplanmış verileri analiz ettik. BULGULAR İlk taramamızda, kromozomal lokus 1p13'te LDL kolesterol ile genom çapında istatistiksel ilişki gösteren iki SNP (rs599839 [p=1,7x10(-15)] ve rs4970834 [p=3,0x10(-11)]) bulduk. 3. İkinci genom taraması aynı lokusta istatistiksel olarak ilişkili üçüncü bir SNP buldu (rs646776 [p=4,3x10(-9)]). Tüm çalışmalardan elde edilen verilerin meta-analizi, SNP'ler rs599839 (kombine p=1,2x10(-33)) ve rs646776 (p=4,8x10(-20)) ile LDL-kolesterol konsantrasyonları arasında bir ilişki olduğunu gösterdi. SNP'ler rs599839 ve rs646776'nın her ikisi de dolaşımdaki LDL-kolesterol konsantrasyonlarındaki varyasyonun yaklaşık %1'ini açıkladı ve SD'nin 1 mmol/L olduğu varsayılarak alel başına LDL kolesteroldeki yaklaşık %15'lik SD değişikliğiyle ilişkilendirildi. YORUM 1p13.3 kromozomunda LDL kolesterol için yeni bir lokus olduğuna dair kanıt bulduk. Bu sonuçlar potansiyel olarak LDL kolesterolünün düzenlenmesinin altında yatan biyolojik mekanizmalar hakkında fikir verebilir ve kardiyovasküler hastalık için yeni terapötik hedeflerin keşfedilmesine yardımcı olabilir.

2097256

ARKA PLAN Dang humması virüslerinin başlıca vektörü olan Aedes aegypti, genellikle musluk suyu bulunmayan evlerde kullanılan su depolama kaplarında ürer ve yoğun kentsel alanlarda bile çok sayıda görülür. En yüksek risk altındaki coğrafi bölgeleri belirlemek amacıyla, dang humması salgınlarının bir nedeni olarak insan nüfus yoğunluğu ile musluk suyu eksikliği arasındaki etkileşimi analiz ettik. YÖNTEMLER VE BULGULAR Vietnam'daki 75.000 coğrafi referanslı haneden oluşan bir nüfusta, iki salgın boyunca, dang humması hastanesine başvuruları (n = 3.013) temel alarak bireysel düzeyde bir kohort çalışması gerçekleştirdik. Bulguları doğrulamak için uzay-zaman tarama istatistiklerini ve matematiksel modelleri uyguladık. Dang humması salgınlarına yatkın, yaklaşık 3.000 ila 7.000 kişi/km² arasında şaşırtıcı derecede dar bir kritik insan popülasyonu yoğunluğu aralığı belirledik. Çalışma alanında bu nüfus yoğunluğu köylere ve bazı kentsel alanlara özgüdür. Tarama istatistikleri, nüfus yoğunluğunun yüksek olduğu veya yeterli su kaynağına sahip bölgelerde ciddi salgınların yaşanmadığını gösterdi. Dang humması riski kırsal kesimde kentsel alanlara göre daha yüksekti; bu durum büyük ölçüde borulu su temininin olmayışı ve insan nüfus yoğunluklarının çoğunlukla kritik aralıkta kalmasıyla açıklanıyor. Matematiksel modelleme, alan düzeyindeki vektör/konakçı oranlarına ilişkin basit varsayımların salgınların oluşumunu açıklayabileceğini öne sürmektedir. SONUÇ Kırsal alanlar dang hummasının yayılmasına en az şehirler kadar katkıda bulunabilir. Dang hummasının bulaşması için kritik insan nüfusu yoğunluğuna sahip bölgelerde su temini ve vektör kontrolünün iyileştirilmesi, kontrol çabalarının verimliliğini artırabilir. Lütfen Editörün Özeti için makalenin ilerleyen bölümlerine bakın.

2099400

Helicobacter pylori mide epitel hücrelerinde motojenik ve hücre iskeleti tepkilerini indükler. Bu yanıtların sıklıkla paralel olarak meydana gelen bağımsız sinyal yolları yoluyla uyarılabileceğini gösterdik. Cag patojenite adası motilitenin uyarılması için gerekli değilken, uzama fenotipi CagA'nın translokasyonuna ve fosforilasyonuna bağlıdır.

2107238

ÖZET Sıra Hizalama/Harita (SAM) biçimi, farklı sıralama platformları tarafından üretilen kısa ve uzun okumaları (128 Mbp'ye kadar) destekleyen, referans dizilerine göre okuma hizalamalarını depolamak için genel bir hizalama biçimidir. Stil olarak esnek, boyut olarak kompakt, rastgele erişim açısından verimli ve 1000 Genom Projesi'ndeki hizalamaların yayınlandığı formattır. SAMtools, SAM formatındaki işlem sonrası hizalamalar için indeksleme, değişken çağıran ve hizalama görüntüleyici gibi çeşitli yardımcı programları uygular ve böylece okuma hizalamalarını işlemek için evrensel araçlar sağlar. KULLANILABİLİRLİK http://samtools.sourceforge.net.

2119889

Aktin ilişkili protein (Arp)2/3 kompleksi tarafından yönlendirilen aktin filamentlerinin polimerizasyonu, birçok hücresel hareketi destekler. Bununla birlikte, Arp2/3 kompleksinin diğer aktin filaman çekirdeklenme mekanizmalarına karşı nöronal büyüme konileri tarafından yol bulma gibi işlemlere göreceli katkıları ile ilgili sorular devam etmektedir; bunun nedeni, canlı hücrelerde Arp2/3 kompleksini geri dönüşümlü olarak inhibe edecek basit yöntemlerin bulunmamasıdır. Burada Arp2/3 kompleksi üzerindeki farklı bölgelere bağlanan ve aktin filamentlerini çekirdekleştirme yeteneğini engelleyen iki küçük molekül sınıfını tanımlıyoruz. CK-0944636, Arp2 ve Arp3 arasına bağlanıyor; burada Arp2 ve Arp3'ün aktif konformasyonlarına hareketini bloke ediyor gibi görünüyor. CK-0993548, Arp3'ün hidrofobik çekirdeğine yerleşir ve konformasyonunu değiştirir. Her iki bileşik sınıfı da Listeria tarafından aktin filament kuyruklu yıldız kuyruklarının ve monositlerin podozomlarının oluşumunu engeller. Farklı etki mekanizmalarına sahip iki inhibitör, canlı hücrelerde Arp2/3 kompleksinin incelenmesi için güçlü bir yaklaşım sağlar.

2121272

Elastik substrat yöntemindeki son teknolojik gelişmeler, tek hareketli hücreler tarafından uygulanan çekişlerin mekansal olarak çözümlenmiş ölçümlerinin üretilmesini mümkün kılar. Bu çalışmada, sabit hareket sırasında 3T3 fibroblastların uyguladığı çekişlerin haritalarını üretmek için bu gelişmeleri uyguladık. Ortaya çıkan görüntüler yaklaşık 5 mikrometrelik bir uzaysal çözünürlüğe ve yaklaşık 10(2) kdin/cm2 (10(4) pN/mikrometre2) maksimum yoğunluğa sahiptir. Fibroblast hareketi için yaklaşık 0,2 dinlik itici itme kuvvetinin, ön kenardan 15 mikrometre içinde alt tabakaya aktarıldığını bulduk. Bu gözlemler, fibroblastın lamellipodyumunun yoğun çekiş stresi oluşturabildiğini göstermektedir. Hücre gövdesi ve arka kısmı, tamamen bu hareketle öne doğru çekilen mekanik olarak pasif yapılar gibi görünüyor.

2130391

Meme kanserinde erken lokal tümör istilası, kanser hücreleri ile olgun adipositlerin muhtemel bir karşılaşmasıyla sonuçlanır, ancak bu yağ hücrelerinin tümör ilerlemesindeki rolü belirsizliğini koruyor. Olgun adipositlerle birlikte yetiştirilen fare ve insan tümör hücrelerinin, orijinal iki boyutlu bir ortak kültür sistemi kullanılarak in vitro ve in vivo olarak artan istilacı kapasiteler sergilediğini gösterdik. Benzer şekilde, kanser hücreleriyle yetiştirilen adipositler de, matriks metaloproteinaz-11 ve proinflamatuar sitokinler [interlökin (IL)-6 dahil olmak üzere proteazların aşırı ekspresyonu ile karakterize edilen aktif bir durumun ortaya çıkmasıyla ilişkili olarak delipidasyon ve azalmış adiposit belirteçleri açısından değiştirilmiş bir fenotip sergiler. , IL-1β]. IL-6 durumunda, tümör hücrelerinin edindiği proinvaziv etkide anahtar rol oynadığını gösterdik. Aynı derecede önemli olan, insan meme tümörlerinde bu değiştirilmiş adipositlerin varlığını immünohistokimya ve kantitatif PCR ile teyit etmemizdir. İlginç bir şekilde, daha büyük boyutlu ve/veya lenf düğümleri tutulumu olan tümörler, tümörü çevreleyen adipositlerde daha yüksek IL-6 seviyeleri sergiler. Toplu olarak, tüm verilerimiz (i) istilacı kanser hücrelerinin çevredeki adipositleri önemli ölçüde etkilediğine; (ii) peritümöral adipositlerin, kanserle ilişkili adipositler (CAA) olarak adlandırılmaya yetecek kadar değiştirilmiş bir fenotip ve spesifik biyolojik özellikler sergilemesi; ve (iii) CAA'lar kanser hücresi özelliklerini/fenotipini değiştirerek daha agresif bir davranışa yol açar. Sonuçlarımız, adipositlerin, obez hastalarda artabilecek tümör ilerlemesini teşvik etmek için kanser hücreleri tarafından düzenlenen oldukça karmaşık bir kısır döngüye katıldığı yenilikçi konsepti güçlü bir şekilde desteklemektedir.

2138767

AIMS Kardiyovasküler hastalık (CVD), şu anda Çin nüfusunu etkileyen en yaygın ve zayıflatıcı hastalıktır. Bu makalenin amacı, 2007-2008 Çin Ulusal Diyabet ve Metabolik Bozukluklar Çalışmasından toplanan verilerden kardiyovasküler risk faktörlerini ve ölümcül olmayan KVH prevalansını analiz etmekti. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR 20 yaş ve üzeri 46.239 yetişkinden oluşan ulusal temsili bir örnek, çok aşamalı tabakalı tasarım yöntemi kullanılarak rastgele seçilmiştir. Her deneğin yaşam tarzı faktörleri, CVD tanısı, felç, diyabet ve aile öyküsü toplandı ve bir oral glukoz tolerans testi veya standart bir yemek testi uygulandı. Denekler tarafından çeşitli ölümcül olmayan CVD'ler rapor edildi. Tüm ağırlıklı istatistiksel analizleri gerçekleştirmek için SUDAAN yazılımı kullanıldı; P <0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Koroner kalp hastalığı, felç ve KVH prevalansı erkeklerde %0,74, %1,07 ve 1,78; kadınlarda sırasıyla %0,51, %0,60 ve %1,10. CVD'lerin varlığı hem erkeklerde hem de kadınlarda yaşla birlikte arttı. Aşırı kilolu veya obez olma, hipertansiyon, dislipidemi veya hiperglisemi prevalansı erkeklerde %36,67, %30,09, %67,43 ve %26,69 idi; kadınlarda ise sırasıyla %29,77, 24,79, 63,98 ve 23,62. Toplam 46 239 hastadan oluşan örneklemde, tanımlanmış 5 risk faktöründen (yani sigara içme, fazla kilolu veya obez, hipertansiyon, dislipidemi veya hiperglisemi) 1, 2, 3 veya ≥4'üne sahip olan bir deneğin prevalansı 31,17, 27,38, Sırasıyla %17,76 ve %10,19. Cinsiyet ve yaşa göre düzeltme yapıldıktan sonra, 1, 2, 3 veya ≥4 risk faktörüne sahip olanlarda KVH olasılık oranı, risk faktörü olmayan hastalarla karşılaştırıldığında sırasıyla 2,36, 4,24, 4,88 ve 7,22 idi. SONUÇ Tanımlanmış beş kardiyovasküler risk faktörüne atfedilen morbidite, Çin toplumunda yüksekti ve aynı bireyde birden fazla risk faktörü mevcuttu. Bu nedenle, kardiyovasküler morbiditedeki hızlı artışın azaltılması için makul önleme stratejileri tasarlanmalıdır.

2138843

Diyabet, hiperglisemi ile karakterize bir grup kronik hastalıktır. Modern tıbbi bakım, hiperglisemiyi önlemeyi ve kontrol etmeyi amaçlayan çok çeşitli yaşam tarzı ve farmasötik müdahaleleri kullanır. Diyabet tedavisi, vücut dokularına yeterli miktarda glikoz verilmesini sağlamanın yanı sıra, vücut dokularının hiperglisemiden zarar görmesi olasılığını da azaltmaya çalışır. Vücudu hiperglisemiden korumanın önemi göz ardı edilemez; İnsan damar ağacı üzerindeki doğrudan ve dolaylı etkiler, hem tip 1 hem de tip 2 diyabette morbidite ve mortalitenin ana kaynağıdır. Genellikle hipergliseminin zararlı etkileri makrovasküler komplikasyonlara (koroner arter hastalığı, periferik arter hastalığı ve felç) ve mikrovasküler komplikasyonlara (diyabetik nefropati, nöropati ve retinopati) ayrılır. Doktorların diyabet ve damar hastalıkları arasındaki ilişkiyi anlaması önemlidir çünkü Amerika Birleşik Devletleri'nde diyabet prevalansı artmaya devam etmektedir ve bu komplikasyonların birincil ve ikincil önlenmesine yönelik klinik araçlar da genişlemektedir. ### Diyabetik retinopati Diyabetik retinopati, diyabetin en sık görülen mikrovasküler komplikasyonu olabilir. Yalnızca Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl yaklaşık 10.000 yeni körlük vakasından sorumludur.1 Diyabetik retinopati veya diyabetin diğer mikrovasküler komplikasyonlarının gelişme riski, hipergliseminin hem süresine hem de şiddetine bağlıdır. Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması'nda (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda diyabetik retinopati gelişiminin hem hipergliseminin şiddeti hem de hipertansiyon varlığı ile ilişkili olduğu bulunmuştur ve tip 1 diyabetli hastaların çoğunda tanıdan sonraki 20 yıl içinde retinopati kanıtı gelişir. .2,3 Tip 2 diyabetli hastalarda retinopati, diyabet tanısından 7 yıl kadar önce gelişmeye başlayabilir.1 Diyabetin yol açabileceği önerilen çeşitli patolojik mekanizmalar vardır…

2139357

ARKA PLAN Ağrı iletiminin düzenlenmesinde yayılabilen haberci nitrik oksidin (NO) rolü, pro-nosiseptif ve/veya anti-nosiseptif olup olmadığı konusunda hala bir tartışmadır. Proteinlerdeki seçici sistein kalıntılarının translasyon sonrası geri dönüşümlü modifikasyonu olan S-Nitrosilasyon, NO'nun bir sinyal molekülü olarak görev yaptığı önemli bir mekanizma olarak ortaya çıkmıştır. Omurilikte S-nitrosilasyonun oluşumu ve bunun ağrı iletimini modüle edebilen hedefleri açıklığa kavuşturulmamıştır. S-nitrosile edilmiş proteinleri tanımlamak için "biyotin değiştirme" yöntemi ve matris destekli lazer desorpsiyon/iyonizasyon uçuş süresi kütle spektrometresi kullanıldı. SONUÇLAR Burada aktinin, NO donörü S-nitroso-N-asetil-DL-penisilamin (SNAP) tarafından omurilikte S-nitrosillenmiş önemli bir protein olduğunu gösterdik. İlginç bir şekilde aktin, omurga homojenatının S2 fraksiyonunda P2 fraksiyonundan daha fazla S-nitrosillendi. PC12 hücrelerinin SNAP ile işlenmesi, aktinin hızlı S-nitrosilasyonuna neden oldu ve hücrelerden dopamin salınımını inhibe etti. Aktini depolimerize eden sitokalasin B gibi, SNAP da zarın hemen altındaki filamentli aktin hücre iskeletinin miktarını azalttı. Dopamin salınımının inhibisyonu, çözünür guanilil siklaz ve cGMP'ye bağımlı protein kinaz inhibitörleri tarafından zayıflatılmadı. SONUÇ Bu çalışma, aktin'in omurilikte önemli bir S-nitrosillenmiş protein olduğunu göstermektedir ve NO'nun, cGMP'ye bağımlı protein kinaz tarafından iyi bilinen fosforilasyona ek olarak S-nitrosilasyon yoluyla nörotransmiter salınımını doğrudan düzenlediğini öne sürmektedir.

2140497

ARKA PLAN Lobüler involüsyon veya meme lobüllerinin yaşa bağlı atrofisi meme kanseri riskiyle ters ilişkilidir ve mamografik meme yoğunluğu (MBD) meme kanseri riskiyle pozitif ilişkilidir. YÖNTEMLER İyi huylu meme hastalığı olan kadınlarda lobüler evrim ve MBD'nin bağımsız olarak meme kanseri riski ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmek için, 1 Ocak 1985 tarihleri ​​arasında Mayo Clinic'te iyi huylu meme hastalığı teşhisi konan kadınlar (n = 2666) arasında iç içe bir kohort çalışması gerçekleştirdik ve 31 Aralık 1991 ve teşhisten sonraki 6 ay içinde mamografi çekilebilir. Kadınlar herhangi bir meme kanseri vakasını belgelemek için ortalama 13,3 yıl boyunca takip edildi. Lobüler involüsyon yok, kısmi veya tam olarak kategorize edildi; parankimal patern Wolfe sınıflandırması kullanılarak N1 (yoğun olmayan), P1, P2 (sırasıyla memenin <%25 veya >%25'ini kaplayan duktal çıkıntı) veya DY (aşırı yoğun) olarak sınıflandırıldı. Lobüler evrim ve MBD ile meme kanseri riski arasındaki ilişkileri değerlendirmek için tehlike oranları (HR'ler) ve %95 güven aralıkları (CI'ler), düzeltilmiş Cox orantılı tehlike modeli kullanılarak tahmin edildi. İstatistiksel anlamlılığın tüm testleri iki taraflıydı. SONUÇLAR MBD için düzeltme yapıldıktan sonra, lobüler involüsyonun olmaması veya kısmen olması, tam involüsyona sahip olmaktan daha yüksek meme kanseri riskiyle ilişkilendirildi (yok: meme kanseri insidansının HR'si = 2,62, %95 CI = 1,39 ila 4,94; kısmi: meme kanserinin HR'si) görülme sıklığı = 1,61, %95 GA = 1,03 - 2,53; P(eğilim) = 0,002). Benzer şekilde, involüsyon için düzeltme yapıldıktan sonra, yoğun göğüslere sahip olmak, yoğun olmayan göğüslere sahip olmaktan daha yüksek meme kanseri riski ile ilişkilendirilmiştir (DY için: meme kanseri insidansının HR'si = 1,67, %95 CI = 1,03 ila 2,73; P2 için: meme kanseri insidansının HR'si). = 1,96, %95 GA = 1,20 ila 3,21; P1 için: meme kanseri insidansının HR'si = 1,23, %95 GA = 0,67 ila 2,26; P(trend) = 0,02). Evrimin olmaması ve yoğun göğüslerin birleşimine sahip olmak, tam evrilmiş ve yoğun olmayan göğüslere sahip olmaktan daha yüksek meme kanseri riskiyle ilişkilendirilmiştir (meme kanseri insidansının HR'si = 4,08, %95 GA = 1,72 ila 9,68; P = 0,006). SONUÇ Lobüler involüsyon ve MBD bağımsız olarak meme kanseri insidansı ile ilişkilidir; hepsi bir araya geldiğinde meme kanseri riskinin daha da yüksek olmasıyla ilişkilidir.