_id
stringlengths 4
9
| text
stringlengths 190
10.2k
|
|---|---|
502797 | Kök hücre kaderini ve fonksiyonunu modüle eden küçük moleküller, kök hücrelerin terapötik potansiyelinin tam olarak gerçekleştirilmesini sağlayacak önemli fırsatlar sunmaktadır. Küçük moleküllerin rasyonel tasarımı ve taranması, kök hücrenin kendini yenilemesi, farklılaşması ve yeniden programlanmasının temel mekanizmalarını araştırmak için yararlı bileşikleri tanımlamış ve onarım ve rejenerasyon için endojen kök ve progenitör hücreleri hedef alan hücre bazlı tedavilerin ve terapötik ilaçların geliştirilmesini kolaylaştırmıştır. Burada, kök hücre biyolojisi ve rejeneratif tıpta kimyasal yaklaşımların kullanımına ilişkin yeni perspektiflerin ve gelecekteki zorlukların yanı sıra son bilimsel ve terapötik ilerlemeleri tartışacağız. |
503050 | Memeli hücrelerinde histon modifikasyonlarının yüksek verimli profilinin çıkarılması için tek molekül bazlı sıralama teknolojisinin uygulanmasını rapor ediyoruz. Kromatin immüno-çökeltilmiş DNA'dan dört milyarın üzerinde dizi bazı elde ederek, fare embriyonik kök hücrelerinin, nöral progenitör hücrelerin ve embriyonik fibroblastların genom çapında kromatin durum haritalarını oluşturduk. Lizin 4 ve lizin 27 trimetilasyonunun eksprese edilen, ekspresyona hazır olan veya stabil bir şekilde baskılanan genleri etkili bir şekilde ayırt ettiğini ve dolayısıyla hücre durumunu ve soy potansiyelini yansıttığını bulduk. Lizin 36 trimetilasyonu, birincil kodlamayı ve kodlamayan transkriptleri işaretleyerek gen açıklamasını kolaylaştırır. Lizin 9 ve lizin 20'nin trimetilasyonu uydu, telomerik ve aktif uzun terminal tekrarlarında tespit edilir ve proksimal benzersiz dizilere yayılabilir. Lizin 4 ve lizin 9 trimetilasyonu, baskı yapan kontrol bölgelerini işaretler. Son olarak, tek nükleotid polimorfizmleri kullanılarak kromatin durumunun alele özgü bir şekilde okunabileceğini gösterdik. Bu çalışma, çeşitli memeli hücre popülasyonlarının karakterizasyonuna yönelik kapsamlı kromatin profillemesinin uygulanması için bir çerçeve sağlar. |
515489 | ETİKETLENMEMİŞ Birçok protein kodlayan onkofetal gen, fare ve insan fetal karaciğerinde yüksek oranda eksprese edilir ve yetişkin karaciğerinde susturulur. Bu hepatik onkofetal genlerin protein ürünleri, hepatoselüler karsinomun (HCC) tekrarlaması için klinik belirteçler ve HCC için terapötik hedefler olarak kullanılmıştır. Burada farelerde fetal ve yetişkin karaciğerde bulunan uzun kodlamayan RNA'ların (lncRNA'lar) ekspresyon profillerini inceledik. Birçok fetal hepatik lncRNA tanımlandı; bunlardan biri olan lncRNA-mPvt1'in, hücre proliferasyonunu, hücre döngüsünü ve fare hücrelerinin kök hücre benzeri özelliklerinin ekspresyonunu teşvik ettiği bulunan onkofetal bir RNA'dır. İlginç bir şekilde, insan lncRNA-hPVT1'in HCC dokularında yukarı regüle edildiğini ve daha yüksek lncRNA-hPVT1 ekspresyonuna sahip hastaların kötü klinik prognoza sahip olduğunu bulduk. LncRNA-hPVT1'in hücre proliferasyonu, hücre döngüsü ve HCC hücrelerinin kök hücre benzeri özellikleri üzerindeki protümorijenik etkileri, fonksiyon kazancı ve fonksiyon kaybı deneyleriyle hem in vitro hem de in vivo doğrulandı. Ayrıca mRNA ekspresyon profili verileri, lncRNA-hPVT1'in SMMC-7721 hücrelerinde bir dizi hücre döngüsü genini yukarı regüle ettiğini gösterdi. RNA açılanması ve kütle spektrumu deneyleriyle NOP2'yi, lncRNA-hPVT1'e bağlanan bir RNA bağlayıcı protein olarak tanımladık. lncRNA-hPVT1'in, NOP2 proteinlerinin stabilitesini artırarak NOP2'yi yukarı düzenlediğini ve lncRNA-hPVT1 fonksiyonunun NOP2'nin varlığına bağlı olduğunu doğruladık. SONUÇ Çalışmamız, birçok lncRNA'nın ekspresyonunun erken karaciğer gelişiminde yukarı regüle edildiğini ve fetal karaciğerin HCC için yeni tanısal belirteçleri araştırmak için kullanılabileceğini göstermektedir. LncRNA-hPVT1, NOP2 proteinini stabilize ederek hücre çoğalmasını, hücre döngüsünü ve HCC hücrelerinde kök hücre benzeri özelliklerin edinilmesini destekler. lncRNA-hPVT1/NOP2 yolunun düzenlenmesinin HCC tedavisi üzerinde yararlı etkileri olabilir. |
516867 | Tek hücreli ökaryotik organizmalar, ökaryotlarda yaşlanmayı anlamak için popüler model sistemleri temsil eder. Polimorfik bir mantar olan Candida albicans, tomurcuklanan maya Saccharomyces cerevisiae ve fisyon mayası Schizosaccharomyces pombe'ye ek olarak başka bir ayırt edici tek hücreli yaşlanma modeli gibi görünüyor. İki tip Candida hücresi, maya (blastospor) formu ve hiphal (ipliksi) form, benzer çoğalma ömrüne sahiptir. Morfolojik değişikliklerden yararlanarak farklı yaşlardaki hücreleri elde edebiliyoruz. Eski Candida hücreleri glikojen ve oksidatif olarak hasar görmüş proteinleri biriktirme eğilimindedir. SIR2 geninin silinmesi yaşam süresinin azalmasına neden olurken, SIR2'nin fazladan bir kopyasının eklenmesi yaşam süresini uzatıyor; bu da S. cerevisiae'de olduğu gibi Sir2'nin C. albicans'ta hücresel yaşlanmayı düzenlediğini gösteriyor. İlginç bir şekilde, Sir2'nin silinmesi, ekstra kromozomal rDNA moleküllerinin birikmesiyle sonuçlanmaz, ancak oksitlenmiş proteinlerin ana hücrelerde tutulmasını etkiler; bu, ekstra kromozomal rDNA moleküllerinin, C. albicans'taki hücresel yaşlanma ile ilişkili olmayabileceğini düşündürür. Eski hücrelerin etkili bir şekilde büyük ölçekli izolasyonuna izin veren bu yeni yaşlanma modeli, hücresel yaşlanmanın biyokimyasal karakterizasyonlarını ve genomik/proteomik çalışmalarını kolaylaştırabilir ve S. cerevisiae dahil diğer organizmalarda gözlemlenen yaşlanma yolaklarının doğrulanmasına yardımcı olabilir. |
519974 | Memeliler sıcaklığı periferik sinir sistemindeki özel nöronlarla algılar. Dört TRPV sınıfı kanal ısıyı algılamada ve bir TRPM sınıfı kanal da soğuğu algılamada görev almıştır. Bu kanalları etkinleştiren sıcaklıkların birleşik aralığı, çoğu memeli tarafından algılanan ilgili fizyolojik spektrumun büyük bir kısmını kapsıyor ve zararlı soğuk aralığında önemli bir boşluk var. Burada, soğuk ve mentol reseptörü TRPM8'e kıyasla daha düşük aktivasyon sıcaklığına sahip, soğukla aktifleşen bir kanal olan ANKTM1'in karakterizasyonunu açıklıyoruz. ANKTM1, TRPM8'e çok az amino asit benzerliği olan TRP kanallarının uzak bir aile üyesidir. TRPV1/VR1 (kapsaisin/ısı reseptörü) ile birlikte eksprese edildiği ancak TRPM8 ile birlikte eksprese edildiği nosiseptif duyusal nöronların bir alt kümesinde bulunur. ANKTM1'in ifadesiyle tutarlı olarak, kapsaisine yanıt veren ancak mentole yanıt vermeyen zararlı, soğuğa duyarlı duyusal nöronları tanımlıyoruz. |
520579 | AMAÇ Deneysel kanıtlar, 1,25-dihidroksivitamin D ve onun öncüsü 25-hidroksivitamin D'nin [25(OH)D] kolorektal kanserin önlenmesine yardımcı olabileceğini göstermektedir. Bu nedenle riski bu D vitamini metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarıyla ilişkili olarak inceledik. YÖNTEMLER Hemşire Sağlığı Çalışmasındaki kadınlar arasında yapılan iç içe geçmiş bir vaka kontrol çalışmasında, yaşları 46 ile 78 arasında değişen ve kan alındıktan 11 yıl sonrasına kadar teşhis edilen 193 kolorektal kanser vakası belirledik. Doğum yılı ve kan alma ayına göre vaka başına iki kontrol eşleştirildi. Kolorektal kanser riski için olasılık oranları (OR), vücut kitle indeksi, fiziksel aktivite, sigara içme, aile öyküsü, hormon replasman tedavisi kullanımı, aspirin kullanımı ve diyet alımlarına göre ayarlanan koşullu lojistik regresyon kullanılarak hesaplandı. SONUÇLAR Plazma 25(OH)D ile kolorektal kanser riski arasında anlamlı bir ters doğrusal ilişki bulduk (P = 0.02). En yüksek yüzdelik dilimde yer alan kadınlar arasında OR (%95 güven aralığı) 0,53 (0,27-1,04) idi. Bu ters ilişki, kan toplama yaşı > veya 60 yaşında olan kadınlarla sınırlı olduğunda güçlü kalmıştır (P = 0,006), ancak genç kadınlar arasında belirgin değildir (P = 0,70). Distal kolon ve rektumdaki kanserler için daha yüksek 25(OH)D konsantrasyonlarının faydası gözlendi (P = 0,02), ancak proksimal kolondakiler için belirgin değildi (P = 0,81). 25(OH)D'nin aksine, 1,25-dihidroksivitamin D ile kolorektal kanser arasında bir ilişki gözlemlemedik, ancak en yüksek beşte birlik dilimde yer alan kadınlar arasında, eğer aynı zamanda 25(OH)'nin alt yarısında da yer alıyorlarsa risk yüksekti. )D dağılımı (OR, 2,52; %95 güven aralığı, 1,04-6,11). SONUÇ Bu sonuçlardan ve önceki çalışmalardan elde edilen destekleyici kanıtlardan, daha yüksek plazma 25(OH)D düzeylerinin yaşlı kadınlarda, özellikle de distal kolon ve rektumdaki kanserler için daha düşük kolorektal kanser riski ile ilişkili olduğu sonucuna vardık. |
544971 | CEM15/APOBEC3G, virion enfektivite faktörü (Vif) eksikliği olan insan immün yetmezlik virüsü (HIV) tarafından enfeksiyona karşı direnç için gerekli olan hücresel bir proteindir. Burada, fare lösemi virüsü (MLV) bazlı bir sistem kullanarak, CEM15/APOBEC3G'nin viral üretim sırasında viryonlara katılan ve ardından retroviral eksi (ilk) içinde deoksisitidin'in deoksiüridin'e büyük miktarda deaminasyonunu tetikleyen bir DNA deaminaz olduğuna dair kanıt sağlıyoruz. cDNA zinciri, böylece viral yıkım için olası bir tetikleyici sağlar. Ayrıca HIV Vif, MLV'yi bu CEM15/APOBEC3G'ye bağımlı kısıtlamadan koruyabilir. Bu bulgular, hedeflenen DNA deaminasyonunun, retrovirüslere karşı doğuştan gelen bağışıklığın ana stratejisi olduğunu ve muhtemelen birçok virüste (HIV dahil) gözlemlenen dizi varyasyonuna da katkıda bulunduğunu ima etmektedir. |
581832 | ARKA PLAN Sağlıklı yaşam beklentisi (HALE) ve engelliliğe göre ayarlanmış yaşam yılları (DALY'ler), epidemiyolojik modeller ve sağlık sistemi performansına ilişkin değerlendirmeler için bilgi sağlayabilen, araştırma ve geliştirmeye yatırımların önceliklendirilmesine ve ilerlemenin izlenmesine yardımcı olabilen, coğrafyalar ve zaman genelinde sağlığın özet ölçümlerini sağlar. Sürdürülebilir Kalkınma Hedeflerine (SDG'ler) doğru. Dünya çapındaki coğrafyalar için güncel HALE ve DALY'ler sağlamayı ve hastalık yükünün gelişimle birlikte nasıl değiştiğini değerlendirmeyi amaçladık. YÖNTEMLER 195 ülke için cinsiyete göre HALE ve DALY'leri türetmek amacıyla tüm nedenlere bağlı ölümler, nedene özgü ölümler ve ölümcül olmayan hastalık yükü için Küresel Hastalık, Yaralanma ve Risk Faktörleri Çalışması 2015'ten (GBD 2015) elde edilen sonuçları kullandık ve DALY'leri, her coğrafya, yaş grubu, cinsiyet ve yıl için kaybedilen yaşam yıllarını (YLL'ler) ve engellilikle geçirilen yaşam yıllarını (YLD'ler) toplayarak hesapladık. HALE'yi, yaşa özel ölüm oranlarından ve kişi başına düşen YLD'lerden yararlanan Sullivan yöntemini kullanarak tahmin ettik. Daha sonra gözlemlenen DALY ve HALE düzeylerinin, kişi başına gelir, ortalama eğitim süresi ve toplam doğurganlık oranı ölçümlerinden oluşturulan bileşik bir gösterge olan Sosyo-demografik Endeks (SDI) ile hesaplanan beklenen eğilimlerden ne kadar farklı olduğunu değerlendirdik. BULGULAR Toplam küresel DALY'ler 1990'dan 2015'e kadar büyük ölçüde değişmeden kaldı; bulaşıcı, neonatal, anne ve beslenme (Grup 1) hastalıkları DALY'lerindeki düşüşler, bulaşıcı olmayan hastalıklara (BOH'lar) bağlı artan DALY'lerle dengelendi. Bu epidemiyolojik geçişin büyük bir kısmı nüfus artışı ve yaşlanmadaki değişikliklerden kaynaklanmıştır, ancak aynı zamanda BOH'ların artan önemi ile de güçlü bir şekilde ilişkili olan SDI'daki yaygın iyileşmeler tarafından hızlandırılmıştır. Hem toplam DALY'ler hem de çoğu Grup 1 nedenine bağlı yaşa standardize edilmiş DALY oranları 2015 yılına kadar önemli ölçüde azalmıştır ve BOH'ların çoğunluğu için toplam yük artmasına rağmen, BOH'lara bağlı yaşa standardize edilmiş DALY oranları düşmüştür. Bununla birlikte, bazı yüksek yüklü BOH'lara (osteoartrit, ilaç kullanım bozuklukları, depresyon, diyabet, konjenital doğum kusurları ve cilt, ağız ve duyu organı hastalıkları dahil) bağlı olarak yaşa standardize edilmiş DALY oranları ya artmış ya da değişmeden kalmıştır; birçok coğrafyadaki göreceli sıralamaları. 2005'ten 2015'e kadar doğumda HALE erkekler için ortalama 2,9 yıl (%95 belirsizlik aralığı 2,9-3,0) ve kadınlar için 3,5 yıl (3,4-3,7) arttı. 65 yaşındaki HALE, sırasıyla 0.85 yıl (0.78-0.92) ve 1.2 yıl (1.1-1.3) oranında iyileşme gösterdi. Artan SDI, sürekli olarak daha yüksek HALE ve işlevsel sağlık kaybıyla geçirilen yaşamın biraz daha küçük bir kısmıyla ilişkilendirildi; ancak artan SDI toplam sakatlıktaki artışlarla ilişkiliydi. Orta Amerika ve doğu Sahra altı Afrika'daki birçok ülke ve bölgede, SDI'ları göz önüne alındığında beklenenden giderek daha düşük hastalık yükü oranları vardı. Aynı zamanda, coğrafyaların bir alt kümesinde gözlemlenen ve beklenen DALY seviyeleri arasında büyüyen bir fark kaydedildi; bu eğilim esas olarak savaş, kişilerarası şiddet ve çeşitli bulaşıcı olmayan hastalıklar nedeniyle artan yükten kaynaklanıyor. YORUM Sağlık küresel olarak gelişiyor, ancak bu, daha fazla nüfusun işlevsel sağlık kaybıyla daha fazla zaman harcadığı ve morbiditenin mutlak bir şekilde arttığı anlamına geliyor. Hastalık halinde geçirilen yaşam oranı, kişisel geliri artırma, eğitimi iyileştirme ve doğurganlığı sınırlama yönündeki sürekli çabaları destekleyen, morbiditenin göreceli olarak sıkıştırılması olan SDI'nın artmasıyla bir miktar azalmaktadır. DALY'ler, HALE ve bunların SDI ile ilişkilerine ilişkin analizimiz, coğrafyaya özgü sağlık performansının ve Sürdürülebilir Kalkınma Hedefi ilerlemesinin karşılaştırılabileceği sağlam bir çerçeveyi temsil ediyor. Hastalık yükünün ülkeye özgü etkenleri, özellikle de beklenenden yüksek DALY'lere sahip nedenler, kalkınma süreci boyunca tüm ülkeler için finansal ve araştırma yatırımlarına, önleme çabalarına, sağlık politikalarına ve sağlık sistemi iyileştirme girişimlerine bilgi vermelidir. FİNANSMAN Bill & Melinda Gates Vakfı. |
583260 | Advers ilaç olayları (ADE'ler), bir ilacın klinik kullanımda onaylanması veya piyasada kalmaya devam etmesi için çok önemli olan, verilen ilaçların normal dozajlarda kullanılmasıyla ilişkili zararlardır. Pek çok ADE, ilaç klinik kullanım için onaylanana kadar denemelerde tanımlanamıyor; bu da olumsuz morbidite ve mortaliteyle sonuçlanıyor. Bugüne kadar dünya çapında milyonlarca ADE rapor edilmiştir. ADE'leri önlemeye veya azaltmaya yönelik yöntemler, ilaç keşfi ve geliştirilmesi için önemli bir konudur. Burada, veri entegrasyonu ve metin madenciliği yoluyla 3059 benzersiz bileşik (1330 ilaç dahil) ve 13.200 ADE öğesi arasında 520.000'den fazla ilaç-ADE ilişkisini içeren kapsamlı bir advers ilaç olayları veritabanı (yani MetaADEDB) rapor ettik. Tüm bileşikler ve ADE'ler, Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) tanımlanan en sık kullanılan kavramlarla açıklanmıştır. Bu arada, veri tabanına dayalı potansiyel ADE'lerin tahmini için fenotipik ağ çıkarım modeli (PNIM) adlı hesaplamalı bir yöntem geliştirildi. Alma çalışma karakteristiği eğrisinin (AUC) altındaki alan, çapraz doğrulamanın 10 katı ile 0,9'dan fazladır; AUC değeri ise, ABD FDA Olumsuz Olaylar Raporlama Sistemi'nden alınan harici bir doğrulama seti için 0,912 idi; bu, tahmin yeteneğinin yöntemin güvenilir olduğu görüldü. MetaADEDB'ye http://www.lmmd.org/online_services/metaadedb/ adresinden ücretsiz olarak erişilebilir. Veri tabanı ve yöntem bize, belirli bir ilaç veya bileşiğin bilinen yan etkilerini araştırmak veya potansiyel yan etkileri tahmin etmek için yararlı bir araç sağlar. |
596817 | Darwin'in Galapagos'a ilişkin çalışmasına ve Wallace'ın Endonezya'ya ilişkin çalışmasına göre, adalar evrimsel araştırmalarda önemli bir rol oynamıştır ve takımadalar içindeki radyasyonlar, allopatrik türleşmeye ilişkin geleneksel görüşü desteklediği şeklinde kolaylıkla yorumlanabilir. Diğer türleşme biçimlerine doğru devam eden paradigma değişimi sırasında bile, Küçük Antiller anolleri gibi ada radyasyonlarının bu sürece örnek teşkil ettiği düşünülmektedir. Jeolojik ve moleküler filogenetik kanıtlar, bu takımadalarda Martinik anollerinin ada türlerinin ikincil temasına ilişkin birkaç örnek sağladığını göstermektedir. 8 mybp'ye kadar farklılığa sahip dört öncü ada türü, adaları birleşerek mevcut Martinik adasını oluşturduğunda bir araya geldi. Dahası, bitişik anol popülasyonları aynı zamanda farklı habitat bölgelerine belirgin bir adaptasyon göstererek hem allopatrik hem de ekolojik türleşmenin bu sistemde test edilmesine olanak tanır. Bu çok önemli mekansal izolasyon periyotlarından sonra bile bu varsayılan allotürlerin benzer popülasyonlara göre daha az üreme izolasyonu gösterdiğini göstermek için hiperdeğişken nötr nükleer belirteçlere ilişkin kapsamlı bir popülasyon genetiği çalışması yürütmek için çoğaltılmış ada birleşmesi ve bağımsız ekolojik adaptasyon fırsatından yararlanıyoruz. müteakip ada birleşmesi vakalarının her üçünde de bitişik habitatlar. Genetik değişimin derecesi, geçmişteki allopatrinin her zaman önemli bir genetik imzasının mevcut olmasına ve seçilim rejiminin izin vermesi halinde bu oldukça güçlü olmasına rağmen, ilk bakışta güçlü olmasına rağmen tam bir allopatrik türleşme vakasının olmadığını göstermektedir. . Önemli olan, kurakçıl/yağmur ormanı ekotonunda herhangi bir ikincil temasla ilişkili olandan daha fazla genetik izolasyonun bulunmasıdır. Bu, allopatrik ıraksaklıkta üreme izolasyonunun gelişimini reddeder, ancak bu durumda tam türleşme sağlanamamış olsa bile ekolojik türleşme potansiyelini destekler. Bu aynı zamanda Büyük Antiller ile karşılaştırıldığında Küçük Antiller'deki anol türlerinin azlığını da açıklamaktadır. |
597790 | Mast hücre fonksiyonları klasik olarak alerjik yanıtlarla ilişkili olmasına rağmen, son çalışmalar bu hücrelerin multipl skleroz, romatoid artrit, ateroskleroz, aort anevrizması ve kanser gibi diğer yaygın hastalıklara katkıda bulunduğunu göstermektedir. Bu çalışma, mast hücrelerinin aynı zamanda diyete bağlı obezite ve diyabete de katkıda bulunduğuna dair kanıtlar sunmaktadır. Örneğin, obez insanlardan ve farelerden elde edilen beyaz yağ dokusu (WAT), zayıf emsallerinden elde edilen WAT'tan daha fazla mast hücresi içerir. Ayrıca, Batı tipi diyet uygulayan fareler bağlamında, genetik olarak indüklenen mast hücrelerinin eksikliği veya bunların farmakolojik stabilizasyonu, vücut ağırlığı artışını ve serum ve WAT'taki inflamatuar sitokin, kemokin ve proteaz düzeylerini, gelişmiş glikoz homeostazisi ve enerji ile uyumlu olarak azaltır. harcama. Mekanistik çalışmalar, mast hücrelerinin WAT ve kas anjiyogenezine ve bununla ilişkili hücre apoptozuna ve katepsin aktivitesine katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır. Sitokin eksikliği olan mast hücrelerinin adaptif transfer deneyleri, bu hücrelerin interlökin-6 (IL-6) ve interferon-gamma (IFN-gama) üreterek fare yağ dokusu sistein proteaz katepsin ekspresyonuna, apoptoza ve anjiyogeneze katkıda bulunduğunu ve böylece teşvik edildiğini göstermektedir. Diyet kaynaklı obezite ve glukoz intoleransı. Klinik olarak mevcut mast hücre stabilize edici maddelerle tedavi edilen farelerde obezite ve diyabetin azaldığını gösteren sonuçlarımız, bu yaygın insan metabolik bozuklukları için yeni tedaviler geliştirme potansiyelini ortaya koyuyor. |
599582 | Basit kalıtımla kısmi epilepsi hastası olan bir aileyi bildiriyoruz. Etkilenen üyelerde genellikle ikincil genellemeyle birlikte afazik dönemler görülür; başlangıç ergenlik veya yetişkinlik döneminde meydana geldi. Hastaların ilaca tepkisi büyük ölçüde farklılık göstermektedir. Herhangi bir nörolojik kusur veya zekada azalma bulunmadı. Vaka, neokortikal epilepsi özellikleri taşıyan başka bir nadir ailesel kısmi epilepsi çeşidini temsil etmektedir. |
600437 | VAP (VAPA ve VAPB), ER ile lipitlerin bitişik çift katmanlar arasında değiştirildiği diğer membranlar arasında bağlar oluşturmaya yardımcı olan, evrimsel olarak korunmuş bir endoplazmik retikulum (ER) bağlantılı proteindir. Burada, endozomlardaki PI4P seviyelerini düzenleyerek VAP'ın, bu organellerdeki WASH'a bağlı aktin çekirdeklenmesini ve endozom-Golgi trafiğinden sorumlu bir protein kaplama olan retromerin fonksiyonunu etkilediğini rapor ediyoruz. VAP, retromer SNX2 alt birimi ile etkileşim yoluyla endozomlar üzerindeki retromer tomurcuklanma bölgelerine alınır. VAP içermeyen hücreler, endozomlarda yüksek düzeyde PI4P, aktin kuyruklu yıldızları ve trans-Golgi proteinleri biriktirir. Bu tür kusurlar, bir VAP etkileşimcisi ve VAP'a bağımlı ER-endozom bağlarına katılan PI4P taşıyıcısı olan OSBP'nin aşağı regülasyonu ile taklit edilir. Bu sonuçlar, endozomlardan retromer/WASH'a bağımlı tomurcuklanmada PI4P'nin rolünü ortaya koymaktadır. Toplu olarak, verilerimiz ER'nin tomurcuklanma dinamiklerini ve başka bir zarın hücre iskeleti ile ilişkisini, çift katmanlı lipid modifikasyonlarına yol açan doğrudan temaslarla nasıl kontrol edebildiğini göstermektedir. |
600808 | Siklin A, S ve G2 fazlarında stabil bir proteindir, ancak hücreler mitoza girdiğinde dengesizleşir ve metafazdan anafaza geçişten önce neredeyse tamamen parçalanır. Anafaz teşvik edici kompleks/siklozomun (APC/C) alt birimlerine veya insan Cdc20 (köpüklü) hücrelerine karşı antikorların mikroenjeksiyonu, hücreleri metafazda durdurdu ve hem siklin A hem de B1'i stabilize etti. Siklin A, in vitro olarak Cdc20 veya Cdh1 ile aktifleştirilen APC/C ile verimli bir şekilde çoklu-ornatıldı, ancak siklin B1'in aksine, siklin A'nın proteolizi, iş mili düzeneği kontrol noktası tarafından geciktirilmedi. Siklin B1'in bozunması, iş mili düzeneği kontrol noktasının engellenmesiyle hızlandırıldı. Bu veriler, hücreler mitoza girerken APC/C'nin etkinleştirildiğini ve bozunma için hemen siklin A'yı hedef aldığını, iş mili düzeneği kontrol noktasının ise metafazdan anafaza geçişe kadar siklin B1'in bozunmasını geciktirdiğini göstermektedir. Siklin A'nın "yıkım kutusu" (D-kutusu), siklin B'ninkinden 10-20 kalıntı daha uzundur. Yabani tip siklin A'nın aşırı ekspresyonu, metafazdan anafaza geçişini geciktirirken, siklin A mutantlarının ekspresyonu, D-kutusu olmayan anafazda tutuklanan hücreler. |
601033 | ARKA PLAN İnsan T hücreli lösemi virüsüyle ilişkili yetişkin T hücreli lösemi lenfoma (ATLL), çeşitli farklı tedavi rejimlerinin denenmesine rağmen çok kötü bir prognoza sahiptir. ATLL tanısı konulduğunda virüs ekspresyonunun sınırlı olduğu veya hiç olmadığı rapor edilmiştir ve bu durum, hastalığın patogenezinde ikincil genetik veya epigenetik değişikliklerin önemli olduğunu düşündürmektedir. YÖNTEMLER VE BULGULAR Bu bozukluk için kombinasyon kemoterapisini ve ardından antiretroviral tedaviyi prospektif olarak araştırdık. On dokuz hasta, 2002 ve 2006 yılları arasında beş tıp merkezinde, etoposid, doksorubisin ve vinkristin ile infüzyonel kemoterapinin, günlük prednizon ve maksimum klinik yanıta kadar iki ila altı döngü boyunca verilen bolus siklofosfamidin (EPOCH) kullanıldığı bir faz II klinik denemesine prospektif olarak dahil edildi. ve ardından bir yıla kadar günlük zidovudin, lamivudin ve alfa interferon-2a ile antiviral tedavi uygulanır. Yedi hasta, ilerleyici hastalık veya kemoterapi toksisitesi nedeniyle bir aydan kısa bir süre boyunca çalışmaya alındı. On bir hasta, on üç aylık ortalama yanıt süresi ve iki tam remisyon ile objektif bir yanıt elde etti. Kemoterapi indüksiyonu sırasında viral RNA ekspresyonu arttı (ortalama 190 kat) ve virüs replikasyonu meydana geldi, bu da hastalığın ilerlemesinin gelişmesiyle aynı zamana denk geldi. SONUÇLAR EPOCH kemoterapisini takiben antiretroviral tedavi, yetişkin T hücreli lösemi-lenfoma için aktif bir terapötik rejimdir, ancak indüksiyon kemoterapisi sırasındaki viral reaktivasyon, tedavi başarısızlığına katkıda bulunabilir. Bu hastalıkta, eş zamanlı olarak virüs ekspresyonunu önleyen ve malign hücreler için sitosital olan alternatif tedavilere şiddetle ihtiyaç duyulmaktadır. |
602760 | AMAÇLAR Semptomları tek başına flutikazon ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda astım alevlenmesinde inhale flutikazon propiyonata eklenen montelukast ile salmeterolün etkisini değerlendirmek. Tasarım ve ortam Semptomları inhale kortikosteroidlerle kontrol edilemeyen hastaların montelukast veya salmeterol eklemek üzere randomize edildiği 52 haftalık, iki dönemli, çift kör, çok merkezli bir çalışma. KATILIMCILAR Hastalarda (15-72 yaş; n = 1490) > veya = 1 yıldır klinik kronik astım öyküsü vardı, temel bir saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim (FEV1) değeri tahmin edilenin %50-90'ıydı ve beta agonist iyileşmesi %50-90'dı. > veya = FEV1'de %12. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Birincil son nokta, en az bir astım alevlenmesi olan hastaların yüzdesiydi. SONUÇLAR Montelukast ve flutikazon alan gruptaki hastaların %20,1'inde astım alevlenmesi görülürken, salmeterol ve flutikazon alan grupta bu oran %19,1 idi; fark %1 idi (%95 güven aralığı -%3,1 ila %5,0). 1,05 (0,86 ila 1,29) risk oranı (montelukast-flutikazon/salmeterol-flutikazon) ile montelukast ve flutikazon tedavisinin, salmeterol ve flutikazon tedavisine göre daha aşağı olmadığı gösterilmiştir. Salmeterol ve flutikazon, bir beta agonist kullanılmadan önce FEV1'i ve montelukast ve flutikazon ile karşılaştırıldığında sabah zirve ekspiratuar akışını önemli ölçüde artırdı (P < veya = 0.001), oysa bir beta agonist kullanıldıktan sonra FEV1 ve astıma özgü yaşam kalitesinde ve gece uyanmalarında iyileşmeler görüldü. gruplar arasında benzerdir. Montelukast ve flutikazon, salmeterol ve flutikazon ile karşılaştırıldığında periferik kan eozinofil sayımlarını önemli ölçüde (P = 0.011) azalttı. Her iki tedavi de genel olarak iyi tolere edildi. SONUÇ Semptomları inhale flutikazon ile kontrol edilemeyen hastalarda montelukast eklenmesi, salmeterol ile eşdeğer klinik kontrol sağlayabilir. |
612002 | İyonotropik glutamat reseptör alt birimlerinin hücre dışı amino terminal alanları (ATD'ler), membranın distalinde bulunan ve şaşırtıcı derecede çeşitli reseptör fonksiyonlarını kontrol eden tüm glutamat reseptörlerinin yarı otonom bir bileşenini oluşturur. Bu işlevler arasında alt birim birleşimi, reseptör trafiği, kanal geçişi, agonist gücü ve allosterik modülasyon bulunur. Farklı iyonotropik glutamat reseptör sınıflarının ve bir sınıf içindeki farklı alt birimlerin birçok farklı özelliği, amino terminal alanları tarafından yapılan diferansiyel düzenlemeden kaynaklanabilir. Burada gözden geçirilen amino-terminal alanlarının yapısı ve işlevi hakkında ortaya çıkan bilgi, bu bölgenin glutamaterjik sinyallemenin terapötik modülasyonu için hedeflenmesini sağlayabilir. Bu amaca doğru, GluN2B ATD ile etkileşime giren NMDA reseptör antagonistleri, iskemi, nöropatik ağrı ve Parkinson hastalığının hayvan modellerinde umut vaat ediyor. |
615047 | Geçtiğimiz yıllarda mayalar ve solucanlar gibi basit organizmalar yaşlanma araştırmalarına büyük katkı sağladı. Saccharomyces cerevisiae'de öncülük edilen çalışmalar, hücresel yaşlanmanın altında yatan önemli sayıda moleküler mekanizmanın aydınlatılmasında ve yeni uzun ömürlü genlerin keşfedilmesinde faydalı oldu. Daha da önemlisi, bu genlerin çok hücreli ökaryotlarda korunduğu birçok kez kanıtlanmıştır. Sonuç olarak, bu tür keşif yaklaşımları Schizosaccharomyces pombe, Candida albicans, Kluyveromyces lactis ve Cryptococcus neoformans gibi diğer maya modellerine de genişletiliyor. Araştırmacılar, fisyon mayasında asimetrik hücre bölünmesi ile yaşlanmayla birlikte besin sinyal yolları arasında bağlantılar buldular. Bu derlemede S pombe ve diğer ortaya çıkan maya modellerinde hem replikatif hem de kronolojik yaşlanmayı kontrol eden mekanizmalar hakkındaki bilgi durumunu tartışıyoruz. |
623486 | İnsan periferik kan monositlerini (HPBM), trombosit konsantrasyonu toplama numunelerinin ardından ikincil bir bileşen olarak toplanan mononükleer açıdan zenginleştirilmiş hücrelerden izole etmek için santrifüj elutriasyon kullanıldı. HPBM, toplam HPBM'den veya küçük (SM) ve büyük monositlerden (LM) oluşan bir veya iki popülasyonda geri kazanıldı. Elütriasyon, EDTA'sız Ca++ ve Mg++ içermeyen PBS içerisinde lenfositlerin ve HPBM'nin ayrılması için 3,500 +/- 5 rpm'de gerçekleştirildi. Toplam HPBM'de ortalama 5,05 +/- 1,50 X 10(8) HPBM, %95 +/- %3 saflıkla geri kazanıldı. SM ve LM, spesifik olmayan esteraz boyama yoluyla toplam HPBM'nin sırasıyla %92 +/- %3 ve %93 +/- 3 HPBM saflığına sahip iki eşit popülasyona bölünmesiyle elde edildi. Elütriasyon ortamının, tripan mavisinin hariç tutulmasıyla canlılık üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı gösterilmiştir. Üç HPBM popülasyonunun hepsinin histokimyasal olarak (leu-1 ve leu-7'ye reaktivite eksikliği) ve fonksiyonel olarak (NK hücre aktivitesinin tükenmesi) lenfosit popülasyonundan saflaştırıldığı gösterilmiştir. HPBM popülasyonları HLA-Dr, OKM-1, OKM-5, MY-8 ve leu M-3 monoklonal antikor işaretleyici boyamayla zenginleştirildi. Monosit spesifik monoklonal antikorların herhangi biri için SM ve LM popülasyonları arasında pozitif hücre yüzdesi açısından hiçbir fark yoktu. Her üç monosit popülasyonu da insan kırmızı kan hücrelerine karşı antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisiteye aracılık etti; LM, SM'den (%7 +/- %3) daha fazla lizise (%27,0 +/- %5) aracılık etti.(ÖZET 250 KELİMEDE KESİLMİŞTİR) ) |
641459 | ARKA PLAN Astım prevalansının genel popülasyonda arttığı görülmektedir. Oldukça rekabetçi sporcularda astım prevalansının da artıp artmadığını belirlemeye çalıştık. AMAÇ Amacımız, 1996 Yaz Olimpiyat Oyunlarına katılmak üzere seçilen kaç ABD Olimpiyat sporcusunun geçmişte astım öyküsü olduğunu veya astımı düşündüren semptomlara sahip olduğunu veya astım ilaçları aldığını belirlemekti. YÖNTEMLER Atlanta'daki 1996 Yaz Olimpiyat Oyunları'nda ABD'yi temsil etmek üzere seçilen tüm sporcular tarafından doldurulan Amerika Birleşik Devletleri Olimpiyat Komitesi (USOC) Tıp Geçmişi Anketi'nde alerjik ve solunum yolu hastalıkları hakkında sorulan sorulara verilen yanıtları analiz ettik. SONUÇLAR Anketi dolduran 699 sporcunun 107'sinde (%15,3) daha önceden astım tanısı vardı ve 97'si (%13,9) geçmişte herhangi bir zamanda astım ilacı kullandığını kaydetti. Yüz on yedisi (%16,7) astım ilacı, astım tanısı veya her ikisini birden (astım tanısı için temel oluşturduk) kullandığını bildirdi. Sporcuların 73'ü (%10,4) Atlanta'da işlem gördükleri sırada halihazırda astım ilacı kullanıyordu veya astım ilaçlarını kalıcı veya yarı kalıcı olarak aldıklarını ve aktif astım hastası olarak değerlendirildiklerini belirttiler. Bisiklete binme ve dağ bisikletine katılan sporcularda astım hastası oldukları veya geçmişte astım ilacı kullandıkları söylenme oranı en yüksek olan sporculardı (%50). Aktif astımın sıklığı bisikletçiler ve dağ bisikletçileri arasında %45'ten dalgıçlar ve haltercilerden hiçbirisine kadar değişiyordu. 1984 Yaz Olimpiyat Oyunlarına katılan sporcuların yalnızca %11'inin, daha az kısıtlayıcı olabilecek diğer kriterler temelinde egzersize bağlı astım hastası olduğu rapor edildi. Bu daha az kısıtlayıcı kriterlere dayanarak, 1996 Olimpiyat Oyunlarına katılan sporcuların %20'sinden fazlasının astım hastası olduğu düşünülebilir. SONUÇLAR Astımın 1996 Yaz Oyunlarına katılan sporcularda genel nüfusa veya 1984 Yaz Oyunlarına katılanlara göre daha yaygın olduğu görülmüştür. Bu çalışma aynı zamanda astımın sporcunun seçtiği sporu etkileyebileceğini de öne sürüyor. |
641786 | Tekrarlayan çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemi (ALL), içsel ilaç direnci nedeniyle yoğun yeniden tedaviye rağmen kötü prognoz taşır. Dirençte aracılık eden biyolojik yollar bilinmemektedir. Burada, RNA dizilimi kullanılarak pediatrik B-lenfoblastik lösemili on kişiden alınan eşleşen tanı ve nüksetme kemik iliği örneklerinin transkriptom profillerini rapor ediyoruz. Transkriptom dizilimi, ilk tanı anında mevcut olmayan 20 yeni edinilmiş, yeni isimsiz mutasyonu tanımladı; 2 kişi, bir 5'-nükleotidazı kodlayan aynı gende (NT5C2) nüksetmeye özgü mutasyonlar barındırıyordu. NT5C2'nin tam ekzon dizilimi 61 başka nüksetme örneğinde tamamlandı ve 5 vakada ek mutasyonlar tanımlandı. Mutant proteinlerin enzimatik analizi, baz ikamelerinin artan enzimatik aktivite ve nükleosid analog tedavileri ile tedaviye direnç kazandırdığını gösterdi. Klinik olarak, NT5C2 mutasyonlarını barındıran tüm bireyler, ilk teşhisten sonraki 36 ay içinde erken dönemde nüksetti (P = 0.03). Bu sonuçlar NT5C2'deki mutasyonların ALL'deki ilaca dirençli klonların aşırı büyümesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. |
643765 | Sloan-Kettering virüsü gen ürünü (Ski), benzersiz bir nükleer pro-onkoproteindir ve ski/sno proto-onkogen ailesine aittir. Kayak, çeşitli hücre tiplerinde birden fazla rol oynar; yüksek seviyelerde ifade edildiğinde hem onkogenik dönüşümü hem de terminal kas farklılaşmasını indükleyebilir. Ski/SnoN, dönüştürücü büyüme faktörü-β (TGF-β) süper ailesinin önemli transkripsiyon düzenleyicileridir ve esas olarak heterodimerler aracılığıyla işlev görür. TGF-β süper ailesi, folikül gelişiminin temel düzenleyicileri olduğundan ve SnoN'nin folikül gelişimi için de hayati önem taşıdığı daha önce gösterildiğinden, bu araştırma, neonatal ve gonadotropin kaynaklı yumurtalıklarda Ski ekspresyonu ile fare foliküler gelişimi arasındaki ilişkiyi açıklığa kavuşturmak için yapıldı. İmmünohistokimyasal ve gerçek zamanlı PCR teknikleriyle olgunlaşmamış fareler. Doğum sonrası farelerde, doğum sonrası 1. günde oosit çekirdeklerinde Ski için pozitif boyanma yüksek oranda tespit edildi. Foliküler gelişimle birlikte lokalizasyon yavaş yavaş oosit çekirdeklerinden perinükleer boşluğa doğru ilerledi ve toplam seviyeler azaldı. Kızgınlık döngüsü sırasında, Ski ifadesi proöstrus ve östrus döneminde belirgindi, metöstrus döneminde zayıftı ve en yüksek düzeyde diöstrus döneminde görüldü. Gonadotropin enjeksiyonundan sonra Ski'nin perinükleer boşlukta olduğu ve oosit çekirdeğinde zayıf olduğu görüldü. Luteinizasyonun başlamasının ardından korpus luteumda Ski ifadesi bulundu. Gerçek zamanlı PCR sonuçları ayrıca kümülüs genişlemesi sırasında Ski mRNA ekspresyonunun yumurtlamayla ilişkili genlerin tersi olduğunu, foliküllerin gelişmesiyle birlikte ekspresyon seviyesinin azaldığını gösterdi. Kayak, folikül gelişimi, yumurtlama ve luteinizasyon sırasında spesifik bir şekilde ifade edilir. Dolayısıyla Ski, özellikle erken foliküler gelişim sırasında bu süreçlerde önemli roller oynayabilir. |
649951 | Gerekçe: CB1 kannabinoid reseptörleri yoluyla etki eden endojen ve eksojen kanabinoidlerin, duygusal tepkiler, öğrenme ve hafıza süreçleri dahil olmak üzere çeşitli davranışsal ve nöroendokrin fonksiyonların kontrolünde rol oynadığı düşünülmektedir. Son zamanlarda, CB1 kanabinoid reseptörü eksik olan nakavt fareler üretildi ve bu hayvanlar, endojen kanabinoid sistemin nörofizyolojisini değerlendirmek için mükemmel bir araçla sonuçlandı. Amaçlar: CB1 nakavt fareleri kullanarak, saldırganlık, anksiyete, depresyon ve öğrenme modelleri dahil olmak üzere duygusal bağlantılı çeşitli davranışsal yanıtlarda CB1 kanabinoid reseptörünün rolünü belirlemek. Yöntemler: CB1 nakavt farelerin ve vahşi tip kontrollerin spontan tepkilerini, açık/karanlık kutu, kronik öngörülemeyen hafif stres, yerleşik davetsiz misafir testi ve aktif kaçınma paradigması dahil olmak üzere farklı davranış paradigmaları altında değerlendirdik. Sonuçlar: Bulgularımız, CB1 nakavt farelerin, yerleşik davetsiz misafir testinde ölçülen agresif tepkide bir artış ve aydınlık/karanlık kutuda anksiyojenik benzeri bir tepki sergilediğini gösterdi. Ayrıca, CB1 nakavt farelerde kronik öngörülemeyen hafif stres prosedüründe depresif benzeri tepkiler sergileme konusunda daha yüksek bir hassasiyet gözlemlendi; bu, bu hayvanlarda anhedonik bir durum geliştirmeye yönelik artan bir duyarlılık olduğunu ortaya koyuyor. Son olarak, CB1 nakavt fareler, aktif kaçınma modelinde üretilen koşullu tepkilerde önemli bir artış gösterdi; bu, öğrenme ve hafıza süreçlerinde bir iyileşme olduğunu gösteriyor. Sonuçlar: Birlikte ele alındığında bu bulgular, CB1 reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla endojen kanabinoidlerin duygusal davranışın kontrolünde rol oynadığını ve öğrenme ve hafızanın fizyolojik süreçlerine katıldığını göstermektedir. |
654735 | Glioma, birincil beyin tümörlerinin en sık görülen türüdür. Eksozom formundaki hücre dışı keseciklerin, çeşitli mikroRNA'lar (miRNA'lar) dahil olmak üzere hücreden türetilmiş proteinleri ve nükleik asitleri taşıyarak hücre-hücre iletişimine aracılık ettiği bilinmektedir. Burada tekrarlayan glioma hastalarından alınan beyin omurilik sıvısını (BOS) kanserle ilişkili miRNA düzeyleri açısından inceledik ve BOS, serum ve eksozom içeren miR-21 düzeylerinin ölçümlerini karşılaştırarak prognoz değerlerini değerlendirdik. Yetmiş glioma hastasından ameliyat sonrası alınan numuneler, tümör olmayan kontrol grubu olarak beyin travması hastalarından alınan numunelerle karşılaştırıldı. Glioma hastalarının BOS'unda eksozomal miR-21 düzeyleri kontrollere göre anlamlı derecede yüksek bulundu; serum kaynaklı eksozomal miR-21 ekspresyonunda ise herhangi bir fark tespit edilmedi. BOS'tan türetilen eksozomal miR-21 seviyeleri, tümör omurga/ventrikül metastazı ve anatomik bölge tercihi ile nüks ile koreledir. İlave 198 glioma doku örneğinden, miR-21 seviyelerinin tümör tanı derecesi ile ilişkili olduğunu ve hastanın genel hayatta kalma süresinin medyan değerleriyle negatif korelasyon gösterdiğini doğruladık. Ayrıca U251 hücrelerinde miR-21 ekspresyonunu baskılamak için bir lentiviral inhibitör kullandık. Sonuçlar, PTEN, RECK ve PDCD4'ün miR-21 hedef genlerinin seviyelerinin protein seviyelerinde yukarı regüle edildiğini gösterdi. Bu nedenle, eksozomal miR-21 seviyelerinin, özellikle tümör nüksünü veya metastazını öngörecek değerlerle birlikte, glioma tanısı ve prognozu için umut verici bir gösterge olarak gösterilebileceği sonucuna vardık. |
663464 | Son çalışmalar, DNA metilasyonu ve protein kodlayan genlerin ekspresyonunun insan yaşlanmasıyla ilişkisine dair kanıtlar sunmaktadır. MikroRNA ekspresyonunun yaş ve yaşa bağlı klinik sonuçlarla ilişkileri tam olarak karakterize edilmemiştir. 5221 yetişkinde yaşın tam kan mikroRNA ekspresyonu ile ilişkilerini araştırdık ve P < 3,3 x 10-4'te (Bonferroni düzeltmeli) yaşa göre farklı şekilde eksprese edilen 127 mikroRNA belirledik. Çoğu mikroRNA'nın yaşlı bireylerde yetersiz ifade edildiği görüldü. MikroRNA ve mRNA ifadesinin bütünleştirici analizi, yaşla ilişkili mRNA ifadesinde, muhtemelen RNA işlemeyi, translasyonu ve bağışıklık fonksiyonunu içeren yollarda yaşla ilişkili mikroRNA'lar tarafından yönlendirilen değişiklikleri ortaya çıkardı. 'MikroRNA yaşını' tahmin etmek için 80 mikroRNA'nın ekspresyon seviyelerini içeren doğrusal bir model yerleştirdik. MikroRNA yaşı, DNA metilasyonundan (r = 0,3) ve mRNA ekspresyonundan (r = 0,2) tahmin edilen yaşla orta düzeyde korelasyon gösterdi; bu, mikroRNA yaşının mRNA ve epigenetik yaş tahmin modellerini tamamlayabileceğini ortaya koyuyor. MikroRNA yaşı ile kronolojik yaş arasındaki farkı, hızlandırılmış yaşlanmanın (Δyaş) biyobelirteci olarak kullandık ve Δyaşın tüm nedenlere bağlı ölümlerle ilişkili olduğunu bulduk (tehlike oranı yıllık fark 1,1, P = 4,2 × 10-5 cinsiyete ve kronolojik olarak ayarlandı) yaş). Ek olarak Δyaş, koroner kalp hastalığı, hipertansiyon, kan basıncı ve glikoz düzeyleriyle de ilişkiliydi. Sonuç olarak, tam kan mikroRNA ekspresyon profiline dayalı bir mikroRNA yaş tahmin modeli oluşturduk. Yaşla ilişkili mikroRNA'lar ve hedefleri, hızlandırılmış yaşlanmayı tespit etmek ve yaşa bağlı hastalıklara ilişkin riskleri tahmin etmek için potansiyel kullanıma sahiptir. |
665817 | AIMS Frontotemporal lobar dejenerasyonu (FTLD) klinik ve patolojik olarak heterojendir. MAPT, GRN ve C9ORF72'deki varyasyonlarla ilişkili olmasına rağmen, bunların ve diğer genetik olmayan FTLD formlarının patogenezi hala bilinmemektedir. Histon deasetilazların (HDAC) histon düzenlemesi gibi epigenetik faktörler, nörodejeneratif süreci desteklediği düşünülen transkripsiyonel aktivitenin düzensizliğinde rol oynayabilir. YÖNTEMLER HDAC 4, 5 ve 6'nın dağılımı ve yoğunluğu, patolojik olarak doğrulanmış 33 FTLD vakası ve 27 kontrolden hipokampus ve beyincik ile temporal korteksin immün boyalı bölümlerinde yarı kantitatif olarak değerlendirildi. SONUÇLAR Genel olarak kontrollerle karşılaştırıldığında FTLD vakalarında ve özellikle FTLD tau-MAPT ve kontrollerle karşılaştırıldığında FTLD tau-Picks vakalarında dentat girusun granül hücrelerinde HDAC4 ve HDAC6 için sitoplazmik immün boyamanın anlamlı derecede daha yüksek yoğunluğunu bulduk. FTLD-TDP alt tipleri arasında veya FTLD'nin farklı genetik ve genetik olmayan formları arasında hiçbir fark belirtilmedi. Hiçbir FTLD veya kontrol vakasında HDAC5'te herhangi bir değişiklik görülmedi. SONUÇLAR HDAC4 ve/veya HDAC6'nın düzensizliği, Pick cisimcikleriyle ilişkili FTLD-tau'nun patogenezinde bir rol oynayabilir, ancak bunların immün boyama eksikliği, bu tür değişikliklerin Pick cisimciklerinin oluşumuna doğrudan katkıda bulunmadığını ima eder. |
667451 | Klonal evrim, kanserin ilerlemesi ve nüksetmesinin önemli bir özelliğidir. Her somatik mutasyonu barındıran kanser hücrelerinin fraksiyonunu ölçmek için tam ekzom dizisini ve kopya sayısını entegre ederek 149 kronik lenfositik lösemi (KLL) vakasında intratumoral heterojenliği inceledik. Sürücü mutasyonlarını ağırlıklı olarak klonal (örneğin, MYD88, trizomi 12 ve del(13q)) veya alt klonal (örneğin, SF3B1 ve TP53) olarak tanımladık; bu, CLL evrimindeki önceki ve sonraki olaylara karşılık gelir. İki zaman noktasında 18 hastadan lösemi hücrelerini örnekledik. Kemoterapi ile tedavi edilen on iki KLL vakasından on tanesi (ancak tedavi görmeyen altı vakadan yalnızca biri), ağırlıklı olarak zamanla genişleyen sürücü mutasyonlara (örneğin, SF3B1 ve TP53) sahip alt klonları içeren klonal evrim geçirdi. Ayrıca, subklonal sürücü mutasyonun varlığı, hastalığın hızlı ilerlemesi için bağımsız bir risk faktörüydü. Böylece çalışmamız, CLL'deki klonal evrim kalıplarını ortaya çıkararak, adım adım dönüşümüne dair içgörüler sağlıyor ve alt klonların varlığını olumsuz klinik sonuçlarla ilişkilendiriyor. |
680949 | Tomurcuklanan mayanın diploid hücreleri, mayoz ve spor morfogenezinden oluşan gelişimsel sporülasyon programı yoluyla haploid hücreler üretir. Hemen hemen her maya genini içeren DNA mikrodizileri, sporülasyon sırasında gen ifadesindeki değişiklikleri analiz etmek için kullanıldı. En az yedi farklı zamansal indüksiyon modeli gözlemlendi. Transkripsiyon faktörü Ndt80'in, mayotik profazın sonunda büyük bir gen grubunun uyarılması için önemli olduğu ortaya çıktı. Zamansal düzenlemeden sorumlu olduğu bilinen veya öne sürülen fikir birliği dizileri, yalnızca koordineli olarak ifade edilen gen dizilerinin analiziyle belirlenebilir. Zamansal ifade modeli, bazıları gametogenez sırasında işlev görebilecek omurgalı homologlarına sahip olan, önceden tanımlanmamış yüzlerce genin potansiyel işlevlerine dair ipuçları sağladı. |
695938 | Prionlar, prion hastalıklarından sorumlu olan protein bazlı bulaşıcı ajanlardır. Çevresel prion kontaminasyonu hastalık bulaşmasında rol oynamaktadır. Burada bulaşıcı prion proteininin (PrP(Sc)) bitkilere bağlanmasını ve tutulmasını analiz ettik. Seyreltilmiş beyin homojenatında veya boşaltım materyallerinde (idrar ve dışkı) bulunan küçük miktarlarda PrP(Sc), buğday çimi köklerine ve yapraklarına bağlanabilir. Yabani tip hamsterler, prionla kirlenmiş bitkilerin tüketilmesiyle etkili bir şekilde enfekte oldu. Prion-bitki etkileşimi, kronik zayıflama hastalığı da dahil olmak üzere çeşitli kökenlerden gelen prionlarla meydana gelir. Ayrıca prion içeren bir preparatın püskürtülmesiyle kirlenen yapraklar, PrP(Sc)'yi birkaç hafta boyunca canlı bitkide tuttu. Son olarak bitkiler, kirlenmiş topraktan prionları alıp bitkinin toprak üstü kısımlarına (gövde ve yapraklar) taşıyabilir. Bu bulgular, bitkilerin enfeksiyöz prionları verimli bir şekilde bağlayabildiğini ve enfektivite taşıyıcısı olarak hareket edebildiğini göstermektedir; bu da çevresel prion kontaminasyonunun hastalığın yatay bulaşmasında olası bir rol oynadığını düşündürmektedir. |
696006 | Önemli bir halk sağlığı sorunu olan astımlı hastalar, influenza virüsü enfeksiyonundan kaynaklanan ciddi hastalıklara yakalanma açısından yüksek risk altındadır, ancak influenza A'nın hava yolu hastalığına ve astıma neden olduğu patojenik mekanizmalar tam olarak bilinmemektedir. Burada bir fare modelinde, influenza enfeksiyonunun, T yardımcı tip 2 (TH2) hücrelerinden ve edinsel bağışıklıktan bağımsız olarak, astımın temel bir özelliği olan hava yolu hiperreaktivitesini (AHR) akut olarak indüklediğini gösteriyoruz. Bunun yerine, influenza enfeksiyonu, interlökin 13 (IL-13)-IL-33 eksenini ve 'doğal yardımcı hücreler' adı verilen T hücresi olmayan, B hücresi olmayan doğuştan lenfoid tipindeki hücreleri gerektiren, önceden bilinmeyen bir yol yoluyla AHR'yi indükledi. NLRP3 inflamatuarını aktive eden influenza A virüsü ile enfeksiyon, alveolar makrofajlar tarafından çok daha fazla IL-33 üretimi ile sonuçlandı ve bu da önemli miktarda IL-13 üreten doğal yardımcı hücreleri aktive etti. |
704526 | ARKA PLAN Kanıta dayalı uygulamaların tasarımı ve uygulanmasının iyileştirilmesi, başarılı davranış değişikliği müdahalelerine bağlıdır. Bu, müdahaleleri karakterize etmek ve bunları hedeflenen davranışın analizine bağlamak için uygun bir yöntem gerektirir. Davranış değişikliği müdahalelerine yönelik çok sayıda çerçeve mevcuttur ancak bunların bu amaca ne kadar iyi hizmet ettiği açık değildir. Bu makale bu çerçeveleri değerlendirmekte ve sınırlamalarını aşmayı amaçlayan yeni bir çerçeve geliştirip değerlendirmektedir. YÖNTEMLER Davranış değişikliği müdahalelerinin çerçevelerini belirlemek için elektronik veritabanlarının sistematik bir araştırması ve davranış değişikliği uzmanlarına danışma kullanıldı. Bunlar üç kritere göre değerlendirildi: kapsamlılık, tutarlılık ve kapsayıcı bir davranış modeline açık bir bağlantı. Bu kriterleri karşılamak için yeni bir çerçeve geliştirildi. Uygulanabileceği güvenilirlik davranış değişikliğinin iki alanında incelenmiştir: tütün kontrolü ve obezite. SONUÇLAR Dokuz müdahale işlevini ve bu müdahaleleri mümkün kılabilecek yedi politika kategorisini kapsayan on dokuz çerçeve belirlendi. İncelenen çerçevelerin hiçbiri müdahale işlevlerinin veya politikalarının tamamını kapsamadı ve yalnızca bir azınlık, bir davranış modeliyle tutarlılık veya bağlantı kriterlerini karşıladı. Önerilen yeni çerçevenin merkezinde üç temel koşulu içeren bir 'davranış sistemi' bulunmaktadır: yetenek, fırsat ve motivasyon ('COM-B sistemi' olarak adlandırdığımız şey). Bu, bu koşulların bir veya daha fazlasındaki eksiklikleri gidermeyi amaçlayan dokuz müdahale işlevinin etrafında konumlandığı bir 'davranış değiştirme çarkının' (BCW) merkezini oluşturur; Bunun etrafında, bu müdahalelerin gerçekleşmesini sağlayabilecek yedi politika kategorisi yer almaktadır. BCW, İngiltere Sağlık Bakanlığı'nın 2010 tütün kontrol stratejisi ve Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmeliyet Enstitüsü'nün obeziteyi azaltmaya yönelik kılavuzu kapsamındaki müdahaleleri karakterize etmek için güvenilir bir şekilde kullanıldı. SONUÇLAR Davranışı değiştirmeye yönelik müdahaleler ve politikalar, aşağıdakileri içeren bir BCW aracılığıyla yararlı bir şekilde karakterize edilebilir: merkezde, müdahale işlevleri ve ardından politika kategorileri tarafından çevrelenen bir 'davranış sistemi'. BCW'nin etkili müdahalelerin daha etkili tasarımına ne kadar yol açabileceğini belirlemek için araştırmaya ihtiyaç vardır. |
708425 | HIV, esas olarak cinsel temas yoluyla küresel olarak yayılmaya devam ediyor. Tedavi ve bakımdaki ilerlemelere rağmen aşılar veya mikrop öldürücülerle bulaşmayı önlemenin zor olduğu kanıtlandı. Bulaşmayı önlemek için umut verici bir strateji, HIV'e maruz kalmadan önce antiretroviral ilaçlarla profilaktik tedavidir. Ters transkriptaz inhibitörleri tenofovir disoproksil fumarat (TDF) veya Truvada (TDF artı emtrisitabin) ile günlük tedavinin etkinliğini değerlendiren klinik çalışmalar devam etmektedir. Uzun etkili antiviral ilaçlarla aralıklı profilaktik tedavinin, viral replikasyonun en erken aşamalarını bloke etmede ve mukozal bulaşmayı önlemede günlük doz kadar etkili olacağını varsaydık. Bu hipotezi, makak maymunlarına aralıklı olarak profilaktik Truvada vererek ve ardından onları 14 hafta boyunca haftada bir kez rektal olarak maymun-insan immün yetmezlik virüsüne (SHIV) maruz bırakarak test ettik. Maruziyetten 1, 3 veya 7 gün önce Truvada'nın oral dozunun verildiği ve ardından maruziyetten 2 saat sonra ikinci bir dozun verildiği basit bir rejim, muhtemelen ilaçların uzun hücre içi kalıcılığı nedeniyle, günlük ilaç uygulaması kadar koruyucuydu. Ayrıca virüse maruz kalmadan 2 saat önce veya sonra başlatılan iki dozluk rejim etkili olmuş ve her iki dozda da Truvada konsantrasyonunun iki katına çıkarılmasıyla tam koruma elde edilmiştir. İlk dozun maruziyetten 24 saat sonrasına kadar ertelenmesi durumunda herhangi bir koruma görmedik; bu da mukozada ilk replikasyonun bloke edilmesinin öneminin altını çizdi. Sonuçlarımız, antiviral bir ilaçla aralıklı profilaktik tedavinin, geniş bir koruma penceresiyle SHIV enfeksiyonunu önlemede oldukça etkili olabileceğini göstermektedir. İnsanlarda HIV bulaşmasını önlemek için uygulanabilir, uygun maliyetli stratejiler geliştirme olasılığını güçlendiriyorlar. |
711256 | Malign plevral efüzyon (MPE), küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK) EGFR durumunun değerlendirilmesine olanak tanıyan yararlı bir örnektir. Ancak MPE örneklerinden genomik DNA'nın doğrudan dizilenmesinin EGFR mutasyon tespiti için hassas olmadığı bulundu. RNA'dan EGFR analizinin, EGFR ekspresyonu olmayan veya daha düşük olan tümör dışı hücrelerden kaynaklanan etkileşime daha az eğilimli olup olmadığını test etmek için üç yöntemi (hücreden türetilmiş RNA'dan sekanslama ile genomik DNA'dan sekanslama ve kütle spektrometrik analizi) paralel olarak karşılaştırdık. Birinci basamak tirozin kinaz inhibitörleri (TKI'ler) alan 150 akciğer adenokarsinomu hastasında MPE örneklerinden EGFR mutasyon tespiti. Bu MPE numuneleri arasında EGFR mutasyonları, genomik DNA'dan sekanslama ve kütle spektrometrik analize kıyasla RNA kullanılarak sekanslamayla çok daha sık tanımlandı (tüm mutasyonlar için, %67,3'e karşı %44,7 ve %46,7; L858R veya ekzon 19 delesyonları için, 61,3'e karşı 41,3 ve %46,7). sırasıyla %46,7). RNA'dan sekanslamanın daha iyi mutasyon tespit verimi, birinci basamak TKI'lerin klinik etkinliğinin üstün tahminiyle birleştirildi. Edinilmiş direnci olan hastalarda, RNA'dan EGFR dizilimi, T790M'nin (%54,2) tatmin edici tespitini sağlamıştır. Bu sonuçlar, şablon olarak RNA kullanan EGFR sekanslamanın, MPE örneklerinden EGFR mutasyon tespiti hassasiyetini büyük ölçüde arttırdığını ve NSCLC'deki heterojen MPE örneklerinden EGFR mutasyonlarını analiz etmek için uygun kaynak olarak RNA'nın altını çizdiğini gösterdi. |
712078 | Kistik fibroz, kistik fibroz transmembran iletkenlik düzenleyicisindeki (Cftr tarafından kodlanan) bikarbonat taşınmasını destekleyen apikal klorür kanalı rolünü bozan mutasyonlardan kaynaklanır. Kistik fibrozlu bireylerde, hava yollarını tıkayan ve luminal organları tıkayan kalınlaşmış mukus ve ayrıca etkilenen organların iltihaplanması, lipit metabolizmasındaki değişiklikler ve insülin direncini içeren çok sayıda başka anormallik görülür. Burada, Cftr eksikliği olan farelerden alınan kolonik epitel hücrelerinin ve tüm akciğer dokusunun, peroksizom proliferatörünün aktifleştirdiği reseptör-gama (PPARg tarafından kodlanan PPAR-gama) fonksiyonunda, gen ekspresyonunun patolojik programına katkıda bulunan bir kusur gösterdiğini gösterdik. Kolon epitel hücrelerinin lipidomik analizi, bu kusurun kısmen endojen PPAR-gamma ligand 15-keto-prostaglandin E(2) (15-keto-PGE(2)) miktarlarının azalmasından kaynaklandığını ileri sürmektedir. Cftr eksikliği olan farelerin sentetik PPAR-gama ligandı rosiglitazon ile tedavisi, Cftr eksikliği ile ilişkili değişen gen ekspresyon modelini kısmen normalleştirir ve hastalığın şiddetini azaltır. Rosiglitazonun kolonda klorür sekresyonu üzerinde etkisi yoktur ancak karbonik anhidraz 4 ve 2'yi (Car4 ve Car2) kodlayan genlerin ekspresyonunu arttırır, bikarbonat sekresyonunu arttırır ve mukus tutulumunu azaltır. Bu çalışmalar, Cftr eksikliği olan hücrelerde PPAR-gamma sinyallemesinde, farelerde kistik fibroz fenotipinin ciddiyetini iyileştirmek için farmakolojik olarak düzeltilebilecek geri dönüşümlü bir kusuru ortaya koymaktadır. |
712320 | Lazer desorpsiyon/iyonizasyon (AP-LDI) için atmosferik basınç iyon kaynağı odası ve dört kutuplu iyon tuzağı uçuş süresi (QIT) ile donatılmış bir kütle mikroskobu (çıplak gözden daha yüksek uzaysal çözünürlüğe sahip kütle spektrometresi görüntüleyici) geliştirdik. -TOF) analizörü. Kütle spektrometresi ile birleştirilmiş optik mikroskop, görüntüleme kütle spektrometresi (IMS) gerçekleştirmeden önce ilgili doku bölgesini kesin olarak belirlememize olanak sağladı. Yüksek uzaysal çözünürlük elde etmek için üçlü mercekle sıkı bir şekilde odaklanan bir ultraviyole lazer kullanıldı. Atmosfer basıncına sahip iyon kaynağı odası, taze numuneleri minimum düzeyde su veya uçucu bileşik kaybıyla analiz etmemizi sağlar. Taze kesilmiş zencefil rizom bölümlerinin kütle mikroskobik AP-LDI görüntülemesi, 6-gingerolün ([M + K](+)m/z 333.15'te, pozitif mod; [M - H](-) m/z 293.17'de, negatif mod) ve monoterpen (m/z 191.09'da [M + K](+), sırasıyla keskinlik ve tat ile ilgili bileşikler, yağ damlası içeren organellerde lokalize olmuştur. Taze kesilmiş zencefilden gelen orijinal sinyalleri doğrudan standart reaktifle karşılaştırmak için AP-LDI-tandem MS/MS analizleri uygulandı. Böylece atmosfer görüntülemeli kütle spektrometremiz, bitkilerin kalitesini organel seviyesinde izlememize olanak sağladı. |
718601 | Memeliler geniş bir kimyasal-duyusal uyaran repertuvarının tadına bakabilirler. Birbiriyle ilgisiz iki reseptör ailesi (T1R'ler ve T2R'ler), tatlı, amino asitlere ve acı bileşiklere verilen yanıtlara aracılık eder. Burada, bir tat TRP iyon kanalı olan TRPM5'in veya tat dokusunda seçici olarak ifade edilen bir fosfolipaz C olan PLCbeta2'nin nakavtlarının tatlı, amino asit ve acı tat alımını ortadan kaldırdığını, ancak ekşi veya tuzlu tatları etkilemediğini gösterdik. Bu nedenle, farklı reseptörlere dayanmasına rağmen tatlı, amino asit ve acı transdüksiyonu ortak sinyal molekülleri üzerinde birleşir. PLCbeta2 tat körü hayvanları kullanarak tat algısındaki temel soruyu inceledik: tat alma biçimlerinin hücresel düzeyde nasıl kodlandığı. PLCbeta2'yi kurtarmak için tasarlanan fareler, yalnızca acı reseptör eksprese eden hücrelerde işlev görüyor, acı tat verici maddelere normal şekilde yanıt veriyor ancak tatlı veya amino asit uyaranlarının tadına bakmıyor. Bu nedenle acı, tatlı ve amino asitlerden bağımsız olarak kodlanır ve tat reseptör hücreleri bu yöntemlere geniş bir şekilde ayarlanmaz. |
719812 | Enzimatik olmayan glikasyondan kaynaklanan ileri glikasyon son ürünleri (AGE'ler), diyabetin ikincil komplikasyonlarında rol oynayan ana faktörlerden biridir. Bilim insanları, biyomoleküllerin normal yapısını ve işlevini etkilemeden potansiyel AGE inhibitörleri olarak kullanılabilecek yeni bileşikler keşfetmeye odaklanıyor. AGE inhibitörleri olarak bir takım doğal ve sentetik bileşikler önerilmiştir. Bu çalışmada AgNP'lerin (gümüş nanopartiküller) AGE oluşumundaki engelleyici etkilerini araştırdık. Aloe Vera yaprağı ekstraktından sentezlenen AgNP'ler (~30,5 nm), UV-Vis spektroskopisi, enerji dağılımlı X-ışını spektroskopisi (EDX), yüksek çözünürlüklü transmisyon elektron mikroskobu, X-ışını kırınımı ve dinamik ışık saçılımı (DLS) teknikleri kullanılarak karakterize edildi. . AgNP'lerin AGE oluşumu üzerindeki önleyici etkileri, serbest amino gruplarının (lizin ve arginin kalıntıları), proteine bağlı karbonil ve karboksimetil lizin (CML) içeriğinin reaktivite derecesi ve çeşitli fizikokimyasal teknikler kullanılarak protein yapısı üzerindeki etkileri araştırılarak değerlendirildi. Sonuçlar, AgNP'lerin AGE oluşumunu konsantrasyona bağlı olarak önemli ölçüde engellediğini ve AgNP'lerin protein yapısı üzerinde olumlu bir etkiye sahip olduğunu gösterdi. Bu bulgular güçlü bir şekilde AgNP'lerin diyabetle ilişkili komplikasyonlarda terapötik bir rol oynayabileceğini göstermektedir. |
735130 | Drosophila spagetti kabak (sqlh) geni, kas dışı miyozin II'nin düzenleyici miyozin hafif zincirini (RMLC) kodlar. Omurgalı kas dışı ve düz kas miyozin II'nin biyokimyasal analizi, RMLC'nin belirli amino asitlerinin fosforilasyonunun, aktine bağımlı miyozin ATPaz'ı ve miyozinin in vitro motor aktivitesini büyük ölçüde arttırdığını ortaya koymuştur. Drosophila'da serin-21 ve treonin-20'ye karşılık gelen bu bölgelerin in vivo önemini, bu spesifik amino asitlerin değiştirildiği bir dizi transgen yaratarak değerlendirdik. Transgenlerin fenotipleri, Drosophila dişilerinde oosit gelişimi sırasında başka türlü boş bir mutant arka planda incelendi. Fonksiyonel bir sqh geninden tamamen yoksun olan germ hattı sistoblastları, proliferasyon ve sitokinezde ciddi kusurlar gösterir. Oositi yumurta odasındaki hemşire hücrelerine bağlayan sitoplazmik köprüler olan halka kanalları anormaldir ve bunların oluşumunda veya bakımında miyozin II'nin rolünü düşündürür. Ek olarak, sqh null hücrelerinde çok sayıda miyozin ağır zincir agregatı birikir. Hem serin-21 hem de treonin-20'nin alaninlerle değiştirildiği mutant sqh transgen sqh -A20, A21, hiçbir ağır zincir agregatının bulunmaması haricinde, çoğu açıdan bu sistemdeki boş alel ile aynı şekilde davranır. Buna karşılık, yalnızca birincil fosforilasyon hedefi serin-21 bölgesinin değiştirildiği sqh -A21'in ifadesi, germ hattı miyozin II'nin işlevselliğini kısmen geri kazandırır ve bazı sitokinez başarısızlıkları ve hızlı sitoplazmik kusurlarla da olsa sistoblast bölünmesine ve oosit gelişimine izin verir. hemşire hücrelerinden sitoplazmaya geçiş, geç aşama oogenezin karakteristiği ve bazı hasarlı halka kanalları. Serin-21 (mutant sqh -E21) yerine bir glutamatın ikame edilmesi, oogenezin minimum kusurla tamamlanmasına ve doğurgan yetişkinler üretmek için normal şekilde gelişebilen yumurtaların üretilmesine olanak tanır. Yalnızca ikincil fosforilasyon bölgesinin bulunmadığı sqh -A20 ifade eden sineklerin tamamen yabani tipte olduğu görülmektedir. Birlikte ele alındığında bu genetik kanıt, serin-21'deki fosforilasyonun, miyozin II'nin in vivo aktive edilmesinde RMLC fonksiyonu için kritik öneme sahip olduğunu, ancak fonksiyonun kısmen treonin-20'deki fosforilasyonla sağlanabileceğini savunur. |
739734 | 1 ila 100 yaşındaki bireylerden iki bin üç yüz otuz iki seçilmemiş beyin, anormal tau açısından immünositokimya (AT8) ve Gallyas gümüş boyama kullanılarak incelendi; β-amiloid tespiti için immünositokimya (4G8) ve Campbell-Switzer boyama kullanıldı. Gallyas boyasında toplam 342 vaka negatifti ancak AT8 için yeniden evrelendiğinde yalnızca 10 vaka immünonegatifti. Elli sekiz vakada ağırlıklı olarak locus coeruleus'ta subkortikal tau vardı, ancak anormal kortikal tau yoktu (subkortikal Aşama a-c). Kortikal tutulum (nöritlerde anormal tau) ilk olarak transentorhinal bölgede tanımlandı (Evre 1a, 38 vaka). Transentorhinal piramidal hücrelerde dolaşma öncesi materyal görüldü (Aşama 1b, 236 vaka). Ön dolaşmalar yavaş yavaş arjirofilik nörofibriler yumaklara (NFT'ler) dönüştü ve NFT Aşama I ila VI'ya paralel olarak ilerledi. Subkortikal alanlarla sınırlı olan ön dolaşmalar esas olarak genç yaşlarda görüldü. Toplam vakaların 1.031'inde (%44,2) β-amiloid plaklar vardı. Beyin sapında tauopatinin başlamasından sonra ilk plaklar neokortekste meydana geldi. Plaklar genel olarak tüm vakaların %4'ünde 40'lı yıllarda gelişti ve onuncu dekatta (%75) sona erdi. β-amiloid plakları ve NFT'ler anlamlı düzeyde ilişkiliydi (p < 0,0001). Bu veriler, sporadik Alzheimer hastalığıyla ilişkili tauopatinin, daha önce düşünülenden daha erken ve muhtemelen transentorhinal bölgeden ziyade alt beyin sapında başlayabileceğini düşündürmektedir. |
750781 | ARKA PLAN Diyabetli ve diyabetsiz hastalar arasında bypass greftlerinin uzun vadeli durumunu karşılaştıran az sayıda çalışma vardır ve diyabetin bağımsız olarak CABG sonrası kötü klinik sonucu öngörüp öngörmediği konusunda belirsizlik mevcuttur. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR BARI'da ilk revaskülarizasyon olarak KABG uygulanan 1526 hasta arasında, tedavi edilen diyabetli (TDM) (insülin veya oral hipoglisemik ajanlar kullananlar) 292 hastadan 99'u (%34) ve TDM olmayan 1234 hastadan 469'u (%38) takip etmiştir. -yukarı anjiyografi. İlk cerrahiden itibaren ve herhangi bir perkütan greft girişiminden önce en uzun süreyi alan (ortalama 3.9 yıl) anjiyogramlar incelendi. Başlangıç KABG'sinde TDM'li hastalara (n=297; internal meme arteri [IMA], %33) ortalama 3,0 greft, TDM'siz hastalara (n=1347; İMA, %34) 2,9 greft yerleştirildi. TDM'li hastalarda küçük (<1,5 mm) aşılanmış distal damarlara (%29'a karşı %22) ve düşük kalitede damarlara (%9'a karşı %6) sahip olma olasılığı, olmayanlara göre daha yüksekti. Takip anjiyografisinde, TDM'li hastalarda İMA greftlerinin %89'unda > veya =%50'de stenoz bulunmazken, TDM'siz hastalarda bu oran %85'ti (P=0.23). Damar greftleri için karşılık gelen yüzdeler %71'e karşı %75 idi (P=0.40). İstatistiksel ayarlamadan sonra, TDM'nin greft stenozu > veya =%50 olmasıyla ilişkisi yoktu (düzeltilmiş olasılık oranı, 0,87; %95 GA, 0,58 ila 1,32). SONUÇ Diyabetik hastaların distal damarlarının daha küçük olmasına ve damarların daha düşük kalitede olduğuna karar verilmesine rağmen, diyabetin ortalama 4 yıllık takipte İMA veya ven greftlerinin açıklığını olumsuz yönde etkilediği görülmemektedir. Daha önce CABG ile tedavi edilen diyabetli ve diyabetsiz hastalar arasında hayatta kalma açısından gözlemlenen farklılıklar, büyük ölçüde kalp dışı nedenlerden kaynaklanan farklı mortalite risklerinin bir sonucu olabilir. |
751192 | ARKA PLAN Açık kromatin bölgeleri gelişimdeki aktif düzenleyici elementlerle ilişkilidir ve hastalıklarda düzensizdir. BAF (SWI/SNF) kompleksinin geliştirme için gerekli olduğu ve yeniden yapılandırılmış kromatini in vitro olarak yeniden modellediği ve birkaç ayrı bölgenin in vivo erişilebilirliğini kontrol ettiği gösterilmiştir. Ancak BAF'ın insan epidermal farklılaşması gibi gelişimsel süreçleri düzenlemek için açık kromatin alanını nerede ve nasıl kontrol ettiği belirsizliğini koruyor. SONUÇLAR Az sayıda yapışık hücre içeren açık kromatin manzaralarının profilini çıkarmak için yeni bir "plaka üzerinde" ATAC dizileme yaklaşımı kullanarak, BAF kompleksinin epidermal farklılaşmada açık kromatin bölgelerinin %11,6'sını korumak için gerekli olduğunu gösterdik. Bu BAF'ye bağımlı açık kromatin bölgeleri, hücre tipine oldukça spesifiktir ve bir ana epidermal transkripsiyon faktörü olan p63'e bağlanma bölgeleri açısından güçlü bir şekilde zenginleştirilmiştir. P63 bağlanma bölgelerinin DNA dizileri, doğası gereği nükleozom oluşumunu destekler ve ektopik aktivasyonu önlemek için p63 olmadan diğer hücre tiplerinde bunlara erişilemez. Epidermal hücrelerde BAF ve p63, 14.853 açık kromatin bölgesini korumak için karşılıklı olarak birbirlerini görevlendirir. Ayrıca BAF ve p63'ün nükleozomları işbirliği içinde p63 bağlanma bölgelerinden uzağa konumlandırdığını ve doku farklılaşmasını kontrol etmek için transkripsiyonel makineleri işe aldığını gösterdik. SONUÇLAR BAF, soya özgü açık kromatin bölgelerini korumak için ana transkripsiyon faktörü p63 ile işbirliği yaparak epidermal farklılaşma sırasında açık kromatin manzarasını kontrol etmede yüksek özgüllük sergiler. |
752423 | ARKA PLAN Büyük boyutlu kardiyotorasik (merkezi) arterlerin kompliyansındaki azalma, ilerleyen yaşla birlikte kardiyovasküler hastalık gelişimi için bağımsız bir risk faktörüdür. YÖNTEMLER VE SONUÇLAR Hem kesitsel hem de girişimsel yaklaşımları kullanarak, alışılmış egzersizin santral arter kompliansında yaşa bağlı azalma üzerindeki rolünü belirledik. İlk olarak, yaşları 18 ile 77 arasında değişen 151 sağlıklı erkeği inceledik: 54'ü hareketsizdi, 45'i eğlence amaçlı aktifti ve 53'ü dayanıklılık egzersizi eğitimi almıştı. Santral arter kompliyansı (eş zamanlı B-mod ultrason ve ortak karotid arterde arteriyel aplanasyon tonometrisi), her üç grupta da orta yaşlı ve yaşlı erkeklerde genç erkeklere göre daha düşüktü (P:<0.05). Herhangi bir yaşta hareketsiz ve rekreasyonel olarak aktif erkekler arasında anlamlı bir fark yoktu. Bununla birlikte, dayanıklılık eğitimi almış orta yaşlı ve yaşlı erkeklerde arteriyel uyum, daha az aktif olan 2 gruba göre %20 ila %35 daha yüksekti (P:<0.01). Bu nedenle, merkezi arteriyel uyumdaki yaşa bağlı farklılıklar, dayanıklılık antrenmanı yapan erkeklerde, hareketsiz ve eğlence amaçlı aktif erkeklere göre daha küçüktü. İkinci olarak, 20 orta yaşlı ve yaşlı (53+/-2 yıl) hareketsiz sağlıklı erkeği, 3 aylık aerobik egzersiz müdahalesinden (öncelikle yürüme) önce ve sonra inceledik. Düzenli egzersiz, merkezi arteriyel kompliansı (P:<0.01) orta yaşlı ve daha yaşlı dayanıklılık eğitimi almış erkeklerdekine benzer seviyelere yükseltti. Bu etkiler vücut kütlesindeki, yağlanmadaki, arteriyel kan basıncındaki veya maksimum oksijen tüketimindeki değişikliklerden bağımsızdı. SONUÇLAR Düzenli aerobik dayanıklılık egzersizi, merkezi arteriyel uyumda yaşa bağlı azalmaları hafifletir ve önceden hareketsiz yaşayan sağlıklı orta yaşlı ve yaşlı erkeklerde seviyeleri eski haline getirir. Bu, alışılmış egzersizin bu popülasyonda kardiyovasküler hastalık riskini azalttığı mekanizmalardan biri olabilir. |
756887 | Bu çalışma, Kore'de kanserden kurtulanlar arasında ikinci birincil kanser için kanser tarama oranlarını tanımlamayı ve bu oranları iki kontrol grubununkilerle karşılaştırmayı amaçladı: kanser öyküsü olmayan ancak diğer kronik hastalıkları olan bireyler ve kanser öyküsü olmayan ve diğer kronik hastalıklar olmadan. Çalışma, 2001, 2005 ve 2007 Kore Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Araştırmalarına (KNHANES) katılan 30 yaş ve üzeri 15.556 yetişkinin kesitsel bir analizidir. Ulusal kılavuzlara göre meme, rahim ağzı, mide ve kolorektal kanser tarama muayenelerinin yaygınlığı değerlendirildi ve iki kontrol grubuyla karşılaştırıldı. Kanserden kurtulanlar arasında tarama oranları meme, rahim ağzı, mide ve kolorektal kanser taraması için sırasıyla %48,5, %54,7, %34,7 ve %28,6 idi. Kanserden kurtulanlar, her iki kontrol grubuyla karşılaştırıldığında dört kanser bölgesinin tümü için daha yüksek tarama oranları gösterdi; ancak meme kanseri taraması yalnızca cinsiyet, yaş, medeni durum, eğitim, gelir, çalışma durumu, sağlık sigortası, sigara içme ve içki içme durumu ve kendisinin bildirdiği sağlık durumu. Kanserden kurtulanların, kanser öyküsü olmayan kişilere göre önerilen kılavuzlara göre tarama muayenelerini yaptırma olasılıkları daha yüksekti. Yine de hayatta kalanlar arasında bile tarama oranları optimalin altındaydı; bu da ikinci birincil kanser taraması ve önlenmesine yönelik daha sistematik bir yaklaşıma duyulan ihtiyacı vurguluyordu. |
778436 | Maya transkripsiyonel aktivatörü GAL4, bitişik genlerin transkripsiyonunu aktive etmek için DNA üzerindeki spesifik bölgelere bağlanır1-5. GAL4'ün farklı aktive edici bölgeleri asidik kalıntılar bakımından zengindir ve bu bölgelerin, transkripsiyonel makinenin başka bir protein bileşeniyle (TATA bağlayıcı protein veya RNA polimeraz II gibi) etkileşime girdiği, DNA bağlanma bölgesinin ise konumlandırma görevi gördüğü ileri sürülmüştür. gene yakın aktive edici bölge6,7,8. Burada, çeşitli GAL4 türevlerinin, mayada yüksek seviyelerde eksprese edildiğinde, GAL4 bağlanma bölgeleri olmayan belirli genlerin transkripsiyonunu inhibe ettiğini, daha etkili aktivatörlerin daha güçlü bir şekilde inhibe ettiğini ve inhibisyonun DNA bağlama alanına bağlı olmadığını gösterdik. Susturma olarak adlandırdığımız bu inhibisyonun, GAL4'ün aktive edici bölgesi tarafından bir transkripsiyon faktörünün titrasyonunu yansıttığını öneriyoruz. |
790598 | Bu makale üniversite araştırma ve geliştirme (Ar-Ge) faaliyetleri ile Bayh-Dole Yasası arasındaki ilişkiyi incelemektedir. Bu yasa, üniversitelerin federal hükümet tarafından finanse edilen araştırmalardan patent almasını çok daha kolaylaştırdı ve üniversitelere Ar-Ge faaliyetlerini değiştirme konusunda bir teşvik sağlamış olabilir. Kanun, temel araştırmaları azaltmak (lisanslama ücreti oluşturmayan) ve uygulamalı araştırmaları (patent ve lisanslama ücreti oluşturmayan) artırmaya yönelik bir teşvik sağlayabilir. Ayrıca, sonuçların patentlenmesi artık daha kolay olacağından sanayi, üniversite Ar-Ge projelerini finanse etmeye daha istekli olabilir. Bu makale, Kanunun etkisini incelemek için araştırma ve geliştirme verilerini (bulucu girdinin bir ölçüsü) kullanarak patent verilerini (araştırma çıktısının bir ölçüsü) kullanan mevcut literatürden farklıdır. |
791050 | AMAÇ Partiküllü hava kirliliğine geçmişte daha fazla maruz kalmanın, yaygın görülen yüksek anksiyete belirtileriyle ilişkili olup olmadığını belirlemek. TASARIM Gözlemsel kohort çalışması. AYAR Hemşirelerin Sağlık Çalışması. KATILIMCILAR Hemşirelerin Sağlık Çalışmasına kayıtlı, Amerika Birleşik Devletleri'nin bitişiğinde ikamet eden ve en az bir ilgi konusu maruz kalma süresi boyunca parçacıklı maddeye maruz kalma konusunda geçerli tahminlere ve anksiyete belirtilerine ilişkin verilere sahip 71.271 kadın. ANA SONUÇ ÖLÇÜMLERİ 2004 yılında uygulanan Crown-Crisp endeksinin fobik anksiyete alt ölçeğinde 6 puan veya daha yüksek bir puan olarak tanımlanan, anlamlı derecede yüksek anksiyete belirtileri. SONUÇLAR Uygun 71.271 kadın, 57 ile 85 yaşları arasındaydı (ortalama 70 yıl). ) anksiyete semptomlarının değerlendirilmesi sırasında, yüksek anksiyete semptomlarının prevalansı %15'tir. Partikül maddeye maruz kalma, bir ay, üç ay, altı ay, bir yıl içinde <2,5 μm çapındaki (PM2,5) ve 2,5 ila 10 μm çapındaki (PM2,5-10) partikül maddeye tahmini ortalama maruz kalma kullanılarak karakterize edildi. ve anksiyete semptomlarının değerlendirilmesinden 15 yıl önce ve değerlendirmeden iki yıl önce en yakın ana yola olan yerleşim yerinin uzaklığı. Çoklu ortalama dönemler için PM2,5'e daha yüksek maruz kalma durumunda, yüksek anksiyete semptomlarının görülme olasılığı önemli ölçüde arttı (örneğin, önceki bir aylık ortalama PM2,5'teki 10 µg/m(3) artış başına olasılık oranı: 1,12, %95 güven aralığı) 1,06 ila 1,19; önceki 12 aylık ortalama PM2,5: 1,15, 1,06 ila 1,26). Çoklu maruz kalma pencereleri içeren modeller, kısa vadeli ortalama dönemlerin, uzun vadeli ortalama dönemlere göre daha anlamlı olduğunu öne sürdü. Kaygı ile PM2.5-10'a maruz kalma arasında bir ilişki yoktu. Konutların ana yollara yakınlığı doza bağlı olarak anksiyete belirtileriyle ilişkili değildi. SONUÇLAR İnce partikül maddeye (PM2.5) maruz kalma, yüksek anksiyete belirtileriyle ilişkiliydi; daha yeni maruz kalmalar, daha uzaktaki maruziyetlerden potansiyel olarak daha anlamlıydı. Ortamdaki PM2.5'e maruz kalmanın azalmasının, klinik açıdan anlamlı anksiyete semptomlarının popülasyon düzeyindeki yükünü azaltıp azaltmayacağını değerlendiren araştırmalar yapılması gerekmektedir. |
797114 | Yakın zamanda yapılan bir araştırma, özellikle mitokondriyal redoks süreçlerini etkileyen doğal bir bileşik sayesinde mayada yaşlanmayı geciktiren bir mekanizmayı ortaya çıkardı. Bu mekanizmada, eksojen olarak eklenen litokolik safra asidi maya hücrelerine girer, esas olarak iç mitokondriyal membranda birikir ve her iki mitokondriyal membran içinde fosfolipid sentezinin ve hareketin yaşa bağlı olarak yeniden şekillenmesini sağlar. Mitokondriyal fosfolipid dinamiğinin bu şekilde yeniden şekillenmesi, bir maya hücresinin kronolojik yaşıyla birlikte ilerler ve sonuçta mitokondriyal membran lipidomunda önemli değişikliklere neden olur. Membran fosfolipitlerinin bileşimindeki bu değişiklikler mitokondriyal bolluğu ve morfolojiyi değiştirir, böylece mitokondriyal solunum, mitokondriyal membran potansiyelinin korunması, mitokondriyal olarak üretilen reaktiflerin hücresel homeostazisinin korunması gibi uzun ömürlülüğü belirleyen redoks işlemlerinin yaşa bağlı kronolojisinde değişiklikleri tetikler. oksijen türleri ve elektron taşınmasının ATP sentezine bağlanması. |
798152 | Kenya'da yabani olarak yakalanan veya kolonide doğan 100 Sykes maymunundan (Cercopithecus mitis) alınan serum örneklerinin analizi, 59 hayvanın insan bağışıklık yetersizliği virüsü tip 2'ye (HIV-2) ve simian bağışıklık yetersizliği virüslerine (SIV'ler) karşı çapraz reaktif antikorlara sahip olduğunu ortaya çıkardı. . SIVsyk olarak adlandırılan bir lentivirüs, altı seropozitif asemptomatik Sykes maymununun beşinden izole edildi, ancak dört vakada izolasyon ancak CD8+ lenfositlerin tükenmesi ve CD4(+) ile zenginleştirilmiş hücre popülasyonunun seronegatif periferik kan mononükleer hücreleriyle birlikte yetiştirilmesi sonrasında mümkün oldu. Sykes'ın maymunları. SIVsyk, morfolojik olarak diğer SIV'lere ve HIV'lere benziyordu, Mg2(+)'ya bağımlı bir ters transkriptaz enzimine sahipti ve CEMx174 ve Sup-T1 hücrelerinde kopyalandı ve bunlar için sitopatikti. Bununla birlikte SIVsyk, normal insan, mangabey ve makak periferik kan mononükleer hücrelerinde ve HIV-1'in yanı sıra HIV-2, SIVsmm'den immünopresipitasyona tabi tutulmuş seropozitif Sykes maymunlarından alınan serumda replikasyonda başarısız olmasıyla diğer SIV'lerden önemli ölçüde farklıydı. ve SIVagm. Bu veriler, Kenya'daki Sykes maymunlarında, konakçı aralığı ve antijenik çapraz reaktivite açısından benzersiz görünen bir lentivirüs ile doğal enfeksiyonun yüksek prevalansını göstermektedir. |
799586 | Bakteriler, genom bakımı için çok önemli olan tek sarmallı bir DNA (ssDNA) bağlayıcı proteini (SSB) kodlar. Bacillus subtilis ve Streptococcus pneumoniae'de alternatif bir SSB olan SsbB, genetik dönüşüm yeterliliği sırasında benzersiz bir şekilde ifade edilir, ancak kesin rolü hayal kırıklığı yaratacak kadar belirsizdir. Burada, S. pneumoniae'nin SsbB'sinin boş bir mutantı (ssbB(-)) ve bir C-ter kesilmesinin (ssbBΔ7) karşılaştırılmasını içeren araştırmalarımızı rapor ediyoruz; ikincisi, SSB'lerin asidik kuyruğunun etkileşimler için anahtar bir bölge olarak ortaya çıkması nedeniyle oluşturulmuştur. ortak proteinlerle. SsbB'nin doğrudan içselleştirilmiş ssDNA'yı koruduğuna dair kanıt sağlıyoruz. SsbB'nin oldukça bol olduğunu ve potansiyel olarak ~1.15 Mb ssDNA'nın (yarım genom eşdeğeri) bağlanmasına izin verdiğini gösterdik; ssDNA'nın rekombinantlara dönüştürülmesine katıldığı; ve yüksek DNA konsantrasyonunda, plazmit dönüşümünü antagonize ederken kromozomal dönüşüm için de hayati öneme sahiptir. İkinci gözlem, S. pneumoniae'de plazmit dönüşümünün (kromozomal dönüşümle karşılaştırıldığında) çok verimsiz olduğuna dair uzun süredir devam eden bir gözlemi açıklarken, ilki, SsbB'nin ardışık rekombinasyon döngülerine izin veren bir ssDNA rezervuarı oluşturduğuna dair önceki önerimizi desteklemektedir. SsbBΔ7 rezervuar işlevini yerine getirir; bu da SsbB C-ter'in, depolanan ssDNA'ya erişmek amacıyla protein(ler)in işlenmesi için gerekli olmadığını düşündürür. SsbB'nin ve bolluğunun evrimsel varoluş nedeninin, aynı hücrede çoklu dönüşüm olaylarının olasılığını artırarak S. pneumoniae'nin genetik esnekliğine katkıda bulunan bu rezervuarın korunması olduğunu öneriyoruz. |
803312 | İnsan beyninin karmaşıklığı, model organizmalardaki birçok beyin bozukluğunun incelenmesini zorlaştırdı ve insan beyni gelişiminin in vitro modeline olan ihtiyacın altını çizdi. Burada, birbirine bağımlı olmasına rağmen çeşitli ayrı beyin bölgeleri geliştiren, serebral organoidler olarak adlandırılan, insan pluripotent kök hücresinden türetilmiş üç boyutlu organoid kültür sistemi geliştirdik. Bunlar, olgun kortikal nöron alt tiplerini organize eden ve üreten progenitör popülasyonları içeren bir serebral korteksi içerir. Ayrıca, serebral organoidlerin, insan kortikal gelişiminin özelliklerini, yani bol miktarda dış radyal glial kök hücreye sahip karakteristik progenitör bölge organizasyonunu özetlediği gösterilmiştir. Son olarak, farelerde tekrarlanması zor bir hastalık olan mikrosefaliyi modellemek için RNA etkileşimini ve hastaya özgü uyarılmış pluripotent kök hücreleri kullanıyoruz. Hasta organoitlerinde erken nöronal farklılaşmayı gösterdik; bu, hastalık fenotipini açıklamaya yardımcı olabilecek bir kusur. Bu veriler bir araya geldiğinde, üç boyutlu organoidlerin bu en karmaşık insan dokusunda bile gelişimi ve hastalığı özetleyebildiğini gösteriyor. |
810480 | Epilepsiye genetik katkı olduğuna dair güçlü kanıtlar vardır, ancak genellikle bu genetik katkının 'genelleştirilmiş' epilepsilerle sınırlı olduğu ve çoğu 'kısmi' epilepsi formunun genetik olmadığı varsayılmaktadır. Etkilenen 11 bireyden oluşan tek bir ailenin bağlantı analizinde, kısmi epilepsi geninin lokalizasyonuna ilişkin güçlü kanıtlar elde ettik. Bu duyarlılık geni, D10S192 için θ=0,0'da 3,99'luk maksimum iki puanlık lod skoru ile kromozom 10q ile eşleşir. Etkilenen tüm bireyler, sıkı bir şekilde bağlantılı yedi bitişik işaret için tek bir haplotipi paylaşır; bu haplotip için maksimum lod puanı θ=0,0'da 4,83'tür. Anahtar rekombinantlar duyarlılık odağını 10 santimorgan aralığına yerleştirir. |
825728 | Embriyoda hücrelerin nihai varış yerlerinden uzakta köken aldığı dokuların oluşumu için epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) gereklidir. Karsinom hücreleri, tümörün yayılması için bu programı ele geçiriyor. EMT'nin kanserdeki önemi hala tartışılmaktadır çünkü bu göçmen hücrelerin makrometastazlar oluşturmak için uzak dokuları nasıl kolonize ettiği belirsizdir. Homeobox faktörü Prrx1'in, göçmen ve istilacı özellikler kazandıran bir EMT indükleyicisi olduğunu gösterdik. Prrx1'in kaybı, kanser hücrelerinin in vivo metastaz yapması için gereklidir; bu, kök hücre özelliklerinin kazanılmasıyla birlikte epitelyal fenotipe geri döner. Bu nedenle, klasik EMT transkripsiyon faktörlerinden farklı olarak Prrx1, EMT ile köklüğü ayırır ve hastanın hayatta kalması ve metastaz eksikliği ile ilişkili bir biyobelirteçtir. |
829646 | ARKA PLAN İnsan papilloma virüsü (HPV), servikal intraepitelyal neoplazi ile ilişkilendirilmiştir, ancak enfeksiyon ile neoplazi arasındaki zamansal ilişki, HPV'nin spesifik tipinin, diğer cinsel yolla bulaşan hastalıkların ve diğer risk faktörlerinin göreceli önemi gibi belirsizliğini korumaktadır. YÖNTEMLER Cinsel yolla bulaşan hastalıkların değerlendirilmesi için başvuran ve servikal sitolojik testleri negatif olan 241 kadından oluşan bir kohortu prospektif olarak inceledik. Kadınlar her dört ayda bir rahim ağzının sitolojik ve kolposkopik incelemeleri ile HPV DNA ve diğer cinsel yolla bulaşan hastalıklara yönelik testler ile takip edildi. SONUÇLAR 28 kadında biyopsi ile servikal intraepitelyal neoplazi derece 2 veya 3 doğrulandı. Hayatta kalma analizine dayanarak, iki yılda servikal intraepitelyal neoplazinin kümülatif insidansı, HPV testi pozitif olan kadınlar arasında yüzde 28 ve saptanabilir HPV DNA'sı olmayan kadınlar arasında yüzde 3 idi: Risk, HPV tip 16 veya 18 olanlar arasında en yüksekti enfeksiyon (HPV enfeksiyonu olmayan kadınlarla karşılaştırıldığında düzeltilmiş bağıl risk, 11; yüzde 95 güven aralığı, 4,6 ila 26; atfedilebilir risk, yüzde 52). HPV pozitif kadınlar arasındaki 24 servikal intraepitelyal neoplazi derece 2 veya 3 vakasının tümü, HPV için ilk pozitif testten sonraki 24 ay içinde tespit edildi. HPV enfeksiyonu varlığına göre düzeltme yapıldıktan sonra, servikal intraepitelyal neoplazi gelişimi ayrıca ilk cinsel ilişkide daha genç yaş, Chlamydia trachomatis'e karşı serum antikorlarının varlığı, sitomegalovirüse karşı serum antikorlarının varlığı ve Neisseria gonorrhoeae ile servikal enfeksiyon ile de ilişkilendirildi. SONUÇLAR Servikal intraepitelyal neoplazi, HPV'nin, özellikle de tip 16 ve 18'in neden olduğu servikal enfeksiyonun yaygın ve görünüşe göre erken bir belirtisidir. |
831167 | Son yıllarda, kanser hücre dizisi veri setlerinden biyolojik olarak bilgilendirilmiş gen ağlarının oluşturulması ve analiz edilmesinde grafik teorisi tekniklerinin uygulanmasına yönelik yaygın bir ilgi ve çok sayıda yayın bulunmaktadır. Mevcut araştırma çabaları ağırlıklı olarak ağın genel statik, topolojik temsiline bakmış ve grafik teorik tekniklerinin kanserin evrimsel araştırmalarına uygulanmasını araştırmamıştır. Bu çalışmaların bir kısmı, bu ağlardaki önemli merkez genlerini tanımlamak için derece, arasındalık ve yakınlık merkeziliği gibi grafik teorisi ölçümlerini kullanmıştır. Ancak bunlar hastalığın farklı evrelerindeki genlerin önemini tam olarak araştırmamıştır. Önceki insan glioblastoma yayınları, imza genlerine dayanarak yetişkinlerde glioblastomanın dört alt tipini tanımlamıştı. Böyle bir yayında Verhaak ve ark. alt tiplerin, en agresif alt tip için 11,3 aydan en az agresif alt tip için 13,1 aya kadar dar bir ortalama hayatta kalma aralığına karşılık geldiğini buldu. Bu çalışmada, yerleşik grafik teorisi ölçümleri kullanılarak belirlenen farklı hayatta kalma süreleriyle ilişkili genleri doğrulayan, hayatta kalma veri kategorizasyonuna dayanan glioblastomanın evrimsel bir grafik teorisi çalışmasını sunuyoruz. Çalışma, grafik teorisi yaklaşımlarının kanser hücre dizisi verilerinin evrimsel çalışmalarına uygulanmasını genişletiyor. |
834336 | Hutchinson-Gilford progeria sendromu (HGPS; OMIM 176670), erken yaşlanmayı taklit eden son derece nadir fakat yıkıcı bir hastalıktır.1-3 Etkilenen çocuklar doğumda normal görünürler ancak genellikle ilk iki yılda gelişme geriliği geliştirirler. Diğer özellikler arasında alopesi, mikrognati, belirgin damarlarla birlikte deri altı yağ kaybı, anormal diş yapısı, sklerodermatöz cilt değişiklikleri ve klavikulalar ile distal falanjların osteolizi yer alır. Ortalama ölüm yaşı 13 olup, çoğunlukla ateroskleroz nedeniyledir. HGPS çoğunlukla sporadik olarak ortaya çıkar, ancak HGPS hastalarının çoğunda LMNA geninde de novo heterozigot mutasyonların tanımlanmasının ardından artık genetik bir nedenin suçlandığı düşünülmektedir.4,5 Homozigot LMNA mutasyonlarının otozomal resesif kalıtımını gösteren tek bir ailede ayrıca LMNA'nın, nükleer zarfın altında yatan ve yapısal bir destek görevi gören bir ağ yapısı olan nükleer laminanın bileşenleri olan A ve C laminlerini kodladığı ve ayrıca kromatin organizasyonuna ve gen ifadesinin düzenlenmesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir.7,8 İlginç bir şekilde, LMNA'daki mutasyonlar son zamanlarda kas, nöronlar, deri, kemik ve yağ dokusu dahil olmak üzere çeşitli dokular üzerinde farklı distrofik etkileri olan, laminopatiler olarak bilinen en az sekiz kalıtsal bozuklukla ilişkilendirilmiştir (Mounkes ve ark. 9'da gözden geçirilmiştir). Bununla birlikte, bu bozuklukların ortak genetik kusurları paylaştığının farkına varılması, önemli fenotipik örtüşmelere dair kanıtların ortaya çıkmasıyla birlikte klinik yeniden değerlendirmeye yol açmıştır.10 Dolayısıyla, laminopatiler makul bir şekilde ilgili hastalıkların bir spektrumu olarak düşünülebilir. HGPS, diğer birçok laminopatiyle, özellikle de atipik Werner sendromu11 ve mandibuloakral displaziyle (MAD; OMIM 248370 ve 608612) fenotipik benzerliklere sahiptir.12 Bu hastalıklar, ailesel kısmi başka bir laminopatinin en belirgin özelliği olan lipodistrofi3,13 ile ilişkilidir. Dunnigan çeşidinin lipodistrofisi (OMIM 151660).14 MAD ayrıca iki şekilde sınıflandırılmıştır… |
841371 | AMAÇ Doktorlara mali teşvik sağlamanın temeli olarak yeni bir ulusal hasta deneyimi araştırmasına verilen hasta yanıtlarının sağlamlığını değerlendirmek. TASARIM Pratisyen Hasta Anketine katılanların temsil edilebilirliğinin, örneklenenlerle (Ocak 2009'da İngiltere'de 8273 genel muayenehaneye kayıtlı 5,5 milyon hasta) ve genel nüfusla karşılaştırmalı analizi. Yanıt vermeme önyargısının analizi, uygulama yanıt oranları ile anketteki puanlar arasındaki ilişkiye baktı. Anketin güvenilirliğinin analizi, uygulamalar arasındaki gerçek farklara atfedilebilecek uygulama puanları varyansının oranını tahmin etmiştir. SONUÇLAR Genel yanıt oranı %38,2'dir (2,2 milyon yanıt); bu, Birleşik Krallık'ta benzer metodolojinin kullanıldığı anketlerle karşılaştırılabilir düzeydedir. Erkekler, genç yetişkinler ve yoksul bölgelerde yaşayan insanlar katılımcılar arasında yeterince temsil edilmiyordu. Ancak performansa göre ödemeyle ilgili sorularda yanıt oranları ile anket puanları arasında sistematik bir ilişki yoktu. Pratisyen hekimlere ödeme yapılmasını tetikleyen iki soru, ortalama uygulama düzeyindeki güvenilirlik katsayıları %93,2 ve %95,0 olan, uygulama performansının güvenilir ölçümleriydi. Uygulamaların %3'ten azı ve %0,5'i, %90 ve %70'lik geleneksel güvenilirlik düzeylerine ulaşmak için gereken yanıt sayısından daha azına sahipti. 2009 yılında ödeme formülünde yapılan bir değişiklik, 2007 ve 2008 yıllarında yapılan ödemelerle karşılaştırıldığında, hasta puanlarındaki rastgele değişimin pratisyen hekimlere yapılan ödemeler üzerindeki ortalama etkisinde bir artışa neden olmuştur. SONUÇLAR Bazı pratisyen hekimlerin endişelerini destekleyecek çok az kanıt vardır: düşük yanıt oranları ve seçici yanıt vermeme önyargısı, anket puanlarına eklenen ödemelerde sistematik adaletsizliğe yol açmıştır. Çalışma, hasta anketlerine dayalı ödemelerin geçerliliği ve güvenilirliği ile ilgili konuları gündeme getiriyor ve performansa göre ödeme planlarının bir parçası olarak hasta deneyiminin kullanımını düşünen Birleşik Krallık ve diğer ülkeler için dersler sağlıyor. |
849771 | AMAÇLAR Düşük alkol etiketleri, içeceklerdeki alkol içeriğini belirtmek için 'düşük' veya 'daha hafif' gibi tanımlayıcılar taşıyan bir dizi etikettir. Politika yapıcıların ve üreticilerin düşük mukavemetli alkol ürünlerine olan ilgisi giderek artıyor. Ancak genel nüfusun gücün sözel tanımlayıcılarını nasıl algıladığına dair kanıt eksikliği var. Mevcut araştırma, düşük veya yüksek alkollü sözlü tanımlayıcılar kullanarak tüketicilerin alkollü ürünlere yönelik güç algılarını (% ABV) ve çekiciliğini incelemektedir. TASARIM Katılımcıların, (1) şarap veya (2) bira için düşük (dokuz dönem), yüksek (sekiz dönem) ve normal (bir dönem) güçlü yönleri ifade eden 18 terimin gücünü ve çekiciliğini derecelendirdiği, denekler arası deneysel bir çalışma. içki tercihi. YÖNTEMLER Bin altı yüz yetişkin (796 şarap ve 804 bira içicisi) Birleşik Krallık'ı ulusal düzeyde temsil eden bir panelden örneklendi. SONUÇLAR Düşük, Daha Düşük, Hafif, Daha Hafif ve Azaltılmış bir küme oluşturdu ve Normal'e göre daha düşük güçlü, ancak Ekstra Düşük, Süper Düşük, Ekstra Hafif ve Süper Hafiften oluşan yoğunlaştırıcılara sahip kümeden daha yüksek güçlü ürünleri ifade edecek şekilde derecelendirildi. Algılanan güç açısından benzer kümelenme, yüksek sözel tanımlayıcılar arasında da gözlemlendi. Düzenli, en çekici güç tanımlayıcısıydı; yoğunlaştırıcılar kullanan düşük ve yüksek sözlü tanımlayıcılar en az çekici olarak derecelendirildi. SONUÇLAR Alkol ürünlerinin algılanan gücü ve çekiciliği, sözlü tanımlayıcılar Normal'den sapmayı ima ettikçe azaldı. Bu bulguların sonuçları, düşük dozda alkol etiketlemesi ve ilgili halk sağlığı sonuçları için politika sonuçları açısından tartışılmaktadır. Katkı beyanı Bu konu hakkında halihazırda neler biliniyor? Mevcut Birleşik Krallık ve AB mevzuatı, düşük güçlü sözlü tanımlayıcıların sayısını ve ilgili hacme göre alkolü (ABV) %1,2 ABV ve daha düşük bir değerle sınırlandırmaktadır. Politika yapıcıların ve üreticilerin, düşük güçlü alkol ürünleri yelpazesini, ulusal mevzuatta belirtilen mevcut %1,2 ABV sınırının üzerine çıkarmaya yönelik ilgisi artıyor. Genel popülasyonun, alkol ürününün gücünü (hem düşük hem de yüksek) sözlü olarak tanımlayan ifadeleri nasıl algıladığına dair kanıt eksikliği vardır. Bu çalışma ne katıyor? Düşük sertliğe sahip şarap ve biranın sözlü tanımlayıcıları iki küme oluşturur ve azaltılmış alkol içeriğini etkili bir şekilde iletir. Düşük, Daha Düşük, Hafif, Daha Hafif ve Azaltılmış, normalden (ortalama ABV yüzdesi) daha düşük güç olarak kabul edildi. Yoğunlaştırıcılar (Ekstra Düşük, Süper Düşük, Ekstra Hafif ve Süper Hafif) kullanan tanımlayıcıların gücü en düşük olarak kabul edildi. Algılanan güç açısından benzer kümelenme, yüksek sözel tanımlayıcılar arasında da gözlemlendi. Alkol ürünlerinin çekiciliği, sözlü tanımlayıcıların Normal'den sapmayı ima etmesiyle azaldı. |
854417 | Otoimmün aracılı merkezi sinir sistemi inflamasyonunun tedavisinde interlökin 10'un (IL-10) etkinliği tartışmalıdır. IL-10'un çeşitli yolları, rejimleri ve dağıtım yöntemleri kullanılarak model sistemi, deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) çalışmaları, bu değişkenlerin immün düzenleyici fonksiyonunu etkileyebileceğini düşündürmektedir. Bu faktörlerin EAE patogenezinin IL-10 düzenlemesi üzerindeki etkisini incelemek için, bir sınıf II majör doku uyumluluk kompleksi (MHC) promoterinin kontrolü altında insan IL-10 (hIL-10) transgenini eksprese eden transgenik fareleri analiz ettik. hIL-10 transgenik fareleri, aktif immünizasyonla indüklenen EAE'ye karşı oldukça dirençlidir ve bu dirence, otoreaktif T hücresi fonksiyonunun baskılanmasının aracılık ettiği görülmektedir. Miyelin reaktif T yardımcı 1 hücreleri, IL-10 transgenik farelerde indüklenir ancak patojenik değildir. Antikor tükenmesi, EAE direncinin transgenik IL-10'un varlığına bağlı olduğunu doğruladı. hIL-10 transgenini eksprese eden ancak endojen murin IL-10 genini eksprese etmeyen fareler, MHC sınıf II eksprese eden hücrelerden transgenik IL-10'un EAE indüksiyonunu bloke etmek için yeterli olduğunu gösterdi. Bu çalışma, IL-10'un, hastalık indüksiyonu sırasında uygun düzeylerde ve zamanlarda mevcut olması durumunda EAE'yi tamamen önleyebileceğini göstermektedir. |
857189 | Protein sitotoksik T lenfosit antijen-4 (CTLA-4), bağışıklık tepkilerinin önemli bir negatif düzenleyicisidir ve bunun kaybı, farelerde ölümcül otoimmüniteye neden olur. Hipogammaglobulinemi, tekrarlayan enfeksiyonlar ve çoklu otoimmün klinik özelliklerle karakterize, kompleks, otozomal dominant immün düzensizlik sendromu ile başvuran beş kişiden oluşan geniş bir aileyi inceledik. CTLA4'ün ekson 1'inde heterozigot saçma bir mutasyon tespit ettik. Karşılaştırılabilir klinik fenotiplere sahip ilgisiz 71 hastanın taranması, daha önce tanımlanmamış ek yeri olan ve CTLA4'te hatalı mutasyonlara sahip beş ek aile (dokuz kişi) tanımladı. Klinik penetrasyon eksikti (genetik olarak kanıtlanmış toplam 19 CTLA4 mutasyon taşıyıcısından sekiz yetişkinin etkilenmediği kabul edildi). Bununla birlikte, hem hastalarda hem de CTLA4 mutasyonlu taşıyıcılarda düzenleyici T hücrelerinde (Treg hücreleri) CTLA-4 protein ekspresyonu azalmıştır. Bu bireylerde Treg hücreleri genel olarak yüksek sayılarda mevcut olmasına rağmen bunların baskılayıcı işlevleri, CTLA-4 ligand bağlanması ve CD80'in transendositozu bozulmuştur. CTLA4'teki mutasyonlar aynı zamanda dolaşımdaki B hücresi sayısının azalmasıyla da ilişkilendirildi. Birlikte ele alındığında, CTLA4'teki mutasyonlar, CTLA-4 haploins yetmezliğine veya bozulmuş ligand bağlanmasına yol açarak, T ve B hücresi homeostazisinin bozulmasına ve karmaşık bir immün düzensizlik sendromuna neden olur. |
864491 | PD 0332991, sikline bağımlı kinaz 4 (Cdk4) (IC50, 0,011 mikromol/L) ve Cdk6'nın (IC50, 0,016 mikromol/L) oldukça spesifik bir inhibitörüdür ve 36 ilave protein kinazdan oluşan bir panele karşı hiçbir aktiviteye sahip değildir. Bu, in vitro retinoblastoma (Rb)-pozitif tümör hücrelerine karşı güçlü bir antiproliferatif ajandır ve Rb proteini üzerinde fosfo-Ser780/Ser795'in eş zamanlı azalmasıyla birlikte özel bir G1 tutuklanmasını indükler. PD 0332991'in Colo-205 insan kolon karsinomunu taşıyan farelere ağızdan uygulanması, belirgin tümör gerilemesi sağlar. PD 0332991'in terapötik dozları, tümör dokusunda fosfo-Rb'nin ve proliferatif belirteç Ki-67'nin ortadan kaldırılmasına ve E2F'nin transkripsiyonel kontrolü altındaki genlerin aşağı regülasyonuna neden olur. Sonuçlar, tek başına Cdk4/6 inhibisyonunun, bazı tümörlerde tümörün gerilemesine ve tümör yükünde net bir azalmaya neden olmak için yeterli olduğunu göstermektedir. |
878526 | Kanser hücrelerini etkili bir şekilde hedef alan ilaçların geliştirilmesindeki ilerlemeye rağmen, metastatik tümörlere yönelik tedaviler genellikle etkisizdir. Kanser hücrelerinin kendi mikro çevrelerine artık iyice yerleşmiş olan bağımlılığı, tümörün kanser hücresi olmayan bileşenini hedeflemenin yeni terapötik yaklaşımların geliştirilmesi için bir temel oluşturabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, tümör büyümesi ve metastatik ilerleme sırasında konakçı tepkilerinin henüz yeterince tanımlanmamış katkısı, bu yaklaşımın kullanılmasında bir sınırlama teşkil etmektedir. Burada nötrofilleri, fare meme kanseri modellerinde (ön)metastatik akciğer mikro ortamındaki metastatik oluşumun ana bileşeni ve itici gücü olarak tanımlıyoruz. Nötrofillerin inflamatuar yanıtlarda temel bir rolü vardır ve tümör oluşumuna katkıları hala tartışmalıdır. Metastatik öncesi bölgeye nötrofil alımını engellemek için çeşitli stratejiler kullanarak, nötrofillerin özellikle metastatik başlatmayı desteklediğini gösterdik. Daha da önemlisi, nötrofilden türetilen lökotrienlerin, yüksek tümör oluşumu potansiyelini koruyan kanser hücrelerinin alt havuzunu seçici olarak genişleterek uzak dokuların kolonizasyonuna yardımcı olduğunu bulduk. Lökotrien üreten enzim araşidonat 5-lipoksijenazın (Alox5) genetik veya farmakolojik inhibisyonu, nötrofil pro-metastatik aktivitesini ortadan kaldırır ve sonuç olarak metastazı azaltır. Sonuçlarımız spesifik bir tümör mikroçevre bileşenine karşı hedefe yönelik tedavi kullanmanın etkinliğini ortaya koyuyor ve nötrofil Alox5 inhibisyonunun metastatik ilerlemeyi sınırlayabileceğini gösteriyor. |
881332 | Amacımız, düşük geçmişi olan hiç doğum yapmamış kadınların, düşük yapma geçmişi olmayan kadınlara kıyasla hamileliğin son dönemlerinde ve doğum sonrası 1, 6 ve 12. aylarda depresyon riskinin arttığı hipotezini test etmekti. Boylamsal bir kohort çalışması olan İlk Bebek Çalışması'nın ikincil analizini gerçekleştirdik ve olası depresyon riski açısından düşük geçmişi olan 448 hamile kadını düşük geçmişi olmayan 2.343 hamile kadınla karşılaştırdık (Edinburg Doğum Sonrası Depresyon Ölçeğinde puan >12) . Her zaman noktasında olasılık oranlarını tahmin etmek için lojistik regresyon modelleri kullanıldı ve boylamsal analizde tahminler elde etmek için genelleştirilmiş tahmin denklemleri kullanıldı. Düşük öyküsü olan kadınların üçüncü trimesterde veya doğum sonrası 6 veya 12. ayda olası depresyon aralığında puan alma olasılıkları düşük yapma öyküsü olmayan kadınlara göre daha yüksek değildi, ancak sosyodemografik faktörlere göre düzeltme yapıldıktan sonra doğum sonrası 1. ayda bu olasılık daha yüksekti. VEYA 1,66, %95 GA 1,03–2,69). Düşük geçmişi olan kadınlar, daha önce düşük yapmamış kadınlara göre doğum sonrası ilk ay boyunca depresyona karşı daha savunmasız olabilir, ancak bu etki bu sürenin ötesinde devam edecek gibi görünmüyor. Bu konuyla ilgili farkındalığın artırılmasını destekliyoruz ve düşük geçmişi olan bir kadını daha yüksek depresyon riskiyle karşı karşıya bırakabilecek risk faktörlerini belirlemek için araştırma planlanmasını öneriyoruz. |
883747 | Grup 2 doğuştan gelen lenfoid hücreler (ILC2'ler), parazitlere karşı koruma sağlayan ancak aynı zamanda çeşitli inflamatuar hava yolu hastalıklarına da katkıda bulunabilen tip 2 sitokinleri salgılar. Burada, interlökin 1β'nın (IL-1β) doğrudan insan ILC2'lerini aktive ettiğini ve IL-12'nin, bu aktive edilmiş ILC2'lerin, IL-4 tarafından tersine çevrilen interferon-γ (IFN-γ) üreten ILC1'lere dönüşümünü indüklediğini rapor ediyoruz. ILC'lerin esnekliği, sırasıyla IL-12 veya IL-4 imzaları ve ILC1'ler veya ILC2'lerin birikimi sergileyen ciddi kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) veya nazal polipli kronik rinosinüziti (NP'li KRS) olan hastaların hastalıklı dokularında ortaya çıktı. Eozinofiller, IL-4'ün ana hücresel kaynağıydı; bu, IL-5 üreten ILC2'ler ve IL-4 üreten eozinofiller arasındaki çapraz konuşmayı ortaya çıkardı. IL-12 ve IL-4'ün ILC2 fonksiyonel kimliğini yönettiğini ve dengesizliklerinin tip 1 veya tip 2 inflamasyonun devam etmesiyle sonuçlandığını öneriyoruz. |
885056 | Bilinen tek RNA koaktivatörü olan steroid reseptör RNA aktivatörü (SRA), nükleer reseptörler (NR'ler) tarafından yapılan işlemleri artırır. SLIRP'nin (SRA kök-döngü etkileşimli RNA bağlayıcı protein) SRA'nın fonksiyonel bir altyapısı olan STR7'ye bağlandığını belirledik. SLIRP normal ve tümör dokularında eksprese edilir, bir RNA tanıma motifi (RRM) içerir, NR transaktivasyonunu SRA ve RRM'ye bağımlı bir şekilde baskılar, Tamoksifenin etkisini arttırır ve SRC-1'in SRA ile ilişkisini modüle eder. RRM içeren bir koruyucu baskılayıcı olan SHARP ayrıca STR7'yi bağlayarak SLIRP ile baskıyı artırır. SLIRP, başka bir NR çekirdek düzenleyicisi olan SKIP (Chr14q24.3) ile birlikte lokalize olur ve SKIP ile güçlendirilmiş NR sinyalini azaltır. SLIRP endojen promotörlere (pS2 ve metallothionein) alınır; ikincisi SRA'ya bağımlı bir şekilde, NCoR promotör alımı ise SLIRP'ye bağlıdır. Endojen SLIRP'nin çoğunluğu mitokondride bulunur. Verilerimiz, SLIRP'nin NR transaktivasyonunu modüle ettiğini, mitokondriyal fonksiyonu düzenleyebileceğini ve SRA, SLIRP, SRC-1 ve NCoR arasındaki etkileşimlere dair mekanik bir bakış açısı sağlayabileceğini öne sürüyor. |
888896 | Bir flavonoid olan Naringenin, antiinflamatuar ve immünomodülatör özelliklere sahiptir. Naringenin'in alerjen kaynaklı hava yolu inflamasyonunu hafifletip hafifletemeyeceğini ve fare astımı modelinde bunun olası mekanizmasını araştırdık. Fareler duyarlı hale getirildi ve ovalbumin ile tehdit edildi. Bazı farelere ovalbümin tehdidinden önce naringenin uygulandı. Hava yolu inflamasyonunun ve hava yolu reaktivitesinin gelişimini değerlendirdik. Bronkoalveoler lavaj sıvısında interlökin (IL)4, IL13, kemokin (C-C motifi) ligandı (CCL)5 ve CCL11 ve serum total IgE ELISA ile tespit edildi. Akciğerlerdeki IkappaBalpha bozunması ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS), Western blot ile ölçüldü. Ayrıca NF-kappaB bağlanma aktivitesini elektroforetik hareketlilik kaydırma tahlili ile de test ettik. iNOS, CCL5 ve CCL11'in mRNA seviyeleri gerçek zamanlı PCR ile tespit edildi. Naringenin, deney farelerinde ovalbumin kaynaklı hava yolu inflamasyonunu ve hava yolu reaktivitesini hafifletti. Naringenin ile tedavi edilen farelerin bronkoalveoler lavaj sıvısında daha düşük IL4 ve IL13 seviyeleri vardı ve serum toplam IgE'si daha düşüktü. Ayrıca naringenin, pulmoner IkappaBalpha bozulmasını ve NF-kappaB DNA bağlanma aktivitesini inhibe etti. CCL5, CCL11 ve iNOS seviyeleri de önemli ölçüde azaldı. Sonuçlar naringenin'in astım sürecinde koruyucu rol oynayabileceğini gösterdi. NF-kappaB'nin inhibisyonu ve hedef genlerinin ekspresyonunun azalması bu fenomeni açıklayabilir. |
919007 | Tek hücreli ökaryotlarda ortaya çıkan çatal uçlu kutu (Fox) transkripsiyon faktörleri ailesi, zamanla çoklu kopyalama olayları ve bazen gen kaybı yoluyla memelilerde 40'tan fazla üyeye genişledi. Tilki genleri birçok önemli biyolojik süreçte özel bir işlev kazanacak şekilde gelişmiştir. Fox genlerindeki mutasyonların insan hastalıkları üzerinde derin bir etkisi vardır ve kanser, glokom ve dil bozuklukları gibi çeşitli fenotiplere neden olur. Fox gen ailesinin evriminin göze çarpan özelliklerini özetliyoruz ve çeşitli Fox alt ailelerinin organogenezden konuşma edinimine kadar gelişimsel süreçlere olan çeşitli katkılarını vurguluyoruz. |
927561 | Dokulardaki hücreler, işlevlerine göre geniş bir yapı yelpazesinde organize olabilirler. Epitelyal-mezenkimal geçişler veya küresel agregatların oluşumu gibi ciddi organizasyon değişiklikleri sıklıkla doku morfogeneziyle veya kanserin ilerlemesiyle ilişkilidir. Burada, genel hücre benzeri etkileşimlere sahip, kendinden tahrikli parçacıkların simülasyonları aracılığıyla hücre kolonilerinin organizasyonunu inceliyoruz. Hücre yumuşaklığı, hücre-hücre yapışması ve hareketin temas inhibisyonu (CIL) arasındaki etkileşim, mevcut çeşitli doku fenotiplerinde gözlemlenen yapıları ve kolektif dinamikleri sağlar. Bunlar, hücrelerin düzenli dağılımlarını, dinamik hücre kümelerini, jel benzeri ağları, toplu olarak göç eden tek katmanları ve 3 boyutlu agregatları içerir. Yapışkan olmayan, yapışkan ve 3 boyutlu hücre düzenlemeleri arasındaki geçişler için analitik tahminler veriyoruz. CIL'in hücre dağılımını teşvik eden ve böylece yapışkan doku oluşumunu engelleyen etkili bir itmeyi nasıl sağladığını açıkça gösteriyoruz. Ancak sürekli tek katmanlarda CIL, kolektif hücre hareketine yol açar, hücreler arası gerilme gerilimini sağlar ve hücre ekstrüzyonuna karşı çıkar. Bu nedenle çalışmamız, hücre kolonilerinin ortaya çıkan yapılarını ve dinamiklerini belirlemede CIL'in belirgin rolünü vurgulamaktadır. |
928281 | Tetraploidi, memeli hücrelerindeki çeşitli mitotik veya bölünme kusurlarından kaynaklanabilir ve çoklu sentrozomların kalıtımı, tetraploid hücreler döngüye devam ettiğinde anöploidiyi tetikler. Tetraploid hücre döngüsünün durdurulması bu nedenle potansiyel olarak kritik bir hücresel kontroldür. Burada birincil sıçan embriyo fibroblastlarının (REF52) ve insan sünnet derisi fibroblastlarının, ilaç veya küçük müdahaleci RNA (siRNA) kaynaklı hücre bölünmesi başarısızlığından sonra tetraploid G1'de yaşlandığını rapor ediyoruz. Buna karşılık, T-antijenle dönüştürülmüş REF52 ve p53+/+ HCT116 tümör hücreleri, bölünme başarısızlığından sonra döngüye devam ederek hızla anöploid hale gelir. Tetraploid birincil hücreler, Ki-67 çoğalma işaretleyicisinin ve floresan ubiquitination bazlı hücre döngüsü göstergesi/geç hücre döngüsü işaretleyici gemininin kaybıyla belirlendiği gibi hızla hareketsiz hale gelir. γ-H2AX DNA hasarı belirteci tetraploidi indüksiyonundan sonra kontrol seviyelerinde kaldığından tutuklama DNA hasarından kaynaklanmaz. Tutuklanan tetraploid hücreler, SA-β-galaktosidaz aktivitesi ile belirlendiği üzere nihayet yaşlanır. Tetraploid tutuklama, p16INK4a ifadesine bağlıdır, çünkü p16INK4a'nın siRNA baskılaması, tetraploid tutuklamayı atlayarak birincil hücrelerin anöploid olmasına izin verir. Tetraploid primer hücrelerin DNA hasarı olmadan yaşlanabileceği ve yaşlanmanın tetiklenmesinin tetraploidi durdurulması için kritik olduğu sonucuna vardık. |
935034 | Yayımcı Özeti Hücre ölümünün sınıflandırılması morfolojik veya biyokimyasal kriterlere veya oluşma koşullarına göre yapılabilir. Şu anda, geri dönüşü olmayan yapısal değişiklik, ölümün tek kesin kanıtını sağlıyor; Hücre ölümünün evrensel olarak uygulanabilir biyokimyasal göstergelerinin kesin olarak tanımlanması gerekir ve hücre fonksiyonu veya üreme kapasitesi çalışmaları, ölüm ile iyileşmenin mümkün olabileceği hareketsiz durumlar arasında mutlaka ayrım yapmayabilir. Ölen hücrelerin tümü olmasa da çoğunu, genellikle farklı fakat bireysel olarak karakteristik koşullar altında meydana geldiği tespit edilen iki ayrı ve farklı morfolojik değişim modelinden birine veya diğerine kategorize etmenin mümkün olduğu da kanıtlanmıştır. Bu modellerden biri, plazma ve organel zarlarının yırtılmasına ve organize yapının çözülmesine kadar ilerleyen şişmedir; buna "pıhtılaşma nekrozu" adı verilir. Toksinler ve iskemi gibi ajanların neden olduğu hasardan kaynaklanır, hücreleri tek tek değil grup halinde etkiler ve in vivo geliştiğinde eksüdatif inflamasyona neden olur. Diğer morfolojik model, organel bütünlüğünün korunmasıyla hücrenin yoğunlaşması ve membranla sınırlı kürecikler halinde ayrılan yüzey çıkıntılarının oluşmasıyla karakterize edilir; dokularda bunlar fagosite edilir ve yerleşik hücreler tarafından sindirilir; bununla ilişkili herhangi bir inflamasyon yoktur. |
935538 | RNA bağlayıcı proteinler, hücresel RNA'ların işlenmesini, depolanmasını ve işlenmesini koordine eden, transkripsiyon sonrası gen düzenlemesinin merkezinde yer alır. Burada, daha önce influenza mRNA'larının bağlanmasında ve seçici translasyonunda yer alan GRSF1'in, mitokondriyal nükleoidlerin yanında yeni sentezlenen mtRNA odaklarıyla birlikte lokalize olan granüller oluşturduğu mitokondriyi hedef aldığını gösterdik. GRSF1 tercihen mtDNA'nın hafif şeridi üzerindeki üç bitişik genden kopyalanan RNA'ları, ND6 mRNA'yı ve her biri birden fazla konsensüs bağlama sekansı içeren cytb ve ND5 için uzun kodlamayan RNA'ları bağlar. GRSF1'in RNAi aracılı olarak yıkılması, mitokondriyal RNA stabilitesinde değişikliklere, mRNA'ların ve lncRNA'ların mitokondriyal ribozom üzerinde anormal yüklenmesine ve bozulmuş ribozom düzeneğine yol açar. Bu, spesifik bir protein sentezi kusuruna ve normal miktarlarda oksidatif fosforilasyon komplekslerinin bir araya getirilmemesine neden olur. Bu veriler GRSF1'in transkripsiyon sonrası mitokondriyal gen ekspresyonunun anahtar düzenleyicisi olduğunu göstermektedir. |
946756 | HeLa hücresi nükleer ekstraktlarında mRNA öncüllerine UV çapraz bağlanmasıyla moleküler büyüklüğü 62.000 dalton (p62) olan bir protein tespit edildi. p62 spesifik olarak intronların 3' birleşme bölgesi bölgesinin polipirimidin yoluna bağlanır. Homojenliğe kadar saflaştırılan p62, pre-mRNA'ların polipirimidin yolunu bağlar. Bu bağlanma, 3' birleşme yerindeki AG dinükleotidini gerektirmez. Polipirimidin kanalında p62'nin bağlanmasını azaltan değişiklikler, U2 snRNP/pre-mRNA kompleksi oluşumu ve birleştirme verimliliğinde karşılık gelen bir azalma sağlar. p62 proteini, pre-mRNA'ya bağlı kaldığı spliceozomda tutulur. Bu polipirimidin yolu bağlama proteininin (pPTB), birleştirme sırasında 3' birleştirme bölgesinin tanınmasında kritik bir bileşen olduğu öne sürülmektedir. |
947631 | ARKA PLAN VE ÇALIŞMANIN AMAÇLARI Kapsül endoskopisi, acil servise akut üst gastrointestinal kanama ile başvuran hastaların değerlendirilmesinde rol oynayabilir. HASTALAR VE YÖNTEMLER İki akademik merkezin acil servislerine akut üst gastrointestinal kanama nedeniyle başvuran yetişkinleri değerlendirdik. Hastalara kablosuz bir video kapsülü yutuldu ve bunu hemen nazogastrik tüp aspirasyonu ve ardından özofagogastroduodenoskopi (EGD) izledi. Kan varlığının belirlenmesi için kapsül endoskopiyi nazogastrik tüp aspirasyonuyla ve kanama kaynağının ayırt edilmesi, peptik/inflamatuar lezyonların tanımlanması, güvenlik ve hasta memnuniyeti açısından EGD ile karşılaştırdık. BULGULAR Çalışmaya 49 hasta dahil edildi (32 erkek, 17 kadın; ortalama yaş 58.3 ± 19 yıl), ancak üç hasta kapsül endoskopisini tamamlamadı ve beşi nazogastrik tüpü tolere edemedi. Üst gastrointestinal sistemde kan, nazogastrik tüp aspirasyonuna (6/18 [%33,3]; P = 0,035) kıyasla kapsül endoskopiyle (15/18 [%83,3]) anlamlı derecede daha sık tespit edildi. Kapsül endoskopisi (27/40 [%67,5]) ve EGD (35/40 [%87,5]; P = 0,10, OR 0,39 %95 CI 0,11 - 1,15) arasında peptik/inflamatuar lezyonların tanımlanması açısından anlamlı bir fark yoktu. Kapsül endoskopisi 45/46 hastada (%98) duodenuma ulaştı. Bir hastada (%2,2) kendi kendini sınırlayan nefes darlığı ve bir hastada (%2,2) kapsül alımı sırasında öksürme görüldü. SONUÇLAR Acil servis ortamında, akut üst gastrointestinal kanama ile başvuran kişilerde kapsül endoskopisi uygulanabilir ve güvenli görünmektedir. Kapsül endoskopisi, duodenum da dahil olmak üzere üst gastrointestinal sistemdeki büyük kanı, nazogastrik tüp aspirasyonundan önemli ölçüde daha sık tanımlar ve EGD'nin yanı sıra inflamatuar lezyonları da tanımlar. Kapsül endoskopisi hasta triyajını ve daha erken endoskopiyi kolaylaştırabilir ancak EGD'nin yerine geçeceği düşünülmemelidir. |
949309 | CRISPR/Cas9 sistemi, fareler de dahil olmak üzere çok çeşitli organizmalarda genlerin rollerini aydınlatmak için güçlü bir araçtır. Bu yöntemle genetiği değiştirilmiş embriyolar veya fareler elde etmek için Cas9 mRNA ve sgRNA genellikle mikroenjeksiyon veya elektroporasyon yoluyla zigotlara yerleştirilir. Bununla birlikte, bu yöntemle üretilen mutantların çoğu genetik olarak mozaiktir ve farklı mutasyonlar taşıyan çeşitli hücre türlerinden oluşur, bu da kurucu embriyolarda veya farelerde fenotip analizini zorlaştırır. Analizi basitleştirmek ve gelişim süreçlerinde yer alan genlerin rollerini açıklamak için mozaik olmayan mutantların üretilmesine yönelik bir yönteme ihtiyaç vardır. Burada mozaik olmayan fare mutant embriyoları üretmek için bir yöntem geliştirdik. Cas9 proteinini ve sgRNA'yı in vitro döllenmiş (IVF) zigotlara elektroporasyon yoluyla dahil ettik; bu, fare genomunun ilk replikasyonundan önce genom düzenlemesinin gerçekleşmesini sağladı. Sonuç olarak, mutanttaki hücrelerin tümü aynı mutasyon dizisini taşıyordu. Bu yöntem, CRIPSR/Cas9 sistemi tarafından oluşturulan kurucu mutant embriyolarda veya farelerde mozaiklik/alel karmaşıklığı sorununu çözer. |
950306 | RNA Kaynaklı Susturma Kompleksi (RISC), tek sarmallı kısa girişimci RNA (siRNA) ve siRNA'yı tamamlayıcı mRNA'ları parçalayabilen endonükleolitik olarak aktif bir Argonaute proteinden oluşan bir ribonükleoprotein parçacığıdır. RISC'nin hedef RNA'yı parçalama mekanizması iyi anlaşılmıştır, ancak RISC'nin hedef RNA'yı nasıl bulduğu hala gizemlidir. Burada, hem in vitro hem de in vivo olarak hedef bölgenin erişilebilirliğinin doğrudan bölünme verimliliği ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz; bu da RISC'nin yapılandırılmış RNA'yı açamayacağını gösteriyor. Hedef tanıma sırasında RISC, tek sarmallı RNA'ya spesifik olmayan bir şekilde geçici olarak temas eder ve siRNA-hedef RNA bağlanmasını destekler. Ayrıca, RISC içindeki siRNA'nın 5' kısmı, RISC ile hedef RNA'nın stabil ilişkisini belirleyen bir termodinamik eşik oluşturur. Bu nedenle, RNA girişiminde verimlilik ve özgüllük elde etmek için çok önemli olan RISC ve hedef RNA'ların özelliklerini ortaya çıkararak mekanik bilgiler sağlıyoruz. |
952111 | Kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF'ler), çeşitli mekanizmalarla kanser hücrelerinin büyümesini ve istilasını destekleyen tümör mikro ortamının en önemli bileşenlerinden biridir. CAF'ler, çeşitli kökenleri nedeniyle yüksek derecede heterojenlik göstermektedir; ancak CAF'lerin birçok farklı morfolojik özelliği ve fizyolojik işlevi tanımlanmıştır. Kanser hücreleri ile CAF'ler arasındaki çapraz etkileşimin, kanserin ilerlemesinde önemli bir rol oynadığı ve bu karşılıklı ilişkinin anlaşılmasının, sonuçta kanser hastalarını CAF'leri hedef alarak tedavi etmemizi mümkün kılacağı açıkça ortaya çıkıyor. Bu derlemede, CAF'lerin tümör oluşumu ve metastazdaki rolünün yanı sıra CAF'lerin potansiyel terapötik uygulamalarına ilişkin en son bulguları tartışacağız. |
970012 | Soğukla ilişkili yüksek kardiyovasküler riskin altında yatan moleküler mekanizmalar hala bilinmemektedir. Burada, soğukla tetiklenen gıda alımından bağımsız lipolizin, küçük düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kalıntılarının plazma seviyelerini önemli ölçüde arttırdığını ve farelerde aterosklerotik lezyonların gelişiminin hızlanmasına yol açtığını gösterdik. İki genetik fare nakavt modelinde (apolipoprotein E(-/-) [ApoE(-/-)] ve LDL reseptörü(-/-) [Ldlr(-/-)] fareler), sürekli soğuğa maruz kalma, aterosklerotik plak büyümesini artırarak aterosklerotik plak büyümesini uyardı. lipit birikimi. Ayrıca, soğuğa alıştırılmış ApoE(-/-) ve Ldlr(-/-) farelerinde inflamatuar hücrelerde ve plakla ilişkili mikrodamarlarda belirgin bir artış tespit edildi ve bu da plak dengesizliğine yol açtı. ApoE(-/-) suşunda, kahverengi yağ dokusunda (BAT) termojenezde rol oynayan önemli bir mitokondriyal protein olan ayrılmayan protein 1'in (UCP1) silinmesi, fareleri soğuk kaynaklı aterosklerotik lezyonlardan tamamen korudu. Soğuk iklimlendirme, plazma adiponektin düzeylerini ve adiponektinin sistemik olarak verilmesini, ApoE(-/-) farelerini plak gelişiminden koruyarak önemli ölçüde azalttı. Bu bulgular, düşük sıcaklıkla ilişkili kardiyovasküler riskler hakkında mekanik bilgiler sağlar. |
980008 | Bir transkripsiyonel baskılayıcıyı kodlayan X'e bağlı metil-CpG bağlayıcı protein 2'deki (MECP2) mutasyonlar, Rett sendromuna ve çeşitli ilgili nörogelişimsel bozukluklara neden olur. İnsan hastalıklarıyla ilişkili mutasyonların büyük çoğunluğu fonksiyon kaybı mutasyonlarıdır, ancak bu fenotiplerden MeCP2 fonksiyonunun hangi yönünün sorumlu olduğu tam olarak bilinmemektedir. Tüm insan MECP2 lokusunu içeren büyük bir genomik klon kullanarak transgenik farelerde vahşi tip insan proteinini aşırı eksprese ettik. MeCP2'yi yaklaşık 2 kat vahşi tip seviyelerde eksprese eden transgenik soy MeCP2(Tg1) üzerinde yapılan ayrıntılı nörodavranışsal ve elektrofizyolojik çalışmalar, fenotiplerin yaklaşık 10 haftalık yaşta başladığını gösterdi. Şaşırtıcı bir şekilde, bu fareler gelişmiş motor ve bağlamsal öğrenme ve hipokampusta gelişmiş sinaptik esneklik sergiledi. Ancak 20 haftalık olduktan sonra bu farelerde nöbetler gelişti, hipoaktif hale geldiler ve yaklaşık %30'u 1 yaşına gelindiğinde öldü. Bu veriler, MeCP2 seviyelerinin in vivo olarak sıkı bir şekilde düzenlenmesi gerektiğini ve bu proteinin hafif aşırı ekspresyonunun bile zararlı olduğunu göstermektedir. Ayrıca bu sonuçlar, MECP2'deki kopyaların veya fonksiyon kazanımı mutasyonlarının bazı X'e bağlı gecikmiş başlangıçlı nörodavranışsal bozukluk vakalarının altında yatan olasılığını desteklemektedir. |
980196 | ARKA PLAN Alkol, motorlu taşıt kazaları gibi kasıtsız yaralanmalara katkıda bulunan bir nedendir. Alkol kullanımı ile şiddete dayalı yaralanma arasındaki ilişkiye ilişkin önceki araştırmalar, ankete dayalı verilerle ve yeterli kontroller olmaksızın tek bir travma merkezindeki vakaların dahil edilmesiyle sınırlıydı. Bu sınırlamaların ötesinde, önceki araştırmacıların alkol satışlarının çoğunu kapsamlı bir şekilde yakalayamamaları da vardı. Ontario'da alkolün çoğu eyalet hükümeti tarafından işletilen perakende satış mağazalarında satılıyor ve hastaneler eyalet sağlık sistemi kapsamında finanse ediliyor. Ontario genelinde perakende alkol satışıyla bağlantılı saldırı nedeniyle hastaneye kaldırılma riskini değerlendirdik. YÖNTEMLER VE BULGULAR 1 Nisan 2002 ile 1 Aralık 2004 tarihleri arasında Ontario'da saldırı nedeniyle hastaneye kaldırılan 13 yaş ve üzeri tüm kişiler üzerinde nüfusa dayalı bir vaka-geçiş analizi gerçekleştirdik. Her saldırı vakasının hastaneye kaldırılmasından önceki gün, satılan alkol hacmi Kurbanın evine en yakın mağazadaki alkol miktarı, aynı mağazada 7 gün önce satılan alkol miktarıyla karşılaştırıldı. Günlük 1000 litre daha yüksek alkol satışı başına ilişkili göreceli saldırı riskini (RR) belirlemek için koşullu lojistik regresyon analizi kullanıldı. Saldırı nedeniyle hastaneye başvuran 3.212 kişiden yaklaşık yüzde 25'i 13 ila 20 yaşları arasındaydı ve yüzde 83'ü erkekti. Toplam 1.150 saldırı (%36) keskin veya künt silah kullanımını içeriyordu ve 1.532 saldırı (%48) silahsız bir arbede veya kavga sırasında meydana geldi. Mağaza başına günde satılan her 1.000 litre daha fazla alkol için, saldırı nedeniyle hastaneye kaldırılma göreceli riski 1,13 idi (%95 güven aralığı [CI] 1,02-1,26). Risk erkeklerde (1,18, %95 GA 1,05-1,33), 13 ila 20 yaş arası gençlerde (1,21, %95 GA 0,99-1,46) ve kentsel alanlarda yaşayanlarda (1,19, %95 GA 1,06-1,35) vurgulanmıştır. SONUÇ Alkol satışıyla birlikte ciddi saldırı mağduru olma riski, özellikle şehirli genç erkekler arasında artmaktadır. Engelliyken araç kullanma riskinin azaltılmasına benzer şekilde, alkole bağlı şiddeti önlemeye yönelik yeni yöntemler de dikkate alınmalıdır. |
982650 | ARKA PLAN VE AMAÇLAR Tümör hücreleri, otofajiyi indükleyerek hipoksik koşullarda hayatta kalır. Hipoksik koşullar altında hepatoselüler karsinom (HCC) hücrelerinin otofajisinin düzenlenmesinde mikroRNA'ların (miRNA'lar) rollerini araştırdık. YÖNTEMLER Hipoksik koşullar altında insan HCC hücre hatlarında (Huh7 ve Hep3B) miRNA'ların otofaji üzerindeki etkisini değerlendirmek için fonksiyon kazancı ve kaybı yöntemlerini kullandık. Otofaji, immünoblot, immünfloresans ve transmisyon elektron mikroskobu analizleri ile ve hücrelerin bafilomisin A1 ile inkübasyonundan sonra ölçüldü. MiRNA'lar ve hedefleri arasındaki ilişkileri doğrulamak için bir lusiferaz raportör tahlili kullandık. Çıplak farelerde HCC ksenograft tümörlerinin büyümesini analiz ettik. SONUÇLAR miR-375, HCC hücrelerinde ve dokularında aşağı regüle edildi; LC3I'nin LC3II'ye dönüşümünü ve dolayısıyla otofajik akışı baskılayarak hipoksik koşullar altında otofajiyi inhibe etti. MiR-375'in otofajiyi engelleme yeteneği, rapamisin sinyallemesinin 3'-fosfoinositid bağımlı protein kinaz-1-AKT-memeli hedefini düzenleme yeteneğinden bağımsızdı, ancak bunun yerine otofajiyle ilişkili bir gen olan ATG7'nin baskılanmasını içeriyordu. miR-375, ATG7'nin 3' çevrilmemiş bölgesindeki öngörülen bir bölgeye doğrudan bağlandı. Yukarı regüle eden miR-375 veya aşağı regüle eden ATG7, HCC hücrelerinin mitokondriyal otofajisini inhibe etti, hipoksi altında hasarlı mitokondrinin ortadan kaldırılmasını azalttı, mitokondriyal apoptotik proteinlerin salınımını arttırdı ve HCC hücrelerinin canlılığını azalttı. Farelerde, miR-375'i eksprese eden ksenograft tümörler daha az otofajik hücreye, daha geniş nekroz alanlarına sahipti ve daha düşük miR-375 seviyeleri eksprese eden HCC hücrelerinden kaynaklanan tümörlerden daha yavaş büyüdü. SONUÇ miR-375, ATG7 ekspresyonunu azaltarak otofajiyi inhibe eder ve kültürde ve farelerde hipoksik koşullar altında HCC hücrelerinin canlılığını bozar. Kanser hücrelerinin otofajisini engelleyen miRNA'lar terapötik olarak geliştirilebilir. |
984825 | RNA nükleozidlerinin transkripsiyon sonrası modifikasyonu tüm canlı organizmalarda meydana gelir. Kodlamayan RNA'larda en bol bulunan modifiye edilmiş nükleosid olan psödoüridin, RNA yapısını stabilize ederek transfer RNA ve ribozomal RNA'nın fonksiyonunu geliştirir. Haberci RNA'ların psödouridin içerdiği bilinmiyordu, ancak yapay psödouridilasyon mRNA fonksiyonunu önemli ölçüde etkiliyor; ribozom kod çözme merkezinde kanonik olmayan baz eşleşmesini kolaylaştırarak genetik kodu değiştiriyor. Bununla birlikte, doğal olarak oluşan mRNA psödouridilasyonunun kanıtı olmadığından, bunun fizyolojik önemi belirsizdi. Burada, psödouridin tanımlaması için genom çapında, tek nükleotid çözünürlüklü bir yöntem olan Pseudo-seq kullanılarak Saccharomyces cerevisiae ve insan RNA'larındaki psödouridilasyonun kapsamlı bir analizini sunuyoruz. Pseudo-seq, bilinen modifikasyon bölgelerinin yanı sıra kodlamayan RNA'lardaki birçok yeni bölgeyi doğru bir şekilde tanımlar ve mRNA'larda yüzlerce psödouridillenmiş bölgeyi ortaya çıkarır. Genetik analiz, yeni modifikasyon bölgelerinin çoğunu, korunmuş yedi psödouridin sentazdan biri olan Pus1-4, 6, 7 ve 9'a atamamıza olanak sağladı. Özellikle, mRNA'daki psödoüridinlerin çoğunluğu, besin yoksunluğu gibi çevresel sinyallere yanıt olarak düzenlenir. insan hücrelerinde maya ve serum açlığı. Bu sonuçlar, indüklenebilir mRNA modifikasyonları yoluyla genetik kodun hızlı ve düzenli bir şekilde yeniden düzenlenmesi için bir mekanizma önermektedir. Bulgularımız psödouridilasyonun beklenmedik rollerini ortaya koyuyor ve insan hastalıklarında rol oynayan psödouridin sentazların hedeflerini belirlemek için bir kaynak sağlıyor. |
991137 | Bağışıklık sistemi, konakçıya bulaşıcı ajanlara karşı bir avantaj sağlamak için karmaşıklığını sürekli artırarak gelişmiştir. İmmünolojik hafızanın gelişimi, uzun süreli koruma sağlar ve konağın ömrünü uzatır. Farklı hedef belirleme ve işlevsel özelliklere sahip bellek T hücrelerinin alt kümelerinin oluşturulması, savunma yeteneklerimizi artırır. Ancak hafıza T hücresi alt gruplarının gelişimsel ilişkisi tartışma konusudur. Bu Görüş makalesinde, son gelişmelerin ışığında, enfeksiyona yanıt olarak oluşturulan hafıza CD8+ T hücresi popülasyonunu iki farklı soyun oluşturmasının muhtemel olduğunu öneriyoruz. |
991139 | İnterlökin (IL)-28B.rs12979860 geninin CC genotipi, spontan hepatit C virüsü (HCV) temizlenmesi ve tedaviye yanıt ile ilişkilendirilmiştir. Mısırlı sağlık çalışanları (HCW'ler) arasında IL28B.rs12979860 tek nükleotid polimorfizminin (SNP) HCV'ye özgü hücre aracılı bağışıklık (CMI) yanıtlarıyla dağılımı ve korelasyonu bilinmemektedir. Bu ilişkiyi ~%85 HCV prevalansına sahip bir hasta grubuna hizmet veren 402 sağlık çalışanında belirledik. 402 sağlık çalışanını dört gruba ayırdık: grup 1 (n = 258), seronegatif aviremili kişiler; grup 2 (n = 25), seronegatif viremik kişiler; grup 3 (n = 41), kendiliğinden düzelen HCV enfeksiyonu olan kişiler; ve grup 4 (n = 78), kronik HCV hastaları. Tüm denekler, tüm HCV proteinlerine karşılık gelen dokuz HCV genotip-4a örtüşen 15-mer peptit havuzuyla bir ex-vivo interferon-gama (IFNy) ELISpot testi kullanılarak HCV'ye spesifik CMI yanıtı açısından test edildi. Tüm denekler, gerçek zamanlı PCR ile IL28B.rs12979860 SNP için test edildi. Seronegatif aviremili sağlık çalışanlarının (grup 1) ~%27'sinde HCV'ye özgü bir CMI gösterilmiştir; bu, HCV'ye düşük düzeyde maruz kalma sonrasında enfeksiyonun temizlendiğini düşündürmektedir. Dört gruptaki IL28B.rs12979860 C aleli homozigotluğunun sıklığı %49, %48, %49 ve %23 iken T alelininki sırasıyla %14, %16, %12 ve %19 olup, bu durum farklı dağılımlara işaret etmektedir. farklı HCV durumu olan kişiler arasında. Bildirildiği gibi IL28B.rs12979860, HCV enfeksiyonunun sonucunu öngördü (p < 0,05), ancak dört grupta IL28B genotipleri ile HCV'ye özgü CMI yanıtlarının sonucu arasında herhangi bir ilişki bulamadık (p > 0,05). Veriler, farklı HCV statüsüne sahip Mısırlı sağlık çalışanları arasında farklı IL28B.rs12979860 genotip dağılımını göstermektedir ve HCV'ye özgü CMI yanıtlarının sonucunu tahmin edememektedir. |
994800 | Çatal uçlu kutu p3(+) (Foxp3(+)) düzenleyici T hücrelerinin ekstratimik farklılaşması için T hücresi reseptörü (TCR) ligasyonu gereklidir. Birkaç kanıt dizisi, zayıf TCR stimülasyonunun çevrede Foxp3'ün indüksiyonunu desteklediğini göstermektedir; ancak TCR ligand potansiyelinin bu süreci nasıl etkilediği henüz belirlenmemiştir. Foxp3 indüksiyonu için uygun TCR ligandının yoğunluğunu ve afinitesini karakterize ettik ve güçlü bir agonistin düşük dozunun in vivo Foxp3'ün maksimum indüksiyonuyla sonuçlandığını bulduk. Zayıf agonist peptid tarafından ilk Foxp3 indüksiyonu, TCR-peptid majör doku uyumluluk kompleksi (pMHC) etkileşimlerinin bozulması veya peptid dozunun değiştirilmesiyle arttırılabilir. Bununla birlikte zaman süreci deneyleri, zayıf agonist uyarımı ile indüklenen Foxp3-pozitif hücrelerin Foxp3-negatif muadilleriyle birlikte silindiğini, oysa güçlü agonistin düşük dozları ile indüklenen Foxp3-pozitif hücrelerin varlığını sürdürdüğünü ortaya çıkardı. Sonuçlarımız, pMHC ligand potansiyelinin, yoğunluğunun ve TCR etkileşimlerinin süresinin birlikte, başlangıçtaki periferik Foxp3 indüksiyonunu belirleyen kümülatif bir TCR stimülasyonu miktarını tanımladığını göstermektedir. Ancak indüklenen Foxp3(+) T hücrelerinin kalıcılığında, TCR ligandının gücü ve yoğunluğu periferik toleransa giden yolu etkileyen birbirinin yerine geçemeyen faktörlerdir. |
997143 | BAĞLAM Radyo frekansıyla tanımlama (RFID) gibi otomatik tanımlama teknolojilerinin sağlık hizmetleri uygulamaları, hasta güvenliğini ve ayrıca tıbbi ekipmanın izlenmesini ve izlenmesini geliştirmek için önerilmiştir. Bununla birlikte, tıbbi cihazlarda RFID'nin neden olduğu elektromanyetik girişim (EMI) hiçbir zaman bildirilmemiştir. AMAÇ Kritik bakım ekipmanlarında RFID ile EMI olaylarını değerlendirmek ve sınıflandırmak. TASARIM VE AYAR Bir hasta bağlanmadan, 2 RFID sistemiyle (aktif 125 kHz ve pasif 868 MHz) EMI, Mayıs 2006'da, 41 tıbbi cihazın (17 kategoride, 22 farklı üretici) yakınında kontrollü koşullar altında değerlendirildi. Akademik Tıp Merkezi, Amsterdam Üniversitesi, Amsterdam, Hollanda. Değerlendirme uluslararası bir test protokolüne göre gerçekleştirildi. EMI olayları, kritik bakım olumsuz olay ölçeğine göre tehlikeli, önemli veya hafif olarak sınıflandırıldı. SONUÇLAR 123 EMI testinde (tıbbi cihaz başına 3), RFID 34 EMI olayını tetikledi: 22'si tehlikeli, 2'si önemli ve 10'u hafif olarak sınıflandırıldı. Pasif 868 MHz RFID sinyali, aktif 125 kHz RFID sinyaliyle (41 EMI testinde 8 olay; %20) karşılaştırıldığında daha yüksek sayıda olaya neden oldu (41 EMI testinde 26 olay; %63); fark %44 (%95 güven aralığı, %27-%53; P < .001). Pasif 868 MHz RFID sinyali, 8'i aktif 125 kHz RFID sinyalinden etkilenenler de dahil olmak üzere 26 tıbbi cihazda EMI'yi tetikledi (41 cihazda 26; %63). Tüm EMI olaylarında RFID okuyucu ile tıbbi cihaz arasındaki ortalama mesafe 30 cm idi (aralık, 0,1-600 cm). SONUÇLAR Kontrollü klinik olmayan bir ortamda, RFID tıbbi cihazlarda potansiyel olarak tehlikeli olayları tetikledi. RFID'nin kritik bakım ortamında uygulanması, yerinde EMI testleri ve uluslararası standartların güncellenmesini gerektirmelidir. |
1006165 | RNA girişimi (RNAi), bir ribonükleoprotein kompleksinin, RNA kaynaklı susturma kompleksinin (RISC) ve çift sarmallı (ds) kısa müdahaleci RNA'nın (siRNA) bölgeye özgü tamamlayıcı bir mRNA'yı hedeflediği bir gen susturma mekanizmasıdır. Bölünme ve bunu takip eden bozulma. Daha uzun dsRNA'lar, gen susturmayı tetiklemek için endojen olarak 21 ila 24 nükleotid (nt) siRNA'lara veya miRNA'lara işlenirken, insan hücrelerindeki RNAi çalışmaları tipik olarak 3'-'de 2-nt çıkıntılara sahip sentetik 19 ila 20-nt siRNA dublekslerini kullanır. her iki telin sonu. Burada, yolcu ve/veya kılavuz iplikçikteki silinmelerle siRNA'ların sistematik sentezi ve analizinin, insan hücrelerinde güçlü RNAi'yi indükleyen kısa bir RNAi tetikleyicisi olan 16-nt siRNA'yı ortaya çıkardığını rapor ediyoruz. Sonuçlarımız, dsRNA'nın RNAi'yi tetiklemesi için gereken minimum gereksinimin, yaklaşık 1,5 sarmal dönüşe sahip yaklaşık 42 A A-formunda bir sarmal olduğunu göstermektedir. 16-nt siRNA, endojen CDK9 genini hedef alırken mRNA ve protein seviyelerini 19-nt siRNA'ya göre daha etkili bir şekilde düşürdü; bu, 16-nt siRNA'nın daha güçlü bir RNAi tetikleyicisi olduğunu ortaya koyuyor. HeLa hücrelerinde programlanan RNA kaynaklı susturma kompleksinin (RISC) in vitro kinetik analizi, 16-nt siRNA'nın 19-nt siRNA'dan daha yüksek bir RISC yükleme kapasitesine sahip olduğunu gösterir. Bu sonuçlar, RNAi sırasında RISC toplanmasının ve aktivasyonunun mutlaka 19-nt dubleks siRNA gerektirmediğini ve 16-nt duplekslerin RNAi'yi indüklemek için daha güçlü tetikleyiciler olarak tasarlanabileceğini göstermektedir. |
1022115 | Deneysel ve genetik çalışmaların sonuçları, IL-23/IL-17 ekseninin inflamatuar bağırsak hastalığının (IBD) patogenezindeki rolünü vurgulamıştır. IL-23 kaynaklı inflamasyon öncelikle Th17 hücrelerine bağlanmıştır; ancak yakın zamanda farelerde IL-23'e yanıt olarak IL-17, IL-22 ve IFN-y üreten ve doğuştan kolite aracılık eden yeni bir doğuştan lenfoid hücre (ILC) popülasyonu belirledik. ILC popülasyonlarının insan sağlığı ve hastalıklarıyla ilişkisi şu anda tam olarak anlaşılamamıştır. Bu çalışmada, kontrol ve IBD hastalarında insan bağırsağında IL-23'e duyarlı ILC'lerin rolünü analiz ettik. Sonuçlarımız, IBD'deki bağırsak CD3⁻ hücreleri arasında Th17 ile ilişkili sitokin genleri IL17A ve IL17F'nin ekspresyonunun arttığını göstermektedir. IL17A ve IL17F ekspresyonu CD56⁻ ILC'lerle sınırlıdır, halbuki IL-23, CD56⁺ ILC bölmesinde IL22 ve IL26'yı indükler. Ayrıca Crohn hastalığı (CD) hastalarında iltihaplı bağırsakta CD127⁺CD56⁻ ILC'lerde anlamlı ve seçici bir artış gözlemledik, ancak ülseratif kolit hastalarında bu gözlemlenmedi. Bu sonuçlar, IL-23'e duyarlı ILC'lerin insan bağırsağında mevcut olduğunu ve CD'deki bağırsak iltihabının, inflamatuar sitokin ekspresyonu ile karakterize edilen fenotipik olarak farklı bir ILC popülasyonunun seçici birikimi ile ilişkili olduğunu gösterir. ILC'ler, sitokin üretimi, lenfosit toplanması ve inflamatuar dokunun organizasyonu yoluyla bağırsak inflamasyonuna katkıda bulunabilir ve IBD'nin alt tipleri için yeni bir dokuya özgü hedefi temsil edebilir. |
1031534 | Spemann'ın organizatörü, amfibi embriyosunda dorsal-ventral (DV) desenlemede, kemik morfogenetik proteinlerinin (BMP'ler) ventralizasyonuna karşı bir antagonist olan Chordin gibi yayılabilir proteinleri salgılayarak anahtar bir rol oynar. DV desenlemesi o kadar sağlamdır ki, ventral yarısı cerrahi olarak çıkarılmış bir amfibi embriyosu, daha küçük fakat orantılı desenli bir larvaya dönüşebilir. Burada, bu sağlam modellemenin kolaylaştırılmış Kordin bozulmasına bağlı olduğunu ve karşı tarafta Kordin-proteinaz inhibitörü Sizzled'in ekspresyonunu gerektirdiğini gösteriyoruz. Stabil olan ve DV ekseni boyunca geniş bir alana yayılan Sizzled, Chordin'i stabilize eder ve dağılımını ventral yönde genişletir. Bu genişletilmiş Chordin dağıtımı, BMP'ye bağımlı Sizzled üretimini sınırlandırarak Chordin'in aktivitesini şekillendirmek için eksen çapında bir geri bildirim döngüsü oluşturur. İkiye bölme analizlerini kullanarak, Chordin bozulmasının embriyo boyutuna bağlı Sizzled birikimi tarafından dinamik olarak kontrol edildiğini gösterdik. DV modelinin embriyonik eksen boyutuna orantılı olarak ayarlanmasını sağlayan bir ölçeklendirme modeli öneriyoruz. |
1032372 | Bağışıklık ile ilgili genlerin epigenetik susturulması, tümör oluşumu sürecinde ortaya çıkan kanser genomunun çarpıcı bir özelliğidir. Bu olay, tümör hücreleri tarafından antijen işlemeyi ve antijen sunumunu etkiler ve immün gözetimden kaçmayı kolaylaştırır. İmmünosupresif sitokinlerin değiştirilmiş ekspresyonu yoluyla tümör mikro ortamının daha fazla modülasyonu, antijen sunan hücreleri ve sitolitik T hücresi fonksiyonunu bozar. Bu nedenle, epigenetik modülasyon yoluyla immünosupresyonun potansiyel olarak tersine çevrilmesi, endojen immün tanımayı ve tümör lizizini yeniden sağlamak için umut verici ve çok yönlü bir terapötik yaklaşımdır. Klinik öncesi çalışmalar, bağışıklık sisteminin epigenetik mekanizmalar tarafından modüle edilebilen ve antijen sunumunun, efektör T hücresi fonksiyonunun ve baskılayıcı mekanizmaların bozulmasının iyileşmesine yol açabilen çok sayıda elemanını tanımlamıştır. Son klinik çalışmalar, klinik sonuçları iyileştirmek için immün tedavilerden önce veya bunlarla kombinasyon halinde epigenetik tedavilerden yararlanıyor. |
1044552 | Proteinazla aktive olan reseptörler (PAR'lar), G proteinine bağlı reseptörlerin bir ailesine aittir. PAR'lar, bağlı bir aktive edici ligand oluşturan serine bağımlı bir bölünme ile aktive edilir. PAR-2'nin inflamatuar yollarda rol oynadığı gösterilmiştir. İnsan normal ve osteoartrit (OA) kıkırdağı/kondrositlerinde PAR-2'nin yerinde seviyelerini ve modülasyonunu araştırdık. Ayrıca PAR-2'nin, metaloproteinaz (MMP)-1 ve MMP-13 ve inflamatuar aracı siklooksijenaz 2 (COX-2) ve ayrıca PAR dahil olmak üzere OA kıkırdaktaki ana katabolik faktörlerin sentezi üzerindeki rolünü değerlendirdik. OA kondrositlerinde -2 ile aktive edilen sinyal yolları. PAR-2 ekspresyonu, gerçek zamanlı ters transkripsiyon-polimeraz zincir reaksiyonu ve normal ve OA kıkırdaktaki immünohistokimya ile protein seviyeleri kullanılarak belirlendi. Spesifik bir PAR-2 aktive edici peptid (PAR-2-AP), SLIGKV-NH2 (1 ila 400 μM), interlökin 1 beta (IL-1β) (100 pg/mL) ile işlenmiş OA kıkırdak eksplantlarında protein modülasyonu araştırıldı. , tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-a) (5 ng/mL), dönüştürücü büyüme faktörü-beta-1 (TGF-β1) (10 ng/mL) veya p38'in (SB202190), MEK1/ sinyal yolu inhibitörleri 2 (mitojenle aktifleşen protein kinaz kinaz) (PD98059) ve nükleer faktör-kappa B (NF-κB) (SN50) ve PAR-2 seviyeleri immünohistokimya ile belirlendi. Sinyal yolları, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz 1/2 (Erk1/2), p38, JNK (c-jun N-terminal kinaz) ve NF-κB'ye karşı spesifik fosfo-antikorlar kullanılarak Western blot ile OA kondrositleri üzerinde analiz edildi. veya PAR-2-AP ve/veya IL-1β'nın yokluğu. Kıkırdaktaki PAR-2'nin indüklediği MMP ve COX-2 seviyeleri immünohistokimya ile belirlendi. PAR-2, insan kondrositleri tarafından üretilir ve normal kondrositlerle karşılaştırıldığında OA'da önemli ölçüde yukarı doğru düzenlenir (sırasıyla p < 0,04 ve p < 0,03). Reseptör seviyeleri, IL-1β (p < 0.006) ve TNF-a (p < 0.002) ile 10, 100 ve 400 μM'de (p < 0.02) PAR-2-AP tarafından önemli ölçüde yukarı doğru düzenlendi ve aşağı doğru düzenlendi. p38'in inhibisyonu ile. 48 saatlik inkübasyonun ardından, PAR-2 aktivasyonu, 10 μM'den (her ikisi de p < 0,005) başlayarak MMP-1 ve COX-2'yi ve 100 μM'de (p < 0,02) MMP-13'ü ve ayrıca Erk1/2'nin fosforilasyonunu önemli ölçüde indükledi. ve inkübasyondan sonraki 5 dakika içinde p38 (p < 0.03). İstatistiksel olarak anlamlı olmasa da IL-1β, Erk1/2 ve p38'in aktivasyonu üzerinde ek bir etki yarattı. Bu çalışma, ilk kez, insan OA kıkırdağında PAR-2 aktivasyonunun fonksiyonel sonuçlarını belgeliyor, p38'i sentezini düzenleyen ana sinyal yolu olarak tanımlıyor ve spesifik PAR-2 aktivasyonunun, OA kondrositlerinde Erk1/2 ve p38'i indüklediğini gösteriyor. Bu sonuçlar PAR-2'nin OA tedavisi için potansiyel yeni bir terapötik hedef olduğunu göstermektedir. |
1049501 | Nötrofil hücre dışı tuzakları (NET'ler) otoimmünitede rol oynar, ancak bunların nasıl oluşturulduğu ve steril inflamasyondaki rolleri belirsizliğini koruyor. NETosis'in indükleyicileri olan ribonükleoprotein immün kompleksleri (RNP IC'ler), maksimum NET uyarımı için mitokondriyal reaktif oksijen türlerine (ROS) ihtiyaç duyar. Nötrofillerin RNP IC ile uyarılmasından sonra mitokondri hipopolarize olur ve hücre yüzeyine yer değiştirir. Oksitlenmiş mitokondriyal DNA'nın hücre dışı salınımı in vitro proinflamatuardır ve bu DNA farelere enjekte edildiğinde, DNA sensörü STING'e bağlı bir yol yoluyla tip I interferon (IFN) sinyalini uyarır. Mitokondriyal ROS ayrıca sistemik lupus eritematozuslu bireylerden düşük yoğunluklu granülositlerin spontan NETosis'i için de gereklidir. Bu aynı zamanda NADPH oksidaz aktivitesi olmayan ancak yine de otoimmünite ve tip I IFN imzaları geliştiren kronik granülomatöz hastalığı olan bireylerde de gözlendi. Mitokondriyal ROS in vivo inhibisyonu, lupusun bir fare modelinde hastalık şiddetini ve tip I IFN yanıtlarını azaltır. Birlikte, bu bulgular mitokondrinin sadece NET'lerin değil aynı zamanda otoimmün hastalıklarda proinflamatuar oksitlenmiş mitokondriyal DNA'nın üretimindeki rolünü vurgulamaktadır. |
1065627 | Sertlik, hücre dışı matrisin çoğalma, istila ve farklılaşma dahil olmak üzere hücresel fonksiyonları modüle eden biyofiziksel bir özelliğidir ve aynı zamanda terapötik yanıtları da etkileyebilir. Kanser tedavilerinde terapötik dayanıklılık, hem kemoterapiler hem de yol hedefli ilaçlar için bir sorun olmaya devam etmektedir, ancak bunun nedenleri tam olarak anlaşılamamıştır. Tümör ilerlemesine, dokunun biyofiziksel özelliklerindeki değişiklikler eşlik eder ve HER2 ile güçlendirilmiş meme kanseri hücresinin HER2 hedefli kinaz inhibitörü lapatinib'e verdiği tepkilerde matris sertliğinin, hassas ve dirençli durumları modüle edip etmediğini sorduk. Lapatinibin antiproliferatif etkisi, yapışkan substratın elastik modülü ile ters orantılıydı. Mekanosensitif transkripsiyon koaktivatörleri YAP ve TAZ'ın siRNA veya küçük moleküllü YAP/TEAD inhibitörü verteporfin ile aşağı regülasyonu, modüle bağlı lapatinib direncini ortadan kaldırdı. Farelerde YAP'ın in vivo olarak azaltılması, implante edilmiş HER2 ile güçlendirilmiş tümörlerin büyümesini de yavaşlattı; bu, YAP azaldıkça lapatinib'e karşı duyarlılığın artma eğilimini gösterdi. Bu nedenle, Hippo yolunun mekanotransdüksiyon kolu yoluyla HER2 yolunu hedef alan bir terapötik maddenin direncinde ve etkinliğinde sertliğin rolünü ele alıyoruz. |
1067605 | Bir popülasyonun etkin büyüklüğü Ne, sonlu bir popülasyondaki genetik varyantların rastgele örneklenmesi olan genetik sürüklenmenin neden olduğu popülasyonun bileşimindeki değişim oranını belirler. Ne, bir popülasyondaki değişkenlik düzeyinin ve seçilimin sürüklenmeye göre etkinliğinin belirlenmesinde çok önemlidir. Bu makale Ne'nin biyolojik açıdan ilgi duyulan çeşitli farklı durumlardaki özelliklerini ve onu etkileyen faktörleri gözden geçirmektedir. Özellikle seçilim eylemi, Ne'nin genom boyunca değiştiği anlamına geliyor ve genomik tekniklerdeki ilerlemeler, seçilimin Ne'yi nasıl şekillendirdiğine dair yeni bilgiler veriyor. |
1068106 | Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu yetişkinlikte sık görülen bir durumdur. Bozukluk dikkatsizlik, hiperaktivite ve dürtüsellik belirtileriyle karakterizedir. Bu semptomların yanı sıra, duygusal düzensizlik semptomlarının DEHB psikopatolojisine ilave ve daha iyi bir tanım sağlayıp sağlayamayacağı tartışılmaktadır. Ne mevcut ICD-10 ve DSM-IV ne de yakında çıkacak olan DSM-5, DEHB'nin temel bir özelliği olarak duygusal düzensizlik belirtilerini içermemektedir. Bazı yazarlar (örneğin, Wender 1995) yetişkin DEHB'sini daha farklı bir şekilde tanımlamakta ve duygusal semptomların semptomatolojisini tanıtarak yetişkin hastanın öznel deneyimlerini dikkate alan bozukluk kavramlarını önermektedir. Ampirik çalışmalar bu boyutun yeterli güvenilirlik ve geçerliliğini doğrulamaktadır. Duygusal düzensizlik belirtileri tanımlanabilir ve erişkin DEHB'nin psikopatolojisinin farklı faktörleri gibi görünmektedir. Farmakolojik ve psikoterapötik müdahaleler bu tür semptomların hafifletilmesine yardımcı olur. Bu derleme, DEHB semptomatolojisinde duygusal semptomların belirleyici bir rol oynadığını ortaya koymakta olup, bunun gelecekteki araştırmalarda ciddi şekilde dikkate alınması gerekmektedir. |
1070920 | Hipotalamusun (ARC) kavisli çekirdeğinin pro-opiomelanokortin (POMC) ve agouti ile ilişkili peptid (AgRP) eksprese eden nöronları, kalori tükenmesi ile zıt şekilde düzenlenir ve sırasıyla homeostatik tokluğu koordineli olarak uyarır ve inhibe eder. Bu çift modluluk esas olarak, bu ligandların hipotalamusun paraventriküler çekirdeğindeki (PVH) aşağı akış melanokortin-4 reseptörlerindeki (MC4R) antagonistik etkileriyle vurgulanmaktadır. Bu popülasyon enerji dengesi açısından kritik öneme sahip olmasına rağmen, altta yatan sinir devresi hala bilinmiyor. MC4R nöronlarında Cre rekombinaz eksprese eden fareleri kullanarak, PVH(MC4R) nöronlarının gerçek zamanlı aktivasyonunu ve inhibisyonunu takiben beslenmenin çift yönlü kontrolünü gösteriyoruz ve ayrıca bu hücreleri ARC(AgRP) nöron kaynaklı açlığın fonksiyonel bir üssü olarak tanımlıyoruz. Ayrıca, bu fonksiyona bir PVH(MC4R)→lateral parabrakiyal çekirdek (LPBN) yolunun aracılık ettiğini ortaya koyuyoruz. Bu devrenin aktivasyonu pozitif değerliği kodlar, ancak yalnızca kalorisi tükenmiş farelerde. Bu nedenle, PVH(MC4R)→LPBN nöronlarının doyurucu ve iştah açıcı doğası, tahrik azaltma ilkelerini destekler ve bu devreyi antiobezite ilaç gelişimi için umut verici bir hedef olarak vurgular. |
1071991 | Canlı zayıflatılmış maymun immün yetmezlik virüsü (SIV) aşıları (LAV'ler), HIV ve AIDS'in insan dışı primat modellerinde tüm aşılar arasında en etkili olanı olmaya devam ediyor, ancak bunların sağlam korumanın temeli tam olarak anlaşılmamış durumda. Burada, intravenöz vahşi tip SIVmac239 tehdidine karşı LAV aracılı koruma derecesinin, lenf düğümündeki SIV'ye özgü, efektörle farklılaşmış T hücrelerinin büyüklüğü ve fonksiyonu ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu, ancak lenf düğümündeki bu tür T hücrelerinin tepkileri ile ilişkili olmadığını gösterdik. kan veya diğer hücresel, humoral ve doğuştan gelen bağışıklık parametreleriyle. Koruyucu T hücresi yanıtlarının sürdürülmesinin, neredeyse yalnızca foliküler yardımcı T hücrelerinde meydana gelen, lenf düğümünde kalıcı LAV replikasyonu ile ilişkili olduğunu bulduk. Dolayısıyla etkili LAV'ler, erken vahşi tip SIV amplifikasyonunu yakalayan ve baskılayan lenfoid doku bazlı, efektör farklılaşmış, SIV'e özgü T hücrelerini korur ve yeterli frekanslarda mevcut olması durumunda enfeksiyonu tamamen kontrol edebilir ve belki de temizleyebilir; Bu tür tepkileri ortaya çıkarabilecek ve sürdürebilecek güvenli, kalıcı vektörlerin geliştirilmesinin mantığı. |
1084062 | ARKA PLAN Tıkanırcasına yemeyi düzenleyen sinir ağlarının tanımlanması gerekmektedir ve aşırı yemeye yönelik etkili tedaviler sınırlıdır. YÖNTEMLER Dopamin (DA) nöronları tarafından eksprese edilen 5-hidroksitriptamin (5-HT) 2C reseptörünün (5-HT2CR) aşırı yeme benzeri davranışın düzenlenmesindeki fonksiyonlarını araştırmak için nöroanatomik, farmakolojik, elektrofizyolojik, Cre-lox ve kemogenetik yaklaşımları birleştirdik. Farelerde yeme davranışı. SONUÇLAR 5-HT'nin, 5-HT2CR aracılı bir mekanizma yoluyla DA nöral aktivitesini uyardığını ve bu orta beyin 5-HT→DA nöral devresinin aktivasyonunun, farelerde aşırı yeme benzeri yeme davranışını etkili bir şekilde engellediğini gösterdik. Özellikle, fluoksetin, d-fenfluramin ve lorcaserin (seçici bir 5-HT2CR agonisti) dahil olmak üzere 5-HT ilaçları, DA nöronları tarafından ifade edilen 5-HT2CR'ler üzerinde etki ederek farelerde tıkanırcasına yemek yemeyi engeller. SONUÇLAR DA nöronlarındaki 5-HT2CR popülasyonunu aşırı yeme karşıtı tedaviler için potansiyel bir hedef olarak belirledik ve 5-HT2CR agonistlerinin aşırı yemeyi tedavi etmek için kullanılabileceğine dair klinik öncesi kanıtlar sağladık. |
1084345 | Lizozomlardaki sitozolik proteinlerin parçalanmasına yönelik seçici bir mekanizma olan şaperon aracılı otofaji (CMA), hücresel kalite kontrol sistemlerinin bir parçası olarak değiştirilmiş proteinlerin uzaklaştırılmasına katkıda bulunur. Daha önce yaşlı organizmalarda CMA aktivitesinin azaldığını bulmuştuk ve hücresel temizlenmedeki bu başarısızlığın, değiştirilmiş proteinlerin birikmesine, anormal hücresel homeostazise ve sonunda yaşlı organizmaların fonksiyonel kayıp karakteristiğine katkıda bulunabileceğini öne sürmüştük. Yaşlanmanın bu olumsuz özelliklerinin, yaşamın geç dönemlerine kadar etkili otofajik aktivitenin sürdürülmesiyle önlenip önlenemeyeceğini belirlemek için bu çalışmada yaşlı kemirgenlerdeki CMA kusurunu düzelttik. Daha önce yaşla birlikte bol miktarda azaldığı gösterilen CMA için lizozomal reseptör miktarının modüle edilebildiği çift transgenik bir fare modeli oluşturduk. Bu modelde, yaşlı kemirgenlerde hücresel ve organ düzeylerinde reseptör bolluğundaki yaşa bağlı azalmanın önlenmesinin sonuçlarını analiz ettik. Burada, reseptör bolluğundaki azalma önlenirse CMA aktivitesinin ileri yaşlara kadar korunduğunu ve otofajik aktivitenin korunmasının, hasarlı proteinlerin hücre içi birikiminin daha düşük olması, protein hasarıyla daha iyi baş edebilme yeteneği ve gelişmiş organ fonksiyonu ile ilişkili olduğunu gösterdik. |
1102268 | ARKA PLAN İntihar, dünya çapında her yıl neredeyse bir milyon kişinin intihar nedeniyle öldüğü önemli bir halk sağlığı sorunudur. Kasıtlı kendine zarar verme (KKZ), intihar için tek ve en önemli risk faktörüdür, ancak az sayıda ülkede KKZ konusunda güvenilir veriler bulunmaktadır. Hastanede tedavi edilen DSH'nin ulusal düzeyde görülme sıklığını ve DSH ve tekrarlamayla birlikte ortaya çıkma spektrumu ve modelini belirlemek için İrlanda Cumhuriyeti'nde ulusal bir DSH kaydı geliştirdik. YÖNTEMLER VE BULGULAR 2003 ile 2009 yılları arasında, İrlanda Ulusal Kasıtlı Kendine Zarar Verme Kaydı, ülkedeki 40 hastanenin acil servisine yapılan KKZ sunumlarına ilişkin verileri topladı. Veriler, standart vaka tespit ve tanımlama yöntemleri kullanılarak eğitimli veri kayıt görevlileri tarafından toplandı. Kayıt, 48.206 kişiyi kapsayan 75.119 DSH sunumu kaydetti. Toplam insidans oranı 2003'te 100.000'de 209'dan (%95 GA: 205-213) 2006'da 100.000'de 184'e (%95 GA: 180-189) düştü ve yeniden 209'a (%95 GA: 204-213) yükseldi. 2009'da 100.000. En dikkat çekici yıllık değişiklik, 2008 ve 2009'da erkek oranındaki art arda %10'luk artışlardı. Yaşa göre önemli farklılıklar vardı ve kadınlarda en yüksek oranlar 15-19 yaş grubundaydı (620 (%95 GA: 605) -636)/100.000) ve 20-24 yaş grubundaki erkeklerde (427 (%95 GA: 416-439)/100.000). Tekrarlama oranları yaşa, kendine zarar verme yöntemine ve önceki atakların sayısına göre önemli ölçüde değişiyordu. SONUÇLAR Hastanede tedavi edilen KKZ'ye ilişkin nüfusa dayalı veriler, toplumdaki ruhsal hastalık yükü ve intihar riski açısından önemli bir indeksi temsil etmektedir. 2008 ve 2009 yıllarında İrlandalı erkeklerde artan DSH oranı, İrlanda'daki ekonomik durgunluğun ortaya çıkışıyla aynı zamana denk geldi. Bulgular, sağlık sistemleri için temel bir öncelik olan KKZ tekrarlama oranlarını azaltmak için etkili müdahaleler geliştirme ihtiyacının altını çiziyor. |
1103795 | Antibiyotiğin etki şekli sınıflandırması, ilaç-hedef etkileşimine ve hücresel fonksiyonun sonuçta ortaya çıkan inhibisyonunun bakteriler için öldürücü olup olmadığına dayanmaktadır. Burada, bakterisidal antibiyotiklerin üç ana sınıfının, ilaç-hedef etkileşiminden bağımsız olarak, Gram-negatif ve Gram-pozitif bakterilerde son derece zararlı hidroksil radikallerinin üretimini uyardığını ve sonuçta hücre ölümüne katkıda bulunduğunu gösteriyoruz. Bunun tersine, bakteriyostatik ilaçların hidroksil radikalleri üretmediğini de gösterdik. Bakterisidal antibiyotiklerin neden olduğu hidroksil radikali oluşum mekanizmasının, trikarboksilik asit döngüsünü, NADH'nin geçici tükenmesini, demir-kükürt kümelerinin dengesizleşmesini ve Fenton reaksiyonunun uyarılmasını içeren oksidatif hasar hücresel ölüm yolunun son ürünü olduğunu gösterdik. Sonuçlarımız, bakterisidal ilaçların üç ana sınıfının tamamının, DNA hasarı tepkisinin tetiklenmesinde rol oynayan proteinler (örneğin RecA) dahil olmak üzere hidroksil radikal hasarını düzelten bakteriyel sistemleri hedef alarak güçlendirilebileceğini göstermektedir. |
1122198 | Makrofajdan türetilen köpük hücreleri, aterosklerotik lezyonlarda bol miktarda apolipoprotein E (apoE) eksprese eder. Aterojenezde makrofaj tarafından apoE salgılanmasının fizyolojik rolünü incelemek amacıyla, apoE geni için boş veya vahşi tipte makrofajlarla C57BL/6 farelerini yeniden oluşturmak üzere kemik iliği nakli kullanıldı. Aterojenik diyetle 13 hafta geçirdikten sonra, apoE içermeyen kemik iliği ile yeniden oluşturulan C57BL/6 fareleri, serum kolesterol düzeyleri veya lipoprotein profillerinde önemli farklılıklar olmadığında kontrollere göre 10 kat daha fazla ateroskleroz geliştirdi. ApoE içermeyen kemik iliği ile yeniden oluşturulan C57BL/6 farelerinin makrofajdan türetilen köpük hücrelerinde ApoE ekspresyonu yoktu. Bu nedenle, makrofaj tarafından apoE ekspresyonunun olmaması köpük hücre oluşumunu teşvik eder. Bu veriler, erken aterogenezde makrofajın apoE ekspresyonu için koruyucu bir rol oynadığını desteklemektedir. |