Datasets:

sacreemure

/

rmj_covid

like 0

О перспективах использования микронутриентов в терапии коронавирусной инфекции у пациентов с коморбидной патологией

Пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 обострила необходимость проведения комплексных программ по поддержке врожденного противовирусного иммунитета. Проведенный авторами систематический компьютерный анализ текстов более 21 000 публикаций, посвященных коронавирусам и вызванным ими инфекциям, показал, что ослабление эффектов «цитокинового шторма» и компенсация имеющихся у пациента хронических коморбидных патологий принципиально важны для повышения эффективности терапии и профилактики COVID-19. В случае COVID-19/SARS-CoV-2 было показано, что оценка нутриционного статуса пациентов обязательна перед применением тех или иных подходов к фармакотерапии вирусных инфекций. В данном обзоре авторами последовательно рассмотрены наиболее важные микронутриенты, восполнение дефицитов которых принципиально важно для поддержания врожденного иммунитета и профилактики коморбидных патологий. Повышение обеспеченности организма такими микронутриентами, как цинк, селен, магний, марганец, витамины А, С, D, E, группы В, рутином, глюкозамина сульфатом способствует поддержке активности интерферон-зависимой противовирусной защиты, снижению хронического воспаления и ослабления эффектов «цитокинового шторма», а также компенсации коморбидных патологий. Эффекты глюкозамина сульфата, действующего путем ингибирования центрального регулятора воспаления NF-κB, способствуют решению всех указанных задач. Ключевые слова: микронутриент, нутриционный статус, врожденный иммунитет, глюкозамина сульфат, противовируснуый иммунитет, COVID-19.

Введение РНК-вирус SARS-CoV-2, происхождение которого до сих пор устанавливается, не только ускорил глобальный экономический кризис, но и явился вызовом для систем здравоохранения многих стран. Стала очевидной необходимость поиска эффективных методов профилактики и терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19. Также коронавирусная инфекция заострила проблему коморбидных хронических патологий, так как пациенты с данными патологиями подвержены высокому риску тяжелого течения инфекции. Мы выполнили систематический компьютерный анализ всего массива научных публикаций по коронавирусам (более 21 000 публикаций на ресурсе PUBMED, включая 7000 публикаций по COVID-19) [1, 2]. Данный анализ был проведен с использованием современных методов анализа больших данных (см. ресурс www.bigdata-mining.ru), развиваемых в рамках топологического и метрического подходов к задачам распознавания/классификации [3–6]. Результаты анализа позволили детально описать «карту» молекулярной патофизиологии COVID-19 и сформулировать тактический и стратегический аспекты профилактики и терапии COVID-19 [1]. Тактически важным является подавление или максимально быстрое купирование формирования так называемого «цитокинового шторма» — характерной особенности COVID-19, связанной с лавинообразным нарастанием концентраций провоспалительных цитокинов и приводящей к тяжелому течению заболевания (нарушения активности сигнальных каскадов интерлейкинов [ИЛ] ИЛ-1, ИЛ-6, интерферона-γ, мишени рапамицина млекопитающих [mammalian target of rapamycin, mTOR], транскрипционного фактора NF-κB и метаболизма простагландина [GO:0006693]). Важным результатом систематического анализа [1, 2] стало выявление того, что нарушения регуляции перечисленных выше сигнальных каскадов происходят при дефицитах определенных микронутриентов (например, витаминов А, B1, РР, B12, C, D, E, цинка, магния, селена, марганца) и могут уменьшаться под воздействием нутриентов (ресвератрола, куркумина, рутина, глюкозамина сульфата [ГС]). В частности, многие из этих микронутриентов необходимы для устранения избыточной активности сигнального каскада NF-κB, которая и приводит к «цитокиновому шторму». Стратегически важным в терапии и профилактике COVID-19 является компенсация коморбидных патологий, связанных c хроническим воспалением. Эти патологии взаимосвязаны с нарушениями метаболизма простагландинов, гистамина, гомоцистеина, активности каскада NF-κB, интерферонового статуса, тромбообразования и др. Повышение обеспеченности организма человека витаминами С, D, B1, фолатами, цинком, магнием, ω-3-полиненасыщенными жирными кислотами (ω-3-ПНЖК) способствует компенсации этих патофизиологических процессов и соответствующих коморбидных патологий. Важность микронутриентов в поддержании врожденного иммунитета широких групп населения в период вирусной пандемии подтверждается результатами исследований пандемии гриппа А 1918–1920 гг. Значительная распространенность цинги в начале ХХ в. является прямым указанием на популяционный дефицит витамина С, способствующего ускоренной элиминации РНК-вирусов. Высокая распространенность рахита и туберкулеза в начале ХХ в. указывает на глубокий дефицит витамина D, который также важен для поддержания противовирусного иммунитета против гриппа А [7, 8]. В настоящее время в России и западных странах широко распространены сочетанные микронутриентные дефициты, что подтверждается результатами крупномасштабных клинико-эпидемиологических исследований [9–11] (см. ресурсы www.trace-elements.ru и www.pharmacoinformatics.ru, где представлена детальная библиография по данному вопросу). Ассоциации этих гиповитаминозов и дисмикроэлементозов с более чем 40 диагнозами по МКБ-10 (включая ОРВИ) позволяет предполагать, что компенсация дефицитов может благотворно сказаться на терапии и профилактике коронавирусных инфекций [12]. В случае COVID-19/SARS-CoV-2 было показано, что оценка нутриционного статуса пациентов обязательна перед применением тех или иных подходов к фармако-терапии вирусных инфекций. С учетом того, что многие противовирусные препараты характеризуются высокой токсичностью, дотации определенных витаминов и микроэлементов могут существенно снизить побочные эффекты от использования этих препаратов. L. Zhang et al. (2020) [13] рекомендуют дотации витаминов А, С, D, E, группы В, цинка, селена, железа и ω-3-ПНЖК в качестве нутриционной поддержки в период пандемии COVID-19. В данном обзоре нами последовательно рассмотрены наиболее важные микронутриенты, восполнение дефицитов которых принципиально важно для поддержания врожденного иммунитета и профилактики коморбидных патологий. Микронутриенты, их дефицит и подходы к коррекции Цинк Существует 118 цинксодержащих белков, поддерживающих противовирусный иммунитет [2], причем 11 белков необходимы для защиты от одноцепочечных РНК вирусов, в т. ч. от коронавируса SARS-CoV-2. Например, интерферон стимулирует экспрессию Zn-зависимой убиквитин лигазы ISG15/TRIM25, которая при содействии витамина А распознает одноцепочечную вирусную РНК и имеет решающее значение для усиления продукции интерферонов I типа [14]. Другой пример — Zn-зависимая регназа-1 ингибирует репликацию вирусов, дестабилизируя вирусную РНК и организуя взаимодействие эпителия легких и клеток иммунной системы для защиты от пневмонии [15]. Ионы Zn2+ ингибируют коронавирусную РНК-полимеразу, тормозя репликацию вирусов в культуре клеток [16]. Трансмиссивный вирус гастроэнтерита (transmissible gastroenteritis virus, TGEV) стимулирует развитие воспаления посредством активации каскада NF-κB [17]. Соли цинка способствуют снижению уровней вируса TGEV, интенсивности синтеза вирусных белков [18]. Цинк также необходим для поддержания популяции CD4+/CD8+ Т-лимфоцитов, сниженная популяция которых характерна для тяжелого течения COVID-19 [19], и компенсации различных хронических патологий: сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и др. [20]. Дотации цинка позволили полностью предотвратить недомогание после вакцинации от гриппа [21]. Метаанализ 16 рандомизированных исследований (n=1387) подтвердил, что дотации цинка в дозах >75 мг/сут были связаны со значительным сокращением продолжительности ОРВИ [22]. Магний Существует 5 магний-зависимых белков, активность которых необходима для защиты от SARS-CoV-2 и других одноцепочечных РНК-содержащих вирусов. Например, Mg-зависимые 2’-5’-олигоаденилатсинтазы индуцируются интерфероном и уничтожают вирусную РНК посредством Mg-зависимой рибонуклеазы L. Протеинфосфатаза 1B необходима для прекращения опосредованной фактором некроза опухоли-α (ФНО-α) активации NF-κB посредством инактивации киназы IKKB, что важно для торможения формирования «цитокинового шторма» [23]. Фундаментальные и клинические исследования показали, что недостаточность магния является ядром коморбидных состояний, которые повышают риск тяжелого течения COVID-19: сахарного диабета 2 типа, ожирения, атеросклероза, артериальной гипертонии, ишемического инсульта, остеоартрита (ОА), бронхиальной астмы и др. [24]. Для профилактики этих и других патологий следует поддерживать уровни магния в сыворотке крови в интервале от 0,8 до 1,16 ммоль/л, что осуществимо посредством дотации 200–300 мг/сут элементарного магния в составе органических солей. Витамин D Адекватная обеспеченность организма витамином D — одна из основ противовирусного иммунитета. Иммунорегулирующий эффект витамина D обусловлен широким спектром воздействия 1,25(OH)2D3 на метаболизм и активность макрофагов, дендритных клеток, T- и B-клеток, снижение уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНО-α, хемокинов CXCL8, CXCL10, синтез противовирусных и антимикробных пептидов (LL-37, дефенсин) [25]. Полногеномный анализ [26] показал, что витамин D стимулирует экспрессию 155 генов, вовлеченных в поддержку врожденного противовирусного иммунитета, включая большую часть генов интерферон-зависимых систем защиты. Анализ информации из 20 европейских стран показал отрицательные корреляции между средними уровнями 25(OH)D и количеством случаев COVID-19 и смертностью на 1 млн населения [27]. Дефицит витамина D (25(OH)D<20 нг/мл) ассоциирован с более тяжелым состоянием госпитализированных с инфекцией нижних дыхательных путей и с 11-кратным риском перевода пациента на искусственную вентиляцию легких (отношение рисков 11,20, 95% доверительный интервал [ДИ] 2,27–55,25, р<0,001) [28]. Метаанализ 25 рандомизированных исследований (n=10 933) показал, что дотации витамина D способствовали снижению риска инфицирования ОРВИ в среднем на 12% [29]. Дотации витамина D в диапазоне 2000–4000 МЕ/сут важны для компенсации коморбидных патологий, отягощающих течение COVID-19: сахарного диабета, метаболического синдрома, артериальной гипертонии, заболеваний почек, тромбофилии, хронической ишемии мозга и др. [30]. Витамин С Витамин С интенсивно накапливается в Т-лимфоцитах, что повышает выживаемость Т-клеток в условиях «цитокинового шторма». В эксперименте дотации цинка и аскорбиновой кислоты способствовали росту популяции Т-лимфоцитов [31]. Аскорбиновая кислота тормозит различные формы апоптоза Т-лимфоцитов через сигнальные пути FASL и NF-κB, параллельно снижая избыточное воспаление и уровни провоспалительных цитокинов ИЛ-2 и ИЛ-6. Ингибирование витамином С апоптоза Т-лимфоцитов и каскада NF-κB принципиально важно для сдерживания «цитокинового шторма» при COVID-19. «Цитокиновый шторм» при COVID-19 может быть частично блокирован посредством парентерального применения витамина С [32]. По данным метаанализа 29 рандомизированных исследований (n=10 708), достигалось достоверное снижение заболеваемости ОРВИ (отношение шансов 0,97, 95% ДИ 0,94–1, p=0,05) при использовании витамина С в дозах 250–2000 мг/сут [33]. Полифенольные экстракты Полифенолы — природные антиоксиданты, которые проявляют выраженные противовирусные и противовоспалительные свойства. Например, ресвератрол подавляет репликацию вируса простого герпеса, цитомегаловируса, вирусов ветряной оспы, лихорадки денге, гепатита В, вируса Зика, гриппа А и ряда коронавирусов, в т. ч. возбудителя атипичной пневмонии MERS-CoV [34]. Флавоноид рутин проявляет противовоспалительные и антиаллергические свойства (ингибирует высвобождение гистамина, ограничивает образование антигенспецифических антител IgE), снижает экспрессию циклооксигеназы-2 [35], подавляет секрецию ФНО-α и активность сигнального каскада NF-κB посредством ингибирования mTOR [36], что способствует ингибированию «цитокинового шторма». Образующийся из рутина флавоноид кверцетин проявляет противовирусную активность относительно коронавирусных инфекций, вирусов лихорадки денге, гриппа А, респираторно-синцитиального вируса, гепатита С [37]. Рекомендуется прием 50–150 мг/сут рутина при респираторно-вирусной инфекции (грипп, COVID-19, респираторно-синцитиальная инфекция). Глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат Систематический анализ патофизиологии COVID-19 [1] показал, что одним из важнейших механизмов формирования «цитокинового шторма» является дизрегуляция сигнального каскада NF-κB. Транскрипционный фактор NF-κB опосредует эффекты провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.), концентрации которых лавинообразно нарастают при «цитокиновом шторме» и приводят к поражениям не только легких, но и других органов: сердца, печени, почек, мозга, суставов и др. Таким образом, упреждение чрезмерной активации каскада NF-κB является важным направлением патогенетической терапии COVID-19, способствующим профилактике разно­образных осложнений коронавирусной инфекции. Таргетное ингибирование NF-κB может осуществляться посредством таких микронутриентов, как ГС и хондроитина сульфат (ХС) [38]. Традиционно ГС/ХС наиболее часто используются в терапии ОА как хондропротекторы, способствующие восстановлению баланса между процессами синтеза и деградации хряща. Однако клиническая эффективность препаратов ГС/ХС в терапии ОА обусловлена не только тем, что эти соединения являются «строительным материалом» для синтеза гликозаминогликанов хряща, но и тем, что ГС/ХС проявляют анальгетическое и противовоспалительное действие. ГС — важный микронутриент, рекомендуемый уровень потребления которого составляет 700–1500 мг/сут для взрослых [39]. ГС взаимодействует с рецепторами CD44, толл-подобными рецепторами 4 (Toll Like Receptor 4, TLR-4) и молекулой клеточной адгезии 1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule-1, ICAM-1) на поверхности клеток, ингибирует провоспалительный транскрипционный фактор NF-κВ, цитокиновый сигнальный путь JAK/STAT, регулирует синтез IgA (необходимого для поддержания мукозального иммунитета), миграцию лейкоцитов, активность рецепторов гематопоэтина и интерферонов, способствующих защите от РНК вирусов [40]. Хотя ХС/ГС обычно используются как хондропротекторы у пациентов с ОА, ингибирующее действие этих молекул на NF-κB реализуется в разных типах клеток и тканей. Попадая во внеклеточную жидкость, молекулы ХС/ГС активируют рецептор CD44 на мембранах лейкоцитов, хондроцитов и других видов клеток. При взаимодействии ХС/ГС с рецептором CD44 происходит ингибирование NF-κB посредством ингибирования киназы IKK. Кроме того, ГС/ХС могут взаимодействовать с провоспалительными рецепторами TLR-4 на поверхности лимфоцитов [41], которые распознают коронавирусный спайк-белок, участвующий в патофизиологии COVID-19 и приводящий к активации провоспалительных цитокинов через MyD88-зависимый сигнальный путь. Поэтому ГС/ХС могут частично блокировать воздействие SARS-CoV-2 с TLR-4, тем самым облегчая течение COVID-19. Клинико-эпидемиологические исследования подтвердили положительное действие ГС на снижение хроничес-кого воспаления при респираторной патологии. Например, крупномасштабное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование пациентов в возрасте 50–76 лет (n=77 510) показало, что прием ГС по 1500–3000 мг/сут (4 нед.) способствовал снижению уровня С-реактивного белка на 23% и риска смерти от респираторных заболеваний, в т. ч. вирусных инфекций, на 41% [42]. ГС является одним из 12 нутриентов, которые могут играть роль в профилактике или улучшении симптомов, связанных с COVID-19, способствуя регуляции иммунной системы, торможению проникновения вируса в клетку и «цитокинового шторма», снижению окислительного стресса и тромбоза [43]. Отметим, что у пациентов с ОА обострение заболевания зачастую происходит после перенесенной ОРВИ. Инфекция COVID-19, отличающаяся крайне агрессивным течением воспаления, поражает различные виды соединительной ткани (включая ткани хряща, субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы сустава и околосуставных мышц). Поэтому ГС, снижая острое и хроническое воспаление в соединительной ткани через каскад NF-κВ, может применяться как эффективное средство профилактики посткоронавирусных обострений ОА. Приведенная выше информация о таких микронутриентах, как цинк, магний, витамины С, D и др., указывает на очевидный синергизм между ГС и этими микронутриентами. Например, цинк тормозит избыточную активацию каскада NF-κB при коронавирусных инфекциях [17]. Этот каскад также тормозится через магний-зависимую протеинфосфатазу 1B и посредством витамина С. Одновременно цинк, магний, витамины С и D участвуют в поддержке активности белков интерферон-зависимой системы защиты от РНК вирусов. Таким образом, эффекты ГС в отношении коронавирусов могут быть существенно усилены посредством указанных выше микронутриентов. Кроме того, повышение обеспеченности этими микронутриентами способствует нормализации метаболизма хряща при ОА [44]. Отметим, что противовоспалительные эффекты ГС наиболее выражены при использовании фармацевтических субстанций ГС с высокой степенью очистки и стандартизации. Примером препарата на основе такой субстанции является Сустагард Артро [45], производимый на основе фармацевтической микрокристаллической субстанции ГС (99,9% чистоты, производство Биоиберика, С.А.У. Испания, европейский сертификат качества). Сустагард Артро (порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 1500 мг ГС) назначается пациентам с ОА по 1500 мг/сут при продолжительности курса лечения 6–12 нед. Курсы лечения обычно повторяют с интервалами 2 мес. На наш взгляд, возможно использование Сустагарда Артро для профилактики обострения ОА после COVID-19, гриппа и других ОРВИ. При этом следует принимать во внимание возможность наличия у пациента донозологических форм ОА или даже провокацию первого эпизода ОА вследствие перенесенной вирусной патологии. Как известно, к признакам ОА относятся ноющие боли, усиливающиеся во время физической нагрузки и исчезающие в состоянии покоя, а при прогрессировании ОА боли становятся постоянными и появляется скованность суставов. Важно также отметить, что маркеры тяжести COVID-19 (повышенные уровни С-реактивного белка, ферритина, печеночных аминотрансфераз, ИЛ-1β) [46] также являются маркерами тяжести воспаления у пациентов с ОА. Поэтому значительное повышение уровней этих биомаркеров при COVID-19 может интерпретироваться как основание для назначения ГС с целью профилактики обострений ОА, спровоцированных коронавирусной инфекцией. Заключение Пандемия COVID-19 в наибольшей степени затрагивает пожилых пациентов с хроническими коморбидными патологиями (в т. ч. ОА). Очевидно, что пациенты с повышенным уровнем хронического воспаления относятся к группе риска более тяжелого течения COVID-19. Пандемия COVID-19 также заставила по-новому оценить важность вклада различных микронутриентов в поддержку врожденного иммунитета. В настоящее время не существует эффективных и безопасных способов фармакотерапии и COVID-19, и хронических коморбидных патологий. Поэтому микронутриентная поддержка врожденного иммунитета (включая снижение уровня хронического воспаления) является важнейшим условием снижения тяжести течения коронавирусной инфекции и ускорения реабилитации пациентов, перенесших COVID-19. Повышение обеспеченности такими микронутриентами, как цинк, селен, магний, марганец, витамины А, С, D, E, группы В, рутином, ГС способствуют поддержке активности интерферон-зависимой противовирусной защиты, снижению хронического воспаления и ослабления эффектов «цитокинового шторма», компенсации коморбидных патологий. Эффекты ГС, действующего путем ингибирования центрального регулятора воспаления NF-κB, способствуют решению всех трех задач. При этом эффекты ГС могут быть существенно усилены перечисленными выше микронутриентами. Заметим, что эти микронутриенты, стимулируя системы противовирусной защиты, повышают резистентность организма пациента не только к SARS-CoV-2, но и к другим РНК-вирусам, в т. ч. вирусам гриппа, риновирусам и др. Благодарность Авторы и редакция благодарят ЗАО «ФармФирма «Сотекс» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации. Acknowledgement The authors and Editorial Board are grateful to "Sotex" Pharm Firm" CJSC for providing full-text foreign articles required to write the review. Сведения об авторах: Торшин Иван Юрьевич — к.ф.-м.н., к.х.н., с.н.с. ФИЦ ИУ РАН; 119333, Россия, г. Москва, ул. Вавилова, д. 42; ORCID iD 0000-0002-2659-7998. Громова Ольга Алексеевна — д.м.н., профессор, научный руководитель ФИЦ ИУ РАН; 119333, Россия, г. Москва, ул. Вавилова, д. 42; в.н.с. Центра хранения и анализа больших данных МГУ; 119991, Россия, г. Москва, Ленинские горы, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7663-710X. Лила Александр Михайлович — д.м.н., профессор, директор ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой; 115522, Россия, г. Москва, Каширское ш., д. 34А; заведующий кафедрой ревматологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 123995, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0002-6068-3080. Наумов Антон Вячеславович — д.м.н., профессор, с.н.с. Федерального центра координации деятельности субъектов Российской Федерации по развитию организации оказания медицинской помощи по профилю «гериатрия», заведующий лабораторией костно-мышечной системы ОСП «Российский геронтологический научно-клинический центр» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-6253-621X. Малявская Светлана Ивановна — д.м.н., профессор, проректор по научной работе ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России; 163000, Россия, г. Архангельск, пр-т Троицкий, д. 51; ORCID iD 0000-0003-2521-0824. Контактная информация: Громова Ольга Алексеевна, e-mail: unesco.gromova@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 13.08.2020, поступила после рецензирования 28.08.2020, принята в печать 11.09.2020. About the authors: Ivan Yu. Torshin — Cand. of Sci. (Physics and Mathematics), Cand. of Sci. (Chemistry), Senior Research Officer, Computer Science and Control of the Russian Academy of Sciences: 42, Vavilova str., Moscow, 119333, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2659-7998. Olga A. Gromova — Dr. of Sci. (Med.), Profesor, Research Adviser, Computer Science and Control of the Russian Academy of Sciences: 42, Vavilova str., Moscow, 119333, Russian Federation; Leading Researcher, Centre for Big Data Storage and Analysis Technologies (Lomonosov Moscow state University): 1, Leninskie Gory, Moscow, 119991, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7663-710X. Alexandr M. Lila — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Director, Research Institute of Rheumatology named after V.A. Nasonova: 34A, Kashirskoe road, Moscow, 115522, Russian Federation; Head of the Department of Rheumatology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education: 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 123995, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6068-3080. Anton V. Naumov — Senior Research Officer, Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Laboratory of Musculoskeletal Diseases at the Russian Clinical and Research Center of Gerontology, Pirogov Russian National Research Medical University: 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6253-621X. Svetlana I. Malyavskaya — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Vice Rector for Research Northern State Medical University (Arkhangelsk): 51, Troitskii prospect, Arkhangelsk, 163000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0000-0000-0000. Contact information: Olga A. Gromova, e-mail: unesco.gromova@gmail.com. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 13.08.2020, revised 28.08.2020, accepted 11.09.2020.

Эндоканнабиноидная система в патогенезе ожирения. Чем помочь пациенту? От теории к практике

Проблема ожирения, приводящая к различным метаболическим нарушениям, находится в центре внимания современного здравоохранения. Только около 4–5% больных с метаболическим синдромом могут достичь положительных результатов лечения без дополнительной фармакотерапии. Поэтому в ряде случаев необходимо к немедикаментозным методам лечения ожирения добавлять лекарственные препараты, снижающие вес. Эндоканнабиноидная система (ЭКС) привлекает широкое внимание медицинской общественности в связи с ее участием в осуществлении поведенческих и мозговых функций, а также с потенциалом ЭКС в качестве терапевтической мишени при целом ряде периферических и нервно-психических заболеваний. Из известных к настоящему времени каннабиноидных рецепторов в развитии ожирения играют роль рецепторы 1 типа. Установлено, что при блокаде данных рецепторов в гипоталамусе происходит снижение аппетита, в периферических тканях блокируется активация адипоцитов, тормозится липогенез и повышается уровень адипонектина, что приводит к снижению концентрации атерогенных фракций липопротеидов и уменьшению инсулинорезистентности. В данной статье рассматриваются результаты экспериментальных и клинических исследований препарата Диетресса, который представляет собой аффинно очищенные антитела к каннабиноидному рецептору 1 типа. Представлено клиническое наблюдение пациента с ожирением с разбором медикаментозных и немедикаментозных подходов к лечению. Ключевые слова: ожирение, метаболический синдром, диета, эндоканнабиноидная система, каннабиноиды, каннабиноидные рецепторы, аффинно очищенные антитела.

Введение Ожирение — серьезная медико-социальная проблема мирового уровня, приобретающая глобальный масштаб в связи с увеличением показателей распространенности данной патологии как в странах с высоким уровнем жизни, так и в развивающихся странах [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается 300–475 млн человек, страдающих ожирением. Прогнозируется, что к 2025 г. ожирение будет диагностировано у одной пятой части лиц трудоспособного возраста [2]. По последним данным ВОЗ, в Европейском регионе вызывает обеспокоенность зафиксированный высокий рост показателей, свидетельствующих об ожирении и избыточной массе тела, обусловленных нездоровым образом жизни. В последнем информационном бюллетене по вопросам ожирения на официальном сайте ВОЗ зафиксировано увеличение числа людей, страдающих ожирением, с 1975 по 2016 г. втрое, из них 650 млн взрослых и каждый третий ребенок старше 11 лет с избытком массы тела и ожирением. Причем темпы роста ожирения у детей более значимы, чем у взрослых. Наблюдается порочный круг, когда ожирение как самостоятельное хроническое неинфекционное заболевание провоцирует развитие других неинфекционных заболеваний, а также высокий рост затрат здравоохранения и смертности [3–6]. В настоящее время проблема ожирения стала еще более актуальной в связи с пандемией новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Установлено, что восприимчивость к острому респираторному дистресс-синдрому, основной причине смертности от COVID-19, значительно выше среди людей с ожирением [7]. Важно отметить, что ожирение тесно связано с различными заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), сахарный диабет (СД) 2 типа и различные виды рака. Для ожирения характерны инсулинорезистентность, дисфункциональный энергетический гомеостаз, способствующий развитию метаболического синдрома, поражение жировой ткани (ЖТ), связанное с местным воспалением, гипоксией и клеточным стрессом, измененное высвобождение цитокинов, хроническое системное воспаление, нарушение иммунного ответа, атеросклероз, а также изменение структуры и функции сердца, связанные с повышенным риском ССЗ. Большинство этих признаков имеют прямое или косвенное негативное влияние на хорошо сбалансированную систему иммунного надзора, что приводит к нарушению иммунного ответа, неправильному хемотаксису и нарушению регуляции дифференцировки иммунных клеток [8]. Важно подчеркнуть, что неконтролируемый уровень глюкозы в сыворотке крови значительно увеличивает смертность от COVID-19 [9]. Во время инфекции неконтролируемая сывороточная глюкоза может прямо или косвенно нарушать функцию иммунных клеток через образование оксидантов и продуктов гликирования [10]. Поскольку ЖТ содержит почти все компоненты для входа SARS-CoV-2 в клетки и выхода из них, а некоторые из этих компонентов активно участвуют в воспалении и иммунном ответе, возникает соблазн предположить, что ЖТ, особенно у пациентов с ожирением, может служить органом-мишенью SARS-CoV-2, а также его вирусным резервуаром [11]. Этот резервуар может усиливать интенсивность воспаления, способствовать бурному иммунному ответу, повреждающему ткани и вызывающему полиорганную недостаточность, что служит причиной серьезных осложнений при COVID-19. На рисунке 1 показано, что ЖТ экспрессирует рецепторы ACE2, DPP4 и CD147, а также протеазу фурин для входа SARS-CoV-2. Эти белки накапливаются в ЖТ людей, страдающих ожирением, что сопровождается повышенной секрецией ACE2 и DPP4 в кровоток таких пациентов. Физические особенности людей с ожирением также, вероятно, увеличивают риск тяжелого течения COVID-19. Обструктивное апноэ во сне и другие респираторные дисфункции у людей с ожирением часто повышают риск пневмонии, связанной с гиповентиляцией, легочной гипертензией и ССЗ [12]. Избыточная масса тела затрудняет оказание поддерживающей терапии в больницах, такой как интубация, вентиляция с помощью маски и нахождение в положении лежа на животе, что помогает увеличить экскурсию диафрагмы [13]. Таким образом, тяжелый прогноз пациентов с COVID-19 и ожирением усугубляется сложностью оказания медицинской помощи этой группе больных. Абсолютно неоспоримым является тот факт, что ожирение — фактор риска множества заболеваний, сокращающих продолжительность жизни, а также фактор, на фоне которого риск развития заболеваний увеличивается как минимум в 1,5–3 раза. В классическом определении ВОЗ ожирение представлено как результат формирования аномальных или чрезмерных жировых отложений, которые могут наносить вред здоровью. Федеральные клинические рекомендации дополняют это определение, на наш взгляд, значимыми терминами: «хроническое», что можно трактовать как требующее пожизненного лечения и наблюдения, а также «гетерогенное по этиологии», что дает возможность заниматься лечением этой патологии специалистам различного профиля [3–6, 14]. В настоящее время объяснить масштабы эпидемии ожирения только генетическими факторами не представляется возможным. Среди вероятных факторов внешней среды указываются высокий уровень потребления фастфуда и продуктов с высокой калорийностью, а также повышение уровня жизни во всем мире. На основании вышеизложенного в 2019 г. С. Ling, Т. Rönn [15] в своем метаанализе высказали следующую гипотезу: учитывая эпидемические темпы распространения ожирения, можно предположить, что гены человека запрограммированы для хранения жира или максимума избыточной энергии, которая поступает в организм извне. Речь идет об измененной активности генов в результате метилирования молекулы ДНК под действием таких факторов, как модификация привычек питания, т. е. об эпигенетических изменениях. Таким образом, при изучении ожирения следует придавать значение не отдельным генам, а изменению их активности под действием различных пищевых факторов. Под влиянием различных диет и отдельных пищевых веществ (избыточное содержание в рационе полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот в течение различных промежутков времени и ряда других питательных веществ) происходит дифференциальное метилирование ДНК в определенных тканях организма человека, а именно в ЖТ, скелетных мышцах и островках поджелудочной железы [5, 6, 15–17]. Эндоканнабиноидная система и ее роль в регуляции пищевого поведения и развитии ожирения Эндоканнабиноидная система (ЭКС), являясь универсальной сигнальной системой, включает в себя нейротрансмиттеры, или эндоканнабиноиды, каннабиноидные рецепторы, а также ферментативные системы, участвующие в их синтезе, транспорте, метаболизме и деградации [18]. ЭКС регулирует энергетический обмен, метаболический гомеостаз, пищевое поведение, состояние иммунитета, моторную активность, активность сердечно-сосудистой системы, а также модулирует когнитивные и эмоциональные процессы. Значительный вклад вносит ЭКС в состояние нейропластичности нейроэндокринной и нейрохимических систем, участвующих в регуляции эмоционального состояния и пищевого поведения. Активация ЭКС стимулирует повышение аппетита, всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), способствует липогенезу, увеличению запаса жира в мышцах и жировой ткани, т. е. приводит к ожирению. Чрезмерная активность трансформирует ЭКС из системы отрицательной обратной связи в самоусиливающуюся систему позитивной обратной связи, способствующую положительному балансу калорий, липогенезу, резистентности к инсулину и дислипидемии. В настоящее время детально исследованы два каннабиноидных рецептора — CB1 и CB2 (cannabinoid receptor 1, 2). Однако последние научные данные свидетельствуют о существовании других каннабиноидных рецепторов, связанных с G-белками, которые расположены в центральной нервной системе (ЦНС), кишечнике, печени, костях, скелетных мышцах и ЖТ (например, GPR18, GPR55, GPR119 и ряд других) (рис. 2) [19–25]. В предыдущей статье мы осветили роль ЭКС в качестве ключевого гомеостатического регулятора в организме, влияющего на почти каждую физиологическую систему. Ниже остановимся на основных моментах, демонстрирующих роль ЭКС в регуляции пищевого поведения и развитии ожирения [14]. Эндоканнабиноиды (ЭК) — это особый класс сигнальных липидных молекул, являющихся производными арахидоновой кислоты и других полиненасыщенных жирных кислот. ЭК синтезируются в нейронах из мембранных предшественников «по требованию», в зависимости от текущей активности клеток. Пусковыми моментами для их синтеза могут быть, во‑первых, сильная деполяризация клетки, вызывающая интенсивный вход Са2+ и значительное увеличение его внутриклеточной концентрации, во‑вторых, активация фосфолипазы С через метаботропные Gq-протеинсвязанные рецепторы на нейронах и, в‑третьих, сочетание этих двух механизмов (в этом случае достаточно подпорогового увеличения внутриклеточной концентрации кальция) [26, 27]. ЭК взаимодействуют с CB1- и CB2-рецепторами, а также с другими рецепторами, включая GPR119. ЭК играют ключевую роль в процессах памяти, формирования настроениия, системах вознаграждения мозга, в метаболических процессах, таких как липолиз, метаболизм глюкозы и энергетический баланс, а также в развитии зависимостей [22–41]. Одной из функций ЭК в организме человека является регуляция потребления пищи. Этот механизм задействует в основном CB1-рецепторы, которые расположены в: лимбической системе (гедонистическая оценка пищи — потребление вкусной пищи как источника удовольствия); гипоталамусе (стимуляция аппетита в ответ на кратковременное голодание); ЖКТ (взаимодействие с грелином, секреция, ингибирующая опорожнение желудка и кишечника, перистальтика); ЖТ (активация липопротеиновой липазы, интенсификация процессов липогенеза и отложения жира) [14, 19, 20, 33–36, 41, 42]. ЭК вызывают следующие фармакологические эффекты: эйфорию, спокойствие, анальгезию, стимуляцию аппетита (при голоде уровни ЭК анандамида и 2-арахидоноилглицерола повышаются в лимбической системе и, в меньшей степени, в гипоталамусе), контроль пищевого поведения, регуляцию передачи сигналов ЖТ и инсулина, а также клеточного метаболизма в периферических тканях, таких как печень, поджелудочная железа, ЖТ и скелетные мышцы [19–21, 36, 41–43]. Современное представление об активности ЭКС у лиц, страдающих ожирением, является следующим: ожирение связано со специфическими для ЖТ изменениями в экспрессии генов, способствующими увеличению синтеза и снижению деградации ЭК, но потребление жиров с пищей не является медиатором этих изменений. Существует положительная корреляция между количеством рецепторов в периферических тканях и степенью ожирения. Ожирение в целом ассоциировано с повышением уровня ЭК в плазме и ЖТ. Именно поэтому возникает необходимость не только в коррекции рациона, но и в применении лекарственных средств, рекомендованных для лечения ожирения [5, 6, 44], в т. ч. группы препаратов, воздействующих на СВ1-рецепторы [6, 14, 19, 45]. Препараты — антагонисты СВ1-рецепторов были эффективны при ожирении за счет воздействия не только на центральные, но и на периферические СВ1-рецепторы. Установлено, что при блокаде СВ1-рецепторов гипоталамуса происходит снижение аппетита; в периферических тканях блокируется активация адипоцитов, тормозится липогенез и повышается уровень адипонектина, что приводит к снижению концентрации атерогенных фракций липопротеидов и уменьшению инсулинорезистентности [6, 14, 17, 19, 24, 45]. Применение аффинно очищенных антител к CB1-рецепторам в лечении ожирения Препарат Диетресса представляет собой аффинно очищенные (АО) антитела (сверхмалые дозы) к СВ1-рецептору. Через механизмы аллостерической модуляции препарат сенситизирует СВ1-рецептор, что сопровождается повышением его чувствительности к эндогенным каннабиноидным нейропептидам. Вследствие этого нормализуется эндоканнабиноидная регуляция мезолимбической системы, в т. ч. пищевого центра в гипоталамусе [14, 17, 19, 22, 45, 46]. В ряде доклинических исследований показана способность препарата Диетресса снижать прирост массы тела мышей, находящихся на высококалорийной диете, описаны возможные механизмы действия препарата. В токсикологических исследованиях изучена его безопасность, доказано отсутствие наркогенного потенциала. Модификация функциональной активности ЭКС под влиянием антител к CB1-рецепторам (за счет воздействия как на центральные, так и на периферические рецепторы) оказывает регулирующее влияние на обмен веществ, а также на пищевое поведение, способствуя снижению массы тела у пациентов с ожирением без негативного влияния на ЦНС [14, 46–48]. Воздействуя на рецепторы в периферических тканях (ЖТ, печень, скелетная мускулатура, ткани поджелудочной железы, рецепторы адипоцитов и т. п.), АО антитела к CB1-рецепторам могут способствовать активации в них основного обмена. Модификация функциональной активности ЭКС позволяет регулировать обменные процессы, пищевое поведение, что клинически выражается в снижении массы тела у пациентов с избыточной массой тела или ожирением. Применение АО антител к CB1-рецепторам сопровождается уменьшением потребления пищи и снижением веса, не вызывая ни тормозящего, ни стимулирующего влияния на высшую нервную деятельность. Отмечено отсутствие серьезных нежелательных реакций со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы при длительном (2–3 мес.) применении, препарат не вызывает привыкания, лекарственной зависимости, не оказывает наркогенного действия, а также не влияет на способность к управлению транспортными средствами и другими потенциально опасными механизмами [14, 45–47, 49]. Способность препарата Диетресса снижать выраженность чувства голода и изменять пищевое поведение была показана в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании в параллельных группах с участием 146 амбулаторных пациентов старше 18 лет с избыточной массой тела и ожирением. В окончательный анализ включили 80 пациентов с ожирением 1-й (ИМТ 30,0–34,9 кг/м2; n=37) и 2-й степени (ИМТ 35,0–39,9 кг/м2; n=43). Интенсивность чувства голода у пациентов, которые получали исследуемый препарат, уменьшалась уже в 1-й мес. терапии, причем этот эффект сохранялся в течение всех 3 мес. наблюдения. Через 10 нед. доля похудевших на 5% пациентов с ожирением 1-й степени составила 41%, через 12 нед. — 47% на фоне приема исследуемого препарата, тогда как в группе плацебо данные показатели составили 10% и 15% соответственно (p<0,05). Среди пациентов с ожирением 2-й степени доля пациентов, похудевших на 5% и более, в группе исследуемого препарата была выше в течение всего периода наблюдения, однако не достигла статистически значимых различий в сравнении с группой плацебо к концу 12 нед. терапии [14, 19, 45]. В другом плацебо-контролируемом исследовании разных схем применения препарата на основе антител к CB1-рецепторам (по 1 таблетке 6 р./сут или по 2 таблетки 3 р./сут) с участием 493 пациентов с ожирением 1-й степени также продемонстрировано значимое снижение массы тела у них в течение 6 мес. терапии. Обе схемы применения препарата были сопоставимы по эффективности. Динамика средних ежемесячных потерь массы тела на фоне двух схем лечения значимо превосходила изменение массы тела у пациентов из групп плацебо — 49% (первая схема) и 48% (вторая схема) против 33% и 21% в группе плацебо (p<0,05) [14, 17, 48]. Применение Диетрессы у больных с ожирением и избыточной массой тела приводит к перестройке стиля питания, более стабильным установкам на диету. В ходе 6-месячного наблюдения не отмечалось серьезных побочных эффектов, был показан благоприятный профиль безопасности применения данного препарата [14, 17]. Клиническое наблюдение На прием к врачу-диетологу обратился пациент Б., 38 лет, с жалобами на увеличение массы тела на 30 кг за последние 3 года, что связывал с резким изменением образа жизни («… бросил регулярные спортивные занятия и перешел на сидячую работу»). Также пациент предъявлял жалобы, которые отмечались лишь в указанные 3 года и до увеличения веса отсутствовали. К жалобам относились: непреодолимое желание съесть дополнительную порцию пищи к основному рациону, особенно в вечернее время, преимущественная тяга к жареным блюдам и копченостям, постоянное чувство тревоги по поводу невозможности контроля объема съедаемой пищи, появление одышки и болей в коленных суставах при возобновлении физических нагрузок, вздутие живота после приема пищи и некоторые другие. Самостоятельно неоднократно предпринимал попытки снижения веса в виде отказа от хлебобулочных изделий, увеличения физических нагрузок, а также интервального голодания по схеме из интернет-источников, которые не приносили значимых результатов и не уменьшали постоянного чувства голода. На момент обращения имел ранее диагностированный гастроэнтерологом хронический панкреатит в стадии обострения, в связи с чем принимал пищеварительные ферментные препараты по рекомендуемой схеме. Также был обследован эндокринологом, патологических изменений (кроме алиментарного ожирения) не было выявлено. Объективно: масса тела — 98 кг, рост — 174 см, объем талии (ОТ) — 104 см, охват бедер (ОБ) — 97 см, ИМТ — 32,34 кг/м2, ОТ/ОБ — 1,07. Был выставлен диагноз: Основной: ожирение 1-й степени, абдоминальная форма, алиментарно-конституционального генеза. Сопутствующий: хронический панкреатит, стадия обострения. На первичном приеме были даны следующие рекомендации: Дальнейшее наблюдение гастроэнтерологом. Диетотерапия согласно приказу Минздрава России от 5 августа 2003 г. № 330 «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации»: щадящая диета (диета с механическим и химическим щажением) — 2 мес. (показания — хронический панкреатит в стадии обострения); далее высокобелковая диета (показания — хронический панкреатит в стадии ремиссии) — 1 мес. Обращаем внимание коллег на то, что редукция рациона по калорийности в данном случае не требовалась, т. к., по предварительным оценкам дневника питания, предоставленного пациентом, который он вел в онлайн-формате, средняя калорийность ежедневно принимаемой пищи составляла более 4000 ккал. Назначение же истинного лечебного питания в виде щадящей диеты на 2480 ккал, а также высокобелковой диеты на 2690 ккал приводило к значимому снижению калорийности рациона. Диетотерапия в данном случае преследовала цель снижения выраженности симптомов панкреатита. Краткая характеристика рациона приведена ниже. Лечебная физическая культура в условиях специализированного отделения на базе лечебно-реабилитационного центра. Ведение дневника питания с ежедневным отчетом. Дневник питания был назначен для ведения в простой форме в виде 4 колонок: дата и время приема пищи, количество принятой пищи в граммах со способом кулинарной обработки, указание места и цели приема пищи (голод, скука, за компанию и др.) и симптомы со стороны органов ЖКТ (боли, вздутие, жидкий стул и т. п.). Дневник по рекомендации пациент вел и высылал на коррекцию ежедневно, записывая все употребленные продукты и блюда непосредственно после приема. Диетресса по 2 таблетки 3 р./сут за 15–30 мин до еды (перед завтраком, обедом и ужином) на 3 мес. Явка через 3 мес. При повторном приеме пациент Б. отметил устойчивую тенденцию к снижению веса и тяги к пище, появилось чувство контроля объема принимаемой пищи («… я смог добровольно и без мучительного сожаления остановиться на середине порции»), значительное уменьшение одышки и интенсивности болей при выполнении физических нагрузок, отсутствие вздутия живота и нормализацию стула. Объективно: масса тела — 91 кг, рост — 174 см, объем талии (ОТ) — 96 см, охват бедер (ОБ) — 92 см, ИМТ — 30,03 кг/м2, ОТ/ОБ — 1,04. Были даны рекомендации: Наблюдение гастроэнтерологом в динамике. Низкокалорийная диета. Разгрузочный день 1 раз в неделю. Плавание 2–3 раза в неделю по 40 мин в спокойном темпе. Ведение дневника питания в самостоятельном режиме. Продолжение приема препарата Диетресса по 2 таблетки 3 р./сут за 15–30 мин до еды (перед завтраком, обедом и ужином) до следующего визита. Явка через 2 мес. Щадящая диета Рекомендовано: Мясо, кроме жирных сортов: говядина, телятина, кролик, индейка, белое куриное мясо. Рыба нежирная (запрещена рыба жирная, жареная, копченая, соленая и консервы). Хлеб 1-го, 2-го сорта, подсушенный или вчерашний, или сухари (запрещены ржаной и свежий хлеб, изделия из сладкого и сдобного теста, а также хлебцы и лаваш). Макароны (только твердых сортов). Овощи (запрещены бобовые, капуста белокочанная, репа, баклажаны, редька, редис, лук, чеснок, щавель, шпинат, перец сладкий, грибы). Фрукты запеченные и протертые некислые. Растительное масло любое, сметана только при приготовлении блюд. Сыр неострый до 40% жирности (твердый). Кисломолочные продукты некислые низкожирные (кроме йогурта и «Снежка»). Каши полужидкие и вязкие. Способы приготовления (любой, кроме жарки): отваривать, готовить на пару, тушить в собственном соку, запекать, гриль. Исключить: острое, жирное, жареное, маринованное, копченое, приправы, газированные напитки, соусы, майонез, семечки, орехи, торты, пирожное, мороженое, колбасу, сосиски, шоколад. Высокобелковая диета 60–70% белка за счет белков животного происхождения: нежирные творог, мясо и рыба, яйца. Жиры снизить до 60–80 г (за счет тугоплавких, усиливающих диспептические расстройства, метеоризм, нарушения стула); сливочное масло (предпочтение отдавать сливочному несоленому); жир не в свободном виде, а «под прикрытием пищи», т. е. в блюда, гарниры, использовать при приготовлении пищи. 20% за счет растительных жиров (растительное масло при переносимости), равномерно распределить в течение дня (массивная разовая жировая нагрузка недопустима). Углеводы снизить до 250–300 г (за счет рафинированных) с целью профилактики развития нарушений углеводного обмена: нужно равномерное их распределение в течение дня (хлеб, крупы, макароны, сладости). Ограничить: грубую клетчатку (бобовые, грибы, репа, редис, хлеб из муки грубого помола, крупа из цельного зерна, орехи); химические раздражители желудочной и панкреатической секреции: богатые экстрактивными веществами мясные и рыбные бульоны, отвары грибов и овощей; тушеные в собственном соку мясо и рыба; соусы мясные, рыбные, томатные, грибные; соленые и копченые мясные и рыбные продукты; соленые, маринованные и квашеные овощи и фрукты; закусочные консервы, особенно с томатной заливкой; яйца вкрутую; ржаной хлеб и изделия из сдобного теста; кислые и недоспелые фрукты и ягоды; пряные овощи, пряности, приправы; кисломолочные продукты с повышенной кислотностью, обезжиренное молоко, молочная сыворотка; несвежие и перегретые пищевые жиры; кофе и напитки с углекислотой, алкоголь; механические раздражители желудочной и панкреатической секреции (грубая клетчатка, мясо с фасциями и сухожилиями, кожа рыбы и птицы, жареные и запеченные блюда с «корочкой»). Употреблять жидкую, желе-, пюреобразную и кашицеобразную пищу, оказывающую минимальное механическое воздействие. Исключить: острые закуски, приправы, пряности; экстрактивные вещества мяса, рыбы, грибов (бульоны, соусы, мясо и рыба без отваривания); капустный отвар; тугоплавкие жиры; жареные и копченые изделия; эфирные масла (лук, чеснок, цитрусовые, пряные овощи); пряности, горчицу, кетчуп, майонез. Блюда готовить в отварном, запеченном, тушеном виде, протертые или непротертые, на пару. При отсутствии обострений и хорошем общем самочувствии — пища без механического щажения. Следует отметить рекомендацию специалиста — продолжать прием препарата Диетресса. Применение препарата приводит к уменьшению потребления пищи и массы тела без тормозящего либо стимулирующего влияния на ЦНС у лиц с избыточной массой тела и ожирением 1-й и 2-й степени. Центральные эффекты Диетрессы сочетаются с периферическими — влиянием на СВ1-рецепторы адипоцитов, следствием чего является активация основного обмена. Как было показано в работах Т.В. Решетовой и соавт. [45], на фоне терапии препаратом Диетресса наблюдается изменение пищевого поведения. По окончании 1-го мес. для 74% пациентов еда перестала быть основным источником удовольствия. Помимо снижения аппетита через 2–3 нед. приема препарата чувство насыщения возникало при употреблении небольшой порции некалорийной пищи. У 72% пациентов в следующие 6–8 мес. после отмены препарата сохранялся достигнутый эффект без рикошетного повышения аппетита и прибавки массы тела [45]. Модуляция функциональной активности ЭКС под влиянием препарата Диетресса регулирует энергетический и субстратный обмен и, что немаловажно, пищевое поведение. Это способствует снижению массы тела у пациентов с ожирением [14, 17, 19, 45]. Заключение Одним из звеньев регуляции пищевого поведения человека является ЭКС. Ранняя медикаментозная коррекция ожирения может способствовать замедлению прогрессирования заболевания. Установлено, что препарат Диетресса на основе АО антител к СВ1-рецепторам способствует нормализации пищевого поведения без тормозящего и стимулирующего влияния на высшую нервную деятельность, снижению массы тела пациентов посредством центральных и периферических механизмов повышения основного обмена, а также улучшению липидного и углеводного обмена без негативного влияния на ЦНС. Применение препарата Диетресса помогает решению проблемы ожирения и связанных с ним осложнений. Представленный клинический случай демонстрирует значимость комплексного подхода к коррекции ожирения наряду с диетотерапией. Диетресса дополняет рекомендованные диетотерапию и изменение образа жизни, клинически существенно снижает чувство голода у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости. Благодарность Редакция благодарит компанию ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» за помощь в обеспечении взаимодействия между авторами настоящей публикации. Acknowledgement Editorial Board is grateful to LLC "NPF «Materia Medica Holding" for the assistance in cooperation between the authors of this publication. Сведения об авторах: Дударева Виктория Андреевна — ассистент кафедры здорового образа жизни и диетологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России; 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; ORCID iD 0000-0002-5132-924X. Максимов Максим Леонидович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин­здрава России; 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36; ORCID iD 0000-0002-8979-8084. Дядикова Ирина Глебовна — к.м.н., доцент, заведующая кафедрой здорового образа жизни и диетологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, 344022, Россия, г. Рос­тов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29; ORCID iD 0000-0003-0327-8350. Звегинцева Альбина Айратовна — аспирант кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36; ORCID iD 0000-0002-9327-9324. Вовк Валерий Олегович — врач-кардиолог, ГБУ РО «РОКБ» Минздрава России; 344015, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. Благодатная, д. 170; ORCID iD 0000-0003-0324-2702. Шикалева Анастасия Алексеевна — аспирант кафедры общей гигиены ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России; 420012, Россия, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0003-1798-0490. Контактная информация: Максимов Максим Леонидович, e-mail: maksim_maksimov@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 15.09.2020, поступила после рецензирования 28.09.2020, принята в печать 04.10.2020. About the authors: Viktoriya A. Dudareva — assistant of the Department of Healthy Lifestyle & Dietetics, Rostov State Medical University, 29, Nakhichevanskiy lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5132-924X. Maksim L. Maksimov — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology & Pharmacotherapy, Kazan State Medical Academy — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, 36, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8979-8084. Irina G. Dydikova — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Healthy Lifestyle & Dietetics, Rostov State Medical University, 29, Nakhichevanskiy lane, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0327-8350. Albina A. Zvyagintseva — postgraduate student of the Department of Clinical Pharmacology & Pharmacotherapy, Kazan State Medical Academy — Branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, 36, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-9327-9324. Valeriy O. Vovk — cardiologist, Rostov Regional Clinical Hospital, 170, Blagodatnaya str., Rostov-on-Don, 344015, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0324-2702. Anastasiya A. Shikaleva — postgraduate student of the Department of General Hygiene, Kazan State Medical University, 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-1798-0490. Contact information: Maksim L. Maksimov, e-mail: maksim_maksimov@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 15.09.2020, revised 28.09.2020, accepted 04.10.2020.

Использование термографии при заднем склерите

Цель исследования: изучить возможности термографии при заднем склерите (ЗС). Материал и методы: проведено проспективное наблюдательное исследование «случай — контроль», в котором приняли участие 6 пациентов с односторонним ЗС (исследуемая группа) и 10 здоровых добровольцев (контрольная группа). Всем участникам исследования было проведено измерение температуры глазной поверхности (ТГП) с помощью бесконтактной тепловизионной камеры (FLIRTM), встроенной в смартфон (CAT S 60). Разницу ТГП между пораженным и здоровым глазом на термограммах (Δt) измеряли на каждом визите в группе ЗС и в контрольной группе. Рассчитывали максимальную Δt (ΔtMax) и минимальную Δt (ΔtMin) для каждого глаза, а также амплитуду колебаний (ampΔt), представляющую собой разницу между ΔtMax и ΔtMin. Сравнивали ampΔt между исследуемой группой и контрольной группой. Результаты исследования: B-сканирование показало утолщение задних отделов склеры во всех случаях ЗС. При офтальмоскопии отмечалось наличие хориоидальных складок (n=4), складок внутренней пограничной мембраны (n=2), субретинальной жидкости (n=3) и отечности диска зрительного нерва (n=2). На момент первого обследования Δt была максимальной у всех пациентов с ЗС, после начала лечения она снижалась неодинаково. Среднее значение ampΔt в группе ЗС составляло 1,21 °C (диапазон 1,47–1,04 °C), в контрольной группе — 0,44 °C (диапазон 0,13–0,63 °C). В 3 случаях у пациентов с ЗС отмечены рецидивы и зафиксированы резкие скачки ТГП. Заключение: в данной работе описывается новая методология измерения и мониторинга ТГП. Наше исследование успешно продемонстрировало увеличение ТГП при ЗС, определяемое при термографии. Рекомендуются дальнейшие, более крупные исследования для изучения возможностей термографии с целью обнаружения скрытого или субклинического воспалительного процесса в глазу. Ключевые слова: термография глаза, задний склерит, температура глазной поверхности, температура глаза, скрытое воспаление.

Введение Роль термографии в медицине довольно значима и хорошо известна. Этот метод часто используется в ревматологии для диагностики и последующего наблюдения за течением артрита, в онкологии — для выявления рака груди, в дерматологии —  для выявления различных кожных заболеваний, даже для диагностики импотенции [1–4]. В офтальмологии измерение температуры глазной поверхности (ТГП) ранее не получило широкого распространения вследствие того, что термографы старого образца предполагали контактную методику измерения [5]. Существенным недостатком этих приборов была необходимость прямого контакта с роговицей, что провоцировало повышенное слезоотделение и тем самым снижало точность измерений. Такие устройства, как термистор и термопара измеряли температуру, можно сказать, между воздухом и роговицей, кроме того, сам контактный зонд обладал охлаждающим эффектом [6]. Радиометрические устройства, такие как болометр, основанные на изменении электрического сопротивления термочувствительного элемента при его нагревании вследствие поглощения измеряемого потока излучения, хотя и являлись технически бесконтактными, но в момент измерения должны были находиться очень близко к поверхности роговицы, вызывая негативную реакцию у пациента [7]. В 1968 г. R. Mapstone провел исследование на 53 больных с острым передним увеитом с использованием болометра [8] и выявил повышение температуры роговицы и кожных покровов периорбитальной области у всех пациентов. Более того, он выявил связь увеита с системным заболеванием у пациентов, у которых относительное повышение температуры поверхности роговицы составляло более 1 °C. Позже R. Mapstone описал термографические паттерны в норме и при различных патологических состояниях глаза с помощью инфракрасной камеры [9], продемонстрировал снижение температуры правого глаза, а также в области лба справа при стенозе правой внутренней сонной артерии. По мере технического совершенствования аппаратуры [10, 11] когда стало возможным использование бесконтактных приборов для проведения термографии в офтальмологии, стали появляться исследования, демонстрирующие важную роль этого метода при таких патологиях, как синдром «сухого глаза», передний увеит и другие заболевания, обусловленные изменениями глазной поверхности [11–13]. Установлено, что при синдроме «сухого глаза» ТГП может снижаться [11]. При кератитах, связанных с дисфункцией мейбомиевых желез, также фиксировалась более низкая температура роговицы [13]. Возможным объяснением этих наблюдений может быть усиление испарения слезной пленки, приводящее к охлаждению поверхности глаза. Различные воспалительные заболевания глаз могут быть выявлены при рутинном осмотре с помощью щелевой лампы, но в случае скрытого воспаления, например при заднем склерите (ЗС), необходимо применение дополнительных методов. В некоторых случаях диагноз может оставаться неясным даже после клинического обследования и В-сканирования (УЗИ глаза), поскольку объем данных, полученных при их применении, недостаточен. Использование в таких случаях термографии для выявления повышенной ТГП может дать дополнительную информацию, позволяющую диагностировать воспалительные процессы. Эта методика может быть полезной и при наблюдении за динамикой состояния глаза пациента, а также в случае самоизоляции при пандемии COVID-19, когда пациенты не могут посетить врача-специалиста. Это простое портативное бесконтактное устройство может помочь врачам оценить воспаление при проведении телеконсультации, а также задокументировать полученные данные. Цель нашего исследования — изучить возможности использования термографической камеры для выявления повышенной ТГП у пациентов с подтвержденным ЗС и для оценки вариабельности ТГП после начала лечения в рамках динамического наблюдения. Материал и методы Проспективное наблюдательное исследование «случай — контроль» было проведено с мая 2017 г. по май 2019 г. Исследование было одобрено внутренним наблюдательным советом и соответствовало принципам Хельсинкской декларации. В исследуемую группу были включены пациенты с клиникой увеита и ЗС на одном глазу (n=6). Диагноз ЗС устанавливался в соответствии с общепринятыми клиническими и ультразвуковыми критериями [14, 15]: была проведена термография с последующим B-сканированием для измерения задней толщины склеры и подтверждения диагноза. Пациенты получали терапию пероральными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (эторикоксиб 60 мг 1 р./сут или индометацин 75 мг 2 р./сут в течение 1–2 нед.) и/или пероральными (преднизолон 1 мг/кг с постепенным снижением дозы) и местными стероидами (преднизолон 6 р./сут с постепенным снижением дозы), а также, по показаниям, иммуномодулирующую терапию (метотрексат 15–20 мг/нед. у трех пациентов). В исследование не включались пациенты, уже получавшие лечение на момент обращения, имеющие двусторонний ЗС, глазные или системные заболевания (помимо с ЗС в исследуемой группе), которые могли бы повлиять на ТГП: синдром «сухого глаза», воспалительные заболевания (особенно области орбиты и придаточного аппарата), глазной ишемический синдром, недавний синусит или лихорадку в анамнезе. Динамическое наблюдение и оценка состояния процесса с применением термографии у пациентов с ЗС осуществлялись как минимум на 4 последовательных визитах, в группе контроля — каждые 5 дней в течение 3 нед. (суммарно также 4 визита). Единый протокол обследования соблюдался для всех пациентов в исследуемой и контрольной группах при каждом визите. Все пациенты обследовались одним врачом в одном и том же помещении глазного госпиталя с использованием одного и того же оборудования. Проводилась биомикроскопия, непрямая офтальмоскопия (без контакта с поверхностью глаза) после медикаментозного мидриаза (тропикамид 0,8% и фенилэфрин 5%). Термография выполнялась спустя 5 мин после вышеперечисленных процедур, использовалась тепловизионная камера FLIR™, встроенная в мобильный телефон Cat S 60™ (тепловое разрешение 80×60, 9 Гц, чувствительность 0,15 °C). Камеру размещали таким образом, чтобы на экране термографа отображалось лицо пациента: глаза — в центре, виски — близко к краям экрана, лоб и нос должны быть видимыми (рис. 1). Непосредственно перед снимком пациента просили 1 раз моргнуть. Термография проводилась при отсутствии контактных линз, туши для ресниц и других косметических средств.Термограммы оценивались одним исследователем. Разница ТГП между пораженным и здоровым глазом (Δt) вычислялась с помощью встроенного мобильного приложения FLIR Tools. В контрольной группе Δt рассчитывалась как разница ТГП между глазами с более высоким и более низким средним значением этого показателя. Для каждого пациента была рассчитана амплитуда колебаний температуры (ampΔt): из максимального значения Δt (ΔtMax) (чаще всего — на первом визите) вычитали минимальное значение (ΔtMin) (чаще всего — в конце лечения) (рис. 2). Результаты исследования Исследуемую группу составили 6 пациентов с ЗС (мужчин — 3, женщин — 3), средний возраст — 45,33 года (диапазон 22–59 лет), в контрольную группу вошли 10 человек (мужчин — 2, женщин — 8), средний возраст — 45 лет (диапазон 23–58 лет). Все пациенты предъявляли жалобы на боль в пора-женном глазу, 4 из них отмечали снижение зрения. У 4 пациентов отмечалась гиперемия в верхнеконъюнктивальном своде, других патологических изменений в переднем отрезке глаза выявлено не было. При офтальмоскопии отмечалось наличие хориоидальных складок (n=4), складок внутренней пограничной мембраны (n=2), субретинальной жидкости (n=3) и отечности диска зрительного нерва (n=2). B-сканирование показало утолщение задних отделов склеры от легкой степени до тяжелой во всех случаях (диапазон 2,1–3,94 мм). В 3 случаях был выявлен узловой ЗС (рис. 3). У пациента № 1 в фазе активного воспаления ΔtMax составляла 1,77 °C, а при разрешении процесса ΔtMin — 0,43 °C, следовательно, ampΔt достигала 1,34 °C. Аналогичным образом ampΔt рассчитывали из значений ΔtMax и ΔtMin во всех случаях (табл. 1). AmpΔt в контрольной группе оказалась ниже по сравнению с этим показателем в группе ЗС: среднее значение ampΔt в группе ЗС составило 1,21 °C (диапазон 1,47–1,04 °C), в контрольной группе — 0,44 °C (диапазон 0,13–0,63 °C). В 3 случаях (пациенты № 3, 4, 6) при ЗС были рецидивы после снижения дозы стероидов, что отразилось в увеличении ТГП (и Δt) по сравнению с показателями, полученными на визитах до рецидива. Обсуждение Об увеличении ТГП на фоне глазных воспалительных процессов, за исключением ЗС, ранее сообщалось в различных исследованиях [13, 16]. Сложности в диагностике ЗС могут возникнуть вследствие недостаточного опыта, субклинического течения воспаления или атипичности симптомов. При В-сканировании можно выявить утолщение задних отделов склеры, которое иногда бывает обусловлено другими заболеваниями невоспалительного характера. Интенсивность боли, которая является частым симптомом при ЗС, может варьировать у разных пациентов, иногда боль и вовсе отсутствует. Измерение ТГП может помочь врачу-офтальмологу заподозрить воспалительное заболевание. Выполненное нами исследование показало, что амплитуда колебаний ТГП больше в глазах с ЗС в сравнении со здоровыми глазами, т. е. ТГП повышается во время активного воспаления при ЗС и возвращается к исходному уровню после разрешения воспаления. Нами также показано, что в норме температура глаза вариабельна, но эти колебания незначительны по сравнению с таковыми при воспалительном процессе. Менявшаяся от визиту к визиту ТГП серьезно влияла на точность ее измерения. Для минимизации такого влияния нами проводилось измерение разницы температуры правого и левого глаза с использованием одного и того же термографа в одном и том же помещении. Оценка разницы температур (Δt) позволяет значительно уменьшить погрешности измерений, вызванные внешними факторами (температура окружающей среды, влажность), а также ежедневными колебаниями температуры тела пациента, изменениями глазного кровотока, кроме того, колебаниями ТГП в рамках одной серии измерений. В контрольной группе пациентов абсолютные показатели ТГП имели довольно широкий разброс от визита к визиту, однако вариабельность Δt, показывающая разницу между OD и OS, была значительно ниже, чем у пациентов с ЗС. Это позволило получить относительно стабильный температурный параметр для динамической оценки ТГП на разных визитах. У здоровых пациентов отмечается небольшая разница температур между двумя глазами, обычно не превышающая 0,62 °C [17]. В исследуемой нами небольшой контрольной группе показатели ΔtMax также не превышали 0,6 °C. Таким образом, можно заподозрить одностороннюю патологию, когда разница температур между двумя глазами больше 0,6 °C. Но все же могут быть исключения: например, в группе ЗС у пациента № 4 ΔtMax составляла всего 0,3 °C в период активного воспаления. Когда воспаление разрешилось, Δt упала до -0,8 °C, что доказывает: пораженный глаз данного пациента обычно (базальная температура) имел более низкую температуру, чем здоровый глаз. Мы считаем ampΔt надежным индикатором для мониторинга ТГП при одностороннем воспалительном процессе в глазу. По аналогии с колебанием уровня внутриглазного давления в здоровых глазах, выявляемом при бесконтактной тонометрии, знание своей индивидуальной ampΔt ТГП, выявленной методом термографии, позволит заподозрить воспалительный процесс в глазу при выходе значений за пределы индивидуальной нормы. Среднее значение ampΔt в контрольной группе составляло 0,44 °C (диапазон 0,13–0,63 °C), что было значительно ниже, чем в исследуемой группе (1,2 °C, диапазон 1,04–1,47 °C). Таким образом, нами показано, что термография может обнаружить увеличение ТГП в клинически диагностированных случаях ЗС и использоваться для оценки динамики воспалительного процесса. При ЗС не всегда могут присутствовать такие характерные признаки, как боль, наличие хориоидальных складок или субретинальной жидкости, а также выявляемые при В-сканировании жидкость в субтеноновом пространстве или локальное утолщение склеры, которое может встречаться и при некоторых невоспалительных заболеваниях. В таких случаях термография поможет дифференцировать воспалительную патологию от невоспалительной. Мы предполагаем, что даже различия в локализации воспалительного процесса будут по-разному влиять на показатели ТГП. Так, например, при сравнении хориоидальной гранулемы и узлового ЗС температура будет выше при ЗС из-за особенностей теплопроводности тканей склеры. Термографию можно рассматривать как важный диагностический метод в условиях самоизоляции при пандемии COVID-19, так как она дает возможность пациентам самостоятельно провести объективное исследование органа зрения и отправить результаты врачу в рамках телемедицинской консультации, что очень актуально для динамического наблюдения пациентов с ЗС. Зная индивидуальную ampΔt у конкретного пациента, на основании присланных им данных термографии врач может заподозрить рецидив воспалительного процесса. Бесконтактная термография может найти свое применение в качестве скринингового метода для выявления скрытых воспалительных процессов у лежачих больных или детей. Ограничениями данного исследования следует считать малую численность групп, включение только пациентов с односторонним ЗС, использование тепловизионной камеры с низким разрешением и проведение работы одним исследователем. Заключение В настоящее время в условиях пандемии COVID-19 интерес к термографии стремительно растет как у офтальмологов, так и у врачей многих других специальностей. В данном исследовании доказан факт увеличения ТГП при активном скрытом воспалительном процессе на примере пациентов с ЗС. Также показана важность измерения Δt и ampΔt. Исходя из анализа литературных источниковпредставленные нами результаты — первый описанный опыт измерения ТПГ при динамическом наблюдении пациентов с ЗС. Рекомендуется дальнейшее проведение более крупных исследований с использованием специализированной глазной термографической камеры с высоким разрешением для подтверждения полученных в данной работе результатов и изучения возможностей термографии при других скрытых воспалительных заболеваниях глаза. Сведения об авторах: Анкуш А. Кавали — MD, DNB, врач-консультант отделения увеитов и иммуноопосредованных заболеваний глаз, ORCID iD 0000-0002-5536-8051; Сринивасан Санджай — MBBS, DNB, врач-консультант отделения увеитов и иммуноопосредованных заболеваний глаз, ORCID iD 0000-0001-9756-1207; Падмамалини Махендрадас — MBBS, DNB, руководитель отделения увеитов и иммуноопосредованных заболеваний глаз, ORCID iD 0000-0002-6137-8870; Рохит Шетти — DNB, FRCS, PhD, руководитель отделения хирургии роговицы и рефракционной хирургии, ORCID iD 0000-0002-4556-1587. Глазная больница Нараяна Нетралая. 121/C, Корд-Роуд, Бангалор, 560010, Индия. Контактная информация: Анкуш А. Кавали, e-mail: akawali332@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 23.05.2020. About the authors: Ankush A. Kawali — MD, DNB, Consultant in Uveitis and Ocular Immunology Department, ORCID iD 0000-0002-5536-8051; Srinivasan Sanjay — MBBS, DNB, Consultant in Uveitis and Ocular Immunology Department, ORCID iD 0000-0001-9756-1207; Padmamalini Mahendradas — MBBS, DNB, Head of Uveitis and Ocular Immunology Department, ORCID iD 0000-0002-6137-8870; Rohit Shetty — Head of Cornea and Refractive Surgery Department, ORCID iD 0000-0002-4556-1587. Narayana Nethralaya Eye Hospital. 121/C, Chord Rd, Rajajinagar, Bengaluru, Karnataka, 560010, India. Contact information: Ankush A. Kawali, e-mail: akawali332@gmail.com. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 23.05.2020. 

Современные подходы к курации больных с ожирением

Ожирение и сопутствующие ему заболевания продолжают оставаться актуальной проблемой современной медицины, поскольку имеют широкое распространение во всем мире и приводят к негативным медицинским, социальным и экономическим последствиям, наносящим урон как пациентам, так и государству. В статье представлены статистические данные, отражающие ситуацию по ожирению в России, описаны факторы риска развития ожирения, освещены современные подходы к курации пациентов с ожирением, предусматривающие коррекцию образа жизни и питания с контролем уровня потребляемых калорий, изменение режима физической активности, использование фармакологических препаратов и проведение различных видов бариатрических вмешательств. Отмечено, что ключевыми факторами, позволяющими предотвратить развитие ожирения и обеспечить контроль массы тела, являются рациональное питание с учетом индивидуальных нарушений здоровья, соблюдение принципов умеренности, разнообразия, режима приема пищи. Кроме того, полезным может оказаться использование оздоровительных методик (например, калланетики), которые способствуют снижению и нормализации массы тела и помогают развить концентрацию внимания и стрессоустойчивость. Особое внимание уделено влиянию ожирения на характер течения инфекции COVID-19, обусловливающего более высокую восприимчивость и развитие тяжелых осложнений. Ключевые слова: ожирение, избыточная масса тела, фактор риска, рациональное питание, диета, физическая активность.

Введение Всемирная организация здравоохранения определяет ожирение как хроническое полиэтиологическое заболевание с рецидивирующим течением, которое характеризуется избыточным отложением жира в организме [1]. В настоящее время проблема ожирения приобрела характер пандемии. Российская Федерация входит в список стран, которые наиболее остро столкнулись с проблемой избыточной массы тела и ожирения [2]. Известно, что избыточная масса тела имеется у 60% российских женщин и 50% мужчин старше 30 лет, а 22% населения страны страдают ожирением. С 2017 по 2018 г. число больных ожирением выросло на 6%, только за 2018 г. диагноз «ожирение» был выставлен впервые почти 2 млн человек [2]. Особую тревогу вызывает увеличение встречаемости ожирения среди детей и подростков. Частота случаев избыточной массы тела и ожирения в России среди населения в возрасте 5–19 лет увеличилась с 4% в 1975 г. до 20% в 2017 г. [2, 3]. По данным эпидемиологических исследований, проведенных среди молодых лиц, 25% студентов-первокурсников имеют индекс массы тела (ИМТ) выше 25 кг/м2, у 7% диа­гностировано ожирение (ИМТ≥30 кг/м2), при этом только 50% из них оценивают свой вес как избыточный [4]. Ожирение приводит к серьезным медико-социальным и экономическим последствиям [1–6]. На фоне ожирения ухудшается функциональное состояние всего организма, в результате чего снижаются качество жизни, работоспособность и уровень физической подготовки человека [4–6]. Большинство лиц с избыточной массой тела имеют проблемы в личной жизни и профессиональной деятельности. Им свойственны заниженная самооценка, склонность к депрессиям и социальной дезадаптации [5]. Кроме того, частое развитие тяжелых сопутствующих заболеваний у лиц с ожирением сопровождается повышением инвалидизации и смертности [2, 3, 6, 7]. Показано, что продолжительность жизни пациентов с ожирением в среднем сокращается на 12–15 лет, а смертность в 12 раз выше, чем среди сверстников с нормальной массой тела [5, 6]. К заболеваниям, ассоциированным с ожирением, относятся прежде всего артериальная гипертензия, дислипидемия, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет (СД) 2 типа [2, 3, 5–7]. Ожирение также является фактором риска развития патологии желудочно-кишечного тракта (неалкогольная жировая болезнь печени, желчнокаменная болезнь, холестероз желчного пузыря, панкреатит) и опорно-двигательного аппарата (остеоартроз, подагра) [8–11]. При ожирении растет вероятность возникновения рака груди, яичников и матки, рака простаты, толстой кишки; снижается устойчивость к простудным и инфекционным заболеваниям; увеличивается риск осложнений при оперативных вмешательствах и травмах [5–7, 10, 11]. Ожирение у женщин сопряжено с высоким риском осложнений беременности и родов, является независимым фактором риска материнской и неонатальной заболеваемости и смертности [12]. В настоящее время убедительно показано негативное влияние ожирения на течение инфекции COVID-19. Так, у пациентов с ожирением отмечается повышенная восприимчивость к вирусу SARS-CoV-2, которая реализуется через лептинзависимые механизмы [13]. У пациентов с ожирением отмечаются наиболее выраженные нарушения восприятия вкуса и запаха при COVID-19, а также высокий уровень летальности, связанный с наслоением системного воспаления, свойственного ожирению, на «цитокиновый взрыв», характерный для COVID-19 [14, 15]. Более того, у пациентов с ожирением отмечаются снижение системного иммунного ответа, а также включение оси «желудочно-кишечный тракт — легкие», что обусловливает неблагоприятный прогноз при инфицировании вирусом SARS-CoV-2 [16, 17]. Факторы риска развития ожирения Высокая распространенность ожирения в популяции обусловлена множественностью причин, лежащих в основе его развития. Основными факторами риска развития ожирения являются [5–8, 10, 11]: гендерная принадлежность: у женщин более высокий процент жировой ткани от массы тела, чем у мужчин; генетические и врожденные факторы: если ожирением страдает один из родителей, то риск ожирения у ребенка составляет 50%, если оба родителя — 75%; возрастные периоды и физиологические состояния; нарушение сна; гиподинамия: ежедневно каждый современный человек по 3–4,5 ч проводит за компьютером, а 30–40% населения — более 3 ч у телевизоров; особенности питания: например, риск ожирения повышен при синдроме ночного приема пищи, когда 25–50% калорий суточного рациона принимаются перед сном; инфекции; социальные, психологические, социально-экономические и этнические факторы; лекарственные препараты (глюкокортикостероиды, комбинированные оральные контрацептивы и др.); нейроэндокринные и метаболический факторы. В рационе питания лиц, имеющих избыточную массу тела и ожирение, отмечаются: избыток углеводов с высоким гликемическим индексом (сладости, выпечка, фруктовые соки и газированные напитки, картофель); избыток насыщенных животных жиров и трансжиров; недостаток ненасыщенных жиров (особенно семейства омега-3), белка, пищевых волокон; избыток алкоголя, натрия в виде поваренной соли и соли, содержащейся в колбасах, сырах, копченостях, маринаде, соусах; недостаток важных витаминов и микроэлементов (витамина D, йода, железа, кальция, магния, хрома, цинка, селена) [4–6, 18]. Калорийность рациона россиян в 2017 г. составила 2675 калорий в день и стала рекордным показателем, превысив рекомендуемый оптимальный уровень на 16%. Проблема питания населения — это избыточное потребление жира, которое наблюдается у 95% жителей [18]. Более 75% населения России (вне зависимости от уровня доходов) в недостаточном количестве потребляют овощи и фрукты. Кондитерские изделия входят в ежедневный рацион питания у половины населения страны [4, 18]. Еще одна причина ожирения — нарушение режима питания, связанное с профессиональной деятельностью (ночные смены, 12-часовой рабочий день) [3, 4, 6]. Сочетание гиподинамии, гормонального дисбаланса и дефицита полноценного белка в рационе приводит к снижению объема, силы и выносливости мышц, в результате чего возможно развитие саркопении [19]. Принципы и подходы к лечению ожирения Изменение образа жизни пациентов с ожирением является первым и базовым этапом лечения. Общие рекомендации по изменению образа жизни [2, 4–10, 20]: исключение из рациона сахара и сахаросодержащих продуктов (пиво (солодовый сахар), сладости, выпечка, фруктовые соки и сладкие газированные напитки, варенье, мороженое); употребление углеводов с низким гликемическим индексом (фрукты, большинство овощей, бобовых, обезжиренное молоко и цельнозерновые продукты); отказ от рафинированных продуктов (белая пшеничная мука, выпечка из нее, рафинированный сахар, рафинированное растительное масло); потребление достаточного количества белка. Источниками растительных белков являются хлеб, крупы, бобовые, орехи, семена. Кроме того, данные продукты содержат большое количество углеводов, что нужно учитывать. Животные белки содержатся в молоке, твороге, сыре, мясе, рыбе, яйцах. В 100 г белкового продукта содержится около 20 г белка. Необходимо включать белковые блюда в каждый прием пищи (завтрак, обед и ужин) по 150–200 г (30–40 г белка); уменьшение потребления насыщенных жиров и трансжиров (майонез, маргарин, соусы, полуфабрикаты, чипсы, кондитерские изделия, фаст-фуд); достаточное потребление полиненасыщенных жирных кислот. К продуктам, содержащим полезные жиры, можно отнести жирные сорта рыбы, оливковое масло, кокосовое масло, оливки, авокадо, орехи и семена. В небольшом количестве допустимы сливочное масло, нерафинированное растительное масло, молочные продукты, яйца и жирные сорта мяса. Жиры лучше сочетать с белковыми блюдами и овощами, избегать совместного употребления с углеводами. Омега-3 жирные кислоты снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний, резистентность к инсулину и выраженность воспаления, борются с депрессией и беспокойством, аутоиммунными заболеваниями, предотвращают развитие рака, улучшают работу мозга, благоприятно влияют на состояние кожи [5]; увеличение потребления пищевых волокон. Это остатки растительных клеток, способные противостоять гидролизу, осуществляемому пищеварительными ферментами человека. Они являются частью растительных продуктов, неперевариваемых в тонком кишечнике, но оказывающих положительное действие на микрофлору толстого кишечника. Пищевые волокна делятся на нерастворимые (целлюлоза, лигнин, гемицеллюлоза) и растворимые (пектин, камеди, слизи). Источниками нерастворимых пищевых волокон являются отруби, овощи и зелень (особенно темно-зеленые листовые), продукты из цельной пшеницы, орехи и семена [21]. Однако надо помнить, что избыток нерастворимых пищевых волокон вызывает вздутие живота, метеоризм, запоры, дискомфорт и боли в нижней части живота. Растворимые волокна связывают жирные кислоты, снижают уровень холестерина в крови, регулируют литогенный потенциал желчи, замедляют скорость поглощения сахара организмом, регулируют моторно-эвакуаторную функцию кишечника [4, 22]. Диетологи всего мира рекомендуют принимать не менее 20 г пищевых волокон в сутки, а для людей с избыточной массой тела рекомендуемая доза составляет 30–40 г в день. Избыточное потребление пищевых волокон (более 60–80 г в сутки), кроме побочных эффектов, обусловливает снижение всасывания ряда витаминов и микроэлементов [2, 4, 5]; ограничение потребления поваренной соли; соблюдение питьевого режима. Для нормальной жизнедеятельности организма необходимо, чтобы количество поступающей (в среднем 30 мл на 1 кг массы тела) в него воды полностью покрывало количество выделяемой; 10) соблюдение режима приемов пищи; 11) коррекция пищевого поведения: ограничение размера порций, регулярность приемов пищи (в одно и то же время), ограничение потребляемых насыщенных жиров, увеличение потребления фруктов и овощей. Исключать продукты, содержащие жиры, не рекомендуется, т. к. с пищевым жиром организм получает жирорастворимые витамины А, D, Е, К, незаменимые жирные кислоты, фосфатиды (лецитин), холестерин, холин; 12) нормализация сна; 13) увеличение устойчивости к стрессам (копинг-стратегии) [22]; 14) регулярные физические нагрузки. Они должны подбираться индивидуально и учитывать возраст, физические возможности и наличие сопутствующей патологии. Регулярные занятия аэробикой могут снизить уровень липидов, артериальное давление и риск развития остеопороза, а у пациентов с СД 2 типа повысить чувствительность к инсулину, уменьшить абдоминальное ожирение и облегчить гликемический контроль. Ходьба, плавание, теннис, гимнастика и водные процедуры показаны пациентам с умеренным ожирением. Физическую активность необходимо повышать постепенно: от 30 мин трижды в неделю до 45 мин 5 раз в неделю; 15) отказ от вредных привычек. Пациенту с помощью врача необходимо найти мотивацию для похудания. После этого нужно приступить к изменению питания и увеличению физической активности. Уменьшение массы тела на 10–15% от исходной дает выраженный терапевтический эффект за счет снижения объема висцерального жира. Такое похудание возможно приблизительно за 6–12 мес. [2, 5–11]. Наиболее действенный способ профилактики и лечения ожирения заключается в рациональном питании с учетом индивидуальных нарушений здоровья и соблюдением трех основных принципов: умеренности, разнообразия и режима приема пищи [2, 4, 20]. Еда должна обладать приятными органолептическими свойствами, хорошо усваиваться, быть разнообразной, безопасной в отношении микроорганизмов, токсических веществ и радионуклидов. Режим питания должен предусматривать 3–4 приема пищи продолжительностью по 30 мин, перерыв между приемами —  около 3 ч, ночной интервал — не менее 11 ч. Калорийность в течение дня должна распределяться следующим образом: в завтрак — 25%, обед — 35%, полдник — 15%, ужин — 25%. Для обеспечения длительного чувства насыщения масса потребляемой пищи должна составлять примерно 2–2,5 кг в сутки. Превышение калорийности рациона на 200 калорий в день (например, одна булочка или 100 г мороженого) приводит за год к отложению жира в размере 3,5–7 кг. Целесообразен индивидуальный подбор количества белков, жиров и углеводов в суточном рационе питания. Традиционно рекомендуемое соотношение: 25–30% жира, 15–20% белка и 50–60% углеводов [8–11]. В настоящее время большой популярностью пользуются восточные методики физической культуры. Например, психорегулирующие программы: китайская гимнастика «тай-чи», классическая йога и «йогаробика», комплекс упражнений на растягивание [23]. Одной из молодых и набирающих популярность физкультурных программ является калланетика. Это оздоровительная программа, сочетающая силовые и психорегулирующие методики. Калланетика восстанавливает обмен веществ, формирует правильную осанку, а при регулярных занятиях обеспечивает непосредственное сжигание жира. Эта программа способствует нормализации массы тела, помогает развить концентрацию внимания и стрессоустойчивость [24]. Для снижения массы тела в настоящее время предлагается множество диет: низкокалорийная низкожировая, диета с использованием заменителей, низкоуглеводные диеты (например, диета Аткинса), диеты с низким углеводным индексом, диета по Монтиньяку, средиземноморская, азиатская, диеты «Зона», Перриконе, Орниша, Конли, арктическая, макробиотическая, диеты «Необработанная пища», «Следящие за весом», интервальное голодание и др. [4, 25, 26]. Однако в исследовании F.M. Sacks et al. (2009) доказано, что эффект снижения массы тела зависит только от общего уменьшения калорийности диеты, а ее состав не влияет на степень снижения веса. Кроме того, придерживаться диетических рекомендаций пациентам нужно длительно, иногда в течение нескольких лет, следовательно, основная проблема недостаточной эффективности диет заключается в низкой приверженности им. Диета вызывает стресс в организме, потому такой метод лечения ожирения является спорным. Предпочтение следует отдавать рациональному питанию и соблюдению его принципов [25]. При недостаточной эффективности рационального питания и физических нагрузок применяется медикаментозная терапия [2, 6–8]. Биологически активные добавки, содержащие псиллиум, сочетают в себе несколько типов пищевых волокон и вызывают разнообразные терапевтические эффекты: слабительный, антидиарейный, гиполипидемический, противовоспалительный, цитопротективный, пребиотический. Калорийность псиллиума значительно ниже калорийности овощей и фруктов. Кроме того, препарат стимулирует продукцию анорексигенных пептидов (глюкагоноподобный пептид, пептид YY) в энтероцитах, что приводит к уменьшению чувства голода и быстрому насыщению [22, 27]. Определенную эффективность в лечении ожирения продемонстрировали такие препараты, как орлистат — ингибитор липазы в пищеварительном тракте, сибутрамин — центральный ингибитор обратного захвата серотонина и нор­адреналина, препараты, снижающие потребление пищи (фепранон, дезопимон, теронак), при наличии депрессии — бупропион, флуоксетин [2, 5–8]. Однако эффективность перечисленных лекарственных средств не превышает 25–30%, при этом многие из них могут вызвать тяжелые и угрожающие жизни нежелательные эффекты, в частности артериальную гипертензию, нарушение ритма сердца, головокружение [20]. В связи с этим, а также из-за необходимости длительного приема препаратов для коррекции массы тела приверженность пациентов данной терапии крайне низка. Отсутствие высокоэффективных препаратов для лечения ожирения, по-видимому, объясняется тем, что механизмы, лежащие в основе формирования аппетита, и методы управления ими на сегодняшний день не раскрыты. При неэффективности консервативных методов (диета, физические нагрузки, психотерапия, медикаментозное лечение) встает вопрос о целесообразности проведения бариатрических оперативных вмешательств [2, 5, 6]. Выделяют следующие типы бариатрических вмешательств: мальабсорбтивные (направлены на уменьшение всасывания в кишечнике), рестриктивные (направлены на снижение поступления пищи) и комбинированные. Однако надо понимать, что оперативное лечение ожирения не принесет положительных долгосрочных результатов, если после его проведения пациент вернется к привычному режиму дня, питанию и образу жизни [2, 28–30]. Заключение Таким образом, на сегодняшний день проблема ожирения сохраняет актуальность, поскольку несет негативные социально-экономические и медицинские последствия. Ожирение и сопутствующие ему заболевания наносят урон как пациентам, снижая их социальную адаптацию и работоспособность, качество и продолжительность жизни, так и государству, которое несет ущерб в связи с реабилитацией и лечением пациентов, снижением трудоспособности населения и ростом инвалидизации и смертности. К методам профилактики и лечения ожирения относятся: правильное питание, диеты, физические нагрузки, медикаментозная терапия и хирургическое лечение. В связи с инвазивностью и не до конца изученными долгосрочными осложнениями хирургический метод считается менее привлекательным. Недостатком диет является необходимость придерживаться соответствующих рекомендаций по питанию длительное время, что выступает стрессовым фактором для организма и снижает приверженность лечению. Нежелательные эффекты медикаментозной терапии и ее низкая эффективность существенно ограничивают ее широкое использование. В связи с этим предпочтение в профилактике и лечении ожирения следует отдавать комбинации двух методов: рационального питания и увеличения физической активности. Задача врачей лечебного профиля и профилактической медицины — научить население культуре потребления пищи, объяснив, что рациональное питание доступно и больших денежных вложений не требует. Необходимы углубленное изучение и освещение проблемы ожирения, гигиеническое воспитание, пропаганда здорового образа жизни, который предусматривает оптимальную организацию труда и отдыха, достаточную продолжительность сна, пребывание на свежем воздухе, соблюдение принципов рационального питания, соответствующий двигательный режим и отказ от вредных привычек. Данная задача становится особенно актуальной в условиях пандемии COVID-19, течение которой на фоне ожирения сопровождается наиболее тяжелыми осложнениями и высокой летальностью. Сведения об авторах: Ахмедов Вадим Адильевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой медицинской реабилитации ДПО, ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12, ORCID iD 0000-0002-7603-8481. Гудим Александр Сергеевич — студент 6-го курса лечебного факультета, ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12. Контактная информация: Ахмедов Вадим Адильевич, e-mail: v_akhmedov@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 04.02.2020, поступила после рецензирования 18.02.2020, принята в печать 03.03.2020. ABOUT THE AUTHORS: Vadim A. Akhmedov — Dr. of Sci. (Med), Professor, Head of the CPE Department of Medical Rehabilitation, Omsk State Medical University: 12, Lenina str., Omsk, 644099, Russian Federation, ORCID iD 0000-0002-7603-8481. Alexandr S. Gudim — 6-th-year student of the Department of General Medicine, Omsk State Medical University: 12, Lenina str., Omsk, 644099, Russian Federation. Contact information: Vadim A. Akhmedov, e-mail: v_akhmedov@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interest. Received 04.02.2020, revised 18.02.2020, accepted 03.03.2020.

Оксигенотерапия при сердечно-сосудистых заболеваниях и инфекции COVID-19

В статье рассматриваются вопросы патофизиологии гипоксии, механизмы ее устранения с помощью оксигенотерапии, токсические эффекты кислорода. Освещены современные рекомендации и алгоритмы применения при сердечно-сосудистых заболеваниях, в т. ч. при сочетании с бронхолегочной патологией. С учетом данных доказательной медицины обсуждаются спорные и неясные аспекты кислородотерапии, возможность негативных последствий при неправильном использовании. Обсуждается мировой опыт применения оксигенотерапии при новой коронавирусной инфекции COVID-19, в т. ч. дополнительные методы улучшения оксигенации (прон-позиция), также автор делится личным опытом лечения коморбидных пациентов с COVID-19. Изложены современные методы ингаляционной оксигенотерапии и показания к их применению, включая неинвазивную вентиляцию легких, высокопоточную назальную оксигенацию (перспективную, но малораспространенную в нашей стране методику), различные виды масочной оксигенотерапии, устройства для домашнего применения кислорода. Ключевые слова: оксигенотерапия, кислородотерапия, гипоксемия, кислород, насыщение крови кислородом, сатурация, острый респираторный дистресс-синдром, новая коронавирусная инфекция, COVID-19, ингаляции, кислородные маски.

Введение Оксигенотерапия — применение кислорода с лечебно-профилактическими целями. Получение кислорода (вероятно, из селитры) для обогащения им воздуха впервые применил в XV в. К. ван Дреббель, изобретатель подвод­ной лодки. Идея лечебного применения кислорода была высказана английским естествоиспытателем J. Pristley в 1775 г. В это же время французский врач F. Chaussier применил кислород для реанимации новорожденных, родившихся с асфиксией. В дальнейшем разработкой лечебного применения кислорода активно занимался Пневматический институт, основанный в Англии Т. Beddoes. С начала XIX в. кислородная терапия стала использоваться во врачебной практике, но наиболее широкое распространение она получила с начала XX в. с появлением баллонов со сжатым кислородом. По мере появления промышленного производства приборов и устройств для ингаляционного введения кислорода, разработки новых методик оксигенотерапия прочно вошла в арсенал каждого стационара [1]. Оксигенотерапия широко используется для восстановления доставки кислорода к тканям и устранения гипоксии, которая является существенным звеном патофизиологии многих сердечно-сосудистых и бронхолегочных заболеваний, в т. ч. новой коронавирусной инфекции COVID-19. Однако при кажущейся очевидности и широте применения оксигенотерапии ее эффективность во многих случаях остается недоказанной, нередко она нецелесообразна, а в ряде случаев может увеличить риск смерти. Рассмотрению этих вопросов и посвящен данный обзор. Физиология оксигенации тканей и патофизиология гипоксии Поступление кислорода в кровь осуществляется путем простой диффузии через альвеоло-капиллярную мембрану, по градиенту парциального давления. При содержании кислорода около 21% в атмосферном воздухе парциальное давление кислорода в атмосфере составляет около 150 мм рт. ст., при этом в крови его содержание достигает 100 мм рт. ст. Транспорт кислорода кровью осуществляется в двух формах: растворенной в плазме и связанной с гемоглобином. В 100 мл крови растворяется 0,31 мл O2, что недостаточно для оксигенации тканей. Преимущественно кислород переносится в соединении с гемоглобином в эритроцитах: 100 мл крови переносят до 200 мл кислорода. Наиболее важный параметр, по которому можно судить о количестве кислорода, связанного с гемоглобином, — это насыщение гемоглобина кислородом — SаO2, или сатурация. При парциальном давлении кислорода в 100 мм рт. ст. насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови составляет около 97% [2]. Простым способом оценки SаО2 и выявления гипоксемии стала пульсоксиметрия, основанная на различиях в поглощении гемоглобином света в зависимости от насыщения гемоглобина кислородом. При снижении содержания кислорода в крови в первую очередь (в течение миллисекунд) реагируют клетки каротидного тельца сонных артерий, благодаря чему усиливается вентиляция легких и сердечный выброс. Далее включается множество компенсаторных механизмов для адаптации к условиям гипоксии: изменение вентиляции легких, сердечного выброса, ударного объема, концентрации гемоглобина, дилатации системного микрососудистого русла при одновременном спазме легочного русла, увеличение объема альвеол, спазм артериол в зоне гиповентиляции с целью перераспределения крови в зоны легкого с лучшей вентиляцией. Молекулярная биология и биохимия клеточного ответа Прогресс молекулярной биологии позволяет понять связь между патофизиологией заболеваний и клеточным ответом на гипоксию. Разные ткани имеют различную потребность в кислороде, наиболее чувствительна нервная ткань. Механизмы, ведущие к гипоксии, различны: ишемия (снижение доставки крови к ткани), отравление углекислым газом, асфиксия, апноэ сна, тяжелая анемия, высотная болезнь, нарушения соотношения вентиляции и перфузии. В то же время последствия гипоксии для тканей одинаковы. На уровне клетки 80% кислорода используется митохондриями, 20% — другими органеллами. При этом его парциальное давление в митохондриях чрезвычайно мало — 1–3 мм рт. ст. Кислород используется как донатор электронов в конце электронной транспортной цепочки, в комплексе IV, цитохром-C-оксидазы, с целью синтеза аденозинтрифосфата. В случае дефицита кислорода и его электронов электронная цепь претерпевает компенсаторные модификации. В то же время показано, что в условиях гипоксии клетки происходит прямой перенос электронов в электронную цепь из-за уменьшения потока переносчиков, и таким образом увеличивается количество активных форм кислорода и азота, чьи свободные радикалы чрезвычайно токсичны и приводят к гибели клетки. Клеточный ответ на гипоксию реализуется через фермент, воспринимающий снижение напряжения кислорода в клетке — пролилгидроксилазу, который запускает реакцию другого фермента — индуцируемого гипоксией фактора (hypoxia-inducible factor — HIF). HIF регулирует транскрипцию генов, ответственных за изменение метаболизма с аэробного на анаэробный. Ферменты, участвующие в окислительном фосфорилировании, блокируются HIF, таким образом, пируват вместо гликолиза используется для образования лактата, способствуя ацидозу. Также HIF способствует увеличению выработки эритропоэтина и фактора роста эндотелия, активирует местный ангиогенез, ускоряя пролиферацию клеток, увеличивая выработку эндотелиального сосудистого фактора роста, дифференциацию и инвазию. HIF стимулирует выработку оксида азота, способствуя вазодилатации. Помимо активации генов, стимулирующих ангиогенез, HIF увеличивает выработку ангиопоэтина, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста фибробластов, регулирует метаболизм железа. Кроме того, было показано, что гипоксия индуцирует воспалительный ответ, в частности, отмечено увеличение содержания в крови провоспалительных цитокинов, интерлейкина 6 (ИЛ-6) и рецепторов к ним, фактора некроза опухоли альфа, С-реактивного белка. В свою очередь, воспаление ведет к уменьшению доставки кислорода к тканям. Таким образом, гипоксия и воспаление оказываются взаимно индуцирующими процессами. HIF влияет и на имунный ответ: увеличивает содержание аденозинтрифосфата в миелоидных клетках, усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов, предотвращает апоптоз нейтрофилов, увеличивая продолжительность жизни нейтрофилов в тканях, испытывающих гипоксию [3]. Оксигенотерапия при сердечно-сосудистых заболеваниях Оксигенотерапия улучшает кровоток в альвеолах, уменьшает шунтирование крови и снижает давление в легочном артериальном русле, повышая ударный объем и сердечный выброс. При хронических бронхолегочных заболеваниях при длительном применении ингаляции кислорода способствуют обратному ремоделированию в легочных артериолах (уменьшению пролиферации гладкомышечных клеток, фибробластов и синтеза протеинов матрикса). Среди дополнительных эффектов оксигенотерапии было показано усиление бактерицидной активности нейтрофилов, снижение уровня дофамина в каротидных тельцах и, как следствие, уменьшение стимуляции хемотактических триг­герных зон в головном мозге. Следует учитывать, что оксигенотерапия направлена на лечение гипоксемии, но не одышки, таким образом, эффекта при лечении одышки в случае нормального содержания кислорода в крови ожидать не стоит. Кроме того, оксигенотерапия не устраняет причину гипоксемии. У всех пациентов с одышкой или в тяжелом состоянии следует проводить пульсоксиметрию с целью контроля сатурации и своевременного выявления гипоксемии. Согласно различным рекомендациям по оксигенотерапии пороговым значением для начала оксигенотерапии в большинстве случаев является SaO2 менее 90%, однозначно оксигенотерапия не показана при SaO2 более 92% [4]. Среди пациентов, нередко получающих оксигенотерапию при отсутствии показаний, оказываются пациенты с инсультом без гипоксемии, большинство пациентов с инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью. В то же время никогда не нужно прекращать оксигенотерапию у пациента, определенно в ней нуждающегося, с целью уточнения выраженности у него гипоксемии [5]. В зависимости от состояния пациента и ожидаемой потребности в кислороде выбирают средство доставки кислорода. В случае острого заболевания с ожидаемой очень высокой потребностью в кислороде (реанимационные мероприятия, остановка сердца, шок, сепсис, легочное кровотечение, эпилептический статус) выбирают нереверсивную маску, начиная с потока 15 л/мин и достигая целевых значений SaO2. Затем скорость потока постепенно уменьшают, обеспечивая сохранение целевых значений SaO2. В случае ожидаемой меньшей потребности в кислороде (бронхиальная астма, пневмония, другие заболевания легких, пневмоторакс, тромбоэмболия легочной артерии, сердечная недостаточность) выбор также осуществляется с учетом заболевания и исходной сатурации: это могут быть назальные канюли с потоком 2–6 л/мин или простая лицевая маска с потоком 5–10 л/мин. Если предполагается гиперкапния и исходная сатурация менее 85%, то начинать оксигенотерапию следует также с нереверсивной маски с потоком 15 л/мин. В большинстве случаев целевые значения SaO2 составляют 94–96%. Некоторые рекомендации указывают на целевые значения 94–98%. Однако результаты исследований свидетельствуют, что среди пациентов, находящихся на оксигенотерапии с достижением сатурации более 96%, отмечается небольшое, но определенное увеличение смертности — на 1% [5]. Для пациентов с риском развития гиперкапнии (например, пациенты с хронической обструктивной болезнью легких — ХОБЛ) целевым значением является сатурация 92% (88–92%). В случае чрезмерной оксигенации риск гиперкапнии возрастает. Риск гиперкапнии имеют также пациенты с тяжелым ожирением (синдром Пиквика), выраженными деформирующими заболеваниями грудной клетки и позвоночника: кифосколиозом, болезнью Бехтерева, нервно-мышечными заболеваниями, бронхоэктатической болезнью, муковисцидозом. В некоторых случаях необходима дополнительная респираторная поддержка при наличии гипоксемии и/или гиперкапнии с респираторным ацидозом. Оксигенотерапию следует прекратить, если сатурация при дыхании воздухом сохраняется на уровне равном или превышающем целевые значения. В случае риска повторного ухудшения состояния оксигенотерапия может быть продолжена [5]. До недавнего времени считалось, что оксигенотерапия практически безвредна, однако систематический обзор свидетельствует о том, что излишняя оксигенация у пациентов с нормальной сатурацией увеличивает смертность. Обзор включал 25 рандомизированных контролируемых исследований, где пациенты получали свободную или контролируемую оксигенотерапию, смертность пациентов в группе свободной оксигенотерапии оказалась выше [6]. Имеются данные, что у пациентов с инфарктом миокарда и инсультом при SaO2 более 92% проведение оксигенотерапии может оказывать негативное воздействие: среди пациентов с инсультом отмечается увеличение смертности с 69 до 87 на 1000 человек, среди пациентов с инфарктом миокарда достоверного увеличения смертности не наблюдается, однако отмечено увеличение частоты повторной реваскуляризации в течение 6 мес. с 72 до 106 на 1000 человек, развитие повторного инфаркта миокарда в течение 1 года с 51 до 62 на 1000 человек [4]. Оксигенотерапия при коронавирусной инфекции COVID-19 Приблизительно у 14% пациентов с новой коронавирусной инфекцией заболевание протекает в тяжелой форме, основным критерием тяжести при этом является снижение насыщения кислородом крови, что требует госпитализации и оксигенотерапии. Около 5% всех пациентов (и около 25% госпитализированных) нуждаются в пребывании в отделении реанимации, чаще всего в связи с развитием картины острого респираторного дистресс-синдрома [7]. Механизмы развития гипоксемии при COVID-19 продолжают изучаться, одним из основных является тромбообразование в микроциркуляторном русле, связанное с повреждением эндотелия, что приводит к шунтированию крови, развитию ателектазов альвеол. В случае стабильного течения заболевания целевые значения SaO2 — более 90%. В случае тяжелого течения заболевания, картины дыхательной недостаточности, шока — целевые значения SaO2 более 94% [8]. В этом случае оксигенотерапия через носовые канюли или маску чаще всего оказывается недостаточно эффективной, предпочтительна высокопоточная назальная терапия или неинвазивная масочная вентиляция с положительным давлением. Своевременно начатые, эти методы позволяют снизить необходимость интубации и искусственной вентиляции легких (ИВЛ), по данным исследований и метаанализа, проведенных до пандемии COVID-19, причем высокопоточная вентиляция через носовые канюли имеет преимущество по сравнению с обычной оксигенотерапией через носовые канюли и вентиляцией с повышенным давлением [9, 10]. Учитывая нехватку аппаратов ИВЛ и мест в отделении реанимации в период эпидемии, трудно пере­оценить значение данных методов. В случае недоступности оксигенотерапии через высокопоточные носовые канюли и неинвазивной вентиляции, а также при развивающейся полиорганной недостаточности или серьезных сопутствующих хронических заболеваниях показана ранняя интубация и инвазивная вентиляция легких. Специальных исследований по изучению оксигенотерапии при COVID-19 не проводилось. Но с учетом опыта, полученного при лечении других критических состояний, оптимальный уровень SaO2 находится между 92 и 96%. Метаанализ 25 рандомизированных исследований показал, что оксигенотерапия без контроля сатурации (с достижением сатурации, близкой к 100%) приводит к росту смертности. В то же время в небольшом исследовании выявлено, что поддержание SaO2 на относительно невысоких значениях (88–92%) также сопровождалось ростом смертности [11]. Вспомогательная методика, используемая в дополнение к оксигенотерапии, — прон-позиция (положение лежа на животе). Этот метод улучшает оксигенацию и исходы у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением респираторного дистресс-синдрома. Предположительно механизм связан с улучшением вентиляционно-перфузионного соотношения и раскрытием спавшихся альвеол в нижнебазальных отделах легких. Как в исследованиях до эпидемии среди пациентов с гипоксемией на спонтанном дыхании, так и в нескольких исследованиях среди пациентов с новой коронавирусной инфекцией, находящихся на оксигенотерапии, было показано улучшение оксигенации и уменьшение потребности в интубации при использовании прон-позиции. Прон-позиция хорошо совмещается с оксигенотерапией через канюли и удовлетворительно — через маску. Используется у пациентов, которые могут длительное время находиться в положении лежа на животе и самостоятельно изменять положение тела. Не применяется у гемодинамически нестабильных пациентов, перенесших в недавние сроки хирургическое вмешательство на органах брюшной полости, имеющих нестабильность позвоночника. Убедительных данных о влиянии прон-позиции на отдаленный исход при COVID-19 в настоящее время нет [12, 13]. В числе практических рекомендаций при лечении пациентов с новой коронавирусной инфекцией и одышкой следует помнить о возможности декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний и своевременно проводить дифференциальную диагностику одышки. При COVID-19 одышка не изменяется при перемене положения тела, и практически всегда одышка в покое и при минимальной нагрузке сопровождается снижением SaO2. Иногда можно наблюдать катастрофически низкие показатели пульсоксиметра (до 35–45%), однако без перевода на ИВЛ такие пациенты быстро погибают. Если у пациента одышка в покое, усиливающаяся в горизонтальном положении, но SaO2 в норме, следует думать о декомпенсации сердечной недостаточности, особенно при наличии влажных хрипов в нижних отделах легких. Введение фуросемида в этом случае будет намного эффективнее оксигенотерапии. При новой коронавирусной инфекции преимущественно наблюдается различной степени ослабленное везикулярное дыхание, больше в нижних отделах. Степень ослабления дыхания обычно коррелирует с данными компьютерной томографии; иногда выслушивается крепитация в нижних отделах. У пациентов с ХОБЛ, наоборот, на фоне сниженной сатурации (82–90%) одышка не отмечается, и оксигенотерапия должна проводиться с осторожностью, с контролем содержания СО2 в крови (исследование кислотно-щелочного состояния) с целью избежать гиперкапнии. Появление свистящих хрипов позволяет заподозрить бронхообструкцию, в этом случае введение бронходилататоров через небулайзер заметно облегчит состояние пациента, малопоточная оксигенотерапия может выступать дополнительным методом лечения. Несмотря на кажущуюся простоту такой дифференциальной диагностики, на практике в связи с перегруженностью врачей и ориентацией на «типовое» лечение COVID-19 данные состояния нередко распознаются с задержкой. Технические аспекты оксигенотерапии Основным методом получения медицинского кислорода является низкотемпературная (криогенная) ректификация: производят сжатие воздуха и разделение на составные газы из-за разности температур кипения кислорода (-183 °C), азота (-195,8 °C) и аргона (-185,8 °C). С учетом токсичности кислорода в концентрации более 60% для длительной оксигенотерапии используют воздушную смесь с 40–60% кислорода. Чистый кислород при ингаляции более 30 мин оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку дыхательных путей (трахеит), кроме того, из-за нарушения образования и стойкости сурфактанта в альвеолах возникают адсорбционные ателектазы с последующим шунтированием крови, что не позволяет адекватно устранить гипокcемию. Таким образом, высокие концентрации кислорода применяют кратковременно при терминальных состояниях: апноэ, гипоксической коме, остановке сердца, отравлениях окисью углерода. Основным методом оксигенотерапии является ингаляционный, который включает в себя различные способы введения кислорода и кислородных смесей в легкие через дыхательные пути, проводится с использованием различной кислородно-дыхательной аппаратуры. Оксигенотерапия хорошо переносится, изредка отмечается сухость и раздражение слизистой носа и глотки, дискомфорт может доставлять ограничение двигательной активности, трудности при принятии пищи. Чтобы уменьшить высушивающее действие кислородно-воздушной смеси на слизистую оболочку дыхательных путей, кислородную смесь увлажняют, пропуская через воду, затем подают под давлением 2–3 атмосферы. В клинических условиях в зависимости от показаний используются: Носовые катетеры. Необходимая концентрация кислорода достигается путем регуляции потока кислородно-воздушной смеси: скорость потока от 1 до 6 л/мин создает во вдыхаемом воздухе его концентрацию, равную 24–44%. При выраженной одышке (что приводит к высокой минутной вентиляции легких, превышающей поток кислорода) концентрация вдыхаемого кислорода снижается из-за избыточной потери при выдохе. Назальные канюли (носовые катетеры) обычно хорошо переносятся. В связи с вышеуказанными причинами их не следует применять при гипер- и гиповентиляции. Лицевые маски. Достоинством масок является их способность лучше справляться с утечкой потока кислорода через рот. С помощью клапанов выдыхаемый воздух выводится наружу, позволяя поддерживать необходимую концентрацию кислорода. При применении стандартной лицевой маски поток кислорода может составлять до 15 л/мин, что обеспечивает более высокую его концентрацию (50–60%) по сравнению с канюлями. При высокой минутной вентиляции легких применение масок, как и катетеров, может быть неэффективно. Маска является самым распространенным способом доставки кислорода. Существуют различные типы масок: простая (маска Хадсона); маска с клапаном Вентури — обеспечивает стабильную концентрацию кислорода независимо от типа дыхания пациента путем использования различных клапанов. Достигаемая концентрация кислорода составляет 24–60% в зависимости от типа (цвета) используемого клапана-насадки, для чего скорость потока устанавливается также в зависимости от типа клапана-насадки. Часто используется при ХОБЛ, т. к. позволяет давать кислород строго в необходимой концентрации, избегая гиперкапнии; нереверсивная маска (маска с ребризером). Позволяет достичь максимальной концентрации кислорода во вдыхаемой смеси, при этом используется резервуар-мешок, который постоянно наполняется дыхательной смесью с кислородом и благодаря наличию клапана работает только на вдох. Клапаны маски позволяют осуществлять выдох, но препятствуют попаданию воздуха под маску снаружи. Позволяет достичь концентрации кислорода 85–90% при потоке 15 л/мин, не используется для длительной оксигенотерапии. При проведении оксигенотерапии необходим периодический контроль SaО2. Частота контроля зависит от заболевания, тяжести состояния пациента, выраженности гипоксемии. Контролируя насыщение крови кислородом, подбирают, поддерживают и при необходимости корректируют способ подачи кислорода. Если перечисленные методы оказываются неэффективны и гипоксемия нарастает, может быть показан перевод пациента на инвазивную вентиляцию легких с интубацией трахеи. Однако до этого рассматривают возможность неинвазивной вентиляции легких с созданием положительного давления в дыхательных путях пациента во время выдоха или постоянно. Возможно проведение вентиляции легких через лицевую, носовую маску, шлем или носовые канюли. Неинвазивная вентиляция легких снижает потребность в инвазивной вентиляции. Позволяет избежать интубации трахеи, тем самым минимизируя риск повреждений верхних дыхательных путей, избежать введения седативных препаратов, обеспечивает: большие безопасность и комфорт для больного; сохранение спонтанного дыхания; снижение риска развития ИВЛ-ассоциированной пневмонии; оставляет возможность контакта с больным; экономически выгодна. Однако методика более сложна и трудоемка для врача, т. к. необходимо непрерывно адаптировать различные параметры под постоянные изменения функции дыхания больного. Имеются и ограничения: невозможность применения при низком уровне сознания, анатомических особенностях больного; возможно повреждение кожи лица при длительном использовании масочной вентиляции; при неадекватном увлажнении и согревании газовой смеси могут наблюдаться повреждение слизистой верхних дыхательных путей, аэрофагия, тошнота, изжога, индивидуальная непереносимость (клаустрофобия) [2]. Высокопоточная оксигенотерапия является разновидностью неинвазивной вентиляции легких, имеет несомненные преимущества перед традиционной оксигенотерапией, более комфортна, лишена многих недостатков масочной вентиляции легких и может быть эффективной альтернативой при острой дыхательной недостаточности различного генеза. При высокопоточной назальной оксигенотерапии увлажненная и нагретая газовая смесь доставляется в дыхательные пути через носовые канюли со скоростью потока 15–60 л/мин с возможностью варьирования доли вдыхаемого кислорода от 0,21 до 1 [14]. При неэффективности неинвазивной вентиляции легких необходима своевременная интубация трахеи и проведение инвазивной (искусственной) вентиляции легких. Рассмотрение данного метода выходит за рамки настоящего обзора. В домашних условиях при стабильном течении хронических заболеваний бронхолегочной системы или в стационаре при отсутствии возможности доступа к центральному источнику медицинского кислорода (качество которого выше) для продолжительной оксигенотерапии может использоваться медицинский концентратор кислорода. Также применяются кислородные баллоны — обычно для транспортировки пациента с гипоксемией бригадой скорой помощи или внутри стационара, продолжительность ингаляции при требуемой концентрации кислорода около 40% ограничена приблизительно 20 мин. Можно встретить также кислородные баллончики, например баллончик «Основной элемент» (состав смеси: 90% кислорода, 10% азота, объем кислорода до 17 л, рассчитанных на 110–150 вдохов, без регулятора потока кислорода), однако для продолжительной коррекции гипоксемии объем кислорода в нем недостаточен. Данное устройство позиционируется как средство, позволяющее устранить негативные последствия пребывания в душном помещении, чрезмерных физических и умственных нагрузок. Заключение Таким образом, оксигенотерапия, несмотря на более чем вековую историю применения, продолжает активно развиваться, занимая значимое место в лечении основных сердечно-сосудистых и бронхолегочных заболеваний. Значение ее трудно переоценить — нередко она позволяет спасти жизнь пациента, являясь одним из основных методов лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Различные аспекты применения кислорода подробно освещены в современных рекомендациях, разработаны показания и алгоритмы применения. В то же время остается ряд спорных вопросов, продолжаются исследования, подтверждающие эффективность оксигенотерапии в одних случаях, демонстрирующие бесполезность и даже негативные эффекты — в других. Дальнейшее изучение применения кислорода, в т. ч. с использованием достижений молекулярно-клеточной биологии, а также прогресс технологий, благодаря которому продолжается разработка новых устройств для оксигенотерапии, закрепят за оксигенотерапией прочное место в повседневной лечебной практике.

Особенности течения пневмоний, вызванных SARS-CoV-2, у госпитализированных пациентов: опыт Санкт-Петербурга

Введение: одним из типичных проявлений новой коронавирусной инфекции (COVID-19) является пневмония. Цели исследования: оценить особенности течения пневмонии у больных COVID-19 и проанализировать результаты лечения в зависимости от проводившейся терапии. Материал и методы: были изучены медицинские документы госпитализированных больных пневмонией, вызванной SARS-CoV-2 (n=229), из них сформированы 3 группы: I (n=86) — пациенты, выписанные с клинико-лучевым улучшением и не наблюдавшиеся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ); II (n=55) — пациенты, которые были выписаны, но в ходе лечения курировались в ОРИТ; III (n=88) — случаи с летальным исходом. Результаты исследования: больные из группы III были старше по сравнению с пациентами из групп I и II (p<0,001) и страдали хотя бы одной сопутствующей патологией, преимущественно кардиологической или психоневрологической. Группы II и III по сравнению с группой I характеризовались более выраженным на день госпитализации снижением уровня сатурации крови кислородом (p<0,001), а также повышением отношения нейтрофилов к лимфоцитам в периферической крови (p<0,001), скорости оседания эритроцитов (р=0,045 для I/II и р=0,019 для  I/III групп) и концентрации С-реактивного белка (p<0,001). Подгруппы, получавшие или не получавшие уминофеновир, достоверно различались в отношении потребности в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (р=0,013) и количества случаев с летальным исходом (р=0,002); в большей степени это касалось пациентов, которым требовалось лечение в ОРИТ. Применение лопинавира/ритонавира в подгруппе больных, которым требовалась ИВЛ, ассоциировалось со снижением количества случаев смерти, р=0,044. Выводы: вероятность летального исхода у больных пневмониями, вызванными SARS-CoV-2, увеличивалась с возрастом и при сопутствующей кардиологической и психоневрологической патологии. Предикторами тяжелого течения пневмонии были выраженные лабораторные отклонения на день госпитализации. Тенденция к снижению частоты летальных исходов в подгруппах пациентов с тяжелым течением COVID-19, которым назначались лопинавир/ритонавир и уминофеновир, требует дополнительного изучения. Ключевые слова: COVID-19, SARS-CoV-2, пневмония, тяжелое течение, сатурация крови кислородом, отношение нейтрофилов к лимфоцитам, скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок, лопинавир, ритонавир, уминофеновир.

Введение Пандемия коронавирусной инфекции (COVID-19), начавшаяся в декабре 2019 г. в Китае, привела уже к миллионам случаев заболеваний и сотням тысяч летальных исходов. Одним из типичных проявлений болезни, во многом определяющих прогноз, является пневмония, которая часто осложняется острой дыхательной недостаточностью, респираторным дистресс-синдромом, сепсисом, инфекционно-токсическим шоком [1]. «Прообразом» настоящей пандемии были вспышки заболеваний, вызванных другими коронавирусами. В 2002–2004 гг. возбудитель SARS-CoV привел к многочисленным случаям атипичной пневмонии, преимущественно в Китае, с тяжелым острым респираторным синдромом (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS). С 2012 г. сопоставимые случаи, виновником которых стал MERS-CoV, регистрируются на Ближнем Востоке (Middle-East Respiratory Syndrome, MERS). Относительный уровень летальности от инфекций, провоцируемых вирусами SARS-CoV и MERS-CoV, заметно превышает аналогичный показатель для COVID-19, но число заболевших было значительно меньше и ограничивалось тысячами [2–4]. Несмотря на сходство трех возбудителей, а также вызываемых ими клинических проявлений, в арсенале врачей до сих пор нет лекарственных средств с подтвержденной в рандомизированных исследованиях противовирусной активностью. Вместе с тем многочисленные клинические рекомендации, включая федеральные, содержат указания на целесообразность применения ряда препаратов для этиологического и патогенетического лечения COVID-19 [5]. Цель исследования — оценить особенности течения пневмонии и результаты лечения в зависимости от проводившейся терапии у госпитализированных больных COVID-19. Материал и методы Были проанализированы медицинские карты 229 больных пневмониями с указанием в диагнозе на подтвержденную или неподтвержденную инфекцию COVID-19 (коды U07.1 или U07.2 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра). Все пациенты были госпитализированы в апреле — июне 2020 г. в СПб ГБУЗ «ГМПБ № 2». Медицинские документы отбирались таким образом, чтобы сформировать 3 группы, относительно сопоставимые по численности: I — пациенты, которые были выписаны с клинико-лучевым улучшением, для достижения которого не потребовалось наблюдения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ); II — пациенты, которые были выписаны с клинико-лучевым улучшением, но в ходе лечения курировались в ОРИТ; III — случаи с летальным исходом. Одной из задач нашего исследования являлось уточнение демографических характеристик пациентов как во всей выборке, так и в сформированных группах. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы Statistica 6.0 for Windows. Поскольку предварительная проверка с помощью критерия Шапиро — Уилка не подтвердила во всех случаях нормальность распределения, количественные показатели были представлены в виде медианы Ме, 25-го и 75-го перцентилей (Q25; Q75). Дальнейший анализ выполнялся с помощью методов непараметрической статистики (критерии Манна — Уитни, Краскелла — Уоллиса, оценка корреляции по Спирмену). Статистически значимым считали уровень р<0,05. Результаты исследования Среди пациентов оказалось 128 мужчин (56%) и 101 женщина (44%), медиана их возраста составила 66 (57; 79) лет (рис. 1). Следует заметить, что мужчины в анализируемой выборке оказались заметно младше по сравнению с женщинами (медианы возраста 63 (53; 71) и 71 (61; 82) соответственно, p<0,001). Диагноз COVID-19 (код U07.1) был подтвержден ПЦР-методом в 145 случаях (63%), не подтвержден (код U07.2) — в 84 случаях (37%). Код U07.2 преимущественно фигурировал у тех больных, которые выписывались из стационара с клинико-рентгенологическим улучшением, но еще до получения всех результатов проводившегося вирусологического обследования, уточнить итоги которого по доступной медицинской документации не представлялось возможным. У 13 пациентов, госпитализированных в первых числах апреля, SARS-CoV-2 ПЦР-методом выявлен не был, но следует отметить, что мазки у них брались лишь однократно. Длительность госпитализации для всей выборки составила 16 (11; 21) койко-дней. Из числа проанализированных случаев 88 (38%) закончились летальным исходом. Обращает на себя внимание, что среди погибших больных диагноз COVID-19 был подтвержден, в т. ч. при посмертной лабораторной диагностике, в 97% случаев. В 114 случаях (50%) больные в ходе госпитализации направлялись в ОРИТ, где 61 пациенту (27%) потребовалось назначение искусственной вентиляции легких (ИВЛ). 59 человек из числа тех, кто направлялся в ОРИТ, скончались, причем 47 из них требовалось проведение ИВЛ. Из 88 умерших больных 29 человек в ОРИТ не наблюдались, 41 — не получал ИВЛ. У 8 пациентов в период госпитализации развился инфаркт миокарда, у 4 — острый коронарный синдром (ОКС), у 1 — кардиомиопатия, у 4 — острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), у 14 — тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и у 2 — периферических сосудов, у 1 — геморрагический васкулит, у 1 — острый панкреатит, у 1 — эпизод делириозного состояния. Осложнения имели неблагоприятное прогностическое значение: из 36 перечисленных случаев в 34 случаях больные курировались в ОРИТ, а в 20 — скончались. Таким образом, группу I, где течение заболевания оказалось наиболее благоприятным, составили 86 человек, в т. ч. 49 мужчин (57%) и 37 женщин (43%), медиана их возраста составила 63 (55; 69) года; группа II, где пациенты выжили, но течение болезни оказалось более тяжелым, насчитывала 55 человек, в т. ч. 35 мужчин (64%) и 20 женщин (36%), медиана возраста — 63 (44; 69) года. 14 пациентов из группы II получали ИВЛ, в группе III с фатальным исходом было 88 человек, в т. ч. 44 мужчины (50%) и 44 женщины (50%), медиана возраста — 74 (65; 83) года. 59 скончавшихся пациентов наблюдались в ОРИТ, 29 — не наблюдались, 47 — получали ИВЛ, 41 — не получал. Продолжительность наблюдения в ОРИТ в среднем составила 6 (2; 10) койко-дней, в т. ч. 7 (3; 13) в группе II и 5 (1; 8) в группе III. Как показал проведенный анализ, больные из группы III были существенно старше больных из групп I и II (p<0,001 в обоих случаях). Однако возраст не ассоциировался достоверно с необходимостью наблюдения в ОРИТ и проведением ИВЛ. По полу группы также не отличались. Большинство пациентов имели фоновые сочетанные заболевания. Наиболее показательна эта тенденция была в группе III. Все больные в этой группе страдали хотя бы одной сопутствующей патологией, чаще всего — кардиологическими и психоневрологическими (преимущественно — цереброваскулярными) заболеваниями (рис. 2). Группы различались между собой в частотах хронической кардиологической и психоневрологической патологии (р<0,001). Присутствие кардиологических заболеваний умеренно коррелировало с летальным исходом, r=0,32 (0,38 для больных, наблюдавшихся в ОРИТ, и 0,61 для больных, получавших ИВЛ). Корреляция между наличием сопутствующей психоневрологической патологии и летальным исходом была слабой — r=0,30 для всей выборки и 0,24 для больных, наблюдавшихся в ОРИТ (для больных, получавших ИВЛ, достоверность различий отсутствовала). В отношении сахарного диабета (СД) и ожирения, респираторных и онкологических болезней, вирусного гепатита и ВИЧ-инфекции группы оказались сопоставимыми. Эпидемиологический анамнез был отягощен у 89 больных, не отягощен — у 115 больных, не уточнен — в 25 случаях. Время от появления первых жалоб до госпитализации было уточнено у 200 больных. В некоторых случаях было трудно судить, шла ли речь о симптомах COVID-19 или жалобы отражали ухудшение течения фоновых заболеваний. Тем не менее, если основываться на записях в медицинских картах, этот показатель составил 6 (3; 8) дней и в 3 группах выглядел сопоставимым. Достоверность различий появлялась лишь при сравнении объединенных групп I и II с группой III, 6 (4; 8,5) и 5 (3; 7), p=0,04. Вероятно, меньшее время до госпитализации означало более агрессивное развитие инфекции. 80 пациентов на догоспитальном этапе принимали антибактериальные и/или противовирусные средства, 87 — не лечились; анамнестические сведения о лечении 62 больных в медицинских картах отсутствовали. В отношении предшествующей терапии группы между собой не отличались. В 154 случаях (67%) общее состояние больных при поступлении в стационар характеризовалось как средней степени тяжести, в 75 (33%) — как тяжелое. Более тяжелое состояние уже при госпитализации повышало вероятность пребывания в ОРИТ (р<0,001), проведения ИВЛ (р=0,002) и летального исхода (р<0,001). Преимущественно диагноз пневмонии подтверждался уже в день госпитализации, лишь в 5 случаях пневмония была диагностирована позднее — через 4–14 дней. Следует отметить, что состояние этих 5 больных при поступлении не было тяжелым, никто из них не наблюдался в ОРИТ и не получал ИВЛ, однако один из пациентов скончался. Клинико-лабораторные показатели больных при поступлении в стационар приведены в таблице 1. Группы I, II и III существенно различались по уровню сатурации крови кислородом, количеству лейкоцитов в периферической крови, составу лейкоцитарной формулы, скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и концентрации С-реактивного белка. Дополнительно было оценено отношение нейтрофилы/лимфоциты в периферической крови, высокое значение которого считается неблагоприятным прогностическим признаком. По величине этого показателя группы вновь заметно отличались друг от друга. Прослеживалась зависимость отношения нейтрофилы/лимфоциты и вероятности пребывания в ОРИТ (р<0,001), проведения ИВЛ (р<0,001) и летального исхода (р<0,001). Лучевое обследование в большинстве случаев включало в себя компьютерную томографию легких (209 пациентов), которая уже на начальном этапе госпитализации выявляла в легочной ткани зоны «матового стекла» и консолидации. Распространенность поражения в 182 случаях была двусторонней, в 27 — односторонней, что тем не менее не оказывало существенного влияния на тяжесть течения и исход болезни. Все пациенты с 1-го дня госпитализации получали терапию антибиотиками широкого профиля. Первичное назначение таких препаратов, судя по сведениям из медицинских карт, не зависело от наличия очевидных указаний на бактериальную инфекцию. 111 больным (48%) назначались, в т. ч. в комбинациях, такие средства этиопатогенетической терапии COVID-19, как лопинавир/ритонавир — в 37 случаях (33 из которых относились к группам II и III), гидроксихлорохин — в 2 случаях, тоцилизумаб — в 1 случае, осельтамивир — в 22 случаях, умифеновир — в 43 случаях, человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b — в 17 случаях, индукторы интерферона — в 7 случаях. Чаще применение перечисленных препаратов наблюдалось в группе II (67%), реже — в группе I (52%) и, в особенности, в группе III (33%). В большинстве случаев, однако, это не ассоциировалось со снижением необходимости наблюдения в ОРИТ, применения ИВЛ и частоты летального исхода. Вместе с тем подгруппы, получавшие или не получавшие уминофеновир, отличались в отношении потребности в ИВЛ (р=0,013) и наступления летального исхода (р=0,002). При этом подгруппы были сопоставимыми по возрасту и частоте сопутствующей патологии. Возможно, выявленная тенденция объяснялась тем, что уминофеновир назначался пациентам с исходно более благоприятным прогнозом COVID-19. Больные, получавшие уминофеновир, в 77% случаев поступали в стационар в состоянии средней степени тяжести и курировались в период госпитализации в ОРИТ в 54% случаев, в то время как для лопинавира/ритонавира эти величины составляли 49% и 84% соответственно. Оценка по Спирмену выявляла лишь минимальную корреляционную связь между приемом уминофеновира, с одной стороны, и потребностью в ИВЛ, а также наступлением летального исхода, с другой стороны, коэффициенты -0,21, -0,19 соответственно. Тем не менее достоверность различий между подгруппами в зависимости от приема уминофеновира сохранялась и при анализе данных только тех пациентов, которые наблюдались в ОРИТ (т. е. части выборки, сравнительно однородной по тяжести течения болезни и с более серьезным прогнозом): р=0,001 в отношении проведения ИВЛ и р=0,009 в отношении вероятности летального исхода, а коэффициенты корреляции несколько увеличивались: -0,36 и -0,25 соответственно. Эффективность уминофеновира в отношении вероятности летального исхода у пациентов, получавших ИВЛ, т. е. у больных с крайне тяжелым течением COVID-19, проанализировать не удалось из-за малого количества назначений препарата таким лицам (3 случая). Однако применение лопинавира/ритонавира в этой подгруппе ассоциировалось со снижением случаев смерти, р=0,044 (коэффициент корреляции -0,36). Обсуждение результатов В проведенном исследовании было отмечено, что больные с более тяжелым течением COVID-19 были старше и чаще имели сопутствующую кардиологическую и психоневрологическую патологию по сравнению с другими группами пациентов. Об увеличении летальности, обусловленной COVID-19, в старших возрастных группах сообщалось в целом ряде наблюдений [6, 7]. Величина отношения шансов (ОШ) для пожилого возраста варьировала при этом в широком диапазоне. В частности, F. Zhou et al. [8] приводили данные о 1,10 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,03–1,17), R.H. Du et al. [9] — о 3,765 (95% ДИ 1,146–17,394). Ухудшение прогноза COVID-19 в пожилом и старческом возрасте можно связывать с нарастанием дисфункции иммунной системы [10] и системного воспаления, в т. ч. субклинического [11]. Наконец, с возрастом увеличивается число фоновых заболеваний, включая кардиологические и цереброваскулярные. Первые же попытки анализа случаев COVID-19 указали на высокую частоту инфекции при наличии фоновых сердечно-сосудистых заболеваний и на увеличение вероятности летального исхода у таких пациентов. Метаанализ 5 исследований (1527 пациентов), проведенных в Китае, отметил, что частота артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) и цереброваскулярной болезни (ЦВБ), СД у больных COVID-19 составляла 17,1%, 16,4% и 9,7% соответственно. Присутствие фоновой АГ сопровождалось 2-кратным увеличением риска необходимости направления в ОРИТ, ИБС/ЦВБ — 3-кратным, СД — 2-кратным [12]. В наблюдении Z. Wu, J.M. McGoogan [13], включавшем 44 672 случая, в т. ч. с легким течением заболевания, частоты АГ, ИБС и СД оказались несколько ниже: 12,8%, 4,2% и 5,3% соответственно. Общий уровень смертности составил 2,3%, а среди больных с ИБС он достигал 10,5%, с СД — 7,3%, с АГ — 6,0%. Еще в одном источнике, объединившем 8910 случаев COVID-19 не только из Азии, но и из Европы (преимущественно) и Северной Америки [14], в 30,5% случаев у пациентов имела место гиперлипидемия, в 26,3% — АГ, в 14,3% — СД, в 11,3% — ИБС, в 2,1% — застойная хроническая сердечная недостаточность, в 3,4% — аритмии. Среди факторов риска внутрибольничной летальности были указаны ИБС (ОШ 2,70, 95% ДИ 2,08–3,51), хроническая сердечная недостаточность (ОШ 2,48, 95% ДИ 1,62–3,79), аритмии (ОШ 1,95, 95% ДИ 1,33–2,86). Полученные результаты о прогностической роли хронических кардиологических и психоневрологических (преимущественно — цереброваскулярных) заболеваний у больных COVID-19 согласуются с представленными в перечисленных литературных источниках, но негативное значение СД, ожирения, респираторной и онкологической патологии выявить не удалось. Это частично соответствует данным П.В. Глыбочко с соавт. [15], которые, отметив влияние на уровень летальности у больных COVID-19 сердечно-сосудистых болезней, СД и ожирения, не выявили влияния респираторных, онкологических, ревматических, аутоиммунных заболеваний и ВИЧ-инфекции. У ряда больных COVID-19 развились осложнения — преимущественно ТЭЛА, инфаркты миокарда, ОКС, ОНМК; почти все они скончались. Ранее сообщалось, что среди направленных в ОРИТ пациентов с подтвержденной пневмонией, вызванной SARS-CoV-2, ТЭЛА диагностировалась более чем в четверти случаев, что связывалось с нарушениями свертываемости крови, провоцируемыми инфекцией [16]. Тромбоэмболические события в случае коронавирусной инфекции наступали, несмотря на проведение антикоагулянтной профилактики [17]. Развитие ОКС и инфарктов миокарда у больных COVID-19, особенно уже страдающих ИБС, может отражать повреждение атеросклеротической бляшки на фоне усиления системного воспаления, воспалительных изменений в стенке сосуда и гиперкоагулопатии [18]. Известно, что COVID-19 ассоциируется с увеличением риска ОНМК до 3,9 (95% ДИ 1,7–8,9) [19]. С тяжелым течением коронавирусной инфекции сочетались еще и более выраженные на день госпитализации отклонения лабораторных показателей. Высокие уровни в начальном периоде COVID-19 С-реактивного белка [20, 21] и отношения нейтрофилы/лимфоциты в периферической крови [22] считаются предикторами неблагоприятного прогноза заболевания. Указанные параметры у больных из группы II и особенно из группы III были также изменены в гораздо большей степени по сравнению с параметрами в группе I. Проведенное исследование не было рандомизированным, и полученные сведения о влиянии лопинавира/ритонавира и уминофеновира на летальность при COVID-19 не могут считаться окончательными. Корреляционные коэффициенты между приемом препаратов и исходом заболевания указали лишь на слабую корреляционную зависимость, тогда как ранее проводившиеся исследования (также не лишенные методических недостатков) не обнаружили эффективности лопинавира/ритонавира [23] и уминофеновира [24] в отношении влияния на летальность и время достижения клинического улучшения. Следует подчеркнуть, что выявленный результат касался преимущественно тяжелого и крайне тяжелого течения болезни. В частности, эффект лопинавира/ритонавира был отмечен только в подгруппе больных COVID-19, получавших ИВЛ. Не исключено, что выводы из вышеупомянутого наблюдения [23] оказались другими, поскольку ИВЛ тогда применялась менее чем в трети случаев, т. е. заболевание протекало не столь драматично. Учитывая, что исход COVID-19 часто оказывается фатальным, а очевидной альтернативы лопинавиру/ритонавиру и уминофеновиру до сих пор нет, противовирусная активность этих препаратов нуждается в дальнейшем анализе. Выводы Вероятность летального исхода (но не необходимость наблюдения в ОРИТ или проведения ИВЛ) у пациентов с пневмониями, вызванными SARS-CoV-2, увеличивалась с возрастом. Все больные, погибшие от пневмоний, вызванных COVID-19, страдали хотя бы одной хронической сопутствующей патологией, преимущественно кардиологической и психоневрологической (в большинстве случаев — цереброваскулярного генеза). Кардиологические и психоневрологические заболевания, в отличие от респираторных, онкологических болезней, СД, ожирения, вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекции, достоверно ассоциировались с увеличением частоты летального исхода. Наиболее частыми осложнениями COVID-19 оказывались ТЭЛА, инфаркт миокарда, ОКС, ОНМК. Тяжелое течение COVID-19, в т. ч. сопряженное с летальным исходом, характеризовалось более выраженными уже на день госпитализации снижением уровня сатурации крови кислородом, а также повышением отношения нейтрофилов к лимфоцитам в периферической крови, СОЭ и концентрации С-реактивного белка. Выявленная тенденция более низкой частоты летальных исходов в подгруппах пациентов с тяжелым течением COVID-19, которым назначались лопинавир/ритонавир и уминофеновир, требует дополнительного изучения.

Особенности течения и факторы неблагоприятного прогноза коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с иммуновоспалительными заболеваниями

Введение: новая коронавирусная инфекция COVID-19 является малоизученной проблемой современной медицины и ревматологии. Цель исследования: на основании данных клинической практики изучить особенности течения инфекции COVID-19 у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (РЗ). Материал и методы: проанализировали данные пациентов с достоверными иммуновоспалительными РЗ и подтвержденным инфицированием SARS-CoV-2 (n=31, 9 мужчин и 22 женщины). Период включения в исследование — 15 марта — 15 июня 2020 г. Результаты исследования: тяжелое течение COVID-19 наблюдалось у 38,7% пациентов с РЗ, из них 49% были госпитализированы, 16% пациентов умерли. У всех умерших выявлена пневмония с поражением 75–100% легких, альвеолярно-капиллярным блоком, острым респираторным дистресс-синдромом и тяжелой дыхательной недостаточностью. У 4 из 5 умерших пациентов имел место синдром активации макрофагов, у 2 — в сочетании с сепсисом. На неблагоприятный прогноз COVID-19 влияла не столько текущая активность РЗ, сколько предсуществующее повреждение органов (терминальная почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и др.). Все умершие пациенты были лицами женского пола. У большинства умерших пациентов встречалось сочетание ожирения, артериальной гипертензии, хронической болезни почек, тромботических событий в анамнезе. Наличие ожирения любой степени более чем в 3 раза увеличивало риск неблагоприятного прогноза течения COVID-19 у пациентов с РЗ. Заключение: иммуновоспалительные РЗ ассоциируются с увеличением летальности от тотальной или субтотальной COVID-ассоциированной пневмонии с развитием синдрома активации макрофагов и сепсиса при наличии повреждения внутренних органов (значимое снижение функции почек, ХСН и др.), в сочетании с наличием ожирения и сахарного диабета. Ключевые слова: иммуновоспалительные заболевания, ревматические заболевания, новая коронавирусная инфекция, COVID-19, коронавирус, пневмония, неблагоприятный прогноз.

Введение Тяжелые внебольничные пневмонии являются одной из значимых проблем современной медицины, особенно в период эпидемий острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). За январь — апрель 2018 г. зарегистрирован 295 281 случай внебольничных пневмоний (201,32 на 100 тыс. населения) — на 25,1% выше показателя 2017 г. (160,88 на 100 тыс.) [1, 2]. Проблема заболеваемости инфекционными заболеваниями приобрела еще большую актуальность на фоне пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19, которая ассоциируется с высокой смертностью, ее основными причинами могут быть дыхательная недостаточность (ДН), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), тромботические осложнения и др. [3]. Известно, что у части пациентов с COVID-19 формируется синдром «цитокинового шторма», характеризующийся избыточной активацией макрофагов (САМ) и других иммунокомпетентных клеток, локальной или системной гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (интерлейкины (ИЛ) -6, -1, -17 и др.), приводящих к нарушению альвеолярной перфузии, полиорганной недостаточности (ПОН) и ассоциирующихся со значимым увеличением смертности [4, 5]. Патогенетические механизмы развития COVID-19 могут проявляться нетипично в популяции пациентов, имеющих изменения врожденного или приобретенного иммунитета на фоне иммуновоспалительных заболеваний и/или проводимой иммуносупрессивной терапии. Наибольшее число данных собрано в отношении пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Общее количество летальных исходов в группе ВЗК составило 4,6% (n=11). Летальность при язвенном колите (ЯК) составила 7%, а при болезни Крона (БК) — 3%. В группе пациентов с БК частота тяжелого COVID-19 была меньше, чем при ЯК (4% против 11%). О статистическом преобладании тяжелых форм COVID-19 и летальности при ЯК говорить в настоящее время пока рано, поскольку сбор данных только начался. Аналогичные данные практически отсутствуют для больных с ревматическими заболеваниями (РЗ). Цель исследования — на основании данных реальной клинической практики изучить особенности течения коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с РЗ и выделить факторы, ассоциирующиеся с тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом COVID-19 у данной категории пациентов. Материал и методы Проанализированы данные пациентов с достоверными РЗ и инфицированием COVID-19, за которое принимали наличие не менее двух положительных результатов полимеразно-цепной реакции (ПЦР) на наличие COVID-19, взятых с интервалом не менее суток. Период включения в исследование ограничен периодом 15 марта — 15 июня 2020 г. Оценивали возраст и пол пациентов, нозологическую форму и активность РЗ, тяжесть течения COVID-19 (бессимптомное инфицирование, ОРВИ, пневмония без ДН, пневмония с ДН), исходы инфекции — выздоровление или смерть. Тяжелым течением считали такую COVID-инфекцию, которая привела к развитию пневмонии и/или летальному исходу. Оценивали уровень С-реактивного белка (СРБ) (мг/л) и другие лабораторные показатели при наличии. Этические аспекты. Внесение данных пациентов в регистр проводилось в обезличенном виде — каждому пациенту присваивался индивидуальный номер. Исследование проводили с одобрения локального комитета по этике ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России и СПб ГБУЗ «КРБ № 25», с соблюдением федерального закона о персональных данных РФ с поправкой от 30.12.2017. Статистический анализ. Статистическую обработку осуществляли с применением пакетов программ Microsoft Office Exсel 2007 (Microsoft Corp., США), GraphPadPrizm 6 (Graphpad, США). Характер распределения данных оценивали с использованием критерия Шапиро — Уилка. Описание признаков с нормальным распределением представлено в виде M±SD, где М — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение; для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты даны в виде Ме [Q1; Q3], где Me — медиана, Q1 и Q3 — первый и третий квартили. Для обработки данных с нормальным типом распределения использовали параметрические методы: t-тест для независимых группировок. При характере распределения данных, отличном от нормального, применяли непараметрические методы: критерий Манна — Уитни, критерий Вальда — Вольфовица, критерий χ2 (точный критерий Фишера). Различия считали значимыми при р<0,05. Результаты исследования Суммарно в анализ включили 31 пациента с РЗ: 11 пациентов с ревматоидным артритом (РА), 6 — со спондилоартритами (СпА), 4 — с псориатическим артритом (ПсА), 2 — с остеоартритом (ОА), 2 — с недифференцированным артритом, 1 — с болезнью Стилла, 1 — с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (ЭГПА), 1 — с системной красной волчанкой (СКВ) и антифосфолипидным синдромом (АФЛС), 1 — с системным заболеванием соединительной ткани неуточненным, 1 — с болезнью Шегрена (БШ). Легкое течение COVID-19 наблюдали у 19 (61,29%), тяжелое — у 12 (38,71%) пациентов. Пять пациентов (все — женского пола) погибли (41,66% из числа пациентов с тяжелым течением). У 10 наблюдали бессимптомное носительство вируса (32,2% от общего числа инфицированных и 52,6% из числа пациентов с легкой формой инфекции). Амбулаторно лечились 15 пациентов с РЗ и COVID-19 (все выздоровели). Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в таблице 1. При наличии множественных измерений для расчетов использовали показатель, максимально отклонившийся от нормальных референсных интервалов. Особенности течения COVID-19 у умерших пациенток представлены в таблице 2. Следует обратить внимание на тот факт, что у всех умерших пациенток имела место пневмония с поражением 75–100% легких (рис. 1 и 2), ОРДС и тяжелая ДН, потребовавшие интубации трахеи и искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Снижение сатурации кислорода у всех умерших пациенток составило 50% и менее, альвеоло-капиллярное соотношение превышало 160 и было резистентно к кислородной поддержке. У 4 из 5 умерших пациенток имел место САМ: лихорадка, резистентная к комплексной терапии антибактериальными препаратами широкого спектра действия, высокие значения ферритина (табл. 1), максимально достигшие 2200 мкг/л, снижение числа форменных элементов крови (максимальное снижение достигло 2,3×1012/л эритроцитов, 20×109/л тромбоцитов и снижение лейкоцитов с 28 до 2×109/л за сутки при отсутствии антител к указанным форменным элементам), повышение уровня аспартатаминотрансферазы и лактатдегидрогеназы втрое и более относительно верхней границы нормы. У 2 умерших пациенток имелось сочетание «цитокинового шторма» с сепсисом (значения прокальцитонина крови составили 8,9 и 9,3 нг/мл соответственно), из крови высевали Acinetobacter и золотистый стафилококк, панрезистентные штаммы. Всем пациенткам назначали внутривенную терапию карбапенемами, аминогликозидами, макролидами, фторхинолонами, метронидазолом и противогрибковыми средствами, в т. ч. в их сочетаниях. У 4 пациенток из 5 был повышен уровень ИЛ-6 сыворотки крови (повышение составило от 240 до 400 пг/мл при норме до 40 пг/мл). У трех из 5 умерших пациенток имело место однотипное сочетание коморбидных состояний: наличие сахарного диабета (СД), хронической болезни почек (ХБП) (у 2 пациенток — терминальной 5 ст., у 1 — 2 ст.), избыточной массы тела, ХСН, артериальной гипертензии (АГ), у 2 — в сочетании с тромботическими событиями в анамнезе. Следует отметить тот факт, что 4 из 5 умерших пациенток имели РЗ, ассоциированные с нарушением В-клеточного звена иммунитета (РА, БШ, ЭГПА, СКВ с АФЛС). Только 1 умершая пациентка имела заболевание, ассоциированное с дефектом Т-клеточного звена иммунитета (аксиальный СпА). Эта пациентка была единственной из умерших, у которой непосредственной причиной смерти была не ДН с ПОН на фоне САМ, а осложнение лечения антикоагулянтами — геморрагический инсульт (на фоне разрешения пневмонии) (табл. 2). При анализе факторов, ассоциирующихся с тяжелым течением COVID-19, установили, что наличие ожирения любой степени повышает риск тяжелого течения (относительный риск (ОР) = 3,450, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,441–8,258) и ассоциируется с летальным исходом (отношение шансов (ОШ) = 10,8, 95% ДИ 1,644–70,97). Активность РЗ не была взаимосвязана с исходом COVID-19. Три из 5 умерших пациенток имели тяжелые стадии ХБП и ХСН. Все пациенты на момент болезни или в анамнезе получали нестероидные противовоспалительные препараты в разных режимах и дозах, 18 пациентов получали глюкокортикоиды (ГК), 5 — метотрексат, 3 — сульфасалазин; лефлуномид, гидроксихлорохин и азатиоприн, 1 — тофацитиниб. Генно-инженерная биологическая терапия назначалась 9 пациентам (4 — с легким течением COVID-19, 5 — c тяжелым течением). Лечение РЗ разными группами препаратов не было ассоциировано с тяжестью течения инфекции COVID-19 (p>0,05 для всех меж­групповых сравнений). Интересно, что в проанализированной нами выборке не было случаев новых тромботических событий, что может объясняться применением прямых антикоагулянтов у всех пациентов с тяжелыми формами инфекции. Привлекает внимание высокая частота геморрагических осложнений на фоне тяжелого течения COVID-19, вплоть до летальных (одна пациентка умерла от кровоизлияния в ствол мозга, у другой погибшей был геморрагический асцит, панкреатит и множественные гематомы, включая подапоневротическую, потребовавшую оперативной ревизии (пациентка 4) (табл. 2). Клинические наблюдения поражения легких, по данным компьютерной томографии и рентгенографии, при COVID-ассоциированных изменениях легких представлены на рисунках 1–3. Обсуждение результатов Коронавирусная инфекция COVID-19 является малоизученным вирусным заболеванием, которое ассоциируется с высокой смертностью, в т. ч. у пациентов с РЗ [6, 7]. По данным исследования, включившего 600 пациентов с РЗ и COVID-19 из 40 стран мира, около 49% пациентов были госпитализированы, а 9% умерли. Полученные нами данные демонстрируют сопоставимую частоту госпитализаций пациентов с РЗ и COVID-19 (50%) при тенденции к большей смертности в выборке оцененных нами пациентов (16%) по сравнению с международным регистром. Важным представляется тот факт, что, по данным международных регистров, основными факторами риска госпитализаций для пациентов с РЗ или гастроэнтерологическими иммуновоспалительными заболеваниями является применение ГК, которые получали 18 из 31 включенного в наш анализ пациента. Вместе с тем ассоциации неблагоприятного прогноза с приемом ГК мы не выявили, что может быть связано с небольшим размером выборки или с различиями популяций. По данным другого международного регистра, тяжелое течение новой коронавирусной инфекции не ассоциируется с применением ГК, но взаимо­связано с применением синтетических противоревматических болезнь-модифицирующих препаратов — подобные взаимосвязи мы также не наблюдали [6, 7]. Исследований, посвященных анализу коморбидных состояний у пациентов с РЗ и COVID-19, в современных базах цитирования Pubmed и РИНЦ мы не нашли. Данные по изучению факторов риска для неблагоприятного течения COVID-19 и ВЗК однозначно свидетельствуют о значимой роли коморбидности в увеличении риска неблагоприятного исхода при ВЗК. Полученные нами результаты согласуются с общемировой практикой — основной причиной смерти от COVID-19 является тотальная или субтотальная пневмония с ОРДС, альвеоло-капиллярным блоком, САМ и сепсисом, в совокупности приводящим к ПОН и смерти. Интересно, что активность РЗ на прогноз влияет не прямо (мы не установили прямой взаимосвязи между активностью и исходом), а косвенно, через хроническое повреждение жизненно важных органов (особенно почек и сердечно-сосудистой системы). Согласно полученным данным c увеличением риска неблагоприятного течения COVID-19 ассоциируются не особенности лечения РЗ, а женский пол и наличие коморбидных состояний. Так, наличие ожирения любой степени выраженности ассоциируется c более чем трехкратным увеличением риска тяжелого течения COVID-19 и десятикратным увеличением риска смерти, непосредственной причиной которой явилось сочетание ДН и ПОН. Помимо ожирения большинство умерших пациенток имели СД, АГ и ХБП, у 2 из 5 умерших пациенток имелись тромботические осложнения в анамнезе. Ни у одного из выздоровевших пациентов подобного сочетания коморбидных состояний не наблюдалось. Согласно данным литературных источников СД и метаболический синдром усугубляют тяжесть вирусной инфекции, нарушая B-клеточный иммунитет и баланс провоспалительных цитокинов [9–11]. При этом наличие активной вирусной инфекции, в свою очередь, усугубляет выраженность нарушений обмена глюкозы, замыкая «патологический круг», приводящий пациентов с COVID-19 к неблагоприятному исходу [9–11]. Патогенетические взаимосвязи вирусной пневмонии, ожирения, СД, ХБП и тромботических событий сложны и многообразны. Немаловажную роль в них играют гипотензивные вещества. Нам недоступны данные о характере принимавшихся нашими пациентами гипотензивных препаратов. Вместе с тем нельзя исключить применение пациентами ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокада которого увеличивает вероятность адгезии вируса к клеткам альвеол и тонкого кишечника и увеличивает риск неблагоприятного прогноза инфекции [11]. Важным представляется установление нами особенностей распределения умерших от COVID-19 пациентов по нозологиям РЗ с явным преобладанием заболеваний с B-клеточным механизмом патогенеза (РА, СКВ, системные васкулиты) над Т-клеточными заболеваниями (СпА, ПсА и др.). Указанное распределение требует дальнейшего наблюдения и косвенно подтверждает данные некоторых исследований, показавших ведущую роль дефекта В-клеточного звена иммунитета в развитии тяжелых форм COVID-19. Полученные результаты представляются полезными для понимания сложных взаимосвязей новой коронавирусной инфекции и РЗ. Выводы Тяжелое течение коронавирусной инфекции наблюдали у 38,7% пациентов, 49% пациентов были госпитализированы, 16% пациентов умерли. Среди умерших пациентов преобладали пациенты с РА, СКВ и АФЛС, системными васкулитами (80%). У всех умерших имела место пневмония с поражением 75–100% легких с формированием альвеолярно-капиллярного блока, ОРДС и тяжелой ДН, потребовавшей интубации и ИВЛ. У 4 из 5 умерших пациенток имел место САМ, у 2 — в сочетании с сепсисом. На неблагоприятный прогноз COVID-19 влияет не столько текущая активность РЗ, сколько предсуществующее повреждение органов (нарушение функции почек, ХСН и др.). Все умершие пациенты были лицами женского пола; у большинства умерших из коморбидных состояний встречалось сочетание ожирения, АГ, ХБП, тромботических событий в анамнезе. Наличие ожирения любой степени более чем в 3 раза увеличивало риск неблагоприятного прогноза течения коронавирусной инфекции у пациентов с РЗ.

Возможности патогенетической терапии новой коронавирусной инфекции

Цель исследования: оценить клиническую эффективность азоксимера бромида для включения в комплексную терапию госпитализированных пациентов с COVID-19. Материал и методы: в исследование были включены 20 пациентов в возрасте от 16 до 65 лет с подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции средней степени тяжести, находившиеся на стационарном лечении. Пациенты были разделены на 2 группы: основную (n=10 человек), в комплексную терапию которых был включен азоксимера бромид, и группу сравнения (n=10 человек), которые получали только стандартную терапию без применения иммунокоррекции. В качестве критериев оценки эффективности терапии оценивали динамику основных симптомов заболевания, динамику рентгенологической картины заболевания, а также динамику лабораторных показателей, характеризующих воспаление. Результаты исследования: включение азоксимера бромида в состав комплексного лечения новой коронавирусной инфекции позволяет быстрее купировать основные симптомы заболевания (кашель, отделение мокроты, лихорадку, частоту дыхания) по сравнению с пациентами, в лечении которых не применялся данный препарат (р<0,05). На фоне применения азоксимера бромида отмечается более быстрое уменьшение объема поражения паренхимы легких по данным мультиспиральной компьютерной томографии: процент поражения паренхимы легких уменьшился до 5% на 14-й день лечения при применении азоксимера бромида, в группе сравнения процент поражения паренхимы легких на 14-й день снизился до 10–12%, р<0,05), а также положительная динамика лабораторных признаков воспаления (отмечено снижение количества лейкоцитов до нормы и уменьшение значения СОЭ, р<0,05). Заключение: включение азоксимера бромида в комплексную терапию больных новой коронавирусной инфекцией сопровождалось положительной клинической динамикой, проявляющейся более быстрым купированием общевоспалительного синдрома и синдрома поражения легочной ткани по сравнению с пациентами, которые находились только на стандартной терапии, без применения иммунокоррекции. Побочных эффектов при применении препарата не отмечалось. Ключевые слова: коронавирусная инфекция, SARS-CoV2, COVID-19, пневмония, иммунокоррекция, патогенетическая терапия, азоксимера бромид.

Введение Известно, что особенностью иммунного ответа на коронавирусы является чрезмерная активация иммунной системы («цитокиновый шторм»), которая приводит к повреждению клеток и тканей организма. Коронавирус вызывает гибель Т-лимфоцитов. Поздние стадии инфекции характеризуются истощением Т-клеточного звена иммунной системы, что приводит к задержке элиминации вируса из организма [1]. «Цитокиновый шторм» сопровождается выбросом в циркулирующую кровь ряда провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин ИЛ-6, ИЛ-1 и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α). Вместе с тем наблюдается супрессия иммунных механизмов, отвечающих за ограничение воспалительной реакции, снижается количество иммунных клеток [1, 2]. В исследованиях, проведенных нами, у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией (ВП) было показано, что применение азоксимера бромида позволяет снизить концентрацию ИЛ-6 в 1,6 раза по сравнению с группой, которая не применяла этот препарат (37 против 59 пг/мл, p<0,05), также нами отмечено и снижение уровня ФНО-α у этих пациентов [3]. Показано, что одним из факторов, приводящих к усилению симптомов интоксикации и воспаления, а также ведущих к увеличению тяжести течения инфекционного заболевания, является образование нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ) [4, 5]. При встрече с возбудителем заболевания нейтрофил выбрасывает во внеклеточное пространство сети, состоящие из ДНК, гистонов и содержимого секреторных гранул. Образуется подобие трехмерной сети-ловушки, в которую должен попасть патоген и погибнуть под воздействием токсических веществ. При этом вещества, содержащиеся в НВЛ, токсичны не только для инфекционных агентов, но и для собственных клеток организма. В результате усугубляется повреждение слизистой оболочки, увеличивается количество слизи, что может привести к обструкции дыхательных путей, а также к формированию биопленок и присоединению в дальнейшем бактериальной инфекции. Формирование НВЛ в капиллярах повышает вязкость крови и приводит к образованию тромбов. В недавно завершенных исследованиях было обнаружено, что у пациентов с COVID-19 в крови повышены специфические маркеры образования НВЛ по сравнению со здоровыми добровольцами [6]. Кроме того, количество этих маркеров повышается у пациентов с тяжелым течением заболевания по сравнению с пациентами с более легким течением. Авторы исследования сделали вывод, что уровень образования НВЛ при COVID-19 может быть связан с тяжестью течения заболевания. В исследованиях in vitro показано, что азоксимера бромид способен подавлять формирование НВЛ, активируя при этом фагоцитоз [4]. Эффективность и безопасность азоксимера бромида подтверждены клиническими исследованиями. Так, в 2017 г. завершено исследование PASS (Post Autho-risation Safety Study) — многоцентровое проспективное открытое неинтервенционное пострегистрационное исследование безопасности азоксимера бромида в Европе (Словакия). В исследовании приняли участие 502 пациента в 15 исследовательских центрах. В исследование были включены пациенты со следующими заболеваниями: хроническая рецидивирующая бактериальная инфекция (n=194), хроническая рецидивирующая вирусная инфекция (n=209), острая бактериальная инфекция (n=18), острая вирусная инфекция (n=23) и аллергические заболевания, сопровождающиеся вторичным иммунодефицитом (n=58). 90% участников исследования отметили улучшение состояния во время лечения. Профиль безопасности был подтвержден у всех категорий пациентов [7]. В 2019 г. опубликован метаанализ данных клинических исследований эффективности азоксимера бромида в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей у детей в возрасте от 3 до 18 лет. Всего проанализированы данные 5 клинических исследований с участием 542 пациентов. Метаанализ показал, что добавление азоксимера бромида к терапии инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей способствует сокращению срока нормализации температуры тела (по сравнению с приемом плацебо или стандартной терапией без добавления азоксимера бромида), продолжительности симптомов интоксикации, симптомов острого воспаления верхних дыхательных путей [5]. С учетом спектра свойств азоксимера бромида (иммуномодулирующее, детоксицирующее, антиоксидантное, противовоспалительное и мембранопротекторное свойства) данный препарат представляется перспективным для применения в комплексной терапии новой коронавирусной инфекции. Уже есть первый успешный опыт применения азоксимера бромида в Словакии при новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, на основании которого он внесен в клинические рекомендации этой страны по лечению пациентов с COVID-19 [8]. Одобрено Министерством здравоохранения РФ и начато международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое адаптивное рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности азоксимера бромида лиофилизата для приготовления раствора для инъекций 6 мг в терапии госпитализированных пациентов с COVID-19 в России. Цель исследования: оценить клиническую эффективность азоксимера бромида для включения в комплексную терапию госпитализированных пациентов с COVID-19. Материал и методы Дизайн исследования Под наблюдением находилось 20 пациентов, проходивших лечение в стационаре на базе ГБУЗ РБ ГКБ № 5 г. Уфы, в отделении по лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19. При поступлении пациенты предъявляли жалобы на острое начало заболевания, появление озноба, повышение температуры, кашель, появление боли и ощущение заложенности в грудной клетке, одышки, болезненные ощущения в мышцах. Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 65 лет; диагноз: новая коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), среднетяжелая форма. Внебольничная вирусно-бактериальная двусторонняя полисегментарная пневмония средней степени тяжести. Дыхательная недостаточность II степени. Степень выявленных изменений по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки — КТ-2 (визуальный объем поражения легких — от 25 до 50%). Критерии невключения в исследование: возраст моложе 16 лет и старше 65 лет; беременность и лактация; туберкулез легких; рак легких; иммуномодифицирующие заболевания (хроническая обструктивная болезнь легких, заболевания почек, печени, эндокринных органов, гематологические заболевания, болезни суставов и соединительной ткани). У всех пациентов, включенных в исследование, получено информированное согласие на проведение обследования и лечения. Комплексное обследование всех пациентов проводилось дважды — в день поступления больных в стационар и через 14 дней после начала лечения. Общеклиническое обследование больных проводили в соответствии с медико-экономическими стандартами: общий анализ крови; общий анализ мочи; биохимический анализ крови; определение методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в мазках со слизистой оболочки носоглотки РНК коронавируса (SARS-CoV-2); пульсоксиметрия; мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов грудной клетки в динамике; электрокардиография (ЭКГ). Клиническая характеристика больных Средний возраст больных, включенных в исследование и находившихся на стационарном лечении, составил 43±1,3 года. Среди исследуемых больных было 10 мужчин (50%) и 10 женщин (50%). При поступлении на стационарное лечение пациенты предъявляли жалобы на кашель в 100% случаев, одышку (60%), боль в грудной клетке (70%), высокую температуру тела (100%), слабость (100%). Повышение температуры тела беспокоило всех больных, однако температурная реакция была различна: у 8 человек она была субфебрильной (до 38 °С), у 8 носила умеренно лихорадочный характер (38–39 °С), у 4 больных была высоколихорадочной (39–41 °С). Характер кашля был разнообразным: сухой кашель наблюдался у 6 (30%) больных, влажный со слизистой мокротой — у 11 (55%), влажный с гнойной мокротой — у 3 (15%). В настоящем исследовании больным проводилась МСКТ органов грудной клетки (ОГК) в динамике: до начала лечения (в день поступления больного в стационар), на 12–14-й день лечения и далее по показаниям. Объем поражения легочной ткани соответствовал степени тяжести пневмонии. У больных на МСКТ в первые дни пребывания в стационаре в большинстве случаев было зарегистрировано полисегментарное двустороннее поражение легких. Процент поражения паренхимы легких в среднем составлял 44% (КТ-2). При поступлении в стационар лейкоциты были повышены у 5 пациентов до 15,9×109/л (норма — 4–9×109/л), у 3 пациентов наблюдалась лейкопения — 2,6×109/л, у остальных пациентов уровень лейкоцитов составлял 5,9×109/л. Повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) выше 40 мм/ч (норма — 2–15 мм/ч) отмечалось у всех пациентов. В биохимическом анализе крови отмечалась качественная положительная реакция на С-реактивный белок (СРБ +++) у 20 (100%) больных, повышение уровня фибриногена выше 5 г/л (норма — 2–4 г/л) — у 6 (30%) больных, у остальных пациентов уровень фибриногена был повышен до 6,5 г/л. Таким образом, у пациентов отмечались выраженный синдром интоксикации, общевоспалительные изменения, полисегментарное двустороннее поражение легочной ткани. По данным ПЦР, определена РНК коронавируса SARS-CoV-2 в мазках со слизистой оболочки носоглотки. При госпитализации пациентам назначалась антибактериальная терапия (цефотаксим по 1 г внутримышечно 2 р./сут № 7, азитромицин по 500 мг по 1 таблетке в день № 7), лопинавир + ритонавир 400/100 мг 2 р./сут № 10, с целью дезинтоксикации проводились внутривенные инфузии 0,9% раствора NaCl, глюкозы, раствора Рингера, дозы и кратность вливания зависели от степени тяжести, возраста и показателей гемодинамики. Проводилось также патогенетическое лечение — применялись муколитики (амброксол, бромгексин, алтея лекарственного травы экстракт). Наблюдаемые пациенты были разделены на 2 группы: основную (n=10), в комплексное лечение которой был включен азоксимера бромид, и группу сравнения (n=10), получавшую только стандартную терапию (без применения иммунокоррекции). Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту и степени тяжести течения заболевания. В основной группе пациентам назначался азоксимера бромид в дозе 6 мг внутримышечно 1 р./сут, 3 дня подряд, затем через день. Курс лечения — 10 инъекций. Статистическая обработка данных проводилась методами описательной, параметрической и непараметрической статистики. Определяли среднюю арифметическую (М), стандартную ошибку средней арифметической (m). Оценку значимости различий показателей проводили с использованием критерия Манна — Уитни для независимых выборок и парного Т-критерия Вилкоксона для зависимых выборок. Применялся дисперсионный анализ и множественные сравнения с поправкой Бонферрони. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Результаты исследования У пациентов основной группы отмечалась нормализация частоты дыхания (ЧД), исчезновение таких симптомов, как кашель, отделение мокроты, повышенная температура тела, в среднем на 2 дня раньше, чем в группе сравнения (р<0,05). Снижение количества лейкоцитов и СОЭ на фоне лечения наблюдалось в основной группе, получавшей азоксимера бромид: уровень лейкоцитов при поступлении повышался до 15,9×109/л, СОЭ — до 48 мм/ч, после лечения уровень лейкоцитов в основной группе составил 6,3×109/л, СОЭ — 18,6 мм/ч, в группе сравнения после терапии уровень лейкоцитов — 8,1×109/л, СОЭ — 20,6 мм/ч (р<0,05). У 3 пациентов с лейкопенией при поступлении в стационар уровень лейкоцитов 2,6×109/л в основной группе на фоне комплексной терапии с включением азоксимера бромида достиг уровня нормы и составил 5,1×109/л, СОЭ — 20,6 мм/ч. У больных основной группы на МСКТ на фоне комплексной терапии процент поражения паренхимы легких уменьшился до 5% на 14-й день лечения. В группе сравнения у 4 пациентов процент поражения паренхимы легких на 14-й день лечения, по данным МСКТ, составил до 12%, у остальных пациентов в группе сравнения — до 10% (р<0,05). Средний срок госпитализации пациентов основной группы и группы сравнения составил 14 дней. Все пациенты хорошо перенесли терапию с включением азоксимера бромида, побочных эффектов не отмечалось. Клиническое наблюдение Больной Г., 1975 г. р., поступил 14.04.2020 в приемное отделение с жалобами на боль в грудной клетке, кашель с гнойной мокротой и прожилками крови, слабость, озноб, одышку в покое, предположительный диагноз: новая коронавирусная инфекция COVID-19, среднетяжелая форма. Из анамнеза известно, что начало болезни отмечает с 10.04.2020, когда появился кашель, повысилась температура тела (39 °С), стали беспокоить одышка, боль в грудной клетке и выраженная слабость. Больной вызвал участкового терапевта на дом 14.04.2020, до этого дня никакого лечения не получал. Врач оценил состояние больного как среднетяжелое, подозрение на новую коронавирусную инфекцию, была вызвана бригада скорой медицинской помощи, доставившая больного в стационар. Пациент находился в командировке 10 дней назад в г. Москве. В молодости больной дважды переносил пневмонию, из других заболеваний отмечает тонзиллэктомию по поводу хронического тонзиллита. Больной работает менеджером в частном предприятии. Не курит, алкоголь употребляет умеренно. Наследственность не отягощена. Объективное исследование: вес — 75 кг, рост — 178 см, правильного телосложения. При поступлении в стационар больной находится в сознании, несколько заторможен. Кожные покровы бледные, влажные, акроцианоз, отмечается гипертермия (t=39 °С). Периферические лимфоузлы не увеличены. Костная система без патологии. ЧД 32 в минуту. Дистанционные хрипы не слышны. Тоны сердца приглушены во всех точках, ритмичны, частота сердечных сокращений 100 в минуту. Сатурация крови кислородом SpO2=94%. Пульс слабого наполнения, ритмичный. Артериальное давление на обеих руках 120/80 мм рт. ст. Язык влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Периферических отеков нет. Физиологические отправления не нарушены. Значение по шкале оценки тяжести пациента NEWS 6 баллов. Состояние больного оценено как среднетяжелое Данные МСКТ ОГК при поступлении: диффузно в обоих легких субплеврально непротяженные зоны «матового стекла» на фоне тяжистых изменений. КТ-признаки двусторонней полисегментарной пневмонии. Степень вероятности вирусной пневмонии по КТ-признакам высокая. Процент поражения паренхимы легких — до 44%, присвоена категория КТ-2. С первых часов нахождения больного в стационаре начато его обследование согласно медико-экономическому стандарту: выявление РНК (SARS-CoV-2), МСКТ ОГК, пульсоксиметрия, общий анализ крови, мочи, определение коагулограммы, биохимический анализ крови, ЭКГ, взяты образцы мокроты для бактериологического исследования. Проведено исследование иммунного статуса больного (в т. ч. цитокинового профиля) в 1-й и 13-й дни лечения. Результаты лабораторных обследований пациента и измерения SpO2 представлены в таблице 1. По данным ЭКГ: в 1-й день: синусовая тахикардия с ЧСС 100 в минуту, умеренные неспецифические изменения мио­карда заднедиафрагмальной области; на 13-й день: ритм синусовый, улучшение процессов реполяризации. Данные МСКТ ОГК на 13-й день: процент поражения паренхимы легких уменьшился до 5%. Больному с первых часов пребывания в стационаре была назначена терапия: цефотаксим по 1 г внутримышечно 2 р./сут № 7, азитромицин по 500 мг 1 р./сут № 7, лопина­-вир + ритонавир 400/100 мг 2 р./сут № 10, 5% раствор глюкозы, солевые растворы внутривенно капельно; для коррекции дыхательной недостаточности — бронхолитик, дыхательные аналептики, с целью коррекции нарушений в свертывающей системе крови — гепарин натрия подкожно, также больному назначались витамины, муколитики. С учетом нарушений иммунного статуса пациенту назначен азоксимера бромид в дозе 6 мг, курс — 3 инъекции в/м ежедневно 1 р./сут, затем через день; всего 10 инъекций. Улучшение состояния больного отмечено уже в 1-й день лечения. На 5-й день лечения больного не беспокоила одышка и боль в грудной клетке, температура нормализовалась полностью; на 7-й день поменялся характер мокроты с гнойного на слизистый. Больной был выписан на 20-й день стационарного лечения с выздоровлением. Результат ПЦР в мазках со слизистой оболочки носоглотки РНК коронавируса (SARS-CoV-2) — отрицательный. Исследование на содержание антител к коронавирусу проводилось методом ИХЛА (модификация ИФА) от 04.05.2020 на тест-системах ARCHITECT SARS-Cov-2 IgG (Abbott, США), выявлены антитела класса IgG — 5,92 г/л (результат ≥1,4 г/л). При выписке больной жалоб не предъявлял, в легких выслушивалось везикулярное дыхание, хрипов не было. Заключительный клинический диагноз: Новая коронавирусная инфекция COVID-19 (подтвержденная), среднетяжелая форма. Внебольничная вирусно-бактериальная двусторонняя полисегментарная пневмония на основании данных исследования мокроты, средней степени тяжести, дыхательная недостаточность II степени. Таким образом, у больного на фоне комплексного лечения с включением иммуномодулятора азоксимера бромида наблюдалась положительная клиническая динамика, нормализация иммунологических параметров (восстановление уровня Т-лимфоцитов, снижение уровня провоспалительных цитокинов). Обсуждение Учитывая положительный клинико-иммунологический эффект терапии с включением азоксимера бромида в лечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19, можно провести параллель c другими заболеваниями, которые сопровождались иммуносупрессией с одновременным повышением ИЛ-6 и в лечении которых также использовался этот препарат. По данным наших предыдущих исследований, при включении азоксимера бромида в комплексную терапию тяжелой формы ВП, которая сопровождается иммуносупрессией и неконтролируемыми иммунологическими процессами, отмечается стимулирующее действие на факторы естественной резистентности (фагоцитоз, натуральные киллеры (CD16+) и клеточные механизмы защиты (повышение значения общих Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов-индукторов (CD4+) и регулирующее влияние на воспалительную активность цитокинов, что сопровождается снижением ИЛ-4, -6, ФНО-α. В то же время в группе пациентов с тяжелой ВП в группе сравнения статистически значимого снижения содержания цитокинов в сыворотке не наблюдалось, а у большинства больных сохранялись нарушения Т-лимфоцитарного звена. Кроме того, у пациентов, в лечении которых применялся азоксимера бромид, отмечалась более быстрая динамика клинических симптомов: более раннее нивелирование кашля, прекращение выделения мокроты (на 2,4±0,1 дня, р<0,05); нормализация ЧД (на 1,3±0,1 дня, р<0,05), температуры тела (на 1,2±0,5 дня, р<0,05) [3, 9]. Кроме того, применение азоксимера бромида у пациентов с острым панкреонекрозом (как вариант органной недостаточности), острыми постпневмоническими абсцессами, аппендикулярным перитонитом сопровождалось выраженным патогенетическим эффектом, который проявлялся в снижении концентрации ИЛ-6, повышении уровня лимфоцитов, усилении активности фагоцитоза, что сопровождалось уменьшением тяжести течения заболевания и снижением смертности [10–12]. Таким образом, как показывают наблюдения, патогенетическая терапия является не менее важным компонентом терапии COVID-19, чем этиотропное лечение. Применение азоксимера бромида позволяет облегчить течение заболевания и ускорить купирование его симптомов. Не менее важным является тот факт, что при применении данного препарата не отмечено значимых побочных эффектов, а также развития такого нежелательного явления, как «цитокиновый шторм». Заключение Включение азоксимера бромида в комплексную терапию больных новой коронавирусной инфекцией сопровождалось положительной клинической динамикой, проявляющейся более быстрым купированием симптомов заболевания, общевоспалительного синдрома и синдрома поражения легочной ткани по сравнению с пациентами, которые находились только на стандартной терапии, без применения иммунокоррекции. На фоне применения препарата отмечается более быстрая динамика в уменьшении поражения паренхимы легких, положительная динамика лабораторных признаков воспаления. Также при его применении не отмечено побочных эффектов, развития «цитокинового шторма» и других нежелательных явлений. С учетом полученных нами результатов азоксимера бромид может быть рекомендован для применения в комплексной терапии новой коронавирусной инфекции. Сведения об авторах: Мухамадиева Ляйсан Рамилевна — к.м.н., ассистент кафедры факультетской терапии, ФГБОУ ВО БГМУ Мин­здрава России, 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0002-7391-5960. Мавзютова Гузель Анваровна — д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии, ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0003-2098-1435. Тюрина Елена Борисовна — к.м.н., врач приемного отделения, ГБУЗ РБ ГКБ № 5 г. Уфа, 450005, Россия, г. Уфа, ул. Пархоменко, д. 93; ORCID iD 0000-0002-8493-3929. Кузовкина Оксана Зульфаровна — к.м.н., заведующая отделением паллиативной медицинской помощи, ГБУЗ РБ ГКБ № 5 г. Уфа, 450005, Россия, г. Уфа, ул. Пархоменко, д. 93; ORCID iD 0000-0003-4314-7304. Контактная информация: Мухамадиева Ляйсан Рамилевна, e-mail: leisyan.ae@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 17.07.2020, поступила после рецензирования 09.08.2020, принята в печать 12.08.2020. About the authors: Lyaysan R. Mukhamadieva — Cand. of Sci. (Med.), assistant of the Department of Faculty Therapy, Bashkir State Medical University, 3, Lenin str., Ufa, 450000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7391-5960. Guzel’ A. Mavzyutova — Dr. of Sci. (Med.), professor of the Department of Faculty Therapy, Bashkir State Medical University, 3, Lenin str., Ufa, 450000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2098-1435. Elena B. Tyurina — Cand. of Sci. (Med.), therapist of the E.R., City Clinical Hospital No. 5 of the city of Ufa, 93, Parkhomenko str., Ufa, 450005, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8493-3929. Oksana Z. Kuzovkina — Cand. of Sci. (Med.), Head of Department of Palliative Care, City Clinical Hospital No. 5 of the city of Ufa, 93, Parkhomenko str., Ufa, 450005, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4314-7304. Contact information: Lyaysan R. Mukhamadieva, e-mail: leisyan.ae@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 17.07.2020, revised 09.08.2020, accepted 12.08.2020.

Острые респираторные инфекции в амбулаторной практике в эпоху COVID-19: роль и место антибактериальной терапии

Острые респираторные инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей на сегодняшний день занимают первое место в структуре заболеваемости человека, в первую очередь вследствие сезонных подъемов заболеваемости вирусными инфекциями. Это обусловливает ежегодные серьезные экономические потери здравоохранения. Пандемия COVID-19 обострила существующие проблемы. Взаимосвязи между респираторными вирусами и бактериями не всегда однозначны, что определяет неоднородность угрозы осложненного течения и фатальных исходов при различных вирусно-бактериальных коинфекциях. Если вирус гриппа определял высокую частоту бактериальных осложнений, особенно в период эпидемического подъема заболеваемости, то для новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 это характерно в значительно меньшей степени. Кроме того, в ряде исследований показаны конкурентные преимущества SARS-CoV-2 во взаимодействии с другими респираторными вирусами. Особенности вирусно-бактериальных взаимосвязей значимо влияют на лечение, неадекватность которого, в первую очередь, относительно антимикробных препаратов является ведущей причиной роста резистентности актуальных микробных возбудителей. Новая коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 не стала исключением в избыточном назначении антибиотиков, как это часто происходило ранее при сезонных подъемах заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями. Понимание этого, оптимизация лечебных подходов наряду со снижением расходов здравоохранения позволят сохранить антибиотики как класс высокоэффективных лекарственных препаратов. Ключевые слова: острые респираторные инфекции, COVID-19, бактериальная коинфекция, амбулаторная практика, поражение легких, антимикробная терапия.

Актуальность Последние 15 лет в структуре общей заболеваемости в РФ болезни органов дыхания стабильно занимают первое место (24–25%) [1]. При этом острые респираторные инфекции дыхательных путей являются самой частой причиной случаев и большой длительности временной нетрудоспособности в России в сравнении с другой острой патологией (в 2018 г. 7 868 528 случаев и 69 098 470 дней) [2]. Ежегодно в мире (вне периодов пандемий) имеют место более 200 млн случаев инфекций дыхательных путей. Лишь менее трети из них проходят через медработников, в первую очередь амбулаторно-поликлинической сети, что составляет более 10% всех визитов в офис врача первичного звена. На лечение респираторных инфекций в целом расходуется половина амбулаторного и треть стационарного объема применения антибиотиков. Прямые медицинские расходы на лечение респираторных инфекций в США ежегодно достигают около 15 млрд долларов, косвенные затраты — еще 9 млрд долларов [3]. Наиболее часто встречающимися острыми инфекциями дыхательных путей являются ОРВИ и грипп, фарингит, синусит, отит, бронхит и пневмония. Острый бронхит и пневмония относят к респираторным инфекциям нижних отделов дыхательных путей, а остальные — верхних дыхательных путей. Проблема высокой заболеваемости и значимых экономических потерь существенно возрастает из-за осложнений, которые нередко могут завершиться летальным исходом. Пневмония и грипп вместе являются четвертой по значимости причиной смерти у лиц в возрасте 65 лет и старше. В декабре 2019 г. несколько медицинских центров в г. Ухане провинции Хубэй Китая сообщили о группе пациентов с пневмонией неясной этиологии. В последующем верифицированный возбудитель, новая разновидность острой респираторной коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, широко распространился по всему миру, с миллионами подтвержденных случаев в 210 странах и территориях, с развитием пандемии COVID-19 и тысячами ежедневных летальных исходов. Клинические проявления респираторных инфекций, вирусное коинфицирование Клинические проявления COVID-19 в целом могут быть схожими с симптомами гриппа и наиболее часто проявляются лихорадкой (75,3%), непродуктивным кашлем (62,6%), одышкой (52,7%) и болью в горле (43,9%). Несколько реже (20–38%) регистрировались рвота/тошнота, диарея, миалгия, утомляемость, заложенность глотки, головная боль, выделение мокроты и потеря аппетита. Менее распространенными (<20%) были боли в животе, потеря вкуса/обоняния, головокружение и боль в груди [4]. Тяжесть клинических проявлений COVID-19 сильно сопряжена с фоновыми заболеваниями, особенно с ожирением, а также с возрастом. При этом довольно большая часть пациентов могут переносить заболевание практически бессимптомно или субклинически. С учетом схожести симптоматики респираторных инфекций весьма важным для адекватной терапии является своевременное разделение COVID-19 и сезонных ОРВИ и гриппа, а также бактериальной патологии. Значимость данного аспекта усиливается тем, что обычные противовирусные препараты, показавшие свою эффективность в практике лечения сезонных ОРВИ и гриппа, в подавляющем большинстве оказались практически малополезными при COVID-19. Является важным вопрос, как соотносится инфицированность COVID-19 с другими респираторными вирусами, т. к. это будет определять и необходимый спектр терапии и влиять на ресурсы здравоохранения. В связи с этим данной проблеме на сегодняшний день посвящено немало публикаций. В работе M.D. Nowak et al. (2020) были представлены данные исследований с марта по апрель 2020 г. 16 408 пациентов на коронавирусную инфекцию методом полимеразной цепной реакции и 2049 образцов на выявление респираторного синцитиального вируса и вируса гриппа. Была получена высокая частота выявления SARS-CoV-2 (54,8%) и очень низкие показатели коинфекции другими патогенами. При этом у пациентов, положительных по SARS-CoV-2, частота выявления других исследованных коинфекций была всего лишь 2,99%. Среди COVID-19-негативных пациентов другие вирусные коинфекции в течение исследуемого периода выявлялись значительно чаще (13,1%). Это были риновирусы/энтеровирусы, вирусы гриппа и коронавирус NL63. Коронавирусы, не относящиеся к SARS-CoV-2, были наиболее распространенными сопутствующими респираторными вирусами, обнаруженными в образцах от COVID-19-положительных пациентов. Авторы не получили данных, позволяющих утверждать, что вирусное коинфицирование у COVID-19-положительных пациентов способствует более тяжелому течению заболевания и частому осложнению поражением легких и госпитализацией. Возможно, одной из причин, по которым у пациентов с SARS-CoV-2 частота другой вирусной коинфекции намного ниже, является конкурентное преимущество SARS-CoV-2 во взаимодействии с другими респираторными вирусами во время коинфекции [5]. Особенности бактериального коинфицирования Предшествующая или сопутствующая респираторная вирусная инфекция дыхательных путей может предрасполагать ко вторичной бактериальной коинфекции. Респираторные вирусы поражают дыхательные пути и нарушают регуляцию как врожденного, так и приобретенного иммунного ответа, что, в свою очередь, способствует вторжению бактерий в обычно стерильные участки дыхательных путей, их адгезии на слизистых и последующему размножению. Ранее было продемонстрировано, что грипп может повысить восприимчивость к фатальной бактериальной коинфекции, даже если контролируется иммунной системой хозяина [6]. В метаанализ 2020 г. было включено 30 исследований с участием 3834 пациентов. В целом 7% госпитализированных пациентов с COVID-19 имели сопутствующую бактериальную инфекцию (95% доверительный интервал (ДИ) 3–12%) из 2183 пациентов, которым проводили бактериологические исследования. Пациенты, получавшие лечение только в отделении интенсивной терапии, чаще имели сопутствующие бактериальные инфекции, чем пациенты, находившиеся в палатах смешанного типа и отделениях интенсивной терапии (14%, 95% ДИ 5–26% против 4%, 95% ДИ 1–9%). Самыми распространенными бактериями были Mycoplasma pneumoniae, Pseudomonas aeruginosа и Haemophilus influenzae. Суммарная доля сопутствующей вирусной инфекции составила 3% (95% ДИ 1–6%) из 1014 пациентов, наиболее часто встречались респираторно-синцитиальный вирус и вирус гриппа А. О сопутствующих грибковых инфекциях сообщалось в 3 исследованиях. Таким образом, лишь у небольшой доли пациентов с COVID-19 имелась сопутствующая бактериальная инфекция; меньше, чем во время предыдущих пандемий гриппа. Эти данные подтверждают недопустимость рутинного использования антибиотиков при лечении подтвержденной инфекции COVID-19 [7]. В рамках изучения вирусно-бактериального коинфицирования есть публикации о более высокой адгезивной способности Streptococcus pneumoniae к клеткам, инфицированным сезонным коронавирусом HCoV-NL63. В 30 и 9% случаев у пациентов с SARS определялись Chlamydia pneumoniae или M. pneumoniae соответственно. Конкретный источник и природа бактериальных коинфекций еще полностью не исследованы, однако есть данные, указывающие на то, что бактерии, ответственные за развитие этих вторичных инфекций, относятся к числу микробов с множественной лекарственной устойчивостью. В одном исследовании среди 99 пациентов бактериальные коинфекции, включая Acinetobacter baumannii и Klebsiella pneumoniae, были обнаружены в 5,1% случаев, а в другом у 41 пациента вторичные бактериальные инфекции выявлялись в 9,8% случаев. В крупном исследовании, проведенном в Китае, из 148 221 пациента с пневмонией, вызванной SARSCoV-2, 25,8% страдали коинфекциями, из них 29,8% были коинфицированы бактериями. Среди пациентов с пневмонией COVID-19 есть немало сообщений о коинфицировании M. pneumoniae, реже — о летальных случаях некротической пневмонии, вызванной лейкоцидин-секретирующим Staphylococcus aureus. Коинфицирование Legionella pneumophila и S. pneumoniae у данной категории пациентов встречалось реже (0,8%) [8]. Антимикробная терапия при респираторных инфекциях Бремя резистентности бактерий увеличилось в последние годы, в основном из-за ненадлежащего использования антибиотиков. Это стало серьезной проблемой общественного здравоохранения из-за увеличения сроков госпитализации и общей стоимости лечения, роста смертности, связанной с инфекционным заболеванием. Почти половина рецептов на противомикробные препараты в амбулаторных условиях выписывается при острых респираторных инфекциях верхних дыхательных путей, особенно при риносинусите, среднем отите и фаринготонзиллите. В этом контексте оториноларингологи играют важную роль в ориентировании пациентов и врачей смежных специальностей на рациональное и правильное использование антибиотиков при этих инфекциях. При решении вопроса о назначении антибиотиков при неосложненных острых инфекциях верхних дыхательных путей, помимо всего прочего, следует учитывать серьезность клинических проявлений и потенциальные риски развития гнойных и негнойных осложнений. Практика отсроченного назначения препаратов, при которой врач выписывает лекарство «в случае, если у пациента действительно наблюдается ухудшение симптомов», ведет к сокращению назначения антибиотиков. Для того чтобы это произошло, пациенты должны быть осведомлены о риске негативных последствий неадекватного использования антибиотиков, превышающем вероятность осложнений из-за бактериальных инфекций, как для него самого, так и для населения в целом в виде роста резистентности микрофлоры [9]. На официальном сайте Национальной медицинской ассоциации оториноларингологов России размещены утвержденные клинические рекомендации по заболеваниям верхних дыхательных путей, в т. ч. по острому среднему отиту (ОСО), острому тонзиллофарингиту, острому синуситу [10]. Рекомендовано проведение системной антибактериальной терапии при гнойных, затянувшихся и рецидивирующих формах ОСО. Препаратом первого выбора при ОСО рекомендован амоксициллин, особенно если его не назначали в предшествующие 30 дней и нет признаков гнойного конъюнктивита. При отсутствии достаточного клинического эффекта в течение 3 дней следует сменить амоксициллин на амоксициллин/клавуланат, который должен быть рекомендован в качестве стартовой терапии при затянувшихся и рецидивирующих формах ОСО. Практически единственным показанием к системной противомикробной терапии острого тонзиллофарингита у иммунокомпетентных лиц является стрептококковый генез воспаления. При обоснованном исключении инфекционного мононуклеоза в качестве стартового препарата также может быть рекомендован амоксициллин. При рецидивирующем течении острых стрептококковых тонзиллофарингитов с целью преодоления механизмов, обусловливающих микробиологическую неэффективность предшествующего лечения, рекомендуется назначение амоксициллин/клавуланата внутрь в течение 10 дней или терапия пероральными цефалоспоринами II–III поколения. При лечении острого синусита антибактериальная терапия показана при среднетяжелой, тяжелой форме, с учетом предполагаемого ведущего бактериального возбудителя или их комбинации. При легкой форме с учетом очень высокой частоты вирусной этиологии антибиотики рекомендуются только в случаях рецидивирующей инфекции верхних дыхательных путей и клинической симптоматики более 5–7 дней. Также антибактериальная терапия проводится больным с тяжелой сопутствующей соматической патологией (сахарный диабет) и у иммунокомпрометированных пациентов. У пациентов без факторов риска лекарственно-устойчивых возбудителей стартовая эмпирическая терапия начинается с амоксициллина, но при подозрении на H. influenzae и Moraxella catarrhalis, являющиеся активными продуцентами β-лактамаз, или неэффективности стартовой терапии, препаратами выбора являются защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) [10]. Антимикробные препараты наиболее часто назначаются в амбулаторно-поликлинической сети, в первую очередь именно в период сезонного подъема заболеваемости острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ), несмотря на то, что при этом явно лидирует вирусная этиология ОРЗ. Так, по данным британских коллег, 81% антибиотиков в Великобритании назначают именно в учреждениях первичной медико-санитарной помощи [11]. В исследование F.P. Havers. et al. (2018) было включено 14 987 амбулаторных пациентов с ОРЗ. В 41% случаев пациенты получали антимикробные препараты, притом что в 59% случаев назначение было необоснованным. Наиболее назначаемым антибиотиком был азитромицин (37%). Пациенты также получали антибиотики в 22% случаев при верифицированном диагнозе гриппа, несмотря на исключение пневмонии [12]. Поражение легких при респираторных инфекциях Вирусные респираторные инфекции могут приводить к бактериальной пневмонии. В связи с этим некоторые пациенты могут умирать от сочетанной бактериальной инфекции, а не от самого вируса. Несмотря на относительно невысокий уровень бактериального коинфицирования при COVID-19, сочетанная бактериальная инфекция и вторичная бактериальная инфекция считаются критическими факторами риска тяжести и показателей смертности от COVID-19. Антибиотики не влияют напрямую на SARS-CoV-2, но применяются для профилактики и лечения сопутствующей бактериальной инфекции и вторичных бактериальных инфекций. Требует разъяснения наличие азитромицина в схемах лечения COVID-19. Действительно, одной из схем этиотропной терапии является комбинация гидроксихлорохина с азитромицином. Однако следует понимать, что в данной ситуации азитромицин используется не как противомикробный (антибактериальный) препарат, а как препарат с противовоспалительным (иммуномодулирующим) эффектом, усиливающий противовирусный эффект гидроксихлорохина [13]. Следует учитывать, что в настоящее время нет единого мнения об эффективности этой комбинации в отношении возбудителя COVID-19, а использование азитромицина не по основному показанию очень негативно влияет на уже сформировавшийся тренд роста резистентности основных респираторных патогенов к азитромицину. Поражения легких при COVID-19 по типу интерстициального повреждения могут протекать как без дыхательной недостаточности, так и по типу острого респираторного дистресс-синдрома, а в тяжелых случаях — в рамках клинической картины сепсиса. В связи с тем, что пациенты с легким течением COVID-19 могут лечиться амбулаторно, могут возникать сложности в своевременной дифференциальной диагностике с обычной неспецифической бактериальной внебольничной пневмонией, а значит, может затрудняться и своевременное решение вопроса о показаниях к антимикробной терапии, не эффективной при вирусной этиологии пневмонии. Привычные для госпитальных случаев с более тяжелым течением «ковидной» пневмонии ориентиры для обозначения бактериальной коинфекции по уровню прокальцитонина являются реально малодоступными для амбулаторной сети. Пандемия COVID-19 внесла коррективы и в интерпретацию более доступного для амбулаторно-поликлинической сети исследования уровня С-реактивного белка (СРБ), повышение которого в «доковидную» эпоху достаточно уверенно трактовалось в качестве маркера бактериальной инфекции. На сегодняшний день есть четкое понимание, что повышение уровня СРБ при COVID-19 в первую очередь свидетельствует об активности вирусного воспаления и может быть предвестником «цитокинового шторма». Сохраняют свое значение при вирусном процессе изменения в общеклиническом анализе крови в виде тенденции к лейкопении, снижению числа лимфоцитов, тромбоцитопении, а при бактериальной этиологии — к лейкоцитозу и палочкоядерному сдвигу влево в лейкоцитарной формуле. Но следует признать, что при легком течении как COVID-19, так и бактериальной пневмонии, при котором допускается амбулаторное ведение пациента, изменения в анализе крови могут быть минимальными. Остается уповать на характерные для легкого течения COVID-19 изменения в легких при рентгеновской компьютерной томографии, соответствующие лучевому паттерну КТ-1 [13]. Лечение бактериальных пневмоний При верификации бактериальной внебольничной пневмонии легкого течения амбулаторное лечение следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями, представленными на сайте Российского респираторного общества [14]. Для пациентов без значимого хронического коморбидного фона, не принимавших последние 3 мес. системные антибактериальные препараты (АБП) 2 и более дней по любой причине и не имеющих других факторов риска инфицирования редкими и/или резистентными возбудителями (пребывание в домах престарелых или других учреждениях длительного ухода, наличие госпитализаций по любому поводу в течение ≥2 сут в предшествующие 90 дней, в/в инфузионная терапия, наличие сеансов диализа или лечение ран в домашних условиях в предшествующие 30 дней), антимикробным препаратом выбора является амоксициллин. Несмотря на то, что аминопенициллины не действуют на M. pneumoniae и C. pneumoniae, являющиеся актуальными возбудителями внебольничных пневмоний у более молодых иммунокомпетентных пациентов, в исследованиях они не уступали по эффективности макролидам и респираторным хинолонам. Назначение макролидов, в т. ч. азитромицина, в качестве препаратов первого ряда у данной категории пациентов сопряжено с риском клинических неудач ввиду заметного роста устойчивости S. pneumoniae. У пациентов со значимым хроническим коморбидным фоном, принимавших последние 3 мес. системные АБП 2 и более дней и/или имеющих другие факторы риска инфицирования резистентными возбудителями, в качестве стартового антибиотика назначаются ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), альтернативными препаратами являются фторхинолоны III или IV генерации и цефдиторен [14]. Заключение Острые респираторные инфекции на сегодняшний день сохраняют уверенное лидерство в структуре заболеваемости человека, в первую очередь вследствие сезонных подъемов заболеваемости вирусными инфекциями. Конечно, данный факт определяет серьезные экономические потери, связанные с расходами на лечение и временную нетрудоспособность пациентов. Важной проблемой являются взаимосвязи между респираторными вирусами и бактериями, что не всегда однозначно. Важной задачей здравоохранения, в первую очередь врачей амбулаторного звена, является своевременная диагностика респираторных инфекций, направленная на оптимальный выбор лечебных подходов. Лечение бактериальных респираторных инфекций следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями, соответствующими требованиям Минздрава России [10, 14]. Усилия по решению этих проблем наряду со снижением экономических потерь на сегодняшний день также будут иметь значение и для снижения темпов роста резистентности актуальных возбудителей в будущем, что позволит сохранить антибиотики как класс эффективных лекарственных препаратов для последующих поколений. Сведения об авторе: Хамитов Рустэм Фидагиевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней, ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, Россия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0001-8821-0421. Контактная информация: Хамитов Рустэм Фидагиевич, e-mail: rhamitov@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 14.07.2020, поступила после рецензирования 27.07.2020, принята в печать 03.08.2020. About the author: Rustem F. Khamitov — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Internal Diseases, Kazan State Medical University, 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8821-0421. Contact information: Rustem F. Khamitov, e-mail: rhamitov@mail.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 14.07.2020, revised 27.07.2020, accepted 03.08.2020.

Возможности сохранения зрительных функций у пациентов, ожидающих плановое хирургическое лечение катаракты

Цель исследования: оценить степень сохранения зрительных функций путем закапывания лекарственных средств, препятствующих развитию помутнения в хрусталике, у пациентов, ожидающих планового хирургического лечения катаракты, в зависимости от стадии развития катарактального процесса. Материал и методы: на период ожидания хирургического лечения 822 пациентам было рекомендовано закапывание препарата Каталин® по 1 капле 4 р./сут. Были сформированы 2 группы: основная — 364 пациента, которые закапывали капли весь период ожидания хирургического лечения, и контрольная — 195 пациентов, которые по разным причинам отказались от закапывания капель. Обе группы дополнительно были разделены на 3 подгруппы: I подгруппа — пациенты со зрелой катарактой, II подгруппа — пациенты с незрелой катарактой, III подгруппа — пациенты с начальной катарактой. Критерием исключения 263 пациентов явилось нерегулярное закапывание или применение аналогов назначенного лекарственного средства. Результаты исследования: период ожидания хирургического лечения в среднем составил 6,76±1,35 мес. В обеих группах отмечалось снижение некорригированной остроты зрения (НКОЗ): в основной группе — на 37%, в контрольной — на 40%, а также изменение сферического компонента в сторону миопии. При оценке изменения исследуемых показателей в подгруппах различия (р<0,001) выявлены во II подгруппе основной группы — меньшее изменение сферического компонента по сравнению с контрольной и III подгруппами, изменения НКОЗ были значительно ниже в основной, чем в контрольной. Заключение: применение лекарственного препарата Каталин® (Senju Pharmaceutical) эффективно у пациентов с начальной катарактой. При незрелой катаракте препарат замедляет развитие рефракционных изменений. Эффективность применения препарата у пациентов со зрелой катарактой отсутствует, им целесообразно скорейшее проведение хирургического лечения за счет собственных средств. Ключевые слова: снижение зрения, катаракта, сферический компонент, пиреноксин, терапия катаракты, хирургия катаракты.

Введение Развитие возрастной катаракты — неизбежный процесс старения организма. Среди причин обратимой слепоты и слабовидения данное заболевание занимает одно из ведущих мест в мире — 47% от общего числа глазной патологии [1–3]. В Российской Федерации на сегодняшний день диагноз «катаракта» установлен у 1200 человек на 100 тыс. населения, что в совокупности равняется 1 750 000 случаев [4]. Учитывая, что единственным эффективным способом лечения катаракты является хирургическое вмешательство (ежегодно проводится 460–480 тыс. операций), следует констатировать, что потребность в оперативном лечении удовлетворяется лишь для одной четвертой части нуждающегося населения [4]. По данным ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, очередь на оперативное вмешательство по поводу катаракты в рамках обязательного медицинского страхования (ОМС) в 2019 г. составила 6–8 мес. Во многих странах из-за вспышки COVID-19 списки ожидания уже давно заполнены на год вперед, что существенно влияет на доступ пациентов к медицинской помощи [5–7]. Пациенты, назначенные планово на хирургическое лечение по удалению катаракты, могут иметь негативные последствия в течение периода ожидания, включая потерю зрения и, в конечном счете, ухудшение качества жизни, связанного со здоровьем. У данной категории пациентов пропадает бинокулярное зрение и увеличивается риск падений, а вместе с ним и частота переломов тазобедренного и коленного суставов, лучезапястных повреждений, травм головы. Также длительное ожидание оперативного вмешательства негативно отражается на проводимой в дальнейшем операции. Процесс развития помутнений в хрусталике сопровождается изменением его конфигурации и преломляющей способности, возникают аметропии, астигматизм, развиваются дистрофические процессы в радужке, изменяется экскурсия зрачка, происходит дисперсия пигмента, развивается глаукома. Увеличение плотности ядра хрусталика требует применения агрессивной техники факофрагментации при оперативном лечении, применения ультразвуковой энергии большей мощности, увеличивается время операции и ирригационная травма, что может привести к развитию осложнений в послеоперационном периоде. В работе нами исследована динамика некорригированной остроты зрения (НКОЗ) и авторефрактометрии как наиболее характерные показатели оценки качества жизни пациентов. Цель исследования: оценить степень сохранения зрительных функций путем закапывания лекарственных средств, препятствующих развитию помутнения в хрусталике, у пациентов, ожидающих плановое хирургическое лечение катаракты, в зависимости от стадии развития катарактального процесса. Материал и методы Объем исследований составил 822 пациента (822 глаза) с ядерными, кортикальными и задними субкапсулярными помутнениями хрусталика, обратившихся за хирургической помощью в 2019 г. в ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. Средний возраст пациентов составил 71,04±0,03 года, среди них 444 (54,01%) женщины, 378 (45,98%) мужчин. 653 пациента (653 глаза) (79,44%) имели сопутствующие заболевания: 145 глаз (17,64%) — псевдоэксфолиативный синдром, 66 глаз (8,02%) — «сухую» форму возрастной макулярной дегенерации, 97 глаз (11,80%) — первичную открытоугольную глаукому 1а стадии, 289 глаз (35,16%) — аномалии рефракции, у части пациентов (56 глаз (6,81%)) выявлен компенсированный сахарный диабет 2 типа. Всем пациентам было проведено двукратное стандартное офтальмологическое обследование (автокераторефрактометрия, визометрия, измерение уровня внутриглазного давления) при первичном обращении и непосредственно перед госпитализацией. Специализированные обследования (определение полей зрения, электроретинография, исследование электрической чувствительности и лабильности зрительного тракта, измерение длины глаза (оптическим и ультразвуковым способом)) выполняли однократно. Во всех случаях был подтвержден диагноз катаракты как основной причины снижения зрительных функций. В связи с наличием направления в рамках программы государственных гарантий пациенты были поставлены в очередь на хирургическое лечение по ОМС. На время ожидания с целью сохранения зрительных функций и поддержания исходного уровня качества жизни пациентам рекомендовали закапывать лекарственный препарат, зарегистрированный в РФ в 2008 г. для лечения начальной катаракты, — Каталин® (Senju Pharmaceutica, Япония) по 1 капле 4 р./сут [8]. Действующим веществом препарата является пиреноксин, который инактивирует хиноидные вещества, продуцируемые при аномальном метаболизме ароматических аминокислот, и препятствует превращению водорастворимого белка кристаллина в нерастворимый на ранних этапах обменных нарушений, замедляя прогрессирование катаракты (рис. 1) [9, 10]. В зависимости от соблюдения пациентами капельного режима, который определяли непосредственно при поступлении в хирургическое отделение при сборе анамнеза, были сформированы 2 группы: основная (364 пациента (364 глаза, 44,28%), средний возраст — 71,12±0,03 года) и контрольная (195 пациентов (195 глаз, 23,72%), средний возраст — 70,63±0,03 года). В основную группу включили пациентов, которые закапывали капли 4 р./сут весь период ожидания хирургического лечения. НКОЗ в этой группе составила 0,46±0,05, сферический компонент клинической рефракции — -0,52±7,09. В контрольную группу включили пациентов, которые по разным причинам отказались от закапывания капель. НКОЗ в данной группе составила 0,47±0,05, сферический компонент клинической рефракции -0,23±8,17. Кроме того, обе группы в зависимости от исходной максимально корригированной остроты зрения были разделены на 3 подгруппы: подгруппа I — пациенты со зрелой катарактой и остротой зрения 0,1–0,3, подгруппа II — пациенты с незрелой катарактой и остротой зрения 0,35–0,6, подгруппа III — пациенты с начальной катарактой и остротой зрения 0,65–0,9 (табл. 1). Критерием исключения пациентов были случаи нерегулярного закапывания — 229 (27,86%) или применения аналогов назначенного лекарственного средства — 34 (4,14%) (263 пациента из дальнейших исследований исключены). В работе изучали объем потери зрительных функций за время ожидания оперативного лечения и изменение рефракции оптической системы глаза с применением и без применения препарата, стабилизирующего процесс развития помутнений. Статистическую обработку данных проводили с использованием программных комплексов Statistica 13 (StatSoft, Россия), Excel 2019 (Microsoft, США). Выпадающие значения (отличающиеся от средней арифметической более чем на 3 стандартных отклонения: М±3σ) исключали. Критерий Колмогорова — Смирнова использовали для оценки нормальности распределения в формате М±σ; при первичном обращении и перед госпитализацией, их сравнивали с использованием парного t-критерия Стьюдента. Процентные соотношения сравнивали по критерию χ2. При распределении, отличном от нормального, данные представлены в виде медианы с указанием интер­квартильного размаха — Me (IQR). Их сравнивали с использованием критерия Вилкоксона. Статистически значимым считали уровень р<0,05. Результаты исследования Период ожидания хирургического вмешательства в исследуемых группах составил от 4 до 8 мес., в среднем 6,76±1,35 мес. В основной группе побочных эффектов и отрицательных реакций, связанных с применением лекарственного препарата, не выявлено. Оценка НКОЗ в динамике показала, что в обеих группах отмечалось статистически значимое снижение (p<0,001): в основной группе — на 37%, в контрольной — на 40%. При этом статистически значимых различий между группами не выявлено (p=0,469). Кроме того, в обеих группах отмечалось изменение сферического компонента клинической рефракции в сторону миопии (p<0,001): в основной группе произошло увеличение на 52%, в контрольной — на 79%. Различий между группами не выявлено (р=0,382) (рис. 2). В подгруппах отмечалась другая тенденция изменения исследуемых параметров. В подгруппе I, где острота зрения пациентов была 0,1–0,3, выявлено статистически значимое снижение НКОЗ (p<0,01): в основной группе — на 27%, в контрольной — на 31%, при этом различия сферического компонента клинической рефракции в обеих группах были статистически незначимы (р=0,441 и р=0,360). В подгруппе II у пациентов с остротой зрения 0,35–0,6 также в обеих группах статистически значимо снизилась НКОЗ (р<0,001): в основной — на 47%, в контрольной — на 50%, но при этом за счет стабилизации катарактального процесса путем закапывания капель в основной группе снижение сферического компонента клинической рефракции было незначительно — 12,5% (р=0,425). В контрольной группе отмечалось резкое усиление миопической рефракции — на 192,9% (р<0,001). В подгруппе III у пациентов с остротой зрения от 0,65 до 0,9 за счет сохранения прозрачности хрусталика в основной группе статистически значимых различий НКОЗ не выявлено (7,11%, р=0,235), в то время как в контрольной группе зрительные функции имели статистически значимое снижение на 21% (р<0,001). Сферический компонент клинической рефракции в обеих группах увеличился в сторону миопизации (р<0,001) (рис. 3). Сравнение основной и контрольной групп показало статистически значимые различия динамики снижения НКОЗ в III подгруппе (р<0,001) (табл. 2). В основной группе за счет сохранности прозрачности хрусталика снижение данного параметра было значительно меньше по сравнению с контрольной группой. Также отмечены статистически значимые различия сферического компонента клинической рефракции между группами во II подгруппе (р<0,001), в контрольной группе на фоне прогрессирования катарактального процесса отмечался резкий сдвиг в сторону миопизации. Наибольшее снижение НКОЗ отмечалось во II подгруппе в обеих группах (р<0,001), также статистически значимые различия были между I и III подгруппами контрольной группы (р<0,001) и II подгруппой контрольной группы (р<0,001). Наибольший рост миопизации был зафиксирован в III подгруппе обеих групп, наименьшая статистически значимая миопизация по отношению к другим подгруппам обеих групп отмечалась в основной группе II подгруппы. Заключение Нами выявлено, что применение лекарственного препарата Каталин® (Senju Pharmaceutical, Япония) уменьшает образование новых помутнений в кортикальных слоях хрусталика и существенно замедляет развитие изменения рефракции у пациентов с начальной катарактой. У пациентов с незрелой катарактой препарат не стабилизирует развитие катарактального процесса, однако замедляет развитие рефракционных изменений, что существенно отражается на качестве жизни пациентов, т. к. они продолжают пользоваться привычной очковой коррекцией. При зрелых катарактах эффективность применения препарата отсутствует, в этих случаях целесообразно скорейшее проведение хирургического лечения. Для предотвращения травматизма рационально предлагать таким пациентам проведение оперативного лечения в ускоренном порядке за счет собственных средств. Благодарность Редакция благодарит компанию ООО «Сэндзю Фармацевтикал РУС» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации. Acknowledgement Editorial Board is grateful to LLC «Senju Pharmaceutical RUS» for the assistance in technical edition of this publication. Сведения об авторах: 1Ильинская Ирина Анатольевна — к.м.н., врач-офтальмолог, старший лаборант кафедры офтальмологии факультета дополнительного постдипломного образования, ORCID iD 0000-0002-2921-9781; 2Копаев Сергей Юрьевич — д.м.н., заведующий отделом хирургии хрусталика и интраокулярной коррекции, ORCID iD 0000-0001-5085-6788. 1ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. 2ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. 127486, Россия, г. Москва, Бескудниковский бульв., д. 59а. Контактная информация: Ильинская Ирина Анатольевна, e-mail: elff6@rambler.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 25.07.2020. About the authors: 1Irina A. Il’inskaya — MD, PhD, ophthalmologist, senior laboratory assistant of the Department of Ophthalmology of the Faculty of Postgraduate Education, ORCID iD 0000-0002-2921-9781; 2Sergey Yu. Kopaev — MD, PhD, Head of the Division of Lens Surgery and Intraocular Correction, ORCID iD 0000-0001-5085-6788. 1Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation. 2S.N. Fedorov NMRC “MNTK “Eye Microsurgery”. 59a, Beskudnikovskiy blvd., Moscow, 127486, Russian Federation. Contact information: Irina A. Il’inskaya, e-mail: elff6@rambler.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 25.07.2020. 

Коронавирусная болезнь COVID-19: неиспользованные возможности терапии

Высокая летальность и громадные социально-экономические последствия эпидемии вирусом SARS-CoV-2 требуют немедленной разработки методик эффективной терапии. Основным осложнением коронавирусной инфекции, обусловливающим развитие летального исхода, является пневмония, дыхательная и полиорганная недостаточность, которые развиваются у части больных с инфекционным заболеванием COVID-19.  Анализ клинической, лабораторной и патологоанатомической картины поражения вирусом SARS-CoV-2 по данным литературы позволяет говорить о наличии в патогенезе больных нарушений микроциркуляции и транспортировки кислорода, гемолиза эритроцитов, интраальвеолярного фибринообразования и микротромбообразования, что укладывается в картину хронического гемолитического микротромбоваскулита и вторичного хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (хронического ДВС).  Предупреждение данных процессов, превентивная и ранняя терапия, сочетанное применение антикоагулянтов, антиагрегантов эритроцитарного ряда, мембраностабилизирующих препаратов и, возможно, мягких тромболитических препаратов для амбулаторного применения, по мнению авторов, способны предотвратить развитие угрожающих жизни осложнений и снизить смертность пациентов COVID-19. Предложены ранняя профилактическая терапия антикоагулянтами, антиагрегантами и мембраностабилизирующими препаратами, схема ранней терапии возникшей пневмонии амбулаторными тромболитическими препаратами и антикоагулянтами. Для предотвращения геморрагических осложнений предложены две схемы выявления групп риска геморрагических осложнений и использование тромболитической терапии у данных больных в меньших дозах. Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, микротромбозы, нарушения микроциркуляции, антикоагулянтная терапия, антиагреганты, эритроциты

Высокая летальность и громадные социально-экономические последствия эпидемии вирусом COVID-19 требуют немедленной разработки методик эффективной терапии. Основным осложнением коронавирусной инфекции, обусловливающим развитие летального исхода, является дыхательная и полиорганная недостаточность. Её можно предотвратить. И в России есть препараты для решения этой задачи.  В настоящее время для лечения COVID – 19  применяются  противовирусные и противовоспалительные препараты. Для предотвращения развития пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома их эффективность недостаточна. Пневмония и дыхательная недостаточность развиваются у небольшой части пациентов с инфекционным заболеванием COVID-19. Но именно они определяют катастрофические последствия эпидемии.  По данным Роспотребнадзора в России болезнь бессимптомно протекает у 23% пациентов, у 63% больных наблюдаются проявления острой инфекции верхних дыхательных путей, и у 14% больных возникает пневмония COVID-19. Противовоспалительная и антивирусная терапия сдерживают развитие процесса и осложнений при локализации процесса в верхних дыхательных путях. При распространении инфекции на нижние дыхательные пути у ряда пациентов процесс приобретает иной, неконтролируемый характер. Средняя летальность в мире составляет около 3% и эти люди – пациенты с пневмонией. Поражения других органов не так велики.  По данных китайских врачей в первые сутки заболевания развивалась лихорадка, на 3-и сутки сухой кашель и боли в горле, на – 3 – 4 сутки возникала пневмония. Больные поступали в стационар на 7-й день от момента заражения, на 8-й день развивалась одышка, на 9-й острый респираторный дистресс-синдром и дыхательная недостаточность. 16 – 21 день заболевания – критический период заболевания [1]. Развитие респираторного дистресс-синдрома было осложнением заболевания на 7 – 9 день и отмечалось у 15 – 20% больных [2-4]. В качестве факторов риска развития острого респираторного дистресс-синдрома при анализе данных 201 китайского пациента отмечались нейтрофилия, повышенный уровень D-димера и лактатдегидрогеназы [3], что указывает на заинтересованность процессов избыточного свертывания и гемолиза в развитии этого процесса. Группа исследователей из университета Нью-Йорка при анализе историй болезни 53 китайских больных COVID-19 с использованием искусственного интеллекта выявила три признака, указывающие на вероятное (70 – 80%) развитие острого респираторного дистресс-синдрома и пневмонии. Это были наличие миалгии, повышенный уровень гемоглобина и легкое повышение уровня аланинаминотрансферазы [5]. Эти предикторы можно использовать для выявления лиц, нуждающихся в обязательной профилактике развития пневмонии с использованием антикоагулянтов.  С другой стороны, на фоне наличия маркеров тромбообразования (D-димер и продукты деградации фибрина), гипер- и дискоагуляции незначительное повышение уровня аланинаминотрансферазы и повышение уровня гемоглобина относятся к неспецифическим проявлениям хронического ДВС-синдрома [6]. Миалгии, в свою очередь, сопровождают развитие нарушений кислородного и углеводного обмена с накоплением в тканях лактата [7, 8], развитием тканевого ацидоза и вторичными нарушениями метаболизма. Они характерны для анаэробного гликолиза в условиях дефицита кислорода и гемолиза, что также косвенно свидетельствует в пользу наличия нарушений кровообращения. В пользу гемолиза также говорит наблюдающееся у значительной части больных увеличение уровня лактатдегидрогеназы [1, 4]. По новым данным [9] вирус SARS-CoV-2 способен выделять неструктурные белки orf1ab, ORF10 и ORF3a, легко проникающие через клеточную мембрану эритроцита и вытесняющие из порфиринового ядра бета-цепи молекулы гемоглобина атом двухвалентного железа. Один атом железа способен транспортировать 4 молекулы кислорода. Таким образом, происходит разрушение гемоглобина внутри эритроцита. Выделяющийся ион железа способствует дальнейшему окислению органических молекул. Возникает гемолитическая и микрогемолитическая анемия. Авторы связывают возникновение дыхательной недостаточности прежде всего с возникшим дефицитом гемоглобина и окислительным повреждением, инициируемым ионами железа, гемолизом. Кроме трех этих неструктурных белков, вытесняющих железо из порфиринового ядра, с гемом способен связываться поверхностный гликопротеин вируса и белок ORF8, что еще более усиливает гемолитический потенциал вируса.  Железо оседает в тканях легких, катализируя окислительные процессы. [9, 10]. Косвенным подтверждением этому является повышение уровня ферритина и лактатдегидрогеназы, СОЭ в крови у больных, и снижение уровня гемоглобина [8, 10]. При проведении опытов на животных заражение обезьян вирусом SARS-CoV2 приводило к снижению уровня эритроцитов [10]. При патологоанатомическом исследовании пациентов COVID-19 отмечено существенное уменьшение размера селезенки [10]. Внутрисосудистый гемолиз относится к процессам, стимулирующим внутрисосудистое свертывание крови [12]. В наиболее тяжелых случаях вероятно участие лактата, подавляющего энергетику эритроцитов и мышечных клеток за счет блокады анаэробного гликолиза (фосфофруктокиназы) [8]. Перекисное окисление, гемолиз и гипоксия приводят к массивному повреждению сурфактанта, но по имеющимся данным пока этот процесс оценить сложно.  Развитие острого респираторного дистресс-синдрома и выраженной дыхательной недостаточности у больных COVID-19 развивалось стремительно, в течение 1 – 3 часов. Картина «матового стекла» при компьютерной томографии сменялась отеком легкого.  Патологоанатомическая картина поражения вирусом SARS-CoV-2 драматична: «Тромбы в мелких сосудах всех органов, не только легких, но также сердца, печени и почек», описал Bin Cao, MD, of the National ClinicalResearch Center for Respiratory Diseases in Beijing [13]. По данным, опубликованным китайскими исследователями из Уханя, одним из основных маркеров, ассоциированным с развитием летального исхода, является высокий уровень D-димера и продуктов деградации фибриногена [1-3, 11, 13, 14]. По данным наблюдения 191 пациентов с пневмонией уровень D-димера более 1000 нг/мл при поступлении пациента в стационар ассоциирован с 18-кратным увеличением вероятности смерти пациента [2]. Уровень D-димера увеличивался у больных с дыхательной недостаточностью и был максимальным у больных с летальным исходом [6, 11]. У пациентов с летальным исходом показатель D-димера непрерывно увеличивался в динамике наблюдения.  При проведении компьютерной томографической ангиографии легочной артерии у небольшой группы пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19 (25 пациентов из 1008 поступивших в стационар), у 10 пациентов были обнаружены признаки острой тромбоэмболии легочной артерии [15], преимущественно ТЭЛА мелких ветвей.  Среднее содержание уровня D-димера повышалось у всех пациентов, однако для больных ТЭЛА был характерен высокий уровень D-димера ( 11,07 мг/мл ) при меньшем увеличении среднего уровня D-димера (2,44 мг/мл ) у больных с пневмонией. По всем остальным клиническим и лабораторным характеристикам эти группы больных не различались, возможно, потому, что нарушения кровотока были характерны для обеих групп. Двадцать пациентов из обеих групп получали антикоагулянтную терапию низкомолекулярным гепарином в умеренных дозах (эноксипарин 0,6 мг/кг каждые 12 часов), продемонстрировав снижение содержания D-димера у всех больных. При ретроспективной оценке историй болезни 138 больных COVID-19 тромбозы глубоких вен нижних конечностей выявлены у 4 пациентов (2,9%), у 1 пациента отмечено кровотечение [16]. При анализе состояния 81 пациента с тяжелой формой пневмонии при COVID-19 частота тромбозов глубоких вен составила 25% [16]. Обнаружены лабораторные и клинические признаки развития ДВС-синдрома у 71% пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, поступивших в стационар [3]. ДВС-синдром не достигает стадии декомпенсации, завершаясь развитием множественных микротромбозов и интраальвеолярного фибринообразования. Лабораторные показатели у 71,4% пациентов с летальным исходом соответствовали критериям диссеминированного внутрисосудистого свертывания, в то же время среди выживших аналогичные сдвиги отмечены у 0,6% больных [14]. В другом исследовании коагулопатия отмечалась у 50% умерших пациентов, и у 7% выживших [1]. Клинические проявления поражения сердца, печени, почек, ЦНС у большинства больных пневмонией, вызванной вирусом COVID, были неспецифичны и соответствовали вторичным гипоксическим изменениям, характерным для развития дыхательной недостаточности [1-4, 11, 18, 19]. Сдвиги активности коагулограммы носили умеренный характер. У меньшей части пациентов отмечалась гиперкоагуляция по показателям активированного частичного тромбопластинового и протромбинового времени, более часто отмечается дискоагуляция. Удлинение протромбинового времени отметили у 30% [11], и у 62% пациентов [20]. У 26% пациентов отмечалась гиперфибриногенемия.  Уровень тромбоцитов у пациентов с COVID-19 снижается до нижнего уровня референсных значений (171 - 160 х 109/л), обеспечивая достаточную защиту от геморрагических осложнений [2, 21]. Тромбоцитопения описана в 5% - 42% случаев, в среднем по данным мета-анализа отмечаясь у 36% больных (18, 19, 21). Учитывая участие тромбоцитов в противовирусной защите, это естественная динамика процесса. Легкая тромбоцитопения потребления характерна для течения хронического ДВС-синдрома [12]. Тромбоцитопения (ниже 100 х 109/л) отмечалась у 5% пациентов [2]. Среди клинических симптомов течения вирусной инфекцией COVID-19 не отмечаются признаки геморрагических осложнений [2, 11, 14, 19, 20].  При мета-анализе 9 публикаций, содержащих данные 1779 больных COVID-19, легкая тромбоцитопения (140 х 109 / л, среднее снижение на -31 х 109/л) отмечалась у больных с более тяжелым течением и была ассоциирована с риском смертности и тяжелых осложнений с пятикратным относительным риском (OR 5,1) [21]. У погибших больных отмечалось еще более выраженное снижение количества тромбоцитов (123 х 109 /л, на – 48 х 109/л).  В основе терапии ДВС-синдрома и венозных тромбозов, разработанных З.С. Баркаганом и его сотрудниками, лежит антикоагулянтная и антиагрегантная терапия [12].  Высока вероятность снижения смертности и случаев дыхательной недостаточности у больных пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, при использовании антикоагулятной и мягкой тромболитической терапии. Ожидается уменьшение числа пациентов с фиброзом легких и дыхательной недостаточностью после выздоровления от COVID-19  пневмонии. Китайские специалисты использовали антикоагулянтную терапию гепарином в профилактических дозах (50 ЕД на кг веса болюсом и постоянная инфузия) у крайне тяжелых пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, для обеспечения мембранной оксигенации крови и отметили положительный эффект [4]. Однако клиники в Ухане использовали гепарин у ограниченного числа пациентов (9 %), прежде всего, у больных вирусным гепатитом С и с дыхательной недостаточностью III степени [4, 11, 13]. В результате, в достаточной степени оценить эффективность применения антикогулянтов по данным китайских специалистов пока не представляется возможным. При использовании антикоагулянтов у 3 больных с ТЭЛА мелких ветвей отмечено полное или частичное растворение тромбов [15], документированное данными компьютерной томографической ангиографии.  В клинике Tongji города Ухань [22] низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах были использованы у 99 из 449 пациентов с COVID-19 с момента поступления в госпиталь (7-е сутки). По показателям 28-дневной смертности группы пациентов не отличались, однако при оценке в группе пациентов с полиорганной недостаточностью и в группе с уровнем D-димера более 3,0 мкг / мл (вероятно наличие тромбозов) отмечалось заметное снижение смертности. Данных о применении антикоагулянтов в лечебных дозах и о применении с первых дней заболевания пока нет. Ранее отмечалось, что за счет сильного отрицательного заряда своей молекулы гепарин способен адгезировать ДНК- и РНК-содержащие вирусы, и даже инактивировать некоторые из них. Гепарин имеет длинные неразветвленные цепи сульфатированных гетерополисахаридов. За счет сульфатных и карбоксильных групп молекула гепарина имеет мощный отрицательный заряд и способна, сорбируясь на мембране клеток, защищать эндотелий и поврежденные эритроциты. В условиях атаки гемолитического вируса это свойство может иметь важное значение.  Применение мощных тромболитических препаратов для терапии острого респираторного дистресс – синдрома у людей использовалось в одном исследовании в 2001 году с использованием активаторов плазминогена урокиназы и стрептазы. Из 20 больных выжило 30% [23]. В настоящий момент в 3 клиниках США одобрено проведение испытания рекомбинантного тканевого активатора плазминогена у критически тяжелых больных с попыткой лизировать внутрисосудистые тромбы [23].  Антиагреганты использованы в одном исследовании [20]. По данным наблюдения за 12 пациентами с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, отмечен позитивный эффект антиагрегантной профилактической терапии дипиридамолом (150 мг в сутки). Наряду с положительной клинической динамикой у 11 пациентов, авторы отметили умеренное замедление роста уровня D-димера у пациентов (сглаживающий эффект). Один из пациентов умер. При оценке in vitro было выявлена умеренная способность дипиридамола подавлять репликацию вируса SARS-CoV-2. Авторы отмечают, что уменьшение репликации было более слабым, чем при применении хлорохина.  В связи с доминированием в патогенезе острого дистресс-синдрома и пневмонии, вызванной COVID-19, нарушений доставки кислорода, связанной с внутриэритроцитарными и микроциркуляторными нарушениями, а также внутрисосудистого свертывания, гемолиза эритроцитов, микротромбообразования в сосудах легких и интаральвеолярного фибринообразования, клиническая и лабораторная картина укладываются в рамки хронических гемолитичеcких микротромбоваскулитов и вторичного хронического ДВС-синдрома.  Необходимо опережающее превентивное применение антитромботической терапии и индивидуализированный подход. В настоящее время клиническое течение COVID-19 в недостаточной степени зависит от терапии. Скрытое течение заболевания и внезапное стремительное развитие дыхательной недостаточности не позволяют врачу выстроить адекватную защиту пациента. Превентивный подход позволит передать инициативу в руки врача. Данные обстоятельства позволяют предложить следующее: 1. Превентивный подход. Больным пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, необходимо проведение ранней антикоагулянтной и антиагрегантной терапии для предотвращения развития острого респираторного дистресс-синдрома и хронического ДВС-синдрома, для защиты эритроцитарных мембран и эндотелия. Динамика развития заболевания позволяет начинать её проведение до развития пневмонии, уже в первые и вторые сутки развития заболевания. 2. Использование лечебных доз антикоагулянтов (нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов) для профилактической терапии. Профилактические дозы целесообразно применять лишь у пациентов с риском геморрагических осложнений.  3. Применение препаратов, защищающих эритроциты и обеспечивающих микроциркуляторный кровоток, у всех пациентов с первого дня. Целесообразны антиагреганты эритроцитарной направленности (пролонгированные формы пентоксифиллина), препараты метаболической защиты и мембраностабилизаторы (эссенциальные фосфолипиды, препараты магния, витамины В6, В2, дигидрокверцитин). 4. Для предупреждения и лечения респираторного дистресс-синдрома, ДВС-синдрома необходимо применение нефракционированного гепарина в лечебных дозировках, желательно продолжительное внутривенное введение через систему Инфузомат, или использование иммобилизированного фибринолитического препарата. Их применение целесообразно у пациентов средней тяжести и тяжелых с ранних сроков заболевания, и пациентов из группы риска. Необходимо их комбинировать с антиагрегантами и мембраностабилизаторами, особенно при развитии пневмонии. 5. Обязательно использование комбинированной антитромботической терапии у больных, находящихся на ИВЛ. У этой группы увеличить дозу эссенциальных фосфолипидов до стандартной, и вводить препараты, нанося их на слизистую полости рта.  6. Использование тромболитических препаратов рекомбинантных тканевых активаторов плазминогена возможно лишь у больных с полиорганной недостаточностью при неэффективности иной терапии, учитывая высокий риск осложнений у препаратов этой группы. 7. Целесообразно переливание растворов глюкозы в составе инфузионной терапии для снижения интенсивности гемолиза и поддержания энергетического обмена. Необходимо исключить из состава инфузионной терапии препараты, содержащие лактат, ввиду возможной блокады гликолиза. 8. Маркером высокого риска неблагоприятного исхода следует считать уровень D-димера более 1000 нг /мл. Пациенты данной группы должны получать антитромботическую терапию в максимально возможных дозах. Интенсивность свертывания крови и воспалительной реакции на остроте процесса снижает риск геморрагических осложнений.  9. В качестве факторов риска развития острого респираторного дистресс-синдрома, кроме старшего возраста и наличия хронических заболеваний, возможно использование повышения уровня нейтрофилов, D-димера, лактатдегидрогеназы, умеренного увеличения активности АлАТ, снижение уровня тромбоцитов, появление миалгий. 10. Выявление групп риска возможных геморрагических осложнений проводится по шкалам риска. Ведется мониторинг артериального давления. У пациентов с выявленным риском геморрагических осложнений возможен отказ от применения комбинации антиагрегантной и антикоагулянтной терапии, ограничение терапии применением низкомолекулярных гепаринов.  11. При снижении числа тромбоцитов до 140–160 х 109/л целесообразно применение низкомолекулярных гепаринов, дополнительно возможен лабораторный контроль с применением гемолизат-агрегационного теста и лейкоцитарно-тромбоцитарного теста (22). Снижение уровня тромбоцитов до уровня 100 х 109/л и ниже не требует отмены низкомолекулярных гепаринов, уровень тромбоцитов 50 х 109/л требует корректировки дозы гепарина. Центр имеет опыт консультирования и лечения более 100 000 пациентов с тромботическими нарушениями и нарушениями гемостаза, включая 3 000 пациентов с гемолитическими и микрогемолитическими нарушениями, что позволяет предполагать возможность широкого применения комбинации антиагрегантов и антикоагулянтов для снижения смертности пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2.  Ранняя профилактика нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами необходима у больных старшей возрастной группы, у больных с диабетом, гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца, онкологическими заболеваниями и хроническими ревматологическими заболеваниями, заболеваниями с нарушением функции печени и почек, аллергическими заболеваниями.  Ожидается низкий риск геморрагических осложнений. Врачам не следует опасаться геморрагических осложнений при стандартной антикоагулянтной терапии и терапии иммобилизированного фибринолитического препарата.  Геморрагический риск имеется лишь у небольшой группы населения и не должен влиять на возможность предотвращения летальных осложнений. Вероятная частота тромбцитопатии в популяции Европы 3% населения. Ожидаемая частота снижения активности фактора фон Виллебранда (субклинической и клинической) – 2% [24]. У 2% пожилого населения можно ожидать носительство церебральных сосудистых аневризм [12].  Риск развития геморрагических осложнений можно и целесообразно выявить до назначения терапии. У данной группы пациентов рассмотреть возможность использования меньших, профилактических доз препаратов. Для выявления этой небольшой группы риска геморрагических осложнений целесообразно использовать оценку с использованием шкалы HAS-BLED Score [25] и простой опросник Центра профилактики тромбозов [24]:  - Имели ли Вы самопроизвольные носовые кровотечения в детстве и юности? - Ощущаете ли Вы иногда вкус крови при чистке зубов? - Возникали ли у Вас самопроизвольно синяки (экхимозы)? - Имели ли вы менструальные кровотечения более 5 дней и как часто. При имеющихся в анамнезе проявлениях кровоточивости возможно проведение оценки риска геморрагических осложнений с использованием лабораторной диагностики (гемолизат-агрегационный тест, тест лейкоцитарно-тромбоцитарной агрегации) [24]. В экстренных случаях для оценки риска кровоточивости можно использовать длительность кровотечения по Дьюку и пробу Кончаловского – Румпель – Лееде (щипковый тест) у постели больного [24].  При применении нефракционированного гепарина у небольшой части пациентов возможно развитие гепарин индуцированной тромбоцитопении. Прежде всего, это пациенты с аллергическими процессами в анамнезе или с наличием гемолиза. У данных пациентов целесообразно применение низкомолекулярных гепаринов с минимальной молекулярной массой или иммобилизированного фибринолитического препарата. В целом, возможно проводить терапию пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, с учетом принципов терапии хронических гемолитичеcких микротромбоваскулитов, блокады микроциркуляции и вторичного хронического ДВС-синдрома. Предотвращение фибринообразования в альвеолах и микротромбообразования в сосудах дает возможность предотвратить развитие дыхательной недостаточности и смерть пациентов, в последующем облегчает реабилитацию пациентов.

Липосомальный лактоферрин как потенциальное средство профилактики и лечения COVID-19

Цель исследования: изучение эффек­тивности применения липосомального бычьего лактофер­рина (ЛЛФ) для лечения COVID-19 у амбулаторных паци­ентов.  Материал и методы: было проведено проспективное обсервационное исследование с участием 75 пациентов с типичными симптомами COVID-19 с положительными результатами экспресс-теста на антитела IgM/IgG. Пациенты были изолированы и проходили лечение в домашних условиях с помощью дистанционных систем, обследовались 2 р./сут в течение 10 дней с последующим наблюдением до 1 мес. Биологически активную пищевую добавку сироп ЛЛФ (32 мг ЛЛФ / 10 мл + 12 мг витамина C) принимали перорально в 4–6 дозах в сутки в течение 10 дней. Кроме того, принимали раствор цинка в дозе 10 мг / 10 мл 2–3 р./сут. Была включена контрольная группа из 12 пациентов, которые принимали только ЛЛФ. Все члены семьи, контактировавшие с пациентами (256 человек), также получали половину этой дозы. Результаты исследования: наиболее частыми жалобами у пациентов были значительно выраженная слабость (95%), нарушения обоняния и вкуса (88%), кашель (83%) и мышечные боли (67%). Пероральный прием ЛЛФ или ЛЛФ и раствора цинка сопровождался существенным улучшением состояния в течение первых 4–5 дней у всех пациентов. То же лечение в более низких дозах предотвратило заболевание у лиц, непосредственно контактировавших с больными. Заключение: лактоферрин обладает противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами, которые могут быть важны для лечения инфекции COVID-19. Авторы пришли к выводу о потенциальной возможности применения ЛЛФ для профилактики и лечения COVID-19. Ключевые слова: COVID-19, липосомальный бычий лактоферрин, вирусная инфекция, инфекции дыхательных путей, профилактика.

Введение Клиническими проявлениями новой коронавирусной инфек­ции (coronavirus disease 2019, COVID-19) являются лихорадка, слабость, головная боль, миалгия, одышка, сухой кашель, боли в животе, тошнота, рвота и диарея. При прогрессировании заболевания альвеолярное повреждение может постепенно привести к дыхательной недостаточности и к летальному исходу [1–3]. Лабораторные предикторы [4] неблагоприятных клинических исходов включают лимфопению (35–75% случаев), повышение СРБ (75–93% случаев), ЛДГ (27–92% случаев), СОЭ (до 85% случаев) и D-димера (36–43% случаев), а также снижение уровня сывороточного альбумина (50–98% случаев) и гемоглобина (41–50%). Изначально в многоцентровых клинических исследованиях, проведенных в Китае, в качестве методов лечения пневмонии, связанной с COVID-19, были предложены противовирусные препараты и гидроксихлорохин [5, 6]. Ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ2) играет важнейшую роль в проникновении вируса в клетку и последующем развитии легочной инфекции (рис. 1) [7–15]. АПФ2 в значительной степени экспрессируется в эпителии ротовой полости, эпителии дыхательных путей, альвеолоцитах, энтероцитах тонкой кишки и щеточной каемке проксимальных почечных канальцев [10]. Локализация рецепторов АПФ2 связана со сродством к определенным тканям и патогенезом вирусной инфекции. Заражение SARS-CoV может вызывать инфекцию верхних дыхательных путей, но чаще всего — инфекцию нижних дыхательных путей. Передача инфекции COVID-19 происходит аналогично другим коронавирусам, в основном от человека к человеку. Тяжесть заболевания варьирует от легкой до тяжелой. В 2011 г. Lang et al. заявили, что лактоферрин (ЛФ) может быть потенциально эффективен при лечении ТОРС [7]. Однако до настоящего времени не было сообщений о клиническом применении ЛФ у пациентов с COVID-19. SARS-CoV — это оболочечный РНК-содержащий вирус с геномом длиной около 30000 нуклеотидов, он кодирует неструктурный репликазный комплекс и структурные белки, включая в т. ч. шиповидный (S), оболочечный (E) белки и белок S2, мембранный (M) и нуклеокапсидный (N) белки [7]. Шиповидный белок состоит из двух субъединиц: S1 опосредует связывание вируса с рецепторами на клетках-мишенях, и S2 отвечает за слияние вируса с клеточной мембраной и проникновение в клетку-хозяина [7]. АПФ2, металлопептидаза, является функциональным рецептором вируса, отвечает за связывание с белком S (рис. 1) и опосредует проникновение вируса в клетки-мишени [7]. Сегмент с аминокислотами 318–510 белка S1 является рецептор-связывающим доменом для рецептора АПФ2 [7]. У некоторых пациентов с инфекцией COVID-19 развивается интенсивный иммунный ответ «хозяин против вируса». Врожденный иммунный ответ играет важную роль в подавлении вирусной инфекции. Многие гены могут быть вовлечены во врожденный иммунный ответ, например гены, кодирующие синтез лактоферрина, S100A9 и липокалина 2, которые участвуют в клиренсе SARS-CoV [8, 9, 11]. Наблюдалась повышенная экспрессия гена ЛФ и сильное повышение уровня ЛФ (в 150 раз) у пациентов с SARS по сравнению со здоровыми добровольцами. Считается, что ЛФ может стимулировать активность NK-клеток и агрегацию и адгезию нейтрофилов [16, 17]. ЛФ является многофункциональным гликопротеином, присутствующим в различных жидкостях организма, включая грудное молоко, слюну, слезную жидкость, сперму, выделения из влагалища, бронхиальную слизь, секреторные жидкости желудочно-кишечного тракта и мочу, а также присутствует в нейтрофильных гранулах лейкоцитов [16]. ЛФ обладает противовирусной активностью в отношении ряда РНК- и ДНК-содержащих вирусов [18–23], которые используют молекулы клеточной мембраны, такие как гепарансульфат протеогликаны (ГСПГ), для проникновения в клетки. Эти молекулы являются первыми сайтами закрепления на поверхности клетки и помогают вирусу установить первичный контакт с клетками-хозяевами [7]. ЛФ может предотвращать интернализацию некоторых вирусов после связывания с ГСПГ, присутствующими в большинстве клеток [7]. Это свойство ЛФ обеспечивает защиту хозяина от вирусных инфекций. ЛФ играет важную защитную роль в иммунной защите хозяина от инвазии COVID-19. Целью данного исследования явилось изучение эффективности применения липосомального бычьего лактоферрина (ЛЛФ) для лечения COVID-19 у амбулаторных пациентов. Материал и методы Для включения в исследование было отобрано 75 пациентов с COVID-19 с характерными симптомами заболевания и положительным результатом на SARS-CoV-2. Пациенты были изолированы и проходили лечение в домашних условиях с помощью дистанционных систем, обследовались ежедневно в течение 10 дней с последующим наблюдением до 1 мес. Диагноз был подтвержден экспресс-тестом цельной крови на антитела IgM/IgG к SARS-CoV-2 (экспресс-тест на антитела IgM/IgG к SARS-CoV-2 «Лиминг Био» (Liming Bio), Цзянсу, КНР). ЛЛФ (Lactyferrin™ Forte (Лактиферрин Форте)) питьевой («Сесдерма Лабораториз» (Sesderma Laboratories, Валенсия, Испания), а также липосомальный цинк (ЛЦ) в форме сиропа (Zinc Defense (Цинк Дефенс)) «Сесдерма Лабораториз» (Sesderma Laboratories, Валенсия, Испания) вводили перорально по 4–6 доз в сутки. Принимали раствор липосомального цинка в дозе 10 мг / 10 мл 2–3 р./сут. Контрольная группа из 12 пациентов получала только ЛЛФ. Общая суточная доза ЛЛФ составляла от 256 до 384 мг/сут. Lactyferrin™ (Лактиферрин) содержит ЛФ (32 мг / 10 мл и витамин С 12 мг / 10 мл). Оба вещества являются гидрофильными, и их всасывание в желудке очень ограничено. Липосома с ее закрытой везикулярной системой с двойным фосфолипидным слоем может инкапсулировать как гидрофильные (ЛФ, витамин С, цинк), так и гидрофобные вещества. Все члены семьи, контактировавшие с пациентами (256 человек), получали половину этой дозы. Пациенты с головной болью, сухим кашлем и заложенностью носа также применяли Lactyferrin (Лактиферрин), капли назальные, и Lactyferrin (Лактиферрин), спрей для полости рта, 4 р./сут соответственно. Также все пациенты с одышкой применяли ЛФ в лекарственной форме аэрозоль (SES Nanomist (СЕС Наномист), «Сесдерма Лабораториз» (Sesderma Laboratories)). Состояние всех пациентов медицинская команда оценивала удаленно. Пациентов наблюдали ежедневно (не менее 2 р./сут) в течение 10 дней, а затем через 30 дней. Для каждого пациента в каждом случае симптомы оценивали по шкале от 0 до 3 баллов следующим образом: 0 баллов — отсутствие симптомов; 1 балл — легкая степень тяжести; 2 балла — умеренная степень тяжести; 3 балла — тяжелая степень. Вкус и запах оценивали по шкале от 0 до 5 баллов, где 0 баллов — отсутствие вкуса/запаха (агевзия/аносмия), а 5 баллов — отсутствие изменений вкуса/запаха. Результаты исследования  В группе с комбинированным лечением (ЛЛФ + ЛЦ) медианный возраст пациентов составлял 42 года; 45% были женщины (контрольная группа была сопоставима по половозрастному составу пациентов). Во время наблюдения не было зарегистрировано летальных исходов. До начала лечения наиболее распространенными симптомами были слабость/утомляемость (94,44%), потеря обоняния (83,33%) и вкуса (88,89%), мышечная боль (66,67%), сухой кашель (61,11%), головная боль (55,56%), диарея (44,4%), насморк (33,33%), затрудненное дыхание (27,78%), заложенность носа (22,22%) и одинофагия (22,22%). Другие симптомы включали жар (38%), судороги (30%), бессонницу (50%), ночную ажитацию (30%), тошноту и сильную боль в животе, метеоризм, боль в горле (28%); 1 пациент жаловался на внезапное и сильное выпадение волос (1,3%). В таблице 1 указаны доли пациентов с различной выраженностью симптомов. Через 48 ч от начала лечения  пациенты сообщали о существенном облегчении симптомов. Уменьшились доли пациентов, испытывающих слабость и миалгию. Все пациенты с умеренной и тяжелой одышкой использовали ЛФ в форме аэрозоля в виде ингалятора Наномист (SES Nanomist (СЕС Наномист), «Сесдерма Лабораториз» (Sesderma Laboratories)). Существенного улучшения ощущения вкуса или обоняния через 48 ч не регистрировали (табл. 1). Улучшение ощущения вкуса и обоняния происходило медленнее по сравнению с остальными симптомами. На 5-й день (через 120 ч) от начала лечения состояние всех участников продолжало улучшаться, однако значительного улучшения ощущения вкуса и обоняния не наступало. Восстановление обоняния и ощущения вкуса у пациентов происходило медленнее, чем купирование других симптомов заболевания (табл. 1). Динамика основных симптомов Сухой кашель (рис. 2): в начале исследования более половины пациентов предъявляли жалобы на сухой кашель. На фоне проводимой терапии количество пациентов с сухим кашлем существенно уменьшилось.  Затруднение дыхания: все пациенты, которые сообщили о затрудненном дыхании в начале исследования (день 0), сообщили об улучшении через 48 ч. Миалгия (рис. 3): через 48 и 120 ч от начала лечения доля пациентов с мышечной болью, связанной с COVID-19, существенно снизилась. Утомляемость (рис. 4): доля пациентов, которых беспокоила повышенная утомляемость и слабость, снизилась через 48 и 120 ч от начала лечения. Головная боль (рис. 5): в день 0 более половины пациентов отмечали сильную головную боль; через 48 и 120 ч от начала терапии ни один из этих пациентов не предъявлял жалоб на головную боль. Нарушение вкуса (рис. 6): исходно у большинства пациентов наблюдалась агевзия (полное отсутствие вкуса) или гипогевзия (частичное притупление вкусовых ощущений), только у 11,11% больных данный симптом отсутствовал. На фоне лечения отмечали прогрессирующее восстановление способности различать вкус пищи, и на 10-й день у всех пациентов нарушения восприятия вкуса пищи отсутствовали. Нарушение обоняния (рис. 7): исходно аносмия (полное отсутствие обоняния) или гипосмия (частичное притупление обоняния) наблюдались у большинства пациентов. На фоне лечения отмечали прогрессирующее восстановление обоняния, и на 10-й день оно полностью восстановилось у 95% больных. Результаты, полученные в контрольной группе приема ЛЛФ, были сопоставимы с результатами в основной группе. Анализ этих результатов показал, что пероральный прием ЛЛФ и ЛЛФ + ЛЦ обеспечивает быстрое выздоровление у 100% пациентов в течение первых 4–5 дней. Такое же лечение, но в более низких дозах, по-видимому, оказывает потенциальное профилактическое действие в отношении COVID-19 у здоровых людей, непосредственно связанных с пациентами. Важно отметить, что сочетание перорального и местного лечения обеспечило значимое облегчение головной боли и сухого кашля. У некоторых из этих пациентов наблюдалась заложенность носовых пазух. Пищевые добавки ЛЛФ и ЛЦ поддерживали и усиливали реакцию иммунной системы благодаря своим антиоксидантным, антибактериальным и противовирусным свойствам. Обсуждение Нарушения обоняния и вкусового восприятия преобладали в описанных случаях и возникали очень рано, отражая массивное проникновение вирусных частиц в слизистую оболочку полости рта и носоглотки. Эти симптомы были также описаны при ТОРС [19, 21, 24]. АПФ2, который является основным рецептором для COVID-19, в значительной степени экспрессируется в эпителии слизистой оболочки полости носа, ротовой полости, в эпителии корня языка, а также в глотке (вирус обладает значительной тропностью к данным тканям) [25]. Эти изменения могут рассматриваться как временное нарушение обоняния и вкусового восприятия и требуют дальнейшего наблюдения и изучения [19, 22, 26]. В данном исследовании у 28% пациентов наблюдалось затрудненное дыхание. В этих случаях пациенты применяли с помощью ингалятора липосомальный ЛФ в форме аэрозоля 4 р./сут. Ингаляции переносились хорошо. ЛФ является естественным компонентом бронхиальной слизи. Терапия липосомами в форме аэрозоля применяется в течение ряда лет и характеризуется удовлетворительным профилем без­опасности [27–29]. Она использовалась в комбинации с рибавирином при инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом [30], и риновирусных инфекциях [29]. ЛФ является гидрофильным химическим веществом, которое благодаря своей инкапсуляции в фосфатидилхолиновые липосомы проявляет амфифильные свойства. ЛФ достигает достаточно высоких концентраций в ткани легких и обеспечивает отсроченное высвобождение ЛФ. Нанолипосома ЛФ имеет размер 100 нм, но при распылении в дыхательных путях ее размер уменьшается до 50 нм благодаря фильтру на отверстии изделия. Липосомы способны взаимодействовать с сурфактантом, а фосфатидилхолин (ФХ) может также оказывать выраженное противовоспалительное действие [17, 31, 32]. При COVID-19 возможны изменения количества и качества сурфактанта за счет уменьшения содержания фосфолипидов, что может приводить к ухудшению функции легких, как это происходит при хронической обструктивной болезни легких. При нарушении выработки сурфактанта альвеолы спадаются во время спокойного дыхания, что приводит к ухудшению легочного комплаенса. ЛФ представляет собой глобулярный белок, принадлежащий к семейству трансферринов и проявляющий большое сродство к ионам железа. ЛФ является защитным белком, содержащимся в грудном молоке, где он присутствует в относительно высокой концентрации (1 г/л), особенно на стадии выработки молозива (до 7 г/л). Он также присутствует в других жидкостях организма (слезная жидкость, сперма, влагалищное отделяемое, слюна, бронхиальная слизь и т. д.). ЛФ синтезируется нейтрофилами крови и различными типами клеток, включая некоторые ацинарные клетки. Уровни эндогенного ЛФ повышаются при инфекции и воспалении. ЛФ обладает антибактериальными и противовирусными свойствами, модулирует иммунную систему и защищает от воспаления кишечника [33]. В настоящем исследовании использовали липосомальный лактоферрин (ЛЛФ), зарегистрированный в качестве пищевой добавки Lactyferrin™ (Лактиферрин). У большинства пациентов ответ на лечение наблюдался в первые 3–4 дня приема препарата Lactyferrin™ (Лактиферрин), хотя рекомендованная продолжительность лечения составляла 10 дней. Лица, контактировавшие с пациентами, также получали половину лечебной дозы, что препятствовало развитию у них заболевания. Пищевая добавка на основе липосомального бычьего ЛФ, Lactyferrin™ Forte (Лактиферрин Форте) питьевой («Сесдерма Лабораториз» (Sesderma Laboratories), Валенсия, Испания), зарегистрирована в Европейском союзе (Ирландия), а также одобрена к применению Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (U.S. Food and Drug Administration (FDA)) в качестве пищевой добавки. Европейское агентство по безопасности продуктов питания (European Food Safety Authority) признает, что бычий ЛФ является пищевой добавкой с лекарственными свойствами и классифицируется как новый безопасный («в целом признанный безопасным») продукт питания, не имеющий противопоказаний. Суммарная доза неинкапсулированного ЛФ для взрослых колеблется от 1,4 до 3,4 г. Нами были разработаны липосомы на основе ФХ, который является биосовместимым и биоразлагаемым химическим веществом [17, 20, 31, 34]. ЛФ в свободном виде разлагается в желудке под действием соляной кислоты и гидролитических ферментов (протеазы, пепсин); следовательно, биодоступность свободной формы очень ограничена. Таким образом, в применяемой нами биодобавке ЛФ и витамин C инкапсулированы в липидный пузырь размером 100 нм или нанолипосому, изготовленную из соевого ФХ. Нанолипосома защищает ЛФ от разрушения пищеварительными ферментами и позволяет неповрежденному белку проходить через двенадцатиперстную кишку и попадать в системное кровообращение, где его биодоступность очень высока [17, 31, 34]. Инкапсулированный ЛФ таким образом защищен от пепсина и гидролиза протеазами. Также важно отметить, что свободный ЛФ быстро выводится из системного кровотока, что ограничивает его терапевтический потенциал. Следовательно, его инкапсулирование в липосомы необходимо для увеличения стабильности в плазме крови. ФХ, используемый для изготовления липосом, — повсеместно распространенная молекула фосфолипидов естественного происхождения, которая является основным липидом в клеточных мембранах и белках крови. Кроме того, ФХ служит основным физиологическим источником холина, основного питательного вещества и предшественника нейромедиатора ацетилхолина. ФХ также необходим для производства поверхностно-активных веществ, которые имеют критическое значение для функции легких и желудочно-кишечного тракта. Термины «фосфатидилхолин» и «лецитин» иногда используются взаимозаменяемо; однако лецитин представляет собой смесь нескольких липидов и фосфолипидов. ФХ необходим для образования и восстановления клеточных мембран и жизненно необходим для нормальной функции печени. ЛФ способен оказывать антибактериальное, противогрибковое и противовирусное действие в отношении ряда микроорганизмов [18, 35–37], что становится возможным благодаря механизмам действия, включающим не только способность ЛФ связывать железо, но также взаимодействовать с различными молекулярными и клеточными компонентами. Антибактериальная активность ЛФ реализуется за счет создания дефицита железа, которое необходимо для роста бактерий, в то время как его противовирусная активность [37–39] связана с конкуренцией за рецепторы клеточной мембраны, которые обычно используются вирусами для проникновения в клетки. В частности, ЛФ блокирует АПФ2 и предотвращает связывание шиповидного белка S вируса с клеткой-хозяином, предотвращая слияние вируса с клеточной мембраной [8–12]. Липосомальный ЛФ также может подавлять репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) после проникновения в клетку [18, 37]. Кроме того, у некоторых пациентов с ВИЧ-1 наблюдается снижение уровня ЛФ в плазме крови, а у других недостаток ЛФ (и секреторного IgA) в полости рта, что значительно коррелирует с частыми инфекционными осложнениями [38]. Польза нанолипосом также связана с их размером и составом (ФХ); их размер (100 нм) меньше размера вируса (150 нм), они могут конкурировать с вирусом в связывании с клеточными рецепторами. ЛФ обладает иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами [32, 40]. Кроме того, ЛФ играет иммуномодулирующую роль в поддержании иммунного и физиологического гомеостаза и ограничении повреждения тканей путем модуляции цитокинов, хемокинов и рецепторов клеточной поверхности, участвующих в сигнальных каскадах [41–46]. Многие пациенты старше 70 лет имеют дефицит цинка, что может способствовать тяжести инфекции. Цинк гидрофилен и плохо всасывается через желудочно-кишечный тракт. Цинк обладает противовирусным действием [30, 33, 47–49], может влиять на металлопротеазы, участвующие в процессе слияния коронавируса, уменьшая как проникновение в клетки, так и слияние клеток. ЛФ можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с цинком. Обе добавки нетоксичны и могут использоваться в качестве вспомогательных средств наряду с обычными противовирусными препаратами или гидроксихлорохином [24]. Препараты, применявшиеся в данном исследовании, обладают благоприятным профилем безопасности. В настоящее время изучаются эффективность и безопасность применения гидроксихлорохина и азитромицина для лечения COVID-19 [50–52], и хотя клинические исследования не завершены, установлено, что гидроксихлорохин может вызывать широкий спектр побочных эффектов (со стороны сердечно-сосудистой системы, кожи и ее придатков, желудочно-кишечного тракта, системы крови, гепатобилиарной системы и т. д.). Азитромицин [52], как и гидроксихлорохин, обладает потенциальной способностью удлинять интервал QT, что может привести к развитию фатальных нарушений ритма сердца [52]. Перевод выполнен по материалам статьи Serrano G., Kochergina I., Albors A. et al. Liposomal Lactoferrin as Potential Preventative and Cure for COVID-19. Int J Res Health Sci. 2020;8(1):8–15. URL: http://ijrhs.org/article/2020/8/1/105530ijrhs813. Конфликт интересов А. Альборс является сотрудником медицинского отдела компании и «Сесдерма Лабораториз» (Sesderma Laboratories), Валенсия, Испания, Е. Диаз, М. Ороваль, Г. Уэсо, Х.М. Серрано являются сотрудниками научно-исследовательского отдела компании «Сесдерма Лабораториз» (Sesderma Laboratories), Валенсия, Испания. Благодарность Редакция журнала выражает благодарность компании Sesderma за помощь в переводе и адаптации текста данной статьи.

О перспективах использования витамина D и других микронутриентов в профилактике и терапии COVID-19

Недостаточность витамина D, встречающаяся у 80% россиян, ассоциирована с нарушениями функционирования врожденного и приобретенного иммунитета и с повышением риска вирусных и бактериальных заболеваний. На фоне недостаточности витамина D у пациента любого возраста возникает хроническое воспаление, которое существенно снижает резистентность организма к бактериальным и вирусным заболеваниям. Поддержка врожденного противовирусного иммунитета является важнейшим направлением профилактики коронавирусной инфекции среди широких слоев населения. С учетом биологических ролей витамина D в поддержании противовирусного иммунитета и значительной распространенности недостаточности витамина D ее компенсация — необходимая составляющая профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19. В данном обзоре представлены результаты систематического анализа текстов 20 600 публикаций по коронавирусным инфекциям, проведенного методами искусственного интеллекта на основе топологической теории распознавания. Указаны два важнейших направления повышения эффективности терапии и профилактики COVID-19: ослабление эффектов так называемого «цитокинового шторма» и компенсация имеющихся у пациента хронических коморбидных патологий. Витамин D принципиально необходим для поддержания уровней и активности интерферон-зависимых белков противовирусной защиты, ослабления эффектов «цитокинового шторма» и компенсации коморбидных патологий. Ключевые слова: COVID-19, РНК-вирусы, микронутриенты, витамин D, SARS-CoV-2, цитокиновый шторм, иммунитет, профилактика.

Введение Коронавирусная инфекция COVID-19, несмотря на высокую контагиозность, может клинически протекать относительно легко или бессимптомно. Опасность данной инфекции в том, что у пациентов с нарушениями иммунитета COVID-19 приводит к тяжелой пневмонии и острой дыхательной недостаточности. Выявление групп риска с потенциально тяжелым течением заболевания и снижение соответствующих рисков являются наиболее актуальными задачами профилактики и терапии COVID-19. Для этого необходимо систематизировать данные об: особенностях патогенеза COVID-19, отличающих его от других коронавирусных инфекций; роли хронических заболеваний в отягощении течения инфекции COVID-19; влиянии вируса SARS-CoV-2, вызывающего COVID-19, на хронические заболевания; способах повышения иммунитета против коронавирусов на уровне популяций. С целью ответа на эти вопросы мы осуществили систематический компьютерный анализ всего массива публикаций имеющейся научной литературы по коронавирусам (20 600 публикаций в базе данных биомедицинских публикаций PUBMED, в т. ч. 4500 публикаций по COVID-19 и SARS-CoV-2). Анализ был проведен с использованием современных методов анализа больших данных, развиваемых в рамках топологического [1, 2] и метрического [3, 4] подходов к задачам распознавания/классификации. В результате анализа литературы были выделены 49 наиболее информативных рубрик, которые достоверно чаще встречались в выборке публикаций по COVID-19/SARS-CoV-2 — в 3—8 раз чаще, чем в контроле (статьи, найденные по запросу («betacoronavirus OR coronavirus OR corona­viridae) NOT COVID-19»). Полученные результаты представлены на «карте» молекулярной патофизиологии COVID-19, включающей эти 49 молекулярных механизмов (рис. 1). Расстояние между точками, соответствующими терминам, обратно пропорционально совместной встречаемости терминов в исследованной выборке публикаций (чем ближе две произвольные точки, тем чаще встречается совместное употребление двух соответствующих терминов). Приведены диагнозы по МКБ-10, отдельные симптомы, синдромы и соответствующие биологические процессы. Биологические активности по международной номенклатуре GO (Gene Ontology) приведены на рисунке без кодов (см. коды в тексте). Анализ полученной «карты» молекулярной патофизиологии COVID-19 показал, что наиболее информативные биомедицинские термины, достоверно чаще встречающиеся в публикациях по COVID-19/SARS-CoV-2, сгруппированы в кластер 1 «Воспаление и формирование «цитокинового шторма» и в кластер 2 «Коморбидные состояния». Эти два кластера указывают на «тактический» (кластер 1) и «стратегический» (кластер 2) подходы к профилактике и терапии COVID-19. «Цитокиновый шторм» (лавинообразное нарастание концентраций провоспалительных цитокинов) — опасное осложнение COVID-19, приводящее к необходимости применения искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Тактически очень важно предотвратить этот процесс, что снизит риск летальных исходов. Наличие у пациента любого очага хронического воспаления (ключевые слова: гломерулонефрит, альбуминурия, холестаз, атеросклероз, ожирение, сахарный диабет (СД) и др.) стимулирует более быстрое усиление синтеза провоспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ) -1 (GO:0004909, GO:0004908), CCL2 (GO:0035715), ИЛ-6 (GO:0070104), интерферона-γ (GO:1902715). Интерлейкины повышают активацию лейкоцитов (GO:0050902) и распад гранул тучных клеток (GO:0042629). Эти процессы осуществляются при участии витамина D (GO:0008434) и ряда других микронутриентов (цинк, витамин А, витамин РР). Стратегически важным в терапии и профилактике COVID-19 является борьба с хроническим воспалением, сопровождающим многие коморбидные патологии. Риск более тяжелого течения COVID-19 ассоциирован с наличием у пациента кардиомиопатии, ожирения, артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), СД и др. Снижение избыточного хронического воспаления связано с повышением обеспеченности витамином D (GO:0008434) и другими микронутриентами (цинк, фолаты, витамин B1, магний, омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты [омега-3-ПНЖК], миоинозитол, витамин С). Проведенный анализ указал на взаимосвязь ряда механизмов патогенеза COVID-19 с обеспеченностью организма определенными микронутриентами. Компенсация недостаточности витамина D имеет важное значение и для активации интерферон-зависимого противовирусного иммунитета, и для профилактики «цитокинового шторма», и для снижения хронического воспаления при наличии у пациента коморбидных патологий. Витамин D и врожденный иммунитет против коронавирусов Витамин D является одним из важнейших регуляторов иммунитета [5]. Адекватная обеспеченность организма витамином D — одна из основ противовирусного иммунитета, в т. ч. против вируса гриппа [6]. Уже к 2010 г. были получены результаты многочисленных исследований, указывающие на антибактериальные и противовирусные эффекты витамина D [7]. Метаанализ подтвердил, что дотации витамина D облегчают течение острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), вызванных вирусом гриппа, и других инфекций респираторного тракта у взрослых и детей [8]. Недостаточность витамина D, встречающаяся у 80% россиян, ассоциирована с нарушениями функционирования врожденного и приобретенного иммунитета и с повышением риска вирусных и бактериальных заболеваний. На фоне недостаточности витамина D у пациента любого возраста возникает хроническое воспаление, которое существенно снижает резистентность организма к бактериальным и вирусным заболеваниям (ОРВИ, грипп, ринит, бронхит, обструктивные заболевания легких) [9]. Активная форма витамина D (кальцитриол 1,25(OH)2D3) способствует снижению уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, фактора некроза опухоли α, хемокинов CXCL8, CXCL10), стимулирует синтез антимикробных пептидов (кателицидин, дефенсин), которые также проявляют противовирусные свойства [10]. Иммунорегулирующий эффект витамина D обусловлен широким спектром воздействия кальцитриола на метаболизм и активность макрофагов, T- и B-клеток [11]. Наличие рецептора витамина D (vitamin D receptor, VDR) и витамин-D3-метаболизирующих ферментов (CYP27B1 и др.) в моноцитах, макрофагах, В- и Т-клетках указывает на то, что клетки иммунной системы могут синтезировать и использовать активную форму витамина 1,25(OH)2D3 для поддержания клеточного иммунитета. В случае COVID-19 витамин D важен тем, что активирует описанные выше системы врожденного противовирусного иммунитета. Коронавирус SARS-CoV-2 (геном NC_045512.2 в базе данных NCBI) — вирус с одноцепочечной РНК, вирион которого содержит особенные спайк-белки (от англ. spike — «шип, острие, острый выступ»), посредством которых вирус активно взаимодействует с тканями организма человека. РНК-вирусы характеризуются высокой степенью мутаций по сравнению с ДНК-вирусами (т. к. вирусные РНК-полимеразы характеризуются низкой степенью исправления ошибок копирования РНК) [12]. Как следствие, разработка эффективной и безопасной вакцины к SARS-CoV-2 крайне затруднена [13]. Поэтому для борьбы с COVID-19 важно использовать все возможные способы повышения противовирусного иммунитета организма человека и, прежде всего, повышение обеспеченности организма витамином D. Действие витамина D на организм осуществляется при участии VDR, который специфически активируется кальцитриолом и приводит к изменениям экспрессии более 2700 генов человека. Полногеномный системно-биологический анализ связывания рецептора витамина D позволил осуществить систематизацию биологических ролей витамина D для профилактики и терапии широкого круга заболеваний [14]. В частности, было установлено, что в поддержке противовирусного иммунитета участвуют по меньшей мере 155 белков, экспрессия генов которых регулируется VDR (рис. 2). Полученные в работе [14] результаты полногеномного анализа VDR свидетельствуют, что 19 из 155 генов/белков имеют непосредственное отношение к защите от одноцепочечных РНК-вирусов, к которым относится и SARS-CoV-2. Витамин D стимулирует экспрессию генов, кодирующих: интерферон-индуцированные белки с тетратрикопептидными повторами (interferon induced protein with tet­ra­tricopeptide repeats, IFIT) (гены IFIT1, IFIT3, IFIT5); интерферон-регуляторные факторы (interferon regu­latory factor, IRF) IRF1, IRF3, IRF7, IRF9; убиквитин-подобный модификатор, или интерферон-стимулируемый ген (interferon-stimulated gene, ISG) 15; 20 кДа экзонуклеазу, стимулируемую интерфероном (ISG20); белки устойчивости к миксовирусам, в т. ч. к гриппу (MX1, MX2); 2’-5’-олигоаденилатсинтетазы (OAS1, OAS2); рецептор ретиноидов α (retinoid X receptor alpha, RXRA); белки — регуляторы противовирусного ответа (белки, содержащие трехсторонний мотив [tripartite motif-containing proteins, TRIM]) TRIM22, TRIM38, TRIM56; убиквитин, играющий важные роли в поддержании противовирусного иммунитета к РНК-вирусам (UBB, UBC); «цинковый палец» ZNF175, тормозящий репликацию вирусов и др. Сопоставим приведенные выше результаты полногеномного анализа рецептора VDR с результатами протеомного анализа микронутриент-зависимых белков противовирусной защиты человека. В протеоме человека содержится более 35 000 белков, из которых 19 820 были аннотированы (т. е. для которых известны выполняемые ими биологические роли). Методом анализа функциональных взаимосвязей [15] мы выделили 820 белков, вовлеченных в защиту организма против вирусов, из которых 178 имели те или иные нутриентные кофакторы (цинк, магний, производные витаминов и др.). Сопоставление результатов полногеномного анализа рецептора витамина D с результатами протеомного анализа показывает, что многие из белков, участвующих в торможении жизненного цикла одноцепочечных РНК-вирусов, зависят от витамина D и того или иного микронутриента (рис. 3). Рассмотрим эти синергидные взаимодействия витамина D более подробно. Железо- и витамин-РР-зависимая холестерин-25-гидроксилаза (CH25H) воздействует на вирусы на ранних стадиях инфицирования клетки организма-хозяина (слияние с мембраной клетки) и при «созревании» вирусных белков (в частности, посттрансляционные модификации М-белка вирусной оболочки). Интерферон-индуцированные трансмембранные белки IFITM, экспрессия которых регулируется витамином D, ингибируют слияние вируса с клеткой. Zn-зависимый белок TRIM5α тормозит высвобожение вирусной РНК внутрь клетки. Белок Mx, регулируемый витамином D, блокирует эндоцитарный трафик вирусных частиц и распаковку вирусных рибонуклеокапсидов. Экспрессия генов магний-зависимых олигоаденилатсинтетаз (OAS) активируется рецептором витамина D. Mg-зависимые рибонуклеаза L (RNase L), протеинкиназа R (PKR), белки MOV10, IFIT и Zn-зависимый белок ZAP разрушают вирусную РНК и/или блокируют трансляцию вирусных мРНК. Zn-зависимые белки TRIM22, ISG15 и железо/фолат (В9)-зависимый белок Viperin, экспрессия генов которых регулируется витамином D, ингибируют репликацию вируса и почкование вируса от плазматической мембраны (рис. 3). Таким образом, рецептор витамина D регулирует экспрессию многих генов защиты организма против одноцепочечных РНК-вирусов. Эта противовирусная система организма будет эффективна и для защиты от коронавирусов. Хотя в случае SARS-CoV-2 пока не имеется данных крупных эпидемиологических исследований, для одноцепочечных РНК-вирусов, вызывающих ОРВИ (RSV, вирус гриппа и др.), было показано, что витамин D ассоциирован с состоянием противовирусной защиты организма. Например, метаанализ 12 исследований (n=2279) показал, что недостаточная обеспеченность витамином D ассоциирована с бльшим риском инфекционных бронхиолита и пневмонии: у детей с инфекциями уровни 25(OH)D в сыворотке крови были в среднем на 3,5 нг/мл (95% доверительный интервал [ДИ] от 1,8 до 15,7) ниже, чем у здоровых. Также была установлена корреляция между степенью дефицита витамина D и тяжестью течения заболевания [16]. Метаанализ 25 рандомизированных исследований (n=10 933), проведенный с использованием индивидуальных данных пациентов, показал, что дотации витамина D способствовали снижению риска инфицирования ОРВИ в среднем на 12% (скорректированное отношение шансов [ОШ] 0,88, 95% ДИ от 0,81 до 0,96, p<0,00). Среди пациентов, имевших более одного эпизода ОРВИ в год, риск повторного заболевания ОРВИ снижался на 20% на фоне приема витамина D (скорректированное ОШ 0,80, 95% ДИ от 0,69 до 0,93, p=0,004) [17]. Метаанализ 11 плацебо-контролируемых исследований (n=5660) еще раз подтвердил защитный эффект приема препаратов витамина D против вирусных инфекций дыхательных путей (ОШ 0,64, 95% ДИ от 0,49 до 0,84). Защитный эффект был достоверно выше при ежедневном приеме витамина D в средней дозе 1600 МЕ/сут (2–4 мес.) по сравнению с болюсной дозой (100 000 МЕ однократно за 3 мес.). Так, при ежедневном приеме витамина D риск инфекций снижался на 49%, а при использовании «болюсной» дозы — всего на 14% (ОШ 0,51 против 0,86 соответственно, р=0,01) [18]. Дотации витамина D эффективны как адъювантная терапия сепсиса у новорожденных. У пациентов с сепсисом установлены достоверно более низкие уровни 25(OH)D в сыворотке крови, без отличий в уровнях кальция и фосфат-аниона. Дотации витамина D снижали балл тяжести сепсиса, формируемого В-гемолитическим стрептококком группы А, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Haemophilus influenzae [19]. «Цитокиновый шторм» и витамин-D-зависимые механизмы иммунного ответа на коронавирусы К развитию ОРВИ приводят около 200 возбудителей (вирусы парагриппа, гриппа, аденовирусы, RS-вирусы, риновирусы, герпесвирусы, вирусы Коксаки, коронавирусы и др.), многие из которых, как и SARS-CoV-2, являются одноцепочечными РНК-вирусами. Острая фаза воспаления при респираторно-вирусной инфекции сопровождается отеком слизистой носа и бронхов разной степени выраженности. У пациентов c неблагоприятным аллергическим фоном происходит усиленный выброс гистамина, брадикинина и других медиаторов аллергического воспаления. Течение инфекции COVID-19 осложнено тем, что описанные выше процессы протекают в гораздо более острой форме, чем при обычном ОРВИ или гриппе. Для SARS-CoV-2 характерен так называемый «цитокиновый шторм» — лавинообразное повышение уровней многочисленных маркеров воспаления (С-реактивный белок, ИЛ-6, интерферон-γ и др.) в крови, которое сопровождается усилением апоптоза лимфоцитов и существенно утяжеляет течение инфекции [20]. Такие «цитокиновые штормы», по всей видимости, являются причиной повреждений легких по типу «матовое стекло» [21] и особенно опасны для пожилых пациентов или молодых пациентов с коморбидными состояниями (ожирение, СД 2 типа и др.). «Цитокиновый шторм» инициируется при взаимодействии спайк-белков и других белковых частиц на капсиде коронавируса с рецепторами на поверхности клеток. Анализ транскриптома клеток 119 типов из 13 различных тканей человека показал, что молекулами-рецепторами для SARS-CoV-2 являются ангиотензинпревращающий фермент 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE 2), пептидазы ANPEP, ENPEP, DPP4R и толл-рецепторы [22]. Взаимодействие вирусов с толл-подобными рецепторами (TLR3 и др.) приводит к активации воспалительного сигнального каскада NF-κB. Активация NF-κB стимулирует секрецию проинтерлейкина-1, который подвергается протеолизу при участии каспазы-1, что приводит к активации инфламмасомы и синтезу активного ИЛ-1β, являющегося медиатором воспаления и фиброза легких, лихорадки, стимулируя секрецию других провоспалительных цитокинов. Ингибирование эффектов ИЛ-1β и ИЛ-6 оказывает терапевтическое воздействие при многих патологиях, связанных с воспалением, в т. ч. при вирусных инфекциях. Эффекты ИЛ-1β ослабляются посредством ингибирования сигнального белка mTOR и повышения активности аденозинмонофосфаткиназы (AMPK) [23]. Для снижения риска формирования «цитокинового шторма» при COVID-19 следует применять противовоспалительные средства (в частности, направленные против избыточной активации NF-κB). Витамин D, модулируя активность Т-лимфоцитов, тучных клеток, антиген-презентирующих клеток, способствует ослаблению чрезмерного воспалительного ответа, повышая уровни противовоспалительного ИЛ-10, снижая уровни IgE, цитокинов-аларминов, ИЛ-17, гистамина, лейкотриенов [24]. Для «цитокинового шторма», развивающегося в легких, исключительно важно исходное состояние легочной ткани. Например, если у пациента имеется бронхиальная астма (БА), то эпителий бронхов подвержен постоянной инфильтрации эозинофилами, макрофагами и В-клетками, секретирующими иммуноглобулин Е. Эти изменения в легочной ткани не только облегчают проникновение вируса, но и создают условия для быстрого формирования «цитокинового шторма». Клинические исследования показали, что сниженные уровни 25(OH)D в крови способствуют повышению риска развития БА (особенно в инфекционно-аллергической форме), обструктивного бронхита, аллергического ринита. В частности, аллергический компонент характеризуется развитием патологической иммунной гиперреакции на аэроаллергены (в т. ч. переносящие вирусные частицы). Метаанализ 21 исследования (n=11 993) показал, что дефицит витамина D был связан с повышенным риском ХОБЛ (ОШ 1,77, 95% ДИ от 1,18 до 2,64, p=0,006) и с более тяжелым течением ХОБЛ (ОШ 2,83, 95% ДИ от 2,00 до 4,00, p<0,001) [25]. Недостаточность витамина D (25(OH)D <20 нг/мл) ассоциирована с более тяжелым состоянием пациентов, госпитализированных с инфекцией нижних дыхательных путей и респираторно-синцитиальным вирусом. Дефицит витамина D установлен у 50% обследованных и был ассоциирован с 3-кратным риском поступления пациента в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОШ 3,29, 95% ДИ 1,20–9,02, р=0,018) и с 11-кратным риском перевода пациента на ИВЛ (ОШ 11,20, 95% ДИ 2,27–55,25, р<0,001) [26]. Витамин D способствует снижению повреждений эпителия легких, вызываемых цитокинами типа «алармин», выброс которых происходит при аллергических реакциях и во время приступов БА. Цитокины-алармины ИЛ-25, ИЛ-33 и др., избыточно секретируемые во время приступа, непосредственно стимулируют тучные клетки и лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2-клетки). Затем ILC2-клетки секретируют ИЛ-5 и другие цитокины, которые способствуют развитию эозинофильного аллергического воспаления [24]. В клиническом исследовании (n=669) было показано, что недостаточность витамина D ассоциирована с повышением количества эозинофилов в крови. Достоверные различия по данному показателю были установлены между подгруппой участников с тяжелым дефицитом витамина D (25(OH)D <10 нг/мл) при сравнении со всеми остальными подгруппами пациентов (уровни 25(OH)D 10–20 нг/мл, 20–30 нг/мл, ≥30 нг/мл) [27]. Эксперименты на культуре клеток эпителия легких человека показали, что витамин D подавляет избыточную воспалительную реакцию в ответ на вирус гриппа A (H1N1) [28] и снижает активацию NF-κB-связанных провоспалительных цитокинов при инфицировании респираторно-синцитиальным вирусом [29]. Заметим, что исходное состояние ткани легких также зависит от курения. У пациентов с длительным стажем курения уже имеются фибротические изменения легких, вкрапления сажи и других продуктов термического разложения табака. Соответственно, эти пациенты составляют группу риска тяжелого течения COVID-19. Результаты систематического анализа 10 клинико-эпидемиологических исследований (n=76 993) свидетельствуют о том, что курение у обследованных является столь же важным фактором риска инфицирования SARS-CoV-2, как и АГ (10,2–23,7%), ИБС (4,4–22,8%) и СД (6,6–9,3%) [30]. Мета­анализ 11 клинических исследований (n=2002) показал, что риск тяжелого течения COVID-19 возрастает в 2 раза у курильщиков и в 4,4 раза — у пациентов с ХОБЛ (как правило, курильщики с большим стажем) [31]. Метаанализ 9 когортных исследований европейцев (n=22 838) показал, что при повышении концентрации 25(OH)D в крови на каждый 1 нмоль/л объем форсированного выдоха в 1 секунду (forced expiratory volume in one second, FEV1) увеличивался на 1,1 мл (95% ДИ от 0,9 до 1,3, p<0,0001). Данная ассоциация была еще более выражена у курильщиков: объем FEV1 увеличивался на 1,7 мл (95% ДИ 1,1–2,3) на каждый 1 нмоль/л 25(OH)D. Таким образом, компенсация недостаточности витамина D является особенно важным резервом реабилитации для курильщиков [32]. Хронические патологии и дефицит витамина D Широчайший круг биологических функций генов/белков, регулируемых витамином D (рис. 2), обусловливает профилактические и лечебные роли не только при вирусных инфекциях, но и при заболеваниях, отягощающих течение COVID-19. Сложнейший комплекс взаимосвязей между низкой обеспеченностью витамином D и многочисленными коморбидными заболеваниями детально описан в отдельной монографии «Витамин D — смена парадигмы» [9]. В отличие от ранее известных коронавирусов, вызывающих атипичную пневмонию (SARS-CoV, MERS-CoV), SARS-CoV-2 характеризуется более высокой контагиозностью и большей скоростью распространения в популяциях [33]. Очень важно заметить, что течение COVID-19 зачастую связано не только с очевидными нарушениями дыхательной системы, но и с дисфункцией других систем органов. Инфекция COVID-19 ассоциирована с повышением уровней маркеров дисфункции печени (АСТ, АЛТ, альбумина, билирубина) [34], которые также ассоциированы с более тяжелым течением пневмонии и с наличием симп­томатики со стороны желудочно-кишечного тракта [35]. Пациенты с COVID-19 характеризуются выраженными нарушениями коагуляционного профиля крови. Прокоагулянтные нарушения профиля свертываемости крови (повышение уровней D-димера, продуктов деградации фибрина) ассоциированы с более высоким риском смертности от COVID-19 [36]. Более высокие уровни плазмина соответствуют усилению фибринолиза и повышению уровней D-димера при тяжелом течении COVID-19. Заметим, что повышенные уровни плазмина и плазминогена являются биомаркерами повышенной восприимчивости к SARS-CoV-2, т. к. протеаза плазмина может «разрезать» соответствующий сайт S-белка SARS-CoV-2, что повышает вирулентность [37]. Хорошо известно, что витамин D способствует нормализации профиля коагуляции крови [9]. Важно понимать, что наличие у пациента хронических коморбидных патологий является патофизиологическим объяснением более тяжелого течения COVID-19 у пожилых пациентов. Например, в многоцентровом китайском исследовании (n=280) доля пациентов старше 65 лет достоверно выше среди больных с тяжелым течением (59%), чем среди пациентов с легким течением инфекции (10,2%, p<0,05). При этом 85,5% пациентов с тяжелым течением COVID-19 также имели СД или сердечно-сосудистые заболевания, которые встречались в 7–10 раз чаще (p=0,042), чем у пациентов с легкой формой COVID-19 [38]. Метаанализ 8 клинических исследований пациентов с COVID-19 (n=46 248) подтвердил, что наиболее распространенными коморбидными состояниями были АГ (17%), СД 2 типа (8%), ИБС (5%), заболевания легких и/или бронхов. Коморбидные состояния соответствовали увеличению риска тяжелого течения инфекции COVID-19: АГ — в 2,4 раза (95% ДИ от 1,5 до 3,8), респираторные — в 2,5 раза (95% ДИ от 1,8 до 3,4), ИБС — в 3,4 раза (95% ДИ от 1,88 до 6,22) [39]. Факторы риска смертности от COVID-19 включают наличие АГ, СД 2 типа, ИБС, цереброваскулярных патологий [40]. Среди пациентов с COVID-19 на фоне СД 2 типа чаще развиваются критические состояния [41]. Все перечисленные патологии (СД 2 типа, АГ, ИБС, ХОБЛ, БА) ассоциированы с недостаточностью витамина D [9]. Заключение Для профилактики инфицирования и снижения риска тяжелого течения инфекции принципиально необходимо поддержать врожденный противовирусный иммунитет во всех возрастных группах, снизить риск «цитокинового шторма» и компенсировать коморбидные патологии, которые утяжеляют течение коронавирусной инфекции. Устранение недостаточности витамина D принципиально важно для достижения этих трех целей. Витамин D способствует повышению экспрессии генов IFIT1, IFIT3, IRF1, IRF3, ISG15, ISG20, MX1, MX2, OAS1, OAS2 и других генов, кодирующих белки интерферон-зависимой защиты от РНК-вирусов. Витамин D препятствует избыточной активации фактора NF-κB толл-рецептором TLR3, что устраняет одну из важных предпосылок для формирования «цитокинового шторма». Даже переход от тяжелого дефицита витамина D (25(OH)D <20 нг/мл) к умеренному дефициту (25(OH)D в диапазоне 20–30 нг/мл) в 3 раза снижает риск поступления пациента с пневмонией в реанимацию и в 11 раз — риск перевода на ИВЛ [26]. Рекомендованы дотации витаминов А, С, D, E, витаминов группы В, цинка, селена, железа и омега-3-ПНЖК в качестве нутрициальной поддержки в период пандемии COVID-19 [40–42]. Оценка нутрициального статуса пациентов с диагнозом COVID-19 может существенно повысить безопасность применения тех или иных подходов к фармакотерапии вирусных инфекций. С учетом того, что многие противовирусные препараты характеризуются высокой токсичностью, дотации определенных витаминов и микроэлементов способствуют снижению побочных эффектов от использования этих препаратов. При респираторно-вирусной инфекции (грипп, COVID-19, RSV-инфекция) рекомендуется принимать профилактические дозы витамина D3 (1000–2000 МЕ/сут). Дозировки холекальциферола в диапазоне 2000–4000 МЕ/сут дают более выраженное повышение 25(ОН)D3 в крови пациента и не приводят к отклонениям уровней кальция или паратиреоидного гормона от нормальных значений [43]. Лечебные дозы витамина D3 составляют 4000–8000 МЕ/сут и назначаются врачом индивидуально, с контролем концентраций 25(OH)D3 в крови в динамике лечения. Эффективным способом поддержания уровня витамина D у населения разных стран является обогащение витамином D пищевых продуктов массового потребления, а также прием витамина D в форме биологически активных добавок к пище. Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 20–07–00537.

Применение препарата Тималин® при заболеваниях органов дыхания. Перспективы использования при COVID-19

Тималин® (экстракт тимуса) является корректором клеточного и гуморального иммунитета и системы гемостаза. Этот препарат обладает выраженным антиоксидантным действием, стимулирует фагоцитоз, процессы регенерации и улучшает течение процессов клеточного метаболизма. В эксперименте он предотвращает развитие атеросклероза у животных, находящихся на атерогенной диете. Данный препарат является геропротектором, способным при систематическом введении увеличивать продолжительность жизни животных. Применение данного препарата при заболеваниях легких (острая пневмония, хронический обструктивный бронхит, сочетание обструктивного хронического бронхита с хронической пневмонией, абсцесс легкого, бронхиальная астма и др.) сопровождается нормализацией иммунограммы, снижением уровня провоспалительных цитокинов, что должно предупреждать развитие «цитокинового шторма». Одновременно с этим нормализуется состояние системы гемостаза и белков острой фазы воспаления. При использовании препарата Тималин® уменьшается частота осложнений, переход процесса в хроническую форму и сроки пребывания больных в стационаре. Особенно хорошие клинические результаты при заболеваниях органов дыхания получены при его совместном введении с гепарином. Мы считаем перспективным изучение эффективности и безопасности применения препарата Тималин® в лечении пациентов с COVID-19. Ключевые слова: экстракт тимуса, тималин, гепарин, иммунитет, гемостаз, белки острой фазы воспаления, пневмонии, респираторный дистресс-синдром, COVID-19.

Введение Тималин® был получен в 1974 г. [1], однако его детальное описание было дано несколько позднее [2–4]. В дальнейшем Тималин® изучали В.Г. Морозов и В.Х. Хавинсон. Тималин® представляет собой комплекс пептидов с молекулярной массой до 10 кДа, выделенных из тимуса крупного рогатого скота. Основным свойством препарата Тималин® является его способность воздействовать на состояние врожденного и адаптивного иммунитета. В данном обзоре представлены результаты доклинических и клинических исследований препарата Тималин®. Результаты доклинических исследований препарата Тималин® Установлено, что Тималин® в опытах in vitro усиливает экспрессию рецепторов на Т- и, в меньшей степени, на В-лимфоцитах. Особенно интенсивно указанный эффект проявляется на лимфоцитах больных со вторичными иммунодефицитами [5, 6]. Введение данного препарата тим­эктомированным животным восстанавливало число Т-лимфоцитов в крови, селезенке, лимфатических узлах и лимфоэпителиальных образованиях, что, по-видимому, обусловлено ускорением деления локальных Т-лимфоцитов [6–10]. При введении препарата Тималин® мышам с удаленной вилочковой железой сроки отторжения аллотрансплантата уменьшались и достигали показателей, сопоставимых с таковыми у контрольных животных с интактным тимусом. Тималин® также сокращал время отторжения аллотрансплантата у ложнооперированных мышей [11–13], усиливал фагоцитоз, стимулировал процессы регенерации и крове­творения [14, 15]. Тималин® в опытах in vitro замедлял скорость свертывания крови, удлинял тромбиновое время и тормозил фибринолиз. При введении препарата Тималин® кошкам и крысам ежедневно в течение недели, наряду с активацией клеточного и гуморального иммунитета, отмечались удлинение времени свертывания крови, увеличение концентрации антитромбина III (А-III) и стимуляция фибринолиза [16]. Этот эффект, по всей видимости, обусловлен изменением баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [17–21]. Установлено, что Тималин® является регулятором системы гемостаза. В тех случаях, когда отмечается гиперкоагуляция и торможение фибринолиза, а также когда возникают противоположные сдвиги, Тималин® приводит к нормализации результатов тестов, характеризующих состояние системы гемостаза [22–25]. В указанных ситуациях характер реакции со стороны системы гемостаза и фибринолиза обусловлен не только взаимоотношением про- и противовоспалительных цитокинов, но и эпигенетическим действием входящих в состав препарата Тималин® дипептидов тимогена (Glu-Trp) и вилона (Lys-Glu) [26, 27]. У взрослых тимэктомированных мышей, крыс, морских свинок, кроликов и собак через 1,5–2 мес. после операции отмечалось усиление агрегационной активности тромбоцитов, выраженная гиперкоагуляция, депрессия фибринолиза и торможение калликреин-кининовой системы. Ежедневное введение тимэктомированным животным в течение 1 нед. препарата Тималин® восстанавливало нарушенные показатели системы гемостаза и способствовало нормализации функции калликреин-кининовой системы [23, 24, 27–32]. Тималин® обладает выраженным антиоксидантным действием, усиливая антирадикальную защиту [33]. В исследованиях на крысах и кроликах с экспериментальной гиперлипидемией и атеросклерозом было показано, что введение препарата Тималин® сопровождается снижением уровня холестерина в крови, печени, аорте и уменьшением выраженности атеросклеротических изменений в аорте [28, 29, 34–36]. Установлено, что Тималин® является выраженным геропротектором. При его курсовом введении удлинялась продолжительность жизни животных и уменьшалась частота развития опухолей [33–38]. При систематическом введении данного препарата людям пожилого и старческого возраста снижалась летальность и уменьшалось число случаев инфаркта миокарда и инсульта [39, 40]. Представленные данные свидетельствуют о том, что Тималин® является эффективным корректором систем иммунитета и гемостаза. Он стимулирует фагоцитоз, процессы регенерации и кроветворения в случае их угнетения. Под его воздействием нормализуются процессы перекисного окисления липидов и усиливается антиоксидантная защита. Использование данного препарата в эксперименте предотвращает развитие атеросклероза у животных, находящихся на атерогенной диете [15, 24, 25]. Применение препарата Тималин® при заболеваниях органов дыхания Пневмония и хронические обструктивные заболевания легких В первых исследованиях [41] Тималин® применяли на протяжении 2–4 дней в минимальных дозах (0,5–2,5 мг в/м однократно). Под наблюдением находилось 30 детей в возрасте от 8 мес. до 3 лет с острой пневмонией, получавших наряду с общепринятой терапией Тималин®. Тяжелое течение заболевания наблюдали у 15 детей, средней тяжести — у 15. Во всех случаях возникновению пневмонии предшествовали острые респираторные вирусные инфекции. В 15 наблюдениях Тималин® вводили внутримышечно на 3–10-й день, в 15 — на 12–20-й день от поступления в клинику. Контрольную группу составили 15 детей с острой пневмонией того же возраста, получавшие только базовую антибактериальную терапию. В основной группе у детей на 5–7-й день после начала применения исследуемого препарата возрастало содержание лимфоцитов и их субпопуляций. Одновременно у детей незначительно увеличивалась концентрация IgG, тогда как содержание IgA и IgM практически не изменялось. К 3–4-му дню после отмены исследуемого препарата у 26 детей отмечали выраженный клинический эффект: исчезали симптомы интоксикации, нормализовалась температура тела, уменьшалась или исчезала дыхательная недостаточность. При рентгенологическом наблюдении отмечали положительную динамику. У больных снижался уровень лейкоцитоза, исчезала токсическая зернистость нейтрофилов и сдвиг лейкоцитарной формулы влево, уменьшалась скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Все дети в этой группе выздоровели. Следует отметить быстрый положительный клинический эффект после назначения исследуемого препарата у 7 детей с тяжелым течением пневмонии. До его применения детей этой группы на протяжении более 2 нед. безуспешно лечили общепринятыми методами с использованием иммунной терапии [41]. В дальнейшем Тималин® был применен у 63 детей в возрасте от 5 мес. до 3 лет. Контрольная группа 1 состояла из 15 детей того же возраста, находившихся на стандартной антибактериальной терапии. В контрольную группу 2 были включены 60 здоровых детей. При использовании исследуемого препарата у детей первого года жизни (0,25–0,5 мг/кг массы тела однократно, 5–10 внутримышечных инъекций), больных острой пневмонией в среднетяжелой форме, наряду с улучшением клинической и рентгенологической картины заболевания наблюдались положительные сдвиги в иммунограмме: увеличение числа лимфоцитов и Т-лимфоцитов, содержание которых возрастало в среднем в 2 раза. Одновременно отмечалось снижение концентрации IgG и значительное повышение уровня IgА. При острой пневмонии у детей в возрасте от 1 года до 3 лет Тималин® приводил к увеличению числа Т- и В-лимфоцитов и нормализовал содержание основных классов иммуноглобулинов. Сроки пребывания в стационаре таких детей по сравнению со сроками пребывания детей из контрольной группы уменьшались на 31,4%. Позитивные результаты получены при лечении 21 ребенка в возрасте до 1 года с тяжелыми и крайне тяжелыми формами острой пневмонии: у них наблюдалась нормализация общего числа Т- и В-лимфоцитов, тогда как уровень IgG оставался повышенным в 1,5 раза, а IgA — почти в 3 раза. Терапия исследуемым препаратом у таких детей была эффективна во всех без исключения случаях: в 80% наблюдался хороший и в 20% — удовлетворительный результат. Особенно благоприятный клинический эффект был получен у детей при включении препарата Тималин® в схему лечения на 5–10-й день заболевания. При этом перкуторные изменения, сокращение продолжительности интоксикации, восстановление аппетита, нормализация температуры, исчезновение кашля наступали в 2 раза быстрее, чем у детей в контрольной группе. Длительность пребывания больных в стационаре в контрольной группе 1 составила в среднем 30 дней, а у детей, получавших Тималин®, — 20 дней. У детей в возрасте от 1 до 3 лет с тяжелой пневмонией включение в терапию исследуемого препарата приводило к значительному уменьшению частоты случаев лейкопении и лимфопении, наблюдаемых в контрольной группе. У детей с тяжелой формой пневмонии отмечали наличие выраженного гиперкоагуляционного синдрома, расцениваемого с современных позиций как приобретенная тромбофилия [50–53], которая ликвидировалась под влиянием данного препарата к моменту выписки из стационара [25, 41, 42]. Деструктивные заболевания легких у детей Под наблюдением находилось 126 детей с острыми деструктивными пневмониями. Все дети поступили в стационар в тяжелом или крайне тяжелом состоянии. У 18 детей заболевание протекало особенно тяжело (все они в дальнейшем вошли в группу, в которой применяли Тималин®). Больных разделили на 2 группы: легочная форма (абсцессы, множественные полостные деструкции [13,3%]) и легочно-плевральная форма (пиоторакс [28,9%]; пио­пневмоторакс [57,8%]). Из обеих групп оперировано (торакоцентез, дренирование плевральной полости) 76,6% пациентов: 20% больных делали плевральные пункции, остальных лечили консервативно. У 77 больных наряду со стандартным лечением применяли Тималин® (из расчета 0,2 мг/кг массы тела внутримышечно) ежедневно на протяжении 5–10 дней. При использовании препарата у больных ликвидировался лейкоцитоз, почти в 2 раза увеличилось количество Т-лимфоцитов, повысилось содержание В-лимфоцитов, возросла концентрация IgA, а уровень белков острой фазы (БОВ) приходил в норму или приближался к ней. У детей, получавших препарат, быстрее улучшалось самочувствие, происходила нормализация температуры тела, раньше удалялся торакальный дренаж из плевральной полости и быстрее происходило заживление раны. У таких детей гораздо раньше наступала положительная рентгенологическая динамика, восстанавливалось число эритроцитов и содержание гемоглобина, сокращались сроки пребывания в стационаре. В контрольной группе летальность составила 2,2%, в основной группе летальность отсутствовала [25, 26]. Эффективность препарата Тималин® изучали при лечении острых деструктивных пневмоний у детей в возрасте от 1 года до 7 лет: 45 больных получали общепринятую терапию, включая гепарин (500 ЕД/кг массы тела, под кожу живота двукратно в сутки), 45 — гепарин и Тималин® (0,1–0,2 мг/кг массы в/м однократно в сутки). Препараты вводили больным в течение 5–10 дней. Все больные поступили в клинику в тяжелом состоянии. Следует отметить, что микрофлора у них была нечувствительна или малочувствительна к антибиотикам. У детей, получавших Тималин® с гепарином, в процессе лечения возрастало число Т- и В-лимфоцитов, а также отмечалась тенденция к нормализации IgA, IgM, IgG. Кроме того, у этих больных восстанавливались до нормы показатели коагулограммы (активированное парциальное тромбопластиновое время [АПТВ], протромбиновое время [ПВ], тромбиновое время [ТВ]), возрастала концентрация A-III, снижался уровень фибриногена, продуктов деградации фибрина (ПДФ) и растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК). В группе больных, получавших только гепарин, наблюдалось незначительное снижение числа Т- и В-лимфоцитов и дальнейшее нарастание IgA, IgM, IgG, а также нормализация показателей коагулограммы. В обеих группах результаты терапии были оценены как хорошие. Вместе с тем у больных, получавших Тималин® и гепарин, отмечали положительный клинический эффект и рентгенологическую динамику в более ранние сроки по сравнению с больными, получавшими только гепарин. Применение антибиотиков у детей, получавших Тималин® и гепарин, сократилось в среднем на 5 дней, а пребывание в стационаре — на 3 дня. Наиболее эффективным оказалось лечение, когда гепарин применяли совместно с препаратом Тималин® [43]. Изучали эффективность применения препарата Тималин® у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких (ХВЗЛ). Диагноз ХВЗЛ был поставлен 18 детям школьного возраста (12 девочек и 6 мальчиков), получавших Тималин® (0,2 мг/кг массы тела однократно в/м, на курс 5–10 введений ежедневно). У 14 больных диагностирована вторичная хроническая пневмония, у 3 — первичная и у 1 — тяжелая бронхиальная астма с сопутствующим гнойным эндобронхитом. Деформирующий бронхит (ДФ) выявлен у 6 больных, бронхоэктазы — у 4, сочетание ДФ и бронхоэктазов — у 7 детей. У больных, получавших исследуемый препарат, нормализовалось число лейкоцитов и лимфоцитов. При этом возрастало относительное содержание Т- (CD4+) и В-лимфоцитов (CD19+), а абсолютное их число также, как и концентрация IgA, IgM, IgG, приближалось к норме. В результате лечения в контроле у 7 (33,3%) больных получен хороший клинический эффект и у 14 (66,7%) — удовлетворительный. В группе препарата Тималин® у 13 (72%) больных отмечен хороший клинический эффект. Одновременно наблюдались нормализация температуры тела, восстановление толерантности к физической нагрузке, улучшение аппетита, уменьшение кашля, изменение характера мокроты (от гнойной до слизистой). У 5 (28%) детей получен удовлетворительный эффект [14, 23, 24]. Информативным показателем, свидетельствующим о состоянии иммунитета и гемостаза, является тест лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) [39, 40]. У больных с ХВЗЛ на фоне традиционной терапии показатель ЛТА повысился, но не достигал нормы. Под воздействием препарата Тималин® содержание ЛТА увеличилось до нормы. Применение традиционной терапии у больных детей не ликвидирует признаки гиперкоагуляции: остается сокращенным АПТВ, ТВ, увеличена концентрация фибриногена и угнетен фибринолиз. Положительный тест на РФМК при традиционной терапии сохранился у 4 из 21 больных. Через 10 дней после терапии исследуемым препаратом нормализовались АПТВ, ПВ, ТВ, концентрация фибриногена и фибринолиз, и лишь в 1 случае выявлялся слабый положительный тест на РФМК [41, 42]. Применение у взрослых при острой и хронической пневмонии препарата Тималин® (10 мг ежедневно на протяжении 5–10 дней) приводило к нормализации числа лейкоцитов, увеличению количества Т- и В-лимфоцитов, восстановлению соотношения CD4+/CD8+, снижению уровня циркулирующих иммунных комплексов, усилению фагоцитарной активности, повышению концентрации IgG, IgA. У больных, перенесших острую пневмонию, повторных рецидивов при лечении исследуемым препаратом не отмечали. В случае применения данного препарата у больных нормализовались показатели коагулограммы и активировался фибринолиз. В среднем после лечения с применением исследуемого препарата срок пребывания больных в стационаре сокращался на 22% [15, 41, 42]. Использование препарата Тималин® у взрослых больных с деструктивными поражениями легких на протяжении 5–10 дней с первых дней приводило к улучшению состояния (снижение интоксикации, уменьшение лейкоцитоза, увеличение более чем в 2 раза числа Т- и повышение количества В-лимфоцитов). В отношении иммуноглобулинов Тималин® проявлял модулирующее действие: при исходно низкой концентрации отмечалось повышение, а при увеличенной — снижение. У больных, получавших данный препарат, значительно снижалось содержание интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1α и β, ИЛ-8 и фактора некроза опухолей α, приближаясь к норме. У больных число ЛТА по сравнению со здоровыми людьми было в среднем выше почти в 2 раза (у здоровых — 14±1,1, у больных — 29±3,5, р<0,001). В процессе лечения препаратом Тималин® количество ЛТА достигало нормы (в среднем 15,5±3,9). Уменьшение содержания ЛТА является надежным критерием, свидетельствующим об улучшении состояния больных. В результате лечения исследуемым препаратом больных с деструктивными поражениями легких уменьшились признаки гиперкоагуляции, снизилась концентрация РФМК и D-димера, нормализовалось содержание С-реактивного белка (СРБ), α1-антитрипсина, α2-макроглобулина, орозомукоида, церулоплазмина, преальбумина, трансферрина. У больных при абсцессе легкого в 6 раз снижался титр антител к легочной ткани. При этом сроки пребывания больных в стационаре сокращались в среднем на 21%, а летальность — с 14,3 до 6,4% [25, 33]. Бронхиальная астма Под наблюдением находилось 176 больных с различными формами бронхиальной астмы (БА) и 50 здоровых детей (контрольная группа) в возрасте от 3 до 7 лет. В приступном периоде было 93 ребенка, в межприступном — 83. Тималин® получал 71 больной (0,2–0,3 мг/кг массы тела внутримышечно на протяжении 5 дней). Использование данного препарата у детей, больных БА, привело к следующим результатам. У 91% детей с атопической БА, если Тималин® использовали в межприступном периоде, отмечен положительный эффект: стойкое улучшение выявлено у 77%, кратковременное — у 13,3% детей. В приступный период атопической БА стойкое улучшение обнаружено у 81% больных, а кратковременное — у 14,2%. При легком течении заболевания улучшение наступало у всех детей. Более выраженный эффект отмечался у детей со сроком заболевания не более 7 лет. У детей со смешанной и инфекционно-аллергической формами БА при использовании данного препарата результаты лечения оказались хуже: стойкое улучшение наступало у 46,1%, кратковременное — у 42,3% [15]. Через 2 нед. после применения исследуемого препарата у детей, больных БА, в значительной степени нормализовались показатели адаптивного иммунитета, завершенного фагоцитоза, свертывания крови и фибринолиза. Если эффект от применения исследуемого препарата был кратковременным, через 2–3 мес. назначали новый курс лечения, в результате чего наступала длительная ремиссия. Особенно хорошие результаты терапии БА у детей (положительный эффект в 96,4%) регистрировали тогда, когда одновременно с исследуемым препаратом применялась специфическая гипосенсибилизация [15]. Все представленные данные свидетельствуют о том, что применение препарата Тималин® при различных заболеваниях легких, корректируя состояние иммунитета и системы гемостаза, приводит к значительному улучшению результатов терапии, сокращая сроки пребывания больных в стационаре, уменьшая число осложнений и частоту летальных исходов. Особенно хорошие результаты терапии наблюдали в тех случаях, когда применение данного препарата сочеталось с использованием гепарина, благодаря чему предотвращалось тромбообразование в зоне очага повреждения и, тем самым, облегчалась доставка лекарств и выведение токсических продуктов из органов, поврежденных патологическим процессом [15, 25, 31, 33, 36]. Исследователи отметили благоприятный профиль безопасности препарата Тималин® [15, 21]. Теоретическое и клиническое обоснование возможности применения препарата Тималин® и антикоагулянтной терапии при COVID-19 Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) представляет глобальную угрозу для общественного здравоохранения, т. к. приводит к возникновению пневмонии (особенно часто у людей пожилого и старческого возраста), нередко с летальным исходом [44]. У пациентов с возникшей пневмонией было больше сопутствующих заболеваний, реже возникала лихорадка, но в случае ее появления отмечалось наличие более высокой температуры, сильнее проявлялась одышка и анорексия. Как правило, у таких больных выявляли более тяжелое начало заболевания, отмечали высокий уровень нейтрофилов, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), СРБ, более низкое содержание альбумина и тромбоцитов. Таких пациентов чаще переводили на искусственную вентиляцию легких. Они получали муколитическую и дополнительную терапию, включая кортикостероиды, противовирусные средства и препараты группы интерферона (INF)2β [45]. E. Prompetchara et al. [46] наблюдали 452 пациентов (235 из них — мужчины), больных COVID-19, у 286 из них заболевание протекало в тяжелой форме. Средний возраст больных составлял 58 лет. Наиболее распространенными симптомами являлись повышение температуры, одышка, отхаркивание, усталость, сухой кашель и миалгия. В тяжелых случаях возникала пневмония, наблюдался лейкоцитоз, лимфопения и увеличение соотношения нейтрофилы/лимфоциты, а также более низкий процент моноцитов, эозинофилов и базофилов. В большинстве тяжелых случаев наблюдали повышенный уровень провоспалительных цитокинов. Содержание Т-лимфоцитов, в т. ч. регуляторных, уменьшалось соответственно тяжести заболевания. Количество наивных Т-лимфоцитов у большинства больных увеличивалось, а Т-клеток памяти уменьшалось лишь в тяжелых случаях патологического процесса [46]. Согласно данным, приводимым C. Chen et al. [47], на поздней стадии заболевания у некоторых пациентов с COVID-19 может развиться острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) или даже полиорганная недостаточность. В то же время одним наиважнейшим механизмом, лежащим в основе ухудшения заболевания, является «цитокиновый шторм», связанный с резким увеличением уровня провоспалительных цитокинов. Для противодействия «цитокиновому шторму» рекомендуется применять антитела к ИЛ-6, терапию стволовыми клетками и переливание реконвалесцентной плазмы. При этом, хотя и не всегда, достигается положительный эффект даже в очень тяжелых случаях заболевания [47]. Предполагается, что в плазме реконвалесцентов COVID-19 содержатся IgG и IgA, нейтрализующие SARS-CoV-2 [48]. S. Jawhara [49] указывает, что «иммунотерапия может быть с успехом использована для нейтрализации COVID-19. Однако эффективность аллогенной иммунотерапии была бы лучше, если бы иммунные IgG-антитела были взяты у пациентов, выздоровевших от COVID-19 в том же городе или его окрестностях, чтобы увеличить вероятность нейтрализации вируса. Эти иммунные IgG-антитела будут специфичными в отношении COVID-19 путем усиления иммунного ответа у вновь инфицированных пациентов. Не вызывает сомнений, что у больных с тяжелыми формами COVID-19, в т. ч. при развитии пневмоний и ди­стресс-синдрома, возникают значительные нарушения в деятельности иммунной системы, ликвидация которых может улучшить результаты терапии, уменьшив число осложнений и летальных исходов» [49]. Согласно данным, приводимым W. Guo et al. [50], пациенты с COVID-19 без каких-либо сопутствующих заболеваний, но с наличием сахарного диабета, имели более высокий риск развития тяжелой пневмонии, сопровождаемой высвобождением повреждающих ткани протеаз, чрезмерной неконтролируемой воспалительной реакцией и развитием гиперкоагуляции. У таких больных в сыворотке значительно возрастало содержание связанных с воспалением биомаркеров, таких как ИЛ-6, СРБ, сывороточный ферритин и D-димер. На основании полученных данных сделан вывод, что пациенты с сахарным диабетом более восприимчивы к «цитокиновому шторму», что в итоге приводит к быстрому ухудшению течения COVID-19 и высокому уровню летальности. Согласно данным G. Chen et al. [51] средний возраст пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания составил 61 и 52 года соответственно. По сравнению с состоянием пациентов со среднетяжелым течением у больных с тяжелым течением чаще встречались одышка, лимфоцитопения, гипоальбуминемия и более высокие уровни аланинаминотрансферазы, ЛДГ, СРБ, ферритина, D-димера, ИЛ-2R, ИЛ-6, ИЛ-10, фактора некроза опухолей α. Абсолютное количество Т-лимфоцитов, CD4+ и CD8+ уменьшилось практически у всех пациентов и было ниже в тяжелых случаях. Экспрессия IFNγ лимфоцитами CD4+, как правило, была ниже в тяжелых случаях. В заключение авторы указывают, что инфекция SARS-CoV-2 может поражать в первую очередь Т-лимфоциты CD4+ и CD8+, что приводит к уменьшению продукции IFNγ. Эти потенциальные иммунологические маркеры могут быть важны из-за их корреляции с тяжестью заболевания COVID-19. Исходя из того, что при тяжелом течении COVID-19 наблюдается «цитокиновый шторм», C. Zhang et al. [52] предлагают для терапии таких больных применять тоцилизумаб, являющийся блокатором рецептора ИЛ-6R. Предполагается, что тоцилизумаб станет эффективным лекарственным средством для пациентов с тяжелой формой COVID-19. C. Sargiacomo et al. [53], основываясь на том, что азитромицин и доксициклин являются широко используемыми антибиотиками, ингибирующими репликацию вируса и синтез ИЛ-6, предлагают рассмотреть этот класс лекарственных препаратов для лечения и профилактики COVID-19. В настоящее время M. Zhou et al. [54] считают, что эффективность некоторых многообещающих противовирусных препаратов, переливание плазмы выздоровевших больных и использование тоцилизумаба требуют дальнейших клинических испытаний. X. Yao et al. [55] указывают, что иммуномодулирующее действие другого препарата — гидроксихлорохина может быть полезным при контроле «цитокинового шторма» у критических больных, инфицированных SARS-CoV-2. Для выяснения эффективности гидроксихлорохина при COVID-19 авторы изучили его действие на клетках Vero, инфицированных SARS-CoV-2. Основываясь на полученных результатах, исследователи рекомендуют применять нагрузочную дозу вводимого перорально сульфата гидроксихлорохина 400 мг двукратно в сутки, с последующей поддерживающей дозой 200 мг двукратно в сутки в течение 4 дней [56]. Но только ли в серьезных нарушениях деятельности иммунной системы, приводящей к «цитокиновому шторму», кроются причины неудач в терапии тяжелых случаев протекания COVID-19? N. Tang et al. [57] детально исследовали состояние системы гемостаза у 283 пациентов с тяжелыми формами COVID-19. Общая летальность среди обследованных составила 11,5%. У умирающих пациентов обнаружены высокие показатели D-димера и ПДФ, удлинение протромбинового времени и АПТВ. Во время пребывания в стационаре 71,4% умерших и 0,6% выживших соответствовали критериям синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома). Следует обратить внимание на то, что у умерших по сравнению с выздоровевшими чаще возникали осложнения, такие как ОРДС (89,9% против 7,6%, χ2=148,105, p<0,001), острое повреждение миокарда (59,6% против 0,8%, χ2=93,222, p<0,001), острое повреждение почек (18,3% против 0, χ2=23,257, p<0,001), шок (11,9% против 0, χ2=14,618, p<0,001) и ДВС-синдром (6,4% против 0, χ2=7,655, p=0,006). Не вызывает сомнений, что во многих перечисленных случаях возникал тромбоз, приведший к острой сердечной недостаточности и другим осложнениям [58]. В работе, опубликованной N. Tang et al. [59], ретроспективно проанализированы результаты терапии низкомолекулярными гепаринами (НМГ) 449 пациентов с тяжелым течением COVID-19. Установлено, что летальность в группах пациентов с высоким уровнем D-димера (в 6 раз выше нормы) была ниже среди больных, находящихся на терапии НМГ (32,8% против 52,4%, p=0,017), а также пациентов с сепсис-индуцированным ДВС-синдромом (40,0% против 64,2%, p=0,029) по сравнению с теми, кто не получал НМГ. Сделан вывод, что применение НМГ связано с лучшим прогнозом заболевания у тяжелых пациентов с COVID-19 с наличием сепсис-индуцированной коагулопатии и высоким содержанием D-димера. Согласно данным, приводимым Y. Zhang et al. [44], применение НМГ у больных с тяжелым течением COVID-19 и высоким содержанием D-димера приводило к более благоприятным результатам терапии. Известно, что особенно неблагоприятен прогноз при инфицировании SARS-CoV-2 у больных с эссенциальной гипертонией, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, цереброваскулярными заболеваниями, хронической обструктивной болезнью легких и нарушением функции почек. J. Hong-Long et al. [60] считают, что это связано с повышенным содержанием плазмина у пациентов с COVID-19. Плазмин и другие протеазы могут расщеплять вновь введенный участок фурина в белке S SARS-CoV-2 внеклеточно, что увеличивает его инфекционность и вирулентность. В данном обзоре приведены далеко не все сведения, свидетельствующие о существенных нарушениях в системах иммунитета и гемостаза при тяжелом течении COVID-19, в т. ч. при пневмониях, дистресс-синдроме, острой сердечной недостаточности и др. Однако и этих сведений достаточно для того, чтобы сделать вывод: для улучшения результатов терапии больных с осложненным течением COVID-19 необходима нормализация функций основных защитных систем организма — иммунитета и гемостаза. В то же время мы полагаем, что на роль регулятора иммунологических функций, системы свертывания крови и фибринолиза претендует пептидный иммунокорректор Тималин® (экстракт тимуса). Многочисленные исследования [15, 16, 22–27, 29, 32, 38] показывают, что применение данного препарата при различных заболеваниях, в т. ч. тех, которые нередко сопровождаются «цитокиновым штормом», приводит к уменьшению концентрации провоспалительных и увеличению уровня противовоспалительных цитокинов. Одновременно при этом нормализуется агрегационная активность форменных элементов, снижается интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, а также приближаются к норме результаты тестов, характеризующих фибринолиз. Основная задача при наличии COVID-19 у людей пожилого возраста, а также у молодых людей, находящихся в зоне повышенного риска, заключается в предупреждении развития пневмонии, ОРДС и острого коронарного синдрома. Таким образом, можно предположить, что у пациентов с COVID-19, находящихся в зоне риска возникновения необратимых изменений со стороны внутренних органов, с первых же дней постановки диагноза может оказаться полезным применение препарата Тималин®. Наш опыт показывает [15, 29, 31, 36, 37], что наиболее быстрый положительный эффект при лечении различных, в т. ч. инфекционных, заболеваний достигается, если в 1-й день терапии вводится 10–20 мг препарата Тималин®, а в последующие — по 10 мг (на курс 5–10 инъекций). Мы полагаем, что применение препарата Тималин® поможет избежать у таких больных осложнений и снизить частоту летальных исходов. Одним из действенных методов лечения тяжелых осложнений при COVID-19 является переливание плазмы от переболевших людей. Эту методику применяли в Китае и других странах [48]. Недавно ее стали использовать и в России. Согласно взглядам E.M. Bloch et al. [61] «пассивное введение антител путем переливания реконвалесцентной плазмы может представлять единственную краткосрочную действенную стратегию для обеспечения немедленного иммунитета восприимчивым людям». К сожалению, и в случае использования плазмы, богатой антителами к COVID-19, не всегда удается достигнуть желаемого эффекта [47, 58, 62]. Существует мнение, что при наличии ОРДС необходимо вводить стероиды и при этом наблюдается явный положительный эффект [63]. Следует учесть мнение авторов, которые считают, что даже при ОРДС стероиды необходимо назначать с большой осторожностью и лишь в том случае, если имеются высокие показатели D-димера, СРБ, ферритина, и только при наличии показаний к интубации трахеи и инвазивной вентиляции легких. Следует помнить, что у пациентов с SARS назначение стероидов на ранних стадиях приводит к росту вирусной нагрузки [64]. Но этих действий для предупреждения развития тромбоза, полиорганной недостаточности и ДВС-синдрома у части больных может оказаться недостаточно. Поэтому с первых же дней заболевания пациентам, находящимся в зоне повышенного риска, с начинающими нарастать симптомами дыхательной недостаточности необходимо к препарату Тималин® присоединять нефракционированные гепарины или НМГ. При этом дозы вводимых антикоагулянтов должны назначаться индивидуально, в зависимости от тяжести патологического процесса. При заболеваниях, сопровождаемых гиперкоагуляционным синдромом (что, как правило, наблюдается также у больных с тяжелым течением COVID-19), нормализация системы гемостаза наступает быстро при комбинированном применении гепарина и дезагрегантов [25, 31, 37, 39]. Мы считаем, что больным с тяжелым течением COVID-19, а также пациентам, находящимся в зоне повышенного риска развития тяжелых осложнений, следует назначать малые дозы дезагрегантов (75–100 мг однократно в сутки) — ацетилсалициловой кислоты или клопидогрела. Основное назначение предлагаемой терапии — не допустить развитие тромбоза, полиорганной недостаточности, тромботической микроангиопатии. В случае же развития указанных осложнений необходимо немедленно вводить тканевой активатор плазминогена или его рекомбинантный аналог. Доза при этом должна подбираться строго индивидуально, с учетом тяжести патологического процесса. M. Kandeel, M. Al-Nazawi [64] предполагают, что вирусные субъединицы (компартменты) COVID-19 способны взаимодействовать с фибрином и, изменяя структуру последнего, приводить к развитию микротромбоваскулита в бассейне терминальных/субтерминальных легочных артерий. Все это на фоне интерстициального воспаления и развития тяжелого аутоиммунного альвеолита провоцирует манифестацию быстропрогрессирующего фиброзирующего альвеолита с исходом в легочный фиброз и дыхательную недостаточность. Вот почему исследователи предполагают, что раннее применение тканевого активатора плазминогена наряду с НМГ позволит предупредить или отсрочит наступление легочного фиброза и позитивно скажется на легочной микроциркуляции и газообмене. При этом необходим постоянный лабораторный контроль за гемокоагуляцией и фибринолизом. Заключение Представленные в обзоре данные свидетельствуют о том, что препарат Тималин® обладает иммунокорригирующим действием, восстанавливающим состояние клеточного и гуморального иммунитета. Эксперименты, проведенные на различных тимэктомированных животных, показали, что введение им препарата Тималин® приводит к увеличению числа Т-лимфоцитов и их субпопуляций до нормы. Одновременно препарат способен нормализовать состояние системы гемостаза. Тималин® также обладает выраженным антиоксидантным действием и является эффективным геропротектором [34, 35]. Применение данного препарата привело к нормализации функции иммунной системы и повышению качества жизни у людей старшей возрастной группы [34, 35, 39, 40]. Использование препарата Тималин® при поражениях органов дыхания у детей и взрослых сопровождается нормализацией иммунограммы, в т. ч. снижением уровня провоспалительных цитокинов, что может предупреждать возможность возникновения «цитокинового шторма», наблюдаемого при тяжелом течении COVID-19 [53, 54, 64, 65] и при сепсисе [67–70]. Одновременно при этом нормализуется состояние системы гемостаза, а также содержание БОВ. Применение данного препарата сокращало сроки исчезновения основных симптомов заболевания, уменьшало число осложнений и случаев перехода процесса в хроническую форму, а также сокращало время пребывания больных в стационаре. Особенно хорошие клинические результаты при различных инфекциях и заболеваниях органов дыхания получены при совместном введении данного препарата и гепарина [15, 29, 41]. Согласно данным литературы [49–55] у тяжелобольных COVID-19 возникают острые пневмонии, сопровождаемые ОРДС, полиорганной недостаточностью и микроангиопатией. В этих случаях рекомендуется применять иммуномодулирующие препараты, НМГ и, в крайних случаях, тканевой активатор плазминогена. Мы предполагаем, что препаратом, претендующим на роль иммунокорректора при COVID-19, является Тималин®, а НМГ — эноксапарин натрия. Наш опыт показывает [15, 29, 31, 34], что совместное применение препарата Тималин® и гепарина при различных заболеваниях с выраженным гиперкоагуляционным синдромом (первая или тромботическая стадия ДВС-синдрома) и коагулопатией потребления (вторая или геморрагическая фаза ДВС-синдрома), возникающая в т. ч. при заболеваниях органов дыхания [15, 25, 29], в значительной степени уменьшает интенсивность ДВС-синдрома, не допуская развития полиорганной недостаточности. Таким образом, перспективным направлением является изучение безопасности и эффективности применения препарата Тималин® в комплексной терапии COVID-19. Благодарность  Редакция благодарит компанию ООО «Самсон-Мед» за помощь в обеспечении взаимодействия между авторами настоящей публикации. 

«Коронавирусный синдром»: профилактика психотравмы, вызванной COVID-19

COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) — это новая вирусная инфекция, характеризующаяся быстрым распространением, высоким уровнем летальности, значимыми социальными и экономическими последствиями, разрушающими привычный уклад жизни. «Коронавирусный синдром» — это психическое расстройство, представляющее собой реакцию на пандемию COVID-19. Предположительно «коронавирусный синдром» затронет до 10% населения, оказавшегося вовлеченным в пандемию, в основном лиц, подвергшихся сочетанию психосоциальных и биологических факторов стресс-уязвимости. В статье обсуждаются предрасполагающие факторы и клинические проявления «коронавирусного синдрома». Группами риска развития «коронавирусного синдрома» являются медицинские работники, оказывающие помощь пациентам с COVID-19; люди, потерявшие родственников и близких, а также те, кто понес значительные финансовые потери и лишился места работы. Авторы рассматривают подходы к терапии «коронавирусного синдрома»: психотерапию (когнитивно-поведенческую терапию с нарративным и экспозиционным подходами) и фармакотерапию, которая должна быть направлена на купирование тревоги, восстановление сна, лечение депрессии и иных психических отклонений. Авторы подчеркивают, что своевременное проведение психотерапии и фармакотерапии «коронавирусного синдрома» очень важно, поскольку предполагается, что данный синдром будет снижать работоспособность населения именно тогда, когда она будет крайне необходима для восстановления экономики. Ключевые слова: COVID-19, посттравматическое стрессовое расстройство, психотерапия, фармакотерапия, фабомотизол, анксиолитик.

Введение COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) — это новая вирусная инфекция, которая обладает рядом особенностей, таких как быстрая скорость распространения, высокий уровень летальности, значимые социальные и экономические последствия, разрушающие привычный уклад жизни [1, 2]. Это явление получило название «пандемия» (от греч. πανδημία — «весь народ») — необычайно сильная эпидемия, распространившаяся на территории стран, континентов. Большинство людей, лично пострадавших от коронавируса, переживут острое стрессовое расстройство, многие столкнутся с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), но у ряда людей будет более глубокий след от пережитого в виде затяжных тревожных расстройств, депрессивных эпизодов, невротических нарушений и личностных деформаций. Таким образом, затрагивая тему психических расстройств, спровоцированных пандемией COVID-19, можно говорить о «коронавирусном синдроме». В 1980-х гг. в США сформировалось понятие «посттравматическое стрессовое расстройство» (ПТСР), был введен термин «вьетнамский синдром» для описания психических симптомов и изменений личности, возникших у ветеранов войны во Вьетнаме после ее окончания [3]. В практике советских и российских психиатров аналогичные состояния наблюдались у участников войн в Афганистане и Чечне («афганский» и «чеченский» синдромы) [4–6]. Не только военные действия могут стать причиной психической травмы и приводить к стрессовым расстройствам. Известны многочисленные описания психологических последствий катастроф [7], природных катаклизмов (например, землетрясений [8] и ураганов [9]), террористических актов (11 сентября 2001 г. [10]). В отечественных публикациях встречается понятие «социально-стрессовое расстройство» (ССР), которое используют для описания того, как отразилась смена политического строя государства на психическом здоровье населения. По мнению Ю.А. Александровского [11], если ПТСР развивается у людей, переживших опасные и травмирующие ситуации, то ССР характерно для людей, попавших под влияние макросоциальных общегрупповых психогенных факторов. ССР феноменологически принципиально не отличается от нарушений, наблюдаемых у лиц, оказавшихся в экстремальной ситуации, однако оно обусловлено общими причинами и развивается одновременно у большого числа людей. Клинические проявления стрессовых расстройств Клиническая картина ПТСР развивается в течение периода от 30 дней до 6 мес. после случившегося эпизода и затрагивает до 10% лиц, его переживших [12]. ПТСР проявляется дезадаптацией психики (психобиологической дисфункцией) и сопровождается множеством внутриличностных и межличностных конфликтов, переосмыслением или утратой смысла жизни, крушением устоявшихся идеалов и неверием в успешное будущее, иными словами — той или иной степенью экзистенциального кризиса [13]. Среди клинических признаков ПТСР можно выделить [14–19]: постоянно повторяющиеся воспоминания о стрессовой ситуации; акцентуацию черт характера; снижение социальной активности, недоверие к окружающим; нарушения мышления, формирование патологических идей и установок; формирование обсессий и компульсий; аффективные симптомы, связанные с повышенной эмоциональной возбудимостью, агрессией, раздражительностью либо подавленностью, апатией и депрессией; неприятие реальности; алкоголизм, наркоманию, девиантное поведение; трудности концентрации внимания, когнитивный дефицит; нарушения сна в виде плохого качества сна, затруднения засыпания, кошмарных сновидений либо гиперсомнии. Чем травма тяжелее, тем больше вероятность развития расстройства, однако оно возникает не у всех даже при серьезной психологической травме. Таким образом, существует ряд факторов, которые определяют уязвимость человека и его способность к быстрому восстановлению. Более того, по данным B. Frueh et al. (2005), клинические проявления ПТСР после войны возникали у многих людей, никогда не участвовавших в боях [20]. Исследования, направленные на поиск морфологических и биохимических отклонений при ПТСР, выявили уменьшение объема гиппокампа у пациентов [21, 22] (однако этот феномен является предпосылкой к развитию дезадаптации в ответ на травму) и специфические ней­ротрансмиттерные изменения: дисфункцию моноамин­ергических систем [23] и рецепторов γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) [24, 25], а также уменьшение концентрации кортизола в плазме крови в связи с индукцией отрицательной обратной связи по гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси [26]. Сама по себе психическая и/или соматическая реакция на стрессовое событие представляется совершенно естественной. Не любое ее проявление стоит рассматривать как патологию. Более того, определенный уровень стресса будет, напротив, расширять адаптационные возможности организма в дальнейшем [27]. По наблюдениям психологов, эмоциональные всплески, переживание и проговаривание своих страхов, гнева, раздражения, с последующей рефлексией негативного опыта способствуют интеграции травмы и более быстрой компенсации психического состояния [28, 29]. Хроническим считается стрессовое расстройство, затянувшееся более 3 мес. [30], однако нормативные параметры в данном вопросе всегда очень индивидуальны, а врач, в свою очередь, должен обращать внимание на проявления дезадаптации, степень снижения работоспособности и качества жизни, наличие у пациента критического отношения к своему состоянию. «Коронавирусный синдром» как частный случай социально-стрессового расстройства «Коронавирусный синдром» — это психическое расстройство, представляющее собой реакцию организма на пандемию COVID-19. Сейчас мы можем только выдвигать гипотезы, как будет развиваться ситуация, поскольку для более четкого определения «коронавирусного синдрома», безусловно, должно пройти время — как минимум 6 мес. от начала пандемии. На момент написания настоящей статьи прошло немногим более 100 дней с момента первых случаев заражения COVID-19 в Ухане, и сейчас у людей только первые этапы острых реакций психики на стресс. Но именно в данный промежуток времени важно уделить внимание профилактике развития «коронавирусного синдрома», поскольку через 6 мес., когда произойдет полное осознание произошедшего и глобальное психическое здоровье окажется особо уязвимым, будет критически необходимо сохранить работоспособность населения для интенсивного восстановления экономики в целом и поддержания людьми своих собственных ресурсов. Эпидемиология — предположительно «коронавирусный синдром» затронет до 10% населения Земли, оказавшегося вовлеченным в пандемию, по аналогии с частотой ПТСР [32]. К обозначенной десятой части населения относятся люди, подвергшиеся сочетанию психосоциальных и биологических факторов стресс-уязвимости. К группам повышенного риска можно отнести следующих лиц: медицинские работники, особенно врачи, оказывающие помощь пациентам с COVID-19 в условиях повышенной нагрузки, дефицита информации о заболевании, отсутствия вакцин и специфических лекарственных средств, нехватки средств индивидуальной защиты; люди других профессий, вынужденные продолжать работать во время эпидемии, подвергая себя риску заражения; пациенты, перенесшие COVID-19, особенно в случае госпитализации при тяжелом течении болезни; люди, утратившие близких и родственников; люди, потерявшие работу и понесшие финансовые потери; лица, злоупотребляющие психоактивными веществами. Кроме того, существуют биохимические факторы стресс-уязвимости, ассоциированные с ПТСР. Первый биологический фактор — генетический профиль человека, имеющий отношение к пластичности его психики. Среди наиболее изученных — полиморфизм гена, кодирующего фермент катехол-О-метилтрансферазу (Catechol-O-methyltransferase, COMT). Ее функция — разрушение гормонов надпочечников, продуцируемых при стрессе. От скорости разрушения этих гормонов зависит темп восстановления психики человека. Вариант генотипа G/G (rs4680 Val158Val) с высокой скоростью разрушения гормонов стресса позволяет при стрессе мобилизоваться, быстро принять нужные решения, не обращать внимания на сторонние раздражители [32]. Риск развития «коронавирусного синдрома» у них невысокий. Вариант генотипа G/А (rs4680 Val158Met) c менее высокой скоростью разложения гормонов стресса не позволяет психике так быстро восстановиться, происходит «подвисание» на стрессовом событии, такие люди могут быть подвержены «коронавирусному синдрому» при сочетании с другими факторами риска. Вариант генотипа А/А (rs4680 Met158Met) с низкой скоростью утилизации гормонов стресса ассоциируется с высоким риском развития тревожных расстройств, формированием зависимого поведения, частота появления «коронавирусного синдрома» у таких пациентов велика [33]. Второй биологический фактор — наличие в анамнезе негативных факторов, делающих психику человека менее гибкой. К таким факторам относятся гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ожирение, атеросклероз сосудов головного мозга, патология щитовидной железы, дисбаланс половых гормонов, наличие в анамнезе черепно-мозговых травм, коматозных состояний, нейроинфекций, отравлений алкоголем, наркотическими веществами, угарным газом и другими токсическими веществами, дефицит нутриентов, витаминов, микро- и макроэлементов различного генеза и пр. [34]. Среди личностно-психологических особенностей необходимо отметить следующие факторы, повышающие риск развития ПТСР: детские травмы, наличие у пациента и/или в семейном анамнезе психических заболеваний, низкий уровень образования, отсутствие поддержки со стороны родных, базовый высокий уровень стресса, склонность к стратегии «избегания» и пассивная позиция в ответ на стресс [35, 36]. Предполагаемые проявления «коронавирусного синдрома» В случае «коронавирусного синдрома» клиническая картина, вероятно, будет протекать по типу ССР, сходной с той, что наблюдалась в нашей стране в период перестройки. Причиной психических нарушений в данном случае является не конкретная локализованная во времени травма, а длительные невротизирующие переживания, выходящие за рамки обычного опыта, изменение социальных связей и жизненных планов, нестабильность и неопределенность будущего, а также большое количество неконструктивной тревожной информации в СМИ. Картину психических проявлений «коронавирусного синдрома» можно разделить на несколько этапов по аналогии с реакциями на другие виды стрессовых событий [13–15, 30, 31]. 1-й этап. Острая реакция на стресс. Эта реакция длится весь период существования угрозы, она наблюдается уже сейчас и будет идти на спад с улучшением эпидемиологической обстановки и снятием карантинных мер. Острая реакция проявляется спектром состояний — от паники и утрирования проблемы до ее отрицания. Существует несколько вариантов ответа организма на стресс: в текущей ситуации у одного типа людей это ступор, сужение сознания, заторможенность, негативные прогнозы, у другого типа — оживленность, словоохотливость, признаки гипоманиакального состояния и возбуждения. Отчетливо видно «коронавирусное» единение в социальных сетях, обилие юмористического и шуточного контента, но в то же время многие испытывают тревогу, связанную со страхом заражения и страхом смерти. В ряде случаев у людей снижается критичность мышления, события интерпретируются с позиции мистики и теорий заговоров. Многие отмечают измененное чувство времени (один день будто бы длится бесконечно) и нарушения сна (трудности засыпания, прерывистый сон, кошмарные сновидения), снижение мотивации и чувство потерянности. У людей с психическими заболеваниями в анамнезе вероятны обострения психических расстройств. В отсутствие строгого регламента жизни возрастает процент употребления психоактивных веществ и алкоголя, случаи конфликтов и драк на этом фоне. Вполне ожидаемы вегетативные и психосоматические проявления [30]. У значительной части людей данный этап ограничится мобилизацией сил, сопровождающейся специфическими биологическими изменениями в организме без клинических проявлений. В первую очередь, рецепторы γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) из-за избыточной нагрузки становятся менее чувствительными к аффинному медиатору ГАМК, что приводит к нарушению физиологических процессов торможения в ЦНС и повышению уровня тревоги [24]. Затем изменяется работа всей моноаминергической системы, что в последующем приводит к дисфункции серотонина, дофамина, норадреналина [23, 37, 38], уменьшается концентрация кортизола в плазме крови (в связи с индукцией отрицательной обратной связи по гипоталамо-питуитарно-адреналовой оси) [27]. При длительной стрессовой ситуации в данном периоде может развиваться расстройство адаптации, или стрессорное расстройство, — состояние неадекватной реакции организма на стрессовые ситуации, которое может проявляться повышенной тревожностью и напряженностью, беспокойством, депрессивным настроением, астенией, но при этом не достигать развернутой картины тревожных и депрессивных расстройств. 2-й этап. Переходный период. Наступит только после исчезновения реальной угрозы, будет зависеть от степени изменения динамического стереотипа жизни, жизненного уклада и степени биологических изменений, произошедших во время 1-го этапа. Часть людей переживет его подостро, с внутренним эмоциональным напряжением, изменением пищевого поведения, нарушениями сна, достаточно часто может сохраняться или возникать описанное выше расстройство адаптации. У другой части может развиться «полноценная» депрессия или тревож­ное расстройство. 3-й этап. ПТСР. Разовьется после осознания социумом и отдельными людьми реальности проблемы и ее последствий. Это отсроченная реакция на стресс, которая развивается спустя 1 мес. или полгода после окончания пандемии. Она может возникать и у людей, которые не имели никаких психических расстройств на первых двух этапах. Можно выделить следующие клинические проявления: личностная и социальная дезориентация, чувство потери смысла жизни; раздражительность, эмоциональная лабильность; заострение личностных особенностей; депрессия, апатия, снижение общего тонуса и работоспособности либо маниакальные проявления при низкой продуктивности деятельности; усиление психоэмоционального напряжения, тревожности и беспокойства, чрезмерная бдительность, особенно ко всему, что кажется угрожающим по отношению к здоровью, личному пространству, финансовому благополучию; обострение чувства самости, вплоть до эгоцентризма. На этом этапе особенно актуальными станут жалобы на нарушения внимания, трудности запоминания, удерживание в памяти той или иной информации, трудности ее воспроизведения. Это связано не напрямую с нарушениями памяти, а с тем, что внимание человека фиксировано на пережитом, не распространяется на настоящие события жизни, не может переключиться на текущие задачи и проблемы. Из-за этого будут страдать трудоспособность, общение, образ жизни. Повышается степень внушаемости, что увеличивает риск стать жертвой мошенничества. Напряжение будет поддерживаться всем, напоминающим об инфекции или изоляции, о необходимости жесткого соблюдения дисциплины. Клинические проявления могут быть более серьезными у врачей, работающих с COVID, людей, потерявших родных и близких, место работы или свой бизнес. В этой группе гораздо больше шансов воспринять ситуацию как непосредственную травму и, следовательно, выше риск формирования развернутой картины ПТСР с такими серьезными симптомами, как: Навязчивые и угнетающие воспоминания о событиях, снова и снова повторяющиеся переживания ярких моментов, связанных с эпидемией, иногда флешбэки — внезапные, яркие, повторные переживания. Флешбэки бывает трудно отличить от действительности, во время них может возникать помрачение сознания, иногда с агрессией. Переживание неизбежности утраты, собственного бессилия. Тяжелые сновидения, могут быть нарушения засыпания с наплывами неприятных воспоминаний, ночные пробуждения и ранние пробуждения в состоянии тревоги. Страх повторения пережитого кошмара, фобии, панические атаки. Значимое падение работоспособности и апатия либо развитие гиперастении, вплоть до разрушающей нецелесообразности. Личностные изменения. Настроение на данном этапе снижено, нет интереса к новому, к ранее значимой активности, взгляд в будущее пессимистичен, сложно увидеть перспективы развития, что вызывает раздражительность, вспышки злобы, идет поиск виновных на стороне или попытка определить степень своей виновности, вплоть до самобичевания. Возможно возникновение или обострение уже имеющихся соматических заболеваний. Высок риск злоупотребления алкоголем, каннабиноидами, начала употребления иных психоактивных веществ. Биологические изменения с повышением патологической активности головного мозга на этом этапе можно увидеть на электроэнцефалограмме в виде увеличения спектральной мощности и снижения когерентности между височными, височно-теменными и теменно-лобными отделами головного мозга [39], тенденции к общей десинхронизации: увеличение мощности β-ритма, снижение относительной представленности α-диапазона [40–42]. Возможные осложнения и изменения личности, к которым приведет «коронавирусный синдром», будут связаны с изменением картины мира в глазах конкретно взятого человека, определения его места в нем. Осложнения опасны не только снижением качества жизни, социального функционирования человека, но и формированием стойкой утраты трудоспособности, переходом невротического расстройства в органическое. Осложнения связаны с удлинением стрессовой реакции, невротизацией и психопатизацией личности, а также с переходом невротического расстройства в органическое (особенно при употреблении психоактивных веществ). Присутствует риск не только утраты пластичности общения и способности приспосабливаться к происходящему, заострения личностных особенностей (формирования эксплозивных, истерических, демонстративных или шизоидных черт характера), но и появления цинизма, склонности к антисоциальным действиям или бездействию, ограничения коммуникаций, зачастую на фоне алкоголя и/или наркотиков. Также существует риск суицида. Профилактика и лечение Всеми специалистами отмечается, что лечение ПТСР — это сложная и длительная задача. Национальный институт здравоохранения и усовершенствования медицинского обслуживания (The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) в стандартах помощи пациентам со стрессовыми расстройствами (2018) [15] предлагает руководствоваться следующими принципами: поддержка (от специалистов здравоохранения, вовлечение пациентов в специальные группы общения, предоставление информации); создание безопасной среды; вовлечение родных и близких в проблему; активное взаимодействие с пациентом в процессе составления плана лечения; активный мониторинг состояния больного. Очень важно начать своевременную терапию  лиц, испытывающих острое стрессовое расстройство, с целью профилактики развития хронического ПТСР. Установлено, что успех лечения в остром периоде гораздо выше [30, 31]. Однако в этот период далеко не все отдают отчет в том, что испытывают проблемы, или не считают нужным идти к психиатру или психотерапевту. При возникновении расстройства адаптации его проявления также могут быть расценены пациентами как обычные признаки стресса, однако при отсутствии своевременной терапии и наличии сохраняющихся внешних стрессовых факторов симптоматика будет постепенно усугубляться. Важно помнить о том, что при коррекции психоэмоционального состояния нужно помочь пациенту справиться с ситуацией, сохранив адекватное восприятие происходящего, чтобы он мог принять и пережить данную ситуацию и планировать дальнейшую жизнь, исходя из изменившейся жизненной ситуации. Чрезмерное торможение/подавление эмоциональных реакций будет этому препятствовать, а если человек не осознает серьезность и масштаб происходящих изменений, ему будет сложно адаптироваться к новому формату жизни. В качестве профилактических вмешательств рассматривается: Психотерапия. Наиболее эффективной считается когнитивно-поведенческая терапия с нарративным и экспозиционным подходами. Терапия должна быть направлена на принятие пандемии COVID-19 и ее последствий как данность, десенсибилизацию и переработку психотравмы, формирование перспектив будущего, новых паттернов поведения. Фармакотерапия, которая должна быть направлена на купирование тревоги, восстановление сна, лечение депрессии и иных психических отклонений. При отсутствии глубоких психических нарушений, в т. ч. при выявлении расстройства адаптации, желательно стремиться к назначению препаратов, не оказывающих тормозящего действия на работу ЦНС и способствующих адаптации психики к происходящим изменениям. Подобный подход можно назвать профилактической фармакотерапией, направленной на предотвращение усугубления симптоматики и развития глубоких тревожных и депрессивных расстройств. Как правило, в таком случае терапия направлена на восстановление физиологических процессов торможения в ЦНС, реализующихся через ГАМК-бензодиазепиновые рецепторы. К подобным препаратам селективного (т. е. избирательного) действия относится современный анксиолитик Афобазол® (международное непатентованное наименование: фабомотизол). Препарат воздействует на σ-1-рецепторы в нейронах, что приводит к восстановлению их структур и функций, нарушающихся на фоне хронического стресса. Происходящее восстановление структуры и функции ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов приводит к восстановлению их чувствительности к эндогенным медиаторам торможения, что в свою очередь приводит к восстановлению процессов торможения в ЦНС, снижению проявлений чрезмерной тревоги и повышению адаптационных возможностей психики. Отсутствие тормозящего действия на ЦНС приводит к тому, что данный препарат не вызывает дневной сонливости, нарушения памяти и концентрации внимания, а также привыкания и зависимости при длительном применении. Эффективность и благоприятный профиль безопасности фабомотизола были подтверждены в многочисленных исследованиях и программах клинического наблюдения, проведенных у пациентов с генерализованным тревожным расстройством, расстройством адаптации, а также у пациентов с широким спектром тревож­ных расстройств на фоне имеющейся соматической патологии. Применение препарата Афобазол® способствует снижению тревоги, напряженности, страхов и опасений, депрессивного настроения, беспокойства, раздражительности, бессонницы.  Обычно курс терапии составляет от 1 до 3 мес. [43]. Препарат хорошо переносится и поэтому доступен в аптеках без рецепта. В случае формирования ПТСР подходы в лечении остаются похожими, однако работа с психотерапевтом может занять более длительный период и потребовать назначения более серьезных препаратов [44]. Цель лечения — помочь психике адаптироваться, восстановить у пациента социальную активность, работоспособность, улучшить психическое и физическое качество жизни. Лечение может занять от 6 до 12 нед. и дольше [14–16]. Заключение «Коронавирусный синдром» — это психическое расстройство, представляющее собой реакцию на пандемию COVID-19, которое затронет до 10% пострадавшего населения. Уже сейчас можно наблюдать острые стрессовые реакции на фоне распространения инфекции и изменений привычного уклада жизни. Однако наиболее тяжелые проявления будут видны через 6 мес. после начала катастрофы, они будут аналогичны по своей клинической картине посттравматическому стрессовому расстройству. Опасность «коронавирусного синдрома» в том, что он будет снижать работоспособность населения именно тогда, когда она будет крайне важна для восстановления экономики. Группой риска являются: медицинские работники, оказывающие помощь пациентам с COVID; лица, переболевшие тяжелой формой заболевания; люди, потерявшие родственников и близких, а также те, кто понес значительные финансовые потери и лишился места работы. Важна своевременная профилактика «коронавирусного синдрома», заключающаяся в фармакотерапии и психотерапевтической поддержке. Благодарность Авторы и редакция благодарят акционерное общество «Отисифарм» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.

Взаимодействие антиэпилептических препаратов и противовирусных средств для лечения COVID-19: нужна ли коррекция противоэпилептической терапии?

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных неврологических заболеваний и отмечается почти у каждого сотого человека; пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) не может обойти стороной этот контингент пациентов. В условиях заражения пациентам с эпилепсией следует продолжать принимать подобранную антиэпилептическую терапию. Авторы анализируют мировой опыт оценки межлекарственного взаимодействия различных антиэпилептических препаратов (АЭП) с противовирусными и противопаразитарными средствами, применяемыми для лечения инфекций, вызванных возбудителем SARS-CoV-2, и рекомендаций по их совместимости. В данном обзоре в сводной таблице отражены взаимодействия большинства применяемых АЭП с такими лекарственными средствами, как атазанавир, дарунавир/кобицистат, лопинавир/ритонавир, ремдесивир, фавипиравир, хлорохин, гидроксихлорохин, нитазоксанид, рибаварин, тоцилизумаб и осельтамивир. Из АЭП широкого спектра действия исключительно терапия леветирацетамом является наиболее безопасной для пациента с эпилепсией в случае возникновения необходимости лечения тяжелой вирусной инфекции, такой как COVID-19. По причине риска SUDEP (Sudden unexpected death in epilepsy — синдром внезапной смерти эпилептического пациента) нежелательно использование комбинации вигабатрина с глюкокортикоидами. Лишены неблагоприятных взаимодействий с противовирусными средствами также такие АЭП, как вигабатрин, габапентин, ретигабин и прегабалин, однако спектр их применения существенно уже. Ключевые слова: эпилепсия, антиэпилептические препараты (АЭП), противовирусные препараты, COVID-19.

Введение Распространение нового коронавируса, идентифицированного как возбудитель тяжелого острого респираторного синдрома типа 2 (SARS-CoV-2), стремительно приобрело характер пандемии, о чем в феврале 2020 г. объявила Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и назвала заболевание COVID-19 (от англ. COronaVIrus Disease 2019) [1]. Поскольку эпилепсия является одним из наиболее распространенных неврологических заболеваний и отмечается почти у каждого сотого в популяции, эпидемия не может обойти стороной этот контингент пациентов, и клиницистам необходимо знать об особенностях работы с данным контингентом. В настоящее время нет доказательств повышенного риска инфицирования людей с эпилепсией COVID-19 по сравнению с общей популяцией. Пациенты, у которых нет эпилептических приступов на фоне медикаментозной терапии или возникают редкие приступы при отсутствии других заболеваний, не подвергаются повышенному риску. Тем не менее у некоторых пациентов эпилепсия является проявлением какого-либо синдрома или сочетается с другими заболеваниями. Риск заражения COVID-19 и его осложненного течения повышается у пациентов с эпилепсией при наличии хронических заболеваний (сахарный диабет, онкологические заболевания, артериальная гипертензия и др.), а также при наличии иммунодефицитных состояний. Вероятно, по этой причине Центр по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention) включил эпилепсию в список заболеваний, которые могут увеличить риск тяжести инфекции COVID-19, исходя из того, что эпилепсия относится к группе хронических неврологических заболеваний. Великобритания включила людей с хроническими неврологическими заболеваниями (без указания эпилепсии) в «группу риска» [2]. Накопленные данные свидетельствуют о низком риске ухудшения течения приступов у большинства пациентов с эпилепсией при развитии инфекции COVID-19. Однако существует риск ухудшения состояния у пациентов с фебрилитетом из-за COVID-19 при определенных эпилептических синдромах, таких как синдром Драве, и других формах эпилепсии, при которых приступы провоцируются лихорадкой или инфекционным процессом [3]. Безусловно, в условиях заражения COVID-19 пациентам с эпилепсией следует продолжать принимать ранее подобранную антиэпилептическую терапию. При этом важными и недостаточно освещенными вопросами являются особенности применения различных лекарственных препаратов для лечения COVID-19 у больных эпилепсией, с учетом возможных противопоказаний, а также наличия лекарственных взаимодействий. Следует учитывать и тот факт, что антиэпилептические препараты (АЭП) применяются не только для лечения эпилепсии. АЭП назначаются также в качестве корректоров поведения, в т. ч. у пациентов с расстройствами аутистического спектра и синдромом дефицита внимания с гиперактивностью, а также в качестве нормотимических средств при лечении депрессий. Кроме того, АЭП используются для лечения болевых синдромов, включая головные боли, особенно мигренозного характера. Принимая во внимание возможность повторных волн инфекции COVID-19 и новых пандемий, следует подчеркнуть, что данная проблема будет сохранять свою актуальность. Эпилепсия и COVID-19 Лекарственные препараты для лечения COVID-19 Министерство здравоохранения Российской Федерации периодически обновляет методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению коронавируса нового типа. Недавно был расширен список возможных для применения лекарственных средств при лечении заболевания у взрослых. Анализ литературных данных по клиническому опыту ведения пациентов с атипичной пневмонией, связанной с коронавирусами SARS-CoV и MERS-CoV, позволяет выделить несколько этиотропных препаратов, которые рекомендовано использовать в комбинации. К ним относятся хлорохин, гидроксихлорохин, лопинавир + ритонавир, азитромицин (в комбинации с гидроксихлорохином), препараты интерферонов. Среди препаратов, которые находятся на стадии клинических испытаний у пациентов с COVID-19, можно отметить также умифеновир, ремдесивир, фавипиравир [4]. В мировой практике в терапии COVID-19 применяются нижеуказанные противовирусные и противопаразитарные препараты. Атазанавир (Atazanavir) — противовирусное средство, являющееся азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ. Селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol полипептидов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. Безопасен к применению при беременности [5]. Наряду с другими ингибиторами протеаз ВИЧ применяется в качестве экспериментальной терапии SARS-CoV-2 [6]. Лопинавир/ритонавир (Lopinavir/ritonavir) — комбинированное противовирусное лекарственное средство. Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и обеспечивает противовирусную активность данной комбинации. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида Gag-Pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 (цитохром P450 3A4) метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови, также ритонавир является ингибитором протеазы ВИЧ. Комбинация двух лекарственных средств нивелировала побочные эффекты отдельных средств [7]. Данное комбинированное противовирусное средство применяется для лечения COVID-19, но показало низкую эффективность при тяжелых формах заболевания [8]. Дарунавир/кобицистат (Darunavir/cobicistat). Дарунавир, так же как и лопинавир, является ингибитором протеазы ВИЧ, а кобицистат повышает эффективность дарунавира путем блокирования изофермента CYP3A. Применяется в качестве экспериментального препарата для лечения COVID-19. Однако исследования показали его неэффективность в профилактике COVID-19 у пациентов с ВИЧ, также ставится под сомнение эффективность данного препарата в отношении SARS-CoV-2 [9]. Ремдесивир (Remdesivir, код разработки GS-5734) — новое противовирусное средство, разработанное совместно Медицинским исследовательским институтом инфекционных заболеваний Армии США и американской компанией Gilead Sciences для лечения вирусов Эбола и Марбург. Ремдесивир снижает продуцирование вирусной РНК, а в случае с вирусом Эбола обрывает цепи вирусной РНК, способен вызывать инактивирующие вирус мутации. В исследованиях показано, что вещество воздействует и на другие одноцепочные РНК-содержащие вирусы, такие как респираторно-синцитиальный вирус, вирус Джунина, вирус лихорадки Ласса, вирус Нипах, вирус Хендра и коронавирусы (включая вирусы MERS и SARS) [10]. Фавипиравир (Favipiravir) — противовирусный препарат, селективный ингибитор вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, также индуцирует летальные мутации РНК-трансверсии, производя нежизнеспособный вирусный фенотип [11]. С 2014 г. одобрен к применению как противогриппозный препарат в Японии. Применяется как экспериментальный препарат для лечения COVID-19. Запрещен к применению у беременных, т. к. в доклинических исследованиях были выявлены тератогенный и эмбриотоксический эффекты [12]. Хлорохин (Chloroquine) — противомалярийный лекарственный препарат из группы производных 4-аминохинолина. Тормозит синтез нуклеиновых кислот в клетках и обладает умеренным иммуносупрессивным, специфическим и неспецифическим противовоспалительным действием. Применяется для профилактики и лечения малярии, вызывая гибель эпитроцитарных форм большинства видов плазмодиев (кроме Plasmodium falciparum), а также эффективен в отношении Entamoeba histolytica. В качестве иммуносупрессивного и противовоспалительного препарата эффективен при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, аутоиммунном гломерулонефрите, саркоидозе, склеродермии, фотодерматозах [13]. В качестве экспериментального препарата применяется при лечении COVID-19 [14]. Гидроксихлорохин (Hydroxychloroquine) — противомалярийный препарат, производное 4-аминохинолина. Оказывает также умеренное иммуносупрессивное, специ­фическое и неспецифическое противовоспалительное действие при аутоиммунных заболеваниях, что расширяет его показания для терапии многих системных заболеваний. Препарат применяется при лечении COVID-19, особенно осложненном наличием сахарного диабета [15]. Наиболее эффективен в комбинации с азитромицином, способствуя ускоренной элиминации вируса из организма, а также в борьбе с присоединяющейся бактериальной флорой в профилактике пневмоний [16]. Гидроксихлорохин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, был одобрен Минздравом России для лечения коронавирусной инфекции [4]. Нитазоксанид (Nitazoxanide) — противопротозойный и противовирусный препарат, чаще применяемый против вирусов гепатита В и С. Имеются данные, что лекарство обладает противораковым действием (при онкопроцессах в простате, яичниках и кишечнике) [17]. Применяется в качестве экспериментального препарата при COVID-19 [18]. Рибавирин (Ribavirin) — противовирусный препарат, активный в отношении ряда ДНК- и РНК-содержащих вирусов, является антиметаболитом нуклеозидов и препятствует репликации геномов вирусов. Показана эффективность рибавирина против вирусов гриппа и многих вирусных геморрагических лихорадок, он применяется для лечения тяжелой инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, вирусного гепатита C и др. Рибавирин активен в форме метаболита, который имеет структуру, сходную с пуриновым нуклеотидом гуанином. Один из побочных эффектов рибавирина — гемолитическая анемия, которая может привести к летальному исходу (данный побочный эффект является дозозависимым). Также рибавирин, как было показано в доклинических исследованиях, обладает тератогенным эффектом, поэтому он запрещен для применения у беременных [19]. Рибавирин используется в качестве экспериментального препарата при COVID-19 [18]. Тоцилизумаб (Tocilizumab) является иммуносупрессором и применяется главным образом для лечения ревматоидного артрита и системного ювенильного идиопатического артрита. Представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (IL-6R), связывает растворимые и мембранные рецепторы IL-6, препятствуя провоспалительному действию, блокирует возникновение так называемого «цитокинового шторма», вызывающего шок и гипоксемию. Препарат успешно опробован китайскими специалистами при COVID-19 [20]. Осельтамивир (Oseltamivir) — осельтамивира фосфат, представляющий собой «пролекарство», которое в организме превращается в осельтамивира карбоксилат, являющийся ингибитором нейраминидазы, используемой вирионами гриппа типов A и B для выхода из клетки. Также осельтамивир применяется в качестве экспериментального препарата для лечения COVID-19 [21]. Взаимодействие антиэпилептических препаратов и противовирусных средств для лечения COVID-19 В научной и клинической практике накапливается опыт применения противовирусных и противопаразитарных средств для лечения COVID-19 у пациентов, страдающих эпилепсией и получающих АЭП, накапливаются данные о возможных лекарственных взаимодействиях этих групп препаратов. Наиболее полные обобщенные данные, представленные научными коллективами Ливерпульской группы межлекарственных взаимодействий Университета Ливерпуля (Соединенное Королевство) (Liverpool Drug Interaction Group, University of Liverpool) в сотрудничестве с Университетским госпиталем Базеля (Швейцария) и Университетским медицинским центром имени святого Радбода Утрехтского (Неймеген, Нидерланды), с дополнениями отражены в таблице 1 [22–25]. Проблема взаимодействия АЭП с антивирусными препаратами и иммунодепрессантами изучалась задолго до пандемии новой коронавирусной инфекции, что было обусловлено наличием среди эпилептических пациентов лиц, страдающих гепатитами В и С, лиц с ВИЧ-инфекцией, а также реципиентов трансплантатов органов. При этом довольно широко изучены потенциально серьезные лекарственные взаимодействия между старыми и «классическими» АЭП, антиретровирусными препаратами и иммунодепрессантами, способными существенно снижать концентрации последних [26]. В исследованиях с участием здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение фенитоина и комбинированного противовирусного препарата лопинавир/ритонавир сопровождается лекарственными взаимодействиями. Фенитоин увеличивает клиренс лопинавира посредством индукции цитохрома изофермента CYP3A4 в печени и кишечнике, что не компенсируется наличием низких доз ритонавира. И в то же время лопинавир/ритонавир увеличивает клиренс фенитоина посредством индукции изофермента CYP2C9. При этом степень выраженности этих изменений являлась строго уникальной для каждого пациента, что требовало индивидуальной коррекции дозы [27]. Применение карбамазепина у пациентов с эпилепсией, страдающих от ВИЧ и герпетической инфекции, способствует значительному снижению концентрации противовирусных препаратов (таких как индинавир, зидовудин и ламивудин), что требовало перехода к другим АЭП, таким как вальпроаты, ламотриджин и габапентин. При этом прием габапентина предпочтителен с учетом купирования одновременно присутствующих полиневропатии и нев­ралгий [28]. Исследование совместного применения лопинавира/ритонавира и ламотриджина показало значительное снижение концентрации ламотриджина у здоровых добровольцев, что требовало двукратного увеличения дозы данного АЭП для достижения терапевтической концетрации в плазме крови [29]. Однако необходимо подчеркнуть, что данные о лекарственных взаимодействиях для большинства АЭП новых и новейших поколений практически отсутствуют. При этом следует отметить, что в целом новые поколения АЭП демонстрируют более благоприятный профиль лекарственного взаимодействия по сравнению с «классическими» лекарствами. Так, группа умеренных фермент-индуцирующих препаратов, включая эсликарбазепина ацетат, окскарбазепин, руфинамид и топирамат, не являются такими мощными индукторами, как «классические» АЭП, но тем не менее потенциально могут снижать концентрацию некоторых антиретровирусных препаратов и иммунодепрессантов в сыворотке крови. АЭП с отсутствием или минимальными ферментативными свойствами включают леветирацетам, бриварацетам, габапентин, лакосамид, ламотриджин, перампанел, прегабалин и вигабатрин [30, 31]. Заключение Согласно данным о лекарственных взаимодействиях АЭП и противовирусных препаратов (табл. 1) из препаратов широкого спектра действия для лечения эпилепсии лишь леветирацетам полностью лишен нежелательных взаимодействий. То же можно сказать и о таких АЭП, как вигабатрин, габапентин, ретигабин и прегабалин, но их спектр применения существенно уже. Также следует учесть, что из-за риска SUDEP нежелательно использование комбинации вигабатрина с глюкокортикоидами, которые нередко приходится применять при тяжелых воспалительных процессах и угрозе жизни пациента. Из АЭП широкого спектра топирамат лишен взаимодействия с большинством противовирусных препаратов, кроме комбинации с дарунавиром/кобистатом. Необходимо также учитывать, что возможности применения топирамата в ряде случаев ограничиваются наличием почечной патологии у пациентов, особенно склонности к камнеобразованию, что нередко встречается у пожилых людей. Леветирацетам же является наиболее безопасным препаратом по влиянию на соматические функции, органы и системы, что важно для лечения тяжелых больных, в т. ч. находящихся в критических состояниях. Также леветирацетам, близкий по структуре к пирацетаму, обладает дополнительным положительным влиянием на высшие психические функции, что немаловажно для категории пожилых пациентов, наиболее уязвимых для новой коронавирусной инфекции. Таким образом, терапия леветирацетамом является наиболее безопасной для пациента с эпилепсией в случае возникновения необходимости лечения тяжелой вирусной инфекции, такой как COVID-19.

Острые инфекционные заболевания у детей: превентивные меры и патогенетическая терапия (симпозиум в рамках VI конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням)

20 мая 2020 г. в Санкт-Петербурге в рамках VI конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням состоялся симпозиум «Петровакс Фарм». Почетным председателем конгресса стал ведущий эксперт в области инфекционных болезней, советник директора по инновациям ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, академик РАН, профессор, лауреат Государственной премии и премий Правительства Российской Федерации в области науки и техники, именных премий АМН СССР и РАМН д.м.н., профессор Валентин Иванович Покровский. Целями конгресса члены Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням видели содействие национальным и региональным общественным организациям, участвующим в борьбе с инфекционными болезнями, а также поддержание высокого научно-методического и технологического уровня изучения инфекционных заболеваний, их профилактики, диагностики и лечения. Аудиторию участников мероприятия составили ведущие специалисты в области инфекционных болезней, анестезиологии и реаниматологии, микробиологии, бактериологии, вирусологии, эпидемиологии, аллергологии, иммунологии, вакцинопрофилактики. В рамках конгресса при поддержке компании «НПО Петровакс Фарм» прошел симпозиум на тему: «Острые инфекционные заболевания у детей: превентивные меры и патогенетическая терапия». Сопредседателями симпозиума выступили А.Н. Галустян, к.м.н., заведующая кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, и С.М. Харит, д.м.н., профессор, руководитель отдела профилактики инфекционных заболеваний ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России. На симпозиуме прозвучали доклады на темы: «Терапия инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания  у детей: метаанализ результатов клинических исследований», «Влияние нейтрофильных внеклеточных ловушек на течение ОРВИ», «Роль адъювантов в составе вакцин против гриппа».

Горелов Александр Васильевич, чл.-корр. РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека в своем выступлении представил результаты метаанализа контролируемых клинических исследований препарата Полиоксидоний® в терапии инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания у детей. Согласно государственному докладу «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году» заболеваемость острыми респираторными инфекциями (ОРИ) составила 20 985,88 на 100 тыс. населения. Дети в возрасте до 6 лет переносят ОРИ в 5 раз чаще взрослых, из общего числа переболевших дети в возрасте 1–2 лет составили 112 987,86 случая на 100 тыс. детей, 3–6 лет —106 996,16 случая на 100 тыс. детей [1]. Ведущее значение в патогенезе ОРИ и гриппа имеет синдром общей интоксикации, проявляющийся лихорадкой, ознобом, головной болью, болью в мышцах и суставах, слабостью. Важную роль в развитии данного симптома играют токсины как экзогенной (бактериальные, вирусные, грибковые), так и эндогенной природы (липополисахариды [ЛПС], продукты деградации клеток пораженных инфекцией тканей). Интоксикация сопровождается нарушением реологии крови, дегидратацией, повышением температуры тела, сердечно-сосудистыми нарушениями, а возможным ее исходом может быть инфекционно-токсический или гиповолемический шок. Стратегия ведения пациента с ОРИ должна быть нацелена не только на снятие симптомов, но и на ликвидацию звеньев патогенеза синдрома общетоксической интоксикации. Необходимо обеспечить снижение уровня экзо- и эндотоксинов, с одной стороны, за счет их сорбции и удаления из организма, с другой стороны — за счет предупреждения их формирования, т. е. обеспечивая гибель и элиминацию инфекционного возбудителя и подавление образования нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ). Одновременно с этим необходим контроль над продукцией провоспалительных цитокинов, с которыми связано развитие «цитокинового шторма». Инфекционный токсикоз — это неспецифический клинический симптомокомплекс, развивающийся в организме в ответ на воздействие инфекционного агента с нарушением гомеостаза и сознания. Нарушение сознания отличает инфекционный токсикоз от интоксикации [2]. Можно выделить два периода течения токсикоза. Период генерализованной реакции, который имеет следующие варианты: токсикоз с энцефалитическим синдромом; токсическая энцефалопатия — нейротоксикоз; кишечный токсикоз; токсикоз с обезвоживанием (токсикоз с интестинальным синдромом); токсикоз Кишша (гипермотильный токсикоз); молниеносная форма токсикоза; синдром Уотерхауса — Фридериксена (токсикоз с острой надпочечниковой недостаточностью). Период локализации патологического процесса, который имеет следующие варианты: синдром Рея (токсикоз с печеночной недостаточностью); синдром Гассера / гемолитико-уремический синдром (токсикоз с острой почечной недостаточностью); токсикосептическое состояние. Клинические проявления инфекционного токсикоза, по мнению профессора А.В. Горелова, зависят от характера инфекционного процесса и его этиологии. Установлено, что интоксикация организма при инфекционном процессе усугубляется неадекватной реакцией нейтрофилов в ответ на патоген, исходом которой является образование суицидальных НВЛ [3]. Поражение иммунокомпетентных клеток при вирусных инфекциях сопровождается нарушением работы эпителия респираторного тракта, уменьшением количества Т-клеток, нарушением их функции, гиперактивацией B-клеток, снижением функциональной активности фагоцитов и плазматических клеток, увеличением содержания T-reg-клеток [2]. Таким образом, эффективность клеточной составляющей иммунной системы снижается, а стратегия ведения пациентов с ОРИ должна быть направлена как на снятие симптомов, таких как снижение температуры, уменьшение головной боли, боли в мышцах, так и на купирование интоксикации [2]. Крайне важно для достижения контроля над воспалением при ОРИ, помимо снижения интоксикации, добиться элиминации возбудителя и продуктов его жизнедеятельности, восстановления структуры и функций поврежденных органов и тканей. Для этих целей в отношении симптоматической и этиотропной терапии в настоящее время существуют обоснованные рекомендации, основанные на убедительной доказательной базе клинических исследований. Что касается патогенетически обоснованной детоксицирующей терапии, то рекомендации ограничиваются обильным питьем и, при необходимости, проведением инфузионной терапии с целью нормализации водно-электролитного, кислотно-щелочного баланса организма и коррекции патологических потерь жидкости организмом или их предотвращения [4]. Особое место в терапии пациентов с ОРИ занимает иммунокоррекция, в связи с чем А.В. Горелов представил азоксимера бромид — препарат с высоким профилем безопасности, который обладает комплексным действием: иммуномодулирующим, детоксицирующим и противовоспалительным [4]. Иммуномодулирующее действие связано с повышением фагоцитарной активности макрофагов и нейтрофилов [5, 6], ускорением созревания дендритных клеток и их миграцией в лимфоидные органы с последующим развитием адаптивного иммунного ответа, сопровождающегося высоким уровнем продукции антител и нормализацией показателей Т-клеточного звена (СD3+, СD4+, СD8+), повышением активности натуральных киллеров, снижением образования НВЛ [7]. Выраженные детоксицирующие свойства обусловлены высокой абсорбционной способностью азоксимера бромида, благодаря которой он способен связывать токсины и выводить их из организма. Противовоспалительное действие связано с нормализацией синтеза про- и противовоспалительных цитокинов, снижением синтеза IL-6. Профессор А.В. Горелов представил результаты метаанализа данных клинических исследований, целью проведения которого была обобщенная оценка клинической эффективности азоксимера бромида при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей у детей и подростков [4]. Первым этапом был проведен поиск всех клинических исследований препарата азоксимера бромид в русско-язычных и международных источниках в электронных базах данных, таких как: PubMed, Embase, Cochrane Library, eLibrary, научная электронная библиотека «Киберленинка». Поиск осуществлялся с использованием ключевых слов: «азоксимера бромид», «инфекция дыхательных путей» и «дети» (до марта 2019 г.). В результате поиска исследований и последующего их анализа были отобраны пять клинических исследований (табл. 1), включавших данные 540 пациентов в возрасте 3–18 лет, соответствовавших критериям отбора: сравнительные контролируемые клинические исследования инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей; участники: дети с диагнозом «респираторные инфекционно-воспалительные заболевания: ОРВИ, ОРЗ, пневмония» в возрасте от 3 до 18 лет; путь введения препарата — пероральный, суб­лингвальный или интраназальный; время начала приема исследуемого препарата: с первого дня в составе комплексной терапии; в исследовании должны сравниваться применение стандартной симптоматической терапии инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательных путей (с применением плацебо или без него) и применение азоксимера бромида на фоне стандартной симптоматической терапии; критерии оценки эффективности, используемые в исследовании: сроки нормализации температуры тела, продолжительность отдельных симптомов респираторных инфекционно-воспалительных заболеваний. Основную группу составили 334 пациента с инфекционно-воспалительными заболеваниями дыхательных путей, которым был назначен азоксимера бромид в составе комплексной терапии; 206 человек составили группу контроля. Полученные результаты статистического анализа показали значимые, имеющие клиническое значение различия по срокам нормализации температуры тела при сравнении группы терапии азоксимера бромида с контрольной группой, как при применении модели случайных эффектов (обобщенная разница составила 1,92 дня в пользу терапии исследуемым препаратом; 95% доверительный интервал [ДИ] -3,16; -0,67), так и при использовании модели фиксированных эффектов (обобщенная разница 1,4 дня в пользу применения исследуемого препарата; 95% ДИ -1,65; -1,15) [4]. Применение азоксимера бромида приводило к уменьшению длительности лихорадки и интоксикации по сравнению с показателями у пациентов из контрольной группы (обобщенная разница составила 0,73 дня в пользу применения исследуемого препарата (95% ДИ -0,81; -0,65) [8–11], сокращению продолжительности головной боли (обобщенная разница -0,53 дня, 95% ДИ -0,91; -0,15) [4, 6, 10, 12], боли в суставах и мышцах на 1,59 дня в сравнении с контрольной группой (обнаруженное различие статистически значимо, 95% ДИ -2,19; -1,003), а также снижению продолжительности клинических симптомов острого воспаления верхних дыхательных путей на 1,23 дня в сравнении с контрольной группой; обнаруженное различие статистически значимо (95% ДИ 1,32; 1,14). Таким образом, включение азоксимера бромида в комплексное лечение респираторных заболеваний позволяет лучше контролировать симптомы интоксикации, снижать тяжесть течения инфекционно-воспалительного процесса, оказывая положительное влияние на иммунные механизмы и практически не вызывая при этом побочных эффектов. Профессор А.В. Горелов подчеркнул, что позитивные эффекты, зафиксированные в данном исследовании, послужили основанием того, что Полиоксидоний® (азоксимера бромид) одобрен Минздравом России для проведения международного многоцентрового плацебо-контролируемого клинического исследования (ММКИ) III фазы в лечении COVID-19. Профессор Университета Монпелье и Института рака св. Екатерины (Франция) иммунолог Жан-Франсуа Росси выступил с докладом, в котором отметил, что в терапии COVID-19 необходимо учитывать потребность в комплементарной терапии для этих пациентов. Для этого имеется ряд препаратов, в т. ч. широко известные иммуноадъюванты. Они используются в вакцинах, а также при определенных обстоятельствах для пациентов в качестве терапии. Одним из них является азоксимера бромид, разработанный российской фармацевтической компанией «НПО Петровакс Фарм», который может быть как компонентом вакцины, так и использоваться для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний. Подобные препараты активируют созревание дендритных клеток, которые задействованы в презентации антигена. Они не токсичны для NK-клеток, повышают их способность к дегрануляции, что является критически важным в противовирусном иммунном ответе. Жан-Франсуа Росси отметил, что допустимо использование азоксимера бромида для лечения различных инфекционных заболеваний. Этот препарат был применен в таких странах, как Словакия и Россия, в т. ч. получен первый успешный опыт его применения в Словакии при коронавирусной инфекции COVID-19. На сегодняшний день международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое адаптивное рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Полиоксидоний®, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 6 мг, в терапии госпитализированных пациентов с COVID-19 стартовало в России. Заявка на проведение клинического исследования препарата у пациентов с COVID-19 рассматривается в Министерстве здравоохранения Франции, готовится подача документов в Словакии. Жан-Франсуа Росси подчеркнул, что возлагает большие надежды на результаты исследования и ожидает возможности подтвердить, что азоксимера бромид способен укрепить иммунитет и помочь в борьбе с коронавирусной инфекцией. Президент Словацкого общества инфекционистов, член Национальной кризисной клинической команды и советник премьер-министра по COVID-19 профессор Павол Ярчушка представил данные о заболеваемости и смертности от коронавирусной инфекции в Словакии. Профессор Павол Ярчушка отметил, что в Словакии на 20 мая 2020 г. самая низкая заболеваемость и смертность от данной инфекции в Европе. Так, заболеваемость составила 267 случаев на 1 млн населения, а смертность — 5 случаев на 1 млн населения. Данные показатели могут объясняться тем, что еще до выявления первого пациента в Словакии была создана национальная команда врачей-клиницистов, разработаны клинические рекомендации по комплексному ведению пациентов с COVID-19, которые обновляются еженедельно. Созданы эпидемиологические инструменты и способы оценки, достаточное количество инструкций и рекомендаций как для госпитализированных, так и для пациентов, получающих медицинскую помощь амбулаторно, для лабораторных исследований, для оценки эпидемиологических показателей, а также для широких масс населения. Клинические рекомендации по комплексному ведению пациентов с COVID-19 включают азоксимера бромид в дозе 12 мг/сут внутримышечно. Профессор Павол Ярчушка отметил работу Войтеха Тона из Брно, которая посвящена иммунному ответу, COVID-19 и применению азоксимера бромида при коронавирусной инфекции. В Словакии в настоящее время используется опросник для проспективной оценки результатов лечения пациентов с COVID-19 с применением азоксимера бромида. Также ведется активная подготовка к запуску многоцентрового рандомизированного двойного слепого клинического исследования, результаты которого в дальнейшем будут использованы для регистрации препарата в Европейском агентстве лекарственных средств. Продолжила симпозиум Анна Николаевна Галустян, к.м.н., доцент, заведующая кафедрой фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики ФГБОУ ВО СПбГПМУ Мин­здрава России, выступившая с докладом о влиянии нейтрофильных внеклеточных ловушек на течение острой респираторной вирусной инфекции. А.Н. Галустян отметила, что в течение последних десятилетий ОРВИ стали протекать достаточно специфично. В ситуации с появлением нового респираторного вируса SARS-CoV-2, вызывающего заболевание COVID-19 различной степени тяжести у пациентов разных возрастных групп и с сопутствующей патологией, продемонстрирована ведущая роль защитных иммунных механизмов у каждого отдельно взятого индивидуума и популяции в целом. Исторически нейтрофильные гранулоциты, составляющие от 50 до 70% популяции лейкоцитов, рассматривались в качестве клеток системы врожденного иммунитета против широкого спектра микроорганизмов [13]. В процессе развития инфекционного воспаления нейтрофилы в зависимости от природы сигнала активации и стоящих перед ними эффекторных задач используют различные стратегии антимикробной защиты (рис. 1) [14]: фагоцитоз, дегрануляция и нетоз, протекающий с формированием НВЛ, с помощью которых осуществляется противобактериальная, противогрибковая и противовирусная защита организма. Нетоз был открыт в 2004 г. Volker Brinkmann et al. и представляет собой основной тип клеточной смерти нейтрофилов наравне с апоптозом и некрозом. Нетоз может протекать по двум сценариям: суицидальному, сопровождающемуся гибелью нейтрофилов, и прижизненному, без гибели нейтрофилов [15]. При нетозе нейтрофил проходит следующие стадии: деконденсации хроматина; наработки активных форм кислорода (АФК); дегрануляции; выброса ДНК-сети (ДНК-ловушки), связанной с АФК, гистонами, миелопероксидазой и другими молекулами, повреждающими патоген. Патогены «запутываются» в сетях и гибнут. Нейтрофильные ДНК-ловушки связаны с патогенезом различных состояний, таких как сепсис, ревматоидный артрит и другие аутоиммунные заболевания. Другие клетки крови, такие как моноциты, эозинофилы, базофилы, также имеют подобный механизм, называемый этозом (от англ. ETosis (от ET — Extracellular Trap)) [16]. Помимо защитного действия компоненты НВЛ могут оказывать повреждающее действие на собственные клетки организма. Некоторые вирусы, отметила А.Н. Галустян, стимулируют образование НВЛ, вместе с тем в процессе эволюции многие возбудители респираторных инфекций развили способность уклонения от воздействия НВЛ. В этой ситуации НВЛ становится бесполезной против возбудителя, при этом вещества, содержащиеся в НВЛ, токсичны не только для инфекционных агентов, но и для собственных клеток организма. Токсичные компоненты НВЛ повреждают эндотелий сосудов, что приводит к повышению их проницаемости. НВЛ могут вызвать повреждение эпителия дыхательных путей и воспалительные реакции, индуцировать образование слизи, усилить гиперсекрецию и ремоделирование дыхательных путей, вызывая усиление аллергического воспаления, что ведет к нарастанию симптомов воспаления и утяжелению течения ОРВИ и гриппа [17]. НВЛ в сочетании с индуцированной нейтрофилами продукцией слизи приводят к обструкции дыхательных путей и дыхательной недостаточности [18]. L. Zhu et al. (2018) показывают, что у пациентов с тяжелым течением гриппа наблюдается повышение уровня НВЛ в плазме в сравнении с данным показателем у пациентов с гриппом умеренной степени тяжести. Высокий уровень НВЛ коррелирует с тяжестью заболевания. Таким образом, НВЛ может быть ключевым фактором прогнозирования неблагоприятного исхода у данной группы пациентов [19]. Большинство наблюдений свидетельствуют, что баланс между положительной защитной и отрицательной цитотоксической ролью НВЛ смещается в сторону последней. Это делает НВЛ мишенью при разработке новых подходов к лечению и профилактике инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта [7]. Идеальным является такой вариант, при котором нивелируются патогенные, но сохраняются защитные, положительные свойства нейтрофилов. Азоксимера бромид удовлетворяет таким требованиям, т. к. проявляет эффективность при инфекционно-воспалительных заболеваниях вирусной, бактериальной и грибковой этиологии. Азоксимера бромид подавляет формирование НВЛ и стимулирует фагоцитоз (рис. 1) [20]. Б.В. Пинегин и соавт. (2019) показали, что in vitro азоксимера бромид способен подавлять формирование НВЛ, снижая способность активированных нейтрофилов выделять макромолекулярные комплексы, которые состоят из ДНК и гранулярных, ядерных и цитоплазматических белков, в т. ч. антимикробных, одинаково токсичных как для прокариотических, так и для эукариотических клеток [7]. Подавление формирования НВЛ повышает активность фагоцитоза, снижая инфекционную нагрузку благодаря противовоспалительному и детоксицирующему эффекту, а также облегчает тяжесть течения процесса. Этот механизм действия азоксимера бромида объясняет его клиническую эффективность в терапии острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта [7], а использование противовирусной и иммуномодулирующей терапии, как известно, является основной стратегией лечения респираторных вирусных инфекций [21]. А.Н. Галустян привела результаты исследования Е.И. Исаевой (2019), согласно которым противовирусный эффект азоксимера бромида в отношении риновируса, размножение которого происходит преимущественно на слизистой носоглотки [22], обосновывает местное применение данного препарата (интраназально или подъязычно) в стартовой терапии ОРВИ, сопровождающейся катаральными явлениями в области носоглотки. Активность в отношении метапневмовируса, парагриппа, гриппа А и В, обладающих высокой тропностью к слизистой оболочке нижних отделов респираторного тракта [23], обосновывает применение парентеральных, пероральных и ректальных лекарственных форм азоксимера бромида, обеспечивающих системный эффект. Системное действие препарата также оправдано при выраженной интоксикации и частых рецидивирующих инфекциях, а в случае невозможности применения пероральных форм обоснован прием азоксимера бромида в виде суппозиториев [24]. Сохраняя все свойства иммуномодулятора, азоксимера бромид является мощным детоксикантом, что связано с особенностью строения молекулы — большим количеством активных групп на ее поверхности, которые интенсивно адсорбируют циркулирующие в крови растворимые токсические субстанции и микрочастицы, снижая концентрацию токсических веществ в крови. Антиоксидантный эффект азоксимера бромида обусловлен [25]: способностью к перехвату в водной среде активных форм кислорода, супероксидного аниона, перекиси водорода, гидроксильного радикала; уменьшением концентрации каталитически активного двухвалентного железа, приводящего к ингибиции перекисного окисления липидов; подавлением спонтанной и индуцированной люминол- и люцигенинзависимой хемилюминесценции, что важно при гнойно-септических состояниях [26]. Нормализация синтеза про- и противовоспалительных цитокинов под воздействием азоксимера бромида, повышение устойчивости клеток к цитотоксическому воздействию обеспечивают противовоспалительное действие препарата, что незаменимо для купирования катаральных симптомов, характерных для клиники ОРИ. В конце своего выступления А.Н. Галустян подчеркнула полиэффект при лечении препаратом Полиоксидоний®. Благодаря комплексу свойств этот препарат помогает справиться с вирусной инфекцией и улучшить самочувствие ребенка с первых дней лечения. Согласно рекомендациям Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов данный препарат может назначаться без предварительного изучения иммунного статуса, а введение его в комплексную терапию инфекционно-воспалительных заболеваний позволяет уменьшить количество этиотропных и симптоматических препаратов и снизить токсичность лечения. Азоксимера бромид входит в список ЖНВЛП. В заключение А.В. Галустян отметила, что применение азоксимера бромида является обоснованным для лечения ОРВИ, в т. ч. у детей с неблагоприятным преморбидным фоном, для лечения респираторных заболеваний верхних дыхательных путей с выраженной тяжестью симптомов, заболеваний околоносовых пазух, внутреннего и среднего уха, рецидивирующей герпетической инфекции [27], при риске осложненного течения инфекционного заболевания, а также в профилактических и иммунореабилитационных программах для пациентов с рекуррентными инфекциями органов дыхания. Показан благоприятный профиль безопасности препарата Полиоксидоний®. Он одобрен Минздравом для проведения международного клинического исследования при лечении коронавирусной инфекции. Завершила симпозиум Сусанна Михайловна Харит, д.м.н., профессор, руководитель отдела профилактики инфекционных заболеваний ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России, представившая доклад о роли адъювантов в составе вакцин против гриппа. Профессор С.М. Харит отметила, что несмотря на многолетнюю работу по снижению инфекционной заболеваемости, инфекции продолжают составлять большую долю в структуре заболеваемости взрослых и детей. Вспышки управляемых инфекций могут быть обусловлены рядом причин, таких как недостаточная эффективность вакцин, их недоступность, недоверие к вакцинации и отказ родителей проводить иммунизацию своих детей [28]. Иммунный ответ при вакцинации определяется множеством факторов: особенностями индивидуума (возраст, пол, генетические особенности, наличие сопутствующих заболеваний, хронических инфекций, применение антибиотиков, особенности микробиоты), факторами окружающей среды, особенностями самой вакцины. В популяции уровень антител после вакцинации неодинаков, есть люди с высоким и низким уровнем отвечаемости на конкретный антиген, а у некоторых индивидуумов ответ может не сформироваться. Понимание всех факторов влияния на формирование протективного иммунитета необходимо для повышения иммуногенности и эффективности вакцин и принятия решений о графиках вакцинации [29]. Для увеличения эффективности вакцин применяют разные технологии производства, для неживых вакцин уже более столетия используются адъюванты [30–32]. Самые ранние работы по оценке адъювантных свойств различных вакцин датируются 1889 г., когда Е. Roux и A. Yersin описали стимуляцию антителообразования при иммунизации животных дифтерийным антигеном в сочетании с хлористым кальцием [30]. С тех пор было разработано много более совершенных адъювантов, но поиск более безопасных и одновременно эффективных продолжается и сегодня. Значительное число вакцин до настоящего времени в качестве адъюванта содержат соединения алюминия, которые создают депо вакцины, вызывают местное воспаление, что приводит к активации антигенпрезентирующих клеток (АПК). Однако этот же механизм обусловливает местную реактогенность [29], возможность неспецифической поликлональной стимуляции [29], медленную деградацию, сопряженную с риском длительного локального воспаления [31], и даже риск развития аутоиммунных процессов [32]. Как бы то ни было, без адъювантов на основе алюминия многих современных вакцин просто не существовало бы. В современный период важнейшим направлением вакцинологии является поиск и внедрение в практику новых адъювантов, действующих непосредственно на иммунокомпетентные клетки и стимулирующих формирование выраженного адаптивного иммунного ответа, позволяющих снизить количество антигена в составе вакцины. Сейчас на стадии клинических испытаний находится ряд адъювантов, способных не только усиливать поглощение антигена АПК или доставлять его в зоны локализации иммунокомпетентных клеток, но и выступать в качестве непосредственных иммуноактиваторов. Новым водорастворимым синтетическим полимерным адъювантом, на сегодняшний день внедренным в клиническую практику, является азоксимера бромид, относящийся к классу гетероцепных полиаминов. Азоксимера бромид разработан и зарегистрирован в России более 20 лет назад. Он применяется для производства вакцины Гриппол® Плюс [33–36]. Вакцина обладает благоприятным профилем безопасности и хорошей иммуногенностью, что было продемонстрировано во всех исследованных группах населения, в т. ч. с низкой отвечаемостью. Это стало возможным именно благодаря адъюванту азоксимера бромиду, входящему в состав вакцины Гриппол® плюс. Включение адъюванта позволило уменьшить количество гемагглютинина (ГА) вируса гриппа до 5 мкг на каждый штамм вакцины, снизив реактогенность, при этом вакцина продолжала индуцировать гуморальный иммунный ответ, сопоставимый с таковым для традиционных инактивированных гриппозных вакцин, содержащих по 15 мкг ГА каждого штамма [37]. Хорошая переносимость вакцины Гриппол® плюс, достаточная иммуногенность, отсутствие негативного воздействия на общее состояние вакцинированных, а также на течение основного заболевания были подтверждены в систематическом обзоре и метаанализе клинических исследований вакцин группы Гриппол® независимой европейской компании Fluconsult. В метаанализ вошли 30 исследований, включивших более 11 тыс. человек, в т. ч. разных групп риска по гриппу (беременные и новорожденные от вакцинированных беременных; люди в возрасте 60 лет и старше с болезнями системы кровообращения; дети и взрослые с бронхиальной астмой и другими хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей; дети с сахарным диабетом) [37]. Профессор С.М. Харит в заключение подчеркнула, что адъювантная платформа на основе азоксимера бромида, которая успешно реализована на примере противогриппозной вакцины Гриппол® плюс, имеет большие перспективы для будущих разработок. С.М. Харит также отметила, что сегодня в условиях пандемии COVID-19 возникает много вопросов, касающихся вакцинации. Однако, согласно рекомендациям ВОЗ, потенциальный контакт с инфекционным заболеванием не является противопоказанием для плановой иммунизации. Соответственно, пандемия не создает какие-либо специфические риски, связанные с вакцинацией. ВОЗ рекомендует проводить плановую вакцинацию в соответствии с календарем прививок даже во время пандемии.    Симпозиум проходил при поддержке ООО «НПО Пет­ровакс Фарм».

Распространенность конъюнктивитов у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) и меры профилактики

По данным Американской академии офтальмологии, вспышка коронавирусной инфекции может вызывать вирусный фолликулярный конъюнктивит. Однако пути передачи и тропность к клеткам конъюнктивы до сих пор остаются дискутабельными вопросами. В предлагаемом обзоре литературы представлены данные немногочисленных исследований о возможном вовлечении в процесс заболевания глазной поверхности и механизмы защиты глаз от вируса SARS-CoV-2. Хотя лишь у доли пациентов с COVID-19 проявились признаки конъюнктивита и только у части больных был положительный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) при соскобе с конъюнктивы, необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше охарактеризовать присутствие генетического материала SARS-CoV-2 в слезной жидкости и определить, происходит ли передача этого вируса через слизистую оболочку конъюнктивы и/или секреты. Возможная передача нового коронавируса через глазную поверхность вызывает серьезную обеспокоенность у офтальмологов. Таким образом, при обследовании, требующем близкого физического контакта с пациентом, возникает высокий риск передачи SARS-CoV-2 офтальмологу. Следовательно, обследование должно выполняться врачом с использованием средств индивидуальной защиты. Проведенный обзор доступной литературы должен помочь врачам определять глазные проявления инфекции COVID-19 и соблюдать меры профилактики. Ключевые слова: глаз, COVID-19, SARS-CoV-2, коронавирус, глазные проявления коронавируса, конъюнктивит, Актипол-М.

Актуальность По данным Американской академии офтальмологии, вспышка коронавирусной инфекции может вызывать вирусный фолликулярный конъюнктивит. Однако пути передачи и тропность к клеткам конъюнктивы до сих пор остаются дискутабельными вопросами. Сообщается, что пациенты, у которых наряду с респираторными симптомами отмечается конъюнктивит, могут быть заражены данным вирусом. В предлагаемом обзоре литературы представлены данные немногочисленных исследований о возможном вовлечении в процесс заболевания глазной поверхности и механизмы защиты глаз от вируса SARS-CoV-2. Общая информация о коронавирусе SARS-CoV-2 Коронавирусы — это одноцепочечные оболочечные РНК-вирусы, при этом 4 типа человеческих коронавирусов (HCoV-229E, -NL63, -OC43 и -HKU1) вызывают инфекции верхних дыхательных путей и простудные заболевания. Такие коронавирусы животного происхождения, как SARS-CoV 2002, MERS-CoV 2012, SARS-CoV-2, могут привести к острой дыхательной недостаточности у людей [1–3]. Вирусы данных групп связываются с клетками эпителия дыхательных путей и кишечными клетками, вызывая цитопатические изменения. При пандемии, которая объявлена ВОЗ 11 марта 2020 г., образцы промывных вод бронхов от пациента с COVID-19 впервые дали положительный результат на пан-бета-коронавирус при проведении полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (РВ-ПЦР) [4]. Полногеномное секвенирование вируса было выполнено с помощью нанопорового секвенирования Illumina. Биоинформационный анализ показал, что вирус несет типичные черты семейства коронавирусов и филогенетически относится к линии 2B бета-коронавирусов. При сравнении последовательностей генома вируса SARS-CoV-2 и других бета-коронавирусов было выявлено 96% сходство нового коронавируса с SARS-подобным штаммом коронавируса летучей мыши BatCovRaTG13 и то, что шиповидный (S) белок в вирусе связывается с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2) на клеточной поверхности [3–7]. Новый коронавирус SARS-CoV-2 диагностируется путем тестирования с использованием специальных наборов РТ-ПЦР (ПЦР с обратной транскрипцией) для 2019-nCoV (нового коронавируса 2019 г.) для выявления гена RdRp (РНК-зависимой РНК-полимеразы / РНК-репликазы) и вариабельного гена S-белка [8]. Кроме того, определяют сывороточные IgM и IgG для выявления активной или перенесенной инфекции. Известно, что передача SARS-CoV-2 чаще всего происходит воздушно-капельным путем при тесном контакте с зараженными пациентами или через прямой контакт с инфицированными людьми или зараженными объектами [5, 9]. Социальная изоляция и индивидуальная защита чрезвычайно важны для предотвращения распространения инфекции. Содержащие вирус аэрозольные частицы, попадающие в окружающую среду при чихании, кашле и выдохе, могут попасть в рот, на слизистую оболочку носа и конъюнктиву. По этой причине ВОЗ заявляет, что все работники здравоохранения, находящиеся в контакте с пациентом, у которого подозревается COVID-19, должны закрывать свои глаза, рот и нос защитными очками, масками, фильтрующими масками и экраном для защиты лица [5]. С первых дней борьбы с пандемией в России Министерством здравоохранения для специалистов, работающих в сфере оказания медицинской помощи пациентам с COVID-19, изданы и постоянно обновляются «Временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции» [10]. Поражения глаз при коронавирусной инфекции COVID-19 Передача нового коронавируса через глазную поверхность и слизистую оболочку вызывает серьезную обеспокоенность у офтальмологов. G. Wang, врач, специализирующийся на лечении пневмонии, заболел конъюнктивитом 22 января 2020 г. во время посещения г. Ухань для осмотра пациента с дыхательной недостаточностью. Позже у него выявили положительный результат теста на SARS-CoV-2 и предположили, что глазная инфекция была альтернативным путем передачи вируса [11]. L. Wenliang, офтальмолог, работающий в Ухане, заразился и впоследствии умер от коронавирусной инфекции COVID-19 в начале января 2020 г. после контакта с пациентом, которого осматривал по поводу глаукомы [12]. В отчете, опубликованном в журнале The Lancet в феврале 2020 г., и в редакционной статье, опубликованной в «Британском журнале офтальмологии» в марте, говорится, что в свете предыдущих публикаций о коронавирусе и SARS поверхность глаза является потенциальной тканью-мишенью для проникновения SARS-CoV-2 [13, 14]. Ранее было известно, что некоторые коронавирусы вызывают конъюнктивит у людей [15, 16]. У человека коронавирус HCoV-NL63 был впервые выделен у ребенка с бронхиолитом и конъюнктивитом [15], а в более поздней публикации сообщалось, что конъюнктивит присутствовал у 17% (n=3) из 18 детей с респираторной инфекцией, у которых мазки из носа оказались положительными на HCoV-NL63 [16]. S. Loon et al. в 2004 г. опубликовали исследование, проведенное в Сингапуре, в котором они отбирали образцы слезной жидкости 36 пациентов с подозрением на SARS в течение 12 дней и анализировали их с помощью ПЦР [17]. У 8 из этих пациентов впоследствии был серологически диагностирован SARS, в то время как образцы слезной жидкости у 3 пациентов (37,5%) дали положительный результат с помощью ПЦР. Результаты теста образцов слезной жидкости были отрицательными в остальных пробах у пациентов с подозрением на заболевание. Сообщалось, что у всех пациентов с положительными результатами ПЦР образцы слезной жидкости были собраны на ранней стадии. Авторы заявили, что сбор пробы слезной жидкости является чрезвычайно простым и легко воспроизводимым, и поэтому, вероятно, его можно было бы использовать для диагностических целей на ранней стадии заболевания. В исследовании отмечено, что офтальмологи и другие медицинские работники работают в непосредственной близости от глаз пациентов и это может быть путем передачи инфекции. Инфекция может передаваться при аппланационной тонометрии Гольдмана, установке контактных линз и оправы для очков. Авторы также заявили, что по этой причине соблюдение медицинскими работниками правил в отношении средств индивидуальной защиты (маска, халат, перчатки и защитные очки / маска для лица) является обязательным при обследовании и лечении пациентов с SARS [17]. В научной литературе обсуждается вопрос о путях появления SARS-CoV в слезной жидкости [3]. Рассматривается возможность передачи воздушно-капельным путем, восходящим путем — от верхних дыхательных путей через носослезный проток и гематогенным путем от слезной железы. В исследовании, опубликованном Chan et al. в 2004 г., у 20 пациентов с SARS были взяты образцы мазков из носоглотки, кала, слезы и конъюнктивы, 17 из которых были подтвержденными случаями [18]. Образцы мазка из носоглотки и кала у 5 (29,4%) из 17 пациентов дали положительный результат на SARS-CoV при тестировании с помощью ПЦР, в то время как SARS-CoV не удалось обнаружить с помощью обратной транскриптазно-полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) или культуральным методом ни в одном из образцов слезы/конъюнктивы. Было предложено несколько возможных объяснений отрицательных результатов теста. Результаты могли быть ложноотрицательными, и сбор большего количества образцов мог улучшить чувствительность, или вирус и его генетический материал могут выявляться в слезной жидкости только в коротком промежутке во время болезни, или вирус не присутствует в слезе. Авторы пришли к выводу, что проверка на наличие вируса в слезной жидкости или мазках из конъюнктивы не играет большой роли в скрининге заболеваний. Исследований по COVID-19 крайне мало в связи с относительной новизной вируса, его вызывающего. В исследовании, проведенном в Китае, J. Xia et al. дважды собрали слезную жидкость (мазок с конъюнктивы) и образцы слюны у 30 пациентов с COVID-19 [19]. Только у 1 пациента наблюдался конъюнктивит (гиперемия и серозное отделяемое), и 2 образца слезы у него дали положительный результат при ОТ-ПЦР, но вирус не был выделен, в то время как остальные 58 образцов слезной жидкости от других пациентов дали отрицательный результат. Из 60 образцов слюны 55 дали положительный результат. J. Xia et al. полагают, что SARS-CoV-2 может быть обнаружен в слезной жидкости у пациентов с пневмонией и конъюнктивитом. Авторы также утверждают, что хотя вероятность присутствия вируса в образцах слезы и конъюнктивы невелика у пациентов без клинических признаков конъюнктивита, это не означает, что конъюнктива не может выступать в качестве пути его проникновения. Поскольку офтальмологи находятся в непосредственной близости от пациентов во время обследования, выдыхаемый воздух с содержанием капелек слюны пациента может попасть на лицо и вызвать инфекцию, что делает использование защитных очков абсолютной необходимостью. Наконец, согласно статье I.S.Y. Jun et al., культивирование вируса и проведение РВ-ПЦР 64 образцов слезной жидкости, собранных одновременно с мазками из носоглотки у 17 пациентов с COVID-19 через 3 и 20 дней после появления начальных симптомов, не смогли выявить присутствие SARS-CoV-2 в слезе [20]. Глазные симптомы не наблюдались ни у одного из обследуемых, но у 1 пациента в больнице развилось покраснение конъюнктивы и хемоз. Хотя эти результаты могут показаться обнадеживающими, они привели к спорам о том, что отрицательные результаты можно объяснить отсутствием активного конъюнктивита во время сбора образцов, небольшим количеством образцов конъюнктивы и слезы, а также тем фактом, что образцы были собраны через 2–3 нед. после появления симптомов, когда вирусная нагрузка снижается [21]. В исследовании китайских ученых с большой выборкой (1099 пациентов с проявлениями COVID-19) были выявлены клинические признаки конъюнктивита лишь у 9 человек (0,8%). Проявления конъюнктивита были установлены у 5 (0,5%) больных среди пациентов с умеренным течением основного заболевания и у 4 (2,3%) — среди пациентов с тяжелым течением болезни [22]. В другой же публикации с небольшой выборкой (38 пациентов с заболеванием) авторами показано, что у 28 пациентов были положительные результаты выявления SARS-CoV-2 при ОТ-ПЦР мазков из носоглотки, но только у 2 были положительные результаты при ОТ-ПЦР мазков из конъюнктивы. У 12 пациентов (32%) имелись глазные проявления конъюнктивита, включая гиперемию конъюнктивы, хемоз и слезотечение. Почти у всех пациентов (92%) с глазными симптомами были положительные результаты на SARS-CoV-2 в мазках из носоглотки; 6 из этих пациентов были с тяжелой стадией заболевания [23]. Согласно другому предположению SARS-CoV-2 проникает в клетки путем связывания S-белка с АПФ2 в респираторном и легочном эпителии, поскольку АПФ2 не экспрессируется в конъюнктиве или эпителии роговицы [24], а экспрессируется только в пигментном эпителии сетчатки. Вирус может проникать в слезу воздушно-капельным путем и затем переноситься в дыхательные пути через носослезный канал, поэтому работникам здравоохранения рекомендуется использовать защитные очки. Меры профилактики G.D. Seitzman, Т. Doan заявили, что на долю отрасли здравоохранения приходится 11% заражений вирусом и происходит это, главным образом, при передаче воздушно-капельным путем [21]. Они отметили, что риск заражения этой инфекцией намного выше при осмотре с помощью щелевой лампы и других способах применения офтальмологической визуализации, когда происходит более тесный контакт лицом к лицу, поскольку количество вирусов особенно высоко в полости носа. Так как SARS-CoV-2 может выживать в воздухе не менее 3 ч [25], они рекомендуют не разговаривать во время осмотра с использованием щелевой лампы и максимально сокращать время проведения исследования. В руководствах Американской академии офтальмологии и обзоре T.H.T. Lai et al. делятся своим опытом относительно инфекционного контроля в офтальмологической практике во время пандемии COVID-19 [12, 26]. Рекомендуется проводить обследование пациентов только в чрезвычайных обстоятельствах и всегда проверять пациентов на SARS-CoV-2 до офтальмологического обследования (FTOCC: лихорадка или симптомы инфекции дыхательных путей; недавний анамнез поездок; род занятий (медицинский работник), контакт с человеком, у которого есть COVID-19, и наличие определенных симптомов в семье (кластер)). Рекомендуется также отложить прием не менее чем на 14 дней для лиц, подозреваемых на наличие COVID-19, и рассматривать пациентов с конъюнктивитом как заразных (инфекционных) носителей. В нашей стране благодаря совместной работе Общества офтальмологов России и Российского глаукомного общества была создана памятка для информирования и проведения офтальмологической помощи в чрезвычайных ситуациях. В памятке представлены рекомендации и порядок действий врачей-офтальмологов в условиях пандемии COVID-19 [27]. Таким образом, при обследовании, требующем физического контакта с пациентом, возникает высокий риск передачи SARS-CoV-2 офтальмологу. Следовательно, процедуры обследования, такие как офтальмоскопия, биомикроскопия и рефракционная коррекция, не должны выполняться врачом без средств индивидуальной защиты. Дезинфекция приборов и инструментов должна быть постоянной для всех процедур, которые требуют контакта с поверхностью глаза. Все поверхности, к которым пациенты прикасались как внутри, так и снаружи кабинета, в т. ч. внешние поверхности, такие как ручка входной двери, дверной звонок и кнопки лифта, требуют регулярной дезинфекции. Следовательно, число пациентов на приеме должно быть уменьшено, за исключением экстренных случаев, которые нельзя откладывать. Чрезвычайно важно обучать пациентов принимать меры предосторожности для предотвращения инфицирования через глазную поверхность. Пациентам следует рекомендовать не тереть глаза и избегать любого контакта немытых рук с глазами. Следует строго соблюдать правила гигиены, особенно при использовании контактных линз, и при необходимости вместо линз следует рекомендовать использование очков. В настоящее время в доступной литературе практически нет данных о специфическом лечении конъюнктивитов, вызванных новой коронавирусной инфекцией. Можно предположить, что в комплексной неспецифической топической терапии вирусных конъюнктивитов возможно использовать препараты с иммуномодулирующей и противовирусной активностью. Одним из таких препаратов можно считать отечественный препарат Актипол®-М — 0,007% раствор парааминобензойной кислоты в виде глазных капель, обладающий вирусостатическим и интерферон­индуцирующим действием [28]. Доказано, что в основе противовирусного действия парааминобензойной кислоты лежит ее способность вызывать индукцию эндогенного интерферона и оказывать вирулицидное, антиоксидантное и антитромботическое действие [29]. Необходимо помнить, что в период пандемии для каждого пациента используется только один индивидуальный подписанный флакон с глазными каплями или препараты в монодозах. Заключение Проведенный обзор доступной литературы должен помочь врачам выявлять глазные проявления инфекции COVID-19. Хотя лишь у доли пациентов с болезнью проявились признаки конъюнктивита и только у части больных был положительный результат ОТ-ПЦР при соскобе с конъюнктивы, необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше охарактеризовать присутствие генетического материала SARS-CoV-2 в образцах конъюнктивы и определить, происходит ли передача этого вируса через слизистую оболочку конъюнктивы и/или секреты. Необходимо также помнить, что конъюнктивит во время пандемии может быть единственным признаком COVID-19. В связи с этим при обследовании пациентов офтальмологам нужно быть предельно внимательными и осторожными, не пренебрегать санитарными правилами, использовать СИЗ. Можно предположить, что в комплексной неспецифической топической терапии вирусных конъюнктивитов в возникшей ситуации возможно использовать препарат с иммуномодулирующей и противовирусной активностью Актипол-М. Благодарность Редакция благодарит компанию ООО «НПМП «Акти-М» за оказанную помощь в технической редактуре и обеспечение взаимодействия между авторами настоящей публикации. Acknowledgement Editorial Board is grateful to LLC “NPMP “Akti-M” for the assistance in technical edition and cooperation between the authors. Сведения об авторах: 1Газизова Ильмира Рифовна — д.м.н., врач-офтальмолог, ORCID iD 0000-0003-4611-9931; 1Дешева Юлия Андреевна — д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела вирусологии, ORCID iD 0000-0001-9794-3520; 2Гаврилова Татьяна Валерьевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой офтальмологии, ORCID iD 0000-0003-2071-9322; 2,3Черешнев Валерий Александрович — д.м.н., профессор, академик РАН, научный руководитель, ORCID iD 0000-0003-4329-147X. 1ФГБНУ «ИЭМ». 197376, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12. 2ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России. 614990, Россия, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26. 3ИИФ УрО РАН. 620049, Россия, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, д. 106. Контактная информация: Газизова Ильмира Рифовна, e-mail: ilmiraufa88@gmail.com.  Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 18.04.2020. About the authors: 1Ilmira R. Gazizova — MD, PhD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0003-4611-9931; 1Yuliya A. Desheva — MD, PhD, Leading Researcher of the Division of Virology, ORCID iD 0000-0001-9794-3520; 2Tat’yana V. Gavrilova — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Ophthalmology, ORCID iD 0000-0003-2071-9322; 2,3Valeriy A. Chereshnev — MD, PhD, Professor, Full Member of the Russian Academy of Sciences, Principal Investigator, ORCID iD 0000-0003-4329-147X. 1Institute of Experimental Medicine. 12, Academician Pavlov str., St. Petersburg, 197376, Russian Federation. 2Academician E.A. Vagner Perm State Medical University. 26, Petropavlovskaya str., Perm, 614990, Russian Federation. 3Institute of Immunology and Physiology of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences. 106, Pervomaiskaya str., Ekaterinburg, 620049, Russian Federation. Contact information: Ilmira R. Gazizova, e-mail: ilmiraufa88@gmail.com.  Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 18.04.2020. 

Боль, падения, ограничение двигательной активности и недостаточность питания как взаимосвязанные факторы риска инвалидизации лиц пожилого возраста: возможности коррекции

В статье обсуждаются актуальные, с точки зрения неврологов, факторы риска и причины наступления инвалидности у лиц пожилого возраста, среди которых: сенсорные расстройства, боль в области позвоночника, депрессия, падения, сахарный диабет, деменция и остеоартрит. Важно, что наличие одного из хронических заболеваний не во всех случаях ограничивает жизнедеятельность пожилого человека, тогда как мультиморбидность часто приводит к значительному снижению качества жизни и увеличению риска наступления смерти. В центре внимания авторов — боль, падения, ограничение двигательной активности и недостаточность питания, которые могут стать взаимно отягчающими проблемами. Недостаточность питания в пожилом возрасте усугубляется наличием заболеваний нервной системы и служит причиной снижения мышечной и костной массы, нарастания ограничения двигательной активности. Важно, что успешное устранение одного из этих факторов позволяет уменьшить риск инвалидизации пациента. Подчеркнута важная роль своевременной диагностики и рационального комплексного подхода в лечении мультиморбидных состояний, в частности сочетания нестероидных противовоспалительных препаратов и витаминов группы В. Особое внимание уделено возможностям купирования боли у пациентов пожилого возраста, необходимости выбора лекарственных средств с высоким уровнем безопасности и мультимодальности. Ключевые слова: хроническая боль, падения, ограничение двигательной активности, недостаточность питания, факторы риска, пожилой возраст, комплексное лечение.

Введение Согласно данным ВОЗ ожидается, что к 2050 г. число людей в возрасте старше 60 лет достигнет 2 млрд и составит 22% населения Земли [1]. Процесс старения характеризуется увеличением риска развития многих заболеваний, которые могут оказать значительное влияние на качество жизни. Тем не менее, по оценке экспертов ВОЗ, наличие болезни у пожилого человека не должно ассоциироваться со значимым ограничением его жизнедеятельности. В геронтологии понятие «здоровье» не определяется отсутствием заболевания. Состояние пожилого человека, при котором сохраняется способность поддерживать повседневную активность, выполнять конкретные дела, принято обозначать термином «здоровое старение». Важно, что у людей пожилого возраста функциональная способность может оставаться высокой, несмотря на имеющиеся проблемы со здоровьем. Темп изменения уровня физической и когнитивной активности по мере старения отчасти генетически детерминирован, но, как правило, он не зависит от биологического возраста и во многом обусловлен влиянием физических и социальных факторов окружающей среды. Согласно данным проекта «Глобальное бремя болезни» [2] основными причинами потерянных по причине инвалидности лет здоровой жизни в когорте лиц старше 60 лет являются: сенсорные расстройства, боль в области позвоночника, хроническая обструктивная болезнь легких, депрессия, падения, сахарный диабет, деменция и остеоартрит. Среди заболеваний, приводящих к смерти пожилых людей, лидируют ишемическая болезнь сердца, инсульт и хроническая обструктивная болезнь легких. Основные усилия, направленные на укрепление здоровья, должны быть сосредоточены на устранении факторов риска, приводящих к перечисленным выше заболеваниям. Мультиморбидность, т. е. наличие нескольких хронических заболеваний одновременно, может приводить к различным взаимодействиям: между двумя и более заболеваниями, усугубляя тяжесть их течения; между тяжестью течения одного из заболеваний и лечением другого; между лекарственными препаратами, назначенными для лечения двух и более патологических состояний (рис. 1). В результате мультиморбидности качество жизни значительно снижается, риск наступления смерти увеличивается, а оказание медицинской помощи требует серьезных финансовых расходов [2]. До недавнего времени было общепризнано, что основное бремя в пожилом возрасте приходится на неинфекционные болезни. Современный мир меняется. В 2020 г. уже инфекционные заболевания обсуждаются как одна из важных угроз жизни пожилого населения. По данным бюллетеня Европейского бюро ВОЗ, среди умерших, которые были инфицированы COVID-19 в период от начала регистрации таких случаев до 05.04.2020 (n=46 430), подавляющее большинство (95%) — люди в возрасте старше 60 лет. Однако значение мультиморбидности и в этой ситуации оказалось колоссальным: многие (91%) умершие страдали коморбидными с COVID-19 заболеваниями, например, сердечно-сосудистые заболевания были диагностированы у 42% из них, сахарный диабет — у 20%, неврологические расстройства — у 14% [3]. Для снижения бремени болезней и смертности в пожилом возрасте разрабатываются и внедряются модели ведения пациентов, направленные на стимулирование здорового образа жизни и контроль факторов риска. Ведущее место в поддержании высокого качества жизни занимают рациональная физическая активность и правильное питание. Известно, что у людей, которые получают умеренную физическую нагрузку, по меньшей мере 150 мин в неделю, уровень смертности снижается на 31% по сравнению с менее активными. Это особенно актуально для лиц старше 60 лет. Преимущество дозированной физической активности в пожилом возрасте неоспоримо: сохраняются мышечная сила и ментальные функции, уменьшается вероятность возникновения тревожности и депрессии, повышается самооценка; снижается риск развития ишемической болезни сердца, инсульта и сахарного диабета; повышается социализация. Физическая активность способна улучшить когнитивные функции даже у людей с деменцией и снизить риск инсульта на 11–22% [2]. Но вместе с тем совершенно очевидно, что физическая активность не может быть высокой или даже умеренной в тех случаях, когда у человека нарушены двигательные функции, в особенности возможность ходить. Функции ходьбы и равновесия и их нарушение у лиц пожилого возраста Функции ходьбы и равновесия являются основополагающими для обеспечения оптимального качества жизни у людей пожилого возраста. Нарушение равновесия — главный фактор риска падений. Следует отметить, что, согласно данным ВОЗ, падения регистрируются у трети людей старше 65 лет, а после 75 лет вероятность падения возрастает до 40% [4]. Падения провоцируют серьезные повреждения, в т. ч. переломы различной локализации, черепно-мозговые травмы, приводят к утрате трудоспособности, существенному ограничению социальной активности и занимают пятое место среди причин смертности в пожилом возрасте. Неустойчивость способствует формированию психоэмоциональных нарушений, в т. ч. развитию тревоги и депрессии, страха падения, требует постоянной поддержки, помощи окружающих [5, 6]. Выделяют несколько уровней контроля позы и ориентации тела в пространстве при движении. Центральная нервная система постоянно осуществляет интеграцию и анализ информации, поступающей от вестибулярного, зрительного, проприоцептивного анализаторов. Значимой составляющей реализации движений являются периферические нервы и костно-мышечные структуры. В пожилом возрасте утрата равновесия и, как следствие, падения обусловлены воздействием факторов внешней и внутренней среды. Причинами неустойчивости могут быть неврологические, соматические, психические болезни. Мультисенсорная недостаточность как проявление физиологического старения характеризуется структурными и функциональными изменениями различных отделов анализаторов, что приводит к рассогласованию работы афферентных и эфферентных систем организма. Наличие хронических соматических заболеваний, и особенно их сочетание, увеличивает вероятность падений более чем на 30%. Высокая распространенность цереброваскулярных, нейродегенеративных заболеваний у лиц пожилого возраста повышает риск падений вследствие наличия в клинической картине когнитивных расстройств и постуральных нарушений. Возрастные изменения скелетной мускулатуры, постепенное снижение мышечной массы, гиподинамия, малоподвижный образ жизни приводят к статическим и динамическим моторным нарушениям [7–9]. К тяжелым последствиям падений относятся повреждения опорно-двигательного аппарата: разрыв и растяжение мышц и связок, вывихи и подвывихи межпозвонковых суставов, переломы позвонков, компрессия корешков, переломы конечностей. Травматическое повреждение структур позвоночного столба сопровождается выраженными клиническими проявлениями, ведущим из которых является болевой синдром. В острый период травмы боль носит ноцицептивный характер и обусловлена развитием воспалительной реакции связок, суставов и спазмом мышц. Боль, как правило, интенсивная, ограничивает мобильность пациента, локализация ее сопоставима с местом повреждения. Снижение физической активности, имеющиеся возрастные дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника усугубляют патологию костно-мышечной системы, способствуют поддержанию болевой импульсации. В конечном итоге развивается периферическая и центральная сенситизация, наблюдается хронизация процесса, появляется нейропатический компонент боли. На фоне длительно существующего болевого синдрома наблюдается изменение психологического профиля пациента, возникают тревожность, страх появления боли при совершении движений, снижение мотивации, нарушение сна. Вследствие физических и функциональных факторов в процессе двигательной реабилитации у большинства гериатрических больных отмечаются нарушения статомоторной функции, изменение темпа и ритма ходьбы. Расстройство статического и динамического контроля формирует у пациентов ощущение неустойчивости и повышает риск падения. Таким образом, возрастные изменения костных структур, мышц, связок затрудняют восстановление функции равновесия и являются провоцирующим фактором падений. Утрата устойчивости, в свою очередь, приводит к травматическому повреждению позвоночника, конечностей и усугубляет двигательный дефицит [10]. У значительной части пожилых пациентов отмечается не­устойчивость, причинами которой могут выступать поражения периферических нервов, структур позвоночного столба. Как правило, в данных ситуациях нарушение равновесия сопровождается болевым синдромом. Боль является распространенным симптомом среди пожилых людей, однако не является нормальной частью процесса старения. Боль нарушает способность к самообслуживанию, ограничивает независимость, ухудшает психосоциальную адаптацию, негативно влияет на качество жизни. Не менее 50% лиц старше 65 лет испытывают болевой суставной синдром, который приводит к снижению двигательной активности, неблагоприятным последствиям в виде ухудшения течения соматических заболеваний, повышает риск падений, нередко сочетается с аффективными расстройствами в виде тревоги и депрессии. Боль и сенсорные нарушения у лиц пожилого возраста Распространенность боли в спине в популяции пожилых людей составляет 15–30%. Как правило, у пациентов с болью в спине выявляются дегенеративно-дистрофические изменения позвоночного столба, нередко остепороз, анкилозирующий спондилит. Нарушение биомеханики, функциональной анатомии позвоночника вследствие нерациональных динамических и статических нагрузок, микротравматизации вызывает клинические проявления вертеброгенной патологии, типичным симптомом которой является боль. Боль представляет собой сложную многокомпонентную реакцию. Источником ноцицептивной боли могут выступать мышцы, связки, фасции, межпозвонковые диски, суставы. При структурном повреждении периферической либо центральной соматосенсорной нервной системы боль носит нейропатический характер и наряду с болезненными ощущениями при осмотре определяются такие сенсорные нарушения, как аллодиния и вторичная гипералгезия. Особенности поведенческих и психоэмоциональных реакций у пожилых объясняют тенденцию к хронизации болевых синдромов, усугубляющуюся дезадаптацию, боль выступает дополнительным стрессовым фактором, приводящим к отказу от двигательной активности [10, 11]. По мере старения организма восприятие боли меняется. Болевые ощущения становятся менее выраженными, нередко встречаются безболевые формы соматической патологии. Боль, как правило, появляется при значительных повреждениях тканей. Это связано с закономерными физио­логическими структурными и функциональными изменениями афферентных комплексов, ослаблением активности нейротрасмиттерных систем. Отмечается замедление скорости проведения нервного импульса, уменьшение плотности миелиновой оболочки, меняется возбудимость сенсорных клеток. В целом наблюдается изменение модальности поступающей информации, что способствует формированию центральной и периферической сенситизации. В клинической практике лечение болевого синдрома у пожилых вызывает у докторов трудности, что обусловлено широким диапазоном причин боли, наличием коморбидных состояний, приемом различных лекарственных препаратов, которые сами по себе могут способствовать возникновению болевых ощущений. Боль у пожилых пациентов имеет ряд особенностей, отличается характером и длительностью, ответом на терапию и степенью сопутствующих функциональных нарушений. При ведении пожилых пациентов с болевым синдромом необходимо учитывать состояние когнитивных функций. Следует подчеркнуть, что изменение когнитивного статуса, утрата коммуникативных навыков осложняют сбор жалоб и анамнестических данных, больные могут необъективно оценивать свое состояние. Кроме того, расстройства когнитивной сферы негативно влияют на приверженность терапии. Нередко пациенты, имеющие когнитивный дефицит, не соблюдают режим дозирования, сроки приема препарата, что существенно затрудняет достижение лечебного эффекта. Питание и его недостаточность у лиц пожилого возраста При выборе медикаментозной терапии пожилых следует учитывать особенности фармакокинетики и фармакодинамики препаратов. Высокий риск лекарственного взаимодействия, повышение вероятности побочных эффектов используемых средств, возрастные особенности функционирования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — замедление всасывания и экскреции препарата — обусловливают сложность подбора оптимального препарата для купирования болевого синдрома. Важное значение имеют общее состояние организма, наличие соматических болезней в стадии декомпенсации, гиповитаминозов. Известно, что процесс старения сопровождается физиологическими изменениями, которые оказывают неблагоприятное воздействие на пищевой статус. Ухудшение вкусовых ощущений и/или восприятия запахов приводит к снижению аппетита. Проблемы с полостью рта, зубами могут вызывать сложности с пережевыванием пищи и неприятные ощущения. Нарушение секреции желудочного сока приводит к пониженному усвоению железа и витамина B12. Снижение зрения и слуха, боль в области позвоночника и/или суставов ограничивают мобильность и влияют на способность пожилых людей совершать покупки и готовить пищу. Одиночество, депрессия и нехватка денежных средств также могут влиять на проблему питания. В свою очередь, недостаточность питания в пожилом возрасте нередко приводит к снижению мышечной и костной массы, ухудшению когнитивных функций, снижению способности самообслуживания и, как следствие, прогрессированию двигательных расстройств и хронизации боли. Повсеместная оценка распространенности недостаточности питания в мире не проводилась. Однако есть данные о том, что недостаточность питания зафиксирована в разных странах у многих (15–60%) пациентов, госпитализированных в стационар, проживающих в домах престарелых или принимающих участие в программах помощи на дому [2, 12]. С возрастом развиваются морфологические, функциональные изменения на системном, органном, тканевом, клеточном, внутриклеточном уровнях, которые усугубляются гиподинамией, особенностями питания, хроническими заболеваниями, травмами. Уменьшение количества функционирующих клеток, снижение скорости и нарушение обменных процессов обусловливают развитие атрофии тканей, повреждение нервов, что в результате негативно отражается на способности к физиологической и репаративной регенерации, препятствует быстрой компенсации, восстановлению функций нервной ткани и физической активности. Дисметаболические нарушения у людей старше 65 лет зачастую приводят к поражению периферических нервов, формированию невропатий. Дефицит витаминов группы В и возможности его коррекции  у лиц пожилого возраста В рутинной практике для лечения болевого синдрома, невропатий, коррекции метаболических нарушений широко применяются витамины группы В. Общеизвестно, что недостаток витаминов группы В вследствие особенностей питания, действия токсических факторов, заболеваний ЖКТ, хирургических вмешательств приводит к патологии структур периферической нервной системы (ПНС). Однако избыток, например, тиамина, в свою очередь, может стать причиной острой или хронической полиневропатии [13]. При назначении витаминов группы В следует придерживаться научно обоснованных рекомендаций, учитывать индивидуальные факторы риска и возможные нежелательные явления. Для эффективного и безопасного применения витаминов группы В существует ряд показаний, которые необходимо учитывать при ведении пациентов. Витамины группы В применяют при умеренном или сильном болевом синдроме как ноцицептивного, так и нейропатического характера. Анальгетический эффект витаминов обусловлен торможением сенсорных нейронов задних рогов спинного мозга, таламуса, активацией антиноцицептивной системы, угнетением синтеза провоспалительных цитокинов. Установлено, что витамины группы В изменяют активность ноцицептивных элементов центральной нервной системы. Эксперименты показали, что возбудимость ноцицептивных нейронов уменьшалась при использовании комплекса витаминов группы В, наблюдался дозозависимый эффект В ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ) отмечено, что добавление комплекса витаминов группы В к антиконвульсантам способствует уменьшению выраженности тактильной аллодинии [14–17]. Витамины группы В эффективны в отношении восстановления пораженных структур ПНС. Согласно исследованию M. Eckert et al. 1149 пациентов с болевыми невропатиями в течение трех недель получали комплекс витаминов группы В, при этом наблюдалось значительное ослабление интенсивности болевого синдрома, уменьшение парестезий в 69% случаев [18]. При диабетической, алкогольной полиневропатии, как правило, выявляется дефицит тиамина, и назначение витаминов группы В является абсолютно оправданным. РКИ демонстрируют, что применение больших доз тиамина при диабетической и токсической (алкогольной) полиневропатии приводит к кратковременному уменьшению интенсивности боли, парестезий, купированию сенсорных нарушений, в частности улучшению температурной и вибрационной чувствительности [19]. При дистальной сенсорной или сенсомоторной форме полиневропатии у пациента следует исключить недостаток пиридоксина. Типичным проявлением дефицита пиридоксина является дистальная симметричная полиневропатия. Подострая дегенерация задних столбов спинного мозга, обозначаемая как фуникулярный миелоз, развивается при недостатке цианокобаламина. По данным исследований, проведенных в США и Англии, дефицит циа­нокобаламина определялся у 6% населения, преимущественно пожилого возраста [12, 13]. Показанием для назначения витаминов группы В является радикулопатия. Поражение корешков спинного мозга сопровождается дисметаболическими и трофическими нарушениями. Доказано, что витамины группы В играют важную роль в процессах ремиелинизации, обладают антиоксидантной активностью, оказывают положительное влияние на метаболизм и трофику тканей и нервов [20]. Обзор работ показал, что использование витаминов группы В способствует уменьшению интенсивности корешковой и скелетно-мышечной боли [21]. Применение цианокобаламина в дозе 1000 мкг на протяжении 10 дней у пациентов с люмбалгией и поясничной радикулопатией уменьшало выраженность болевого синдрома по сравнению с плацебо [22]. В ряде исследований продемонстрировано, что дефицит тиамина, пиридоксина и цианокобаламина может проявляться развитием тревожных, депрессивных расстройств. Изменения психоэмоционального статуса при болевом синдроме позволяют использовать витамины группы В в случаях хронизации болевого процесса (рис. 2) [23–26]. Возможности использования комбинации нестероидных противовоспалительных препаратов и витаминов группы В В течение нескольких десятилетий «золотым стандартом» эффективности и эталоном профиля безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) является диклофенак натрия. Он обладает выраженным анальгетическим и противовоспалительным эффектом и применяется для лечения хронических воспалительных заболеваний, дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника [27]. Диклофенак обладает доказанной высокой эффективностью и хорошей переносимостью, сопоставимой с переносимостью ингибиторов ЦОГ-2 [27]. Препарат широко применяется в клинической практике, положительно оценивается как докторами, так и пациентами [28]. Диклофенак хорошо проникает и накапливается в очагах воспаления, совместим с различными лекарственными средствами, что определяет его лидирующие позиции среди НПВП [29]. Противовоспалительное действие диклофенака обусловлено одновременным угнетением активности обоих изоферментов циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Диклофенак изменяет метаболизм арахидоновой кислоты, снижает и блокирует синтез простагландинов в тканях. Отмечается угнетение экссудативной и пролиферативной фаз воспаления, несмотря на это, относительно редко наблюдается поражение ЖКТ. По профилю безопасности в отношении ЖКТ диклофенак превосходит многие другие неселективные НПВП [30, 31]. При наличии у пациента относительно низкого риска серьезных нежелательных явлений диклофенак сравним с селективными НПВП [30, 31]. Но в целом суммарная частота осложнений при использовании диклофенака оказалась выше по сравнению с селективными НПВП [30, 31]. Диклофенак, как и другие НПВП, обладает антиагрегантной активностью, но не конкурирует с ацетилсалициловой кислотой и не снижает ее антитромбоцитарного эффекта. При использовании диклофенака существует вероятность колебаний артериального давления и дестабилизации сердечной недостаточности, с чем ассоциируется развитие кардиоваскулярных катастроф. В настоящее время получены данные о том, что риск развития побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы может зависеть от дозы диклофенака и продолжительности приема препарата. Odom et аl. выполнили регрессионный метаанализ, используя данные 11 наблюдательных исследований, демонстрирую­щих зависимость между дозой диклофенака и относительным риском развития побочных кардиоваскулярных эффектов, и определили, что для дозы 50 мг относительный риск составляет 1,13 (1,08–1,18), для дозы 100 мг — 1,26 (1,17–1,35), для дозы 150 мг — 1,39 (1,25–1,53) [32]. В 2005 г. в Великобритании были проанализированы данные общеврачебной практики и установлено, что при приеме диклофенака менее 1 мес. относительный риск кардиоваскулярных осложнений составляет 0,99 (0,73–1,35), но использование препарата длительно, от 1 мес. до 1 года, повышает вероятность негативного действия на сердечно-сосудистую систему: относительный риск возрастает до 1,19 (0,92–1,53). Применение этого НПВП более года увеличивает относительный риск уже до 1,38 (1,00–1,90). Современные данные свидетельствуют о том, что применение низких терапевтических доз диклофенака в течение короткого периода времени значительно снижает системное воздействие и, как следствие, уменьшает риск развития неблагоприятных цереброваскулярных событий. Это позволяет считать диклофенак оптимальным препаратом при выборе лечения острого болевого синдрома [33]. Приему диклофенака нередко сопутствует такое нежелательное явление, как диспепсия. Известно, что диклофенак обладает гепатотоксическим действием, однако клинически выраженная патология печени возникает редко. По данным РКИ MEDAL, из 17 289 больных, принимавших диклофенак 150 мг/сут на протяжении 1,5 года, повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза выше нормы было отмечено у 527 (3,1%), в 10 раз и более — у 86 (0,5%). Важно, что после отмены препарата уровень АЛТ быстро возвращался к норме. Известно, что 4 пациента (0,023%), принимавших этот НПВП, были госпитализированы из-за гепатотоксических реакций, но никому из них не потребовалась пересадка печени, летальных исходов не произошло [34]. Таким образом, диклофенак остается оптимальным препаратом по соотношению эффективности, переносимости, безопасности и доступной стоимости для лечения острой и хронической боли [27, 31]. Следует отметить, что при назначении диклофенака необходимо оценить факторы риска развития НПВП-гастропатии, заболеваний сердечно-сосудистой и гепатобилиарной систем. При умеренном риске серьезных нежелательных явлений (у лиц пожилого возраста без значимой коморбидной патологии или пациентов с заболеваниями ЖКТ без серьезных осложнений в анамнезе), отсутствии кардиоваскулярной патологии либо при ее эффективной медикаментозной коррекции диклофенак может быть использован в комбинации с гастропротекторами [31]. При использовании комбинации витаминов В1, В6, В12 и диклофенака отмечена значительно большая выраженность анальгезирующего эффекта при уменьшении длительности терапии, что подтверждается в ряде РКИ [35]. Достоверно раньше снижается острота боли по субъективному ощущению больных при включении в терапию препаратов, содержащих витамины группы В, чем при монотерапии НПВП [36–38]. Помимо этого, комбинация НПВП с витаминами группы В позволяет снизить дозу НПВП. В ряде исследований, в которых комплекс витаминов группы В назначался в качестве адъювантной терапии при применении НПВП (диклофенака), обезболивающий эффект выражался не только в уменьшении интенсивности боли при ее оценке по визуальной аналоговой шкале, но и в улучшении качества жизни в целом, чему способствовало улучшение ночного сна [14, 15, 39–41]. В РКИ DOLOR продемонстрирована эффективность комбинации диклофенака и витаминов группы В не только в отношении купирования болевого синдрома. При оценке двигательной активности было выявлено увеличение амплитуды движений в позвоночнике, улучшение мобильности пациентов с болью в нижней части спины. Таким образом, назначение витаминов В1, В6, В12 в сочетании с диклофенаком приводит не только к регрессу боли, но и повышает функциональную активность больных [42]. Заключение При обращении за медицинской помощью пациента пожилого возраста, независимо от непосредственной причины визита, необходимо: уделять особое внимание жалобам на ограничение физической активности по причине головокружений и падений, боли в области позвоночника и суставов нижних конечностей; обсуждать вопросы, связанные с питанием пожилых людей, и оценивать их физическую активность и нарушения обоняния и вкуса как возможные причины нарушения питания; проводить скрининг на предмет выявления когнитивных нарушений и депрессии, которые могут усугублять ограничение физической активности и нарушения питания; оценивать наличие коморбидных заболеваний нервной системы, которые могут усугублять ограничение физической активности и нарушения питания; мотивировать на сохранение регулярной умеренной физической активности и избегание чрезмерных физических нагрузок; мотивировать на сохранение регулярного и сбалансированного по рациону питания; избегать полипрагмазии при назначении лечения, особенно при наличии нескольких хронических заболеваний; для купирования острой ноцицептивной боли проводить монотерапию одним из наиболее безопасных для конкретного пациента НПВП с учетом коморбидной патологии и лекарственного анамнеза; для лечения хронической нейропатической боли, ассоциированной с заболеваниями нервной системы, использовать ступенчатую терапию с включением сбалансированных комплексных лекарственных препаратов; при лечении хронической нейропатической боли уделять особое внимание лечебной гимнастике и использовать элементы когнитивной поведенческой терапии; контролировать приверженность терапии; обсуждать вопросы безопасной окружающей среды [2, 5, 11, 41]. Наш клинический опыт позволяет считать примером рациональной фармакотерапии при возникновении боли на фоне поражения ПНС назначение комплекса Нейродикловит — удачного сочетания НПВП (диклофенака) с витаминами В1, В6, В12. При появлении признаков нейропатической боли витамины группы В целесообразно сочетать с антидепрессантами или антиконвульсантами. В любом случае важно сохранять умеренную физическую активность и достаточное питание. Мы согласны с мнением авторов, которые полагают, что такой подход в настоящее время остается наиболее оптимальным и безопасным [38, 43]. Благодарность Публикация осуществлена при поддержке компании ООО «Бауш Хелс» в соответствии с внутренней политикой и действующим законодательством РФ.

Международные рекомендации по ведению пациентов с эпилепсией в условиях пандемии COVID-19 (по материалам ILAE)

Условия пандемии коронавирусной инфекции COVID-19 ставят сложные вопросы как перед пациентами с эпилепсией, так и перед врачами, которые проводят их лечение. Международная противоэпилептическая лига (International League Against Epilepsy, ILAE) разработала новые информационные ресурсы и опубликовала ряд повседневных рекомендаций для специалистов по ведению пациентов с эпилепсией в текущих условиях. Риск заражения COVID-19 пациентов с эпилепсией, как и других людей, повышен при нарушениях со стороны иммунной системы, хронических заболеваниях. Необходимо обеспечить регулярное лечение антиэпилептическими препаратами (АЭП) каждого пациента. Поскольку высокая температура тела и инфекция являются триггерами приступов, пациенты с плохо контролируемыми приступами могут быть более уязвимыми в плане аггравации приступов во время инфекции COVID-19. Высокая утомляемость, нарушения сна, ухудшение аппетита могут сопровождаться снижением приверженности регулярному приему АЭП и увеличением риска эпилептических приступов. Ключевые слова: эпилепсия, рекомендации, коронавирус, COVID-19, ILAE, Международная противоэпилептическая лига.

Коронавирусная инфекция COVID-19 — острое инфекционное заболевание, вызываемое новым штаммом коронавируса. Инфекция может протекать как в форме бессимптомного вирусоносительства или острой респираторной вирусной инфекции с легким течением, так и в тяжелой форме, характеризующейся интоксикацией, воспалением верхних и нижних дыхательных путей вплоть до пневмонии, влекущей развитие дыхательной недостаточности, вторичных бактериальных осложнений, сепсиса с риском летального исхода [1, 2]. Распространение заболевания, названного COVID-19 (от англ. COronaVIrus Disease 2019), приобрело характер пандемии, о чем в феврале 2020 г. объявила ВОЗ. Следует отметить, что ранее возникавшие эпидемии птичьего и свиного гриппа, лихорадки Зика и геморрагической лихорадки Эбола не вызвали столь значимых глобальных изменений, которые коснулись бы практически каждого жителя планеты. Большинство государств мира для спасения человеческих жизней были вынуждены поступиться экономическими интересами, ограничить перемещение людей, возможность получения услуг, признанных не жизненно важными. Безусловно, эти события не смогли обойти неврологических пациентов, в т. ч. больных эпилепсией, а также специалистов, оказывающих им помощь. Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными, преимущественно непровоцируемыми приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов в коре больших полушарий головного мозга. Им страдают примерно 0,5% взрослых и 1,0% детей, которым требуется длительное непрерывное лечение. В связи с недавними глобальными событиями президент ILAE (International League Against Epilepsy — Международная противоэпилептическая лига) Сэмюэль Вибе в марте 2020 г. опубликовал открытое письмо [3]. В нем отмечается, что беспрецедентные сбои, вызванные пандемией COVID-19, замедлили либо остановили многие из видов деятельности ILAE. Эффективное функционирование в ограниченных обстоятельствах требует гибких и творческих подходов, энергичной работы. Там, где это необходимо, функции ILAE и ее региональных советов осуществляются в режиме экстренного реагирования, чтобы помочь пациентам и врачам сориентироваться в этот сложный период. Возглавляемая профессором Хелен Кросс (президент ILAE с апреля 2020 г.) целевая группа ILAE по COVID-19 объединяет профессионалов из всех регионов мира и ставит целью обмен и обсуждение информации об эпилепсии в условиях пандемии COVID-19. Результаты работы этой группы представлены на веб-странице https://www.ilae.org/patient-care/covid-19-and-epilepsy [4]. Они включают актуальную информацию и сведения о ресурсах, связанных с COVID-19, освещают вопросы терапии эпилепсии и организации телемедицины для лечения эпилепсии в период пандемии, дают рекомендации по проведению электроэнцефалографии (ЭЭГ). В ближайшее время планируются публикация клинических наблюдений, а также дискуссионный форум для обсуждения проблем, связанных с COVID-19. Наиболее частые вопросы, поступающие от клиницистов, и ответы на них даны по ссылке: https://www.ilae.org/patient-care/covid-19-and-epilepsy/covid-19-information-for-clinicians/faqs-for..., а ответы на основные вопросы пациентов с эпилепсией — по ссылке: https://www.ilae.org/patient-care/covid-19-and-epilepsy. Мы представляем основные рекомендации ILAE, к некоторым из них даны наши комментарии. Вопрос: Отмечается ли у людей с эпилепсией более высокий риск заражения вирусом COVID-19? Пока не имеется доказательств повышенного риска инфицирования людей с эпилепсией по сравнению с общей популяцией. Пациенты, у которых нет эпилептических приступов на фоне медикаментозной терапии или имеются редкие приступы при отсутствии других проблем со здоровьем, не подвергаются повышенному риску. У некоторых людей эпилепсия является проявлением определенного синдрома или сочетается с другими заболеваниями. Если эти обстоятельства влияют на иммунную систему, то риск заражения может быть повышен. Риск повышается у людей с ослабленной иммунной системой, пожилых и лиц с определенными хроническими состояниями, такими как сахарный диабет, онкология, артериальная гипертония, хронические заболевания сердца и легких. Поскольку высокая температура тела и инфекция являются триггерами приступов, пациенты с неконтролируемыми приступами могут быть более уязвимыми в плане аггравации основного заболевания во время заражения. Важно убедиться в том, что пациенты с эпилепсией продолжают принимать свои обычные лекарства и избегают любых других триггерных факторов (например, приема алкоголя, уменьшения продолжительности сна). Вопрос: Подвержены ли пациенты с эпилепсией большему риску тяжелой формы инфекции COVID-19? Ограниченная информация из стран, имеющих опыт борьбы с пандемией (Китай, Италия, США), свидетельствует о том, что люди с эпилепсией не чаще других заражаются этим вирусом и не более других подвержены тяжелому течению COVID-19. Высокий риск тяжелой формы COVID-19 наблюдается у тех, кто страдает заболеваниями с ограничением подвижности, хроническими заболеваниями легких, сахарным диабетом, артериальной гипертонией, тяжелыми заболеваниями сердца, нарушениями иммунной функции из-за сопутствующих заболеваний или медикаментозного лечения, а также у лиц пожилого возраста. Вопрос: Существует ли риск утяжеления и учащения приступов при инфекции COVID-19? Накопленная информация свидетельствует о низком риске ухудшения течения приступов у большинства пациентов с эпилепсией при заражении. Однако в целом коронавирусная инфекция и особенно связанная с ней лихорадка могут привести к тому, что приступы станут более частыми. Также существует риск ухудшения состояния у пациентов с фебрилитетом из-за COVID-19 при определенных эпилептических синдромах (синдроме Драве и др.), при которых приступы провоцируются лихорадкой или инфекционным процессом. Тем не менее пока нет сообщений о случаях ухудшения течения приступов в этих группах. Вопрос: Увеличивают ли какие-либо антиэпилептические препараты (АЭП) риск развития инфекции COVID-19 или ее осложнений? Нет никаких доказательств того, что прием АЭП увеличивает риск инфекции или серьезных осложнений. Вопрос: Следует ли избегать каких-либо лекарств у пациентов с эпилепсией и инфекцией COVID-19? Хотя и циркулируют сообщения о возможном повышенном риске тяжелой инфекции, связанном с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов, имеется мало данных, подтверждающих это утверждение. У некоторых лекарств, применяемых в лечении тяжелой инфекции, среди противопоказаний к применению может быть указана эпилепсия. Этот вопрос необходимо рассматривать индивидуально, а также учитывать возможные лекарственные взаимодействия с АЭП. Повышение уровня печеночных транс­аминаз или умеренная почечная недостаточность также могут потребовать корректировки доз АЭП. Вопрос: Как наилучшим образом защитить пациентов с эпилепсией от инфекции COVID-19? Насколько возможно, следует держать пациентов подальше от больниц и медицинских кабинетов, оказывая им как можно больше помощи на дому. Убедитесь, что есть план экстренной помощи с четким описанием того, когда и как следует использовать препараты экстренной остановки приступа, когда их применение можно повторить и когда необходима неотложная медицинская помощь. Там, где возможно, должна применяться телемедицина. Вопрос: Как можно минимизировать риск обострения приступов у пациентов с эпилепсией? Обеспечьте регулярную доставку АЭП. Нередко у пациентов наблюдаются высокая утомляемость, ощущение усталости и, как следствие, избыточный сон, что в сочетании с ухудшением аппетита может снизить приверженность регулярному приему АЭП и увеличить риск эпилептических приступов. От авторов: к данной рекомендации нам хотелось бы добавить предостережение о рисках набора веса пациентами в условиях самоизоляции и обеднения двигательной и рабочей активности, что в итоге может привести к снижению терапевтической дозы, рассчитываемой на 1 кг массы тела, и снижению концентрации АЭП в крови. Наряду с избыточностью сна в условиях карантина у пациентов с эпилепсией могут возникать другие его расстройства. Так, при высоком уровне тревожности нередко возникает бессонница или инвертация сна, которые также являются факторами риска учащения приступов. Необходимо рекомендовать пациентам не менять режим сна и бодрствования в условиях самоизоляции, как и время привычного приема АЭП. Вопрос: Как получить большее количество АЭП, когда они заканчиваются? Нет никаких указаний на то, что в настоящее время существует нехватка АЭП. От авторов: в условиях карантина и самоизоляции пациентам и их родным следует позаботиться о том, чтобы иметь достаточный запас медикаментов, возможно, больше обычного. Существует также проблема замены оригинальных препаратов на дженерики, и пациенту целесообразно иметь достаточный запас того лекарства, при приеме которого была достигнута ремиссия либо значимое улучшение. Вопрос: Как следует планировать лечение пациентов с фармакорезистентной эпилепсией, которым могут потребоваться другие методы лечения? Чтобы свести к минимуму риск заражения, многие медицинские центры приостановили выполнение плановых процедур, включая видео-ЭЭГ-мониторирование, хирургию эпилепсии, имплантацию вагостимуляторов. Важно обеспечить общую поддержку этим пациентам, постоянно консультируя их по вопросам медикаментозного лечения, проведения новых исследований и хирургических вмешательств после пандемии, как только соответствующие службы вернутся к обычному графику работы. Вопрос: В каких случаях проведение ЭЭГ оправдано в условиях пандемии? Чтобы свести к минимуму риск заражения, ограничено проведение ЭЭГ, и существует лишь несколько случаев, когда ЭЭГ может считаться необходимой процедурой. Это: подозрение на эпилептический статус без судорог; диагностика электрического эпилептического статуса медленного сна; диагностика инфантильных спазмов и дебюта других видов младенческих эпилептических энцефалопатий с целью как можно более раннего принятия решения о необходимости противоэпилептической терапии; мониторинг эпилептического статуса в отделении реанимации и интенсивной терапии. Проведение ЭЭГ может быть отложено в случаях возникновения новых приступных проявлений, если диагноз при этом поставлен на основании тщательного анамнеза. Вопрос: Какие общие рекомендации должны даваться пациентам с эпилепсией? Успокаивайте пациентов и давайте основные рекомендации по минимизации обострения приступов. Необходимо рассмотреть возможный план ухода за пациентом с обсуждением того, что должно произойти, если семьи/опекуны оказались больны или недоступны, разработать план действий при таком развитии ситуации. Подчеркните важность соблюдения режима приема лекарств и поддержания обычного распорядка дня. Люди с эпилепсией и их семьи/опекуны должны принимать меры к тому, чтобы предотвратить возможную нехватку лекарств и вовремя получать повторные или продленные рецепты. Подчеркните важность адекватного сна, рутинных физических упражнений, здорового питания, а также избегания алкоголя и наркотических веществ. Для пациентов с рефлекторными формами эпилепсии (например, с фотосенситивными) обсудите устранение стимулов, которые могут провоцировать приступы (компьютерные игры). Информируйте пациентов о том, что проблемы психического здоровья, такие как тревога и депрессия, могут усиливаться в этот стрессовый период. Помощь может быть оказана посредством телефонных консультаций, а также ресурсов и тренингов по управлению стрессом. Вопрос: Следует ли обратиться в отделение неотложной помощи при возникновении приступа или серии приступов? Эти отделения могут быть заняты из-за COVID-19 или там могут находиться люди с симптомами COVID-19. Если ситуация не представляет угрозы для жизни, но пациент считает, что следует обратиться к врачу, то сначала целесообразно позвонить врачу или в поликлинику. Большинство тонико-клонических приступов (приступов с судорожной активностью) длятся менее 2–3 мин и не требуют экстренной медицинской помощи или госпитализации и лечения в стационаре. Может потребоваться медицинская помощь вплоть до госпитализации в случаях: если тонико-клонические припадки длятся более 5 мин или носят серийный характер при отсутствии какого-либо лекарства для экстренной остановки судорог; если судороги происходят в воде (прием ванны, плавание); если судороги сопровождаются необычно длительными постприступными симптомами (например, спутанностью сознания после приступа) или нетипичным периодом восстановления; если приступы вызывают потенциально опасную травму. Дополнительную информацию можно получить на сайте ILAE: https://www.ilae.org/patient-care/covid-19-and-epilepsy/epilepsy-patients-and-the-coronavirus/useful.... Психологическая поддержка требуется не только пациентам с эпилепсией, но и специалистам. Поэтому на сайте ILAE в разделе информации для специалистов представлена ссылка «Семь советов по управлению своим психическим здоровьем и благополучием во время вспышки COVID-19» [4], в которой содержатся рекомендации: 1. Как управлять своими ожиданиями; 2. Как активно управлять своим порогом стресса; 3. Как распознать свои «красные флаги»; 4. Осознать, что рутина — твой друг; 5. Быть сострадательным к себе и к другим людям; 6. Как поддерживать связь в условиях социальной изоляции; 7. Как управлять неопределенностью, оставаясь в настоящем. Коллектив авторов выражает солидарность с ILAE и желает здоровья, благополучия, оптимизма и самодисциплины в непростой обстановке всем нашим пациентам и коллегам.

Профилактика и лечение острых респираторных инфекций в педиатрической практике — фокус на применение эфирных масел

Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются одной из актуальных проблем здравоохранения в мире из-за наносимого ущерба здоровью населения и экономического бремени. По данным ВОЗ, ежегодно каждый человек переносит 2–4 эпизода ОРИ. В России ОРИ занимают лидирующие позиции в структуре инфекционной патологии: в 2018 г. зарегистрировано 30 883 968 заболевших ОРИ, из них 71,5% (22 085 400) — дети младше 17 лет. В данном обзоре литературы обсуждаются достоинства и недостатки различных методов профилактики и лечения ОРИ у детей. В последние десятилетия пассивные ингаляции эфирными маслами (ЭМ) приобретают все большее значение и все шире применяются в лечении и/или профилактике заболеваний. В исследовании in vitro доказана вирулицидная активность комплекса натуральных ЭМ «Дыши» в отношении вируса гриппа, риновируса и респираторно-синцитиального вируса. В обзоре приведены результаты клинических исследований, подтверждающие эффективность применения комплекса ЭМ в лечении и профилактике ОРИ верхних дыхательных путей у детей. Отмечена синергетическая активность компонентов комплекса ЭМ, что делает комплексное применение ЭМ более эффективным в клинической практике. Ключевые слова: часто болеющие дети, ОРИ, риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус гриппа, эфирные масла, пассивные ингаляции, профилактика, Дыши.

Введение Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются одной из актуальных проблем здравоохранения в мире из-за наносимого ущерба здоровью населения и экономического бремени. По данным ВОЗ, ежегодно каждый человек переносит 2–4 эпизода ОРИ. В России, по данным Роспотребнадзора, ОРИ занимают лидирующие позиции в структуре инфекционной патологии: в 2018 г. зарегистрировано 30 883 968 заболевших ОРИ, из них 71,5% (22 085 400) — дети младше 17 лет [1]. Показатель заболеваемости в 2018 г. составил 21 056,12, а среди детей до 14 лет — 80 845,60, причем показатели заболеваемости остаются практически неизменными на протяжении последних двух десятилетий. ОРИ возникают как сезонные инфекции, циркулирующие с начала осени до весны, и реже (например, в случаях вируса гриппа или коронавируса SARS-CoV-2) — как пандемические инфекции. Некоторые из респираторных вирусов известны не один десяток лет, другие стали проблемой общественного здравоохранения лишь недавно. Вспышки высокопатогенного птичьего гриппа H7N9 и H5N1, новые варианты вирусов сезонного гриппа, появление тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), ближневосточного респираторного синдрома (MERS) и инфекции COVID-19, вызванные коронавирусами, подчеркивают серьезность проблемы респираторных инфекций. Подходы к профилактике и лечению ОРИ Несмотря на наличие противовирусных препаратов и эффективных вакцин, заражение вирусами сезонного гриппа по-прежнему является причиной высокой заболеваемости и большого количества смертей во всем мире [2]. Основой профилактики ОРИ служит соблюдение принципов здорового образа жизни: организация рационального режима сна и бодрствования для ребенка, исключение переутомления и перевозбуждения, пассивного табакокурения, а также прогулки и полноценное питание. Соблюдение данных мер необходимо вне зависимости от эпидсезона. С началом же эпидсезона гриппа и ОРИ необходимо применение немедикаментозных и медикаментозных методов профилактики указанных заболеваний. Первостепенное значение имеют профилактические мероприятия, препятствующие распространению вирусов: необходимо регулярно мыть руки; не касаться слизистой глаз, носа, рта руками; исключить рукопожатия; использовать средства защиты органов дыхания и глаз; соблюдать социальное дистанцирование. Однако на практике применение данных методов профилактики не всегда осуществимо, особенно у детей (трудно добиться, чтобы маленький ребенок постоянно носил защитную маску, не касался руками лица, слизистой глаз и т. д.). Следует отметить, что обучение родителей принципам здорового образа жизни и методам профилактики ОРИ и гриппа требует достаточного времени, которым врачи муниципальных поликлиник и стационаров не всегда располагают [3]. Таким образом, актуален поиск методов немедикаментозной профилактики гриппа и ОРИ с максимально достижимым уровнем комплаентности для ребенка и его родителей. Отсутствие вакцин против других респираторных инфекций (парагриппа 1 и 3 типа, респираторно-синцитиального вируса, адено-, бока-, рино-, коронавирусов и др.) и, зачастую, ранний возраст детей, среди которых регистрируется самая высокая заболеваемость ОРИ, ограничивают возможности вакцинопрофилактики. С целью профилактики ОРИ и гриппа также применяют элиминационную терапию (орошение слизистой оболочки полости носа солевыми растворами); индукторы интерферонов (ИФН), рекомбинантные препараты ИФН-α, а также иммунотропные и общеукрепляющие средства [4]. Эффективность препаратов ИФН-α при интраназальном применении показана в ряде плацебо-контролируемых исследований [5]. Однако их основным недостатком могут быть побочные эффекты, такие как кровянистые выделения из носа, сонливость, аллергические реакции, гриппоподобные симптомы [6]. Эффективны в профилактике ОРИ и индукторы ИФН [7, 8], механизм действия которых связан с выработкой собственных ИФН в организме человека, что можно считать более физиологичным, чем использование экзогенного ИФН, в связи с чем их применение характеризуется лучшей переносимостью. Однако возрастные ограничения (назначение таких препаратов разрешено детям с 3–4 лет) сужает возможности их применения у детей. Использование иммуномодуляторов с целью профилактики острых респираторно-вирусных инфекций не рекомендуется, т. к. достоверных данных об уменьшении заболеваемости респираторными инфекциями под влиянием различных иммуномодуляторов не выявлено. Таким образом, выбор метода профилактики и/или тактики терапии, используемой у детей, не всегда подразумевает назначение лекарственных препаратов (иммунотропных, противовирусных и др.) в силу ограничений по возрасту или отсутствия строгих показаний. При этом ранний возраст детей диктует проведение эффективных и безопасных мероприятий, не требующих значительных усилий со стороны пациентов, особенно раннего возраста, и их родителей. Возможности применения эфирных масел для профилактики и лечения ОРИ Одним из методов профилактики и лечения ОРИ является ароматерапия, которая в последние десятилетия приобретает все большее значение и все более широко применяется. Ароматерапия — метод лечения, заключающийся в воздействии на организм человека натуральных эфирных масел (ЭМ), получаемых из растений и вводимых в организм через дыхательные пути (с вдыханием и в виде пассивных ингаляций) или через кожу (массаж, ванна, компресс). ЭМ обладают антимикробной, противовоспалительной, антиоксидантной, противоопухолевой, анксиолитической, антидепрессивной, анальгетической и антидиабетической активностью [9–18], а также способны влиять на иммунную систему. Например, эвкалиптовое ЭМ благодаря содержащемуся в нем 1,8-цинеолу оказывает противомикробное действие на Mycobacterium tuberculosis, метициллинрезистентный Staphylococcus aureus, Haemophi­lus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Stenotrophomonas maltophilia, а также на Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila [19–23]. Можжевеловое ЭМ эффективно в отношении S. aureus и Pseudomonas aeruginosa [24]. Кроме того, известен исключительно сильный эффект этого масла в отношении Legionella pneumophila [25]. ЭМ гвоздики обладает антибактериальной активностью против распространенных возбудителей респираторных заболеваний: S. pneumoniae, H. influenzae, H. parainfluenzae, M. catarrhalis [22]. По данным отечественных авторов, гвоздичное масло обладает противовирусной активностью [26, 27]. Установлено, что ЭМ лаванды (Lavandula angustifolia) способствует увеличению количества фагоцитов, подавляет продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6) [23]. Применение мятного ЭМ и ментола приводит к подавлению образования моноцитами медиаторов воспаления, а также обладает антибактериальной активностью против распространенных возбудителей респираторных заболеваний: S. pneumoniae, Streptococcus mutans, Streptococcus, H. influenzae, H. parainfluenzae, M. catarrhalis [22, 28]. Согласно данным исследований известно, что каепутовое ЭМ обладает активностью против возбудителей инфекций верхних дыхательных путей: S. aureus, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa, Streptococcus pyogenes [29, 30]. В 2019 г. было проведено исследование [31] in vitro с целью изучения вирулицидного эффекта комплекса натуральных ЭМ (мятное, эвкалиптовое, каепутовое, винтегриновое, можжевеловое, гвоздичное масла и левоментол, входящие в состав масла «Дыши») в отношении вируса гриппа, риновируса и респираторно-синцитиального вируса. Воздействие комплекса натуральных эфирных масел на суспензию, содержащую вирус гриппа, респираторно-синцитиальный вирус и риновирус, приводит к снижению титра всех использованных вирусов, тем более выраженному, чем дольше продолжительность обработки (рис. 1). При обработке вируссодержащих суспензий в течение 60 мин достигалась полная инактивация всех использованных вирусов (до 0 lgТИД50, где ТИД50 — 50% тканевая инфекционная доза), что позволяет говорить об эффективной вирулицидной активности данного комплекса ЭМ при исследовании суспензионным методом, поскольку эффективным считают средство (субстанцию), обеспечивающее инактивацию вируса при времени воздействия не более 60 мин. Следует отметить, что наиболее быстро снижался титр вируса гриппа: зарегистрировано снижение вирусного титра на 1,17, 3,5 и 4 lgТИД50 для времени инкубации 0, 15 и 30 мин соответственно. Быстрая нейтрализация данного возбудителя комплексом ЭМ имеет важное практическое значение, поскольку именно вирус гриппа чаще вызывает тяжелую форму ОРИ. Полученные данные о противовирусной эффективности комплекса ЭМ подтверждают результаты клинических исследований эффективности применения комплекса натуральных ЭМ (мятное, эвкалиптовое, каепутовое, винтегриновое, можжевеловое, гвоздичное масла и левоментол) в профилактике и лечении респираторных инфекций у детей [32–34]. Показано снижение вероятности развития ОРИ, количества осложнений ОРИ, кратности и длительности ОРИ у часто болеющих детей при использовании комплекса ЭМ [35–37]. Кроме того, достоинствами применения данного комплекса ЭМ являются безопасность (менее 1% аллергических и других реакций), простота и удобство применения, что позволяет использовать комплекс ЭМ у детей всех возрастных групп. Комплекс ЭМ при ингаляции оказывает прямое действие на слизистую оболочку органов дыхания, уменьшает выраженность застойных явлений и воспалительных реакций [38]. Е.С. Ковригина и соавт. (2016) [33] изучали клиническую эффективность и безопасность ингаляционного применения комплекса ЭМ (мятное, эвкалиптовое, каепутовое, винтегриновое, можжевеловое, гвоздичное масла и левоментол) для профилактики простудных заболеваний у часто болеющих детей (ЧБД) старшего дошкольного и младшего школьного возраста. Время наблюдения за каждым пациентом составило 2 мес., в течение которых основная группа продолжала получать ингаляции в домашних условиях. Было выявлено, что за все время исследования в группе наблюдения дети в 1,5 раза реже болели ОРИ; а если и заболевали, то болезнь протекала в легкой форме у 70% детей, а ее продолжительность была короче на 2 дня. Отмечено сокращение количества эпизодов ОРИ в течение полугода после лечения на 63% в основной группе и только на 46% в контрольной группе детей. Не было зафиксировано ни одного случая нежелательных явлений при использовании комплекса ЭМ. А.Д. Петрушиной и соавт. (2012) [34] была проведена оценка эффективности применения комплекса ЭМ (мятное, эвкалиптовое, каепутовое, винтегриновое, можжевеловое, гвоздичное масла и левоментол) в лечении и профилактике ОРИ у 268 детей в возрасте 5 лет с повторными заболеваниями ОРИ. Использование комплекса ЭМ способствовало снижению числа случаев ОРИ на 65% в сравнении с данным показателем в контрольной группе, в которой не применяли эфирные масла. Использование данного комплекса ЭМ при первых симптомах ОРИ позволило существенно облегчить течение и предотвратить развитие осложнений. Л.П. Гребовой и соавт. (2013) [35] проводилась оценка профилактического эффекта комплекса ЭМ в отношении заболеваемости ОРИ у здоровых детей начальных классов. Авторы выявили, что у детей, применявших комплекс ЭМ, по сравнению с детьми, не получавшими данную терапию, отмечено снижение числа случаев ОРИ в 3,1 раза и более легкое течение заболеваний, а также сокращение в 3 раза пропущенных по причине болезни учебных дней [30]. А.В. Килина и соавт. (2011) оценили эффективность и безопасность ингаляции композицией ЭМ (мятное, эвкалиптовое, каепутовое, винтегриновое, можжевеловое, гвоздичное масла и левоментол) для профилактики острых респираторных заболеваний и облегчения явлений ринита у детей 3–4 лет. Применение ингаляций с использованием исследуемого комплекса ЭМ позволило уменьшить частоту эпизодов ОРИ у 42,5% детей, в т. ч. у ЧБД, при этом нежелательных явлений на фоне терапии не зарегистрировали ни в одном случае. Более чем у 80% детей снизились выраженность и длительность симптомов ринита, в связи с чем существенно уменьшилась потребность в использовании деконгестантов и топических антибиотиков [36]. Н.А. Красавиной и соавт. (2011) было показано, что при использовании ингаляции композицией ЭМ (мятное, эвкалиптовое, каепутовое, винтегриновое, можжевеловое, гвоздичное масла и левоментол) у детей в возрасте до 5 лет достигалось увеличение секреторного IgА в носоглоточных смывах, что свидетельствовало о хорошем местном иммунном ответе при применении данного комплекса ЭМ. Использование комплекса ЭМ в течение 6 мес. позволило снизить заболеваемость детей ОРИ в 2 раза, а при дополнительном применении во время дневного сна — в 11 раз [37]. Заключение Растущее число заболеваний респираторного тракта, появление новых респираторных патогенов диктуют свои условия в лечении и профилактике острых инфекций респираторного тракта у детей. В настоящее время существуют эффективные и безопасные терапевтические и профилактические средства, позволяющие уменьшить вероятность развития ОРИ у детей и существенно снизить негативное влияние инфекционного процесса на организм ребенка. Задачи, стоящие перед лечащим врачом при выборе методов профилактики и лечения детей с ОРИ, не только требуют знаний о патогенезе заболевания, механизмах действия используемых лекарственных препаратов и их нежелательных эффектах, но и предписывают в каж­дом случае индивидуально подходить к лечебно-профилактическим мероприятиям. Эффективность применения с целью профилактики ОРИ комплекса мятного, эвкалиптового, каепутового, винтегринового, можжевелового, гвоздичного масел и левоментола, входящих в состав Масла «Дыши», продемонстрирована в клинических исследованиях в педиатрии. Кроме того, доказана его вирулицидная эффективность в отношении вирусов гриппа, риновируса и респираторно-синцитиального вируса. Установленная в клинических исследованиях эффективность, хорошая переносимость и низкая аллергенность композиции позволяют эффективно использовать ее в педиатрической практике с целью неспецифической профилактики ОРИ. Благодарность Публикация осуществлена при поддержке компании АО «АКВИОН» в соответствии с внутренней политикой и действующим законодательством РФ. АО «АКВИОН», его работники либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение АО «АКВИОН» может отличаться от мнения авторов и редакции.

COVID-19 и дети

11 марта 2020 г. ВОЗ объявила о начале пандемии COVID-19 (Coronavirus disease 2019). Авторами представлен обзор литературы, посвященной эпидемиологическим и клинико-лабораторным особенностям течения новой коронавирусной инфекции у педиатрических пациентов. Установлено, что дети значительно легче переносят COVID-19. Исследователи отмечают преобладание у детей бессимптомных и легких форм заболевания. По данным лабораторных исследований, у детей крайне редко имела место выраженная лимфопения. Показано, что COVID-19 у детей имеет и существенно более благоприятный исход. Отмеченные особенности клинико-лабораторного течения COVID-19 у педиатрических пациентов, вероятно, связаны с целым рядом факторов, среди которых возрастные особенности иммунного ответа (в первую очередь — врожденного иммунитета), более здоровые дыхательные пути (не подвергавшиеся воздействию табачного дыма, частых респираторных инфекций), а также возрастные особенности функционирования ангиотензинпревращающего фермента-2, используемого коронавирусами в качестве клеточного рецептора. Особое внимание авторы обращают на то, что именно дети как категория пациентов с наиболее высоким уровнем бессимптомного и легкого течения заболевания составляют основной трансмиссивный потенциал для продолжения пандемии. Ключевые слова: дети, новая коронавирусная инфекция, новорожденные дети, пандемия, COVID-19.

11 марта 2020 г. ВОЗ объявила о начале пандемии COVID-19 (Coronavirus disease 2019) из-за быстрого и глобального распространения инфекции, вызываемой новым коронавирусом [1]. При этом начиная с первых недель регистрации инфекции в очагах и отдельных районах, а в последующем — в период лавинообразного повышения заболеваемости в регионах, странах и вплоть до ее глобального распространения по всей планете исследователи обращали внимание на тот факт, что удельный вес детей среди заболевших COVID-19 существенно ниже, чем других возрастных групп. Кроме этого, было также отмечено, что у детей имеет место более легкое течение заболевания и значительно реже встречаются осложнения и неблагоприятные исходы [2–6]. Подробная клиническая характеристика детей с COVID-19, заболевших в начале января 2020 г., представлена в статье W. Liu et al. (2020), которые проводили верификацию этиологии  острых респираторных инфекций у 366 педиатрических пациентов госпиталя в г. Ухане [2]. При этом новая коронавирусная инфекция была выявлена только у 6 пациентов (1,6% среди всех обследованных детей). Авторы отмечают, что у всех детей с COVID-19 причиной госпитализации была гипертермия выше 39 °C. У всех отмечался кашель, а у 4 из них имела место рвота. Рентгенологическое подтверждение пневмонии было получено в 2/3 случаев. Показания для проведения интенсивной терапии были только у одного ребенка. При лабораторном обследовании отмечено умеренное снижение лейкоцитов, лимфоцитов и нейтрофилов. Авторы подчеркивают отсутствие специфических клинических проявлений новой коронавирусной инфекции у детей и незначительный удельный вес COVID-19 в структуре острых респираторных инфекций у госпитализированных детей в начальный период подъема заболеваемости [2]. В свою очередь J.F. Chan et al. (2020), анализируя возможность передачи новой коронавирусной инфекции от человека человеку, уровень заболеваемости в семейных кластерах (в т. ч. заболеваемости пневмонией) и выраженность клинических проявлений COVID-19, отмечают, что дети в очагах инфекции болеют намного реже и легче [3]. Последующие сообщения, основанные на значительно большем числе наблюдений, хотя и показывают, что с увеличением числа обследованных возрастает и удельный вес детей среди заболевших, но он все равно остается значимо ниже, чем у взрослых. Кроме этого, все авторы подчеркивают, что в случае инфицирования детей новым коронавирусом у них преобладает бессимптомное или легкое течение заболевания [4–8]. Так, Y.P. Zhang et al. (2020) на основании проведенного анализа 44 672 лабораторно подтвержденных случаев COVID-19 установили, что среди заболевших дети в возрасте младше 10 лет составили всего 0,9% (416 из 44 672 пациентов), а дети в возрасте от 10 до 14 лет, подростки и молодые взрослые до 20 лет — 1,2% (549 из 44 672). При этом авторы отмечают, что с увеличением числа обследованных детей и молодых взрослых доля пациентов с бессимптомным и легким течением COVID-19 возрастает [4]. Выявленный факт также подтверждает высказанное ранее предположение о значимой роли детей в распространении инфекции и необходимости расширения показаний для этиологической верификации острых респираторных инфекций. Свое­временное выявление пациентов с бессимптомными и легкими формами COVID-19 с последующей их временной изоляцией, а также карантинные мероприятия по отношению к контактировавшим с ними позволят существенно снизить интенсивность распространения инфекции. Интересный обзор литературы представили Q. Cao et al. (2020). В данном обзоре освещаются клинико-эпидемиологические и иммунологические особенности COVID-19 у детей и взрослых [5]. Авторы, анализируя первые опубликованные сообщения, обращают внимание на то, что дети значительно реже и легче болеют, а также подчеркивают некоторые лабораторные особенности заболевания в зависимости от возраста пациентов. Так, было показано, что у детей, в отличие от взрослых, изменения показателей клинического анализа крови на фоне заболевания значительно реже носят выраженный характер. Q. Cao et al. (2020) отметили особо, что у детей с COVID-19 крайне редко имела место выраженная лимфопения. Кроме этого, отсутствовали и значимые изменения в количественном составе и в пропорциональном соотношении субпопуляций лимфоцитов при их иммунофенотипировании. При этом установлено, что в подавляющем большинстве случаев у детей с COVID-19 не было патологического снижения Т- и В-лимфоцитов. С этим, а также с проведенной ранее в плановом порядке вакцинацией детей против туберкулеза авторы связывают и более легкое течение у них COVID-19. Высказывается предположение, основанное на экспериментальных данных, о позитивном неспецифическом влиянии БЦЖ-вакцины на темпы созревания иммунитета у привитых детей. По мнению авторов, это оказывает положительный эффект на характер течения COVID-19 у педиатрических пациентов. В выводах анализируемой статьи так же, как и в публикациях других авторов, замечено, что из-за бессимптомного и/или легкого течения COVID-19 у детей именно они, вероятнее всего, играют важную роль как источник инфекции на стадии вспышки [5]. X. Lu et al. (2020) представили результаты анализа клинико-лабораторных особенностей COVID-19, полученные при наблюдении за 171 ребенком с новой коронавирусной инфекцией [6]. Установлено, что в 15,8% случаев инфекция COVID-19 протекала бессимптомно. Особое внимание авторы обращают на то, что у 12 детей (7%) рентгенологически была выявлена пневмония, но при этом отсутствовали не только дыхательная недостаточность, но и любые клинические проявления инфекционного воспаления. В целом пневмония была выявлена у 32,7% пациентов, во всех случаях имело место двустороннее поражение легких. Среди детей, у которых имелись симптомы острого респираторного заболевания, наиболее частыми проявлениями были гиперемия небных миндалин и глотки, а также кашель. Лихорадка при этом имела место у 41,5% детей. В редких случаях (3,5%) отмечали лимфопению (снижение количества лимфоцитов ниже 1,2×109/л). В интенсивной терапии и искусственной вентиляции легких нуждались только 3 ребенка (1,7% от всех госпитализированных). При этом во всех указанных случаях пациенты имели тяжелую коморбидную патологию (гидронефротическая трансформация почек, лейкоз, инвагинация кишечника). В одном случае зафиксирован летальный исход заболевания (10-месячный ребенок с инвагинацией и полиорганной недостаточностью). Особое внимание авторы обращают на то, что пациенты с бессимптомным и легким течением создают трансмиссивный потенциал для продолжения эпидемического процесса, что имеет важное значение для руководства по разработке мер для борьбы с продолжающейся пандемией [6]. J.F. Ludvigsson (2020) провел систематический анализ данных литературы, посвященной эпидемиологическим и клинико-лабораторным особенностям COVID-19 у детей [7]. Представленный обзор, основанный на 45 публикациях, показал, что в возрастной структуре диагностированных случаев COVID-19 дети составляют 1–5%. При этом у них значительно чаще, чем у взрослых, имеет место более легкое течение заболевания, а случаи неблагоприятного исхода крайне редки. Клинические проявления манифестных форм инфекции у детей не отличаются от проявлений у взрослых, но преобладают лихорадка и респираторные симптомы. В то же время у педиатрических пациентов реже, чем у взрослых, развивается тяжелая пневмония. Также более редко по сравнению со взрослыми отмечаются лимфопения и выраженные изменения лабораторных показателей, характеризующих воспалительные процессы. Автор отмечает, что имеются наблюдения о развитии симптомов COVID-19 у новорожденных детей, но подчеркивает, что  убедительных доказательств вертикальной трансмиссии инфекции на данном этапе нет [7]. Учитывая, что всеми авторами отмечено преобладание у детей бессимптомных и легких форм COVID-19, вполне закономерен интерес, направленный на расшифровку этого феномена. При этом P.I. Lee et al. (2020) высказали предположение, что отмеченные особенности связаны с целым рядом факторов [9]. Среди них возрастные особенности иммунного ответа (в первую очередь — врожденного иммунитета), более здоровые дыхательные пути, т. к. они еще не подвергались воздействию многих неблагоприятных факторов (сигаретный дым, загрязненный воздух, частые респираторные инфекции и т. д.,), а также возрастные особенности функционирования ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ2), который коронавирусы используют в качестве клеточного рецептора [9]. Это предположение авторы основывают на экспериментальных данных, показавших, что АПФ2 участвует в защитных механизмах легких и может защитить от серьезного повреждения легочной ткани, вызванного респираторной вирусной инфекцией [10]. Каждая из этих гипотез интересна, но все это требует серьезного изучения, результаты которого, вероятно, дадут ответы на поставленные вопросы. Таким образом, предварительные данные позволяют сделать промежуточный вывод, что в настоящее время дети по сравнению со взрослыми значительно легче переносят COVID-19. Кроме этого, новая коронавирусная инфекция у детей имеет и существенно более благоприятный исход. В то же время именно дети как категория с наиболее высоким уровнем бессимптомного и легкого течения заболевания составляют основной трансмиссивный потенциал для продолжения пандемии.

Практические рекомендации по ведению пациентов с нетяжелой внебольничной пневмонией

Внебольничная пневмония (ВП) является одной из актуальных проблем современной медицины в связи с высокой заболеваемостью и смертностью, связанными с ней. В статье обсуждается роль различных возбудителей — бактерий и вирусов, в т. ч. коронавируса COVID-19 — в развитии ВП. Авторы рассматривают вопросы диагностики ВП, обсуждают роль прогностических шкал и биомаркеров воспаления, таких как C-реактивный белок и прокальцитонин. Подробно освещены подходы к лечению пациентов с ВП. Планируя тактику антимикробной химиотерапии ВП, врачу необходимо учитывать клинико-эпидемиологическую ситуацию, региональную ситуацию по антибиотикорезистентности, а также оценивать безопасность применения препарата в конкретной клинической ситуации, наличие факторов риска и комплаентность пациента. В статье приведены алгоритмы выбора препарата для эмпирической антимикробной терапии нетяжелой ВП у амбулаторных и госпитализированных пациентов. Авторы подробно рассматривают критерии эффективности антимикробной химиотерапии, которые позволят практикующему врачу при необходимости своевременно скорректировать тактику ведения пациента, но в то же время избежать неоправданного изменения режима терапии (через 24 ч от начала), которое вместо положительного эффекта ведет лишь к формированию антибиотикорезистентных штаммов и нежелательным явлениям. Ключевые слова: внебольничная пневмония, COVID-19, острая дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, антимикробная терапия, клинические рекомендации, амоксициллин, клавуланат.

Введение Внебольничная пневмония (ВП) является одной из актуальных проблем современной медицины, что обусловлено высокой заболеваемостью и смертностью, связанными с этой патологией. Так, ежегодная заболеваемость ВП в России составляет 390–400 случаев на 100 тыс. населения, а смертность — 17–18 случаев на 100 тыс. [1]. По данным ВОЗ, пневмония и грипп занимают 3-е место среди ведущих причин смерти, унося более 3 млн жизней ежегодно. Известно, что у пациентов молодого и среднего возраста без сопутствующих заболеваний летальность в среднем составляет 1–3%, а у больных пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями летальность достигает 15–58% [1, 2]. Важными факторами неблагоприятного исхода при пневмонии являются позднее обращение за медицинской помощью, неверная оценка состояния пациента и прогноза течения заболевания, а также неадекватная стартовая антибактериальная терапия. Возбудители внебольничной пневмонии Основным возбудителем пневмонии является Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), вызывающий до 30–50% случаев заболевания. Haemophilus influenzae в амбулаторной практике встречается в 8–10% случаев (как правило, у курильщиков, больных хроническим бронхитом, хронической обструктивной болезнью легких [ХОБЛ]). Известно, что 8–30% случаев нетяжелой ВП обусловлены Chlamydophila pneumoniae (C. pneumoniae) и Mycoplasma pneumoniae (M. pneumonia), в 3–5% обнаруживаются Staphylococcus aureus (S. aureus) и Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) [1, 3–6]. При тяжелом течении ВП существует вероятность выявления Legionella pneumophila, но в России, как правило, это единичные (спорадические) случаи. В очень редких случаях пневмонию во внебольничных условиях может вызывать Pseudomonas aeruginosa (у пациентов с муковисцидозом, бронхоэктатической болезнью, иммунодефицитами). У 50% взрослых пациентов, страдающих ВП, выявляют 2 и более возбудителей, наиболее частым является сочетание пневмококковой инфекции с микоплазменной или хламидийной инфекцией, а также респираторными вирусами (в данном контексте, на наш взгляд, речь идет о выявлении вируса, а не его вкладе в возникновение пневмонии, т. е. бактериальная пневмония развивается на фоне острой респираторной вирусной инфекции), что утяжеляет течение заболевания. Следует отметить, что выделение из мокроты Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermidis и других коагулазонегативных стафилококков, а также Enterococcus spp., Neisseria spp., Candida spp., как правило, свидетельствует о контаминации материала микрофлорой верхних отделов дыхательных путей, поскольку для данных микроорганизмов не характерна способность вызывать бронхолегочное воспаление. Поражение легких («первичная вирусная пневмония») может быть обусловлено респираторными вирусами (гриппа, коронавирусом COVID-19, респираторно-синцитиальным вирусом, метапневмовирусом человека, бокавирусом человека и др.). Необходимо отметить, что в данной ситуации термин «пневмония» не отражает в полной мере морфологию и клинико-рентгенологические признаки патологического процесса, наблюдающегося при вирусном поражении легких. На наш взгляд, более правильным является термин «вирусный пневмонит» [7]. На практике в такой ситуации очень важно установить этиологию заболевания (предположить на основании характерных клинико-рентгенологических критериев), сформировать правильный диагноз (например: грипп А, тяжелое течение, осложненный острым респираторным дистресс-синдромом [ОРДС], острой дыхательной недостаточностью [ОДН]) и осуществить правильное ведение больного (респираторная поддержка, противовирусная терапия и др.) [7]. Рост актуальности тяжелых поражений легких в рамках вирусной инфекции в основном обусловлен пандемическим вирусом гриппа A/H1N1, способным вызывать первичное поражение ткани легких с развитием ОРДС и быстро прогрессирующей ОДН [7]. Выделяют первично вирусное поражение легких, развивающееся в результате непосредственного вирусного поражения легких, и вторичную бактериальную пневмонию (вирусно-бактериальную), которая может сочетаться с первичным вирусным поражением легких или являться самостоятельным поздним осложнением гриппа [7]. Другим клиническим сценарием поражения нижних отделов респираторного тракта в рамках вирусной инфекции является развитие бронхиолита с последующим присоединением бактериальной инфекции (пневмонии). До настоящего времени как в международных рекомендациях по ведению пациентов с ВП [1, 3–5], так и в отдельных публикациях [7, 8] отмечается тот факт, что именно вирусы гриппа наиболее часто вызывают первичное вирусное поражение легких, тогда как другие респираторные вирусы реже вызывают первичное вирусное поражение. В этой связи стоит заметить, что выявление методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) аденовируса или другого возбудителя в носоглоточном мазке или ином биологическом материале у больного с очевидной клинико-рентгенологической картиной пневмонии не свидетельствует о его доказанной роли в возникновении заболевания. Конечно, течение бактериальной пневмонии на фоне ОРВИ приводит к ухудшению клинического состояния, усугубляя проявления инфекционно-токсического синдрома (гипертермия и др.), но выявление методом ПЦР аденовируса или иных респираторных вирусов, не обладающих тропностью к эпителию нижних дыхательных путей, не является доказанной причиной поражения именно респираторных отделов легких. Это важно, т. к. порой неверная интерпретация лабораторных данных может привести к неоправданной эскалации фармакотерапии. Вне всякого сомнения, вклад вирусной инфекции в этиологию поражения легких в будущем будет только расширяться [9], но большинство авторов прогнозируют, что это будет происходить именно за счет метапневмовирусов, коронавирусов, вируса парагриппа и респираторно-синцитиального вируса, исходно обладающих тропностью к эпителию нижних отделов дыхательных путей. В данном контексте стоит упомянуть о новой коронавирусной инфекции — COVID-19, вспышка которой началась в середине декабря 2019 г. в Китае, в городе Ухань, и распространилась на многие города Китая, Юго-Восточную Азию, а также по всему миру [10]. По данным на начало марта 2020 г., количество заболевших в мире достигло более 100 тыс. человек, а число умерших приближается к 3 тыс. Основным источником коронавирусной инфекции является больной человек, в т. ч. находящийся в инкубационном периоде заболевания. Инфекция передается воздушно-капельным (при кашле, чихании, разговоре), воздушно-пылевым и контактным путями. Факторы передачи — воздух, пищевые продукты и предметы обихода, контаминированные вирусом COVID-19. Инкубационный период — от 2 до 14 сут. Из клинических проявлений наиболее часто регистрируются головные боли (8%), кровохарканье (5%), диарея (3%), тошнота, рвота, сердцебиение. Данные симптомы в дебюте инфекции могут наблюдаться без повышения температуры тела. Одышка, как правило, наблюдается на 6–8-е сут  от момента заражения. Гипоксемия (снижение SpO2 менее 88%) развивается более чем у 30% пациентов. Средний возраст больных в провинции Ухань составил около 41 года, наиболее тяжелые формы развивались у пациентов пожилого возраста (60 и более лет) и страдающих коморбидной патологией. Наиболее часто у больных COVID-2019 были отмечены следующие сопутствующие заболевания: сахарный диабет — у 20%, артериальная гипертензия — у 15%, другие сердечно-сосудистые заболевания — у 15%. Практически у всех пациентов с тяжелым течением заболевания развивается прогрессирующая ОДН, обусловленная развитием ОРДС [10]. Диагностика внебольничной пневмонии В последние годы на страницах международных рекомендаций особое место в диагностике пневмонии занимает определение биологических маркеров воспалительного ответа. Например, российскими экспертами в настоящее время рекомендуется исследование уровня С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови у всех госпитализированных больных с ВП [11], поскольку СРБ коррелирует с тяжестью течения ВП, распространенностью воспалительной инфильтрации и прогнозом при данном заболевании [12, 13]. Отсутствие существенного снижения уровня СРБ на фоне проведения антимикробной терапии у госпитализированных пациентов с ВП служит предиктором более высокой летальности. Ценным с практической точки зрения является исследование уровня СРБ у пациентов с неопределенным диагнозом ВП, например при отсутствии воспалительной инфильтрации легочной ткани у пациентов с характерным анамнезом, жалобами и локальными симптомами, свидетельствующими в пользу легочной консолидации. При уровне СРБ в сыворотке крови >100 мг/л его специфичность в подтверждении диагноза превышает 90%, тогда как при концентрации СРБ в сыворотке крови <20 мг/л диагноз пневмонии маловероятен [1, 5, 11, 13]. Не было показано значимых преимуществ количественного исследования другого биомаркера воспаления при ВП — прокальцитонина — по сравнению с СРБ. С учетом высокой стоимости и ограниченной доступности определения уровня прокальцитонина в РФ его рутинное использование не рекомендуется [1]. Таким образом, согласно современным рекомендациям в определении СРБ нуждаются все пациенты с подозрением на ВП, при невозможности выполнения им рентгенологического исследования, и все пациенты, госпитализированные по поводу ВП в стационар. Помимо вышеизложенного с практической точки зрения определение СРБ позволит проводить дифференциальную диагностику с альтернативными процессами и, что весьма важно, применять биомаркер-контролируемую терапию, которая обладает рядом несомненных преимуществ (снижение длительности применения антибиотиков, меньшее количество нежелательных явлений) [11]. Известно, что подавляющее число больных (80%) с нетяжелой ВП могут наблюдаться амбулаторно. Для того чтобы принять правильное решение о госпитализации или амбулаторном ведении пациента, целесообразно использовать инструменты прогноза. В амбулаторно-поликлинических учреждениях рекомендуется использовать прогностические шкалы CURB-65 или CRB-65 (рис. 1) [1]. На этапе приемного отделения для определения показаний к госпитализации в ОРИТ рекомендуется использовать критерии Американского общества инфекционных болезней / Американского торакального общества (The Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society, IDSA/ATS) [3] или шкалу SMART-COP/SMRT-CО (табл. 1) [14]. Существует модифицированный вариант шкалы, не подразумевающий определения таких параметров, как сывороточный уровень альбумина, напряжение кислорода в артериальной крови (PaO2) и pH артериальной крови. Риск возникновения потребности в проведении искусственной вентиляции легких или назначении вазопрессоров является высоким при наличии 3 и более баллов по шкале SMRT-CO. Результаты исследований прогностической ценности шкалы SMRT-CO у молодых пациентов свидетельствуют о высокой информационной значимости данного инструмента при определении показаний для госпитализации в ОРИТ [14, 15]. Интерпретация SMART-COP: 0–2 балла — низкий риск потребности в респираторной поддержке и вазопрессорах; 3–4 балла — средний риск (1 из 8); 5–6 баллов — высокий риск (1 из 3), лечение в условиях ОРИТ, 7 баллов и более — очень высокий риск (2 из 3). Интерпретация SMRT-CO: 0–1 балл — низкий риск потребности в респираторной поддержке и вазопрессорах (1 из 20); 2 балла — средний риск (1 из 10); 3 балла — высокий риск (1 из 6), лечение в условиях ОРИТ, 4 и более баллов — очень высокий риск (1 из 3). Алгоритмы антимикробной химиотерапии внебольничной пневмонии Планируя тактику антимикробной химиотерапии ВП, необходимо учитывать клинико-эпидемиологическую ситуацию (т. е. сделать предположение о вероятных возбудителях заболевания, оценить риск встречи с резистентными штаммами микроорганизмов: предшествующий прием антибиотиков, сопутствующие заболевания), региональную ситуацию по антибиотикорезистентности, оценить без­опасность приема препарата в конкретной клинической ситуации, комплаентность больного. В России в последние годы наблюдается рост устойчивости пневмококка к макролидным антибиотикам (25–30%) и значительное повышение числа штаммов со сниженной чувствительностью к β-лактамам, в т. ч. к цефалоспоринам 3-го поколения (20%). Однако S. pneumoniae, включая пенициллинорезистентные штаммы, сохраняют чувствительность к цефтаролину, линезолиду и респираторным фторхинолонам [1, 16]. Выбор препаратов для стартовой терапии осуществляется эмпирически с учетом факторов, определяющих спектр потенциальных возбудителей и профиль антибиотикорезистентности (предшествующая антибиотикотерапия, наличие сопутствующих заболеваний). С практической точки зрения рекомендуется разделить пациентов с нетяжелой пневмонией на две группы: первая — больные без хронических сопутствующих заболеваний и факторов риска инфицирования полирезистентными возбудителями, вторая — больные, получавшие системные антибиотики ≥2 дней в течение последних 3 мес. и/или имеющие другие факторы риска (рис. 2) [1]. Для пациентов первой группы препаратом выбора является амоксициллин, альтернативой — макролиды. Известно, что аминопенициллины не перекрывают весь спектр возбудителей ВП (например, не действуют на M. pneu-moniae и C. pneumoniae), однако, по данным проведенных исследований, они не уступают по клинической эффективности макролидам и «респираторным» хинолонам [17]. Рекомендуемый в настоящее время режим дозирования амоксициллина — по 0,5 или 1 г (предпочтительно) внутрь каждые 8 ч, а при риске инфицирования полирезистентными пневмококками — по 1 г внутрь каждые 8 ч [1]. В связи с высоким уровнем резистентности S. pneu-moniae к макролидам их назначение оправдано только при невозможности применять аминопенициллины (индивидуальная непереносимость, аллергические реакции немедленного типа на β-лактамы в анамнезе), а также в случае инфицирования M. pneumoniae или C. pneumoniae. При наличии факторов риска антибиотиками выбора являются ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат и др.), альтернативными — «респираторные» фторхинолоны и цефдиторен. Такой выбор обусловлен тем, что у данной категории пациентов увеличивается вероятность этиологической роли грамотрицательных бактерий, в т. ч. антибиотикорезистентных (продукция β-лактамаз). Поэтому применение у данной категории больных защищенных аминопенициллинов является наиболее востребованным. В ряде клинических ситуаций амоксициллин/клавуланат является препаратом выбора. У пациентов, которые страдают алкоголизмом, в развитии заболевания играют важную роль грамотрицательные микроорганизмы (K. pneumoniae), что предполагает стартовое назначение амоксициллина/клавуланата. Развитие пневмонии у пожилых, в т. ч. на фоне нарушений моторики желудочно-кишечного тракта, также предполагает приоритетное назначение амоксициллина/клавуланата. Его применение также рекомендовано больным с ВП, развивающейся на фоне эпидемии гриппа и других вирусных инфекций вследствие повышения роли полирезистентных пневмококков и стафилококковой инфекции. Амоксициллин/клавуланат является приоритетным препаратом для лечения пневмонии у лиц, которые проживают в домах престарелых [18–19]. В настоящее время эксперты предлагают включить в перечень пациентов, которым показано назначение в качестве стартовой терапии амоксициллина/клавуланата, тех, кто имеет контакт с детьми, посещающими дошкольные учреждения, поскольку в данном случае увеличивается риск инфицирования лекарственно-устойчивыми и β-лактамазпродуцирующими возбудителями [20]. Альтернативой применению ингибиторозащищенных аминопенициллинов является применение «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) или цефдиторена. В настоящее время при нетяжелой ВП проведение комбинированной терапии — β-лактам + макролид — не рекомендуется. Госпитализированных пациентов с нетяжелой ВП также предлагается разделить на две группы: первая — без факторов риска инфицирования полирезистентными возбудителями, вторая — с факторами риска инфицирования полирезистентными возбудителями. Антибиотиками выбора у пациентов без факторов риска являются ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат и др.), у отдельной группы пациентов с хорошим прогнозом возможно применение ампициллина (необходимо отметить, что данный препарат необходимо вводить 4 р./сут), как альтернативная терапия применяются «респираторные» фторхинолоны (их применение у данной категории целесообразно в случае лекарственной непереносимости β-лактамов) (рис. 3) [1]. У пациентов с сопутствующими заболеваниями и другими факторами риска инфицирования резистентными микроорганизмами препаратами выбора являются ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат и др.), цефалоспорины 3-го поколения, «респираторные» фторхинолоны, у отдельных категорий пациентов могут применяться цефтаролин и эртапенем. Рутинное назначение комбинации β-лактам + макролид per os при нетяжелой ВП в стационаре исходя из современных данных нецелесообразно [1]. Цефтаролин рекомендовано использовать при наличии индивидуальных факторов риска инфицирования резистентными штаммами пневмококка. На наш взгляд, его применение также оправдано при пневмонии, развившейся на фоне гриппозной инфекции (высокий риск инфицирования S. aureus). У пациентов с множественной сопутствующей патологией и неблагоприятным прогнозом, а также при наличии факторов риска аспирации возможно назначение эртапенема. При ведении госпитализированных больных целесо­образно использовать ступенчатую терапию [21], предполагающую последовательное назначение антибиотиков: вначале препараты вводят парентерально, в дальнейшем (через 2–3 сут), при стабилизации состояния пациента, осуществляется переход на таблетированные формы препарата. В этом отношении применение амоксициллина/клавуланата является оптимальным вариантом (наличие двух лекарственных форм), обеспечивающим необходимую преемственность лечения. Первоначальная оценка эффективности антибактериальной терапии должна проводиться через 48–72 ч после начала лечения. Основные критерии эффективности: снижение температуры тела и выраженности интоксикации. При сохранении высокой лихорадки и интоксикации, прогрессировании симптомов заболевания или развитии осложнений антибиотикотерапия считается неэффективной. В этом случае необходимо в первую очередь оценить целесообразность госпитализации и при ее отсутствии пересмотреть тактику лечения, проанализировав анамнестические, эпидемиологические и клинико-рентгенологические данные, что позволит уточнить этиологию заболевания, провести при необходимости дообследование больного для уточнения диагноза или выявления возможных осложнений ВП. У госпитализированных больных при наличии показаний к модификации терапии целесообразно не только проанализировать вышеуказанные данные, но и, при необходимости, спланировать дополнительное обследование (повторное рентгенологическое исследование или КТ, УЗИ плевральных полостей, фибробронхоскопия, ЭхоКГ, осмотр ЛОР-специалистом и пр.) и проанализировать результаты доступных к этому моменту микробиологических исследований. Только после этого можно принять решение о модификации режима антимикробной терапии. Неоправданное изменение режимов антимикробной терапии (через 24 ч от ее начала) не сопровождается положительными эффектами, а ведет лишь к формированию антибиотикорезистентных штаммов и нежелательным явлениям. Для оценки эффективности терапии определяется СРБ на 3–4-й день от начала лечения. Повышение концентрации СРБ или снижение менее чем на 50% через 72–96 ч от начала антибактериальной терапии свидетельствует о неэффективности терапии и плохом прогнозе [22]. В случае нетяжелой ВП антибактериальная терапия может быть завершена при достижении стойкой нормализации температуры тела в течение 3 сут и при наличии положительной динамики других симптомов. При таком подходе длительность лечения составляет 7–10 дней. Если имеются клинические и/или эпидемиологические данные о микоплазменной или хламидийной этиологии ВП, то продолжительность терапии (макролиды, «респираторные» фторхинолоны) должна составлять 14 дней. Сохранение отдельных клинических и лабораторных симптомов и признаков ВП (стойкий субфебрилитет до 37,5 °С, кашель, хрипы при аускультации, сохраняющаяся слабость, потливость, остаточные изменения на рентгенограмме) не является абсолютным показанием к продолжению антибактериальной терапии или ее модификации [1]. Заключение Таким образом, эмпирическая антимикробная терапия нетяжелой ВП в амбулаторных условиях проводится согласно следующему алгоритму: амоксициллин — стартовый препарат у пациентов с нетяжелым течением инфекции без факторов риска инфекции, вызванной антибиотикорезистентными возбудителями; амоксициллина/клавуланат — стартовый препарат у пациентов с факторами риска инфекции, вызванной антибиотикорезистентными возбудителями; альтернатива — цефдиторен, «респираторные» фторхинолоны. Для проведения эмпирической антимикробной терапии нетяжелой ВП в стационаре амоксициллин/клавуланат является препаратом первой линии; альтернативой служат «респираторные» фторхинолоны, цефалоспорины 3-го поколения, цефтаролин и эртапенем у отдельных категорий пациентов.