Datasets:

DopeorNope

/

new_instruct3

like 0

NH농협은행은 8일 일본의 화이트리스트 명단 제외로 인한 피해와 소재·부품 전문기업의 성장을 돕기 위해 대출금리와 상환조건을 우대하는 'NH기업성공대출'을 출시하였고 이 특화상품은 12일부터 판매를 시작하며 최대 1.0%p 특별우대금리(거래실적 포함 최대 1.5%p 우대금리)를 제공한다고 밝혔다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: NH농협은행이 소재·부품 전문기업의 성장을 돕고, 일본의 수출 우대국가(화이트리스트) 명단 제외로 피해가 예상되는 기업을 신속하게 지원하기 위해 대출금리와 상환조건을 우대하는 특화상품 'NH기업성공대출'을 출시한다고 8일 밝혔다. NH농협은행이 소재·부품 전문기업의 성장을 돕고, 일본의 수출 우대국가(화이트리스트) 명단 제외로 피해가 예상되는 기업을 신속하게 지원하기 위해 대출금리와 상환조건을 우대하는 특화상품 'NH기업성공대출'을 출시한다고 8일 밝혔다. NH기업성공대출은 총한도 3조원 규모로 소재·부품을 전문 중소·중견기업 등을 대상으로 운전 및 시설자금을 지원한다. 거래실적에 따른 우대금리와 별도로 최대 1.0%p 특별우대금리(거래실적 포함 최대 1.5%p 우대금리)를 제공한다. 할부상환의 경우 만기일시상환 비율을 최대 50%까지 확대해 대출기간 중 상환부담을 줄였다. 이 상품은 12일부터 판매를 시작한다. 한편 농협은행은 지난 5일부터 화이트리스트 배제로 피해를 입거나 입을 것으로 예상되는 국내 중소·중견·대기업을 대상으로 만기연장과 최대 12개월 할부상환금 유예, 0.3%p 특별 우대금리 등도 지원하고 있다. 이대훈 농협은행장은 "이번 대출상품은 우리 기업이 당면한 위기를 함께 극복하고자 내놓았다"며 "100% 순수 민족자본으로 이루어진 농협은행이 대한민국 기업의 성공을 응원하겠다"고 말했다.

요약

제목: 추석 이후 입주하는 서울 신축단지 분양권 웃돈만 ‘3억원“ 부동산 큐레이션 서비스를 제공하는 경제만랩은 30일 입주하는 서울 아파트 3곳의 전용면적 84㎡ 평균 분양가격이 9억원으로, 추석 이후 입주하는 아파트들의 몸값이 평균 3억이상 올랐으며, 분양가 상한제로 강남 재건축 일부 단지를 제외하고 신축 아파트나 분양권의 경우 공급 부족으로 인한 가격상승이 더욱 빨라질 것으로 예상한다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 올해 추석 이후에 입주하는 서울 아파트 단지들의 분양권 몸값이 평균 3억원 가까이 오른 것으로 나타났다. 부동산 큐레이션 서비스를 제공하는 경제만랩은 국토교통부 실거래가를 분석한 결과 이달 30일 입주하는 서울 아파트 3곳의 전용면적 84㎡ 평균 분양권 가격은 9억원으로 나타났다고 11일 밝혔다. 이는 기존 평균 분양가격 대비 약 3억원 가량 오른 수준이다. 분양가 대비 웃돈이 가장 많이 붙은 곳은 서울 강동구 고덕동에 들어서는 '고덕 그라시움'으로, 이 단지의 전용면적 84㎡의 분양가격은 8억원 수준이었지만 지난 7월에는 분양권이 12억원에 거래되며 4억원 상승했다. 성북구 장위동에 들어서는 '래미안 장위퍼스트하이' 전용면적 84㎡도 분양당시 5억4000만원선이었지만 지난 7월에는 8억원에 거래됐다. 강북구 미아동에 위치한 '꿈의숲 효성해링턴 플레이스' 전용면적 84㎡ 역시 5억2000만원대에 분양됐지만 지난 7월 7억1000만원에 분양권 전매가 이뤄졌다. 오대열 경제만랩 리서치팀장은 "분양가상한제으로 집중 타격을 맞은 강남 재건축 일부 단지들은 매수세가 위축되고 있지만 신축 아파트나 분양권의 경우 새 아파트 공급 부족이라는 예상으로 가격 상승이 이뤄지고 있는 만큼, 분양가상한제가 기존 계획대로 10월에 시행된다면 신축아파트의 가격 상승은 더욱 빨라질 것으로 보인다"고 말했다.

제목생성_및_요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 지시사항에 따라 가장 적절한 문장을 생성하세요.

종래에는 치과용 핸드피스의 드릴에는 소음장치가 없으므로 치료시에 발생하는 소음이 커서 치과 진료를 받는 환자들이 드릴의 마찰소리를 듣고 긴장감, 불안감, 공포감을 느껴왔었다.따라서, 치과 진료를 받는 환자들이 심리적으로 안정된 상태에서 치료를 받을 수 있도록 핸드피스의 드릴의 소음을 감쇄시키는 장치의 개발이 절실한 실정이다.

이 문제에는 문장에서 공백을 기준으로 나누고, 구두점을 제거한 무작위로 섞인 단어들이 담긴 리스트가 제공됩니다. 이 리스트의 단어를 모두 활용하여 가장 문맥상 적절한 문장을 생성하세요. #단어리스트: ['안정된', '발생하는', '치료시에', '드릴에는', '감쇄시키는', '절실한', '마찰소리를', '불안감', '듣고', '드릴의', '치과', '치과용', '심리적으로', '공포감을', '핸드피스의', '받을', '상태에서', '수', '치료를', '긴장감', '종래에는', '없으므로', '장치의', '진료를', '느껴왔었다따라서', '개발이', '받는', '있도록', '소음을', '소음이', '커서', '실정이다', '소음장치가', '환자들이']

단어순서

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

그러나, 지지가이드의 위치가 고정되어 있을 경우, 매체집적공간의 크기가 한정되어 많은 양의 매체를 한꺼번에 입금 또는 출금하기 어려운 문제가 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 일반적으로 금융기기는, 고객이 원하는 금융업무를 처리하는 기기이다. 금융기기는 매체를 입출금하거나 매체를 자동으로 이체하는 등의 기능을 수행할 수 있다. 이러한 금융기기는 매체의 입금 또는 출금을 위한 매체 처리 장치를 포함할 수 있다. 매체 처리 장치는, 매체가 집적되는 집적면과, 집적면으로 집적될 매체를 이송하는 스택휠과 집적되는 매체를 지지하는 지지가이드를 포함한다. 따라서, 스택휠과 지지가이드 사이에는 매체집적공간이 형성되며, 집적되는 매체는 이러한 매체집적공간에 집적될 수 있다. 종래 상기 지지가이드는 매체집적공간에 유입된 매체가 집적면에 넘어지지 않도록 고정되어 집적된 매체를 지지한다.

마지막_문장예측

9일 충북도가 진천음성혁신도시 반경 5km 이내에 363만㎡ 규모로 4차 산업혁명의 핵심부품으로 꾸준히 성장할 것으로 보이는 시스템반도체 융복합 산업타운 조성 실행계획을 발표했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 특별지원조례 제정 등 육성의지 강력 표명 충북도가 반도체 산업의 포괄적 발전방안을 담은 시스템반도체 융복합 산업타운 조성 실행계획을 발표했다. 9일 도에 따르면 시스템반도체 융복합 산업타운은 진천음성혁신도시 반경 5㎞ 이내, 363만㎡ 규모로 조성되며, 시스템반도체 산업의 선도적 육성을 담당한다. 시스템반도체는 글로벌 반도체 시장의 50~60% 가량 차지하는 거대 시장으로 우리나라가 강세를 보이는 메모리반도체 시장의 1.5배에 해당하며, 4차 산업혁명의 핵심부품으로 꾸준히 성장할 것으로 보인다. 그러나 국내 시스템반도체 시장 점유율은 지난해 3.1% 수준으로 10년 전인 2019년 2.9% 수준과 비교해 제자리걸음이라는 평가다. 이에 도는 시스템반도체 산업 관련 우수한 입지를 보유한 만큼 융복합 산업타운 조성으로 시장을 선도한다는 계획이다. 정부는 시스템반도체를 3대 중점육성 산업 중 하나로 선정한 바 있으며, 충북 반도체 융복합 산업타운은 도의 역량을 최대로 이끌어내면서 정부 신산업 육성 정책과 시너지 효과를 창출할 것으로 도는 기대하고 있다. 시스템반도체 융복합타운 조성계획은 글로벌 수준의 시스템반도체 생태계를 조성하는 것을 비전으로 하며 설계·후공정 스타기업 10개 육성, 전문 인력 1000명 양성, 반도체 산업 추가고용 3만명 달성을 목표로 ▲효율적 시스템반도체 인프라 구축 ▲창의적인 시스템반도체 인재 육성·유치 ▲상생협력의 시스템반도체 선순환 생태계 구축 등을 위한 구체적인 추진과제를 발표했다. 우선 인프라 구축과 관련 시스템반도체 시험인증 종합지원센터(가칭)를 연면적 8000㎡ 규모로 구축할 계획이다. 센터에서는 후공정 패키지, 성능·신뢰성 인증평가, 불량분석 장비 50종을 구축해 4차 산업혁명에 대비한 R&D 및 사업화를 위한 중소기업 기술개발 지원이 이뤄지게 된다. 또 일본 소재·부품 수출규제와 관련 반도체 소재·부품·장비 성능검증 지원을 통한 국산화 촉진을 위해 300억원 규모의 반도체 소재·부품·장비 성능평가 지원센터를 구축하고 반도체기술 국산화를 추진한다. 창의적 인재육성과 관련해 250억원의 사업비를 투자, 시스템반도체 설계지원 센터를 구축할 계획이다. 반도체 SW/HW 설계 지원과 설계 전문인력을 육성 및 유치할 계획이다. 선순환 생태계 구축 측면에서는 300억원 규모의 코디네이팅 센터를 구축해 기업매칭·시장진출·기술개발 지원으로 기업의 애로사항을 해소한다. 도는 성공적인 시스템반도체 융복합 산업타운 조성을 위해 입주기업의 입지보조금 지원 등 인센티브를 제공하고, 해당 지역의 군비 부담을 낮춰주는 등 '시스템반도체 융복합 산업타운 특별지원조례' 제정도 추진 검토 중이다. 한편 도는 지난해 11월 '충북도 반도체 혁신포럼'을 개최하고 지난달 17일에는 국회에서 시스템반도체 후공정 플랫폼 인프라 육성전략을 논의하는 '충북 차세대 시스템반도체 혁신포럼'을 개최한 바 있다. 이시종 지사는 "일본의 수출 규제에서 시스템반도체 생산 분야의 기술자립과 독립에 대한 소중함을 배웠다"며 "이 사업은 지자체 차원에서도 선도적으로 시스템반도체 산업을 육성시키기 위한 것으로 정부의 신산업 육성정책에 힘을 실어주고 기업의 투자에 발맞춰 나가기 위한 것"이라고 말했다. oswso@

요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

없었다

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 우리는 이번에 그와의 싸움에서 물러날 수밖에 <MASK>.

MASK_예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

SCC Ag은 편평세포암에서 상승되어지며 민감도가 33%에서 61% 사이다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 폐암은 현재 남녀 모두에서 가장 흔한 치명적인 암중의 하나이며 대부분의 나라에서 아직도 암사망의 주요원인이다. 세계보건기구에서는 악성폐종양을 조직학적으로 네 가지 형으로 구분하였다. 즉, 편평세포암, 선암, 대세포암, 소세포암으로 구분하였으며 대략 90%의 폐암환자가 여기에 포함된다. 폐암은 예후가 좋지 않고 치료 실패가 흔하다. 그러므로 폐암에 대한 이상적인 종양 표지자가 있다면 폐암의 유무를 판정하고 종양의 크기를 반영하며 치료의 효과를 판정할 수 있다. 지금까지 알려진 종양표지자로는 편평세포암 항원 (SCC Ag, squamous cell carcinoma antigen), 암태아성 항원 (CEA, carcinoembryonic antigen), 신경원 특이성 에놀라제 (NSE, neuron specific enolase) 등이 있으며 이들 종양표지자에 대하여 폐암의 진단 및 치료과정에서의 가치에 대해 많은 연구가 행해졌다. 이중 CEA가 가장 많이 연구되어졌는데 주로 선암에서 발현되지만 다른 편평세포암에서도 발현되어 폐암에 특이성이 없다는 단점이 있다. NSE는 주로 소세포암에서 상승되며 NSE 수치의 변화는 임상 경과를 반영한다고 한다. 하지만 CEA와 마찬가지로 특이성이 부족하다.

마지막_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

나오도록

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 사진에 잘 <MASK> 머리 손질하고 얼굴에 로션을 발랐다.

MASK_예측

지난 10월 지드래곤 누나 권다미와 부부의 연을 맺은 배우 김민준이 JTBC 새 드라마 '우리, 사랑했을까'에서 나인 캐피탈 대표 구파도 역할로 오랜만에 브라운관으로 돌아온다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 배우 김민준이 '우리, 사랑했을까'를 통해 브라운관에 복귀한다. 14일 소속사 가족이엔티는 "김민준이 JTBC 새 드라마 '우리, 사랑했을까'(극본 이승진, 연출 김도형) 출연을 확정지었다"라고 밝혔다. '우리, 사랑했을까'는 14년차 생계형 싱글맘 앞에 나쁜데 끌리는 놈, 짠한데 잘난 놈, 무서운데 섹시한 놈, 어린데 설레는 놈이 나타나며 펼쳐지는 로맨스를 그린다. 김민준은 극 중 나인 캐피탈 대표 구파도를 연기한다. 구파도는 조직생활을 청산하고 나인캐피탈을 설립해 새로운 인생을 살아가는 인물. 무섭지만 섹시한 매력을 지니고 있다. 김민준은 오랜만에 드라마로 복귀하게 된 소감에 대해 "떨리기도 하고, 설레기도 한다"고 전했다. 이어 "열심히 준비할 테니 많은 기대와 관심 부탁드린다"라고 말했다. 한편 김민준은 지난 1995년 패션모델로 연예계에 데뷔했다. 이후 2003년 MBC '조선 여형사 다모'에서 장성백 역을 맡으며 큰 주목을 받았다. 그 뒤로는 KBS2 '화랑', '베이비시터', MBC '한번 더 해피엔딩', '친구 우리들의 전설', '아일랜드', SBS '엽기적인 그녀', '타짜', '외과의사 봉달희', '프라하의 연인', JTBC '선암여고 탐정단', OCN '썸데이', tvN '신분을 숨겨라' 등 다양한 작품에 출연했다. 올해는 지드래곤 누나 권다미와의 결혼으로 뜨거운 화제를 모았다. 그는 지난 10월 권다미와 부부의 연을 맺었다.

요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 문장 리스트를 모두 활용하여 가장 정확한 단락을 생성하세요.

일반적으로, 콘덴서 소자는, 양극박과 음극박 사이에 전해지를 삽입하고, 원통형으로 권회하여 구성된다. 종래, 이러한 콘덴서 소자의 권회 고정에는, 점착 테이프가 다용되고 있다(예를 들어, 특허문헌 1, 2).최근 들어, 콘덴서 소자는, 종래보다도 높은 온도 하에서 행하여지는 공정에 제공되게 되어, 예를 들어, 리플로우 공정에 있어서 종래보다도 높은 온도(예를 들어, 종래 230℃에 비하여 260℃)로 가열되는 경우가 있다. 또한, 고온 하(예를 들어, 150℃)에서의 장기 보존성도 요구되고 있다.상기와 같이 보다 높은 내열성이 요구되는 용도에 있어서, 종래의 점착 테이프에 의해 권회 고정을 행하면, 콘덴서 소자의 권취 이완, 권취 어긋남 등이 발생하여, 그 콘덴서 소자의 용량 저하가 발생한다는 문제가 있다.

이 문장들은 임의의 순서로 섞여 있습니다. 모든 문장을 활용하여 원본 단락의 순서와 내용을 올바른 순서로 재구성하세요. #문장 리스트: [' 종래, 이러한 콘덴서 소자의 권회 고정에는, 점착 테이프가 다용되고 있다(예를 들어, 특허문헌 1, 2).최근 들어, 콘덴서 소자는, 종래보다도 높은 온도 하에서 행하여지는 공정에 제공되게 되어, 예를 들어, 리플로우 공정에 있어서 종래보다도 높은 온도(예를 들어, 종래 230℃에 비하여 260℃)로 가열되는 경우가 있다.', '일반적으로, 콘덴서 소자는, 양극박과 음극박 사이에 전해지를 삽입하고, 원통형으로 권회하여 구성된다.', ' 또한, 고온 하(예를 들어, 150℃)에서의 장기 보존성도 요구되고 있다.상기와 같이 보다 높은 내열성이 요구되는 용도에 있어서, 종래의 점착 테이프에 의해 권회 고정을 행하면, 콘덴서 소자의 권취 이완, 권취 어긋남 등이 발생하여, 그 콘덴서 소자의 용량 저하가 발생한다는 문제가 있다.']

문장순서

지난 2일 청주상공회의소는 중소기업에 취업한 청년들의 자산형성 지원과 정규직 일자리취업 촉진 및 장기근속을 유도하는 청년 내일채움공제 사업 본격적으로 추진하겠다고 밝혔다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 임재업 청주상의 (동양일보 임재업 기자) 청주상공회의소(회장 이두영)는 지난해 12월 고용노동부 청주지청과 협약을 체결하고, ‘2019년도 청년내일채움공제 사업’에 본격 착수했다고 2일 밝혔다. ‘청년내일채움공제 사업’은 중소기업에 취업한 청년들의 자산형성 지원과 정규직 일자리취업 촉진 및 장기근속을 유도하는 동시에, 대기업과 중소기업간의 임금격차 완화에 기여할 목적으로 시행하는 사업이다. 청주상공회의소는 중소기업 인력 난 해소 및 청년일자리 창출을 위해 2016년도 본 사업 초기부터 매년 우수한 실적으로 사업을 수행해오고 있으며 특히, 지난해에는 770여명의 청년들 중소기업 일자리 매칭을 성공적으로 추진, 전국 사업수행기관 중 상위 20%에 속하는 좋은 성과를 거두었다. 참여대상은 만 15세 이상 34세 이하 청년으로, 본 사업을 통해 취업한 청년들은 2년 근속한 경우 1,600만원의 목돈을, 3년 근속의 경우 3,000만원의 목돈을 마련할 수 있다. 신청?접수는 연중 상시로 진행하고 있으며, 참여를 희망하는 청년구직자 및 기업은 청주상공회의소 청년내일채움공제 사업담당자(☎229-2724~5)에게 문의하면 된다. 청주상공회의소 관계자는 “청년취업자들이 안정적으로 직장에 정착할 수 있도록 교육 지원은 물론 사업운영에 따른 애로사항을 해소하는 등 사후관리에도 만전을 기할 계획”이라며, “중소기업은 인력 난을 해소하고, 청년들은 목돈을 마련할 수 있는 본 사업에 많은 관심과 참여를 바란다”고 말했다. 임재업 기자

요약

본 연구의 설문조사에 사용된 구체적인 측정도구는 다음과 같다. 조사대상자들의 심리적 특성을 알아보기 위해 본 설문조사에서는 총 45개 문항에 대상자들이 응답하게 하였으며, 하위영역으로는 우울･불안, 공격성, 공감, 자아존중감, 자아탄력성, 자아통제력, 진로･미래가치 등 7가지 요인으로 구성되었다. 사회적 특성을 알아보기 위해서 총 10개 문항에 응답하도록 하였으며, 하위영역으로는 친구관계와 가족관계 2가지 요인으로 구성되었다. 심리적 특성과 사회적 특성 하위요인들의 신뢰성을 검증하기 위하여 알파계수(Cronbach’s alpha)를 이용한 신뢰도 분석을 실시하였다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 8호처분 교육과정 성과분석을 통한 실효성 확보방안 요약문: 설문조사에서 대상자들의 심리적 특성은 총 45개 문항 7가지 하위영역, 사회적 특성은 총 10개 문항 2가지 하위영역으로 구성되었다.

요약전_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

이는 『시경』 과 형식적 특징을 공유하는 사언시가 시경론과의 연관성을 검증하는 데 한층 유리할 것이라는 판단과 함께, 실제로 다산이 적지 않은 사언시를 남겼다는 사정이 고려되었기 때문인 것으로 보인다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 『시경』은 한시의 원류이자 유가의 경전으로서 동아시아 사대부 지식인이라면 누구나 익혀야 하는 고전이었다. 그만큼 『시경』과 그를 둘러싼 담론들이 동아시아 문학사•경학사에서 중요한 비중을 차지했음은 주지의 사실이다 그런데 전통시대의 시경론은 『시경』 이라는 특정 문헌 및 그 수록 작품들에 한정된 논의뿐 아니라, 시에 대한 ‘일반이론’으로서의 성격 또한 일부 겸했던 것으로 보인다. 오늘날과 같은 체계적인 ‘문학이론’이 따로 없던 시절에 문학 갈래로서의 ‘시’의 본질에 대한 ‘이론적 접근’들은 종종 시 경론의 형태를 빌려 나타나곤 했기 때문이다. 전통시대 문인들은 스스로가 생각하는 이상적인 ‘시의 像’을 『시경』 에 투영하여 저마다의 시경론을 개진했던 것이라 할 수 있다 일찍부터 많은 한문학 연구자들이 역대 주요 문인•지식인들의 시경론을 살핌으로써 그들의 詩論에까지 접근하려는 노력을 기울여 왔다. 그러나 시경론을 통해 시론을 파악하려는 노력은 많이 이루어졌지만 그것이 실제 창작을 통해 어떻게 구현되었는지 확인하는 작업은 상대적으로 소략했던 듯하다. 그나마 이러한 작업이 누적된 선례로 茶山 丁苦鏡(1762〜1836)에 대한 연구를 들 수 있는데, 주목되는 점은 관련 연구들에서 다산의 한시 작품 일반보다는 그의 0言詩에 초점을 맞추는 경향이 관찰된다는 사실이다.

마지막_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

만난

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 오랜만에 <MASK> 친구랑 의견 차이로 말다툼하다가 절교했다.

MASK_예측

이상에서 본 장은 자체적으로 실시한 인사평가제도 실태조사를 활용하여 한국기업 인사평가제도의 특성을 살펴보았다. 좀 더 구체적으로, 인사평가 운영개요, 역량평가(또는 능력평가) 및 업적평가(또는 성과평가), 인사평가의 절차적 공정성, 인사평가 활용방식, 그리고 저성과자 관리 등에 대해서 알아보았다. 우선, 절차적 공정성 측면에서 드러난 설문결과를 정리하겠다. 앞에서 설명한 것처럼 본 설문조사에서는 기존 문헌을 참고하여 인사평가의 공정성에 관한 아홉 가지 세부 요소를 제시하고 각각의 요소에 대응하는 설문을 구성하였다. 본 설문조사에서 제시하는 인사평가의 절차적 공정성에 관한 세부 요소는 다음과 같다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 인사평가제도 현황과 발전방안에 관한 연구 요약문: 인사평가제도 실태조사를 이용하여 한국기업의 인사평가제도에 대해서 자세하고 이들의 공정성, 형평성 등 다양한 측면의 것들을 알아보았다.

요약전_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

이에 소포제의 사용을 억제할 경우 기존과 동일한 환경에서 콩물을 제조할 수 있는 특수한 설비를 제조하기 위해 노력이 진행되어 왔다.따라서, 식품제조회사들은 소포제의 사용을 최대한 억제하는 방법 이외에는 이를 근본적으로 해결할 수 있는 방법이 없었다.이때, 질 좋은 두부를 생산하기 위해 경남 등지의 농가와 계약 재배한 콩을 주로 사용하는 당사의 방침으로는 소포제의 사용을 용납할 수 없었고, 이를 근본적으로 해결해야만 하는 문제가 늘 있었다.그러나 내부에서 발생되는 거품을 제거하는 기능의 가열기는 아직 존재하지 않는 것으로 알고 있고, 대부분 경우에는 가열할 음식물에 소포제를 투입하여 거품이 발생되는 것을 원천적으로 차단하고 있는 것이 현실이다.이로써, 기존과 달리 소포제를 사용하지 않아도 거품이 자동으로 제거되는 구조가 적용된 음식물 조리기가 절실히 요구되는 실정이다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 일반적으로, 식품을 가열하는 과정에서는 거품이 발생한다. 거품이 잘 발생되는 식재료는 국수, 콩 등이 대표적이고, 이들 식재료는 삶을 때에 거품이 넘치지 않도록 주의를 해야만 한다. 만일 거품이 넘치는 때에는 주변을 오염시키는 것은 물론, 거품이 화구를 막아 불이 꺼지는 경우도 발생한다.특히, 가정에서는 국수와 콩을 삶을 때에 사람이 옆에서 지켜보다 거품을 걷어내는 작업을 반복해서 수행한다. 그러나 식품제조회사에서는 이러한 작업을 하기가 사실상 불가능한 것이 현실이다.따라서, 식품제조회사에서는 인위적으로 거품이 발생되는 것을 방지할 목적의 소포제를 첨가하여 거품이 발생되는 것을 원천적으로 차단하고 있다. 그러나 소포제는 인공적인 첨가물이기에 식품에 미량을 사용하는 것을 허가받기는 하였으나, 엄연히 인체에 이로운 물질이 아닌 것은 사실이다.이로써, 각 식품회사에서는 최소한으로 소포제를 사용하려고 노력하고 있으나, 소비자들이 이의 사용을 용납하지는 않는 것은 자명한 일이다.특히, 두부를 제조하는 과정에서 다량의 콩물을 장시간 삶아야만 하는 상황에 있고, 콩물을 제조하는 과정에서 기존에는 소량이라도 소포제를 사용할 수밖에 없었다.

마지막_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

따라서, 기판의 효율이고 정확한 이송을 위한 시스템, 장치 및 방법이 요구된다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 종래의 전자 디바이스 제조 시스템은 복수의 프로세스 챔버 및 로드록(load lock) 챔버를 포함할 수 있다. 이러한 챔버는, 복수의 챔버들이, 예를 들어, 이송 챔버 주위로 제공될 수 있는 클러스터 툴(cluster tool)에 포함될 수 있다. 이들 시스템 및 툴은 로봇을 이용할 수 있으며, 이러한 로봇은, 예를 들어, 다양한 챔버들과 로드록들 사이에서 기판을 이송하기 위하여 이송 챔버 내에 수용될 수 있다. 예를 들어, 로봇이 챔버로부터 챔버로, 로드록으로부터 챔버로, 챔버로부터 로드록으로 기판을 이송할 수 있다. 다양한 시스템 챔버들 사이에서의 효율적이고 정확한 기판의 이송은 시스템 처리량에 있어서, 그에 따라 전체 작업 비용을 줄이는데 있어서 중요할 수 있다.

마지막_문장예측

일정한 법적 분쟁이 발생하면, 법관은 법적 분쟁의 전제가 되는 사실관계를 파악한 후 이러한 사실관계와 관련된 법규범을 탐색 및 해석하고 이를 사실관계에 적용함으로써 법적 분쟁을 해결한다. 여기서 알 수 있듯이, 사실관계를 파악하는 과정, 즉 사실인정과정은 법적 분쟁을 해결하는 데 중요한 전제가 된다. 사실인정이 제대로 이루어지지 않으면, 법적 분쟁과 관련되는 법규범을 정확하게 탐색할 수도, 이를 해석할 수도 없다. 이처럼 사실인정은 실제 법적 분쟁을 해결하는 데 중요한 역할을 한다. 실제 실무, 특히 형사소송실무에서도 형사법규범을 해석하는 문제보다 사실인정을 하는 문제가 더욱 어렵고 중요한 문제로 대두하고 있다. 그런데 사실인정이 실제 재판과정에서 차지하는 비중에 비해, 사실인정에 대한 이론적 작업은 상대적으로 소홀히 취급된 면이 없지 않다. 그 동안 우리의 실정법학은 학문적 관심과 열정을 주로 실정법규범을 해석하고 이를 체계화하는 작업, 즉 법도그마틱을 구축하는 작업에 쏟아왔다. 그 때문에 사실인정에 대한 관심과 논의는 법실무가들의 몫이라고 여기는 편이었다. 그렇지만 사실인정 역시 법학, 더 나아가 법학을 포함하는 ‘학문체계’(Wissenschaftssystem)가 이론적 관심을 보여야 하는 논의대상이다. 이러한 문제의식에서 이 글은 법철학 및 법적 논증이론의 관점을 기반으로 하여 그리고 주로 형사판결에서 문제되는 사실인정을 논의대상으로 하여 사실인정의 구조와 쟁점 등을 다루고자 한다. 다만 이 글은 일종의 시론적 시도라는 점에서 개별 쟁점에 천착하기보다는 거시적인 측면에서 사실인정의 구조와 쟁점에 접근하는 방식을 취하고자 한다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 형사소송에서 사실인정의 구조와 쟁점 -법적 논증의 관점에서- 요약문: 사실인정은 법규범을 탐색하고 해석하기 위해서 필요하기 때문에 법적 분쟁을 해결하는 중요한 전제이다. 사실인정이 실제 재판과정에서 차지하는 비중에 비해, 사실인정에 대한 이론적 작업은 상대적으로 소홀히 취급된다. 이러한 문제의식에서 이 글은 사실인정의 구조와 쟁점 등을 다루고자 한다. 다만 이 글은 거시적인 측면에서 사실인정의 구조와 쟁점에 접근하는 방식을 취하고자 한다.

요약전_문장예측

또한 개인의 주관이 뚜렷하게 반영된 소비인 ‘에고 소비’를 하는 소비자가 증가하고 있다(김상훈‧비즈트렌드연구회, 2010)

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 셋째, 소비 트렌드가 변화하고 있다. 신상품 및 정보의 홍수 속에서 정보 불확실성을 줄이기 위해 다수 소비자들의 선택을 따르는 ‘베스트셀러 추종형’ 소비와 제품 구매에 고민을 거듭하는 ‘햄릿형 소비자’가 늘어나고 있으며(김난도 외, 2014), 판매량을 기준으로 한 ‘순위 추종형’ 콘텐츠 소비가 늘어나고 있는 실정이다(고재연, 2015. 11. 13. ). 이에, 이들의 의사 결정을 지원하는 ‘큐레이션커머스’, 개인 컨설팅 서비스가 각광 받고 있다. 한편, 과시욕, SNS의 일상화, 불황 등으로 타인에게 있어 보이기 위한 소비를 하는 사람들이 늘고 있으며 이에 따라 ‘있어빌리티’라는 신조어가 생겨났다.

마지막_문장예측

그러나, 열악한 근무여건, 낮은 대우와 급여 등으로 업무를 기피하거나 이직하면서 요양 인력의 고령화와 부족이 심화되고 있다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 이처럼 노인돌봄서비스가 확대되면서 다양한 변화가 발생했다. 노인장기요양보험의 도입으로 자산에 관계없이 누구나 일정 조건을 충족시키면 이 서비스를 이용할 수 있게 됐다. 또, 이전에는 보조금으로 지역사회에서 독점적인 위치를 차지하면서 사실상 대상자를 선택하는 등 안정적 위치에 있던 공급기관들이 케이스 수와 제공시간에 따라 급여를 제공받는 경쟁적인 분위기가 형성됐다(김용득, 2008). 노인돌봄서비스를 제공하는 인력도 큰 변화가 발생했는데 정부 자격증제도로 요양보호사가 양성되면서 돌봄서비스의 핵심인력으로 부상했다.

마지막_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

된다

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 사람이 무서운 야생 동물을 길들여 애완동물처럼 삼아선 안 <MASK>.

MASK_예측

제목: 이상섭 시흥시의원 음주물의... 지역정가 탈당 요구 음주운전에 적발된 시흥시의회 이상섭 시의원에 대해 시흥녹색당과 정의당은 시의원직 사퇴를 요구하는 논평과 성명서를 발표했고, 민주당에게 사과와 공천 개선안을 요구했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 김형수 시흥시의회 이상섭 시의원이 최근 음주운전에 적발된 것(중부일보 5월15일자 12면 보도)과 관련 시흥녹색당과 시흥정의당이 '의원직 사퇴'를 요구하는 등 지역정계 등에서 후폭풍이 일고 있다. 특히 이 의원이 음주운전으로 적발된 바로 다음날 더불어민주당 경기도당에 탈당계를 제출한 것을 놓고도, 징계를 피하기 위한 '꼼수 탈당이 아니냐'는 지적도 제기되고 있다. 21일 시흥녹색당과 정의당 시흥지역위원회는 각각 지난 14일 새벽에 시흥 배곧동에서 음주운전으로 적발돼 삼진아웃으로 면허가 취소된 이상섭 시의원에 대해 '탈당만 하지말고 시의원직을 사퇴해야 한다'는 논평과 성명서를 발표했다. 녹색당과 정의당은 "이 의원을 공천한 민주당에도 이번 사태의 책임이 있다"며 "공천에 대한 책임 있는 사과와 투명하고 공정한 공천 개선안을 내놓아야 한다"고 목소리를 높였다. 이어 "시민들은 지난 지방선거를 통해 이 의원이 이미 두 번의 음주운전 경력이 있는 후보임을 알고, 후보를 공천한 민주당에 의문을 제기한 바 있다"면서 "음주운전이 사회적으로 중대한 범죄행위임에도 과오를 저지른 후보를 공천한 민주당에도 이번 사태의 책임이 크다"고 지적했다. 녹색당은 "시의원은 시민 권력을 대신 집행하는 자리에 있는 자로서 당보다 시민의 눈을 더 두려워해야 하는데 이 의원의 행보는 당을 더 무서워하는 것으로 보인다"고 꼬집었다. 정의당도 "이 의원은 사과문에서 언급 한 백의종군의 뜻을 제대로 파악했다면 당장 사퇴함이 마땅하며 그런 마음가짐이 있었다면 한 번도 아닌 세 번의 실수는 어떤 상황이라도 용납될 수 없음을 스스로 깨닫길 바란다"며 "사과문 한 장으로 무너진 신뢰를 회복 할 수는 없다"고 비난했다. 한편, 이상섭 시의원은 지난 14일 사고 다음날인 15일 사과문 발표와 동시에 더불어민주당 경기도당에 탈당계를 제출했고, 민주당은 이를 즉시 수리해 무소속 시의원이 됐다.

제목생성_및_요약

중국 대련시의 기업인 4명이 소속 직원들에게 인센티브 의료관광을 추진하기 위해 대전을 방문해 의료관광 현장실사를 했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 최근 중국 대련시 기업인 4명이 대전을 방문해 종합건강검진을 받는 등 의료관광 사전답사를 실시했다. / 대전시 대전시의 중국 인센티브 의료관광객 유치에 청신호가 켜졌다. 최근 중국 대련시의 기업인 4명이 대전을 방문해 종합건강검진을 받고 지역 명소를 탐방하는 의료관광 현장실사를 다녀갔다는 것. 이들은 대전 및 충청 지역 출신의 중국 교포 기업인으로 올 여름 휴가 기간 중 소속 직원들에게 인센티브 의료관광을 추진하기 위해 대전을 사전 방문했다. 4박 5일 일정으로 관내 종합병원을 방문해 고가의 건강검진 서비스를 받은 후, 성형 및 체형관리 전문 의료기관의 의료장비와 시설 등을 꼼꼼하게 체크했다. 또 유성온천, 으능정이 스카이로드, 수목원 등 관내명소와 공주한옥마을, 백제문화관광단지 등 관광명소를 답사했다. 시는 현재 청주국제공항에 중국 대련과 직항 노선이 운항됨에 따라 대전 접근성이 높아져 중국 의료관광객 유치의 호기로 보고 있다. 이번 현장실사를 통해 대전의 의료서비스를 체험한 기업인들은 건강검진 우대사항 등을 협의하는 등 소속 직원들의 대전 방문을 위해 관내 의료기관과 MOU를 체결했다. 중국 대련 소재 기업인 정청송 대표는 "조부의 고향인 대전에 방문하게 되어 뜻이 크다"며" "대전 의료기관의 의료서비스를 체험한 후, 소속 직원들에게도 적극 추천해 줄 수 있는 확신이 생겼다"고 말했다. 시는 입소문의 영향이 큰 의료관광의 특성상 비록 소수의 기업인들이지만 이들의 긍정적인 평가가 향후 대전 의료관광객 유치에 영향을 미칠 것으로 기대했다.

요약

한국형 온라인 공개 수업인 K-MOOC의 도입이 대학교육의 질 제고를 위한 대학 수업 혁신 촉진제로써 또한 앞서 살펴본 평생학습의수요를 반영할 수 있는 평생학습 기반 서비스로 잘 정착하길 바라본다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 기관유형별 평생교육 프로그램 수 및 학습자 수 추이(2007~2014)와 시도별·주제별 원격형태의 평생교육 프로그램 수(20 를살펴보니, 문화예술 및 직업능력향상을 목적으로 하는 프로그램 수 및 해당 프로그램의 학습자 수가 다수이며 원격 형태의 평생교육을 원하는 수요는 다른 평생교육 유형에 비해 압도적으로 높다. 그러나 주제별 또는 전체의 원격 평생교육 프로그램의 수요·공급의 불균형을 이룬 지역도 나타난다. 이는 접근성이 좋은 K-MOOC의 도입으로 최고 수준의 대학 강의를 일반에게 개방하여 균등한 고등교육 기회를 제공하고, 고령화 및 높은 직업 이동성으로 일반학습자의 직업능력향상을 위한 학습에 활용함으로써 고등교육에 대한 높은 평생학습 수요에 부응하고 평생교육 기반 조성에 기여할 수 있길 바라본다. 또한, 연도별 KOCW 강의 등록 및 이용 현황(2011~2014)을 살펴보니, KOCW 강의 등록은 지속적인 증가 추세지만, 이용 현황은 2014년도 다소 주춤한 경향을 보인다.

마지막_문장예측

전설의 밴드 '퀸(Queen)'의 기타리스트 브라이언 메이(Brian May)가 유니버설뮤직 공식 소셜 미디어 채널을 통해 지난 2014년 내한 때 한국 팬들이 보여준 열정적이고 큰 사랑을 잊지 못한다며 한국어로 "감사합니다"라고 인사하면서 고마움을 표현한 영상 메시지를 선물했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: [서울경제] 전설의 밴드 '퀸(Queen)'의 기타리스트 브라이언 메이(Brian May)가 큰 사랑을 보여준 한국 팬들에게 특별한 영상 메세지를 보냈다. 오늘 유니버설뮤직 공식 소셜 미디어 채널에 올라온 메시지를 통해 브라이언 메이는 한국어로 "감사합니다"라고 인사하며 한국 팬들이 보여준 퀸의 음악과 영화 의 성원에 고마움을 표현했다. 특히 "지난 내한 때 열정적이었던 한국 팬들과 함께한 시간을 잊지 못한다."고 말하며 2014년 내한의 감동을 다시 한 번 전했다. 또한, "더 늦기 전에 여러분과 만날 기회를 꼭 만들겠다."며 내한을 기대하는 팬들의 기대감을 고취시켰다. 브라이언 메이의 영상을 본 팬들은 "내한 하는 건가요?", "언제 오는 건가요?", "한국말로 인사하면 내한 와야 해요." 등의 한껏 기대감에 부푼 반응을 보였다. 지난 10월에 개봉한 영화 는 국내 팬들의 큰 사랑에 힘입어 1,000만 관객 돌파를 앞두고 있으며, 퀸의 노래는 영화 개봉 4개월이 지난 시점에도 역주행의 신화를 유지하며 여전히 음반, 음원 차트 상위권에 자리 잡고 있다. 국내뿐만 아니라 해외에서도 퀸 열풍이 이어져 퀸의 대표곡인 '보헤미안 랩소디(Bohemian Rhapsody)'는 전 세계적으로 총 16억 회 스트리밍 횟수를 기록하며 작년 12월 '20세기에 발표한 곡 중 가장 스트리밍 많이 된 곡'으로 발표되었다. 한편, 이번 주 KBS 2TV 예능 프로그램 '불후의 명곡 ? 전설을 노래하다'가 퀸 특집으로 꾸며진다는 소식이 함께 전해지며, 기성세대 뿐만 아니라 10-20대까지 포함한 전 세대를 아우르는 문화 아이콘으로서 퀸의 진가를 다시 한 번 확인 할 기회가 될 것으로 기대를 모으고 있다.

요약

김진희는 청소년기에 자아 존중감이 높게 형성되면 자신과 주변 환경에 대해 긍정적으로 인식하며 건전한 사고를 하게 되는 반면, 낮은 자아존중감이 형성된다면 자신과 사회를 부정적으로 인식하고 평가 절하를 하기 때문에, 반사회적인 행동이나 비행에 노출되기 쉽다고 보았다. 또한 김석기는 낮은 자아존중감을 가진 청소년들은 다른 사람과의 상호관계에 있어 문제가 있고, 타인에게 과도하게 자신을 드러내려는 경향이 있을뿐더러 자신이 더 돋보이기 위해서 타인을 비방하거나 피해를 주기도 하고 현실에 대해 부정적으로 생각하고, 틀에 박힌 생각을 하며, 타인에게 방어적인 경향이 있다고 보았고, 반면 자아존중감을 가진 청소년들은 자신의 삶에 대한 만족감, 행복감, 자신에 대한 자신감을 가져 타인과의 관계에서도 별다른 문제점이 없으며, 독단적이지 않고 타인을 존중할 수 있다고 하였다. 이에 자아존중감은 학교폭력 가해의 원인이며, 특별교육을 통해 높여야 하는 요인임을 알 수 있다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 학교폭력 가해학생 관련정책의 효과성 분석 연구 요약문: 자아존중감은 학교폭력 가해의 원인이기에 이를 높여주어야 한다. 자존감이 높은 청소년들은 긍정적이고 건전한 사고를 하는 반면, 자존감이 낮은 경우 타인과의 상호관계에 문제가 있고 반사회적인 행동이나 비행 청소년이 될 가능성이 높다.

요약전_문장예측

토지의 특정용도 사용위해 허가단은 것 단순한 신고행위 불가로 허가라 할 수 없고 토지면적 7배를 초과하지 않는 토지는 공한지제외규정에서 지상정착물은 당해 토지나 인접한 토지의 지상정착물만 의미한다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 가. 구 지방세법시행규칙(1984.5.12 내무부령 제414호로 개정되기 전의 것) 제78조의3 제14호에서 말하는 행정관청의 허가등은 당해 토지의 특정용도 사용에 관한 행정관서의 허가등을 가리키는 것이므로 단순한 신고행위에 불과한 공업배치법상의 공장등록은 토지의 특정용도 사용에 관한 허가등을 받은 것이라고 볼 수 없다. 나. 구 지방세법시행령(1984.4.6 대통령령 제11399호로 개정되기 전의 것) 제142조 제1항 제1호 제6목 바의 규정에 의하면, 토지의 면적이 그 지상정착물면적의 7배를 초과하지 아니하는 토지는 공한지에서 제외하도록 규정되어 있는바 여기서 말하는 그 지상정착물은 당해 토지나 이에 인접된 토지상에 있는 지상정착물만을 의미한다.

요약

이러한 공간을 새로 설치하거나 구성하기 어렵다면 기존에 있는 공간을 운영 목적이나 시간에 따라 다양한 용도로 활용하는 등 운영의 융통성을 발휘할 수 있다. 예를 들어 어린이집 공간이 협소하여 부모 공용 공간을 설치하기 어려운 경우에는 복도에 폭이 좁은 벤치나 접이 및 이동이 가능한 테이블을 비치할 수 있으나 단, 영유아의 통행 및 안전에 문제가 되지 않도록 주의한다. 보육실에 창문이나 관찰실이 없다면 보육실 개방에 대한 규칙을 정해 보육활동에 방해되지 않는 선에서 부모가 자녀를 관찰할 수 있도록 한다. 또한, 실외 텃밭이 없는 경우에는 화분이나 스티로폼 상자에 농작물을 키우는 활동을 진행할 수 있다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 열린어린이집 가이드라인 요약문: 영유아의 통행과 안전에 문제가 되지 않는 선에서 기존에 있는 공간을 다양한 용도로 융통성을 발휘할 수 있다. 예로 실외 텃밭을 만들어 농작물 키우기 활동 등의 방법이 있다.

요약전_문장예측

지난 21일 문화재청과 미국 프리어·새클러미술관은 '고려불화 웹사이트'를 양 기관 홈페이지에서 함께 공개했는데 해당 사이트는 프리어·새클러미술관이 문화재청 예산을 받아 2013년부터 미국 8개 박물관 소장 고려불화 16점에 대한 정밀 조사, 촬영, 해설 작업을 통해 제작한 것으로, 국외문화재 중 특정 주제의 문화재 정보를 통합해 공개한 첫 사례다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 문화재청과 미국 프리어·새클러미술관은 미국 박물관들이 소장하고 있는 고려불화의 다양한 정보를 한 곳에 모아 '고려불화 웹사이트'(고려불화 자세히 보기)를 구축하고 양 기관 누리집에서 지난 21일 동시에 공개했다. 미국 프리어·새클러미술관은 미국 워싱턴DC 소재 스미스소니언협회 소속 아시아미술 전문박물관으로 1923년 개관해 약 4만여점의 소장품 중 한국 문화재 771건 952점을 소장하고 있고 한국실은 1993년 설치 이후 2011년 재개관했다. 프리어·새클러미술관은 미국 8개 박물관에 소장된 고려불화 16점을 문화재청 예산을 받아 정밀 조사와 고해상도 이미지 촬영, 전문가 도판해설과 심포지엄 등을 거치면서 2013년부터 준비해 최근 고려불화 종합정보 웹사이트를 제작했다. 미국의 고려불화 소장기관은 프리어·새클러미술관(3점), 메트로폴리탄박물관(5점), 보스턴미술관(3점), 샌프란시스코아시아미술관(1점), 브루클린미술관(1점), 하버드대학교 아서·새클러박물관(1점), 클리브랜드미술관(1점), 로드아일랜드 디자인학교 박물관(1점)이다. 웹사이트는 '작품', '인물', '논고', '참고자료', '참고문헌', '문양사전' 등 6가지 주제로 구성돼 있다. '작품'으로 들어가면 고해상도 이미지의 고려불화 16점을 확인할 수 있다. '논고'에서는 박지선 교수(용인대), 정은우 교수(동아대), 키슨 윌슨 학예사(프리어·새클러 미술관) 등 전문가들의 논문이 국영문으로 번역해 게재돼 있다. '문양사전'에서는 중국이나 일본의 불화와 구별되는 고려불화만의 고유한 문양 특징을 소개한다. 이번 고려불화 웹사이트 구축은 정우택 교수(전 동국대)와 키스 윌슨(프리어·새클러미술관) 학예사가 30여 년 간 학문적 교감을 통해 고려불화가 세계 최고의 예술품이라는 신념을 공유하며 7년 가량의 긴 시간 동안 고해상도 사진촬영, 도판 해설·번역, 소장경위 조사, 웹사이트 수정·보완 등 어려운 작업을 직접 수행해 이뤄질 수 있었다. 고려불화 웹사이트는 진귀한 작품들을 자세히 볼 수 있도록 세밀한 고해상도 이미지와 자료를 제공한다. 정 교수는 "세계적으로도 인지도가 높은 미국 국립박물관이 고려불화를 위한 별도 사이트를 만들었다는 점은 획기적인 사건"이라며 "국내기관이 외국박물관 지원 사업을 통해 거둔 최고의 성과라 할 수 있다"고 평가했다. 키스 윌슨 학예사는 "진귀한 작품들을 세밀한 고해상도 이미지로 제공한다는 점, 동아시아의 다른 유사한 작품들과 구별되는 13~14세기 한국 고려불화만이 가지는 고유성?소재?제작기술에 대한 상세한 특징을 담아내고 있어 이번 웹사이트의 가치가 크다"고 밝혔다. 고려불화 웹사이트는 국외문화재(이달 기준 18만2080점) 중에서 특정 주제의 문화재 정보를 한 곳에 통합해 보여주는 최초의 사례다. 문화재청은 고려불화의 지속적인 보존을 위해 프리어·새클러미술관과 제작 기법, 재료 등에 관한 공동 연구를 추진해 나갈 예정으로 전 세계인이 국외 소재 우리 문화재의 예술적·역사적 가치와 중요성을 쉽게 접근하고 이해할 수 있도록 웹사이트 구축 등 활용기반도 적극 마련할 예정이다.

요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

아케이드 게임은 이러한 ‘차이’를 통해서 다른 게임과 다르게 정의 될 수 있을 것이다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 아케이드 게임에 대한 가장 일반적인 정의는 ‘업소용 게임’이라는 말로 집약된다. ‘업소용’이라는 용어에는 어두운 조명, 담배연기, 성인용 게임, 사행성 게임 등 아케이드 게임에 대한 부정적 인식과 왜곡이 투사되어 있다. 최근 ‘모바일 게임’이나 ‘웹 게임’, ‘소셜게임’이 등장하면서 아케이드 게임이 자주 언급되지만 슈팅게임 및 퍼즐게임 위주의 비교적 캐주얼한 게임을 일컫는 장르적 용어로 본 논문에서 논하고자 하는 아케이드 게임과는 관련성이 적다. 게임학에서 정의되는 아케이드 게임은 동전을 넣어 사용하는 오락기기(Coin Operated Machine)로 공공장소나 레스토랑, 게임장 등에 설치되어 운용되는 게임기기를 말한다. 여기서 다른 게임 플랫폼과 확연히 다른 것이 동전을 투입하면서 게임이 운용된다는 것이다. 1회 플레이에 얼마라는 게임 방식은 다른 게임과 차별화되는 아케이드 게임만의 독특한 게임 유형이며 특징이다.

마지막_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

길이를

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 너무 궁금하여 나는 양쪽 팔의 <MASK> 대어 보았다.

MASK_예측

아시아나항공이 카운터 대기 시간과 혼잡도를 줄이고 고객 편의를 높이기 위해 전국 공항의 국내선 카운터를 9월 1일 부터 셀프 체크인 시스템으로 전면 변경함에 따라 앞으로 아시아나항공 국내선 이용객들은 사전에 모바일 체크인이나 각 공항에 배치된 키오스크를 이용해 셀프체크인을 해야한다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 아시아나항공이 9월 1일부터 전국 공항의 국내선 카운터를 셀프 체크인 시스템으로 바꾼다. 사진은 공항에서 키오스키 기기를 이용하는 승객. 아시아나항공이 오는 9월 1일부터 전국 공항의 국내선 카운터를 셀프 체크인 시스템으로 전면 변경한다고 28일 밝혔다. 이에 따라 아시아나항공 국내선 이용객들은 사전에 모바일 체크인이나 각 공항에 배치된 키오스크를 이용해 셀프체크인을 해야 한다. 아시아나항공은 카운터 대기 시간과 혼잡도를 줄이고 고객 편의를 높이기 위해 김포 제주 광주 청주 대구 여수공항 등 아시아나가 국내선을 취항중인 전 공항에 수하물 전용 카운터만 운영한다는 방침이다. 단, 현장에서 티켓을 구매하는 승객이나 우수회원을 위한 카운터는 운영한다. 셀프체크인은 △인터넷이나 스마트폰을 통해 사전에 체크인을 하거나 △공항에 설치된 키오스크를 통해 탑승권을 발급하는 것으로, 공항에서의 불필요한 대기 시간을 줄여 이용자의 편의를 돕는 서비스다. 특히 위탁 수하물이 없으면 셀프체크인 후 바로 보안검색대로 이동하면 되므로 빠르고 편리하다. 아시아나항공은 당분간 카운터와 키오스크 주변에 ‘셀프체크인 도우미’ 직원들을 상주시켜 셀프체크인에 익숙하지 않은 승객들을 도울 예정이다. 셀프체크인 시스템을 이용했을 때 실제 탑승 수속 시간이 크게 줄어든다. 위탁 수하물이 있는 승객이 사전에 온라인 체크인을 이용하면 항공기 탑승까지 약 20분이 소요되며, 공항에서 키오스크를 이용하면 탑승까지 약 25분의 시간이 소요된다. 위탁수하물이 없다면 보안검색에서 항공기 탑승까지 소요시간이 약 10분까지 줄어든다. 아시아나항공이 지난 13일부터 김포공항 국내선에서 시범 적용한 결과, 온라인 체크인과 키오스크 이용률은 약 90%를 기록했다. 아시아나항공 관계자는 “국내선은 국제선에 비해 셀프체크인이 쉽고 간편하며, 특히 셀프체크인을 이용하면 공항 대기시간이 단축된다는 장점이 있다”며 “앞으로 국내선 이용 승객들은 인터넷, 모바일 혹은 공항 키오스크를 통해 사전에 탑승권을 발급해야 한다”고 말했다. 온라인 체크인은 출발 48시간 전부터 30분 전까지 아시아나항공 홈페이지 혹은 모바일 어플 ‘체크인’ 메뉴에서 하면 된다. 예약번호 또는 항공권번호와 출발 날짜를 입력하면 누구든지 편리하게 사전 수속을 할 수 있으며, 좌석 지정과 마일리지 입력도 가능하다. 체크인을 마치면 탑승권을 다운로드받을 수 있으며 이 탑승권은 이메일로 받아 출력하거나 모바일 어플로 조회해 탑승시 제시하면 된다. 아시아나항공은 문자메세지와 카카오톡으로도 탑승권 링크를 전송해 주고 있다. 김덕준 기자 casiopea@busan.com

요약

차상균 교수는 AI는 명백한 지식구조가 없어 논리적인 추론이 불가해 믿을 수 있는 정도는 아니라며 원전 시설 등 매우 중대한 사안에 AI를 맡길 수 없다고 말했고 신뢰가는 AI 시스템을 위해서는 감사 시스템을 도입해야한다고 주장했으며 국내에서는 AI 관련 인적자원을 중요하다고 하지만 돈을 투자하진 않는다고 비판했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: "신뢰할 수 있는 인공지능(AI)이 필요하다. AI 시스템에도 감사 기능을 도입해야 한다." 차상균 서울대 전기정보공학부 교수(서울대 빅데이터연구원 초대원장)가 AI 시대를 맞아 AI 관리·감독의 중요성을 강조했다. 8일 AI 업계에 따르면, 차 교수는 지난 6일 광주광역시 김대중컨벤션센터에서 열린 '2019 빛가람국제전력기술엑스포(BIXPO 2019)'의 기조연설에서 "AI는 인간과 달리 아직 명시적인 지식구조가 없고 설명이나 합리적인 추론이 불가능하다. 원자력 발전, 자율주행차 등 정말 중요한 상황에서 AI를 믿고 활용할 수 있는지 의문"이라고 말했다. 이어 "편향된 데이터를 입력하면 AI 역시 편향된 결과를 내놓을 수밖에 없다. AI 시스템에 문제가 발생했을 때 이를 확인할 수 있는 감사 기능이 필요하다"고 전했다. 차 교수는 AI 시대를 맞아 인재육성의 중요성을 강조했다. 알파고를 개발한 구글 딥마인드에는 1000명이 넘는 전문가가 AI를 연구 중이며, 이들의 평균 연봉은 50만달러에 달한다. 국내에서도 AI 인재 육성의 중요성을 강조하지만, 이처럼 장기적인 관점에서 많은 금액을 투자하지는 않고 있다는 것이 차 교수의 지적했다. 차 교수는 구글이 바둑을 넘어 의료, 제약 등에 진출하고 있는데, 이를 좌시하면 의료마저 구글에 의존하는 세상이 올 수도 있다고 경고했다. 이러한 미국 주도의 AI 패권에 대응하기 위해 중국, 독일, 프랑스 등이 국가 주도의 AI 관련 연구개발 정책을 수립, 시행 중이다. 예를 들어 독일은 AI 관련 교수직을 200명 넘게 마련할 계획이다. 마지막으로 차 교수는 "한국전력의 세계 최고 수준 전력 인프라와 한국의 정보통신과 반도체 기술 역량을 결합한 융합사업을 고민할 시점"이라며, "지능형 반도체 등 한국의 강점을 살린 AI 기술 개발이 필요하다"고 말했다.

요약

제목: 5분도 안 돼 깨진 민경욱의 "박영선=망상환자" 박영선 중소벤처기업부 장관 후보자가 김학의 전 법무부 차관의 '별장 성접대' 의혹에 대해 황교안 자유한국당 대표(당시 법무부 장관)에게 임명 직전 알렸다고 한 것에 대해 자유한국당 민경욱 대변인은 28일 박후보자를 장관 자질은 커녕 정신 감정이 필요한 환자 수준의 망상이 아닐까 우려스러울 뿐이라며 몰아세웠지만, 박 후보자가 날짜와 시간이 적시된 자료를 공개하면서 5분도 안 돼 반박됐다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 노컷뉴스 황교안-박영선 '김학의 CD' 회동, "새빨간 거짓말" 주장했지만… 朴 "2013년 3월 13일 오후 4시 40분" 만남 특정 자유한국당 민경욱 대변인은 28일 박영선 중소벤처기업부 장관 후보자를 거짓말쟁이로 몰아세웠지만, 채 5분도 안 돼 반박됐다. 전날 박 후보자가 김학의 전 법무부 차관의 '별장 성접대' 의혹에 대해 황교안 자유한국당 대표(당시 법무부 장관)에게 임명 직전 알렸다고 한 것을 '망상'이라고 비판했지만, 박 후보자는 날짜와 시간이 적시된 자료를 공개했기 때문이다. 당초 민 대변인은 "하루도 못 갈 박 후보자의 새빨간 거짓말, 장관 자질은커녕 정신 감정이 필요한 환자 수준의 망상이 아닐까 우려스러울 뿐"이라며 "박 후보자가 2013년 3월 어느 날, 김학의 전 차관과 관련한 얘기를 황교안 대표에게 했다는 것은 새빨간 거짓말로 드러났다"고 주장했다. 민 대변인은 논평을 통해 이 같이 밝히면서 "2013년 6월 17일 법사위 회의에서 박 후보자는 그날 이전에는 김학의 전 차관 이야기를 꺼내지 않았다며 자기 입으로 직접 실토했다. 해당 내용은 법사위 속기록에 고스란히 남아 있다"고도 했다. 민 대변인이 지적한 대목은 박 후보자가 이날 자신의 SNS(페이스북)에 '1보'라며 띄운 2013년 6월 17일 법사위 회의 장면이다. 박 후보자는 당시 황 장관을 추궁하며, "장관님은 김학의 (전) 차관과 관련된 여러 가지 사실을 다 알고 계실 것입니다. 저희가 그(황 장관이) 알고 있다는 사실을 알고 있기 때문에 지금까지 질문 드리지 않은 것입니다"라고 말했다. '지금까지 질문 드리지 않은 것'을 6월 17일 이전 박 후보자가 황 대표에게 관련 내용을 말하지 않았다는 사실로 해석한 셈이다. 민 대변인은 또 "황 대표는 (2013년) 3월 11일에 장관이 됐고, 김학의 전 차관은 3월 15일 차관에 임명되어 3월 21일 사퇴했다. 2013년 3월 법사위는 3월4일과 22일, 두 번 있었다. 3월 13일에 김학의 법무부차관이 내정됐으니, 3월 14일에 박 후보자가 얘기를 꺼냈다는 것인데 공교롭게도 그 날은 법사위 전체회의가 열린 바 없다"고도 지적했다. 법사위가 열리지 않았는데, 어떻게 박 후보자가 황 대표를 만나 관련 대화를 나눌 수 있었겠느냐는 지적이다. 그러면서 "박 후보자는 혼자만의 허구와 망상을 현실 속 기억으로 교정하는 초능력자라도 되는 것이냐"며 "현실을 부정하면서 실제로는 존재하지 않는 허구의 세계를 진실이라 믿고 상습적으로 거짓된 말과 행동을 반복하는 반사회적 인격 장애를 리플리 증후군(Ripley Syndrome)이라 한다"고도 했다. 그러나 박 후보자는 민 대변인의 논평이 나온 이날 오후 3시 3분에서 4분이 지난 3시 7분쯤 2013년 3월 13일 당시 일정표를 SNS에 올렸다. 당시 표에는 법사위원장이었던 박 후보자가 오후 4시40분 국회 법사위원장실에서 법무부장관을 만나는 것으로 돼 있다. 13일은 김 전 차관이 내정된 당일에 해당된다. 지금까지 황 대표는 법무부 장관 시절 김 전 차관 문제에 대해 "인사검증에서 문제가 안 된다는 보고를 받았었다"는 입장을 반복하고 있다. 박 후보자가 김 전 차관 문제를 사전에 알렸었다고 한 데 대해서도 "기억이 나지 않는다"고 말하고 있다.

제목생성_및_요약

제목: 충주시, 도시계획 정비로 주거환경 개선 충주시가 기존 계획된 기반시설 정비와 주민 민원사항을 검토하고, 건축물 허용 용도와 규모 계획 등에 대한 비도시지역의 오래된 주거형 지구단위계획구역을 변경하여 주민불편을 야기해온 장기미집행시설을 정비,주거환경 개선을 올해 끝마친다고 12일 공고했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 윤규상 주민 불편 초래 취락지구 장기미집행시설 정비 (동양일보 윤규상 기자) 충주시가 지난 2017년부터 추진해 온 비도시지역의 오래된 주거형 지구단위계획구역 정비를 올해 완료한다고 12일 밝혔다. 시에 따르면 지구단위계획 결정변경 대상지는 금가면 도촌지구와 수안보면 수회지구, 대소원면 독정·만정지구, 중앙탑면 탑평1지구, 목행지구 등 총 5개 지구다. 해당 지구는 지난 1994~2005년에 주거형 지구단위계획이 수립됐으나, 주변여건 변화에 불부합된 시설로 인해 주민 불편사항이 지속돼 왔다. 이번 취락지구 지구단위계획 변경결정(안)은 기존 계획된 기반시설 정비와 주민 민원사항을 검토하고, 건축물 허용 용도와 규모 계획 등에 대한 지구단위계획이 변경된다. 이를 통해 도로와 공원 등 불합리한 규제로 주민 불편을 초래해 온 장기미집행시설을 과감히 정비, 주거환경을 개선키로 했다. 주요 정비내용은 지구 내 주민편의를 위한 불합리한 도로계획 변경과 공원·주차장 변경, 기존건축물에 대한 특례신설 등이다. 특히 시는 지난해 9~11월까지 두 차례에 걸쳐 주민설명회와 수시 현장방문을 통해 주민의견을 최대한 반영했다. 변경결정(안)은 주민공람과 부서 의견청취 후 충주시 도시·건축공동위원회를 거쳐 결정변경과 지형도면 고시를 진행할 경우 법적효력이 발생한다. 시 관계자는 “향후에도 비도시지역 취락지구 내 주민불편 해소와 정주여건 개선을 위해 관내 지구단위계획 구역을 재정비할 계획”이라며 “이를 통해 쾌적한 주거환경 조성에 적극 노력할 방침”이라고 말했다. 충주 윤규상 기자

제목생성_및_요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

누구나

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 걷기는 나이와 관계없이 남녀노소 <MASK> 쉽게 즐길 수 있다.

MASK_예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

이를 위해 더 많은 변수를 활용하여 비교분석하고, 대상은행을 확대하여 실시해야 할 것이다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 이러한 연구결과 나타난 현황과 문제점을 해결하기 위해서는 크게 소프트웨어 측면과 하드웨어 측면에서 그 해법을 찾아야 한다. 첫째, 소프트웨어 측면에서 우선시 해야 하는 것은 고객을 확보하는 것이다. 고객은 은행의 생존전략에서 가장 중요하기 때문이다. 이를 위해서는 1) 고객에 대한 금융상품정보의 맞춤정보화가 이루어져야 한다. 왜냐하면, 저축수단으로서 금융자산, 주식, 부동산은 자산의 유동성 안정성 및 수익성이 서로 다르고 리스크가 발생하기 때문이다. 2) 절세상품을 최대한 활용한다. 3) 예금부분보장제도에 유의한다 4) 금융소득종합과세에 대비한다. 5) 일반적인 금융상품정보는 투자원칙에 충실한다. 즉 차입금 우선 상환후 여유자금으로 금융상품가입을 하고, 저축 및 자금운용기간에 맞는 상품을 선택한다. 둘째, 하드웨어 측면에서는 금융상품정보의 맞춤형서비스 시스템(그림1 참조)을 구축해야 한다. 이 모형은 은행과 고객간의 안전과 신뢰성을 기반으로 수익(부가가치)을 창출할 수 있는 금융상품정보를 제공하게 될 것이다. 향후 연구에서는 은행별로 다양한 금융상품 정보콘텐츠와 서비스를 비교 •분석해야 한다.

마지막_문장예측

본 발명은 필름 침착 공정, 예컨대 원자층 침착, 화학 증착 및 유기금속 화학 증착에 출발 물질로서 사용하기 위한 용액계 전구체에 관한 것이다. 상기 용액계 전구체는, 기화 중에 분해되고 고화되는 경향 때문에 기상 침착 공정에 부적합했던 고체 전구체의 사용을 가능하게 한다.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 용액계 전구체SOLUTION BASED PRECURSORS [ 기술분야 ] 본 발명은 필름 침착 공정에 출발 물질로서 사용하기 위한 신규의 유용한 용액계 전구체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 반도체 장치용 박막형 필름의 침착을 위한 원자층 침착(ALD), 화학 증착(CVD) 및 유기금속 화학 증착(MOCVD) 공정에 사용될 수 있는 용액계 전구체에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 무어의 법칙(Moore's law)은 컴퓨터 하드웨어 역사에 장기적 동향을 기술한다. 특히, 1958년의 집적 회로의 발명 이래로, 집적 회로 내에 저렴하게 포함될 수 있는 트랜지스터의 수가 2년 마다 약 2배씩 지수적으로 증가해왔다. 이러한 동향은 1965년에 고든 이. 무어(Gordon E. Moore)에 의해 처음 보고되었고, 현재까지 지속되고 있다. 첫 번째 관측은 이러한 비례 동향이 또 다른 십년 동안 지속될 것이라는 것이다. 두 번째 관측은 추가적 기능이 요구될 것이고, 이러한 단순한 비례가 머지않아 끝날 것("무어를 초과할 것")이라는 것이다. 다른 경우는, 신규 물질 및 신규 장치 구조가 나와 기술적 및 경제적으로 고려할 과제들을 충족시킨다는 것이다.디지털 전자 장치의 능력, 예컨대 처리 속도, 메모리 용량, 디지털 카메라 화소의 수 및 크기 등은 무어의 법칙과 매우 상관 있고, 이러한 모든 능력은 거의 지수적 비율로 개선된다. 이러한 능력의 증가는 세계 경제의 거의 모든 부분에서 디지털 전자 장치의 유용성을 급격히 증가시킨다.무어의 법칙 또는 "무어 초과" 관점에 따라 반도체 칩 집적의 경향을 지속시키기 위해서는, 규소계 IC 칩에 신규 물질을 혼입시켜 사용하는 것이 필요할 것이다. 이러한 신규 물질은 장치 비용 감소에 도움이 될 뿐 아니라, 칩 성능 향상을 제공하는 데 필요할 것이다.많은 2족 및 전이(3, 10, 12족) 금속이 전자 장치 내에 중요한 기능을 제공하기 위하여 최근에 후보로 제안되어 왔다. 그러나, 2족 및 전이 금속을 위한 전구체는 일반적으로 기상 침착 공정, 예컨대 ALD, CVD 및 MOCVD 공정에 사용되기 어려운 고체 물질이다. ALD 공정에서, 전구 물질에 대한 필요 조건은 CVD 또는 MOCVD보다 더욱 두드러진다. 특히, 임의의 전구체 분해 또는 공-반응물 없는 자가-성장은 품질 문제, 예컨대 필름 내의 높은 불순물 및 불균일성을 초래한다. 승온에서 몇몇 표준 아민계 용액 전구체는 분해가 일어난다. 몇몇 열 안정성 고체 전구체의 강한 분자간 및 분자내 상호작용은 중합을 초래할 수 있고, 박막 성장 중에 자가-성장이 종종 일어날 수 있다. 또한, 몇몇 고체 전구 물질은, 반도체 웨이퍼 상의 특수 박막의 침착을 위해 사용되는 측정가능한 기체를 승화시키기 위해 가열할 때, 분해 및 고화된다.따라서, 당 분야에서는 기상 침착 공정용 전구체의 개선이 요구된다. [ 발명의 개요 ] 본 발명은 기상 침착 공정, 예컨대 ALD, CVD 및 MOCVD 공정에 사용하기 위한 신규의 용액계 전구체를 제공한다. 본 발명에 따른 용액계 전구체는 기화 중에 분해되거나, 고화되지 않으므로 기상 침착 공정에 사용하기에 이상적이다. 본 발명의 배합물과 같은 용액 배합물을 사용하지 않는 경우, 많은 고체 전구체 자체는 승온에서 승화되는 원료 중에서 분해 또는 고화되어 기상 침착에 사용될 수 없다. [ 도면의 간단한 설명 ] 도 1은 고체 전구 물질에 대한 열중량(thermogravimetric) 분석 결과를 도시한 그래프이다.도 2는 본 발명에 따른 용액계 전구 물질에 대한 열중량 분석 결과를 도시한 그래프이다.도 3a 내지 3d는 본 발명에 따른 상이한 용매의 사용에 따른 기화 거동의 변화를 도시한 그래프이다.도 4는 본 발명에 따른 전구 물질을 사용하여 달성된 자가-제한 성장 특성을 도시한 그래프이다. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 본 발명은 기상 침착 공정에 사용하기 위한 신규의 용액계 전구체에 관한 것이다. 수많은 고체 지르코늄 착체가 연구되었다. 특히, (MeCp)2ZrMe2, (Me5Cp)2ZrMe2, 및 (t-BuCp)2ZrMe2(상기 식에서, Me는 메틸이고, t-Bu는 t-부틸이고, Cp는 사이클로펜타다이에닐이다)이 조사되었다. 도 1은 고체 (t-BuCp)2ZrMe2에 대한 열중량 분석 결과를 도시한 그래프이다. 이 그래프에서 볼 수 있듯이, 고체 물질을 가열하면, 아마도 메틸 또는 다른 탄화수소 기의 점진적인 제거 때문에, 초기 중량 손실이 발생하고, 또한 물질의 분해 및 고화를 나타내는 높은 잔여물 수준을 보인다. 특히, 고체 (t-BuCp)2ZrMe2의 경우는, 초기 중량의 약 65%가 비-휘발성 잔여물로 남아있다. 이는, 이 물질의 고체 형태가 기상 침착 공정을 위한 전구체로서 적합하지 않다는 것을 보여준다.본 발명에 따르면, 상기 고체 형태에서 기화되기에 부적합한 물질이, 일단 적합한 용매에 용해되면, 허용가능한 전구 물질이 되는 것이 밝혀졌다. 예컨대, (t-BuCp)2ZrMe2는 정제된 용매, 예컨대 n-옥탄 중에 실온에서 용해되었다. 상기 고체의 용해도는 0.2M 초과이고, ALD와 같은 침착 용도를 위한 용액 농도는 0.05M 내지 0.15M이고, 바람직하게는 0.1M이다. 상기 용매는 바람직하게는 무산소(oxygen-free)이다.이후에, 이 용액은 열중량 분석으로 연구되었고, 그 결과가 도 2에 도시되어 있다. 용매의 효과 때문에, 용해된 전구 물질은 고체 잔여물 없이 기화되고, 최종 잔여물 양은 본래 용질 중량의 2% 미만이다. 이러한 용매 효과는 전구체 분자를 용해된 상 및 기체 형태 둘 다에서 보호한다. 용매가 풍부한 환경에서, 전구체 분자는 캡슐화되고, 기화 온도에서 메틸 또는 다른 탄화수소 기의 손실없이 함께 남겨진다. 본 발명에 따른 용매 및 전구체 특성을 추가로 매칭시켜, 연속적 기화 곡선을 임의의 잔여물 형성 없이 달성할 수 있다. 도 3은 사용된 상이한 용매에 의존하는 시스템적 기화 거동 변화를 도시한다. 특히, 용매와 전구체의 비점(도 3에서 도시된 바와 같음) 및 다른 물리적 특성이 서로 비슷해지므로, 단일의, 더욱 균일한 중량 손실 곡선이 달성된다. 도 3a는, 용매 비점이 전구체 비점보다 훨씬 낮을 때, 비-기화된 형태로 상당량의 전구체를 남겨 최소 수준에 도달하는 초기 중량 손실의 결과를 보여준다. 도 3b 및 3c는, 용매 비점이 전구체 비점에 도달할 때, 중량 손실 곡선이 더욱 단일화되고 전구체의 총 기화가 거의 달성된다는 것을 보여준다. 도 3d는, 전구체 비점이 용매 비점보다 매우 커질 때, 전구체의 기화가 거의 일어나지 않는다는 것을 보여준다. 따라서, 전구체와 용액의 물리적 특성을 주의하여 매칭함으로써, 도 3b 및 도 3c에 도시된 바와 같이 허용가능한 윈도우(window)가 상대적으로 넓지만, 전구체 기화가 최적화될 수 있다. 이러한 특성을 보이는 본 발명의 용매계 전구체는 ALD, CVD 및 MOCVD 공정을 포함한 임의의 기상 침착 공정에 적합하다.용매는, 열 가공 중에 용매와 전구체 사이의 임의의 반응을 피하기 위해, 전구체에 대해 불활성이어야 한다. 탄화수소계 용매, 예컨대 알칸, 알켄, 알킨 및 방향족이 바람직하다.본 발명의 용액계 전구체의 전달은 실온에서 기화기 사용 지점에 직접 액체 주입 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 그 후에, 상기 용액은 기화되고, 전구체의 분해 또는 고화 없이 침착 챔버에 전달될 수 있다. 예컨대, ALD 공정의 경우, 기화기로부터의 뜨거운 증기를, 이상적 방형파(ideal square wave) 전달을 달성하기 위한 불활성 기체 압력 스위치를 사용하여 침착 챔버에 펄싱한다. 상기 기화기는 150 내지 250℃의 온도, 바람직하게는 약 190℃로 작동될 수 있다. 본 발명에 따른 용매 및 전구체를 매칭함으로써, 용매 효과는, 이 온도에서 기화기 내에 잔여물 없이, 전구 물질의 완전한 기화를 가능하게 한다. 이는, 특히 ALD 공정에서, 침착 챔버로의 전구체의 투입량을 조절하는 데 중요하다.금속 전구체 및 산소 전구체를 교대로 전달함으로써, 침착 챔버 내의 기재 상에 옥사이드 박막을 형성하는 것이 가능하다. 예컨대, ZrO2 필름은 금속 전구체, 예컨대 본 발명의 용액계 (t-BuCp)2ZrMe2 전구체, 및 산화제 전구체, 예컨대 수증기, 오존 또는 다른 산소 함유 가스 또는 증기를 사용하여 형성될 수 있다. 특히, 산화제 전구체는 수증기, H2O2, O2, O3, N2O, NO, CO, CO2, CH3OH, C2H5OH, 다른 알콜, 다른 산 또는 다른 산화제일 수 있다. 이와 유사하게, 금속 니트라이드 필름은, 본 발명에 따른 금속 전구체와 질소 함유 반응물, 예컨대 NH3, N2H4, 아민 등을 함께 사용하여 형성될 수 있다. 또한, 본 발명의 금속 전구체는, 수소, 수소 원자 또는 다른 환원제를 제 2 전구체로 사용함으로써, 금속 필름을 형성하는데 사용될 수 있다.본 발명에 따른 하나의 예에서, 지르코늄 옥사이드 필름은, n-옥탄에 용해된 (t-BuCp)2ZrMe2 전구체, 탈이온수 공급원으로부터의 수증기를 사용하여 ALD에 의해 침착된다. 도 4에 도시된 바와 같이, Zr 전구체 또는 물 투입량을 증가시킴으로써, 자가-제한 ALD 성장을 나타내는 성장의 포화가 관찰될 수 있다. 산화제 부재 시에, 자가-성장은 관찰되지 않는다. 필름 성장은 180 내지 280℃의 온도, 바람직하게는 200 내지 240℃에서 수행된다.본 발명은 매칭된 불활성 용매에 용해된 금속-유기 전구체를 제공한다. 이러한 전구체 용액은 고체 전구체를 직접 사용하는 경우, 예컨대 용매가 없는 경우에 보여지는 분해 및 고화 문제를 극복한다. 따라서, 본 발명의 용액계 전구체는 당 분야에 상당한 개선을 보여준다. 상기에 논의된 바와 같이, 본 발명의 용액계 전구체는 자가-성장 및 고체 잔여물 없이 고 품질의 ALD 필름을 생산할 수 있다. 이는, 자가 성장을 나타내는 몇몇 산소 함유 Cp 전구체의 사용에 비해 개선된 점이다. 상기 연구는 무산소 Cp 전구체에 초점이 맞추어져 있지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는다. 오히려, 본 발명의 전구체는 화학식 AxByM(m)를 가질 수 있고(상기 식에서, M은 금속이고, m은 금속 M의 산화 상태로서, 0 내지 7의 값을 갖고, A 및 B는 동일하거나 상이하며, 이때, m이 0이 아니고 A 및 B가 단일-음전하 기이면 x + y는 m이고, 그렇지 않으면, x + y는 1 내지 8이다), 하기 화학적 부류 중의 하나일 수 있다: (1) 사이클로펜타다이에닐(Cp) 및 이의 유도체(R1R2R3R4R5Cp; 여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 알킬[CnH2n+1, 이때 n은 1 내지 6이다]일 수 있다);(2) 1차, 2차 또는 3차 알킬기(CnH2n+1, 이때 n은 1 내지 12이다);(3) 사이클로알킬기(CnR2n-1, 이때 n은 3 내지 12이고, R은 수소 또는 알킬기이다);(4) 사이클로알킬다이엔(CnR2n-4, 이때 n은 4 내지 12이고, R은 수소 또는 알킬기이다);(5) 벤젠 및 이의 유도체(R1R2R3R4R5R6Cp; 여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 알킬[CnH2n+1, 이때 n은 1 내지 6이다]일 수 있다);(6) 아마이드(R1R2N; 여기서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 알킬[CnH2n+1, 이때 n은 1 내지 6이다]일 수 있다); 또는(7) 바이덴테이트(bidentate) 리간드(R1E1=C(R3)-[C(R4)=C(R5)]n-E2R2; 여기서, E1 및 E2는 동일하거나 상이하고, 질소, 산소, 인 또는 황일 수 있고, n은 0 내지 4이고, R1, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 존재하지 않거나, 수소, 임의의 알킬 또는 임의의 아릴기일 수 있다). 본 발명에 따른 고체 전구체를 위한 적합한 용매는 거의 매칭된 비점을 갖고, 알칸, 알켄, 알킨 또는 방향족일 수 있다. 상기에 언급된 바와 같이, 본 발명의 용액 전구체의 농도는 0.05M 내지 1.0M이고, 바람직하게는 0.1M이다.본 발명은, 이전에는 분해 및 고화의 위험 때문에 기상 침착 공정에 사용될 수 없었던, 5% 초과의 고체 잔여물을 남길 수 있는 금속-유기 전구 물질을 사용가능하게 한다. 본 발명의 용액계 화학에 따른 전구체를 사용함으로써, 순수 금속-유기 전구체 사용시 관찰되었던 자가-성장 경향을 제거하는 것이 가능하다.본 발명의 전구체는 몇몇 용도에 유용하다. 특히, 본 발명의 전구체는 규소, 게르마늄 및 탄소계 IV족 원소 반도체를 위한 고-k 게이트 유전체 층을 형성하기 위해 사용되거나, InGaAs, AlGaAs 및 높은 전자 이동도의 다른 III 내지 V족 반도체를 위한 고-k 게이트 유전체 층을 형성하는 데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 전구체는 DRAM, 플래시, 상-변화 및 저항성 메모리 장치를 위한 고-k 캐패시터(capacitor)를 형성하는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 전구체는, 가스 정제, 유기 합성, 연료 전지 막 및 화학적 검출기를 위한 금속계 촉매로서, 또는 연료 전지내 전극 물질을 위한 금속계 표면으로서 사용될 수 있다.본원에 기재된 실시양태는 단지 예시적인 것이고, 당 분야의 숙련가는 본 발명의 개념 및 범위에 벗어남 없이 본 발명을 변형 및 수정하는 것이 이해될 것이다. 모든 변형 및 수정은 상기에 기재된 발명의 범위 내에 포함된다. 추가로, 본 발명의 다양한 실시양태가 결합하여 목적하는 결과를 제공하기 때문에, 상기 대안에서 개시된 실시양태들이 모두 반드시 필요한 것은 아니다.

요약

국립수산과학원 서해수산연구소에서는, 서해에만 분포하여 우리나라 전 해역에 서식하는 어종과는 달리 차별성과 경쟁력을 가지는 서대류(박대)를 대상으로 2008년부터 양식기술을 개발하고 있다. 특히 서대류(박대)는 일본, 중국에서 시장 가격이 높아 대량생산 시 국내 수요 및 해외 수출가능성이 높은 고부가가치 품종이다. 현재 동 연구소에서는 박대 치어 및 친어 이식 시험, 치어의 육상사육 시험, 인공성숙 유도에 의한 자연산란 및 산란 생태 조사를 수행하였으며, 금후 수정란 대량생산 기술 및 종묘생산기술개발, 육상 및 축제식 양식기술 개발, 브랜드 개발 및 산업화 방안에 대한 연구를 계획하고 있다. 또한 서대류 이외에도 서해안 특산 품종인 참조기, 흰다리새우, 개체굴 등에 대해서도 전략 품종으로 육성하고, 친환경 새우양식 기술을 어류양식에 적용하여 양식 대상종 다양화 연구를 추진할 계획이다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 국가 신성장동력 창출을 위한 수산종자산업 발전방안 요약문: 서해수산연구소에서는 서대류의 양식기술 개발에 힘쏟고 있다. 서대류는 서해안에서만 서식해 차별성이 있고, 수출을 통해 고부가가치를 실현할 수 있는 품종이다. 이 외 서해안 특산품종을 중심으로 양식 어종의 다양화를 이룰 계획이다.

요약전_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

트래킹 센서는 사용자의 모든 움직임을 추적한다.하지만 이러한 종래의 에이치엠디 장치는 화면에 가상현실 화면(가상화면)만을 보여주는 구조이다.사용자가 에이치엠디 장치를 착용한 상태에서 게임 등을 할 때 필요에 따라서는 가상화면이 아닌 현실화면을 보아야 하는 상황이 발생하는데, 종래의 에이치엠디 장치에서는 현실화면을 디스플레이해주지 않고 가상화면만을 제공하기 때문에 사용자가 현실화면을 보기 위해서는 에이치엠디 장치를 벗어야만 하는 불편함이 있다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 에이치엠디(HMD:Head Mount Display) 장치는 보안경이나 헬멧형으로 눈앞에 있는 스크린을 보는 영상 장치로서, 주로 가상 현실감을 실현하기 위해서 개발되었다. 양쪽 눈에 근접한 위치에 액정 등의 소형 디스플레이가 설치되어 시차를 이용한 입체 영상을 투영하며, 이용자의 머리를 향하고 있는 방향을 자이로 센서 등으로 검출, 움직임에 대응한 영상을 강조함으로써 3차원 공간에 있는 것 같은 체험이 가능하도록 한 것도 개발되어 왔다.대표적인 에이치엠디 제품으로는 오큘러스 리프트가 있다. 종래의 에이치엠디(HMD) 장치는 대개 매우 작은 LCD나 OLED 패널을 사용해 화면을 만드는데, 패널이 작은 만큼 고화질의 가상현실을 구현하려면 정교한 렌즈가 필요해 가격이 올라가는 경우가 많았다. 하지만, 오큘러스 리프트는 패널 1개를 좌우로 나누는 방식을 택하고, 왼쪽과 오른쪽 화면을 하나로 합치는 것은 렌즈가 아닌 컴퓨터 소프트웨어가 맡아 기존 에이치엠디(HMD)보다 큰 렌즈를 사용할 수 있어 제작 비용도 상대적으로 저렴하다. 또한, 오큘러스 리프트는 적외선(IR, Infrared Rays) 센서를 통해 사용자의 움직임을 화면에 반영하고, 사용자가 바라보는 방향이나 위치 등에 따라 영상이 달라지므로 현실감있는 가상현실 체험이 가능하다.최근에 출시된 오큘러스 리프트는 헤드셋과 움직임 감지를 위한 트래킹 센서, 리모콘, 컨트롤러 등으로 구성되어 있고, 헤드셋에는 3차원 오디오 효과를 전달하는 헤드폰과 마이크가 내장되어 있으며, 자이로 트래킹 기능이 있어 사용자의 고개 움직임에 따른 기울임이 반영된다.

마지막_문장예측

본 발명은 건성안의 증상, 후방안검염(posterior blepharitis) 및/또는 마이봄선(meibomian gland) 기능장애를 앓는 환자에서, 오메가-3 지수를 상승시키는 것에 의해 눈물의 지질층을 향상 또는 개선시키고 눈물막 파괴시간(tear break up time)을 증가시키고 눈물 삼투압을 감소시키기 위하여 마이봄선의 마이봄 조성의 질을 개선시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 마이봄 조성 중 각각, 항염증성으로 작용하는 오메가-3의 양에서의 증가를 촉진시키고, 염증성으로 작용하는 오메가-6의 양을 감소시키기 위하여 염증이 발생된 마이봄선을 갖는 환자에게 오메가-3 지방산의 보충물를 투여함으로써, 눈물의 지질층을 정상화하고 연관된 증상을 효과적으로 감소시키는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 오메가-3의 보충물은 에스테르화 또는 재-에스테르화 트리글리세리드 형태를 포함한다.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 마이봄선을 표적화하는 영양 보충물Nutritional supplement targeting meibomian gland [ 기술분야 ] 본 발명은 건성안의 증상, 후방안검염(posterior blepharitis) 및/또는 마이봄선(meibomian gland) 기능장애를 앓는 환자에서, 오메가-3 지수를 상승시키는 것에 의해 눈물의 지질층을 개선 및 향상시키고 눈물막 파괴시간(tear break up time)을 증가시키는 방법 및, 보다 구체적으로는, 마이봄 조성 중 각각 항염증으로서 작용하는 오메가-3의 양에서의 증가를 촉진시키고 염증으로서 작용하는 오메가-6의 양을 감소시키기 위하여, 염증이 발생된 마이봄선을 갖는 환자에게 오메가-3 지방산의 보충물을 투여함으로써, 눈물의 지질층을 정상화하고 건성안, 후방안검염 및/또는 마이봄선 기능장애의 증상을 효과적으로 감소 또는 제거하는 방법에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 건성안은 안구를 윤활시키고 안구에 영양을 공급하는 불충분한 눈물이 존재하는 상태이다. 눈물은 안구의 앞 표면의 건강을 유지시키고 맑은 시야를 제공하는데 필요하다. 건성안을 갖는 사람은 충분한 눈물을 생성하지 않거나 불량한 질의 눈물을 갖는다. 눈꺼풀을 깜빡꺼릴 때마다, 눈물은 윤활을 제공하고, 이물질을 씻어버리며 안구 표면을 매끄럽고 맑게 유지하기 위하여 각막 전역에 퍼진다. 눈물은 눈꺼풀 내 및 그 주변의 여러 선(gland)에 의해 생성된다. 정상적인 양의 눈물 생성이 감소하거나 각막 표면으로부터 눈물이 너무 빠르게 증발할 경우, 건성안의 증상이 발생할 수 있다. 인식되는 바와 같이, 눈물은 오일, 물 및 점액으로 이루어진다. 각 요소가 안구의 앞 표면을 보호하고 영양을 공급하는데 있어서 특정된 기능을 제공한다. 매끄러운 오일층이 물 층의 증발을 방지하는 것을 돕고, 점액층(mucin layer)이 안구 표면 전역에 고르게 눈물을 퍼지게 하는데 있어서 기능한다. 3개의 눈물층 중 어느 것에 의한 결핍의 결과 눈물이 너무 빠르게 증발하거나 각막 전역에 고르게 퍼지지 않는 경우, 건성안 또는 후방안검염의 증상이 뒤따를 수 있다.눈꺼풀의 가장자리(margin)를 따라, 마이봄선으로 불리는 일련의 작은 피지선이 존재한다. 마이봄선은, 눈물의 지질층을 구성하는 유성 물질인 마이봄의 공급을 생성하고 분배한다. 마이봄의 공급은 안구를 촉촉하게 유지하는데 도움을 주는 기능을 하고 눈물막을 증발로부터 보호하는 경향이 있다. 대략 윗눈꺼풀 상에 25개의 마이봄선 및 아래 눈꺼풀 상에 25개의 마이봄선이 존재한다. 눈을 깜빡임에 의해, 윗눈꺼풀이 내려오고, 마이봄선에 의해 생성되는 유성 물질을 누르고, 한 시트의(a sheet of) 이 유성 물질을 상향으로 당김으로써, 그 밑의 눈물층을 코팅시켜 증발되지 못하게 한다. 그러므로 마이봄선에 의해 생성되는 (지질이 주요 성분인) 이 유성 물질 또는 마이봄은 건강한 안구 및 맑은 시야에 있어서 결정적이다.마이봄선염(meibomianitis)은 당해 분야에서 마이봄선 기능장애로도 언급되는 마이봄선의 염증 또는 기능장애를 의미한다. 오메가-6 필수 지방산의 증가된 조성의 결과로 성질상 염증유발성인 마이봄의 생성으로 인해 마이봄선의 염증이 발생할 수 있다. 두 번째로, 박테리아가 마이봄선을 침입하고 그곳에 콜로니를 형성한다는 것이 밝혀졌다. 일단 염증이 발생하면, 마이봄선은 통상적으로 안구를 적절하게 윤활시키는데 필요한 오일의 양과 질을 적절하게 생성하는 충분한 방식으로 기능하지 않을 것이다.염증이 발생된 마이봄선으로부터 생성되는 오일의 부피는 감소하는 경향이 있고 생성되는 오일은, 치약과 같이, 조성에 있어서 점성이 더 높아진다. 또한, 이들 오일은 그의 특성상 비정상적이 된다. 수성층 전역에 고르게 퍼지는 것 대신, 오일이 합쳐져(coalesce), 수성분이 증발할 수 있는 각막 표면상의 영역 및 오일이 각막 표면 자체에 부착되는 기타 영역을 이탈한다. 이는 수성분이 침투할 수 없는 각막상에 건조점(dry spot)을 생성한다. 그와 같은 상태는 통상적으로 이물질 감각을 생성하고 그것이 지속될 경우, 검사시 각막 염색으로 확인되는 상피에 대한 손상을 가져올 수 있다. 그러므로, 오일 생성의 감소는 본질적으로 유성층의 질과 양에서의 양적 감소를 초래하여, 눈물을 보다 신속하게 증발하도록 유발한다. 점도가 높은 오일(thickened oil)이 안구를 적절하게 코팅하지 못하므로, 염증이 발생된 마이봄선을 갖는 사람은, 하기를 한정으로서가 아닌 예로서 포함하는, 그의 안구에 의한 불편 또는 문제를 경험할 수 있다: (1) 건조; (2) 화끈거림(burning); (3) 가려움; (4) 자극 및 발적; (5) 시야 흐림(blurred vision); 및/또는 (6) 이물질 감각.또한, 이 염증 과정은 눈꺼풀의 가장자리 전체에 퍼지고 안구 표면을 포함하도록 번져 상당한 안구 불편을 초래할 수 있다. 위아래 눈꺼풀에서 마이봄선의 염증은 추가로 혈관신생 및 섬유화를 야기하여, 협착증 및 그 후 마이봄선 오리피스(orifice)의 폐쇄를 유발할 수 있다. 증발을 억제하는 마이봄 또는 지질이 없는 경우, 눈물막 증발이 통상적으로 증가할 것이다. 유사하게, 눈물막의 결핍은 통상적으로 안구의 자극을 초래하나, 또한 안구 표면에 손상을 유발할 수 있다. 인식되는 바와 같이, 불규칙한 오일 패턴은 눈물을 파괴하고 대기에 대한 수성층의 증가된 노출 및 수성분의 증가된 증발을 가능하게 한다. 불행하게도, 마이봄선의 이 염증이 발생된 상태가 종종 만성인 것으로 밝혀졌다. 통상의 기술자에 의해 고려된 마이봄선염에 대한 치료 중 일부는 하기를 포함한다: (1) 인공 눈물의 적용; (2) 순한 베이비 샴푸를 이용한 발병된(affected) 눈꺼풀 가장자리의 세척; 및 (3) 정상적인 눈꺼풀 선의 기능을 촉진하기 위한 노력으로 1일 2 내지 3회 5-10분 따뜻하고 촉촉한 것을 적용하여 누르는 것. 또한, 의사는 하기와 같은 국소의 및/또는 경구 항생제, 예를 들면, 테트라시클린, 에리트로미신, 또는 독시시클린을 처방하여 선 내 발견되는 박테리아를 근절하는 것을 돕고 마이봄선으로부터 점도 높은 지질 분비물의 분해를 촉진할 수 있다. 그러나, 이들 여러 치료는 종종 치료받은 환자가 상당한 개선을 인식하기 전 수개월이 소요될 수 있다.박테리아의 제거 또는 항생제의 항-염증 효과가 일시적인 변화를 가져오는 것에도 불구하고, 알려진 치료적 방법론 중 어느 것도 환자에게 장기-지속되는 경감을 제공하지 않았다. 마이봄선 기능장애에 관계없이 환자에 의해 경험되는 건성안과 연관된 진행중인 증상에 대해 지속가능한 형태의 경감을 제공하기를 희망하면서, 눈물막 및 안구 표면에 대한 아마씨유와 생선유 조합의 식이 보충물의 효과를 조사하기 위한 연구가 통상의 기술자에 의해 수행되었다. 기저선에서, 연구의 모든 환자가 건성안의 병력 또는 하나 이상의 후방안검염의 증상을 가졌다. 연구의 말미에서, 임상 결과는 통계적 유의성을 달성하지 않았고, 여기서 오메가-3 보충된 군으로부터 수집된 시료의 지질 조성이 플라세보 군으로부터 수집된 것과 매우 유사하다는 것이 밝혀졌다. 그러므로, 이 연구는, 건성안 또는 마이봄선염을 치료하기 위한 아마씨유 및 오메가-3 지방산의 식이 보충물이 마이봄 조성 또는 수성 눈물 증발 속도에 유의한 영향을 나타내지 않는다는 결론을 내렸다.전술과 일치하게, 건성안, 후방안검염, 또는 마이봄선 기능장애의 장기 효과를 조절 또는 해결하기 위하여, 마이봄선에 의해 생성되는 오일 (마이봄)의 특성 또는 성질이 정상화되어야 한다. 그러므로, 요구되는 것은, 마이봄 조성의 질을 효과적으로 변화시켜, 건성안, 후방안검염, 및/또는 마이봄선 기능장애와 연관된 증상을 감소시키는 눈물 지질층의 기능 및/또는 조성을 향상 및 개선시키는 것과 직접적인 상관관계를 갖는 마이봄 조성을 제공하는, 영양 또는 식이 보충 조성물 및 그를 이용한 치료 방법론이다. [ 발명의 개요 ] [ 해결하려는 과제 ] 발명의 요약본 발명은 건성안의 증상을 앓는 환자에게 오메가-3 지방산의 보충물의 투여하는 방법으로서, 상기 오메가-3 지방산의 보충물이 각각, 치료된 마이봄선의, 항-염증성으로 작용하는, 결과로 얻은 오메가-3의 함량에서의 증가, 및 염증성으로 작용하는, 결과로 얻은 오메가-6 (아라키돈산)의 양에서의 감소를 촉진하는데 충분한 유효량으로 제공되어, 눈물의 지질층의 정상화 및 연관된 건성안 증상에서의 상응하는 감소에 영향을 미치는 것인 방법을 개시한다. 또한, 본 발명은 후방안검염의 증상을 앓는 환자에게 오메가-3 지방산 보충물을 투여하는 방법으로서, 재-에스테르화 트리글리세리드 형태의 오메가-3 지방산의 보충물이 효과적으로 마이봄 조성의 질을 변화시키는데 충분한 유효량으로 제공되어, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 오메가-3 지수를 상승시키는 반면, 후방안검염의 관련 증상을 제거 또는 감소시키는 치료된 마이봄 조성을 제공하는 것인 방법을 개시한다. 본 발명은 추가로, 마이봄선염의 증상을 앓는 환자에게 오메가-3 지방산의 보충물을 투여하는 방법으로서, 재-에스테르화 트리글리세리드 형태의 오메가-3 지방산의 보충물이 효과적으로 마이봄 조성의 질을 변화시키는데 충분한 유효량으로 제공되어, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 오메가-3 지수를 상승시키는 반면, 마이봄선염의 관련 증상을 제거 또는 감소시키는 마이봄 조성을 제공하는 것인 방법을 개시한다. 또한, 본 발명은 체내에서 발견되는 피지선에 의해 생성되는 오일의 조성을 염증-유발성 오메가-6에서 항-염증성 오메가-3으로 변화시키는 방법으로서, 그에 의해 본 명세서에서 교시된 바와 같이 1일 투여량의 오메가-3 지방산의 보충물을 투여하는 것에 의해 치료된 선의 오일 생성을 정상화시키는 것인 방법을 개시한다. 또한, 본 발명은 마이봄선에 의해 생성되는 마이봄의 조성을 염증-유발성 오메가-6에서 항-염증성 오메가-3로 개선시키는 방법으로서, 그에 의해 본 명세서에서 교시된 바와 같이 1일 투여량의 오메가-3 지방산의 보충물을 투여하는 것에 의해 마이봄선의 오일 생성을 정상화시키는 것인 방법을 교시한다.전술과 일치하게, 본 발명은 건성안, 후방안검염 및/또는 마이봄선염의 증상을 앓는 환자에게 오메가-3 지방산의 보충물을 투여하기 위한 방법에 관한 것이다. 오메가-3 지방산의 보충물은 마이봄선에 의해 생성되는 오일 (마이봄)의 조성을 염증-유발성 오메가-6에서 항-염증성 오메가-3로 변화시켜, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 오메가-3 지수를 상승시킴으로써, 결과적으로 건성안, 후방안검염 또는 마이봄선염 (마이봄선 기능장애)을 제거 또는 감소시키기 위하여 마이봄선의 오일 생성을 정상화시키도록 제제화된 양으로 투여된다.본 발명의 구체예에서, 본 발명은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 영양 또는 식이 보충 조성물을 투여함에 의해 마이봄선 염증 또는 기능장애와 연관된 건성안을 치료 및 예방하는 방법을 제공한다. 보충물은 약 600 mg 내지 약 5,000 mg을 포함하는 1일 투여량을 포함하는 오메가-3 지방산의 유효량을 포함할 수 있다. 오메가-3의 유효량은 재-에스테르화 트리글리세리드 형태를 포함할 수 있다. 유효량의 오메가-3 지방산은 유효량의 에이코사펜타엔산 (EPA)을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 유효량의 EPA의 1일 투여량은 600 mg을 초과하는 양을 포함할 수 있다.본 발명의 또 다른 구체예에서, 유효량의 오메가-3 지방산은 유효량의 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함할 수 있다. 유효량의 DHA의 1일 투여량은 500 mg을 초과하는 양을 포함할 수 있다.본 발명의 특정 구체예에서, 유효량의 오메가-3 지방산은 약 2,000 mg 내지 약 3,000 mg을 포함하는 1일 투여량으로 전달될 수 있다. 이 유효량의 오메가-3 지방산은 유효량의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 유효량의 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함할 수 있다. 유사하게는, 본 발명의 일 구체예에서, 유효량의 EPA의 1일 투여량은 약 1,600 mg 내지 약 2,500 mg의 양을 포함할 수 있고 유효량의 DHA의 1일 투여량은 약 500 mg 내지 약 900 mg의 양을 포함할 수 있다.또한, 오메가-3 지방산의 추가적인 양이 투여되는 조성물 중에 포함될 수 있다. 이 추가의 오메가-3 지방산은 약 400 mg 내지 약 700 mg의 1일 투여량을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물은 유효량의 비타민 D (D3로서)를 포함할 수 있다. 그와 같은 유효량의 비타민 D는 약 500 IU 내지 약 2,000 IU의 1일 투여량을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 고려되는 바와 같이, 마이봄선의 마이봄 조성물의 질을 효과적으로 변화시키는 본 발명의 식이 또는 영양 보충 조성물의 투여가 연질겔, 정제, 액체, 과립, 미립자, 분말, 또는 기타 유효한 것으로 여겨지는 전달 시스템에 의해 전달될 수 있다. [ 과제의 해결 수단 ] 본 발명의 구성요소는, 본 명세서에 통상 기술되는 바와 같이, 다양한 범위의 상이한 제조법으로 변형, 배열 및 설계될 수 있다는 것이 즉시 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 시스템 및 방법의 구체예에 대한 하기 보다 상세한 기술은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 범위는 본 명세서에 청구된 만큼 넓다. 본 명세서에서 사용된 용어 "재-에스테르화 트리글리세리드 형태의 오메가-3(omega-3's in the re-esterified triglyceride form)"는 해양 및 기타 공급원으로부터 유래되는 오메가-3을 포함한다. 인식되는 바와 같이, 생선 중에 오메가-3은 트리글리세리드 형태로 존재한다. 해양 공급의 지방산은 이들 공급원에 보통 우세한 수은 및 기타 중금속 및 오염물질을 제거하기 위한 흡착제 및 분자 증류의 사용에 의해 정제를 경험할 수 있다. 통상적으로 이 정제 과정은, 대다수의 OTC 오메가-3 생성물이 판매되는 방식인 에틸 에스테르 형태로 존재하는 오메가-3을 제공한다. 연구에서 이용되고 본 발명에 의해 고려되는 바와 같이, 해양 공급원으로부터 유래되는 오메가-3은, 오메가-3에 트리글리세리드 기를 복원시키기 위한 (rTG) 추가의 재-에스테르화 단계를 경험하였다. 결과적으로, 이 추가의, 오메가-3의 재-에스테르화 단계가 연구에 설명된 바와 같이 오메가-3를 흡수하는 신체의 능력을 크게 증가시켰다. 본 명세서에서 사용된 용어 "유효량(effective amount)"은 눈물의 지질층을 개선시키는 반면, 건성안, 후방안검염 및/또는 마이봄선의 관련 증상을 제거 또는 감소시키는 것과 직접적인 상관성을 갖는 마이봄 농도의 질을 효과적으로 변화시킬 수 있는 오메가-3 지방산의 양을 포함한다.본 명세서에서 사용된, 용어 "건성안, 마이봄선염, 마이봄선 기능장애, 후방안검염 및 안검염(dry eye, meibomianitis, meibomian gland dysfunction, posterior blepharitis and blepharitis)"은 동의어로 고려되어야 한다. 본 발명은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 영양 또는 식이 보충 조성물을 투여함에 의해 마이봄선 염증 또는 기능장애와 연관되는 건성안을 치료 및 예방하기 위한 방법을 제공한다. 이 보충물은 약 600 mg 내지 약 5,000 mg을 포함하는 1일 투여량을 포함하는 오메가-3 지방산의 유효량을 포함할 수 있다. 이 유효량의 오메가-3 지방산은 유효량의 에이코사펜타엔산 (EPA)을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 유효량의 EPA의 1일 투여량은 600 mg을 초과하는 양을 포함할 수 있다.본 발명의 또 다른 구체예에서, 유효량의 오메가-3 지방산은 유효량의 도코사헥사엔산 (DHA)을 포함할 수 있다. 유효량의 DHA의 1일 투여량은 500 mg을 초과하는 양을 포함할 수 있다.특정 구체예에서, 식이 또는 영양 보충물은 약 2,000 mg 내지 약 3,000 mg의 유효량을 포함하는 1일 투여량을 포함하는 유효량의 오메가-3 지방산을 포함할 수 있다. 이 유효량의 오메가-3 지방산은 유효량의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 유효량의 도코사헥사엔산 (DHA)으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 유효량의 EPA의 1일 투여량은 약 1,600 mg 내지 약 2,500 mg의 양을 포함할 수 있고 유효량의 DHA의 1일 투여량은 약 500 mg 내지 약 900 mg의 양을 포함할 수 있다.통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 본 발명의 식이 또는 영양 보충 조성물은, 한정으로서가 아닌 예로서, 트리글리세리드 형태, 재-에스테르화 트리글리세리드 농축물, 에틸 에스테르 형태, 유리 지방산 형태, 인지질 형태, 또는, 눈물의 지질층을 개선시키는 반면, 건성안 또는 마이봄선염의 관련 증상을 제거 또는 감소시키는 것과 직접적인 상관성을 갖는 마이봄선의 마이봄 조성의 질을 효과적으로 변화시키는데 충분한 기타 적합한 형태를 포함할 수 있는 오메가-3 지방산을 포함한다. 오메가-3의 보충물이 농축된 형태로 존재할 수 있는 반면, 유닛 부피 중 100%까지 오메가-3일 수 있다는 것이 본 명세서에서 고려된다. 본 발명의 특정 구체예에서, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 오메가-3 지수를 상승시키기 위하여 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애인 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 변화시키기 위한, 건성안, 후방안검염, 마이봄선염을 치료하기 위해 투여되는 식이 또는 영양 보충물 오메가-3 조성물은 재-에스테르화 트리글리세리드 형태의 오메가-3 지방산을 포함할 수 있다.본 발명의 식이 또는 영양 보충물 중에 포함되는 유효량의 에이코사펜타엔산 (EPA) 및/또는 유효량의 도코사헥사엔산 (DHA)은 알려진 공급원, 예를 들면 하기와 같고, 한정으로서가 아닌, 생선, 조류(algae), 오징어, 효모, 및 채소 공급원으로부터 수득될 수 있다. 또한, 스테아리돈산(stearidonic acid)이 EPA 및 DHA의 전구체이고 스테아리돈산이 풍부한 산물을 소비하는 것이 본 명세서에 개시된 바와 같은 이득을 달성하는데 이용될 수 있다는 것이 인식된다. 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물의 선택된 구체예에서, 유효량의 EPA/DHA가 각각, 약 800 mg 내지 1,250 mg 및 약 250 mg 내지 약 450 mg 범위의 양을 함유하는 하나 이상의 연질겔 캡슐로 투여될 수 있다. 투여의 목적으로, 본 발명의 특정의 구체예에서, 1일 투여량은 각각 840 mg 및 280 mg의 양을 포함하는 유효량의 EPA/DHA를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 이 유효량의 EPA/DHA 형태가 3:1의 EPA/DHA 비율을 포함할 수 있다. 반면, 선택된 구체예에서, 각 캡슐 중 EPA/DHA의 비율이 약 800 mg 내지 1,250 mg의 EPA 및 약 250 mg 내지 450 mg의 DHA의 범위로 존재할 수 있고, 그에 의해 두 캡슐이 1일 유효 투여 범위를 포함할 수 있다.또한, 오메가-3 지방산의 추가적인 양이 투여되는 조성물 중에 포함될 수 있다. 이 추가의 오메가-3 지방산은 약 400 mg 내지 약 700 mg의 1일 투여량을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물은 유효량의 비타민 D (D3로서)를 포함할 수 있다. 그와 같은 유효량의 비타민 D는 약 500 IU 내지 약 2,000 IU의 1일 투여량을 포함할 수 있다. 하기 파라미터에 기초하여 임상 연구가 수행되었다. 목적: 건성안 및 마이봄선 기능장애의 증상을 앓는 환자에 대한 재-에스테르화 트리글리세리드 형태의 오메가-3 지방산의 보충물의 경구 투여의 임상 효과를 평가하기 위함.대상:18-60세의 연령에 포함되고, 서면 고지된 동의(written informed consent)가 자발적으로 제공되고 연구 방문 일정에 맞출 수 있었던 총 21명의 대상자 또는 참가자가 등록되었다. 방문:주치의에 의해 3회의 예정된 방문이 존재하였다. 제1 방문은 연구에의 포함을 위한 초기 기저선 분석을 포함하였다. 제2 방문은 4-주 추적 조사(follow-up)를 포함하였고 제3 방문은 8-주 추적 조사였다. 연구 집단:참가자의 "포함"에 대한 연구 프로토콜의 파라미터가 하기 상태를 포함하였다: (1) 참가자는 고지된 동의에 서명할 때 18 내지 60세의 연령을 가져야 하고; (2) 연구 절차, 방문 일정, 및 제한사항을 이해하고 그에 완전히 맞출 의지를 갖고 있으며 가능하고, 가능성이 높아야 하며; (3) 건성안, 후방안검염, 및/또는 마이봄선염 기능장애의 증상을 갖는다.참가자의 "배제"를 위한 연구 프로토콜의 파라미터가 하기 상태를 포함하였다: (1) 노치 변형(notch deformity), 불완전한 눈꺼풀 닫힘(incomplete lid closure), 안검 내반(entropion), 안검 외반(ectropion), 맥립종(hordeola), 또는 산립종(chalazia)과 같은 상태에 의해 유발되는 임상적으로 유의한 눈꺼풀 변형 또는 눈꺼풀 움직임 장애; (2) 하기를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 후유증을 남기거나 현재 DED를 위한 것 이외의 국소 안구 치료를 요구하는 이전의 안구 질환: 안구의 각막 또는 결막의 활성 감염 및 안구 표면 흉터; (3) 안구 또는 코의 활성 알레르기; (4) 방문 1의 1년 이내 또는 연구 중 임의의 시기에 수행된 LASIK 또는 PRK 수술; (5) 방문 1, 2, 또는 3의 2시간 이내에 안과 점안액의 사용; (6) 연구 중 임의의 시기에 임신 또는 수유; (7) 코눈물관(nasolacrimal drainage)의 비정상 (병력에 의함); (8) 이전의 눈물점 마개(punctal plug) 배치 또는 소작술(cauterization); 또는 (9) 항히스타민제, 항우울제, 이뇨제, 코르티코스테로이드 또는 면역-조절제를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 눈물 생성에 영향을 미치는 것으로 알려진 만성 전신성 약제의 투여를 방문 1, 2, 또는 3의 30일 이내에 개시 또는 변화시킴.연구 설계:이것은, 각 방문 사이에 약 4-주 간격을 갖는 3회 방문 과정에 걸친, 재-에스테르화 트리글리세리드 형태로 전달되는 오메가-3 지방산의 양에 의해 영양상의 치료적 요법을 경험하는, 건성안의 징후 및 증상을 갖는 참가자에 대한 단일-센터(single-center) 연구이다. 하기 임상 시험이 기저선의 각 참가자에 대해 수행되었다: (1) 대상의 증상을 점수화하고 정상 대상자와 건성안 질환 (정상, 경도 내지 중등도, 및 중증)을 갖는 환자를 구별하며 시력-관련 기능에 영향을 미치는, 응답을 위한 그라데이션 스케일을 갖는, 요청되는 다수의 질문에 기초한 조사인 안구 표면 질환 지수(Ocular Surface Disease Index: OSDI); (2) 의사가 환자의 안구, 특히 눈꺼풀, 각막, 결막, 공막 및 홍채를 검사할 수 있도록 얇은 빔 중에서 빛나는 것(shine)에 초점을 맞출 수 있는 고-강도 광원과 조합된 저-전력 현미경의 사용을 포함하는 슬릿 램프 검사(Slit Lamp Examination); (3) 상피의 견고성 평가인 각막 염색(Corneal Staining); (4) 깜빡거림 후 각막 표면 상에 건조한 부위(dry spot)가 나타나는데 요구되는 시간을 결정하는 것에 의해 눈물막의 안정성을 결정하고 증발성(evaporative) 건성안을 조사하는 방법을 포함하는 눈물막 파괴 시간 (Tear Break Up Time; TBUT); (5) 눈물의 삼투 용액의 농도를 측정하는 것을 포함하는 눈물 삼투압 (Tear Osmolarity) (TearLab��); (6) 마이봄 시료에 대하여 마스킨(Maskin) 프로브에 의해 마이봄선을 탐색함으로써 수행되는 HS Omega-3 지수 (OmegaQuant��)를 이용하는 EPA 및 DHA 적혈구 포화; 및 (7) 주어진 보충물에 의한 환자의 순응을 보장하기 위하여 혈액 오메가-3 수준이 수득되었음.4개의 667 mg 캡슐로서, 각각 420 mg의 EPA, 140 mg의 DHA, 107 mg의 기타 오메가-3 및 250 mg의 비타민 D(D3)를 함유하는 재-에스테르화 트리글리세리드 형태 (rTG)의 2,668 mg의 1일 투여량을 포함하는 오메가-3 지방산의 보충물에 참가자를 두었다.(1) HS Omega-3 Index (OmegaQuant��) 및 마이봄 분석을 제외한 모든 기저선 검사에 의해 4-주차 방문에서 참가자를 재평가하였다. 8-주차에, 기저선에서 수행된 모든 시험에 의해 참가자를 재평가하고, 또한, 각 참가자로부터 마이봄선 분비물을 수집하는데 Mastroda 패들을 이용하였다. 결과:기저선에서 취해진 OSDI에 기초하여, 모든 21명의 참가자가 1차 통증의 감소를 보고하였고 21명의 환자 중 14명이 완전히 무증상(asymptomatic)이 되었다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 염증-유발성 에이코사노이드 유도체의 직접적인 전구체인 아라키돈산의 참가자의 수준은, 혈액에서 측정된 바와 같이 기저선에서의 12.2%로부터 8주차에 10.3%으로 유의하게 감소하였다 (p003c#.00004).ARA= 아라키돈산; C20:4n6=아라키돈산; DPA=도코사펜타엔산; C22:5n6=도코사펜타엔산) 표 2에 나타낸 바와 같이, EPA의 참가자 수준이 RBC에서 기준선으로부터 8주차에 유의하게 증가하였고 (p003c#.00000) (각각 0.8% 및 3.2%) DHA 수준이 RBC에서 기준선으로부터 8주차에 증가하였다 (p003c#.00349) (각각 3.3% 및 4.1%).(DHA=도코사헥사엔산; C22:6n3=도코사헥사엔산; EPA=에이코사펜타엔산; C20:5n3=에이코사펜타엔산)이제 표 3에 관하여, 21명의 각 참가자에 대한 HS Omega-3 Index 점수가 제공된다.HS 오메가-3 지수 점수환자 #HS Omega 3/방문 1지수 퍼센트HS Omega 3/방문 2지수 퍼센트14.34%9.52%23.60%5.05%33.42%7.74%44.28%7.46%54.65%6.78%63.58%7.70%75.07%9.79%87.71%9.63%93.19%6.15%103.36%7.24%116.00%8.08%123.26%8.11%132.91%6.76%143.54%6.81%155.32%9.65%164.16%6.76%174.97%9.20%183.97%8.64%197.55%9.44%206.10%6.08%215.41%7.09%(HS-Omega-3 지수 퍼센트 = 오메가-3의 적혈구 막 포화) 표 4에 설명된 바와 같이, 눈물 삼투압이 8주의 검사 기간에 평균 17% 감소하였다. 눈물 삼투압환자 #방문 1방문 2방문 31300/300325/303300/2892284/298Px missed appt315, 299 OD, 298 OS3290/307305/293286/3004307/303309/288303/3095345/318302/292292/3086349/305301/306310/3177305/301330,302/292 305/3038337, below range, 311323/297320/3349308/298300/315,285308/30310298/292289/288275/29611279/280276/below range x2300/28012311/302309/292312/29813307/321306/287309/30914301/304301/319300/30515282/295Px missed apptUnable gtts instilled16325/301304/303312/29117327/296,301290/282295/29918280/295294/299303/30219305/303309/300314/30620282/285285/276280/28621297/291294/294281/292(밀리오스몰(milliosmol)의 좌안/우안의 삼투압) 나타낸 바와 같이, 환자들 사이에서 시작되는 삼투압에는 변이가 존재하였다. 삼투압을 조사한지 2시간 이내에 국소 점안액의 사용은 눈물에 대해 희석 효과를 가졌을 수 있으므로 환자 15의 검사에 대해 자격을 상실시켰다. 눈꺼풀의 가장자리에 대해 추적 스케일 상에서 등급을 매겼다 - 마이봄선 인스피세이션(insipisation)에 있어서 4. 임상 시험의 참가자들의 결과가 표 5에 설명되어 있다.눈꺼풀 가장자리환자 #방문 1방문 2방문 31irregularirregslight irreg21+missed appttrace3tr-1tracecl-tr4trace +clear - traceclear5irregless irregtr irreg6tracetracecl-tr7tr+tracetr8tr-1tr OD, tr-1 OStr OU9tr+ w/ foamtr+ w/ foamtr no foam10irregirregmild irreg111+tr+tr12tr-1tr-1tr-1 w/ foam13trcl-trcl OD, tr OS14irregirregslight irreg153+OD, 4+OSmissed appt1+ OU16trTrcl-tr17tr OD, cl-tr OScl-tr/irregtr irreg18Tr/irregtr/irregmild irreg19tr-1tr OD, cl-tr OSirreg201+tr-1tr+21tr OD, tr-1 OStr OD, tr-1 OScl-tr OD, tr OS(인스피세이션에 관한 마이봄선 외관의 등급화)나타낸 바와 같이, 일부 환자는 인스피세이션을 갖지 않으나, 그들의 눈꺼풀 가장자리는 이전의 염증으로 인해 매끄러움 대비 불규칙하였다.이제 표 6에 관하여, 8주차 눈물막 파괴 시간 (TBUT)의 개선이 통계적으로 유의하였다 (p003c#.00027).눈물막 파괴 시간환자 #방문 1방문 2방문 312-3 sec OD, OS3-4 sec OD, OS4-5 OD, 3-4 OS23 OD, OS, SPK OS003e#OD missed appt 4 OD, OS no SPK OD, tr OS33 sec OD, OS3-4 OD, 2-3 OS3 sec OUno SPK on any visit43sec OU, SPK OD3 OD, 4 OS, tr SPK OD4-5 OU, no SPK5not noted, SPK OS003e#OD4 OD, 5 OS tr SPK OU4-5sec OU no SPK63 sec OU3 sec OU4-5 OD, 4 OSno SPK on any visit73 OU, tr SPK OU3 OD, 4 OS, tr SPK OU3 OU, minimal SPK OU83 OU, SPK OD/denseOS 2-3 OU, Inf SPK OU 3-4 OD, 3 OS, minimal SPK inf OU9not noted, SPK OU sec ou, no SPK4 sec OD, OS, no SPK103-4 OD, 2 OS, SPKOD003e#OD4 OD, 2-3 OS, tr SPK OS4 OD, 3 OS, tr SPK OS112-3 OD, 3 OS, no SPKnot noted, no SPK3 OU, minimal SPK OU12not noted3 sec OU4-5 sec OU133-4 OD, 2-3 OS, SPK OS4 OD, 3 OS, no SPK4 OU, no SPK141-2 OU, inf SPK OU4 OD, 3 OS, Inf SPK OU2-3 OD, 3 OS, tr SPK OU15Corneal Abrasions OUmissed apptOD clear, Lt irreg163 OU, tr SPK OU4 OU, tr SPK OU4 sec OU, no SPK OD, tr OS173 OU, Inf SPK OU3 OU, tr SPK OU4 OD, 3-4 OS, sm tr SPK OU183 OU, dense SPK OU4 OU, no SPK OU 3 OU, tr inf SPK OU193-4 OD, 3 OS no SPK OU 3 OD, 4-5 OS, tr SPK OD3-4 OU, tr inf SPK OU203 OU, no SPK4-5 OU, mild SPK OU4 OU, no SPK212 OU, no SPK2-3 OU, no SPK OU3-4 OU, tr inf SPK OU(초(second)의 눈물막 파괴시간)나타낸 바와 같이, 19명의 참가자 중 15명이 기저선으로부터 그들의 TBUT의 연장을 입증하였다. 표 7 및 8에 설명된 바와 같이, 연구 참가자로부터 얻은 초기 시료로부터 마이봄 분석은, 13명의 참가자가 분석하기 불충분한 양의 오일을 갖는다는 것을 밝혔다. 판독가능했던 7명 중, 어느 참가자도 마이봄 중 오메가-3 지방산을 나타내지 않았다. 박테리아성 요소는 존재하는 오일 중 10 내지 15%를 포함하였다. 올레산 (18:1 w9c)은 34% 내지 60%를 포함하였다.(이소 및 안티-이소는 박테리아성 요소를 나타냄)8주 검사 기간에, 21개의 마이봄 시료 중 14개가 분석하기에 충분한 질을 가졌다. 모든 14개 마이봄 시료에 DHA (22:6n-3)가 존재하였다. DHA가 마이봄 조성 중 약 2% 내지 3% 존재하였다. 소량(trace), 1+, 2+, 3+, 및 4+의 스케일 상에서 각막 염색을 등급화하였다. 1등급의 개선은 임상적으로 유의한 것으로 고려되었다. 21명의 환자 중 9명은 기저선에서의 각막 염색을 나타내지 않았으나, 나타낸 11명의 환자는 모두 4주차 검사의 슬릿 램프 검사에 의해 유의한 개선을 가졌다. 연구의 종점 부근에서, 모든 참가자가 개선을 나타내었다. 결과적으로, 오메가-3 RBC 및 마이봄 조성에서의 증가가 기저선으로부터 눈물막 파괴 시간의 개선, 눈물 삼투압에서의 감소, 및 오메가-3 지수의 상승과 직접적인 상관성을 가졌다. 또한, 이 연구는 마이봄 자체 내의 오메가-3 지방산의 신규한 존재를 입증하였다.하기 파라미터에 기초하여 추가적인 임상 연구가 수행되었다:목적: 건성안 및 마이봄선 기능장애의 증상을 앓는 환자의 마이봄에 대한 재-에스테르화 트리글리세리드 형태의 오메가-3 지방산의 보충물의 경구 투여의 임상 효과를 평가하기 위함.개체/방문/연구 설계:병원(clinic)으로부터 마이봄선 기능장애를 갖는 환자를 선택하였고 기저선 및 8주차에 Mastroda 패들을 이용하여 각 참가자로부터 마이봄 시료를 수득하였다. OmegaQuant�� 시스템에 의해 분석하기 위하여 시료를 즉시 동결하고 드라이 아이스 상에서 보다 최근 날짜에 운송하였다. 4개의 667 mg 캡슐로서, 각각 420 mg의 EPA, 140 mg의 DHA, 107 mg의 기타 오메가-3 및 250 mg의 비타민 D(D3)를 함유하는 재-에스테르화 트리글리세리드 형태 (rTG)의 2,668 mg의 1일 투여량을 포함하는 오메가-3 지방산의 보충물에 참가자를 두었다.결과:18개의 이용가능한 참가자 시료 중 (3개 시료는 오염된 것으로 나타남), 12개가 거의 5배 및, 보다 구체적으로, 4.85배의 항-염증성 지방산 (오메가-3)의 수준에서 증가를 나타내었다. 염증성 지방산 (오메가-6)의 수준이 약 2배 감소하였다. 두 번째 연구의 결과는, OmegaQuant�� 시스템의 사용에 의해 촉진되는 보다 정확한 분석 시스템에 의해 마이봄에서의 오메가-3의 증가를 나타낸 첫번째 연구의 발견을 확인한다. 또한, 이들 연구의 발견은, 눈을 깜빡거릴 때마다 염증성 물질, 즉 아라키돈산 (오메가-6)의 배드(bath)가 전체 안구 표면에 흐른다는 것을 나타낸다. 여기서, 리파아제 및 시클로옥시게나제와 같은 기타 효소가 이 화학물질을, 매우 강력한 염증제인 그의 프로스타글란딘 유도체로 분해시킬 기회를 갖는다. 재-에스테르화 트리글리세리드 형태의 오메가-3의 경구 보충물에 의해 처리될 경우, 마이봄은 눈을 깜빡거릴 때마다 염증성 배드로부터 항-염증성 배드로 변화된다. 염증성 성분을 약 2.5배 감소시키는 것은 마이봄에 의해 연속적으로 배딩된(bathed) 조직에 대해 극심한 영향을 미칠 것이고, 항-염증성에서 거의 5배의 증가로 변화하는 것이 안구 표면을 추가로 안정화할 것이다. 본 발명에 의해 교시되는 바와 같이, 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에서의 안구 표면의 배딩은, 재-에스테르화 트리글리세리드 형태이고 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물의 작용 기전이며, 그에 의해 상기 보충물이 건성안 증상의 해소, 눈물 삼투압, 눈물막 파괴 시간, 및 오메가의 혈액 포화를 개선시킨다.하기 실시예는 본 발명의 여러 구체예를 더욱 상세하게 설명할 것이다. 본 명세서의 실시예에서 통상 기술되고 설명되는 바와 같이, 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물은 다양한 제제 및 투여 형태로 합성될 것이다. 그러므로, 실시예에 나타낸 바와 같은 본 발명의 방법, 제제 및 조성물의 구체예에 대한 하기 보다 상세한 기술은, 청구된 바와 같은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않으나, 단지 본 발명의 여러 고려되는 구체예를 대표하는 것이다. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 실시예 I마이봄선의 마이봄 조성 중 오메가-3 수준에서의 증가 및 오메가-6에서의 감소를 위해 투여되는 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물에 대한 구체예의 1일 투여 제형이 하기를 포함하는 것으로 기재된다:오메가-3 지방산 600 mg - 5,000 mg본 발명의 특정 구체예에서, 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 변화시키는 방법은, 마이봄 조성에서 각각 오메가-3의 수준을 증가시키고 오메가-6의 수준을 감소시키는 실시예 I에 개시된 바와 같은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 보충물을 투여하는 단계를 포함한다. 결과적으로, 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에 안구 표면을 배딩하는 것은, 건성안 증상의 해소를 개선시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 및 오메가-3의 혈액 포화를 위해, 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물의 작용기전이다. 특정 구체예에서, 오메가-3 지방산은 에스테르화 또는 재-에스테르화 트리글리세르 형태를 포함한다. 실시예 II마이봄선의 마이봄 조성 중 오메가-3 수준에서의 증가 및 오메가-6에서의 감소를 위해 투여되는 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물에 대한 구체예의 1일 투여 제형이 하기를 포함하는 것으로 기재된다오메가-3 지방산 1,000 mg - 3,000 mg본 발명의 특정 구체예에서, 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 변화시키는 방법은, 마이봄 조성에서 각각 오메가-3의 수준을 증가시키고 오메가-6의 수준을 감소시키는 실시예 II에 개시된 바와 같은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 보충물을 투여하는 단계를 포함한다. 결과적으로, 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에 안구 표면을 배딩하는 것은, 건성안 증상의 해소를 개선시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 및 오메가-3의 혈액 포화를 위해, 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물의 작용기전이다. 특정 구체예에서, 오메가-3 지방산은 에스테르화 또는 재-에스테르화 트리글리세르 형태를 포함한다. 실시예 III마이봄선의 마이봄 조성 중 오메가-3 수준에서의 증가 및 오메가-6에서의 감소를 위해 투여되는 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물에 대한 구체예의 1일 투여 제형이 하기를 포함하는 것으로 기재된다:오메가-3 지방산 2,000 mg - 3,000 mg 본 발명의 특정 구체예에서, 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 변화시키는 방법은, 마이봄 조성에서 각각 오메가-3의 수준을 증가시키고 오메가-6의 수준을 감소시키는 실시예 III에 개시된 바와 같은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 보충물을 투여하는 단계를 포함한다. 결과적으로, 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에 안구 표면을 배딩하는 것은, 건성안 증상의 해소를 개선시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 및 오메가-3의 혈액 포화를 위해, 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물의 작용기전이다. 특정 구체예에서, 오메가-3 지방산은 에스테르화 또는 재-에스테르화 트리글리세르 형태를 포함한다.실시예 IV마이봄선의 마이봄 조성 중 오메가-3 수준에서의 증가 및 오메가-6에서의 감소를 위해 투여되는 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물에 대한 구체예의 1일 투여 제형이 하기를 포함하는 것으로 기재된다:에이코사펜타엔산 (EPA) ≥ 600 mg도코사헥사엔산 (DHA) ≥ 500 mg본 발명의 특정 구체예에서, 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 변화시키는 방법은, 마이봄 조성에서 각각 오메가-3의 수준을 증가시키고 오메가-6의 수준을 감소시키는 실시예 IV에 개시된 바와 같은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 보충물을 투여하는 단계를 포함한다. 결과적으로, 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에 안구 표면을 배딩하는 것은, 건성안 증상의 해소를 개선시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 및 오메가-3의 혈액 포화를 위해, 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물의 작용기전이다. 특정 구체예에서, 오메가-3 지방산은 에스테르화 또는 재-에스테르화 트리글리세르 형태를 포함한다.실시예 V마이봄선의 마이봄 조성 중 오메가-3 수준에서의 증가 및 오메가-6에서의 감소를 위해 투여되는 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물에 대한 구체예의 1일 투여 제형이 하기를 포함하는 것으로 기재된다:도코사헥사엔산 (DHA) ≥ 500 mg본 발명의 특정 구체예에서, 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 변화시키는 방법은, 마이봄 조성에서 각각 오메가-3의 수준을 증가시키고 오메가-6의 수준을 감소시키는 실시예 V에 개시된 바와 같은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 보충물을 투여하는 단계를 포함한다. 결과적으로, 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에 안구 표면을 배딩하는 것은, 건성안 증상의 해소를 개선시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 및 오메가-3의 혈액 포화를 위해, 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물의 작용기전이다. 특정 구체예에서, 오메가-3 지방산은 에스테르화 또는 재-에스테르화 트리글리세르 형태를 포함한다.실시예 VI마이봄선의 마이봄 조성 중 오메가-3 수준에서의 증가 및 오메가-6에서의 감소를 위해 투여되는 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물에 대한 구체예의 1일 투여 제형이 하기를 포함하는 것으로 기재된다:에이코사펜타엔산 (EPA) ≥ 600 mg도코사헥사엔산 (DHA) ≥ 500 mg기타 오메가-3 지방산 400 mg - 700 mg본 발명의 특정 구체예에서, 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 변화시키는 방법은, 마이봄 조성에서 각각 오메가-3의 수준을 증가시키고 오메가-6의 수준을 감소시키는 실시예 VI에 개시된 바와 같은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 보충물을 투여하는 단계를 포함한다. 결과적으로, 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에 안구 표면을 배딩하는 것은, 건성안 증상의 해소를 개선시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 및 오메가-3의 혈액 포화를 위해, 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물의 작용기전이다. 특정 구체예에서, 오메가-3 지방산은 에스테르화 또는 재-에스테르화 트리글리세르 형태를 포함한다.실시예 VII마이봄선의 마이봄 조성 중 오메가-3 수준에서의 증가 및 오메가-6에서의 감소를 위해 투여되는 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물에 대한 구체예의 1일 투여 제형이 하기를 포함하는 것으로 기재된다:에이코사펜타엔산 (EPA) 1,600 mg - 2,500 mg도코사헥사엔산 (DHA) 500 mg - 900 mg기타 오메가-3 지방산 400 mg - 700 mg본 발명의 특정 구체예에서, 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 변화시키는 방법은, 마이봄 조성에서 각각 오메가-3의 수준을 증가시키고 오메가-6의 수준을 감소시키는 실시예 VII에 개시된 바와 같은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 보충물을 투여하는 단계를 포함한다. 결과적으로, 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에 안구 표면을 배딩하는 것은, 건성안 증상의 해소를 개선시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 및 오메가-3의 혈액 포화를 위해, 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물의 작용기전이다. 특정 구체예에서, 오메가-3 지방산은 에스테르화 또는 재-에스테르화 트리글리세르 형태를 포함한다.실시예 VIII마이봄선의 마이봄 조성 중 오메가-3 수준에서의 증가 및 오메가-6에서의 감소를 위해 투여되는 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물에 대한 구체예의 1일 투여 제형이 하기를 포함하는 것으로 기재된다:에이코사펜타엔산 (EPA) ≥ 600 mg도코사헥사엔산 (DHA) ≥ 500 mg비타민 D (D3로서) 500 IU - 2,000 IU본 발명의 특정 구체예에서, 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 변화시키는 방법은, 마이봄 조성에서 각각 오메가-3의 수준을 증가시키고 오메가-6의 수준을 감소시키는 실시예 VIII에 개시된 바와 같은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 보충물을 투여하는 단계를 포함한다. 결과적으로, 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에 안구 표면을 배딩하는 것은, 건성안 증상의 해소를 개선시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 및 오메가-3의 혈액 포화를 위해, 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물의 작용기전이다. 특정 구체예에서, 오메가-3 지방산은 에스테르화 또는 재-에스테르화 트리글리세르 형태를 포함한다.실시예 IX마이봄선의 마이봄 조성 중 오메가-3 수준에서의 증가 및 오메가-6에서의 감소를 위해 투여되는 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물에 대한 구체예의 1일 투여 제형이 하기를 포함하는 것으로 기재된다:에이코사펜타엔산 (EPA) 1,600 mg - 2,500 mg도코사헥사엔산 (DHA) 500 mg - 900 mg비타민 D (D3로서) 500 IU - 2,000 IU본 발명의 특정 구체예에서, 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 변화시키는 방법은, 마이봄 조성에서 각각 오메가-3의 수준을 증가시키고 오메가-6의 수준을 감소시키는 실시예 IX에 개시된 바와 같은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 보충물을 투여하는 단계를 포함한다. 결과적으로, 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에 안구 표면을 배딩하는 것은, 건성안 증상의 해소를 개선시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 및 오메가-3의 혈액 포화를 위해, 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물의 작용기전이다. 특정 구체예에서, 오메가-3 지방산은 에스테르화 또는 재-에스테르화 트리글리세르 형태를 포함한다.실시예 X마이봄선의 마이봄 조성 중 오메가-3 수준에서의 증가 및 오메가-6에서의 감소를 위해 투여되는 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물에 대한 구체예의 1일 투여 제형이 하기를 포함하는 것으로 기재된다:에이코사펜타엔산 (EPA) 003e# 600 mg도코사헥사엔산 (DHA) 003e# 500 mg기타 오메가-3 지방산 400 mg - 700 mg비타민 D (D3로서) 500 IU - 2,000 IU본 발명의 특정 구체예에서, 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 변화시키는 방법은, 마이봄 조성에서 각각 오메가-3의 수준을 증가시키고 오메가-6의 수준을 감소시키는 실시예 X에 개시된 바와 같은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 보충물을 투여하는 단계를 포함한다. 결과적으로, 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에 안구 표면을 배딩하는 것은, 건성안 증상의 해소를 개선시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 및 오메가-3의 혈액 포화를 위해, 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물의 작용기전이다. 특정 구체예에서, 오메가-3 지방산은 에스테르화 또는 재-에스테르화 트리글리세르 형태를 포함한다.실시예 XI마이봄선의 마이봄 조성 중 오메가-3 수준에서의 증가 및 오메가-6에서의 감소를 위해 투여되는 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물에 대한 구체예의 1일 투여 제형이 하기를 포함하는 것으로 기재된다:에이코사펜타엔산 (EPA) 1,600 mg - 2,500 mg도코사헥사엔산 (DHA) 500 mg - 900 mg기타 오메가-3 지방산 400 mg - 700 mg비타민 D (D3로서) 500 IU - 2,000 IU본 발명의 특정 구체예에서, 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 변화시키는 방법은, 마이봄 조성에서 각각 오메가-3의 수준을 증가시키고 오메가-6의 수준을 감소시키는 실시예 XI에 개시된 바와 같은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 보충물을 투여하는 단계를 포함한다. 결과적으로, 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에 안구 표면을 배딩하는 것은, 건성안 증상의 해소를 개선시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 및 오메가-3의 혈액 포화를 위해, 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물의 작용기전이다. 특정 구체예에서, 오메가-3 지방산은 에스테르화 또는 재-에스테르화 트리글리세르 형태를 포함한다.실시예 XII마이봄선의 마이봄 조성 중 오메가-3 수준에서의 증가 및 오메가-6에서의 감소를 위해 투여되는 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물에 대한 구체예의 1일 투여 제형이 하기를 포함하는 것으로 기재된다:에이코사펜타엔산 (EPA) 1,650 mg - 1,750 mg도코사헥사엔산 (DHA) 500 mg - 600 mg기타 오메가-3 지방산 400 mg - 500 mg비타민 D (D3로서) 600 IU - 800 IU본 발명의 특정 구체예에서, 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 변화시키는 방법은, 마이봄 조성에서 각각 오메가-3의 수준을 증가시키고 오메가-6의 수준을 감소시키는 실시예 XII에 개시된 바와 같은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 보충물을 투여하는 단계를 포함한다. 결과적으로, 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에 안구 표면을 배딩하는 것은, 건성안 증상의 해소를 개선시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 및 오메가-3의 혈액 포화를 위해, 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물의 작용기전이다. 특정 구체예에서, 오메가-3 지방산은 에스테르화 또는 재-에스테르화 트리글리세르 형태를 포함한다.실시예 XIII마이봄선의 마이봄 조성 중 오메가-3 수준에서의 증가 및 오메가-6에서의 감소를 위해 투여되는 본 발명의 영양 또는 식이 보충 조성물에 대한 구체예의 1일 투여 제형이 하기를 포함하는 것으로 기재된다:에이코사펜타엔산 (EPA) 1,680 mg도코사헥사엔산 (DHA) 560 mg기타 오메가-3 지방산 428 mg비타민 D (D3로서) 334 IU본 발명의 특정 구체예에서, 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 변화시키는 방법은, 마이봄 조성에서 각각 오메가-3의 수준을 증가시키고 오메가-6의 수준을 감소시키는 실시예 XIII에 개시된 바와 같은 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 보충물을 투여하는 단계를 포함한다. 결과적으로, 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에 안구 표면을 배딩하는 것은, 건성안 증상의 해소를 개선시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 및 오메가-3의 혈액 포화를 위해, 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물의 작용기전이다. 특정 구체예에서, 오메가-3 지방산은 에스테르화 또는 재-에스테르화 트리글리세르 형태를 포함한다.수행된 연구로부터 결론내린 바와 같이, 재-에스테르화 트리글리세리드 형태의 오메가-3의 보충물은 염증이 발생된 마이봄선에 있어서 3 상(phase)의 영향을 갖는다. 첫째, 오메가-3의 수준이 증가되어 각각, 시클로옥시나제 상의 결합 부위에 대하여 아라키돈산 (오메가-6)과 경쟁한다. 둘째, 프로스타글란딘 합성을 유발하는 아라키돈산의 양이 감소된다. 오메가-3에 작용하는 COX 1 0026# 2 효소의 산물이 오메가-6로부터의 프로스타글란딘 경로 중의 것과 경쟁하는 에이코사노이드를 생성한다. 셋째, 오메가-3로부터 레졸빈(resolvin)의 생성은 마이봄선 내에서 항-염증 작용을 하는 훨씬 더 큰 인자를 제공할 수 있다. 결과적으로, 염증성 지방산 (오메가-6)의 수준이 약 2배 감소하였고 항-염증성 지방산 (오메가-3)의 수준이 거의 5배 증가하였다.전술과 일치하게, 본 발명의 특정 구체예는 하기의 단계를 포함하는, 염증이 발생된 마이봄선 또는 기능장애 마이봄선의 마이봄 농도의 질을 개선시키는 방법을 제공한다: (1) 유효량의 오메가-3 지방산을 포함하는 보충물을 투여하는 단계; (2) 처리된 마이봄선의 마이봄 조성에서 항-염증성 오메가-3의 수준을 증가시키는 단계; 및 (3) 상기 마이봄 조성에서 염증성 오메가-6의 수준을 감소시키는 단계. 염증성 마이봄 대신 항-염증성 마이봄 중에 안구 표면을 배딩하는 것은, 건성안, 후방안검염, 및/또는 마이봄선염의 연관된 증상을 제거 또는 감소시키고, 눈물 삼투압을 감소시키고, 눈물막 파괴 시간을 개선 또는 증가시키고, 및/또는 오메가-3 지수를 상승시키기 위하여, 본 명세서에 개시된 투여량으로 전달되는 오메가-3의 보충물에 의한 작용기전을 촉진시킨다. 본 발명은 그의 기초적인 기능 또는 필수적인 특성으로부터 떨어지지 않고 기타 특정 형태로 구체화될 수 있다. 기술된 구체예는 모든 측면에서 단지 설명으로서, 및 제한하지 않는 것으로 고려되어야 한다. 설명적인 구체예의 의미 및 등가물의 범위 내에서 생기는 모든 변화가 그의 범위 내에 포괄되어야 한다.

요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

따라서 본고에서는 2014년부터 윤리위원회를 구성하여 논의를 시작한 이웃 일본의 대책부터 우선 검토해 보고자 한다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 인공지능과 윤리에 관한 화제가 세상을 달구고 있다. 얼마 전 테슬라의 자동차가 자율주행 모드(오토파일럿)와 적응형 크루즈 컨트롤을 장착하였음에도 사망 사고를 냈다. 또 몇 해 전 마이크로 소프트 채팅 봇 테이(Tay)가 히틀러를 예찬했다고 화제가 된 일도 있었다. 인공지능에 의하여 많은 사람이 직업을 빼앗기는 것 아니냐는 회의론도 일상적으로 언론에서 다루고 있다. 국제적으로는 스탠포드 대학의 AI 100, 테슬라의 CEO인 엘론 머스크(Elon Mask)가 지원하는 FLI, 우호적 인공지능(Friendly AI)으로 유명한 엘리저 유드코프스키(Eliezer Yudkowsky)가 창설한 MIRI, Elon Mask와 피터 띠엘(Peter Thiel), 샘 알트만(SamAltman) 등이 창설한 후 심층 학습(deep learning)의 유력한 연구자가 소속된 Open AI 등의 단체, 캠브리지 대학에 설립한 CSER이 인공지능의 윤리적 측면을 논의하고 있다. 이러한 움직임을 배경으로 최근 몇 년 사이에 비로소 인공지능과 윤리에 관한 논의가 시작되고 있다. 일본에서는 총무부 정책연구소가 주체가 된 모임에서 2015년부터 인공지능의 윤리 문제에 대한 논의가 이루어져 왔으며, 내각부에서는 2016년 5월 인공지능과 인간 사회에 관한 간담회가 개최되었다. 그런데 이러한 논의 중의 핵심 논점은 많은 경우 모두 일맥상통한다.

마지막_문장예측

미중 무역분쟁에 8월 소비자심리지수가 92.5를 기록하는 등 소비심리가 31개월만에 최저치를 나타냈다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 가계의 소비심리가 2년7개월 만에 가장 낮은 수준으로 하락했다. 미·중 무역분쟁과 국내 주가 하락 같은 대내외 악재가 겹치면서 소비자 체감경기가 크게 악화된 탓이다. 27일 한국은행이 발표한 '2019년 8월 소비자동향조사 결과'에 따르면 8월 소비자심리지수(CCSI)는 전월 대비 3.4포인트 하락한 92.5를 기록했다. 2017년 1월(92.4) 이후 최저치다. CCSI는 소비자 설문을 바탕으로 경제 상황 인식 등 6개 주요 개별지수를 표준화한 지수다. 2003~2018년 중 장기평균치를 기준값(100)으로, 이보다 높으면 경제 상황을 낙관적으로 인식하는 소비자가 더 많음을, 100보다 낮으면 비관적으로 인식하는 소비자가 더 많음을 의미한다. 특히 현재경기판단CSI와 향후경기판단CSI는 전월 대비 4포인트씩 하락하며 각각 63과 66을 기록했다. 소비자들이 6개월 전과 비교한 현재 경기와 6개월 후의 경기전망을 모두 비관적으로 보고 있고, 그 정도가 더욱 심해지고 있다는 의미다. 주택가격전망CSI(107)만이 전월 대비 1포인트 오르며 5개월 연속 상승세를 이어갔다. 실제 우리나라 수출은 최근 들어 크게 주춤하고 있다. 이날 한은이 발표한 '2019년 7월 무역지수 및 교역조건'에 따르면 지난달 수출물량지수는 113.60으로 전년 동월 대비 0.7% 하락했고, 수출금액지수는 110.03으로 10.1% 하락했다. 석 달 연속 동반 하락을 보이고 있다. 교역조건도 악화됐다. 상품 1단위를 수출한 대금으로 살 수 있는 수입품의 양을 뜻하는 순상품교역조건지수(91.96)는 2017년 12월부터 20개월째 내리막길이다. 글로벌 금융위기 여파로 2009년 12월부터 31개월 연속 하락한 이후 최장 기간 하락세다.

요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

특히, 유기산은 고온의 가공 공정에서 고분자 분해를 야기시켜 물성을 저하시킬 수 있으며, 비점이 낮아 가공 중에 가스를 발생시킬 수 있다.이에, 본 발명에서는 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 폴리카보네이트가 본래 가지고 있는 뛰어난 특성을 유지하면서 내열분해성이 우수한 폴리카보네이트를 제조하기 위한 연구를 수행하였다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 폴리카보네이트(polycarbonate)는 엔지니어링 플라스틱 중 하나로서 플라스틱 산업에서 폭넓게 사용되고 있는 재료이다.폴리카보네이트는 비스페놀-A와 같은 벌크한 분자 구조에 의해 유리전이온도(Tg)가 약 150℃에 이르게 되어, 높은 내열도를 나타내며, 카보네이트 그룹의 카보닐기는 회전 운동성이 높아 폴리카보네이트에 유연성과 강성을 부여한다. 또한, 비정질 고분자로 투명성이 우수한 특성을 가지고 있다.뿐만 아니라, 내충격성 및 타 수지와의 상용성 등이 우수하여 전기·전자 분야, 광학기기 분야, 자동차 분야, 건축 분야, 의료 분야, 식품 용기 및 기타 생활 소재 등 광범위한 분야에 사용된다.그러나 폴리카보네이트는 유동성이 떨어지는 단점이 있어 고온 성형이 필요하므로 폴리카보네이트의 성형시에 열에 의한 열 분해가 쉽게 일어날 수 있고, 열 분해가 진행됨에 따라 저분자량의 폴리카보네이트가 생성되고 물성에 악영향을 미치는 문제가 발생한다. 일반적으로 이러한 열 분해는 충격 보강의 목적으로 첨가하는 무기 필러로 인하여 더욱 가속화될 수 있다.따라서, 폴리카보네이트가 고온 환경에서 열 분해가 진행되지 않도록 효과적으로 방지하여 우수한 물성을 구현할 수 있도록 함이 필요하다.이를 해결하고자, 종래에는 말레산 또는 아세트산과 같은 유기산 및/또는 실란계 커플링제를 폴리카보네이트와 혼합하여 수지 조성물을 형성하였다. 유기산 또는 실란계 커플링제의 첨가로 폴리카보네이트의 열 분해를 억제하는 효과가 있으나, 기계적 강도와 같은 물성이 떨어지는 문제를 발생시킨다.

마지막_문장예측

국민체력실태조사는 데이터의 관리와 정확성을 위해 국민체력실태조사를 기획하고 조사수행 및 관리를 담당하는 컨트롤타워를 두고 이를 중점으로 사업이 진행되어야 한다. 일본에서는 문부과학성 산하 스포츠청에서 매년 국민들의 체력을 측정하고 있고, 중국은 5년에 한번씩 국민체질검측중심에서 국가적인 측정을 담당하며, 각 성·시에서 1~2년마다 지역민을 대상으로 지속적인 측정을 실시하고 있다. 그러므로 우리나라에서도 외국과 같이 국민체력을 주기적으로 측정하여 국가체육정책의 효과를 확인해야 하는 문화체육관광부 산하에 가칭 국민체력관리센터를 두어 국민체력실태조사의 모든 과정을 통제하고 진행하는 단일기관을 수립해야 할 것이다. 이 단일기관을 조사설계, 자료 분석과 평가를 맡는 조사기획 및 자료 관리기관과 전문적인 조사를 수행하는 전문 조사수행 기관으로 나누어 안정적인 조사 설계와 함께 수준 높은 측정 방식에 의한 신뢰도 높은 결과를 얻을 수 있을 것이다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 2017 국민체력실태조사 요약문: 일본과 중국처럼 우리나라도 주기적으로 국민체력실태를 조사해야 하며, 안정적이고 신뢰도 높은 측정결과를 위해서는 문화체육관광부 산하에 컨트롤 타워를 만들고 조사기획 및 자료관리기관과 전문 조사수행 기관으로 나누어 운영해야 한다.

요약전_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

강물이

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 그날도 큰비가 쏟아져서 결국 <MASK> 넘쳐흘러 버렸다.

MASK_예측

복수의 스피치 신호 및 오디오 신호에 대해 블록 전환을 갖는 새로운 오디오 하이브리드 복호 장치 및 오디오 하이브리드 부호화 장치를 제안한다. 현재, 스피치 및 오디오 신호에 대해 매우 낮은 비트 레이트의 오디오 부호화 방법이 제안되어 있는데, 이들 오디오 부호화 방법에서는, 매우 긴 지연이 발생한다. 일반적으로, 오디오 신호를 부호화할 때에는, 고주파 분해능을 얻기 위해 알고리즘의 지연이 길어지는 경우가 많다. 스피치 신호를 부호화할 때에는, 통신에 사용되므로 지연을 짧게 할 필요가 있다. 이 2종류의 매우 낮은 비트 레이트의 입력 신호의 부호화의 질을 적합하게 하도록 균형을 취하기 위해, 본 발명은 AAC-ELD와 같은 저지연 필터 뱅크와 CELP 부호화 방법의 조합을 제안한다.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] 오디오 하이브리드 부호화 장치 및 오디오 하이브리드 복호 장치AUDIO HYBRID ENCODING DEVICE, AND AUDIO HYBRID DECODING DEVICE [ 기술분야 ] 복수의 상이한 코덱을 전환하면서 부호화 및 복호의 처리를 행하는 오디오 하이브리드 부호화 장치 및 오디오 하이브리드 복호 장치에 관한 것이다. [ 배경기술 ] 스피치 코덱은, 스피치 신호의 특징에 따라 특별히 설계된다[1]. 스피치 코덱은, 스피치 신호를 효율적으로 부호화하는 효과를 갖는다. 예를 들면, 스피치 신호를 저비트 레이트로 부호화할 때에 고음질로 부호화하는 것이 가능하며, 저지연이기는 하다. 한편, 스피치 신호보다 광대역인 오디오 신호를 부호화할 때의 음질은, AAC 방식 등 일부의 변환 코덱만큼 좋은 음질은 아니다. 한편, AAC 방식으로 대표되는 변환 코덱은 오디오 신호를 부호화하는 것에 적합하지만, 스피치 코덱과 동일한 음질로 스피치 신호를 부호화하기 위해서는, 높은 비트 레이트를 요한다. 하이브리드 코덱은, 스피치 신호 및 오디오 신호를 저비트 레이트로도 고음질로 부호화하는 것이 가능하다. 하이브리드 코덱은 저비트 레이트로 고음질의 부호화를 실현하기 위해, 2개의 상이한 코덱의 이점을 조합한 것이다.저지연의 하이브리드 코덱이, TV 회의 시스템 등의 실시간 통신을 행하는 용도로 요망되고 있다. 저지연의 하이브리드 코덱의 하나는, AAC-LD(저지연 AAC) 부호화 기술과 스피치 부호화 기술을 조합하는 것이다. 이 AAC-LD에는, 알고리즘 지연량이 20밀리초 이내인 모드가 있다. AAC-LD는, 통상의 AAC 부호화 기술로부터 파생된 것이다. 알고리즘 지연량을 저감시키기 위해, AAC-LD는 AAC에 몇 가지 변경이 가해진 것이다. 첫 번째로, AAC-LD의 프레임 사이즈는, 1024 또는 960시간 영역 샘플로 감소되고 있으며, 따라서 MDCT 필터 뱅크의 출력 스펙트럼수도 512 및 480 스펙트럼값으로 감소하고 있다. 두 번째로, 알고리즘 지연량을 저감시키기 위해, 미리보기 처리를 무효로 하고, 그 결과로서 블록 전환 처리를 이용하지 않는다. 세 번째로, 통상 지연량의 AAC에 있어서의 윈도우 함수 처리에서 이용하는 카이저·베셀 윈도우 함수 대신에, 오버랩이 적은 윈도우 함수를 이용한다. 오버랩이 적은 윈도우 함수는, AAC-LD에 있어서 과도 신호를 효율적으로 부호화하기 위해 이용된다. 네 번째로, 비트 리저버를 최소화하거나, 일절 사용하지 않는다. 다섯 번째로, 시간 영역 노이즈 정형과, 장기 예측 함수가, 저지연의 프레임 사이즈에 대응한 수정을 행하여 처리한다.일반적으로, 스피치 코덱에서는, 선형 예측 부호화(ACELP : 대수 부호 여진 선형 예측)에 의거하여 부호화하고 있다[1]. ACELP 부호화에 있어서, 선형 예측 분석을 스피치 신호에 대해 적용하여, 선형 예측 분석에 의해 산출한 여진 신호를 대수 코드북을 이용하여 부호화한다. ACELP 부호화의 음질을 더욱 향상시키기 위해, 최근의 스피치 코덱에서는 또한 변환 부호화 여진(변환 부호화 여진) 부호화(TCX 부호화)도 이용하여 고음질화하고 있다. TCX 부호화에 있어서, 선형 예측 분석 후에, 변환 부호화가 여진 신호에 이용된다. 푸리에 변환된, 가중된 신호가 대수 벡터 양자화(algebraic vector quantization)를 이용하여 양자화된다. 스피치 코덱에는 상이한 프레임 사이즈가 이용 가능하며, 예를 들면, 1024시간 영역 샘플, 512시간 영역 샘플, 및 256시간 영역 샘플 등이 가능하다. 부호화 모드가 폐루프 분석 합성 방법을 이용하여 선택된다.저지연 하이브리드 코덱은, AAC-LD 부호화 모드, ACELP 모드, 및 TCX 모드의 3개의 상이한 부호화 모드를 갖는다. 상이한 모드는, 상이한 도메인으로 신호를 부호화하고, 상이한 프레임 사이즈를 가지므로, 하이브리드 코덱은, 부호화 모드가 전환되는 천이 프레임에 대해 블록 전환 방법을 구성할 필요가 있다. 천이 프레임의 일례를 도 2에 나타낸다. 예를 들면, 선행 프레임이 AAC-ELD 모드로 부호화되어, 대상 프레임이 ACELP 모드로 부호화되는 경우, 대상 프레임은 천이 프레임이라고 정의된다. 선행 기술에서는, 상이한 부호화 모드로 전환하기 위해, 윈도우 처리된 선행 프레임의 에일리어싱 부분이 천이 프레임의 대상 블록의 대상 부분과는 상이한 방법으로 처리된다[특허 문헌 1 : WO2010/003532, 프라운호퍼 연구 기구의 특허 출원].후술의 단락에 있어서의 이 특허의 설명을 간단히 하기 위해, AAC-ELD의 변환 및 역변환을 배경 기술에서 설명한다.인코더에 있어서의 AAC-ELD 모드의 변환 처리는 이하와 같다.처리된 AAC-ELD의 프레임수는 4프레임이다. 프레임 i-1이 선행하는 3프레임에 연결되어, 길이가 4N인 확장 프레임을 형성한다. 여기에서, N은 입력 프레임의 사이즈이다. 즉 AAC-ELD 모드에서는, 부호화 대상 프레임을 부호화하기 위해, 부호화 대상 프레임의 샘플뿐만 아니라, 상기 부호화 대상 프레임에 선행하는 3개의 선행 프레임의 샘플을 필요로 한다.첫 번째로, AAC-ELD 모드에서 확장 프레임을 윈도우 처리한다. 도 3은 인코더의 AAC-ELD 모드에 있어서의 인코더의 윈도우 형상을 나타낸다. 인코더에 있어서의 윈도우를 wenc라고 정의한다. 도시의 편의상, 인코더의 윈도우를 8개로 분할하고, [w1, w2, w3, w4, w5, w6, w7, w8]로 한다. 인코더의 윈도우의 길이는 4N이다. AAC-ELD 모드에 있어서의 인코더의 윈도우는, AAC-ELD 모드에서 이용되고 있는 저지연 필터 뱅크에 합치하도록 구성된다. 설명의 편의상, 도 3에 나타내는 바와 같이 1개의 프레임을 2개의 부분으로 분할한다. 예를 들면, 프레임 i-1을 2개의 벡터 [ai-1, bi-1]로 분할한다. 여기에서 ai-1은 N/2개의 샘플을 가지며, bi-1이 N/2개의 샘플을 갖고 있다. 따라서 인코더의 윈도우는 [ai-4, bi-4, ai-3, bi-3, ai-2, bi-2, ai-1, bi-1]로 나타내어지는 벡터에 적용되어, 윈도우 처리된 신호 [ai-4w1, bi-4w2, ai-3w3, bi-3w4, ai-2w5, bi-2w6, ai-1w7, bi-1w8]이 얻어진다.다음에 윈도우 처리된 신호를 변환하기 위해 복수의 저지연 필터 뱅크가 이용된다. 저지연 필터 뱅크는 이하와 같이 정의된다.[수식 1]수식 중, xn=[ai-4w1, bi-4w2, ai-3w3, bi-3w4, ai-2w5, bi-2w6, ai-1w7, bi-1w8]이다.상기 저지연 필터 뱅크에 의거하여, 출력 계수의 길이를 N으로 하고, 처리하는 프레임의 길이는 4N으로 한다.저지연 필터 뱅크는, DCT-IV 변환에 의해 나타낼 수도 있다. DCT-IV 변환의 정의를 이하에 나타낸다.[수식 2]이하의 항등식에 의해,[수식 3]　[수식 4]저지연 필터 뱅크에 의해 변환된 프레임 i-1의 신호는, DCT-IV 변환에 의해 이하와 같이 나타낼 수 있다.[DCT-IV(-(ai-4w1)R-bi-4w2+(ai-2w5)R+bi-2w6)),DCT-IV(-ai-3w3+(bi-3w4)R+ai-1w7-(bi-1w8)R)],수식 중, (ai-4w1)R, (ai-2w5)R, (bi-3w4)R, (bi-1w8)R은, 각각, 벡터 ai-4w1, ai-2w5, bi-3w4, bi-1w8의 역순을 나타낸다.디코더에 있어서의 AAC-ELD 모드의 역변환 처리를 이하에 설명한다.디코더에 있어서, 프레임 i-1이 AAC-ELD 모드로 복호되는 경우를 설명한다. 도 7에 AAC-ELD 모드에 대한 역변환 처리를 나타낸다. 디코더에 있어서의 AAC-ELD 모드의 역(逆)저지연 필터 뱅크를 이하에 나타낸다.[수식 5]저지연 필터 뱅크의 역변환 신호의 길이는 4N이다. 제1 실시 형태에서 설명한 바와 같이, 프레임 i-1에 대한 역변환 신호는 이하와 같다.[수식 6]역저지연 필터 뱅크를 적용한 후, 윈도우가 yi-1에 적용되어,　[수식 7]　이 얻어진다. 도 6은 AAC-ELD 모드의 디코더의 윈도우 형상을 나타낸다. AAC-ELD 모드에 있어서의 윈도우의 길이는 4N이다. 이것은 AAC-ELD 모드의 인코더의 윈도우의 역순이다. 디코더에 있어서의 윈도우는 wdec로 나타내어진다. 도시의 편의상, 도 6에 나타내는 바와 같이, 디코더의 윈도우는 8개의 부분으로 분할되어, [wR,8, wR,7, wR,6, wR,5, wR,4, wR,3, wR,2, wR,1]로 나타내어진다.윈도우 처리된 역변환 신호[수식 8]은 이하와 같다.[수식 9]AAC-ELD 모드에 의해 부호화된 다음 프레임 i에 있어서, 윈도우 처리된 역변환 신호　　[수식 10]　는 이하와 같다.[수식 11]프레임 i의 신호 [ai-1, bi-1]을 재구성하기 위해, 중복 가산 처리에는 선행하는 3개의 프레임을 필요로 한다. 도 7에서는, 그 AAC-ELD 모드의 중복 가산 처리를 나타낸다. 재구성된 신호 outi의 길이는 N이다.중복 가산 처리는, 이하의 수식에 의해 나타낼 수 있다.[수식 12]AAC-ELD의 에일리어싱을 제거하는 메커니즘을 도 22에 나타낸다. 프레임 i, 프레임 i-1, 프레임 i-2, 프레임 i-3의 윈도우 처리된 역변환 신호를 도 22에 나타낸다. 시각화하기 위해 그래프는,[수식 13]　인 특수한 경우의 예를 나타낸다.[수식 14]윈도우는 이하의 특성을 갖도록 구성된다.[수식 15]신호 ai-1은, 중복 가산된 후에 재구성된다.동일한 분석 방법이 신호 bi-1의 재구성에 이용된다.[수식 16][수식 17]신호 bi-1은 중복 가산된 후에 재구성된다. [ 선행기술문헌 ] [ 특허문헌 ] Fuchs, Guillaume 「Apparatus　and　method　for　encoding/decoding and audio signal using an aliasing switch scheme」, 국제 공개 제2010/003532호 [ 비특허문헌 ] Milan Jelinek, 「Wideband Speech Coding Advances in VMR-WB Standard」, IEEE Transactions on Audio, Speech and Language Processing, Vol.15, No.4, 2007년 5월 [ 발명의 개요 ] [ 해결하려는 과제 ] AAC-LD를 이용하는 저지연 하이브리드 코덱은, 통상 지연의 AAC를 이용하는 것보다도 지연이 적지만, 그 음질은 비교적 협대역인 것이 되어, 충분하지 않다.하이브리드 코덱의 음질을 향상(특히 광대역화)시키기 위해, AAC-LD 모드를 AAC-ELD 부호화 모드로 치환함으로써 음질 향상을 기대할 수 있다. AAC-ELD는, AAC-LD를 이용하는 하이브리드 코덱의 지연을 더욱 저감시킨다.그러나 AAC-ELD를 이용하여 하이브리드 코덱을 구성하는 것에는 문제가 있다. 상이한 부호화 모드를 전환할 때, AAC-ELD에서는 선행 프레임과 오버랩된 샘플을 이용하여 주파수 변환을 행하므로, 대상 프레임 내의 샘플만으로 부호화가 완결되는 ACELP 및 TCX 모드의 전환에 있어서의 천이 프레임에 있어서 에일리어싱이 발생하여, 부자연스러운 음이 발생한다. AAC-ELD를 이용하는 저지연 하이브리드 코덱의 부호화 구조가 선행 기술의 다른 하이브리드 코덱과는 상이하므로, 선행 기술에 있어서의 블록 전환 알고리즘을 이용하는 것으로는, 이 에일리어싱을 제거할 수 없다. 선행 기술에 있어서, 블록 전환 알고리즘은, AAC-LD 모드와, ACELP 및 TCX 모드의 사이에서 전환되도록 구성되어 있다. 이것을 그대로의 형태로는, AAC-ELD 모드와, ACELP 및 TCX 모드 사이의 블록 전환에 적용할 수 없다.요컨대 저지연 하이브리드 코덱에 있어서 AAC-ELD 부호화 기술과 ACELP 부호화 기술 및 TCX 부호화 기술을 심리스(seamless)하게 조합하여, 에일리어싱에 기인하는 음질 열화를 억제하기 위해서는, 부호화 모드가 전환되는 천이 프레임을 처리하기 위한 새로운 블록 전환 알고리즘이 필요하다.또 저지연 하이브리드 코덱의 다른 문제는, 과도 신호의 부호화에 적합한 방식이 없으므로 저음질인 것이다. AAC-ELD는, 저지연 필터 뱅크에 적응되는 윈도우 형상을 1종류만 사용한다. AAC-ELD의 윈도우 형상은 길다. AAC-ELD의 롱 윈도우 형상에 의해, 과도 신호의 부호화의 품질이 낮아진다. 보다 우수한 AAC-ELD의 과도 신호 부호화 방법이, 저지연 하이브리드 코덱의 음질의 향상에 필요하다. [ 과제의 해결 수단 ] 본 발명의 목적은, 저지연 하이브리드 코덱에 있어서 상이한 부호화 모드를 전환할 때에 발생하는 음질 저하의 문제를 해결하는 것이다.본 발명의 목적은, 부호화 모드를 심리스하게 전환하고, 전환 시에 발생하는 음질 열화를 억제하기 위해, 인코더와 디코더에 있어서의, 스피치 및 오디오의 하이브리드 코덱에 대한 최적의 블록 전환 알고리즘을 제공하는 것이다. 선행 기술에서는, 윈도우 처리된 블록의 에일리어싱 부분에 대해, 천이 블록과 그 이후의 부분에서는 다른 처리를 행하고 있었지만, 본 발명에 따른 전환 방식은 이것과는 상이하다. 즉 선행 프레임의 비에일리어싱 부분을 처리하여, 전환 대상 프레임에 있어서의 에일리어싱의 제거에 이용한다. 따라서, 복수 프레임의 상이한 부분에 대해 각기 다른 부호화 기술은 이용되고 있지 않다.블록 전환 알고리즘은, 이하의 천이 프레임을 처리하기 위해 이용한다.· AAC-ELD 모드로부터 ACELP 모드· ACELP 모드로부터 AAC-ELD 모드· AAC-ELD 모드로부터 TCX 모드· TCX 모드로부터 AAC-ELD 모드또한 저지연 하이브리드 코덱을 위해 ACELP 모드로부터 AAC-ELD 모드로 전환되는 블록의 비트 레이트를 저감시키는 것이 바람직하다. 여기에서는, ACELP로부터 AAC-ELD의 전환에 요하는 비트 레이트를 저감시키기 위해, 저지연 필터 뱅크를 이용하는 대신에, 저지연 필터 뱅크와 유사한 통상의 MDCT 필터 뱅크를 이용한다.또 저지연 하이브리드 코덱에 있어서 과도 신호를 처리하는 블록 전환 방식을 구성함으로써 음질을 향상시키는 것이 바람직하다. 과도 신호에서는, 급격한 에너지 변화가 있으므로, 과도 신호를 부호화하기 위해서는, 쇼트 윈도우 처리를 이용하는 것이 바람직하다. 이에 의해, AAC-ELD 모드에 있어서 쇼트 윈도우로부터 롱 윈도우로 심리스하게 연결할 수 있다. [ 도면의 간단한 설명 ] 도 1은 3개의 부호화 모드를 갖는 저지연 하이브리드 인코더의 구성을 도시하는 블록도이다.도 2는 통상 프레임으로부터 통상 프레임으로 전환될 때의 천이 프레임을 도시하는 도면이다.도 3은 AAC-ELD 모드에 있어서의 인코더의 윈도우 처리를 도시하는 도면이다.도 4는 인코더에 있어서 AAC-ELD 모드가 ACELP 모드로 전환되는 경우의 프레임 경계를 도시하는 도면이다.도 5는 3개의 복호 모드를 갖는 저지연 하이브리드 디코더의 구성을 도시하는 블록도이다.도 6은 AAC-ELD 모드에 있어서의 디코더의 윈도우 처리를 도시하는 도면이다.도 7은 AAC-ELD 모드의 복호 처리를 도시하는 도면이다.도 8은 AAC-ELD로부터 ACELP로 전환하는 복호 처리를 도시하는 도면이다.도 9는 디코더에 있어서 ACELP로부터 AAC-ELD로 천이하는 경우의 처리를 도시하는 도면이다.도 10은 인코더에 있어서 ACELP 모드가 AAC-ELD 모드로 전환될 때의 처리를 도시하는 도면이다.도 11은 ACELP로부터 AAC-ELD로 전환하는 복호 처리의 예 1을 도시하는 도면이다.도 12는 ACELP로부터 AAC-ELD로 전환하는 복호 처리의 예 2를 도시하는 도면이다.도 13은 인코더에 있어서 AAC-ELD 모드가 TCX 모드로 전환될 때의 처리를 도시하는 도면이다.도 14는 디코더에 있어서 AAC-ELD로부터 TCX로 천이하는 경우의 처리를 도시하는 도면이다.도 15는 인코더에 있어서 TCX 모드가 AAC-ELD 모드로 전환될 때의 처리를 도시하는 도면이다.도 16은 TCX로부터 AAC-ELD로 전환하는 복호 처리를 도시하는 도면이다.도 17은 TCX로부터 AAC-ELD로 전환하는 복호 처리의 상세를 도시하는 도면이다.도 18은 인코더에 있어서의 과도 신호의 처리를 도시하는 도면이다.도 19는 과도 신호의 복호 처리를 도시하는 도면이다.도 20은 2개의 부호화 모드를 갖는 저지연 하이브리드 인코더의 구성을 도시하는 블록도이다.도 21은 2개의 복호 모드를 갖는 저지연 하이브리드 디코더의 구성을 도시하는 블록도이다.도 22는 AACC-ELD 모드에 있어서의 에일리어싱 제거의 처리를 도시하는 도면이다.도 23은 디코더에 있어서 AAC-ELD로부터 ACELP로 천이하는 경우의 처리를 도시하는 도면이다.도 24는 서브 프레임의 경계에 있어서의 평활화 처리를 도시하는 도면이다. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 이하의 실시 형태는, 여러 가지 발명 단계의 원리를 설명하는 것이다. 여기에 설명하는 구체예의 여러 가지 변형예는, 당업자에게는 명확할 것이다.(제1 실시 형태)제1 실시 형태에 있어서, AAC-ELD 모드를 ACELP 모드로 전환하는 도중의 프레임인 천이 프레임을 부호화하기 위해, 복수의 블록 전환 알고리즘을 갖는 스피치 및 오디오 하이브리드 인코더를 고안한다.디코더에 있어서, AAC-ELD 모드에 기인하는 선행 프레임의 에일리어싱을 제거하기 위해, ACELP의 프레임 사이즈를 확장시킨다. AAC-ELD 모드로부터 ACELP 모드로 전환할 때에 발생하는 에일리어싱은, AAC-ELD 모드에서는 부호화 대상 프레임을 부호화하기 위해 선행하는 프레임의 샘플이 필요한 것에 반해, ACELP에서는 부호화 대상 프레임을 부호화하기 위해 부호화 대상 프레임의 1프레임분의 샘플 밖에 사용하지 않는 것에 기인한다. 이에 대해, 우선 부호화 대상 프레임에 선행하는 선행 프레임의 후반은, 대상 프레임에 연결되어, 통상의 입력 프레임 사이즈보다 긴 확장 프레임을 형성한다. 확장 프레임은, 인코더에 있어서 ACELP 모드로 부호화된다.도 20은 AAC-ELD 부호화 기술과 ACELP 부호화 기술을 조합한 하이브리드 인코더의 구성을 도시하는 블록도이다. 도 20에 있어서, 입력 신호가 고주파 인코더(2001)에 송신된다. 부호화된 고주파 파라미터는, 비트 멀티플렉서 블록(2006)에 송신된다. 입력 신호는 신호 분류 블록(2003)에도 송신된다. 신호 분류에서는, 저주파 대역의 시간 영역 신호에 대해, 어느 부호화 모드를 선택할지를 결정한다. 신호 분류 블록(2003)으로부터의 모드 지표가, 비트 멀티플렉서 블록(2006)에 송신된다. 모드 지표는, 블록 전환 알고리즘(2002)을 제어하기 위해서도 이용된다. 부호화 대상의 저주파 대역에 있어서의 시간 영역 신호는, 모드 지표에 따라, 대응하는 부호화 기술(2004, 2005)에 송신된다. 비트 멀티플렉서 블록(2006)은, 비트 스트림을 생성한다.입력 신호는 프레임마다 부호화된다. 입력 프레임 사이즈는 본 실시 형태에서는 N이라고 정의된다.도 20에 있어서 복수의 블록 전환 알고리즘(2002)은, 부호화 모드가 전환되는 천이 프레임의 처리에 이용된다. 도 4는 제1 실시 형태에 있어서의 AAC-ELD로부터 ACELP로의 블록 전환 알고리즘을 나타낸다.블록 전환 알고리즘은, 선행 프레임 i-1의 후반을 연결하여, 처리 프레임의 길이가[수식 18]　인 확장 프레임을 형성한다. 이 처리가 행해진 프레임은, 부호화를 위해 ACELP 모드에 송신된다.(효과)본 실시 형태의 블록 전환 알고리즘을 갖는 인코더에 의해, 부호화 모드를 AAC-ELD 모드로부터 ACELP 모드로 전환할 때, 디코더에 있어서의 에일리어싱의 제거를 용이하게 행할 수 있으며, 오디오 부호화 모드와 스피치 부호화 모드의 2개의 부호화 모드를 갖는 저지연의 스피치 및 오디오 하이브리드 코덱에 있어서, AAC-ELD 부호화 기술 및 ACELP 부호화 기술을 심리스하게 조합할 수 있다.(제2 실시 형태)제2 실시 형태에 있어서, AAC-ELD 모드가 ACELP 모드로 전환되는 천이 프레임을 부호화하기 위해, 복수의 블록 전환 알고리즘을 갖는 스피치 및 오디오 하이브리드 인코더를 고안한다.제2 실시 형태에서는, 제1 실시 형태와 동일하게 ACELP 프레임의 길이를 확장시키는 것이다. 인코더의 구성은 제1 실시 형태와 상이하다. 제2 실시 형태의 인코더에는 3개의 부호화 모드가 있다. 그것은, AAC-ELD 모드, ACELP 모드, 및 TCX 모드이다.도 1은 오디오 코덱인 AAC-ELD와, 스피치 코덱인 ACELP 부호화 기술 및 TCX 부호화 기술을 조합하는 구성을 나타낸다. 도 1에 있어서, 입력 신호가 고주파 인코더(101)에 송신된다. 부호화된 고주파 파라미터는, 비트 멀티플렉서 블록(107)에 송신된다. 입력 신호는 신호 분류 블록(103)에도 송신된다. 신호 분류는, 어느 부호화 모드를 선택할지를 결정한다. 신호 분류 블록으로부터의 모드 지표가, 비트 멀티플렉서 블록(107)에 송신된다. 모드 지표는, 블록 전환 알고리즘(102)을 제어하기 위해서도 이용된다. 부호화 대상의 저주파 대역에 있어서의 시간 영역 신호는, 모드 지표에 따라, 대응하는 부호화 기술(104, 105, 106)에 송신된다. 비트 멀티플렉서 블록(107)은 비트 스트림을 생성한다.(효과)본 실시 형태의 블록 전환 알고리즘을 갖는 인코더에 의해, 부호화 모드를 AAC-ELD 모드로부터 ACELP 모드로 전환할 때, 디코더에 있어서의 에일리어싱의 제거를 용이하게 행할 수 있으며, 3개의 부호화 모드를 갖는 저지연의 스피치 및 오디오 하이브리드 코덱에 있어서, AAC-ELD 부호화 기술 및 ACELP 부호화 기술을 심리스하게 조합할 수 있다.(제3 실시 형태)제3 실시 형태에 있어서, AAC-ELD 모드가 ACELP 모드로 전환되는 천이 프레임을 복호하기 위해, 복수의 블록 전환 알고리즘을 갖는 스피치 및 오디오 하이브리드 디코더를 고안한다.본 실시 형태에 있어서, 대상 프레임을 프레임 i로 나타낸다. AAC-ELD 부호화 모드에 기인하는 프레임 i-1의 에일리어싱을 제거하기 위해, 블록 전환 알고리즘은, 프레임 i의 ACELP 합성 신호의 비에일리어싱 부분 및 프레임 i-2의 재구성 신호를 이용하여 역에일리어싱 성분을 생성한다.도 21은 AAC-ELD 부호화 기술과 ACELP 복호 기술을 조합한 스피치 및 오디오 하이브리드 디코더를 나타낸다. 도 21에 있어서, 입력 비트 스트림이 2101에서 역다중화된다. 모드 지표가 복호 모드 및 블록 전환 알고리즘(2104)의 선택을 제어하기 위해 송신된다. 고주파 신호를 재구성하기 위해 고주파 파라미터가 고주파 디코더(2105)에 송신된다. 모드 지표에 따라, 저주파 계수가 대응하는 디코더(2102, 2103)에 송신된다. 역변환 신호 및 합성 신호는 블록 전환 알고리즘에 송신된다. 블록 전환 알고리즘(2104)은, 상이한 전환 상황에 따라 저주파 대역의 시간 영역 신호를 재구성한다. 고주파 디코더(2105)는, 고주파 파라미터 및 저주파 대역의 시간 영역 신호에 의거하여 이들 신호를 재구성한다.제3 실시 형태에서, 디코더에 있어서 AAC-ELD 모드로부터 ACELP 모드로 전환하기 위한 블록 전환 방법을 고안한다. 도 23은 AAC-ELD로부터 ACELP로 천이하는 경우를 나타낸다. 프레임 i-1은, AAC-ELD 모드에 의해 통상 프레임으로서 역변환된다. 프레임 i는, ACELP 모드에서 통상 프레임으로서 합성된다. 서브 프레임 2301로 나타내는 비에일리어싱 부분과, 서브 프레임 2304 및 서브 프레임 2305로 나타내는 프레임 i-2의 복호 신호를 처리하고, 이것을 이용하여 서브 프레임 2302로 나타내는 에일리어싱 부분에 있어서의 에일리어싱을 제거한다.도 8은 블록 전환의 일례를 나타낸다.프레임 i에 대해, ACELP 합성 신호를,[수식 19]　으로 나타낸다. ACELP 합성 신호의 길이는, 제1 실시 형태에서 나타내어져 있는 부호화 처리에 의거하여,　[수식 20]　이다. 도 23에 있어서 서브 프레임 2301로 나타내어져 있는 비에일리어싱 부분의 일부는, 에일리어싱 제거를 위해 추출된다.[수식 21]선행 프레임 i-1의 AAC-ELD 역변환 신호는 yi-1로 나타내어지며, 4N의 길이를 갖는다. 도 23에 있어서, 서브 프레임 2302로서 나타내어져 있는 1개의 에일리어싱 부분이 추출되고, 이 에일리어싱 부분은 배경 기술의 항목에서 설명한 AAC-ELD 역변환에 의거하여 이하와 같이 표시된다.[수식 22]비에일리어싱 부분 2301(bi-1)과, 프레임 i-1의 에일리어싱 부분 2302(-ai-3w3+(bi-3w4)R+ai-1w7-(bi-1w8)R)와, 프레임 i-2[ai-3, bi-3]의 재구성 신호인 서브 프레임 2304, 2305가, 천이 프레임의 신호를 재구성하기 위해 이용된다.도 8에 나타내어지는 바와 같이, 윈도우 w8이 비에일리어싱 부분 bi-1에 적용되어, bi-1w8이 얻어진다.윈도우 처리 후, 폴딩(折疊)이 적용되어, (bi-1w8)R로 나타내어지는 bi-1w8의 역순이 얻어진다.도 8에 나타내는 바와 같이, 얻어진 비에일리어싱 부분 ai-3에 윈도우 w3이 적용되어, ai-3w3이 얻어진다.도 8에 나타내는 바와 같이, 비에일리어싱 bi-3에 윈도우 w4가 적용되어, bi-3w4가 얻어진다. bi-3w4의 역순이 얻어지며, 901에 나타내는 바와 같이, 이것을 (bi-3w4)R로 나타낸다.에일리어싱을 제거하기 위해, 도 8에 나타내는 바와 같이 -ai-3w3+(bi-3w4)R+ai-1w7-(bi-1w8)R, (bi-1w8)R, ai-3w3, (bi-3w4)R을 가산한다.ai-1w7에 역윈도우 함수가 적용되어, ai-1이 얻어진다.ai-1=ai-1w7/7따라서, 프레임 i의 출력은, 서브 프레임 2301과 서브 프레임 801을 연결함으로써 재구성된 신호 [ai-1, bi-1]이다.(효과)이상과 같이, 블록 전환 알고리즘을 갖는 본 실시 형태의 디코더에 의하면, AAC-ELD 모드로부터 ACELP 모드로 전환할 때에 천이 프레임에서 발생하는 에일리어싱을, 선행 프레임의 비에일리어싱 부분을 이용하여 신호 처리를 행함으로써 제거할 수 있다. 이에 의해, 2개의 복호 모드를 갖는 저지연의 하이브리드 디코더에서는, AAC-ELD 부호화 기술 및 ACELP 부호화 기술을 심리스하게 조합할 수 있다.(제4 실시 형태)제4 실시 형태에 있어서, AAC-ELD 모드가 ACELP 모드로 전환되는 천이 프레임을 복호하기 위해, 복수의 블록 전환 알고리즘을 갖는 스피치 및 오디오 하이브리드 디코더를 고안한다.제4 실시 형태의 원리는, 제3 실시 형태와 동일하다. 디코더의 구성은, 제3 실시 형태와 상이하다. 제4 실시 형태의 디코더에는 3개의 복호 모드가 있다. 그 복호 모드는, AAC-ELD 복호 모드, ACELP 복호 모드, 및 TCX 복호 모드이다.도 5는 AAC-ELD와 ACELP 부호화 기술 및 TCX 부호화 기술을 조합하는 스피치 및 오디오 하이브리드 디코더를 나타낸다. 도 5에 있어서, 입력 비트 스트림이 501에서 역다중화된다. 모드 지표가, 복호 모드(502, 503, 504) 및 블록 전환 알고리즘(505)의 선택을 제어하기 위해 송신된다. 고주파 파라미터는, 고주파 디코더(506)에 송신되어, 고주파 신호가 재구성된다. 저주파 계수가, 모드 지표에 따라 대응의 복호 모드에 송신된다. 역변환 신호 및 합성 신호가 블록 전환 알고리즘(505)에 송신된다. 블록 전환 알고리즘(505)은, 상이한 전환 상황에 따라 저주파 대역의 시간 영역 신호를 재구성한다. 고주파 디코더(506)는, 고주파 파라미터 및 저주파 대역의 시간 영역 신호에 의거하여, 신호를 재구성한다.(효과)본 실시 형태의 블록 전환 알고리즘을 갖는 디코더는, AAC-ELD 모드가 ACELP 모드로 전환되는 천이 프레임에 있어서의 에일리어싱 제거의 문제를 해결하여, 3개의 복호 모드를 갖는 저지연 하이브리드 코덱에 있어서, AAC-ELD 부호화 기술 및 ACELP 부호화 기술을 심리스하게 조합할 수 있다.(제5 실시 형태)제5 실시 형태에 있어서, ACELP 모드가 AAC-ELD 모드로 전환되는 천이 프레임을 부호화하기 위해, 스피치 및 오디오 하이브리드 인코더를 갖는 블록 전환 알고리즘을 고안한다.부호화 모드가 ACELP로부터 AAC-ELD 모드로 전환될 때, 복호 처리가 통상의 AAC-ELD 중복 가산 처리로 리턴된다. 선행 기술에 있어서, 이 천이 프레임은, 통상의 AAC-ELD 저지연 필터 뱅크에 의해 부호화된다. 선행 기술과는 달리, 본 실시 형태의 인코더는 MDCT 필터 뱅크를 이용한다. 본 실시 형태의 방법의 효과는, AAC-ELD 부호화와 비교하여, 부호화 연산의 복잡성을 저감시키는 것이다. 본 실시 형태의 방법을 이용함으로써, 통상의 AAC-ELD 모드와 비교하여, 디코더에 송신되는 변환 계수가 반분으로 저감된다. 그 때문에, 비트 레이트가 절약된다.인코더의 구성은 제1 실시 형태와 동일하다. 본 실시 형태에 있어서의 블록 전환 방법은, 제1 실시 형태와 상이하다. 본 실시 형태는, ACELP 모드가 AAC-ELD 모드로 전환되는 천이 프레임을 부호화하기 위한 것이다.도 10은 천이 프레임에 대한 본 실시 형태의 부호화 방법을 나타낸다. 대상 프레임 i[ai, bi]가, 제로 패딩에 의해 2N의 길이로 확장되어, [ai, bi, 0, 0]으로 나타내어진다. 이 벡터에 윈도우 처리가 행해져, 벡터 [aiw7, biw8, 0, 0]이 얻어진다.윈도우 처리 후, MDCT 필터 뱅크를 이용하여 윈도우 처리된 벡터가 변환된다.[수식 23]MDCT 변환 계수는, DCT-IV에서는 이하와 같이 표시된다.[0, DCT-IV(aiw7-(biw8)R)]이 결과, N/2 부분의 계수가 모두 0이 되므로, N/2의 길이를 갖는 DCT-IV(aiw7-(biw8)R)만을 디코더에 송신하면 되게 된다. AAC-ELD 계수의 길이는 N이다. 따라서 본 실시 형태의 방법을 이용함으로써, 비트 레이트가 반분으로 절약된다.(효과)블록 전환 알고리즘을 갖는 본 실시 형태의 인코더는, 부호화 모드가 ACELP 모드로부터 AAC-ELD 모드로 전환될 때에, AAC-ELD 모드에 의해 부호화된 후속 프레임의 에일리어싱의 제거를 행하기 위한 프레임 i의 에일리어싱 성분의 작성에 도움이 되는 것이다. AAC-ELD 모드를 천이 프레임에 직접 이용하는 경우와 비교하여, 부호화의 연산 복잡성 및 비트 레이트가 저감된다.(제6 실시 형태)제6 실시 형태에 있어서, ACELP 모드가 AAC-ELD 모드로 전환되는 천이 프레임을 부호화하기 위해, 블록 전환 알고리즘을 갖는 스피치 및 오디오 하이브리드 인코더를 고안한다.제6 실시 형태의 원리는, 제5 실시 형태와 동일하지만, 인코더의 구성은 제5 실시 형태와는 상이하다.제6 실시 형태의 인코더는 3개의 부호화 모드를 가지며, 그 모드는 AAC-ELD 모드, ACELP 모드, 및 TCX 모드이다. 제6 실시 형태의 인코더의 구성은, 제2 실시 형태와 동일하다.(제7 실시 형태)제7 실시 형태에 있어서, ACELP 모드가 AAC-ELD 모드로 전환되는 천이 프레임을 복호하기 위해, 복수의 블록 전환 알고리즘을 갖는 스피치 및 오디오 하이브리드 디코더를 고안한다.본 실시 형태에 있어서, 제5 실시 형태에 있어서의 인코더에 따라, 디코더에 있어서 ACELP로부터 AAC-ELD로의 블록 전환이 행해진다. 부호화 모드가 ACELP로부터 AAC-ELD 모드로 전환될 때, 후속의 프레임이 AAC-ELD 중복 가산 모드로 리턴된다. 프레임 i의 역MDCT 변환 신호의 에일리어싱 부분과, 프레임 i-1의 ACELP 합성 신호의 비에일리어싱 부분과, 프레임 i-2 및 프레임 i-3의 재구성 신호를 이용하여, AAC-ELD의 에일리어싱이 생성된다. 도 9는 디코더에 있어서 ACELP로부터 AAC-ELD로 천이하는 경우를 나타낸다.디코더의 구성은 제3 실시 형태와 동일하다. 본 실시 형태에 있어서의 블록 전환 방법은, 제3 실시 형태와는 상이하다. 도 9, 11 및 12는 복호 처리의 일례를 나타낸다.제5 실시 형태에 의하면, 수신된 저대역의 계수는, 이 천이 프레임 i에 있어서 MDCT 변환 계수 DCT-IV(aiw7-(biw8)R)이다. 따라서 대응하는 역필터 뱅크는, 제7 실시 형태에서는 IMDCT이다. IMDCT의 에일리어싱의 출력은, 길이 N을 갖는 [aiw7-(biw8)R,-(aiw7)R+biw8]로 나타내어지며, 도 9에 있어서 서브 프레임 901 및 서브 프레임 902로 나타내어진다.선행 프레임 i-1로부터의 ACELP 합성 신호의 비에일리어싱 부분은, 길이 N을 갖는 [ai-1, bi-1]로 나타내어지며, 도 9에 있어서 서브 프레임 903 및 서브 프레임 904로 나타내어진다.선행하는 2개의 프레임의 출력은 [ai-2, bi-2], [ai-3, bi-3]으로 나타내어지며, 도 9에 있어서 각각, 서브 프레임 905, 906, 907, 908로 나타내어진다.역AAC-ELD의 에일리어싱 부분은, 상기 서브 프레임을 이용하여 작성된다. 이 목적은, 통상의 AAC-ELD 모드로 리턴할 수 있도록, AAC-ELD 모드에 의해 부호화된 후속 프레임과 중복 가산하기 위해 에일리어싱 성분을 작성하는 것이다.역저지연 필터 뱅크에 기인하는 에일리어싱 성분을 생성하는 방법의 하나를 이하에 설명한다. 도 11, 12는 AAC-ELD의 에일리어싱 요소를 작성하는 방법의 처리의 상세를 나타낸다.도 11에 있어서, 프레임 i-3의 복호 신호 ai-3이 윈도우 처리되어, ai-3w1이 얻어진다. 역순 (ai-3w1)R을 얻기 위해 폴딩이 적용된다.프레임 i-3의 복호 신호 bi-3의 후반이 윈도우 처리되어 bi-3w2가 얻어진다.프레임 i-1의 ACELP 합성 신호 ai-1의 비에일리어싱 부분의 전반이 윈도우 처리되어, ai-1w5가 얻어진다. 역순 (ai-1w5)R을 얻기 위해 폴딩이 이용된다.ACELP 합성 신호의 비에일리어싱 부분의 후반을 bi-1로 나타낸다. bi-1에 윈도우 처리가 행해져, bi-1w6이 얻어진다.벡터 (ai-3w1)R, bi-3w2, (ai-1w5)R, bi-1w6을 합산함으로써, 역저지연 필터 뱅크 계수 yi의 에일리어싱 성분이 이하와 같이 재구성된다.[수식 24]동일한 분석 방법을 이용함으로써, 역변환 계수 yi의 나머지 성분이 재구성된다. 도 12는 AAC-ELD의 에일리어싱 부분의 생성 처리의 상세를 나타낸다.[수식 25]도 12에 나타내는 바와 같이, AAC-ELD 프레임 i의 에일리어싱 부분이 얻어진다.[수식 26]디코더의 윈도우 [wR,8, wR,7, wR,6, wR,5, wR,4, wR,3, wR,2, wR,1]이 적용되어, 윈도우 처리된 에일리어싱 부분[수식 27]　가 얻어진다.[수식 28]재생성된 AAC-ELD의 에일리어싱 부분을 이용하여, 후속의 AAC-ELD 프레임의 에일리어싱 제거를 속행할 수 있다.(효과)블록 전환 알고리즘을 갖는 본 실시 형태의 디코더는, MDCT 계수를 이용해 AAC-ELD 모드의 에일리어싱 성분을 생성하여, AAC-ELD 모드에 의해 부호화된 후속 프레임의 에일리어싱을 용이하게 제거할 수 있도록 한다. 본 발명은, 2개의 부호화 모드를 갖는 저지연 스피치 및 오디오 하이브리드 코덱에 있어서, ACELP 모드로부터의 AAC-ELD 모드로의 심리스한 천이를 실현한다.(제8 실시 형태)제8 실시 형태에 있어서, ACELP 모드가 AAC-ELD 모드로 전환되는 천이 프레임을 복호하기 위해, 복수의 블록 전환 알고리즘을 갖는 스피치 및 오디오 하이브리드 디코더를 고안한다.제8 실시 형태의 원리는, 제7 실시 형태와 동일하다. 디코더의 구성은 제7 실시 형태와 상이하다.제8 실시 형태에 있어서, AAC-ELD 모드, ACELP 모드, 및 TCX 모드의 3개의 복호 모드가 있다. 제8 실시 형태의 구성은, 제4 실시 형태의 구성과 동일하다.(효과)블록 전환 알고리즘을 갖는 본 실시 형태의 디코더는, AAC-ELD 모드의 에일리어싱을 생성하여, AAC-ELD 모드에 의해 부호화된 후속 프레임의 에일리어싱을 용이하게 제거할 수 있도록 한다. 본 발명은, 3개의 부호화 모드를 갖는 저지연 스피치 및 오디오 하이브리드 코덱에 있어서, ACELP 모드로부터의 AAC-ELD 모드로의 심리스한 천이를 실현한다.(제9 실시 형태)제9 실시 형태에 있어서, AAC-ELD 모드가 TCX 모드로 전환되는 천이 프레임을 부호화하기 위해 블록 전환 알고리즘을 갖는 스피치 및 오디오 인코더를 고안한다.디코더에 있어서의 AAC-ELD 모드에 기인하는 선행 프레임의 에일리어싱을 제거하기 위해, TCX 프레임 사이즈를 확장한다. 본 실시 형태에 있어서, 블록 전환 알고리즘은, 대상 프레임을 선행 프레임과 연결하여, 통상의 프레임 사이즈보다 긴 확장 프레임을 형성한다. 이 확장 프레임은, 인코더에 있어서 TCX 모드에 의해 부호화된다.인코더의 구성은, 제2 실시 형태와 동일하다. 본 실시 형태에 있어서의 블록 전환 방법은, 제2 실시 형태와는 상이하다. 본 실시 형태는, AAC-ELD 모드가 TCX 모드로 전환되는 천이 프레임을 부호화하기 위한 것이다.도 13은 부호화 처리를 나타낸다. 선행 프레임은 AAC-ELD 모드에 의해 부호화된다. AAC-ELD 모드에 기인하는 선행 프레임 i-1의 에일리어싱을 제거하기 위해, 대상 프레임 i를 선행 프레임 i-1과 연결하여 긴 프레임을 형성한다. 처리 프레임 사이즈는 2N이며, N은 프레임 사이즈이다. 확장된 프레임은 도 13에 나타내는 바와 같이, TCX에 의해 부호화된다.TCX 모드의 윈도우의 사이즈는 N이다. TCX 모드에 있어서, 중복되는 길이는[수식 29]이다. 따라서 확장 프레임은 도 13에 나타내어지는 바와 같이, 3개의 TCX 윈도우를 포함한다.(효과)블록 전환 알고리즘을 갖는 본 실시 형태의 인코더는, 부호화 모드가 AAC-ELD 모드로부터 TCX 모드로 전환될 때, 디코더에 있어서의 에일리어싱을 용이하게 제거할 수 있도록 하여, 3개의 부호화 모드를 갖는 저지연의 스피치 및 오디오 하이브리드 코덱에 있어서 AAC-ELD 부호화 기술과 TCX 부호화 기술을 심리스하게 조합할 수 있다.(제10 실시 형태)제10 실시 형태에 있어서, AAC-ELD 모드가 TCX 모드로 전환되는 천이 프레임을 복호하기 위해, 블록 전환 알고리즘을 갖는 스피치 및 오디오 하이브리드 디코더를 고안한다.본 실시 형태에 있어서, 대상 프레임을 프레임 i로 나타낸다. AAC-ELD 모드에 기인하는 선행 프레임 i-1의 에일리어싱을 제거하기 위해, 블록 전환 알고리즘은, 프레임 i의 TCX 합성 신호와 프레임 i-2의 재구성 신호를 이용하여 역에일리어싱 성분을 생성한다.디코더의 구성은, 제4 실시 형태와 동일하다. 본 실시 형태에 있어서의 블록 전환 방법은, 제4 실시 형태와는 상이하다. 도 14는 블록 전환 처리를 나타낸다.제9 실시 형태에 의하면, 대상 천이 프레임은 처리 프레임 사이즈 2N을 이용하여, TCX 모드에 의해 부호화된다. 여기에서 N은 프레임 사이즈이다. 제9 실시 형태에 있어서의 인코더에 의하면, 디코더에 있어서의 합성에 TCX 합성을 이용한다. TCX 합성 신호는, 길이 2N을 갖는 [ai-1+에일리어싱, bi-1, ai, bi+에일리어싱]이다. 도 14에 있어서 서브 프레임 1401로서 나타내는 비에일리어싱 부분의 bi-1은, 서브 프레임 1402의 에일리어싱 성분을 생성하기 위해 이용된다.선행 프레임 i-1의 AAC-ELD 합성 신호를 yi-1로 나타내며, 길이는 4N이다. 배경 기술에서 서술한 AAC-ELD 역변환에 의거하여, yi-1을 이하와 같이 나타낸다.[수식 30]서브 프레임 1402로서 나타내는 AAC-ELD 에일리어싱 성분 -ai-3w3+(bi-3w4)R+ai-1w7-(bi-1w8)R은, 서브 프레임 1401의 TCX 합성 신호 bi-1과, 서브 프레임 1403, 1040으로서 나타내는 프레임 i-2에 있어서의 재구성 신호 outi-2=[ai-3, bi-3]을 이용하여 제거된다. 천이 프레임이 재구성된다.도 14에 있어서의 에일리어싱 제거 처리의 상세는, 도 8의 설명과 동일하다. 도 23에 있어서의 서브 프레임 2301은, 서브 프레임 1401의 비에일리어싱 부분 bi-1에 의해 치환된다. 에일리어싱 부분인 서브 프레임 2302는, 도 14에 있어서 1402로 치환된다. 서브 프레임 2304 및 2305로서 나타내어지는 비에일리어싱 부분은 outi-2=[ai-3, bi-3]에 의해 치환되며, 도 14에 있어서 서브 프레임 1403 및 1404로서 나타내어진다. 천이 프레임 i의 재구성 신호는 [ai-1, bi-1]이다.(효과)블록 전환 알고리즘을 갖는 본 실시 형태의 디코더는, AAC-ELD 모드에 기인하는 프레임 i-1의 에일리어싱을 제거한다. 이에 의해, 저지연의 하이브리드 스피치 및 오디오 코덱에 있어서, AAC-ELD 모드로부터 TCX 모드로의 심리스한 천이를 실현한다.(제11 실시 형태)제11 실시 형태에 있어서, TCX 모드가 AAC-ELD 모드로 전환되는 천이 프레임을 부호화하기 위해, 블록 전환 알고리즘을 갖는 스피치 및 오디오 하이브리드 인코더를 고안한다.대상의 천이 프레임은 프레임 i로 나타내며, 이 프레임 i가 AAC-ELD 모드로 부호화된다. 선행 프레임은, TCX 모드에 의해 부호화되어 있다. AAC-ELD 저지연 필터 뱅크에 기인하는 프레임 i의 에일리어싱을 제거하기 위해, 블록 전환 알고리즘은, 대상 프레임을 선행하는 3프레임과 함께 AAC-ELD 모드로 부호화한다.인코더의 구성은, 제2 실시 형태와 동일하다. 본 실시 형태에 있어서의 블록 전환 방법은, 제2 실시 형태와는 상이하다.도 15는 인코더에 있어서 TCX 모드가 AAC-ELD 모드로 전환되는 천이 프레임에 대한 부호화 처리를 나타낸다. 제9 실시 형태에 의하면, 중복되는 길이는 TCX 모드에 있어서[수식 31]　이며, N은 프레임 사이즈이다. 통상의 TCX 모드에 의해 부호화된 프레임에 대해, 도 15에 나타내는 바와 같이 2개의 TCX 윈도우가 적용된다.도 15에 나타내어지는 바와 같이, 대상의 천이 프레임에 대해 AAC-ELD 모드가 직접 적용되고 있다.(효과)제11 실시 형태에 있어서의 인코더는, TCX 모드가 AAC-ELD 모드로 전환될 때에 디코더에서 행해지는 에일리어싱의 제거를 용이하게 한다. 본 실시 형태에 있어서의 블록 전환 알고리즘은, 저지연의 스피치 및 오디오 하이브리드 코덱에 있어서의 AAC-ELD 부호화 기술과 TCX 부호화 기술의 심리스한 조합을 실현한다.(제12 실시 형태)제12 실시 형태에 있어서, TCX 모드가 AAC-ELD 모드로 전환되는 천이 프레임을 복호하기 위해, 블록 전환 알고리즘을 갖는 스피치 및 오디오 하이브리드 디코더를 고안한다.본 실시 형태에 있어서의 블록 전환 알고리즘은, TCX 합성 신호 및 프레임 i-2의 재구성 신호를 이용하여 AAC-ELD의 에일리어싱을 생성하고, 블록을 전환하기 위해, AAC-ELD의 에일리어싱을 제거한다.도 16은 TCX 모드가 AAC-ELD 모드로 전환되는 천이 프레임에 대응하는 복호 처리를 나타낸다. 제11 실시 형태에 기재된 인코더에 의하면, 선행 프레임은 TCX 모드로 부호화된다. TCX 합성 후, TCX로 합성된 신호는 [bi-2+에일리어싱, ai-1, bi-1+에일리어싱]이며,[수식 32]　의 길이를 갖는다. ai-1은 도 16에서 서브 프레임 1601로 나타낸다.대상 프레임 i에 대해, 역저지연 필터 뱅크 뒤에, 이하에 나타내는 바와 같이, 역변환 신호는 yi로 나타내어지며, 길이 4N을 갖는다.[수식 33]에일리어싱 부분인 -(ai-3w1)R-bi-3w2+(ai-1w5)R+bi-1w6은 서브 프레임 1602로서 나타내어지며, TCX 합성 신호 ai-1 및 서브 프레임 1603, 1604로서 나타내어지는 프레임 i-2에 있어서의 재구성 신호 outi-2=[ai-3, bi-3]에 의해 제거되어, 천이 프레임 [ai-1, bi-1]의 신호를 재구성한다.도 17은 에일리어싱 제거의 일례를 나타낸다. 프레임 i-2의 재구성 신호 ai-3이 윈도우 처리되어, 도 17에 나타내는 바와 같이 ai-3w1이 얻어진다. ai-3w1의 역벡터를 (ai-3w1)R로 나타낸다.outi-2의 후반이 윈도우 처리되어, bi-3w2가 얻어진다.TCX 합성 신호 ai-1이 윈도우 처리되어, ai-1w5가 얻어진다. ai-1w5의 역순은 (ai-1w5)R이다.재차 생성된 에일리어싱 성분 bi-1w6을 가산 및 역윈도우 처리함으로써, 서브 프레임 1701(bi-1)이 재구성된다. 대상 천이 프레임을 얻기 위해, 서브 프레임 1701이 도 17에 나타내는 바와 같이 서브 프레임 1601과 연결된다.양자화의 오차에 의해, 연결 부분의 경계는 매끄럽지 않다. 아티팩트를 제거하기 위해, 경계의 평활화에 적응한 알고리즘을 고안한다. 도 24는 서브 프레임 경계 평활화 처리를 나타낸다.서브 프레임 1701(bi-1)은 TCX 윈도우 형상에 의해 윈도우 처리된다. 폴딩 및 전개 처리를 적용하여 MDCT-TCX 에일리어싱 성분을 생성한다. 얻어진 결과와, 원래는 MDCT-TCX 역변환에 기인하는 서브 프레임 1605의 에일리어싱 부분이 서로 겹쳐져, 서브 프레임 2401이 얻어진다. 서브 프레임 1601과 2401 사이의 경계는, 중복 가산 처리에 의해 매끄러워진다. 과도 신호 [ai-1, bi-1]이 재구성된다.(효과)블록 전환 알고리즘을 갖는 본 실시 형태의 디코더는, AAC-ELD 모드에 기인하는 프레임 i의 에일리어싱을 제거한다. 이에 의해, TCX 모드로부터 AAC-ELD 모드로의 심리스한 천이를 실현한다.(제13 실시 형태)제13 실시 형태에 있어서, 저지연의 스피치 및 오디오 하이브리드 코덱에 있어서 과도 신호를 부호화하기 위한 부호화 방법을 고안한다.AAC-ELD 코덱에 있어서, 롱 윈도우 형상만이 이용된다. 이에 의해, 에너지가 급격하게 변화하는 과도 신호의 부호화 성능이 저하한다. 과도 신호에 대처하기 위해서는, 쇼트 윈도우가 바람직하다. 본 실시 형태에서는, 과도 신호 부호화 알고리즘을 고안한다. 과도 신호를 갖는 대상 프레임 i가 선행 프레임과 연결되어, 보다 긴 프레임 사이즈를 갖는 확장 프레임을 형성한다. 복수의 쇼트 윈도우 및 MDCT 필터 뱅크가, 이 처리된 프레임의 부호화에 이용된다.인코더의 구성은, 제1 및 제2 실시 형태와 동일하다. 도 18은 인코더에 있어서의 부호화 처리를 나타낸다. 선행하는 프레임 i-1은, 선행하는 3개의 프레임과 함께 AAC-ELD 모드에 의해 부호화된다. 프레임 i는 도 18에 나타내는 바와 같이 선행 프레임과 연결된다. 확장된 긴 천이 프레임의 길이는,[수식 34]　이다. 길이[수식 35]　을 갖는 6개의 쇼트 윈도우가 확장 프레임에 적용된다. 쇼트 윈도우 형상은, MDCT 필터 뱅크에 의해 이용되는 대칭의 윈도우이면 어떠한 형상이어도 된다. MDCT 필터 뱅크는 쇼트 윈도우 처리된 신호에 적용된다.(효과)본 실시 형태의 인코더는, 과도 신호 처리 알고리즘을 제공하여, AAC-ELD 부호화 기술을 이용하는 저지연 하이브리드 코덱의 음질을 향상시킨다.(제14 실시 형태)제14 실시 형태에 있어서, 과도 신호를 복호하기 위한 스피치 및 오디오 하이브리드 디코더를 고안한다.제13 실시 형태에서 설명한 바와 같이, 과도 프레임 i는, 쇼트 윈도우 MDCT에 의해 부호화된다. AAC-ELD 모드에 기인하는 프레임 i-1의 에일리어싱을 제거하기 위해, 본 실시 형태에 있어서의 과도 신호 복호 방법은, 프레임 i의 역MDCT 변환 신호와 프레임 i-3의 재구성 신호를 이용하여 AAC-ELD 모드의 역에일리어싱을 생성한다.과도 프레임의 복호 처리를 도 19에 나타낸다. 제13 실시 형태에 기재된 부호화 처리에 의하면, IMDCT 및 중복 가산한 후, 신호 1902는 [ai-1+에일리어싱, bi-1, ai, bi+에일리어싱]이 되며, 길이[수식 36]　을 갖는다.MDCT로부터의 비에일리어싱 부분 bi-1은, 도 19에서 1902로서 나타내어져 있으며, 프레임 i-1의 AAC-ELD 역변환 신호 yi-11904 및 프레임 i-3의 재구성 신호 outi-2=[ai-3, bi-3]1905는, 신호 [ai-1, bi-1]을 재구성하기 위해 도 19의 블록 1901에 송신된다. 따라서 프레임 i의 출력은 [ai-1, bi-1]이다.도 19에 있어서의 블록 1901의 처리는 도 8과 동일하다. 도 23에 있어서의 서브 프레임 2301은, 비에일리어싱 부분 1902에 의해 치환된다. 도 19에 있어서의 에일리어싱 부분인 서브 프레임 2302는, 1904에 의해 치환된다. 서브 프레임 2304, 2305로 나타내어지는 비에일리어싱 부분은, 도 19의 1905로 나타내어지는 outi-2=[ai-3, bi-3]에 의해 치환된다.(효과)본 실시 형태의 디코더는, 과도 신호의 부호화 성능을 향상시키기 위해 과도 신호 처리 방법을 제공한다. 그 결과, AAC-ELD 부호화 기술을 이용하는 저지연 하이브리드 코덱의 음질이 향상된다.[산업상의 이용 가능성] 본 발명은 하이브리드 오디오 부호화 시스템에 관한 것이며, 구체적으로는, 저비트 레이트에 있어서의 오디오 부호화 및 스피치 부호화에 대응하는 하이브리드 부호화 시스템에 관한 것이다. 하이브리드 부호화 시스템은, 변환 부호화와 시간 영역 부호화를 조합한다. 방송 시스템, 휴대 TV, 휴대전화의 통신, TV 회의에 이용할 수 있다.

요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

냈다

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 카메라 감독은 기존보다 한 차원 높은 영상미를 만들어 <MASK>.

MASK_예측

대법원이 사기와 변조공문서 행사 등의 혐의로 기소된 이 모 씨에게 징역 10개월을 선고한 1,2심 법원의 원심을 뒤집고 신분증을 위조-변조해 임대차 계약을 체결하는 데 사용했다는 진술이 존재해도 이를 보조할만한 다른 증거가 없다면 무죄라 판결했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 신분증을 위조-변조해 임대차 계약을 맺는데 사용했다는 진술이 있다고 해도 이를 뒷받침할 다른 증거가 없다면 무죄라는 대법원 판결이 나왔다. 대법원 2부(주심 김상환 대법관)는 사기와 변조공문서 행사 등의 혐의로 기소된 이모씨(22세)에 대한 상고심에서 무죄취지로 원심을 깨고 사건을 춘천지방법원 합의부로 되돌려 보냈다. 대법원은 "부동산 임대차계약 과정에서 주민번호가 변조된 주민등록증을 사용했다는 증거가 없다"며 이 같이 판결했다. 대법원은 "진술만 존재할 뿐 변조된 주민등록증이 발견되지 않았고, 지방자치단체가 발급을 확인한 2개의 주민등록증에는 변조된 흔적이 없다"며 이 같이 판결했다. 이씨는 지난 2016년 4월 강원도 홍천의 한 건물을 임대차하면서 자신의 주민번호를 속여 계약을 체결했다. 97년생인 이씨가 마치 91년생인 것처럼 속인 것이다. 당시 해당 건물의 1층에는 이씨의 부친이 가게를 임차하고 있었지만 임차료가 1억원 이상 체납된상태였다. 이 때문에 건물주는 이씨 부친과 관련이 있는 사람과는 계약을 맺지 않겠다는 점을 공언하고 있었다. 뒤늦게 사실을 안 건물주는 이씨 등을 고소했다. 검찰은 이씨가 자신의 부친과의 관계를 숨기고 건물주와 계약을 체결하기 위해 주민번호가 변조된 주민등록증을 사용하고(변조공문서 사용), 주민번호를 엉터리고 기재하는 방법으로 임대차 계약을 체결(사기)한 혐의로 기소했다. 1,2심 법원은 검찰의 공소내용을 그대로 인정해 이씨에게 징역 10월을 인정했다. 이씨가 91년생 주민등록증을 보여줬다는 공인중계사의 진술이 근거가 됐다. 하지만 대법원은 "법정에 제출된 주민등록증은 변조되지 않았고, 변조했던 흔적도 없으며 물리적으로 훼손된 흔적도 없다"면서 무죄판단을 내렸다. 더구나 검찰 역시 변조된 주민등록증을 특정하지 못했고 공인중개사의 진술만으로 변조라는 결론을 내렸다며 "사건을 다시 심리해야 한다"라고 판결했다.

요약

제목: 이 와중에... 수출中企 발목잡는 주52시간 악화되는 수출여건과 주 52시간제의 시행이 겹치며 근로시간 단축으로 인한 기업 경쟁력 악화의 우려가 커지고 있으며, 이 혼란을 최소화하기 위해서는 국회에서 논의 중인 '탄력근로시간제 단위 기간 연장', 고소득전문직 근로자 근로시간 규제 적용 제외 등의 보완입법이 시급하다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 가뜩이나 악화하는 수출여건에 근로시간 단축까지 겹치면서 중소기업들이 사업에 어려움을 겪고 있는 것으로 나타났다. 재계에서는 인력 확보와 수출 시차 대응 등을 고려해 중소기업에 근로시간 단축 적용을 유예해야 한다고 주장한다. 1일 전국경제인연합회 산하 한국경제연구원에 따르면 중소기업중앙회의 지난달 조사에서 50∼299인의 근로자를 둔 중소기업 65.8%가 주52시간제도 적용에 준비가 완료되지 않았다고 응답했다. 이어 중소기업은 정책 대응능력이 낮아서 계도기간이 효과가 있을지도 의문이라고 지적했다. 재계에서는 근로시간 단축으로 중소기업이 납기를 못 맞출 경우 대기업까지 동시에 경쟁력이 약화할 것으로 우려하고 있다. 실제로 대기업에 부품을 납품하는 A사의 경우 주 평균 60시간 근무로 납기를 맞추고 있는데 근로시간이 52시간으로 축소되면 20명 이상을 새로 채용하거나 설비투자를 늘려야 하는 상황이다. 또 신제품을 개발할 때는 관리자급 15명이 5∼6개월 집중 근무해야 하는데, 근로시간 단축으로 작업기간이 길어지면 납기 일정이 지연될 수 밖에 없다. 한 중소기업 임원은 "최저임금 인상 등으로 중소 제조업체는 인력채용에 고충이 있다"고 어려움을 토로했다. 재계는 또 해외사업장에 파견된 국내 근로자는 노사가 합의하는 경우 근로시간 단축을 적용하지 않는 방안을 검토해야 한다고 주장한다. 실제로 중동지역 정부 발주 건설사업을 하는 B사는 현지에서 주6일 근로를 요구하고 있어 국내 파견 직원들은 탄력적근로시간제를 활용해 주52시간제를 지키고 있지만 탄력근로 단위기간이 짧아 업무 연속성이 끊기고 효율성이 떨어진다. 재계는 이밖에 내년부터 300인 이상 사업장에서 관공서 공휴일이 민간에 의무 적용되면 국내 파견 인력이 국내와 현지 공휴일을 동시에 쉬어서 공사기간이 늘어나는 점도 우려하고 있다. 이와 관련, 한경연은 일본은 선택적근로시간제 정산기간을 1개월에서 지난해 3개월로 연장했다고 소개했다. 재량근로시간제도도 전문직 종사자 외에 기획·계획 수립·조사·분석업무를 하는 사무직 근로자에게도 허용된다고 말했다. 중국은 연속 업무가 필요하거나 계절적으로 업무가 집중되는 업종에 한국의 탄력근로시간제와 비슷한 근로시간종합계산제도를 허용하는데, 단위 기간이 최대 1년이라고 한경연은 설명했다. 추광호 한경연 일자리전략실장은 "근로시간 단축에 따른 혼란을 최소화하려면 국회에서 논의 중인 탄력근로시간제 단위기간 연장, 선택근로시간제 정산기간 연장, 특별 인가연장근로 사유 확대, 고소득전문직 근로자 근로시간 규제 적용 제외 등 보완 입법이 시급하다"고 말했다.

제목생성_및_요약

제목: 공사금지가처분 도급인이 정당한 사유없이 도급계약 해제를 주장한다 하더라도, 수급인은 계약위반에 대한 손해배상책임을 물을 수 있는 것이지 일명 '공사방해금지청구권'을 행사할 수 있는 것은 아니다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 공사도급인이 적법한 해제사유가 없음에도 불구하고 공사도급계약이 해제되었다고 주장하면서 수급인으로서의 지위를 부인하고 있다고 하더라도 수급인에게 수급인의 공사방해금지 내지 도급인의 공사금지를 구할 수 있는 배타적인 지위를 부여할 수는 없을 뿐만 아니라, 도급인의 위약으로 인한 수급인의 구제는 궁극적으로는 손해배상의 문제로 귀착될 것이어서 특정 행위의 금지를 구할 만한 보전의 필요성이 있다고 보기도 어렵다.

제목생성_및_요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

이는 결국 폐기되는 양으로 이어지며 결국 생산원가 상승요인이 된다.중공사막의 제조 설비의 많은 발전이 이루어졌음에도 불구하고, 특허문헌 1이 제시된 후 25년이 지난 현재에도 "중공사막 모듈 제조 장치"(한국 공개특허공보 제10-1589747호, 특허문헌 2)와 같은 특허기술을 살펴볼 때 와인더의 작업대에서 절단 작업을 하는 바, 아직까지 절단 공정에서의 로스의 해결이 미비한 실정이다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 중공사막의 방사설비는 반응기, 방사노즐, 응고조, 안정조, 장력조절기, 권취기 순으로 구성되며, 방사노즐에서 방사된 후 응고조에서 응고된 중공사막은 권취기에 권취된다.권취기(Take-up)는 보빈, 보빈을 구동하기 위한 모터, 트레버스 등으로 구성된다. 권취가 완료된 중공사막은 모듈 제작을 위해 일정 길이로 절단을 하게 된다.이때 보빈의 직경에 비례하여 일정길이의 중공사막을 얻을 수 있다.중공사막의 방사, 응고 및 세척 후 절단하는 장치에 관한 종래의 기술로, "중공섬유막을 권취절단 및 보관하는 장치"(한국 공개특허공보 제10-1990-0007708호, 특허문헌 1)에는 세척이 완료된 중공사막을 휠에 권취되도록 하고, 휠에 권취된 상태에서 절단하도록 한 기술이 공개되어 있다.이때, 만약 휠의 외경이 Φ600mm 라면 절단하였을 경우 약 1.88m의 중공사막을 얻을 수 있다.그러나 중공사막이 많이 감길수록 보빈의 외경이 커져 그이상의 중공사막이 나오며 이는 모듈화를 위해 동일한 크기로 다시 절단하여야 하는 공정이 필요하다.이때 수천가닥의 중공사막을 필요로 하는 모듈화공정에서 상당한 중공사막의 손실(Loss)가 불가피하다.

마지막_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 문장 리스트를 모두 활용하여 가장 정확한 단락을 생성하세요.

소금이란, 나트륨과 염소의 화합물로서 조미, 염장 등의 일상생활과 공업방면에서 사용되고 있다. 식염(食鹽)이라고도 하며, 화학명은 염화나트륨이다.동물에게 소금은 생리적으로 필요 불가결한 것이다. 그 이유는 체내, 특히 체액에 존재하며, 삼투압 유지라는 중요한 구실을 하고 있기 때문이다. 인간의 혈액 속에는 0.9%의 염분이 함유되어 있으며, 소금의 나트륨은 체내에서 탄산과 결합하여 중탄산염이 되고, 혈액이나 그 밖의 체액의 알칼리성을 유지하는데 중요한 역할을 한다.또한 인산과 결합하여 완충물질로서 체액의 산알칼리의 평형을 유지시키는 구실도 한다.소금의 나트륨은 쓸개즙, 이자액, 장액 등 알칼리성의 소화액 성분이기 때문에 소금 섭취량이 부족하면 이들의 소화액 분비가 감소하여 식욕이 떨어지게 된다. 또한 나트륨은 식물성 식품 속에 많은 칼륨과 항상 체내에서 균형을 유지하고 있기 때문에 칼륨이 많고 나트륨이 적으면 생명이 위태롭게 되는 경우도 생긴다.이상과 같이 염분이 결핍되면 단기적인 경우에는 소화액의 분비가 부족하게 되어 식욕감퇴가 일어나고, 장기적인 경우에는 전신무력, 권태, 피로나 정신불안 등이 일어난다. 또 땀을 다량으로 흘려 급격히 소금을 상실하면 현기증, 무욕, 의식혼탁 등 육체적으로나 정신적으로도 뚜렷한 기능상실이 일어난다.소금의 필요량은 노동의 종류, 기후 등에 따라서도 다르지만, 보통 성인에서는 하루 12~13g이다. 상기 설명한 것과 같이 소금은 동물에게 생리적으로 꼭 필요한 성분이다.소금의 종류는 천일염, 암염, 가공염 및 정제염으로 크게 나눌 수 있다.천일염은 바닷물을 염전에 끌어들여 바람과 햇볕으로 수분을 증발시켜 만든 가공되지 않은 소금으로 굵고 반투명한 육각형의 결정체로 굵은 소금이다. 우리나라에서 생산되는 천일염은 알칼리성이며 염도는 약 88% 정도로 칼슘, 마그네슘, 아연, 칼륨, 철 등의 무기질과 수분이 많기 때문에 채소나 생선의 절임에 좋으며 김치를 담그거나 간장, 된장 등을 만들 때 주로 사용한다.암염은 땅속 깊이 묻혀 있는 것과 지표면에 드러난 것이 있는데, 땅속 깊이 있는 암염은 지층에 구멍을 뚫어 그 구멍에 물을 부어 소금이 녹으면 물을 퍼 올려 불순물을 여과하여 얻는 소금을 말한다. 지질에 따라 회색, 갈색, 청색, 적색을 띄고 있으며 암염은 농도가 진하기 때문에 공업용으로 적합하다.가공염 및 정제염은 결정입자가 너무 커서 사용하기에 부적합하여 분쇄, 세척 거쳐 입자를 적게 하고 성분을 깨끗하게 만든 소금과 소금성분에 타성분을 혼합한 소금을 모두 가공염 및 정제염이라 한다. 이 중에서 식염(식용소금)으로 쓰이고 있는 소금은 주로 가공염 및 정제염이며, 천일염도 일부 사용되고 있다.그러나, 상기한 소금은 단순히 음식의 염도를 조절하기 위한 기능으로 사용되어질 뿐, 다양한 식감과 영양성분을 부여할 수 없었다. 따라서, 건강을 중요시 하는 현대사회에서는 소금에 각종 영양성분을 부여하기 위해 기능성 천연 소금의 개발이 활발히 진행되어 왔다.한국공개특허 제10-2012-0093031호에는 식물성 성분이 함침된 천연소금을 제조하는 방법에 관해 개시되어 있으며, 식물성 천연 소금을 생산하기 위해 건조된 연 줄기를 농축 해수저장탱크에 함침하여 일정 기간이 지나면 이를 꺼내 건조기에서 열풍건조 또는 급속동결 건조한 뒤, 이를 고속 분쇄기를 이용하여 분쇄하면 항산화성분 및 각종 미네랄이 함유된 천연 식물성 소금을 얻는 특징이 있다고 개시되어 있다.한국공개특허 제10-2005-0080502호에는 녹차분말 1%, 다시마 분말 1%, 대나무잎분말 [0014] 1%, 연잎분말 0.5%, 뽕잎분말 0.5%, 감잎분말 0.5%, 솔잎분말 0.5%, 죽염 95% 또는 생소금 95%의 성분이 함유된 저염도 기능성 소금의 제조방법에 관해 개시되어 있다.한국공개특허 제10-2002-0090177호에는 국산 천일염과 0.15% 녹차, 다시마, 징꼬, 마늘을 결합 후 재결정하여 얻어진 기능성 소금으로서, 가열 진공농축 후 녹차, 다시마, 징꼬, 마늘 성분이 함유된 소금 재결정을 미세하게 분쇄하여 생성된 기능성 소금에 대해 개시되어 있다.상기한 바와 같은 종래의 기술에서는 다음과 같은 문제점이 발생한다. 상기와 같은 식물성 저염소금의 종래 제조방법은 저염소금의 보관 중에 저염소금의 수분이 증발하면서, 분말소금의 표면에 코팅된 식물성 원료가 소실되는 문제점이 발생한다. 그리고 식물성 원료 분말과 소금의 중량 차이로 구성물 간에 분포가 고르지 못한 문제점이 발생한다.또한, 일반적인 방법 즉, 열풍건조 또는 급속동결로 건조한 식물성 저염소금은 식물성 원료 자체의 향과 풍미가 저감되는 문제점이 발생하며, 단순히 소금물로 삼투압을 하는 경우 염도가 다양한 식물성 저염소금을 제조할 수 없다는 문제점이 발생한다.

이 문장들은 임의의 순서로 섞여 있습니다. 모든 문장을 활용하여 원본 단락의 순서와 내용을 올바른 순서로 재구성하세요. #문장 리스트: ['또 땀을 다량으로 흘려 급격히 소금을 상실하면 현기증, 무욕, 의식혼탁 등 육체적으로나 정신적으로도 뚜렷한 기능상실이 일어난다.소금의 필요량은 노동의 종류, 기후 등에 따라서도 다르지만, 보통 성인에서는 하루 12~13g이다.', '소금이란, 나트륨과 염소의 화합물로서 조미, 염장 등의 일상생활과 공업방면에서 사용되고 있다.', '따라서, 건강을 중요시 하는 현대사회에서는 소금에 각종 영양성분을 부여하기 위해 기능성 천연 소금의 개발이 활발히 진행되어 왔다.한국공개특허 제10-2012-0093031호에는 식물성 성분이 함침된 천연소금을 제조하는 방법에 관해 개시되어 있으며, 식물성 천연 소금을 생산하기 위해 건조된 연 줄기를 농축 해수저장탱크에 함침하여 일정 기간이 지나면 이를 꺼내 건조기에서 열풍건조 또는 급속동결 건조한 뒤, 이를 고속 분쇄기를 이용하여 분쇄하면 항산화성분 및 각종 미네랄이 함유된 천연 식물성 소금을 얻는 특징이 있다고 개시되어 있다.한국공개특허 제10-2005-0080502호에는 녹차분말 1%, 다시마 분말 1%, 대나무잎분말 [0014] 1%, 연잎분말 0.5%, 뽕잎분말 0.5%, 감잎분말 0.5%, 솔잎분말 0.5%, 죽염 95% 또는 생소금 95%의 성분이 함유된 저염도 기능성 소금의 제조방법에 관해 개시되어 있다.한국공개특허 제10-2002-0090177호에는 국산 천일염과 0.15% 녹차, 다시마, 징꼬, 마늘을 결합 후 재결정하여 얻어진 기능성 소금으로서, 가열 진공농축 후 녹차, 다시마, 징꼬, 마늘 성분이 함유된 소금 재결정을 미세하게 분쇄하여 생성된 기능성 소금에 대해 개시되어 있다.상기한 바와 같은 종래의 기술에서는 다음과 같은 문제점이 발생한다.', '우리나라에서 생산되는 천일염은 알칼리성이며 염도는 약 88% 정도로 칼슘, 마그네슘, 아연, 칼륨, 철 등의 무기질과 수분이 많기 때문에 채소나 생선의 절임에 좋으며 김치를 담그거나 간장, 된장 등을 만들 때 주로 사용한다.암염은 땅속 깊이 묻혀 있는 것과 지표면에 드러난 것이 있는데, 땅속 깊이 있는 암염은 지층에 구멍을 뚫어 그 구멍에 물을 부어 소금이 녹으면 물을 퍼 올려 불순물을 여과하여 얻는 소금을 말한다.', '그리고 식물성 원료 분말과 소금의 중량 차이로 구성물 간에 분포가 고르지 못한 문제점이 발생한다.또한, 일반적인 방법 즉, 열풍건조 또는 급속동결로 건조한 식물성 저염소금은 식물성 원료 자체의 향과 풍미가 저감되는 문제점이 발생하며, 단순히 소금물로 삼투압을 하는 경우 염도가 다양한 식물성 저염소금을 제조할 수 없다는 문제점이 발생한다.', '상기 설명한 것과 같이 소금은 동물에게 생리적으로 꼭 필요한 성분이다.소금의 종류는 천일염, 암염, 가공염 및 정제염으로 크게 나눌 수 있다.천일염은 바닷물을 염전에 끌어들여 바람과 햇볕으로 수분을 증발시켜 만든 가공되지 않은 소금으로 굵고 반투명한 육각형의 결정체로 굵은 소금이다.', '그 이유는 체내, 특히 체액에 존재하며, 삼투압 유지라는 중요한 구실을 하고 있기 때문이다.', '인간의 혈액 속에는 0.9%의 염분이 함유되어 있으며, 소금의 나트륨은 체내에서 탄산과 결합하여 중탄산염이 되고, 혈액이나 그 밖의 체액의 알칼리성을 유지하는데 중요한 역할을 한다.또한 인산과 결합하여 완충물질로서 체액의 산알칼리의 평형을 유지시키는 구실도 한다.소금의 나트륨은 쓸개즙, 이자액, 장액 등 알칼리성의 소화액 성분이기 때문에 소금 섭취량이 부족하면 이들의 소화액 분비가 감소하여 식욕이 떨어지게 된다.', '지질에 따라 회색, 갈색, 청색, 적색을 띄고 있으며 암염은 농도가 진하기 때문에 공업용으로 적합하다.가공염 및 정제염은 결정입자가 너무 커서 사용하기에 부적합하여 분쇄, 세척 거쳐 입자를 적게 하고 성분을 깨끗하게 만든 소금과 소금성분에 타성분을 혼합한 소금을 모두 가공염 및 정제염이라 한다.', '또한 나트륨은 식물성 식품 속에 많은 칼륨과 항상 체내에서 균형을 유지하고 있기 때문에 칼륨이 많고 나트륨이 적으면 생명이 위태롭게 되는 경우도 생긴다.이상과 같이 염분이 결핍되면 단기적인 경우에는 소화액의 분비가 부족하게 되어 식욕감퇴가 일어나고, 장기적인 경우에는 전신무력, 권태, 피로나 정신불안 등이 일어난다.', '상기와 같은 식물성 저염소금의 종래 제조방법은 저염소금의 보관 중에 저염소금의 수분이 증발하면서, 분말소금의 표면에 코팅된 식물성 원료가 소실되는 문제점이 발생한다.', '식염(食鹽)이라고도 하며, 화학명은 염화나트륨이다.동물에게 소금은 생리적으로 필요 불가결한 것이다.', '이 중에서 식염(식용소금)으로 쓰이고 있는 소금은 주로 가공염 및 정제염이며, 천일염도 일부 사용되고 있다.그러나, 상기한 소금은 단순히 음식의 염도를 조절하기 위한 기능으로 사용되어질 뿐, 다양한 식감과 영양성분을 부여할 수 없었다.']

문장순서

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 이러한 화합물은 인간에서 치료 및/또는 예방에 유용하고, 특히 HBV 감염의 치료를 위한 HBV 캡시드를 표적하는 B형 간염 바이러스(HBV) 억제제이다: [화학식 I] 상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, W 및 n은 본원에 기재된 바와 같다.

주어진 문장을 읽고 간략하게 요약해주세요. 문장: [ 발명의 명칭 ] B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 6-융합된 헤테로아릴다이하이드로피리미딘NOVEL 6-FUSED HETEROARYLDIHYDROPYRIMIDINES FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF HEPATITIS B VIRUS INFECTION [ 기술분야 ] 본 발명은 인간에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 HBV 감염의 치료를 위해 HBV 캡시드를 표적하는 B형 간염 바이러스(HBV) 억제제에 관한 것이다.본 발명은 약학 활성을 갖는 신규한 6-융합된 헤테로아릴다이하이드로피리미딘, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 가능한 용도에 관한 것이다.본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 관한 것이다:[화학식 I]상기 식에서,R1 내지 R6, X, Y, W 및 n은 하기 기재된 바와 같다. [ 배경기술 ] B형 간염 바이러스(HBV)는 헤파드나바이러스과 계열 바이러스의 종이다. HBV는 특히 아시아-태평양 지역에서 4억 명 이상의 사람들이 이 작은 외피 DNA 바이러스에 의해 만성적으로 감염된, 전세계 심각한 공중 보건 문제이다. 대부분의 사람이 급성 증상 후 감염이 해결되는 것처럼 보이지만, HBV 환자의 15 내지 40%는 이들의 수명 동안 임상 질환, 특히, 간염, 간경화증 및 간세포 암종으로 최종적으로 발달할 것이다. 매년 50만 내지 100만 명의 사람들이 HBV 감염에 의해 야기된 간 질환의 말기로 사망한다. HBV 생명주기는 간세포의 표면에서 "데인(Dane)" 입자와 미확인된 수용체의 결합으로 시작한다. 진입 후, 바이러스 게놈은 핵으로 전달되고, 여기서 공유결합 폐환상 DNA(cccDNA)는 바이러스 이완형 환상 DNA의 DNA 수복을 통해 형성된다. 대부분의 다른 DNA 바이러스의 기작과는 달리, HBV cccDNA는 1.1-게놈 단위-길이 RNA 카피(전구게놈(pregenomic) RNA)의 역전사를 통해 복제된다. 바이러스 전구게놈 RNA는 다른 2개의 바이러스 구성성분, 즉, 캡시드 단백질 및 폴리머라아제, 뿐만 아니라 일부 숙주 인자와 상호작용하여 바이러스 DNA 복제가 발생하는 캡시드 입자를 형성한다. 이어서, 캡시드에 싸인 게놈의 대부분의 카피를 비리온 조립 및 분비를 위해 외피 단백질과 효율적으로 회합하고; 이러한 게놈의 소수를 핵으로 바꿔 넣고, 이들을 cccDNA로 전환한다. 현재, 시중에는 다음 두 가지 유형의 항-HVB 약제가 존재한다: 바이러스 폴리머라아제를 표적하는 뉴클레오시드(뉴클레오티드) 유사체(라미부딘, 아데포비르, 테노포비르, 텔비부딘 및 엔테카비르) 및 숙주 면역 기능을 조절하는 인터페론. 라미부딘 및 아데포비르에 대한 내성을 부여하는 폴리머라아제의 1차 서열 중의 돌연변이는 임상으로 확인되었고 혈청 바이러스 역가 반등(라미부딘 요법을 시작하고 3년 이내에 치료받은 경험이 있는 환자의 70%)의 기저를 이룬다. 텔비부딘, 아데포비르 및 엔테카비르에 대한 내성은 더욱 드물게 발생하지만 기록되었다. 인터페론 알파는 B형 간염에 이용가능한 다른 주요한 요법이지만, 불량한 장기간 반응 및 쇄약 부작용으로 인해 제한되었다. 일부 바이러스 유전자형은 인터페론 요법에 대하여 우수한 반응을 보이지 않는다. 지금, HBV 감염의 표준 임상 치유법은 HBsAg의 손실 및/또는 혈청전환이다. 치료받은 환자의 대다수(약 90% 이상)는 이 목적을 달성하는 데 실패한다. 이 문제점은 주로 핵에서 스스로 복제할 수 없는 바이러스 cccDNA의 안정적인 풀(pool)의 존재에 기인하고, 따라서, 뉴클레오시드(뉴클레오티드) 유사체에 대한 접근성을 보이지 않는다. 이런 이유로, HBV 감염에 대한 치료의 개발에 있어서 개선된 특징을 갖는 치료 및 다양한 접근법에 대한 의학적 요구가 분명히 있다.HBV 캡시드 단백질은 HBV 복제시 필수적인 역할을 한다. HBV는 캡시드(또는 코어) 단백질의 240개 카피를 포함하는 20면체 코어를 갖는다. 캡시드 단백질의 두드러진 생물학적 기능은 전구게놈 RNA를 캡시드로 싸기 위한 구조적 단백질로서 작용하고 세포질에서 미성숙 캡시드 입자를 형성하는 것이다. 이 단계는 바이러스 DNA 복제를 위한 전제 조건이다. HBV 캡시드는 세포질에 존재하는 코어 이량체의 많은 카피로부터 자발적으로 자가 조립한다. 삼량체 핵의 형성 및 후속 신장 반응은 첨가가 완료될 때까지 하나의 이량체 하위단위를 한번에 첨가함으로써 발생하는 것으로 입증되었다. 이 기능 이외에, 캡시드 단백질은 이의 C-말단 인산화 부위의 상이한 인산화 상태를 통해 바이러스 DNA 합성을 조절한다. 거의 전장 이완형 환상 DNA가 바이러스 전구게놈 RMA의 역-전사를 통해 형성될 때, 미성숙 캡시드는 성숙 캡시드가 된다. 한편으로는, 캡시드 단백질은 캡시드 단백질의 C-말단 영역의 아르기닌-풍부 도메인에 위치된 핵 국소화 신호에 의해 바이러스 이완형 환상 게놈의 핵 전좌를 촉진할 수 있다. 핵에서, 바이러스 cccDNA 꼬마염색체의 구성성분로서, 캡시드 단백질은 cccDNA 꼬마염색체의 작용기에서 구조적인 조절 역할을 할 수 있다. 캡시드 단백질은 또한 소포체에서 바이러스 큰 외피 단백질과 상호작용하고 간세포로부터 온전한 바이러스 입자의 방출을 촉발시킨다. 항-HBV 억제제와 관련된 한 쌍의 캡시드가 보고되었다. 예를 들면, AT-61 및 AT-130으로 명명된 화합물을 포함하는 페닐프로펜아미드 유도체(Feld J. et al., Antiviral Research 2007, 168-177), 및 발레안트 알앤디(Valeant R0026#D)(WO 2006/033995)로부터의 티아졸리딘-4-온의 부류가 pgRNA 패키징을 억제하는 것으로 나타났다. 최근 연구는 페닐프로펜아미드가 사실상 HBV 캡시드 조립의 촉진 인자이고, 이의 작용이 빈 캡시드의 형성을 초래함을 제시하였다. 이러한 매우 흥미로운 결과는 성공적인 바이러스 조립에 있어서 운동 경로의 중요성을 예증한다.Bay 41-4109, Bay 38-7690 및 Bay 39-5493으로 명명된 화합물을 포함하는 헤테로아릴다이하이드로피리미딘 또는 HAP는 조직 배양 기반 스크리닝에서 발견되었다(문헌[Deres K. et al., Science 2003, 893]). 이러한 HAP 유사체는 합성 알로스테릭 활성인자로서 작용하고, 코어 단백질의 분해를 야기하는 이상한 캡시드 형성을 유도할 수 있다. 또한, HAP 유사체는 아마도 캡시드 '호흡' 동안 풀어진 이량체와 HAP의 상호작용에 의해, 코어 단백질을 예비조립된 캡시드로부터 비캡시드 중합체로 재조직하여 개별적인 하위단위간 결합을 일시적으로 차단한다. Bay 41-4109를 HBV 감염된 유전자 이식 마우스 또는 인간화된 마우스 모델에 투여하고 HBV DNA 감소와 함께 생체내 효능을 입증하였다(문헌[Deres K. et al., Science 2003, 893]; [Brezillon N. et al., PLoS ONE 2011, e25096]). 이는 또한 분자 '웨지(wedge)'로서 작용하고 정상 캡시드 단백질 기하학적 구조 및 캡시드 형성을 방해하는 소분자인 비스-ANS를 나타내었다(문헌[Zlotnick A. et al., J. Virol. 2002, 4848-4854]). [ 발명의 개요 ] 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 관한 것이다:[화학식 I]상기 식에서,R1은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소, 하이드록시C1-6알킬, 아미노카본일, C1-6알콕시카본일 또는 카복시이고;R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;X는 카본일 또는 설폰일이고;Y는 -CH2-, -O- 또는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-CmH2m-, C1-6알콕시카본일-CmH2m-, -CtH2t-COOH, -할로C1-6알킬-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CtH2t-, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시페닐-CmH2m- 또는 카복시피리딘일-CmH2m-이고;W는 -CH2-, -C(C1-6알킬)2-, -O- 또는 카본일이고;n은 0 또는 1이고;m은 0 내지 7이고;t는 1 내지 7이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 이의 생성뿐만 아니라 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물의 용도에 관한 것이다. [ 도면의 간단한 설명 ] 도 1은 화합물 B1의 X-선 결정 구조를 도시한다. [ 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 ] 정의본원에 사용된 용어 "C1-6알킬"은 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 특정한 "C1-6알킬" 기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸이다.용어 "-CmH2m-"은 단독으로 또는 조합하여 m개(m≠0)의 탄소 원자 또는 결합(m=0)을 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 특히, "-CmH2m-"은 단독으로 또는 조합하여 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다.용어 "-CtH2t-"는 단독으로 또는 조합하여 화학 연결 또는 (t≠0)개의 탄소 원자 또는 결합(t=0)을 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 특히, "-CtH2t-"는 단독으로 또는 조합하여 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다.용어 "C1-6알콕시"는 단독으로 또는 조합하여 기 C1-6알킬-O-(여기서, "C1-6알킬"은 상기 정의된 바와 같다), 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등을 의미한다. 특정한 "C1-6알콕시" 기는 메톡시 및 에톡시, 더욱 특히 메톡시이다.용어 "C3-7사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합하여 3 내지 7개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 탄소 고리, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 지칭한다. 특정한 "C3-7사이클로알킬" 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.용어 "카복시"는 기 -COOH를 지칭한다.용어 "카본일"은 단독으로 또는 조합하여 기 -C(O)-를 지칭한다.용어 "설폰일"은 단독으로 또는 조합하여 기 -S(O)2-를 지칭한다.용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. 용어 "할로C1-6알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 할로C1-6알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들면, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸, 다이플루오로에틸 또는 트라이플루오로메틸을 포함한다. 용어 "C1-6알콕시카본일"은 기 C1-6알콕시-C(O)-(여기서, "C1-6알콕시"는 상기 정의된 바와 같다)를 지칭한다.용어 "카복시-CmH2m-"은 기 "-CmH2m-COOH"(여기서, "-CmH2m-"은 상기 정의된 바와 같다)를 지칭한다.용어 "C3-7사이클로알킬-CmH2m-"은 수소 원자 중 하나가 "-CmH2m-" 기로 대체된 상기 정의된 바와 같은 "C3-7사이클로알킬" 기를 지칭한다.용어 "거울상이성질체"는 서로의 비중첩가능한 거울상인 화합물의 2개 입체이성질체를 나타낸다.용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 분자가 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 나타낸다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들면, 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 활성을 갖는다.본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 적합한 무독성 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상의 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 산-부가 염은 예를 들면, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기-부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것을 포함한다. 약학 화합물을 염으로 화학 변형시키는 것은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위해 약학 화학자에게 널리 공지된 기법이다. 이는 예를 들면, 문헌[Bastin R.J., et al., Organic Process Research 0026# Development 2000, 4, 427-435]; 또는 [Ansel, H., et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 기재되어 있다. 특정한 것은 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이다.1개 또는 여러개의 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물은 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물, 또는 광학적으로 활성인 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 특히, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염은 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 산, 예컨대 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포르설폰산과 반응시켜 형성된다.HBV 캡시드 억제제본 발명은 (i) 신규한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 제공한다:[화학식 I] 상기 식에서,R1은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소, 하이드록시C1-6알킬, 아미노카본일, C1-6알콕시카본일 또는 카복시이고;R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;X는 카본일 또는 설폰일이고;Y는 -CH2-, -O- 또는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-CmH2m-, C1-6알콕시카본일-CmH2m-, -CtH2t-COOH, -할로C1-6알킬-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CtH2t-, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시페닐-CmH2m- 또는 카복시피리딘일-CmH2m-이고;W는 -CH2-, -C(C1-6알킬)2-, -O- 또는 카본일이고;n은 0 또는 1이고;m은 0 내지 7이고;t는 1 내지 7이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (ii) 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 수소, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소, 클로로 또는 플루오로이고;R4가 메틸, 에틸 또는 프로필이고;R5가 수소, 하이드록시메틸, 아미노카본일, 메톡시카본일 또는 카복시이고;R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;X가 카본일 또는 설폰일이고;Y가 -CH2-, -O- 또는 -N(R7)-이되, R7이 수소, 메틸, 다이플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 메틸-O-카본일이소프로필, 카복시에틸, 카복시다이플루오로에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시(젬다이메틸)메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(젬다이메틸)부틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시(에틸)에틸, 카복시(메톡시)에틸, 카복시사이클로부틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시메틸사이클로프로필, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시메톡시에틸, 카복시메톡시프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸(젬다이메틸)부틸, 하이드록시(젬다이메틸)에틸, 카복시페닐, 카복시피리딘일 또는 카복시페닐메틸이고;W가 -CH2-, -C(CH3)2-, -O- 또는 카본일이고;n이 0 또는 1이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (iii) 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 IA]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소, 하이드록시C1-6알킬, 아미노카본일, C1-6알콕시카본일 또는 카복시이고;R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;Y는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬-CmH2m-, C1-6알콕시카본일-CmH2m-, -CtH2t-COOH, -할로C1-6알킬-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CtH2t-, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시페닐-CmH2m- 또는 카복시피리딘일-CmH2m-이고;W은 -CH2- 또는 카본일이고;m은 0 내지 7이고;t는 1 내지 7이다.본 발명의 추가 실시양태는 (iv) 하기 정의를 갖는 화학식 I 또는 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로, 브로모 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소, 클로로 또는 플루오로이고;R4가 메틸, 에틸 또는 프로필이고;R5가 수소, 하이드록시메틸, 아미노카본일, 메톡시카본일 또는 카복시이고;R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;Y가 -N(R7)-이되, R7이 수소, 메틸, 다이플루오로에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 메틸-O-카본일이소프로필, 카복시에틸, 카복시다이플루오로에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시(젬다이메틸)메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(젬다이메틸)부틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시(에틸)에틸, 카복시(메톡시)에틸, 카복시사이클로부틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시메틸사이클로프로필, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시메톡시에틸, 카복시메톡시프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸(젬다이메틸)부틸, 하이드록시(젬다이메틸)에틸, 카복시페닐, 카복시피리딘일 또는 카복시페닐메틸이고;W가 -CH2- 또는 카본일이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (v) 하기 화학식 IAA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 IAA]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소, 아미노카본일 또는 카복시이고;R6은 수소이고;R7은 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬-CmH2m-, -CtH2t-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH 또는 카복시페닐이고; m은 0 내지 7이고;t는 1 내지 7이다.본 발명의 추가 실시양태는 (vi) 하기 정의를 갖는 화학식 I, IA 또는 IAA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소, 아미노카본일 또는 카복시이고;R6이 수소이고;R7이 메틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 다이플루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로부틸메틸 또는 카복시페닐이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (vii) 하기 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 IB]상기 식에서,R1은 수소 또는 할로겐이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소이고;R6은 수소 또는 카복시메틸이고;Y는 -CH2- 또는 -O-이고;W는 -CH2-, -C(C1-6알킬)2- 또는 -O-이고;n은 0 또는 1이다.본 발명의 추가 실시양태는 (viii) 하기 정의를 갖는 화학식 I 또는 IB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 수소, 클로로 또는 브로모이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소이고;R6이 수소 또는 카복시메틸이고;Y가 -CH2- 또는 -O-이고;W가 -CH2-, -C(CH3)2- 또는 -O-이고;n이 0 또는 1이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (ix) 하기 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 ID]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소, 아미노카본일 또는 카복시이고;R6은 수소 또는 C1-6알콕시카본일이고;X는 카본일이고;Y는 -O-, -CH2- 또는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬-CmH2m-, -CtH2t-COOH -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CtH2t-, 카복시스피로[3.3]헵틸 또는 카복시페닐-CmH2m-이고;m은 0 내지 7이고;t는 1 내지 7이다.본 발명의 추가 실시양태는 (x) 하기 정의를 갖는 화학식 I 또는 ID의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로, 브로모 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸, 에틸 또는 프로필이고;R5가 수소, 아미노카본일 또는 카복시이고;R6이 수소 또는 메틸-O-카본일이고;X가 카본일이고;Y가 -O-, -CH2- 또는 -N(R7)-이되, R7이 수소, 메틸, 이소프로필, 다이플루오로에틸, 이소부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시페닐, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(젬다이메틸)부틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 하이드록시에틸, 하이드록시(젬다이메틸)에틸 또는 카복시페닐메틸이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xi) 하기 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 IE]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소 또는 카복시이고;R6은 수소 또는 카복시-CmH2m-이고;Y는 -O-, -CH2- 또는 -N(R7)-이되, R7은 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, -CtH2t-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, 카복시스피로[3.3]헵틸 또는 카복시페닐-CmH2m-이고; W는 -CH2- 또는 -C(C1-6알킬)2-이고;m은 0 내지 7이고;t는 1 내지 7이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xii) 하기 정의를 갖는 화학식 I 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로 또는 메틸이고; R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소 또는 카복시메틸이고;Y가 -O-, -CH2- 또는 -N(R7)-이되, R7이 이소프로필, 메틸, 이소부틸, t-부틸, 사이클로프로필, 카복시에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시(젬다이메틸)메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시사이클로부틸, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시메틸사이클로프로필, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(에틸)에틸, 카복시(메톡시)에틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시메톡시에틸, 카복시메톡시프로필, 카복시페닐메틸 또는 카복시페닐이고;W가 -CH2- 또는 -C(CH3)2-이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xiii) 하기 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 IE]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소 또는 카복시이고;R6은 수소 또는 카복시-CmH2m-이고;Y는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, -CtH2t-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH 또는 카복시페닐이고; W는 -CH2-이고;m은 0 내지 7이고;t는 1 내지 7이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xiv) 하기 정의를 갖는 화학식 I 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소 또는 카복시메틸이고;Y가 -N(R7)-이되, R7이 수소, 메틸, t-부틸, 사이클로프로필, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(메틸)에틸, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시사이클로부틸메틸 또는 카복시페닐이고;W가 -CH2-이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xv) 하기 정의를 갖는 화학식 I, IA, IAA, IB, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:2-티아졸릴 기가 C1-6알킬로 추가 치환되고;다른 치환기가 모두 상기와 같이 정의된다.본 발명의 추가 실시양태는 (xvi) 하기 정의를 갖는 화학식 I, IA, IAA, IB, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:2-티아졸릴 기가 메틸로 추가 치환되고;다른 치환기가 모두 상기와 같이 정의된다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xvii) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 I]상기 식에서,R1은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소 또는 카복시이고;R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;X는 카본일 또는 설폰일이고;Y는 -CH2-, -O- 또는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알콕시카본일-CmH2m-, -CmH2m-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CmH2m-, 카복시스피로[3.3]헵틸 또는 카복시페닐-CmH2m-이고;W는 -CH2-, -C(C1-6알킬)2-, -O- 또는 카본일이고;n은 0 또는 1이고;m은 0 내지 7이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xviii) 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 수소, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소, 클로로 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;X가 카본일 또는 설폰일이고;Y가 -CH2-, -O- 또는 -N(R7)-이되, R7이 수소, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 메틸-O-카본일이소프로필, 카복시에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시(젬다이메틸)메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(젬다이메틸)부틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시(에틸)에틸, 카복시(메톡시)에틸, 카복시사이클로부틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시메틸사이클로프로필, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시메톡시에틸, 카복시메톡시프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸(젬다이메틸)부틸, 카복시페닐 또는 카복시페닐메틸이고;W가 -CH2-, -C(CH3)2-, -O- 또는 카본일이고;n이 0 또는 1이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xix) 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 IA]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소 또는 카복시이고;R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;Y는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알콕시카본일-CmH2m-, -CmH2m-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CmH2m-, 카복시스피로[3.3]헵틸 또는 카복시페닐-CmH2m-이고;W는 -CH2- 또는 카본일이고;m은 0 내지 7이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xx) 하기 정의를 갖는 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로, 브로모 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소, 클로로 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;Y가 -N(R7)-이되, R7이 수소, 메틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 메틸-O-카본일이소프로필, 카복시에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시(젬다이메틸)메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(젬다이메틸)부틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시(에틸)에틸, 카복시(메톡시)에틸, 카복시사이클로부틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시메틸사이클로프로필, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시메톡시에틸, 카복시메톡시프로필, 하이드록시에틸, 하이드록시메틸(젬다이메틸)부틸, 카복시페닐 또는 카복시페닐메틸이고;W가 -CH2- 또는 카본일이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxi) 하기 화학식 IAA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 IAA]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소 또는 카복시이고;R6은 수소이고;R7은 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, -CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH 또는 카복시페닐이고; m은 1 내지 6이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xxii) 하기 정의를 갖는 화학식 IAA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소이고;R7이 메틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로부틸메틸 또는 카복시페닐이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxiii) 하기 화학식 IC의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 IC]상기 식에서,R1은 할로겐이고;R2는 수소이고;R3은 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소이고;R6은 수소이고;R7은 수소이고; W는 -CH2-이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxiv) 하기 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 ID]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소 또는 카복시이고;R6은 수소 또는 C1-6알콕시카본일이고;X는 카본일이고;Y는 -O- 또는 -N(R7)-이되, R7은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, -CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 하이드록시-CmH2m-, 카복시스피로[3.3]헵틸 또는 카복시페닐-CtH2t-이고;m은 1 내지 6이고;t는 0 내지 6이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xxv) 하기 정의를 갖는 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로, 브로모 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소 또는 메틸-O-카본일이고;X가 카본일이고;Y가 -O- 또는 -N(R7)-이되, R7이 수소, 메틸, 이소프로필, t-부틸 사이클로프로필, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시페닐, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(젬다이메틸)부틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 하이드록시에틸 또는 카복시페닐메틸이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxvi) 하기 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 IE]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소 또는 카복시이고;R6은 수소 또는 카복시-CmH2m-이고;Y는 -O- 또는 -N(R7)-이되, R7은 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, -CmH2m-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, 카복시스피로[3.3]헵틸 또는 카복시페닐-CmH2m-이고; W는 -CH2- 또는 -C(C1-6알킬)2-이고;m은 0 내지 6이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xxvii) 하기 정의를 갖는 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소 또는 카복시메틸이고;Y가 -O- 또는 -N(R7)-이되, R7이 이소프로필, 메틸, t-부틸, 사이클로프로필, 카복시에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시(젬다이메틸)메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시사이클로부틸, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시메틸사이클로프로필, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(에틸)에틸, 카복시(메톡시)에틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시메톡시에틸, 카복시메톡시프로필, 카복시페닐메틸 또는 카복시페닐이고;W가 -CH2- 또는 -C(CH3)2-이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxviii) 하기 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 IE]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소 또는 카복시이고;R6은 수소 또는 카복시-CmH2m-이고;Y는 -O-, -CH2- 또는 -N(R7)-이되, R7은 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, -CmH2m-COOH, -C3-7사이클로알킬-CmH2m-COOH, -CmH2m-C3-7사이클로알킬-COOH, 카복시스피로[3.3]헵틸, -(C1-6알콕시)C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-O-C1-6알킬-COOH, 카복시피리딘일-CmH2m- 또는 카복시페닐-CmH2m-이고;W는 -CH2- 또는 -C(C1-6알킬)2-이고;m은 0 내지 6이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xxix) 하기 정의를 갖는 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소 또는 카복시메틸이고;Y가 -O-, -CH2- 또는 -N(R7)-이되, R7이 메틸, t-부틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 카복시에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시(젬다이메틸)메틸, 카복시(젬다이메틸)에틸, 카복시(메틸)에틸, 카복시사이클로부틸, 카복시사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 카복시사이클로프로필메틸, 카복시(젬다이메틸)프로필, 카복시(젬다이메틸)부틸, 카복시(에틸)에틸, 카복시(메톡시)에틸, 카복시사이클로부틸메틸, 카복시메틸사이클로프로필, 카복시스피로[3.3]헵틸, 카복시메톡시에틸, 카복시메톡시프로필, 카복시페닐메틸, 카복시피리딘일 또는 카복시페닐이고;W가 -CH2- 또는 -C(CH3)2-이다.본 발명은 (xxx) 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 제공한다:[화학식 I]상기 식에서,R1은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소 또는 카복시이고;R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;X는 카본일 또는 설폰일이고;Y는 -CH2-, -O-, -NR7 또는 -N-R8-COOH이되, R7은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알콕시카본일-CmH2m-이고,R8은 -CmH2m-, -CtH2t-C3-7사이클로알킬-CtH2t- 또는 페닐이고; W는 -CH2-, -O- 또는 카본일이고;n은 0 또는 1이고;m은 1 내지 6이고;t는 0 내지 6이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xxxi) 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 수소, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;X가 카본일 또는 설폰일이고;Y가 -CH2-, -O- , -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,R7이 수소, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 메틸-O-카본일이소프로필이고,R8이 에틸, 프로필, (젬다이메틸)메틸, (젬다이메틸)에틸, (메틸)에틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 또는 페닐이고;W가 -CH2-, -O- 또는 카본일이고;n이 0 또는 1이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxxii) 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2가 수소 또는 할로겐이고;R3이 수소 또는 할로겐이고;R4가 C1-6알킬이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;X가 카본일 또는 설폰일이고;Y가 -CH2-, -O-, -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,R7이 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알콕시카본일-CmH2m-이고,R8이 -CmH2m-, C3-7사이클로알킬-CtH2t- 또는 페닐이고;W가 -CH2-, -O- 또는 카본일이고;n이 0 또는 1이고;m이 1 내지 6이고;t가 0 내지 6이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xxxiii) 하기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 수소, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;X가 카본일 또는 설폰일이고;Y가 -CH2-, -O-, -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,R7이 수소, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 메틸-O-카본일이소프로필이고,R8이 (젬다이메틸)메틸, (젬다이메틸)에틸, (메틸)에틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸 또는 페닐이고;W가 -CH2-, -O- 또는 카본일이고;n이 0 또는 1이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxxiv) 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 IA]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소 또는 카복시이고;R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;Y는 -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,R7은 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알콕시카본일-CmH2m-이고,R8은 -CmH2m-, C3-7사이클로알킬-CtH2t- 또는 페닐이고; W는 -CH2- 또는 카본일이고;m은 1 내지 6이고;t는 0 내지 6이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xxxv) 하기 정의를 갖는 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로, 브로모 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;Y가 -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,R7이 수소, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 메틸-O-카본일이소프로필이고,R8이 (젬다이메틸)메틸, (젬다이메틸)에틸, (메틸)에틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸 또는 페닐이고;W가 -CH2- 또는 카본일이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxxvi) 하기 화학식 IAB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 IAB]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소이고;R6은 수소이고;R8은 -CmH2m-, C3-7사이클로알킬-CmH2m- 또는 페닐이고; m은 1 내지 6이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xxxvii) 하기 정의를 갖는 화학식 IAB의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소이고;R6이 수소이고;R8이 (젬다이메틸)에틸, 사이클로프로필메틸 또는 페닐이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xxxviii) 하기 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 ID]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소 또는 카복시이고;R6은 수소, C1-6알콕시카본일 또는 카복시-CmH2m-이고;X는 카본일 또는 설폰일이고;Y는 -O-, -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,R7은 수소, C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고,R8은 -CmH2m-, C3-7사이클로알킬-CtH2t- 또는 페닐이고;m은 1 내지 6이고;t는 0 내지 6이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xxxix) 하기 정의를 갖는 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로, 브로모 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소, 메틸-O-카본일 또는 카복시메틸이고;X가 카본일 또는 설폰일이고;Y가 -O-, -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,R7이 수소, 이소프로필 또는 사이클로프로필이고,R8이 (젬다이메틸)에틸, (메틸)에틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸 또는 페닐이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xl) 하기 화학식 IF의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다: [화학식 IF]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소 또는 카복시이고;R6은 수소 또는 카복시-CmH2m-이고;Y는 -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,R7은 C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고,R8은 -CmH2m-, C3-7사이클로알킬-CtH2t- 또는 페닐이고; m은 1 내지 6이고;t는 0 내지 6이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xli) 하기 정의를 갖는 화학식 IF의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소 또는 카복시메틸이고;Y가 -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,R7이 이소프로필 또는 사이클로프로필이고,R8이 (젬다이메틸)메틸, (젬다이메틸)에틸, (메틸)에틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필메틸 또는 페닐이다.본 발명의 또 다른 실시양태는 (xlii) 하기 화학식 IF의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 IF]상기 식에서,R1은 할로겐 또는 C1-6알킬이고;R2는 수소 또는 할로겐이고;R3은 수소 또는 할로겐이고;R4는 C1-6알킬이고;R5는 수소 또는 카복시이고;R6은 수소 또는 카복시-CmH2m-이고;Y는 -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,R7은 수소 또는 C3-7사이클로알킬이고,R8은 -CmH2m-, C3-7사이클로알킬-CmH2m- 또는 페닐이고; m은 1 내지 6이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xliii) 하기 정의를 갖는 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:R1이 클로로 또는 메틸이고;R2가 수소 또는 플루오로이고;R3이 수소 또는 플루오로이고;R4가 메틸 또는 에틸이고;R5가 수소 또는 카복시이고;R6이 수소 또는 카복시메틸이고;Y가 -NR7 또는 -N-R8-COOH이되,R7이 수소 또는 사이클로프로필이고,R8이 (젬다이메틸)에틸, (메틸)에틸, 사이클로프로필메틸 또는 페닐이다.본 발명의 추가 실시양태는 (xliv) 다이하이드로피리미딘 코어의 4 위치에서 키랄성이 하기 화학식 IR과 동일한, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IAA, 화학식 IB, 화학식 IC, 화학식 ID, 화학식 IE, 화학식 IAB 또는 화학식 IF의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:[화학식 I][화학식 IR]상기 식에서,R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, W 및 n은 상기 실시양태 (i) 내지 (xliii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.본 발명에 따른 본 발명의 특정한 화합물은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(4-옥소-6,7,9,9a-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;메틸 (4R)-6-[[(8aR)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;메틸 (4R)-6-[[(8aS)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;메틸 (4R)-6-[[(8aS)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;메틸 (4R)-6-[[(8aR)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;메틸 (4R)-6-[[(8aR)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;에틸 (4R)-6-[[(8aR)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;에틸 (4S)-6-[[(8aR)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(3,4-다이플루오로페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-3,4,7,8,9,9a-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;메틸 (4R)-6-[[(8aR)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;메틸 (4R)-6-[[(8aS)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;에틸 (4R)-6-[[(8aS)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;에틸 (4R)-6-[[(8aR)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;메틸 (4R)-6-[[(8aR)-1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;메틸 (4R)-6-[[(8aS)-1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;메틸 (4R)-6-[[(3aS)-1,1-다이옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-[1,2,5]티아다이아졸로[2,3-a]피라진-5-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;메틸 (4R)-6-[[(3aR)-1,1-다이옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-[1,2,5]티아다이아졸로[2,3-a]피라진-5-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2-메틸-프로판산;3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2-메틸-프로판산;3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[[2-(2-메톡시-1,1-다이메틸-2-옥소-에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;메틸 7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8a-카복실레이트;(R)-6-[(S)-2-(4-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;(R)-6-[(S)-2-(4-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;(R)-6-[(S)-2-(3-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;(R)-6-[(S)-2-(2-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;(R)-6-[(S)-2-(3-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8a-일]아세트산;2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8a-일]아세트산;(R)-6-[(S)-2-(1-카복시-1-메틸-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산;3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산;1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산;1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산;3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산;1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산;3-[(2S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로부탄카복실산;3-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로부탄카복실산;3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로프로필]아세트산;2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로프로필]아세트산;2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로프로필]아세트산;(1R,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산;(1S,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산;(1R,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산;(1S,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산;4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산;4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산;4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산;(R)-6-[(S)-2-(2-카복시-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;(R)-6-[(S)-2-((R)-2-카복시-1-메틸-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;(R)-6-[(S)-2-((S)-2-카복시-1-메틸-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;(R)-6-[(S)-2-(1-카복시-사이클로부틸메틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;6-[(S)-2-(1-카복시-사이클로부틸메틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-((R)-2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;(R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;(R)-6-[(S)-2-((R)-(S)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;(R)-6-[2-(4-카복시-벤질)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;(R)-6-[2-(4-카복시-벤질)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;2-[2-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]에톡시]아세트산;2-[3-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]프로폭시]아세트산;메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[[2-(5-하이드록시-4,4-다이메틸-펜틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산;4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산;3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;2-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]부탄산;3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카본일-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;3-[(8aS)-7-[[4-(4-클로로페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2-메톡시-프로판산;2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]스피로[3.3]헵탄-6-카복실산;5-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]펜탄산;3-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로부탄카복실산;(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8R,8aS)-2-사이클로프로필-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-2-사이클로프로필-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8R,8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;메틸 (8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8a-카복실레이트;2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-1,1-다이메틸-3-옥소-6,8-다이하이드로-5H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8a-일]아세트산;2-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-1,1-다이메틸-3-옥소-6,8-다이하이드로-5H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8a-일]아세트산;(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-메틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-메틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;메틸 (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-t-부틸-8-카바모일-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;메틸 (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-t-부틸-8-카바모일-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-프로폭시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산;5-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]피리딘-2-카복실산;(S)-6-[(S)-2-(2-카복시-2,2-다이플루오로-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-(4-메틸티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;2-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1-카복실산;(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소부틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소부틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실산;에틸 (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-t-부틸-8-(하이드록시메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트; 에틸 (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-t-부틸-8-(하이드록시메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;에틸 (4R)-6-[[(8aR)-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트; 에틸 (4R)-6-[[(8aS)-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;에틸 (4R)-6-[[(8aR)-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트; 또는에틸 (4R)-6-[[(8aS)-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트.본 발명의 더욱 특정한 화합물은 하기 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다:3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;(R)-6-[(S)-2-(4-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;(R)-6-[(S)-2-(4-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;(R)-6-[(S)-2-(3-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;(R)-6-[(S)-2-(3-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산;1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산;1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산;1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산;3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산;4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산;(R)-6-[(S)-2-(1-카복시-사이클로부틸메틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터;6-[(S)-2-(1-카복시-사이클로부틸메틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-((R)-2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터;3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카본일-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산;(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-2-사이클로프로필-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-메틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;메틸 (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-t-부틸-8-카바모일-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트; 메틸 (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-t-부틸-8-카바모일-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트;4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산;(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산;2-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1-카복실산;(8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실산; (8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실산;(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 또는(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산.합성본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단으로 제조될 수 있다. 이러한 화합물 뿐만 아니라 이의 출발 물질을 합성하기에 적합한 방법은 하기 반응식 및 실시예에 제공된다. 모든 치환기, 특히, R1 내지 R6, X, Y, W 및 n은 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다. 또한, 달리 명확히 나타내지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학 분야의 숙련자에게 널리 공지된 의미를 갖는다.화합물 Ia에 대한 일반적인 합성 경로(반응식 1)[반응식 1]관심 화합물 Ia를 상기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 아세틸 아세테이트 II, 벤즈알데하이드 III 및 티아졸 아미딘 IV 사이에 원-포트 반응시켜 다이하이드로피리미딘 V를 수득한다. 이어서, 상기 화합물 V를 SFC 키랄 분리하여 (-)-거울상이성질체 Va를 수득하고, 이의 입체화학을, 입체화학이 X-선 회절 연구에 의해 결정된 이의 특정한 화합물 B1 중 하나와 이의 SFC 체류 시간을 비교하여 측정한다(도 1). 화합물 Va를 브롬화하여 화합물 VI을 수득한다. 화합물 VI을 적합하게 융합된 아민 VII과 커플링하여 관심 화합물 Ia를 수득한다.다이하이드로피리미딘 V를 아세틸 아세테이트 II, 알데하이드 III 및 티아졸 아미딘 IV의 순서로 축합 및 환화하여 제조할 수 있다. 상기 반응을 적합한 알코올성 용매, 예컨대 트라이플루오로에탄올 중에서 수 시간에 걸친 가열 조건하에 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트의 존재하에 수행할 수 있다.화합물 V를 SFC 키랄 분리하여 (-)-거울상이성질체 Va를 수득한다.화합물 Va를 80 내지 100℃에서 적합한 불활성 용매, 예컨대 탄소 테트라클로라이드 중에서 브롬화제, 예컨대 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 브로마이드 VI 을 제조할 수 있다.브로마이드 VI을 융합된 아민 VII과 커플링하여 관심 화합물 Ia를 수득할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 실온에서 수 시간에 걸쳐 적합한 용매, 예컨대 1,2-다이클로로에탄 중에서 유기 염기, 예컨대 N,N-다이이소프로필에틸아민의 존재하에 수행된다.화합물 I의 부분입체이성질체 혼합물에 대한 일반적인 합성 경로(반응식 1-1)[반응식 1-1]관심 화합물 I을 다이하이드로피리미딘 V의 SFC 키랄 분리 없이 관심 화합물 Ia와 유사하게 제조할 수 있다.반응식 1 또는 반응식 1-1에 대하여, 본 발명의 화학식 Ia, V, Va, Vb, VI, VI-1, I 및 임의의 다른 화합물의 2-티아졸릴 기는 C1-6알킬, 예컨대 메틸로 추가 치환될 수 있다.또한, 본 발명은 (a) 하기 화학식 VI-1의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:[화학식 VI-1][화학식 VII]상기 식에서,R1 내지 R6, X, Y, W 및 n은 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.단계 (a)에서, 염기는 예를 들면, N,N-다이이소프로필에틸아민일 수 있다.또한, 상기 방법에 따라 제조되는 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물은 본 발명의 목적이다.약학 조성물 및 투여본 발명은 또한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물에 관한 것이다.또 다른 실시양태는, 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 뿐만 아니라 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일 예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물은 주변 온도에서 적절한 pH에서 및 목적한 순도에서 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 생약 투여 형태로 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성인 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 특정한 용도 및 화합물의 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 일 예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 다른 화합물은 아세테이트 완충제(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 다른 화합물은 멸균된다. 화합물은 예를 들면, 고체로서 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서, 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.조성물은 우수한 의료 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 이와 관련한 고려 인자는 치료될 특정한 질환, 치료될 특정한 인간, 개별 환자의 임상 조건, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "효과량"은 상기 고려에 의해 승인될 것이고, 혈청 HBV DNA 수준의 억제, HBeAb로의 HBeAg 혈청전환, 또는 HBeAg 손실, 또는 간 조직학에서 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 수준의 정규화 및 개선에 필요한 최소량이다. 예를 들면, 상기 양은 정상 세포, 또는 전체로서 인간에게 독성인 양 미만일 수 있다.일 예에서, 투여량당 비경구로 투여된 본 발명의 화합물의 약학적 효과량은 약 0.01 내지 100 mg/환자 체중 kg/일, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/환자 체중 kg/일이고, 전형적으로 사용된 화합물의 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 또 다른 실시양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 약 0.1 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해, 예컨대, 경구, 국소(구강 및 설하를 포함함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피부내, 척추강내 및 경막외, 및 비강내로 투여되고, 바람직한 경우, 국소 치료를 위해 병변내 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물은 임의의 통상의 투여 형태, 예를 들면, 정제, 분말, 캡술, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들면, 희석제, 담체, pH 조절제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams 0026# Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams 0026# Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 기재되어 있다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 활택제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활주제, 가공보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 풍미제, 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나, 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공제된 첨가제를 포함할 수 있다.적합한 경구 투여 형태의 예는 약 30 mg 내지 90 mg의 무수 락토스, 약 5 mg 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 mg 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 mg 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트와 함께 약 0.1 mg 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분은 먼저 함께 혼합된 후 PVP의 용액과 혼합된다. 생성된 조성물은 건조되고 과립화되고 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고 통상의 기기를 사용하여 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는, 예를 들면 5 mg 내지 400 mg의, 본 발명의 화합물을 적합한 완충제 용액, 예를 들면, 포스페이트 완충제에 용해하고, 필요한 경우 긴장제, 예를 들면, 염, 예컨대 나트륨 클로라이드를 첨가하여 제조될 수 있다. 용액은, 예를 들면 0.2 μm 필터를 사용하여, 여과되어 불순물 및 오염물이 제거될 수 있다.따라서, 일 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염과 함께 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.하기 실시예 A 및 B는 본 발명의 전형적인 조성물을 예시하지만, 단지 이의 대표로서 제공된다.실시예 A본 발명의 화합물은 하기 조성의 정제의 생성을 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용될 수 있다.실시예 B본 발명의 화합물은 하기 조성의 캡슐의 생성을 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용될 수 있다.적응증 및 치료 방법 본 발명의 화합물은 HBV의 드노보 DNA 합성을 억제할 수 있고 HBV DNA 수준을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HBV 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.본 발명의 화합물은 HBV 캡시드 억제제로서 유용하다.본 발명은 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.HBV 감염과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이다.본 발명은 특히 HBV 감염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염을 효과량으로 투여하는 단계를 포함하는, HBV 감염의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.조합 치료본 발명의 화합물은 HBV의 치료 또는 예방을 위해 인터페론, 페길화된 인터페론, 라미부딘, 아데포비르 디피복실, 엔테카비르, 텔비부딘, 및 테노포비르 이소프록실과 함께 사용될 수 있다.실시예본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.본원에 사용된 약어는 다음과 같다:[α]D20: 20℃에서 광학 회전BOMCl: 벤질클로로메틸 에스터CC50: 세포의 50% 사멸을 야기하는 농도CCK-8: 세포 카운팅 키트-8CCl4: 탄소 테트라클로라이드Ct: 주기 역치DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민DCM: 다이클로로메틸렌PE: 석유 에터DMSO: 다이메틸설폭사이드DEA: 다이에틸 아민DNA: 데옥시리보핵산EtOH: 에탄올EtOAc 또는 EA: 에틸 아세테이트g: 그램EC50: 최대 효과 반감 농도 h, hr 또는 hrs: 시간HAP: 헤테로아릴다이하이드로피리미딘HATU: 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트HBeAb: B형 간염 e 항체HBeAg: B형 간염 e 항원HBsAg: B형 간염 표면 항원HCl: 수소 클로라이드HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피HPLC-UV: 자외선 검출기를 갖는 고성능 액체 크로마토그래피Hz: 헤르츠IPA: 이소프로판올LDA: 리튬 다이이소프로필아미드 메탄올-d4: 중수소화된 메탄올MeOH: 메탄올mg: 밀리그램MHz: 메가헤르츠min 또는 mins: 분mL: 밀리리터mm: 밀리미터mM: mmol/Lmmol: 밀리몰MS: 질량 분석MW: 분자량Na2SO4: 나트륨 설페이트NaOH: 나트륨 하이드록사이드NBS: N-브로모숙신이미드NMR: 핵 자기 공명PBS: 포스페이트 완충된 염수PD: 약역학PK: 약동학prep-HPLC: 제조용 고성능 액체 크로마토그래피rt: 실온sat.: 포화됨SFC: 초임계 유체 크로마토그래피TEA: 트라이에틸아민Tet: 테트라사이클린TFA: 트라이플루오로아세트산THF: 테트라하이드로푸란μg: 마이크로그램μL: 마이크로리터μM: 마이크로몰UV: 자외선 검출기OD: 광학 밀도pgRNA: 전구게놈 RNAqPCR: 정량 중합효소 연쇄 반응qRT-PCR: 정량 실시간 중합효소 연쇄 반응CYP: 시토크롬 P450[Ir(COD)2Cl]2: 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이이리듐(I)다이클로라이드Cs2CO3: 세슘 카보네이트Pd(OAc)2: 팔라듐(II) 아세테이트NaBH4: 나트륨 보로하이드라이드RuCl3: 루테늄(III) 클로라이드일반적인 실험 조건중간체 및 최종 화합물을 하기 기계 중 하나를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: i) 바이오타지(Biotage) SP1 시스템 및 쿼드(Quad) 12/25 카트리지 모듈. ii) ISCO 콤비-플래시 크로마토그래피 기계. 실리카 겔 브랜드 및 공극 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 μM; ii) CAS 등록번호 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 μm 실리카 겔; iii) 칭다오 하이양 케미칼 캄파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터의 ZCX, 공극: 200 내지 300, 또는 300 내지 400. 중간체 및 최종 화합물을 XBridge(상표) Prep-C18(5 μm, OBDTM 30 x 100 mm) 컬럼 또는 선파이어(SunFire: 상표) Prep-C18(5 μm, OBDTM 30 x 100 mm) 컬럼을 사용하여 역상 컬럼에서 제조용 HPLC로 정제하였다. 워터스 오토피(Waters AutoP) 정제 시스템(컬럼: XBridge(상표) Prep-C18, 30 x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: 마이크로매스(Micromass) ZQ 및 UV 2487, 용매 시스템: 물 중 아세토니트릴 및 0.1% 암모늄 하이드록사이드). SFC 키랄 분리를 위해, 중간체를 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) SFC-멀티그램 III 시스템, 용매 시스템: 95% CO2 및 5% IPA(IPA 중 0.5% TEA), 배압 100 바, 254 nm에서 UV 검출을 사용하여 키랄 컬럼(다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) IC, 5 μm, 30 x 250 mm)으로 분리하였다. 화합물의 LC/MS 스펙트럼은 LC/MS(워터스(상표) 알리안스(Alliance) 2795-마이크로매스 ZQ)를 사용하여 수득하고, LC/MS 조건은 다음과 같다(실행 시간 6 분):산성 조건: A: H2O 중 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산;염기성 조건: A: H2O 중 0.1% NH3ㆍH2O; B: 아세토니트릴;중성 조건: A: H2O; B: 아세토니트릴.질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 보고되었고, 달리 언급하지 않는 한, 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온(MH)+이다.브루커 애반스(Bruker Avance) 400 MHz를 사용하여 NMR 스펙트럼을 수득하였다.단일 결정을 루프에 장착하고 질소 스트림에서 160 K로 냉각하였다. 데이타를 Cu-K-알파-방사선(1.54178 Å)을 갖는 게미니 알 울트라(Gemini R Ultra) 회절계(옥스포드 디프랙션(Oxford Diffraction), 영국 소재)로 수집하고, 크리살리스-패키지(Crysalis-package)로 처리하였다. ShelXTL 소프트웨어(브루커 에이엑스에스(Bruker AXS), 독일 칼스루에 소재)를 사용하여 구조 해결 및 개선을 수행하였다.마이크파 지원된 반응을 바이오타지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty) 마이크로파 합성기로 수행하였다.공기-민감성 시약을 수반하는 모든 반응을 아르곤 대기하에 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한 시약을 추가 정제 없이 통상의 공급처로부터 받은 그대로 사용하였다.제조예본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나, 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 한다.실시예 1메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트반응식 1에 나타낸 일반적인 합성 경로에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로를 하기 반응식 2에 제공하였다.[반응식 2]화합물 A의 제조무수 MeOH(5 mL) 중 티아졸-2-카보니트릴(1.5 g, 14 mmol)의 교반된 용액에 무수 메탄올(10 mL) 중 나트륨 메톡사이드(0.74 g, 14 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 출발 물질이 사라질 때까지 교반하였다. 그 후, 암모늄 클로라이드(1.5 g, 28 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용해되지 않은 물질을 여과로 제거하고, 여액을 농축하여 회색 고체로서 티아졸-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드(화합물 A)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: 계산치 128(MH+), 측정치 128(MH+).화합물 B의 제조트라이플루오로에탄올(8 mL) 중 티아졸-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드(0.13 g, 1.0 mmol), 메틸 아세토아세테이트(0.12 g, 1.0 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드(0.16 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 아세테이트(0.20 g, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한 후 염수로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터는 1/4로부터 1/2이다)로 정제하여 황색 고체로서 4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 B)를 수득하였다. MS: 계산치(MH+) 366, 측정치(MH+) 366.화합물 B1의 제조4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-옥사졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 B)를 100 mL/분의 속도로 85% 초임계 CO2/15% EtOH의 혼합된 용매로 용리하는 SFC(SFC-멀티그램; IC: 5 x 250 mm, 5μ) 키랄 분리하여 거울상이성질체 (R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 B1)를 수득하였다. 목적한 (-)-거울상이성질체(B1)를 (+)-거울상이성질체(B2) 이전에 용리하였다. (-)-거울상이성질체(B1)의 절대 배열을 X-선 회절 연구로 측정하였다(도 1).화합물 B1: [α]D20 -55.0(c 0.845, MeOH).화합물 B2: [α]D20 +44.6(c 0.175, MeOH).화합물 C의 제조CCl4(5 mL) 중 (R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(0.37 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 NBS(0.20 g, 1.1 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 (R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C)를 수득하였다. MS: 계산치 445(MH+), 측정치 445(MH+).헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D)의 제조단계 1: 메틸 4-boc-피페라진-2-아세테이트(CAS 번호: 183742-33-8, 켐파인더(Chemfinder))(1.0 g, 4 mmol)를 MeOH(10 mL)에 용해한 후, NaBH4(1.5 g, 40 mmol)를 적가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 이어서 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조질 오일로서 3-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(화합물 E)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.단계 2: 3-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(58 mg, 0.25 mmol)를 다이클로로메탄(4 mL) 및 DIPEA(1 mL)에 용해한 후, 트라이포스겐(27 mg, 0.09 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(3 mL) 및 TFA(1 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물로서 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온 트라이플루오로 아세트산 염(화합물 D)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LC/MS: 계산치 157(MH+), 측정치 157(MH+).실시예 1의 제조1,2-다이클로로에탄(5 mL) 중 (R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(0.072 g, 0.16 mmol) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온 트라이플루오로 아세트산 염(화합물 D, 조질, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.078 mL, 0.45 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 출발 물질이 사라질 때까지 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 분리한 후 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공에서 농축하고, 조질 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 연황색 고체로서 메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-1,3,4,8,9,9a-헥사하이드로피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(실시예 1)(11 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(dd, J = 3.01, 1.00 Hz, 1H), 7.81(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.66, 6.15 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 8.78, 2.51 Hz, 1H), 7.00-7.13(m, 1H), 6.19(d, J = 1.76 Hz, 1H), 4.19-4.48(m, 4H), 4.11(d, J = 16.06 Hz, 1H), 3.76-3.94(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.18-3.31(m, 2H), 2.37-2.80(m, 3H), 2.11-2.30(m, 1H), 1.90(qdd, J = 14.37, 14.37, 14.37, 9.22, 5.40 Hz, 1H). MS: 계산치 520(MH+), 측정치 520(MH+).실시예 2메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(4-옥소-6,7,9,9a-테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 1,6,7,8,9,9a-헥사하이드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-4-온(우씨 앱테크(우한) 캄파니 리미티드(WuXi AppTec(Wuhan) Co., Ltd), 카탈로그 번호: WX111240; 이의 합성을 위해, 탕(Tang Pengcho) 등의 PCT 국제 출원 WO 2012/019426을 참조한다)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 2(9 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.72, 6.09 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.72, 2.57 Hz, 1H), 6.96-7.12(m, 1H), 6.18(d, J = 2.26 Hz, 1H), 4.46-4.66(m, 1H), 4.05-4.22(m, 3H), 3.77-4.05(m, 3H), 3.53-3.73(m, 4H), 2.94-3.13(m, 2H), 2.81-2.94(m, 1H), 2.15-2.52(m, 2H). MS: 계산치 520(MH+), 측정치 520(MH+).실시예 3메틸 (4R)-6-[[(8aR)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트3-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(화합물 E) 대신에 (S)-4-N-Boc-2-하이드록시메틸-피페라진(CAS 번호: 314741-40-7, 베팜(Bepharm))을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 3(21 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.93-8.00(m, 1H), 7.73-7.84(m, 1H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.25(dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.00-7.12(m, 1H), 6.15-6.22(m, 1H), 4.42-4.57(m, 1H), 4.25(d, J = 16.81 Hz, 1H), 4.13-4.22(m, 1H), 3.99-4.13(m, 2H), 3.78-3.90(m, 1H), 3.56-3.67(m, 3H), 3.29-3.39(m, 1H), 3.25(d, J = 9.03 Hz, 1H), 2.96(d, J = 11.04 Hz, 1H), 2.30-2.61(m, 2H). MS: 계산치 506(MH+), 측정치 506(MH+).실시예 4메틸 (4R)-6-[[(8aS)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트3-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(화합물 E) 대신에 (R)-4-N-boc-2-하이드록시메틸-피페라진(CAS 번호: 278788-66-2, 베팜)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 4(20 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.92-8.00(m, 1H), 7.78(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.78, 6.02 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.01-7.12(m, 1H), 6.14-6.21(m, 1H), 4.46(t, J = 8.53 Hz, 1H), 4.18-4.26(m, 1H), 4.08-4.18(m, 1H), 3.97-4.08(m, 2H), 3.82-3.93(m, 1H), 3.53-3.67(m, 3H), 3.34-3.40(m, 1H), 3.08(d, J = 10.54 Hz, 2H), 2.46-2.60(m, 1H), 2.28-2.44(m, 1H). MS: 계산치 506(MH+), 측정치 506(MH+).실시예 5메틸 (4R)-6-[[(8aS)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 F)를 SFC 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 5(14 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.90-7.99(m, 1H), 7.72-7.82(m, 1H), 7.36-7.52(m, 1H), 7.20-7.31(m, 1H), 7.06(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.18(d, J = 17.07 Hz, 1H), 3.97-4.04(m, 2H), 3.86-3.97(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.21(d, J = 9.29 Hz, 1H), 3.03-3.16(m, 1H), 2.83-2.95(m, 1H), 2.36-2.56(m, 2H), 2.19-2.35(m, 3H), 1.66-1.82(m, 1H). MS: 계산치 504(MH+), 측정치 504(MH+).메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 F)의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온(CAS 번호: 117810-52-3, 베팜; 이의 합성을 위해, 알바로(Alvaro G.) 및 라지(Large C.)의 PCT 국제 출원 WO 2008/090115를 참조한다)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 화합물 F를 제조하였다.실시예 6메틸 (4R)-6-[[(8aR)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트실시예 5의 메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 F)를 SFC 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 6(14 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.87-8.01(m, 1H), 7.71-7.81(m, 1H), 7.36-7.49(m, 1H), 7.19-7.29(m, 1H), 7.06(td, J = 8.41, 2.51 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.11-4.21(m, 1H), 4.06(dd, J = 12.55, 3.01 Hz, 1H), 3.95-4.02(m, 1H), 3.89(dtd, J = 10.73, 7.25, 7.25, 3.64 Hz, 1H), 3.53-3.65(m, 3H), 3.01-3.19(m, 3H), 2.33-2.54(m, 3H), 2.22(dddd, J = 13.08, 9.38, 7.65, 4.02 Hz, 1H), 2.12(t, J = 10.92 Hz, 1H), 1.61-1.76(m, 1H). MS: 계산치 504(MH+), 측정치 504(MH+).실시예 7메틸 (4R)-6-[[(8aR)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 및 (8aR)-2,3,4,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-6-온(이의 합성을 위해, 탕 등의 PCT 국제 출원 WO 2012/019426을 참조한다)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 7(19 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.35-7.48(m, 2H), 7.11(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 4.09-4.19(m, 1H), 4.05(dd, J = 12.80, 2.76 Hz, 1H), 3.93-4.01(m, 1H), 3.89(dtd, J = 10.63, 7.23, 7.23, 3.76 Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 2.95-3.18(m, 3H), 2.31-2.54(m, 3H), 2.15-2.28(m, 1H), 2.08(t, J = 10.92 Hz, 1H), 1.61-1.75(m, 1H). MS: 계산치 548(MH+), 측정치 548(MH+).실시예 8에틸 (4R)-6-[[(8aR)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 (8aR)-2,3,4,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-6-온(이의 합성을 위해 탕 등의 PCT 국제 출원 WO 2012/019426을 참조한다)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 8(8 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.36-7.53(m, 2H), 7.12(td, J = 8.34, 2.64 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.11-4.17(m, 1H), 4.05(q, J = 6.86 Hz, 2H), 3.97(d, J = 16.81 Hz, 1H), 3.83-3.93(m, 1H), 2.94-3.19(m, 3H), 2.30-2.53(m, 3H), 2.22(ddd, J = 16.75, 12.86, 3.51 Hz, 1H), 2.07(t, J = 10.67 Hz, 1H), 1.61-1.75(m, 1H), 1.15(t, J = 7.15 Hz, 3H). MS: 계산치 562(MH+), 측정치 562(MH+).실시예 9에틸 (4S)-6-[[(8aR)-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]메틸]-4-(3,4-다이플루오로페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 3,4-다이플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 (8aR)-2,3,4,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-6-온(이의 합성을 위해, 탕 등의 PCT 국제 출원 WO 2012/019426을 참조한다)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 9(11 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.94-8.05(m, 1H), 7.81(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.14-7.33(m, 3H), 5.74(s, 1H), 4.07-4.23(m, 3H), 4.03(dd, J = 13.05, 2.51 Hz, 1H), 3.83-3.94(m, 2H), 3.09(t, J = 12.55 Hz, 1H), 2.98(d, J = 10.54 Hz, 2H), 2.28-2.52(m, 3H), 2.20(ddt, J = 17.00, 9.29, 3.80, 3.80 Hz, 1H), 2.05(t, J = 10.92 Hz, 1H), 1.59-1.73(m, 1H), 1.24(t, J = 7.15 Hz, 3H). MS: 계산치 502(MH+), 측정치 502(MH+).실시예 10에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[(6-옥소-3,4,7,8,9,9a-헥사하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 1,2,3,4,7,8,9,9a-옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-6-온 하이드로클로라이드 염(제이 앤드 더블유 팜 랩(J 0026# W Pharm Lab), CAS 번호: 151665-85-9; 이의 합성을 위해 겔라르디니(Ghelardini C.) 등의 PCT 국제 출원 WO 2009/103176을 참조한다)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 10(6 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.02(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.96(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.23-7.38(m, 2H), 7.10-7.21(m, 1H), 6.23(s, 1H), 4.56-4.78(m, 2H), 3.82-4.21(m, 5H), 3.05-3.28(m, 4H), 2.40(m, 2H), 1.5-2.21(m, 4 H), 1.21(m, 3H). MS: 계산치 532(MH+), 측정치 532(MH+).실시예 11메틸 (4R)-6-[[(8aR)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 (8aS)-2,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 H)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 11(11 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.93-8.01(m, 1H), 7.72-7.81(m, 1H), 7.38-7.49(m, 1H), 7.24(dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.06(td, J = 8.47, 2.64 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.04-4.17(m, 1H), 3.95-4.02(m, 1H), 3.89-3.95(m, 1H), 3.84(dd, J = 13.43, 2.38 Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 3.53(t, J = 8.91 Hz, 1H), 3.11-3.21(m, 1H), 3.06(dd, J = 9.41, 4.64 Hz, 1H), 2.92(dd, J = 9.79, 1.51 Hz, 1H), 2.84(dd, J = 11.17, 2.64 Hz, 1H), 2.38(td, J = 11.67, 3.51 Hz, 1H), 2.19-2.29(m, 1H). MS: 계산치 505(MH+), 측정치 505(MH+).(8aS)-2,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 H)의 제조단계 1: 물(600 mL) 중 Na2CO3(118 g, 1.11 mol)의 용액에 25℃에서 (2S)-피페라진-2-카복실산 다이하이드로클로라이드 염(30 g, 0.15 mol)을 첨가한 후, 다이-t-부틸 다이카보네이트(112 g, 0.56 mol) 및 테트라하이드로푸란(300 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 추가 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 용액을 메틸 t-부틸 에터(200 mL)로 3회 추출하여 무극성 종을 제거하였다. 수층을 0℃ 미만으로 냉각한 후 pH 2 내지 3까지 3.0 M HCl로 처리하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(500 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 진공하에 농축하여 화합물 I(39 g)를 수득하였다.단계 2: 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 화합물 I(39 g, 0.12 mol)의 용액에 0℃에서 N2 대기하에 BH3ㆍTHF 복합체(240 mL, 0.24 mol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고 2 내지 3 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 0℃에서 MeOH(100 mL)로 급랭하고, 수득된 용액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 MeOH(200 mL)에 재용해하고, 상기 용액을 3 내지 4 시간 동안 환류하였다. 이어서, 용매를 제거하여 조질 생성물(45 g)을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 10:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 J(31 g)를 수득하였다.단계 3: 무수 테트라하이드로푸란(230 mL) 중 화합물 J(15 g, 47.41 mmol), Ph3P(16.17 g, 61.63 mmol) 및 프탈이미드(9.07 g, 61.63 mmol)의 용액에 10℃에서 N2 대기하에 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(12.46 g, 61.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 추가 2 시간 동안 10℃에서 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl(100 mL)로 급랭한 후 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 진공에서 농축하여 조질 생성물(50 g)을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 석유 에터/EtOAc(200 mL, V/V = 5:1)로 마쇄하여 트라이페닐포스핀 옥사이드 및 다른 불순물이 제거된 조질 생성물(25 g)을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc=20:1)로 정제하여 백색 고체로서 순수한 화합물 K(12 g) 및 약간 불순물이 섞인 화합물 K(4 g)를 수득하였다.단계 4: 에탄올(85 mL) 중 화합물 K(12 g, 26.9 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 메틸아민 알코올 용액(85 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 추가 3 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 농축하였다. 생성된 잔사를 물(50 mL)에 용해하고, 이어서 1 N HCl 용액으로 pH 3까지 산성화한 후, 메틸-t-부틸 에터(50 mL)로 3회 추출하였다. 상기 pH를 고체 NaOH로 10으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 화합물 L(6 g 조질)을 수득하였다.단계 5: 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 나트륨 하이드라이드(1.0 g, 25 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 화합물 L(6 g, 19 mmol, 조질)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 추가 NaH(1.0 g, 25 mmol)를 실온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류한 후, 반응 생성물을 빙수(100 mL)로 급랭하고, 이어서 EtOAc(300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공에서 증발시켜 조질 생성물(5 g)을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 200:1)로 정제하여 화합물 M(2.2 g, 40%)을 수득하였다.단계 6: 다이클로로메탄(30 mL) 중 화합물 M(2.2 g, 9.1 mmol)의 교반된 용액에 TFA(10 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물로서 (8aS)-2,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-3-온 트라이플루오로 아세트산 염(화합물 H)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.실시예 12메틸 (4R)-6-[[(8aS)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(2S)-피페라진-2-카복실산 대신에 (2R)-피페라진-2-카복실산을 사용하여 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 12(13 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.91-8.01(m, 1H), 7.71-7.81(m, 1H), 7.42(dd, J = 8.66, 6.15 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.05(td, J = 8.41, 2.51 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.12(d, J = 17.32 Hz, 1H), 3.95-4.05(m, 1H), 3.91(d, J = 17.32 Hz, 1H), 3.77(dd, J = 13.18, 1.88 Hz, 1H), 3.61(s, 3H), 3.56-3.60(m, 1H), 3.08-3.21(m, 2H), 3.01(dd, J = 10.79, 2.76 Hz, 1H), 2.74(d, J = 11.29 Hz, 1H), 2.39(t, J = 10.92 Hz, 1H), 2.24(td, J = 11.67, 3.26 Hz, 1H). MS: 계산치 505(MH+), 측정치 505(MH+).실시예 13에틸 (4R)-6-[[(8aS)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트 대신에 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 및 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 13(34 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.91-8.02(m, 1H), 7.78(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.34-7.53(m, 2H), 7.12(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.15-4.31(m, 1H), 3.93-4.13(m, 4H), 3.76-3.89(m, 1H), 3.61(t, J = 8.91 Hz, 1H), 3.07-3.25(m, 3H), 2.83-3.03(m, 1H), 2.55(br. s., 1H), 2.40(br. s., 1H), 1.14(t, J = 7.15 Hz, 3H). MS: 계산치 563(MH+), 측정치 563(MH+).실시예 14에틸 (4R)-6-[[(8aR)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트 대신에 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드 및 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예 12와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 14(34 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.92-8.01(m, 1H), 7.78(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.35-7.56(m, 2H), 7.12(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.17-4.32(m, 1H), 3.96-4.16(m, 4H), 3.89(dd, J = 13.55, 2.51 Hz, 1H), 3.49-3.64(m, 1H), 3.17-3.28(m, 1H), 2.97-3.17(m, 3H), 2.31-2.68(m, 2H), 1.14(t, J = 7.15 Hz, 3H). MS: 계산치 563(MH+), 측정치 563(MH+).실시예 15메틸 (4R)-6-[[(8aR)-1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 N)를 SFC 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체로서 실시예 15(11 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.89-7.97(m, 1H), 7.71-7.81(m, 1H), 7.38-7.53(m, 1H), 7.24(dd, J = 8.78, 2.76 Hz, 1H), 7.07(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 4.28-4.40(m, 1H), 4.15-4.26(m, 1H), 3.92-4.07(m, 2H), 3.61(s, 3H), 3.36(d, J = 4.77 Hz, 1H), 3.20-3.29(m, 1H), 2.78-2.86(m, 1H), 2.42(t, J = 11.17 Hz, 1H), 2.29(td, J = 11.86, 3.64 Hz, 1H). MS: 계산치 519(MH+), 측정치 519(MH+).메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 N)의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 6,7,8,8a-테트라하이드로-5H-이미다조[1,5-a]피라진-1,3-다이온(이의 합성을 위해 WO 2010/23480을 참조한다)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.실시예 16메틸 (4R)-6-[[(8aS)-1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트실시예 15의 메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(1,3-다이옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 N)를 SFC 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체로서 실시예 16(10 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.90-7.97(m, 1H), 7.76(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.37-7.49(m, 1H), 7.24(dd, J = 8.78, 2.76 Hz, 1H), 7.06(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 4.24-4.36(m, 1H), 4.13-4.22(m, 1H), 4.09(dd, J = 13.43, 2.89 Hz, 1H), 3.98-4.06(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.27(td, J = 12.67, 3.76 Hz, 1H), 3.18(dd, J = 11.04, 4.27 Hz, 1H), 2.97-3.04(m, 1H), 2.44(td, J = 11.80, 3.76 Hz, 1H), 2.29(t, J = 11.17 Hz, 1H). MS: 계산치 519(MH+), 측정치 519(MH+).실시예 17메틸 (4R)-6-[[(3aS)-1,1-다이옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-[1,2,5]티아다이아졸로[2,3-a]피라진-5-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(1,1-다이옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-[1,2,5]티아다이아졸로[2,3-a]피라진-5-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 O)를 SFC 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체로서 실시예 17(14 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.93-8.00(m, 1H), 7.77(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.78, 6.02 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.06(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.12-4.26(m, 1H), 3.97-4.10(m, 1H), 3.58-3.70(m, 4H), 3.42-3.55(m, 2H), 3.03-3.20(m, 4H), 2.63-2.76(m, 1H), 2.42(t, J = 10.54 Hz, 1H). MS: 계산치 541(MH+), 측정치 541(MH+).메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(1,1-다이옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-[1,2,5]티아다이아졸로[2,3-a]피라진-5-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 O)의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 헥사하이드로-1-티아-2,5,7a-트라이아자-인덴 1,1-다이옥사이드(화합물 P)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.헥사하이드로-1-티아-2,5,7a-트라이아자-인덴 1,1-다이옥사이드(화합물 P)의 제조피리딘(2 mL) 중 3-아미노메틸-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(CAS 번호: 1376099-80-7, 베팜)(215 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 설파미드(1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 6 시간 동안 마이크로파하에 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄(3 mL) 및 TFA(1 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하여 조질 화합물 P를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다. LC/MS: 계산치 178(MH+), 측정치 178(MH+).실시예 18메틸 (4R)-6-[[(3aR)-1,1-다이옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-[1,2,5]티아다이아졸로[2,3-a]피라진-5-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트실시예 17의 메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[(1,1-다이옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-[1,2,5]티아다이아졸로[2,3-a]피라진-5-일)메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 O)를 SFC 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체로서 실시예 18(28 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.79(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.78, 6.02 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 8.78, 2.51 Hz, 1H), 7.07(td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 4.32(d, J = 16.81 Hz, 1H), 4.09(d, J = 16.81 Hz, 1H), 3.67-3.81(m, 1H), 3.58-3.66(m, 3H), 3.46-3.58(m, 2H), 3.29-3.31(m, 1H), 3.23(dd, J = 9.79, 8.78 Hz, 1H), 3.02-3.19(m, 2H), 2.69(q, J = 10.79 Hz, 2H). MS: 계산치 541(MH+), 측정치 541(MH+).실시예 193-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 19(12 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.92-8.02(m, 1H), 7.70-7.80(m, 1H), 7.21-7.36(m, 2H), 7.10-7.21(m, 1H), 6.19-6.28(m, 1H), 3.99-4.14(m, 3H), 3.81-3.96(m, 3H), 3.47-3.56(m, 1H), 3.38-3.44(m, 1H), 3.27-3.32(m, 1H), 3.15-3.25(m, 1H), 3.07-3.14(m, 1H), 2.79-2.96(m, 2H), 2.30-2.41(m, 1H), 2.13-2.23(m, 1H), 1.20(d, J = 2.76 Hz, 6H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)의 제조단계 1: 포화 NaHCO3(45 mL) 및 EtOAc(45 mL) 중 (R)-4-N-boc-2-하이드록시메틸-피페라진(CAS 번호: 314741-40 내지 7, 베팜; 이의 합성을 위해 문헌[Gao H., Renslo A. R. J. Org. Chem. 2007, 72, 8591-8592]을 참조한다)(6 g, 27.8 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 벤질 클로로포름에이트(7.13 g, 41.7 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 EtOAc(60 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고 수층을 EtOAc(35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 용액을 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 10:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 R(6.7 g)을 수득하였다.단계 2: -78℃에서 무수 다이클로로메탄(80 mL) 중 옥살릴 클로라이드(3.64 g, 28.65 mmol)의 교반된 용액에 다이메틸 설폭사이드(4.47 g, 57.3 mmol)를 적가하였다. 10 분 후, 다이클로로메탄(20 mL) 중 화합물 R(6.7 g, 19.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, N,N-다이이소프로필에틸아민(14.78 g, 114.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 30 분간에 걸쳐서 천천히 가온한 후, 이를 다이클로로메탄(80 mL)으로 희석하고, 5% 수성 시트르산(10 mL) 및 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 생성물 S(7 g)를 수득하였다.단계 3: 무수 DCM(100 mL) 중 에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염(3.4 g, 18.6 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 DIPEA(2.6 g, 27.3 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 화합물 S(7 g, 20 mmol)를 첨가한 후, NaBH(OAc)3(6.3 g, 29.8 mmol) 및 AcOH(1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 건조하고 진공에서 농축 건조하여 조질 화합물 T(7.3 g)를 수득하였다.단계 4: EtOH(100 mL) 중 화합물 T(3.3 g, 6.9 mmol)의 용액에 Pd/C(1 g)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 수소 대기하에(50 Psi) 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 화합물 U(1.8 g)를 수득하였다.단계 5: 무수 다이클로로메탄(60 mL) 중 화합물 U(1.8 g, 5.24 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-다이이소프로필에틸아민(3.4 g, 26.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 트라이포스겐(783 mg, 2.62 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 10 내지 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(60 mL)으로 추출한 후, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물을 수득하였다. 상기 조질 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 5:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 V(1.3 g)를 수득하였다.단계 6: THF(3 ml) 중 화합물 V(240 mg, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 H2O(1 mL) 중 LiOHㆍH2O(215 mg, 5.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 0℃에서 1 N HCl로 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 톨루엔으로 공비 건조하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 다이클로로메탄(2 mL)에 용해하고, 실온에서 트라이플루오로아세트산(2 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)을 수득하고, 이를 직접 사용하였다.실시예 203-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2-메틸-프로판산2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 및 에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 2-클로로벤즈알데하이드 및 메틸 3-아미노-2-메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 W)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 20(20 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.14-7.36(m, 2H), 6.22(s, 1H), 3.97-4.16(m, 3H), 3.79-3.97(m, 3H), 3.43-3.59(m, 2H), 3.26-3.43(m, 2H), 3.05-3.26(m, 2H), 2.80-2.99(m, 2H), 2.65-2.80(m, 1H), 2.35(t, J = 10.79 Hz, 1H), 2.19(q, J = 10.46 Hz, 1H), 1.06-1.24(m, 5H). MS: 계산치 587(MH+), 측정치 587(MH+).메틸 3-아미노-2-메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 W)의 제조MeOH(50 mL) 중 DL-3-아미노이소부티르산(CAS 번호: 144-90-1, 알드리치(Aldrich))(2.7 g, 26.4 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 대기하에 SOCl2(6.17 g, 52.8 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 18 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조질 화합물 W를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.실시예 213-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2-메틸-프로판산에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 3-아미노-2-메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 W)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 21(10 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.21-7.36(m, 2H), 7.10-7.21(m, 1H), 6.24(s, 1H), 3.98-4.17(m, 3H), 3.79-3.98(m, 3H), 3.42-3.58(m, 2H), 3.24-3.42(m, 2H), 3.08-3.24(m, 2H), 2.79-2.96(m, 2H), 2.73(ddt, J = 10.63, 7.00, 3.73, 3.73 Hz, 1H), 2.30-2.43(m, 1H), 2.13-2.27(m, 1H), 1.08-1.24(m, 5H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).실시예 223-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-메틸-3,4-다이플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 22(2 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.88-8.00(m, 1H), 7.69-7.80(m, 1H), 6.95-7.13(m, 2H), 5.88-5.99(m, 1H), 4.03-4.16(m, 2H), 3.79-3.97(m, 3H), 3.47-3.54(m, 1H), 3.36-3.44(m, 2H), 3.28-3.31(m, 1H), 3.07-3.24(m, 2H), 2.76-2.94(m, 2H), 2.57(d, J = 2.26 Hz, 3H), 2.31-2.42(m, 1H), 2.12-2.22(m, 1H), 1.10-1.24(m, 9H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).실시예 23에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[[2-(2-메톡시-1,1-다이메틸-2-옥소-에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 3-아미노-2-메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 23(4 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.94-8.03(m, 1H), 7.72-7.82(m, 1H), 7.22-7.38(m, 2H), 7.11-7.20(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.10-4.22(m, 1H), 3.85-4.02(m, 2H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.74(d, J = 1.00 Hz, 2H), 3.59-3.71(m, 1H), 3.12-3.30(m, 2H), 2.76-3.03(m, 2H), 2.20-2.52(m, 2H), 1.50(t, J = 7.78 Hz, 6H), 1.14(t, J = 7.03 Hz, 3H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).실시예 24메틸 7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8a-카복실레이트2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 메틸 3-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8a-카복실레이트(화합물 X)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 24(5 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.27-7.35(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.22(s, 1H), 3.97-4.14(m, 3H), 3.87-3.95(m, 1H), 3.78-3.85(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.46(d, J = 9.79 Hz, 2H), 3.35-3.42(m, 2H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.45-2.55(m, 1H), 2.29-2.42(m, 1H), 1.12(t, J = 7.15 Hz, 3H). MS: 계산치 577(MH+), 측정치 577(MH+).메틸 3-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8a-카복실레이트(화합물 X)의 제조단계 1: 피페라진-1,3-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 3-메틸 에스터(244 mg, 1.0 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL)에 용해한 후 실온에서 추가 TEA(202 mg, 2.0 mmol) 및 벤질 클로로포름에이트(170 mg, 1.0 mmol)를 순차적으로첨가하였다. 반응 생성물을 1 시간 동안 교반한 후, 이를 다이클로로메탄으로 희석한 후, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 농축하여 조질 화합물 Y를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.단계 2: 이전 단계로부터의 피페라진-1,2,4-트라이카복실산 1-벤질 에스터 4-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터(화합물 Y)를 -78℃에서 용해한 후, LDA(2 M, 1 mL, 2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, THF(2 mL) 중 2-브로모메틸-이소인돌-1,3-다이온(239 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 석유 에터로 마쇄하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척한 후 진공에서 건조하여 화합물 Z를 수득하였다.단계 3: 단계 2로부터의 2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일메틸)-피페라진-1,2,4-트라이카복실산 1-벤질 에스터 4-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터(화합물 Z)를 EtOH(3 mL) 및 N2H4 용액(1 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 조질 오일을 MeOH(10 mL)에 용해하고, H2 대기하에 밤새 Pd/C(50 mg)로 교반하였다. 여과 후, 용매를 진공에서 농축하여 오일로서 조질 화합물 AA(100 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.단계 4: 단계 3으로부터의 3-아미노메틸-피페라진-1,3-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 3-메틸 에스터(화합물 AA)를 다이클로로메탄(4 mL) 및 DIPEA(1 mL)에 용해한 후, 트라이포스겐(108 mg, 0.36 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(3 mL) 및 TFA(1 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 진공에서 제거하여 조질 화합물 X를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.실시예 25(R)-6-[(S)-2-(4-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AB)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 25(45 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.93-8.06(m, 3H), 7.79(d, 1H), 7.64-7.75(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.19(s, 1H), 4.22(d, 1H), 3.95-4.15(m, 4H), 3.53-3.66(m, 4H), 3.29(d, 1H), 3.09(d, 2H), 3.03-3.17(m, 2H), 2.50-2.63(m, 1H), 2.35(br. s., 1H). MS: 계산치 625(MH+), 측정치 625(MH+).4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AB)의 제조단계 1: 다이옥산(6 mL) 중 t-부틸(8aR)-3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 M, 200 mg, 0.83 mmol), 잔트포스(46 mg, 0.08 mmol), Cs2CO3(378 mg, 1.16 mmol), Pd(OAc)2(18 mg, 0.08 mmol) 및 4-요오도-벤조산 메틸 에스터(282 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기로 3회 탈기하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 아르곤 대기하에 교반한 후, 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카 겔로 정제하여 화합물 AC(240 mg)를 수득하였다.단계 2: THF(3 mL) 중 화합물 AC(240 mg, 0.64 mmol)의 용액에 실온에서 H2O(1 mL) 중 LiOHㆍH2O(215 mg, 5.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 0℃에서 1 N HCl로 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 톨루엔으로 공비 건조하여 화합물 AD(231 mg)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.단계 3: 다이클로로메탄(2 mL) 중 화합물 AD(231 mg, 0.64 mmol)의 용액에 실온에서 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축하여 메틸 4-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)벤조산(화합물 AB)(240 mg)을 수득하였다.실시예 26(R)-6-[(S)-2-(4-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트 대신에 2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드 및 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예 25와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 26(76 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.85-7.96(m, 3H), 7.79(d, 1H), 7.61(d, 2H), 7.23-7.30(m, 2H), 7.08-7.19(m, 1H), 6.16(s, 1H), 4.62(d, 1H), 4.43(d, 1H), 4.22(m, 1H), 4.02-4.16(m, 2H), 3.97(m, 2H), 3.57-3.73(m, 3H), 3.36-3.49(m, 1H), 3.02-3.16(m, 2H), 0.95-1.08(m, 3H). MS: 계산치 639(MH+), 측정치 639(MH+).실시예 27(R)-6-[(S)-2-(3-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AB) 대신에 2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AE)을 사용하여 실시예 25와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 27(20 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.11(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.75-7.82(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.37(m, 1H), 7.23-7.29(m, 2H), 7.07-7.17(m, 1H), 6.16(s, 1H), 4.59(d, 1H), 4.34-4.45(m, 1H), 4.15-4.25(m, 1H), 4.01-4.13(m, 2H), 3.97(m, 2H), 3.52-3.67(m, 3H), 3.36-3.46(m, 1H), 3.02-3.16(m, 2H), 1.01(m, 3H). MS: 계산치 639(MH+), 측정치 639(MH+).3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AE)의 제조4-요오도-벤조산 메틸 에스터 대신에 3-요오도-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 25의 화합물 AB와 유사하게 화합물 AE를 제조하였다.실시예 28(R)-6-[(S)-2-(2-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AB) 대신에 2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AF)을 사용하여 실시예 25와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 28(95 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.83-7.93(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.53(m, 1H), 7.24-7.35(m, 4H), 7.08-7.19(m, 1H), 6.16(s, 1H), 4.66(d, 1H), 4.48(d, 1H), 4.20-4.29(m, 1H), 4.06-4.11(m, 1H), 3.92-4.04(m, 3H), 3.65(d, 2H), 3.29-3.55(m, 3H), 3.13(m, 1H), 1.02(m, 3H). MS: 계산치 639(MH+), 측정치 639(MH+).2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AF)의 제조4-요오도-벤조산 메틸 에스터 대신에 2-요오도-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 25의 화합물 AB와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.실시예 29(R)-6-[(S)-2-(3-카복시-페닐)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AB) 대신에 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AE)을 사용하여 실시예 25와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 29(220 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.20-8.26(m, 1H), 8.03(d, 1H), 7.85-7.96(m, 2H), 7.78(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.21(s, 1H), 4.78(d, 1H), 4.55-4.63(m, 1H), 4.36(dm, 1H), 4.13-4.29(m, 2H), 3.72-3.90(m, 3H), 3.65(s, 3H), 3.51-3.61(m, 1H), 3.35-3.40(m, 1H), 3.26-3.31(m, 1H). MS: 계산치 625(MH+), 측정치 625(MH+).실시예 302-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8a-일]아세트산헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AG)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 30(48 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.93(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 4.14(d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.85-3.71(m, 2H), 3.60(s, 3H), 3.46(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.30-3.15(m, 3H), 3.06(d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.95-2.82(m, 2H), 2.45(d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.39-2.29(m, 1H), 2.22(d, J = 11.5 Hz, 1H), 0.83-0.53(m, 4H). MS: 계산치 604(MH+), 측정치 604(MH+).4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AG)의 제조단계 1: 다이클로로메탄(250 mL) 중 피페라진-1,3-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 3-메틸 에스터(10.6 g, 43 mmol)의 용액에 0℃에서 (Boc)2O(19 g, 86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물로 급랭하고, 이어서 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조한 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AH(13.6 g, 수율 92%)를 수득하였다.단계 2: 무수 THF(200 mL) 중 화합물 AH(13.4g, 38.9 mmol)의 용액에 -78℃에서 갓 제조한 LDA(THF 중 2 M, 38 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후 실온으로 30 분 동안 가온하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, THF(10 mL) 중 알릴 브로마이드(6.7 mL, 77.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AI(13.6 g, 수율 91%)를 수득하였다.단계 3: 무수 THF(20 mL) 중 화합물 AI(1.0 g, 2.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 LAH(THF 중 2 M, 1.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 무수 Na2SO4를 첨가하였다. 1 시간 후, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AJ(0.7 g, 수율 75%)를 수득하였다.단계 4: 무수 다이클로로메탄(50 mL) 중 화합물 AJ(3 g, 8.4 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마틴 페리오디난(6 g, 14.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물로 급랭하였다. 여액을 다이클로로메탄으로 추출한 후, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여액을 농축하여 추가 정제 없이 화합물 AK를 수득하였다.단계 5: 다이클로로메탄(15 mL) 중 화합물 AK(1.5 g, 4.2 mmol)의 교반된 용액에 연속하여 아세트산 및 사이클로프로필아민(0.29 mL, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(520 mg, 8.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 급랭하였다. 이어서, 물(20 mL)을 첨가한 후 다이클로로메탄(40 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리한 후 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하였다. 여액을 농축하여 추가 정제 없이 화합물 AL을 수득하였다.단계 6: 무수 THF(20 mL) 중 화합물 AL(1.5 g, 3.8 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH(0.26 g, 9.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 물로 급랭하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AM(1.0 g, 수율 82%)을 수득하였다. 단계 7: 질소 대기하에 H2O(1 mL) 및 CH3CN(6 mL) 중 화합물 AM(700 mg, 2.2 mmol)의 용액에 RuCl3ㆍH2O(18 mg, 0.086 mmol)을 첨가한 후, NaIO4(2.7 g, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 에터로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에틸 에터로 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 화합물 AN(450 mg, 수율 60%)을 수득하였다. 단계 8: 다이클로로메탄(8 mL) 중 화합물 AN(600 mg, 1.76 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 이를 농축하여 추가 정제 없이 화합물 AG를 수득하였다.실시예 312-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-1,5,6,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8a-일]아세트산4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]벤조산(화합물 AG) 대신에 2-(2-이소프로필-3-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8a-일)아세트산(화합물 AO)을 사용하여 실시예 30과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 31(8 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.94(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.11-7.02(m, 1H), 6.16(s, 1H), 4.18-4.04(m, 2H), 3.79(d, J = 16.6 Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 3.47(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.29-3.24(m, 1H), 3.20(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.09(d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.90(d, J = 15.6 Hz, 2H), 2.38-2.12(m, 3H), 1.18(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12(d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: 계산치 606(MH+), 측정치 606(MH+).2-(2-이소프로필-3-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8a-일)아세트산(화합물 AO)의 제조사이클로프로필 아민 대신에 이소-프로필 아민을 사용하여 실시예 30의 화합물 AG와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.실시예 32(R)-6-[(S)-2-(1-카복시-1-메틸-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 2-아미노-2-메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 32(60 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.98(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.23-7.38(m, 2H), 7.09-7.23(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.23(br. s., 1H), 4.06(m, 3H), 3.78-3.97(m, 2H), 3.59-3.71(m, 1H), 3.14-3.29(m, 2H), 2.89-3.14(m, 2H), 2.54(br. s., 2H), 1.40-1.57(m, 6H), 1.04-1.19(m, 3H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).실시예 333-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q) 대신에 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산(화합물 AP)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 33(381 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-8.01(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90-7.91(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.76(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.60(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.12(m, 1H), 4.02-4.06(m, 1H), 3.70-3.80(m, 3H), 3.65(s, 3H), 3.32-3.44(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.09-3.05(d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.79-2.83(d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.47(s, 6H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산(화합물 AP)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 3-아미노-3-메틸-부탄오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 AP-1)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.메틸 3-아미노-3-메틸-부탄오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 AP-1)의 제조DL-3-아미노이소부티르산 대신에 3-아미노-3-메틸-부티르산을 사용하여 실시예 20의 화합물 W와 유사하게 화합물 AP-1을 제조하였다.실시예 343-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q) 대신에 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산(화합물 AP)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 34(26 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.99-8.00(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83- 7.84(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35(m, 2H), 7.20(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.20-4.40(m, 2H), 4.10(m, 2H), 3.94(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.29(m, 5H), 3.02-3.06(d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.80-2.84(d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.46(s, 6H), 1.11-1.15(t, J1 = 8.0 Hz, J2 = 16.0 Hz, 3H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).실시예 351-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 메틸 1-(아미노메틸)사이클로프로판카복실레이트 하이드로클로라이드 염(화합물 AQ)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 35(760 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-8.01(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90-7.91(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.77(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.59(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.19(m, 1H), 4.07-4.10(m, 1H), 3.73-3.77(m, 3H), 3.65(s, 3H), 3.36-3.50(m, 4H), 3.15-3.24(m, 2 H), 1.29(m, 2H), 1.02(m, 2H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).메틸 1-(아미노메틸)사이클로프로판카복실레이트 하이드로클로라이드 염(화합물 AQ)의 제조DL-3-아미노이소부티르산 대신에 1-(아미노메틸)사이클로프로판카복실산(CAS 번호: 139132-50-6, 제이 앤드 케이(J0026#K); 이의 합성을 위해 문헌[Mertin A., et al., Synlett, 1991, 2, 87-9]을 참조한다)을 사용하여 실시예 20의 화합물 W와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.실시예 361-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 1-(아미노메틸)사이클로프로판카복실레이트 하이드로클로라이드 염(화합물 AQ)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 36(170 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-8.01(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92-7.91(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.38(m, 2H), 7.26(m, 1H), 6.27(s, 1H), 4.77(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.59(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.11(m, 1H), 4.07-4.10(m, 3H), 3.72-3.78(m, 3H), 3.36-3.47(m, 4H), 3.15-3.24(m, 2 H), 1.29(m, 2H), 1.13(t, J1=8.0 Hz, J2=16.0 Hz, 3H), 1.02(m, 2H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).실시예 371-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q) 대신에 2-메틸-3,4-다이플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3-메틸-부탄산(화합물 AP)을 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 37(153 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-8.01(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90-7.91(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 7.10(m, 1H), 5.95(s, 1H), 4.74(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.57(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.10(m, 2H), 3.70-3.80(m, 3H), 3.66(s, 3H), 3.36-3.42(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.09-3.05(d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.79-2.83(d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.53(s, 3H), 1.47(s, 6H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).실시예 381-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로프로판카복실산2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-메틸-3,4-다이플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 35와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 38(54 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-8.01(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90-7.91(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 7.12(m, 1H), 5.95(s, 1H), 4.74(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.56(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.07-4.17(m, 2H), 3.70-3.77(m, 3H), 3.66(s, 3H), 3.35-3.46(m, 4H), 3.15-3.22(m, 2H), 2.51(s, 3H), 1.29(m, 2H), 1.02(m, 2H). MS: 계산치 601(MH+), 측정치 601(MH+).실시예 393-[(2S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로부탄카복실산2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 대신에 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 메틸 트랜스-3-아미노-사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드(CAS 번호: 74316-29-3; 이의 합성을 위해 문헌[Grygorenko O. O., et al., Synthetic Communications, 2011, 41, 1644-1649]을 참조한다)를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 39(44 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(dd, J = 4.0, 3.3 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.43(ddd, J = 8.7, 6.1, 2.5 Hz, 1H), 7.20 내지 7.28(m, 1H), 6.99-7.13(m, 1H), 6.18(s, 1H), 4.58-4.73(m, 1H), 4.11(dd, J = 16.9, 4.6 Hz, 1H), 3.73-3.97(m, 3H), 3.61(s, 3H), 2.82-3.28(m, 5H), 2.74(d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.15-2.65 ppm(m, 6H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).실시예 403-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로부탄카복실산2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드, 에틸 아세토아세테이트 및 에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 대신에 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드, 메틸 아세토아세테이트 및 메틸 시스-3-아미노-사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드(CAS 번호: 1212304-86-3; 이의 합성을 위해 문헌[Grygorenko O. O., et al., Synthetic Communications, 2011, 41, 1644-1649]을 참조한다)를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 40(5 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.92-8.02(m, 1H), 7.77(dd, J = 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.38-7.48(m, 1H), 7.24(d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.98-7.15(m, 1H), 6.18(s, 1H), 4.58-4.75(m, 1H), 4.04-4.19(m, 1H), 3.72-3.97(m, 3H), 3.61(s, 4H), 2.81-3.27(m, 6H), 2.33-2.63 ppm(m, 5H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).실시예 413-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산에틸 아세토아세테이트 대신에 메틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 41(250 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09-7.36(m, 3H), 6.23(s, 1H), 4.04-4.15(m, 1H), 3.78-3.98(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.36-3.55(m, 3H), 3.04-3.28(m, 2H), 2.76-2.99(m, 2H), 2.12-2.45(m, 2H), 1.15-1.25 ppm(m, 6H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).실시예 423-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드 및 에틸 아세토아세테이트 대신에 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 42(260 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06(td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 4.09(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.79-3.98(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.51(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.36-3.44(m, 1H), 3.04-3.26(m, 3H), 2.75-3.00(m, 2H), 2.11-2.43(m, 2H), 1.20 ppm(d, J = 3.0 Hz, 6H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).실시예 433-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드 및 에틸 아세토아세테이트 대신에 2-메틸-3,4-다이플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 43(110 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.96-7.09(m, 2H), 5.93(s, 1H), 4.04-4.16(m, 1H), 3.78-3.98(m, 3H), 3.62(s, 3H), 3.36-3.56(m, 3H), 3.05-3.26(m, 2H), 2.74-2.97(m, 2H), 2.57(d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.36(td, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 2.18(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.20 ppm(d, J = 3.3 Hz, 6H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).실시예 443-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드 및 에틸 아세토아세테이트 대신에 2-메틸-3-플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트를 사용하여 실시예 19와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 44(74 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.03-7.21(m, 2H), 6.88-6.99(m, 1H), 5.98(s, 1H), 4.03-4.17(m, 1H), 3.79-3.99(m, 4H), 3.62(s, 3H), 3.41-3.56(m, 2H), 3.07-3.26(m, 2H), 2.75-2.98(m, 2H), 2.53(d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.29-2.45(m, 1H), 2.18(t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.20 ppm(d, J = 3.3 Hz, 6H). MS: 계산치 585(MH+), 측정치 585(MH+).실시예 457-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산실시예 45의 제조테트라하이드로푸란(1.5 mL) 중 메틸 7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 AQ, 150 mg, 0.25 mmol)의 용액에 물(1.5 mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물(52 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 1 N 하이드로클로라이드 용액으로 pH 3.0으로 중성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 농축하였다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 2개 부분입체이성질체의 혼합물로서 실시예 45(5 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.06-7.95(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.55-7.44(m, 1H), 7.32-7.23(m, 1H), 7.15-7.03(m, 1H), 6.18(s, 1H), 4.37-4.21(m, 1H), 4.09-3.91(m, 1H), 3.91-3.77(m, 2H), 3.62(d, J = 2.0 Hz, 4H), 3.52-3.39(m, 2H), 3.22-2.96(m, 2H), 2.75-2.58(m, 1H), 2.50-2.42(m, 1H), 0.74(d, J = 1.5 Hz, 4H). MS: 계산치 589(MH+), 측정치 589(MH+).7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 AQ)의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 AR)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.시스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 AR)의 제조단계 1: 테트라클로로메탄(150 mL) 중 다이메틸 말레에이트(7.2 g, 50 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에 테트라클로로메탄(10 mL) 중 브롬(8.8 g, 55 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수를 첨가하여 급랭한 후 Na2SO3 용액을 세척하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 분리하고, Na2SO4로 건조한 후 농축하여 조질 화합물 AS(15.2 g)를 수득하였다.단계 2: 벤젠(120 mL) 중 화합물 AS(10.6 g, 35 mmol)의 용액에 40℃에서 질소 대기하에 벤젠(20 mL) 중 N,N-다이벤질에틸렌다이아민(8.4 g, 35 mmol) 및 트라이에틸 아민(9.7, 70 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수를 첨가하여 냉각한 후 석유 에터:에틸 아세테이트 = 10:1(50 mL)로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AT(3.3 g)를 수득하였다.단계 3: THF(60 mL) 중 화합물 AT(4.5 g, 11.8 mmol)의 용액에 다이-t-부틸 다이카보네이트 및 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(1.0 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 밤새 수소 대기 압력하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AU(3.6 g)를 수득하였다.단계 4: 55℃에서 메탄올(4.0 mL) 중 화합물 AU(760 mg, 1.89 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중 나트륨 하이드록사이드(98 mg, 2.46 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, pH 3.0으로 중성화한 후 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 농축하여 조질 화합물 AV(660 mg)를 수득하였다.단계 5: 다이클로로메탄(8.0 mL) 중 화합물 AV(776 mg, 2.0 mmol)의 용액에 사이클로프로필 아민(120 mg, 2.0 mmol), HATU(950 mg, 2.5 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수를 첨가하여 급랭한 후 다이클로로메탄(30 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하여 조질 화합물 AW(578 mg)를 수득하였다.단계 6: 다이클로로메탄(1.5 mL) 중 페닐실란(1.5 mL) 및 [Ir(COD)2Cl]2(7 mg, 0.01 mmol)의 혼합물에 화합물 AW(128 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석한 후 다이옥산 용액(3 N) 중 하이드로클로라이드(3 방울)를 첨가하여 급랭하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조질 화합물 AX(70 mg)를 수득하였다.단계 7: 다이클로로메탄(2.0 mL) 중 화합물 AX(72 mg, 0.174 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포름에이트(70 mg, 0.35 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(5 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 2 시간 동안 가열한 후, 이를 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 AY(81 mg)를 수득하였다.단계 8: 화합물 AY(578 mg, 1.0 mmol) 및 TFA:DCM = 2:1(9 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 동시 증발을 위해 톨루엔을 첨가하여 트라이플루오로아세트산을 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(8.0 mL)에 용해한 후, 다이이소프로필에틸아민(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 화합물 AR(239 mg, 조질)을 수득하였다.실시예 462-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로프로필]아세트산실시예 46의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산(화합물 46-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 46(65 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.05(dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 4.15-4.02(m, 1H), 3.96-3.71(m, 3H), 3.66-3.53(m, 4H), 3.22-3.07(m, 2H), 2.90(d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.80(d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.68-2.56(m, 1H), 2.55-2.46(m, 1H), 2.37(dt, J = 3.1, 11.6 Hz, 1H), 2.18(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.03-0.81(m, 4H), MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산(화합물 46-A)의 제조단계 1: 다이클로로메탄(3 mL) 및 Et3N(0.5 mL) 중 t-부틸(3S)-3-포름일-4-메틸-피페라진-1-카복실레이트(화합물 S, 346 mg, 1 mmol)를 4-아미노부탄산(103 mg, 1 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후 감압하에 농축하였다. 이어서, 메탄올(5 mL) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(248 mg, 4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 조질 화합물 46-B를 수득하였다.단계 2: THF(10 mL) 중 화합물 46-B를 칼륨 t-부톡사이드(224 mg, 2 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 수성 HCl 용액으로 pH 5로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 조질 화합물 46-C(301 mg)를 수득하였다.단계 3: 화합물 46-C(301 mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액을 다이클로로메탄(4 mL)에 용해하고 실온에서 트라이플루오로아세트산(2 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산(화합물 46-A)을 수득하고, 이를 직접 사용하였다.실시예 472-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로프로필]아세트산실시예 47의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-[1-[(8aR)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2일]사이클로프로필]아세트산(화합물 47-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 47(62 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.05(dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 4.15-4.02(m, 1H), 3.96-3.71(m, 3H), 3.66-3.53(m, 4H), 3.22-3.07(m, 2H), 2.90(d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.80(d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.68-2.56(m, 1H), 2.55-2.46(m, 1H), 2.37(dt, J = 3.1, 11.6 Hz, 1H), 2.18(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.03-0.81(m, 4H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).2-[1-[(8aR)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2일]사이클로프로필]아세트산(화합물 47-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 2-(1-아미노사이클로프로필)아세테이트 하이드로클로라이드 염(이의 합성을 위해 문헌[Sandstroem A., et al., Bioorganic 0026# Medicinal Chemistry, 16(10), 5590-5605; 2008]을 참조한다)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 47-A를 제조하였다.실시예 482-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로프로필]아세트산실시예 48의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 2-[1-[(8aR)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2일]사이클로프로필]아세트산(화합물 47-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 48(76 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.37-7.23(m, 2H), 7.21-7.10(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.04(d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.95-3.77(m, 3H), 3.66-3.54(m, 1H), 3.20-3.08(m, 2H), 2.95-2.86(m, 1H), 2.86-2.74(m, 1H), 2.67-2.57(m, 1H), 2.55-2.45(m, 1H), 2.42-2.30(m, 1H), 2.23-2.12(m, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.81(m, 4H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1)의 제조메틸 아세토아세테이트 및 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 에틸 아세토아세테이트 및 2-클로로-3-플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-1을 제조하였다.실시예 49(1S,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산실시예 49의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 (1R,2R)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산(화합물 49-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 49(48 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27(s, 2H), 7.21-7.12(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.47-4.38(m, 1H), 4.17-3.98(m, 3H), 3.97-3.86(m, 2H), 3.83-3.75(m, 1H), 3.59(s, 1H), 3.25-3.11(m, 2H), 3.03-2.94(m, 1H), 2.93-2.82(m, 1H), 2.77-2.68(m, 1H), 2.45-2.35(m, 1H), 2.29-2.17(m, 1H), 2.11-1.84(m, 3H), 1.82-1.68(m, 3H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).(1R,2R)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산(화합물 49-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 에틸(1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄카복실레이트(아셀라 켐바이오 캄파니 리미티드(Accela Chembio Co., Ltd), SY024586)를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 49-A를 제조하였다.실시예 50(1R,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산실시예 50의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 (1S,2R)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산(화합물 50-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 50(30 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.97-7.39(m, 2H), 6.24(s, 1H), 4.42(d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.73-4.19(m, 5H), 3.52(m, 4H), 3.12-3.23(m, 2H), 2.66-2.96(m, 2H), 2.11-2.47(m, 3H), 1.60-2.05(m, 4H), 1.13 ppm(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).(1S,2R)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산(화합물 50-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 에틸 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄카복실레이트 트라이플루오로아세트산 염(화합물 50-B)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 50-A를 제조하였다.에틸 (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄카복실레이트 트라이플루오로아세트산 염(화합물 50-B)의 제조(1R,2S)-2-(Boc-아미노)사이클로펜탄카복실레이트(CAS: 1140972-29-7, TCI)(1 mmol)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해한 후 0℃에서 TFA(1 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 용매를 진공하에 제거하여 조질 생성물 50-B를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.실시예 51(1R,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실실시예 51의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 (1R,2S)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 51-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 51(68 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.07-7.89(m, 1H), 7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.44(t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.06(dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.41(q, J = 8.6 Hz, 1H), 4.19(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.05-3.79(m, 3H), 3.64-3.57(m, 4H), 3.27-3.14(m, 1H), 3.10(dd, J = 4.3, 9.0 Hz, 1H), 2.99(br. s., 1H), 2.94-2.77(m, 2H), 2.48(br. s., 1H), 2.29(br. s., 1H), 2.08-1.84(m, 3H), 1.84-1.69(m, 3H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).(1R,2S)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 51-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 에틸(1R,2S)-2-아미노사이클로펜탄카복실레이트(아셀라 켐바이오 캄파니 리미티드, CAS: 197916-36-2)를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 51-A를 제조하였다.실시예 52(1S,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산실시예 52의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 (1S,2S)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 52-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 52(1.7 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 1H NMR(MeOD, 400MHz) d = 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06(dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.50-4.25(m, 1H), 4.09(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.98-3.72(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.52(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.26-3.01(m, 2H), 2.96-2.72(m, 3H), 2.41-2.17(m, 2H), 2.05-1.84(m, 3H), 1.81-1.67(m, 3H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).(1S,2S)-2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 52-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 에틸 (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄카복실레이트(아셀라 켐바이오 캄파니 리미티드, CAS: 752181-59-2)를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 52-A를 제조하였다.실시예 534-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산실시예 53의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산(화합물 46-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 53(2 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27(s, 2H), 7.16(s, 1H), 6.24(s, 1H), 4.18-4.01(m, 3H), 3.92(d, J = 16.8 Hz, 3H), 3.49(s, 1H), 3.30-3.25(m, 1H), 3.25-3.15(m, 2H), 3.12-3.04(m, 1H), 2.97-2.81(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.26-2.14(m, 1H), 1.85(d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).실시예 544-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산실시예 54의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산 TFA 염(화합물 54-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 54(23 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.01(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.90(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 5.9, 8.7 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.17-7.06(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.77-4.64(m, 1H), 4.57-4.42(m, 1H), 4.27-4.12(m, 1H), 4.07(dd, J = 3.3, 14.8 Hz, 1H), 3.75-3.62(m, 5H), 3.58(t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.51-3.37(m, 2H), 3.27-3.02(m, 4H), 1.95-1.82(m, 1H), 1.80-1.66(m, 1H), 1.31-1.19(m, 6H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산 TFA 염(화합물 54-A)의 제조단계 1: H2O(60 mL) 중 2,2-다이메틸부티로락톤(6.84 g, 60 mmol) 및 KOH(3.36 g)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 수성 HCl 용액으로 pH 5로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 4-하이드록시-2,2-다이메틸-부탄산 화합물 54-B(4 g)를 수득하였다.단계 2: 0℃에서 에틸 에터(16 mL) 및 메탄올(24 mL) 중 화합물 54-B(2.2 g, 16.6 mmol)의 혼합물에 트라이메틸실릴다이아조메탄(12.5 mL, 25 mmol)의 헥산 용액(2.0 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 취하고, 희석된 HCl 수용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 4-하이드록시-2,2-다이메틸-부티르산 메틸 에스터 화합물 54-C(1.5 g)를 수득하였다.단계 3: 0℃에서 THF(4 mL) 중 알코올 54-C(45 mg, 0.34 mmol)의 용액에 Ph3P(136 mg, 0.52 mmol), 이미다졸(71 mg, 1.04 mmol) 및 I2(132 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액으로 급랭하였다. 수층을 헥산으로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에 농축하여 조질 생성물로서 화합물 54-D를 수득하였다.단계 4: DMF(2 mL) 중 화합물 M(256 mg, 1 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 NaH(48 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반한 후, 화합물 54-D(256 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, EA를 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼으로 정제하여 화합물 54-E(150 mg)를 수득하였다. 단계 5: THF(5 mL) 및 물(2 mL) 중 화합물 54-E(150 mg, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 LiOH(96 mg 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 이를 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 DCM(4 mL)에 용해하고 TFA(4 mL)로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후 이를 감압하에 농축하여 조질 생성물 54-A를 수득하고, 이를 직접 사용하였다.실시예 554-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산실시예 55의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 TFA 염(화합물 55-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 55(22 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.50-7.35(m, 1H), 7.29-7.20(m, 1H), 7.12-7.01(m, 1H), 6.18(s, 1H), 4.20-4.06(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.61(s, 4H), 3.19(d, J = 14.6 Hz, 3H), 3.08-2.99(m, 1H), 2.97-2.82(m, 2H), 2.47-2.34(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.07(s, 6H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).4-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-3,3-다이메틸-부탄산 TFA 염(화합물 55-A)의 제조단계 1: 4,4-다이메틸-2-피롤리딘온(2.52 g, 22.3 mmol)을 농축 HCl(50 mL) 및 물(50 mL)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 20 시간 동안 환류하였다. 이를 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 세척하였다. 수층을 증발시켜 백색 고체로서 4-아미노-3,3-다이메틸-부티르산 하이드로클로라이드 화합물 55-B(3.4 g)를 수득하였다.단계 2: 다이클로로메탄(3 mL) 및 Et3N(0.5 mL) 중 알데하이드 S(346 mg, 1 mmol)를 화합물 55-B(131 mg, 1 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 메탄올(5 mL)을 첨가한 후 나트륨 시아노보로하이드라이드(248 mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 감압하에 농축하여 조질 생성물 55-C를 수득하였다.단계 3: THF(10 mL) 중 화합물 55-C를 칼륨 t-부톡사이드(224 mg, 2 mmol)에 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 수성 HCl 용액으로 pH 5로 산성화하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 조질 생성물 55-D를 수득하였다.단계 4: 다이클로로메탄(4 mL) 중 화합물 55-D(301 mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 트라이플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하여 조질 생성물 55-A를 수득하고, 이를 직접 사용하였다.실시예 56(R)-6-[(S)-2-(2-카복시-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터실시예 56의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]프로판산 TFA 염(화합물 56-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 56(60 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95-8.00(m, 1H), 7.79(d, 1H), 7.25-7.36(m, 2H), 7.12-7.22(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.24(d, 1H), 4.06(m, 3H), 3.86-4.00(m, 2H), 3.50-3.62(m, 2H), 3.36-3.50(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.04(d, 2H), 2.56(m, 3H), 2.40(br. s., 1H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 591(MH+), 측정치 591(MH+).3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]프로판산 TFA 염(화합물 56-A)의 제조단계 1: THF(3 mL) 중 화합물 M(150 mg, 0.62 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 메틸 아크릴레이트(534 mg, 6.20 mmol)를 첨가한 후 촉매로서 소량의 NaOH를 첨가하였다. LC-MS는 화합물 M이 완전히 소비되었고 생성물 56-B가 이미 형성되었음을 나타낸다. 생성된 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 조질 생성물의 양은 180 mg이었다.단계 2: THF(3 mL) 중 화합물 56-B(180 mg, 0.55 mmol)의 용액에 실온에서 H2O(1 mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물(116 mg, 2.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질 56-B가 완전히 소비되었음을 나타낸다. 혼합물을 1 N HCl로 pH 4 내지 5로 조정한 후 농축하였다. 잔사를 다음 단계에서 직접 사용하였고, 조질 생성물 56-C의 양은 300 mg이었다.단계 3: 다이클로로메탄(3 mL) 중 화합물 56-C(조질, 300 mg, 0.55 mmol)의 용액에 실온에서 트라이플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 조질 생성물 56-A의 양은 350 mg이었다.실시예 57(R)-6-[(S)-2-((R)-2-카복시-1-메틸-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터실시예 57의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 (3R)-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산 TFA 염(화합물 57-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 57(48 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.02(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.33-7.41(m, 2H), 7.21 내지 7.29(m, 1H), 6.27(s, 1H), 4.72(d, 1H), 4.54(d, 1H), 4.27-4.38(m, 1H), 4.03-4.19(m, 4H), 3.60-3.74(m, 3H), 3.38-3.48(m, 1H), 3.04-3.25(m, 3H), 2.56-2.66(m, 1H), 2.47-2.56(m, 1H), 1.27(d, 3H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).(3R)-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산 TFA 염(화합물 57-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 (3R)-3-아미노부탄오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 57-B)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 57-A를 제조하였다.메틸 (3R)-3-아미노부탄오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 57-B)의 제조DL-3-아미노이소부티르산 대신에 (R)-3-아미노부탄산을 사용하여 실시예 20의 화합물 W와 유사하게 화합물 57-B를 제조하였다.실시예 58(R)-6-[(S)-2-((S)-2-카복시-1-메틸-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터실시예 58의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 (3S)-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산 TFA 염(화합물 58-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 58(50 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.01(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.33-7.40(m, 2H), 7.21 내지 7.28(m, 1H), 6.27(s, 1H), 4.66(d, 1H), 4.49(d, 1H), 4.34-4.42(m, 1H), 4.20-4.20(m, 1H), 4.04-4.19(m, 4H), 3.56-3.66(m, 3H), 3.42-3.50(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.01-3.13(m, 2H), 2.50-2.62(m, 2H), 1.23(d, 3H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).(3S)-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산 TFA 염(화합물 58-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 (3S)-3-아미노부탄오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 58-B)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 58-A를 제조하였다.메틸 (3R)-3-아미노부탄오에이트 하이드로클로라이드 염(화합물 58-B)의 제조DL-3-아미노이소부티르산 대신에 (S)-3-아미노부탄산을 사용하여 실시예 20의 화합물 W와 유사하게 화합물 58-B를 제조하였다.실시예 59(R)-6-[(S)-2-(1-카복시-사이클로부틸메틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터실시예 59의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 1-[[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로부탄카복실산 TFA 염(화합물 59-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 59(15 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.06(m, 1H), 6.17(s, 1H), 4.08(d, 1H), 3.90(d, 2H), 3.82-3.86(m, 1H), 3.66-3.72(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.54(d, 1H), 3.47(m, 1H), 3.14-3.23(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.90(d, 1H), 2.80(d, 1H), 2.39-2.47(m, 2H), 2.31-2.39(m, 1H), 2.16(m, 1H), 1.99-2.09(m, 3H), 1.89-1.98(m, 1H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).1-[[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로부탄카복실산 TFA 염(화합물 59-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 1-아미노메틸-사이클로부탄카복실산 에틸 에스터(이의 합성을 위해 카오(Cao Sheldon X.)(2009) 등의 PCT 국제 출원 WO 2009/067547을 참조한다)를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 59-A를 제조하였다.실시예 606-[(S)-2-(1-카복시-사이클로부틸메틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-((R)-2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터실시예 60의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 1-[[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로부탄카복실산 TFA 염(화합물 59-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 59(15 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.23-7.35(m, 2H), 7.16(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.02-4.13(m, 3H), 3.81-3.97(m, 3H), 3.65-3.74(m, 1H), 3.43-3.57(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.92(d, 1H), 2.83(d, 1H), 2.31-2.48(m, 3H), 2.17(br. s., 1H), 1.92-2.12(m, 4H), 1.09-1.17(m, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).실시예 61(2개 이성질체의 혼합물)(R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터; 및 (R)-6-[(S)-2-((1S,3R)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터실시예 61의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 시스-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 61-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 61(30 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(m, 1H), 7.76(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.06(m, 1H), 6.17(s, 1H), 4.24-4.35(m, 1H), 4.10(d, 1H), 3.82-3.94(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.53(m, 1H), 3.03-3.23(m, 2H), 2.77-2.93(m, 3H), 2.36(m, 1H), 2.04-2.23(m, 2H), 1.67-2.00(m, 5H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).시스-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 61-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 시스-메틸 3-아미노사이클로펜탄카복실레이트 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(화합물 61-B)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 61-A를 제조하였다.시스-메틸 3-아미노사이클로펜탄카복실레이트 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(화합물 61-B)의 제조DL-3-아미노이소부티르산 대신에 시스-3-아미노사이클로펜탄카복실산(아셀라 켐바이오 캄파니 리미티드, CAS: 49805-32-5)을 사용하여 실시예 20의 화합물 W와 유사하게 화합물 61-B를 제조하였다.실시예 62(2개 이성질체의 혼합물)(R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터; 및 (R)-6-[(S)-2-((1S,3R)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터실시예 62의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 시스-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 61-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 62(50 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(m, 1H), 7.76(d, 1H), 7.23-7.34(m, 2H), 7.09-7.19(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.23-4.34(m, 1H), 4.01-4.15(m, 3H), 3.83-3.95(m, 3H), 3.53(m, 1H), 3.04-3.23(m, 2H), 2.77-2.95(m, 3H), 2.36(m, 1H), 2.03-2.22(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 1.68-1.90(m, 3H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).실시예 63(2개 이성질체의 혼합물)(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터; 및 (R)-6-[(S)-2-((1S,3S)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터실시예 63의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 트랜스-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 63-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 63(10 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.42(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.06(m, 1H), 6.17(s, 1H), 4.39(d, 1H), 4.10(d, 1H), 3.84-3.92(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.49-3.53(m, 1H), 3.18(d, 1H), 3.06(d, 1H), 2.89(br. s., 3H), 2.38(d, 1H), 2.07-2.19(m, 3H), 1.86-1.97(m, 3H), 1.70(br. s., 1H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).트랜스-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 63-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 트랜스-메틸 3-아미노사이클로펜탄카복실레이트 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(화합물 63-B)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 63-A를 제조하였다.트랜스-메틸 3-아미노사이클로펜탄카복실레이트 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(화합물 63-B)의 제조DL-3-아미노이소부티르산 대신에 트랜스-3-아미노사이클로펜탄카복실산(이의 합성을 위해 문헌[Allan, Robin D.; Fong, Joyce Australian Journal of Chemistry (1986), 39(6), 855-64]을 참조한다)을 사용하여 실시예 20의 화합물 W와 유사하게 화합물 63-B를 제조하였다.실시예 64(2개 이성질체의 혼합물)(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터; 및 (R)-6-[(S)-2-((1S,3S)-3-카복시-사이클로펜틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터실시예 64의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 트랜스-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로펜탄카복실산 TFA 염(화합물 63-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 64(10 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(m, 1H), 7.76(d, 1H), 7.24-7.34(m, 2H), 7.12-7.19(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.34-4.42(m, 1H), 4.02-4.14(m, 3H), 3.83-3.94(m, 3H), 3.51(m, 1H), 3.14-3.22(m, 1H), 3.04-3.10(m, 1H), 2.82-2.94(m, 3H), 2.36(m, 1H), 2.05-2.20(m, 3H), 1.81-1.98(m, 3H), 1.65-1.74(m, 1H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).실시예 65(R)-6-[2-(4-카복시-벤질)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터실시예 65의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 4-[(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)메틸]벤조산 TFA 염(화합물 65-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 65(90 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-8.06(m, 3H), 7.91(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.40 내지 7.45(m, 2H), 7.30(m, 1H), 7.08-7.15(m, 1H), 6.20(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.48-4.62(m, 3H), 4.12-4.25(m, 2H), 3.68-3.78(m, 2H), 3.65(d, 3H), 3.44-3.58(m, 2H), 3.16-3.28(m, 2H), 3.09-3.15(m, 1H). MS: 계산치 639(MH+), 측정치 639(MH+).4-[(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)메틸]벤조산 TFA 염(화합물 65-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스터 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 65-A를 제조하였다.실시예 66(R)-6-[2-(4-카복시-벤질)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터실시예 66의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 4-[(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)메틸]벤조산 TFA 염(화합물 65-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 66(82 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.99-8.07(m, 3H), 7.90(m, 1H), 7.40 내지 7.46(m, 2H), 7.32-7.39(m, 2H), 7.21 내지 7.29(m, 1H), 6.26(d, 1H), 4.75(m, 1H), 4.47-4.61(m, 3H), 4.13-4.25(m, 2H), 4.06-4.13(m, 2H), 3.68-3.78(m, 2H), 3.44-3.58(m, 2H), 3.18-3.31(m, 1H), 3.07-3.17(m, 2H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 653(MH+), 측정치 653(MH+).실시예 672-[2-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]에톡시]아세트산실시예 67의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 2-[2-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)에톡시]아세트산(화합물 67-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 67(2.5 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-8.01(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.90 내지 7.89(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35-7.38(m, 2 H), 7.24(m, 1H), 6.26(s, 1H), 4.66(m, 1H), 4.51(m, 1H), 4.05-4.40(m, 5H), 3.70-3.83(m, 3H), 3.52-3.70(m, 3H), 3.40(m, 3H), 3.32(m, 2 H), 1.13(m, 3H). MS: 계산치 621(MH+), 측정치 621(MH+).2-[2-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)에톡시]아세트산(화합물 67-A)의 제조단계 1: DCM(10 mL) 중 메틸 (±)-4-Boc-피페라진-2-카복실레이트(CAS: 129799-08-2, 2.44 g, 0.01 mol) 및 TEA(1.52 g, 0.015 mol)의 혼합물을 DCM(10 mL) 중 (4-니트로페닐) 카보노클로리데이트(2.42 g, 0.012 mol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, 유기 층을 물 및 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조질 생성물 67-B를 수득하고, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 계산치 410(MH+), 측정치 410(MH+).단계 2: 화합물 67-B(1.0 g, 2.44 mmol), 2-아미노에탄올(1.0 g, 16.4 mmol), TEA(0.49 g, 4.88 mmol) 및 니트로메탄(2 mL)의 혼합물을 130℃에서 마이크로파로 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 조질 생성물 67-C를 수득하였다. MS: 계산치 300(MH+), 측정치 300(MH+).단계 3: 화합물 67-C(730 mg, 2.44 mmol) 및 BH3ㆍTHF(1M, 4.88 mL)의 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반한 후, 상기 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수성 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 생성물 67-D를 수득하였다. MS: 계산치 286(MH+), 측정치 286(MH+).단계 4: THF(15 mL) 중 화합물 67-D(0.5 g, 1.75 mmol)의 혼합물을 t-BuOK(0.294g, 2.63 mmol)에 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, t-부틸 브로모아세테이트(0.68 g, 3.5 mmol)를 이에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 추가 2 시간 동안 교반하고, 물로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 조질 생성물 67-E를 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다. MS: 계산치 400(MH+), 측정치 400(MH+).단계 5: DCM(5 mL) 중 화합물 67-E(0.70 g, 1.75 mmol)의 혼합물을 TFA(2 mL)로 처리하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매 및 TFA 잔사를 감압하에 제거하여 생성물 67-A를 수득하였다. MS: 계산치 244(MH+), 측정치 244(MH+).실시예 682-[3-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]프로폭시]아세트산실시예 68의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 2-[3-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)프로폭시]아세트산(화합물 68-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 68(6.5 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.99-7.98(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 내지 7.82(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32(m, 2 H), 7.21(m, 1H), 6.25(s, 1H), 3.90-4.35(m, 6 H), 3.56(m, 3H), 3.10-3.40(m, 4H), 2.60(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.15(m, 3H). MS: 계산치 635(MH+), 측정치 635(MH+).2-[3-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)프로폭시]아세트산(화합물 68-A)의 제조2-아미노에탄올 대신에 3-아미노프로판-1-올을 사용하여 화합물 67-A와 유사하게 화합물 68-A를 제조하였다.실시예 69메틸 (4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-[[2-(5-하이드록시-4,4-다이메틸-펜틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트실시예 69의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-(5-하이드록시-4,4-다이메틸-펜틸)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 69-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 69(55 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97-7.98(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.80 내지 7.81(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45-7.48(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.18(s, 1H), 3.80-4.40(m, 4 H), 3.65(s, 3H), 3.55(m, 1H), 3.10-3.30(m, 6 H), 2.50(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.25(m, 2H), 0.89(s, 6H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).2-(5-하이드록시-4,4-다이메틸-펜틸)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 69-A)의 제조t-부틸 2-(5-하이드록시-4,4-다이메틸-펜틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 69-B)(1 mmol)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해한 후 0℃에서 TFA(1 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 용매를 진공하에 제거하여 조질 생성물 69-A를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.t-부틸 2-(5-하이드록시-4,4-다이메틸-펜틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 69-B)의 제조2-아미노에탄올 대신에 5-아미노-2,2-다이메틸-펜탄-1-올을 사용하여 화합물 67-D와 유사하게 화합물 69-B를 제조하였다.실시예 70에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트실시예 70의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 2-(2-하이드록시에틸)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 70-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 70(45 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.01-8.02(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 내지 7.92(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.38(m, 2 H), 7.27(m, 1H), 6.27(s, 1H), 4.55-4.78(m, 2 H), 4.10-4.25(m, 4 H), 3.72(m, 5H), 3.45(m, 2H), 3.10-3.35(m, 7 H). MS: 계산치 563(MH+), 측정치 563(MH+).2-(2-하이드록시에틸)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 70-A)의 제조t-부틸 2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 67-D)(1 mmol)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해한 후 0℃에서 TFA(1 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물 70-A를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.실시예 71에틸 (4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-6-[[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트실시예 71의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2,2-다이메틸-5-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)펜탄산(화합물 71-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 71(45 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.01-8.02(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 내지 7.92(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.52-4.75(m, 2 H), 4.10-4.25(m, 2 H), 3.65(m, 5H), 3.45(m, 1H), 3.10-3.35(m, 4 H), 1.55(m, 4H), 1.20(s, 6H). MS: 계산치 563(MH+), 측정치 563(MH+).2,2-다이메틸-5-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)펜탄산(화합물 71-A)의 제조단계 1: DMF(10 mL) 중 t-부틸 2-(5-하이드록시-4,4-다이메틸-펜틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 69-B)(0.4 g, 1.1 mmol) 및 피리디늄 다이크로메이트(1.7 g, 4.4 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 교반한 후 물로 처리하고, 아세트산으로 pH 7 미만으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 조질 생성물 71-B를 수득하였다. MS: 계산치 370(MH+), 측정치 370(MH+).단계 2: DCM(2 mL) 중 화합물 71-B(0.41 g, 1.1 mmol) 및 TFA(2 mL)의 혼합물을 1.2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 및 TFA를 제거한 후, 조질 생성물 71-A를 수득하고 다음 단계에서 사용하였다. MS: 계산치 270(MH+), 측정치 270(MH+).실시예 724-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산실시예 72의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 시스-4-[(2R)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산 TFA 염(화합물 72-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 72(30 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.06(td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 4.10(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.79-3.97(m, 3H), 3.55-3.70(m, 4H), 3.48(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.11-3.26(m, 1H), 3.03(dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 2.71-2.96(m, 3H), 2.04-2.42(m, 5H), 1.77(br. s., 2H), 1.46-1.62 ppm(m, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).시스-4-[(2R)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산 TFA 염(화합물 72-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 시스-4-아미노사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드(CAS: 61367-16-6, TCI)를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 72-A를 제조하였다.실시예 734-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산실시예 73의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 트랜스-4-[(2R)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산 TFA 염(화합물 73-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 73(46 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.06(td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.17(s, 1H), 4.10(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.78-3.97(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.41-3.52(m, 1H), 3.19(d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.03(dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 2.75-2.94(m, 2H), 2.36(dd, J = 11.7, 7.9 Hz, 2H), 1.93-2.24(m, 5H), 1.77(br. s., 2H), 1.53 ppm(d, J = 10.0 Hz, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).트랜스-4-[(2R)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]사이클로헥산카복실산 TFA 염(화합물 73-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸-트랜스-4-아미노-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터(CAS: 61367-07-5, TCI)를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 73-A를 제조하였다.실시예 743-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산실시예 74의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 메틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-2) 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 74(6 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41(td, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.19-7.33(m, 2H), 6.21(s, 1H), 4.08(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.79-3.96(m, 3H), 3.60(s, 2H), 3.51(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.37-3.42(m, 1H), 3.07-3.28(m, 3H), 2.74-2.94(m, 2H), 2.12-2.41(m, 4H), 1.39(d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.18 ppm(d, J = 4.0 Hz, 3H). MS: 계산치 587(MH+), 측정치 587(MH+).메틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-2)의 제조2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-클로로벤즈알데하이드를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-2를 제조하였다.실시예 752-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]부탄산실시예 75의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-[[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]부탄산 TFA 염(화합물 75-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 75(50 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96-7.97(m, 1H), 7.92(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.12(td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.20(s, 1H), 4.64-4.81(m, 2H), 4.46-4.60(m, 1H), 4.01-4.26(m, 2H), 3.60-3.78(m, 5H), 3.35-3.57(m, 3H), 3.03-3.29(m, 3H), 2.62(dtd, J = 14.1, 8.4, 5.5 Hz, 1H), 1.50-1.74(m, 2H), 0.99 ppm(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).2-[[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]부탄산 TFA 염(화합물 75-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 2-(아미노메틸)부탄오에이트(이의 합성을 위해 캡테인(Kaptein Bernardus)(2005) 등의 PCT 국제 출원 WO 2005/085462를 참조한다)를 사용하여 화합물 Q와 유사하게 화합물 75-A를 제조하였다.실시예 763-[(8aS)-7-[[(4S)-5-에톡시카본일-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산실시예 76의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-3) 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 76(132 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08-7.23(m, 2H), 6.95(t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99(s, 1H), 4.02-4.17(m, 3H), 3.79-4.00(m, 3H), 3.36-3.57(m, 2H), 3.26-3.33(m, 1H), 3.17-3.25(m, 1H), 3.11(dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 2.78-2.99(m, 2H), 2.53(d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.39(dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 2.14-2.26(m, 1H), 1.21(d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.15 ppm(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 599(MH+), 측정치 599(MH+).에틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-3)의 제조2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 2-메틸-3-플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트 대신에 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-3을 제조하였다.실시예 773-[(8aS)-7-[[4-(4-클로로페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산실시예 77의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 메틸 6-(브로모메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-4) 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 77(60 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.99(dd, J = 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.80(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.26-7.42(m, 4H), 5.64-5.82(m, 1H), 4.06(dd, J = 16.8, 4.3 Hz, 1H), 3.72-3.90(m, 3H), 3.69(s, 3H), 3.37-3.61(m, 2H), 3.00-3.24(m, 2H), 2.55-2.97(m, 3H), 2.11-2.39(m, 2H), 1.19 ppm(dd, J = 4.4, 2.9 Hz, 6H). MS: 계산치 587(MH+), 측정치 587(MH+).메틸 6-(브로모메틸)-4-(4-클로로페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-4)의 제조반응식 1-1의 다이하이드로피리미딘 중간체의 키랄 SFC 분리 없이, 2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 4-클로로벤즈알데하이드를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-4를 제조하였다.실시예 783-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2-메톡시-프로판산실시예 78의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 2-메톡시-3-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)프로판산 TFA 염(화합물 78-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 78(25 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.01(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.92(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33-7.43(m, 2H), 7.19-7.30(m, 1H), 6.27(s, 1H), 4.76(d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.58(d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.96-4.21(m, 6H), 3.41-3.83(m, 10H), 3.10-3.31(m, 5H), 1.13 ppm(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 621(MH+), 측정치 621(MH+).2-메톡시-3-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)프로판산 TFA 염(화합물 78-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 2-(아미노메틸)부탄오에이트(이의 합성을 위해 리앙(Liang, Congxin) 및 펭(Feng, Yangbo)의 US 2007/0072934를 참조한다)를 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 78-A를 제조하였다.실시예 792-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]스피로[3.3]헵탄-6-카복실산실시예 79의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 TFA 염(화합물 79-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 79(7 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.00-7.92(m, 1H), 7.77(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 6.3, 8.5 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.06(dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.33-4.20(m, 1H), 4.10(dd, J = 4.4, 16.9 Hz, 1H), 3.96-3.73(m, 4H), 3.66-3.58(m, 3H), 3.57-3.46(m, 1H), 3.21-2.97(m, 3H), 2.95-2.80(m, 2H), 2.73(d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.44-2.05(m, 8H). MS: 계산치 626(MH+), 측정치 626(MH+).2-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]스피로[3.3]헵탄-6-카복실산 TFA 염(화합물 79-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 2-아미노스피로[3.3]헵탄-6-카복실레이트 하이드로클로라이드 염(파마블록 (난징) 알앤디 캄파니 리미티드(PharmaBlock (Nanjing) R0026#D Co. Ltd), PBLG1036)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 79-A를 제조하였다.실시예 805-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]펜탄산실시예 80의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 5-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]펜탄산 TFA 염(화합물 80-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 80(18 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.02(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54(ddd, J = 1.5, 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.22-7.09(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.76(d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.66-4.39(m, 1H), 4.20(td, J = 3.4, 11.7 Hz, 1H), 4.10(td, J = 4.1, 14.8 Hz, 1H), 3.83-3.56(m, 6H), 3.54-3.38(m, 1H), 3.30-3.10(m, 5H), 2.43-2.28(m, 2H), 1.62(dd, J = 3.1, 5.9 Hz, 4H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).5-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]펜탄산 TFA 염(화합물 80-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 5-아미노펜탄오에이트 하이드로클로라이드 염을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 80-A를 제조하였다.실시예 813-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]메틸]사이클로부탄카복실산실시예 81의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 3-[(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)메틸]사이클로부탄카복실산 TFA 염(화합물 81-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 81(7 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.99(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.84(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43-7.28(m, 2H), 7.27-7.13(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.52-4.33(m, 1H), 4.32-4.18(m, 1H), 4.07(q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.68-3.47(m, 2H), 3.32-2.98(m, 7H), 2.65(d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.44-2.27(m, 2H), 2.10-1.98(m, 2H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 631(MH+), 측정치 631(MH+).3-[(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)메틸]사이클로부탄카복실산 TFA 염(화합물 81-A)의 제조에틸 3-아미노-2,2-다이메틸-프로판오에이트 하이드로클로라이드 염 대신에 메틸 3-(아미노메틸)사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드 염(화합물 81-B)을 사용하여 실시예 19의 화합물 Q와 유사하게 화합물 81-A를 제조하였다. 메틸 3-(아미노메틸)사이클로부탄카복실레이트 하이드로클로라이드 염(화합물 81-B)의 제조DL-3-아미노이소부티르산 대신에 3-(아미노메틸)사이클로부탄카복실산(파마블록 (난징) 알앤디 캄파니 리미티드, CAS: 1310729-95-3)을 사용하여 실시예 20의 화합물 W와 유사하게 화합물 81-B를 제조하였다.실시예 82A 및 82B(분리된 2개의 단일 이성질체)(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-사이클로프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산실시예 82A 및 82B의 제조무수 다이메틸포름아미드(3.0 mL) 중 트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C, 176 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 다이이소프로필에틸아민(1.0 mL), 칼륨 요오다이드(125 mg, 0.75 mmol) 및 화합물 C-1(250 mg, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러쉬하고 55℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 빙수를 첨가하여 반응 혼합물을 급랭하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 2개 이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 키랄팩 AD-3 컬럼에서 30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2를 사용하여 SFC에 의해 추가 용해하여 2개의 단일 이성질체를 수득하였다: 82A-1(더 빠른 용리, 77.3 mg, 수율 25%) 및 82B-1(더 느린 용리, 93 mg, 수율 30%). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+). 테트라하이드로푸란(0.62 mL) 중 화합물 82A-1(77.3 mg, 0.125 mmol)의 용액을 물(0.62 mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물(52.7 mg, 1.25 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 1 N 하이드로클로라이드 용액으로 pH 3.0으로 중성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 농축하였다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 실시예 82A(56.2 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.16(s, 1H), 6.25(s, 1H), 4.31(d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.10-4.00(m, 2H), 3.91(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.86-3.75(m, 2H), 3.62-3.54(m, 1H), 3.46(dd, J = 5.4, 9.7 Hz, 1H), 3.32-3.28(m, 1H), 3.21-3.08(m, 1H), 2.90(br. s., 1H), 2.55(br. s., 1H), 2.46(t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77-0.66(m, 4H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).실시예 82B(68.3 mg)를 실시예 82A와 유사하게 제조하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.29(s, 2H), 7.21-7.13(m, 1H), 6.22(s, 1H), 4.24(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.08-3.95(m, 3H), 3.89-3.77(m, 2H), 3.60-3.52(m, 1H), 3.43(dd, J = 5.3, 9.5 Hz, 1H), 3.32-3.28(m, 1H), 3.22-3.12(m, 1H), 3.06(br. s., 1H), 2.66(br. s., 1H), 2.50-2.42(m, 1H), 1.12(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.73(s, 4H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트 트라이플루오로아세트산 염(화합물 82-C)의 제조단계 1: THF(40 mL, 40 mmol) 중 화합물 AV(6.5 g, 16.7 mmol) 및 1.0 M 보란-THF 착체 용액의 혼합물을 32℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(60 mL)에 용해하고, 수소 클로라이드 용액(다이옥산 중 4.0 M, 2.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼으로 정제하여 화합물 82-C-1(4.0 g)을 수득하였다.단계 2: -78℃에서 질소하에 무수 다이클로로메탄(60 mL) 중 옥살릴 클로라이드(2.0 mL)의 용액에 무수 다이클로로메탄(2.0 mL) 중 다이메틸 설폭사이드(3.3 mL, 47 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 무수 다이클로로메탄(6.0 mL) 중 화합물 82-C-1(4.0 g, 10.7 mmol)을 적가하고, 추가 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 생성물을, 트라이에틸아민(12 mL, 86 mmol)을 30분간에 걸쳐서 적가하여 급랭하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 유기 상을 빙수로 세척하고, 분리하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하여 조질 화합물 82-C-2(3.72 g, 조질)를 수득하고, 이를 직접 사용하였다.단계 3: 다이클로로메탄(10 mL) 중 화합물 82-C-2(930 mg, 2.5 mmol)의 용액에 사이클로프로필아민(260 μL, 3.75 mmol), 촉매량의 아세트산(2 방울) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.06 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물을 빙수를 첨가하여 급랭하고, 다이클로로메탄(30 mL)으로 2회 추출하고, 유기 상을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하여 조질 화합물 82-C-3(1.03 g, 조질)을 수득하였다.단계 4: 다이클로로메탄(15 mL) 중 화합물 82-C-3(1.03 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 다이이소프로필에틸아민(1.0 mL) 및 4-니트로페닐 클로로포름에이트(1.0 g, 5.0 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 빙수를 첨가하여 급랭하고 다이클로로메탄(30 mL)으로 2회 추출하였다. 유기 상을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼으로 정제하여 화합물 82-C-4(1.4 g)를 수득하였다.단계 5: 화합물 82-C-4(1.4 g, 2.42 mmol) 및 TFA/DCM = 2/1(6 mL)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 동시 증발을 위해 톨루엔을 첨가하여 트라이플루오로아세트산을 제거하였다. 잔사를 다이클로로메탄(15 mL)에 용해한 후, 다이이소프로필에틸아민(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 다이-t-부틸 다이카보네이트(1.1 g, 5.0 mmol)를 첨가하고, 추가 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수를 첨가하여 급랭하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 2회 추출하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 컬럼으로 정제하여 화합물 82-C-5(680 mg)를 수득하였다.단계 6: 화합물 82-C-5(170 mg, 0.5 mmol) 및 TFA/DCM = 2/1(3 mL)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 동시 증발을 위해 톨루엔을 첨가하여 트라이플루오로아세트산을 제거하여 조질 화합물 82-C를 수득하고, 이를 직접 사용하였다. 실시예 83A 및 83B(분리된 2개의 단일 이성질체)(8R,8aS)-2-사이클로프로필-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및(8S,8aR)-2-사이클로프로필-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산실시예 83A 및 83B의 제조에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 대신에 메틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-5)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.연황색 고체로서 실시예 83A(99 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.14-7.07(m, 1H), 7.06-6.98(m, 1H), 5.93(s, 1H), 4.29(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.88(d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.79(br. s., 2H), 3.62(s, 3H), 3.55(s, 1H), 3.46(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.26(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.20-3.09(m, 1H), 2.85(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.56(d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.54-2.42(m, 2H), 0.78-0.68(m, 4H). MS: 계산치 587(MH+), 측정치 587(MH+). 연황색 고체로서 실시예 83B(72.9 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.94(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09(d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.90(s, 1H), 4.21(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.97(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.88-3.76(m, 2H), 3.61(s, 3H), 3.58-3.50(m, 1H), 3.46-3.40(m, 1H), 3.28(s, 1H), 3.21-3.12(m, 1H), 3.08-2.99(m, 1H), 2.63(d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.56(d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.50-2.42(m, 1H), 0.79-0.66(m, 4H). MS: 계산치 587(MH+), 측정치 587(MH+).25% 메탄올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄셀 OJ-H 컬럼에서 화합물 83A-1로부터 실시예 83A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 83B-1로부터 실시예 83B를 합성하였다(더 느린 용리).메틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-5)의 제조2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 대신에 3,4-다이플루오로-2-메틸벤즈알데하이드를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-5를 제조하였다.실시예 84A 및 84B(분리된 2개의 단일 이성질체)(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산실시예 84A 및 84B의 제조트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 메틸 2-이소프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 84-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.연황색 고체로서 실시예 84A(20.3 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.11(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.01(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.28-7.21(m, 1H), 6.32(s, 1H), 4.38(d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.08(d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.93-3.82(m, 2H), 3.62-3.47(m, 3H), 3.24-3.14(m, 1H), 3.10-3.04(m, 1H), 2.69(d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.25-1.11(m, 9H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).연황색 고체로서 실시예 84B(32.5 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.10(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.38(d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.29-7.23(m, 1H), 6.30(s, 1H), 4.36(d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.14-4.03(m, 4H), 3.87(d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.56(d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.50-3.44(m, 1H), 3.20(s, 2H), 2.77(d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.24-1.10(m, 9H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 84A-1로부터 실시예 84A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 84B-1로부터 실시예 84B를 합성하였다(더 느린 용리).메틸 2-이소프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 84-C)의 제조사이클로프로필아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여 화합물 82-C와 유사하게 화합물 84-C를 제조하였다.실시예 85A 및 85B(분리된 2개의 단일 이성질체)(8R,8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및(8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산실시예 85A 및 85B의 제조에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 대신에 메틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-5)를 사용하고 트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 메틸 2-이소프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 84-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.연황색 고체로서 실시예 85A(3.6 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.10(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.99(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.26-7.19(m, 1H), 7.14-7.04(m, 1H), 6.01(s, 1H), 4.34(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.11(s, 1H), 3.98(d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.85(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.61-3.54(m, 1H), 3.50(s, 2H), 3.22-3.13(m, 1H), 3.03-2.96(m, 1H), 2.70-2.60(m, 1H), 2.56(d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.20(dd, J = 6.8, 14.3 Hz, 6H). MS: 계산치 589(MH+), 측정치 589(MH+).연황색 고체로서 실시예 85B(2.3 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.07(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.25-7.17(m, 1H), 7.16-7.07(m, 1H), 5.99(s, 1H), 4.30(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.16-3.99(m, 2H), 3.92-3.82(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.59-3.53(m, 1H), 3.51-3.43(m, 2H), 3.24-3.09(m, 2H), 2.78-2.68(m, 1H), 2.55(d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.19(dd, J = 6.8, 14.1 Hz, 6H). MS: 계산치 589(MH+), 측정치 589(MH+).20% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 85A-1로부터 실시예 85A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 85B-1로부터 실시예 85B를 합성하였다(더 느린 용리).실시예 86A 및 86B(분리된 2개의 단일 이성질체)(8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산실시예 86A 및 86B의 제조에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 대신에 (R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C)를 사용하고 트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 메틸 2-t-부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 86-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.연황색 고체로서 실시예 86A(64.8 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.98(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.80(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.24(dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.19(s, 1H), 4.32(d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.97(br. s., 1H), 3.82-3.72(m, 2H), 3.65-3.58(m, 4H), 3.57-3.51(m, 1H), 3.42-3.36(m, 1H), 3.19-3.09(m, 1H), 2.99-2.89(m, 1H), 2.65-2.53(m, 1H), 1.41(s, 9H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).연황색 고체로서 실시예 86B(71.1 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.13-7.05(m, 1H), 6.15(s, 1H), 4.25(d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.03(br. s., 1H), 3.86-3.72(m, 2H), 3.65-3.57(m, 4H), 3.55-3.48(m, 1H), 3.41-3.36(m, 1H), 3.19-3.05(m, 2H), 2.75-2.62(m, 1H), 1.40(s, 9H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).25% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 86A-1로부터 실시예 86A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 86B-1로부터 실시예 86B를 합성하였다(더 느린 용리).메틸 2-t-부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 86-C)의 제조사이클로프로필아민 대신에 t-부틸아민을 사용하여 화합물 82-C와 유사하게 화합물 86-C를 제조하였다.실시예 87A 및 87B(분리된 2개의 단일 이성질체)(8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산실시예 87A 및 87B의 제조트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 메틸 2-t-부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 86-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.화합물 87B-1(단일 이성질체. 구조는 상기 나타낸 2개 중 하나이다): 메틸 (8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트; 또는 메틸 (8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트.연황색 고체로서 화합물 87B-1(316 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.23(m, 2H), 7.16(t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 5.51(s, 2H), 4.14(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.08-4.00(m, 2H), 3.89(s, 1H), 3.81-3.69(m, 5H), 3.58-3.52(m, 1H), 3.35(br. s., 1H), 3.27(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.16-3.04(m, 1H), 2.95(d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.52(dt, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 1.39(s, 9H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 633(MH+), 측정치 633(MH+)연황색 고체로서 실시예 87A(52.7 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.98(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.79(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.17(s, 1H), 6.25(s, 1H), 4.39-4.28(m, 1H), 4.09-4.01(m, 2H), 3.99-3.86(m, 1H), 3.76(d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.64-3.58(m, 1H), 3.57-3.51(m, 1H), 3.40-3.36(m, 1H), 3.13(br. s., 1H), 3.00-2.84(m, 1H), 2.63-2.47(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).연황색 고체로서 실시예 87B(61.3 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.26(m, 2H), 7.21-7.14(m, 1H), 6.22(s, 1H), 4.27(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.09-3.97(m, 3H), 3.86-3.71(m, 2H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.55-3.46(m, 1H), 3.39-3.34(m, 1H), 3.20-3.02(m, 2H), 2.66(br. s., 1H), 1.40(s, 9H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+)30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 87A-1로부터 실시예 87A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 87B-1로부터 실시예 87B를 합성하였다(더 느린 용리).실시예 88A 및 88B(분리된 2개의 단일 이성질체)(8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4S)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산실시예 88A 및 88B의 제조에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 대신에 메틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-5)를 사용하고 트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 메틸 2-t-부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 86-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.연황색 고체로서 실시예 88A(37.2 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.14-7.09(m, 1H), 7.08-6.99(m, 1H), 5.94(s, 1H), 4.32(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.91(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.79-3.71(m, 2H), 3.66-3.58(m, 4H), 3.56-3.50(m, 1H), 3.36(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.17-3.06(m, 1H), 2.89(d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.56(d, J = 2.3 Hz, 4H), 1.40(s, 9H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).연황색 고체로서 실시예 88B(61.2 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.14-7.02(m, 2H), 5.91(s, 1H), 4.25(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.01(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.85-3.72(m, 2H), 3.66-3.56(m, 4H), 3.54-3.46(m, 1H), 3.37(br. s., 1H), 3.20-3.02(m, 2H), 2.69(d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.56(d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.40(s, 9H). MS: 계산치 603(MH+), 측정치 603(MH+).30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 88A-1로부터 실시예 88A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 88B-1로부터 실시예 88B를 합성하였다(더 느린 용리).실시예 89메틸 7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-2,5,6,8-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8a-카복실레이트실시예 89의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 메틸 3-옥소-1,2,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8a-카복실레이트 TFA 염(화합물 X)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.실시예 90A 및 90B(분리된 2개의 단일 이성질체)2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-1,1-다이메틸-3-옥소-6,8-다이하이드로-5H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8a-일]아세트산; 및2-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-1,1-다이메틸-3-옥소-6,8-다이하이드로-5H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8a-일]아세트산실시예 90A 및 90B의 제조에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 대신에 (R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C)를 사용하고 트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 메틸 2-(1,1-다이메틸-3-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로옥사졸로[3,4-a]피라진-8a-일)아세테이트(화합물 90-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.연황색 고체로서 실시예 90A(13 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.92(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.06(dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 4.21(d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.87-3.71(m, 3H), 3.61(s, 3H), 3.52(d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.37(br, 1H), 2.94(d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.63(d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.46-2.30(m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.42(s, 3H). LC/MS: 계산치 592(MH+), 측정치 592(MH+).연황색 고체로서 실시예 90B(25 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.96(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 6.3, 8.8 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06(dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 4.09-3.90(m, 2H), 3.89-3.71(m, 2H), 3.66-3.55(m, 4H), 3.36(br, 1H), 2.82(d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.72(d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.43(d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.31(dt, J = 4.0, 11.9 Hz, 1H), 1.57(s, 3H), 1.47(s, 3H); LC/MS: 계산치 592(MH+), 측정치 592(MH+).30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 90A-1로부터 실시예 90A를 제조하고(더 빠른 용리) 화합물 90B-1로부터 실시예 90B를 합성하였다(더 느린 용리).메틸 2-(1,1-다이메틸-3-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로옥사졸로[3,4-a]피라진-8a-일)아세테이트(화합물 90-C)의 제조단계 1: THF(18 mL) 중 DIPA(3.67 g, 36 mmol, 1.2 당량)의 용액에 -78℃에서 15 분간에 걸쳐서 n-BuLi(2 M, 18 mL, 1.2 당량)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가 15 분 동안 교반하였다. 이어서, THF(30 mL) 중 화합물 AH(10.3 g, 30 mmol, 1.0 당량)를 -78℃에서 반응 생성물에 적가하고, 첨가가 완료된 후, 혼합물을 -78℃에서 추가 30 분 동안 교반하였다. THF(20 mL) 중 BOMCl(7 g, 45 mmol)을 -78℃에서 20 분간에 걸쳐서 적가하고, 반응 생성물을 16 시간 동안 교반하고, 이 기간 동안 온도를 실온으로 가온하였다. 반응 생성물을 1 M HCl(50 mL)로 급랭하고, EA(100 mL)로 2회 추출하고, 유기 층을 건조하고 농축하고, 잔사를 실리카 겔(EA/PE: 0% 내지 20%)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 90-C-1(8.2 g)을 수득하였다.단계 2: MeOH(100 mL) 중 화합물 90-C-1(8.2 g, 17.6 mmol) 및 Pd(OH)2/C(500 mg, 20%)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 수소하에 교반한 후, 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하고, 잔사를 실리카 겔(EA/PE: 0% 내지 40%)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 90-C-2(6.1 g)를 수득하였다.단계 3: DMF(20 mL) 중 화합물 90-C-2(3.74 g, 0.01 mol, 1.0 당량) 및 이미다졸(0.81 g, 0.012 mol, 1.2 당량)의 용액에 실온에서 TBSCl(1.65 g, 0.11 mol, 1.1 당량)을 천천히 첨가한 후 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, EA(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 무색 오일로서 화합물 90-C-3(4.4 g)을 수득하였다. MS: 계산치 489(MH+), 측정치 489(MH+).단계 4: THF(50 mL) 중 화합물 90-C-3(4.4 g, 9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -40℃에서 15 분간에 걸쳐서 CH3MgBr(3.2 M, 15 mL, 5.0 당량)을 적가한 후, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 상기 온도를 이 기간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 생성물을 1 M HCl(50 mL)로 급랭하고, EA(100 mL)로 추출하고, 유기 층을 건조하고 농축하고, 잔사를 실리카 겔(EA/PE: 20% 내지 40%)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 90-C-4(1.9 g)를 수득하였다. MS: 계산치 415(MH+), 측정치 415(MH+).단계 5: THF(20 mL) 중 화합물 90-C-4(1.86 g, 4.5 mmol, 1.0 당량) 및 TBAF(1 M, 9 mL, 2.0 당량)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EA(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고, 잔사를 실리카 겔(EA/PE: 30% 내지 70%)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 90-C-5(1.2 g)를 수득하였다. MS: 계산치 301(MH+), 측정치 301(MH+).단계 6: THF(20 mL) 중 화합물 90-C-5(0.9 g, 3 mmol, 1.0 당량), PPh3(1.57 g, 6 mmol, 2.0 당량) 및 이미다졸(0.41 g, 6 mmol, 2.0 당량)의 용액을 1 시간 동안 환류한 후, 요오드(1.3 g, 4.5 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 2 시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 생성물을 EA(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 농축하고, 잔사를 실리카 겔(EA/PE: 0% 내지 25%)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 90-C-6(0.61 g)을 수득하였다. MS: 계산치 411(MH+), 측정치 411(MH+).단계 7: DMSO(10 mL) 중 화합물 90-C-6(0.61 g, 1.5 mmol, 1.0 당량) 및 KCN(0.195 g, 3 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 EA(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔(EA/PE: 0% 내지 25%)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 90-C-7(0.41 g)을 수득하였다. MS: 계산치 310(MH+), 측정치 310(MH+).단계 8: HCl/MeOH(3 M, 10 mL) 중 화합물 90-C-7(0.41 g, 1.3 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 농축하여 백색 고체로서 화합물 90-C(0.36 g)를 수득하였다. MS: 계산치 243(MH+), 측정치 243(MH+).실시예 91A 및 91B(분리된 2개의 단일 이성질체)(8R,8aS)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및(8S,8aR)-2-t-부틸-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산실시예 91A 및 91B의 제조트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 메틸 2-메틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 91-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.연황색 고체로서 실시예 91A(26 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.26(m, 2H), 7.22-7.11(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.30(d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.04(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95-3.82(m, 3H), 3.61-3.45(m, 2H), 3.31-3.11(m, 2H), 2.93-2.81(m, 4H), 2.49(br, 1H), 1.13(t, J = 7.0 Hz, 3H). LC/MS: 계산치 577(MH+), 측정치 577(MH+).연황색 고체로서 실시예 91B(38 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) 7.96(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39-7.25(m, 2H), 7.17(td, J = 2.0, 7.5, 9.1 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 4.24(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98-3.78(m, 3H), 3.60-3.42(m, 2H), 3.31-3.16(m, 2H), 3.04(d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.83(s, 3H), 2.61(br, 1H), 1.12(t, J = 7.0 Hz, 3H). LC/MS: 계산치 577(MH+), 측정치 577(MH+).30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 91A-1로부터 실시예 91A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 91B-1로부터 실시예 91B를 합성하였다(더 느린 용리).메틸 2-메틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 91-C)의 제조사이클로프로필아민 대신에 메틸 아민을 사용하여 화합물 82-C와 유사하게 화합물 91-C를 제조하였다.실시예 92A 및 92B(분리된 2개의 단일 이성질체)메틸 (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-t-부틸-8-카바모일-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트; 및메틸 (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-t-부틸-8-카바모일-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트실시예 92A 및 92B의 제조트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 트랜스-2-t-부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복스아미드(화합물 92-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다. 조질 생성물을 HPLC로 정제하여 2개 이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 SFC로 추가 용해하여 키랄팩 AD-3 컬럼에서 30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2를 사용하여 2개의 단일 이성질체 92A(더 빠른 용리) 및 92B(더 느린 용리)를 수득하였다.연황색 고체로서 실시예 92A(30 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.97(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37-7.21(m, 2H), 7.20-7.08(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.18(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.02(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84-3.72(m, 3H), 3.55(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.14(dt, J = 3.5, 12.7 Hz, 1H), 3.05(d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.00-2.89(m, 1H), 2.45(dt, J = 3.5, 11.9 Hz, 1H), 1.40(s, 9H), 1.12(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 618(MH+), 측정치 618(MH+).연황색 고체로서 실시예 92B(30 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.98(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.23(m, 2H), 7.20-7.09(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.24(d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85-3.68(m, 3H), 3.57(t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.37-2.35(m, 1H), 3.20-2.99(m, 2H), 2.85-2.69(m, 1H), 2.32(dt, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 1.49-1.34(s, 9H), 1.13(t, J = 7.0 Hz, 3H). MS: 계산치 618(MH+), 측정치 618(MH+).트랜스-2-t-부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복스아미드(화합물 92-C)의 제조단계 1: THF(5 mL) 중 화합물 92-C-1(355 mg, 1 mmol)의 용액에 물(1 mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물(124 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 1 N 하이드로클로라이드 용액으로 pH 3.0으로 중성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 농축하여 백색 고체로서 화합물 92-C-2(340 mg)를 수득하였다. MS: 계산치 356(MH+), 측정치 356(MH+).단계 2: THF(10 mL) 중 화합물 92-C-2(340 mg, 1 mmol), HATU(380 mg, 1 mmol), NH4Cl(275 mg, 5 mmol) 및 DIPEA(775 mg, 6 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용해되지 않은 물질을 여과 제거하고 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔(EA/PE: 0% 내지 40%)로 정제하여 백색 고체로서 화합물 92-C-3(200 mg)을 수득하였다. MS: 계산치 355(MH+), 측정치 355(MH+).단계 3: DCM/TFA(5 mL, 2:1) 중 화합물 92-C-3(200 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축하여 연황색 오일로서 화합물 92-C(200 mg)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: 계산치 255(MH+), 측정치 255(MH+).트랜스-7-t-부틸-8-메틸 2-t-부틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7,8-다이카복실레이트(화합물 92-C-1)의 제조사이클로프로필아민 대신에 t-부틸아민을 사용하여 화합물 82-C-5와 유사하게 화합물 92-C-1을 제조하였다.실시예 933-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-프로폭시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산실시예 93의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-프로폭시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 C-6) 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 93(6 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.96(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.21(m, 2H), 7.15(dt, J = 1.6, 8.5 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 4.19-4.06(m, 1H), 4.03-3.81(m, 5H), 3.51(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.45-3.37(m, 1H), 3.33-3.29(m, 1H), 3.25-3.15(m, 1H), 3.11(dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H), 2.97-2.78(m, 2H), 2.41-2.29(m, 1H), 2.19(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.59-1.47(m, 2H), 1.21(d, J = 2.8 Hz, 6H), 0.76(t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: 계산치 633(MH+), 측정치 633(MH+).프로필 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-6)의 제조메틸 아세토아세테이트 대신에 n-프로필 아세토아세테이트를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-6을 제조하였다.실시예 944-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-부탄산실시예 94의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-1) 및 (3R)-3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]부탄산 TFA 염(화합물 54-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 57(48 mg)을 수득하였다. 1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02-7.39(m, 3H), 6.24(s, 1H), 3.99-4.16(m, 2H), 3.73-3.95(m, 3H), 3.47(t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.02-3.25(m, 3H), 2.68-2.97(m, 2H), 2.10-2.48(m, 3H), 1.76(br. s., 2H), 1.23(s, 6H), 1.13 ppm(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 633(MH+), 측정치 633(MH+).실시예 955-[7-[[(4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]피리딘-2-카복실산실시예 95의 제조헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 5-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)피리딘-2-카복실산 TFA 염(화합물 95-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 95(48 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 9.02(s, 1H), 8.17(s, 2H), 8.01(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.51 내지 7.54(m, 1H), 7.30 내지 7.28(m, 1H), 7.10 내지 7.13(m, 1H), 6.20(s, 1H), 4.41-4.63(m, 2H), 4.17-4.35(m, 3H), 3.51-3.75(m, 7 H), 3.01-3.12(m, 2H). MS: 계산치 626(MH+), 측정치 626(MH+).5-(3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일)피리딘-2-카복실산(화합물 95-A)의 제조단계 1: MeOH(30 mL) 중 5-브로모피리딘-2-카복실산(5.0 g, 24.75 mmol)의 용액을 0℃에서 티온일 클로라이드(10 mL)에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매 및 티온일 클로라이드 잔사를 제거한 후, 조질 생성물 메틸 5-브로모피리딘-2-카복실레이트를 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 단계 2: 다이옥산(3 mL) 중 메틸 5-브로모피리딘-2-카복실레이트(화합물 95-A-1, 0.72 g, 3.28 mmol), t-부틸 3-옥소-1,2,5,6,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(라세미 화합물 M, 0.40 g, 1.64 mmol), 비스(다이벤질리덴아세톤) 팔라듐(94.4 mg, 0.164 mmol), (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(196.8 mg, 0.33 mmol) 및 세슘 카보네이트(160.4 mg, 4.92 mmol)의 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 마이크로파에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 생성물 95-A-2를 수득하였다. MS: 계산치 377(MH+), 측정치 377(MH+).단계 3: 물(2 mL) 및 MeOH(5 mL) 중 화합물 95-A-2(0.24 g, 0.64 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(0.13 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N HCl로 pH 6으로 중성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 DCM(10 mL) 중 TFA(2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 용매를 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: 계산치 263(MH+), 측정치 263(MH+).실시예 96(S)-6-[(S)-2-(2-카복시-2,2-다이플루오로-에틸)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일메틸]-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터실시예 96의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-7) 및 2,2-다이플루오로-3-((S)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-2-일)-프로피온산 트라이플루오로아세테이트 염(화합물 96-A)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 96(15 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.01(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.26(m, 1H), 7.07-7.15(m, 1H), 5.94-5.98(m, 1H), 4.69(d, 1H), 4.51(d, 1H), 4.05-4.20(m, 4H), 3.86-3.98(m, 2H), 3.62-3.80(m, 4H), 3.41-3.52(m, 1H), 3.07-3.22(m, 3H), 2.52(d, 3H), 1.15(m, 3H). MS: 계산치 625(MH+), 측정치 625(MH+).2,2-다이플루오로-3-((S)-3-옥소-헥사하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-2-일)-프로피온산 트라이플루오로아세테이트 염(화합물 96-A)의 제조단계 1: DCM(5 mL) 중 3-아미노-2,2-다이플루오로-프로피온산 하이드로클로라이드 염(400 mg, 1.10 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DIPEA(142 mg, 1.10 mmol)를 첨가하고, DCM(5 mL) 중 화합물 S(350 mg, 1 mmol)의 용액을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하고 단리하여 화합물 96-A-1(320 mg)을 수득하였다.단계 2: MeOH(5 mL) 중 화합물 96-A-1(320 mg, 0.70 mmol) 및 Pd/C(30 mg)의 혼합물을 수소 풍선으로 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 조질 생성물 96-A-2(226 mg)를 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.단계 3: 다이클로로메탄(3 ml) 중 화합물 96-A-2(조질, 226 mg, 0.70 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA(0.6 mL, 3.50 mmol)를 첨가한 후, 트라이포스겐(103 mg, 0.35 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 조질 생성물 96-A-3의 양은 340 mg이었다.단계 4: 다이클로로메탄(2 mL) 중 화합물 96-A-3(조질, 340 mg, 0.70 mmol)의 용액에 실온에서 트라이플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하여 조질 생성물 96-A(260 mg)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.에틸 (4S)-6-(브로모메틸)-4-(3,4-다이플루오로-2-메틸-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-7)의 제조2-클로로-4-플루오로벤즈알데하이드 및 메틸 아세토아세테이트 대신에 3,4-다이플루오로-2-메틸벤즈알데하이드 및 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-7을 제조하였다.실시예 97A 및 97B(분리된 2개의 단일 이성질체)(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산실시예 97A 및 97B의 제조트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 트랜스-메틸 2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 97-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.연황색 고체로서 실시예 97A(25 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.98(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35-7.26(m, 2H), 7.20-7.11(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.30(s, 1H), 4.10-3.99(m, 2H), 3.95-3.86(m, 2H), 3.81(d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.68(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65-3.58(m, 1H), 3.37-3.34(m, 2H), 3.25-3.16(m, 1H), 3.25-3.16(m, 1H), 3.15-3.07(m, 2H), 2.91(d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.60-2.49(m, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.93(m, 1H), 0.61-0.53(m, 2H), 0.28-0.23(m, 2H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).연황색 고체로서 실시예 97B(19 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.33-7.23(m, 3H), 7.15(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 4.12-4.02(m, 3H), 3.95-3.84(m, 3H), 3.52(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.44-3.38(m, 1H), 3.29(s, 1H), 3.24-3.09(m, 2H), 2.93(d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.84(d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.48(d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.37(dt, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 2.18(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.21(d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 617(MH+), 측정치 617(MH+).30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 97A-1로부터 실시예 97A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 97B-1로부터 실시예 97B를 합성하였다(더 느린 용리).트랜스-메틸 2-(사이클로프로필메틸)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 97-C)의 제조사이클로프로필아민 대신에 사이클로프로필메탄아민을 사용하여 화합물 82-C와 유사하게 화합물 97-C를 제조하였다.실시예 983-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-(4-메틸티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산실시예 98의 제조(R)-6-브로모메틸-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(화합물 C) 및 헥사하이드로-피라지노[1,2-c][1,3]옥사진-6-온(화합물 D) 대신에 에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-(4-메틸티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-8) 및 3-[(8aS)-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-2-일]-2,2-다이메틸-프로판산(화합물 Q)을 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체로서 실시예 93(60 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.33-7.23(m, 3H), 7.15(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 4.12-4.02(m, 3H), 3.95-3.84(m, 3H), 3.52(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.44-3.38(m, 1H), 3.29(s, 1H), 3.24-3.09(m, 2H), 2.93(d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.84(d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.48(d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.37(dt, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 2.18(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.21(d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 633(MH+), 측정치 633(MH+).에틸 (4R)-6-(브로모메틸)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-(4-메틸티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트(화합물 C-8)의 제조티아졸-2-카보니트릴 및 메틸 아세토아세테이트 대신에 4-메틸티아졸-2-카보니트릴 및 에틸 아세토아세테이트를 사용하여 화합물 C와 유사하게 화합물 C-8을 제조하였다.실시예 992-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-6-옥소-1,3,4,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1-카복실산(2개 이성질체의 혼합물)실시예 99의 제조2개의 트랜스 이성질체의 키랄 분리 없이 트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 트랜스-6-옥소-2,3,4,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-1-카복실산(화합물 99-A)을 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다. 2개 이성질체의 혼합물로서 실시예 99(연황색 고체, 79 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.95(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.35-7.26(m, 2H), 7.17(t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 4.25(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.08-4.01(m, 3H), 3.98(s, 2H), 3.20-3.09(m, 3H), 2.61(t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.52-2.42(m, 2H), 2.34-2.23(m, 1H), 2.08-1.97(m, 1H), 1.12(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 562(MH+), 측정치 562(MH+).트랜스-6-옥소-2,3,4,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-1-카복실산(화합물 99-A)의 제조단계 1: DCM(100 mL) 중 화합물 82-C-2(12 g, 32.3 mmol)의 교반된 용액에 TEA(6.6 g, 64.5 mmol) 및 (12.3 g, 35.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 컬럼으로 정제하여 화합물 99-A-1(10 g)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.90-4.76(m, 1H), 4.71-4.48(m, 1H), 4.24-4.08(m, 2H), 4.03-3.90(m, 1H), 3.85-3.71(m, 5H), 3.21-2.87(m, 2H), 2.31(dq, J = 8.5, 16.5 Hz, 2H), 2.22-2.05(m, 1H), 1.98-1.80(m, 1H), 1.57-1.40(m, 21H), 1.33-1.23(m, 3H).단계 2: MeOH(600 mL) 중 화합물 99-A-1(20 g, 45.2 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(10 g)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃(50 Psi)에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼으로 정제하여 화합물 99-A-2(17 g, 조질)를 수득하였다.단계 3: 무수 DCM(90 mL) 중 화합물 99-A-2(17 g, 38.2 mmol)의 교반된 용액에 TFA(180 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물 99-A-3(19 g, 조질)을 수득하였다.단계 4: 무수 DCM(250 mL) 중 화합물 99-A-3(11 g, 25.1 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(16 g, 125.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류한 후, 용매를 제거하여 조질 생성물 99-A(7 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.실시예 101A 및 101B(분리된 2개의 단일 이성질체)(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소부틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-이소부틸-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산실시예 101A 및 101B의 제조트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 트랜스-메틸 2-이소부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 101-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.연황색 고체로서 실시예 101A(10 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.98(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.19-7.13(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.31(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.09-4.01(m, 2H), 3.94-3.86(m, 2H), 3.83-3.76(m, 1H), 3.60-3.48(m, 2H), 3.29(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.25-3.16(m, 1H), 3.10-2.98(m, 2H), 2.90(d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.57-2.45(m, 1H), 1.99-1.88(m, 1H), 1.13(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95(dd, J = 4.9, 6.7 Hz, 6H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).연황색 고체로서 실시예 101B(14 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36-7.27(m, 2H), 7.19-7.14(m, 1H), 6.21(s, 1H), 4.24(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.07-3.93(m, 3H), 3.92-3.82(m, 2H), 3.59-3.45(m, 2H), 3.29-3.18(m, 2H), 3.03(dd, J = 7.5, 11.0 Hz, 3H), 2.66-2.56(m, 1H), 1.98-1.88(m, 1H), 1.12(t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS: 계산치 619(MH+), 측정치 619(MH+).30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 101A-1로부터 실시예 101A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 101B-1로부터 실시예 101B를 합성하였다(더 느린 용리).트랜스-메틸 2-이소부틸-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 101-C)의 제조사이클로프로필아민 대신에 2-메틸프로판-1-아민을 사용하여 화합물 82-C와 유사하게 화합물 101-C를 제조하였다.실시예 102A 및 102B(분리된 2개의 단일 이성질체)(8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실산; 및(8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실산실시예 102A 및 102B의 제조트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 트랜스-메틸 3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 102-C)를 사용하여 실시예 82A 및 82B와 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.연황색 고체로서 실시예 102A(29 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.20-7.13(m, 1H), 6.26(s, 1H), 4.63-4.53(m, 1H), 4.44(dd, J = 6.0, 9.3 Hz, 1H), 4.28(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.15-3.97(m, 4H), 3.77(dd, J = 2.3, 13.3 Hz, 1H), 3.47(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.30(d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.96(dd, J = 2.1, 12.2 Hz, 1H), 2.68-2.58(m, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 564(MH+), 측정치 564(MH+).연황색 고체로서 실시예 102B(27 mg)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35-7.28(m, 2H), 7.20-7.14(m, 1H), 6.23(s, 1H), 4.61-4.53(m, 1H), 4.40(dd, J = 6.3, 9.3 Hz, 1H), 4.23-4.17(m, 1H), 4.13-4.02(m, 4H), 3.80(dd, J = 2.5, 13.6 Hz, 1H), 3.46(d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.39-3.27(m, 1H), 3.08(dd, J = 2.3, 12.3 Hz, 1H), 2.73(dt, J = 3.6, 12.2 Hz, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 564(MH+), 측정치 564(MH+).30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 화합물 102A-1로부터 실시예 102A를 합성하고(더 빠른 용리) 화합물 012B-1로부터 실시예 102B를 합성하였다(더 느린 용리).트랜스-메틸 3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 102-C)의 제조단계 1: DCM(80 mL) 중 화합물 82-C-1(8.6 g, 23 mmol) 및 피리딘(3.64 g, 46 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 DCM(20 mL) 중 (4-니트로페닐) 카보노클로리데이트(6.95 g, 34.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고 약 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 DCM(100 mL)으로 희석하고, 혼합물을 0.6 N HCl(50 mL), 수성 NaHCO3(50 mL) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 수득된 조질 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 102-C-1(9.5 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 8.30(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43(t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.30-5.09(m, 1H), 4.88-4.71(m, 1H), 4.54-4.23(m, 2H), 4.08-3.93(m, 1H), 3.91-3.77(m, 5H),3.33-2.97(m, 1H), 3.33-2.97(m, 1H), 1.51-1.47(t, 18 H).단계 2: DCM(70 mL) 중 화합물 102-C-1(9.5 g, 17.6 mmol)의 용액에 실온에서 TFA(70 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 약 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 TFA 염으로서 조질 생성물 102-C-2(10 g 조질)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.단계 3: DCM(160 mL) 중 화합물 102-C-2(조질, 10 g, 17.6 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 DIPEA(28 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 가열하고 약 4 시간 동안 교반하였다. 조질 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 102-C(2 g)를 수득하였다. MS: 계산치 201(MH+), 측정치 201(MH+).실시예 103A 및 103B(분리된 2개의 단일 이성질체)에틸 (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-t-부틸-8-(하이드록시메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트; 및에틸 (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-t-부틸-8-(하이드록시메틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트 실시예 103A 및 103B의 제조트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 트랜스-2-t-부틸-8-(하이드록시메틸)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 103-C)을 사용하여 실시예 82A-1 및 82B-1과 유사하세 2개의 표제 화합물을 제조하였다.연황색 고체로서 실시예 103A(43 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 빠르게 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.95(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35-7.26(m, 2H), 7.19-7.11(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.43(d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.13-4.01(m, 3H), 3.97-3.84(m, 1H), 3.75(dd, J = 4.0, 12.5 Hz, 1H), 3.69-3.60(m, 2H), 3.58-3.51(m, 1H),3.28(dd, J = 7.2, 8.7 Hz, 1H), 3.01(dt, J = 3.1, 12.4 Hz, 1H), 2.81-2.71(m, 1H), 2.53-2.41(m, 2H), 1.39(s, 9H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).연황색 고체로서 실시예 103B(25 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 천천히 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.98-7.92(m, 1H), 7.77-7.70(m, 1H), 7.33-7.23(m, 2H), 7.19-7.11(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.53(d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.08-3.95(m, 3H), 3.74-3.62(m, 4H), 3.57-3.47(m, 1H), 3.26(dd, J = 7.4, 8.7 Hz, 1H), 3.07-2.99(m, 1H), 2.94(d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.61(dt, J = 3.5, 11.8 Hz, 1H), 2.50-2.40(m, 1H), 1.39(s, 9H), 1.16-1.10(m, 3H). MS: 계산치 605(MH+), 측정치 605(MH+).트랜스-메틸 3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로옥사졸로[3,4-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 102-C)의 제조단계 1: H2O(10 mL) 중 LiOHㆍH2O(1.26 g, 30 mmol)를 실온에서 메탄올(40 mL) 중 화합물 92-C-1(3.55 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 메탄올을 감압하에 제거하고 혼합물을 2 N HCl 용액으로 pH 5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL, 3회)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조하고 농축하여 조질 생성물 103-C-1(3.14 g)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 계산치 342(MH+), 측정치 342(MH+).단계 2: BH3ㆍTHF(THF 중 1 M, 30 mL)를 실온에서 THF(20 mL) 중 화합물 103-C-1(3 g, 8.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류한 후, 이를 0℃로 냉각하였다. 메탄올을 이전 반응 혼합물에 천천히 첨가하여 반응 생성물을 급랭하였다. 용매를 제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 103-C-2(2.47 g)를 수득하였다. MS: 계산치 328(MH+), 측정치 328(MH+).단계 3: TFA(2 mL)를 실온에서 CH2Cl2(20 mL) 중 화합물 103-C-2(2 g, 6.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 3 시간 후, LC-MS는 출발 물질이 소비되었음을나타내었다. 용매를 제거하여 조질 생성물 103-C를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 계산치 228(MH+), 측정치 228(MH+).실시예 104A 및 104B(분리된 2개의 단일 이성질체)에틸 (4R)-6-[[(8aR)-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트; 및에틸 (4R)-6-[[(8aS)-2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트실시예 104A 및 104B의 제조트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 2-이소프로필-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 104-C)을 사용하여 실시예 82A-1 및 82B-1과 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.연황색 고체로서 실시예 104A(71 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 빠르게 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32-7.24(m, 2H), 7.15(t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 4.12-4.01(m, 4H), 3.94-3.85(m, 2H), 3.80(dd, J = 2.0, 13.3 Hz, 1H), 3.51(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.18-3.04(m, 2H), 2.99(dd, J = 2.8, 10.8 Hz, 1H), 2.79-2.67(m, 1H), 2.29(t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.25-2.17(m, 1H), 1.20-1.10(m, 9H). MS: 계산치 561(MH+), 측정치 561(MH+).연황색 고체로서 실시예 103B(77 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 천천히 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33-7.23(m, 2H), 7.15(t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 4.13-4.00(m, 4H), 3.94-3.83(m, 3H), 3.45(t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.22-3.12(m, 1H), 3.00(dd, J = 4.0, 9.3 Hz, 1H), 2.93-2.80(m, 2H), 2.34(dt, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 2.15(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.18-1.09(m, 9H). MS: 계산치 561(MH+), 측정치 561(MH+).2-이소프로필-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 104-C)의 제조t-부틸 2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 104-C-1)(1 mmol)을 CH2Cl2(3 mL)에 용해한 후 0℃에서 TFA(1 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물 104-C를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.t-부틸 2-이소프로필-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 104-C-1)의 제조2-아미노에탄올 대신에 이소-프로필 아민을 사용하여 화합물 67-D와 유사하게 화합물 104-C-1을 제조하였다.실시예 105A 및 105B(분리된 2개의 단일 이성질체)(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산; 및(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-6-일]메틸]-2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실산실시예 105A 및 105B의 제조트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 2-(2,2-다이플루오로에틸)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 105-C)을 사용하여 실시예 82A-1 및 82B-1과 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.연황색 고체로서 실시예 105A(22 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 빠르게 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34-7.26(m, 2H), 7.19-7.12(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.17-5.83(m, 1H), 4.31(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.08-4.00(m, 2H), 3.96-3.86(m, 2H), 3.80(dd, J = 2.0, 13.6 Hz, 1H), 3.74-3.68(m, 1H), 3.66-3.56(m, 3H), 3.28-3.16(m, 1H), 2.95-2.87(m, 2H), 2.53(dt, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 627(MH+), 측정치 627(MH+).연황색 고체로서 실시예 105B(22 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 천천히 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.17(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 6.16-5.83(m, 1H), 4.23(d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.06-4.00(m, 2H), 3.98-3.81(m, 3H), 3.72-3.66(m, 1H), 3.65-3.55(m, 3H), 3.29-3.17(m, 2H), 3.04(d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.66-2.54(m, 1H), 1.12(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 627(MH+), 측정치 627(MH+).2-(2,2-다이플루오로에틸)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 105-C)의 제조t-부틸 2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 105-C-1)(1 mmol)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해한 후 0℃에서 TFA(1 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물 105-C를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.t-부틸 2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 105-C-1)의 제조2-아미노에탄올 대신에 2,2-다이플루오로에탄아민을 사용하여 화합물 67-D와 유사하게 화합물 105-C-1을 제조하였다.실시예 106A 및 106B(분리된 2개의 단일 이성질체)에틸 (4R)-6-[[(8aR)-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트; 및에틸 (4R)-6-[[(8aS)-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]메틸]-4-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로피리미딘-5-카복실레이트실시예 106A 및 106B의 제조트랜스-메틸 2-사이클로프로필-3-옥소-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-8-카복실레이트(화합물 82-C) 대신에 2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 106-C)을 사용하여 실시예 82A-1 및 82B-1과 유사하게 2개의 표제 화합물을 제조하였다.연황색 고체로서 실시예 106A(18 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 빠르게 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.96(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33-7.24(m, 2H), 7.15(t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 4.14-4.01(m, 3H), 3.97-3.88(m, 2H), 3.80(dd, J = 2.0, 13.3 Hz, 1H), 3.75-3.69(m, 1H), 3.36(d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.24-3.15(m, 2H), 3.13-3.07(m, 1H), 3.01(dd, J = 2.9, 10.9 Hz, 1H), 2.76(d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.36(t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.22(dt, J = 3.1, 11.6 Hz, 1H), 1.22(s, 6H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 계산치 591(MH+), 측정치 591(MH+).연황색 고체로서 실시예 106B(26 mg)를 수득하였다(30% 이소프로판올(0.05% DEA)/CO2로 용리하는 키랄팩 AD-3 컬럼에서 더 천천히 용리). 1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) d ppm 7.97(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.34-7.24(m, 2H), 7.16(t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.24(s, 1H), 4.13-4.01(m, 3H), 3.96-3.84(m, 3H), 3.66(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.30-3.16(m, 3H), 3.14-3.03(m, 1H), 2.95-2.83(m, 2H), 2.36(dt, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 2.22(t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.21(s, 6H), 1.13(t, J = 7.0 Hz, 3H). MS: 계산치 591(MH+), 측정치 591(MH+).2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1,5,6,7,8,8a-헥사하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-온(화합물 106-C)의 제조t-부틸 2-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 106-C-1)(1 mmol)를 CH2Cl2(3 mL)에 용해한 후 0℃에서 TFA(1 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 조질 생성물 106-C를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.t-부틸 2-(2,2-다이플루오로에틸)-3-옥소-5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카복실레이트(화합물 106-C-1)의 제조2-아미노에탄올 대신에 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 화합물 67-D와 유사하게 화합물 105-C-1을 제조하였다.실시예 107: HBV 억제 분석세포 및 배양 조건 HepG2.2.15 및 HepDE19는 HBV 게놈을 함유하는 안정하게 형질감염된 세포주이다. 두 세포주는 각각 문헌[MA Selles et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 1005-1009] 및 문헌[H Guo et al., Journal of Virology 2007, 81, 12472-12484]에 기재된 공개된 절차에 의해 간모세포종 세포주 Hep G2(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, ATCC(등록상표) HB-8065(상표))로부터 유도된다. 두 세포주를 10% 소 태아 혈청, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 및 0.5 mg/mL의 G418이 보충된 듈베코 개질된 이글 배지(DMEM)-F12 배지에서 유지하였다.HepG2.2.15 세포는 본질적으로 HBV 복제 및 바이러스 입자의 생성을 지지하는 반면, HepDE19 세포는 테트라사이클린에 의해 유도가능하다. 배양 배지 중에 1 μg/mL 테트라사이클린을 첨가하면 HepDE19 세포에서 HBV 복제를 억제하는 반면, 테트라사이클린-무함유 배지로 전환하면 이 과정을 재시작한다.시험관내 항-HBV 활성HepG2.2.15 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고(웰당 100 μL 배지 중 3 x 104 세포) 밤새 37℃에서 항온처리하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 일련의 반-로그로 희석한 후, 배양 배지 중에 100 배 희석하였다. 희석된 화합물(100 μL)을 플레이트에 첨가하여 모든 웰에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%에 도달하였다. 화합물 처리 5 일 후, 추가 분석을 위해 배양 상청액을 수집하였다.세포외 HBV DNA의 정량 PCR 검출을 위해, 배양 상청액(100 μL)을 수집하고 바이러스 DNA 추출을 위해 MagNA 퓨어 96 핵산 정제 시스템(로슈 어플라이드 사이언스(Roche Applied Science))에서 처리하였다. 추출된 샘플을 qPCR에 의해 HBV DNA 정량에 이용하였다. HBV 복제가 50% 억제되는 효과적인 화합물 농도(EC50)를 표 1에 나타낸 바와 같이 측정하였다.본 발명의 화합물을 본원에 기재된 바와 같이 HBV 활성 및 활성화를 억제하는 이의 능력에 대하여 시험하였다. 실시예를 본원에 기재된 바와 같이 상기 분석에서 시험하고, HepG2.2.15 분석시 EC50이 0.2 μM 미만임이 밝혀졌다. 본 발명의 화학식 I의 특정한 화합물 또는 다른 화합물은 HepG2.2.15 분석시 EC50이 0.02 μM 미만임이 밝혀졌다.[표 1]HepG2.2.15 세포에서 특정한 화합물의 항-HBV 활성 데이타세포독성 및 선택 지수HepDE19 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고(웰당 5 x 103 세포) EC50 측정을 위해 화합물로 처리하였다. 처리 5 일 후, CCK-8 시약(20 μL)을 첨가하여 세포 생존력을 측정하였다. 37℃에서 2 시간 항온처리 후, 450 nm 및 630 nm의 파장에서의 흡광도(OD450 및 OD630)를 플레이트 판독기로 기록하였다. 각각의 화합물의 숙주 세포의 50% 사멸을 야기하는 농도(CC50)를 측정하였다.세포 사멸을 유도하는 것과 비교하여 바이러스 복제를 억제하는 화합물의 상대적인 효과를 선택 지수(CC50 값/EC50 값)로서 정의하였다. CC50 및 EC50 데이타에 기초하여, 선택 지수를 측정하였다.CC50 및 상응하는 선택 지수의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.[표 2]특정한 화합물의 CC50 및 선택 지수실시예 108: 인간 마이크로솜 대사 안정성인간 마이크로솜(비디 젠테스트(BD Gentest))을 100 mM 포스페이트 완충제(pH 7.4) 중에서 시험 화합물로 10 분 동안 37℃에서 예비항온처리하였다. NADPH 또는 NADPH 재생 시스템을 첨가함으로써 반응을 개시하여 최종 항온처리 용량(400 μL)을 수득하였다. NADPH 시스템의 경우, 최종 항온처리는 100 mM 포스페이트 완충제(pH 7.4) 중에 1 μM 시험 화합물, 0.5 mg/mL 간 마이크로솜 단백질, 1 mM NADPH를 함유하였다. NADPH 재생 시스템의 경우, 최종 항온처리는 100 mM 포스페이트 완충제(pH 7.4) 중에 1 μM 시험 화합물, 0.5 mg/mL 간 마이크로솜 단백질, 3 mM 글루코스 6-포스페이트, 1 mM NADP, 3 mM MgCl2 및 0.05 mg/mL 글루코스 6-포스페이트 데하이드로게나아제를 함유하였다. 37℃에서 0, 3, 6, 9, 15 및 30 분의 항온처리 시간 후, 각각의 시점으로부터 1개의 샘플을 수득하고, 각각의 샘플(50 μL)을 제거하고 메탄올 용액(150 μL)으로 옮기고, 이를 4℃에서 유지하고 내부 표준으로서 2 μM 톨부타미드를 함유하였다. 침전 및 원심분리 후, 샘플 중에 남아있는 화합물의 양을 LC-MS/MS로 측정하였다. 0 및 30 분에서 NADPH가 없거나 NADPH 재생 시스템이 없는 대조군을 또한 제조하고 분석하였다.인간 마이크로솜에서의 대사 안정성 연구 결과를 하기 표 3에 나타내었다.[표 3]인간 마이크로솜에서의 대사 안정성실시예 109: Lysa 용해도10 mM DMSO 스톡 용액으로부터 샘플을 이중으로 제조하였다. 원심 진공 증발기로 DMSO를 증발시킨 후, 잔사를 0.05 M 포스페이트 완충제(pH 6.5)에 용해하고, 1 시간 동안 교반하고, 2 시간 동안 진탕하였다. 하룻밤이 지난 후, 용액을 마이크로역가 필터 플레이트를 사용하여 여과하였다. 이어서, 여액 및 이의 1/10 희석액을 직접 UV 측정에 의해 또는 HPLC-UV에 의해 분석하였다. 또한, 10 mM 스톡 용액으로부터 4-점 보정 곡선을 제조하고 화합물의 용해도 측정을 위해 사용하였다. 결과를 μg/mL 단위로 나타내었다. 증발 후 용액 중에서 측정된 샘플의 %를 계산된 최대 샘플 양으로 나눈 %가 80%를 초과하는 경우, 용해도는 이 값보다 큰 것으로 기록하였다.Lysa 결과를 하기 표 4에 나타내었다.[표 4]특정한 화합물의 용해도 데이타실시예 110: 시토크롬 P450(Cyp450) 유도 스크리닝 분석-mRNA 유도재료세포 배양저온보존된 인간 간세포(라이프 테크놀로지즈(Life Technologies), 미국 칼스배드 소재)를 해동시키고 콜라겐 I 코팅된 96-웰 플레이트에서 52,000 세포/웰의 밀도로 배양하였다. 부착 후, 배지를 교환하고, 세포를 간세포 유지 배지(HMM; 론자(Lonza), 스위스 소재) 중에서 밤새 예비-배양하였다.시험 화합물을 겐타마이신 및 일정한 0.1% DMSO를 함유하는 HMM 배양 배지 중에서 지시된 농도(10 μM 이하)로 다음날 아침 세포에 투여하였다. 유사하게, 양성 유도제 화합물인 오메프라졸(인간 CYP1A2의 원형 유도제; 최종 농도: 1 및 10 μM), 페노바르비탈(인간 CYP2B6의 원형 유도제; 최종 농도: 100 및 1000 μM) 및 리팜피신(인간 CYP3A4의 원형 유도제; 최종 농도: 1 및 10 μM)의 희석을 겐타마이신을 함유하는 HMM 중에서 1000배 DMSO 스톡 용액으로부터 제조하였다. 이어서, 배지 교환을 수행하고, 세포를 24 시간 동안 각각 시험 화합물, 양성 유도제 화합물, 또는 비히클(0.1% DMSO)에 노출시켰다.화합물 노출 기간이 끝나면, 배지를 제거하고, 세포를 100 μL/웰 MagNA 퓨어 LC RNA 단리 조직 용해 완충제(로슈 디아그노스틱스 아게(Roche Diagnostics AG), 스위스 로트크로이츠 소재)를 사용하여 용해하였다. 이어서, 플레이트를 밀봉하고, 추가 후처리시까지 -80℃에서 냉동시켰다.mRNA 단리, 프로세싱 및 qRT-PCRPBS로 1:1 희석된 해동된 샘플로부터 MagNA 퓨어 96 시스템(로슈 디아그노스틱스 아게, 스위스 로트크로이츠 소재) 및 각각의 세포의 RNA 대용량 키트(로슈 디아그노스틱스 아게, 스위스 로트크로이츠 소재)를 사용하여 mRNA 단리를 수행하였다. 세포 용해 용량 및 100 μL의 용리 용량을 사용하였다. 이어서, 생성된 mRNA 현탁액(20 μL)을, 전사체(20 μL) 또는 제 1 가닥 cDNA 합성 키트(로슈 프라임 서플라이(Roche prime Supply), 독일 만하임 소재)를 사용하는 역 전사에 사용하였다. 생성된 cDNA를, qRT-PCR에 사용하기 전에, H2O(40 μL)로 희석하였다. qRT-PCR을, 정방향 프라이머 및 역방향 프라이머, 상응하는 UPL(모두 마이크로신쓰(Microsynth)로부터 구입가능, 스위스 발가흐 소재) 및 택맨 패스트 어드밴스드 마스터 믹스(Taqman Fast advanced master mix; 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems))를 사용하여 ABI 7900 기계(어플라이드 바이오시스템스)에서 수행하였다.계산각각의 P450에 대한 qRT-PCR Ct-값을 동일한 샘플의 RN18S1(마이크로신쓰, 스위스 발가흐 소재)의 Ct-값과 관련하여 표현하였다. 그렇게 하여, 각각의 Δct-값을 계산하였다. 비히클 대조군 샘플에 대한 모든 Δct-값의 평균을 사용하여, 각각의 샘플에 대한 ΔΔct-값을 계산하였다(ΔΔct-값(샘플) = Δct-값(샘플) - 모든 비히클 대조군의 Δct-값의 평균). 각각의 샘플의 배수 유도를 2^(-ΔΔct)로 계산하였다. 이어서, 개별적인 배수 유도 값을 치료 조건당 평균내었다(통상적으로 n=3 생물학적 복제).이어서, 각각의 양성 유도제 화합물 조건(CYP1A2에 대하여 10 μM 오메프라졸; CYP2B6에 대하여 1000 μM 페노바르비탈; CYP3A4에 대하여 10 μM 리팜피신)에 대한 상대적인 유도 값을 다음과 같이 배수 유도 값으로부터 계산하였다:상대적인 유도(%) = 100 x (T-V)/(P-V) 상기 식에서,T는 시험 화합물 조건의 배수 유도이고;P는 양성 유도제 화합물의 배수 유도이고;V는 비히클 대조군의 배수 유도이다.CYP3A4 유도의 결과를 하기 표 5에 나타내었다.[표 5]10 μM 리팜피신에 대한 특정한 화합물의 상대적인 유도 값

요약

승리의 단톡방에서 '경찰총장'으로 언급돼 주목을 받았던 윤모 총경은 다른 클럽의 경찰 수사 정보를 알아봐 준 혐의만 겨우 적용되고 마무리되는 모양으로 권력 비위 맞추기를 비롯한 수사 역량 부족까지 경찰의 부족함이 여실히 드러나고 있다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 경찰의 '버닝썬 수사'는 말 그대로 용두사미로 끝날 판이다. 서울 강남의 클럽 버닝썬 사내이사인 그룹 빅뱅의 멤버 승리에 대한 구속영장마저 기각되면서 수사의 허점이 여지없이 드러났다. 석 달 넘게 수사하면서 대체 경찰은 무얼 했는지, 과연 수사 의지가 있기나 했는지 모르겠다. 이번 수사는 지난해 11 월 버닝썬에서 일어난 폭행 사건을 경찰이 봐주기 수사를 했다는 의혹에서 출발했다. 문제의 사건을 수사하던 중에 승리의 단체 카톡방이 포착됐고, 성관계 동영상을 몰래 찍어 유포한 가수 정준영 등은 구속됐다. 하지만 당초 수사의 본류는 클럽에서 성범죄, 마약 등 불법이 저질러지는 과정에 경찰의 조직적 비호가 있었는지 여부였다. 승리의 단톡방에서 '경찰총장'으로 언급돼 주목을 받았던 윤모 총경은 다른 클럽의 경찰 수사 정보를 알아봐 준 혐의만 겨우 적용되고 마무리되는 모양이다. 구속된 현직 경찰관 한 명도 버닝썬이 아닌 다른 클럽의 미성년자 출입 사건을 무마해 준 혐의를 받고 있다. 윤 총경의 청와대 근무 이력에 논란이 증폭되자 문재인 대통령이 철저한 수사를 지시하고 나섰던 사건이다. 민갑룡 경찰청장은 바로 다음날 "조직의 명운을 걸고 수사하겠다"며 수사 인력을 152 명이나 동원했다. 그렇게 큰소리치고 덤빈 수사 결과가 고작 이 정도이니 조직 보호를 위한 꼬리 자르기는 아닌지 의심의 시선을 거두기 어려운 것이다. 경찰이 밝혀낸 수사 내용이 전부 진실이라 하더라도 문제다. 청와대와 여론의 눈치를 살피느라 이 정도 사안으로도 맥을 못 짚고 허둥댔는데, 과연 수사종결권을 경찰에 넘겨줘도 될 일인지 불안하기만 하다. 국민이 무소불위 권력을 휘두르는 '정치 검찰'을 불신한다고 해서 경찰을 전적으로 신뢰한다고 생각한다면 오산이다. 강신명·이철성 전 경찰청장이 불법 정치 개입 혐의로 구속영장이 청구된 마당이다. 권력 비위 맞추기에 수사 역량 부족까지 경찰의 핸디캡은 검찰에 비해 결코 작지 않다. 그 사실을 경찰 스스로 냉정하게 돌아보기를 바란다.

요약

세법개정효과는 탄성치 계산시 제외하여야 한다. 세법개정이 없었다면 국세가 그만큼 증가하거나 감소했을 것이기 때문이다. 특히 2008년 이후 있었던 감세 및 이후 감세 철회 조치들은 세수에 적지 않은 영향을 끼쳤다. 소득세율, 법인세율 인하는 물론이고 각종 소비세와 종부세 개편 등은 세수에 연간 약 5조원 이상의 영향을 미친 것으로 추정된다. 연도별로 살펴보면, 2008년의 감세는 2009년의 세율인하 유보, 2011년의 세율인하 부분 철회, 2012년의 소득세 최고세율 인상 등으로 2012년부터 감세 효과가 급격히 줄어드는 것으로 추정된다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 2016년 세입예산안 분석 및 중기 총수입 전망 요약문: 세법개정은 국세의 각종 세수에 큰 영향을 미치기 때문에 그 효과에 대한 부분은 탄성치 계산에서 제외해야 한다.

요약전_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

에너지를

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 그는 산 속에서 온몸의 <MASK> 모두 쏟아 수련을 했다.

MASK_예측

제목: [솔로 경제(끝) 소확행의 시대] 작지만 소중한 행복은 아니다? 청년들은 현 경제시스템 아래서 소확행(작지만 확실한 행복)을 꿈꿨지만 이를 자신의 인생에 정착시키지 못해 확실하지 못하고, 대확행은커녕 중확행도 이루기 힘든 그런 삶을 살고 있다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 스물여덟의 한 청년이 어느 봄 도끼 한 자루를 빌려 들고 집 근처 호숫가의 숲 속으로 들어간다. 청년은 집터 바로 옆에서 자라던 백송나무들을 한 그루씩 베어 넘긴다. 그는 이 나무들을 사방 여섯 치의 각목으로 만들고, 양면만 다듬은 통나무로 기둥을 만들었으며, 한쪽 면만 다듬어 나무껍질을 그대로 남겨 놓은 것으로 서까래와 마루에 깔 널빤지를 준비했다. 청년은 4월 중순엔 근처 빈농의 낡은 집 한 채를 사서 해체해 판자까지 확보한다. 자신이 살 집을 스스로 만들기로 한 것이다. 도끼를 든 지 석달도 안 돼 청년은 지붕을 올리고 유리창을 달아 오직 스스로의 힘으로 집 한 채를 온전히 완성한다. 월든은 소로우의 가계부이기도 그는 7월 4일 이 집에 입주한다. 100일 만에 미국 코네티컷주 콩코드 인근 월든 호숫가에 집 한 채를 지은 청년의 이름은 핸리 데이빗 소로우다. 그는 서른살이 되던 1847년까지 이 집에 살았다. 이 경험을 담은 책 월든은 출간까지 7년이 걸렸다. 우리는 월든이 대자연에서 혼자 살면서 문명사회를 비판하고 스스로를 성찰하는 일종의 자연예찬론이자 '소확행(작지만 확실한 행복)'의 원조쯤으로 기억한다. 책 전체를 보면 그런 면이 있는 것도 사실이다. 하지만 소로우가 집을 지은 건 그저 문명사회를 비판하기 위해서가 아니었다. 그는 경제적인 이유로, 그러니까 돈이 없어서 혼자 집을 짓고 살 생각을 했다. 실제로 책에는 집 짓는 데 쓴 못 하나에 얼마가 들었고, 판자는 얼마인지 등 전체 건축비를 자세히 밝히고 표로 정리해놓기까지 했다. 소로우는 총 건축비가 28달러12.5센트라며 뿌듯해 한다. 그럴 만도 하다. 소로우는 자신이 하버드대학을 다닐 때 학교 기숙사 방보다 조금 더 큰 방을 월세 2달러50센트에 빌렸었다며 으쓱거린다. 월든은 소로우의 경제생활을 자세히 기록한 가계부기도 하다. 그는 입주 후 8개월 동안 쌀, 설탕, 2센트짜리 수박 등 식비로만 모두 8달러74센트를 썼다. 1년 동안 이 호숫가의 집에서 살면서 쓴 돈은 총 61달러였고, 감자 옥수수 등을 경작해 팔아서 번 23달러를 포함해 36달러를 벌었다고 자세히 기록하고 있다. 그가 2년 2개월을 살고 호숫가를 떠난 이유 중에는 (비록 책에서는 집을 한 채 마련한 비용이라고 합리화 하지만) 1년에 하버드대학 기숙사 방세 이상 적자를 냈던 것도 속해 있을 것이다. 돈을 벌고, 아끼고, 건축비를 치열하게 아껴가는 사이 사이 소로우는 문명사회의 사치를 비판하고 호숫가 생태계의 아름다움에 빠지기도 한다. 그러나 결국 혼자 산다는 것, 경제적으로 자립한다는 것을 고민한다. 소확행을 꿈꿨지만 이를 자신의 인생에 정착시키진 못했다. 사회와 자연, 자립과 경제적 독립을 목표로 버텨낸 몇년이라고도 읽힌다. 그래서 월든은 현대 '솔로경제'의 순환도와 닮은 부분이 있다. 소확행은 확실하지 못하고, 대확행은커녕 중확행도 이루기 힘든 그런 삶 말이다. 비혼과 미혼이 오직 개인의 선택이라는 것은 사회적으론 무책임한 해석이다. 비미족(비혼·미혼족)의 선택은 경제적인 문제와 직결돼 있기 때문이다. 청년들은 어느 시점에선가 현 경제시스템 아래서 더 큰 빚을 만들어가며 3인, 4인 혹은 5인 가구가 될 것인지, 아니면 은행과 저축은행, 대부 업체로부터 부분적으로나마 자유로운 (한마디로 빚을 덜 만드는) 1인 가구가 될 것인지 강요 받는다.

제목생성_및_요약

이에 따라 사이버시민성교육을 위해서는 ‘책임성 있는 의사표현과 행동능력을 함양하기 위한 정보윤리교육의 필요성을 역설하고 있다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 노병철은 사이버 공간에서의 의사소통은 커뮤니케이션의 영향력 범위와 유연성, 익명성 차원의 현실공간과 차이를 나타냄으로써 사이버공간 문제에 대한 윤리적 관점의 다차원적이고 학제적인 탐색적 연구방식이 필요하다고 제안하고 있다. 임상수는 촛불시위의 사례를 통해 사이버 공간의 의사소통구조 지형도를 분석한 결과 대부분의 의사소통이 소수에 의해 조작되거나 주도되기 어려운 ‘비선형적 복잡계’의 특성을 갖고 있음을 확인하였다.

마지막_문장예측

따라서 국경에서 수입상품의 수입업자에게 부과되는 배출권 매입 제출요건은 GATT 제II조 2항 (a)호 및 제III조2항의 의미에서 수입 국경세조정의 적용범위에 해당된다고 볼 수 없으며, 그러한 조치는 Ad Article III의 의미에서 수입국의 국내 “상품에[도 동일하게] 적용”된 조치라 볼 수 없으므로 상품의 수입에 대해 부과된 수입제한조치(즉 비재정적 성격의 국경조치)를 구성하여 GATT제III조가 아니라 제XI조 1항과의 합치성이 문제될 가능성이 높다고 생각된다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 지금까지 검토한 이유에서, 배출권은 조세라 보기 어렵다. 또한 배출권을 조세로 보는 경우에도, 수입 국경세조정의 적용대상은 내국간접세로 한정된다는 점에 유념해야 한다. 배출권거래제에서는 배출책임이 탄소배출을 야기한 행위 주체인 할당 대상 ‘업체’과 탄소배출 ‘행위’를 기준으로 부과되므로 배출권을 상품에 대하여 또는 상품에 관련성을 가지고 적용된 간접세라 보기 어렵다.

마지막_문장예측

오비맥주가 새 사회공헌 브랜드 'OB좋은세상'을 선포했으며 건전음주, 환경경영, 지역나눔 등 세 가지 영역에서 사회공헌활동을 지속적으로 수행해 나갈 예정이다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 건전음주·환경경영·지역나눔 오비맥주가 새로운 사회공헌 브랜드 ‘OB좋은세상’을 선포하고 국내 대표 주류 기업으로서 사회적 책임 이행에 앞장서기로 했다고 17일 밝혔다. 오비맥주는 새 사회공헌 브랜드를 앞세워 ▲건전음주 ▲환경경영 ▲지역나눔 등 세 가지 영역에서 다양한 사회공헌활동을 통일성 있게 펼쳐나갈 계획이다. 임직원 투표를 통해 선정된 ‘OB좋은세상’ 브랜드는 ‘더 나은 세상을 위해 사람들과 함께한다(Bring People Together For a Better World)’는 기업 비전의 핵심 내용을 담고 있다. 특히 브랜드 로고는 맥주의 핵심 원료이자 생명의 필수 요소인 ‘물’과 오비맥주와의 따뜻한 동행으로 행복해하는 ‘사람’을 형상화한 것이 특징이다. 오비맥주의 글로벌 본사인 AB인베브에서 지속가능경영 목표로 선포한 ‘소비자와 미래 100년 이상 동행한다’는 의미를 담은 ‘ABI 100+’ 메시지도 강조하고 있다. 오비맥주는 앞으로 본사 차원의 다양한 사회공헌 캠페인 외에 전국 영업지점과 공장 지역에서 수년간 펼쳐온 기부 행사와 직원 봉사활동 등에도 ‘OB좋은세상’을 적용해 지역사회 동반자 역할을 확대해 나간다는 방침이다. 오비맥주 관계자는 “오비맥주는 국내 주류 업계를 선도하며 90년 가까이 한국 사회에서 소비자들과 함께해온 기업”이라며 “사회공헌 브랜드 아래 보다 더 체계적이고 일관된 활동을 펼침으로써 더욱더 살기 좋은 세상을 만드는데 힘쓸 것”이라고 말했다. 오비맥주는 음주운전·미성년자 음주 예방 캠페인 등 건전한 음주 문화를 정착하기 위한 활동을 지속해 오고 있다. 미래세대를 위한 물 교육 프로그램인 ‘찾아가는 물 교육’과 미세먼지·황사 예방을 위해 몽골 사막 지역에 나무를 심는 ‘카스 희망의 숲’ 등 다양한 환경 캠페인도 펼치고 있다. 또한 지역아동센터 개선사업 ‘해피라이브러리’, ‘홈타운 인재육성 장학금’ 등 지역사회 환원 활동을 통해 따뜻한 나눔을 이어가고 있다. /박은성 기자 박은성 기자

요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

Darrat et al.(2007)은 NYSE에 거래되는 주식을 분석한 결과 순차적정보가설을 지지하면서 거래량은 새로운 정보가 없는 상황에서도 투자자들 의 과민반응으로 인하여 변동성을 초래할 수 있는 것으로 주장하였다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 거래량과 변동성사이에 정(+)의 관계는 Copeland(1976)와 Clark(1973)의 순차적정보 가설과 혼합분포가설에 의하여 제시되었다. Anderson(1996)은 혼합분포가설의 수정모형에서 새로운 정보는 정보의 비대칭성과 유동성으로 인하여 거래를 유발하게 되고 거래량과 변동성사이에 정(+)의 관계가 있는 것으로 제시하였다. Suominen(2001)은 정보의 비대칭성을 반영하는 모형을 제시하고 시장참가자들은 사적정보의 수준을 예측하거나 거래전략을 조정하기 위하여 과거 거래량 정보를 사용하므로 거래량에서 변동성으로의 정보이전효과가 존재하게 된다고 주장하였다. Epps and Epps(1976)은 혼합분포가설을 지지하면서 거래량과 변동성사이에 정(+)의 관계가 있으며 Gallant et al.(1992)은 동시간적인 거래량변화는 개별주가에 영향을 미칠 수 있는 새로운 정보의 도착 및 조건부 수익률 변동성 예측을 위한 좋은 지표로 해석할 수 있다고 주장하였다.

마지막_문장예측

제목: 한림읍에 107억원 재배정..."업무 떠넘기기" 제주도 감사위원회는 지난 7월 10일부터 23일까지 제주시 한림읍과 서귀포시 표선면에 대한 종합감사 결과, 제주특별자치도와 행정시가 사무위임 근거 없이 읍·면·동에 예산을 재배정하는 방식으로 사실상 업무를 떠넘기는 사례가 빈번하게 발생했다고 4일 밝혔다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 도감사위 감사결과... 사무위임은 물론 인력 배치 없어 업무 과부하 초래 제주특별자치도와 행정시가 사무위임 근거 없이 읍·면·동에 예산을 재배정, 업무를 떠넘기는 사례가 속출하고 있다. 제주도 감사위원회는 지난 7월 10일부터 23일까지 제주시 한림읍과 서귀포시 표선면에 대한 종합감사 결과를 4일 발표한 가운데 예산 재배정 문제를 지적했다. 2018년도 예산 기준, 한림읍의 자체 예산은 74억원인데 비해 상급기관인 도와 시에서 추가로 재배정한 예산은 이보다 33억원이 많은 107억원에 달했다. 표선면은 자체 예산 67억원에 추가로 42억원을 재배정했다. 감사위는 재배정 예산 중 상당수는 사무위임 근거 없이 사업비를 배정, 사실상 업무 떠넘기기라고 지적했다. 실제 한림읍은 재배정 예산 107억원 중 46억원(43%)은 위임되지 않은 사무였다. 표선면은 42억원 중 절반 이상인 26억원(62%)이 위임되지 않은 사무로 나타났다. 사무위임 근거 없이 예산만 재배정된 사례를 보면 한림읍의 경우 한림종합운동장 재도장, 작은영화관 설립(이상 제주도 업무), FTA기금 지원사업, 방범용 CCTV 설치 공사, 재활용도움센터 신축(이상 제주시 업무) 등이다. 표선면은 4·3길 환경정비 인부 고용을 비롯해 FTA기금 지원 사업, 재활용도움센터 인부 고용, 노인일자리 및 사회활동 지원 사업 참여자 모집 등의 업무를 넘겨 받았다. 감사위는 "예산 재배정은 읍·면에 사무처리 인력이 이관되지 않은 상태에서 이뤄져 공무원들의 업무 과부하로 이어지고 있으며, 특히 고유 사무까지 소홀해질 우려가 있다"고 지적했다. 그러면서 제주도 예산부서에 관리 점검을 촉구했고, 행정시 예산부서에는 재배정 사업 감축을 위한 자체계획을 수립할 것을 요구했다. 이에 대해 제주도는 읍·면 예산 재배정 실태를 분기별로 조사해 사무위임이 필요한 사항은 사무위임 조례나 규칙 개정을 통해 제도를 개선해 나가겠다고 밝혔다. 한편 표선면의 공사계약과 관련, 2017~2018년 2년간 231건의 공사를 1인 견적에 의한 수의계약으로 체결한 문제가 제기됐다. 특히 1인 견적 수의계약 중 96건 21억8157만원 상당의 공사를 특정 동일업체와 체결했다. 감사위는 특정업체에 일감을 몰아주면서 공정성 문제를 야기한 관련자 3명에 대해 서귀포시장이 주의를 줄 것을 요구했다.

제목생성_및_요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

상기 종래기술은 기판, 및 기판에 의해 지지되는 막을 포함하며, 여기서 막은 투명 도전성 옥사이드(TCO) 나노구조물들로 이루어지고, 상기 전기변색 소자는 (a) 나노구조물들이 그 안에 엠베딩되어 기판 위에 정위된 전해질 나노구조물 혼합물을 생성시키는 전해질, 및 (b) 혼합물 위에 정위된 상대 전극을 추가로 포함하며, 또는 전기변색 소자가 기판과 혼합물 사이에서 기판 상에 침적된 도전성 코팅이거나 혼합물 위에 정위된 제 2 기판으로 이루어지는 전기변색 소자에 관한 것이다.상기 종래기술은 광 차단 조절 특성은 용이한 효과가 있으나, 투명전도성 막의 안정화를 위한 열처리 온도로 인한 구성 소재의 특성 저하 현상에 대해서는 해결 수단이 없는 한계가 있다.따라서 고온의 열로 열처리 하지 않더라도 투명전도성 막이 안정되고, 또한 고온의 열처리 없이도 10옴 대의 낮은 저항 특성을 가질 수 있으면서, 전기변색 제어가 용이하여 가시광선 투과성을 높일 수 있는 투명전도성 막을 가지는 전기변색 기판 시스템에 관한 기술이 요청되는 실정이다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 전기변색(electrochromism)이란 전압을 인가하였을 때 전계방향에 의해 가역적으로 색이 변화하는 현상을 말한다. 전기변색의 재료로는 이러한 전기 화학적 산화, 환원 반응에 의해 재료의 광 특성이 가역적으로 변화할 수 있는 물질이 이용된다.전기변색의 이러한 특성은 적외선의 선택적 차단을 어느 정도 가능하게 해 준다는 점에서 건물의 창호, 차량 또는 비행기를 비롯한 각종 이동수단의 창문에 이용되며, 안경이나 렌즈와 같은 기타 유리가 이용되는 거의 대부분의 분야에 적용될 수 있다. 그리고 용도에 맞게 때로는 적외선을 차단시킴으로써 동절기에는 건물 내부 보온 작용이 가능하거나 하절기에는 적외선 유입 차단 작용이 가능하고, 안경이나 차량 창문의 경우 눈부심 방지 작용도 발휘될 수 있다. 또한 터치 패널이나 태양전지에도 적용된다.이러한 전기변색이 이용되는 유리 기판 시스템은 전류 등을 인가하여야 변색이 발생되는 능동형과 전류와 같은 자극 없이도 변색이 발생되는 수동형이 있는데, 변색의 제어가 필요할 경우에 적절하게 이루어지기 위해서는 능동형이 주로 채택된다.능동형 전기변색 기판 시스템은 일반적으로 도 1에 도시된 바와 같이 고체 전해질 층(1)을 중심으로 고체전해질 층(2)의 양 면에는 각각 산화 변색층(2)과 환원 변색층(3)이 배치되거나 또는 고체전해질 층의 한 면에는 양극으로 작용되는 환원 변색층이 배치되면 고체전해질의 타면에는 음극으로 작용되는 이온 저장층이 배치된다. 그리고 변색층 또는 이온 저장층의 외측에는 투명전도성 막(4)이 배치되고, 투명전도성 막(4)의 외측에는 유리 기판(5)이 배치된다. 이 경우 참고로 실제 제작 과정은 유리 기판을 제외하고는 도포 또는 증착 방식으로 형성되므로 위의 배치 설명 순서와 정반대 순서로 이루어질 수 있다.이때 변색으로 인한 빛의 차단은 도 2에 도시된 바와 같은 구조로 이루어진다. 도 2에서 양 쪽의 투명전도성 막(4)을 각각 두 개의 전극으로 하여 전류가 인가되면 음극과 인접되는 이온 저장층(6)에서 이온이 전해질층(1)을 향하여 배출되고 전해질 층(1)에 있는 리튬 또는 수소와 같은 이온과, 이온 저장층(6)에서 배출되는 전자가 환원 변색층(3)으로 이동되어 환원 변색층(3) 소재로 많이 이용되며 무색인 산화 텅스텐(WO3)을 환원시키게 되며, 환원되어 MxWO3로 변한 텅스텐은 푸른색을 띠게 된다. 이로써 투명전도성 막(4)을 통과하는 빛 중에서 적외선과 가시광선의 일부가 차단되어 가시광선의 나머지 일부만이 전체 전기변색 기판 시스템을 통과하게 되는 것이다. 이 과정은 전해질 층(1)으로 인하여 가역적인 과정이므로 전류를 반대로 인가시킴으로써 텅스텐은 다시 산화텅스텐으로 되면서 색상은 무색으로 복귀된다.그런데 종래의 투명전도성 막을 이루는 투명전도성 산화물 물질인 ITO(In2O3에 SnO2가 10중량% 첨가) 또는 FTO는 전극을 형성하는 막의 두께가 150nm이상이고, 투명전도성 특성을 나타내기 위해서는 높은 열에 의한 결정화 처리가 진행되어야 하였고, 이러한 열처리가 있어야 실제 적용이 가능한 광투과 특성 및 10 오옴 대의 저항 특성을 가질 수 있다.그리고 이러한 ITO 또는 FTO로 이루어지는 투명전도성 산화물질(TCO, Transparent conducting oxide)이 적용되어 TCO/전기변색층/전해질층/전기변색층/TCO의 다층막이 고팅될 경우에 섭씨 150도 이상의 온도의 열을 받으면 결정화 및 변색 특성이 저하되는 결과가 초래된다. 또한 희토류 물질인 indium의 자원 부존량 제한에 따른 가격 상승과 수급 불균형으로 대체 물질이 요구된다.이와 관련된 종래기술을 살펴보면, 공개특허공보 제10-2014-0063741호(공개일자: 2014. 05. 27)에 개시된 나노구조화된 투명 도전성 옥사이드 전기변색 소자를 들 수 있다.

마지막_문장예측

요건이 흠결된 공탁은 무효인데, 토지소유자가 등기부상 주소를 실제 거주지로 변경등기하였음에도 기업자가 주소 불명을 이유로 수용보상금을 토지소유자 앞으로 공탁한 경우는 이에 해당하며 변경등기 전 주소로 수용절차가 진행되었더라도 결론을 달리하지 않는다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: [1] 토지수용법에 의한 수용재결에 따른 수용보상금의 공탁이 유효한 것인지 여부는 같은 법 제61조 제2항 및 공탁법이 정한 요건을 갖추었는지 여부에 의하여 결정되고, 공탁의 전제가 되는 수용재결이 유효하다 하여 그에 따른 공탁도 당연히 유효한 것이라고 할 수는 없다. [2] 기업자가 일단 수용재결에 따른 보상금을 공탁하였다고 하더라도 그 공탁이 무효라면 토지수용법 제65조 소정의 '기업자가 수용의 시기까지 보상금을 지불 또는 공탁하지 아니하였을 때'에 해당하므로 그 수용재결은 효력을 상실하고, 따라서 기업자는 해당 토지의 소유권을 취득할 수 없다. [3] 토지 소유자가 그 토지에 대한 수용재결이 있기 전에 등기부상 주소를 실제 거주지로 변경등기하였음에도 불구하고 기업자가 토지소유자의 주소가 불명하다 하여 수용재결에서 정한 수용보상금을 토지소유자 앞으로 공탁한 경우, 그 공탁은 요건이 흠결된 것이어서 무효이고 토지소유자의 변경등기 전 주소로 수용절차가 진행되어 왔다고 하여 결론을 달리할 것은 아니라고 한 사례.

요약

한국소비자원과 한국소비자단체협의회가 1372 소비자상담센터에 접수된 소비자상담을 분석한 결과에 따르면, 지난 달 헤나 염색 시술 부작용에 따른 염색제에 대한 문의와 사업자의 배상거부에 따른 해결방법 상담이 급증한 것으로 조사됐다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 박세린 기자l iceblue920@nate.com 지난달 헤나 염색 시술 부작용에 따른 염색제 관련 소비자 상담이 급증한 것으로 나타났다. 20일 한국소비자원과 한국소비자단체협의회는 1372 소비자상담센터에 접수된 소비자상담을 빅데이터 시스템을 활용해 분석한 결과, 지난달 전체 상담 건수가 전월에 비해 9.2% 증가했다. 상담 증가율 상위 품목을 보면, 전월대비 ‘염색제’가 375.4%로 가장 많이 증가했다. 부작용이 발생한 헤나 제품에 대한 문의 및 사업자의 배상 거부에 따른 해결방법 상담이 주로 많았다. 이어 ‘시설강습서비스’는 악기연주, 무용, 운동 등의 취미와 목공, 향수, 가죽세공 등 공방 관련 계약해지 문의가 많아 전월에 비해 72.9% 증가했고, ‘노트북, 컴퓨터’(64.2%) 순으로 증가율이 높았다. 연령대별로는 30대가 1만 8795건(30.7%)로 가장 많았고, 40대(26.9%), 50대(18.7%) 순이었으며, 여성 소비자 상담이 55.0%로 남성(45.0%)에 비해 10.0%p 높았다. 상담사유로는 ‘품질? AS' 28.1%, '계약해제? 위약금’ 20.8%, ‘계약불이행’ 13.5% 등으로 관련한 상담이 전체의 62.4%를 차지했고, 일반판매(53.3%)를 제외한 판매방법 중에는 ‘국내전자상거래’ 24.1%, ‘방문판매’ 4.0%, ‘전화권유판매’ 3.1%의 비중이 높았다. /박세린기자? 박세린 기자 iceblue920@nate.com

요약

설문조사 결과, 모든 이해관계자가 가축매몰지 조성이 건강, 특히 정신적 스트레스에 영향을 미친다고 인식하고 있었다. 경제적 부문의 경우, 가축매몰지 조성이 농가지역의 지가 하락, 농산물 매출 하락 등 농가경제에 영향을 미칠 수 있는 등 전반적으로 가축매몰지가 농가경제에 부정적인 영향을 미친다고 인식하는 것으로 조사되었다. 관광부문의 경우, 가축 질병 발생 및 가축매몰지 조성 당시의 영향 및 피해 사례를 중심으로 문헌을 고찰한 결과, 다양한 축제ㆍ행사 취소 및 문화관광시설 휴관 등으로 관광객 수요 및 관광수입 감소, 관광 지 자연환경 훼손 및 이미지 실추, 문화관광지 운영손실이 발생한 것으로 나타났다. 이러한 환경, 보건, 경제적 문제는 사회적 문제로 발전하고 있는 양상을 보이고 있었는데, 가축매몰 지의 조성 및 관리가 상호 간 의사소통 부족으로 인해 발생하는 관계의 문제, 각 이해관계자 간 가치관의 차이에서 나타나는 가치관의 문제, 이해당사자 간 상실감, 울분 등 상황 및 정서의 문제, 가축매몰지의 실제 피해에 대한 과학적 신뢰도에 대한 사실의 문제, 법ㆍ제도의 불완전성 등 구조의 문제가 사회적 영향 및 피해 요인으로 분석되었다. 더불어, 각 이해 관계자를 대상으로 한 인식조사 결과, 가축매몰지가 사회갈등 요소라고 대체적으로 인식하고 있었으며 관계의 문제, 가치관의 문제가 주요한 사회갈등의 원인이 된다고 조사되었다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 농촌지역 환경복지 증진을 위한 가축매몰지 피해 관리방안 연구 요약문: 설문조사에 따르면 모든 이해관계자는 가축매몰지 조성이 경제적인 피해를 일으키고 관광부문에도 손실이 발생하기 때문에 정신적인 스트레스의 원인이 된다고 인식하고 있었다. 이 문제는 사회적 문제로 발전하는 듯 보였는데, 가축매몰지 조성 및 관리에 대한 관계, 가치관, 정서, 구조적인 문제가 피해의 원인이 되어 사회갈등으로 확대되는 것으로 조사된다.

요약전_문장예측

윤종규 KB금융 신임회장 선출로 KB금융내부의 내분이 일단락되었으나 오랜분열을 겪었던 만큼 신임회장은 당분간 은행장을 겸임하면서 의사결정구조를 단순화하고 능력있는 중간리더를 등용 조속히 조직안정과 단결을 도모해야한다

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: KB금융지주 차기 회장에 윤종규 전 KB금융 부사장이 선출됨에 따라 약 반년 동안 이어져온 KB금융 회장ㆍ은행장 내분과 리더십 공백 사태가 일단락되게 됐다. 윤 회장은 다음달 21일 주주총회에서 선임되는데 그의 앞에 과제가 산적해 있는 만큼 신속하게 개혁 청사진을 내놓아야 한다. 철저한 조직 및 인적 쇄신으로 의사결정구조를 정상화하는 일이 가장 시급하다. KB금융은 지난 4월 은행 전산시스템 교체를 둘러싸고 회장, 행장, 이사회가 노골적으로 싸울 만큼 조직 근간이 무너져 내렸다. 이런 조직을 장악하고 수습하려면 신임 회장은 당분간 은행장을 겸임하면서 의사결정구조를 단순화하는 게 나을 것이다. 국민은행은 주택은행과 13년 전 합병했음에도 아직 채널1(국민은행), 채널2(주택은행) 출신으로 갈라져 갈등을 계속하고 있다. 윤 신임 회장은 국민은행 부행장과 KB금융 부사장을 지낸 경험을 토대로 이런 분열 구도부터 타파해야 한다. KB금융그룹 직원들은 오랜 내분사태로 일손을 놓은 지 오래다. 성과와 능력에 근거한 중간리더들을 발탁해 하루빨리 조직 안정과 결속을 도모해야 한다. KB금융지주 지분은 외국인에게 67%가 분산돼 있고 약 10%를 보유한 국민연금 등 국내 기관투자가들도 침묵을 지키고 있다. 그 사이 사외이사들이 경영판도를 좌우해 왔는데 이들도 이번 KB 내분사태 책임에서 자유롭지 못한 만큼 지주와 은행 이사회도 전면적으로 개편해야 한다. 국민은행은 총자산 267조원으로 국내 최대 규모지만 올해 상반기 순이익은 대형은행 중 꼴찌 수준이었다. 영업경쟁력과 새로운 업무영역을 확보하는 일은 새 회장이 가장 역점을 둬야 할 과제다. 금융당국은 KB 지배구조 문제를 이유로 KB금융의 LIG손해보험 인수 승인을 보류하고 있는데 이 문제도 신속히 마무리돼야 옳다. 또 은행과 비은행 부문, 국내 부문과 해외 부문 간 역할분담과 발전전략을 하루빨리 제시해 일하는 조직으로 KB금융 문화를 혁신해야 할 것이다.

요약

여기에다 마르크스의 자본주의를 넘어선 사회 전망에서도 인간주의 관점이 관철된다. 마르크스는 다양한 저술에서 공산주의 개념을 다음과 같이 인간주의 관점에서 서술한다. 마르크스에게 공산주의는 “보편적 인간해방”(MEGA2Ⅰ.02: 179), “완성된 인간주의”(MEGA2Ⅰ.02: 389), “자유로운 인간들의 연합”, “자유롭게 연합한 인간들”(MEGA2Ⅱ.10: 77, 78, 마르크스 1867: 100, 102)의 사회이다. 또한, 마르크스 공산주의의 구성 원리를 소유, 계획, 노동, 분배 측면에서 고찰하더라도 인간주의가 관철된다(하태규 2018a 참조). 마르크스는 공산주의 소유를 국가나 사회의 관점이 아니라 인간의 관점에서 접근하기 때문에 “자본주의시대의 성과, 협동과 땅과 노동 자체에 의해 생산된 생산수단의 공동점유에 근거한 개인적 소유의 부활”(MEGA2Ⅱ.10: 685, 마르크스 1867: 1050), 약칭 “공동점유에 근거한 개인적 소유”로 규정했다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: ‘현장성의 빈곤'과 정치경제학 재생산의 위기 요약문: 마르크스는 공산주의 개념을 인간주의 관점에서 서술한다. 마르크스는 공산주의 소유를 인간의 관점으로 접근해 "공동점유에 근거한 개인적 소유"로 규정했다.

요약전_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

별똥별에

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 우리는 비처럼 쏟아지는 <MASK> 한동안 입을 다물지 못했다.

MASK_예측

식품과 의약품은 사용 목적, 산업구조는 물론 구매의사를 결정하는 주도집단이 달라 동일한 잣대를 적용하기는 매우 어려우므로 이 연구에서는 식품안전 분야에 한해 개략적인 개념을 제시해보고자 한다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 국무조정실에서 추진하고 있는 규제비용총량제 운영지침에 따르면, 일정 조건을 만족하는 경우에는 규제개혁위원회 심의를 거친 후 규제비용총량제의 적용을 제외하는 것으로 추진하고 있다. 규제비용총량제 적용 제외 조건으로 현재 8가지의 기준이 제시하고 있으며 규제개혁위원회의 재량적 판단을 폭넓게 허용하고 있다. 이 중에서 식품˙의약품에 주로 적용되는 기준은 「(3) 국가 질서유지, 국민의 생명․안전과 직접적으로 관련이 있는 규제」로 규제비용총량제 적용을 제외하는 방향으로의 검토가 바람직한 것으로 보인다. 여기서 ‘직접적으로’의 범위를 어떻게 정하느냐에 따라 식품˙의약품 규제의 해당 여부가 결정될 것이며, 이를 판단하는 기준은 추후 좀 더 많은 연구를 통하여 마련해야 한다.

마지막_문장예측

제목: 도시관리게획 재정비 주민 의견 499건 접수 제주시가 무분별한 개발을 억제하기 위해 내년까지 도시관리계획 재정비를 수립하기로 했지만 주민 의견을 청취한 결과 499건이 접수 되었으며 대부분 건축 제한 완화를 원하고 있어 접점을 찾는 데 난항이 우려되고 있다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 대부분 건축 제한 완화 요청... 市 성장관리지역 시범 운영 제주시가 시가지 팽창 등 무분별한 개발을 억제하기 위해 내년까지 도시관리계획 재정비를 수립하기로 했지만, 건축 제한 완화 등 개발 욕구는 높아지면서 접점을 찾는 데 난항이 우려되고 있다. 18일 제주시에 따르면 지난 2~7월까지 6개월간 도시관리계획 재정비안에 대한 열람과 주민 의견을 청취한 결과, 모두 499건이 접수됐다. 이 중 용도지역 변경과 관련, 115건(23%)의 의견이 접수됐다. 주요 의견은 주거지역(건축고도 30~35m)을 상업지역(55m)으로, 녹지지역(높이 15m)을 주거지역으로 변경해 달라는 등 건축 제한 완화가 대부분을 차지했다. 자연보전지구를 자연취락지구 등으로 개발 제한을 완화해 달라는 용도지구 변경은 61건(12%)이 접수됐다. 도시계획시설 중 공원에 대해 접수된 의견 8건 모두는 공원지구에서 해제해 달라는 요구가 나왔다. 도시계획시설 중 도로의 경우 289건(58%)의 의견이 접수된 가운데 신설·폐지·선형 변경 등 다양한 민원이 접수됐다. 이 외에 제주시 삼화지구 내 유치원 부지를 도교육청이 공급 과잉을 이유로 7년째 허가를 해주지 않자 해당 토지주는 용도 변경을 요구하기도 했다. 이처럼 시민들의 개발 욕구가 높아지면서 제주시는 도로 폭(최소 6m) 확대를 전제로 성장관리(소규모 택지개발)지역 시범 사업을 추진하기로 했다. 제주시 관계자는 "오라동 마을은 도로에 대한 도시계획 정비 없이 공동주택이 우후죽순 들어서면서 시가지만 팽창해 교통난과 주차난을 불러왔다"며 "성장관리지역은 도로 확장에 필요한 토지를 기부 채납하는 조건으로 주거 또는 상업시설을 허용하는 등 난개발을 차단하는 데 목적을 두고 있다"고 말했다. 제주시는 연말까지 도시관리계획 재정비에 대한 주민 의견을 분석하고, 내년에 주민 설명회를 거쳐 제주도 도시관리계획위원회에 재정비안을 제출하기로 했다. 이어 도의회 의견 청취 등 각종 절차를 이행해 내년 하반기에 고시를 목표로 하고 있다.

제목생성_및_요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

저항성을

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 최근 전 세계적으로 항생제에 <MASK> 가지는 다제 내성균에 대한 경각심이 높아지고 있다. 발병으로부터 사망에 이르기까지 걸리는 시간이 매우 짧은 패혈증과 같은 병의 치료에는 적절한 종류 및 농도의 항생제를 사용하는 것이 매우 중요한데, 그 이유는 원인균이 내성을 가지고 있는 항생제를 처방할 경우 환자가 심각한 위험에 처할 수 있기 때문이다.기존의 항생제 감수성 검사(AST, Antibiotic Susceptibility Test)의 경우 16 시간 이상 균을 배양하는 오버나잇 배양을 통해 항생제에 대한 감수성을 판단하는데, 준비 과정인 혈액 배양 등에 걸리는 시간을 모두 합하면 60~70시간에 달하는 시간이 지난 후에야 항생제에 대한 감수성 판단이 가능하다. 그에 반해 RAST(Rapid direct antibiotic susceptibility test) 시스템의 경우 항생제 감수성 검사에 소요되는 시간이 6시간 이하로, 기존 방식에 비해 판단 시간을 10시간 가량 앞당겨 위급한 상황에 더욱 신속하게 대처 가능하다는 평가를 받는다. 이 RAST 시스템에서는 96 웰 플레이트에 항생제의 종류와 농도 별로 아가로즈와 배지를 각각 한 번씩 로딩하는데, 각 항생제 당 4~5 구간의 농도가 필요하므로 10가지 항생제에 대한 검사를 수행할 경우 총 90~100 번에 달하는 파이펫팅 작업을 수행하여야 한다. 이는 상당히 노동 집약적인 과정이므로 이러한 소모적인 과정을 최소화하기 위한 새로운 형태의 배지 로딩 장치가 요구되고 있는 실정이다.

MASK_예측

제목: 전 고양 부시장, 남북체육교류협회 합류 이봉운 전 고양시 제2부시장은 남북체육 교류의 폭을 넓히고, 남북경제 협력 발전 도모를 위하여 남북체육교류협회 수석 부회장 겸 납북경협 회장으로 합류한다고 밝힌 가운데, 스포츠를 매개로 남북경협을 발전시키는 중추적인 역할을 담당하게 되었다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 김은섭 수석 부회장 겸 남북경협 회장 정부의 3기 신도시(고양 창릉지구) 확정 발표와 관련 청내 갈등을 빚으며 임기만료 4개월을 앞두고 전격 사직서를 제출한 이봉운(67) 고양시 제2부시장이 민간단체인 (사)남북체육교류협회에 합류하는 것으로 확인됐다. 2일 남북체육교류협회와 고양시 등에 따르면 이 전 부시장은 폭넓은 남북체육 교류뿐만 아니라 남북경제 협력 발전을 위해 남북체육교류협회 수석 부회장 겸직과 함께 남북경협 회장으로 합류한다고 밝혔다. 이 전 부시장은 오는 5일부터 남북체육교류협회 사무실이 있는 원마운트에서 남북경협 회장으로 본격적인 활동에 들어간다. 상근직 활동에 나설 이 전 부시장은 남북간 다양한 스포츠 정기 교류 확대 등 스포츠로 통한 무한 신뢰를 쌓고 남북경협을 발전시키는 중추적인 역할을 맡는다. 특히 이 전 부시장이 남북체육교류협회 수석 부회장에 합류 하면서 향후 고양시와 북한간 스포츠 교류 확대는 물론 골프장, 호텔조성 등 남북경협 사업 추진에 본격 나설 것으로 보인다. 남북체육교류협회는 그동안 남북 유소년 축구 교류에 이어 오는 7월 고양시에서 열리는 4개국 국제여자 U-19 친선축구대회에 북한 4·25체육단의 U-18 여자 축구팀이 방남 하는 등 남북 스포츠 교류를 주도하고 있다. 남북체육교류협회 한 관계자는 "다양한 업무 경험을 보유한 이봉운 고양시 제2부시장이 5월말 사직시 남북경협 회장과 함께 남북체육교류협회 수석 부회장에 합류할 것으로 안다"고 말했다. 한편 이 전 부시장은 고양시의회 3선 시의원과 고양국제꽃박람회 대표이사를 거쳐 2017년 10월 고양시 제2부시장에 부임했으나 임기 4개월을 앞두고 정부의 제3기 신도시 확정, 발표를 둘러싼 행정내부 갈등 속에 지난 31일 사직서가 수리 됐다. /고양=김재영·김은섭 기자 kimes@incheonilbo.com

제목생성_및_요약

형사합의를 통해서 얻을 수 있는 효과에 관련된 8개 항목 중에서 ‘피해자의 피해회복’에 대해서 가장 많은 응답자(86.6%)가 긍정적으로 평가하였다. 다음으로 ‘형사절차의 신속한 진행’(81.4%), ‘형사사법기관 업무부담 완화’(74.1%), ‘사건해결에 기여’(69.6%), ‘보복범죄 방지’(59.5%) 순으로 나타났다. 반면에 ‘가해자의 준법 정신 향상’, ‘가해자의 재범예방’, ‘가해자의 재사회화’ 등에 대해서는 긍정적 평가보다는 부정적 평가가 더 많았다. 결과적으로 형사합의를 통해서 피해자의 회복과 형사사법기관의 업무처리에 도움을 주고 보복범죄 가능성을 낮출 수는 있겠지만 가해자의 변화(준법의식, 재범예방, 재사회화)를 이끌어 내는데 한계가 있다는 것을 의미한다. 직업별로 살펴보면, 검사와 변호사가 다른 두 집단에 비해서 형사합의의 효과에 대해서 더 긍정적이며, 경찰이 네 집단 중 가장 덜 긍정적이다. 가해자 입장에서 형사합의에 적극성을 보이는 것으로 나타난 변호사 집단은 ‘가해자의 준법정신’, ‘가해자의 재사회화’ 및 ‘재범예방’에 대한 평가에서 검사를 비롯한 다른 집단에 비해서 더 긍정적인 평가를 내리지 않고 있다. 또한 피해자의 피해회복에 대해서도 그다지 긍정적인 평가를 내리고 있지 않다. 따라서 재판에서 가해자에게 유리하도록 하는 방편으로 형사합의 활용에 적극적이라는 것을 알 수 있다. 반면에 검사는 피해자의 피해회복에 대해서 긍정적인 평가를 내리고 있다. 상대적으로피해자를 대변해야 하는 위치와 무관하지 않을 것이다. 동시에 사건처리의 효율성 등에 대해서도 다른 집단에 비해 긍정적인 평가를 내리고 있다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 형사사법절차상 형사합의 관행의 실태분석과 제도화 방안 요약문: 설문조사를 통해 형사합의로 피해자의 피해 회복이나 형사사법기관의 일 처리에 도움이 된다는 점은 인정하나, 가해자의 진심 어린 변화를 이뤄내는 데는 문제가 있다는 의식이 많다는 것이 드러났다. 이러한 양상은 직업별로 다르게 나타났다.

요약전_문장예측

서울시는 오는 23일부터 6월 11일까지 성북구 북한산 자락에 위치한 성락원을 한시적으로 개방하며, 관람은 사전예약제로 월·화·토요일 등 주 3회, 하루 7회, 회당 20명씩 가능하다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 성락원 송석정 전경 비밀정원 성락원(城樂園)이 23일 대중 앞에 모습을 드러냈다. 서울시는 이날부터 오는 6월 11일까지 한시적으로 성락원을 공개한다. 성락원이라는 이름은 ‘도성 밖 자연의 아름다움을 누리는 정원’이라는 의미를 담았다. 관람은 사전예약해야 하며 월·화·토요일 등 주 3회, 하루 7회, 회당 20명씩 이뤄진다. 하루 두 차례는 영어 가이드로 진행한다. 한국가구박물관(☎ 02-745-0181) 유선 또는 이메일(info.kofum@gmail.com)로 신청할 수 있다. 관람료는 1만원이다. 서울 성북구 북한산 자락에 16,000㎡ 규모로 들어선 성락원은 1790년대 황지사라는 인물이 처음 조성한 것으로 알려졌다. 19세기 들어 철종(재위 1849∼1863) 때 이조판서를 지낸 심상응의 정원으로 사용됐고, 일본강점기에는 고종의 다섯째 아들인 의친왕 이강이 35년간 별저로 썼다. 이후 심상응의 후손인 고(故) 심상준 제남기업 회장이 1950년 4월 사들였다. 서울 안에 있는 몇 안 되는 별서(별장) 정원이고 풍경이 잘 보존돼 1992년 사적 제378호로 지정됐다가 2008년 명승 제35호로 다시 지정됐다. ‘나의 문화유산 답사기’의 저자인 유홍준 전 문화재청장은 국내 3대 정원으로 담양 소쇄원(瀟灑園), 완도 보길도 부용동(芙蓉洞)과 성락원을 꼽는다. 암반과 계곡 등 자연 지형을 최대한 살리고 인간의 손길을 최소화해 조선시대 정원의 정수를 보여준다는 평가를 받는다. 성락원 내원에는 연못인 영벽지가 있는데 이곳 바위에는 추사 김정희의 글씨가 새겨져 있다. 현재 성락원을 관리하는 가구박물관은 복원이 마무리되기 전 임시로 이곳을 개방하기로 해 한국 전통 정원을 알리는 계기를 마련했다고 시는 전했다. 서울 성북구 번잡한 한성대입구역에서 길상사 쪽으로 방향을 틀면 카페와 식당들이 아기자기하게 들어선 거리가 나온다. 오르막길로 향하다가 간송미술관에 이르기 전 오른쪽 골목으로 빠져 길 끝까지 오르면 검은 대문을 걸어둔 성락원(城樂園)이 나타난다. 현재 성락원은 관리가 제대로 이뤄졌다고 보기는 어려운 상태라고 한다. 2008년 명승으로 지정된 이후 풀이나 나무 한 포기 제대로 옮길 수 없었기 때문이다. 박 이사는 “사람으로 치면 세수, 이발, 면도 한 번 못한 모습”이라며 “지금은 한국 전통 정원의 모습을 찾아가는 과정”이라고 설명했다. 이수환 기자 .

요약

마지막으로 이러한 전문 에이전시들이 활동할 수 있는 일종의 기반으로서 분야별로 온라인 아카이빙과 정보 플랫폼의 운영이 매우 중요하다는 것도 강조할 필요가 있다. 해외 지역별로 최근 각 예술분야별 시장 동향 등에 대한 정보제공은 관련 전략이나 계획의 수립에서 매우 중요한 자산이 된다. 더 중요한 것은 우리의 콘텐츠와 인물을 해외 관계자들에게 노출할 수 있는 아카이브와 플랫폼이다. 예컨대, 해외의 경우 공연 레퍼토리를 검색하여 이에 대한 정보를 바로 수집하고 그 자리에서 직접 계약을 체결할 수 있는 플랫폼이 활성화되어 있는 데 반해, 우리의 상황은 해외 관계자들이 국내 공연단체들의 레퍼토리와 관련하여 연극, 무용은 물론 뮤지컬 분야에서조차도 원하는 정보를 수집하기도 어렵다. 기획사 주도의 레퍼토리 관리가 주를 이루기 때문에, 기획사가 없어질 경우 작품에 대한 레퍼토리도 같이 소멸되는 경우가 많은 바, 민간 협력체 단위에서의 레퍼토리 관리 및 아카이빙, 정보공개의 노력이 필요할 것이다. 시각예술에서는 엄선된 정보를 통하여 예술계의 신뢰를 얻는 정보가 교환될 수 있는 플랫폼을 국내에서 만들기보다는, 해외의 유명 플랫폼에 국내의 전시정보, 작가 소개 정보 등을 시의성 있게 전달하는 것이 더욱 효과적일 것이다. 이를 위한 영문 소스 지원이나 해당 플랫폼에 어울리는 디자인 및 콘텐츠 생산 등을 지원할 수 있다. 문학분야에서도 다수의 견본 번역 소개서 등의 정보가 해외 관계자들에게 편리하고 매력적으로 전달될 수 있는 창구 마련에 대한 목소리가 동일하게 확인되었다. 이는 전통적인 문학작품에만 해당되는 것이 아니라 디지털 출판 콘텐츠의 해외진출을 위해서도 동일하게 적용되는 사안이다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 예술분야 해외시장 진출 확대를 위한 지원 방안 연구 요약문: 전문 에이전시들의 활동 기반으로 온라인 아카이빙과 정보 플랫폼의 운영은 해외 지역별 최근 각 예술 분야의 시장에 대한 정보 제공과 해외 유명 플랫폼에 국내의 전시정보, 작가 소개 정보 등을 노출함으로써 관련 전략이나 계획의 수립에서 중요한 자산이 된다. 더불어 민간 협력체 단위의 레퍼토리 관리 및 아카이빙, 정보공개의 노력도 필요하며 이는 전통작품에만 해당되는 것이 아니라 디지털 출판 콘텐츠의 해외진출을 위해서도 동일하게 적용되는 사안이다.

요약전_문장예측

제목: 조선대 700만원, 광주·전남 대학 중 등록금 1위 교육부의 조사 결과 전국 4년제 대학의 연간 등록금 평균이 553만원, 이 중 조선대가 광주·전남 4년제 대학 중에서 등록금이 가장 많은 것으로 나타났으며 더불어민주당의 서영교 의원은 3일 교육부가 앞장서 문재인 대통령의 공약인 반값 등록금 실행을 위해 나서 줄 것을 요구했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 조선대가 연 700만원으로 광주·전남 4년제 대학 중에서 등록금이 가장 많은 것으로 나타났다. 광주가톨릭대는 등록금이 전액 무료로 지역 대학 뿐만아니라 전국 193개 4년제 대학 중에서도 유일했다. 전국 4년제 대학 중에서는 한국산업기술대가 899만원으로 등록금이 가장 많았고 이어 연세대 892만원, 신한대 866만원 순이었다. 서영교 더불어민주당 의원이 3일 교육부로부터 제출받은 ‘2019학년도 전국 4년제 대학교 등록금 현황’에 의하면, 전국 4년제 대학(전문대·사이버대·원격대학·과학기술원 등 제외) 연간 등록금 평균은 553만원이었다. 광주·전남에서는 조선대 등록금이 가장 많았고 다음으로 동신대 663만원, 호남신학대 659만원, 광주대 653만5천원, 한려대 653만원, 남부대 650만원 순이었다. 이어 초당대 649만원, 세한대 648만원, 목포가톨릭대 646만원, 송원대 642만원, 광주여대 627만원, 광신대 598만원으로 뒤를 이었다. 조선대 등 14개 대학은 등록금 전국 평균인 553만원 보다 높았고, 전남대 등 6개 대학은 전국 평균 보다 낮았다. 지역 4년제 대학 중 전국 평균 등록금 보다 낮은 7개 대학은 광주가톨릭대를 제외하고는 모두 국·공립대였다. 전남대 419만원, 순천대 394만원, 목포대 389만원, 광주교대 347만원, 목포해양대 340만원, 영산선학대 200만원, 광주가톨릭대 0원이었다. 광주가톨릭대는 광주·제주·전주 가톨릭 교구에서 사제 양성을 위해 학생 전원에게 무상교육을 하고 있다고 서 의원은 설명했다. 서 의원은 “전공과 교육과정이 달라 통계자료로만 비교하기는 어렵다는 점을 감안해야 한다”고 전제한 뒤 “그렇다고 할지라도 학교별 등록금 차이가 교육기회의 차별로 이어지지 않을까 하는 우려된다”고 말했다. 이어 “문재인 대통령이 공약했던 ‘반값 등록금’이 아직 실현되지 않았다”고 강조하며 “교육부가 보다 적극적으로 진정한 반값 등록금 실현을 위해 나서 줄 것”을 촉구했다. 서울=김현수기자 cr-2002@srb.co.kr 김현수

제목생성_및_요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

통상적으로

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: <MASK>, 정유공정 및 석유화학공정으로부터 제조되는 생성물에는 황화수소, 머캡탄 및 유기산 등의 불순물이 함유되어 있다. 이에, 생성물을 가성소다(NaOH)로 처리하거나 스크러빙(scrubbing) 시켜 불순물을 제거한다.가성소다는 대표적인 강염기로서 흰색의 반투명성 결정으로 존재하는데, 공기 중 수분을 흡수하는 조해성을 갖고 있으며, 물에 용해시킨 수용액 형태로 사용되고 있다. 특히, 안전하고, 경제적일 뿐만 아니라 불순물 제거에 효과적이기 때문에 불순물 제거를 위한 1차적인 반응물로서 지속적으로 사용되고 있다.그러나, 불순물들 제거에 사용된 가성소다는 폐가성소다(spent caustic)로 전환되는데, 인체에 유해하므로 적절하게 처리해야 한다. 폐가성소다 용액은 염기성이 너무 강하고, 생화학적 산소요구량(BOD), 화학적 산소요구량(COD) 및 총 유기 탄소(TOC) 등이 현저히 높기 때문에 통상의 직접적인 생물학적 폐수 처리 방법으로 취급하기가 곤란하다.이러한 폐가성소다를 처리하기 위하여 몇 가지 방법이 제시되어 있다. 이 중 비교적 널리 사용되는 방식으로 소각을 예시할 수 있는데, 연료유 등을 연소시켜 폐용액의 액상 성분을 증발시켜 이산화탄소 및 알칼리금속 카보네이트 등을 생성하며, 소각로 등의 처리시설에서 유해한 성분들을 제거한 후 대기 또는 수계로 배출한다. 그러나, 소각 방식의 경우, 운전 비용이 높고 소각 과정 중 발생하는 대기오염 물질에 의해 문제가 지적되고 있다.또한, 미세 버블 형태의 산소 가스를 폐가성소다와 접촉시켜 산화 반응시킨 후, 응축된 생성물을 벌크 액체로 확산시켜 처리하는 습식 공기 산화 방식(wet air oxidation)도 알려져 있다. 이때, 유기물질은 이산화탄소 및 물로, 그리고 무기물질인 황화물은 티오황산염 또는 황산염으로 전환된다. 그러나, 습식 공기 산화 방식은 <MASK> 예열 장치, 산화 반응기, 냉각장치 및 분리장치로 구성되어 있어 높은 투자비가 걸림돌이 되고 있다(대한민국 공개특허공보 10-2011-0002233호).이 외에도, 정유 공정 및/또는 석유화학공정으로부터 배출되는 폐가성소다 중 산성오일 성분인 크레졸계 및 나프텐산계 등의 화합물의 경우, 습식 공기 산화 방식으로 처리하는데 있어서 온도 및 압력 등의 반응 조건을 세밀하게 조절해야 하고, 특히 성상에 따라서는 고온 및/또는 고압의 반응 조건을 형성해야 하기 때문에 비용 증가가 야기될 수도 있다.최근에는 정유공정 및 석유화학공정 플랜트에 있어서, 대기 또는 수질 오염을 유발할 수 있는 액상 또는 가스상 유출물에 대한 보다 엄격한 제어가 요구되고 있다. 또한, 폐가성소다는 BOD 및 COD가 높기 때문에 처리가 어려운 물질인 만큼, U.S. Resources Conservation and Recovery Act (RCRA)에서는 D003(반응성 황화물)로 규정하고 있다.이처럼, 폐가성소다는 플랜트 배출 기준을 준수하기 위하여 적절히 취급되어야 하는데, 폐가성소다의 타입 또는 특성을 고려하여 적절한 처리 방법을 이용할 필요가 있다.특히, 폐가성소다 내에 고위험성의 발암물질로 알려진 페놀계 성분 및 나프탈산계 성분의 비중이 비교적 높은 경우에는 보다 세심한 주의가 요구되고 있는 바, 이들을 높은 효율로 분리할 수 있는 기술의 개발이 필요한 실정이다.

MASK_예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

외교를

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 국민을 대표해 당당해야지 굽실거리는 <MASK> 하면 안 된다.

MASK_예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

특히 20세기 후반 인터넷이 보급되고 대중화되면서 ‘이주민과 꿀단지’에 대한 논의는 이주민들에 대한 인종차별과 제노포비아(외국인 혐오)를 포장하는 도구로 변모되는 모습을 보여 주었다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 영국의 복지제도가 불법 체류자들을 포함하는 이주민들에 의해 악용되고 있다는 주장은 어제 오늘의 이야기가 아니다. 이주민들이 영국의 복지 혜택으로 살아간다는 비난은 이미 1905년에 동부유럽과 러시아에서 들어오는 유대인 난민들을 통제하기 위해 관련 법령을 만드는 과정에서 표면화되었다. 신문과 방송 등 파급효과가 빠른 대중매체는 이주민들의 복지 혜택에 대해 여과되지 않고 확인되지 않은 비난의 목소리를 높였고, 유사한 이야기들이 회자되었다. 그 결과 ‘이주민과 꿀단지’라는 하나의 신화가 탄생하게 된 것이다. 여기서 ‘꿀단지’라는 말은 때로는 영국 그 자체를, 또 때로는 영국의 복지제도를 의미한다. ‘꿀단지’는 이주민들의 국적, 이주배경, 이주시기를 막론하고 이주를 통제하려는 움직임이 있을 때마다 거론되는 단골주제가 되었다.

마지막_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

C교사는 부설초등학교에 있고 20여년이라는 많은 경력을 가지고 있었으나 초등학교 저학년의 수준과 단계에 맞는 내용을 집필하는데 감각이 부족하여 심의에서 늘 지적을 받으나 그러한 것을 수치스럽게 생각하지 않고 주변의 지적과 수정요구를 적극적으로 받아들임으로써 교과서 집필의 소임을 다 해가는 교사이다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 지금까지 2007년 개정 교육과정 통합 교과서 집필에 참여한 현장 교사 세 명을 대상으로 국가수준의 교과서 집필이 교사들에게 어떤 경험으로 다가 왔는지를 이해하고 그 의미를 파악하고자 하였다. 본 연구는 지금까지 통합교과에 대한 연구가 주로 학교 통합교육과정 개발이나 통합교육과정 운영상에 있어서 여러 가지 문제점을 분석하는 연구에 치우쳐 있었고 통합교육과정 교과서 개발과 관련하여 참여한 교사들이 겪는 과정과 경험에 대한 연구가 거의 존재하지 않는다는 반성적 인식 속에서 시작되었다. 본 연구는 2007년 개정 교육과정이 공포되고 나서 통합 교과서 집필에 참여한 현장 중견교사 세 명의 이야기로 시작된다. A교사는 경력 18년으로 자의 반 타의 반으로 교과서 집필에 참여하였으며 자신의 전문성 발휘보다는 국가수준 교과서를 통하여 자신의 인지도를 높이려는 의도로 참여하였으나 그다지 성실한 활동을 보여주지는 못하였다. B교사는 경력 10년 정도 되는 교사로 이론과 실제에 있어서 능력을 인정받아 교과서 집필의 총괄일을 도맡다시피하면서 역할의 부익부 현상과 보상의 결핍으로 교과서에 대한 열정을 잃어간다.

마지막_문장예측

서천군은 2019년도 국민권익위원회 주관 청렴도 평가에서 지난해 4등급에서 2등급으로 올라서며 청렴서천의 이미지를 개선시켰지만 내부청렴도가 상대적으로 낮아 공직사회 전반에 대한 노력을 기울이고자 복무 기강을 확립하고 최근 강화된 음주운전 금지, 공무원 행동강령 준수 등을 주요 골자로 하는 결의서를 채택했으며, 향후 유능한 공직사회 조성을 위한 다짐을 밝혔다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 서천군은 2일 청렴한 공직사회 조성을 위한 청렴 실천 다짐 결의대회를 실시했다. 이날 결의대회에서 서천군은 엄정한 복무 기강을 확립하고 최근 강화된 음주운전 금지, 공무원 행동강령 준수 등을 주요 내용으로 하는 결의서를 채택했다. 서천군은 2019년도 국민권익위원회 주관 청렴도평가에서 지난해 4등급에서 2등급으로 올라서며 청렴서천의 이미지를 각인시킨 바 있으나 외부청렴도와 비교해 내부청렴도가 상대적으로 낮아 공직사회 전반에 대한 자정 노력에 심혈을 기울일 예정이다. 군은 이번 결의대회를 계기로 공직자의 청렴 의지를 대내·외에 공표하고, 최근 공직사회에서 물의를 일으키고 있는 음주운전·출장여비·시간외근무 수당 부당수령 등에 대한 수시점검을 통해 부정 행위자가 발견될 경우 엄정한 처분과 무관용 원칙, 연대책임 등을 적용할 방침이다. 또 전 직원을 대상으로 한 내부청렴도 자가진단을 통해 취약분야에 대한 분석 및 개선책을 마련하고 직원 간 소통의 장을 운영해 고충사항을 개선함으로써 청렴도를 끌어올릴 계획이다. 그동안 공직사회의 병폐로 지적돼왔던 소극행정에 대해서도 엄정하게 대처한다는 방침이다. 이를 위해 소극행정 신문고 신설과 단속반 운영 등을 통해 소극행정을 근절하고, 적극행정 공무원에 대해서는 으뜸 공무원 선발, 징계 면책 등 인센티브를 부여함으로써 열심히 일하는 조직문화를 확산한다는 방침이다. 노박래 군수는 "청렴은 사회의 공정성과 신뢰 기반을 제고하는 핵심요소이기 때문에 청렴이 바로 국가의 경쟁력이다"며 "서천군은 앞으로도 청렴하고 유능한 공직사회 조성을 위해 최선을 다하겠다"고 밝혔다.

요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

이로 인해 혹한지역에서 장시간동안 엔진을 가동시키지않을 경우(즉 밤(夜)에서와 같이 엔진 시동을 오프(off)시킨 경우를 말함), 디젤히터의 석션파이프(diesel heater suction pipe)로 통하여 유입되어진 수분은 디젤히터 연료라인의 가장 낮은 위치에 수분이 집수(集水)되어 동결됨에 따라, 디젤히터의 작동불능을 초래하여 디젤히터의 예약된 자연 점화가 되지않아 운전석내의 히터 기능을 발휘하지 못하여 작업자에게 어려움을 주게 된다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 일반적으로, 디젤 엔진에서 사용되는 경유는 연료 특성상 동절기에 외기온이 약 -15℃ 이하의 온도로 내려갈 경우 연료 내에서 결빙현상으로 인하여 파라핀(paraffin)계의 왁스(wax)성분이 석출되며, 그에 따라 연료의 유동성이 상온 시에 대비하여 크게 저하된다. 또한 경유에서 파라핀 왁스성분이 석출된 상태에서 디젤엔진에 시동건 후 주행을 시작하면, 연료 중에 석출된 왁스성분이 엔진으로 흡입되는 과정에서 연료필터를 지나면서 연료필터 내의 필터여지를 막게 되고, 이에 따라 장비의 엔진 시동 불량, 시동 꺼짐, 백색연기 발생 등의 특성이 나타나게 된다.한편, 연료탱크로부터 엔진측으로 공급되는 연료의 약 20%정도만 분사되어 연소되고, 나머지 80%정도의 연료는 연료탱크로 리턴 되어진다.도 1 및 도 2에 도시된 종래 기술에 의한 건설기계용 연료탱크는,장비 이동시 연료 유동을 방지하기 위해 연료탱크(1) 내부에 형성되는 배플판(baffle plate)(2)과,연료탱크(1) 바닥면에 형성된 관통공에 누유되지않게 기밀을 유지하도록 장착되는 하부 커버(lower cover)(3)와,하부 커버(3) 상에 장착되며, 연료탱크(1)로부터 엔진측으로 연료를 공급할수 있도록 연료 공급파이프(fuel suction pipe)와 연통되는 연료 석션용 포트(fuel suction port)(4) 및 연료 석션용 포트(4) 상에 장착되어 연료 중에 포함되는 오염물질을 여과하는 석션필터(suction filter)(5)와,하부 커버(3) 상에 장착되며, 혹한지역에서 운전실의 작업조건을 개선시키기 위하여 작업 시작전 엔진 내부의 냉각수를 이용하여 디젤히터를 가열하여 운전실내의 송풍기를 가동하게 하는 디젤 히터로 공급되는 연료 라인의 디젤히터 석션 파이프(diesel heater suction pipe)와 연통되는 디젤히터 연료 석션용 포트(diesel heater fuel suction port)(6)와,하부 커버(3) 상에 장착되며, 연료 중에 포함되는 수분 등을 배출시키는 드레인 포트(drain port)(7)와,연료탱크(1) 바닥면에 장착되며, 엔진측으로부터 연료를 연료탱크(1)에 귀환시킬 수 있도록 연료 리턴파이프(fuel return pipe)와 연통되는 연료 리턴용 포트(fuel return port)(8)를 포함한다.종래 기술의 건설기계용 연료탱크는, 혹한지역에서 굴삭기 등을 이용하여 작업할 경우, 외기온도 변화로 인해 금속판으로 제작된 연료탱크(1)의 내측면에 수분(물방울을 말함)이 맺혀 연료에 혼합될 수 있다. 또한 장비의 배기가스 규제로 인해 엔진측으로부터 연료탱크(1)로 귀환되는 연료 온도가 더욱 상승됨에 따라 수분 응축율이 상대적으로 높아진다. 이로 인해 연료 리턴용 포트(8)를 통해 연료탱크(1)로 귀환되는 온도가 상승된 연료가 연료탱크 내의 연료와 혼합되어 냉각되는 과정에서 수분이 발생된다.또한 연료 리턴용 포트(8)가 연료 석션용 포트(4,6)들과 근접한 위치에 놓이게 됨에 따라, 연료 리턴용 포트(8)를 통해 연료탱크(1)로 리턴되는 연료가 연료탱크(1) 바닥면에 침전된 수분 알갱이를 휘젓게 되므로, 연료탱크(1) 내에서 유동되는 수분이 연료와 혼합 되어진다.이때, 연료탱크(1) 내의 연료와 혼합된 수분의 대부분은 드레인 포트(7)를 통해 연료탱크(1) 외부로 배출된다.반면에, 작업 종료로 인해 엔진이 정지상태로 놓이게될 경우, 연료탱크(1) 내에서 자연 낙하되는 작은 입자의 수분이 디젤히터 석션용 포트(6)의 입구(상방향을 향하여 노출상태로 형성되어 있음)를 통해 쉽게 유입되어 디젤히터로 공급될 수 있다.

마지막_문장예측

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

구석구석

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 신기할 정도로 온몸이 <MASK> 돌아가면서 아픈 병이다.

MASK_예측

제목: kt, 27~28일 2020 신인 선수 교육 시행 오는 27일과 28일 kt위즈는 프로 선수로서 첫 발을 내딛는 신인 선수들에게 프로의식을 함양하기위해 수원 이비스 앰배서더 호텔에서 '2020 kt 신인 선수 교육'을 실시하였으며 총 11명의 선수와 부모님들이 참석하였다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: kt위즈는 27일과 28일 이틀간 수원 이비스 앰배서더 호텔에서 '2020 kt 신인 선수 교육'을 실시했다. 이번 교육에는 1차 지명 받은 소형준과 2차 1라운드로 지명된 강현우를 비롯해 총 11명의 선수와 부모님들이 참석했다. 이번 교육은 프로 선수로서 첫 발을 내딛는 신인 선수들에게 프로의식을 함양하고 kt구단의 일원으로서 소속감을 형성하기 위한 프로그램으로 구성됐다. 먼저, 선수들에게 kt구단을 소개하고 선수별 스카우팅 스토리와 육성 방향을 설명했다. 프로 선수로서의 자세와 자기관리의 중요성을 인식하는 시간도 가졌다. 또한, kt의 멘탈 닥터를 맡고 있는 한덕현 중앙대학교 정신건강의학과 교수가 선수별 인지검사와 심리상담을 진행했다. 교육장에서 단체 포즈를 취한 11명의 kt 신인 선수들과 이숭용 단장. 사진=kt위즈 제공 특히, 올해 교육에서는 '신인 선수와 가족 소통의 장' 프로그램을 새로 마련했다. 선수 개개인이 작성한 편지를 부모님께 낭독하고 자신의 첫 사인볼을 편지와 함께 전달한 뒤, 부모님이 선수들에게 kt의 유니폼을 직접 입혀줬다. 이어, 이숭용 kt 단장이 각종 야구 장비들이 들어있는 웰컴 가방을 증정하며 선수들에게 입단을 축하했다. 28일 오전 교육을 마친 신인 선수들은 수원케이티위즈파크로 이동해 이강철 감독과 선배 선수들을 만나 상견례하고, NC와의 홈 경기에서 팬들에게 인사 할 예정이다. 교육에 참여한 소형준은 "구단에서 마련한 첫 공식 행사에 참가하니 kt wiz의 일원이 된 것이 실감난다"며, "교육 내용들을 잊지 않고, 프로 선수다운 모습을 항상 보일 수 있도록 노력하겠다"는 소감을 밝혔다.

제목생성_및_요약

당진시는 임신 전, 임산부, 출산, 다자년 혜택 등 임신과 출산 육아에 대한 생애주기별 시의 지원책을 모아 놓은 가이드북 '도담도담 행복한 우리가족'이 제작되어 11일부터 배포할 예정이라고 밝히며 필요한 시민은 행정복지센터를 방문하거나 홈페이지에서 파일로 내려 받을 수 있다고 설명했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 홍여선 지원시책 총망라한 가이드북 제작 (동양일보 홍여선 기자) 당진시가 지원하는 임신과 출산 육아 시책에 대한 종합안내서 가이드북인 ‘도담도담 행복한 우리가족’이 제작되어 11일부터 배포한다고 밝혔다. 출산장려 시책을 모아 놓은 ‘도담도담 행복한 우리가족’은 임신 전 지원 시책과 임산부 지원 서비스, 출산 지원시책을 비롯해 육아 지원시책과 다자녀 가정 혜택, 행복출산 원스톱 서비스 등 알아두면 유익한 생애주기별 지원책으로 구성돼 있다. 이 책에는 시의 임신 전 지원 시책으로 예비? 신혼부부 건강검진, 아기마중 예비부모 교실, 난임부부 한방치료비 지원 등을 소개하고 있으며 임신부의 지원시책으로 임산부 우대금리 시행, 순풍 태교교실, 우리 동네 산부인과와 함께하는 모유수유 교육 프로그램 등을 수록했다. 또한 출산 지원 시책으로 첫 째 아이 산후조리 건강관리 지원사업, 출산 지원금 육아용품 교환권 확대 지급, 산후조리도우미 이용 본인부담금 지원 등을 수록했으며 육아 지원시책으로, 충남아기수당, 건강한 모유 수유아 선발대회, 초보엄마 육아달인 프로그램, 유모차 살균서비스 제공 등을 담았다. 시 관계자는 “그동안 다양한 지원시책들을 하나로 모아놓은 안내책자가 없어 불편했으나 도담도담 가이드북 제작으로 다양한 시책을 시민들이 쉽게 알아 볼 수 있게 됐다”며 “책자가 필요한 시민은 가까운 읍.면. 동 행정복지센터에 방문하면 받아 볼수 있으며 시 홈페이지 복지 광장에 접속하면 e-북으로 보거나 파일로도 내려 받기도 가능하다”고 말했다. 당진 홍여선 기자

요약

SK네트웍스는 자사 렌터카 사업과 올해 1월 인수한 AJ렌터카의 통합 브랜드 'SK렌터카' 브랜드로 네트워크 일원화와 정비, 보험, 고정비 지출 및 시스템 구축 등의 운영 효율화와 양사 역량을 결합한 고객 중심의 서비스 보완에 따른 시너지 창출을 기대하고 있으며 내년 1월1일부터 사업을 시작한다고 26일 전했다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: SK네트웍스의 렌터카 사업과 AJ렌터카의 통합법인 'SK렌터카'가 공식 출범한다. SK네트웍스는 자사 렌터카 사업과 올해 1월 인수한 AJ렌터카의 통합 작업을 완료하고 내년 1월1일부터 'SK렌터카' 브랜드로 사업을 시작한다고 26일 밝혔다. 이번 통합으로 SK렌터카는 브랜드, 네트워크 일원화에 따른 운영 효율화 및 시너지 창출을 기대하고 있다. SK렌터카 관계자는 "하나의 브랜드 아래서 양사 역량을 결합한 고객 중심의 서비스를 펼치게 됐다"며 "정비, 보험, 고정비 지출과 시스템 구축 등에서 운영 효율성 제고도 이뤄질 것"이라고 말했다. 통합법인의 수장으로 부임하는 현몽주 대표는 시너지 극대화를 통해 새로운 자동차 구매방식으로서 렌터카 사업 경쟁력 강화 및 수익성 확보에 나설 방침이다. 또 디지털 기술 기반의 차별화된 서비스 등 사업모델 혁신도 추진할 계획이다. 중장기적인 관점에서는 SK렌터카의 운영역량과 그룹의 모빌리티 기술력을 결합해 신규 시장 개척을 위한 기회를 모색한다. 현 대표는 "SK렌터카 출범 이후 비전과 전략 방향, 고객가치 혁신 방안 등을 구체적으로 마련해 나갈 계획"이라며 "마켓 리더십을 바탕으로 빠르게 변화하는 시장과 고객 요구에 걸맞는 상품 및 서비스를 통해 진화하며 대한민국 렌터카 선도기업으로 도약해 나갈 것"이라고 강조했다. AJ렌터카는 1988년 사업을 개시해 우리나라에 렌터카 사업을 뿌리 내린 기업으로 꼽힌다. 현재 업계 최대인 전국 180여개 네트워크를 통해 고객 밀착 서비스를 펼치고 있다. SK네트웍스 렌터카 사업부는 2009년 사업 본격화 이후 업계 최초의 초기 보증금 없는 장기렌터카 상품 출시, 국내 첫 전기차 렌터카 상용화, 법인고객들의 효율적인 차량관리를 돕는 사물인터넷(IoT) 기반의 '스마트 링크' 등 다양한 서비스 모델을 제공하고 있다.

요약

농업 농촌의 다원적 기능은 말 그대로 합리적이고 실효적인 제도 및 정책의 개발과 이를 뒷받침 할 수 있는 적절한 예산 재정 지원 확보를 통해 다양한 분야에서 국가적 사회적 이익이 창출될 수 있는 영역을 의미한다. 따라서 단기간 성과와 대응책 위주로 정책을 수립하기 보다는 시간이 조금 더 걸리더라도 더욱 체계적이고 전문적인 연구 분석을 통해 명확한 법적 근거를 바탕으로 한 장 단기제도와 정책을 개발 수립하여 적절한 예산 재정의 확보 배분은 물론, 정책의 실효성을 제고해야 한다. 또한 법 규정, 제도 정책 수립 시행으로만 그칠 것이 아니라 면밀한 사후 검증 평가를 수행할 수 있는 법적 근거와 시스템을 구축하여 지속적인 정비 개선이 이루어질 수 있도록 해야 한다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 주요 국가의 다원적 기능 관련 법·제도 현황 분석 및 국내 활용 방안 연구 요약문: 농업농촌의 다원적 기능은 실효적 제도, 정책 개발, 예산 확보를 통해 이익 창출이 가능한 영역이며, 체계적이고 전문적인 연구 분석과 지속적 개선을 위한 시스템 구축이 필요하다.

요약전_문장예측

특히 피고인(피의자) 자신의 허위진술 중 단순 부인조차도 연방대법원의 1998년 Brogan 사건 이래 사법방해죄를 구성하는 것으로 판시함으로써 항소법원 간 논란을 빚어 왔던 ‘면책적 부정'(exculpatory no)의 혜택이 미치지 않음을 확고히 한 바 있다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 참고로 이러한 사법방해의 가벌성과 관련하여 미국의 경우는 ①수사기관에서의 진술뿐 아니라 모든 정부기관에 대한 허위진술을 처벌할 뿐 아니라, ②참고인은 물론 피의자나 피고인 자신의 허위진술도 처벌 대상으로 되어 있으며, ③공판정에서의 피고인의 허위진술도 사법방해 범주에 속하는 경우 양형기준상 양형 가중요소로 적용하게 되어 있는 점을 상기할 필요가 있다.

마지막_문장예측

제목: [분수대] 수시가 기가 막혀 수시는 예측 불가이고 정시에만 올인할 수 없으니 학생들은 더 많은 고통을 겪는 가운데 교육당국과 대학들은 내년 수시 비중을 더 늘리겠다고 발표해 의문이 든다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 나현철 논설위원 2년 전 큰아이 대입 때 황당한 경험을 했다. 한 대학 수시 원서에 실수로 다른 대학 원서를 넣은 것이다. 그 대학 자기소개서는 왜 전공에 관심을 갖게 됐는지, 꿈을 이루기 위해 무슨 노력을 했는지를 써야 했다. 그런데 고교 시절 감명 깊게 읽은 책 3권과 그 이유를 밝히는 자기소개서를 내버렸다. 어이없는 실수에 쓴웃음을 짓는데 '1차 서류심사에 합격했으니 2차 면접을 오라'는 통지를 받았다. 시험관이 아예 자기소개서를 안 읽은 게 분명했다. 그 대학 입시는 물론 수시 자체에 대한 신뢰가 허물어졌다. 지난해 모 유명 대학 교수의 자제 얘기를 들었다. 수시로 아버지가 다니는 대학에 당당히 합격했다는 거였다. 그런데 면접 얘기가 귀에 쏙 들어왔다. "면접위원이 다 아는 사람이더라"고 했다. 어릴 적부터 집을 드나들던 아버지 선후배들이 면접관으로 들어왔단다. 이러면 학생의 신상을 가리기 위한 교복 금지나 블라인드 면접이 아무 소용이 없게 된다. 합격한 그 학생의 면접 점수가 어땠을지도 못내 궁금했다. 올해 둘째 애가 입시를 치르는 중이다. 한창 수시 면접과 논술을 보고 있는데 역시 '깜깜이'라는 걸 절감하고 있다. 당연히 붙을 줄 알았던 곳이 떨어지고 별 기대를 하지 않은 곳에 붙었다. 3년간 준비해 온 학생이나 학교의 예상이 별 효과가 없다. 수시에서 중요한 면접도 형식적이기 짝이 없다. 질문 두 개 중 하나를 골라 대답하는데 시간이 5분 이내다. 생활기록부는 물어보지도 않는다. 도저히 학생의 특성이나 인성을 파악할 수 없다. 모든 곳은 아니지만 많은 대학 전형이 이렇게 돼 있다. 이러니 '수시는 로또'라고 하나 보다. 그런데 이 수시 비중이 75%나 된다. 과도한 감을 지울 수 없다. 수시는 예측 불가이고 정시에만 올인할 수 없으니 학생들은 3중고를 겪는다. 내신 대비, 수능 대비, 면접과 논술 대비를 모두 해야 한다. 어렵고 복잡하니 학원의 도움을 받아야 한다. 그 부담은 고스란히 학부모에게 돌아온다. 부모의 경제력에 따라 대학이 갈리는 현상까지 나타난다. 다양성 확보라는 수시의 취지보다 공정성 상실이라는 현실이 더 크게 다가온다. 그런데도 교육당국과 대학들은 내년 수시 비중을 더 늘리겠단다. 고개가 갸웃거려진다.

제목생성_및_요약

SGTO의 기술 전망에 대한 평균 예측기간은 5~10년 정도의 미래이다. 이는 사업부 단위의 연구소의 3~5년보다 더 긴 것이다. SGTO의 기술 전망은 특허 키워드분석을 통해 기술 간 유사성을 파악하고 이를 군집화여 기술 개발이 부진한 분야에서 새로운 기술 기회를 탐색하는 방법과 미래 트렌드로부터 미래 소비자의 요구 사항을 뽑아내고 이를 정리하여 새로운 기회를 찾는 방법을 동시에 사용한다. 하지만IT 기반 기술기업의 특성상 특허 키워드 분석 등을 이용한 기술 중심의 미래연구방법론을 보다 강조한다. 또한 기술을 둘러싼 주변 환경에 대해 공개된 온라인 및 오프라인 자료를 활용하여 분석하거나, 컨설턴트, 과학자/공학자 등의 전문가 그룹과의 교류를 통해 미래예측 자료를 확보한다. 또한 잠재적 투자 대상으로서의 기술분야의 벤처기업들을 통해서도 미래 기술 전망에 대한 의견을 청취한다. 반면, 경쟁사에 대한 접촉은 다소 꺼리는데 이는 기업별로 고유의 특성과 역량이 다르므로 꼭 경쟁사를 통한 미래예측 정보의 습득이 필요한 것은 아닌데다가, 과거의 추격형 혁신 활동이 아닌 선도형 혁신 활동이 필요한 현재에는 굳이 다른 기업의 혁신에 대한모방은 의미가 없고 기업의 제품혁신 및 시장 전략에 있어서는 기밀로 분류될 내용들이 많기 때문이다.

주어진 제목과 요약문에 대한 정보를 토대로, 요약되기 전 문장을 유추해서 생성해주세요. 제목: 한국기업의 미래연구 현황분석 및 역량제고 방안 요약문: SGTO은 특허 키워드분석이나 미래 소비 트렌드 분석을 통해 기술 전망을 예측한다. 특히 IT 기반 기술계에서는 특허 키워드 분석 등을 통한 미래 예측법이 강조되는데, 공연히 공개된 자료나 기술 분야의 이해관계자 집단들을 통해 확보한 미래예측 자료를 이용한다. 한편, 경쟁사에 대한 자료조사는 혁신 개발에 불필요하다.

요약전_문장예측

도지사 선거에 출마한 최문순·정창수 후보에게 40년이 다되도록 소외된채 남겨진 '환동해권의 산업물류해양거점도시'에 대한 해결책이 있는지 묻고 싶고, 이에 대한 분명한 정책 대안을 도민에게 제시해야 할 것이다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 강원도지사 선거 구도가 잡혔다. 최문순 지사가 6·13 지방선거를 71 일 앞둔 지난 3 일 더불어민주당 도지사 후보로 확정됐다. 앞서 3 월20 일 자유한국당은 정창수 전 한국관광공사 사장을 도지사 후보로 결정했다. 2014 년 6·4 지방선거 당시 양당의 도지사 선거 대진표가 투표일 36 일 전에 짜인 것을 고려하면 30 여일 빠른 것이다. 도지사 선거에 나서고 있는 최문순·정창수 후보에게 묻는다. 멀리 볼 필요도 없다. 국민의 삶에 직접적으로 영향을 미치게 될 문재인 정부의 국정운영계획을 꼼꼼히 살펴보면 강원도 동해안은 대한민국에 없다. 3 면이 바다로 둘러싸인 지형적인 특성을 반영해 부산 북항·인천항 재개발, 부산항·광양항 해양산업클러스터 지정, 목포에 해경 제2 정비창 유치 및 수리조선특화산단 조성, 서남권 해조류산업 클러스터 조성, 새만금 신항만 조성이 국정과제와 실천과제 지역공약 이행방안에 포함되지만 강원도 동해안은 동해안 경계철책 단계적 철거가 유일하다. 특히 1980 년 북방교역의 전진기지를 표방하며 출발한 근 40 년이 된 '환동해권의 산업물류해양거점도시'는 문재인 정부가 경상북도를 '환동해와 북방교역의 전진기지'로 육성하겠다는 비전을 제시하면서 빼앗겼다. 100 대 국정과제에 동북아플러스 책임공동체 형성사업으로 나진~하산 물류사업·철도·전력망 등 남북러 3 각 협력을 포함시켜 나진~하산 물류사업을 선점하고 있는 포항 영일만항이 대북방교역 중심항으로 육성될 것으로 보인다. 강원도가 경북에 '환동해와 북방교역의 전진기지' 육성 비전을 빼앗긴 것은 예고된 참사이기도 하다. 그동안 강원도의 해양물류 정책은 없었다고 해도 과언이 아니다. 바다·하늘·육지가 함께 연계되는 물류 개념도 이해하지 못하고 지리적 여건만 강조하는 형국이다. 지역 현안을 국정의 주요 과제로 끌어낼 구심점이 미미하다. 강원도는 희한한 기록이 많다. 이제라도 강원도지사가 되겠다는 후보들은 이에 대한 문제를 해결할 정책적 대안을 제시해야 한다. 선거 기간 강원인들에게 해법을 명확하게 제시해야 민심을 얻는다.

요약

제목: 예리하면서 해학 넘치는 ‘방정아’만의 풍자와 은유 부산시립미술관의 '한국현대미술작가조명'전의 대표 작가인 방정아 작가가 담담한 풍자와 은유의 작품들을 전시했다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 시립미술관 ‘현대미술작가전’ 부산의 대표적 중견작가인 방정아(51)는 일상과 한국 여성의 삶을 담담한 풍자와 은유로 풀어낸다. 작품은 해학적인 재미가 있지만, 그 저변에는 작가의 씁쓸하면서도 예리한 현실 인식이 섬세하게 존재한다. 작가는 한국 현대사의 흐름과 당대 중요 사건·사고, 더 나아가 최근에는 원전, 환경, 전쟁 등의 주제까지 섭렵해나가고 있다. 부산시립미술관에서 전시를 열고 있는 방정아(사진 왼쪽) 작가와 작품 ‘춘래불사춘(春來不似春)’. 부산시립미술관 제공 부산시립미술관은 올해부터 동시대 한국미술의 흐름에서 주목해야 할 작가를 소개하는 ‘한국현대미술작가조명’전을 연다. 첫 번째 순서로 방정아 작가를 선정했다. 작가는 1993년 첫 개인전 이래 지금까지 회화를 기반으로 작업해 왔으며 1980년대 민중미술 2세대로 리얼리즘 회화, 여성주의, 부산형상미술 등에서 호명돼 왔다. 이번 전시에서는 회화, 영상, 설치 등 120여 점의 작품을 통해 작가의 작업 세계를 총체적으로 선보인다. 전시는 ‘믿을 수 없이 무겁고 엄청나게 미세한’이란 부제 아래 5개의 섹션으로 이뤄졌다. 첫 번째 ‘뒹구는 돌은 언제 잠 깨는가’는 1990년대부터 한국 현대사의 흐름과 당대의 중요 사건·사고를 소재로 한 작품을 볼 수 있다. 세월호 사건을 소재로 한 ‘피에타’(2015), 전쟁의 공포를 그린 ‘폭격’(2018), 원전 문제를 다룬 ‘원전에 파묻혀 살고 있군요’(2017) 등의 작품을 볼 수 있다. 마주보기 힘든 직설적인 장면이 아닌 은유적인 표현이 더 와닿는다. 방 작가는 핵 발전소의 위험을 알리기 위해 모인 한·일 예술인 단체 ‘핵몽작가모임’의 일원으로, 한반도의 현재 상황이 겹쳐지는 반전·반핵을 주제로 한 작품도 다수 그렸다. 두 번째 ‘치열하였다, 그리하였다’ 섹션에서는 1995년부터 근래에 이르기까지 작가 본인의 삶의 궤적을 그린 작품을 시간의 흐름에 따라 보여준다. 첫 아이를 품에 안은 작가의 모습을 그린 ‘얼떨떨했어요’(1999), ‘튼살’(2001), ‘춘래불사춘’(2002) 등 여성, 엄마로서의 삶을 담은 소소한 일상은 거창한 발언보다 더 진하게 다가온다. 1991년부터 1996년까지의 작품은 민중미술과 맞닿으며 현실의 기록을 보여준다. 매맞는 여성을 주제로 한 ‘급한 목욕’(1994), ‘집 나온 여자’(1996)가 대표적이다. 무겁고 어두웠던 역사의 단편은 작가만의 유희적 형상과 삶의 서사로 구현됐다. ‘불편하게 다독이는’ 섹션은 예술가라는 존재를 관세음보살의 형상으로 표현했으며, ‘없으면 됐고요, 있으면 좋고요’는 사람들의 삶에서 포착된 일상을 제목처럼 유머러스하게 담아냈다. 마지막 섹션인 ‘확장된 세계’에서는 개인과 삶, 일상을 다루던 작가의 시선이 자연, 환경으로 확장된 것을 볼 수 있다. 자연을 파괴하는 인간에 대한 비판과 물의 생명력, 자연의 회복성에 대한 의지가 함께 존재한다. 이번 전시를 위해 그린 가로 7ｍ에 달하는 대작 그림 ‘그녀가 손을 든 순간’(2019)은 전시장을 실제 그림 속 배경처럼 구성해 관객이 그 공간으로 들어가는 듯한 느낌을 주는 대표작이다. 작가는 “‘지금 여기의 삶’이 가장 큰 관심사이자 작품의 화두다. 현재 일어나고 있는 시대적 상황에 대한 사람들의 다양한 반응, 불안한 사회에서도 새로운 세계를 꿈꾸는 희망을 그렸다”고 말한다. 전시장 중 일부는 목욕탕처럼 꾸며 작가의 영상 작업, 드로잉을 자유롭게 관람할 수 있다. 전시는 6월 9일까지. 정홍주 기자 hjeyes@kookje.co.kr .

제목생성_및_요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 제공하세요.

견해가

이 문제에서는 주어진 텍스트 내의 <MASK>로 표시된 부분에 들어갈 적절한 단어를 예측해야 합니다. <MASK>가 위치한 문장의 전체 문맥을 분석하여, 문장의 나머지 내용과 일관되게 <MASK>에 들어갈 가장 적합한 단어를 답하세요. #텍스트: 지석묘의 상석에 있는 성혈을 포함한 암각화는 청동기시대 농경사회의 기념물인 지석묘의 상석에 파여져 있다는 점에서 청동기시대에 만들어진 암각화라고 추정되어 왔고 그러한 <MASK> 일반적으로 받아들여지고 있다. 필자도 그러한 <MASK> 옳다고 보지만 그래도 청동기시대에 축조된 지석묘의 상석에 시간이 지난 후대에 새겨질 수도 있다는 가능성을 완전히 배제할 수도 없다는 주장이 나올 수도 있음으로 이에 대한 평가가 필요하다고 판단된다. 실제 그 동안의 선사시대 암각화의 연구는 주로 암각화의 문양의 양상을 통한 형식 분류와 상징성, 제작기법, 동북아시아 및 시베리아지역 등 외국 선사시대 암각화 문양과의 비교, 생태적 특성과 계절성, 신앙과 의례, 고고학적 층위관계에 의한 검증이 이루어지지 않은 상태에서의 편년논의 등을 중심으로 연구되었다고 할 수 있다. 따라서 고고학적인 층위관계나 유적발굴에 의한 출토맥락이 확실한 경우를 중심으로 한 암각화연구는 거의 시도되지 않았고 그러한 자료가 과거 쌓여 있지 않아서 고고학적인 층위를 토대로 한 암각화의 편년연구와 암각화 확산의 사회경제적 배경을 검토하기도 어려웠다고 해도 과언이 아니다.

MASK_예측

이는 하나의 체제가 목적지향성을 갖추었다는 점, 그리고 그 목적을 지향하는 활동과 결과의 우수성에 따라 체제의 우수성이 평가될 수 있다는 점과 맥락을 같이한다고 할 수 있다

주어진 문장 뒤에 자연스럽게 이어질 문장을 생성해주세요. 문장: 본 연구에서 주요하게 다루는 위탁훈련의 질(Quality)과 직무역량평가(Evaluation)의 대상은 유형의 상품이 아닌 무형의 훈련 서비스이다. ‘질’의 사전적 의미는 사물의 속성, 가치, 유용성, 등급 따위의 총체(국립국어원, 2012)로, 이는 고정된 개념이 아니라 사회적․정치적맥락에 따라 재검토되고 재해석되는 과정을 내포하고 있다(Sambrook 외, 2001). 주영주와 이주희(2005)는 ‘질’이 크게 두 가지 의미로 해석될 수 있다고 보았다. 첫째는 목적에의 적합성이고, 둘째는 우수한 정도(Excellence)이다.

마지막_문장예측

제목: 신한은행, 나낭 등 베트남 4개 지점 동시 오픈...전국 네트워크 구축 신한은행은 베트남 현지법인 신한베트남이 총 4개지점을 동시에 추가 개점했다고 밝힌 가운데 외국계 은행기준 최다인 총 36개 지점망을 보유하게 되어 한국계은행 최초로 베트남 전국 네트워크를 형성하게 되었다.

주어진 문장에 적절한 제목을 생성하고, 내용을 요약해주세요. 문장: 15일 베트남 힐튼 다낭호텔에서 열린 신한베트남은행 다낭지점 개점식에서 진옥동 신한은행장(가운데), 신동민 신한베트남은행 법인장(왼쪽 첫번째), 짠 반 미엔 다낭 인민위원회(왼쪽에서 5번째), 김범구 주베트남대사관 국세관(왼쪽에서 7번째)을 비롯한 관계자들이 테이프 커팅을 하고 있다. 신한은행은 베트남 현지법인인 신한베트남은행이 지난 15일 베트남 다낭시에 '다낭 지점', 하노이시에 '미딩 지점', 하이퐁시에 '짱주에 지점', 빈증성에 '빈증뉴시티 지점' 등 총 4개 지점을 동시에 추가 개점했다고 15일 밝혔다. 신한베트남은행은 올해에만 6개 지점을 개점해 호치민시를 중심으로 베트남 남부에 20개, 하노이시를 중심으로 베트남 북부에 15개, 베트남 중부에 다낭지점 등 외국계 은행 최다인 총 36개 지점망을 보유하게 됐다. 특히 한국계 은행으로서는 최초로 중부지역 다낭에 지점을 개점해 베트남 남부, 중부, 북부를 아우르는 전국 네트워크를 형성하게 됐다. 지난 15일 힐튼 다낭 호텔에서 열린 다낭지점 개점식에는 진옥동 신한은행장을 비롯해 주베트남 한국 대사관, 다낭시 인민위원회, 베트남 중앙은행의 주요인사와 고객들이 참석했으며 다낭시 인민위원회에서 선정한 학생들에게 장학금을 전달하는 순서도 마련됐다. 신한베트남은행은 채널 확장과 더불어 신한카드, 신한금융투자, 신한생명, 신한DS 등 신한금융지주 계열사와 함께 '원신한(One Shinhan)' 연계사업을 추진하고 있으며, CIB(기업투자금융) 본부 출범, PWM 모델 도입 등 전방위적인 비지니스 모델 확장을 통해 현지 영업을 성공적으로 이행 중이다. 신한은행 관계자는 "주베트남 한국대사관, 총영사관, 금융위원회 및 금융감독원의 적극적인 도움으로 올해 6개 지점 설립을 성공적으로 마무리 지었다"며 "신한베트남은행은 외국계 1위 은행을 넘어 현지은행과 대등하게 경쟁할 수 있는 채널 기반을 구축하기 위해 매년 채널을 추가로 확장 할 계획"이라고 말했다. 한편, 신한은행은 신한베트남은행 법인장을 베트남, 미얀마, 캄보디아를 포함하는 인도차이나 지역 헤드(Regional Head)로 임명했다. 이를 통해 해당국 네트워크간 시너지를 확대하고 급변하는 글로벌 금융환경에 보다 효과적으로 대응할 계획이다.

제목생성_및_요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

또한, 특정 통계적 정보를 이용하여 자체적인 알고리즘을 개발한 연구들도 진행되었는데, 그 중 패킷 또는 페이로드 크기 분포를 이용한 분류 방법들이 많이 제안되고 높은 정확도를 나타내었다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 네트워크의 고속화와 다양한 서비스의 등장으로 오늘날의 네트워크 트래픽은 복잡 다양해지고 있다. 이러한 상황 속에서 효율적인 네트워크 관리를 위해 트래픽 분석의 중요성을 점점 증가될 전망이다. QoS(Quality of Service), SLA(Service Level Agreement), CRM(Customer Relationship Management)과 같은 정책을 적용하기 위해서는 트래픽 분석 중에서도 트래픽 분류의 중요성이 크다. 따라서, 예전부터 트래픽 분류에 관한 연구는 활발히 진행되어 왔다. 많은 분류 방법론이 개발되었지만, 최근에는 플로우의 통계 정보를 이용한 트래픽 분류 방법론이 많이 연구되고 있는 실정이다. 플로우의 통계 정보를 이용한 분류 방법은 패킷 크기, 패킷 간의 시간 간격, 윈도우 크기 등 패킷들로부터 얻어지는 다양한 통계적 특징을 이용하여 머신 러닝의 특정 알고리즘들을 사용하여 트래픽을 분류하는 방법이 주로 제안되어 왔다.

마지막_문장예측

온·오프라인 시민 선호도 조사를 실시한 결과, 광주 무인공공자전거 명칭이 경쟁작들과 100표 이상 차이를 내며 710표를 받은 ‘타랑께’로 선정되었으며, '타랑께' 무인공공자전거는 2020년 1월부터 상무지구 등에서 첫 선을 보일 예정이다.

주어진 문장을 적절하게 요약해주세요. 문장: 사투리로 광주다움 표현…내년 첫 선 광주 무인공공자전거 명칭이 지역 사투리로 친근한 느낌이 드는 ‘타랑께’로 정해졌다. 광주시는 10일 무인공공자전거 명칭 후보작 5건(타랑께·타게요·구르미·무등이·빛으로)에 대한 온·오프라인 시민 선호도 조사를 실시한 결과 ‘타라니까’라는 전라도 사투리인 ‘타랑께’가 710표로 경쟁작들과 100표 이상 차이를 내며 선정됐다. 동시에 실시한 색상선호도 오프라인 조사에서는 녹색이 가장 인기가 높았다. 광주시는 지난 5월8일-19일 시민을 대상으로 무인공공자전거 명칭을 공모하고 51개의 응모작을 대상으로 대중성·상징성·독창성의 3가지 기준을 바탕으로 국어국문학과 교수, 시민단체, 시의원으로 이뤄진 명칭선정위원회가 후보작 5건을 선정했다. 이어 후보작 5건을 대상으로 5월23일-28일 시 홈페이지와 시청, 광주송정역, 버스터미널, 충장로우체국 일대 등에서 온·오프라인 시민 선호도 조사를 실시했다. 광주시는 이번 선정결과를 시 홈페이지에 공지하고 당선작 수상자에게는 50만원, 가작 수상자에게는 각각 20만원의 시상금을 지급한다. 이번에 선정된 ‘타랑께’ 무인공공자전거는 2020년 1월부터 상무지구 등에서 첫 선을 보일 예정이다. 양영식 시 도로과장은 “언뜻 들으면 촌스러울 수 있지만, ‘타라니까’의 전라도 사투리로 광주다움을 가장 잘 나타내는 명칭으로써 시민 누구에게나 친근하게 다가갈 수 있는 명칭이 될 것이다”며 “내년 타랑께 자전거가 첫 선을 보이게 되면 시민들의 많은 이용을 부탁드린다”고 말했다. /최권범 기자 최권범 기자

요약

당신은 인공지능 비서입니다. 주어진 원문을 바탕으로 주어진 질문에 가장 적절한 답변을 생성하세요.

본 지역의 일부는 국내 최장기 자연휴식년제지역으로 보호되고 있는 지역이나 지방자치단체에서 한시적으로 설정한 자연휴식년제가 아니라 국가적 관리범주에 포함시켜 이동 가능한 탐방로를 지정하여 불필요한 산지출입을 제한하는 동시에 탐방예약제를 시행하여 일반인들의 자연학습장으로 이용하는 것도 장기간 보호 및 관리되고 있는 이 지역을 효율적으로 관리하는 방안이 될 것으로 사료된다.

다음 텍스트에서 제공된 문맥을 정확히 이해하고, 마지막 문장을 자연스럽고 문맥에 맞게 완성하세요. 문장은 이전 내용과 논리적으로 연결되어야 합니다. #텍스트: 본 조사지역의 일부는 자연생태계를 보존(保存)하기 위해 훼손의 우려가 있는 지역을 지정하여 일정기간 출입을 통제하는 자연휴식년제지역을 청도군에서 1991년부터 2011년까지 지정하여 보호하고 있다. 자연휴식년제 실시지역 입구부에 출입통제소가 설치되어 각종 산불의 예방, 입산 통제 등이 이루어지고 있으나 가지산과 운문산 정상방향에서 못골과 심심계곡으로 등산로를 따라 빈번하게 등산객의 왕래가 이루어지고 있는 실정이다. 일반인들의 출입은 법적보호종이거나 희귀식물인 솔나리, 천마 등 약용 또는 관상적 가치가 있는 식물들의 채취로 인해 개체가 위협을 받을 것으로 사료된다. 또한 고로쇠수액 추출과 참나무류 박피 등 일련의 행위들은 식물의 정상적인 생장과 생육을 저해할 뿐 아니라 입지적으로 고유한 식생의 교란을 유발할 가능성이 있을 것으로 사료된다. 따라서, 장기간 보호지역으로 설정된 본 대상지의 효율적인 보전 및 관리를 위해서는 안내판, 인터넷 등의 매체를 통하여 홍보가 될 수 있도록 하여야 할 것이다. 그리고, 인근 주민의 고로쇠수액추출, 박피 등은 지양하여 보호지역내 수목훼손을 사전에 방지하여야 할 것으로 사료된다.

마지막_문장예측