问题：﻿有哪些全世界只有几例的罕见病？ 是否能治愈？是否还存在？
话题：﻿健康、疾病、医学、罕见病
回答：﻿马凡综合征马凡综合征（Marfansyndrome，MFS）是一种常染色体显性结缔组织遗传疾。以骨骼、眼及心血管3大系统的缺陷为主要特征。是最早由法国儿科医生Marfan在1896年首先提出的一种间质组织先天性缺陷。因累及骨骼使手指细长，呈蜘蛛指（趾）样，又称蜘蛛指（趾）综合征，之后又由其他医生补充了眼与心脏改变以及家族史，形成了一个完整的综合征。病因和流行病学大多数MFS患者有家族史，但同时又有15％～30％的患者是由于自身突变导致的，这种自发突变率大约是1/2万。MFS属于常染色体显性遗传，大多数（＞90％）是由于编码结缔组织蛋白原纤维蛋白-1的基因（FBN1）突变所致。少数由于编码转化生长因子-β受体（transforminggrowthfactor-betareceptor，TGFBR）的基因突变所致。在马凡综合征病人中，已发现600多个突变位点，广泛分布在FNB1基因的整个区域，多数为错义突变和剪接位点突变，大部分基因突变导致蛋白功能丧失。原纤维蛋白-1是形成结缔组织弹性纤维的基础，弹性纤维遍布身体的各种组织系统，丧失这种原纤维蛋白提供的结构支持会导致主动脉扩张、动脉夹层甚至破裂以及全身中胚层组织广泛发育不良而产生的多系统损害。据报道，MFS发病率为1/5000～1/3000。马凡综合征发病无性别倾向，其突变率亦无地域倾向。但性别会导致MFS的临床表现存在一定的差异，如有回顾性观察发现男性MFS升主动脉扩张发病率以及血管事件的危险性比女性高出40％。临床表现MFS患者可以出现以下几个系统的临床表现。1.心血管系统：可以导致主动脉根部扩张、主动脉瓣关闭不全和主动脉夹层；也可能会有二尖瓣脱垂伴或不伴关闭不全。对于FBN1基因突变导致的MFS，升主动脉扩张患病率随着患者年龄的增长而增加。从30岁至60岁，患病率从53％上升至96％。患者可以表现为气促、胸痛、心悸、头晕、晕厥或者咯血。查体表现为心界向左下扩大，听诊在二尖瓣区可以闻及收缩期杂音，在主动脉瓣听诊区可闻及舒张期为主的双期杂音，可有周围血管征以及心力衰竭的体征。2.骨骼表现：瘦高身材、手指和脚趾细长、两臂平伸的距离超过身高、脊柱侧凸或后凸、漏斗胸或者鸡胸、关节松弛、扁平足等。3.眼部异常：眼部病变占50％～70％，包括角膜扁平、眼球轴延长、视网膜剥离、白内障、晶状体脱位或半脱位、虹膜震颤或轻度震颤、瞳孔移位、晶体混浊等。4.其他：硬脊膜膨出、萎缩纹、复发性疝或切口疝、高腭穹等。辅助检查1.心电图：无特异性改变，可合并各种心律失常。2.胸部X线：可见左心室扩大或心影呈对称性增大，心脏呈主动脉型外观，升主动脉增宽、主动脉结增大、主动脉弓突出，肺动脉段相对凹陷，肺淤血。骨X线可见四肢长骨均显示细长，骨质疏松，皮质变薄，跖趾、掌指骨细长形，脊柱侧弯或后凸侧弯，脊柱裂或者硬膜缺如。3.超声心动图：可见主动脉根部和（或）升主动脉扩张、主动脉瓣反流或者二尖瓣脱垂。4.眼部检查：可发现晶状体脱位。5.CT和磁共振及心血管造影：部分患者可发现有左心室扩大、二尖瓣脱垂、主动脉瓣反流、升主动脉瘤、主动脉夹层以及腹主动脉瘤等。6.基因检测：检测到FBN1或TGFBR1/2突变有助于诊断。诊断及鉴别诊断目前多采用2010年修订版Ghent标准。主要包括家族史、体征、影像学（超声心动图）检查、眼科检查（裂隙灯检查）和基因检测。1.无MFS家族史的患者，满足以下任一情况，可诊断：①主动脉根部Z评分≥2或者主动脉根部夹层，晶状体异位，并排除Sphrintzen-Goldberg综合征，Loeys-Dietz综合征和血管型Ehlers-Danlos综合征等类似疾病和相关基因突变；②主动脉根部Z评分≥2或者主动脉根部夹层，并且检测到致病性FBN1基因突变；③主动脉根部Z评分≥2或者主动脉根部夹层，系统评分≥7，并排除Sphrintzen-Goldberg综合征，Loeys-Dietz综合征和血管型Ehlers-Danlos综合征等类似疾病和相关基因突变；④晶状体异位伴主动脉瘤，并且检测到致病性FBN1基因突变。2.有MFS家族史的患者，满足以下任一情况，可诊断：①晶状体异位；②系统评分≥7，并排除Sphrintzen-Goldberg综合征，Loeys-Dietz综合征和血管型Ehlers-Danlos综合征等类似疾病和相关基因突变；③主动脉根部Z评分≥2（20岁以上）或≥3（20岁以下），或者主动脉根部夹层，并排除Sphrintzen-Goldberg综合征，Loeys-Dietz综合征和血管型Ehlers-Danlos综合征等类似疾病和相关基因突变。3.系统评分达到7分认为有诊断参考价值：评分点包括同时有拇指征和腕征3分（如果仅有一项则1分），鸡胸2分，漏斗胸1分，足跟畸形2分（扁平足1分），气胸史2分，硬脊膜膨出2分，髋臼内陷2分，上部量/下部量减小、臂长/身高增加且无脊柱侧凸1分，脊柱侧凸或胸腰段脊柱后凸1分，肘关节外展减小1分，面征[以下5项特征中至少3项：长头畸形（头指数降低或头部宽/长比降低）、眼球下陷、睑裂下斜、颧骨发育不良、颌后缩]1分，皮纹1分，近视大于300度1分，二尖瓣脱垂1分。MFS需要与以下疾病进行鉴别：家族性主动脉瘤和夹层综合征；先天性挛缩性蜘蛛指；二尖瓣脱垂综合征；晶状体脱位综合征；Loeys-Dietz综合征；Weill-Marchesani综合征；Sphrintzen-Goldberg综合征；Ehlers-Danlos综合征；Stickler综合征遗传性关节眼病；先天性二叶瓣主动脉瓣病变伴主动脉病变；高胱氨酸尿症；MASS表型（二尖瓣脱垂、主动脉根部直径在正常上限，皮肤改变和脊柱侧弯、胸廓畸形以及关节过度活动）。治疗MFS患者的死亡有95％源于心血管系统——主动脉夹层、破裂和心衰。因此需要重点关注主动脉病变。MFS的治疗分为一般治疗、药物治疗和外科治疗。1.一般治疗①主动脉监测：MFS患者应该在诊断及诊断6个月后进行超声心动图检查，以确定主动脉根部和升主动脉的直径及其增大的速率，此后监测的频率根据主动脉直径和增长的速率来决定。②限制剧烈活动：很多MFS患者可以参加低至中等强度（4～6个代谢当量）的休闲运动，建议避免接触性运动和过度锻炼﹑尤其是避免需要进行Valsalva动作的等长运动。2.药物治疗①β受体拮抗剂：推荐MFS的成人和儿童使用β受体拮抗剂治疗，以降低主动脉扩大的速度，除非存在禁忌证。②血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：建议在β受体拮抗剂治疗基础上，根据耐受程度加用一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，以减缓MFS患者主动脉根部扩张速率。3.外科治疗①2010年ACC/AHA/AATS指南推荐MFS患者在主动脉直径≥50mm时进行择期主动脉根部置换术手术，以避免急性夹层或破裂。直径＜50mm时进行手术修复的适应证包括：快速增宽（＞5mm/年），有在直径小于50mm时发生主动脉夹层的家族史，或存在进行性主动脉瓣关闭不全。对于重度二尖瓣关闭不全，如伴有相关症状或伴有进行性左心室扩张或左心室收缩功能异常，推荐进行二尖瓣修补或置换。②此外，建议MFS患者每年进行眼科评估，眼部治疗包括矫正近视、对视网膜撕裂和脱落进行光凝以及必要时手术摘除晶体。可通过支具治疗脊柱侧凸，但当弯曲超过40°时需要考虑手术矫正。对于严重的胸畸形、复发性气胸以及关节松弛导致的关节病可能也需要手术。诊疗流程点击可查看大图基因检测案例分享临床信息：患者，女性，4岁，晶状体脱位待查；马凡综合征待查检测内容：全外显子组测序本全外显子组基因检测针对人类基因组的外显子组的全部区域，覆盖20000多个基因，涵盖85%以上的人类遗传性疾病。检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）等突变类型。检出1个匹配受检者临床表型的致病性的基因变异：FBN1基因c.T202C:p.C68R杂合变异变异基因解读：注：“.”：无提示；蛋白预测软件结果：“D”：可能有害；人群频率：gnomAD_exome_EAS。1.FBN1基因关联疾病表型简介FBN1基因编码纤维蛋白，是细胞外微纤维的主要组成成分，在整个身体的弹性和非弹性结缔组织中广泛分布，如主动脉、晶体悬韧带及骨膜。匹配受检者临床表现，OMIM收录该基因变异关联疾病表型为：注：“AD”：常染色体显性遗传；信息参见：https://www.omim.org/entry/1347972.变异位点解析①本样本中检出FBN1基因c.T202C:p.C68R杂合变异。目前未被ClinVar数据库收录。文献已报道上述同一位置不同氨基酸改变的变异：JinC,etal(2007)在晶状体脱位与马凡体征（ectopialentisandmarfanoidhabitus）患者c.203G>T:p.C68F变异，该患者除晶状体脱位外，还表现为近视、鸡胸、蜘蛛脚样指（趾）和牙齿拥挤，但其超声心动图未显示主动脉扩张或夹层[5]。ComeglioP,etal(2007)在晶状体脱位患者中检出c.203G>C:p.C68S变异，该患者临床表现主要累及眼部，轻微累及骨骼和皮肤系统[6]。②该变异位于热点突变区、在多个人群数据库中未发现或频率极低、多种软件预测其对蛋白功能有害、有文献报道在晶状体脱位患者中检出导致同一位置不同氨基酸改变的变异[4，5],家系一代测序结果（见附录）提示为新发突变，综上，根据ACMG遗传变异分类标准与指南，上述变异注释为致病性的变异。3.遗传咨询建议①受检者检出FBN1基因c.T202C:p.C68R杂合变异，FBN1基因关联疾病晶状体脱位、马凡综合征，常染色体显性遗传，建议临床随诊相关疾病表现。②父母样本该位点一代测序结果均为野生型无变异，提示该变异为受检者新发突变。受检者父母再生育，下一胎发生该变异可能性很小（考虑生殖细胞嵌合可能性）。4.一代验证：变异位点一代测序验证：受检者：结果显示该位点为杂合变异(FBN1:NM_000138:exon3:c.T202C:p.C68R)受检者父亲：结果显示该位点为野生型，无变异(FBN1:NM_000138:exon3:c.T202C:p.C68R)受检者母亲：结果显示该位点为野生型，无变异(FBN1:NM_000138:exon3:c.T202C:p.C68R)参考信息：[1]JudgeDP,DietzHC.Marfan'ssyndrome.Lancet,2005,366（9501):1965-1976.[2]DétaintD,FaivreL,Collod-BeroudG,etal.CardiovascularmanifestationsinmenandwomencarryingaFBN1mutation.EurHeartJ,2010,31:2223-2229．[3]HiratzkaLF,BakrisGL,BeckmanJA,etal.2010ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVMguidelinesforthediagnosisandmanagementofpatientswithThoracicAorticDisease:areportoftheAmericanCollegeofCardiologyFoundation/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines,AmericanAssociationforThoracicSurgery,AmericanCollegeofRadiology,AmericanStrokeAssociation,SocietyofCardiovascularAnesthesiologists,SocietyforCardiovascularAngiographyandInterventions,SocietyofInterventionalRadiology,SocietyofThoracicSurgeons,andSocietyforVascularMedicine.Circulation,2010,121(13):e266-369.[4]LoeysBL,DietzHC,BravermanAC,etal.TherevisedGhentnosologyfortheMarfansyndrome.JMedGenet,2010,47(7):476-485.[5]JinC,etal.NovelFBN1mutationsassociatedwithpredominantectopialentisandmarfanoidhabitusinChinesepatients.MolVis.2007Jul24;13:1280-4.[6]ComeglioP,etal.TheimportanceofmutationdetectioninMarfansyndromeandMarfan-relateddisorders:reportof193FBN1mutations.HumMutat.2007Sep;28(9):928.