r a r a r
1 0. 0 r e

I n g e n er al, st a n d ar d v ol u m e s will b e o bt ai n e d f or bl o o d t e sti n g.  
Mi ni m al v ol u m e s will b e u s e d w h e n e v er p o s si bl e a n d w h e n cli ni c all y i n di c at e d s u c h a s i n c a s e s of s m all c hil dr e n, diffi c ult y o bt ai ni n g bl o o d r et ur n fr o m i ntr a v e n o u s c at h et er s, or f or s af et y r e a s o n s s u c h a s si g nifi c a nt a n e mi a, t hr o m b o c yt o p e ni a, et c.  
R e s e ar c h t e st s m a y b e o mitt e d b a s e d o n v ol u m e of bl o o d c oll e ct e d.  
Pri oriti z ati o n will b e p er B M T C T I m m u n e C or e L a b.  
Mi n or a dj u st m e nt s i n ti mi n g or s c h e d uli n g of t e st s f or r e a s o n s of m e di c al m a n a g e m e nt or cli ni c al s c h e d uli n g will n ot b e c o n si d er e d pr ot o c ol d e vi ati o n s; t hi s will b e at t h e di s cr eti o n of t h e PI a n d tr e ati n g p h y si ci a n.  
T h e b o n e m arr o w st u di e s f or di s e a s e st at u s a n d M R D will b e o bt ai n e d si m ult a n e o u sl y.  
T o a v oi d u n n e c e s s ar y b o n e m arr o w t e sti n g pr o c e d ur e s, M R D a n d di s e a s e st at u s r e s ult s d o n e pri or t o e nr oll m e nt m a y b e u s e d a s t h e b a s eli n e v al u e s if t h e y w er e o bt ai n e d wit hi n a p pr o xi m at el y 2 w e e k s of e nr oll m e nt.  
All cli ni c al a n d l a b or at or y st u di e s t o d et er mi n e eli gi bilit y m u st b e p erf or m e d wit hi n 1 4 d a y s pri or t o e nr oll m e nt u nl e s s ot h er wi s e i n di c at e d.  
| 1 0. 1                                                                                                                      | P r e - T r e at                                | m e nt a n d Fi r st T                        | w o C o u r s e s                                                   |       |
|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------------------------------------------|-----------------------------------------------|---------------------------------------------------------------------|-------|
| Pr e -                                                                                                                      |                                                 |                                               |                                                                     |       |
| Tr e at                                                                                                                     | m e nt / Pri or                                 |                                               |                                                                     |       |
| t o C o ur s e 1                                                                                                            | D uri n g                                       |                                               |                                                                     |       |
| C o ur s e s 1 & 2                                                                                                          | Pri or t o C o ur s e                           |                                               |                                                                     |       |
| Hi st or y / P E                                                                                                            | - -                                             |                                               |                                                                     |       |
| W ei g ht / H ei g ht                                                                                                       | - -                                             |                                               |                                                                     |       |
| C B C, diff, pl at el et s                                                                                                  | 2 x p er w e e k                                |                                               |                                                                     |       |
| C                                                                                                                           | M P, M g + +, P O                               | , L D H, uri c a ci d                         | - -                                                                 |       |
| S er u                                                                                                                      | m f erriti n                                    | - -                                           | - -                                                                 |       |
| N e ur o n s p e cifi c E n ol a s e                                                                                        | - -                                             | - -                                           |                                                                     |       |
| Pr e g n a n c y t e st Uri n e H V A, V M A                                                                                | - -                                             | - -                                           |                                                                     |       |
| Bil at er al B M A / Bi o p s y                                                                                             | - -                                             | - -                                           |                                                                     |       |
| C T c h e st, a b d o                                                                                                       | m e n, p el vi s ( a n d / or                   |                                               |                                                                     |       |
| w h ol e b o d y                                                                                                            | M RI †)                                         | X †                                           | - -                                                                 | X †   |
| MI B G s c a n *                                                                                                            | - -                                             | - -                                           |                                                                     |       |
| B o n e s c a n *                                                                                                           | - -                                             | - -                                           |                                                                     |       |
| E K G / E C H O * *                                                                                                         | - -                                             | - -                                           |                                                                     |       |
| O p ht h al                                                                                                                 | m ol o g y e x a                                | m, i n cl u di n g vi s u al                  |                                                                     |       |
| a c uit y°                                                                                                                  | - -                                             | - -                                           |                                                                     |       |
| S ur g er y c o n s ult                                                                                                     | - -                                             | - -                                           |                                                                     |       |
| T u                                                                                                                         | m or f or                                       | M Y C N a n d S hi                            | m a d a                                                             |       |
| hi st ol o gi c cl a s sifi c ati o n                                                                                       | - -                                             | - -                                           |                                                                     |       |
| M R D ( p eri p h er al bl o o d a n d B                                                                                    | M)                                              |                                               |                                                                     |       |
| ( S e cti o n 1 1. 1)                                                                                                       | - -                                             | - -                                           |                                                                     |       |
| H L A, KI R g e n ot y p e ( S e cti o n 1 1. 2)                                                                            | † †                                             | - -                                           | - -                                                                 |       |
| B                                                                                                                           | M T C T N K c ell p h e n ot y p e a n d        |                                               |                                                                     |       |
| f u n cti o n al st u di e s ( S e cti o n 1 1. 2)                                                                          | - -                                             |                                               |                                                                     |       |
| Fr e s h t u                                                                                                                | m or f or bi ol o g y st u di e s               |                                               |                                                                     |       |
| ( s e cti o n 1 1. 3)                                                                                                       | ( pr etr e at                                   | m e nt                                        |                                                                     |       |
| a n d s e c o n d l o o k  if p o s si bl e)                                                                                | - -                                             | - -                                           |                                                                     |       |
| H A H A ( S e cti o n 1 1. 4)                                                                                               | - -                                             |                                               |                                                                     |       |
| h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A s er u                                                                                               | m l e v el                                      |                                               |                                                                     |       |
| ( S e cti o n 1 1. 4)                                                                                                       | - -                                             | ( 1 h o ur aft er                             |                                                                     |       |
| fir st d o s e o nl y)                                                                                                      | - -                                             |                                               |                                                                     |       |
| P B f or c at e c h ol                                                                                                      | m et a b olit e s (t o b e d o n e              |                                               |                                                                     |       |
| w hil e i n N u cl e ar                                                                                                     | M e d f or                                      | MI B G s c a n)                               |                                                                     |       |
| ( s e cti o n 1 1. 5)                                                                                                       | X                                               |                                               |                                                                     |       |
| ( d uri n g MI B G)                                                                                                         | - -                                             | - -                                           |                                                                     |       |
| C M P - c o                                                                                                                 | m pr e h e n si v e                             | m et a b oli c p a n el ( N a +, K +, Cl, C O | , C a + +, B U N, Cr, bl o o d s u g ar, t ot al pr ot ei n, al b u | mi n, |
| Al k P h o s, A S T, A L T, bilir u bi n * M a y d o o n e or t h e ot h er ( MI B G i s pr ef err e d). M a y b e p erf or | m e d wit hi n 2 w e e k s of st arti n g c h e | m ot h er a p y if                            |                                                                     |       |  
i s n ot p o s si bl e t o o bt ai n s c a n pri or t o st arti n g c h e m ot h er a p y  
* * D o e s n ot n e e d t o b e d o n e pri or t o i niti ati n g fir st c o ur s e of c h e m ot h er a p y wit h c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n.  
† W h ol e b o d y M RI i n sit u ati o n s w h er e cli ni c all y i n di c at e d T o e v al u at e f or r e s e ct a bilit y of pri m ar y t u m or; n ot r e q uir e d b ut s u g g e st e d f or g o o d cli ni c al c ar e  
† †  
H L A, KI R g e n ot y p e m a y b e dr a w n a n y ti m e pri or t o c o n s oli d ati o n, a s l o n g a s a d e q u at e A N C  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
2 0 1 8 Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8  
° D o n ot h ol d c h e m ot h er a p y f or o p ht h al m ol o gi c al e x a m; m a y b e d o n e a n y ti m e d uri n g fir st c o ur s e.  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
2 0 1 8 Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 St. J u d e  
P a g e 9 5 of 1 0 6  
| P a g e 9 5 of 1 0 6                                                                                                        |                                                                                                                                           |                                                                                                                                           |                                                                  |
|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|------------------------------------------------------------------|
| 1 0. 2                                                                                                                      | I n d u cti o n C h e                                                                                                                     | m ot h e r a p y C o u r s e s 3 - 6 a n d P r e -I nt e n sifi c ati o n E n d of I n d u cti o n  / Pri or t o  I nt e n sifi c ati o n |                                                                  |
| Hi st or y / P E                                                                                                            | - -                                                                                                                                       |                                                                                                                                           |                                                                  |
| W ei g ht / h ei g ht                                                                                                       | - -                                                                                                                                       |                                                                                                                                           |                                                                  |
| C B C, diff, pl at el et s                                                                                                  | - -                                                                                                                                       |                                                                                                                                           |                                                                  |
| C                                                                                                                           | M P, M g + +, P O                                                                                                                         | , L D H,                                                                                                                                  |                                                                  |
| uri c a ci d                                                                                                                | Pri or t o C o ur s e 3 /  C o m pl eti o n  C o ur s e 2                                                                                 | P ri o r t o e a c h  c h e m ot h er a p y  C o ur s e s 4 - 6                                                                           | D u ri n g e a c h  c h e m ot h er a p y C o ur s e s 3 - 6 - - |
| Uri n e H V A, V                                                                                                            | M A                                                                                                                                       | - -                                                                                                                                       | - -                                                              |
| Bil at er al B M A / bi o p s y                                                                                             | - -                                                                                                                                       | - -                                                                                                                                       |                                                                  |
| C T c h e st, a b d o                                                                                                       | m e n, p el vi s                                                                                                                          |                                                                                                                                           |                                                                  |
| ( a n d / or w h ol e - b o d y                                                                                             | M RI ‡)                                                                                                                                   | - -                                                                                                                                       | - -                                                              |
| MI B G s c a n or b o n e s c a n *                                                                                         | - -                                                                                                                                       | - -                                                                                                                                       |                                                                  |
| E K G / e c h o c ar di o gr a                                                                                              | m * *                                                                                                                                     | - -                                                                                                                                       | - -                                                              |
| S ur g er y c o n s ult ∆                                                                                                   | - -                                                                                                                                       | - -                                                                                                                                       |                                                                  |
| D e nt al e v al u ati o n ∆                                                                                                | - -                                                                                                                                       | - -                                                                                                                                       | - -                                                              |
| R a di ati o n O n c ol o g y  c o n s ult ∆                                                                                | - -                                                                                                                                       | - -                                                                                                                                       | - -                                                              |
| A u di o gr a                                                                                                               | m or B A E R †                                                                                                                            | X                                                                                                                                         |                                                                  |
| ( C o ur s e 5 o nl y)                                                                                                      | - -                                                                                                                                       |                                                                                                                                           |                                                                  |
| O p ht h al                                                                                                                 | m ol o g y e x a                                                                                                                          | m                                                                                                                                         |                                                                  |
| (i n cl u di n g vi s u al a c uit y)                                                                                       | - -                                                                                                                                       | - -                                                                                                                                       | - -                                                              |
| M R D p eri p h er al bl o o d a n d  m arr o w ( s e cti o n 1 1. 1)                                                       | - -                                                                                                                                       | - -                                                                                                                                       |                                                                  |
| B                                                                                                                           | M T C T N K c ell p h e n ot y p e                                                                                                        |                                                                                                                                           |                                                                  |
| a n d f u n cti o n al st u di e s  ( S e cti o n 1 1. 2) H A H A ( s e cti o n 1 1. 4)                                     | - -                                                                                                                                       |                                                                                                                                           |                                                                  |
| h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A s er u                                                                                               | m                                                                                                                                         |                                                                                                                                           |                                                                  |
| l e v el ( s e cti o n 1 1. 4)                                                                                              | - -                                                                                                                                       | - -                                                                                                                                       | X                                                                |
| ( 1 hr aft er  st  d o s e                                                                                                  |                                                                                                                                           |                                                                                                                                           |                                                                  |
| h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A  e a c h c o ur s e)                                                                                 |                                                                                                                                           |                                                                                                                                           |                                                                  |
| P B f or c at e c h ol  m et a b olit e s ( w hil e i n  N u cl e ar M e d f or MI B G  s c a n) ( s e cti o n 1 1. 5)      | - -                                                                                                                                       | - -                                                                                                                                       |                                                                  |
| ( d uri n g                                                                                                                 | MI B G)                                                                                                                                   |                                                                                                                                           |                                                                  |
| If t h er e i s a si g nifi c a nt d el a y b et w e e n t h e e n d of c y cl e 2 a n d b e gi n ni n g of c y cl e 3, s o | m e or all of t h e s e                                                                                                                   |                                                                                                                                           |                                                                  |
| t e st s                                                                                                                    | m a y n e e d t o b e r e p e at e d pri or t o c y cl e 3 f or s af et y; t hi s will b e at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g |                                                                                                                                           |                                                                  |  
i n v e sti g at or. R e s e ar c h t e st s will n ot b e r e p e at e d. C M P - c o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el ( N a +, K +, Cl, C O ,  
C a + +, B U N, Cr, Bl o o d s u g ar, t ot al pr ot ei n, al b u mi n, Al k P h o s, A S T, A L T, bilir u bi n  
* M a y d o o n e or t h e ot h er ( MI B G i s pr ef err e d)  
* *I d e all y, t h e fir st E C H O s h o ul d b e c o m pl et e d pri or t o fir st d o s e of d o x or u bi ci n. It m a y b e c o m pl et e d a n y ti m e d uri n g pr e -tr e at m e nt, w e e k 0 - 6,  
† R e c o m m e n d e d t o c o m pl et e s o m eti m e pri or t o c o ur s e \# 3, pr ef er a bl y pri or t o fir st d o s e of ci s pl ati n ( d o n ot h ol d c h e m ot h er a p y f or a u di o gr a m / B A E R; A u di o gr a m / B A E R r e c o m m e n d e d t o b e r e p e at e d pri or t o e a c h c y cl e of ci s pl ati n a n d pri or t o C o n s oli d ati o n ( d o n ot h ol d c h e m ot h er a p y f or a u di o gr a m / B A E R).  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
```
N B 2 0 1 2

P a g e 9 6 of 1 0 6


```  
‡ W h ol e b o d y M RI i n sit u ati o n s w h er e cli ni c all y i n di c at e d N ot r e q uir e d b ut s u g g e st e d f or g o o d cli ni c al c ar e T o e v al u at e f or r e s e ct a bilit y of pri m ar y t u m or.  
O bt ai n ot h er t e st s a s n e e d e d f or g o o d cli ni c al c ar e R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
2 0 1 8 Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 St. J u d e  
1 0. 3 E v al u ati o n s d u ri n g I nt e n sifi c ati o n & C o n s oli d ati o n R a di ati o n
t h e r a
1 0. 0 r e

| T o b e p erf or                                              | m e d a s cli ni c all y i n di c at e d D ail y                 | D a y + 7 & 2 1   |
|---------------------------------------------------------------|------------------------------------------------------------------|-------------------|
| P h y si c al e x a                                           | m * *                                                            | - -               |
| C B C, diff, pl at el et s * *                                | - -                                                              |                   |
| B                                                             | M T C T N K c ell p h e n ot y p e a n d                         |                   |
| f u n cti o n al st u di e s ( s e cti o n 1 1. 2)            | - -                                                              |                   |
| * * P E a n d C B C d ail y u ntil n e utr o p hil e n gr aft | m e nt, t h e n w e e kl y d uri n g r a di ati o n t h er a p y |                   |  
O bt ai n ot h er t e st s a s n e e d e d f or g o o d cli ni c al c ar e p er di s cr eti o n of B M T C T a n d R a di ati o n O n c ol o g y S a m pl e s f o r b u s ulf a n p h a r m a c o ki n eti c s r e s e a r c h will b e t a k e n f r o m s a m pl e s al r e a d y b ei n g c oll e ct e d f o r cli ni c al c a r e d u ri n g I nt e n sifi c ati o n. N o a d diti o n al s a m pl e s a r e n e e d e d f o r t hi s r e s e a r c h.  
| 1 0. 4                                                                                                                                                                                          | E v al u ati o n s D u ri n g                                                   | M ai nt e n a n c e o r   | Mi ni                    | m al R e si d u al Di s e a s e (   | M R D)                   |                         |
|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|---------------------------------------------------------------------------------|---------------------------|--------------------------|-------------------------------------|--------------------------|-------------------------|
| T r e at                                                                                                                                                                                        | m e nt                                                                          |                           |                          |                                     |                          |                         |
| Pri or t o  c o ur s e 1                                                                                                                                                                        | Pri or t o  c o ur s e 2                                                        | Pri or t o  c o ur s e 3  | Pri or t o  c o ur s e 4 | Pri or t o  c o ur s e 5            | Pri or t o  c o ur s e 6 | E n d of  Tr e at m e n |
| P h y si c al e x a                                                                                                                                                                             | m                                                                               |                           |                          |                                     |                          |                         |
| C B C, diff, pl at el et s C M P, M g + +, P O ,  L D H, uri c a ci d Uri n e H V A / V M A O p ht h al m ol o g y  e x a m, i n cl u di n g  vi s u al a c uit y H A H A ( s e cti o n 1 1. 4) | - -                                                                             |                           |                          |                                     |                          |                         |
| h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A s er u                                                                                                                                                                   | m                                                                               |                           |                          |                                     |                          |                         |
| l e v el ( s e cti o n 1 1. 4)                                                                                                                                                                  | 1 h o ur aft er fir st d o s e of h u 1 4. 1 8 k 3 2 2 a o n e a c h c o ur s e | - -                       |                          |                                     |                          |                         |
| M R D b o n e                                                                                                                                                                                   | m arr o w                                                                       |                           |                          |                                     |                          |                         |
| ( s e cti o n 1 1. 1)                                                                                                                                                                           | - -                                                                             | - -                       | - -                      | - -                                 | - -                      |                         |
| M R D p eri p h er al bl o o d  ( s e cti o n 1 1. 1)                                                                                                                                           | - -                                                                             | - -                       | - -                      | - -                                 | - -                      |                         |
| B                                                                                                                                                                                               | M T C T N K c ell                                                               |                           |                          |                                     |                          |                         |
| p h e n ot y p e a n d  f u n cti o n al st u di e s  ( s e cti o n 1 1. 2)                                                                                                                     | - -                                                                             | - -                       | - -                      |                                     |                          |                         |
| C T c h e st, a b d o                                                                                                                                                                           | m e n,                                                                          |                           |                          |                                     |                          |                         |
| p el vi s ( a n d / or w h ol e - b o d y M RI ‡)                                                                                                                                               | - -                                                                             | - -                       | - -                      | - -                                 | - -                      |                         |
| MI B G s c a n or b o n e  s c a n *                                                                                                                                                            | - -                                                                             | - -                       | - -                      | - -                                 |                          |                         |  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
```
N B 2 0 1 2

P a g e 9 8 of 1 0 6


```  
| Pr e g n a n c y t e st Pl a s m a  c at e c h ol a mi n e  m et a b olit e s ( s e cti o n  1 1. 5)   | - -                                             | - -                                           | - -                                                          | - -   |     |
|--------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------------------------------------------|-----------------------------------------------|--------------------------------------------------------------|-------|-----|
| Bil at er al B M A / Bi o p s y                                                                        | - -                                             | - -                                           | - -                                                          | - -   | - - |
| C M P - c o                                                                                            | m pr e h e n si v e                             | m et a b oli c p a n el ( N a +, K +, Cl, C O | , C a + +, B U N, Cr, bl o o d s u g ar, t ot al pr ot ei n, |       |     |
| al b u                                                                                                 | mi n, al k p h o s, A S T, A L T, bilir u bi n) |                                               |                                                              |       |     |  
Bil at er al B M A / Bi o p s y - - - - - - - - - -  
C M P - c o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el ( N a +, K +, Cl, C O , C a + +, B U N, Cr, bl o o d s u g ar, t ot al pr ot ei n,  
al b u mi n, al k p h o s, A S T, A L T, bilir u bi n)  
* M a y d o o n e or t h e ot h er ( MI B G i s pr ef err e d)  
‡ W h ol e b o d y M RI i n sit u ati o n s w h er e cli ni c all y i n di c at e d O bt ai n ot h er t e st s a s n e e d e d  
f or g o o d cli ni c al c ar e
t h e r a
1 0. 5 aft e

Fir st y e ar: P h y si c al e x a mi n ati o n, C B C wit h diff er e nti al a n d pl at el et c o u nt, c h e mi str y pr ofil e, a n d uri n ar y V M A a n d H V A, bil at er al b o n e m arr o w a s pir at e s a n d bi o p si e s a n d s a m pl e s f or M R D ( p eri p h er al bl o o d a n d B M),  
C T s c a n or M RI, MI B G, or b o n e s c a n of sit e s of pr e vi o u s di s e a s e e v er y 4 m o nt h s.  
S e c o n d y e ar: P h y si c al e x a mi n ati o n, C B C wit h diff er e nti al a n d pl at el et c o u nt, c h e mi str y pr ofil e, uri n e V M A, H V A, bil at er al b o n e m arr o w a s pir at e s a n d bi o p si e s a n d s a m pl e s f or M R D, a n d i m a gi n g of pri m ar y sit e e v er y 6 m o nt h s.  
T hir d, f o urt h a n d fift h y e ar s: P h y si c al e x a mi n ati o n, C B C wit h diff er e nti al a n d pl at el et c o u nt, uri n ar y V M A a n d H V A, a n d m o st a p pr o pri at e i m a gi n g of di s e a s e sit e s a mi ni m u m of o n c e y e arl y.  
| E v e r y 4                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               | m o nt h s x                                                 | E v e r y 6   | m o nt h s x   | Y e a rl y x 3   |
|---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|--------------------------------------------------------------|---------------|----------------|------------------|
| Hi st or y / P E W ei g ht / H ei g ht C B C, diff, pl at el et s C M P, M g + +, P O , L D H,  uri c a ci d Uri n e H V A, V M A Bil at er al B M A / Bi o p s y C T c h e st, a b d o m e n,  p el vi s ( a n d / or w h ol e - b o d y M RI) MI B G s c a n or b o n e  s c a n * M R D ( p eri p h er al bl o o d  & b o n e m arr o w) C M P - c o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el ( N a +, K +, Cl, C O | , C a + +, B U N, Cr, Bl o o d s u g ar, t ot al pr ot ei n, |               |                |                  |
| al b u                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    | mi n, Al k P h o s, A S T, A L T, bilir u bi n               |               |                |                  |
| * M a y d o o n e or t h e ot h er ( MI B G i s pr ef err e d)                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            |                                                              |               |                |                  |
1 1. 0 c o
1 1. 1 a s

1 1. 1. 1 M R D D at a: R e s ult s of t h e M R D a n al y si s will b e pr o vi d e d b y Dr. M e a d' s l a b or at or y f or e ntr y i nt o t h e C RI S d at a b a s e f or a n al y si s.  
1 1. 1. 2 A s s e s s m e nt of B o n e M arr o w a n d P eri p h er al Bl o o d  
| Aft er                                                                                     |                                       |                                                                                                |                                                     |                                              |                                 |
|--------------------------------------------------------------------------------------------|---------------------------------------|------------------------------------------------------------------------------------------------|-----------------------------------------------------|----------------------------------------------|---------------------------------|
| C o                                                                                        | m pl eti o n of                       |                                                                                                |                                                     |                                              |                                 |
| Tr e at                                                                                    | m e nt                                |                                                                                                |                                                     |                                              |                                 |
| M o nt h s 4, 8  a n d 1 2 ( + 1 m o nt h)                                                 |                                       |                                                                                                |                                                     |                                              |                                 |
| M R D p eri p h er al  bl o o d * M R D b o n e m arr o w Bil at er al  B M A / bi o p s y | Pri or t o  St art of  Tr e at m e nt | Pri or t o  St art of  C o ur s e                                                              | Aft er  C o ur s e  6 ( E n d  of  I n d u cti o n) | Pri or t o  St art of  M R D  Tr e at m e nt | E n d of  M R D  Tr e at m e nt |
| * P eri p h er al bl o o d M R D s h o ul d b e c oll e ct e d o n c e f or e a c h ti     | m e p oi nt. B o n e                  | m arr o w f or M R D                                                                           |                                                     |                                              |                                 |
| will b e c oll e ct e d at s a                                                             | m e ti                                | m e cli ni c al B M A / bi o p s y pr o c e d ur e i s d o n e ( s e e S e cti o n 1 0. 5). If |                                                     |                                              |                                 |  
* P eri p h er al bl o o d M R D s h o ul d b e c oll e ct e d o n c e f or e a c h ti m e p oi nt. B o n e m arr o w f or M R D  
will b e c oll e ct e d at s a m e ti m e cli ni c al B M A / bi o p s y pr o c e d ur e i s d o n e ( s e e S e cti o n 1 0. 5). If  
b o n e m arr o w pr o c e d ur e s ar e d el a y e d, D O N O T r e c oll e ct p eri p h er al bl o o d M R D s a m pl e.  
D u pli c at e s a m pl e s will b e r ej e ct e d.
1 1. 0 c o
1 1. 2 n k

| T h e r a p y                                               | N K st u di e s Ti m e p oi nt s                                                                                                                                                   | S a m pl e                                                                                                                                                                          | T e st s                                                                                            |                                                                                                                     |
|-------------------------------------------------------------|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-----------------------------------------------------------------------------------------------------|---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| At di a g n o si s                                          | Pri or t o t h er a p y                                                                                                                                                            | P B or B M                                                                                                                                                                          | H L A T y pi n g B M T C T N K c ell  P h e n ot y p e R e s e ar c h  C al c ei n kill a s s a y # |                                                                                                                     |
| Pri or t o s ur g er y                                      | D a y of s ur g er y                                                                                                                                                               | P B                                                                                                                                                                                 | B M T C T N K c ell  P h e n ot y p e R e s e ar c h                                                |                                                                                                                     |
| C o ur s e 1                                                | C Y C L O / T O P O d 1 - 5 H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d 2 - 5  L D -I L 2 d 6, 8, 1 0, 1 2, 1 4, 1 6  G M - C S F d a y 7 u ntil A N C 2 0 0 0                                        | D a y 2 pr e - a nti b o d y D a y 6 pr e -I L 2  D a y 7 pr e - G M - C S F D a y 2 1                                                                                              | P B                                                                                                 | B M T C T N K c ell  P h e n ot y p e R e s e ar c h  D a y 7: C al c ei n kill a s s a y #                         |
| P B S C h ar v e st                                         | G - C S F                                                                                                                                                                          | D a y of h ar v e st                                                                                                                                                                | P B                                                                                                 | H L A (if n ot d o n e at  b a s eli n e) B M T C T N K c ell  P h e n ot y p e R e s e ar c h                      |
| C o ur s e 3                                                | CI S pl ati n d 1 - 4 / V P 1 6 d 1 - 3 H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d 2 - 5 L D -I L 2 d 6, 8, 1 0, 1 2, 1 4, 1 6  G M - C S F d a y 7 u ntil A N C 2 0 0 0                             | D a y 2 pr e - a nti b o d y D a y 6 pr e -I L 2 D a y 7 pr e - G M - C S F D a y 2 1                                                                                               | P B                                                                                                 | B M T C T N K c ell  P h e n ot y p e R e s e ar c h  D a y 7: C al c ei n kill a s s a y #                         |
| C o ur s e 4                                                | C Y C L O d 1 - 2 / D O X O d 1 - 3 / V C R  d 1 - 3 H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d 2 - 5 L D -I L 2 d 6, 8, 1 0, 1 2, 1 4, 1 6  G M - C S F d a y 7 u ntil A N C 2 0 0 0                | D a y 2 pr e - a nti b o d y D a y 6 pr e -I L 2  D a y 7 pr e - G M - C S F D a y 2 1                                                                                              | P B                                                                                                 | B M T C T N K c ell  P h e n ot y p e R e s e ar c h  D a y 7: C al c ei n kill a s s a y #                         |
| C o ur s e 5  C o ur s e 6 I nt e n sifi c ati o n          | H D c h e m o w / a ut o H S C T                                                                                                                                                   | Pri or H S C T                                                                                                                                                                      | P B                                                                                                 | B M T C T N K c ell                                                                                                 |
| H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d 2 - 5                              | c o n diti o ni n g                                                                                                                                                                | P h e n ot y p e R e s e ar c h                                                                                                                                                     |                                                                                                     |                                                                                                                     |
| H a pl o N K c ell tr a n sf er d 4 L D -I L 2 d 3, 5, 7, 9 | D a y + 7, + 2 1                                                                                                                                                                   | P B                                                                                                                                                                                 | B M T C T N K c ell  P h e n ot y p e R e s e ar c h  D a y 7: C al c ei n kill a s s a y #         |                                                                                                                     |
| M R D                                                       | C o ur s e 1:                                                                                                                                                                      |                                                                                                                                                                                     |                                                                                                     |                                                                                                                     |
| Tr e at m e nt                                              | G M - C S F d 0 - 1 4, H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A  d 3 - 6, R A d 1 0 - 2 3 C o ur s e 2: L D -I L 2 d 0 - 3, H D -I L 2 d 7 - 1 0,  H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d 7 - 1 0, R A d 1 4 - 2 7 | C o ur s e 1  D a y 0 D a y 2 pr e - a nti b o d y D a y 7 p o st - a nti b o d y  C o ur s e 2 D a y 0 D a y 4 p o st -I L 2 D a y 1 1 p o st - a nti b o d y C o ur s e 3 & 6 D 0 | P B                                                                                                 | B M T C T N K c ell  P h e n ot y p e R e s e ar c h  C o ur s e 2 d a y 4 a n d 1 1:  C al c ei n kill a s s a y # |
| # P ati e nts e n r oll e d p ri o r t o a                  | m e n d                                                                                                                                                                            | m e nt 6. 0 will n ot h a v e c al c ei n ass a y l a bs d r a w n; o nl y                                                                                                          |                                                                                                     |                                                                                                                     |
| p ati e nts e n r oll e d aft e r a cti v ati o n of A      | m e n d                                                                                                                                                                            | m e nt 6. 0; t h es e ass a ys will b e p e rf o r                                                                                                                                  | m e d                                                                                               |                                                                                                                     |  
p ati e nts e n r oll e d aft e r a cti v ati o n of A m e n d m e nt 6. 0; t h es e ass a ys will b e p e rf o r m e d w h e n t h e r e a r e s uffi ci e nt N K c ells.  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
2 0 1 8 Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 T h e r ol e of t u m o r - d e ri v e d G D 2 o n w hit e bl o o d c ells (i n cl u di n g N K c ells) will b e p e rf o r m e d wit h l eft - o v e r s e r u m a n d w hit e bl o o d c ells f r o m s a m pl es f r o m N K c ell p h e n ot y p e a n d f u n cti o n al st u di es.
1 1. 0 c o
1 1. 3 st u

W h e n s e cti o n s of f or m ali n -fi x e d p ar affi n - e m b e d d e d pri m ar y t u m or ti s s u e ar e a v ail a bl e, eit h er at di a g n o si s or s e c o n d l o o k s ur g er y or b ot h, r e pr e s e nt ati v e r e gi o n s fr o m fi x e d, w a x e m b e d d e d t u m or bl o c k s of e a c h c a s e will b e i n c or p or at e d i nt o a ti s s u e mi cr o arr a y a n d s e nt f or T - c ell, m y el oi d - c ell a n d P D - 1 p at h w a y e x pr e s si o n.
1 1. 0 c o
1 1. 4 p h

P arti ci p a nt s will b e m o nit or e d f or t h e d e v el o p m e nt of h u m a n a nti - h u m a n a nti b o di e s ( H A H A). Bl o o d s a m pl e s ( ~ 3 ml) will b e dr a w n i n a r e d t o p t u b e pri or t o t h e st art of a nti b o d y i nf u si o n at t h e f oll o wi n g ti m e s:  
I n d u cti o n p h a s e:  
o C o ur s e 1 pr etr e at m e nt o C o ur s e s 2 - 6 - b ef or e 1 st d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A e a c h c y cl e o E n d of I n d u cti o n ( s a m e a s pri or t o I nt e n sifi c ati o n)  
I nt e n sifi c ati o n o Pri or t o 1 st d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d uri n g e x p eri m e nt al M R D  
tr e at m e nt M ai nt e n a n c e p h a s e ( M R D tr e at m e nt):  
o C o ur s e s 1 - 6: pri or t o st arti n g e a c h c o ur s e.  
All s er u m s a m pl e s will b e a s s a y e d f or H A H A u si n g a n E LI S A a s s a y  
```
pr e vi o u sl y r e p ort e d b y Al b erti ni et al.

1 7 8
S a m pl e s will b e k e pt o n i c e u ntil


```  
c e ntrif u g ati o n. C e ntrif u g e f or 1 0 mi n ut e s at 4° C at 3 0 0 0 × g. Tr a n sf er s er u m t o l a b el e d t u b e a n d st or e at - 2 0 C. E a c h s p e ci m e n m u st b e l a b el e d wit h t h e u ni q u e p arti ci p a nt i d e ntifi er, pr ot o c ol m n e m o ni c N B 2 0 1 2, d at e a n d ti m e t h e s a m pl e w a s dr a w n. S er u m s p e ci m e n s will b e s hi p p e d a s a b at c h, o n dr y i c e t o t h e a d dr e s s b el o w.  
S a m pl e s will o nl y b e r e c ei v e d M o n d a y t hr o u g h Fri d a y.  
P a ul S o n d el, M D, P h D  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
2 0 1 8 Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 Att n: Dr. J a c q u eli n e H a n k, M D  
U W C C C I m m u n ot h er a p y L a b 4 1 5 9 WI M R - U W C C C  
1 1 1 1 Hi g hl a n d A v e M a di s o n, WI 5 3 7 0 5 P h o n e: 6 0 8 - 2 6 3 - 8 9 1 9 or 6 0 8 - 2 6 3 - 9 0 6 9, E m ail: j g a n @ wi s c. e d u 1 1. 4. 2 h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b P h ar m a c o ki n eti c St u di e s ( h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A  
s er u m l e v el s)  
P h ar m a c o ki n eti c st u di e s will b e o bt ai n e d fr o m c o n s e nti n g p arti ci p a nt s e nr oll e d o n t hi s pr ot o c ol wit h I n d u cti o n a n d M ai nt e n a n c e / M R D  
Tr e at m e nt.
1 1. 0 c o
s a m pli n

S eri al s er u m s a m pl e s f or p h ar m a c o ki n eti c st u di e s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b will b e c oll e ct e d wit h t h e fir st d o s e of all I n d u cti o n, I nt e n sifi c ati o n (if e x p eri m e nt al M R D Tr e at m e nt i s gi v e n, a n d M ai nt e n a n c e ( M R D Tr e at m e nt)  
p h a s e s. S a m pl e s s h o ul d b e 1 ( o n e) h o ur aft er a d mi ni str ati o n of t h e st u d y a g e nt d uri n g e a c h c o ur s e of c h e m ot h er a p y ( C o ur s e s 1 - 6 I n d u cti o n, a n d M ai nt e n a n c e / M R D Tr e at m e nt).
1 1. 0 c o
s a m pl e

Dr a w 3 m L of bl o o d i nt o a (r e d t o p) v a c ut ai n er t u b e wit h w a x s e p ar at or.  
R e c or d t h e e x a ct ti m e t h at t h e s a m pl e i s dr a w n al o n g wit h t h e e x a ct ti m e t h at t h e dr u g i s a d mi ni st er e d o n t h e P h ar m a c o ki n eti c D at a C oll e cti o n F or m. Pl a c e t h e t u b e o n i c e u ntil c e ntrif u g ati o n. Aft er t h e bl o o d h a s cl ott e d, c e ntrif u g e f or 1 0 mi n ut e s at 4° C at 3 0 0 0 × g. Ali q u ot s er u m fr o m e a c h s a m pl e i nt o 2 - 3 i n di vi d u all y l a b el e d t u b e s a n d st or e at - 2 0 C.  
E a c h s p e ci m e n m u st b e l a b el e d wit h t h e u ni q u e p arti ci p a nt i d e ntifi er, pr ot o c ol m n e m o ni c N B 2 0 1 2, d at e a n d ti m e t h e s a m pl e w a s dr a w n.  
S er u m s p e ci m e n s will b e s hi p p e d a s a b at c h, o n dr y i c e t o t h e a d dr e s s b el o w.  
S a m pl e s will o nl y b e r e c ei v e d M o n d a y t hr o u g h Fri d a y.  
P a ul S o n d el, M D, P h D  
Att n: Dr. J a c q u eli n e H a n k, M D  
U W C C C I m m u n ot h er a p y L a b 4 1 5 9 WI M R - U W C C C  
1 1 1 1 Hi g hl a n d A v e M a di s o n, WI 5 3 7 0 5 P h o n e: 6 0 8 - 2 6 3 - 8 9 1 9 or 6 0 8 - 2 6 3 - 9 0 6 9, E m ail: j h a n k @ wi s c. e d u
1 1. 0 c o
d e s cri pti

S er u m s a m pl e s will b e a s s a y e d f or H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b u si n g a n e n z y m e -  
li n k e d i m m u n o s or b e nt a s s a y ( E LI S A). I n t hi s a s s a y, m at eri al i s dil ut e d t o a c hi e v e a c o n c e ntr ati o n of 1 0 0 n g / ml a n d t h e n 2 -f ol d dil uti o n s ar e m a d e  
( d o w n t o 3. 1 2 5 n g / ml). C 8 M a xi s or pI m m u n o - m o d ul e s ( N U N C) c o at e d wit h 1 A 7 a nti -i di ot y pi c t o 1 4. 1 8 a nti b o d y ( 2 μ g / ml) ar e u s e d. S a m pl e s ar e r u n i n tri pli c at e s ( 1 0 0 μl / w ell), i n c u b at e d o v er ni g ht at 4 C a n d t h e n aft er w a s hi n g, s e c o n d ar y a nti b o d y ( s h e e p a nti - h u m a n I g G 1 - p er o xi d a s e c o nj u g at e d, T h e Bi n di n g Sit e) i s a p pli e d f or t hr e e h o ur s at r o o m t e m p er at ur e. Si g n al i s g e n er at e d u si n g T M B s u b str at e ( Si g m a).
1 1. 0 c o
d e s cri pti

H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A s er u m c o n c e ntr ati o n -ti m e d at a will b e fit t o a c o m p art m e nt al p h ar m a c o ki n eti c m o d el. I n di vi d u al p h ar m a c o ki n eti c p ar a m et er s e sti m at e d will i n cl u d e v ol u m e of t h e c e ntr al c o m p art m e nt  
( V c), eli mi n ati o n r at e c o n st a nt ( K e), a n d h alf -lif e (t1 / 2 ). S y st e mi c cl e ar a n c e
( Cl) will b e c al c ul at e d u si n g st a n d ar d e q u ati o n s a n d A U C0 - will b e c al c ul at e d u si n g t h e l o g -li n e ar tr a p e z oi d al m et h o d.
1 1. 0 c o
si l 2 r a

S er u m s a m pl e s o bt ai n e d o n s el e ct e d s a m pl e s c oll e ct e d f or P K will al s o b e t e st e d f or sI L 2 R α l e v el s i n t h e S o n d el l a b. N o e xtr a bl o o d n e e d s t o b e c oll e ct e d.
1 1. 0 c o
1 1. 5 pl a

P arti ci p a nt s r e m ai n i n t h e s u pi n e p o siti o n d uri n g c oll e cti o n of t h e bl o o d s a m pl e ( 5 m L). T h e s a m pl e i s dr a w n t hr o u g h t h e p ati e nt' s i n d w elli n g c e ntr al v e n o u s li n e i nt o a c hill e d, e v a c u at e d, gl a s s c oll e cti o n t u b e c o nt ai ni n g h e p ari n i n a n y f or m a s a n a nti c o a g ul a nt ( e. g., a gr e e n t o p V a c ut ai n er ™ t u b e). T h e bl o o d s a m pl e i s st or e d o n i c e u ntil c e ntrif u g e d  
( 4 C) t o s e p ar at e t h e pl a s m a wit hi n 1 h o ur of bl o o d c oll e cti o n. T h e pl a s m a i s s e p ar at e d i nt o t w o ali q u ot s - o n e f or c at e c h ol s, o n e f or m et a n e p hri n e s - ( wit h e a c h ali q u ot at l e a st 1. 5 c c) i n pl a sti c t u b e s l e gi bl y a n d i n d eli bl y m ar k e d wit h t h e d at e a n d p ati e nt I D a n d fr o z e n i m m e di at el y ( e. g., o n dr y i c e). T h e s a m pl e i s st or e d at - 7 0 C or c ol d er.  
S a m pl e s will b e st or e d i n a - 7 0 fr e e z er i n t h e n e w c y cl otr o n c h e mi str y f a cilit y i n C C C. S a m pl e s will b e o bt ai n e d t h e s a m e w e e k a s MI B G  
e v al u ati o n s - at di a g n o si s, at c o m pl eti o n of t h e fir st t w o c o ur s e s of i n d u cti o n c h e m ot h er a p y, e n d of i n d u cti o n / pri or t o c o n s oli d ati o n, pri or t o i niti ati o n of M R D tr e at m e nt, aft er t hr e e c o ur s e s of M R D tr e at m e nt a n d aft er c o m pl eti o n of t h er a p y.  
A c et a mi n o p h e n i nt erf er e s wit h t h e pl a s m a m et a n e p hri n e a s s a y. It i s t h er ef or e e s s e nti al t h at p ati e nt s i nf or m t h e i n v e sti g at or s of a c et a mi n o p h e n i n a n y f or m ( e. g., T yl e n ol ™, E x c e dri n ™, c o m bi n ati o n c ol d m e di c ati o n s) t a k e n wit hi n 5 d a y s b ef or e t h e s a m pl e i s dr a w n. N o ot h er dr u g i nt erf er e n c e s wit h t h e m et a n e p hri n e a s s a y h a v e b e e n e st a bli s h e d t o d at e. All m e di c ati o n s t h at t h e p ati e nt i s t a ki n g will b e li st e d o n t h e a c c o m p a n yi n g i nf or m ati o n s h e et. It i s b e st if t h e s a m pl e i s o bt ai n e d i n t h e m or ni n g aft er a n o v er ni g ht f a st. W at er a n d n o n - c aff ei n at e d s oft dri n k s ar e p er mi s si bl e. All s a m pl e s will b e l a b el e d wit h t h e p ati e nt' s I D,  
n a m e, a n d d at e. T h e s a m pl e s will b e c o d e d a n d t h at i nf or m ati o n st or e d o n t h e i n v e sti g at or' s p a s s w or d pr ot e ct e d c o m p ut er, a n d a c c e s si bl e t o o nl y t o i n v e sti g at or s. T h e s a m pl e s will b e i d e ntifi e d wit h o nl y a c o d e o n c e s hi p p e d t o t h e l a b or at or y of Dr. Gr a e m e Ei s e n h of er, t h e d e v el o p er of t h e pl a s m a c at e c h ol a mi n e m et a b olit e a s s a y.
1 1. 0 c o
1 1. 5. 2 s

```
Pr of. Gr a e m e F. Ei s e n h of er P h. D

I n stit ut f u er Kli ni s c h e C h e mi e u n d L a b or at ori u m s m e di zi n H a u s 2 8 / 3.

Et a g e U ni v er sit a et s kli ni k u m C arl G u st a v C ar u s Dr e s d e n a n d er

T e c h ni s c h e n U ni v er sit a et Dr e s d e n A n st alt d e s o eff e ntli c h e n R e c ht s d e s

Fr ei st a at e s Dr e s d e n F et s c h er str. 7 4

D - 0 1 3 0 7 Dr e s d e n, G er m a n y

1 2. 0 E V A L U A TI O N C RI T E RI A


```
1 1. 0 c o
1 2. 1 t o

T o xi cit y f or e v e nt s ot h er t h a n S O S ( si n u s oi d al o b str u cti v e s y n dr o m e, f or m erl y k n o w n a s V O D) will b e m o nit or e d a n d gr a d e d a c c or di n g t o t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s, v er si o n 4. 0 ( C T C A E v 4. 0). A d v er s e e v e nt s n ot i n cl u d e d i n t h e C T C A E v 4. 0 s h o ul d b e r e p ort e d a n d gr a d e d u n d er ot h er a d v er s e e v e nt s wit hi n t h e a p pr o pri at e c at e g or y. C o pi e s of t h e C T C A E v 4. 0 c a n b e d o w nl o a d e d fr o m t h e C T E P h o m e p a g e ( htt p: / / ct e p.i nf o. ni h. g o v) or fr o m t h e St. J u d e I ntr a n et h o m e p a g e.
1 1. 0 c o
s e v er e

S er u m t ot al bilir u bi n > 2. 0 m g / dl, P L U S at l e a st 2 of t h e f oll o wi n g fi n di n g s f oll o wi n g tr a n s pl a nt ati o n: h e p at o m e g al y wit h ri g ht u p p er q u a dr a nt p ai n, a s cit e s, or w ei g ht g ai n > 5 % a b o v e b a s eli n e P L U S a s p e cifi c or g a n f ail ur e li st e d b el o w:  
H e p ati c e n c e p h al o p at h y ( C T C Gr a d e 4 h e p ati c f ail ur e), O R  
P ul m o n ar y d y sf u n cti o n: C o nti n u o u s o x y g e n s u p p ort ( C T C Gr a d e 3 h y p o xi a) f or > 4 8 h o ur s, v e ntil at or s u p p ort n ot cl e arl y attri b ut a bl e t o a n ot h er c a u s e, O R  
R e n al d y sf u n cti o n: s er u m cr e ati ni n e > 3 ti m e s t h e U L N f or a g e a n d s e x  
( C T C Gr a d e 3 cr e ati ni n e), or t h e n e e d f or di al y si s ( C T C Gr a d e 4 r e n al),  
n ot cl e arl y attri b ut a bl e t o a n ot h er c a u s e.
1 1. 0 c o
1 2. 2 r e

R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
R e s p o n s e will b e a s s e s s e d at fi v e diff er e nt ti m e s i n t h e c o ur s e of t hi s pr ot o c ol. T h e fir st a s s e s s m e nt of r e s p o n s e i s r e q uir e d aft er t h e i niti al t w o c o ur s e s of c h e m ot h er a p y ( p o st w e e k s 0 - 6). A s e c o n d a s s e s s m e nt i s r e q uir e d at t h e c o m pl eti o n of i n d u cti o n. A t hir d a s s e s s m e nt i s r e q uir e d at t h e e n d of c o n s oli d ati o n. Si mil ar r e s p o n s e a s s e s s m e nt s will o c c ur aft er t hr e e c o ur s e s of M R D tr e at m e nt a n d at t h e c o m pl eti o n of all pr ot o c ol tr e at m e nt. T h e s a m e r e s p o n s e crit eri a will b e e m pl o y e d at e a c h ti m e p oi nt.
1 1. 0 c o
1 2. 2. 2 t

T hi s st u d y will u s e t h e I nt er n ati o n al Crit eri a f or N e ur o bl a st o m a R e s p o n s e t o a s s e s s r e s p o n s e o n t hi s st u d y wit h s o m e cl arifi c ati o n a s d e s cri b e d  
```
b el o w

4 7, 4 8
( s e e A p p e n di x I V).


```  
E v al u a bl e di s e a s e: P arti ci p a nt s w h o h a v e o n e or m or e p o siti v e l e si o n s o n b o n e s c a n or MI B G will b e e v al u a bl e f or r e s p o n s e t o t h e i niti al t w o c o ur s e s of t h er a p y.  
M e a s ur a bl e di s e a s e: M e a s ur a bl e t u m or i s d efi n e d a s pri m ar y t u m or or s oli d or g a n m et a st a s e s 1. 0 c m i n gr e at e st di a m et er a n d n o d al m et a st a s e s 2. 0 c m. T h e v ol u m e of t h e pri m ar y t u m or will b e d et er mi n e d u si n g t h e f or m ul a f or a n elli p s oi d m o d el [( a nt eri or - p o st eri or di a m et er x tr a n s v er s e di a m et er x l e n gt h) x 0. 5 2]. F or n o d al a n d s oli d or g a n m et a st a s e s w e will u s e t h e pr o d u ct of t h e l o n g e st x wi d e st p er p e n di c ul ar di a m et er a s m e a s ur e d o n a xi al i m a g e s b y C T or M RI s c a n.  
El e v at e d uri n e c at e c h ol a mi n e m et a b olit e l e v el s a n d t u m or c ell i n v a si o n of b o n e m arr o w al s o i s c o n si d er e d m e a s ur a bl e t u m or.  
C o m pl et e r e s p o n s e ( C R): N o e vi d e n c e of pri m ar y t u m or, n o e vi d e n c e of m et a st a s e s ( c h e st, a b d o m e n, li v er, b o n e, b o n e m arr o w, n o d e s, et c.), a n d H V A / V M A n or m al.  
V er y g o o d p arti al r e s p o n s e ( V G P R): Gr e at er t h a n 9 0 % r e d u cti o n of pri m ar y t u m or v ol u m e; n o m et a st ati c t u m or ( a s a b o v e e x c e pt b o n e); n o n e w b o n e l e si o n s, all pr e - e xi sti n g l e si o n s i m pr o v e d o n b o n e s c a n or MI B G; H V A / V M A  
n or m al, or b ot h d e cr e a s e d > 9 0 %.  
P arti al r e s p o n s e ( P R): Fift y - 9 0 % r e d u cti o n of pri m ar y t u m or v ol u m e; 5 0 %  
or gr e at er r e d u cti o n i n s u m of pr o d u ct s of m e a s ur a bl e sit e s of m et a st a s e s; 0 - 1 b o n e m arr o w s a m pl e s wit h t u m or; all pr e - e xi sti n g b o n e l e si o n s i m pr o v e d, n o n e w l e si o n s, H V A / V M A b ot h d e cr e a s e d 5 0 - 9 0 %  
  
Mi x e d r e s p o n s e ( M R): Gr e at er t h a n 5 0 % r e d u cti o n of a n y m e a s ur a bl e l e si o n ( pri m ar y t u m or v ol u m e or s u m of pr o d u ct s of m e a s ur a bl e m et a st a s e s) wit h, n o n e w l e si o n s; < 2 5 % i n cr e a s e i n a n y e xi sti n g l e si o n  
( e x cl u d e b o n e m arr o w e v al u ati o n).  
St a bl e di s e a s e ( S D): N o n e w l e si o n s; < 2 5 % i n cr e a s e i n a n y l e si o n; e x cl u d e b o n e m arr o w e v al u ati o n.  
N o r e s p o n s e ( N R): N o n e w l e si o n s; < 5 0 % r e d u cti o n b ut < 2 5 % i n cr e a s e i n a n y e xi sti n g l e si o n ( e x cl u d e b o n e m arr o w e v al u ati o n).  
Pr o gr e s si v e di s e a s e ( P D): A n y n e w l e si o n or i n cr e a s e of a m e a s ur a bl e l e si o n b y > 2 5 %; pr e vi o u s n e g ati v e m arr o w p o siti v e f or t u m or.  
```
1 2. 2. 3 R e s p o n s e Crit eri a f or N e ur o bl a st o m a P ati e nt s wit h

1 2 3
I - MI B G


```  
p o siti v e l e si o n s  
```
P ati e nt s w h o h a v e a p o siti v e

1 2 3
I - MI B G s c a n at t h e st art


```  
of t h er a p y will b e e v al u a bl e f or MI B G r e s p o n s e. T h e r e s p o n s e of MI B G l e si o n will b e d o n e u si n g t h e C uri e  
```
s c al e.

1 7 9, 1 8 0


```  
T h e b o d y i s di vi d e d i nt o 9 a n at o mi c s e ct or s f or  
```
o st e o m e d ull ar y l e si o n s, wit h a 1 0

t h
g e n er al s e ct or


```  
all o c at e d f or a n y e xtr a - o s s e o u s l e si o n vi si bl e o n MI B G  
s c a n. I n e a c h r e gi o n, t h e l e si o n s ar e s c or e d a s f oll o w s:
1 1. 0 c o
a b s ol ut

0 = n o sit e f or s e g m e nt 1 = 1 sit e p er s e g m e nt 2 = m or e t h a n 1 sit e p er s e g m e nt 3 = m a s si v e i n v ol v e m e nt ( > 5 0 % of s e g m e nt i n v ol v e d)  
T h e a b s ol ut e s c or e i s o bt ai n e d b y a d di n g t h e s c or e of all of t h e s e g m e nt s. S e e s e g m e nt di a gr a m.  
R el ati v e S c or e i s c al c ul at e d b y di vi di n g t h e a b s ol ut e s c or e at e a c h ti m e p oi nt b y t h e c orr e s p o n di n g pr e -tr e at m e nt a b s ol ut e s c or e. T h e r el ati v e s c or e of e a c h p ati e nt i s c al c ul at e d at e a c h r e s p o n s e a s s e s s m e nt c o m p ar e d t o b a s eli n e a n d cl a s sifi e d b el o w:  
1) C o m pl et e r e s p o n s e: all ar e a s of u pt a k e o n MI B G s c a n ar e c o m pl et el y r e s ol v e d. If m or p h ol o gi c al e vi d e n c e of t u m or c ell s i n b o n e m arr o w bi o p s y or a s pir ati o n i s pr e s e nt at e nr oll m e nt, n o t u m or c ell s c a n b e d et e ct e d b y r o uti n e m or p h ol o g y o n t w o R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
s u b s e q u e nt bil at er al b o n e m arr o w a s pir at e s a n d bi o p si e s d o n e at l e a st 3 w e e k s a p art t o b e c o n si d er e d a c o m pl et e r e s p o n s e.  
2) P arti al r e s p o n s e: R el ati v e s c or e 0. 2 (l e si o n s al m o st di s a p p e ar e d)  
t o 0. 5 (l e si o n s str o n gl y r e d u c e d).  
3) St a bl e di s e a s e: R el ati v e s c or e > 0. 5 (l e si o n s w e a kl y b ut si g nifi c a ntl y r e d u c e d) t o 1. 0 (l e si o n s n ot r e d u c e d).  
4) Pr o gr e s si v e di s e a s e: n e w l e si o n s o n MI B G s c a n.
1 1. 0 c o
1 2. 2. 4 r

E a c h p arti ci p a nt will b e cl a s sifi e d a c c or di n g t o t h eir " b e st r e s p o n s e" f or t h e p ur p o s e s of a n al y si s of tr e at m e nt eff e ct. B e st r e s p o n s e i s d et er mi n e d fr o m t h e s e q u e n c e of t h e o bj e cti v e st at ut e s d e s cri b e d a b o v e. If C R i s n ot att ai n e d b e c a u s e of r e si d u al pri m ar y t u m or w hi c h i s t h e n c o m pl et el y r e s e ct e d at s e c o n d l o o k s ur g er y or f o u n d t o b e g a n gli o n e ur o m a o nl y, t h e p ati e nt will b e c o n si d er e d f or c o n v er si o n t o C R st at u s b y s ur g er y.  
D ur ati o n of di s e a s e c o ntr ol - m e a s ur e d fr o m st u d y e nr oll m e nt t o t h e o n s et of pr o gr e s si v e di s e a s e, r el a p s e or d e at h if p ati e nt di e s i n r e mi s si o n.  
D ur ati o n of s ur vi v al - m e a s ur e d fr o m d at e of di a g n o si s t o d at e of d e at h
1 1. 0 c o
1 2. 2. 5 s

If at pr e s e nt ati o n a di a g n o si s c a n n ot b e m a d e b y b o n e m arr o w e v al u ati o n a n d cli ni c al st at u s, a bi o p s y of t h e m o st a c c e s si bl e sit e will b e d o n e. I n I N S S st a g e 3 p ati e nt s, l y m p h n o d e s a w a y fr o m pri m ar y sit e m u st b e bi o p si e d a n d b e p o siti v e f or t u m or ( e x c e pti o n: l ar g e r etr o p erit o n e al t u m or s w h er e n o d e s ar e n ot a c c e s si bl e f or bi o p s y). U nl e s s t h er e i s a c o ntr ai n di c ati o n, it i s hi g hl y r e c o m m e n d e d t h at all p ati e nt s h a v e c e ntr al v e n o u s c at h et er a c c e s s d e vi c e s i n s ert e d pri or t o i niti ati o n of c h e m ot h er a p y.  
E n d of fir st si x w e e k s of t h er a p y s ur gi c al e v al u ati o n: Pri or t o c o m m e n ci n g fir st c o ur s e of C A E, p ati e nt s will u n d er g o s ur gi c al e v al u ati o n f or p ot e nti al r e s e cti o n of pri m ar y t u m or m a s s a n d c ar ef ul l y m p h n o d e st a gi n g.  
P o st -i n d u cti o n s ur g er y: All p ati e nt s n ot a bl e t o u n d er g o r e s e cti o n aft er t h e fir st si x w e e k s of t h er a p y will u n d er g o a s ur gi c al e v al u ati o n aft er c o m pl eti o n of i n d u cti o n f or r e s e cti o n of t h e pri m ar y, l y m p h n o d e bi o p si e s a n d li v er bi o p si e s (if i n a b d o m e n) if t h e y h a v e a c hi e v e d a c o m pl et e r e s p o n s e, a v er y g o o d - or p arti al r e s p o n s e o n t h e b a si s of t h e pri m ar y sit e or i m pr o v e m e nt of b o n e s c a n p o siti v e l e si o n s.  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
E x c e pti o n s: P ati e nt s wit h t h or a ci c or n e c k pri m ari e s w h o b y c o m p ut e d t o m o gr a p h y s c a n ar e C R will n ot u n d er g o p o st -i n d u cti o n s ur g er y.  
P ati e nt s w h o di d n ot h a v e a l a p ar ot o m y d uri n g t h er a p y m u st u n d er g o a l a p ar ot o m y at t h e e n d of all t h er a p y.  
All p ati e nt s eli gi bl e f or p o st -i n d u cti o n s ur g er y a n d t h o s e wit h t h or a ci c or n e c k pri m ari e s w h o d o n ot g o t o s ur g er y will r e c ei v e i nt e n sifi c ati o n c h e m ot h er a p y.  
S ur gi c al d efi niti o n s:  
C o m pl et e r e s e cti o n - c o m pl et e gr o s s e x ci si o n of pri m ar y t u m or N e ar -t ot al r e s e cti o n - > 9 0 % gr o s s e x ci si o n of pri m ar y t u m or P arti al r e s e cti o n - > 5 0 % b ut l e s s t h a n c o m pl et e gr o s s e x ci si o n of pri m ar y t u m or Bi o p s y - < 5 0 % e x ci si o n of pri m ar y t u m or or bi o p s y of a n y sit e of t u m or ot h er t h a n pri m ar y
1 1. 0 c o
1 3. 0 o f

D e at h N o n - c o m pli a n c e L o st t o f oll o w - u p Wit h dr a w al of c o n s e nt f or c o nti n u e d f oll o w - u p
1 1. 0 c o
1 3. 2 off t

R e s e ar c h p arti ci p a nt h a s c o m pl et e d all pr ot o c ol d efi n e d tr e at m e nt R el a p s e or pr o gr e s si o n of di s e a s e, u nl e s s it o c c ur s b ef or e t h e p ati e nt h a s c o m pl et e d all t hr e e c h e m ot h er a p y c o m bi n ati o n s  
( C y cl o /t o p o; C A V, Ci E) ( s e e S e cti o n 4. 2). If p ati e nt s h a v e pr o gr e s si v e di s e a s e aft er e x p o s ur e t o all t hr e e c o m bi n ati o n s, t h e y will c o m e off tr e at m e nt a n d b e f oll o w e d u ntil /if t h e y r e c ei v e ot h er a nti c a n c er t h er a p y. At t h at ti m e, t h e y will b e f oll o w e d f or s ur vi v al st at u s o nl y.  
D e v el o p m e nt of u n a c c e pt a bl e t o xi cit y M e di c al or p s y c hi atri c ill n e s s, w hi c h i n t h e i n v e sti g at or' s j u d g m e nt r e n d er s t h e r e s e ar c h p arti ci p a nt i n c a p a bl e of f urt h er t h er a p y  
R e s e ar c h p arti ci p a nt i s u n willi n g or u n a bl e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s
1 1. 0 c o
1 4. 0 s a

O nl y " u n a nti ci p at e d pr o bl e m s i n v ol vi n g ri s k s t o p arti ci p a nt s or ot h er s" r ef err e d t o h er e aft er a s " u n a nti ci p at e d pr o bl e m s" ar e r e q uir e d t o b e r e p ort e d t o t h e St. J u d e I R B pr o m ptl y, b ut i n n o e v e nt l at er t h a n 1 0 w or ki n g d a y s aft er t h e i n v e sti g at or fir st l e ar n s of t h e u n a nti ci p at e d pr o bl e m. R e g ar dl e s s of w h et h er t h e e v e nt i s i nt er n al or e xt er n al (f or e x a m pl e, a n I N D s af et y r e p ort b y t h e s p o n s or p ur s u a nt t o 2 1 C F R  
3 1 2. 3 2), o nl y a d v er s e e v e nt s t h at c o n stit ut e u n a nti ci p at e d pr o bl e m s ar e r e p ort a bl e t o t h e St. J u d e I R B. A s f urt h er d e s cri b e d i n t h e d efi niti o n of u n a nti ci p at e d pr o bl e m, t hi s i n cl u d e s a n y e v e nt t h at i n t h e PI' s o pi ni o n w a s:  
U n e x p e ct e d (i n t er m s of n at ur e, s e v erit y, or fr e q u e n c y) gi v e n ( 1) t h e r e s e ar c h pr o c e d ur e s t h at ar e d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol -r el at e d d o c u m e nt s, s u c h a s t h e I R B - a p pr o v e d r e s e ar c h pr ot o c ol a n d i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt, a s w ell a s ot h er r el e v a nt i nf or m ati o n a v ail a bl e a b o ut t h e r e s e ar c h; ( 2) t h e o b s er v e d r at e of o c c urr e n c e  
( c o m p ar e d t o a cr e di bl e b a s eli n e f or c o m p ari s o n); a n d ( 3) t h e c h ar a ct eri sti c s of t h e s u bj e ct p o p ul ati o n b ei n g st u di e d; a n d R el at e d or p o s si bl y r el at e d t o p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h; a n d S eri o u s; or if n ot s eri o u s s u g g e st s t h at t h e r e s e ar c h pl a c e s s u bj e ct s or ot h er s at a gr e at er ri s k of h ar m (i n cl u di n g p h y si c al, p s y c h ol o gi c al, e c o n o mi c, or s o ci al h ar m) t h a n w a s pr e vi o u sl y k n o w n or r e c o g ni z e d.
1 1. 0 c o
d e at h s

D e at h s t h at o c c ur w hil e o n tr e at m e nt or wit hi n 3 0 d a y s of l a st pr ot o c ol t h er a p y m e et r e p orti n g r e q uir e m e nt a n d will b e r e p ort e d t o t h e I R B r e g ar dl e s s of t h e c a u s e of d e at h. Si mil arl y, all tr e at m e nt -  
r el at e d d e at h s will b e r e p ort e d t o t h e I R B, r e g ar dl e s s of ti m e fr a m e  
(i. e., d e at h s o c c urri n g > 3 0 d a y s t h at ar e tr e at m e nt -r el at e d).  
U nr el at e d, e x p e ct e d d e at h s t h at o c c ur > 3 0 d a y s aft er l a st pr ot o c ol t h er a p y d o n ot m e et r e p orti n g r e q uir e m e nt s. T h o u g h d e at h i s  
" s eri o u s", t h e e v e nt m u st m e et t h e ot h er t w o r e q uir e m e nt s of  
"r el at e d or p o s si bl y r el at e d" a n d " u n e x p e ct e d / u n a nti ci p at e d" t o m e et r e p orti n g r e q uir e m e nt s. T h e s e d e at h s will b e r e p ort e d wit h a n n u al pr o gr e s s r e p ort s t o I R B a n d F D A.  
T h e f oll o wi n g d efi niti o n s a p pl y wit h r e s p e ct t o r e p orti n g a d v er s e e x p eri e n c e s:  
S e ri o u s A d v e r s e E v e nt: A n y a d v er s e e v e nt t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e s u bj e ct' s p arti ci p ati o n i n r e s e ar c h t h at m e et s a n y of t h e f oll o wi n g crit eri a:  
r e s ult s i n d e at h; i s lif e -t hr e at e ni n g ( pl a c e s t h e s u bj e ct at i m m e di at e ri s k of d e at h fr o m t h e e v e nt a s it o c c urr e d);  
r e q uir e s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n; r e s ult s i n a p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y /i n c a p a cit y; r e s ult s i n a c o n g e nit al a n o m al y / birt h d ef e ct; or a n y ot h er a d v er s e e v e nt t h at, b a s e d u p o n a p pr o pri at e m e di c al j u d g m e nt, m a y j e o p ar di z e t h e s u bj e ct' s h e alt h a n d m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e ot h er o ut c o m e s li st e d i n t hi s d efi niti o n ( e x a m pl e s of s u c h e v e nt s i n cl u d e:  
a n y s u b st a nti al di sr u pti o n of t h e a bilit y t o c o n d u ct n or m al lif e f u n cti o n s, all er gi c br o n c h o s p a s m r e q uiri n g i nt e n si v e tr e at m e nt i n t h e e m er g e n c y r o o m or at h o m e, bl o o d d y s cr a si a s or c o n v ul si o n s t h at d o n ot r e s ult i n i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n, or t h e d e v el o p m e nt of dr u g d e p e n d e n c y or dr u g a b u s e), a c o n g e nit al a n o m al y / birt h d ef e ct, s e c o n d ar y or c o n c urr e nt c a n c er, m e di c ati o n o v er d o s e, or i s a n y m e di c al e v e nt w hi c h r e q uir e s tr e at m e nt t o pr e v e nt a n y of t h e m e di c al o ut c o m e s pr e vi o u sl y li st e d.
1 1. 0 c o
u n e x p

A n y a d v er s e e v e nt f or w hi c h t h e s p e cifi cit y or s e v erit y i s n ot c o n si st e nt wit h t h e pr ot o c ol -r el at e d d o c u m e nt s, i n cl u di n g t h e a p pli c a bl e i n v e sti g at or br o c h ur e, I R B a p pr o v e d c o n s e nt f or m, I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g (I N D) or I n v e sti g ati o n al D e vi c e E x e m pti o n  
(I D E) a p pli c ati o n, or ot h er r el e v a nt s o ur c e s of i nf or m ati o n, s u c h a s pr o d u ct l a b eli n g a n d p a c k a g e i n s ert s; or if it d o e s a p p e ar i n s u c h d o c u m e nt s, a n e v e nt i n w hi c h t h e s p e cifi cit y, s e v erit y or d ur ati o n i s n ot c o n si st e nt wit h t h e ri s k i nf or m ati o n i n cl u d e d t h er ei n; or T h e o b s er v e d r at e of o c c urr e n c e i s a cli ni c all y si g nifi c a nt i n cr e a s e i n t h e e x p e ct e d r at e ( b a s e d o n a cr e di bl e b a s eli n e r at e f or c o m p ari s o n); or  
T h e o c c urr e n c e i s n ot c o n si st e nt wit h t h e e x p e ct e d n at ur al pr o gr e s si o n of a n y u n d erl yi n g di s e a s e, di s or d er, or c o n diti o n of t h e s u bj e ct( s) e x p eri e n ci n g t h e a d v er s e e v e nt a n d t h e s u bj e ct' s pr e di s p o si n g ri s k f a ct or pr ofil e f or t h e a d v er s e e v e nt.  
I nt e r n al E v e nt s: E v e nt s e x p eri e n c e d b y a r e s e ar c h p arti ci p a nt e nr oll e d at a sit e u n d er t h e j uri s di cti o n of St. J u d e I R B f or eit h er m ulti c e nt er or si n gl e - c e nt er r e s e ar c h pr oj e ct s.  
E xt e r n al E v e nt s: E v e nt s e x p eri e n c e d b y p arti ci p a nt s e nr oll e d at a sit e e xt er n al t o t h e j uri s di cti o n of t h e St. J u d e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B)  
or i n a st u d y f or w hi c h St. J u d e i s n ot t h e c o or di n ati n g c e nt er or t h e I R B of r e c or d.  
U n a nti ci p at e d P r o bl e m I n v ol vi n g Ri s k s t o S u bj e ct s o r Ot h e r s: A n u n a nti ci p at e d pr o bl e m i n v ol vi n g ri s k s t o s u bj e ct s or ot h er s i s a n e v e nt w hi c h w a s n ot e x p e ct e d t o o c c ur a n d w hi c h i n cr e a s e s t h e d e gr e e of ri s k p o s e d t o r e s e ar c h p arti ci p a nt s.  
S u c h e v e nt s, i n g e n er al, m e et all t h e f oll o wi n g crit eri a:  
u n e x p e ct e d; r el at e d or p o s si bl y r el at e d t o p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h; a n d s u g g e st s t h at t h e r e s e ar c h pl a c e s s u bj e ct s or ot h er s at a gr e at er ri s k of h ar m (i n cl u di n g p h y si c al, p s y c h ol o gi c al, e c o n o mi c, or s o ci al h ar m) t h a n w a s pr e vi o u sl y k n o w n or r e c o g ni z e d. A n u n a nti ci p at e d pr o bl e m i n v ol vi n g ri s k t o s u bj e ct s or ot h er s m a y e xi st e v e n w h e n a ct u al h ar m d o e s n ot o c c ur t o a n y p arti ci p a nt.  
C o n si st e nt wit h F D A a n d O H R P g ui d a n c e o n r e p orti n g u n a nti ci p at e d pr o bl e m s a n d a d v er s e e v e nt s t o I R B s, t h e St. J u d e I R B d o e s n ot r e q uir e t h e s u b mi s si o n of e xt er n al e v e nt s, f or e x a m pl e I N D s af et y r e p ort s, n or i s a s u m m ar y of s u c h e v e nt s /r e p ort s r e q uir e d; h o w e v er, if a n e v e nt gi vi n g ri s e t o a n I N D s af et y or ot h er e xt er n al e v e nt r e p ort c o n stit ut e s a n  
" u n a nti ci p at e d pr o bl e m i n v ol vi n g ri s k s t o s u bj e ct s or ot h er s" it m u st b e r e p ort e d i n a c c or d a n c e wit h t hi s p oli c y. I n g e n er al, t o b e r e p ort a bl e e xt er n al e v e nt s n e e d t o h a v e i m pli c ati o n s f or t h e c o n d u ct of t h e st u d y  
(f or e x a m pl e, r e q uiri n g a si g nifi c a nt a n d u s u all y s af et y -r el at e d c h a n g e i n t h e pr ot o c ol a n d / or i nf or m e d c o n s e nt f or m).  
Alt h o u g h s o m e a d v er s e e v e nt s will q u alif y a s u n a nti ci p at e d pr o bl e m s i n v ol vi n g ri s k s t o s u bj e ct s or ot h er s, s o m e will n ot; a n d t h er e m a y b e ot h er u n a nti ci p at e d pr o bl e m s t h at g o b e y o n d t h e d efi niti o n s of s eri o u s a n d / or u n e x p e ct e d a d v er s e e v e nt s. E x a m pl e s of u n a nti ci p at e d pr o bl e m s i n v ol vi n g ri s k s t o s u bj e ct s or ot h er s i n cl u d e:  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
I m pr o p erl y st a gi n g a p arti ci p a nt' s t u m or r e s ulti n g i n t h e p arti ci p a nt  
b ei n g a s si g n e d t o a n i n c orr e ct ar m of t h e r e s e ar c h st u d y; T h e t h eft of a r e s e ar c h c o m p ut er c o nt ai ni n g c o nfi d e nti al s u bj e ct i nf or m ati o n ( br e a c h of c o nfi d e nti alit y); a n d T h e c o nt a mi n ati o n of a st u d y dr u g. U n a nti ci p at e d pr o bl e m s g e n er all y will w arr a nt c o n si d er ati o n of s u b st a nti v e c h a n g e s i n t h e r e s e ar c h pr ot o c ol or i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s / d o c u m e nt or ot h er c orr e cti v e a cti o n s i n or d er t o pr ot e ct t h e s af et y, w elf ar e, or ri g ht s of s u bj e ct s or ot h er s.
1 1. 0 c o
1 4. 2 r e

A d v er s e e v e nt s ( A E s) will b e e v al u at e d a n d d o c u m e nt e d b y t h e cli ni c al st aff a n d i n v e sti g at or s t hr o u g h o ut i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n s a n d e a c h o ut p ati e nt vi sit. C R A s ar e r e s p o n si bl e f or r e vi e wi n g d o c u m e nt ati o n r el at e d t o A E s a n d e nt eri n g dir e ctl y i nt o C RI S pr ot o c ol - s p e cifi c d at a b a s e.  
T h e d at a t o b e r e c or d e d ar e 1) t h e e v e nt d e s cri pti o n, 2) t h e N CI C T C A E  
v 4. 0 c o d e a n d gr a d e, 3) t h e o n s et d at e, 4) t h e r e s ol uti o n d at e ( or o n g oi n g), 4) a cti o n t a k e n f or e v e nt, 5) p arti ci p a nt o ut c o m e 6) r el ati o n s hi p of A E t o pr ot o c ol tr e at m e nt /i nt er v e nti o n s, 7) if A E w a s e x p e ct e d or u n e x p e ct e d, a n d 8) c o m m e nt s, if a p pli c a bl e. A E s t h at ar e cl a s sifi e d a s s eri o u s, u n e x p e ct e d, a n d at l e a st p o s si bl y r el at e d will b e n ot at e d a s s u c h i n t h e d at a b a s e a s " S A E s". T h e s e e v e nt s will b e r e p ort e d e x p e diti o u sl y t o t h e St. J u d e I R B wit hi n t h e ti m efr a m e s a s d e s cri b e d a b o v e. C u m ul ati v e s u m m ar y of Gr a d e 3 - 5 e v e nt s will b e r e p ort e d a s p art of t h e pr o gr e s s r e p ort s t o I R B at t h e ti m e of c o nti n ui n g r e vi e w. S p e cifi c d at a e ntr y i n str u cti o n s f or A E s a n d ot h er pr ot o c ol -r el at e d d at a will b e d o c u m e nt e d i n pr ot o c ol - s p e cifi c d at a e ntr y g ui d eli n e s, w hi c h will b e d e v el o p e d a n d m ai nt ai n e d b y st u d y t e a m a n d cli ni c al r e s e ar c h i nf or m ati c s.  
T h e st u d y t e a m will m e et r e g ul arl y t o di s c u s s A E s ( a n d ot h er st u d y pr o gr e s s a s r e q uir e d b y i n stit uti o n al D S M P). T h e PI will r e vi e w A d v er s e E v e nt r e p ort s g e n er at e d fr o m t h e r e s e ar c h d at a b a s e, a n d c orr e cti o n s will b e m a d e if a p pli c a bl e. O n c e t h e i nf or m ati o n i s fi n al t h e PI will si g n a n d d at e r e p ort s, t o a c k n o wl e d g e hi s / h er r e vi e w a n d a p pr o v al of t h e A E a s e nt er e d i n t h e r e s e ar c h d at a b a s e.
1 1. 0 c o
1 4. 3 r e

C o nti n ui n g r e vi e w r e p ort s will b e s e nt t o t h e St. J u d e I B C o n at l e a st a n a n n u al b a si s u si n g t h e m o st c urr e nt v er si o n of t h e c o nti n ui n g r e vi e w f or m f o u n d o n t h e St. J u d e Bi o s af et y w e b sit e. S af et y r e p ort s a n d r el at e d c orr e s p o n d e n c e s e nt t o t h e I R B will b e si m ult a n e o u sl y f or w ar d e d t o t h e R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
St. J u d e I B C. T h er ef or e, r e p orti n g f or s af et y e v e nt s t o t hi s c o m mitt e e will b e a c c or di n g t o t h e s a m e ti m eli n e s a s r e p orti n g t o t h e I R B. O nl y t h o s e pr ot o c ol r e vi si o n a n d a m e n d m e nt s t h at ar e dir e ctl y r el at e d t o t h e a nti b o d y or r el at e d m a n uf a ct uri n g will r e q uir e r e vi e w a n d c o n si d er ati o n f or a p pr o v al b y t h e I B C. Ot h er r e vi si o n s a n d / or a m e n d m e nt s will b e n ot e d i n t h e I B C c o nti n ui n g r e vi e w r e p ort s w h er e a p pli c a bl e.
1 1. 0 c o
1 4. 4 r e

A n y u n e x p e ct e d f at al or u n e x p e ct e d lif e -t hr e at e ni n g e v e nt j u d g e d b y t h e PI t o p o s si bl y b e d u e t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt, will b e r e p ort e d t o t h e F D A b y t el e p h o n e or f a x a s s o o n a s p o s si bl e b ut n o l at er t h a n s e v e n c al e n d ar d a y s aft er n otifi c ati o n of t h e e v e nt a n d f oll o w e d b y a writt e n s af et y r e p ort a s c o m pl et e a s p o s si bl e wit hi n ei g ht a d diti o n al c al e n d ar d a y s  
(i. e. f ull r e p ort 1 5 c al e n d ar d a y s t ot al aft er n otifi c ati o n of e v e nt).  
U n e x p e ct e d, n o n -f at al a n d n o n -lif e -t hr e at e ni n g S A E s, w hi c h o c c ur i n o n -  
st u d y p arti ci p a nt s d uri n g t h e ti m e p eri o d s s p e cifi e d i n S e cti o n 9. 1 t h at ar e c o n si d er e d d u e t o or p o s si bl y d u e t o t h e i n v e sti g ati o n al a g e nt, will b e r e p ort e d t o t h e F D A b y writt e n s af et y r e p ort a s s o o n a s p o s si bl e b ut n o l at er t h a n 1 5 c al e n d ar d a y s of t h e n otifi c ati o n of t h e o c c urr e n c e of t h e e v e nt. E x p e ct e d S A E s, e v e n u n e x p e ct e d f at al S A E s, c o n si d er e d b y t h e PI t o b e n ot r el at e d t o t h e st u d y, will b e r e p ort e d t o t h e F D A i n t h e A n n u al R e vi e w R e p ort al o n g wit h n o n - s eri o u s A E s. All F D A c orr e s p o n d e n c e a n d r e p orti n g will b e c o n d u ct e d t hr o u g h t h e St. J u d e Offi c e of R e g ul at or y Aff air s.
1 1. 0 c o
1 4. 5 s u

C o pi e s of all c orr e s p o n d e n c e t o t h e St. J u d e I R B, i n cl u di n g S A E r e p ort s, ar e pr o vi d e d t o t h e St. J u d e R e g ul at or y Aff air s offi c e. F D A -r el at e d c orr e s p o n d e n c e a n d r e p orti n g will b e c o n d u ct e d t hr o u g h t h e R e g ul at or y Aff air s offi c e.
1 1. 0 c o
1 4. 6 c o

C o nti n ui n g r e vi e w r e p ort s of pr ot o c ol pr o gr e s s a n d s u m m ari e s of a d v er s e e v e nt s will b e fil e d wit h t h e St. J u d e I R B, St. J u d e I B C, a n d F D A at l e a st a n n u all y.
1 1. 0 c o
1 4. 7 r e

A d v er s e e v e nt s fr o m c oll a b or ati n g sit e s will al s o b e r e vi e w e d b y t h e PI a n d di s c u s s e d i n st u d y t e a m m e eti n g s a s d e s cri b e d a b o v e. S A E r e p ort fr o m R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
2 0 1 8 Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 c oll a b or ati n g sit e s f or A E s t h at ar e s eri o u s, u n e x p e ct e d, a n d at l e a st p o s si bl y r el at e d t o pr ot o c ol tr e at m e nt or i nt er v e nti o n s will b e r e p ort e d t o sit e I R B a n d t h e St. J u d e I R B wit hi n t h e r e p orti n g r e q uir e m e nt s d e s cri b e d a b o v e. T h e PI will d et er mi n e if t hi s i s a n e v e nt t h at will n e e d t o b e r e p ort e d e x p e diti o u sl y t o all p arti ci p ati n g sit e s, c o n si d eri n g t h e f oll o wi n g crit eri a:  
I s t h e A E s eri o u s, u n e x p e ct e d, a n d r el at e d or p o s si bl y r el at e d t o p arti ci p ati o n i n t h e r e s e ar c h?  
I s t h e A E e x p e ct e d, b ut o c c urri n g at a si g nifi c a ntl y hi g h er fr e q u e n c y or s e v erit y t h a n e x p e ct e d?  
I s t hi s a n A E t h at i s u n e x p e ct e d (r e g ar dl e s s of s e v erit y t h at m a y alt er t h e I R B' s a n al y si s of t h e ri s k v er s u s p ot e nti al b e n efit of t h e r e s e ar c h a n d , a s a r e s ult, w arr a nt c o n si d er ati o n of s u b st a nti v e c h a n g e s i n t h e r e s e ar c h pr ot o c ol or i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s / d o c u m e nt?  
Wit h t h e s u b mi s si o n of t h e " R e p ort a bl e E v e nt" i n St. J u d e T R A C K S  
a p pli c ati o n, t h e PI will i n di c at e if all sit e s s h o ul d b e n otifi e d t o r e p ort t o t h eir I R B s, a n d if t h e pr ot o c ol a n d / or c o n s e nt s h o ul d b e a m e n d e d  
( c o n s e nt will b e a m e n d e d if e v e nt i s i nf or m ati o n t h at s h o ul d b e c o m m u ni c at e d t o c urr e ntl y e nr oll e d s u bj e ct s).  
G e n er all y, o nl y e v e nt s t h at w arr a nt a n a m e n d m e nt t o t h e pr ot o c ol a n d / or c o n s e nt will b e r e p ort e d e x p e diti o u sl y t o all sit e s. H o w e v er, a n y e v e nt m a y b e r e p ort e d e x p e diti o u sl y t o all sit e s at t h e di s cr eti o n of t h e PI. A c u m ul ati v e s u m m ar y of Gr a d e 3 - 5 e v e nt s d uri n g i niti al tr e at m e nt a n d Gr a d e 3 - 5 A E s a n d e x p e ct e d / u nr el at e d d e at h s t h at o c c ur m or e t h a n 3 0 d a y s off l a st pr ot o c ol tr e at m e nt will b e r e p ort e d t o all sit e s wit h st u d y pr o gr e s s r e p ort at t h e ti m e of c o nti n ui n g r e vi e w.
1 1. 0 c o
1 5. 0 d a

El e ctr o ni c c a s e r e p ort f or m s ( e C R F s) will b e c o m pl et e d b y t h e SJ C R H S oli d T u m or C R A s. D at a will b e e nt er e d dir e ctl y fr o m r e c or d dir e ctl y i nt o a s e c ur e pr ot o c ol - s p e cifi c C RI S d at a b a s e, d e v el o p e d a n d m ai nt ai n e d b y St.  
J u d e Cli ni c al R e s e ar c h I nf or m ati c s.  
D at a M a n a g e m e nt will b e s u p er vi s e d b y t h e Dir e ct or of Cli ni c al Tri al s M a n a g e m e nt, a n d M a n a g er of Cli ni c al R e s e ar c h O p er ati o n s f or t h e S oli d T u m or Di vi si o n, w or ki n g wit h Dr. F ur m a n a n d C a n c er C e nt er R e s e ar c h I nf or m ati c s. All pr ot o c ol - s p e cifi c d at a a n d all gr a d e 3 - 5 a d v er s e e v e nt s will b e r e c or d e d b y t h e cli ni c al r e s e ar c h a s s o ci at e s i nt o t h e C RI S  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
d at a b a s e, i d e all y wit hi n 2 - 4 w e e k s of c o m pl eti o n of st u d y p h a s e. All q u e sti o n s will b e dir e ct e d t o t h e att e n di n g p h y si ci a n a n d / or PI a n d r e vi e w e d at r e g ul arl y - s c h e d ul e d w or ki n g m e eti n g s. T h e att e n di n g p h y si ci a n s ( or t h eir d e si g n e e s) ar e r e s p o n si bl e f or k e e pi n g u p -t o - d at e r o a d m a p s i n t h e p arti ci p a nt' s pri m ar y SJ C R H m e di c al c h art.  
R e g ul ar ( at l e a st m o nt hl y) s u m m ari e s of t o xi cit y a n d pr ot o c ol e v e nt s will b e g e n er at e d f or t h e PI a n d t h e d e p art m e nt of Bi o st ati sti c s t o r e vi e w.
1 1. 0 c o
1 5. 2 st u

M o nit ori n g of t hi s pr ot o c ol i s c o n si d er e d t o b e i n t h e " Hi g h Ri s k ( H R - 3)"  
c at e g or y. T h e Eli gi bilit y C o or di n at or s will v erif y 1 0 0 % of t h e i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt ati o n o n all p arti ci p a nt s a n d v erif y 1 0 0 % of St. J u d e p arti ci p a nt s' eli gi bilit y st at u s wit hi n 5 w or ki n g d a y s of t h e c o m pl eti o n of e nr oll m e nt.  
T h e st u d y t e a m will m e et at a p pr o pri at e i nt er v al s t o r e vi e w c a s e hi st ori e s or q u alit y s u m m ari e s o n p arti ci p a nt s.  
T h e Cli ni c al R e s e ar c h M o nit or will a s s e s s pr ot o c ol a n d r e g ul at or y c o m pli a n c e a s w ell a s t h e a c c ur a c y a n d c o m pl et e n e s s of all d at a p oi nt s f or t h e fir st t w o p arti ci p a nt s t h e n 1 5 % of st u d y e nr oll e e s e v er y si x m o nt h s. A c cr u al will b e tr a c k e d c o nti n u o u sl y f or st u di e s t h at h a v e str at a.  
All S A E r e p ort s will b e m o nit or e d f or t y p e, gr a d e, attri b uti o n, d ur ati o n, ti m eli n e s s a n d a p pr o pri at e n e s s o n all st u d y p arti ci p a nt s s e mi - a n n u all y.  
T h e m o nit or will al s o v erif y 1 0 0 % of all d at a p oi nt s o n t h e fir st t w o p arti ci p a nt s a n d o n 1 5 % of c a s e s t h er e aft er. Pr ot o c ol c o m pli a n c e m o nit ori n g will i n cl u d e p arti ci p a nt st at u s, eli gi bilit y, t h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s, d e m o gr a p hi c s, st a gi n g, st u d y o bj e cti v e s, s u b gr o u p a s si g n m e nt, tr e at m e nt s, e v al u ati o n s, r e s p o n s e s, p arti ci p a nt pr ot o c ol st at u s, off - st u d y, a n d off -t h er a p y crit eri a. T h e M o nit or will g e n er at e a f or m al r e p ort, w hi c h i s s h ar e d wit h t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or ( PI), st u d y t e a m a n d t h e I nt er n al M o nit ori n g C o m mitt e e (I M C). M o nit ori n g m a y b e c o n d u ct e d m or e fr e q u e ntl y if d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e C P D M O or t h e I M C.  
C o nti n ui n g r e vi e w s b y t h e I R B a n d C T - S R C will o c c ur at l e a st a n n u all y. I n a d diti o n, S A E r e p ort s i n T R A C K S ( T ot al R e s e ar c h a n d K n o wl e d g e S y st e m)  
ar e r e vi e w e d i n a ti m el y m a n n er b y t h e I R B / O H S P.
1 1. 0 c o
1 5. 3 c o

St u d y n u m b er s will b e u s e d i n pl a c e of a n i d e ntifi er s u c h a s a m e di c al r e c or d n u m b er. N o r e s e ar c h p arti ci p a nt n a m e s will b e r e c or d e d o n t h e R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
2 0 1 8 Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 d at a c oll e cti o n f or m s. T h e li st c o nt ai ni n g t h e st u d y n u m b er a n d t h e m e di c al r e c or d n u m b er will b e m ai nt ai n e d i n a l o c k e d fil e a n d will b e d e str o y e d aft er all d at a h a v e b e e n a n al y z e d. T h e m e di c al r e c or d s of st u d y p arti ci p a nt s m a y b e r e vi e w e d b y t h e St. J u d e I R B, F D A, a n d St. J u d e cli ni c al r e s e ar c h m o nit or s.  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
1 1. 0 c o
1 6. 0 s t

1 6. 1. 1 Pri m ar y O bj e cti v e 1. 1. 1 - T o st u d y t h e effi c a c y (r e s p o n s e:  
C R + P R) t o t w o i niti al c o ur s e s of c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n c o m bi n e d wit h h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ( 4 d o s e s / c o ur s e wit h G M - C S F, i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d c hil dr e n wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a.  
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: W a y n e L. F ur m a n, S ar a F e d eri c o R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0 T h e pri m ar y o bj e cti v e i s t o st u d y t h e a ntit u m or a cti vit y (r e s p o n s e: C R + P R)  
t o t w o i niti al c o ur s e s of c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n c o m bi n e d wit h h u m a ni z e d a nti - G D 2 a nti b o d y ( h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A) i n pr e vi o u sl y u ntr e at e d  
```
c hil dr e n wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a. A hi st ori c al C O G tri al

3 3
h a d a n


```  
o v er all r e s p o n s e r at e 4 0 % ( 1 2 / 3 0) f oll o wi n g t w o c y cl e s of c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n i n d u cti o n t h er a p y f or n e wl y di a g n o s e d hi g h ri s k n e ur o bl a st o m a p ati e nt s. T h e c urr e nt st u d y i s d e si g n e d s o t h at t h e o v er all r e s p o n s e r at e ( C P + P R) aft er t w o i niti al c o ur s e s of c h e m ot h er a p y ( c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n c o m bi n e d wit h h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A) i s n o w or s e t h a n 4 0 %. T h e h y p ot h e s e s t o b e t e st e d ar e  
: p ≤ 0. 4 0 v er s u s H : p > 0. 4 0, w h er e p i s t h e tr u e r e s p o n s e r at e. T h e s a m pl e si z e of st u d y i s c al c ul at e d at a n alt er n ati v e r e s p o n s e r at e of 6 0 %,  
t h e r e s p o n s e r at e w hi c h i s c o n si d er e d w ort h y of f urt h er e v al u ati o n of t h e n e w t h er a p y, wit h st u d y p o w er of 9 0 % a n d t y p e I err or 5 %. A t ot al of 6 1 p ati e nt s ar e n e e d e d f or t h e st u d y.  
```
A t hr e e - st a g e gr o u p s e q u e nti al d e si g n

1 8 1
i s u s e d t o all o w a n e arl y st o p pi n g


```  
if t h e c o n vi n ci n g e vi d e n c e f or l a c k of a ntit u m or a cti vit y i s o b s er v e d a n d r e p ort f or effi c a c y if t h e tr e at m e nt s h o w s si g nifi c a nt a ntit u m or a cti vit y.  
T h e st u d y will st o p a c cr u al of p ati e nt s f or f utilit y o nl y b ut n ot f or effi c a c y.  
T h e f utilit y a n d effi c a c y b o u n d ari e s of t h e t hr e e - st a g e d e si g n ar e s h o w n i n t h e t a bl e b el o w. T h e a c cr u al will n ot st o p f or t h e i nt eri m a n al y si s.  
| T hr e e - st a g e gr o u p s e q u e nti al d e si g n f or f utilit y a n d effi c a c y   |                            |            |     |
|-----------------------------------------------------------------------------------------------|----------------------------|------------|-----|
| Gr o u p  N u m b er                                                                          | Effi c a c y               |            |     |
| b o u n d ar y if  # of  r e s p o n s e                                                      |                            |            |     |
| 2 0                                                                                           | 2 0                        | 1 7        |     |
| 2 2                                                                                           | 4 2                        | 1 5        | 2 9 |
| 1 9                                                                                           | 6 1                        | 3 0        | 3 1 |
| Gr o u p Si z e                                                                               | T ot al # of  p ati e nt s | F utilit y |     |
| b o u n d ar y if  # of  r e s p o n s e                                                      |                            |            |     |  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
All p arti ci p a nt s w h o b e gi n c o ur s e 1 of c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n c o m bi n e d wit h h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A will b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or a s s e s si n g r e s p o n s e, e x c e pt t h e r ar e p ati e nt w hi c h wit h dr a w s fr o m t h e tri al at t h e r e q u e st of t h e p ar e nt or p ati e nt. P ati e nt s w h o f ail t o b e e v al u at e d f or r e s p o n s e at t h e e n d of t h e s e c o n d c o ur s e d u e t o u n a c c e pt a bl e t o xi cit y or pr o gr e s si v e di s e a s e will b e c o n si d er e d a s a f ail ur e i n r e s p o n s e e v al u ati o n.  
If t h e i nt eri m a n al y si s s h o w s f utilit y of t h e i niti al t w o c o ur s e s tr e at m e nt, t h e n a c cr u al will b e s u s p e n d e d a n d c o n si d er ati o n will b e gi v e n t o a m e n di n g t h e pr ot o c ol.  
1 6. 1. 2 Pri m ar y O bj e cti v e 1. 1. 2 - T o e sti m at e t h e e v e nt -fr e e s ur vi v al of p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a tr e at e d wit h t h e a d diti o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o e a c h p h a s e of tr e at m e nt (I n d u cti o n, C o n s oli d ati o n, E x p eri m e nt al M R D * a n d M R D Tr e at m e nt a s o utli n e d i n S e cti o n 4. 0, Tr e at m e nt Pl a n).  
* N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0 R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: W a y n e L. F ur m a n, S ar a F e d eri c o.  
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 7 / 3 0 / 2 0 2 2 T o e sti m at e t h e e v e nt -fr e e s ur vi v al of p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a tr e at e d wit h t h e a d diti o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o i n d u cti o n c h e m ot h er a p y wit h c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n f or t w o c o ur s e s f oll o w e d b y t w o c o ur s e s e a c h of alt er n ati n g ci s pl ati n a n d et o p o si d e ( Ci E) a n d c y cl o p h o s p h a mi d e, d o x or u bi ci n a n d vi n cri sti n e ( C A V).  
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: W a y n e L. F ur m a n, S ar a F e d eri c o.  
R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 0 7 / 3 0 / 2 0 2 2 R e c e ntl y, C O G c o n d u ct e d a p h a s e III r a n d o mi z e d tri al ( A N B L 0 5 3 2) of si n gl e v s t a n d e m m y el o a bl ati v e c o n s oli d ati o n t h er a p y f or hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a. T h e st u d y s h o w s t h e 3 - y e ar E F S f or all 6 5 2 eli gi bl e p ati e nt s ( c o m bi n e d t w o ar m s) st arti n g fr o m ti m e of st u d y e nr oll m e nt w a s 5 0. 9 ± 2. 2 %. T h u s, a 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al of 3 - y e ar E F S f or all p ati e nt s i s ( 4 6. 5 %, 5 5. 3 %). B e c a u s e t h e 3 - y e ar E F S r e p ort e d i n t h e C O G st u d y w a s c o m bi ni n g t w o ar m s a n d t h e 3 - y e ar s E F S f or t a n d e m tr a n s pl a nt i s 1 5 %  
hi g h er t h a n si n gl e, t h u s, w e d e si g n t h e st u d y u si n g t h e l o w er b o u n d ar y of t h e 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al a s t h e h y p ot h e si s of t h e 3 - y e ar E F S f or t hi s tri al. T h u s, w e will t e st if t h e 3 - y e ar E F S f or p ati e nt s tr e at e d o n N B 2 0 1 2 i s l e s s t h a n 4 6 % or gr e at t h a n 6 2 % ( a 1 6 % i n cr e a si n g of 3 - y e ar E F S). Wit h t y p e I err or 5 % a n d p o w er of 8 0 %, a t ot al of 6 1 p ati e nt s ar e n e e d f or t h e R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
tri al t o d et e ct a 1 6 % i n cr e a si n g 3 - E F S. T h e E F S will b e e sti m at e d at 3 y e ar s aft er t h e l a st p ati e nt i s e nr oll e d o n t h e st u d y.
1 1. 0 c o
1 6. 2 a nti

A c cr u al o n t h e pri or N B 2 0 0 5 st u d y w a s a nti ci p at e d t o b e 1 3 p ati e nt s p er y e ar. N B 2 0 0 5 a c cr u al w a s o n t ar g et a s s e e n i n T a bl e 1 6. 1 w hi c h s h o w s a ct u al a n d a nti ci p at e d a c cr u al b y q u art er f or all 2 3 p ati e nt s e nr oll e d o n N B 2 0 0 5 a n d 8 7 % of N B 2 0 0 5 p ati e nt s r e c ei v e d wi n d o w t h er a p y ( 2 0 / 2 3).  
A s 6 1 e v al u a bl e p ati e nt s will b e n e e d e d f or t h e pri m ar y o bj e cti v e s, w e a nti ci p at e t h at t h e st u d y a c cr u al will t a k e a p pr o xi m at el y 5. 5 y e ar s b a s e d o n a hi st ori c al r at e of 1 3 p ati e nt s p er y e ar (t o c o m pl et e a c cr u al f or t h e pri m ar y o bj e cti v e) a n d 8 7 % ( 2 0 / 2 3) e v al u a bl e r at e of N B 2 0 0 5. T h u s a p pr o xi m at el y 6 1 e v al u a bl e p ati e nt s will b e a c cr u e d t o t hi s st u d y wit h st u d y d ur ati o n a b o ut 7 y e ar s. T h e E F S a n d o v er all s ur vi v al d at a will b e a n al y z e d i n a b o ut 8. 5 y e ar s aft er t h e tri al a cti v ati o n ( 5. 5 y e ar s a c cr u al p eri o d pl u s 3 y e ar s f oll o w - u p).  
T h e st u d y will b e cl o s e d t o a c cr u al w h e n 6 1 e v al u a bl e p ati e nt s h a v e b e e n e nr oll e d o n t h e st u d y. W e e sti m at e t h at 7 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d i n or d er t o a c hi e v e 6 1 e v al u a bl e p ati e nt s.  
| T a bl e 1 6. 1:                                                    | O b s e r v e d a n d a nti ci p at e d a c c r u al o n t h e N B 2 0 0 5 p r ot o c ol A ct u al  A c c r u al E sti m at e d  A c c r u al   |          |
|---------------------------------------------------------------------|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|----------|
| R e c r uit                                                         | m e nt P e ri o d                                                                                                                               |          |
| Y e ar 1: Q u art er 1 ( A u g u st 1 6, 2 0 0 5 - N o v e          | m b er                                                                                                                                          |          |
| 1 5, 2 0 0 5)                                                       | 3. 2 5                                                                                                                                          |          |
| Y e ar 1: Q u art er 2 ( N o v e                                    | m b er 1 6, 2 0 0 5 - F e br u ar y                                                                                                             |          |
| 1 5, 2 0 0 6)                                                       | 3. 2 5                                                                                                                                          |          |
| Y e ar 1: Q u art er 3 ( F e br u ar y 1 6, 2 0 0 6 -               | M a y 1 5,                                                                                                                                      | 3. 2 5   |
| 2 0 0 6) Y e ar 1: Q u art er 4 (                                   | M a y 1 6, 2 0 0 6 - A u g u st 1 5,                                                                                                            | 3. 2 5   |
| 2 0 0 6) Y e ar 2: Q u art er 1 ( A u g u st 1 6, 2 0 0 6 - N o v e | m b er                                                                                                                                          | 3. 2 5   |
| 1 5, 2 0 0 6) Y e ar 2: Q u art er 2 ( N o v e                      | m b er 1 6, 2 0 0 6 - F e br u ar y                                                                                                             | 3. 2 5   |
| 1 5, 2 0 0 7) Y e ar 2: Q u art er 3 ( F e br u ar y 1 6, 2 0 0 7 - | M a y 1 5,                                                                                                                                      | 3. 2 5   |
| 2 0 0 7) T ot al                                                    | 2 3                                                                                                                                             | 2 2. 7 5 |
1 1. 0 c o
1 6. 3 s e

R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: W a y n e L. F ur m a n, S ar a F e d eri c o R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0 1 6. 3. 1 T o st u d y t h e f e a si bilit y of d eli v eri n g h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o 6 c y cl e s of i n d u cti o n c h e m ot h er a p y a n d d e s cri b e t h e a ntit u m or a cti vit y  
( C R + P R) of t hi s 6 c o ur s e i n d u cti o n t h er a p y.  
T h e f e a si bilit y of d eli v eri n g h u 1 4. 1 8 K 3 3 2 A t o 6 c y cl e s of i n d u cti o n c h e m ot h er a p y will b e m o nit or e d i n t hi s tri al. Hi st ori c al d at a f or 1 1 p ati e nt s tr e at e d wit h s a m e i d e nti c al i n d u cti o n t h er a p y wit h o ut a nti b o d y h a d a m e di a n of 1 4 1 d a y s (r a n g e 1 2 2 - 1 5 1 d a y s) wit h a o n e - si d e d 9 5 %  
c o nfi d e n c e u p p er li mit of 1 5 5 d a y s. T h er ef or e, a p ati e nt will b e c o n si d er e d a s a f ail ur e f or t h e 6 c y cl e s of i n d u cti o n t h er a p y if t h e p ati e nt f ail e d t o c o m pl et e i n d u cti o n t h er a p y wit hi n 1 5 5 d a y s d u e t o t o xi cit y or di s e a s e pr o gr e s si o n, u nl e s s d el a y i s a r e s ult of n o n - m e di c al i s s u e s ( e. g.  
n ot d u e t o pr ot o c ol t o xi cit y).  
```
B a s e d o n P ar k' s p a p er,

3 3
u si n g i d e nti c al i n d u cti o n c h e m ot h er a p y, wit h o ut


```  
a nti - G D 2 a nti b o d y, o n e of 3 1 ( 3. 2 %) n e wl y di a g n o s e d hi g h -ri s k N B  
p ati e nt s h a d di s e a s e pr o gr e s si o n d uri n g t h e 6 c y cl e s i n d u cti o n t h er a p y. A  
9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al ( Bl yt h - Still - C a s ell a) u p p er b o u n d f or t h e i n d u cti o n f ail ur e r at e i s 1 6. 7 %. T h u s, t h e f e a si bilit y of i n d u cti o n t h er a p y f or t hi s st u d y will b e t ar g et n o w or s e t h a n 7 5 %. A t hr e e - st a g e gr o u p  
```
s e q u e nti al d e si g n

1 8 2
i s pr o p o s e d t o m o nit or i n d u cti o n t h er a p y b a s e d o n


```  
t h e h y p ot h e si s t h at t h e i n d u cti o n " s u c c e s s" r at e will b e n o w or s e t h a n 7 5 % b a s e d o n t h e 6 1 p ati e nt s e nr oll e d o n st u d y. T h e d e si g n i s p o w er e d at 8 8 % s u c c e s s r at e wit h t y p e I err or 5 % a n d p o w er 8 0 %. T h e t hr e e - st a g e m o nit ori n g r ul e i s gi v e n i n T a bl e 1 6. 2. T h e a c cr u al will n ot st o p f or t h e i nt eri m a n al y si s.  
| 6)       |                  |                 |                                                                                                                                                                                                                  |                                                                                                                               |
|----------|------------------|-----------------|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| St a g e | Gr o u p  si z e | T ot al  si z e | L o w er b o u n d (i n d u cti o n  t h er a p y i s r ej e ct e d if # of  p ati e nt s w h o d o n ot  e x p eri e n c e i n d u cti o n  f ail ur e (" s u c c e s s") i s l e s s  t h a n or e q u al t o) | R ej e ct t h e  i n d u cti o n  f e a si bilit y if # of  p ati e nt s w h o  e x p eri e n c e  i n d u cti o n f ail ur e |
| 2 0      | 2 0              | 1 2             |                                                                                                                                                                                                                  |                                                                                                                               |
| 2 2      | 4 2              | 3 2             |                                                                                                                                                                                                                  |                                                                                                                               |
| 1 9      | 6 1              | 5 1             | 1 0                                                                                                                                                                                                              |                                                                                                                               |  
T a bl e 1 6. 2: I n d u cti o n f e a si bilit y t hr e e - st a g e m o nit ori n g r ul e ( E A S T  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
2 0 1 8 Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 At t h e fir st st a g e, if 1 4 or l e s s " s u c c e s s" ( d o n ot e x p eri e n c e i n d u cti o n f ail ur e)  
of t h e fir st c o h ort of 2 0 p ati e nt s, t h e n t h e st u d y a c cr u al will b e cl o s e d a n d c o n si d er ati o n will b e gi v e n t o a m e n di n g t h e pr ot o c ol, ot h er wi s e t h e tri al will g o t o St a g e 2. At St a g e 2, if 3 2 or l e s s " s u c c e s s" of t h e fir st 4 0 e v al u a bl e p ati e nt s, t h e n t h e st u d y a c cr u al will b e cl o s e d a n d c o n si d er ati o n will b e gi v e n t o a m e n di n g t h e pr ot o c ol, ot h er wi s e t h e tri al will g o t o St a g e 3. At st a g e 3, if 5 1 or l e s s " s u c c e s s", t h e n t h e i n d u cti o n t h er a p y i s n ot f e a si bl e.  
T h e pr o p orti o n of p ati e nt s w h o s u c c e s sf ull y r e c ei v e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h 6 c y cl e s of i n d u cti o n c h e m ot h er a p y will b e e sti m at e d t o g et h er wit h a 9 5 %  
c o nfi d e n c e i nt er v al. T h e r e s p o n s e r at e ( C R + P R) t o 6 c y cl e s of i n d u cti o n c h e m ot h er a p y will b e e sti m at e d t o g et h er wit h t h e 9 5 % c o nfi d e n c e i nt er v al s.  
1 6. 3. 2 T o e sti m at e l o c al c o ntr ol a n d p att er n of f ail ur e a s s o ci at e d wit h i nt e n sit y m o d ul at e d r a di ati o n t h er a p y a n d pr ot o n b e a m r a di ati o n d o s e d eli v er y i n hi g h -ri s k a b d o mi n al n e ur o bl a st o m a.  
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: W a y n e L. F ur m a n, S ar a F e d eri c o R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0 L o c al f ail ur e i s d efi n e d a s r el a p s e or pr o gr e s si o n of di s e a s e at t h e pri m ar y sit e. T h e c u m ul ati v e i n ci d e n c e of l o c al f ail ur e will b e e sti m at e d; c o m p eti n g e v e nt s will i n cl u d e di st a nt f ail ur e or d e at h pri or t o l o c al f ail ur e.  
1 6. 3. 3 T o d e s cri b e t h e t ol er a bilit y of f o ur d o s e s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A  
wit h I L - 2 a n d all o g e n ei c N K c ell s fr o m a n a c c e pt a bl e p ar e nt, i n t h e i m m e di at e p o st -tr a n s pl a nt p eri o d i n c o n s e nti n g p ati e nt s *  
* N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0 R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: Br a n d o n Tri pl ett, Willi a m J a n s s e n R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0 P arti ci p a nt s will b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or t ol er a bilit y if t h e y r e c ei v e f o ur d o s e s of h u 1 4. 1 8 K 3 3 2 A wit h all o g e n ei c N K c ell s i n t h e i m m e di at e p o st -tr a n s pl a nt p eri o d, or if h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i s di s c o nti n u e d e arl y f or pr e s u m e d t o xi cit y.  
It i s e x p e ct e d t h at a m aj orit y of p ati e nt s will c o n s e nt f or t hi s a d diti o n al tr e at m e nt.  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
P ati e nt s aft er m y el o a bl ati v e d o s e s of b u s ulf a n a n d m el p h al a n c a n e x p eri e n c e si g nifi c a nt t o xi citi e s. M o st t o xi cit y t h at o c c ur s d u e t o t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i s n ot u n e x p e ct e d a n d s h o ul d b e n o n - o v erl a p pi n g wit h t h o s e of b u s ulf a n / m el p h al a n. H o w e v er, w e pl a n t o c o n si d er a s u b s et of t h e t o xi citi e s d o s e -li miti n g a n d u n a c c e pt a bl e f or t hi s a d diti o n al M R D  
tr e at m e nt ( h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h all o g e n ei c ( p ar e nt al) N K c ell s).  
T h o s e D L T s d e si g n at e d a s u n a c c e pt a bl e ar e:  
1. T o xi cit y r e q uiri n g t h e u s e of pr e s s or s, i n cl u di n g Gr a d e 4 a c ut e c a pill ar y l e a k s y n dr o m e or Gr a d e 3 a n d 4 h y p ot e n si o n.  
2. T o xi cit y r e q uiri n g v e ntil ati o n s u p p ort, i n cl u di n g Gr a d e 4 r e s pir at or y t o xi cit y.  
3. Gr a d e 3 or 4 n e ur ot o xi cit y wit h M RI e vi d e n c e of n e w C N S t hr o m bi, i nf ar cti o n or bl e e di n g i n a n y s u bj e ct r e c ei vi n g t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A  
wit h N K c ell c o m bi n ati o n.  
4. F ail ur e of r e c o v er y of A N C > 5 0 0 / m m b y d a y 3 5 aft er P B S C  
i nf u si o n.  
W e will t e st f or t ol er a bilit y a n d m o nit or f or t h e o c c urr e n c e of t o o m a n y u n a c c e pt a bl e D L T s o r s e v e r e ( g r a d e 3 o r 4) V o D d uri n g t h e r e c o v er y p h a s e aft er b u s ulf a n / m el p h al a n a n d P B S C r e s c u e u si n g t h e f oll o wi n g a d h o c t w o - st a g e st o p pi n g r ul e:  
St a g e 1: A c cr u e 1 0 p ati e nt s at a n i niti al 2 5 m g / m / d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A. If 1 or n o p ati e nt o ut of t h e fir st 1 0 p ati e nt s e x p eri e n c e s at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T d uri n g t hi s p h a s e tr e at m e nt (i m m e di at e p o st - P B S C i nf u si o n p eri o d) a n d 2 or l e s s p ati e nt s e x p eri e n c e s e v er e  
( gr a d e 3 or 4) V o D ( o n e - si d e d l o w er b o u n d s of 9 5 % Bl yt h - Still - C a s ell a c o nfi d e n c e i nt er v al f or 2 o ut of t h e fir st 1 0 a n d 3 o ut of t h e fir st 1 0 e x p eri e n c e s e v er e V o D ar e 5. 4 % a n d 1 1. 6 %, r e s p e cti v el y), t h e n c o nti n u e t o St a g e 2. If 2 or m or e e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T d uri n g t hi s p h a s e tr e at m e nt or 3 or m or e p ati e nt s o ut of t h e fir st 1 0 e x p eri e n c e s e v er e V o D, t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, a n d t h e d o s a g e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A will b e d e cr e a s e d t o 1 7. 5 m g / m / d o s e  
(i d e nti c al t o d o s e u s e i n U nit e d T h er a p e uti c s pr ot o c ol DI V - N B - 2 0 1). A n a d diti o n al 1 0 p ati e nt s will b e a c cr u e d at t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el. If 2 or m or e e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T or 3 or m or e e x p eri e n c e s e v er e V o D, t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, a n d will b e t e m p or aril y cl o s e d, i n or d er t o r e vi e w all r el e v a nt d at a a n d c o n si d er m o dif yi n g t h e r e gi m e n t o i m pr o v e s af et y. If 1 or n o p ati e nt s h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T a n d 2 or l e s s p ati e nt s e x p eri e n c e s e v er e ( gr a d e 3 or 4) V o D at t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, t h e n all s u b s e q u e nt p ati e nt s will r e c ei v e t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A of 1 7. 5 m g / m / d o s e.  
St a g e 2: I n cr e a s e d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o 4 0 m g / m / d o s e a n d a c cr u e 1 0 p ati e nt s. A s i n st a g e 1, if 2 or m or e e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T or 3 or m or e p ati e nt s e x p eri e n c e s e v er e V o D, t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y at t hi s i n cr e a s e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ( 4 0 m g / m / d o s e), a n d t h e r e m ai ni n g p ati e nt s will b e gi v e n t h e i niti al d o s a g e of 2 5 m g / m / d o s e. If 1 or n o p ati e nt s h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T a n d 2 or l e s s p ati e nt s e x p eri e n c e s e v er e ( gr a d e 3 or 4) V o D, t h e n it i s r e a s o n a bl e t o a s s u m e t h at t h e c o m bi n ati o n t h er a p y i s s af e a n d a c cr u e all of t h e r e m ai ni n g p ati e nt s t o t hi s d o s e -l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ( 4 0 m g / m / d o s e).  
T h e a c cr u al will n ot st o p f or t h e i nt eri m a n al y s e s. P ati e nt w h o r e a c h e s t h e p o st -tr e at m e nt p eri o d will b e a s si g n e d t o t h e c urr e nt d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A b ef or e k n o wi n g t h e r e s ult s of a n al y si s. It i s e sti m at e d t h at 1 or 2 p ati e nt s e x p e ct e d t o e nr oll o n t h e tri al b ef or e t h e i nt eri m a n al y si s r e s ult s ar e k n o w n.  
1 6. 3. 4 T o d e s cri b e t h e t ol er a bilit y of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h I L - 2 a n d G M - C S F a s tr e at m e nt f or M R D, i n c o n s e nti n g p ati e nt s.  
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: W a y n e L. F ur m a n, S ar a F e d eri c o R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0 P arti ci p a nt s will b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or t ol er a bilit y if t h e y r e c ei v e at l e a st o n e d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h c o ur s e 2 of M R D tr e at m e nt (t h e fir st c o ur s e gi v e n wit h I L - 2). It i s e x p e ct e d t h at 3 0 or m or e p ati e nt s  
( a b o ut 8 0 % of t h e t ot al 4 2 p ati e nt s) will g o t hr o u g h wit h t h e c o ur s e 2 of M R D tr e at m e nt.  
M a n y of t h e d o s e -li miti n g t o xi citi e s ( D L T s) t h at o c c ur d u e t o t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A gi v e n wit h I L 2 ar e n ot u n e x p e ct e d. H o w e v er, a s i n t h e A N B L 0 3 2 2 pr ot o c ol, w e pl a n t o c o n si d er a s u b s et of t h e D L T s u n a c c e pt a bl e f or t h e s e c o n d c o ur s e of M R D tr e at m e nt ( h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A  
wit h I L - 2).  
T h o s e D L T s d e si g n at e d a s u n a c c e pt a bl e ar e:  
1. T o xi cit y r e q uiri n g t h e u s e of pr e s s or s, i n cl u di n g Gr a d e 4 a c ut e c a pill ar y l e a k s y n dr o m e or Gr a d e 3 a n d 4 h y p ot e n si o n.  
2. T o xi cit y r e q uiri n g v e ntil ati o n s u p p ort, i n cl u di n g Gr a d e 4 r e s pir at or y t o xi cit y. *  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
3. Gr a d e 3 or 4 n e ur ot o xi cit y wit h M RI e vi d e n c e of n e w C N S t hr o m bi, i nf ar cti o n or bl e e di n g i n a n y s u bj e ct r e c ei vi n g t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A  
wit h I L 2 + i s otr eti n oi n c o m bi n ati o n.  
*If at a n y ti m e a p arti ci p a nt r e q uir e s v e ntil at or s u p p ort, n e w a c cr u al t o t h e st u d y will b e t e m p or aril y st o p p e d, a n d t h e st u d y will b e r e vi e w e d f or s af et y a n d d o s e m o difi c ati o n. B a s e d o n t hi s r e vi e w, t h e st u d y m a y b e r e o p e n e d.  
W e will t e st f or t ol er a bilit y a n d m o nit or f or t h e o c c urr e n c e of t o o m a n y u n a c c e pt a bl e D L T s d uri n g t h e s e c o n d tr e at m e nt c y cl e of M R D tr e at m e nt u si n g t h e f oll o wi n g t w o - st a g e st o p pi n g r ul e:  
St a g e 1: A c cr u e 1 0 p ati e nt s. If 1 or n o p ati e nt o ut of t h e fir st 1 0 p ati e nt s e x p eri e n c e s at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T d uri n g t h e s e c o n d M R D  
tr e at m e nt c y cl e (t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h I L 2 + i s otr eti n oi n), t h e n c o nti n u e t o St a g e 2. If 2 or m or e o ut of t h e fir st 1 0 p ati e nt s e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T d uri n g t h e s e c o n d tr e at m e nt c y cl e of M R D  
tr e at m e nt (t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h I L 2 + i s otr eti n oi n) t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, a n d t h e d o s a g e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A will b e d e cr e a s e d t o 1 7. 5 m g / m / d o s e (i d e nti c al t o d o s e u s e i n U nit e d T h er a p e uti c s pr ot o c ol DI V - N B - 2 0 1). A n a d diti o n al 1 0 p ati e nt s will b e a c cr u e d at t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el. If 2 or m or e e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T d uri n g t h e s e c o n d M R D  
tr e at m e nt c y cl e (t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h I L 2 + i s otr eti n oi n) t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, a n d will b e t e m p or aril y cl o s e d, i n or d er t o r e vi e w all r el e v a nt d at a a n d c o n si d er m o dif yi n g t h e r e gi m e n t o i m pr o v e s af et y. If 1 or n o p ati e nt s h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T  
at t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, t h e n all s u b s e q u e nt p ati e nt s will r e c ei v e t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A of 1 7. 5 m g / m / d o s e.  
St a g e 2: I n cr e a s e d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o 4 0 m g / m / d o s e a n d a c cr u e 1 0 p ati e nt s. A s i n st a g e 1, if m or e t h a n 1 e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T d uri n g t h e s e c o n d tr e at m e nt c y cl e (t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A  
wit h I L 2 + i s otr eti n oi n) t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y at t hi s i n cr e a s e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ( 4 0 m g / m / d o s e), a n d t h e r e m ai ni n g p ati e nt s will b e gi v e n t h e i niti al d o s a g e of 2 5 m g / m / d o s e. If 1 or n o p ati e nt s h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T, t h e n it i s r e a s o n a bl e t o a s s u m e t h at t h e c o m bi n ati o n t h er a p y i s s af e a n d a c cr u e all of t h e r e m ai ni n g p ati e nt s t o t hi s d o s e -l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A.  
T h e a c cr u al will n ot st o p f or t h e i nt eri m a n al y s e s. P ati e nt w h o r e a c h e s t h e p o st -tr e at m e nt p eri o d will b e a s si g n e d t o t h e c urr e nt d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A b ef or e k n o wi n g t h e r e s ult s of a n al y si s. It i s e sti m at e d t h at 1 or 2 p ati e nt s e x p e ct e d t o e nr oll o n t h e tri al b ef or e t h e i nt eri m a n al y si s r e s ult s ar e k n o w n.
1 1. 0 c o
1 6. 4 e x

1 6. 4. 1 T o m e a s ur e n at ur al kill er ( N K) c ell n u m b er a n d f u n cti o n d uri n g I n d u cti o n, I nt e n sifi c ati o n / E x p er mi m e nt al M R D, a n d M R D / M ai nt e n a n c e *.  
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or: Willi a m J a n s s e n R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0 N K c ell n u m b er a n d f u n cti o n will b e m e a s ur e d u si n g p h e n ot y pi c m ar k er s, i d e ntifi e d wit h fl u or o c hr o m e t a g g e d m o n o cl o n al a nti b o di e s a n d e n u m er at e d u si n g fl o w c yt o m etr y. T h e r e s ult a nt d at a will b e s u m m ari z e d b y d e s cri pti v e st ati sti c s.  
| f oll o wi n g t a bl e: C ell S u rf a c e M a r k e r:   | R ati o n al e:                               |    |                                                |                  |
|------------------------------------------------------------|-----------------------------------------------|----|------------------------------------------------|------------------|
| C D 3 n e g , C D 5 6 bri g ht / di m , N K p 4 6 p o s    | B a si c N K c ell i d e ntit y, s u b s et s |    |                                                |                  |
| C D 4 5 R A                                                | E arl y st a g e N K c ell s                  |    |                                                |                  |
| KI R i s of or                                             | m s ( C D 1 5 8 a -                           |    |                                                |                  |
| h, C D 1 5 9 a, N K B 1, N K G 2 a)                        | Kill er I                                     | m  | m u n o gl o b uli n -li k e R e c e pt or s - | M H C cl a s s I |
| r e c o g niti o n & i n hi biti o n                       |                                               |    |                                                |                  |  
S p e cifi c N K c ell m ar k er s t h at will b e e x a mi n e d ar e s u m m ari z e d i n t h e R ati o n al e: N K c ell s ar e a s s o ci at e d wit h killi n g of c ell s l a c ki n g s elf M H C  
cl a s s I, or l a c ki n g M H C cl a s s I alt o g et h er, a s i s t h e c a s e wit h n e ur o bl a st o m a. A s t h e s e c ell s ar e a p p ar e ntl y s h ort li v e d, it i s e x p e ct e d t h at t h eir n u m b er s a n d t y p e s i n cir c ul ati o n will c oi n ci d e wit h tr e at m e nt p h a s e s a n d a s s o ci at e d M R D.  
* N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0 1 6. 4. 2 T o m e a s ur e T -l y m p h o c yt e s u b s et n u m b er a n d f u n cti o n d uri n g I n d u cti o n, I nt e n sifi c ati o n / E x p er mi m e nt al M R D *, a n d M R D / M ai nt e n a n c e R e s p o n si bl e I n v e sti g at or: Willi a m J a n s s e n R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0 T -l y m p h o c yt e a n d s u b s et n u m b er a n d f u n cti o n will b e m e a s ur e d u si n g p h e n ot y pi c m ar k er s, i d e nfiti e d wit h fl u or o c hr o m e t a g g e d m o n o cl o n al a nti b o di e s a n d e n u m er at e d u si n g fl o w c yt o m etr y. T h e r e s ult a nt d at a will b e s u m m ari z e d b y d e s cri pti v e st ati sti c s.  
| f oll o wi n g t a bl e: C ell S u rf a c e M a r k e r s   | R ati o n al e   |                                                                          |         |               |                  |
|-------------------------------------------------------------|------------------|--------------------------------------------------------------------------|---------|---------------|------------------|
| C D 3, C D 4, C D 8                                         | T l y            | m p h o c yt e s, h el p er T a n d c yt ot o xi c / s u p pr e s s or T |         |               |                  |
| c ell s                                                     |                  |                                                                          |         |               |                  |
| C D 4, C D 2 5, C D 1 2 7 di                                | m                | R e g ul at or y T c ell s                                               |         |               |                  |
| C D 4 5 R A, T C R al p h a / b et a, C D 6 2 L             | N aï v e T -l y  | m p h o c yt e s                                                         |         |               |                  |
| C D 4 5 R O, T C R g a                                      | m                | m a / d elt a                                                            | M e     | m or y T -l y | m p h o c yt e s |
| * N ot e: E x p eri                                         | m e nt al        | M R D p h a s e d el et e d wit h A                                      | m e n d | m e nt 8. 0   |                  |  
S p e cifi c T -l y m p h o c yt e m ar k er s t h at will b e e x a mi n e d ar e s u m m ari z e d i n t h e 1 6. 4. 3 T o g e n ot y p e n at ur al kill er ( N K) c ell r e c e pt or s a n d m e a s ur e t h eir e x pr e s si o n at di a g n o si s a n d aft er t h e i niti al si x w e e k s of t h er a p y, a n d t o a s s o ci at e t h e s e f e at ur e s wit h tr e at m e nt o ut c o m e. *  
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or: Willi a m J a n s s e n R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0 F or t h e s e e x pl or ati v e o bj e cti v e s, a s s o ci ati o n s of g e n ot y p e s ( or g e n e e x pr e s si o n s) wit h l o n g -t er m tr e at m e nt o ut c o m e s will b e e x pl or e d b y f ail ur e ti m e m o d el s; a s s o ci ati o n s of t h e g e n ot y p e s wit h c at e g ori c al cli ni c al o ut c o m e s ( e. g., M R D st at u s at t h e e n d of t h e fir st 6 w e e k s of tr e at m e nt) will b e a n al y z e d b y c o nti n g e n c y t a bl e s a n d C hi - s q u ar e t e st s; a s s o ci ati o n s of g e n e e x pr e s si o n s wit h c at e g ori c al cli ni c al o ut c o m e s will b e a n al y z e d b y r a n k - b a s e d pr o c e d ur e s s u c h a s t h e Wil c o x o n t e st.  
* N ot e: E x p eri m e nt al M R D p h a s e d el et e d wit h A m e n d m e nt 8. 0 1 6. 4. 4 T o d e s cri b e t h e r el ati v e fr e q u e n c y of p o siti v e b o n e m arr o w a n d p eri p h er al bl o o d b y s e n siti v e M R D m et h o d s at di a g n o si s, aft er t h e i niti al si x w e e k s of t h er a p y, at t h e ti m e of st e m c ell h ar v e st, a n d at s e v er al ti m e p oi nt s f oll o wi n g t h e c o m pl eti o n of i nt e n sifi c ati o n. T h e s e r e s ult s will b e c o m p ar e d wit h ti mi n g a n d p att er n of di s e a s e r e c urr e n c e.  
R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: P a ul M e a d, W a y n e F ur m a n, S ar a F e d eri c o R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0 T h e r el ati v e fr e q u e n c y of p o siti v e b o n e m arr o w b y s e n siti v e M R D  
m et h o d s will b e a s s e s s e d at di a g n o si s, aft er si x w e e k s, at t h e ti m e of st e m c ell h ar v e st, a n d at s e v er al ti m e p oi nt s aft er c o m pl eti o n of i nt e n sifi c ati o n. T h e r el ati o n s hi p s of t h e s e r e s ult s wit h ti mi n g a n d p att er n of di s e a s e r e c urr e n c e will b e a s s e s s e d u si n g a p pr o pri at e m et h o d s, i n cl u di n g l o n git u di n al m et h o d s.  
1 6. 4. 5 T o pr o c ur e t u m or s a m pl e s f or c o n str u cti o n of ti s s u e mi cr o arr a y bl o c k s t h at will b e utili z e d i n f urt h er bi ol o gi c c h ar a ct eri z ati o n of t h e s e t u m or s.  
T hi s o bj e cti v e h a s n o st ati sti c al i s s u e s.  
1 6. 4. 6 T o a s s e s s t h e f e a si bilit y of m e a s uri n g pl a s m a c at e c h ol a mi n e m et a b olit e s i n p ati e nt s wit h k n o w n n e ur o bl a st o m a a n d t o o bt ai n pr eli mi n ar y d at a o n t h e p o s si bl e utilit y of pl a s m a c at e c h ol a mi n e m et a b olit e a n al y s e s i n p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a T h e n u m b er s of p ati e nt s wit h el e v at e d pl a s m a c at e c h ol a mi n e m et a b olit e s will b e pr e s e nt e d a n d t h e r e s ult s will b e r e p ort e d d e s cri pti v el y.
1 1. 0 c o
1 6. 5 e x

R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: B et h M c C ar vill e, B arr y S h ul ki n, W a y n e F ur m a n, R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
2 0 1 8 Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 S ar a F e d eri c o R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0 T o d et er mi n e if t h er e i s a c orr el ati o n b et w e e n t h e n u m b er of I m a g e D efi n e d Ri s k F a ct or s ( a s d efi n e d i n t h e I nt er n ati o n al N e ur o bl a st o m a Ri s k Gr o u p St a gi n g S y st e m ) a n d o ut c o m e of p ati e nt s wit h hi g h ri s k n e ur o bl a st o m a.  
T h e c orr el ati o n b et w e e n t h e n u m b er of I m a g e D efi n e d Ri s k F a ct or s a n d o ut c o m e will b e i n v e sti g at e d b y r e gr e s si o n m o d el.
1 1. 0 c o
1 6. 6 e x

R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: M att h e w Kr a si n, J o h n L u c a s R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 1 2 / 3 0 / 2 0 2 0 T o p erf or m a si m pl e c o m p ari s o n of r e n al r a di ati o n d o s e s a n d ot h er a v ail a bl e a dj a c e nt or g a n s b et w e e n p h ot o n I M R T t e c h ni q u e s a n d pr ot o n b e a m r a di ati o n t e c h ni q u e s.  
W e will c o m p ar e b y si m pl e d e s cri pti v e st ati sti c s d o s e s r e c ei v e d b y t h e t ar g et s, a dj a c e nt ki d n e y a s w ell a s ot h er or g a n s s u c h a s b o w el a n d li v er b a s e d t o tr e at m e nt t e c h ni q u e ( p h ot o n v s. pr ot o n).
1 1. 0 c o
1 6. 7 e x

R e s p o n si bl e I n v e sti g at or s: Alli s o n Br a g g, A s h o k Sri ni v a s a n, W a y n e F ur m a n, S ar a F e d eri c o R e s p o n si bl e Bi o st ati sti ci a n s: D e o K u m ar Sri v a st a v a, S h e n g h u a M a o E sti m at e d d at e f or c o m pl eti o n of d at a c oll e cti o n: 7 / 3 0 / 2 0 2 2 T o a s s e s s t h e a bilit y t o a c hi e v e t h e t ar g et s y st e mi c e x p o s ur e of i ntr a v e n o u s b u s ulf a n i n p ati e nt s wit h n e ur o bl a st o m a u n d er g oi n g st e m c ell tr a n s pl a nt, a n d t o e x pl or e p o s si bl e a s s o ci ati o n s b et w e e n b u s ulf a n p h ar m a c o ki n eti c p ar a m et er s a n d p ati e nt' s o ut c o m e ( e. g., r e s p o n s e, e v e nt -fr e e s ur vi v al a n d o v er all s ur vi v al) a n d s p e cifi c c o v ari at e s ( e. g. a g e, s e x, r a c e, w ei g ht).  
T h e a s s o ci ati o n b et w e e n b u s ulf a n p h ar m a c o ki n eti c p ar a m et er s a n d e v e nt -fr e e s ur vi v al / o v er all s ur vi v al will b e st u di e d b y C o x r e gr e s si o n m o d el, a n d t h e a s s o ci ati o n b et w e e n b u s ulf a n p h ar m a c o ki n eti c p ar a m et er s a n d p ati e nt' s r e s p o n s e a n d c o v ari at e s will b e e x pl or e d b y r e gr e s si o n m o d el.  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
1 1. 0 c o
1 7. 0 o b

T h e pr o c e s s of i nf or m e d c o n s e nt f or N B 2 0 1 2 will f oll o w i n stit uti o n al p oli c y. T h e i nf or m e d c o n s e nt pr o c e s s i s a n o n g oi n g o n e t h at b e gi n s at t h e ti m e of di a g n o si s a n d e n d s aft er t h e c o m pl eti o n of t h er a p y. I nf or m e d c o n s e nt s h o ul d b e o bt ai n e d b y t h e att e n di n g p h y si ci a n or hi s / h er d e si g n e e, i n t h e pr e s e n c e of at l e a st o n e n o n - p h y si ci a n wit n e s s. I niti all y, i nf or m e d c o n s e nt will b e s o u g ht f or t h e i n stit uti o n al b a n ki n g pr ot o c ol  
(r e s e ar c h st u d y), a n d ot h er pr o c e d ur e s a s n e c e s s ar y. Aft er t h e di a g n o si s of n e ur o bl a st o m a i s e st a bli s h e d, w e will i n vit e t h e p ati e nt t o p arti ci p at e i n t h e N B 2 0 1 2 pr ot o c ol. I nf or m e d c o n s e nt will b e o bt ai n e d pri or t o a n y s cr e e ni n g pr o c e d ur e s / e v al u ati o n s /t e st s ar e p erf or m e d f or eli gi bilit y or t o m e et pr e - st u d y r e q uir e m e nt s.  
T hr o u g h o ut t h e e ntir e tr e at m e nt p eri o d, p arti ci p a nt s a n d t h eir p ar e nt s r e c ei v e c o n st a nt e d u c ati o n fr o m h e alt h pr of e s si o n al s at St. J u d e a n d ar e e n c o ur a g e d t o a s k q u e sti o n s r e g ar di n g alt er n ati v e s a n d t h er a p y. All f a mili e s h a v e r e a d y a c c e s s t o c h a pl ai n s, p s y c h ol o gi st s, s o ci al w or k er s, a n d t h e St. J u d e o m b u d s p er s o n f or s u p p ort, i n a d diti o n t o t h at pr o vi d e d b y t h e pri m ar y p h y si ci a n a n d ot h er cli ni ci a n s i n v ol v e d i n t h eir c ar e.  
W e will al s o o bt ai n v er b al a s s e nt fr o m c hil dr e n 7 t o 1 4 y e ar s ol d a n d writt e n a s s e nt f or all p arti ci p a nt s > 1 4 y e ar s of a g e. P arti ci p a nt s w h o r e a c h t h e a g e of m aj orit y w hil e o n st u d y will b e r e - c o n s e nt e d f or c o nti n u e d p arti ci p ati o n o n N B 2 0 1 2, a c c or di n g t o C a n c er C e nt er a n d i n stit uti o n al p oli c y.
1 1. 0 c o
1 7. 2 c o

T h e a g e of m aj orit y i n t h e st at e of T e n n e s s e e i s 1 8 y e ar s ol d. R e s e ar c h  
```
p arti ci p a nt s m u st b e c o n s e nt e d at t h e n e xt cli ni c vi sit aft er t h eir 1 8

t h


```  
birt h d a y. If a n affili at e i s l o c at e d i n a c o u ntr y or st at e w h er e a diff er e nt a g e of m aj orit y a p pli e s, t h at l o c ati o n m u st c o n s e nt t h e p arti ci p a nt s a c c or di n g t o t h eir l o c al l a w s.
1 1. 0 c o
1 7. 3 c o

W h e n E n gli s h i s n ot t h e p ati e nt, p ar e nt, or l e g all y a ut h ori z e d r e pr e s e nt ati v e' s pri m ar y l a n g u a g e, t h e S o ci al W or k d e p art m e nt will d et er mi n e t h e n e e d f or a n i nt er pr et er. T hi s i nf or m ati o n d o c u m e nt e d i n t h e p arti ci p a nt' s m e di c al r e c or d. Eit h er a c ertifi e d i nt er pr et er or t h e t el e p h o n e i nt er pr et er' s s er vi c e will b e u s e d t o tr a n sl at e t h e c o n s e nt R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
i nf or m ati o n. T h e pr o c e s s f or o bt ai ni n g a n i nt er pr et er a n d f or t h e a p pr o pri at e u s e of a n i nt er pr et er i s o utli n e d o n t h e I nt er pr et er S er vi c e s, O H S P, a n d C P D M O w e b sit e s.  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
2 0 1 8 Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8