table of contents
5. 1 tr e at

T h e st u d y will b e c o n d u ct e d i n 2 st a g e s:  
St a g e 1 i s t o e n s ur e s af et y of p e m br oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h bli n at u m o m a b.  
D o s e Li miti n g T o xi cit y ( D L T) i s d efi n e d a s a cli ni c all y si g nifi c a nt a d v er s e e v e nt t h at i s c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d t o p e m br oli z u m a b or t h e c o m bi n ati o n of p e m br oli z u m a b a n d bli n at u m o m a b o c c urri n g wit hi n 4 2 d a y s of t h e fir st d o s e of p e m br oli z u m a b o n a y 1 5 of y cl e 1 a s f oll o w s:  
A n y Gr a d e 3 5 n o n h e m at ol o gi c t o xi cit y E X C E P T:  
Gr a d e 3 c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e t h at r e s ol v e s i n 7 d a y s or l e s s Gr a d e 3 n e ur ot o xi cit y t h at r e s ol v e s i n 7 d a y s or l e s s Gr a d e 3 i nf e cti o n s Gr a d e 3 or 4 f e bril e n e utr o p e ni a u nl e s s d e e m e d b y i n v e sti g at or t o b e d efi nit el y r el at e d t o p e m br oli z u m a b Gr a d e 3 or 4 l a b or at or y a b n or m aliti e s u nl e s s t h e y w arr a nt t e m p or ar y di s c o nti n u ati o n of p e m br oli z u m a b or p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of bli n at u m o m a b ( s e e t a bl e s, 5. 7. 1 a n d 5. 7. 2)  
Gr a d e 3 or 4 l y m p h o p e ni a A n y cli ni c all y si g nifi c a nt t o xi cit y t h at pr e cl u d e s a d mi ni str ati o n of t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e f or m or e t h a n 1 4 d a y s  
If n o D L T s ar e e x p eri e n c e d i n t h e fir st 3 s u bj e ct s t h e n e nr oll m e nt will a d v a n c e St a g e 2. If 1 D L T  
i s n ot e d i n t h e fir st 3 s u bj e ct s t h e n 3 a d diti o n al s u bj e ct s will b e e nr oll e d. If n o f urt h er D L T s ar e n ot e d i n t h e a d diti o n al 3 s u bj e ct s t h e n e nr oll m e nt will pr o c e e d t o St a g e 2. If 2 or m or e D L T s ar e n ot e d at t h e pr o p o s e d p e m br oli z u m a b d o s e l e v el a n d s c h e d ul e t h e n e nr oll m e n t will b e pl a c e d o n h ol d a n d a d o s e r e d u cti o n or s c h e d ul e c h a n g e will b e c o n si d er e d aft er di s c u s si o n of i n v e sti g at or s.  
T h e D L T m o nit ori n g p eri o d will b e 4 2 d a y s st arti n g o n D a y of C y cl e 1. S u bj e ct s wit h dr a wi n g fr o m i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt d uri n g t h e D L T m o nit ori n g p eri o d f or a r e a s o n t h at i s d efi nit el y u nr el at e d t o t o xi cit y of t h e st u d y a g e nt ( e. g. di s e a s e pr o gr e s si o n, p ati e nt wit h dr a wl of c o n s e nt)  
will b e d e e m e d n ot e v al u a bl e f or D L T d et er mi n ati o n a n d will b e r e pl a c e d. All s u bj e ct s i n St a g e 1 will n e e d t o c o m pl et e t h e D L T m o nit ori n g p eri o d pri or t o pr o c e e di n g wit h St a g e 2.  
St a g e 2 of t h e st u d y will i n cl u d e a n e x p a n si o n c o h ort of u p t o 2 1 a d diti o n al s u bj e ct s (f or a t ot al of 2 4 s u bj e ct s) t o e v al u at e t h e effi c a c y of t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b.  
```
5. 1. 2 Ot h er t h er a p e uti c a g e nt s

T h e u s e of t h er a p e uti c a g e nt s or a p pr o a c h e s f or m ali g n a n c y o ut si d e of w h at i s e x pr e s sl y st at e d

i n t hi s pr ot o c ol i s stri ctl y f or bi d d e n. T hi s i n cl u d e s a n y st u d y u n d efi n e d u s e of t h e st u d y s p e cifi c

t h er a p e uti c a g e nt s, t h e s a m e cl a s s of a g e nt s, or a g e nt s n ot e x pr e s sl y d efi n e d i n t h e pr ot o c ol

```  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt P a g e 3 1  
wit h p ot e nti al or k n o w n a nti l e u k e mi c a cti vit y. I n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e s u p p orti v e m e di c ati o n s ar e all o w e d a s l o n g a s t h e y d o n ot h a v e k n o w n or pr e di ct e d a nti l e u k e mi c a cti vit y  
```
or ar e i n c o nfli ct wit h st u d y di ct at e d s u p p orti v e c ar e.

5. 1. 3 T h er a p y


```  
B ot h St a g e 1 ( s af et y l e a d i n) a n d St a g e 2 ( d o s e e x p a n si o n) of t hi s st u d y will u s e t h e s a m e r e gi m e n a s d et ail e d b el o w.  
  
| R E GI M E N D E S C RI P TI O N                                                                                                                                                     |                                                                                                                                                                |                               |                                                  |                      |
|--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------------------------|--------------------------------------------------|----------------------|
| C Y C L E 1                                                                                                                                                                          | Pr e                                                                                                                                                           | m e di c ati o n s;           |                                                  |                      |
| Pr e c a uti o n s                                                                                                                                                                   | D o s e                                                                                                                                                        | R o ut e                      | S c h e d ul e                                   | C y cl e  L e n gt h |
| A g e nt                                                                                                                                                                             | C o nti n u o u s I V  i nf u si o n f or 2 8  d a y s. B a g  c h a n g e s  e v er y , 2 4  h o ur s, 4 8 h o ur s or 7  d a y s ( a s  a p pr o pri at e) . |                               |                                                  |                      |
| D e x a m et h a s o n e  2 0 m g I V o n c e 1  h o ur ( +/ 3 0 mi n) b ef or e st art of  i nf u si o n a n d 1  h o ur ( +/ 3 0 mi n) pri or t o st e p u p  d o s e o n D a y 8. | D a y 1                                                                                                                                                        | 7:                            |                                                  |                      |
| 9  m c g/ d a y                                                                                                                                                                      | D a y 1                                                                                                                                                        | 6  w e e k s  ( 4 2  d a y s) |                                                  |                      |
| Bli n at u                                                                                                                                                                           | m o                                                                                                                                                            | m a b                         | D a y 8                                          | 2 8:                 |
| 2 8  m c g/ d a y                                                                                                                                                                    | D a y 8                                                                                                                                                        | 2 8                           |                                                  |                      |
| I V o v er 3 0                                                                                                                                                                       |                                                                                                                                                                |                               |                                                  |                      |
| 2 0 0 m g                                                                                                                                                                            | mi n ut e s                                                                                                                                                    | D a y                         | 1 5                                              |                      |
| a n d 3 6                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                |                               |                                                  |                      |
| P e                                                                                                                                                                                  | m br oli z u                                                                                                                                                   | m a b                         | N o n e r e q uir e d,  p er i n stit uti o n al |                      |
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt                                                                                                                                                        | P a g e 3 3 of 1 3 6                                                                                                                                           |                               |                                                  |                      |
| Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1                                                                                                                                                  |                                                                                                                                                                |                               |                                                  |                      |  
| st a n d ar d of c ar e N o n e r e q uir e d,  p er i n stit uti o n al                                   | I ntr at h e c al or                                                                                                                                     |                        |                                                  |                      |
|------------------------------------------------------------------------------------------------------------|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|------------------------|--------------------------------------------------|----------------------|
| 1 5 m g                                                                                                    |                                                                                                                                                          |                        |                                                  |                      |
| st a n d ar d of c ar e                                                                                    | i ntr a v e ntir c ul ar                                                                                                                                 | D a y 2 9 +  8 d a y s |                                                  |                      |
| M et h otr e x at e  C Y C L E                                                                             | C o nti n u o u s I V  i nf u si o n f or 2 8  d a y s. B a g  c h a n g e s e v er y 2 4 h o ur s, 4 8 h o ur s or 7  d a y s ( a s  a p pr o pri at e) |                        |                                                  |                      |
| D e x a m et h a s o n e  2 0 m g I V o n c e 1  h o ur ( +/ 3 0 mi n) b ef or e st art of  i nf u si o n. | 2 8  m c g/ d a y                                                                                                                                        | D a y s 1 2 8          |                                                  |                      |
| Bli n at u                                                                                                 | m o                                                                                                                                                      | m a b                  | 6  w e e k s  ( 4 2  d a y s)                    |                      |
| N o n e r e q uir e d,  p er i n stit uti o n al  st a n d ar d of c ar e                                  | I V o v er 3 0                                                                                                                                           |                        |                                                  |                      |
| 2 0 0 m g                                                                                                  | mi n ut e s                                                                                                                                              | D a y s 1 5  a n d 3 6 |                                                  |                      |
| P e                                                                                                        | m br oli z u                                                                                                                                             | m a b                  | N o n e r e q uir e d,  p er i n stit uti o n al | I ntr at h e c al or |
| 1 5 m g                                                                                                    |                                                                                                                                                          |                        |                                                  |                      |
| st a n d ar d of c ar e                                                                                    | i ntr a v e ntir c ul ar                                                                                                                                 | D a y 2 9 +  8 d a y s |                                                  |                      |
| M et h otr e x at e                                                                                        |                                                                                                                                                          |                        |                                                  |                      |  
S e e S e cti o n . 1 f or d et ail s o n a d mi ni str ati o n of bli n at u m o m a b
table of contents
h o s pit ali

C y cl e 1:  
H o s pit al a d mi s si o n r e q uir e d fr o m d a y 1 t hr o u g h d a y 1 8 a n d f or at l e a st 7 2 h o ur s aft er p e m br oli z u m a b d o s e.  
C y cl e 2:  
H o s pit al a d mi s si o n r e q uir e d d a y 1 3 f or bli n at u m o m a b a n d f or at l e a st 7 2 h o ur s aft er st art of bli n at u m o m a b i nf u si o n.  
C y cl e s 3 5:  
H o s pit al a d mi s si o n r e q uir e d d a y 1 3 f or bli n at u m o m a b a n d f or at l e a st 7 2 h o ur s aft er st art of bli n at u m o m a b i nf u si o n.  
H o s pit al a d mi s si o n al s o r e q uir e d f or a n y bli n at u m o m a b r e st art or st e p d o s e i n cr e a s e a n d f or 7 2 h o ur s aft er r e st art or st e p u p d o s e.  
Vit al si g n s ( h e art r at e a n d o x y g e n s at ur ati o n) t o b e m o nitor e d c o nti n u o u sl y a n d f ull vit al si g n s  
(t e m p er at ur e, h e art r at e, bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e, a n d o x y g e n s at ur ati o n) e v er y 4 h o ur s Pr ot o c ol A m e n d m e nt P a g e 3 4  
d uri n g at l e a st t h e i n ti al 7 2 h o ur s of bli n at u m o m a b t h er a p y, f or 7 2 h o ur s aft er all r e st art or st e p u p d o s e s a n d f or at l e a st t h e i niti al 7 2 h o ur s f oll o wi n g t h e fir st ( C y cl e 1, D a y 1 5) p e m br oli z u m a b d o s e .
table of contents
c n s pr o

M et h otr e x at e 1 5 m g i ntr at h e c al or i ntr a v e ntri c ul ar at s cr e e ni n g, d a y 2 9 + 8 d a y s of c y cl e 1 4, a n d d a y 3 8 + 8 d a y s of c y cl e 5 ( e n d of tr e at m e nt)  
P ati e nt s a c hi e vi n g a C R/ C R h aft er c y cl e s will c o m pl et e a t ot al of 5 c y cl e s of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b i n t h e a b s e n c e of r el a p s e.  
P ati e nt s n ot a c hi e vi n g a C R/ C R h aft er c y cl e s of t h er a p y or pr o gr e s si n g aft er D a y 1 5 of C y cl e will g o off st u d y.  
P ati e nt s m a y pr o c e e d t o all o g e n ei c h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n a s c o n s oli d ati o n a n y ti m e aft er c o m pl et e r e mi s s i o n. S u c h p ati e nt s will b e c e n s or e d f or s ur vi v al at ti m e of i niti ati o n of c o n diti o ni n g r e gi m e n.
table of contents
5. 1. 4 st a

T o d et er mi n e t h e s af et y of p e m br oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h bli n at u m o m a b i n p ati e nt s wit h a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a, t h e c o m bi n ati o n will b e a d mi ni st er e d t o 3 6 p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a.  
T o xi cit y will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N ati o n al C a n c er I n stit ut e ( N CI) C o m m o n T o xi cit y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) v er si o n 4. 0 3. A d v er s e e v e nt s will b e a s s e s s e d c o nti n u o u sl y t hr o u g h o ut t h er a p y.  
D o s e Li miti n g T o xi cit y ( D L T) i s d efi n e d a s a cli ni c all y si g nifi c a nt a d v er s e e v e nt t h at i s c o n si d er e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d t o p e m br oli z u m a b or t h e c o m bi n ati o n of p e m br oli z u m a b a n d bli n at u m o m a b o c c urri n g wit hi n 4 2 d a y s of t h e fir st d o s e of p e m br oli z u m a b o n a y 1 5 of y cl e 1 a s f oll o w s:  
A n y Gr a d e 3 5 n o n h e m at ol o gi c t o xi cit y E X C E P T:  
Gr a d e 3 c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e t h at r e s ol v e s i n 7 d a y s or l e s s Gr a d e 3 n e ur ot o xi cit y t h at r e s ol v e s i n 7 d a y s or l e s s Gr a d e 3 i nf e cti o n Gr a d e 3 or 4 f e bril e n e utr o p e ni a u nl e s s d e e m e d b y i n v e sti g at or t o b e d efi nit el y r el at e d t o p e m br oli z u m a b Gr a d e 3 or 4 l a b or at or y a b n or m aliti e s u nl e s s t h e y w arr a nt t e m p or ar y di s c o nti n u ati o n of p e m br oli z u m a b or p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of bli n at u m o m a b ( s e e t a bl e s, 5. 7. 1 a n d 5. 7. 2)  
Gr a d e 3 or 4 l y m p h o p e ni a A n y cli ni c all y si g nifi c a nt t o xi cit y t h at pr e cl u d e s a d mi ni str ati o n of t h e n e xt s c h e d ul e d d o s e f or m or e t h a n 1 4 d a y s  
D e ci si o n t o pr o c e e d t o St a g e 2 of t h e st u d y will b e m a d e a s f oll o w s b el o w.  
| N u                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | m b er of P ati e nt s wit h D L T                                                                                   | D e ci si o n R ul e   |              |
|---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|------------------------|--------------|
| 0 o ut of 3                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | Pr o c e e d t o                                                                                                     | St a g e 2             | of st u d y. |
| 1 o ut of 3                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | E nt er at l e a st 3 m or e p ati e nt s If 0 of t h e s e 3 p ati e nt s e x p eri e n c e D L T, pr o c e e d t o | St a g e               |              |
| 2 of st u d y If 1 or m or e of t hi s gr o u p s uff er D L T, t h e n st u d y will b e  pl a c e d o n h ol d. D e ci si o n r e g ar di n g d o si n g of  p e m br oli z u m a b a n d c o nti n u ati o n of st u d y will b e m a d e  aft er di s c u s si o n b et w e e n s p o n s or s a n d i n v e sti g at or s. |                                                                                                                      |                        |              |
| St u d y will b e pl a c e d o n h ol d                                                                                                                                                                                                                                                                                         | a n d t h e F D A n otifi e d . D e ci si o n                                                                        |                        |              |
| r e g ar di n g d o si n g of p e m br oli z u m a b a n d c o nti n u ati o n of st u d y  will b e m a d e aft er di s c u s si o n b et w e e n s p o n s or s i n v e sti g at or s a n d F D A .                                                                                                                           |                                                                                                                      |                        |              |
| ≤ 1 o ut of 6                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   | Pr o c e e d t o St a g e 2 of st u d y.                                                                             |                        |              |  
S u bj e ct s wit h dr a wi n g fr o m i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt d uri n g t h e D L T m o nit ori n g p eri o d f or a r e a s o n t h at i s d efi nit el y u nr el at e d t o t o xi cit y of t h e st u d y a g e nt ( e. g. di s e a s e pr o gr e s si o n, p ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt) will b e r e pl a c e d.
table of contents
5. 1. 5 st a

If St a ge 1 of t h e st u d y pr o v e s s af e, 1 8 2 1 a d diti o n al s u bj e ct s f or a t ot al of 2 s u bj e ct s will b e e nr oll e d t o a s s e s s t h e pri m ar y e n d p oi nt. S u bj e ct s fr o m b ot h st a g e s will b e i n cl u d e d i n t h e effi c a c y a n al y si s.
table of contents
5. 1. 6 r e

R e s p o n s e will b e a s s e s s e d b y b o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y o n:  
C y cl e 1, D a y 1 2 , 1 3, or 1 4 C y cl e 1, D a y 2 9 + 8 d a y s C y cl e 2, D a y 2 9 + 8 d a y s C y cl e 3, D a y 2 9 + 8 d a y s C y cl e 4, D a y 2 9 + 8 d a y s C y cl e 5, D a y 3 8 + 8 d a y s B o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y s h o ul d o c c ur at t h e ti m e of a n y r el a p s e or s u s p e ct e d r el a p s e.  
B o n e m arr o w a s pir at e s a n d bi o p si e s s h o ul d b e s e nt f or st a n d ar d m or p h ol o g y, fl o w c yt o m etr y, k ar y ot y p e, a n d i n sit u h y bri di z ati o n f or a n y a b n or m aliti e s d o c u m e nt e d o n s cr e e ni n g b o n e m arr o w st u di e s.  
Mi ni m al r e si d u al di s e a s e t e sti n g o n a fir st p ull b o n e m arr o w a s pir at e s h o ul d b e s e nt o v er ni g ht t o U ni v er sit y of W a s hi n gt o n f or a n al y si s R e q ui siti o n f or m i s a v ail a bl e i n A p p e n di x .  
F or p ati e nt s wit h e xtr a m e d ull ar y di s e a s e at di a g n o si s, r e p e at i m a gi n g u si n g t h e s a m e m o d alit y a s at di a g n o si s i s t o b e p erf or m e d t o a s s e s s r e s p o n s e o n:  
C y cl e 1, D a y 1 2 , 1 3, or 1 4 C y cl e 1, D a y 2 9 + 8 d a y s C y cl e 2, D a y 2 9 + 8 d a y s Pr ot o c ol A m e n d m e nt P a g e 3 6  
```
C y cl e 5, D a y 3 8 + 8 d a y s

R e p e at i m a gi n g s h o ul d o c c ur at t h e ti m e of a n y r el a p s e or s u s p e ct e d r el a p s e.


```
table of contents
5. 2 pr e m

P e m br oli z u m a b pr e m e di c ati o n s N o pr e m e di c ati o n s ar e r e q uir e d alt h o u g h all o w e d at i n v e sti g at or di s cr eti o n or i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e . C orti c o st er oi d s ar e n ot b e u s e d a s pr e m e di c ati o n s i n t h e a b s e n c e of pri or i nf u si o n r el at e d t o xi cit y. F or pri or i nf u si o n r el at e d r e a cti o n s, a d mi ni str ati o n of pr e m e di c ati o n s s h o ul d o c c ur p er i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e.  
Bli n at u m o m a b pr e m e di c ati o n s D e x a m et h a s o n e 2 0 m g I V o n c e o n e h o ur ( +/ 3 0 mi n) pri or t o st art of bli n at u m o m a b i nf u si o n o n D a y 1 of e a c h c y cl e a n d o n e h o ur ( +/ 3 0 mi n) pri or t o a n y d o s e i n cr e a s e fr o m 9 m c g/ d a y t o 2 8 m c g/ d a y.  
I n a d diti o n, if bli n at u m o m a b i nf u si o n i s i nt err u pt e d f or mor e t h a n 4 h o ur s, d e x a m et h a s o n e 2 0 m g I V o n c e o n e h o ur ( +/ 3 0 mi n) pri or t o r e st arti n g bli n at u m o m a b s h o ul d b e gi v e n.  
Ot h er n o n c orti c o st er oi d pr e m e di c ati o n s m a y b e a d mi ni st er e d p er i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e.
table of contents
5. 3 c o n

I ntr at h e c al c h e m ot h er a p y t o pr e v e nt C N S r el a p s e will b e a d mi ni st er e d a s f oll o w s:  
M et h otr e x at e 1 5 m g i ntr at h e c al or i ntr a v e ntri c ul ar at s cr e e ni n g, a y 2 9 + 8 d a y s of c y cl e s 4, a n d a y s 3 8 + 8 d a y s of c y cl e 5 ( e n d of tr e at m e nt).
table of contents
5. 3. 2 i nf

5. 3. 2. 1 Vir al pr o p h yl a xi s Vir al pr o p h yl a xi s will c o n si st of a c y cl o vir t o pr e v e nt H S V a n d V Z V r e a cti vati o n. D o si n g a s f oll o w s:  
A c y cl o vir 4 0 0 or 8 0 0 m g or al t wi c e d ail y c o nti n u o u sl y u ntil c o m pl eti o n of st u d y t h er a p y or l o n g er at di s cr eti o n of i n v e sti g at or F or p ati e nt s u n d er g oi n g tr e at m e nt or pr o p h yl a xi s wit h alt er n at e a nti vir al a g e nt s t ar g eti n g H S V a n d V Z V, a c y cl o vir pr o p h yl a xi s m a y b e s u s p e n d e d u ntil c o m pl eti o n of alt er n at e t h er a p y.
table of contents
5. 3. 2. 2 p

All st u d y p ati e nt s r e c ei vi n g st u d y t h er a p y m u st r e c ei v e P n e u m o c y sti s jir o v e ci p n e u m o ni a  
( P J P) pr o p h yl a xi s d uri n g a cti v e t h er a p y p er i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e. Tri m et h o pri m s ulf a m et h o x a z ol e ( T M P S M X) pr o p h yl a xi s i s r e c o m m e n d e d. Alt er n at e P J P pr o p h yl a xi s a g e nt s f or p ati e n i nt ol er a nt of T M P S M X i n cl u d e d a p s o n e, at o v a q u o n e, or p e nt a mi di n e .  
5. 3. 2. 3 F u n g al pr o p h yl a xi s D uri n g p eri o d s of n e utr o p e ni a p ati e nt s s h o ul d r e c ei v e f u n g al pr o p h yl a xi s. R e c o m m e n d e d tr e at m e nt i s:  
Fl u c o n a z ol e 4 0 0 m g or al d ail y f or a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt < 5 0 0/ m cl Alt er n at e pr o p h yl a cti c r e gi m e n s i n cl u di n g n o pr o p h yl a xi s ar e all o w e d p er l o c al st a n d ar d of c ar e a n d i n v e sti g at or di s cr eti o n.
table of contents
5. 3. 2. 4 n

Pr o p h yl a xi s d uri n g n e utr o p e ni a i n cl u di n g a nti b a ct eri al a n d a ntif u n g al t h er a pi e s i s t o b e a d mi ni st er e d p er l o c al st a n d ar d of c ar e.
table of contents
5. 3. 3 ot h

N o ot h er a nti l e u k e mi c t h er a pi e s o ut si d e of t h o s e d e s cri b e d i n t hi s pr ot o c ol ar e all o w e d.  
5. 3. 4 V a c ci n e s Li v e v a c ci n e s wit hi n 3 0 d a y s of tr e at m e nt a d mi ni str ati o n ar e pr o hi bit e d.
table of contents
5. 3. 5 ot h

M e di c ati o n s r e q uir e d t o tr e at a d v er s e e v e nt s, m a n a g e l e u k e mi a r el at e d or tr e at m e nt r el at e d s y m pt o m s, m ai nt ai n c o n c urr e nt st a bl e di s e a s e ( e. g., c o ntr oll e d h y p ert e n si o n) a s w ell a s s u p p orti v e c ar e a g e nt s s u c h a s bl o o d c o m p o n e nt tr a n sf u si o n s, a n d p ai n m e di c ati o n s ar e all o w e d p er i n stit uti o n al st a n d ar d s of c ar e a n d i n v e sti g at or di s cr eti o n. T h e p ati e nt n e e d s t o n otif y t h e l o c al i n v e sti g ati o n al t e a m a b o ut a n y n e w m e di c ati o n s h e/ s h e t a k e s aft er t h e st art of t h e st u d y m e di c ati o n. All m e di c at i o n s ot h er t h a n st u d y dr u g a n d si g nifi c a nt n o n dr u g t h er a pi e s a d mi ni st er e d aft er t h e p ati e nt st art s tr e at m e nt wit h st u d y dr u g m u st b e r e c or d e d i n t h e p ati e nt' s m e di c al r e c or d. P alli ati v e a n d s u p p orti v e c ar e f or di s e a s e r el at e d s y m pt o m s, i n cl u di n g p ai n m e dic ati o n s, i s p er mitt e d p er l o c al st a n d ar d s of c ar e.
table of contents
5. 4 pr o hi

E x c e pt a s d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol, c orti c o st er oi d s ar e pr o hi bit e d f or a n y i n di c ati o n gi v e n t h e a nti l e u k e mi c a cti vit y of t h e s e a g e nt s i nt erf eri n g wit h i nt er pr et ati o n of t h e st u d y r e s ult s.  
C orti c o st er oi d s ar e p er mitt e d t o pr e v e nt or tr e at i nf u si o n r e a cti o n s a n d c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e or E v e nt s of Cli ni c al I nt er e st ( E CI, S e e a p p e n di x ). T o pi c al or i n h al e d st er oi d s ar e
table of contents
u s e of c

A n y ot h er p ot e nti all y a nti n e o pl a sti c t h er a p y i s pr o hi bit e d r e g ar dl e s s of i n di c ati o n f or a d mi ni str ati o n.  
A n y bi ol o gi c, a nti b o d y, or i m m u n o m o d ul at or y a g e nt e x c e pt a s d e s cri b e d i n t h e pr ot o c ol i s pr o hi bit e d.  
Ot h er i n v e sti g ati o n al t h er a pi e s m u st n ot b e u s e d w hil e t h e p ati e nt i s o n t h e st u d y. A nti c a n c er t h er a p y ( c h e m ot h er a p y, bi ol o gi c or r a di ati o n t h er a p y, a n d s ur g er y) ot h er t h a n t h e st u d y tr e at m e nt s m u st n ot b e gi v e n t o p ati e nt s w hil e t h e p ati e nt i s o n t h e st u d y m e di c ati o n. If s u c h a g e nt s ar e r e q uir e d f o r a p ati e nt t h e n t h e p ati e nt m u st b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y.
table of contents
5. 5 di et/ a

S u bj e ct s s h o ul d m ai nt ai n a n or m al di et u nl e s s m o difi c ati o n s ar e r e q uir e d t o m a n a g e a n A E s u c h a s di arr h e a, n a u s e a or v o miti n g. T h e u s e of alt er n ati v e or c o m pl e m e nt ar y h er b al or ot h er di et ar y m o difi c ati o n s s h o ul d b e di s c o ur a g e d.
table of contents
5. 5. 2 c o

P e m br oli z u m a b a n d bli n at u m o m a b m a y h a v e a d v er s e eff e ct s o n a f et u s i n ut er o. F urt h er m or e, it i s n ot k n o w n if p e m br oli z u m a b or bli n at u m o m a b h a s tr a n si e nt a d v er s e eff e ct s o n t h e c o m p o siti o n of s p er m. N o n pr e g n a nt, n o n br e a st f e e di n g w o m e n m a y b e e nr oll e d if t h e y ar e willi n g t o u s e 2 m et h o d s of birt h c o ntr ol or ar e c o n si d er e d hi g hl y u nli k el y t o c o n c ei v e. Hi g hl y u nli k el y t o c o n c ei v e i s d efi n e d a s 1) s ur gi c all y st erili z e d, or 2) p o st m e n o p a u s al ( a w o m a n w h o i s  
≥ 4 5 y e ar s of a g e a n d h a s n ot h a d m e n s e s f or gr e at er t h a n y e ar will b e c o n si d er e d p o st m e n o p a u s al), or 3) n ot h et er o s e x u all y a cti v e f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y. T h e t w o b irt h c o ntr ol m et h o d s m u st b e t w o b arri er m et h o d s O R a b arri er m et h o d pl u s a h or m o n al m et h o d t o pr e v e nt pr e g n a n c y. S u bj e ct s s h o ul d st art u si n g birt h c o ntr ol fr o m st u d y D a y 1 t hr o u g h o ut t h e st u d y p eri o d a n d f or 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y t h er a p y.  
T h e f oll o wi n g ar e c o n si d er e d a d e q u at e b arri er m et h o d s of c o ntr a c e pti o n: di a p hr a g m, c o n d o m  
( b y t h e p art n er), c o p p er i ntr a ut eri n e d e vi c e, s p o n g e, or s p er mi ci d e. A p pr o pri at e h or m o n al c o ntr a c e pti v e s will i n cl u d e a n y r e gi st er e d a n d m ar k et e d c o ntr a c e pti v e a g e n t t h at c o nt ai n s a n e str o g e n a n d/ or a pr o g e st ati o n al a g e nt (i n cl u di n g or al, s u b c ut a n e o u s, i ntr a ut eri n e, or i ntr a m u s c ul ar a g e nt s).  
S u bj e ct s s h o ul d b e i nf or m e d t h at t a ki n g t h e st u d y m e di c ati o n m a y i n v ol v e u n k n o w n ri s k s t o t h e f et u s ( u n b or n b a b y) if pr e g n a n c y w er e t o o c c ur d uri n g t h e st u d y. I n or d er t o p arti ci p at e i n t h e st u d y t h e y m u st a d h er e t o t h e c o ntr a c e pti o n r e q uir e m e nt ( d e s cri b e d a b o v e) f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y a n d d uri n g t h e f oll o w u p p eri o d d efi n e d i n e cti o n 8. 7 R e p orti n g of Pr e g n a n c y a n d L a ct ati o n t o t h e S p o n s or a n d t o M er c k a n d/ or A m g e n d e p e n di n g of e x p o s ur e t o p e m br oli z u m a b or bli n at u m o m a b or b ot h . If t h er e i s a n y q u e sti o n t h at a s u bj e ct will n ot r eli a bl y c o m pl y wit h t h e r e q uir e m e nt s f or c o ntr a c e pti o n, t h at s u bj e ct s h o ul d n ot b e e nt er e d i nt o t h e st u d y.
table of contents
5. 5. 3 u s

If a s u bj e ct i n a d v ert e ntl y b e c o m e s pr e g n a nt w hil e o n tr e at m e nt wit h p e m br oli z u m a b or bli n at u m o m a b , t h e s u bj e ct will i m m e di at el y b e r e m o v e d fr o m t h e st u d y. T h e sit e will c o nt a ct t h e s u bj e ct at l e a st m o nt hl y a n d d o c u m e nt t h e s u bj e ct' s st at u s u ntil t h e pr e g n a n c y h a s b e e n c o m pl et e d or t er mi n at e d. T h e o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y will b e r e p ort e d t o t h e S p o n s or a n d t o M er c k a n d/ or A m g e n d e p e n di n g o n e x p o s ur e t o p e m br oli z u m a b or bli n at u m o m a b, r e s p e cti v el y, wit h o ut d el a y a n d wit hi n 2 4 h o ur s t o t h e S p o n s or a n d wit hi n 2 w or ki n g d a y s t o M er c k a n d/ or A m g e n if t h e o ut c o m e i s a s eri o u s a d v er s e e x p eri e n c e ( e. g., d e at h, a b orti o n, c o n g e nit al a n o m al y, or ot h er di s a bli n g or lif e t hr e at e ni n g c o m pli c ati o n t o t h e m ot h er or n e w b or n).  
T h e st u d y i n v e sti g at or will m a k e e v er y eff ort t o o bt ai n p er mi s si o n t o f oll o w t h e o ut c o m e of t h e pr e g n a n c y a n d r e p ort t h e c o n diti o n of t h e f et u s or n e w b or n t o t h e S p o n s or. If a m al e s u bj e ct i m pr e g n at e s hi s f e m al e p art n er t h e st u d y p er s o n n el at t h e sit e m u st b e i nf orm e d i m m e di at el y a n d t h e pr e g n a n c y r e p ort e d t o t h e S p o n s or a n d t o M er c k a n d/ or A m g e n a n d f oll o w e d a s d e s cri b e d a b o v e a n d i n S e cti o n 8. 7
table of contents
5. 5. 4 u s

It i s u n k n o w n w h et h er p e m br oli z u m a b or bli n at u m o m a b i s e x cr et e d i n h u m a n mil k. Si n c e m a n y dr u g s ar e e x cr et e d i n h u m a n mil k, a n d b e c a u s e of t h e p ot e nti al f or s eri o u s a d v er s e r e a cti o n s i n t h e n ur si n g i nf a nt, s u bj e ct s w h o ar e br e a st f e e di n g ar e n ot eli gi bl e f or e nr oll m e nt.
table of contents
5. 6 s u p

I n a d diti o n t o t h e s u p p orti v e c ar e m e a s ur e s o utli n e d ab o v e, s u bj e ct s s h o ul d r e c ei v e a p pr o pri at e s u p p orti v e c ar e m e a s ur e s a s d e e m e d n e c e s s ar y b y t h e tr e ati n g i n v e sti g at or. S u g g e st e d s u p p orti v e c ar e m e a s ur e s f or t h e m a n a g e m e nt of a d v er s e e v e nt s wit h p ot e nti al i m m u n ol o gi c eti ol o g y ar e o utli n e d b el o w a n d i n gr e a t er d et ail i n t h e E CI g ui d a n c e d o c u m e nt. W h er e a p pr o pri at e, t h e s e g ui d eli n e s i n cl u d e t h e u s e of or al or i ntr a v e n o u s tr e at m e nt wit h c orti c o st er oi d s a s w ell a s a d diti o n al a nti i nfl a m m at or y a g e nt s if s y m pt o m s d o n ot i m pr o v e wit h a d mi ni str ati o n of c orti c o st er o i d s. N ot e t h at s e v er al c o ur s e s of st er oi d t a p eri n g m a y b e n e c e s s ar y a s s y m pt o m s m a y w or s e n w h e n t h e st er oi d d o s e i s d e cr e a s e d. F or e a c h di s or d er, att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o r ul e o ut ot h er c a u s e s s u c h a s m et a st ati c di s e a s e or b a ct eri al or vir al i nf e cti o n, w hi c h mi g ht r e q uir e a d diti o n al s u p p orti v e c ar e. T h e tr e at m e nt g ui d eli n e s ar e i nt e n d e d t o b e a p pli e d w h e n t h e i n v e sti g at or d et er mi n e s t h e e v e nt s t o b e r el at e d t o p e m br oli z u m a b.  
N ot e: if aft er t h e e v al u ati o n t h e e v e nt i s d et er mi n e d n ot t o b e r el at e d, t h e i n v e sti g at or i s i n str u ct e d t o f oll o w t h e E CI r e p orti n g g ui d a n c e b ut d o e s n ot n e e d t o f oll o w t h e tr e at m e nt g ui d a n c e ( a s o utli n e d i n t h e E CI g ui d a n c e d o c u m e nt). R ef er t o e cti o n 5. b el o w f or d o s e m o difi c ati o n.  
It m a y b e n e c e s s ar y t o p erf or m c o n diti o n al pro c e d ur e s s u c h a s br o n c h o s c o p y, e n d o s c o p y, or s ki n p h ot o gr a p h y a s p art of e v al u ati o n of t h e e v e nt. S u g g e st e d c o n diti o n al pr o c e d ur e s, a s a p pr o pri at e, c a n b e f o u n d i n t h e E CI g ui d a n c e d o c u m e nt.
table of contents
5. 7 t o xi

A n y p ati e nt w h o r e c ei v e s tr e at m e nt o n t hi s pr ot o c ol will b e e v al u a bl e f or t o xi cit y. E a c h p ati e nt will b e a s s e s s e d f or t h e d e v el o p m e nt of t o xi cit y e x c e pt c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e ( s e e b el o w, gr a di n g/ m a n a g e m e nt p er L e e et al. Bl o o d 2 0 1 4) a c c or di n g t o t h e N C I C o m m o n T o xi cit y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E), v er si o n 4. 0 3. D o s e a dj u st m e nt s s h o ul d b e m a d e a c c or di n g t o t h e s y st e m s h o wi n g t h e gr e at e st d e gr e e of t o xi cit y. A s Bli n at u m o m a b i s a n a p pr o v e d tr e at m e nt f or t hi s i n di c ati o n, r e d u ci n g or wit h h ol di n g p e m br oli z u m a b s h o ul d b e c o n si d er e d a s t h e fir st o pti o n i n r e s p o n s e t o a t o xi cit y pri or t o a dj u sti n g t h e Bli n at u m o m a b d o si n g.  
A d v er s e e v e nt s ( b ot h n o n s eri o u s a n d s eri o u s) a s s o ci at e d wit h p e m br oli z u m a b e x p o s ur e m a y r e pr e s e nt a n i m m u n ol o gi c eti ol o g y. T h e s e a d v er s e e v e nt s m a y o c c ur s h ortl y aft er t h e fir st d o s e or s e v er al m o nt h s aft er t h e l a st d o s e of tr e at m e nt. P e m br oli z u m a b a n d b li n at u m o m a b m u st b e wit h h el d f or dr u g r el at e d t o xi citi e s a n d s e v er e or lif e t hr e at e ni n g A E s a s p er T a bl e s b el o w. S e e S e cti o n 5. 6. 1 i n E v e nt s of Cli ni c al I nt er e st G ui d a n c e D o c u m e nt f or a d diti o n al s u p p orti v e c ar e g ui d eli n e s.  
All d o s e a dj u st m e nt pr e s u m e t h a t t h e t o xi cit y i s d et er mi n e d b y t h e i n v e sti g at or t o b e p o s si bl y, pr o b a bl y, or d efi nit el y r el at e d t o bli n at u m o m a b, p e m br oli z u m a b, or b ot h. Wit h h ol di n g t h e d o s e a n d d o s e a dj u st m e nt s s h o ul d n ot o c c ur if t o xi cit y i s f elt u nli k el y t o b e or d efi nit el y n ot r el at e d t o st u d y bli n at u m o m a b, p e m br oli z u m a b, or b ot h.