untitled h1
p r o t o

A P h a s e I/II st u d y of bli n at u m o m a b i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli zu m a b ( M K- 3 4 7 5) f or a d ult s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B-li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a wit h hi g h b o n e m arr o w l y m p h o bl a st p er c e nt a g e:  
U ni v er sit y of C alif or ni a H e m at ol o gi c M ali g n a n ci e s C o n s orti u m St u d y \# 1 5 0 4 ( U C H M C 1 5 0 4)  
```
Pr ot o c ol: A m e n d m e nt 9

D at e: 3/ 1 7/ 2 0 2 1


```  
N C T 0 3 1 6 0 0 7 9  
  
  
A P h a s e I/II st u d y of bli n at u m o m a b i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b ( M K 3 4 7 5) f or a d ult s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a wit h hi g h b o n e m arr o w l y m p h o bl a st p er c e nt a g e U ni v er sit y of C alif or ni a H e m at ol o gi c M ali g n a n ci e s C o n s orti u m St u d y \# 1 5 0 4 ( U C H M C 1 5 0 4)  
```
St u d y C h air ( S p o n s or I n v e sti g at or)

M att h e w Wi e d u wilt, M D, P h D

C ell: 4 1 5 9 9 2 1 9 7 2

m ail: m att h e w. wi e d u wilt @ g m ail. c o m


```
untitled h1
r e s e ar

```
U C S D M o or e s C a n c er C e nt er

3 8 5 5 H e alt h S ci e n c e s Dri v e # 0 6 9 8

L a J oll a, C A 9 2 0 9 3 0 6 9 8


Pr oj e ct M a n a g er: J e si k a R ei n er, M P H

P h o n e: 8 5 8 8 2 2 5 3 6 4

F a x: 8 5 8 8 2 2 1 4 7 3

E m ail: jrei n er @ u c s d. e d u


```  
St u d y A g e nt Bli n at u m o m a b , P e m br oli z u m a b  
| I N D N u   | m b er:   | 1 3 4 2 3 4   |
|-------------|-----------|---------------|  
I N D H ol d er: M att h e w Wi e d u wilt, U C S a n Di e g o Pr ot o c ol D at e A m e n d m e nt 3/ 1 7/ 2 0 2 1
untitled h1
u c s d p

J a m e s M a n g a n. M D, P h D  
U ni v er sit y of C alif or ni a at S a n Di e g o M o or e s C a n c er C e nt er 3 8 5 5 H e alt h S ci e n c e s Dri v e \# 0 9 6 0 L a J oll a, C A 9 2 0 9 3 0 9 6 0 P h o n e: 8 5 8 8 2 2 6 6 0 0 F a x: 8 5 8 8 2 2 6 8 4 8 m ail: J M a n g a n @ h e alt h. u c s d. e d u
untitled h1
c o i n v

U ni v er sit y of C alif or ni a, Ir vi n e:  
D e e p a J e y a k u m ar, M D  
U C Ir vi n e H e alt h C h a o F a mil y C o m pr e h e n si v e C a n c er C e n t er 1 0 1 T h e Cit y Dri v e S o ut h, B uil di n g 2 3, Or a n g e, C A 9 2 8 6 8 P h o n e: 8 8 8 5 4 4 8 2 3 5 E m ail: D J e y a k u m @ u ci. e d u U ni v er sit y of C alif or ni a, L o s A n g el e s:  
G ar y S c hill er, M D  
H e m at ol o gi c al M ali g n a n ci e s/ St e m C ell Tr a n s pl a nt ati o n U nit D a vi d G eff e n S c h o ol of M e di ci n e at U C L A  
2 0 0 U C L A M e di c al Pl z St e 1 2 0 L o s A n g el e s, C A 9 0 0 9 5 P h o n e: 3 1 0 2 0 6 6 9 0 9 E m ail: G S c hill er @ m e d n et. u cl a. e d u
untitled h1
s u b i n

E d w ar d B all, M. D.  
C hi ef, Di vi si o n of Bl o o d a n d M arr o w Tr a n s pl a nt ati o n E m ail: t b all @ u c s d. e d u C ar ol y n M ulr o n e y, M. D.  
Di vi si o n of Bl o o d a n d M arr o w Tr a n s pl a nt ati o n E m ail: c a m ulr o n e y @ u c s d. e d u C aitli n C o st ell o, M. D.  
Di vi si o n of Bl o o d a n d M arr o w Tr a n s pl a nt ati o n E m ail: c c o st ell o @ u c s d. e d u Di v y a K o ur a, M D  
Di vi si o n of Bl o o d a n d M arr o w Tr a n s pl a nt ati o n E m ail: d k o ur a @ u c s d. e d u Di mitri o s T z a c h a ni s, M D  
Di vi si o n of Bl o o d a n d M arr o w Tr a n s pl a nt ati o n E m ail: dt z a c h a ni s @ u c s d. e d u A y a d H a m d a n, M D  
Di vi si o n of Bl o o d a n d M arr o w Tr a n s pl a nt ati o n E m ail: A Y H a m d a n @ h e alt h. u c s d. e d u F oti s A si m a k o p o ul o s, Di vi si o n of Bl o o d a n d M arr o w Tr a n s pl a nt ati o n E m ail: F otis @ healt h. u c s d. e d u
untitled h1
c o r r e

G er al d M orri s, M D, P h D  
L ei c ht a g B uil di n g R o o m 2 1 7 D e p art m e nt of P at h ol o g y 9 5 0 0 Gil m a n Dri v e U ni v er sit y of C alif or ni a, S a n Di e g o L a J oll a, C A 9 2 0 9 3 T el e p h o n e: 8 5 8 8 2 2 3 4 9 0 G P M orri s @ u c s d. e d u
untitled h1
bi o s t a

Dr. C hi u n g Y u H u a n g Pr of e s s or, E pi d e mi ol o g y a n d Bi o st ati sti c s U C S F S c h o ol of M e di ci n e 5 5 0 1 6t h Str e et S a n Fr a n ci s c o, C a 9 4 1 5 8 P h o n e: 3 0 1 6 0 2 4 4 1 9 C hi u n g Y u. H u a n g @ u c sf. e d u
si g n at ur
bi o s t a

T h e si g n at ur e b el o w c o n stit ut e s t h e a p pr o v al of t hi s pr ot o c ol a n d t h e att a c h m e nt s, a n d pr o vi d e s t h e n e c e s s ar y a s s ur a n c e s t h at t hi s tri al will b e c o n d u ct e d a c c or di n g t o all sti p ul ati o n s of t h e pr ot o c ol, i n cl u di n g all st at e m e nt s r e g ar di n g c o nfi d e nti a lit y, a n d a c c or di n g t o l o c al l e g al a n d r e g ul at or y r e q uir e m e nt s a n d a p pli c a bl e U. S. f e d er al r e g ul ati o n s a n d I C H  
g ui d eli n e s.  
St u d y C h air M att h e w Wi e d u wilt, M D, P h D  
Pri n t e d N a m e  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
Si g n at ur e D at e P arti ci p ati n g Sit e Pri n ci p al I n v e sti g at or  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _  
  
  
Pri nt e d N a m e I n stit uti o n  
Si g n at ur e D at e  
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
table of contents
bi o s t a

| LIST OF ABBREVIATIONS                                                                                                                                                          |                                                                                                                                                          |                                      |
|--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|--------------------------------------|
| STUDY SCHEMA .                                                                                                                                                                 |                                                                                                                                                          |                                      |
| STUDY SUMMARY                                                                                                                                                                  |                                                                                                                                                          |                                      |
| 1.                                                                                                                                                                             | BACKGROUND AND RATIONALE                                                                                                                                 |                                      |
| 1.1                                                                                                                                                                            | D DISEASE BACKGROUND .                                                                                                                                   |                                      |
| 1.2                                                                                                                                                                            | STUDY AGENT(s) .                                                                                                                                         |                                      |
| 1.3                                                                                                                                                                            | RATIONALE FOR COMBINING BLINATUMOMAB AND PEMBROLIZUMAB .                                                                                                 |                                      |
| 1.4                                                                                                                                                                            | CORRELATIVE STUDIES                                                                                                                                      |                                      |
| STUDY OBJECTIVES .                                                                                                                                                             |                                                                                                                                                          |                                      |
| 2.                                                                                                                                                                             | PRIMARY OBJECTIVE                                                                                                                                        |                                      |
| 2.1                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                          |                                      |
| 2.2                                                                                                                                                                            | SECONDARY OBJECTIVES                                                                                                                                     |                                      |
| 2.3                                                                                                                                                                            | E E XPLORATORY O BJECTIVES .                                                                                                                             |                                      |
| STUDY ENDPOINTS.                                                                                                                                                               |                                                                                                                                                          |                                      |
| 3.                                                                                                                                                                             | 3.1                                                                                                                                                      | PRIMARY ENDPOINT .                   |
| SECONDARY ENDPOINTS                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                          |                                      |
| 3.2                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                          |                                      |
| 3.3                                                                                                                                                                            | E E XPLORATORY E NDPOINTS                                                                                                                                |                                      |
| PATIENT ELIGIBILITY                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                          |                                      |
| 4.                                                                                                                                                                             | 4.1                                                                                                                                                      | I I NCLUSION C RITERIA .             |
| 4.2                                                                                                                                                                            | E E XCLUSION C RITERIA                                                                                                                                   |                                      |
| T TREATMENT PLAN .                                                                                                                                                             |                                                                                                                                                          |                                      |
| 5.                                                                                                                                                                             | T T REATMENT DOSAGE AND ADMINISTRATION .                                                                                                                 |                                      |
| 5.1                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                          |                                      |
| 5.2                                                                                                                                                                            | PRE-MEDICATIONS                                                                                                                                          |                                      |
| 5.3                                                                                                                                                                            | CONCOMITANT THERAPY                                                                                                                                      |                                      |
| 5.4                                                                                                                                                                            | PROHIBITED CONCOMITANT THERAPY .                                                                                                                         |                                      |
| 5.5                                                                                                                                                                            | D DIET/A CTIVITY/O THER C ONSIDERATIONS                                                                                                                  |                                      |
| 5.6                                                                                                                                                                            | SUPPORTIVE CARE GUIDELINES                                                                                                                               |                                      |
| 5.7                                                                                                                                                                            | TOXICITIES AND DOSING DELAYS/DOSE MODIFICATIONS ......................................................................................................40 |                                      |
| 5.8                                                                                                                                                                            | D DURATION OF THERAPY                                                                                                                                    |                                      |
| 5.9                                                                                                                                                                            | D DURATION OF FOLLOW UP                                                                                                                                  |                                      |
| STUDY PROCEDURES .                                                                                                                                                             |                                                                                                                                                          |                                      |
| 6.                                                                                                                                                                             | 6.1                                                                                                                                                      | S SCREENING / BASELINE P ROCEDURES . |
| 6.2                                                                                                                                                                            | PROCEDURES DURING TREATMENT                                                                                                                              |                                      |
| FOLLOW-UP PROCEDURES                                                                                                                                                           |                                                                                                                                                          |                                      |
| 6.3                                                                                                                                                                            | R R ELAPSE .                                                                                                                                             |                                      |
| 6.4                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                          |                                      |
| 6.5                                                                                                                                                                            | CORRELATIVE STUDIES                                                                                                                                      |                                      |
| 6.6                                                                                                                                                                            | REMOVAL OF SUBJECTS FROM STUDY TREATMENT AND STUDY                                                                                                       |                                      |
| MEASUREMENT OF EFFECT                                                                                                                                                          |                                                                                                                                                          |                                      |
| 7.                                                                                                                                                                             | 7.1                                                                                                                                                      | A A SSESSMENT OF DISEASE RESPONSE    |
| 7.2                                                                                                                                                                            | SAFETY/TOLERABILITY                                                                                                                                      |                                      |
| ADVERSE EVENTS                                                                                                                                                                 |                                                                                                                                                          |                                      |
| 8.                                                                                                                                                                             | 8.1                                                                                                                                                      | A A DVERSE EVENT M ONITORING .       |
| 8.2                                                                                                                                                                            | S S EVERITY                                                                                                                                              |                                      |
| Copyright 2017 Cengage Learning. All Rights Reserved. May not be copied, scanned, or duplicated, in whole or in part. Due to electronic rights, some third party content may b | Page 5 of 136                                                                                                                                            |                                      |
| Protocol Amendment 9                                                                                                                                                           |                                                                                                                                                          |                                      |
| Protocol Date 3/17/2021                                                                                                                                                        |                                                                                                                                                          |                                      |  
| 8.3                                                                                                                                           | S SERIOUSNESS                                                                                                                                                             |                 |
|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-----------------|
| R R ELATIONSHIP                                                                                                                               |                                                                                                                                                                           |                 |
| 8.4                                                                                                                                           |                                                                                                                                                                           |                 |
| 8.5                                                                                                                                           | PRIOR EXPERIENCE .                                                                                                                                                        |                 |
| 8.6                                                                                                                                           | REPORTING OF OVERDOSE TO THE SPONSOR, TO MERCK AND TO AMGEN                                                                                                               |                 |
| 8.7                                                                                                                                           | REPORTING OF PREGNANCY AND LACTATION TO THE SPONSOR, TO MERCK AND TO AMGEN ..........................................78                                                   |                 |
| 8.8                                                                                                                                           | REPORTING REQUIREMENTS FOR ADVERSE EVENTS                                                                                                                                 |                 |
| 8.9                                                                                                                                           | UC SAN DIEGO IRB NOTIFICATION OF SAES                                                                                                                                     |                 |
| AGENT INFORMATION                                                                                                                             |                                                                                                                                                                           |                 |
| 9.                                                                                                                                            | 9.1                                                                                                                                                                       | B B LINATUMOMAB |
| 9.2                                                                                                                                           | PE PE M E M E R O L I Z U M A B                                                                                                                                           |                 |
| 9.3                                                                                                                                           | METHOTREXATE (I NTRATHECAL )                                                                                                                                              |                 |
| 10. STATISTICAL CONSIDERATIONS .                                                                                                              |                                                                                                                                                                           |                 |
| 10.1                                                                                                                                          | STUDY DESIGN/STUDY ENDPOINTS .                                                                                                                                            |                 |
| 10.2                                                                                                                                          | SAMPLE SIZE AND A CCRUAL .                                                                                                                                                |                 |
| E E NROLLMENT TARGETS BY RACE/ETHNICITY AND SEX                                                                                               |                                                                                                                                                                           |                 |
| 10.3                                                                                                                                          |                                                                                                                                                                           |                 |
| 10.4                                                                                                                                          | EVALUABLE SUBJECTS AND SUBJECT REPLACEMENT ...................................................................................................................86          |                 |
| 10.5                                                                                                                                          | DATA A NALYSES P LANS                                                                                                                                                     |                 |
| STUDY MANAGEMENT .                                                                                                                            |                                                                                                                                                                           |                 |
| 1.                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                           |                 |
| 11.1                                                                                                                                          | CONFLICT OF INTEREST ...................                                                                                                                                  | ..              |
| 1.2                                                                                                                                           | I I NSTITUTIONAL R EVIEW B OARD (IRB) A PPROVAL AND C ONSENT ................................................................................................88           |                 |
| REQUIRED DOCUMENTATION                                                                                                                        |                                                                                                                                                                           |                 |
| 1.3                                                                                                                                           | REQUIRED DOCUMENTATION (FOR MULTI-SITE STUDIES)                                                                                                                           |                 |
| 1.4                                                                                                                                           |                                                                                                                                                                           |                 |
| 1.5                                                                                                                                           | REGISTRATION PROCEDURES                                                                                                                                                   |                 |
| 1.6                                                                                                                                           | D DATA FORMS AND SUBMISSION SCHEDULE .                                                                                                                                    |                 |
| 1.7                                                                                                                                           | SUBJECT DATA PROTECTION                                                                                                                                                   |                 |
| 1.8                                                                                                                                           | DATA AND SAFETY MONITORING/AUDITING                                                                                                                                       |                 |
| 1.9                                                                                                                                           | A DHERENCE TO THE P ROTOCOL                                                                                                                                               |                 |
| 1.10                                                                                                                                          | AMENDMENTS TO THE PROTOCOL ............................................................................................................................................91 |                 |
| RECORD RETENTION .                                                                                                                            |                                                                                                                                                                           |                 |
| 11.11                                                                                                                                         | OBLIGATIONS OF INVESTIGATORS                                                                                                                                              |                 |
| 11.12                                                                                                                                         |                                                                                                                                                                           |                 |
| 12                                                                                                                                            | REFERENCES .                                                                                                                                                              |                 |
| APPENDICES                                                                                                                                    |                                                                                                                                                                           |                 |
| 13                                                                                                                                            | A APPENDIX A. ECOG P ERFORMANCE S TATUS                                                                                                                                   |                 |
| APPENDIX B. FOUNDATIONONE™ HEME SAMPLE REQUISITION FORM.                                                                                      |                                                                                                                                                                           |                 |
| APPENDIX C. MRD ANALYSIS REOUISITION FORM- UNIVERSITY OF WASHINGTON .......................................................................98 |                                                                                                                                                                           |                 |
| APPENDIX D: UCHMC1504 ELIGIBILITY CRITERIA CHECKLIST .                                                                                        |                                                                                                                                                                           |                 |
| APPENDIX E. STATEMENT OF PLANNED ALLOGENEIC HCT                                                                                               |                                                                                                                                                                           |                 |
| APPENDIX F.  CORRELATIVE RESEARCH SAMPLE REQUISITION FORM                                                                                     |                                                                                                                                                                           |                 |
| APPENDIX G. PEMBROLIZUMAB P ROGRAM : E VENTS OF C LINICAL I NTEREST                                                                           |                                                                                                                                                                           |                 |  
| A E                                 | A d v er s e E v e nt                                                         |                    |
|-------------------------------------|-------------------------------------------------------------------------------|--------------------|
| A L L                               | A c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a                                |                    |
| A L T                               | Al a ni n e A mi n otr a n sf er a s e                                        |                    |
| a P T T                             | A cti v at e d P arti al T hr o m b o pl a sti n Ti m e                       |                    |
| A S T                               | A s p art at e A mi n otr a n sf er a s e                                     |                    |
| B U N                               | Bl o o d Ur e a Nitr o g e n                                                  |                    |
| C B C                               | C o m pl et e Bl o o d C o u nt                                               |                    |
| CI V                                | C o nti n u o u s I ntr a v e n o u s                                         |                    |
| C M P                               | C o m pr e h e n si v e M et a b oli c P a n el                               |                    |
| C N S                               | C e ntr al N er v o u s S y st e m                                            |                    |
| C R                                 | C o m pl et e R e s p o n s e                                                 |                    |
| C R h                               | C o m pl et e R e s p o n s e wit h P arti al H e m at ol o gi c              | R e c o v er y     |
| C Ri                                | C o m pl et e R e s p o n s e wit h I n c o m pl et e C o u nt R e c o v er y |                    |
| C S F                               | C er e br o s pi n al fl ui d                                                 |                    |
| C T                                 | C o m p ut e d T o m o gr a p h y                                             |                    |
| C T C A E                           | C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s        |                    |
| D L T                               | D o s e Li miti n g T o xi cit y                                              |                    |
| D S M B                             | D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d                               |                    |
| E C O G                             | E a st er n C o o p er ati v e O n c ol o g y Gr o u p                        |                    |
| HI V                                | H u m a n I m m u n o d efi ci e n c y V ir u s                               |                    |
| H R P P                             | H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s Pr o gr a m                        |                    |
| I N D                               | I n v e sti g ati o n al N e w Dr u g                                         |                    |
| I R B                               | I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d                                       |                    |
| I V                                 | I ntr a v e n o u s                                                           |                    |
| L D H                               | L a ct at e D e h y dr o g e n a s e                                          |                    |
| M RI                                | M a g n eti c R e s o n a n c e I m a gi n g                                  |                    |
| N CI                                | N ati o n al C a n c er I n stit ut e                                         |                    |
| O R R                               | O v er all R e s p o n s e R at e                                             |                    |
| O S                                 | O v er all S ur vi v al                                                       |                    |
| P D                                 | Pr o gr e s si v e Di s e a s e                                               |                    |
| P E T                               | P o sitr o n E mi s si o n T o m o gr a p h y                                 |                    |
| P h                                 | P hil a d el p hi a C hr o m o s o m e                                        |                    |
| P M N                               | P ol y m or p h o n u cl e ar                                                 |                    |
| P O                                 | p er o s/ b y m o ut h/ or all y                                              |                    |
| P R                                 | P arti al R e s p o n s e                                                     |                    |
| P T                                 | Pr ot hr o m bi n Ti m e                                                      |                    |
| R F S                               | R el a p s e                                                                  | fr e e Sur vi v al |
| S A E                               | S eri o u s A d v er s e E v e nt                                             |                    |
| S D                                 | St a bl e Di s e a s e                                                        |                    |
| T S H                               | T h yr oi d Sti m ul ati n g H or m o n e                                     |                    |
| U L N                               | U p p er Li mit of N or m al                                                  |                    |
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt       | P a g e                                                                       | of 1 3 6           |
| Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1 |                                                                               |                    |  
U P R U n a nti ci p at e d Pr o bl e m s i n v ol vi n g Ri s k t o s u bj e ct s or ot h er s W B C W hit e Bl o o d C ell s
table of contents
s t u d y

| A P h a s e I/II st u d y of bli n at u m o m a b i n c o m bi n ati o n wit h  p e m br oli z u m a b ( M K 3 4 7 5) f or a d ult s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                             |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------------------------------------------------------|
| Titl e                                                                                                                                                                           | li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a ( A L L) wit h hi g h b o n e m arr o w  l y m p h o bl a st p er c e nt a g e U ni v er sit y of C alif or ni a H e m at ol o gi c  M ali g n a n ci e s C o n s orti u m s t u d y # 1 5 0 4 ( U C H M C 1 5 0 4) P h a s e I/II st u d y of bli n at u m o m a b wit h p e m br oli z u m a b f or a d ult s |                                                             |
| S h ort Titl e                                                                                                                                                                   | wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   | li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a |
| P h a s e                                                                                                                                                                        | I/II P h a s e I/II of bli n at u m o m a b i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b i n                                                                                                                                                                                                                                                                         |                                                             |
| M et h o d ol o g y                                                                                                                                                              | a d ult p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | li n e a g e A L L                                          |
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt                                                                                                                                                    | P a g e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | of 1 3 6                                                    |
| Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1                                                                                                                                              |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                             |  
| St u d y D ur ati o n                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   | 4 8 m o nt h s                            |                                         |                   |               |     |
|---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------------------------------------|-----------------------------------------|-------------------|---------------|-----|
| St u d y C e nt er( s)                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  | M ulti                                    | c e nt er: U C S D, U C D, U CI U C S F |                   |               |     |
| Pri m ar y: T o d et er mi n e if t h e a d diti o n of p e m br oli z u m a b t o bli n at u m o m a b  i m pr o v e s t h e o v er all r e s p o n s e r at e ( C R + C R h) r el ati v e t o  bli n at u m o m a b al o n e n a d ult s u bj e ct s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B c ell a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a wit h hi g h b o n e m arr o w  l y m p h o bl a st p er c e nt a g e S e c o n d ar y:  T o e sti m at e C R r at e  T o e sti m at e t h e mi ni mi m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) n e g ati vit y r at e  i n s u bj e ct s a c hi e vi n g a C R or C R h T o e sti m at e 2 y e ar r el a p s e fr e e s ur vi v al ( R F S) T o e sti m at e 2 y e ar o v er all s ur vi v al ( O S) T o e sti m at e O R R, C R, C R h, 2 y e ar R F S, a n d 2 y e ar O S i n t h e  P h/ B C R A B L 1 n e g ati v e a n d P h/ B C R A B L 1 p o siti v e p o p ul ati o n s  s e p ar at el y  T o d et er mi n e t h e all o g e n ei c h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n r at e  i n tr a n s pl a nt eli gi bl e s u bj e ct s T o d et er mi n e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of bli n at u m o m a b i n  c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b |                                           |                                         |                   |               |     |
| O bj e cti v e s                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        | E x pl or at or y: T o d et er mi n e P D | 1 e x pr e s si o n o n T               | c ell s a n d P D | L 1 a n d P D | L 2 |
| pr ot ei n e x pr e s si o n o n l y m p h o bl a st s at di a g n o si s a n d i n r e s p o n s e  t o t h er a p y T o d et er mi n e c h a n g e s i n b o n e m arr o w a n d p eri p h er al bl o o d c ell  p o p ul ati o n s i n r e s p o n s e t o t h er a p y wit h bli n at u m o m a b a n d t h e  c o m bi n a ti o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b T o d et er mi n e c h a n g e s i n P D 1, P D L 1 a n d P D L 2 e x pr e s si o n wit h  bli n at u m o m a b e x p o s ur e a n d c orr el ati o n wit h di s e a s e r e s p o n s e T o d et er mi n e c h a n g e s i n c yt o ki n e r e s p o n s e wit h t h er a p y a n d  c orr el at e wit h P D 1, P D L 1 a n d P D L 2 e x pr e s si o n c h a n g e s                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      |                                           |                                         |                   |               |     |
| N u m b er of S u bj e ct s                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                           |                                         |                   |               |     |
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | P a g e 1 0 of 1 3 6                      |                                         |                   |               |     |
| Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     |                                           |                                         |                   |               |     |  
| Di a g n o si s a n d M ai n  I n cl u si o n Crit eri a                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 | I n cl u si o n 1.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | R el a p s e d or r efr a ct or y C D 1 9           | p o siti v e   | li n e a g e a c ut e   |
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| l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a h a vi n g r e c ei v e d at l e a st 1 pri or  li n e of t h er a p y                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                                                     |                |                         |
| 2.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | P hil a d el p hi a c hr o m o s o m e/ B C R A B L 1                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  | p o siti v e B                                      |                |                         |
| li n e a g e A L L m u st h a v e f ail e d at l e a st 1 s e c o n d or t hir d  g e n er ati o n t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or ( T KI) or b e  i nt ol er a nt t o T KI s                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                                                     |                |                         |
| 3.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | Gr e at er t h a n 5                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   | % l y m p h o bl a st s o n s cr e e ni n g b o n e |                |                         |
| m arr o w a s pir at e or bi o p s y                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                                                     |                |                         |
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| 5.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | A d ult s 1 8 y e ar s of a g e or ol d er                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                     |                |                         |
| 6.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | E C O G p erf or m a n c e st at u s of 0                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | or                                                  |                |                         |
| 7.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | A d e q u at e or g a n f u n cti o n d efi n e d a s:  Bilir u bi n < 1. 5 x u p p er li mit of n or m al ( U L N)  u nl e s s b eli e v e d d u e t o l e u k e mi c i nfiltr ati o n A S T or A L T ≤ 2. 5 x U L N u nl e s s b eli e v e d d u e t o  l e u k e mi c i nfiltr ati o n cr e ati ni n e cl e ar a n c e > 6 0 m L/ mi n/ 1. 7 3 m 2  u nl e s s r e d u c e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e f elt b y  i n v e sti g at or t o b e a c ut e a n d r e v er si bl e |                                                     |                |                         |
| 8.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | A bilit y t o u n d er st a n d a n d t h e willi n g n e s s t o si g n a  writt e n i nf or m e d c o n s e nt.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      |                                                     |                |                         |
| 9.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | W o m e n of c hil d                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   | b e ari n g p ot e nti al a n d m e n wit h         |                |                         |
| p art n er s of c hil d                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  | b e ari n g p ot e nti al m u st a gr e e t o u s e 2                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  |                                                     |                |                         |
| m et h o d s of birt h c o ntr ol or                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | b e s ur gi c all y st eril e, or                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      |                                                     |                |                         |
| a b st ai n fr o m h et er o s e x u al a cti vit y f or t h e c o ur s e of t h e  st u d y t hr o u g h 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y  m e di c ati o n. S h o ul d a w o m a n b e c o m e pr e g n a nt or  s u s p e ct s h e i s pr e g n a nt w hil e p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y,  s h e s h o ul d i nf or m h er tr e ati n g p h y si ci a n i m m e di at el y. a. A w o m a n of c hil d b e ari n g p ot e nti al i s a n y f e m al e  (r e g ar dl e s s of s e x u al ori e nt ati o n, h a vi n g  u n d er g o n e a t u b al li g ati o n, or r e m ai ni n g c eli b at e  b y c h oi c e) w h o m e et s t h e f oll o wi n g crit eri a: i. H a s n ot u n d er g o n e a h y st er e ct o m y or  bil at er al o o p h or e ct o m y; or ii. H a s n ot b e e n n at ur all y p o st m e n o p a u s al  f or at l e a st 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s (i. e.,  h a s h a d m e n s e s at a n y ti m e i n t h e  pr e c e di n g 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s) |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                                                     |                |                         |
| 1 0. W o m e n of c hil d                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | b e ari n g p ot e nti al h a s n e g ati v e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |                                                     |                |                         |
| pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 2 h o ur s of i niti ati n g st u d y dr u g  d o si n g.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                                                     |                |                         |
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            | P a g e 1 1 of 1 3 6                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   |                                                     |                |                         |
| Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                                                     |                |                         |  
| 1 1. M al e s u bj e ct s m u st a gr e e t o u s e a l at e x c o n d o m d uri n g  s e x u al c o nt a ct wit h f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al  e v e n if t h e y h a d a s u c c e s sf ul v a s e ct o m y st arti n g wit h  t h e fir st d o s e of st u d y t h er a p y t hr o u g h 1 2 0 d a y s aft er  t h e l a st d o s e of st u d y t h er a p y.  1 2. C orti c o st er oi d s a n d h y dr o x y ur e a ar e p er mitt e d aft er  s cr e e ni n g b o n e m arr o w bi o p s y i s p erf or m e d a n d f or u p  t o 7 d a y s pri or t o st arti n g st u d y t h er a p y                                                                                                                                                                                                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |            |                                   |                     |     |     |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|------------|-----------------------------------|---------------------|-----|-----|
| E x cl u si o n  1.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | ll o g e n ei c H S C T wit hi n 5 y e ar s of st u d y dr u g                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |            |                                   |                     |     |     |
| a d mi ni str ati o n                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |            |                                   |                     |     |     |
| 2.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | I s c urr e ntl y p arti ci p ati n g a n d r e c ei vi n g st u d y t h er a p y or  h a s p arti ci p at e d i n a st u d y of a n i n v e sti g ati o n al a g e nt  a n d r e c ei v e d st u d y t h er a p y or u s e d a n i n v e sti g ati o n al  d e vi c e wit hi n 4 w e e k s of t h e fir st d o s e of tr e at m e nt.                                                |            |                                   |                     |     |     |
| 3.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | G M                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   | C S F or G | C S F u s e wit hi n 2 w e e k s  | of st u d y         |     |     |
| tr e at m e nt a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |            |                                   |                     |     |     |
| 4.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | Pri or c h e c k p oi nt i n hi bit or t h er a p y i n cl u di n g a nti                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | P D 1,     |                                   |                     |     |     |
| a nti                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        | P D                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   | L 1, a nti | C T L A 4, a nti                  | C D 1 3 7, or a nti | P D | L 2 |
| t h er a p y                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |            |                                   |                     |     |     |
| 5.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | Pri or tr e at m e nt wit h a n                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | C D 1 9    | dir e ct e d t h er a p y ( e. g. |                     |     |     |
| bli n at u m o m a b, C D 1 9                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | dir e ct e d c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   |            |                                   |                     |     |     |
| c ell t h er a p y, a nti C D 1 9 a nti b o di e s).                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |            |                                   |                     |     |     |
| 6.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | Cli ni c al e vi d e n c e of a cti v e C N S i n v ol v e m e nt b y  l e u k e mi a                                                                                                                                                                                                                                                                                                 |            |                                   |                     |     |     |
| 7.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | Hi st or y of n e ur ol o gi c di s or d er i n cl u di n g b ut n ot li miti e d  t o: pri or s ei z ur e, e pil e p s y, str u ct ur al br ai n a b n or m alit y,  b e ni g n br ai n t u m or, str o k e, br ai n i nj uri e s, d e m e nti a,  m o v e m e nt di s or d er or ot h er si g nifi c a nt C N S  a b n or m aliti e s.                                              |            |                                   |                     |     |     |
| 8.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | H a s a k n o w n a d diti o n al m ali g n a n c y t h at i s pr o gr e s si n g  or r e q uir e s a cti v e tr e at m e nt. E x c e pti o n s i n cl u d e b a s al  c ell c ar ci n o m a of t h e s ki n, s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of  t h e s ki n, or i n sit o c er vi c al c a n c er t h at h a s u n d er g o n e  p ot e nti all y c ur ati v e t h er a p y. |            |                                   |                     |     |     |
| 9.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | B ur kitt l y m p h o m a/l e u k e mi a                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |            |                                   |                     |     |     |
| 1 0. H a s a di a g n o si s of c o n g e nit al i m m u n o d efi ci e n c y 1 1. H a s a k n o w n hi st or y of a cti v e T B ( B a cill u s  T u b er c ul o si s) 1 2. K n o w n HI V i nf e cti o n 1 3. A cti v e h e p atiti s B or h e p atiti s C i nf e cti o n 1 4. A n y u n c o ntr oll e d i nf e cti o n 1 5. H a s r e c ei v e d a li v e v a c ci n e wit hi n 3 0 d a y s pri or t o fir st  d o s e 1 6. I s pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or e x p e cti n g t o c o n c ei v e  or f at h er c hil dr e n wit hi n t h e pr oj e ct e d d ur ati o n of t h e  tri al, st arti n g wit h t h e pr e s cr e e ni n g or s cr e e ni n g vi sit  t hr o u g h 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of tri al tr e at m e nt.  1 7. N o n pr e g n a nt, n o n br e a st f e e di n g w o m e n m a y b e |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |            |                                   |                     |     |     |
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | P a g e 1 2 of 1 3 6                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  |            |                                   |                     |     |     |  
| e nr oll e d if t h e y ar e willi n g t o u s e 2 m et h o d s of birt h  c o ntr ol or ar e c o n si d er e d hi g hl y u nli k el y t o c o n c ei v e.  Hi g hl y u nli k el y t o c o n c ei v e i s d efi n e d a s 1) s ur gi c all y  st erili z e d, or 2) p o st m e n o p a u s al ( a w o m a n w h o i s ≥ 4 5  y e ar s of a g e a n d h a s n ot h a d m e n s e s f or gr e at er t h a n 1  y e ar will b e c o n si d er e d p o st m e n o p a u s al), or 3) n ot  h et er o s e x u all y a cti v e f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y. T h e  t w o birt h c o ntr ol m et h o d s c a n b e eit h er t w o b arri er  m et h o d s or a b arri er m et h o d pl u s a h or m o n al m et h o d t o  pr e v e nt pr e g n a n c y. S u bj e ct s s h o ul d st art u si n g birt h  c o ntr ol fr o m st u d y D a y 1 t hr o u g h o ut t h e st u d y p eri o d u p  t o 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y t h er a p y.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |                      |
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| 1 8. Hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e 1 9. K n o w n i nt er stiti al l u n g di s e a s e 2 0. A n y e vi d e n c e of a cti v e, n o n i nf e cti o u s p n e u m o niti s or  a s a hi st or y of ( n o n i nf e cti o u s) p n e u m o niti s t h at  r e q uir e d st er oi d s or c urr e nt p n e u m o niti s 2 1. P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d c h e m ot h er a p y or  r a di ot h er a p y wit hi n 4 w e e k s pri or t o e nt eri n g t h e st u d y  or h a s n ot r e c o v er e d fr o m a d v er s e e v e nt s d u e t o  a g e nt s a d mi ni st er e d m or e t h a n 4 w e e k s e arli er. 2 2. P ati e nt s w h o ar e l e s s t h a n 4 w e e k s fr o m s ur g er y or  h a v e i n s uffi ci e nt r e c o v er y fr o m s ur gi c al r el at e d tr a u m a  or w o u n d h e ali n g. 2 3. Hi st or y of all er gi c r e a cti o n s attri b ut e d t o c o m p o u n d s of  si mil ar c h e mi c al or bi ol o gi c c o m p o siti o n t o  bli n at u m o m a b or p e m br oli z u m a b or ot h er a g e nt s u s e d  i n st u d y. 2 4. K n o w n i m p air e d c ar di a c f u n cti o n i n cl u di n g a n y of t h e  f oll o wi n g: a) Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt  v e ntri c ul ar or atri al t a c h y arr h yt h mi a s; b) Cli ni c all y si g nifi c a nt r e sti n g br a d y c ar di a ( < 5 0 b e at s  p er mi n ut e); c) M y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 1 y e ar o f st arti n g st u d y  dr u g; d) Ot h er cli ni c all y si g nifi c a nt h e art di s e a s e ( e. g.,  u n st a bl e a n gi n a, u n c o ntr oll e d c o n g e sti v e h e art  f ail ur e, or u n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n). 2 5. A n y c o n diti o n t h at r e q uir e s t h e u s e of c orti c o st er oi d s  aft er D a y 1 of t h er a p y wit h t h e e x c e pti o n of t o pi c al or  i n h al e d st er oi d s . Pr e d ni s o n e d o s e or e q ui v al e nt of  5 m g/ d a y i s all o w e d.  2 6. S e v er e or u n c o ntr oll e d m e di c al di s or d er t h at w o ul d, i n  t h e i n v e sti g at or' s o pi ni o n, i m p air a bilit y t o r e c ei v e st u d y  tr e at m e nt (i. e., u n c o ntr oll e d di a b et e s, c hr o ni c r e n al  di s e a s e, c hr o ni c p ul m o n ar y di s e a s e or a cti v e,  u n c o ntr oll e d i nf e cti o n, p s y c hi atri c ill n e s s/ s o ci al  sit u ati o n s t h at w o ul d li mit c o m pli a n c e wit h st u d y |                      |
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | P a g e 1 3 of 1 3 6 |  
| r e q uir e m e nt s)                                       |                                                                |                                                                             |
|-------------------------------------------------------------|----------------------------------------------------------------|-----------------------------------------------------------------------------|
| St u d y Pr o d u ct ( s), D o s e,  R o ut e, R e gi m e n | Bli n at u m o m a b P e m br oli z u m a b                    |                                                                             |
| D ur ati o n of                                             | 2 8 w e e k s                                                  |                                                                             |
| a d mi ni str ati o n R ef er e n c e t h er a p y          | Bli n at u m o m a b al o n e, hi st ori c al ( T o p p et al. | 2 0 1 5)                                                                    |
| St ati sti c al M et h o d ol o g y                         | O n e                                                          | si d e d bi n o mi al, K a pl a n M ei er e sti m at e s, c hi s q u ar e d |  
| P eri o d/                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | Tr e at m e nt ( 4 2 d a y c ycl es)   |                          |                |                                    |     |     |
|---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|----------------------------------------|--------------------------|----------------|------------------------------------|-----|-----|
| Pr oc e d ur e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      | Scr e e ni n g                         | E n d of  Tr e at m e nt | F oll o w  u p | R el a ps e                        |     |     |
| 2 1 t o 1                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | C ycl e 1                              | C ycl e 2                | C ycl e 3      | D a y 3 8 + 8 d a ys of  C ycl e 5 |     |     |
| 2 9                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 | 3 6                                    | E v er y 3  M o          |                |                                    |     |     |
| I nf or m e d C o ns e nt                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | Tr e at m e nt                         | 2 9  + 8                 | 3 6            | 1 5                                |     |     |
| D a y                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               | 1 4                                    | 1 5                      | 2 8            | 2 9 + 8                            | 3 6 | 1 5 |
| P e m br oliz u m a b Bli n at u m o m a b M et h otr ex at e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | Cli nic al Pr oc e d ur es             |                          |                |                                    |     |     |
| R evi e w of Eli gi bilit y Crit eri a  D e m o gr a p hics  M e dic al Hist or y P erf or m a nc e St at us ( E C O G)  Vit al Si g ns, W ei g ht H ei g ht  P h ysic al Ex a m P E T/ C T Sc a n if p al p a bl e  l y m p h a d e n o p at h y a n d/ or  evi d e nc e of extr a m e d ull ar y  m ass es C T Sc a n if p al p a bl e  l y m p h a d e n o p at h y a n d/ or  evi d e nc e of extr a m e d ull ar y  m ass es B o n e M arr o w As pir ati o n/ |                                        |                          |                |                                    |     |     |
| Bi o psy Pr ot o c ol A m e n d m e nt                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | P a g e 1 5 of 1 3 6                   |                          |                |                                    |     |     |  
| X                          |                |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
|----------------------------|----------------|-------------------|----|----|----|-------|----|----|----|------|----|----|----|---------|--------|---------|
| Minimal Residual Disease"  | x              | X™                | x  |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Sample for FoundationOne   | X              | X                 |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Mutational Analysis n      |                |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Statement of planned       | X              |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| allogeneic HCT             |                |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Lumbar Puncture'           | X              | X                 |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| X                          | X              | X                 | X  |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| CSF Studies'               | X              | X                 | X  | X  | X  |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| X                          |                |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Day 38 +8                  |                |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| 29+8                       | dys of         |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| m                          |                |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Day                        | Screening      | 8                 | 14 | 15 | 28 | 29 +8 | 36 | 1  | 15 | 29+8 | 36 | 15 | 36 | Cycle 5 | Q3 MOs | Relapse |
| 1                          | 1              |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Laboratory Procedures      |                |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| CBC with Differential      | X              | X                 | X  | X  | X  | X     | X  | x  | x  | X    | X  | X  | x  | X       | X      | X       |
| Comprehensive Metabolic    | x              | x                 | x  | x  | x  | x     | X  | x  | x  |      |    |    |    |         |        |         |
| x                          | x              | x                 |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Panel (CMP) k              |                |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Direct Bilirubin           | X              | X                 | X  | X  | X  | X     | X  | X  | X  | X    | X  | X  |    |         |        |         |
| Magnesium                  | X              |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Phosphate                  | X              |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Lactate Dehydrogenase      | X              |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Uric Acid                  | X              |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Amylase                    | X              | X                 | X  | X  | X  | X     | X  | X  | X  | X    |    |    |    |         |        |         |
| Lipase                     | X              | X                 | X  | X  | X  | X     | X  | X  | X  | X    |    |    |    |         |        |         |
| Coagulation (INR, PT, PTT) | X              |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| TSH, Free T4               | X              | X                 |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Hepatitis B, C and HIV     | X              |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Serologies                 |                |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Serum Pregnancy Test       | X              | Study Assessments |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Adverse Events             | x              | x                 | X  | x  | x  | X     | x  | x  | X  | X    | X  | x  | X  | x       |        |         |
| Protocol Amendment 9       | Page 16 of 136 |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |
| Protocol Date 3/17/2021    |                |                   |    |    |    |       |    |    |    |      |    |    |    |         |        |         |  
```
C o nc o mit a nt M e dic ati o ns

a. Bli n at u m o m a b 9 mc g/ d a y CI V d a y 1

b. Bli n at u m o m a b 2 8 mc g/ d a y CI V

c. M et h otr ex at e 1 5 m g i ntr at h ec al at scr e e ni n g, d a y 2 9 + 8 d a ys of c ycl es 4, a n d d a y 3 8 + 8 d a ys of c ycl e 5

d. Vit al si g ns ( h e art r at e a n d ox y g e n s at ur ati o n) t o b e m o nit or e d c o nti n u o usl y a n d f ull vit al si g ns (t e m p er at ur e, h e art r at e, bl o o d pr ess ur e, r es pir at or y r at e, a n d ox y g e n

s at ur ati o n) e v er y 4 h o urs d uri n g at l e ast t h e i nti al 7 2 h o urs of bli n at u m o m a b t h er a p y, f or 7 2 h o urs aft er all r est art or st e p u p d os es, a n d f or at l e ast t h e i niti al 7 2 h o urs

f oll o wi n g t h e first ( C ycl e 1, D a y 1 5) a n d t hir d ( C ycl e 2, D a y 1 5) p e m br oliz u m a b d os es.

. C o m pl et e p h ysic al ex a m wit h f ull n e ur ol o gic ex a m (s ecti o n 6. 1. 6)

. P E T/ C T wit h di a g n ostic C T c h est/ a b d o m e n/ p el vis ( at scr e e ni n g, e n d of tr e at m e nt a n d f oll o w u p ) or C T c h est/ a b d o m e n/ p el vis if p al p a bl e l y m p h a d e n o p at h y or m ass es at

di a g n osis

. B o n e m arr o w as pir at e a n d bi o psy t o i ncl u d e st a n d ar d m or p h ol o g y, fl o w c yt o m etr y, k ar yot y p e, a n d i n sit u h y bri diz ati o n f or t( 9; 2 2)( q 3 4; q 1 1. 2)[ B C R A BL 1]; t( v; 1 1 q 2 3)[ MLL

r e arr a n g e d]; t( 1 2; 2 1)( p 1 3; q 2 2)[ E T V 6 R U N X 1]; t( 1; 1 9)( q 2 3; p 1 3. 3)[ T C F 3 P B X 1] , i nstit uti o n al st a n d ar d s u p erc e d es

. Mi ni m al r esi d u al dis e as e b y m ulti p ar a m et er fl o w c yt o m etr y p er s ecti o n 7. 1. 3

F or p ati e nts wit h scr e e ni n g W B C > 1 0, 0 0 0, L P m a y b e h el d u ntil W B C ≤ 1 0, 0 0 0. P ati e nt eli gi bl e if p ati e nt h as n o si g ns or sy m pt o ms of acti v e C N S i n v ol v e m e nt at scr e e ni n g.

j. C S F st u di es wit h e ac h l u m b ar p u nct ur e: C ell c o u nt wit h diff er e nti al, c yt ol o g y, fl o w c yt o m etr y

. C o m pr e h e nsi v e m et a b olic p a n el ( C M P) t o i ncl u d e: al b u mi n, al k ali n e p h os p h at as e, AL T/ S G P T, A S T/ S G O T, B U N, cr e ati ni n e, el ectr ol yt es (s o di u m, p ot assi u m, c alci u m, c hl ori d e,

bic ar b o n at e), gl uc os e, a n d t ot al bilir u bi n.

. T S H a n d Fr e e T 4 t o o nl y b e c oll ect e d o n D a y 1 of C ycl e 3 a n d 5

. O nl y d uri n g c ycl es 3 a n d 4

. S e e s ecti o n 6. 5. 1. 1 f or d et ails

```
table of contents
f l o w c

| Sc h e d ul e of E v e nts f or R es e arc h R el at e d S a m pl es                                                                                                                                                                                                                                                |                      |           |     |     |     |     |         |               |
|---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|----------------------|-----------|-----|-----|-----|-----|---------|---------------|
| Scr e e ni n g                                                                                                                                                                                                                                                                                                      | C ycl e 1            | C ycl e 2 |     |     |     |     |         |               |
| D a y                                                                                                                                                                                                                                                                                                               | 1 0                  | 1 4       | 1 5 | 1 6 | 1 7 | 2 1 | 2 9 + 8 | D a y 2 9 + 8 |
| P D L 1 a n d P D L 2 l y m p h o bl ast W est er n bl otti n g B o n e M arr o w C orr el ati v e St u di es ( P D 1, P D L 1  T esti n g ), P eri p h er al bl o o d c ell s u bs ets S er u m C yt o ki n e Ass a y a. t o b e s hi p p e d t o U C S D p er s ecti o n 6. 5. 1. 2 Pr ot o c ol A m e n d m e nt | P a g e 1 7 of 1 3 6 |           |     |     |     |     |         |               |
| Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1                                                                                                                                                                                                                                                                                 |                      |           |     |     |     |     |         |               |  
b. b o n e m arr o w as pir at e ( 5 mL) s e n t o M orris L a b, U C S D p er s ecti o n 6. 5. 1. 3 c. t o b e dr a w n pri or t o, 2 4 ( +/ 2 h o urs), 4 8 h o urs ( +/ 2 h o urs), a n d 7 d a ys aft er bli n at u m o m a b, bli n at u m o m a b d os e i ncr e as e, a n d first p e m br oliz u m a b d os e , S e nt t o U C S D  
p er s ecti o n 6. 5. 1. 4
table of contents
1. 1. 1 r el

D e s pit e i m pr o v e m e nt s i n i niti al t h er a p y f or n e wl y di a g n o s e d A L L, t h e m aj orit y of a d ult p ati e nt s wit h n e wl y di a g n o s e d A L L will ulti m at el y r el a p s e a n d di e of t h eir di s e a s e. O ut c o m e s aft er r el a p s e ar e v er y p o or wit h f e w l o n g t er m s ur vi v or s. Fi el di n g et al. r e p ort e d o ut c o m e s of 6 0 9 a d ult p ati e nt s wit h a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a o n t h e M R C U K A L L 1 2/ E C O G 2 9 9 3 st u d y r el a p si n g aft er c o m pl et e r e mi s si o n. F or t h e e ntir e c o h ort, 5 y e ar o v er all s ur vi v al w a s 7 % wit h y o u n g er a g e, l at e r el a p s e, m al e s e x, a n d e xtr a m e d ull ar y r el a p s e e x cl u di n g C N S r el a p s e b ei n g f a v or a bl e f a ct or s f or s ur vi v al. E x cl u di n g pati e nt s w h o h a d r el a p s e d aft er pri or h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n ( H C T), 5 y e ar s ur vi v al wit h c h e m ot h er a p y al o n e w a s o nl y 4 % b ut f or si bli n g all o g e n ei c H C T, m at c h e d u nr el at e d d o n or H C T, a n d a ut ol o g o u s H C T it w a s 2 3 %, 1 6 , a n d 1 5 %, r e s p e cti v el y ( Fi g ur e 1 B) [ 1]. Att ai ni n g a c o m pl et e r e mi s si o n i s g e n er all y a pr e c o n diti o n f or hi g h d o s e t h er a p y wit h H C T a n d m or e eff e cti v e s al v a g e t h er a p y m a y i m pr o v e C R r at e s a n d t h e pr o p orti o n of r el a p s e d p ati e nt s w h o pr o c e e d t o p ot e nti all y c ur ati v e all o g e n ei c H C T.
table of contents
1. 1. 2 tr e

Tr e at m e nt of r el a p s e d A L L g e n er all y d e p e n d s o n t h e ti mi n g of r el a p s e, di s e a s e li n e a g e, pri or all o g e n ei c h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n, p ati e nt a g e, a n d p ati e nt fit n e s s f or a g gr e s si v e t h er a p y. U ntil r e c e ntl y tr a diti o n al m ulti a g e nt c h e m ot h er a p y f or r e l a p s e d A L L w a s t h e o nl y tr e at m e nt o pti o n. F or p ati e nt s wit h l at e fir st r el a p s e ( g e n er all y C R 1 d ur ati o n > 2 y e ar s), r e tr e at m e nt wit h t h e i niti al i n d u cti o n r e gi m e n c a n yi el d e x c ell e nt r e s ult s a n d i s c o n si d er e d st a n d ar d m a n a g e m e nt e v e n wit h t h e a d v e nt of t ar g et e d t h er a pi e s. I n p ati e nt s wit h e arl y r el a p s e, tr a diti o n al c o m bi n ati o n c h e m ot h er a p y r e gi m e n s e m pl o yi n g hi g h d o s e c yt ar a bi n e, hi g h d o s e m et h otr e x at e, or cl of ar a bi n e c a n a c hi e v e C R r at e s of a p pr o xi m at el y 2 0 4 0 % alt h o u g h p ati e nt s el e cti o n f or t h e s e t h er a pi e s b a s e d o n pri or c h e m ot h er a p y e x p o s ur e a n d o v er all fit n e s s i s i m p ort a nt t o a c hi e v e t h e s e C R r at e s.  
N e w f or m ul ati o n s of e xi sti n g dr u g s k n o w n t o b e a cti v e i n A L L h ol d s o m e pr o mi s e t o i m pr o v e r e mi s si o n r at e s f or r el a p s e d or r efr a ct or y A L L. Li p o s o m al vi n cri sti n e ( M ar q ui b o ®) h a s b e e n st u di e d a s m o n ot h er a p y or i n c o m bi n ati o n wit h d e x a m et h a s o n e f or r el a p s e d A L . A P h a s e II  
st u d y of li p o s o m al vi n cri sti n e 2. 2 5 m g/ m 2 I V w e e kl y i n p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y A L L  
d e m o n str at e d a C R r at e of 1 1 % a n d o n o v er all c o m pl et e r e s p o n s e r at e ( C R + C Ri) of 2 0 %.  
M e di a n d ur ati o n of C R/ C Ri w a s o nl y 2 3 w e e k s. S ur vi v al w a s l s o s h ort wit h a m e di a n o v er all s ur vi v al of 4. 6 m o nt h s f or all p ati e nt s a n d 7. 7 m o nt h s f or p ati e nt s a c hi e vi n g a C R/ C Ri. S ur vi v al at 2 4 m o nt h s w a s o nl y 4 % [ 2]. N o r a n d o mi z e d st u di e s h a v e b e e n c o m pl et e d t o s h o w t h at t h e li p o s o m al f or m ul ati o n of vi n cri sti n e is s u p eri or t o n a k e d vi n cri sti n e f or eit h er effi c a c y or s af et y.  
T h e l o w c o m pl et e r e s p o n s e r at e s wit h li p o s o m al vi n cri sti n e, s h ort s ur vi v al, u n cl e ar s u p eri orit y t o n a k e d vi n cri sti n e, a n d t h e u n k n o w n s af et y a n d effi c a c y of t h e dr u g i n c o m bi n ati o n t h er a p y h a s li mit e d t h e u s e of t hi s dr u g i n r el a p s e d or r efr a ct or y A L L.  
M or e r e c e ntl y, n u m er o u s t ar g et e d a g e nt s a n d a p pr o a c h e s h a v e b e e n d e v el o p e d f or B li n e a g e A L L. I n ot u z u m a b o z a g a m y ci n i s a n a nti b o d y dr u g c o nj u g at e d c o m p o s e d of a h u m a ni z e d m o n o cl o n al a nti b o d y t ar g eti n g C D 2 2 li n k e d t o a nti t u m or a ntibi o ti c c ali c h e a mi ci n. Aft er bi n di n g t o t h e s urf a c e of C D 2 2 p o siti v e c ell s i n cl u di n g C D 2 2 p o siti v e l y m p h o bl a st s, t h e i n ot u z u m a b o z a g a m y ci n i s i nt er n ali z e d i nt o l y s o s o m e s w h er e t h e li n k er i s cl e a v e d r el e a si n g c ali c h e a m i n w hi c h bi n d s t h e mi n or gr o o v e of D N A a n d c a u s e s str a n d br e a k a g e. K a nt arji a n et al. r e p ort e d ni n et y p ati e nt s wit h r el a p s e d o r r efr a ct or y C D 2 2 + B li n e a g e A L L tr e at e d wit h o n e of t w o s c h e d ul e s o n i n ot u z u m a b o z a g a m y ci n. T h e C R r at e w a s 1 9 % wit h o n o v er all r e s p o n s e r at e ( C R  
+ C R p + b o n e m arr o w C R) of 5 8 % wit h n o diff er e n c e i n r e s p o n s e s e e n b et w e e n si n gl e d o s e a n d w e e kl y d o s e s c h e d ul e s b ut wit h i m pr o v e d t ol er a bilit y wit h w e e kl y d o si n g of dr u g. Wit h t h e w e e kl y s c h e d ul e of i n ot u z u m a b o z a g a m y ci n, r at e s of V O D/ S O S aft er all o g e n ei c h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n w er e l o w at 7 %. D e s pit e e x c ell e nt a cti vit y, m e di a n O S w a s o nl y 6. 2 m o nt h s wit h al l p ati e nt s n ot u n d er g oi n g all o g e n ei c H C T d yi n g wit hi n 2 0 m o nt h s of st arti n g t h er a p y [ 3] A  
P h a s e III st u d y r a n d o mi z e d 3 2 6 a d ult s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B c ell A L L t o w e e kl y i n ot u z u m a b o z a g a mi ci n or i n v e sti g at or' s c h oi c e r e gi m e n ( F L A G, hi g h d o s e c yt ar a bi n e, or mit o x a ntr o n e/ c yt ar a bi n e). A n e arl y r e p ort of 2 1 8 p ati e nt s e v al u a bl e f or r e s p o n s e s h o w e d a r e s p o n s e b e n efit wit h in ot u z u m a b o z a g a mi ci n. C R/ C Ri w a s 8 0. 7 % i n all p ati e nt s a n d 8 7. 7 % i n fir st s al v a g e p ati e nt s tr e at e d wit h i n ot u z u m a b o z a g a mi ci n v er s u s 3 3. 3 % a n d 3 1. 3 % i n t h o s e tr e at e d wit h S O C r e gi m e n s ( p < 0. 0 0 0 1). T h e m e di a n d ur ati o n of r e mi s si o n w a s s h ort at 4. 6 m o nt h s b ut s u p eri or t o 3. 1 m o nt h s i n t h e c o m p ar at or ar m ( p = 0. 0 2). P ati e nt s ar e c urr e ntl y b ei n g f oll o w e d f or o v er all s ur vi v al [ 1 9].  
E n gi n e eri n g of a ut ol o g o u s T c ell s t o e x pr e s s c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or s ( C A R s) t ar g eti n g C D 1 9 o n t h e s urf a c e of B li n e a g e l y m p h o bl a st s i s a n o v el a n d p o w erf ul str at e g y c urr e ntl y i n cli ni c al tri al s. P ati e nt T c ell s ar e m a ni p ul at e d i n vitr o t o e x pr e s s a c hi m eri c T c ell r e c e pt or c o nt ai ni n g a n Pr ot o c ol A m e n d m e nt P a g e 2 0  
e xtr a c ell ul ar si n gl e c h ai n v ari a bl e fr a g m e nt ( s c F v) t ar g eti n g C D 1 9, a tr a n s m e m br a n e d o m ai n, a n i ntr a c ell ul ar c o sti m ul at or y d o m ai n( s), a n d a si g n ali n g d o m ai n ( e. g. C D 3). T h e e n gi n e er e d c ell s ar e t h e n r ei nf u s e d i nt o t h e p ati e nt w h er e t h e c ell s e x p a n d a n d kill c ell s e x pr e s si n g C D 1 9, i n cl u di n g n or m al B l y m p h o c yt e s. C o m pl et e r e s p o n s e r at e s i n r el a p s e d/r efr a ct or y A L L ar e > 8 0 %  
wit h a p ot e nti all y f at al c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e a n d p er si st e nt B c ell a pl a si a b ei n g c o n c er ni n g si d e eff e ct s [ 4, 5].
table of contents
1. 2. 1 bli n

Bli n at u m o m a b i s a bif u n cti o n al T c ell e n g a gi n g ( Bi T E) a nti b o d y li n ki n g t h e v ari a bl e d o m ai n of a n a nti C D 3 m o n o cl o n al a nti b o d y wit h t h e v ari a bl e d o m ai n of a n a nti C D 1 9 m o n o cl o n al a nti b o d y.  
T h e c o nfi g ur ati o n l e a d s t o a n u n st a bl e bif u n cti o n al a nti b o d y wit h a s h ort h alf lif e a n d t h u s r e q uir e s c o nti n u o u s I V i nf u si o n t o b e effi c a ci o u s. T h e dr u g bi n d s b ot h t h e C D 3 c o m p o n e nt of t h e T c ell r e c e pt or a n d C D 1 9 o n t h e s urf a c e of n or m al a n d m ali g n a nt B c ell s bri n gi n g c yt ot o xi c c ell s i nt o cl o s e pr o xi mit y wit h C D 1 9 p o siti v e c ell s. T hi s e n g a g e m e nt l e a d s t o c ell a cti v ati o n wit h t ar g et c ell l y si s a n d c o n c o m it a nt T c ell pr olif er ati o n. T h e v a st m aj orit y of B li n e a g e A L L  
e x pr e s s e s C D 1 9 o n t h e c ell s urf a c e.  
Bli n at u m o m a b h a s b e e n s h o w n t o b e effi c a ci o u s i n t h e M R D + B li n e a g e A L L a n d i n r el a p s e d/r efr a ct or y B li n e a g e A L L. A s m all p h a s e II st u d y e v al u at e d bli n at u mo m a b gi v e n b y 4 w e e k c o nti n u o u s i ntr a v e n o u s i nf u si o n at a d o s e of 1 5 m c g/ m / 2 4 h o ur s i n B li n e a g e A L L  
p ati e nt s wit h p er si st e nt or r e c urr e nt mi ni m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) aft er fr o nt li n e t h er a p y. Of 2 0 e v al u a bl e p ati e nt s, 1 6 a c hi e v e d M R D n e g ati vit y f or a n M R D r e s p o n s e r at e of 8 0 %. Wit h s h ort m e di a n f oll o w u p of 2 7 3 d a y s, r e s p o n s e s a p p e ar e d d ur a bl e i n t h e m aj orit y of p ati e nt s [ 6].  
I n a s u b s e q u e nt r e p ort of t h e s a m e st u d y p o p ul ati o n wit h f oll o w u p of 3 3 m o nt h s, t h e h e m at ol o gi c r el a p s e fr e e s ur vi v al of t h e 2 0 p ati e nt c o h ort w a s 6 1 % a n d o nl y sli g htl y b ett er at 6 9 % i n 9 p ati e nt s w h o u n d er w e nt all o g e n ei c H C T aft er M R D r e s p o n s e t o bli n at u m o m a b. F or 6 P h n e g ati v e A L L p ati e nt s wit h M R D r e s p o n s e t o bli n at u m o m a b, 4 c o nti n u e d i n h e m at ol o gi c a n d m ol e c ul ar c o m pl et e r e mi s si o n. Fi n di n g s s u g g e st e d t h at bli n at u m o m a b c o ul d l e a d t o pr ol o n g e d r e mi s si o n s a n d p ot e nti all y c ur e s i n p ati e nt s wit h p er si st e nt or r el a p s e d M R D [ 7].  
A P h a s e 2, si n gl e ar m, m u lti c e nt er st u d y, bli n at u m o m a b w a s gi v e n at 9 μ g/ d a y f or t h e fir st 7 d a y s a n d 2 8 μ g/ d a y t h er e aft er b y c o nti n u o u s i ntr a v e n o u s i nf u si o n o v er 4 w e e k s e v er y 6 w e e k s f or u p t o fi v e c y cl e s t o 1 8 9 s u bj e ct s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B li n e a g e A L L. Bli n at u m o m a b m o n ot h er a p y yi el d e d a n o v er all r e s p o n s e r at e ( C R + C R h) of 4 3 % wit h all r e s p o n s e s o c c urri n g wit hi n 2 c y cl e s of t h er a p y ( T o p p et al. 2 0 1 5). H o w e v er, bli n at u m o m a b a c hi e v e s C R/ C R h r at e s of o nl y 2 9 % i n B A L L p ati e nt s wit h ≥ 5 0 % l y m p h obl a st s i n h e b o n e m arr o w v er s u s 7 3 % i n s u bj e ct s wit h < 5 0 % l y m p h o bl a st s i n t h e b o n e m arr o w . M e di a n o v er all s ur vi v al w a s 6. 7 m o nt h s f or all p ati e nt s a n d 3. 1 m o nt h s f or p ati e nt n ot a c hi e vi n g a C R/ C R h [ 8].  
Bli n at u m o m a b i s g e n er all y w ell t ol er at e d. R e v er si bl e n e ur ot o xi cit y i n cl u di n g c o nf u si o n , a p h a si a, p ar e si s, a n d s ei z ur e s m a y o c c ur wit h bli n at u m o m a b. A p ot e nti a ll y s eri o u s b ut r ar e t o xi cit y of bli n at u m o m a b i s a c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e ( C R S) c h ar a ct eri z e d b y f e v er, h y p ot e n si o n, a n d o c c a si o n all y p ul m o n ar y t o xi cit y l e a di n g t o a c ut e r e s pir at or y di str e s s s y n dr o m e. T h e i n ci d e n c e of Gr a d e ≥ 3 C R S i n 2 1 1 p ati e nt s st u di e d w a s 1. 3 %. T h e p h y si ol o gi c c o n s e q u e n c e s of t h e c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e ar e a s s o ci at e d wit h el e v at e d l e v el s of pr oi nfl a m m at or y c yt o ki n e s i n cl u di n g I F N g a m m a, T N F al p h a, I L 1 0, I L 6, a n d I L 2 [ 9]. T h e s y n dr o m e i s a s s o ci at e d wit h hi g h di s e a s e b ur d e n a n d c a n b e a m eli or at e d wit h c orti c o st er oi d s or t h e a nti I L 6 a nti b o d y t o cili z u m a b [ 1 0].  
T h e r el ati v el y hi g h o v er all r e s p o n s e r at e wit h bli n at u m o m a b m o n ot h er a p y l e d t o F D A a p pr o v al of t h e dr u g i n 2 0 1 5 a n d it i s n o w a st a n d ar d tr e at m e nt o pti o n f or r el a p s e d or r efr a ct or y B c ell A L L. D e s pit e it s i m pr e s si v e a cti vit y i n p ati e nt s wit h M R D + a n d l o w bo n e m arr o w bl a st c o u nt A L L, r e s p o n s e r at e s of a p pr o xi m at el y 3 0 % i n p ati e nt s wit h b o n e m arr o w bl a st s c o u nt s gr e at er t h a n 5 0 % p ar all el t h o s e s e e n wit h m ulti a g e nt c h e m ot h er a p y. T h e r e a s o n s f or t hi s di s p arit y i n r e s p o n s e ar e u n cl e ar a n d i n s uffi ci e nt T c ell a ct i v ati o n b y bli n at u m o m a b or s u b o pti m al d o si n g of bli n at u m o m a b m a y b e p ot e nti al m e c h a ni s m s.
table of contents
1. 2. 2 p e

T h e i m p ort a n c e of i nt a ct i m m u n e s ur v eill a n c e i n c o ntr olli n g o ut gr o wt h of n e o pl a sti c tr a n sf or m ati o n h a s b e e n k n o w n f or d e c a d e s. A c c u m ul ati n g e vi d e n c e s h o w s a c orr el ati o n b et w e e n t u m or i nfiltr ati n g l y m p h o c yt e s ( TI L s) i n c a n c er ti s s u e a n d f a v or a bl e pr o g n o si s i n v ari o u s m ali g n a n ci e s. I n p arti c ul ar, t h e pr e s e n c e of C D 8 + T c ell s a n d t h e r ati o of C D 8 + eff e ct or c ell s / F o x P 3 + r e g ul at or y T c ell s s e e m s t o c orr el at e wit h i m pr o v e d pr o g n o si s a n d l o n g t er m s ur vi v al i n m a n y s oli d t u m or s.  
T h e P D 1 r e c e pt or li g a n d i nt er a cti o n i s a m aj or p at h w a y hij a c k e d b y t u m or s t o s u p pr e s s i m m u n e c o ntr ol. T h e n or m al f u n cti o n of P D 1, e x pr e s s e d o n t h e c ell s urf a c e of a cti v at e d T c ell s u n d er h e alt h y c o n diti o n s, i s t o d o w n m o d ul at e u n w a nt e d or e x c e s si v e i m m u n e r e s p o n s e s, i n cl u di n g a ut oi m m u n e r e a cti o n s. P D 1 i s a n I g s u p erf a mil y m e m b er r el at e d t o C D 2 8 a n d C T L A  
4 w hi c h h a s b e e n s h o w n t o n e g ati v el y r e g ul at e a nti g e n r e c e pt or si g n ali n g u p o n e n g a g e m e nt of it s li g a n d s ( P D L 1 a n d/ or P D L 2). T h e str u ct ur e of m uri n e P D 1 h a s b e e n r e s ol v e d. P D 1 a n d f a mil y m e m b er s ar e t y p e I tr a n s m e m br a n e gl y c o pr ot ei n s c o nt ai ni n g a n I g V ari a bl e t y p e ( V t y p e)  
d o m ai n r e s p o n si bl e f or li g a n d bi n di n g a n d a c yt o pl a s mi c t ail w hi c h i s r e s p o n si bl e f or t h e bi n di n g of si g n ali n g m ol e c ul e s. T h e c yt o pl a s mi c t ail of P D 1 c o nt ai n s 2 t yr o si n e b a s e d si g n ali n g m otif s, a n i m m u n or e c e pt or t yr o si n e b a s e d i n hi biti o n m otif (I TI M) a n d a n i m m u n or e c e pt or t yr o si n e b a s e d s wit c h m otif (I T S M). F oll o wi n g T c ell sti m ul ati o n, P D 1 r e cr uit s t h e t yr o si n e p h o s p h at a s e s S H P 1 a n d S H P 2 t o t h e I T S M m otif wit hi n it s c yt o pl a s mi c t ail, l e a di n g t o t h e d e p h o s p h or yl ati o n of eff e ct or m ol e c ul e s s u c h a s C D 3ζ, P K C θ a n d Z A P 7 0 w hi c h ar e i n v ol v e d i n t h e C D 3 T c ell si g n ali n g c a s c a d e. T h e m e c h a ni s m b y w hi c h P D 1 d o w n m o d ul at e s T c ell r e s p o n s e s i s si mil ar t o, b ut di sti n ct fr o m t h at of C T L A 4 a s b ot h m ol e c ul e s r e g ul at e a n o v erl a p pi n g s et of si g n ali n g pr ot ei n s. P D 1 w a s s h o w n t o b e e x pr e s s e d o n a cti v at e d l ym p h o c yt e s i n cl u di n g p eri p h er al C D 4 + a n d C D 8 + T c ell s, B c ell s, T r e g s a n d N at ur al Kill er c ell s. E x pr e s si o n h a s al s o b e e n s h o w n d uri n g t h y mi c d e v el o p m e nt o n C D 4 C D 8 ( d o u bl e n e g ati v e) T c ell s a s w ell a s s u b s et s of m a cr o p h a g e s a n d d e n driti c c ell s. T h e li g a n d s f or P D 1  
( P D L 1 a n d P D L 2) ar e c o n stit uti v el y e x pr e s s e d or c a n b e i n d u c e d i n a v ari et y of c ell t y p e s, i n cl u di n g n o n h e m at o p oi eti c ti s s u e s a s w ell a s i n v ari o u s t u m or s. B ot h li g a n d s ar e t y p e I  
tr a n s m e m br a n e r e c e pt or s c o nt ai ni n g b ot h I g V a n d I g C li k e do m ai n s i n t h e e xtr a c ell ul ar r e gi o n a n d c o nt ai n s h ort c yt o pl a s mi c r e gi o n s wit h n o k n o w n si g n ali n g m otif s. Bi n di n g of eit h er P D 1 li g a n d t o P D 1 i n hi bit s T c ell a cti v ati o n tri g g er e d t hr o u g h t h e T c ell r e c e pt or. P D L 1 i s e x pr e s s e d at l o w l e v el s o n v ari o u s n o n h e m at o p oi eti c ti s s u e s, m o st n ot a bl y o n v a s c ul ar e n d ot h eli u m, w h er e a s P D L 2 pr ot ei n i s o nl y d et e ct a bl y e x pr e s s e d o n a nti g e n pr e s e nti n g c ell s f o u n d i n l y m p h oi d ti s s u e or c hr o ni c i nfl a m m at or y e n vir o n m e nt s. P D L 2 i s t h o u g ht t o c o ntr ol i m m u n e T c ell a cti v at i o n i n l y m p h oi d or g a n s, w h er e a s P D L 1 s er v e s t o d a m p e n u n w arr a nt e d T  
c ell f u n cti o n i n p eri p h er al ti s s u e s. Alt h o u g h h e alt h y or g a n s e x pr e s s littl e (if a n y) P D L 1, a v ari et y of c a n c er s w er e d e m o n str at e d t o e x pr e s s a b u n d a nt l e v el s of t hi s T c ell i n hi bit or. P 1 h a s b e e n s u g g e st e d t o r e g ul at e t u m or s p e cifi c T c ell e x p a n si o n i n s u bj e ct s wit h m el a n o m a  
( M E L). T hi s s u g g e st s t h at t h e P D 1/ P D L 1 p at h w a y pl a y s a criti c al r ol e i n t u m or i m m u n e e v a si o n a n d s h o ul d b e c o n si d er e d a s a n attr a cti v e t ar g et f or t h er a p e uti c i n t er v e nti o n.  
P e m br oli z u m a b i s a p ot e nt a n d hi g hl y s el e cti v e h u m a ni z e d m o n o cl o n al a nti b o d y ( m A b) of t h e Pr ot o c ol A m e n d m e nt P a g e 2 2  
I g G 4/ k a p p a i s ot y p e d e si g n e d t o dir e ctl y bl o c k t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D 1 a n d it s li g a n d s, P D  
L 1 a n d P D L 2. K e ytr u d a T M ( p e m br oli z u m a b) h a s r e c e ntl y b e e n a p pr o v e d i n t h e U nit e d St at e f or t h e tr e at m e nt of p ati e nt s wit h n o n s m all c ell l u n g c a n c er or t h o s e wit h u nr e s e ct a bl e or m et a st ati c m el a n o m a a n d di s e a s e pr o gr e s si o n f oll o wi n g i pil u m u m a b a n d, if B R A F V 6 0 0 m ut ati o n p o siti v e, a B R A F i n hi bit or.  
P D 1 i n hi bit or s i n cl u di n g p e m br oli z u m a b h a v e pr o mi si n g a cti vit y i n s oli d t u m or s alt h o u g h t h eir a cti vit y i n a c ut e l e u k e mi a i s u n k n o w n. A P h a s e I b/II st u d y of p e m br oli z u m a b i n r el a p s e d/r efr a ct or y h e m at ol o gi c m ali g n a n ci e s i s o n g oi n g. P D L 1, b ut n ot P D L 2, i s e x pr e s s e d i n a s u b s et of A L L pri m ar y c ell s a n d i n m o st l y m p h oi d l e u k e mi a/l y m p h o m a c ell li n e s [ 1 1, 1 2]. P D  
L 1 al s o t e n d s t o b e u pr e g ul at e d i n t h e s etti n g of r el a p s e d m ali g n a n ci e s i n cl u di n g A L L [ 1 3, 1 4].  
I F N g a m m a a n d T N F al p h a c a u s e u pr e g ul ati o n of P D L 1 i n a c ut e l e u k e mi a [ 1 5] w hi c h m a y p ot e nti all y c o ntri b ut e t o r e si st a n c e t o t h e eff e ct s of bli n at u m o m a b gi v e n t h e hi g h e x pr e s si o n of I F N g a m m a, T N F al p h a a n d ot h er i nfl a m m at or y c yt o ki n e s wit h bli n at u m o m a b t r e at m e nt T a k e n t o g et h er, p e m br oli z u m a b h ol d s pr o mi s e t o a u g m e nt t h e eff e ct of bli n at u m o m a b i n p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B li n e a g e A L L.  
P e m br o li z u m a b i s g e n er all y w ell t ol er at e d a s m o n ot h er a p y wit h pri n ci p al a d v er s e e v e nt b ei n g r ar e i m m u n e c he c k p oi nt bl o c k a d e r el at e d t o xi citi e s. A d v er s e e v e nt s i n 4 1 1 m el a n o m a p ati e nt s i n cl u d e d p n e u m o niti s i n 2. 9 % ( 0. 2 % Gr a d e 3), i m m u n e m e di at e d c oliti s i n 1 % ( 0. 5 % Gr a d e 3),  
h e p atiti s i n 0. 5 % ( 0. 2 % Gr a d e 4), h y p o p h y siti s i n 0. 5 % ( 0. 2 % Gr a d e 4), h y p ert h yr oi di s m i n 1. 2 %  
( 0. 2 % Gr a d e 3), h y p ot h yr oi di s m i n 8. 3 % ( 0. 2 % Gr a d e 3), t y p e I di a b et e s m ellit u s, a n d i m m u n e m e di at e d n e p hriti s i n 0. 7 % ( 0. 5 % Gr a d e 3 or 4). Tr e at m e nt wit h pr e d ni s o n e 4 0 m g or gr e at er p er d a y l e d t o r e s ol uti o n of s y m pt o m s i n t h e l ar g e m aj orit y of p ati e nt s. I nf u si o n r e a cti o n s ar e r ar e wit h p e m br oli z u m a b b ut m a y o c c ur. T h e eff e ct of p e m br oli z u m a b o n t h e d e v el o pi n g f et u s i s u n k n o w n.  
Fi x e d d o s e p e m br oli z u m a b at 2 0 0 m g e v er y 3 w e e k s i s b ei n g u s e d i n t hi s st u d y b a s e d o n r e s ult s of K E Y N O T E 0 0 1, a r a n d o mi z e d st u d y c o m p ari n g p e m br oli z u m a b 2 m g/ k g t o 1 0 m g/ k g I V e v er y 3 w e e k s i n p ati e nt s wit h a d v a n c e d m el a n o m a. N o diff er e n c e s w er e s e e n i n effi c a c y or s af et y b et w e e n t h e t w o d o s e l e v el s. O v er all r e s p o n s e r at e s t o p e m br oli z u m a b w er e 2 6 % at t h e 2 m g/ k g d o s e a n d 2 6 % at t h e 1 0 m g/ k g d o s e. P h ar m a c o ki n eti c st u di e s a cr o s s t u m or t y p e s f ail e d t o d e m o n str at e diff er e n c e s i n e x p o s ur e b a s e d o n t u m or t y p e or t u m or b ur d e n. T h e e q ui v al e nt effi c a c y a n d t o xi cit y of p e m br oli z u m a b at 2 m g/ k g r el ati v e t o hi g h er d o s e s h a s l e d M er c k t o r e c o m m e n d fi x e d d o si n g of p e m br oli z u m a b at 2 0 0 m g I V e v er y 3 w e e k s a d o s e t h at s h o ul d m ai nt ai n m a xi m al cli ni c al a cti vit y. P K st u di e s i n K E Y N O T E 0 0 1 o v erl a p pi n g e x p o s ur e b et w e e n t h e 2 m g/ k g a n d 2 0 0 m g d o s e s wit h t h e 2 0 0 m g d o s e l e a di n g t o sli g htl y hi g h er i n di vi d u al e x p o s ur e [ 2 0 . A s s u c h, t h er e i s n o e x p e ct ati o n of si g nifi c a nt diff er e n c e s i n e x p o s ur e r el ati v e t o pri or st u di e s u si n g t h e fi x e d 2 0 0 m g p e m br oli z u m a b d o s e i n t hi s st u d y.
table of contents
1. 3 r ati o

M e c h a ni s m s of r e si st a n c e t o bli n at u m o m a b ar e n ot w ell u n d er st o o d alt h o u g h i n hi biti o n of or s u b o pti m al T c ell a cti v ati o n m a y pl a y n i m p ort a nt r ol e. P D L 1 a n d P D L 2 e x pr e s si o n a n d u pr e g ul ati o n i n l y m p h o bl a st s a n d t h e b o n e m arr o w mi cr o e n vir o n m e nt at b a s eli n e a n d i n r e s p o n s e t o c yt o ki n e s i n cl u di n g t h o s e r el e a s e d u p o n bli n at u m o m a b e x p o s ur e m a y i n hi bit T c ell f u n cti o n t hr o u g h t h e P D r e c e pt or a n d l e a d t o r e si st a n c e t o bli n at u m o m a b. A r e c e nt c a s e r e p ort s u p p ort s t hi s h y p ot h e si s. A 3 2 y e ar ol d p ati e nt wit h r el a p s e d B c ell A L L wit h 3 0 % bl a st s i n t h e b o n e m arr o w w a s tr e at e d wit h bli n at u m o m a b a n d d e v el o p e d 4 d a y s of f e v er at t h e st art of t h er a p y. B o n e m arr o w bi o p s y at c o m pl eti o n of o n e c y cl e bli n at u m o m a b s h o w e d 6 0 % l y m p h o b al st s wit h h o m o g e n e o u s e x pr e s si o n of C D 1 9. I mm u n o hi st o c h e mi str y f or P D 1 a n d P D  
L 1 a n d pr e a n d p o st bli n at u m o m a b b o n e m arr o w s a m pl e s s h o w e d a m o d er at e i n cr e a s e i n P D  
1 e x pr e s si o n i n l y m p h o c yt e s ( 5 % v s 1 5 %) b ut m ar k e d u pr e g ul ati o n of P D L 1 o n m arr o w l y m p h o bl a st s ( 2 % v s. 4 0 %). I n vitr o, t h e p ati e nt' s c ell s w er e al s o l e s s a bl e t o eff e ct bli n at u m o m a b m e di at e d l y m p h o bl a st l y si s r el ati v e t o h e alt h y d o n or T c ell s [ 2 1]. W e h y p ot h e si z e t h at p art of t h e r e si st a n c e t o t h er a p y wit h bli n at u m o m a b i s m e di at e d b y t h e e x u b er a nt c yt o ki n e r el e a s e s e e n wit h hi g h er di se a s e b ur d e n l e a di n g t o i n cr e a s e d e x pr e s si o n of P D L 1 a n d P D L 2.  
E n h a n ci n g T c ell a cti vi t y t hr o u g h u s e of t h e P D i n hi bit or p e m br oli z u m a b i s pr e di ct e d t o a u g m e nt t h e a cti vit y of bli n at u m o m a b a n d c o n v ert m or e p ati e nt s t o c o m pl et e r e mi s si o n a n d pr ol o n g r e mi s si o n d ur ati o n s. T hi s st u d y will al s o a ct t o e x p a n d k n o wl e d g e of P D L 1 a n d P D L 2 d y n a mi c s i n r e s p o n s e t o bli n at u m o m a b. It will al s o b e a p ar a di g m f or t h e a d diti o n of c h e c k p oi nt i n hi bit or s t o t h er a p y wit h bif u n cti o n al T c ell e n g a gi n g a nti b o di e s c urr e ntl y i n d e v el o p m e nt f or t ar g eti n g ot h er li q ui d a n d s oli d t u m or s.  
Bli n at u m o m a b i s hi g hl y a cti v e i n p ati e nt s wit h l o w b o n e m arr o w l y m p h o bl a st c o u nt at r el a p s e b ut h a s l o w o v er all r e s p o n s e r at e s s e e n i n r el a p s e d/r efr a ct or y B li n e a g e A L L p ati e nt s wit h b o n e m arr o w bl a st c o u nt > 5 0 %. T h e l e v el of r e s p o n s e i n hi g h bl a st c o u nt A L L p ar all el s t h at o b s er v e d wit h tr a diti o n al m ulti a g e nt c h e m ot h er a p y a n d i m pr o vi n g r e s p o n s e i n t hi s gr o u p of p ati e nt s m a y i m pr o v e s ur vi v al a n d all o w a gr e at er pr o p orti o n of bli n at u m o m a b tr e at e d p atie nt s t o pr o c e e d t o all o g e n e i c H C T. H er e w e st u d y t hi s hi g h ri s k p o p ul ati o n a n d t h e a bilit y of t h e P D 1 i n hi bit or p e m br oli z u m a b gi v e n i n c o m bi n ati o n wit h bli n at u m o m a b t o i m pr o v e t h e bli n at u m o m a b C R/ C R h r at e.
table of contents
1. 4. 1 p d

B ot h P D L 1 a n d P D L 2 ar e li g a n d s f or P D 1 a n d i n hi biti o n of P D 1 di sr u pt s i nt er a cti o n wit h b ot h li g a n d s l e a di n g t o e n ha n c e d T c ell a cti v ati o n a n d c yt ol y si s . P D L 1 i s c o n stit uti v el y e x pr e s s e d o n n u m er o u s t y p e s of n o n i m m u n e a nd i m m u n e c ell i n cl u di n g d e n driti c c ell s, m a cr o p h a g e s, a n d T  
c ell s . I n a d diti o n, P D L 1 i s u pr e g ul at e d i n r e s p o n s e t o i nfl a m m at or y c yt o ki n e s li k el y a s a pr ot e cti v e m e c h a ni s m t o pr e v e nt T c ell m e di at e d killi n g of h e alt h y c ell s. T hi s m e c h a ni s m, h o w e v er, m a y o nf er r e si st a n c e t o i m m u n ot h er a pi e s s u c h a s bli n at u m o m a b. P D L 1 i s e x pr e s s e d o n t h e s urf a c e of t h e m aj orit y of a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a c ell s a n d i n n e arl y all l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a m o d el c ell li n e s [ 1 2]. T h e e x pr e s si o n p att er n of P D L 2 i s l e s s w ell d efi n e d p ot e nti all y a s t hi s i n hi bit or y m ol e c ul e i s pri n ci p all y e x pr e s s e d i n r e s p o n s e t o T h 2 c yt o ki n e s i n cl u di n g I L 4, γ c h ai n c yt o ki n e s, i nt erf er o n γ, a n d T N F α. [ 1 6]. T h e g o al of t h e s e c orr el ati v e st u di e s i s t o ett er d efi n e P D 1 e x pr e s si o n o n b o n e m arr o w T c ell s a n d P D L 1 a n d P D L 2 i n l y m p h o bl a st s a n d t h e b o n e m arr o w mi cr o e n vir o n m e nt a n d t o c orr el at e P D L 1 a n d P D L 2 e x pr e s si o n wit h r e s p o n s e t o bli n at u m o m a b a n d t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b wit h p e m br oli z u m a b. I n a d diti o n, d y n a mi c c h a n g e s i n T c ell p o p ul ati o n s i n t h e m arr o w will b e a s s e s s e d b y fl o w c yt o m etr y o n m arr o w a s pir at e s.
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1. 4. 2 c yt

C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e i s t h e pri n ci p al lif e t hr e at e ni n g e v e nt a s s o ci at e d wit h bli n at u m o m a b e x p o s ur e. I n t h e M R D + p o p ul ati o n, Kli n g er e t al. s h o w e d t h e c yt o ki n e el e v ati o n s i n cl u di n g I L 2, I L 6, I L 1 0, T N F α, a n d i nt erf er o n p e a k a b o ut 8 1 6 h o ur s aft er st arti n g bli n at u m o m a b a n d s u b s e q u e ntl y d e cr e a s e r e a c hi n g n e ar b a eli n e l e v el s b y 4 8 h o ur s aft er t h e st art of i nf u si o n [ 9]  
M or e pr ol o n g e d a n d s e v er e c yt o ki n e el e v ati o n l a sti n g d a y s c a n o c c ur i n p ati e nt s wit h a hi g h di s e a s e b ur d e n l e a di n g t o p ot e nti all y f at al c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e [ 1 0]. N u m er o u s c yt o ki n e s i n cl u di n g I L 2, I L 7, I L 1 5, I L 2 1, T N F α, a n d i nt e rf er o n γ ar e k n o w n t o l e a d t o u pr e g ul ati o n of P D L 1 a n d P D L 2 t o h el p n e g ati v e m o d ul at e i m m u n e r e s p o n s e s. T hi s pr o c e s s m a y h a v e u nt o w ar d eff e ct s i n t er m s of tr e at m e nt wit h i m m u n ot h er a pi e s s u c h a s bli n at u m o m a b w h er e m a xi m al T c ell a cti v ati o n i n r e s p o n s e t o dr u g m a y b e n e e d e d t o er a di c at e di s e a s e. F or t hi s st u d y, w e pl a n t o st u d y t h e p att er n of i nfl a m m at or y c yt o ki n e r el e a s e aft er bli n at u m o m a b al o n e a n d t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b a n d t o c orr el at e c yt o ki n e r el e a s e wit h c h a n g e s i n l y m p h o bl a st a n d b o n e m arr o w P D L 1 a n d P D L 2 e x pr e s si o n.
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2. s t u d

2. 1 Pri m ar y O bj e cti v e 2. 1. 1 T o d et er mi n e if t h e a d diti o n of p e m br oli z u m a b t o bli n at u m o m a b i m pr o v e s t h e o v er all r e s p o n s e r at e ( C R + C R h) r el ati v e t o bli n at u m o m a b al o n e i n a d ult s u bj e ct s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B c ell a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a wit h hi g h b o n e m arr o w l y m p h o bl a st p er c e nt a g e 2. 2 S e c o n d ar y O bj e cti v e s 2. 2. 1 T o e sti m at e C R r at e 2. 2. 2 T o e sti m at e t h e mi ni mi m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) n e g ati vit y r at e i n s u bj e ct s a c hi e vi n g a C R or C R h 2. 2. 3 T o e sti m at e y e ar r el a p s e fr e e s ur vi v al 2. 2. 4 T o e sti m at e 2 y e ar o v er all s ur vi v al 2. 2. 5 T o e sti m at e O R R, C R, C R h, 2 y e ar R F S, a n d 2 y e ar O S i n t h e P h/ B C R A B L 1 n e g ati v e a n d P h/ B C R A B L 1 p o siti v e p o p ul ati o n s s e p ar at el y 2. 2. 6 T o d et er mi n e t h e all o g e n ei c h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n r at e i n tr a n s pl a nt eli gi bl e s u bj e ct s 2. 2. 7 T o d et er mi n e t h e s af et y a n d t ol er a bilit y of bli n at u m o m a b i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b
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2. 3 e x pl

2. 3. T o d et er mi n e P D 1 e x pr e s si o n o n T c ell s a n d P D L 1 a n d P D L 2 pr ot ei n e x pr e s si o n o n l y m p h o bl a st s at di a g n o si s a n d i n r e s p o n s e t o t h er a p y 2. 3. 2 T o d et er mi n e c h a n g e s i n b o n e m arr o w a n d p eri p h er al bl o o d c ell p o p ul ati o n s i n r e s p o n s e t o t h er a p y wit h bli n at u m o m a b a n d t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b.  
2. 3. T o d et er mi n e c h a n g e s i n P D 1, P D L 1 a n d P D L 2 e x pr e s si o n wit h bli n at u m o m a b e x p o s ur e a n d c orr el ati o n wit h di s e a s e r e s p o n s e 2. 3. T o d et er mi n e c h a n g e s i n c yt o ki n e r e s p o n s e wit h t h er a p y a n d c orr el at e wit h P D 1, P D L 1 a n d P D L 2 e x pr e s si o n c h a n g e s
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3. st u d y

3. 1 Pri m ar y E n d p oi nt 3. 1. 1 O v er all r e s p o n s e r at e ( O R R) wit h t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b i n a d ult s u bj e ct s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B c ell a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a b e d efi n e d a s t h e C R r at e pl u s t h e C R h r at e aft er 1 or 2 c y cl e s of c o m bi n ati o n t h e r a p y. C R i s d efi n e d a s < 5 % l y m p h o bl a st i n t h e b o n e m arr o w wit h o ut e vi d e n c e of cir c ul ati n g l y m p h o bl a st s or e xtr a m e d ull ar y di s e a s e. C R h i s d efi n e d a s f or C R e x c e pt wit h pl at el et c o u nt > 5 0, 0 0 0/ mi cr olit er, h e m o gl o bi n > 7 g/ d L, a n d A N C  
> 5 0 0/ mi cr olit er . O R R will b e c o m p ar e d t o hi st ori c al c o ntr ol s tr e at e d wit h bli n at u m o m a b al o n e.  
```
3. 2 S e c o n d ar y E n d p oi nt s

3. 2. 1 C R r at e a s d efi n e d a b o v e.

3. 2. 2 Mi ni m al r e si d u al di s e a s e ( M R D) n e g ati vit y i n s u bj e ct s a c hi e vi n g a C R or C R h will b e

d efi n e d a s l e s s t h a n 0. 0 1 % r e si d u al l y m p h o bl a st s b y m ulti p ar a m et er fl o w c yt o m etr y.

3. 2. 3 y e ar r el a p s e fr e e s ur vi v al ( R F S) will b e d efi n e d a s t h e ti m e fr o m a c hi e vi n g C R or

C R h t o r el a p s e d efi n e d a s t h e r e a p p e ar a n c e of l y m p h o bl a st s i n b o n e m arr o w or bl o o d

at > 5 % of c ell s or r e a p p e ar a n c e of e xtr a m e d ull ar y di s e a s e.

3. 2. 4 y e ar o v er all s ur vi v al ( O S) will b e d efi n e d a s t h e ti m e fr o m st arti n g st u d y t h er a p y t o

d e at h fr o m a n y c a u s e.

3. 2. 5 O R R, C R r at e, 2 y e ar R F S, a n d 2 y e ar O S i n t h e P h/ B C R A B L 1 n e g ati v e a n d

P h/ B C R A B L p o siti v e p o p ul ati o n s s e p ar at el y.

3. 2. 6 All o g e n ei c h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n ( H C T) r at e i n tr a n s pl a nt eli gi bl e s u bj e ct s

will b e d efi n e d a s t h e n u m b er of p ati e nt s eli gi bl e f or all o g e n ei c H C T a s d et er mi n e d b y

t h e i n v e sti g at or w h o a ct u all y pr o c e e d t o tr a ns pl a nt.

3. 2. 7 S af et y a n d t ol er a bilit y of bli n at u m o m a b i n c o m bi n ati o n wit h p e m br oli z u m a b will b e

d efi n e d b y tr e at m e nt e m er g e nt Gr a d e 2 5 a d v er s e e v e nt s ( A E s) d efi n e d u si n g N CI

C T C A E v 4. 0 3 t o xi cit y crit eri a attri b ut a bl e t o st u d y t h er a p y.


```
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3. 3 e x pl

. 3. C h a n g e s i n P D 1 pr ot ei n e x pr e s si o n o n T c ell s a n d P D L 1 a n d P D L 2 pr ot ei n e x pr e s si o n o n m arr o w l y m p h o bl a st s will b y a s s e s s e d b y fl o w c yt o m etr y a n d W e st er n bl otti n g .  
3. 3. 2 C h a n g e s i n b o n e m arr o w a n d p eri p h er al bl o o d c ell p o p ul ati o n s b y fl o w c yt o m etr y i n r e s p o n s e t o t h er a p y wit h bli n at u m o m a b a n d t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b.  
. 3. 3 L e v el s of c ell P D 1, a n d l y m p h o bl a st P D L 1 a n d P D L 2 e x pr e s si o n b y fl o w c yt o m etr y a n d W e st er n bl otti n g wit h st u d y t h er a p y will b e c orr el at e d wit h di s e a s e r e s p o n s e  
. 3. 4 h a n g e s i n s er u m c yt o ki n e s wit h t h er a p y a n d c orr el at i o n wit h P D 1, P D L 1 a n d P D  
L 2 pr ot ei n e x pr e s si o n c h a n g e s
Pr ot o c ol A m e n d m e nt P a g e 2 7  
```
4. 1 I n cl u si o n Crit eri a

S u bj e ct s m u st m e et all of t h e i n cl u si o n crit eri a t o p arti ci p at e i n t hi s st u d y.

4. 1. 1 R el a p s e d or r efr a ct or y C D 1 9 p o siti v e li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a h a vi n g

r e c ei v e d at l e a st 1 pri or li n e of t h er a p y

4. 1. 2 P hil a d el p hi a c hr o m o s o m e/ B C R A B L 1 p o siti v e B li n e a g e A L L m u st h a v e f ail e d at l e a st

1 s e c o n d or t hir d g e n er ati o n t yr o si n e ki n a s e i n hi bit or ( T KI) or b e i nt ol er a nt t o T KI s

4. 1. 3 Gr e at er t h a n % l y m p h o bl a st s o n s cr e e ni n g b o n e m arr o w a s pir at e or bi o p s y

4. 1. 4 E vi d e n c e of C D 1 9 e x pr e s si o n vi a fl o w c yt o m etr y ( p eri p h er al bl o o d or b o n e m arr o w) or

i m m u n o hi st o c h e mi str y ( b o n e m arr o w bi o p s y) fr om a s a m pl e o bt ai n e d fr o m t h e c urr e nt

r el a p s e

4. 1. 5 A d ult s 1 8 y e ar s of a g e or ol d er

4. 1. 6 E C O G p erf or m a n c e st at u s of 0 or

4. 1. 7 A d e q u at e or g a n f u n cti o n d efi n e d a s:

bilir u bi n < 1. 5 x u p p er li mit of n or m al ( U L N u nl e s s b eli e v e d d u e t o l e u k e mi c

i nfiltr ati o n

A S T or A L T 2. 5 x U L N u nl e s s b eli e v e d d u e t o l e u k e mi c i nfiltr ati o n

cr e ati ni n e cl e ar a n c e 6 0 m L/ mi n/ 1. 7 3 m

2
u nl e s s r e d u c e d cr e ati ni n e cl e ar a n c e f elt

b y i n v e sti g at or t o b e a c ut e a n d r e v er si bl e

a b s e n c e of u n st a bl e c ar di a c di s e a s e d efi n e d a s m y o c ar di al i nf ar cti o n wit h 6 m o nt h s,

u n c o ntr oll e d h e art f ail ur e, or u n c o ntr oll e d c ar di a c arr yt h mi a

4. 1. 8 A bilit y t o u n d er st a n d a n d t h e willi n g n e s s t o si g n a writt e n i nf or m e d c o n s e nt.

4. 1. 9 W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al a n d m e n wit h p art n er s of c hil d b e ari n g p ot e nti al

m u st a gr e e t o u s e 2 m et h o d s of birt h c o ntr ol or b e s ur gi c all y st eril e, or a b st ai n fr o m

h et er o s e x u al a cti vit y f or t h e c o ur s e of t h e st u d y t hr o u g h 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e

of st u d y m e di c ati o n. S h o ul d a w o m a n b e c o m e pr e g n a nt or s u s p e ct s h e i s pr e g n a nt

w hil e p arti ci p ati n g i n t hi s st u d y, s h e s h o ul d i nf or m h er tr e ati n g p h y si ci a n i m m e di at el y.

A w o m a n of c hil d b e ari n g p ot e nti al i s a n y f e m al e (r e g ar dl e s s of s e x u al ori e nt ati o n,

h a vi n g u n d er g o n e a t u b al li g ati o n, or r e m ai ni n g c eli b at e b y c h oi c e) w h o m e et s t h e

f oll o wi n g crit eri a:

H a s n ot u n d er g o n e a h y st er e ct o m y or bil at er al o o p h or e ct o m y; or

H a s n ot b e e n n at ur all y p o st m e n o p a u s al f or at l e a st 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s (i. e.,

h a s h a d m e n s e s at a n y ti m e i n t h e pr e c e di n g 1 2 c o n s e c uti v e m o nt h s)

4. 1. 1 0 W o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al h a s n e g ati v e pr e g n a n c y t e st wit hi n 7 2 h o ur s of

i niti ati n g st u d y dr u g d o si n g.

4. 1. 1 1 M al e s u bj e ct s m u st a gr e e t o u s e a l at e x c o n d o m d uri n g s e x u al c o nt a ct wit h f e m al e s

of c hil d b e ari n g p ot e nti al e v e n if t h e y h a v e h a d a s u c c e s sf ul v a s e ct o m y st arti n g wit h

t h e fir st d o s e of st u d y t h er a p y t hr o u g h 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of st u d y t h er a p y.

4. 1. 1 2 C orti c o st er oi d s a n d h y dr o x y ur e a ar e p er mitt e d aft er s cr e e ni n g b o n e m arr o w bi o p s y i s

p erf or m e d a n d f or u p t o d a y s pri or t o st arti n g st u d y t h er a p y

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4. 2 E x cl u si o n Crit eri a S u bj e ct s m e eti n g a n y of t h e e x cl u si o n crit eri a at b a s eli n e will b e e x cl u d e d fr o m st u d y p arti ci p ati o n.  
4. 2. 1 ll o g e n ei c h e m at o p oi eti c c ell tr a n s pl a nt ati o n wit hi n 5 y e ar s of st u d y dr u g a d mi ni str ati o n 4. 2. 2 I s c urr e ntl y p arti ci p ati n g a n d r e c ei vi n g st u d y t h er a p y or h a s p arti ci p at e d i n a st u d y of a n i n v e sti g ati o n al a g e nt a n d r e c ei v e d st u d y t h er a p y or u s e d a n i n v e sti g ati o n al d e vi c e wit hi n 4 w e e k s of t h e fir st d o s e of tr e at m e nt.  
4. 2. 3 G M C S F or G C S F u s e wit hi n 2 w e e k s of st u d y tr e at m e nt a n d t hr o u g h o ut t h e st u d y 4. 2. 4 Pri or c h e c k p oi nt i n hi bit or t h er a p y i n cl u di n g a nti P D 1, a nti P D L 1, a nti C T L A 4, a nti C D 1 3 7, or a nti P D L 2 t h er a p y 4. 2. 5 Pri or tr e at m e nt wit h a n C D 1 9 dir e ct e d t h er a p y ( e. g. bli n at u m o m a b, C D 1 9 dir e ct e d c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T c ell t h er a p y, a nti C D 1 9 a nti b o di e s).  
4. 2. 6 Cli ni c al e vi d e n c e of a cti v e C N S or t e sti c ul ar i n v ol v e m e nt b y l e u k e mi a a s d o c u m e nt e d b y si g n s a n d s y m pt o m s o n p h y si c al e x a m a n d/ p o siti v e L P.  
A cti v e C N S di s e a s e b y si g n s a n d s y mt p o m s or a cti v e C N S _ 2/ 3 di s e a s e b y c ell c o u nt s a n d c yt ol o g y. Hi st or y of n e ur ol o gi c di s or d er i n cl u di n g b ut n ot li miti e d t o:  
pri or s ei z ur e, e pil e p s y, str u ct ur al br ai n a b n or m alit y, b e ni g n br ai n t u m or, str o k e, br ai n i nj uri e s, d e m e nti a, m o v e m e nt di s or d er or ot h er si g nifi c a nt C N S  
a b n or m aliti e s.  
4. 2. 7 H a s a k n o w n a d diti o n al m ali g n a n c y t h at i s pr o gr e s si n g or r e q uir e s a cti v e tr e at m e nt.  
E x c e pti o n s i n cl u d e b a s al c ell c ar ci n o m a of t h e s ki n, s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e s ki n, or i n sit u c er vi c al c a n c er t h at h a s u n d er g o n e p ot e nti all y c ur ati v e t h er a p y.  
4. 2. 8 B ur kitt l y m p h o m a/l e u k e mi a 4. 2. 9 H a s a di a g n o si s of c o n g e nit al i m m u n o d efi ci e n c y 4. 2. 1 0 H a s a k n o w n hi st or y of a cti v e T B ( B a cill u s T u b er c ul o si s)  
4. 2. 1 1 K n o w n HI V i nf e cti o n 4. 2. 1 2 A cti v e h e p atiti s B or h e p atiti s C i nf e cti o n 4. 2. 1 3 A n y u n c o ntr oll e d i nf e cti o n 4. 2. 1 4 H a s r e c ei v e d a li v e v a c ci n e wit hi n 3 0 d a y s pri or t o fir st d o s e 4. 2. 1 5 I s pr e g n a nt or br e a stf e e di n g, or e x p e cti n g t o c o n c ei v e or f at h er c hil dr e n wit hi n t h e pr oj e ct e d d ur ati o n of t h e tri al, st arti n g wit h t h e pr e s cr e e ni n g or s cr e e ni n g vi sit t hr o u g h 1 2 0 d a y s aft er t h e l a st d o s e of tri al tr e at m e nt.  
4. 2. 1 6 N o n pr e g n a nt, n o n br e a st f e e di n g w o m e n m a y b e e nr oll e d if t h e y ar e willi n g t o u s e 2 m et h o d s of birt h c o ntr ol or ar e c o n si d er e d hi g hl y u nli k el y t o c o n c ei v e. Hi g hl y u nli k el y t o c o n c ei v e i s d efi n e d a s 1) s ur gi c all y st erili z e d, or 2) p o st m e n o p a u s al ( a w o m a n wh o i s ≥ 4 5 y e ar s of a g e a n d h a s n ot h a d m e n s e s f or gr e at er t h a n 1 y e ar will b e c o n si d er e d p o st m e n o p a u s al), or 3) n ot h et er o s e x u all y a cti v e f or t h e d ur ati o n of t h e st u d y. T h e t w o birt h c o ntr ol m et h o d s c a n b e eit h er t w o b arri er m et h o d s or a b arri er
m et h o d pl u s a h or m o n al m et h o d t o pr e v e nt pr e g n a n c y. S u bj e ct s s h o ul d st art u si n g birt h c o ntr ol fr o m st u d y D a y 1 t hr o u g h o ut t h e st u d y p eri o d u p t o 1 2 0 d a y s aft er t h e  
l a st d o s e of st u d y t h er a p y.  
4. 2. 1 7 Hi st or y of a ut oi m m u n e di s e a s e 4. 2. 1 8 K n o w n i nt er stiti al l u n g di s e a s e 4. 2. 1 9 A n y e vi d e n c e of a cti v e, n o n i nf e cti o u s p n e u m o niti s or h a s a hi st or y of ( n o n i nf e cti o u s)  
p n e u m o niti s t h at r e q uir e d st er oi d s or c urr e nt p n e u m o niti s 4. 2. 2 0 P ati e nt s w h o h a v e r e c ei v e d c h e m o t h er a p y or r a di ot h er a p y wit hi n 2 w e e k s pri or t o e nt eri n g t h e st u d y or h a s n ot r e c o v er e d fr o m a d v er s e e v e nt s d u e t o a g e nt s a d mi ni st er e d m or e t h a n 2 w e e k s e arli er.  
4. 2. 2 1 P ati e nt s w h o ar e l e s s t h a n 4 w e e k s fr o m s ur g er y or h a v e i n s uffi ci e nt r e c o v er y fr o m s ur gi c al r el at e d tr a u m a or w o u n d h e ali n g.  
4. 2. 2 2 Hi st or y of all er gi c r e a cti o n s attri b ut e d t o c o m p o u n d s o f si mil ar c h e mi c al or bi ol o gi c c o m p o siti o n t o Bli n at u m o m a b or P e m br oli z u m a b or ot h er a g e nt s u s e d i n st u d y.  
4. 2. 2 3 K n o w n i m p air e d c ar di a c f u n cti o n i n cl u di n g a n y of t h e f oll o wi n g:  
Hi st or y or pr e s e n c e of cli ni c all y si g nifi c a nt v e ntri c ul ar or atri al t a c h y arr h yt h mi a s; Cli ni c all y si g nifi c a nt r e sti n g br a d y c ar di a ( < 5 0 b e at s p er mi n ut e);  
M y o c ar di al i nf ar cti o n wit hi n 1 y e ar of st arti n g st u d y dr u g; Ot h er cli ni c all y si g nifi c a nt h e art di s e a s e ( e. g., u n st a bl e a n gi n a, c o n g e sti v e h e art f ail ur e, or u n c o ntr oll e d h y p ert e n si o n).  
4. 2. 2 4 A n y c o n diti o n t h at r e q uir e s t h e u s e of c orti c o st er oi d s o ut si d e of c orti c o st er oi d s d efi n e d i n t h e pr ot o c ol aft er D a y 1 of t h er a p y wit h t h e e x c e pti o n of t o pi c al or i n h al e d st er oi d s 4. 2. 2 5 S e v er e or u n c o ntr oll e d m e di c al di s or d er t h at w o ul d, i n t h e i n v e sti g at or' s o pi ni o n, i m p air a bilit y t o r e c ei v e st u d y tr e at m e nt (i. e., u n c o ntr oll e d di a b et e s, c hr o ni c r e n al di s e a s e, c hr o ni c p ul m o n ar y di s e a s e or a cti v e, u n c o ntr oll e d i nf e cti o n, p s y c hi atri c ill n e s s/ s o ci al sit u ati o n s t h at w o ul d li mit c o m pli a n c e wit h st u d y r e q uir e m e nt s