table of contents
5. 7. 1 m a

A s Bli n at u m o m a b i s a n a p pr o v e d tr e at m e nt f or t hi s i n di c ati o n, r e d u ci n g or wit h h ol di n g p e m br oli z u m a b s h o ul d b e c o n si d er e d a s t h e fir st o pti o n i n r e s p o n s e t o a t o xi cit y pri or t o a dj u sti n g t h e Bli n at u m o m a b d o si n g.  
A n y Gr a d e 3 or s e v er e A E t h at r e c ur s s h o ul d l e a d t o p er m a n e nt di s c o nti n u ati o n of p e m br oli z u m a b, a s s h o ul d a n y p er si st e nt gr a d e 2 or 3 A E ( e x cl u di n g e n d o cri n o p at hi e s) t h at d o n ot r e c o v er t o gr a d e 1 wit hi n 1 2 w e e k s of t h e l a st d o s e of p e m br oli z u m a b.  
| C yt o ki n e R el e a s e  S y n dr o m e                                                                                                                                                                                                                                                           | M a n a g e                                                                                                                                                                                                                                                                                            | m e nt f or                                                                                                                                       |             |             |
|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------|-------------|
| Bli n at u                                                                                                                                                                                                                                                                                           | m o                                                                                                                                                                                                                                                                                                    | m a b                                                                                                                                             | M a n a g e | m e nt f or |
| P e                                                                                                                                                                                                                                                                                                  | m br oli z u                                                                                                                                                                                                                                                                                           | m a b                                                                                                                                             |             |             |
| N o c h a n g e i n d o s e . P ati e nt s h o ul d  b e a d mitt e d f or s u b s e q u e nt  p e m br oli z u m a b d o s e gi v e n i n  c o m bi n ati o n wit h bli n at u m o m a b  a n d m o nit or e d f or at l e a st 7 2 h o ur s  aft er p e m br oli z u m a b  a d mi ni str ati o n. |                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                                                                                                                                                   |             |             |
| Gr a d e  H y p ot e n si o n  r e s p o n si v e t o fl ui d s or  o n e l o w d o s e pr e s s or H y p o xi a: r e p o n d s t o  < 4 0 % O Or g a n t o xi cit y: Gr a d e                                                                                                                       | C o nti n u e i nf u si o n. Vi gil a nt s u p p orti v e c ar e. A s s e s s f or i nf e cti o n.                                                                                                                                                                                                     |                                                                                                                                                   |             |             |
| Gr a d e 1 F e v er C o n stit uti o n al  s y mt p o m s                                                                                                                                                                                                                                            | N o c h a n g e i n d o s e . P ati e nt s h o ul d  b e a d mitt e d f or s u b s e q u e nt  p e m br oli z u m a b d o s e gi v e n i n  c o m bi n ati o n wit h bli n at u m o m a b a n d m o nit or e d f or at l e a st 7 2 h o ur s  aft er p e m br oli z u m a b  a d mi ni str ati o n     |                                                                                                                                                   |             |             |
| Gr a d e 3 H y p ot e n si o n r e q uiri n g  m ulti pl e pr e s s or s or  hi g h d o s e pr e s s or s* H y p o xi a r e q uiri n g  ≥ 4 0 % O                                                                                                                                                    | C o nti n u e i nf u si o n. Vi gil a nt s u p p orti v e c ar e. A s s e s s f or i nf e cti o n. Wit h h ol d u ntil r e s ol v e d t h e n  r e s u m e bli n at u m o m a b at 9  m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y  aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot  r e c ur. | St o p I nf u si o n. A d diti o n al a p pr o pri at e m e di c al  t h er a p y m a y i n cl u d e b ut i s n ot  li mit e d t o: I V fl ui d s |             |             |
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt                                                                                                                                                                                                                                                                        | P a g e 4 1 of 1 3 6                                                                                                                                                                                                                                                                                   |                                                                                                                                                   |             |             |
| Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1                                                                                                                                                                                                                                                                  |                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                                                                                                                                                   |             |             |  
| C yt o ki n e R el e a s e  S y n dr o m e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      | M a n a g e                                                                                                                                                                  | m e nt f or                                                                                                                                            |
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| P e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | m br oli z u                                                                                                                                                                 | m a b                                                                                                                                                  |
| Or g a n t o xi cit y: Gr a d e  3 or Gr a d e 4                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | Vi gil a nt s u p p orti v e c ar e.                                                                                                                                         |                                                                                                                                                        |
| tr a n s a mi niti s                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            | A s s e s s f or i nf e cti o n. C o n si d er a d mi ni str ati o n of  c orti c o st er oi d s a n d / or t o cili z u m a b. M a n a g e m e nt f or Bli n at u m o m a b | A nti hi st a mi n e s N S AI D S A c et a mi n o p h e n N ar c oti c s O x y g e n V a s o p r e s s or s C orti c o st er oi d s T o cili z u m a b |
| I n cr e a s e m o nit ori n g of vit al si g n s  a s m e di c all y i n di c at e d u ntil t h e  s u bj e ct i s d e e m e d m e di c all y st a bl e  i n t h e o pi ni o n of t h e i n v e sti g at or. H o s pit ali z ati o n m a y b e i n di c at e d S u bj e ct i s p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e d fr o m f urt h er tri al  tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                                        |
| Gr a d e 4 M e c h a ni c al v e ntil ati o n Or g a n t o xi cit y: Gr a d e  4 e x cl u di n g  tr a n s a mi niti s                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | Off pr ot o c ol t h er a p y.                                                                                                                                               | Off pr ot o c ol t h er a p y.                                                                                                                         |
| Vi gil a nt s u p p orti v e c ar e.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            | Vi gil a nt s u p p orti v e c ar e.                                                                                                                                         |                                                                                                                                                        |
| A s s e s s f or i nf e cti o n.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | A s s e s s f or i nf e cti o n.                                                                                                                                             |                                                                                                                                                        |
| C o n si d er a d mi ni str ati o n of                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | C o n si d er a d mi ni str ati o n of                                                                                                                                       |                                                                                                                                                        |
| c orti c o st er oi d s a n d / or t o cili z u m a b..  c orti c o st er oi d s a n d / or t o cili z u m a b..                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                                        |
| P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s s h o ul d g o off pr ot o c ol t h er a p y. ** Hi g h d o s e pr e s s or s i n cl u d e t h e f oll o wi n g a d mi ni st er e d f or ≥ 3 h o ur s: n or e pi n e p hri n e ≥ 2 0  m c g/ mi n, d o p a mi n e ≥ 1 0 m c g/ k g/ mi n, p h e n yl e p hri n e ≥ 2 0 0 m c g/ mi n, e pi n e p hri n e ≥ 1 0 m c g/ mi n,  if o n v a s o pr e s si n: v a s o pr e s si n + n or e pi n e p hri n e e q ui v al e nt of ≥ 1 0 m c g/ mi n, if o n c o m bi n ati o n  of v a s o pr e s s or s: n or e pi n e p hri n e e q ui v al e nt ≥ 2 0 m c g/ mi n. N O R E PI N E P H RI N E E Q UI V A L E N T  D O S E = [ n or e pi n e p hri n e ( m c g/ mi n)] + [ d o p a mi n e ( m c g/ k g/ mi n)/ 2] + [ e pi n e p hri n e ( m c g/ mi n)] +  [ p h e n yl e p hri n e ( m c g/ mi n)/ 1 0]/  M a n a g e m e nt f or N e ur ol o gi c T o xi cit y Bl i n at u m o m a b M a n a g e m e nt f or P e m br oli z u m a b Gr a d e 1 or 2 C o nti n u e i nf u si o n. N o c h a n g e i n d o s e.  Wit h h ol d u ntil < Gr a d e 2 f or 3  d a y s t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b  at 9 m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8  m c g/ d a y aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y  d o e s n ot r e c ur. If t h e t o xi cit y  o c c urr e d at 9 m c g/ d a y or t a k e s  m or e t h a n 7 d a y s t o i m pr o v e t o  < Gr a d e 2 t h e n p ati e nt g o e s off  pr ot o c ol t h e r a p y.  Wit h h ol d u ntil < Gr a d e 2 t h e n  r e s u m e at s a m e d o s e. Mi s s e d  d o s e s s h o ul d b e gi v e n a s cl o s e t o  mi s s e d s c h e d ul e d d o s e a s  p o s si bl e. S u b s e q u e nt d o s e s ar e  gi v e n e v er y 3 w e e k s.  Gr a d e 3 Gr a d e 4 Off pr ot o c ol t h er a p y Off pr ot o c ol t h er a p y Wit h h ol d u ntil r e s ol v e d a n d  S ei z ur e, Gr a d e 1 or  i n stit ut e a nti c o n v ul s a nt pr o p h yl a xi s  ( n e ur ol o g y c o n s ult ati o n  Wit h h ol d u ntil r e s ol v e d t h e n  r e s u m e at s a m e d os e. Mi s s e d  d o s e s s h o ul d b e gi v e n a s cl o s e t o |                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                                        |
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   | P a g e 4 2 of 1 3 6                                                                                                                                                         |                                                                                                                                                        |
| Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                                                                                                                              |                                                                                                                                                        |  
| M a n a g e                                                                                                                                                                            | m e nt f or                                                                                                                                                                                    |                                |       |             |             |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|--------------------------------|-------|-------------|-------------|
| N e ur ol o gi c T o xi cit y                                                                                                                                                          | Bl i n at u                                                                                                                                                                                    | m o                            | m a b | M a n a g e | m e nt f or |
| P e                                                                                                                                                                                    | m br oli z u                                                                                                                                                                                   | m a b                          |       |             |             |
| r e c o m m e n d e d) t h e n r e s u m e  bli n at u m o m a b at 9 m c g/ d a y.  E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y aft er 7  d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot r e c ur. | mi s s e d s c h e d ul e d d o s e a s  p o s si bl e. S u b s e q u e nt d o s e s ar e  gi v e n e v er y 3 w e e k s u ntil  c o m pl eti o n of pl a n n e d c y cl e s of  t h er a p y. |                                |       |             |             |
| S ei z ur e, Gr a d e 3 or  4 or r e c urr e nt  Gr a d e 1 or 2                                                                                                                       | Off pr ot o c ol t h er a p y.                                                                                                                                                                 | Off pr ot o c ol t h er a p y. |       |             |             |
| P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s s h o ul d g o off pr ot o c ol t h er a p y.                                                             |                                                                                                                                                                                                |                                |       |             |             |  
| I nf u si o n  R e a cti o n s                                                                                                                  | M a n a g e                              | m e nt f or                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         |             |             |
|-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|------------------------------------------|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------|-------------|
| Bli n at u                                                                                                                                      | m o                                      | m a b                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               | M a n a g e | m e nt f or |
| P e                                                                                                                                             | m br oli z u                             | m a b                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |             |             |
| I n cr e a s e m o nit ori n g of vit al si g n s a s  n e e d e d u ntil cli ni c al st a bilit y c o nfir m e d.  N o c h a n g e i n d o s e |                                          |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     |             |             |
| ≤ Gr a d e 1                                                                                                                                    | R ef er t o C R S s e cti o n a b o v e. | St o p I nf u si o n a n d m o nit or s y m pt o m s. A d diti o n al a p pr o pri at e m e di c al t h er a p y  m a y i n cl u d e b ut i s n ot li mit e d t o: I V fl ui d s A nti hi st a mi n e s N S AI D S A c et a mi n o p h e n N ar c oti c s I n cr e a s e m o nit ori n g of vit al si g n s a s  m e di c all y i n di c at e d u ntil t h e s u bj e ct i s  d e e m e d m e di c all y st a bl e i n t h e o pi ni o n of  t h e i n v e sti g at or. If s y m pt o m s r e s ol v e wit hi n o n e h o ur of  st o p pi n g dr u g i nf u si o n, t h e i nf u si o n m a y  b e r e st art e d at 5 0 % of t h e ori gi n al  i nf u si o n r at e ( e. g., fr o m 1 0 0 m L/ hr t o 5 0  m L/ hr). Ot h er wi s e d o si n g will b e h el d  u ntil s y m pt o m s r e s ol v e a n d t h e s u bj e ct  s h o ul d b e pr e m e di c at e d f or t h e n e xt  s c h e d ul e d d o s e. Wit h h ol d u ntil ≤ Gr a d e 1.  Pr e m e di c at e s u b s e q u e nt a d mi ni str ati o n  wit h h y dr o c orti s o n e 1 0 0 m g I V o n c e,  di p h e n h y dr a mi n e 5 0 m g I V or p er or al ( or  e q ui v al e nt alt er n at e a nti hi st a mi n e),  T yl e n ol 6 5 0 m g p er or al. S u bj e ct s w h o d e v el o p Gr a d e 2 t o xi cit y  d e s pit e a d e q u at e pr e m e di c ati o n  p er m a n e ntl y di s c o nti n u e p e m br oli z u m a b. |             |             |
| Gr a d e 2                                                                                                                                      | R ef er t o C R S s e cti o n a b o v e. |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     |             |             |  
| St o p I nf u si o n.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |
|---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|
| R ef er t o C R S s e cti o n a b o v e.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  | A d diti o n al a p pr o pri at e m e di c al t h er a p y  m a y i n cl u d e b ut i s n ot li mit e d t o: I V fl ui d s A nti hi st a mi n e s N S AI D S A c et a mi n o p h e n N ar c oti c s O x y g e n Pr e s s or s C orti c o st er oi d s E pi n e p hri n e                                                                                                                                      |
| Gr a d e 3                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | I n cr e a s e m o nit ori n g of vit al si g n s a s  m e di c all y i n di c at e d u ntil t h e s u bj e ct i s  d e e m e d m e di c all y st a bl e i n t h e o pi ni o n of  t h e i n v e sti g at or. H o s pit ali z ati o n m a y b e i n di c at e d S u bj e ct i s p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d fr o m  f urt h er tri al tr e at m e nt a d mi ni str ati o n. St o p I nf u si o n. |
| R ef er t o C R S s e cti o n a b o v e.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  | A d diti o n al a p pr o pri at e m e di c al t h er a p y  m a y i n cl u d e b ut i s n ot li mit e d t o: I V fl ui d s A nti hi st a mi n e s N S AI D S A c et a mi n o p h e n N ar c oti c s O x y g e n Pr e s s or s C orti c o st er oi d s E pi n e p hri n e                                                                                                                                      |
| Gr a d e 4                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | I n cr e a s e m o nit ori n g of vit al si g n s a s  m e di c all y i n di c at e d u ntil t h e s u bj e ct i s  d e e m e d m e di c all y st a bl e i n t h e o pi ni o n of  t h e i n v e sti g at or. H o s pit ali z ati o n m a y b e i n di c at e d. S u bj e ct i s p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d fr o m  f urt h er tri al tr e at m e nt a d mi ni str ati o n.                      |
| P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol  t h er a p y. A p pr o pri at e r e s u s cit ati o n e q ui p m e nt s h o ul d b e a v ail a bl e i n t h e r o o m a n d a p h y si ci a n r e a dil y  a v ail a bl e d uri n g t h e p eri o d of dr u g a d mi ni str ati o n. |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |  
| M a n a g e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 | m e nt f or                                                                                                                                                                                                                                                                                                               |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |                |       |             |             |
|-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|----------------|-------|-------------|-------------|
| P n e u                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | m o niti s                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | Bli n at u                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               | m o            | m a b | M a n a g e | m e nt f or |
| P e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         | m br oli z u                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | m a b                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    |                |       |             |             |
| ≤ Gr a d e 1                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | N o c h a n g e i n d o s e                                                                                                                                                                                                                                                                                               | N o c h a n g e i n d o s e.  Wit h h ol d p e m br oli z u m a b.  St art pr e d ni s o n e 1 m g/ k g or al  d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4  w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e  1. If p n e u m o niti s r e c ur s at Gr a d e 2  or hi g h er d e s pit e c orti c o st er oi d s  t h e n p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b.  R e st art w h e n ≤ Gr a d e 1. Mi s s e d  d o s e s ar e n ot m a d e u p. |                |       |             |             |
| Gr a d e 2                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  | N o c h a n g e i n d o s e.                                                                                                                                                                                                                                                                                              | St art pr e d ni s o n e 1                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               | m g/ k g or al |       |             |             |
| d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4  w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e  1.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |                |       |             |             |
| Wit h h                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | ol d                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      | u ntil r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     |                |       |             |             |
| 1 t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b at 9  m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y  aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot  r e c ur. If p n e u m o niti s r e c ur s t h e n  p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b.                                                                                                                                                    | A d mi ni st er a d diti o n al a nti i nfl a m m at or y m e a s ur e s, a s  n e e d e d. A d d pr o p h yl a cti c  a nti bi oti c s f or o p p ort u ni sti c  i nf e cti o n s i n t h e c a s e of pr ol o n g e d  st er oi d a d mi ni str ati o n. Di s c o nti n u e p e m br oli z u m a b p er m a n e ntl y. |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |                |       |             |             |
| Gr a d e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    | St art pr e d ni s o n e 1                                                                                                                                                                                                                                                                                                | m g/ k g or al                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                |       |             |             |
| d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4  w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e  1. A d mi ni st er a d diti o n al a nti i nfl a m m at or y m e a s ur e s, a s  n e e d e d. A d d pr o p h yl a cti c  a nti bi oti c s f or o p p ort u ni sti c  i nf e cti o n s i n t h e c a s e of pr ol o n g e d  st er oi d a d mi ni str ati o n. Di s c o nti n u e p e m br oli z u m a b p er m a n e ntl y. |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |                |       |             |             |
| P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol  t h er a p y.P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  Gr a d e 4 bli n at u m o m a b.                                                                                                                                                                                                   |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          |                |       |             |             |  
| M a n a g e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   | m e nt f or   |       |       |             |             |
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| Di arr h e a/ C oliti s                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | Bli n at u    | m o   | m a b | M a n a g e | m e nt f or |
| P e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | m br oli z u  | m a b |       |             |             |
| G e n er al M a n a g e m e nt: All s u bj e ct s w h o e x p eri e n c e di arr h e a/ c oliti s s h o ul d b e a d vi s e d t o dri n k  li b er al q u a ntiti e s of cl e ar fl ui d s. If s uffi ci e nt or al fl ui d i nt a k e i s n ot f e a si bl e, fl ui d a n d el e ctr ol yt e s  s h o ul d b e s u b stit ut e d vi a I V i nf u si o n. A nti m otilit y a g e nt s m a y b e a d mi ni st er e d p er i n stit uti o n al  st a n d ar d of c ar e. F or Gr a d e 2 or hi g h er di arr h e a/ c oliti s t h o u g ht r el at e d t o st u d y dr u g( s),  g a str o e nt er ol o g y c o n s ult ati o n f or c ol o n o s c o p i c e v al u ati o n wit h bi o p si e s r e c o m m e n d e d t o g ui d e  tr e at m e nt.  ≤ Gr a d e 1 N o c h a n g e i n d o s e N o c h a n g e i n d o s e N o c h a n g e i n d o s e Wit h h ol d p e m br oli z u m a b.  t art pr e d ni s o n e 1 m g/ k g or al d ail y  wit h t a p er o v er at l e a st 4 w e e k s aft er  r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 1.  Gr a d e 2 R e st art p e m br oli z u m a b w h e n ≤ Gr a d e  1. Mi s s e d d o s e s ar e n ot m a d e u p. Wit h h ol d u ntil r e s ol v e d t o ≤  Gr a d e 1 t h e n r e s u m e  bli n at u m o m a b at 9 m c g/ d a y.  E s c al at e t o 2 8 m c g / d a y aft er 7  d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot  r e c ur. If di arr h e a/ c oliti s r e c ur s  t h e n p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b. St art pr e d ni s o n e 1 m g/ k g or al d ail y  wit h t a p er o v er at l e a st 4 w e e k s aft er  r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 1.  Wit h h ol d p e m br oli z u m a b u ntil ≤ Gr a d e  1. Mi s s e d d o s e s ar e n ot m a d e u p.  If c oliti s r e c ur s at Gr a d e 3 or hi g h er  d e s pit e c orti c o st er oi d s p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e p e m br oli z u m a b.  Gr a d e 3 If Gr a d e 3 l a sti n g > 1 w e e k d e s pit e or al  pr e d ni s o n e, a d mi ni st er I V  c orti c o st er oi d s f ol l o w e d b y hi g h d o s e  or al c orti c o st er oi d s p er i n stit uti o n al  st a n d ar d.  P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b. P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b. St art pr e d ni s o n e 1 m g/ k g or al d ail y  wit h t a p er o v er at l e a st 4 w e e k s aft er  r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e 1. If Gr a d e 3  l a sti n g > 1 w e e k d e s pit e or al  pr e d ni s o n e, a d mi ni st er I V  c orti c o st er oi d s f oll o w e d b y hi g h d o s e  or al c orti c o st er oi d s p er i n stit uti o n al  st a n d ar d.  Gr a d e 4 P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b. P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol  t h er a p y. |               |       |       |             |             |  
| M a n a g e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               | m e nt f or                                                                                                                                                         |                                      |       |             |             |
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| N e p hriti s                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | Bli n at u                                                                                                                                                          | m o                                  | m a b | M a n a g e | m e nt f or |
| P e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | m br oli z u                                                                                                                                                        | m a b                                |       |             |             |
| ≤ Gr a d e 1                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | N o c h a n g e i n d o s e                                                                                                                                         | N o c h a n g e i n d o s e.         |       |             |             |
| N o c h a n g e i n d o s e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               | Wit h h                                                                                                                                                             | ol d u ntil ≤ Gr a d e 1. Mi s s e d |       |             |             |
| d o s e s ar e n ot m a d e u p.  St art pr e d ni s o n e 1 m g/ k g or al  d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4  w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e  1.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            |                                                                                                                                                                     |                                      |       |             |             |
| Gr a d e 2                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | If n e p hriti s r e c ur s at Gr a d e 2 or  hi g h er d e s pit e c orti c o st er oi d s t h e n  p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b. |                                      |       |             |             |
| Wit h h                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   | ol d                                                                                                                                                                | u ntil r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e |       |             |             |
| 1 t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b at 9  m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y  aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot  r e c ur. If n e p hriti s r e c ur s t h e n  p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | St art pr e d ni s o n e 1                                                                                                                                          | m g/ k g or al                       |       |             |             |
| d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4  w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e  1.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         |                                                                                                                                                                     |                                      |       |             |             |
| Gr a d e 3                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b.                                                                                                      |                                      |       |             |             |
| P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | St art pr e d ni s o n e 1                                                                                                                                          | m g/ k g or al                       |       |             |             |
| d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4  w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e  1.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         |                                                                                                                                                                     |                                      |       |             |             |
| Gr a d e 4                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b.                                                                                                      |                                      |       |             |             |
| P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol  t h er a p y. M a n a g e m e nt f or H y p o p h y siti s Bli n at u m o m a b M a n a g e m e nt f or P e m br oli z u m a b ≤ Gr a d e 1 N o c h a n g e i n d o s e N o c h a n g e i n d o s e.  N o c h a n g e i n d o s e Wit h h ol d u ntil ≤ Gr a d e 1. Mi s s e d  d o s e s ar e n ot m a d e u p.  St art pr e d ni s o n e 1 m g/ k g or al  d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4  w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e  1. R e pl a c e m e nt of a p pr o pri at e  h or m o n e s m a y b e r e q uir e d a s t h e  st er oi d d o s e i s t a p er e d. Gr a d e 2 If h y p o p h y siti s r e c ur s at Gr a d e 2  or hi g h er d e s pit e c orti c o st er oi d s  t h e n p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b.  Gr a d e 3 Wit h h ol d u ntil r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e Gi v e m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g |                                                                                                                                                                     |                                      |       |             |             |
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | P a g e 4 8 of 1 3 6                                                                                                                                                |                                      |       |             |             |
| Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |                                                                                                                                                                     |                                      |       |             |             |  
| M a n a g e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | m e nt f or                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                |       |       |             |             |
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| H y p o p h y siti s                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | Bli n at u                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 | m o   | m a b | M a n a g e | m e nt f or |
| P e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        | m br oli z u                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               | m a b |       |             |             |
| 1 t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b at 9  m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y  aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot  r e c ur. If h y p o p h y siti s r e c ur s t h e n  p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 | I V o n c e t h e n pr e d ni s o n e 1 m g/ k g or al d ail y wit h t a p er o v er at  l e a st 4 w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤  Gr a d e 1. R e pl a c e m e nt of  a p pr o pr i at e h or m o n e s m a y b e  r e q uir e d a s t h e st er oi d d o s e i s  t a p er e d. P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b. |       |       |             |             |
| P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               | Gi v e m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g  I V o n c e t h e n pr e d ni s o n e 1 m g/ k g or al d ail y wit h t a p er o v er at  l e a st 4 w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤  Gr a d e 1. R e pl a c e m e nt of  a p pr o pri at e h or m o n e s m a y b e  r e q uir e d a s t h e st er oi d d o s e i s  t a p er e d.               |       |       |             |             |
| Gr a d e 4                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 | P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b.                                                                                                                                                                                                                                                                                             |       |       |             |             |
| P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol  t h er a p y. I m m u n e m e di at e d  h e p atiti s M a n a g e m e nt f or P e m br oli z u m a b ≤ Gr a d e 1 N o c h a n g e i n d o s e N o c h a n g e i n d o s e.  M a n a g e m e nt f or Bli n at u m o m a b N o c h a n g e i n d o s e Wit h h ol d u ntil ≤ Gr a d e 1. Mi s s e d  d o s e s ar e n ot m a d e u p.  St art pr e d ni s o n e 1 m g/ k g or al  d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4  w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e  1.  Gr a d e 2 If i m m u n e m e di at e d h e p atiti s  r e c ur s at Gr a d e 2 or hi g h er d e s pit e  c orti c o st er oi d s t h e n p er m a n e ntl y  i s c o nti n u e p e m br oli z u m a b.  Wit h h ol d u ntil r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e  1 t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b at 9  m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y  aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot  r e c ur. If i m m u n e m e di at e d  h e p atiti s r e c ur s t h e n p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e bli n at u m o m a b. Gi v e m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g  I V o n c e t h e n pr e d ni s o n e 1 m g/ k g or al d ail y wit h t a p er o v er at  l e a st 4 w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤  Gr a d e 1. R e pl a c e m e nt of  a p pr o pri at e h or m o n e s m a y b e  r e q uir e d a s t h e st eroi d d o s e i s Gr a d e 3 |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            |       |       |             |             |
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | P a g e 4 9 of 1 3 6                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       |       |       |             |             |
| Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            |       |       |             |             |  
| I                                                                            | m                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            | m u n e m e di at e d   |             |             |
|------------------------------------------------------------------------------|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------------------|-------------|-------------|
| h e p atiti s                                                                | M a n a g e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  | m e nt f or             |             |             |
| Bli n at u                                                                   | m o                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | m a b                   | M a n a g e | m e nt f or |
| P e                                                                          | m br oli z u                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 | m a b                   |             |             |
| t a p er e d. P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b. |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                         |             |             |
| P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b.                 | Gi v e m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g  I V o n c e t h e n pr e d ni s o n e 1 m g/ k g or al d ail y wit h t a p er o v er at  l e a st 4 w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤  Gr a d e 1. R e pl a c e m e nt of  a p pr o pri at e h or m o n e s m a y b e  r e q uir e d a s t h e st er oi d d o s e i s  t a p er e d. |                         |             |             |
| Gr a d e 4                                                                   | P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b.                                                                                                                                                                                                                                                                               |                         |             |             |
| P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4         | d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol                                                                                                                                                                                                                                                                               |                         |             |             |
| t h er a p y.                                                                |                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              |                         |             |             |  
| T y p e I Di a b et e s  M ellit u s D e v el o pi n g  o n P e m br oli z u m a b                                                                                                                                                                                                       | M a n a g e                 | m e nt f or                          |                |           |
|------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-----------------------------|--------------------------------------|----------------|-----------|
| P e                                                                                                                                                                                                                                                                                      | m br oli z u                | m a b                                |                |           |
| ≤ Gr a d e 1                                                                                                                                                                                                                                                                             | N o c h a n g e i n d o s e | N o c h a n g e i n d o s e.         |                |           |
| N o c h a n g e i n d o s e                                                                                                                                                                                                                                                              | N o c h a n g e i n         | d o s e .                            |                |           |
| Gr a d e 2                                                                                                                                                                                                                                                                               | M a n a g e                 | m e nt f or                          |                |           |
| Bli n at u                                                                                                                                                                                                                                                                               | m o                         | m a b                                |                |           |
| Wit h h                                                                                                                                                                                                                                                                                  | ol d                        | u ntil r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e |                |           |
| 1 t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b at 9  m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y  aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot  r e c ur. If t y p e I di a b et e s m ellit u s r e c ur s t h e n p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e bli n at u m o m a b. | I n s uli n                 | r e pl a c em e nt                   | t h er a p y   | i s       |
| r e c o m m e n d e d f or T y p e I di a b et e s  m ellit u s a n d f or Gr a d e 3 4  h y p er gl y c e mi a a s s o ci at e d wit h  m et a b oli c a ci d o si s or k et o n uri a.                                                                                                 |                             |                                      |                |           |
| Gr a d e 3                                                                                                                                                                                                                                                                               | E v al u at e               | p ati e nt s                         | wit h          | s er u m  |
| gl u c o s e                                                                                                                                                                                                                                                                             | a n d                       | a                                    | m et a b oli c | p a n el, |
| uri n e                                                                                                                                                                                                                                                                                  | k et o n e s,               | gl y c o s yl at e d                 |                |           |
| h e m o gl o bi n, a n d C                                                                                                                                                                                                                                                               | p e pti d e.                |                                      |                |           |
| P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b.                                                                                                                                                                                                                           |                             |                                      |                |           |
| P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b.                                                                                                                                                                                                                             | I n s uli n                 | r e pl a c e m e nt                  | t h er a p y   | i s       |
| r e c o m m e n d e d f or T y p e I di a b et e s  m ellit u s a n d f or Gr a d e 3 4  h y p er gl y c e mi a a s s o ci at e d wit h  m et a b oli c a ci d o si s or k et o n uri a.                                                                                                 |                             |                                      |                |           |
| Gr a d e 4                                                                                                                                                                                                                                                                               |                             |                                      |                |           |
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt                                                                                                                                                                                                                                                            | P a g e 5 0 of 1 3 6        |                                      |                |           |  
| T y p e I Di a b et e s  M ellit u s D e v el o pi n g  o n P e m br oli z u m a b                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       | M a n a g e   | m e nt f or   |             |             |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|---------------|---------------|-------------|-------------|
| Bli n at u                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               | m o           | m a b         | M a n a g e | m e nt f or |
| P e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      | m br oli z u  | m a b         |             |             |
| E v al u at e p ati e nt s wit h s er u m  gl u c o s e a n d a m et a b oli c p a n el,  uri n e k et o n e s, gl y c o s yl at e d  h e m o gl o bi n, a n d C p e pti d e.  P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            |               |               |             |             |
| P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol  t h er a p y. I m m u n e m e di at e d  h y p ert h yr oi di s m M a n a g e m e nt f or P e m br oli z u m a b ≤ Gr a d e 1 N o c h a n g e i n d o s e N o c h a n g e i n d o s e M a n a g e m e nt f or Bli n at u m o m a b N o c h a n g e i n d o s e N o c h a n g e i n d o s e  Tr e at wit h n o n s el e cti v e b et a bl o c k er s  ( e g. Pr o pr a n ol ol) a n d/ or t hi o n a mi d e s  a s a p pr o pri at e  Gr a d e 2 M o nit or f or si n g s a n d s y m pt o m s of t h e  di s or d er s  Wit h h ol d u ntil r e s ol v e d t o ≤  Gr a d e 1 t h e n r e s u m e  bli n at u m o m a b at 9 m c g/ d a y.  E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y aft er 7  d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot  r e c ur. If i m m u n e m e di at e d  h y p ert hr oi di s m r e c ur s t h e n  p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b. Wit h ol d of p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b Tr e at wit h n o n s el e cti v e b et a bl o c k er s  ( e g. Pr o pr a n ol ol) a n d/ or t hi o n a mi d e s  a s a p pr o pri at e  Gr a d e 3 M o nit or f or si n g s a n d s y m pt o m s of t h e  di s or d er s  P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b. Wit h ol d of p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b Tr e at wit h n o n s el e cti v e b et a bl o c k er s  ( e g. Pr o pr a n ol ol) a n d/ or t hi o n a mi d e s  a s a p pr o pri at e  Gr a d e 4 M o nit or f or si n g s a n d s y m pt o m s of t h e  di s or d er s  P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol  t h er a p y. |               |               |             |             |  
| I                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               | m                                                                                                                                                                             | m u n e m e di at e d                |             |
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| h y p ot h yr oi di s                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | m                                                                                                                                                                             | M a n a g e                          | m e nt f or |
| P e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | m br oli z u                                                                                                                                                                  | m a b                                |             |
| ≤ Gr a d e 1                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    | N o c h a n g e i n d o s e                                                                                                                                                   | N o c h a n g e i n d o s e          |             |
| M a n a g e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | m e nt f or                                                                                                                                                                   |                                      |             |
| Bli n at u                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      | m o                                                                                                                                                                           | m a b                                |             |
| N o c h a n g e i n d o s e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | N o C h a n g e i n d o s e  I niti at e t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e s  ( e g, l e v ot h yr o xi n e or li ot h yr oi ni n e) p er  st a n d ar d of c ar e |                                      |             |
| Gr a d e 2                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      | M o nit or f or si g n s a n d s y m pt o m s of  t h yr oi d di s or d er s.                                                                                                 |                                      |             |
| Wit h h                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         | ol d                                                                                                                                                                          | u ntil r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e |             |
| 1 t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b at 9  m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y  aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot  r e c ur. If i m m u n e m e di at e  h y p ot h yr oi di s m r e c ur s t h e n  p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | N o c h a n g e i n d o s e  I niti at e t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e s  ( e g, l e v ot h yr o xi n e or li ot h yr oi ni n e) p er  st a n d ar d of c ar e |                                      |             |
| Gr a d e 3                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      | M o nit or f or si g n s a n d s y m pt o m s of  t h yr oi d di s or d er s.                                                                                                 |                                      |             |
| P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    | N o c h a n g e i n d o s e I niti at e t h yr oi d r e pl a c e m e nt h or m o n e s  ( e g, l e v ot h yr o xi ne or li ot h yr oi ni n e) p er  st a n d ar d of c ar e   |                                      |             |
| Gr a d e 4                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      | M o nit or f or si g n s a n d s y m pt o m s of  t h yr oi d di s or d er s.                                                                                                 |                                      |             |
| P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol  t h er a p y. Ot h er I m m u n e m e di at e d A d v er s e  R e a cti o n s M a n a g e m e nt f or P e m br oli z u m a b ≤ Gr a d e 1 N o c h a n g e i n d o s e N o c h a n g e i n d o s e M a n a g e m e nt f or Bli n at u m o m a b N o c h a n g e i n d o s e Wit h h ol d u ntil ≤ Gr a d e 1. Mi s s e d  d o s e s ar e n ot m a d e u p.  St art pr e d ni s o n e 1 m g/ k g or al  d ail y wit h t a p er o v er at l e a st 4  w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤ Gr a d e  1.  Gr a d e 2 If i m m u n e m e di at e d r e a cti o n  r e c ur s at Gr a d e 2 or hi g h er d e s pit e  c orti c o st er oi d s t h e n p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e p e m br oli z u m a b.  Wit h h ol d u ntil r e s ol v e d t o ≤ Gr a d e  Gr a d e 3 1 t h e n r e s u m e bli n at u m o m a b at 9  Gi v e m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g  I V o n c e t h en pr e d ni s o n e 1 |                                                                                                                                                                               |                                      |             |
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   | P a g e 5 2 of 1 3 6                                                                                                                                                          |                                      |             |
| Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             |                                                                                                                                                                               |                                      |             |  
| Ot h er I                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             | m                                                                                                                                                                                                          | m u n e     |
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| m e di at e d A d v er s e  R e a cti o n s                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | M a n a g e                                                                                                                                                                                                | m e nt f or |
| P e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   | m br oli z u                                                                                                                                                                                               | m a b       |
| m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8 m c g/ d a y  aft er 7 d a y s if t h e t o xi cit y d o e s n ot  r e c ur. If i m m u n e m e di at e r e a cti o n r e c ur s t h e n p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e bli n at u m o m a b. M a n a g e m e nt f or Bli n at u m o m a b                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                | m g/ k g or al d ail y wit h t a p er o v er at  l e a st 4 w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤  Gr a d e 1.  P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b.                           |             |
| P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | Gi v e m et h yl pr e d ni s ol o n e 2 m g/ k g  I V o n c e t h e n pr e d ni s o n e 1 m g/ k g or al d ail y wit h t a p er o v er at  l e a st 4 w e e k s aft er r e s ol uti o n t o ≤  Gr a d e 1. |             |
| Gr a d e 4                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            | P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b.                                                                                                                                             |             |
| P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol  t h er a p y. Ot h er N o n H e m at ol o gi c  A d v er s e R e a cti o n s  D e s pit e O pti m al  S u p p orti v e C ar e M a n a g e m e nt f or Bli n at u m o m a b M a n a g e m e nt f or  P e m br oli z u m a b Gr a d e 1 or 2 C o nti n u e i nf u si o n. N o c h a n g e i n d o s e Wit h h ol d u ntil < Gr a d e 2 t h e n  r e s u m e bli n at u m o m a b at 9  m c g/ d a y. E s c al at e t o 2 8  m c g/ d a y aft er 7 d a y s if t h e  t o xi cit y d o e s n ot r e c ur. Wit h h ol d u ntil < Gr a d e 2 t h e n  e s u m e at s a m e d o s e. Mi s s e d  d o s e s ar e n ot m a d e u p .  If Gr a d e 3 t o xi cit y r e c ur s d e s pit e  o pti m al s u p p orti v e c ar e,  p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b.  Gr a d e 3 If Gr a d e 3 t o xi cit y r e c ur s d e s pit e  o pti m al s u p p orti v e c ar e,  p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bli n at u m o m a b.  P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  Gr a d e 4 bli n at u m o m a b. P er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b.  P ati e nt s r e q uir i n g a d el a y of n e xt c y cl e b y > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol  t h er a p y. |                                                                                                                                                                                                            |             |  
F or a d diti o n al t o xi cit y m a n a g e m e nt g ui d a n c e pl e a s e r ef er e n c e Br a h m er et al, " M a n a g e m e nt of i m m u n e r el at e d a d v er s e e v e nt s i n p ati e nt s tr e at e d wit h i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or t h er a p y:  
A S C O cli ni c al pr a cti c e g ui d eli n e" i n J C O F e b 2 0 1 8; t h e N C C N g ui d eli n e s f or " M a n a g e m e nt of I m m u n ot h er a p y r el at e d t o xi citi e s"); a n d t h e SI T C g ui d eli n e s b y P u a n o v et al, " M a n a gi n g t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h i m m u n e c h e c k p oi nt i n hi bit or s: c o n s e n s u s r e c o m m e n d ati o n s fr o m t h e SI T C t o xi cit y m a n a g e m e nt w or ki n g gr o u p" i n JI T C N o v 2 0 1 7.  
| 5. 7. 2                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 | M a n a g e          | m e nt of H e   | m at ol o gi c T o xi citi e s M a n a g e m e nt f or   |             |        |      |
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| N e utr o p e ni a                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      | Bli n at u           | m o             | m a b                                                    | M a n a g e | m e nt | f or |
| P e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     | m br oli z u         | m a b           |                                                          |             |        |      |
| G e n er al pri n ci pl e s: N e utr o p e ni a m a n a g e m e nt g ui d eli n e s o nl y a p pl y if t h e p ati e nt i s i n c o m pl et e  b o n e m arr o w r e mi s si o n. If p ati e nt i s n ot i n c o m pl et e r e mi s si o n i n t h e b o n e m arr o w, t h e n  bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b s h o ul d b e c o nti n u e d. ≤ Gr a d e 1 N o c h a n g e N o c h a n g e i n d o s e Gr a d e 2 N o c h a n g e N o c h a n g e i n d o s e N o c h a n g e. r o p h yl a cti c  a nti mi cr o bi al s m a y b e gi v e n p er  i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e.  N o c h a n g e. r o p h yl a cti c  a nti mi cr o bi al s m a y b e gi v e n p er  i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e. Gr a d e 3 If p ati e nt wit h d o c u m e nt e d b o n e  m arr o w C R, t h e n Wit h h ol d  bli n at u m o m a b. r o p h yl a cti c  a nti mi cr o bi al s m a y b e gi v e n p er  i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e. If p ati e nt wit h d o c u m e nt e d b o n e  m arr o w C R, t h e n Wit h h ol d  p e m br oli z u m a b. r o p h yl a cti c  a nti mi cr o bi al s m a y b e gi v e n p er  i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e. R e st art bli n at u m o m a b at pr e vi o u s  d o s e w h e n t o xi cit y i m pr o v e s t o  < Gr a d e 2. Mi s s e d d o s e s/ d a y s ar e  n ot m a d e u p.  R e st art p e m br oli z u m a b w h e n  t o xi cit y i m pr o v e s t o < Gr a d e 2.  Mi s s e d d o s e s ar e n ot m a d e u p.  Gr a d e 4 If p ati e nt i n b o n e m arr o w C R a n d  Gr a d e 4 n e utr o p e ni a p er si st s f or  > 2 8 d a y s w e e k s d e s pit e  wit h h ol di n g p e m br oli z u m a b t h e n  p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  p e m br oli z u m a b .  If p ati e nt i n b o n e m arr o w C R a n d  Gr a d e 4 n e utr o p e ni a p er si st s f or  > 2 8 d a y s w e e k s d e s pit e  wit h h ol di n g bli n at u m o m a b t h e n p er m a n e ntl y di s c o nti n u e  bl i n at u m o m a b.  P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol  t h er a p y. M a n a g e m e nt f or T hr o m b o c yt o p e ni a Bli n at u m o m a b M a n a g e m e nt f or P e m br oli z u m a b G e n er al pri n ci pl e s: T hr o m b o c yt o p e ni a m a n a g e m e nt g ui d eli n e s o nl y a p pl y if t h e p ati e nt i s i n  c o m pl et e b o n e m arr o w r e mi s si o n. If p ati e nt i s n ot i n c o m pl et e r e mi s si o n i n t h e b o n e m arr o w,  t h e n bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b s h o ul d b e c o nti n u e d. A nti pl at el et a g e nt s a n d  a nti c o a g ul a nt s s h o ul d b e u s e d wit h c a uti o n i n s etti n g of t hr o m b o c yt o p e ni a.  ≤ Gr a d e 1 N o c h a n g e. N o c h a n g e. N o c h a n g e. N o c h a n g e. Gr a d e 2 Gr a d e 3 N o c h a n g e. N o c h a n g e. If p ati e nt wit h d o c u m e nt e d b o n e  m arr o w C R, t h e n wit h h ol d  bli n at u m o m a b. Tr a n sf u s e pl at el et s  a s n e e d e d p er i n stit uti o n al  st a n d ar d of c ar e.  If p ati e nt wit h d o c u m e nt e d b o n e  m arr o w C R, t h e n wit h h ol d  p e m br oli z u m a b. Tr a n sf u s e  pl at el et s a s n e e d e d p er  i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e. Gr a d e 4 R e st art bli n at u m o m a b at pr e vi o u s  d o s e w h e n t o xi cit y i m pr o v e s t o  R e st art p e m br oli z u m a b w h e n  t o xi cit y i m pr o v e s t o < Gr a d e 2. |                      |                 |                                                          |             |        |      |
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           | P a g e 5 4 of 1 3 6 |                 |                                                          |             |        |      |
| Pr ot o c ol D at e 3/ 1 7/ 2 0 2 1                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     |                      |                 |                                                          |             |        |      |  
| M a n a g e                                                                                                                                                                                                                                | m e nt f or                                                                                                                                                                                                                                                                                 |            |     |       |             |             |
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| T hr o                                                                                                                                                                                                                                     | m b o c yt o p e ni a                                                                                                                                                                                                                                                                       | Bli n at u | m o | m a b | M a n a g e | m e nt f or |
| P e                                                                                                                                                                                                                                        | m br oli z u                                                                                                                                                                                                                                                                                | m a b      |     |       |             |             |
| < Gr a d e 2. Mi s s e d d o s e s/ d a y s ar e  ot m a d e u p.                                                                                                                                                                          | Mi s s e d d o s e s ar e n ot m a d e u p.  If p ati e nt i n b o n e m arr o w C R a n d  Gr a d e 4 t o xi cit y p er si st s f or > 2 8  d a y s w e e k s d e s pit e wit h h ol di n g  p e m br oli z u m a b t h e n p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e p e m br oli z u m a b. |            |     |       |             |             |
| If p ati e nt i n b o n e m arr o w C R a n d  Gr a d e 4 t o xi cit y p er si st s f or > 2 8  d a y s w e e k s d e s pit e wit h h ol di n g  bli n at u m o m a b t h e n p er m a n e ntl y  di s c o nti n u e bli n at u m o m a b. |                                                                                                                                                                                                                                                                                             |            |     |       |             |             |
| P ati e nt s r e q uiri n g a d el a y of bli n at u m o m a b > 1 4 d a y s d u e t o t o xi cit y s h o ul d g o off pr ot o c ol  t h er a p y.                                                                                         |                                                                                                                                                                                                                                                                                             |            |     |       |             |             |  
F or t o xi citi e s n ot m e eti n g Gr a d e 3 or 4 t o xi cit y b ut r e q uiri n g c e s s ati o n of eit h er or b ot h dr u g s tr e at m e nt wit h off e n di n g dr u g( s) s h o ul d b e p er m a n e ntl y di s c o nti n u e d.  
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5. 8 D ur ati o n of T h er a p y

I n t h e a b s e n c e of tr e at m e nt d el a y s d u e t o a d v er s e e v e nt s, tr e at m e nt m a y c o nti n u e u ntil

c o m pl eti o n or pr ot o c ol d efi n e d t h er a p y or u ntil:

Di s e a s e pr o gr e s si o n aft er D a y 1 5 of C y cl e 1

I nt er c urr e nt ill n e s s t h at pr e v e nt s f urt h er a d mi ni str ati o n of tr e at m e nt

U n a c c e pt a bl e a d v er s e e v e nt( s)

P ati e nt d e ci d e s t o wit h dr a w fr o m t h e st u d y, O R

G e n er al or s p e cifi c c h a n g e s i n t h e p ati e nt' s c o n diti o n r e n d er t h e p ati e nt u n a c c e pt a bl e f or

f urt h er tr e at m e nt i n t h e j u d g m e nt of t h e i n v e sti g at or


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