untitled h1
4. 4 c o u

| c h e                     | m ot h er a p y * * *        |                                 |                                      |               |
|---------------------------|------------------------------|---------------------------------|--------------------------------------|---------------|
| D a y of  t r e at m e nt | C h e                        | m ot h e r a p e uti c a g e nt | H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A A nti b o d y | C yt o ki n e |
| CI S pl ati n ( 6 0 mi n) | Et o p o si d e  ( 6 0 mi n) |                                 |                                      |               |
| CI S pl ati n ( 6 0 mi n) | Et o p o si d e  ( 6 0 mi n) | 4 h o ur s *                    |                                      |               |
| CI S pl ati n ( 6 0 mi n) | Et o p o si d e  ( 6 0 mi n) | 4 h o ur s *                    |                                      |               |
| CI S pl ati n ( 6 0 mi n) | 4 h o ur s * 4 h o ur s *    | rI L - 2 †                      |                                      |               |
| * * * D a y 7 - 2 1       | r h u - G                    | M - C S F                       |                                      |               |
| d ail y * *               |                              |                                 |                                      |               |  
Ci s pl ati n - 5 0 m g / m / d o s e (if 1 2 k g s e e b el o w), o n c e d ail y x 4 d o s e s Et o p o si d e - 2 0 0 m g / m / d o s e (if 1 2 k g s e e b el o w), o n c e d ail y x 3 d o s e s  
* h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 4 0 m g / m I V o v er 4 h o ur s  
† -I nt erl e u ki n - 2 will b e gi v e n S Q, b e gi n ni n g o n d a y 6 of e a c h c h e m ot h er a p y c o ur s e at a d o s e of 1 milli o n u nit s / m a n d c o nti n u e d e v er y ot h er d a y f or 6 d o s e s ( d a y 6, 8, 1 0, 1 2, 1 4 a n d 1 6).  
* * G M - C S F will b e gi n o n d a y 7 of e a c h c h e m ot h er a p y c o ur s e at a d o s e of 2 5 0 m c g / m / d a y a n d c o nti n u e d d ail y t hr o u g h t h e n a dir u ntil A N C 2 0 0 0 / m m  
( s e cti o n 5. 5).  
| A g e nt                                          | D o s e                                                                                     | R o ut e            | # D o s e s                                                        | S c h e d ul e   |                        |               |
|---------------------------------------------------|---------------------------------------------------------------------------------------------|---------------------|--------------------------------------------------------------------|------------------|------------------------|---------------|
| CI S pl ati n                                     | 1. 6 6  m g / k g / d a y                                                                   | I V o v er 1 h o ur | D a y s 1 - 4                                                      |                  |                        |               |
| V P 1 6 ( et o p o si d e)                        | 6. 6 7  m g / k g / d a y                                                                   | I V o v er 1 h o ur | D a y s 1, 2 a n d 3                                               |                  |                        |               |
| h u 1 4. 1 8  K 3 2 2 A                           | 4 0                                                                                         | m g /               | m                                                                  | / d a y          | I V o v er 4  h o ur s | D a y s 2 - 5 |
| G                                                 | M - C S F                                                                                   |                     |                                                                    |                  |                        |               |
| ( s ar gr a                                       | m o sti                                                                                     |                     |                                                                    |                  |                        |               |
| m)                                                | S Q                                                                                         | St art D a y 7      | D ail y t hr o u g h  t h e n a dir u ntil  A N C  ≥ 2 0 0 0 / m m |                  |                        |               |
| I nt erl e u ki n - 2 ( Al d e sl e u ki n,       | 2 5 0  m c g /                                                                              | m                   | / d a y                                                            |                  |                        |               |
| 1                                                 | milli o n                                                                                   |                     |                                                                    |                  |                        |               |
| u nit s /                                         | m                                                                                           | S Q                 | q o d, b e gi n ni n g  d a y 6 f or si x                          |                  |                        |               |
| R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 | I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 - St. J u d e I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2 |                     |                                                                    |                  |                        |               |
| 2 0 1 8 Pr ot o c ol d o c u                      | m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8                                                          |                     |                                                                    |                  |                        |               |  
4. 4. 1 P arti ci p a nt s < 1 2 k g - Ci E C o ur s e s 3 a n d 5 2 0 1 8 Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8  
Pr ol e u ki n d o s e s  
4. 4. 2. 1 R e c o m m e n d e d h y dr ati o n g ui d eli n e s Ci E  
Pr e - h y dr ati o n o n d a y 1 wit h D 5 W ½ N S a n d 2 0 m E q / L K C L at 1 2 5 ml / m / h o ur x 6 h o ur s. M a n nit ol 8 g / m i m m e di at el y pri or t o CI S pl ati n.  
D a y s 1 - 5 h y dr ati o n:  
H o ur s 1 - 7: D 5 W 0. 4 5 % N S a n d 2 0 m E q / L K C L a n d 8 g / m m a n nit ol at 1 2 5 ml / m / h o ur.  
H o ur s 7 - 2 3: D 5 W 0. 4 5 % N S a n d 1 0 m E q / L K C L at 1 2 5 ml / m / h o ur  
| D a y of  t r e at m e nt                   | C h e                                                                         | m ot h e r a p e uti c a g e nt                                             | H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A A nti b o d y                | C yt o ki n   |
|---------------------------------------------|-------------------------------------------------------------------------------|-----------------------------------------------------------------------------|-----------------------------------------------------|---------------|
| C y cl o p h o s p h a mi d e ( 6 h o ur s) | Vi n C RI Sti n e  (I V  mi ni b a g)                                         |                                                                             |                                                     |               |
| C y cl o p h o s p h a mi d e ( 6 h o ur s) | D O X Or u bi ci n  ( c o nti n u o u s  i nf u si o n  o v er 7 2  h o ur s) | Vi n C RI Sti n e  (I V  mi ni b a g) Vi n C RI Sti n e  (I V  mi ni b a g) | 4 h o ur s * 4 h o ur s * 4 h o ur s * 4 h o ur s * | rI L - 2 †    |
| * * * D a y  7 - 2 1                        |                                                                               | r h u - G                                                                   | M -                                                 |               |
| C S F  d ail y * * *                        |                                                                               |                                                                             |                                                     |               |  
C y cl o p h o s p h a mi d e - 2 1 0 0 m g / m / d o s e (if < 1 2 k g s e e b el o w), o n c e d ail y x 2 d o s e s.  
D O X Or u bi ci n - 2 5 m g / m / d o s e (if < 1 2 k g s e e b el o w), o n c e d ail y ( CI x 2 4 h o ur s) f or 3 d o s e s.  
Vi n C RI Sti n e - 0. 6 7 m g / m / d o s e or 0. 0 2 2 m g / k g / d o s e ( w hi c h e v er i s L O W E R), o n c e d ail y x 3 d o s e s.  
T ot al d o s e of vi n cri sti n e m a y n ot e x c e e d 2 m g i n 7 2 h o ur s or 0. 6 7 m g / d a y f or a n y p arti ci p a nt.  
M E S N A 5 2 5 m g / m / d o s e will b e gi v e n i m m e di at el y pri or t o e a c h c y cl o p h o s p h a mi d e d o s e a n d a g ai n at 4, 8 a n d 1 2 h o ur s aft er t h e c y cl o p h o s p h a mi d e i nf u si o n.  
* h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A 4 0 m g / m I V o v er 4 h o ur s. † -I nt erl e u ki n - 2 will b e gi v e n S Q,  
b e gi n ni n g o n d a y 6 of e a c h c h e m ot h er a p y c o ur s e at a d o s e of 1 milli o n u nit s / m a n d c o nti n u e d e v er y ot h er d a y f or 6 d o s e s ( d a y 6, 8, 1 0, 1 2, 1 4 a n d 1 6). * * * G M -  
C S F will b e gi n o n d a y 7 of e a c h c h e m ot h er a p y c o ur s e at a d o s e of 2 5 0 m c g / m / d a y a n d c o nti n u e d d ail y t hr o u g h t h e n a dir u ntil A N C 2 0 0 0 / m m  
( s e cti o n 5. 5). I nt erl e u ki n - 2 will b e gi v e n S Q, b e gi n ni n g o n d a y 6 of e a c h c h e m ot h er a p y c o ur s e at a d o s e of 1 milli o n u nit s / m a n d c o nti n u e d e v er y ot h er d a y f or 6 d o s e s ( d a y 6, 8, 1 0, 1 2, 1 4 a n d 1 6).  
| A g e nt                                                                              | D o s e               | R o ut e                                                 | #  D o s e s                                                      | S c h e d ul e                                      |                  |                 |
|---------------------------------------------------------------------------------------|-----------------------|----------------------------------------------------------|-------------------------------------------------------------------|-----------------------------------------------------|------------------|-----------------|
| C Y C L O ( c y cl o p h o s p h a                                                    | mi                    |                                                          |                                                                   |                                                     |                  |                 |
| d e)                                                                                  | 7 0                   | m g / k g / d a y                                        | I V o v er 6  h o ur s                                            | D a y s 1 a n d 2                                   |                  |                 |
| M e s n a                                                                             | 1 7. 5                | m g / k g / d o s e                                      | I V                                                               | Pr e,                                               | @ 4, 8 a n d 1 2 |                 |
| h o ur s aft er C Y C L O                                                             |                       |                                                          |                                                                   |                                                     |                  |                 |
| D O X Or u bi ci n ( d o x or u bi ci n)                                              | 0. 8 3                | m g / k g / d a y                                        | I V  c o nti n u o u s  i nf u si o n  o v er 2 4  h o ur s       | D a y 1 aft er 1 st  d o s e  of C Y C L O          |                  |                 |
| Vi n C RI Sti n e *                                                                   | 0. 0 1 7              | m g / k g / d o s e ( <                                  |                                                                   |                                                     |                  |                 |
| 1 2                                                                                   | m o nt h s of a g e); | 1 2                                                      |                                                                   |                                                     |                  |                 |
| m o nt h s: 0. 6 7 m g /                                                              | m                     | / d o s e or                                             |                                                                   |                                                     |                  |                 |
| 0. 0 2 2                                                                              | m g / k g / d o s e - |                                                          |                                                                   |                                                     |                  |                 |
| w hi c h e v er i s l o w er);  1 2 m o nt h s a n d                                  | 1 2                   |                                                          |                                                                   |                                                     |                  |                 |
| k g: 0. 0 2 2                                                                         | m g / k g / d o s e   | I V  mi ni b a g                                         |                                                                   |                                                     |                  |                 |
| h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A                                                                | 4 0                   | m g /                                                    | m                                                                 | I V o v er 4  h o ur s                              | D a y 2 - 5      |                 |
| G                                                                                     | M - C S F             |                                                          |                                                                   |                                                     |                  |                 |
| ( s ar gr a                                                                           | m o sti               | m)                                                       | D ail y t hr o u g h t h e  n a dir u ntil A N C  ≥ 2 0 0 0 / m m |                                                     |                  |                 |
| I nt erl e u ki n - 2 ( Al d e sl e u ki n,  Pr ol e u ki n                           | 2 5 0                 | m c g /                                                  | m                                                                 | / d a y                                             | S Q              | St art  D a y 7 |
| 1                                                                                     | milli o n u nit s /   | m                                                        | S Q                                                               | q o d, b e gi n ni n g d a y  6 f or si x d o s e s |                  |                 |
| M E S N A will b e gi v e n will b e gi v e n i                                       | m                     | m e di at el y pri or t o e a c h c y cl o p h o s p h a | mi d e                                                            |                                                     |                  |                 |
| d o s e a n d a g ai n at 4, 8 a n d 1 2 h o ur s aft er t h e c y cl o p h o s p h a | mi d e i nf u si o n. |                                                          |                                                                   |                                                     |                  |                 |  
M E S N A will b e gi v e n will b e gi v e n i m m e di at el y pri or t o e a c h c y cl o p h o s p h a mi d e  
d o s e a n d a g ai n at 4, 8 a n d 1 2 h o ur s aft er t h e c y cl o p h o s p h a mi d e i nf u si o n.  
* T ot al d o s e m a y n ot e x c e e d 2 m g i n 7 2 h o ur s or 0. 6 7 m g / d a y f or a n y  
p arti ci p a nt.  
4. 5. 1 P arti ci p a nt s < 1 2 k g - C o ur s e s 4 a n d 6 4. 5. 1. 1 R e c o m m e n d e d h y dr ati o n - [ c y cl o p h o s p h a mi d e, D O X Or u bi ci n, vi n C RI Sti n e]  
3 0 0 0 ml / m / d a y u si n g fl ui d c o nt ai ni n g at l e a st 0. 4 5 % N S a n d 1 0 m E q / L  
K Cl will b e gi n 2 h o ur s pri or t o t h e c y cl o p h o s p h a mi d e i nf u si o n a n d c o nti n u e f or at l e a st 2 4 h o ur s aft er t h e l a st d o s e of c y cl o p h o s p h a mi d e.  
M o nit or uri n e o ut p ut a n d s p e cifi c gr a vit y cl o s el y.
untitled h1
4. 6 s u r

S ur gi c al r e s e cti o n s h o ul d b e p erf or m e d w h e n, i n t h e j u d g m e nt of t h e o p er ati n g s ur g e o n, t h e pri m ar y t u m or a n d r e gi o n al di s e a s e c a n b e c o m pl et el y r e s e ct e d b a s e d o n t h e r a di o gr a p hi c a p p e ar a n c e ( C T s c a n a n d / or M RI) of t h e t u m or. T u m or s will b e c o n si d er e d u nr e s e ct a bl e if t h er e i s si g nifi c a nt i n v ol v e m e nt of m aj or v a s c ul ar str u ct ur e s or c o nti g u o u s or g a n s, or if it w o ul d li k el y r e q uir e a n e p hr e ct o m y t o r e m o v e all gr o s s di s e a s e. S ur gi c al r e s e cti o n m a y b e p erf or m e d at a n y ti m e d uri n g t h e tr e at m e nt c o ur s e, b ut s h o ul d o c c ur pri or t o t h e C o n s oli d ati o n p h a s e, e v e n if t h e t u m or a p p e ar s t o r e m ai n u nr e s e ct a bl e. I n t h e s e c a s e s, t u m or d e b ul ki n g will b e p erf or m e d wit h e v er y att e m pt b ei n g m a d e t o r e m o v e t h e pri m ar y sit e.  
| 4. 7                                                                                                                                                           | I nt e n sifi c ati o n P h a s e                                                                      |                                   |                       |                |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|--------------------------------------------------------------------------------------------------------|-----------------------------------|-----------------------|----------------|
| D a y                                                                                                                                                          | A g e nt                                                                                               | D o s a g e a n d r o ut e        | # D o s e s           | S c h e d ul e |
| - 7                                                                                                                                                            | L e v etir a c et a m ±                                                                                | 1 0 m g / k g d o s e P O or  I V | E v er y 1 2 h o ur s |                |
| - 6                                                                                                                                                            | E v er y 6 h o ur s                                                                                    |                                   |                       |                |
| T ot al d o s e s t o b e d et er mi n e d b y t h er a p e uti c dr u g l e v el  m o nit ori n g a n d d o s e a dj u st m e nt ( s e e s e cti o n 4. 7. 1) |                                                                                                        |                                   |                       |                |
| B u s ulf a n                                                                                                                                                  | 0. 8 m g / k g f or > 1 2 k g  a n d 1. 1 m g / k g f or  < 1 2 k g                                    |                                   |                       |                |
| L e v etir a c et a                                                                                                                                            | 1 0 m g / k g d o s e P O or  I V                                                                      | E v er y 1 2 h o ur s             |                       |                |
| - 5                                                                                                                                                            | E v er y 6 h o ur s                                                                                    |                                   |                       |                |
| T ot al d o s e s t o b e d et er mi n e d b y t h er a p e uti c dr u g l e v el  m o nit ori n g a n d d o s e a dj u st m e nt ( s e e s e cti o n 4. 7. 1) |                                                                                                        |                                   |                       |                |
| B u s ulf a n                                                                                                                                                  | 0. 8 m g / k g f or > 1 2 k g  a n d 1. 1 m g / k g f or  < 1 2 k g                                    |                                   |                       |                |
| L e v etir a c et a                                                                                                                                            | 1 0 m g / k g d o s e P O or  I V                                                                      | E v er y 1 2 h o ur s             |                       |                |
| - 4                                                                                                                                                            | E v er y 6 h o ur s                                                                                    |                                   |                       |                |
| T ot al d o s e s t o b e d et er mi n e d b y t h er a p e uti c dr u g l e v el  m o nit ori n g a n d d o s e a dj u st m e nt ( s e e s e cti o n 4. 7. 1) |                                                                                                        |                                   |                       |                |
| B u s ulf a n                                                                                                                                                  | 0. 8 m g / k g f or > 1 2 k g  a n d 1. 1 m g / k g f or  < 1 2 k g                                    |                                   |                       |                |
| L e v etir a c et a                                                                                                                                            | 1 0 m g / k g d o s e P O or  I V                                                                      | E v er y 1 2 h o ur s             |                       |                |
| - 3                                                                                                                                                            | E v er y 6 h o ur s                                                                                    |                                   |                       |                |
| T ot al d o s e s t o b e d et er mi n e d b y t h er a p e uti c dr u g l e v el  m o nit ori n g a n d d o s e a dj u st m e nt ( s e e s e cti o n 4. 7. 1) |                                                                                                        |                                   |                       |                |
| B u s ulf a n                                                                                                                                                  | 0. 8 m g / k g f or > 1 2 k g  a n d 1. 1 m g / k g f or  < 1 2 k g                                    |                                   |                       |                |
| L e v etir a c et a                                                                                                                                            | 1 0 m g / k g d o s e P O or  I V                                                                      | E v er y 1 2 h o ur s             |                       |                |
| - 2                                                                                                                                                            | O n c e d ail y                                                                                        |                                   |                       |                |
| M el p h al a n                                                                                                                                                | 7 0 m g / m I V f or > 1 0  k g; 2. 3 m g / k g I V f or  < 1 0 k g                                    |                                   |                       |                |
| L e v etir a c et a                                                                                                                                            | 1 0 m g / k g d o s e P O or  I V                                                                      | E v er y 1 2 h o ur s             |                       |                |
| - 1                                                                                                                                                            | O n c e d ail y                                                                                        |                                   |                       |                |
| M el p h al a n                                                                                                                                                | 7 0 m g / m I V f or > 1 0  2  k g; 2. 3 m g / k g I V f or  < 1 0 k g                                 |                                   |                       |                |
| L e v etir a c et a                                                                                                                                            | 1 0 m g / k g d o s e P O or  I V                                                                      | E v er y 1 2 h o ur s             |                       |                |
| A ut ol o g o u s st e m c ell i nf u si o n                                                                                                                   | St. J u d e I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2 I R B A P P R O V A L D A T E: 0 6 / 2 1 / 2 0 1 9 |                                   |                       |                |
| R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8                                                                                                              | I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 - 2 0 1 8                                                        |                                   |                       |                |
| Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8                                                                                                        |                                                                                                        |                                   |                       |                |  
```
N B 2 0 1 2

P a g e 4 1 of 1 0 6


```  
+ 6 Fil gr a sti m 5 m c g / k g / d a y U ntil A N C > 2, 0 0 0 f or 2 d a y s ( or a s i n str u ct e d b y B M T t e a m) D ail y  
± Alt er n ati v e a nti c o n v ul s a nt pr o p h yl a xi s ( e. g. p h e n yt oi n, f o s p h e n yt oi n) m a y b e c o n si d er e d at t h e di s cr eti o n of att e n di n g M. D.  
*i n c o n s e nti n g p ati e nt s o nl y  
4. 7. 1 G e n er al A s s u m pti o n s R e g ar di n g C h e m ot h er a p y A d mi ni str ati o n a n d Cli ni c al M a n a g e m e nt d uri n g I nt e n sifi c ati o n P h a s e.  
B u s ulf a n d o si n g will b e a s f oll o w s: 0. 8 m g / k g f or > 1 2 k g a n d 1. 1 m g / k g f or < 1 2 k g a p pr o xi m at el y e v er y 6 h o ur s f or t h e fir st 2 d o s e s, wit h s u b s e q u e nt d o s e s t o b e b a s e d o n p h ar m a c o ki n eti c s t o pr o vi d e 1 6 t ot al d o s e s wit h a n a p pr o xi m at e e v er y 6 h o ur d o si n g s c h e d ul e. F or p ati e nt s 1 2 k g t ot al b o d y w ei g ht, c o n si d er ati o n will b e m a d e t o u s e i n cr e a s e d d o si n g of b u s ulf a n of a p pr o xi m at el y 1. 1 m g / k g / d o s e I V e v er y 6 h o ur s.  
D o si n g f or b u s ulf a n a n d m el p h al a n m a y b e m o difi e d f or r e s e ar c h r e ci pi e nt s b a s e d u p o n a ct u al b o d y w ei g ht or a dj u st e d i d e al b o d y w ei g ht w h e n cli ni c all y i n di c at e d. Crit eri a f or m e di c ati o n c al c ul ati o n s b a s e d o n b o d y w ei g ht / b o d y s urf a c e ar e a a n d ot h er m e di c ati o n r el at e d i nf or m ati o n c a n b e f o u n d i n t h e St. J u d e F or m ul ar y or t h e St. J u d e D e p art m e nt of P h ar m a c e uti c al S ci e n c e s i ntr a n et w e b sit e.  
htt p: / / w w w. c rl o nli n e. c o m / c rl s ql / s e r vl et / c rl o nli n e ).  
Cli ni c all y i n di c at e d c h a n g e s i n c o n diti o ni n g r e gi m e n a n d s u p p orti v e m e di c ati o n s m a y b e d o n e f or s af et y r e a s o n s w h e n i n di c at e d. T h e s e c h a n g e s will b e r e p ort e d a s cli ni c all y i n di c at e d a n d i n t h e c o nti n ui n g r e vi e w r e p ort s w h er e a p pli c a bl e.  
A nti c o n v ul s a nt pr o p h yl a xi s f or b u s ulf a n t h er a p y s h o ul d st art 1 2 t o 2 4 h o ur s pri or t o t h e st art of b u s ulf a n a n d c o nti n u e f or a p pr o xi m at el y 4 8 h o ur s aft er c o m pl eti o n of b u s ulf a n.  
L e v etir a c et a m will b e t h e pr ef err e d a g e nt. Alt er n ati v e s m a y b e c o n si d er e d at t h e di s cr eti o n of t h e att e n di n g M D ( e. g.  
f o s p h e n yt oi n / p h e n yt oi n), a s p er i n stit uti o n al cli ni c al pr a cti c e.  
M e di c ati o n d o s e s m a y b e r o u n d e d t o t h e n e ar e st i nt e g er or t o t h e n e ar e st a p pr o pri at e q u a ntit y w h e n cli ni c all y or p h ar m a c e uti c all y i n di c at e d a s p er t h e M D a n d P h ar m D.  
T h e t er m " e v er y" u s e d i n t hi s t a bl e i s a n a p pr o xi m at e t er m, m e a ni n g t h at t h e s e m e di c ati o n s n ot e d will b e a d mi ni st er e d a p pr o xi m at el y " e v er y" h o url y i nt er v al li st e d. T h e dr u g a d mi ni str ati o n ti mi n g i n t h e c a s e of " e v er y 1 2 h o ur s" m a y b e m o difi e d b y a p pr o xi m at el y + / - 4 h o ur s or a s cli ni c all y i n di c at e d s u c h a s i n t h e c a s e of s ur gi c al pr o c e d ur e s or t o a c c o m m o d at e ot h er n e c e s s ar y m e di c ati o n, bl o o d pr o d u ct d eli v er y, or pr o c e d ur e s.  
T h e t er m " d a y" d o e s n ot r ef er t o a n a b s ol ut e c al e n d ar d a y. It r ef er s t o a g e n er al 2 4 - h o ur p eri o d. M or e o v er, t h e c ell i nf u si o n s m a y b e d el a y e d b y a p pr o xi m at el y 2 4 h o ur s i n or d er t o a c c o m m o d at e st e m c ell pr o c e s si n g, t h e Bl o o d D o n or C e nt er  
```
N B 2 0 1 2

P a g e 4 3 of 1 0 6


```  
a n d / or H u m a n A p pli c ati o n s L a b or at or y a s w ell a s t h e r e s e ar c h p arti ci p a nt cli ni c al c o n diti o n.  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
2 0 1 8 Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 St. J u d e  
St a g e 1: A c cr u e 1 0 p ati e nt s at a n i niti al 2 5 m g / m / d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, d ail y f or 4 d a y s ( d a y + 2 - + 5). If 1 or n o p ati e nt e x p eri e n c e s at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T ( s e e s e cti o n 1 6. 3. 3) d uri n g t hi s p h a s e tr e at m e nt (i m m e di at e p o st - P B S C i nf u si o n p eri o d), t h e n c o nti n u e t o St a g e 2. If 2 or m or e e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T d uri n g t hi s p h a s e tr e at m e nt, t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, a n d t h e d o s a g e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A will b e d e cr e a s e d t o 1 7. 5 m g / m / d o s e (i d e nti c al t o d o s e u s e i n U nit e d T h er a p e uti c s pr ot o c ol DI V - N B - 2 0 1). A n a d diti o n al 1 0 p ati e nt s will b e a c cr u e d at t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el. If 2 or m or e e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T, t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, a n d will b e t e m p or aril y cl o s e d, i n or d er t o r e vi e w all r el e v a nt d at a a n d c o n si d er m o dif yi n g t h e r e gi m e n t o i m pr o v e s af et y. If 1 or n o p ati e nt s h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T at t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, t h e n all s u b s e q u e nt p ati e nt s will r e c ei v e t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A of 1 7. 5 m g / m / d o s e.  
St a g e 2: I n cr e a s e d o s e of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A t o 4 0 m g / m / d o s e a n d a c cr u e 1 0 p ati e nt s. A s i n st a g e 1, if 2 or m or e e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T, t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y at t hi s i n cr e a s e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ( 4 0 m g / m / d o s e), a n d t h e r e m ai ni n g p ati e nt s will b e gi v e n t h e i niti al d o s a g e of 2 5 m g / m / d o s e. If 1 or n o p ati e nt s h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T, t h e n it i s r e a s o n a bl e t o a s s u m e t h at t h e c o m bi n ati o n t h er a p y i s s af e a n d a c cr u e all of t h e r e m ai ni n g p ati e nt s t o t hi s d o s e -l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A  
( 4 0 m g / m / d o s e).
untitled h1
4. 8 r a di

R a di ati o n t h er a p y ( R T) t o t h e pri m ar y a n d m et a st ati c di s e a s e sit e s will f oll o w p eri p h er al bl o o d st e m c ell tr a n s pl a nt wit h t h e e x c e pti o n of a n y p ati e nt r e q uiri n g e m er g e nt r a di ot h er a p y. E xt er n al b e a m r a di ot h er a p y will b e d eli v er e d t o t h e pri m ar y sit e, s el e ct m et a st ati c sit e s, a n d b ul k y n o d al di s e a s e a s o utli n e d b el o w. A d e q u at e b o n e m arr o w r e c o v er y, r e n al a n d h e p ati c f u n cti o n ( A N C > 3 0 0 / L, pl at el et s > 4 0, 0 0 0 / L, s er u m cr e ati ni n e < 3 x u p p er li mit of n or m al f or a g e, A S T < 3 x u p p er li mit of n or m al) s h o ul d b e e st a bli s h e d pri or t o st art of r a di ati o n t h er a p y. If t h er e ar e c o m p elli n g r e a s o n s t o i niti at e R T pri or t o "r e c o v er y" a s d efi n e d a b o v e t h e s e s h o ul d b e di s c u s s e d wit h t h e r a di ati o n o n c ol o gi st a n d st u d y PI a n d t h e r e a s o n s cl e arl y d o c u m e nt e d i n t h e m e di c al r e c or d.  
4. 8. 1 Ti mi n g a n d D ur ati o n of Irr a di ati o n R a di ot h er a p y s h o ul d b e i niti at e d wit hi n 4 2 d a y s of st e m c ell r e -i nf u si o n.  
H o w e v er, p ati e nt s p e cifi c f a ct or s m a y di ct at e v ari ati o n s fr o m t h e s e r e c o m m e n d ati o n s; or g a n t o xi cit y wit hi n p ot e nti al r a di ati o n fi el d s s h o ul d b e r e s ol v e d. F or p ati e nt s wit h mi cr o s c o pi c r e si d u al, a t ot al d o s e of 2 3. 4 G y will b e d eli v er e d i n 1 3 fr a cti o n s of 1 8 0 c G y e a c h. T h e d ur ati o n of t h e tr e at m e nt pl a n will b e 2 w e e k s a n d 3 d a y s. P ati e nt s wit h gr o s s r e si d u al di s e a s e will r e c ei v e 3 0. 6 G y i n 1 7 fr a cti o n s of 1 8 0 c G y e a c h, r e q uiri n g 3 w e e k s a n d 2 d a y s f or d eli v er y ( s e e s e cti o n 8. 0 f or f urt h er d et ail s a n d g ui d eli n e s d uri n g r a di ati o n t h er a p y).  
4. 9 Mi ni m al R e si d u al Di s e a s e ( M R D) Tr e at m e nt 4. 9. 1 Tri al p arti ci p a nt s will b e off er e d tr e at m e nt wit h di n ut u xi m a b, off pr ot o c ol, i d e nti c al t o t h at r e p ort e d b y Y u et al a s a n alt er n ati v e t o t hi s st u d y, n o w t h at t hi s dr u g i s c o m m er ci all y a v ail a bl e.  
4. 9. 2 U p o n r e c o v er y fr o m P B S C r e s c u e, l o c al r a di ati o n a n d di s e a s e r e -  
e v al u ati o n c hil dr e n will b e tr e at e d a s o utli n e d b el o w. E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o b e gi n M R D tr e at m e nt pri or t o d a y + 1 0 0 aft er P B S C i nf u si o n.  
T h e i niti al t e n p ati e nt s will b e tr e at e d wit h 2 5 m g / m / d a y x 4 d a y s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i n all c o ur s e s of a nti b o d y pl u s c yt o ki n e a s o utli n e d b el o w.  
M a n y of t h e d o s e -li miti n g t o xi citi e s ( D L T s) t h at o c c ur d u e t o t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A wit h I L 2 t h er a p y ar e n ot u n e x p e ct e d. H o w e v er, a s i n t h e A N B L 0 3 2 2 pr ot o c ol, w e pl a n t o c o n si d er a s u b s et of t h e D L T s u n a c c e pt a bl e. If d uri n g t h e s e c o n d c o ur s e of m A b t h er a p y ( wit h I L - 2), > 1 p arti ci p a nt d e v el o p s a n u n a c c e pt a bl e t o xi cit y attri b ut a bl e t o c o m bi n ati o n t h er a p y ( s e e s e cti o n 1 6. 3. 4), t h e n a n a d diti o n al 1 0 p ati e nt s will b e e nr oll e d at 1 7. 5 m g / m / d a y x 4 d a y s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A. If 2 or m or e e x p eri e n c e at l e a st o n e u n a c c e pt a bl e D L T, t h e r e gi m e n will b e c o n si d er e d t o h a v e u n a c c e pt a bl e t o xi cit y, a n d will b e t e m p or aril y cl o s e d, i n or d er t o r e vi e w all r el e v a nt d at a a n d c o n si d er m o dif yi n g t h e r e gi m e n t o i m pr o v e s af et y. If 1 or n o p ati e nt s h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T at t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, t h e n all s u b s e q u e nt p ati e nt s will r e c ei v e t hi s r e d u c e d d o s a g e l e v el of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A of 1 7. 5 m g / m / d o s e.  
If 1 or n o p ati e nt' s tr e at e d wit h 2 5 m g / m / d a y x 4 d a y s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A h a v e a n u n a c c e pt a bl e D L T i n t h e fir st tr e at m e nt c y cl e c o nt ai ni n g I L - 2, t h e r e m ai ni n g p ati e nt s will b e gi v e n 4 0 m g / m / d a y x 4 d a y s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A.  
P ati e nt s w h o e x p eri e n c e a n u n a c c e pt a bl e t o xi cit y j u d g e d t o b e a r e s ult of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d uri n g c o n s oli d ati o n ( s e cti o n 4. 7. 2), will r e c ei v e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, d uri n g " st a n d ar d" M R D tr e at m e nt at o n e d o s e -l e v el  
```
N B 2 0 1 2

P a g e 4 6 of 1 0 6


```  
b el o w t h e d o s a g e t h e y r e c ei v e d i n t hi s pri or p h a s e of tr e at m e nt ( e. g. if r e c ei v e 2 5 m g / m of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d uri n g c o n s oli d ati o n, t h e n t h e y will r e c ei v e 1 7. 5 m g / m of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d uri n g st a n d ar d M R D tr e at m e nt; if r e c ei v e 4 0 m g / m d uri n g c o n s oli d ati o n, t h e n t h e y will r e c ei v e 2 5 m g / m ).  
4. 9. 3 M R D Tr e at m e nt S c h e m a a n d G ui d eli n e s f or T h er a p y  
```
Pri or t o e a c h c o ur s e of M R D tr e at m e nt:

a. A L T < 5 x n or m al

b. S ki n t o xi cit y n o gr e at er t h a n Gr a d e 1

c. N o e vi d e n c e of s eri o u s i nf e cti o n, or i nf e cti o n u n d er c o ntr ol wit h n o

a cti v e di s e a s e a n d n e g ati v e bl o o d c ult ur e

d. S er u m cr e ati ni n e < 1. 5 m g / d L

e. Pl at el et c o u nt 2 0, 0 0 0 / µ L ( m a y b e tr a n sf u s e d). P ati e nt s wit h a

hi st or y of n e ur o bl a st o m a m et a st ati c t o t h e c e ntr al n er v o u s s y st e m

s h o ul d r e c ei v e pl at el et tr a n sf u si o n s u p p ort t o m ai nt ai n pl at el et

c o u nt 5 0, 0 0 0 / µ L.

S c h e m a f or t h e a d mi ni str ati o n of 5 c o ur s e s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, i s otr eti n oi n a n d

c yt o ki n e s

C o u r s e 1 C o u r s e 2 C o u r s e 3 C o u r s e 4 C o u r s e 5 C o u r s e 6

h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A h u 1 4. 1 8 K 3 2

2 A


```  
| c yt o ki n e s            |                        |                              |                        |                        |                              |    |           |
|----------------------------|------------------------|------------------------------|------------------------|------------------------|------------------------------|----|-----------|
| C o u r s e 1              | C o u r s e 2          | C o u r s e 3                | C o u r s e 4          | C o u r s e 5          | C o u r s e 6                |    |           |
| h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A     | h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A | h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A       | h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A | h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A |                              |    |           |
| G                          | M - C S F              | Al d e sl e u ki n (I L - 2) | G                      | M - C S F              | Al d e sl e u ki n (I L - 2) | G  | M - C S F |
| I s otr eti n oi n  ( R A) | R A                    | R A                          | R A                    | R A                    | R A                          |    |           |  
H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A tr e at m e nt will b e a d mi ni st er e d e v er y 2 8 d a y s ( + 7 d a y s) at 2 5 m g / m / d a y f or 4 d a y s f or all 5 c o ur s e s f or t h e fir st 1 0 p ati e nt s. S e e s e cti o n 4. 9. 2 a n d 1 6. 3. 4 f or h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A d o s a g e s f or s u b s e q u e nt p ati e nt s; G M -  
C S F at 2 5 0 m c g / m / d a y f or 1 4 d a y s; al d e sl e u ki n (I L - 2) at 3 MI U / m / d a y f or t h e fir st w e e k, 4. 5 MI U / m / d a y f or t h e s e c o n d w e e k.  
All p ati e nt s will r e c ei v e 6 c y cl e s of i s otr eti n oi n ( 1 3 - ci s r eti n oi c a ci d)  
t h er a p y at 1 6 0 m g / m / d a y P O di vi d e d bi d f or 1 4 d a y s. F or p ati e nt s' 1 2 k g, d o s e i s 5. 3 3 m g / k g / d a y, i n t w o di vi d e d d o s e s f or 1 4 d a y s. R o u n d u p t o t h e n e ar e st 1 0 m g.  
| 4. 9. 3. 1           | T h er a p y o utli n e f or C o ur s e s 1, 3 a n d 5.   |     |     |     |           |     |
|----------------------|-----------------------------------------------------------|-----|-----|-----|-----------|-----|
| D a y                | 1 0                                                       | 1 1 | 1 2 | 1 3 | 1 4 - 2 3 | 2 4 |
| G                    | M - C S F * *                                             |     |     |     |           |     |
| h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 | B e gi n  c o ur s e  2 a n d                             |     |     |     |           |     |  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
I s otr eti n oi n  
( R A)
r a r a r
4. 8 r a di

* F or c o ur s e 1 o nl y, i s otr eti n oi n ( R A) s h o ul d st art o n d a y 1 1 a n d c o nti n u e t hr o u g h D a y 2 4 ( c o ur s e s 3 a n d 5: R A D a y 1 0 - 2 3). It i s s u g g e st e d t h at d a y 0 of c o ur s e s 1, 3 a n d 5 b e o n a Fri d a y; D a y 0 of c o ur s e s 2 a n d 4 b e o n a M o n d a y, a n d s h o ul d f all o n d a y 2 4 a n d d a y 8 0 r e s p e cti v el y, fr o m t h e st art of M R D tr e at m e nt ( s e e c al e n d ar).  
* * G M - C S F s h o ul d b e gi v e n pri or t o h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A a n d h el d if W B C >  
5 0, 0 0 0 / µ L. G M - C S F will b e h el d u ntil W B C < 2 0, 0 0 0 / µ L a n d t h e n r e s u m e d at 5 0 % d o s e ( 1 2 5 µ g / m / d a y f or t h e r e m ai n d er of t h at c o ur s e.  
F ull d o s e G M - C S F ( 2 5 0 µ g / m / d a y) if crit eri a f or h ol di n g G M - C S F ar e m et. H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A s h o ul d b e gi v e n wit h o ut G M - C S F.  
| 4. 9. 3. 2                                                                     | T h er a p y O utli n e f or C o ur s e s 2 a n d 4.   |     |           |     |     |     |     |           |
|--------------------------------------------------------------------------------|--------------------------------------------------------|-----|-----------|-----|-----|-----|-----|-----------|
| D a y                                                                          | 4 -                                                    | 1 0 | 1 1 - 1 3 | 1 4 | 1 5 | 1 6 | 1 7 | 1 8 - 2 7 |
| Al d e sl e u ki n (I L - 2) h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A I s otr eti n oi n  ( R A) | R A                                                    | R A | R A       | R A | R A |     |     |           |  
It i s s u g g e st e d t h at d a y 0 of c o ur s e 2 a n d 4 b e o n a M o n d a y.  
H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A tr e at m e nt will b e a d mi ni st er e d e v er y 2 8 d a y s ( + 7 d a y s).  
D a y 0 of c o ur s e 2 a n d 4 will b e o n d a y 2 4 of c o ur s e 1 a n d 3, r e s p e cti v el y  
( s e e c al e n d ar). Al d e sl e u ki n (I L - 2) 3 MI U / m / d a y will b e gi v e n b y c o nti n u o u s i nf u si o n ( u si n g a C A D D or si mil ar i nf u si o n p u m p) f or 4 d a y s d uri n g t h e fir st w e e k of e a c h c o ur s e gi v e n o n D a y s 0 - 3. T h e fir st w e e k of t h er a p y h a s b e e n v er y w ell t ol er at e d a n d t y pi c all y gi v e n a s a n o ut p ati e nt o n A N B L 0 0 3 2. D uri n g t h e s e c o n d w e e k of e a c h c o ur s e, al d e sl e u ki n (I L - 2) 4. 5 MI U / m / d a y f or 4 d a y s will b e gi v e n o n d a y s 7 - 1 0  
( wit h t h e i nf u si o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A).  
| M R D T r e at                                      | m e nt C al e n d a r                   |                              |                              |                                |             |             |
|-----------------------------------------------------|-----------------------------------------|------------------------------|------------------------------|--------------------------------|-------------|-------------|
| S U N                                               | M O N                                   | T U E S                      | W E D                        | T H U R S                      | F RI        | S A T       |
| Pr e - i m m u n ot h er a                          | G M                                     | G M                          |                              |                                |             |             |
| p y                                                 |                                         |                              |                              |                                |             |             |
| E nt er st art                                      |                                         |                              |                              |                                |             |             |
| Pr e - A S C T                                      | d at e                                  |                              |                              |                                |             |             |
| G M                                                 | G M                                     | G M                          | G M                          | G M                            | G M         | G M         |
| h u 1 4. 1 8                                        | h u 1 4. 1 8                            | h u 1 4. 1 8                 | h u 1 4. 1 8                 |                                |             |             |
| 1 0                                                 | 1 1                                     |                              |                              |                                |             |             |
| G M                                                 | G M                                     | G M R A                      | 1 5 R A                      |                                |             |             |
| 1 6                                                 | 1 7                                     | 1 8                          | 1 9                          | 2 0                            | 2 1         | 2 2         |
| R A                                                 | R A                                     | R A                          | R A                          | R A                            | R A         | R A         |
| 2 3                                                 | 2 4 / 0                                 |                              |                              |                                |             |             |
| R A                                                 | I L - 2 R A                             | 1 2 G M R A                  | 1 3 G M R A                  | 1 4 R A                        |             |             |
| 2 5 / 1                                             | 2 6 / 2                                 | 2 7 / 3                      | 2 8 / 4                      | 2 9 / 5                        |             |             |
| I L - 2                                             | I L - 2                                 | - 2                          |                              |                                |             |             |
| 3 0 / 6                                             | 3 1 / 7 I L - 2 h u 1 4. 1 8            | 3 2 / 8 I L - 2 h u 1 4. 1 8 | 3 3 / 9 I L - 2 h u 1 4. 1 8 | 3 4 / 1 0 I L - 2 h u 1 4. 1 8 | 3 5 / 1 1   | 3 6 / 1 2   |
| 3 7 / 1 3                                           | 3 8 / 1 4                               | 3 9 / 1 5                    | 4 0 / 1 6                    | 4 1 / 1 7                      | 4 2 / 1 8   | 4 3 / 1 9   |
| R A                                                 | R A                                     | R A                          | R A                          | R A                            | R A         |             |
| 4 4 / 2 0                                           | 4 5 / 2 1                               | 4 6 / 2 2                    | 4 7 / 2 3                    | 4 8 / 2 4                      | 4 9 / 2 5   | 5 0 / 2 6   |
| R A                                                 | R A                                     | R A                          | R A                          | R A                            | R A         | R A         |
| 5 1 / 2 7                                           | 5 2 / 2 8                               | 5 3 / 2 9                    | 5 4 / 3 0                    | 5 5 / 3 1                      | 5 6 / 0     | 5 7 / 1     |
| R A                                                 | G M                                     | G M                          |                              |                                |             |             |
| 5 8 / 2                                             | 5 9 / 3                                 |                              |                              |                                |             |             |
| G M                                                 | G M h u 1 4. 1 8                        | 6 3 / 7                      | 6 4 / 8                      |                                |             |             |
| G M                                                 | G M                                     |                              |                              |                                |             |             |
| 6 5 / 9                                             | 6 6 / 1 0                               |                              |                              |                                |             |             |
| G M                                                 | G M R A                                 | 6 0 / 4 G M h u 1 4. 1 8     | 6 1 / 5 G M h u 1 4. 1 8     | 6 2 / 6 G M h u 1 4. 1 8       | 7 0 / 1 4   | 7 1 / 1 5   |
| R A                                                 | R A                                     |                              |                              |                                |             |             |
| 7 2 / 1 6                                           | 7 3 / 1 7                               | 7 4 / 1 8                    | 7 5 / 1 9                    | 7 6 / 2 0                      | 7 7 / 2 1   | 7 8 / 2 2   |
| R A                                                 | R A                                     | R A                          | R A                          | R A                            | R A         | R A         |
| 7 9 / 2 3                                           | 8 0 / 0                                 | 8 1 / 1                      | 8 2 / 2                      | 8 3 / 3                        | 8 4 / 4     | 8 5 / 5     |
| R A                                                 | I L - 2                                 | I L - 2                      | I L - 2                      | I L - 2                        |             |             |
| 6 7 / 1 1 G M R A                                   | 6 8 / 1 2 G M R A                       | 6 9 / 1 3 G M R A            |                              |                                |             |             |
| 8 6 / 6                                             | 8 7 / 7 I L - 2 h u 1 4. 1 8            | 8 8 / 8 I L - 2 h u 1 4. 1 8 | 8 9 / 9 I L - 2 h u 1 4. 1 8 | 9 0 / 1 0 I L - 2 h u 1 4. 1 8 | 9 1 / 1 1   | 9 2 / 1 2   |
| 9 3 / 1 3                                           | 9 4 / 1 4                               | 9 5 / 1 5                    | 9 6 / 1 6                    | 9 7 / 1 7                      | 9 8 / 1 8   | 9 9 / 1 9   |
| R A                                                 | R A                                     | R A                          | R A                          | R A                            | R A         |             |
| 1 0 0 / 2 0                                         | 1 0 1 / 2 1                             | 1 0 2 / 2 2                  | 1 0 3 / 2 3                  | 1 0 4 / 2 4                    | 1 0 5 / 2 5 | 1 0 6 / 2 6 |
| R A                                                 | R A                                     | R A                          | R A                          | R A                            | R A         | R A         |
| 1 0 7 / 2 7                                         | 1 0 8 / 2 8                             | 1 0 9 / 2 9                  | 1 1 0 / 3 0                  | 1 1 1 / 3 1                    | 1 1 2 / 0   | 1 1 3 / 1   |
| R A                                                 | G M                                     | G M                          |                              |                                |             |             |
| 1 1 4 / 2                                           | 1 1 5 / 3                               |                              |                              |                                |             |             |
| G M                                                 | G M h u 1 4. 1 8                        | 1 1 9 / 7                    | 1 2 0 / 8                    |                                |             |             |
| G M                                                 | G M                                     |                              |                              |                                |             |             |
| 1 2 1 / 9                                           | 1 2 2 / 1 0                             |                              |                              |                                |             |             |
| G M                                                 | G M R A                                 | 1 1 6 / 4 G M h u 1 4. 1 8   | 1 1 7 / 5 G M h u 1 4. 1 8   | 1 1 8 / 6 G M h u 1 4. 1 8     | 1 2 6 / 1 4 | 1 2 7 / 1 5 |
| R A                                                 | R A                                     |                              |                              |                                |             |             |
| 1 2 8 / 1 6                                         | 1 2 9 / 1 7                             | 1 3 0 / 1 8                  | 1 3 1 / 1 9                  | 1 3 2 / 2 0                    | 1 3 3 / 2 1 | 1 3 4 / 2 2 |
| R A                                                 | R A                                     | R A                          | R A                          | R A                            | R A         | R A         |
| 1 3 5 / 2 3                                         | 1 3 6 / 0                               | 1 3 7 / 1                    | 1 3 8 / 2                    | 1 3 9 / 3                      | 1 4 0 / 4   | 1 4 1 / 5   |
| R A 1 4 2 / 6                                       | 1 4 3 / 7                               | 1 4 4 / 8                    | 1 4 5 / 9                    | 1 4 6 / 1 0                    | 1 4 7 / 1 1 | 1 4 8 / 1 2 |
| 1 4 9 / 1 3                                         | 1 5 0 / 1 4                             | 1 5 1 / 1 5                  | 1 5 2 / 1 6                  | 1 5 3 / 1 7                    | 1 5 4 / 1 8 | 1 5 5 / 1 9 |
| R A                                                 | R A                                     | R A                          | R A                          | R A                            | R A         |             |
| 1 5 6 / 2 0                                         | 1 5 7 / 2 1                             | 1 5 8 / 2 2                  | 1 5 9 / 2 3                  | 1 6 0 / 2 4                    | 1 6 1 / 2 5 | 1 6 2 / 2 6 |
| R A                                                 | R A                                     | R A                          | R A                          | R A                            | R A         | R A         |
| 1 6 3 / 2 7                                         | 1 6 4 / 2 8                             | 1 6 5 / 2 9                  | 1 6 6 / 3 0                  | 1 6 7 / 3 1                    | 1 6 8 / 3 2 | 1 6 9 / 3 3 |
| R A                                                 | ( D a y 2 2 0)                          |                              |                              |                                |             |             |
| 1 7 0 / 3 4                                         | 1 7 1 / 3 5                             | 1 7 2 / 3 6                  | 1 7 3 / 3 7                  | 1 7 4 / 3 8                    | 1 7 5 / 3 9 | 1 7 6 / 4 0 |
| St. J u d e I R B N U M B E R: Pr o 0 0 0 0 3 1 8 2 |                                         |                              |                              |                                |             |             |
| 1 2 3 / 1 1 G M R A                                 | 1 2 4 / 1 2 G M R A                     | 1 2 5 / 1 3 G M R A          |                              |                                |             |             |
| R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8   | I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 - |                              |                              |                                |             |             |
| 2 0 1 8                                             |                                         |                              |                              |                                |             |             |
r a r a r
4. 1 0 c o

P arti ci p a nt s wit h pr o gr e s si v e di s e a s e at a n y ti m e d uri n g i n d u cti o n c h e m ot h er a p y ( e vi d e n c e of i n cr e a s e i n m et a st ati c di s e a s e or d e v el o p m e nt of n e w sit e s of di s e a s e) will pr o c e e d i m m e di at el y t o t h e n e xt c o ur s e of tr e at m e nt. F or e x a m pl e, pr o gr e s si v e di s e a s e aft er t h e fir st c y cl o p h o s p h a mi d e a n d t o p ot e c a n c y cl e will pr o c e e d dir e ctl y t o c o ur s e \# 3  
( Ci E; s e e s e cti o n 4. 2 f or o v er all tr e at m e nt s c h e m a).
r a r a r
4. 1 1 d o

F ull d o s e t h er a p y will b e gi v e n t o all p arti ci p a nt s. If t h e a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt i s < 5 0 0 / µ L at t h e d u e d at e f or a n y c h e m ot h er a p y c o ur s e, c h e m ot h er a p y will b e d el a y e d u ntil t h e A N C i s 5 0 0 / µ L. G M - C S F  
will b e c o nti n u e d u ntil t h e s e v al u e s ar e a c hi e v e d a n d c h e m ot h er a p y c a n b e r e s u m e d.  
If B U N > 4 0 m g / d L or cr e ati ni n e > 2 m g / d L - d el a y c h e m ot h er a p y a n d h y dr at e; r e s u m e a s s o o n a s l e v el s f all b el o w 4 0 m g / d L a n d 2 m g / d L,  
r e s p e cti v el y.
r a r a r
5. 0 d r u

S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: C y cl o p h o s p h a mi d e i s a nitr o g e n m u st ar d d eri v ati v e. It a ct s a s a n al k yl ati n g a g e nt t h at c a u s e s cr o s s -li n ki n g of D N A  
str a n d s b y bi n di n g wit h n u cl ei c a ci d s a n d ot h er i ntr a c ell ul ar str u ct ur e s, t h u s i nt erf eri n g wit h t h e n or m al f u n cti o n of D N A. C y cl o p h o s p h a mi d e i s c ell - c y cl e, p h a s e n o n - s p e cifi c. C y cl o p h o s p h a mi d e i s w ell a b s or b e d fr o m t h e GI tr a ct wit h a bi o a v ail a bilit y of > 7 5 %. C y cl o p h o s p h a mi d e i s a pr o dr u g t h at r e q uir e s a cti v ati o n. It i s m et a b oli z e d b y mi x e d -f u n cti o n o xi d a s e s i n t h e li v er t o 4 - h y dr o x y c y cl o p h o s p h a mi d e, w hi c h i s i n e q uili bri u m wit h al d of o sf a mi d e. Al d of o sf a mi d e s p o nt a n e o u sl y s plit s i nt o c y cl o p h o s p h a mi d e m u st ar d, w hi c h i s c o n si d er e d t o b e t h e m aj or a cti v e m et a b olit e, a n d a cr ol ei n. I n a d diti o n, 4 - h y dr o x y c y cl o p h o s p h a mi d e m a y b e e n z y m ati c all y m et a b oli z e d t o 4 - k et o c y cl o p h o s p h a mi d e a n d al d of o sf a mi d e m a y b e e n z y m ati c all y m et a b oli z e d t o c ar b o x y p h o s p h a mi d e, w hi c h ar e g e n er all y c o n si d er e d t o b e i n a cti v e. C y cl o p h o s p h a mi d e a n d it s m et a b olit e s ar e e x cr et e d m ai nl y i n t h e uri n e. D o s a g e a dj u st m e nt s s h o ul d b e m a d e i n p arti ci p a nt s wit h a cr e ati ni n e cl e ar a n c e of < 5 0 ml / mi n.  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: C y cl o p h o s p h a mi d e i s a v ail a bl e i n 2 5 a n d 5 0 m g t a bl et s. C y cl o p h o s p h a mi d e i s al s o a v ail a bl e i n vi al s c o nt ai ni n g 1 0 0, 2 0 0, 5 0 0, 1 0 0 0 a n d 2 0 0 0 m g of l y o p hili z e d dr u g a n d 7 5 m g m a n nit ol p er 1 0 0 m g of c y cl o p h o s p h a mi d e. B ot h f or m s of t h e dr u g c a n b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e. T h e vi al s ar e r e c o n stit ut e d wit h 5, 1 0, 2 5, 5 0 or 1 0 0 ml of st eril e w at er f or i nj e cti o n r e s p e cti v el y t o yi el d a fi n al c o n c e ntr ati o n of 2 0 m g / ml. R e c o n stit ut e d s ol uti o n s m a y b e f urt h er dil ut e d i n eit h er 5 %  
d e xtr o s e or 0. 9 % N a Cl c o nt ai ni n g s ol uti o n s. Dil ut e d s ol uti o n s ar e p h y si c all y st a bl e f or 2 4 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e a n d 6 d a y s if r efri g er at e d, b ut c o nt ai n n o pr e s er v ati v e, s o it i s r e c o m m e n d e d t h at t h e y b e u s e d wit hi n 2 4 h o ur s of pr e p ar ati o n.  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n.  
T o xi cit y: D o s e li miti n g t o xi citi e s of c y cl o p h o s p h a mi d e ar e b o n e m arr o w s u p pr e s si o n a n d c ar di a c t o xi cit y. C ar di a c t o xi cit y i s t y pi c all y m a nif e st e d a s c o n g e sti v e h e art f ail ur e, c ar di a c n e cr o si s or h e m orr h a gi c m y o c ar diti s a n d c a n b e f at al. H e m orr h a gi c c y stiti s m a y o c c ur a n d n e c e s sit at e s wit h h ol di n g t h er a p y. T h e i n ci d e n c e of h e m orr h a gi c c y stiti s i s r el at e d t o c y cl o p h o s p h a mi d e d o s e a n d d ur ati o n of t h er a p y. F or c e d fl ui d i nt a k e a n d / or t h e a d mi ni str ati o n of M E S N A d e cr e a s e t h e i n ci d e n c e a n d s e v erit y of h e m orr h a gi c c y stiti s. Ot h er t o xi citi e s r e p ort e d c o m m o nl y i n cl u d e n a u s e a a n d v o miti n g ( m a y b e mil d t o s e v er e d e p e n di n g o n d o s a g e), di arr h e a, a n or e xi a, al o p e ci a, i m m u n o s u p pr e s si o n a n d st erilit y. P ul m o n ar y fi br o si s, SI A D H, a n a p h yl a xi s a n d s e c o n d ar y n e o pl a s m s h a v e b e e n r e p ort e d r ar el y.  
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: 4 0 0 m g / m / d a y b y 3 0 mi n i ntr a v e n o u s i nf u si o n ( c o ur s e 1 a n d 2); P arti ci p a nt s 1 2 k g, 1 3. 3 m g / k g / d o s e. C o ur s e s 4 a n d 6: 2 1 0 0 m g / m / d o s e; p arti ci p a nt s 1 2 k g, 7 0 m g / k g / d o s e.
r a r a r
5. 2 t o p

S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: T o p ot e c a n i s a s e mi - s y nt h eti c d eri v ati v e of c a m pt ot h e ci n t h at i n hi bit s t o p oi s o m er a s e I a cti vit y. T o p oi s o m er a s e I  
r eli e v e s t or si o n al str ai n i n t h e D N A h eli x d uri n g r e pli c ati o n b y i n d u ci n g r e v er si bl e si n gl e str a n d D N A br e a k s. T o p ot e c a n bi n d s t o t h e t o p oi s o m er a s e I - D N A c o m pl e x a n d pr e v e nt s r el e g ati o n of si n gl e str a n d br e a k s. T hi s r e s ult s i n d o u bl e - str a n d D N A br e a k s d uri n g D N A s y nt h e si s w h e n r e pli c ati o n e n z y m e s i nt er a ct wit h t h e t er n ar y c o m pl e x f or m e d b y t o p ot e c a n, t o p oi s o m er a s e I a n d D N A. T o p ot e c a n u n d er g o e s a r a pi d, p H -  
d e p e n d e nt o p e ni n g of t h e l a ct o n e ri n g t o yi el d a r el ati v el y i n a cti v e, h y dr o x y a ci d i n pl a s m a. At p h y si ol o gi c p H, t o p ot e c a n e xi st s m ai nl y a s t h e h y dr o x y a ci d. M et a b oli s m o c c ur s vi a a p H d e p e n d e nt h y dr ol y si s of t h e l a ct o n e m oi et y. M et a b oli s m t o a n N - d e m et h yl at e d m et a b olit e r e pr e s e nt s a mi n or m et a b oli c p at h w a y. M e a n eli mi n ati o n h alf -lif e i s t hr e e h o ur s.  
A p pr o xi m at el y 3 0 % of a d o s e i s e x cr et e d i n t h e uri n e. D o s a g e a dj u st m e nt i s r e c o m m e n d e d f or p arti ci p a nt s wit h m o d er at e t o s e v er e r e n al d y sf u n cti o n).  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: T o p ot e c a n i s a v ail a bl e i n si n gl e - d o s e vi al s c o nt ai ni n g 4 m g of t o p ot e c a n a s a l y o p hili z e d li g ht y ell o w t o gr e e ni s h p o w d er a n d 4 8 m g of m a n nit ol. T h e i nt a ct vi al s s h o ul d b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e a n d pr ot e ct e d fr o m li g ht. E a c h vi al m a y b e r e c o n stit ut e d wit h 4 ml of st eril e w at er f or i nj e cti o n t o yi el d a fi n al c o n c e ntr ati o n of 1 m g / ml. B e c a u s e t h e r e c o n stit ut e d s ol uti o n d o e s n ot c o nt ai n a pr e s er v ati v e, it i s r e c o m m e n d e d t h at it b e u s e d i m m e di at el y aft er r e c o n stit uti o n. T h e r e c o n stit ut e d s ol uti o n c a n b e f urt h er dil ut e d wit h 5 %  
d e xtr o s e or 0. 9 % N a Cl c o nt ai ni n g s ol uti o n s. O n c e dil ut e d f or a d mi ni str ati o n, t h e dr u g i s st a bl e f or at l e a st 2 4 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e a n d a m bi e nt li g hti n g.  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n.  
T o xi cit y: T h e d o s e -li miti n g t o xi cit y i s m y el o s u p pr e s si o n. Ot h er t o xi citi e s r e p ort e d c o m m o nl y i n cl u d e n a u s e a a n d v o miti n g, di arr h e a, m u c o siti s, a b d o mi n al p ai n, f e v er, r a s h, al o p e ci a, a n or e xi a, h e a d a c h e a n d fl u -li k e s y m pt o m s. T o xi citi e s r e p ort e d l e s s c o m m o nl y i n cl u d e el e v at e d li v er f u n cti o n t e st s a n d p ar e st h e si a.  
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: 1. 2 m g / m / d o s e.
r a r a r
5. 3 h u m

H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i s a h u m a ni z e d c hi m eri c h u m a n / m o u s e m o n o cl o n al a nti b o d y ( m A b) t h at r e c o g ni z e s t h e di si al o g a n gli o si d e G D 2. T h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A i s i d e nti c al t o t h e c h 1 4. 1 8, e x c e pt t h e F a b e n d s i n v ol v e f ull y h u m a n a mi n o a ci d s e q u e n c e s f or I g G 1 h e a v y a n d k a p p a li g ht c h ai n s, a n d t h e c o m pl e m e nt arit y d et er mi ni n g r e gi o n s c orr e s p o n d t o t h e a nti g e n bi n di n g s e q u e n c e s of t h e m uri n e 1 4. 1 8 m A b. T h e r e s ulti n g h u 1 4. 1 8 m A b i s a p pr o xi m at el y 9 8 % d eri v e d fr o m h u m a n g e n e s, y et m ai nt ai n s t h e s p e cifi cit y of t h e m uri n e c h 1 4. 1 8 m A b. I n a d diti o n, h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A al s o h a s a si n gl e p oi nt m ut ati o n ( K 3 2 2 A) r e d u ci n g c o m pl e m e nt - d e p e n d e nt l y si s. H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b i s pr o d u c e d i n t h e r at Y B 2 / 0 c ell li n e. Y B 2 / 0 i s a n o n -i m m u n o gl o b uli n s e cr eti n g r at m y el o m a t h at w a s d eri v e d fr o m t h e  
```
h y bri d r at m y el o m a Y B 2 / 3 H L.

1 7 5, 1 7 6
M o n o cl o n al a nti b o d y pr o d u c e d i n


```  
Y B 2 / 0 c ell s h a s b e e n s h o w n t o h a v e i n cr e a s e d a nti b o d y - d e p e n d e nt  
```
c ell ul ar t o xi cit y ( A D C C) d u e t o t h e l a c k of f u c o s yl ati o n a cti vit y.

1 7 7


```  
St a bilit y of t h e fi n al dil ut e d pr o d u ct: H u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b dil ut e d t o a fi n al c o n c e ntr ati o n of 0. 1 m g / ml t o 2 m g / ml i s st a bl e f or at l e a st 7 2 h o ur s at 2 1° C. S ol uti o n s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A dil ut e d i n 0. 9 % S o di u m C hl ori d e t o fi n al c o n c e ntr ati o n s of 0. 0 2 m g / ml t o 2 m g / ml ar e st a bl e f or 4 8 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e or u n d er r efri g er ati o n i n gl a s s c o nt ai n er s, p ol y ol efi n b a g s or p ol y pr o p yl e n e s yri n g e s.  
Pr e p ar ati o n of t h e fi n al dil ut e d pr o d u ct: A s e pti c t e c h ni q u e m u st b e u s e d t o pr e p ar e t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b i nf u si o n s. Pr e p ar ati o n of t h e i nf u si o n s m u st b e d o n e o n t h e d a y of a d mi ni str ati o n f or e a c h s u bj e ct.  
St o c k vi al s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A ar e at a c o n c e ntr ati o n of 1 0 m g / ml i n 2. 1 ml or 5. 1 ml vi al s k e pt at 4° C. T h e vi al s of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A will b e br o u g ht t o r o o m t e m p er at ur e. O n c e at r o o m t e m p er at ur e, t h e vi al s will b e g e ntl y mi x e d b y i n v erti n g t h e vi al s 1 0 ti m e s. It i s i m p ort a nt t h at vi al s n ot b e s h a k e n or h a n dl e d r o u g hl y a s t hi s m a y l e a d t o a g gr e g ati o n or d e g e n er ati o n of t h e pr ot ei n U si n g st a n d ar d p h ar m a c y pr o c e d ur e, a n a p pr o pri at e v ol u m e b a s e d o n t h e t a bl e b el o w of 0. 9 % S o di u m C hl ori d e I nj e cti o n ( N or m al S ali n e, N a Cl) will b e a d d e d t o a gl a s s c o nt ai n er, p ol y ol efi n b a g s or p ol y pr o p yl e n e s yri n g e s.  
Aft er v erif yi n g t h e v ol u m e of dil u e nt, u si n g a l ar g e b or e n e e dl e (i. e. 1 8 g a u g e) dr a w u p a n a p pr o pri at e a m o u nt of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A a n d g e ntl y a d d t h e dr u g t o t h e dil u e nt i n t h e a p pr o pri at e c o nt ai n er f or I V a d mi ni str ati o n.  
T h e fi n al dil ut e d pr o d u ct m u st b e tr a n s p ort e d i n a m a n n er t h at will mi ni mi z e a g gr e g ati o n of t h e pr ot ei n. Tr a n s p ort ati o n vi a a p n e u m ati c t u b e s y st e m i s pr o hi bit e d.  
| Fi n al c o n c e ntr ati o n ( m g / m L)                        |             |                                |        |                           |          |       |     |
|-------------------------------------------------------------------|-------------|--------------------------------|--------|---------------------------|----------|-------|-----|
| 2 5                                                               | m g         | 2 5                            | m L    | 1                         | m g /    | m L   |     |
| 2 5. 1                                                            | m g - 1 0 0 | m g                            | 5 0    | m L                       | 0. 5 - 2 | m g / | m L |
| 1 0 0. 1 - 2 0 0                                                  | m g         | 1 0 0                          | m L    | 1 - 2                     | m g /    | m L   |     |
| 2 0 0. 1                                                          | m g         | 2 5 0                          | m L *  | 2                         | m g /    | m L * |     |
| * St a bilit y t e sti n g of c o n c e ntr ati o n s > 2         | m g /       | ml h a s n ot b e e n p erf or | m e d. | Alt h o u g h d o s e s > |          |       |     |
| Fi n al c al c ul at e d d o s e of  h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b | V ol u      | m e of dil u e nt              |        |                           |          |       |     |
| ( 0. 9 % N a Cl)                                                  |             |                                |        |                           |          |       |     |  
A d mi ni str ati o n: T h e dil ut e d a nti b o d y will b e a d mi ni st er e d wit hi n 4 8 h o ur s of dil uti o n. A nti b o d y t h at i s n ot i nf u s e d pri or t o 4 8 h o ur s aft er dil uti o n will b e di s c ar d e d. T h e i ntr a v e n o u s i nf u si o n will r u n o v er a p pr o xi m at el y f o ur h o ur s. A l o w pr ot ei n bi n di n g 0. 2 - 0. 2 2 mi cr o n filt er will b e u s e d. If t h e r e ci pi e nt e x p eri e n c e s u n a c c e pt a bl e si d e eff e ct s a s d efi n e d i n s e cti o n 5. 0 t h e r at e of t h e i nf u si o n c a n b e sl o w e d d o w n.  
P ot e nti al t o xi citi e s: T h e p ot e nti al or a nti ci p at e d t o xi citi e s of t h e a nti b o d y ar e b a s e d o n t h e t o xi citi e s d e s cri b e d i n t h e t a bl e b el o w f or t h e c h 1 4. 1 8 m A b.  
T h e ri s k s of r e c ei pt of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A a nti b o d y t o a n u n b or n or n ur si n g c hil d ar e u n k n o w n.  
Li k el y - p ai n, p ar e st h e si a, mil d h y p ot e n si o n or mil d h y p ert e n si o n, t a c h y c ar di a, urti c ari a, pr uriti s, f e v er, n a u s e a, mil d h y p o n atr e mi a, f ati g u e, mil d h y p o k al e mi a, a n or e xi a a n d c o u g h L e s s li k el y - m o d er at e h y p ot e n si o n, m o d er at e h y p ert e n si o n, v o miti n g, di arr h e a, m o d er at e h y p o k al e mi a, m o d er at e h y p o n atr e mi a, h y p o al b u mi n e mi a, s o m n ol e n c e, w ei g ht l o s s, s er u m si c k n e s s, el e v at e d cr e ati ni n e, el e v ati o n li v er tr a n s a mi n a s e s, t hr o m b o c yt o p e ni a, s e n s or y or m ot or n e ur o p at h y, pt o si s, a n d i m p air e d a c c o m m o d ati o n of t h e e y e R ar e - s e v er e h y p ert e n si o n a n d h y p ot e n si o n, a n a p h yl a xi s, a n gi o e d e m a, di s s e mi n at e d i ntr a v a s c ul ar c o a g ul ati o n ( DI C), br o n c h o s p a s m, s ei z ur e s, t a c h y arr h yt h mi a, a n gi n a, c ar di a c i s c h e mi a /i nf ar cti o n, c ar di a c or r e s pir at or y arr e st, a c ut e v a s c ul ar l e a k s y n dr o m e, r a s h wit h d e s q u a m ati o n, st o m atiti s, p a pill e d e m a, p h ot o p h o bi a, o pti c atr o p h y, c e ntr al c at h et er t hr o m b o si s, p eri c ar di al eff u si o n a n d d y s p n e a.  
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: s e e s e cti o n 4. 2 a n d 4. 7. 2. 1.
r a r a r
5. 4 i nt e

S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: Al d e sl e u ki n i s a bi o s y nt h eti c c yt o ki n e ( a l y m p h o ki n e) of r e c o m bi n a nt D N A ori gi n. It diff er s fr o m h u m a n i nt erl e u ki n - 2 b y t h e a b s e n c e of a n N -t er mi n al al a ni n e, t h e r e pl a c e m e nt of c y st ei n e wit h s eri n e at p o siti o n 1 2 5 of t h e s e q u e n c e, a n d t h e a b s e n c e of gl y c o s yl ati o n. It i s a bi ol o gi c r e s p o n s e m o difi er wit h c o m pl e x a nti n e o pl a sti c a n d i m m u n o m o d ul ati n g a cti viti e s.  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: Al d e sl e u ki n vi al s c o nt ai n 2 2 milli o n u nit s of l y o p hili z e d r e c o m bi n a nt i nt erl e u ki n. E a c h si n gl e u s e vi al i s r e c o n stit ut e d wit h 1. 2 ml of st eril e w at er f or i nj e cti o n t o gi v e 1 8 milli o n u nit s / ml.  
Al d e sl e u ki n s h o ul d b e a d mi x e d wit h D 5 W f or i nf u si o n, wit h al b u mi n 0. 1 %  
a d d e d t o d e cr e a s e a d s or pti o n. D o n ot u s e a n i n -li n e filt er. D o n ot mi x i n s ali n e.  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n T o xi citi e s: Al d e sl e u ki n i s a hi g hl y t o xi c dr u g. M o st a d v er s e eff e ct s ar e d o s e r el at e d a n d s c h e d ul e d e p e n d e nt, wit h f e w er t o xi citi e s a s s o ci at e d wit h l o w d o s e, s u b c ut a n e o u s or c o nti n u o u s I V i nf u si o n s a s c o m p ar e d t o hi g h d o s e, r a pi d I V i nf u si o n s. M o st a d v er s e eff e ct s ar e s elf -li miti n g a n d r e v er si bl e wit hi n 2 t o 3 d a y s of dr u g di s c o nti n u a n c e. M a n y of t h e a d v er s e eff e ct s of al d e sl e u ki n ar e r el at e d t o c a pill ar y l e a k s y n dr o m e, w hi c h h a s b e e n a s s o ci at e d wit h t hi s dr u g. T h e m o st fr e q u e ntl y r e p ort e d s eri o u s a d v er s e eff e ct s i n cl u d e h y p ot e n si o n, r e n al d y sf u n cti o n wit h oli g uri a / a n uri a, d y s p n e a or p ul m o n ar y c o n g e sti o n, a n d m e nt al st at u s c h a n g e s (l et h ar g y, s o m n ol e n c e, c o nf u si o n, a git ati o n). A d diti o n al s eri o u s a d v er s e eff e ct s r e p ort e d i n cl u d e m y o c ar di al i s c h e mi a, m y o c ar diti s, g a n gr e n e, r e s pir at or y f ail ur e l e a di n g t o i nt u b ati o n, GI bl e e di n g, i nt e sti n al p erf or ati o n, il e u s, c o m a, s ei z ur e s, s e p si s, a n d r e n al i m p air m e nt r e q uiri n g di al y si s. M o st p ati e nt s r e c ei vi n g al d e sl e u ki n d e v el o p s o m e d e gr e e of a fl u -li k e s y n dr o m e t h at m a y i n cl u d e f e v er, c hill s, ri g or s, f ati g u e, w e a k n e s s, m al ai s e, art hr al gi a a n d m y al gi a.  
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: s u b c ut a n e o u sl y or i ntr a v e n o u sl y ( s e e tr e at m e nt pl a n s e cti o n s f or d et ail s).
r a r a r
5. 5 g m -

S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: G M - C S F ( gr a n ul o c yt e m a cr o p h a g e c ol o n y sti m ul ati n g f a ct or) i s a bi o s y nt h eti c h e m at o p oi eti c a g e nt pr e p ar e d u si n g r e c o m bi n a nt D N A t e c h n ol o g y a n d a y e a st e x pr e s si o n s y st e m t h at utili z e s S a c c h ar o m y c e s c er e vi si a e. It sti m ul at e s pr olif er ati o n, diff er e nti ati o n a n d f u n cti o n al a cti vit y of n e utr o p hil s, e o si n o p hil s, m o n o c yt e s a n d R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: G M - C S F i s a v ail a bl e i n vi al s c o nt ai ni n g 2 5 0 m c g a n d 5 0 0 m c g of G M - C S F a s a l y o p hili z e d p o w d er a n d 4 0 m g of m a n nit ol. T h e i nt a ct vi al s s h o ul d b e st or e d u n d er r efri g er ati o n a n d pr ot e ct e d fr o m fr e e zi n g. T h e vi al s c a n b e r e c o n stit ut e d wit h 1 ml of eit h er st eril e w at er f or i nj e cti o n or b a ct eri o st ati c w at er f or i nj e cti o n t o gi v e a fi n al c o n c e ntr ati o n of 2 5 0 m c g / ml a n d 5 0 0 m c g / ml r e s p e cti v el y. If r e c o n stit ut e d wit h st eril e w at er ( c o nt ai ni n g n o pr e s er v ati v e), t h e s ol uti o n s h o ul d b e u s e d wit hi n 6 h o ur s of pr e p ar ati o n. If r e c o n stit ut e d wit h b a ct eri o st ati c w at er f or i nj e cti o n, t h e s ol uti o n m a y b e st or e d f or u p t o 2 0 d a y s u n d er r efri g er ati o n. D o n ot s h a k e t h e vi al t o a s si st i n di s s ol uti o n of t h e dr u g. G M - C S F c a n b e f urt h er dil ut e d i n 0. 9 % N a Cl f or I V  
a d mi ni str ati o n. If t h e fi n al c o n c e ntr ati o n of G M - C S F i s < 1 0 m c g / ml, al b u mi n at a fi n al c o n c e ntr ati o n of 0. 1 % s h o ul d b e a d d e d t o t h e s ali n e pri or t o a d diti o n of t h e G M - C S F.  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n.  
T o xi cit y: G M - C S F c a u s e s m ar k e d l e u k o c yt o si s, e o si n o p hili a, a n d m o n o c yt o si s. A d v er s e r e a cti o n s r e p ort e d c o m m o nl y i n cl u d e b o n e p ai n, di arr h e a, n a u s e a, r a s h, al o p e ci a, a n or e xi a a n d p ai n or br ui si n g at t h e i nj e cti o n sit e. A fl u -li k e s y n dr o m e i n cl u di n g h e a d a c h e, m u s cl e a c h e s, f e v er a n d c hill s i s al s o c o m m o n. E d e m a, c a pill ar y l e a k, pl e ur al a n d p eri c ar di al eff u si o n s h a v e all b e e n r e p ort e d. All er gi c r e a cti o n s a n d r e v er si bl e s u pr a v e ntri c ul ar arr h yt h mi a s h a v e b e e n r e p ort e d r ar el y.  
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: B e gi n ni n g at l e a st 2 4 - hr aft er l a st d o s e of c h e m ot h er a p y at 2 5 0 m c g / m / d a y s u b c ut a n e o u sl y, a n d  
```
c o nti n u e d d ail y t hr o u g h t h e n a dir u ntil A N C 2 0 0 0 / m m

3
( S e e Tr e at m e nt


```  
Pl a n S e cti o n).
r a r a r
5. 6 g - c

S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: G - C S F ( gr a n ul o c yti c c ol o n y sti m ul ati n g f a ct or),  
i s a bi o s y nt h eti c h e m at o p oi eti c a g e nt t h at i s m a d e u si n g r e c o m bi n a nt D N A t e c h n ol o g y i n c ult ur e s of E s c h eri c hi a c oli. G - C S F sti m ul at e s pr o d u cti o n, m at ur ati o n a n d a cti v ati o n of n e utr o p hil s. I n a d diti o n, e n d o g e n o u s G - C S F e n h a n c e s c ert ai n f u n cti o n s of m at ur e n e utr o p hil s, i n cl u di n g p h a g o c yt o si s, c h e m ot a xi s a n d a nti b o d y - - d e p e n d e nt c ell ul ar c yt ot o xi cit y.  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: G - C S F i s s u p pli e d i n vi al s c o nt ai ni n g 3 0 0 m c g a n d 4 8 0 m c g of G - C S F at a c o n c e ntr ati o n of 3 0 0 m c g / ml. T h e i nt a ct vi al s s h o ul d b e st or e d u n d er r efri g er ati o n. T h e vi al s c a n b e l eft o ut of R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
r efri g er ati o n f or 2 4 h o ur s, b ut s h o ul d b e di s c ar d e d if l eft at r o o m t e m p er at ur e f or l o n g er p eri o d s of ti m e. G - C S F c a n b e dr a w n u p i nt o t u b er c uli n s yri n g e s f or a d mi ni str ati o n a n d st or e d u n d er r efri g er ati o n f or u p t o 7 d a y s pri or t o u s a g e. G - C S F c a n b e f urt h er dil ut e d f or I V i nf u si o n i n 5 % d e xtr o s e. D o n ot dil ut e i n s ali n e - - - pr e ci pit at e m a y f or m. If t h e fi n al c o n c e ntr ati o n of t hi s pr o d u ct i s < 1 5 m c g / ml, it i s r e c o m m e n d e d t h at al b u mi n b e a d d e d t o a fi n al c o n c e ntr ati o n of 2 m g / ml ( 0. 2 %) t o mi ni mi z e a d s or pti o n of t h e dr u g t o i nf u si o n c o nt ai n er s a n d e q ui p m e nt.  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n T o xi cit y: G - C S F c a u s e s m ar k e d l e u k o c yt o si s. A d v er s e r e a cti o n s r e p ort e d c o m m o nl y i n cl u d e b o n e p ai n, t hr o m b o c yt o p e ni a, di arr h e a, n a u s e a, r a s h, al o p e ci a, f e v er, a n or e xi a a n d p ai n or br ui si n g at t h e i nj e cti o n sit e. All er gi c r e a cti o n s, MI, atri al fi brill ati o n, a n d s pl e n o m e g al y h a v e b e e n r e p ort e d r ar el y. G - C S F i s c o ntr ai n di c at e d i n p arti ci p a nt s wit h all er g y t o E. c oli d eri v e d pr o d u ct s.  
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: G - C S F at a d o s e of 5 m c g / k g / d a y will b e a d d e d t o G M - C S F o nl y f or c o ur s e i n w hi c h P B S C H will b e d o n e.
r a r a r
5. 7 m e s

S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: M e s n a i s a s y nt h eti c s ulf h y dr yl (t hi ol)  
c o m p o u n d. M e s n a c o nt ai n s fr e e s ulf h y dr yl gr o u p s t h at i nt er a ct c h e mi c all y wit h ur ot o xi c m et a b olit e s of o x a z a p h o s p h ori n e d eri v ati v e s s u c h a s c y cl o p h o s p h a mi d e a n d if o sf a mi d e. Or al bi o a v ail a bilit y i s 5 0 %. U p o n i nj e cti o n i nt o t h e bl o o d, m e s n a i s o xi di z e d t o m e s n a di s ulfi d e, a t ot all y i n ert c o m p o u n d. F oll o wi n g gl o m er ul ar filtr ati o n, m e s n a di s ulfi d e i s r a pi dl y r e d u c e d i n t h e r e n al t u b ul e s b a c k t o M e s n a, t h e a cti v e f or m of t h e dr u g. M e s n a a n d m e s n a di s ulfi d e ar e e x cr et e d pri m aril y vi a t h e uri n e.  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: M e s n a i s a v ail a bl e i n 2 ml, 4 ml a n d 1 0 ml a m p s c o nt ai ni n g 1 0 0 m g / ml of m e s n a s ol uti o n. T h e i nt a ct vi al s c a n b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e. M e s n a m a y b e f urt h er dil ut e d i n 5 % d e xtr o s e or 0. 9 % N a Cl c o nt ai ni n g s ol uti o n s. Dil ut e d s ol uti o n s ar e p h y si c all y a n d c h e mi c all y st a bl e f or at l e a st 2 4 h o ur s u n d er r efri g er ati o n.  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n T o xi cit y: M E S N A i s g e n er all y w ell t ol er at e d. N a u s e a a n d v o miti n g, h e a d a c h e, di arr h e a, r a s h, tr a n si e nt h y p ot e n si o n a n d all er gi c r e a cti o n s h a v e b e e n r e p ort e d. P ati e nt s m a y c o m pl ai n of a bitt er t a st e i n t h eir m o ut h d uri n g a d mi ni str ati o n. M E S N A m a y c a u s e f al s e p o siti v e uri n e R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
di p sti c k r e a di n g s f or k et o n e s.  
D o s a g e a n d a d mi ni str ati o n: I V i nf u si o n, aft er c y cl o p h o s p h a mi d e.
r a r a r
5. 8 d o x

S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: D o x or u bi ci n i s a n a nt hr a c y cli n e a nti bi oti c pr o d u c e d b y Str e pt o m y c e s p e u c eti u s . D o x or u bi ci n e x ert s it s a nti -t u m or eff e ct s i n s e v er al diff er e nt w a y s. D o x or u bi ci n i nt er c al at e s b et w e e n b a s e p air s of D N A c a u si n g st eri c o b str u cti o n, di sr u pti o n of D N A f u n cti o n a n d i n hi biti o n of R N A s y nt h e si s. I n a d diti o n, d o x or u bi ci n i n hi bit s t o p oi s o m er a s e II, a n e n z y m e r e s p o n si bl e f or all o wi n g str a n d s of D N A t o p a s s t hr o u g h o n e a n ot h er a s t h e y u n wi n d. L a stl y, d o x or u bi ci n u n d er g o e s e n z y m ati c el e ctr o n r e d u cti o n t o g e n er at e hi g hl y r e a cti v e s p e ci e s, i n cl u di n g t h e h y dr o x yl fr e e r a di c al, w hi c h i s t h o u g ht t o b e r e s p o n si bl e f or t h e dr u g' s c ar di a c t o xi cit y, b ut m a y pl a y a r ol e i n it s a nti -t u m or a cti vit y a s w ell. D o x or u bi ci n i s c ell - c y cl e, p h a s e n o n - s p e cifi c. D o x or u bi ci n i s wi d el y di stri b ut e d i n t h e ti s s u e s a n d pl a s m a, b ut d o e s n ot cr o s s t h e bl o o d br ai n b arri er t o a n a p pr e ci a bl e e xt e nt. It i s m et a b oli z e d t o d o x or u bi ci n ol, w hi c h i s t h o u g ht t o b e t h e m aj or a cti v e m et a b olit e, a n d a gl y c o n e s. D o x or u bi ci n a n d it s m et a b olit e s ar e e x cr et e d m ai nl y i n t h e bil e a n d f e c e s ( 8 0 %). T h e r e m ai n d er i s e x cr et e d i n t h e uri n e. D o s a g e s h o ul d b e r e d u c e d i n p ati e nt s wit h li v er d y sf u n cti o n ( bilir u bi n > 1. 2 m g / dl) or r e n al d y sf u n cti o n ( cr e ati ni n e > 3 m g / dl).  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: D o x or u bi ci n i s a v ail a bl e i n vi al s c o nt ai ni n g 1 0 m g, 2 0 m g, 5 0 m g a n d 2 0 0 m g a s a 2 m g / ml r e d - or a n g e s ol uti o n. It i s al s o a v ail a bl e i n vi al s c o nt ai ni n g 1 0 m g, 2 0 m g, 5 0 m g, 1 0 0 m g a n d 1 5 0 m g of d o x or u bi ci n a s a r e d - or a n g e l y o p hili z e d p o w d er. I nt a ct vi al s of d o x or u bi ci n s ol uti o n s h o ul d b e st or e d u n d er r efri g er ati o n w hil e t h e l y o p hili z e d pr o d u ct s h o ul d b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e. B ot h pr o d u ct s s h o ul d b e pr ot e ct e d fr o m li g ht. L y o p hili z e d d o x or u bi ci n c a n b e r e c o n stit ut e d b y a d di n g 5, 1 0, 2 5, 5 0 or 7 5 ml of 0. 9 % N a Cl r e s p e cti v el y t o t h e 1 0, 2 0, 5 0, 1 0 0 a n d 1 5 0 m g vi al s t o pr o d u c e a fi n al c o n c e ntr ati o n of 2 m g / ml. B a ct eri o st ati c dil u e nt s ar e n ot r e c o m m e n d e d. Aft er r e c o n stit uti o n, t h e r e s ult a nt s ol uti o n s h o ul d b e pr ot e ct e d fr o m li g ht a n d i s st a bl e f or 7 d a y s at r o o m t e m p er at ur e a n d 1 5 d a y s if r efri g er at e d.  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n T o xi cit y: D o s e -li miti n g t o xi citi e s i n cl u d e m y el o s u p pr e s si o n a n d c ar di ot o xi cit y. T w o f or m s of c ar di a c t o xi cit y c a n o c c ur. A c ut e t o xi cit y m a y t a k e t h e f or m of arr h yt h mi a s, h e art bl o c k or p eri c ar diti s a n d m a y b e f at al.  
T h e c hr o ni c f or m of c ar di ot o xi cit y i s r el at e d t o t ot al c u m ul ati v e d o s e a n d i s c h ar a ct eri z e d b y h e art f ail ur e. M e di a sti n al r a di ot h er a p y a n d / or ot h er c ar di ot o xi c dr u g s m a y i n cr e a s e t h e ri s k of c ar di ot o xi cit y. I n g e n er al, t ot al lif eti m e d o s a g e s of 4 5 0 - 5 5 0 m g / m s h o ul d n ot b e e x c e e d e d. Ot h er t o xi citi e s i n cl u d e n a u s e a a n d v o miti n g, m u c o siti s, al o p e ci a, di arr h e a a n d r e d di s c ol or ati o n of t h e uri n e a n d ot h er b o d y fl ui d s. S e v er e ti s s u e d a m a g e a n d n e cr o si s c a n o c c ur u p o n e xtr a v a s ati o n. R a di ati o n r e c all r e a cti o n s c a n o c c ur a n d c a n b e s e v er e. R ar el y, all er gi c r e a cti o n s h a v e o c c urr e d. T y p hiliti s c a n o c c ur w h e n c o m bi n e d wit h c yt ar a bi n e.  
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: 2 5 m g / m / d o s e; if 1 2 k g. 0. 8 3 m g / k g / d o s e.
r a r a r
5. 9 vi n c

S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: Vi n cri sti n e i s a n al k al oi d o bt ai n e d fr o m t h e p eri wi n kl e ( Vi n c a r o s e a) pl a nt. It r e v er si bl y bi n d s t o mi cr ot u b ul e a n d s pi n dl e pr ot ei n s c a u si n g m et a p h a s e arr e st. Vi n cri sti n e h a s p o or p e n etr ati o n i nt o t h e C S F. It i s a p pr o xi m at el y 7 5 % pr ot ei n b o u n d.  
E xt e n si v e m et a b oli s m o c c ur s i n t h e li v er. E x cr eti o n i s pri m aril y i n t h e bil e.  
A d o s a g e d e cr e a s e i s r e c o m m e n d e d i n p arti ci p a nt s wit h a bilir u bi n > 3 m g / dl.  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: Vi n cri sti n e i s s u p pli e d i n m ulti pl e - d o s e 1 m g / ml vi al s c o nt ai ni n g 1 ml, 2 ml a n d 5 ml. T h e i nt a ct vi al s s h o ul d b e st or e d u n d er r efri g er ati o n a n d pr ot e ct e d fr o m li g ht.  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n.  
T o xi cit y: D o s e li miti n g t o xi cit y i s n e ur ot o xi cit y. T hi s c a n b e c h ar a ct eri z e d b y c o n sti p ati o n a n d / or p ar al yti c il e u s, pt o si s, v o c al c or d p ar al y si s, w e a k n e s s, j a w p ai n, a b d o mi n al p ai n, p eri p h er al n e ur o p at hi e s, l o s s of d e e p t e n d o n r efl e x e s a n d "f o ot dr o p". P eri p h er al n e ur o p at h y i s oft e n t h e fir st si g n of n e ur ot o xi cit y a n d i s i niti all y r e v er si bl e. Ot h er t o xi citi e s r e p ort e d i n cl u d e al o p e ci a, mil d n a u s e a a n d v o miti n g, SI A D H,  
m y el o s u p pr e s si o n, ort h o st ati c h y p ot e n si o n, o pti c atr o p h y, tr a n si e nt c orti c al bli n d n e s s, a n d a u dit or y d a m a g e. A c ut e s h ort n e s s of br e at h a n d s e v er e br o n c h o s p a s m h a s b e e n r e p ort e d f oll o wi n g t h e a d mi ni str ati o n of vi n c a al k al oi d s. M y el o s u p pr e s si o n i s r ar e at u s u al d o s e s. Vi n cri sti n e i s a v e si c a nt a n d m a y c a u s e s e v er e ti s s u e d a m a g e if e xtr a v a s ati o n o c c ur s.  
N O T E: d o s e r e d u cti o n m a y b e n e c e s s ar y i n p arti ci p a nt s < 1 y e ar of a g e.  
D o si n g o n a p er k g (r at h er t h a n p er m ) b a si s h a s b e e n a d v o c at e d f or i nf a nt s i n or d er t o d e cr e a s e t o xi cit y.  
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: P arti ci p a nt s < 1 2 m o nt h s of a g e 0. 0 1 7 m g / k g / d o s e; ≥ 1 2 m o nt h s; 0. 6 7 m g / m / d o s e or 0. 0 2 2 m g / k g / d o s e - w hi c h e v er i s l o w er). T h e t ot al d o s e m a y n ot e x c e e d 2 m g i n 7 2 h o ur s or 0. 6 7 m g / d a y f or a n y p ati e nt.
r a r a r
5. 1 0 et o

S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: Et o p o si d e i s a n e pi p o d o p h yll ot o xi n d eri v e d fr o m P o d o p h yll u m p el at at u m. It i s t h o u g ht t o a ct m ai nl y b y i n hi biti n g t o p oi s o m er a s e II, c a u si n g d o u bl e a n d si n gl e str a n d D N A br e a k s.  
Et o p o si d e i s c ell c y cl e, p h a s e - s p e cifi c, wit h a cti vit y i n t h e G 2 a n d S  
p h a s e s. A b s or pti o n of et o p o si d e i s a p pr o xi m at el y 3 0 - 4 0 % a n d i s hi g hl y v ari a bl e a n d s o m e w h at d o s e - d e p e n d e nt. It i s e xt e n si v el y b o u n d t o s er u m pr ot ei n s a n d i s m et a b oli z e d i n t h e li v er, i n cl u di n g c yt o c hr o m e P 4 5 0 3 A  
m et a b oli s m t o s e v er al m oi eti e s t h at i n cl u d e a r e a cti v e o xi di z e d s p e ci e s.  
Et o p o si d e a n d it s m et a b olit e s ar e e x cr et e d m ai nl y i n t h e uri n e wit h a s m all er a m o u nt e x cr et e d i n t h e f e c e s. D o s a g e a dj u st m e nt s s h o ul d b e c o n si d er e d i n p ati e nt s wit h li v er d y sf u n cti o n, ki d n e y d y sf u n cti o n or h y p o al b u mi n e mi a.  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: Et o p o si d e i s a v ail a bl e i n m ulti - d o s e vi al s c o nt ai ni n g 1 0 0 m g, 1 5 0 m g, 5 0 0 m g a n d 1 0 0 0 m g of et o p o si d e a s a 2 0 m g / ml s ol uti o n a n d 3 0 % al c o h ol. Et o p o si d e i s al s o a v ail a bl e a s a 5 0 m g c a p s ul e. T h e i nt a ct vi al s of et o p o si d e s ol uti o n s h o ul d b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e. T h e c a p s ul e s s h o ul d b e st or e d u n d er r efri g er ati o n.  
Et o p o si d e s ol uti o n s h o ul d b e dil ut e d i n D 5 W or 0. 9 % N a Cl pri or t o a d mi ni str ati o n. S ol uti o n s wit h a fi n al c o n c e ntr ati o n of 0. 2 a n d 0. 4 m g / ml ar e st a bl e at r o o m t e m p er at ur e f or 9 6 h o ur s a n d 2 4 h o ur s r e s p e cti v el y.  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n T o xi cit y: D o s e li miti n g t o xi cit y i s m y el o s u p pr e s si o n. N a u s e a a n d v o miti n g  
( u s u all y of l o w t o m o d er at e s e v erit y), di arr h e a, m u c o siti s ( p arti c ul arl y wit h hi g h d o s e s), al o p e ci a a n d a n or e xi a ar e f airl y c o m m o n. H y p ot e n si o n c a n o c c ur wit h r a pi d i nf u si o n s. Ot h er si d e eff e ct s r e p ort e d l e s s c o m m o nl y i n cl u d e h e p atiti s, f e v er a n d c hill s, a n a p h yl a xi s a n d p eri p h er al n e ur o p at h y.  
S e c o n d ar y l e u k e mi a h a s b e e n r e p ort e d.  
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: 2 0 0 m g / m / d o s e; p arti ci p a nt s 1 2 k g, 6. 6 7 m g / k g / d o s e.
r a r a r
5. 1 1 et o

T o b e u s e d i n c a s e of et o p o si d e r e a cti o n s.  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: Et o p o si d e i s a n e pi p o d o p h yl ot o xi n d eri v e d fr o m P o d o p h yll u m p el at at u m. It i s t h o u g ht t o a ct m ai nl y b y i n hi biti n g t o p oi s o m er a s e II, c a u si n g d o u bl e a n d si n gl e str a n d D N A br e a k s.  
Et o p o si d e i s c ell c y cl e, p h a s e - s p e cifi c, wit h a cti vit y i n t h e G 2 a n d S  
p h a s e s. A b s or pti o n of et o p o si d e i s a p pr o xi m at el y 3 0 - 4 0 % a n d i s hi g hl y v ari a bl e a n d s o m e w h at d o s e - d e p e n d e nt. It i s e xt e n si v el y b o u n d t o s er u m pr ot ei n s a n d i s m et a b oli z e d i n t h e li v er, i n cl u di n g c yt o c hr o m e P 4 5 0 3 A  
m et a b oli s m t o s e v er al m oi eti e s t h at i n cl u d e a r e a cti v e o xi di z e d s p e ci e s.  
Et o p o si d e a n d it s m et a b olit e s ar e e x cr et e d m ai nl y i n t h e uri n e wit h a s m all er a m o u nt e x cr et e d i n t h e f e c e s. D o s a g e a dj u st m e nt s s h o ul d b e c o n si d er e d i n p arti ci p a nt s wit h li v er d y sf u n cti o n, ki d n e y d y sf u n cti o n or h y p o al b u mi n e mi a.  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: Et o p o si d e p h o s p h at e i s a w at er - s ol u bl e e st er of et o p o si d e. T h e hi g h er w at er s ol u bilit y of et o p o si d e p h o s p h at e t h a n t h at of et o p o si d e l e s s e n s t h e p ot e nti al f or pr e ci pit ati o n f oll o wi n g dil uti o n a n d d uri n g a d mi ni str ati o n. Et o p o si d e p h o s p h at e i s a v ail a bl e i n si n gl e -  
d o s e vi al s c o nt ai ni n g et o p o si d e p h o s p h at e e q ui v al e nt t o 1 0 0 m g et o p o si d e. T h e i nt a ct vi al s of et o p o si d e s ol uti o n s h o ul d b e st or e d at 2 t o 8 d e gr e e s C el si u s. Et o p o si d e p h o s p h at e s ol uti o n s h o ul d b e dil ut e d i n D 5 W or 0. 9 % N a Cl pri or t o a d mi ni str ati o n. S ol uti o n i s st a bl e at r o o m t e m p er at ur e f or 2 4 h o ur s.  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n.  
T o xi cit y: D o s e li miti n g t o xi cit y i s m y el o s u p pr e s si o n. N a u s e a a n d v o miti n g  
( u s u all y of l o w t o m o d er at e s e v erit y), di arr h e a, m u c o siti s ( p arti c ul arl y wit h hi g h d o s e s), al o p e ci a a n d a n or e xi a ar e f airl y c o m m o n. H y p ot e n si o n c a n o c c ur wit h r a pi d i nf u si o n s. Ot h er si d e eff e ct s r e p ort e d l e s s c o m m o nl y i n cl u d e h e p atiti s, f e v er a n d c hill s, a n a p h yl a xi s a n d p eri p h er al n e ur o p at h y.  
S e c o n d ar y l e u k e mi a h a s b e e n r e p ort e d.  
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: U s e d i n s u b stit uti o n f or et o p o si d e i n p arti ci p a nt s t h at e x p eri e n c e all er gi c r e a cti o n.
r a r a r
5. 1 2 ci s

S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: Ci s pl ati n i s a n i n or g a ni c h e a v y m et al c o or di n ati o n c o m pl e x t h at h a s bi o c h e mi c al pr o p erti e s si mil ar t o t h o s e of a bif u n cti o n al al k yl ati n g a g e nt. It m u st u n d er g o a cti v ati o n, b y a q u ati o n, t o f or m p o siti v el y c h ar g e d pl ati n u m c o m pl e x e s t h at r e a ct wit h n u cl e o p hili c sit e s o n D N A. Ci s pl ati n i s c ell - c y cl e, p h a s e n o n - s p e cifi c.  
Ci s pl ati n r a pi dl y di stri b ut e s i nt o ti s s u e s wit h t h e hi g h e st c o n c e ntr ati o n s b ei n g pr e s e nt i n t h e pr o st at e, li v er, a n d ki d n e y a n d i s hi g hl y pr ot ei n b o u n d ( > 9 0 %). Ci s pl ati n h a s a n eli mi n ati o n h alf -lif e of 3 0 - 9 0 mi n ut e s.  
Pl ati n u m i s b o u n d t o pl a s m a c o n stit u e nt s. Ci s pl ati n i s e x cr et e d pr e d o mi n a ntl y vi a gl o m er ul ar filtr ati o n, a n d d o s a g e a dj u st m e nt s ar e n e c e s s ar y f or p ati e nt s wit h r e n al d y sf u n cti o n.  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: Ci s pl ati n i s a v ail a bl e i n a n a m b er m ulti - d o s e vi al c o nt ai ni n g 1 0 0 m g of ci s pl ati n at a c o n c e ntr ati o n of 1 m g / ml. T h e u n o p e n e d vi al s h o ul d b e st or e d at r o o m t e m p er at ur e a n d pr ot e ct e d fr o m li g ht. T h e u n dil ut e d s ol uti o n s h o ul d n ot b e r efri g er at e d a s a pr e ci pit at e will f or m. O n c e o p e n e d, t h e vi al s h o ul d b e di s c ar d e d aft er 2 8 d a y s if pr ot e ct e d fr o m li g ht, or 7 d a y s if n ot pr ot e ct e d fr o m li g ht. Ci s pl ati n s h o ul d b e f urt h er dil ut e d i n N S or 1 / 2 N S pri or t o a d mi ni str ati o n.  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n T o xi cit y: N e p hr ot o xi cit y i s o n e of t h e m aj or d o s e -li miti n g si d e eff e ct s of ci s pl ati n. T hi s t o xi cit y m a y b e irr e v er si bl e a n d c a n b e mi ni mi z e d b y pr o vi di n g a d e q u at e h y dr ati o n b ef or e, d uri n g a n d aft er ci s pl ati n t h er a p y.  
Ot h er d o s e -li miti n g t o xi citi e s i n cl u d e m y el o s u p pr e s si o n, n e ur o p at hi e s, a n d ot ot o xi cit y. N a u s e a a n d v o miti n g ar e c o m m o n a n d c a n b e s e v er e.  
D el a y e d n a u s e a a n d v o miti n g ( o c c urri n g > 2 4 h o ur s aft er dr u g a d mi ni str ati o n) c a n o c c ur. Di arr h e a, a n or e xi a, el e ctr ol yt e di st ur b a n c e s  
( e s p e ci all y h y p o m a g n e s e mi a), c ar di a c a b n or m aliti e s, all er gi c r e a cti o n s a n d tr a n si e nt el e v ati o n s i n li v er e n z y m e s c a n o c c ur. S e c o n d ar y c a n c er s h a v e b e e n r e p ort e d.  
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: 5 0 m g / m / d o s e; p arti ci p a nt s 1 2 k g, 1. 6 6 m g / k g / d o s e.
r a r a r
5. 1 3 b u

S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: B u s ulf a n i s a n o n - c ell c y cl e s p e cifi c bif u n cti o n al al k yl ati n g a g e nt. I n a q u e o u s m e di a, b u s ulf a n h y dr ol y z e s t o r el e a s e m et h a n e s ulf o n at e gr o u p s. T hi s pr o d u c e s r e a cti v e c ar b o ni u m i o n s t h at i nt er a ct wit h c ell ul ar t hi ol gr o u p s a n d n u cl ei c a ci d s t o f or m D N A  
cr o s s -li n k s. B u s ulf a n i nj e cti o n i s 1 0 0 % bi o a v ail a bl e b y d efi niti o n of i ntr a v e n o u s a d mi ni str ati o n. T h e eli mi n ati o n of b u s ulf a n a p p e ar s t o b e i n d e p e n d e nt of r e n al f u n cti o n, pr e s u m a bl y r efl e cti n g t h e e xt e n si v e m et a b oli s m of t h e dr u g i n t h e li v er, si n c e l e s s t h a n 2 % of t h e a d mi ni st er e d d o s e i s e x cr et e d i n t h e uri n e u n c h a n g e d wit hi n 2 4 h o ur s.  
T h e dr u g i s m et a b oli z e d b y e n z y m ati c a cti vit y t o at l e a st 1 2 m et a b olit e s, a m o n g w hi c h t etr a h y dr ot hi o p h e n e, t etr a h y dr ot hi o p h e n e 1 2 - o xi d e, s ulf ol a n e, a n d 3 - h y dr o x y s ulf ol a n e w er e i d e ntifi e d. T h e s e m et a b olit e s d o R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
n ot h a v e c yt ot o xi c a cti vit y. Irr e v er si bl e bi n di n g t o pl a s m a pr ot ei n s  
( pri m aril y al b u mi n) i s a p pr o xi m at el y 3 2. 4 %. B u s ulf a n h a s a pl a s m a t er mi n al eli mi n ati o n h alf -lif e (t 1 / 2) of a b o ut 2. 6 h o ur s a n d d e m o n str at e s li n e ar ki n eti c s. It i s r a pi dl y di stri b ut e d i nt o ti s s u e a n d cr o s s e s t h e bl o o d -  
br ai n a n d t h e pl a c e nt al b arri er s. C S F c o n c e ntr ati o n s ar e a p pr o xi m at el y e q u al t o t h o s e i n pl a s m a. Itr a c o n a z ol e r e d u c e d b u s ulf a n cl e ar a n c e b y u p t o 2 5 % i n p ati e nt s r e c ei vi n g itr a c o n a z ol e c o m p ar e d t o p ati e nt s w h o di d n ot r e c ei v e itr a c o n a z ol e. Hi g h er b u s ulf a n e x p o s ur e d u e t o c o n c o mit a nt itr a c o n a z ol e c o ul d l e a d t o t o xi c pl a s m a l e v el s i n s o m e p ati e nt s.  
Fl u c o n a z ol e h a d n o eff e ct o n t h e cl e ar a n c e of b u s ulf a n.  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: E a c h a m p o ul e of b u s ulf a n i nj e cti o n c o nt ai n s 6 0 m g ( 6 m g / m L) of b u s ulf a n, N, N - di m et h yl a c et a mi d e ( D M A) 3 3 % v ol / v ol a n d P ol y et h yl e n e Gl y c ol 4 0 0, 6 7 % v ol / v ol. St or e r efri g er at e d at 2° - 8° C,  
( 3 6° - 4 6° F).  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n.  
T o xi citi e s: N a u s e a, v o miti n g, f e v er, el e ctr ol yt e, c h a n g e s ( h y p o k al e mi a, h y p o m a g n e s e mi a, h y p o c al c e mi a, h y p o p h o s p h at e mi a, a n d h y p o n atr e mi a),  
h y p er gl y c e mi a, di z zi n e s s, r a s h, pr urit u s, urti c ari a, i nj e cti o n sit e p ai n a n d i nfl a m m ati o n, b a c k p ai n, t a c h y c ar di a, c h e st p ai n, e d e m a, i n s o m ni a, a n xi et y, d e pr e s si o n, h e a d a c h e, a b d o mi n al p ai n, di arr h e a or c o n sti p ati o n, a n or e xi a, r e ct al di s c o mf ort, d y s p n e a, e pi st a xi s, w ei g ht g ai n, c o nf u si o n, s ei z ur e s (r ar e wit h p h e n yt oi n pr o p h yl a xi s), h e m at e m e si s, h y p er uri c e mi a, arr h yt h mi a s ot h er t h a n t a c h y c ar di a, pl e ur al eff u si o n, al v e ol ar h e m orr h a g e, m y el o s u p pr e s si o n, a st h e ni a, i m m u n o s u p pr e s si o n ( L),  
m u c o siti s, h y p er bilir u bi n e mi a, h e p at ot o xi cit y, si n u s oi d al o b str u cti o n s y n dr o m e ( S O S, f or m erl y V O D), mil d al o p e ci a ( L), art hr al gi a, m y al gi a, h e m orr h a gi c c y stiti s, h y p er pi g m e nt ati o n, el e v at e d cr e ati ni n e a n d B U N  
r e d u c e d a dr e n al f u n cti o n, e s o p h a giti s, a n d r a di ati o n r e c all r e a cti o n s.  
G ui d eli n e s f or a d mi ni str ati o n: Dil ut e b u s ulf a n i nj e cti o n t o a fi n al c o n c e ntr ati o n of a p pr o xi m at el y 0. 5 m g / m L wit h 0. 9 % s o di u m c hl ori d e or 5 % d e xtr o s e i n w at er. T h e dr u g s h o ul d n ot b e i nf u s e d wit h a n y ot h er dr u g or I V s ol uti o n ot h er t h a n 0. 9 % s o di u m c hl ori d e or 5 % d e xtr o s e. O nl y t h e 5 - mi cr o n filt er pr o vi d e d s h o ul d b e u s e d t o pr e p ar e t h e d o s e, u si n g o n e filt er p er a m p o ul e. (If u si n g t h e e n cl o s e d s yri n g e filt er i n t h e f or w ar d fl o w dir e cti o n, t h e c al c ul at e d v ol u m e of b u s ulf a n i nj e cti o n s h o ul d all o w f or a p pr o xi m at el y 0. 1 6 m L of r e si d u al b u s ulf a n i n t h e filt er.) Al w a y s a d d t h e b u s ulf a n t o t h e dil u e nt, n ot t h e dil u e nt t o t h e b u s ulf a n i nj e cti o n. Mi x t h or o u g hl y b y i n v erti n g s e v er al ti m e s. D o n ot u s e p ol y c ar b o n at e s yri n g e s or filt er n e e dl e s wit h b u s ulf a n i nj e cti o n. B u s ulf a n i nj e cti o n dil ut e d i n 0. 9 %  
S o di u m C hl ori d e I nj e cti o n, U S P, or 5 % D e xtr o s e I nj e cti o n, U S P, i s st a bl e at r o o m t e m p er at ur e ( 2 5° C) f or u p t o 8 h o ur s b ut t h e i nf u si o n m u st b e R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
c o m pl et e d wit hi n t h at ti m e. B u s ulf a n i nj e cti o n dil ut e d i n 0. 9 % S o di u m C hl ori d e I nj e cti o n, U S P , i s st a bl e at r efri g er at e d c o n diti o n s 2° - 8° C ( 3 6° -  
4 6° F) f or u p t o 1 2 h o ur s b ut t h e i nf u si o n m u st b e c o m pl et e d wit hi n t h at ti m e. B u s ulf a n i nj e cti o n s h o ul d b e a d mi ni st er e d b y I V i nf u si o n t hr o u g h a c e ntr al v e n o u s c at h et er. P ati e nt s r e c ei vi n g b u s ulf a n i n a c o n diti o ni n g r e gi m e n f or b o n e m arr o w tr a n s pl a nt s h o ul d r e c ei v e a nti c o n v ul s a nt pr o p h yl a xi s t o pr e v e nt s ei z ur e s. A nti c o n v ul s a nt s s h o ul d b e gi v e n 1 2 - 2 4 h o ur s pri or t o t h e st art of b u s ulf a n, t h e n d ail y d uri n g b u s ulf a n a d mi ni str ati o n a n d f or 4 8 h o ur s aft er c o m pl eti o n of b u s ulf a n. Aft er a n i niti al d o s e of b u s ulf a n i nj e cti o n, bl o o d l e v el s ar e m o nit or e d wit h b o n e m arr o w tr a n s pl a nt p ati e nt s i n or d er t o a c hi e v e a t ar g et ar e a - u n d er -t h e -  
c ur v e ( A U C) pl a s m a c o n c e ntr ati o n.
r a r a r
5. 1 4 m el

S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: M el p h al a n, a p h e n yl al a ni n e d eri v ati v e of nitr o g e n m u st ar d, i s a bif u n cti o n al al k yl ati n g a g e nt. M el p h al a n f or m s c o v al e nt cr o s s -li n k s wit h D N A or D N A pr ot ei n c o m pl e x e s t h er e b y r e s ulti n g i n c yt ot o xi c, m ut a g e ni c, a n d c ar ci n o g e ni c eff e ct s. T h e e n d r e s ult of t h e al k yl ati o n pr o c e s s r e s ult s i n t h e mi sr e a di n g of t h e D N A c o d e a n d t h e i n hi biti o n of D N A, R N A, a n d pr ot ei n s y nt h e si s i n r a pi dl y pr olif er ati n g t u m or c ell s. It i s c ell c y cl e n o n - s p e cifi c. Aft er I V  
a d mi ni str ati o n, m el p h al a n pl a s m a c o n c e ntr ati o n s d e cli n e r a pi dl y i n a bi -  
e x p o n e nti al m a n n er wit h di stri b uti o n p h a s e a n d t er mi n al eli mi n ati o n p h a s e h alf -li v e s of a p pr o xi m at el y 1 0 a n d 7 5 mi n ut e s, r e s p e cti v el y. Pl a s m a m el p h al a n l e v el s ar e hi g hl y v ari a bl e aft er or al d o si n g, b ot h wit h r e s p e ct t o t h e ti m e of t h e fir st a p p e ar a n c e of m el p h al a n i n pl a s m a (r a n g e a p pr o xi m at el y 0 t o 6 h o ur s) a n d t o t h e p e a k pl a s m a c o n c e ntr ati o n a c hi e v e d. T h e s e r e s ult s m a y b e d u e t o i n c o m pl et e i nt e sti n al a b s or pti o n, a v ari a bl e "fir st p a s s" h e p ati c m et a b oli s m, or t o r a pi d h y dr ol y si s. T h e or al d o s e a v er a g e s 6 1 % ± 2 6 % of t h at f oll o wi n g I V a d mi ni str ati o n. T h e t er mi n al eli mi n ati o n pl a s m a h alf -lif e of or al m el p h al a n i s 1. 5 ± 0. 8 3 h o ur s. T h e st e a d y - st at e v ol u m e of di stri b uti o n of m el p h al a n i s 0. 5 L / k g.  
T h e e xt e nt of m el p h al a n bi n di n g t o pl a s m a pr ot ei n s r a n g e s fr o m 6 0 - 9 0 %.  
M el p h al a n i s eli mi n at e d fr o m pl a s m a pri m aril y b y c h e mi c al h y dr ol y si s t o m o n o h y dr o x y m el p h al a n a n d di h y dr o x y m el p h al a n. T h e 2 4 - h o ur uri n ar y e x cr eti o n of p ar e nt dr u g i s a p pr o xi m at el y 1 0 % s u g g e sti n g t h at r e n al cl e ar a n c e i s n ot a m aj or r o ut e of eli mi n ati o n of p ar e nt dr u g. P e n etr ati o n i nt o C S F i s l o w. D e s pit e t h e f a ct t h at t h e c o ntri b uti o n of r e n al eli mi n ati o n t o m el p h al a n cl e ar a n c e a p p e ar s t o b e l o w, o n e p h ar m a c o ki n eti c st u d y s u g g e st s d o s a g e m a y n e e d t o b e r e d u c e d i n p ati e nt s wit h r e n al i m p air m e nt.  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: M el p h al a n f or I nj e cti o n i s s u p pli e d a s a st eril e, n o n p yr o g e ni c, fr e e z e - dri e d p o w d er. E a c h si n gl e - u s e vi al c o nt ai n s R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
m el p h al a n h y dr o c hl ori d e e q ui v al e nt t o 5 0 m g m el p h al a n a n d 2 0 m g p o vi d o n e. M el p h al a n f or I nj e cti o n i s r e c o n stit ut e d u si n g t h e st eril e dil u e nt pr o vi d e d. E a c h vi al of st eril e dil u e nt c o nt ai n s s o di u m citr at e 0. 2 g, pr o p yl e n e gl y c ol 6. 0 m L, et h a n ol ( 9 6 %) 0. 5 2 m L, a n d W at er f or I nj e cti o n t o a t ot al of 1 0 m L. St or e at c o ntr oll e d r o o m t e m p er at ur e 1 5° - 3 0° C ( 5 9° -  
8 6° F) a n d pr ot e ct fr o m li g ht.  
R e c o n stit ut e t o a c o n c e ntr ati o n of 5 m g / m L b y r a pi dl y i nj e cti n g 1 0 m L of t h e s u p pli e d dil u e nt dir e ctl y i nt o t h e vi al of l y o p hili z e d p o w d er u si n g a st eril e n e e dl e ( 2 0 - g a u g e or l ar g er n e e dl e di a m et er)  
a n d s yri n g e. I m m e di at el y s h a k e vi al vi g or o u sl y u ntil a cl e ar s ol uti o n i s o bt ai n e d. R a pi d a d diti o n of t h e dil u e nt f oll o w e d b y i m m e di at e vi g or o u s s h a ki n g i s i m p ort a nt f or pr o p er di s s ol uti o n.  
I m m e di at el y dil ut e t h e d o s e t o b e a d mi ni st er e d i n N S t o a fi n al c o n c e ntr ati o n n ot t o e x c e e d 2 m g / m L f or I V c e ntr al li n e a d mi ni str ati o n or 0. 4 5 m g / m L f or p eri p h er al I V a d mi ni str ati o n A pr e ci pit at e f or m s if t h e r e c o n stit ut e d s ol uti o n i s st or e d at 5° C.  
D o n ot r efri g er at e t h e r e c o n stit ut e d pr o d u ct. ( T h e ti m e b et w e e n r e c o n stit uti o n / dil uti o n a n d a d mi ni str ati o n of m el p h al a n s h o ul d b e k e pt t o a mi ni m u m b e c a u s e r e c o n stit ut e d a n d dil ut e d s ol uti o n s of m el p h al a n ar e u n st a bl e. O v er a s s h ort a ti m e a s 3 0 mi n ut e s, a citr at e d eri v ati v e of m el p h al a n h a s b e e n d et e ct e d i n r e c o n stit ut e d m at eri al fr o m t h e r e a cti o n of m el p h al a n wit h t h e st eril e dil u e nt f or m el p h al a n. U p o n f urt h er dil uti o n wit h s ali n e, n e arl y 1 % l a b el str e n gt h of m el p h al a n h y dr ol y z e s e v er y 1 0 mi n ut e s).  
T o xi cit y: A n or e xi a, n a u s e a, v o miti n g, h y p o n atr e mi a ( hi g h d o s e)  
a n a p h yl a xi s, h y p ot e n si o n, di a p h or e si s, pr urit u s atri al fi brill ati o n ( hi g h d o s e), e xtr a v a s ati o n (r ar e) b ut if o c c ur s = l o c al ul c er ati o n, SI A D H,  
s ei z ur e s, m y el o s u p pr e s si o n, m u c o siti s, di arr h e a, al o p e ci a, a b n or m al li v er f u n cti o n t e st s, j a u n di c e, h e p atiti s.  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n.  
G ui d eli n e s f or a d mi ni str ati o n: a d mi ni st er b y I V i nf u si o n t hr o u g h a p eri p h er al or a c e ntr al li n e. C o m pl et e i nf u si o n wit hi n 1 h o ur of pr o d u ct r e c o n stit uti o n.
r a r a r
5. 1 5 l e

S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: K E P P R A i s a n a nti e pil e pti c dr u g. T h e c h e mi c al n a m e of l e v etir a c et a m, a si n gl e e n a nti o m er, i s ( -) -( S) - α - et h yl - 2 - o x o - 1 -  
p yrr oli di n e a c et a mi d e, it s m ol e c ul ar f or m ul a i s C 8 H 1 4 N 2 O 2 a n d it s m ol e c ul ar w ei g ht i s 1 7 0. 2 1. L e v etir a c et a m i s c h e mi c all y u nr el at e d t o R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
e xi sti n g a nti e pil e pti c dr u g s ( A E D s). It i s r a pi dl y a n d e xt e n si v el y a b s or b e d or all y, a n d i s pri m aril y eli mi n at e d i n t h e uri n e u n c h a n g e d.  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: L e v etir a c et a m i s a w hit e t o off - w hit e cr y st alli n e p o w d er wit h a f ai nt o d or a n d a bitt er t a st e. It i s v er y s ol u bl e i n w at er  
( 1 0 4. 0 g / 1 0 0 m L). It i s fr e el y s ol u bl e i n c hl or of or m ( 6 5. 3 g / 1 0 0 m L) a n d i n m et h a n ol ( 5 3. 6 g / 1 0 0 m L), s ol u bl e i n et h a n ol ( 1 6. 5 g / 1 0 0 m L),  
s p ari n gl y s ol u bl e i n a c et o nitril e ( 5. 7 g / 1 0 0 m L) a n d pr a cti c all y i n s ol u bl e i n n - h e x a n e. ( S ol u bilit y li mit s ar e e x pr e s s e d a s g / 1 0 0 m L s ol v e nt.)  
A v ail a bl e a s 2 5 0 m g ( bl u e), 5 0 0 m g ( y ell o w), 7 5 0 ( or a n g e) a n d 1 0 0 0 m g  
( w hit e) t a bl et s a n d a s a cl e ar, c ol orl e s s, gr a p e -fl a v or e d li q ui d ( 1 0 0 m g / m L) f or or al a d mi ni str ati o n, or a s a n i ntr a v e n o u s s ol uti o n ( 5 0 0 m g / 5 m L), w hi c h m u st b e dil ut e d pri or t o a d mi ni str ati o n.  
St or e at 2 5° C ( 7 7° F); e x c ur si o n s p er mitt e d t o 1 5 - 3 0° C ( 5 9 - 8 6° F) [ s e e U S P  
C o ntr oll e d R o o m T e m p er at ur e].  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n.  
T o xi cit y: T h e m o st c o m m o n a d v er s e e v e nt s ar e a st h e ni a, h e a d a c h e, i nf e cti o n, p ai n, a n or e xi a, s o m n ol e n c e, di z zi n e s s, d e pr e s si o n, n er v o u s n e s s, at a xi a, v erti g o, a m n e si a, h o stilit y, p ar e st h e si a s, e m oti o n al l a bi alit y, p h ar y n giti s, r hi niti s, i n cr e a s e d c o u g h, si n u siti s, a n d di pl o pi a.  
S e e p a c k a g e i n s ert f or a d diti o n al i nf or m ati o n.  
D o s a g e a n d a d mi ni str ati o n: S e e pr ot o c ol s e cti o n 4. 7.
r a r a r
5. 1 6 1 3

S o ur c e a n d p h ar m a c ol o g y: T h e e x a ct m e c h a ni s m of r eti n oi c a ci d -i n d u c e d m at ur ati o n of t u m or c ell s i s n ot k n o w n. I s otr eti n oi n i s cl a s sifi e d a s a r eti n oi d, w hi c h i s a s y nt h eti c a n al o g u e of vit a mi n A. T h e pri n ci p al p h ar m a c ol o gi c eff e ct of i s otr eti n oi n a p p e ar s t o b e r e g ul ati o n of c ell pr olif er ati o n a n d diff er e nti ati o n. T h e dr u g al s o aff e ct s t h e f u n cti o n of m o n o c yt e s a n d l y m p h o c yt e s, r e s ulti n g i n m o d ul ati o n of c ell ul ar i m m u n e r e s p o n s e s. T h e bi o a v ail a bilit y of or all y a d mi ni st er e d i s otr eti n oi n h a s n ot b e e n d et er mi n e d i n h u m a n s, b ut st u di e s i n a ni m al s i n di c at e t h at a b o ut 2 5 % of a n or al d o s e of t h e dr u g r e a c h e s s y st e mi c cir c ul ati o n a s u n c h a n g e d i s otr eti n oi n. F o o d a n d / or mil k i n cr e a s e GI a b s or pti o n of i s otr eti n oi n. Di stri b uti o n of i s otr eti n oi n i nt o h u m a n b o d y ti s s u e s a n d fl ui d s h a s n ot b e e n f ull y c h ar a ct eri z e d. T h e eli mi n ati o n h alf -lif e of t h e p ar e nt c o m p o u n d i s 1 0 - 2 0 h o ur s. I s otr eti n oi n i s m et a b oli z e d i n t h e li v er pri n ci p all y vi a o xi d ati o n t o 4 - o x o -i s otr eti n oi n; it i s n ot k n o w n if t hi s m et a b olit e i s p h ar m a c ol o gi c all y a cti v e. E m piri c al d o s e r e d u cti o n s ar e i n di c at e d i n h e p ati c di s e a s e d u e t o e xt e n si v e m et a b oli s m of t h e dr u g b y t h e li v er.  
F or m ul ati o n a n d st a bilit y: I s otr eti n oi n i s a v ail a bl e f or or al a d mi ni str ati o n i n li q ui d -fill e d c a p s ul e s i n t h e f oll o wi n g str e n gt h s: 1 0 m g, 2 0 m g & 4 0 m g. St or e t h e m e di ci n e at r o o m t e m p er at ur e, a w a y fr o m h e at a n d dir e ct li g ht.  
S u p pli er: C o m m er ci all y a v ail a bl e, s e e p a c k a g e i n s ert f or m or e i nf or m ati o n.  
C a uti o n s: I s otr eti n oi n i s a k n o w n h u m a n t er at o g e n, a n d c a n c a u s e s e v er e, lif e -t hr e at e ni n g birt h d ef e ct s or f et al d e at h if t a k e n d uri n g pr e g n a n c y.  
T h er ef or e, i s otr eti n oi n h a s b e e n l a b el e d a s b ei n g c o ntr ai n di c at e d d uri n g pr e g n a n c y, wit h w ar ni n g s t h at u s e i n w o m e n of c hil d b e ari n g p ot e nti al b e i niti at e d o nl y aft er a d vi si n g t h e m of t h e t er at o g e ni c ri s k s, e x cl u di n g t h e p o s si bilit y of pr e g n a n c y, a n d e n s uri n g t h e u s e of a n eff e cti v e m e a n s of c o ntr a c e pti o n d uri n g i s otr eti n oi n t h er a p y.  
T o xi cit y: R e p ort e d a d v er s e r e a cti o n s i n cl u d e: dr y m o ut h a n d n o s e, dr y e y e s, d e pr e s si o n a n d s ui ci d al t h o u g ht s, c h a n g e s i n vi si o n, d e cr e a s e d ni g ht vi si o n, bl urr e d vi si o n, h e a d a c h e, u n u s u al tir e d n e s s, al o p e ci a, p h ot o s e n siti vit y, s ki n fr a gilit y, dr y s ki n, c h eliti s, art hr al gi a, n a u s e a or v o miti n g, i nfl a m m at or y b o w el s y n dr o m e, l e u k o p e ni a, n e utr o p e ni a, h e p at ot o xi cit y, h y p ertri gl y c eri d e mi a a n d h y p er gl y c e mi a.  
D o s a g e a n d r o ut e of a d mi ni str ati o n: A d mi ni st er or all y 1 6 0 m g / m / d a y p o di vi d e d bi d f or 1 4 d a y s. F or p ati e nt s' 1 2 k g, d o s e i s 5. 3 3 m g / k g / d a y, i n t w o di vi d e d d o s e s f or 1 4 d a y s. R o u n d u p t o t h e n e ar e st 1 0 m g.
r a r a r
5. 1 7 g ui

Tr e ati n g i n v e sti g at or s ar e ur g e d t o c o n s ult wit h t h e PI or c o - PI a n d u s e t h eir b e st cli ni c al j u d g m e nt i n o pti mi zi n g t h er a p e uti c i nt e nt a n d e n s uri n g p ati e nt s af et y i n m a n a gi n g t h e pr ot o c ol - s p e cifi e d t h er a p y. Alt h o u g h t h e s e d e ci si o n s m a y c o n stit ut e " pr ot o c ol vi ol ati o n s," t h e y ar e u n a v oi d a bl e a n d m a d e i n c o n si d er ati o n of t h e b e st i nt er e st of a n i n di vi d u al p ati e nt.  
T h e s e will n ot b e c o n si d er e d m o nit ori n g / a u dit fi n di n g s if a p pr o pri at el y d o c u m e nt e d. All pr ot o c ol d e vi ati o n s m u st b e n ot e d i n t h e r e s e ar c h d at a b a s e a n d t h e alt er ati o n s i n t h er a p y d u e t o t h e a g e nt s h ort a g e will b e c a pt ur e d. T hi s s h o ul d b e a c c o m pli s h e d b y e nt eri n g " d o s e m o difi e d" a n d d et ail s n ot e d i n t h e c o m m e nt s fi el d. T h e s e d e vi ati o n s will al s o b e n ot e d i n t h e D e vi ati o n L o g wit h t h e n ot ati o n " Dr u g s u b stit uti o n /r e d u cti o n d u e t o u n a v oi d a bl e dr u g s h ort a g e or u n a v ail a bilit y".
r a r a r
6. 0 p b s

All St. J u d e p arti ci p a nt s e nr oll e d o n t h e pr ot o c ol will b e pr e s e nt e d at t h e w e e kl y tr a n s pl a nt n e w p ati e nt m e eti n g. T h e pr e s e nt ati o n s h o ul d b e d o n e at t h e m e eti n g f oll o wi n g e nr oll m e nt a n d i n cl u d e a bri ef m e di c al hi st or y.
r a r a r
6. 2 e v al

Pr e - e v al u ati o n f or t h e c oll e cti o n pr o c e d ur e s h all i n cl u d e t h e f oll o wi n g:  
R e vi e w of t h e pr etr e at m e nt e v al u ati o n b y a m e m b er of t h e tr a n s pl a nt st aff.  
P arti ci p a nt vi sit t o t h e d o n or r o o m f or t h e p ur p o s e of e x pl ai ni n g t h e pr o c e d ur e, r e vi e wi n g i nf e cti o u s di s e a s e t e sti n g r e s ult s, a s s e s s a d e q u a c y of v e n o u s a c c e s s, c o m pl eti o n of t h e c o n s e nt f or m f or t h e pr o c e d ur e, a n d a si g n e d p h y si ci a n or d er t o i niti at e t h e P B S C  
c oll e cti o n.
r a r a r
6. 3 m o bili

Alt h o u g h c oll e cti o n s c a n b e p erf or m e d aft er a n y c o ur s e of i n d u cti o n t h er a p y, p ati e nt s will t y pi c all y b e m o nit or e d o n or aft er c o ur s e 2. D uri n g t hi s c o ur s e G - C S F at a d o s e of 5 m c g / k g / d a y will b e a d d e d t o t h e d ail y G M - C S F. C oll e cti o n of P B S C will b e gi n o n c e t h eir a b s ol ut e p eri p h er al bl o o d C D 3 4 n u m b er i s gr e at er t h a n or e q u al t o 1 5 / L. If t hi s i s u n s u c c e s sf ul, h ar v e sti n g will b e d o n e wit h s u b s e q u e nt c h e m ot h er a p y c o ur s e s i n c o n s ult ati o n wit h tr a n s pl a nt st aff. P ati e nt s w h o d o n ot m e et Bl o o d D o n or C e nt er crit eri a f or a p h er e si s (i. e., l o w b o d y w ei g ht) will n ot b e m o nit or e d a n d will h a v e a b o n e m arr o w h ar v e st p erf or m e d.  
G - C S F i s t o b e c o nti n u e d u ntil all t h e P B S C c oll e cti o n s ar e c o m pl et e  
f or t h at c o ur s e.  
W B C c o u nt pri or t o b e gi n ni n g t h e pr o c e d ur e aft er i niti ati o n of G -  
C S F s h o ul d n ot e x c e e d 7 5, 0 0 0 / µ L.  
E a c h l e u k a p h er e si s will h a v e t h e g o al of pr o c e s si n g t hr e e t o f o ur ti m e s t h e p ati e nt' s bl o o d v ol u m e.  
If a n i n a d e q u at e pr o d u ct i s o bt ai n e d aft er t h e fir st d a y' s p h er e si s, a d diti o n al d a y s of p h er e si s m a y b e p erf or m e d.
r a r a r
6. 4 p b s

O n c e m o nit ori n g f or P B S C c oll e cti o n h a s c o m m e n c e d (ti mi n g i n c o n s ult ati o n wit h Tr a n s pl a nt C o or di n at or), c oll e ct t h e f oll o wi n g s p e ci m e n s pri or t o t h e d ail y a d mi ni str ati o n of G - C S F ( aft er d a y 1 of G -  
C S F) w h e n or d er e d b y t h e tr a n s pl a nt st aff:  
P eri p h er al bl o o d f or C D 3 4 c ell a n al y si s. C oll e ct 5 ml of w h ol e bl o o d i n gr e e n t o p t u b e a n d n otif y Tr a n s pl a nt C o or di n at or or H u m a n A p pli c ati o n s L a b or at or y ( e xt. 2 9 2 0).  
C o m pl et e bl o o d c o u nt a n d diff er e nti al.
r a r a r
6. 5 p b s

P B S C s ar e t o b e pr o c e s s e d wit h or wit h o ut p ur gi n g a n d st or e d a s p er st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s of t h e H u m a n A p pli c ati o n s L a b or at or y.  
P B S C s ar e t o b e st or e d i n ali q u ot s d efi n e d a c c or di n g t o H u m a n A p pli c ati o n s L a b or at or y p oli ci e s a n d pr o c e d ur e s.  
If P B S C s ar e u n a bl e t o b e c oll e ct e d, a b o n e m arr o w h ar v e st will b e p erf or m e d.
r a r a r
7. 0 s u r

T h e ulti m at e g o al of s ur g er y i s gr o s s t ot al r e s e cti o n of r e si d u al t u m or i n t h e pri m ar y sit e a s w ell a s t u m or i n ar e a s of r e gi o n al di s s e mi n ati o n  
( u s u all y l y m p h n o d e s). R e s e cti o n wit h mi cr o s c o pi c all y n e g ati v e m ar gi n s m a y n ot b e f e a si bl e b e c a u s e of pr o xi mit y t o m aj or v a s c ul ar str u ct ur e s a n d t h e s pi n e. I n st e a d, t h e s ur g e o n s h o ul d c o n c e ntr at e o n r e m o vi n g, a s c o m pl et el y a s p o s si bl e, all gr o s s di s e a s e. It i s a c c e pt a bl e, a n d oft e n n e c e s s ar y, t o i n ci s e t h e t u m or a n d r e m o v e it i n a s e g m e nt al f a s hi o n. All att e m pt s s h o ul d b e m a d e t o pr e s er v e or g a n s, e s p e ci all y t h e ki d n e y.
r a r a r
7. 1 i niti al

T h e pri m ar y p ur p o s e of t h e fir st s ur gi c al pr o c e d ur e i s t o e st a bli s h t h e di a g n o si s a n d st a g e, a n d o bt ai n ti s s u e f or bi ol o gi c al st u di e s. A di a g n o si s fr e q u e ntl y c a n b e m a d e b y b o n e m arr o w e v al u ati o n; o c c a si o n all y a n e e dl e or o p e n bi o p s y of t h e m o st a c c e s si bl e sit e will b e r e q uir e d. Bi o p s y of eit h er t h e pri m ar y t u m or or a n a c c e s si bl e m et a st ati c sit e i s a c c e pt a bl e. It m a y al s o b e f e a si bl e a n d effi ci e nt t o pl a c e a v a s c ul ar a c c e s s d e vi c e a n d o bt ai n a b o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y d uri n g t h e s a m e a n e st h eti c.  
C o m pl et e e x ci si o n of t h e pri m ar y t u m or c a n o c c a si o n all y b e p erf or m e d if t h e t u m or i s e a sil y r e s e ct a bl e wit h o ut a l e n gt h y pr o c e d ur e or e xt e n si v e di s s e cti o n. A r e s e cti o n s h o ul d n ot b e u n d ert a k e n if it w o ul d r e s ult i n a s eri o u s d el a y i n t h e i niti ati o n of c h e m ot h er a p y or gr e at m or bi dit y, h o w e v er. T h e gr e at m aj orit y of hi g h -ri s k p ati e nt s will u n d er g o a n i niti al di a g n o sti c bi o p s y wit h o ut r e s e cti o n. T h e g o al of t h e bi o p s y pr o c e d ur e i s t o o bt ai n e n o u g h ti s s u e f or a hi st o p at h ol o gi c di a g n o si s a s w ell a s M Y C N  
d et er mi n ati o n, c yt o g e n eti c s, a n d ot h er bi ol o gi c al st u di e s. T h e s ur g e o n s h o ul d tr y t o o bt ai n at l e a st o n e c m of vi a bl e t u m or ti s s u e, if f e a si bl e.
r a r a r
7. 2 d el a

S ur gi c al r e s e cti o n s h o ul d b e p erf or m e d w h e n, i n t h e j u d g m e nt of t h e o p er ati n g s ur g e o n, t h e pri m ar y t u m or a n d r e gi o n al di s e a s e c a n b e c o m pl et el y r e s e ct e d b a s e d o n t h e r a di o gr a p hi c a p p e ar a n c e ( C T s c a n a n d / or M RI) of t h e t u m or. T u m or s will b e c o n si d er e d u nr e s e ct a bl e if t h er e i s si g nifi c a nt i n v ol v e m e nt of m aj or v a s c ul ar str u ct ur e s or c o nti g u o u s or g a n s, or if it w o ul d li k el y r e q uir e a n e p hr e ct o m y t o r e m o v e all gr o s s di s e a s e. I n a d diti o n, at t h e ti m e of s ur g er y t h e A N C s h o ul d b e 5 0 0 / µ L  
a n d t h e p ati e nt m e di c all y st a bl e. S ur gi c al r e s e cti o n m a y b e p erf or m e d at a n y ti m e d uri n g t h e tr e at m e nt c o ur s e w h e n t h e s e c o n diti o n s h a v e b e e n m et, b ut s h o ul d o c c ur pri or t o C o n s oli d ati o n t h er a p y, e v e n if t h e t u m or a p p e ar s t o r e m ai n u nr e s e ct a bl e. I n t h e s e c a s e s, t u m or d e b ul ki n g will b e p erf or m e d wit h e v er y att e m pt b ei n g m a d e t o r e m o v e t h e pri m ar y sit e. It i s e x p e ct e d t h at a p pr o xi m at el y t w o -t hir d s of t h e r e s e cti o n s will b e p erf or m e d pri or t o t h e i niti ati o n of I n d u cti o n t h er a p y. H o w e v er, if f o ur p ati e nt s h a v e a d el a y of gr e at er t h a n 1 4 d a y s i n t h e r e -i niti ati o n of t h eir c h e m ot h er a p y d u e t o a c o m pli c ati o n of t h e s ur gi c al pr o c e d ur e, t h e r e m ai n d er of t h e p ati e nt s o n t hi s pr ot o c ol will u n d er g o t h eir d el a y e d r e s e cti o n f oll o wi n g c o m pl eti o n of I n d u cti o n t h er a p y, r e g ar dl e s s of w h e n, r a di o gr a p hi c all y, t h eir t u m or a p p e ar s t o b e r e s e ct a bl e. I n a d diti o n, if o n e p ati e nt s uff er s a s ur gi c all y r el at e d m ort alit y, t h e r e m ai n d er of t h e p ati e nt s o n t hi s pr ot o c ol will u n d er g o t h eir d el a y e d r e s e cti o n f oll o wi n g c o m pl eti o n of I n d u cti o n t h er a p y.
r a r a r
8. 0 r a di

P arti ci p a nt s wit h hi g h -ri s k n e ur o bl a st o m a will r e c ei v e c o nf or m al r a di ot h er a p y (I M R T pr ef err e d f or a b d o mi n o - p el vi c pri m ar y sit e s) wit h a p pli c ati o n of e vi d e n c e f or or g a n /t ar g et m oti o n fr o m a 4 D C T d at a s et. All p ati e nt s will u n d er g o a tr e at m e nt pl a n ni n g C T & 4 D C T i n tr e at m e nt p o siti o n. T u m or v ol u m e s a n d pr o xi m all y a p pr o pri at e n or m al ti s s u e s will b e c o nt o ur e d, a c c o u nti n g f or p h y si ol o gi c m oti o n a s m e a s ur e d b y 4 D  
i m a gi n g d at a.  
T h e pri m ar y sit e will b e irr a di at e d e v e n if c o m pl et e r e s e cti o n i s a c hi e v e d.  
Gi v e n t h e e x c ell e nt l o c al c o ntr ol i n a n i n stit uti o n al r etr o s p e cti v e s eri e s wit h I M R T f or hi g h ri s k a b d o mi n al n e ur o bl a st o m a, 2 3 4 0 c G y will b e d eli v er e d t o all p ati e nt s, a n d t h o s e wit h m a cr o s c o pi c r e si d u al aft er i n d u cti o n t h er a p y will r e c ei v e a n a d diti o n al 7 2 0 c G y f or a t ot al d o s e of 3 0 6 0 c G y. R a di ati o n t h er a p y t o t h e pri m ar y a n d b ul k y n o d al di s e a s e sit e s will f oll o w p eri p h er al bl o o d st e m c ell tr a n s pl a nt. E xt er n al b e a m r a di ot h er a p y m a y b e d eli v er e d t o s el e ct m et a st ati c sit e s a s o utli n e d b el o w, b ut i s n ot r e q uir e d a n d l eft t o p h y si ci a n di s cr eti o n. E m er g e nt p alli ati o n of m et a st a s e s will n ot pr e cl u d e pr ot o c ol eli gi bilit y.
r a r a r
8. 1 g ui d

R a di ot h er a p y s h o ul d b e i niti at e d wit hi n 4 2 d a y s of st e m c ell r e -i nf u si o n.  
H o w e v er, p ati e nt s p e cifi c f a ct or s m a y di ct at e v ari ati o n s fr o m t h e s e r e c o m m e n d ati o n s; or g a n t o xi cit y wit hi n p ot e nti al r a di ati o n fi el d s s h o ul d b e r e s ol v e d. F or p ati e nt s wit h mi cr o s c o pi c r e si d u al, a t ot al d o s e of 2 3 4 0 c G y will b e d eli v er e d i n 1 3 fr a cti o n s of 1 8 0 c G y e a c h. T h e d ur ati o n of t h e R T tr e at m e nt pl a n will b e 2 w e e k s a n d 3 d a y s. P ati e nt s wit h gr o s s r e si d u al di s e a s e will r e c ei v e 3 0 6 0 c G y i n 1 7 fr a cti o n s of 1 8 0 c G y e a c h, r e q uiri n g 3 w e e k s a n d 2 d a y s f or d eli v er y.
r a r a r
8. 1. 2 e q

M o d alit y: X -r a y s wit h a n o mi n al e n er g y of 4 M V a n d 6 M V or M e V  
pr ot o n b e a m s ar e all o w e d o n t hi s tri al. I n t h e u n u s u al cir c u m st a n c e of a s u p erfi ci al l e si o n, el e ctr o n fi el d s m a y b e u s e d. C o n v e nti o n al c o nf or m al a n d I M R T p h ot o n t e c h ni q u e s a s w ell a s pr ot o n ( s c a n n e d si n gl e fi el d u nif or m d o s e [ S F U D] a n d i nt e n sit y m o d ul at e d pr ot o n t h er a p y [I M P T])  
t e c h ni q u e s ar e all o w e d i n t hi s st u d y.  
C T tr e at m e nt pl a n ni n g: All p ati e nt s will u n d er g o C T - b a s e d tr e at m e nt R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
pl a n ni n g f or t hi s pr ot o c ol. Sli c e s n o m or e t h a n 5 m m t hi c k ( 2 - 3 m m i s r e c o m m e n d e d) s h all b e t a k e n t hr o u g h o ut t h e e xt e nt of t h e irr a di at e d v ol u m e.  
I m m o bili z ati o n: I m m o bili z ati o n d e vi c e s ar e u s e d f or d ail y p o siti o ni n g f or tr e at m e nt. Al p h a cr a dl e, v a c -l o c b a g s, s ki n d e m ar c ati o n a n d t h er m o pl a sti c s y st e m s ar e t o b e u s e d at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g r a di ati o n o n c ol o gi st. Eit h er c o n e - b e a m M V C T, k V i n - b e a m li n e i m a gi n g or s o m e ot h er m et h o d of i m a gi n g l o c ali z ati o n i s hi g hl y r e c o m m e n d e d t o v erif y a c c ur a c y of tr e at m e nt p o siti o ni n g pri or t o t h e d eli v er y of e a c h fr a cti o n, p arti c ul arl y f or I M R T.  
Fi el d s h a pi n g: Fi el d s h a pi n g s h all b e d o n e wit h eit h er c u st o mi z e d c err o b e n d bl o c ki n g or m ultil e af c olli m ati o n.  
O nl y e xt er n al b e a m r a di ot h er a p y t e c h ni q u e s ar e all o w e d o n t hi s st u d y.  
A si d e fr o m C T - b a s e d b e a m' s e y e vi e w pl a n ni n g, M R si m ul ati o n or f u si o n of M R d at a s et s ( diff u si o n w ei g ht e d i m a gi n g, M P - R A G E a n d ot h er gr a di e nt e c h o T 1 t e c h ni q u e s), wit h a n d wit h o ut c o ntr a st, ar e hi g hl y r e c o m m e n d e d f or d efi niti o n of n or m al ti s s u e s a n d s urr o u n di n g v a s c ul at ur e, dr ai ni n g n o d al r e gi o n s a n d t u m or b e d /t u m or r e si d u al. All tr e at m e nt fi el d s will b e irr a di at e d d ail y a n d w e e kl y q u alit y a s s ur a n c e f or t ar g et l o c ali z ati o n i s r e q uir e d. I n - b e a m li n e i m a gi n g C T m a y b e u s e d at t h e o pti o n of t h e tr e ati n g r a di ati o n o n c ol o gi st t o v erif y t ar g et a n d a v oi d a n c e str u ct ur e p o siti o n. T h e tr e ati n g r a di ati o n o n c ol o gi st m a y c h o o s e t o p erf or m l o c ali z ati o n v erifi c ati o n m or e fr e q u e ntl y d e p e n di n g o n t h e r e q uir e m e nt s of tr e at m e nt f or a s p e cifi c c a s e.  
F or pr ot o n b e a m r a di ati o n si n gl e or m ulti fi el d t e c h ni q u e s u si n g a p ert ur e s or ot h er b e a m s h a pi n g d e vi c e s ar e all o w e d. D ail y i m a gi n g wit h el e ctr o ni c p ort al i m a gi n g or c o n e - b e a m i m a gi n g i s r e q uir e d a n d all fi el d s will b e tr e at e d d ail y.
r a r a r
8. 1. 4 4 -

B a s eli n e si m ul ati o n a n d 4 D i m a gi n g s h o ul d o c c ur wit hi n a 3 0 d a y wi n d o w pri or t o st art of r a di ati o n, h o w e v er, v ari o u s s c h e d uli n g or p ati e nt s p e cifi c f a ct or s m a y r e q uir e v ari ati o n fr o m t hi s r e c o m m e n d ati o n a n d d el a y s i n st arti n g r a di ot h er a p y will n ot b e c o n si d er e d a d e vi ati o n. At t h at ti m e, p o siti o ni n g will b e ai d e d b y a b e hi n d -t h e - k n e e bl o c k w hi c h i s d e si g n e d t o fl att e n t h e l u m b o - s a cr al s pi n e a g ai n st t h e tr e at m e nt t a bl e. S ki n d e m ar c ati o n n e ar t h e l e v el of t h e xi p h oi d pr o c e s s a n d at t h e a nt eri or s u p eri or ili a c s pi n e ar e hi g hl y r e c o m m e n d e d i n or d er t o e n h a n c e v erifi c ati o n of a c c ur at e p o siti o ni n g. T h e C T s c a n will o bt ai n a xi al i m a g e s t hr o u g h t h e e ntir e p o st -i n d u cti o n, pr e - s ur gi c al e xt e nt of t u m or wit h s uffi ci e nt m ar gi n t o a c c o u nt f or l o c o -r e gi o n al e xt e n si o n of di s e a s e n ot e d at t h e ti m e of s ur g er y. A d diti o n all y, a 4 D C T s c a n will b e p erf or m e d t o a s s e s s p h y si ol o gi c m oti o n. M RI s h o ul d b e o bt ai n e d at t h e ti m e of si m ul ati o n o n eit h er a n M RI si m ul at or or a di a g n o sti c M RI s c a n n er, a n d s h o ul d b e utili z e d f or f u si o n wit h t h e pl a n ni n g C T d at a s et.  
If a c hil d r e q uir e s a n e st h e si a f or t h e pr o c e d ur e, t h e s a m e r e q uir e m e nt s f or d at a a c q ui siti o n s h o ul d b e m et, wit h t h e u n d er st a n di n g t h at mi ni m al di a p hr a g m ati c e x c ur si o n will li k el y b e o bt ai n e d. P ati e nt s o n t h er a p y ar e e x p e ct e d t o r e c ei v e g e n er al a n e st h e si a wit h di pri v a n wit h o ut r e q uiri n g air w a y m a n a g e m e nt i n m o st i n st a n c e s. N ot ati o n of a n e st h e si a d uri n g R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
si m ul ati o n a n d t h er a p y m u st b e a p pli e d t o t h e di git al / p a p er r e c or d a s s o ci at e d wit h t h e 4 D C T. If a c hil d i s b or d erli n e f or a n e st h e si a r e q uir e m e nt s, n e c e s sit ati n g si m ul ati o n wit h s e d ati o n, t h e y m u st c o nti n u e t h e e ntir e c o ur s e wit h g e n er al a n e st h e si a.  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
8. 1. 4. 2 Tr e at m e nt sit e s a n d d o s e  
| Sit e or v ol u                          | m e ( s e e s e cti o n 8. 1. 4. 3 - 8. 1. 4. 6)   | D o s e ( s e e S e cti o n 8. 3)   |            |
|------------------------------------------|----------------------------------------------------|-------------------------------------|------------|
| Pri                                      | m ar y t u                                         | m or sit e ( P T V 1)               | 2 3. 4 G y |
| B o o st Sit e f or r e si d u al pri    | m ar y t u                                         | m or aft er                         |            |
| i n d u cti o n / s ur g er y ( P T V 2) | 7. 2 G y                                           |                                     |            |
| M et a st ati c di s e a s e             | 2 3. 4 G y                                         |                                     |            |
| E                                        | m er g e nt tr e at                                | m e nt f or or g a n or lif e -     |            |
| t hr e at e ni n g di s e a s e          | C o nt a ct St u d y R T  C o or di n at or s      |                                     |            |
r a r a r
8. 1. 4. 3 v

T ar g et v ol u m e s will b e d efi n e d a c c or di n g t o I nt er n ati o n al C o m mi s si o n o n R a di ati o n U nit s a n d M e a s ur e m e nt s ( w w w.i cr u. or g ) R e p ort 5 0 a n d 6 2 d efi niti o n s f or gr o s s t u m or v ol u m e ( G T V), cli ni c al t ar g et v ol u m e ( C T V), a n d pl a n ni n g t ar g et v ol u m e ( P T V). O n e e x c e pti o n i s t h e G T V t h at m a y b e d efi n e d a s t h e gr o s s p al p a bl e or vi si bl e / d e m o n str a bl e e xt e nt of r e si d u al t u m or a n d / or t u m or b e d. T hi s diff er s fr o m t h e I C R U 5 0 d efi niti o n s w h er e t h e G T V d efi n e s o nl y t h e gr o s s r e si d u al t u m or. T h e C T V i s a n a n at o mi c all y c o nfi n e d ti s s u e m ar gi n t h at c o nt ai n s t h e G T V a n d i s i nt e n d e d t o tr e at s u b cli ni c al mi cr o s c o pi c di s e a s e. T h e P T V i s a g e o m etri c al e x p a n si o n of t h e C T V i n t hr e e di m e n si o n s a n d i s n ot a n at o mi c all y c o nfi n e d. T h e p ur p o s e of t h e P T V i s t o a c c o u nt f or t h e n et eff e ct of all u n c ert ai nt y i n i m m o bili z ati o n a n d d ail y v ari a bilit y i n p ati e nt p o siti o ni n g. F or t hi s st u d y, t h e P T V m ar gi n will b e i n stit uti o n all y d efi n e d.  
T h e G T V, C T V, a n d P T V a s w ell a s p erti n e nt a dj a c e nt n or m al ti s s u e str u ct ur e s i n cl u di n g h e art, l u n g s, t h yr oi d, ki d n e y s, li v er, s pl e e n, b o w el, bl a d d er a n d s pi n al c or d will b e d eli n e at e d f or e a c h p ati e nt' s pri m ar y sit e t u m or o n a tr e at m e nt pl a n ni n g i m a gi n g st u d y ( C T or M RI) pri or t o u n d er g oi n g tr e at m e nt.  
P h y si ol o gi c m oti o n of n or m al ti s s u e s a n d t ar g et v ol u m e s i s criti c al, p arti c ul arl y f or t ar g et s i n cl o s e pr o xi mit y t o t h e di a p hr a g m. T h e i nt er n al t ar g et v ol u m e (I T V) i s d efi n e d a s t h e C T V s urr o u n d e d b y t h e i nt er n al m ar gi n (I M). T h e I M, w hi c h c o m m o nl y e n c o m p a s s e s t h e C T V  
a s y m m etri c all y, i s i nt e n d e d t o c o m p e n s at e f or all m o v e m e nt s a n d v ari ati o n s i n sit e, si z e a n d s h a p e of t h e or g a n s a n d ti s s u e s c o nt ai n e d i n or a dj a c e nt t o t h e C T V. T h e pl a n ni n g or g a n at ri s k v ol u m e ( P R V) i n cl u d e s t h e or g a n at ri s k s urr o u n d e d b y a m ar gi n t o c o m p e n s at e f or p h y si ol o gi c c h a n g e i n t h e t ar g et v ol u m e. E sti m at e s of m ar gi n s n e c e s s ar y t o c o n str u ct I T V s a n d P R V s s h o ul d b e o bt ai n e d fr o m b a s eli n e C T a n d M RI st u di e s.  
F or m et a st ati c sit e s si mil ar t ar g et v ol u m e d efi niti o n s ar e utili z e d. T h e a p pr o pri at e m ar gi n s f or t h e s e v ol u m e s ar e o utli n e d a s f oll o w s.
r a r a r
8. 1. 4. 4 t

Alt h o u g h t h e p o st - s ur gi c al C T i s u s e d f or tr e at m e nt pl a n ni n g, t h e t ar g et v ol u m e i s b a s e d o n t h e e xt e nt of di s e a s e o n p o st -i n d u cti o n, pr e -  
o p er ati v e C T, wit h m o difi c ati o n s n ot e d b el o w, r e g ar dl e s s of e xt e nt a n d ti mi n g of t h e s ur gi c al r e s e cti o n or r e s p o n s e t o c h e m ot h er a p y. If t h e pri m ar y t u m or w a s gr o s sl y r e s e ct e d at di a g n o si s, r a di ati o n t h er a p y s h o ul d b e gi v e n t o t h e pri m ar y sit e b a s e d o n t h e i niti al di a g n o sti c t u m or v ol u m e. N o p el vi c irr a di ati o n s h o ul d b e gi v e n pri or t o b o n e m arr o w / P B S C  
h ar v e st. T h e G T V, C T V a n d P T V a n d n or m al ti s s u e s m u st b e o utli n e d o n all C T sli c e s i n w hi c h t h e str u ct ur e s e xi st. B e a m' s e y e vi e w di s pl a y m u st b e u s e d t o d e si g n b e a m a p ert ur e s.
r a r a r
8. 1. 4. 5 pri

T h e G T V 1 i s t h e v ol u m e of ti s s u e c o nt ai ni n g t h e hi g h e st c o n c e ntr ati o n of r e si d u al t u m or c ell s.  
T h e G T V 1 i n cl u d e s di s e a s e d efi n e d b y C T, M R a n d MI B G i m a gi n g P RI O R t o s ur g er y.  
T h e G T V 1 i n cl u d e s di s e a s e (t u m or a n d l y m p h n o d e s) i d e ntifi e d i ntr a -  
o p er ati v el y.  
T h e G T V 1 i s c orr e ct e d v ol u m etri c all y aft er s ur gi c al r e s e cti o n b ut n ot at t h e p oi nt of att a c h m e nt.  
T h e G T V 1 d o e s N O T i n cl u d e t h e e xt e nt of di s e a s e P RI O R t o c h e m ot h er a p y.  
T h e G T V 1 d o e s N O T i n cl u d e u ni n v ol v e d dr ai ni n g l y m p h n o d e r e gi o n s.  
```
S p e ci al cir c u m st a n c e s ( G T V 1)

If t h e pri m ar y t u m or w a s gr o s sl y r e s e ct e d at di a g n o si s, G T V 1 will b e

b a s e d o n t h e i niti al di a g n o sti c t u m or v ol u m e.

I n c a s e s w h er e t h er e i s di s cr e p a n c y b et w e e n i m a gi n g st u di e s or i ntr a -

o p er ati v e fi n di n g s, t h e l ar g er v ol u m e will d efi n e G T V 1.

W h e n t h e pri m ar y t u m or e x p a n d s i nt o a b o d y c a vit y s u c h a s t h e l u n g

or di s pl a c e s a n or m al str u ct ur e s u c h a s t h e li v er wit h o ut i nfiltr ati o n, if

f oll o wi n g s ur gi c al r e s e cti o n t h e n or m al str u ct ur e n o w o c c u pi e s t h e

s p a c e pr e vi o u sl y o c c u pi e d b y t u m or, n or m al ti s s u e v ol u m e s h o ul d n ot

b e i n cl u d e d wit hi n G T V 1.


```
r a r a r
gr o s s t

T h e G T V 2 i s d efi n e d a s t h e v ol u m e of r e si d u al t u m or A F T E R i n d u cti o n s ur g er y a n d c h e m ot h er a p y m e a s uri n g > 1 c m T h e G T V 2 i n cl u d e s di s e a s e d efi n e d b y C T, M R a n d MI B G i m a gi n g.  
S p e ci al cir c u m st a n c e s ( G T V 2)  
G T V 2 will N O T b e alt er e d e v e n w h e n t h er e i s a c o m pl et e r e s p o n s e aft er c o n s oli d ati v e c h e m ot h er a p y.  
```
Cli ni c al t ar g et v ol u m e 1 ( C T V 1)

T h e C T V i s d efi n e d a s t h e v ol u m e of ti s s u e c o nt ai ni n g s u b cli ni c al

mi cr o s c o pi c di s e a s e:

T h e C T V 1 m ar gi n s h o ul d b e a n e x p a n si o n of t h e G T V 1 t o e n c o m p a s s

mi cr o s c o pi c di s e a s e.

T h e C T V 1 f or t hi s pr ot o c ol i s t h e G T V 1 wit h a n a n at o mi c all y c o nfi n e d

m ar gi n of 1. 5 c m.

T h e C T V 1 s h o ul d b e t ail or e d at ti s s u e i nt erf a c e s w h er e

i n v a si o n /i nfiltr ati o n i s n ot li k el y.


Cli ni c al t ar g et v ol u m e 2 ( C T V 2)

T h e C T V i s d efi n e d a s t h e v ol u m e of ti s s u e c o nt ai ni n g s u b cli ni c al

mi cr o s c o pi c di s e a s e s urr o u n di n g t h e p o st - s ur gi c al r e si d u al t u m or

( G T V 2).

T h e C T V 2 m ar gi n s h o ul d b e a n e x p a n si o n of t h e G T V 2 t o e n c o m p a s s

mi cr o s c o pi c di s e a s e.

T h e C T V 2 f or t hi s pr ot o c ol i s t h e G T V 2 wit h a n a n at o mi c all y c o nfi n e d

m ar gi n of 1. 0 c m.

T h e C T V 2 s h o ul d b e t ail or e d at ti s s u e i nt erf a c e s w h er e

i n v a si o n /i nfiltr ati o n i s n ot li k el y.


I nt er n al t ar g et v ol u m e 1 / 2 (I T V 1 / 2)

T h e I T V i s d efi n e d a s t h e C T V s urr o u n d e d b y t h e i nt er n al m ar gi n (I M).

T h e I M, w hi c h c o m m o nl y e n c o m p a s s e s t h e C T V a s y m m etri c all y, i s

i nt e n d e d t o c o m p e n s at e f or all m o v e m e nt s a n d v ari ati o n s i n sit e, si z e

a n d s h a p e of t h e or g a n s a n d ti s s u e s c o nt ai n e d i n or a dj a c e nt t o t h e

C T V.


Pl a n ni n g t ar g et v ol u m e ( P T V 1)

T h e P T V 1 i s a g e o m etri c c o n c e pt a n d i n cl u d e s a m ar gi n s urr o u n di n g

t h e C T V 1 a n d I T V 1.

T h e P T V 1 s h o ul d a c c o u nt f or p h y si ol o gi c c h a n g e or m oti o n i n t h e

C T V 1 a n d s et - u p u n c ert ai nt y.

T h e P T V 1 i s d efi n e d a s t h e C T V 1 wit h a g e o m etri c m ar gi n of 0. 5 - 1. 0

c m.


```  
T h e P T V 1 m a y v ar y d e p e n di n g o n i m m o bili z ati o n a n d c o o p er ati o n; 0. 5 c m i s t h e mi ni m u m e xt e nt of t h e m ar gi n s urr o u n di n g C T V 1 t o f or m P T V 1.  
T h e P T V 1 m ar gi n d o e s n ot h a v e t o b e u nif or m i n all di m e n si o n s; e s p e ci all y if it c o m pr o mi s e s n or m al ti s s u e v ol u m e s or if dir e cti o n al t ar g et or n or m al ti s s u e m oti o n i s a s s e s s e d a n d u n d er st o o d.  
F or pr ot o n pl a n ni n g, P T V s m a y b e eli mi n at e d if ot h er m et h o d s of a s s uri n g s et - u p i n t h e c o nt e xt of d ail y u n c ert ai nti e s ar e e m pl o y e d  
( s u c h a s r o b u st n e s s c al c ul ati o n s).  
```
Pl a n ni n g t ar g et v ol u m e ( P T V 2)

T h e P T V 2 i s a g e o m etri c c o n c e pt a n d i n cl u d e s a m ar gi n s urr o u n di n g

t h e C T V 2 a n d I T V 2.

T h e P T V 2 s h o ul d a c c o u nt f or p h y si ol o gi c c h a n g e or m oti o n i n t h e

C T V 2 a n d s et - u p u n c ert ai nt y.

T h e P T V 2 i s d efi n e d a s t h e C T V 2 wit h a g e o m etri c m ar gi n of 0. 5 - 1. 0

c m.

T h e P T V 2 m a y v ar y d e p e n di n g o n i m m o bili z ati o n a n d c o o p er ati o n; 0. 5

c m i s t h e mi ni m u m e xt e nt of t h e m ar gi n s urr o u n di n g C T V 2 t o f or m

P T V 2.

T h e P T V 2 m ar gi n d o e s n ot h a v e t o b e u nif or m i n all di m e n si o n s;

e s p e ci all y if it c o m pr o mi s e s n or m al ti s s u e v ol u m e s or if dir e cti o n al

t ar g et or n or m al ti s s u e m oti o n i s a s s e s s e d a n d u n d er st o o d.

F or pr ot o n pl a n ni n g, P T V s m a y b e eli mi n at e d if ot h er m et h o d s of

a s s uri n g s et - u p i n t h e c o nt e xt of d ail y u n c ert ai nti e s ar e e m pl o y e d

( s u c h a s r o b u st n e s s c al c ul ati o n s).


```
r a r a r
8. 1. 4. 6 m

O nl y m et a st ati c sit e s of di s e a s e a cti v e pri or t o c o n s oli d ati o n wit h st e m c ell tr a n s pl a nt d efi n e d b y vi si bilit y o n MI B G, F D G b a s e d P E T i m a gi n g (if d o n e), C T, M RI or b o n e s c a n will b e c o n si d er e d f or irr a di ati o n. R a di ati o n t h er a p y f or s p e cifi c a cti v e m et a st ati c sit e s m a y b e eli mi n at e d d u e t o a l ar g e n u m b er of a cti v e m et a st a s e s or li mit e d b o n e m arr o w r e s er v e at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g r a di ati o n o n c ol o gi st. Alt er n ati v el y, m et a st ati c sit e irr a di ati o n m a y b e r e s er v e d f or p o st - m ai nt e n a n c e t h er a p y i n c a s e s of p er si st e nt di s e a s e.  
Crit eri a f or tr e at m e nt of m et a st a s e s: W hil e t h e pri m ar y sit e i s al w a y s irr a di at e d, r a di ati o n i s o nl y gi v e n t o t h o s e m et a st ati c sit e s wit h p er si st e nt a cti v e di s e a s e d e m o n str at e d o n t h e pr e - A S C R e v al u ati o n. Sit e s t h at ar e n e g ati v e o n t h e pr e - A S C T s c a n s will N O T b e irr a di at e d, e v e n if t h e y h a d e n h a n c e d u pt a k e o n MI B G a n d / or b o n e s c a n at di a g n o si s.  
F or p arti ci p a nt s wit h > 5 MI B G p o siti v e m et a st ati c sit e s o n pr e - A S C T  
e v al u ati o n If t h e p arti ci p a nt h a d > 5 p er si st e ntl y p o siti v e MI B G m et a st ati c sit e s i d e ntifi e d aft er i n d u cti o n, t h e MI B G s c a n s h o ul d b e r e p e at e d o n D a y 2 8 +  
p o st - H S C T. O nl y sit e s still MI B G p o siti v e p o st -tr a n s pl a nt s h o ul d b e c o n si d er e d. If t h er e ar e still > 5 MI B G p o siti v e sit e s c o nt a ct Pri m ar y St u d y I n v e sti g at or t o di s c u s s tr e at m e nt pl a n pri or t o st arti n g r a di ati o n.  
Alt er n ati v el y, m et a st ati c sit e irr a di ati o n m a y b e r e s er v e d f or p o st -  
m ai nt e n a n c e t h er a p y i n c a s e s of p er si st e nt di s e a s e.  
T h e pl a n ni n g t ar g et v ol u m e f or m et a st ati c sit e s i s t h e ar e a of r e si d u al t u m or d efi n e d o n MI B G, C T, or M R s c a n wit h a 1 c m m ar gi n. I n c a s e s w h er e t h er e i s a di s cr e p a n c y i n v ol u m e b et w e e n t h e s c a n s, t h e l ar g er v ol u m e will b e irr a di at e d. F or o s s e o u s m et a st a s e s, t h e m ar gi n n e e d n ot e xt e n d m or e t h a n 1 c m o ut si d e t h e b o n e or a cr o s s a j oi nt s p a c e.
r a r a r
8. 2 n o r

T h e f oll o wi n g n or m al ti s s u e s s h o ul d b e d eli n e at e d b a s e d o n t h e l o c ati o n of t h e pri m ar y t u m or. D eli n e ati o n of ot h er n or m al ti s s u e s i s at t h e di s cr eti o n of t h e r a di ati o n o n c ol o gi st:  
| N e c k /t h or a x                                | A b d o                                              | m e n                                    | P el vi s   |
|----------------------------------------------------|------------------------------------------------------|------------------------------------------|-------------|
| t h yr oi d, h e art, l u n g s,  s pi n al c or d | li v er, s pl e e n, ki d n e y s,  s pi n al c or d | bl a d d er, b o w el, s pi n al  c or d |             |
r a r a r
8. 3 t a r

Pr e s cri b e d d o s e a n d fr a cti o n ati o n:  
N o mi n al d o s e b y sit e  
T ar g et  
v ol u m e  
D o s e /fr a cti o n  
N u m b er of  
fr a cti o n s  
Pri m ar y sit e 2 3. 4 G y P T V 1 1. 8 G y 1 3  
Pri m ar y sit e b o o st 7. 2 G y P T V 2 1. 8 G y  
M et a st ati c sit e s 2 3. 4 G y M T V 1. 8 G y 1 3  
Pr e s cri b e d d o s e: If c o n v e nti o n al m et h o d s ar e u s e d, t h e pr e s cri pti o n p oi nt  
s h o ul d b e at or n e ar t h e c e ntr oi d of t h e t ar g et v ol u m e. If 3 D C R T, I M R T or  
pr ot o n b e a m r a di ati o n i s u s e d, d o s e s h o ul d b e pr e s cri b e d t o a n i s o d o s e  
s urf a c e t h at e n c o m p a s s e s t h e P T V a n d all o w s t h e d o s e u nif or mit y  
r e q uir e m e nt s t o b e s ati sfi e d a s n ot e d b el o w.  
D o s e d efi niti o n: D o s e i s t o b e s p e cifi e d i n c e nti gr a y ( c G y) -t o - m u s cl e.  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
Ti s s u e h et er o g e n eit y: H et er o g e n eit y c orr e cti o n s ar e r e q uir e d e v e n w h e n c o n v e nti o n al pl a n ni n g m et h o d s ar e u s e d a n d s h all b e a p pli e d f or I M R T i n c o m pli a n c e wit h c urr e nt g ui d eli n e s f or t h e u s e of I M R T i n cli ni c al tri al s.
r a r a r
pr e s cri pti

Pri m ar y sit e : T h e t ot al d o s e t o t h e P T V will b e 2 3. 4 G y gi v e n i n 1 3 fr a cti o n s. T h e p ati e nt will b e tr e at e d wit h o n e fr a cti o n p er d a y, all fi el d s p er d a y, gi vi n g 1. 8 G y p er fr a cti o n t o t h e pr e s cri pti o n v ol u m e. F or p ati e nt s u n d er g oi n g a n i n c o m pl et e s ur gi c al r e s e cti o n ( > 1 c m r e si d u al s oft ti s s u e d e n sit y) a s a s s e s s e d at t h e e n d of i n d u cti o n s c a n s, a s e q u e nti al b o o st of 7. 2 G y will b e d eli v er e d t o t h e gr o s s -r e si d u al v ol u m e f or a t ot al d o s e of 3 0. 6 G y. F or pr ot o n pl a n ni n g, P T V s m a y b e eli mi n at e d if ot h er m et h o d s of a s s uri n g s et - u p i n t h e c o nt e xt of d ail y u n c ert ai nti e s ar e e m pl o y e d ( s u c h a s r o b u st n e s s c al c ul ati o n s).  
M et a st ati c sit e s: Sit e s of p er si st e nt a cti v e m et a st ati c di s e a s e will b e irr a di at e d c o n c urr e ntl y wit h t h e pri m ar y sit e o n c e d ail y t o a t ot al d o s e of 2 3. 4 G y gi v e n i n 1 3 e q u al fr a cti o n s of 1. 8 G y.  
D o s e u nif or mit y: F or 2 D tr e at m e nt, t h e d o s e v ari ati o n s s h all b e wit hi n  
+ 7 %, - 5 % of t h e pr e s cri pti o n d o s e. F or v ol u m e - b a s e d tr e at m e nt pl a n s, t h e e ntir e P T V s h o ul d b e e n c o m p a s s e d wit hi n t h e 9 5 % i s o d o s e s urf a c e a n d n o m or e t h a n 1 0 % of t h e P T V s h o ul d r e c ei v e gr e at er t h a n 1 1 0 % of t h e pr e s cri pti o n d o s e a s e v al u at e d b y D V H . F or pr ot o n pl a n ni n g, P T V s m a y b e eli mi n at e d if ot h er m et h o d s of a s s uri n g s et - u p i n t h e c o nt e xt of d ail y u n c ert ai nti e s ar e e m pl o y e d ( s u c h a s r o b u st n e s s c al c ul ati o n s).  
I nt err u pti o n s, d el a y s a n d d o s e m o difi c ati o n s: T h er e will b e n o pl a n n e d r e st s or br e a k s fr o m tr e at m e nt, a n d o n c e r a di ati o n t h er a p y h a s b e e n i niti at e d, tr e at m e nt will n ot b e i nt err u pt e d e x c e pt f or a n y lif e -t hr e at e ni n g i nf e cti o n or s e v er e h e m at ol o gi c t o xi cit y d efi n e d a s A N C < 3 0 0 / L or pl at el et s l e s s t h a n 4 0, 0 0 0 / L d uri n g t h e c o ur s e of tr e at m e nt. U n d er t h e s e cir c u m st a n c e s, r a di ati o n t h er a p y s h all b e d el a y e d u ntil t h e c o u nt s h a v e r e c o v er e d. Bl o o d pr o d u ct s u p p ort s h o ul d b e i n stit ut e d a c c or di n g t o i n stit uti o n al / pr ot o c ol g ui d eli n e s. T h e r e a s o n f or a n y i nt err u pti o n s gr e at er t h a n 3 tr e at m e nt d a y s s h o ul d b e r e c or d e d i n t h e p ati e nt' s tr e at m e nt c h art a n d s u b mitt e d wit h t h e Q A d o c u m e nt ati o n. T h er e s h o ul d b e n o m o difi c ati o n s i n d o s e fr a cti o n ati o n d u e t o a g e or fi el d si z e. If a n y ar e a h a s b e e n pr e vi o u sl y tr e at e d ( e m er g e ntl y), c ar e s h o ul d b e t a k e n n ot t o e x c e e d n or m al ti s s u e t ol er a n c e l e v el s.
r a r a r
8. 4 o r g

T h e or g a n at ri s k g ui d eli n e s i n t hi s s e cti o n ar e r e c o m m e n d ati o n s. If t h e r e c o m m e n d e d d o s e s t o t h e or g a n s at ri s k ar e e x c e e d e d b e c a u s e of t ar g et v ol u m e c o v er a g e r e q uir e m e nt s n ot ati o n s h o ul d b e a p p e n d e d t o t h e tr e at m e nt r e c or d d o c u m e nti n g t h e r ati o n al e. I n m o st c a s e s, I M R T i s e n vi si o n e d a s a s uit a bl e tr e at m e nt m et h o d t o m e et t h e s e r e c o m m e n d ati o n s a n d t h e r e q uir e d t ar g et v ol u m e c o v er a g e g ui d eli n e s.  
Ki d n e y s: T h e d o s e t o r e n al str u ct ur e s s h o ul d b e mi ni mi z e d t o r e d u c e t h e ri s k of c hr o ni c r e n al f ail ur e. B ot h ki d n e y s s h o ul d al w a y s b e c o nt o ur e d a n d d e si g n at e d a s l eft a n d ri g ht ki d n e y, r e s p e cti v el y. If t h e t ar g et v ol u m e d e m o n str at e s l at er alit y, t h e i p sil at er al ki d n e y s h o ul d r e c ei v e a m e a n d o s e 1 4 4 0 c G y a n d n o m or e t h a n 5 0 % of t h e i p sil at er al ki d n e y s h o ul d r e c ei v e a c u m ul ati v e d o s e of gr e at er t h a n 1 8 0 0 c G y. F or t h e c o ntr al at er al ki d n e y, n o m or e t h a n 5 0 % s h o ul d r e c ei v e a d o s e gr e at er t h a n 8 0 0 c G y a n d n o m or e t h a n 3 0 % s h o ul d r e c ei v e a c u m ul ati v e d o s e of gr e at er t h a n 1 2 0 0 c G y.  
If t h e t u m or v ol u m e d o e s n ot d e m o n str at e l at er alit y, t h e ki d n e y s m a y r e c ei v e a m e di a n d o s e of 1 4 4 0 c G y a n d n o m or e t h a n 5 0 % of t h e v ol u m e of eit h er ki d n e y s h o ul d r e c ei v e m or e t h a n 1 8 0 0 c G y.  
V ert e br al b o di e s : V ol u m e s s h o ul d b e c o nt o ur e d s e p ar at el y a n d 8 0 % of t h e t ot al v ol u m e s h o ul d r e c ei v e pr e s cri pti o n d o s e h o m o g e n eit y of wit hi n + / -  
2 0 % t o mi ni mi z e ri s k of b o n e gr o wt h a b n or m alit y. T h e s u p eri or a n d i nf eri or m ar gi n s f or P T V c o v er a g e m a y b e i n cr e a s e d if t hi s i m pr o v e s h o m o g e n eit y wit hi n a c o m pl et e v ert e br al b o d y b o n e d o s e.  
Li v er: T h e li v er d o s e s h o ul d b e mi ni mi z e d t o r e d u c e t h e ri s k of si n u s oi d al - o b str u cti o n s y n dr o m e ( S O S), f or m erl y v e n o - o c cl u si v e di s e a s e.  
N o m or e t h a n 5 0 % of t h e li v er s h all r e c ei v e a c u m ul ati v e d o s e gr e at er t h a n 1 8 0 0 c G y a n d n o m or e t h a n 2 5 % of t h e li v er s h all r e c ei v e a d o s e gr e at er t h a n 2 6 0 0 c G y.  
P ul m o n ar y: W h e n a m aj or p orti o n of b ot h l u n g s m u st b e tr e at e d b e c a u s e of a l ar g e i ntr at h or a ci c t u m or v ol u m e, eff ort s h o ul d b e m a d e t o mi ni mi z e t h e irr a di at e d l u n g v ol u m e. L u n g D V H' s s h o ul d b e e v al u at e d t o d et er mi n e f e a si bilit y of I M R T i n s u p eri or a b d o mi n al pri m ari e s. N o m or e t h a n o n e -  
t hir d of t h e e ntir e l u n g v ol u m e s h all r e c ei v e a c u m ul ati v e d o s e gr e at er t h a n 1 5 0 0 c G y.  
C ar di a c: H e art a n d l eft v e ntri c ul ar v ol u m e s s h o ul d b e c o nt o ur e d w h e n i n v ol v e d a n d s p ar e d fr o m e x c e s s d o s e, wit h t h e w h ol e h e art r e c ei vi n g <  
2 4 0 0 c G y a n d t h e l eft h e art b ei n g c o m pl et el y bl o c k e d aft er d o s e s of 3 0 0 0 R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
c G y.  
D o s e li mit ati o n s: N or m al ti s s u e s s h o ul d b e m a xi m all y s hi el d e d a s all o w e d b y t h e t ar g et v ol u m e. P orti o n s of t h e t ar g et v ol u m e m a y b e p arti all y s hi el d e d if n e c e s sit at e d b y n or m al ti s s u e t ol er a n c e.  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -
r a r a r
8. 5 d efi niti

Pr e s cri pti o n d o s e:  
Mi n or d e vi ati o n : T h e pr e s cri b e d d o s e diff er s fr o m t h at i n t h e pr ot o c ol b y b et w e e n 6 % a n d 1 0 %.  
M aj or d e vi ati o n : T h e pr e s cri b e d d o s e diff er s fr o m t h at i n t h e pr ot o c ol b y m or e t h a n 1 0 %.  
D o s e u nif or mit y:  
Mi n or d e vi ati o n f or I M R T tr e at m e nt s : T h e e ntir e P T V i s n ot e n c o m p a s s e d wit hi n t h e i s o d o s e s urf a c e r e pr e s e nti n g 9 5 % of t h e pr e s cri pti o n d o s e or m or e t h a n 1 0 % of t h e P T V r e c ei v e s m or e t h a n 1 1 0 % of t h e pr e s cri pti o n d o s e.  
V ol u m e:  
Mi n or d e vi ati o n : M ar gi n s l e s s t h a n s p e cifi e d or fi el d s e x c e s si v el y l ar g e a s d e e m e d b y t h e Pri m ar y St u d y I n v e sti g at or.  
M aj or d e vi ati o n : A p orti o n of t h e t u m or ( G T V) or p ot e nti all y t u m or b e ari n g ar e a ( C T V) i s n ot i n cl u d e d i n t h e tr e at e d v ol u m e.  
Criti c al str u ct ur e s:  
A mi n or or m aj or d e vi ati o n will b e a s s e s s e d at t h e ti m e of d at a r e vi e w  
( d e p e n di n g o n t h e d et ail s of e a c h c a s e) if t h e criti c al str u ct ur e d o s e li mit s ar e e x c e e d e d.  
F or pr ot o n t h er a p y t h e t ar g et will b e t h e C T V ( n o P T V e xi st s f or pr ot o n b e a m t h er a p y). W e will a s s e s s d e vi ati o n s a s n ot e d a b o v e utili zi n g r o b u st n e s s a s s e s s m e nt s a v ail a bl e wit hi n t h e pl a n ni n g s y st e m s.
r a r a r
9. 0 s u p

T h e s e g ui d eli n e s ar e pr o vi d e d t o h el p p h y si ci a n s c ari n g f or p ati e nt s tr e at e d o n t hi s pr ot o c ol. T h e y ar e g ui d eli n e s n ot pr ot o c ol r e q uir e m e nt s.  
N ot hi n g i n t h e s e g ui d eli n e s i s i nt e n d e d t o s u p pl a nt t h e j u d g m e nt of t h e tr e ati n g p h y si ci a n r e g ar di n g p ati e nt m a n a g e m e nt. I n stit uti o n al p oli c y a n d c u st o m m a y di ct at e ot h er a p pr o a c h e s t o t h e m a n a g e m e nt of t h e ar e a s di s c u s s e d i n t hi s s e cti o n.
r a r a r
9. 1 a nti -

* * S e c o n d ar y t o i nf u si o n of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, st er oi d s will N O T b e a d mi ni st er e d a s a nti e m eti c s * *  
A nti e m eti c tr e at m e nt al g orit h m:  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
2 0 1 8 Pr ot o c ol d o c u m e nt d at e: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 1. F or all c o ur s e s of c h e m ot h er a p y ( E X C E P T Ci E) b e gi n wit h t h e f oll o wi n g:  
O n d a n s et r o n 0. 1 5 m g / k g I V Q 8 h o ur s ( m a x d o s e 8 m g)  
Di p h e n h y d r a mi n e 0. 5 m g / k g I V ( m a x d o s e 5 0 m g) Q 6 - 8 h o ur s  
```
pr n

L o r a z e p a m 0. 0 2 - 0. 0 4 m g / k g I V ( m a x d o s e 2 m g) Q 6 - 8 h o ur s

pr n

2. F or Ci E c o ur s e s b e gi n wit h t h e f oll o wi n g:

O n d a n s et r o n 0. 1 5 m g / k g I V Q 8 hr s ( M a x d o s e 8 m g)

Di p h e n h y d r a mi n e 0. 5 m g / k g I V Q 8 hr ( M a x d o s e 5 0 m g) - b e gi n 4

h o ur s aft er 1

st
d o s e of o n d a n s etr o n

L o r a z e p a m 0. 0 4 m g / k g I V Q 8 hr ( m a x d o s e 2 m g)

A p r e pit a nt 7 2 m g / m o n D a y 1 t h e n 4 6 m g / m o n D a y s 2 a n d 3.


```  
3. If mil d y et p er si st e nt N / V, c o n si d er t h e f oll o wi n g:  
S c h e d ul e di p h e n h y d r a mi n e a n d l o r a z e p a m ar o u n d t h e cl o c k, off -  
s etti n g e a c h dr u g b y 3 - 4 h o ur s ( p arti ci p a nt will t h e n r e c ei v e a n a nti e m eti c e v er y 3 t o 4 h o ur s).  
I n cr e a s e d o s e of di p h e n h y d r a mi n e t o 1 m g / k g ( m a x d o s e 5 0 m g)  
I n cr e a s e d o s e of di p h e n h y d r a mi n e t o 1 m g / k g a n d s c h e d ul e ar o u n d t h e cl o c k 4. F or u n c o ntr oll e d e m e si s, c o n si d er t h e f oll o wi n g:  
C h a n g e fr o m o n d a n s etr o n t o g r a ni s et r o n 1 0 m c g / k g / d o s e I V Q 1 2 hr  
( m a x d o s e 1 m g)  
F or p arti ci p a nt s > 2 y e ar s ol d: p r o m et h a zi n e 0. 2 5 m g / k g I V Q 6 -  
8 hr ( m a x d o s e 2 5 m g) wit h di p h e n h y dr a mi n e " pr e - m e d".  
M et o cl o p r a mi d e 0. 1 t o 0. 5 m g / k g I V Q 6 - 8 hr wit h di p h e n h y dr a mi n e " pr e - m e d" ( D o N O T u s e c o n c u r r e ntl y wit h p r o m et h a zi n e d u e t o t h e ri s k of e xt r a p y r a mi d al r e a cti o n s ).  
F or p arti ci p a nt s > 1 2 y e ar s ol d: s c o p ol a mi n e if v e sti b ul ar c o m p o n e nt t o N / V pr e s e nt If c o m p ati bilit y a n d a c c e s s all o w s, c o n si d er di p h e n h y d r a mi n e a n d l o r a z e p a m c o nti n u o u s i nf u si o n.
r a r a r
9. 2 ot h e

All p arti ci p a nt s will b e pl a c e d o n tri m et h o pri m - s ulf a m et h o x a z ol e pr o p h yl a xi s st arti n g wit h t h e i n d u cti o n p h a s e at a d o s e t o T M P / S M Z  
1 5 0 / 7 5 0 m g / m p er d a y i n t w o di vi d e d or al d o s e s o n M o n d a y, T u e s d a y, a n d W e d n e s d a y of e a c h w e e k. If a p ati e nt c a n n ot t ol er at e T M P / S M Z d u e t o all er g y, G 6 P D d efi ci e n c y or ot h er r e a s o n s, a n ot h er a p pr o pri at e m e di c ati o n f or P n e u m o c y sti s c ari nii p n e u m o ni a s h o ul d b e u s e d.
r a r a r
9. 2. 2 m a

If s er u m m a g n e si u m l e v el s dr o p b el o w n or m al it i s r e c o m m e n d e d t h at p ati e nt s b e pl a c e d o n or al m a g n e si u m gl u c o n at e ( 9 0 - 1 5 0 m g / k g / d a y) or m a g n e si u m o xi d e ( 1 0 - 3 0 m g / k g / d a y) i n 2 - 3 di vi d e d d o s e s. P ati e nt s N P O  
f or m e di c al or s ur gi c al r e a s o n s s h o ul d h a v e m a g n e si u m 0. 5 - 1. 0 m E q / k g / 2 4 h o ur a d d e d t o m ai nt e n a n c e I V fl ui d s.
r a r a r
9. 2. 3 bl o

All bl o o d pr o d u ct s will b e irr a di at e d wit h 1 5 0 0 - 3 0 0 0 c G y. Filt er s t o r e m o v e l e u k o c yt e s s h o ul d b e u s e d t o pr e v e nt W B C s e n siti z ati o n. C M V -  
s er o n e g ati v e p ati e nt s s h o ul d r e c ei v e C M V - n e g ati v e bl o o d pr o d u ct s, if p o s si bl e.  
Pl at el et s: P arti ci p a nt s will b e tr a n sf u s e d a s n e c e s s ar y wit h pl at el et s t o m ai nt ai n t h e pl at el et c o u nt at 1 0, 0 0 0 / µ L f oll o wi n g c h e m ot h er a p y or a s cli ni c all y i n di c at e d.  
R e d bl o o d c ell s: T h er a p y -i n d u c e d a n e mi a a n d r eti c ul o c yt o p e ni a ar e e x p e ct e d. P arti ci p a nt s will b e tr a n sf u s e d a s n e c e s s ar y wit h irr a di at e d p a c k e d r e d bl o o d c ell s t o m ai nt ai n h e m o gl o bi n 8. 0 g / d L or a s cli ni c all y i n di c at e d. T h e r e c o m m e n d e d d o s e of P R B C' s i s 1 0 ml / k g.  
9. 2. 4 M a n a g e m e nt of F e bril e N e utr o p e ni a M a n a g e m e nt of f e v er i n t h e pr e s e n c e of n e utr o p e ni a will b e a c c or di n g t o c urr e nt i n stit uti o n al g ui d eli n e s. H o s pit ali z ati o n a n d tr e at m e nt wit h e m piri c a nti bi oti c s will b e gi n w h e n or al t e m p er at ur e i s 3 8. 3 C o n c e or gr e at er t h a n 3 8. 0 C o n t w o or m or e o c c a si o n s d uri n g a 1 2 - h o ur p eri o d a n d t h e a b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt i s < 5 0 0 / µ L. S el e cti o n of a nti bi oti c t h er a p y s h o ul d b e br o a d - s p e ctr u m st a n d ar d c ar e f or n e utr o p e ni c p e di atri c p ati e nt s. B e c a u s e of p ot e nti al n e p hr ot o xi cit y, u s e of a mi n o gl y c o si d e s s h o ul d b e i n di vi d u ali z e d at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or s. C ar ef ul m o nit ori n g a n d d o s a g e m o difi c ati o n b a s e d o n p e a k l e v el s, n a dir l e v el s a n d h alf -lif e of t h e a mi n o gl y c o si d e i s r e c o m m e n d e d.  
9. 2. 5 N utriti o n al M a n a g e m e nt P arti ci p a nt wit h gr e at er t h a n 1 0 % w ei g ht l o s s o v er pr etr e at m e nt b a s eli n e s h o ul d b e gi n n utriti o n al s u p p ort. P arti ci p a nt s m a y e nr oll o n h y p er ali m e nt ati o n pr ot o c ol s, a n d will b e m o nit or e d b y t h e M et a b oli c S u p p ort S er vi c e.
r a r a r
9. 2. 6 v e

P arti ci p a nt s tr e at e d i n t hi s pr ot o c ol will u n d er g o i nt e n si v e i n d u cti o n c h e m ot h er a p y, l e u k a p h er e si s, m y el o a bl ati o n, a n d st e m c ell r ei nf u si o n. A  
v e n o u s c at h et er s h o ul d b e i n s ert e d at di a g n o si s t o p er mit all of t h e s e tr e at m e nt s. T h e c at h et er s h o ul d h a v e at l e a st t w o l u m e n s a n d s h o ul d b e s uffi ci e ntl y ri gi d t o p er mit l e u k a p h er e si s.  
T h e pr ot o c ol c all s f or t h e u s e of G M - C S F f oll o wi n g e a c h c o ur s e of m y el o s u p pr e s si v e c h e m ot h er a p y. G M - C S F s h o ul d b e gi n 2 4 - 4 8 h o ur s f oll o wi n g t h e c o m pl eti o n of m y el o s u p pr e s si v e c h e m ot h er a p y a n d m u st b e di s c o nti n u e d f or at l e a st 2 4 h o ur s b ef or e t h e n e xt c o ur s e of m y el o s u p pr e s si v e c h e m ot h er a p y c a n b e gi n.
r a r a r
9. 3 s u p

R ef er t o A p p e n di x VI f or g ui d a n c e o n pr e v e nti o n a n d m a n a g e m e nt of h y p er s e n siti vit y r e a cti o n s t o h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A.
r a r a r
9. 3. 2 pr e

Pr e - m e di c ati o n wit h m or p hi n e ( or a n a p pr o pri at e n ar c oti c) pri or t o t h e fir st d o s e of c o ur s e 1 of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A a nti b o d y will b e gi v e n t o all p arti ci p a nt s wit h c o ur s e 1. Pr e m e di c ati o n wit h m or p hi n e aft er c o ur s e 1 will b e at t h e di s cr eti o n of t h e tr e ati n g p h y si ci a n
r a r a r
9. 3. 3 h y

F or s y m pt o m ati c p arti ci p a nt s a n d / or t h o s e wit h a s y st oli c or di a st oli c bl o o d pr e s s ur e 1 5 % b el o w b a s eli n e, r ef er t o t h e al g orit h m o utli n e d i n A p p e n di x VIII f or m a n a g e m e nt of h y p ot e n si o n. T h e f oll o wi n g s u p p orti v e c ar e m e a s ur e s ar e r e c o m m e n d e d:  
1. St o p t h e h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A m A b i nf u si o n; pl a c e p ati e nt i n  
```
Tr e n d el e n b ur g p o siti o n.

2. If t h e p ati e nt i s r e c ei vi n g I V I L - 2, h ol d t h e c yt o ki n e.

3. If bl o o d pr e s s ur e d o e s n ot r et ur n t o b a s eli n e wit h st o p pi n g

i nf u si o n, gi v e fl ui d b ol u s of n or m al s ali n e 1 0 - 2 0 ml / k g.

4. D e cr e a s e n ar c oti c d o s e if p o s si bl e.

5. Fl ui d b ol u s m a y b e r e p e at e d o n c e or t wi c e a s n e e d e d.

6. O n c e t w o fl ui d b ol u s e s ar e a d mi ni st er e d wit h o ut a p pr e ci a bl e

i m pr o v e m e nt, c o n si d er tr a n sf er t o I C U.

7. If bl o o d pr e s s ur e i s u nr e s p o n si v e, c o n si d er b ol u s wit h 2 5 % al b u mi n

or p a c k e d r e d bl o o d c ell s if h e m o gl o bi n < 1 0 m / d L.

8. If r e s p o n si v e t o fl ui d r e s u s cit ati o n, r e st art i nf u si o n at 5 0 % r at e at l e a st

o n e h o ur aft er bl o o d pr e s s ur e r et ur n s t o b a s eli n e. If t ol er at e d, all

s u b s e q u e nt i nf u si o n s s h o ul d b e gi v e n at 5 0 % r at e. If h y p ot e n si o n

r e c ur s, f oll o w st e p s 1 - 3.


```  
9. If u nr e s p o n si v e t o fl ui d r e s u s cit ati o n, c o n si d er I V pr e s s or s  
( a dr e n er gi c pr e s s or s ar e pr ef err e d o v er d o p a mi n e).  
1 0. If bl o o d pr e s s ur e i s st a bl e f or at l e a st t w o h o ur s f oll o wi n g r e st arti n g of h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, r e st art c yt o ki n e.  
1 1. If h y p ot e n si o n r e c ur s aft er r e st arti n g c yt o ki n e, h ol d c yt o ki n e u ntil t h e f oll o wi n g d a y. R e st art c yt o ki n e at 5 0 % d o s e, st arti n g t h e n e xt d a y (it i s r e c o m m e n d e d t h at G M - C S F b e gi v e n S u b Q). D uri n g c o ur s e s 2 a n d 4 of M R D Tr e at m e nt, if I L - 2 i s t ol er at e d at 5 0 % d o s e, s u b s e q u e nt c y cl e s s h o ul d st art at 5 0 % d o s e. If I L - 2 i s N O T t ol er at e d wit h h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A, s u b stit ut e G M - C S F f or s u b s e q u e nt I L - 2 c o ur s e s.  
E v er y eff ort s h o ul d b e m a d e t o a d mi ni st er h u 1 4. 1 8 K 3 2 2 A a s s c h e d ul e d.  
T h e a b o v e m e a s ur e s ar e s u g g e st e d g ui d eli n e s o nl y.
r a r a r
9. 4 s u p

T h e m aj orit y of c hil dr e n u n d er g o a dj u v a nt r a di ati o n t h er a p y f or n e ur o bl a st o m a wit h o ut si g nifi c a nt diffi c ulti e s. S p e cifi c p ati e nt c ar e i s s u e s r el at e d t o r a di ati o n s h o ul d b e m a n a g e d i n c o nj u n cti o n wit h a r a di ati o n o n c ol o gi st. T h e f oll o wi n g ar e g ui d eli n e s f or m a n a g e m e nt of a c ut e r a di ati o n r el at e d tr e at m e nt eff e ct s.  
N a u s e a / e m e si s - T h e pr ef err e d a nti - e m eti c i s o n d a n s etr o n at 0. 1 5 m g / k g gi v e n 3 0 - 6 0 mi n ut e s b ef or e e a c h r a di ati o n tr e at m e nt fr a cti o n a n d r e p e at e d e v er y 6 - 8 h o ur s t h er e aft er f or a t ot al of t hr e e d o s e s a s n e c e s s ar y.  
N e utr o p e ni a - R a di ati o n t h er a p y s h o ul d n ot b e i niti at e d u ntil a n A N C of 5 0 0 i s o bt ai n e d a n d pr ef er a bl y a n A N C of 1 0 0 0. S h o ul d t h e A N C f all b el o w 5 0 0 d uri n g r a di ati o n t h er a p y, a tr e at m e nt i nt err u pti o n s h o ul d b e c o n si d er e d u ntil t h e A N C r e c o v er s t o a l e v el a b o v e 5 0 0.  
T hr o m b o c yt o p e ni a - P arti ci p a nt s wit h pl at el et c o u nt s b el o w 2 5, 0 0 0, eit h er b ef or e i niti ati o n of r a di ati o n or aft er r a di ati o n t h er a p y h a s b e e n i n stit ut e d, s h o ul d b e c o n si d er e d f or a tr e at m e nt br e a k or pl at el et s u p p ort.  
A n e mi a - P arti ci p a nt s wit h h e m o gl o bi n b el o w 8 g / dl s h o ul d b e e v al u at e d f or tr a n sf u si o n d uri n g r a di ati o n t h er a p y.
r a r a r
9. 5 s u p

Tr a n si e nt h y p ot e n si o n h a s o c c urr e d i n a b o ut 1 t o 2 % of p ati e nt s f oll o wi n g r a pi d I V a d mi ni str ati o n of et o p o si d e d uri n g cli ni c al tri al s.  
H o w e v er, h y p ot e n si o n h a s n ot b e e n a s s o ci at e d wit h c ar di a c t o xi cit y or el e ctr o c ar di o gr a m c h a n g e s. Bl o o d pr e s s ur e u s u all y n or m ali z e s wit hi n a f e w h o ur s aft er di s c o nti n u ati o n of t h e i nf u si o n. T o a v oi d t hi s c o m pli c ati o n, Et o p o si d e s h o ul d b e i nf u s e d o v er 3 0 - 6 0 mi n ut e s. If h y p ot e n si o n s h o ul d o c c ur, st o p t h e i nf u si o n, a n d if n e c e s s ar y, gi v e 1 0 m L / k g N S b ol u s o v er 1 5 mi n ut e s. R e p e at a s n e c e s s ar y. O n c e s y m pt o m s r e s ol v e, r e s u m e i nf u si o n at ½ pr e vi o u s i nf u si o n r at e u ntil f ull d o s e a d mi ni st er e d. If h y p ot e n si o n r e c ur s, st o p i nf u si o n a n d a d mi ni st er 1 0 m L / k g N S b ol u s a s i n di c at e d. O n c e h y p ot e n si o n r e s ol v e s, r e s u m e i nf u si o n at ½ pr e vi o u s i nf u si o n r at e u ntil c o m pl et e. C o n si d er i nf u si n g N S  
at 1 - 1. 5 x m ai nt e n a n c e d uri n g r e m ai n d er of i nf u si o n. F or all s u b s e q u e nt d o s e s, f urt h er dil ut e a n d i nf u s e o v er 2 hr s.
r a r a r
9. 5. 2 s e

A n a p h yl a ct oi d r e a cti o n s c o n si sti n g pri n ci p all y of c hill s, ri g or s, di a p h or e si s, pr uriti s, l o s s of c o n s ci o u s n e s s, n a u s e a, v o miti n g, f e v er, br o n c h o s p a s m, d y s p n e a, t a c h y c ar di a, h y p ert e n si o n, a n d / or h y p ot e n si o n h a v e o c c urr e d i n 0. 7 - 3 % of p ati e nt s r e c ei vi n g et o p o si d e. Ot h er m a nif e st ati o n s i n cl u d e fl u s hi n g, r a s h, s u b st er n al c h e st p ai n, l a cri m ati o n s, s n e e zi n g, c or y z a, t hr o at p ai n, b a c k p ai n, a b d o mi n al cr a m p s, a n d a u dit or y i m p air m e nt.  
F a ci al /li n g u al s w elli n g, c o u g hi n g, di a p h or e si s, c y a n o si s, ti g ht n e s s i n t h e t hr o at, a n d l ar y n g o s p a s m h a v e al s o o c c urr e d.
r a r a r
if a n a n

1. St o p t h e i nf u si o n i m m e di at el y a n d n otif y H / O F ell o w or Att e n di n g M D  
```
2. A d mi ni st er t h e f oll o wi n g a s i n di c at e d:

a) di p h e n h y dr a mi n e 1 m g / k g I V ( m a x d o s e 5 0 m g)

b) h y dr o c orti s o n e 5 0 - 1 0 0 m g / m I V

c) e pi n e p hri n e 0. 0 1 m g / k g of a 1: 1 0 0 0 c o n c e ntr ati o n f or I M

a d mi ni str ati o n

d) fl ui d b ol u s 1 0 m g / k g N S i nf u s e d o v er 1 5 mi n ut e s

3. O n c e s y m pt o m s h a v e r e s ol v e d, r e s u m e i nf u si o n at ½ pr e vi o u s r at e

u ntil i nf u si o n c o m pl et e. C o n si d er i nf u si n g N S at 1 - 1. 5 x m ai nt e n a n c e

d uri n g r e m ai n d er of i nf u si o n.

4. If a n a p h yl a xi s r e c ur s, st o p t h e i nf u si o n a n d r e -tr e at a s a b o v e. D o n ot

a d mi ni st er r e m ai n d er of d o s e. C o n si d er s u b stit uti n g Et o p o si d e wit h

et o p o si d e p h o s p h at e ( Et o p o p h o s ) f or all s u b s e q u e nt d o s e s.

5. If a n a p h yl a xi s d o e s n ot r e c ur, pr e - m e di c at e all s u b s e q u e nt d o s e s wit h

di p h e n h y dr a mi n e 1 m g / k g a n d h y dr o c orti s o n e 5 0 - 1 0 0 m g / m .

C o n si d er sl o wi n g t h e l o a di n g d o s e t o b e a d mi ni st er e d o v er 1 h o ur.

F urt h er dil ut e 7 2 h o ur c o nti n u o u s i nf u si o n ( C A c o ur s e s) a s


```  
R e vi si o n 8. 1, d at e d: 0 7 - 2 0 - 2 0 1 8 I R B a p pr o v al d at e: 0 8 - 0 1 -  
a p pr o pri at e, b ut d o n ot pr ol o n g i nf u si o n ti m e m or e t h a n 7 2 h o ur s. F or b ol u s c o ur s e s ( Ci E), m a y pr ol o n g i nf u si o n o v er 2 - 6 h o ur s a s r e q uir e d.  
If a n a p h yl a xi s d o e s n ot r e c ur, pr e - m e di c at e all s u b s e q u e nt d o s e s wit h di p h e n h y dr a mi n e 1 m g / k g a n d h y dr o c orti s o n e 5 0 - 1 0 0 m g / m . F urt h er dil ut e a n d i nf u s e o v er 2 - 6 h o ur s a s r e q uir e d.  
6. If a n a p h yl a xi s o c c ur s d uri n g c o nti n u o u s i nf u si o n Et o p o si d e, st o p i nf u si o n, tr e at a s a b o v e, f urt h er dil ut e a n d i nf u s e at s a m e r at e.  
Pi g g y b a c k N S at 1 - 1. 5 x m ai nt e n a n c e wit h Et o p o si d e. If s y m pt o m s r e c ur, st o p i nf u si o n a n d c o n si d er s u b stit uti o n wit h Et o p o si d e  
```
p h o s p h at e f or all s u b s e q u e nt d o s e s.

7. H a v e at b e d si d e all of t h e f oll o wi n g f or all s u b s e q u e nt i nf u si o n s:

a) Di p h e n h y dr a mi n e 1 m g / k g I V

b) H y dr o c orti s o n e 5 0 - 1 0 0 m g / m I V

c) E pi n e p hri n e 0. 0 1 m g / k g of a 1: 1 0 0 0 c o n c e ntr ati o n f or I M

a d mi ni str ati o n


```  
Pl e a s e n ot e: a n a p h yl a ct oi d r e a cti o n s ar e still p o s si bl e wit h et o p o si d e p h o s p h at e. If t h e p ati e nt c a n n ot t ol er at e t h e s u b stit uti o n, dr u g i s c o ntr ai n di c at e d a n d m u st b e di s c o nti n u e d.