table of contents
5. 9 d ur ati

P ati e nt s will b e f oll o w e d e v er y 3 m o nt h s f or a mi ni m u m of 2 y e ar s aft er r e m o v al fr o m or c o m pl eti o n of tr e at m e nt or u ntil d e at h, w hi c h e v er o c c ur s fir st. P ati e nt s r e m o v e d fr o m tr e at m e nt f or u n a c c e pt a bl e a d v er s e e v e nt s will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n or st abili z ati o n of t h e a d v er s e e v e nt t h e n f or r el a p s e a n d s ur vi v al aft er w ar d s
table of contents
6. s t u d

A s s e s s m e nt s p erf or m e d e x cl u si v el y t o d et er mi n e eli gi bilit y f or t hi s st u d y will b e d o n e o nl y aft er o bt ai ni n g i nf or m e d c o n s e nt. A s s e s s m e nt s p erf or m e d f or cli ni c al i n di c ati o n s ( n ot e x cl u si v el y t o d et er mi n e st u d y eli gi bilit y) m a y b e u s e d f or b a s eli n e v al u e s e v e n if t h e st u di e s w er e d o n e b ef or e i nf or m e d c o n s e nt w a s o bt ai n e d.  
All s cr e e ni n g pr o c e d ur e s m u st b e p erf or m e d wit hi n 2 1 d a y s pri or t o r e gi str ati o n u nl e s s  
```
ot h er wi s e st at e d. T h e s cr e e ni n g pr o c e d ur e s i n cl u d e:

6. 1. 1 I nf or m e d C o n s e nt

T h e i n v e sti g at or or t h eir d e si g n e e m u st o bt ai n d o c u m e nt e d c o n s e nt fr o m e a c h p ot e nti al

s u bj e ct pri or t o p a rti ci p ati n g i n a cli ni c al tri al

```  
C o n s e nt m u st b e d o c u m e nt e d b y t h e s u bj e ct' s d at e d si g n at ur e or b y t h e s u bj e ct' s l e g all y a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e' s d at e d si g n at ur e o n a c o n s e nt f or m al o n g wit h t h e d at e d si g n at ur e of t h e p er s o n c o n d u cti n g t h e c o n s e nt di s c u s si o n.  
A c o p y of t h e si g n e d a n d d at e d c o n s e nt f or m s h o ul d b e gi v e n t o t h e s u bj e ct b ef or e p arti ci p ati o n i n t h e tri al.  
T h e i niti al i nf or m e d c o n s e nt f or m, a n y s u b s e q u e nt r e vi s e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m a n d a n y writt e n i nf or m ati o n pr o vi d e d t o t h e s u bj e ct m u st r e c ei v e t h e I R B/ E R C' s a p pr o v al/f a v or a bl e o pi ni o n i n a d v a n c e of u s e. T h e s u bj e ct or hi s/ h er l e g all y a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e s h o ul d b e i nf or m e d i n a ti m el y m a n n er if n e w i nf or m ati o n b e c o m e s a v ail a bl e t h at m a y b e r el e v a nt t o t h e s u bj e ct' s willi n g n e s s t o c o nti n u e p arti ci p ati o n i n t h e tri al. T h e c o m m u ni c ati o n of t hi s i nf or m ati o n will b e pr o vi d e d a n d d o c u m e nt e d vi a a r e vi s e d c o n s e nt f or m or a d d e n d u m t o t h e ori gi n al c o n s e nt f or m t h at c a pt ur e s t h e s u bj e ct' s d at e d si g n at ur e or b y t h e s u bj e ct' s l e g all y a c c e pt a bl e r e pr e s e nt ati v e' s d at e d si g n at ur e. T h e i nf or m e d c o n s e nt will a d h er e t o I R B/ E R C r e q uir e m e nt s, a p pli c a bl e l a w s a n d r e g ul ati o n s a n d S p o n s or r e q uir e m e nt s.  
C o p y of si g n e d i nf or m e d c o n s e nt e d t o b e f a x e d ( 8 5 8 8 2 2 1 4 7 3) or e m ail e d vi a s e c ur e  
```
e m ail ( J R ei n er @ u c s d. e d u) t o U C S D.

6. 1. 2 M e di c al h i st or y

C o m pl et e m e di c al, s ur gi c al a n d o n c ol o g y hi st or y a s w ell a s hi st or y of i nf e cti o n s ar e

o bt ai n e d at s cr e e ni n g. A n y c h a n g e s fr o m S cr e e ni n g ( e. g. w or s e ni n g s e v erit y or

a b n or m al fi n di n g s) ar e c o n si d er e d t o b e a d v er s e e v e nt s ( A E s).

6. 1. 3 D e m o gr a p hi c s

D e m o gr a p hi c pr ofil e will i n cl u d e d at e of birt h, g e n d er, r a c e, a n d et h ni cit y.

6. 1. 4 R e vi e w s u bj e ct eli gi bilit y crit eri a

R e vi e w of eli gi bilit y cr it eri a a s d e s cri b e d i n S e cti o n 4 t o e n s ur e s u bj e ct q u alifi c ati o n f or

st u d y e ntr y.


```  
Pri or t o a s si g n m e nt of p ati e nt st u d y I D t h e b el o w it e m s m u st b e e m ail e d vi a s e c ur e  
```
e m ail t o t h e i nti ati n g sit e f or r e vi e w a n d a p pr o v al.

1. Si g n e d i nf or m e d c o n s e nt

2. R e d a ct e d s o ur c e d o c u m e nt ati o n r e q uir e d t o c o nfir m eli gi bilit y (i n cl u di n g b ut n ot

li mit e d t o):

a. B o n e m arr o w bi o p s y r e p ort

b. P h y si c al e x a m i n cl u di n g E C O G a n d m e di c al hi st or y

c. All s cr e e ni n g l a b s

d. C h e st X R a y r e s ult s

e. C o nfir m ati o n of s a m pl e t o f o u n d ati o n o n e

3. Si g n e d eli gi bilit y crit eri a ( A p p e n di x


```  
All it e m s t o b e e m ail e d vi a s e c ur e e m ail t o J R ei n er @ u c s d. e d u n d M Wi e d u wilt @ u c s d. e d u ) t o U C S D.  
U p o n r e c ei pt of all r e q uir e d d o c u m e nt s, U C S D will pr o vi d e s u b sit e wit h p ati e nt I D a n d a p pr o v al t o i nti at e tr e at m e nt  
```
6. 1. 5 R e vi e w pr e vi o u s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s

All pri or m e di c ati o n t a k e n b y t h e s u bj e ct wit hi n 4 w e e k s b ef or e st arti n g t h e st u d y i s t o b e

r e c or d e d. C o n c o mit a nt m e di c ati o n s t a k e n b y t h e s u bj e ct d uri n g t h e st u d y ar e t o b e

r e c or d e d u p u ntil 2 8 d a y s aft er l a st st u d y d o s e. If a r e p ort a bl e a d v er s e e v e nt ( s e e

S e cti o n 8 ) o c c ur s wit hi n 2 8 d a y s aft er l a st st u d y d o s e, r e c or di n g of c o n c o mit a nt

m e di c ati o n s s h o ul d c o nti n u e u ntil r e s ol uti o n of t h e a d v er s e e v e nt.

6. 1. 6 P h y si c al e x a m i n cl u di n g vit al si g n s, h ei g ht a n d w ei g ht

Vit al si g n s (t e m p er at ur e, p ul s e, r e s pir ati o n s, bl o o d p r e s s ur e), h ei g ht ( o nl y r e q uir e d at

s cr e e ni n g) , a n d w ei g ht P h y si c al e x a m t o i n cl u d e n e ur ol o gi c al p er i n stit ut ui o n al st a n d ar d

of c ar e a n d t e sti c ul ar e x a m.

6. 1. 7 P erf or m a n c e st at u s

E C O G p erf or m a n c e st at u s e v al u at e d at s cr e e ni n g a n d wit h e v er y p h y si c al e x a m.

6. 1. 8 A d v er s e e v e nt a s s e s s m e nt

B a s eli n e a s s e s s m e nt of s u bj e ct st at u s f or d et er mi ni n g a d v er s e e v e nt s . S e e e cti o n 8

f or A d v er s e E v e nt m o nit ori n g a n d r e p orti n g.

6. 1. 9 H e m at ol o g y

C o m pl et e Bl o o d C o u nt ( C B C) wit h diff er e nti al.

6. 1. 1 0 S er u m c h e mi stri e s:

C o m pr e h e n si v e m et a b oli c p a n el ( C M P) t o i n cl u d e: al b u mi n, al k ali n e p h o s p h at a s e,

A L T/ S G P T, A S T/ S G O T, B U N, cr e ati ni n e, el e ctr ol yt e s ( s o di u m, p ot a s si u m, c al ci u m,

c hl ori d e, bi c ar b o n at e), gl u c o s e, a n d t ot al bilir u bi n. A d diti o n al c h e mi stri e s: l a ct at e

d e h y dr o g e n a s e ( L D H), uri c a ci d, m a g n e si u m, p h o s p h at e, T S H, T 4, dir e ct bilir u bi n ,

a m yl a s e a n d li p a s e .

6. 1. 1 1 C o a g ul ati o n

C o a g ul ati o n pr ofil e i n cl u d e s I nt er n ati o n al N or m ali z e d R ati o (I N R), pr ot hr o m bi n ti m e ( P T)

a n d a cti v at e d p arti al t hr o m b o pl a sti n ti m e ( P T T)

6. 1. 1 2 H e p atiti s B , H e p atiti s C a n d HI V s er ol o gi e s

H e p atiti s B s urf a c e a nti g e n, h e p atiti s B s urf a c e a nti b o d y, h e p atiti s B c or e a nti b o d y t ot al,

h e p atiti s C a nti b o d y, a n d HI V 1/ 2 A nti b o di e s

6. 1. 1 3 Pr e g n a n c y t e st (f or f e m al e s of c hil d b e ari n g p ot e nti al)

S e e e cti o n 4. 1. 9 f or d efi niti o n.

6. 1. 1 4 L u m b ar P u n ct ur e wit h C S F a s s e s s m e nt s a n d i niti ati o n of i ntr at h e c al

M et h otr e x at e

If W B C > 1 0, 0 0 0/ m cl d el a y pr o c e d ur e u ntil W B C < 1 0, 0 0 0/ m cl. C S F st u di e s: C ell c o u nt

wit h diff er e nti al, t ot al pr ot ei n, gl u c o s e a n d c yt ol o g y.

I ntr at h e c al m et h otr e x at e 1 5 m g o n c e

6. 1. 1 5 Di s e a s e a s s e s s m e nt

B o n e m arr o w a s pir at e a n d bi o p s y t o i n cl u d e st a n d ar d m or p h ol o g y, fl o w c yt o m etr y,

k ar y ot y p e, a n d i n sit u h y bri di z ati o n f or t( 9; 2 2)( q 3 4; q 1 1. 2)[ B C R A B L 1]; t( v; 1 1 q 2 3)[ M L L

r e arr a n g e d]; t( 1 2; 2 1)( p 1 3; q 2 2)[ E T V 6 R U N X 1]; t( 1; 1 9)( q 2 3; p 1 3. 3)[ T C F 3 P B X 1].

```  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt P a g e 5 7 I n stit uti o n al A L L FI S H p a n el s u p er c e d e s. Q u ntit ati v e P C R f or B C R A B L 1 p 1 9 0 a n d p 2 1 0 i s of or m s.  
```
C oll e cti o n of b o n e m arr o w c orr el ati v e st u di e s ( s e e S e cti o n 6. 5 f or d et ail s).

6. 1. 1 6 M ol e c ul ar t e sti n g ( F o u n d ati o n O n e

T M
H e m e t e sti n g)

S e e S e cti o n 6. 5. 1. 1 f or d et ail s of c oll e cti o n pr o c e d ur e s .

6. 1. 1 7 St at e m e nt of Pl a n n e d All o g e n ei c H C T

F or m l o c at e d i n A p p e n di x t o b e c o m pl et e d a n d f a x e d or e m ail e d vi a s e c ur e e m ail t o

U C S D pri or t o st arti n g tr e at m e nt

6. 1. 1 8 I m a gi n g

P E T C T ( pr ef err e d) wit h di a g n o sti c C T c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s wit h I V a n d or al

c o ntr a st i n p ati e nt s wit h p al p a bl e l y m p h a d e n o p at h y or t u m or m a s s e s . P ati e nt s u n a bl e t o

g et a c o ntr a st e n h a n c e d st u d y s h o ul d g et n o n c o ntr a st e n h a n c e d C T s c a n s. If P E T i s

n ot p o s si bl e d u e t o p ati e nt i n st a bilit y, i n stit uti o n al r e stri cti o n s, or ri s k of d el a yi n g t h er a p y

t h e n s u bj e ct s h o ul d u n d er g o C T of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s wit h o ut P E T


```
table of contents
6. 2 pr o c

L u m b ar p u n ct ur e wit h i ntr at h e c al m et h otr e x at e 1 5 m g d a y 2 9 d a y s d uri n g c y cl e s a n d d a y 3 8 of c y cl e f or t ot al of d o s e s i n cl u di n g d o s e gi v e n at s cr e e ni n g C S F st u di e s wit h e a c h l u m b ar p u n ct ur e: C ell c o u nt wit h diff er e nti al, c yt ol o g y a n d fl o w c yt o m etr y A d v er s e e v e nt s a n d c o n c o mit a nt m e di c ati o n s t o b e c oll e ct e d c o nti n u sl o u sl y w hil e o n st u d y.
table of contents
c y cl e 1

C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y s a m pl e s ( S e e S e cti o n 6. 5 ) pri or t o bli n at u m o m a b A d mi ni str ati o n of Bli n at u m o m a b 9 m c g/ d CI V o n d a y s 1 ( h o s pit al a d mi s si o n r e q uir e d p er s e cti o n 5. 1. 3 P h y si c al e x a m, p erf or m a n c e st at u s, vit al si g n s, w ei g ht Vit al si g n s ( h e art r at e a n d o x y g e n s at ur ati o n) t o b e m o nit or e d c o nti n u o u sl y a n d f ull vit al si g n s  
(t e m p er at ur e, h e art r at e, bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e, a n d o x y g e n s at ur ati o n) e v er y 4 h o ur s d uri n g at l e a st t h e i nti al 7 2 h o ur s of bli n at u m o m a b t h er a p y, f or 7 2 h o ur s aft er all r e st art or st e p u p d o s e s, a n d f or at l e a st t h e i niti al 7 2 h o ur s f oll o wi n g t h e fir st ( C y cl e 1, D a y 1 5) L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e) , dir e ct bilir u bi n A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
table of contents
d a y

C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y S a m pl e s 2 4 h o ur s +/ h o ur aft er st art of bli n at u m o m a b S e e S e cti o n 6. 5
table of contents
d a y 3

C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y s a m pl e s 4 8 h o ur s +/ 2 h o ur s aft er st art of bli n at u m o m a b S e e S e cti o n 6. 5
table of contents
d a y 8

C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y s a m pl e s ( S e e S e cti o n 6. 5 ) pri or t o i n cr e a s e i n bli n at u m o m a b d o s e St art a d mi ni str ati o n of Bli n at u m o m a b 2 8 m c g/ d CI V d a y s 2 8
table of contents
d a y

C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y S a m pl e s 2 4 h o ur s +/ 2 h o ur aft er st art of bli n at u m o m a b 2 8 m c g/ d a y ( S e e S e cti o n 6. 5
table of contents
d a y 1 0

C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y s a m pl e s 4 8 h o ur s +/ 2 h o ur s aft er st art of bli n at u m o m a b 2 8 m c g/ d a y ( S e e S e ct i o n 6. 5
table of contents
d a y 1 4

L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d li p a s e Pr o c e d ur e s: B o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y. S e n d f or st a n d ar d hi st ol o g y, fl o w c yt o m etr y, c yt o g e n eti c s ( k ar y ot y p e a n d i n sit u h y bri di z ati o n f or pr e vi o u sl y d o c u m e nt e d a b n or m aliti e s r e q uir e d, ot h er t e sti n g p er i n stit uti o n alst a n d ar d of c ar e a n d q u a ntit ati v e P C R f or C R A B L 1 p 1 9 0 a n d/ or p 2 1 0 if pr e vi o u sl y p o siti v e.  
C orr el ati v e / e x pl or at or y r e s e ar c h s a m pl e s t o b e c oll e ct e d wit h b o n e m arr o w bi o p s y a n d a s pir at e  
( S e e S e cti o n 6. 5 A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
table of contents
d a y 1 5

C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y s a m pl e s ( S e e S e cti o n 6. 5 ) pri or t o p e m br oli z u m a b a d mi ni str ati o n A d mi ni str ati o n of P e m br oli z u m a b 2 0 0 m g I V o n c e Vit al si g n s ( h e art r at e a n d o x y g e n s at ur ati o n) t o b e m o nit or e d c o nti n u o u sl y a n d f ull vit al si g n s  
(t e m p er at ur e, h e art r at e, bl o o d pr e s s ur e, r e s pir at or y r at e, a n d o x y g e n s at ur ati o n) e v er y 4 h o ur s d uri n g at l e a st t h e i nti al 7 2 h o ur s of bli n at u m o m a b t h er a p y, f or 7 2 h o ur s aft er all r e st art or st e p u p d o s e s, a n d f or at l e a st t h e i niti al 7 2 h o ur s f oll o wi n g t h e fir st ( C y cl e 1, D a y 1 5) a n d t hir d  
( C ycl e 2, D a y 1 5) p e m br oli z u m a b d o s e s.  
D a y 1 6 C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y S a m pl e s 2 4 h o ur s +/ 2 h o ur aft er st art of p e m br oli z u m a b  
( S e e S e cti o n 6. 5
table of contents
d a y 1 7

C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y s a m pl e s 4 8 h o ur s +/ 2 h o ur s aft er st art of p e m br oli z u m a b S e e S e cti o n 6. 5
table of contents
d a y 2 1

C oll e cti o n of S er u m C yt o ki n e A s s a y s a m pl e s ( S e e S e cti o n 6. 5 D a y 2 8 A d mi ni str ati o n of Bli n at u m o m a b 2 8 m c g/ d CI V d a y s 8 2 8 A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s D a y 2 9 D a y s L a b s: C B C wit h Diff er e nti al Pr o c e d ur e s: B o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y. S e n d f or st a n d ar d hi st ol o g y, fl o w c yt o m etr y, c yt o g e n eti c s ( k ar y ot y p e a n d i n sit u h y bri di z ati o n f or pr e vi o u sl y d o c u m e nt e d a b n or m aliti e s o nl y)  
a n d q u a ntit ati v e P C R f or B C R A B L 1 p 1 9 0 a n d/ or p 2 1 0 if pr e vi o u sl y o siti v e.  
M R D a s s e s s m e nt: c ol or fl o w c yt o m etr y o n b o n e m arr o w a s pir at e o n at l e a st 0. 5 1 0 m o n o n u cl e ar c ell s w h e n t e c h ni c all y p o s si bl e. M R D a s s e s s m e nt t o b e d o n e o n fir st p ull b o n e m arr o w a s pir at e, r e dir e ct e d b o n e m arr o w a s pir at e s h o ul d b e p erf or m e d a s n e e d e d f or fir st p ull b o n e m arr o w a s pir at e. M R D s a m pl e s t o b e s e nt t o U ni v er sit y of W a s hi n gt o f or a n al y si s S e cti o n 7. 1. 3, A p p e n di x C orr el ati v e / e x pl or at or y r e s e ar c h s a m pl e s t o b e c oll e ct e d wit h b o n e m arr o w bi o p s y a n d a s pir at e  
( S e e S e cti o n 6. 5 L u m b ar p u n ct ur e wit h M et h otr e x at e a d mi ni str ati o n a n d C S F st u di e s: C ell c o u nt wit h diff er e nti al, c yt ol o g y , a n d fl o w c yt o m etr y I m a gi n g: i a g n o sti c C T c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s wit h I V a n d or al c o ntr a st i n p ati e nt s wit h p al p a bl e l y m p h a d e n o p at h y or m a s s e s at di a g n o si s. P ati e nt s u n a bl e t o g et c o ntr a st e d stu d y s h o ul d g et n o n c o ntr a st e d C T s c a n s.  
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
table of contents
d a y 3 6

A d mi ni str ati o n of P e m br oli z u m a b 2 0 0 m g I V o n c e L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d li p a s e A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
table of contents
c y cl e 2

A d mi ni str ati o n of Bli n at u m o m a b 2 8 m c g/ d CI V d a y s 1 2 8 P h y si c al e x a m, p erf or m a n c e st at u s, vit al si g n s, w ei g ht L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d li p a s e A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a n t M e di c ati o n s
table of contents
d a y 1 5

A d mi ni str ati o n of P e m br oli z u m a b 0 0 m g I V o n c e L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d li p a s e A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
table of contents
d a y 2 9

L a b s: C B C wit h diff er e nti al Pr o c e d ur e s: B o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y. S e n d f or st a n d ar d hi st ol o g y, fl o w c yt o m etr y, c yt o g e n eti c s ( k ar y ot y p e a n d i n sit u h y bri di z ati o n f or pr e vi o u sl y d o c u m e nt e d a b n or m aliti e s r e q uir e d, a d diti o n al t e sti n g all o w e d p er i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e a n d q u a ntit ati v e P C R f or B C R A B L 1 p 1 9 0 a n d/ or p 2 1 0 if pr e vi o u sl y p o siti v e.  
C orr el ati v e r e s e ar c h s a m pl e s t o b e c oll e ct e d wit h b o n e m arr o w a s pir at e a n d p eri p h er al bl o o d f or fl o w c yt o m etr y a n d b o n e m arr o w a s pir at e f or w e st er n bl ot ( S e e S e cti o n 6. 5 M R D a s s e s s m e nt: c ol or fl o w c yt o m etr y o n b o n e m arr o w a s pir at e o n at l e a st 0. 5 1 0 m o n o n u cl e ar c ell s w h e n t e c hni c all y p o s si bl e. M R D a s s e s s m e nt t o b e d o n e o n fir st p ull b o n e m arr o w a s pir at e, r e dir e ct e d b o n e m arr o w a s pir at e s h o ul d b e p erf or m e d a s n e e d e d f or fir st p ull b o n e m arr o w a s pir at e. M R D s a m pl e s t o b e s e nt t o U ni v er sit y of W a s hi n gt o n f or a n al y si s S e cti o n 7. 1. 3, A p p e n di x L u m b ar p u n ct ur e wit h M et h otr e x at e a d mi ni str ati o n a n d C S F st u di e s : C ell c o u nt wit h diff er e nti al , c yt ol o g y a n d fl o w c yt o m etr y I m a gi n g: i a g n o sti c C T c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s wit h I V a n d or al c o ntr a st i n p ati e nt s wit h p al p a bl e l y m p h a d e n o p at h y or m a s s e s at di a g n o si s. P ati e nt s u n a bl e t o g et c o ntr a st e d st u d y s h o ul d g et n o n c o ntr a st e d C T s c a n s.
table of contents
d a y 3 6

A d mi ni str ati o n of P e m br oli z u m a b 0 0 m g I V o n c e L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d li p a s e A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
table of contents
c y cl e s

Pr ot o c ol A m e n d m e nt P a g e 6 2 A d mi ni str ati o n of Bli n at u m o m a b 2 8 m c g/ d CI V d a y s 1 2 8 P h y si c al e x a m, p erf or m a n c e st at u s, vit al si g n s, w ei g ht L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e, li p a s e, T S H a n d T 4 ( c y cl e s 3 o nl y).  
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
table of contents
d a y 1 5

A d mi ni str ati o n of P e m br oli z u m a b 0 0 m g I V o n c e L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m , p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e ), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d li p a s e A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s D a y 2 9 D a y s L a b s: C B C wit h diff er e nti al Pr o c e d ur e s: B o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y. S e n d f or st a n d ar d hi st ol o g y, fl o w c yt o m etr y, c yt o g e n eti c s k ar y ot y p e a n d i n sit u h y bri di z ati o n f or pr e vi o u sl y d o c u m e nt e d a b n or m aliti e s r e q uir e d, a d diti o n al t e sti n g all o w e d p er i n stit uti o n al st a n d ar d of c ar e) a n d q u a ntit ati v e P C R f or B C R A B L 1 p 1 9 0 a n d/ or p 2 1 0 if pr e vi o u sl y p o siti v e.  
M R D a s s e s s m e nt: c ol or fl o w c yt o m etr y o n b o n e m arr o w a s pir at e o n at l e a st 0. 5 1 0 m o n o n u cl e ar c ell s w h e n t e c h ni c all y p o s si bl e. M R D a s s e s s m e nt t o b e d o n e o n fir st p ull b o n e m arr o w a s pir at e, r e dir e ct e d b o n e m arr o w a s pir at e s h o ul d b e p erf or m e d a s n e e d e d f or fir st p ull b o n e m arr o w a s pir at e. M R D s a m pl e s t o b e s e nt t o U ni v er sit y of W a s hi n gt o n f or a n al y si s S e cti o n 7. 1. 3, A p p e n di x L u m b ar p u n ct ur e wit h M et h otr e x at e a d mi ni str ati o n a n d C S F st u di e s: C ell c o u nt wit h diff er e nti al, t ot al pr ot ei n, r a n d o m gl u c o s e, c yt ol o g y.  
A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
table of contents
d a y 3 6

A d mi ni str ati o n of P e m br oli z u m a b 0 0 m g I V o n c e L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d li p a s e A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
table of contents
c y cl e 5

A d mi ni str ati o n of Bli n at u m o m a b 2 8 m c g/ d CI V d a y s 1 2 8 P h y si c al e x a m, p erf or m a n c e st at u s, vit al si g n s, w ei g ht L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n, a m yl a s e, li p a s e, T S H a n d T 4 A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
table of contents
d a y 1 5

A d mi ni str ati o n of P e m br oli z u m a b 2 0 0 m g I V o n c e L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d li p a s e A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
table of contents
d a y 3 6

A d mi ni str ati o n of P e m br oli z u m a b 2 0 0 m g I V o n c e L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d li p a s e A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s 6. 2. 1 E n d of r e at m e nt Vi sit ( D a y 3 8 + 8 d a y s of C y cl e 5)
table of contents
o n d a y

P h y si c al e x a m, p erf or m a n c e st at u s, vit al si g n s, w ei g ht L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n , a m yl a s e a n d li p a s e Pr o c e d ur e s: B o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y. S e n d f or st a n d ar d hi st ol o g y, fl o w c yt o m etr y, c yt o g e n eti c s ( k ar y ot y p e a n d i n sit u h y bri di z ati o n f or pr e vi o u sl y d o c u m e nt e d a b n or m aliti e s o nl y)  
a n d q u a ntit ati v e P C R f or B C R A B L 1 p 1 9 0 a n d/ or p 2 1 0 if pr e vi o u sl y p o siti v e.  
M R D a s s e s s m e nt: 6 c ol or fl o w c yt o m etr y o n b o n e m arr o w a s pir at e o n at l e a st 0. 5 x 1 0 6 m o n o n u cl e ar c ell s w h e n t e c h ni c all y p o s si bl e. M R D a s s e s s m e nt t o b e d o n e o n fir st p ull b o n e m arr o w a s pir at e, r e dir e ct e d b o n e m arr o w a s pir at e s h o ul d b e p erf or m e d a s n e e d e d f or fir st p ull b o n e m arr o w a s pir at e. M R D s a m pl e s t o b e s e nt t o U ni v er sit y of W a s hi n gt o n f or a n al y si s e cti o n 7. 1. 3 , A p p e n di x I m a gi n g: i a g n o sti c C T c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s wit h I V a n d or al c o ntr a st i n p ati e nt s wit h p al p a bl e l y m p h a d e n o p at h y or m a s s e s at di a g n o si s. P ati e nt s u n a bl e t o g et c o ntr a st e d st u d y s h o ul d g et n o n c o ntr a st e d C T s c a n s.  
L u m b ar p u n ct ur e wit h M et h otr e x at e a d mi ni str ati o n a n d C S F st u di e s : C ell c o u nt wit h diff er e nti al , c yt ol o g y, a n d fl o w c yt o m etr y A d v er s e E v e nt A s s e s s m e nt C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
table of contents
6. 3 f oll o

P ati e nt s will b e f oll o w e d f or a mi ni m u m of 2 y e ar s fr o m st u d y e ntr y or u ntil d e at h, w hi c h e v er o c c ur s fir st. P ati e nt s r e m o v e d fr o m st u d y f or u n a c c e pta bl e a d v er s e e v e nt s will b e f oll o w e d u ntil r e s ol uti o n or st a bili z ati o n of t h e a d v er s e e v e nt. P ati e nt s t a k e n off st u d y t o u n d er g o all o g e n ei c or a ut ol o g o u s st e m c ell tr a n s pl a nt ati o n will b e c e n s or e d f or r el a p s e a n d s ur vi v al a s of t h e d at e t h e y b e gi n n o n pr ot o c ol t h er a p y. P ati e nt s r ef u si n g pr ot o c ol d efi n e d f oll o w u p or l o st t o f oll o w u p will b e c e n s or e d a s t o t h eir st at u s o n t h e d a y of l a st c o nt a ct.  
P ati e nt s will b e s e e n e v er y m o nt h f or 2 y e ar af t er c o m pl eti o n of t h er a p y. At t h e s e vi sit s t h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt will b e p erf or m e d P h y si c al e x a m, vit al si g n s, w ei g ht L a b s: C B C wit h diff er e nti al
table of contents
6. 4 r el a

At s u s p e ct e d or d o c u m e nt e d r el a p s e t h e f oll o wi n g a s s e s s m e nt s s h o ul d b e p erf or m e d:  
P h y si c al e x a m wit h vit al si g n s a n d w ei g ht.  
L a b s: C B C wit h diff er e nti al, C M P ( s o di u m, p ot a s si u m, c hl ori d e, bi c ar b o n at e, B U N, cr e ati ni n e, gl u c o s e, c al ci u m, t ot al bilir u bi n, A S T, A L T, al k ali n e p h o s p h at a s e), dir e ct bilir u bi n B o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y. S e n d f or st a n d ar d hi st ol o g y, fl o w c yt o m etr y, c yt o g e n eti c s  
( k ar y ot y p e a n d i n sit u h y bri di z ati o n) a n d q u a ntit ati v e P C R f or B C R A B L p 1 9 0 a n d p 2 1 0 if pr e vi o u sl y p o siti v e.  
```
M ol e c ul ar t e sti n g ( F o u n d ati o n O n e

T M
H e m e t e sti n g)

S e e S e cti o n 6. 5. 1. 1 f or d et ail s of c oll e cti o n.


```  
L u m b ar p u n ct ur e wit h C S F st u di e s: C ell c o u nt wit h diff er e nti al, c yt ol o g y a n d fl o w c yt o m etr y I m a gi n g: i a g n o sti c C T c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s wit h I V a n d or al c o ntr a st i n p ati e nt s wit h hi st or y of p al p a bl e l y m p h a d e n o p at h y or m a s s e s at di a g n o si s or p al p a bl e l y m p h a d e n o p at h y or m a s s e s at r el a p s e . P ati e nt s u n a bl e t o g et c o ntr a st e d st u d y s h o ul d g et n o n c o ntr a st e d C T  
s c a n s.  
C o n c o mit a nt M e di c ati o n s
table of contents
6. 5 c orr el

T h e g o al of t h e pl a n n e d l a b or at or y c orr el ati v e st u di e s i s t o d et er mi n P D L 1 a n d P D L 2 pr ot ei n e x pr e s si o n o n l y m p h o bl a st s a n d i n t h e b o n e m arr o w mi cr o e n vir o n m e nt at di a g n o si s, t o d et er mi n e c h a n g e s i n P D L 1 a n d P D L 2 e x pr e s si o n wit h li n at u m o m a b e x p o s ur e a n d c orr el at e c h a n g e s i n P D L 1 a n d P D L 2 e x pr e s si o n wit h di s e a s e r e s p o n s e W e al s o ai m t o d et er mi n e h o w c h a n g e s i n c yt o ki n e e x pr e s si o n wit h t h er a p y c orr el at e wit h P D L 1 a n d P D L 2 e x pr e s si o n c h a n g e s.
table of contents
6. 5. 1 s a

All s a m pl e s c oll e ct e d m u st b e l a b el e d wit h st u d y I D, P ati e nt I D n u m b er, d at e of c oll e cti o n, ti m e p oi nt of c oll e cti o n a n d ti m e of c oll e cti o n.  
```
6. 5. 1. 1 M ol e c ul ar t e sti n g ( F o u n d ati o n O n e

T M
H e m e t e sti n g)

B o n e m arr o w s a m pl e s will b e s e nt f or F o u n d ati o n O n e

T M
H e m e m ut ati o n al a n al y si s at di a g n o si s

a n d at ti m e of r el a p s e.


```  
If a p ati e nt' s h e alt h i n s ur a n c e will n ot c o v er t h e c o st of F o u n d ati o n O n e H e m e T e sti n g t h e n a s a m pl e s h o ul d n ot b e s e nt. T hi s will n ot b e c o n si d er e d a pr ot o c ol d e vi ati o n.  
Pr ot o c ol A m e n d m e nt P a g e 6 6  
R e s e ar c h r e q ui siti o n f or m f or s a m pl e s a v ail a bl e i n A p p e n di x S a m pl e s c oll e cti o n g ui d eli n e s:
table of contents
b o n e m

C oll e ct 0. 5 t o 2 m L b o n e m arr o w a s pir at e i n a n E D T A t u b e.
table of contents
p eri p h er

If u n a bl e t o o bt ai n b o n e m arr o w a s pir at e a n d p ati e nt h a s p eri p h er al bl o o d bl a st c o u nt > 2 0 %,  
t h e n s e n d p eri p h er al bl o o d f or m ut ati o n al a n al y si s a s f oll o w s:  
oll e ct 1 0 m L w h ol e bl o o d i n E D T A, s o di u m citr at e, or s o di u m h e p ari n t u b e.
table of contents
b o n e m

If u n a bl e t o pr o vi d e a d e q u at e b o n e m arr o w a s pir at e or p eri p h er al bl o o d s a m pl e, t h e n pr o vi d e f or m ali n fi x e d p ar affi n e m b e d d e d b o n e m arr o w c or e bi o p s y s a m pl e.  
F or m ali n fi x e d p ar affi n e m b e d d e d ( F F P E) bl o c k O R 1 4 u n st ai n e d sli d e s + 1 h a e m at o x yli n +  
e o s i n st ai n e d sli d e.  
N ot e: E D T A r e c o m m e n d e d f or d e c al cifi c ati o n f or t h e mi ni m u m a m o u nt of ti m e. H y dr o c hl ori c a ci d a n d f or mi c a ci d s h o ul d n ot b e u s e d f or d e c S hi p pi n g i n str u cti o n s:  
Pl a c e t h e F o u n d ati o n O n e H e m e R e q ui siti o n F or m ( A p p e n di x ) a n d s a m pl e s i nt o t h e F o u n d ati o n O n e H e m e S p e ci m e n Kit.  
Pl a c e t h e F o u n d ati o n O n e H e m e S p e ci m e n Kit (i n cl u di n g t h e F o u n d ati o n O n e H e m e R e q ui siti o n F or m) i nt o t h e pr o vi d e d s hi p pi n g p a c k a n d s e al t h e s hi p pi n g p a c k.  
3. C o m pl et e t h e pr e pri nt e d s hi p pi n g l a b el s (if n e c e s s ar y) a n d a p pl y t o s hi p pi n g p a c k.  
4. S hi p c o m pl et e d s p e ci m e n kit (r e q ui siti o n f or m, s a m pl e s) t o:  
A c c e s si o ni n g, Cli ni c al L a b or at or y F o u n d ati o n M e di ci n e, I n c.  
1 5 0 S e c o n d Str e et C a m bri d g e, M A 0 2 1 4 1 P h o n e: 6 1 7 4 1 8 2 2 0 0 F a x: 6 1 7 4 1 8 2 2 9 0 Pl a c e all m at eri al s i nt o t h e F e d E x p a c k pr o vi d e d wit h t h e S p e ci m e n Kit a n d dr o p p a c k at y o ur sit e' s d e si g n at e d F e d E x pi c k u p l o c ati o n or c all F e d E x t o s c h e d ul e a pi c k u p.
table of contents
6. 5. 1. 2 l

B o n e m arr o w a s pir at e s a m pl e s f or F A C S of l y m p h o bl a st s a n d P D L 1 a n d P D L 2 e x pr e s si o n b y W e st er n bl otti n g will b e c oll e ct e d at t h e f oll o wi n g ti m e p oi nt s a n d s hi p p e d t o t h e l a b or at or y of G er al d M orri s, M D, P h D :  
At s cr e e ni n g C y cl e 1 D a y 1 4 Pr ot o c ol A m e n d m e nt P a g e 6 7  
```
I n t h e c a s e of a dr y t a p, a c ore bi o p s y i s t o b e c oll e ct e d.

C o m pl et e S a m pl e C oll e cti o n C R F ( A p p e n di x ) f or e a c h s hi p m e nt. E m ail t h e c o m pl et e d S a m pl e

c oll e cti o n C R F pri or t o s hi p m e nt t o J R ei n er @ u c s d. e d u

M a k e a c o p y of t h e f or m t o i n cl u d e wit h t h e s a m pl e( s)

R et ai n t h e ori gi n al at t h e sit e f or y o ur r e c or d s

E m ail a d e i d e ntifi e d (r e d a ct e d) p at h ol o g y r e p ort( s) if a v ail a bl e. Writ e t h e st u d y I D o n t h e t o p of

e a c h p a g e of t h e p at h ol o g y r e p ort.

S a m pl e s t o b e s hi p p e d o v er ni g ht t o t h e M orri s L a b or at or y f or pr o c e s si n g a n d a n al y si s:

G er al d M orri s, M D, P h D

D e p art m e nt of P at h ol o g y

U ni v er sit y of C alif or ni a S a n Di e g o

2 4 9 A L ei c ht a g F a mil y F o u n d ati o n Bi o m e di c al R e s e ar c h B uil di n g

9 5 0 0 Gil m a n Dri v e

L a J oll a, C A 9 2 0 9 3

P h: 8 5 8 8 2 2 3 4 9 0


```  
E m ail: g p m orri s @ u c s d. e d u
table of contents
6. 5. 1. 3 c

B o n e m arr o w a s pir at e a n d p eri p h er al bl o o d s a m pl e s f or fl o w c yt o m etr y f or c ell s u b s et s, P D 1 o n T c ell s a n d P D L 1 o n l y m p h o bl a st s al o n g wit h a p pr o pri at e p ati e n s p e cifi c l y m p h o bl a st m ar k er s Mi ni m u m fl o w c yt o m etr y p a n el s a s f oll o w s:  
P eri p h er al bl o o d T c ell s:  
P a n el 1 (i d e ntifi c ati o n. a cti v ati o n p a n el) li v e/ d e a d st ai n, C D 3, C D 4, C D 8, C D 1 6, C D 5 6, O X 4 0, C D 1 3 7, P D 1, L A G 3, TI M  
P a n el 2 Tr e g p a n el) li v e/ d e a d st ai n, C D 4, C D 2 5, F o x P 3 (i ntr a c ell ul ar)  
P a n el 3 N K c ells ) li v e/ d e a d st ai n, C D 3, C D 4, C D 8, C D 1 6, C D 5 6, I F N g (i ntr a c ell ul ar),  
gr a nz y m e B (i ntr a c ell ul ar)  
B o n e m arr o w l y m p h o bl a st s: P D L 1, C D 1 9, C D 1 0 , T d T , 7 A A D  
N ot e: * l y m p h o bl a st m ar k er s t o b e s el e ct e d b a s e d o n i niti al i m m u n o p h e n ot y p e a n d m a y al s o i n cl u d e C D 3 4, c C D 2 2, s C D 2 2, C D 2 4, P a x 5, C D 7 9 a)  
A s pir at e s a m pl e s will b e s e nt f or t e sti n g at t h e f oll o wi n g ti m e p oi nt s:  
At s cr e e ni n g C y cl e 1 D a y 1 4 C y cl e 1 D a y 2 9 + 8 d a y s C y cl e 2 D a y 2 9 + 8 d a y s Pr ot o c ol A m e n d m e nt P a g e 6 8  
5 m L of b o n e m arr o w a s pir at e a n d 5 m L p eri p h er al bl o o d t o b e c oll e ct e d i n E D T A (l a v e n d er t o p) t u b e a n d b e s e nt s a m e d a y b y h a n d d eli v er y or o v er ni g ht s hi p pi n g t o t h e l a b or at or y of G er al d M orri s , M D, P h D:  
```
G er al d M orr i s, M D, P h D

D e p art m e nt of P at h ol o g y

U ni v er sit y of C alif or ni a S a n Di e g o

2 4 9 A L ei c ht a g F a mil y F o u n d ati o n Bi o m e di c al R e s e ar c h B uil di n g

9 5 0 0 Gil m a n Dri v e

L a J oll a, C A 9 2 0 9 3

P h: 8 5 8 8 2 2 3 4 9 0

E m ail: g p m orri s @ u c s d. e d u

I n t h e c a s e of a dr y t a p, a c or e bi o p s y i s t o b e c oll e ct e d.


```
table of contents
6. 5. 1. 4 s

P eri p h er al bl o o d S er u m C yt o ki n e a s s a y s s a m pl e s will b e c oll e ct e d at t h e f oll o wi n g ti m e p oi nt s i n C y cl e 1 :  
D a y 1 ( pri or t o bli n at u m o m a b)  
D a y 2 ( 2 4 +/ h o ur s aft er bli n at u m o m a b st art)  
D a y 3 ( 4 8 h o ur s +/ 2 h o ur s aft er bli n at u m o m a b st art)  
D a y 8 ( pri or t o bli n at u m o m a b 2 8 m c g/ d a y d o s e)  
D a y 9 ( 2 4 +/ 2 h o ur s aft er bli n at u m o m a b d o s e i n cr e a s e o n D a y 8 D a y 1 0 ( 4 8 h o ur s +/ 2 h o ur s aft er bli n at u m o m a b d o s e i n cr e a s e o n D a y 8 D a y 5 ( pri or t o p e m br oli z u m a b)  
D a y 1 6 ( 2 4 +/ 2 h o ur s aft er p e m br oli z u m a b D a y 1 5 d o s e)  
D a y 1 7 ( 4 8 +/  
D a y 2 1 T hi s st u d y will utili z e t h e C yt o ki n e H u m a n 1 0 pl e x p a n el f or L u mi n e x ® Pl atf or m w hi c h m e a s ur e s l e v el s of G M C S F, T N F α, I L 2, I L 1 β, I L 4, I L 6, I L 8, I F N γ, I L 1 0, I L 5.  
P eri p h er al bl o o d t o b e c oll e ct e d i n 1 1 0 m L E D T A t u b e. S a m pl e t o b e pr o c e s s e d at 1 2 0 0 g f or 1 0 mi n a n d t h e pl a s m a st or e d at 7 0 C. S a m pl e s m a y b e b at c h s hi p p e d aft er c oll e cti o n of all s a m pl e s f or e a c h p ati e nt h a v e b e e n c oll e ct e d. Pl e a s e e n s ur e t h at a c o m pl et e d C R F f or m  
( a p p e n di x F) i s i n cl u d e d wit h e a c h s a m pl e.  
S a m pl e s t o b e s hi p p e d t o U C S D o v er ni g ht o n dr y i c e.  
```
St u d y C o or di n at or, B M T Cli ni c al Tri al s

U C S D M o or e s C a n c er C e nt er

3 8 5 5 H e alt h S ci e n c e s Dri v e, R o o m 2 0 2 4

L a J oll a, C A 9 2 0 9 3

T el: 8 5 8 8 2 2 5 3 6 4/ 6 3 9 6/ 6 3 9 7


```  
S a m pl e s t o b e st or e d at t h e U C S D M o or e s C a n c er C e nt er Cli ni c al Tri al s offi c e u ntil a n al y z e d i n Dr. M orri s ' s L a b at U C S D  
6. 6 R e m o v al of S u bj e ct s fr o m St u d y Tr e at m e nt a n d St u d y P ati e nt s c a n b e t a k e n off t h e st u d y tr e at m e nt a n d/ or st u d y at a n y ti m e at t h eir o w n r e q u e st, or t h e y m a y b e wit h dr a w n at t h e di s cr eti o n of t h e i n v e sti g at or f or s af et y, b e h a vi or al or a d mi ni str ati v e r e a s o n s. T h e r e a s o n( s) f or di s c o nti n u ati o n will b e d o c u m e nt e d a n d m a y i n cl u d e:  
1. P ati e nt c o m pl et e d st u d y tr e at m e nt; 2. P ati e nt v ol u nt aril y wit h dr a w s fr o m tr e at m e nt (f oll o w u p p er mitt e d);  
3. P ati e nt wit h dr a w s c o n s e nt (t er mi n ati o n of tr e at m e nt a n d f oll o w u p);  
4. P ati e nt i s u n a bl e t o c o m pl y wit h pr ot o c ol r e q uir e m e nt s; 5. P ati e nt d e m o n str at e s di s e a s e pr o gr e s si o n 6. P ati e nt e x p eri e n c e s t o xi cit y t h at m a k e s c o nti n u ati o n i n t h e pr ot o c ol u n s af e; 7. Tr e ati n g p h y si ci a n j u d g e s c o nti n u ati o n o n t h e st u d y w o u l d n ot b e i n t h e p ati e nt' s b e st i nt er e st; 8. P ati e nt b e c o m e s pr e g n a nt ( pr e g n a n c y t o b e r e p ort e d al o n g s a m e ti m eli n e s a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt);  
9. D e v el o p m e nt of s e c o n d m ali g n a n c y ( e x c e pt f or b a s al c ell c ar ci n o m a or s q u a m o u s c ell c ar ci n o m a of t h e s ki n) t h at r e q uir e s tr e at m e nt w hi c h w o ul d i nt erf er e wit h t hi s st u d y; 1 0. L o st t o f oll o w u p.  
If a r e s e ar c h s u bj e ct c a n n ot b e l o c at e d t o d o c u m e nt s ur vi val aft er a p eri o d of 2 y e ar s ,  
t h e s u bj e ct m a y b e c o n si d er e d "l o st t o f oll o w u p." All att e m pt s t o c o nt a ct t h e s u bj e ct d uri n g t h e t w o y e ar s m u st b e d o c u m e nt e d.
table of contents
7. m e a s

```
7. 1 A s s e s s m e nt of di s e a s e r e s p o n s e

7. 1. 1 D efi niti o n s

E v al u a bl e f or t o xi cit y All p ati e nt s will b e e v al u a bl e f or t o xi cit y fr o m t h e ti m e of t h eir fir st

tr e at m e nt o n st u d y.


```  
E v al u a bl e f or o bj e cti v e r e s p o n s e. O nl y t h o s e p ati e nt s w h o h a v e m e a s ur a bl e di s e a s e pr e s e nt at b a s eli n e w h o h a v e r e c ei v e d at l e a st o n e c y cl e of t h er a p y a n d h a v e h a d t h eir di s e a s e r e e v al u at e d will b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or r e s p o n s e. T h e s e p ati e nt s will h a v e  
```
t h eir r e s p o n s e cl a s sifi e d a c c or di n g t o t h e d efi niti o n s st at e d b el o w.

7. 1. 2 Di s e a s e P ar a m et er s

M e a s ur a bl e di s e a s e


B o n e m arr o w:

D et e ct a bl e di s e a s e b y st a n d ar d m or p h ol o g y, i m m u n o hi st o c h e mi str y, a n d/ o fl o w

c yt o m etr y.

M 1: < 5 % l y m p h o bl a st s

M 2: ≥ 5 % b ut ≤ 2 5 % l y m p h o bl a st s

M 3: > 2 5 % l y m p h o bl a st s


```  
Mi ni m al r e si d u al di s e a s e: T o b e a s s e s s e d b y a mi ni m u m of c ol or fl o w c yt o m etr y wit h e a c h b o n e m arr o w a s pir ati o n a n d bi o p s y o n a mi ni m u m of 0. 5 x 1 0 m o n o n u cl e ar c ell s w h e n t e c h ni c all y p o s si bl e.  
```
P eri p h er al bl o o d:

D et e ct a bl e di s e a s e b y st a n d ar d m or p h ol o g y ( p eri p h er al bl o o d s m e ar) a n d/ or fl o w

c yt o m etr y.


```  
E xtr a m e d ull ar y di s e a s e:  
L y m p h n o d e e nl ar g e m e nt: m e a s ur a bl e ( p at h ol o gi c all y e nl ar g e d) l e si o n s ar e l y m p h n o d e s wit h s h ort a xi s di a m et er > 1 0 m m e x c e pt f or s u b m e nt al a n d s u b m a n di b ul ar n o d e s w hi c h ar e m e a s ur a bl e ( p at h ol o gi c all y e nl ar g e d) if > 1 5 m m i n s h ort a xi s a n d r etr o p h ar y n g e al n o d e s w hi c h ar e m e a s ur a bl e if > 8 m m.  
E xtr a m e d ull ar y m a s s e s o ut si d e of l y m p h n o d e s: m e a s ur a bl e l e si o n s ar e d efi n e d a s t h o s e t h at c a n b e a c c ur at el y m e a s ur e d i n at l e a st o n e di m e n si o n (l o n g e st di a m et er t o b e r e c or d e d) a s 2 0 m m wit h c o n v e nti o n al t e c h ni q u e s ( CT, r a y) or a s 1 0 m m wit h s pir al C T s c a n. All t u m or a n d l y m p h n o d e m e a s ur e m e nt s m u st b e r e c or d e d i n milli m et er s ( or d e ci m al fr a cti o n s of c e nti m et er s).  
C N S Di s e a s e: Will b e a s s e s s e d b y c ell c o u nt a n d c yt ol o g y at s cr e e ni n g, wit h e a c h i ntr at h e c al c h e m ot h e r a p y tr e at m e nt, a n d at s u s pi ci o n f or n e w or w or s e ni n g C N S  
di s e a s e.  
```
D efi niti o n s of C N S di s e a s e st at u s:

C N S 1: N o l y m p h o bl a st s i n t h e C S F

C N S 2: W B C < 5/ mi cr olit er wit h pr e s e n c e of l y m p h o bl a st s i n C S F

C N S 3: W B C ≥ 5/ mi cr olit er wit h pr e s e n c e of l y m p h o bla st s i n C S F or

cr a ni al n er v e d efi cit


```  
If l u m b ar p u n ct ur e i s tr a u m ati c i n p ati e nt wit h cir c ul ati n g bl a st s a n d C S F  
W B C i s ≥ 5 c ell s/ m c L i n C S F wit h bl a st s, c al c ul at e t h e C S F a n d bl o o d W B C/ R B C r ati o s. If t h e C S F W B C/ R B C r ati o i s at l e a st t w o f ol d gr e at er t h a t h e bl o o d W B C/ R B C r ati o, t h e n cl a s sif y a s C N S 3; if l e s s t h a n t w o f ol d gr e at er, t h e n it i s C N S 2.  
N o n m e a s ur a bl e di s e a s e All ot h er l e si o n s ( or sit e s of di s e a s e), i n cl u di n g s m all e xtr a n o d al l e si o n s (l o n g e st di a m et er < 2 0 m m wit h c o n v e nti o n al t e c h ni q u e s or < 1 0 m m u si n g s pir al C T s c a n), ar e c o n si d er e d n o n m e a s ur a bl e di s e a s e. B o n e l e si o n s, l e pt o m e ni n g e al di s e a s e, a s cit e s, pl e ur al/ p eri c ar di al eff u si o n s, l e u k e mi a/l y m p h o m a c uti s, a b d o mi n al m a s s e s ( n ot f oll o w e d b y C T), h e p at o m e g al y, s pl e n o m e g al y, t e sti c ul ar m a s s e s, g u m i nfiltr ati o n, a n d c y sti c l e si o n s ar e all c o n si d er e d n o n m e a s ur a bl e.
table of contents
7. 1. 3 m et

B o n e m arr o w a s pir ati o n of ml s h o ul d b e pr e p ar e d f or st a n d ar d m or p h ol o gi c e v al u ati o n b y a s pir at e s m e ar s o n gl a s s sli d e s. A d diti o n al a s pir at e ( 5 1 0 m L) s h o ul d b e o bt ai n e d f or fl o w c yt o m etr y, c yt o g e n eti c s ( k ar y ot y p e a n d i n sit u h y bri di z ati o n) a n d m ol e c ul ar a n al y s e s. B o n e M arr o w A s pir at e or Bi o p s y s a m pl e s t o b e c oll e ct e d at st u d y s p e cifi e d ti m e p oi nt s a n d s e nt t o t h U ni v er sit y of W a s hi n gt o n f or M R D a n al y si s ( s e e A p p e n di x M R D  
a s s e s s m e nt t o b e d o n e o n fir st p ull b o n e m arr o w a s pir at e If n e c e s s ar y, a s pir at e n e e dl e s h o ul d b e r e dir e ct e d t o o bt ai n fir st p ull a s pir at e f or M R D st u di e s.  
T hi s a n al y si s i s t o b e p erf or m e d o n all p ati e nt s, a n d bill e d t o t h eir i n s ur a n c e.  
R e q ui siti o n f or m f or s a m pl e s a v ail a bl e i n A p p e n di x If b o n e m arr o w a s pir at e c a n n ot b e o bt ai n e d ( dr y t a p) or n o s pi c ul e s pr e s e nt i n a s pir at e, b o n e m arr o w c or e bi o p si e s s h o ul d b e o bt ai n e d f or fl o w c yt o m etr y a n d c yt o g e n eti c s.  
I n stit uti o n al pr a cti c e s u p er s e d e s.  
B o n e m arr o w c or e n e e dl e bi o p s y s h o ul d b e c m i n l e n gt h f or a d e q u at e e v al u ati o n.  
Bl o o d:  
E v al u ati o n of p eri p h er al bl o o d s h o ul d o c c ur b y m or p h ol o gi c e v al u ati o n of p eri p h er al bl o o d s m e ar. T hi s s h o ul d b e p erf or m e d at t h e ti m e of e a c h b o n e m arr o w bi o p s y a n d w h e n cli ni c all y i n di c at e d.
table of contents
e xtr a m e

L y m p h n o d e e nl ar g e m e nt, t u m or s:  
F or p ati e nt s wit h k n o w n m e di a sti n al m a s s or l y m p h a d e n o p at h y or p al p a bl e m a s s e s o n p h y si c al e x a m, F D G P E T/ C T s c a n will b e p erf or m e d wit h di a g n o sti c C T s c a n s of t h e c h e st, a b d o m e n, a n d p el vi s wit h I V c o ntr a st e x c e pt w h e n c o ntr ai n di c at e d or f elt u n s af e b y t h e i n v e sti g at or. W h e n P E T C T n ot f e a si bl e, C T c h e st/ a b d o m e n/ p el vi s wit h c o ntr a st al o n e s h o ul d b e p e rf or m e d.  
F or p ati e nt s wit h p at h ol o gi c l y m p h n o d e e nl ar g e m e nt or t u m or s, all m e a s ur e m e nt s s h o ul d b e t a k e n a n d r e c or d e d i n m etri c n ot ati o n u si n g r ul er or c ali p er s. All b a s eli n e e v al u ati o n s s h o ul d b e p erf or m e d a s cl o s el y a s p o s si bl e t o t h e b e gi n ni n g of tre at m e nt a n d n e v er m or e t h a n 1 4 d a y s b ef or e t h e b e gi n ni n g of t h e tr e at m e nt.  
T h e s a m e m et h o d of a s s e s s m e nt a n d t h e s a m e t e c h ni q u e s h o ul d b e u s e d t o c h ar a ct eri z e e a c h i d e ntifi e d a n d r e p ort e d l e si o n at b a s eli n e a n d d uri n g f oll o w u p.  
I m a gi n g b a s e d e v al u ati o n pr ef err e d t o e v al u ati o n b y cli ni c al e x a mi n ati o n w h e n b ot h m et h o d s h a v e b e e n u s e d t o a s s e s s t h e a ntit u m or eff e ct of tr e at m e nt.  
C N S di s e a s e:  
C S F s a m pl e s fr o m l u m b ar p u n ct ur e s s h o ul d b e s e nt f or c ell c o u nt, t ot al pr ot ei n, gl u c o s e, a n d st a n d ar d c yt ol o g y it h e v er y l u m b ar p u n ct ur e p erf or m e d w hil e p ati e nt r e m ai n s o n st u d y.  
Eff u si o n s:  
W h e n s af e t o d o s o, pl e ur al eff u si o n s a n d a s cit e s s h o ul d b e s a m pl e d a n d a n al y z e d b y st a n d ar d c yt ol o g y f or e vi d e n c e of di s e a s e. C yt ol o gi c e v al u ati o n of a n y eff u si o n t h at a p p e ar s or w or s e n s d uri n g tr e at m e nt w h e n t h e m e a s ur a bl e t u m or h a s ot h er wi s e m et crit eri a f or c o m pl et e r e s p o n s e or st a bl e di s e a s e i s m a n d at or y t o diff er e nti at e b et w e e n c o m pl et e r e s p o n s e a n d pr o gr e s si v e di s e a s e.  
```
7. 1. 4 R e s p o n s e Crit eri a

R e s p o n s e crit eri a f or b o n e m ar r o w, bl o o d, C N S di s e a s e, a n d m e di a sti n al di s e a s e ar e

fr o m N C C N G ui d eli n e s f or A c ut e L y m p h o bl a sti c L e u k e mi a, V er si o n 1. 2 0 1 5, 0 6/ 1 1/ 1 5.


```  
R e s p o n s e crit eri a f or l y m p h n o d e a n d ot h er e xtr a m e d ull ar y di s e a s e ar e d eri v e d fr o m I nt er n ati o n al W or ki n g Gr o u p r e vi s e d e s p o n s e crit eri a f or m ali g n a nt l y m p h o m a 1 7 ].  
```
7. 1. 4. 1 B o n e M arr o w a n d Bl o o d

C o m pl et e R e s p o n s e ( C R)

N o cir c ul ati n g bl a st s or e xtr a m e d ull ar y di s e a s e

B o n e m arr o w wit h n or m al trili n e a g e h e m at o p oi e si s a n d < 5 % bl a st s

A b s ol ut e n e utr o p hil c o u nt ( A N C) > 1, 0 0 0/ mi cr olit er

Pl at el et c o u nt > 1 0 0, 0 0 0/ mi cr olit er

N o di s e a s e r e c urr e n c e f or 2 8 d a y s


```  
C o m pl et e R e s p o n s e wit h P arti al H e m at ol o gi c R e c o v er y ( C R h A s f or C R b ut pl at el et c o u nt 5 0 , 0 0 0/ mi cr olit er h e m o gl o bi n > 7 g/ d L,  
a n d A N C 5 0 0 / mi cr olit er  
```
O v er all R e s p o n s e R at e ( O R R):

D efi n e d t h e s u m of t h e C R r at e a n d C R h r at e.


R efr a ct or y di s e a s e

F ail ur e t o a c hi e v e C R at e n d of i n d u cti o n


Pr o gr e s si v e Di s e a s e ( P D):

I n cr e a s e of at l e a st 2 5 % i n t h e a b s ol ut e n u m b er of cir c ul ati n g or b o n e

m arr o w l e u k e mi c bl a st s or a p p e ar a n c e of n e w e xtr a m e d ull ar y

di s e a s e


R el a p s e d Di s e a s e:

R e a p p e ar a n c e of bl a st s i n t h e b o n e m arr o w ( > 5 %) or bl o o d or i n a n y

e xtr a m e d ull ar y sit e aft er a c hi e v i n g C R or C R h


Fl o w M R D N e g ati vit y:

A b s e n c e of d et e ct a bl e l e u k e mi c bl a st s a b o v e t h e 0. 0 1 % ( 1 x 1 0 4) l e v el b y

mi ni m u m c ol or fl o w c yt o m etr y


```
table of contents
7. 1. 4. 2 c

```
C N S R e mi s si o n:

A c hi e v e m e nt of C N S di s e a s e st at u s i n p ati e nt wit h C N S or C N S di s e a s e

st at u s at di a g n o si s

C N S R el a p s e:

N e w d e v el o p m e nt of C N S di s e a s e st at u s or cli ni c al si g n s of C N S i n v ol v e m e nt s u c h

a s cr a ni al n er v e p al s y, br ai n i n v ol v e m e nt, e y e i n v ol v e m e nt, or h y p ot h al a mi c

s y n dr o m e. W h e n e v er p o s si bl e, cli ni c al si g n s of C N S i n v ol v e m e nt wit h o ut

c o n c o mit a nt C S F i n v ol v e m e nt s h o ul d b e c o nfir m e d b y bi o p s y. Ot h er wi s e,

attri b uti o n of C N S s y m pt o m s t o l e u k e mi a/l y m p h o m a a n d r e q uir e m e nt f or

tr e at m e nt will b e b a s e d o n i n v e sti g at or j u d g m e nt.


7. 1. 4. 3 M e di a sti n al Di s e a s e

C o m pl et e R e s p o n s e

C o m pl et e r e s ol uti o n of m e di a sti n al e nl ar g e m e nt b y C T or if F D G a vi d/ P E T p o siti v e

pri or t o t h er a p y, m a s of a n y si z e p er mitt e d if P E T n e g ati v e


C o m pl et e R e s p o n s e U n c o nfir m e d ( C R u):

R e si d u al m e di a sti n al e nl ar g e m e nt t h at h a s r e gr e s s e d b y > 7 5 % i n t h e s u m of t h e

pr o d u ct of t h e gr e at e st p er p e n di c ul ar di a m et er s ( S P D)


P arti al R e s p o n s e ( P R):

> 5 0 % d e cr e a s e i n t h e S P D of t h e m e di a sti n al e nl ar g e m e nt


Pr o gr e s si v e Di s e a s e ( P D):

> 2 5 % i n cr e a s e i n t h e S P D of t h e m e di a sti n al e nl ar g e m e nt


N o r e s p o n s e ( N R):

F ail ur e t o q u alif y f or C R, C R u, P R, or P D


R el a p s e:

R e c urr e n c e of m e di a sti n al e nl ar g e m e nt aft er a c hi e vi n g C R or C


7. 1. 4. 4 N o d al Di s e a s e

C o m pl et e R e s p o n s e

C o m pl et e r e s ol uti o n of l y m p h n o d e e nl ar g e m e nt b y C T or, if F D G a vi d or P E T

p o siti v e pri or t o t h er a p y, l y m p h n o d e e nl ar g e m e nt of a n y si z e p er mitt e d if P E T

n e g ati v e


P arti al R e s p o n s e ( P R):

≥ 5 0 % d e cr e a s e i n t h e S P D of u p t o l ar g e st d o mi n a nt m a s s e s wit h n o i n cr e a s e i n

si z e of ot h er n o d e s


Pr o gr e s si v e Di s e a s e ( P D) or R el a p s e:

a n y n e w e nl ar g e d l y m p h n o d e m a s s > 1. 5 c m i n a n y a xi s, ≥ 5 0 % i n cr e a s e i n t h e S P D

of m or e t h a n o n e n o d e, or ≥ 5 0 % i n cr e a s e i n t h e l o n g e st di a m et er of pr e vi o u sl y

i d e ntifi e d n o d e > 1 c m i n s h ort a xi s

l e si o n s P E T p o siti v e if F D G a vi d or P E T p o siti v e pri or t o t h er a p y


```  
N o r e s p o n s e ( N R):  
F ail ur e t o q u alif y f or C R, P R, or P D
table of contents
7. 1. 4. 5 ot

```
C o m pl et e R e s p o n s e

C o m pl et e r e s ol uti o n of di s e a s e b y C T or, if F D G a vi d or P E T p o siti v e pri or t o

t h er a p y, l y m p h n o d e e nl ar g e m e nt of a n y si z e p er mitt e d if P E T n e g ati v e


P arti al R e s p o n s e ( P R):

≥ 5 0 % d e cr e a s e i n t h e S P D of u p t o l ar g e st d o mi n a nt m a s s e s wit h n o i n cr e a s e i n

si z e of ot h er m a s s e s. If si n gl e m a s s t h e n ≥ 5 0 % d e cr e a s e i n gr e at e st tr a n s v er s e

di a m et er. N o i n cr e a s e i n si z e of li v er or s pl e e n.


Pr o gr e s si v e Di s e a s e ( P D) or R el a p s e:

> 5 0 % i n cr e a s e fr o m n a dir i n t h e S P D of a n y pr e vi o u s l e si o n s N o r e s p o n s e ( N R):

F ail ur e t o q u alif y f or C R, P R, or P D


7. 1. 5 D ur ati o n of R e s p o n s e

T h e d ur ati o n of o v er all r e s p o n s e i s m e a s ur e d fr o m t h e d at e t h at m e a s ur e m e nt crit eri a

ar e m et f or C R/ C R u ntil t h e fir st d at e t h at r el a p s e d di s e a s e i s o bj e cti v el y d o c u m e nt e d.


7. 1. 6 R el a p s e Fr e e S ur vi v al

R el a p s e fr e e s ur vi v al ( F S) i s d efi n e d a s t h e d ur ati o n of ti m e b et w e e n o bj e cti v e

d o c u m e nt ati o n of C R/ C R a n d r el a p s e of di s e a s e or d e at h i n C R.


7. 1. 7 O v er all S ur vi v al

O v er all s ur vi v al i s d efi n e d a s t h e d ur ati o n of ti m e fr o m st art of tr e at m e nt t o d e at h fr o m

a n y c a u s e.


7. 2 S af et y/t ol er a bilit y

A n al y s e s will b e p erf or m e d f or all p ati e nt s h a vi n g r e c ei v e d at l e a st o n e d o s e of st u d y

dr u g. T h e st u d y will u s e t h e C T C A E v er si o n 4. 0 3

htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/r e p orti n g/ ct c. ht ml ) f or r e p orti n g of ( n o n h e m at ol o gi c) a d v er s e

e v e nt s

```
table of contents
8. a d v e

A n a d v er s e e v e nt ( A E) i s a n y u nt o w ar d m e di c al o c c urr e n c e i n a p ati e nt r e c ei vi n g st u d y tr e at m e nt a n d w hi c h d o e s n ot n e c e s s aril y h a v e a c a u s al r el ati o n s hi p wit h t hi s tr e at m e nt. A n A E  
c a n t h er ef or e b e a n y u nf a v or a bl e a n d u ni nt e n d e d si g n (i n cl u di n g a cli ni c all y si g ifi c a nt a b n or m al l a b or at or y fi n di n g), s y m pt o m, or di s e a s e t e m p or all y a s s o ci at e d wit h t h e u s e of a n e x p eri m e nt al i nt er v e nti o n, w h et h er or n ot r el at e d t o t h e i nt er v e nti o n.
table of contents
8. 1 a d v

A d v er s e e v e nt d at a c oll e cti o n a n d r e p orti n g, w hi c h ar e r e q uir e d a s p art of e v er y cli ni c al tri al, ar e d o n e t o e n s ur e t h e s af et y of su bj e ct s e nr oll e d i n t h e st u di e s a s w ell a s t h o s e w h o will e nr oll i n f ut ur e st u di e s u si n g si mil ar a g e nt s. A d v er s e e v e nt s ar e r e p ort e d i n a r o uti n e m a n n er at s c h e d ul e d ti m e s d uri n g a tri al . A d diti o n all y, c ert ai n a d v er s e e v e nt s m u st b e r e p ort e d i n a n e x p e dit e d m a n n er t o all o w f or o pti m al m o nit ori n g of p ati e nt s af et y a n d c ar e .  
A s f ar a s p o s si bl e, e a c h a d v er s e e v e nt s h o ul d b e e v al u at e d t o d et er mi n e:  
d ur ati o n ( st art a n d e n d d at e s)  
s e v erit y ( gr a d e)  
s eri o u s n e s s r el ati o n s hi p t o st u d y a g e nt a cti o n t a k e n (i. e., n o n e, st u d y a g e nt m o difi c ati o n, m e di c al i nt er v e nti o n)  
o ut c o m e (i. e., r e s ol v e d wit h o ut s e q u el a e, r e s ol v e d wit h s e q u el a e, o n g oi n g)  
A d v er s e e v e nt s m o nit ori n g b e gi n s aft er i niti ati o n of st u d y tr e at m e nt a n d e n d s 3 0 d a y s f oll o wi n g t h e l a st a d mi ni str ati o n of st u d y tr e at m e nt or st u d y di s c o nti n u ati o n/t er mi n ati o n, w hi c h e v er i s e arli er A d v er s e e v e nt s m a y al s o o c c ur i n s cr e e n e d s u bj e ct s d uri n g a n y pr e all o c ati o n b a s eli n e p eri o d a s a r e s ult of a pr ot o c ol s p e cifi e d i nt er v e nti o n, i n cl u di n g w a s h o ut or di s c o nti n u ati o n of u s u al t h er a p y, di et, pl a c e b o tr e at m e nt or a pr o c e d ur e.  
Pr o gr e s si o n of t h e c a n c er u n d er st u d y i s n ot c o n si d er e d a n a d v er s e e v e nt u nl e s s it i s c o n si d er e d t o b e dr u g r el at e d b y t h e i n v e sti g at or.  
All a d v er s e e v e nt s will b e r e c or d e d fr o m t h e ti m e t h e c o n s e nt f or m i s si g n e d t hr o u g h 3 0 d a y s f oll o wi n g c e s s ati o n of tr e at m e nt a n d at e a c h e x a mi n ati o n o n t h e A d v er s e E v e nt c a s e r e p ort f or m s/ w or k s h e et s. T h e r e p orti n g ti m efr a m e f or a d v er s e e v e nt s m e eti n g a n y s eri o u s crit eria i s d e s cri b e d i n e cti o n 8. 3 All p ati e nt s e x p eri e n ci n g a n a d v er s e e v e nt, r e g ar dl e s s of it s r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g { or at  
l e a st p o s si bl y r el at e d t o t h e dr u g}, will b e m o nit or e d u ntil:  
t h e a d v er s e e v e nt r e s ol v e s or t h e s y m pt o m s or si g n s t h at c o n stit ut e t h e a d v er s e e v e nt r et ur n t o b a s eli n e; a n y cli ni c all y si g nifi c a nt a b n or m al l a b or at or y v al u e s h a v e r et ur n e d t o b a s eli n e; t h er e i s a s ati sf a ct or y e x pl a n ati o n ot h er t h a n t h e st u d y dr u g f or th e c h a n g e s o b s er v e d; or d e at h
table of contents
8. 2 s e v

All n o n h e m at ol o gi c a d v er s e e v e nt s will b e gr a d e d a c c or di n g t o t h e N CI C o m m o n T er mi n ol o g y Crit eri a f or A d v er s e E v e nt s ( C T C A E) v er si o n 4. 0 . T h e C T C A E v 4. 0 3 i s a v ail a bl e at htt p:// ct e p. c a n c er. g o v/r e p orti n g/ ct c. ht ml  
```
If n o C T C A E gr a di n g i s a v ail a bl e, t h e s e v erit y of a n A E i s gr a d e d a s f oll o w s:

Mil d ( gr a d e 1): t h e e v e nt c a u s e s di s c o mf ort wit h o ut di sr u pti o n of n or m al d ail y a cti viti e s.

M o d er at e ( gr a d e 2): t h e e v e nt c a u s e s di s c o mf ort t h at aff e ct s n or m al d ail y a cti viti e s.

S e v er e ( gr a d e 3): t h e e v e nt m a k e s t h e p ati e nt u n a bl e t o p erf or m n or m al d ail y a cti viti e s

or si g nifi c a ntl y aff e ct s hi s/ h er cli ni c al st at u s.

Lif e t hr e at e ni n g ( gr a d e 4): t h e p ati e nt w a s at ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt.

F at al ( gr a d e 5): t h e e v e nt c a u s e d d e at h.


```  
8. 3 S eri o u s n e s s A " s eri o u s" a d v er s e e v e nt i s d efi n e d i n r e g ul at or y t er mi n ol o g y a s a n y u n t o w ar d m e di c al o c c urr e n c e t h at:  
1. R e s ult s i n d e at h.  
If d e at h r e s ult s fr o m ( pr o gr e s si o n of) t h e di s e a s e, t h e di s e a s e s h o ul d b e r e p ort e d a s e v e nt ( S A E) it s elf.  
2. I s lif e t hr e at e ni n g.  
(t h e p ati e nt w a s at ri s k of d e at h at t h e ti m e of t h e e v e nt; it d o e s n ot r ef er to a n e v e nt t h at h y p ot h eti c all y mi g ht h a v e c a u s e d d e at h if it w er e m or e s e v er e).  
3. R e q uir e s i n p ati e nt h o s pit ali z ati o n or pr ol o n g ati o n of e xi sti n g h o s pit ali z ati o n f or ≥ 2 4 h o ur s 4. R e s ult s i n p er si st e nt or si g nifi c a nt di s a bilit y or i n c a p a cit y.  
5. I s a c o n g e nit al an o m al y/ birt h d ef e ct 6. I s a n i m p ort a nt m e di c al e v e nt A n y e v e nt t h at d o e s n ot m e et t h e a b o v e crit eri a, b ut t h at i n t h e j u d g m e nt of t h e i n v e sti g at or j e o p ar di z e s t h e p ati e nt, m a y b e c o n si d er e d f or r e p orti n g a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt . T h e e v e nt m a y r e q uir e m e di c al or s ur gi c al i nt er v e nti o n t o pr e v e nt o n e of t h e o ut c o m e s li st e d i n t h e d efi niti o n of " S eri o u s A d v er s e E v e nt".  
F or e x a m pl e: all er gi c br o n c h o s p a s m r e q uiri n g i nt e n si v e tr e at m e nt i n a n e m er g e n c y r o o m or at h o m e; c o n v ul si o n s t h at m a y n ot r e s ult i n h o s pit ali z ati o n; d e v el o p m e nt of dr u g a b u s e or dr u g d e p e n d e n c y.  
```
8. 4 R el ati o n s hi p

Attri b uti o n c at e g ori e s f or a d v er s e e v e nt s i n r el ati o n s hi p t o pr ot o c ol t h er a p y ar e a s f oll o w s:

D efi nit e T h e A E i s cl e arl y r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt.

Pr o b a bl e T h e A E i s li k el y r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt.

P o s si bl e T h e A E m a y b e r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt.

U nli k el y T h e A E i s d o u btf ull y r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt.

U nr el at e d h e A E i s cl e arl y N O T r el at e d t o t h e st u d y tr e at m e nt.

```
table of contents
8. 5 pri or e

E x p e ct e d e v e nt s ar e t h o s e t h at h a v e b e e n pr e vi o u sl y i d e ntifi e d a s r e s ulti n g fr o m a d mi ni str ati o n of t h e a g e nt. A n a d v er s e e v e nt i s c o n si d er e d u n e x p e ct e d, f or e x p e dit e d r e p orti n g p ur p o s e s o nl y, w h e n eit h er t h e t y p e of e v e nt or t h e s e v erit y of t h e e v e nt i s n ot li st e d i n t h e c urr e nt k n o w n a d v er s e e v e nt s li st e d i n t h e a g e nt cli ni c al e x p eri e n c e s e cti o n of t hi s pr ot o c ol or t h e c urr e nt I n v e sti g at or' s Br o c h ur e or Pr o d u ct L a b el f or bli n at u m o m a b or p e m br oli z u m a b
table of contents
8. 6 r e p

F or p ur p o s e s of t hi s tri al, a n o v er d o s e of p e m br oli z u m a b will b e d efi n e d a s a n y d o s e of 1, 0 0 0 m g or gr e at er ( ≥ 5 ti m e s t h e i n di c at e d d o s e). N o s p e cifi c i nf or m ati o n i s a v ail a bl e o n t h e tr e at m e nt of o v er d o s e of p e m br oli z u m a b. A p pr o pri at e s u p p orti v e tr e at m e nt s h o ul d b e pr o vi d e d if cli ni c all y i n di c at e d. I n t h e e v e nt of o v er d o s e, t h e s u bj e ct s h o ul d b e o b s er v e d cl o s el y f or si g n s of t o xi cit y. A p pr o pri at e s u p p orti v e tr e at m e nt s h o ul d b e pr o vi d e d if cli ni c all y i n di c at e d.  
If a n a d v er s e e v e nt( s) i s a s s o ci at e d wit h ("r e s ult s fr o m") t h e o v er d o s e of a M er c k pr o d u ct, t h e a d v er s e e v e nt( s) i s r e p ort e d a s a s eri o u s a d v er s e e v e nt, e v e n if n o ot h er s eri o u s n e s s crit eri a ar e m et.  
If a d o s e of M er c k' s pr o d u ct m e eti n g t h e pr ot o c ol d efi niti o n of o v er d o s e i s t a k e n wit h o ut a n y a s s o c i at e d cli ni c al s y m pt o m s or a b n or m al l a b or at or y r e s ult s, t h e o v er d o s e i s r e p ort e d a s a n o n s eri o u s E v e nt of Cli ni c al I nt er e st ( E CI), u si n g t h e t er mi n ol o g y " a c ci d e nt al or i nt e nti o n al o v er d o s e wit h o ut a d v er s e eff e ct."  
All r e p ort s of o v er d o s e wit h a n d wit h o ut a n a d v er s e e v e nt m u st b e r e p ort e d wit hi n 2 4 h o ur s t o  
```
t h e S p o n s or a n d t o

M er c k Gl o b al S af et y

Att n: W orl d wi d e Pr o d u ct S af et y

F A X 2 1 5 9 9 3 1 2 2 0


```  
A n d  
```
A m g e n S A E

F a x: 8 8 8 8 1 4 8 6 5 3


```  
8. 7 R e p orti n g of Pr e g n a n c y a n d L a ct ati o n t o t h e S p o n s or t o M er c k a n d t o A m g e n Alt h o u g h pr e g n a n c y a n d l a ct ati o n ar e n ot c o n si d er e d a d v er s e e v e nt s, it i s t h e r e s p o n si bilit y of i n v e sti g at or s or t h eir d e si g n e e s t o r e p ort a n y pr e g n a n c y or l a ct ati o n i n a s u bj e ct ( s p o nt a n e o u sl y r e p ort e d t o t h e m), i n cl u di n g t h e pr e g n a n c y of a m al e s u bj e ct' s f e m al e p art n er t h at o c c ur s d uri n g t h e tri al or wit hi n 1 2 0 d a y s of c o m pl eti n g t h e tri al c o m pl eti n g t h e tri al, or 3 0 d a y s f oll o wi n g c e s s ati o n of tr e at m e nt if t h e s u bj e ct i niti at e s n e w a nti c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s e arli er. All s u bj e ct s a n d f e m al e p art n e r s of m al e s u bj e ct s w h o b e c o m e pr e g n a nt m u st b e f oll o w e d t o t h e c o m pl eti o n/t er mi n ati o n of t h e pr e g n a n c y. Pr e g n a n c y o ut c o m e s of s p o nt a n e o u s a b orti o n, mi s s e d a b orti o n, b e ni g n h y d ati dif or m m ol e, bli g ht e d o v u m, f et al d e at h, i ntr a ut eri n e d e at h, mi s c arri a g e a n d still birt h m u st b e r e p ort e d a s s eri o u s e v e nt s (I m p ort a nt M e di c al E v e nt s). If t h e pr e g n a n c y c o nti n u e s t o t er m, t h e o ut c o m e ( h e alt h of i nf a nt) m u st al s o b e r e p ort e d.  
S u c h e v e nt s m u st b e r e p ort e d wit hi n 2 4 h o ur s t o t h e S p o n s or a n d t o  
```
M er c k G l o b al S af et y

Att n: W orl d wi d e Pr o d u ct S af et y

F A X 2 1 5 9 9 3 1 2 2 0

A m g e n S A E

F a x: 8 8 8 8 1 4 8 6 5 3


```
table of contents
8. 8 r e p

F or s u bj e ct s r e c ei vi n g tr e at m e nt wit h p e m br oli z u m a b all A E s of u n k n o w n eti ol o g y a s s o ci at e d wit h p e m br oli z u m a b e x p o s ur e s h o ul d b e e v a l u at e d t o d et er mi n e if it i s p o s si bl y a n e v e nt of cli ni c al i nt er e st ( E CI) of a p ot e nti all y i m m u n ol o gi c eti ol o g y (t er m e d i m m u n e r el at e d a d v er s e e v e nt s, or ir A E s); s e e t h e s e p ar at e E CI g ui d a n c e d o c u m e nt ( s e e A p p e n di x i n A p p e n di x 4 r e g ar di n g t h e i d e ntifi c ati o n, e v al u ati o n a n d m a n a g e m e nt of p ot e nti al ir A E s.  
```
8. 8. 1 E x p e dit e d R e p orti n g

A. T h e St u d y C h air a n d Sit e Pri n ci p al I n v e sti g at or m u st b e n otifi e d wit hi n 2 4

h o ur s of l e ar ni n g of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s , r e g ar dl e s s of attri b uti o n, o c c urri n g

d uri n g t h e st u d y or wit hi n 3 0 d a y s of t h e l a st a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g .

T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or m u st b e n otifi e d wit hi n 2 4 h o ur s of l e ar ni n g of a n y s eri o u s

a d v er s e e v e nt s, r e g ar dl e s s of attri b uti o n, o c c urri n g d uri n g t h e st u d y or wit hi n 3 0 d a y s of

t h e l a st a d mi ni s tr ati o n of t h e st u d y dr u g. S eri o u s A d v er s e E v e nt ( S A E) r e p orti n g will b e i n

a c c or d a n c e wit h t h e U C S D I R B R e g ul ati o n s a n d C o d e of F e d er al R e g ul ati o n Titl e 2 1

V ol u m e P art 3 1 2. 3 2. M e d W at c h f or m s will b e utili z e d f or r e p orti n g p ur p o s e s. F or

c o p y of t h e f or m, g o t o htt p:// w w w.f d a. g o v/ m e d w at c h/ g etf or m s. ht m

All S A E s fr o m o ut si d e i n stit uti o n s m u st b e r e p ort e d t o U C S D B M T Cli ni c al Tri al s

Offi c e wit hi n 2 4 h o ur s of l e ar ni n g of it s o c c urr e n c e, e v e n if it i s n ot f elt t o b e tr e at m e nt

r el at e d. F oll o w u p i nf or m ati o n a b o ut pr e vi o u sl y r e p ort e d S A E m u st b e s e nt t o t h e

U C S D B M T Cli ni c al Tri al s Offi c e a s s o o n a s c o m pl et e d et ail s of t h e S A E ar e k n o w n.


U C S D B M T Cli ni c al Tri al s Offi c e

3 8 5 5 H e alt h S ci e n c e Dri v e M C 0 6 9 8

L a J oll a, C A, 9 2 0 9 3,

P h o n e: 8 5 8 8 2 2 5 3 6 4,

F a x 8 5 8 8 2 2 1 4 7 3

E m ail jr ei n er @ u c s d. e d u; m wi e d u wilt @ u c s d. e d u


```  
If t h e S A E i s d e at h, a n d i s d et er mi n e d t o b e p o s si bl y, pr o b a bl y or d efi nit el y r el at e d t o t h e i n v e sti g ati o n al dr u g or a n y r e s e ar c h r el at e d pr o c e d ur e, t h e e v e nt m u st b e r e p ort e d t o t h e U C S D D S M B C h air b y t h e U C S D Cli ni c al Tri al s Offi c e wit hi n 2 4 b u si n e s s h o u r s. T h e r e p orti n g pr o c e d ur e i s b y p er s o n al c o m m u ni c ati o n vi a p h o n e or wit h writt e n d o c u m e nt ati o n of t h e o n e t o o n e c o m m u ni c ati o n vi a m ail, wit h c o p y of t h e m ail t o D S M B A d mi ni str at or a n d D S M B C o or di n at or.  
F oll o w u p d at a s h o ul d d e s cri b e w h et h er t h e e v e nt h a s r e s ol v e d or c o nti n u e s, if a n d h o w it w a s tr e at e d, a n d w h et h er t h e p ati e nt c o nti n u e d or di s c o nti n u e d st u d y p arti ci p ati o n.  
B. M er c k a n d A m g e n m u st b e n otifi e d wit hi n 2 4 h o ur s of l e ar ni n g of a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt s , r e g ar dl e s s of attri b uti o n, o c c urri n g d uri n g t h e st u d y or wit hi n 3 0 d a y s of t h e l a st a d mi ni str ati o n of t h e st u d y dr u g.  
8. 8. 1. 1 I m m e di at e R e p orti n g of A d v er s e E v e nt s t o t h e S p o n s or , t o M er c k a n d t o A m g e n  
A n y s eri o u s a d v er s e e v e nt, or f oll o w u p t o a s eri o u s a d v er s e e v e nt, i n cl u di n g d e at h d u e t o a n y c a u s e ot h er t h a n pr o gr e s si o n of t h e c a n c er u n d er st u d y t h at o c c ur s t o a n y s u bj e ct fr o m t h e ti m e t h e c o n s e nt i s si g n e d t hr o u g h 9 0 d a y s f oll o wi n g c e s s ati o n of tr e at m e nt, or t h e i niti ati o n of n e w a nti c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s e arli er, w h et h er or n o t r el at e d t o M er c k or A m g e n pr o d u ct, m u st b e r e p ort e d wit hi n 2 4 h o ur s t o t h e S p o n s or a n d wit hi n 2 w or ki n g d a y s t o M er c k Gl o b al S af et y a n d A m g e n .  
N o n s eri o u s E v e nt s of Cli ni c al I nt er e st will b e f or w ar d e d t o M er c k Gl o b al S af et y a n d A m g e n a n d will b e h a n dl e d i n t h e s a m e m a n n er a s S A E s.  
A d diti o n all y, a n y s eri o u s a d v er s e e v e nt, c o n si d er e d b y a n i n v e sti g at or w h o i s a q u alifi e d p h y si ci a n t o b e r el at e d t o M er c k or A m g e n pr o d u ct t h at i s br o u g ht t o t h e att e nti o n of t h e i n v e sti g at or at a n y ti m e o ut si d e of t h e ti m e p eri o d s p e cifi e d i n t h e pr e vi o u s p ar a gr a p h al s o m u st b e r e p ort e d i m m e di at el y t o t h e S p o n s or , A m g e na n d t o M er c k.  
S A E r e p ort s a n d a n y ot h er r el e v a nt s af et y i nf or m ati o n ar e t o b e f or w ar d e d t o t h e M er c k Gl o b al S af et y f a c si mil e n u m b er: + 1 2 1 5 9 9 3 1 2 2 0 S A E r e p ort s a n d a n y ot h er r el e v a nt s af et y i nf or m ati o n ar e t o b e f or w ar d e d t o t h e A m e g e n S A E f a c si mil e n u m b er: + 1 8 8 8 8 1 4 8 6 5 3 A c o p y of all 1 5 D a y R e p ort s a n d A n n u al Pr o gr e s s R e p ort s i s s u b mitt e d a s r e q uir e d b y F D A, E ur o p e a n U ni o n ( E U), P h ar m a c e uti c al a n d M e di c al D e vi c e s a g e n c y  
( P M D A) or ot h er l o c al r e g ul at or s. I n v e sti g at or s will cr o s s r ef er e n c e t hi s s u b mi s si o n a c c or di n g t o l o c al r e g ul ati o n s t o t h e M er c k I n v e sti g ati o n al C o m p o u n d N u m b er (I N D,  
C S A, et c.) at t h e ti m e of s u b mi s si o n. A d diti o n all y i n v e sti g a t or s will s u b mit a c o p y of t h e s e r e p ort s t o M er c k & C o., I n c. ( Att n: W orl d wi d e Pr o d u ct S af et y; F A X 2 1 5 9 9 3 1 2 2 0) at t h e ti m e of s u b mi s si o n t o F D A.  
All s u bj e ct s wit h s eri o u s a d v er s e e v e nt s m u st b e f oll o w e d u p f or o ut c o m e.
table of contents
8. 8. 1. 2 e

S el e ct e d n o n s eri o u s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s ar e al s o k n o w n a s E v e nt s of Cli ni c al I nt er e st ( E CI) a n d m u st b e r e c or d e d a s s u c h o n t h e A d v er s e E v e nt c a s e r e p ort f or m s/ w or k s h e et s a n d r e p ort e d wit hi n 2 4 h o ur s t o t h e S p o n sor a n d wit hi n 2 w or ki n g  
```
d a y s t o:

M e r c k Gl o b al S af et y

Att n: W orl d wi d e Pr o d u ct S af et y

F A X 2 1 5 9 9 3 1 2 2 0


```  
E v e nt s of cli ni c al i nt er e st f or t hi s tri al i n cl u d e:  
1. A n o v er d o s e of M er c k pr o d u ct, a s d efi n e d i n S e cti o n . 6 D efi niti o n of a n O v er d o s e f or T hi s Pr ot o c ol a n d R e p orti n g of O v er d o s e t o t h e S p o n s or, t h at i s n ot a s s o ci at e d wit h cli ni c al s y m pt o m s or a b n or m al l a b or at or y r e s ult s.  
2. A n el e v at e d A S T or A L T l a b v al u e t h at i s gr e at er t h a n or e q u al t o 3 X t h e u p p er li mit of n or m al a n d a n el e v at e d t ot al bilir u bi n l a b v al u e t h at i s gr e at er t h a n or e q u al t o 2 X  
t h e u p p er li mit of n or m al a n d, at t h e s a m e ti m e, a n al k ali n e p h o s p h at a s e l a b v al u e t h at i s l e s s t h a n 2 X t h e u p p er li mit of n or m al, a s d et er mi n e d b y w a y of pr ot o c ol s p e cifi e d l a b or at or y t e sti n g or u n s c h e d ul e d l a b or at or y t e sti n g.*  
* N ot e: T h e s e crit eri a ar e b a s e d u p o n a v ail a bl e r e g ul at or y g ui d a n c e d o c u m e nt s. T h e p ur p o s e of t h e crit eri a i s t o s p e cif y a t hr e s h ol d of a b n or m al h e p ati c t e st s t h at m a y r e q uir e a n a d diti o n al e v alu ati o n f or a n u n d erl yi n g eti ol o g y. T h e tri al sit e g ui d a n c e f or a s s e s s m e nt a n d f oll o w u p of t h e s e crit eri a c a n b e f o u n d i n t h e I n v e sti g at or Tri al Fil e Bi n d er ( or e q ui v al e nt).  
1. A d diti o n al a d v er s e e v e nt s:  
A s e p ar at e g ui d a n c e d o c u m e nt h a s b e e n pr o vi d e d e ntit l e d " E v e nt of Cli ni c al I nt er e st G ui d a n c e D o c u m e nt" ( pr e vi o u sl y e ntitl e d, " E v e nt of Cli ni c al I nt er e st a n d I m m u n e R el at e d A d v er s e E v e nt G ui d a n c e D o c u m e nt"). T hi s d o c u m e nt c a n b e f o u n d i n A p p e n di x G a n d pr o vi d e s g ui d a n c e r e g ar di n g i d e ntifi c ati o n, e v al u ati o n a n d m a n a g e m e nt of E CI s a n d ir A E s.  
E CI s ( b ot h n o n s eri o u s a n d s eri o u s a d v er s e e v e nt s) i d e ntifi e d i n t hi s g ui d a n c e d o c u m e nt fr o m t h e d at e of fir st d o s e t hr o u g h 9 0 d a y s f oll o wi n g c e s s ati o n of tr e at m e nt, or 3 0 d a y s aft er t h e i niti ati o n of a n e w a nti c a n c er t h er a p y, w hi c h e v er i s e arli er, n e e d t o b e r e p ort e d wit hi n 2 4 h o ur s t o t h e S p o n s or a n d wit hi n 2 w or ki n g d a y s t o M er c k Gl o b al S af et y r e g ar dl e s s of attri b uti o n t o st u d y tr e at m e nt, c o n si st e nt wit h st a n d ar d S A E  
r e p orti n g g ui d eli n e s.  
M er c k Gl o b al S af et y Att n: W orl d wi d e Pr o d u ct S af et y F A X 2 1 5 9 9 3 1 2 2 0 S u bj e ct s s h o ul d b e a s s e s s e d f or p o s si bl e E CI s pri or t o e a c h d o s e. L a b r e s ult s s h o ul d b e e v al u at e d a n d s u bj e ct s s h o ul d b e a s k e d f or si g n s a n d s y m pt o m s s u g g e sti v e of a n i m m u n e r el at e d e v e nt. S u bj e ct s w h o d e v el o p a n E CI t h o u g ht t o b e i m m u n e r el at e d s h o ul d h a v e a d diti o n al t e sti n g t o r ul e o ut ot h er eti ol o gi c c a u s e s. If l a b r e s ult s or s y m pt o m s i n di c at e a p o s si bl e i m m u n e r el at e d E CI, t h e n a d diti o n al t e sti n g s h o ul d b e p erf or m e d t o r ul e o ut ot h er eti ol o gi c c a u s e s. If n o ot h er c a u s e i s f o u n d, t h e n it i s a s s u m e d t o b e i m m u n e r el at e d.
table of contents
c. t h e u

C e nt er D at a a n d S af et y M o nit ori n g B o ar d ( D S M B) m u st b e n otifi e d wit hi n 1 0 b u si n e s s  
```
d a y s of " a n y u n a nti ci p at e d pr o bl e m s i n v ol vi n g ri s k t o s u bj e ct s or ot h er s" ( U P R)

T h e f oll o wi n g e v e nt s m e et t h e d efi niti o n of U P R:

1. A n y s eri o u s e v e nt (i nj uri e s, si d e eff e ct s, d e at h s or ot h er pr o bl e m s), w hi c h

i n t h e o pi ni o n of t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or w a s u n a nti ci p at e d, i n v ol v e d ri s k t o

s u bj e ct s or ot h er s, a n d w a s p o s si bl y r el at e d t o t h e r e s e ar c h pr o c e d ur e s.

2. A n y s eri o u s a c ci d e nt al or u ni nt e nti o n al c h a n g e t o t h e I R B a p pr o v e d

pr ot o c ol t h at alt er s t h e l e v el of ri s k.

3. A n y d e vi ati o n fr o m t h e pr ot o c ol t a k e n wit h o ut pri or I R B r e vi e w t o

eli mi n at e a p p ar e nt i m m e di at e h a z ar d t o a r e s e ar c h s u bj e ct.

4. A n y n e w i nf or m ati o n ( e. g., p u bli c ati o n, s af et y m o nit ori n g r e p ort, u p d at e d

```  
s p o n s or s af et y r e p ort), i nt eri m r e s ult or ot h er fi n di n g t h at i n di c at e s a n u n e x p e ct e d c h a n g e t o t h e ri s k/ b e n efit r ati o f or t h e r e s e ar c h.  
5. A n y br e a c h i n c o nfi d e nti alit y t h at m a y i n v ol v e ri s k t o t h e s u bj e ct or ot h er s.  
6. A n y c o m pl ai nt of a s u bj e ct t h at i n di c at e s a n u n a nti ci p at e d ri s k or t h at c a n n ot b e r e s ol v e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or.  
8. 9 U C S a n Di e g o I R B N otifi c at i o n of S A E s T h e I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d (I R B) of r e c or d at U C S a n Di e g o will b e n otifi e d of all S A E s b y t h e st u d y c h air, or t h eir d e si g n e e, b a s e d o n t h e U C S D I R B st a n d ar d o p er ati n g pr o c e d ur e s T h e U C S D H u m a n R e s e ar c h Pr ot e cti o n s Pr o gr a m ( H R P P) m u st b e n otifi e d wit hi n 1 0 b u si n e s s d a y s of " a n y u n a nti ci p at e d pr o bl e m s i n v ol vi n g ri s k t o s u bj e ct s or ot h er s"  
( U P R).  
T h e f oll o wi n g e v e nt s m e et t h e d efi niti o n of U P R:  
1. A n y s eri o u s e v e nt (i nj uri e s, si d e eff e ct s, d e at h s or ot h er pr o bl e m s), w hi c h i n t h e o pi ni o n of t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or w a s u n a nti ci p at e d, i n v ol v e d ri s k t o s u bj e ct s or ot h er s, a n d w a s p o s si bl y r el at e d t o t h e r e s e ar c h pr o c e d ur e s.  
2. A n y s eri o u s a c ci d e nt al or u ni nt e nti o n al c h a n g e t o t h e I R B a p pr o v e d pr ot o c ol t h at alt er s t h e l e v el of ri s k.  
3. A n y d e vi ati o n fro m t h e pr ot o c ol t a k e n wit h o ut pri or I R B r e vi e w t o eli mi n at e a p p ar e nt i m m e di at e h a z ar d t o r e s e ar c h s u bj e ct.  
4. A n y n e w i nf or m ati o n ( e. g., p u bli c ati o n, s af et y m o nit ori n g r e p ort, u p d at e d s p o n s or s af et y r e p ort), i nt eri m r e s ult or ot h er fi n di n g t h at i n di c at e s a n u n e x p e ct e d c h a n g e t o t h e ri s k/ b e n efit r ati o f or t h e r e s e ar c h.  
5. A n y br e a c h i n c o nfi d e nti alit y t h at m a y i n v ol v e ri s k t o t h e s u bj e ct or ot h er s.  
6. A n y c o m pl ai nt of s u bj e ct t h at i n di c at e s a n u n a nti ci p at e d ri s k or t h at c a n n ot b e r e s ol v e d b y t h e Pri n ci p al I n v e stig at or.  
D. T h e F D A m u st b e n otifi e d a c c or di n g t o t h e f oll o wi n g ti m eli n e s:  
it hi n 7 c al e n d ar d a y s of a n y u n e x p e ct e d f at al or lif e t hr e at e ni n g a d v er s e e v e nt wit h p o s si bl e r el ati o n s hi p t o st u d y dr u g, a n d Wit hi n 1 5 c al e n d ar d a y s of a n y e v e nt t h at i s c o n si d er e d: 1) s eri o u s, 2)  
u n e x p e ct e d, a n d 3) at l e a st p o s si bl y r el at e d t o st u d y p arti ci p ati o n.  
8. 9. 1 R o uti n e R e p orti n g R e q uir e m e nt s A. T h e U C S D H R P P m u st b e n otifi e d of a n y a d v er s e e v e nt s t h at ar e n ot u n a nti ci p at e d pr o bl e m s i n v ol vi n g ri s k t o s u bj e ct s or ot h er s ( n o n U P R s) at t h e ti m e of t h e a n n u al C o nti n ui n g R e vi e w.  
B. T h e I R B of r e c or d at U C S a n Di e g o will b e n otifi e d of all n o n U P R s fr o m all sit e s b y t h e stu d y c h air at t h e ti m e of t h e c o nti n ui n g r e vi e w.  
C. T h e F D A m u st b e n otifi e d of all n o n s eri o u s a d v er s e e v e nt s a n n u all y at t h e ti m e of t h e a n n u al r e p ort.
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9. a g e n

Pl e a s e r ef er t o t h e P h ar m a c y I nf or m ati o n G ui d e f or m or e c o m pr e h e n si v e i nf or m ati o n.  
Ot h er n a m e s f or t h e dr u g: A M G 1 0 3 M e c h a ni s m of a cti o n ( or Pr o d u ct d e s cri pti o n): Bli n at u m o m a b i s a bi s p e cifi c C D 1 9 dir e ct e d C D 3 c ell e n g a g er t h at bi n d s t o C D 1 9 e x pr e s s e d o n t h e s urf a c e of c ell s of B li n e a g e ori gi n a n d C D 3 e x pr e s s e d o n t h e s urf a c e of T c ell s. It a cti v at e s e n d o g e n o u s T c ell s b y c o n n e cti n g C D 3 i n t h e T  
c ell r e c e pt or ( T C R) c o m pl e x wit h C D 1 9 o n b e ni g n a n d m ali g n a nt B c ell s. Bli n at u m o m a b m e di at e s t h e f or m ati o n of a s y n a p s e b et w e e n t h e T c ell a n d t h e t u m or c ell, u pr e g ul ati o n of c ell a d h e si o n m ol e c ul e s, pr o d u cti o n of c yt ol yti c pr ot ei n s, r el e a s e of i nfl a m m at or y c yt o ki n e s, a n d pr olif er ati o n of T c ell s, w hi c h r e s ult i n r e dir e ct e d l y si s of C D 1 9 + c ell s.  
A v ail a bilit y: pr o vi d e d b y s p o n s or fr e e of c h ar g e H o w s u p pl i e d:  
Bli n at u m o m m a b i s pr o vi d e d i n 4 m L si n gl e u s e gl a s s i nj e cti o n vi al s a s st eril e, pr e s er v ati v e fr e e, w hit e t o off w hit e l y o p hili z e d p o w d er f or r e c o n stit uti o n a n d a d mi ni str ati o n b y i ntr a v e n o u s i nf u si o n. E a c h vi al c o nt ai n s a t ar g et of 3 8. 5 m c g bli n at u m o m a b. F oll o wi n g r e c o n stit uti o n wit h 3 m L st eril e w at er f or i nj e cti o n ( S W FI), t h e fi n al c o n c e ntr ati o n of bli n at u m o m a b will b e 1 2. 5 m c g/ m L.  
I V s ol uti o n st a bili z er (I V S S) i s pr o vi d e d i n 1 0 m L si n gl e u s e gl a s s i nj e cti o n vi al s a s a st eril e, pr e s er v ati v e fr e e, cl e ar, c ol orl e s s t o sli g htl y y ell o w li q ui d c o n c e ntr at e.
table of contents
st or a g e

i n at u m o m a b a n d I V S S ar e t o b e st or e i n ori gi n al p a c k a g i n g, u n d er r efri g er ati o n at 2 d e gr e e s C el si u s t o 8 d e gr e e s C el si u s a n d pr ot e ct fr o m li g ht u ntil ti m e of u s e. D o n ot fr e e z e.  
R ef er t o t h e P h ar m a c y I nf or m ati o n G ui d e f or i nf or m ati o n r e g ar di n g st or a g e of i nt a ct vi al s, r e c o n stit ut e d vi al s a n d fi ni s h e d d o s e s.  
Pr e p ar ati o n:  
R ef er t o t h e P h ar m a c y I nf or m ati o n G ui d e f or d o s e pr e p ar ati o n i nf or m ati o n.  
R o ut e of a d mi ni str ati o n f or t hi s st u d y:  
A d mi ni st er bli n at u m o m a b a s a c o nti n u o u s i ntr a v e n o u s i nf u si o n at a c o n st a nt fl o w r at e u si n g a n i nf u si o n p u m p. T h e p u m p s h o ul d b e pr o gr a m m a bl e, l o c k a bl e, n o n el a st o m eri c, a n d h a v e a n al ar m .  
Bli n at u m o m a b m u st b e a d mi ni st er e d u si n g I V t u bi n g t h at c o nt ai n s a st eril e, n o n p yr o g e ni c, l o w pr ot ei n bi n di n g, 0. 2 mi cr o n i n li n e filt er f or 2 4 a n d 4 8 h o ur i nf u si o n b a g s. A n i n lli n e filt er i s n ot r e q uir e d f or a 7 d a y i nf u si o n b a g. T h e f oll o wi n g m at eri al s ar e c o n si d ere d c o m p ati bl e wit h bli n at u m o m a b: p ol y ol efi n/ p ol y et h yl e n e, et h yl e n e vi n yl a c et at e ( E V A), or P V C n o n D E H P  
c o m p o n e nt s. Si d e eff e ct s:  
C yt o ki n e el e a s e y n dr o m e , h y p ot e n si o n, f e v er, r e s pir at or y di str e s s, e n c e p h al o p at h y, c o nf u si o n, s ei z ur e, i nf e cti o n, t u m or l y si s s y n dr o m e, n e utr o p e ni a, f e bril e n e utr o p e ni a, tr a n s a mi niti s.  
```
9. 2 P e m br oli z u m a b

Pl e a s e r ef er t o I n v e sti g at or' s Br o c h ur e f or m or e c o m pr e h e n si v e i nf or m ati o n.


```  
Ot h er n a m e s f or t h e dr u g: M K 3 4 7 5 M e c h a ni s m of a cti o n ( or Pr o d u ct d e s cri pti o n) P e m br oli z u m a b i s a h u m a ni z e d m o n o cl o n al a nti b o d y t h at bl o c k s t h e i nt er a cti o n b et w e e n P D 1 a n d it s li g a n d s, P D L 1 a n d P D L 2.  
P e m br oli z u m a b i s a n I g G 4 k a p p a i m m u n o gl o b uli n wit h a n a p pr o xi m at e m ol e c ul ar w ei g ht of 1 4 9 k D a.  
A v ail a bilit y: pr o vi d e d b y s p o n s or fr e e of c h ar g e H o w s u p pli e d: P e m br oli z u m a b i s a st eril e filt er e d li q ui d a n d i s a s e pti c all y fill e d i nt o si n gl e u s e vi al s. E a c h vi al c o nt ai n s 4 m L of st eril e s ol uti o n f or I V i nf u si o n, 2 5 m g/ m L p e m br oli z u m a b, a n d a t ot al of 1 0 0 m g pr ot ei n/ vi al.  
St or a g e a n d st a bilit y:  
St or e vi al s u n d er r efri g er ati o n at 2° C t o 8° C ( 3 6° F t o 4 6° F). D o n ot fr e e z e.  
St or a g e of R e c o n stit ut e d a n d Dil ut e d S ol uti o n s T h e pr o d u ct d o e s n ot c o nt ai n a pr e s er v ati v e.  
If t h e dil ut e d p e m br oli z u m a b s ol uti o n i s n ot u s e d i m m e di at el y, it m a y b e st or e d f or n o m or e t h a n 2 4 h o ur s at 2° C t o 8° C. T hi s 2 4 h o ur t ot al h ol d ti m e m a y i n cl u d e u p t o 6 h o ur s at r o o m t e m p er at ur e ( at or b el o w 2 5° C). If r efri g er at e d, t h e vi al s a n d/ or I V b a g s m u st b e all o w e d t o c o m e t o r o o m t e m p er at ur e b ef or e u s e.
table of contents
pr e p ar ati

Dil ut e p e m br oli z u m a b wit h 0. 9 % s o di u m c hl ori d e of d e xtr o s e 5 % t o a c o n c e ntr ati o n of 1 t o 1 0 m g/ m L pri or t o a d mi ni str ati o n.  
S e e P h ar m a c y M a n u al f or a d diti o n al i nf or m ati o n.
table of contents
r o ut e of

A d mi ni st er i nf u si o n s ol uti o n i ntr a v e n o u sl y o v er 3 0 mi n ut e s t hr o u g h a n i ntr a v e n o u s li n e c o nt ai ni n g a st eril e, n o n p yr o g e ni c, l o w pr ot ei n bi n di n g 0. 2 mi cr o n t o 5 mi cr o n i n li n e or a d d o n filt er. D o n ot c o a d mi ni st er ot h er dr u g s t hr o u g h t h e s a m e i nf u si o n li n e.
table of contents
si d e eff e

M o st c o m m o n a d v er s e r e a cti o n s (r e p ort e d i n ≥ 2 0 % of p ati e nt s) i n cl u d e d f ati g u e, c o u g h, n a u s e a, pr urit u s, r a s h, d e cr e a s e d a p p etit e, c o n sti p ati o n, art hr al gi a, a n d di arr h e a.
table of contents
9. 3 m et h

Ot h er n a m e s R h e u m atr e x ®, Tr e x all ®  
T y p e of a g e nt A nti m et a b olit e, a nti f ol at M o d e of a cti o n I n hi biti o n of f ol at e m et a b oli s m t hr o u g h irr e v er si bl e i n hi biti o n of di h y dr of ol at e r e d u ct a s e St or a g e St a bilit y O n c e dil ut e d, m et h otr e x at e i s st a bl e f or 2 4 h o ur s at 2 1° 2 5° C.  
Pr ot o c ol d o s e:  
I ntr at h e c al: m g i n pr e s er v ati v e fr e e n or m al s ali n e Pr e p ar ati o n R e c o n stit ut e i n or N S  
R o ut e of a d mi ni str ati o n Or al, i ntr a v e n o u s, a n d i ntr at h e c al a d mi ni str ati o n. T hi s pr ot o c ol will u s e I V m et h otr e x at e o v er h o ur s. I ntr at h e c al m et h otr e x at e i s a d mi ni st er e d b y s yr i n g e b y sl o w p u s h.  
A v ail a bilit y C o m m er ci all y a v ail a bl e a s p o w d er i n si n gl e u s e vi al s of 2 0 a n d 1 0 0 0 m g or a s li q ui d vi al s of 5 0 a n d 2 5 0 m g. Or al t a bl et s a v ail a bl e a s 2. 5, 5, 7. 5, 1 0, a n d 1 5 m g t a bl et s.  
T o xi cit y : B o n e m arr o w s u p pr e s si o n, st o m atiti s/ e nt eriti s, tr a n s a mi niti s, c ut a n e o u s r e a cti o n, r e n al f ail ur e, p n e u m o niti s, ar a c h n oi diti s, m ot or p ar al y si s, cr a ni al n er v e p al s y, s ei z ur e, c o m a, d e m y eli n ati n g e n c e p h al o p at h y, h y p er uri c e mi a, oli g o s p er mi a, st o m atiti s, n a u s e a, v o miti n g, di arr h e a, m u c o siti s, i nt e sti n al p erf or ati o n, i m m u n o s u p pr e s si o n.
table of contents
9. 3. 1 r et

R e m ai ni n g dr u g i s t o b e d e str o y e d, a c c or di n g t o M o or e s C a n c er C e nt er I n v e sti g ati o n al Dr u g S er vi c e s d e str u cti o n p oli c y or t h e i n stit uti o n al p oli c y of t h e i n di vi d u al p arti c i p ati n g i n stit uti o n s Dr u g a c c o u nt a bilit y a n d r e c or d of dr u g d e str u cti o n m u st b e pr o vi d e d t o U C S D B M T Cli ni c al Tri al s Offi c e. 1 0. S T A TI S TI C A L C O N SI D E R A TI O N S
table of contents
1 0. 1 st u

T hi s i s a P h a s e I/II si n gl e ar m, o p e n l a b el, m ulti c e nt er st u d y of p e m br oli z u m a b i n c o m bi n ati o n wit h bli n at u m o m a b T hi s st u d y i n cl u d e s a P h a s e I s af et y r u n i n of 3 6 p ati e nt s f oll o w e d b y a c cr u al of 1 8 2 1 a d diti o n al p ati e nt s f or a t ot al of 2 4 .
table of contents
1 0. 2 s a

P ati e nt s pr e s e nti n g t o o ut p ati e nt cli ni c s a n d i n p ati e nt s etti n g s or e xi sti n g p ati e nt s at p arti ci p ati n g sit e s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B li n e a g e A L L will b e a p pr o a c h e d b y tr e ati n g pr o vi d er s or t h eir r e pr e s e nt ati v e s r e g ar di n g i nt er e st i n tr ail p arti ci p ati o n.  
T h e a c cr u al g o al i s 2 4 p ati e nt s. R a ti o n al e f or a c cr u al g o al i s o utli n e d i n S e cti o n 1 0. 5. 1
table of contents
1 0. 3 e nr

| A c cr u al T ar g et s (f or                                                                                                                                                                                              | m a xi            | m u      | m a c cr u al)   |
|----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------|-------------------|----------|------------------|
| Et h ni c C at e g or y                                                                                                                                                                                                    | S e x/ G e n d er |          |                  |
| F e                                                                                                                                                                                                                        | m al e s          | M al e s | T ot al          |
| Hi s p a ni c or L ati n o N ot Hi s p a ni c or L ati n o                                                                                                                                                                 | 1 5               |          |                  |
| Et h ni c C at e g or y: T ot al of all s u bj e ct s                                                                                                                                                                      | 2 4               |          |                  |
| R a ci al C at e g or y                                                                                                                                                                                                    |                   |          |                  |
| A m eri c a n I n di a n or Al a s k a n N ati v e A si a n Bl a c k or Afri c a n A m eri c a n N ati v e H a w aii a n or ot h er P a cifi c I sl a n d er W hit e R a ci al C at e g or y: T ot al of all s u bj e ct s |                   |          |                  |
table of contents
1 0. 4 e v

E v al u a bl e s u bj e ct s ar e d efi n e d a s a n y p ati e nt r e c ei vi n g t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b st art i n g d a y 1 5 of C y cl e 1 . T h e D L T m o nit ori n g p eri o d will b e 2 8 d a y s st arti n g D a y 5 of C y cl e 1. S u bj e ct s wit h dr a wi n g fr o m i n v e sti g ati o n al tr e at m e nt d uri n g t h e 2 8 d a y D L T  
m o nit ori n g p eri o d f or a r e a s o n t h at i s d efi nit el y u nr el at e d t o t o xi cit y of t h e st u d y a g e nt ( e. g.  
di s e a s e pr o gr e s si o n, p ati e nt wit h dr a w al of c o n s e nt) will b e r e pl a c e d f or t h e s af et y a n a yl si s. 6 p ati e nt s will b e e nr oll e d at i n St a g e 1 a s d et er mi n e d b y 3 + 3 r ul e s. T h e s e p ati e nt s will al s o b e e v al u at e d f or effi c a c y.
table of contents
st a g e 2

St a g e 2 of t h e st u d y will i n cl u d e a n e x p a n si o n c o h ort of u p t o a d diti o n al s u bj e ct s f or a t ot al of 2 4 s u bj e ct s t o e v al u at e t h e effi c a c y of t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b. All p ati e nt s r e c ei vi n g c o m bi n ati o n t h er a p y st arti n g d a y 1 5 of c y cl e 1 will b e c o n si d er e d e v al u a bl e f or o v er all r e s p o n s e r at e of e ntir e p o p ul ati o n, R F S a n d O S.
table of contents
1 0. 5 d a

Si m o n' s 2 st a g e f or effi c a c y W e p l a n a Si m o n' s 2 st a g e Mi ni M a x d e si g n e v al u ati o n of t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b i n r el a p s e d or r efr a ct or y B c ell A L L wit h > 5 0 % bl a st s i n t h e m arr o w.  
W e a s s e s s e d t h e s a m pl e si z e f or st u d yi n g u si n g o v er all r e s p o n s e r at e ( C R + C R h) . Fr o m r e c e nt l ar g e P h a s e II st u d y i n cl u di n g 1 8 9 s u bj e ct s wit h r el a p s e d/r efr a ct or y B li n e a g e A L L, O R R  
( C R + C R h) t o bli n at u m o m a b m o n ot h er a p y w a s a p pr o xi m at el y 2 9 % i n p ati e nt s wit h > 5 0 %  
l y m p h o b al st s i n t h e b o ne m arr o w ( T o p p et al. 2 0 1 5). R e s p o n s e r at e s f or P D 1 i n hi bit or s i n r el a p s e d or r efr a ct or y A L L ar e u n k n o w n b ut gi v e n m e c h a ni s m of a cti o n it li k el y a p pr o a c h e s z er o.  
A n a b s ol ut e i n cr e a s e i n t h e o v er all r e s p o n s e r at e of 2 p er c e nt a g e p oi nt s i. e. t o 5 4 % O R R i n p ati e nt s e v al u a bl e f or effi c a c y or gr e at er will d e m o n str at e s uffi ci e nt a cti vit y t o c o n si d er t h e r e gi m e n f or f urt h er st u d y.  
T o c al c ul at e s a m pl e si z e s f or St a g e 1 a n d St a g e 2 w e u s e d a pr o b a blilit y of t y p e I err or ( α) =  
0. 0 5 a n d a p o w er ( 1 β) = 0. 8 0 wit h p 0 = 0. 2 9 a n d p 1 = 0. 5 4 .  
T h e n ull h y p ot h e si s t h at t h e tr u e r e s p o n s e r at e i s 0.2 9 will b e t e st e d a g ai n st a o n e si d e d al t er n ati v e. I n t h e fir st st a g e, 1 8 p ati e nt s e v al u a bl e f or effi c a c y will b e a c cr u e d. If t h er e ar e 7 or f e w er r e s p o n s e s i n t h e s e 8 p ati e nt s, t h e st u d y will b e st o p p e d. Ot h er wi s e, 6 a d d iti o n al p ati e nt s ill b e a c cr u e d f or a t ot al of 2 4 p ati e nt s e v al u a bl e f or effi c a c y of t h e c o m bi n ati o n. T h e n ull h y p ot h e si s will b e r ej e ct e d if 1 1 or m or e r e s p o n s e s ar e o b s er v e d i n 2 4 e v al u a bl e p ati e nt s. T hi s d e si g n yi e l d s a t y p e I err or r at e of 0. 0 5 a n d p o w er of 0. 8 0 w h e n t h e tr u e r e s p o n s e r at e i s 0. 5 4.  
T h e li k eli h o o d of e arl y t er mi n ati o n i s 0. 8 8 if t h e n ull h y p ot h si s i s tr u e
table of contents
s af et y r

At t h e ti m e of t h e St a g e 1 effii c a c y a n al y si s, all p ati e nt s will b e r e vi e w e d a g ai n f or D L T s a s d efi n e d i n S e c ti o n 5. 1. 4 o c c urri n g at a n y ti m e d uri n g t h er a p y A D L T r at e e x c e e di n g 0. 3 will b e c o n si d er e d u n a c c e pt a bl e. T h e fir st 3, 6, 1 2, a n d 2 4 p ati e nt s will b e m o nit or e d f or D L T s. T h e fir st 6 p at ei nt s will b e m o nit or e d e v er y ot h er w e e k. T h e n e xt 6 p at ei nt s will b e m o nit or e d m o nt hl y. S u b s e q u e nt p ati e nt s will b e m o nit or e d e v er y ot h er m o nt h .  
| 1 2                           |                      |
|-------------------------------|----------------------|
| Pr ot o c ol A m e n d m e nt | P a g e 8 7 of 1 3 6 |  
| 1 2   | 2 4   |
|-------|-------|  
  
  
T a bl e: M o nit ori n g d e si g n f or D L T s. T h e st a g e i s d e n ot e d b y . T h e n u m b er of p ati e nt s a c cr u e d d uri n g a n d u p t o st a g e ar e d e n ot e d b y a n d r e s p e cti v el y. T h e criti c al v al u e at st a g e i s d e n ot e d b y If t h e criti c al v al u e f or a n y st a g e i s e x c e e d e d, t u d y e nr oll m e nt will b e s u s p e n d e d a n d a di s c u s si o n s b et w e e n t h e st u d y c h air, st u d y pri n ci p al i n v e sti g at or s, t h e D S M B f or t h e st u d y, a n d t h e F D A will o c c ur t o di s c u s s a m e n di n g or cl o si n g t h e st u d y.
table of contents
1 0. 5. 2 s

C o m pl et e r e s p o n s e r at e, o v er all r e s p o n s e r at e ( C R + C R h), M R D n e g ati vit y r at e i n p ati e nt s a c hi e vi n g a C R or C R h, all o g e n ei c H C T r at e, a n d r at e s of a d v er s e e v e nt s will b e r e p ort e d u si n g d e s cri pti v e st ati sti c s. R el a p s e fr e e s ur vi v al a n d o v er all s ur vi v al will b e e sti m at e d u si n g t h e K a pl a n M ei er m et h o d. C orr el ati o n b et w e e n P D L 1 a n d P D L 2 e x pr e s si o n a n d r e s p o n s e t o t h e c o m bi n ati o n of bli n at u m o m a b a n d p e m br oli z u m a b a n d c orr el ati o n of c h a n g e s i n P D L 1 a n d P D  
L 2 e x pr e s si o n wit h c yt o ki n e r e s p o n s e will b e e v al u at e d wit h C hi s q u ar e d a n al y si s.
table of contents
1 1. s t u

A n y i n v e sti g at or w h o h a s a c o nfli ct of i nt er e st wit h t hi s st u d y ( p at e nt o w n er s hi p, r o y alti e s, or fi n a n ci al g ai n gr e at er t h a n t h e mi ni m u m all o w a bl e b y t h eir i n stit uti o n, et c.) m u st h a v e t h e c o nfli ct r e vi e w e d a c c or di n g t o U C S D c o nfli ct of i nt er e st p oli c y
table of contents
1 1. 2 i n

T h e I R B s h o ul d a p pr o v e t h e c o n s e nt f or m a n d pr ot o c ol pri or t o a n y st u d y r el at e d a cti viti e s. It i s e x p e ct e d t h at t h e I R B will h a v e t h e p r o p er r e pr e s e nt ati o n a n d f u n cti o n i n a c c or d a n c e wit h f e d er all y m a n d at e d r e g ul ati o n s.  
I n o bt ai ni n g a n d d o c u m e nti n g i nf or m e d c o n s e nt, t h e i n v e sti g at or s h o ul d c o m pl y wit h t h e a p pli c a bl e r e g ul at or y r e q uir e m e nt( s), a n d s h o ul d a d h er e t o G o o d Cli ni c al Pr a cti c e ( G C P) a n d t o et hi c al pri n ci pl e s t h at h a v e t h eir ori gi n i n t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki.  
B ef or e r e cr uit m e nt a n d e nr oll m e nt o nt o t hi s st u d y, t h e p ati e nt will b e gi v e n a f ull e x pl a n ati o n of t h e st u d y a n d will b e gi v e n t h e o p p ort u nit y t o r e vi e w t h e c o n s e nt f or m. E a c h c o n s e nt f or m m u st i n cl u d e all t h e r el e v a nt el e m e nt s c urr e ntl y r e q uir e d b y t h e F D A R e g ul ati o n s a n d l o c al or st at e r e g ul ati o n s. O n c e t hi s e s s e nti al i nf or m ati o n h a s b e e n pr o vi d e d t o t h e p ati e nt a n d t h e i n v e sti g at or i s a s s ur e d t h at t h e p ati e nt u n d er sta n d s t h e i m pli c ati o n s of p arti ci p ati n g i n t h e st u d y, t h e p ati e nt will b e a s k e d t o gi v e c o n s e nt t o p arti ci p at e i n t h e st u d y b y si g ni n g a n I R B a p pr o v e d c o n s e nt f or m.  
Pri or t o a p ati e nt' s p arti ci p ati o n i n t h e tri al, t h e writt e n i nf or m e d c o n s e nt f or m s h o ul d b e si g n e d a n d p er s o n all y d at e d b y t h e p ati e nt a n d b y t h e p er s o n w h o c o n d u ct e d t h e i nf or m e d c o n s e nt di s c u s si o n.
table of contents
1 1. 3 r e

B ef or e t h e st u d y c a n b e i niti at e d at a n y sit e, t h e f oll o wi n g d o c u m e nt ati o n m u st b e pr o vi d e d t o t h e U C S a n Di e g o Cli ni c al T ri al s Offi c e.  
A c o p y of t h e offi ci al I R B a p pr o v al l ett er f or t h e pr ot o c ol a n d i nf or m e d c o n s e nt I R B m e m b er s hi p li st C V s a n d m e di c al li c e n s ur e f or t h e pri n ci p al i n v e sti g at or a n d a n y a s s o ci at e i n v e sti g at or s w h o will b e i n v ol v e d i n t h e st u d y F or m F D A 1 5 7 2 a p pr o pri at el y fill e d o ut a n d si g n e d wit h a p pr o pri at e d o c u m e nt ati o n  
( N O T E: t hi s i s r e q uir e d if {i n stit uti o n} h ol d s t h e I N D. Ot h er wi s e, t h e affili at e I n v e sti g at or' s si g n at ur e o n t h e pr ot o c ol i s s uffi ci e nt t o e n s ur e c o m pli a n c e)  
A c o p y of t h e I R B a p pr o v e d c o n s e n t f or m C A P a n d C LI A L a b or at or y c ertifi c ati o n n u m b er s a n d i n stit uti o n l a b n or m al v al u e s E x e c ut e d cli ni c al r e s e ar c h c o ntr a ct
table of contents
1 1. 4 r e

B ef or e t h e st u d y c a n b e i niti at e d at a n y sit e, t h e f oll o wi n g d o c u m e nt ati o n m u st b e pr o vi d e d t o t h e U C S D R e s e ar c h Offi c e.  
c o p y of t h e offi ci al I R B a p pr o v al l ett er f or t h e pr ot o c ol a n d i nf or m e d c o n s e nt d o c u m e nt O R d o c u m e nt ati o n of a gr e e m e nt t o a c c e pt U C S D I R B a p pr o v al of t h e pr ot o c ol a n d c o n s e nt t hr o u g h t h e U C I R B R eli a n c e R e gi str y b y m e a n s of t h e U C  
M e m or a n d u m of U n d er st a n di n g I R B m e m b er s hi p li st or F W A l ett er C V s a n d m e di c al li c e n s ur e f or t h e pri n ci p al i n v e sti g at or a n d a n y a s s o ci at e i n v e sti g at or s w h o will b e i n v ol v e d i n t h e st u d y c o p y of t h e I R B a p pr o v e d c o n s e nt f or m C A P a n d C LI A L a b or at or y c ertifi c ati o n n u m b er s a n d i n stit uti o n l a b n or m al v al u e s E x e c ut e d cli ni c al r e s e ar c h c o ntr a ct
table of contents
1 1. 5 r e

All p ati e nt s m u st o bt ai n st u d y I D n u m b er fr o m t h e U C S D B M T Cli ni c al Tri al s Offi c e b ef or e e nr oll m e nt t o st u d y i n t h e V el o s E D C s y st e m. A n eli gi bilit y c h e c k li st si g n e d b y t h e PI or S u b m u st b e f a x e d or e m ail e d vi a s e c ur e e m ail t o t h e B M T Cli ni c al Tri al s Offi c e at 8 5 8 8 2 2 1 4 7 3 or J R ei n er @ u c s d. e d u. C o nfir m ati o n of eli gi bilit y i s r e q uir e d pri or t o st arti n g tr e at m e nt.  
P ati e nt s wil b e gi v e n u ni q u e s e q u e nti al p ati e nt I D n u m b er b a s e d o n t h e st u d y n u m b er, sit e n u m b er a n d p ati e nt e nr oll m e nt n u m b er ( 1 5 0 4 X X X X).  
U C S D B M T Cli ni c al Tri al s Offi c e st aff will n otif y t h e o ut si d e sit e b y f a x or e m ail vi a s e c ur e e m ail of t h e p ati e nt' s st u d y n u m b er, a n d t h e r a n d o mi z ati o n gr o u p of t h e p ati e nt.  
P ati e nt Eli gi bilit y C h e c k li st i s l o c at e d i n A p p e n di x
table of contents
1 1. 6 d at

D at a F or m s C o m pl eti o n D at a f or m s ar e t o b e c o m pl et e d f oll o wi n g S cr e e ni n g, a n d t h e n aft er e a c h st u d y vi sit.  
D at a F or m s S u b mi s si o n D at a f or m s ar e t o b e c o m pl et e d i n t h e V el o s E D C s y st e m a n d c orr e s p o n di n g s o ur c e d o c u m e nt ati o n u pl o a d e d wit hi n w e e k s aft er e a c h st u d y vi sit Ti m eli n e f or D at a F or m s u b mi s si o n i s a s f oll o w s:  
S cr e e ni n g F or m s: t o b e c o m pl et e d wit hi n 2 4 h o ur s f oll o wi n g c o nfir m ati o n of eli gi bilit y a n d e nr oll m e nt o n t h e st u d y.  
Tr e at m e nt Vi sit F or m s: wit hi n w e e k s of t h e e n d of e a c h vi sit t o i n cl u d e C o n M e d f or m s.  
Off St u d y F or m/ D e at h F or m: wit hi n w e e k of k n o wl e d g e of off st u d y st at u s or d e at h of p ati e nt.  
A E F or m s: t o b e u p d at e d at l e a st e v er y w e e k s, b ut al w a y s pri or t o s c h e d ul e d St u d y C o nf er e n c e C all s ( s c h e d ul e d m o nt hl y)  
S A E F or m s: t o b e s e nt wit hi n 2 4 h o ur s of k n o wl e d g e of t h e e v e nt, a n d t h e n a s s o o n a s fi n al r e p ort c a n b e d o n e.
table of contents
1 1. 7 s u

I n a c c or d a n c e wit h t h e H e alt h I nf or m ati o n P ort a bilit y a n d A c c o u nt a bilit y A ct ( HI P A A), s u bj e ct s w h o h a v e pr o vi d e d writt e n i nf or m e d c o n s e nt m u st al s o si g n a s u bj e ct a ut h ori z ati o n t o r el e a s e m e di c al i nf or m ati o n t o t h e st u d y S p o n s or a n d all o w a r e g ul at or y a ut h orit y, or I n stit uti o n al R e vi e w B o ar d a c c e s s t o s u bj e ct' s m e di c al i nf or m ati o n r el e v a nt t o t h e st u d y.
table of contents
1 1. 8 d at

I n a d diti o n t o a d v er s e e v e nt m o nit ori n g a n d cli ni c al o v er si g ht b y t h e St u d y C h air, sit e pri n ci p al i n v e sti g at or a n d c o i n v e sti g at or s, qu alit y a s s ur a n c e of t h e st u d y will b e p erf or m e d b y t h e U C S D  
M o or e s C a n c er C e nt er Cli ni c al Tri al s Offi c e i nt er n al m o nit or. M o nit ori n g i nt er v al s will b e e v er y 6 m o nt h s.  
T hi s st u d y will al s o u s e t h e U C D M o or e s C a n c er C e nt er D at a S af et y a n d M o nit ori n g B o ar d  
( D S M B) t o pr o vi d e o v er si g ht i n t h e e v e nt t h at t hi s tr e at m e nt a p pr o a c h l e a d s t o u nf or e s e e n t o xi citi e s. D at a fr o m t hi s st u d y will b e r e p ort e d a n n u all y a n d will i n cl u d e:  
1) t h e pr ot o c ol titl e, I R B pr ot o c ol n u m b er, a n d t h e a cti v ati o n d at e of t h e st u d y.  
2) t h e n u m b er of p ati e nt s e nr oll e d t o d at e 3) t h e d at e of fir st a n d m o st r e c e nt p ati e nt e nr oll m e nt 4) a s u m m ar y of all a d v er s e e v e nt s r e g ar dl e s s of gr a d e a n d attri b uti o n 5) a r e s p o n s e e v al u ati o n f or e v al u a bl e p ati e nt s w h e n a v ail a bl e 6) a s u m m ar y of a n y r e c e nt lit er at ur e t h at m a y aff e ct t h e et hi c s of t h e st u d y.
table of contents
1 1. 9 a d

E x c e pt f or a n e m er g e n c y sit u ati o n i n w hi c h pr o p er c ar e f or t h e pr ot e cti o n, s af et y, a n d w el b ei n g of t h e st u d y p ati e nt r e q uir e s alt er n ati v e tr e at m e nt, i n v e sti g at or s ar e r e q uir e d t o c o n d u ct t h eir r e s e ar c h a c c or di n g t o t h e pl a n s r e vi e w e d a n d a p pr o v e d b y t h e I R B.  
```
1 1. 9. 1 E m er g e n c y M o difi c ati o n s

I n v e sti g at or s m a y i m pl e m e nt a d e vi ati o n fr o m, or a c h a n g e of, t h e pr ot o c ol t o eli mi n at e

a p p ar e nt i m m e di at e h a z ar d /ri s k s t o tri al s u bj e ct s wit h o ut pri or I R B a p pr o v al. n y s u c h

e m er g e n c y m o difi c ati o n i m pl e m e nt e d m u st b e n ot e d a n d r e p ort e d t o t h e I R B al o n g t h e

li n e s of a pr ot o c ol d e vi ati o n or vi ol ati o n, d e p e n di n g o n t h e n at ur e of t h e m o difi c ati o n.


1 1. 9. 2 Pr ot o c ol Vi ol ati o n s

A n y u n pl a n n e d v ari a n c e fr o m a n I R B a p pr o v e d pr ot o c ol i s c o n si d er e d a vi ol ati o n a n d

m u st b e r e p ort e d t o t h e I R B i n a ti m el y f a s hi o n.

A. M aj or vi ol ati o n s m u st b e r e p ort e d t o t h e I R B wit hi n 1 0 w or ki n g d a y s of

a w ar e n e s s of t h e vi ol ati o n.

M aj or vi ol ati o n s i n cl u d e:

I n st a n c e s t h at h a v e h ar m e d or i n cr e a s e d t h e ri s k of h ar m t o o n e or m or e

r e s e ar c h p arti ci p a nt s.

I n st a n c e s t h at h a v e d a m a g e d t h e s ci e ntifi c i nte grit y of t h e d at a c oll e ct e d f or t h e

st u d y.

R e s ult s fr o m willf ul or k n o wi n g mi s c o n d u ct o n t h e p art of t h e i n v e sti g at or( s).

D e m o n str at e s s eri o u s or c o nti n ui n g n o n c o m pli a n c e wit h f e d er al r e g ul ati o n s,

St at e l a w s, or U ni v er sit y p oli ci e s.

B. Mi n or vi ol ati o n s m a y b e r e p ort e d t o t h e I R B at t h e ti m e of t h e c o nti n ui n g r e vi e w.

Mi n or vi ol ati o n s h a v e n o s u b st a nti v e eff e ct o n t h e ri s k s t o p arti ci p a nt s or o n t h e s ci e ntifi c

i nt e grit y of t h e r e s e ar c h pl a n or t h e v al u e of t h e d at a c oll e ct e d.


```
table of contents
1 1. 1 0 a

S h o ul d a m e n d m e nt s t o t h e pr ot o c ol b e r e q uir e d, t h e a m e n d m e nt s will b e ori gi n at e d a n d d o c u m e nt e d b y t h e St u d y C h air . It s h o ul d al s o b e n ot e d t h at w h e n a n a m e n d m e nt t o t h e pr ot o c ol s u b st a nti all y alt er s t h e st u d y d e si g n or t h e p ot e nti al ri s k t o t h e p ati e nt, a r e vi s e d c o n s e nt f or m mi g ht b e r e q uir e d.  
T h e writt e n a m e n d m e nt, a n d if r e q uir e d t h e a m e n d e d c o n s e nt f or m, m u st b e s e nt t o t h e I R B of r e c or d at U C S a n Di e g o f or a p pr o v al pri or t o i m pl e m e nt ati o n.
table of contents
1 1. 1 1 r

St u d y d o c u m e nt ati o n i n cl u d e s all C a s e R e p ort F or m s, d at a c orr e cti o n f or m s or q u eri e s, s o ur c e d o c u m e nt s, S p o n s or I n v e sti g at or c orr e s p o n d e n c e, m o nit ori n g l o g s/l ett er s, a n d r e g ul at or y d o c u m e nt s ( e. g., pr ot o c ol a n d a m e n d m e nt s, I R B c orr e s p o n d e n c e a n d a p pr o v al, si g n e d p ati e nt c o n s e nt f or m s).  
S o ur c e d o c u m e nt s i n cl u d e all r e c or di n g s of o b s er v ati o n s or n ot ati o n s of cli ni c al a cti viti e s a n d all r e p ort s a n d r e c or d s n e c e s s ar y f or t h e e v al u ati o n a n d r e c o n str u cti o n of t h e cli ni c al r e s e ar c h st u d y.  
G o v er n m e nt a g e n c y r e g ul ati o n s a n d dir e cti v e s r e q uir e t h at t h e st u d y i n v e sti g at or m u st r et ai n all st u d y d o c u m e nt ati o n p ert ai ni n g t o t h e c o n d u ct of a cli ni c al tri al . I n t h e c a s e of a st u d y wit h a dr u g s e e ki n g r e g ul at or y a p pr o v al a n d m ar k eti n g, t h e s e d o c u m e nt s s h all b e r et ai n e d f or at l e a st t w o y e ar s aft er t h e l a st a p pr o v al of m ar k eti n g a p pli c ati o n i n a n I nt er n ati o n al C o nf er e n c e o n H ar m o ni z ati o n (I C H) r e gi o n . I n all ot h er c a s e s, st u d y d o c u m e nt s s h o ul d b e k e pt o n fil e u ntil t hr e e y e ar s aft er t h e c o m pl eti o n a n d fi n al st u d y r e p ort of t hi s i n v e sti g ati o n al st u d y.
table of contents
1 1. 1 2 u

T h e pr o c e s s of pr e p ar ati o n, cl e ar a n c e, a n d p u bli c ati o n of a n y m a n u s cri pt w hi c h r e s ult s fr o m a U C H M C st u d y i s c o m pl et e w h e n t h e st u d y r e s ult s ar e di s s e mi n at e d t o t h e s ci e ntifi c c o m m u nit y b y m e a n s of a f or m al r ef err e d p u bli c ati o n. T h e U C H M C St e eri n g C o m mitt e e h a s o v er si g ht o v er t h e u s e a n d p u bli c ati o n of U C H M C d at a. E a c h i n stit uti o n p arti ci p ati n g i n pr ot o c ol st u di e s m u st b e a c k n o wl e d g e d a n d e a c h c o ntri b uti n g i n stit uti o n s h o ul d h a v e t h e o p p ort u nit y t o r e vi e w t h e m a n u s cri pt.  
D at a ri g ht s a n d a c c e s s T h e st u d y c h air h a s s ol e ri g ht s t o t h e d at a a n d d at a i s n ot t o b e r e vi e w e d or a c c e s s e d wit h o ut t h e writt e n a p pr o v al of t h e st u d y c h air.  
P u bli c ati o n Pr e p ar ati o n a n d R e vi e w T h e r e s p o n si bilit y f or writi n g m a n u s cri pt s d e s cri bi n g a U C H M C st u d y b el o n g s t o t h e St u d y Pri n ci p al I n v e sti g at or. T h e Bi o st ati sti c s C or e pr o vi d e s a n al yti c a s si st a n c e a n d r e vi e w f or m a n u s cri pt s b a s e d o n U C H M C cli ni c al pr ot o c ol s, a n d a s r e q u e st e d b y t h e St u d y C h air. T h e Cli ni c al Tri al s St e eri n g C o m mitt e e r e vi e w s m a n u s cri pt s b a s e d o n U C H M C cli ni c al pr ot o c ol s.  
T h e ti m eli n e f or pr e p ari n g, r e vi e wi n g, a n d r e vi si n g t h e m a n u s cri pt will b e d e ci d e d b y t h e St u d y C h air a n d t h e U C H M C St e eri n g C o m mitt e e o n a c a s e b y c a s e b a si s.
table of contents
p u bli c ati

All m a n u s cri pt s s h o ul d a c k n o wl e d g e i n t h e titl e of t h e p a p er t h at t h e m a n u s cri pt i s a gr o u p eff ort. A s u g g e st e d m e c h a ni s m i s t o f oll o w t h e titl e of t h e p a p er wit h t h e p hr a s e " U ni v er sit y of C alif or ni a H e m at ol o gi c M ali g n a n ci e s C o n s orti u m ( U C H M C) St u d y." T h e m a n u s cri pt s h o ul d i n di c at e U C H M C pr ot o c ol b y n u m b er.
table of contents
a ut h or s

Fir st a ut h or will b e a s si g n e d t o t h e st u d y c h air. S e ni or a ut h or s hi p will b e a s si g n e d b a s e d o n c o ntri b uti o n t o pr ot o c ol d e v el o p m e nt, n ot s p e cifi c all y t o st u d y e nr oll m e nt. T h e or d er of a ut h or s hi p a s si g n m e nt s o ut si d e of fir st a n d l a st ( s e ni or) a ut h or will b e b a s e d o n st u d y e nr oll m e nt n u m b er s wit h hi g h e st e nr olli n g sit e s pl a c e d e arli er i n a ut h or s hi p or d er. B ot h t h e l o c al PI a n d st e eri n g c o m mitt e e m e m b er, if diff er e nt, fr o m e a c h sit e will b e i n cl u d e d a s a ut h or s o n t h e p u bli c ati o n. R ef er e n c e s t o P ati e nt D at a i n P u bli c ati o n s I n or d er t o e n s ur e t h at t h e pri v a c y a n d c o nfi d e nti alit y of U C H M C p ati e nt s i s m ai nt ai n e d i n p u bli c ati o n s, m e a s ur e s m u st b e t a k e n t o e n s ur e t h at n o p er s o n al i d e ntifi a bl e d a t a ( PI D) i s r el e a s e d i n a n y p u bli c ati o n. W h e n p u bli s hi n g i nf or m ati o n p ert ai ni n g t o t h e gi v e n p ati e nt d at a a n d/ or s a m pl e s, i n v e sti g at or s ar e t o utili z e t h e st u d y s p e cifi c I D n u m b er.
table of contents
1 1. 1 3 o

T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or t h e c o n d u ct of t h e cli ni c al tri al at t h e sit e i n a c c or d a n c e wit h Titl e 2 1 of t h e C o d e of F e d er al R e g ul ati o n s a n d/ or t h e D e cl ar ati o n of H el si n ki .  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or i s r e s p o n si bl e f or p er s o n all y o v er s e ei n g t h e tr e at m e nt of all st u d y p ati e nt s . T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or m u st a s s ur e t h at all st u d y sit e p er s o n n el, i n cl u di n g s u b i n v e sti g at or s a n d ot h er st u d y st aff m e m b er s, a d h er e t o t h e st u d y pr ot o c ol a n d all F D A/ G C P/ N CI  
r e g ul ati o n s a n d g ui d eli n e s r e g ar di n g cli ni c al tri al s b ot h d uri n g a n d aft er st ud y c o m pl eti o n.  
T h e Pri n ci p al I n v e sti g at or at e a c h i n stit uti o n or sit e will b e r e s p o n si bl e f or a s s uri n g t h at all t h e r e q uir e d d at a will b e c oll e ct e d a n d e nt er e d o nt o t h e C a s e R e p ort F or m s. P eri o di c all y, m o nit ori n g vi sit s will b e c o n d u ct e d a n d t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or will pr o vi d e a c c e s s t o hi s/ h er ori gi n al r e c or d s t o p er mit v erifi c ati o n of pr o p er e ntr y of d at a. At t h e c o m pl eti o n of t h e st u d y, all c a s e r e p ort f or m s will b e r e vi e w e d b y t h e Pri n ci p al I n v e sti g at or a n d will r e q uir e hi s/ h er fi n al si g n at ur e t o v erif y t h e a c c ur a c y of t h e d at a.
table of contents
1 2 r e f

1. Fi el di n g, A K Ri c h ar d s, S M, C h o pr a, R et al. O ut c o m e of 6 0 9 a d ult s aft er r el a p s e of a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a ( A L L); a n M R C U K A L L 1 2/ E C O G 2 9 9 3 st u d y. Bl o o d . 2 0 0 7; 1 0 9: 9 4 4 9 5 0.  
2. O' Bri e n, S, S c hill er, G, Li st er, J, et al . Hi g h d o s e vi n cri sti n e s ulf at e li p o s o m e i nj e cti o n f or a d v a n c e d, r el a p s e d, a n d r efr a ct or y a d ult P hil a d el p hi a c hr o m o s o m e n e g ati v e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a. J Cli n O n c ol. 2 0 1 2; 3 0.  
3. K a nt arji a n H, T h o m a s D, J or g e n s e n J, et al . R e s ult s of i n ot u z u m a b o z o g a mi ci n, a C D 2 2 m o n o cl o n al a nti b o d y, i n r efr a ct or y a n d r el a p s e d a c ut e l y m p h o c yti c l e u k e mi a. C a n c er .  
2 0 1 3; 1 1 9: 2 7 2 8 3 6.  
4. M a u d e S L , Fr e y N , S h a w P A , et al. C hi m eri c a nti g e n r e c e pt or T c ell s f or s u st ai n e d r e mi s si o n s i n l e u k e mi a. N E n gl J M e d . 2 0 1 4; 3 7 1( 1 6): 1 5 0 7 1 7.  
5. L e e D W , K o c h e n d erf er J N , St etl er St e v e n s o n M , et al.. T c ell s e x pr e s si n g C D 1 9 c hi m eri c a nti g e n r e c e pt or s f or a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k a e mi a i n c hil dr e n a n d y o u n g a d ult s: a p h a s e 1 d o s e e s c al ati o n tri al. L a n c et. 2 0 1 5; 3 8 5( 9 9 6 7): 5 1 7 2 8.  
6. T o p p M S, K uf er P, G ö k b u g et N, et al. T ar g et e d t h er a p y wit h t h e T c ell e n g a gi n g a nti b o d y bli n at u m o m a b of c h e m ot h er a p y r efr a ct or y mi ni m al r e si d u al di s e a s e i n B li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a p ati e nt s r e s ult s i n hi g h r e s p o n s e r at e a n d pr ol o n g e d l e u k e mi a fr e e s ur vi v al. J Cli n O n c ol. 2 0 1 1; 2 9: 2 4 9 3 8.  
7. T o p p, M S, G ö k b u g et, N, Z u g m ai er, G, et al . L o n g t er m f oll o w u p of h e m at ol o gi c r el a p s e fr e e s ur vi v al i n a p h a s e 2 st u d y of bli n at u m o m a b i n p ati e nt s wit h M R D i n B li n e a g e A L L. Bl o o d .  
2 0 1 2; 1 2 0( 2 6): 5 1 8 5 7.  
8. T o p p M S, G ö k b u g et N, St ei n A S, et al. S af et y a n d a cti vit y of bli n at u m o m a b f or a d ult p ati e nt s wit h r el a p s e d or r efr a ct or y B pr e c ur s or a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k a e mi a: a m ulti c e ntr e, si n gl e ar m, p h a s e 2 st u d y. L a n c et O n c ol. 2 0 1 5; 1 6: 5 7 6 6.  
9. Kli n g er, M, Br a n dl, C, Z u g m ai er, G, et al . I m m u n o p h arm a c ol o gi c r e s p o n s e of p ati e nt s wit h li n e a g e a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a t o c o nti n u o u s i nf u si o n of T c ell e n g a gi n g C D 1 9/ C D 3 bi s p e cifi c Bi T E a nti b o d y bli n at u m o m a b. Bl o o d . 2 0 1 2; 1 1 9( 2 6): 6 2 2 6 6 2 3 3.  
1 0. T e a c h e y, D T, R h ei n g ol d, S R, M a u d e, S L, et al . C yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e aft er bli n at u m o m a b tr e at m e nt r el at e d t o a b n or m al m a cr o p h a g e a cti v ati o n a n d a m eli or at e d wit h c yt o ki n e dir e ct e d t h er a p y. Bl o o d . 2 0 1 3; 1 2 1( 2 6): 5 1 5 4 5 1 5 7.  
1 1. I s hi d a , I w ai , T a n a k a , et al . Diff er e nti al e x pr e s si o n of P D L 1 a n d P D L 2, li g a n d s f or a n i n hi bit or y r e c e pt or P D 1, i n t h e c ell s of l y m p h o h e m at o p oi eti c ti s s u e s. I m m u n ol L ett. 2 0 0 2 O ct 2 1; 8 4( 1): 5 7 6 2.  
1 2. S ali h, H R, Wi ntt erl e, S, Kr u s c h, M, et al . T h e r ol e of l e u k e mi a d eri v e d B 7 H 1 ( P D L 1) i n t u m or c ell i nt er a cti o n s i n h u m a n s. E x p H e m at ol. 2 0 0 6; 3 4 : 8 8 8 8 9 4.  
1 3. B ar b ari c, D, S c h ult z , K, a n d R ei d , G. I d e ntifi c ati o n of i m m u n e e v a si o n str at e gi e s of p e di atri c pr e B a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a aft er b o n e m arr o w tr a n s pl a nt ati o n. J Cli n O n c ol. 2 0 0 4 A S C O A n n u al M e eti n g Pr o c e e di n g s ( P o st M e eti n g E diti o n); 2 2, N o 1 4 S: 8 5 5 5.  
1 4. N or d e, W J , M a a s, F , H o b o, W , et al. P D 1/ P D L 1 i nt er a cti o n s c o ntri b ut e t o f u n cti o n al T c ell i m p air m e nt i n p ati e nt s w h o r el a p s e wit h c a n c er aft er all o g e n ei c st e m c ell tr a n s pl a ntati o n.  
C a n c er R e s. 2 0 1 1; 7 1 : 5 1 1 1 5 1 2 2.  
1 5. B ert h o n, C, Dri s s, V, Li u, J, et al . I n a c ut e m y el oi d l e u k e mi a, B 7 H 1 ( P D L 1) pr ot e cti o n of bl a st s fr o m c yt ot o xi c T c ell s i s i n d u c e d b y T L R li g a n d s a n d i nt erf er o n g a m m a a n d c a n b e r e v er s e d u si n g M E K i n hi bit or s. a n c er I m m u n ol I m m u n ot h er. 2 0 1 0; 5 9( 1 2): 1 8 3 9 1 8 4 9.  
1 6. R o z ali , E N, H at o , S V, R o bi n s o n , B W, et al. Pr o gr a m m e d d e at h li g a n d 2 i n c a n c er i n d u c e d i m m u n e s u p pr e s si o n. Cli ni c al a n d D e v el o p m e nt al I m m u n ol o g y. 2 0 1 2; Arti cl e I D 6 5 6 3 4 0.  
1 7. C h e s o n B D 1, Pfi st n er B , J u w ei d M E , et al. R e vi s e d r e s p o n s e crit eri a f or m ali g n a nt l y m p h o m a. J Cli n O n c ol. 2 0 0 7; 2 5( 5): 5 7 9 8 6.  
1 8 . Si m o n R . O pti m al T w o St a g e D e si g n s f or P h a s e II Cli ni c al Tri al s. C o ntr oll e d Cli ni c al Tri al s.  
1 9 8 9; 1 0: 1 1 0 1 9. D e A n g el o D J, St ellj e s M, M arti n elli G, et al. Effi c a c y a n d s af et y of i n ot u z u m a b o z o g a mi ci n  
(I n O) v s st a n d ar d of c ar e ( S O C) i n s al v a g e 1 or 2 p ati e nt s wit h a c ut e l y m p h o bl a sti c l e u k e mi a  
( A L L): a n o n g oi n g gl o b al p h a s e 3 st u d y. 2 0t h C o n gr e s s of t h e E ur o p e a n H e m at ol o g y A s s o ci ati o n ( E H A ), 2 0 1 5; A b str a ct \# L B 2 0 7 3.  
2 0. G a n g a d h ar, T C, M e h n ert, J, P at n ai k, A, et al. P o p ul ati o n p h ar m a c o ki n eti c ( p o p P K) m o d el of p e m br oli z u m a b ( p e m br o; M K 3 4 7 5) i n p ati e nt s ( pt s) tr e at e d i n K E Y N O T E 0 0 1 a n d K E Y N O T E 0 0 2. A S C O A n n u al M e eti n g 2 0 1 5, A b str a ct 3 0 5 8 2 1. K o h n k e, T, Kr u p k a, C, Ti s h c er, J, et al. ( 2 0 1 5). I n cr e a s e of P D L 1 e x pr e s si n g B pr e c ur s or A L L c ell s i n a p ati e nt r e si st a nt t o t h e C D 1 9/ C D 3 bi s p e cifi c T c ell e n g a g er a nti b o d y bli n at u m o m a b. J H e m at ol O n c ol ( 1): 1 1 1.  
2 2. L e e, D W, G ar d n er, R, P ort er, D L, et al. C urr e nt c o n c e pt s i n t h e di a g n o si s a n d m a n a g e m e nt of c yt o ki n e r el e a s e s y n dr o m e. Bl o o d 2 0 1 4; 1 2 4: 1 8 8 1 9 5.  
A p p e n di x A. E C O G P erf or m a n c e St at u s  
| E C O G P erf or                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  | m a n c e St at u s S c al e                                 |                                               |
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| Gr a d e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          | D e s cri pti o n s N or m al a cti vit y.                   | F ull y a cti v e, a bl e t o c arr y o n all |
| pr e                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              | di s e a s e p erf or m a n c e wit h o ut r e stri cti o n. |                                               |
| S y m pt o m s, b ut a m b ul at or y. R e stri ct e d i n  p h y si c all y str e n u o u s a cti vit y, b ut a m b ul at or y a n d  a bl e t o c arr y o ut w or k of a li g ht or s e d e nt ar y  n at ur e ( e. g., li g ht h o u s e w or k, offi c e w or k). I n b e d < 5 0 % of t h e ti m e. A m b ul at or y a n d c a p a bl e  of all s elf c ar e, b ut u n a bl e t o c arr y o ut a n y w or k  a cti viti e s. U p a n d a b o ut m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g  h o ur s. I n b e d > 5 0 % of t h e ti m e. C a p a bl e of o nl y li mit e d  s elf c ar e, c o nfi n e d t o b e d or c h air m or e t h a n 5 0 % of w a ki n g h o ur s 1 0 0 % b e dri d d e n. C o m pl et el y di s a bl e d. C a n n ot  c arr y o n a n y s elf c ar e. T ot all y c o nfi n e d t o b e d or c h air D e a d. |                                                              |                                               |
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FOUNDATIONONE
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| Time Sensitive - Please Expedite                                                                                                                                               |                                       |                                 |                        |                                                |          |
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| *Required Information                                                                                                                                                          |                                       |                                 |                        |                                                |          |
| □ First Submission                                                                                                                                                             | □ Second Submission                   | □ Associated Requisition        | □ Associated Study     |                                                |          |
| Patient Information                                                                                                                                                            | Ordering Physician Information        |                                 |                        |                                                |          |
| ast Na                                                                                                                                                                         | First Nam                             | ce / Practice / Institution Nam |                        |                                                |          |
| UCSD Moores Cancer Center                                                                                                                                                      |                                       |                                 |                        |                                                |          |
| Patient Medical Record #                                                                                                                                                       | Patient DOB                           | Patient Gender                  | Ordering Physician'    | Account #                                      |          |
| DM                                                                                                                                                                             | IF                                    |                                 |                        |                                                |          |
| Streat Address                                                                                                                                                                 | Stroot Addres                         |                                 |                        |                                                |          |
| Apt. #                                                                                                                                                                         | 355 Health Sciences Drive #0658       |                                 |                        |                                                |          |
| City                                                                                                                                                                           | Postal Code"                          | City                            | [Sta                   | Postal Code                                    | [Country |
| La Jolla                                                                                                                                                                       | CA                                    | 92093                           | usa                    |                                                |          |
| Patient Phone # (Primary)                                                                                                                                                      | Phone'                                | Fax'                            |                        |                                                |          |
| Has the patient had any type of transplant?                                                                                                                                    | Email Address'                        |                                 |                        |                                                |          |
| Pathology Information                                                                                                                                                          | Additional Physician(s) to be Copied  |                                 |                        |                                                |          |
| Hospital / Institution Name                                                                                                                                                    | Submitting Pathologist Name           | Office/Practice/Facility Name   |                        |                                                |          |
| Phone                                                                                                                                                                          | Fax                                   |                                 |                        |                                                |          |
| Test OrderedP (CHECK ONE BOX)                                                                                                                                                  | Phone                                 | F80                             |                        |                                                |          |
| ❏ FoundationOne™                                                                                                                                                               | O FoundationOne™ Heme                 | Name                            |                        |                                                |          |
| (Optimized for solid tumors)                                                                                                                                                   | ediatric car                          | Office/Practice/Facility Name   |                        |                                                |          |
| Specimen Retrieval                                                                                                                                                             |                                       |                                 |                        |                                                |          |
| Uldess ofterwise specified, Foundation Medicine will consus the pathology department indicated above to
request your patient's specified. Ploase indicate below if you would N                                                                                                                                                                                | Fax                                   |                                 |                        |                                                |          |
| Specimen Information                                                                                                                                                           | Date of Ct                            |                                 |                        |                                                |          |
| Specimen Site                                                                                                                                                                  | Specimen I.D.                         | [CD Code(s) Listed              |                        |                                                |          |
| Billing Information®                                                                                                                                                           |                                       |                                 |                        |                                                |          |
| Patient Status                                                                                                                                                                 | haron Dati                            |                                 |                        |                                                |          |
| - Hospital Inpationt                                                                                                                                                           | - Hospital Outpationt                 | ❏ Non-hospital patient          |                        |                                                |          |
| * Must be filled out for Medicare                                                                                                                                              |                                       |                                 |                        |                                                |          |
| Bill:                                                                                                                                                                          | ❏ Insurance                           | - Medicare - Part B             | ❏ Hospital/Institution | - Self-Pay ("credit card information required) |          |
| Primary Insurance                                                                                                                                                              | Name on Credit Card                   |                                 |                        |                                                |          |
| Insured Name                                                                                                                                                                   | Card Holder Address                   |                                 |                        |                                                |          |
| Policy #                                                                                                                                                                       | Group A                               |                                 |                        |                                                |          |
| Patient Relationship to Insured                                                                                                                                                | Insured DOB                           | Credit Card #                   | Exp. Date              |                                                |          |
| - Solf                                                                                                                                                                         |                                       |                                 |                        |                                                |          |
| Please Attach the Following                                                                                                                                                    | Comments, Remarks or Special Requests |                                 |                        |                                                |          |
| - Copy of recent pethology/cytology reports
- Test results from all other Moiecular Diagnosisc Assays by FISH, IHC, cr
other genetic assays, e.g. ER, PR, HER2, EGFR KRAS, etc                                                                                                                                                                                |                                       |                                 |                        |                                                |          |
| ❏ Front/back copy of insurance card                                                                                                                                            |                                       |                                 |                        |                                                |          |
| Cortificate of Medical Necessity/Consent                                                                                                                                       | Physician Signature*                  |                                 |                        |                                                |          |
| Your signature constitutes a Certificate of Medical Necessity and a certification that you                                                                                     | Programming with Visual               |                                 |                        |                                                |          |
| we obtained the patient's consent for Foundation Medicine's release of the lest results                                                                                        |                                       |                                 |                        |                                                |          |
| to the patient's third party payer when necessary as part of the reimbursement process.                                                                                        |                                       |                                 |                        |                                                |          |
| ROUNDATION MEDICINE, INC, 7, 150 SECOND STREET, 15T ROCR 7, CAMBREXIE, MA 02141 / TEL: +L: +L: 088.088.3639 / WWW.OUNDATIONALD.CRE.COM. / TAX: +1.617.4182290 / CNE:4-006-2013 |                                       |                                 |                        |                                                |          |
| ly foundation                                                                                                                                                                  |                                       |                                 |                        |                                                |          |  
| hematopathology                                                                             | UW LAB ACCI                                                    |                                |                                               |                          |                        |
|---------------------------------------------------------------------------------------------|----------------------------------------------------------------|--------------------------------|-----------------------------------------------|--------------------------|------------------------|
| Speaimen #                                                                                  | MO                                                             | CLINICAL LAB REQUEST           | RECOME OF                                     | TPROCESSED BY:           |                        |
| Patient ID #                                                                                | F □                                                            | U W M EDIANE                   | Um                                            | of Weshington Modell Con |                        |
| reference laboratory services                                                               | 1960 NE Padfic St. NW 220                                      |                                |                                               |                          |                        |
| Name (Last, First)                                                                          | http://depts.weshington.edu/labweb/reference/dinical/forms.htm | Soilic, WA 98196               |                                               |                          |                        |
| DACNOSTICINFORMATON - Required                                                              |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| B Cell Lymphoma                                                                             | T Cell Lymphoma                                                | Stem Cell Disorder             | Aditional Clinical Info:                      |                          |                        |
| DOB                                                                                         | al                                                             | re                             | __                                            |                          |                        |
| DE COLLECTED                                                                                | TME COLLECTED                                                  | _Follicular                    | __                                            | Bast Crisis              |                        |
| Acute Leukemia                                                                              |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| _Hairy Cell                                                                                 | OL                                                             |                                |                                               |                          |                        |
| PEOMENTYPE                                                                                  | _ AM                                                           |                                |                                               |                          |                        |
| _Hookin's                                                                                   | __                                                             |                                |                                               |                          |                        |
| Peripheral Blood                                                                            | _B Cell ALL                                                    |                                |                                               |                          |                        |
| Large Coll                                                                                  | MPN                                                            |                                |                                               |                          |                        |
| T Cell ALL                                                                                  |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| Bone Marrow Aspirate                                                                        | Bone Marrow Biops                                              | _Mantie Coll                   | BMyeloid                                      |                          |                        |
| Tissue (site)                                                                               | _ Myeloma/Gammopathy                                           | TMoloid                        |                                               |                          |                        |
| _ Fresh ___ Frossn ___ Parafin enbedded                                                     | DISEASE PHASE                                                  |                                |                                               |                          |                        |
| __                                                                                          | MROSt Therapy (Days post RX)                                   | Round                          |                                               |                          |                        |
| BAL                                                                                         | DNA                                                            | s                              | Colle                                         | Presentation             | TEST ORDERS - Required |
| __                                                                                          | Immunophenotyping                                              | Ph: (206) 288-7060             | Fax: (206) 288-7127                           |                          |                        |
| Flow Cytometry (Heparin or EDTA)                                                            | Other                                                          |                                |                                               |                          |                        |
| XLEHING HYSOANPHOMDER                                                                       | Bronchoalveolar Lavage (BAL)                                   |                                |                                               |                          |                        |
| Leukema Lymphoma Panel                                                                      | SAVHR                                                          | Cell Count & Differential      |                                               |                          |                        |
| _ If abnormal, archive DNA for future molecular studies.                                    | SAVDNA                                                         | MANAGE                         |                                               |                          |                        |
| PNH (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria) Panel                                             | SAVHP                                                          | TCall Subset                   | BALTOS                                        |                          |                        |
| DNIACTINGNE                                                                                 | Row Cytometry (EDTA Only)                                      | Circulating Tumor Cell Assay   | EPCS                                          |                          |                        |
| Hereditary Spherocytosis (Blood Only)                                                       | FCHS                                                           | (CellSave tube only)           |                                               |                          |                        |
| AX RESULTS TO                                                                               | Lymphocyte Subset Enumeration (Blood Only)                     | Cell Sorting                   |                                               |                          |                        |
| _TColl Subset (CD4, CD8)                                                                    | TCS48                                                          |                                |                                               |                          |                        |
| ENDREPORTED Physiol. On                                                                     | Fractions:                                                     |                                |                                               |                          |                        |
| TOell Subset + ODC                                                                          | TCSA                                                           |                                |                                               |                          |                        |
| _ TCell Subset + B & NK Cells                                                               | TCSNM                                                          |                                |                                               |                          |                        |
| Morphologic Evaluation                                                                      | Ph: (206) 288-7060                                             | Fax: (206) 288-7127            |                                               |                          |                        |
| Bone Marrow Package (Check items sent)                                                      | Consultation                                                   |                                |                                               |                          |                        |
| AARES                                                                                       | Peripheral Bicod (Fresh)                                       | Sides.                         | __                                            | CFUGE                    |                        |
| Books)                                                                                      |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| CTY                                                                                         | Peripheral Biood Smears                                        | ... Ovlogic Exam of Body Fluid |                                               |                          |                        |
| Pathology                                                                                   | FOFUGO                                                         |                                |                                               |                          |                        |
| Bone Marrow Aspirate or Biopsy (Fresh)                                                      | Rport                                                          |                                |                                               |                          |                        |
| _ Bone Marrow Aspirate Smears or Bx TPs                                                     |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| PRIENT ACORESS                                                                              | Myeloperoxidase Stain                                          | MPOB                           |                                               |                          |                        |
| Bone Marrow Core Biopsy (Formalin)                                                          | _Non-Specific Esterase Stain                                   | NSEB                           |                                               |                          |                        |
| Bone Marrow Clot/Particle Prep (Formalin)                                                   |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| o                                                                                           | OOO Report                                                     |                                |                                               |                          |                        |
| Molecular Studies (EDTA Only)  SAMHP                                                        | Ph: (206) 288-7070     Fax: (206) 288-7126                     |                                |                                               |                          |                        |
| THEY DE                                                                                     | PATIENT SOC SEC A                                              | Lymphoma / Multiple Myeloma    | Acute Leukemia / Myeloproliferative Disorders |                          |                        |
| NPM1 Insertion Mutations (AML)    __ BCR/ABL, Qualitative                                   |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| Boal donality (IgH, Kappa)                                                                  |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| LESCREER NA                                                                                 | BCL1 t(11;14) (Mantle Cell)                                    | If neg, reflex to CEBPA        | _ If pos, reflex to Quantitative              |                          |                        |
| CEBPA Mutations (AML)                                                                       | BORIABL, Quantitative                                          |                                |                                               |                          |                        |
| BCL2 t(14; 18) (Follicular/Large Cell)                                                      |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| SURGER DA                                                                                   | Toall donality (TCR Garrma)                                    | . IDH Mutations (AML)          | Circle One:    p190    p210                   |                          |                        |
| Other Molecular Testing:                                                                    | KIT D816V Mutation                                             | JAK2 V617F Mutation            |                                               |                          |                        |
| COLPI                                                                                       | (Mestocytosis/AML)                                             | _ If neg, reflex to MPL        |                                               |                          |                        |
| If neg, reflex to KIT Seq                                                                   | MPL Exon 10 Mutations                                          |                                |                                               |                          |                        |
| KIT Mutations, DNA Sequenang                                                                | UWOncoPlex Cancer Gene Panel                                   |                                |                                               |                          |                        |
| UW Cytogenetics and Genomics                                                                | Ph: (206) 598-4488                                             | Fax: (206) 598-2610            |                                               |                          |                        |
| Neoplasia IFISH Panels                                                                      |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| G-banding Chromosomal Analysis (Heparin)                                                    |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| Neoplasia IFISH" (Hoparin or FFPE)                                                          | AL (M2, M3, M4, M5)                                            | Eosinophilia                   |                                               |                          |                        |
| se loc an                                                                                   | __                                                             |                                |                                               |                          |                        |
| 'Check Panet: For a complete list of FISH probes go to                                      |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| COHER INSLRANCE NAME/ACCRESS                                                                | nhington.edu/dinio                                             | _MDSMPD(ar CMML)               | CL or SUL                                     |                          |                        |
| ic pathology.v                                                                              | _Bosil Lymphoma                                                | Toell ALL                      |                                               |                          |                        |
| Oncology Chromosome Microarray Analysis                                                     |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| IEDIA ar FFFF                                                                               | Other                                                          |                                |                                               |                          |                        |
| NOTE:                                                                                       | logit, prysions should only order tests which an               |                                |                                               |                          |                        |
| e generally does not cover routine screening tests, and will only pay for ter               |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| are oxered by the program and are reasonable and necessary to treat or dagnose the patient. |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
| second                                                                                      |                                                                |                                |                                               |                          |                        |
appendix b. foundationone™️ heme sample
appendix c. mrd analysis requisition

CMS MEDICAL NECESSITY INFORMATION
It is our policy to provide health care providers with the ability to order only those lab tests medically necessary for the individual patient and to ensure that the contenence of ordering standard panels and customprofles does not impact this ability. While we recognize the value of this convenience, indiscriminate use of panels and profiles can lead to ordering tests that are not medically necessary. Therefore, all tests offered in our panels and profiles can be ordered individually as well. If a compo nt test is not listed individually on the request form, it may be witten in the "OTHER REQUESTS" bot. We enoxuage you to order individual tests or a less indusive profile when not all of the tests included in the panel or profile are medically necessary for the individual petient.  
Medicare Billing Information Modoo billing policy proveres us from submitting a Medicate claim for laboratory testing referred to us on hospital inputions or hospital outputions.  For these samples, we will bill the sending location.  
| Code                          | Description                        | Code                                          | Description                         | Code                                 | Description                           |
|-------------------------------|------------------------------------|-----------------------------------------------|-------------------------------------|--------------------------------------|---------------------------------------|
| MALIGNANT NEOPLASM continued  | LYMPHIHEMATOPOETIC continued       |                                               |                                     |                                      |                                       |
| 284.9                         | Anemia, Aplastic Refrac Chr        | 157.9                                         | Pancreas, unspect                   |                                      |                                       |
| 284.89                        | Anema, Due to RwRad                | 203.10 Leukemia, Plasma Cell, unspec.         |                                     |                                      |                                       |
| 185                           | Prostate                           |                                               |                                     |                                      |                                       |
| 280.9                         | Anemia, Iron Deficiency            | 206.00 Leukemia, Monocytc Acute, no remission |                                     |                                      |                                       |
| 281.0                         | Anema, Pemicious                   | 173.9                                         | Skin, unspec.                       | 206.10                               | - Chronic, no remission               |
| 285.9                         | Anemia, Unspecified                | 1529                                          | Small Intestine, unspec,            | 206.80                               | - Other, no remission                 |
| 171.9                         | Soft Tissue, unspeci               | 206.90                                        | * Unspecified, no remission         |                                      |                                       |
| 233.0                         | Autoimmune Hemolytic Aca           | 151.9                                         | Stomach, unspect                    |                                      |                                       |
| 284.1                         | Panovioperia                       | 205.00                                        | Leukemia, Mydoid Acute              |                                      |                                       |
| 2.60                          | Sidde Cell Discorn                 | 186.9                                         | Testes, unspeci                     | 205.10                               | - Chronic, no remission               |
| 282.5                         | Sidde Coll Trait                   | 193                                           | Thyroid Gland                       | 25.80                                | - Other, no remission                 |
| 222.41                        | Sidde Cell wo crisis               | Oher Specify.                                 | 205.90                              | - Unspecified, no remission          |                                       |
| 222.42                        | Sidde Coll with crisis             | 238.7                                         | Myelodyplasia Disease               |                                      |                                       |
| PERSONAL HX, NEOP.            |                                    |                                               |                                     |                                      |                                       |
| 222.49                        | Tralassemas, other                 | 289.8                                         | Myelofibrosis, Myeloid' Meta        |                                      |                                       |
| V10.51                        | Badden                             |                                               |                                     |                                      |                                       |
| HEMOSTASIS                    | 20020                              | Lymphoma; Burkitt's, unspect                  |                                     |                                      |                                       |
| V10.81                        | Bone                               | 200.80                                        | Lymphosarcoma,Cleaved'Other, unspec |                                      |                                       |
| 277.30                        | Amyloidosis, unspeafied            | V10.85                                        | Brain                               | 200.80                               | Lymphosarcoma,Mxed, unspec.           |
| Arterial Emboli/Thronb.       |                                    |                                               |                                     |                                      |                                       |
| 44.9                          | V10.3                              | Breast                                        | 200.00                              | Reticulosarcoma, Large Cell, unspect |                                       |
| 287.9                         | Hemorrhage conditions, Unspecified | V10.11                                        | Brochus/ung                         | 200.10                               | Lymphosarcoma, Lymphoblastic, unspeci |
| Fador Deficiencies            | V10.41                             | Cervix Uteri                                  | 222.0                               | Lymphome; Follicular, unspec.        |                                       |
| 286.0    Factor VIII disorder | V10.00                             | GI Tract, unspec.                             | 222.60                              | Mast Cell Tumors, unspeci            |                                       |
| 286.1  Factor IX disorder     | V10.72                             | Hookin's                                      | 222.10                              | Mycosis Fungaides, unspec            |                                       |
| 286.2 Factor XI disorder      | V10.52                             | Kdney                                         | 25.30                               | Myeloid Sarcoma, no remission        |                                       |
| 286.3 Other factor            | V10.62                             | Leukemia, Myeloid                             | 200.00                              | Myeloma, Multiple, no remission      |                                       |
| 287.31                        | ldiopathic Throm Purpura           | V10.60                                        | Leukema, unspecified                | 22220                                | Sezary's Disease, unspecific          |
| 287.5                         | Throntocylopenia, unspec.          | V10.61                                        | Leukemia, Lymphoid                  |                                      |                                       |
| 289.9                         | Trrorrtocylosis                    | METASTATIC NEOPLASM                           |                                     |                                      |                                       |
| V10.71                        | Non-Hodgkins Lymphoma,             |                                               |                                     |                                      |                                       |
| 451.9                         | Thronbophiebitis, unspecified site | V10.82                                        | Melanoma                            | 198.3                                | Brain/ Spinal Cord                    |
| MALIGNANT NEOPLASM            | V10.02                             | Oral Cavity/Pharynx, other, unspec            | 197.0                               | Lung                                 |                                       |
| V10.43                        | Oary                               |                                               |                                     |                                      |                                       |
| 199.1                         | Malignant neoplasm, other          | 197.7                                         | Liver, secondary                    |                                      |                                       |
| V10.46                        | Prostate                           | 196.9                                         | Lymph Nodes, Unspec.                |                                      |                                       |
| 188.9                         | Badder, unspecific                 | V10.47                                        | Testis                              | 198.6                                | Oary                                  |
| 170.9                         | Bone, unspect                      | V10.12                                        | Trachea                             | Oher Speaify.                        |                                       |
| 191.9                         | Brain, unspect                     | V10.42                                        | Uterus, other                       |                                      |                                       |
| 174.9                         | Breast (Female), unspeci           | mscellaneous                                  |                                     |                                      |                                       |
| 175.9                         | Breast (Male), unspect             | LYMPHIHEMATOPOETIC                            | 780.6                               | Fever                                |                                       |
| 153.9                         | Colon, unspect                     | 201.40                                        | " Lymph Histiocytic, unspec.        | 279.00                               | Hypoganmegobulinemia, unspect         |
| 150.9                         | Esophagus, unspeci                 | - Nodular Sderosis, unspect                   |                                     |                                      |                                       |
| 201.50                        | 075                                | Infectious Monorudeasis                       |                                     |                                      |                                       |
| 150.2                         | Esophagus, Abdomial Esoph          | 201.60                                        | * Mosed Cellular, unspec.           | 288.0                                | Leukopenia/Agranulocytosis            |
| 195.0                         | Head, Neck, Face                   | 201.70                                        | " Lymphocyst Depietion, unspec      | 238.7                                | Lymphoproliferative, chronic, unspec. |
| 189.0                         | Kdney                              | 201.90                                        | - Unspecified                       | Macrodobulinemia                     |                                       |
| 273.3                         |                                    |                                               |                                     |                                      |                                       |
| 155.2                         | Liver, not 1° or 2°                | 202.40                                        | Leukemia, Hairy Call                | 273.1                                | Monodon. Garrmopath (B)               |
| 162.9                         | Lung unspect                       | 204.00                                        | Leukemia, Lymphoid Acute, unspeci   | 30                                   | Multiple Sclerosis                    |
| 172.9                         | Melanoma, unspect                  | 204.10                                        | 'Chronic, unspec.                   | 2732                                 | Paraproteinemias, other               |
| 192.9                         | Nervous System, unspect            | 204.80                                        | * Other, unspec,                    | 486                                  | Pheumonia, unspec.                    |
| 183.0                         | Ovary                              | 204.90                                        | - Unspecified                       | 238.4                                | Polycytemia vera                      |  
For outpatient use only. This list has been developed from the most frequently used diagnosis codes and is being provided only as informational assistance in doournenting mdcal neossaty. If the correct dagrosis is not found on this list, plesse furnsh the dagrosis by witing text information in the box located in the lover left hand of the fron