高膽紅素血症

**膽紅素**（英語：Bilirubin）是膽色素的一種，是人類膽汁的主要色素，呈橙黃色。它是體內血紅素的主要代謝產物，有毒性，可對大腦和神經系統引起不可逆的損害，但也有抗氧化劑功能，可以抑制亞油酸和磷脂的氧化。膽紅素是臨床上判定黃疸的重要依據，也是肝功能的重要指標。

## 結構

膽紅素是由兩個次甲基橋和一個亞甲基橋連接的鏈狀四吡咯化合物，含有四個吡咯環。雖然膽紅素含有 2 個羥基或酮基、4 個亞氨基和 2 個羧基這些親水基團，結構也與同為膽色素的膽綠素相差無幾，但膽紅素在水中的溶解性卻比膽綠素要差很多。造成這個現象的原因是膽紅素的親水基團在分子內部形成六個分子內氫鍵，將整個分子卷為脊瓦狀的剛性摺疊結構，極性基團隱藏於分子內部，無法與水分子形成氫鍵而溶於水中。因此膽紅素是非極性的脂溶性物質，難溶於水，但對血漿白蛋白具有很高的親和力。膽紅素在離開巨噬細胞之後，在血液中主要是與白蛋白結合而運輸。

　
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它的兩個環間碳 - 碳雙鍵有順反異構，由於它是環狀四吡咯血紅素的代謝產物，因此由血紅素代謝直接生成的是膽紅素的（4_Z_,15_Z_）- 異構體。這個異構體在受波長為 420－440nm 的光照射下會異構化為一系列產物，包括右邊信息框中所示的（4_E_,15_E_）- 異構體、以及膽紅素的（4_Z_,15_E_）- 異構體、（4_E_,15_Z_）- 異構體、光紅素（Lumirubin）和一些光氧化產物等。這些產物不再具有由膽紅素的分子內氫鍵而造成的剛性摺疊型結構，因此比膽紅素的脂溶性低，水溶性更強，很容易通過膽汁和尿液排泄。對於新生兒來說，他們體內的膽紅素生成量不比成人少，但肝中的膽紅素葡糖醛酸基轉移酶的活性很低，排泄膽紅素的能力比成人要弱得多，故很容易造成血液中的膽紅素濃度增高，患上新生兒黃疸（高膽紅素血症）。對這些患兒通常採取的藍光照射療法，就是通過上面的異構化原理將膽紅素轉化為一系列親水的產物，增加其水溶性，使得膽紅素的代謝變得容易。

此外膽紅素的兩端也有兩個環外羥基或酮基，因此也存在內醯胺 - 內醯亞胺類型的互變異構現象（見圖 2），不過一般情況下膽紅素以含酮基的內醯胺型為主要存在形式。

## 生成

人體內的鐵卟啉化合物包括血紅蛋白、過氧化物酶、過氧化氫酶、細胞色素和肌動蛋白等。正常人每日可以生成 250－350mg 膽紅素，其中 70％來源於衰老紅血球被破壞時釋放出的血紅蛋白中的血紅素（heme），其他 30％主要來源於含鐵卟啉酶類，如過氧化物酶、過氧化氫酶，也有一些是來源於細胞色素、肌動蛋白中的血質和造血過程中紅血球的過早破壞等，但所占比例較小。

一般紅血球的壽命約為 120 天。衰老的紅血球在肝、脾、骨髓的單核巨噬細胞系統中被破壞釋放出血紅蛋白，正常人每小時即有 1-2 億個紅血球破壞，釋放出約 6g 血紅蛋白。血紅蛋白然後分解為球蛋白和血紅素。球蛋白可降解為胺基酸，供體內再利用。血紅素則在氧分子和 NADPH 的存在下，被主要由肝和脾的星形細胞構成的單核巨噬細胞的微粒體中非常活躍的血紅素加氧酶氧化，血紅素鐵卟啉環上兩個乙烯基吡咯之間的次甲基（－CH＝）氧化斷裂為一氧化碳，同時兩端的吡咯環被羥化，形成膽綠素。血紅素加氧酶是膽紅素合成中的限速酶。生成的一部分一氧化碳隨呼吸道排出，通過檢測呼出氣中的一氧化碳可以得知體內紅血球破壞的速率。鐵（Ⅲ）則被再利用。隨後膽綠素在細胞質基質中的膽綠素還原酶的催化下，被 NADPH 迅速還原為膽紅素。膽紅素在特定條件下又可被重新氧化為膽綠素，因此有些研究認為膽紅素在體內的抗氧化劑功能與這個性質有很大關係。

## 運輸

膽紅素對血漿白蛋白有很高的親和力，因此在離開單核吞噬細胞之後，在血液中主要是與白蛋白結合而運輸，少量與 α1 球蛋白結合為複合物運輸。每個白蛋白分子上有一個高親和力位點和一個低親和力位點，每個白蛋白可以與兩個膽紅素相結合。血液中含有足量的白蛋白，故不與白蛋白結合的膽紅素很少，正常人血漿中膽紅素的濃度只有 0.2－1.0mg/dl。這種結合作用十分緊密，增加了膽紅素在水中的溶解性，有利於運輸，同時也限制了膽紅素自由通透細胞膜對組織造成的毒性作用。

若白蛋白過少，或者白蛋白與膽紅素的結合位點受到外來藥物或食物添加劑的競爭，致使膽紅素對結合部位的親和力降低，那麼膽紅素便從血液向組織轉移，對組織產生毒性作用。外來化合物如磺胺類藥物、鎮痛藥、抗炎藥、利尿劑、水楊酸、膽汁酸和脂肪酸等，可與膽紅素競爭與白蛋白結合，增加游離膽紅素通透細胞膜進入細胞的可能性。膽紅素是親脂性物質，透入細胞的膽紅素會與腦部基底核的脂類結合，干擾腦部的正常功能，導致膽紅素腦病，因此對有黃疸傾向者或新生兒應用這些藥物時應當慎重。

## 在肝中的轉變

### 攝取作用

膽紅素在以膽紅素 - 白蛋白為主要形式隨血液循環到肝臟後，膽紅素與白蛋白解離，並迅速被肝細胞攝取。肝細胞對膽紅素有很強的親和力，這是由於肝細胞膜表面有結合膽紅素的特異受體，可對膽紅素主動攝取，而且肝細胞內含有 Y 蛋白和 Z 蛋白兩種載體蛋白，可以特異地結合包括膽紅素在內的有機陰離子並主動將其攝入細胞內。肝細胞對膽紅素的攝取作用是一個耗能的可逆過程，因此當膽紅素生成過多超過肝細胞的處理能力，或者肝細胞處理膽紅素的能力下降時，已經透入肝細胞的膽紅素便可以返流入血，使血液中膽紅素升高。有研究顯示成年雌性大鼠由於雌激素的作用，肝對膽紅素的攝取效率明顯高於雄性，這可能是女性血漿膽紅素濃度低於男性的原因。

膽紅素在進入肝細胞後，在胞漿中與兩種載體蛋白 ——Y 蛋白和 Z 蛋白相結合，以膽紅素 - Y 蛋白和膽紅素 - Z 蛋白的形式進入內質網。Y 蛋白是一種鹼性蛋白，由分子量為 22kd 和 27kd 的兩個亞基組成，含量豐富，約占人肝細胞胞液蛋白總量的 2％（大鼠為 5％）。Z 蛋白是一種酸性蛋白，分子量 12kd。Y 蛋白比 Z 蛋白對膽紅素的親和力強，且含量多，是肝細胞攝取膽紅素時的主要載體蛋白。它具有穀胱甘肽 S - 轉移酶的活性，除了對膽紅素有很強的親和力外，對甲狀腺素、固醇類物質、四溴酚酞磺酸鈉（BSP）、靛青綠（ICG）、某些染料和一些有機陰離子均有很高的親和力，競爭性影響膽紅素的轉運，故 Y 蛋白也稱配體結合蛋白。新生兒體內的 Y 蛋白含量在出生七周後才接近成人水平，苯巴比妥可以誘導新生兒合成 Y 蛋白，加強膽紅素的轉運，因此臨床上可應用苯巴比妥來治療新生兒的生理性黃疸。

### 轉化作用

膽紅素 - Y 蛋白和膽紅素 - Z 蛋白複合物被轉運到滑面內質網後，在 UDP - 葡糖醛酸基轉移酶的催化下，膽紅素接受來自 UDP - 葡糖醛酸的葡糖醛酸基生成葡糖醛酸膽紅素，即**結合膽紅素**。由於一個膽紅素分子具有兩個丙酸基團，因此一分子膽紅素可以先後與兩個葡糖醛酸酯化，生成單葡糖醛酸膽紅素和雙葡糖醛酸膽紅素，其中雙葡糖醛酸膽紅素是人膽汁中膽紅素的主要結合產物，占 70－80％，單葡糖醛酸膽紅素只占約 20－30％。其餘還有一小部分膽紅素與硫酸結合生成膽紅素硫酸酯，或者與甲基、乙醯基或甘氨酸形成相應的結合物。

由於膽紅素分子中的 6 個氫鍵在形成結合膽紅素時被破壞，因此結合膽紅素的水溶性比游離的膽紅素強得多，與血漿白蛋白親和力小，易隨膽汁排入小腸繼續代謝，也容易通透腎小球基底膜從尿中排出。結合膽紅素不易透過細胞膜和血腦屏障，不易對組織產生毒性作用，是膽紅素在體內解毒的主要方式。血漿中的膽紅素通過肝細胞膜特異受體、肝細胞胞漿內載體蛋白和內質網的葡糖醛酸基轉移酶的聯合作用，不斷地被肝細胞攝取、結合、轉化與排泄，從而不斷得以清除。這個清除過程相當迅速，雖然正常人每天從單核吞噬細胞系統產生 200－300mg 膽紅素，但肝每小時便能清除約 100mg 膽紅素，遠遠大於機體產生膽紅素的能力。

### 排泄作用

肝細胞漿內的結合膽紅素在高爾基複合體、溶酶體等作用之下，與膽汁酸鹽一起經膽汁分泌器被排入毛細膽管，隨膽汁排出肝臟。毛細膽管中結合膽紅素濃度較低，因而該排泄過程是逆濃度梯度的較複雜的耗能過程，容易發生障礙，是肝臟處理膽紅素的薄弱環節。若發生障礙，結合膽紅素就會返流入血，使血漿中的結合膽紅素水平升高，造成肝細胞淤滯性黃疸。糖皮質激素對葡糖醛酸基轉移酶的生成、膽紅素與葡糖醛酸的結合和結合膽紅素的排出都有促進作用，因此此類激素可用於治療高膽紅素血症。

## 在腸道中的變化

葡糖醛酸膽紅素在隨膽汁到達腸道後，在迴腸末端至結腸部位的腸菌作用下大部分脫去葡糖醛酸基，生成的膽紅素逐步被還原為無色的 D- 尿膽素原、中膽素原和糞膽素原，統稱膽素原。在腸道下段，這些無色的膽素原接觸空氣後分別被氧化為 D- 尿膽素、尿膽素 Ⅸ α 和糞膽素，這三者合稱膽素。膽素呈棕黃色，是糞便中的主要色素，正常人每日排出總量為 40－280mg。

腸道中的膽素原約有 10－20％可被腸黏膜細胞重新吸收，經門靜脈入肝，其中約 90％又以原形隨膽汁再排入腸道形成膽素原的腸肝循環，也有少量經血液循環入腎並隨尿排出。正常人每日隨尿排出約 0.5－4.0mg 膽素原。其中的尿膽素原接觸空氣後被氧化為尿膽素，是尿中的主要色素。臨床上作為肝功能檢查指標的尿三膽即是尿中膽紅素、膽素原和膽素的合稱。

膽道完全阻塞時膽紅素無法排入腸道形成膽素原和膽素，糞便便呈灰白色，臨床上稱白陶土樣便。新生兒的腸道細菌較少，一些膽紅素未經細菌還原便隨糞便排出，因此糞便呈膽紅素的橘黃色。

## 血清膽紅素與黃疸

正常人血清中的膽紅素，依據是否受酶作用而酯化而分為兩種類型：一種是主要來自單核吞噬細胞系統中衰老紅血球被破壞，其血紅蛋白分解代謝產生的膽紅素，因為未與葡糖醛酸結合，所以稱為**游離膽紅素**或**未結合膽紅素**，其在血漿中主要與白蛋白結合而運輸。另一種是上述游離膽紅素由血流運送至肝，經過肝細胞內質網的酶作用，與葡糖醛酸或其他物質酯化結合的膽紅素，稱為**酯型膽紅素**或**結合膽紅素**，其被肝細胞排泄至毛細膽管而成膽汁的一個組分。以上兩者合稱**總膽紅素**。正常人血漿中的總膽紅素的量很少，其中約 80％是與白蛋白結合的游離膽紅素，其餘才是結合膽紅素。

膽紅素也可以根據與重氮試劑的不同反應性而分為兩種類型：一種膽紅素因為存在分子內氫鍵，與重氮試劑反應緩慢，必須先加入甲醇、乙醇、尿素、乙酸鈉、苯甲酸鈉、咖啡因、表面活性劑破壞氫鍵後，才能與重氮試劑起明顯的顏色反應生成紫紅色的偶氮化合物 —— 偶氮膽紅素，稱為**間接膽紅素**。另一種膽紅素中常常由於其丙酸基團被取代，膽紅素分子不再存有分子內氫鍵，因而它可與重氮試劑作用迅速產生紅色偶氮化合物，稱為**直接膽紅素**。

這裡所指的用重氮試劑來測定膽紅素的方法，早期用的是以對氨基苯磺酸重氮鹽為試劑的定量凡登白反應，或稱范登堡反應（Van den Bergh reaction），目前一般用二甲基亞碸法、二氯苯重氮鹽法、二氯苯重氮鹽氟硼酸鹽法，或者以對氨基苯磺酸和咖啡因為試劑的 Jendrassik-Grof 法（簡稱 J-G 法，參見 [1] （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館））。

結合膽紅素通常被錯誤地稱為直接膽紅素，而游離膽紅素則被錯誤地稱為間接膽紅素。間接膽紅素和游離膽紅素，以及直接膽紅素和結合膽紅素之間，並沒有完全對應的關係，也就是說並非所有間接膽紅素都是游離膽紅素，而且直接膽紅素也並不是與結合膽紅素完全等同。「直接或間接」僅指如何在溶液中測量或檢測化合物，所以它們的全名是：「直接反應」膽紅素、「間接反應」膽紅素。而直接膽紅素的精確定義是：具水溶性且可直接在溶液中與檢測試劑反應的任何形式膽紅素。

雖然直接膽紅素通常主要由結合膽紅素組成，但一些游離膽紅素（高達 25%）仍可以是直接膽紅素組分的一部分。同樣地，並非所有的結合膽紅素都易於在溶液中反應或檢測（例如，若它以氫鍵與自身連接），因此有些並不會被列入直接膽紅素組分內。在自動分析儀上測定直接膽紅素時，反應的程度與偶氮試劑的濃度、反應時間和 pH 都有很大關係，並不是所有的結合膽紅素都能在短時間內與偶氮試劑反應呈色的。而且，血清中的少量游離膽紅素也能在存在於血清中的尿素、尿酸的作用下，打開氫鍵，參與直接反應，從而使直接膽紅素的測定值偏高。

此外，在較長時間的高膽紅素血症時，病人血液中的膽紅素濃度長時間保持較高，使得白蛋白長期「浸泡」在膽紅素中，促使與葡糖醛酸結合的膽紅素與白蛋白中賴氨酸殘基的－NH2 發生酯交換，膽紅素與白蛋白發生共價結合，稱為 δ- 膽紅素。δ- 膽紅素的溶解性較差，不能透過腎小球，但能與重氮試劑發生直接反應，可用離子交換柱層析法進行檢測。它一般在肝細胞損傷及膽汁郁滯等高結合膽紅素性黃疸時出現。

成年人的正常膽紅素水平為：

當體內發生膽紅素代謝障礙，例如膽紅素生成過多，或肝攝取、轉化、排泄過程發生障礙時，均可發生血漿膽紅素濃度升高，造成高膽紅素血症。由於膽紅素為金黃色色素，血漿濃度過高時可以擴散進入組織，造成組織黃染，這種體徵稱為黃疸。黃疸一般發生在對膽紅素親和力高的彈性纖維含量較高的組織中，包括眼鞏膜、黏膜、上顎和皮膚。它可以根據膽紅素的來源主要分為三種：

* 溶血性黃疸：由紅血球在單核吞噬細胞破壞過多而致。
* 肝細胞性黃疸：由肝細胞被破壞，其攝取、轉化和排泄膽紅素的能力降低而致。
* 阻塞性黃疸：由膽汁排泄通道阻塞而致。

## 參見

* 膽色素：**膽紅素**、膽綠素、膽素原、膽素
* 膽汁酸
* 肝臟的生物轉化作用。

## 參考資料

## 外部連結

* 第十六章．肝膽生物化學
* 新生兒之黃疸及光療法
* 膽色素於 Google 圖書（英文）