鄰苯二甲酸丁基苯甲酯

**鄰苯二甲酸丁苄酯**（英語：benzyl butyl phthalate，常縮寫為 **BBP**、**BBzP**）是一種鄰苯二甲酸酯，鄰苯二甲酸、苯甲醇和正丁醇的酯。BBP 是一種清澈的液體，化學式為 C19H20O4。它主要用作 PVC 的增塑劑。它被認為是一種有毒物質 。

BBP 通常用作聚氯乙烯泡沫（常用作地磚）的增塑劑。其他用途還有道路標筒、食品輸送帶和人造皮革 。

BBP 被歐洲化學局（ECB）列為有毒物質，因此其在歐洲的使用量迅速下降。

2008 年，四家 BBP 賣家被比利時競爭委員會批准參與卡特爾。

## 結構和反應性

BBP 是一種二酯。由於 BBP 含有兩個酯鍵，它可以在多種化學途徑中發生反應。羰基 C 原子都是弱親電子的，因此是強親核化合物攻擊的目標。除了羰基 C 原子靶，它含有一個 CH 鍵，而 H 原子是弱酸性的，這使得它容易被強鹼去質子化。BBP 在酸性或鹼性條件下水解。酸性條件下的水解是 Fischer-Speier 酯化反轉，而鹼性條件下的水解通過皂化進行。由於 BBP 含有兩個酯鍵，因此很難進行化學選擇性反應。

在基本條件下，BBP 可以進行皂化。BBP 的皂化值為 360mg KOH/g。每個分子的羧基官能團的量相對較高（2 個羧基官能團，分子量為 312.36）。這使得該化合物相對不皂化。

## 合成

BBP 的合成相對容易，並且在 SN2 機制之後以一步機制合成。在 H 2 SO 4 的影響下，正丁醇上的醇基團被消除，形成 1 - 丁烯。之後將鄰苯二甲酸酐加入到混合物中。丁烯的 π 鍵的負電荷攻擊羧酸官能團上的一個碳原子。之後，將鄰苯二甲酸正丁酯加入到丙酮，K 2 CO 3 和苄基溴的混合物中。溶解的碳酸鉀保持溶液鹼性，並由此催化鄰苯二甲酸正丁酯在苄基溴上的取代。在這最後一步之後，可以分離 BBP。

## 代謝

BBP 可以以各種方式被人體吸收。首先，它可以被皮膚吸收，意味著化合物被皮膚吸收。大鼠研究表明，BBP 攝取的 27％通過此途徑發生。在此過程中，鄰苯二甲酸二酯的結構決定了皮膚吸收的程度。

BBP 也可以口服。被身體吸收的化合物的量取決於所施用的劑量。在高劑量時吸收似乎是有限的，這意味著少量吸收比大量吸收更容易。最後，BBP 可以被吸入。在這種情況下，BBP 通過肺吸收。
BBP 以多種方式在人體內生物轉化。腸酯酶將 BBP 代謝成單酯代謝物。這些主要是鄰苯二甲酸單苄酯（MBzP）和少量鄰苯二甲酸單丁酯。鄰苯二甲酸單苄酯與單丁酯的比例為為 5：3。這些代謝物可被直接吸收和排泄，或進行 II 期反應。在後者中，它們與葡萄糖醛酸結合，然後以葡萄糖醛酸形式排出。大鼠研究表明，70％的 BBP 未綴合，而 30％綴合。在高濃度的 BBP 下，相對較少的代謝物結合。這表明綴合途徑（葡糖醛酸化作用）在大量施用的 BBP 下飽和。 BBP 的代謝產物迅速排泄，其中 90％在 24 小時內離開人體。因此，BBP 在血液中的半衰期很低，只需要 10 分鐘。然而，BBP 的單酯代謝產物（如單苯二甲酸酯）的半衰期較長，為 6 小時。

BBP 在體內非常有效地代謝。儘管 BBP 的主要部分是作為鄰苯二甲酸單苄基酯代謝物排泄的，但 BBP 的小片段以鄰苯二甲酸單丁基酯的形式排泄。在原來的膽汁中很少發現 BBP。儘管如此，代謝產物如單丁基葡糖苷酸和鄰苯二甲酸單苄酯葡糖苷酸以及痕量的游離單酯可以在那裡找到。

## 作用方式

對 BBP 的作用方式知之甚少。不過，實驗研究暗示了一些機制。一種現象是 BBP 與大鼠的雌激素受體結合。體外實驗確實顯示 BBP 對雌激素介導的基因表達具有影響的弱勢。這是因為像 BBP 這樣的鄰苯二甲酸酯類似於雌激素。另一方面，BBP 的代謝物僅與雌激素受體具有弱反應性。關於這種機制是否以及如何在體內發揮作用知之甚少。

此外，BBP 通過這樣做與細胞內類固醇受體結合併引起基因組效應。BBP 還會干擾導致非基因組效應的離子通道受體。其基本機制是 BBP 阻斷與 P2X 受體結合的鈣信號。通過 P2X 介導的鈣信號傳導最終影響細胞增殖和骨重建。在骨重建的發育階段，BBP 的高環境暴露可能因此造成問題。

## 接觸

一些當局估計一般人群接觸 BBP 的情況。國際化學品安全計劃（IPCS）的一個機構得出結論，接觸 BBP 主要是由食物攝入引起的。與許多其他鄰苯二甲酸鹽一樣，BBP 用於增加塑料的柔韌性。但是，鄰苯二甲酸鹽不受限於塑料，這意味著它們可以很容易地排放到環境中。從那裡它可以在作物種植過程中被攝入食物中。另外，BBP 可以通過食品包裝材料進入食物。 此外，兒童可能會因玩具敲打而暴露於 BBP。 在 20 世紀 80 年代和 2000 年代之間，有關部門進行了各種研究，以估計不同國家一般人群接觸 BBP 的情況，結果各不相同。在美國，成人接觸量估計為 2μg/kg 體重 / 天 由於食物攝入量的差異，BBP 暴露於兒童的可能性較高。
儘管如此，這些估算應謹慎解讀，因為它們基於不同的食物類型，計算中使用的假設不同，食物中 BBP 的含量因不同國家而異，而且食物中 BBP 的含量隨時間而變化。
除一般暴露外，還有與職業有關的 BBP 暴露。這可以通過吸入蒸氣或通過皮膚接觸來發生。估計這是每天 286 微克 / 千克體重。但是，一般認為職業暴露低於此。 實驗發現 BBP 的 NOAEL 為 50mg /kg 體重 / 天，並且相關的安全邊界為約。 4,800 或更多。 因此，根據目前的估計，BBP 在一般或職業暴露條件下似乎不會造成非常高的風險。

## 毒性和不良影響

在涉及 200 名志願者的斑貼試驗中未發現主要刺激或致敏反應。但是，如果 BBP 被身體吸收，可能會產生毒性效應。它對大鼠的 LD50 為 2 至 20 克 / 公斤體重。

### 職業危害

PVC 加工行業的員工比普通公眾暴露於更高水平的 BBP，因此更容易遭受不利的健康影響。在工作人員中沒有觀察到呼吸或周圍神經系統的影響。儘管在他們的尿液中發現了稍高的 BBP 代謝物水平。 但長期職業接觸 BBP 的確會顯著增加多發性骨髓瘤的風險。 

### 孩子

兒童可能比成年人接觸更高水平的 BBP。由於兒童是化學暴露的弱勢群體，因此已經進行了研究以評估 BBP 暴露的影響。PVC 地板與前兩年支氣管阻塞的風險顯著增加有關。 生活在城市地區的兒童 BBP 也與氣道炎症有正相關性。 此外，有證據表明產前暴露於來自室內塵埃的 BBP 會影響兒童濕疹的風險。 鄰苯二甲酸酯及其代謝物如何到達胎兒的確切機制仍不清楚。但是，由於這些化學物質似乎能夠到達胎兒，所以它們被認為會影響胎兒的健康和發育。 需要進一步的研究來確定產前暴露對胎兒發育的影響。

### 致畸性和生殖影響

關於 BBP 對人類的生殖影響只做了一些研究，但結果尚無定論。根據 NTP-CERHR，暴露的男性的不良生殖影響可忽略不計。然而，一項研究發現改變精液質量和接觸鄰苯二甲酸單丁酯（BBP 的主要代謝物）之間的聯繫。 沒有研究 BBP 對人類的致畸作用。然而，已經對動物進行了許多研究。產前暴露於高水平的 BBP 可導致胎兒體重降低，胎兒畸形發生率增加，植入後喪失甚至胚胎死亡。 在大鼠胎兒中觀察到的精確的致畸作用似乎與發育過程中暴露的時期有關。在懷孕的前半期暴露於 BBP 導致胚胎致死，而在下半年暴露於致畸性。 

在兩代研究中發現雄性後代在睪丸中具有宏觀和微觀變化，除了減少精子產生之外，還降低血清睪酮濃度。 此外，還觀察到精囊重量減輕。 這些結果表明對生育力有明顯的負面影響。

### 動物中的其他毒性研究

已經在動物中進行了許多研究以闡明 BBP 暴露的不利影響。大鼠中的長期 BBP 暴露導致體重減輕，肝臟和腎臟的重量增加以及致癌性。 在雄性大鼠中，胰腺腫瘤的發病率增加，而在雌性大鼠中，胰腺和膀胱腫瘤的發病率增加 
雖然 BBP 與致癌性有關，但研究表明 BBP 不具有遺傳毒性。 

## 環境毒理學

像其他低分子量鄰苯二甲酸酯一樣，BBP 對水生生物有毒。這包括單細胞淡水綠藻如 Selenastrum capricornutum。BBP 也被證明對 D. magna 等淡水無脊椎動物有毒性。對於這些生物體，毒性效應與鄰苯二甲酸酯的水溶性相關，BBP 相對於高分子量鄰苯二甲酸酯而言相對較高。BBP 顯著影響海水無脊椎動物。用 mysid 蝦進行的實驗表明，BBP 對這些生物體有劇毒。在各種魚類中，甜水魚藍鰓魚顯示出受 BBP 的毒性影響。此外，觀察到的鹹水魚 Parophrys vetulus 快速致死效應。

## 退化

當考慮到 BBP 的降解時，應該意識到它含有兩個酯官能團的事實。這為生物體提供了生物轉化的手段。酯基賦予 BBP 親水性，因此水解相當容易。在 1997 年進行的檢查，發現，生物轉化起到 BBP 的退化非常重要的作用。此外，在水中的溶解度對環境中生物轉化的有效性起著重要作用。與其它增塑劑相比，丁基使 BBP 具有稍微更疏水的性質，因此它具有較好的可溶性。烷基鏈越長，可溶性越小，其退化程度越低。

## 立法措施

BBP 在 2005 年 12 月 2 日根據加州第 65 號提案被列為發育毒物。加利福尼亞州環境健康危害評估辦公室（OEHHA）於 2013 年 7 月 1 日批准 BBP 每天最高允許劑量水平為 1200 微克。加拿大當局限制軟乙烯兒童玩具和兒童護理用品中的鄰苯二甲酸鹽（包括 BBP）的使用。
根據歐盟理事會指令 67/548 / EEC1，BBP 被列為生殖毒物，因此限制使用。限制包括在市場上銷售，並用於任何類型的玩具和兒童護理用品。這些限制從 2017 年 1 月 16 日起實施。由於 BBP 公司的分類和標籤已經轉向使用替代品。限制不限於玩具。自 2006 年 11 月 22 日起，含有 BBP 的化妝品不得供應給歐盟的消費者。

## 參考

## 外部連結

* C-307 An Act respecting bis (2-ethylhexyl) phthalate, benzyl butyl phthalate and dibutyl phthalate （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* Datasheet