遗传性血管性血友病

**類血友病**，**溫韋伯氏疾病**（Von Willebrand disease，簡稱 vWD）、**血管性血友病**，是人類最常見的遺傳性凝血異常疾病，但是也可會在某些情況下得病。致病的原因是缺乏一種血小板凝聚所需要的蛋白質複合體。此病常出現在人類及狗（尤其是杜賓犬）身上，較少出現在豬、牛、馬和貓身上。類血友病總共可分為四種。

## 定義

常染色體遺傳的 vWF 因子數量和 / 或結構異常導致的常見出血性疾病，以出血傾向、出血時間延長、血小板粘附功能下降，伴或不伴 Ⅷ 因子數量和 / 或功能異常為主要臨床特點。因本病系埃里克・馮・維勒布蘭德最早發現，故又名**溫韋伯氏疾病**。

## 歷史

最早是在 1929 年由芬蘭醫師埃里克・馮・維勒布蘭德報告。最早發現的個案為一 5 歲小女孩，有類似於血友病的出血症狀，故命名為假性血友病或類血友病。該個案在 13 歲時月經初潮，每次經量都很多，以至於在第 5 次月經來潮時因失血過多死亡。在小女孩居住的奧蘭群島上，埃里克・馮・維勒布蘭德醫師發現 66 位家族成員中有 23 位出現類似的出血症狀，並認為可能與血小板功能或毛細血管功能障礙有關，以目前眼光看來，這是疾病的結果而非病因。

1950 年代發現測定 Ⅷ 因子促凝活性的方法後，發現本病患者常有 Ⅷ 因子促凝活性下降的情況，多數為輕度下降，少數嚴重下降。1957 年瑞典 Nilsson 發現正常人的血漿提取物可顯著改善本病患者的 Ⅷ 因子促凝活性，提示本病病因是缺乏某種血漿成分而非血小板或毛細血管有問題。1963 年 Cornu 發現甲型血友病患者的血漿提取物同樣可以顯著改善本病患者的 Ⅷ 因子促凝活性，這說明缺乏的不是 Ⅷ 因子，而是其他血漿成分。此後，Zimmerman 將人血漿中提取的 Ⅷ 因子免疫動物，獲得抗 Ⅷ 因子抗體用於實驗室檢查，藉此發現 Ⅷ 因子相關抗原，後更名為 von Willebrand 因子 (vWF 因子)。1971 年 Howard 發現在 vWF 因子存在下，瑞斯托黴素可引起血小板凝集，可藉此檢測 vWF 因子的功能，稱為 vWF 因子瑞斯托黴素輔因子活性測定。1985 年，vWF 因子的結構和 vWF 基因的結構闡明。

## 流行病學

類血友病的盛行率約為百分之一，然而大多數患者沒有表現出任何症狀。類血友病重症的盛行率則為萬分之一。由於大多數型表現較為輕微，女性因有經期而較易發現。血型 O 型的人因為 vWF 本來就較其他血型低 25 至 30%，因此通常表現會較嚴重。

## 遺傳學

常染色體遺傳病，多為顯性遺傳；純合子或雙重雜合子可導致嚴重病例。

## 病理生理學

vWF 因子由位於 12 號染色體上的 vWF 基因編碼，是一種大分子量的多亞基糖蛋白，由多個 220kD 的亞基組成。終產物的聚合度不一，分子量最高者可高達 20MD。組裝完成後儲存於血小板的 α 顆粒、血管內皮的 Weibel-Palade 小體中。vWF 因子的生理作用主要是：

* 介導血小板粘附反應：血管內皮受損→暴露膠原纖維→vWF 因子連接膠原纖維→血小板表面糖蛋白 Ⅰb 受體結合 vWF 因子從而粘附在受損血管上。本功能主要由大分子量的多聚體完成。
* 與 Ⅷ 因子非共價結合，防止 Ⅷ 因子被過早清除。

因此，遺傳性血管性血友病的症狀多反映血小板粘附功能、初期止血功能障礙。只有在 Ⅷ 因子數量和 / 或功能顯著下降時才出現類似於甲型血友病的表現。

vWF 因子還是一種急性時相反應蛋白，在應激、運動時濃度上升。此外，vWF 因子還受某些激素的影響，在妊娠、口服避孕藥、肝病時濃度上升，在甲狀腺機能減退時中濃度下降。值得注意的是，不同血型人群 vWF 因子的濃度不同，O 型者 vWF 因子水平較低，甚至可達到疑似遺傳性血管性血友病的水平。

遺傳性血管性血友病的表型與 vWF 因子的結構和功能關係見下表

## 臨床分型

* 1 型：又名**經典型**。約占本病病例的 75％～80％。為常染色體顯性遺傳。本型的 vWF 基因變異並不改變最終生成的 vWF 因子的結構，但會引起 vWF 因子的分泌障礙，或導致 vWF 因子清除增強。故，vWF 抗原測定和活性測定平行降低。
* 2 型：又名**變異型**。約占本病病例的 20％。為顯性或隱性遺傳。本型主要因 vWF 因子結構異常導致功能異常，並繼發地引起數量異常。vWF 抗原測定和活性測定均降低，但活性測定降低更明顯。
  * 2A 型：為 2 型中最常見者。本亞型的患者，其 vWF 因子分泌減少，並且對降解敏感，故大分子量和中分子量多聚體受影響較多。
  * 2B 型：本亞型患者的 vWF 因子對血小板表面糖蛋白 Ⅰb 受體親和力增高，在經過網狀內皮系統時清除增多，故受影響的僅是大分子量多聚體，並常伴有血小板計數減少。
  * 2N 型：少見。本亞型患者的 vWF 因子缺乏 Ⅷ 因子結合部位，導致游離的 Ⅷ 因子很快被清除，出現類似於甲型血友病的表現；加上本亞型為常染色體顯性遺傳，故又名**常染色體血友病**。
* 血小板型：vWF 因子正常，因血小板表面糖蛋白 Ⅰb 受體結構改變，使其對大分子量多聚體的結合力增強，進而導致正常的大分子量多聚體清除增快。
* 3 型：極其罕見，發病率在百萬分之一左右。本型患者 vWF 基因存在大段缺失，導致 vWF 因子幾乎完全缺如 (抗原測定常＜10％)，臨床表現嚴重，類似於甲型血友病。由於自幼缺乏 vWF 因子，故免疫系統無法發育出對 vWF 因子的免疫耐受性，使用外源 vWF 因子進行替代治療時常誘導產生抗 vWF 因子抗體，發生率在 5％～20％之間。

## 臨床表現

* 症狀、體徵：
  * 通常情況：症狀、體徵比較輕微，甚至隱匿不被發現，通常因外傷或手術出現較難止血的情況，進一步檢查發現本病。有症狀者常符合血小板功能障礙的出血特點，即：以皮下出血、黏膜出血為主。抗血小板藥可加重症狀。女性月經過多很常見 (占本病女性患者的 50％～75％)，可以成為本病的首發症狀。據統計，月經過多的女性中，有 10％～15％最終診斷患有本病。故月經過多的女性，尤其是導致貧血者，應該常規篩查本病，如為陰性，應進一步檢查血小板功能。有症狀者常從兒童期開始出現症狀 (嬰兒期較少出現症狀)，兒科患者如出現不常受外傷的部位存在皮下出血，以及鼻出血時間延長者，應注意本病的可能。內臟出血、關節積血、顱內出血罕見。
  * 2B 亞型特殊性：常伴血小板減少；在妊娠時，雌激素水平增加，促進本型患者釋放異常 vWF 因子，加重血小板減少。
  * 3 型特殊性：因本型 vWF 因子缺如，繼而嚴重影響 Ⅷ 因子，故症狀較重，且常見內臟出血、關節積血、顱內出血。
* 實驗室檢查：
  * 出血時間：可延長。但因本試驗勞動量大、影響因素多、敏感性差、對指導替代治療幫助不大，故已少用。
  * 血小板功能檢測 (PFA-100)：臨床意義與出血時間類似。
  * APTT：可有不同程度延長，反映 Ⅷ 因子活性下降。APTT 正常不能排除本病的診斷。
  * 血小板凝集試驗：可區分本病的各個亞型。在標準劑量瑞斯托黴素血小板凝集試驗中，1 型和 3 型出現輕度至顯著凝集反應差。在小劑量瑞斯托黴素血小板凝集試驗中，2B 型可有凝集反應增強。加入冷沉澱後出現自發血小板凝集是血小板型的特點，藉此可與 2B 型鑑別。
  * vWF 因子抗原測定：
  * vWF 因子活性測定：目前反映 vWF 因子功能的金標準。
  * vWF 基因檢測：確定 vWF 亞型的最特異的方法。3 型表現出大段缺失突變，其它亞型則多為點突變。2N 型突變發生在 Ⅷ 因子結合部位的編碼區。

## 診斷

症狀缺乏特異性，主要依賴實驗室檢查，如 vWF 因子抗原測定、vWF 因子活性測定、vWF 因子瑞斯托黴素輔因子活性。需注意 vWF 因子存在明顯的人間變異和時間變異，正常不能排除本病，必要時可多次複查。常規 vWF 因子測定結果無法判讀時，可進一步檢查 vWF 基因。

## 治療

* 目標：vWF 因子活性糾正至正常水平的 50％以上；並且使 Ⅷ 因子活性適合目前的臨床狀況。
* 替代治療：影響療效的因素除 vWF 因子含量外，還與 vWF 因子的聚合度，患者原有 Ⅷ 因子水平以及血小板功能是否正常等有關。
  * 新鮮冰凍血漿
  * 冷沉澱
  * 富含大分子量 vWF 因子的 Ⅷ 因子製劑：適用於 2B、2N、3 型，以及對去氨加壓素無反應的 1 型和 2A 型患者。
  * 純化的血源性 vWF 因子製劑：可有效提高 vWF 因子抗原水平和 vWF 因子活性水平，但在給藥後需要 6～10 小時才能恢復 Ⅷ 因子促凝活性，故不適用於 3 型患者的急性出血。
  * 重組 vWF 因子：由於尚未能解決聚合問題，重組 vWF 因子僅能提供 vWF 抗原測定水平，對凝血功能改善不大。
  * 2B 型和血小板型的特殊性：由於這兩型的發病機制中存在血小板對 vWF 因子反應過度的環節，直接實施 vWF 因子的替代治療容易誘發血栓併發症，故應在輸注 (正常) 血小板後實施 vWF 因子替代治療。
  * 抗 vWF 因子抗體形成後的處理：常見於 3 型患者接受一段時間的 vWF 因子替代治療後。中等劑量皮質激素可能有助於減少自身抗體的形成。在自身抗體顯著影響 vWF 因子替代治療療效的情況下，可採用重組活化 Ⅶ 因子進行替代治療，常用劑量為 90μg/kg iv q2～3h 直至出血停止。
  * 法律問題：基於不同的生產水平、臨床實踐等因素，不同地區藥監局批准的替代製劑情況不同。如，純化的血源性 vWF 因子製劑僅在法國等部分歐洲國家獲准上市；而美國 FDA 僅批准富含大分子量 vWF 因子的 Ⅷ 因子製劑 Humate-P 上市；而在中華人民共和國大陸地區境內僅有新鮮冰凍血漿和冷沉澱可供使用。
* 去氨加壓素：
  * 藥理：促進 vWF 因子和 Ⅷ 因子從內皮細胞儲存池中釋放，當儲存池釋放殆盡而合成跟不上的時候，去氨加壓素將失去療效，可見本藥具有快速耐受性。
  * 適用人群：為 1 型的主要治療手段。部分 2A 亞型可能有效。
  * 藥代動力學及用法用量：可經靜脈給藥，達峰時間 30 分鐘，總量 0.3μg/kg，經生理鹽水稀釋後在 15～30 分鐘內滴完。可經鼻吸入給藥，達峰時間 2 小時，300μg (2 噴) 分兩個鼻孔噴 (體重> 50kg)、150μg (1 噴)(體重＜50kg)。同一患者對兩種方式的反應性不一，故應先行測試患者對不同給藥方式的反應，尤其是將去氨加壓素作為術前預防出血用藥時。有效指標為 vWF 因子抗原測定或活性測定增加 2 倍以上。
  * 注意事項：
  1. 不適用於 2B 亞型患者，因其體內的 vWF 因子結構異常，促進異常 vWF 因子釋放將加重血小板減少，並促進血栓形成。
  2. 不適用於 2N 亞型患者，因其 vWF 因子缺乏 Ⅷ 因子結合部位，促進這種 vWF 因子釋放無助於改善凝血障礙。
  3. 因本藥減少了水的經腎排泄，故容易出現水瀦留，尤其是低齡和高齡患者。所以，在給藥後 8 小時內應嚴格限制入量，隨後的 16 小時內亦應避免過多攝入液體，以防出現稀釋性低鈉血症。
* 抗纖溶藥：在去氨加壓素治療出血時作為重要的輔助用藥。不宜用於腎出血及關節出血。

## 預後

在西方已開發國家，由於診斷技術的提高和替代治療的進步，本病的死亡率接近零。

## 參考文獻

* 陸再英；鍾南山。内科学。北京：人民衛生出版社. 2008. ISBN 978-7117096522.
* Lee Goldman; Dennis Arthur Ausiello, William Arend. Cecil Medicine: Expert Consult. US: Saunders. 2007. ISBN 978-1416028055.
* Anthony S. Fauci; Eugene Braunwald, Dennis L. Kasper. Harrison's Principles of Internal Medicine. US: McGraw-Hill Professional. 2008. ISBN 978-0071466332.
* 張喆；李巍. Weibel-Palade 小体形成和功能研究进展。遺傳. 2009 年 9 月， **31**: 882–888. ISSN 0253-9772. doi:10.3724/SP.J.1005.2009.00882.
* 沈銘鏡。認識類血友病（又名 von Willebrand 氏病）. [2010-11-09]. （原始內容存檔於 2009-05-15）.