超聲造影劑

**超聲造影劑**是在超聲成像中用來增強圖像對比度的物質。一般為微米量級直徑的包膜微氣泡，通過靜脈注射進入血液循環系統，以增強超聲波的反射強度，從而達到超聲造影成像的目的。

超聲造影劑注入血管後，可以改變組織的超聲特性（如背向散射係數、衰減係數、聲速及非線性效應）產生造影效果，增強效果取決於超聲造影劑的濃度、尺寸以及超聲發射頻率。它的最基本性質就是能增強組織的回波能力，可在 B 型超聲成像中提高圖像的清晰度和對比度。其非線性效應產生一定能量的諧波分量，利用諧波成像和諧波 Doppler 技術可測量體內微小血管血流與組織灌流，能抑制不含超聲造影劑的組織運動在基頻上產生的雜波信號，大大提高信噪比。

## 結構與原理

### 包膜微氣泡結構

### 超聲造影成像原理

造影劑微氣泡在超聲的作用下會發生振動，散射強超聲信號。這也是超聲造影劑的最重要的特性 —— 增強背向散射信號。例如在 B 超中，通過往血管中注入超聲造影劑，可以得到很強的 B 超回波，從而在圖像上更清晰的顯示血管位置和大小。

接收到的超聲強度是入射強度和反射體的散射截面的函數。散射截面是與頻率的四次方和散射體半徑的六次方成正比，這對所有的造影劑介質都適用。理論上，通過簡單的計算就可以看到氣泡粒子的散射截面要比同樣大小的固體粒子（例如鐵）大 1 億倍。這也是氣泡組成的造影劑的造影效果比別的散射體優越的原因所在。

氣泡散射還有一個十分有意義的特性 —— 氣泡共振。當入射聲波的頻率與氣泡共振頻率一致時，入射聲波的能量全部被氣泡共振吸收，形成共振散射，這時散射截面遠比上述公式給定的大。

### 造影劑製造原則

* 無毒性
* 尺寸小，能通過肺循環
* 相對穩定

## 發展

超聲造影劑的研究和應用可以追溯到 1968 年 Gramiak 等人描述的心臟內注入鹽水後可在主動脈根部得到雲狀回聲對比效果。80 年代後期，超聲組織定征遇到一定的困難，某些組織即使病理上有區別，它們的超聲特性卻很相似。為此能增強組織和血液回波能力的超聲造影劑受到極大關注。

早期的造影劑，包括含有自由氣泡的液體；含有懸浮顆粒的膠狀體；乳化液體等。缺點是尺寸大、不穩定、效果差。自由氣泡是超聲造影劑最簡單的形式，中國臨床採用過 H2O2 作為超聲造影劑，它進入血液後生成游離氧，多用於心動學中的造影。由於自由氣泡尺寸太大很不穩定，不能通過肺循環，不適於心臟造影。含懸浮顆粒的膠狀體可用於增強軟組織背向散射，且有較好的造影效果，它的存活時間長。但考慮到毒性的影響，只能小劑量使用，限制了其應用範圍。脂類化合物作為超聲造影劑是從脂肪肝的回波能力增強中得到的啟示，它的增強效率較低。由許多化合物組成的水溶液進入人體後，使循環系統的聲速和密度隨造影劑的濃度發生變化，在脈管和非脈管組織間引起聲阻抗差異，從而增強脈管系統的背向散射，但其增強效率太低。

90 年代初以來，超聲造影劑的研究工作取得了很大的進展。與早期的超聲造影劑相比，直徑為幾個 μm 的可通過肺循環的包膜超聲造影劑的應用效果最佳、應用範圍更廣、穩定性更好。而同時，世界上一些公司和研究機構研製了不同的超聲造影劑，用於動物實驗和臨床研究的超聲造影劑已投放市場。各種造影劑都能不同程度地增強組織的回波能力，並可用於諧波測量與成像。

造影劑的分代是主要是依據微泡內包裹氣體的種類來劃分的。第一代造影劑微泡內含空氣，包膜一般為白蛋白或半乳糖等聚合體。第一代超聲造影劑的物理特性，包括包膜較厚，彈性差，而且包裹的空氣易溶於水等，決定了它持續時間短，容易破裂，從而限制了臨床應用中觀察和診斷的時間。第一代造影劑包括 Albunex、Echo-vist (SHU-454) 和 Levovist (SHU-508A), 第二代造影劑包括 Aerosomes (DMP-115)、EchoGen、Imagent (AFO150)、NC100100、Quantison、Sonovue (BR-1)、AI-700、Bisphere、Sonovist (SHU-563A)、PESDA 以及 Optison (FS069)。

目前第二代超聲造影劑為包裹高密度惰性氣體（不易溶於水或血液）為主的外膜薄而柔軟的氣泡，直徑一般在 2-5um 左右，穩定時間長，振動及回波特性好。第二代造影劑包括 Optison、Sonovue、Sonazoid 等。

Albunex 和 Optison 已由美國 FDA 批准臨床應用，Echovist 和 Levovist 已由歐洲批准臨床應用。

在中國大陸已規模化生產，但目前屬於動物實驗用產品，仍處於臨床前研究階段的脂質類超聲微泡造影劑有 CNUCA，包括兩種亞型：一種為即用即溶型乾粉微泡，一種為凍干微泡前體物質。

## 應用

### 診斷與成像

#### 通過改變背向散射造影

利用超聲造影劑可以增強組織的回波能力，提高 B 超圖像的清晰度和對比度。超聲造影劑氣泡共振時的散射截面高於其幾何截面積 3 個數量級，使強散射信號大大增強。2μm 左右的包膜氣泡的諧振頻率約為 3.5MHz，在臨床超聲頻率範圍之內。超聲造影劑氣泡有一定的尺寸分布，其合成共振峰曲線表現為有一定寬度的一個或多個共振峰。在實質器官的診斷中，由於正常組織和腫瘤對某些造影劑的吸收存在差異，造影劑注入後會在這些器官內呈現特定的生物分布，從而增強對腫瘤的檢出率。

此外，造影劑還可以通過增強血液的背向散射信號，顯示人體內中、小血管的血流，依此判斷血管的阻塞情況。然而，雖然造影劑在一定程度上可以增強血液中的背向散射信號，但受噪聲的影響仍然很大。並且，由於造影劑會帶來聲影，限制了超聲成像的最大探測程度。目前，對造影劑的超聲特性的研究正促使人們尋找造影劑介入的更有效的成像方法。

#### 通過改變衰減係數和聲速造影

造影劑的引入必然導致衰減係數的變化，衰減係數的變化將帶來超聲回波信號的變化，使超聲圖像發生一定的改變。這些圖像已有最初的結果報導，但仍未被臨床應用，且超聲造影劑的引入也未能使之成為一個有效的研究方向。它對聲速的改變只在低頻時才比較明顯，而低頻超聲頻率將導致空間解析度的下降，因此利用造影劑改變聲速造影受到限制。

#### 非線性效應

氣泡在其諧振頻率附近作較大幅度振動，必然產生非線性頻率成分。由於諧波成像能有效抑制不含造影劑的組織的運動噪聲，理論上可以很大幅度的提高信噪比。但是由於目前醫學超聲採用寬帶系統，發射信號中也含有諧波成分，因而難以將發射諧波信號與造影劑非線性產生的諧波分量區分開來，這也是諧波成像的一個主要問題。

如果散射體是運動的，諧振成分也伴隨著 Doppler 頻偏。通過諧波或者諧波 Doppler 的測量與成像可使含有超聲造影劑的目標更突出，有效地抑制不含超聲造影劑的組織運動引起的雜波。

* 功率模式下的諧波 Doppler 成像
  * 超聲造影劑注入後功率模式下的諧波 Doppler 方法是目前深部小血管成像的最佳方式；利用超聲造影劑注入後增強的組織的回波強度隨時間的變化，根據指示劑 —— 稀釋原理能反映組織的局部血流灌注；通過對注入超聲造影劑的 B 超圖像進行二維時域相關處理，可得到在臨床醫學中具有重要價值的心腔內消除夾角影響的血流速度分布圖；利用超聲造影劑注入後的幅度 —— 時間曲線可提取臨床上需要的多項生理參數。
* 利用超聲造影劑評價組織的血流灌注
  * 體內深部小血管與組織灌注的檢測和成像對各有關醫學領域均有重大的價值，是當前醫學界、生物醫學工程和醫療設備等領域所感興趣的。血流灌注是指組織某體積內的供血情況，因此包括毛細血管中的血流。毛細血管內的血流非常慢，約 0.1～2.0mm/s，它產生的 Doppler 頻偏和譜展寬只有幾十 Hz，最低只有 10Hz（若發射超聲頻率為 5MHz），而在常規 Doppler 系統中，為消除組織或器官的運動，選用的 Wall 濾波器的最低截止頻率一般為 100Hz，在這種情況下顯然無法測得毛細血管的血流速度。利用超聲造影劑注入後增強的組織的回波強度隨時間的變化，根據指示劑－稀釋原理反映組織的局部血流灌注。利用超聲造影劑注入後產生的諧波 Doppler 信號可以評價組織的血流灌注，其靈敏度等同於 Laser Doppler 法。功率模式下的諧波 Doppler 精度更高，可得到腎皮質層中直徑小於 45 的小動脈的在體成像。

#### 通過聲致聲發射造影

在現有的超聲造影中，聲影是造影圖象不好的主要限制因素。利用聲致聲發射事造影劑在聲場中崩潰產生隨機超聲頻率，獲得更強的非線性，同時可以有效地消除聲影。

#### 其他

* 利用超聲造影劑進行相關流量測量
  * 將時域方法用於超聲流速提取，通過幀與幀之間的散斑跟蹤方法獲取與夾角無關的血流速度，其精度受到圖像低信噪比的嚴重影響。為解決上述問題，可以往血液中加入超聲造影劑增強其背向散射信號。另外，通過對注入超聲造影劑的 B 超圖像進行二維時域相關處理，可得到在臨床醫學中具有重要價值的心腔內消除夾角影響的血流速度分布圖。
* 利用超聲造影劑注入後的幅度－時間曲線提取生理參數
  * 超聲造影劑進入血液後，其濃度、尺寸都會隨時間變化，從而引起超聲回波強度的變化，利用強度－時間曲線下面的面積可以計算超聲造影劑的注入量以及心輸出量，並可通過在左心房、主動脈根部注入超聲造影劑後頸動脈處測得的強度－時間曲線計算對應的冠狀輸入函數；通過在左房或左室注入超聲造影劑，可利用此曲線的沖洗期計算射血分數。

### 治療

近年來，超聲造影劑在治療超聲領域的應用已經開始被研究。由於超聲造影劑中微氣泡可加強空化效應，從而促進超聲生物效應，因此超聲造影劑在超聲溶栓、介導基因轉移、藥物輸送（drug delivery）和高強聚焦超聲（Hifu）等治療方向上也開始研究。超聲造影劑的應用範圍不斷擴大，應用價值不斷提升。

#### 超聲溶栓

#### 介導基因轉移

低頻超聲聯合超聲微泡增強基因轉染目前已被國內、外學者所公認，其轉染效率較脂質體轉染效率略差或相近，但仍明顯低於病毒。
　　目前中國大陸已生產有「低頻基因轉染儀」供超聲微泡轉基因用，其頻率可調，1M Hz~3M Hz。

#### 藥物靶向治療