计算机辅助药物设计

**藥物設計**（英語：Drug design），常稱**理性藥物設計**（Rational drug design），是根據生物靶點（Biological target）的現有知識尋找與發現新型藥物的過程。最常見的藥物類型如有機小分子藥物，可激活或抑制蛋白質等生物分子功能，進而為患者在治療中獲益。藥物設計可狹義地定義為藥物分子設計，這些藥物分子的形狀和原子所帶電荷與生物分子靶標存在互補關係，即「_鎖鑰模型_」（_Lock and key model_），因此藥物分子會與生物靶標存在結合力。使用電腦分子建構技術進行藥物設計可稱為**計算機輔助藥物設計**（Computer-aided drug design，CADD）。根據對於生物目標的化學結構來進行設計，稱為**結構藥物設計**（Structure-based drug design）。除了小分子之外，現今包括多肽與單克隆抗體治療在內的眾多生物治療方式，在製藥領域變得越發重要。與此同時，各種提高藥物親和力、選擇性和穩定性的算法在基於蛋白質治療的領域中也持續發展。

「藥物設計」的表述在某種意義上並不準確。更準確應是配體設計，即設計某分子使其與目標靶標緊密結合。儘管現有技術對於預測結合親和力相當成功，但在配體分子成為安全有效的藥物之前須對該分子的眾多成藥因素進行優化，如：生物利用度、代謝半衰期、藥物副作用等，然而以上特性基於現有技術通常難以預測。由於藥物設計的高失敗率，尤其在藥物開發的臨床階段存在高失敗率，在藥物設計過程的早期，藥物化學家通常將更多精力集中在選擇出更優的候選藥物上。這些候選藥物的物理化學性質會基於避免藥物不良反應進行考量，從而提高候選藥物推向獲批上市的可能性。此外，藥物體外實驗與計算輔助設計相輔相成，越來越多地用於早期藥物發現階段，以挑選出更優 ADME（吸收、分布、代謝和排泄）性質和毒理學性質的化合物。

## 藥物靶點

生物分子靶標如最常見的蛋白質或核酸，是參與特定代謝或信號通路的關鍵分子，該通路與特定疾病的病理學成因或微生物病原體的傳染性相關。一個潛在的藥物靶點不一定直接致病，而應與改善或影響疾病相關聯。在某些情況下，小分子被設計用於增強或抑制特定疾病中修飾途徑的目標功能。諸如受體激動劑、拮抗劑、反向激動劑或調節劑；酶激活劑或抑制劑；或離子通道開放劑和阻滯劑的小分子藥物被設計為與靶標結合位點通過結合力互補。由於藥物分子與脫靶分子的相互作用可能會導致不良反應，小分子藥物可以設計為不影響任何其他重要「脫靶」分子（通常稱為抗靶標）。由於靶標結合位點存在相似性，通過序列同源性鑑定的存在密切關聯的多個靶標與設計的化合物可能均存在反應性或結合力，從而導致潛在的不良反應。

通過化學合成的有機小分子是現有藥物發現中的一大類，而通過生物過程生產的生物藥物在製藥領域正變得越來越廣泛。此外，基於 mRNA 的基因沉默技術也同時越來越多地進入新的治療領域。

## 合理的藥物發現

傳統的藥物發現方法（亦稱為正向藥理學），是基於不同化合物與培養細胞或動物進行反覆試驗，通過匹配化合物結構與藥效（Structure-activity relationship，SAR）以尋找候選藥物。與之相區別的，合理的藥物設計（亦稱為反向藥理學）初始於假定調節某生物靶標可具有治療價值。選擇某生物分子作為藥物靶標需要兩個基本要素：其一有證據表明調節該靶標可緩解病症。如研究發現表明：生物靶標的突變與某些疾病之間存在關聯性；其二該靶標是「可成藥」的，即靶標可結合小分子，並可通過小分子的活性進行調控。

一旦確定了合適的靶標，通常可通過克隆、生產和純化手段合成靶標分子。將純化的蛋白質靶標用於建立藥物篩選試驗平台，並確定靶標的三維結構。

此時若存在化合物庫資源，通常可通過化合物庫篩選一輪潛在可與靶標結合的小分子，也稱為高通量篩選。此外若靶點為確定結構的蛋白質，還可對候選化合物進行計算機虛擬篩選。理想情況下，候選藥物化合物還能同時具備「ADME 相關類藥性」，包括滿足口服生物利用度、化學穩定性、代謝穩定性及足夠低的毒副作用的 ADME 成藥性要求。有諸多方法可評估類藥性，如里賓斯基五規則和其他評估手段如親脂性等。此外眾多藥物化學家也提出了許多預測類藥性的方法。

## 計算機輔助藥物設計

藥物設計的最初目標是預測某分子是否會與目標靶標結合，並預測其結合強度強弱。通常基於分子力學或分子動力學估算小分子與其生物靶標之間的分子 - 分子間相互作用強度。該方法還可用於預測小分子的空間構象，並模擬小分子與之結合時導致的靶標構象變化。半經驗的、從頭算量子化學方法或密度泛函理論通常是分子力學計算優化參數的主要手段，並可估算候選藥物的電子特性如：靜電勢、極化率等），從而影響藥物 - 靶標親和力。

分子力學方法也可提供靶標結合親和力的半定量預測。此外，基於藥物設計知識的評分函數是估算結合親和力的另一種主流方式。這些評分函數使用線性回歸、機器學習、神經網絡或其他統計技術，通過將實驗測定的親和力進行擬合可以推算小分子與靶標之間的相互作用能量，並將數據整合以推導出可預測結合親和力方程 。

理想情況下，計算機輔助設計可預測合成化合物的親和力，因此理論上只需要合成一類化合物便可預測其成藥可能性，從而節省藥物研發中大量的時間和成本。而實際藥物研發過程中，計算機輔助設計並不能解決所有問題，通常充其量只可定性地估算親和力。因此在現今的藥物研發過程中，發現較優的藥物分子前要進行多輪的設計、合成及測試並反覆迭代。計算機輔助藥物設計可通過減少所需的迭代次數以加速藥物發現過程，並提供一些新穎的化學結構 。

基於計算機輔助藥物設計可用於藥物發現的以下任何階段：

1. 基於結構或配體的設計使用計算機虛擬篩選以尋找苗頭化合物（Hit compound）
2. 基於結構的藥物設計、QSAR 等知識，對於苗頭化合物至先導化合物（Lead compound）的親和力與選擇性進行優化
3. 在維持與配體親和力條件下，對於先導化合物的成藥性或 ADME 性質進行優化

為了解決評分函數計算中結合親和力預測的不準確性，通常可進行蛋白質 - 配體相互作用與化合物三維結構信息進行分析和佐證。對於基於結構的藥物設計，已經開發出幾種側重於蛋白質 - 配體相互作用的篩選後分析方法，以提高發現潛在候選藥物的效率：

* 共識評分
  * 通過評估對多個評分函數以決定候選成藥化合物
  * 不利因素：可能導致蛋白質 - 配體結構信息與評分標準之間失去關聯性
* 聚類分析
  * 根據蛋白質 - 配體三維信息展現候選化合物
  * 不利因素：需要有意義的蛋白質 - 配體相互作用模型

## 藥物設計策略類型

現在存在兩種主流藥物設計策略：第一種稱為**基於配體（Ligand）的藥物設計**，第二種**稱為基於結構的藥物設計**。

### 基於配體的藥物設計

基於配體的藥物設計（或**間接藥物設計**）基於與已知生物靶標與確定分子結合的數據。這些分子可用於推測藥效團模型，即分子中可結合靶標中最小且必要的結構片段。同樣的，構建生物靶標模型可基於與其結合的分子，同時該建模反之可用於設計與靶標相互作用的新化學實體（New chemical entity，NCE）。又或者，該建模還可歸納量化結構 - 活性關係（QSAR），即通過計算分子性質與實驗測定的生物活性之間的關聯度。這些 QSAR 關係還可繼續通過計算機模擬迭代，以預測新的候選類似物的生物活性。

### 基於結構的藥物設計

基於結構的藥物設計（或**直接藥物設計**）可通過 X 射線晶體學或核磁共振光譜學等方法獲得的生物靶標的三維結構數據。若靶標三維空間結構無法被測定，則可根據相關蛋白質的實驗測定結構數據，以創建靶標的同源模型。通過生物靶標結構，可以使用化合物配體 - 靶標相互作用模型和藥物化學家的直覺預測並設計高親和力和選擇性結合靶標的候選藥物。又或者可以基於各種自動運算程序推選新的候選藥物。

當前基於結構的藥物設計方法大致可分為三大類：第一種方法基於小分子三維結構大型資料庫以尋找可與受體結合的新配體分子，通過使用計算機快速對接（Docking）程序找到適合受體結合口袋（Binding pocket）的配體分子。這類方法稱為虛擬篩選。第二類方法是通過新配體進行從頭設計。在這類方法中，通過計算機模擬組裝小分子片段並在結合口袋的空間約束下逐步構建形成整個配體分子，這些化學小分子片段可以是單個原子或分子結構碎片。這種方法的優點是可不被任何化學資料庫中的結構所束縛，可進行較自由的結構創造。第三類方法是通過評價結合腔內擬定的類似物，對已知配體進行不斷優化。

#### 識別結合位點

基於結構的藥物設計的第一個步驟是識別結合位點。結合位點的識別通常取決於靶標蛋白質上可結合小分子（配體分子）的凹面處，這些凹面位置可容納與靶點結合所匹配大小的藥物分子，而這些結合力強的分子也具有與配體結合的適當「熱點（Hot spots）」如：疏水性表面結構、氫鍵結合位點等 。

#### 評分函數

基於結構的藥物設計通過應用分子識別原理，以蛋白質結構作為設計新配體的基礎。藥物設計中通常傾向選擇與靶標選擇性地高親和力結合的分子，從而使得藥物的效價更高而副作用更低。因此設計並獲得潛在新配體的最重要原則之一是預測特定配體化合物與其靶標（或已知反靶標）的結合親和力，並將該親和力作為關鍵的候選藥物選擇標準。 

Böhm 開發了一種可早期用於通用經驗的評分函數，該函數可用於預測配體與受體的結合能。該經驗評分函數如下：

 $\Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{0}}+\Delta G_{\text{hb}}\Sigma _{h-bonds}+\Delta G_{\text{ionic}}\Sigma _{ionic-int}+\Delta G_{\text{lipophilic}}\left\vert A\right\vert +\Delta G_{\text{rot}}{\mathit {NROT}}$ 其中：

* ΔG 0 – 經驗推導的結合能偏移，部分對應結合配體的平移和旋轉熵的總體損失的結合能
* ΔG hb – 氫鍵貢獻的結合能
* ΔG ionic – 離子相互作用貢獻的結合能
* ΔG lip – 親脂性相互作用貢獻的結合能，其中 |Alipo | 代表配體與受體之間親脂性接觸的表面積
* ΔG rot – 配體結合時凍結（Freeze）可旋轉配體鍵而導致的熵罰 (Entropy penalty)

更為通用的熱力學「主方程」如下： 

$$
{\begin{array}{lll}\Delta G_{\text{bind}}=-RT\ln K_{\text{d}}\\[1.3ex]K_{\text{d}}={\dfrac {[{\text{Ligand}}][{\text{Receptor}}]}{[{\text{Complex}}]}}\\[1.3ex]\Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{desolvation}}+\Delta G_{\text{motion}}+\Delta G_{\text{configuration}}+\Delta G_{\text{interaction}}\end{array}}
$$

* desolvation（去溶劑化）—— 將配體去溶劑化的的焓罰
* motion（運動）—— 當配體與受體結合時減少一定自由度的熵罰
* configuration （構象）—— 將配體置於其「活性」構象所需的構象張力
* interaction （相互作用）—— 配體與其受體發生溶劑化導致的焓增

以上的評分函數將整體結合自由能分解為已知的對結合過程很重要的獨立分量。每個分量均反映配體與其靶受體結合過程中某種自由能的變化。主方程是這些分量的線性組合。根據吉布斯自由能方程，建立解離平衡常數 Kd 與自由能分量之間的關係。

不同的計算方法可用於估計主方程的每個分量。例如，配體結合的極性表面積變化可用於估算去溶劑化分量；配體結合時凍結可旋轉鍵的數量與運動分量成正比；基於分子力學計算可估算構象或張力得分量；基於非極性表面的變化、形成氫鍵數等方法可估算相互作用分量。在實際的藥物發開過程中，主方程的各個分量部分使用多元線性回歸擬合實際的實驗測試數據。這可以通過包括多個配體和受體的多樣化訓練集進行，以生成準確性較低但更通用於「全局設計」的模型，或者使用單一且更受限的配體與受體生成相較更準確卻通用性較低的「局部設計」模型 。

## 案例

合理藥物設計中具體個案通常使用從 X 射線晶體學和核磁共振光譜學等技術獲取有關生物分子的三維信息。計算機輔助藥物設計對於高解析度的已知目標蛋白結構與活性配體的結合處理起來得心應手，這種藥物發現策略被稱為基於結構的藥物設計。

第一個相關案例是碳酸酐酶抑制劑多佐胺應用基於結構的藥物設計發現，並於 1995 年獲得當局批准。

另一個重要案例研究是伊馬替尼，該藥物是一種酪氨酸激酶抑制劑，專門針對費城染色體陽性白血病（慢性粒細胞性白血病和偶發性急性淋巴細胞性白血病）特有的 _bcr-abl_ 融合蛋白進行藥物設計。伊馬替尼與以往傳統的癌症藥物存在本質性差異：主流傳統化療藥物只針對快速分裂的細胞起作用，而無法區分癌細胞和正常組織，而伊馬替尼可選擇性針對癌症細胞作用以減少藥品不良反應。

更多案例包括：

## 相關條目

* 理性設計
* 生物信息學
* 化學信息學
* 藥物化學
* 愛隆定律

## 評論

* 在製藥領域中也有不少學者認為高度剛性和同質化的合理藥物設計雖然提高了藥品開發的速度並減少了藥物設計失敗的可能性，卻同時抑制了藥物發現的偶然性。

## 參考資料

## 外部連結