苯二氮䓬受体

**GABAA 受體**（又稱作 **γ- 氨基丁酸 A 型受體**）是一種離子型受體，而且是一類配體門控型離子通道。此通道的內源性配體是一種被稱為 GABA 的神經遞質。GABA 是中樞神經系統裡的一種主要的遞質，雖然 GABA 在神經遞質的釋放過程中產生的是抑制性效應，但 GABA 本身並非一種抑制性而是一種刺激性遞質，因為 GABA 激活 GABA 受體的開放。在 GABAA 受體被激活後，可以選擇性的讓 Cl-通過，引起神經元的超極化。這種超極化引起了神經信號傳遞抑制，因為降低了動作電位產生的成功率 GABAA，在正常條件下產生的抑制性突觸後電位的翻轉電位是 - 75 mV，高於 GABAB 受體的 - 100 mV。

GABAA 受體的活性位點可與 GABA 以及許多藥物諸如蠅蕈醇、加波沙朵、荷包牡丹鹼等結合。受體也包含許多異構調節，可間接調節受體活性，可調控異構位點的藥物包括苯二氮䓬類、類苯二氮平類藥物、巴比妥類藥物、乙醇、神經甾體、吸入性麻醉劑、印防己毒素等。

藥物導致 GABAA 受體對神經元活動的中度抑制可使患者消除焦慮感（抗焦慮作用），而更強的抑制作用則會產生全身麻醉。藥物的嚴重過量鮮有出現，而產生的反應是延長麻醉時間，甚至出現死亡。

## 苯二氮䓬類位點

苯二氮䓬類藥物可結合離子型 GABAA 受體蛋白複合物的靶點。苯二氮䓬類的靶點位置與內源性配體 GABA 的靶點位置不同，並非處於 α 和 β 亞基之間，而是一個特殊的苯二氮䓬靶點，這個靶點存在於含有 α 和 γ 亞基的受體中，位於 α 和 γ 亞基之間（如圖所示）。大部分的 GABAA 受體（含有 α1，α2，α3 或 α5 亞基的受體）對於苯二氮䓬類藥物敏感，但少數含有 α4 或者 α6 亞基的受體對傳統 1,4- 苯二氮䓬類藥物無敏感性，對其他類型的 GABA 能藥物例如神經甾體和乙醇卻存在敏感性。GABAA 受體與外周苯二氮䓬受體（又稱作轉位子蛋白）並無關係。IUPHAR 建議，不再使用過去的 "苯二氮䓬受體", "GABA / 苯二氮䓬受體" 及 "ω 受體" 等術語，並將 "苯二氮䓬受體" 更名為 "**苯二氮䓬靶點**"。

若一個 GABAA 受體對苯二氮䓬類藥物敏感，該受體一定帶有至少一個 α 和一個 γ 亞基，使之形成苯二氮䓬靶點。一旦苯二氮䓬類藥物與之靶點結合，可使 GABAA 受體固定於一種對 GABA 產生高親和性的構型，該構型增加氯離子通道開放頻率並以此讓細胞膜超極化，加強了 GABA 對神經系統的抑制效應並引起鎮靜及抗焦慮效應。
不同的苯二氮䓬藥物對 GABAA 受體有不同的親和性，這種親和性的不同是由受體的亞基不同所造成的。例如，與 α1 和 / 或 α5 亞基親和力高的配體能產生更嚴重的鎮靜，共濟失調和失憶症；對含有 α2 和 / 或 α3 亞基的受體產生更高親和力的配體則會有更強的抗焦慮作用。抗驚厥效果可以由任意一種亞基組合的受體中產生，但現在的研究主要集中於 α2 亞基選擇性激動劑的方向，因為這種藥物產生的副作用較小，而傳統藥物則會產生鎮靜，失憶等副作用。

苯二氮䓬類藥物在 GABAA 受體的結合位點與巴比妥類藥物以及 GABA 的位點都不相同，因此產生迥異的藥效。苯二氮䓬類會引起氯離子通道開放更加頻繁，而巴比妥類則增加氯離子通道的開放時間 。因為兩類藥物的調節過程並不相同，兩種調節可以同時發生，產生強效的協同作用，並可能使患者處於十分危險的境地。

另外，某些 GABAA 受體激動劑（如蠅蕈醇和加波沙朵會與受體上 GABA 位點結合，產生與苯二氮䓬類藥物相似卻不完全相同的效應。

## 結構與功能

GABAA 受體是由五個亞基組成的跨膜受體，五個亞基圍繞形成離子通道。每個亞基包含四個跨膜域，N - 和 C - 末端都在細胞外。GABAA 受體存在於神經元的細胞膜上，大部分該受體處於突觸後膜上，而某些受體的同源異構體也會出現在突觸以外的地方。GABA 是 GABAA 受體的內源性配體，結合時可使受體通道開放。當 GABA 與受體結合時，受體在細胞膜上發生構型改變，通道孔打開，氯陰離子可順著電勢和濃度梯度通過離子通道。由於大多數神經元上的氯離子的翻轉電位在細胞膜靜息電位附近，或略低於靜息電位，GABAA 受體的激活可以使靜息電位更加穩定，甚至使細胞超極化，以至於弱化了激動性神經遞質的去極化效果和產生動作電位的可能。因此，該受體主要發揮抑制性作用，減少神經元的活動。GABAA 受體是離子型受體，開放速度快，因此在抑制性突觸後電位的過程中屬於早期效應。內源性苯二氮䓬類位點的配體是肌苷。

 

### 亞基

GABA 受體是半胱氨酸環超家族的一員，半胱氨酸環超家族包含一些在進化上相關的並在結構上相似的配體門控離子通道如菸鹼型乙醯膽鹼受體、甘氨酸受體，5-HT3 受體。GABAA 受體包含許多同源異構體，不同的異構體決定了受體的配體親和性，通道開放率，離子電導性等性質。

在人體中，包含以下亞基：

* 六種 α 亞基 (GABRA1, GABRA2, GABRA3, GABRA4, GABRA5, GABRA6)
* 三種 β 亞基 (GABRB1, GABRB2, GABRB3)
* 三種 γ 亞基 (GABRG1, GABRG2, GABRG3)
* 一種 δ 亞基 (GABRD)
* 一種 ε 亞基 (GABRE)
* 一種 π 亞基 (GABRP)
* 一種 θ 亞基 (GABRQ)

還有三種 ρ 亞基 (GABRR1, GABRR2, GABRR3)，但 ρ 亞基並不與上述的其他亞基結合，而是形成 GABA-ρ 受體的同寡聚體（曾被認為是 GABAC 受體）。
五個亞基會以不同的組合形成 GABAA 受體。形成 GABA 門控離子通道的要求是至少有一個 α 亞基和一個 β 亞基，而大腦中 GABAA 受體最常見的構成是兩個 α 亞基，兩個 β 亞基和一個 γ 亞基形成的五聚體 (α2β2γ)。

而兩個 GABA 分別結合在 GABAA 受體的兩個位點上，GABA 位點位於 α 亞基和 β 亞基之間。

## 配體

科學發現除 GABA 以外，一系列的配體都能夠與 GABAA 受體結合，並能對該受體產生產生調節作用。

### 類型

* 激動劑：結合於受體的主要位點（通常結合 GABA 的位點，也被稱作主動位點或者正構位點）並能激活受體，引起氯離子通過量增加。
* 拮抗劑：結合於受體的主要位點但並不激活受體。儘管拮抗劑本身沒有作用，但它能與 GABA 競爭性的結合受體，並能引起受體作用抑制，以此減少氯離子通過量。
* 異構激動劑：結合於受體複合物的異構位點並能正向激動受體功能，引起主要位點的效能增加，並對氯離子通過量產生間接增效作用。
* 異構拮抗劑：結合於受體複合物的異構位點並能負向拮抗受體功能，引起主要位點的效能減少，並對氯離子通過量產生間接減效作用。
* 非競爭性拮抗劑：結合受體或者接近受體中央通道，直接引起氯離子在離子通道的通行阻滯。

### 典型藥物

* 激動劑：GABA、加波沙朵、 鵝膏蕈氨酸、蠅蕈醇、普羅加比
* 拮抗劑：荷包牡丹鹼
* 異構激動劑：巴比妥類藥物、苯二氮䓬類藥物、卡立普多、乙醇、依託咪酯、格魯米特、卡瓦內酯、 甲丙氨脂、甲喹酮、神經甾體、 煙酸 / 煙醯胺、非苯二氮䓬類藥物、異丙酚、司替戊醇、 茶氨酸、纈草烯酸、吸入性麻醉劑、鑭
* 異構拮抗劑：氟馬西尼、GABA 受體 A 拮抗劑、Ro15-4513、沙馬西尼鋅
* 非競爭性拮抗劑：毒芹素、水芹毒素、戊四氮、印防己毒素、側柏酮、γ- 六氯環己烷

### 藥效

能夠激動 GABAA 受體的配體通常能夠產生抗焦慮，抗驚厥，失憶症，鎮靜，催眠，欣快以及肌肉鬆弛等效果。某些藥物，比如蠅蕈醇，也能夠引發幻覺。而能夠阻滯 GABAA 受體活性的配體則能產生相反的效果，比如產生焦慮及痙攣等。當前研究集中於某些亞基選擇性異構拮抗劑當中，比如 α5IA 等，因為這些藥物可產生益智效果，並能緩解 GABA 能藥物產生的副作用。

### 新型藥物

許多苯二氮䓬類位點異構調節劑都有一種重要的性質，即它們能夠選擇性地結合某些特別的受體，這些受體由特定的亞基構成。這種性質可以用來檢測哪種 GABAA 受體的亞基組合在腦的特定區域的表達占優勢，同時也提供了 GABAA 受體的亞基組合調節行為的證據，因為不同的藥物對 GABAA 受體的調控產生特定的生理表現。這些選擇性的配體有良好的藥理學特性，因為這些配體能夠產生需要的治療效果，但卻不產生嚴重的副作用。除了對 α1 亞基有一定選擇性的藥物唑吡坦以外，幾乎沒有其他亞基選擇性配體進入臨床使用，但不少亞基選擇性化合物正在開發過程當中，比如 α3 選擇性藥物 Adipiplon。許多亞基選擇性化合物在科學研究中廣泛應用，其中包括：

* CL-218,872：α1 亞基高度選擇性激動劑
* 溴他西尼：亞基選擇性部分激動劑
* imidazenil 和 L-838,417：對於某些亞基類型是部分激動劑，對於其他亞基類型是弱拮抗劑
* QH-ii-066：α5 亞基高度選擇性完全激動劑
* α5IA：α5 亞基選擇性反向激動劑
* SL-651,498：對於 α2 和 α3 亞基是完全激動劑，對於 α1 和 α5 亞基是部分激動劑
* 3 - 醯基 - 4 - 喹諾酮：選擇性 α1 亞基高於 α3 亞基

## 分布

由於 GABAA 負責調控大部分在中樞神經中的由 GABA 激活的生理活動，亞基在腦中的許多組織中都有表達。亞基在不同區域有著不同的組成，而 GABAA 受體的不同亞型也產生了特異的功能。另外，GABAA 受體也會存在於其他組織當中，這些組織包括間質細胞，胎盤，免疫細胞，肝臟，骺板及某些內分泌組織。亞基在正常細胞和惡性腫瘤細胞的表達迥異。GABAA 受體能夠影響細胞增殖過程。

## 參見

* 4 - 碘丙泊酚
* GABA 受體
* GABAB 受體
* GABAA-ρ 受體
* 甘氨酸受體
* 橋蛋白
* GABAA 受體正向變構調節劑
* GABAA 受體負向變構調節劑

## 參考文獻

## 外部連結

* 醫學主題詞表（MeSH）：_Receptors,+GABA-A_
* Olsen RW, DeLorey TM. Chapter 16: GABA and Glycine. Siegel GJ, Agranoff BW, Fisher SK, Albers RW, Uhler MD (編). Basic neurochemistry: molecular, cellular, and medical aspects Sixth. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1999 [2012-11-20]. ISBN0-397-51820-X. （原始內容存檔於 2008-12-01）.
* Olsen RW, Betz H. Chapter 16: GABA and Glycine. Siegel GJ, Albers RW, Brady S , Price DD (編). Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects Seventh. Boston: Academic Press. 2005: 291–302. ISBN 0-12-088397-X.