胰岛素抗拒

**胰島素抗性**（英語：insulin resistance）又稱**胰島素抵抗**，是指胰臟並沒有任何病理問題時，脂肪細胞、肌肉細胞和肝細胞對正常濃度的胰島素反應不足的現象，亦即這些細胞需要更高的胰島素濃度才能對胰島素產生反應。隨著情況發展，可能胰島素的分泌量儘管提升很多卻也無法滿足需求，引起肌肉細胞吸收和肝細胞儲備的葡萄糖量降低，以及脂肪細胞儲存的甘油三酸酯的水解，分別提升血漿中糖和自由脂肪酸的含量，進而導致代謝症候群。

## 病理生理學

一個具有正常代謝的人，胰島素是在進食後由胰腺內的胰島 β- 細胞分泌的，它傳遞信號給體內的胰島素感應組織（例如肌肉與脂肪），使細胞膜表面產生葡萄糖運體 4 型（GLUT4）吸收葡萄糖來降低血糖含量到一個正常值（大約 5 mmol/L，或 90 mg/dL）。

在一個胰島素抗性的人體內，正常水平的胰島素無法激發誘導肌肉和脂肪細胞吸收葡萄糖的信號。為了對此進行補償，胰島素抗性個體的胰腺釋放大量的胰島素，以使足夠的細胞被激發來吸收葡萄糖。通常情況下，這會導致在餐後數小時後血糖含量的急劇下降和低血糖反應。

最常見的胰島素抗性類型和一種被稱作代謝症候群的病狀聯繫在一起。胰島素抗性可以發展為徹底的二型糖尿病。常見的是餐後高血糖症，在這種情況下，胰腺 β- 細胞無法產生足夠的胰島素來保持正常血糖水平。β- 細胞在高血糖的情況下無力分泌更多的胰島素是從胰島素抗性向二型糖尿病轉變的特徵。

許多病症都可以使人體對胰島素變得越來越抵抗，例如感染（由細胞因子腫瘤壞死因子 α 介導）、酸毒症、過高的壓力、吸菸及接觸二手菸。近期研究著力於脂肪因子（由脂肪細胞製造的細胞因子）對胰島素抗性的成因。胰島素抗性也可能與特定的藥物（例如糖皮質激素）有關。

不論成因，提高的血糖含量都會導致蛋白質的糖基化。那些患有內臟肥厚（即在腹部肌肉壁下儲存大量的脂肪組織 - 區別於皮下脂肪或皮膚與肌肉之間的脂肪），高血壓，高血糖症和壞血脂症（導致增高甘油三酸脂、小低密度脂蛋白顆粒和降低高密度脂蛋白膽固醇水平）的是常見的胰島素抗性人群。胰島素抗性還經常和超凝結狀態（削弱的纖維蛋白溶解能力），以及增高的發炎細胞因子水平相關。

胰島素抗性也偶見於使用胰島素的病人中。在這種情況下，胰島素抗體的形成導致了在服用胰島素後葡萄糖含量下降低於期望（高血糖）。隨著八十年代人類胰島素及類似物的發展應用以及動物胰島素（例如豬，牛）的削減，這類胰島素抗性變得很少見。

## 父系遺傳

胰島素抗性主要表現為高胰島素血症或血糖在傳統診斷指標高限附近，但並沒有達到糖尿病診斷標準。這種病症可以通過父系遺傳遺傳給下一代，使下一代產生一系列的代謝疾病。有研究表明父系高脂肪飲食可以導致女性後代發生胰島細胞功能障礙。啟動子甲基化和去甲基化是調控胰島素抗性的重要步驟。它導致相關基因表達上調或下調，這些基因往往在胰島素信號通路活著能量代謝過程中扮演重要的角色。

### 動物實驗

當代胰島素疾病越來越多，影響人群非常廣泛。疾病的蔓延速度遠遠超過的基因變異應有的速度。所以一定有基因以外的因素影響該疾病。有實驗表明父系高脂肪飲食可以導致女性子女體重增加和脂肪含量的上升。男性子女的體重在十五周左右也有一定程度的上升。GTT 測試表明男性後代的糖耐受差於女性後代。(Peter Huypens 2016)

### 肝臟對表觀遺傳的影響

肝臟在控制血糖穩定方面有重要作用。胰島素抗性和肝臟不能抑制糖內生有很大聯繫。有研究表明脂肪肝是胰島素抗性的，肝臟的脂肪含量和代謝症候群成正相關。

1. 肥胖的併發症和肝內脂肪含量成正相關。
2. PPARGC1A 和 TFAM 啟動子的甲基化程度和 HOMA－IR 和空腹胰島素水平相關。
3. 肝臟的粒線體也與代謝功能相關。研究發現胰島素抗性的青少年有明顯的粒線體功能障礙。粒線體 DNA 編輯粒線體 DNA 合成酶的 CpG 部分被發現與糖尿病眼病相關。
4. 慢性高血糖和硫氧環蛋白相互作用蛋白的表達有關，該蛋白是抗氧化抑制劑由 H3K9 乙醯化激活在眼部發炎和糖尿病眼病中也起到重要作用。
5. 對於人類 TFAM 啟動子甲基化的研究發現該基因的表達和 IR 成正相關。啟動子甲基化和非甲基化的比值也被發現和肥胖成負相關。
6. 膽酸和葡萄糖代謝也有非常強的相關性。在肥胖的 ob/ob 老鼠模型中，高血糖可以誘導細胞色素酶 P450 的組蛋白乙醯化導致 CYP7A1 基因表達上升最後引起膽酸增加和膽酸成份的改變 (Silvia Sookoian, 2013)

### PPARGC1A 基因

該基因是調控能量代謝有關的基因。 因為胰島素抗性的病人的特徵包括慢行高血糖， 這是胰腺 β 細胞功能受損的結果，該基因有可能通過 DNA 甲基化被下調。
氧化磷酸化過程受損被認為是胰腺 β 細胞功能受損的主要原因。研究人員發現 PPARGC1A 的 mRNA 表達在胰島素抗性和 2 型糖尿病病人身上明顯降低。在進一步甲基化測試中發現該基因的啟動子的甲基化大概增加了兩倍。測試還發現如果認為上調該基因的表達強度可以增加胰島素的釋放。在病人中也發現該基因表達量低的病人， 胰島素水平也低。所有數據表明 PPARGC1A 的表達在動物模型中與胰島素分泌相關聯。
PPARGC1A 基因調控由葡萄糖刺激介導的胰島素分泌， 其原理可能是通過增加 ATP 的產量來實現胰島素分泌的增加。下降的 mRNA 水平和 DNA 的甲基化可能存在關聯
在另一個實驗中也發現了該基因甲基化的改變。實驗要求實驗對象臥床不運動 10 天，然後檢查 PPARGC1A 的基因表達量。 實驗發現該基因確有顯著的下調而且有甲基化的增加。

### 組蛋白的乙醯轉移酶和組蛋白去乙醯酶

這兩種酶在胰島相關疾病中占有重要的角色。一個例子是 SIRT 家族的乙醯轉移酶。SIRT1 被發現調控多種代謝因子和胰島素分泌。組蛋白的乙醯化激活了某些致病基因。有研究表明高糖培養下的單核細胞會增加 HATs CREB 結合蛋白和 PCAF 的表達，導致 COX－2 和 TNF－alpha 啟動子附近的組蛋白乙醯化，從而激活這兩個基因。這個細胞實驗結果和病人實驗的結果一致。（Villeneuve，2010）

### 甲基化模塊

有很多危險因素會讓人產生胰島方面的問題。包括肥胖，不運動，年齡。 但是並不是每一個病人都具有上述條件。但是有一點可以確定的是病人的易感性是由多位點決定的。有研究表明病人的高半胱氨酸比正常人有明顯的增加。高半胱氨酸的作用是在體內維持甲基化反應的底物在和多代謝過程中起關鍵作用。可以被甲基化稱為甲硫氨酸。如果一個人的飲食中沒有硫的話，人就會去消耗體內剩下的甲硫氨酸，最終導致患胰島疾病的風險上升。原因是甲硫氨酸可以影響 SAM 的水平。 SAM 是提供 DNA 甲基化的來源。 沒有 SAM 會導致正常的甲基化不能完成。
還有很多基因和染色體甲基化有關。其中一個基因編碼 MTHFR。 這是一個體內的還原酶。 這個酶參與的反應是把高半胱氨酸變成甲硫氨酸。甲硫氨酸是給 CpG 和組蛋白提供甲基的來源。 如果該基因的表達出現紊亂，勢必影響體內甲基化水平。

## 生物信息學應用

### 簡介

到目前為止，已有研究表明可以通過生物信息學的方法獲得與脂肪含量和肥胖相關的基因。這些基因也和 BMI 相關。研究指出他們運用 DIGE 和生物信息學分析的辦法來尋找潛在的藥物靶點，用這種方法他們已經找到了近 20 種相關蛋白。這些蛋白所涉及的領域有三羧酸循環，糖酵解，脂肪分解以及電子傳送等方面。蛋白氧化在治療後有顯著降低。但是脂肪酸的氧化卻沒有變化。這是一個很有趣的現象，生物信息學用真通路分析法高亮 PGC－1alpha 作為一個潛在的靶點，這些結果都顯示了生物信息學在發現治療肥胖新靶點有多麼重要的作用。

生物信息學近年已經揭示了很多複雜的生物學功能和結構以及原理。對於直接相關基因的分析已經變成重要的診斷和篩查的手段，這些方法的原理是在同一時間同時研究多個基因，這樣能更全面的了解疾病的機理找到適合的治療靶點。這裡介紹的方法是用於找到和代謝相關的生物學印記。（Rao 2008）

### 方法學

##### 第一步

根據文獻檢索找到和肥胖，胰島素抗性相關的基因。然後拿到他們的 FASTA 格式

##### 第二步

用多重序列比較（multiple sequence alignment）做出一個 phylogram 樹。

詳見：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3614673/figure/F1/

### 結論

任何的關於疾病模式的嚴格評估都需要文獻支持和不斷改進的資料庫。但是我們有非常多的理論上或者說實際上的限制，這讓生物信息學的應用受到了極大的考驗。根據這篇文獻的報導，他們發現了 resistin 和肥胖和胰島素抗性非常相關。但是功能並沒有完全的闡述。在以後的研究里，如果能多一點這樣的工作能更好的為開發新技術而服務。

## 研究

### 空腹胰島素水平

空腹血清胰島素水平高於 25 mIU/L 或 174 pmol/L 被認為是胰島素抗性的證據。

### 葡萄糖耐力測試（OGTT）

在可能被用於診斷糖尿病的葡萄糖耐受測試中，病人空腹口服一劑 75 克的葡萄糖。在接下來的 2 小時中測試血漿葡萄糖水平。葡萄糖耐受測試可能在單純胰島素抗性中顯示正常或中度不正常。經常，在早期測量中有葡萄糖水平的提高，反應出餐後胰島素產生高峰的缺失。延長測試（若干小時）可能揭示一個低血糖「凹陷」，這是由於錯過了生理的餐後胰島素響應後過度的胰島素分泌引起的。

### 糖化血色素及空腹血糖

由於糖化血色素可以反應一個人在過去三個月內的平均血糖，而許多早期糖尿病患者及胰島素抵抗患者的空腹血糖是正常的；因此同時檢測糖化血色素及空腹血糖（空腹血糖正常但糖化血色素偏高，代表近期經常出現飯後血糖過高），是比僅檢驗空腹血糖更靈敏。

糖尿病的確診標準是糖化血色素 ≧6.5%，而過去將糖化血色素正常值訂為 4%~5.9%，但最新的研究認為，糖尿病前期的確診標準應該降為 5.7%。

### 胰島素抗性指數

常用的是 HOMA-IR index，計算方式是：[空腹血清血糖 \* 空腹血清胰島素 / 22.5]（血糖單位用 mmol/L）或 [空腹血清血糖 \* 空腹血清胰島素 / 405]（血糖單位用 mg/dL），胰島素單位均採 μU/mL；數值低代表對胰島素敏感性好；數值高代表對胰島素抵抗性較強，較不理想。

## 胰島素抗性成因

大多數胰島素抗性的成因依然未知。然而，胰島素抗性有可能是高碳水化合物的飲食方式造成的。有些內科醫師相信葡萄糖胺（通常作為關節問題的處方藥）也可能導致胰島素抗性。
沒有規律的低血糖，由於機體的調節功能，也可能導致胰島素抗性。

## 併發症

* 非正常的久坐不動的生活方式，不管是因為年老體衰或缺乏身體鍛鍊。
* 血色素沉著
* 多囊卵巢症候群
* 高皮質素（例如類固醇的使用或庫欣氏病）
* 高尿酸血症，輕則引發痛風，重則造成心臟及腎臟衰竭。
* 高血壓、心血管疾病、中風
* 高胰島素血症

## 治療

針對胰島素抗性的初步處理是運動、減肥、戒菸及避免二手菸。對有些個體，低 GI 指數或低碳水化合物的飲食或許也有幫助。齋戒（禁食）可能也有作用。甲福明二甲雙胍（metformin，抗糖尿病藥、降血糖藥）和噻唑烷二酮（thiazolidinediones）都會改善胰島素抗性；他們可被用來治療二型糖尿病，但目前不被用來治療胰島素抗性。（不管怎麼樣，甲福明二甲雙胍，美國第八位最常用處方藥，經常在不顧 FDA 指導的情況下，被用來對抗前驅糖尿病和胰島素抗性。）相對而言，生長素替代療法可能會增強對胰島素的抗性。

糖尿病預防計劃表明運動和節食在降低進行性二型糖尿病風險上比甲福明二甲雙胍有效兩倍；同樣的研究顯示，結合運動和節食，甲福明二甲雙胍產生最顯著的作用。

一些類型的單不飽和脂肪酸和飽和脂肪會促進胰島素抗性，而一些多不飽和脂肪酸（歐米茄 - 3）可以增加胰島素敏感性。有些科學研究顯示吡啶酸鉻（chromium picolinate）可以增加胰島素敏感性，特別是針對二型糖尿病，但其他研究並不顯示這種效應。

## 參考文獻

* McGarry J (2002). "Banting lecture 2001: dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes". _Diabetes_ 51 (1): 7-18. PMID 11756317.
* DeFronzo R, Tobin J, Andres R (1979). "Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance". _Am J Physiol_ 237 (3): E214-23. PMID 382871.
* Wallace T, Levy J, Matthews D (2004). "Use and abuse of HOMA modeling". Diabetes Care 27 (6): 1487-95. PMID 15161807.
* Bramnert M, Segerlantz M, Laurila E, Daugaard JR, Manhem P, Groop L (2003). "Growth hormone replacement therapy induces insulin resistance by activating the glucose-fatty acid cycle". THE JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM 88 (4): 1455-1463. PMID 12679422.
* Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM; Diabetes Prevention Program Research Group (2002). "Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin". New England Journal of Medicine 346 (6): 393-403. PMID 11832527.
* Lovejoy, JC (2002). "The influence of dietary fat on insulin resistance". _Current Diabetes Reports_ 2 (5): 435–440. PMID 12643169.
* Fukuchi S (2004). "Role of Fatty Acid Composition in the Development of Metabolic Disorders in Sucrose-Induced Obese Rats". Experimental Biology and Medicine 229 (6): 486–493. PMID 15169967.
* Storlien LH (1996). "Dietary fats and insulin action". Diabetologica 39 (6): 621–631. PMID 8781757.
* Harinantenaina L (2006). "Momordica charantia constituents and antidiabetic screening of the isolated major compounds". Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Tokyo) 54 (7): 1017–21. PMID 16819222.
* Himsworth HP (1936). "Diabetes mellitus: its differentiation into insulin-sensitive and insulin-insensitive types". Lancet 1: 127–130.
* Villeneuve, L M, and R Natarajan (2010). "The role of epigenetics in the pathology of diabetic complications". American Journal of Physiology. Renal Physiology 299 (1): 14–25.doi:10.1152/ajprenal.00200.2010. PMC: 2904177. PMID 20462972.
* Peter Huypens,Steffen Sass, Moya Wu, et al. 2016 "Epigenetic germline inheritance of diet-induced obesity and insulin resistance"NATURE GENETICS. doi:10.1038/ng.3527.
* Silvia Sookoian & Carlos J. Pirola. 2013. Epigenetics of Insulin Resistance: An Emerging Field. Curr Diab Rep (2013) 13:229–237.doi:10.1007/s11892-012-0361-9. in _Translational Medicine_.