肿瘤抑制基因

**腫瘤抑制基因**（英語：tumor suppressor gene），或稱**抑瘤基因**，是一類抑制細胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。抑癌基因是從 1980 年代發現的一組基因，它們的發現是癌症和細胞生命研究過程中的重要里程碑。正常細胞的癌變是個複雜的、受到多種因素控制的多階段演變過程。腫瘤抑制基因能夠在多個環節上保護正常細胞的平穩運作，使其免於最終癌變。

然而受到內外界因素的影響，這些基因可能產生損傷，使得此基因發生突變或丟失時，細胞分裂等過程的正常抑制就被解除，若細胞 DNA 修復和備用機制都未能發揮作用，就可能導致正常的細胞轉變成為失控的癌細胞。此外，遺傳變異和非遺傳性的改變（如 DNA 甲基化），導致基因的正常表達和功能丟失，並產生生理信號轉導系統異常。

嚴格地說，癌通常僅指來源於表皮和內皮的腫瘤，但腫瘤抑制基因（或抑瘤基因）則包括了抑癌基因在內的所有與腫瘤抑制相關的基因。在發現的初期，腫瘤抑制基因也被稱為**抑癌基因**（antioncogene）、**抗癌基因**、**隱性癌基因**，意即對抗癌基因的基因。後來發現這類基因的抑制作用可獨立於癌基因之外，且不屬於顯性基因，這一名詞已漸少用。

## 歷史

腫瘤抑制基因的概念來源於早期的鼠細胞間（1969 年）和人細胞間（1976 年）的雜交實驗。動物實驗結果證明，腫瘤細胞內的遺傳物質變異或損失，可被其他細胞的遺傳物質修補或替代，並使腫瘤細胞的致癌特性丟失或延緩。這些開拓性的研究證明，腫瘤細胞內丟失了可抑制腫瘤生長的染色體或 DNA。應用視網膜母細胞瘤（Rb）作為研究的對像，Knudson（1971 年）進一步完善了這一類基因的理論，指出只有一個基因的兩個等位基因位點均受到變異或損傷時，基因的正常表達和功能才完全丟失。相對於導致癌基因病變的「一次性突變」學說，需要兩次打擊，才能使抑癌基因失活。因此，抑癌基因也屬於隱性基因。

## 分類

人類第一個被發現的抑癌基因是 Rb1 基因（1984 年），其為正常細胞增殖過程中的重要調控因子，它編碼的蛋白在細胞周期的調控點上起控制周期進程的作用。隨後，原被認為是癌基因的 p53 基因野生型被證實為抑癌基因，它參與細胞癌變的多個環節，和人類大部分癌症的發生有密切關係。此後，科學界證實了抑癌基因的一個等位基因位點的變異也可產生類似癌基因的致病作用，這是對經典的抑癌基因「兩次突變學說」的補充。後來發現非遺傳性的改變（如甲基化）也是抑癌基因失常導致癌變的主要環節，研究最廣泛的這類基因是 p16 。

## 分離和鑑定

類似於癌基因的研究，抑癌基因的分離和鑑定也相當困難，進程緩慢。絕大多數的抑癌基因，如 Rb1，APC 和 p16, 是從單基因控制的遺傳性（家族性）腫瘤綜合症病例中發現的。這些研究通常需要相對完整的家族史和長達數十年，甚至百年的累積病例記錄 。但人類 90% 以上的腫瘤屬於散發性，即該類腫瘤的發生由多種基因和環境因素共同控制的。按照「兩次突變學說」，對此類腫瘤的研究，則不得不依賴耗時費力的 DNA 缺失和染色體定位研究。由於病人染色體上存在著大量的非特異性改變和與腫瘤無關的隨機性丟失，精確的抑癌基因染色體或遺傳定位是分離這些相關基因的先決條件。但對於那些由於非遺傳性的改變而失去功能的抑癌基因，從腫瘤標本中直接檢測 DNA 或染色體缺失，進而尋找它們的位置，收效甚微。因此，在動物體內驗證相關基因存在的功能性或替代性實驗常為確定抑癌基因的最關鍵證據。

隨著人類基因組計劃 DNA 測序工程的完成和電腦信息技術的應用，抑癌基因的分離和鑑定工作近年來明顯加快。截止 2011 年，已被證實，或正在被驗證的抑癌基因已超過百個。隨著研究的不斷深入，現已明確抑癌基因幾乎涉及到細胞生命活動的所有領域。這些基因除為細胞周期（cell cycle）增殖過程中的重要調控因子外，也參與多個生理信號的傳導（signaling transduction），控制腫瘤的轉移和血管生成及 DNA 的損傷和修復等。最新的研究也表明，抑癌基因也參與幹細胞和癌症幹細胞的擴增，分化調控過程。

## 「廣東瘤」的研究

大多數抑癌基因都是在已開發國家常見的腫瘤中得到驗證的，這些腫瘤包括肺癌，腸癌，乳腺癌等。散發性腫瘤的發生和遺傳，環境等多種因素有關。抑癌基因的改變方式在華裔人群發生的腫瘤中有所不同，最有代表性的華人腫瘤為鼻咽癌，俗稱 "廣東瘤"。此病在其它地區罕見，在華南等地區高發。早已所知，鼻咽癌病因與遺傳有明顯的關係，但此腫瘤的易感基因研究滯後於其它常見腫瘤。原因是此病缺少合格的，可供分析應用的遺傳性（家族性）腫瘤綜合症病例。此外癌原發病灶小，且多為放射治療，可供手術後研究的腫瘤標本不多等也為主要因素。因此，非特異性的 DNA 或基因缺失研究常為尋找抑癌基因的主要方法。直到 1998 年，鼻咽癌抑癌基因的存在和其抑癌功能才得到了證實。研究表明，p53 和 Rb1 基因的 DNA 突變在此癌中不多見，但 p16 基因甲基化導致的功能異常頗為常見。後續鼻咽癌抑癌基因的發現，也大多數來源於細胞間的雜交實驗和染色體的定位研究。除了 p16 基因，定位於染色體上 3p21.3 和其它部位的抑癌基因改變是鼻咽癌發生的主要原因之一。事實上，大多數這些基因並未缺失或突變，僅是甲基化改變而已 。

與華人和鼻咽癌有關的抑癌基因成功定位於人類第 3 號染色體的短臂，促成了中國於 1999 年參加由七個國家組成的國際人類基因組計劃的 DNA 測序工程，並負責此染色體這一區段的測序工作。該計劃的初步完成，又對癌基因，抑癌基因等疾病的易感基因研究工作起到了關鍵的推動作用。

## 臨床應用

雖然已發現了多個抑癌基因，但早年和現代的細胞雜交，染色體轉移，基因轉染等功能性研究皆證明，糾正和恢復任何抑癌基因的缺陷，都有可能逆轉細胞的致癌性。這些研究在肺癌，腸癌，乳腺癌，鼻咽癌等多個腫瘤中得到了廣泛的驗證，並成為發展腫瘤抑制基因治療腫瘤的理論根據 。以抑癌基因為靶向的基因治療被認為是未來治療腫瘤的主要手段。中國是世界上最早允許在人體上進行抑癌基因 p53 的臨床研究的國家之一。

## 參考文獻

### 引用

### 來源

**書籍和論文**

1. Harris H, Miller OJ, Klein G, Worst P and Tachibana T (1969). Suppression of malignancy by cell fusion. Nature 223:363-8. PMID 5387828.
2. Stanbridge EJ (1976). Suppression of malignancy in human cells. Nature 260:17-20. PMID 1264187.
3. Knudson AG (1971). "Mutation and Cancer: Statistical Study of Retinoblastoma". Proc Natl Acad of Sci 68 (4): 820–3. doi:10.1073/pnas.68.4.820. PMC 389051. PMID 5279523.
4. Murphree AL, Benedict WF (1984). "Retinoblastoma: clues to human oncogenesis". Science 223 (4640): 1028–33. doi:10.1126/science.6320372. PMID 6320372.
5. Stanbridge EJ (1992). Functional evidence for human tumour suppressor genes: chromosome and molecular genetic studies. Cancer Surv 12: 5-24. PMID 1353413.
6. Smith-Sørensen B, Hovig E (1996).CDKN2A (p16INK4A) somatic and germline mutations. Hum Mutat 7:294-303. PMID 8723678.
7. Goyette MC, Cho K, Fasching CL, Levy DB, Kinzler KW, Paraskeva C, Vogelstein B and Stanbridge EJ (1992). Progression of colorectal cancer is associated with multiple tumor suppressor gene defects but inhibition of tumorigenicity is accomplished by correction of any single defect via chromosome transfer. Mol Cell Biol 12: 1387-1395. PMID 1347643.
8. Cheng Y, Poulos NE, Lung ML, Hampton G, Ou B, Lerman MI and Stanbridge EJ (1998). Functional evidence for a nasopharyngeal carcinoma tumor suppressor gene that maps at chromosome 3p21.3. Proc Natl Acad Sci U S A 95: 3042-3047. PMID 9501212.
9. Cheng Y, Stanbridge EJ, Kong H, Bengtsson U, Lerman MI and Lung ML (2000). A functional investigation of tumor suppressor gene activities in a nasopharyngeal carcinoma cell line HONE1 using a monochromosome transfer approach. Genes Chromosomes Cancer 28: 82-91. PMID 10738306.
10. Lo KW, Teo PM, Hui AB, To KF, Tsang YS, Chan SY, Mak KF, Lee JC and Huang DP (2000). High resolution allelotype of microdissected primary nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res 60: 3348-3353. PMID 10910036.
11. Lerman MI, Minna JD (2000). The 630-kb lung cancer homozygous deletion region on human chromosome 3p21.3: identification and evaluation of the resident candidate tumor suppressor genes. The International Lung Cancer Chromosome 3p21.3 Tumor Suppressor Gene Consortium. Cancer Res. 60:6116-6133. PMID 11085536.
12. Lo KW, Kwong J, Hui AB, Chan SY, To KF, Chan AS, Chow LS, Teo PM, Johnson PJ, Huang DP (2001). High frequency of promoter hypermethylation of RASSF1A in nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res. 61:3877-3881. PMID 11358799.
13. Hanahan D, Weinberg RA (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 144:646-74. PMID 21376230.
14. Berger AH, Knudson AG, Pandolfi PP（2011）. A continuum model for tumour suppression. Nature. 476:163-9. PMID 21833082.

## 外部連結

* 美國國家癌症研究所（英文）
* Online book: Tumor Suppressor Genes (腫瘤抑制基因), published in 2012
* Online book: Future Aspects of Tumor Suppressor Genes (腫瘤抑制基因展望), published in 2013 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）

## 參見

* 腫瘤、癌症、癌變
* 基因、癌基因、隱性基因
* p53
* 基因治療
* 人類基因組計劃
* 羅伯特・溫伯格