花生四烯酸5-脂氧合酶

**花生四烯酸 5 - 脂氧合酶**（也稱為 **ALOX5**、**5 - 脂氧合酶**、**5-LOX** 或 **5-LO**），是一種在人體中由 ALOX5 基因編碼的非血基質含鐵酶（EC 1.13.11.34）。花生四烯酸 5 - 脂氧合酶是脂氧合酶家族的成員。它將必需脂肪酸受質轉化為白三烯以及多種其他生物活性產品。ALOX5 是目前對多種疾病進行藥物干預的靶點。

## 基因

ALOX5 基因在 10 號染色體上占據 71.9 千鹼基對（kb）（所有其他人類脂肪氧化酶都聚集在 17 號染色體上），由 14 個外顯子除以 13 個內含子組成，編碼由 673 胺基酸組成的成熟 78 千道爾頓（kD）ALOX5 蛋白。ALOX5 的基因啟動子區域包含 8 個 GC 盒，但缺少 TATA 盒或 CAAT 盒，因此類似於典型管家基因的基因啟動子。8 個 GC 盒中的 5 個串聯排列，並被轉錄因子 Sp1 和 EGR-1 識別。一個新的 Sp1 結合位點出現在主要轉錄起始位點附近（位置 - 65）；包含 Sp1/Egr-1 位點的富含 GC 的核心區域可能對基礎 5-LO 啟動子活性至關重要。

## 表現

主要參與調節發炎、過敏和其他免疫反應的細胞，例如：嗜中性球、嗜酸性球、嗜鹼性球、單核球、巨噬細胞、肥大細胞、樹突細胞和 B 細胞表現 ALOX5。血小板、T 細胞和紅血球為 ALOX5 陰性。在皮膚中，朗格漢斯細胞強烈表現 ALOX5。纖維母細胞、平滑肌細胞和內皮細胞表現低水平的 ALOX5。ALOX5 的上調（up-regulation）可能發生在白血球成熟期間和用顆粒球 - 巨噬細胞集落刺激因子處理然後用生理劑刺激的人嗜中性球中。

ALOX5 的異常表現見於體內各種類型的人類癌症腫瘤以及體外各種類型的人類癌細胞系中；這些腫瘤和細胞系包括胰腺、前列腺和結腸的腫瘤和細胞系。ALOX5 產品，特別是 5 - 羥基二十碳四烯酸和 5 - 氧代 - 二十碳四烯酸，促進了這些異常表現 ALOX5 的腫瘤細胞系的增殖，這表明 ALOX5 作為它們的促惡性因子並延伸到它們的母體腫瘤。

對培養的人類細胞的研究發現，由於選擇性剪接，存在大量的 ALOX5 mRNA 剪接變體。這種切片的生理和 / 或病理後果尚未確定。然而，在一項研究中，除了完整的 8.6lb 物種外，人腦腫瘤還表現出三種 mRNA 剪接變體（2.7、3.1 和 6.4kb）。變體的豐度與這些腫瘤的惡性程度相關，表明它們可能在這些腫瘤的發展中發揮作用。

## 生物化學

人類的 ALOX5 是一種可溶性單體蛋白，由 673 個胺基酸組成，分子量約為 78kDa。在結構上，ALOX5 擁有：

* C 端催化結構域（殘基 126–673）
* 一個 N 端盤狀結構域，可促進其與配體受質、Ca2+、細胞磷脂膜、Coactin 樣蛋白（COL1）和 Dicer 蛋白的結合
* 其盤狀結構域內的 PLAT 結構域；這個域，通過類比其他 PLAT 域軸承蛋白，可以作為 ALOX5 受質結合位點的移動蓋子
* 三磷酸腺苷結合位點；三磷酸腺苷對 ALOX5 的代謝活動至關重要
* 富含脯胺酸的區域（殘基 566-577），有時稱為 SH3 結合結構域，可促進其與具有 SH3 結構域（如 GRB2）的蛋白質結合，從而可能將酶的調節與酪胺酸激酶受體聯繫起來.

如花生四烯酸的代謝所示，該酶具有兩種催化活性。ALOX5 的雙加氧酶活性在其 1,4 二烯基團（即其 5Z,8Z 雙鍵）的碳 5 處向花生四烯酸（即 5Z,8Z,11Z,14Z - 二十碳四烯酸）添加一個超氧化氫（即 HO2）殘基，形成 5 (S)- 羥過氧化 - 6E,8Z,11Z,14Z - 二十碳四烯酸（即 5S-HPETE）。然後，酶將釋放 5S-HPETE 中間體，並被細胞麩胱甘肽過氧化物酶快速還原成其相應的醇，5 (S)- 羥基 - 6E,8Z,11Z,14Z - 二十碳四烯酸（即 5-HETE），或者，通過 ALOX5 的環氧化物酶（也稱為白三烯 A4 合酶）活性將 5S-HPETE 轉化為其環氧化物 5S,6S - 羥基 - 6E,8Z,11Z,14Z - 二十碳四烯酸（即白三烯 A4）進一步代謝。白三烯 A4 然後被單獨的可溶性酶，白三烯 A4 水解酶作用，形成二羥基產物白三烯 B4（即 5S,12R - 二羥基 - 5S,6Z,8E,10E,12R,14Z - 二十碳四烯酸）或通過白三烯 C4 合酶或微粒體麩胱甘肽 S - 轉移酶 2（MGST2），將三肽麩胺酸 - 半胱胺酸 - 甘胺酸中半胱胺酸的硫基（即 SH）殘基的硫與白三烯 A4 的碳 6 結合，從而形成白三烯 C4（即 5S - 羥基，6R-(S - 麩胱甘肽)-7E,9E,11Z,14Z - 二十碳四烯酸）。 白三烯 C4 的麩胺酸和甘胺酸殘基可以通過 γ- 麩胺醯轉移酶和二肽酶逐步去除以依次形成白三烯 D4 和白三烯 E4。在不同程度上，ALOX5 的其他多不飽和脂肪酸（PUFA）受質遵循相似的代謝途徑形成類似的產物。

像齧齒動物中的亞人類哺乳動物 ALOX5 酶似乎至少在一般情況下具有與人類 ALOX5 相似的結構、分布、活性和功能。因此，齧齒動物中的模型 ALOX5 研究似乎對於確定 ALOX5 在人類中的功能很有價值。

## 調節

ALOX5 主要存在於細胞的細胞質和核質中。在細胞刺激後，ALOX5：

a) 可能在絲胺酸 663、523 和 / 或 271 上被 MAPK、S6 激酶、PKA、PKC、CDK1 和 / 或 Ca2+/CAMK 磷酸化；

b) 移動以與核膜中的磷脂結合，並且可能與內質網膜中的磷脂結合；

c) 能夠接受由嵌入這些膜中的 5 - 脂氧合酶活化蛋白（FLAP）呈遞的受質脂肪酸；

d) 從而變得適合高代謝活性。

這些事情，連同細胞溶質 Ca2+ 水平的升高（促進 ALOX5 從細胞質和核質轉移到所引用的膜），是由細胞刺激誘導的，例如由白血球上的趨化因子引起的細胞刺激。細胞溶質 Ca2+ 的升高、ALOX5 向膜的移動以及 ALOX5 與 FLAP 的相互作用對酶的生理活化至關重要。絲胺酸 271 和 663 的磷酸化不會改變 ALOX5 的活性。絲胺酸 523 磷酸化（由蛋白激酶 A 進行）使酶完全失活並阻止其核定位；導致細胞活化蛋白激酶 A 的刺激可以因此阻斷 ALOX5 代謝物的產生。

除了活化之外，ALOX5 還必須獲得其 PUFA 受質，這些受質通常以酯鍵結合到膜磷脂的 sn2 位置（參見磷脂），以形成生物活性產物。這是由一大類磷脂酶 A2 酶完成的。磷脂酶 A2 酶的胞質磷脂酶 A2 組（即 cPLA2）特別是介導發炎細胞中刺激誘導的 PUFA 釋放的許多情況。例如，趨化性因子刺激人類嗜中性球升高胞質 Ca2+，從而觸發 cPLA2，特別是 α 同工型（cPLA2α），從其在胞質溶膠中的正常駐地移動到細胞膜。這種趨化性因子刺激同時導致絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的活化，進而通過在 ser-505 上磷酸化 cPLA2α 來刺激它的活性（其他細胞類型可以使用其他激酶活化這種或其他 cPLA2 同工型，這些激酶在不同的絲胺酸殘基上磷酸化它們）。這兩個事情使 cPLA2 釋放 PUFA 酯化為膜磷脂到 FLAP，然後將它們呈遞給 ALOX5 進行代謝。

已知其他因素在體外調節 ALOX5 活性，但在細胞刺激期間尚未完全整合到其生理活化中。ALOX5 與 F 肌動蛋白結合蛋白、肌動蛋白樣蛋白結合。根據體外研究，這種蛋白質結合通過充當伴侶（蛋白質）或支架來穩定 ALOX5，從而避免酶失活以促進其代謝活性；取決於磷脂的存在和環境 Ca2+ 水平等情況，這種結合還會改變 ALOX5 製造的氫過氧化物與環氧化物（見下文花生四烯酸部分）產品的相對水平。ALOX5 與膜的結合以及它與 FLAP 的相互作用同樣導致酶改變其氫過氧相對於環氧化物產生的相對水平，在這些情況下有利於環氧化物產物的產生。某些二醯基甘油的存在，例如 1 - 油醯基 - 2 - 乙醯 - sn - 基甘油、1 - 十六烷基 - 2 - 乙醯基 - sn - 甘油、1-O - 十六烷基 - 2 - 乙醯基 - sn - 甘油和 1,2 - 二辛醯基 - sn - 甘油但不是 1 - 硬脂醯基 - 2 - 花生四烯基 - sn - 甘油在體外增加 ALOX5 的催化活性。

## 受質、代謝物合代謝物活性

ALOX5 將各種 ω-3 和 ω-6 PUFA 代謝成各種具有不同且有時相反的生物活性的產品。下面列出了這些受質及其主要代謝物和代謝物活性。

### 花生四烯酸

ALOX5 將 ω-6 脂肪酸、花生四烯酸（即 5Z,8Z,11Z,15Z - 二十碳三烯酸）代謝為 5 - 羥過氧化二十碳四烯酸（5-HPETE），然後迅速轉化為生理和病理上重要的產物。普遍存在的細胞麩胱甘肽過氧化物酶（GPX）將 5-HPETE 還原為 5 - 羥基二十碳四烯酸（5-HETE）； 5-HETE 可進一步被 5 - 羥基類二十烷酸去氫酶（5-HEDH）代謝為 5 - 氧代 - 二十碳四烯酸（5 - 氧代 - ETE）。或者，ALOX5 的內在活性可將 5-HPETE 轉化為其 5,6 環氧化物，白三烯 A4，然後通過白三烯 A4 水解酶快速轉化為白三烯 B4 或通過白三烯 C4 合酶轉化為白三烯 C4；白三烯 C4 通過多藥耐藥相關蛋白 1 轉運蛋白（ABCC1）離開其起源細胞，並通過細胞表面附著的 γ- 麩胺醯轉移酶和二肽酶肽酶迅速轉化為白三烯 D4，然後轉化為白三烯 E4。在另一個途徑中，ALOX5 可能與第二種脂氧合酶 ALOX15 串聯作用，以將花生四烯酸代謝為脂氧素 A4 和 B4（參見專業促分解介質 #脂氧素）。GPX、5-HEDH、白三烯 A4 水解酶、白三烯 C4 合酶、ABCC1 和細胞表面肽酶可能對其他 PUFA 的 ALOX5 衍生代謝物起類似作用。

白三烯 B4、5-HETE 和 5 - 氧代 - ETE 作為白血球趨化性因子可能有助於先天免疫反應，即它們將循環血液嗜中性球和單核球募集並進一步活化到微生物入侵、組織損傷和異物的部位。然而，當過量產生時，它們可能會導致廣泛的病理性發炎反應（參見 5-HETE 和白三烯 B4）。5 - 氧代 - ETE 是一種特別有效的嗜酸性球趨化性因子和活化劑，因此可能導致基於嗜酸性球的過敏反應和疾病（參見 5 - 氧代 - 二十碳四烯酸）。這些代謝物也可能導致某些癌症的進展，例如前列腺癌、乳癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌。ALOX5 可能在其中一些癌症中過度表現；5 - 氧代 - ETE 和較小程度的 5-HETE 刺激源自這些癌症的人類細胞系增殖；並且這些人類細胞系中 ALOX5 的藥理學抑制導致它們通過進入細胞凋亡而死亡。ALOX5 及其白三烯 B4 代謝物以及該代謝物的 BLT1 和 BLT2 受體也已被證明可促進培養中各種類型的人類癌細胞系的生長。

白三烯 C4、白三烯 D4 和白三烯 E4 通過收縮這些氣道並促進這些氣道發炎、微血管通透性和黏液分泌，導致過敏性氣道反應，例如氣喘、某些非過敏性過敏性氣道反應和其他涉及支氣管收縮的肺部疾病；它們同樣會導致各種過敏和非過敏反應，包括鼻炎、結膜炎和蕁麻疹（參見白三烯 C4、白三烯 D4 和白三烯 E4）。這些肽 - 白三烯中的某些已被證明可促進培養的人乳腺癌和慢性淋巴球白血病細胞系的生長，從而表明 ALOX5 可能有助於這些疾病的進展。

脂氧素 A4 和脂氧素 B4 是多不飽和脂肪酸代謝物的專業促分解介質類的成員。它們在發炎反應中的形成晚於 ALOX5 衍生的趨化性因子，並且被認為通過例如抑制循環白血球進入發炎組織、抑制白血球的促炎作用、促進白血球來限制或解決這些反應從發炎部位退出，並刺激白血球凋亡。

### 米德酸

米德酸（即 5Z,8Z,11Z - 二十碳三烯酸）與花生四烯酸相同，只是它的第 15 位和第 16 位碳之間有一個單鍵而不是雙鍵。ALOX5 將米德酸代謝為其 4 系列花生四烯酸代謝物的 3 系列（即含有 3 個雙鍵）類似物，即 5 (S)- 羥基 - 6E,8Z,11Z - 二十碳三烯酸 (5-HETrE)、5 - 氧代 - 6,8,11 - 二十碳三烯酸（5 - 氧代 - ETrE）、白三烯 A3 和白三烯 C3；由於白三烯 A3 抑制白三烯 A4 水解酶，米德酸代謝細胞產生的白三烯 B3 相對較少，並且被阻止將花生四烯酸代謝為白三烯 B4。另一方面，5 - 氧代 - ETrE 作為嗜酸性球趨化性因子幾乎與 5 - 氧代 - ETE 一樣有效，因此可能有助於生理和病理過敏反應的發展。據推測，遵循 ALOX5 將花生四烯酸代謝為 4 系列代謝物的相同代謝途徑同樣作用於米德酸以形成這些產物。

### 二十碳五烯酸

ALOX5 將 ω-3 脂肪酸、二十碳五烯酸（即 4Z,8Z,11Z,14Z,17Z - 二十碳五烯酸）代謝為 5 - 羥過氧化 - 二十碳五烯酸，然後將其轉化為結構類似的 5 系列產品它們的花生四烯酸對應物，即 5 - 羥基 - 二十碳五烯酸（5-HEPE）、5 - 氧代 - 二十碳五烯酸（5 - 氧代 - HEPE）、白三烯 B5（LTB5）、LTC5、LTD5 和 LTE5。據推測，遵循 ALOX5 將花生四烯酸代謝為 4 系列代謝物的相同代謝途徑同樣作用於二十碳五烯酸以形成這些 5 系列產品。ALOX5 還在一系列代謝途徑中與其他脂氧合酶、環氧合酶或細胞色素 P450 酶合作，將二十碳五烯酸代謝為 E 系列的消退素（有關此代謝的更多詳細資訊，請參見專業促分解質 #EPA 衍生消退素），即消退素 E1 和 E2。

5-HEPE、5 - 氧代 - HEPE、LTB5、LTC5、LTD5 和 LTE5 在刺激細胞和組織方面的效力通常低於其花生四烯酸衍生的對應物；由於它們的產生與其花生四烯酸衍生對應物的產量減少有關，因此它們可能間接用於降低其花生四烯酸衍生對應物的促炎和促過敏活性。消退素 E1 和 E2 是專門的促解決介質，有助於解決發炎和其他反應。

### 二十二碳六烯酸

ALOX5 與 ALOX15 串聯作用，將 ω-3 脂肪酸、二十二碳六烯酸（DHA，即 4Z、7Z、10Z、13Z、16Z、19Z - 二十二碳六烯酸）代謝為 D 系列消退素（參見專業促分解介質 #DHA 衍生消退素以了解有關此代謝的更多詳細資訊）。

D 系列消退素（即 RvD1、RvD2、RvD3、RvD4、RvD5、RvD6、AT-RVD1、AT-RVD2、AT-RVD3、AT-RVD4、AT-RVD5 和 AT-RVD6）是專門的促分解介質，有助於消退發炎，促進組織癒合，並減少對發炎引起的疼痛的感知（見消退素）。

## 基因轉移研究

對刪除或過表現 ALOX5 基因的模型動物系統的研究給出了看似矛盾的結果。例如，在小鼠中，ALOX5 過表現可能會減少某些類型造成的損害，但會增加其他類型的侵入性病原體造成的損害。這可能反映了由 ALOX5 酶產生的一系列代謝物，其中一些具有相反的活性，如促炎趨化性因子和抗發炎專用促分解介質。ALOX5 和可能的人類 ALOX5 功能可能因刺激它們的物質和它們形成的代謝物類型而有很大差異；對這些試劑有反應的特定組織；進行觀察的時間（例如早期與延遲）；並且很可能還有其他各種因素。

ALOX5 基因剔除小鼠更容易受到肺炎克雷伯氏菌、伯氏疏螺旋體和巴西副球孢子菌的實驗性感染的發展和病理併發症的影響。在盲腸穿孔誘發的敗血症模型中，ALOX5 基因剔除小鼠的嗜中性球數量減少，而在其腹膜中積累的細菌數量增加。另一方面，ALOX5 基因剔除小鼠對流產布魯氏菌感染和至少在其急性期的克氏錐蟲感染表現出增強的抵抗力和減少的病理學。此外，在人類呼吸道合胞病毒病、萊姆病、弓形蟲病和角膜損傷的實驗模型中，ALOX5-null 小鼠表現出發炎成分惡化、無法解決發炎相關反應以及存活率降低。這些研究表明 ALOX5 可能通過產生代謝物（例如動員先天免疫系統的趨化性因子）發揮保護作用。然而，抑制發炎似乎也是 ALOX5 的一種功能，可能是通過促進產生抗發炎專門的促分解介質（SPM），至少在某些基於齧齒動物發炎的模型系統中是這樣。這些遺傳研究表明 ALOX5 以及它們有助於製造的趨化性因子和 SPM 可能在人類中發揮類似的相反的促炎和抗發炎功能。

ALOX5 基因剔除小鼠的肺腫瘤體積和直接植入肺的劉易斯肺癌細胞的肝轉移增加；這一結果不同於許多體外研究，這些研究表明人類 ALOX5 及其某些代謝物可促進癌細胞生長，因為它發現小鼠 ALOX5 及其某些代謝物可能抑制癌細胞生長。該模型的研究表明，ALOX5 通過其一種或多種代謝物發揮作用，通過將抑制癌症的 CD4 + 輔助性 T 細胞和 CD8 + 細胞毒性 T 細胞募集到植入部位來減少劉易斯癌的生長和進展。人類體外和小鼠體內研究之間的這種顯著差異可能反映了物種差異、體外與體內差異或 ALOX5/Alox5 功能的癌細胞類型差異。

## 臨床意義

### 發炎

研究表明 ALOX5 通過促進對各種急性疾病（例如病原體入侵、外傷和燒傷）的發炎反應的增加來促進先天免疫（見發炎 #引發發炎的原因）；然而，ALOX5 也有助於過度和慢性發炎反應的發展和進展，例如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、發炎性腸病和自體免疫性疾病。這些雙重功能可能反映了 ALOX5 形成以下物質的能力：

a) 有效的趨化性因子，白三烯 B4，以及可能還有較弱的趨化性因子，5S-HETE，它們用於吸引和活化發炎誘導細胞，如循環白血球和組織巨噬細胞和樹突細胞

b) SPM 的脂氧素和消退素亞家族，它們傾向於抑制這些細胞以及整體發炎反應。

### 過敏

ALOX5 有助於過敏和過敏性發炎反應以及過敏性鼻炎、結膜炎、氣喘、皮疹和濕疹等疾病的發展和進展。這種活性反映了它的形成：

a) 白三烯 C4、白三烯 D4 和白三烯 E4，它們促進血管通透性、收縮氣道平滑肌，並以其他方式擾亂這些組織和

b) 白三烯 B4 和可能的 5 - 氧代 - ETE，它們是嗜酸性球（促進這種反應的細胞類型）的趨化性因子和活化劑。

5 - 氧代 - ETE 和較小程度的 5S-HETE 還與另一種促過敏介質血小板活化因子協同作用，以刺激和以其他方式活化嗜酸性球。

### 超敏反應

ALOX5 有助於呼吸系統和皮膚的非過敏反應，例如阿斯匹靈加重呼吸道疾病、非類固醇抗發炎藥超敏反應、非類固醇抗發炎藥（NSAID）誘發的非過敏性鼻炎、NSAID 誘發的非過敏性結膜炎、NSAID 誘發的血管性水腫或 NSAID 誘發的蕁麻疹；它還可能導致呼吸系統對冷空氣甚至酒精飲料的超敏反應。這些病理反應可能涉及與促進過敏反應的相同的 ALOX5 形成的代謝物。

### ALOX5 抑制藥物

上面引用的組織、動物模型以及動物和人類基因研究表明 ALOX5 與多種疾病有關：

a) 對病原體、創傷、燒傷和其他形式的組織損傷的過度發炎反應（參見發炎 #引發發炎的原因）；

b) 慢性發炎性疾病，例如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、發炎性腸病、自體免疫性疾病和阿茲海默症；

c) 過敏和過敏性發炎反應，如過敏性鼻炎、結膜炎、氣喘、皮疹和濕疹；

d) 非類固醇抗發炎藥引起的急性非過敏反應，如氣喘、鼻炎、結膜炎、血管性水腫和蕁麻疹；

e) 某些癌症的進展，例如前列腺癌和胰腺癌。然而，臨床使用抑制 ALOX5 的藥物治療任何這些疾病已經成功，只有齊留通及其控釋製劑，齊留通 CR。

**齊留通**在美國被批准用於過敏性氣喘的預防和慢性治療；它還用於治療慢性非過敏反應，如非類固醇抗發炎藥引起的非過敏性肺、鼻和結膜反應以及運動引起的氣喘。齊留通在治療類風濕性關節炎、發炎性腸病和牛皮癬的臨床試驗中顯示出一些有益效果。齊留通目前正在進行治療尋常痤瘡（輕度至中度發炎性面部痤瘡）的 II 期研究，以及將其與伊馬替尼聯合治療慢性髓細胞性白血病的 I 期研究（見臨床試驗）。齊留通和齊留通 CR 導致 2% 的患者肝酶升高；因此，這兩種藥物禁用於患有活動性肝病或持續肝酶升高超過正常上限三倍的患者。在開始使用這些藥物之前，應評估肝功能，前 3 個月每月評估一次，第一年剩餘時間每 2 到 3 個月評估一次，之後定期評估；齊留通還具有相當不利的藥理學特徵（參見齊留通 #禁忌症和警告）。鑑於這些缺陷，其他靶向 ALOX5 的藥物正在研究中。

**黃酮氧化物**是純化的植物衍生生物類黃酮（包括黃芩苷和兒茶素）的專有混合物。它在體外和動物模型中抑制 COX-1、COX-2 和 ALOX5。自 2004 年以來，黃酮氧化物已在美國被批准用作醫療食品，並且可以通過處方以 500 毫克的片劑形式用於慢性骨關節炎，商品名為 Limbrel。然而，在臨床試驗中，高達 10% 接受黃酮氧化治療的患者出現血清肝酶升高，儘管只有 1-2% 的受者升高超過正常上限 3 倍。然而，自從它發布以來，已經有幾篇關於黃酮氧化物引起的臨床明顯急性肝損傷的報告。

**Setileuton**（MK-0633）已完成治療氣喘、慢性阻塞性肺病和動脈粥樣硬化的 II 期臨床試驗（分別為 NCT00404313、NCT00418613 和 NCT00421278）。**PF-4191834** 已完成治療氣喘的 II 期研究（NCT00723021）。

**貫葉金絲桃素**是草藥聖約翰草的一種活性成分，在微莫耳濃度下具有抑制 ALOX5 的活性。靛玉紅 - 3'- 單肟是天然生物鹼靛玉紅的衍生物，也被描述為在一系列無細胞和基於細胞的模型系統中有效的選擇性 ALOX5 抑制劑。此外，薑黃素是薑黃的一種成分，是一種 5-LO 抑制劑，如酶的體外研究所定義。

**已發現乙醯 - 11 - 酮 -β- 乳香酸**（AKBA）是一種在乳香（印度乳香）中發現的具有生物活性的乳香酸，可抑制 5 - 脂氧合酶。乳香可減少因腦腫瘤而接受照射的患者的腦水腫，這被認為是由於 5 - 脂氧合酶抑制所致。

雖然只有一種 ALOX5 抑制藥物已被證明可用於治療人類疾病，但其他在 ALOX5 啟動途徑下游起作用的藥物正在臨床使用。孟魯司特、扎魯司特和普侖司特是半胱胺醯白三烯受體 1 的受體拮抗劑，有助於介導白三烯 C4、D4 和 E4 的作用。這些藥物通常用作過敏性和非過敏性氣喘和鼻炎疾病的預防和長期治療也可用於治療因腺樣體扁桃體肥大導致的獲得性兒童睡眠呼吸暫停（參見獲得性非發炎性肌病 #飲食和創傷誘發的肌病）。

然而，迄今為止，無論是白三烯 B4 合成抑制劑（即 ALOX5 或白三烯 A4 水解酶的阻斷劑）還是白三烯 B4 受體抑制劑（BLT1 和 BLT2）都沒有證明是有效的抗發炎藥。此外，白三烯 C4、D4 和 E4 合成阻滯劑（即 ALOX5 抑制劑）以及白三烯 C4 和 D4 受體拮抗劑已被證明不如皮質類固醇作為持續性氣喘的單一藥物療法，特別是在氣道阻塞患者中。作為添加到皮質類固醇中的第二種藥物，白三烯抑制劑在治療氣喘方面似乎不如 β2 腎上腺素受體激動藥。

## 人類基因

ALOX5 有助於形成可能促進（例如白三烯、5 - 氧代 - ETE）的 PUFA 代謝物，同時也有助於抑制（即脂氧素、消退素）疾病的代謝物。因此，ALOX5 的表現或活性由於其基因的變化而出現的給定異常可能會促進或抑制發炎，這取決於這些相反的代謝物在調節所檢查的特定類型反應中的相對作用。此外，迄今為止研究的 ALOX5 相關組織反應受到多種遺傳、環境和發育變量的影響，這些變量可能會影響 ALOX5 表現或功能異常的後果。因此，ALOX5 基因的異常可能因所研究的人群和個體而異。

### 過敏性氣喘

人類 ALOX5 基因的上游啟動子通常具有 5 個 GGGCCGG 重複序列，這些重複序列與 Sp1 轉錄因子結合，從而增加基因對 ALOX5 的轉錄。在土耳其安卡拉對 624 名氣喘兒童的研究中，這五個重複啟動子區域的純合子變體更可能患有嚴重氣喘。這些變體與其嗜酸性球中 ALOX5 水平降低以及白三烯 C4 產生減少有關。這些資料表明 ALOX5 可能有助於減輕氣喘的嚴重程度，可能是通過將 PUFA 代謝為專門的促分解介質。促進 ALOX5 活性（即 5 - 脂氧合酶活化蛋白）、將 ALOX5 的初始產物 5S-HPETE 代謝為白三烯 B4（即白三烯 A4 水解酶）或負責介導細胞受體的基因中的單核苷酸多態性差異在單一人群研究中，細胞對下游 ALOX5 產物白三烯 C4 和 D4（即 CYSLTR1 和 CYSLTR2）的反應與氣喘的存在有關。這些研究表明，遺傳變異可能在過敏性氣喘的總體易感性中發揮作用，儘管相對較小。

### 非類固醇抗發炎藥引起的非過敏反應

阿斯匹靈和其他非類固醇抗發炎藥（NSAID）可引起 NSAID 加重疾病（N-ER​​D）。這些最近被分為 5 組，其中 3 組不是由經典免疫機制引起的，並且與 ALOX5 的功能有關：

1) 非類固醇抗發炎藥加重呼吸系統疾病（NERD），即支氣管氣道阻塞症狀、呼吸困難、和 / 或有氣喘和 / 或鼻竇炎病史的患者在服用 NSAID 後不久出現鼻塞 / 鼻漏；

2) 非類固醇抗發炎藥加重的皮膚病（NECD），即有慢性蕁麻疹病史的患者在服用非類固醇抗發炎藥後不久出現風團反應和 / 或血管性水腫反應；

3) 非類固醇抗發炎藥引起的蕁麻疹 / 血管性水腫（NIUA、即無慢性蕁麻疹病史的患者在服用非類固醇抗發炎藥後不久出現風團和 / 或血管性水腫症狀）。

基因多態性 ALOX5 基因中的單核苷酸多態性（SNP）變體 ALOX5-1708 G>A 與韓國患者 NSAID 誘導的氣喘和三個 SNP ALOX5 變體相關：rs4948672、 rs1565096、和 rs7894352，與西班牙患者的非類固醇抗發炎藥引起的皮膚反應有關。

### 動脈粥樣硬化

通過頸動脈內膜 - 中層厚度測量判斷，470 名受試者（非西班牙裔白人，55.1%；西班牙裔，29.6%；亞洲或太平洋島民，7.7 和；非洲裔美國人，5.3%，以及其他人，2.3%）的 ALOX5 基因啟動子的主要五個串聯重複 Sp1 結合基序（GGGCCGG）的兩個變異的攜帶者與動脈粥樣硬化的嚴重程度呈正相關。變異等位基因涉及對五個串聯基序等位基因的 Sp1 基序的缺失（一個或兩個）或添加（一個、兩個或三個）。

## 參見

* 花生四烯酸 5 - 脂氧合酶抑制劑

## 參考文獻

## 外部連結

* 醫學主題詞表（MeSH）：_Arachidonate+5-Lipoxygenase_
* Human _ALOX5_ genome location and _ALOX5_ gene details page in the UCSC Genome Browser.