细胞内噪声

如果從定量的角度去研究細胞的時候，儘管細胞的遺傳背景是相同的，即便是在同一個組織中，細胞內蛋白質表達水平、細胞的大小和胞內結構是不盡相同的，因此，這種隨機的可變性被稱為**細胞內噪聲**。這些明顯的隨機差異有著重要的生物學和醫學意義。

細胞內噪聲通常描述在基因的表達層面，比如細胞內或者細胞間某些基因產物的濃度或者拷貝數。因為基因表達水平對細胞的很多特徵具有重要的作用，包括細胞的物理特徵、對刺激的響應和處理信息的能力等等，基因表達存在差異這種特性已經被證明對細胞具有重要的意義。

## 定義

定義細胞內噪聲最常用的是變異係數（coefficient of variation）。

$$
\eta _{X}={\frac {\sigma _{X}}{\mu _{X}}},
$$

其中， $\eta _{X}$ 是在一定數量下的 $X$ 所對應的噪聲， $X$ , $\mu _{X}$ 是數值 X 對應的平均值， $\sigma _{X}$ 是 $X$ 的標準差。這種測量方法是沒有單位的，因為它只是對噪聲的重要性做一個相對的比較，所以就沒有必要知道知道它的絕對含義。

其它定量的方法是數學上的 Fano 因子：

$$
F_{X}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}}}.
$$

標準化後的方差是：

$$
N_{X}=\eta _{X}^{2}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}^{2}}}.
$$

## 內部噪聲和外部噪聲

細胞噪聲通常被細分成內部噪聲和外部噪聲兩類。內部噪聲指的是在一個細胞內起響應的元件的數量差異，比如在一個細胞中，兩個基因在相同的條件下，仍有著表達量的差異。而外部噪聲描述的是不同的單個細胞在相同條件下，特定基因的表達所具有差異。這兩種噪音可以通過雙螢光報告系統（dual reporter studies）進行研究，比如將綠色螢光蛋白和黃色螢光蛋白在同樣的條件下，用成像的手段去進行研究。 

## 可用技術

可供研究的技術有：一個是用螢光原位雜交技術來看單細胞 mRNA 轉錄數量隨時間的變化，也可以使用單細胞的 RNA 測序技術，但是後者失去了時間的信息。

## 機制

Ozbudak（2002）觀察到枯草芽孢桿菌中由誘導型啟動子驅動的 GFP 表達基因表達的變異性取決於轉錄和翻譯的潛在生化速率。在這些實驗中，通過改變誘導水平來控制轉錄速率，並通過將突變引入核糖體結合位點來改變翻譯速率。這驗證了他們已經開發出的內在噪聲隨機理論，該理論預測了當這些參數改變時基因表達中的噪聲將如何變化。尤其是，該理論預測，噪聲（通過蛋白質表達水平的標準偏差除以均值來衡量）將反過來取決於轉錄速率，而不取決於翻譯速率。這是因為蛋白質是由單個轉錄本以翻譯「爆發」形式產生的；基因表達爆發的概念在當前的研究中繼續發揮重要作用，尤其是在高等真核生物中。

在細菌中進行這些實驗之後，研究人員開始研究真核生物中的隨機基因表達，最初的研究重點是酵母。幾乎立即，有幾篇報導似乎表明，酵母中基因表達變異的來源在許多重要方面與細菌中有所不同。這些研究都檢查了平均表達水平與該平均值變化之間的關係。但是，這些觀察結果與轉錄爆發模型兼容，在該模型中，基因本身在轉錄活性和非活性狀態之間隨機過渡。除了在轉錄和翻譯中的隨機事件外，這種轉錄爆發模型還增加了隨機性的另一個重要來源，目前已在理論上進行了詳細的分析。需要這樣的模型來解釋真核數據，而不是大多數原核數據，強烈暗示某些特定於真核生物的基因表達調節劑是負責任的。最可能的候選方法是染色質重塑：當周圍的染色質處於開放的乙醯化狀態時，該基因能夠相對自由地轉錄，而當染色質處於濃縮狀態時，轉錄受到抑制。

在酵母中，基因表達中的噪聲主要來自外部，導致不同基因之間的相關波動。迄今為止，識別出的這種外部噪聲的來源是細胞大小，常見上游因子的變化和染色體位置；相比之下，原核基因表達的外在變異被認為主要源於上游因子的變異。

Sigal 等人在蛋白質水平上觀察到了變異性。似乎通常比上述研究中在 mRNA 水平上觀察到的要小得多，而且 mRNA 的分布更嚴重地傾斜。如何解決這種差異？一個答案可能是方法論上的：通過篩選表達可檢測量的 YFP 的細胞，由 Sigal 等人獲得的具有 YFP 插入的蛋白質。 GAPDH mRNA 的可變性要比其他基因低，這可能支持偏重於或組成性表達較低變異性的基因。蛋白質穩定性也可能在 mRNA 與蛋白質變異性之間的關係中起作用。壽命短的蛋白質將非常緊密地跟蹤 mRNA 水平，從而導致類似於 mRNA 分布（並與之密切相關）的蛋白質分布。但是，如果蛋白質降解緩慢（如 YFP 的情況），那麼大量的較舊蛋白質將緩衝 mRNA 的快速波動。也就是說，mRNA 爆發可能僅用於「補充」蛋白質水平。在這種情況下，mRNA 和蛋白質水平沒有強烈的相關性。

## 正反饋對噪音的影響

在存在正反饋的情況下，噪聲會導致更加劇烈的行為。正反饋可以充當開關，其中來自給定基因的少量表達可以用來進一步激活基因本身的表達，最終將基因從「關閉」狀態翻轉為「開啟」狀態。但是，在存在協同作用的情況下，細胞可以無限期地保持在「關閉」狀態，因為協同作用會創建一個閾值，該閾值要求蛋白質水平必須超過該閾值才能觸發反饋。在那種情況下，基因表達的偶然大波動可以起到隨機激活開關並將細胞推入開啟狀態的作用在具有正反饋開關的合成系統中已經觀察到這種雙穩態表達模式以及幾種天然存在的遺傳正反饋迴路。

基因表達隨機性決定細胞命運
使用隨機基因表達來創建多種表型是很明顯的原理，因為病毒、細菌和酵母的同基因種群不能以任何其他方式表現出異質性。但是，在許多高等真核生物中，種群多樣性主要來自遺傳和環境多樣性，這使得利用隨機基因表達的論據不太合理。例如，在研究中，人們會想像確定性地執行開發程序對於生產功能性組織至關重要，因為機體間的差異反映了遺傳差異，而不是隨機差異。然而即使研究過程中，研究人員也發現了許多與隨機基因表達有關的隨機細胞命運決定的有趣例子。

在發育中具有重要作用的隨機基因表達的一個著名例子是小鼠中不同感覺神經元中不同氣味受體的表達。嗅覺提出了一個有趣的調節挑戰，因為有超過一千種不同的氣味受體，每個受體必須在單個神經元中差異表達才能賦予獨特的敏感性。開發能夠進行此類複雜決策的調節網絡非常複雜，因此小鼠採用了更為簡單的「蒙特卡洛」策略，其中每個神經元以互斥的方式隨機表達特定的氣味受體（Vassar 等，1993）。 （Tsuboi 等，1999）。進一步研究的一個有趣的路線是確定在嗅覺上皮形成過程中負責這些選擇的隨機機制，並闡明一旦做出決定就負責「鎖定」特定行為的網絡。

隨機基因表達已與細胞命運決定明確關聯的另一個特別好的例子是果蠅眼中的感光細胞表達。果蠅眼由大量稱為小眼的光學單元組成，每個光學單元包含兩個細胞，這些細胞依次表達一對特定的感光體中的一個，即 Rh3 和 Rh5（對於藍色敏感的小眼）或 Rh4 和 Rh6（對於黃色敏感的小眼） Wernet（2006 年）表明，這一決定幾乎完全是由於基因（the spineless gene）的隨機表達，隨機增加它的表達水平導致了約 70％的眼病採用了黃色命運。

## 細胞噪音的異質性

人們還發現，通常不是必需的應激反應基因趨於嘈雜，反映出這類基因中噪音的潛在益處（Blake 等，2006）。相反，參與蛋白質合成和降解的基因的可變性要小得多，這意味著細胞功能所必需的基因需要更精確的表達水平。發現噪聲主要源於 mRNA 合成和降解的隨機性，表達水平較高的基因通常在細胞之間的變異性較小。後一點強調了基因表達的噪音水平與維持大量蛋白質的代謝成本之間的潛在權衡。

## 參考資料