约瑟夫·高桥

**約瑟夫・高橋**（英語：Joseph S. Takahashi，1951 年 12 月 16 日 —），日裔美國遺傳學家和神經生物學家，德克薩斯大學西南醫學中心教授和霍華德・休斯醫學研究所研究人員。高橋的課題組於 1994 年發現了哺乳動物生物鐘的遺傳學基礎，在 1997 年確定出 CLOCK 基因。高橋於 2003 年當選為美國科學院院士。

## 生平

高橋 1970 年升入斯沃斯莫爾學院，1974 年獲得生物學學士學位。隨後，他進入 南卡羅來納大學以時間生物學研究見長的帕特麗夏・德庫西的課題組工作了一年，然後向德克薩斯州大學奧斯汀分校的麥可・梅納克申請工作機會，梅納克也是時間生物學領域的專家。梅納克轉赴俄勒岡大學任教，高橋隨之，並於 1981 年獲得神經科學博士學位。獲得博士學位後，高橋在美國國立精神衛生研究院做了兩年博士後，隨後在 西北大學神經科學和生理學系獲得教職，後來，他在這裡獲得永久職位，並工作了 26 年 。2008 年，高橋加入德克薩斯大學西南醫學中心，任桑茲神經科學傑出講席教授（Loyd B. Sands Distinguished Chair in Neuroscience），同時任 Hypnion 公司科學顧問，這家公司主要業務是開發影響睡眠、睡醒和生物鐘紊亂的中樞神經系統疾病的創新療法。高橋還是《神經元》、《生理基因組學》、《生物節律學報》等著名學術期刊的編委。

## 學術研究

### 生理起搏器視交叉上核（SCN）的研究

1980 年代初，高橋和梅納克以試管內鳥松果體為研究對象，以研究晝夜節律振盪，他們證明哺乳動物的晝夜節律控制中心下視丘的視交叉上核（SCN），在鳥類動物中有相同的作用。他們與德庫西合作，以倉鼠做實驗，證明了負責調控晝夜節律的感光系統與視覺系統不同。

2010 年，高橋與人合作，研究了調控生物振盪的溫度漲落的潛在作用。他們發現，主生理起搏器通常只受環境明暗循環調控，但分離在試管後，還能受到溫度漲落的調控，這表明溫度復位是所有哺乳動物的生物鐘的重要性質，很可能在哺乳動物所有細胞中，通過一個非常保守的機制起作用，這也說明，全身組織的體溫節律是主生物鐘與晝夜節律同步的一個可能機制。

### 哺乳動物生物鐘基因的節律性質研究

高橋的研究給促進人對哺乳動物生物鐘對生理學與環境關係的研究。1993 年，高橋與麥可・格林伯格合作，研究了哺乳動物視交叉上核受環境光循環交叉的調控，研究了環磷腺苷效應元件結合蛋白和 _c-fos_ 蛋白轉錄之間的關係。藉助免疫沉澱法，高橋和格林伯格證明了光致 CREB 磷酸化作用只在夜晚發生。

松果體體外研究有著明顯的局限性，高橋利用正向遺傳學和定位克隆技術研究晝夜節律的遺傳和分子基礎。1994 年，高橋及其同事分離出了 CLOCK 基因，1997 年，他們克隆出了哺乳動物的 CLOCK 基因。

2000 年，高橋克隆出了 1988 年就被發現的 _tau_ 基因，他稱此為自己最重大的科學成就之一。高橋發現，該基因與果蠅 _dbt_ 基因和人類 _CKIe_ 基因密切相關。

## 代表性論文

* Vitaterna, M.H.; King, D.P.; Chang, A.M.; Kornhauser, J.M.; Lowrey, P.L.; McDonald, J.D.; Dove, W.F.; Pinto, L.H.; Turek, F.W.; Takahashi, J.S. Mutagenesis and mapping of a mouse gene, Clock, essential for circadian behavior. Science. 1994, **264** (5159): 719–725. PMID 8171325. doi:10.1126/science.8171325.
* King, David; Zhao, Yaliang; Sangoram, Ashvin; Wilsbacher, Lisa; Tanaka, Monuru; Antoch, Marina; Steeves, Thomas; Vitaterna; Kornhauser; Lowrey, Phillip; Turek, Fred; Takahashi, J.S. Positional Cloning of the Mouse Circadian _Clock_ Gene. Cell. 1997, **89** (4): 641–653. PMID 9160755. doi:10.1016/S0092-8674(00)80245-7.
* Gekakis, Nicholas; Staknis, David; Nguyen, Hubert B.; Davis, Fred C.; Wilsbacher, Lisa D.; King, David P.; Takahashi, Joseph S.; Weitz, Charles J. Role of the CLOCK Protein in the Mammalian Circadian Mechanism. Science. 5 June 1998, **280** (5369): 1564–1569. PMID 9616112. doi:10.1126/science.280.5369.1564.
* Yoo, Seung-Hee; Yamazaki, Shin; Lowrey, Phillip; Shimomura, Kazuhiro; Ko, Caroline; Buhr, Ethan; Siepka, Sandra; Hong, Hee-Kyung; et al. PERIOD2::LUCIFERASE real-time reporting of circadian dynamics reveals persistent circadian oscillations in mouse peripheral tissues. PNAS. February 12, 2004, **101** (15): 5339–5346. PMC 397382 . PMID 14963227. doi:10.1073/pnas.0308709101.
* Ramsey KM, Yoshino J, Brace CS, Abrassart D, Kobayashi Y, Marcheva B, Hong HK, Chong JL, Buhr ED, Lee C, Takahashi JS, Imai S, Bass J. Circadian clock feedback cycle through NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis. Science. 2009, **324**: 651–4. doi:10.1126/science.1171641.  This paper discusses the circadian cycle of Clock-Bmal activating the transcription of Cry1, 2, and Per proteins which represses Clock-Bmal transcription creating daily cycling of transcription and channel activation. Specifically, Takahashi looks at NAD+ and NAMPT levels in the liver.
* J, Bass; JS, Takahashi. Circadian integration of metabolism and energetics. Science. 3 December 2010, **330** (6009): 1349–1354. PMID 21127246. doi:10.1126/science.1195027.

## 外部連結

* 德克薩斯大學西南醫學中心主頁 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* 西北大學主頁 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* 霍華德・休斯醫學研究所主頁 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* PNAS 報導的高橋生平 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* "Clockwork Genes" 系列講座

## 參考文獻