異染性腦白質退化症

**異染性腦白質退化症**（Meta-chromatic leuko-dystrophy、**MLD**，亦稱：異染性腦白質營養不良症、**芳基硫酸酯酶 A 缺乏症**<Arylsulfatase A deficiency/**ARSA deficiency**>、Greenfield's disease）為一種溶酶體貯積症 (lysosomal storage disease)，將 MLD 的神經纖維切片以結晶紫染色結果不呈紫色而呈黃褐色、故名之 "異染性"(meta-chromatic)，一般歸於腦白質營養不良 (leukodystrophies) 的類別、同於鞘脂質代謝障礙 (sphingolipidoses)，因其影響神經鞘脂質 (sphingolipids) 的代謝。而腦白質營養不良影響髓磷脂的 "生長" 和 / 或 "發展"，而 "脂質" 的被覆是作為周圍神經纖維的 "阻隔體"(insulator) 貫穿整個中樞和外週的神經系統。MLD 亦涉及腦苷脂的積累。 異染性腦白質退化症、如同大多數的 "酶缺陷"(enzyme deficiency) 一樣，存有「常染色體隱性遺傳模式」。

## 原因

MLD 是因染色體 #22q13.31ARSA 基因之缺失，直接導致芳基硫酸酯酶 A (ARSA) 的缺乏所引起， 並且通常其特徵在於 "酶的活性" 不足人體所能控制的 10％。 如果沒有這種酶，腦硫脂在身體的許多組織中積聚無法分解（MLD 有較高水平的腦硫脂；相對的、阿茲海默症有較低水平的腦硫脂），最終會破壞神經系統的 "髓鞘"(myelin sheath)。髓鞘是一種脂肪覆蓋體，作用是保護神經纖維。沒有髓鞘，在大腦的中樞神經 (中樞神經系統 - CNS) 及外週神經 (外週神經系統 - PNS) 的控制功能，其中包括肌肉的移動等活動，就 "不再正常地運作"。最近的一項研究主張 "腦硫脂" 不完全對 MLD 的症狀負責，因為腦硫脂是無毒的。有人已提出 "溶血腦硫脂"(溶血硫腦苷脂 /lyso-sulfatide) 由於其體外細胞毒性的作用而引起 MLD。而 "腦硫脂" 已去除它的醯基、因之不完全會激起 MLD 病症。

## 遺傳學

MLD 為一種「常染色體隱性遺傳模式」。在 "每個出生嬰兒" 的繼承概率如下：

* 如果父母雙方都是 "帶原者"：
  * 25%(1/4) 的小孩將會有此病症。
  * 50%(2/4) 的小孩將會成為帶原者 (不過不會受到感染)。
  * 25%(1/4) 的小孩將不會有 MLD -- 未感染的小孩不會成為帶原者。
* 如果父母只有一方 "感染"，而另一方 "沒有感染 MLD"：
  * 0%(0) 的小孩將會有此症狀 -- 父母只有一方受到感染，另一方總是遺傳正常基因。
  * 100%(4/4) 小孩將會成為帶原者 (不過不會受到感染)。
* 如果父母只有一方為帶原者，而另一方沒有感染 MLD：
  * 50%(2/4) 的小孩將會成為帶原者 (不過不會受到感染)。
  * 50%(2/4) 的小孩將不會有 MLD -- 未感染的小孩不會成為帶原者。

除了這些遺傳模式出現繼承概率外、還存有一種「偽 - ARSA 缺乏症 (pseudo-(Arylsulfatase A) deficiency)」，影響到 7％-15％的人口。 有 "偽 - 缺乏症" 的人沒有任何 MLD 的問題，除非他們也受到感染。以目前的診斷測試分析、"偽 - 缺乏症" 呈現出 "低酶" 的水平，但 "腦硫脂" 的運作正常、因此 MLD 症狀不存在。這種 "偽 - 現象" 造成 "傳統的檢查法" 至 "新生兒篩查法"(Newborn Screening) 嚴重的誤判，因此 "更新的篩選法" 也正在研發。

欲了解更多信息，請參見隱性基因和顯性關係等條目。此外，也可諮詢 <MLD 基金會> 的 MLD 遺傳學網頁。

## 發病率

估計 "異染性腦白質退化症" 在全世界人口中的發病率分佈在 <1 比 40,000> 至 <1 比 160,000> 之間。 有更高的發病率發生在 "特定的遺傳隔離群體"(certain genetically isolated populations) 裡、如 <1 比 75> 的以色列哈巴尼猶太人 (Habbani Jews、從阿拉伯南部移民到以色列的一小群猶太人)、<1 比 2,500> 在美國納瓦霍族保留地的西部地區，以及 <1 比 8000> 在以色列的阿拉伯群體裡。

## 症狀和 MLD 形式

如同其他許多會影響 "脂質代謝"(lipid metabolism) 的遺傳性疾病一樣，MLD 也有多種病發期的 MLD 形式，如嬰幼兒後期、青少年兒童期，及成人期。

* 在 "嬰幼兒後期" 的 MLD 形式，這是 MLD 的最常見的病發期 (佔病症人口的 50-60％之間)，受感染的嬰幼兒在出生第一年後行走困難，病發期通常分佈在出生後 15-24 個月之間。 發病症狀包括肌肉萎縮及無力、肌肉強直、發育遲緩、視力逐漸喪失、導致失明、抽搐、吞嚥障礙、癱瘓和癡呆。孩子可能會轉為昏迷。未及時治療，多數患有這種形式 MLD 的孩子會死於 5 歲左右，通常會更快。
* 青少年兒童期的 MLD 形式 (發病於 3 至 10 歲之間)，通常開始於學校的表現落後、智力減退、癡呆、或一些精神症狀出現，病發的症狀相似於 "嬰幼兒後期"，但病情發展較慢。死亡年齡為 "變量"(variable)，但通常介於症狀發作期的 10 歲至 15 歲之間，然而有些青少年可以繼續存活至發病後數十年或更長的時間。
* 成人期的 MLD 形式，通常在 16 歲後因精神紊亂或失智漸增等之症狀顯現之後開始 MLD 的病發。成人 MLD 的病情發展比 "嬰幼兒後期" 和 "青少年兒童期" 的 MLD 形式較慢，往往病情可以拖延至十年或更久。

安寧療法、或者針灸療法可以對 MLD 症狀有許多幫助，通常可以改善生活品質和延長壽命。

帶原者和他們的家人相比之下呈現 "低酶水平"("正常的酶水平" 因家庭而異)，不過即使是低酶水平仍足以處理身體的 "腦硫脂積累" 現象。

## 治療方法

由於神經系統髓鞘的缺損在時下的醫學治療上屬於不可逆性，故而目前還沒有確切的治療或治癒 MLD 的方法，僅能針對 MLD 病狀做改善、或安寧性治療。"較長的青少年" 或 "成人" 開始發病及 "嬰幼兒後期" 的患者在症狀顯示後接受治療，會拘限於疼痛和病症處理等之問題；有少數患者可用 Vighafvine (抗抽筋藥) 來緩解痙攣的疼痛。在症狀前期之 "嬰幼兒後期" 的 MLD 患者，以及那些青少年或成年 MLD 患者，要麼出現 "症狀前期病徵" 或者顯示 "輕度至中度的症狀"；而對於可選擇骨髓移植 (包括幹細胞移植) 的患者，目前正在研究，看它是否可能讓 MLD 的症狀進展放緩、或停止 MLD 在中樞神經系統中的症狀進展。然而，結果顯示 MLD 的症狀進展在周圍神經系統一直沒有顯著的放緩，而這些長期治療的效果好壞參半。

幾個未來的治療方案，目前正在進行研究。這些措施包括基因治療、酶替代療法 (Enzyme replacement therapy/ERT)、底物減少療法 (Substrate reduction therapy/SRT），及 "潛在性酶增強療法"(potentially enzyme enhancement therapy/EET) 等。

一組國際研究人員及基金會在 2008 年組成國際 MLD 註冊單位 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）創建和管理知識共享資源庫，包括 MLD 的自然史 (NHS) 基礎。該組織包括科學，學術和工業資源。然而、之後註冊單位從來沒有開始運作。

## 臨床試驗

### 骨髓和幹細胞移植療法

* 多次試驗正在進行中，以不斷提高療程效益和降低骨髓和造血幹細胞移植的風險。"臍血 (cord blood) 移植" 和 "降低製備程序" 正在研究中。

### 基因治療

目前正在研究兩種不同的基因療法、以之來治療 MLD 病症。

* **基因治療與自體 (Autotransplantation) 幹細胞移植** -- 義大利的研究人員在 "聖拉斐爾特勒松" 研究院 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）(San Raffaele Telethon Institute) 測試 "結合基因治療幹細胞移植" 的新方法。 計劃為招募 MLD 患者進行 "第 I/II 期" 的臨床試驗、時程自義大利當局 2010 年 3 月 24 日批准後正式啟動。最初招募的試驗組為 8 名 MLD 患者，計劃完成於 2013 年三月中旬。該試驗是測試 "自體"(Autologous blood donation、利用患者自身的細胞) 的造血幹細胞移植 (HSCT) 機制、在經由 "血細胞路徑"(route of the blood cells) 將 "基因修飾"(genetic modification) 過再傳送 <"超治療"(強調性質) 的 "芳基硫酸酯酶 A"(ARSA enzyme)> 到達 "神經系統" 後之有效性和安全性的評測。即利用患者自身的 "幹細胞"(stem cell) 與基因來修正，應該可以減少或消除 "嫁接"(graft) 對於 "宿主"(host) 的併發症。並且能夠對於出現在 MLD 病患身體裡的 ARSA 提供長期的解決方案。在 "標準試驗"(bench) 及動物試驗下均顯示出正向成果。研究人員在 2013 年 7 月公佈二年來第一批 3 名患者的療程成效。結果被認為有研發潛力。
  * 入選標準為呈現 "前期症狀" 之 "嬰幼兒後期" 的小孩，及呈現 "前期" 和 "早期" 症狀的青少年。查看入選標準及試驗協定在這兒。
  * 該試驗是在義大利米蘭的單一中心進行。所有費用都由研究人員支付。這是一項為期 3 年的研究。在 2013 年 3 月，八名初級試驗患者的最後一人開始接受治療。而且一項關懷體恤的探訪活動正在進行。 _（2013 年 3 月）_
* _亞洲自體幹細胞基因移植_ -- 亞洲首宗由香港大學李嘉誠醫學院、大陸深圳市第二人民醫院，及台灣的臺大醫院。於 2014 年 9 月為成人期 MLD 形式的後期患者俞潤潤，於深圳市第二人民醫院進行亞洲首宗自體幹細胞基因移植。 至今患者恢復情況良好。
* **腦基因治療** -- 在 2013 年的三月下旬於巴黎開始招募 "第 I/II 期" 臨床試驗病患、進行 "腦基因"(Intracerebral Gene Therapy) 治療的臨床試驗，其中特殊的 "向量體"(vector) 載送 "基因修飾過的材料" 直接注射到大腦中的十幾個地點。希望 "修正過的細胞" 來製造 "酶" 然後擴散到大腦的周邊地區。在實驗室的延伸工作及一些令人鼓舞的 ALD 研究 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館），提供了這項試驗的依據。
  * 招募 5 個年紀較大的小孩、年齡介於 4 歲及 6 歲之間、進行為期兩年的研究。
  * 必須在過去的 12 個月裡第一次出現過症狀。
  * 附加的試驗入選標準和資訊可以在這兒找到

### 酶替代療法 (ERT)

* 希雷修曼 (Shire Human) 基因療法 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）(希雷 HGT) 為英國希雷 PLC （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）的一個部門，2012 年 1 月開始為它們的鞘內注射 (脊髓腔內注射 / IT)"_HGT-1110_ERT 產品 " 之臨床試驗招募病患。
  * 入選標準
    * 第一次症狀出現在 2 歲半之前、而目前為 7 歲或年齡更小的幼兒。
    * 在門診走廊 -- 只用一隻手扶著能夠走 10 步。
    * 額外的臨床試驗資訊和入選標準，可以在 MLD 基金會網站這兒，及在臨床 Trials.gov （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）網站上找到。
  * 這次臨床試驗為期 38 週、18 個兒童以三種不同的劑量分組，且分散在多個地點進行。"不治療"(no treatment) 安慰劑組從 2012 年 6 月的試驗裡刪除。
  * 患者必須到五個試驗地點之一進行每間隔一周的酶注射：丹麥哥本哈根，法國巴黎，德國蒂賓根，澳大利亞雪梨，或巴西阿雷格里港。而阿根廷的 "德爾基"(Derqui) 正等待批覆。
  * 2013 年 12 月被批准開始從一個新的供應商獲得一個新的 "鞘內注射埠口"(intrathecal port)。更詳細資訊請參見 MLD 基金會網頁。
  * HGT-1110ERT 在歐洲和美國均是 "孤兒產品"(orphan product) 狀態。
  * _歷史:_ 希雷在 2010 年暫停 "元酶靜脈 ERT"(Metazyme intravenous ERT) 產品的開發。在 2008 年從賽門艾克 (Zymenex)(由 "希雷" 收購後更名為 HGT-1111) 收購時它只是一個臨床試驗，在歐洲的 "第 I/II 期" 臨床試驗之後它被證明不具有足夠的功效。最初的研究 2008 年 9 月完成，而且伴隨著 "停止供應產品給試驗參與者" 的擴展研究於 2010 年 10 月完成。

### 底物減少療法 (SRT)

* "白莫林南方公司"(Biomarin South、於 2013 年 1 月被 "白莫林" 收購之前屬於拉凱隆 (Zacharon) 公司) 在美國聖地亞哥已經啟動了 "溶酶體貯積症"(Lysosomal storage disorders/LSDS) 的藥物研發計劃。這個計劃是基於使用檢測來量測 "腦硫脂積累"(sulfatide accumulation) 程度，也是為藉由 "培養過的纖維細胞"(cultured fibroblast) 來作為研究和開發 MLD"小分子藥物"(small molecule drug) 的方法。(此方法不同於其他的方法像是由所測得的酶活性來研發有效性藥物) 至 2011 年 7 月、拉凱隆 (Zacharon) 公司已先開始進行化驗分析工作，主要是為了 "溶酶體貯積症" 而進行藥品研發，如此他們可以被聘僱來研究和開發 MLD 的藥物。_(2013 年 3 月)_
* "庫珀健康系統"(Cooper Health System、新澤西州) 在 2009 年贊助治療 MLD 之臨床試驗，以確定 "維生素 K 拮抗劑"(華法林) 的安全性和有效性。眾所周知所發表的報告顯示 SRT 是沒有什麼成果。 _(2013 年 3 月)_

### 自然史研究

* 自 2012 年 11 月起，"自然史的研究"(NHS) 已經在賓夕法尼亞州匹茲堡進行。
* 一項單獨的，不同的 NHS 計劃於 2014 年 1 月在華盛頓特區推出。

按此了解更多資料 _(目前為 2014 年 2 月)_

_由 MLD 基金會提供研究和臨床試驗的更新資訊_

## 參考文獻

### 引用

### 來源

## 參見

## 外部連結