法维拉韦

**法匹拉韋**（英語：Favipiravir，也稱為 favilavir**，**開發代號：T-705，商品名：**Avigan**、**海復康**等），又稱**法維拉韋**，是一種抗病毒藥物，由日本富山大學醫學部白木公康教授與富士膠片旗下富山化學工業（今 富士膠片富山化學）共同研發，該藥能夠對抗多種 RNA 病毒。

2014 年 1 月取得在日本製造販賣的許可證。富士膠片富山化學授權給浙江海正藥業股份有限公司在中華人民共和國生產此藥，2019 年此藥在中國大陸的專利到期失效，開始有其他廠商生產通用名藥物（學名藥）。

## 概要

像其他實驗性的抗病毒藥物（如 T-1105 和 T-1106）一樣，法匹拉韋是吡嗪醯胺衍生物，此外它還具有降低流感病毒、西尼羅河病毒、黃熱病、口蹄疫病毒以及其他多種病毒活性的作用。還被證明了能夠抑制活性如腸道病毒和裂谷熱。在動物試驗中，法匹拉韋對茲卡病毒表現出有限的效力，但效果差於其他抗病毒藥如 MK-608。該藥還表現出對抗狂犬病的功效，並已被實驗性的用於治療感染狂犬病毒的患者。

* 吸收和分布：口服吸收良好，生物利用度高，人單次口服 400mg 生物利用度大於 90%。0.5-1.0h 達到最大血藥濃度。人血清蛋白結合率為 53.4%-54.4%，並迅速分布於包括呼吸系統在內的全身組織。主要靶器官是造血組織、肝臟及睪丸。在人體內未見法維拉韋的血漿藥物動態有明顯性別差異。
* 代謝：法維拉韋不被 CYP-450 代謝，主要在人肝胞漿中被醛氧化酶 (AO) 代謝為 M1，一部分是通過黃嘌呤氧化酶 (XO) 代謝。法維拉韋也可以葡醛酸化為 M2。M1 和 M2 是其主要失活的代謝產物。法維拉韋通過核苷單磷酸化轉為 M4，M4 可以在激酶作用下與法維拉韋的核糖結合物 M3 互相轉換，M3 可以脫核糖轉化為本藥。M4 可以進一步磷酸化為 M5 和 M6。M6 (T705-RTP) 是法維拉韋的活性代謝產物
* 排泄：法維拉韋的排泄主要以氫化法維拉韋經尿排出，原型藥物排泄極少，膽汁排泄的參與度小。雖然法維拉韋向人乳汁中的排泄不明，但在大鼠已證明其可在乳汁中排泄。本品可以進入精液

## 流感病毒

富士集團進行的法維拉韋治療流感的 III 期臨床研究顯示，在東亞流感患者中法維拉韋非劣效於奧司他韋。該研究是活性對照，雙盲，平行隊列研究，在日本，台灣及韓國的 153 家中心進行，入組 750 例患者，640 例患者納入主要療效終點分析，法維拉韋和奧司他韋組分別為 306 例和 334 例。研究目的是評估法維拉韋在流感病毒感染患者中的療效和安全性。結果顯示，法維拉韋非劣效於奧司他韋。

中國肺炎研究網（CAP-China）發起的法維拉韋治療重症流感項目的第一階段研究成果於 2019 年 12 月 11 日在線發表於美國感染病協會（IDSA）官方雜誌《感染性疾病雜誌》（J Infect Dis），首次報導法維拉韋聯合奧司他韋治療重症流感療效探索性結果。該研究由中日友好醫院曹彬教授團隊完成。
結果顯示：

* 法維拉韋聯合奧司他韋治療組病毒清除率顯著高於奧司他韋單藥治療組。
* 對比奧司他韋單藥，聯用法維拉韋可提高流感成人臨床改善率。
* 對比奧司他韋單藥，聯用法維拉韋治療第二天開始可顯著降低體內病毒陽性率

## 伊波拉病毒

法匹拉韋在伊波拉病毒的小鼠試驗中有效，但在人體上的療效尚未得到證實。在 2014 年西非伊波拉病毒疫情期間，有報導稱一名法國護士在賴比瑞亞無國界醫生組織志願服務期間，感染伊波拉病毒後接受了法匹拉韋治療後康復。2014 年 12 月，在幾內亞開始了一項臨床試驗，初步結果顯示血液中病毒含量輕度、中度患者的死亡率降低了，但對病毒水平高的患者（死亡風險較高）沒有影響。該試驗也遭到斯科特・哈默等人的批評，認為僅使用了歷史控制（Historical Controls）。但這不能說明法維拉韋不能對高病毒載量的患者帶來獲益，仍需要進一步的研究以得到明確的結論。研究中，即便法維拉韋的劑量很大（成人首日劑量 6000mg，次日起每天 2400mg），患者對法維拉韋的耐受性仍然較好，沒有患者因為無法耐受而停藥，而且這些患者的生化指標在治療後都恢復正常。這些發現表明，法維拉韋的劑量和療程都可以達到治療流感的 2 倍甚至更高的劑量和療程。

感染伊波拉病毒的患者中兒童占了相當大的比例（22%），且兒童總病死率 (73.4%) 往往高於 15-44 歲的成年人（70.8%）。鑑於迫切需要評估針對兒童伊波拉病毒的潛在具體干預措施。法維拉韋已經顯示對 EBOV 的抗病毒活性，安全性、耐受性較好，而且片劑可以碾碎混入食物或飲料，因此該研究中還納入了 12 名 1-6 歲兒童患者。JIKI 研究雖然存在一些局限，但對治療 EVD 這樣的烈性傳染病的研究，尤其是兒童用藥的研究數據，將為以後的研究及應用提供很有價值的參考。

## COVID-19

2020 年 2 月，法匹拉韋在中國被用於 2019 冠狀病毒病的試驗性治療。3 月 17 日，在武漢和深圳進行的試驗中發現該藥能有效治療感染者。早期報告表明該藥可有效治療該疾病。其片劑的劑型使其具有很好的藥物可及性，同時也非常有利於減輕醫療資源負擔，非重症患者可居家隔離自行服藥。Favipiravir 在中國一上市，即被中國國務院列為「重要抗疫物資」， 其供應接受中國政府統一調配。新冠以來，Favipiravir 除滿足國內診療和戰略儲備需求外，還馳援海外 30 餘個國家抗擊新冠，並取得了良好的效果。中國的 Favipiravir 全部由浙江海正藥業供應，該企業也被中國國務院相關部門授予抗擊疫情「軍工廠」的榮譽稱號。

一項針對治療冠狀病毒的研究發現，favipiravir 只有在相對高濃度的情況下才有效，而 remdesivir 被認為是更好的選擇，部分原因可能是冠狀病毒複製的方式與其他病毒不同。但是體外試驗的抗病毒濃度要求及效果並不能證明藥物在體內的表現如何。法維拉韋是一種前體藥物，只有在進入人體經過一系列的代謝反應才能形成有效成分 T705-RTP。

### 相關臨床實驗

Favipiravir 目前正開展全球多中心的治療新冠的臨床試驗，從已經公布結果的臨床數據來看，Favipiravir 可以快速清除病毒，達到緩解 COVID-19 症狀的效果，同時伴隨較少的不良反應，及更高的耐受性。值得一提的是，各項相關研究中，法維拉韋的劑量和用藥時間都比說明書推薦的要高。首日劑量 3200mg-3600mg，次日起劑量為 1200mg-1600mg / 天，治療時間為 7-14 天。

中國深圳市第三人民醫院關於法維拉韋與克力芝治療新冠對照實驗顯示：與克力芝組相比，接受法維拉韋治療的 COVID-19 患者康復更快，病毒轉陰的中位時間更短，法維拉韋治療組與對照組分別為 4 天 (2.5–9 天) 和 11 天（8-13 天），差異顯著（P<0.001）。胸部影像學改善方面，法維拉韋組與對照組相比，改善率分別為 91.43%(32/35) 和 62.22%(28/45)(P = 0.004)。法維拉韋治療是影像學改善及病毒清除的獨立影響因素。同時，法維拉韋治療組患者的不良反應更少、耐受性更好。

中國武漢大學中南醫院牽頭開展了法維拉韋治療新冠肺炎的多中心、隨機、開放、陽性平行對照臨床研究，入組 240 例患者。臨床研究結果顯示，試驗組 (法維拉韋) 組治療 covid-19 的療效顯著優於對照 (阿比多爾) 組。普通型患者 7 天臨床恢復率，試驗組顯著優於對照組，分別為 71.43% 和 55.86%（p=0.0199）。試驗組在退熱時間上顯著優於對照組，平均退熱時間分別為 2.5 天和 4.2 天。試驗組在咳嗽緩解時間上顯著優於對照組，平均咳嗽緩解時間分別為 4.57 天和 5.98 天。以上評價指標，兩組間均具有統計學的差異。事後分析顯示，在治療過程中新發呼吸困難在法維拉韋組為 4/116 (3.45%)，阿比多爾組為 14/120 (11.67%) (P=0.0174)。普通型患者在治療期間的輔助氧療或無創機械通氣率，法維拉韋組為 8.16% (8/98），阿比多爾組為 17.12% (19/111)(P = 0.0541)，(95% CI ：-0.1781，-0.0009)。對於 COVID-19 合併高血壓和 / 或糖尿病的患者，法維拉韋組的退燒和咳嗽緩解時間也明顯短於阿比朵爾組 (P < 0.0001)。這些結果提示法維拉韋可能有效地阻止中度 COVID-19 患者向 ARDS、休克和多器官衰竭的進展。在以前未接受抗病毒治療的普通 COVID-19 患者中，法維拉韋可被認為是首選治療方法，因為它具有較高的 7 天臨床恢復率，更有效地降低了發熱、咳嗽的發生率。
日本藤田醫科大學中期報告解析了使用法維拉韋的 2158 例 COVID-19 病例，研究結果顯示，使用法維拉韋的患者幾乎都得到了症狀改善：用藥 7 天後，70％的輕症和中症患者以及 40％的重症患者病情好轉，用藥 14 天後，重症患者有 60% 出現好轉。

法維拉韋在俄羅斯的早期臨床試驗中取得了令人鼓舞的結果。根據首次實驗的結果，6 家醫學中心的 40 名患者中有 60% 在服用該藥物後的第五天測試新冠病毒呈陰性。觀察到法維拉韋組患者具有更快的總體健康水平改善和臨床改善。這將帶來更早的出院，未來將減少 30-40% 醫療機構的負擔。多虧了使用法維拉韋，大部分患者能在第五天就擺脫了病毒感染，這將有效遏制疫情，確保快速恢復正常生活。

初期試驗已經完成，持續 10 天，納入中度新冠患者 60 例。其中 40 例接受法維拉韋治療，對照組 20 例接受標準治療。法維拉韋表現出很好的安全性，沒有出現新的或之前沒有報導過的不良事件。該藥療效超過閾值的 80%，對於抗病毒藥來說，具有很高的抗病毒活性。法維拉韋組 68% 患者在第三天體溫恢復正常，相比對照組的第 6 天要早很多。法維拉韋組病毒清除平均發生在第四天，而標準治療組則需要 9 天。治療 4 天後，法維拉韋組 40 例患者中 65% 的患者新冠病毒測試為陰性，是標準治療組的 2 倍。第 10 天，40 例患者中 35 例轉陰。

5 月 21 日 俄羅斯衛生部批准終期臨床試驗，入組 330 例患者與初期臨床試驗的 60 例患者進行對比。俄羅斯 9 個地區的 30 個醫學中心會參與該終期研究。該臨床試驗將於 5 月底前完成。

5 月 31 日，俄羅斯衛生部發布的國家藥品新目錄顯示，法維拉韋成為俄羅斯衛生部批准的第一個新冠治療藥物。

6 月 20 日，印度藥監機構已加速批准抗病毒藥物法維拉韋用於治療輕至中度 COVID-19 患者。這是印度批准的首個新冠肺炎治療藥物。

## 時間線

1999 年 8 月 18 日，T-705 獲得了物質專利。

2014 年 3 月，日本富士集團的法維拉韋（Avigan）在日本獲批上市，用於治療新型和復髮型流感，是日本的國家儲備藥物。

2016 年 4 月 19 日 中國軍事醫學科學院毒物藥物研究所獲得臨床批件。

2016 年 7 月 11 日 海正與原研日本 Toyama Chemical Co., Ltd 公司簽定了化合物專利授權協議。

2017 年 3 月 25 日 海正與軍事醫學科院毒物研究所簽定技術合作協議。

2017 年 6-7 月 海正按現行技術要求完成了相關研究，並完成了原料藥工藝驗證。

2017 年 11 月 海正完成了片劑的工藝驗證，批量 12 萬片 / 批。

2019 年 2 月，以原研片劑為參比，海正完成了空腹 BE 研究，結果與原研空腹 BE 等效。

2019 年 12 月 11 日，美國感染病協會（IDSA）官方雜誌《感染性疾病雜誌》上首次報導法維拉韋聯合奧司他韋治療重症流感療效探索性結果。

2020 年 2 月 3 日，海正與國家藥品審評中召開了 I 類會議，匯報該產品的情況。次日，海正向 CDE 遞交產品申請資料並得到快速審評審批。2 月 15 日，中國科技部生物中心主任張新民介紹法維拉韋說 「初步顯示了較明顯的療效和較低的不良反應，治療後第 3~4 天用藥組的病毒核酸轉移率顯著高於對照組。同日，法維拉韋在中國獲批上市；申報臨床獲得審批。16 日海正法維拉韋正式投產。2 月 21 日，中國國務院應對新型冠狀病毒感染肺炎疫情聯防聯控機制舉行的新聞發布會上，科學技術部副部長徐南平透露，目前有三個藥物正處在臨床試驗階段，其中法維拉韋在深圳做了 80 例對照試驗，目前觀察效果不錯。專家建議再進一步擴大試驗，考察患者的治療效果。

2020 年 3 月 9 日，土耳其從中國進口 Favipiravir 並發往其國內 40 個城市用於治療 COVID-19。3 月 17 日，中國國務院聯防聯控機制新聞發布會上科技部生物中心主任張新民表示，法維拉韋片已完成早期臨床研究，顯示出良好臨床療效，未出現明顯不良反應，建議儘快納入診療方案。24 日，中國國務院聯防聯控機制感謝信：海正是當之無愧的抗疫「軍工廠」。28 日，日本首相安倍晉三宣布，政府已經開始正式指定 AVIGAN 為日本的 COVID-19 標準治療方案。3 月 31 日，富士膠片宣布啟動法維拉韋治療新冠的臨床試驗。韓國、義大利、西班牙、法國等國家也紛紛開展相關臨床試驗。

2020 年 4 月 1 日，央視報導被稱為「中國的辛德勒」約翰・拉貝的孫子、德國海德堡醫院醫生托馬斯・拉貝通過中國駐德國大使 與工信部聯繫獲得法維拉韋片捐贈。

2020 年 4 月 2 日，日本化學巨頭電化株式會社（Denka）宣布將重啟法維拉韋關鍵原料丙二酸二乙酯（Diethyl malonate）的生產，此次重啟生產線是在日本政府要求法維拉韋完全實現本土生產目標下進行。

2020 年 4 月 9 日，富士膠片公司宣布在麻省總醫院、BWH 醫院和麻省大學醫學院開展使用法維拉韋治療新型冠狀病毒的美國 II 期臨床試驗。

2020 年 4 月 17 日， 深圳市三醫院法維拉韋治療新冠肺炎臨床研究論文，在中國工程院院刊《Engineering》雜誌上正式發表。研究結果顯示，在病毒核酸轉陰方面，法維拉韋治療組治療後患者病毒核酸轉陰與對照組相比，轉陰時間中位值明顯縮短，分別為 4 天和 11 天，具有顯著差異。在胸部影像學改善方面，與對照組相比，改善率分別為 91.43% 和 62.22%。

2020 年 4 月 26 日，日本有超過 2000 人接受了 Favipiravir 治療，作為臨床試驗的一部分（8 月底將完成數據分析）。

2020 年 4 月 28 日， 俄羅斯也已進行治療冠狀病毒感染藥物 Favipiravir 的臨床試驗，而同月在印度，Glenmark 開始了針對 COVID-19 患者的抗病毒藥物 Favipiravir 的 III 期臨床試驗。

2020 年 5 月 15 日，海正藥業法維拉韋正式投放市場，在天貓旗艦店開放銷售。

## 研發者寄語

法維拉韋研發者、日本千里金蘭大學副校長、富山大學（醫學部）名譽教授白木公康寄語：

> 日前全球肆虐的 COVID-19 是一種新的冠狀病毒感染，已在全世界引起高發病率和高死亡率。
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> 法維拉韋最初由日本研發，海正藥業隨後獲得了原研藥廠 —— 富山化學工業株式會社的生產許可。海正藥業生產的法維拉韋在中國對抗新冠肺炎疫情中表現亮眼。作為世界上第一種被確認用於 COVID-19 的治療劑，法維拉韋取得了令人難忘的成就。
> 
> 除中國和日本以外，法維拉韋還保護著世界各地人民的健康與生命，這是非常值得稱讚的。在此，我對法維拉韋在抗疫期間取得的傑出成果表示祝賀。
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## 參考文獻