沙賓疫苗

**小兒麻痺症疫苗**（英語：**Polio vaccines**）是一種用來對抗小兒麻痺症的疫苗，世界上主要通用類型有兩大類。第一類是由約納斯・沙克所研發出來的注射型「沙克疫苗」（IPV），內含一劑不活化小兒麻痺症病毒，此疫苗於 1952 年首度試驗，1955 年起開始大規模接種；第二類則是由阿爾伯特・沙賓利用減毒性小兒麻痺症病毒所研發出來的口服型「沙賓疫苗」（OPV），這種疫苗的臨床試驗開始於 1957 年，並於 1961 年 8 月獲得許可。此兩種疫苗幾乎將小兒麻痺症消滅殆盡，使全世界的病例從 1988 年的約 35 萬例，減少到 2007 年的 1000 餘例，2014 年是 359 名。世界衛生組織建議全球兒童都應該接種以避免罹患小兒麻痺。

沙克疫苗是非常安全的疫苗，頂多注射的局部位置會發生輕微的泛紅或是疼痛症狀；沙賓疫苗則可能引起疫苗相關麻痺型小兒麻痺症，大約每一百萬人中會出現三位這種症狀。兩種疫苗對妊娠人士、愛滋病患者皆相當安全且仍舊有效。兩種疫苗皆列於最基本的健康照護系統中最必要的藥物清單《世界衛生組織基本藥物清單》。2014 年每劑口服疫苗批發價大約在 0.24 美元，在美國注射疫苗大約需 25－50 美元。

沙克疫苗與沙賓疫苗相比，主要區別：

* 沙賓疫苗生產成本低廉。沙賓疫苗利用活的疫苗病毒在人體內繁殖刺激人體產生免疫力，因此只需要很小數量的疫苗病毒作為抗原即可取得很好的效果。沙克疫苗則需要靠被不活化的脊灰病毒殘骸刺激機體的免疫力，這種刺激強度和逼真程度當然不如活病毒，其刺激免疫系統的效率也不如減活疫苗，所以需要很多脊灰病毒殘骸才能達到滿意的效果。一般來說，生產 100 劑脊灰不活化疫苗的病毒量相當於 1 劑脊灰減毒性疫苗。對於欠發達第三世界國家選擇沙賓疫苗成為了必然。
* 沙賓疫苗口服接種方便；沙克疫苗必須使用皮下注射。對於欠發達第三世界國家缺乏基層衛生力量，選擇沙賓疫苗方便。
* 沙賓疫苗既能在血液中產生體液免疫，也能在腸道中繁殖刺激人體產生分泌性免疫。排出體外的減毒疫苗能隱蔽感染其它人群產生獲得性免疫，在整個人群中產生高水平免疫力。但是如果這種途徑感染了免疫缺陷者，有可能基因突變返祖為高致病力的脊灰病毒稱為「疫苗衍生病毒」（vaccine-derived poliovirus，VDPV）造成局部暴發流行。

## 發展歷程

### 早期

1936 年時，紐約大學的研究助理莫里斯・布羅迪（Maurice Brodie）利用猴子的脊髓作為病毒生長環境，並以甲醛殺死病毒，以製成小兒麻痺症疫苗。由於難以獲得足量的病毒，使其嘗試剛開始就受到阻礙。在測試疫苗時，布羅迪首先以自己和多位助手來作實驗，接著再將疫苗接種於 3000 名兒童，其中多人出現了過敏反應，且沒有出現免疫作用。費城的病理學家約翰・科勒默（John Kollmer）也在同年宣稱研發出疫苗，不但同樣沒有使人免疫的能力，還造成了多名死亡案例。

到了 1948 年，由約翰・富蘭克林・恩德斯所領導的波士頓兒童醫院團隊，在實驗室的人體組織中成功培養出小兒麻痺症病毒。恩德斯與同事托馬斯・哈克爾・韋勒和弗雷德里克・查普曼・羅賓斯也因這項貢獻而獲得 1954 年的諾貝爾生理學或醫學獎。除此之外，同時期還有多項關鍵發現：包括病毒的 3 種血清型（serotype），也就是第一型（PV1，Mahoney）、第二型（PV2，MEF-1），與第三型（PV3，Saukett）；還有人體麻痺前血液中會出現病毒的現象，以及 γ- 球蛋白型態抗體在抵抗病毒方面的效用。

美國在 1952 年與 1953 年，分別增加了 5 萬 8000 與 3 萬 5000 個病例，高於先前每年約 2 萬人的增加速度。當時在紐約萊德利實驗室（Lederle Laboratories）的希拉蕊・科普羅夫斯基曾宣稱在 1950 年成首先成功研發疫苗，不過直到沙克疫苗投入市場後 5 年，他的疫苗才正式脫離研究階段。此外，沙賓疫苗研發時所用的減毒性病毒樣本，也是由柯普洛夫斯基所提供，但他自己的疫苗因為部分會恢復致病性而失敗。

### 沙克疫苗

第一種有效的疫苗，是匹茲堡大學的約納斯・沙克在 1952 年研發完成，這種疫苗稱為「不活化小兒麻痺症疫苗」（inactivated poliovirus vaccine，IPV），又稱「沙克疫苗」，是利用 3 種血清型的致病性病毒株所研發。這些病毒首先培養於一種稱為綠猴腎細胞（Vero cell）的猴子腎臟組織，之後再以福馬林處理使其失去活性。

注射沙克疫苗可使血液產生以免疫球蛋白 G（IgG）為抗體的免疫作用，防止病毒血症（viremia）的發生，並保護運動神經元（motor neurons），進而阻礙小兒麻痺症的感染，也因此降低了產生延髓型小兒麻痺症（bulbar polio）以及後小兒麻痺症症候群（post-polio syndrome）的風險。不過由於此疫苗並無法保護腸道的黏膜內襯（mucosal lining），因此已接種沙克疫苗的人們仍可能持續散播疾病。

1954 年，疫苗於賓州匹茲堡的阿森納小學（Arsenal Elementary School）與華生兒童之家（Watson Home for Children）展開試驗。之後又在湯瑪斯・弗朗西斯（Thomas Francis）的領導下，進行了一場稱為弗朗西斯實測（Francis Field Trial）的大規模試驗工作，一開始是在維吉尼亞州的麥克林（McLean）進行，對當地富蘭克林・謝爾曼小學（Franklin Sherman Elementary School）的大約 4000 名兒童進行接種；最後在美國的 44 個州中，總共有大約 180 萬名兒童受試。測試中約有 440,000 位兒童接受了一次以上的疫苗注射；另有 210,000 位兒童接受由培養基製成的安慰劑；對照組則是由 120 萬名無接受疫苗的兒童構成，並研究觀察他們是否受到小兒麻痺症的感染。結果發表於 1955 年 4 月 12 日，這場測試顯示沙克疫苗在對抗 PV1 方面有 60% 到 70% 的效果；而對抗 PV2 與 PV3 的效果則達到 90% 以上。

沙克疫苗在 1955 年獲得許可，兒童接種活動也在不久後開始。March of Dimes 組織在美國推動大規模防疫計畫，使美國到了 1957 年時，一年所增加的小兒麻痺症病例減少到 5600 人。IPV 疫苗在美國一直到 1960 年代仍廣泛使用。強效型的 IPV 在 1987 年於美國通過許可，是目前美國所用的疫苗之一。沙克從未對其發明的疫苗申請專利，並且也未從中獲利。

### 沙賓疫苗

在沙克疫苗獲得成功後數年，1954 年阿爾伯特・沙賓也研發出又稱「沙賓疫苗」的口服小兒麻痺症疫苗（oral polio vaccine，OPV）。這種疫苗是利用減毒性活病毒所製成，原理在於使病毒處於低於一般體溫的非人類細胞中，進而使病毒的基因組自然發生突變。

減毒性的沙賓 1 號病毒株（Sabin 1 strain）與其帶致病性的親代（PV1 血清型）之間，共有 57 個核苷酸的發生替換；2 號病毒株有 2 個核甘酸替換，使其毒性減弱；3 號則有 10 個替換參與毒性的減弱。主要的減毒性因素在於突變發生於 3 株病毒的內部核糖體進入位點（internal ribosome entry site，IRES），使其中的莖環結構發生變化，減低病毒在宿主細胞中轉譯自身 RNA 模板的能力。沙賓疫苗中的減毒性病毒在腸道，也就是感染的主要部位中能有效地複製；不過在神經系統組織中則否。此外，沙賓疫苗在服用上較為簡易，且免疫時間也較沙克疫苗為久。

沙賓拒絕為其發明的脊灰疫苗申請專利。

1955 年美國科學家阿爾伯特・沙賓開始與蘇聯科學家米哈伊爾・楚馬科夫合作，為其提供了生產「活」疫苗所必需的菌株。米哈伊爾・楚馬科夫回憶：「這一切都在沒有手續的情況下就過去了 —— 我的父母真的把這些菌株帶回了『他們的口袋裡』」。一種基於沙賓工藝的「口服小兒麻痺症疫苗（OPV）」在蘇聯生產並成功通過接種試驗。其中一個因素是丘馬科夫為疫苗選擇的形式 —— 決定將其生產為糖果，這樣孩子們就不必害怕被針頭注射。「現場」試驗以優異的成績通過：1959 年，波羅的海的三個加盟共和國爆發嚴重小兒麻痺症疫情，為撲滅疫情，1959 年的前 5 個月裡，1000 萬蘇聯兒童接受了沙賓的口服疫苗，抗疫獲得成功。截止 1959 年底，蘇聯 14 個加盟共和國的超 1500 萬人接種了沙賓的疫苗，成為歷史上最大規模的小兒麻痺症疫苗接種試驗。1959 年 12 月 16 日，蘇聯衛生部發出指令，2 個月大至 20 歲的所有居民需要在 1960 年 7 月前接種沙賓的疫苗，共計約 7700 萬人。這使得蘇聯成為最早消滅小兒麻痺症的國家。楚馬科夫研究所生產的沙賓疫苗，此後出口到了 60 餘個國家，對東歐和日本控制小兒麻痺症大爆發起到了關鍵作用。

1960 年在華盛頓特區舉行的第二屆國際小兒麻痺症活疫苗會議上，蘇聯代表團介紹了在根除小兒麻痺症方面取得的進展。某些與會的科學家站出來表達了一些疑問後，一位蘇聯代表說：「我想向你們保證一件事，我們蘇聯人愛我們的孩子，關心他們的健康。就像美國人一樣，或者世界上任何其他地方的人都是為了他們的孩子。」 1960 年，日本小兒麻痹症病例數急劇增加，日本自己的疫苗項目被證明是不成功的。1961 年日本形成了由父母、醫生和政治活動家組成的大規模全國運動，要求從蘇聯購買沙賓疫苗並進行大規模疫苗接種。1961 年 6 月 22 日，日本厚生勞動省從原有立場做出讓步，宣布允許蘇聯向日本提供 1300 萬劑沙賓疫苗。至 1961 年秋天，日本流行病爆發平息；隨後幾年的幾次疫苗接種運動之後，該病實際上在日本被根除。

1961 年，第一型與第二型病毒的單價口服小兒麻痺症疫苗（monovalent oral poliovirus vaccine，MOPV；單價疫苗是只針對其中一型病毒的疫苗）獲得美國當局的許可；隔年第三型 MOPV 的許可也獲通過。到了 1963 年，三價口服 OPV 許可通過，並逐漸取代不活化病毒，成為多數國家主要使用的疫苗類型。在 1961 時，全美國的病例只剩下 161 例。沙賓拒絕為其發明的脊灰疫苗申請專利，並於 1972 年將其疫苗生產所用的病毒毒株無償捐贈給了世界衛生組織。

1963 年，米哈伊爾・楚馬科夫寫信給阿爾伯特・沙賓：因研製和推廣使用口服薩賓小兒麻痺症疫苗，楚馬科夫獲得了蘇聯最高國家獎 —— 列寧獎，但「很抱歉，由於形式上的原因，無法提名你。. . 我認為你是這次活動的主要英雄之一。. . 蘇聯病毒學家和數以百萬計的父母永遠感激你們。」

1972 年沙賓將其疫苗生產所用的病毒毒株無償捐贈給了世界衛生組織。1986 年，蘇聯政府為沙賓頒發了平民最高榮譽「各民族人民友誼勳章」。

### 中國大陸情況

1959 年 3 月，中國衛生部決定派顧方舟等人到蘇聯考察脊灰疫苗的生產工藝。經導師同意，顧方舟的一位研究生同學送給顧一些蘇聯研究所生產的活疫苗以及一些沙賓的原始活疫苗，由於這些製品在室溫下很容易失效，當時正在蘇聯訪問的中國衛生部部長錢信忠立即安排顧方舟攜帶疫苗樣品回國。1959 年 12 月，中國衛生部採納了顧方舟的建議，批准成立「脊灰活疫苗研究協作組」、顧方舟擔任了組長，進行小兒麻痺症活疫苗的研究工作。1960 年，該研究組研製出首批「沙賓型」的小兒麻痺症液體活疫苗，後於 1962 年研製出可在室溫下保存 7 天的「糖丸」活疫苗。

2015 年，中國醫學科學院醫學生物學研究所生產的沙賓株（Sabin 株）IPV 獲批上市。因世界衛生組織宣布第二型小兒麻痺症病毒已經於 2015 年絕滅，為避免該病毒造成的疫苗衍生病毒風險，中國於 2016 年 5 月 1 日修改了小兒麻痺症免疫規劃，包括將 IPV 納入國家免疫規劃，實行「1 劑 IPV+3 劑 OPV」的免疫程序，以及停用原本在中國廣泛使用的三價糖丸，改用不含第二型病毒減毒毒株的二價滴劑或糖丸。

## 醫源性小兒麻痺症

### VDPV

口服沙賓疫苗中所含的減毒性病毒有可能再度轉變，成為帶有致病性的病毒。因此而生的病毒稱為**疫苗衍生小兒麻痺症病毒**（vaccine-derived poliovirus，VDPV），產生**疫苗相關麻痹**與一般外源性的小兒麻痺症無法辨別。這種情形相當少見（世界衛生組織估計，接種脊灰減活疫苗發生相關麻痹的概率約為 1/25 萬首次接種劑次），但仍在一些口服疫苗涵蓋率較低的地區爆發，可能原因在恢復致病性的病毒與疫苗中的病毒相近，因此本身就是疫苗的對抗目標。

中國曾在 2006 年發生 VDPV 疫情。其他發生地點還有柬埔寨（2005 年 - 2006 年）、緬甸（2006 年 - 2007 年）、伊朗（1995 年，2005 年 - 2007 年）、敘利亞、科威特、埃及，以及奈及利亞（2007 年）等地。

為了完全避免疫苗相關麻痹，脊灰不活化疫苗正在逐漸取代脊灰減活疫苗。

### VAPP

每 75 萬名疫苗接受者中，平均約有 1 人產生疫苗相關麻痺型小兒麻痺症（vaccine-associated paralytic poliomyelitis，VAPP），不過詳細的發生比例依地區而異，且成人發生的機會也高於兒童。此外，免疫不全（immunodeficient）的兒童，尤其是 B 淋巴細胞疾病患者，由於合成抗體能力較弱，得到 VAPP 的機會較一般兒童為高。

VAPP 曾於白俄羅斯（1965 年 - 1966 年）、埃及（1983 年 - 1993 年）、伊斯帕尼奧拉島（2000 年 - 2001 年）、菲律賓（2001 年），以及馬達加斯加（2001 年 - 2002 年）。與海地（2002 年）等地方爆發。

## SV40 病毒的汙染

1960 年，一些用來製備疫苗的恆河猴腎臟細胞中發現了 SV40 病毒。這種病毒也是因此而發現，是一種存在於自然界，可感染猴子，也可使嚙齒類生出腫瘤的病毒。在人類方面，SV40 可見於特定種類的癌症腫瘤中，但到目前為止並無確認可導致癌症發生的情況。

SV40 存在於一些使用於 1954 年到 1962 年間的 IPV 庫存，在 OPV 中則無發現。根據估計，可能有 1000 到 3000 萬名左右的美國人接受了含有 SV40 的疫苗。而後來的分析也顯示，一些前蘇聯集團國家，以及日本、中國和部分非洲地區，也曾使用含有 SV40 的疫苗。

美國國家癌症研究中心在 1998 年所進行的資料分析研究顯示，接受這些含有 SV40 的疫苗，並不會導致得到癌症的機會增加。而瑞典另一項針對接受了可能含有 SV40 的疫苗所做的研究，也顯示這些疫苗並無增加罹患癌症的風險。

## 參考文獻

## 外部連結

* People and Discoveries: Salk Produces Polio Vaccine 1952 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） - PBS