格列宁

**伊馬替尼**（INN：Imatinib；商品名 Glivec，原稱 **STI571**，是諾華公司研發時的編號）是由瑞士諾華公司研製銷售，治療慢性骨髓性白血病，胃腸道基質腫瘤等癌症的第一代 / 舊一代標靶藥物，**基利克膜衣錠（中文商品名）** ，中國大陸稱為**格列衛（中文商品名）** ，港澳稱為**加以域**。是在多種癌症治療中使用的一種酪氨酸激酶抑制劑，最早是用於有費城染色體易位的慢性骨髓性白血病，後來逐漸被發現對多種癌症有療效。到 2011 年，該藥已被美國 FDA 批准用於治療 10 種不同癌症。對於慢性骨髓性白血病，位於第 9 和 22 對的染色體各自斷裂一小段互換連接，造成骨髓細胞功能出現異常，大量製造不正常白血球，轉位的染色體又稱為「費城染色體」異常。伊馬替尼可以有效地抑制費城染色體基因，使磷酸化反應無法被催化、染色體的功能喪失，從而抑制不正常的白血球增生。伊馬替尼可與酪氨酸激酶活性位置結合，並阻止其活動。

通過伊馬替尼及有類似作用機制的相關藥物的開發，慢性粒細胞白血病患者的五年生存率提高了近一倍，從 1993 年的 31%，到 2003 年至 2009 年的 59%（格列衛於 2001 年由美國食品藥品監督管理局 FDA 批准）。相比以前的藥物，伊馬替尼副作用較小，讓很多患者過上正常的生活。伊馬替尼治療患有胃腸道基質腫瘤平均存活接近 5 年，之前則是 9 至 20 個月。

伊馬替尼使慢性顆粒性細胞白血病患者的十年生存率從以前的不到 50%，增加到了現在的 90% 左右，並且絕大多數患者可以正常工作和生活。

醫師們常抱怨說，伊馬替尼的成本過高。在美國，該活性成分的專利保護將在 2015 年 1 月 4 日到期，而主要成分的 β 晶型的專利保護將於 2019 年 5 月 23 日到期。

而在印度，2013 年最高法院裁決駁回其專利保護，這立即成為當時的國際頭條新聞。印度病患可購買廉價的伊馬替尼，也造成世界各地患者私下向印度網購伊馬替尼。

伊馬替尼是人類歷史上第一個成功研製的小分子標靶藥物。伊馬替尼的開發者布萊恩・德魯克爾、尼古拉斯・萊登獲得了 2009 年美國拉斯克獎和 2012 年日本國際獎。

## 醫療用途

伊馬替尼是用於治療慢性骨髓性白血病 / 慢性髓細胞性白血病（CML），胃腸道間質瘤（GIST）和一些其他惡性腫瘤。

### 慢性骨髓性白血病 / 慢性粒細胞白血病

美國食品和藥物管理局已批准無論是在成人或兒童，伊馬替尼作為一線治療費城染色體陽性慢性骨髓性白血病 / 慢性粒細胞白血病的藥物。這種藥物被批准在多個費城染色體陽性 CML 病例，其中包括幹細胞移植後，緊急爆發危機的，新診斷的。第一代的伊馬替尼有多年臨床數據，廣為醫生所用。新一代 / 第二代治療藥物有「達沙替尼」及「尼洛替尼」，醫療效果更為顯著。

最新《歐洲白血病網絡（ELN）治療指引》顯示：

* 治療方案 3 個月，BCR-ABL 病變基因數量 ≤10%
* 治療方案 6 個月，BCR-ABL 病變基因數量 <1%
* 治療方案 12 個月，BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.1%
* 治療方案 36 個月，BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.0032% (即 MR 4.5 水平) 的百分比

如採用標靶治療藥物方案未能達標及出現副作用，應及早與醫生討論，改變治療方案。

最新指引指出，若無法於三個月內達到指標，即可考慮轉用新一代標靶藥物例如尼洛替尼或達沙替尼作治療。

### 胃腸道間質瘤

2002 年，美國 FDA 首次批准用於晚期 GIST 患者。2012 年 2 月 1 日，伊馬替尼被批准用於手術切除後 KIT 陽性腫瘤，以幫助防止復發。這種藥物還批准用在不能手術切除的 KIT 陽性的 GIST 腫瘤。

### 其他疾病

美國食品藥物管理局已批准伊馬替尼用於治療成人復發或難治性費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ ALL），骨髓增生異常 / 骨髓增殖性疾病與血小板衍生的生長因子受體基因重組相關聯的，侵略性系統性肥大細胞增多症無或未知的 D816Vc-KIT 基因突變，增多綜合徵和 / 或慢性嗜酸粒細胞性白血病誰擁有 FIP1L1-PDGFRα 融合蛋白激酶（CHIC2 等位基因缺失）或 FIP1L1-PDGFRα 融合蛋白激酶陰性或未知的，無法切除，復發和 / 或轉移性隆突性皮膚纖維。2013 年 1 月 25 日，格列衛被批准用於兒童費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ ALL），治療進行性叢狀神經纖維瘤相關的第一型神經纖維瘤病，早期研究表明潛在的伊馬替尼用於使用所述的 c-Kit 酪氨酸激酶阻斷特性。

## 作用機制

伊馬替尼是 2 - 苯基氨基嘧啶衍生物，其功能如同若干酪氨酸激酶的特異性抑製劑。它佔據酪氨酸激酶（Tyrosine kinase，TK）活性部位，從而導致活性降低。有大量 TK 的酶在體內，包括胰島素受體。伊馬替尼特異於 ABL（Abelson 原癌基因）的激酶域，c-kit 和 PDGF-R（血小板衍生的生長因子受體）。慢性粒細胞白血病，費城染色體導致了 ABL 與 BCR（斷點簇區）的融合蛋白，稱為 BCR-ABL。由於這是現在一個組成型活性的酪氨酸激酶，伊馬替尼用於減少 BCR-ABL 活性。酪氨酸的活性部位激酶各自具有一個結合位點的 ATP。由酪氨酸激酶催化的酶的酶活性是所述末端磷酸從 ATP 轉移至酪氨酸殘基上的基片，稱為蛋白酪氨酸磷酸化的一個過程。伊馬替尼通過結合 ATP 上接近 BCR-ABL 結合位點而工作，鎖死它以關閉或自抑制結構，因此抑制了酶的活性，該蛋白質的半競爭性。這一事實解釋了為什麼通過改變其平衡朝打開或活化其結構，許多 BCR-ABL 基因突變會導致抗伊馬替尼。伊馬替尼是相當有選擇性的 BCR-ABL - 它也抑制上述其它目標 (c-kit 和 PDGF-R)。

簡單的說伊馬替尼的作用機制是對特異性酪氨酸激酶的 ATP 結合位點的競爭性和選擇性的封鎖，

　
: 例如，B.Abl,Bcr-Abl,c-Kit 和 PDGF-Rezeptor。通過此阻斷磷酸基團向基板轉印。

為了生存，細胞需要通過蛋白質信號 (訊息傳遞)，讓他們活著。一些蛋白質在此訊息傳遞中使用磷酸基團作為「開」的開關。此磷酸基團是由酪氨酸激酶酶化加入。在健康的細胞中，這些酪氨酸激酶的酶化，根據需要被接通或關閉。在費城染色體陽性慢性顆粒細胞白血病細胞中，一個酪氨酸激酶，BCR-ABL，被粘貼在「開」位置，並不斷地加入磷酸基團。伊馬替尼阻止這種 BCR-ABL 酶，並停止不斷地加入磷酸基團。其結果是，這些細胞停止生長，甚至死亡。

由於 BCR-ABL 酪氨酸激酶的酶只存在於腫瘤細胞中，而不存在於正常細胞中，伊馬替尼的工作原理，作為標靶治療的一種形式，只有癌細胞通過伊馬替尼藥物而死亡。

在這方面，伊馬替尼是癌症治療中的第一個，顯示這種標靶作用，而經常被援引作為研究癌症治療的一個範例。

## 藥物動力學

當給予伊馬替尼經口服被迅速吸收，並且有非常高的生物可利用度（口服劑量的 98％到達血液中）。伊馬替尼的代謝發生在肝臟，藉由幾個同工酶的細胞色素 P450 系統的調節，包括在較小程度上和 CYP3A4、CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9、CYP2C19。其主要代謝產物「N 去甲基哌嗪衍生物」，也很活躍。排除的主要途徑是在膽汁和糞便；只有一小部分的藥物在尿中排泄。大多數伊馬替尼作為代謝產物被消除；只有 25％以不變的型式被消除。伊馬替尼及其主要代謝物各自的半衰期是 18 至 40 小時。

## 歷史

伊馬替尼於 1990 年代末通過在汽巴 - 嘉基的科學家（在 1996 年它與山德士合併成為諾華公司）發明。這由生物化學家尼古拉斯・萊登領導的團隊，這包括伊麗莎白布奇丹格和於爾格・齊默爾曼，和用其治療慢性粒細胞白血病的俄勒岡健康與科學大學的腫瘤學家德魯克驅動。

其他主要的貢獻是由卡洛斯甘巴科爾蒂 - 帕瑟里尼，醫生和科學家，在血液學科，義大利米蘭比可卡大學。約翰・戈德曼在英國，倫敦哈默史密斯醫院。後來就是斯隆・凱特琳癌症紀念中心的查爾斯・索耶斯。在德魯克醫師率領下的臨床試驗，確認其在慢性顆粒性白血病的療效。

伊馬替尼是通過合理的藥物設計開發的。其後發現了費城染色體突變和過度活躍 BCR-ABL 蛋白，研究者篩選化學庫找到一種藥物，會抑制蛋白質。隨著高效篩選，他們發現 2 - 苯基氨基嘧啶。然後對這個配體進行了測試，並通過引入甲基和苯甲醯胺基的修飾以賦予它增強結合性能，從而產生伊馬替尼。

## 藥物合成

## 交互作用

因為伊馬經主要由肝臟酶 CYP3A4 代謝，影響這種酶的活性的物質，會改變藥物的血漿濃度 (簡稱 CYP3A4 抑制劑)。一個例子酮康唑增加伊馬替尼活性，因此有阻斷 CYP3A4 的副作用，同樣伊曲康唑、克拉黴素、氯黴素、利托那韋、奈法唑酮和柚子汁等等也是如此，相反的像利福平和聖約翰草降低了藥物的活性，因此會冒著治療失敗的風險。伊馬替尼還充當 CYP3A4、2C9 和 2D6 的抑製劑，增加了一些其它藥物如辛伐他汀、環孢素、匹莫齊特、華法林、美托洛爾以及可能對乙醯氨基酚的血漿濃度。該藥物通過未知的機理也減少左旋甲狀腺素鈉的血漿水平。就像其他的免疫抑制劑，施用活疫苗是禁忌。

## 花費

Gleevec (伊馬替尼的商業名稱)，治療慢性粒細胞性白血病的每年花費約 32,000 到 98,000 美元；治療胃腸道基質腫瘤每年需花費 64,800。

### 諾華公司在印度的專利訴訟

諾華公司 1998 年在印度為伊馬替尼的專利權提出了訴訟，當時印度已同意加入世界貿易組織（WTO），並應由與貿易有關的智慧財產權協定（TRIPS）協議下的全球智慧財產權標準做為約束。諾華公司打了七年有爭議的法律戰，並採取了各種方式，在各種的情況下向印度最高法院抗辯。

根據印度專利法，2005 年之前，印度只對藥物製造方法授予專利，而對藥物本身的化學成分並不授予專利。因此，在其他國家取得專利的藥物，印度公司可以通過其他生產方法生產較便宜的仿製版本。

根據世界貿易組織智慧財產權的有關條款，從 2005 年 1 月 1 日起，作為 WTO 成員國的印度應該結束過渡期，修改專利法，並開始給藥品的化學成分授予專利。

印度專利法修改之後，諾華公司生產的抗癌藥格列衛在印度提出專利申請。然而，印度專利局於 2006 年 1 月拒絕了諾華的申請，理由是此藥為「已知物質的新形式」。 2006 年 5 月，諾華就印度專利局的決議，向印度高等法院提出訴狀，並對印度專利法提出異議，認為印度專利法違反了 WTO 智慧財產權的相關規定。

根據印度製藥公司 Cipla 的報告，1998 年該公司仿製生產的三種外國專利藥的複合製劑，在 3 年內 5 次降價，成為南非、巴西、泰國等國進口藥品的主要來源。目前，美國上市的 17 種抗愛滋病藥品，均已被該公司仿製。

此案在已開發國家也引起了高度關注。2007 年 1 月 23 日，為了觀察此案對國際社會的影響，歐洲議會就諾華訴印度政府一案舉行聽證會。來自不同政黨的歐洲議會議員、諾華公司駐歐盟代表、歐洲仿製藥企業聯盟代表、國際醫療人道救援組織無國界醫生、國際樂施會等組織的代表共 40 餘人參加了聽證。

聽證會上，諾華提出了自己的申訴理由，認為這是一個智慧財產權保護的問題，而不是藥物可及性的問題。諾華可以通過捐贈使患者得到格列衛。諾華稱事實上，印度國內，在捐贈項目範圍中的慢粒白血病患者，已經有 99% 的人獲得了免費的格列衛。諾華的捐贈項目已經為超過 6600 名印度患者和全球 80 個國家的 19000 名患者提供了免費的格列衛。

國際專利法允許一國在特殊情況下實行專利強制許可（Compulsory license），對這種藥品進行仿製。

印度最高法院 2013 年判決維持印度專利局拒絕專利申請的決定。

## 其他

2018 年 7 月在中國大陸上映的電影《我不是藥神》，電影改編自於 2015 年發生的陸勇案，片中虛構的藥物「格列寧」即為伊馬替尼。

## 參考文獻

## 外部連結

* NCI Drug Information Summary for Patients （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）