朱莉娅-科隆纳环氧化反应

**朱莉婭 - 科隆納環氧化反應**（Juliá–Colonna epoxidation）是一個以聚白胺酸為催化劑的碳 - 碳雙鍵不對稱環氧化反應。該反應在 1980 年由塞巴斯蒂安・朱莉婭（Sebastian Juliá）報導，以及由朱莉婭和斯蒂法諾・科隆納（Stefano Colonna）同時做的進一步闡述。

原始的反應模式為三相反應，包含了水相、有機相和催化劑相。作為反應物的查耳酮衍生物溶於有機溶劑（例如甲苯或四氯化碳）中，成為有機相。鹼性過氧化氫溶液為水相。反應則發生在既不溶於水相，也不溶於有機相的催化劑聚白胺酸的表面。兩相甚至均相的改進方法也已開發出來，改進後的反應活性和速率均有顯著提高。

該反應是在溫和條件下，立體選擇性地環氧化雙鍵的有效手段，因而在有機合成上具有重大的價值：環氧化物不僅是許多有機合成的中間體，許多天然產物也都是過氧化物。此外，經 拜耳 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）（Bayer）和埃佛歷克 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）（Evonik）等人的工作，該反應已經能夠有效地應用於工業生產。最後，該反應的催化劑聚胺基酸具有類似酶的性質，因而該反應也有助於對生源合成的研究。

## 反應機理

朱莉婭 - 科隆納氧化反應本質上是缺電子碳 - 碳雙鍵（例如 α,β 不飽和酮中的碳 - 碳雙鍵）的不對稱親核環氧化反應。圖 2 展示了親核環氧化反應的一般機理，在此反應中，聚白胺酸作為催化劑控制反應。

過氧化氫陰離子與查耳酮在聚白胺酸催化劑中形成錯合物，然後反應生成過氧化物陰離子中間體。中間體在催化劑結構的控制下迅速關環，立體選擇性地形成產物環氧化物。

### 三元錯合物的生成

對該反應的化學動力學研究表明，該反應對含碳 - 碳雙鍵的受質和過氧化氫負離子都呈現類似酶促反應的動力學，即在受質 (或過氧化氫離子) 濃度較低時，反應速率與受質 (或過氧化氫離子) 濃度成正比，而在受質 (或過氧化氫離子) 濃度較高時，反應速率與濃度無關。兩者所對應的米氏常數分別為 Km1=110mM 和 Km2=30mM。 該研究表明，反應經歷了一個隨機的三元錯合物 (聚白胺酸，過氧化氫負離子，受質) 的形成過程，並達到穩態。 在形成三元錯合物之前，受質和過氧化氫負離子都必須先結合到聚白胺酸上，雖然兩者結合的先後次序可以顛倒，但在動力學上，過氧化氫負離子先結合的過程更為有利。之後三元錯合物繼續反應生成過氧化物陰離子中間體，這是整個反應的決速步。 (圖 3)

### 反應的立體化學

在形成過氧化物陰離子中間體之前，所有的反應物必須與催化劑聚白胺酸結合。催化劑採取 α- 螺旋構象。反應中，催化劑分子上的四個位於 N 端附近的醯胺氫與受質形成氫鍵，從而固定了受質乃至中間體的空間取向。雖然也有人提出了其他的模型但凱莉（Kelly）等人的計算表明，NH-2, NH-3 和 NH-4 形成了等邊三角形，可以與中間體 (過氧化物陰離子) 形成氫鍵，從而穩定之。(這一行為類似於酶中的氧陰離子穴。) 雖然含碳碳雙鍵的受質既可以從 α- 螺旋外側與催化劑結合，也可以從里側與之結合，只有後一種取向才能將 NH-4 指向過氧化氫負離子，使得最後一步脫去反應成為可能。(圖 4) 因而，反應是立體專一的。

## 催化劑

### 聚胺基酸的選擇

聚胺基酸的 α- 螺旋成分越大，反應的立體選擇性也越好。因而用聚白胺酸或聚丙胺酸做催化劑，可以使反應的立體選擇性最佳。製備催化劑所需的 D 型和 L 型光學純的胺基酸均可直接獲得。

### 催化劑的製備

原始的聚白胺酸催化劑是由白胺酸 - N - 羧酸酐在引發劑 (例如胺，醇或水) 的作用下聚合形成的 (圖 5)
。

在三相反應模式里，催化劑必須懸浮在有機相和水相中。

在兩相反應模式中，通過在反應前用氫氧化鈉活化催化劑，可以提高反應的速率和立體選擇性。催化劑可以被固定在聚苯乙烯，聚乙烯醇或矽油中，形成膠狀物。

### 催化劑的二級結構

催化劑的活性中心被認為採取 α- 螺旋結構，其中 4-5 個 N 端殘基參與催化反應。雖然催化劑可由非外消旋（可以不是光學純的）白胺酸製備的，所製備的聚合物分子中也只有那些 N 端區域保持所有白胺酸的手性一致的分子，才具有良好的光學活性和催化的立體選擇性。雖然 N 端具有 30 個手性一致白胺酸的催化劑立體選擇性更好，由 10 個手性一致的白胺酸構成的多肽已經有相當好的立體選擇性了。在後續的研究中發現，用低分子量的胺基酸製備的聚胺基酸具有更好的立體選擇性，這可能是因為單位質量的催化劑中，N 端的數目更多。

## 應用範圍

這一缺電子碳 - 碳雙鍵的環氧化反應最初用於查耳酮的氧化。該反應很快即被運用於其他連有吸電子基的碳 - 碳雙鍵的環氧化反應，例如 α,β- 不飽和酮，酯，醯胺。反應對不飽和的碸也是有效的。

但有些受質則不適宜用該反應環氧化，包括含有會被過氧化氫破壞的基團的物質，α 位含有可解離氫的物質，富電子的碳 - 碳雙鍵。

這一親核環氧化反應是對親電環氧化反應（例如 Sharpless 不對稱環氧化反應）的自然補充。

## 立體選擇性

### 催化劑的結構

反應的立體選擇性取決於聚白胺酸催化劑的 α- 螺旋結構。如上文所述，雖然 N 端區域的手性一致是必要的，10 個手性一致的白胺酸構成的多肽已經可以使反應有相當好的立體選擇性了。

### 非消旋催化劑的手性放大

反應立體選擇性只依賴催化劑 N 端區域的特性可以由以下例子說明：即使是 L 型過量 40% 的白胺酸製備的催化劑也能和光學純的白胺酸製備的催化劑達到相近的立體選擇性。催化劑和產物光學純度的關係可以近似地用伯努利統計模型描述：
een=(Ln-Dn)/(Ln+Dn) 
其中 L 和 D 是製備催化劑的白胺酸中 L 型和 D 型所占比例，n 是 N 端起催化作用的胺基酸數目。

通過放電實驗模擬地球早期環境，可以獲得包括白胺酸在內的手性胺基酸，這些胺基酸以非外消旋體的形式存在。類似本反應催化劑的聚胺基酸片段可能來源於咪唑或腈衍生物，這些片段在生命的起源中可能扮演著重要的角色。

## 改進方法

### 矽基修飾的催化劑

矽基修飾的聚白胺酸可以有效地催化芳香 α，β- 不飽和酮的環氧化反應。含矽的修飾基團能夠減少催化劑在反應過程中的失活，這對於合成反應來說，是十分有用的。

### 兩相 (無水) 反應條件

在兩相反應的模式下，受質，作氧化劑的尿素 - 過氧化氫錯合物，作鹼的三級胺（例如 DBU）溶解在四氫呋喃中，形成一相；固定為膠狀物的聚合物催化劑為另一相。這一改進極大地拓展了反應的適用範圍。

### 均相反應條件

利用可溶性的 O,O'- 二（2 - 胺基乙基）聚乙烯醇（diamoPEG）作起始物，可以製得四氫呋喃可溶的三元聚合物。利用這種催化劑可以在均相條件下進行環氧化反應。

### 相轉移助催化

通過加入四丁基溴化銨作為相轉移催化劑，可以大大提高反應速率。這是因為相轉移催化劑的加入可以提高有機相中過氧化氫陰離子的濃度。最初這一改進方法被用於兩相反應模式，但對三相反應同樣起作用。

### 大規模生產

在生產中，固定相催化劑已被用在膜式反應器里，催化環氧化反應。目前正在開展將其應用於固定床連續反應器的研究。

## 合成實例

### 地爾硫䓬的全合成

Adger 等人利用兩相朱莉婭 - 科隆納環氧化反應，以固定的聚 L - 白胺酸作催化劑，尿素 - 過氧化氫錯合物作氧化劑，DBU 作鹼，完成了地爾硫䓬全合成中的關鍵一步。（圖 6）

### (+)- 黃皮內醯胺的全合成

Cappi 等人利用朱莉婭 - 科隆納環氧化反應，以固定在聚乙二醇上的聚 L - 白胺酸為催化劑，DABCO - 過氧化氫錯合物 (DABCO-H2O2) 或過氧化氫 - 尿素錯合物為氧化劑，在微型固定床連續反應器中完成了全合成的一步。（圖 7）
該實際應用也從概念上證明了，均相朱莉婭 - 科隆納環氧化反應是可行的。

### (+)-goniotriol 7, (+)-goniofufurone 8, (+)-8-acetylgoniotriol 9 和 gonio-pypyrone 的全合成

Chen 等人利用兩相朱莉婭 - 科隆納環氧化反應，以聚 L - 白胺酸作催化劑，尿素 - 過氧化氫錯合物作氧化劑，DBU 作鹼，完成了一系列從哥那香中提取的內酯的全合成路線中的關鍵一步。（圖 8）這些內酯包括 (+)-goniotriol 7, (+)-goniofufurone 8, (+)-8-acetylgoniotriol 9 和 gonio-pypyrone。

## 參考文獻

## 外部連結

* https://www.organic-chemistry.org/Highlights/2004/22November.shtm （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）