日本脑炎病毒

**日本腦炎**（英語：Japanese encephalitis，中國大陸譯為**流行性乙型腦炎**），中國大陸簡稱**乙腦**，是由日本腦炎病毒（JEV）導致的腦實質發炎，為主要病理改變的急性中樞神經系統傳染病。該病最初於 1871 年在日本發現，病原體最早於 1935 年被日本學者分離，因此命名。

## 流行病學

* 傳染源：主要來自於動物宿主，為人畜共患的自然疫源性疾病。蚊蟲、鳥類、蝙蝠、家畜均可感染。蚊蟲可攜帶病毒過冬，並經卵傳代，為重要儲存宿主。由於豬的感染率極高（仔豬在流行季中感染率可接近 100％），病毒載量大，病毒血症持續時間長，豬的飼養面廣，故為主要傳染源。腦炎病毒在豬間傳染常早於人間傳染 1～2 個月，故監測豬的感染率有助於預測人群的流行趨勢。人感染腦炎病毒後病毒載量少，病毒血症持續時間短，故感染者不是主要傳染源。
* 傳播途徑：主要透過蚊蟲叮咬傳播；庫蚊、伊蚊、按蚊中均有一些種可以傳播本病，但是主要還是由庫蚊來傳播的，其中最主要的傳播媒介是三帶喙庫蚊（三斑家蚊）。蚊蟲叮咬宿主後，腦炎病毒進入蚊蟲體內繁殖，隨後移行入唾液腺，大量分泌到唾液中，叮咬易感宿主時可導致傳播。也可以透過性傳播，研究者用感染了流行性乙腦的雄性野豬精液，給雌性野豬進行人工受精，結果雌性野豬也得了流行性乙腦。
* 容易受感染人群：未感染過腦炎病毒者普遍容易受感染，但大多數為隱性感染（隱性感染 / 顯性感染 = 300～2000），發病者以輕型和普通型居多。存在持久感染後免疫。因為嬰兒可從獲得胎傳抗體，成人常經歷隱性感染而獲得免疫力，故發病者多為 2～6 歲兒童。
* 流行病學特徵：
  * 主要流行區域：東南亞、西太平洋地區。
  * 農村高於城市：主要是城市限制豬的飼養，而感染者不是主要傳染源。
  * 時間：與蚊蟲數量相關，熱帶地區全年發生，亞熱帶和溫帶地區多為 7～9 月。
  * 呈高度散發狀態：因為隱性感染率高。同一家庭，甚至同一自然村同時出現兩個病患的例子很少見。

## 發病機制

攜帶腦炎病毒的蚊蟲叮咬易感者後，病毒隨蚊蟲唾液進入人體，先在單核吞噬細胞系統中繁殖，隨後形成病毒血症，之後的轉歸取決於病毒的數量、毒力以及人體免疫系統，以免疫功能為主要影響因素：

* 免疫力強者迅速消除病毒血症，病毒沒有機會通過腦血管障壁，形成隱性感染或輕型病例。
* 免疫力弱，或者因高血壓、腦寄生蟲病等原因削弱腦血管障壁，病毒容易侵入，形成顯性感染。由於病毒經血流播散，若侵入腦血管障壁則將引起廣泛腦實質發炎。

## 病理

* 大體觀：
1. 腦膜充血。
2. 腦水腫：腦回寬，腦溝窄。
3. 切面見大腦 (頂葉、額葉、海馬回) 皮質深層、基底核、視丘等部位針尖～粟粒大小境界清楚的半透明軟化灶，彌散或聚集分布。
* 鏡下觀：
1. 血管反應：高度擴張、充血，管腔內血流明顯淤滯；血管周圍間隙增寬、腦組織水腫；發炎細胞（見下）圍繞血管周圍形成**血管套**。偶見環狀出血。
2. 發炎反應：浸潤的發炎細胞早期是數量不多的中性粒細胞；隨後是大量以淋巴細胞、漿細胞、單核細胞為主的發炎細胞浸潤。在腦實質中，發炎細胞以變性壞死的神經元為中心灶性浸潤；在腦間質中，發炎細胞圍繞血管周圍形成血管套。
3. 神經元變性、壞死：腦炎病毒在神經元內增殖，可經直接細胞毒效應及病理免疫反應導致神經元損傷，輕則細胞腫脹、細胞質空泡形成、尼氏體消失、核偏位，重則神經元壞死（核固縮、溶解、消失）、少突膠質細胞環繞。可見衛星現象和嗜神經元現象。變性壞死的神經元周圍可見發炎細胞浸潤。
4. 軟化灶形成：（分布範圍見大體觀），圓形或卵圓形邊界清楚的篩網狀鏤空軟化灶，實質為神經組織的灶性液化性壞死，對本病診斷有一定特徵性。
5. 膠質細胞增生：小膠質細胞（屬於單核吞噬細胞系統）顯著增生，甚至形成結節。少突膠質細胞（參與髓鞘形成）增生也很明顯。在亞急性和慢性病例中，可見星形膠質細胞增生和膠質瘢痕形成。

## 臨床分期

### 潛伏期

4～21 天，通常為 10～14 天。

### 典型臨床過程（分四期）

#### 初期

病初 1～3 天。起病急，體溫在 1～2 天內升至 39～40℃，伴疲倦、嗜睡、頭痛、納差、噁心、嘔吐，易與上呼吸道感染混淆，在乙腦流行季節遇到急性起病、發燒、嗜睡、頭痛、嘔吐，而無明顯上呼吸道感染徵象者，應警惕乙腦。少數可出現神志淡漠、頸項僵直。

#### 極期

病程第 4～10 天。初期症狀加重，腦實質損傷症狀凸顯。由於高熱、抽搐和呼吸衰竭是極期的嚴重表現，三者常互相影響，且呼吸衰竭是主要死因，故又被稱為日本腦炎要過的「三關」。

* 高熱：體溫可高達 40℃，持續 7～10 天，重型者可達 21 天以上。發燒常與多數精神官能症狀平行。熱度高、持續久則提示病情重。高熱原因有：

　
: : 原發病毒感染。

　
: 病毒損傷下視丘體溫調節中樞。

　
: 繼發感染：因昏迷臥床、抽搐時誤吸、壓瘡等導致繼發感染。

* 意識障礙：為意識水平不同程度地下降，出現譫妄、定向力障礙、嗜睡、昏迷等。最早見於病程第 1 天，多出現於病程第 3～8 天，持續 7 天左右，重型者可持續 1 個月以上。昏迷深、持續久提示病情重、預後差。因為，一方面意識障礙提示網狀上行激動系統病變或者廣泛皮層白質病變；另一方面，昏迷者容易出現併發症，如，可因氣道分泌物不易排出引發肺炎、肺不張，可因臥床、二便失禁等導致壓瘡、泌尿系感染等。
* 驚厥、抽搐、癲癇：發生率在 40％～60％，發作時均伴有意識障礙。程度可從面肌、眼肌的小抽搐，到單側、雙側或四肢的肢體抽搐、強直性抽搐，嚴重者可為全身強直性抽搐。時程從數分鐘到數十分鐘不等。為病情嚴重的表現，一方面，本症狀由高熱、腦實質發炎或腦水腫所致，另一方面，長時間或頻繁抽搐可影響呼吸運動，甚至引起呼吸暫停，加重缺氧，腦缺氧後可加重腦水腫。
* 呼吸衰竭：系本病的主要死因。引起呼吸衰竭的原因主要有：
1. 痰堵。
2. 抽搐導致呼吸暫停。
3. 外周性呼吸衰竭：主要為脊髓病變導致呼吸肌麻痹。
4. 中樞性呼吸衰竭：

　
: : 腦實質病變，尤其是延腦呼吸中樞病變為最常見原因。表現為呼吸節律不整、幅度不均。

　
: 腦疝。

* 神經系統的其它表現：多在病程第 10 天左右出現，第 14 天後較少出現新的神經系統表現。腦炎的臨床表現多為全腦功能障礙，較少為局灶性功能障礙，即使發生，也常較輕微，以至於被全腦症狀掩蓋；相反，如局灶症狀顯著，應行 CT/MRI 檢查排除顱內占位性病變。各種形式的局灶症狀均有報導，反映了相應功能區域的發炎。
1. 腦膜刺激征。囟門未閉者表現為囟門隆起，可無腦膜刺激征。腦發炎狀出現後，常常掩蓋腦膜炎的症狀。
2. 體溫調節障礙、尿崩、抗利尿激素分泌失調症候群、血管舒縮功能異常：反映下視丘損傷。
3. 顱神經損傷的相應表現。
4. 上運動神經元性癱瘓：偏癱或全癱，偶為單癱。
5. 下運動神經元性癱瘓：反映脊髓損傷。
6. 肌張力異常：反映基底核或小腦受損。
7. 二便失禁、尿瀦留：反映自主神經受累。
8. 淺反射減弱或消失，深反射先亢進後消失，病理征陽性。
* 循環衰竭：少見，常與呼吸衰竭同時出現。原因多為心功能不全、有效血容量不足、消化道出血、腦水腫、腦疝等。

#### 恢復期

上述症狀日趨好轉，部分患者可有恢復期症狀，如持續低熱、痴呆、失語、流涎、多汗、面癱、吞咽困難、肢體硬癱、肢體不自主運動、癲癇發作等。一般患者於 2 周左右完全恢復，重型患者可能需 1～6 個月時間逐漸恢復，如超過 6 個月仍無法完全恢復者，進入後遺症期。

#### 後遺症期

約 5％～20％的重型患者存有後遺症，主要為意識障礙、痴呆、失語、癱瘓、癲癇、精神障礙等，經治療可有不同程度恢復，癲癇有時會持續終生。

## 臨床分型

## 併發症

發生率在 10％左右，常見為肺炎，多因昏迷導致呼吸道分泌物不易咳出，或因呼吸衰竭應用機械通氣繼發呼吸機相關性肺炎。其次為肺不張、敗血症、泌尿系感染、壓瘡、深靜脈血栓形成等。重型患者尚需警惕應激性潰瘍並出血。

## 實驗室檢查

### 血常規

白血球數在（10～20）×109/L，少數可更高；中性粒細胞數常＞80％。部分患者血象可一直正常。

### 腦脊液

為基本檢查項目，如無禁忌，均應實施。特點為：

* 壓力可升高。
* 白血球數多在（50～500）×106/L 水平，少數可＞1000×106/L，並以單個核細胞為主。但在極早期，白血球數可完全正常；病程頭 3 天內，可以多形核細胞為主。故，如果臨床有所懷疑，可重複腰椎穿刺複查腦脊液細胞學。白血球數**不**反映病情嚴重程度。免疫功能嚴重受損者（如 HIV/AIDS、應用皮質激素、應用免疫抑制劑、淋巴網狀細胞惡性疾病、接受化療等的患者），白血球數可始終不升高。
* 葡萄糖基本正常。
* 氯化物正常。
* 早期，蛋白水平可完全正常；典型表現為蛋白輕度升高，0.5～1.0g/L。蛋白水平**不**反映病情嚴重程度。有條件的實驗室可檢測到免疫球蛋白水平升高並出現寡克隆帶。免疫球蛋白水平升高可持續到恢復期，寡克隆帶存在時間則更長。

### 血清學

* 特異性 IgM 抗體測定：腦脊液中最早在病程第 2 天即可測得，血標本則在病程第 3 天出現。
* 補體結合試驗：補體結合抗體為 IgG 型抗體，多在發病後 2 周出現，5～6 周達峰，可維持 1 年左右。主要用於回顧性診斷或流行病學調查。
* 血凝抑制試驗：病後第 4 天開始出現，2 周時達峰，維持 1 年左右。因操作簡便，常用於臨床診斷及流行病學調查。腦炎病毒血凝素抗原與黃病毒屬其它病毒有弱交叉反應，應予注意。

### 病原學

* 病毒培養：病毒主要存在於腦組織，在血及腦脊液中濃度很低。
* 病毒抗原檢測：可從血液、腦脊液、腦組織中取材行直接免疫螢光法檢測腦炎病毒抗原。
* 病毒核酸檢測：可從血液、腦脊液、腦組織中取材行 PCR 法檢測腦炎病毒核酸。

### 影像學

對本病鑑別診斷有一定幫助。MRI 成像敏感度比 CT 好，尤其是採用 FLAIR、彌散加權成像和 T2 加權成像。

## 診斷

1. 流行病學資料：夏秋季，10 歲以下兒童。需注意成人有增多趨勢。
2. 臨床特點：急性起病，高熱、意識障礙、抽搐、呼吸衰竭、頭痛、嘔吐、腦膜刺激征及病理征陽性。
3. 實驗室檢查：腦脊液呈無菌性腦膜炎改變。特異性 IgM 抗體陽性，或檢測到腦炎病毒抗原 / 核酸均可確診。恢復期血清抗腦炎病毒 IgG 抗體陽性，或中和抗體滴度較急性期升高 4 倍以上者，可回顧性確診。

## 鑑別診斷

* 其它病毒性腦炎：僅憑臨床症狀、體徵較難鑑別，確診有賴於血清學檢查和病原學檢查。部分病毒性腦炎有特殊的抗病毒治療方法，如有條件應儘量完善病原學檢查。
* 化膿性腦膜炎：以腦膜炎表現為主，腦炎表現不突出，腦脊液呈化膿性改變，腦脊液塗片或培養可得病原菌。流行性腦膜炎為呼吸道傳染病，多見於冬春季，大多伴發皮下出血、黏膜下出血。早期治療的化膿性腦膜炎，其腦脊液改變可酷似日本腦炎，應予注意。
* 結核性腦膜炎：起病較慢，病程長，腦膜刺激征明顯，腦實質病變較輕，常合併顱神經損害，腦脊液蛋白顯著升高、葡萄糖降低、氯化物顯著降低，腦脊液薄膜塗片或培養常可得到結核分枝桿菌。胸片、眼底檢查常可發現結核灶。
* 中毒性菌痢：亦多見於夏秋季，10 歲以下兒童好發，且首發症狀為高熱、意識障礙、抽搐，故極易與乙腦混淆。中毒性菌痢起病更急，無腦膜刺激征，腦脊液多正常，循環衰竭出現較早（因感染性休克），可做肛拭子或生理鹽水灌腸後查大便常規，有大量白血球、膿細胞，細菌培養得痢疾志賀菌，藉此鑑別。
* 上呼吸道感染：易與乙腦初期混淆。在乙腦流行季節遇到急性起病、發燒、嗜睡、頭痛、嘔吐，而無明顯上呼吸道感染徵象者，應警惕乙腦。

## 治療

### 一般治療

* 防蚊隔離。
* 不宜過多補液，避免應用低張溶液，以免加重腦水腫。
* 注意電解質、酸鹼平衡，注意補鉀、糾正酸中毒。
* 加強口腔護理、防壓瘡護理，昏迷者還需加強翻身拍背，意識不清、抽搐者應防墜床。

### 抗病毒治療

尚無特效方法，早期可試用利巴韋林、干擾素等。

### 對症治療

主要針對高熱、抽搐、呼吸衰竭這三個難關。

* 高熱
  * 物理降溫為主要手段，應儘早開始，堅持使用。降溫不宜過快，以免凍傷、寒戰、虛脫。控制病房室溫在 30℃以下。
  * 藥物降溫為輔，注意解熱時大量出汗導致循環衰竭。
  * 亞冬眠療法：有降溫、鎮靜、抗痙攣作用，適用於高熱伴反覆抽搐者。副作用為抑制呼吸及咳嗽，應注意保持呼吸道通暢，監測生命體徵。
* 抽搐
  * 高熱所致者，加強降溫（見上）。
  * 腦水腫所致者，加強脫水，如使用甘露醇。必要時可加用 50％葡萄糖、呋塞米、皮質激素。
  * 腦實質病變所致者，可使用地西泮、水合氯醛、亞冬眠療法。抗癲癇藥苯妥英鈉、丙戊酸亦可試用。
  * 不推薦預防性應用抗痙攣藥，除非頻繁發作。預防可使用苯巴比妥。
* 呼吸衰竭
  * 氧療。
  * 保持氣道通暢：翻身拍背、定時吸痰、祛痰藥物全身應用及霧化吸入，抗生素防治細菌感染，皮質激素霧化吸入，必要時可纖支鏡吸痰，病情危重者應建立人工氣道。
  * 呼吸興奮劑。
  * 納洛酮：對促醒、抗痙攣、糾正呼吸衰竭有一定作用。
  * 抗膽鹼藥：改善腦微循環、減輕腦水腫、興奮呼吸中樞。可用山莨菪鹼（654-2）、東莨菪鹼、阿托品等。
  * 機械通氣：由於搶救呼吸衰竭對挽救生命、減少後遺症有重要意義，故應放寬氣管插管 / 氣管切開接呼吸機輔助通氣的指征。
* 循環衰竭：補充血容量、升壓、強心等。
* 皮質激素：有爭議。一方面可以減輕發炎反應、解熱、減輕腦水腫、降低顱內壓，另一方面抑制免疫、增加繼發感染。臨床上可根據具體情況在重型患者中酌情使用。

### 恢復期和後遺症期治療

* 防止壓瘡。
* 功能鍛鍊。
* 理療、針灸、中醫藥、高壓氧等。

## 預防

* 控制傳染源：疫苗免疫幼豬、人豬分離。
* 切斷傳播途徑：防蚊滅蚊。
* 保護易感人群：接種乙腦疫苗。

## 疫苗

1949 年初期，中國每年幾十萬的病例數。中國的乙腦疫苗 SA-14-14-2 株普及後，目前中國年發病例僅約 2 千例，病死人數只有大約 60 人。該疫苗也被 WHO 推薦給全世界疫區的預防。

## 參考文獻

## 外部連結

* 日本腦炎 - 臺灣衛生福利部疾病管制署 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* 日本腦炎 - 香港衛生防護中心 （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* 日本腦炎 - 世界衛生組織 [1] （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） [2] （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）