择思达

**阿托莫西汀**（atomoxetine, 商品名：Strattera 思銳 / 擇思達），也稱**托莫西汀**（tomoxetine），為一種用於治療注意力不足過動症（ADHD）的藥物，屬於非中樞神經刺激藥物。主要副作用有：口乾、疲倦等。該藥為去甲腎上腺素再攝取抑製劑（NRI）。主要用來治療注意力不足過動症（ADHD）患者的症狀。去甲腎上腺素是腦中調節注意力、搏動性和活動水平的重要物質，該藥主要透過阻斷或減緩去甲腎上腺素的再攝取使得去甲腎上腺素濃度增加而發揮作用。阿托莫西汀被歸類為去甲腎上腺素再回收抑制劑，主要用於改善注意力不足過動症（ADHD）的核心症狀。其具有些微緩解抑鬱的作用。根據美國精神醫學會的文獻，在注意力不足過動症的藥物治療中，阿托莫西汀有時與中樞神經刺激劑一起使用。

這種化合物由禮來公司以品牌名稱 Strattera 在美國製造、營銷和銷售。禮來是最初申請其為專利的公司，也擁有其在美國的專利。美國以外地區有其非原廠藥物出售，製造藥廠包括 Torrent 藥廠（品牌名稱 _Tomoxetin_）、蘭伯西實驗室（品版名稱 _Attentin_）、太陽製藥公司和 INTAS 生物製藥。其非原廠藥物目前還沒有直接在美國生產，因為它在美國的專利直到 2017 年才到期。

## 化學成分

阿托莫西汀的化學性質為 （-）-N - 甲基 - 3 - 苯基 - 3-（O - 甲苯基縮水甘油醚）- 丙胺鹽酸鹽，而其分子量為 291.82。溶解度為 27.8 毫克 / 毫升水。

阿托莫西汀是一種白色固體顆粒，與預糊化澱粉與二甲基矽油一同放於膠囊內。 

阿托莫西汀的膠囊殼含有明膠、十二烷基硫酸鈉、FD&C 藍色 2 號、合成黃色氧化鐵、鈦白粉、氧化鐵紅、食用黑墨水和微量其他非活性成分。

## 藥理學

阿托莫西汀抑制去甲腎上腺素轉運體、5 - 羥色胺轉運體和多巴胺轉運體。解離常數的基值分別為 5、77 和 1451。

微透析研究中顯示，它使前額葉皮層的去甲腎上腺素和多巴胺濃度增加 3 倍，但並沒有改變在紋狀體或伏隔核的多巴胺濃度。阿托莫西汀對血清素、膽鹼、腎上腺素受體具有小許親和力。

## 藥代動力學

口服阿托莫西汀後吸收良好，受食物的影響很小。它主 ` 要通過氯化代謝清除，包括細胞色素 P450 2D6 （CYP2D6）酶途徑和隨後的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期約為 5 小時。小部分為 CYP2D6 代謝的藥物的弱代謝（PM）人群（大約 7% 高加索人和 2% 的非洲籍美國人，中國人群 CYP2D6 代謝為 PM 的發生率約為 1%）。與正常代謝人群 [強代謝（EM）相比，這群人的代謝行為減慢，表現為高 10 倍 ^ 的 AUC、高 5 倍的最大血漿濃度和較慢的清除率（血漿半衰期大約為 24 小時）。抑制 CYP2D6 的藥物，如氟西汀、帕羅西汀和奎尼丁會引起同樣的增高。

對參加某些臨床試驗的 400 多名兒童和青少年進行了阿托莫西汀藥代動力學的評價。主要選用了人群代動力學研究，也獲得了兒童、青少年和成人的單劑量和穩態的個體藥代動力學數據。在以 mg/kg 標準計的劑量下，在給兒童、青少年和成人觀察到相似的半衰期、Cmax 和 AUC。經體重校正後的清除率和分布容積也相似。

### 吸收和分布

口服阿托莫西汀後迅速吸收，在 EM 和 PM 的絕對生物利用度分別約為 63% 和 94%。服用後，大約在 1.2 小時達到最大血漿濃度（Cmax）。

鹽酸阿托莫西汀可與食物同時或分開服用。對於成人，鹽酸阿托莫西汀與標準的高脂肪飲食一起服用不影響阿托莫西汀的口服吸收程度（AUC），但確實減少吸收速率，使 Cmax 下降 37%，Tmax 延遲 3 小時。在臨床研究中，兒童和青少年同時服用鹽酸阿托莫西汀和食物，會使 Cmax 降低 9%。

靜脈注射給藥後，穩態分布容積為 0.85L/kg，提示阿托莫西汀主要分布在全身體液中。校正體重後，同一體重範圍內的患者分布容積相似。

在治療濃度血漿中，98% 的阿托莫西汀與蛋白結合，主要與白蛋白結合。

### 代謝和清除

阿托莫西汀主要通過 CYP2D6 酶途徑代謝。與正常代謝行為人群（EM）相比，在此途徑的慢代謝人群（PM）中，會有較高的托莫西汀血漿濃度。與 EM 人群相比，在 PM 人群，托莫西汀的 AUC 大約高 10 倍、Css、Cmax 約高 5 倍。實驗室檢查可以鑑別 CYP2D6 PM。鹽酸托莫西汀與潛在的 CYP2D6 抑制劑聯合使用，如氟西汀、帕羅西汀或奎尼丁會引起托莫西汀血漿濃度的實質性升高，有必要調節給藥劑量。阿托莫西汀對 CYP2D6 途徑不抑制或削弱。

無論 CYP2D6 狀態如何，形成的主要氧化代謝產物都是 4 - 羥托莫西汀，該產物會被葡萄糖醛酸化。作為去甲腎上腺素轉運體抑制劑，4 - 羥托莫西汀與托莫西汀具有同等效能，但在血漿中濃度很低（在 EM 中為托莫西汀濃度的 1%，在 PM 中為托莫西汀濃度的 0.1%）。4 - 羥托莫西汀主要由 CYP2D6 催化形成，但在 PM 中，有較低比率的 4 - 羥托莫西汀由其他細胞色素 P450 酶代謝而成。N - 去甲基托莫西汀由 CYP2C19 和其他細胞色素 P450 酶代謝而成，但是，與托莫西汀相比藥理活性非常低，在血漿中的濃度也較低（在 EM 中為托莫西汀濃度的 5%、在 PM 中為托莫西汀濃度的 45%）。

成人口服 - 後，在 EM 人群中阿托莫西汀的平均表觀血漿清除率為 0.35L/hr/kg，平均半衰期為 5.2 小時。口服阿托莫西汀，在 PM 人群中平均表觀血漿清除率為 0.03L/hr/kg，平均半衰期為 21.6 小時。與 EM 人群相比，在 PM 人群中阿托莫西汀的 AUC 約高 10 倍，Css、Cmax 約 高 5 倍。在 EM 人群中 4 - 羥托莫西汀的清除半衰期與 N - 去甲基托莫西汀相近（6 到 8 小時），而在 PM 人群中 N - 去甲基托莫西汀的半衰期較長（34 到 40 小時）。

阿托莫西汀主要以 4 - 羥托莫西汀 - O - 葡萄糖醛酸排出體外，主要經尿排泄（劑量的 80% 以上），而經糞便排出較少（不到劑量的 17%）。只有很小一部分鹽酸阿托莫西汀以阿托莫西汀原型排泄（不到劑量的 3%）。提示該藥的生物轉化較多。

## 介紹

阿托莫西汀為去甲腎上腺素再攝取抑製劑，被批准用於兒童、青少年和成年注意力不足過動症（ADHD）患者。阿托莫西汀與中樞神經興奮劑同樣為治療注意力不足過動症（ADHD）的第一線藥物，然而其對特定症狀改善的程度可能與中樞神經興奮劑不同（兩類藥物各有其長處）。阿托莫西汀的療效沒有在六歲以下兒童研究過。

臨床測試顯示，阿托莫西汀可提供 24 小時的注意力不足過動症（ADHD）症狀的改善。阿托莫西汀的治療效果可能需要開始服藥後一個星期才會逐漸被患者或患者周遭的人感受到。阿托莫西汀的藥效會在開始服用後 4~8 週完全顯現，此時是患者決定是否繼續增加劑量的適當時機。注意力不足過動症（ADHD）患者如果對中樞神經興奮劑沒有反應、反應不佳或過敏，可考慮使用阿托莫西汀。患者可向醫生詢問，共同制定一個漸進的劑量法，以盡量減少副作用的發生。

由於本藥物可能導致肝功能受損，建議用藥者定期追蹤自己的肝功能、血液。

### 與中樞神經興奮劑相比

縱然阿托莫西汀與中樞神經興奮劑同樣為治療注意力不足過動症（ADHD）的第一線藥物，然而其對特定症狀改善的程度可能與中樞神經興奮劑不同（兩類藥物各有其長處）。阿托莫西汀在改善「過動 - 衝動」的症狀上，略優於派甲酯；派甲酯則在改善「分心」的症狀上，略優於阿托莫西汀。

而阿托莫西汀與哌甲酯（methylphenidate）併服的處方尚未經美國食品藥物管理局核可，但醫師會視個案的情況（如：共病、預後、......）以開仿單標示外使用（off-label use）的方式處方之。

### 歷史

Strattera 最初打算成為一種新的抗抑鬱藥，但在臨床試驗中，療效沒有想像中這麼強。由於去甲腎上腺素被認為是形成注意力不足過動症（ADHD）的重要因素，Strattera 隨後用來測試治療注意力不足過動症（ADHD），最後成功獲批。

#### 命名

阿托莫西汀最初被稱為「Tomoxetine」。然而，因為「Tomoxetine」與「它莫西芬」（tamoxifen，乳腺癌的藥物）名稱相似，美國食品和藥物管理局（FDA）要求更改名稱，以免導致在藥房配藥失誤。

## 劑量

* 建議劑量與種族無關。 
藥品最新的仿單（說明書）並無提到不同種族與劑量之間的關係。
* 總計每天服用劑量的上限 = 無論分幾次服用，一天之內最多可攝取的劑量。
* 「每天的**起始**劑量」應服用至少三天，使身體適應後，才可開始服用「每天的**目標**劑量」。

符合以下條件者，其建議劑量須低於上表：

1. 肝功能受損者
2. CYP2D6 的代謝功能較慢者。
3. 同時正在服用具有強抑制 CYP2D6 代謝的藥物。
4. 肝功能不全所引起的黃疸

## 副作用和注意

### 少見

包括口乾、疲勞。

### 極少見

煩躁、噁心、食慾下降、便秘、頭暈、出汗、排尿困難、性問題、性慾減退、尿瀦留、增加強迫行為、體重變化、心悸、增加心率和血壓。

### 極罕見

包括情緒波動、情緒障礙、抑鬱症、異常的思維模式、自殺念頭或傾向、自我傷害和瞳孔散大導致視物模糊。偶爾長時間使用後部分患者有輕度抑鬱症、疲倦和健忘。

### 注意

FDA 已在 2004 年發出了警告指出，本藥物可能引起肝損害，建議服藥者（特別是有輕微肝腎功能問題或黃疸患者）定期追蹤肝功能。

## 潛在的濫用

阿托莫西汀是一種低成癮風險的藥物，並不產生如其他多動症藥物的強烈刺激作用。

## 實驗使用

臨床精神醫學雜誌載有一臨床雙盲試驗，測試阿托莫西汀治療暴飲暴食症的效力。該實驗人數僅 40 人，為期 10 週。結果是托莫西汀「顯著減少暴飲暴食頻率」。平均每日劑量為 106 毫克 / 天。作者的結論是阿托莫西汀有效短期治療暴飲暴食症。另外，美國杜克大學醫學中心在一為期 12 週的隨機對照試驗，研究阿托莫西汀對成年肥胖婦女的效用。這項研究的 30 名肥胖婦女的身高體重指數為 36.1。其中一半接受阿托莫西汀治療，療程後平均體重下降，而另一半接受安慰劑則輕微上升。

## 檢測

血漿、血清或全血可檢測出阿托莫西汀，以診斷是否中毒或協助調查攝取過量而致命的案件。

## 合成

福斯特，BJ; Lavagnino，ER，歐洲專利，1982 年， EP 0052492 。

## 參見

* 注意力不足過動症（ADHD）
* 妥瑞氏症

## 參考