异源生物学

**異源生物學**（英語：**Xenobiology**；簡稱 **XB**）是合成生物學的一個分支，是合成和生物操縱生物學器件和系統的研究。異源生物學源於 Xenos（希臘語）這個名詞，意思是「陌生人，客人」。因而 XB 描述的是一種科學對其不熟悉或尚未熟悉、在自然界中也不存在的生物學形式。在實踐中，它描述了新型的生命系統和生物化學，不同於經典的 DNA-RNA‐20 個胺基酸體系（見分子生物學中的經典中心法則）。例如， XB 探索的不是 DNA 或 RNA，而是作為信息載體，定名為異源核酸（XNA）的核酸類似物。 它還側重於遺傳密碼的擴展 以及非蛋白胺基酸向蛋白質的摻入。 

## 異源， 外源 和外星之間的差異

外星指的是外星球而外源指的是外面。外太空和天體生物學都是尋找宇宙中的自然進化的生命，大多是在恆星系統的宜居帶中的其他行星。相對於天體生物學家所關心的是檢測和（假設性地）分析存在於宇宙其他地方的生命， 異源生物學試圖設計的地球上的生命形式具有不同的生物化學或不同的遺傳密碼。 

## 異源生物學的目標

* 異源生物學擁有揭示生物學和生命起源的基本知識的潛力。為了更好地理解生命的起源，就必須知道為什麼生命從一個早期 RNA 世界向 DNA - RNA - 蛋白質體系進化及其通用的遺傳密碼 。 它是一次進化的「意外」或是排除了一些其他類型的生物化學形式？通過測試其他的生化「原始湯」 ，它有望更好地理解形成已知生命的原理。
* 異源生物學是通過發展具有新能力的工業生產體系的方法增強生物聚合物工程和（工程菌的）抗病性。在所有生物中遺傳密碼編碼用於蛋白質生物合成的有 20 種經典胺基酸。在罕見的情況下，特殊胺基酸如硒代半胱氨酸，吡咯賴氨酸或硒代蛋氨酸可通過翻譯，結合到一些生物體的蛋白質中。 通過使用額外的胺基酸的 700 多個分子的生化分析，可以看到蛋白質性質被改變，產生了更有效的催化的或材料的功能。例如，歐盟資助的項目 METACODE，力圖把代謝衍生物（到目前為止，在活的生物體未知的有用的催化功能）結合入細菌細胞。XB 可以提高生產過程的另一個原因，在於能夠降低病毒或噬菌體感染的風險，因為 XB 細胞將不再是合適的宿主細胞、讓它們變得更有抗性（一個稱為交換遏制的方法）。
* 異源生物學提供了一個可設計的 「基因防火牆」 ，一種新型的生物防護系統，它可以幫助加強和豐富目前的生物遏制方法的選項。傳統基因工程和生物技術的其中一個關注是向環境的 [水平基因轉移] 及其可能對人類健康的風險。在 XB 中的一個主要構思是設計不同的遺傳密碼和生化組成從而使水平基因轉移成為不再可能。此外替代生物化學還將允許新的合成營養缺陷型。這一構思是創建一個正交生物系統，與自然遺傳系統不兼容。

## 科學的途徑

在異源生物學，其目的是設計和建造，在一個或多個基本水平上與他們的自然同類不同的生物系統。理想的情況是這些對自然界來說是新的生物將在每一個可能的生化方面表現出非常不同的遺傳密碼。長期的目標是構建一個細胞，這個細胞將不用 DNA，而用異源核酸（ XNA ）、用不同的鹼基對、非經典的胺基酸和改變的遺傳密碼組成的信息聚合物中儲存其遺傳信息。到目前為止，已經構建的細胞只包含了其中的一兩個特性。

### 異源核酸（ XNA ）

起初，這項對 DNA 替代方式的研究主要由以下兩個問題驅動：地球上的生命是如何進化的，以及為什麼（化學）進化選擇了 RNA 和 DNA 而不是其他可能的核酸和結構 。多樣化核酸化學結構的系統實驗研究已經生成了承載信息的完全新的生物聚合物。到目前為止，已經合成了許多用新的化學骨架或經修飾的 DNA 的 XNAs ，例如：己糖核酸（ HNA）; 蘇糖核酸（TNA）， [乙二醇核酸（GNA），環己烯基的核酸（CeNA）。 含有 3 個 HNA 密碼子的 XNA 在質粒中的整合，已經在 2003 年完成。 這 XNA 用於在體內 （大腸桿菌）作為 DNA 合成的模板。這個研究使用二進位（ G / T）遺傳元件和兩個非 DNA 鹼基（ Hx / U） ，已被擴展用於 CeNA ，GNA 對自然生物系統而言似乎對太過陌生，不能用做 DNA 合成的模板。 雖然有較多的限制，含有擴展鹼基的 DNA 骨架還是可能被翻譯成天然的 DNA 。

### 擴展的遺傳字母表

XNAs 是擁有修飾的骨架，而其它實驗的目標是用非自然的鹼基替換或擴展 DNA 的遺傳字母表。例如， DNA 已被設計成具有 不是四個標準鹼基 A， T，G 和 C 而是六個鹼基 A， T，G ，C 和兩個新的 P 和 Z（其中 Z 代表 6-Amino-5-nitro3-(l'-p-D-2'-deoxyribofuranosyl)-2 (1H)-pyridone ，和 P 代表 2-Amino-8-(1-beta-D-2'-deoxyribofuranosyl) imidazo [1,2-a]-1,3,5-triazin-4 (8H)。 在一個系統化的研究中，Leconte 等人測試了 60 個候選鹼基（產生潛在的 3600 個鹼基對），用於在 DNA 中可能結合。 

### 新型聚合酶

天然聚合酶既不能識別 XNA ，也不能識別非自然的鹼基。其中一個主要的挑戰是要找到或創建新的聚合酶，將能夠複製這些對自然來說是新的複合物。在某種情況下的 HIV 逆轉錄酶的修飾的變體被認為是能夠 PCR 擴增含有第三型的鹼基對的寡核苷酸 。 Pinheiro 等人（ 2012 ）證明了聚合酶進化和設計的方法，成功實現了自然界中不存在的核酸結構 [異種核酸] 的六個其他遺傳聚合物的遺傳信息的存儲和修復（少於 100 個基點長度）。

### 遺傳密碼工程

異源生物學的目標之一是重寫通用遺傳密碼 。改變代碼的最有效果的方法是重新分配較少使用甚至從不使用的密碼子。 在理想的情況下，遺傳密碼將由一個密碼子擴展的，因此從舊的功能中釋放並完全重新定義給一個非常規的胺基酸（ncAA） （ 「代碼擴展」 ） 。因為這些方法實現起來很是費力，可以使用一些捷徑，例如，在特定胺基酸營養缺陷型的細菌中，和在實驗的某一時刻不供給其營養缺陷的常規胺基酸而是其結構類似物。在這種情況下，天然蛋白的胺基酸將被 ncAAs 替代。甚至多個不同的 ncAAs 插入同一蛋白分子也是可能的。 最後， 全部 20 種常規胺基酸不僅可以擴大，但也可降低到 19 個 。通過重新分配 tRNA / 氨醯基 - tRNA 合成酶對子，密碼子的特異性可以被改變。含有這樣的氨醯基 - tRNA 合成酶 的細胞因而能夠讀懂現有的基因表達機制不識別的 mRNA 序列。 替代密碼子： tRNA 合成酶對子能導致體內整合非常規的胺基酸到蛋白質。 在過去，重新分配密碼子的規模有限。然而，在 2013 年，哈佛大學的 Farren Isaacs 和 George Church 用同義密碼子 TAA 置換了大腸桿菌基因組中的所有 314 個 TAG 終止密碼子，從而表明大量的取代鹼基可合成更高度（修飾）而不致死的菌株。 全基因組密碼子置換成功之後，作者繼續並取得了 13 個密碼子的重新編程整個基因組，直接影響 42 重要基因。 

更加激進的遺傳密碼改變是在無細胞體系中 （Sisido）以及在細菌中 (Schultz)， 將一個三聯密碼子的改變成一個四聯密碼，甚至五聯密碼。最後，非天然型鹼基對可用來在蛋白質中導引入新的胺基酸。 

### 定向進化

由 XNA 替代 DNA 的目的也可以通過另一途逕到達，即通過設計環境，而不是遺傳模塊。這一途徑已被 Marliere 和 Mutzel 成功地證明了，其製作的大腸桿菌菌株的 DNA 是由標準的 A ，C 和 G 鹼基組成，但合成的胸腺嘧啶類似物 5 - 氯尿嘧啶代替了序列相應位置上的胸腺嘧啶（T）。因而將這些細胞的生長依賴於外部提供的 5 - 氯尿嘧啶，但除此之外，它們的外形和功能看起來和正常大腸桿菌一樣。這種途徑獲得的細菌具備了防止與其他細菌的相互作用的兩個防火牆，其一是非天然化學物的營養缺陷，其二是包含了不能由其它生物體破譯的一種 DNA 形式。

## 生物安全

異源生物學的系統旨在設計與自然生物正交的系統。 A 類生物（仍是假設的），使用 XNA 、不同的鹼基對、及聚合酶並具有改變的遺傳密碼，將很難能夠在基因水平上與自然的生命形式進行互動。因此，這些異源生物學的生物體代表一個基因飛地，不能與自然的細胞進行信息交換。 改變細胞的遺傳機制導致交換遏制。類似於在 IT 信息處理，這種安全概念被稱為「遺傳防火牆」。 遺傳防火牆的概念似乎克服了許多以前的生物安全系統的局限性。 遺傳防火牆的理論概念的第一個實驗證據是在 2013 年實現與基因組重新編碼的生物（ GRO）的構建。在這一 GRO 中，大腸桿菌中所有已知 UAG 終止密碼子都由 UAA 密碼子替換，這會允許刪除釋放因子 1 並允許重新分配 UAG 的翻譯功能。這個 GRO 對 T7 噬菌體的抗性提高從而顯示出改變的遺傳密碼能夠減少遺傳兼容性。 但是，這種 GRO 仍然是與其自然的「母菌」非常相似，不能看作是一種遺傳防火牆。大量三聯密碼的功能重新分配能夠提供這樣一個遠景，可以獲取綜合了 XNA 、新鹼基對、新的遺傳密碼等不能與自然生物交流元件的品系。雖然遺傳防火牆可以實現在新生物中納入交換遏制機制，新型生化系統仍需評估新毒素和異源性化學物質。 

## 管理和監管問題

異源生物學可能挑戰監管框架，因為目前的遺傳修飾生物的法規和指令，不直接提及化學或基因組修飾的生物體。考慮到未來的幾年，真正的異源生物學生命不會出現，政策制定者確實有時間作好準備迎接即將到來的管理挑戰。自 2012 年，美國政策顧問、 歐洲的四個國家生物安全委員會 和歐洲分子生物學組織 已經著手這個主題，將其設為一個發展中的管理問題。

## 參考文獻