山中伸弥

**山中伸彌**（日語：山中 伸弥／やまなか しんや _Yamanaka Shin'ya_，1962 年 9 月 4 日 —），日本幹細胞科學家，現任京都大學教授、UCSF 附屬格拉德斯通心血管病研究所高等研究員、奈良先端科學技術大學院大學榮譽教授。美國國家科學院外籍院士 、宗座科學院院士、日本學士院會員。文化勳章表彰。文化功勞者。時代百大人物。

山中教授曾獲日本最初的 BBVA 基金會前沿知識獎。他也與魯道夫・耶尼施同獲 2011 年沃爾夫醫學獎、與林納斯・托瓦茲同獲 2012 年千禧年科技獎，同年他因「發現成熟細胞可被重寫成多功能細胞」與約翰・格登爵士同獲諾貝爾生理學或醫學獎。2013 年再獲 300 萬美元獎金的生命科學突破獎。

## 早年生活與教育

1962 年 9 月 4 日，山中伸彌出生於日本大阪府東大阪市。從大阪教育大學附屬天王寺高中畢業後，他陸續於 1987 年取得神戶大學醫學院醫學士學位（M.D.）、1993 年取得大阪市立大學醫學博士學位。完成學業後，他在國立大阪醫院矯形外科擔任醫師，也在美國加州大學舊金山分校（UCSF）附屬格拉德斯通心血管病研究所進行博士後研究工作。

## 職業生涯

1987 年到 1989 年間，山中在國立大阪醫院擔任骨科醫生。第一個手術是為他的朋友平田（Shuichi Hirata）去除良性腫瘤，若由熟練的外科醫生執刀只須 10 分鐘，但山中花了 1 小時才完成手術。一些前輩取山中（Yamanaka）的諧音稱他為「邪魔中（Jamanaka）」，意即礙手礙腳。

1993 年至 1996 年間，山中在格拉德斯通心血管病研究所工作。1996 年至 1999 年間，他回國擔任日本學術振興會特別研究員（PD）並到大阪市立大學藥理學教室擔任助手。他發現自己大部份時間都在實驗室照顧小白鼠，無法進行實際研究工作。長期的挫折使山中出現重性憂鬱障礙的病徵，也萌生放棄基礎研究的想法。

山中的妻子建議他成為一名執業醫生，但他轉而向奈良先端科學技術大學院大學（奈良先端大；NAIST）申請職位。他極力主張「解析胚胎幹細胞特徵」研究的前景，積極的態度為他贏得了新工作。1999 年至 2003 年間，山中在 NAIST 擔任副教授，並與他的博士班學生高橋和利開始誘導性多功能幹細胞（iPS 細胞）研究。2003 年，他升為正教授，並在大阪大學教授岸本忠三的支持下獲得了 5 年 3 億日圓的政府經費，完成 iPS 細胞的奠基性研究。在 2004 年至 2010 年期間，山中轉任京都大學再生醫科學研究所教授。目前，山中是京都大學 iPS 細胞研究所（CiRA）的所長和教授。

2006 年，山中和他的團隊從成年小白鼠的成纖維細胞中產生 iPS 細胞。 iPS 細胞與胚胎幹細胞非常相似，部份的胚胎（受精後幾天的胚胎）可在體外生長。他們顯示 iPS 細胞具有多能性，即能夠產生身體的所有細胞譜系。後來他和他的團隊從成年人的成纖維細胞中產生了第一組 iPS 細胞。在該領域，山中與以往研究的主要區別，在於他的團隊使用多種轉錄因子，而不是每個實驗轉染一個轉錄因子。他們以早期胚胎中已知的 24 個轉錄因子開始嘗試，最終發現 4 個關鍵的轉錄因子：現稱山中因子（Yamanaka factors）的 Sox2、Oct4、KLF4 和 c-Myc。

## 贏得諾貝爾獎的 iPS 細胞研究

誘導性多功能幹細胞（iPS 細胞）研究的突破，促使日本政府於 2007 年撥給 5 年 70 億日圓的支援經費。山中教授也因此於 2012 年獲得諾貝爾生理學或醫學獎，成為繼利根川進之後第 2 位獲得該獎的日本人、繼田中耕一之後第 2 位戰後出生的日本人諾貝爾獎得主、第 4 位日本人諾貝爾獎暨沃爾夫獎雙料得主。

### 背景：不同的細胞類型

以下表格陳列各類細胞，以協助理解 iPS 細胞的特殊性。

### 背景：不同的幹細胞技術

### 研究的歷史背景

20 世紀初的普遍觀點認為，成體細胞被永久鎖定在分化狀態，不能恢復到完全不成熟的多能幹細胞狀態。也就是說，學界認為細胞分化只能是一個單向過程。因此，非分化卵 / 早期胚胎細胞只能發育成特殊的細胞。然而，一些效力有限的幹細胞（成體幹細胞）仍保留在骨髓、腸子、皮膚之中，成為細胞替代的來源。

分化細胞類型具有特定蛋白質模式的事實表明，不可逆的表觀遺傳修飾或遺傳改變，是單向細胞分化的原因。因此，細胞的分化潛力會被逐漸受限，最終喪失多能性。

1962 年，約翰・格登首先證實來自已分化的青蛙腸子皮細胞的細胞核可以移植至去核的蝌蚪卵。格登使用體細胞核轉移（SCNT）作為理解細胞重編程、細胞變化途徑的方法。最終他得出結論，即分化的體細胞核具有恢復多能性的潛力。此一突破性的典範轉移，表明分化的細胞核仍保留有成功恢復至未分化狀態的能力，有可能重新啟動發育（多能性）。

然而，完整的分化細胞是否可以完全重新編程、具有多能性？仍是一個重要的問題。

### 山中的研究

山中伸彌證實，將一小組轉錄因子導入分化細胞足以將細胞恢復至多能狀態。山中相當關注胚胎幹細胞（ES 細胞）中保持多能性的重要因素。當他知道轉錄因子參與維持多能狀態後，他選擇了一套 24 個 ES 細胞轉錄因子作為恢復體細胞多能性的候選因子。

首先，他將這些轉錄因子編碼的所有 24 個基因導入皮膚成纖維細胞，但幾乎沒能產生與 ES 細胞類似的效果。其次，他透過非常簡單而敏感的測定系統，篩選出更少量的轉錄因子，做進一步實驗以鑑定關鍵因素。最後，他確定了 4 個關鍵轉錄因子（Sox2，Oct4，Klf4 和 c-Myc）足以將小白鼠胚胎成纖維細胞或成體成纖維細胞轉化為多能性幹細胞。

這些多能性細胞稱為 iPS（誘導多能幹細胞），iPS 細胞可透過將 b-geo 基因插入 Fbx15 基因座來選擇。Fbx15 啟動子在多能幹細胞中是有活性的，其誘導 b-geo 表達，又能產生 G418 抗性。這種現象有助於識別 iPS 細胞。

2007 年，山中團隊又發現了具有種系傳遞（germ line transmission）的 iPS 細胞（透過 Oct4 或 Nanog 基因選擇實現）。同年，他們又首先生產了人類 iPS 細胞。

這是一個根本性的大發現。這是歷史上第一次完整分化的體細胞被重編成多能性細胞，開闢了一個全新的研究領域。

## 主要榮譽

## 社會活動

2014 年 12 月 31 日，山中教授擔任日本國民節目「第 65 回 NHK 紅白歌合戰」的審查員。其與娛樂界素無瓜葛，可謂特例。

2015 年 3 月 1 日，諾貝爾獎得主座談（Nobel Week Dialogue）首次移師海外，在日本東京舉行。在 7 名與會的諾貝爾獎得主當中包括 2 名日本人－－山中教授與名古屋大學的天野浩教授（2014 年物理學獎）。此外，島津製作所的田中耕一（2002 年化學獎）出席了最後一輪座談。

山中教授是 2019 年日本新元號懇談會的參與成員之一。

## 軼事

山中在大學時代投入柔道（二段黑帶）與橄欖球運動，並維持跑馬拉松的習慣超過 20 年。他在 2011 年的首屆大阪馬拉松大賽中以 4:29:53 的成績跑完全程，他還參加了 2012 年京都馬拉松大賽，為 iPS 細胞研究籌集資金，以 4:03:19 跑完全程。此外，他也參加了 2012 年 11 月 25 日的第二屆大阪馬拉松大賽
。

接到諾貝爾獎通知電話時，山中正在家中修繕洗衣機。野田佳彥內閣聞訊，決定提供 16 萬日元的洗衣機購買費做為賀禮。

## 參見

## 參考資料

## 外部連結

* （日語） 京都大學 iPS 細胞研究所（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
  * （日語） 京都大學 iPS 細胞研究所山中伸彌研究室（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
  * （日語） 京都大學 iPS 細胞研究所報道用寫真素材（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* （英文） University of California, San Francisco（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* （英文） University of California, San Francisco, Gladstone Institutes
* （日語） ヒト人工多能性幹細胞（iPS 細胞）の樹立に成功（京都大學 HP）（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* （日語） The Discovery and Future of Induced Pluripotent Stem (iPS) Cells 山中伸彌教授會見映像・20 分（2008 年 1 月 9 日　日本外國特派員協會）JANJAN