帕博利珠单抗

**帕博利珠單抗**（**Pembrolizumab**，商品名 **Keytruda**，中文商品名為**可瑞達、吉舒達**）是用於癌症免疫療法的人源化 PD-1 單株抗體。FDA 批准該藥用於治療黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、三陰性乳癌、霍奇金淋巴瘤和胃癌，給藥方式為靜脈注射。該藥常見的副作用包括瘙癢、皮疹、咳嗽、發燒、噁心和便秘。它是 IgG4 同種型抗體，通過抑制淋巴細胞的 PD-1 受體來阻斷癌細胞的免疫逃避機制，從而允許免疫系統破壞它們。該藥於 2014 年在美國被 FDA 批准其用於任何不可切除或轉移性實體瘤。

## 臨床應用

帕博利珠單抗通過靜脈給藥用於治療不能手術或轉移性黑色素瘤以及轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。在某些情況下，該藥用於頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的二線治療以及既往經鉑類配合物治療失敗或復發的難治性霍奇金淋巴瘤的治療。2017 年 FDA 批准該藥用於治療復發性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌。

對於 NSCLC，如果癌症過度表達 PD-L1（PD-1 受體配體），並且癌細胞的 EGFR 或 ALK 受體沒有突變，那麼帕博利珠單抗是一線治療藥物；如果已經給予化療，那麼帕博利珠單抗可用作二線治療；如果癌細胞的 EGFR 或 ALK 受體發生突變，則應首先使用針對 EGFR 或 ALK 的靶向藥物（如奧希替尼）。同時，患者在治療前必須使用經過認證的伴隨診斷進行 PD-L1 表達的評估。

2017 年，FDA 批准帕博利珠單抗治療任何伴有某些特定遺傳表型的不可切除或轉移性實體腫瘤。這是 FDA 第一次基於腫瘤遺傳表型而非組織類型或腫瘤部位批准抗癌藥物。

Pembrolizumab 的推薦治療方案為 2 mg/kg（或 200 毫克固定劑量），每 3 周靜脈輸注 30 分鐘。其半衰期為 26 天。在臨床試驗中，Pembrolizumab 證實患有經過 ipilimumab 的 pretreatment 的難治型晚期黑 色素瘤的患者的總緩解率為 26%。對於未接受過治療或經過 BRAF 抑制劑 pretreatment 的黑色素瘤患者，Pembrolizumab 比 ipilimumab 更有效且毒性更低。Pembrolizumab 目前已被批准用於晚期接受過 ipilimumab 且 PD-L1 陽性 NSCLC（含鉑 (platinum) 化療之前或後）和化療難治型頭頸癌患者的晚期黑色素瘤、不可切除或轉移性黑色素瘤患者的治療。至於在轉移性尿路上皮癌 (metastatic urothelial cancer)、默克爾細胞癌 (Merkel cell carcinoma) 和霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma) 患者中，相對於化療也發現了重要的抗腫瘤活性。

## 禁忌

若患者正在服用免疫抑制劑（如糖皮質激素），則應該在接受帕博利珠單抗治療之前停用這些藥物，因為它們可能會干擾帕博利珠單抗的免疫增強效應。然而，若在使用帕博利珠單抗中產生免疫相關的不良反應，則可以使用免疫抑制劑來減輕不良反應。

在服用帕博利珠單抗時，育齡婦女應該使用避孕措施。該藥不能用於孕婦，因為動物研究表明它可以減少孕婦機體對胎兒的耐受性，進而增加流產的風險，目前尚不清楚該藥是否能通過乳汁分泌。

截至 2017 年，該藥尚未進行對患有活動性感染（包括 HIV、B 型肝炎及 C 型肝炎感染）、腎臟或肝臟疾病、系統性自體免疫性疾病、間質性肺病、既往肺炎和對單株抗體有過敏史的患者的臨床試驗。

## 不良反應

該藥常見的不良反應為疲勞（24％）、皮疹（19％）、瘙癢（17％）、腹瀉（12％）、噁心（11％）和關節疼痛（10％）。 罕見的不良反應（1%-10%）包括貧血、食慾減退、頭痛、頭暈、味覺扭曲、乾眼症、高血壓、腹痛、便秘、口乾、藥疹、白癜風、各種痤瘡、皮膚乾燥、濕疹、肌肉疼痛、肢體疼痛、關節炎、虛弱、水腫、發燒、重症肌無力和流感樣症狀。

該藥嚴重的不良反應有嚴重的輸液相關反應及嚴重的免疫相關不良反應，包括間質性肺病、內分泌器官炎症（如腦垂體炎症、甲減、甲亢、胰腺炎、1 型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒等），有些人因為嚴重的不良反應而不得不繼續進行終身激素治療（例如胰島素治療或甲狀腺素治療）。其他嚴重不良反應包括結腸炎、肝炎和腎炎等。

## 作用機理

帕博利珠單抗是一種人源化單株抗體，可結合併阻斷位於淋巴細胞上的 PD-1。這種受體是一種免疫檢查點，能防止免疫系統攻擊人體自身組織。許多癌症會產生與 PD-1 結合的蛋白質，從而產生免疫逃避作用。抑制淋巴細胞上的 PD-1 可防止這種情況，從而使免疫系統破壞癌細胞，然而同樣的機制也使得正常細胞也會受到免疫系統攻擊，故該類藥物具有導致自體免疫系統疾病的副作用。

由於 DNA 錯配修復受損而導致突變的腫瘤細胞（通常導致微衛星不穩定）能產生多種突變蛋白，而 PD1 抑制劑能通過阻止免疫檢查點來促進免疫系統清除任何此類腫瘤。

## 藥代動力學

帕博利珠單抗通過非特異性代謝途徑從循環中清除，因此不會發生藥酶相關的藥物相互作用，目前尚未對消除途徑進行研究。清除率約為 0.2L / 天，半衰期約為 25 天。

## 化學結構

帕博利珠單抗是一種人源化小鼠單克隆 [228-L - 脯氨酸（H10-S>P）]γ4 重鏈（134-218'）二硫化物和人源化小鼠單克隆 κ 輕鏈二聚體（226-226：229-229）- 二硫化物的聚合物。其本質為免疫球蛋白 G ，具有針對人 PD-1 受體的可變區。它在倉鼠卵巢（CHO）細胞中重組製造。

## 歷史

帕博利珠單抗是由歐加農的科學家 Gregory Carven、Hans van Eenennaam 和 John Dulos 開發的，之後他們在 2006 年開始與 LifeArc 合作，將抗體人源化。先靈葆雅於 2007 年收購了歐加農，兩年後默沙東收購了先靈葆雅，故現時該藥品專利歸屬於默沙東。開發帕博利珠單抗的三位科學家於 2016 年被智慧財產權所有者教育基金會評為年度發明家。 

帕博利珠單抗開發計劃被歐加農視為高度優先計劃，但在公司被先靈葆雅和默沙東收購後該計劃優先度降低。在 2010 年初，默沙東終止了開發。2010 年底，來自百時美施貴寶的科學家在新英格蘭醫學雜誌上發表了一篇論文，表明他們的檢查點抑制劑伊匹單抗（Yervoy）和納武利尤單抗（歐狄沃）在治療轉移性黑色素瘤方面表現出很好的前景。當時默沙東在腫瘤學或免疫治療方面幾乎沒有相關產品和研發基礎，在了解到開發該藥物可能帶來獲益後默沙東重新啟動該計劃並在 2010 年底之前提交 IND 申請。

默沙東的科學家們主張開發一種伴隨診斷方法，並僅對生物標記物陽性的患者進行限制性測試，而包括其他股東和分析師在內的一些人則批評這一主張，因為它限制了該藥物的潛在市場規模。該主張最終得到管理層的同意，他們認為這能增加臨床試驗的速度，降低試驗失敗風險，從而趕上競爭對手百時美施貴寶的研發進度，後者比默沙東有超過五年的領先優勢與技術積累。帕博利珠單抗的第一階段研究始於 2011 年初，該臨床研究適應症為黑色素瘤及肺癌，參與的志願者達到 1300 人左右，大多為肺癌和黑色素瘤患者，這是有史以來規模最大的一期腫瘤學臨床研究。

2013 年，默沙東在新英格蘭醫學雜誌上發表了晚期黑色素瘤的臨床試驗結果。這是大型第 1 階段 NCT01295827 試驗的一部分。

2014 年 9 月 4 日，美國食品和藥物管理局通過快速審批通道批准了帕博利珠單抗。它被批准用於伊匹單抗或 BRAF 抑制劑（如索拉非尼）治療後發生突變的晚期黑色素瘤患者。 2015 年 7 月，帕博利珠單抗在歐洲獲得上市許可。2015 年 10 月 2 日，FDA 批准帕博利珠單抗用於治療腫瘤表達 PD-L1 且無法用其他化療藥物治療的轉移性非小細胞肺癌患者。2016 年 4 月，默沙東獲得了帕博利珠單抗在日本上市的許可。2017 年 5 月，帕博利珠單抗獲得 FDA 的快速批准，用於治療任何伴有 DNA 錯配修復缺陷的不可切除或轉移性實體腫瘤，這是 FDA 第一次僅根據基因表型而非根據癌症部位或其起源的組織類型批准藥物適應症。該批准基於一項 149 名 DNA 錯配修復缺陷癌症患者參加的臨床試驗，其中 90 名患者患有結腸直腸癌，59 名患者患有 14 種其他癌症類型。實驗結果表明所有患者的平均客觀反應率為 39.6％。所有癌症類型對藥物的敏感性相似包括 36％的結腸直腸癌敏感性和 46％的其他類型腫瘤敏感性。由於臨床試驗規模相當小，默克有義務進行進一步的上市後臨床研究，以確保實驗結果的有效性。2018 年 7 月，NMPA 批准帕博利珠單抗在中國上市，用於治療惡性黑色素瘤。

## 藥品經濟學

帕博利珠單抗在美國推出時（2014 年底）一年療程定價為 15 萬美元在中國一年療程約為 4 萬美元（不經醫保報銷）。

## 臨床研究

2015 年，默克報告了藥物治療 13 種癌症類型的臨床前研究結果，同時在另一篇報告中對頭頸癌的臨床前研究結果給予了很多關注。

截至 2016 年 5 月，帕博利珠單抗正在進行的 IB 期臨床試驗包含三陰性乳腺癌 （TNBC）、胃癌、尿路上皮癌和頭頸癌相關試驗 （均在「Keynote-012」試驗中）以及 II 期 TNBC 臨床試驗（「Keynote-086」試驗）。在 2016 年 6 月美國臨床腫瘤學會的報告會上，默克報告說帕博利珠單抗的臨床適應症開發計劃包含 30 種癌症適應症。該藥已經進行了 270 多項臨床試驗（大約 100 項是與其他治療相結合的試驗），並且正在進行四項適應症變更的註冊審批。
2016 年 6 月，新英格蘭醫學雜誌報導了該藥治療 Merkel 細胞癌的 II 期臨床試驗結果。

2017 年，默克在科學上發表了一項利用該藥對各種實體瘤轉移患者進行治療的臨床試驗結果。
該藥正在進行一項與 Epacadostat 聯合治療黑色素瘤的 III 期臨床試驗。

## 參見

* PD-1/PD-L1 抑制劑
* 檢查點治療

## 參考文獻