小鼠肝炎病毒

**鼠冠狀病毒**（英語：Murine coronavirus；M-CoV）是乙型冠狀病毒屬的一種病毒，為該屬的模式種，屬於乙形冠狀病毒屬支系 A（_Embecovirus_），一般以鼠癌胚抗原相關細胞黏附分子 1（mCEACAM1）為受體感染鼠類細胞，包括感染小鼠的**鼠肝炎病毒**（Mouse hepatitis virus；MHV）與感染大鼠的**大鼠冠狀病毒**（Rat Coronavirus；RCoV），兩者皆分為許多不同病毒株，其致病毒力、傳播方式與侵染的組織種類皆有所不同，除感染呼吸道、肝臟與腸道外，還有感染神經組織者。鼠冠狀病毒為感染實驗小鼠與實驗大鼠的重要病原，其中鼠肝炎病毒是感染人類以外動物的冠狀病毒中被研究最多者，為冠狀病毒研究的模式病毒，已被用作許多基礎與臨床研究的動物模型。

## 類型

### 鼠肝炎病毒

鼠冠狀病毒最早於 1949 年被發現，研究人員從有腦炎症狀、髓鞘損傷嚴重的小鼠之腦、脊髓、肝臟、肺、脾臟與腎臟中分離出此病毒，將其命名為鼠病毒 JHM（即鼠肝炎病毒 JHM 株系）。現在鼠肝炎病毒（Mouse hepatitis virus；MHV）已是感染人類以外動物的冠狀病毒中被研究最多者，為冠狀病毒研究的模式病毒。

鼠冠狀病毒有超過 25 種不同株系，以呼吸道或糞口途徑傳播，其中有許多可感染鼠類的肝臟，曾被用作研究肝炎的動物模型，亦有感染腸道與神經組織者。MHV-D、MHV-DVIM、MHV-Y 與 MHV-RI 以侵染腸道為主，有時也感染脾臟、肝臟與淋巴組織，以糞口途徑傳播；MHV-1、MHV-2、MHV-3、MHV-A59、MHV-S 與 MHV-JHM 等病毒株感染初期在呼吸道複製增殖，進而擴散至肝臟、肺與腦等其他器官，其中 MHV-JHM 主要感染中樞神經，是 MHV 病毒株中最多人研究的，此病毒株於 1949 年自小鼠腦部分離後被世界各地許多實驗室使用而又分化成諸多株系，其感染的腦部細胞種類和毒力也有差異，包括毒力很高、感染神經元與神經膠細胞的 JHM.SD（又稱 MHV-4）、JHM-DL 與 JHM cl-2 等，以及毒力弱化的 V5A13.1 和 OBLV60 等；除了 MHV-JHM 之外，主要感染肝臟的 MHV-A59 也能感染腦部，但毒力弱於前者，這些感染神經的鼠肝炎病毒可造成急性或慢性的神經性症狀，且因其感染會刺激小鼠自身的免疫反應，導致神經元去髓鞘，而被用作研究多發性硬化症的動物模型。另外 MHV-2、MHV-3 與 MHV-A59 可感染肝臟，其中前兩者毒力較強，MHV-3 為用來研究肝炎的主要病毒株；MHV-1 則主要感染肺部。

鼠肝炎病毒的傳染力很高，是實驗小鼠最常見的病原之一，感染症狀因病毒株種類、感染途徑、小鼠基因型與年齡而有不同，病毒株中 MHV-1、MHV-S 與 MHV-Y 等毒力較弱，MHV-2、MHV-3、MHV-A59 和 MHV-JHM 毒力較強，一般對成年小鼠造成的症狀較輕微，感染新生小鼠的死亡率則很高。鼠肝炎病毒的感染即使不造成明顯症狀，仍可能大幅影響實驗小鼠的免疫系統而造成實驗結果判讀的錯誤，例如此病毒可在巨噬細胞中複製而影響其功能，可能在脾臟中複製而刺激自然殺手細胞，影響 T 細胞與 B 細胞的作用，以及改變小鼠體內干擾素的水平。目前尚無疫苗可防治鼠肝炎病毒的感染，主要原因是此病毒突變率高且病毒株種類繁多，加上疫苗施打也可能干擾實驗小鼠研究結果的判讀，但此病毒可用作研發其他冠狀病毒疫苗的實驗模型。

1991 年賴明詔實驗室完成了鼠肝炎病毒完整基因組的定序，共長 31000nt，為當時已知最大的 RNA 病毒基因組。2002 年，美國病毒學家拉爾夫・S・巴里克開發出了鼠肝炎病毒的反向遺傳系統，組裝 MHV 的 cDNA，並以其感染小鼠細胞，此為首次成功組裝乙型冠狀病毒屬病毒的完整基因組序列。

### 大鼠冠狀病毒

感染大鼠的大鼠冠狀病毒（RCoV）主要有大鼠涎淚腺炎病毒（Sialodacryoadenitis virus；SDAV）與帕克大鼠冠狀病毒（Parker’s RCoV；RCoV-P）兩個病毒株，兩者皆自呼吸道感染，其中前者在呼吸道複製增殖後還可感染眼、淚腺、眼眶的哈得氏腺與唾腺，影響大鼠的生殖並造成行為的改變，後者則僅有自呼吸道分離的紀錄。過去多認為兩者感染造成的症狀不同，但近年有觀點認為兩者症狀都很多樣（包括眼鼻排液、唾腺腫大、唾液腺炎、畏光、角膜炎、呼吸急促與肺炎等），彼此間沒有明顯差異，也有觀點認為帕克大鼠冠狀病毒只是大鼠涎淚腺炎病毒的一型。大鼠冠狀病毒為實驗大鼠的重要病原之一，以氣溶膠或間接接觸傳播，傳染能力很強，一般在幼年大鼠造成的症狀較嚴重，有些個體康復後仍有永久性的眼損傷。此病毒也被科學家用作冠狀病毒研究的動物模型。

### 其他

1982 年，研究人員為分離造成普通鸌足部痤瘡的病毒，以英國威爾斯外島染病普通鸌的組織感染老鼠後，在老鼠的腦中發現一種冠狀病毒，被認為是造成普通鸌染病的病原，即鳥嘴海雀冠狀病毒（PCoV）。實驗結果顯示此病毒與鼠肝炎病毒十分相似，但因分離過程使用老鼠，不能排除是原本就存在老鼠體內、與普通鸌無關的病毒，後續研究顯示此病毒具有血細胞凝集素酯酶（HE）。若鳥嘴海雀冠狀病毒確為感染普通鸌的病毒，則為感染鳥類的冠狀病毒中極少數不屬於丙型或丁型冠狀病毒者。2009 年國際病毒分類委員會（ICTV）將鳥嘴海雀冠狀病毒歸為鼠冠狀病毒下的一個病毒株。

2011 年至 2013 年，有研究人員在中國浙江數個地點採集鼠類樣本，在龍泉的黃毛鼠中發現三個新病毒株，合稱龍泉羅賽鼠冠狀病毒（Longquan Rl rat coronavirus；LRLV），於 2015 年發表，此病毒與鼠冠狀病毒和人類冠狀病毒 HKU1 關係接近，發表者將其歸入鼠冠狀病毒中。

## 基因組

鼠冠狀病毒為正鏈單股 RNA 病毒，具有外膜，其基因組長約 31000nt，除了刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、外膜蛋白（E）與衣殼蛋白（N）等冠狀病毒皆有的四種結構蛋白外，有些鼠冠狀病毒的表面還具有血細胞凝集素酯酶（HE），可與宿主細胞表面的唾液酸結合，促進病毒感染，並具有乙酸酯酶活性，可將受體分解以幫助病毒離開細胞（詳見 #分類與演化）。另外此病毒還有 2a、4、5a 與 I（或稱 N2）等四種輔助蛋白（在大鼠涎淚腺炎病毒中的名稱為 NS2、15k、12.6k 與 7b；在龍泉羅賽鼠冠狀病毒中的名稱則為 2a、5a、5b 與 N2），其基因順序為 1ab－2a－HE－S－4－5a－E－M－N－I，其中 5a 與 5b 蛋白是由同一個 mRNA 編碼，I 的開放閱讀框位於衣殼蛋白 N 的開放閱讀框之中。這些輔助蛋白可能具有對抗宿主免疫反應的功能，輔助蛋白 NS2（由 2a 基因編碼）有 2′,5′磷酸二酯酶的功能，可將細胞中的 2′,5′- 寡腺苷酸（2′,5′-oligoadenylate）降解，避免其活化細胞中的核糖核酸酶 L 而啟動分解病毒 RNA 的防衛機制；輔助蛋白 5a 有抑制宿主干擾素作用的功能；不同病毒株的輔助蛋白種類可能稍有不同，例如 MHV-S 不具有輔助蛋白 5a，因此對干擾素的抗性較差。四種輔助蛋白皆非鼠肝炎病毒感染細胞所必須。

## 感染

冠狀病毒感染宿主細胞時，其刺突蛋白（S）會與宿主細胞表面的受體結合，進而使病毒進入細胞中而造成感染，且因病毒種類而異，刺突蛋白會在病毒組裝、運送與感染新細胞的各階段被宿主的蛋白酶所切割，使刺突蛋白中協助病毒外膜與細胞膜融合的結構域露出以利感染。鼠冠狀病毒使用的宿主細胞受體一般為鼠癌胚抗原相關細胞黏附分子 1（mCEACAM1），感染的組織種類與刺突蛋白被切割的時間點均因病毒株不同而異，其中 MHV-A59 的刺突蛋白中 S1/S2 的切割位點在病毒生產組裝時便會被宿主細胞內的弗林蛋白酶一類的蛋白酶切割，且當病毒感染新的細胞時，其溶體內的蛋白酶對刺突蛋白進一步的切割也是成功感染所需的步驟；而 MHV-2 的刺突蛋白不具 S1/S2 的切割位點，在組裝過程不被切割，其感染亦仰賴溶體蛋白酶對刺突蛋白的切割；感染神經組織的 MHV-JHM（特別是毒力較強的 JHM.SD 與 JHM-cl2）則可能不需表面受體即可感染細胞，即不與細胞受體結合即可達成膜融合，因此可感染 mCEACAM1 表現量很少的神經組織，其感染可能主要仰賴細胞表面蛋白酶對其刺突蛋白的切割。

不同株系的鼠肝炎病毒同時感染細胞時，可在基因複製進行時發生模板跳轉（template switching）而造成基因重組，此機制可能對其多樣性的演化相當重要。

## 分類與演化

在乙型冠狀病毒屬中，鼠冠狀病毒與乙型冠狀病毒 1 型、兔冠狀病毒 HKU14、人類冠狀病毒 HKU1 和黃鼠冠狀病毒 HKU24 等共同組成一演化支支系 A（lineage A），被國際病毒分類委員會歸為乙型冠狀病毒屬中的 _Embecovirus_ 亞屬，其中鼠冠狀病毒可能與人類冠狀病毒 HKU1 關係較為接近，互為姊妹群。此演化支的病毒基因組中皆有編碼血細胞凝集素酯酶（HE）的基因，其他冠狀病毒則無，不過許多鼠肝炎病毒病毒株（如 MHV-A59 與 MHV-1）的血細胞凝集素酯酶都已因累積突變而變成偽基因，即雖仍有基因序列的痕跡，但不表現蛋白質，且具有血細胞凝集素酯酶的病毒株在體外細胞中複製的速度可能較慢，此現象顯示血細胞凝集素酯酶並非鼠肝炎病毒感染、複製必須的蛋白。有研究分析鼠肝炎病毒刺突蛋白的結構，發現其 N 端結構域（NTD）與動物細胞的半乳糖凝集素相似，因而提出冠狀病毒刺突蛋白的 NTD 是來自宿主動物細胞的假說，即最早的冠狀病毒從宿主細胞處取得凝集素的基因，可與宿主細胞表面的醣類結合，以其為受體感染細胞，隨後支系 A 的病毒得到血細胞凝集素酯酶以幫助病毒脫離感染的細胞，但後來鼠冠狀病毒的 NTD 演化形成新的結構而能與蛋白受體 mCEACAM1 結合，使病毒與鼠類細胞的結合能力大增，因不再需要與醣類結合而逐漸失去凝集素的功能，並進一步失去血細胞凝集素酯酶；相較之下牛冠狀病毒、人類冠狀病毒 OC43 等仍以醣類為受體，因而 NTD 保有凝集素的功能。

甲型與乙型冠狀病毒可能都源於蝙蝠病毒，不過乙形冠狀病毒屬支系 A（_Embecovirus_）包含許多感染鼠類的病毒（除鼠冠狀病毒外，還有 2015 年後陸續發現的鹿城褐家鼠冠狀病毒、黃鼠冠狀病毒 HKU24 和田鼠冠狀病毒 2JL14 與大量相關的病毒株），且尚未發現任何蝙蝠病毒，有學者提出支系 A 的共祖可能為鼠類病毒，再由鼠類傳給人類與牛等其他動物。

## 參見

* 其他感染鼠類的冠狀病毒
  * 鹿城褐家鼠冠狀病毒：第二種被發現感染鼠類的冠狀病毒，屬甲型冠狀病毒屬。
  * 黃鼠冠狀病毒 HKU24：第三種被發現感染鼠類的冠狀病毒
  * 田鼠冠狀病毒 2JL14（MrufCoV 2JL14）
* 鼠肝炎病毒研究者
  * 賴明詔：早期的鼠肝炎病毒研究者
  * 拉爾夫・S・巴里克：美國病毒學家，建立鼠肝炎病毒的反向遺傳系統，組裝完整基因序列
  * 蘇珊・魏斯：美國病毒學家，建立以鼠肝炎病毒研究腦炎與去髓鞘疾病的動物模型，建立反向遺傳系統

## 參考文獻