大环内酯类化合物

**巨環內酯**（macrolides），或稱**巨環內酯**，是一組其作用在於結構內的「大環」的藥物（一般都是抗生素），這個大環亦即是一連結一個或多個去氧醣（多是紅霉糖及去氧糖胺）的內酯環。內酯環可以是由 14、15 或 16 個單元組成。巨環內酯屬於天然產物中的多烯酮類。

## 發展歷史

最初使用的巨環內酯是紅黴素，它是禮來公司的研究隊在菲律賓怡朗的土壤中，從紅黴素鏈黴菌中抽取出來。並於 1952 年，在美國首次以「月桂醯 (Ilosone®)」的商標出售。

## 藥理作用

### 運作原理

巨環內酯與細菌的核糖體 50S 亞基進行可逆結合，阻止細菌的蛋白質生物合成，從而阻礙肽醯 tRNA 的轉移。這種作用是制菌性的，但在高濃度下亦有殺菌的效用。巨環內酯傾向於白血球內積聚，所以能被運送至受感染的位點。由於細菌核糖體的構造與人類核糖體的不相同，所以巨環內酯不會阻礙人體內的蛋白質生物合成。而其他同樣利用核糖體的差異作出選擇有毒性的藥物有氯黴素、四環素及胺基醣苷類抗生素，但運作原理與結合的位點則各有差異。

另外，在微生物學中，巨環內酯是屬於抑菌的藥物，但同時亦有阻止增生的效用，在高濃度下有殺菌的功效。如心內膜炎及腦膜炎等嚴重的病症亦會使用巨環內酯來治療。但是殺菌的說法仍然未有正式的醫學基礎，對此仍有不同的說法。無論是抑菌或殺菌，在臨床時特別需要留意其效用，亦即與引發抗藥性的程度、對病變部位的轉移、抗菌的種類數目、最低抑菌濃度 (MIC) 等複雜的要素有關。總括而言，巨環內酯按臨床的效用來說並非十分好的藥物。

### 使用藥物

在使用抗生素治療細菌感染時，會考慮用藥的時間性，還是著重濃度的重要性。在使用巨環內酯時基本上都是考慮用藥時間性，因為只要達到最低抑菌濃度，巨環內酯都能發揮理想效果，若再提升濃度都不會有太顯著的效果。所以有部份的巨環內酯，如克拉黴素，有徐放性製劑 (即使用後會慢慢開始溶化，以加長用藥的時間性)。不過，阿奇黴素及酮內酯在這點上則與普遍的巨環內酯有所不同。

### 用途

巨環內酯用於治療諸如呼吸道感染及軟組織感染之類的細菌感染，其抗菌範圍較青黴素稍大，因此巨環內酯可代替青黴素用於對後者過敏的病者身上。β 型溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌及腸道球菌通常受巨環內酯影響。與青黴素不同，巨環內酯也對支原體、分支桿菌、部份立克次氏體及披衣菌有效。

相較青黴素，巨環內酯能針對沒有細胞壁或低肽聚醣細胞壁的細菌。而且因它對人體細胞的高滲透性，亦較低滲透性的青黴素或胺基醣苷類抗生素優勝。雖然四環素同樣有著高滲透性，但因對骨骼及牙齒的影響，在孕婦或嬰兒多會使用巨環內酯。所以，一些由細菌感染引起的病症，如支原體引起的肺炎、鸚鵡熱、披衣菌引起的性器感染症及肺炎等，巨環內酯都是第一選擇的藥物。

相反巨環內酯卻對由病毒引起的感染沒有效用，如普通感冒。但例外的是由支原體及披衣菌，或是未確定是由病毒引起的病症，如支氣管炎等，都可以使用巨環內酯來治療。

在日本發現 14 元環巨環內酯亦可能有非抗生素性的抗發炎能力，尤其在改善對瀰漫性泛細支氣管炎的控制上特別有效。相關的抗發炎性研究仍然在進行中。

## 問題

### 副作用

巨環內酯的副作用比較少，是一種較為安全的藥物。與青黴素比較，巨環內酯的過敏性較少。主要的副作用有腹瀉、噁心及嘔吐等消化系統症狀。紅黴素是巨環內酯中最多出現副作用的藥物，而較新的克拉黴素已有相當的改善。另外，亦有一些較少有的副作用，如心電圖出現異常情況或長 QT 症。

### 藥物間的相互作用

使用過多的巨環內酯會氧化肝臟內的特定代謝酶細胞色素 P450-3A4 (簡稱 CYP3A4)。所以在使用巨環內酯時，都會同時使用相同的酶。若同時使用其他藥物則會出現代謝的問題。就如一種稱為茶鹼，用作治療氣喘的藥物，由於並用的問題，使得茶鹼未能完全代謝。當在血液中的濃度上血，很容易會導致痙攣等副作用。

另外，因巨環內酯亦有引起長 QT 症的副作用，若在用藥時同時使用令 QT 間期延長的藥物時，會令情況更加惡化，可能會造成心率不正常死而死亡。這種藥物有第二代抗組織胺藥的特非那定，它同時會影響代謝率，是不能與巨環內酯同時使用。其他的則有丙戊酸 (帝拔癲 ®) 及卡馬西平 (癲通 ®) 等藥物。

### 抗藥性

對巨環內酯的抗藥性基本是從細菌的核糖體 23S 次體的後轉錄甲基化中形成。這樣得來的抗藥性可以是由質體作為媒介或是染色體的，亦即是突變，可以形成對巨環內酯、林可胺及鏈陽菌素的抗藥性。

其他兩種較少出現的抗藥性包括分泌令藥物鈍化的酶 (如酯酶或激酶) 及分泌活性的三磷酸腺苷敏感流出蛋白質，將藥物運離細胞。

### 其他問題

巨環內酯除了上述的臨床使用及抗藥性問題外，它的昂貴價錢及味道亦是一些其他的缺點。由於巨環內酯是給予嬰兒或孩童服用的藥物，它不好的味道使對醫生處方服用的符合率降低。不規則服用抗生素亦會助長細菌產生抗藥性，所以要特別留意按照醫生的處方服用。另外，除了口服的巨環內酯，其實亦可考慮使用注射劑，或改用四環素。

## 種類

### Antibiotic macrolides

US FDA-approved :

* Azithromycin - unique; does not inhibit CYP3A4

 

### 常用類

* 紅黴素（Erythromycin），
* 歐黴素
* 史黴素
* 氨基泰黴素（Tilmicosin）
* 泰樂黴素（Telithromycin）
* 阿奇黴素（Azithromycin，希舒美 ®）
* 克拉黴素（Biaxin®）
* 地紅黴素（Dirithromycin、Dynabac®）
* 羅紅黴素（Roxithromycin、羅力得 ®、Surlid®）

### 發展中類

* 碳黴素 A
* 交沙黴素（Josamycin）
* 北里黴素
* 竹桃黴素
* 螺旋黴素
* 醋竹桃黴素
* 泰樂菌素（泰農 ®）

### 酮內酯類

酮內酯是一組新類別的抗生素，在化學結構上與巨環內酯類相關，用於治療對巨環內酯類抗生素有抗藥性的細菌引致的呼吸道感染。

* 泰利黴素 (肯立克 ®)
* 喹紅黴素

其他的包括螺旋黴素 (用以治療住血原蟲病)、安莎黴素、竹桃黴素、碳黴素及泰樂菌素。

### 非抗生素類

他克莫司是一種用巨環內酯類藥物以作為免疫抑制的藥物。它與環孢菌素有相似的反應作用。

### 有毒類

* 細菌內酯

## 參考文獻

## 外部連結

* Macrolides with extended spectrum. Family Practice Notebook. 2000 年 [2006 年 10 月 25 日]. （原始內容存檔於 2006 年 10 月 16 日） （英語）.
* Berisio; et al. Antibiotics bound to the 50S subunit. NSB. 2003 年 5 月 [2006 年 10 月 25 日]. （原始內容存檔於 2007 年 2 月 21 日） （英語）.  引文格式 1 維護：顯式使用等標籤 (link)
* André Bryskier MD. Antibacterial Agents; Structure Activity Relationships (PDF). Lille. 2004 年 12 月 7 日 [2006 年 10 月 25 日]. （原始內容 (PDF) 存檔於 2006 年 3 月 4 日） （英語）.
* "Antibacterial Agents; Structure Activity Relationships", André Bryskier MD; beginning at pp143