中心法則

**分子生物學的中心法則**（英語：The central dogma of molecular biology，又譯**分子生物學的中心教條**），首先由佛朗西斯・克里克於 1958 年提出，並於 1970 年在《自然》上的一篇文章中重申：

中心法則經常遭到誤解，尤其與遺傳訊息「由 DNA 到 RNA 到蛋白質」的標準流程相混淆。有些與標準流程不同的訊息流被誤以為是中心法則的例外，其實普里昂是中心法則現時已知的唯一例外。

遺傳訊息的標準流程大致可以這樣描述：「DNA 製造 RNA，RNA 製造蛋白質，蛋白質反過來協助前兩項流程，並協助 DNA 自我複製」，或者更簡單的「DNA → RNA →蛋白質」。所以整個過程可以分為三大步驟：轉錄、轉譯（蛋白質生物合成）和 DNA 複製。對於 RNA 的最新了解，告訴我們還有剪接和編輯。

## 遺傳訊息的一般性傳遞

中心法則是一個框架，用於理解遺傳訊息在生物大分子之間傳遞的順序，對於生物體中三類主要生物大分子：DNA、RNA 和蛋白質，有 9 種可能的傳遞順序。法則將這些順序分為三類，3 個一般性的傳遞（通常發生在大多數細胞中），3 個特殊傳遞（會發生，但只在一些特定條件下發生），3 個未知傳遞（可能不會發生）。

　
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### 轉錄

轉錄（Transcription）是遺傳訊息由 DNA 轉換到 RNA 的過程。轉錄是信使 RNA（mRNA）以及非編碼 RNA（tRNA、rRNA 等）的合成步驟。轉錄中，一個基因會被讀取、複製為 mRNA；這個過程由 RNA 聚合酶（RNA polymerase）和轉錄因子（transcription factor）所共同完成。

### 編輯

RNA 編輯（RNA editing）是指在 RNA 水平上的改變遺傳訊息的加工過程，導致成熟的 RNA 編碼序列和它的轉錄模板 DNA 序列之間的不相匹配。在真核生物的 tRNA、rRNA 和 mRNA 中都發現了 RNA 編輯這種現象。RNA 編輯有核苷酸的刪除或插入編輯、鹼基替換編輯 2 種類型。這種改變影響了基因的表現，生成不同的胺基酸以及新的開放讀碼框。編輯可在多種水平被調節，並且與一些人類疾病有一定的相關性。

### 剪接

在真核細胞中，原始轉錄產物（mRNA 前體 Pre-mRNA）還要被加工：一個或多個序列（內含子）被剪出除去。選擇性剪接的機制使之可產生出不同的成熟的 mRNA 分子，這取決於哪段序列被當成內含子而哪段又作為存留下來的外顯子。並非全部有 mRNA 的活細胞都要經歷這種剪接；剪接在原核細胞中是不存在的。

### 轉譯

最終，成熟的 mRNA 接近核糖體，並在此處被轉譯。原核細胞沒有細胞核，其轉錄和轉譯可同時進行。而在真核細胞中，轉錄的場所和轉譯的場所通常是分開的（前者在細胞核，後者在細胞質），所以 mRNA 必須從細胞核轉移到細胞質，並在細胞質中與核糖體結合。核醣體會以三個密碼子來讀取 mRNA 上的訊息，一般是從 AUG 開始，或是核醣體連接位下游的啟始甲硫胺酸密碼子開始。啟始因子及延長因子的複合物會將胺醯 tRNA（tRNAs）帶入核醣體 - mRNA 複合物中，只要 mRNA 上的密碼子能與 tRNA 上的反密碼子配對，即可按照 mRNA 上的密碼序列加入胺基酸。當一個個胺基酸串連成多肽的肽鏈後，就會開始摺疊成正確的構形。這個摺疊的過程會一直進行，直到原先的多肽的肽鏈從核醣體釋出，並形成成熟的蛋白質。在一些情況下，新合成的多肽的肽鏈需要經過額外的處理才能成為成熟的蛋白質。正確的摺疊過程是相當複雜的，且可能需要其他稱為分子伴侶的幫忙。有時蛋白質本身會進一步被切割，此時內部被「捨棄」的部份即稱為內含肽。

### DNA 複製

作為中心法則的最後一步，DNA 必須忠實地進行複製才能使遺傳密碼從親代轉移至子代。複製是由一群複雜的蛋白質完成的；這些蛋白質打開超螺旋結構、DNA 雙螺旋結構，並利用 DNA 聚合酶及其相關蛋白，拷貝或複製原模板，以使新代細胞或機體能重複 **DNA → RNA →蛋白質**的過程。
DNA 分子存在著構型多樣性，在遺傳訊息的傳遞和表現過程中，DNA 構象存在著左手螺旋及右手螺旋向右手螺旋的轉變過程，因此應賦有核酸構象的轉換形式。

### 只有 RNA 基因組的病毒

有些病毒含有整套以 RNA 形式編碼的基因組，因此他們只有 RNA→蛋白質的編譯形式。

### 擬反轉錄（病毒 DNA 整合到宿主 DNA）

近年在植物體內發現了擬反轉錄病毒（pararetrovirus），這種病毒的遺傳物質是雙鏈 DNA，能像反轉錄病毒一樣，通過把自己的 DNA 整合到寄主的基因組 DNA 中去，再進行複製。

## 遺傳訊息的特殊傳遞

### 反轉錄

在中心法則被詳細闡述之後，人們發現了反轉錄病毒，例如，人類免疫缺陷病毒（HIV）和在真核生物中反轉錄轉座子和端粒的合成。這些病毒可通過一種叫做反轉錄酶的催化，以 RNA 為模板反轉錄合成 cDNA 再由 cDNA 轉錄出 RNA。這肯定了 RNA 向 DNA 轉錄的存在。人們最初以為這種現象僅出現於病毒中，但在最近，在高等動物中亦發現了 RNA 向 DNA 轉錄的反轉錄轉座子。

### RNA 複製

有些病毒的遺傳物質是 RNA 分子，靠 RNA 複製而傳代，以 RNA 為模板的 RNA 複製酶催化下合成 RNA 分子，RNA 複製酶中缺乏校正功能，複製時錯誤率很高。RNA 複製酶只對病毒本身的 RNA 起作用，而不會作用於宿主細胞中的 RNA 分子。

RNA 編輯，在其中的 RNA 序列是由蛋白質的複合體和一個「引導 RNA」改變，也可以看作是一種 RNA 到 RNA 的轉移。

### RNA 的催化功能

人們一直認為生物體內的各種生化反應都是由酶來催化完成的，而 RNA 僅是存貯與傳遞訊息，與酶的催化反應無關。核糖核酸酶 P 是一種核酶，即由一個 RNA 分子發揮催化活性，它是第一個被發現的蛋白質以外具有催化活性的生物大分子。它的功能是剪切 tRNA 分子中 RNA 上多餘的或前體的多餘序列。RNA 可以不通過蛋白質而直接表現出本身的某些遺傳訊息，而這種訊息並不是以核苷酸三聯密碼來編碼。

### 直接以 DNA 為模板合成蛋白質

有人在一些離體實驗中觀察到，一些與蛋白質合成抑制劑類抗生素如新黴素和鏈黴素，能擾亂核糖體對信使的選擇，從而可以接受單鏈 DNA 分子代替 mRNA，然後以單鏈 DNA 為模版，按核苷酸順序轉譯成多肽的胺基酸順序。另外還有研究表明，細胞核里的 DNA 可以直接轉移到細胞質中的核糖體上，不需要通過 RNA 也可以控制蛋白質的合成。

### DNA 也具有酶活性

1994 年喬依斯等人發現一個人工合成的 DNA 分子具有一種特殊的磷酸二酯酶活性。此後又有多例報導人工合成的 DNA 序列具有各種不同的酶活性。1995 年中國學者王身立等人發現從多種生物中提取的 DNA 均具有酯酶活性，能催化乙酸萘酯水解為萘酚和乙酸。這種較弱的酯酶活性是非特異性 DNA 的一般性質，並不需要特定序列的 DNA 編碼。

## 中心法則的擴充

克里克在上述那篇 1970 年的文章中指出，中心法則雖然對指導實驗很有用，但不應該被當成教條：

自從克里克發表 1970 年那篇文章以來，很多新發現說明了中心法則補充和發展的必要。

### 轉譯後修飾

對於大部份的蛋白質來說，這是蛋白質生物合成的最後步驟。蛋白質的轉譯後修飾會附上其他的生物化學官能團、改變胺基酸的化學性質，或是造成結構的改變來擴闊蛋白質的功能。酶可以從蛋白質的 N 末端移除胺基酸，或從中間將肽鏈剪開。舉例來說，胰島素是肽的激素，它會在建立雙硫鍵後被剪開兩次，並在鏈的中間移走多肽前體，而形成的蛋白質包含了兩條以雙硫鍵連接的多肽鏈。其他修飾，就像磷酸化，是控制蛋白質活動機制的一部份。蛋白質活動可以是令酶活性化或鈍化。

### 蛋白質的內含子

蛋白質有自剪接現象，與 mRNA 相同，一些蛋白質前體具有內含子（intein）序列，多肽序列中間的某些區域被加工切除，剩餘部分的蛋白質外顯子（extein）重新連接為蛋白質分子。

### DNA 甲基化

表觀遺傳學研究在沒有細胞核 DNA 序列改變的情況時，基因功能的可逆的、可遺傳的改變。這些改變包括 DNA 的修飾（如甲基化修飾）、RNA 干擾、組織蛋白的各種修飾等。也指生物發育過程中包含的程式的研究。在這兩種情況下，研究的對象都包括在 DNA 序列中未包含的基因調控訊息如何傳遞到（細胞或生物體的）下一代這個問題。其主要研究內容包括大致兩方面內容。一類為基因選擇性轉錄表現的調控，有 DNA 甲基化，基因銘印，組織蛋白共價修飾，染色質重塑。另一類為基因轉錄後的調控，包含基因組中非編碼的 RNA，微小 RNA，反義 RNA，內含子及核糖開關等。

DNA 甲基化為 DNA 化學修飾的一種形式，能在不改變 DNA 序列的前提下，改變遺傳表現。為外遺傳編碼（epigenetic code）的一部分，是一種外遺傳機制。DNA 甲基化過程會使甲基添加到 DNA 分子上，例如在胞嘧啶環的 5' 碳上：這種 5' 方向的 DNA 甲基化方式可見於所有脊椎動物。

### 非核糖體多肽合成酶

非核糖體肽合成酶（non-ribosomal peptide synthetase，NRPS）在細菌和真菌中，不經過核糖體、利用標準胺基酸和非蛋白胺基酸及其他一些不是胺基酸的化合物 (如水楊酸、吡啶羧酸等)、不以信使核糖核酸 (mRNA) 為模板，也不需要轉移核糖核酸 (tRNA) 為攜帶工具的特殊的多肽合成系統中起關鍵作用的一類特殊的酶。通常由一系列組件順序排列組成，每個組件負責一個反應循環，包括對選擇性受質的識別並將其活化成相應的腺苷酸化合物、共價中間物的固定和肽鍵的形成。這種順序排列的組件即構成了該酶所合成多肽的一種模板。這些肽可以是線狀或環狀的，並且經常已經被廣泛地化學修飾。

### 蛋白質可作為合成 DNA 的模板

來自美國 Mount.Sinai 醫院的研究人員發現了一種叫 Rev1 DNA 聚合酶的蛋白質，它可以為 DNA 複製提供編碼訊息。許多致癌物質會傾向於破壞 DNA 的鳥嘌呤（G），或者是破壞鳥嘌呤與胞嘧啶（C）的配對，這些都會導致 DNA 錯配的發生。新發現的蛋白質可以以自身為模板在複製鏈上加一個胞嘧啶，這個胞嘧啶無論鳥嘌呤是否在 DNA 鏈中存在都會被 Rev1 加上去的，在 DNA 複製時可以利用一條單鏈，根據鹼基配對原則複製出新的 DNA 鏈。細胞利用這種嶄新的機制在含有致癌物質的情況下對受損的 DNA 進行複製。這是第一次發現蛋白質可以作為一種合成 DNA 的模板。

### 普里昂

普里昂是通過改變其他蛋白質的構象來進行自身精確複製的一類蛋白質。也就是：蛋白質→蛋白質。這種具有感染性的因子主要由蛋白質體成。具有感染性的因子 PrpSC 與正常因子 PrPC 在形狀上有一點不同。科學家推測這種變形的蛋白質會引起正常的 PrPC 轉變成具有感染性的蛋白質，這種連鎖反應使得正常的蛋白質和致病的蛋白質因子都成為新毒朊。

## 對中心法則作為研究策略的批評

一些系統生物學家認為中心法則有時會被濫用作一種研究策略。他們認為，不加批判地死板套用中心法則，會加大認識多細胞發育和疾病的難度。中心法則會常被當作是一種簡化論研究策略，從小處著眼，企求用分子生物學去解釋一切生物現象。雖然這些研究人員不會執拗於中心法則的具體解讀，但他們會認為這種簡化論研究策略會阻礙人們去理解一些無法單獨靠分子相互作用解釋的複雜系統。

## 參見

* 遺傳密碼
* 基因拼接
* 選擇性剪接（Alternative\_splicing）
* 核糖開關（Riboswitch）
* 蛋白質生物合成

## 參考文獻

* 1958 Crick, F.H.C., On Protein Synthesis.（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） in Symp. Soc. Exp. Biol. XII, 139-163.（pdf, early draft of original article）
* 1970 Crick, F., Central Dogma of Molecular Biology. Nature 227, 561-563.
* 2005 Werner, E., Genome Semantics, In Silico Multicellular Systems and the Central Dogma, FEBS Letters 579, pp 1779-1782 (March 21, 2005).

## 外部連結

* （英文）中心法則：Article from Knowmed Article Repository: A history of the development of the dogma, listing a few key experiments
* （英文）Animation: The Central Dogma（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） - _Nature_ video
* （英文）**The Elaboration of the Central Dogma**（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） - _Scitable: By Nature Education_
* （英文）Discussion on challenges to the "Central Dogma of Molecular Biology"（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* （英文）Explanation of the central dogma using a musical analogy（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* （英文）"Francis Harry Compton Crick (1916-2004)" by A. Andrei at the Embryo Project Encyclopedia（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* （英文）Central dogma as a case of knowledge shielding（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）