严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2流行病学溯源

**嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型流行病學溯源**，介紹科學界在嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型流行病學溯源調查領域的研究成果與觀點。

## 病原體

2020 年 1 月 1 日，中國疾病預防控制中心在武漢華南海鮮市場採得樣本後，在 1 月 7 日發表檢驗結果，表示「不明原因的病毒性肺炎」病原體初步判定為新型冠狀病毒，又指出基因進化分析顯示病毒與嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒和中東呼吸症候群冠狀病毒冠狀病毒分屬於不同的亞群分支，與這些病毒基因序列有較大差異。

## 早期病例及嚴重特殊傳染性肺炎病毒蹤跡

### 最早發現病例

2020 年 1 月 14 日，武漢市金銀潭醫院副院長黃朝林等近 30 名中國學者在《刺胳針》期刊發布論文指，進一步的流行病學調查中，通過綜合武漢市醫療體系的全部病例指，一位患者在 12 月 1 日已出現癥狀，該名患者是目前已知最早發病的患者。該論文同時指出該患者並沒有去過武漢華南海鮮市場，並且與後續病例之間也沒有發現流行病學上的關聯。

### 基於病例的回溯研究

2020 年 5 月 3 日，醫學期刊《國際抗菌劑雜誌》刊登題為《嚴重特殊傳染性肺炎病毒 2019 年 12 月底已在法國傳播》的論文。研究人員選取 14 個 2019 年 12 月 2 日至 2020 年 1 月 16 日期間流感疾病（ILI）加護病房病例，於 4 月 6 日至 9 日重新進行嚴重特殊傳染性肺炎病毒核酸檢測，發現一名 42 歲男子的樣本呈陽性，該病例與中國缺乏關聯，且在發病前沒有外國旅行史。本文認為法國低估了嚴重特殊傳染性肺炎病毒的流行性，在 2019 年 12 月下旬此病毒就可能已經在法國傳播，且由於無症狀感染者占據總感染數字的 18-23%，說明在 2020 年 1 月有相當數量的無症狀感染者沒有檢出。

在 2021 年 12 月的《流行病》雜誌上發表的研究成果表明，倫巴第大區在首位確診病例之前，已有至少 527 個確診病例，這些病例分布在倫巴第大區 1506 個城鎮中的 222 個，涵蓋了其所有 12 個省。該研究的參與者是義大利住院和傳染病研究所（IRCSS）、倫巴第大區社會福利委員會預防傳染病部門的傳染病學家，以及病毒學家。研究採用的方法是，分析官方病例記錄、建立實驗室確診病例清單，以及對此前的病例及其密切接觸者進行回訪等。

### 基於血樣的回溯研究

據米蘭國家腫瘤研究所 2020 年 11 月 11 日發表的一項研究，研究人員在 2019 年 9 月至 2020 年 3 月參加肺癌篩檢人士身上取得的 959 個血液樣本中，尋找冠狀病毒棘突蛋白受體結合區特定抗體。結果顯示，義大利在 2019 年 9 月採集的居民血液樣本中已測出嚴重特殊傳染性肺炎病毒抗體，這意味著冠狀病毒在義大利的傳播時間可能要追溯至 2019 年夏季。

2020 年 12 月 1 日，包括來自美國疾病控制與預防中心、美國紅十字會在內的科學家，刊登於美國感染病協會雜誌《臨床傳染病》的研究顯示，在 2019 年 12 月 13 日至 2020 年 1 月 17 日之間收集的九個州 7389 份居民獻血樣本中，發現有 106 份存在嚴重特殊傳染性肺炎病毒抗體，於武漢的首例之前就已經存在。同時，該研究文章也指出，樣本中沒有一個血清可以被認為是「真正的陽性」，「真正的陽性」只能從分子診斷測試呈陽性或滴度升高的急性 - 恢復期配對血清中收集。

### 基於遺傳進化的研究

英國一項基因研究發現，2019 年底 SARS-CoV-2 或已在全球迅速傳播，並且仍在反覆發生突變以不斷適應其人類宿主。這項研究名為《SARS-CoV-2 基因組多樣性與反覆突變的出現》（Emergence of genomic diversity and recurrent mutations in SARS-CoV-2），於 2020 年 9 月在線發表在國際醫學期刊《感染、遺傳學和進化》（Infection, Genetics and Evolution）上。研究團隊主要來自倫敦大學遺傳學研究所，通訊作者為該所研究員弗朗索瓦・鮑盧克斯（François Balloux）。研究指出，從系統進化估計來看，SARS-CoV-2 大流行開始的時間大概在 2019 年 10 月 6 日至 2019 年 12 月 11 日之間，這也大概是其從自然宿主進入人類社會的時間。

### 基於廢水的流行病學研究

已有很多對新冠早期病例的研究，採用了基於廢水的流行病學的方法。巴西、義大利、澳大利亞、英國、丹麥、西班牙等國的多項研究都表明，在社區發現第一例病例之前的樣本即已呈現陽性，「廢水信號」早於確診病例的天數最多可達 63 天。例如，對巴西聖卡塔琳娜州弗洛里亞諾波利斯的一項研究表明，SARS-CoV-2 可能在 2019 年 11 月就已經在巴西的社區中傳播，比美洲報告的首例病例還要早。

## 病毒媒介來源

最早的媒介判定來自 2020 年 1 月 21 日中國科學院上海巴斯德研究所等研究機構在《中國科學：生命科學》的論文，初步判定進化來源為寄生在果蝠的 HKU9-1 冠狀病毒，推測武漢冠狀病毒的自然宿主也可能是蝙蝠。

2020 年 2 月 3 日，《自然》雜誌刊登武漢病毒研究所石正麗團隊的論文披露，在 2013 年，武漢病毒研究所石正麗團隊在雲南一山洞裡採集的菊頭蝠樣本，發現了冠狀病毒 RaTG13，武漢新型冠狀病毒在整個基因組中與 RaTG13 病毒有 96.2% 的一致性。

2020 年 7 月 28 日，《自然 - 微生物學》發表了一項由中國、歐洲和美國的科學家共同完成的研究，其中顯示，嚴重特殊傳染性肺炎病毒可能已經在蝙蝠中傳播了數十年。

2022 年 2 月，法國巴士德研究院學者在《自然》雜誌網站上發表一篇論文，提到巴黎巴斯德研究所病原體實驗室負責人 Marc Eloit 在 2020 年底和 2021 年初帶領一個研究團隊前往寮國北部一個生活著數百萬隻蝙蝠的石灰岩洞穴，他們在寮國發現的病毒 "非常接近可以分離出來的第一批 Sars-CoV-2 毒株"，是迄今為止發現的最接近的毒株，這種病毒具有嚴重特殊傳染性肺炎病毒中 S 蛋白直接感染人類的功能。

## 原發疫源地

喬治城大學傳染病專家丹尼爾・露西接受《科學》採訪時指出「13 個無沒有關連的個案是個很大的數字」，又表示因為病毒有潛伏期，第一例病症最遲在 2019 年 11 月已發生。丹尼爾・露西認為，中東呼吸症候群冠狀病毒是 2012 年 6 月從沙烏地阿拉伯的一名患者身上首次發現的。但後來的研究將其追溯到 2012 年 4 月約旦的一次早期醫院爆發的不明原因肺炎，從約旦死亡的兩個人身上儲存的樣本證實他們感染了這種病毒。露西因此建議，對動物及其供應商的血液樣本、確診患者的血液樣本進行回顧性分析可能會揭示嚴重特殊傳染性肺炎病毒的起源地。

2020 年 4 月 14 日，英國劍橋大學遺傳學專家彼得・福斯特及劍橋大學耶穌學院院長科林・倫福儒等在《美國國家科學院院刊》發布論文，研究人員按照進化關係，使用了 160 個完成的病毒基因樣本，標記為 A、B、C 三類。這些樣本在 2019 年 12 月 24 日至 2020 年 3 月 4 日期間，採集自世界各地。此項研究發現，A 類與 C 類有相當多比例在東亞以外地區被發現。相反，B 類是東亞最常見的類型，B 類的原始類型似乎沒有傳到東亞以外，直到最初的突變產生 B 類衍生型後才傳出去。這一現象指向奠基者效應或東亞以外對 B 類原始型在免疫上或環境上的抗性。

2021 年 3 月 30 日，世界衛生組織總幹事譚德塞於 SARS-CoV-2 起源報告吹風會上發表講話稱：該報告對現有數據進行了全面審查，表明 2019 年 12 月甚至更早的時候存在無法識別的傳播；調查團隊探討了病毒通過食物鏈感染人類的可能性，其希望對武漢及其周邊市場出售的動物追蹤以更好了解中間宿主與影響範圍；研究小組認為實驗室泄漏是最不可能的假設，但實驗室外泄說需要進一步調查以及為了了解更早病例需要全面獲得至少從 2019 年 9 月起包括生物樣本在內的數據，團隊成員對獲得原始數據表達了困難，他期待未來的合作研究將包括更及時、更全面的數據共享。

2021 年 8 月 18 日，來自雪梨大學、加州大學伯克利分校、賓夕法尼亞大學、格拉斯哥大學、愛丁堡大學等高校的 20 餘位病毒學家在 _Cell_ 發表一篇關於嚴重特殊傳染性肺炎病毒溯源的綜述性文章。文章根據已有的科學研究認為沒有證據表明嚴重特殊傳染性肺炎病毒起源自實驗室，沒有證據表明任何早期新冠病例與武漢病毒研究所有任何聯繫。文章還認為嚴重特殊傳染性肺炎病毒更有可能來源於野生動物貿易中人與動物的大量接觸。

## 參考文獻