Thyroid_hormones

**甲狀腺激素**（英語：thyroid hormones）是由甲狀腺濾泡上皮細胞合成的酪胺酸碘化物，共有三種：主要是**四碘甲腺原胺酸**（又名**甲狀腺素**，縮寫為 **T4**）和**三碘甲腺原胺酸**（縮寫為 **T3**），還有少量逆 - 三碘甲腺原胺酸（縮寫為 **rT3**）。注意：甲狀腺分泌的激素除了甲狀腺激素外，還有降鈣素；但由於降鈣素是甲狀腺濾泡旁細胞產生的，所以，並不屬於甲狀腺激素的範疇。甲狀腺激素分泌的調節是通過**下視丘 - 腦垂腺 - 甲狀腺軸**進行的。

T4 和 T3 均有生理活性，區別在於作用時間和強度：T4 活性低、起效較慢，但持續時間長；T3 活性高、起效快，但持續時間短。體內研究顯示，在細胞水平發揮生理作用的主要是 T3；絕大多數 T4 需轉化為 T3 之後才能發揮生理效應，從這個意義上講，T4 更像是一種前激素。

rT3 沒有明顯的生理活性，因此，在多數語境下，「甲狀腺激素」只是指 T4 和 T3。

到目前為止，甲狀腺激素是唯一一類含碘的生理物質。

## 合成

從甲狀腺激素的結構可以看出，甲狀腺激素合成的主要框架是酪胺酸的碘化。

### 碘的來源

#### 碘在腸黏膜的吸收

主要以碘離子（I-）的形式在小腸處被腸黏膜上皮吸收，轉運機制與氯離子（Cl-）相似。世界衛生組織推薦的每日攝入量（膳食營養素參考攝取量，Dietary Reference Intake）是：兒童 90～120μg，成人 150μg（孕婦 200μg）。美國醫學研究所食物與營養委員會（Food and Nutrition Board, Institute of Medicine）推薦的每日攝入量則是：0～6 月齡 110μg，7～12 月齡 130μg，1～8 歲 90μg，9～13 歲 120μg，青春期以後 150μg（孕婦 220μg，哺乳期婦女 290μg）。

#### 碘在甲狀腺富集

進入循環的 I-分布在細胞外液，僅有 1/5 被甲狀腺吸收利用，其餘的主要經尿液排出（少數由汗腺排出）。由於尿碘值約為攝入量的 70％～80％，所以，尿碘是監測碘營養的公認指標。

I-依靠甲狀腺濾泡上皮細胞基底部的鈉 - 碘共同轉運體（又名**碘泵**）以繼發性主動轉運的形式進入上皮細胞，再順著電 - 化學梯度進入腺泡腔。最終，甲狀腺的 I-濃度是血液的 20～250 倍，含碘總量在 800μg 左右，占全身含碘總量的 90％。高鎝酸鹽（TcO4-）、高氯酸鹽（ClO4-）、硫氰酸鹽（SCN-）可與 I-競爭碘泵的結合位置。

碘為構成甲狀腺素的主要成分，當缺乏時會造成甲狀腺合成減少，引起甲狀腺組織腫脹，即「缺碘性甲狀腺腫」，俗稱「大脖子病」。甲狀腺素有促進細胞代謝，增加氧消耗，刺激組織生長、成熟和分化的功能，並且有助於腸道中葡萄糖的吸收。血液循環中的甲狀腺素大多為半生期較長的 T4。T3 和 T4 在血液中的比例大約為 1 比 20，而 T4 在細胞中會被去碘酶（deiodinase）轉為活性較強的 T3，並更進一步脫羧及去碘形成 3 - 碘類甲腺質（**T1a**）及類甲腺質 （**T0a**）。三種去碘酶皆為含硒元素的酵素，因此硒元素的攝取在 T3 的製造上十分重要。

 
甲狀腺對碘的吸收主要受 TSH 調節。

### 酪胺酸的來源

主要來源於甲狀腺球蛋白（英語：thyroglobulin，Tg），它是一種大小約 660kd 的醣蛋白，分子內約有一百個酪胺酸殘基。正常情況下只有 10％左右的殘基能夠被碘化。甲狀腺球蛋白在濾泡上皮細胞的粗糙內質網中合成，以胞吐作用釋放。

### 碘化

這一過程主要由分布在濾泡上皮細胞的游離面的甲狀腺過氧化物酶（英語：thyroid peroxidase，TPO）催化。I-在 TPO 催化下被過氧化氫氧化為新生態碘 I 或 I3-（也可能是次碘酸根 IO-）。甲狀腺球蛋白即將或剛剛釋放時，又在 TPO 催化下與活性碘發生反應，最終生成一碘酪胺酸（英語：monoiodotyrosine，MIT）殘基和二碘酪胺酸（英語：diiodotyrosine，DIT）殘基。

TSH 可調節過氧化氫的生成和甲狀腺過氧化物酶的活性。

### 縮合

在 TPO 的催化下，碘化酪胺酸殘基之間可以相互縮合：

* DIT（殘基） + DIT（殘基） → T4（殘基）（正常情況下的主要反應）
* MIT（殘基） + DIT（殘基） → T3（殘基）（缺碘情況下的主要反應）
* DIT（殘基） + MIT（殘基） → rT3（殘基）（無生理活性）

正常情況下，只有少數處於特定位置的碘化酪胺酸殘基能夠發生縮合反應。在正常情況下，平均每個經過加工的甲狀腺球蛋白分子上含有 6 個 MIT 殘基，4 個 DIT 殘基，2 個 T4 殘基，0.2 個 T3 殘基。

由於 TPO 廣泛參與了碘離子的活化、酪胺酸殘基的碘化和縮合，因此，是調節甲狀腺功能的分子機制之一。它的活性受 TSH 調節，也是硫脲類和咪唑類抗甲狀腺藥物的作用靶點。

### 儲存

甲狀腺球蛋白以膠質的形式大量儲存在腺泡腔內。這種細胞外的儲存形式比較特殊，其生理意義在於保證甲狀腺激素在相當長（2～3 個月）的時間內穩定供應。同樣道理，甲狀腺功能亢進症患者需要服用較長時間的抗甲狀腺藥物後才能控制病情。
正常情況下，每日有 25mg 的甲狀腺球蛋白被攝取，水解出甲狀腺激素釋放入循環（見下文）；另有 100μg 直接「泄露」到循環中。

## 釋放

濾泡上皮細胞以胞吞作用攝取膠質。胞吞作用形成的膠質小滴隨後與溶體融合，在多種蛋白酶的催化下，膠質小滴里的甲狀腺球蛋白水解出 MIT、DIT、T4、T3 和 rT3。小部分 T4 還可以轉化為 T3。

T4、T3、rT3 釋放入循環。由於主要的縮合產物是 T4，因此甲狀腺分泌的甲狀腺激素以 T4 為主（＞90％）。

MIT 和 DIT 則在濾泡上皮細胞微粒體去碘酶的作用下去碘，碘在細胞內重新利用。如果去碘酶存在缺陷，患者極容易出現碘缺乏症。

TSH 可加速甲狀腺球蛋白的吸收及水解過程。鋰鹽、碘離子、秋水仙鹼、細胞鬆弛素 B 可以抑制甲狀腺球蛋白的吸收。碘離子還可以抑制甲狀腺球蛋白的水解。所以，短期內大量給予碘離子可導致甲狀腺抑制，此現象稱為 **Wolff-Chaikoff 效應**。

## 運輸

循環中的甲狀腺激素幾乎全部與血漿蛋白結合，主要的結合蛋白包括甲狀腺素結合球蛋白（英語：thyroxine-binding globulin，TBG）、甲狀腺素結合前白蛋白（英語：thyroxine-binding prealbumin，TBPA）、白蛋白和脂蛋白 。

* T4：約 75％結合於甲狀腺素結合球蛋白，10％結合於甲狀腺素結合前白蛋白，12％結合於白蛋白，3％結合於脂蛋白。約 0.02％（相當於 25pmol/L）為游離狀態。
* T3：約 80％結合於甲狀腺素結合球蛋白，5％結合於甲狀腺素結合前白蛋白，15％結合於白蛋白和脂蛋白。約 0.5％（相當於 6pmol/L）為游離狀態。

由於絕大多數的甲狀腺激素處於結合狀態，所以，甲狀腺素結合球蛋白和甲狀腺素結合前白蛋白的濃度可顯著影響總 T4 和總 T3 的水平；但幾乎不會影響游離 4 和游離 T3 的水平，也不會影響 4 和 T3 的代謝速率。

甲狀腺激素進入靶細胞後，大部分仍與細胞蛋白結合，形成細胞內儲存庫。

只有游離的甲狀腺激素才具有生理活性。絕大多數甲狀腺激素以無活性的結合態存在，其生理意義在於：

* 形成甲狀腺激素儲備庫，緩衝甲狀腺分泌功能的變化。
* 防止甲狀腺激素（屬於小分子）被絲球體濾過。

## 外周轉化

### 去碘

此為主要途徑，依靠去碘酶。去碘酶是一種含硒的蛋白質，廣泛分布於全身多種組織，主要的亞型有：

* Ⅰ 型 T4-5'- 去碘酶：主要存在於肝、腎、甲狀腺，其與 T4 的 Km 值較高，對丙硫氧嘧啶敏感，受質優先順序是 rT3＞T4＞T3。
* Ⅱ 型 T4-5'- 去碘酶：主要存在於肌肉、腦、皮膚、胎盤，其與 T4 的 Km 值較低，對丙硫氧嘧啶不敏感，受質優先順序是 T4＞rT3。正常情況下，約 65％的甲狀腺外 T3 形成依靠 Ⅱ 型 T4-5'- 去碘酶；對甲狀腺功能減退症患者，此比例更高，而甲狀腺功能亢進症患者則相反。

去碘作用的臨床意義：

* 當機體需要更多甲狀腺激素刺激時，5'- 去碘酶催化 T4 轉化為生理活性更強的 T3（這也是正常情況下 T3 的主要來源）。
* 當身體不需要太多甲狀腺激素時，5 - 去碘酶的活性相對占優，催化 T4 轉化為無生理活性的 rT3。
* 丙硫氧嘧啶、普萘洛爾、糖皮質素、胺碘酮可以抑制 T4 去碘為 T3。
* T3 和 rT3 可繼續在去碘酶的催化下變為二碘、一碘或不含碘的甲腺原胺酸。
* 在硒、碘同時缺乏的時候，應該先補碘後補硒，否則，補硒後恢復活性的去碘酶可加速甲狀腺激素的滅活，加重甲狀腺功能減退。

### 與葡醛酸或硫酸結合

約 15％的 T4 和 15％的 T3 在肝細胞中與葡醛酸或硫酸結合，經膽汁外排。

### 去胺基和脫羧基

約 5％的 T4 和 5％的 T3 在肝臟和腎臟中發生去胺基和脫羧基作用，分別形成四碘甲腺醋酸和三碘甲腺醋酸，經尿外排。

## T3 核受體

甲狀腺激素的生理作用，幾乎全部都是 T3 核受體介導的。

* 親和力：對 T3 的親和力遠高於 T4。體內大部分 T3 核受體是與 T3 結合的，因此，T4 更像是一種前激素。
* 結構和組織分布的多樣性決定了 T3 核受體可介導多種生理效應。

## 生理作用

廣泛作用於各種細胞；可活化多種轉錄因子，從而活化多種基因的表現。此外，其生理作用還與機體所處的發育階段、細胞所處的分化階段有關。大致而言，可使全身各系統的生理功能增強。

### 新陳代謝

* 促進神經的成熟。
* 提高身體對兒茶酚胺類激素（如腎上腺素）的敏感性。
* 增加產熱及基礎代謝率
* 對糖代謝的各個環節均有刺激作用，比如，促進糖吸收、糖生成和糖利用。
* 生理情況下可促進蛋白質合成。甲狀腺激素分泌不足時，絕大部分蛋白質合成下降，但粘蛋白合成增加，可造成黏液性水腫。甲狀腺激素分泌過多時，會造成蛋白質分解加速。
* 促進脂肪利用。所以，甲狀腺功能減退症患者常常合併顯著的高脂血症，並可有廣泛的動脈粥樣硬化形成。

### 生長發育

甲狀腺素在正常發育及細胞分化上扮演了重要的角色，它控制了蛋白質、脂肪以及碳水化合物的代謝，並且刺激維生素的代謝。數種生理上及病理上刺激影響了甲狀腺素的合成。此外，甲狀腺素還控制人類的恆溫機制。在體溫驟降的狀況下，甲狀腺素也影響了哺乳賴的冬眠以及鳥類的換羽。

甲狀腺激素維持哺乳動物的生長發育，尤其是中樞神經系統和骨骼。假如幼年期罹患甲狀腺功能減退症，則可導致永久性智障和矮小，稱**呆小病**。

### 神經系統

* 對兒茶酚胺有允許作用。
* 刺激食慾形成。

### 循環系統

* 對心臟具有正性變時、正性變傳導、正性變力作用。
* 對外周動脈有舒張作用：主要是機體產熱及代謝產物增多後的間接作用。

### 消化系統

* 促進消化液分泌
* 促進胃腸道蠕動。因此，甲狀腺功能亢進症患者常有大便次數增多，甚至腹瀉；而甲狀腺功能減退症患者則經常便秘。

## 藥理學

由於來源於動物的甲狀腺片的甲狀腺激素含量不穩定，且人工合成的甲狀腺激素已能量產，目前廣泛使用的是 T4 或 T3 的人工合成品。

* 由於 T4 的生理效應比較緩和，主要用於甲狀腺激素的長期替代治療。
* 由於 T3 活性高、起效快，主要用於重症甲狀腺功能減退症（黏液性水腫昏迷）的搶救。

## 檢驗醫學

* 由於游離態的甲狀腺激素才具有生理活性，因此，理論上測定游離 T4 和游離 T3 效果更好。然而，目前臨床開展的測定方法，均不是直接測定游離激素，使得檢測結果穩定性和重複性有待進一步改善。
* 由於絕大部分的甲狀腺激素結合在血漿蛋白，因此總 T4 和總 T3 不僅與甲狀腺激素水平有關，也與結合蛋白有關。如果患者不存在影響結合蛋白的因素，那麼總 T4 和總 T3 的測定精度、穩定性和重複性優於游離 T4 和游離 T3。
* 影響甲狀腺素結合球蛋白濃度或結合力的因素：
  * 增加：妊娠、雌激素、新生兒、奮乃靜、病毒性肝炎、某些遺傳因素。
  * 降低：雄激素、糖皮質素、腎病症候群、低蛋白血症、肢端肥大症活動期、苯妥英鈉、手術、某些遺傳因素。

## 相關疾病

甲狀腺素分泌過多或過少都會導致疾病：

* 甲狀腺機能亢進（Hyperthyroidism）：（如凸眼性甲狀腺腫，或稱格雷夫斯症 Graves Disease），甲狀腺素釋放過多所造成，大約 2% 的女性及 0.2% 的男性罹患此病。甲狀腺毒症（Thyrotoxicosis）甲狀腺毒症通常會被甲狀腺機能亢進這個名詞替換，但是彼此之間還是有些許的差異性存在，雖然甲狀腺毒症也與甲狀腺素分泌過多有關，主要原因是攝取過多甲狀腺素的藥片或者是甲狀腺分泌過量，而甲狀腺機能亢進則單指甲狀腺分泌過量而已。
* 甲狀腺機能低下（Hypothyroidism）：（如橋本氏甲狀腺腫 Hashimoto's thyroiditis）是甲狀腺素分泌不足所致。

## T3 和 T4

* * * *

## 參考文獻

## 外部連結

* Find TH response elements in DNA sequences. （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* Triiodothyronine bound to proteins （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） in the PDB
* Thyroxine bound to proteins （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） in the PDB
* Thyroid Hormone Treatment Brochure by the American Thyroid Association
* Elaborate article about the use of thyroid drugs Written by an MD
* What is the "Best" Thyroid Drug? Is it Synthroid, Unithroid, Armour, Thyrolar, or Something Else? （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） Article by health activist and patient advocate Mary Shomon
* Thyroid Disease Manager （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） Collection of elaborate medical articles on thyroid disease, including information on thyroid hormones
* Stop the thyroid madness （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） Collection of references to articles comparing different treatment methods of hypothyroidism

## 參見

* 激素
* 甲狀腺
* 甲狀腺腫大
* 凸眼性甲狀腺腫
* TSH
* 放射免疫分析