Β-羟基-β-甲基丁酸

**β- 羥基 -β- 甲基丁酸**（英語：β-Hydroxy β-methylbutyric acid，**HMB**）其共軛鹼為 **β-β- 羥基 -β- 甲基丁酸**（β-hydroxy β-methylbutyrate），是一種人體內天然產生的物質，可用作膳食補充劑，也可用作某些旨在促進傷口癒合的醫療食品的成分，並為因癌症或愛滋病導致肌肉萎縮的人提供營養支持。在健康成年人中，補充 HMB 已顯示增加運動誘發的肌肉大小，肌肉力量和瘦體重增加，減少鍛鍊對骨骼肌的損害，改善有氧運動表現，並加速鍛鍊恢復。醫學評論和 meta 分析表明，補充 HMB 還有助於保持或增加患有年齡相關性肌肉損失的個體的瘦體重和肌肉力量。 HMB 部分通過刺激蛋白質的產生和抑制肌肉組織中蛋白質的分解產生這些效應。沒有發現長期用作成人膳食補充劑的副作用。

HMB 是 L - 亮氨酸的代謝產物，通過氧化 L - 亮氨酸（α- 酮異己酸）的酮酸而在體內生成。由於只有一小部分 L - 亮氨酸被代謝成 HMB，因此只能通過直接補充 HMB 來實現藥物活性濃度的化合物在血漿和肌肉中的濃度。

## 用途

### 適用範圍

HMB 以游離酸形式，β- 羥基 β- 甲基丁酸（HMB-FA）的非處方膳食補充劑形式出售，並且作為共軛鹼的單水合鈣鹽，β- 羥基 β- 甲基丁酸鈣一水合物（HMB-Ca，CaHMB）。

### 醫療

補充性 HMB 已被用於許多臨床試驗中，作為在肌肉萎縮症狀（特別是肌肉減少症）中保存瘦體重的治療，並且已經在臨床試驗中作為與阻力鍛鍊結合的輔助療法進行研究。 根據兩項醫學評估和 7 項隨機對照試驗的薈萃分析，HMB 補充可以保留或增加肌肉減少的老年人的肌肉質量和肌肉強度 。HMB 不會出現以顯著影響老年人的脂肪量。

## 藥理學

### 藥效動力學

已經在體內鑑定了介導 HMB 誘導的人骨骼肌蛋白質合成增加的信號級聯的若干組分。與 HMB 的代謝前體 L - 亮氨酸類似，HMB 已經顯示通過磷酸化雷帕黴素的機制目標（mTOR）和隨後激活 mTORC1 來增加人骨骼肌中的蛋白質合成，這導致細胞核糖體中的蛋白質生物合成通過磷酸化 mTORC1 的直接目標（即 p70S6 激酶和翻譯阻遏蛋白 4EBP1）。已經證明在幾種非人動物物種中補充 HMB 通過未知機制增加生長激素和胰島素樣生長因子 1（IGF-1）的血清濃度，反過來通過增加的 mTOR 磷酸化促進蛋白質合成基於人體中有限的臨床證據，補充性 HMB 似乎增加生長激素和 IGF-1 在抵抗運動中的分泌。與 L - 亮氨酸不同，HMB 以人胰島素非依賴性方式減弱肌肉蛋白質分解。人們認為 HMB 通過抑制骨骼肌中泛素 - 蛋白酶體系統的 19S 和 20S 亞基以及通過不明機制抑制骨骼肌細胞核的凋亡來減少人體中的肌肉蛋白質分解。

根據動物研究，HMB 似乎在骨骼肌內被代謝成膽固醇，然後可以將其結合到肌肉細胞膜中，從而增強膜的完整性和功能。 HMB 對肌肉蛋白質代謝的影響可能有助於穩定肌肉細胞結構。一項綜述表明，觀察到的 HMB 誘導的人體劇烈運動後肌肉損傷生物標誌物（即肌肉酶如肌酸激酶和乳酸脫氫酶）的血漿濃度降低可能是由於膽固醇介導的肌細胞膜功能改善。

已顯示 HMB 在體外刺激人肌膜細胞的增殖，分化和融合，這可能增加骨骼肌的再生能力，通過增加某些肌源性調節因子（例如 myoD 和肌細胞生成素）的蛋白質表達和基因轉錄因素（如 MEF2）。HMB 誘導的人體肌細胞體外增殖是通過促分裂原活化蛋白激酶 ERK1 和 ERK2 的磷酸化作用介導的。HMB 誘導的人類肌細胞分化和體外肌肉組織加速融合到肌肉組織中是通過磷酸化 Akt（絲氨酸 / 蘇氨酸特異性蛋白激酶）介導的。

### 藥代動力學

HMB 的游離酸（HMB-FA）和單水合鈣鹽（HMB-Ca）形式具有不同的藥代動力學。 HMB-FA 相對於 HMB-Ca（2.5 小時）更容易被吸收入血液並具有較長的消除半衰期（3 小時）。HMB-FA 的組織吸收和利用比 HMB-Ca 高 25-40％。在兩種形式中，尿中排泄的攝入劑量的分數沒有差異。

攝入後，隨著腸道中鈣部分的解離，HMB-Ca 被轉化為 β- 羥基 β- 甲基丁酸酯。當攝入 HMB-Ca 劑型時，HMB 血漿濃度峰值的大小和時間取決於劑量和同時食物攝入量。較高的 HMB-Ca 劑量增加吸收速率，導致血漿 HMB 水平峰值（Cmax）不成比例地大於線性劑量 - 反應關係的預期值，並且相對於較低劑量而言發生得更早。HMB-Ca 與含糖物質的消耗減慢了 HMB 吸收速率，導致稍後發生的較低的血漿 HMB 峰值水平。

HMB 通過腎臟消除，大約 10-40％的攝入劑量在尿中排泄不變。其餘 60-90％的劑量保留在組織中或作為 HMB 代謝物排出。給藥劑量的尿中排泄的 HMB 的分數隨著劑量的增加而增加。

### 代謝

HMB 的代謝由未轉化酶催化轉化為 β- 羥基 β- 甲基丁醯 - CoA（HMB-CoA）。 HMB-CoA 被烯醯 - CoA 水合酶或另一種未表徵的酶代謝，分別產生 β- 甲基巴豆醯 - CoA（MC-CoA）或羥甲基戊二醯 - CoA（HMG-CoA)。然後通過甲基巴豆醯輔酶 A 羧化酶將 MC-CoA 轉化為甲基戊烯基 - CoA（MG-CoA），其隨後通過甲基戊烯醯 - CoA 水合酶轉化為 HMG-CoA。然後 HMG-CoA 被 HMG-CoA 裂解酶切割成乙醯 - CoA 和乙醯乙酸，或用於通過甲羥戊酸途徑產生膽固醇。

### 生物合成

HMB 通過 L - 亮氨酸（一種支鏈胺基酸）的代謝在人體內合成。在健康個體中，大約 60％的膳食 L - 亮氨酸在數小時後代謝，大約 5％（2-10％範圍）的膳食 L - 亮氨酸轉化為 HMB。絕大多數 L - 亮氨酸代謝最初是由支鏈胺基酸轉氨酶催化的，生成 α- 酮異己酸鹽（α-KIC）。 α-KIC 主要由粒線體酶支鏈 α- 酮酸脫氫酶代謝，後者將其轉化為異戊醯 - CoA 。異戊醯 - CoA 隨後被異戊醯 - CoA 脫氫酶代謝並轉化成 MC-CoA，其用於乙醯 - CoA 和其他化合物的合成。在生物素缺乏期間，HMB 可以通過烯醇 - CoA 水合酶和未知的硫酯酶從 MC-CoA 合成，其分別將 MC-CoA 轉化為 HMB-CoA 和 HMB-CoA 成為 HMB。 相對較少量的 α-KIC 在肝臟中被胞內酶 4 - 羥基苯基丙酮酸雙加氧酶（KIC 雙加氧酶）代謝，該酶將 α-KIC 轉化為 HMB。在健康個體中，這種次要途徑 - 涉及將 L - 亮氨酸轉化為 α-KIC，然後是 HMB - 是 HMB 合成的主要途徑。

## 化學

β- 羥基 β- 甲基丁酸是一種單羧酸 β- 羥基酸的天然產物，分子式為 C5H10O3。在室溫下，純 β- 羥基 β- 甲基丁酸以透明無色至淡黃色液體形式存在，其可溶於水。β- 羥基 β- 甲基丁酸的 pKa 值為 4.4，其折射率是 1.42。它可以作為其共軛鹼基 β- 羥基 β- 甲基丁酸酯陰離子的各種鹽獲得。

### 化學結構

β- 羥基 β- 甲基丁酸是有機化合物的羧酸家族的成員，並且像它們一樣，它是弱酸。它是丁酸的結構類似物，在其碳原子上帶有羥基官能團和甲基取代基。另外，其他結構類似物包括 β- 羥基丁酸和 β- 甲基丁酸。

### 合成

已經開發了多種合成 β- 羥基 β- 甲基丁酸的合成路線。首次報導的化學合成通過氧化烯烴，連位二醇和醇前體而接近 HMB：

* 1877 年，俄羅斯化學家 Michael 和 Alexander Zaytsev 報導了用鉻酸（H2CrO4）氧化 2 - 甲基戊 - 4 - 烯 - 2 - 醇製備 HMB，
* 1880 年和 1889 年，Schirokoff 和 Reformatsky 分別報導，用酸化的高錳酸鉀（KMnO4）氧化鄰位二醇 4 - 甲基戊烷 - 1,2,4 - 三醇，產生 HMB [54] [55] - 這個結果是與冷第一次合成最接近，因為冷稀 KMnO4 將烯烴氧化為鄰位順式二醇，其中熱酸 KMnO4 進一步氧化成含羰基化合物，並且當熱酸性條件用於烯烴氧化時不能獲得二醇中間體。換句話說，外消旋 4 - 甲基戊烷 - 1,2,4 - 三醇是 2 - 甲基戊 - 4 - 烯 - 2 - 醇的衍生物，β- 羥基 β- 甲基丁酸是兩者的衍生物
* 1892 年，Kondakow 報導了通過高錳酸鹽氧化 3 - 甲基丁烷 - 1,3 - 二醇製備 HMB。

根據實驗條件，丙酮和乙烯酮的環加成產生 β- 異戊內酯或 4,4 - 二甲基氧雜環丁烷 - 2 - 酮，兩者在鹼性條件下水解生成 HMB 的共軛鹼。鹵仿反應為 HMB 提供了另一種途徑，包括用次溴酸鈉或次氯酸鈉徹底鹵化雙丙酮醇的甲基酮區；丙酮醇容易從丙酮醇縮合得到。 對 HMB 的有機金屬方法涉及叔丁醇與一氧化碳和 Fenton 試劑（過氧化氫和亞鐵）的羧化。或者，可以通過真菌 Galactomyces reessii 微生物氧化 β- 甲基丁酸來製備 HMB。

### 體液中的檢測

已經使用核磁共振波譜學，液相色譜 - 質譜和氣相色譜 - 質譜法在幾種體液體中測量了天然產生的 HMB 的濃度。在健康成人的血漿和腦脊液（CSF）中，HMB 的平均摩爾濃度已經測定為 4.0 微摩爾（μM）。已經測量了健康男性 21-23 歲的肌肉液中 HMB 的平均濃度為 7.0μM。在任何年齡的健康個體尿液中，排泄的 HMB 尿濃度已經在 0-68μmol/mmol 肌酸酐的範圍內測量。在健康哺乳期婦女的母乳中，HMB 和 L - 亮氨酸的檢測範圍分別為 42-164μg/ L 和 2.1-88.5 mg / L。相比之下，HMB 已經在健康奶牛的奶中檢測到，濃度 < 20-29μg/ L 。這種濃度太低，不足以成為獲得血漿中藥物活性濃度的化合物的 HMB 的適當飲食來源。

## 參考