T淋巴细胞

**T 細胞**（英語：T cell、T lymphocyte）是淋巴細胞的一種，在免疫反應中扮演著重要的角色。T 是胸腺（thymus）的英文縮寫。T 細胞在骨髓被製造出來之後，在胸腺內進行「新兵訓練」分化成熟為不同亞型的效應 T 細胞，成熟後就移居於周圍淋巴組織中開始工作。

T 細胞膜表面分子有兩大類：T 細胞受體（TCR）和分化群分子（CD molecules），其與 T 細胞的功能相關，也是 T 細胞的表面標誌（cell-surface marker），可以用以分離、鑑定不同亞群的 T 細胞。

## 發育

### 起源

所有的 T 細胞都來源於造血幹細胞（HSC），造血幹細胞之後會分化為多能祖細胞（MPP），多能祖細胞又會分化為共同淋巴祖細胞（CLP），CLP 接下來只有三種分化路徑，即 T 細胞、B 細胞和 NK 細胞。 那些分化為 T 細胞的 CLP 將會隨著血流到達胸腺，並成為早期胸腺祖細胞 (ETP)，現在這些細胞既不表達 CD4 也不表達 CD8。這些細胞將經過一輪分裂，進入 DN1 階段。

### TCR-β 選擇

在 DN2 階段 (CD44+CD25+)，細胞上調 RAG1/2 並重排 TCR（T 細胞受體）-β 基因座，V-D-J 序列和恆定區序列，目的是產生一個有功能的 TCR-β 鏈。當細胞經過 DN3 階段 (CD44-CD25+) 時，細胞將會和 TCRβ 一起表達一個未經重排的 α- 鏈（pre-Tα），如果重排後的 β- 鏈可以和 pre-Tα 形成二聚體，細胞將產生信號停止 β- 鏈的重排。雖然這個信號需要 pre-TCR 在細胞膜上表達，不過它與 pre-TCR 和配體的結合無關。如果 pre-TCR 形成了，細胞會下調 CD25 並進入 DN4 階段 (CD25-CD44-)。這些細胞將繼續分裂並重排 TCRα 的基因座。

### 陽性選擇

雙陽性 (CD4+/CD8+) 的 T 細胞會向胸腺皮層深處遷移，並會接觸到胸腺皮層上皮細胞表面的「自體抗原」（self-antigens）。這些自體抗原結合在胸腺上皮細胞表面的 MHC 分子上，只有與胸腺細胞的 MHC 分子表現出足夠強的結合力的 T 細胞，才能接收到必要的「存活信號」，而無法接收到足夠「存活信號」的 T 細胞將會凋亡。在這個持續幾天的陽性選擇過程中，大部分的 T 細胞都會死去。

一個 T 細胞的命運就在陽性選擇的過程中被決定。在雙陽性 (CD4+/CD8+) T 細胞中，能夠與 MHC Ⅱ 類分子結合得較好的將成為 CD4 + 細胞，而和 MHC Ⅰ 類分子有更高親和力的將成為 CD8 + 細胞。將成為 CD4 + 細胞的細胞將會逐漸下調自己的 CD8，最終成為單陽性的 CD4 + 細胞。

### 陰性選擇

在陽性選擇中存活下來的 T 細胞將會向胸腺皮質邊緣和髓質區遷移；在髓質區，它們又會接觸到胸腺髓質上皮細胞（mTECs）表面的自體抗原。mTECs 會在它們的 MHC Ⅰ 類分子上呈遞來自全身各個組織的自體抗原。一些 mTECs 被胸腺樹狀細胞吞噬，它們的自體抗原就會呈遞在樹狀細胞的 MHC Ⅱ 類分子上（經過了陽性選擇的 CD4 + 細胞只能識別 MHC Ⅱ 類分子）。在這裡，與自體抗原表現出過強的親和力的 T 細胞會接收到凋亡信號並凋亡（在這些細胞中也有一部分會成為調節 T 細胞），存活下來的細胞就作為成熟的初級 T 細胞離開胸腺。這一過程是中樞免疫耐受的重要組成部分，其意義在於篩選掉可能對自體抗原產生反應的 T 細胞，從而避免自體免疫疾病的發生。

### 胸腺輸出

經過陽性選擇和陰性選擇，最初到達胸腺的 T 細胞中有 98% 死亡，存活下來的 2% 成為了具有成熟免疫功能的 T 細胞。胸腺產生成熟 T 細胞的數量大致隨著個體衰老而減少，在中年人的體內，胸腺的大小平均每年縮小 3%。所以，對中老年人而言，外周 T 細胞的增殖和再生對於免疫系統的意義更大。

## 分類

T 細胞根據功能的差異被分為幾個亞型。雖然在胸腺中就分化出了 CD4 + 和 CD8 + 兩者，但是在外周Ｔ細胞還會發生進一步的分化。

### 常規適應性 T 細胞

#### 輔助性 CD4+ T 細胞

輔助性 T 細胞（TH 細胞）對其他淋巴細胞的活動起輔助作用，包括 B 細胞向漿細胞和記憶 B 細胞的發育，以及細胞毒性 T 細胞和巨噬細胞的激活。它們也被稱為 CD4+ T 細胞，因為它們的細胞表面有 CD4 蛋白的表達。輔助 T 細胞在遇到抗原呈遞細胞（APC）表面 MHC-II 分子結合的外部抗原時被激活，一旦被激活就會快速分裂並開始分泌調節免疫反應的細胞因子。輔助 T 細胞在受到不同細胞因子刺激的情況下，也會進一步分化成不同亞型的輔助 T 細胞。它們是已知的 HIV 病毒的目標細胞，在愛滋病發病時會急劇減少。**濾泡輔助性 T 細胞**是參與體液應答的 CD4 陽性輔助性 T 細胞的一個亞群，屬一類專門為 B 細胞提供幫助的 CD4+ T 細胞。

#### 調節性 CD4+ T 細胞

[調節性 T 細胞]（Treg 細胞）舊稱抑制性 T 細胞，對於免疫耐受至關重要。它們的主要工作就是及時有效的結束免疫反應，以及抑制那些從陰性篩選中逃逸的自體免疫 T 細胞，防止免疫反應對抑制性機體自身造成過度損害。

調節性 T 細胞既可以在胸腺中發育分化完成，稱為胸腺調節 T 細胞；也可以在外周組織受免疫反應誘導分化，稱為外周調節 T 細胞。兩者都表達 FOXP3 作為其細胞表面標誌物，FOXP3 基因的突變會影響調節 T 細胞的發育，並誘發致命的自體免疫病 IPEX。

其他幾類不表達 FOXP3 基因的 T 細胞具有免疫抑制作用，例如 Tr1 細胞和 Th3 細胞。Tr1 與 IL-10 相關，Th3 與 TGF-beta 相關。最近，Th17 細胞也被列入此類免疫抑制細胞之中。

#### 細胞毒性 CD8+ T 細胞

細胞毒性 T 細胞 (CTLs, killer T cells) 負責殺傷被病毒感染的細胞和癌細胞，在對器官移植的免疫排斥中也有參與。其特點在於細胞表面的 CD8 蛋白質。它通過識別所有有核細胞表面的 MHC-I 分子上的短肽抗原，來分辨正常細胞和應殺傷的異常細胞。細胞毒性 T 細胞還可分泌重要的細胞因子 IL-2 和 IFNγ，來影響其他免疫細胞的功能，特別是巨噬細胞和 NK 細胞。

#### 記憶性 T 細胞

還未結合過外部抗原的初級 T 細胞，一旦結合了抗原呈遞細胞表面 MHC 分子所包裹的外部抗原，就會開始增殖分化為效應 T 細胞和**記憶 T 細胞**（其他信號適當的共刺激對這一過程也是必要的）。曾經，人們認為記憶 T 細胞只分為中央記憶 T 細胞和效應記憶 T 細胞。但是之後，新的記憶 T 細胞種類不斷被發現，例如組織駐留記憶 T 細胞 (Trm) 等等。記憶 T 細胞的共同特點在於其壽命較長（可長達數十年），而且在識別到特定抗原時可以快速分裂為大量的效應 T 細胞。通過這樣的方式，記憶 T 細胞就為人體的免疫系統保存了對之前感染過病原體的「記憶」。記憶 T 既可以是 CD4 + 也可以是 CD8+，一般會表達 CD45RO。

### 類固有 T 細胞

#### 自然殺傷 T 細胞

自然殺傷 T 細胞 (NKT 細胞)，請不要把它和固有免疫中的自然殺傷細胞（NK 細胞）混淆。 與一般 T 細胞識別 MHC 分子上的肽鏈抗原不同，NKT 識別的是 CD1d 分子上結合的糖蛋白抗原。被激活後，它們可以執行類似輔助 T 細胞和細胞毒性 T 細胞的功能，即釋放細胞因子和細胞毒素。有證據表明，它們能夠識別並殺滅某些腫瘤細胞和被疱疹病毒感染的細胞。

#### 黏膜相關的不變 T 細胞

黏膜相關的不變 T 細胞（MAIT）具有固有免疫效應細胞的特質。在人體內，MAIT 細胞分布於血液、肝臟、肺部、黏膜，具有抵禦微生物感染的能力。MHC-I 的類似物，MR1，可以向 MAIT 細胞呈遞細菌產生的代謝物抗原。接受了 MR1 呈遞的外部抗原後，MAIT 細胞可以釋放促炎症細胞因子並裂解被細菌感染的細胞。MAIT 也可以通過不依靠 MR1 的信號通路激活。除了表現出類似固有免疫的功能外，MAIT 細胞也輔助獲得性免疫反應，甚至表現出類似記憶細胞的特徵。此外，MAIT 也被認為在自體免疫病中發揮作用，如多發性硬化、風濕和炎症性腸病，雖然決定性的證據還有待發現。

#### γδ T 細胞

γδ T 細胞代表了 T 細胞中一小部分不表達 αβ-TCR 而表達 γδ-TCR 的類型，在小鼠和人體內僅占全部 T 細胞的 2%；在兔子、綿羊和雞體內，γδ T 細胞占全部 T 細胞的比例則可能高達 60%。它們主要分布在腸道黏膜，作為一類上皮內淋巴細胞。關於其抗原識別的細節我們仍知之甚少，不過似乎 γδ T 細胞並不受限於 MHC 分子的呈遞。特別的是，γδ T 細胞能夠對一類磷酸類抗原做出快速的反應，而這類抗原物質在各種細胞（細菌、植物、癌細胞等）中都有發現。

## 活化

CD4+ T 細胞的激活需要 T 細胞上的 TCR 和共受體（CD28 或 ICOS），抗原呈遞細胞上的 MHCII 和共激活分子兩對分子的分別，同時結合。僅其中一對的結合，無法產生有效的 T 細胞激活。理想的 CD8+ T 細胞激活則依賴於 CD4+  T 細胞的信號轉導。CD4 + 細胞可以在初級 CD8 T 細胞的初次免疫應答中給予幫助，並且在急性感染的後期維持 CD8+ 記憶 T 細胞的活性。所以，CD4+ T 的激活對於 CD8+ T 細胞的活動是有利的。

相比於 MHC 分子上的抗原，抗原呈遞細胞的共激活分子一般是由病原體的副產物、熱休克蛋白或者壞死的細胞碎片誘導表達的。共刺激機制被認為可以避免自體免疫的發生，因為即使 T 細胞錯誤地結合了自體抗原，也可能因為沒有受到合適的共刺激而無法正常活化。一旦 T 細胞被正確地活化，它的細胞表面蛋白表達就會發生巨大的改變，活化 T 細胞的標誌蛋白包括 CD69，CD71，CD25 (也是調節 T 細胞的標誌) 和 HLA-DR (人類 T 細胞的特異標誌)。CTLA-4 在活化 T 細胞表面的上調，對共激活受體有競爭性抑制作用，可以避免活化 T 細胞的過度活化。活化 T 細胞的表面糖基化情況也有改變。

T 細胞受體（TCR）是由幾種蛋白質組合成的複合體。TCR 的兩個主要組分是由兩個獨立基因分別編碼的 TCRα 和 TCRβ，其他的組分包括 CD3 家族的蛋白：CD3εγ 和 CD3εδ 的異二聚體，以及最重要的 CD3ζ 同二聚體。CD3ζ 同二聚體上共有 6 個 ITAM 基序，可被磷酸化並啟動一系列級聯反應，導致 TCR 複合體的聚集。

雖然在絕大部分情況下 T 細胞活化都依賴於 TCR 對抗原的識別，其他的活化途徑也有被發現，例如細胞毒性 T 細胞可以被其他 CD8 T 細胞識別並導致自身的極化。T 細胞活化的過程也受到活性氧類物質的影響。

### 抗原識別

T 細胞的主要特點就是能夠分辨正常細胞和異常細胞的能力。不論是正常細胞還是異常細胞，都會表達大量的 MHC - 抗原多肽複合體（pMHC）。雖然 T 細胞與正常細胞的 pMHC 有一定結合力，但是 T 細胞並不會被激活；但即使異常細胞的 pMHC 與正常細胞只有細微的差別，也能夠刺激 T 細胞發生免疫反應。這樣對不同抗原完全不同的反應特徵稱為 T 細胞的**抗原識別**，關於這一機理實現的具體細節如今仍然沒有定論。

## 臨床意義

### 缺陷

**T 細胞缺陷**可能意味著 T 細胞數量的減少或者 T 細胞功能的缺失。完全的 T 細胞缺陷可能來自於一些遺傳因素，例如嚴重複合型免疫缺乏症 (SCID)、歐門氏症候群或軟骨毛髮發育不全。[46] 部分的 T 細胞缺陷可能是由於獲得性免疫缺陷症候群 (AIDS)、遺傳性的迪喬治症候群 (DGS)、染色體斷裂症候群 (CBSs)，或者 B 細胞和 T 細胞的複合缺陷，例如毛細血管擴張性運動失調 (AT) 和歐德里症候群（Wiskott–Aldrich syndrome）。

T 細胞缺陷患者面臨的主要風險，主要是一些細胞內病原體，例如單純疱疹病毒、分枝桿菌和李斯特菌。同時，真菌感染在 T 細胞缺陷患者身上往往也很常見且嚴重。

### 癌症

T 細胞癌變誘發的腫瘤稱為 T 細胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中約占 10%。

### 耗竭

**T 細胞耗竭**是一種 T 細胞功能失常的狀態，其表現為進展性的功能喪失、基因表達譜的變化、和抑制性細胞因子的持續分泌。T 細胞耗竭可能發生於慢性感染、敗血症、癌症的進程中。耗竭的 T 細胞即使再次暴露於抗原刺激之中也無法恢復正常功能。

#### 慢性感染和敗血症

T 細胞耗竭的直接原因包括持續的抗原刺激、以及 CD4 細胞的缺失。長時間的抗原暴露和高病毒負載可以加重 T 細胞耗竭的程度。2-4 周的持續抗原暴露就可導致 T 細胞耗竭。另一個可以導致 T 細胞耗竭的因素是包括 PD-1 在內的一系列抑制性受體。細胞因子 IL-10 或 TGF-β 也可以導致耗竭。調節 T 細胞因為可以分泌 IL-10 和 TGF-β，也與 T 細胞耗竭相關。在阻斷 PD-1 受體並減少調節 T 細胞數量後，T 細胞耗竭的情況可以得到反轉。[58] 在敗血症中，抑制性的細胞因子風暴也會造成 T 細胞耗竭。現在已有致力於通過阻斷抑制性受體的方式來治療敗血症的療法研究。

#### 器官移植

與感染時的情況類似，器官移植帶來的持續異種抗原暴露也會造成 T 細胞耗竭。腎移植後，T 細胞應答能力會隨時間減弱。這些數據說明 T 細胞耗竭導致的 CD8+ T 細胞數量減少可能是器官移植耐受中的重要一環。已有幾項研究證明了慢性感染對器官移植後的免疫耐受和長期生存有利，而 T 細胞耗竭起著一定介導的作用。雖然已有 T 細胞耗竭對器官移植有利的證據，但是 T 細胞耗竭同時帶來的感染和癌變風險依然不能忽視。

#### 癌症

在癌症進程中，T 細胞耗竭顯然對癌組織的存活有利。已有研究證明癌細胞和一些癌症相關細胞可以主動地誘導 T 細胞耗竭的發生 。在白血病中，T 細胞耗竭也與其復發相關。一些研究甚至提出可以基於 T 細胞抑制性受體 PD-1 的表達狀態來預測白血病復發的情況。由於免疫抑制性受體與 T 細胞耗竭以及癌症之間的關係，近年來有大量的研究和臨床試驗致力於通過阻斷免疫抑制性受體來治療癌症，其中有一些已經被認定有效並投入臨床使用。

## 參見

* 白血球
* B 細胞
* 嵌合抗原受體 T 細胞

## 參考文獻

## 外部連結

* Immunobiology, 5th Edition（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* niaid.nih.gov – The Immune System
* T-cell Group – Cardiff University
* (Successful!) Treatment of Metastatic Melanoma with Autologous CD4+ T Cells against NY-ESO-1（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）.
* The Center for Modeling Immunity to Enteric Pathogens (MIEP)（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
* Anthony J. Davies. The tale of T cells. Immunology Today: 137–140. [2018-04-02]. doi:10.1016/0167-5699(93)90216-8. （原始內容存檔於 2018-06-29）.