Orthomyxoviridae

**正黏液病毒科**（**Orthomyxoviridae**，希臘文 _Orthos_ 有「正確，直」之意；_myxo_ 有「粘液」之意）屬於負鏈 RNA 病毒，共有六個屬，此科的病毒可感染脊椎動物。造成流行性感冒的病毒正是正黏液病毒科的一員，屬於負鏈 RNA 病毒。正黏液病毒科可分為五屬病毒，三屬為流行性感冒病毒，分為 A 型、B 型及 C 型流行性感冒病毒，以及傳染性鮭魚貧血病毒屬和托高土病毒屬。流行性感冒病毒可以感染人、馬、豬及禽類（參見禽流感），其中 A 型流行性感冒病毒可以感染人、豬、馬及鳥類，而 B 型流行性感冒，僅可感染人類。C 型流行性感冒病毒僅感染人、豬，造成之病害較少。 A 型及 B 型流行性感冒病毒之感染力非常強，傳播速度非常快，可以稱之為最重要的疾病之一，感染範圍遍及世界各大洲。水禽類，尤其是候鳥，為各不同血清型病毒之帶原者及病毒重組之動物。傳染性鮭魚貧血病毒感染鮭魚，托高土病毒則可以感染脊椎動物及非脊椎動物，如蚊子和海蝨。

本科中有三屬為流感病毒，其分類方法依照其表面 NP 及 M 抗原相異性：

* 甲型流感病毒：感染人、鳥，和其他爬蟲類，是大流行的元兇。
* 乙型流感病毒：人、海豹
* 丙型流感病毒：感染人、豬、狗

## 分類

按系統分類學，此科屬於 RNA 病毒的 ssRNA (-)，其關聯物種及血清型如下表所示：

## 病毒學

### 形態學

流行性感冒病毒係依其基質蛋白（matrix protein）及內部核糖核蛋白（ribonucleoprotein；可溶性抗原）之抗原特性而分為 A、B 及 C 三種，外層蛋白包括血球凝集素（hemagglutinin，HA）及神經氨酸酶（neuraminidase, NA）兩種，也為組成流行性感冒的抗原成份。流行性感冒病毒依其血球凝集素及神經胺酸酶之抗原性不同可再分為數種亞型，現今已知血球凝集素已有十六種（H1-H16），神經胺酸酶則有九種。C 型流行性感冒之化學性及結構性與 A 及 B 型流行性感冒皆十分相似，但它缺少神經胺酸酶，只有一種血球凝集素酶，在病毒表面上具有一特殊的接受器（receptor），使病毒表面呈蜂窩狀，而 A 型及 B 型流行性感冒很少呈蜂窩狀。

流行性感冒病毒在電子顯微鏡下有絲狀及多形性二種，但大部份為多形性，負染色時常為 70 - 120 nm 之圓形顆粒。新分離的流行性感冒病毒顆粒，其大小及形狀皆不一致，絲狀者經常可長達幾百奈米（nanometer），甚至長達 4,000 nm，有時可以見到一些奇形怪狀者，流行性感冒病毒與其它病毒不同的是它的整個病毒表面有約略等距間隔的突起，一種為長約 10 - 14 nm，寬約 4 nm ，橫切面為三角形，含有血球凝集素的桿狀突起，另一為長約 9 nm，寬約 5 nm，含有神經胺酸酶的圓柱狀突起。

在針狀突起層下面為一包圍基質蛋白及核酸蛋白之脂質被膜， A 型流行性感冒病毒之核蛋白衣（nucleocapsid）含有與病毒 RNA 相連的 RNA 聚合酶， B 型及 C 型流行性感冒病毒之核蛋白衣亦可能有相同的結構。病毒封套（envelope）厚度為 6 至 8 nm，當封套破裂或染色液滲入時，可能會看到核酸呈摺疊狀平行的條狀結構。以清潔劑處理也可能會得到大小不等的極度捲曲形狀的核蛋白衣。

C 型流行性感冒病毒外型與 A 或 B 型結構大致相同，不容易區分，有時可見病毒表面有六角型的結構，通常在電子顯微鏡下，同一視野中可能會同時見到這兩種不同形狀的病毒顆粒。

血球凝集素可附著於不同動物的紅血球，而使紅血球凝集，而神經胺酸酶與病毒離開寄主細胞有關，神經胺酸酶會分解膜上的神經胺酸，而使病毒由寄主細胞脫離感染其他細胞。 C 型流行性感冒病毒也含有可破壞流行性感冒接受器的酶，但它與神經胺酸酶不同。

### 基因體

這一科的病毒包含 6 至 8 條的 負義 單股 rna 片段。

總基因體長度為 12000 至 15000 個核苷酸 (nt)。最大的片段含 2300 至 2500 個核苷酸 ; 次大的片段含 2300 至 2500 個核苷酸 ; 第三大的片段含 2200 至 2300 個核苷酸 ; 第四大的片段含 1700 至 1800 個核苷酸 ; 第五大的片段含 1500 至 1600 個核苷酸 ; 第六大的片段含 1400 至 1500 個核苷酸 ; 第七大的片段含 1000 至 1100 個核苷酸 ; 第八大的片段含 800 至 900 個核苷酸。基因體片段在兩末端皆有重複序列。5' 端以 12 至 13 個核苷酸重複 ; 3' 端則以 9 至 11 個核苷酸重複。在本科的各屬病毒中皆然。重複序列多數發生在 RNA 片段上，且在所有 RNA 病毒發生。殼體內的核醣核酸為完整的基因體。每一株病毒可能都包含有缺陷的干擾副本。

### 結構

以下的描述適用於 A 型流感病毒，但其他流感病毒的結構均與其類似:

A 型流感病毒直徑約 80 至 120 nm ，通常大致呈現球狀，但也有絲狀的流感病毒存在。與一般的病毒不同，A 型流感病毒的基因體並非僅由一條核醣核酸組成；相反地，它包含八條單股負義 RNA 片段 (共 13500 個鹼基對)。這些 RNA 片段編碼共 11 個蛋白質 (HA, NA, NP, M1, M2, NS1, NEP, PA, PB1, PB1-F2, PB2)。這些病毒蛋白中最具代表性的是 血球凝集素 與 神經氨酸酶，它們兩個是病毒外表面上的糖蛋白。神經氨酸酶是一種能夠將病毒複製體自受感染細胞釋放的酵素，作用機制為催化水解成熟病毒顆粒與宿主細胞間的糖苷鍵。相較之下，血球凝集素是一種凝集素，負責將病毒結合到目標細胞上，並使病毒基因體能夠進入目標細胞。血球凝集素 (H) 與神經氨酸酶 (N) 是抗病毒藥物的作用對象。這兩種蛋白能夠被抗體識別，也就是說，它們被視作抗原。抗體對這兩種蛋白的反應被用來分類不同血清型的 A 型流感病毒，因此在 _H5N1_ 的名稱中使用了 _H_ 與 _N_。

### 複製週期

一般而言，流感是由感染病毒的哺乳類在咳嗽或是打噴嚏時，形成帶有病毒的氣膠並以此進行傳播；或者經由受感染鳥類的糞便傳播。流感也能夠透過唾液、鼻分泌物、糞便與血液傳播。感染透過接觸這些體液或受汙染的表面發生。流感病毒在體溫可以保持一周的感染力；在零度時則可以超過三十天；在極低溫的環境下 (如東北西伯利亞的湖泊)，流感病毒能夠無期限地保持感染力。消毒劑與清潔劑可以輕易地對流感病毒達成減活的效果。

透過血球凝集素與肺、喉嚨處的上皮細胞表面的唾液酸受體之間形成的鍵結，病毒能夠結合到目標細胞上 (感染過程示意圖的階段 1)。目標細胞經由內吞作用將病毒帶入。在酸性的胞內體裡，部分的血球凝集素蛋白會連接病毒的封套與囊泡的雙層磷脂質膜，從而將病毒 RNA 分子 (vRNA)、輔助蛋白與 RNA 依賴性 RNA 聚合酶釋入細胞質 (階段 2)。這些蛋白質與病毒 RNA 分子形成一個複合體，接著被送入細胞核。在細胞核內，RNA 依賴性 RNA 聚合酶開始合成互補的正義 cRNA (階段 3a、3b)。cRNA 或被運輸到到細胞核外 (階段 4)，或停留在核內。新合成的病毒蛋白會由高爾基體分泌到細胞膜上 (例如神經氨酸酶和血球凝集素，如階段 5b 所示)，或是運回細胞核內，與病毒 RNA 結合，形成新的病毒基因體 (階段 5a)。其他病毒蛋白在宿主細胞內有著複雜的行為，諸如降解細胞的 mRNA 並利用由此釋出的核苷酸合成病毒 RNA，或是抑制宿主細胞 mRNA 的轉譯作用。

單股負義 RNA (用以形成新的病毒基因體)、RNA 依賴性 RNA 聚合酶與其他病毒蛋白共同組合成病毒粒子。血球凝集素與神經氨酸酶分子聚集到細胞膜上，形成突起的結構。病毒 RNA 與病毒核蛋白緊接著離開細胞核，並進入上述細胞膜上的突起結構 (階段 6)。成熟的病毒粒子以宿主細胞的磷脂質膜包裹成球狀，帶著膜上的血球凝集素與神經氨酸酶自宿主細胞出芽 (階段 7)。與起初附著於宿主細胞上的情形相同，病毒封膜上的血球凝集素會與細胞膜形成鍵結。一旦神經氨酸酶將唾液酸殘基與宿主細胞間的鍵結水解，成熟的病毒便會脫離宿主細胞。

正黏液病毒是少數在細胞核中複製 RNA 的病毒之一。這是因為正黏液病毒科的病毒無法自行合成 mRNA。它們通過稱為端帽捕獲 (cap-snatching) 的程序，將宿主細胞的 RNA 用作引子，以啟動病毒 mRNA 的合成。進入細胞核後，RNA 聚合酶 PB2 會結合到 mRNA 前體的 5' 端帽上。接著 RNA 聚合酶 PA 將 mRNA 切除，留下 5' 端帽片段，用作複製病毒 mRNA 的引子。5' 端帽對於 mRNA 而言是必須的，因為宿主細胞的核糖體可以辨識 5' 端帽，並開啟 mRNA 的轉譯。

由於缺少與校正 RNA 相關的酶，RNA 依賴性 RNA 轉錄酶的錯誤率約為每一萬個核苷酸 (約略是流感病毒 RNA 的長度) 發生一次誤寫。所以，幾乎每一個新合成的流感病毒基因體都包含至少一個突變點。. 流感病毒的基因體被分散到八段獨立的 RNA 片段中。因此，當多於一種品系的流感病毒同時感染同一個宿主細胞 (重複感染) 時，RNA 片段可能會重新分配。由此產生的基因片段的替換會使子代病毒表現新的行為。這些可能發生的行為包含感染新的物種，以及對原宿主物種針對病毒舊有抗原的免疫能力產生抗性 (一般稱為抗原轉移)。

## 分類

本科下有三個流感病毒屬：A 型流感病毒屬、B 型流感病毒屬與 C 型流感病毒屬。每一個屬都只包含一個物種，或者類型。它們分別是：A 型流感病毒、B 型流感病毒與 C 型流感病毒。A 型與 C 型流感病毒皆能感染多種物種，而 B 型流感病毒的宿主幾乎只限於人類。

### A 型流感病毒

A 型流感病毒可再根據其表面的血球凝集素 (HA 或 H) 與神經氨酸酶 (NA 或 N) 再細分為多個亞型。實驗已經辨識並確認了十六個血球凝集素與九個神經氨酸酶的血清型。

除此之外，在 A 型流感病毒體間仍存在有許多變異。於是，每一個流感病毒株都被以特定的命名方式確認。命名的原則包含首先將其分離的地點、表示分離順序的編號、分離的年份，以及血球凝集素與神經氨酸酶的血清型。

以下為病毒命名的範例:

1. A / 布里斯本 / 59/2007 (H1N1)
2. A / 莫斯科 / 10/99 (H3N2)

A 型流感病毒在三種流感病毒中是對人類最致命的病原體，並且造成大部分的嚴重疾病。下面依照流行病爆發時的死亡人數，排列出已識別的血清型:

* H1N1 在 1918 年引發 "西班牙型流行性感冒"，在 2009 年引發 "豬流感"。
* H2N2 在 1957 年引發 "亞洲流感"。
* H3N2 在 1968 年引發 "香港流感"。
* H5N1 可能導致大流行。
* H7N7 擁有少見的人畜共通的可能性。
* H1N2 造成地區性的人、豬流感。
* H9N2、H7N2、H7N3、H10N7。

### B 型流感病毒

B 型流感病毒的專一性幾乎僅限於人類，且相對於 A 型流感病毒而言並不普遍。除了人類以外，目前已知能夠感染 B 型流感病毒的動物只有海豹。本型流感病毒的突變速率僅約 A 型流感病毒的 1/2 到 1/3，因此其基因多樣性較低，且只有一種血清型。由於 B 型流感病毒的抗原變異性偏低，人類通常在幼年即可獲得一定程度的免疫。然而，B 型流感病毒的持續突變仍舊破壞了終身免疫的可能性。偏低的突變率以及狹隘的寄宿範圍 (這使跨物種的抗原轉移無法發生) 導致抗原罕有變異，從而確保了 B 型流感病毒的感染不會演變為大規模的流行事件。

### C 型流感病毒

C 型流感病毒能夠感染人類與豬，並造成嚴重的疾病與地區性的流行病。然而，相較其他類型的流感病毒，C 型流感病毒並不普遍，且通常只對孩童造成輕度的病症。

## 活性與消毒

感染哺乳動物的病毒通常不太穩定，但基本上能夠在黏膜的分泌物中存活數小時。禽流感病毒可以在室溫下的蒸餾水中存活 100 天，若是在 17 °C（63 °F）下則可存活 200 天。禽流感病毒在糞肥中失去活性的時間較短，但在鳥籠內的糞便中仍可保持約 2 周的活性。禽流感病毒在冰凍的環境下可以無限期地保持活性。流感病毒可以漂白水、70% 的酒精、醛類、氧化劑以及四級銨離子化合物完成消毒。以 133 °F（56 °C）加熱 60 分鐘，或是使用強酸同樣能夠使流感病毒失去活性。

## 疫苗與預防

疫苗及藥物可以分別用來預防及治療流行性感冒。針對 A 型流感病毒的疫苗含有去活或減活的 H1N1 與 H3N2 病毒粒子，對於 B 型流感病毒而言亦然。由於自然界中病毒的抗原性持續演化，每年都必須更新疫苗的成分，即病毒株的品系。然而，當疫苗給予接種者的免疫能力並未涵蓋自然界中病毒的抗原時，疫苗接種便無法提供適當的保護。即便疫苗提供的免疫能力能夠攻擊病毒的抗原，病毒產生突變，致使疫苗失去保護功能的情形亦時常發生。金剛烷胺與金剛乙胺可以用作治療流行性感冒的藥物，作用機制為干擾 M2 蛋白，從而抑制病毒粒子由衣殼中釋放。奧司他韋 (商品名：克流感)、Zanamivir、Peramivir 則能夠透過干擾神經氨酸酶，抑制病毒粒子自受感染細胞中釋放。比起使用奧斯他韋等阻斷神經胺酸脢的藥物，病毒逃脫性突變的發生頻率在使用金剛烷胺與金剛乙胺時較高。

## 流行病學

台灣於 1972 年時首次發現家禽流行性感冒病毒感染症，血清型為 H6N1 ，現今在台灣 H 血清型共十型 (H1,2,3,4,6,7,8,10,11,14)， N 血清型共八型 (N1,2,3,4,6,7,8,9) ，其組合共十五種。A 型流行性感冒病毒對豬而言，可造成嚴重的增殖性壞死性肺炎。

## 參考文獻

* Hoyle, L. The Influenza Viruses. Virology Monographs (Springer-Verlag). 1969, **4** [2015-01-11]. ISBN 3-211-80892-2. ISSN 0083-6591. OCLC 4053391. （原始內容存檔於 2015-04-13）.

## 外部連結