Interleukin_1

**白介素 - 1 族**（interleukin-1 family）又稱**白血球介素 - 1 族**、**介白素 - 1 族**，包括 11 種細胞因子，在機體控制免疫和發炎反應中具有重要作用。

## 發現

這些細胞因子的發現始於 1943 年至 1948 年間，Menkin 和 Beeson 對兔子腹腔細胞釋放的致熱原蛋白質的性質進行的研究。後來又有幾名研究者研究了發燒與感染和發炎之間的關係。由於對巨噬細胞和淋巴球產生的可溶性因子發現的性質越來越多，就根據生物性質發明了「白介素」（英語：Interleukin）一詞。巨噬細胞的產物稱為白介素 - 1（英語：Interleukin 1, IL-1），淋巴球產物稱為白介素 2。此時，還不知道它們的胺基酸序列。

1985 年，從巨噬細胞 cDNA 文庫提取出來了兩種不同但類似的互補 DNA 編碼蛋白，又將 IL-1 分成了 IL-1α 和 IL-1β 兩種。

## 白血球介素 1 族

白血球介素 1 族包括 11 種細胞因子，它們組成了促炎細胞因子的複雜網絡。這些細胞因子通過調控白血球和內皮細胞的整合素的表現，啟動和控制發炎反應。

由於 IL-1α 和 IL-1β 最先發現而且促炎能力最強，對它們的研究也最多。IL-1Ra 是它們的自然拮抗劑。它們都會與 IL-1 受體結合，通過轉接蛋白 MyD88 激發信號。拮抗劑會與前兩者爭奪受體，控制促炎活動。

### 合成

除了拮抗劑 IL-1Ra，白血球介素 1 族其它成員都是先合成前體蛋白。之後前體蛋白進行水解，形成更短的「成熟蛋白」。此種蛋白前體的水解沒有信號肽，也不經過高基氏體處理。

IL-1α 與 IL-33 的前體都可以與相應受體結合活化信號傳導，但 IL-1β 和 IL-18 的前體不能，必須經切割後才能結合相應的受體。

## 命名

白血球介素 1 族有 11 個基因結構相似的成員。首先被鑑別出 4 個成員：IL-1α、IL-1β、IL-1Ra 和 IL-18。發現另外 5 個成員後，改用了新的命名系統，舊的成員分別改用了名稱 IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3 和 IL-1F4。

但新趨勢是：回歸舊名字。2010 年，世界各地的實驗室都認為，IL-1α、IL-1β、IL-1Ra 和 IL-18 更加知名。因此建議將 IL-1F6、IL-1F8 和 IL-1F9 改名為 IL-36α、IL-36β 和 IL-36γ, 。它們雖由不同的基因編碼，但使用相同的受體（複合體 IL-1Rrp2 和輔助受體 IL-1RAcP），傳遞的信號也基本相同。它們的拮抗劑 IL-1F5 被建議命名為 IL-36Ra，仿照 IL-1α、IL-1β 拮抗劑 IL-1Ra 的命名方法。另外建議將 IL-1F7 命名為 IL-37，這樣就可以將其剪接變體像 IL-37a、IL-37b 命名了；將 IL-1F10 命名為 IL-38。

## 信號傳導

IL-1α 和 IL-1β 會與同一受體 IL-1RI 結合。拮抗劑 IL-1Ra 也會與這一受體結合，但不會活化進一步的信號傳導，因此會通過與其競爭參與調控。

IL-1α 或 IL-1β 首先與 IL-1RI 的首條胞外鏈結合，這會集中輔助受體 IL-1 受體輔助蛋白（IL-1RAcP），信號傳導與 IL-18 和 IL-33 對 IL-1RI 的活化需要它。

在 IL-1α 或 IL-1β、IL-1RI、IL-1RAcP 裝配好受體之後，胞質內 Toll 和 IL-1R 樣 (TIR) 結構域開始裝配這兩個胞外銜接蛋白。這兩個蛋白叫髓樣分化主反應基因 88（MYD88）和白血球介素 1 受體蛋白激酶（IRAK） 4。IRAK4 磷酸化作用之後，IRAK1、IRAK2 和腫瘤壞死因子受體相關因子（TRAF）會跟著磷酸化。TRAF6 是一種泛激素 E3 連接酶，會與泛激素 E2 連接酶複合體共同作用，將連有 K63 的聚泛素鏈連到一些 IL-1 信號中間體上，如 TGF-β 活化的蛋白激酶（TAK-1）上。這會促進 TAK-1 與 TRAF6、MEKK3 之間的聯繫。
這些信號途徑可以活化多個轉錄因子，例如 NF-κB, AP-1、JNK 和 p38 MAPK。 

## 生物活性

巨噬細胞、單核球、纖維母細胞和樹突細胞會大量產生 IL-1，B 細胞、自然殺手細胞和上皮組織也會產生它。它在機體對抗感染中扮演重要作用。它們可以提高內皮細胞粘合係數的表現，以方便免疫活性細胞轉移到感染區域。體溫調節中心下視丘的活性也會提升，引起發燒（發燒），因此白血球介素 1 是一種內原性致熱物。IL-1 還會導致痛覺過敏、血管舒張和低血壓. 

### IL-1α

IL-1α 是一種「雙重功能細胞因子」：除了在細胞表面可以與受體結合發生作用，還可以在細胞核中控制轉錄。此點上，與 IL-33 類似。

在由間葉細胞分裂的細胞和上皮細胞中，IL-1α 的前體蛋白不斷合成，儲存細胞質中。而在單核球和巨噬細胞里是從頭合成的。前體由鈣蛋白酶加工，釋放 16-kDa 的 N 端前片段切割產物 ppIL-1α，此產物包含核定位序列，轉移到細胞核後會擔任轉錄因子。

IL-1α 的前體包含 N 端和 C 端受體相互作用的結構域，其會起到損傷相關的模式分子（DAMPs）的作用。DAMPs 也叫警報素，是免疫系統的警報信號，會被先天免疫的模式識別受體識別。簡單地說，如果免疫作用導致了細胞應激的非正常死亡（如壞死和焦亡），胞內分子釋放到了細胞外，分子因環境的酸鹼度改變會發生摺疊改變、氧化等變化，DAMPs 也就形成了。先天免疫識別會識別出這些本不該在細胞外的分子的模式。感染、受傷、局部缺血、缺氧、酸中毒和補體溶解都可以引起細胞的應激反應。另外，IL-33 的前體也屬於 DAMPs。

有趣的是，非感染引起的免疫反應只能靠 IL-1R 接受 IL-1α 信號傳導，不能靠類鐸受體。由於 IL-1α 也能引起單核球對 IL-1β 的轉錄和釋放，所以可能是 IL-1α 前體通過分子中性細胞潤濕誘發發起的免疫反應。IL-1β 可能是非感染發炎中召集巨噬細胞的的信號增強器。

IL-1α 前體和成熟 IL-1β 不含與內質網和高基氏體分泌有關的信號肽，因此會通過非常規蛋白分泌途徑分泌，此種分泌途徑的機制尚不清楚。

### IL-1β

先天免疫細胞獲得警報素後生成的轉錄因子 NF-κB 會對細胞進行刺激，合成 IL-1β 的前體。比如巨噬細胞和樹突細胞在接觸脂多醣後，脂多醣會與類鐸受體 4 結合，引發進一步的合成。（脂多醣屬於病原體相關分子模式，是一種警報素。）

在天生免疫細胞由類鐸受體或者 RIG 樣受體活化後，IL-1β 前體的合成開始。但是為了獲得與 IL-1 受體結合的能力，IL-1β 前體先要由胱天蛋白酶 - 1 剪切。胱天蛋白酶 - 1 先要由胞質模式識別受體信號傳導的炎性體活化。因此，IL-1β 的分泌需要這兩步，以及不同受體的活化。有時 IL-1β 也會被其他蛋白酶處理，比如當發生高度嗜中性球發炎時。

IL-18 也是先合成的前體，前體再由胱天蛋白酶 - 1 切開。

### IL-33

IL-33 的 31-kDa 前體合成後，可以結合到 ST2 受體和 IL-1RAcP 輔助受體，之後會將轉錄因子活化為 NF-κB 和 ERK、p38 和 JNK MAPKs。IL-33 前體可以激發這些信號，就像 IL-1α 前體可以通過 IL-1 受體激發信號一樣。但絲胺酸蛋白酶剪切後的成熟形式 IL-3395-270、IL-3399-270 和 IL-33109-270 激發發炎反應的能力更強。

除了擁有核染色質有關的功能，健康的內皮細胞內也會不斷生成 IL-33，因為如果細胞非正常死亡，它就可以以 DAMPs 的形式釋放到胞外，引發自然輔助細胞、nuocytes、輔助型 T 細胞淋巴球、肥大細胞、嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞、恆定型自然殺手細胞和自然殺傷 T 細胞產生細胞因子。它涉及過敏和寄生蟲引起的發炎反應。

## 細胞因子引發的效應器細胞因子

IL-33 與細胞因子引發的效應器細胞因子合成有關，這意味著分化的輔助性 T 淋巴球效應器細胞因子是細胞因子引發的，即使沒有 T 細胞受體對這些細胞的抗原刺激也能產生。IL-33 可以與一些 STAT5 活化劑，比如 IL-2、IL-7 或 TSLP，上調 Th2 淋巴中自身受體的表現，因為原生輔助 T 細胞、Th1 和 Th17 都沒有 ST2 受體。此上調會產生正反饋調節，導致淋巴中需要 IL-33 的信號通路更強的活化。此上調是直接由 GATA3 轉錄因子控制的。IL-33 與 IL-2、IL-7 或 TSLP 結合也可以激發細胞的增殖。從 IL-33 和 STAT5 活化的 Th2 細胞，分泌的效應器細胞因子是 IL-13，它需要 NF-κB。IL-13 的鹼基順序和結構與 IL-4 十分相似，也使用相同的二型受體活化 STAT6。

相似的功能包括，IL-1 對 Th17 細胞、IL-18 對輔助 Th1 淋巴球。IL-1 與一些 STAT3 活化劑（如 IL-6、IL-21 或 IL-23）的結合在 Th17 細胞中也有類似的正反饋作用，就像 IL-33 和 STAT5 活化劑在 Th2 細胞上的作用一樣。它們會高度上調 Th17 活化的淋巴表面 IL-1 受體和 RORγt 的表現。此信號傳導的效應器細胞因子是 IL-17A、IL-4 和 IL-6。和 IL-12 在一起的 IL-18 是 STAT4 活化劑，也通過上調 IL-18R1 受體和 T-bet 的表現對 Th1 細胞起類似作用。

## 相關疾病和臨床使用

IL-1 在神經發炎中扮演重要角色。在發炎中，腦中腫瘤壞死因子和 IL-1 的含量增多，它們的存在可能會破壞血腦屏障。IL-1 基因的多型性與多種癌症、僵直性脊椎炎和瀰漫性毒性甲狀腺腫的基因敏感性相關。

脂肪組織可以通過與免疫細胞進行互動，分泌細胞因子，抑制海馬迴的神經功能，以改變吃飯模式，以分解更多脂肪。IL-1β 的水平還可能與脂肪、認知缺陷相關：db/db 小鼠（因瘦素受體基因缺損而肥胖）的小鼠強制通過跑步訓練或手術切除減少脂肪都可以恢復認知缺陷和海馬迴中神經可塑性的缺陷；向 db/db 小鼠注入白血球間介素 1 拮抗劑也可以上述缺陷；向正常老鼠注入過多脂肪，也產生了和超重老鼠相似的發炎反應。因此，IL-1β 導致的神經發炎可以解釋，肥胖症和糖尿病導致的認知缺陷。

食物中的 IL-1β 的水平也可能與脂肪、認知缺陷相關：在餵食大鼠中高脂肪食物後，海馬迴區白血球間介素 1β 水平升高，大鼠記憶力下降。在停止餵食這類食物後，即使依然保持肥胖，這個症狀會消失。注射白血球間介素 1 拮抗劑後此症狀也會消失。

由於造血因子的特性，曾給骨髓移植病人使用。但之後發現，使用後的病人會出現系統性發炎的症狀。於是猜測封鎖受體會減輕症狀，但在臨床試驗中使用 IL-1 拮抗劑（IL-1Ra）與安慰劑相比，沒有出現顯著性差異。

現在，對於有自體免疫性疾病或淋巴瘤的病人，降低 IL-1（尤其是 IL-1β）的活性是標準的治療方法。對於有類風濕性關節炎的病人，IL-1 拮抗劑可以減輕症狀、降低關節損傷。IL-1 拮抗劑與其他療法結合，可讓高風險會發展為多發性骨髓瘤的延緩冒煙型和惰性骨髓瘤患者的病情多年不加重。由於 IL-1 拮抗劑是天然的，所以沒有毒性，也不會引起腸胃紊亂。

## 參考資料