GPCRs

**G 蛋白偶聯受體**（G protein-coupled receptor，GPCRs），是一大類膜蛋白受體的統稱。

這類受體的共同點是其立體結構中都有七個跨膜 α 螺旋，且其肽鏈的 C 端和連接第 5 和第 6 個跨膜螺旋的胞內環上都有 G 蛋白（鳥苷酸結合蛋白）的結合位點。

目前為止，只在真核生物中發現 G 蛋白偶聯受體。它們參與很多細胞訊息傳遞過程。在這些過程中，G 蛋白偶聯受體能結合細胞周圍環境中的化學物質並活化細胞內的一系列信號通路，最終引起細胞狀態的改變。已知的與 G 蛋白偶聯受體結合的配體包括氣味分子、費洛蒙、荷爾蒙、神經傳遞質、趨化因子等等。這些受體可以是小分子的醣類、脂質、多肽，也可以是蛋白質等生物大分子。一些特殊的 G 蛋白偶聯受體也可以被非化學性的刺激源活化，例如在感光細胞中的視紫紅質可以被光所活化。與 G 蛋白偶聯受體相關的疾病為數眾多，並且大約 40% 的現代藥物都以 G 蛋白偶聯受體作為靶點。

G 蛋白偶聯受體的下游信號通路有多種。與配體結合的 G 蛋白偶聯受體會發生構象變化，從而表現出鳥苷酸交換因子（GEF）的特性，通過以三磷酸鳥苷（GTP）交換 G 蛋白上本來結合著的二磷酸鳥苷（GDP）使 G 蛋白的 α 亞基與 β、γ 亞基分離。這一過程使得 G 蛋白（特別地，指其與 GTP 結合著的 α 亞基）變為活化狀態，並參與下一步的信號傳遞過程。具體的傳遞通路取決於 α 亞基的種類（Gαs、Gαi/o、Gαq/11、Gα12/13）。其中主要的兩個通路分別以由三磷酸腺苷環化產生的環腺苷酸（cAMP）和由磷脂醯肌醇 - 4,5 - 二磷酸（PIP2）水解生成的肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG）作為第二信使， 詳見環腺苷酸信號通路和磷脂醯肌醇信號通路。

## 歷史和意義

2012 年的諾貝爾化學獎頒發給了布賴恩・科比爾卡和羅伯特・萊夫科維茨，以表彰他們對於 G 蛋白偶聯受體的功能的研究。對於 G 蛋白介導的信號傳導的某些方面，至少獲得另外七項諾貝爾獎 。2012 年全球銷量最高的十種藥物中的兩種（Advair Diskus 和 Abilify）即屬此類 。

## 分類

G 蛋白偶聯受體組成了一個非常龐大的蛋白質超家族（protein superfamily）。這個超家族的具體大小尚未知曉，不過依據 DNA 序列的相似性，人們預測人類基因組中有約 800 個基因（約占整個基因組中編碼蛋白質的部分的 4%）會編碼 G 蛋白偶聯受體超家族的成員蛋白。 這些 G 蛋白偶聯受體可以被大致劃分為六個類型，分屬其中的 G 蛋白偶聯受體的基因序列之間沒有顯著的同源關係。

* A 類（或 第一類）（視紫紅質樣受體）
* B 類（或 第二類）（分泌素受體家族）
* C 類（或 第三類）（代謝型麩胺酸受體 / 資訊素）
* D 類（或 第四類）（真菌交配資訊素受體）
* E 類（或 第五類）（環腺苷酸受體）
* F 類（或 第六類）（捲曲受體（Frizzled）/Smoothened 家族）

其中第一類即視紫紅質樣受體包含了絕大多數種類的 G 蛋白偶聯受體。它被進一步分為了 19 個子類 A1-A19。最近，有人提出了一種新的關於 G 蛋白偶聯受體的分類系統，被稱為 GRAFS，即麩胺酸（Glutamate），視紫紅質（Rhodopsin），粘附（Adhesion），Frizzled/Taste2 以及分泌素（Secretin）的英文首字母縮寫。

一些基於生物資訊學的研究著眼於預測那些具體功能尚未明了的 G 蛋白偶聯受體的分類。研究者使用被稱為偽胺基酸組成的方法利用 G 蛋白偶聯受體的胺基酸系列來預測它們在生物體內可能的功能以及分類。

## 受體結構

G 蛋白偶聯受體均是膜內在蛋白（Integral membrane protein），每個受體內包含七個 α 螺旋組成的跨膜結構域，這些結構域將受體分割為膜外 N 端（N-terminus），膜內 C 端（C-terminus），3 個膜外環（Loop）和 3 個膜內環。受體的膜外部分經常帶有醣基化修飾。膜外環上包含有兩個高度保守的半胱胺酸殘基，它們可以通過形成二硫鍵穩定受體的空間結構。有些光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin）和 G 蛋白偶聯受體有著相似的結構，也包含有七個跨膜螺旋，但同時也包含有一個跨膜的通道可供離子通過。

與 G 蛋白偶聯受體相似，兩種脂聯素受體（ADIPOR1 和 ADIPOR2）也包含七個跨膜域，但是它們以相反的方向跨於膜上（即 N 端在膜內而 C 端在膜外），並且它們也不與 G 蛋白相互作用。

早期關於 G 蛋白偶聯受體結構的模型是基於他們與細菌視紫紅質（Bacteriorhodopsin）之間微弱的趨同演化關係的，其中後者的結構已由電子衍射（蛋白質資料庫資料編號：PDB 2BRD 和 PDB 1AT9）和 X 射線晶體衍射（PDB 1AP9）實驗所獲得。在 2000 年，第一個哺乳動物 G 蛋白偶聯受體 —— 牛視紫紅質的晶體結構（PDB 1F88）被解出。 2007 年，第一個人類 G 蛋白偶聯受體的結構（PDB 2R4R 和 PDB 2R4S）被解出。隨後不久，同一個受體的更高解析度的結構（PDB 2RH1）被發表出來。這個人 G 蛋白偶聯受體 ——β2 腎上腺素能受體，顯示出與牛視紫紅質的高度相似，不過兩者在第二個膜外環的構象上完全不同。由於第二膜外環組成了一個類似蓋子的結構罩住了配體結合位點，這個構象上的區別使得所有對從視紫紅質建立 G 蛋白偶聯受體同源結構模型的努力變得困難重重。

一些活化的即結合了配體的 G 蛋白偶聯受體的結構也已經被研究清楚。這些結構顯示了 G 蛋白偶聯受體的膜外部分與配體結合了之後會導致膜內部分發生構象變化。其中最顯著的變化是第五和第六跨膜螺旋之間的膜內環會向外移動，而活化的 β2 腎上腺素能受體與 G 蛋白形成的複合體的結構顯示了 G 蛋白 α 亞基正是結合在了上述運動所產生的一個空穴處。

## 生理作用

G 蛋白偶聯受體參與眾多生理過程。包括但不限於以下例子：

1. 感光：視紫紅質是一大類可以感光的 G 蛋白偶聯受體。它們可以將電磁輻射信號轉化成細胞內的化學信號，引導這一過程的反應稱為光致異構化（Photoisomerization）。具體細節為：由視蛋白（Opsin）和輔因子視黃醛共價連接所構成的視紫紅質在光源的刺激下，分子內的視黃醛會發生異構化，從「11 - 順式」變成「全反式」，這個變化進一步引起視蛋白的構象變化從而活化與之偶聯的 G 蛋白，引發下游的信號傳遞過程。
2. 味覺感覺（味道）：味細胞中的 GPCR 響應苦味和甜味物質介導味覺素 (Gustducin) 的釋放。
3. 嗅覺：鼻腔內的嗅上皮（Olfactory epithelium）和犁鼻器上分布有很多嗅覺受體，可以感知氣味分子和費洛蒙。
4. 行為和情緒的調節：哺乳動物的腦內有很多掌控行為和情緒的神經傳遞質對應的受體是 G 蛋白偶聯受體，包括血清素，多巴胺，γ- 胺基丁酸和麩胺酸等。
5. 免疫系統的調節：很多趨化因子通過 G 蛋白偶聯受體發揮作用，這些受體被統稱為趨化因子受體。其它屬於此類的 G 蛋白偶聯受體包括白介素受體（Interleukin receptor）和參與炎症與過敏反應的組織胺受體（Histamine receptor）等。
6. 自主神經系統的調節：在脊椎動物中，交感神經和副交感神經的活動都受到 G 蛋白偶聯受體信號通路的調節，它們控制著很多自律的生理功能，包括血壓，心跳，消化等。
7. 細胞密度的調節：最近在盤基網柄菌中發現了一種含有脂質激酶活性的 G 蛋白偶聯受體，可以調控該種黏菌對細胞密度的感應。
8. 維持穩態：例如機體內水平衡的調節。
9. 參與某些類型腫瘤的生長和遠端轉移。

## 機理

G 蛋白偶聯受體傳遞信號的機理包括幾個主要步驟：首先來自細胞膜外側的配體與受體相結合，引起後者的構象變化，這個過程也稱為受體的活化。發生了構象變化的受體隨即會活化附著在其細胞膜內側端的 G 蛋白，表現為 G 蛋白上原先結合的 GDP 被替換為 GTP。活化後的 G 蛋白會進一步引發一系列的下游效應，其中所涉及的具體信號通路則取決於 G 蛋白的種類。

### 配體結合位點

大部分 A 類受體的配體結合部位處於跨膜螺旋和胞外環附近，不過也有一些例外，如醣蛋白激素受體（GPHR）和多白胺酸重複 G 蛋白偶聯受體（LGR）等。其它類型的 G 蛋白偶聯受體則主要以 N 端與配體結合。 也有一些報導指出 B 類受體的跨膜螺旋上也存在潛在的變構配體結合位點。

### 構象變化

在靜息狀態下，G 蛋白偶聯受體在膜上與由 Gα、Gβ 和 Gγ 三個亞基組成的異三聚體 G 蛋白結合形成複合物。其中 Gα 亞基上結合有 GDP 分子。當有配體結合到受體上時會引起後者的構象發生變化，變成具有鳥苷酸交換因子活性的「活化構象」。活化的受體會催化 Gα 亞基捕獲 GTP 分子來交換其上結合著的 GDP。GTP 與 Gα 亞基的結合會使受體與 G 蛋白的複合物解離，受體、GTP-Gα 和 Gβ-Gγ 二聚體三者相互分開。其中後兩者可以進一步與其它蛋白相互作用從而使信號繼續傳遞下去，而自由的受體可以重新結合上一個新的 G 蛋白來開始下一輪訊息傳遞過程。

## 配體

除了部分情況下可由可見光活化外，生理條件下正常工作的 G 蛋白偶聯受體主要由配體分子所活化。可以與 G 蛋白偶聯受體結合的配體涵蓋了很多種類的信號分子，包括各種氣味分子、腺苷、肝細胞生長因子（HGF）、一些生物胺（如多巴胺、腎上腺素、正腎上腺素、組織胺和血清素等）、麩胺酸（通過代謝型麩胺酸受體）、升糖素、乙醯膽鹼（通過毒蕈鹼型乙醯膽鹼受體）、大麻素、趨化因子、介導炎症反應的一些脂質（如前列腺素等類花生酸、血小板活化因子和白三烯等）以及眾多肽類激素（如降鈣素、體抑素、生長激素、部分血管活性腸肽家族的成員、抗利尿激素、過敏毒素、濾泡刺激素、促性腺激素釋放激素、速激肽、緩激肽、蛙皮素、內皮素、γ- 胺基丁酸、黑素皮質激素、神經肽 Y、阿片肽、促甲狀腺素釋放激素和催產素等）。另外，也有些 G 蛋白偶聯受體雖然與其它已確認的受體結構上明顯相似，但是其內源配體尚未被發現，這樣的 G 蛋白偶聯受體同其它類似的受體一起被歸類為孤兒受體。

## 第二信使系統

### 環腺苷酸信號通路

### 磷脂醯肌醇信號通路

## 下游信號通路

## 調控機理

### 蛋白激酶 A 介導的磷酸化

### G 蛋白偶聯受體激酶介導的磷酸化

### 信號終止機制

## 寡聚化

## G 蛋白偶聯受體超家族的起源與演化

## 參見

* 代謝型受體
* G 蛋白偶聯受體資料庫
* 美國科學家羅伯特・萊夫科維茨與布萊恩・克比爾卡，因該領域的研究成果而獲得 2012 年諾貝爾化學獎
* 孤兒受體

## 參考資料

## 外部連結

* 醫學主題詞表（MeSH）：_G-protein-coupled+receptors_
* （英文）GPCR Cell Line
* （英文）GPCR Database. IUPHAR Database. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. [11 August 2008]. （原始內容存檔於 2012-03-20）.
* （英文）GPCRdb. [2018-03-31]. （原始內容存檔於 2020-10-27）. Data, diagrams and web tools for G protein-coupled receptors (GPCRs). ; Munk C, Isberg V, Mordalski S, Harpsøe K, Rataj K, Hauser AS, Kolb P, Bojarski AJ, Vriend G, Gloriam DE. GPCRdb: the G Protein-Coupled Receptor Database – an Introduction. British Journal of Pharmacology. 2016, **173** (14): 2195–207. PMC 4919580 . PMID 27155948. doi:10.1111/bph.13509.