Fc受體

**Fc 受體**（英文：Fc Receptor）是在某些細胞表面發現的蛋白質，其中包括 B 淋巴球、濾泡樹突細胞、自然殺傷細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、人類血小板和肥大細胞 —— 它們都有助於免疫系統的保護功能。它的名字來源於它對被稱為 Fc（可結晶片段區域）的抗體的一部分的結合特異性。Fc 受體與附著在受感染細胞或入侵的病原體上的抗體結合。它們的活性通過抗體介導的吞噬作用或抗體依賴的細胞介導的細胞毒性刺激吞噬細胞或細胞毒性細胞破壞微生物或感染細胞。一些病毒（如黃病毒）使用 Fc 受體來幫助它們感染細胞，這種機制被稱為抗體依賴性增強感染。

## 分類

有幾種不同類型的 Fc 受體，它們根據它們識別的抗體類型進行分類。與最常見的一類抗體 IgG 結合的稱為 Fcγ 受體，與 IgA 結合的稱為 Fcα 受體，與 IgE 結合的稱為 Fcε 受體。Fc 受體的類別還通過表達它們的細胞（巨噬細胞、粒細胞、自然殺傷細胞、T 細胞和 B 細胞）和每個受體的信號傳導特性來區分。

### Fcγ 受體

所有的 Fcγ 受體都屬於免疫球蛋白超家族，是調理素（標記）微生物吞噬作用最重要的 Fc 受體。該家族包括幾個成員，Fcγ 受體 I（CD64）、Fcγ 受體 IIA（CD32）、Fcγ 受體 IIB（CD32）、Fcγ 受體 IIIA（CD16a）、Fcγ 受體 IIIB（CD16b），由於其不同的分子結構，它們的抗體親和力不同。例如，Fcγ 受體 I 與 IgG 的結合比 Fcγ 受體 II 或 Fcγ 受體 III 更強。Fcγ 受體 I 還具有由三個免疫球蛋白樣結構域組成的細胞外部分，比 Fcγ 受體 II 或 Fcγ 受體 III 多一個結構域。這種特性允許 Fcγ 受體 I 結合單個 IgG 分子（或單體），但所有 Fcγ 受體必須結合免疫複合物中的多個 IgG 分子才能被激活。

不同的 Fcγ 受體對 IgG 的親和力各不相同，同樣的，不同的 IgG 亞類對每種 Fcγ 受體都有獨特的親和力。這些相互作用由 IgG CH2-84.4 位置的聚糖（寡糖）進一步調節。 例如，通過產生位阻，含有 CH2-84.4 聚糖的岩藻糖會降低 IgG 對 Fcγ 受體 IIIA 的親和力。相反，缺乏半乳糖並以 GlcNAc 部分終止的 G0 聚糖對 Fcγ 受體 IIIA 的親和力會增加。

另一種 Fc 受體在多種細胞類型上表達，在結構上與 MHC I 類分子相似。該受體也結合 IgG 並參與該抗體的保存。然而，由於這種 Fc 受體還參與將 IgG 從母親通過胎盤轉移到胎兒或通過乳汁轉移到哺乳期嬰兒，因此它被稱為新生兒 Fc 受體（FcRn）。最近，研究表明該受體在 IgG 血清水平的穩態中發揮作用。

### Fcα 受體

只有一種 Fc 受體屬於 Fcα 受體亞組，稱為 Fcα 受體 I（CD89）。Fcα 受體 I 存在於中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞、一些巨噬細胞（包括庫普弗細胞）和一些樹突狀細胞的表面。它由兩個細胞外 Ig 樣結構域組成，是免疫球蛋白超家族和多鏈免疫識別受體（MIRR）家族的成員。它通過與兩條 Fc 受體 γ 信號鏈結合發出信號。另一種受體也可以結合 IgA，儘管它對另一種稱為 IgM 的抗體具有更高的親和力。這種受體稱為 Fcα/μ 受體（Fcα/μR），是一種 I 型跨膜蛋白。這種 Fc 受體在其細胞外部分有一個 Ig 樣結構域，它也是免疫球蛋白超家族的一員。

### Fcε 受體

已知有兩種類型的 Fcε 受體：

* 高親和力受體 Fcε 受體 I 是免疫球蛋白超家族的成員（它有兩個 Ig 樣結構域）。Fcε 受體 I 存在於表皮朗格漢斯細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和嗜鹼性粒細胞中。由於其細胞分布，該受體在控制過敏反應中起主要作用。Fcε 受體 I 也在抗原呈遞細胞上表達，並控制促炎性細胞因子的重要免疫介質的產生。
* 低親和力受體 Fcε 受體 II（CD23）是一種 C - 型凝集素。Fcε 受體 II 作為膜結合或可溶性受體具備多種功能：它能控制 B 細胞的生長和分化，並阻斷嗜酸性粒細胞、單核細胞和嗜鹼性粒細胞的 IgE 結合。

### 匯總表

## 作用

Fc 受體存在於免疫系統的許多細胞上，包括巨噬細胞和單核細胞等吞噬細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞等粒細胞，以及先天免疫系統（自然殺傷細胞）或適應性免疫系統（B 細胞）的淋巴細胞。它們允許這些細胞與附著在微生物或微生物感染細胞表面的抗體結合，並幫助這些細胞識別和消除微生物病原體。Fc 受體在其 Fc 區（或尾部）結合抗體，這種相互作用可激活擁有 Fc 受體的細胞。

激活吞噬細胞是 Fc 受體最常見的功能。例如，巨噬細胞在與 Fcγ 受體結合後開始通過吞噬作用攝取並殺死 IgG 包被的病原體。另一個涉及 Fc 受體的過程稱為抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。在 ADCC 期間，自然殺傷細胞表面的 Fcγ 受體 III 刺激自然殺傷細胞從其顆粒體中釋放細胞毒性分子以殺死抗體覆蓋的細胞。

Fcε 受體 I 具有不一樣的功能。Fcε 受體 I 是粒細胞上的 Fc 受體，參與過敏反應和抵禦寄生蟲感染。當存在合適的過敏抗原或寄生蟲時，至少兩個 IgE 分子及其 Fc 受體在粒細胞表面的交聯將觸發細胞從其顆粒體中快速釋放預先形成的介質。

## 信號機制 - Fcγ 受體

### 激活

Fcγ 受體屬於免疫受體，它們共享相似的信號通路（涉及酪氨酸殘基磷酸化）。這些受體通過稱為免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）的重要激活基序在其細胞內產生信號。ITAM 是一種特定的胺基酸序列（YXXL），在受體的細胞內尾部連續出現兩次。當磷酸鹽基團通過 Src 家族激酶的膜錨定酶添加到 ITAM 的酪氨酸（Y）殘基時，細胞內會產生信號級聯。這種磷酸化反應通常發生在 Fc 受體與其配體相互作用之後。ITAM 存在於 Fcγ 受體 IIA 的細胞內尾部，其磷酸化會誘導巨噬細胞的吞噬作用。Fcγ 受體 I 和 Fcγ 受體 IIIA 沒有 ITAM，但可以通過與另一種具有 ITAM 的蛋白質相互作用將並激活信號傳遞給它們的吞噬細胞。這種銜接蛋白稱為 Fcγ 亞基，與 Fcγ 受體 IIA 一樣，包含 ITAM 特有的兩個 YXXL 序列。

### 抑制

僅存在一個 YXXL 基序不足以激活細胞，它代表一種基序（I/VXXYXXL），稱為基於免疫受體酪氨酸的抑制基序（ITIM）。Fcγ 受體 IIB1 和 Fcγ 受體 IIB2 具有 ITIM 序列，是抑制性 Fc 受體（它們不誘導吞噬作用）。這些受體的抑制作用受從酪氨酸殘基上去除磷酸基團的酶控制，磷酸酶 PTPN6 和 INPP5D 抑制 Fcγ 受體的信號傳導。配體與 Fcγ 受體 IIB 的結合導致 ITAM 基序的酪氨酸磷酸化。這種修飾產生了磷酸酶的結合位點，一個 SH2 識別域。ITAM 激活信號的取消是由 Src 家族蛋白酪氨酸激酶的抑制引起的，並且通過水解膜 PIP3 中斷激活受體的進一步下游信號，例如激活 Fcγ 受體 s、TCR、BCR 和細胞因子受體（例如 c-Kit）.

Fcγ 受體 IIB 的負信號傳導對於活化 B 細胞的調節非常重要。陽性 B 細胞信號傳導是由外來抗原與表面免疫球蛋白的結合啟動的。分泌相同的抗原特異性抗體，它可以反饋抑制或促進負信號傳導。這種負向信號由 Fcγ 受體 IIB 提供。使用 B 細胞缺失突變體和顯性失活酶的實驗已經證明了含有 SH2 結構域的肌醇 5 - 磷酸酶（SHIP）在負信號傳導中的重要作用。通過 SHIP 的負信號似乎通過 SH2 結構域與 Grb2 和 Shc 的競爭抑制 Ras 通路，並且可能涉及細胞內脂質介質的消耗，這些介質充當變構酶激活劑或促進細胞外 Ca2 + 的進入。

## 細胞激活

### 吞噬細胞

當對某種抗原或表面成分具有特異性的 IgG 分子通過其 Fab（抗原結合片段區）與病原體結合時，其 Fc 區指向外，可直接到達吞噬細胞。吞噬細胞將這些 Fc 區與其 Fc 受體結合。許多低親和力的相互作用在受體和抗體之間形成，它們共同作用以緊密結合抗體包被的微生物。低個體親和力阻止 Fc 受體在沒有抗原的情況下結合抗體，因此減少了在沒有感染的情況下免疫細胞激活的機會。當沒有抗原時，這也可以防止抗體對吞噬細胞的凝集。結合病原體後，抗體的 Fc 區與吞噬細胞的 Fc 受體之間的相互作用導致吞噬作用的啟動。病原體通過涉及結合和釋放 Fc 區或 Fc 受體複合物的活躍過程被吞噬細胞吞沒，直到吞噬細胞的細胞膜完全包圍病原體。

### 自然殺傷細胞

自然殺傷細胞上的 Fc 受體識別與病原體感染的靶細胞表面的 IgG 結合，稱為 CD16 或 Fcγ 受體 III。IgG 對 Fcγ 受體 III 的激活導致細胞因子（如 II 型干擾素）的釋放，這些細胞因子向其他免疫細胞發出信號，而釋放出的細胞毒性介質（如穿孔素和顆粒酶）會進入靶細胞並通過觸發細胞凋亡促進細胞死亡。自然殺傷細胞上的 Fcγ 受體 III 也可以與單體 IgG（即未與抗原結合的 IgG）結合。發生這種情況時，Fc 受體會抑制自然殺傷細胞的活性。

### 肥大細胞

IgE 抗體與過敏原的抗原結合。這些過敏原結合的 IgE 分子與肥大細胞表面的 Fcε 受體進行相互作用。與 Fcε 受體 I 結合後，肥大細胞的激活會導致脫顆粒，肥大細胞由此從其細胞質顆粒中釋放預製分子（包括組胺、蛋白聚糖和絲氨酸蛋白酶在內的化合物的混合物）。活化的肥大細胞還會合成和分泌脂質衍生介質（如前列腺素、白三烯和血小板活化因子）和細胞因子（如白血球介素 - 1、白血球介素 - 3、白血球介素 - 4、白血球介素 - 5、白血球介素 - 6、白血球介素 - 13、腫瘤壞死因子、GM-CSF 和幾種趨化因子。）這些介質通過吸引其他白血球而導致炎症。

### 嗜酸性粒細胞

曼氏血吸蟲等大型寄生蟲體型太大，無法被吞噬細胞吞噬。它們還有一個稱為珠被的外部結構，可以抵抗巨噬細胞和肥大細胞釋放的物質的攻擊。然而，這些寄生蟲可以被 IgE 包裹並被嗜酸性粒細胞表面的 Fcε 受體 II 識別。活化的嗜酸性粒細胞釋放預先形成的介質，如主要鹼性蛋白和酶（過氧化物酶），蠕蟲對其不具有抗性。Fcε 受體 II 與蠕蟲結合 IgE 的 Fc 部分的相互作用會導致嗜酸性粒細胞以類似於 ADCC 期間自然殺傷細胞的機制釋放這些分子。

### T 淋巴細胞

CD4+ T 細胞（輔助性 T 細胞）為產生抗體的 B 細胞提供幫助。在疾病病理學中觀察到幾個激活的效應 CD4+ T 細胞亞群。Sanders 和 Lynch 在 1993 年總結的早期研究表明，Fc 受體在 CD4+ T 細胞介導的免疫反應中起著關鍵作用，並提出在細胞表面的 Fc 受體和 T 細胞受體之間形成聯合信號複合物。Chauhan 及其同事報告了標記的免疫複合物（IC）與活化的 CD4+ T 細胞表面上的 CD3 複合物共定位，因此表明 Fc 受體與 T 細胞受體複合物共存。觀察到這兩種受體在活化的 CD4+ T 細胞膜上形成頂端結構，這表明這些受體的橫向運動。在細胞表面觀察到 Fc 受體與 T 細胞受體和 B 細胞受體複合物的共遷移，T/B 細胞偶聯物在接觸點顯示這種共存。較早的報告表明 Fc 受體在 CD4+ T 細胞上的表達是一個懸而未決的問題。這確立了 T 細胞不表達 Fc 受體的當前範例，並且這些發現從未受到挑戰和實驗測試。Chauhan 及其同事展示 IC 與激活的 CD4+ T 細胞的 Fc 受體配體結合。CD16a 表達在活化的人類未成熟 CD4+ T 細胞中被誘導，這些細胞表達 CD25、CD69 和 CD98，並且與 IC 的連接導致效應記憶細胞的產生。CD16a 信號由 Syk（pSyk）的磷酸化介導。

現在的一項研究表明，激活人類 CD4+ T 細胞後會誘導 CD32a 的表達，類似於 CD16a。HIV-1 研究人員的三項獨立研究也表明了 CD4+ T 細胞上的 CD32a 表達。CD16a 和 CD32a 在活化的 CD4+ T 細胞亞群中的表達現已得到證實。細胞表面的 Fc 受體在與由核酸組成的 IC 結合後觸發細胞因子的產生並上調核酸傳感途徑。Fc 受體存在於細胞表面和胞質溶膠中。CD16a 信號上調核酸感應 Toll 樣受體的表達，並將它們重新定位到細胞表面。CD16a 是人類 CD4+ T 細胞的一種新的共刺激信號，它成功地替代了自身免疫過程中的 CD28 需求。在自身免疫背景下，CD4+ T 細胞繞過 CD28 協同信號轉導的要求而完全激活。此外，CD28 協同信號傳導的阻斷不會抑制 TFH 細胞的發育，TFH 細胞是產生自身抗體的自身反應性漿 B 細胞的關鍵亞群。免疫穩態需要共刺激信號和抑制信號之間的平衡。過度的共刺激或不充分的共抑制會導致耐受性崩潰和自身免疫。CD16a 介導的共刺激在活化的 CD4+ T 細胞中提供陽性信號，而不是在缺乏 Fcγ 受體表達的靜止細胞中。

## 參見

* Fc 受體樣分子

## 參考文獻

## 拓展閱讀

## 外部連結

* 醫學主題詞表（MeSH）：_Fc+Receptor_