ACE2

**血管收縮素轉化酶 2**（英語：Angiotensin-converting enzyme 2，**ACE2**；人類的 ACE2 常被稱為 **hACE2**）在人類基因組中由 X 染色體上的基因編碼，是一種表現於肺、動脈、心臟、腎臟與腸道等組織細胞表面的膜蛋白，為血管收縮素 Ⅰ 轉化酶（ACE）的一個旁系同源體。

ACE2 有切割多肽的功能，其多肽酶結構域位於細胞膜外側，一般在細胞膜上作用，可被脫落酶切割後脫離細胞、自組織間移除。ACE2 可分別將血管收縮素 I 和血管收縮素 II 轉化為血管收縮素 (1-9) 和血管收縮素 (1-7)，因而在心血管組織中有抗氧化與抗發炎等功能，在肺臟中可避免肺組織的損傷，在骨骼肌中或許能抑制肌肉纖維化。ACE2 的表現可緩解許多心血管疾病的症狀，其表現量的下降則與這些疾病有相關性，有研究嘗試開發體外合成的人重組 ACE2（rhACE2）為這些疾病的一種藥物。除切割多肽外，ACE2 還有若干和多肽酶無關的功能。

ACE2 還被 SARS-CoV、SARS-CoV-2（屬乙型冠狀病毒）和人類冠狀病毒 NL63（屬甲型冠狀病毒）等冠狀病毒用作感染細胞的受體，這些病毒棘蛋白的受體結合域（RBD，receptor binding domain）可結合 ACE2，進而使病毒進入細胞內。三種病毒的 RBD 均與 ACE2 的相同區域結合，但 NL63 病毒的 RBD 結構和另兩者差異較大，與 ACE2 的結合應為趨同演化的結果，且結合力較另外兩種病毒弱。SARS 相關病毒也並非皆以 ACE2 為感染細胞的受體，SARS-CoV-2 支系的共祖可能具有和 ACE2 結合的能力，此支系的病毒又與 SARS-CoV 支系的病毒發生重組，使部分 SARS-CoV 相關病毒也獲得此能力。

## 結構

血管收縮素轉化酶 2（ACE2）最早於 2000 年自 cDNA 基因庫中被發現，為血管收縮素轉化酶（ACE）第一個被發現的旁系同源體，ACE2 的基因位於人類基因組中的 X 染色體，包括 18 個外顯子，編碼的蛋白由 805 個胺基酸組成，與 ACE 的胺基酸序列相似度為 42%，是一個帶有鋅離子的金屬蛋白，屬單次跨膜蛋白（第一型膜蛋白），其 N 端結構域為一 M2 多肽酶，位於細胞膜外側，可再細分為 I 與 II 兩個子結構域（由一個 α 螺旋相連）；C 端則與另一種名為 collectrin 的蛋白同源，包括疏水的跨膜結構域和一個胺基酸轉運體結構域，位於細胞內。

ACE2 因有跨膜區域而造成其結構測定的困難，過去僅知其 N 端多肽酶的結構，直到 2020 年科學家才用低溫電子顯微鏡測出了與另一蛋白 B0AT1 結合狀態的完整 ACE2 結構，發現兩個 ACE2 和兩個 B0AT1 組成一複合體，複合體中兩個 ACE2 有交互作用，B0AT1 間則無交互作用，僅與鄰近的 ACE2 作用，因此研究人員推測細胞膜上的 ACE2 也可能會形成二聚體。

### 切割機理

ACE2 的活性位點有一個鋅離子（位於多肽酶的子結構域 I），和 ACE2 的兩個組胺酸、一個麩胺酸與一個水分子錯合，切割多肽時，錯合的水分子作為一親核基，進攻多肽的羰基，形成四面體形的中間產物，並將質子轉移到麩胺酸上，此時組胺酸上的氫離子轉移到要被切除的胺基酸之胺基上，隨後肽鍵斷裂，此胺基酸作為離去基從中間產物脫離，並從麩胺酸處獲得氫離子。

## 表現組織

人體幾乎所有器官組織都有表現血管收縮素轉化酶（ACE），而血管收縮素轉化酶 2（ACE2）則表現於 II 型肺泡細胞、小腸腸上皮細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、腎臟上皮細胞等，腦部許多神經元與膠細胞可能也有表現 ACE2。多數組織中 ACE2 的轉錄都是由一個較接近其基因的啟動子起始，但肺臟中 ACE2 基因的轉錄多起始於一個較遠的啟動子，兩啟動子轉錄出的 mRNA5 端序列稍有不同。

## 功能

### 切割多肽

血管收縮素轉化酶 2 主要的功能是與血管收縮素 Ⅰ 轉化酶（ACE）拮抗，ACE 可將無活性的血管收縮素 Ⅰ 切割成血管收縮素 II，後者可促進抗利尿激素與醛固酮的分泌，以及刺激血管平滑肌收縮，使血壓上升；ACE2 則分解血管收縮素 Ⅰ 和血管收縮素 II 以抑制其作用，將其 C 端的胺基酸移除，分別將前者轉化成血管收縮素 (1-9)，將後者轉化成血管收縮素 (1-7)，其中切割血管收縮素 II 比切割血管收縮素 I 的能力高出許多，切割的產物中，血管收縮素 (1-9) 的功能不明，血管收縮素 (1-7) 則可刺激一氧化氮合成、抑制 MAPK/ERK 途徑與 TGFβ 途徑、以及抑制活性氧物質的生成，因此在心血管組織中有抗氧化與抗發炎等功能。許多研究結果顯示 ACE2 表現量的下降與數種心血管疾病有相關性。

肺泡細胞表現的 ACE2 有保護肺組織的功能。血管收縮素 II 可促進肺泡細胞凋亡與肺纖維化，因此 ACE2 將其分解可保護肺免於損傷，加上血管收縮素 (1-7) 可與 MAS1 受體結合，啟動下游反應以抑制血管收縮素 II 的作用。

在骨骼肌中，血管收縮素 II 與血管收縮素 (1-7) 均有重要功能。血管收縮素 II 透過多種途徑降低肌肉蛋白質的合成，包括抑制 Akt－mTOR 途徑、促進肌萎縮素 1 與肌環指蛋白 1 的合成、生成活性氧物質而活化胱天蛋白酶途徑使細胞凋亡等，肌肉蛋白合成與分解的失衡會造成肌萎縮、肌纖維化等症狀，因此將血管收縮素 II 被轉化成血管收縮素 (1-7) 可停止其作用，且後者還可與 MAS1 受體結合，活化另一條反應途徑而抑制肌纖維化。相較之下 ACE2 在骨骼肌的直接影響還有待更多研究闡明，有初步研究結果顯示在萎縮的肌肉組織中，ACE2 可能可降低纖維化。

由於 ACE2 的表現可緩解許多心血管疾病的症狀，有研究嘗試在體外以細胞株合成 ACE2（人重組 ACE2；rhACE2）以期作為這些疾病的一種療法。

除了切割血管收縮素 II 外，ACE2 還可切割強啡肽 A、apelin-13、apelin-36、去精胺酸緩激肽（des-Arg (9) bradykinin）、β- 酪啡肽等其他多肽，惟其生理意義仍不明。

### 其他

除了切割多肽外，ACE2 還有些與其蛋白酶活性無關的功能。有研究顯示 ACE2 可與整合素結合，有助於細胞黏附。此外 ACE2 還參與了另一蛋白 B0AT1 的膜囊泡運輸過程，為其伴護蛋白，與 B0AT1 形成一複合體，協助將其轉運至細胞膜上。

## 移除

ACE2 的跨膜結構域可被一種稱為金屬蛋白酶 17（MMP17）的脫落酶切割，將其胞外部分釋放到血液中，進而從組織間移除，此過程受到許多調控，例如有一種鈣調蛋白可與 ACE2 結合以抑制 MMP17 的切割，血管收縮素 II 也可促進 MMP17 的活性，把會將其分解的 ACE2 移除，另外許多病理狀況、發炎反應也可促進 MMP17 對 ACE2 的切割。脫落酶的切割會造成心血管組織中 ACE2 的流失、血液中 ACE2 的濃度升高，因此後者可當作心臟衰竭、心房顫動、動脈粥樣硬化、慢性腎臟病、心肌梗塞與中風等多種疾病的生物標記。

## 冠狀病毒受體

血管收縮素轉化酶 2 被許多冠狀病毒用來當作感染細胞的受體，包括造成普通感冒的人類冠狀病毒 NL63（屬甲型冠狀病毒）、與 MERS-CoV 關係接近的祖魯棕蝠冠狀病毒（NeoCoV）、造成 SARS 的 SARS-CoV 和造成嚴重特殊傳染性肺炎的 SARS-CoV-2（屬乙型冠狀病毒）等，這些病毒棘蛋白 S1 結構域中的受體結合結構域（receptor binding domain；RBD）和 ACE2 胞外的區域結合後，棘蛋白可能被細胞表面的跨膜絲胺酸蛋白酶 2（TMPRSS2）切割，促使病毒外膜和宿主細胞膜融合而讓病毒進入細胞質；此外 SARS-CoV 與 SARS-CoV-2 還可能在不被 TMPRSS2 切割的情況下，與 ACE2 受體一起藉由內吞作用進入細胞，隨後其棘蛋白在溶體中被組織蛋白酶切割後，再從溶體進入細胞質中。

SARS-CoV 與 SARS-CoV-2 的 RBD 結構相似，胺基酸序列相似度為 72%，SARS-CoV 的 RBD 和 ACE2 結合時，與其直接接觸的胺基酸共有 16 個，其中 8 個位點在 SARS-CoV-2 中為對應相同胺基酸，另外 8 個則不同，因此兩者與 ACE2 結合的機制略有差異。SARS-CoV-2 的 RBD 有 6 個胺基酸為與 ACE2 結合所需，包括白胺酸 455、苯丙胺酸 486、麩醯胺酸 493、絲胺酸 494、天門冬醯胺 501 與酪胺酸 505，與 ACE2 的結合力高於 SARS-CoV。人類冠狀病毒 NL63 之 RBD 則與前兩者的結構差異較大，卻能和 ACE2 的同一區域結合，為趨同演化的結果，但 NL63 和 ACE2 的結合力較弱，可能是其感染症狀較輕微的原因之一。

而 SARS 相關病毒亦非皆以 ACE2 為感染細胞的受體，SARSr-CoV 中，使用 ACE2 為受體的病毒株包含 SARS-CoV 支系的果子狸 SARS 冠狀病毒、WIV1、SHC014、WIV16、LYRa11、Rs4874、Rs7327 等（以上病毒的 RBD 序列可再分成兩支），以及 SARS-CoV-2 支系的 RaTG13 和穿山甲冠狀病毒，上述以 ACE2 為受體的蝙蝠病毒皆是在中國雲南省發現；SARS-CoV 支系的 YNLF\_31C、YNLF\_34C、BtKY72、BM48-31、16BO133、HKU3、Rm1 和 Rf1 等，以及 SARS-CoV-2 支系的 RmYN02 之 RBD 則應無法與 ACE2 結合，而是使用其他蛋白作為感染的受體，這些病毒株的 RBD 大多具有兩段序列缺失，可能因此影響和 ACE2 結合的能力。SARSr-CoV 中，與 ACE2 的結合能力應為多次起源，有學者提出 SARS-CoV-2 支系病毒的共祖可能可和 ACE2 結合（RmYN02 則是後來才喪失了此能力），後來某個 SARS-CoV-2 支系的病毒曾和 SARS-CoV 支系的病毒發生重組，造成部分 SARS-CoV 支系的病毒也獲得了和 ACE2 結合的能力。

## 演化

早期的脊索動物已具有 ACE2，海鞘（尾索動物）與文昌魚（頭索動物）皆尚無血管收縮素等腎素 - 血管收縮素系統的多數蛋白，但已具有 ACE 與 ACE2。脊椎動物（魚類、兩生類、爬蟲類、鳥類與哺乳類）皆具有 ACE2，且其結構的保守度很高。此外有些細菌（如野油菜黃單胞菌柑橘致病變種）具有和 ACE 同源的蛋白，體外實驗結果顯示其具有將血管收縮素 I 切割成血管收縮素 II 的能力，以各生物中的 ACE 與 ACE2 序列製作的系統發生樹顯示細菌 ACE 與海鞘、文昌魚的 ACE2 關係較為接近，可能是由海鞘的 ACE2 經水平基因轉移至細菌基因組中。

有研究分析哺乳類的 ACE2 序列，發現有 4% 的位點（皆位於具有酵素活性的結構域）正發生定向選擇。

## 參見

* 腎素 - 血管收縮素系統
* 血管緊張肽 I 轉化酶抑制劑
* 血管收縮素 Ⅰ 轉化酶

## 註腳

## 參考文獻

## 外部連結

* Human _ACE2_ genome location and _ACE2_ gene details page in the UCSC Genome Browser.