アンチトロンビン
アンチトロンビンが正常な血液凝固の調節に重要な役割を果たしていることは、先天性や後天性のアンチトロンビン欠乏症との相関によって明らかにされており、欠乏症の患者は血栓性疾患を発症するリスクが高くなる。一般的に、アンチトロンビン欠乏症は患者が再発性静脈血栓症と肺塞栓症を発症した際に明らかとなる。
タイプIアンチトロンビン欠乏症は、血中のアンチトロンビン活性とアンチトロンビン濃度の双方の低下によって特徴づけられる。ヘパリンに対する親和性に基づいて、タイプI欠乏症はさらにIa、Ibの2つのサブグループに分類される。サブグループIaの患者のアンチトロンビンはヘパリンに対する親和性は正常であるが、サブグループIbでは親和性が低下している。その後の機能的解析により、サブグループIbの症例ではヘパリンに対する親和性の低下だけでなく、反応部位、ヘパリン結合部位やアンチトロンビンの血中濃度に影響を与える複数の多面的な異常が存在することが発見された。国際血栓止血学会(International Society on Thrombosis and Haemostasis)の学術標準化委員会(Scientific and Standardization Committee)による改訂分類システムでは、サブグループIbの症例はタイプII PE(pleiotropic effect)に分類されている。
ネイティブ型のアンチトロンビンの立体構造は1994年に決定された。予想外なことに、ヘテロ二量体として結晶化したタンパク質の一方の分子はネイティブ型、もう一方の分子は潜在型の構造であった。形成された潜在型アンチトロンビンは直ちにネイティブ型アンチトロンビン分子と結合してヘテロ二量体を形成し、潜在型アンチトロンビンが分析的に検出可能となるのは潜在型アンチトロンビンの濃度が全アンチトロンビンの50%を超えてからである。潜在型アンチトロンビンは標的の血液凝固プロテアーゼに対して不活性であるだけでなく、活性のあるネイティブ型アンチトロンビンとの二量体化もネイティブ型分子の不活性化につながる。α-アンチトロンビンとは対照的に、ヘパリン活性化β-アンチトロンビンと潜在型アンチトロンビンとの二量体化は安定なため、潜在型アンチトロンビンの形成またはその後の二量体形成によるアンチトロンビン活性の喪失の生理的影響は大きなものとなる。
ネイティブ型から潜在型への変換の中間体となる形態のアンチトロンビンも単離されており、プレ潜在型アンチトロンビン(prelatent antithrombin)と呼ばれている。
Panzer-Heinig, Sabine (2009). Antithrombin (III) - Establishing Pediatric Reference Values, Relevance for DIC 1992 versus 2007 (Thesis). Medizinische Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin.
タイプIIアンチトロンビン欠乏症は、血中のアンチトロンビンのレベルは正常であるが、アンチトロンビンの活性が低下していることで特徴づけられる。当初は、アンチトロンビンのどの機能的活性が影響を受けるかによって、タイプII欠乏症を3つのサブグループ(IIa、IIb、IIc)に分類することが提唱されていた。
サブグループIIa - トロンビン、第Xa因子の不活性化の低下、ヘパリン親和性の低下。
サブグループIIb - トロンビン不活性化の低下、ヘパリン親和性は正常。
サブグループIIc - トロンビン、第Xa因子の不活性化は正常、ヘパリン親和性は低下。
改訂された分類システムでは、タイプII欠乏症は上述したタイプII PEに加え、変異によって反応部位が影響を受けるタイプII RS(reactive site)、ヘパリン欠乏部位が影響を受けるタイプII HBS(heparin binding site)の3つのサブグループへと分類されている。Plasma Coagulation Inhibitors Subcommitteeのメンバーによって収集が行われているアンチトロンビン変異データベースでは、現在ではタイプIIaの症例はタイプII PE、タイプIIbはタイプII RS、タイプIIcはタイプII HBSに分類されている。