カトリーヌ・ド・メディシス
多くのカトリックが、ユグノーと宥和しようとするカトリーヌの企てに唖然とした。ボーリュー勅令以降、彼らは自らの信仰を守るために地域同盟を結成し始める。王位継承者であったフランソワの1584年の死は、ギーズ公のカトリック同盟首領就任を促させた。彼はナバラ王アンリの王位継承を阻止して代わりに、カトリックであるアンリの叔父ブルボン枢機卿を王位継承者とするべく画策する。この目的のためにギーズ公は多数のカトリック諸侯、貴族そして高位聖職者を募り、スペインとジョアンヴィル条約(英語版)を締結して「異端」との戦争を準備した。アンリ3世は同盟との戦争に突入せざる得なくなった。カトリーヌは「平和は棒切れで運ばれる」 (bâton porte paix) と評した。彼女は国王に「お気をつけなさい。特にあなたの臣下たちを。恐怖で死んでしまいそうなほどあまりにも多くの裏切り者がいます」と書き送っている。
アンリ3世は自らの身を守るためにスイス兵を雇ったが、パリ市民は町を自分たちで守る権利を主張した。1588年5月12日、パリ市民は通りにバリケードを築き、ギーズ公以外のいかなる者の命令に従うことも拒否した。ミサへ行く途上のカトリーヌは行く手を阻まれ、彼女は許しを受けてバリケードを通らざる得なかった。年代記作家レトワル(英語版)は、彼女はその日の昼食の間じゅう泣き叫んだと述べている。「私は脱出する光明がわずかしかないこのような騒動に出会ったことはかつてなかった」とカトリーヌはベリエーヴルに書き送っている。カトリーヌは間一髪で危機を逃れ脱出していた国王に、この場は妥協をし、後日戦うために生きるよう何時ものように助言した。6月15日、アンリ3世は正式に統一勅令に署名をし、同盟の全ての要求を受け入れた。
9月8日、ブロワで開催されていた三部会において、アンリ3世は何らの事前警告もなしに大臣全員を解任した。肺感染症で床にあったカトリーヌは知らされていなかった。この国王の行為によってカトリーヌの権力は終わった。
三部会の会合においてアンリ3世は、それまでのカトリーヌの功績に感謝の言葉を述べ、国王の母のみならず国家の母でもあると称えた。アンリ3世は問題の解決法をカトリーヌに伝えていなかった。12月23日、アンリ3世はギーズ公をブロワ城に呼び寄せた。ギーズ公がアンリ3世の部屋に入ると、国王の護衛兵が彼の体に剣を突き刺し、ギーズ公は王のベッドの足元で死んだ。同時にギーズ家の8人が粛清され、ギーズ公の弟ギーズ枢機卿はこの翌日に地下牢で切り刻まれている。ギーズ公が暗殺された直後にアンリ3世はカトリーヌの寝室に入り、彼女に告げた。「お許しください。ギーズ殿は死にました。彼は二度と話すことはありません。
カトリーヌ・ド・メディシスの宮廷における肖像画以外の絵画についてはわずかしか知られていない。名の知られた画家は、彼女の人生の最後の20年間において現れたわずか2人に過ぎない。少数の作品しか現存していないクザン(英語版)(1522年頃 - 1594年)と、フォンテーヌブローのプリマティッチオのもとで働いた後にカトリーヌの宮廷画家となったアントワーヌ・カロン(英語版)(1521年頃 - 1599年)である。儀式への愛情と虐殺への没頭を伴うカロンの真に迫ったマニエリスムは、宗教戦争期のフランス宮廷の神経質な雰囲気を反映している。
一連の『季節の勝利』などのカロンの作品の多くは、カトリーヌの宮廷で有名だった祝祭に影響された寓意的題材である。彼がデザインしたヴァロワ・タペストリー(英語版)は、カトリーヌによって主宰された祝宴(fêtes)、行楽そして「壮大な」エンターテインメントである模擬戦闘を祝ったものである。これらは1564年にフォンテヌブローで催された催事、1565年にバイヨンヌで開かれたスペイン宮廷との会合、そして1573年にアンジュー公アンリにポーランド王位を提供するポーランド使節のテュイルリー宮訪問を描写している。伝記作家レオニー・フリーダは「誰でもなくカトリーヌこそが、後にフランス王室が有名になる幻想的なエンターテインメントを新たに開いた」と評した。
アンリ2世はカトリーヌが如何なる政治的影響力を持つことも許さなかった。国王が不在中はカトリーヌが摂政の役割を担ったが、権限を厳しく制限されており、名目的なものに過ぎなかった。アンリ2世はカトリーヌが貰い受けることを望んだシュノンソー城をディアーヌ・ド・ポワチエに与えてしまい、彼女はここを権力の中枢となしてパトロネージを施し、贈物を受け取った。
神聖ローマ帝国大使は、アンリ2世は来客たちの前でディアーヌの膝に座ってギターを弾き、政治について語り、または彼女の乳房を愛撫していたと報告している。ディアーヌはカトリーヌを脅威と認識していた。彼女は国王にカトリーヌと寝室を共にして、もっと子供をつくるよう勧めた。1556年、カトリーヌは双子の娘を出産した際に死にかけている。医師たちはカトリーヌの命を救うために双子の一人の脚を折り、その子は彼女の胎内で死亡した。生き残った子も7週間後に死亡した。以後、カトリーヌが子を生むことはなくなった。
アンリ2世の治世にギーズ家兄弟が台頭し始めており、次男のシャルルが枢機卿となり、アンリ2世の幼馴染の長男フランソワがギーズ公となった。彼らの姉メアリー・オブ・ギーズはスコットランド王ジェームズ5世と結婚して1538年にスコットランド女王メアリーの母后となった。メアリーは5歳半の時にフランス宮廷に招かれ、王太子フランソワと婚約した。カトリーヌはメアリーを自分の子供たちとともにフランス宮廷で育て、一方でメアリー・オブ・ギーズは娘の摂政としてスコットランドの統治にあたった。