EZH2
EZH2の阻害剤の開発とそれによるがん抑制遺伝子の望まないヒストンメチル化の防止は、がん研究の有望な領域である。EZH2の阻害剤の開発はタンパク質のSETドメインの活性部位を標的としたものに焦点が当てられている。2015年時点で、3-デアザネプラノシンA(英語版)(DZNep)、EPZ005687、EI1、GSK126、UNC1999といった、いくつかのEZH2阻害剤が開発されている。DZNepは、乳がんと大腸がんの細胞でEZH2のレベルを低下させてアポトーシスを誘導するため、抗ウイルス、抗がん作用を有する可能性がある。DZNepはS-アデノシル-L-ホモシステイン(SAH)の加水分解を阻害する、すべてのタンパク質メチルトランスフェラーゼに対する反応産物ベースの阻害剤である。DZNepはSAHの細胞内濃度の上昇を引き起こすことでEZH2を阻害するが、EZH2に対して特異的ではないため、他のDNAメチルトランスフェラーゼなども阻害する。
2012年、Epizyme社はDZNepよりも選択性の高い、S-アデノシル-L-メチオニン(SAM)競合型阻害剤EPZ005687を発表した。この薬剤はEZH1と比較してEZH2に対する選択性が50倍高い。薬剤は酵素のSETドメインの活性部位に結合することでEZH2の活性を遮断する。EPZ005687はEZH2のY641やA677の変異体も阻害することができるため、非ホジキンリンパ腫の治療への適用の可能性がある。2013年、Epizyme社は他のEZH2阻害剤タゼメトスタット(EPZ-6438)のB細胞リンパ腫の患者に対する第I相臨床試験を開始した。
EZH2遺伝子の変異はウィーバー症候群と関連付けられている。ウィーバー症候群は、骨年齢の促進、大頭症(英語版)、両眼隔離症(英語版)によって特徴づけられる稀少疾患である。ウィーバー症候群と診断された患者では、EZH2の活性部位のヒスチジン残基がチロシンに変異している。この変異は補因子の結合を阻害し、タンパク質の正常な機能は失われている可能性が高い。
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