パルティア
だが、ヴォロガセス4世がアルメニア王を親ローマ的なソハエムス(英語版)から新たにパルティアのアルサケス家から選ばれたパコルスに交代させ、更にローマの勢力圏内にあるエデッサを再奪取したことで、161年から166年まで続くローマとパルティアの戦争(英語版)が始まった。ローマ皇帝マルクス・アウレリウス・アントニウス(在位:161年-180年)は共同皇帝のルキウス・ウェルス(在位:161年-169年)にシリアを守備させ、163年にマルクス・スタティウス・プリスクス(英語版)をアルメニアに侵攻させた。続いて164年にはガイウス・アウィディウス・カッシウスがメソポタミアに侵攻した。
ローマ軍は165年にはセレウキアとクテシフォンを占領して焼き払った。だが、ローマ兵たちが命に関わる疫病(英語版)(恐らくは天然痘)に罹患したため、撤退を余儀なくされた。この疫病は間もなくローマ世界に破壊的な影響を及ぼした。ローマ軍は撤退したが、この時以降シリアにあるドゥラ・エウロポスの町はローマの支配下に入った。166年にはカッシウスとマルティウス・ウェルスの指揮でメディア地方への侵攻が行われ、ルキウスはこれらの業績からパルティクス・マクシムス(最大のパルティア征服者、Parthicus Maximus)、及びメディクス(メディア征服者、Medicus)の称号を得た。175年にローマでカッシウスが皇帝を称し、マルクス・アウレリウス・アントニウスとの間で対立が生じると、パルティア王ヴォロガセス4世は内戦の気配を感じ取りローマに対し戦争を再開すると脅したが、カッシウスの反乱が短期間で終息したために結局戦端は開かれなかった。
この勝利にもかかわらずパルティアはローマとの戦争によって弱体化し、サーサーン朝の勃興によって間もなく滅亡することになる。滅亡の経緯についても、はっきりとしたことはほとんどわかっていない。この頃、ペルシス(現在のイラン、ファールス州)がアルサケス朝の支配を脱し、エスタフルから周辺の領域を征服し始めていた。後世の伝承によれば、サーサーンの子とされるパーパクがペルシスで支配権を広げ、その後アルタバノス4世に対して自分の王国と占領地の後継者として息子のシャープールを承認するように要求したがアルタバノス4世はこれを拒否した。このためパーパクとアルタバノス4世との間で戦いが発生したが、ほどなくパーパクは死亡し、シャープールもすぐに死亡したため、パーパクの次子アルダシール1世が王となった。
アルタバノス4世はこれを鎮圧しようと試みたが、220年にはメディア、アディアベネ、ケルク・スルク(キルクーク)でも反乱が発生し、反乱者たちはアルダシール1世と手を結んだ。224年4月28日、アルタバノス4世はイスファハーンに近いホルミズダガーンの戦い(英語版)でアルダシール1世に敗れて戦死した。こうしてアルサケス朝は崩壊し、アルダシール1世が新たな王朝、サーサーン朝を打ち立てた。ただし、もう一人のパルティア王ヴォロガセス6世は228年までセレウキアでコインを発行し続けていたことが知られている。
パルティア建築の明確な特徴は、一方に向けて開口し、アーチまたはヴォールト天井で支えられた謁見の場であるイーワーンである。イーワーンの起源は、アケメネス朝の宮殿建築のタチャラやアパダーナにあるとする説や、メソポタミアの宮殿にあるとする説、前4世紀から登場するギリシア住居のエクセドラ(Exedra)にあるとする説など複数の見解があり、確かなことはわからないが、これが初めてモニュメンタルなスケールで建設されたのはパルティア時代である。最初期のパルティアのイーワーンはセレウキアで発見された1世紀初頭に建造されたものである。イラクのハトラには2世紀頃に建造された大宮殿の遺構が残されており、左右にパレル・ヴォールトを伴った二つの巨大なイーワーンが開口している。イーワーンはまた、ハトラの古代神殿において使用されており、アッシュール、フィールザーバードにも作例が残されている。これはパルティア建築の一般的原理を導入したものの例と見做すことができるであろう。ハトラ最大のパルティア式イーワーンは15メートルのスパンを持つ。ハトラで見られるイーワーンは、並列に複数のイーワーンが並ぶという独特の形式に特徴がある。複数のイーワーンを直線状に並べるこの形式は後世のサーサーン朝およびイスラーム建築のイーワーンの用い方には無いパルティア独特のものである。
アフロ・アジア語族の一つであるアラム語はパルティア語や中世ペルシア語の筆記に対して重大な影響を与えている。アラム語はアケメネス朝(前550年頃 - 前330年)時代以来、イラン世界全域で共通語として使用されていた。パルティア時代においてもアラム語は共通語として広く普及しており、人々の生活に密着した分野において使用されていたことが現存する文書からわかる。パルティア時代のアラム語の主要な史料はトルクメニスタンのニサ(ミトラダトケルタ)の遺跡から発見された、ほぼ同一の定型文で酒壺の内容物を記した2,500点あまりのオストラコンの文書やアルメニアで出土した前180年頃の境界碑文、グルジア(ジョージア)で発見された前2世紀後半のギリシア語との二言語併記碑文などである。
パルティア語はアラム文字で筆記されたが、単純にアルファベットとしてアラム文字が導入されたのみではなく、アラム語そのままに綴ってパルティア語として「訓む」筆記法が用いられていた。これはパルティア語の他、中世ペルシア語やソグド語でも見られる記法で、ウズワーリシュン(訓じられるべきもの、uzwārišn)と呼ばれた。
文化的、政治的に多様であったパルティアは、バラエティに富んだ宗教制度と信仰を持っていた。最も広く普及していたのはギリシアとイランの神々への信仰であった。少数のユダヤ教徒と初期キリスト教徒を除き、大部分のパルティア人の宗教は多神教であった。ギリシアとイランの神々は頻繁に1つの神格に習合された。例えばゼウスはしばしばアフラ・マズダーと同一視され、ハデスはアンラ・マンユ、アフロディーテとヘラはアナーヒター、アポロンはミトラ、ヘルメスはシャマシュと同一視された。主要な神々や女神たちの他に、各地の民族や都市が独自の神々を持っていた。パルティアの王たちは、自身を神とするセレウコス朝の王たちの習慣に倣い、自らが神であることを示すテオス(神、Theos)またはテオパトル(神の子、Theopator)という称号をコインに刻んだこともあった。