吉田郡山城の戦い
尼子氏からの離反を明確にした元就に対して怒る詮久は、天文8年(1539年)11月に月山富田城(島根県安来市)に家臣を集めて評定を開き、毛利氏討伐を決めたとされる。経久の弟(詮久の大叔父)である尼子久幸は備後・石見両国がまだ征服されておらず深く敵地に入るのは危険で、両国の国人領主達から人質をとってから実行するべきと慎重論を述べたが、血気盛んな詮久は「臆病野州」と蔑んだとされる。隠居していたために評定には参加していなかった経久も、久幸と同じように慎重さを求めたが、詮久は聞く耳を持たなかった。こうして、毛利打倒を掲げた尼子軍の安芸侵攻が行われることとなった。
上記のように、吉田郡山城の戦いは毛利征伐を目的とした尼子軍の侵攻として描かれてきたが、現在では尼子氏の主目的は頭崎城の防衛などだったと考えられている。
安芸高屋保(現・東広島市)にある頭崎城には、尼子方の平賀興貞が入っており、安芸東西条を拠点としていた大内に対する最前線であった。だが、当時の大内軍主力は九州北部で少弐氏と戦っており、一方の尼子氏も備中国・美作国方面に兵を送っていた。
安芸国の吉田を治める国人領主であった毛利氏は、周防の大内氏に長年服属していたが、出雲の尼子氏が勢力を拡大して安芸に伸張してくると、二大勢力の狭間で巧みな外交を続けていた。
大永4年(1524年)の佐東銀山城の戦いでは尼子方として戦った毛利氏であったが、かつて元就の家督継承問題に尼子経久が介入 してきたことなどから、尼子氏に対する不信は少なくなく、翌5年(1525年)には大内氏の元に帰参した。とは言え、勢力維持のために大内・尼子の間での絶妙なバランスを保ち続けており、享禄3年(1530年)に発生した尼子氏の内紛(塩冶興久の乱)の影響で一時的に尼子氏と大内氏の間に和睦が成立すると、元就も享禄4年(1531年)7月に尼子詮久と義兄弟の契りを結んでいた。
しかし、天文6年(1537年)に尼子経久が隠居し、尼子氏の家督を詮久が継ぐと、元就は長男の少輔太郎(後の毛利隆元)を人質として山口に差し出し、大内氏の傘下に加わっている立場を明確にした。
9月23日、尼子軍は本陣を青光山 に進出させ、湯原宗綱・湯惟宗らは青山、高尾久友・黒正久澄・吉川興経は光井口に陣取った。軍記物などでは、郡山の背後にある甲山(かぶとやま)に尼子が陣取ることを避けるため、間者を使って城の南側(正面)に移るよう工作したことになっている。いずれにせよ、元就はこの期を逃さずに、手薄となった風越山の陣を急襲し、焼き払わせた。
9月26日、尼子軍の湯原宗綱は1,500の兵を率いて南方の坂・豊島方面(旧向原町)に進出し、毛利方の後詰めとして駐留していた小早川興景の陣を攻撃した。しかし、小早川勢は大内軍先鋒・杉隆相勢と共に反撃。吉田郡山城からも粟屋元良が出撃して湯原勢を挟撃した。池の内方面(旧甲田町)まで及んだ戦いで宗綱勢は壊滅、日の沈む頃には深田に馬を乗り入れて進退に窮した宗綱も討死している。