伊号第二十一潜水艦
1937年(昭和12年)の第三次海軍補充計画(3計画)によって計画され、1939年(昭和14年)1月7日に川崎重工業神戸造船所にて起工。1940年(昭和15年)2月24日に進水し、1941年(昭和16年)7月15日に竣工した。竣工と同時に横須賀鎮守府籍となり、伊22と共に第六艦隊第1潜水戦隊第3潜水隊を編成。これは、呂1型、海中1型、海中2型からなる先代の第3潜水隊が、所属艦の除籍により1932年(昭和7年)4月1日に解隊されて以来、5代目となる。
太平洋戦争開戦時は第六艦隊第1潜水戦隊第3潜水隊に所属。20日、伊21は横須賀を出港し、23日1330に単冠湾に到着。26日、第一航空艦隊と共に単冠湾を出港し、ハワイへ向かった。8日、真珠湾攻撃を行う艦隊から別れ、オアフ島北方沖に移動し哨戒。9日、伊6がオアフ島沖を東北東へ向け航行中のレキシントン級空母1、巡洋艦2隻を発見したため、迎撃に向かった。11日、米空母エンタープライズ(USS Enterprise, CV-6)を発見して攻撃準備をしながら追跡中、機関故障と電気部分の故障により失敗。その後何回かSBD ドーントレスを発見したためその都度潜航して退避した。13日には空襲を受けるが、至近に着弾した爆弾が不発だったため被害はなかった。14日、アメリカ西海岸沿岸における通商破壊作戦に参加し、アルグエロ岬沖に進出。23日、北緯35度35分 西経121度16分 / 北緯35.583度 西経121.267度 / 35.583; -121.267のピエドラス ブランカス灯台南方4浬地点付近でポート・サン・ルイスからバンクーバーに向かっていた米ユニオン・オイル社タンカーモンテベロ(Montebello、8,272トン)を発見し、2000mの距離から魚雷2本を発射。
24日、魚雷2本を除いた全ての魚雷を陸揚げし、ゴム袋入りの食糧と便乗者20名を乗せてショートランドを出港。26日、カミンボに到着して輸送物資と便乗者を降ろした後、傷病兵44名を収容して出港し、ラバウルに移動した。傷病兵を降ろして魚雷を再度搭載した後の1943年(昭和18年)1月7日、ラバウルを出港してオーストラリア方面に向かった。15日、哨戒区域に到着。18日、南緯34度07分 東経153度15分 / 南緯34.117度 東経153.250度 / -34.117; 153.250の地点で、単独でシドニーからニュープリマスへ向かっていた豪貨物船カリンゴ(Kalingo、2,047トン)を発見し、魚雷2本を発射。その後浮上して砲撃を行った。損傷したカリンゴは放棄され、伊21はとどめの魚雷1本を発射してカリンゴを撃沈した。2150、南緯34度07分 東経153度15分 / 南緯34.117度 東経153.250度 / -34.117; 153.250の地点で、護衛を受けて航行中の米タンカーモービルーブ(Mobilube、10,222トン)を発見し、魚雷2本を発射。うち1本がモービルーブの機関室に命中し、モービルーブは航行不能となった。伊21は浮上して接近するが、小型の護衛艦の砲撃を受けて急速潜航した。その後、爆雷6発を投下されたが被害はなかった。モービループは近くの港に曳航されていった。22日、羊毛18154梱、郵便物123袋を積んでニューキャッスルを出港して航行中の米リバティ船ピーター・H・バーネット(Peter H. Burnett、7,176トン)を発見して魚雷2本を発射。1分38秒後、爆発音1回を聴取した。