国道461号
栃木県 湧水の郷しおや(塩谷郡塩谷町) 那須与一の郷(大田原市)
茨城県 奥久慈だいご(久慈郡大子町)
全般に道路改良が進められつつあり、栃木県大田原市以西は主要幹線道路としての2車線規格を満たしているが、以東では狭隘路も混在する。特に栃木県東部から茨城県内にかけて狭隘区間が多い。那珂川町内では、広い谷間に散在する集落を、直線的な1車線道路で民家の軒先をかすめて南北に結んで行く。南下するとそのまま、馬頭市街から続いてくる2車線の栃木県道52号矢板馬頭線に突き当たり、ここを左折するのがそのまま国道となる。なお、峰一つ東に並行している茨城県道・栃木県道13号大子黒羽線がこの区間の狭隘路を迂回している。
久慈郡大子町までは道路整備が進捗し、2車線化が進んでいる。大子町袋田周辺の道路は整備され、春秋行楽シーズン中は車両の往来が多い。
常陸太田市水府地区は谷間の集落を南北に走る。かつてこの区間の旧道は谷間の山里を縫って1車線強のカーブした狭隘路が連続し、春・秋の行楽シーズンはすれ違い渋滞が随所で生じるため、待避所や信号機無しの交差点に交通整理員が立つことがあったが、2015年(平成27年)5月には高倉橋が開通し、この付近の南北縦軸の道路が拡幅されている。さらに高倉橋から東に位置する里見地区と結ぶ国道349号と交差する折橋交差点までの北沢峠越え区間は、大型車が通行できない狭隘道路であったが、水府里美拡幅事業により北沢トンネルを基本とする道路改良が行われ、2021年(令和3年)10月23日に開通。折橋以東は2車線の改良済道路である。
国道4号(栃木県矢板市・中交差点 - 大田原市薄葉)
国道400号(栃木県大田原市美原 - 新富町金燈籠交差点)
国道294号(栃木県大田原市大豆田・丁字路交差点 - 大田原市黒羽向町)
国道118号(茨城県久慈郡大子町池田 - 久慈郡大子町・袋田の滝入口交差点)
国道6号(茨城県日立市十王町伊師 - 高萩市大字石滝)