毛利両川
一方、吉川氏では吉川元春、続く嫡男元長の死去によって元春の三男・広家が当主に就任した。広家は元々、吉川氏の庶流である宮庄氏を継ぐことになっていたが、この境遇に不満をもって石見小笠原氏の入嗣を図って輝元に阻止された経緯があった。輝元は広家に隠岐一国を与えて収拾したが、その広家が吉川氏を継いだ後も両者の間に微妙なわだかまりを残していた。
3年後の文禄4年(1595年)、輝元に実子である毛利秀就が誕生したため、慶長3年(1598年)の秀吉病死を直前に急遽、秀就の毛利氏後継と秀元の独立大名化が承認され、翌4年(1599年)に長門全域と安芸佐伯郡及び周防吉敷郡の計17万石をもって、小早川隆景の例にならって毛利家臣でありながら独立大名としての身分が認められることとなった。
慶長2年(1597年)に隆景が病死し、家督は毛利氏とは血縁関係のない秀吉の一族の小早川秀秋が継承し、この時点で「毛利両川」としての小早川氏は消滅した(小早川氏そのものも、5年後の秀秋の死により断絶)。このため、隆景が死去した際に隆景本来の所領である三原城は毛利家に返還されることになっていたが、豊臣政権の取次であった石田三成は秀元の独立大名化の方針を受けて彼に吉川広家の所領である伯耆・出雲・隠岐を与えて広家を宙に浮いていた小早川隆景の遺領に移す案を作成した。
毛利元就が実子である元春・隆景を吉川氏・小早川氏の当主にした当時の毛利氏は安芸の国人領主の盟主的な地位にあったものの、彼らを力づくで支配するだけの政治・軍事力は備わっておらず、吉川・小早川両氏と言えども毛利氏とは対等の立場の国人領主であった。毛利氏による安芸の完全支配が確立されていくのは、厳島の戦いで陶晴賢を倒し、大内氏を滅ぼした弘治年間に入って以後のことである。
弘治3年(1557年)、毛利元就が嫡男の毛利隆元に家督を譲る際に、吉川元春・小早川隆景が毛利氏の運営に参画して自分を補佐する事を条件として隆元は家督継承を承諾した。同年11月25日(1557年12月15日)に元就は隆元・元春・隆景の三子に対して有名な「元就教訓状」を出した。元就は毛利の家名を存続させることを第一として、他名(吉川・小早川)は当座のものである事、兄弟が協力して毛利家中を守り立てることを説いたのである。これが毛利宗家を中心として吉川・小早川両氏がこれを支える「毛利両川」体制の成立時期と考えられている。
以後、隆元を高齢の元就が後見し、元春・隆景がこれを補佐する体制で臨んだ毛利氏は尼子氏を制圧して山陽・山陰地方の大半を制圧し、隆元の早世、元就の病没後には隆元の遺児である輝元を毛利氏当主として押し立てることによって、山陰・山陽の覇者・毛利氏の基礎を築いていった。
なお、天正13年(1585年)7月21日に豊臣秀吉から小早川隆景に充てた書簡に「両川」という語が登場しており、当時から「両川」という語が存在していたのがわかる。