セレコキシブ
セレコキシブはCOX-2選択的阻害薬であり、主としてシクロオキシゲナーゼのこのアイソザイムを阻害し、プロスタグランジンの産生を阻害する。一方、非選択的NSAIDsは、COX-1とCOX-2の両方を阻害する。COX-1は従来、構成型の「ハウスキーピング」酵素と定義され、血小板で発現する唯一のアイソザイムであり、胃粘膜保護、腎臓のホメオダイナミクス、血小板血栓形成の役割に関わっている。一方、COX-2は、炎症に関与する細胞として広範囲に発現し、細菌リポ多糖、サイトカイン、成長因子、腫瘍促進因子などの刺激により増大する。セレコキシブはCOX-1と比較してCOX-2阻害の選択性がおよそ10~20倍も高く、スルホンアミド基がCOX-2の親水性のサイドポケットに結合する。以上のことから、理論的には、セレコキシブなどのCOX-2阻害剤は、この選択性によって炎症や疼痛を軽減させるのみならず、非選択的NSAIDsに共通してみられる消化管の有害事象(消化性潰瘍等)が最小限に抑えられる。
セレコキシブはCOX-1に影響することなくCOX-2を阻害する。COX-1は、プロスタグランジンの合成や血栓形成に関与しているが、COX-2はプロスタグランジンの合成のみに関与する。そのため、COX-2を阻害したとしてもトロンボキサン(TXA2)には影響がなくプロスタグランジンの合成のみが阻害され、非選択的NSAIDsのように心保護作用は発揮されない。
消化性潰瘍のある患者は投与禁忌となっている。NSAIDsを服用中の患者においては、警告症状の有無にかかわらず中等度から重度の肝障害や消化管の副作用が発現する可能性がある。
さらに、この位置にハロゲン原子を組み込むことでCOX-2阻害力が非常に大きくなる(Compound 15、16を参照)。ピラゾールの5位には芳香環が必要であることが知られているが、その柔軟性により、どういった修飾の組み合わせにより最大の阻害能と選択性が得られるかは不明であるため、この置換基の最適化は困難である。メタ部位(3-置換)と比較してパラ部位(4-置換)やオーソ部位(2-置換)での置換は力価が高くなることがわかっている(Compound 17、18、19を参照)。
これらの位置に-CN等の電子吸引基を有する場合は、COX-1およびCOX-2の阻害力が弱い。また、メトキシル等の電子供与基はCOX-1およびCOX-2のいずれも強力に阻害してしまうため、COX-2選択的阻害剤としては不十分である(Compound 20、21を参照)。パラ-メトキシ基の強力なCOX-1阻害力はα位でハロゲン原子を置換することにより軽減することができる。例えば、3-フルオロ基や3-クロロ基の導入によりCOX-1阻害作用がそれぞれ43倍および33倍減少する(Compound 22、23を参照)。5位の芳香環のパラ置換基により創出される立体障害を考慮することが必要である。