長鎖ノンコーディングRNA
ncRNAの局所的な発現は転写プログラムをリクルートし、近接するタンパク質コーディング遺伝子の発現を調節する。近接するタンパク質コーディング遺伝子と反対方向に転写される多様なlncRNA(哺乳類ゲノム中の全lncRNAの約20%)は、多能性細胞において近接する必須発生調節遺伝子の転写制御に関与している可能性が高い。
RNA結合タンパク質TLSは、CBP(英語版)/p300(英語版)ヒストンアセチルトランスフェラーゼに結合し、抑制標的であるサイクリンD1に対する活性を阻害する。サイクリンD1のプロモーターへのTLSのリクルートは、DNA損傷シグナルに応答して低レベルで発現し、5'調節領域に位置するlncRNAによって行われる。さらに、これらの局所的なncRNAはTLSの活性を調節するリガンドとして協調的に機能する。広い意味では、この機構は哺乳類のプロテオームで最大のクラスの1つであるRNA結合タンパク質の機能を転写プログラムへと統合することを可能にするものである。また、新生lncRNA鎖はCBPの活性を増加させ、そのncRNAの転写を増加させることが示されている。ある研究では、APOA1(英語版)のアンチセンス方向のlncRNAは、エピジェネティックな修飾によってAPOA1の転写を調節することが発見されている。
また、X染色体の不活性化を回避して行われる遺伝子の転写は、不活性化を回避する染色体ドメインにおけるncRNAの発現を介した現象である可能性が提唱されている。
哺乳類のlncRNAの大部分が機能的である可能性が高いことを示す証拠は蓄積している一方で、それらの生物学的意義が実証されているものは比較的少数である。一部のlncRNAはlncRNAdb(英語版)において機能のアノテーションが行われているが、その大部分はヒトのものである。他にも実験的証拠のあるlncRNAの機能は、LncRNAWiki(ヒトのlncRNAに関する、一般編集可能なwikiベースのオープンコンテントプラットフォーム)において、機能発揮機構、疾患との関係に関するキュレーションが研究コミュニティによって行われており、LncBookからアクセスすることもできる。文献ベースのlncRNAの機能発揮機構のキュレーションによると、lncRNAは転写調節に関与しているとの報告が広くみられる。さらに大規模なシーケンシング研究からは、lncRNAと考えられていた転写産物の多くで実際にはタンパク質への翻訳が行われている証拠も得られている。
二本鎖RNAの形成は一本鎖RNA中の重要なエレメントを覆い隠すだけでなく、ショウジョウバエやマウス卵母細胞における内因性siRNA(endo-siRNA)形成の基質ともなる。これらはアンチセンスや反復領域などの転写産物間の相補性配列のアニーリングによってRNA二本鎖が形成され、Dicer2によってendo-siRNAへとプロセシングされることで形成されている可能性がある。また、分子内で伸長したヘアピン構造を形成するlncRNAもsiRNAへとプロセシングされる可能性があることがesi-1、esi-2転写産物で示されている。こうした転写産物から形成されたendo-siRNAは、生殖系列においてゲノム内の可動性トランスポゾンエレメントの拡大の抑制に特に有用なようである。アンチセンス転写産物や偽遺伝子からのendo-siRNAの形成はRISCを介して機能的な遺伝子をサイレンシングする可能性があり、長鎖・短鎖RNAによるさまざまな調節を統合する重要なノードとして作用していることがXistとTsix(英語版)の例で示されている。
特定の病態と関連したSNPの多くはノンコーディング領域に位置し、こうした領域内のノンコーディング転写の複雑なネットワークは多型の機能的影響の解明を特に困難なものにしている。例えば、ZFATのバリアントであるTR-ZFAT(truncated form of ZFAT)の内部とアンチセンス転写産物のプロモーター領域に位置するSNPは、mRNAの安定性を高めるのではなく、アンチセンス転写産物の発現を抑制することでZFATの発現を上昇させている。
lncRNAの誤った発現は臨床的意義を持つタンパク質コーディング遺伝子の調節不全をもたらし、疾患に寄与する可能性がある。アルツハイマー病の病理に重要なBACE1遺伝子の発現を調節するアンチセンスlncRNAは、アルツハイマー病患者の脳のいくつかの領域で発現が上昇している。また、ncRNAの発現の変化は遺伝子発現に影響を与えるエピジェネティックな変化を媒介し、疾患の病理に寄与する可能性もある。遺伝的変異によるアンチセンス転写産物の誘導はセンス遺伝子のDNAメチル化とサイレンシングをもたらし、βサラセミア(英語版)を引き起こす。
病理学的過程を媒介する役割に加えて、lncRNAはワクチン接種に対する免疫応答にも関与しており、このことはインフルエンザワクチンや黄熱ワクチンで示されている。