ルクレツィア・ボルジア
そしてアレクサンデル6世は、ルクレツィアを通してのさらなる有力者との政治的同盟を求めて、秘密裏にジョヴァンニの暗殺を命じたといわれている。一般によく知られている説では、兄チェーザレから夫ジョヴァンニの暗殺計画を聞かされたルクレツィアがジョヴァンニに警告し、ジョヴァンニはローマから逃げ出したとされている。
アレクサンデル6世はジョヴァンニの叔父の枢機卿アスカニオ・スフォルツァ(英語版)に、ジョヴァンニを説得してルクレツィアとの離婚を承諾させることを命じた。ジョヴァンニは離婚を拒絶し、父、兄との近親相姦の疑いがあるとしてルクレツィアに対する訴えを起こした。これに対しアレクサンデル6世は、ルクレツィアとジョヴァンニの結婚は不完全なものであり、無効であると激しく主張し始めた。ジョヴァンニは離婚の条件として、ルクレツィアの持参金をボルジア家に返却しないことを申し出ている。長引く一連の騒動に反発したスフォルツァ家は、ローマを守っているスフォルツァ家配下の傭兵を引き上げると教皇庁を脅しにかかった。しかしながら最終的にボルジア家の圧力に屈したジョヴァンニが、立会人たちの前で自身が性的不能者であり、ルクレツィアとの結婚が無効だったと認める宣誓書に署名して、ルクレツィアとジョヴァンニとの婚姻が破棄されることとなった。
死産の女児で、出産の10日後にルクレツィアも産褥の合併症のために死去した。
ルクレツィア・ボルジアの伝記を書いたイタリア人作家マリア・ヴィッラヴェッキア・ベロンチ (en:Maria Bellonci) は、上記の子供以外にもルクレツィアには3人の子供がいたと主張している。一人はアルフォンソ・ダラゴーナの子供で、あと二人はアルフォンソ1世・デステの子供であり、いずれも乳幼児のときに夭折してしまったとする。さらにベロンチは、ルクレツィアは少なくとも4回の流産経験があるとしている。
アメリカ南北戦争の南軍の将軍P・G・T・ボーリガードのように、ルクレツィアが自身の祖先だと主張する有名人は多い。ルクレツィアは傍系ながら、現在のヨーロッパの王家の多くと何らかの血縁関係がある。ルクレツィアは孫娘のギーズ公妃アンナ・デステ(後に再婚してヌムール公妃)を通じてスペイン王フアン・カルロス1世、ベルギー王アルベール2世、ルクセンブルク大公アンリの先祖にあたる。また、王制が廃止されたポルトガル、オーストリア、バイエルン、ブラジル、パルマ、ザクセンの旧王家の先祖でもある。