STS-135
主な内容は、多目的補給モジュール(MPLM)ラファエロを使ったISSへの機材の搬入や物資の補給等である。また、軽量型曝露実験装置支援機材キャリア(LMC)を用いて、ロボットによる燃料補給ミッション(RRM)実験装置を運ぶとともに、故障したアンモニアポンプをISSから回収した。
通常、シャトルミッションは耐熱パネルの損傷などで帰還できなくなった場合に備え、もう一機のシャトルが救援機として準備されている。しかしSTS-135では救援機の用意は無く、緊急時にはソユーズでの救援飛行を行うためにクルーの人数は4人と少なく設定された。これにより、シャトルクルーだけでは人手が足りないため、古川宇宙飛行士を含むISSクルーが物資の移送や船外活動を行うなど、特徴的な運用が行われた。
打ち上げ直前、外部燃料タンク頂上の酸素ベントアームが正常に格納されていない信号が確認されたため、カウントダウンを一時停止し確認したところ誤信号であることが判明し、2分18秒遅れで打ち上げられたが飛行に支障はなかった。
この飛行はシャトルによる最後の補給フライトであることから、最大限の物資の補給を行い、ISS滞在クルーは6人が約1年間の滞在(HTV3とATV-3による補給を除けば半年分)にて出来るだけの補給を受けた。また、大量の物資の回収が出来る機会はこれが最後となったため、予定通りの打上げが実施できてシャトルの電力リソースに余裕ができたことからミッション期間を1日延長して、不用品の回収をさらに行った。
シャトル分離後にはISSの横からの全景写真を撮影するために、ISSの姿勢変更が行われた。