伊庭氏の乱
長禄4年(1460年)、わずか6歳で家督を継いだ高頼は、応仁の乱勃発の時にはまだ11歳であり、六角氏の西軍への参加は六角氏の一門である山内政綱と守護代の伊庭貞隆主導で決定されたと考えられている。その後、彼らの助けで応仁の乱を乗り切ったが、その関係は円滑ではなく、文明11年(1479年)8月には伊庭貞隆と意見が対立した高頼が京都の屋敷を出て一色義直の邸宅に逃げ込む騒動を起こしている(『雅久宿禰記』)。その後、室町幕府による2度の六角征伐があり、家中はまとまってこれに抵抗している。なお、延徳3年(1492年)11月には高頼から講和の使者として将軍足利義材の下に派遣された山内政綱を義材が謀殺したにもかかわらず、2年後の11月には新将軍足利義澄の下で政綱の息子である就綱を新しい近江守護に任じて高頼に叛旗を翻させるなど、明応4年(1495年)7月に幕府と六角氏が正式に和睦するまで六角家中は不安定な状態が続いていた。明応8年(1499年)、明応の政変で失脚していた前将軍足利義材が越前国の朝倉氏を味方を付けた上で、六角高頼や伊庭貞隆を寝返らせて上洛を試みた。しかし、高頼と貞隆はこれを拒み、上洛してきた義材を撃退している。