アポリポプロテインE
E4は、老年期の孤発性アルツハイマー病発症の遺伝的危険因子の中で最もよく知られているものである。 しかし、E4は全ての人々のリスクに関係している訳ではない ナイジェリア人は世界の中でAPOE4対立遺伝子の頻度が最も高いが、 アルツハイマー病患者は稀である。これは、コレステロールレベルが低いためだと考えられる。白色人種と日本人の中でE4対立遺伝子をホモ接合型で有している人は、APOE4を持たない人と比べて75歳までにアルツハイマー病になるリスクが10~30倍高くなる。これは、アミロイドβタンパク質との相互作用が原因かもしれない。アルツハイマー病は、アミロイドβの蓄積が特徴である。アポリポプロテインEは、細胞の中や細胞の間でアミロイドβの分解を促進する。APOE4はこの分解能力が他のアイソフォームより低く、アルツハイマー病に対する脆弱性を高めている。
アルツハイマー病患者の40–65%が少なくとも1コピーのε4対立遺伝子を持つが、APOE4はアルツハイマー病の決定因子ではない。アルツハイマー病患者の少なくとも3分の1はAPOE4を持っておらず、一方APOE4 ホモ接合型だが発症しない人もいる。しかし、2つのε4対立遺伝子を持つ人は、アルツハイマー病発症のリスクが最大で20倍高くなる。 一方で、APOE2対立遺伝子はアルツハイマー病の抑制に働くかもしれないという証拠もある。
マウスにマラリアを感染させた際に、APOEノックアウトマウスは野生型のマウスに比べて顕著な脳のマラリアの減少と生存の増加を示した。また、脳におけるT細胞も減少させるが、これは血液脳関門による保護が原因であると思われる。 人間の研究では、APOE2多型はより早期の感染と関係しており、APOE3/4多型は重度のマラリアの可能性を高める。