メルセデス・ベンツ・W221
合わせて、「S63 AMG ロング」のエンジン、エクステリアを変更し、再びマイナーチェンジ。
2011年7月 - 「S350」「S550」「S550 ロング」「S550 4MATICロング」のエンジンが変更され、「S350ブルーエフィシェンシー」「S550ブルーエフィシェンシー」「S550ブルーエフィシェンシーロング」「S550ブルーエフィシェンシー 4MATIC ロング」に呼称変更。なお、「S350ブルーエフィシェンシー」は「平成21年度排出ガス基準+75%(☆☆☆☆)」と「平成22年度燃費基準+25%」を同時に達成した。
2011年11月 - 一部改良。ハイブリッドモデルを除く全グレードで、日本初となる天候や昼夜の影響を受けにくい24GHz帯超広帯域レーダーを前後左右に設置し、前方衝突の危険性を検知するとドライバーのブレーキ操作をサポートする「BAS(ブレーキ・アシスト・システム)プラス」・「PRE-SAFEブレーキ」、車線変更などで車両斜め後方の死角エリアをモニタリングし、衝突の危険性を検知すると各輪独立の自動ブレーキ介入によってコースを修正する「アクティブブラインドスポットアシスト」、渋滞追従機能を備えたクルーズコントロール「ディストロニック・プラス」、搭載されたカメラにより車線が外れていることを検知するとステアリングが微振動しドライバーに警告を促すとともに、各軸独立のブレーキの自動制御によって車線逸脱を回避する「アクティブレーンキーピングアシスト」で構成される予防安全システム「レーダーセーフティーパッケージ」を標準装備した(これに伴って、ハイブリッド車を除く車両本体価格が一律10万円値上げとなる)。
4MATICはフルタイム四輪駆動車であることを表し、駆動配分は前輪対後輪=45対55である。4MATICには専用設計の4ESP(横滑り防止装置)がつく。日本メーカーの後輪駆動系四輪駆動車ではディファレンシャルのため助手席の床が狭い車種が多いが、W221の4マチックは、助手席の床スペースを充分確保している。しかし左ハンドル仕様しかない点が、日本国内での販売の妨げとなっている。
メルセデス・ベンツ・W221(Mercedes-Benz W221 )は、ドイツの自動車メーカーであるメルセデス・ベンツ・グループがメルセデス・ベンツブランドで展開しているSクラスの、5代目モデルである。W221はそのコードネーム。2005年から2013年まで製造・販売された。なお、メーカー公式防弾車両の「w221ガード」はリムジン版の「プルマン」も含め2015年まで製造された。
派生モデルとしてクーペタイプのCLクラス(C216)が登場している。なおロングボディ仕様には別途「V221」というコードネームがあるが、通常はそれも含め「W221」と呼ばれる。