ガンキリン
ガンキリンは、以下の理由によりがん治療の優れた標的であると考えられている。
がん細胞とその周りの細胞とは、お互いに作用しあって、多段階的に腫瘍発生を進めて行くことが知られている。ガンキリンは両方の細胞において発現し腫瘍発生・進展を促進する。
ガンキリンは、細胞悪性化の早期(発生)および後期(進展、転移)段階の両方において発がんを促進する。例えば、ガンキリンの過剰発現はラットの肝発がんモデルでは肝の線維化段階から始まり、ヒト肝組織では肝炎、肝硬変、腺腫から肝がんへと段階的に増加する。肝、結腸直腸、食道および肺を含む多くの異なるタイプのがんにおいて、ガンキリンの発現が多いほど浸潤、転移が多く、予後不良で治療抵抗性である。
ガンキリンは正常臓器では発現レベルが低い。一方、肝がんでは98%の症例で、食道、胃、前立腺、結腸直腸その他の臓器のがんでもほとんどの症例で発現が亢進している。
ガンキリンは上記含めほとんどすべての臓器に発生するがんで過剰発現が認められている。
ガンキリンは複数の主要ながん抑制因子を抑制する。
ガンキリンは、8個の重要ながんの特徴(hallmarks of cancer)のうち少なくとも7個の出現に関係している。したがって、ガンキリンを阻害すれば、がんの特徴の多くが改善する可能性がある。
ガンキリンはがんタンパク質(oncoprotein)であり、その過剰発現によりマウス線維芽細胞およびヒト腫瘍細胞において腫瘍の形成や細胞増殖を促進する。これはガンキリンがサイクリン依存性キナーゼCDK4に結合することにより、CDK4がp16やp18により阻害されることを妨害し、同時にがん抑制タンパク質RBとも結合してRBのCDK4によるリン酸化、転写因子E2Fの活性化を引き起こすことが一因である(図)。
ガンキリンの結合は、RBのユビキチン化およびプロテアソームによる分解も促進する。なお、ガンキリンがプロテアソームS6b サブユニットとRBに同時に結合するという事実は、ガンキリンがユビキチン化タンパク質を26Sプロテオソームへ運ぶキャリアーとして働き、その分解を促進する可能性を示唆している。
ガンキリンは細胞のアポトーシスを阻害する。この抗アポトーシス活性は、ガンキリンがE3ユビキチンリガーゼMDM2に結合し、がん抑制タンパク質p53のユビキチン化およびプロテアソームによる分解を促進することによると考えられている(図)。