自然リンパ球
分化の各ステージは、さまざまな転写因子の発現に依存している。NFIL3(英語版)、TCF-1、ETS1、GATA3(英語版)、PLZF(英語版)、T-bet、Eomes、RUNX3(英語版)、RORα、Bcl11b、Gfi1、RORγt、AhRなどである。これらの転写因子が協調して発現することにより、リンパ球サブセットの分化に重要な標的遺伝子が活性化されたり、抑制されたりする。特に、サイトカインによって発現が制御されるNfil3は、転写因子Id2、RORγt、Eomes、Tox(英語版)を介してILCの分化を制御している。これにより、組織シグナルがILC系統への分化決定に重要な役割を果たしていることが証明された。
腸のILCは、食物、微生物、内因性代謝物に晒されている。ILCの小腸への帰還は、α4β7インテグリンと受容体であるCCR9によって行われる。ILC2は骨髄でCCR9を発現しているので直接腸に帰還できるが、ILC1やILC3にCCR9を発現させるにはレチノイン酸が必要である。
ILCは、腸内のバリアーの維持を促進し、さまざまな細菌やウイルスの感染から保護する。ILC3は、成人と胎児の両方の腸に最も多く存在するサブセットである。腸内のILCの分布は発生過程で変化し、消化管の各部位に不均等に分布している。このような腸内各部位への偏在は、それぞれ異なるシグナルカスケードに誘導される。ヒトでは、腸内ILCの約70%がNCR、15%がNCRである。
ILC3は腸内細菌叢と直接相互作用し、微生物叢と宿主との間にネットワークを形成して恒常性を維持している。ILC3はIL-22を分泌し、上皮細胞を刺激して抗菌ペプチドを産生することで、腸内の複数の非有益な細菌のコロニー形成を制限する。IL-22の分泌は、マクロファージや樹状細胞によるIL-23やIL-1βの産生に起因して誘導され、粘膜層の治癒を促進する。例えば、IL-22は化学療法や放射線療法後の腸管損傷の修復を促進する。ILC3は、常在菌の内腔への封じ込めを制御し、粘膜固有食細胞への暴露を可能にし、T細胞の活性化に繋がる。
リンパ組織誘導細胞(LTi細胞)はリンパ系の発生に必要な分子群を発現するILCの一群である。これらは、胚発生中のリンパ系の発生に必須であり、出生後もリンパ系の構造維持に必要である。さらに、T細胞の免疫記憶の維持にも関わっている。
LTi細胞は、そのユニークな発生経路から別の系統と考えられているが、多くの類似した特徴を持つことから、ILC3グループの一部と考えられることが多い。ILC3と同様に、LTi細胞はRORγtに依存している。LTi細胞は、TNFファミリーの一員であるリンホトキシン(英語版)の作用により、リンパ組織の発達を促進し、二次リンパ節やパイエル板の形成に関与している。LTi細胞は、胚期と成体期の両方における免疫系の発達で重要な役割を果たしており、そのためLTi細胞は胚期の早い段階で臓器や組織に存在している。LTi細胞は、一次リンパ組織と二次リンパ組織の組織化、および成体のリンパ組織において、獲得免疫反応を制御し、二次リンパ組織の構造を維持するという極めて重要な役割を担っている。
その産生は、レチノイン酸、CXCL13(英語版)、RANKL(英語版)、サイトカインIL-1β、IL-23、IL-6によって刺激される。
2型免疫、つまりILC2細胞の基本的な特性は、蠕虫のような消化不能の大型生物への対処である。腸内では、蠕虫の感染に反応して、上皮細胞がIL-25を大量に分泌し、ILC2細胞を活性化する。ILC2はIL-13を産生し、Notchシグナル伝達経路を介して、さらに上皮細胞の分化を促す。この指示により、蠕虫の寄生体やその他の大きな病原体を排出できるように組織が再構築される。
また、IL-13はT細胞を活性化し、寄生虫を追い出すためのさらなる生理的反応を誘発する。T細胞は杯細胞の粘液分泌を促し、平滑筋を収縮させ、肥満細胞や好酸球を呼び寄せるシグナルを分泌し、B細胞の増殖を促す。
感染すると、蠕虫の移動に伴い、組織の損傷が拡大する。ILC2は、上皮成長因子受容体に対するAREGなどのリガンドを産生し、組織修復のための上皮細胞の分化を促進することで、感染後の組織損傷を修復する重要な役割を担っている。これにより、上皮のバリア機能を高め、病原体の侵入を遅らせる機能が期待できる。
ILC2細胞の数は、慢性鼻副鼻腔炎患者の鼻茸や、アスピリンで呼吸器疾患が悪化した患者など、アレルギー症状を呈する他の組織でも上昇することが判っている。ILC2の存在量は、疾患の重症度と正の相関がある。
ILC2は、上皮細胞が産生するTSLPと好酸球が産生するIL-4の存在により活性化される。そしてILC2は、IL-4、IL-5、IL-13を産生し、さらに好酸球を活性化するという正のフィードバックループで、炎症を促進する。このループを断ち切ることが、鼻炎の治療に繋がる可能性がある。NK細胞は有益な役割を果たしているようで、アレルギー性鼻炎の人には少なくなっている。
IL-17を産生するNCR ILC3は、クローン病患者の腸内に多く存在することから、IBDの病態生理に寄与しているとの研究結果が出ている。また、クローン病患者の腸管粘膜に存在するILC1の数は、ILC全体の約10%から40%に増加しており、ILCの増加は病気の重症度と相関している。腸内のILC3とILC1の可塑性がクローン病の重要な因子であることを示唆する証拠があり、樹状細胞が産生するIL-12にさらされるとILC3がILC1に分化する。しかし、腸内に存在するIL-23、IL-1B、レチノイン酸は、分化したILC1をILC3に戻すように促すことができる。また、クローン病患者の腸内にはIFN-γを産生するILC2が存在し、サイトカインなどの特定の環境因子に反応して、ILC2が炎症誘発性の表現型を獲得する能力があることも示唆されている。
IBD患者は、慢性炎症時にILC3がILC1の炎症促進表現型を獲得すると、慢性炎症により腸管癌になるリスクが上昇する。IBD患者の腸内にはILCが蓄積しているため、ILCが腫瘍化を促進する役割を担っているのではないかと考えられている。これを裏付けるように、腸癌の腫瘍微小環境では、炎症誘発性サイトカインであるIL-23、IL-17、IL-22の量が増加しているという研究結果がある。
NK細胞は、抗腫瘍効果のあるIFN-γを分泌する。複数の研究で、腸癌患者の腸や末梢血に存在するNK細胞とIFN-γの量が低下していることが示されている。腸癌の環境におけるこれらの細胞の正確な役割については、更なる研究が必要である。