大寧寺の変
隆房謀反の動きについては、早々より杉重矩や冷泉らにより義隆に注進があり、隆房討伐すら提案されていた。しかし、義隆は隆房への疑いを信じようとせず、無策に過ごしていたとされる。一方で、既に義隆には隆房に対抗する力もなかったと言える。義隆は周防長門を始め7ヶ国の守護であったが、各地の統治を守護代に委ねており、守護代は大きな力を持っていた。その上、政務への関心を失った義隆がますます守護代に軍事を一任したため、彼らと任地における国人の癒着は強まっており、軍事力を増強させている。そのため、周防守護代陶氏の力は大内氏を陵駕しており、対抗力は失われていたとされる。 義隆が元就に送った書状に「家中が錯乱した際には、合力することを申し遣わす」とあり、謀反直前の天文20年(1551年)正月に、謀反に備えて毛利の来援を求めたものとされていたが、近年の研究では天文5~6年(1536〜1537年)頃の書状であり大寧寺の変とは無関係とする説(毛利家臣団で反抗的な井上一族の誅殺を考え始めた元就が、義隆に承諾を求めた件での返書)もある。
相良武任と、武任を匿っていた杉興運ら義隆派は隆房が筑前に送り出した野上房忠の軍勢により、花尾城で攻め殺された。武任の首は、隆房によって山口で晒された。
9月4日、元就は東西条の大内領に兵を進め、義隆派の平賀隆保が籠もる頭崎城を攻めた。隆保は頭崎城から逃亡して、槌山城の菅田宣眞の元に入った。元就は吉川・小早川・宍戸らと共に軍勢4000で槌山城を攻め、11日に降伏させた。
10月、陶氏と姻戚関係にあった石見七尾城主の益田藤兼が、義隆方の吉見正頼を攻撃。しかし、吉見氏の支城能登呂山城攻めは、吉見家臣・下瀬頼定の防戦により失敗した。また、相良武任の子である虎王を捕らえて殺害している。
天文21年(1552年)1月に隆房は、杉重矩を長門万倉(宇部市)の長興寺で自害に追い込む。これは、重矩が義隆に隆房を讒訴していたことを知ったため(変後に相良武任申状を入手した)と言われている。
同年3月には、大友晴英を山口に迎えた。新たな大内家当主として家督を継がせた晴英を、大内義長と改名させると、隆房自らも新たな主君・晴英(義長)へ忠誠を誓う証として晴賢へと改名。こうして、晴賢は義長を傀儡の当主として大内家の実権を掌握した。
隆房の謀反に同調した元就は佐東郡などを領地として得たことに加え、当主が新たになった平賀氏や阿曽沼氏が毛利氏の麾下に入ったため、安芸国の大部分を毛利の勢力圏としている。
また、大内氏と激しく抗争を繰り広げていた出雲の尼子晴久は、天文21年(1552年)4月2日に出雲・隠岐・伯耆・因幡・美作・備前・備中・備後の8ヶ国の守護に任じられた。大寧寺の変の間隙を突いて大義名分を得た尼子氏は、これまで大内の支配下だった備後に出陣する。政変後間もなく出兵できない義長・晴賢に代わり、元就が安芸国人衆を率いて対抗。同年7月から翌22年10月まで断続的に続いた攻防の末に尼子軍を撤退に追い込んだ。これにより、備後の山内氏・宮氏・和智氏・三吉氏なども元就に服属し、芸備の有力国人を従えた毛利は、大内・陶に対抗できるだけの勢力を持つことになる。
大寧寺の変(たいねいじのへん)は、天文20年8月28日 - 9月1日(1551年9月28日 - 9月30日)にかけて起こった、周防山口の戦国大名・大内義隆が家臣の陶隆房(のちの晴賢)の謀反により自害させられた政変である。この事件で西国随一の戦国大名とまで称されていた大内氏が実質的に滅亡し、西国の支配構造は大きく変化した。
文治的だった義隆政権を否定して軍事力強化に走った義長・晴賢連合の新政権は、大内家支配下にあった国人や諸大名への賦役を増大させたために、かえって反発を受けるなど領国統治に不安を抱えていた。その上、蜂起の際は協力的であった杉重矩が、本来は不仲であった晴賢と再び対立、殺害されるなどして、その政権中枢ですら不安定なものであった。
天文23年(1554年)以降、吉見正頼や毛利元就など大内家(義長・晴賢連合の新政権)からの離反が相次ぎ、義長には家臣をまとめる力は無かった。翌24年(1555年)の厳島の戦いで晴賢が毛利元就に敗れて自害すると、大黒柱を失った大内家は一気に衰退。表面化した大内家臣団の内部対立を調停することもままならないまま、毛利氏の山口侵攻を受けた義長は弘治3年(1557年)に自害(防長経略)。大内氏は義隆の死から6年足らずで滅亡することとなった。