北条氏康
そして天文15年(1546年)4月20日、氏康は和睦に乗ったと見せかけて河越城にまで進軍し、河越城内の綱成と連携して、連合軍に対して夜襲をかける。隊を分散させていた連合軍は氏康に各個撃破されていくが、憲政はなんとか他の隊と合流し、討死を免れた。しかし憲政を守るため山内上杉家臣の本間近江守や倉賀野行政など多くの重臣が討死した。氏康は敵陣に自ら切り込み、憲政を追い詰めたが危険を察知した多目元忠が法螺貝を鳴らし、氏康は撤退した。また扇谷上杉ではこの夜襲で上杉朝定は戦死し、ここに200年の歴史を持つ扇谷上杉氏は滅亡した。さらに、難波田城が蕨城から出陣した北条軍の別動隊によって落城させられ難波田憲重が戦死し、岩槻城主の太田資顕を寝返らせたことで、扇谷の家臣団も瓦解した。そして河越城から北条綱成が出陣、古河公方軍を攻撃して壊滅させた。その後、上杉憲政は居城の上野国平井城に、足利晴氏は下総国古河城に遁走し、氏康は1万を越える敵兵を討ち取る大勝利を収めた(河越夜戦)。「河越城の戦い」の内容に関しては、同時代史料が乏しく、研究の余地の大きい合戦ではあるものの、この戦いで北条家が大勝利をおさめたことで、以降北条家は関東における抗争の主導権を確保、両上杉や古河公方は急速に衰退していくことになる。。
氏政の活躍により一旦は信玄を駿河から撤退させた氏康だか、武田との同盟破棄により氏康は、西に武田氏、北に上杉氏、東に里見氏と3方向を敵勢力に囲まれる危機的状況に陥る。また信玄は北関東の豪族に北条への攻撃を要請しており、再び苦境に陥った。この苦境を乗り切るべく駿河出兵を決めると同時に、上杉氏との同盟交渉を開始(大石氏照書状)。この頃、西上野一円は武田領化しており、また南上野には氏康の勢力が及んでおり、謙信の上野における支配域は沼田と厩橋など主に東上野のみとなっていた。さらに謙信の目は越中国に向けられていた。謙信は当初、討伐対象であった北条氏との同盟に乗り気でなかったが、家臣の説得や関宿城が氏照や氏邦の猛攻に晒されていた(第二次関宿合戦)こともあり態度を軟化。既に纏まっていた今川家と上杉家の同盟に乗る形で交渉を始め、謙信の旧臣・由良成繁を仲介役に、石巻天用院を使者として、永禄12年(1569年)六月に由良成繁の仲介で上杉謙信との同盟である越相同盟を結んだ。
第二次国府台合戦と同じ永禄七年(1564年)二月頃、謙信は北条方の唐沢山城に出陣していた。この戦いは幾度と起こった唐沢山城の戦いの中でも最大のものとなった。佐野昌綱は奮戦して上杉軍に打撃を与えるが孤立無援の中降伏した。さらに謙信は四月には小田城に出陣、小田氏治を破り城を攻略した。しかしその後謙信は越後に帰国、北条にとってみれば勢力拡大の好機となった。
翌永禄8年(1565年)三月、氏康は、関東の中原における拠点である関宿城を攻撃、この城は利根川水系等の要地で氏康も重要視していた城であった。しかし城主の簗田晴助の奮戦により先鋒が打撃を受け、氏康、氏政が自ら攻撃しても城は落ちなかった。そんな中謙信が関東に向かっているとの知らせを受けたため、氏康は撤退した。(第一次関宿合戦)。
翌永禄九年(1566年)、氏康は氏政に里見攻略を命じた。氏政は下総や上総の城を次々と攻略して里見義弘を追い詰めるが、救援要請を受けた謙信が関東に出兵してきた。謙信は再び小田氏治を破ると下総に進出、船橋を占領した。
さらに謙信は原胤貞が籠る臼井城に侵攻、落城寸前にまで追い詰めたが防衛方の北条家臣松田康郷の奮戦により上杉軍を壊滅させた(臼井城の戦い)上杉軍の撤退を受けて氏康は簗田晴助と交渉を開始した。晴助の所領安堵、古河公方の御座所を古河城とする事、など晴助に有利な形で和睦した。こうして足利義氏を古河城に入れることには成功したがより重要な関宿城は一旦諦める形となった。
その後氏康は氏政を簗田との和睦により北関東に出陣させ、忍城の成田氏長、深谷城の上杉憲盛を降伏させ、武蔵のほぼ全域を支配した。さらに氏政は北上して館林城を落城させ、新田金山城の由良成繁を降伏させ、赤石城を攻略、更に翌永禄十年(1567年)には厩橋城の北条高広を調略した。この氏政の怒涛の進撃により唐沢山城の佐野昌綱、小山城の小山秀綱、結城城の結城晴朝、などを寝返らせ、さらに常陸国の佐竹義重が謙信の出陣要請に難色を示すなど、対北条方の足並みの乱れが生じていた(三戸文書)。そして、氏政の攻勢により上杉謙信は大幅な撤退を余儀なくされた。謙信の関東管領としての威信を打ち砕き、謙信に奪われた領土のほとんどを奪還した上に、下総を支配し北関東の多くの豪族を従属させ、再び大幅に勢力を拡大した。
そして天文23年(1554年)7月、今川氏の重臣・太原雪斎の仲介などもあって、娘・早川殿を今川義元の嫡男・今川氏真に嫁がせ、12月には、前年に婚約の成立していた武田信玄の娘・黄梅院を嫡男・氏政の正室に迎えることで、武田・今川と同盟関係を結ぶに至った(甲相駿三国同盟)。
これにより背後の駿河、甲斐が固まったことになり、後顧の憂いを断って関東での戦いに専念することになる。(事実、天文23年以降、古河城攻め、上野侵攻、里見征伐と短期間の間に何度も大きな軍事行動を起こしている。)特に武田との甲相同盟は、対上杉(長尾)に対する有効な軍事同盟として機能し、北条による上野侵攻、武田による北信濃侵攻など両者は密接な関係にあった。この同盟は武田義信が死去する永禄11年(1568年)までの15年間続いた。。
さらに天文6年(1537年)7月、扇谷居城の河越城攻略を提案、自ら部隊を率い河越城に出陣して陥落させる戦功を上げ、綱成を河越城主とさせると自身は江戸城に戻り天文7年(1538年)10月の第一次国府台合戦では父と共に足利義明、里見、真里谷武田氏連合軍と戦い、自ら隊を率いて公方軍と激突し、敵の総大将・小弓公方の足利義明を討ち取り、小弓公方を滅亡、断絶させる大勝利を収めた。
天文4年(1535年)もしくは翌5年(1536年)に又従兄弟にあたる今川氏親の娘を正妻に迎え、天文6年(1537年)には嫡男の西堂丸が誕生している。しかし、天文6年(1537年)2月に今川氏が北条氏と対立する武田氏と婚姻同盟を結んだことを知った氏綱はその月のうちに今川との同盟を破って駿河に侵攻している(第一次河東一乱)。天文6年(1537年)7月には父と共に鎌倉鶴岡八幡宮に社領を寄進し、同8年(1539年)6月には将軍・足利義晴から巣鷂(鷹の雛)を贈られている。
上杉軍は北条領を次々と攻略して、翌永禄4年(1561年)には居城の小田原城を包囲される。氏康は籠城にてこれに対抗し、上杉軍を撤退させた。(小田原城の戦い)これ以降約10年間、北条氏は上杉軍との戦争を続けていく。
謙信が帰国すると北条軍は即座に反撃を開始、生野山の戦いで上杉軍を破り、永禄7年(1564年)の第二次国府台合戦で里見義堯、里見義弘に大勝利を収めると房総にもその支配を広げる。永禄9年(1566年)には厩橋城を攻略して再び関東の覇権を握った。この間に氏康は実権の氏政への譲渡を進め、隠居している。
永禄11年(1568年)に武田信玄が三国同盟を破り駿河に侵攻する(駿河侵攻)と、氏康は今川氏に援軍を派遣して武田の侵攻に抗戦した。このため関東に目を向けられなくなった氏康は謙信と越相同盟を結んだ。北条軍は駿河東部の河東を占領して武田軍と争った、翌永禄12年(1569年)の三増峠の戦いの敗北により駿河の戦線は劣勢となり、また越相同盟もあまり機能しないまま、元亀2年(1571年)に氏康は没した。
氏康の約30年間の治世により、北条氏は関東一の大名となり、後を継いだ氏政により、北条氏は最盛期を迎える。氏康は関東に覇を唱え、上杉謙信や武田信玄と互角に争った名将として評価されている。
永禄三年の桶狭間の戦いによる今川義元の討死とその後の混乱により今川氏は三河国を失い、衰退していった。今川を継いだ今川氏真は従属国衆の松平元康の離反を止められず、さらに遠江で大規模な国衆の離反が起こるなど今川氏の衰退は明らかなものとなり、同盟関係にある氏康や信玄は、今川に対する対応を変化させていった。
永禄11年(1568年)12月6日、義元没後の今川氏の衰退を受けて、従来の外交方針を転換させた武田信玄が駿河侵攻を行ったことにより、三国同盟は破棄された。信玄は大宮城を攻撃し南下、12日薩埵峠にて今川軍と対峙する。(第一次薩埵峠の戦い)しかし国衆の離反により今川軍は武田軍に敗北、13日に駿府は陥落し、さらに徳川軍の侵攻を受けて氏真は掛川城に追い詰められる。北条氏康と北条氏政は娘婿の今川氏真を支援をする方針を固め、氏政が駿河に出兵、富士郡や駿東郡の城を降伏させるとと蒲原城を抑えた。
神奈川県箱根町の金湯山早雲寺(現在の早雲寺境内に残る氏康を含めた北条5代の墓所は、江戸時代の寛文12年(1672年) に、北条氏規の子孫で狭山藩北条家5代目当主の北条氏治が、北条早雲の命日に当たる8月15日に建立した供養塔)。
氏康の本来の墓所は、広大な旧早雲寺境内の大聖院に葬られたが、早雲寺の全伽藍は豊臣秀吉の軍勢に焼かれ、氏康の墓所の位置は不明となっている。