PMP22
プロゲステロン刺激薬はPMP22の発現を増加させる効果がある。
常染色体優性遺伝を示す遺伝子疾患である。PMP22を含む1.4MBのゲノム重複により通常2コピーのPMP22遺伝子が3コピーになるためにFISH法で遺伝子診断ができる。PMP22をはさんで類似した配列をもつ領域が17番染色体にありこれが染色体の組み換えのときに誤った部位で組み換えが起こり欠失や重複が生じると考えられている。
PMP22の過剰発現はgain of functionの機序で末梢神経全体に影響を与える。その病原性の機序はPMP22の点突然変異によっておこるCMT1Eとは異なる。
まずはPMP22のトリソミーではPMP22のmRNAが過剰発現する。過剰発現の程度には様々なレベルがある。様々なレベルのPMP22のmRNAの過剰発現によってPMP22蛋白質も過剰になる。PMP22蛋白質の過剰によってシュワン細胞内の2つの経路で脱髄がおこると考えられている。まず第一にコレステロール生成系の酵素を抑制すること、第二にP2X7受容体をアップレギュレートする。コレステロールの合成低下はミエリン形成異常を引き起こし、P2X7の増加はシュワン細胞内のカルシウムイオン濃度を増加させ、その結果、節性脱髄がおこることが知られている。またPMP22蛋白質の過剰は軸索とシュワン細胞の相互作用にも異常をおこす。Schwann cell-Axon Interactionの結果、遠位部で軸索障害がおこる。PI3K-AKT-mTORシグナル伝達系とRas-Raf-MEK-ERKシグナル伝達系がバランスをとりシュワン細胞の軸索サポート機能を担っているが、PMP22の過剰発現はPI3K-AKT-mTORのシグナル伝達を負に制御し、その結果Ras-Raf-MEK-ERK伝達系のへの抑制が低下する。この2つのシグナル伝達系のバランス異常がシュワン細胞分化障害を誘導する結果軸索サポート機能が消失する。ニューレグリン-1治療はPI3K-AKT-mTORとRas-Raf-MEK-ERK伝達系のバランス障害を是正することで軸索サポート能力を確保する。