町田街道
戦国時代から江戸時代にかけて、鎌倉街道山ノ道(秩父鎌倉街道)及び滝山往還(現在の藤沢街道)が原町田以西において現在の旧道とほぼ同様の経路を辿っており、以降の道はこの街道を継承したものとされる。
江戸後期から明治期には、八王子を集荷地とし横浜港の輸出を結び最大の貿易商品絹を運ぶ街道(いわゆる八王子街道・神奈川往還)として繁栄し、現在は「絹の道」と名づけて記念している。八王子と横浜のほぼ中間となる原町田が中継地だったことで市街地も発展し、これを記念して町田駅前の旧道に「絹の道」の碑が立てられている。また当時の宿場町のうち、木曽宿は府中通り大山街道と共用であった。なお、町田街道とは別に浜街道と呼ばれる絹の道のルートも存在する(浜街道は現在の国道16号の旧道に相当する。現在「八王子街道」と呼称されているのもこちら。町田街道が旧来の道を幅を広げ発展したのに対し、浜街道は軍都計画のため、明治期以降全くの新しい道に姿を変えてしまった)。
ただし、当時の「絹の道」は、八王子との間の山越えのルートは国道16号に近い八王子市鑓水付近を通っており、それよりも西の八王子市館町付近を通る現在の町田街道とは、北西部の一部で経路が異なる。(相原〜高尾間はかつての鎌倉街道山ノ道の経路をほぼ踏襲している。)
また、全線に亘って戦後にバイパスされた旧道の名残が存在しており、道沿いには明治以前からの神社仏閣、道祖神、地蔵尊、一里塚などが鎮座している。
なお、八王子から横浜までの運輸を目的に1908年(明治41年)に横浜鉄道(現在のJR横浜線)が開業している。