トポイソメラーゼ阻害薬
TopII阻害薬には、トポ毒型と触媒阻害型という主に2種類がある。トポ毒型の阻害薬は、共有結合を形成したDNA-TopII複合体の濃度を高める。トポ毒はさらに、インターカレーション型と非インターカレーション型に分類される。
エトポシドは、小細胞肺がん(SCLC)、精巣がん、悪性リンパ腫に対して最も効果の高い薬剤のうちの1つであることが示されている。また、小細胞気管支がん、胚細胞腫瘍(英語版)、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫に対しても大きな治療効果を示す場合があることが研究から示されている。エトポシドの用量制限毒性は骨髄抑制(白血球減少)であり、推奨投与量患者の約20–30%で脱毛や消化管毒性(吐き気、嘔吐、口内炎)が生じる。こうした副作用にもかかわらず、エトポシドは多くの疾患で効果を示し、これらのがん関連疾患に対する併用化学療法レジメンで利用されている。
同様に、テニポシドも白血病治療に有用な薬剤である。テニポシドはエトポシドと非常に類似した機能を果たし、どちらも細胞周期のS期終盤からG2期序盤に特異的に作用する。テニポシドはエトポシドよりもタンパク質結合性が高く、細胞への取り込み、効力、結合親和性が高い。テニポシドはエトポシドと類似した軽度の血液毒性を示す。SCLC脳転移患者の治療予後は、生存率・改善率ともに低いものであった。
トポイソメラーゼ阻害薬(トポイソメラーゼそがいやく、英: topoisomerase inhibitor)は、トポイソメラーゼの作用を遮断する化合物である。トポイソメラーゼは、大きくI型トポイソメラーゼ(英語版)(TopI)とII型トポイソメラーゼ(英語版)(TopII)に分けられる。トポイソメラーゼは細胞の複製過程やDNAの組織化に重要な役割を果たしており、DNAの一本鎖または二本鎖を切断することで、超らせん構造の緩和やカテナン構造の解消、真核細胞の染色体の脱凝集などの過程を媒介している。トポイソメラーゼ阻害剤は、こうした生存に必須の細胞過程に影響を与える。一部のトポイソメラーゼ阻害剤はDNA二本鎖切断を妨げ、他のものはトポイソメラーゼ-DNA複合体に結合して再ライゲーションの段階を妨げる。一本鎖・二本鎖切断が未修復のまま残されることでアポトーシスと細胞死が引き起こされるため、こうしたトポイソメラーゼ-DNA-阻害剤複合体は細胞傷害性因子となる。このように、トポイソメラーゼ阻害剤はアポトーシス誘導能を有し、感染細胞やがん細胞に対する治療薬として大きな関心を集めている。
11組織のヒト原発腫瘍630試料の解析からは、WRN遺伝子プロモーターのCpGアイランドの高メチル化(とWRNタンパク質発現の喪失)が腫瘍発生における一般的なイベントとなっていることが示されている。WRNは大腸がんと非小細胞肺がんの約38%、胃がん、前立腺がん、乳がん、非ホジキンリンパ腫、軟骨肉腫(英語版)の約20%で抑制がみられ、その他のがんでも有意に抑制がみられた。WRNタンパク質は相同組換えによるDNA修復に重要なヘリカーゼであり、非相同末端結合や塩基除去修復過程にも関与している。
トポイソメラーゼ阻害薬イリノテカンによる治療を受けた大腸がん患者に対して、長期間の臨床経過観察を伴う後ろ向き研究が行われている。この研究では、45人の患者ではWRN遺伝子プロモーターが高メチル化されており、43人の患者はメチル化されていなかった。イリノテカンはWRNプロモーターがメチル化されていない患者(20.7か月生存)よりも高メチル化された患者(39.4か月生存)に対してより大きな効果を示した。このように、トポイソメラーゼ阻害薬はWRNの発現欠損との合成致死性を示すようである。その後の評価においても、WRNの発現欠損とトポイソメラーゼ阻害薬との合成致死性が示されている。