ニコチン作動薬
中枢神経系に存在するα4β2受容体は、2つのα4サブユニットと3つのβ2サブユニットから構成されており((α4)2(β2)3)、AChなどの作動薬に対して2つの結合部位を持つ。α4β2受容体は、ヒトの脳内nAChRの約90%を占めており、ニコチンや他のニコチン作動薬に慢性的に暴露されると、他の受容体が作動薬に慢性的に暴露される場合とは逆に、α4β2受容体の密度が増加する。α4β2受容体は、アルツハイマー病やニコチン依存症について広く研究されており、2009年にはα4β2受容体を特異的に標的とする幾つかの薬剤が発売されている。
J.; Terry Jr, AV; Marsh, KC; Decker, MW; Arneric, SP (1995), “Improvement in performance of a delayed matching-to-sample task by monkeys following ABT-418: a novel cholinergic channel activator for memory enhancement”, Psychopharmacology 120 (3): 256–266, doi:10.1007/BF02311172, PMID 8524972
↑ Ludwig, J.; Höffle-Maas, A. (2010), “Localization by site-directed mutagenesis of a galantamine binding site on α7 nicotinic acetylcholine receptor extracellular domain”, Journal of Receptors and Signal Transduction 30 (6): 469–483, doi:10.3109/10799893.2010.505239, PMID 21062106
↑ Liu, Zhaoping; Zhang, J; Berg, Darwin K. (2007), “Role of endogenous nicotinic signaling in guiding neuronal development”, Biochemical Pharmacology 74 (8): 1112–1119, doi:10.
中枢神経系には他にα7受容体が存在する。α7受容体は、5つのα7サブユニットからなる((α7)5)ホモマー神経性アセチルコリン受容体で、5つのACh結合部位を持つ。α7受容体の発現異常は、アルツハイマー病や統合失調症などの疾患の進行に影響を及ぼすことが報告されている。α7受容体は、ヘテロマー受容体ほどニコチンに親和性がないと考えられているが、代わりに、一部のヘビ毒に含まれるニコチン拮抗薬であるα-ブンガロトキシン(英語版)に親和性があることが知られている。そのため、α7受容体を標的とした治療は、アルツハイマー病や統合失調症の治療に有効であると考えられている。
選択的で強力なα7 nAChR作動薬の探索により,医薬品候補として有望な一連の化合物が得られている。SEN12333(英語版)/WAY-317538は、α1、α3、α4β2 nAChRよりもα7 nAChRに選択性があり、望ましい薬物動態特性を持つ化合物であることが判明した。これらの化合物の構造活性相関が提案されている。α7 nAChR作動薬の最適な構造的特徴は3つの部分から成り立っている。アミド基によって芳香族部分に連結された炭素鎖に連結された塩基性部分がある。アミド基は、作動薬の効力に影響を与えることなく反転させることができる。芳香族部分はモノアリール基よりビアリール基の方が高い効力を示し、後段のアリール基の2位で置換すると、さらに効力が増す。ビアリール基の後半のアリール基にH供与/受容部位を持つ作動薬の方が効力が高い。水素結合受容部位の数が多いと、極性表面積のために血液脳関門(blood–brain barrier;BBB)を通過する際の透過性が低下する可能性があり、α7 nAChRを標的とする作動薬を設計する際には、その点を考慮する必要がある。