永禄の変
こうして足利義栄を擁立する篠原長房・三好三人衆側の畿内における優勢が固まったかに見えたが、永禄10年2月16日、三好義継が突如堺を出奔し松永久秀の陣営に迎えられた。『足利季世記』によれば、義継が若輩であるため何事も三人衆の意向のままで、義栄は三人衆を厚く遇し、篠原・康長・三人衆もまた義栄を尊重しており、義継は総大将でありながら軽んぜられることに憤慨して松永方へ内通したという。三好氏の当主が敵側に奔るという事態に、その代行として阿波の三好長治が畿内に渡ったがやはり若年であったため、長治に仕える康長・篠原と三人衆が集団で指導する体制が取られた。
堺周辺で転戦していたと見られる久秀は義継を伴い4月に信貴山城を経て奈良市街北方の多聞山城に帰城した。これに対して三人衆・筒井連合軍は南方の天満山・大乗院山に陣取り、奈良一帯を舞台に両軍の睨み合いが始まった。
永禄の変(えいろくのへん)は、永禄8年5月19日(1565年6月17日)、室町幕府13代将軍足利義輝が、三好義継・松永久通らの軍勢によって京都二条御所に襲撃され、殺害された事件である。永禄の政変と呼称されることもある。なお、松永久秀をこの事件の主導者の一人とする記述が従来多く見られるが、実際に事件に参加していたのは息子の久通であり、当日久秀は大和国にいて直接関与はしていない。
10月14日、義昭軍は洛外六条の本国寺、織田軍は洛東の清水寺に入った。その2日後、義昭は将軍宣下を受けるためにわずかな供を連れて上京の細川京兆邸に移り、信長も細川被官宅に入る。朝廷は18日に義昭を従四位下・征夷大将軍・参議・左近衛中将に叙任した。義昭は先の義栄将軍宣下の関係者の処分を要求し、後に関白近衛前久と参議高倉永相は大坂本願寺を頼って逃亡し、権中納言勧修寺晴右は蟄居、参議水無瀬親氏は義栄とともに阿波に下った。これに対し、先に越前に下って義昭の元服の加冠役を務めた二条晴良は、義昭の後押しによって次の関白に任じられた。
10月22日、新将軍義昭は参内し、翌日は五番立の能を催して信長らをねぎらった。信長は26日に岐阜への帰国の途につき、義昭は月末に御座所を下京の本能寺に移した。