三好氏
長慶は連歌を愛好し、禅を好み、源氏物語などの古典に親しむ風雅の士でもあり、キリシタンに対しても寛容な対応を示すなど、仏教(宗派に関係なく)、神道、キリスト教など幅広い宗教を認めた。そのため、仏教内部の対立(法華宗と一向宗)は沈静化した。また有能な弟達を各所に配置し、大きくなった勢力を統治した。応仁の乱以降の長い戦乱で荒廃した都を復興し、堺の町を一大貿易港として整備するなど精力的に活動した。
しかし、旧勢力の抵抗は止むことなく、河内・紀伊の守護で三管領の一つである畠山氏の畠山高政、南近江の半国守護で細川晴元の従兄弟の六角義賢らは反三好の兵を起こすなどした。それらとの戦いのなか、久米田の戦い(現在の岸和田市)で弟の実休を失い、嫡男・義興や自身の弟達(十河一存、安宅冬康)にも先立たれ、自身も永禄4年(1564年)に43歳で死去してしまった。
岩成友通 (山城勝龍寺城、淀古城主)
三好政康(宗渭) (山城木津城主)
三好政権内部で内紛が続いている中、永禄の変で細川藤孝・一色藤長ら幕臣の援助を受けて逃亡していた足利義昭は、尾張・美濃を領して勢いに乗る織田信長の援助を受け、永禄11年(1568年)9月に上洛を開始した。
内紛に明け暮れている三好政権は信長の侵攻を食い止めるため、管領職を与えることで六角義賢を味方につけて防衛しようとしたが、義賢は信長の侵攻を受けてあえなく敗れさった(観音寺城の戦い)。
三好義継と松永久秀は信長と通じており、このため三人衆は敗走し、篠原長房も越水城を放棄して阿波へ撤退した。織田信長は上洛を果たし、足利義昭が第15代将軍に就任した。三人衆に擁立されていた足利義栄は9月に逃亡先の阿波で病死した。
永禄12年(1569年)1月、三好三人衆と三好笑岩は阿波から上陸し足利義昭を急襲するが、あと一歩というところで失敗してしまう(本圀寺の変)。
元亀元年(1570年)7月、三好三人衆・三好笑岩らが阿波から再び上陸し野田・福島に兵を挙げると、信長はこれを5万の兵で攻めるが、本願寺の助力もあり激戦の末信長は撃退され、更に近江にも戦端が開かれたため、同年9月に信長は撤退する(野田城・福島城の戦い)。
しかし、連立政権内において松永氏の勢力を危険視した三人衆は、永禄の変から7ヶ月ほどたった永禄8年(1565年)12月、かつて久秀に筒井城を奪われて(筒井城の戦い)放浪していた筒井順慶ら大和の国人衆らと手を結んで大和に侵攻し、久秀を討とうとした。これにより、三人衆と久秀の対立が先鋭化する。また、丹波の大名となっていた久秀の弟長頼が荻野直正に討ち取られた(連立政権は丹波を失う)。
一方、義輝には弟・覚慶がおり、義輝の旧臣に擁立され、永禄9年(1566年)2月に還俗し、足利義秋と名乗り、永禄9年(1566年)4月21日には従五位下・左馬頭(次期将軍が就く官職)に叙位・任官した。これに対し三好三人衆は、かつての堺公方であった阿波公方・足利義維の子である足利義栄を第14代将軍候補として擁立し、永禄10年(1567年)1月に義栄は従五位下・左馬頭に叙任された。