インスリン受容体
インスリン受容体 (IR) の内在性リガンドには、インスリン、インスリン様成長因子 (IGF-I、IGF-II) が含まれる。IRの細胞外領域へのリガンドの結合によって受容体内部の構造変化が誘導され、細胞内のβ鎖のTKドメイン内のさまざまなチロシン残基が自己リン酸化される。これらの変化によって、インスリン受容体基質 (IRS)、SH2-B (Src Homology 2-B)、APSといった特定のアダプタータンパク質や、PTP1B(英語版)のようなプロテインホスファターゼが呼び寄せられ、血中グルコース濃度の恒常性に関与する下流過程が促進される。
厳密に言えば、IRとリガンドの関係は複雑なアロステリック性を示す。これはスキャッチャードプロットによって示され、IRに結合しているリガンドと結合していないリガンドの比はIRに結合しているリガンド濃度の変化に対して線形関係になく、IRとリガンドは協調的結合を行う関係にあることが示唆されている。さらに、IRとリガンドの解離速度は結合していないリガンドの添加によって加速され、このことは負の協同性があることを意味している。すなわち、IRへの1つ目のリガンドの結合によって2番目の活性部位への結合が阻害される、というアロステリック阻害が起こることが示されている。
IRへのリガンドの結合の正確なメカニズムはまだ構造的に明らかにされていないが、システム生物学によるアプローチによって、現在利用可能なIRの細胞外領域の構造に基づいた、生物学的に妥当な条件下でのIR-リガンド(インスリン/IGF-I)動態についての予測がなされている。
インスリン受容体は受容体型チロシンキナーゼで、アゴニストの結合に伴い各サブユニットが結合パートナーのチロシン残基をリン酸化する。リン酸基の付加によってインスリン受容体基質 (IRS-1) の結合部位が形成され、IRS-1もリン酸化されて活性化される。活性化されたIRS-1はシグナルの伝達を開始し、PI3キナーゼを結合して活性化を行う。PI3キナーゼは、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸 (PIP2) からホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリスリン酸 (PIP3) への変換を触媒する。PIP3はセカンドメッセンジャーとして機能し、ホスホイノシチド依存性キナーゼ1(英語版) (PDPK1) の活性化を誘導する。このキナーゼは、よく知られたプロテインキナーゼB (PKB/Akt) など、いくつかのキナーゼを活性化する。