Mdm2
Mdm2ファミリーの別のメンバーMdm4(MdmXとも呼ばれる)が発見されており、これもまたp53の重要な負の調節因子である。
またMDM2は器官発生や組織の恒常性にも必要とされるが、それはp53の活性化が抑制されなければpodoptosisと呼ばれるp53の過剰活性化による細胞死が引き起こされるためである。podoptosisはカスパーゼ非依存的であり、そのためアポトーシスとは異なる過程である。MDM2の細胞分裂促進機能は組織傷害後の創傷治癒にも必要であり、MDM2の阻害によって上皮の損傷後の再生が損なわれる。加えて、核内でのNF-κBの活性化においてMDM2はp53非依存的な転写因子様の働きをする。そのため、組織傷害においてMDM2は組織の炎症を促進し、その阻害は強力な抗炎症効果をもたらす。MDM2の阻害は抗炎症、抗細胞分裂効果があり、がんのような炎症や過剰増殖を伴う疾患や、全身性エリテマトーデスや急速進行性糸球体腎炎といったリンパ増殖性自己免疫疾患に対し、相加的な治療効果がある可能性がある。
またMdm2の過剰発現は、Mdm2とNbs1の間の直接的な相互作用によってp53非依存的にDNAの二本鎖切断修復を阻害することが示されている。p53の状態に関わらず、Mdm2レベルの上昇はDNA二本鎖切断修復の遅れ、染色体異常、ゲノム不安定性を引き起こすが、Nbs1結合ドメインを欠くMdm2ではこれらの現象はみられない。これらのデータはMdm2によって誘導されるゲノム不安定性はMdm2-Nbs1間の相互作用によって媒介され、p53との結合とは独立したものである可能性を示している。
Oncogene 19 (19): 2312–23. (May 2000). doi:10.1038/sj.onc.1203593. PMID 10822382.
“MDM2--master regulator of the p53 tumor suppressor protein”. Gene 242 (1–2): 15–29. (January 2000). doi:10.1016/S0378-1119(99)00487-4. PMID 10721693.
“The mdm-2 oncogene product forms a complex with the p53 protein and inhibits p53-mediated transactivation”. Cell 69 (7): 1237–45. (June 1992). doi:10.1016/0092-8674(92)90644-R. PMID 1535557.
“DNA damage-induced phosphorylation of p53 alleviates inhibition by MDM2”. Cell 91 (3): 325–34. (October 1997). doi:10.1016/S0092-8674(00)80416-X. PMID 9363941.