選択的プロゲステロン受容体修飾薬
1990年代以降、女性の生殖器系において、2つの主要な受容体アイソマーであるAとBが機能的に異なることが明らかになってきた。この2つのアイソマーの発現プロファイルを調べたところ、月経周期を通じて異なる時期に異なる組織で発現していることが判明した。PR-Bは、卵胞期には卵巣支質(英語版)と腺上皮で発現が増加し、黄体期には両組織で発現が減少することがわかっている。一方、PR-Aは、卵胞期には両組織で発現が増加し、黄体期後期には間質組織で持続している。これまでの研究で、PR-Bの活性化は乳腺の成長・発達に重要であるのに対し、PR-Aは正常な生殖機能や排卵に重要な役割を果たしていることが判っている。また、in vitro の研究では、同一の条件下で、PR-Bはレポーター遺伝子のより強い転写活性化因子として働き、PR-AはPR-Bや他のステロイド受容体を転写抑制することが明らかになっている。このように異性体間で機能が異なるのには、さまざまな理由が考えられる。まず、PR-Aは、PR-Bに比べてN末端のアミノ酸が164個不足しており、上流セグメントの欠損によりAF-3の活性化機能が奪われ、2つの活性化機能しか持たないことが挙げられる。また、機序の研究では、異性体間で補酵素の会合に違いがあることが判明している。このような機能的な違いに着目し、SPRMの開発では、受容体の片方のアイソフォームを選択的に標的とする薬剤が模索されている。
酢酸テラプリストンは、2014年に子宮筋腫の治療を目的とした第II相臨床試験を実施し、子宮内膜症の症状緩和を目的とした第2相臨床試験も実施されていた。また、化学的予防効果も示唆されている。
SPRMがプロゲステロン受容体(PR)に結合すると、2つの構造状態の均衡がより緊密に保たれるため、細胞環境の違いによって揺れ動きやすくなる。補助抑制因子よりも補助活性化因子の濃度が高い組織では、過剰な補助活性化因子が作動方向に平衡を誘導する。逆に、補助抑制因子の濃度が高い組織では、遮断方向に平衡が進む。従って、SPRMは、補助活性化因子が優勢な組織では作動活性を示し、補助抑制因子が過剰な組織では遮断活性を示す。
PRは他のステロイド受容体と同様に、不活性時には受容体自身、熱ショックタンパク質(hsp70、hsp90)、イムノフィリン(英語版)からなる複合体を形成している。ホルモンがリガンド結合ポケットに結合することにより活性化されると、受容体複合体は解離し、核内に取り込まれ、受容体は二量体化するという性質を持つことが示されている。核内では、二量体がDNA上のプロゲステロンホルモン応答因子と相互作用し、遺伝子の発現を上昇または下降させる。