メルセデス・ベンツ・W222
リアバンパー下部のデザインも変更し、クロームトリムも配した。「インテリジェントドライブ」の機能強化も行われ、「アクティブディスタンスアシスト・ディストロニック」に、停車後30秒以内であればアクセルを踏まなくても自動的に発進が可能な自動再発進機能が追加され、車線が不明瞭な場合や検知不可の場合でも周囲の車両やガードレールを検知してステアリング操作のアシストが可能な「アクティブステアリングアシスト」を新搭載。さらに、「緊急回避補助システム」、「PRE-SAFEサウンド」などの新機能を追加し、歩行者と交差点での車両飛び出しにも対応した自動緊急ブレーキ「アクティブブレーキアシスト(歩行者/飛出し検知機能付)」も備えた。また、テレマティクスサービス「Mercedes me connect(メルセデス ミー コネクト)」も搭載。Sクラスの「Mercedes me connect」は、「安心安全サービス」と「快適サービス」に加え、24時間コンシェルジュサービスの「おもてなしサービス」にも対応している。
V12エンジン搭載車である「S600 long」と「Mercedes-AMG S65 long」を除いてラインナップが見直され、従来の「Mercedes-AMG S63 4MATIC long」はスポーツカーメルセデスAMG・GTと共通の基本設計とした4.
W222(以下、V222を含む)は、先代W221と比べ、優美で古典的なスタイルを強調した佇まいとなっている。大型のフロントグリル、クーペを思わせるなめらかな曲線、縦型のリアコンビネーションランプが特徴的である。
W221と比較して全長はロングモデルで13mm、全幅は20mm、全高は10mm拡大されている。ホイールベースは同一である。
2015年には2代目マイバッハがこのモデルに統合される形で発売された。
ヘッドライトやリアコンビネーションランプ、ウインカーや、内装の照明など、灯火類には全てLEDを採用しており、バルブ式電球は一切使用していない。使用されるLEDは約500個に及ぶ。ダッシュボードは、メーターパネルにはLCDを採用し、それに連続する形で隣りに大型ディスプレイが装備される。対照的に各スイッチやエアコン吹き出し口などにはクラシカルな形状を採用している。
2013年8月23日に日本発表。同年10月1日より受注開始され、同年11月上旬より販売・納車が開始された。日本仕様車では「S400ハイブリッド」・「S400ハイブリッド エクスクルーシブ」・「S550ロング」・「S63 AMGロング」・「S63 AMG 4MATICロング」の5グレードが用意され、「S350 ブルーテック」は導入されない。「S63 AMG 4MATICロング」は左ハンドルのみ。「S550ロング」は左右から選べ、他は全て右ハンドルとなる。同時に、「S550ロング」をベースに、リアセーフティーパッケージ、ショーファーパッケージ、AMGスポーツパッケージなどを装備した特別仕様車「S550ロング エディション1」も発表された(本仕様車は280台の限定販売)。なお、燃費性能の向上により、「S400ハイブリッド」・「S400ハイブリッド エクスクルーシブ」は「平成27年度燃費基準+20%」を、「S550ロング」は「平成27年度燃費基準+10%」、「S63 AMGロング」・「S63 AMG 4MATICロング」は「平成27年度燃費基準」をそれぞれ達成している。「S550ロング」では日本国内のメルセデスブランドとしては初めてハンドル位置によって車両本体価格が異なる設定としたが(右ハンドル車は左ハンドル車と比べて10万円高)、これは360度カメラの搭載など装備の違いによるものである。
同年11月20日には最上位モデルとして、6.0L V12ツインターボエンジンを搭載し、動力性能に優れた「S65 AMGロング」を発売し、併せて東京モーターショー2013にてワールドプレミアされた。
0L V8 直噴ツインターボエンジンM177型に置換、「AMGスピードシフトMCT」を9速に多段化、4輪駆動システムを前50:後50から前0:後100の範囲で可変トルク配分を行う新型の「AMG 4MATIC+」に改良して「Mercedes-AMG S63 4MATIC+ long」に改名(同時に「Mercedes-AMG S63 long」についてもエンジンの置換と「AMGスピードシフトMCT」を多段化する改良を行う)。併せて、従来の「S550 long」はエンジンを4.0L V8 直噴ツインターボエンジンであるM176型に置換し、トランスミッションを9速(9G-TRONIC)に多段化して「S560 long」に改名するとともに、同じM176型を搭載した4輪駆動モデル「S560 4MATIC long」と、3.0L V6 直噴ツインターボエンジンである276M30型を搭載した「S400」を新設。これにより、7グレードに整理され、ディーゼルハイブリッドモデルやプラグインハイブリッドモデルを廃止した。
2018年3月1日に、新モデルとして、「S450」・「S450 エクスクルーシブ」・「S450 ロング」の3モデルが発表された(同日より予約注文受付開始、「S450」と「S450 エクスクルーシブ」は同年4月頃に、「S450 ロング」は同年夏頃に納車予定)。エンジンにメルセデス・ベンツとしては1997年以来約20年ぶりの採用となる直列6気筒の3.0L直噴ターボエンジンであるM256型に、オルタネーターやスターターの機能も兼ねた電気モーター「ISG(インテグレーテッド・スターター・ジェネレーター)」、48V電気システム、電動スーパーチャージャーを組み合わせたパワートレインが搭載されている。