将軍継嗣問題
さらに条約勅許問題を巡る開国派と攘夷派の対立も加わって事態は複雑となった(一橋派では島津斉彬は開国派、徳川斉昭は攘夷派に属し、互いに自己の外交路線実現のために一橋慶喜擁立を目指した。これは南紀派も同様であった)。
だが安政5年(1858年)、家定が重態となると、南紀派の譜代大名は彦根藩主井伊直弼を大老に据えて、6月に家定の名で後継者を慶福とすることが発表された。これについては南紀派による画策であると言われているが、家定自身も廃人もしくはそれに近い重態ではあったものの、完全に意思能力が失われていたわけではないため、本人の意向で自分の対抗馬である慶喜を嫌って個人的に気にかけていた慶福を指名したとする見方もある。家定の側小姓で後に勘定奉行などを歴任した朝比奈閑水の回想の記録には、家定は「自分より慶喜の方が美形で慶喜が登城すると大奥が騒ぐ」という理由で慶喜に反感を抱いていたと記されている。久住真也「幕末の将軍」(講談社)によれば、一橋派の言い分自体が家定を「暗愚、愚昧、病弱」扱いするに等しいもので「まだ若く世子誕生の見込みもある」と認識していた家定は一橋派を憎悪していたという。