永禄の変
この事件の目的・動機を考えるにおいては、事件前の三好氏の将軍との関わり方がどのようなものだったかが問題となる。
天文年間の末から永禄初年に至るまで、将軍と三好氏は武力衝突を繰り返した。また、天文20年(1551年)3月には、奉公衆の進士賢光が伊勢貞孝邸で催された宴席で長慶に斬りかかり負傷させるなど、長慶が命を狙われる事件がたびたび起きている。『細川両家記』などによれば、本領安堵をめぐる賢光個人と長慶との対立を原因とする説とともに、将軍の密命を受けた賢光が長慶暗殺を狙ったのではないかという世上の見方もあったことがわかる。また同年5月には、長慶の岳父で河内守護代の遊佐長教が刺客に殺害される事件も起こり、当時これも将軍が黒幕と推測された。
しかし、永禄元年(1558年)末に双方は和解し、三好氏が将軍を支える協調体制が整えられ、変の起こる永禄8年(1565年)まで比較的平穏な時期が続いた。
5月に石成友通・池田勝正率いる軍勢は東大寺念仏堂・二月堂・大仏殿回廊等に陣を構え、松永軍は同寺戒壇院に拠点を移したが、対峙を続ける間双方とも周辺各所に火を付け、東大寺や興福寺の一部塔頭や般若寺が焼失した。7月23日には戒壇院が炎上し、松永軍はその焼け跡に陣を構えた。10月10日、久秀は大仏殿に拠る連合軍に総攻撃をかけたが、三人衆の陣からの出火で大仏殿は火の手に包まれ、東大寺全域が戦場と化した。松永軍は筒井・三人衆連合軍の撃退に成功したものの、以後も大和国内をはじめとする畿内各地で戦闘が続いた。
この間、織田信長は美濃攻略に当たっていたが、8月15日に斎藤龍興の居城稲葉山城(岐阜城)を陥れ、さらに北伊勢の攻略にも着手した。大仏殿の戦いの後、信長は大和北部や山城南部の武士に松永父子への加勢を呼びかけ自らも伊勢経由で大和へ進出する構えを見せ、久秀も義昭・信長の上洛を材料に諸方面へ調略を仕掛けていたが、なおも劣勢であった。