PMP22
遺伝性圧脆弱性ニューロパチー(hereditary neuropathy to pressure palsies、HNPP)は常染色体優性遺伝で反復する局所的運動障害を呈する疾患である。PMP22(peripheral myelin protein 22)遺伝子が欠損(PMP22遺伝子が1倍体しか存在しない)ことが原因となることが多い。PMP22のフレームシフト変異などのナンセンス変異でも起こり得る。過去の報告ではおよそ80%以上のHNPPの患者でPMP22の欠損があったとされている。シャルコー・マリー・トゥース病のひとつであるPMP22/CMT1A(PMP22 duplication)ではPMP22の発現量が増加することによって髄鞘形成不全が生じて脱髄性ニューロパチーをきたす。HNPPではPMP22の発現量低下に伴う髄鞘の過形成がみられる。
末梢神経の髄鞘は軸索をシュワン細胞の突起が取り巻き細胞膜の内外が接着して作られる。細胞膜外側同士が接着してintraperiod line、内側同士でmajor dense lineができる。電子顕微鏡でみて濃く見えるほうがmajor dense lineであり、薄いほうがintraperiod lineである。最内側のintraperiod line同士がくっつくところがmesaxonと呼ばれる。髄鞘のtightな接着部位を緻密部、シュミット・ランターマン切痕部を非緻密部という。それぞれ関与する髄鞘蛋白質が異なっている。緻密部ではMPZやPMP22があり、非緻密部にはMAG、コネキシン32、E-カドヘリンなどがある。Igスーパーファミリーに属するMPZが緻密部の接着に関わっている。PMP22はMPZと相互作用することからミエリンの形成と維持に関わると考えられている。事実、PMP22遺伝子の突然変異にCMT1A、遺伝性圧脆弱性ニューロパチー、CMT1Eといった脱髄性ニューロパチーがあること、同様の機序で脱髄性ニューロパチーのモデル動物が作成できる。しかし、クローディンファミリーに属するがPMP22同士の相互作用は知られておらずミエリン構成と維持の分子レベルの機能には不明な点が多い。他にはPMP22の機能に関して細胞増殖、アポトーシス、細胞分化と髄鞘形成に関しては研究の知見がある。
CMT1Aでは神経束が大きくなり皮膚直下で触知できることがしばしばある。神経肥厚の原因はミクロレベルではオニオンバルブ(onion bulb)、神経内鞘、神経周膜の浮腫、シュワン細胞の増加などである。オニオンバルブは神経横断像でみられる髄鞘周囲にタマネギ状の層構造である。脱髄とその後の髄鞘再生とが長年にわたり繰り返し起きたことによる病理変化である。CMT1aでは全例でオニオンバルブが認められ、有髄神経の約半数にオニオンバルブが出現する。オニオンバルブは小径有髄線維強くみられる特徴がある。有髄神経線維密度は中等度の低下があり無髄神経線維密度は比較的軽度である。ときほぐし線維では約80%におよぶ有髄線維の脱髄性変化が特徴的である。これら病理変化に一致して神経伝導速度検査では四肢の伝導速度が一様に低下する。 乳児のCMT1Aではオニオンバルブが乏しいことがあり、髄鞘の消失やマクロファージの浸潤、神経束内の浮腫などの急性期脱髄像がみられることもある。オニオンバルブはCMT1Aの中核病理であるが必ずしも特異的ではない。例えば糖尿病性ニューロパチーや慢性炎症性脱髄性多発神経炎でもしばしばオニオンバルブが認められる。しかしこれらの疾患ではオニオンバルブの出現率は有髄神経の10%にも満たない。
オニオンバルブが繰り返しの脱髄や再髄鞘化を示すのならばCMT1Aは神経伝導速度検査で伝導ブロックの所見をしめすべきである。この点の病態の解釈が今後変更される可能性がある。Schwann cell-Axon Interactionの結果、遠位部で軸索障害がおこると考えられている。
神経伝導速度検査で複数の検査区間で比較的均一な伝導速度の低下を認める。CIDPなど炎症性脱髄性ニューロパチーでは認められない所見でありUniform slowingといわれる。伝導ブロックを示さない。発症前の小児期からNCVの低下があるが症状とNCVは相関せず、CMAP振幅の低下が筋力低下と相関する。小児期にCMAP振幅とNCVが増大して加齢とともに減少する傾向は正常人と同じである。しかしCMAP振幅もNCVも正常レベルには及ばない。Schwann cell-Axon Interactionの結果、CMAP振幅が低下していると考えられている。