ウィリアム・ジェニングス・ブライアン
1900年民主党全国大会はミズーリ州カンザスシティで開催された。ブライアンに反対する民主党の指導者たちは、ジョージ・デューイ提督を大統領に指名することを望んでいたが、大会までにブライアンは目立った反対勢力に直面することなく、全会一致で党の指名を勝ち取った。ブライアン自身は大会には出席しなかったものの、ブライアンは電信を使って大会の議事をコントロールした。ブライアンは選挙運動においてどのような問題に焦点を当てるかという決断を迫られた。彼の最も熱烈な支持者の多くは、ブライアンには自由銀運動を続けてほしいと考えていたが、北東部の民主党員たちは、ブライアンには反トラストに焦点を当てた選挙運動をするように勧めた。しかし、ブライアンは反帝国主義に焦点を当てた選挙戦を行うことにした。これは、党内の派閥を統一し、一部の共和党員を寝返らせるためでもあった。党の綱領には、自由銀を支持し、トラストに反対することが盛り込まれていたが、反帝国主義は選挙運動の「最重要課題」とされた。党はアドレー・E・スティーブンソン元副大統領を副大統領候補に指名した。
民主党の指名を受けての演説で、ブライアンは今回の選挙は「民主主義と独裁政治の間の争い」であると主張した。ブライアンはまた、米国のフィリピン併合を英国の13植民地支配と比較して強く批判した。ブライアンは、米国は帝国主義から手を引くべきであり、「世界の進歩における最高の道徳的要因であり、世界の紛争の仲裁者として認められる」ことを目指すべきであると主張した。1900年までに、ベンジャミン・ハリソン、アンドリュー・カーネギー、カール・シュルツ、マーク・トウェインなどを含むアメリカ反帝国主義同盟は、アメリカのフィリピン支配の継続に反対する国内の主要な組織として浮上した。
ブライアンは禁酒党の大統領候補を辞退し、コックスの選挙運動も拒否した。1920年の選挙戦は、30年以上にわたってブライアンが積極的に選挙運動をしなかった初めての大統領選挙となった。
1920年以降は民主党の政治にあまり関与しなくなったが、1924年の民主党全国大会にはフロリダからの代表として出席した。ブライアンはクー・クラックス・クランを非難する決議案の否決に貢献したが、それは彼がクー・クラックス・クランはすぐに解散するだろうと予想していたからであり、彼はクー・クラックス・クランを嫌っていたが、公に攻撃することはなかった。また、ブライアンはアル・スミスの立候補に強く反対したが、これはスミスが禁酒法に敵意を持っていたからである。100票以上の投票の結果、民主党大会は保守的なウォール街の弁護士、ジョン・W・デイビスを指名した。保守派のデイビスと進歩派のバランスをとるために、大会はブライアンの弟であるチャールズ・W・ブライアンを副大統領に指名した。ブライアンは、デイビスが指名されたことには失望したが、弟の指名には強く賛同し、多くの選挙演説を行った。デービスは、共和党のカルビン・クーリッジ大統領と第三党のロバート・M・ラフォレット候補を相手に29%の得票率しか得られず、民主党史上最悪の敗北を喫した。