マリア・デ・アラゴン・イ・カスティーリャ
アラゴン王フェルナンド2世とカスティーリャ女王イサベル1世の三女(第4子)として生まれた。マヌエルの先妻はマリアの長姉イサベルであったが、1498年に死別し、1500年にマリアと再婚した。マリアは10子を生んだが、王に先だって1517年に病死した。
翌1518年、マヌエルはイサベルおよびマリアの姪レオノール(マリアの次姉フアナ女王の娘)と3度目の結婚をした。