カデシュ
しかしこの勝利は一時のもので、セティ1世がエジプトに帰るとすぐにヒッタイトの王ムルシリ2世が南へ進軍しカデシュを占領した。ヒッタイトは、カルケミシュに置いた副王を通じてカデシュを支配したものの、カデシュはシリアにおけるヒッタイトの要塞と化した。
こうしてカデシュは、古代世界の戦争の中で最も多くの文献が残っている戦争であり、紀元前13世紀の大国同士の決戦である「カデシュの戦い」の舞台となる。およそ150年にわたりエジプトの臣下であったカデシュはヒッタイトの宗主権の下へと離反したため、カデシュは対立する二大国の間の前線となった。ヒッタイトの台頭と南下に対し、エジプトのファラオラムセス2世は軍事力での反撃を選んだ。
カデシュでの戦いは、エジプト側の大敗であるかに見えた。ヒッタイトのスパイはエジプト側にヒッタイト軍が実際より遠方にいるように信じさせたため、ヒッタイトはエジプト軍の陣地に奇襲することに成功した。エジプト軍ははるか遠方にいるはずのヒッタイト軍が出現したことに驚き総崩れになろうとしたが、ヒッタイトへの敵意に満ちるエジプト側は踏みとどまった。ラムセス2世は主導権を握り返し、戦闘は膠着状態のまま、双方が勝利を主張する中引き分けとなり記録に残る最古の平和条約が結ばれた。しかし、カデシュは、この戦い以後もヒッタイトの支配下に置かれた。
遠方にいると思われていたヒッタイトの軍勢に襲撃され苦戦、援軍が駆けつけたことにより(ラムセス2世は)窮地から脱した。記録では双方が(相手国に)勝利したと記されているという。
その後もシリアの有力都市国家であったが、紀元前12世紀にレバントやアナトリアの他の都市同様「海の民」の侵略を受け破壊され、その後再建されなかった。