アルツハイマー病
アルミニウムイオンの摂取がアルツハイマー病の原因のひとつであるという説がある。この説は、第二次世界大戦後、グアム島を統治した米軍が老人の認知症の率が異常に高いことに気がつき、地下水の検査をしたところアルミニウムイオンが非常に多いことがわかったことによる。雨水と他島からの給水によってその率が激減したこと、また紀伊半島のある地域でのアルツハイマー患者が突出して多かったのが上水道の完備により解決したことがその根拠とされている。後者も地下水中のアルミニウムイオンが非常に多かったことが示されている。もっともこれらの調査例は、地域の人口動態などの裏付けがない(家族の集積性や崩壊過程などを考慮しない)単純比較であり、学会や多くの学識経験者が支持している研究成果ではないことに注意する必要がある。
日本におけるアルミニウム原因説の広がりは、1996年3月15日に毎日新聞朝刊により報道されたことによる。記事では、1976年にカナダのある病理学者がアルツハイマー患者の脳から健常者の数十倍の濃度のアルミニウムを検出した例や、脳に達しないという見方が大勢であったアルミニウムイオンが血液脳関門を突破することが明らかになったことなどを紹介している。
Aβ前駆蛋白(APP)はAβの前駆体となる膜貫通型糖蛋白質である。脊椎動物に広く存在し、ショウジョウバエ (appl) や線虫(apl-1)にもホモログが見出されている。相同蛋白質にAPLP1(APP様蛋白質1)、APLP2がありファミリーを構成しているがAβ配列があるのはAPPのみである。生理機能で最もよく言及されるのが、神経保護・神経突起伸長・シナプス形成促進・細胞増殖などのいわゆるneurotrophic作用や細胞接着作用、シナプス小胞の軸索輸送機能である。AβはAPPの部分断片でありβセクレターゼ (BACE1)、およびγセクレターゼによる連続した切断により産出・分泌される。脳内におけるAβ産出はBACE1発現量が最も高い神経細胞が主に担い、その産出量は神経活動に依存している。
APPからAβ産出および蓄積に至る細胞内メカニズムに関しては次のように理解されている。神経細胞内の小胞体で産出されていたAPPはゴルジ体を経て分泌顆粒に取り込まれた後、細胞表面に現れる。この際大部分のAPPはαセクレターゼ(ADAM9、10、17)によるα切断をうけてAβ産出が回避される(Aβ非産出経路)。他方、一部のAPPはエンドサイトーシスによって細胞内へ再取り込みされエンドソームあるいはトランスゴルジにおいてβセクレターゼ (BACE1) によるβ切断、さらにγセクレターゼによるγ切断を受けてAβが産出される。
アルツハイマー病は発症年齢で65歳を境に早発型 (英: early-onset Alzheimer's disease) と晩期発症型(65歳以降)とに大別される。早発型のうち18歳から39歳のものを若年期認知症、40歳から64歳のものを初老期認知症という。
早発型アルツハイマー病は常染色体優性遺伝を示す家族性アルツハイマー病(英: familial AD、FAD)である。原因となる点変異は第21染色体上のアミロイド前駆体蛋白質 (APP) 遺伝子、第14染色体上のプレセニリン1遺伝子 (PSEN1) および第1染色体上のプレセニリン2遺伝子 (PSEN2) に見出されている。家族性アルツハイマー病で最も多いのはPSEN1遺伝子の変異である。プレセニリンはγセクレターゼ複合体の主要構成成分である。家族性アルツハイマー病はアルツハイマー病のおおむね1%以下と推定されており、大部分のアルツハイマー病は晩期発症型で家族歴のない孤発例のアルツハイマー病である。晩発型アルツハイマー病では第19染色体のアポリポタンパクE(英語版)(ApoE)の多型であるε4対立遺伝子が発症を促進する危険因子になることが確認されている。
メマンチン(メマリー) 重度AD、もしくは中程度ADで他のAChEに耐えられないか禁忌のある場合の選択肢として推奨される。現在のところ軽症のアルツハイマー病に対して適応が通っていないものの、海外の研究でドネペジルとメマンチンを併用した群では自宅からナーシングホームへの入所率がドネペジル単独使用または薬剤非使用群に対し有意に低下することが分かっている。メマンチンで最も多い副作用はめまいである。 症状の進行を抑制することが目的であり、アルツハイマー型認知症の病態そのものの進行を抑制する成績は得られていない。 2019年のシステマティックレビューでは44研究計1万人のデータが得られ、中等症から重症のADでは小さな臨床的な恩恵があり、軽症では効果はなかった。
2018年の35研究からのメタアナリシスでは、認知機能に対して効果が高い順に、メマンチン、ガランタミン、フペルジンA、リバスチグミン、タクリン、ドネペジルとなった。
アルツハイマー病の原因として、脳内でのアミロイドベータ (Aβ) の蓄積が考えられているが、アメリカワシントン大学などの研究チームが、2009年に行ったマウスを使った実験で、次の結果を明らかにした。
睡眠中Aβが減少し、起床中に蓄積する。
睡眠時間の短いマウスはAβの蓄積が進行し、不眠症改善薬を与えると改善した。
当時は認知症のほとんどは梅毒によると考えられていたが、初老期に発症し、進行性に記憶障害と妄想を主徴とする認知症を呈し、剖検の結果病理学的に老人斑と神経原線維変化を認めた病気をアルツハイマー病 (AD) として分離した。その後、この症例はクレペリンの著述になる精神医学の教科書で大きく取り上げられ、「アルツハイマー病」として広く知られるようになった。最初の症例が40代後半 - 50代前半と若年発症であったことから(アルツハイマーによる初診時51歳)、アルツハイマー病は初老期の認知症として、よくある老年期 (senile) 認知症とは区別されていたが、1960年代に盛んに行われた臨床病理学的研究から、同一のものであるとの結論に至った。アウグステ・データーは2012年にプレセニリン1(PSEN1、γセクレターゼ)変異の保因者であったことが判明した。文部科学省科学技術政策研究所によれば、2030年までにアルツハイマー病の進行を阻止する技術が開発されるとしている。
記憶、記銘力のはっきりとした障害に加えて高次機能障害が目立つ時期で、病理学的な異常が前頭葉に顕著なことを反映して視空間失認や地誌的見当識障害が見られる。この時期には、外出すると家に帰れなくなることが多い。更に周囲に無頓着となったり徘徊や夜間せん妄もみとめられる。特に初老期発症例では、感覚失語、構成失行、観念失行、観念運動失行、着衣失行などの高次機能障害も稀ではない。
Aβの産出自体は生理的な現象である。Aβ40は水に溶けやすく、凝集、蓄積を生じにくいのに対してAβ42は凝集傾向が強い。老人斑形成の過程においてはAβ42の沈着が先行し、後の段階でそれに巻き込まれるようにAβ40も沈着すると考えられる。老人斑ではAβの蓄積と変性神経突起形成に加えてグリア細胞の反応が生じている。老人斑の中心部には活性化ミクログリアが集簇をなし、周辺部には活性化アストロサイトが老人斑を取り囲むように存在する。老人斑は慢性炎症性変化と考えられている。アストロサイトはミクログリアと同様にAβの除去や炎症性因子の産出、それに老人斑という慢性炎症性病変を周囲の脳組織から隔離する機能を果たしていると推測される。
アミロイド沈着は基本的にアミロイド密度が高い核(または芯)をもつ典型的老人斑 と密度の低いび慢性老人斑の2つのタイプがあることが知られている。