ビザンツ帝国内乱 (1341年-1347年)
一方でカンタクゼノスはロドピ山脈のメロピ地方一帯の支配をモムチル(英語版)という以前は山賊であった人物に委ねていたが、モムチルは摂政政府がブルガリアと同盟を結んだ頃に摂政政府側へ寝返った。1344年の初頭にウムル・ベイが自国の主要な港であるスミュルナに対するラテン人の攻撃を撃退するために離脱したことで、カンタクゼノスはウムルとその軍隊の大部分を失った。ウムル配下のトルコ人の軍隊はその帰路で将軍のプレリュブ(英語版)に率いられたセルビア軍から攻撃を受けたが、ステファニアナの戦い(英語版)でセルビア軍に勝利した。ウムルの離脱にもかかわらず、カンタクゼノスは翌年の春にウムルが20,000人の軍勢を率いて救援に来るまでステファン・ドゥシャンとアポカウコスの両者からの攻撃に耐えることができた。
合流したカンタクゼノスとウムルはブルガリアを襲撃した後にモムチルへ矛先を向けた。モムチルはセルビア人、ブルガリア人、およびビザンツ人の間に挟まれた事実上の無主の地であるロドピ地方の権力の空白を利用し、およそ5,000人の規模の軍隊に支えられた半独立的な君主としての地位を確立していた。両軍は1345年7月7日にペリテオリオンの戦い(英語版)で激突した。この戦いでモムチルの軍隊は壊滅し、モムチル自身も戦死を遂げた。そしてこの戦いから程なくしてステファン・ドゥシャンがセレスの前に到着し、町を包囲した。ステファン・ドゥシャンはカンタクゼノスによる撤退の要求を拒否し、衝突は避けられないと思われたが、コンスタンティノープルでアポカウコスが殺害されるという事件が起ったためにカンタクゼノスは首都の方に目を向けざるを得なくなった。
しかし、セルビア王ステファン・ドゥシャンがシュルギアネスの暗殺とハンガリーによる侵略への恐れから交渉による解決を迫られたことで、セルビアは獲得した都市の一部を手放した。その後アンドロニコス3世とステファン・ドゥシャンの間で結ばれた講和条約は、将来におけるビザンツ帝国とセルビアの関係にとって重要なものとなった。この時ビザンツ帝国はアンドロニコス2世の治世中にセルビア人がバルカン半島中央部で帝国の犠牲の上に築いていた大きな利益を初めて認めた。ステファン・ドゥシャンはこの条約が結ばれたのちに自身の拠点と支配地の重心を南方のプリレプに移した。
小アジアの領土の喪失は不可逆的なものであったにもかかわらず、テッサリアとエピロスでの成功はビザンツ帝国によるバルカン半島南部のギリシア語圏の統合につながった。アンドロニコス3世とカンタクゼノスはギリシア南部のラテン人諸侯から支配を取り戻すために将来的な軍事行動を計画したが、この計画は長期的に非常に重要な事業であった。歴史家のドナルド・ニコル(英語版)は、「もしギリシア全域を含んだ半島をビザンツ帝国の政府の下に統合することができたならば、帝国は再び均質な組織となり、セルビア人やイタリア人、さらにはその他の敵にも対抗することができたであろう。帝国は小規模になったかもしれないが、マタパン岬からテッサロニキ、そしてコンスタンティノープルへ至るコンパクトで管理が容易な経済と行政の単位を形作っただろう。」と述べている。
年老いた皇帝を権力の座から排除することに成功したにもかかわらず、帝国の隣人であるセルビア人、ブルガリア人、トルコ人、ジェノヴァ人、そしてヴェネツィア人が帝国の内紛に乗じて領土を獲得するか帝国内における影響力を拡大したため、この戦争は帝国の将来にとって良い兆候とはならなかった。
ビザンツ帝国が支配するモレアのかつての総督(エピトロポス)の一人息子であったヨハネス・カンタクゼノス(以下では単にカンタクゼノスと記す)は、母親を通じてパレオロゴス家の血を引いていた。そしてマケドニア、トラキア、およびテッサリアの広大な領地を相続し、幼なじみでもあったアンドロニコス3世の最も親密かつ信頼できる助言者となった。カンタクゼノスはアンドロニコス3世の治世にビザンツ帝国軍(英語版)の総司令官であるメガス・ドメスティコス(英語版)を務め、首席大臣としての役割を担った。二人の関係は緊密であり続け、1330年に当時後継者がいなかったアンドロニコス3世(息子で後に皇帝となるヨハネス5世パレオロゴスは1332年生まれ)が病に伏せると、アンドロニコス3世はカンタクゼノスに対し自分の死後に皇帝か摂政の地位を宣言するように強く求めた。1341年の春にカンタクゼノスの長男のマタイオスが皇帝のはとこにあたるヘレネ・パレオロギナ(英語版)と結婚したことで両者の関係はより強固なものになった。
ビザンツ帝国の陸軍と海軍を弱体化させ、修道士や文化人を寵愛したアンドロニコス2世とは異なり、アンドロニコス3世は軍事行動においても自ら軍を率いる精力的な統治者であった。
グレゴラスによれば、セルビア人はテッサロニキとその周辺地域を除くクリストポリス(カヴァラ)以西のマケドニア全土を要求した。カンタクゼノスがセルビア側から確保した唯一の譲歩は直接カンタクゼノスへ降伏した町を例外とすることだった。この同盟関係を結ぶためにカンタクゼノスの下の息子であるマヌエルとヨヴァン・オリヴェルの娘が結婚することになったが、後にステファン・ドゥシャンが同盟を破棄したために(後述)この結婚は実現しなかった。フレリャもまたカンタクゼノスの守備隊がメルニクを明け渡すことを条件にこの同盟に加わった。しかしながら、同年末にフレリャが死去するとメルニクはステファン・ドゥシャンに占領された。
カンタクゼノスは1342年の夏の終わりに何人かのセルビア人の有力者とともにギリシア人とセルビア人の軍隊を率いてマケドニアへ進軍し、依然として妻が抵抗を続けているデモティカへの道を切り開こうとした。しかし、セレスのほぼ直前で町が明け渡しを拒否したことで進軍を阻止され、その後の包囲戦も疫病のために兵士の大半が死亡し、セレスへの包囲を放棄してわずか500人の残軍とともにセルビアへ撤退せざるを得なくなった。一方でステファン・ドゥシャンは同時期に進んでいた軍事作戦でヴォデナ(エデッサ)を攻略し、より大きな成功を収めた。セルビア軍はその後すぐにフロリナとカストリアの占領にも成功したことで西マケドニアへの支配を拡大させた。同様にセルビア人はアルバニアへも勢力を拡大し、1343年の夏までにアンジュー家が支配するデュッラキウムを除くアルバニア全土を支配下に置いたとみられている。