船田合戦
長享・延徳の乱を切り抜けた成頼・妙純だったが、成頼は嫡男の政房より末子の元頼を寵愛するようになり、明応2年(1493年)閏4月に単独で上洛、後継者として成長していった政房より元頼に後を継がせようとした。この成頼の意向に権力奪回を図る斎藤利藤と出世を目指す石丸利光が同調、妙純の排除を図るようになった。
明応3年(1494年)12月、妙純は郡上郡に大宝寺を創建、開堂式に出席することになっていた。利光は道中で妙純の暗殺を謀ったが9日の悪天候で延期され失敗、10日に居城の船田城で兵を集め、直接船田城の北にある加納城にいる妙純を奇襲しようとしたが西尾直教の密告で妙純に発覚、19日に成頼に仲介を頼んで妙純と和睦、西尾直教は追放された。しかし、妙純は加納城の増強に努め、翌4年(1495年)3月に両軍は開戦にいたった。
長享元年、9代将軍足利義尚は荘園横領を繰り返した六角高頼征伐で近江へ親征(長享・延徳の乱)、高頼は観音寺城から甲賀へ逃亡、幕府軍は長滞陣となった。土岐成頼と斎藤妙純は高頼の一味と見られたため参陣せず(成頼の次男は高頼の猶子になっていた)、美濃に留まった。やがて延徳元年(1489年)に義尚は陣没、親征は中止されたが、義尚の後を継いだ従弟の10代将軍足利義稙も延徳3年(1491年)に近江親征を再開、高頼は逃亡という同様の展開となっていった。成頼と妙純は義稙の下へ参陣、高頼との関係を解消した。
2度目の親征も高頼征伐は果たせず、義稙が明応の政変で管領細川政元に廃位され、高頼が混乱に乗じて幕府側の近江守護山内就綱を追放したため事実上親征は失敗に終わった。
斎藤利藤は石丸方を支援したため6月に隠居させられ、復権できないまま2年後の明応7年(1498年)に亡くなった。成頼も明応6年(1497年)に死去した。
美濃の内乱を平定した妙純は京極高清の要請で近江の六角高頼討伐に向かったが、高頼は蒲生貞秀らの支援を受けており対陣したまま和睦を結び、美濃へ撤退した。ところが明応5年12月7日(1497年1月10日)、撤退途中に土一揆が蜂起し、不意をつかれた妙純は嫡男の利親以下1000余名と共に戦死した。孫の勝千代(利良)は幼少のため、次男の又四郎が持是院家を継承、彼の死後は弟の彦四郎が継いで守護代職も継承したが、永正9年(1512年)に政房と対立して美濃から追放され、持是院家は衰退した。
一方、土岐氏は再びお家騒動を起こした。政房は嫡男の頼武より次男の頼芸に後を継がせようとし、反発した頼武に斎藤利良が就き、頼芸に小守護代長井長弘と家臣の長井新左衛門尉が就いたことから美濃に再び合戦が繰り広げられた。永正14年(1517年)に一旦頼武派が勝利して頼芸派は尾張へ逃亡したが、彦四郎の援助で翌永正15年(1518年)に逆襲に成功、頼武は越前に逃れた。しかし永正16年(1519年)に政房が死去、好機と見た頼武側は再度反乱を起こし、朝倉孝景の援助で美濃に侵攻し頼芸側を圧倒、頼武は守護の座についた。これで終結したかに見えたが、大永5年(1525年)に長井長弘が再挙兵、5年後の享禄3年(1530年)に頼武が越前に追放されるなど土岐氏は国人に擁立される無力な存在でしかなかった。
そして長弘が天文2年(1533年)に死去、長井氏も衰えた後に斎藤道三が台頭することになる。