合成致死性
5種類のPARP1阻害薬の第I、II、III相臨床試験が行われており、前立腺がん、膵臓がん、非小細胞肺がん、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫など広範囲のがんで合成致死性の試験が行われている。さらに、培養細胞やマウスを用いた前臨床試験では、BRCA1/2欠損を除く約20種類のDNA修復遺伝子のエピジェネティックや変異による欠損に対して、PARP1阻害薬の合成致死性の試験が行われている。研究対象となっている遺伝子欠損としては、PALB2(英語版)、FANCD2(英語版)、RAD51、ATM、MRE11、p53、XRCC1(英語版)、LSD1(英語版)などが含まれている。
11の組織の630の原発腫瘍の解析からは、WRN遺伝子プロモーターの高メチル化(WRNタンパク質の発現を喪失する)が腫瘍形成において一般的なイベントであることが示されている。WRN遺伝子のプロモーターは、大腸がんと非小細胞肺がん(英語版)の約38%、胃がん、前立腺がん、乳がん、非ホジキンリンパ腫、軟骨肉腫(英語版)の20%前後、そしてその他のがんでも有意な増加がみられる。WRNヘリカーゼタンパク質は相同組換えによるDNA修復に重要であり、非相同末端結合や塩基除去修復にも関与している。
トポイソメラーゼ阻害薬はさまざまながんに対する化学療法でよく用いられるが、骨髄抑制作用や心毒性を持ち、その有効性もさまざまである。2006年に行われた後ろ向き研究では、トポイソメラーゼ阻害薬イリノテカンによる治療が行われた結腸がん患者に対する長期間の臨床経過観察が行われた。この研究では、45人の患者はWRN遺伝子プロモーターの高メチル化が生じており、43人の患者は非メチル化状態であった。イリノテカンはWRNプロモーター非メチル化患者(生存期間20.7月)と比較して高メチル化患者(生存期間39.4月)でより有益であった。このように、トポイソメラーゼ阻害薬はWRNの発現欠損との合成致死性を示すようである。WRNの発現欠損とトポイソメラーゼ阻害薬との合成致死性は、その後の研究でも示されている。