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マサチューセッツ州ボストン南部、通称「サウシー」。警察はこの街に蔓延する犯罪を撲滅すべく最終戦争に突入しようとしていた。標的は犯罪組織のトップ、フランク・コステロ(ジャック・ニコルソン)。その支配力を内部から崩そうと警察は新人警官のビリー・コスティガン(レオナルド・ディカプリオ)を組織に潜入させる。
一方、コステロはスパイとして新人警官のコリン・サリバン(マット・デイモン)を送り込んでおり警察の捜査は筒抜けになっていた。お互い素性を隠して潜入生活を続けるビリーとコリンだったが、やがて警察もマフィアも内部に通報者がいることに気づき、お互いの情報源を使って、通報者を突き止めようとする。