核酸医薬
アンチセンス核酸としても有用でありmRNAの翻訳抑制、やmiRNAの機能阻害などの例がある。通常、LNAとDNAが混在したキメラで用いられ、DNAとほぼ同様に様々な酵素反応に用いることができる。但しRNase Hによる切断を行う場合はDNAが続いた領域が必要となる。siRNAに組み込めば高い特異性とヌクレアーゼ体制により、効率がよく、off-target効果の少ないノックダウンが可能である。その他、逆転写PCRプライマーや各種SNP識別法などへの応用が行われている。LNAを用いたアンチセンス核酸の配列決定にはLNAの組み込む数と位置が問題になる。LNA同士は非常に強固なため、二次構造やダイマーの形成に注意が必要となる。LNAによるTm値の向上は配列や位置に依存する。LNA数を増すにつれ1塩基あたりのTm値の向上は小さいものになるため、通常は適当な間隔を空けてLNAを導入する。LNAを増やしすぎると部分的にマッチする配列とも結合してしまうため、適切なTm値になるように設計する。ヌクレアーゼ耐性は高いがRNase H活性はないため、RNase H依存性のmRNAの分解をする場合はgap portionを非修飾DNAとしたgapmer type ASOとしてデザインすることが多い。
核酸アプタマーとは標的分子に特異的に結合する一本鎖のRNAまたはDNA分子である。その塩基配列に依存して種々の三次元立体構造をとることで標的分子に結合する。このアプタマーは米国のGilead Sciences社がRNAライブラリーから効率よくアプタマーを識別する技術であるSELEX法(試験管内人工進化法)を開発している。その権利がArchemix社(治療)とSomaLogic社(診断)のほぼ独占状態である。抗体よりも高い特異性をもち、化学的に合成できる核酸医薬である。権利の問題でアプタマーの実用化が遅れているという意見もある。加齢性黄斑変性症の治療薬であるペガプタニブが唯一の実用化したアプタマーである。
DNAは遺伝情報の運び手として知られる以前から、貪食細胞の遊走などの免疫応答を引き起こすことが知られていた。しかし、どのような分子がDNAを認識し、免疫応答を誘導しているかについては明らかになっていなかった。TLR非依存性の機序としてDAI、DDX41、IFI16、Sox2といった分子が細胞内DNAセンサーであるとする報告がなされたが、それらの分子が真のDNAセンサーであることの確証は得られなかった。2013年にChenらがDNA刺激によりセカンドメッセンジャーとして働くcGMPを産出する細胞内DNAセンサー分子としてcGASを同定した。cGASがDNA配列や細胞種に関係なくDNAと結合しcGAMPを合成すること、そうして合成されるcGAMPが小胞体に局在するアダプター分子STINGを介してインターフェロンの産出を誘導すること、cGASのノックアウトマウスはDNAウイルスの感染に対して抵抗性を失うことから、細胞質内DNAセンサーとしてのcGASの役割が確立した。
ミポメルセン(英語版)は2013年にFDAで承認された核酸医薬であり、全身投与可能な核酸医薬としては初である。皮下注射で投与する。ホモ接合型家族性高コレステロール血症の治療薬である。ApoB100 mRNAを標的としておりた2’-MOE修飾がされている。
デコイ核酸とは転写因子結合配列と同じ配列を持つ二本鎖 DNAで、転写因子と結合することで目的遺伝子の発現を抑制する核酸医薬である。NF-κBのデコイが知られている。NF-κBのデコイはNF-κBによる転写活性化を抑制するがステロイドの抗炎症作用と重複しており、またステロイドのような多様な作用は示さず、より安全なアトピー性皮膚炎の治療薬として期待されている。