神経変性疾患
新生された蛋白質は細胞内で折りたたみを受けて正常な立体構造(コンホメーション)をとり、適切に局在して機能することが必要であるが、いくつかの神経変性疾患ではβシート構造に富んだ「アミロイド線維」と呼ばれる線維構造を持つ凝集体が形成される。
多因子遺伝はほとんどの疾患の原因に関与している。多因子遺伝は単一遺伝子疾患で認められる特徴的な遺伝形式を示さなくとも、罹患者の血縁者における再発率が高いことや一卵性双胎において同じ疾患に罹患する頻度や高いことにより示される。多因子遺伝疾患にはアルツハイマー病やパーキンソン病が該当する。
神経変性疾患は分子シャペロン、ユビキチンプロテアソーム系やオートファジーなどの蛋白品質管理機構の破綻との関連性が示されている。
分子遺伝学によって遺伝性神経変性疾患の原因遺伝子の解明は急速にすすみ、病態機序の解明により原因療法の開発が射程に入ったものも多い。単一遺伝子疾患だけでなく、遺伝性が明確でない孤発性の疾患に対しても分子遺伝学的研究が進み、誰でももっているような多型性疾患の発症に関与する説があり、ゲノムワイド関連解析(GWAS)が実用的な戦略となっている。GWASによる多数の疾患感受性遺伝子は遺伝要因全体の一部しか説明できず、単一遺伝子疾患と退院し疾患の間にはオッズ比の高い変異が関与するcommon disease-multiple rare variants説がある。
トリプレットリピート病でもイントロンや非翻訳領域(UTR)にリピート伸長を認める疾患が発見され、ポリグルタミン病など異常蛋白を蓄積するトリプレットリピート病とは異なる機序による神経変性が想定されるようになった。RNA代謝障害を主因とする考え方は筋強直性ジストロフィーで研究が進み、その1型ではDMPK遺伝子の3'UTR中にUCGリピートが異常伸長していて、転写された異常伸長リピートを持つRNAがヘアピン構造などの異常高次構造をとり、様々なRNA結合蛋白質と結合してRNA fociと呼ばれる凝集塊を形成し蓄積する。これによりスプライシング制御因子の発現が亢進して、様々な遺伝子にスプライシング異常が起こることが病態の根底にあると証明された。RNA fociは脆弱X関連振戦・運動失調症候群(FXTAS)、ハンチントン病類縁2型、SCA8、SCA31、ALSの一部で検出されている。