テロメラーゼ逆転写酵素
テロメラーゼは、テロメアリピート配列TTAGGGを付加することによってテロメアの末端を維持する、リボヌクレオタンパク質からなるポリメラーゼである。酵素は、TERT遺伝子によってコードされる逆転写酵素活性を持つタンパク質構成要素と、テロメアリピートの鋳型として機能するRNA構成要素からなる。テロメラーゼの発現は細胞の老化に重要な役割を果たす。出生後の体細胞では通常テロメラーゼは抑制されており、テロメアの短縮が進行してゆく。マウスでの研究では、テロメアリピートのde novo合成(英語版)は二本鎖切断部位で起こることから、テロメラーゼが染色体修復にも関与している可能性が示唆されている。テロメラーゼ逆転写酵素の選択的スプライシングによるアイソフォームが同定されているが、一部のバリアントの全長配列はまだ決定されていない。この遺伝子座での選択的スプライシングは、テロメラーゼ活性調節機構の1つであると考えられている。
健康な成体細胞がiPS細胞へ再プログラムされた際には、テロメアが伸長し、ES細胞に似たエピジェネティックな特徴を獲得する。その特徴の一部としては、テロメアにおけるH3K9とH4K20がトリメチル化されたヒストン密度の低さ、TERT転写産物とタンパク質活性の増加が挙げられる。TERTと関連したテロメラーゼの回復がない場合、iPS細胞の効率は劇的に低下する。iPS細胞は自己複製能力を失い、最終的には老化する。
先天性角化異常症(英語版)(DKC)の患者は、テロメアの維持に欠陥があり、幹細胞の再生に問題が生じていることで特徴づけられる。TERT遺伝子にヘテロ接合型変異が生じているDKC患者に由来するiPS細胞は、野生型のiPS細胞と比較してテロメラーゼ活性は50%低下している。逆に、TERC(テロメラーゼのRNA構成要素)の遺伝子の変異は、TERT遺伝子が完全で機能的である限り、再プログラミングによるアップレギュレーションによって抑圧される。ジスケリン(英語版)(DKC1)の遺伝子に変異が生じている患者に由来するiPS細胞は、hTERT/RNA複合体を組み立てることができず、そのため機能的なテロメラーゼは存在しない。
再プログラムされたiPS細胞の機能性と効率は、細胞のテロメラーゼ複合体の再活性化、そして自己再生のためのテロメア伸長の能力によって決定される。hTERTはテロメラーゼ複合体の主要な制限因子であり、hTERTの欠乏はテロメラーゼ活性を阻害し、テロメア欠損障害に対するiPS細胞による治療の妨げとなる。