遺伝性非ポリポーシス大腸癌
HNPCCにおける変異のある家系のうち、その39%はアムステルダム基準に合致しないともいわれる。 それ故にHNPCC遺伝子に欠失を持つ家系は、家族歴にかかわらず、HNPCCに留意しなくてはならない。これはアムステルダム基準では、リンチ症候群の危険性を同定することに失敗することもあるということも意味している。研究の最先端ではスクリーニングのための基準の改善が進められており、この記事のスクリーニング戦略に記載がある。
HNPCC は常染色体優性遺伝である。多くのHNPCC患者は両親から受け継いでいる。しかし罹患率・診断年齢・癌危険率低下・早期死亡については検討が不完全なため、すべてのHNPCC遺伝子変異をもつ患者の両親が癌に罹患したとはされていない。一部の患者は、遺伝ではなく、その世代で遺伝子突然変異を起こし、新たにHNPCCを発症している(de novo HNPCC)。これらの患者はしばしば若年発症大腸癌により診断されている。HNPCC患者は50%の確率で子供に遺伝子を受け継ぐ可能性がある。
HNPCCではDNAミスマッチ修復能が欠損しており、マイクロサテライト不安定性(MSI)を呈する。高不安定性を示すことはHNPCCの特徴である。マイクロサテライト不安定性は癌組織でも検出される。
HNPCCはDNAミスマッチ修復系の遺伝子の変異と関連することが知られている。
MSH6の変異を持つ患者は新アムステルダム基準には合致しない傾向がある。 MSH6表現形とは、MLH1およびMSH2がやや異なるため、"MSH6 症候群"という表現も用いられてきた。ある研究では、ベセスダ基準はアムステルダム基準よりもこのことを検出しやすいと報告されている。
PMS2変異については、体質性ミスマッチ修復欠損症候群(constitutional mismatch-repair deficiency syndrome; CMMRD syndrome)やPMS2異常症とし、リンチ症候群とは別の疾患概念とすることもある。CMMRD症候群146例の検討では 中枢神経系悪性腫瘍が81例 (55%、中央発症年齢9歳)、結腸直腸癌59例(40%,中央発症年齢16歳)、造血器腫瘍48例(33%,中央発症年齢6歳)であり、リンチ症候群とは違う疾患スペクトラムであった。