Smad
I-Smadは、R-SmadのI型受容体やCo-Smadへの結合の阻害、I型受容体のダウンレギュレーション、核内の転写の変化など、さまざまな機構でTGF-βシグナルの伝達を阻害する。I-Smadの保存されたMH2ドメインはI型受容体に対する結合能を持ち、R-Smadの結合を競合的に阻害する。R-Smadが活性化された後も、I-Smadが結合することで、Co-Smadの結合が阻害される。さらに、I-Smadはユビキチンリガーゼをリクルートし、R-Smadを分解の標的とすることで効率的にTGF-βシグナルをサイレンシングする。核内においても、I-SmadはDNA上の結合エレメントへの結合をめぐってR/Co-Smad複合体と競合する。レポーターアッセイでは、転写因子のDNA結合ドメインをI-Smadと融合させることでレポーター遺伝子の発現が低下することが示されており、 I-Smadの転写リプレッサーとしての機能が示唆されている。