タンパク質ドメイン
多くの実験の結果によって、タンパク質のフォールディングは二次構造の形成から始まり、主に疎水効果を原動力として三次元構造の形成へと続くことが明らかとなった。フォールディングの初期段階ではポリペプチドのある領域が自発的に疎水効果で安定化された二次構造の要素を形成する。二次構造と三次構造は協調して同時に形成され、この過程は生成-凝縮過程と言われている。二次構造の結合の組み合わせ方は数多くあるため、取りうるフォールディング経路も多数あるが、二次構造を正しく配置した組み合わせのみが自然状態となる。
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「タンパク質フォールディング - 未解決の謎」と題した1961年のクリスチャン・アンフィンセンの講演の中で、ポリペプチドが急速に安定なコンフォメーションに自発的に折り畳まれる機構が、大きな問題として提唱された。この問題に関する多くの実験、研究が行われたが、タンパク質フォールディングの原理に関しては初期の研究に頼るしかなかった。アンフィンセンはタンパク質の自然な状態は熱力学的に安定で、コンフォメーションの自由エネルギーは最低値であることを示した。
マルチドメインタンパク質は、新しい機能を作るように進化的な選択圧がかかって出現したと考えられている。多くのタンパク質が、他のドメインを取り込むことによって共通の祖先から分岐してきた。モジュールは生物内あるいは生物間を次のような遺伝子シャッフリング等によってしばしば転移してきた。
種間の水平移動を含むモジュールの転移
挿入、転移、欠失、重複などによる再構成
相同組み換え
複製中のDNAポリメラーゼのミス
ドメインのサイズには制限がある。それぞれのドメインのサイズはE-セレクチンの36残基からリポキシゲナーゼ-1の692残基の範囲にある。しかしドメインの90%以上は200残基以下、平均では約100残基となっている。40残基以下のとても短いドメインは金属イオンやジスルフィド結合で安定化される。300残基を超える大きなドメインは複数の疎水性の核を持つ場合が多い。