細川政権 (戦国時代)
大永6年(1526年)、又従兄弟に当たる丹波の守護・細川尹賢の讒言を信じた高国は、重臣の香西元盛を誅殺してしまった。これにより、元盛の兄弟である波多野元清や柳本賢治らは細川六郎(澄元の嫡男、後の晴元)や三好元長(之長の孫)と通じて高国に反乱を起こした。これに対して高国は波多野討伐を実行したが、内藤国貞らの反抗もあって失敗する。大永7年(1527年)2月には桂川原の戦いで波多野・三好軍らに高国は敗れて将軍・足利義晴を擁して近江に逃亡した。六郎達は義晴の兄弟に当たる足利義維を擁立、仮政権・堺幕府を樹立した。
享禄3年(1530年)5月、高国に代わって京都で権勢を振るっていた柳本賢治が家臣の中村助三郎によって暗殺された。これを機に高国は再び京都復帰を果たしたが、享禄4年(1531年)3月には摂津中嶋の戦いにおいて三好元長に敗れ、6月4日の天王寺の戦い(大物崩れ)でも元長に敗れて捕らえられ、6月8日に自刃に追い込まれた。こうして高国政権は崩壊したのである。
しかし、政元の誤算は義材に逃亡されたことにあった。政元は将軍殺しの汚名を嫌い、義材を小豆島あたりに流罪にしようと考えていたのだが、義材は畠山政長の配下だった越中守護代の神保長誠による手引きで京都を脱出してしまったのである。このため、明応8年(1499年)には義材に呼応した政長の子尚順ら諸大名の攻撃を受けるが、政元はこれを破り、義材は周防の大内義興のもとに逃亡した。それまで三管領として細川氏と競り合ってきた畠山氏・斯波氏の力は弱体化され、細川政元が管領職を独占して幕府の実権を握り、比叡山延暦寺を焼き討ちするなど各地で反抗勢力を攻めたり細川氏の被官としたりして勢力拡大を図り、京兆専制を打ち立て細川氏の全盛期を築くこととなった。
一方、将軍義高(後に義澄と改名)を擁立して覇権を掌握した政元にも問題は起こった。政元は明応の政変において活躍した上原元秀の能力を評価して重用したが、それが評定衆を構成する他の内衆からの反感を買って元秀は殺害されてしまう。
その後も晴元は政権奪回を目指して再挙を図るが、長慶に敗れて永禄4年(1561年)に和睦せざるを得なくなった(久米田の戦い)。晴元はその2年後に死去し、晴元の嫡男・昭元は氏綱と共に三好氏の傀儡となる。織田政権下でも昭元は織田信長の妹婿に迎えられて名目上旧領国丹波の旗頭として命脈を保った。