大谷家
一方で、証如の時代の末期から、北陸をはじめとする地方の本願寺教団では、本願寺の統制を外れて独自路線を歩む者もあらわれつつあった。
証如の子・第11世顕如の時、事実上自立した大名権力となっていた本願寺教団は畿内に進出し、宗教勢力から領主権力を奪って統一支配を確立しようとする織田信長と対立することとなった。元亀元年(1570年)から10年にわたって続いた本願寺と織田氏の抗争、いわゆる石山合戦は、要塞化された石山本願寺に立て篭もる顕如らと、各地で織田氏への抵抗運動を繰り広げる本願寺門徒との連携によって本願寺が優勢に立ち、信長を大いに苦しめることとなる。しかし、天正2年(1574年)には伊勢国長島の願証寺が織田氏によって滅ぼされ、天正3年(1575年)に越前を織田氏から奪還した越前一向一揆が覆滅されるなど各地の抵抗がそがれ、天正6年(1578年)には第二次木津川口の戦いで本願寺と同盟する毛利氏の水軍が織田水軍に敗れるなど、本願寺の外では敗北を重ねていった。本願寺は依然として雑賀衆などの支援を集めつつ強勢を保ったが、次第に敵中に孤立していき、天正8年、ついに正親町天皇の勅命を引き出した信長に屈して石山本願寺を退去し、領主権力としての本願寺は敗れ去った。