Rasタンパク質
Rafを活性化する経路はRasの下流として最初に見つかったものである。この経路は転写など細胞の増殖上重要である。まず、Raf(MAPキナーゼキナーゼキナーゼ)が活性化したRas(RAS-GTP)と会合するとMekをリン酸化して活性化する。活性化したMek(MAPキナーゼキナーゼ)はさらにErk(MAPキナーゼ)をリン酸化して活性化する。そのErkが転写や蛋白質の合成に関わる分子群(MAP: mitogen-activated protein)を活性化する。このようなリン酸化が続く過程のゆえMAPK(MAPキナーゼ)経路とも呼ばれる。
不活性なRasはGDPと結合しているが、これがグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)によりGTPと交換されると活性化する。 PDGF(血小板由来成長因子)やNGF(神経成長因子)、EGF(上皮増殖因子)などを含む事実上すべての受容体型チロシンキナーゼ(チロシンキナーゼ受容体)(RTK)が何らかの分子を介してRasを活性化する事が知られている。
例えばEGF(上皮増殖因子)の場合、受容体に基質が結合しEGF受容体の特定のチロシン残基がリン酸化されると、それを認識するSH2というドメインを持つGrb2というアダプタータンパク質が引き寄せられ活性化したEGF受容体に結合する。すると、Grb2のSH3というドメインを介してSosが結合し活性化する。SosはRas-GEFとしてRasのGDPをGTPに交換しRasを活性化する。ただし、EGF受容体とGrb2との間にShcがはさまることもある。
このようにして活性化されたRasはGTPase活性化蛋白質(GAP)と結合するとGTPを加水分解してGDPに変えることで不活性型となる。