ヘッジホッグシグナル伝達経路
脊椎動物においてソニック・ヘッジホッグ(SHH)はヘッジホッグの中で一番よく研究されたリガンドであり、ヘッジホッグシグナルのほとんどがソニック・ヘッジホッグに関するものである。ソニック・ヘッジホッグは最初45kDaほどの前駆体として翻訳され、自触媒反応的に切断されてN末端側20kDaのシグナルドメイン(SHH-N)とC末端側25kDa(SHH-C)に分かれる。この切断に際してコレステロール分子がSHH-NのC末端側に付加され、細胞外への放出や受容体との相互作用を行うようになる。ソニック・ヘッジホッグには自己分泌作用があり、それ自身が細胞にその産生を促す。細胞外放出やそれに続くヘッジホッグシグナルの傍分泌的作用はDispatchedを必要とする。
SHHが標的細胞に到達すると受容体であるPatched-1(PTCH1)に結合する。SHHがない状態ではPTCH1はSmoothened(SMO)を阻害し、その下流の経路を抑制する。ある研究によると、PTCHは低分子やSMOの膜局在を調節することによって、その活性を制御しているという。PTCH1はニーマン・ピック病C1型の原因タンパク質であり、細胞膜における疎水性分子の輸送に関わるNPC1と相同性がある。PTCH1はステロールセンシングドメイン(sterol sensing domain: SSD)を有し、これがSMOの制御に重要な役割を果たしている。
いま考えられている仮説では、PTCHがSMOからオキシステロールを取り去ることによってSMOを調節するとされている。つまり、PTCHが7-デヒドロコレステロールレダクターゼによって作られたオキシステロールをはき出すステロールのポンプのようなものとして働くとされ、そしてHhがPTCHに結合したり、SSDに変異が生じるとポンプが働かなくなり、SMOの周辺にオキシステロールが蓄積すると考えられている。
このステロールの蓄積より、SMOは活性化ないし膜に長時間留まることが出来ると考えられている。この説は低分子でSMOにアゴニストやアンタゴニストとして働くものが多いという事実に支持されている。ShhによりSMOへの抑制がなくなると、GLI転写因子を活性化する。GLIには活性化型のGli1、Gli2と抑制型のGli3があるが、SMOからGLIファミリーにいたる一連の分子機構はあまりよくわかっていない。活性化したGLIは核に蓄積し、ヘッジホッグの標的遺伝子の転写を制御する。最近の研究によるとPTCH1はSmoothenedに依存的にヘッジホッグ標的遺伝子を抑制しているという。
哺乳類ではPTCH1に加えて54%の相同性をもつPTCH2というヘッジホッグ受容体がある。
ビスモデギブ
Video Presentation from AACR.org
1970年代の発生生物学における根本的な疑問は、比較的単純な受精卵がいかにして体節制を構成するかというものであった。1978年になってエリック・ヴィーシャウスとクリスティアーネ・ニュスライン=フォルハルトにより、ハエで体節の前後軸形成に関わる遺伝子の変異が特定され、さらに彼らが行った「飽和突然変異誘発法」により体節に関わる一連の遺伝子が発見された。そして、1995年に2人はエドワード・ルイスとともに、ショウジョウバエの胚発生に関わる遺伝子変異の研究に対しノーベル生理学・医学賞を受賞した。
ショウジョウバエのヘッジホッグ(hh)遺伝子はそれぞれの体節の前後の違いを決める遺伝子の1つとして、1992年に複数の研究室により独立にクローニングされたものである。いくつかのヘッジホッグ変異は野生型に比べて太くて短いずんぐりむっくりした胚となる。セグメントポラリティー遺伝子としてのヘッジホッグは、ハエの幼虫の正常な歯状突起の極性に対する影響のほかに、成虫の触角や脚の形の観点からもその機能が研究されてきた。
ちなみに普通の幼虫に比べ、ヘッジホッグに変異があるものは「隙間のない芝生状」の歯状突起を有するが、この毛が密集しずんぐりむっくりした幼虫がハリネズミ(英語でen:Hedgehog)を思わせることから、「ヘッジホッグ」という名前が付けられた。