東大寺大仏殿の戦い
この動きを察知した筒井順慶は戦闘準備を整えるため、筒井城の防備を固めた。同年4月11日、義継を擁する久秀は信貴山城から多聞山城に移動した。
その間、義継が久秀に寝返ったことに対して三人衆は大和へ入国。4月18日に三人衆軍と筒井軍は連合軍となって奈良周辺に出陣し、大和の情勢は緊張状態が高まっていった。この時の三人衆・筒井連合軍の兵力は『多聞院日記』によると1万余り、『東大寺雑集録』によると2万兵にもなっていたと記載されている。
三人衆・筒井連合軍は広芝、大安寺、白毫寺に布陣した。これに対して松永・三好連合軍は戒壇院、転害門に軍を進めた。4月24日、更に三人衆・筒井連合軍は天満山、大乗院山に軍を進め間合いを詰め、この日の夕刻より戦闘が開始された。東大寺の南大門周辺で両軍の銃撃戦が繰り広げられ、真夜中になっても銃声が聞こえた。その後前線部隊の小規模な戦闘があったが、多聞山城との間合いを詰めるべく、三人衆は東大寺に陣を進めたいと考えていた。これに対して順慶は当初反対していたが、こう着状態を避けるべく興福寺を通じて東大寺への布陣の許可を申し出た。
三人衆・筒井連合軍が奈良に駐屯してから約6ヵ月が経過した。多聞山城を背後に松永・三好連合軍も奮闘しているが、兵力は三人衆・筒井連合軍が上で、有利に作戦を展開していた。膠着状態の中、10月10日に松永・三好連合軍は三人衆軍の本陣がある東大寺を奇襲した。この時の戦いの状況を「今夜子之初点より、大仏の陣へ多聞城から討ち入って、数度におよぶ合戦をまじえた。穀屋の兵火が法花堂へ飛火し、それから大仏殿回廊へ延焼して、丑刻には大仏殿が焼失した。猛火天にみち、さながら落雷があったようで、ほとんど一瞬になくなった。釈迦像も焼けた。言語道断」(『多聞院日記』)と記している。午後11時に戦闘が開始され、戦闘中に穀屋から失火し法花堂それから大仏殿回廊、そして日をまたいだ翌10月11日午前2時には大仏殿が焼失したようである。また、「四ツ時分から、大仏中門堂へ松永軍が夜討、三人衆側も死力を尽くして戦ったが対抗できず、遂には中門堂と西の回廊に火を放たれて焼失した。この戦いで多くの者が討ち死にした。」(『多聞院日記』)と記しており、『東大寺雑集録』にも午後10時と記載されているので、戦闘はこの時間帯から開始されたと思われている。十分な戦闘準備が整っていない三人衆軍の不意打ち狙いであり、東大寺は防備を目的とした砦でもなく、そのような中で懸命に防ごうとしたが支えきれず、浮き足だって崩れ去っていったのではないかと思われる。この戦いで三人衆軍は討ち死にしたり、焼け死んだりした者が300名を数えた。またルイス・フロイスの『日本史』では違う内容で記載している。
翌永禄10年4月6日(1567年5月24日)、松永久秀がいる信貴山城に三好義継が保護を求めてきた。
三好氏の当主という地位は、劣勢下にあった久秀に大義名分を与えるだけの効果を保持していただけに、久秀は当時16歳であった義継を迎え入れた。