第三次イタリア戦争
帝国宰相のメルクリーノ・ガッティナーラ(英語版)は「死の床でようやく面会に行くことは同情ではなく現金な行いであり、皇帝がすべき行動ではない」と猛反対したが皇帝はお見舞いに同意し、フランソワの容態もその後快方へ向かった。しかし、脱走には失敗し、マルグリットが強制送還される結果となった。
1526年のはじめ、カールはヴェネツィアと教皇からフランチェスコ2世・スフォルツァをミラノ公位に復帰させるよう強く求められ、次の戦争が始まる前にフランスと和平する必要が出てきた。一方のフランソワはブルゴーニュを維持を堅持しようとしたが失敗したため、自らが解放されるために徐々にブルゴーニュの放棄も視野に入れるようになった。1526年1月14日、カールとフランソワはマドリード条約に署名し、フランスはイタリア、フランドル、アルトワに対する請求を放棄、ブルゴーニュ公国をカールに割譲、二人の息子を人質としてスペインに送り、カール5世の姉レオノールとフランソワ1世との結婚に同意、さらにブルボン公から奪った領地の返還に同意した。またフランス王に「きわめてキリスト教的な国王」という称号があることを利用され、「ルター派のセクトや他の異端のセクトの間違いを正すために」ヘンリー8世にナバラ王位を諦める説得に同意させられた。
1524年10月中旬、フランソワ1世は4万の軍勢を率いてアルプス山脈を越え、ミラノへ行軍した。ブルボン公とペスカーラの軍隊はプロヴァンスでの戦いからまだ回復しておらず、フランソワを阻止する力がなかった。フランス軍は縦隊に分けて進軍したので皇帝軍の攻撃を容易に撃退できたが、会戦に持ち込むことには失敗した。全滅は免れたが、ミラノの守備を担当しているシャルル・ド・ラノワ(英語版)は自軍が1万6千しかなく、倍以上のフランス軍を撃退することは不可能だと悟り、10月26日にミラノを放棄してローディへ撤退した。フランソワはミラノに入城してルイ2世・ド・ラ・トレモイユをミラノ総督に任命すると、ボニヴェの後押しを受けて皇帝軍のアントニオ・デ・レイバ(英語版)が守備しているパヴィアへ行軍した。このとき、他の指揮官は反対して、ラノワの追撃を主張したが受け入れられなかった。
10月末にはフランス軍の大半がパヴィアに到着した。11月2日、アンヌ・ド・モンモランシーはティチーノ川を渡りパヴィアの南に行き、包囲を完成させた。市内に残った人数は9千人程度だったが商人が多くを占め、レイバは賃金を払えず教会の装飾を溶かして資金にする羽目になった。フランス軍と皇帝軍の小競り合いや砲撃がすぐに開始し、11月には城壁の2ヵ所を破壊し突破口を作った。しかし、11月21日に試みられた侵入は大損害を出して失敗、その後も雨が続き、またフランス軍は火薬が不足したため兵糧攻めに転換した。
12月、ウゴ・デ・モンカダ(英語版)率いるスペイン軍はジェノヴァ近くに上陸した。ジェノヴァでは親ヴァロワか親ハプスブルクかを巡る争いが起きていて、スペイン軍はその介入を目指していた。