プリオン
タンパク質単独仮説は、今日までの実験結果に対して「ウイルス」の存在を仮定すれば最も簡単に説明できると考える研究者によって批判されている。イェール大学の神経病理学者ローラ・マヌエリディスは10年間以上にわたり、プリオン病の原因を未知の「スローウイルス」として主張している。マヌエリディスは2007年1月、スクレイピーに感染した培養細胞のうち10%以下の細胞に、ウイルスが存在することを確認したことを示す論文を発表した。
ウイルス仮説は、伝達性海綿状脳症の原因をPrPに結合した複製可能情報性分子(おそらく核酸)であると主張する仮説である。スクレイピーやウシ海綿状脳症など、多くの伝達性海綿状脳症は特徴的な生物学的性質を有しているが、ウイルス仮説の支持者はこの特徴をプリオンで説明することができないと主張する。
ウイルス仮説を支持する証拠は以下の通りである。
種間に認められるプリオンの感染性、潜伏期間、症候、進行の違いは、特にRNAウイルスといったウイルスに見られる「株の違い」に類似している。
長い潜伏期間と症候の急激な発生は、HIVが引き起こすAIDSなど、一部のウイルス感染症に類似している。
PrPから構成されると考えにくいウイルス様粒子が、一部のスクレイピー感染細胞株、クロイツフェルト=ヤコブ病感染細胞株から検出されている。
PrPの感染性アイソフォームであるPrPは、正常型のPrPのコンホメーション(形状)を変化させて、感染性のアイソフォームに変換する能力を持つ。変換された感染性アイソフォームは、今度は別のPrPのコンホメーションを変化させ、これが繰り返されていく。PrPの精確な三次元構造は明らかになっていないが、PrPに多く含まれていたαヘリックス構造の代わりに、PrPではβシート構造が高い割合を占めている。この異常なアイソフォーム同士が凝集すると、高度に構造化されたアミロイド線維が形成される。このアミロイド線維が沈着するとアミロイド斑になる。個々の線維の末端は、自由なタンパク質分子が結合できるテンプレートとして働き、これによって線維が伸長することが可能になる。感染性のPrPと同一のアミノ酸配列を持つPrP分子のみが、伸長する線維に取り込まれる。