Eph受容体
神経系の発達の際、軸索の移動標的や経路に由来する分子的ガイドによって軸索に指示が与えられ、神経細胞の連結のパターンが確立される(軸索誘導)。Eph/エフリンシグナル伝達は、主に移動中の軸索の成長円錐の生存の低下とEph/エフリン活性化部位からの反発によって、標的への軸索の移動を調節する。この成長円錐の生存の低下による反発機構はEphとエフリンの相対的発現レベルに依存している。標的細胞にEphとエフリンの発現勾配が存在する場合、自身が発現しているEphとエフリンの相対的レベルに基づいて軸索の成長円錐の移動が指示される。典型的には、EphAとEphB受容体による順行性シグナル伝達は成長円錐の崩壊を媒介し、エフリンAとエフリンBを介した逆行性シグナル伝達は成長円錐の生存を誘導する。
Eph/エフリンシグナルが発現勾配に従って移動中の軸索に指示を与える能力は、視覚系におけるレチノトピックマップの形成によって裏付けられており、Eph受容体とエフリンリガンドの双方の発現レベルの勾配によって正確な神経投射マップが確立される(エフリンも参照)。さらに、Ephは中枢神経系の他の領域でもトポグラフィックマップ(位置特異的な神経投射マップ)の形成への関与が示されており、中隔野(英語版)と海馬の間の投射の形成は学習や記憶に関与している。
トポグラフィックマップの形成に加えて、Eph/エフリンシグナル伝達は脊髄における運動神経軸索の適切な誘導にも関与することが示唆されている。運動神経の誘導にはいくつかのEphとエフリンが寄与するが、エフリンA5による逆行性シグナルが運動神経の成長円錐の生存に重要な役割を果たし、EphAを発現している軸索に対する反発を開始することで成長円錐の移動を媒介する。
Eph受容体の細胞外ドメインは高度に保存された球状のエフリンリガンド結合ドメイン、システインリッチ領域、そして2つのフィブロネクチンIII型ドメインからなる。Eph受容体の細胞質ドメインは、2つの保存されたチロシン残基を含む膜近傍領域、チロシンキナーゼドメイン、SAMドメイン、PDZ結合モチーフからなる。エフリンリガンドがEph受容体の細胞外球状ドメインへ結合した後、膜近傍領域のチロシンとセリン残基がリン酸化され、細胞内のチロシンキナーゼが活性型に変換されて下流のシグナル伝達カスケードの活性化や抑制が行われる。EPHA2の結晶構造では、EPHA2の膜近傍領域のトランス自己リン酸化構造が観察されている。