ユビキチン活性化酵素
ユビキチン-プロテアソームシステムは、細胞内での適切なタンパク質分解に重要である。このシステムの機能不全は細胞の恒常性を破壊し、多くの異常をもたらす。正常に機能している細胞では、ユビキチンまたはユビキチン様タンパク質が共有結合することで標的タンパク質の表面が変化する。これらのユビキチン化されたタンパク質はタンパク質分解経路または非タンパク質分解経路による分解へと向けられる。このシステムの異常によって、がん、糖尿病、脳卒中、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺炎、炎症性関節炎、全身性エリテマトーデスなど多数の先天性・後天性疾患が引き起こされる可能性がある。
ユビキチン活性化酵素(ユビキチンかっせいかこうそ、英: ubiquitin-activating enzyme)またはE1酵素(E1 enzyme)はユビキチン化反応の最初の段階を触媒し、タンパク質をプロテアソームによる分解の標的とする。標的タンパク質へのユビキチンまたはユビキチン様タンパク質の共有結合による付加は、真核生物でタンパク質の機能を調節する主要な機構である。細胞分裂、免疫応答、胚発生など多くの過程がユビキチンとユビキチン様タンパク質による翻訳後修飾によって調節されている。
ユビキチン-プロテアソーム経路が関係するさまざまな疾患の中に、X-linked infantile spinal muscular atrophy(XL-SMA、X連鎖型の乳幼児期の脊髄性筋萎縮症)がある。この致命的な小児疾患は、前角細胞の喪失と乳幼児期の死亡と関係している。臨床的な特徴には、低血圧、反射消失、先天性多発性拘縮がある。大規模な変異解析によってXL-SMAの6家族のスクリーニングが行われ、2家族で新規ミスセンス変異、3家族で新規のC→T同義置換がみられた。これらはすべて、ユビキチン活性化酵素をコードするUBE1遺伝子のエクソン15に位置しており、家族内で疾患と共にsegregationしていることが観察された。簡潔に言うと、UBE1のミスセンス変異は、軸索構造と神経細胞の維持に関与するタンパク質ギガキソニン(英語版)との複合体形成の阻害をもたらす可能性がある。それによって微小管結合タンパク質MAP1B(英語版)の分解が阻害されて蓄積し、神経細胞死の増加がもたらされる。そのため、UBE1遺伝子の変異はXL-SMAの遺伝的原因であることが疑われる。