ARC (タンパク質)
ARC(activity regulated cytoskeleton associated protein)は神経可塑性(英語版)と関係するタンパク質であり、ヒトではARC遺伝子にコードされる。1995年に初めて特性解析がなされた。ARCは最初期遺伝子(IEG)の1つであり、タンパク質合成阻害剤(英語版)の存在下で迅速に転写が活性化される。ARCのmRNAは活性化されたシナプス部位にNMDA受容体依存的に局在し、そこで新たに翻訳されたタンパク質は学習や記憶と関連した分子過程に重要な役割を果たしていると考えられている。ARCタンパク質は、その活性制御、局在、脳の可塑性変化のマーカーとしての有用性から、神経生物学における重要性が広く認識されている。ARCタンパク質産生の機能不全は、健忘、アルツハイマー病、自閉症スペクトラム障害、脆弱X症候群など、さまざまな神経疾患の理解において重要な因子であることが示唆されている。EGR1(英語版)やHOMER1(英語版)など他のIEGとともに、ARCもまたシステム神経科学における重要なツールであることがcatFISH(cellular compartment analysis of temporal activity by fluorescence in situ hybridization)テクノロジーの開発によって示されている。
ARCのmRNAやタンパク質の変化は、手がかり恐怖条件づけ、文脈恐怖条件づけ、空間記憶、オペラント条件づけ、抑制性回避(inhibitory avoidance)などいくつかの行動変化と相関している。mRNAは高頻度刺激(HFS)など長期増強を誘導する電気刺激後に顕著にアップレギュレーションされ、また最大電撃痙攣刺激(MECS)後に全体的に強力に誘導される。
ARCタンパク質の全長は396残基であり、N末端領域が1–25番、C末端領域が155–396番、26番から154番はコイルドコイルドメインであると推測されている。スペクトリンとの相同性領域はC末端の228–380番残基である。さらに、89–100番はエンドフィリン3(英語版)、195–214番はダイナミン2(英語版)の結合部位である。また、351–392番にはPEST配列(英語版)が含まれ、プロテアソーム依存的分解が行われていることが示唆される。ARCタンパク質はウイルス様のカプシドを形成し、mRNAを詰め込んで細胞間を移行する場合がある。
ARCの転写産物は、MAPKカスケードの活性化に伴って誘導される。この経路は、細胞成長と生存に重要である。EGFやNGF、BDNFなどの分裂促進因子、NMDA受容体に対するグルタミン酸の作用、D1受容体(英語版)に対するドーパミンの作用、mGluRに対するジヒドロキシフェニルグリシン(英語版)(DHPG)の作用など、神経の樹状突起へのさまざまな細胞外シグナルはシナプス後部位を活性化してARCの濃度を上昇させる。これらのシグナル伝達分子は共通して、cAMPとその下流の標的であるプロテインキナーゼA(PKA)の活性化を伴う。また、フォルスコリンや8-Br-cAMP(英語版)によるcAMPの直接的な薬理的活性化もARC濃度を強く高め、一方PKAのアンタゴニストであるH-89(英語版)や下流に位置するMAPKK(MEK)の阻害によってこれらの効果は遮断される。
MAPKは核へ移行し、最初期遺伝子の調節への関与が示唆されるいくつかの遺伝子調節因子に対しリン酸基転移活性を発揮する。ARC遺伝子の調節に関与していることが知られている転写因子には、SRF、CREB、MEF2、EGR1などがある。