トポイソメラーゼ阻害薬
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“Structure-based design, synthesis, and biological studies of new anticancer norindenoisoquinoline topoisomerase I inhibitors”. J. Med. Chem. 53 (5): 1979–89. (Mar 2010). doi:10.1021/jm901649x. PMC 2838169. PMID 20155916. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2838169/.
“Topoisomerase I requirement for death receptor-induced apoptotic nuclear fission”. J. Biol. Chem. 283 (34): 23200–8. (Aug 2008). doi:10.1074/jbc.m801146200. PMC 2516995. PMID 18556653. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2516995/.
“Structures of three classes of anticancer agents bound to the human topoisomerase I-DNA covalent complex”. J. Med.
この仮説は、X線結晶構造解析によってTopI阻害剤によるDNAへのインターカレーションが可視化されたことで反証された。
CPTの重要な構造的特徴は、平面型の五員環とラクトン環(E環)である。ラクトン環の存在によって薬剤の活性がもたらされていると考えられているが、一方で加水分解を受け機能を喪失しやすい構造でもある。CPTの発見は、現在FDAの承認を受けている3つの誘導体、トポテカン(TPT)、イリノテカン、ベロテカン(英語版)の合成につながった。TPTは卵巣がんや小細胞肺がん(英語版)(SCLC)の治療に広く用いられており、イリノテカンは結腸がんに有効であることが知られている。一般に、TPTはシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンなどの薬剤と併用される。TPTの静注と経口投与は同様の応答と生存率を示す。さらに、TPTと放射線療法の併用は脳転移患者の生存率を改善する。ベロテカンはSCLCの治療に利用される。ギマテカン(gimatecan)やシラテカン(silatecan)など、いくつかのCPT誘導体の臨床試験が進行中である。