フィブロネクチン
「V領域」や「モジュール」とはなにかを後で解説するが、14番目と15番目の間のV領域(可変領域)、III型モジュールの15番目、I型モジュールの10番目、これら3つのモジュールを選択的スプライシングで同時に欠く単鎖フィブロネクチン分子として、1996年、ウマ軟骨組織に見つかった。2001年、C末端側の半分がなく、単量体分子量が上記の半分で多量体にならない独特な単鎖フィブロネクチンがゼブラフィッシュ(zebrafish)に見つかり、マウスやヒトにも見つかった。なお、ゼブラフィッシュは、血漿フィブロネクチンも別にある。
単鎖フィブロネクチンは、研究報告が少ないので、本記事では、例外的に扱い、以下の記述では対象外とした。
フィブロネクチンの遺伝子は1つだが、フィブロネクチンmRNA前駆体は選択的スプライシングを受け数十種類ある。したがって、翻訳されたフィブロネクチン・タンパク質アイソフォーム(一部だけが異なるタンパク質)は数十種類になる。このことで、一次構造の異なる上記4種類のフィブロネクチン分子が造られる。選択的スプライシングによる数十種類のアイソフォーム、さらに、付加する糖鎖の多様性を考慮すれば、微妙に異なる多くのフィブロネクチン分子が存在し、生体内での機能が微妙に調節されていると思われる。
細胞性フィブロネクチンは、線維芽細胞をはじめとする種々の細胞から可溶性の二量体として分泌されたあと、細胞が関与する複雑な過程を経て不溶性の線維性細胞外マトリックスとして集積する。
その複雑な過程は、可溶性のフィブロネクチン二量体が分泌され、細胞表面のインテグリンα5β1に結合することから始まる。この結合に刺激され、インテグリン分子が細胞表面に斑点状に。密集は、細胞伸展で生じる接着構造の1つである焦点接着(focal adhesion)と同じと考えてよい。密集部位でインテグリンに結合したフィブロネクチンの局所的な濃度が高くなると、その場の多数のフィブロネクチン分子どうしが相互作用しやすくなる。
細胞は細胞膜上にインテグリンを密集させる過程でインテグリンに結合したフィブロネクチン分子を引っ張る。すると、インテグリンに結合したフィブロネクチンは、折りたたまれた形から引き伸ばされる。つまり、二量体が開き、折りたたまれて分子内に隠れていたフィブロネクチン会合部位が、分子表面に暴露される。それで、周囲の他のフィブロネクチン分子が次々と会合する。会合が進むと、フィブロネクチン分子会合体は、可溶性から不溶性へと移行する。これら一連の過程は、フィブロネクチン線維化(fibronectin fibrillogenesis)と命名された。
さらに、この過程で、フィブロネクチンにヘパラン硫酸プロテオグリカンなどの細胞外マトリックス高分子が結合する。そこにさらに他のフィブロネクチン分子が会合し、不溶性の線維形成が発達し、安定した不溶性の細胞外マトリックスが形成される。
EIIIB(EDB)は、全部翻訳されるか、全部翻訳されないかの2択。
EIIIA(EDA)も、全部翻訳されるか、全部翻訳されないかの2択。
IIICSは、3種類の部分的な翻訳と、全部翻訳されるか、全部翻訳されないかの、計5択。
細胞性フィブロネクチンにはEIIIBとEIIIAのどちらかまたは両方が存在する。血漿フィブロネクチンにはEIIIBとEIIIAのどちらも存在しない。V領域(可変領域、IIICS)ははα4β1インテグリンとの結合領域を含んでおり、ほとんどの細胞性フィブロネクチンに存在するが、血漿フィブロネクチンでは一方のサブユニット(A鎖)にしか存在しない。
構造的な変化として、フィブロネクチン単量体の長さに変異が生じるが、より重要なのは、このことによる機能の変化である。生体は選択的スプライシングを巧みに駆使することで、フィブロネクチン遺伝子は1つなのに、多様なタンパク質を作り、時間的・空間的に必要な機能調節を果たしていると推定される。