前骨髄球性白血病タンパク質
“The transcriptional role of PML and the nuclear body”. Nature Cell Biology 2 (5): E85–90. (May 2000). doi:10.1038/35010583. PMID 10806494.
“PML protein isoforms and the RBCC/TRIM motif”. Oncogene 20 (49): 7223–33. (October 2001). doi:10.1038/sj.onc.1204765. PMID 11704850.
“PML interaction with p53 and its role in apoptosis and replicative senescence”. Oncogene 20 (49): 7250–6. (October 2001). doi:10.1038/sj.onc.1204856. PMID 11704853.
“The role of PML in tumor suppression”. Cell 108 (2): 165–70. (January 2002). doi:10.1016/S0092-8674(02)00626-8. PMID 11832207.
アポトーシスの誘導にp53を利用しない経路においては、PMLはCHK2と相互作用し、自己リン酸化による活性化を誘導する。これらの2つのアポトーシス経路に加えて、Fasによって誘導されるアポトーシスもFLASH(FLICE-associated huge protein)の放出に関してPMLボディに依存している。FLASHはその後ミトコンドリアに局在し、カスパーゼ8の活性化を促進する。
他の研究ではPMLボディの細胞老化(senescence)、特にその誘導への関与が示唆されている。PMLボディは、細胞老化特異的ヘテロクロマチン構造(senescence-associated heterochromatin foci、SAHF)など、老化した細胞における特定のクロマチンの構造的特徴の形成に関与していることが示されており、これらは成長促進因子や遺伝子の発現を抑制すると考えられている。これらの特徴の形成はヒストンシャペロンであるHIRAとASF1によるものであり、ここでのクロマチンリモデリング活性はPMLボディによって媒介されている。HIRAはDNAとのいかなる相互作用よりも前にPMLボディに局在している。
PMLボディはさまざまな機能を持っており、細胞の調節機能に大きな役割を果たす。PMLボディはそこに局在するさまざまなタンパク質との相互作用を通じて広範囲の機能を果たす。PMLボディで行われる特異的な生化学的機能は、他のタンパク質のSUMO化のためのE3リガーゼとしての機能であると考えられている。しかしながら実際の機能はいまだ不明であり、PMLボディの機能については、核内のタンパク質の貯蔵、タンパク質が蓄積して翻訳後修飾が行われる場、転写への直接的な関与、クロマチンの調節など、いくつかのモデルが提唱されている。
PMLボディによる転写調節機能としては、PMLボディはいくつかの遺伝子の転写を増加させ、一方で他の遺伝子については転写を抑制することが示されている。PMLボディはクロマチンのリモデリングの過程を通じてこれらの機能を果たしていることが示唆されているが、不確実である。PMLボディが核内における位置や、核内の特定の領域で相互作用するタンパク質、またはPMLボディに含まれるアイソフォームによって機能が異なる構造体である可能性もある。
この転写調節に加えて、タンパク質複合体がDNA損傷反応を媒介することがPMLボディの観察から強く示唆されている。
例えば、PMLボディの数とサイズはDNA損傷を感知するATMやATRの活性の増加とともに増加する。この核内構造体はDNA損傷部位に局在し、そこにはその後DNA修復や細胞周期チェックポイントに関係するタンパク質が共局在する。PMLボディがDNA修復機構と相互作用する目的はいまだ不明であるが、DNA修復タンパク質とPMLボディの共局在はDNAが損傷してからしばらく経ってからであるため、PMLボディがDNAの修復に直接関与しているとは考えにくい。むしろ、PMLボディはDNA修復に関与するタンパク質の貯蔵部位としての機能、直接的な修復の調節、またはDNA修復とチェックポイント反応との媒介によって、DNA損傷への反応を調節している可能性がある。しかし、PMLボディがチェックポイント反応の媒介、特にアポトーシスの誘導において役割を果たしていることは明らかである。
PMLはp53依存的・非依存的アポトーシス経路の双方において重要な役割を果たす。PMLはp53タンパク質をPMLボディに呼び寄せて活性化を促進するとともに、MDM2やHAUSP(Herpes virus associated ubiquitin-specific protease)といったp53の調節因子を阻害する。
“An assessment of progress in the use of alternatives in toxicity testing since the publication of the report of the second FRAME Toxicity Committee (1991)”. Alternatives to Laboratory Animals 30 (4): 365–406. (2002). doi:10.1177/026119290203000403. PMID 12234245.
“Role of PML and the PML-nuclear body in the control of programmed cell death”. Oncogene 22 (56): 9048–57. (December 2003). doi:10.1038/sj.onc.1207106. PMID 14663483.
“Targeting the acute promyelocytic leukemia-associated fusion proteins PML/RARα and PLZF/RARα with interfering peptides”. PLOS ONE 7 (11): e48636. (2012). doi:10.1371/journal.pone.0048636. PMC 3494703. PMID 23152790. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3494703/.