≠ME
1月28日、17LIVEで行われた生配信『指原莉乃 × ≠ME メジャーデビュー直前特別記念番組』内で4月7日にミニアルバムを発売することが発表された。
4月7日、1stミニアルバム『超特急 ≠ME行き』が発売。
6月1日・2日、1stコンサート『≠ME 1stコンサート~初めまして、≠MEです。~』が中野サンプラザで開催された。
7月7日、横浜アリーナで開催された『=LOVE 全国ツアー2021~全部、内緒。~』にオープニングアクトとして出演した。
7月14日、1stシングル『君はこの夏、恋をする』が発売。
9月2日 - 11月1日、初の全国ツアー『≠ME 1st Tour ~やっぱり、恋をした~』が全国7つのZepp会場で開催された。
10月9日、=LOVEとの合同フェス『イコノイフェス2021』が富士急ハイランド コニファーフォレストで開催された。
10月27日、メンバーの櫻井ももが体調不良のため、翌月11月1日の『≠ME 1st Tour~やっぱり、恋をした~』ツアーファイナルをもって活動を休止することを発表した。
11月10日、2ndシングル『まほろばアスタリスク』が発売。
12月24日、『≠ME 特別定期公演 2021』がZepp Tokyoで開催された。