IRS1
細胞内のIRS1タンパク質のレベルはE3ユビキチンリガーゼであるCullin7(英語版)によって調節されており、IRS1はユビキチンを介したプロテアソームによる分解の標的となっている。脂肪酸、TNFα、AMPKといったさまざまな分子によってIRS1のさまざまな位置のセリンがリン酸化される。これらはタンパク質に異なる影響を及ぼすが、その多くは細胞内での再局在化や立体構造の変化を伴う。これらの過程はインスリン受容体によるチロシンのリン酸化を低下させ、PI3Kのリクルートが低下する。また、これらの機構によってIRS1の分解とインスリン抵抗性が促進される。他の阻害経路としてはSOCS(英語版)タンパク質によるものやIRS1のO結合型グリコシル化がある。SOCSタンパク質はインスリン受容体に結合してIRS1のリン酸化を阻害し、インスリンシグナルを減弱させる。SOCSはJAKにも結合し、その後IRS1のチロシンリン酸化の減少を引き起こす。高血糖症によるインスリン抵抗性となっている間、グルコースはヘキソサミン型代謝産物であるUDP-GlcNAcとして組織に蓄積する。この代謝産物が大量に存在すると、タンパク質のO結合型GlcNAc修飾が引き起こされる。IRS1はこの修飾を受けて機能が抑圧される。