土岐氏
しかしながら、美濃の守護職を継いだ頼益(頼忠の子)は、優れた武将で合戦でたびたび戦功があり、「幕府七頭」の一家として評定衆に列し、侍所別当として幕閣の重鎮となった。
かつての土岐康行の乱では土岐氏庶流の多くが康行に付随したため、新たに美濃守護となった頼忠の土岐西池田氏は外様の国人である富島氏と斎藤氏を守護代として重用する。その後、頼益の子持益の頃に富島氏と斎藤氏の争いが美濃全土を巻き込む内乱に発展した(美濃錯乱)。最終的に勝利した斎藤氏が、守護代を単独で継承して美濃の実権を握るようになった一方、持益は隠居させられ、斎藤利永が擁立する庶流の成頼が守護になった。
応仁元年(1467年)に応仁の乱が起きると成頼は西軍に加わった。この乱では利永の弟斎藤妙椿が活躍、美濃の東軍方(富島氏)を駆逐し、更に公家の荘園や国衙領を盛んに押領して国内を制圧。尾張、伊勢、近江、飛騨まで勢力を伸ばして、妙椿は西軍の重鎮に数えられるようになる。斎藤妙椿は越前の朝倉孝景と共にこの時代に守護代が守護の力を凌いだ事例(下克上)として有名である。
応仁の乱後、成頼は西軍の足利義視・義材父子を革手城に11年間受け入れており、長享3年(1489年)に第9代将軍足利義尚が近江にて病死すると足利義材が第10代将軍に就任した。成頼は足利義尚の六角氏討伐には加わらなかったが足利義材の六角氏討伐には加わっている(長享・延徳の乱)。
清和源氏源頼光の7代の孫光衡が平安時代末期に美濃国土岐郡内に住したことで土岐氏と称したのに始まる。
土岐頼兼や一族の多治見国長らは1324年に正中の変に参加して失敗したが、土岐頼貞が足利尊氏に従って美濃国守護に任じられる。南北朝時代に家紋である桔梗を冠した一族一揆を結んで足利方として活躍し、特に土岐頼康、土岐康行は美濃国・尾張国・伊勢国の3か国守護を兼務して繁栄したが、康行の代に足利義満の討伐を受けて尾張・伊勢守護職を失った。美濃国でも豊嶋斎藤合戦、文明美濃の乱、舟田合戦など家臣団の内部抗争が繰り返され、1552年(天文21年)に土岐頼芸が斎藤道三に追われたことで嫡流は没落した。
土岐氏は美濃国のみならず常陸、上総など関東に点在した他、美濃国内には多治見氏、妻木氏、下石氏、肥田氏、猿子氏、小里氏、明智氏、久々利氏、石谷氏、土井氏、金森氏、蜂屋氏、乾氏、青木氏、原氏、浅野氏、深沢氏、饗庭氏、仙石氏、荻原氏、舟木氏、徳山氏、高山氏、神野氏(土岐頼忠「清水姓や神野姓を使っていた」の現子孫は:神野姓を名乗り、家紋は土岐桔梗ではなく笹竜胆である)など多くの庶流と称する家があり(真偽不明のものも含む)、多くの人物を輩出した。