エプスタイン・バール・ウイルス
溶解感染(lytic infection)、またの名をウイルス産生感染(productive infection)とは、感染力のあるウイルス粒子(ビリオン)の産生が行われることである。EBVは細胞に感染すると、多くは後述の潜伏感染を成立させて持続的に維持されるが、ごく一部が再活性化し、溶解感染を引き起こして子孫ウイルスを産生する。EBVはB細胞ないしは上皮系細胞にて溶解感染を行うことができる。B細胞においては、EBVの溶解感染は通常EBVの潜伏感染からの再活性化の後のみに行われる。上皮系細胞においてはしばしば、EBVの侵入とともに溶解感染が直ちに行われる。
潜伏状態のEBVゲノムは円環状であり、溶解感染を引き起こす再活性化の過程においてそのゲノムは直線状にされなければならない。溶解感染におけるウイルス粒子複製においてウイルスのDNAポリメラーゼがウイルスゲノムの複製を担う。潜伏感染においてはウイルスゲノムの複製を宿主のDNAポリメラーゼが担うのとは対照的である。
溶解感染遺伝子産物は連続した三段階のカスケードにおいて産生される。一般にヘルペスウイルス溶解感染の遺伝子は、厳密に制御されたカスケード様の発現パターンを示す。その三段階は前初期(immediate-early;IE)、初期(early;E)、後期(late;L)と区別されている。最も始めに前初期(IE)遺伝子が発現する。
EBVの潜伏感染遺伝子抗原のEBNA-1と全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus;SLE)の自己抗原とされているSmとの分子相同性(molecular mimicry)が明らかになっており、EBNA-1に対して作られた抗体が自己抗原のSmに交叉反応(クロスリアクション)し、SLEの自己抗体の抗Sm抗体となっていることも示唆されている。
さらに上述のように、大阪大学微生物病研究所/免疫学フロンティア研究センター・ハーバード大学の研究グループは2015年、EBVによる全身性エリテマトーデス含めた自己免疫疾患発症のメカニズムを突き止めている。
EBウイルスは一般には唾液を介して伝搬する。出生後しばらくは母親からの受動免疫(移行抗体)により防御されているが、半年後頃から、おそらく母親を含めた家族からと思われる感染が始まり、2〜3歳までには感染率は70%前後に達する。
乳幼児期の感染の割合は、国家・生活レベルによって異なり、例えばアメリカの白人におけるこの時期の感染リスクは、20%前後と報告されている。乳幼児期の初感染は、不顕性感染もしくは低症候性に推移し、感染に気づかないことも多い。
最終的に、日本では成人までに90%〜ほぼ100%が、唾液や性分泌液を介してEBVに感染する。巧妙に潜伏、また時に応じて再活性化を来たして維持拡大を図るため、EBウイルスは終生に渡って持続感染し、体内から排除されない。EBVの主要な感染細胞はB細胞や上皮系細胞であるが、その他T細胞・NK細胞にも感染しうる。
gov/pubmed/17485150.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Odumade OA, Hogquist KA, Balfour HH Jr (2011). "Progress and Problems in Understanding and Managing Primary Epstein–Barr Virus Infections". American Society for Microbiology. 24 (1): 193–209., PMC 3021204 , PMID 21233512, doi:10.1128/CMR.00044-10
1 2 3 Liu S, Li H, Chen L, Yang L, Li L, Tao Y, Li W, Li Z, Liu H, Tang M, Bode AM, Dong Z, Cao Y (2013). "(-)-Epigallocatechin-3-gallate inhibition of Epstein-Barr virus spontaneous lytic infection involves ERK1/2 and PI3-K/Akt signaling in EBV-positive cells". Carcinogenesis. 34 (3): 627-37., PMID 23180656, doi:10.1093/carcin/bgs364.
1 2 3 WikiPathologica「Epstein-Barr virus(EBV)」
エプスタイン・バール・ウイルス(Epstein-Barr virus)という名前は、発見者であるブリストル大学名誉教授のマイケル・A・エプスタイン(Michael Anthony Epstein)とロンドン大学出身の1966年のPh.D.イボンヌ・バール(Yvonne Barr)にちなんで付けられた。二人は1964年にEBウイルスの存在を発見し、それを論文にて発表した。
1961年に病理学者かつ電子顕微鏡のエキスパートであったエプスタインは、「熱帯アメリカで最も普遍的な小児の癌—これまでに知られていない症候群について(The Commonest Children's Cancer in Tropical Africa—A Hitherto Unrecognised Syndrome)」という講義に出席した。この講義はウガンダにて外科医をしていたデニス・バーキット(Denis Persons Burkitt)による、彼の名を冠した風土的に特異な小児型の疾患(バーキットリンパ腫)についての講義であった。
前初期遺伝子には転写活性化因子など遺伝子発現に関わる遺伝子が含まれており、これによって初期(E)、および後期(L)遺伝子の発現が誘導される。初期遺伝子にはウイルスDNA複製に関係する酵素などが含まれており、後期遺伝子には糖タンパクなどウイルス粒子構成タンパクが含まれる。発現した材料でウイルス粒子を再構成し、複製したウイルスDNAをパッケージングした上、成熟して細胞の外に放出する。
前初期遺伝子産物としてはBZLF-1(別名Zta, EB-1, ZEBRA)・BRLF-1(別名Rta)があり、初期遺伝子の転写活性化因子として働き、潜伏状態にあったウイルスを溶解感染に誘導する上で非常に重要な働きをする。
初期遺伝子産物はより多くの機能を持ち、ウイルス粒子の複製・代謝・宿主の抗原処理の阻害などを行う。初期遺伝子として、BALF-5と呼ばれるウイルスDNAポリメラーゼ、BMRF-1(early antigen diffuse;EA-Dとしても知られる)と呼ばれるDNAポリメラーゼプロセッシビティファクターなどのDNA合成関連遺伝子群のほか、Bcl-2のホモログであるBHRF-1(vBcl-2)なども発現する。BNLF-2も初期遺伝子に含まれる。
後期遺伝子産物は主にEBVの構成因子であり、例えばEBVウイルスカプシド抗原(Epstein-Barr virus viral capsid antigen;EBV-VCA)といったウイルスのヌクレオカプシドの構成因子、糖タンパクなどである。
オーストラリアのクイーンズランド大学医学部のマイケル・P・ペンダー(Michael P. Pender)によって、EBVによる自己免疫疾患発症のメカニズム仮説が提示されている。
この仮説は「ペンダーの仮説(Pender's hypothesis)」と呼ばれており、様々な自己免疫疾患とEBVとの関わりが指摘されていることから、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、尋常性白斑、水疱性類天疱瘡、円形脱毛症、突発性拡張型心筋症、1型糖尿病、バセドウ病、橋本病、重症筋無力症、IgA腎症、膜性腎症、悪性貧血、といった自己免疫疾患の発症に、どのように細胞傷害性T細胞の機能不全・ビタミンDの欠乏・EBVがどのように関わってくるかを考察したものである。
このペンダーの仮説は、遺伝等の原因によってEBVに対するCD8+T細胞応答に何らかの不全が起き、EBVに感染した自己反応性の記憶B細胞が抗原提示細胞として働き、通常は禁止された自己抗原のT細胞認識が可能となり、自己免疫応答が生ずるというものである。
最近では、大阪大学微生物病研究所/免疫学フロンティア研究センター・ハーバード大学の研究グループは2015年、EBVによる全身性エリテマトーデス・多発性硬化症などの自己免疫疾患発症のメカニズムを突き止め、その結果が米国科学アカデミー紀要(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America;PNAS)のオンライン版に公開されている。