薬物代謝
遺伝的多様性(多型)は、薬物の効果にある程度ばらつきが見られる原因として重要である。第2相のアセチル抱合に関与する、N-アセチル基転移酵素(またはN-アセチルトランスフェラーゼ)の例では、遺伝的要因によりヒトは、アセチル化が遅い体質と早い体質の集団に分かれる。集団の比率は人種によって異なる。
代謝が遅い体質の者は、用量依存性の毒性に対してより影響を受けやすいので、遺伝的多様性は、時として重篤な結果をもたらす。シトクロムP450酵素群に関しても個人差、人種間差があり、1から30パーセントの人に欠損が見られる。’’病理学的要因’’も肝臓、腎臓、心臓での薬物代謝に影響しうる。コンピュータ上でのモデル化やシミュレーションを用いて、ヒトへの臨床試験を行う前に、仮想の患者集団における薬物代謝反応が予見できる。この方法により、薬害反応にさらされる危険性が高い個人を特定することが可能である。
第1相において、様々な酵素が働き、基質に反応性があり極性を持つ官能基を導入する。最も一般的な変性の1つは、シトクロムP450が関与するオキシダーゼ反応系が触媒する水酸化である。これらの酵素複合体の働きで、非活性な炭素に酸素原子が付加し、水酸基が導入される、もしくはO-、N-、またはS-脱アルキル化が起こる。P-450オキシダーゼの反応は下図に示されるように、シトクロームと結合した酸素の還元と高反応性オキソフェリル種の発生を経て進行する
02 + NADPH + H + + RH ⟶ NADP + + H 2 O + ROH {\displaystyle {\ce {02 + NADPH + H+ + RH -> NADP+ + H2O + ROH}}}
第1相の反応(非合成反応とも呼ばれる)には、複数のオキシダーゼが関与する酸化、還元、加水分解、環化、開環、酸素原子の付加、水酸基の脱離が含まれ、主に肝臓で行われる。これらの典型的な酸化的反応にはシトクロムP450モノオキシダーゼ(CYP)、NADPH、と酸素が関与している。フェノチアジン類、アセトアミノフェン、ステロイド類などの医薬品はこの方法で代謝される。