関東管領
以後は山内上杉家と犬懸上杉家が関東管領職を占めていたが、応永23年(1416年)に元関東管領上杉禅秀が反乱を起こし(上杉禅秀の乱)、敗れて犬懸上杉家が滅亡すると、以後は山内上杉家が同職を世襲した。
関東管領は主に支配地域の守護及び地頭の管理に当たっていた。武蔵守護も兼任し、関東一円の武士を掌握し、次第に鎌倉府以上の力を持つようになり、鎌倉公方と対立していくことになる。
永享10年(1438年)、第4代鎌倉公方足利持氏が6代将軍足利義教と対立すると、関東管領上杉憲実は持氏を諌めるが、自身が暗殺される風説が流れると、管領職を辞して上野に逃れた。持氏が憲実追討のため挙兵すると、対する憲実は武蔵府中に陣を構え、幕府と連合して持氏を自害させ、鎌倉府を滅亡させるまでに至った(永享の乱)。永享の乱後、憲実は一度官職を去って出家したが、永享12年(1440年)に結城合戦が勃発すると、鎮定に協力するため復職。その後、憲実は改めて遁世したが、鎌倉府再興までは上杉氏が東国支配を受け持った。
文安6年/宝徳元年(1449年)、足利持氏の子・成氏が第5代鎌倉公方となり、鎌倉府が再興。鎌倉公方と関東管領の対立も再発し、享徳3年(1454年)に成氏は時の関東管領、上杉憲忠を暗殺した。享徳4年(1455年)、成氏は上杉方についた幕府の援軍、駿河守護今川範忠に鎌倉府を追われるが、古河を座所として古河公方と名乗った(享徳の乱)。成氏と関東管領上杉顕定の間で和解が成立するのは28年後のことであった。