化学的不均衡
統合失調症の原因を研究する中で、脳の中脳辺縁系経路のドーパミン機能に関心が置かれた。この関心は主に、フェノチアジンとして知られるドーパミン機能を遮断する薬剤群が精神症状を減らしたという偶然の発見によるものである。また、ドーパミンの放出を引き起こすアンフェタミンが統合失調症の精神症状を悪化させる可能性があるという事実によっても支持されている。
統合失調症のドーパミン仮説として知られる有名な仮説は、統合失調症の(陽性症状の)原因はドーパミン経路の機能不全が関係していると述べている。この仮説は、現在、過度に単純化し過ぎていると全般に説明されている。一因は、(非定型抗精神病薬と呼ばれる)新しい抗精神病薬は(定型抗精神病薬と呼ばれる)古い薬と同等の効果があり、また、セロトニン機能に作用し、ドーパミンの遮断効果がやや少ないからである。
その結果、彼らは鼻の先にある現実を見る危険を冒すことができません」と述べている。
2009年、偽薬効果を研究するハル大学のアービング・カーシュ博士は「支持できる証拠が乏しいどころか、化学物質不均衡説は間違いでしかないと膨大なデータが語っている」と述べている。抗うつ薬には不活性プラセボ(副作用のない偽薬)を若干上回る程度の効果しかなく、両者の差は副作用の有無だと指摘している。副作用が起きると本物だと分かり、被験者の期待が高まるからである。活性プラセボ(副作用のある偽薬)を用いた臨床試験では、抗うつ薬との間に有意な差は見られなかった。また、禁断症状が出る可能性があり、「医師に相談することなく抗うつ薬の服用を中断しないこと」と警告している。急な断薬ではなく、徐々に減薬することが重要である。『Coming Off Antidepressants: Successful Use and Safe Withdrawal』(Joseph Glenmullen、2006年)は抗うつ薬を中止する方法が分かる優れた一冊である。
2010年、抗うつ薬の効果について、医師側から二つの反論がある。一つは、アメリカ食品医薬品局は偽薬より効果があると示す2件の臨床試験を要求しており、効果のない薬を承認するはずがない、という反論である。しかし、2件であり、他の大多数の臨床試験が効果がないと示していても良い。また、要求は統計的有意差であり、臨床的有意差(医薬品と偽薬の効果の差)の大きさは考慮されていない。もう一つは、医師は臨床現場で効果を確認している、という反論である。しかし、医師は偽薬を使うことがほとんどないため、偽薬に1錠4ドルする薬と同程度の効果があるとは考えない。
1960年、エジンバラの研究者ジョージ・アシュクロフト(George Ashcroft)は、うつ病ではセロトニンの代謝産物(5-HIAA)の脳脊髄液中濃度が減少している可能性を発見した。この発見はうつ病のセロトニン仮説を生み出したが、より精度の高い試験では減少を確認できなかったため、アシュクロフトは間違いだったと結論付けた。1970年代前半、アシュクロフトらが精神医学に受容体の理論を導入した後、セロトニンやノルアドレナリンの減少が精神薬理学者の間で話題に上ったことはほとんどない。