バイオインフォマティクス
ファージの一種であるPhage Φ-X174が1977年に配列決定されて以来、数千の生物のDNA配列が解読され、データベースに保存されている。この配列情報は、タンパク質、RNA遺伝子、調節配列、構造モチーフ、反復配列をコードする遺伝子を決定するために分析されている。例えば、種内や種間で遺伝子配列を比較することで、タンパク質機能間の類似性を評価したり、あるいは系統樹を構築することで種間の分子系統学的関係を示すことができる。 データ量の増加に伴い、DNA配列を手作業で分析することはすでに非現実的である。今日ではBLASTなどの相同性検索を行うコンピュータプログラムを用いて、例えばGenBankに登録された1600億以上のヌクレオチドを含む260,000を超える生物から配列を検索することが日常的に行われている(数字は2008年のもの)。これらのプログラムは、DNAシーケンスの変異(塩基の置換、欠失、挿入など)を補正して、類似するが同一ではない配列を検索できる。検索結果は、クローニングした遺伝子の部分情報から遺伝子全体の配列を予測したり、構造が未知のタンパク質の二次構造を予測したり、解読されたゲノムの中から遺伝子を検出してその機能を予測するなどの研究の基盤となる。また配列情報から由来する生物種の系統学的分類を推定するという問題を解くために、Krakenのような最新の k-merベースのソフトウェアも作成されており、アライメント手法では到達できない実行高速性を実現している。
多くの場合、遺伝子の発現はマイクロアレイ、発現cDNAシーケンスタグ(expressed cDNA sequence tag; EST)シーケンス、遺伝子発現連続分析(serial analysis of gene expression; SAGE)タグシーケンス、超並列シグネチャシーケンス (massively parallel signature sequencing; MPSS)、RNA-Seq(またはWhole Transcriptome Shotgun Sequencing; WTSS)、マルチプレックスin-situハイブリダイゼーション、などの手法でmRNAレベルを測定することで決定する。これらの手法はすべて、ノイズが非常に発生しやすく、生物学的な測定バイアスがかかってくるため、ハイスループットの遺伝子発現研究においてこのようなノイズを除去して信頼できる信号を分離する統計ツールの開発が計算生物学の研究分野で重要になっている。このような遺伝子発現研究は、疾患に関与する遺伝子を特定するためによく使用される。例えば癌性上皮細胞のマイクロアレイデータを非癌性細胞のデータと比較して、特定の癌細胞集団で発現上昇あるいは発現抑制される転写産物を決定することができる。
配列データベース(DDBJ, EMBL, GenBank, Swiss-Prot)
立体構造データベース(PDB)
パスウェイ・ネットワークデータベース(KEGG, BIND)
マイクロアレイデータベース (ArrayExpress, GEO)
文献データベース(MEDLINE/PubMed)
オントロジーデータベース(遺伝子オントロジー)
データはフラットファイル(一般的なテキストファイル)に比較的単純な形で保存されているケースも多いが、研究が本格化してデータ量が増大してくると、より効率的な利用を図るために関係データベース管理システム (RDBMS) やXMLなどを利用したより高度な管理が図られることが多い。生物学の研究においては、複数の公共データベースからのデータを使ったデータマイニングが非常に重要度を増しているため、データの相互利用と言う観点からも、XML、Webサービスなどの標準的技術の利用は今後も進んで行くと思われる。この考えを更に進め、セマンティック・ウェブ関連の技術(RDFやOWLなど)を利用した、コンピュータによるデータの相互利用を模索する動きもあり、BioPax プロジェクトなどはその一例である。
遺伝子転写調節は、ホルモンなどを含む細胞内外のシグナルによって、1つ以上のタンパク質の活性の増加・減少が駆動される、複雑な調節システムである。 このプロセスの各ステップを検証する、様々なバイオインフォマティクス技術が適用されている。たとえば、遺伝子発現は プロモーターのような、ゲノム内で遺伝子に近接した要素によって調節される。プロモーター分析ではまず、遺伝子コード領域に近接しているDNA配列中から、特定の配列モチーフを検出する。 これらのモチーフは、その領域がmRNAに転写される際に影響を与える。一方で、プロモーターから離れたエンハンサー要素は、3次元的な相互作用を通じて遺伝子発現を調節することもある。このような相互作用は、染色体コンフォメーションキャプチャ(Hi-C)法による実験と得られたデータのバイオインフォマティクス解析から決定される。
また、遺伝子発現データから、遺伝子転写調節の要因を推測する研究もある。さまざまな状態の組織から得られたマイクロアレイデータを比較して、各状態に関与する遺伝子の挙動を推測することができる。例えば単細胞生物では、細胞周期の段階におけるストレス条件(熱ショック、飢餓など)を比較できる。 あるいはクラスタリングアルゴリズムを発現データに適用することで、遺伝子の共発現を解析できる。たとえば、共発現する遺伝子の上流領域(プロモーター)を探索することで、過剰発現を引き起こす調節要素を調べることができる。遺伝子クラスタリングに適用されるクラスタリングアルゴリズムの例には、k平均クラスタリング、自己組織化マップ (SOM)、階層的クラスタリング、コンセンサスクラスタリング、などの手法がある。
DNAシーケンサーから出力される生データには多量のノイズや弱信号が含まれており、下流の解析に悪影響を与える可能性がある。さまざまな実験プロトコルや環境におけるDNAシーケンシングデータからの塩基決定(ベースコール)を行うアルゴリズムが開発されている。
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