北条氏綱
氏綱がこのように各方面に次々と出兵できたのは、宿敵である上杉朝興が病床にあったからであり、その朝興の体調はどんどん悪化してゆき、天文6年(1537年)4月に朝興が死去して、若年の上杉朝定が跡を継いだ。こうして朝興はついに江戸城奪還を果たすことなく生涯を終えた。朝興は生前に氏綱が房総に出兵した時を狙っての江戸城奪還を家臣らに指示していたが、それが実現することはなかった。
一方で氏綱とは敵対こそしていないものの、扇谷上杉を支援している小弓公方足利義明は、天文3年に真里谷信清が死去して以来、真里谷の傀儡から脱して逆に真里谷に対する影響力を増大させた。そして5月、義明は領土を次々と拡大する氏綱に対抗するため、北条が駿河攻めで疲れている時を狙いまずは房総を一枚岩にするべく北条と通じている真里谷信隆を追放して真里谷信応を当主とするべく出陣した。義明の出陣により上総の豪族は次々に義明に降伏し、信隆は敗走、相模に落ち延びていった。さらに義明は里見義堯を従属させ、一気に房総を制圧した。
氏綱は小弓公方と敵対する古河公方足利晴氏と盟約を結んでおり、義明を倒すために挙兵した。7月には武蔵に出陣して江戸城に入り、15000もの兵を江戸周辺に集めた。これに対応するため扇谷上杉軍が南に主力を下げた時を見計らって嫡男の氏康が出陣、2000の兵を率いて上杉朝定の本拠河越城を急襲した。まさか本拠地が攻撃されるとは思っていなかった朝定は北の松山城に逃れ、北条軍が無傷で河越城を占領した。江戸城が北条氏綱に落とされてから13年、今度は河越城が北条氏康によって攻略された。氏綱は三男の為昌を城代に置いた。。
小弓公方は北条軍を葛西城で釘付けにして動けなくして、満を持して義明が挙兵、古河公方を倒すという策を練っていた。氏綱は河越城に入っている氏康を荒川を使って葛西城に合流させて士気を高めると、一部の軍を小弓公方が来るまでの間に千葉領に入れておく策をとった。そして10月、北条軍の動きが止まったことを知った義明が挙兵、国府台城に入った。それを知った氏綱は葛西城に入る。この時点で小弓公方軍は約18000、北条軍が千葉と合わせて約20000と、ほぼ互角の数であった。そして10月7日、一斉に北条軍が太日川を渡り始めた。里見義堯は川を渡る時に奇襲すべきと進言したが義明は受け入れなかった。その間に氏康の奇襲によって松戸城が壊滅させられ、本隊の氏綱も川を渡った。それを知った義明は激怒、城を出て北条軍と激突、氏綱に有利な状況で義明と決戦となった。(第一次国府台合戦)。緒戦は士気の高い公方軍に北条は押されたが、古河公方の援軍が到着すると盛り返し、足利基頼、足利義純が討ち死にし、さらに氏康が義明も討ち取る大勝利を収めた。こうして小弓公方を滅ぼし、武蔵南部から下総、上総にかけて勢力を拡大することに成功し、南関東一帯の覇権を確立した。。
『伊佐早文書』によれば、古河公方足利晴氏は合戦の勝利を賞して氏綱を関東管領に補任したという。関東管領補任は幕府の権限であり、関東管領山内上杉憲政が存在する以上、正式なものにはなり得ないが、古河公方を奉ずる氏綱・氏康は東国の伝統勢力に対抗する政治的地位を得たことになる。天文8年(1539年)には氏綱は娘(芳春院)を晴氏に嫁がせ、古河公方との紐帯を強めるとともに足利氏の「御一家」の身分も与えられた。
氏綱に敗れた扇谷上杉朝定が、山内上杉家の上杉憲政と手を結んで反攻の兆しを見せ始め、さらに今川軍との戦い(河東の乱)も長期化する中、天文10年(1541年)5月に病に倒れ、7月19日に死去した。享年55。
後を嫡男の北条氏康が継いだ。氏綱は若い氏康の器量を心配して、死の直前の天文10年(1541年)5月に氏康に対して5か条の訓戒状を伝えている。(しかし、前文では「其方儀、万事我等より生れ勝り給ひぬと見付候得ハ」と氏康の器量を評価している。両上杉軍は氏綱の死を好機として北条領に侵攻しているが、尽く撃退されている。
氏綱の時代、後北条氏は領土を大幅に拡大し、関東管領になるまで上り詰めたが、これらは同時にあまりにも多くの敵を作ることを意味していた。既に駿河の今川義元、北武蔵の上杉朝定、上野の上杉憲政、安房の里見義堯などが、敵対大名として存在し、この他にも北条を恨む豪族などは多く、これらの負の遺産は若年で家督を相続した氏康に重くのし掛かることになる。
氏綱の時代に後北条氏は宗瑞からの伊豆・相模に加えて、武蔵半国と下総の一部そして駿河半国を領国としていた。北条記は氏綱を「二世氏綱君は父のあとをよく守って後嗣としての功があった」と評価している。
神奈川県箱根町の金湯山早雲寺に残る氏綱を含む北条5代の墓所は、江戸時代の寛文12年(1672年)に、北条氏規の子孫で狭山藩北条家5代目当主の北条氏治が、宗瑞の命日に当たる8月15日に建立した供養塔である。氏綱の本来の墓所は、かつての広大な旧早雲寺境内の春松院に葬られたが、旧早雲寺の全伽藍は豊臣秀吉の軍勢に焼かれたため、その位置は不明となっている。