選択的スプライシング
甲状腺ホルモンであるカルシトニンをコードする遺伝子は、哺乳類細胞では選択的スプライシングを受けることが判明した。この遺伝子からの一次転写産物は6つのエクソンを含んでおり、カルシトニンのmRNAはエクソン1–4を含み、エクソン4のポリアデニル化部位の後で終わる。この一次転写産物からは他のmRNAも産生され、それはエクソン4をスキップしエクソン1–3、5、6を含んでいる。このmRNAはカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)として知られるタンパク質をコードしている。哺乳類の免疫グロブリン遺伝子での選択的スプライシングの例も1980年代の初期に観察された。
その後、選択的スプライシングは真核生物で普遍的な現象であることが判明した。選択的スプライシングの「記録保持者」はキイロショウジョウバエ Drosophila melanogaster のDscam(英語版)と呼ばれる遺伝子であり、この遺伝子からは38,016種類のスプライスバリアントが生じる可能性がある。
RNAプロセシング装置の変化は複数の転写産物に誤ったスプライシングを引き起こす一方、スプライシング部位やシス作用調節部位の一塩基置換は1つの遺伝子のスプライシングに変化をもたらす。確率的解析による2005年の研究では、ヒトの疾患の原因となる変異の60%以上が、コーディング配列に直接影響を与えるものではなく、スプライシングに影響を与えるものであることが示された。より最近の研究では、すべての遺伝疾患のうち1/3がスプライシングの要素を有する可能性が高いことが示された。正確な割合がどの程度であるかは置いておくとして、スプライシングと関連した疾患は多数存在する。後述する通り、スプライシングと関連した疾患の有名な例はがんである。
異常なスプライシングを受けたmRNAは、がん細胞に高い割合で見つかる。RNA-Seq(英語版)とプロテオミクス解析を組み合わせた研究によって、がん経路に重要なタンパク質のスプライシングアイソフォームに大きな差が生じていることが明らかにされた。このような異常なスプライシングパターンががんの成長に寄与しているのか、それとも単にがんと関連した細胞の異常の結果であるのかは必ずしも明らかではない。大腸がんや前立腺がんなど特定種のがんではスプライシングエラーの数が個々のがんで大きく異なることが示されており、この現象はtranscriptome instability(トランスクリプトームの不安定性)と呼ばれる。