自然免疫系
無脊椎動物は、リンパ球や抗体ベースの体液性免疫系を持たず、多成分の獲得免疫系は最初の脊椎動物から生まれたと考えられている。しかし、無脊椎動物は、脊椎動物の免疫系の前駆体と思われるメカニズムを持っている。パターン認識受容体(PRR)は、ほぼすべての生物が微生物の病原体に関連する分子を識別するために使用するタンパク質である。Toll様受容体はパターン認識受容体の代表的なもので、ヒトを含むすべての体腔動物に存在する。補体系はほとんどの生命体に存在する。昆虫、カニ、ミミズなどの無脊椎動物の中には、フェノール酸化酵素前駆体(英語版)(proPO)系として知られる補体反応の改良型が存在する。
抗微生物ペプチドは、進化的に保存された自然免疫反応の構成要素であり、無脊椎動物の全身性免疫の主要な形態である。昆虫の中には、ディフェンシンやセクロピン(英語版)と呼ばれる抗菌ペプチドを産生する種がある。
肥満細胞は、結合組織や粘膜に存在する自然免疫細胞の一種である。肥満細胞は、創傷治癒や病原体に対する防御に深く関わっているが、アレルギーやアナフィラキシーにもしばしば関与している。活性化すると、肥満細胞はヒスタミンやヘパリンを豊富に含む特徴的な顆粒を、さまざまなホルモンメディエーターやケモカイン(走化性サイトカイン)と共に環境中に速やかに放出する。ヒスタミンは血管を拡張し、炎症の特徴的な兆候を引き起こし、好中球やマクロファージを呼び寄せる。