北条氏康
翌永禄十二年(1569年)1月26日、氏政は薩多峠にて信玄と対峙する。(第二次薩埵峠の戦い)さらに27日には今川方が駿府を奪還するなど、信玄の動きを抑え込んだ。2月、3月にも氏政は武田軍と合戦を繰り返して信玄を追い詰めた。さらに氏康は信玄が徳川の不信を買ったことを利用し徳川との密約を結び、駿河挟撃の構えをとった。そして富士信忠が大宮城に攻撃を仕掛けた武田軍を退けたことにより、信玄はこの状況での駿河防衛は困難と判断、4月28日、一旦駿河国から軍を退き甲斐国へと退却した。北条氏は興国寺城、葛山城、深沢城など東駿河を奪取した。こうしておよそ25年ぶりに河東を北条氏が支配する状況となった。氏康と信玄の敵対関係は決定的となり、甲相同盟は破綻した。
こうして娘婿である氏真を支援して駿河に出兵したことで、信玄を追い込むが、無事に甲斐に帰国させてしまった。武田軍に打撃を与えられなかったことが、後の駿河の戦況を変えていくことになる。
上杉輝虎(謙信)の攻勢を前に、氏康は劣勢に陥っていたが、小田原城から氏政を呼び出し、合流すると共に各地に出陣、反撃を開始した。
天文7年(1538年)10月の第一次国府台合戦以降、氏綱にかわって氏康が北条軍を指揮することとなった。氏康は千葉昌胤と共に国府台城、亥鼻城、馬加城を次々と落城させると年内には無人となった小弓御所を攻め落とし、下総を制圧した。さらに翌天文八年(1539年)には当時上総を追放されていた真里谷信隆を支援して上総に南下、小弓公方の滅亡により豪族たちは次々と北条に鞍替えし真里谷信応は里見義堯を頼って安房に落ち延びていき、3月には久留里城に入った。氏康は古河公方に働きかけて信隆を当主とした。さらに東上総の酒井定治を調略、これにより上総で北条家及び信隆の勢力圏に入らないのは佐貫城、峰上城の真里谷信秋のみとなった。信秋は信隆、信応の叔父であったが、一貫して信応側についていた。一方で国府台合戦に参戦こそしたものの、無傷で安房まで戻っていた里見義堯は、金谷城に信応を連れて入ると、未だ信隆に抵抗する信秋を支援、さらに小弓公方足利義明の次男国王丸を保護して擁立の動きを見せるなど、氏康への徹底抗戦を表した。この状況で安房の攻撃は厳しいと判断した氏康は一旦相模に撤退した。
天文8年(1539年)5月に氏康は孤立していた河越城を救うため江戸城に入り、南武蔵の主力を集めると約14000の兵を率いて中武蔵侵攻を開始した。