酵素補充療法
オートファジーの機能不全が病態に関わり酵素補充療法の効果に影響を与えることがある。
多くの内因性ライソゾーム酵素は末端にマンノース-6-リン酸と呼ばれる糖鎖構造をもつ。細胞表面には、この糖鎖と結合するマンノース-6-リン酸受容体が存在し、結合した酵素は輸送小胞内に含まれて細胞内に取り込まれ、エンドサイトーシスの経路に沿って標的であるライソゾームまで運搬される。エンドソームにおいて酵素は切り離され受容体はリサイクルされる。酵素補充療法はこの輸送系を利用して、欠損している酵素を薬物として体外から投与することにより、細胞内に欠損酵素を補充し、蓄積している物質の分解を促進する。ゴーシェ病ではクッパー細胞及びマクロファージを標的とするためマンノース受容体を介している。
ライソゾーム病に対する酵素補充療法に関する基礎研究は1968年にFratantoni JCとNeufeld EFらによって報告されている。彼らはライソゾーム病のうちハンター病およびハーラー病の患者から得られた線維芽細胞が互いに代謝障害を修正できることを明らかにした。臨床研究では1964年にBaudhuonらによってなされた治療が最初である。彼らは酸性αグルコシダーゼ活性を有する酵母の粗抽出物をポンペ病患者に投与した。しかしこの試みは成功しなかった。2例目の報告は1967年にHugとSchubertによってなされた。この小児例では肝臓での酸性αグルコシダーゼ活性が顕著に上昇し、ライソゾーム内グリコーゲンが治療開始の18日後に除去されていることを見出した。心電図異常異常も改善した。しかし良好な結果は持続せず、患者は治療を中止した116日後に免疫性腎炎を発症し、6日後に死亡した。
その後ヒト由来の精製酵素製剤が様々な疾患で試みられた。精製酵素は静脈内または髄腔内に投与されたがこれら最初の試みは期待を裏切る結果となった。