長期増強
AMPA型グルタミン酸受容体の活動性や膜上の数を増加させることにより、次に来る興奮性刺激はシナプス後細胞において強い応答を引き起こす。
上で示したモデルは前期長期増強の誘導、維持、発現のシナプス後膜における変化を述べたものであるが、シナプス前膜でも発現の段階において変化が起こっている。シナプス前細胞における反応の仮説として、前期長期増強の際のCaMKIIの持続的な活性化によって後述する逆行性メッセンジャー (retrograde messenger) の生合成が起きるというものがある。この仮説によると、新しく合成されたメッセンジャーがシナプス後細胞からシナプス前細胞へとシナプス間隙を横断して、次の刺激に対するシナプス前細胞の応答性を上げるいくつかの反応を引き起こす。この反応は、神経伝達物質小胞体の数や、神経伝達物質の放出確率の増加などであると考えられる。逆行性メッセンジャーは前期長期増強に加えて、後期長期増強の発現でも役割を担っていると考えられている。
長期増強は、著しい認知機能の低下と認知症を引き起こす神経変性疾患であるアルツハイマー型認知症 (AD : Alzheimer's disease) を研究する人々の間で注目を集めている。この変性の多くは海馬と他の側頭葉内側部で起きる。海馬は長期増強における役割が確立しているので、アルツハイマー型認知症における認知機能の低下は長期増強の障害によるものであると示唆する者もいる。
2003年の総説論文において、ローワン (Rowan) らは長期増強がどのようにしてアルツハイマー型認知症に影響を及ぼすかに関するモデルを提唱した。アルツハイマー型認知症の原因の少なくとも一部はアミロイド前駆体タンパク質 (APP : amyloid precursor protein) の異常な処理によるものであると考えられている。その結果、このタンパク質の断片であるアミロイドβ (Aβ : amyloid β) の蓄積が起きる。アミロイドβには可溶型 (soluble form) と繊維型 (fibrillar form) が存在する。ローワンの説によれば、アミロイド前駆体タンパク質の間違った処理により、可溶型アミロイドβの蓄積が起き、海馬の長期増強が阻害されることでアルツハイマー型認知症の認知機能の低下が引き起こされるとされている。
アミロイドβとは異なった原因でも、アルツハイマー型認知症により長期増強が阻害される。例えば、アルツハイマー型認知症のマーカーである神経原線維変化においてPKMζの蓄積が起きている。このPKMζは後期長期増強の維持に決定的に重要な酵素である。
この領域にある場所細胞 (place cell|) と呼ばれる細胞はマウスがある空間における特定の場所(場所受容野 place fieldと呼ばれる領域)に来た時にのみ選択的に発火する。この場所受容野はその空間全体に分布していて、場所細胞のグループで海馬内に地図を作っていると解釈されている。この地図の正確性はマウスの空間の学習能力を決定している。利根川はCA1領域のNMDA型グルタミン酸受容体のNR1サブユニットを遺伝子的に除去することにより、受容体を特異的に阻害することで、場所細胞の反応選択性が対照群より低下することを示した。予想通り、このマウスは対照群に比べて空間記憶課題の成績が低下しており、長期増強の空間記憶における役割を支持する結果となった。
海馬のNMDA型グルタミン酸受容体の活性を強化することで、長期増強を強化し、空間記憶を向上させることができる。2001年にジョー・Z・チェン(英語版)は海馬のNMDA型グルタミン酸受容体のNR2Bサブユニットを過剰発現させることで受容体の機能を強化したマウスを作り出した。その結果出来た賢いマウスはドラマの天才少年ドギー・ハウザーの主人公、ドギーハウザーにちなんで "ドギー・マウス" (Doogie mice) というニックネームがつけられた。このマウスは強化された長期増強と優れた空間記憶能力を持ち、海馬依存性の記憶における長期増強の重要性をさらに証明した。