血液脳関門
正常な脳発達や脳機能には血液脳関門の解剖学的・生化学的性質や輸送機能の特性が密接に関わっているため、脳血管内皮差細胞タンパク質をコードする遺伝子の変異によって、遺伝性の脳疾患が引き起こされる。血液脳関門による輸送が原因となる疾患として最初に認識されたものとしてはglut1遺伝子の変異によってハプロ不全が生じて起こる血管内皮細胞のグルコース輸送不全がある。このGlut1欠損症候群の患者は正常にうまれるが、すぐにてんかん発作や脳発達の欠如、精神遅滞などを呈する。脳脊髄液中のグルコースは大幅に減少する。
脳微小血管内皮にクローディン5を薬剤誘導性にノックダウンできるマウスを作成し、成熟マウスでクローディン5の持続的なノックダウンを行った場合、マウスは学習障害や記憶障害、不安、プレパルス・インヒビション(prepulse inhibition、PPI)の低下を示した。これらの症状は統合失調症に関連すると考えられている。マウスのクローディン5の3~4週間ノックダウンすると痙攣を起こし死亡した。
Cambellらはマウスにクローディン5を標的とするsiRNAを全身投与し一時的にin vivoでクローディン5の発現を抑制して血液脳関門の透過性を上げることに成功している。この研究でクローディン5をノックダウンしたマウスの血液脳関門を分子量742程度の低分子は通過できたが分子量4400の物質は通過しなかった。クローディン5とオクルディンを標的とするsiRNAをマウスに共投与し、脳微小血管内皮細胞で両者をノックダウンすると約3~5kDa程度の分子が血液脳関門を通過する報告がある。このノックダウンによる低分子の透過亢進は3日程度持続し、1週間以内にバリアー機能が回復する。さらにクローディン5のノックダウンを繰り返しても重篤な副作用が認められなかった。クローディン5のノックアウトを行うと小分子の透過性のみ亢進するため、クローディン5の制御によって小分子の薬物輸送や水の透過性制御による脳浮腫の治療などが行える可能性がある。恒常的に1kDa以下の低分子が脳内に流入し続けると脳内環境が破綻し致命的な脳内炎症が生じることが示唆されている。