TGF-β
プラスミンといくつかのマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)は、細胞外マトリックスのいくつかのタンパク質構成要素の分解を誘導することで腫瘍の浸潤や組織のリモデリングを促進する。TGF-βの活性化過程はマトリックスからのLLCの放出とその後のLAPのさらなる分解を伴い、この過程を経ることではじめてTGF-βが受容体へ放出される。MMP9(英語版)とMMP2(英語版)は潜在型TGF-βを切断することが知られている。LAP複合体にはプロテアーゼ感受性のヒンジ領域が含まれており、TGF-βの放出の際の標的となっている可能性がある。MMPがTGF-βの活性化に重要な役割を果たしていることは示されているものの、MMP9とMMP2の遺伝子に変異を有するマウスは未だTGF-β活性化能を有し、いかなるTGF-β欠乏表現型もみられない。これは活性化酵素の冗長性のためである可能性があり、他の未知のプロテアーゼが関与している可能性が示唆される。
潜在型TGF-β1の活性化に関与するインテグリンの役割については、インテグリンβ6(英語版)、インテグリンαV(英語版)、インテグリンβ8(英語版)、そしてLAPの変異やノックアウトについての研究から得られたものである。これらの因子の変異では、TGF-β1ノックアウトマウスでみられる表現型と同様の表現型が生じる。αV鎖を持つインテグリンがどのように潜在型TGF-β1を活性化するかについては、現在2つのモデルが提唱されている。1つは潜在型TGF-β1複合体のコンフォメーション変化の誘導によるモデルであり、もう1つはプロテアーゼ依存的なモデルである。
文献における一般的なコンセンサスとしては、TGF-βは休止状態の単球を刺激し、活性化されたマクロファージを阻害する。単球に関しては、TGF-βは化学誘引物質、そして炎症応答のアップレギュレーターとして機能することが示されている。しかしながら、TGF-βは単球とマクロファージにおいて炎症性サイトカインの産生をダウンレギュレーションすることも示されており、これは上述したNF-κBの阻害によるものであると考えられている。この見かけ上の矛盾は、TGF-β効果が高度に文脈依存的なためである可能性がある。
TGF-βは痩せ型マウスで観察される代替的マクロファージ活性化に関与すると考えられており、こうして活性化されたマクロファージは抗炎症表現型を維持する。この表現型は肥満型マウスでは失われており、肥満型マウスは痩せ型マウスよりもマクロファージの数が多いだけでなく、TNF-αや他の炎症性サイトカインを放出して慢性的な炎症環境に寄与する、古典的活性化マクロファージも多くなる。