共有結合性阻害剤
現代の創薬プログラムでは、毒性に関する懸念から、共有結合性阻害剤の検討には消極的であった。その重要な一因は、可逆的薬物の代謝活性化によって引き起こされると考えられているいくつかの著名な薬物の薬物毒性であった。たとえば、高用量のアセトアミノフェン投与は、反応性代謝物であるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミン(NAPQI)の生成を起こす可能性がある。また、β-ラクタム系抗生物質のような弱い求電子剤を含む共有結合性阻害剤は、一部の患者で特異体質毒性(idiosyncratic toxicities、IDT)を引き起こすことがある。認可された共有結合性阻害剤の多くは、特異体質毒性が観察されることなく、数十年にもわたって安全に使用されていることが知られている。また、IDTは共有結合型の作用機序を持つタンパク質に限定されるものではない。最近の分析では、特異体質毒性のリスクは、投与薬物の用量を減らすことで軽減される可能性があると指摘されている。1日あたり10 mg以下の投与量では、薬物機構にかかわらず、IDTにつながることはほとんどない。