医薬品設計
これまで行われてきたような、培養細胞や動物に対する化学物質の投与による試行錯誤や、治療に対する外見上の効果を照らし合わせる、といった古典的な創薬の手法(フォワード薬理学と呼ばれる)とは異なり、合理的設計法(Rational drug discovery; リバース薬理学とも呼ばれる)は、まず体内もしくは標的器官における特定の化学反応を理解することから始まり、特定の生体分子を修飾することで治療効果が得られるのではないかという仮説を立て、これらの反応の組み合わせを治療目的に合わせて意図的に作り上げて行く。
生体分子を薬物標的として選択するためには、2つの重要な情報が必要である。第一は、標的の修飾が疾患修飾になるという証拠である。この知識は、例えば、生物学的標的の突然変異と特定の疾患状態との間の関連性を示す疾患連鎖解析から得られることがある。第二に、標的が「創薬可能性(英語版)」であるということである。これは、それが低分子に結合する能力があり、その活性が低分子によって調節可能であることを意味する。
適切な標的が同定されると通常、標的はクローン化 (英語版) され、生産 (英語版) され、精製 (英語版) される。精製されたタンパク質は次に、スクリーニング試験を確立するために使用される。さらに標的の三次元構造を決定してもよい。
生体分子標的(最も一般的にはタンパク質や核酸)とは、特定の疾患状態や病理学、あるいは細菌性病原体の感染性や生存性に特異的な代謝経路やシグナル伝達経路に関与する鍵となる分子である。潜在的な創薬標的は必ずしも疾患を引き起こすものではないが、定義上は疾患を修飾するものでなければならない。場合によって、低分子は、特定の疾患修飾経路における標的機能を増強または阻害するように設計される。低分子 (例えば、受容体作動薬、拮抗薬、受容体逆作動薬、または選択的受容体調節薬(英語版)、酵素活性化剤または酵素阻害剤;またはイオンチャネル開口薬(英語版)またはチャネルブロッカー(英語版)) は、標的の結合部位に相補的であるように設計される。低分子 (薬物) は、他の重要な「オフターゲット」分子(しばしばアンチターゲットと呼ばれる)に影響を与えないように設計できる。それは、オフターゲット分子との薬物相互作用が望ましくない副作用を引き起こす可能性があるためである。結合部位の類似性により、配列相同性(英語版)によって同定された密接に関連した標的は、交差反応の可能性が最も高く、それゆえに副作用の可能性が最も高いと考えられている。
最も一般的な薬物は、化学合成によって製造される有機低分子であるが、新しいアプローチとしては、生物学的プロセスによって製造される生体高分子ベースの薬物 (バイオ医薬品としても知られている) がますます一般的になってきている。さらに、mRNAベースの遺伝子サイレンシング技術は、治療への応用が期待されている。