ドッキング (分子)
その構成要素は、溶媒効果、タンパク質とリガンドの立体構造的変化、タンパク質とリガンドの相互作用による自由エネルギー、内部回転、単一複合体を形成するためのリガンドと受容体の会合エネルギー、振動モードの変化による自由エネルギーで構成されている。低い(負の)エネルギーの場合は、系が安定していることを示し、結合が相互作用している可能性がある。
別のアプローチとしては、蛋白質構造データバンク (Protein Data Bank; PDB) のようなタンパク質-リガンド複合体の大規模なデータベースから相互作用の知識ベースの統計的ポテンシャルを導出し、この推定されたポテンシャルに従ってポーズの適合性を評価する方法がある。
タンパク質と高親和性リガンドとの複合体については、X線結晶構造解析による構造が多数存在するが、低親和性リガンドについては比較的少ないため、安定性が低く結晶化が難しい傾向にある。このデータを用いて訓練されたスコアリング関数は、高親和性リガンドを正しくドッキングさせることができるが、結合していないリガンドに対しても、もっともらしいドッキングコンホメーションを与える。これにより、多くの偽陽性ヒット、すなわち、タンパク質に結合すると予測されたリガンドが、in vitroで実際には結合しないと予測される。
偽陽性の数を減らす一つの方法は、一般化ボルン法やポアソン-ボルツマン法のような、(潜在的に)より正確ではあるが計算量の多い手法を用いて、上位スコアのポーズのエネルギーを再計算することである。
低分子リガンドと酵素タンパク質との間の結合相互作用は、酵素の活性化または阻害をもたらし得る。タンパク質が受容体である場合、リガンドの結合は、アゴニズムまたはアンタゴニズムをもたらす可能性がある。ドッキングは医薬品設計の分野で最も一般的に使用されている。ほとんどの薬物は小さな有機分子であり、ドッキングは次のような場合に適用される。
ヒット同定 - スコアリング関数と組み合わせたドッキングを使用して、潜在的な薬物の大規模なデータベースをin silicoですばやくスクリーニングし、目的のタンパク質ターゲットに結合する可能性のある分子を同定できる(バーチャル・スクリーニングを参照)。
リード最適化 (lead optimization) - ドッキングは、リガンドがタンパク質に結合する場所と相対的な配向 (結合モードやポーズとも呼ばれる) を予測するために使用できる。この情報を使用して、より強力で選択的なアナログを設計できる。
バイオレメディエーション - タンパク質-リガンドドッキングは、酵素によって分解される可能性のある汚染物質を予測するためにも使用できる。
幾何学的マッチング (geometric matching)/形状相補性法 (shape complementarity methods) は、タンパク質とリガンドをドッキング可能にする特徴の集合として記述する。これらの特徴には、分子表面(英語版)/相補的表面記述子 (complementary surface descriptors) を含んでもよい。この場合、受容体の分子表面は、その溶媒に接触可能な表面積(英語版)の観点から説明され、リガンドの分子表面は、その相補的な(一致する)表面記述の観点から記述される。2つの表面間の相補性は、標的分子とリガンド分子をドッキングする相補的な姿勢を見つけるのに役立つ可能性のある形状マッチングの説明になる。別のアプローチは、主鎖原子のターンを使用してタンパク質の疎水性の特徴を記述することである。さらに別のアプローチは、フーリエ形状記述子の技術を使用することである。形状相補性に基づくアプローチは一般的に高速で堅牢であり、最近の開発によりこれらの方法でリガンドの柔軟性を調べることができるようになったものの、通常はリガンド/タンパク質の配座の動きや動的変化を正確にモデル化することはできない。形状相補性法は数千個のリガンドを数秒でスキャンし、実際にそれらがタンパク質の活性部位に結合できるかどうかを把握することができ、通常はタンパク質とタンパク質の相互作用にまで拡張可能である。それらはまた、最適な結合を見つけるためにリガンドの幾何学的記述を使用するため、ファーマコフォアに基づくアプローチにも適している。