パルボシクリブ
バングラデシュでは、商品名はパルボニックス。
興味深いことに、Dana Farber Instituteの研究者たちは、パルボシクリブに耐性を示した乳がん細胞が、7日間の「治療休暇(treatment holiday)」の後に薬剤に対して再感作されることを発見した。科学者は、耐性の初期発現をCDK6(ただし、パルボシクリブの他のターゲットであるCDK4ではない)の発現の増加に関連付け、miR-432-5pマイクロRNAを介したTGF-β経路の抑制に起因するCDK6アップレギュレーションの特定のメカニズムと関連付けた。科学者は、研究室で、培養ディッシュ内のすべての乳がん細胞が同じ時期に耐性を獲得することが判明したことに気づいた後、この発見をした。分裂するにつれて、より多くの腫瘍が含まれる。これらのパルボシクリブ抵抗性細胞は、特定の変異を含まず、むしろエクソソームを介して抵抗性を獲得し、エクソソームを介して隣接する細胞にこの抵抗性を広め続けていることも指摘されている。この耐性の背後にある特定のメカニズムはまだ解明されていないが、がん細胞が耐性を獲得するための完全に新しい方法へのさらなる研究への道を開いている。
一方で、これはまた、パルボシクリブで一見進行しているように見える患者は、おそらく腫瘍が「リセット」される短い治療の休日に続く長期的な治療の恩恵を受けることができることを、示唆している。
がん細胞がパルボシクリブに耐性を持つようになるさまざまな手段があり、耐性のこれらのメカニズムは、パルボシクリブが作用する経路全体にわたる複数の標的およびプロセスを伴う。以前の研究では、乳がん細胞は治療後72時間という早い時期にパルボシクリブに対して適応を示すと推定されている。この証拠は、これらの2つのターゲットの上流にある「サイクリンD1/CDK2複合体の非標準的(non-canonical)な活性化によって媒介され、CDK4/6阻害にもかかわらず、サイクリンE2発現の回復とS期への移行が誘導されることが示された」 。さらに、患者の約10%がCDK4/6阻害剤に対する一次耐性を持っていると推定されている(これらの薬剤を使用した治療の前に耐性を持つ)。たとえば、ベースラインで機能的なRb喪失を示す患者は、CDK4/6阻害の恩恵を受ける可能性は低く、サイクリンE1発現の増加または高いCCNE1/RB比のベースラインを示す患者も同様である。
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