セラリズマブ
患者の炎症反応低減を目的として副腎皮質ホルモンが使用され、血中からTGN1412を除去するために血漿交換療法が施行された。考えられる状態とは逆に、患者の白血球はTGN1412投与の数時間後、ほぼ完全に消失した。プロトコルではTGN1412投与から1, 2, 4時間後に採血する旨を定められていたが、採血されたとは考えられず、血液学的な詳細は不明である。
北西ロンドンNHS信託のウェブサイトに2006年7月5日に公表された記事によると、「患者のうち5名は1か月以内に退院し、残る1名も6月26日まで入院したが、無事帰宅できました。」とのことであった。しかしユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドンの薬理学部門長は、患者の1人は完治してはおらず、免疫系の長期的な崩壊を患っていると述べた。
TGN1412がヒトに投与されたことは過去になかった(事件後の報告によると、ノーサンプトンの一人の患者が同様の薬物を投与され、同様の反応を示していた)が、ヒト以外の霊長目では試験されていた。企業は安全性上の懸念事項は全く無かったと主張している。米国特許出願には「パイロット研究では、抗ヒトCD28-SuperMABのin vitro 投与やアカゲザルにおけるin vivo 投与では臨床的に観察可能な副作用なしにT細胞の非常に強力な活性化を誘導することを示すことができました。」とあり、「この抗体は、その強力なT細胞刺激特性にもかかわらず、他の全ての既知のT細胞活性化物質とは対照的に、in vivo で非常に高度な忍容性を持ちます。」とされている。
この臨床試験は幾つかの学術出版物に取り上げられた:
2007年、血清製剤・ワクチンを統括するドイツ規制当局(Paul Ehrlich Institute)の免疫学者は、TGN1412試験の余波でドイツの規制要件を検討した。そこでは前臨床動物モデルの予測値には再評価が必要で、用量決定には改良・再設計が必要であり、高リスク抗体の投与基準を確立する必要があることが示唆された。加えて、前臨床段階では副作用が観察されない投与量(無毒性量:NOAEL)を検討するのではなく、前臨床的に“無効果”な投与量(無影響量:NOEL)を検討すべきであると示唆された。
2009年、イギリスの国立生物製品基準規制機構(National Institute for Biological Standards and Control)は、第I相臨床試験の投与量が「非反応性の動物種(カニクイザル)での前臨床安全性試験の結果にもとづいて」計算されたため、ほぼ最大の免疫刺激用量がヒトに投与されたと記述した。
セラリズマブ (Theralizumab、別名:CD28-SuperMAB、開発コード:TGN1412, TAB08) はドイツのヴュルツブルク大学で開発された免疫調整剤である。
TGN1412は2006年3月にパレクセル(英語版)が受託しロンドンで実施した健常者でのfirst-in-human試験(初回第I相臨床試験)で、被験者(実薬群)全員に重篤な炎症反応を惹起し、開発が中止された。試験依頼者であったTeGenero Immuno Therapeuticsは、後年破綻した。
開発権はロシアのスタートアップ企業TheraMABに買い取られ、開発コードはTAB08に変更された。関節炎治療薬として第I相/第II相臨床試験が完了した他、抗癌剤としての臨床試験の準備中である。
TGN1412は当初はB細胞慢性リンパ性白血病(B-CLL)と関節リウマチの治療を目的としたヒト化モノクローナル抗体であり、免疫系のT細胞のCD28受容体(英語版)に結合するだけでなく強力なアゴニストとして作用する。CD28はT細胞受容体の共受容体であり、リガンドの一つ(B7ファミリー(英語版))と共にTGN1412に結合する。
ヒトへの最初の投与は動物実験で安全が確認された投与量の⁄500に相当する0.1 mg/kgであったにもかかわらず、被験者に壊滅的な全身臓器不全を引き起こした。2006年3月13日に6人の被験者が入院し、そのうちの少なくとも4人が多臓器不全を発症していた。