六角氏
延徳2年(1490年)、土岐氏に庇護されていた足利義材(後の義稙)が10代将軍に就任し、六角高頼は赦免された。しかし、六角氏の内衆が寺社本所領の返還を拒絶したため、翌延徳3年(1491年)4月に再び幕府軍の遠征が開始された(延徳の乱)。高頼は再び甲賀に逃れたが敗北を重ね伊勢でも北畠氏の軍勢に迎え撃たれて逃亡した 。足利義材は近江守護の座を六角政堯の遺児である六角虎千代に与え、明応元年(1492年)12月に京に凱旋したが、直後の明応2年(1493年)4月、河内遠征中に管領の細川政元が足利義高(後の義澄)を擁立し権力を失った(明応の政変)。
11代将軍となった足利義高は六角虎千代を廃し、山内就綱(佐々木小三郎)を近江守護に任じた。高頼はこの機に乗じて蜂起し、斎藤妙純らの支援を受けて山内就綱を京都に追い返し、明応4年(1495年)、足利義高からの懐柔を受け近江守護に任じられた。
戦国時代中頃には六角定頼(高頼の次男)が登場した。定頼は第12代将軍足利義晴(義高の子)や第13代将軍足利義輝をたびたび庇護し、天文法華の乱の鎮圧にも関与した。近江蒲生郡観音寺城を本拠として近江一帯に一大勢力を築き上げたのみならず伊賀国や伊勢国の一部(北勢四十八家が支配する北伊勢地域)までにも影響力を及ぼしたとされ、六角氏の最盛期を創出し、阿波国から畿内に進出した三好氏と度々争った。
しかし定頼の死後、後を継いだ六角義賢の代においても、畿内の覇権を握った三好長慶と度々争ったが、永禄3年(1560年)に野良田の戦いで浅井長政と戦って敗れるなど六角氏の勢力は陰りを見せ始める。