天然変性タンパク質
構造をとらないタンパク質の多くでは、標的との結合に伴ってより構造的な状態への転換が起こる(MoRF)。共役したフォールディングと結合は、わずかな相互作用残基が関与する局所的なものであることもあるし、タンパク質ドメイン全体が関与することもある。近年、完全に構造化されたタンパク質でははるかに大きなタンパク質でのみ可能となるような大きな表面積の埋没が、共役したフォールディングと結合では可能となることが示された。さらに、ある種のディスオーダー領域は生物学的機能を調節する「分子スイッチ」として機能する可能性があり、低分子の結合、DNA/RNAの結合、イオンとの相互作用などによってオーダーしたコンフォメーションへと切り替えられる。
ディスオーダータンパク質が結合を行い機能を発揮する能力を有することは、タンパク質の構造安定性がこれらの能力の必要条件ではないことを示している。ディスオーダータンパク質には、short linear motifなどの短い機能的な部位が多くみられる。ディスオーダータンパク質とshort linear motifは、ヘンドラウイルス(英語版)、C型肝炎ウイルス、HIV-1、ヒトパピローマウイルスなど、多くのRNAウイルスに特に豊富にみられる。これらのウイルスは、このようなタンパク質やモチーフを利用して多数の宿主タンパク質との結合を促進し操作することで、自らのゲノムの情報量の限界を克服している。
しかしその後の数十年間で、大きなタンパク質で多くの領域がX線結晶構造解析のデータセットで帰属を行うことができず、これら領域は結晶中で複数の位置を占めているため電子密度マップでは平均化されて見えなくなっていることが示唆された。結晶格子に対して固定された一意な位置をとらないことは、これらの領域が「ディスオーダー」(disordered)していることを示唆している。タンパク質の核磁気共鳴分光法(NMR)による解析においても、解かれた構造アンサンブルの多くに大きな柔軟なリンカー領域や末端部が存在することが示された。
タンパク質は一部の領域が他の部分よりも拘束された類似構造のアンサンブルとして存在する、という考えは現在では一般的に受け入れられている。IDPはこの柔軟性のスペクトルの極端に位置し、局所的構造傾向を有するタンパク質や柔軟な複数ドメインの集合体もIDPに含まれる。タンパク質中の高度に動的なディスオーダー領域は、アロステリック調節や酵素触媒などの機能的に重要な現象と関連付けられている。
2000年代には、バイオインフォマティクスによるタンパク質中の天然変性状態の予測によって、天然変性状態は、タンパク質構造データベースの既知構造の中よりも、配列決定や予測に基づくプロテオーム中に多く見られることが示された。DISOPRED2による予測によると、長い(30残基以上の)ディスオーダー領域は、古細菌タンパク質の2.0%、真正細菌の4.2%、真核生物の33.0%に存在した。
2010年代には、α-シヌクレインやタウタンパク質など、疾患関連タンパク質中にIDPが多くみられることが明らかとなった。