アヤソフィア
1453年、オスマン帝国皇帝メフメト2世はコンスタンティノープルをイスラムの勢力下に収めるため包囲した。後に彼自身が後悔する事になるが、メフメト2世は都市の占領が成し遂げられれば、3日間の略奪行為を許すと軍に告げた。アヤソフィアも例外ではなく、むしろ都市の宝物が収めてあると考えられ標的にされた。コンスタンティノープルの防衛網が崩れると、略奪者らはアヤソフィアへ押し寄せ、ドアを叩き壊した。教会に避難していた、防衛の役に立たない多くの者たちは、教会に集まった人々もろとも侵略者の戦利品になり、虐殺されるか奴隷として鎖に繋がれ、建物も荒らされ略奪された。キリスト教聖職者らは侵略者が妨害するまで祈り続けていた。メフメト2世は家臣らと到着すると、アヤソフィアをイスラム教のモスクに造り替えると宣言した。するとウラマーの一人が聖壇に上がり、シャハーダの暗唱が行われた。
こうして5月29日、 コンスタンティノープルの陥落を成し遂げたメフメト2世は、その日の午後に市入城するとすぐにこの大聖堂に赴き、大聖堂入り口の土を自らのターバンに振りかけて堂内に入り、コンスタンティノポリス総主教庁から大聖堂を接収してモスクへ転用することを宣言した。 このときにアヤソフィア大聖堂に接続する総主教館は破壊され、アヤソフィア内部は十字架が取り外され、マッカ(メッカ)の方向を示すくぼみであるミフラーブが加えられた。だが内部の改修は必要最低限にとどめられた事は、壁龕の聖人・教父像が現存している事からうかがえる。その後、4本のミナレットが建設され、南には帝国王室の墓所に使われた。礼拝堂内にはミンバルと呼ばれる説教壇も取り付けられた。
この聖堂も現在のものとは全く違うバシリカであり、現在でも一列の円柱と柱基、装飾された梁が残っている。
しかし、この聖堂も 532年1月の首都市民の反乱(ニカの乱)における放火で、皇帝宮殿の一部やアギア・イリニ聖堂(英語版)とともに再び焼失してしまう。
コンスタンティノープルのソクラテスが440年に記したところによると、教会は346年にコンスタンティウス2世によって建設されたという。しかし7世紀 - 8世紀以降からの口伝では、この大建築物はコンスタンティヌス大帝によって建てられたという。ヨハネス・ゾナラス(英語版)は2つの説を整合させ、コンスタンティウス2世はニコメディアのエウセビオス(英語版)が献納した建物が壊れたため修理をしたのだと述べた。エウセビオスは339年から341年にコンスタンティノープルの司教職を務め、大帝は337年に亡くなっているため、最初の教会が大帝によって創建されたという考えは可能である。この最初の教会は、コンスタンティノープル大主教のヨアンネス・クリュソストモスが皇帝アルカディウスの妃アエリア・エウドキアと対立し404年6月20日に追放処分に科せられた後に発生した暴動で焼失した。