タンパク質構造予測
遠く離れていても検出可能な配列類似性によって関連している、同じまたは異なる長さのタンパク質ファミリーのグループ。このように、あるスーパーファミリーのメンバーは、共通の進化的起源を持っている。もともとはDayhoffが、スーパーファミリーであることの判断基準を、アライメントスコアに基づいて、配列が関連していない可能性が10 6であると定義した(Dayhoff et al. 1978)。配列アライメントの同一性が低いタンパク質でも、納得のゆく共通の数の構造的および機能的な特徴を持っていれば、同じスーパーファミリーに分類される。スーパーファミリータンパク質は、三次元構造のレベルでは共通の折りたたみなどの構造的特徴を共有するが、二次構造の数や配置が異なる場合もある。 PIRリソースでは、同相スーパーファミリー(homeomorphic superfamily)という言葉を使用して、配列の端から端までを揃えることができ、単一の配列相同性ドメイン(配列全体に広がる類似性のある領域)を共有しているスーパーファミリーのことを指す。このドメインは、他のタンパク質ファミリーやスーパーファミリーと共有される、より小さな相同性ドメインから構成されている可能性もある。あるタンパク質の配列には、複数のスーパーファミリーに属するドメインが含まれている可能性があり、複雑な進化の歴史を示しているが、多重整列全体の類似性が認められれば、配列は1つの同相スーパーファミリーにのみ割り当てられる。また、スーパーファミリーのアライメントには、アライメント内またはアライメントの両端で整列しない領域が含まれる場合がある。対照的に、同じファミリーの配列は、アラインメント全体を等してうまく整列する。
タンパク質の直鎖状のアミノ酸配列のこと。化学的には、アミノ酸がペプチド結合で結合したポリペプチド鎖である。
現在ではタンパク質構造予測が果たす役割は、これまで以上に重要になっている。近年、ヒトゲノム計画などDNAの塩基配列を解読する大規模なプロジェクトが盛んに行われるようになってきている。 こうしたプロジェクトの成果であるDNA塩基配列のデータから、遺伝コードの対応表に基づいて、非常に多くのタンパク質のアミノ酸配列のデータを導出することができる。公共の配列データベース(GenBankやSwiss-Protなど)に蓄積されるアミノ酸配列のデータは急速に増大しているが、現在のところ、実験による方法で決定されたタンパク質構造データの増加ペースはあまり高くない。実験による方法でタンパク質構造を決定する作業では、X線回折や核磁気共鳴(NMR)のような時間がかかり費用を要する手法を使うことが多い。そのため、この項目で説明する予測による方法でタンパク質構造を解明することが多く行われている。
しかしタンパク質構造の予測は非常に難しい。その背景には、次に述べるような多くの要因がある。
タンパク質は、構造的類似性と配列類似性の両方に従って分類できる。構造分類では、上述の二次構造の大きさや空間的配置を、既知の三次元構造の中で比較する。歴史的には、配列の類似性に基づく分類が最初に使用された。最初に、全配列のアライメントに基づく類似性による分類が実施された。その後、保存アミノ酸パターンの出現に基づいてタンパク質が分類された。これらの方式でタンパク質を分類したデータベースが利用できる。タンパク質の分類方法を検討する際には、いくつかの点に留意する必要がある。第一に、異なる進化の起源からの全く異なるタンパク質配列は、同じような構造に折りたたまれる可能性がある。逆に、特定の構造を持つ古代遺伝子の配列は、同じ基本的な構造的特徴を維持しながらも、異なる種で大きく分岐している可能性がある。このような場合、残っている配列の類似性を認識することは、非常に困難な作業となる可能性がある。第二に、互いにあるいは第3の配列とかなりの程度で配列類似性を共有する2つのタンパク質も、進化的起源を共有し、いくつかの構造的特徴も共有していると考えられている。しかし、進化の過程で遺伝子重複や遺伝子再編成が起こると、新しい遺伝子のコピーが生まれ、それが新しい機能や構造を持つタンパク質に進化することがある。
1960年代から1970年代初頭に導入された初期の二次構造予測法は、可能性の高いαヘリックスを特定することに重点が置かれ、主にらせん-コイル遷移モデル(英語版)に基づいていた。1970年代に登場したβシートを含む、大幅に精度の高い予測は、既知の解明済みの構造から得られた確率パラメータに基づく統計的評価に依存していた。これらの手法を1つの配列に適用した場合、一般的にはせいぜい60~65%程度の精度で、βシートを過小評価することが多い。二次構造の進化的保存は、多重整列で多数の相同配列(英語版)を同時に評価し、整列されたアミノ酸の列の正味の二次構造傾向を計算することで開発できる。既知のタンパク質構造の大規模なデータベースと、ニューラルネットやサポートベクターマシンなどの最新の機械学習手法を併用することで、これらの手法は球状タンパク質において総合的に80%の精度を達成できる。精度の理論的な上限は約90%であるが、これは二次構造の末端付近でDSSPの割り当てが特異になることが原因の一つである。二次構造の末端付近では、ネイティブな状態では局所的な立体構造が変化するが、結晶中ではパッキングの制約により単一の立体構造を取ることを余儀なくされる場合がある。さらに、典型的な二次構造予測法では、二次構造の形成に対する三次構造の影響を考慮していない。たとえば、ヘリックスと予測された配列であっても、タンパク質のβシート領域内に位置し、その側鎖が隣接するものとうまく結合していれば、βストランド構造をとることができる可能性がある。また、タンパク質の機能や環境に起因する劇的な構造変化によっても、局所的な二次構造が変化することがある。