血管透過性・滞留性亢進効果
この現象に対する一般的な説明は、腫瘍細胞が急速に成長するために血管の生成を刺激し、未成熟な血管が成長するというものである。がんの血管新生には、VEGFなどの成長因子が関与している。150~200μm以上の腫瘍細胞の集合体は、栄養と酸素の供給を濃度勾配による浸透では賄い切れず、新生血管の行う血液供給に依存するようになる。これらの新しく形成された腫瘍血管は、通常その形態と構造が異常である。腫瘍血管は平滑筋層を欠き内腔が広く、アンジオテンシンIIに対する機能的受容体が損なわれ、広い柵状配列を持つ欠陥のある内皮細胞である。また腫瘍組織は通常、効果的なリンパ液の排出路を欠いている。これらの要因は全て、特に高分子薬剤の輸送の薬力学的特異性に繋がっている。この薬力学的現象が、固形がんにおける高分子と脂質の“EPR効果”と呼ばれる。EPR効果は、固形がん組織における高分子の血管外遊出の促進に関与する多くの病態生理学的因子によりさらに増強される。例えば、ブラジキニン、一酸化窒素/過酸化亜硝酸塩、プロスタグランジン、血管透過性因子(血管内皮細胞増殖因子;VEGF)、腫瘍壊死因子などである。滞留を増加させる要因の1つは、通常の状態ではそのような粒子を濾過除去するはずのリンパ管が腫瘍領域の周囲にないことである。
1986年、松村保広と前田浩の2人の日本人によって、EPR効果が初めて報告された。幾つかの実験シリーズで、彼らは12~160kDaの異なるモル質量のさまざまなタンパク質をCrで標識した。使用したタンパク質は、オボムチン(英語版)(M=29,000 g・mol)、ウシアルブミン(M=69,000 g・mol)、マウス免疫グロブリンG(M=160,000 g・mol)の他、半合成のSMANCS(M=16,000 g・mol)であった。その結果、腫瘍のあるマウスの腫瘍組織に、これらのペプチドが有意に蓄積していることを検出できた。この最初の実験では、腫瘍内の濃度は血液内の濃度の最大5倍であった。SMANCSは活性物質ネオカルジノスタチン色素団(NCS)が結合したスチレン-マレイン酸共重合体で、数年前に前田が初めて化学療法薬として合成したものである。この複合体について、松村と前田は投与の19時間後に腫瘍内の濃度が血中濃度に比べて3.