天然痘ウイルス
天然痘は世界で初めてワクチンが開発された感染症である。今日で種痘と呼ばれるその方法は、1796年にエドワード・ジェンナーが開発したもので、近い種のウイルスである牛痘ウイルスを含む牛痘の膿を用いた方法(異種ワクチン)である。免疫の獲得そのものはそれ以前から知られており、天然痘の膿やかさぶたの粉末を用いて免疫を獲得する人痘法があった。その歴史は古く、最も古い物では10世紀頃の中国大陸の記録がある。しかし人痘法は、実際に天然痘ウイルスで感染させる方法(生ワクチン)であるため時には死亡する危険な方法であった。対して牛痘ウイルスを用いた牛痘法はたとえ発症しても軽度で済み瘢痕も残らない事からより安全な方法として確立した。
なお、病原体そのものの活性を弱めて使用する不活化ワクチンは、ウイルスでは1885年のルイ・パスツールとエミール・ルーによって狂犬病ウイルス (Rabies virus) を用いて開発された狂犬病ワクチン、病原体全般では1881年にルイ・パスツールによって開発された真正細菌の一種である炭疽菌のワクチンが最初である。