三好政権
上洛後の長慶は復帰を狙う晴元・義輝との交戦を続けたが(中尾城の戦い、相国寺の戦い)、天文21年(1552年)に義輝と和睦して京都に迎え、同時に細川氏の家督を晴元から氏綱に挿げ替え氏綱を管領に据えた。天文22年(1553年)には細川政権が度々政務の拠点としていた芥川山城城主芥川孫十郎が長慶に反抗をしたのを機に芥川氏を討って芥川山城を奪うと、本拠地を芥川山城に移転して細川政権の継承者であることを内外に示した。将軍と管領であるこの2人は長慶の傀儡であり、ここに室町幕府の権力者を擁した三好政権が実質的に機能することとなった。
しかし、幕府再興を目指す義輝及び晴元との対立はその後も続き、義輝を近江に追放しては連れ戻すという事態が相次ぎ、その間長慶は何回か暗殺未遂事件に遭遇している。最終的に義輝と和睦したのは永禄元年(1558年)、北白川の戦いの後に六角義賢の仲介を受けてのことである。永禄4年(1561年)に晴元との和睦も成立、13年に渡る対立に終止符を打った。
また、細川氏綱についても、長慶が氏綱を擁立する前から氏綱を支持してきた丹波守護代の内藤国貞が依然として支持者として控えており、その存在は決して軽視できるものではなかった。氏綱と長慶の立場が逆転をするのは、長慶が幕府の御供衆に加えられ、また内藤国貞が晴元方に討たれた天文23年(1553年)以降とみられている(長慶は松永久秀の弟・長頼を国貞の後継者にすることで同国を氏綱から切り離した)。