第一次イタリア戦争
まずは南部からミラノ公国に入ったシャルル8世は、次に南下してフィレンツェ共和国に向かって進軍した。共和国内ではどちらにつくかで論争が起きたが、戦乱に巻き込まれることを嫌った共和国の民衆は僭主ピエロ・ディ・ロレンツォ・デ・メディチを追放して臨時政府を樹立した。臨時元首ベルナルド・ルチェッライ(英語版)はフランス王国軍の通行を許可する決定を下した。
1495年2月、教皇領を退けてナポリ王国に到達したシャルル8世は、アルフォンソ2世の跡を継いでいたその弟フェルディナンド2世と対峙した。大軍の前にナポリ王家は為す術もなく王都を初めとする主要拠点を失い、幾つかの領地へと後退した。1495年5月20日に王国平定をほぼ終えたとして、宰相であるモンパンシエ伯ジルベールは一部軍勢を率いて本国へ撤収した。しかし、シャルル8世自身は大多数の軍勢と共にナポリへ滞在を続けていた。
その間、状況を静観していたヴェネツィア共和国は反仏同盟の形成を進め、アレクサンデル6世やナポリ王フェルディナンド2世らと連絡を取り、また神聖ローマ皇帝にも援助を要請するなど水面下で準備を始めていた。
やがてフェルディナンド2世が親族であるカスティーリャ・アラゴン王フェルナンド2世の助力を得て、シチリア島から進軍してナポリ王国領を奪還した。規律が緩んでいたフランス軍は慌てて北方へと退却したが、そこにヴィネツィア軍・教皇軍・フィレンツェ軍が立ちふさがり、さらには寝返ったルドヴィーコ・スフォルツァのミラノ軍も加わってイタリア諸侯に包囲される状態となった。
1495年3月31日に結成が宣言された神聖同盟(ヴェネツィア同盟)は、イタリア諸侯軍・スペイン王国・神聖ローマ帝国から編成され、一時はイングランド王国も協力を打診していた。複数の国が結束して一つの国を包囲するという行動は、それまでの欧州ではほとんど見られない行動であった。周辺国全てを敵に回したフランス軍は、イタリア各地を逃げ惑いながらミラノ近郊で連合軍に捕捉され、マントヴァ侯フランチェスコ2世・ゴンザーガを総大将にした連合軍によるフォルノーヴォの戦い(イタリア語版、フランス語版、英語版)で甚大な損害を蒙る結果となった。惨敗の後、生き残ったフランス兵は略奪品のほとんどを置いて故郷へと逃げ帰り、シャルル8世は大いにその名望を落とした。
1498年、シャルル8世は雪辱を果たせないままに事故死した。