フランシスコ・ヒメネス・デ・シスネロス
1516年1月28日、フェルナンド2世はシスネロスを16歳の若き王子カルロス(外孫、後の神聖ローマ皇帝カール5世)の後見役に指名して世を去った。カルロスは当時フランドル地方で生活していた。王国内におけるシスネロスの地位は不動のものであったが、カルロス王子の側近であったフランドル出身の貴族たちがスペインにやってきてカスティーリャ貴族たちとの間に不穏な空気を生み出し始めたことがシスネロスを悩ませた。
1517年、カルロスが海路スペインに到着、アストゥリアス近郊に上陸した。シスネロスは一刻も早くカルロスに謁見して善後策を協議しようと望んだ。しかし、カルロスの元へ向かう道中で病に倒れた(毒をもられた疑いも捨てきれない)。床についていたシスネロスの元に届いたカルロスからの親書はこれまでの働きに感謝し、摂政の職を解くというそっけないものだった。この手紙を受け取って間もなく1517年11月8日、シスネロス枢機卿はロアでこの世を去った。