PMP22
PXT3003はバクロフェン、ナルトレキソン、ソルビトールの合剤である。この合剤はCMT1AラットのPMP22の発現を抑制した。
PMP22の過剰発現、欠損、ミスセンス変異のいずれもシュワン細胞のアポトーシスを増加させる。アポトーシスの機序に関してはp53依存性アポトーシスという報告もあるが不明な点も多い。
正常なPMP22蛋白質の発現量の問題であったCMT1AとHNPPとはCMT1Eは病態が大きく異る。PMP22にミスセンス変異があるとシュワン細胞内で変異PMP22蛋白質が生成され、この変異PMP22蛋白質がシュワン細胞内凝集体をつくる。変異PMP22蛋白質は小胞体から細胞膜へ適切に輸送されない。そのため小胞体-ゴルジ中間区画で正常なPMP22とヘテロダイマーを形成し、凝集体を形成する。凝集体形成によって小胞体ストレスや小胞体関連分解(ERAD)のアップレギュレーションやオートファジーのアップレギュレーションがおこる。これらの結果、脱髄がおこるがその機序は不明である。また一部の変異では節性脱髄が非常に目立つことがある。
Trマウスは自然発生したマウスで震えと歩行障害がある。後にPMP22のG150Aという変異があることが明らかになった。生後10日から14日から震えと歩行障害が出現する。震えは徐々に範囲が全身に広がり進行性である。睡眠時に震えは消失する。ミオトニア(以前は痙攣と報告されていた)は若いことにしばしばみられるが加齢とともに減少する。変異遺伝子がホモ接合体でもヘテロ接合体でも表現型に違いはない。神経の形態観察では多くの軸索でミエリンが消失しており、シュワン細胞が増加している。
臨床症状は遺伝性圧脆弱性ニューロパチーのような反復性の運動麻痺など非典型例もあるが多くはCMT1Aより重篤な進行性の筋力低下を示す。デジュリーヌ・ソッタス症候群のような臨床症状をしめすことがある。
PMP22の発現量が低下することで髄鞘の過形成であるトマキュラが多巣性に形成される。しかしトマキュラが形成されるメカニズムは不明である。トマキュラの形成によってミエリンの電気抵抗が減少しleakしやすくなる。機械的な圧迫により容易に伝導ブロックが生じる。この現象はマウスのPMP22をモノソミーにしても再現することができる。
PMP22はミエリン形成におけるシュワン細胞の分化制御に重要であり、その軸索・髄鞘相互作用に関与している。ニューレグリン(NRG)との作用は分化と髄鞘形成において重要である。シュワン細胞は胎児期の神経堤細胞に由来し、さらに前駆細胞から未熟シュワン細胞となり出生まで過ごす。その過程で軸索からのNRGなどの栄養因子がシュワン細胞の生存と分化に必要である。未熟シュワン細胞はNRG-1やラミニンなどに支持され、出生後Krox-20やOct-6などの転写因子が発現し髄鞘化などが制御される。髄鞘化がおこると髄鞘構成蛋白質であるMPZなどが産出される。またNRGは軸索の大きさに応じて取り囲んだシュワン細胞を髄鞘化させ有髄神経とするか、取り囲むだけで無髄神経にするか決定するのに関与すると考えられている。神経再生時もNRGは栄養因子として病態に関わる。またNRG-1はCMT1Aモデルラットの表現型を改善し治療薬としても期待されている。
クルクミンは秋ウコンに含まれる自然の黄色色素でありカレー粉にも多く含まれている。クルクミンは変異PMP22蛋白を細胞膜へ開放し、ERストレスを軽減させ、変異PMP22発現によるアポトーシスを減少させる。Tr-Jマウスではクルタミン投与でTr-Jマウスの運動能力を改善させた。