足利義輝
明治時代に至るまで、甲子の年で改元が行われなかったのはこの年のみであり、朝廷は本来は行うべき改元を見送ってまでこの政治判断を下した。このように、長慶の晩年にはその力に陰りが見えるようになった。
そのうえ、永禄年間に三好氏の側に「凶事」が続いたことも、三好氏の不安を増大させた。まず、永禄3年3月に長慶の三弟・十河一存が死去し、同5年3月には長弟・三好実休が戦死、さらに同6年8月には長慶の嫡子・義興が病没した。さらに、永禄7年6月に長慶は次弟・安宅冬康を逆心の疑いで誅殺したが、その死後に激しい後悔に襲われ、自身の病を悪化させた。
同年7月4日、三好氏の惣領たる長慶が病死した。長慶の死後、三好氏は長慶の甥で十河一存の息子・三好重存(のち義継に改名)が新たな惣領となり、三好三人衆や松永久秀、その長男・松永久通が補佐にあたった。だが、長慶をはじめとする三好氏の主要人物が死んだことにより、三好氏の権威低下は決定的なものとなり、衰運に陥った。一方、義輝の権威はこれを機に上昇し、幕府権力の復活に向けて、さらなる政治活動を行なおうとした。
同年12月以降、義輝は三管領の斯波氏の屋敷・武衛陣跡に、新たな屋敷の建築を開始した。この屋敷は京の二条に存在したことから、二条御所と呼ばれている。
日野輝資
その一方、長慶をはじめ三好氏は義輝の臣下として、幕府機構に組み込まれることとなった。義輝が朽木にいた5年間は、三好氏が畿内に君臨し、この期間においては義輝に臣従しておらず、対等な立場にあったとも考えられる。だが、栄典が三好氏に授与されると同時に、三好氏は義輝を主君として認め、臣下の礼を取らざるをえなくなった。例えば、御供衆は単なる称号ではなく、将軍の外出の際にはその行列に付き従って「御供」する必要があり、三好氏がその臣下であるということ目に見える形で内外に明確化された。
無論、長慶も義輝の権威に自らが取り込まれる危険性や、長年対立してきた義輝との和解が難しいことは理解していた。そのため、永禄3年1月に義長が三好氏代々の官途であった筑前守に任ぜられると、長慶は三好氏の家督と本拠地である摂津の芥川山城を義興に譲って、河内の飯盛山城に移っている。長慶自身は義輝との一定の距離を置きつつ、三好氏の新当主となった義興と義輝の間で新たな関係を構築することで、関係の安定化を図ったとみられている。
永禄元年以降、義輝は帰京したのち、三好長慶ら三好氏を支柱とし、政治的立場を安定させた。義輝の治世は実質的にここから始まり、またそれを補佐したのは上野信孝と進士晴舎であった。また、義輝の生母・慶寿院やその兄弟の近衛稙家、大覚寺義俊、聖護院道増、久我晴通らが補佐した。
永禄3年5月、長慶は河内の畠山高政を征伐の対象とし、義輝の承認を求めた。高政が応戦の姿勢の見せたため、8月に長慶は伊勢貞孝に通して、義輝に紀伊の湯川直光に三好方に付くよう求める御内書の発給を求めた。直光は高政に近い立場にあったが、湯河氏は奉公衆として幕府に代々仕えていたため、長慶は義輝を利用して高政側の切り崩しを図った。
10月2日、長慶は細川晴元が香西氏らと法禅寺で挙兵したことを受けて、義輝に貞孝を通して、比叡山延暦寺と六角義賢に対して晴元を追い払うことを命じる御内書の発給を求めた。延暦寺や六角氏の対応は不明であるが、細川方が京の各所を放火しため、内藤宗勝が丹波より出陣し、これを破っている。
同月15日、三好実休が高政の援軍として駆け付けた紀伊の根来衆を打ち破り、畠山氏の敗北は決定的となった。同月24日に河内の飯盛山城が、27日に高屋城が開城し、高政は堺に退去した。
11月13日、長慶が飯盛山城に、実休が高屋城に入城し、河内と大和が平定されると、同月24日に義輝は長慶に飯盛山城入城を賞する御内書を発給した。
永禄4年(1561年)5月、長らく反三好の旗頭であった晴元が長慶との和睦に応じ、出家して摂津冨田の普門寺に入った。