マイトファジー
2020年時点で、がんにおけるマイトファジーの役割は十分には理解されていない。PINKもしくはBNIP3を介したマイトファジーなと一部のモデルは、ヒトとマウスで腫瘍抑制と関係している。対照的に、NIXを介したマイトファジーは腫瘍のプロモーションと関係している。1920年にオットー・ワールブルクは特定のがんにおいて、代謝が解糖系へシフトすることを発見した。この現象は「ワールブルク効果」と呼ばれ、がん細胞は酸素存在下でもグルコースから乳酸への変換によってエネルギーを産生する(好気的解糖)。ワールブルク効果が初めて記載されたのは約1世紀前であるが、この現象に関しては多くの疑問が未解決のまま残されている。当初ワールブルクは、この代謝のシフトをがん細胞におけるミトコンドリアの機能不全によるものと考えていた。その後の腫瘍生物学研究によって、がん細胞の成長速度の増加は解糖系の酷使によるものであり、その結果酸化的リン酸化やミトコンドリア濃度の低下がもたらされることが示された。ワールブルク効果の結果として、がん細胞では大量の乳酸が産生される。過剰な乳酸は細胞外環境へ放出され、細胞外のpHを低下させる。この微小環境の酸性化は細胞ストレスを引き起こし、オートファジーへとつながる。オートファジーは栄養素の枯渇、低酸素、がん遺伝子の活性化などさまざまな刺激に応答して活性化される。オートファジーは代謝ストレス条件下でのがん細胞の生存を助けているようであり、放射線療法や化学療法などの抗がん治療への抵抗性を付与している可能性がある。さらに、がん細胞微小環境ではHIF1Aが増加し、それによってマイトファジーに必須の因子であるBNIP3の発現が促進される。
マイトファジーが誘導される他の経路には、ミトコンドリア外膜上のマイトファジー受容体を介したものがある。こうした受容体には、NIX、BNIP3、FUNDC1(英語版)が含まれる。これらの受容体には全て、LC3/GABARAPが結合するLIRコンセンサス配列が含まれており、ミトコンドリアの分解が引き起こされる。低酸素条件下では、BNIP3はHIF1αによってアップレギュレーションされる。その後、BNIP3はLIR配列近傍のセリン残基がリン酸化され、LC3の結合が促進される。FUNDC1もまた低酸素感受性であるが、正常な条件下でもミトコンドリア外膜に恒常的に存在している。
神経細胞では、ミトコンドリアは細胞内に不均等に分布しており、シナプスやランビエ絞輪などエネルギー需要の高い領域に多く存在する。こうした分布は、モータータンパク質による軸索に沿ったミトコンドリアの輸送によって主に維持されている。神経細胞でのマイトファジーは主に細胞体で行われると考えられているが、細胞体から離れた軸索でも局所的に生じる。細胞体と軸索のいずれの場合でも、神経細胞でのマイトファジーはPINK1-Parkin経路を介して行われる。神経系でのマイトファジーは細胞間でも生じている可能性があり、網膜神経節細胞軸索中の損傷ミトコンドリアは分解のために近隣のアストロサイトへ受け渡される場合がある。この過程はトランスマイトファジー(transmitophagy)と呼ばれる。