SCNN1G
SCNN1G遺伝子の変異と最も一般的に関係している疾患は偽性低アルドステロン症I型全身型(PHA1B)であり、A. Hanukogluによって常染色体劣性遺伝疾患として最初に特徴づけられた。この疾患の患者はアルドステロンに応答することができないため、血清中には高レベルのアルドステロンが存在するにもかかわらずアルドステロン欠乏症の症状を呈し、重度の塩分喪失による死亡リスクが高い。当初、この疾患はアルドステロンを結合する鉱質コルチコイド受容体(NR3C2)の変異によるものであると考えられていた。しかし、11家族の患者のホモ接合性マッピングによって、12p13.1-terと16p12.2-13の2つの遺伝子座と関係した疾患であることが明らかにされた。前者にはSCNN1Aが、後者にはSCNN1BとSCNN1Gがそれぞれ位置している。患者のENaCの遺伝子の配列決定と変異型cDNAの機能発現の結果から、同定された変異がENaCの活性の喪失をもたらすことが確証された。
PHA1Bの患者の大部分では、ホモ接合型変異または複合ヘテロ接合型(英語版)変異が検出される。
“Regulation of stability and function of the epithelial Na channel (ENaC) by ubiquitination”. EMBO J. 16 (21): 6325–36. (1998). doi:10.1093/emboj/16.21.6325. PMC 1170239. PMID 9351815. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1170239/.
“Polymorphisms of amiloride-sensitive sodium channel subunits in five sporadic cases of pseudohypoaldosteronism: do they have pathologic potential?”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 84 (7): 2434–7. (1999). doi:10.1210/jc.84.7.2434. PMID 10404817.
ヒトのSCNN1Aは12番染色体(英語版)短腕に位置しているが、SCNN1BとSCNN1Gは16番染色体(英語版)の短腕16p12-13に並んで位置している。ヒトとラットのSCNN1G遺伝子はThomasらによって最初に報告された。後のSaxenaらの研究により、ヒトのSCNN1G遺伝子の完全なコーディング配列が決定され、13個のエクソンから構成されることが示された。イントロンの位置はヒトのENaCの遺伝子SCNN1A、SCNN1B、SCNN1Gで保存されている。イントロンの位置は脊椎動物の間でも高度に保存されている。
ASIC1三量体は「ボールを持った手」のような構造をしており、ASIC1の各ドメインはpalm、knuckle、finger、thumb、β-ballと命名されている。ENaCのサブユニットの配列とASIC1の配列とのアラインメントからは、TM1とTM2、palmドメインは保存されており、knuckle、finger、thumbドメインにはENaCでは挿入配列が存在することが明らかにされている。部位特異的変異導入によるENaCの研究からは、ASIC1の構造モデルの基本的特徴の多くはENaCにも同様に適用されるという証拠が得られている。ASICの構造に基づいて、ENaCのイオン選択性フィルターのモデリングも行われている。近年ENaCの構造も解明され、ASIC1三量体と類似した構造をしていることが明らかにされた。
ENaCのα、β、γサブユニットのC末端にはPPPXYXXLという保存された特別なコンセンサス配列が存在し、PYモチーフと呼ばれている。この配列はE3ユビキチンリガーゼ Nedd4-2のWWドメインによって認識される。Nedd4-2はENaCのC末端にユビキチンをライゲーションし、分解のための標識を付加する。