Smad
R-SmadはSMAD1(英語版)、SMAD2(英語版)、SMAD3、SMAD5(英語版)、SMAD8/9(英語版)から構成され、TGF-β受容体(英語版)からのシグナル伝達に直接関与する。
SMAD4はヒトでは既知の唯一のCo-Smadであり、R-Smadのパートナーとして複合体へ共調節因子をリクルートする。
SMAD6(英語版)とSMAD7(英語版)はI-Smadであり、R-Smadの活性を抑制する。SMAD7はTGF-βシグナルの一般的な阻害因子であり、SMAD6はBMPシグナルに対してより特異的に関係している。R/Co-Smadは主に細胞質に位置しているが、TGF-βシグナルを受けて核内に蓄積し、そこでDNAに結合して転写を調節する。一方でI-Smadは主に核内に存在し、そこで直接的な転写調節因子として機能する。
Smadシグナル伝達の欠陥はTGF-βに対する抵抗性をもたらし、細胞成長の調節異常を引き起こす場合がある。TGF-βシグナル伝達の調節異常は、膵がん、結腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がんなど多くのタイプのがんへの関与が示唆されている。SMAD4はヒトのがん、特に膵がんと結腸がんで最も一般的に変異しており、膵がんでは約半数で不活性化されている。SMAD4は、発見時にはDeleted in Pancreatic Cancer Locus 4(DPC4)と命名されていた。 生殖細胞系列でのSMAD4の変異は、家族性若年性ポリポーシスの遺伝的素因の一部を担っている。Smad4のヘテロ接合型ノックアウトマウスは100週以内に一様に消化管ポリープを発症する。家族性のSMAD4の変異の多くはMH2ドメインに生じており、それによってホモオリゴマーやヘテロオリゴマーの形成能力が破壊され、TGF-βシグナルの伝達に影響が生じる。
TGF-βシグナル伝達においてSMAD2よりもSMAD3の重要性を示す証拠が存在するにもかかわらず、がんでのSMAD3の変異はSMAD2よりも低率である。絨毛がんの腫瘍細胞はTGF-βシグナルに対する抵抗性があり、またSMAD3の発現を欠いている。絨毛がん細胞へのSMAD3の再導入は、TGF-βの抗侵襲作用の媒介因子であるTIMP1(英語版)のレベルの増加をもたらし、これによってTGF-βシグナル伝達が再開されることが研究から示されている。しかしながら、SMAD3の再導入はTGF-βの抗侵襲作用のレスキューには不十分である。このことからは、絨毛がんのTGF-β抵抗性にはSMAD3に加えて他のシグナル伝達機構の欠陥が関与していることが示唆される。