カスパーゼ-9
他のカスパーゼと同様、カスパーゼ-9は、N末端のプロドメイン、大サブユニット、小サブユニットの3つのドメインからなる。N末端のプロドメインはlong pro-domainとも呼ばれ、CARD(英語版)(caspase activation and recruitment domain)モチーフが含まれる。プロドメインはリンカーループによって触媒ドメインと連結されている。
カスパーゼ-9の単量体では、大サブユニットと小サブユニットの双方が触媒ドメインを構成する。他のカスパーゼで保存されている活性部位のモチーフQACRGとは異なり、カスパーゼ-9のモチーフはQACGGである。
カスパーゼ-9が二量体化した際には、各二量体内には2つの異なる活性部位のコンフォメーションが存在する。一方の部位は他のカスパーゼの触媒とよく似ているが、もう一方の部位には「活性化ループ」が存在せず、この部位の触媒装置は機能しない。カスパーゼ-9の活性部位周辺の表面のループは短く、基質が結合する溝はより開いた構造をしているため、広い基質特性を持つ。カスパーゼ-9の活性部位で触媒活性が生じるためには、特異的なアミノ酸が適切な位置に存在しなければならない。P1部位にアスパラギン酸残基が存在することは必要不可欠であり、P2部位はヒスチジンに対しする選択性を有する。
1016/S0021-9258(18)47344-9. PMID 7983002.
“ICE-LAP6, a novel member of the ICE/Ced-3 gene family, is activated by the cytotoxic T cell protease granzyme B”. The Journal of Biological Chemistry 271 (28): 16720–4. (July 1996). doi:10.1074/jbc.271.28.16720. PMID 8663294.
“The Ced-3/interleukin 1beta converting enzyme-like homolog Mch6 and the lamin-cleaving enzyme Mch2alpha are substrates for the apoptotic mediator CPP32”. The Journal of Biological Chemistry 271 (43): 27099–106. (October 1996). doi:10.1074/jbc.271.43.27099. PMID 8900201.
“Molecular ordering of the Fas-apoptotic pathway: the Fas/APO-1 protease Mch5 is a CrmA-inhibitable protease that activates multiple Ced-3/ICE-like cysteine proteases”.
選択的スプライシングによって、カスパーゼ-9の4つの異なるバリアントが産生される。
カスパーゼ-9の量や機能の異常によって臨床的な影響が生じる。この酵素は神経疾患の発生経路に関与している可能性があるため、特に脳に関連する疾患に対する治療の標的として、カスパーゼ-9の阻害の研究が行われる可能性がある。
カスパーゼの導入は、医学的利益がある可能性がある。移植片対宿主病の治療においては、カスパーゼ-9が誘導性スイッチとして導入される。特定の低分子の存在下でカスパーゼ-9は二量体化してアポトーシスを引き起こし、リンパ球を除去する。
iCasp9(inducible caspase-9)は、キメラ抗原受容体T細胞(CAR-T細胞)の制御システムの1つである。CAR-T細胞は、腫瘍細胞に対する細胞傷害性を示す、遺伝的に改変されたT細胞である。CAR-T細胞は、B細胞性悪性腫瘍に対する有効性が示されている。しかしながら、CAR-T細胞の細胞傷害性のため、細胞とその標的の制御が重要である。CAR-T細胞の制御のさまざまな手法の1つとして、薬剤制御による合成系がある。iCaspはカスパーゼ-9の改変とFK506結合タンパク質(FKBP)との融合によって創出された分子であり、誘導性の自殺遺伝子としてCAR-T細胞に付加される。CAR-T細胞による治療で重篤な副作用が生じた場合、治療の中止のためにiCasp9が利用される。ラパマイシンなどの低分子薬剤を投与すると、薬剤はFK506ドメインに結合する。その結果、カスパーゼ-9の発現が誘導され、CAR-T細胞の細胞死が開始される。