ロフェコキシブ
ロフェコキシブ(Rofecoxib)は、COX-2選択性の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)である。変形性関節症、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、急性疼痛、片頭痛、月経困難症などの治療薬として、メルク社により販売されていた。ロフェコキシブは、米国では1999年5月に米国食品医薬品局(FDA)により承認され、「Vioxx」、「Ceoxx」、「Ceeoxx」のブランド名で、錠剤や経口懸濁液が販売されていた。日本では承認されていなかった。
ロフェコキシブは、関節炎をはじめとする慢性および急性の疼痛を伴う疾患の治療に携わる医師の間で広く使用されていた。全世界で8,000万人以上の患者がロフェコキシブを処方されていた。
2004年9月、メルク社はロフェコキシブを自主的に市場から撤退させた。その理由は、長期にわたる大量の使用により心臓発作や脳卒中のリスクが高まることが懸念されたためである。メルク社は、ロフェコキシブのリスクに関する情報を5年以上にわたって医師や患者に開示せず、その結果、88,000〜140,000件の重篤な心臓病が発生したとされており、この薬を撤回せざるを得なくなった。
APPROVe試験のような承認前の第3相臨床試験では、ロフェコキシブの使用開始から18ヵ月間、有害な心血管イベントの相対的なリスクが増加しないことが示された(Merck, 2004)。また、承認前の臨床試験である「090試験」では、プラセボと比較して心血管イベントが3倍、ナブメトン(別のNSAID)と比較して7倍、心臓発作と脳卒中の合計が両対照群と比較して8倍に増加したことも指摘されている。この試験は比較的小規模なものであり、統計的に有意な結果が得られたのは最後の結果のみであったが、批評家は、この初期の発見により、メルク社はロフェコキシブの心血管系の安全性に関するより大規模な試験を早急に実施すべきであったと主張している。メルク社は、090試験が終了した時点で、すでにVIGOR試験を開始していたとしている。VIGOR試験は、主にロフェコキシブの新規用途を実証することを目的としていたが、心血管系の有害事象に関するデータも収集した。
非選択性NSAIDの高治療用量 (イブプロフェン2400mg/日、ジクロフェナク150mg/日など)は、COX-2選択性NSAID(ロフェコキシブなど)の治療用量と超治療用量を併せたグループと比較して、同程度の心血管リスクをもたらした。
2014年、PatronoとBaigentは、現在入手可能なすべてのデータをCirculation誌のレビュー記事にまとめ、消化管毒性を除いて、COX-2選択的NSAIDの有効性も主要な心腎合併症も、COX-2選択性の高さに影響されないようであると結論づけた。彼らは、NSAIDに関連する心血管リスクは、用量と期間に依存すると結論づけている。
この結論は、COX-2選択性NSAIDであるセレコキシブと非選択性NSAIDであるイブプロフェンおよびナプロキセンとの間で心血管イベント発生率に差がないことを示したセレコキシブPRECISION試験の2016年の結果によって、さらに強化された。
Vioxxが発売されて以来、他のCOX-2阻害剤だけでなく、他のNSAIDの大部分にも心血管に悪影響を及ぼす可能性があることが明らかになった。Vioxxのような薬が最近開発されてから、製薬会社はこのような効果を立証できるような十分な試験を行ってきたが、このような試験はイブプロフェンやジクロフェナクなどの旧来の「信頼できる」NSAIDでは行われていなかった。ただし、抗血小板凝集作用を有するアスピリンやナプロキセンは例外となる可能性がある。
McGettiganとCoxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaboratorsによる2011年と2013年の分析では、重篤な心血管イベントのリスクは、ナプロキセンを除くCOX-2選択性および非選択性NSAIDで用量依存性であった。