ヘキサゴンファミリー
紳助が暴力団幹部との交際を理由に2011年8月23日付で芸能界を引退した事に伴い、番組も8月24日・31日放送分は休止し別番組に差し替え、9月放送分の総合司会をつるのと藤本、9月14日放送分の司会を上地と品川がそれぞれ担当した。しかし紳助の抜けた穴は大きく、最終的には紳助抜きでは番組の続行は不可能と判断され、28日の最終回『クイズ!ヘキサゴンII卒業式 超クイズパレード!2時間スペシャル』を以って、2002年7月から放送開始した『ヘキサゴンシリーズ』は9年3ヶ月の歴史に終止符を打った。
『ヘキサゴンII』終了後の2011年10月から同年末までは特別番組やスポーツ中継(世界体操競技選手権・バレーボールワールドカップ)でつなぎ、2012年1月から新番組『おじゃマップ』が開始された。
先述通り中止が危ぶまれたヘキサゴンアルバムについては2011年11月23日に発売され、ヘキサゴンコンサートについてはその3日後の26日に開催された。
11月26日はヘキサゴンファミリーのラストライブ「ヘキサゴンファミリーコンサート 2011 WE LIVE ヘキサゴン」が開催。
番組内では仲が良いとよく言われ、紳助も自身の引退会見の中でヘキサゴンファミリーについて語った際に、「(ヘキサゴンファミリーは)僕の子供達」と発言しており、相当な愛情をかけて接していたことが窺えるが、紳助の引退直後 ファミリーたちは数日間 沈黙してたため、紳助と彼らの温度差を疑問に思う人も多かった。また、吉本所属の芸人たちも沈黙していたが、サンドウィッチマンの伊達みきおのみ、即座に紳助への感謝の気持ちを綴ったコメントを発表した。
ヘキサゴンファミリー同士の夫妻木下とFUJIWARA藤本は番組での出会いがきっかけで2009年から交際を始め、2010年8月28日に結婚。31日に結婚が一斉にメディアに伝えられ(一部メディアに「ヘキサ婚」と報じられた)、翌9月1日放送分の番組ラストで2人が結婚報告を行った。なお、結婚後も両者ともに番組への出演を継続した。
2011年6月22日放送分で、紳助により同年秋に4枚目のヘキサゴンアルバム(『WE LOVE ヘキサゴン 2011』)の発売決定、合わせてAKB48選抜総選挙のパロディで、ヘキサゴンファミリーの総選挙(同アルバムに投票券を封入)を行うことが発表された。発表後に発生した後述の紳助の芸能界引退・番組終了により、動向が不透明になっていたものの、当初の予定通りヘキサゴンアルバムは同年11月23日に発売されることとなったが、総選挙は中止となった。
番組が終わった後も、2017年1月の神原プロデューサーの挙式にファミリーが出席したり、2015年12月の上地の結婚披露宴や2019年3月の遊助デビュー10周年記念コンサートで羞恥心が一時的に再結成されるなどヘキサゴンファミリーの交流は続いている。また、2020年1月にはmisonoのYouTubeチャンネルに島田紳助が山田親太朗と共に出演し、芸能界引退後初の紳助のメディア登場に話題となった。そのYouTube内でヘキサゴンファミリーの事に触れており、「人生で一番幸せな番組でした」「学校の校長先生みたいな気持ち」とヘキサゴンへの愛を語った。
2015年5月21日放送のVS嵐ではヘキサゴンファミリーの品川祐(品川ヒロシ名義・映画「Zアイランド」チームでの出演)、岡田圭右、スザンヌ(後者の2人はプラスワンゲストでの出演)が出演し、元ヘキサゴンファミリーであることを思わせる発言をした。
放送終了から10年後の2021年9月28日に神原プロデューサーの呼びかけによりYouTubeで同窓会が配信された。同窓会には神原プロデューサー、牧原俊幸アナウンサー、ラサール石井、野久保直樹、スザンヌ、misono、崎本大海、品川祐、松岡卓弥、森公平、山田親太朗、ダンディ坂野、麻木久仁子、高原兄が参加した。また、岡田圭右、小島よしお、庄司智春、上地雄輔、クリス松村がコメントを寄せた。