Γ-セクレターゼ
γ-セクレターゼは、内在性膜タンパク質を膜貫通ドメイン内で切断する。基質の認識はニカストリンの細胞外ドメインが標的のN末端に結合することによって行われる。その後、2つのプレセニリンフラグメント間での過程によって、触媒アスパラギン酸残基が位置する活性部位へと送られるが、その過程はあまり解明されていない。活性部位には、細胞膜の内側の疎水的環境で加水分解を行うための水分子が存在していなければならないが、水とのプロトン交換がどのよう行われているかはよく分かっていない。
γ-セクレターゼが作用する最もよく知られた内在性膜タンパク質はアミロイド前駆体タンパク質(APP)である。APPがγ-セクレターゼとβ-セクレターゼによって切断されることで、アミロイドβ(Aβ)が形成される。γ-セクレターゼは、AβのC末端部分の産生に際し、"sloppy"(ずさん)な切断部位を残すという、プロテアーゼでは珍しい性質を持つ。γ-セクレターゼはAPPを複数の個所のいずれかで切断し、典型的には39–42アミノ酸の範囲でさまざまなペプチドを作り出す。Aβ40が最も一般的なアイソフォームであり、アミロイド線維の形成を引き起こすコンフォメーション変化に対し最も感受性が高いのはAβ42である。古いデータでは異なるγ-セクレターゼによって異なるAβのアイソフォームが形成される可能性が示唆されていたが、同じγ-セクレターゼによる1残基ごとの一連の切断によってAβのC末端が産生されていることがその後のエビデンスから示唆されている。
ニカストリンの主な役割は、組み立てられた複合体の安定性を維持し、細胞内のタンパク質輸送を調節することである。PEN-2は、プレセニリンの膜貫通ドメインへの結合を介して複合体へ結合し、プレセニリンがタンパク質分解によって活性化されたN末端フラグメントとC末端フラグメントとなった後の複合体の安定性を助ける役割などがある。APH-1はタンパク質分解活性に必要であり、保存されたαヘリックス相互作用モチーフを介して複合体に結合し、未成熟な構成要素の組み立てを開始する。
なお、ヒトのゲノム中には2種類のプレセニリンと2種類のAPH-1が同定されている。APHのホモログは選択的スプライシングによって2つのアイソフォームが発現するため、少なくとも6種類の異なるγ-セクレターゼが生じる可能性があり、組織または細胞種に関する特異性が存在している可能性がある。