由利十二頭
由利郡は先述のとおり、安東氏、小野寺氏、大宝寺氏、最上氏らの間にあったが、それぞれの勢力が領域支配を確立してくると、これらの影響により各勢力に属し相争うようになった。
特に比較的大きな勢力であった仁賀保氏と矢島氏は長年にわたり幾度も合戦を繰り返した。仁賀保氏と滝沢氏は大宝寺氏や安東氏と結び、小野寺氏と結んだ矢島氏と対立した。一時は十二頭ほぼ大宝寺氏の傘下に入り安東氏や小野寺氏に対したが、大宝寺氏の衰退とともに最上氏の影響が強まった。1588年(天正16年)には本庄繁長により最上氏が敗れ、本庄氏傘下の大宝寺義勝の配下となったが、同年の湊合戦においては一致して安東氏の内紛に際し一方に味方するなど、独自の行動も見受けられる。
豊臣秀吉の天下統一に際しては、由利十二頭は由利衆として仁賀保氏、赤尾津氏(小介川氏)、滝沢氏、打越氏、岩屋氏、下村氏、石沢氏、禰々井氏が、1591年1月19日(天正18年12月24日 (旧暦))にそれぞれ知行を安堵された。このうち、前五者を特に「由利五人衆」と呼んだ。由利衆は、豊臣政権により安東氏の秋田実季のもと「隣郡之衆」として材木切り出し及び廻漕の軍役を負担させられた一方で、五人衆は文禄の役では大谷吉継の指揮下に入り、関ヶ原の戦いでは秋田実季と行動を共にしている。江戸時代に入ると仁賀保氏、打越氏が幕臣に、滝沢氏、岩谷氏、石沢氏が最上氏家臣になり、赤尾津氏は改易された。最終的には仁賀保氏が大坂の陣での功績により仁賀保藩(分家により旗本となる)を創設し、領主としての地位を保った。