RNA誘導サイレンシング複合体
RISCの生化学的な同定は、コールド・スプリング・ハーバー研究所のグレゴリー・ハノン(英語版)らによって行われた。アンドリュー・ファイアーとクレイグ・メローによるのRNAiの発見(1998年)からわずか2年後のことであった。
ハノンらは、ショウジョウバエDrosophilaの細胞において、dsRNAによる遺伝子サイレンシングに関与するRNAi機構の同定を試みており、ショウジョウバエS2細胞(英語版)をlacZ発現ベクターでトランスフェクションし、β-ガラクトシダーゼ活性によって遺伝子発現の定量を試みた。lacZのdsRNAを共にトランスフェクションすると、コントロールdsRNAの場合と比較して、β-ガラクトシダーゼ活性が大きく低下した。ここから、dsRNAは配列の相補性を利用して遺伝子発現を制御していることが示された。
その後、ショウジョウバエのサイクリンEをコードするdsRNAを用いてS2細胞のトランスフェクションが行われた。サイクリンEは細胞周期のS期への進行に必要不可欠な因子であるが、サイクリンEのdsRNAは細胞周期をG1期(S期の前の段階)で停止させた。ここから、RNAiは内因性遺伝子を標的とすることができることが示された。