中曽根弘文
しかし、その後の衆議院解散に伴う総選挙で自民党が圧勝したことを受けて、9月12日に法案に賛成する意向を表明し、反対票を投じた参議院旧亀井派の残り10人も賛成に回る、と会見で明らかにした。これを受けて、10月14日の参議院本会議において賛成票を投じ、郵政民営化法案は可決された。その後、国会参議院予算委員長を辞任した。年齢、実績、当選回数から次期参議院議長候補の筆頭に目されていたが、郵政採決での参議院の戦犯と党内で槍玉に挙げられたことから、党内での地位が大幅に低下した。一方、郵政法案に最後まで反対した平沼赳夫は「親子2代の風見鶏」と中曽根の変節ぶりを激しく批判した。
2006年1月、参議院教育基本法に関する特別委員長に就任した。2007年9月、参議院懲罰委員長に就任した。
2008年9月、麻生内閣で外務大臣に就任した。自民党には「参議院議員の入閣は一度きり」という慣例があるが、それを破り、重要閣僚の外務大臣に就任したことは極めて異例である。
2009年8月の衆議院総選挙で自民党は惨敗を喫し、麻生内閣の退陣に伴って外務大臣を退任する。総選挙後、自民党党紀委員長に就任した。2010年4月には、自民党に離党届を提出し、それぞれたちあがれ日本・新党改革の結党に参加した与謝野馨元財務大臣、舛添要一元厚生労働大臣の除名処分を決定した。
自由民主党群馬県支部連合会(群馬県連)では2009年から県連の会長を務めた。
2004年の参議院選挙後、参議院の森派(当時)幹部は、参議院議員会長に青木幹雄参院幹事長(当時)、参議院議長に中曽根を充てる人事を構想し、中曽根が所属する亀井派(当時)もこれに追随した。しかし、参議院議員会長に就任した青木は事前の約束を反故にし、扇千景を参議院議長に推した。森派会長の森喜朗は当初から扇を推しており、直前まで扇を国土交通大臣に起用していた首相の小泉純一郎も森に同調した。結局、青木の後押しにより扇が参議院議長に就任し、中曽根は参議院予算委員長、参議院亀井派会長になった。
2005年の郵政国会では、参院亀井派会長である中曽根の動向が注目された。衆議院では綿貫民輔や亀井静香ら大物議員が造反し、参議院での可決が微妙な情勢の中で執行部・反執行部双方の説得が続いていた。参議院では郵政法案反対結集の中心人物になりうる大物議員が存在しない状況下で、中曽根が8月5日法案への反対票を投じることを明言し、法案否決への大きな流れを作った。これについて、父・康弘は「息子は私の言うことは聞かない人だから」と評した。首相秘書官の飯島勲は「与党側から18人の反対が出れば否決されるという事情も考慮し、極秘に解散を想定した選挙の準備作業をスタートさせた。解散総選挙を事実上覚悟したのは8月5日金曜日だった。委員会で採決を行った日のことだ。中曽根弘文参議院亀井派会長がはっきりと反対を表明した。」と明かしている。8月8日、郵政民営化法案の参議院本会議では、予告通り反対票を投じ、法案は否決された。
この選挙の結果、参議院では再び与野党が逆転したため、野党側から参議院議長、議院運営委員長のポストの獲得を目指す動きが起こり、次期参議院議長候補に山東昭子、尾辻秀久らとともに名前が挙がった。しかし、野党共闘は不調に終わり、自民党は議院運営委員長に参院国会対策委員長の鈴木政二を送り込んだものの、議長のポストは獲得できず、参議院議長には民主党の西岡武夫が選出された。あわせて尾辻秀久が副議長に就任したため、空席となった参議院議員会長に町村・額賀・古賀の3派閥が推す参議院幹事長の谷川秀善が名乗りを上げると、中曽根は「派閥均衡や年功序列によらない人事」を掲げて立候補した。中曽根の出馬により従来の無投票選出の慣例が破られ、8月11日に自民党結党以来初めて、参議院議員会長選挙が実施された。なお、初当選以来一貫して父・康弘が率いる中曽根派及びその後継の派閥(渡辺美智雄派 - 村上・亀井派 - 江藤・亀井派 - 亀井派 - 伊吹派)に所属していたが、2010年8月、「脱・派閥」を掲げて参議院議員会長選挙に出馬するために伊吹派を退会した。
参議院自民党の所属議員83人のうち82人(山田俊男は海外出張中であり、期日前投票の制度が設けられていないため棄権)の投票の結果、谷川・中曽根の両者が40票で同数だったためくじ引きが行われ、中曽根が参議院議員会長に就任した。