エストロゲン受容体
エストロゲンは子宮や卵巣、乳腺、前立腺、肺、脳などの形態形成に関与していることが報告されている一方、ノックアウトマウスの解析も行われており、ERは生存および胎生期における生殖器の形成に必ずしも必要ではないことが分かっている。
エストロゲンはがん細胞の増殖を促進する作用を有しており、乳癌や子宮癌の患者の組織においては健常人と比較してERの発現が上昇していることが報告されている。そのため、乳癌の患者では抗エストロゲン療法が行われ、ER拮抗薬であるタモキシフェンやエストロゲンの生合成に関与する酵素であるアロマターゼの阻害薬などが用いられる。また、近年乳癌の治療薬として開発された抗体医薬であるトラスツズマブはHER2に対するヒト化モノクローナル抗体であるが、HER2はMAPキナーゼであるERK1/2を活性化し、ERのリン酸化を引き起こすことによりERのリガンド非依存的な転写を活性化させることが報告されている。
従来ERの活性化のスイッチはリガンドの結合であると考えられてきた。リガンドの結合はERの二量体の形成とそれに引き続いて起こる核内移行を引き起こす。ERはさらにDNA上のエンハンサー配列であるEREに対して結合して遺伝子の転写活性化させ、その作用を発現するというのが古典的なモデルであった。確かにリガンドの結合によって転写活性化が引き起こされることには間違いないのだが、近年の研究ではERを含むステロイド受容体の活性化はリガンドの結合よりもむしろ翻訳後修飾が重要な役割を担っていることが分かってきており、リガンドの結合を必要としない転写活性化経路も存在する。この翻訳後修飾を「受容体の活性化」と呼ぶことがあり、例えばERのリン酸化はリガンド依存的・非依存的のいずれの転写活性化機構も促進し、中でもアミノ基末端側から118番目のセリン残基(S118)のMAPキナーゼやCDK(サイクリン依存性キナーゼ)7によるリン酸化が重要であることが報告されている。また、転写活性化には単にERがDNAに結合すればよいというわけではなく、そのほかにも多くの分子が関与する複雑な機構であることが分かってきている。これらのタンパク質との結合部位となるのが既述のAF-1およびAF-2ドメインであり、AF-1はリガンド非依存的な転写活性化機構に関与しており、その転写活性の強さは受容体のリン酸化状態と密接な関係がある。一方、AF-2を介した転写活性化はリガンド依存的であることが知られる。AF-2の機能にはリガンド結合ドメインのカルボキシル基末端側に位置するHelix12とよばれる短いらせん状の構造が重要である。