免疫抑制剤
移植後1週間より3か月位でおきる拒絶反応である。液性免疫、細胞性免疫の両方が存在するが、おもに問題となるのは細胞性免疫である。ドナー臓器のMHC classII抗原による抗原提示によって細胞性免疫が駆動される。これを防止する目的で移植後は免疫抑制剤の投与を行う。腎移植ではこの反応がおこると腎腫大が起こるのが目安となる。予防できなかった場合は免疫抑制剤の増量を行う。免疫抑制が十分でない場合は急性液性拒絶が起こるといわれている。
副刺激としてのCD40LやCTLA-4(オレンシア)を阻害する。
移植後3ヶ月後以降に起こってくる。体液性免疫の影響と考えられているが病態は不明である。一般的な免疫抑制剤は無効であり、発症したら再移植が検討される。腎移植の場合は腎萎縮が起こることが目安とされている。副刺激の除去といった新しい免疫抑制剤は慢性拒絶の治療を目標としている。
腫瘍壊死因子(TNF)-α結合タンパク質は、モノクローナル抗体、またはインフリキシマブ infliximab(Remicade (R)), エタネルセプト etanercept(Enbrel (R)), アダリムマブ adalimumab (Humira (R))などのようなTNF-αに結合する循環性受容体であり、IL-1とIL-6の合成誘導やリンパ球活性化分子の接着を妨げる。TNF-αは多くの自己免疫疾患に関連があるとされる物質で、TNF-αの阻害が関節リウマチとクローン病で有効とされている。エタネルセプトとインフリキシマブという薬がある。関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病、HIVへの応用は今後も期待される。TNFやTNFの効果は、クルクミン(ターメリックの成分)やカテキン(緑茶成分)などの様々な天然化合物でも抑制される。
こうした薬剤は結核にかかったり、不顕性感染を活性化したりする危険性を高める。インフリキシマブやアダリムマブは、患者が結核に潜伏感染していないか評価し処置を開始してから使うように注意書きがある。
この薬剤は、心臓、肺、心肺同時移植に用いる病院もあるが、特に肝臓や腎臓の移植に用いられる。腎毒性は短期的には輸入細動脈の血管収縮が一因であり、減量もしくは中止によって可逆的に腎機能は回復する。腎障害の程度は投与量と暴露期間に関連する。血管内皮への毒性があり、神経ベーチェット病の急性発作、強皮症腎クリーゼ、血栓性微小血管障害、可逆性後頭葉白質脳症との関連が報告されている。神経毒性は振戦、頭痛、末梢神経障害、痙攣がある。シクロスポリンよりタクロリムスの方が神経障害は起こりやすい。妊婦、外用以外のシクロスポリン、ボセンタン、K保持性利尿薬、生ワクチン投与中は使用禁忌である。マクロライド系抗生物質、アズノール系抗真菌薬、カルシウムチャネル拮抗薬、プロテアーゼ阻害薬、ブロモクリプチン、ダナゾール、エチニルエストラジオール、オメプラゾール、ランソプラゾール、トフィソパム、アミオダロンはタクロリムス濃度を高める。カルバマゼピンやフェノバルビタールやフェニトインといった抗てんかん薬やリファンピシン、リファブチンはタクロリムス濃度を低下させる。
糖質コルチコイドは、その原因が何であれ、全ての炎症反応に影響する。転写因子を調節することでlipocortin-1 (annexin-1) 合成を誘導し、これが細胞膜に結合することで、ホスホリパーゼA2とその基質であるアラキドン酸とが結合するのを阻害する。これによってエイコサノイド産生が低下する。シクロオキシゲナーゼ(COX-1とCOX-2の両方)の発現も抑制され、抗炎症効果が増す。
糖質コルチコイドはlipocortin-1を細胞外に漏出させ、それが白血球膜受容体と結合することで、上皮細胞接着、遊出、走化性、食作用、呼吸性バースト、好中球、マクロファージ、マスト細胞からの様々な炎症伝達物質(リソソームの酵素、サイトカイン、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、ケモカインなど)の放出などを抑制する。特に重要なサイトカインとしては腫瘍壊死因子α、インターロイキン1、インターロイキン4などである。
臨床的には好中球遊走能が低下し、末梢血白血球の見かけ上の上昇、一般化膿菌や真菌に対する免疫の低下がおこるをはじめとした、免疫抑制がおこることが重要である。
こうしたリスクを減らすために、この処置は感染からの適切な隔離が可能な病院で行われる。通常は5日間静脈注射で適切量が投与される。患者は免疫系が血清病の危険がなくなるまで回復するのに3週間ほど病院に留まる。
ポリクローナル抗体の高い免疫原性のため、ほぼ全ての患者はこの処置に対して急性反応を示す。発熱、硬直症状、アナフィラキシーが特徴である。その後の治療中に、血清病や免疫複合体性糸球体腎炎を起こす患者もいる。血清病は治療開始後7から14日後に起こる。患者は発熱、関節痛、紅斑を示し、ステロイドや鎮痛剤で鎮めることができる。蕁麻疹が出ることもある。高度に精製された血清分画と、例えばカルシニューリン阻害剤や細胞成長抑止剤、糖質コルチコイドのような他の免疫抑制剤を併用することでこの毒性を緩和することができる。最もよく使われるのは抗体とシクロスポリンを同時に使用する組み合わせである。患者はこれらの薬剤に対して次第に強い免疫反応を示すようになり、その効果が薄れたりなくなったりする。
IL-2は免疫系を調節する重要な因子であり、活性化したTリンパ球のクローン性増殖や維持に必要である。その効果はα、β、γ鎖からなる三量体細胞表面受容体IL-2aによって仲介される。IL-2a(CD25、T細胞活性化抗原、Tac)はすでに活性化されたTリンパ球のみが発現する。それゆえ、選択的な免疫抑制処置にとって特別な重要性があり、効果的で安全な抗IL-2抗体の開発に焦点を当てて研究が行われてきた。遺伝子組み換え技術を利用してマウスの抗Tac抗体が改変され、1998年にbasiliximab (Simulect (R)) とdaclizumab (Zenapax (R)) という2種のマウス-ヒト・キメラ抗Tac抗体ができた。これらはIL-2a受容体のα鎖に結合し、IL-2に誘導される活性化リンパ球のクローン性増殖を抑え、その生存期間を短縮する。両側腎臓移植後の急性臓器拒絶の予防に用いられ、どちらも同様に効果があり、副作用はわずかである。