興奮毒性
L-アラニン誘導体であるβ-メチルアミノ-L-アラニン(英語版)(BMAA)は古くから神経毒として同定されており、グアムのチャモロ人にみられる筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン-認知症複合(ALS/PDC、リティコ・ボディグ病(英語版))と最初に関連づけられた。広範囲に存在するBMAAは、シアノバクテリアによって窒素ストレス下の複雑な反応の結果として産生されたものであるとされている。研究の結果、BMAAの作用機序は興奮毒性である可能性が高く、グルタミン酸のアゴニストとしてAMPA受容体やNMDA受容体を活性化し、10 μMという比較的低い濃度でも細胞損傷を引き起こす。その後の無制御なCaの流入によって、疾患の病理が引き起こされる。MK801などのNMDAアンタゴニストがBMAAの作用を遮断することからも、BMAAが興奮毒であることが支持される。BMAAは、L-セリンに代わってヒトのタンパク質に誤って取り込まれることも示されている。
中枢神経系に対するグルタミン酸の有害な影響は1954年に林髞によって観察され、グルタミン酸の直接投与によって発作が引き起こされることへの言及がなされた。1957年にD. R. LucasとJ. P. Newhouseは「致死量よりやや少ない」とされる皮下投与量で新生児マウスの網膜内層の神経細胞が破壊されることを観察した。1969年、John Olneyはこの現象が網膜に限らず脳全体で起きていることを発見し、興奮毒性(excitotoxicity)という言葉を作り出した。彼はまた、細胞死がシナプス後神経細胞に限定されていること、グルタミン酸アゴニストはグルタミン酸受容体の活性化能と同程度の神経毒性を有し、またグルタミン酸アンタゴニストは神経毒性を止めることができるとの評価を行った。
2002年、Hilmar Badingらは興奮毒性がシナプス結合の外部に位置するNMDA受容体の活性化によって引き起こされることを発見した。このシナプス外NMDA受容体による有毒なシグナル伝達の分子基盤も2020年Hilmar Badingらによって明らかにされ、シナプス外NMDA受容体とTRPM4からなる細胞死シグナル伝達を促進する複合体について記載がなされた。NMDAR/TRPM4相互作用面阻害剤(NMDAR/TRPM4 interaction interface inhibitor)を用いてこの複合体を破壊することで、シナプス外NMDA受容体の毒性は消失する。