第三次イタリア戦争
フランソワは3月6日に解放され、ラノワに警護されてフエンテラビーアまで移動した。3月18日、ビダソア川を渡りフランス境内に入った。ドーファンのフランソワとその弟アンリはルイーズとロートレックによりバイヨンヌへ連れていかれたが、代わりの人質としてスペインに送られることとなった。またこのごろ、フランソワの代表はイングランドのウルジーとハンプトン・コート宮殿で条約を締結して和解、翌年4月にグリニッジでの会談で条約を批准した。
しかし、フランソワはマドリード条約を守る気がなかった。3月22日、教皇の認可もとりつけて「脅されて署名したのでマドリード条約に縛られる必要はない」と宣言した。このごろ、皇帝の権力の増長を恐れたクレメンス7世はフランソワ1世とヘンリー8世に使者を送り、対皇帝同盟を提案した。マドリード条約で何も得られなかったヘンリーは同盟に前向きだったが、フランソワと教皇はイングランドそっちのけで5月にコニャック同盟戦争をはじめた。ヘンリーはイングランド主導の同盟締結に失敗したことで教皇との関係が疎遠になり、イングランドは1527年にようやく参戦するのであった。フランスは最終的にはイタリア戦争の目的を達成できなかったが、フランソワ1世とその後継者アンリ2世はミラノへの主張をイタリア戦争を通して取り下げず、1559年のカトー・カンブレジ条約でようやくイタリアを放棄した。
フランスは翌年ロンバルディアを再度侵攻したがまたもや失敗、ブルボン公にスペイン軍を率いてプロヴァンスに侵攻する機会を与えた。
ここにきてフランソワ1世は親征を決行、1525年にミラノを攻撃した。しかし、パヴィアの戦いで大敗して捕虜になったことで戦争は終結を迎えた。フランスは講和を模索しなければならなかったが、フランソワはスペインで囚われていたため、彼の母ルイーズ・ド・サヴォワが外交を主導した。彼女はオスマン帝国のスレイマン1世の宮廷へ使節団を派遣、スレイマン1世に神聖ローマ帝国への最後通牒を出させた。これは後のフランス・オスマン同盟(英語版)の素地となった。スレイマン1世はこの機会に乗じて1526年の夏にハンガリー王国を侵攻、モハーチの戦いでカール5世の同盟者ラヨシュ2世を戦死させた。こうした外交努力と背後からの一撃にもかかわらず、フランソワ1世はマドリード条約への署名を余儀なくされ、イタリア、フランドル、ブルゴーニュ公国を全て放棄した。しかし、フランソワ1世は解放されるや条約の履行を拒否して戦争を再開した。マドリード条約以降の戦いはコニャック同盟戦争と呼ばれる。
イタリア戦争はこの後30年間続くが、最終的にはフランスのイタリア占領の野望は潰えることになる。
1523年10月、ギヨーム・ド・ボニヴェ(英語版)率いる1万8千人のフランス軍はピエモンテを通過してノヴァーラに到着、そこで同じぐらいの人数のスイス傭兵を招聘した。プロスペロ・コロンナ率いる教皇軍には9千人しかおらず、ミラノへ撤退した。しかし、ボニヴェは教皇軍を過大評価して冬営に入ってしまい、その間に教皇軍の指揮官たちは1万5千人のランツクネヒトを雇い、ブルボン公の増援も12月28日に駆けつけた。また冬営の間にプロスペロ・コロンナが死去、シャルル・ド・ラノワ(英語版)が代わりの指揮官になった。春がくるとフランスが雇ったスイス傭兵の中で脱走者が続出し、ボニヴェは撤退しはじめた。しかしセージア川で追い付かれ、やむなく戦ったセージアの戦い(英語版)で敗北を喫し、フランス軍前衛を率いていたピエール・テライユ(英語版)も戦死した。フランス軍は狼狽したが、ともかく最終的にはアルプスを越えて撤退した。またこの戦いで旧式軍隊に対する火縄銃の優位が再確認された。
1524年7月、ブルボン公とスペインのペスカーラ侯爵(英語版)は1万1千人の軍勢でアルプスを越えてプロヴァンスを侵略した。途中の村で抵抗を受けず進軍してきたブルボン公は8月9日、エクス=アン=プロヴァンスに入城してプロヴァンス伯を称し、支持の見返りとしてヘンリー8世への忠誠を誓った。ブルボン公とペスカーラ侯はプロヴァンスで唯一抵抗を続けたマルセイユを包囲(英語版)したが落とせず、フランソワが9月末に援軍とともにアヴィニョンに現れるとやむなくイタリアまで撤退した。
フランソワはそうはさせまいと大軍をサルッツォ侯ミケーレ・アントーニオに送らせた。フランス軍に人数で勝たれた上アンドレア・ドーリア率いるフランス艦隊が到着したことでスペイン軍の勝ち目がなくなり、降伏を余儀なくされた。続いて、フランソワと教皇クレメンス7世の間で秘密条約が締結され、教皇が皇帝に協力しない代わり、フランソワが教皇のナポリ侵攻を援助することが約された。条約に基づき、フランソワは指揮官たちの反対をはねつけて軍の一部を指揮官のオールバニ公ジョン・ステュアート(英語版)と一緒に南へ送った。ラノワはフィオレンツオーラでオールバニ公を足止めしようとしたが、フランス側についたばかりのジョヴァンニ・デ・メディチの黒旗隊(英語版)に攻撃され、大損害を出してローディへ撤退した。メディチはフェラーラ公アルフォンソ1世が提供した多量な火薬とともにパヴィアに到着し、フランス軍を補強した。しかし、同時に5千人のグラウビュンデン州出身のスイス傭兵が州をランツクネヒトの略奪から守るために戻ってしまった。
1525年1月、ゲオルク・フォン・フルンツベルクが1万5千人のランツクネヒトとともにイタリアに到着。増援を得たラノワは侵攻を再開した。ペスカーラがサンタンジェロを占領してパヴィアとミラノの連絡を断った一方、ランツクネヒトたちはベルジョイオーゾまで進軍、一時はメディチとボニヴェの反撃に苦戦したが最終的には占領した。2月2日ごろにはラノワはパヴィアから数キロのところまで到着した。フランソワ1世は自軍を近くのミラベッロ城に駐屯させ、ちょうどレイバの部隊と救援軍の間に配置した。2月中にはパヴィアへの砲撃が続いた。