ニコチン作動薬
例えば、アリールピペラジン、ピペリジン、モルホリンなどのさまざまな環状アミンが塩基部分として作用し、効力は比較的変わらない。非環状第三級アミンは塩基性部位として許容されるが、立体的に大きな置換基は許容されない。
キヌクリジンアミドのようなキヌクリジンの多くの誘導体は、α7 nAChR作動薬として知られている。キヌクリジンアミドのSAR研究では、これらの作動薬の効力と親和性に影響を与える要因が特定されている。キヌクリジン環上のパラ置換と、立体化学上の3-(R)配置が好ましい。芳香族部分に五員環が縮合している場合、活性の増強が見られる。縮合した環がアミドのカルボニル基と電子共鳴することができる場合にはさらに活性が高まるが、縮合した環に水素結合供与性の原子が含まれている場合には活性が低下する。キヌクリジンの剛性と、アミドカルボニル基に対する窒素ブリッジの直交配向は、最適な結合に重要であると推定される。ラットのin vitroモデルでは、幾つかの強力なキヌクリジンアミド誘導体の安定性は低かったが、キヌクリジン環の2位にメチル基を付加することで安定性が大幅に向上した。
AChとニコチンの構造要素を組み合わせると共に、シクロプロパン環を用いて立体配座の柔軟性を低下させることにより、強力かつ選択的なα4β2 nAChRリガンドが発見された。連結基(linker)、アミノ基への置換、ピリジン環という3つの構造要素を調節することで、リガンドの効力や選択性に与える影響を調べることができる。結合力を低下させる要因は、アミノ基の立体障害と、飽和/不飽和の炭素鎖リンカーである。短鎖のエーテルリンカーが好ましい。ピリジン環をハロゲンなどで一置換、二置換すると、結合力が向上する。アミノ基を3つの異なるアミドで置換すると、結合親和性が高まり、メチルアミドが最も高い結合力を示す。他の置換アミドの結合力が低いのは、立体障害やメチル基の欠如により疎水性相互作用が失われたためと説明された。ピリジン窒素やピリジン環の立体効果は、α4β2 nAChRへの結合に微妙に有益な影響を与える。その結果、ピリジンにブロモ基を付加し、アミノ基をメチル化アミドで置換したピリジルエーテルリガンドが最も高い効力を持つことが示された。
com - Nicotinic Alpha7 Acetylcholine Receptor Agonist Program Archived 2010-01-07 at the Wayback Machine.
↑ Rollema, H.; Chambers, L.K; Coe, J.W.; Glowa, J.; Hurst, R.S.; Lebel, L.A; Lu, Y.; Mansbach, R.S. et al. (2007), “Pharmacological profile of the α4β2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist varenicline, an effective smoking cessation aid”, Neuropharmacology 52 (3): 985–994, doi:10.1016/j.neuropharm.2006.10.016, PMID 17157884
1 2 “CHAMPIX 0.5 mg film-coated tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (eMC)”. emc.medicines.org.uk. 2012年12月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年11月5日閲覧。
↑ “Reminyl XL 8mg prolonged release capsules - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (eMC)”. emc.medicines.org.