ユビキチン様タンパク質
UBLファミリーのメンバーは低分子量の非酵素タンパク質である。約76アミノ酸からなり、ユビキチンに代表されるような、αヘリックスが5本の逆平行βシートで囲まれた"β-grasp"フォールドをとる。β-graspフォールドは、真核生物と原核生物の双方に起源をもつ他のタンパク質にも広く分布している。ユビキチンとユビキチン様タンパク質を総称して「ユビキトン」(ubiquiton)と呼ぶことがある。
UBLは他の分子と共有結合を形成する能力の有無によって、2つのカテゴリに分類される。他の分子と共有結合するUBL(タイプIとも呼ばれる)は、C末端の2つのグリシン残基からなる特徴的な配列モチーフが存在し、このモチーフを介して他の分子への付加が行われる。一般的には、UBLは不活性な前駆体として発現し、C末端のタンパク質分解によって活性グリシンが露出することで活性化される。ほぼすべてのタイプI UBLが最終的には他のタンパク質と連結されるが、少なくとも1つの例外が存在し、ATG8(英語版)はホスファチジルエタノールアミンに連結される。他の分子と共有結合しないUBL(タイプIIとも呼ばれる)は、より大きなポリペプチド鎖中で他のドメインと融合したタンパク質ドメインとして存在していることが多く、タンパク質分解によってUBLドメインが放出される場合や、タンパク質間相互作用ドメインとして機能する場合がある。より大きなタンパク質に存在するUBLドメインは、UBXドメイン(英語版)としても知られている。
UBLがファミリーとして認識されて以降、UBLと調節タンパク質のセットの進化に関心が寄せられている。β-graspフォールドスーパーファミリーの系統学的研究からは、真核生物のUBLは単系統であり、共通の進化的起源を持つことが示唆されている。UBLと相互作用する酵素のカスケードからなるUBL調節システムは、原核生物での補酵素チアミンとモリブドプテリンの生合成経路と共通の進化的起源を持つと考えられている。これらの経路で硫黄転移タンパク質として機能するThiSやMoaDはβ-graspフォールドがUBLと共通しており、これらの経路のThiFやMoeBとユビキチン活性化タンパク質には配列類似性と共通した触媒機構がみられる。興味深いことに、真核生物のタンパク質URM1はUBLと硫黄の双方のキャリアタンパク質として機能し、この進化的関係を裏付ける分子化石として記載されている。
UBLファミリーと関連タンパク質に関する比較ゲノミクス研究からは、UBLシグナル伝達機構は真核生物の最終共通祖先(英語版)(LECA)では既に発達しており、祖先の古細菌に起源を持つことが示唆されている。この仮説は、一部の古細菌のゲノムにはユビキチン化経路が完全に機能するために必要な遺伝子が存在しているという観察からも支持される。真核生物系統では、動物と植物の双方の系統での多細胞化の起源に対応する、UBLファミリーの2つの異なる多様化イベントが確認されている。