上杉定正
謀殺の理由について、定正は「上杉定正消息」で家政を独占する道灌に対して家臣達が不満を抱き、道灌が(扇谷家の主君にあたる)上杉顕定に逆心を抱いたためと語っている。これは定正の言い分であり、道灌の方も「太田道灌状」にて定正の冷遇に対する不信を述べている。実際には、家中での道灌の力が強くなりすぎ定正が恐れたとも、扇谷家の力を弱めようとする上杉顕定の策略に定正が乗ってしまったとも言われる。
道灌謀殺により道灌の子・太田資康を初め多くの家臣が扇谷家を離反して上杉顕定の許に奔り、定正は苦境に立つ。道灌の軍配者(軍師)の斎藤加賀守のみは定正の下に残り、定正はこれを喜び重用した。山内家と扇谷家の緊張が高まり、長享2年(1488年)の顕定の攻撃によって戦端が開かれた(長享の乱)。さらに異母兄の三浦高救も扇谷家当主の座を狙って動き始めた。
これに対して定正は長尾景春を味方につけ、仇敵であった古河公方・足利成氏とも同盟を結んで対抗した。戦上手の定正は実蒔原の戦い、須賀谷原の戦い、高見原の戦いに寡兵をもって勝利して大いに戦意を高め、「5年のうちに上野・武蔵・相模の諸士は、自分の幕下に参じるであろう」と豪語したものの、関東管領である山内家とその一族に過ぎない扇谷家の実力は隔絶しており、連戦に疲弊し次第に劣勢になった。
扇谷上杉家は関東管領上杉氏の一族で、相模守護を務め関東管領を継承する山内上杉家の分家的存在であった。扇谷家は4代鎌倉公方・足利持氏と山内家が対立して持氏が滅ぼされた永享の乱で山内家に味方し、享徳3年(1454年)以来の持氏の子の古河公方・足利成氏との長期の戦いである享徳の乱でも山内家を支える。
扇谷家家宰の太田道真・道灌父子は、河越城、江戸城を築城するなどして、扇谷家の勢力は大いに拡大した。山内家と扇谷家は両上杉家と呼ばれるようになっていた。