相同組換え
二本鎖切断は、相同組換えまたは非相同末端結合(NHEJ)によって修復される。NHEJは相同組換えとは異なり、修復のガイドとなる長い相同配列を必要としない修復機構である。相同組換えとNHEJのどちらが利用されるかは、細胞周期の段階によって主に決定される。相同組換えは細胞が有糸分裂(M期)に入る前にDNAを修復し、姉妹染色分体が容易に利用可能な、DNA複製の直後のS期とG2期に行われる。類似しているが異なるアレルを持つことの多い相同染色体と比較して、特定の染色体の同一コピーである姉妹染色分体は相同組換えの理想的な鋳型となる。相同組換えとは対照的にNHEJは細胞周期のG1期が主であるが、少なくとも一部の活性は細胞周期を通じて維持されている。細胞周期を通じて相同組換えとNHEJを調節する機構は種によって大きく異なる。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)はリン酸基を付加(リン酸化)することで他のタンパク質の活性を調節するタンパク質で、真核生物における相同組換えの重要な調節因子である。出芽酵母では、DNA複製が開始された際にサイクリン依存性キナーゼCdc28はSae2タンパク質をリン酸化することで相同組換えを開始する。リン酸化によって活性化されると、Sae2はエンドヌクレアーゼ活性を利用してDNAを二本鎖切断の近傍で切断し、その後の活性の効率的な基質となる末端部を作り出す。そしてMRX複合体(英語版)と呼ばれるタンパク質三者複合体がDNAへ結合し、2つのDNA分子の間で物質を交換する一連の反応が開始される。
SDSA経路による相同組換えは有糸分裂と減数分裂を行う細胞の双方で起こり、非乗換え型産物が生じる。このモデルでは、侵入した3'鎖はDNAポリメラーゼによって受容側のDNA二重らせんに沿って伸長され、供与側と受容側で形成されたホリデイジャンクションが分岐点移動(branch migration)と呼ばれる過程でスライドすることで放出される。侵入鎖の新たに合成された3'末端はその後、損傷染色体のもう一方の3'オーバーハングと相補的な塩基対形成によってアニーリングを行う。アニーリング後には、余分な配列による小さなフラップ構造が残ることがある。こうしたフラップが除去されると、ライゲーションと呼ばれる過程で残った一本鎖ギャップ領域が埋め合わされてSDSA経路は完了する。
有糸分裂過程では、DNAの二本鎖切断修復を行う主要な相同組換え経路は(DSBR経路ではなく)SDSA経路であるようである。SDSA経路からは非乗換え型組換え産物が生じる。減数分裂の際も非乗換え型組換え産物は頻繁に生じ、これらも主にSDSA経路によって形成されているようである。
相同組換えのSSA経路(single-strand annealing)は2つのリピート配列の間に生じた二本鎖切断を修復する。SSA経路は、DSBR経路やSDSA経路のように、別の類似または同一のDNA分子を必要としないという点で独特である。SSA経路に必要なのは1つのDNA二重らせんだけであり、相同組換えに必要な同一配列として、リピート配列を利用する。経路は比較的単純で、DNA二重らせんは二本鎖切断部位の周辺の2本の鎖が刈り込まれた後、形成された2つの3'オーバーハングが整列し互いにアニーリングすることで連続したDNA二重らせんが再形成される。
二本鎖切断周辺のDNAが刈り込まれると一本鎖3'オーバーハングが生み出され、RPAタンパク質で覆われて3'オーバーハングの自身への結合が防がれる。その後、Rad52と呼ばれるタンパク質が切断の両側のリピート配列に結合し、2つの相補的なリピート配列がアニーリングするよう整列させる。アニーリングが完了すると、3'オーバーハングの残りの非相同部分のフラップがRad1/Rad10と呼ばれるヌクレアーゼのセットによって除去される。Rad1/Rad10はSaw1とSlx4(英語版)によってフラップへリクルートされる。新たなDNA合成によってギャップは埋め合わされ、ライゲーションによって連続した鎖が再形成される。SSA経路では、2つのリピート配列のうちの1つと、リピート配列の間のDNA配列が常に失われる。このように遺伝物質の欠失を伴うため、SSA経路には変異原性があると考えられている。