川路聖謨
安政5年(1858年)には堀田正睦に同行して上洛、朝廷に日米修好通商条約の承認を得ようとするが失敗、江戸へ戻った(条約は弟の井上清直と岩瀬忠震が朝廷の承認が無いままタウンゼント・ハリスと調印)。井伊直弼が大老に就任すると一橋派の排除に伴い西丸留守居役に左遷され、更に翌年の8月27日にはその役も罷免されて隠居差控を命じられる。文久3年(1863年)に勘定奉行格外国奉行に復帰するも、外国奉行とは名ばかりで一橋慶喜関係の御用聞きのような役回りに不満があったようで、病気を理由として僅か4ヶ月で役を辞する。
引退後は、中風による半身不随や弟の井上清直の死など不幸が続いた。慶応4年(1868年)、割腹の上ピストルで喉を撃ち抜いて自殺した。享年68。戊辰戦争が始まっており、忌日の3月15日は新政府軍による江戸城総攻撃の予定日であった。勝海舟と新政府側の西郷隆盛の会談で、無血の江戸開城が決定したことを知らず、病躯が戦の足手まといになることを恐れて自決したとも、江戸開城の報を聞き、滅びゆく江戸幕府に殉じたとも言われている。ピストルを用いたのは、半身不随のために刀ではうまく死ねないと判断したからではないかと言われる。
「天津神に 背くもよかり 蕨つみ 飢えにし人の 昔思へは」という辞世の句を残し、横に「徳川家譜代之陪臣頑民斎川路聖謨」と自書している。
作家山田風太郎は、代表作『人間臨終図巻』でその死を評し「彼(注:川路)は要職を歴任したとはいうものの、別に閣老に列したわけでもなく、かつ生涯柔軟諧謔の性格を失わなかったのに、みごとに幕府と武士道に殉じたのである。徳川武士の最後の花ともいうべき凄絶な死に方であった。」