ビザンツ帝国内乱 (1341年-1347年)
カンタクゼノスは和解を提案するために1345年初頭にフランシスコ会の修道士を摂政政府へ派遣したが、提案は拒否された。摂政政府側はこのように自信を装ったものの、その立場は依然として不安定なままであった。前年の冬に起きた有力者の離反によって首都における統制力が弱まっていたため、アポカウコスは一連の公権剥奪という手段に乗り出した。また、政治犯を収容するための新しい監獄の建設も命じた。しかし、1345年6月11日に護衛を連れずに監獄を視察していたアポカウコスは囚人たちによる襲撃を受けて殺害された。
この知らせを聞いたカンタクゼノスはアポカウコスの死によって摂政政府が瓦解するであろうと予測した支持者たちに促され、コンスタンティノープルに向けて進軍した。カンタクゼノスは事態の進展に懐疑的であったが、実際に総主教と皇太后はすぐに事態を収拾した。その一方でカンタクゼノスには逆風が続いた。名目的なテッサロニキの総督であったヨハネス・アポカウコスが熱心党の指導者を殺害してカンタクゼノスへの忠誠と都市を明け渡す計画を公然と表明したが、熱心党は再び蜂起してヨハネス・アポカウコスを始めとする市内のカンタクゼノスの支持者たちを殺害し、迅速にこれを阻止した。さらに前年にカンタクゼノス側へ離反していたヨハネス・ヴァタツェスが再び寝返った。
残りの帝国領のうちテッサロニキはセルビア人に周囲を取り囲まれた孤立した飛び地になったが、熱心党だけは新しい合意の受け入れを拒否し、1350年にカンタクゼノスによって制圧されるまで実質的な都市の独立を維持していた。
1347年以降カンタクゼノスは帝国の再興を試みたものの、限られた成功しか収めることができなかった。黒死病による人口減少もセルビア側に有利に働き、ステファン・ドゥシャンとその配下の将軍のプレリュブは1347年から1348年にかけてエピロスとテッサリアに加えカンタクゼノスのマケドニアの拠点をも占領し、ギリシア本土に残っていたビザンツ帝国の領土の征服を完了した。さらにビザンツ帝国が食糧の輸入と海上貿易をガラタのジェノヴァ商人に依存している状況を解消しようとしたため、ビザンツ帝国とジェノヴァの間で戦争が起こり(英語版)、戦争は1352年に双方が妥協して和平を結ぶことで終結した。カンタクゼノスは1350年にステファン・ドゥシャンがボスニアとの戦争に集中している状況を利用してテッサロニキを熱心党から奪い返し、ヴェロイアやヴォデナなどのマケドニアの都市をセルビア人から奪還したが、セルビアの皇帝はビザンツ帝国が得た領土を素早く取り戻し、テッサロニキだけがビザンツ帝国の手に残った。
トラキア東部に領地を移していたカンタクゼノスの息子のマタイオスとトラキア西部の統治を引き継いだヨハネス5世の関係は確実に悪化していき、さらなる内紛を引き起こすことになった。