選択的エストロゲン受容体修飾薬
ラソフォキシフェンとERαの相互作用は、ほぼ平面的な幾何学的配置(テトラヒドロナフタレン炭素環)、Arg-394とGlu-353との水素結合、リガンド結合ポケットのC環とD環の容積を満たすラソフォキシフェンのフェニル側鎖など、SERM-ERα間の相互作用として典型的なものである。ラソフォキシフェンはヘリックス12を変位させ、LXXLLモチーフを持つ補助活性化因子タンパク質の結合を阻止する。これはラソフォキシフェンが、通常はLeu-540の側鎖が満たす空間を占め、ヘリックス11の残基(His-524、Leu-525)の立体配置を変化させることで達成される。さらに、ラソフォキシフェンは、薬剤のエチルピロリジン基によって、ヘリックス12の位置を直接妨害する。
In vitro の研究では、バゼドキシフェンは、ERαとERβの両方に同様に高親和性に結合することで、17β-エストラジオールを競合的に阻害することが示されている。バゼドキシフェンの主な結合ドメインは、2-フェニル-3-メチルインドールと側鎖影響領域のヘキサメチレンアミン環で構成されている。
オスペミフェンは、トレミフェンの酸化的脱アミノ化代謝物で、トレミフェンやタモキシフェンと同様にERに結合する。3つの代謝物である4-ヒドロキシオスペミフェン、4'-ヒドロキシオスペミフェン、4-ヒドロキシ-側鎖カルボン酸オスペミフェンのERαおよびERβに対する競合結合親和性は、少なくとも親化合物と同程度に高い。
しかし、アミノ酸残基の形状や回転障壁には違いがあり、ERαとERβでは結合空洞のα面とβ面が区別される。これにより、Met-336の下側に面するリガンド置換基はERαに優先的に結合し、Met-336の上側に面するリガンド置換基はERβに結合し易くなる。もう一つの違いは、ERαでのVal-392が、ERβではMet-344に置換されていることである。ERβの結合ポケットの容積は、ERαのそれよりも若干小さく、形状も少し異なる。多くのERβ選択性リガンドは、ERβの結合空洞がERαのそれよりもわずかに狭いため、大部分が平面的な配置になっているが、これだけでは選択性は控えめである。強い選択性を得るためには、ERαとERβの間のアミノ酸の違いに非常に近い位置にリガンド置換基を置くことで、他方のサブタイプの受容体に対して強い反発力を生じさせる必要がある。加えて、リガンドの構造は剛直でなければならない。反発的な相互作用がないと、リガンドの立体配座が変化して、別の結合様式が生まれる可能性があるからである。
ラロキシフェンは当初、実験室でタモキシフェンと比較して効果が劣っていたため乳癌治療薬としては失敗したが、骨に対するエストロゲン作用により再発見され、1997年に承認された。骨粗鬆症の予防および治療薬として承認され、骨粗鬆症と乳癌の両方を予防できる初の臨床用SERMであった。オスペミフェン(英語版)は、2013年2月26日に「中等度から重度の性交疼痛症(英語版)(更年期障害による外陰部および膣の萎縮症状)」の治療薬として承認された。結合型エストロゲン(英語版)とSERMであるバゼドキシフェンの併用療法は、2013年10月3日に「更年期障害に伴う血管運動症状(英語版)」の効能・効果で承認された。また、バゼドキシフェンは、閉経後の骨粗鬆症の予防にも使用されている。骨に効果があり、ラロキシフェンよりも生物学的利用能が高い強力なSERMを探していたところ、ラソフォキシフェン(英語版)が発見された。ラソフォキシフェンは2009年に承認されたが、承認後3年間は販売されなかったため、販売承認は失効している。欧州ではバゼドキシフェンが「骨折リスクの高い閉経後女性の骨粗鬆症」を適応症とし、インドではオルメロキシフェン(英語版)が「機能不全性子宮出血(英語版)」と「避妊」を適応症としている。