細川晴元
山科本願寺焼亡後、石山本願寺に移転した一向一揆と戦い、天文2年(1533年)に一向一揆の反撃に遭い堺から淡路国へ亡命したが、摂津池田城へ復帰して体勢を立て直し、天文4年(1535年)に和睦した(享禄・天文の乱)。天文3年(1534年)に木沢長政の仲介で三好元長の嫡男・三好長慶とも和睦して家臣に組み入れた。
天文5年(1536年)、京都で勢力を伸ばした法華衆に対し、比叡山延暦寺・六角定頼と連合して壊滅させた(天文法華の乱)。同年に細川高国の残党を率いて敵対していた高国の弟・晴国も討ち取り畿内を安定させ、天文6年(1537年)に右京大夫に任官され、管領として幕政を支配した。なお、この年の4月19日には六角定頼の猶子となっていた三条公頼の娘が晴元に嫁いでいる。だが、一方で足利義晴が本来は敵方である晴元に対抗するために権力機構を整備したこと、六角定頼の幕府内での発言力が高まったこと、両細川の乱以前からの細川京兆家譜代の家臣(内衆)の多くが細川高国配下として運命を共にしたことによる京兆家の政治的ノウハウの喪失などによって幕政における細川京兆家の発言力が大きく低下したとする指摘もある。
晴元や足利義輝ら現職の将軍、管領が不在となった京都には三好長慶と細川氏綱が上洛、長慶が幕府と京都の実権を握った(三好政権)。近江へ逃亡した晴元は天文19年(1550年)に足利義晴が死去してからは義輝を擁立し、香西元成や三好政勝など晴元党の残党を率いて東山の中尾城と丹波国を拠点に京都奪回を試みたが成功せず中尾城を破棄(中尾城の戦い)。
天文20年(1551年)、丹波衆を率いた元成・政勝が長慶軍に敗れ(相国寺の戦い)、天文21年(1552年)1月に長慶と義輝が和睦して義輝が上洛、氏綱が細川氏当主となり嫡男の聡明丸(後の昭元)が長慶の人質になっても晴元は和睦を認めず出家し、若狭守護の武田信豊を頼り若狭国へ下向する。信豊は細川氏の領国である丹波へ派兵する。
それからは丹波国から度々南下して三好軍を脅かし、天文22年(1553年)3月に義輝と三好長慶が決別、7月に義輝から赦免されると再度義輝と共に長慶と交戦した。
しかし、8月に義輝方の霊山城が三好軍に落とされると、義輝と共に近江国朽木へ逃亡した。