シクロール仮説
化学的な批判に対しては、モデル化合物や単純な二分子反応を研究しても、シクロール模型には関係ないことや、立体障害のために表面のヒドロキシ基が反応しなかったのではないかと提案した。残基数に関する批判に対しては、リンチは模型を拡張して他の残基数を許容した。特に、リンチはわずか48残基の「最小」閉シクロールを作成した。その(誤った)根拠に基づいて、インスリンモノマーの分子量がおよそ6000 Daであることを初めて示唆したのかもしれない。
したがって、リンチは、球状タンパク質のシクロール模型はまだ発展の可能性があると主張し、細胞骨格の構成要素としてシクロール生地を提案しさえもした。しかしながら、ほとんどのタンパク質科学者はこの模型を信じなくなり、リンチは科学的関心をX線結晶構造解析の数学的問題に向け、それに大きく貢献した。例外として、スミス大学でのリンチの同僚であった物理学者のグラディス・アンスロー(英語版)は、1940年代にタンパク質とペプチドの紫外線吸収スペクトルを研究し、その結果を解釈する際にシクロールの可能性を認めていた。フレデリック・サンガーによってインスリンの配列が決定され始めると、アンスローは1948年にリンチが発表した「最小シクロール」模型の骨格を基に、側鎖を持つ3次元シクロール模型を発表した。
1930年代中頃までには、テオドール・スヴェドベリによって研究された超遠心分析(英語版)によって、タンパク質はきちんと定められた化学構造を持ち、小分子の凝集体ではないことが示されていた。同じ研究は、タンパク質の分子量が整数によって結び付けられるいくつかのきちんと定められたクラスに分類されることを示しているように見えた(例えば、分子量Mw = 23 Da; pおよびqは負でない整数)。しかしながら、正確な分子量とタンパク質中のアミノ酸の数を決定するのは困難であった。スヴェドベリは、溶液条件の変化によってタンパク質の小さなサブユニットへの解体(現在は四次構造における変化として知られる)が起こることも示していた。
タンパク質の化学構造は当時まだ論争中であった。最も受け入られていた(そして最終的には正しかった)仮説は、タンパク質が直線状のポリペプチド、すなわちペプチド結合によってつながれたアミノ酸の分岐のないポリマーであるというものであった。しかしながら、典型的なタンパク質は著しく長く(数百アミノ酸残基からなる)、数名の著名な科学者らはこういった長く、直線状の高分子が溶液中で安定であるかどうかについて確信がなかった。