マトリックスメタロプロテイナーゼ-3
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)ファミリーのタンパク質は細胞外マトリックスタンパク質の分解に関与しており、胚発生や生殖過程などの正常な生理的過程や関節炎などの疾患過程における組織リモデリング、そして腫瘍の転移などに関係している。MMPの大部分は不活性な前駆体タンパク質として分泌され、細胞外のプロテイナーゼによって切断されて活性化される。
MMP-3はII、III、IV、IX、X型コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチンを分解する。さらに、MMP-3はMMP-1(英語版)、MMP-7(英語版)、MMP-9(英語版)など他のMMPを活性化することから、結合組織のリモデリングに重要なものとなっている。この酵素は、創傷治癒、アテローム性動脈硬化、発がんイニシエーションに関与していると考えられている。
MMP3は細胞外空間における古典的役割の他に、細胞核に移行して転写の制御も行っている。
MMP-3の反応機構は、全てのMMPでみられる一般的機構のバリエーションである。活性部位では、グルタミン酸残基(Glu202)と触媒ドメインに位置する亜鉛イオンの1つに水分子が配位している。まず、配位水分子がペプチド基質の切断が起こりやすい(scissile)炭素に求核攻撃を行い、同時にグルタミン酸残基は水分子からプロトンを引き抜く。引き抜かれたプロトンは、scissileアミドの窒素原子によってグルタミン酸残基から脱離する。その結果、亜鉛原子に配位する四面体型のジェミナルジオレート中間体が形成される。アミド産物が活性部位から放出されるためには、scissileアミドは配位した水分子から2つ目のプロトンを引き抜く必要がある。 一方サーモリシン(他のメタロプロテイナーゼ)では、アミド産物は中性(R-NH2)型で放出されることが示されている。カルボン酸産物は、水分子が亜鉛イオンを攻撃しカルボン酸産物に置き換わった後に放出される。カルボン酸産物の放出は反応の律速段階であると考えられている。
機構に直接関与する水分子に加えて、2つ目の水分子がMMP-3の活性部位の一部をなっていることが示唆されている。この補助的な水分子はジェミナルジオレート中間体を安定化するとともに、形成のための活性化エネルギーを低下させることで遷移状態を安定化していると考えられている。
MMP-3の発現は主に転写レベルで調節されており、MMP3遺伝子のプロモーターは成長因子、サイトカイン、発がんプロモーター、がん遺伝子産物など、さまざまな刺激に応答する。
また、MMP-3自体も核に移行してCTGF(英語版)/CCN2などの遺伝子を調節する。
MMP3遺伝子プロモーターの多型は1995年に初めて報告された。多型は転写開始部位の上流-1171番目に位置するアデノシンの数の多様性であり、あるアレルではアデノシンは5つ(5A)、他のアレルではアデノシンは6つ(6A)存在する。In vitroでのプロモーターの機能解析では、5Aアレルは6Aアレルよりもプロモーター活性が高いことが示されている。さまざまな研究により、5Aアレルを持つ人物は急性心筋梗塞や腹部大動脈瘤(英語版)など、MMPの発現増加に起因する疾患に対する感受性が高いことが示されている。
一方6Aアレルは、進行性の冠動脈アテローム性動脈硬化など、低いプロモーター活性による不十分なMMP-3の発現を特徴とする疾患と関係していることが知られている。-1171の5A/6Aバリアントは口唇口蓋裂などの先天性異常とも関係しており、口唇口蓋裂の患者には6A/6A遺伝子型が有意に多い。近年、口唇口蓋裂の患者ではMMP3遺伝子がダウンレギュレーションされていることが示されており、口唇口蓋裂が胚組織のリモデリングの欠陥もしくは不十分なことを原因とする疾患であるという見方が強まっている。