モノクローナル抗体
ベバシズマブやセツキシマブなどのいくつかのモノクローナル抗体は、さまざまな種類の副作用を引き起こす可能性がある。これらの副作用は、一般的な副作用と重篤な副作用に分類される。
一般的な副作用には次のものがある。
めまい
頭痛
アレルギー
下痢
咳
発熱
かゆみ
背中の痛み
全身の脱力感
食欲不振
不眠症
便秘
重大な副作用の可能性として次のものがある。
アナフィラキシー
出血
動脈および静脈の血栓
自己免疫性甲状腺炎(英語版)
甲状腺機能低下症
肝炎
心不全
癌
貧血
白血球の減少
口内炎
腸炎
消化管穿孔
粘膜炎(英語版)
モノクローナル抗体は1990年代後半から、バイオテクノロジー産業に革命をもたらし、現在のバイオテクノロジー薬品のほぼ3分の1はモノクローナル抗体である。1997年にGENENTECH社のRituxan抗体が抗CD20抗体として非ホジキンリンパ腫 (NHL) に対して認可されたのをはじめ、Herceptin, Avastinなどのシグナルトランスダクションやアンジオジェネシスを標的とする新型をふくめ、現在15以上のモノクローナル抗体ががん治療などに使われ、少なくとも100を超えるモノクローナル抗体がPhaseI・II・IIIの臨床試験で開発されている。特にがん治療において使われ、2004年の売り上げは約60億ドル、2008年までにモノクローナル抗体の売り上げは150億ドルを超えると予想される。また、次世代モノクローナル抗体で呼ばれる、放射性同位体を結合したものや、抗体可変部位のみの極小型、などの新型が開発されている。
モノクローナル抗体を作製できるという発見以来、科学者たちは、ヒト化抗体またはキメラ抗体の副作用を軽減するために、完全ヒト製品の作製を目標としてきた。いくつかの成功したアプローチとして、トランスジェニックマウス(英語版)、ファージディスプレイ、単一B細胞クローニングが確認されている。
2016年11月現在、市販されている完全ヒトモノクローナル抗体治療薬19種のうち、13種がトランスジェニックマウス技術に由来している。
トランスジェニック技術を採用して市場に出している組織は次のとおりである。
Medarex(英語版) - UltiMabプラットフォームを販売していた。Medarex社は2009年7月にブリストル・マイヤーズ スクイブ社に買収された。
Abgenix社 - Xenomouse技術を販売していた。Abgenix社は2006年4月にアムジェン社に買収された。
リジェネロン・ファーマシューティカルズ社 - VelocImmune技術。
Kymab - Kymouseテクノロジーを販売している。
Open Monoclonal Technology社のOmniRatTMおよびOmniMouseTMプラットフォーム。
1970年代に発明されたモノクローナル抗体は臨床に革命的な変化を起こすといわれたが、その後ほぼ20年間、臨床試験は上手くいかなかった。これは主に、マウスの抗体はヒトに抗原認識されることが原因であった。しかし1990年代になって、CHO細胞内に、マウスでなくヒトの免疫グロブリン遺伝子を発現するプラスミドを直接形質転換する方法が開発されて以降、この問題は克服された。この方法はさらに進化し、現在ではハイブリドーマを使用せず、ファージディスプレイにより1兆個の分子からなる莫大なクローンライブラリーから最適抗体がスクリーニングされ、その遺伝子をCHO細胞で大量生産する方法が用いられている。もしくは、ヒトの抗体を生産するトランスジェニックマウスを使い、直接ヒト抗体を得る方法が用いられる。これらの方法は、前臨床段階までの開発費がわずか約2億円で済むといわれており、従来の古典的化学薬品にかかる20億円と比較して非常に効率がよい。ただし細胞培養を必要とするため、最終製品の製造費用は化学合成による化学薬品と比べると、非常に高い。
マウスとヒトの抗体は構造的には類似しているが、マウスモノクローナル抗体をヒトに注射したときに、それらの違いは免疫応答を引き起こすのに十分であり、その結果は、マウスモノクローナル抗体は血液中から速やかに除去され、全身性の炎症作用およびヒト抗マウス抗体(英語版)(HAMA)の産生をもたらす。
組換えDNAは、滞留時間を長くするために1980年代後半から探究されてきた。ある研究アプローチにおいて、モノクローナル抗体の結合部分をコードするマウスDNAを、生細胞の中でヒトの抗体産生DNAと融合させた。この「キメラ」または「ヒト化」されたDNAを細胞培養で発現させると、一部マウスで一部ヒトの抗体を産生する。
抗体はまた、免疫沈降法を使用して、混合物から標的化合物を精製するためにも使用される。
2019 Historical overview of monoclonal antibodies in the journal Nature
Monoclonal Antibodies, from John W. Kimball's online biology textbook