選択的セロトニン再取り込み阻害薬
2つの臨床試験のメタ分析によって、うつ病の症例の大部分を占める軽症から中等度のうつ病に対するSSRIの効果は、偽薬と比較して僅かかあるいはまったくない一方で、重度のうつ病でのSSRIの効果は臨床的に有意だということが見出された。第二世代の抗うつ薬は、有効/無効が等しいように見える。
2008年、認可されている4つの新しい抗うつ薬の、アメリカ食品医薬品局(FDA)に提出された35の臨床試験を結合したメタ分析が広く報道された(SSRIのパロキセチンとフルオキセチン(日本では未認可)、非SSRI抗うつ薬のネファゾドン(英語版)(日本では未認可)、またSNRIのベンラファキシンを含む)。具体的には、軽症のうつ病に対して効果量(英語: effect size)が非常に小さく、しかし重症度に伴って増加し、非常に重度のうつ病に対しては「臨床的な有意」に達した。重症度と効果の間の関係は、医薬品の効果の増加よりも、重度のうつの患者での偽薬効果による緩和に起因したと考えられる。この研究における統計上の基盤を疑問視する研究者もいたが、全結果を結合してデータを再分析しても、NICEの「臨床的に有意」な閾値を下回ることが見出された(ただし、パロキセチンとベンラファキシン(日本では開発中止)はこの閾値を上回った)。
2010年のレビューも、軽症から中等度のうつ病ではSSRIの効果は、偽薬と比較して非常に小さいかまったくない一方で、非常に重度のうつ病においては臨床的に有意であるとする結論に至った。
こうした研究結果を受けて、日本うつ病学会による2012年の診療ガイドラインでは、軽症のうつ病に対しては、必ずしも抗うつ薬は第一選択ではないとされている。
1999年に起きたコロンバイン高校銃乱射事件では、犯人である少年二人のうち、一人は血液検査から大量のフルボキサミンを服用していたことが確定しており、もう一人も服用していた可能性が極めて濃厚と言われる。事件の被害者の一人は、二人を凶行に走らせた原因はSSRIにあるとして、製作元である会社を告訴したが、裁判によって退けられた。
2001年8月、米国ではカリフォルニアの患者35人が、パロキセチンの重篤な離脱反応で、製造元の英国グラクソ・スミスクライン社を相手に集団訴訟を提訴した。この離脱反応は英国でも問題となり、同社は2003年6月に添付文書での離脱反応が生じるリスク予測を、0.2%から一挙に25%に修正した。 FDAは、2003年6月パロキセチンを18歳以下に使用しないよう勧告、2004年10月には、全抗うつ剤の添付文書に18歳以下での自殺傾向のリスクについて、最も厳しい「黒枠警告」を行うよう指示した。 日本の厚労省は、欧米の動きを受けて、2003年8月パロキセチンを18歳以下の大うつ病性障害には禁忌とするよう添付文書を改訂した。
2012年7月2日、英国グラクソ・スミスクラインがパロキセチンなどの違法販売促進を認め、30億ドルという製薬業界史上最高額の支払いに合意したことを、米司法省が発表した。
日本においては、服用後に突然他人に暴力を振るうなど攻撃性を増したり激高するなど副作用と疑われる症例が、2008年秋までの4年半に医薬品医療機器総合機構に42件寄せられており、使用の際、注意を促しているが、SSRIの副作用は海外でも報告されており、氷山の一角であるとされる。