ナンセンス変異依存mRNA分解機構
NMDに関係するタンパク質の多くは異種間で保存されていないが、酵母菌では3つの主要な因子、UPF1、UPF2、UPF3(ヒトではUPF3AとUPF3B)が存在する。これらの因子は生物種間、また時間的によく保存されているNMDの経路の中核を形成する。これら3つの因子はすべてアップフレームシフト(UPF)と呼ばれるトランス要素である。哺乳類では、UPF2とUPF3はエキソンジャンクション複合体の一部であり、スプライシング後にNMDにおいて機能を持つ他のタンパク質(eIF4AIII、MLN51、Y14/MAGOHヘテロダイマー)とともにmRNAと結合する。UPF1のリン酸化反応はSMG-1、SMG-5、SMG-6、SMG-7といったタンパク質により制御されている。
異常な転写産物を検出するプロセスは、mRNAを翻訳する間に存在する。哺乳類における、異常転写産物検出の一つの有力なモデルは、翻訳の第一段階において、リボソームがスプライシング後mRNAに結合したエキソンジャンクション複合体を除去し、NMDが活性化されるというものである。終止コドンよりも下流に存在するエキソンジャンクション複合体は、リボソームがそこに到達するまでにmRNAから離れるため除去されない。
翻訳の終了は、mRNA上にUPF1、SMG1、解放因子、eRF1、eRF3から成る複合体の形成を誘導する。もし、mRNAが変異により本来より上流に終止コドンを持っているためにエキソンジャンクション複合体がmRNA上に残っていれば、UPF1がUPF2、UPF3と連携してUPF1のリン酸化反応を引き起こす。
NMDが哺乳類のX染色体における遺伝子量補償機構にも寄与するという根拠が存在する。ヒトやキイロショウジョウバエといった二形性染色体をもつ高等真核生物では、雌性が2本のX染色体を持つのに対し、雄性は1つのX染色体を持つ。これらの生物では雌雄間で性染色体の数に違いがあり、二性間に生じる「X染色体/常染色体比」に対する量的補償機構を持っている。このような生物ゲノム全体に対しての調査により、X染色体関連遺伝子よりも常染色体遺伝子のほうがNMDの対象になりやすいということが明らかになっている。これはNMDがX染色体由来の遺伝子に対しては抑制されることで実現される。結果、常染色体の遺伝子発現量が10〜15%減少し、X染色体と常染色体の間で遺伝子発現量のバランスが取られている。NMDの経路はより量の多い遺伝子、あるいはX染色体関連遺伝子よりも常染色体遺伝子の発現量を減少させる傾向がある。結論として、種々の研究データは選択的スプライシングとNMDは遺伝子発現量の調整のための普遍的な手段であることを示している。