C-Met
c-MetまたはMETは、ヒトではMET遺伝子によってコードされるタンパク質で、肝細胞増殖因子受容体(hepatocyte growth factor receptor、HGFR)としても知られる。このタンパク質はチロシンキナーゼ活性を有する。一本鎖の前駆体タンパク質への翻訳後、αサブユニットとβサブユニットへ切断される。両者はジスルフィド結合で連結されて成熟型の受容体を形成する。
METは1回膜貫通型の受容体型チロシンキナーゼで、胚発生、器官形成、創傷治癒に必須である。MET受容体の既知のリガンドは、肝細胞増殖因子(英語版)/細胞分散因子(HGF/SF)とそのスプライシングによるアイソフォーム(NK1、NK2)のみである。METは通常上皮由来の細胞で発現しており、一方HGFの発現は間葉由来の細胞に限定されている。
MET経路はがんの発生に重要な役割を果たす。
重要な発がん性経路の活性化(RAS、PI3K、STAT3、β-カテニン)
血管新生(腫瘍へ栄養を供給するために、既存の血管から新たな血管が出芽する)
拡散(メタロプロテアーゼの産生による細胞の解離)によって、転移へとつながる
miR-199a*(英語版)によるMETとその下流のエフェクター因子ERK2の協調的なダウンレギュレーションは、細胞の増殖を阻害するだけでなく、腫瘍細胞の運動性や浸潤性も効果的に阻害する可能性がある。
METの増幅は、明細胞腺がん(英語版)のバイオマーカーとなる可能性がある。
METの増幅は、大腸がんの抗EGFR療法に対する抵抗性をもたらすことが多い。
成体のマウスでは、METは加齢と関連した酸化ストレス、アポトーシス、線維形成、心臓機能不全を防ぎ、心筋細胞を保護するために必要である。さらに、クリゾチニブやPF-04254644などのMET阻害剤は細胞モデルや臨床前モデルでの短期投与試験が行われており、活性酸素種の産生、カスパーゼの活性化、代謝の変化、イオンチャネルの遮断によって心筋細胞の細胞死を誘導することが示されている。
損傷した心臓では、HGF/MET軸は心筋細胞での生存効果(抗アポトーシス、抗オートファジー)の促進、血管新生、線維形成の阻害、抗炎症・免疫調節シグナル、心筋幹細胞の活性化による再生によって、心臓保護に重要な役割を果たす。