足利義栄
実際、義栄が畿内に渡海するのは事件から1年4ヶ月後のことであり、三好方は義栄と事前に相談や準備をしていたとは考えにくく、義栄の擁立は当初想定されていなかった可能性が高い。また、義栄の父・義維はかつて畿内では将軍格として扱われたが、地方では相手にされず、同じく影響力を持たない義栄をわざわざ擁立する意味も見出しにくく、義栄が義輝に代わりうる存在だったのかは疑問が残る。
三好氏の当主・三好義継は義輝を討った直後、自身の名を「義重」から「義継」に改名しているが、これには大きな政治的な意味があったとされる。それは、三好氏が「義」を通字とする将軍家を「継」ぐという意思表明であった。義継は足利将軍家の擁立を放棄し、自らが将軍になることを意識したか、あるいは足利将軍家に依存しない政治体制の構築を目指したとされる。
とはいえ、義継ら三好氏は足利将軍家との縁を断ち切ることはできなかった。そして、この事件により、阿波で逼塞していた義栄の人生は大きく変わることになった。
これに対し、三好三人衆は大和の筒井順慶の協力を得て、18日に1万余の軍勢で大和に出兵した。このとき、長房は義栄の警護のため、出兵に加わらなかった。
4月24日、義継・久秀の軍勢と三好三人衆・筒井氏の軍勢が興福寺内において、鉄砲を撃ち合った。両軍は東大寺に陣取り、南都において市街戦を繰り広げた。
5月6日、義栄は松田藤弘と中沢光俊の両名による奉行人連署奉書を発給し、新善法寺照清を石清水八幡宮の社務職に補任しようとした。当時、社務職は将軍の代替わりによって交替しており、義栄は将軍としての実績を積み重ねようとしたと考えられる。だが、現職の田中長清がこれに激しく反発し、朝廷に義栄が将軍ではないことを訴え、11日に朝廷もこれを制止した。だが、義栄は朝廷の命令を無視し、17日に奉行人連署奉書を再度発給し、照清の補任を強行した。
8月25日、久秀は飯盛山城を守っていた三人衆方の松山安芸守を調略で寝返らせ、9月には畠山氏や根来寺の援軍を受けるなどして、多聞山城に籠城しつつも反撃の機会を狙っていた。
10月10日、久秀は東大寺に布陣する三好三人衆の陣に夜襲をかけ、これを打ち破った。その際、東大寺大仏殿が兵火によって焼失した(東大寺大仏殿の戦い)。
だが、戦況は三好三人衆と篠原長房に摂津・河内・山城では有利であり、三好義継と松永久秀の反抗を封じ、大和に追い詰めていた。とはいえ、大和と河内においては、依然として松永勢との戦いが繰り広げられた。