SAMHD1
SAMHD1の変異はエカルディ・グティエール症候群(AGS)でみられる。この疾患はI型インターフェロンの異常な産生によって特徴づけられる遺伝性の自己免疫性脳症であり、その症状は先天性ウイルス感染症と類似している。AGSの患者から単離された単球は、HIV-1に対する感受性が非常に高い。
SAMHD1はレンチウイルスタンパク質Vpxが結合して遮断する宿主タンパク質として同定された。VpxはSAMHD1を標的とすることでマクロファージや樹状細胞への感染を促進する。
ヒトのSAMHD1はdNTPトリホスファターゼ活性、具体的にはdGTP刺激dNTPトリホスホヒドロラーゼ活性と、HDドメインに結合した一本鎖DNAやRNAに対するヌクレアーゼ活性を持つ。他の研究では、SAMHD1のサイレンシングはHIV-1やVpxを欠くサル免疫不全ウイルス(SIV Δvpx)の樹状細胞への感染を高め、また休止期のCD4T細胞へのHIV-1の感染を高めることが示されている。
SAMHD1は骨髄系細胞や静止期CD4T細胞において、HIV-1感染時の逆転写の遮断を担う細胞タンパク質として同定された。骨髄系細胞では、SAMHD1は細胞内のdNTPプールを制限することでHIV-1の感染を阻害する。SAMHD1のdNTPトリホスホヒドロラーゼ活性は細胞内のdNTPレベルを低下させることでHIV-1の感染を防いで免疫系の活性化を防ぐ。SAMHD1のレトロウイルス制限能力はリン酸化によって調節され、このT592のリン酸化はSAMHD1に結合したはサイクリンA2/CDK1複合体によって媒介される。周期細胞でみられるリン酸化されたSAMHD1ははほとんどまたは全く抗ウイルス活性を示さないことが観察されている。逆に、非周期細胞の非リン酸化型SAMHD1は強力な制限活性を示す。