オルニーの病変
従来、覚醒剤精神病が知られ、アンフェタミンの使用を中止すると1か月以内に症状が消失するが、その幻覚や妄想の症状は統合失調症と酷似するため動物モデルおよび、統合失調症はドーパミンという神経伝達物質の過剰が原因であるという仮説の根拠となったが、これに従った治療薬の抗精神病薬は慢性の統合失調症への効果に乏しいため仮説の限界も迎えていた。
1973年のアメリカのある病院では、統合失調症の症状を呈する患者が3倍に増加し、調査したところ、その原因として麻酔薬のフェンサイクリジン (PCP) の乱用があった。この際、統合失調症のもう一方の症状である、無関心や引きこもりといった症状まで模倣しており、フェンサイクリジンから新たな統合失調症の仮説がもたらされるのではないかと考えられた。フェンサイクリジンによる症状は、NMDA受容体(N-メチル-D-アスパラギン酸の受容体)を介してグルタミン酸の作用を抑制することで生じるとされる。
一方、歴史的にはグルタミン酸の作用を増強すれば興奮毒性が生じるため、その害を抑える方が先に注目されてきたのである。ジョン・オルニー(英語版)は、うまみ成分として知られるグルタミン酸ナトリウムの大量摂取による中華料理店症候群の副作用が知られることから、脳がまだ未発達の出生直後の超大量にマウスに投与し、脳の視床下部の弓状核という部位に細胞死が起こっていることをつきとめた(成長した動物の脳では血液脳関門がグルタミン酸をほとんど通さない)。
1988年にはオルニーは、(グルタミン酸とは反対に)NMDA受容体を阻害するジゾシルピン (MK-801)を成熟したラットに投与することで、脳の部帯状回という部位に独特の空泡変性が生じることをつきとめた。