Smad
そのため、IDタンパク質のダウンレギュレーションはTGF-βシグナルによって細胞周期を停止する経路の1つである。DNAマイクロアレイによるスクリーニングでは、ID2(英語版)とID3(英語版)はTGF-βによって抑制されるが、BMPシグナルによって誘導される因子であることが発見されている。上皮細胞でのID2とID3の遺伝子のノックアウトはTGF-βによる細胞周期の阻害を強化し、細胞静止作用の媒介に重要であることが示されている。SmadはIDタンパク質の発現を直接的にも間接的にも阻害する。TGF-βシグナルはSMAD3のリン酸化を誘導し、それによって細胞ストレス時に誘導される転写因子ATF3(英語版)が活性化される。その後、SMAD3とATF3は協働的にID1(英語版)の転写を抑制し、ダウンレギュレーションする。IDタンパク質のダウンレギュレーションは、SMAD3によるMycの抑制の二次的影響としても生じる。MycはID2のインデューサーであるため、MycのダウンレギュレーションはID2シグナルの低下をもたらし、細胞周期の停止に寄与する。
SmadまたはSMADは、TGF-βスーパーファミリーに対する受容体からのシグナルの主要な伝達因子となる、構造的に類似したタンパク質ファミリーである。Smadは細胞の発生や成長の調節に非常に重要である。Smadという名称は、線虫Caenorhabditis elegansのSMA("small" worm phenotype)やショウジョウバエDrosophilaのMADファミリー(英語版)("Mothers Against Decapentaplegic")との相同性に由来する。
Smadには、R-Smad(英語版)(receptor-regulated Smad)、Co-Smad(common partner Smad)、I-Smad(英語版)(inhibitory Smad)という3つのサブタイプが存在する。Smadファミリーの8種類のメンバーは、この3つのグループのいずれかに分類される。2つのR-Smadと1つのCo-Smadからなる三量体は転写因子として作用し、特定の遺伝子群の発現を調節する。