テロメラーゼ逆転写酵素
生物が加齢し細胞が増殖するにつれて、テロメアは複製のたびに短くなっていく。特定の細胞系統へと限定された細胞は、老化が起こるまでにテロメアの長さによって定められた回数しか分裂を行うことができない。テロメアの欠損やキャップ構造の除去は、前駆細胞が静止期へ移行し分化を行うことができなくなるため、器官の変性、欠陥、線維化と関連付けられている。TERT欠乏マウスモデルにおいて、複数の器官の静止細胞集団でTERT遺伝子の再活性化を行うと、テロメラーゼ活性が再活性化され、細胞の分化能力が回復することが示されている。TERTの再活性化は、細胞周期チェックポイントと関係したDNA損傷シグナルをダウンレギュレーションし、増殖を可能にするとともに変性表現型を消失させる。他の研究では、TERT遺伝子を改変アデノ随伴ウイルスを用いて健康な1年齢マウスへ導入すると、寿命が24%延長し、がんの増加は見られないことが示されている。
hTERTは培養中のさまざまな正常細胞を不死化し、幹細胞で見られる自己複製能を幹細胞以外の培養細胞にも与える。非幹細胞の不死化には複数の方法があるが、その1つがhTERTの誘導である。分化細胞は多くの場合hTERCとテロメラーゼの組み立てを助けるタンパク質TP1を発現しているが、hTERTは発現していない。したがって、hTERTが分化細胞でのテロメラーゼ活性の制限因子となっている。そのため、hTERTを過剰発現することで、活性型のテロメラーゼが分化細胞でも形成される。この手法は、通常in vitroで培養することが難しい、前立腺の上皮と間質に由来する細胞の不死化に利用されている。hTERTの誘導による不死化は、がん化につながる可能性がある、がん抑制遺伝子の不活性化を伴わないという、ウイルスタンパク質を用いた手法にはない利点がある。
hTERTの遺伝子は、腫瘍細胞で発現しているが成人の体細胞では発現していないため、がんに関する遺伝子治療の主要な焦点となっている。1つの手法としては、hTERTのmRNAに相補的な配列を持つsiRNAによって転写後のプロセシングを防ぎ、hTERTの翻訳を防ぐ方法がある。この手法はテロメラーゼ活性を完全に消失させることはできないが、細胞質でのhTERTの活性とmRNAレベルを低下させる。こうしたhTERTのアンチセンス配列と、アデノウイルスによるPTENなどのがん抑制遺伝子プラスミドの導入を併用することで、in vitroでは高い成功率が得られている。
他の手法としては、腫瘍細胞でhTERTのプロモーターを操作してアポトーシスを誘導する方法が研究されている。この手法では、hTERTのプロモーター下に特定のタンパク質をコードする遺伝子を配置したプラスミドDNAが用いられる。