ダレイオス3世
イッソスの戦いでは劣勢に陥ったダレイオス3世は逃亡し、これを見たペルシア軍の将兵も壊走したためペルシア軍の大敗に終わった。この時ダレイオス3世の家族もアレクサンドロスに捕らえられている。マケドニア軍がフェニキアやエジプトに向かっている間に体勢を立て直したダレイオス3世は、メソポタミア中流域のガウガメラ(ドイツ語版)に大軍を擁して布陣し、アレクサンドロスを迎撃した(ガウガメラの戦い、又はアルベラの戦い)。
ダレイオス3世は夜襲を警戒して軍に武装したまま夜警を行わせ、却って士気を損なったという逸話が残されている。この時アレクサンドロスの陣中にも夜襲を勧めた将軍がいたが、アレクサンドロスはこれを採用しなかった。ペルシア軍は鎌戦車や戦象兵なども用意していたが、これらはダレイオス3世が期待したほどの戦果は上がらなかったようである。結局、ペルシア軍はこの戦いでも敗れてダレイオス3世は再び逃走した。
これらの相次ぐ敗北によって、ダレイオス3世がアレクサンドロスに対抗することは困難となった。そして逃走中にバクトリア総督(サトラップ)のベッソスに殺害され、アケメネス朝は滅亡した。
従来、先祖とされているダレイオス1世はアケメネス朝の傍系とされていたが、近年の研究により、王朝の創始者であるキュロス2世の直系から、アケメネス朝の4代目とされるダレイオス1世が帝位を簒奪したため、初代からの直系で連綿と続く王朝ではなかったことが研究者間の論争の中でほぼ明らかになっている。ダレイオス3世もアルタクセルクセス2世の兄弟オスタネスの孫、オスタネスの子アルサメスとアルタクセルクセス3世の姉妹シシュガンビスとの間に生まれた息子とされているが、元々は従前のアケメネス朝とは繋がりのない地方の総督に過ぎず、アケメネス朝が断絶したために擁立されたのだとも言われている(ストラボン『ギリシア・ローマ世界地誌』飯尾都人訳、龍渓書舎)。