XRCC4
1980年代に行われた研究によって、XR-1と呼ばれるCHO細胞変異株は、細胞周期のG1期でのγ線照射に対する感受性が極めて高い一方、S期終盤でのγ線損傷に対する耐性はほぼ正常であることが示された。そして、XR-1の細胞周期感受性は、電離放射線照射や制限酵素によって形成されたDNA二本鎖切断の修復の欠陥と関係していることが示された。XR-1細胞とヒト線維芽細胞との体細胞ハイブリッドを用いた研究ではXR-1変異は劣性変異であることが示され、その後の染色体解析ではヒトの相補性遺伝子は5番染色体にマッピングされた。このヒト遺伝子はXRCC4(X-ray-complementing Chinese hamster gene 4)との仮称がつけられ、このXRCC4遺伝子はγ線照射やブレオマイシンに対する耐性を生化学的に正常レベルにまで回復すること、そしてDNA二本鎖切断修復能力を回復することが明らかにされた。こうした知見に基づき、XRCC4はXR-1表現型の原因となる単一の遺伝子であることが提唱された。
NHEJ過程のいくつかのタンパク質は自己抗体の標的となっている可能性があり、またXRCC4に由来する自己免疫エピトープの1つは放射線照射によって誘導される調節イベントの中核となる配列と一致していることから、DNA二本鎖切断誘発因子への曝露が自己免疫応答を媒介する因子の1つとなっている可能性が示唆されている。
二本鎖切断の修復には、有糸分裂のどの時期に損傷が生じたかによって2つの方法が存在する。DNA複製が完了して細胞周期のS期が進行した後に二本鎖切断が生じた場合には相同組換えが利用され、新たに合成された娘鎖との対合によって切断は修復される。しかし二本鎖切断が姉妹染色分体の合成前に生じた場合には、必要な鋳型となる配列は存在しない。ヒトやその他の多細胞真核生物では、こうした状況下での切断修復の主要経路はNHEJ経路となる。NHEJ過程では、非常に短い相補的DNA配列(1塩基対かそれ以上の配列)がハイブリダイゼーションされ、オーバーハング部分が除去される。その結果、ゲノムの一部領域は永久に失われることとなり、欠失によってがんや早老が引き起こされる場合がある。