球脊髄性筋萎縮症
主症状は緩徐進行性の四肢筋力低下、筋萎縮、球麻痺である。筋力低下の発症は30~60歳頃である。手指の振戦や下肢の有痛性筋萎縮がしばしば筋力低下に先行する。筋力低下は左右対称性のことが多いが、明らかな左右差を呈する例もみられる。四肢の運動障害は近位部で特に強くみられ、動揺性歩行や起立困難となる。筋肉を収縮させた時に線維束性収縮が増強しcontraction fasculationと呼ばれている。顔面の筋力低下も見られるが外眼筋は障害されない。感覚障害として振動覚の低下を認めることがあるがほとんど下肢遠位に限局する。四肢腱反射は低下または消失する。随伴症状として女性化乳房を高率で認める。体毛の減少、睾丸萎縮などのアンドロゲン不応症状がしばしば筋力低下に先行するが妊孕性は保たれていることが多い。
アンドロゲン受容体遺伝子を欠失しても運動ニューロン障害にいたらないことがノックアウトマウスや患者検討で明らかになっている。アンドロゲンは運動ニューロンに対して栄養因子として作用するがアンドロゲン受容体のloss of functionは病因ではないと考えられている。そのためCAGリピートをもつ病原性アンドロゲン受容体のgain of toxic functionが病態と考えられている。
ポリグルタミン病でありポリグルタミン鎖の伸長した変異蛋白質は折りたたみ異常により高次構造異常を呈し、不溶性のオリゴマーを形成してニューロンの核内に蓄積する。核内に集積した異常ポリグルタミン蛋白質は転写因子などの核蛋白質と相互作用することによってそれらの機能を障害し、転写障害やDNA損傷などの細胞障害を誘導する可能性が示唆されている。病原性アンドロゲン受容体についても運動ニューロンの核内にびまん性に集積し、転写調節因子などの機能を低下させることにより転写障害を惹起することが示されている。核内における病原性アンドロゲン受容体の分布形態としてはびまん性集積の他に核内封入体として認識される凝集体があるが、この形態はオリゴマーよりも毒性が低いことが示唆されており、異常蛋白質の毒性を減弱させるための細胞の防御反応である可能性もある。
SBMAは血清クレアチニンキナーゼの高値や筋病理における筋線維の大小不同や中心核の増加などの筋原性を示唆する所見があることから骨格筋にも一次性の病変があると考えられている。骨格筋の変性が二次的に運動ニューロンの障害になる可能性もある。