埼玉県第5区
2021年の第49回を前に枝野は日本共産党、社会民主党、れいわ新選組とともに20項目の共通政策で任意団体「安保法制の廃止と立憲主義の回復を求める市民連合」と合意し、4野党による野党候補の統一化を進めた。更に政権を奪取した場合、共産党と限定的な閣外協力をする事で合意した。一方の牧原は、当初は「連続2回以上小選挙区で敗れ、比例で復活当選した議員は原則として比例区との重複立候補を認めない(=負ければ即落選)」という方針が党から出されていたため、比例区の重複立候補ができないと危惧された(牧原はここまで3回連続して復活当選していた)が、幹事長が二階俊博から甘利明に交代したことでその危機は回避された。選挙戦に入ると、閣僚経験者(小泉進次郎・河野太郎)や首相経験者(安倍晋三・菅義偉)が応援演説に駆けつける等、悲願の選挙区での当選に向けて盤石の体制を作った。開票では競り合いで枝野を苦しめたが、枝野は日付が変わった後に当確が出て辛くも10選。牧原は比例復活で5選となった。なお、この選挙で、政党の党首のうち小選挙区に立候補したのは枝野の他に自由民主党総裁(首相)の岸田文雄と国民民主党代表の玉木雄一郎の3名だったが、その中で当確が最後に出たのは枝野である。しかし、枝野にとり誤算だったのは立憲民主党が全体で96議席と13議席滅の敗北という現実だった。野党候補の統一化で選挙への関心も高まり、一定の成果はあったが、「共産党の限定的な閣外協力」が支持労組の日本労働組合総連合会(連合)の反感を買うことになった。これを受けて、枝野は11月2日の党執行役員会で、議席減の責任を取り、10選したにもかかわらず第206回国会(特別国会)後に代表を辞任する意向を表明し、11月12日の党常任幹事会で了承された。