ErbB
セツキシマブはヒト:マウスキメラ化IgG1モノクローナル抗体であり、EGFRに高い親和性で結合して細胞内への取り込みを促進する。近年、セツキシマブとゲフィチニブに対する抵抗性の獲得がErbB-3の過剰活性と関係している可能性が示された。この現象はErbB-3をリン酸化するc-Metの過剰発現と関連しており、Akt経路が活性化される。パニツムマブはEGFRと高い親和性で結合するヒトモノクローナル抗体で、リガンド結合をブロックしEGFRの取り込みを誘導する。パニツムマブの効果は、腎細胞がんや転移性大腸がんなど、さまざまな進行性がん患者で臨床試験が行われている。
ErbB-2の過剰発現は、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、非小細胞肺がんや他のいくつかのタイプの腫瘍で生じる。トラスツズマブ(ハーセプチン)はErbB-2受容体の細胞外ドメインに選択的に結合することで下流のシグナルカスケードを阻害し、腫瘍細胞の増殖を低下させる。トラスツズマブは腫瘍細胞を標的とし、抗体依存性細胞傷害を促進することで免疫系を介してアポトーシスを引き起こす。女性の2/3はトラスツズマブに対する薬剤応答性を示す。トラスツズマブは乳がんの症例の大部分で機能するが、一部のHER2陽性乳がんでは良い応答がみられず、その理由は未解明である。FISH解析においてHER2比が低いエストロゲン受容体陽性乳がんは、この薬剤に対して応答する可能性が低いことが研究からは示唆されている。
ErbB二量体の活性化に際しては、2つの単量体のキナーゼドメインが非対称型の二量体を形成することが必要である。チロシンキナーゼドメインの活性化は、PLCγ、ERK1/2、p38 MAPK、PI3K/Aktなど、あらゆる種類の下流のシグナル伝達経路を活性化する。
リガンドの非結合時には、ErbB-1、ErbB-3、ErbB-4の細胞外領域は10アミノ酸からなる二量体化アームが単量体間の相互作用を媒介できない、tethered型のコンフォメーションをとっている。対照的に、リガンド結合型のErbB-1と非リガンド結合型のErbB-2では、二量体化アームはuntethered状態となって受容体表面に露出し、単量体間の相互作用と二量体化が可能となる。細胞外ドメインの二量体化は、各ErbBの細胞内ドメイン間で特定のチロシン、セリン、スレオニン残基でのトランスリン酸化が可能となるよう細胞内ドメインを配置する。ErbB-1の細胞内ドメインでは、受容体の二量体化に伴って少なくとも10か所のチロシン、7か所のセリン、2か所のスレオニンがリン酸化、また一部の脱リン酸化(Y992など)が行われることが同定されている。リン酸化が起こる可能性のある部位は多数存在するが、二量体化に伴って一度にリン酸化されるのは1ヶ所(稀に2か所)のみである。