ヌシネルセン
脊髄性筋萎縮症発症には複数の遺伝的病因が存在するが、約95%以上の患者ではSMN1(survival motor neuron 1)遺伝子の機能喪失を引き起こす突然変異が存在する。この突然変異によってSMN蛋白質の発現量が低下し、運動ニューロンの細胞死を引き起こすことで、体幹や四肢の筋力低下や筋萎縮が進行する。SMN1遺伝子には同一アミノ酸配列をコードする相同遺伝子としてSMN2遺伝子が存在する。両遺伝子間には11塩基の相違があるが、この違いによりSMN2遺伝子ではSMN1遺伝子と異なるスプライシングが起きるため、SMN2遺伝子から産出されるSMN蛋白質のほとんどは不安定な不完全長の蛋白質となる。そのためSMA患者においてSMN2遺伝子から完全長転写物の産出量を増加させれれば、不足している完全長のSMN蛋白質の量を補うことができると考えられていた。ヌシネルセンはSMN2 mRNA前駆体エクソン7近傍に位置するイントロン7の特定部位と結合する。ヌシネルセン非存在下では選択的スプライシングを制御するヘテロ核リボヌクレオ蛋白質(hnRNP)がmRNA前駆体上に結合しておりエクソン7がスキップされることで不完全長のSMN蛋白質が産出される。一方、ヌシネルセンの存在下ではhnRNPのmRNA前駆体上への結合が阻害されるためエクソン7の含有が促進され、最終的に完全長のSMN蛋白質産出量が増加する。ヌシネルセンと同様のスプライシング制御を行う低分子化合物も開発されており、実用化されれば経口薬で治療可能になる可能性もある。