マチャド・ジョセフ病
1993年に滝山らがMJDの責任遺伝子が14q24.3-q32に連鎖していることを報告した。次いで1994年に川口らが新規遺伝子ATXN3(またはMJD1)にCAGリピート伸長を認め、責任遺伝子に同定した。これにより遺伝子診断に基づく診断が可能となりMJDが人種を問わず普遍的に認められることが確認できた。
このCAGリピートは正常アレルでは14から44であるのに対し伸長アレルは56から86であり、両者の間のオーバーラップは存在しないと言われている。非典型例であるがリピート長53で錐体外路症状と末梢神経障害の合併という臨床病型の報告がある。そのためリピート長は53以上が異常域とする意見もある。
リピート長は臨床病型に関連し、佐々木らの報告ではI型の平均リピート数は80、II型は76、III型は73であったとしている。川口らはCAGリピート伸長と発症年齢には負の相関があることを報告している。
MJDは発症年齢によって非常に多彩な臨床症状を示す。ATXN3遺伝子のCAGリピート数が発症年齢に影響を与えている。古典的な分類ではI型, II型 , III型の分類で行われる。I型はJoseph家系に相当するものであり下肢痙性や腱反射亢進といった錐体路徴候、ジストニアなどの錐体外路徴候、顔面や舌の線維束攣縮様運動、外眼筋麻痺を伴う眼振などが25歳前後から出現するというものである。しばしば小脳性運動失調は目立たない。II型はI型の症状に加えて四肢、体幹の小脳性体幹失調が加わりジストニアなどはあまり目立たなくなる。30歳前半から症状が出現するものであり症状の進行はI型よりも遅い。III型はMachado家系に相当するものである。高齢発症であって小脳性運動失調と末梢神経障害(腱反射消失、筋緊張低下、遠位部感覚低下、遠位筋の筋萎縮など)が前景に立つものであり錐体路症状は目立たなくなる。遺伝性パーキンソン症候群と末梢神経障害をしめすものをIV型に分類することもあるが、IV型は極めて稀である。