創薬
一般に「標的」とは、開発中の薬物が作用することを意図した、病理学的に関心のある天然の細胞や分子構造を指す。「標的」の定義づけ自体は製薬企業内で行われた議論によって形成される。しかしながら、 新規と既存との標的の区分は標的がどのようなものであるかを完全に把握しなくても判別されている。このようにして判別された区分は典型的には製薬企業が創薬や開発に従事している低分子治療薬の区分になっている。2011年からの推計では、435点のヒトゲノム製品がFDA承認薬の治療薬標的として同定された。
「既存標的」は健常な状態の生理学的な標的機能も、ヒトの病理学的な標的機能も科学的な理解が良くなされており、長期にわたる発表履歴に裏打ちされている。既存であるということは、薬剤の作用機序が標的の完全に把握された詳細を通じて作用が考察されることをほのめかすわけではない。むしろ、「既存である」ということは直接的にはそれぞれの機能に関する情報について標的を取り巻く情報の量の多い少ないに関連している。
これらの試験で有用な化合物を見出すと、前臨床試験の医薬品開発プロセスが行われる。
このように、現代の創薬は通常、資本集約的なプロセスであり、製薬企業や政府 (助成金や融資保証) による多額の投資を伴う。技術の進歩や生物システムの解明が進んでいるのにもかかわらず、創薬は長期間を要す上に新薬発見の成功率は低い。2010年には、1つの新規化合物の研究開発費は約18億米ドルであった。21世紀に入り、基礎的な創薬研究は主に政府や慈善団体が資金を提供し、後期開発は主に製薬会社やベンチャーキャピタルが資金を提供するようになっている。医薬品が市場に出回るためには、いくつかの臨床試験段階を経て、新薬申請と呼ばれる承認プロセスを経る必要がある。
商業的あるいは公衆衛生上の成功をもたらす医薬品を発見するには、投資家、産業界、学術界、特許法、規制上の独占権、マーケティング、そして秘密とコミュニケーションのバランスをとる必要性など、複雑な相互作用が必要となる。一方、希少性が高いために商業的成功や公衆衛生上の効果が期待できない疾患については、希少疾病用医薬品の資金提供プロセスにより、患者が薬物治療の進歩に希望を持つことができるようになる。
HTSが幾つかの望ましい特性を持つ分子から出発することもある。その場合の分子は天然物(Natural product)から抽出されたり、改良された上市されている薬(「ゾロ新」、"me too" drugと呼ばれる)からであったりする。HTS以外の方法としてはバーチャルスクリーニング(Virtual screening)と呼ばれる手法があり、コンピューターが機械的に発生させた分子モデル(バーチャルライブラリー)を使い創薬標的にバーチャルライブラリーをドッキングスタディを施すことでスクリーニングとすることがしばしば行われる。
他の重要な手法は、標的の生物学的、物理的特性に関して研究し、一連の化合物が活性部位(Active site)に適合するか否かを予測する de novo 医薬品設計(Drug design)である。例えば、バーチャルスクリーニングやコンピュータ支援型の薬物設計は、標的タンパク質と相互作用する可能性のある新しい化学部位を特定するためにしばしば使用される。分子モデリングと分子動力学シミュレーションは、新薬リードの効力と特性を改善するためのガイドとなる。
また、創薬コミュニティでは、高価で限られた化学空間しかカバーできないHTSから、より小さなライブラリー (最大数千化合物) へのスクリーニングへと移行するパラダイムシフトがある。これらのアプローチ例には、フラグメントベースリードディスカバリー(英語版) (FBDD) やタンパク質指向の動的コンビナトリアルケミストリー(英語版)が含まれる。これらのアプローチにおけるリガンドは通常はるかに小さく、HTSから同定されたヒット化合物よりも弱い結合親和性で標的タンパク質に結合する。