上皮間葉転換
なお、これらの転写因子が間葉系細胞において過剰発現した際は間葉上皮転換が惹起される。がんの発育・進展における上皮間葉転換は、正常な組織の発育、成長プログラムを模しているため(成長を正方向へと促進するため)、多くの上皮間葉転換誘導転写因子は浸潤、転移の促進因子へとなる。
いくつかのシグナル伝達経路(TGF-β、FGF、EGF、HGF、Wnt/β-カテニン、Notchシグナリングなど)や、低酸素刺激は上皮間葉転換を誘導する。特に、RAS/MAPKシグナル伝達経路は、SnailやSlugを活性化することが示されている。Slugはデスモソームの分解や、細胞の広がり、細胞-細胞境界の部分的解離など、上皮間葉転換の過程において必要な、最初の段階の引き金となる。一方で、Slugは二次的な段階(細胞運動の誘導、サイトケラチンの抑制、ビメンチンの発現誘導など)の引き金となるわけではない。SlugとSnailは上皮形態の適切な発育に必要な転写因子p63アイソフォームの発現を制御していることが知られている。p63アイソフォームの異常発現は、細胞接着を減少させ、がん細胞の浸潤能を亢進させる。p63因子は上皮間葉転換の阻害に関わっており、p63アイソフォームの減少は上皮がんにおける発育、伸展に重要であると考えられている。
上皮間葉転換のマーカーは卵巣がん上皮細胞培養細胞のパクリタキセル抵抗性と関連していることが知られている。同じように、Snailはp53により誘導されるアポトーシスを阻害することで、パクリタキセルやアドリアマイシン、放射線治療に抵抗性をもたらす。さらに、がん化や線維化に関連している炎症は、最近、炎症誘導性の上皮間葉転換を介したがんの進行と関連していることが示されている。つまり、上皮間葉転換は、細胞を移動可能な形質へと変換するだけではなく、様々な免疫抑制や薬剤耐性、アポトーシスからの回避、および宿主と腫瘍の異常反応を引き起こしているのである。
最近の研究では、上皮間葉転換を起こしている細胞は、幹細胞様の機能を獲得し、これによりがん幹細胞を生じることが示唆されている。ヒト上皮細胞にRasの活性化を導入すると、CD44high/CD24lowを示す不死化した細胞集団が上皮間葉転換の誘導を伴い増加する。これは、幹細胞様の機能をもったがん細胞と同様の変化である。ZEB1もまた、幹細胞様の機能を付与することができ、上皮間葉転換と幹細胞らしさの関係を強くする。上皮間葉転換によりもたらされるこの機能は、浸潤能と増殖・腫瘍化能の増大という2点で患者に不利益をもたらす。