サイクリンD
副甲状腺腺腫(英語版)の場合、サイクリンDの過剰産生は染色体転座によって引き起こされ、サイクリンD1が不適切なプロモーターの影響下に置かれることで過剰発現が引き起こされている。この腺腫では、サイクリンD1遺伝子は副甲状腺ホルモンの遺伝子へ転座しており、異常なレベルのサイクリンDが産生されている。同様の機構によるサイクリンDの過剰発現は、マントル細胞リンパ腫などB細胞の腫瘍の一部でもみられる。同様に、サイクリンDの遺伝子の転座による過剰発現がヒトの乳がんでみられる。
さらに、がんの発生はサイクリンD-CDK4/6複合体の重要な基質の1つであるRbタンパク質の変異によっても促進される。ヒトの腫瘍ではRbタンパク質の変異は高頻度で生じている。活性型Rbは細胞周期の進行を担う遺伝子の転写を防ぐことで、G1期のチェックポイントの通過を防ぐ。サイクリンD-CDK4複合体はRbをリン酸化して不活性化することでチェックポイントを通過させるが、がん細胞ではRbの異常な不活性化によって細胞周期の進行の重要な調節機構が失われている。Rbに変異が生じていても、サイクリンDとp16のレベルは正常である。
p16は、G1期のR点の通過に際して重要なCDK阻害因子である。p16の機能はサイクリンD-CDK4複合体の不活性化である。そのため、p16をコードする遺伝子の転写の阻害はサイクリンD-CDK4の活性を増大させ、Rbの異常な不活性化をもたらす。成長因子シグナル伝達においてp16 - サイクリンD-CDK4/6 - Rb経路は重要であり、いずれの因子の変異もがんの発生の原因となりうる。
ヒトのがんの多くが細胞周期調節や成長因子依存的経路の異常によって生じるとすると、サイクリンDは細胞周期の制御や成長因子シグナル伝達に関与するため、がん遺伝子である可能性がある。正常な細胞ではサイクリンDの過剰産生はG1期のみを短縮する。サイクリンDの成長因子シグナル伝達における重要性を考えると、がん細胞で成長の調節が行われない原因はサイクリンDの調節の欠陥によるものである可能性がある。制御を受けないサイクリンD産生は、形成されるサイクリンD-CDK4複合体の量に影響を与える。サイクリンD-CDK4複合体は、成長因子が存在しない場合でも、G0/S期のチェックポイントの通過を駆動する。
サイクリンD1の腫瘍形成における必要性は、アンチセンス法 や遺伝子欠失 によるサイクリンD1の不活性化によってin vivoで胸部や消化管の腫瘍の成長が低下することから示されている。サイクリンD1の過剰発現は、乳房での腫瘍形成の誘導に十分であり、細胞増殖の誘導、細胞生存の増大、染色体不安定性の誘導、オートファジーの抑制の原因となるほか、その他の細胞周期調節以外の非典型的な機能が報告されている。
サイクリンDの過剰発現は、遺伝子の増幅や、Src、Ras、ErbB2、STAT3、STAT5 などの成長因子やがん遺伝子による発現、タンパク質分解の異常、染色体転座などによって誘導される。遺伝子増幅は膀胱がん、食道がんなどでのサイクリンDの過剰産生の原因である。
肉腫、大腸がん、悪性黒色腫の場合、サイクリンDの過剰産生はみられるものの、サイクリンDをコードする染色体領域の増幅はみられない。