折敷畑の戦い
天文20年(1551年)に大内義隆が、重臣・陶隆房(陶晴賢)らによる謀反によって討たれた時、毛利氏は大内氏の従属下にあった。義隆を岳父としていた元就の長男・毛利隆元は、義隆の敵討ちを目指して打倒陶を主張したが、力の差などを現実的に判断した元就は思いとどまった。この頃、既に元就は大内氏からの独立の機を伺っていたとする意見もあるが、それを裏付けるような史料はなく、後世の脚色と考えられる。むしろ元就は、この謀反と合わせて安芸国の反陶勢力を掃討、晴賢に同調することで勢力拡大を図った。その後も引き続き、大内・陶氏との従属関係を維持していた毛利氏であったが、勢力拡大に伴って次第に晴賢に警戒されるようになる。
一方、義隆に恩義があった石見国津和野の三本松城主・吉見正頼は、天文22年(1553年)10月に晴賢に対して挙兵。翌年3月に大内・陶軍による吉見討伐が始まる(三本松城の戦い)。これに先立ち、毛利は吉見と陶の両方から加勢を求められていた。元就は陶側への参陣を考えていたとされるが、隆元が強く反対して家中の意見が割れる。その後、しびれを切らした晴賢が毛利傘下の安芸国人衆に対して直接出兵を要求したことが露呈したため、ついに元就は大内氏からの離反・独立を決めた。
なお、吉見正頼は密かに元就と同盟してから反乱を起こしたという説もあるが、当初元就は陶軍に参加を決めていたとされており、毛利家内部でも意見が統一されておらず(毛利元就の項を参照)、後世に結果から見て行われた脚色であるとされている。