ビッグバン★セオリー/ギークなボクらの恋愛法則
彼女は実際に自分の神経科学分野に関する台詞をチェックしており、実際と台本が違う場合は脚本家に指摘する。
物理学に関係する会話は監修がついている。カリフォルニア大学ロサンゼルス校 (UCLA) で物理学と天文学の教授をしているデヴィッド・サルツバーグが、台本の段階から数学の方程式などが正しいかをチェックしている。
オープニング主題歌を歌うのは、カナダ・トロント出身のオルタナティブ・ロックバンド、ベアネイキッド・レディース。
作品中で恋人同士になるジョニー(レナード役)とケイリー(ペニー役)は、プライベートでも周囲に秘密で付き合っていた。関係を解消し友人に戻って後に、ケイリーがテレビ番組のインタビューで明らかにした。
シーズン2-06「物理オタクと女学生の法則 (The Cooper-Nowitzki Theorem)」で、シェルドンを崇拝する女学生ラモーナがシェルドンをからかいに来たレスリーを追い払う大学カフェテリアのシーンで、レスリーは日本の公共放送局NHKのマスコットキャラクターであるどーもくんのシャツを着用して登場している。緑地のシャツで、赤い上着が重ね着されており、シャツ上部に雲状に形取られた「どーも」という平仮名が見られる。
しかし、シーズン2の第1話にて(主に、シェルドンによる)誤解等からフラれてしまう。シーズン2の最終話でシェルドンたちとともに北極調査へ旅立つ。シーズン3では北極から帰国後にペニーと交際に発展するも、レナードが愛していると言ったことをペニーが性急に感じたため、関係にひびが入り破局。その後、ラージの妹であるプリヤと交際し、ペニーをやきもきさせる。プリヤとは彼女のインドへの帰国に伴い、破局。その後、お試し期間という名目で再びペニーと交際している。さらにその後、シーズン6にて初めてペニーから愛していると告げられ、お互いに強く惹かれる。
シーズン6最終話で、ハワードの推薦によりホーキング博士が組織した調査団に選ばれ、ブラックホールの研究のため北海へ旅行に出た。
シーズン7では、女優としてのキャリアに悲観的になり酔っていたペニーからプロポーズされた。その際は、ペニーの自暴自棄な態度とレナードの優柔不断な性格から返事が出来なかったが、シーズン7終盤ではレナードがペニーに改めてプロポーズし、婚約した。
シーズン9の1話でラスベガスで結婚式を挙げた。式の様子はネット配信された。のちに結婚式に招待されなかったことを侮辱的に感じたビバリー(英語版)のために再度結婚式を行う。
シーズン10ではシェルドン、エイミーの同棲を機にこれまで暮らしていた部屋でペニーと2人きりの結婚生活を開始する。