長田裕之 (農芸化学者)
さらに、生産菌である放線菌が、このスピロアセタール環を構築する経路として、エポキシド経由の環化反応と脱水環化反応の経路の2通りの可能性が考えられたが、リベロマイシンAの生合成遺伝子を単離・解析して、2つの遺伝子産物(RevGとRevJ)が協調して脱水環化反応の経路でスピロアセタール環を形成することを解明した。
リベロマイシンA発見当初は、抗がん剤候補化合物としてリベロマイシンAの作用機作研究を行っていたが、リベロマイシンAが破骨細胞に選択的にアポトーシスを誘導することを見出してから、研究が大きく発展した。すなわち、破骨細胞が関与する様々な疾病(骨粗しょう症、がんの骨転移、多発性骨髄腫)のモデルマウスにおいて、リベロマイシンAが顕著な治療効果を示すことを明らかにした。現在は、リベロマイシンAが口腔内の破骨細胞を減らすことで、歯周病に治療効果があることを明らかにし、臨床応用を目指した研究が進んでいる。
Nagasawa I, Muroi M, Kawatani M, Ohishi T, Ohba SI, Kawada M & Osada H: Identification of a Small Compound Targeting PKM2-Regulated Signaling Using 2D Gel Electrophoresis-Based Proteome-wide CETSA. Cell Chem Biol 27, 186-196 (2020).
Simpkins SW, Deshpande R, Nelson J, Li SC, Piotrowski JS, Ward HN, Yashiroda Y, Osada H, Yoshida M, Boone C & Myers CL: Using BEAN-counter to quantify genetic interactions from multiplexed barcode sequencing experiments. Nature Protoc (2019).
Piotrowski JS, Li SC, Deshpande R, Simpkins SW, Nelson J, Yashiroda Y, Barber JM, Safizadeh H, Wilson E, Okada H, Gebre AA, Kubo K, Torres NP, LeBlanc MA, Andrusiak K, Okamoto R, Yoshimura M, DeRango-Adem E, van Leeuwen J, Shirahige K, Baryshnikova A, Brown GW, Hirano H, Costanzo M, Andrews B, Ohya Y, Osada H, Yoshida M, Myers CL & Boone C: Functional annotation of chemical libraries across diverse biological processes.
永年にわたって、天然物ケミカルバイオロジーの研究に努め、リベロマイシンAなど微生物由来の新規化合物を多数見出した。見出した化合物の標的分子を明らかにするために、化合物処理で変動する細胞内タンパク質をプロファイルしたケムプロテオベース(ChemProteoBase)、化合物処理で変化する細胞形態をプロファイルしたモルフォベース(MorphoBase)を開発し、新規化合物の発見および化合物の分子標的同定の能力を飛躍的に向上させた。小分子化合物とタンパク質の相互作用解析は、創薬研究で重要な情報を与えるが、研究を開始した当時は、用い得る手法も限られていて容易ではなかった。その課題に取り組んで、1つのタンパク質に対して多数の化合物との結合を一度に測定することを可能にした化合物アレイ法を確立した。さらに、1つの化合物と細胞内のすべてのタンパク質との結合を網羅的に測定することを可能にした新手法(2DE-CETSA)を開発した。自らの研究を推進するだけでなく、理研天然化合物バンク(NPDepo)を設立し、どの研究機関に所属する研究者にも化合物ライブラリーの使用を可能にすることで、ケミカルバイオロジー研究の発展に貢献している。