セラリズマブ
T細胞の活性化には通常、抗原受容体の関与(シグナル1)と共刺激(シグナル2)の両方が必要である。マウスやラット、ヒトのCD28に特異的なモノクローナル抗体の研究では、抗原受容体を同時に刺激しなくてもT細胞を刺激できる、いわゆる“スーパーアゴニスト”抗体が確認された(シグナル1)。この活性が単に通常の活性よりも強力なものなのか、または未知の異なる作用によるものなのかは不明である。
5.11A1及び9D7の2種類の抗ヒトCD28抗体が同定され、より活性の高い5.11A1を元にした2通りの抗体が検討された。5.11A1をヒトIgG1に組み込んだTGN1112と、ヒトIgG4に組み込んだTGN1412である。これらの抗体のTCR非依存性活性化作用にはCD28のC"Dループと呼ばれる部位への結合が関与している。この特性は免疫抑制状態の患者への免疫刺激を要する治療において有用ではないかと当初は仮定されていた。しかし、in vitro および動物を用いたin vivo 試験のデータは後に、投与が制御性T細胞の活性化を惹起して実質的にT細胞のダウンレギュレーション(抑制)に繋がることが示された。TeGenero社のウェブサイトには、「動物モデルにおいてCD28-SuperMABによって仲介される顕著なT細胞の活性化と遊走には、TCR複合体を標的とする他の薬剤によって誘発される炎症誘発性メディエーターの重篤なサイトカイン放出症候群ではなく、IL-10のような抗炎症性サイトカインの発現が伴います。」と記載されていた。
イギリスの保健相(英語版)は、これらの問題を検討して今後の同種の臨床試験の承認に資する中間報告を3か月で作成するための国際的専門家のグループを設立することに同意した。専門家グループが報告するまで、免疫系を標的とするモノクローナル抗体やその他の新規分子のfirst-in-human試験を含むあらゆる臨床試験はイギリスでは認可されなかった。
2006年12月、第I相臨床試験に関する専門家グループの最終報告書を公表した。その中で、ヒトへの投与における安全性は充分に考慮されておらず、当時の法律では配慮が必要とされていなかった事実が明らかとなった。報告書には22項目の勧告が記載された。高リスクな臨床試験の承認に先立って第三者の専門家の助言を必要とすること、万が一の急激な有害事象に備えるために1度に1人ずつの被験者に薬剤を投与すること(参加者を逐次的に含める)、急速注射ではなく緩徐に点滴静注すべきこと、などが含まれていた。