ホルトンのタキソール全合成
次の段階では、生成したケトン基を利用してC環に必要な炭素の追加を行う。7 のヒドロキシ基は t-ブチルジメチルシリル (TBS) エーテルとして保護しておく。リチウムジイソプロピルアミド (LDA) と臭素化メチルマグネシウムとの反応で 7 のケトン基を臭化マグネシウムエノラート 8 とし (g)、これをアルドール反応で 4-ペンタナールに付加させ、2級アルコール 9 とする (h)。この2級アルコールは、まずジクロロメタン中ホスゲンとピリジン、次いでエタノールを作用させることにより炭酸エステル 10 として保護する (i)。11 へのアシロイン基の導入はタキソールへと導かれるエナンチオマーを得るために立体選択的に行うが、LDA でエノラートを生成させ、これを (+)-カンファースルホニルオキサジリジンで酸化することにより達成する (j)。ケトン基を Red-Al で還元してアルコールとし、塩基で後処理を行うと炭酸エステルの転移とエタノールの脱離が起こり、環状炭酸エステル 12 が得られる (k)。
シクロヘキサン環であるC環の合成には、2回の C−C 結合生成が必要である(式2)。アルコール 12 はスワン酸化でケトン 13 に変換する (a)。この段階での最初の C−C 結合生成は、リチウムテトラメチルピペリジドによる炭酸エステルの α-ヒドロキシエステル 14 へのチャン酸化である (b)。生成したヒドロキシ基はヨウ化サマリウム(II) で還元してエノール 15 とし (c)、酸性のシリカゲルカラム上での後処理によりケトン 16 を得る (d)。この化合物はシス体とトランス体の混合物として得られるが、不要なトランス異性体(縮環したB環とラクトンC環が船型-船形配座にある)は塩基処理と酸性条件での後処理によりエノラートに戻して再利用することにより、シス体へと変換できる。リチウムテトラメチルピペリジドと (+)-カンファースルホニルオキサジリジンによる α-ケトヒドロキシ基の追加(アシロイン 17 の生成)は、ホルトン法における第2のスルホニルオキサジリジンによるエノラート酸化であるが、C環上の C3 炭素上の水素のほうがより酸性であるにもかかわらず、選択的にA環上の C1 位で起こる (e)。ケトン基を Red-Al でヒドロキシ基に還元して 18 を得る (f)。
ジオール 18 はホスゲンを用いて炭酸エステル 19 として保護する(式3、a)。次に、末端アルケンをメタノール中水素化ナトリウムの存在下でオゾン分解し、メチルエステル 20 に変換する (b)。