吸収促進薬
最も古い報告としては1961年のNature誌でEDTAによるヘパリンの粘膜吸収促進の報告が知られている。この報告が粘膜上皮バリア制御による吸収促進の概念実証を初めて検証したものとされている。当時はタイトジャンクションも同定されておらずEDTAの吸収促進機構は未解明であった。1963年にタイトジャンクションが同定され、その4年後にはタイトジャンクションシール開口により薬物の粘膜吸収促進の概念が提唱された。
1982年にタイトジャンクションの脂質ミセル説が提唱され、これらの報告を受けて界面活性剤、中鎖脂肪酸などの吸収促進薬の開発が加速した。カルシウムイオンキレートに作用するEDTA、細胞膜に作用するサーファクタント、ホスホリパーゼCの活性化を起こすカプリン酸ナトリウムがこの頃によく研究された。これらの吸収促進薬を添加すると通常は0.5~1.0nmのタイトジャンクションが10nm以上開口し70kDaのデキストラン(6.6nm)も通過した。抗体も角度によっては通過可能であった。これがバイスタンダー効果によって薬以外の生体外異物も吸収されてしまう吸収促進薬特有のリスクになっている。その後タイトジャンクションの構成分子がオクルディン、クローディン、トリセルリン、アンギュリンなどが明らかになった。タイトジャンクション構成分子のトランス相互作用を阻害する物質が吸収促進薬として利用可能と考えられた。C-CPEやangubindin-1など細菌毒素断片が利用された。細菌毒素断片は細菌由来であり、さらに20~40kDaと大きく高い抗原性をもっている。
臨床応用するにはヒトに頻回投与可能な低分子へのモダリティ変換が必要と考えられている。