国道408号
下妻市に入ると、再び4車線区間になる。それに伴い、ロードサイド店も次第に増えてくる。国道294号との高木川西交差点で国道294号(常総バイパス)と重複する。国道294号と重複するようになると、鬼怒川の東側を沿いながら広大な田園風景の中を走る道路に変わり、暫定2車線(一部4車線)かつほぼ直線の道路の状況がしばらく続き、筑西市へ向け北進する。途中、右手に道の駅しもつまがある。
千葉県成田市や茨城県つくば市の国際都市を結ぶ重要な路線となっている。1982年に(昭和57年)に、研究学園都市として整備されることに決定した筑波地区と、国際空港を持つ成田市とを結ぶ路線として国道指定を受けた。
1993年(平成5年)に栃木県宇都宮市方面(終点は塩谷郡高根沢町に入る)への延伸が決定した。真岡市内では、全国的に珍しい時速80 km/h制限のバイパスが開通している。沿線では数字を取って「ヨンマルハチ」などと呼ばれている。
2012年(平成24年)3月14日の正午より真岡市下籠谷の井頭公園南陸橋南 - 同市亀山の亀山和田橋南までのバイパス区間を最高速度規制を時速80 km/hに引き上げた(2012年(平成24年)3月5日栃木県警察交通規制課が発表)。時速80 km/h規制の一般道路(道路交通法上の高速道路以外の道路)は国道119号宇都宮北道路に続き全国2例目で、同所と同様に荒天時は道路状況によって、規制速度を変更できるようになっている。