Wntシグナル経路
古典的Wnt経路(Wnt/β-カテニン経路)では、細胞質にβ-カテニンが蓄積する。最終的にはβ-カテニンは核に移行し、TCF/LEFファミリーに属する転写因子のコアクチベーターとして機能する。Wntが存在しない場合には、β-カテニンは分解複合体(destruction complex)によって分解されるため、細胞質に蓄積することはない。この分解複合体は、Axin、APC、PP2A、GSK3、CK1αなどから構成される。この複合体はβ-カテニンをユビキチン化の標的とすることで分解を誘導し、その後β-カテニンはプロテアソームへ送られて分解される。WntがFzとLPR5/6に結合すると、分解複合体の細胞膜移行が引き起こされ、分解複合体の機能は停止する。その結果、β-カテニンは蓄積して核に局在し、TCF/LEF転写因子とともに遺伝子転写を介した細胞応答を誘導する。
Wntシグナルは、その発見時からがんと関連付けられている。Wnt1が発見された際には、乳がんのマウスモデルのがん原遺伝子として同定された。Wnt1がWgのホモログであることは胚発生へ関与していることを示しており、胚発生の過程では迅速な細胞分裂と遊走が要求される。こうした過程の調節異常は、過剰な細胞増殖によって腫瘍の形成を引き起こす場合がある。
古典的Wnt経路の活性は、良性や悪性の乳房腫瘍の発生に関与している。腫瘍の化学耐性におけるWnt経路の役割はよく記載されており、またがん幹細胞集団の維持における役割も知られている。古典的Wnt経路の異常は核や細胞質のβ-カテニンレベルの上昇によって明らかにすることができ、免疫染色やウエスタンブロッティングによって検出することができる。β-カテニンの発現の増加は、乳がん患者の予後の悪さと相関している。β-カテニンの蓄積はβ-カテニンの変異やβ-カテニン分解複合体の欠乏などによって引き起こされる可能性があるが、APCの天然変性領域の変異、Wntリガンドの過剰発現、阻害因子の喪失や調節経路(Wnt/カルシウム経路など)の活性の低下が高頻度でみられる。WntはEMTに関与しているため、乳がんは転移する場合がある。Basal-like型乳がんの肺への転移に関する研究からは、Wnt/β-カテニンシグナルの抑制によってEMTを防ぎ、転移を阻害できることが示されている。