細川尚春
しかしその後、京兆家の実権を握った高国とは対立する。永正8年(1511年)、細川澄元が高国に対して和泉国で挙兵(深井城の合戦)すると、それに呼応して淡路で挙兵し、摂津国に侵攻したが(芦屋河原の合戦)敗れて淡路に撤退する。その後、情勢不利となった尚春は高国に降伏したが、足利義稙と細川高国は阿波守護を尚春の嫡男・彦四郎に与える条件で自派に取り込むことに成功した。しかし、そのことが細川成之・之持を相次いで失った細川讃州家を敵に回すことになる。永正14年(1517年)9月に三好之長の淡路侵攻の際には敗れて和泉・堺に逃亡する。永正16年(1519年)5月11日、尚春は阿波国において之長によって殺害される。その後、嫡男の彦四郎は等持院の戦いで之長追討に功績を上げているため彼が家督を継いだ可能性があるが、淡路は細川讃州家や三好氏の支配下に置かれることになり、守護としての同家は事実上断絶した。