カリブ海
さらにコロンビア共和国領だったパナマ地方に太平洋と大西洋を結ぶ運河を掘ることを計画し、これをコロンビアが拒否するとパナマ地方の独立運動を支援し、1903年にパナマが独立するとパナマ運河条約を結んで運河地帯をアメリカの租借地とした。
1914年にパナマ運河が開通すると、カリブ海は両大洋を結ぶ主要航路が通るようになり、交通の要衝としての重要性は以前に比べて大幅に増した。アメリカはこの運河の安全を保障するためにますますカリブ海域に深く干渉するようになり、1915年にはハイチを、1916年にはドミニカ共和国を占領してイスパニョーラ島全島を軍政下においた。この占領は1924年にドミニカ共和国で選挙が行われアメリカ軍が撤退し、1934年にはハイチからも同じく撤退するまで続いた。こうした一連のアメリカのカリブ海域における軍事介入は、上記のバナナ共和国群への介入であることからバナナ戦争とも呼ばれ、1980年代末まで沿岸各地で繰り広げられた。
20世紀を通じてカリブ海域はアメリカ合衆国の裏庭的な地域であったが、やがてキューバにおいて1959年にキューバ革命が起き、フルヘンシオ・バティスタ政権が倒されると、フィデル・カストロ率いる革命政権とアメリカの関係は徐々に悪化し、1961年のピッグス湾事件において両国関係は完全に決裂。キューバはソヴィエト連邦へと接近し、同国のミサイル基地の受け入れを決定。これによりカリブ海域は一気に東西冷戦の主戦場の一つとなり、翌1962年にはこの基地への核ミサイル配備をめぐってキューバ危機が勃発した。この危機はソ連の撤退によって終息したものの、キューバとアメリカの対立関係は続き、地域の軍事的緊張は残った。
このころはカリブ海沿岸地域は経済的にはイギリスの覇権が確立していたが、アメリカが米墨戦争によって太平洋岸にいたる広大な領域を獲得し、その領域内にある太平洋岸のカリフォルニアで1849年に金が発見されてゴールドラッシュが起きると、アメリカの東西を最も早く安全につなぐルートとしてカリブ海およびパナマ地峡はがぜん注目を浴びることとなった。1855年にはアメリカ資本によってパナマ地峡鉄道が建設され、アメリカ東海岸と西海岸、さらには大西洋と太平洋をつなぐ最短ルートの一部としてカリブ海は再び重要性を増した。19世紀末には、アメリカのユナイテッド・フルーツ社などが未開発だった中央アメリカのカリブ海沿岸を開発し、広大なバナナ農園を次々と建設した。これらのプランテーションによってバナナは中央アメリカ諸国の主要輸出品となったものの、直接カリブ海沿岸の港から出荷するため中央アメリカ諸国の経済中心である太平洋岸の高地を介せず、また農園の独立性も高かったため、バナナ農園群は飛地経済を形成し、国内の相対的な経済成長にはあまり貢献しなかった。それでも、ホンジュラスのサンペドロスーラやラ・セイバのように、このバナナ農園開発によって周辺経済が成長し都市に成長するところも現れた。また、これらの農園の所有者であるユナイテッド・フルーツ社などの大企業は中央アメリカ諸国政府に対し大きな影響力を持つようになり、しばしば諸国の内政にまで介入するようになった。とくに影響力の強かったホンジュラスやグアテマラなどは、バナナ共和国と呼ばれる半従属的な状況におかれることとなった。
1898年には米西戦争が起き、勝利したアメリカはスペインからプエルトリコを獲得、キューバを保護国とした。
カリブ海域には、ヨーロッパ人の到達以前、3つの民族グループが居住していた。キューバ西部からイスパニョーラ島南西部にかけては漁労民族であるシボニー人が、大アンティル諸島には農耕民族であるアラワク人(タイノ人)が、小アンティル諸島には農耕漁労民であるカリブ人が暮らしていた。カリブ人はカヌーでしばしばアラワク人を襲撃していた。カリブ海東端のユカタン半島にはマヤ人たちが非常に高度なマヤ文明を築いていた。この文明は海とはそれほど深いつながりがなかったが、時代が下るに従い海上交易は重要性を増していき、スペイン人が到達したころにはマヤ人はカリブ東端に交易都市トゥルムを構え、カリブ海域と交易を行っていた。