TGF-β
この複合体は細胞核へ移行し、アポトーシスを開始するMAPK8(英語版)経路に関与するものなど、さまざまな遺伝子に対して転写因子として機能する。Smad経路はフィードバック阻害によって調節されている。SMAD6(英語版)とSMAD7(英語版)はI型受容体を遮断する可能性がある。また、SMAD3経路を介したTGF-β依存的シグナル伝達は後節で述べるTGF-βの阻害的機能の多くを担っていることが多くの証拠から示されており、発がんへの関与も示唆されている。
SmadはTGF-βによって調節される唯一のシグナル伝達経路ではない。非Smadシグナル伝達も並行して開始され、最終的にはSmadと協調的に機能するか、他の主要なシグナル伝達経路とクロストークする。中でも、ERK1/2、JNK、p38 MAPKを含むMAPKファミリーはTGF-βシグナル伝達に重要な役割を果たす。ERK1/2は上皮成長因子などの細胞分裂促進刺激によって誘導されるRaf-Ras-MEK1/2経路を介して活性化されるのに対し、JNKとp38 MAPKはストレス刺激によって活性化されたTAK1(TGFβ-activated kinase 1)によって活性化されたMAPKキナーゼによって活性化される。
哺乳類のTGF-βは3つの主要なタイプが存在する。
TGF-β1(英語版) – TGFB1
TGF-β2(英語版) – TGFB2
TGF-β3(英語版) – TGFB3
鳥類では4番目のメンバーであるTGFB4、カエルでは5番目のメンバーであるTGFB5が同定されている。
TGF-βの各アイソフォームのペプチド構造は高度に類似している。これらはすべて大きなタンパク質前駆体としてコードされており、TGF-β1は390アミノ酸、TGF-β2とTGF-β3は412アミノ酸からなる前駆体として産生される。これらの前駆体は、細胞からの分泌に必要な20–30アミノ酸のN末端シグナルペプチド、LAP(latency associated peptide)と呼ばれるプロ領域、タンパク質分解によるプロ領域からの遊離後に成熟型TGF-β分子となる112–114アミノ酸のC末端領域から構成される。成熟型TGF-βタンパク質は二量体化し、多くの保存された構造モチーフを持つ25 kDaの活性型タンパク質となる。TGF-βにはファミリー内で保存された9つのシステイン残基が存在する。そのうち8つはタンパク質内でジスルフィド結合を形成し、TGF-βスーパーファミリーに特徴的なシステインノット(英語版)構造を形成する。9番目のシステインは他のTGF-β分子とジスルフィド結合を形成し、二量体を形成する。TGF-βの他の保存された残基の多くは、疎水的相互作用によって二次構造を形成すると考えられている。5番目と6番目の保存されたシステインの間の領域はTGF-βタンパク質で最も多様性の高い領域であり、タンパク質表面に露出して受容体への結合とTGF-βの特異性に関与していると考えられている。