毛利元就
翌永正14年(1517年)、興元の死による毛利家の異変を知った元繁は反撃を開始し、秋になると挙兵、有田城を攻める。5000を超える兵で進軍する武田軍は有田城を包囲、一気に攻略を狙う。有田城の救援のため、元就は吉川元経や高橋弘厚と共に挙兵する。そして10月22日、有田城下において、佐東銀山城主・武田元繁と激突、大勝利を収めてこれを討ち取った(有田中井手の戦い)これが元就の初陣である。武田勢は熊谷元直も戦死し敗走した。元就の存在が初めて京都の大内義興に知られたのはこのときであり、義興から「多治比のこと神妙」という感状を与えられたと、元就自身が記している。この合戦をきっかけに元就の名声が全国に広まっていく。 この戦いにより安芸武田氏は衰退を始め、逆に毛利家の躍進が始まっていく。
この戦いの後、武田氏と結ぶ尼子経久の攻勢が激化していくも、永正15年(1518年)に、経久の嫡男尼子政久が反乱の鎮圧時に討ち死にしたため、尼子の勢いも一旦は衰える。その後大内義興が管領代を辞して帰国するが、尼子氏は再度勢力を盛り返して毛利など大内派の国衆を執拗に攻撃する。
毛利元就(1997年 NHK大河ドラマ 元就役:岩渕幸弘→森田剛→中村橋之助)
吉田郡山城の戦いで勝利した顛末を記した戦況報告書『毛利元就郡山籠城日記』を宍戸元源の書状とともに、幕府の木沢長政のもとに持参させ、足利義晴や管領の細川晴元らに披露させた。幕府では尼子氏によって追放された赤松晴政に同情していたため、尼子氏を敗走させた元就の働きに大いに感動した。細川晴元から天文10年4月2日付で元就に出された書状には、最大級の賛辞が記載されている。
大内氏の滅亡後、弘治3年(1557年)に践祚した正親町天皇に対し、即位料・御服費用として総額二千五十九貫四百文を進献し、その即位式を実現させたことにより、以後の毛利氏は更に中央との繋がりを強くすることとなる。同時期の元就の陸奥守就任、隆元の安芸守護就任、元就・隆元父子揃っての相伴衆就任、孫の輝元が将軍・足利義輝から偏諱を拝領したことなどは、全てこれら中央政界に対する工作が背景にある。また、これら政治工作の資金源となったのが石見銀山である。
さらに、尼子氏や大友氏との戦いでは、幕府の仲裁を利用して有利に事を進めている。尼子氏との戦いでは石見銀山を巡って激戦を繰り広げるが、幕府による和平調停を利用して有利な形で和睦。尼子氏が石見銀山に手を出せない状況を作り出して、その支配権を得た(雲芸和議)。また、大友氏との戦いでも幕府は毛利氏に和平を命じているが、これに対して元就は一時黙殺し、状況が有利になってからそれに応じるという機転を見せた。
弘治2年(1556年)以降、尼子氏当主・尼子晴久によって山吹城を攻略され石見銀山の支配権を失っていたが、永禄3年(1561年)12月に尼子晴久が死去する。そして尼子氏の晴久急死による動揺もあり、晴久の嫡男・尼子義久は将軍・足利義輝に和睦を願うも、この和睦を元就は一方的に破棄し、永禄5年(1562年)6月に本城常光が毛利氏へ寝返ると、出雲侵攻を開始する。
これに対して晴久の跡を継いだ尼子義久は、難攻不落の名城月山富田城(現在の島根県安来市)に籠城し、尼子十旗と呼ばれる防衛網で毛利軍を迎え撃った。しかし、永禄6年(1563年)に元就は尼子十旗の一である白鹿城を攻略した。
だが一方で、同年8月3日、当主である嫡男・隆元の不慮の死という悲運にも見舞われている。そのため、隆元の嫡子・幸鶴丸が家督を継承したが、11歳の若さであったため、元就が後見して政治・軍事を執行する二頭体制が敷かれた。
永禄8年(1565年)2月、幸鶴丸が吉田郡山城で元服し、将軍・足利義輝の諱一字を拝領して、輝元と名乗った。毛利氏の当主は代々、元就の父・弘元や兄・興元、嫡子・隆元のように守護大名配下の国人領主として元服したが、輝元は将軍より偏諱を与えられる、つまり「国家の支配者」として元服しており、元就の代において毛利氏の地位が大きく向上したことが裏付けられている。もっとも、輝元が将軍の偏諱を受けることができたのは、元就が幕府に働きかけたからであり、永禄7年12月以前から元服の準備が進められていたことが確認されている。
同年3月、元就は輝元とともに出雲へ出陣し、4月に月山富田城を包囲して兵糧攻めに持ち込む事に成功する(第二次月山富田城の戦い)。