スィッフィーンの戦い
657年5月(イスラーム暦36年12月)、アリーはイラクとヒジャーズから召集した9万の軍を率いてクーファを進発し、ティグリス川の西岸沿いに北上した。砂漠地帯を横断してイラク北部のラッカでユーフラテス川を渡り、シリア国境のスール・ルームで最初の交戦が行なわれ、イラク軍が勝利をおさめた。一方ムアーウィヤは12万のシリア軍を率いてスィッフィーンの荒野に陣を敷き、川沿いを封鎖して水の供給を確保した上でイラク軍の到着を待ち構えていた。スィッフィーンはアレッポ東方のユーフラテス川西岸に位置する。
656年、第3代正統カリフ・ウスマーンがマディーナで反対派によって暗殺された。ウスマーン殺害者らは、預言者ムハンマドの娘婿で人望厚いアリーを新たなカリフとして擁立した。しかしウスマーンの従兄弟であったシリア総督ムアーウィヤはアリーのカリフ位就任に異をとなえ、ウスマーン殺害者の糾明と処刑を求めた。アリーはウスマーン殺害に関与したわけではないとされるが、ウスマーン殺害者を処罰するための力を持たず、彼らと妥協せざるを得なかった。そのためムアーウィヤはアリー自身がウスマーン殺害に直接関わったものと判断し、ウスマーンの復讐とアリーの打倒を主張した。
9月はじめ、ムアーウィヤはアリーに使者を送って事実上の宣戦布告を行なった。アリーはシリア遠征の準備をはじめたが、その直後、かねて反アリーの態度を取っていたサハーバのタルハとズバイル、および預言者ムハンマドの寡婦アーイシャがメッカで挙兵し、第一次内乱がはじまった。アリーは南イラクのバスラ郊外でのラクダの戦い(アラビア語: موقعة الجمل mwaqah al-jamal)で彼らを破り、そのままメディナへ戻らずにクーファに入城し、ここを新たな拠点とした。
ラクダの戦いの終結後、アリーは側近ジャリール・イブン=アブドゥッラーをシリアへ派遣して講和を呼びかけた。それに対し、ムアーウィヤは智将として知られるアムル・イブン・アル=アースを起用し、彼の策によってシリア全土に流言を流して反アリーの気運を煽り、講和を拒絶した。その後ムアーウィヤは中立派のアブー・ムスリムを使者に立てて、アリーにウスマーン殺害者の引渡しを要求するが、アリーはそれを拒否し、ムアーウィヤを反乱者として激しく非難した。こうして武力衝突が避けられないものとなった。