血液脳関門
経細胞経路を用いるドラッグデリバリーシステムは血液脳関門通過性ドラッグデリバリーシステム開発の主流をなす。このグループはさらに受容体介在性トランスサイトーシス(receptor-mediated transcytosis、RMT)を介するもの、吸着介在性トランスサイトーシス(adsorptive-mediated transcytosis、AMT)を介するもの、トランスポーター介在性の輸送を介するものなどに分類することができる。
脳は広大な表面積(灰白質では180cm/g)をもつ血管内皮細胞の細胞膜によって血液と隔てられている。膜上では酸素や二酸化炭素など脂溶性の気体の効率的な交換が可能であるため、これらの気体の交換は血管の表面積と脳血流量のみに限定される。一方、マンニトールなど脂溶性の低い物質は脳血管を透過することができない。多くの物質の血液脳関門透過係数は油水分分配係数によって表される脂溶性と直接比例する。透過性と脂溶性の関係についての例としてニコチンやヘロインなど向精神薬の相対乱用性とそれらの脂溶性との相関があげられる。薬物の脂溶性が高いと脳への輸送も増加する。しかし、さらに高度な脂溶性を示す薬物は血液にほとんど溶けず、血清アルブミンと結合するため、脳への輸送は減少する。また血管内皮細胞には選択的な輸送や透過性を調節する酵素系が存在するため、脂溶性はグルコースやビンカアルカロイドなど親水性物質の透過性の正確な指標とはならない。
内皮細胞と周皮細胞は1枚の基底膜で覆われており、この1枚目の基底膜の外側にはグリア限界膜とよばれる第二の基底膜が存在する。この2枚の基底膜は構成分子が異なっているが毛細血管レベルでは2枚が融合して一続きのgliovascular membraneを形成している。後毛細血管細静脈のレベルになるとこの2枚は分離し、その間隙には脳脊髄液が灌流して血管周囲腔となる。
ZOファミリーは上皮組織のタイトジャンクションに含まれる蛋白質として同定された。細胞間結合蛋白質の裏打ち構造を担う。脳微小血管内皮細胞ではクローディンやオクルディンなどの膜蛋白質に細胞質側から結合し、C末端側を介して細胞骨格のFアクチンに結合する。ZOファミリーはZO1、ZO2、ZO3により構成されているがZO3は内皮細胞に発現していない。ZOファミリーのPDZドメインにクローディンが結合し、GUKドメインにオクルディンとトリセルリンが結合し、PDZ3ドメインにJAMファミリー結合する。ZO1とZO2をダブルノックアウトすると上皮細胞でタイトジャンクションが崩壊する。カドヘリンファミリーもZOファミリーを足場蛋白質のひとつとして活用するためZO1とZO2をダブルノックアウトするとアドヘレンスジャンクションの形成にも異常が認められる。