VHL (タンパク質)
フォン・ヒッペル・リンドウ病(VHL病)は、優性遺伝する遺伝性癌症候群の1つであり、眼、脳、脊髄、腎臓、膵臓、副腎のさまざまな悪性・良性腫瘍の素因となる。生殖細胞におけるVHL遺伝子の変異がVHL病の家族性遺伝の基礎となる。VHL病の人物は、VHLタンパク質の正常な機能が失われる、もしくは変化する変異を1つ受け継いでいる。時とともにVHLタンパク質の2つ目のコピーに孤発性変異が生じると、癌腫、特に肝臓や腎臓に影響を与える血管芽腫や腎臓(と膣の)明細胞がんが引き起こされる。
VHLは、elongin B、elongin C、cullin-2を含むタンパク質複合体の構成要素であり、E3ユビキチンリガーゼ活性を有している。この複合体は低酸素誘導因子(HIF)のユビキチン化と分解に関与している。HIFは酸素による遺伝子発現の調節に中心的な役割を果たす転写因子である。RNAポリメラーゼIIのサブユニットPOLR2G/RPB7も、このタンパク質の標的であることが報告されている。選択的スプライシングによって生じるバリアントが、VHFの異なるアイソフォームをコードすることが観察されている。その結果生じるタンパク質は 18 kDa と30 kDa の2つの形で産生され、がん抑制因子として機能する。
VHLによるユビキチン化の標的の中で最もよく研究されているのは、血管新生に関連する多数の因子の発現を誘導する転写因子HIF1A(HIF-1α)である。
ほとんどのがんは高い代謝活性を必要とする一方、構造的・機能的に不十分な血管系からしか供給が行われないため、腫瘍の成長にはHIFが必要とされる。
VHLと関連したがんの治療標的として示唆されるものの中には、VEGFのようなHIF経路の標的が含まれる。VEGF受容体の阻害剤であるソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、そして近年ではアキシチニブがFDAによって承認されている。mTOR阻害剤ラパマイシンのアナログであるエベロリムス、テムシロリムス、VEGFのモノクローナル抗体であるベバシズマブも選択肢となる。
HIFの不活性化には、鉄、2-オキソグルタル酸、酸素が必要であるため、これらの補因子の欠乏はHIFを不活性化するヒドロキシラーゼの活性を低下させると考えられている。近年の研究では、酸素存在下においてもHIFが高度に活性化している細胞において、アスコルビン酸の添加によって活性が抑えられることが示されている。そのため、ビタミンCもHIF誘導性腫瘍の治療となる可能性がある。