シクロール仮説
シクロール模型は、折り畳まれたタンパク質に当時備わっているとされた一般的な特性と一致していた。(1) 遠心分離の研究では、折り畳まれたタンパク質は水よりもかなり密度が高く(約1.4 g/mL)、したがって密に詰め込まれていることがわかっていた。リンチは、密な詰め込みは規則的な詰め込みを意味すると考えた。(2) タンパク質は大きいにもかかわらず、容易に対称性を有する結晶になるものがあり、これは会合時に対称面が調和するという考えに合致する。(3)タンパク質は金属イオンと結合するが、金属結合部位は特定の結合形状(八面体など)をしているはずなので、タンパク質全体も同様の結晶形状をしていると考えるのが妥当である。(4) 前述のように、シクロールモデルは、変性や、折り畳まれたタンパク質をプロテアーゼで切断することの難しさを、簡単な化学的説明で表していた。(5) タンパク質は、他のタンパク質を含むすべての生物学的分子の合成を担っていると考えられていた。DNAが複製の際に自身を鋳型にするというワトソン–クリック概念と類似して、固定された均一な構造は、タンパク質が合成の際に自らを鋳型にするのに有用であると、リンチは指摘した。また、糖やステロールなどの多くの生体分子が六角形の構造を持っていることを考えると、それらを合成するタンパク質も同様に六角形の構造を持っていると考えるのが妥当である。リンチは、このモデルとそれを裏付ける分子量の実験データを3つの総説にまとめた。
シクロールに関する3つ目の論文(1936年)において、リンチは、ステロイド類といった多くの「生理学的に活性な」物質が炭素原子の縮合した六角形の環から構成されており、したがって、アミノ酸側鎖を持たないシクロール分子の面と立体的に相補的かもしれない、と記した。リンチは、立体相補性が、小分子が炭素に結合するかどうかを決定する主要な因子の1つである、と提唱した。
リンチは、タンパク質が全ての生体分子の合成に必要である、と推測した。細胞がタンパク質を消化するのは極度の飢餓状態であることから、リンチは、タンパク質がなければ生命は存在できない、とさらに推測した。
そのうえ、ある酵素がタンパク質を切断するがペプチドを切断しないのに対して、別の酵素はペプチドを切断するが折り畳まれたタンパク質を切断しないことを観察されたため、タンパク質のポリペプチド性に関して疑いが生じた。試験管内でタンパク質を合成する試みは失敗に終わった。これは主にアミノ酸のキラリティが原因である(自然界に存在するタンパク質は「左手型」のアミノ酸だけから構成される)。そのため、エミール・アブデルハルデンのジケトピペラジン仮説といったタンパク質の別の化学的模型が検討された。しかしながら、どの代替模型も、なぜタンパク質の加水分解とタンパク質分解によってアミノ酸とペプチドのみが得られるかを説明できなかった。リンデルストロム=ラング(英語版)によって明白とされたように、これらのタンパク質分解のデータは、変性されたタンパク質がポリペプチドであることを示していたが、折り畳まれたタンパク質の構造に関するデータは得られていなかった。そのため、変性は折り畳まれたタンパク質をポリペプチドへと変換する化学的変化を含むこともあり得た。
タンパク質の変性(凝固と区別される)の過程はハリエット・チック(英語版)とチャールズ・マーティン(英語版) によって1910年に発見されていたが、その性質はまだ謎に包まれていた。ティム・アンソン(英語版)とアルフレッド・ミルスキー(英語版)は、変性が「可逆的な、2段階過程」(酵素による切断を含む化学反応の対象に多くの化学基がなる)であることを示していた。