セレコキシブ
セレコキシブは腹部内の癒着を予防する可能性がある。癒着は、特に腹部の手術等において多く見られる合併症であり、腸閉塞や不妊の主な原因となる。2005年には、ボストンの研究者たちがセレコキシブを投与したマウスでは手術後の癒着が「劇的に」減少したと報告したことが公表された。
パラ位のメチル化および4-エチル化によるCOX-2阻害力を考えた場合、メチル化した場合は50%阻害濃度が0.040μMでCOX-2を阻害することができるが、一方エチル化した場合では0.86μMであり、これはパラメチル置換基の阻害力が少なくとも20倍高いことを意味している(Compound 10、11を参照)。
Compound 10がセレコキシブである。COX-2の阻害にはピラゾール環の1位に4-スルファモイルフェニル基が必要であり、また、ピラゾール環5位の4-メチルフェニル基は阻害力を最大にするうえでの立体障害が低い一方、3位のトリフルオロメチルグループはより優れた選択性と阻害力を有する。セレコキシブの選択性を説明するには、薬物分子とCOX-1およびCOX-2酵素の結合差の自由エネルギーを解析しなければならない。構造の最適化は、シクロオキシゲナーゼの523番目のサイドポケット部位(COX-1ではイソロイシン、COX-2ではバリン)への結合が重要であることを見出した。この(523番目のアミノ酸の)変異は、セレコキシブ‐COX-1複合体を不安定化するようなスルホンアミド基の酸素とイソロイシンのメチル基の間の立体障害を作り出すことにより、COX-2選択性に寄与することが明らかとなった。従って、COX-2選択的阻害剤は非選択的NSAIDsよりも立体構造がかさ高いと考えるのが妥当である。
クリーブランドクリニックを中心に実施されるこの試験には、ハイリスク患者20,000例の組み入れが予定されている。セレコキシブと非選択的NSAIDsであるナプロキセンおよびイブプロフェンの比較検討が行われる。患者は全員関節炎に罹患しているため、プラセボ群を置くことは倫理的に困難である。本試験は現在進行形であり、試験の完了は2014年5月以降と計画されている。最終的には、この臨床試験がセレコックスの心血管系リスクがナプロキセンやイブプロフェンよりも高いかどうかの答えを得る一助となるであろう。
セレコキシブの心血管系リスクに関して、Trelleらは31件の無作為化大規模試験のメタアナリシスで、従来のNSAIDsと比較した。これによると、心筋梗塞、脳卒中、心血管死、死亡、APTCエンドポイントといった心血管イベント発現をセレコキシブと従来のNSAIDsと比較したところ、セレコキシブは、イブプロフェンおよびジクロフェナクに対して、相対リスクで同程度か、わずかながら優勢な成績を示した。
日本国内においては、Sakamotoらが重篤な心血管イベントの発現率をセレコキシブの国内臨床試験12試験の複合解析でみたところ、重篤な心血管イベントの発現率はセレコキシブ群で0.1%、ロキソプロフェン群で0.3%であり、有意差はなかった。その他の心血管イベントとしては、セレコキシブ群では脳血管障害で1件、血栓症が1件認められた一方、ロキソプロフェン群では心不全、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、脳出血で各1件ずつ認められ、わずかながら有意差(p<0.0442)をもってセレコキシブ群に心血管イベントの発現率が低かったことが示された。