インテグリン
インテグリン分子異常が原因で起こる疾患は、インテグリン「遺伝子ノックアウト」マウスの症状で推察できる。以下のヒトの3つの疾患は、インテグリン分子異常の常染色体劣性疾患である。
血小板無力症(Glanzmann’s thromboasthenia)・・・αIIbβ3のα鎖またはβ鎖の遺伝子変異。血小板凝集因子が先天的に欠損した病気で、血小板による一次止血が遅れ、出血が止まりにくく、長くなる。
白血球接着不全症-I型(Leukocyte adhesion deficiency typeI、LAD-I、別名、アンカー病 Anchor disease)・・・β2鎖の遺伝子変異(白血球接着不全症 - meddic)。好中球の接着能、遊走能、貪食能が低下し、細菌感染を受けやすくなる。
表皮水疱症(epidermolysis bullosa)の接合部型・ヘミデスモソーム型表皮水疱症・・・α6β4のα鎖またはβ鎖の遺伝子変異。皮膚や粘膜に水疱(水ぶくれ)やびらん(ただれ)ができる。日常生活での弱い外力でも簡単に水疱やびらんができる。
1985年、米国・NIH・国立がん研究所のケネス・ヤマダ研究室の長谷川孝幸・悦子夫妻は、フィブロネクチン・レセプタータンパク質を単離する目的で、JG22の改良型JG22Eを不溶性の担体に固定し、抗体(JG22E)・アフィニティークロマトグラフィーを試みた。この抗体を固定したカラムに、ニワトリ13日目胚組織から調製した細胞膜成分を、界面活性剤・オクチルグルコシドで可溶化し、カラムに通し、JG22Eに特異的に結合するフィブロネクチン・レセプタータンパク質を単離した。還元剤なしのSDS電気泳動で140 kDaの1本のバンド、還元剤入りだと、155 kDa、135 kDa、120 kDaの3本のバンドになった。同年、米国のホルビッツ(Horwitz AF)も同じようなフィブロネクチン・レセプタータンパク質を発見した。
翌1986年、リチャード・ハインズは、ホルビッツの単離したフィブロネクチン・レセプター]タンパク質のcDNAクローニングに成功し、塩基配列を決定した。塩基配列に基づくアミノ酸配列から、フィブロネクチン・レセプタータンパク質は、細胞外でフィブロネクチンと結合し、細胞内でアクチンマイクロフィラメントと結合する細胞膜貫通タンパク質であるとされた。ハインズは、細胞外と細胞内を「統合する」(英語で「integrate」)機能に因み、フィブロネクチン・レセプタータンパク質を「インテグリン(integrin)」と命名した。
(この節の出典)
特定のインテグリン遺伝子を人為的に欠損(ノックアウト)させたマウスを作り、そのマウスの症状を以下の表に示した。表に示すように、インテグリン遺伝子をノックアウトしても、致死でない場合が多い。生体内で機能していないのではなく、他の接着分子が代用するためと考えられている 。
表の「致死・繁殖能」欄の略号は、「E:発生途中の死亡と死亡日、P:誕生前後に死亡、V:生存、F:繁殖能あり」を示す。
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その後、別の領域で研究されていたタンパク質のcDNA塩基配列が決定され、インテグリンと類似していることから、インテグリン・ファミリーが形成されていった。
細胞接着分子のレセプターのインテグリンを含めると、脊椎動物のインテグリンは4つの異なる研究領域で発見された。さらに、無脊椎動物にもインテグリンが発見され、合わせて、5つの領域で、インテグリン・スーパーファミリーが形成されていった。このように広範な領域でインテグリンが発見されたということは、インテグリンの生物学的機能・医学的重要性が、それだけ広範だということである。
1種類目のインテグリンファミリーは、最初に述べた細胞接着分子のレセプター群である。最初に発見されたフィブロネクチン・レセプタータンパク質と同じ1985年、同じエルキ・ルースラーティ研究室が、分子量125 kDaと115 kDaのビトロネクチン・レセプタータンパク質を単離した。翌1986年、ルースラーティ研究室の鈴木信太郎が、ビトロネクチン・レセプタータンパク質のcDNA塩基配列を解明すると、驚いたことに、フィブロネクチン・レセプタータンパク質の塩基配列とよく似ていた。つまり、インテグリンはファミリーを形成していたのである。