カンビュセス2世
一方ペルシアでは、カンビュセス2世の兄弟スメルディス(バルディア)が謀反を起こしてアジア全域で王としての承認を受けていた。しかし、まもなくスメルディスはダレイオス1世に殺害され、ダレイオスは自身が王位継承権を主張した。ダレイオスによれば、謀反人は実は本物のスメルディスではなくガウマタという名のマギであり、本物のスメルディスは3年ほど前に殺害されていたとのことである。
カンビュセスはこの反乱を鎮圧するため進軍を試みたが、成功する可能性がほとんどないことを自覚するに及び、自らの手による死を選んだ(紀元前522年3月)。これは当時カンビュセスの槍持ちであったダレイオスによる記述であり、カンビュセスの死は事故によるものであったとするヘロドトスやクテーシアスによる伝承よりも広く受け入れられている。ただし、実はダレイオス本人が帝位に就くための下準備としてカンビュセスを暗殺したのではないかという推測もされてはいる。ヘロドトス(第3巻64)によれば、カンビュセスはシリアのエクバタナ(現在のイランハマダーン州)で没した。フラウィウス・ヨセフスはダマスカス、クテーシアスはバビロンとしているが、いずれも事実である可能性はない。
カンビュセスはパサルガダエに埋葬され、2006年にその墓所の遺跡が発見された。
エジプトに続き、カンビュセスはクシュ(ナパタ(英語版)およびメロエに栄えた王国、現在のスーダンに位置した)の征服を試みた。しかし、カンビュセスの軍隊は砂漠を横断することができず、深刻な敗北を喫して帰還を余儀なくされた。ナパタの碑文(ベルリン博物館所蔵)では、ヌビアの王ナスタセンがケンバスデン(すなわちカンビュセス2世)の軍を打ち破り、その軍船すべてを奪取したと語られている。スィーワ・オアシスへの再度の遠征もまた失敗に終わり、カルタゴ攻略計画もフェニキア人が自分たちの親族に対する軍事作戦を拒否したために頓挫した。