IRS1
シグナル伝達のアダプタータンパク質であるIRS1はさまざまなシグナル伝達カスケードを統合することができ、そこからがんの進行における役割が示唆される。IRS1は、大腸がん、肺がん、前立腺がん、乳がんを含むさまざまなタイプのがんに関与していることが知られている。IRS1はインスリン受容体、IGF-1受容体や他のサイトカイン受容体からのシグナルを統合する。β-カテニンによって誘導された細胞ではIRS1のレベルが上昇しており、TCF/LEF-β-カテニン複合体が直接IRS1を調節するという証拠がいくつか存在する。IRS1は、APC(Adenomatous polyposis coli)に変異を持つ細胞で腫瘍表現型の維持に必要であり、β-カテニンが異所性発現している細胞の形質転換にも必要である。IRS1のドミナントネガティブ(優性阻害)型の変異体はがん抑制因子として機能し、一方IRS1の異所性発現は腫瘍形成性の形質転換を促進する。IRS1は大腸がんにおいて、β-カテニン、c-Myc、インスリン受容体β鎖、IGF-1受容体とともにレベルが上昇している。IRS1は大腸がんの肝臓への転移を促進する。クリプトの幹細胞のアポトーシスの低下は結腸がんのリスクと関連している。Apcの遺伝子に変異を持つApc(min/+)マウスでは、IRS1の発現低下によってクリプトでの放射線誘導性アポトーシスが増加する。
前立腺がん細胞株であるLNCaP(英語版)は、IRS1が細胞内で異所性発現しているとき、IGF-1非依存的機構によって細胞接着を増加させ、細胞の移動性を低下させる。これらの効果はPI3Kに媒介される。PI3KによるIRS1タンパク質のセリン612番残基の非典型的なリン酸化は、LNCaPにおけるAkt/PKB経路の過剰な活性化によるものである。リン酸化されたIRS1はインテグリンα5β1と相互作用し、IGF-1依存的機構に対抗して細胞の移動性を低下させる。LNCaP細胞におけるIRS1の発現欠損とPTENの変異は転移を促進する。前立腺がんへのIRS1の関与についての生体外での研究は曖昧な結果を示している。骨転移した前立腺がんの骨髄生検では、12件のうち3件でIGF-1受容体とIRS1のダウンレギュレーション、PTENの大きな減少がみられたが、大部分の腫瘍では転移性への進行の間もIRS1とIGF-1受容体を発現し続けていた。
IRS1は乳がんの進行と転移にも機能的役割を担っている。上皮乳がん細胞MCF-7におけるPTENの過剰発現は、MAPK経路を阻害することで細胞成長を阻害する。IRS1/Grb-2/Sos経路を介したERKのリン酸化はPTENのホスファターゼ活性によって阻害され、PTENはMAPK活性化非依存的にIRS1へ影響を与えることなない。