国道269号
薩摩半島側の指宿市を起点とし、同市山川港から大隅半島側の肝属郡南大隅町(旧肝属郡佐多町)伊座敷港の間の海上区間を経て、肝属郡南大隅町から宮崎県へ向けて北上する。
肝属郡南大隅町から鹿屋市高須町までは鹿児島湾(錦江湾)沿いを北上。鹿屋市高須町からは大隅半島の内陸部に入り鹿屋市街を横断する。鹿屋市寿からは北東(曽於市岩川・都城方面)へ向かい、都城市で国道10号と合流する。
都城市街から再び単独区間となり、峠(青井岳)越えを経て宮崎市街地で国道10号に合流し終点となる。青井岳越えの区間はかつてはいわゆる酷道の状態であった が、1984年に拡幅が完了し現在では国道10号に代わる都城 - 宮崎間の主要路線しての役割を担っている。かつては宮崎市清武町加納から東進し宮崎市源藤町で国道220号(宮崎南バイパス)へ合流するルートであったが、交通量が多く渋滞が頻発していたことから、対応策として国道10号へ合流するバイパス道路(加納バイパス・天満バイパス)が2008年7月29日に完成した。
宮崎県内の一部区間は『青井岳渓谷ライン』の愛称があり、観光ルート『ひむか神話街道』の路線として指定されている。
1963年(昭和38年)4月1日 - 二級国道269号指宿宮崎線(鹿児島県指宿市 - 宮崎県宮崎市)として指定。
1965年(昭和40年)4月1日 - 一般国道269号となる。県道としては鹿児島県側は同年12月1日に鹿児島県告示1213号の3により、宮崎県側は同年7月16日に宮崎県告示第613号により廃止される。
1984年(昭和59年) - 青井岳越え区間(山之口町内)の改良が完了。
2006年(平成18年) 3月27日 - 天満バイパスが全線開通。 3月29日 - 西原バイパスが全線開通。
2007年(平成19年)12月17日 - 梅谷バイパスが全線開通。
2008年(平成20年)7月29日 - 加納バイパスが全線開通
2016年(平成28年)3月28日 - 加納バイパス・天満バイパス開通後の旧道(宮崎市清武町加納 - 宮崎市源藤交差点間の約2.8キロメートル)が、国道269号から指定解除される。旧道は県道27号宮崎北郷線および宮崎市道となる。
高須バイパスは、鹿屋市高須の交通渋滞を緩和するために建設されたバイパス道路。当区間の幅員は7 - 8メートル程度で、特に集落内は5.2メートルと狭く渋滞や交通事故が多発していた。1983年6月27日に着工し1988年7月に開通した。総延長は1,960メートル、幅員は11メートル、総工費は10億500万円。
交差する道路
鹿児島県道68号鹿屋吾平佐多線
鹿児島県道545号永吉高須線
梅谷バイパスは、宮崎市田野町中心部の交通渋滞を緩和するために建設されたバイパス道路。幅員は15メートル。1988年度から整備を進め、1998年3月に一部区間が先行開通。2007年12月17日に全線開通した。総工費は約74億円。
交差する道路
宮崎県道343号鰐塚山田野停車場線
宮崎県道28号日南高岡線
国道226号・国道448号・鹿児島県道240号指宿停車場線(指宿市高之原・十二町交差点)
国道226号・鹿児島県道238号下里湊宮ケ浜線(指宿市十二町・国立病院前交差点)
鹿児島県道68号鹿屋吾平佐多線(肝属郡南大隅町佐多伊座敷) - この県道68号は鹿屋市北田町・佐多岬方面へ向かう路線である。
鹿児島県道563号辺塚根占線(肝属郡南大隅町根占川南・南大隅町川南交差点) - 旧根占町から錦江町田代へ向かう路線。
鹿児島県道562号池田根占線(肝属郡南大隅町根占川北・南大隅町川北交差点) - 錦江町池田へ向かう路線。
鹿児島県道565号根占港線(肝属郡南大隅町根占川北・南大隅町川北交差点) - 錦江町池田へ向かう路線。
国道448号(肝属郡錦江町城元・栄町交差点)
鹿児島県道561号神之川内之浦線(肝属郡錦江町神川) - 神川大滝方面へ向かう路線。
鹿児島県道73号鹿屋高山串良線(鹿屋市浜田・浜田交差点)
鹿児島県道68号鹿屋吾平佐多線(鹿屋市高須町) - この県道68号は鹿屋市古江町で国道220号へ接続する路線である。
鹿児島県道545号永吉高須線(鹿屋市高須町) - 高須方面・県道73号方面へ向かう路線。
鹿児島県道550号鹿屋環状線(鹿屋市野里町) - 南側は大姶良町・吾平町方面へ、北側は野里町・上野町方面へ向かう。
西原バイパス(鹿屋市今坂町) - 県道550号を経由して国道220号へ接続する。
鹿児島県道550号鹿屋環状線(鹿屋市今坂町・慰霊塔前交差点)
鹿児島県道68号鹿屋吾平佐多線、国道504号(鹿屋市北田町・北田交差点) - この県道68号は南大隅町へ向かう路線である。