享禄・天文の乱
こうした一連の改革は一向一揆の活動を抑制し、幕府や各地の大名、他宗派との共存を目的とするものでこれまでの政策の大転換ともいえるものであった。
当然一連の改革に対する末寺・門徒の一部の反発もあった。永正15年、朝倉氏によって越前を追放されて加賀に逃れていた本覚寺蓮恵が「三法令」の戦争の禁止によって越前への帰還が困難になると本泉寺蓮悟に苦情を申し立てて相論となったところ、蓮悟の上申で破門処分となり、続いて蓮淳が先に実如が退避した堅田本福寺の明宗に不正ありと上申して破門処分となった(ただし、蓮淳の場合には、別の意図により起こしたもので実際には本福寺は冤罪であったとされている(詳細は後述))。両寺院ともすぐに許されたものの、本福寺の先代明顕は先の実如の件のみならず、蓮如が延暦寺によって京都を追われた際にもこれを匿い、本覚寺の先代蓮光はその蓮如のために吉崎御坊を建立してこれを迎え入れた人物であり、この2人の功績なくして今日の本願寺は存在し得なかった。その息子達でさえも容赦なく破門した法主・連枝の権力に信徒は震え上がったという。
だが、永正18年(1521年)に円如が死去、4年後の大永5年(1525年)には実如も死去してしまう。遺された円如の遺児証如(永正13年(1516年)生まれ、実如死去時10歳)の将来を危惧した実如は蓮淳・蓮悟・実円(三河本宗寺、実如の4男で現存していた唯一の男子)・蓮慶(蓮綱の嫡子)・顕誓(蓮誉の嫡子)の5人に証如への忠誠と親鸞以来の教義の擁護、既存の政治・宗教勢力との共存を遺言した。そして、特に証如の外祖父であり、5人中唯一の畿内在住であった蓮淳にはその後見と養護を託した。
大坂御坊を「大坂本願寺」と改めて、新たな根拠地とした証如は、蓮淳に代わって門徒達を指揮していた下間頼秀・頼盛兄弟に防戦を命じたが、12月には味方だった摂津国衆がすべて晴元方に寝返ってしまい、それらに富田教行寺を攻め落とされ、続いて本願寺もまた細川・六角・法華一揆連合軍に包囲された。しかし翌天文2年(1533年)に入ると挽回し、2月10日に晴元がいた堺を陥落させ、晴元を淡路へ追いやった。また、細川高国の弟・晴国や三好元長派であった波多野元清ら晴元に恨みを抱く勢力と連携し、一時包囲を解くことに成功する。
だが、それは逆に第12代将軍足利義晴から、本願寺討伐令という大義名分を晴元へ与えるだけに終わった。3月に摂津伊丹城を包囲した一向一揆は、3月29日に法華一揆を率いた木沢長政に打ち破られると、4月7日に淡路から戻った晴元の摂津池田城への入城で巻き返されてしまった。一進一退を続けた戦況だったが、6月18日に山城で晴元の武将薬師寺国長が細川晴国によって討ち取られたことで、晴元は本願寺との和睦を考え、次いで双方に和睦の気運が高まったところで、6月20日に三好元長の遺児千熊丸(後の三好長慶)を仲介者として和睦した。
詳細については山科本願寺の戦いも参照。
三好元長の排除を狙っただけが、思いもよらぬ悪影響を招いた結果に驚いた細川晴元は室町幕府管領の立場から、本願寺との決別と一向一揆鎮圧を決意する。一方、晴元の変心を知った蓮淳もそれまでの一向一揆の行動を事実上追認して細川晴元攻撃を命じ、全面対決に至った。
そこでまず晴元の命令に木沢長政が従い、更に晴元の臣茨木長隆の画策により、一向一揆に対抗する形で京都と山城の法華宗徒から編成された法華一揆が同年7月28日に柳本賢治の家臣であった山村正次に率いられて蜂起した。そこへ晴元の縁戚でもあり、本願寺を嫌う近江守護六角定頼までもが呼応した。
天文に改元後の翌月、8月2日と5日には、一揆は晴元がいる堺北庄に攻め寄せたが、木沢軍がこれを撃退している。
8月7日、京都に集結した法華一揆は京都にある本願寺教団の寺院を次々に攻撃する。8月8日、細川軍も堺から出撃して大坂御坊を攻撃し、迎え撃った一揆を撃破している。
12日には六角軍と連合して蓮淳のいる大津の顕証寺を攻め落とし、16日と17日は東山で一向一揆と合戦を行っている。続いて23日には、証如のいる山科本願寺を3万の大軍で包囲して、翌日24日に水落から寺内に攻め込んで山科本願寺は落ちた。
なお肝腎の蓮淳は顕証寺陥落の際に、もう一つの拠点であった伊勢長島願証寺へと逃走して、息子実恵の元に潜伏した。ちなみに前述の本福寺の3度目の破門が行われたのはこの最中であった。頼みとする蓮淳とはぐれて山科本願寺へ退避していた証如は、大叔父・実従(蓮如の末子)とともに親鸞聖人御影や寺宝ともども大坂御坊へ退却し、辛うじて死地を脱している。