逆転写酵素阻害剤
ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤(NARTIsまたはNRTIs)は、最初に実用化された最初のクラスの抗レトロウイルス薬を構成する。ウイルスDNAに組み込むには、NRTIsを3つのリン酸基をデオキシリボース部分に付加して細胞内で活性化し、NRTI三リン酸を形成する必要があり。このリン酸化ステップは、細胞キナーゼ酵素によって実行される。
ジドブジン(商品名レトロビル)は、AZT、ZDV、およびアジドチミジンとも呼ばれ、HIVの治療のためにFDAによって承認された最初の抗レトロウイルス薬。
ジダノシン(Didanosine、商品名Videx, Videx EC)はddIとも呼ばれ、2番目にFDAに承認された抗レトロウイルス薬だった。アデノシンアナログ。
ザルシタビン(Zalcitabine、商品名Hivid)はddCおよびジデオキシシチジンとも呼ばれ、製造業者によって中止された。
NNRTIsは、ポリメラーゼの活性部位には結合しないが、p66サブドメインの活性部位近くの保存性の低いポケットに結合する。それらの結合は、逆転写酵素の立体構造変化をもたらし、DNAに結合する残基の位置をゆがめ、重合を阻害する。NNRTIsに応答した突然変異は、このポケットへの薬物の結合を減少させる。エファビレンツ(EFV)およびネビラピン(NVP)を含むレジメンでの治療は、通常、L100I、Y181C / I、K103N、V106A / M、V108I、Y188C / H / LおよびG190A / S変異をもたらす 。NNRTIs耐性には3つの主要なメカニズムがある。最初のNRTI変異では、阻害剤とNNRTI結合ポケット間の特定の接触が破壊されます。この例は、ポケットの入り口にあるK103NおよびK101Eであり 、薬物の入り口/結合をブロックする。2番目のメカニズムは、ポケット内部の重要な相互作用の中断である。たとえば、Y181CおよびY188Lは、NNRTI結合に関与する重要な芳香環の損失をもたらす 。3番目のタイプの変異は、全体的な立体構造またはNNRTI結合ポケットのサイズの変化をもたらす。例はG190Eで、これは、ポケットに立体的な塊を作り、NNRTIがしっかりと結合する余地をほとんどまたはまったく残さない 。