ゲノム不安定性
一部の種では核型に高度な多様性がみられるものの、通常ある種(植物または動物)の個体の全ての細胞は一定数の染色体を持ち、その種の定義となる核型を構成している。ヒトでは、ゲノムのタンパク質コード領域内に生じるミスセンス変異は1世代あたり平均して0.35か所に過ぎない(すなわち1世代で変異が生じるタンパク質は1種類に満たない)。
安定した核型を持つ種でも、無作為なイベントによって正常な染色体数から変化することが観察される場合がある。他にも、構造的変化(染色体転座、欠失など)によって標準的な染色体組からの逸脱が生じることもある。こうしたケースでは、影響を受けた個体ではゲノム不安定性が生じている。ゲノム不安定性によって、細胞の染色体数が正常な染色体組よりも多くなったり少なくなったりする、異数性が生じることが多い。
ゲノム中には、上述したチェックポイントでの停止などのDNA合成阻害後にギャップや切断が形成されやすいホットスポットが存在する。こうした部位は脆弱部位と呼ばれ、大部分の哺乳類ゲノム中に自然に存在するとともに、DNA反復配列の伸長など、変異の結果によって生じることも稀にある。こうした稀な脆弱部位は、脆弱X症候群、筋強直性ジストロフィー、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病などの遺伝疾患を引き起こす場合があり、こうした疾患の大部分はDNA、RNAまたはタンパク質レベルでの反復の伸長を原因とする。脆弱部位は有害であるように思われるものの、酵母や細菌まで保存されている。こうした遍在的な脆弱部位はトリヌクレオチドリピート(最も一般的なのはCGG、CAG、GAA、GCNのリピート)によって特徴づけられる。トリヌクレオチドリピートはヘアピン構造を形成し、複製を困難にする。複製装置の欠陥やDNA損傷などの複製ストレス条件下では、こうした脆弱部位にDNA切断やギャップが形成される。こうした部位では、修復のために無傷な姉妹染色分体が利用される場合でも、n番目とn+1番目のリピートでは周囲のDNA情報がほぼ同じであるために確実なバックアップとはならず、コピー数の変動が生じる。例えば、16番目のCGGが姉妹染色分体の13番目のCGGにマッピングされる可能性があり(周囲のDNAはどちらも...CGGCGGCGG...であるため)、こうしたマッピングが行われると最終的なDNA配列には3コピー余分なCGGが追加されることとなる。