薬物動態学
薬物は目的により様々な経路から投与される。投与経路(route of administration)により吸収速度や分解の有無などが異なる。投与経路は大きく分けて経口投与と非経口投与に分けられる。また薬物が全身に作用することを目的とする場合は全身投与(systemic administration)といい、限局された部位のみに作用することを目的とする場合、局所投与(local administraton)という。
薬物が血管内に投与された場合、あるいは血管外に投与された場合は吸収の過程を経て、いずれの場合でも薬物は全身循環に入る。そして全身循環血中から、薬物は血管外に出て細胞外液である組織間液や細胞内液に移行する。分布(distribution)とは薬物がある部位からある部位へと移行することを言うが、一般に薬物動態では循環血中から体内の各組織への移行の過程をさす。薬物の作用は、標的組織(薬効を発揮する組織)での濃度に依存するので、組織への分布量は薬効を規定することになる。すなわち、血液中の薬物濃度がいくら高くても、実際に組織へ分布した量が少ないと薬理作用は小さくなる。一方、標的組織以外の組織への分布は有害作用を生じる要因となる。作用部位である標的組織に選択的に分布し、それ以外の組織には全く分布しない薬物があれば理想的であるが、今のところそのようなものは知られていない。薬物送達システム(drug delivery system、DDS)におけるターゲティングは分布の性質の向上を目的としたものである。 薬物の分布に大きく影響する因子の1つは血漿蛋白質への結合である。その他の薬物の分布を規定する因子には薬物の物理化学的特性、蓄積、組織血流量、毛細血管の特性、ならびに特殊輸送機構の存在などがあげられる。
投与された薬物は全身循環によって各組織に運ばれて組織内に移行する。ここで体内にどれだけの薬物が存在するかを知りたい場合、体内薬物量を実測することは難しいので通常は血漿中の薬物濃度を指標に推定することになる。そこで体内の薬物量と血漿中薬物濃度を関係づける定数として分布容積(volume of distribution)を考える。分布容積は容量(L)の単位を持ち、薬物が血漿中濃度と同じ濃度で均等に溶解していると仮定した時に薬物が分布できる体液の容量とみなすことができる。したがって分布容積は物理的な容積ではなく、血漿中濃度から想定された定数であり生理的容積と必ずしも一致しない。健康な成人(体重60-70kg)の血漿量はおよそ3L(0.05L/kg体重)、総細胞外液量は12L(0.2L/kg体重)、全体液量は約36L(0.6L/kg体重)である。血管外にほとんど分布しない薬物では薬理物は血管内にのみ分布し、その分布容積は血漿の容積にほとんど等しくなる。一方、分布した組織内の高分子に高い割合で結合するような薬物の場合、薬物が分布している体液量は同じであっても、組織内の薬物濃度は高くなりその反対に血漿中濃度は低下するため、分布容積は全体液容量よりも大きな値をとる。
薬物の器官および組織への分布は必ずしも一様ではない。特殊な器官または組織へ蓄積する場合がある。例えばある器官が薬物に対して親和性が高かったり能動輸送の機序が存在する場合には、その器官に薬物が選択的に分布する。例えば、ヨードは能動輸送により甲状腺に蓄積する。また脂溶性の薬は脂肪組織に選択的に取り込まれるため脂肪組織への蓄積は血漿蛋白質結合と並んで薬物の貯蔵庫の役割を果たす。静脈麻酔薬のチオペンタールは中枢神経に急速に移行し、薬理作用を現すが、同時に脂肪組織に取り込まれ血中濃度は急速に下がる。反復して適用すると脂肪組織への蓄積が大きくなり、脂肪組織より遊離した薬物が作用するようになる。このような現象を薬物の再分布(redistribution)という。
酵素補充療法では外来的に酵素を投与することでクッパー細胞やマクロファージにグルコセレブロシダーゼを供給する方法が考えられたが、酵素自身を単独で投与しても効果があまり認められなかった。その原因としては外来的に投与した酵素がクッパー細胞やマクロファージに到達しないことがあげられた。そこでグルコセレブロシダーゼに付加する糖鎖の末端をマンノースにすることで肝臓のクッパー細胞に高発現するマンノース受容体に認識させ、効率よく酵素を到達させることに成功した。糖鎖修飾型グルコセレブロシダーゼはイミグルセラーゼ(商品名セレザイム)として上市されている。
またエリスロポエチン(EPO)の半減期を延長するために糖鎖を増加したダルベポエチンα(商品名ネスプ)が開発されている。エリスロポエチンは3つのN-結合糖鎖と1つのO-結合糖鎖をもち、糖鎖の末端に存在するシアル酸の数を減少させると、in vitroの活性は増加するが、逆にin vitroの活性は減少することが知られていた。ダルベポエチンαはEPOの5箇所のアミノ酸残基を改変し、新たに2箇所N-結合糖鎖を付加させることにより、受容体へのEPO結合親和性は減少し、血中半減期がEPOの約3倍に延長した結果、in vivo活性が増加した。それゆえ、従来の週3回投与から週1回投与が可能となった。
血管造影などの場合や局所灌流の場合に用いられる。薬物の全身投与には用いない。