アミリン (ホルモン)
IAPPとインスリンの双方が膵臓のβ細胞で産生されるため、脂肪毒性(英語版)や糖毒性によるβ細胞の機能低下はインスリンとIAPPの双方の産生と放出に影響を与える。
インスリンとIAPPはプロモーターに共通した調節モチーフを持つため、同様の因子によって調節される。またIAPPのプロモーターは、TNF-αや脂肪酸など、インスリンには影響を与えない刺激によっても活性化される。2型糖尿病の特徴の1つは、インスリン抵抗性である。インスリンとIAPPは共に分泌されるため、2型糖尿病ではIAPP前駆体の産生も増加することになる。IAPPの調節についてはほとんど知られていないが、そのインスリンとの関係からはインスリンに影響を与える制御機構がIAPPにも影響を与えていることが示唆され、血糖値がIAPP前駆体合成の調節に重要な役割を果たしていると考えられる。
アミリン(英: amylin)または膵島アミロイドポリペプチド(英: islet amyloid polypeptide、略称: IAPP)は、37残基からなるペプチドホルモンである。アミリンは膵臓のβ細胞からインスリンとともに分泌される(インスリン:アミリン比は約100:1)。アミリンは胃の内容物排出速度を低下させて満腹感を促進することで血糖値の調節に関与し、食後の血糖値スパイクを防ぐ。
IAPPは89残基のコーディング配列からプロセシングされる。IAPP前駆体(proIAPP、proamylin、proislet protein)は膵臓のβ細胞で67アミノ酸、7404 Daの前駆体ペプチドとして産生され、プロテアーゼによる切断などの翻訳後修飾を受けることでアミリンが産生される。
IAPP前駆体はシードとして作用し、成熟型IAPPを小胞内に集めて細胞内アミロイドを形成する。小胞が放出されると、アミロイドは細胞外でより多くのIAPPを集める。その結果、アポトーシスカスケードが開始されてβ細胞へイオンが流入する。
こうしたアミロイド沈着は2型糖尿病の膵臓の病理学的特徴であり、2型糖尿病との関係は以前から知られている。しかし、アミロイド形成が2型糖尿病の病理に関係しているのか、それとも単に2型糖尿病によって引き起こされる結果に過ぎないのかに関してはいまだ明らかではない。しかしながら、プロテオミクス研究からはアミリンはアルツハイマー病に関係するβ-アミロイドと共通の毒性標的を持ち、2型糖尿病とアルツハイマー病が共通の毒性機構を持つという証拠が得られており、また、β-アミロイドのようにIAPPはインスリンを産生しているβ細胞にアポトーシスによる細胞死をもたらし、2型糖尿病患者の機能的なβ細胞の数の減少をもたらしている。このことは、IAPP前駆体のプロセシングの回復によるβ細胞の細胞死の防止が、2型糖尿病の治療アプローチとなる可能性を示している。
2008年には食餌誘発性肥満ラットにおいて、レプチンとアミリンの同時投与によって、レプチンに対する視床下部の感受性が回復し、体重低下に対して相乗的効果を示すことが報告された。ヒトのレプチンのアナログであるメトレレプチン(英語版)とアミリン社の糖尿病治療薬プラムリンタイド(英語版)の併用による臨床試験が行われたが、過去にメトレレプチンによる治療を受けた患者2人に中和抗体の発現が認められたため、2011年に第II相試験は中止された。