クヌードソン仮説
クヌードソンは、発癌にはDNAに対する複数の打撃(hit)が必要であると提唱した。遺伝性の網膜芽細胞腫を患う児は、第一にDNA異常を遺伝的に保有しており、そこへ何らかの第二の異常が生じると速やかに癌に至る。非遺伝性の網膜芽腫は、腫瘍の進行前に二つの打撃(hit)が起こらねばならない。この理論により、発症年齢の違いを説明した。
後に、発癌(癌の進行)は癌遺伝子(細胞増殖を刺激する遺伝子)と、がん抑制遺伝子(チェック機構で増殖を制御する遺伝子)の不活性化の二つに依っていることが判明した。最初の打撃(first hit)は癌化の必要条件であるが十分条件ではない。なぜなら、正常に作用しているがん抑制遺伝子が、依然としてチェックポイントにおける癌化の制御を行っているからである。けれども、もしもここで、がん抑制遺伝子に異常が生じてしまった場合、制御不能な増殖が生じる。同様に、(網膜芽細胞腫におけるRb1遺伝子のような)がん抑制遺伝子に異常が生じても、もしも活性化された癌遺伝子による制御不能な増殖刺激がなければ、癌化は起こらない。