長期増強
19世紀の終わりに、科学者の間では成人の脳にある(約1000億の)脳細胞の数が年齢に従って大きく増えることはないことが一般的に知られており、記憶は新しい神経細胞が生まれることにより生じるわけではないと考えられていた。このことから、新しい神経細胞の形成を仮定することなしに記憶の形成を説明する理論が求められていた。
スペイン人の神経解剖学者のサンティアゴ・ラモン・イ・カハールは、新しい神経細胞の形成を仮定せずに学習のメカニズムを提唱した最初の人物である。1894年のクルーニアン講義において彼は、既に存在する神経細胞間の信号伝達効率が向上することにより、神経細胞の結合が強化されることで記憶が生じると提唱した。ドナルド・ヘッブにより1949年に提唱されたヘッブの法則はカハールのアイディアに応えるものであり、神経細胞は新たな結合の形成や代謝の変化などにより、その信号伝達能力が向上するとした。
これらの記憶形成の理論は現在では確立しているものの、当時は注目されることは少なかった。19世紀後半から20世紀前半の神経科学者と心理学者間で、動物の学習の生物学的基盤を解明するのに必要な電気生理学手法がまだ確立していなかったためである。このような手法は20世紀後半に成立し、ちょうどその時期に長期増強も発見されたのであった。
前期長期増強の際のMAPKなどのプロテインキナーゼの持続的な活性化によって引き起こされた、遺伝子発現やタンパク質生合成の変化によって、後期長期増強は誘導される。実際、MAPK、特にその下位ファミリーであるERKは前期長期増強と後期長期増強を繋ぐ分子であるとされている。これは、CaMKIIやPKCを含む、多くの前期長期増強の信号伝達の流れが細胞外シグナル制御キナーゼへと収束しているためである。最近の研究によって、後期長期増強の誘導は、cAMP応答配列結合タンパク質 (CREB : cAMP response element binding protein) の強力な転写共役因子 (transcriptional coactivator) であるCRTC1 (TORC1) へと収束する分子的な現象である、PKAの活性化とカルシウムの流入が同時に起きることに依存することが示されている。この2つの現象が同時に起きることが必要とされることは、長期増強、ひいては学習がもつ連合性という性質の完璧な説明となる。