Β-セクレターゼ1
doi:10.1042/BST20051096. PMID 16246054.
“BACE1 and presenilin: two unusual aspartyl proteases involved in Alzheimer's disease”. Neuro-Degenerative Diseases 1 (4-5): 168–74. (2006). doi:10.1159/000080982. PMID 16908986.
“BACE1 expression and activity: relevance in Alzheimer's disease”. Neuro-Degenerative Diseases 4 (2-3): 117–26. (2007). doi:10.1159/000101836. PMID 17596706.
2014年9月、アストラゼネカとイーライリリーはラナベセスタット(英語版) (AZD3293) の共同開発の合意を発表した。ラナベセスタットの第II/III相試験は2014年後半に開始されたが、乏しい結果のため2018年に予定よりも早く中止された。
他のBACE1阻害剤で第II相試験に到達しているのは、イーライリリーの阻害剤LY2886721である。第I相試験のデータは2012年のアルツハイマー病協会国際会議 (Alzheimer’s Association International Conference) で発表された。2週間の毎日投与で、BACE1の活性は50–75%低下し、脳脊髄液のAβ42は72%減少した。2013年、LY2886721の第II相試験は45人の患者のうち4人で肝臓の異常がみられたため終了したことが報告された。しかし、肝臓でBACE1をノックアウトしたマウスは正常であることから、この毒性は阻害剤の作用機構とは関係なく、オフターゲット効果である可能性がある。
アルツハイマー病患者の脳で凝集する、40または42アミノ酸長のアミロイドβペプチドの生成には、アミロイド前駆体タンパク質 (APP) の2段階の切断が必要である。BACE1によるAPPの細胞外領域の切断は、可溶性の細胞外断片と細胞膜に結合したC99と呼ばれる断片を作り出す。γ-セクレターゼによるC99の膜貫通ドメインの切断によって、APPの細胞内ドメインが遊離するとともにアミロイドβを産生される。γ-セクレターゼはBACE1よりも細胞膜の近くを切断するため、γ-セクレターゼによってアミロイドβの断片が切り出されるのである。最初にBACE1ではなくα-セクレターゼによってAPPが切断されることで、最終的なアミロイドβの生成が防がれる。
家族性アルツハイマー病は疾患の稀な形態で早期の発症を引き起こすが、APPやγ-セクレターゼに重要なプレセニリンとは異なり、BACE1をコードする遺伝子に家族性アルツハイマー病の原因となる変異は知られていない。しかし、この酵素のレベルは一般的な発症の遅い孤発性アルツハイマー病において上昇していることが示されている。APPの1残基の変異によって、BACE1が切断を行ってアミロイドβを産生する能力が低下し、アルツハイマー病や他の認知機能低下のリスクが低下する。