てんかん
ヒトの脳は、神経インパルス(Nerve Impulses)は「ほんの短い時間だけ発生する電流」のこと)を伝播する形で脳内に信号を伝達していくニューロン(Neurons、神経組織を構成する1つ1つの細胞)による網状回線網で構成されている。あるニューロンから別のニューロンへ信号が伝播されていくとき、通常は神経伝達物質(Neurotransmitters)がそれを制御する役割を果たすが、一部のニューロン間においては電気経路も存在する。神経伝達物質は、神経インパルスが発火するのを抑制する。γ-アミノ酪酸(Gamma-Aminobutyric Acid、GABAと呼ばれる)がその役目を果たすが、逆に、ニューロンを興奮させ、発火させる作用を持つグルタミン酸(Glutamic Acid)もある。末端から抑制性神経伝達物質を分泌するニューロンは「抑制性ニューロン」(Inhibitory Neuron)と呼ばれ、興奮性神経伝達物質(Excitatory Neurotransmitters)を分泌するニューロンは「興奮性ニューロン」(Excitatory Neuron)と呼ばれる。興奮と抑制のバランスが取れているのなら正常な状態であるが、そのバランスが脳内の一部、もしくは脳内全体で激しく崩れるとき、発作が起こる可能性がある。GABA(γ-アミノ酪酸)の産生量の増加とその分解の抑制、あるいはニューロンに直接与える影響がより強化されるといった要素は、発作の抑制につながり、抗癲癇薬はGABAの組織系統に強く作用する。
てんかん(癲癇、Epilepsy)とは、脳内の細胞に発生する異常な神経活動(「てんかん放電」)によっててんかん発作をきたす神経疾患、あるいは症状。神経疾患としてはもっとも一般的なものである。
古くから存在が知られている疾患の一つで、ソクラテスやユリウス・カエサル が発病した記録が残っている。全般発作時の激しい全身の痙攣から、医学的な知識がない時代には、狐憑きに代表される「憑き物」が憑依したと誤認され、「放っておくと舌を噛んで死ぬ」と思われていたり、周囲に混乱を起こすことがあったり、偏見や差別の対象となることもあった。
かつては「子供の病気」とされていた。しかし、近年の調査研究で、老若男女関係なく発症する見解も示され、80歳を過ぎてから発病した報告例もある。一方でエミール・クレペリンは、老年性てんかんに対しては別個のものとして扱っている。
予防や完治は不可能である。しかし、抗てんかん薬を用いることによって、制御可能である。年間の医薬品コストはわずか5ドルにすぎない。しかし、通院、入院、検査には費用がかかり、日本では医療費自己負担額軽減のための制度もある。また、食餌療法によっても発作の軽減や抑制が可能な病気である。
一般人口における有病率は0.4~1.0%ほどで、有病者数は全世界で約5,000万人いると見られており、患者のおよそ80%は発展途上国の国民である。各国の疫学データでは、発症率は人口の1%前後、低中所得国での有病率は0.7~1.4%となっている。
イギリスが発表した資料によれば、年間で「10万人あたり50例」とあり、傷病にかかる費用は「年間20億ポンド」と推定されている。
てんかん患者に対しては、2000年代以降も「差別」と受け取られる事例が報告されている。
福岡労働局が2012年7月に福岡県内の各高校に対し、翌年に卒業予定の就職希望者について、てんかん患者は主治医の意見書を公共職業安定所に提出するよう求めていたことが2014年に判明した。また、自立に向けて生活支援センターから事業所に福祉サービスの手続きを行う際にも意見書を提示するよう求める理由を伏せていることに不信感を抱く当事者も多い。前述の京都市祇園での事故以降、雇用側が警戒していることを受けてのものと見られているが、雇用での差別的取扱を禁じた職業安定法に抵触する可能性があるとして、厚生労働省が同労働局に是正指導したうえ、全国の各労働局にも再発防止を指示している。
ヒステリー発作、偽痙攣(Pseudoseizure)、心因性の発作という場合もある。心因性発作は、てんかん患者の5~35%に認められるとされる。薬剤無効の発作の35%程度が、心因性発作ともいわれている。痙攣と心因性発作の鑑別点を以下にまとめる。
ある発作が心因性と診断できたとしても、同一個人のすべての発作が心因性と診断することはできないため、注意が必要である。首の規則的な反復的な左右への横ふり、発作の最中に閉眼している、発作中に泣き出す、発作出現に先行して1分以上の閉眼や動作停止を伴う擬似睡眠状態が出現する。これらの場合、心因性発作の可能性が高い。発作後、血中のプロラクチン濃度が上昇している場合は痙攣であった可能性がある。偽痙攣の場合、発作時の脳波は正常である。
それはイオンチャネルの不応期とGABA作用性の介在ニューロンによる周辺抑制という機構である。
部分発作が発生するには「電気活動の亢進による細胞レベルでの発作開始」「周辺ニューロンとの同期」「脳の隣接領域への伝播」の3つの過程がある。発作開始時はある一群のニューロン内部で発作性脱分極性変位(PDS)が起こる。この脱分極は200msに及び、これが発生するとニューロンは活動電位を非常に早く連続的に発生するようになる。局所的な放電の場合、周辺抑制のため焦点に閉じ込められた放電が無症状に終わる。周辺抑制を乗り越えるにはGABA抑制作用の低下、ニューロン発火の増加による細胞外カリウム濃度の上昇、NMDAチャネルの開口が考えられている。周辺抑制を乗り越えると、同期放電が出現して症状が発現する。このときの同期放電が十分に強いと、隣接領域へ同期発火が伝播する。この伝播が前兆として知覚される。そして、皮質領域を結び付ける「U fiber」、脳梁、視床皮質投射線維を介して全体に広がることがある。
周辺抑制が認められる場合、「発作は起こらない」と考えられている。これらの機構が破綻する原因の一つに「癲癇発作がある」と考えられており、一部のてんかんにおいては、ナトリウムチャネルの異常が指摘されている。
日本で使われている抗てんかん薬には、以下のものがある。
カルバマゼピン(CBZ)
フェニトイン(PHT)
バルプロ酸ナトリウム(valproic acid;VPA)
ゾニサミド(ZNS)
クロナゼパム(CZP)
ジアゼパム(DZP、DAP)
フェノバルビタール(PB)
プリミドン(PRM)
スルチアム(SL)
アセタゾラミド(AZA)
ニトラゼパム(NZP)
エトスクシミド(ESM)
クロバザム(CLB)【日本での発売:2000年5月25日より】
ガバペンチン(GBP)【日本での発売:2006年9月25日より】
トピラマート(TPM)【日本での発売:2007年9月26日より】
ラモトリギン(LTG)【日本での発売:2008年12月12日より】
レベチラセタム(LEV)【日本での最新薬:2010年秋季発売】
これらの薬を用いた治療は、てんかんの根本にある原因を治癒するものではなく、痙攣を抑制したり、発作が出にくくする対症療法であり、服用は長期間にわたる。ただし、長期にわたって発作がない場合は、症状に合わせて徐々に減量し、休薬することもある。
2007年現在、薬物治療においては、発作の臨床型によって薬を使い分けている。
てんかんの治療目的は、痙攣重積発作の緊急性のてんかんからの回復、慢性てんかんの発作再発の防止である。
緊急時の薬物療法
緊急時は呼吸抑制に注意しながらジアゼパムを、血圧の低下に注意しながらフェニトインをゆっくりと静注する。ジアゼパムは、めまいや運動失調をはじめとする副作用が強く、急性期の治療以外では基本的には使わない。
慢性期の薬物治療
原則として単剤投与でコントロールする。使用薬剤はてんかんの型によって異なる。傾向としては、バルプロ酸が全般発作向きであり、カルバマゼピンが部分発作向きである。
単純部分発作:フェニトイン、カルバマゼピン
複雑部分発作:カルバマゼピン、フェニトイン
強直間代発作(大発作):バルプロ酸、フェニトイン、フェノバルビタール
欠神発作(小発作):バルプロ酸、エトスクシミド
WEST症候群:ACTH、バルプロ酸、ニトラゼパム
かつては右半球切除、脳梁切断といったロボトミーのような外科的な手法による治療も試みられたが、投薬で症状の抑制が可能な事例も増えており、薬物療法による発作の制御が困難な場合を除き、外科的な処置が行われることはない。また、脳ペースメーカーによる深度てんかんの治療も行われつつある。
睡眠不足(ノンレム睡眠の不足)に伴う疲労回復が不十分であったり、服薬効果のバランスが乱れることも発作の原因となる場合がある。
てんかんの症状は、痙攣を含めた一過性の神経症状である。「てんかんか否かの診断」では、意識障害をきたす多くの疾患、転倒、外傷、一過性の運動、感覚症状、低血糖、多くの痙攣をきたす疾患の鑑別が必要である。意識消失、痙攣発作として受診する患者の3大疾患がてんかん発作、失神、非てんかん性心因発作でありfits、faint、funnu turnsの頭文字から3Fといわれる。
神経インパルスは、ニューロンの表面を覆う細胞膜(Cell Membrane)の内部にある神経経路を通り抜けていくナトリウムイオン(Sodium Ions)の大量流入、それに続く形でほかの神経経路の内部を通り抜けていくカリウムイオン(Potassium Ions)の流出を特徴とする。
ニューロンは、活性化が起こらない不応期(Refractory Period)が訪れている間は発火できず、これは別にあるカリウム・チャネル(Potassium Channel)が媒介するのが原因である。これらのイオンチャネル(Ion channels、イオンを膜の内外に透過させる際に必要なタンパク質の一種)の流動を制御するのは、電圧の変化や、リガンド(Ligand、神経伝達物質の一種)と呼ばれる化学伝達物質(Chemical Messenger)によって開放される「関門」である。抗癲癇薬は、これらの神経経路にも作用する。
病態生理学(Pathological Physiology)における癲癇発作の発生例としては、以下の症例が挙げられる。
脳内の神経細胞において、興奮状態が異常なまでに長時間持続する
ニューロンの構造が普通ではなくなる→電流の変化をもたらす
抑制性神経伝達物質の産生量が減少する
抑制性神経伝達物質の受容体が無効になる
興奮性神経伝達物質の分解作業が不十分な状態のまま過剰に進行する
スィナプス(Synapse, 神経細胞同士をつなぎ合わせる部位)の発達が未熟なまま
イオンチャネルが機能障害を惹き起こしている
小児の場合にはミダゾラム口腔用液を年齢に準じて口腔粘膜へ投与する。(1歳未満の患者には 2.5mg、1歳以上5歳未満では 5mg、5歳以上10歳未満では 7.5mg、10歳以上18歳未満では 10mgを頬粘膜投与する。)
痙攣が止まったら痙攣再発予防のためアレビアチン(250mg)(抗痙攣薬フェニトイン)を2A(500mg)、生理食塩水100mlに溶解して点滴する
ごくまれに、ジアゼパムを20mg投与しても痙攣が治まらない場合がある。この場合はアレビアチンの点滴を開始する。これでも止まらなければ、テグレトールを50~100mg(1Aに500mg含まれているので注意)静注したり、フェノバルビタール(100mg/A)を1A筋注することもある。それでも治らなければ、気管挿管を行って低酸素を防ぎ、専門医に相談する。アレビアチン(フェニトイン)は2A以上でなければ効果はないと言われる。これはナトリウムチャネルが不活化状態から回復する頻度を減らす作用がある。しばしば用いられる抗てんかん薬であるデパケン(バルプロ酸)もこの作用を有しているが、こちらはカルシウムチャネルにも作用する。
発作が止まったら、原因検索と外傷検索を行う。