フェルディナンド・マゼラン
マゼランがポルトガル宮廷を去った当時のスペインはすでに西回り航路の開拓に重大な関心を持ち、幾多の艦隊を西回りでのアジア航路の開拓の為に派遣していた。ポルトガルが喜望峰まわり(東回り)のインド航路を固めて大きな利益を上げていたのに比べ、東洋貿易の拠点を持たなかったスペインが西回り航路に寄せる期待は大きかった。西回りでのアジア航路開拓は決してマゼランが最初に思いついたわけではなく、1492年のコロンブスの航海がスペインの支援の下に行われたように、マゼランの初航海以前からのスペインの国家的関心事であったとも言える。コロンブス自身が最後まで自分がたどり着いたアメリカをアジアの一部だと思い込んでいたように、西回りでアジアに到達できるということはすでに既定のこととされていた。当時はアメリカは東アジア東端の大半島だと思われていた。しかし、東アジア東端の大半島から、インドあるいは香料諸島へ繋がる海峡は幾多の探検隊も発見することができないままであった。マゼランがポルトガル王宮を去ったのと同じ1515年、スペイン王フェルナンドはフアン・ディアス・デ・ソリスの探検隊を南アメリカに派遣、ソリスはアルゼンチンのラ・プラタ川河口までたどり着いている。
これ以降スペイン人はしぶしぶマゼランに従うが、マゼランへの反感は根強く残り、後にフィリピン・マクタン島でマゼランが敵の大軍に囲まれているときにスペイン人は救援を出さずマゼランを見殺しにすることになる。反乱を収めた後、停泊中のマゼランたちはピガフェッタが巨人と呼ぶ原住民に出会う。マゼランは彼らにパタゴンと名付けるが、これはパタゴニアの地名の由来となっている。
艦隊は1520年8月24日に航海を再開、香料諸島へ通じる海峡を探してさらに南下を続けるが、それまでの調査航行中にサンティアゴ号が難破して失われてしまった。
そして1520年10月21日、ついに西の海へと抜ける海峡を発見した。これは後にマゼランの名前をとってマゼラン海峡と呼ばれることになる。しかしマゼラン海峡を抜ける途中で艦隊最大の船であったサン・アントニオ号(エステバン・ゴメスが航海長である)がはぐれた。サン・アントニオ号の船長メスキータはあくまで艦隊を探し合流することを主張したが航海長ゴメスが反対して船長を拘束、艦隊に残る食料の多くを積んだまま、スペインに引き返し、1521年5月6日スペインに帰国した。艦隊は2年分積み込んだはずの食料が2重に領収する手違いもあってマゼラン海峡の途中時点で既に残り3ヶ月分しかなく、ゴメスはたった3ヶ月分の食料で未知の海洋に乗り込むことを恐れ反対したがマゼランに退けられてマゼランへの反抗心を持ち、サン・アントニオ号が艦隊とはぐれたことをきっかけにスペインへの帰国を主張したゴメスを乗組員も支持したものとされている。
当時、スペインの外洋航海を仕切っていたスペイン宮廷の実力者にロドリゲス・デ・フォンセカという貴族がいた。フォンセカはスペインの植民地の貿易や殖民などの業務を担当する通商院の事実上の最高責任者であり、コロンブスの2回目の航海の準備も担当した人物であった。そのフォンセカの関心事はポルトガルの影響下にない東洋への航路開拓にあった。そのフォンセカに前述の商人アロ(ポルトガルでの地位を失いスペインに移動していた)が接近し、ソリスの後継となる航海者を探していた。フォンセカとアロが最初に見出した者はエステヴァン・ゴメスというポルトガルの熟練の航海者であった。この当時はポルトガル人の航海技術はスペイン人のそれを上回っていて、スペインとポルトガルはライバルにもかかわらずスペインにはポルトガルの航海者が多数雇われていた。