シモン・ボリバル
1828年4月にはオカーニャにて大コロンビア国民会議(憲法制定会議)を招集した。この時ボリバルは自派である追従派の多数派工作を行っていたのだが、いざ会議が始まると自由派が多数を占めるようになり、ボリバルのもくろみは外れてしまった。このためボリバルは8月にサンタンデルを解任し、憲法を停止して、独裁権を手中に収める。しかし、翌月には解任されたサンタンデル派によってボリバル暗殺計画が立てられ、ボリバルは大統領宮殿から危機一髪で逃げ出すこととなった。このためボリバルはサンタンデルを国外追放処分としたが、自身の健康状態の悪化などにより事態は流動的になり始めた。
1829年には、ペルー大統領となったアグスティン・ガマーラが現在のエクアドルにあたる地域の領有を要求し、ペルー軍がグアヤキルに侵入した(グラン・コロンビア=ペルー戦争(英語版))。これはスクレによって撃破されたが、もはやボリバルの権威の低下は誰の目にも明らかだった。さらにボリバル配下の将軍ホセ・マリア・コルドバが反乱を起こす。これもまた鎮圧されたが、1829年の秋には、ベネズエラでホセ・アントニオ・パエスが大コロンビアから分離独立を宣言し、1830年に入るとまずベネズエラが正式に完全分離独立を宣言、続いてキトとグアヤキルがエクアドルとして独立した。