マッテオ・ベレッティーニ
初出場となったナショナル・バンク・オープンでは1回戦でパブロ・カレーニョ・ブスタに3-6, 2-6のストレートで、ウエスタン・アンド・サザン・オープンではフランシス・ティアフォーに6-7(3), 6-4, 6-7(5)のフルセットの末に敗れ、それぞれ初戦敗退。第13シードで迎えた全米オープンでは3回戦でアンディ・マリーを6-4, 6-4, 6-7(1), 6-3で下すと、4回戦はアレハンドロ・ダビドビッチ・フォキナを3-6, 7-6(2), 6-3, 4-6, 6-2のフルセットの末破り、2年連続ベスト8入り。準々決勝で第5シードのキャスパー・ルードに1-6, 4-6, 6-7(4)でストレートで敗れた。
レーバーカップでは補員として参戦したが、シングルスでフェリックス・オジェ=アリアシムを7-6(13), 4-6, 10-7で破り、ダブルスではノバク・ジョコビッチと組み、ジャック・ソック/アレックス・デミノー組に7-5, 6-2で勝利。アンディ・マレーと組んだダブルスではアリアシム/ソック組に6-2, 3-6, 8-10で破れ、ヨーロッパ選抜連覇にならなかった。
フィレンツェ・オープンではロベルト・カルバレス・バエナに7-5, 6-7(5), 5-7の逆転で初戦敗退。テニス・ナポリ・カップでは決勝まで進出するも、同胞のロレンツォ・ムゼッティに6-7(5), 2-6のストレートで敗れた。その後は足の負傷により、エルステ・バンク・オープンとパリ・マスターズを欠場。
デビスカップ2022では足の完治が間に合わず、準々決勝のアメリカ合衆国戦を欠場。準決勝のカナダ戦ではダブルスでファビオ・フォニーニと組み、フェリックス・オジェ=アリアシム/バセク・ポシュピシル組に6-7(4), 5-7のストレートで敗れ、シーズン終了。年間最終ランキングはシングルス16位。
準々決勝ではフェリックス・オジェ=アリアシムを6-3, 5-7, 7-5, 6-3で破り、準決勝に進出し、約2年ぶりのグランドスラムベスト4を決めた。準優勝ではこちらも大会初のベスト4入りを遂げたホベルト・ホルカシュを6-3, 6-0, 6-7(3), 6-4で下し、決勝進出を果たした。決勝ではノバク・ジョコビッチに7-6(4), 4-6, 4-6, 3-6で敗退したが、イタリア人としてウィンブルドン選手権で初の決勝進出を果たした快挙となった。大会後に世界ランキング自己最高の7位を更新した。
ウィンブルドンで太腿の怪我を負ったため東京五輪を残念ながら欠場。2021年全米オープンにて復帰。準々決勝まで駒を進め、ジョコビッチに破れてベスト8で終わった。レーバーカップに欧州代表として初出場。シングルスではフェリックス・オジェ=アリアシムに勝利。ダブルスではアレクサンダー・ズベレフと組み、ジョン・イズナー/デニス・シャポバロフ組に敗れたが欧州代表の優勝に貢献。ウエスタン・アンド・サザン・オープンでは3回戦でテイラー・フリッツに敗れた。エルステ・バンク・オープンでは準々決勝でカルロス・アルカラスに敗れた。
レースランキング6位で迎えた2年ぶりの出場となるATPファイナルズでは「レッドグループ」での初戦のアレクサンダー・ズベレフ戦で左脇腹を痛めたため、途中棄権でシーズン終了。レースランキング9位の同胞ヤニック・シナーが代役を務めた。年間最終ランキングは7位。