耳川の戦い
ところが、天正5年(1577年)、日向の伊東義祐が島津氏に敗北。日向を一時的に退去し、大友氏に身を寄せた。大友宗麟は伊東家主従に300町を与えて庇護した。また伊東家家臣であり島津家に投降した門川城主の米良四郎右衛門、潮見城主の右松四郎左衛門、山陰城主の米良喜内が大友家の家臣佐伯惟教に日向侵攻時の先導役を申し出た。 こうした状況の中、天正6年(1578年)に入ると、大友宗麟・義統は島津氏の北上に対抗して伊東氏を日向に復帰させるために3万とも4万ともいわれる軍を率いて日向への遠征を決定する。大友軍は肥後口と豊後口の二手に分かれ、志賀道輝、朽網鑑康、一萬田鑑実らが肥後口を、大友宗麟親子は豊後口を担当した。天正6年(1578年)2月21日大友軍の先鋒は日向国門川城に入った。豊後に退去していた伊東家家臣団も先鋒に加わり日向の国衆へ調略を行った。伊東家家臣の長倉祐政、山田宗昌らは耳川を越えて島津家の勢力圏に侵入、石ノ城で挙兵をした。それに呼応して内応を約束していた伊東家家臣団の米良四郎右衛門、右松四郎左衛門、米良喜内も挙兵し島津方の縣城主土持親成を攻めた。
大友氏はこの戦いにより、佐伯宗天・田北鎮周や、筑後国国人の蒲池鑑盛をはじめとする家臣や兵力を失った。このため、立花道雪は軍監を務めていた志賀親守の罪を糾弾している。足利義昭の御内書は大友支配地内の有力国人たちにも送られ、その結果秋月種実(筑前国)の反抗や龍造寺隆信(肥前国)の謀反などをはじめとする国人たちの離反を招き、その勢力・領国を削がれることとなった(勿論、島津氏をはじめ反大友氏の諸氏が義昭に本当に協力する意思があったかは別の問題となる)。また、足利義昭の上洛を妨害する障害「六ヶ国之凶徒」(天正6年12月10日付毛利輝元宛島津義久書状)として糾弾の対象になった大友氏は、義昭を奉じる毛利氏及び御内書を受けた島津氏・龍造寺氏・長宗我部氏ら近隣の有力大名全てと対立することになり、大友氏は京都の織田政権及びその後継政権となった豊臣政権との関係を深めて大友氏の窮地を脱する為の反足利義昭外交政策を展開する事になる。
島津氏は一連の戦いによって一時的に九州内に拮抗する敵方が減少し、薩摩国・大隅国などの統治を強め始めた。大友氏からの後ろ盾が弱くなった肥後国球磨の相良氏が島津氏に対し投降してしまう事態となり、それを受けて肥後国阿蘇の阿蘇氏は島津氏からの直接の侵略を受ける状態に陥り投降し、また肥前国の龍造寺氏と鍋島氏は沖田畷の戦いで有馬氏と島津氏の連合軍に下されたため、九州内の国人達は島津方になびき始める。さらに島津氏は大友氏の本拠地豊後国へ侵略を開始し一時は現在の大分市付近にまで迫る事となった。しかし大友宗麟からの要請を受諾した豊臣秀吉の九州征伐によって島津氏は敗北・放逐され、島津氏は秀吉に降伏することになる。