カスパーゼ
細胞傷害性T細胞が放出するグランザイムBが、同様に放出されるパーフォリンなどの働きによって、細胞質内に侵入すると、カスパーゼ-3、-7などのエフェクター・カスパーゼを直接活性化していく。またグランザイムBはカスパーゼ-8、-10などのイニシエーター・カスパーゼを活性化する経路にも作用する。
カスパーゼの最終ターゲットには、核内のラミン、ICAD/DFF45、ポリ(ADP)リボースポリメラーゼ (PARP)、PAK2などがあり、これらの分解によって細胞がアポトーシスを起こすと考えられているが、アポトーシスに伴う細胞の生化学・形態学的変化にそれぞれどの程度寄与しているかは明らかでない。
ただしICAD/DFF45については、これが通常時にはDNA分解酵素CAD(Caspase Activated DNase)を抑制する機能をもつことが明らかになっている。カスパーゼによってICAD/DFF45が不活性化されると、その抑制を逃れたCADが核内に入り、DNAを断片化することで細胞死が誘導されると考えられている。アポトーシスに特徴的な現象の1つである、DNAラダー(梯子:決まった長さで切れるので電気泳動すると梯子状になる)の出現には、この機構が関与していると考えられている。
カスパーゼ-14は、炎症性サイトカインによってmRNAが減少する。アトピー性皮膚炎や乾癬、接触性皮膚炎では発現が減少している。 カスパーゼ-11は、グラム陰性細菌に対してTRIF経路を介して活性化され、NLRP3と共同してカスパーゼ-1の調節とカスパーゼ-1依存細胞死(pyroptosis)に関与する。 また、レジオネラ属レジオネラ(Legionlla pneumophila)がいる食胞に限ってリソソームとの融合を促進し、感染防御に働く。カスパーゼ-11のヒトでのホモログ、カスパーゼ-5も同様の働きをする。
カスパーゼファミリーは、分子量約30,000〜60,000程度のタンパク質である。これらはいずれも、細胞内では、まず酵素活性を持たない不活性型の前駆体(プロカスパーゼ)として合成され、その後、他のプロテアーゼの働きによって切断される。すなわち翻訳後修飾を受けているタンパク質である。この切断部位はいずれのカスパーゼにも2箇所存在しており、この部位を境として、N端側から、プロドメイン、p20、p10、と呼ばれる3つの領域に分けられる。このうち、p20とp10がカスパーゼのタンパク分解酵素活性を担っており、これらが切断された後で2個ずつ会合したもの(ヘテロ四量体)が、活性型のカスパーゼとして働く。
活性中心のシステイン残基はp20のC末端の近くに存在する。p20とp10は、それぞれカスパーゼファミリーに共通した、相同性の高い領域である。ただしカスパーゼの種類によって、切断の際に認識するペプチドには若干の違いがあり、その認識の特異性は高い。例えばカスパーゼ-3はDEVD、カスパーゼ-8はIETDというアミノ酸配列を特異的に認識して、最後のアスパラギン酸(D)の部分で切断する。このカスケード反応の開始はそれぞれのカスパーゼに対する特異的な阻害剤によって阻害される。
プロドメインは、カスパーゼの種類ごとに大きく異なった構造を持ち、イニシエーター・カスパーゼはエフェクター・カスパーゼよりも大きなプロドメインを持つ。カスパーゼ-9、-2、-1、-4は、CARD (caspase recruitment domain) と呼ばれる領域を、カスパーゼ-8、-10はDED(death effector domain)と呼ばれる領域を、それぞれプロドメインの中に有しており、これらの領域を介して他の分子と相互作用することで、カスパーゼの活性化の調節が行われている。他のカスパーゼのプロドメインの機能についてはよく判っていないが、カスパーゼの活性化調節に何らかの役割を果たしていると考えられている。
DNA損傷などのストレスは、アポトーシス誘導分子p53やアポトーシスを調節するBcl-2ファミリータンパク質を介して、ミトコンドリアの膜電位を変化させ、その結果、ミトコンドリアからシトクロムcが漏出する。これが細胞質に存在するApaf-1やカスパーゼ-9と結合して、アポトソーム(apoptosome)と呼ばれる集合体を形成する。これによって活性化されたカスパーゼ-9が、下流のエフェクターを活性化していく。