視神経脊髄炎
抗AQP4抗体陽性のNMOではシェーグレン症候群の合併率が10~20%と高いと報告されている。抗SS-A抗体や抗SS-B抗体陽性率は抗AQP4抗体陽性NMOでは抗AQP4抗体陰性NMOと比較して有意に高く、抗SS-A抗体重は症度や疾患活動性と相関すると報告されている。また抗AQP4抗体陽性のでは全身性エリテマトーデスの合併率が高いと報告されている。ds-DNA抗体陽性率が抗AQP4抗体陽性NMOでは抗AQP4抗体陰性NMOより有意に高く、抗核抗体陽性群は抗核抗体陰性群とくらべて重篤である。また抗甲状腺抗体に関しては、抗AQP4抗体陽性のNMO患者では健常者とくらべて抗甲状腺抗体の陽性率が有意に高かった。抗甲状腺抗体陽性群と抗甲状腺抗体陰性群のEDSSを比較すると抗甲状腺抗体陽性群が有意に高値であった。
IgGによる補体活性化にはIgG分子が複数近接して存在する必要があるが、アストロサイト膜表面の直交格子状配列に多数の抗AQP4抗体が結合することで補体の活性化が生じやすくなっている可能性がある。また形成された膜侵襲複合体が周辺の髄鞘や神経を障害するbystander injuryが急性増悪初期の神経障害に関与する可能性が指摘されている。補体非依存性のアストロサイト障害機序も指摘されている。患者体内に存在する抗AQP4抗体は主にIgG1と考えられており、Fcγ受容体を介して好中球、マクロファージ、NK細胞といった自然免疫系細胞を活性化することで、局所の炎症反応を増幅させアストロサイト障害を起こすことが考えられる。またin vitroではアストロサイト膜表面に発現するAQP4分子にNMO-IgGが結合するとFcγ受容体依存性にAQP4内在化が生じることが報告されており、AQP4やアストロサイトの機能的障害が病態に関与する説もある。脱髄や神経軸索の障害はアストロサイト変性や機能障害に引き続いておこると考えられているがその機序の詳細は明らかないなっていない。膜侵襲複合体によるbystander injuryやグルタミン酸毒性関与する可能性が指摘されている。またこれらの機序とは別にモデルマウスではアストロサイト脱落後に脱髄が生じていない神経軸索にもごく早期から形態変化が生じていることが示唆されているが、不可逆な神経障害がいかに生じるか不明点は多い。
かつて抗AQP4抗体価は脊髄炎の病変の長さと疾患活動性と相関すると報告されていた。しかし2020年の報告では抗AQP4抗体価は再発、再発の重症度、疾患活動性と相関しない報告されている。
視神経脊髄炎の大脳白質病変は広範なAQP4の発現消失に加え、マクロファージ内の補体沈着とオリゴデンドロサイトのアポトーシスやMAGの優先的消失が併存する場合がある。Lucchinettiによると多発性硬化症の早期活動性脱髄病変は病理学的にパターンI~IVに分類されている。その分類に従えばマクロファージ内の補体沈着は多発性硬化症のパターンIIの特徴を示しており、オリゴデンドロサイトのアポトーシスやMAGの優先的消失は多発性硬化症のパターンIIIの特徴を示している。多発性硬化症ではintraindividual homogeneity(個体内の均一性)とinterindividual heterogeneity(個体間の不均一性)が提唱されている。その説に従えば多発性硬化症では一人の個体内で1つの同じパターンを示す。一方、自己免疫性アストロサイトパチーである視神経脊髄炎では1人の個体内でパターンIIとパターンIIIの脱髄病変が併存する症例がいることから脱髄形態はintraindividual heterogeneity(個体内の不均一性)を示す可能性がある。
多発性硬化症の大脳皮質の脱髄と対照的に視神経脊髄炎の大脳皮質には脱髄は認めない。しかし視神経脊髄炎の皮質I層のアストロサイトではAQP4の発現低下と皮質II層の神経細胞数の低下と反応性アストロサイトとミクログリアの増加が指摘され視神経脊髄炎は多発性硬化症と異なる機序で神経変性病態が存在する可能性が示唆されている。この神経細胞数の低下は注意力低下など認知機能低下に関連すると考えられている。
抗AQP4抗体が中枢神経系に組織障害を起こすには、通常は血清中に抗AQP4抗体が認められるのみでは不十分であり、抗体が血液脳関門を通過して中枢神経系へ移行するためにT細胞などの他の要素が必要と考えられている。各種サイトカインやT細胞浸潤に伴う血液脳関門透過性亢進に関与するほか、視神経脊髄炎における血液脳関門破綻に関与する自己抗体として抗GRP78(glucose-regulated protein 78)抗体が報告されている。GRP78は別名BiP/HSPA5であり熱ショック蛋白70ファミリーに分類されすべての細胞の細胞質に局在し分子シャペロンとして機能する。GRP78は分子シャペロンとして細胞の恒常性を維持する機能だけでなく癌細胞では細胞表面に局在することが報告されている。抗GRP78抗体は前立腺癌、大腸癌、胃癌、肝細癌のほか関節リウマチ、シェーグレン症候群、CNSループスでは血中で認められる。