LIG3
LIG3またはDNAリガーゼIII(DNA ligase 3)は、ヒトではLIG3遺伝子にコードされる酵素である。ヒトのLIG3遺伝子はATP依存性DNAリガーゼをコードし、二本鎖DNA中で途切れたホスホジエステル骨格を閉じる役割を果たす。
真核生物のATP依存性DNAリガーゼには3つのファミリーが存在する。これらの酵素はいずれも、(i) 酵素-アデニル酸共有結合中間体の形成、(ii) DNAのニックの5'末端へのアデニル酸基の転移、(iii) ホスホジエステル結合の形成、という共通した三段階の反応機構を利用する。ほぼ全ての真核生物に存在するLIG1やLIG4(英語版)ファミリーのメンバーとは異なり、LIG3ファミリーのメンバーの分布は比較的狭い範囲に限られている。LIG3遺伝子には、選択的翻訳開始部位や選択的スプライシング機構によって、いくつかの異なるポリペプチドがコードされている。
LIG1遺伝子やLIG4遺伝子とは異なり、LIG3遺伝子の遺伝性変異はヒト集団では同定されていない。しかしながら、LIG3αはがんや神経変性疾患への間接的な関与が示唆されている。がんではLIG3αは高頻度で過剰発現しており、DNA二本鎖切断修復のalt-NHEJ経路に対する依存性が高い細胞を同定するためのバイオマーカーとして機能する。LIG3はエラーが生じやすい二本鎖切断修復経路であるalt-NHEJ経路に必要な6つの酵素のうちの1つであり、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、乳がんでアップレギュレーションされている。alt-NHEJ経路の活性の上昇はゲノム不安定性を引き起こして疾患の進行を駆動するとともに、がん細胞特異的な治療戦略開発における新規標的ともなる。神経変性疾患においては、LIG3αと直接相互作用したり、XRCC1を介して間接的に相互作用したりするタンパク質をコードするいくつかの遺伝子の変異が同定されている。そのため、LIG3αが関与するDNAトランザクションは神経細胞の生存の維持に重要な役割を果たしているようである。
上述したように、LIG3αのmRNAは核型とミトコンドリア型のLIG3αをコードしている。核型のLIG3αはDNA修復タンパク質XRCC1(英語版)との安定な複合体として存在し、機能する。これらのタンパク質はC末端のBRCTドメイン(英語版)を介して相互作用する。XRCC1は酵素活性を持たないが、塩基除去修復や一本鎖切断修復に関与する多数のタンパク質と相互作用する足場タンパク質として作用しているようである。これらの経路にXRCC1が関与していることは、XRCC1欠損細胞の表現型とも一致する。核型のLIG3αとは対照的に、ミトコンドリア型のLIG3αはXRCC1非依存的に機能する。XRCC1はミトコンドリアには存在しない。核型のLIG3αは細胞質でXRCC1と複合体を形成し、XRCC1の核局在シグナルによって核へ標的化されるようである。ミトコンドリア型のLIG3αもXRCC1と相互作用するが、LIG3αのミトコンドリア標的化配列の活性はXRCC1の核局在シグナルの活性よりも高く、ミトコンドリア型LIG3αがミトコンドリア膜を通過する際にLIG3α/XRCC1複合体は破壊されると考えられる。
LIG3遺伝子はミトコンドリアにおける唯一のDNAリガーゼをコードしているため、LIG3遺伝子の不活性化はミトコンドリアDNAの喪失、そしてミトコンドリアの機能喪失をもたらす。Lig3遺伝子が不活性化された線維芽細胞はウリジンとピルビン酸を補充した培地で増殖することができるが、これらの細胞はミトコンドリアDNAを欠いている。