アポロ16号
軌道到達後、飛行士らは無重力状態に体を適応させるとともに、第三段S-IVBのエンジンを再点火し機体を加速して月へと向かう遷移軌道投入に備えた。軌道周回中、宇宙船の環境制御装置や第三段の姿勢制御装置でいくつかの技術的問題が発生したが、遷移軌道投入準備の間に解決することができた。軌道周回二周目で第三段のエンジンが再点火され、ちょうど5分間の燃焼により機体は時速22,000マイル (35,000キロメートル) まで加速された。第三段の燃焼終了後、飛行士を乗せた司令・機械船はロケットから分離し、15m(49フィート) ほど前進した後180度向きを変え再度引き返し、役目を終えたS-IVBに収納されている月着陸船とのドッキングに向かった。操作は問題なく行われ着陸船はS-IVBから抽出されたが、ドッキング終了後、飛行士らは着陸船の外部が細かい破片のようなものに覆われていることに気づいた。破片は船体の一点から放出されており、その部分は外壁がちぎれるか裂けているように見えた。デュークが観測したところによると、破片が放出される数は1秒間に5個から10個ほどと見られた。ヤングとマッティングリーはドッキングトンネルをくぐって着陸船の内部に入り機器の点検を始めたが、特に問題は見られなかった。遷移軌道に乗ると、受動的温度管理の操作が始められた。これは俗に「バーベキュー・ロール」とも呼ばれているもので、船体を中心軸に沿って一時間に3回転させ、太陽光線によって受ける熱を船体表面に均一に分布させるものである。その他の様々な航海のための準備を終えた後、飛行士らは最初の眠りについた。発射から15時間後のことであった。
マッティングリーは元々はアポロ13号の正搭乗員だったが、補助搭乗員だったデュークが子供の一人から麻疹のウイルスをもらっており、結果としてウイルスに晒されることとなった。マッティングリーは罹患していなかったものの、打ち上げの三日前に補助搭乗員のジャック・スワイガート (Jack Sweigert) と交代させられた。海軍軍人である船長のヤングは、この飛行以前にもジェミニ3号、ジェミニ10号、アポロ10号で宇宙に行ったことのあるベテランだった。またアポロ10号では月を周回した。デュークはアポロ10号では補助搭乗員を、アポロ11号では宇宙船通信担当官 (Capsule Communicator, CAPCOM) を務めていたが、1966年にNASAによって選出された19人のアポロ計画の宇宙飛行士の中ではまだ一度も宇宙に行ったことがなかった。
発射8分前、宇宙船通信担当官 (Capsule Communicator, CAPCOM) のジェームズ・アーウィン (James Irwin) がヤングとデュークに離陸に備えるよう指示した。2分前、両名は安全装置と緊急停止のボタンを解除し、発射に備えた。エンジンが点火された瞬間、爆発ボルトが起爆して上昇段と下降段が切り離され、ギロチンに似た構造の装置がケーブルを切断した。発射から6分後、上昇段は時速5,000キロメートルで月周回軌道に到達し、その後マッティングリーが乗る司令・機械船と無事にランデブーとドッキングを果たした。ハッチが解放される前、着陸船から司令船に月面の細かい粒子が流れ込むのを極力抑えるために船内が清掃された。ハッチが開かれ四日ぶりにマッティングリーと合流すると、ヤングとデュークは採集したサンプルを地球に持ち帰るため司令船に移し、睡眠をとった。空になった上昇段は、ALSEPの地震計で地震波を観測して月の内部構造を探るため、翌日意図的に月面に衝突させられることになっていた。
翌日、最後の点検が終わったあと用済みとなった上昇段は切り離されたが、ハッチを封鎖する前にあるスイッチがONになっていなかったため、着陸船は分離されたあと不規則な回転を始め、軌道から離脱するために必要なロケット噴射が実行できなくなってしまった。
着陸船周囲で4時間の船外活動を行った後、両名は月面車に乗り最初の地質学的調査地点であるプラム (Plum) クレーターに向かった。プラムは直径290メートルのフラッグ (Flag) クレーターのへりにある、直径36メートルの小クレーターであった。科学者らは、フラッグ・クレーターは上層部のレゴリスから下部のケイリー地層までを貫通していると考えていた。着陸船から1.4キロメートル離れたところにあるフラッグ・クレーター周辺で資料を集めている際、ヤングは管制室の要求に応え、アポロ計画で得られたものの中で最大のものとなる角礫岩のサンプルを採集した。この石は計画の主任研究員ウィリアム・ミュールバーガー (William R. Muehlberger) にちなんで、後にビッグ・ミューレイ (Big Muley) と名づけられた。この日の次の訪問地は、着陸船から1.6キロメートル (0.99マイル) のところにあるバスター (Buster) クレーターだった。ヤングがそこで磁場測定実験を行なっている間、デュークはストーン (Stone) 山とサウスレイ・クレーターの写真を撮った。このとき科学者らは、デカルト高地が過去の火山活動で形成されたものだとするこれまでの仮説に疑念を抱き始めていた。なぜなら二人の飛行士は、この時点でいまだに火山で生成された物質を発見できていなかったからである。バスター・クレーターにいる間、ヤングは月面車のデモ走行を行い、デュークがその様子を16mmフィルムのカメラで撮影した。着陸船に戻ってALSEPでさらなる任務を完了した後、両名は月面活動を終了した。船内に戻ったのは、船外活動を開始してから7時間6分56秒後のことであった。
16号は月面に三日間滞在し、月面車を使用して科学的探査の能力を増強させた「J計画」の二回目の飛行を実行することになっていた。アポロ計画においては最後から二番目の飛行であり、機器や月面での実験について新しい項目が追加されることはなかったため、最後の16号と17号は月の特性について理解が不十分だったいくつかの点を解明する機会を飛行士たちに与えた。16号以前の飛行で持ち帰られた資料は、月の内部から噴出した溶岩が低地や盆地を覆ったことによって形成された月の海からのものであり、月の高地については人類は未踏破の状態だった。
14号と15号が着陸してサンプルを回収したのは雨の海の周辺域で、そこは今から三十数億年前に巨大な隕石が衝突し、そのとき月の内部から噴出した物質が堆積したことで形成された場所だった。これに対し月の高地には、海の領域とは異なる地質学的現象が広範囲に存在していた可能性があった。いくつかの科学者グループは、月の中央高地は地球の火山活動で造成された領域と似通っていると主張し、同じことが月でも起こったのではないかという仮説を立てた。彼らは16号の科学的成果がその答えを導き出してくれることを期待していた。
16号の着陸地点には、当初は神酒の海 (Mare Nectaris) の西部にあるデカルト高地と、アルフォンサス (Alphonsus) クレーターの二ヶ所が候補に挙げられていた。