タンパク質設計
合理的タンパク質設計のためには、ターゲットフォールドの下で安定する配列を、他の低エネルギーの競合状態を好む配列から区別しなければならない。そのため、タンパク質設計には、ターゲット構造にどれだけうまく折りたためるかによって配列をランク付けし、スコアリングできる正確なエネルギー関数が必要である。しかし同時に、これらのエネルギー関数は、タンパク質設計における計算上の課題を考慮しなければならない。設計を成功させるための最も困難な要件の1つは、計算機計算上の正確さと単純さを兼ね備えたエネルギー関数である。
最も正確なエネルギー関数は、量子力学的シミュレーションに基づくものである。しかし、このようなシミュレーションは時間がかかりすぎるため、通常、タンパク質設計には実用的ではない。その代わりに、多くのタンパク質設計アルゴリズムでは、分子力学シミュレーションプログラムを改造した物理ベースのエネルギー関数、知識ベースのエネルギー関数(英語版)、またはその両方を組み合わせたハイブリッドのいずれかを使用している。最近の傾向としては、より多くの物理ベースの位置エネルギー関数を使うようになってきている。
AMBERやCHARMMのような物理ベースのエネルギー関数は、通常、量子力学シミュレーションや、熱力学、結晶学、分光学などの実験データから導出される。これらのエネルギー関数は通常、物理エネルギー関数を単純化し、ペアワイズ分解可能にしている。
Urryらはその後、配列組成のルールに基づいてエラスチン様繊維状ペプチドを設計した。Richardsonらは、既知のタンパク質とは配列相同性のない79残基のタンパク質を設計した。1990年代に入り、強力なコンピューター、アミノ酸立体構造のライブラリ(英語版)、そして主に分子動力学シミュレーションのために開発された力場の出現により、構造ベースの計算機タンパク質設計ツールの開発が可能になった。このような計算ツールの開発を受けて、過去30年間でタンパク質設計は大きな成功を収めてきた。完全に新規に設計することに成功した最初のタンパク質は、1997年にStephen Mayoらによって作られたもので、その直後の1999年にはPeter S. Kimらによって、非天然の右巻きコイルドコイルの二量体、三量体、四量体が設計された。2003年、David Bakerの研究室は、自然界ではこれまでに見たことのない折りたたみ方をした完全なタンパク質を設計した。その後、2008年に、Bakerのグループは、2つの異なる反応のために酵素を計算で設計した。2010年には、計算機で設計されたタンパク質プローブを用いて、患者の血清から最も強力な広域中和抗体の1つが分離された。これらの成功やその他の成功により(例えば、以下の例を参照)、タンパク質設計は、タンパク質工学で利用できる最も重要なツールの一つとなっている。大小さまざまな新しいタンパク質設計が、生物医学や生物工学に役立つことが期待されている。