北条氏康
当時氏康の攻撃により北条領となった河越城と北条の本領は分断されており、領土の接続のための侵攻であった。氏康は軍を二手に分けると勝沼城の三田綱秀、毛呂城の毛呂顕秀を寝返らせて滝山城の大石氏を攻撃、陥落させたことで大石元興を従属させ、もう一つの隊が蕨城を包囲、攻撃して城主渋川義基を調略して城を制圧し、太田資正は命からがら難波田城まで撤退した。こうして河越城への街道を手に入れた。また、蕨城の陥落により扇谷領は縦に延びる形となったため6月に深大寺城の太田資顕は城を放棄、氏康が城を押さえた。これにより扇谷上杉氏の主な城は居城の松山城、太田資顕、資正兄弟の岩槻城、難波田憲重の難波田城の3城となり、滅亡寸前にまで追い込まれた。(中武蔵侵攻) これを受けて扇谷上杉は敵対する山内上杉との和睦を模索し始めていたが、山内が拒否したためこの時点では失敗している。また10月には河越城主の綱成に難波田城を攻撃させたがこれは撃退されている。この時の失敗により河越城主が滝山城を落とした大道寺盛昌に交代している。この時期、天文の飢饉の原因となる大雨が全国で発生しており、戦どころではなくなったため一旦城攻めは中断した。
これらにより、謙信は小田原城から撤退、鎌倉に兵を引き上げ、閏3月に鶴岡八幡宮にて関東管領に就任した。この後、謙信は近衛前久と共に足利藤氏(義氏の庶兄)を公方として擁立。更に謙信は上杉憲政を関白・近衛前久と共に古河に入れるが、武田氏に扇動された一向一揆が越中国で蜂起したこともあり、このときの小田原城の攻略を断念。早くも上杉軍から離反した上田朝直の松山城を再攻略し、各地で略奪・放火を行いながら、6月に越後国へ帰国した。他にも、関宿城等の城が北条氏から離脱したが、玉縄城、滝山城、河越城、江戸城、小机城、由井城、三崎城、津久井城等は攻勢を耐え切った。
越後守護が、関白と関東管領を奉じて関東に出兵して北条氏の居城である小田原城を包囲、さらに鎌倉で関東管領に就任するなどこの小田原城の戦いは関東だけでなく、東国一帯に強大な影響を与えることとなった。
以降の永禄年間、上杉謙信は、作物の収穫後にあたる農業の端境期である冬になると関東に侵攻し、氏康は北条氏と上杉氏の間で離脱従属を繰り返す国衆と、戦乱と敵軍の略奪による領国内の荒廃といった、その対応に追われることなる。
この永禄三年(1560年)、永禄四年(1562年)前半の合戦で氏康は上野の全域と西、北武蔵、古河公方、千葉氏や北関東の国衆を失い、大きく勢力を減らすことになった。
危機は軍事面だけではなかった。河越夜戦の後しばらくの間、領地経営は遅滞した。特に天文18年(1549年)に関東で発生した大地震では被災した領民への対応が後手に回り、領国全域で農民が村や田畑を放棄しての逃亡が大規模に起こる「国中諸郡退転」という深刻な状況に陥ってしまったため、天文19年(1550年)4月付けで公事赦免令を発令した。これは伊豆から武蔵南部にまたがる領域に、直轄領・給人領の別なく朱印状を発給し、それまで雑多な徴収をされていた賦税課税の手順や対象や課税率を単純化・軽減化して税制改革すると共に、特定の賦役の廃止や免除、過去設定されていた諸税を撤廃、指定の債務を破棄するというものである。この発布により事態を収拾したが、これは北条氏が全領国規模で行った初めての徳政であった。
この「公事赦免令」は、目安制によって、中間管理者に対する農民の直訴をも認め、徴税や徴発の統一化による中間搾取の回避と共に、中間管理者に当たる領内の中小規模の旧支配層の権限縮小することで、関東の地付きではない北条氏の支配権の強化につながっていった。
古河城を追われた義氏は、北条氏によって上総佐貫城に移された。
生野山の戦いの大勝利により、氏康は反撃を本格化させる。翌永禄五年(1562年)三月、下総に進出し葛西城を奪っていた里見家臣の正木時茂とその弟正木時忠を弟氏尭に江戸衆らと共に攻めさせた。北条綱成らの奮戦により城は落城した。これにより下総の千葉氏との連絡を回復させた。しかし、この戦いでの傷が原因で氏尭が亡くなっている。
さらに上杉勢の敗退を受け古河城にいた近衛前久が畿内に帰っていったことを知ると、六月に氏康は再び出陣、武蔵全土や上野、北下総、南下総など北条に従属する国衆を動員して古河城を包囲、およそ一万五千の軍勢でまたも裏切った野田弘朝と共に古河城を攻め落とした。(第三次古河城の戦い)足利藤氏は氏康に降伏、捕らえられたが、後に殺されている。(また重臣の簗田晴助を助命して懐柔を図るが、後に永禄六年の合戦で上杉に寝返っている。)こうして反北条の旗頭であった近衛前久、足利藤氏を失ったことで、反北条の動きは減退していった。。
第三次古河城の戦いにより、北関東の国衆は続々と氏康に寝返っていった。唐沢山城の佐野昌綱、小山秀綱、結城城の結城晴朝など。こうして、永禄四年(1561年)後半、永禄五年(1562年)の合戦で謙信に奪われていた領土の一部を奪回したが、謙信は永禄五年7月には再び関東に出兵しており、戦いは長期化していくことになる。
しかし先の第一次河東一乱と違って、今度は北条軍の方が少なく、北条勢は武田軍の援軍を受けた今川軍に押され、さらに河越城を両上杉の大軍が包囲したことが駿河に伝わり、北条軍の士気は低下、そこに今川軍の総攻撃が加えられ北条軍は総崩れとなった。(狐橋の戦い)氏康は吉原城・長久保城、間門城を自落させ、堅牢な興国寺城に籠城するも、婚姻関係のある従属国衆の葛山氏が今川方に離反するなど、状況は不利であった。その在陣中、関東では山内・扇谷の両上杉氏が大軍を擁して義弟・北条綱成が守る河越城を包囲したという知らせが届き、東西から挟み撃ちにあった氏康は絶体絶命の危機に陥った。そして興国寺城への今川軍の総攻撃が加えられ、興国寺城は落城した。氏康は長久保城に籠城するも、ついに追い詰められた。この窮状の中まずは片方を収めるべく、氏康は武田晴信の斡旋により、義元との和睦を模索。東駿河の河東地域の旧領を義元に割譲することで和睦する。後の武田氏を交えた甲相駿三国同盟の締結までは緊張が続いたが、その後は同盟関係を堅持し、駿河侵出はなかった。和睦により氏康は兵力の大部分を関東に向けることが可能になり、河越城を包囲する上杉軍もそれを警戒して攻撃には出なかった。