グルコキナーゼ
Glaser, Benjamin (2013-01-24). “Familial Hyperinsulinism”. GeneReviews. Seattle WA: University of Washington, Seattle. PMID 20301549. NBK1375. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1375/
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2番目のプロモーター(下流プロモーターまたは肝臓プロモーターと呼ばれる)は肝細胞で活性があり、「肝臓型アイソフォーム」の産生を指示する。2つのプロモーターにはほとんどまたは全く配列相同性がなく、30 kbpの配列で隔てられている。アイソフォーム間の機能的差異は、これまで示されていない。この2つのプロモーターは排他的に機能し、異なる調節因子のセットによって制御されているため、グルコキナーゼの発現は組織のタイプによって別々の調節を受けている。2つのプロモーターは、大きく2つの機能カテゴリに対応する。肝臓では、グルコキナーゼは利用可能なグルコースの大量処理の出発点として機能する。一方、神経内分泌細胞では、全身の炭水化物代謝に影響を与える細胞応答を誘導するセンサーとして機能する。
体内のグルコキナーゼの大部分は肝臓に存在するが、膵臓のα細胞とβ細胞、視床下部の特定種のニューロン、腸の特定の細胞(エンテロサイト)に少量存在するグルコキナーゼが炭水化物代謝の調節に重要な役割を果たすことが判明してきている。これらの細胞種はまとめて神経内分泌組織と呼ばれ、共通した神経内分泌型プロモーターからの転写など、グルコキナーゼの調節と機能に関して共通の側面が存在している。これらの神経内分泌細胞の中でも、膵島のβ細胞が最も研究されており、理解が進んでいる。β細胞で発見された調節関係の多くは、他の神経内分泌組織のグルコキナーゼにも存在している可能性が高い。
一部の変異はインスリンの分泌を増加させることが判明している。こうした機能獲得型変異のヘテロ接合型では、インスリン放出の閾値が低下する。その結果、一過性または持続性の先天性高インスリン血症や、高齢で出現する反応性低血糖症など、さまざまなパターンの低血糖症が引き起こされる。17種類のGCKの変異が高インスリン血性の低血糖症を引きこすとされている。
グルクコキナーゼは哺乳類の4種類の組織(肝臓、膵臓、小腸、脳)の特定の細胞に存在している。これら全てが血糖値の上昇や低下に対する応答に重要な役割を果たす。
グルコキナーゼは肝臓の主要な細胞である肝細胞に存在している。炭水化物を含む食事の消化によって血糖が増加し、インスリンレベルが上昇したときには、肝細胞は血中からグルコースを除去し、グリコーゲンの形で貯蔵する。消化と吸収が完了した後には、肝臓はグルコース以外の基質やグリコーゲンからグルコースを産生して(この過程はそれぞれ糖新生、グリコーゲン分解と呼ばれる)血中へ放出し、絶食時も血糖値を適切に維持する。グルコキナーゼの活性はグルコース濃度が上昇すると迅速に増大し、給餌状態と絶食状態の間で肝臓の炭水化物代謝をシフトさせる中心的な代謝スイッチとして機能する。グルコキナーゼによるグルコースからグルコース-6-リン酸へのリン酸化は、グルコースのグリコーゲンとしての貯蔵や解糖系による蓄積を促進する。肝臓プロモーターによって、肝臓では神経内分泌細胞とは異なる調節が可能となっている。
膵臓、腸、脳の神経内分泌細胞は、グルコキナーゼの合成、調節、機能に関していくつかの共通した側面が存在する。これらの組織をここではまとめて「神経内分泌」細胞と呼ぶ。 膵島のβ細胞とα細胞 β細胞はグルコースレベルの上昇に応答してインスリンを放出する。
哺乳類ではグルコキナーゼの大部分は肝臓に存在し、グルコキナーゼは肝細胞におけるヘキソキナーゼ活性の約95%を占める。グルコキナーゼによるグルコースのグルコース-6-リン酸へのリン酸化は、肝臓におけるグリコーゲン合成と解糖系の第一段階である。
十分なグルコースの存在下では、グリコーゲン合成は肝細胞の周縁部で進行する。グルコキナーゼによる反応産物であるグルコース-6-リン酸はグリコーゲン合成の主要な基質であり、グルコキナーゼはグリコーゲン合成と機能的・調節的に密接に関係している。最も活性が高い時には、グルコキナーゼとグリコーゲンシンターゼは、グリコーゲン合成が行われる細胞質周縁部の同じ領域に位置しているようである。グルコース-6-リン酸の供給はグリコーゲン合成の主要基質として合成速度に影響を与えるだけでなく、直接的なグリコーゲンシンターゼの活性促進や、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害を行う。
グルコキナーゼの活性は、摂食や絶食などのグルコース供給の変化に応答して迅速な増大と低下が起こる。調節はいくつかのレベルで行われ、多くの因子の影響を受けるが、主に2つの機構が影響を受ける。
グルコキナーゼの活性はグルコキナーゼ調節タンパク質(GKRP)の作用によって増減する。このタンパク質の作用はグルコースやフルクトースといった低分子の影響を受ける。
グルコキナーゼの量は新たなタンパク質の合成によって増加する。インスリンは転写の増加の主要なシグナルであり、主にステロール調節エレメント結合タンパク質(英語版)1c(SREBP-1c)と呼ばれる転写因子を介して行われる。