クロマチンリモデリング
ラブトイド腫瘍でSMARCB1の変異が観察されて以降、広範囲の新生物でヒトのSWI/SNFリモデリング複合体の他のサブユニットでも変異が発見されている。
SWI/SNF型ATPアーゼBRG1(SMARCA4)は、がんで最も高頻度で変異がみられるクロマチンリモデリングATPアーゼである。この遺伝子の変異は、副腎と肺に由来するがん細胞株で初めて発見された。がんにおけるBRG1の変異は、ATPアーゼドメインを標的としたミスセンス変異に対する非常に高い選択性を示す。変異は高度に保存されたATPアーゼ配列、すなわちATPポケットやDNA結合面など機能的に重要な表面で多くみられる。これらの変異は優性に作用し、エンハンサーとプロモーターでのクロマチン調節機能を変化させる。
がん抑制因子であるRbタンパク質はSWI/SNF型酵素BRG1、ヒストン脱アセチル化酵素、DNAメチルトランスフェラーゼをリクルートすることで機能する。BRG1の変異はRbのがん抑制作用の喪失を引き起こすことがいくつかのがんで報告されている。
ヒストン修飾複合体と呼ばれる特異的なタンパク質複合体が、ヒストンに対するさまざまな化学的要素の付加や除去を触媒する。こうした酵素的な修飾にはアセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化が含まれ、主に修飾はヒストンのN末端のテール領域に対して行われる。こうした修飾はヒストンとDNAの間の結合親和性に影響を与え、ヒストンに巻き付いている凝縮したDNA構造を緩めたり引き締めたりする。例えば、ヒストンH3とH4の特定のリジン残基のメチル化はヒストン周囲のDNAのさらなる凝縮を引き起こし、転写因子のDNAへの結合を阻害し遺伝子発現を抑制する。反対に、ヒストンのアセチル化はクロマチンの凝縮を緩め、転写因子が結合できるようにDNAを露出させ、遺伝子発現を増加させる。