細川高国
嫡男であった稙国を失った道永には実父・政春が晩年に儲けた32歳も年下の弟の晴国がいたが、既に房州家(政春の備中守護任命を機に改称)を継ぐことが決まっていた。このため、道永は房州家よりも格上である典厩家から尹賢の子である細川氏綱を養子に迎えることにし、大永6年12月27日(1527年1月29日)に晴国と氏綱の元服を同時に行った(『後法成寺関白記』)。
翌大永7年(1527年)2月には、とうとう敵対連合軍の尖兵・柳本賢治や三好元長らに京に侵攻され、桂川で迎撃したが敗れ、足利義晴を擁したまま近江坂本に逃れた(桂川原の戦い)。こうして高国(道永)政権は崩壊した。
10月には越前国の朝倉孝景に軍事支援を要請し、地位回復を目論む。これに応えた孝景の大叔父である朝倉宗滴を総大将とする加勢を得て、道永は上洛を果たした(川勝寺口の戦い)。だが翌大永8年(1528年)3月には越前軍の帰国により、5月に再び近江へ逃れた。
永正4年(1507年)6月、政元が澄之派の重臣香西元長や薬師寺長忠らによって殺されると、8月に澄元は澄之討伐の兵を挙げた。この時高国は、澄元を支持して同族の細川政賢・細川尚春と共同で討伐に貢献し、澄元の家督相続を承認した(永正の錯乱)。
ところが、この一連の政変を好機と見た周防国の大内義興は、庇護していた流れ公方の前将軍足利義稙を擁して上洛軍を発した。そこで、澄元の命令で義興との和睦交渉に当たった高国だったが、澄元に背いて義興に通じると伊勢国に逃れた。前述の『不問物語』によれば、細川澄元に反発を強める細川一門が澄元に代わって政賢に京兆家を継がせようとした際に、細川元治がこれに反対して高国が政元の養子だった経緯に加え、実際の血縁は政賢よりも高国の方が京兆家に近い、高国の姉婿が畠山尚順であるため尚順から援軍を得られること、何よりも本人の器量と功績が申し分ないことを理由に高国を擁立するように主張したと伝えている。永正5年(1508年)に入ると高国は、仁木高長(仁木氏)、伊丹元扶、内藤貞正(国貞の父)らと呼応して京に侵攻し、澄元や将軍足利義澄を近江国に追放した。これに対し、5月5日に高国を京兆家当主であることを承認する義稙の御内書が出されている。その後、5月に摂津で抵抗する澄元側の池田貞正を滅ぼし、芥川信方は降伏を許すと称して堺におびき出して謀殺した。そして大内義興と共に入京し足利義稙を将軍に復職させ、自らは7月18日に右京大夫・管領に任ぜられた。
永正6年(1509年)、澄元の重臣・三好之長による京都侵攻を受けたものの、大内義興と協力して退け(如意ヶ嶽の戦い)、逆に近江に侵攻して勝利している。しかし永正7年(1510年)に近江への再侵攻した際には、澄元方を支持する国人の反抗もあって敗戦を喫し、責任をとって出家しようとしたほどであった。なおも政権奪還を諦めぬ澄元の攻勢を許した永正8年(1511年)、細川政賢や赤松義村まで加担した澄元方による京への再侵攻(深井城の合戦、芦屋河原の合戦)を受ける。そこで一時劣勢に追い込まれて丹波にまで撤退した高国だったが、澄元方の擁する前将軍足利義澄の病死などにも助けられて、8月24日の船岡山合戦に勝利した。
永正12年(1515年)頃、高国は澄元方の反撃と摂津支配の強化を目指して、芥川と西宮の郊外に芥川山城と越水城を築城して、能勢頼則と瓦林正頼(河原林政頼)を配置している。
永正15年8月2日(1518年9月6日)、それまで政権を支えてきた大内義興の周防への帰国によって、高国は単独で政権を運営する。しかし永正16年(1519年)、それを好機と見た阿波の澄元・三好之長らの摂津侵出(田中城の戦い)を許し、またも窮地に立たされる。そして翌永正17年(1520年)2月、大内軍の不在が響いたのか敗戦して近江坂本まで退散させられた。そこへ保身を図らんとする将軍足利義稙には、これを機に澄元と内通されてしまう。しかし、5月には六角氏・朝倉氏・土岐氏らの支援を仰ぎ、再度挙兵。