北条氏康
12月初旬、謙信は下総古河御所などを包囲。危険を察知した義氏は相模に避難、上杉軍が古河城を占領、足利藤氏を擁立した。その後上野厩橋城にて越年し、永禄4年(1561年)2月に松山城、そして相模に南下し鎌倉を攻略。最終的に10万余りの連合軍を率い、氏康の本国・相模にまで押し寄せた。連合軍先陣は3月3日までには当麻に着陣。上杉方は14日に中郡大槻にて北条方・大藤氏と交戦。謙信勢も3月下旬ころまでに酒匂川付近に迫り(加藤文書・大藤文書他)、居城・小田原城を包囲した。(小田原城の戦い) 『関八州古戦録』等の軍伝に於いては上杉軍の太田資正隊が小田原城の蓮池門へ突入するなど攻勢をかけ、対する北条軍は各地で兵站に打撃を与えて抗戦、この間、包囲は一ヶ月に及んだとも伝えられているが、同時代史料では上杉軍による城下への放火等は記されているものの(「上杉家文書」)、詳細は明らかになっておらず、前後の上杉軍や謙信の動きから包囲自体は1週間から10日間ほどであったという。 小田原城の防衛は堅く、当時関東では飢饉の続発していたため長期にわたる出兵を維持できず、佐竹氏など諸豪族が撤兵を要求し、一部の成田氏などの豪族は勝手に陣を引き払う事態となっていた(杉原謙氏所蔵文書)。
さらに氏康と同盟を結ぶ信玄が信濃国川中島に海津城を完成させ、信濃北部での支配域を広げることで、謙信を牽制。
これまで、氏康は毎年のように房総侵攻を行っていたが、小田原城の戦い以降、里見義堯とその嫡男里見義弘は反転攻勢に出た。北条方に奪われていた安房、上総の領土を永禄3年(1560年)の内に奪回すると、翌永禄4年(1561年)には謙信が小田原城を包囲する間に千葉胤富を降伏させ、下総に進出、無人となった葛西城を攻め落とした。しかし前述のとおり葛西城は北条が奪い返し、胤富も再度氏康方についた。義堯と義弘はまず永禄五年(1562年)六月、上総で未だ里見に従っていなかった東金城、土気城の酒井氏を攻め、酒井胤俊を降伏させた。さらに正木時茂の嫡男正木信茂が千葉の重臣原胤貞の居城生実城、馬加城を攻略し胤貞が逃げた臼井城も信茂の猛攻により陥落した。
翌永禄六年(1563年)には義堯、義弘が下総に出陣し国府台城、松戸城を陥落させた。こうして下総の中枢にまで一気に進出した里見の勢力はかつての小弓公方に匹敵するほどになった。同年十一月、太田資正は江戸城 主の一人太田康資を調略し江戸城の乗っ取りを計画するが、遠山綱景や富永直勝らの活躍により乗っ取りを防いだ。資正と康資は一旦岩槻城に退却するが資正の息子太田氏資の裏切りにより岩槻城は北条の手に落ちた。行き場を失った二人は国府台城の義堯の元に落ち延びていった。この事件を義堯の陰謀と見た氏康は劣勢を挽回するため里見軍との決戦を模索する。
しかし、翌天文22年(1553年)7月に長尾景虎の支援を得た憲政が武蔵北部まで入り、同調した諸氏に対し味方の赤井氏救援のため氏康が報復する事態まで起きた。 しかし憲政が平井城を落とされたの後すぐに越後に逃れたのではなく、数年間白井城に留まり、再起を図っていたという説もある。白井城は川に囲まれた天然の要害であり、簡単に攻略することはできない城であった。さらに白井城の背後は越後であり、すぐに長尾景虎を頼ることができた。いずれにせよ、氏康は天文21年の時点で上野を完全に平定できた訳ではなく、その後数年をかけて徐々に領国化していった。 以後、氏康は直接上野に軍を出すのではなく古河公方の御内書や人質の憲政の嫡男竜若丸などを利用して圧力をかけ、調略を進めていった。
弘治元年(1555年)、12月、晴氏の次男で氏康の甥の義氏が古河公方になったことで、もともと古河公方の影響力が強かった館林城の赤井文六、赤石城の那波宗俊、足利城の長尾当長などを降伏させた。これにより上野東部に勢力を拡大した。長尾当長の降伏は憲政に衝撃を与え、もはや憲政が自ら軍事行動を起こすことはなくなった。また、この頃から下野国や常陸国の国衆に対して義氏を通して圧力をかけ、勢力範囲を東へと広げていった。
弘治3年(1557年)、憲政は氏康に反撃するためまず家臣を上洛させた。その際に将軍足利義輝に謁見し、自身の関東管領としての正統性を主張すると共に、氏康によって幽閉されている足利晴氏、藤氏の解放を頼んだ。その後義輝は氏康に御内書を出し、晴氏、藤氏の解放を指示した。