VHL (タンパク質)
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HIFのヒドロキシル化はVHLの結合部位を作り出す。VHLはHIF-1αをポリユビキチン化へ差し向け、プロテアソームによって確実に分解されるようにする。低酸素条件下では、HIF-1αサブユニットは蓄積しHIF-1βへ結合する。このHIFのヘテロ二量体は血管内皮細胞増殖因子(VEGF)やエリスロポエチンといったタンパク質をコードする遺伝子を活性化する転写因子として機能する。これらのタンパク質はいずれも血管新生に関与している。異常なVHLを持つ細胞は二量体の形成を防ぐことができず、そのため酸素存在下でも低酸素条件下のように振る舞う。
またHIFは、細胞成長の中心的な制御因子であるmTORとも関連付けられている。HIFの活性化がmTORを不活性化することが近年示されている。
HIFはVHL病の器官特異的な性質の説明の助けとなる可能性がある。どの細胞においてもHIFの恒常的活性化はがんを引き起こすものの、VHL病の影響を受けない器官には冗長的なHIF調節因子が存在する、という仮説が立てられてきた。しかしこの仮説は、VHLが機能喪失したすべての細胞種においてHIFの恒常的活性化とその下流の影響がみられるという理由で何度も反証されてきた。他の説では、VHLの喪失はすべての細胞でHIFの活性化を引き起こすものの、そのことは「大部分の」細胞においては増殖や生存に優位性をもたらさないとされる。
VHLタンパク質の変異の性質は、発症するがんのパターンの特徴的な表現型として表われる。