滋賀県道558号高島大津線
滋賀県道294号五番領安井川線(安井川附近)
滋賀県道601号守山大津志賀自転車道線(大津市本堅田・大津市和邇 間)
国道161号が指定された当時は舗装が完備している区間はわずかであり、自動車が砂ぼこりを上げるため、沿線の家屋では窓を開けられない状態であり、貨物自動車が通過することで表土が掘り返されるなどの有様だった。このとき、旧和邇村(旧志賀町を経て現・大津市)の区間では約300mが舗装されているに過ぎなかった。
当時管理していた滋賀県は、改修工事を実施し、整地作業が行われることになった。旧志賀町の区間では1958年7月に小松地区の660 mで舗装に着手し、同年10月に完成した。次いで、1959年9月には木戸地区を中心とした4.5kmが完成し、1960年代には整備が完成した。和邇地区では既存の道路が狭く、江若鉄道(現在は廃線)との踏切もあった状態だったため、琵琶湖岸にバイパスが新設された。旧堅田町域でも同様だったためバイパスが新設された。
健速神社
妙静寺
法泉寺
大國主神社
大泉寺
高島市立新旭北小学校
永正寺
新旭グラウンド
子安地蔵大菩薩
湖西自動車教習所
湖西地域障害者生活支援センター「わになろう」
安曇川スポーツセンター
滋賀県立安曇川高等学校
日吉神社(西万木)
アヤハディオ 安曇川店
高島市役所 高島支所
滋賀銀行 高島支店
高島市民病院
大溝陣屋址
白鬚神社
西日本旅客鉄道(JR西日本)湖西線 志賀駅
樹下神社(北小松)
びわ湖バレイ
西日本旅客鉄道(JR西日本)湖西線 蓬萊駅
八所神社
BSCウォータースポーツセンター
八荒堂
西日本旅客鉄道(JR西日本)湖西線 和邇駅
平和堂 和邇店
西日本旅客鉄道(JR西日本)湖西線 小野駅
正源寺
まの自動車教習所
琵琶湖大橋病院
イズミヤ 堅田店
大津市域でも、雄琴・下阪本・尾花川・観音寺などで、交通渋滞を避けるために、集落内部を通る道路に対して新道の建設が行われている。特に観音寺と浜大津を結ぶ道路は急カーブが3つあり、その他江若鉄道の踏切や京阪石山坂本線の併用軌道も存在したため、障害となっていた。1958年には市街地から外れて第二琵琶湖疎水の上に架橋する計画が立てられたが、京都大学理学部付属臨湖実験所が予定路線上にあって適切な移転先が見つからず、尾花川橋として架橋が実現されたのは1963年6月だった。こうした改良があったものの、渋滞を解消するには更なる抜本的な対策が必要となり、西大津バイパスなどのバイパス道路が要望されることになった。
1966年5月30日に国道161号全線が建設省(現・国土交通省)の管理になった(所謂直轄国道)。
1978年3月1日に大津市際川二丁目 - 浜大津間で近畿で初めてのリバーシブルレーンが導入された。