桑名藩
慶安4年(1651年)12月に定綱は没し、第4代藩主には次男の松平定良が承応元年(1652年)2月に就任するも、病弱のため明暦3年(1657年)7月に死去した。このため伊予松山藩より養子として松平定重が第5代藩主として入る。この定重は53年にわたって桑名を支配するという長期政権であったが、この時代には天災が相次ぎ、天和元年(1681年)、天和3年(1683年)、貞享3年(1686年)、元禄3年(1690年)、元禄8年(1695年)、元禄14年(1701年)、宝永4年(1707年)と立て続けに水害が発生し、火災においても寛文5年(1665年)、元禄14年(1701年)、元禄15年(1702年)、宝永4年(1707年)と発生した。
このため家臣の減給やリストラが頻繁に行われたが、定重は8石3人扶持の小者であった野村増右衛門を郡代に抜擢し、野村は倹約令や新田開発など藩政の再建に敏腕を振るった。これは大成功だったが、譜代の家臣団の嫉視を買い、宝永7年(1710年)5月29日に野村は死罪に処された(野村騒動)。そしてこの騒動が幕府にも知られるところとなり、閏8月15日に定重は越後高田藩に懲罰的な移封を命じられた。
江戸時代中期に江戸が大消費都市になると、桑名米や幕府領の年貢米(美濃など)は桑名に運ばれた上で江戸と大坂に運ばれている。
松平定綱が藩主になると、定綱が地場産業を奨励して自ら何度も巡視に訪れたこともあり、果樹に醸酒、銘茶などの特産が新たに生まれた。これらも桑名が交通の要衝地であったためで、木材などは木曾や飛騨、伊勢南部に紀伊から集められて集散地となっている。
幕府による参勤交代が定められると街道が整備されたが、桑名も例外ではなく、陸上・海上交通が盛んになった。御船奉行が設置され、桑名には大小の回船(御座舟)が10数艘があった。他の漁船や大小の船を合わせると300艘は優に超えていた。このため桑名には、諸大名が逗留するための定宿の本陣や脇本陣が造られ、一般の旅客が宿泊する旅籠も120軒もあり、東海道でも有数の賑わいとなった(同じ伊勢国内でも、亀山は旅籠が21軒しかなかった)。
慶長6年(1601年)1月1日、上総大多喜藩より家康譜代の重臣・本多忠勝が10万石で入ったことにより、桑名藩が立藩する。忠勝は徳川四天王の1人としてその武名を天下に轟かせた猛者であり、後代に武田信玄や織田信長らから賞賛されたという伝承が成立した武将で、桑名藩の歴代藩主の中で最も有名な人物である。忠勝は関ヶ原の戦いでは本戦に参加して武功を挙げるなど、武勇ばかりが際立って目立つが、藩政では「慶長の町割り」と呼ばれる大規模な町割りや城郭の増改築などを積極的に行って、今日まで続く桑名市街の基礎となり、さらに東海道宿場の整備も行われて、実質的に桑名藩政を確立した名君でもあった。
慶長14年(1609年)、忠勝は隠居して嫡男・本多忠政が第2代藩主となる。大坂の陣では徳川方の先鋒として参戦し、大坂方の薄田兼相や毛利勝永らと激戦を繰り広げた。また大坂の陣後、家康の孫娘で豊臣秀頼の正室であった千姫と忠政嫡男の本多忠刻が婚姻したこともあり、元和3年(1617年)7月14日に忠政は先の武功により西国の押さえとして播磨姫路藩15万石に加増移封され、忠刻は千姫の化粧料として10万石を(姫路新田藩)、忠刻の実弟・本多政朝が5万石をそれぞれ与えられて播磨に移封となった。
桑名は中世より「十楽の津」と呼ばれ、商人の港町と交易の中心地として発展した。永正12年(1515年)頃の連歌師・宗長の手記では「港の広さが5、6町。寺々家々の数が数千軒、停泊する数千艘の船の明かりが川に映って、星のきらめくように見える」とある。
伊勢国北部の北勢四十八家の支配地域は長島一向一揆など本願寺仏教戦争の結果、安土織田政権で織田信長の支配下に入り、桑名地域には信長の家臣・滝川一益が入るが。しかし、一益は長島城を修築して居城としたため、桑名城は家臣が守備した。滝川は信長没後に羽柴秀吉と対立して没落し(賤ヶ岳の戦い)、信長の次男・織田信雄の支配下に入る。天正18年(1590年)の小田原征伐後、伊勢国を支配していた信雄は、秀吉の駿河転封の命令を拒絶して改易され、伊勢国は豊臣家臣が分散して入封することになった。桑名には天正19年(1591年)に秀吉の家臣・一柳直盛が入封し、規模は小さいが築城も行われている。文禄4年(1595年)からはかつての西美濃三人衆として信長の下で勇名を轟かせた氏家直元の次男・氏家行広が2万2000石で入った。慶長5年(1600年)9月、関ヶ原の戦いで行広は西軍に与して桑名城を守備したが、西軍が敗れて壊滅したため、戦後に徳川家康によって改易された。