国道389号
国道501号との重複区間のうち、国道208号との交点である起点から熊本県荒尾市北部にかけては4車線が確保され、道路環境は比較的良好であるが、荒尾市中部から玉名郡長洲町にかけては狭隘な区間が多い。なお、大牟田市白金町2交差点 - 荒尾市四ツ山交差点においては福岡県道・熊本県道126号大牟田荒尾線とも重複しているが、これは路線区域の変更によるものである。
玉名郡長洲町の長洲交差点より単独区間となり、長洲港より有明フェリー経由で長崎県雲仙市にある多比良港に横断した後に島原半島を縦断する。雲仙岳に程近い場所を通過するために標高が非常に高く、狭隘区間もある。南島原市にある口之津港より、2箇所目の海上区間である島鉄フェリーを経由して熊本県天草市の天草下島にある鬼池港へ。天草郡苓北町の中心街までは国道324号と重複するが、かつては苓北町から長崎市茂木地区へ向かうコースが国道389号(国道324号に重複する形)として路線認定されていた。
苓北町で再び単独路線になった後は天草灘に並行する形で天草市牛深町へ向けて海岸沿いを通過する。時折狭い区間やカーブが連続する区間も多々ある。鹿児島県阿久根市から長崎市までを結んでいた時代、沿線自治体がこの路線に「サンセットライン」という愛称をつけ、観光キャンペーンを行っていた。
天草市南部で国道266号と合流すると、そこから牛深港までは同国道と重複。牛深港で再び単独路線になると同時に、3箇所目の海上区間である三和商船経由で蔵之元港へ。鹿児島県出水郡長島町より長島地区の南側を通過し、途中で道の駅長島やかつては有料道路であった黒之瀬戸大橋を経由、阿久根市の国道3号との交点が終点となる。