アミロイドβ
Aβはアミロイド斑(アルツハイマー病の患者の脳に見つかる細胞外沈着物)の主要な構成要素である。同様の斑はいくつかのレビー小体病や封入体筋炎においても出現する。また脳アミロイド血管症では、Aβは脳の血管を覆う凝集体を形成する。アミロイド斑はアミロイド線維と呼ばれる規則的に並んだ線維状凝集体から構成され、そのフォールドは、タンパク質ミスフォールディング病と関連するプリオンなどの他のペプチドと共通している。
ダウン症候群の成人では、認知機能、記憶、微細運動、実行機能、視空間技能の低下などのアルツハイマー病の証拠と関連して、アミロイドの蓄積がみられた。
Aβは、機能未知の膜貫通型糖タンパク質であるAPPの連続的な切断によって形成される。APPはタンパク質分解酵素であるα-セクレターゼ、β-セクレターゼ、γ-セクレターゼによって切断されるが、Aβはβ-セクレターゼとγ-セクレターゼの連続的な作用によって生成される。AβペプチドのC末端を作り出すγ-セクレターゼはAPPの膜貫通領域の内部を切断し、30–51アミノ酸長の多数のアイソフォームが生み出される。最も多いアイソフォームはAβ40とAβ42である。より長いAβ42は一般的には小胞体での切断によって生み出され、より短いAβ40はトランスゴルジ網での切断によって生み出される。両者の間ではAβ40の方が多数を占めるが、より線維原性が高くそのため疾患と関連していると考えられているのはAβ42である。アルツハイマー病の早期の発症と関連するAPPの変異は、Aβ42の産生を相対的に増加させることが指摘されており、β-セクレターゼとγ-セクレターゼの活性を、主にAβ40を産生するように調節することがアルツハイマー病の治療法となる可能性が示唆されている。
この治療的アプローチの大きな問題の1つは、β-セクレターゼやγ-セクレターゼのような、アミロイド形成経路以外にも機能的な役割を持つ酵素に干渉しなければならないことである。そのような例としてはγ-セクレターゼ阻害剤によってアプローチした臨床試験が挙げられ、この試験は重度の認知機能障害および皮膚がんの発生率の上昇などの結果に直面した。
Aβはネプリライシンなど、いくつかのアミロイド分解酵素によって破壊される。