Smad
TGF-βリガンドはI型とII型のセリン/スレオニンキナーゼからなるTGF-β受容体に結合し、この受容体を介して細胞内へのシグナルの伝播が行われる。リガンドの結合は、2分子のI型受容体と2分子のII型受容体からなる受容体複合体を安定化する。その後、II型受容体はI型受容体のキナーゼドメインのN末端側に位置するGSドメインをリン酸化する。このリン酸化はI型受容体を活性化し、Smadを介したTGF-βシグナルのさらなる伝播を可能にする。I型受容体はR-SmadのC末端のSSXSモチーフの2つのセリンをリン酸化する。SmadはSARA(英語版)(Smad anchor for receptor activation)タンパク質を介して細胞表面に局在し、SARAはSmadをI型受容体型キナーゼの近傍に配置することでリン酸化を促進する。R-Smadのリン酸化はSARAからの解離を引き起こし、核移行配列を露出するとともにCo-Smadとの結合を促進する。こうして形成されたSmad複合体は核内に局在し、そこで他の結合タンパク質の助けを借りて標的に遺伝子に結合する。
成熟細胞ではTGF-βは細胞周期の進行を阻害し、G1/S期の移行を防ぐ。この現象は多くの器官の上皮細胞でみられ、その一部はSmadシグナル伝達経路によって調節されている。制御の正確な機構は細胞種によってわずかに異なる。
SmadがTGF-βによるcytostasis(細胞静止、細胞活動停止、細胞性塞栓)を促進する機構の1つは、細胞成長を促進する転写因子Mycのダウンレギュレーションである。Mycはp15とp21も抑制し、これらはそれぞれCDK4とCDK2の阻害因子である。TGF-βが存在しない場合には、SMAD3と転写因子E2F4(英語版)、p107(英語版)からなるリプレッサー複合体は細胞質に存在している。しかし、TGF-βシグナルが存在する場合には、この複合体は核に局在し、SMAD4と結合してMycのプロモーターのTGF-β阻害エレメント(TGF-β inhibitory element、TIE)に結合することで転写を抑制する。
Myc以外にも、SmadはIDタンパク質(英語版)のダウンレギュレーションにも関与している。IDタンパク質は細胞分化に関与する遺伝子を調節する転写因子で、幹細胞の多能性を維持し、細胞周期の継続を促進する。