月山富田城の戦い
白鹿城を制圧した毛利元就は、尼子氏の拠点を次々と制圧した。毛利水軍によって海上も封鎖し、福原貞俊に鉄砲隊を与えて海岸線の守りを固めており、永禄8年(1565年)春頃には月山富田城への補給線はほぼ断ち切られていた。
4月17日、毛利軍は月山富田城への総攻撃を行った。月山富田城には城内に通じる道が3つあるため、正面の御子守口(おこもりぐち)を元就率いる軍勢、南側の塩谷口(しおだにぐち)を元春の軍勢、北側の菅谷口(すがたにぐち)を隆景の軍勢が攻めた。それに対して尼子軍は、御子守口を尼子義久率いる軍勢、塩谷口を尼子倫久・山中幸盛らの軍勢、菅谷口を尼子秀久らの軍勢で防いだ。この時、隆元の嫡子・毛利輝元と、元春の嫡男・吉川元長が初陣として参戦している。しかし、士気旺盛な尼子軍は善戦し、連日攻め立てる毛利軍の城内侵入を阻止した。28日に総攻撃を中止した元就は、洗合城に一時撤退した。
同年9月、再び毛利軍は月山富田城を包囲した。この時、飯梨川を挟んで対峙していた両軍の中で、山中幸盛(鹿介)が品川将員(狼介)を一騎討ちで討ち取ったとされる(山中幸盛・品川将員の一騎討ち)。
大内氏に続いて尼子氏を滅ぼした毛利氏は、中国地方最大の戦国大名となった。後方の憂いを断ち切った毛利氏は、永禄11年(1568年)に河野氏を支援して伊予国へ出兵し、さらに翌年永禄12年(1569年)には本格的に大友氏との戦いを始めるなど、その勢力をさらに拡大していく。なお、開城した月山富田城には、当初は福原貞俊と口羽通良が城代として入城したが、翌年には天野隆重が城代となる。そして、隆重の要請により元就の五男毛利元秋が城主となった。
一方、尼子氏の降伏に不満を持つ山中鹿介こと山中幸盛は、叔父である立原久綱らとともに尼子氏再興の活動に奔走した。