北条氏政
家督相続後、氏政が最初に行なった仕事が北条家所領役帳の作成(代替わりの検地)とされている。民意を重視し、検地や徳政を行うための内政事情によって代替わりすることが北条氏の常套であった。
永禄3年(1560年)5月、同盟相手の今川義元が桶狭間の戦いで織田信長に敗れ討死した。これにより今川氏の勢力が衰えていく。一方で越後国では、守護の長尾景虎が氏康によって上野を追われていた上杉憲政を保護していた。今川氏の衰退を好機と乱れ景虎は関白近衛前久と手を組んで8月、関東に侵攻してきた。景虎は各地で略奪を繰り広げると上野の大部分の国衆は上杉に寝返り、景虎は上野を制圧してさらに東へ向かい古河城を奪取、厩橋城を上野の拠点と定めて越年した。
そして翌永禄4年(1561年)2月、厩橋城で越年した景虎が松山城を奪取すると鎌倉を占領、さらに関東・南陸奥の諸大名を糾合した10万を越える大軍で小田原城を包囲する(小田原城の戦い)。一方で小田原城を守備する北条軍は2万程しかなく、後北条氏は窮地に陥ったが、盟友・武田信玄や今川氏の跡を継いだ今川氏真の支援もあり、氏政は父主導のもとで籠城戦で対抗し、上杉軍を撃退する。その後景虎は3月に占領した鎌倉の鶴岡八幡宮で上杉憲政の養子となり、上杉政虎を名乗った。上杉軍は略奪を繰り広げつつ再度松山城を占領して越後国に撤退していった。その後政虎が第4次川中島の戦いで信玄と戦って甚大な被害を受けると、氏政は信玄と呼応して北関東方面に侵攻。一進一退の攻防を繰り返しつつ、上杉方に奪われた領土を徐々に奪い返していく。
この合戦で後北条氏は上野や北武蔵、下総を失う結果となったが、既に氏康、氏政は奪われた領土の奪還作戦を練り始めていた。
それに比べて追撃が遅延した氏政の到着を待つことなく、三増峠の氏照・氏邦隊は攻撃を開始したため挟撃にならなかった他、津久井城の内藤氏指揮下の予備戦力の津久井衆が武田側の加藤丹後によって押さえられて出陣できなかった。武田軍も北条綱成が指揮する鉄砲隊の銃撃により殿軍の浅利信種や浦野重秀が討ち死などの損害をだしたものの、終わってみれば武田軍に敗北し、甲斐への帰国を許してしまうこととなった(三増峠の戦い)。
その後も信玄が伊豆・駿河方面に進出するとこれに対抗するが、蒲原城、深沢城等の駿河諸城が陥落し、後見役であった父が病気がちになり戦線を後退。元亀元年(1570年)には駿河国の北条方支配地域は興国寺城及び駿東南部一帯だけとなり、事実上駿河国は信玄によって併合された。
元亀2年(1571年)10月に父が病没すると、氏政は12月に信玄との同盟を復活(甲相同盟)、同時に謙信との越相同盟を破棄した。この同盟は条件の調整不足等より、結果的に対武田対策として十分な成果を得られていない旨の不満があった。元々両氏の戦略観の隔たりがあった上、謙信も越中国の平定の方に力を注ぐようになっていた。
元亀3年(1572年)の信玄の三河・織田領国への侵攻(西上作戦)の際には、諸足軽衆の大藤秀信(初代政信)や伊豆衆筆頭で怪力の持ち主とされる清水太郎左衛門など2,000余を援軍として武田軍に参加させ、三方ヶ原の戦いでは織田・徳川連合軍に勝利している。ただし、この戦いで大藤秀信が戦死している。