分子生物学の歴史
分子生物学の発展は、20世紀の初めの30年間に大きな進展を遂げた2つの分野、生化学と遺伝学の出会いでもあった。生化学は生体を構成する分子の構造と機能を研究する分野である。1900年から1940年の間に、消化の過程と糖などの栄養素の吸収といった代謝の中心的な過程が記述された。これらの過程の各段階は、特定の酵素によって触媒される。酵素は、血中に存在する抗体や筋収縮を担っているものと同じく、タンパク質である。そのため、タンパク質の研究、その構造や合成の研究が生化学者にとっての主要な目的の1つとなった。
20世紀の初頭に発展した2つ目の生物学の分野は遺伝学である。1900年のユーゴー・ド・フリース、カール・エーリヒ・コレンス、エーリヒ・フォン・チェルマクの研究によるメンデルの法則の再発見の後、トーマス・ハント・モーガンが1910年に遺伝学研究のモデル生物としてキイロショウジョウバエ (Drosophila melanogaster) を採用したことで、この学問は具体化し始めた。その直後、モーガンは遺伝子が染色体に局在していることを示した。この発見の後も、彼はショウジョウバエを用いた研究を継続し、多数の他の研究グループとともに、生命と個体発生における遺伝子の重要性を確証した。それにもかかわらず、遺伝子の化学的実体とその作用機構は謎のままであった。分子生物学者たちは、遺伝子とタンパク質の構造の決定と、それらの間の複雑な関係を記述することに尽力した。
分子生物学の発展は、思想史におけるある種の必然性の結実であるだけでなく、未知、偶発性、評価の難しさのすべてを伴う特徴的な歴史的現象でもあった。
タンパク質の一部はこのような高分子が非共有結合的に結合したものである可能性がギルバート・スミスソン・アデア(英語版)によるヘモグロビンの浸透圧の測定によって示され、後にフレデリック・M・リチャーズ(英語版)のリボヌクレアーゼSの研究においても示された。
タンパク質の質量分析は、長く翻訳後修飾を同定する有用な技術であったが、近年ではタンパク質の構造を探索する目的でも利用されている。
ほとんどのタンパク質は、現代の技術を用いてもミリグラム以上の量の精製には困難が伴う。そのため初期の研究は、血液や卵白のタンパク質、さまざまな毒素、屠畜場で得られる消化・代謝酵素など、大量に精製を行えるものに焦点を当てていた。第二次世界大戦中、兵士の生存を助けるための血液タンパク質の精製を目的としたエドウィン・ジョゼフ・コーン(英語版)に率いられたプロジェクトによって、多くのタンパク質精製技術が開発された。1950年代後半にはアーマー・アンド・カンパニー(英語版)が 1 kgの純粋なウシ膵臓リボヌクレアーゼAを精製し、世界中の科学者が低価格で利用できるようにした。この気前の良い行動によってリボヌクレアーゼAはその後の数十年間基礎研究で用いられる主要なタンパク質となり、いくつかのノーベル賞がもたらされた。
1948年、ポーリングは多くのタンパク質がらせん構造 (α-ヘリックス) を含むことを発見した。ポーリングはX線回折パターンと物理的なモデル構築からこの構造を導出した。(また、後にポーリングはアストベリーのデータに基づいて三重らせんからなる不正確なDNA構造を提唱した。) ウィルキンスの初期のDNAの回折データにおいても、その構造がらせん構造を伴うことは明らかだった。しかし、この洞察は始まりに過ぎなかった。何本の鎖が集まっているのか、その数はどのらせんにおいても同一なのか、塩基はらせん軸に向かっているのか外を向いているのか、そして最終的にはすべての原子の座標と結合の角度の正確な値はどのようなものか、という疑問が残っていた。このような疑問はワトソンとクリックのモデリングのモチベーションとなった。
20世紀初頭の物理学の顕著な発展によって生物学の発展の相対的な遅れが浮き彫りになり、そこは経験的世界の知識探索の新たなフロンティアとなった。さらに、1940年代の軍事的急迫を受けて発展した情報理論とサイバネティクスは、新たな生物学に多くのアイデアと、特にメタファーをもたらした。
生命の基本的機構の研究のためのモデルとして、細菌とそのウイルスであるバクテリオファージを選んだことは、それらは存在が知られている最も小さな生命体であることを考えると、ほとんど自然な選択であった。このモデルの成功は、とりわけドイツの物理学者マックス・デルブリュックの名声と組織形成のセンスによるものである。彼はアメリカ国内でバクテリオファージの研究を専門的に行うファージ・グループ(英語版)という動的な研究グループを作り出した。
新しい生物学の発展の地理的なパノラマは、とりわけ先行研究による制約を受けていた。遺伝学が最も迅速に発展したアメリカ合衆国と、高度で先進的な遺伝学と生化学の研究が共存していたイギリスがその最前線にいた。物理学の革命の発祥地のドイツは世界で最先端の遺伝学と研究所を有しており、分子生物学の発展において主要な役割を果たすはずであった。しかし、歴史は異なる道を歩んだ。1933年のナチスの到来、そしてそれほど極端ではないものの、ファシストイタリアにおける全体主義的措置の厳格化は、ユダヤ人とユダヤ人以外の多数の科学者の移住を引き起こした。彼らの大多数はアメリカやイギリスに逃げ、それらの国々の科学的な活力をさらに刺激することとなった。これらの動きのため、分子生物学はその最初の段階から真に国際的な科学となった。
1960年代中盤には、タンパク質合成におけるtRNAの役割が精力的に研究されていた。この時点では、リボソームがタンパク質合成に関与することが示唆されており、これらの構造を形成するためにはmRNAの鎖が必要であることが示されていた。1964年に発表された論文において、Johathan R. Warner とリッチは、タンパク質合成活性のあるリボソームはA部位とP部位にtRNA分子を含んでいることを示し、これらの分子がペプチド転移(英語版)反応を助けるという概念について議論した。しかし、かなりの生化学的な性状解析が行われたにもかかわらず、tRNAの機能の構造基盤は謎のままであった。1965年ロバート・W・ホリーらは、初めてtRNA分子を精製してシーケンシングを行い、分子の特定の領域がステムループ構造を形成することに基づいて、tRNAがクローバー型の構造をとることを提唱した。tRNAの単離は、RNA構造生物学における最初の大きな「たなぼた」であった。ホリーの発表の後、多数の研究者が結晶学的な研究のためにtRNAの単離を行い始め、分子の単離の技術を改善していった。1968年までにいくつかのグループがtRNAの結晶を作り出していたが、品質的な限界のため、これらから構造決定に必要な分解能のデータを得ることはできなかった。