肝毒性
化学物質は、臨床的にも病理学的にもさまざまな肝障害を引き起こす。肝障害の指標としては、生化学マーカー(アラニンアミノ基転移酵素(ALT)、アルカリホスファターゼ(ALP)、ビリルビンなど)がよく用いられる。肝障害とは、(a)ALTが正常値上限(ULN)の3倍以上、(b)ALPがULNの2倍以上、(c)ALTやALPの上昇に伴って総ビリルビンがULNの2倍以上、のいずれかが上昇した状態を指す。肝障害はさらに、肝細胞型(初期のALT上昇が主)と胆汁型(初期のALP上昇)に分類される。しかし、これらは相互に排他的なものではなく、しばしば混合型の損傷が発生する。
以下に、薬剤性肝障害の具体的な病理組織学的パターンについて説明する。
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薬剤性肝肉芽腫は、通常、他の組織の肉芽腫と関連しており、患者は通常、全身性血管炎および過敏症の特徴を有する。50種類以上の薬剤が関与しているとされる。
アセトアミノフェンの過量摂取は世界的に見ても薬物による肝疾患や急性肝不全の最も一般的な原因となっている。原因となる分子は、薬剤そのものではなく、肝臓のシトクロムP-450酵素によって生成される毒性代謝物(N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン(NAPQI))である。通常の場合、この代謝物は第2相反応でグルタチオンと結合して解毒される。過剰摂取時には、大量のNAPQIが生成され、解毒プロセスを圧倒して肝細胞障害を引き起こす。また、一酸化窒素も毒性の誘発に一役買っている。グルタチオンの前駆体であるアセチルシステインを投与することで、毒性のあるNAPQIを捕捉し、肝障害の重症度を抑えることができる。
個々の解熱鎮痛薬は広く使用されているが、NSAIDはまれに肝障害を示す薬剤群として浮上してきた。NSAIDでは、用量依存的な反応と特発的な反応の両方が記録されている。アスピリンとフェニルブタゾンには内因性の肝毒性があり、イブプロフェン、スリンダク、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ジクロフェナク、インドメタシンには特発性の反応が見られる。
P-450タンパク質はそれぞれ固有のものであり、個人間の薬物代謝の違いを(ある程度)説明している。P-450代謝における遺伝的変異(多形性)は、通常の用量の薬物作用に対して患者が異常な感受性または抵抗性を示す場合に考慮すべきである。このような多形性は、異なる民族的背景を持つ患者の間で薬物反応が異なる原因にもなっている。
アロプリノール、フェニトイン、イソニアジド、キニーネ、ペニシリン、キニジン
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