北条氏綱
義元の真意は花倉の乱で混乱した国内の安定化にあったとみられるが、氏綱にとってみれば武田は北条と今川にとって長年争い続けていた共通の敵であり、これを義元による裏切りと捉えて、これに激怒、今川と絶縁して戦の準備を整えた。こうして伊勢宗瑞の今川館襲撃から約50年続いた相駿同盟が破綻し、今川との抗争が勃発した(第一次河東一乱)。
後北条軍は2月下旬に約10000の大軍で駿河国に侵攻すると、葛山城の葛山氏広は氏綱が実の兄ということもあり北条に従属、興国寺城の塀和氏堯を調略して駿東郡を制圧すると、さらに富士郡にも侵攻して間門城を築くなど駿河の河東地方(富士川以東)に侵攻して占領した。これに対し今川軍の参謀太原雪斎は急ぎ6000程の兵を率いて出陣、北条軍と対峙した。氏綱は今川軍をおびき寄せるため善徳寺を焼き、今川軍を挑発した。雪斎は挑発にはのらなかったが、一部の武将が暴走して北条軍に突撃、決戦となった。氏綱は北条綱高、北条綱成に今川軍を挟撃させると大軍で今川軍を殲滅、大勝した。北条軍は富士川を渡ってさらに駿河に侵攻していくが、扇谷軍が動き出す恐れもある中これ以上の侵攻は無意味と判断し、武田晴信の仲介で富士川より東すなわち(河東)地域を北条領とすることで一旦の停戦が成立した。これにより、今川氏との主従関係を完全に解消して独立を果たした。こうして駿河にも大幅に領土を拡大し、その国力は山内上杉氏を越えるものになっていく。しかし、この侵攻で氏綱は今まで同盟関係にあった今川氏をも敵にしてしまい、両上杉と小弓公方、そして今川義元と、再び全方位を敵に囲まれる状況となってしまった。
北条包囲網を瓦解させた氏綱はついに守勢から攻勢に転じることを決意、次々に敵対大名を打ち破り大幅に勢力を拡大していくことになる。
北条綱成(娘婿・養子)
北条綱房(綱広とも、綱成の弟)
北条綱高(初め高橋綱種、義甥(母が宗瑞の養女)にあたり、のち氏綱の養子となる)
北条綱重(甥(弟・長綱の子)、※綱重については父の長綱から1字を受けた可能性が高い)
笠原綱信
近藤綱秀
清水綱吉(伊豆清水氏第2代当主、第3代当主・清水康英の父とされる)
清水綱賢(源姓常陸清水氏当主)
遠山綱景
内藤綱秀
高橋氏高(甥(綱高の弟)、功績と母(高蘭院殿)の縁により、伯父の氏綱から通字「氏」の一字を賜る)
続いて蕨城も攻略し、また、毛呂城(山根城)城主の毛呂太郎・岡本将監が北条方に属したため、毛呂~石戸間を手中におさめ敵の松山城~河越城間の遮断に成功する。北条軍は休むことなく戦い続け、上杉朝興は追い詰められていった。
しかし、これに対して扇谷上杉朝興は既に和睦していた山内上杉憲房の支援を受けて態勢を立て直すと、関係が悪化していた古河公方足利高基と和睦し、さらに甲斐守護武田信虎とも結んで北条包囲網を形成し、反撃を開始した。6月18日に太田資頼が朝興に帰参してしまい。7月20日には、朝興からの要請により武田信虎が武蔵国まで出張り岩槻城を攻め落とした。この時多くの北条軍が犠牲になった。これを背景として、太田資頼は岩槻城に復帰することができた。氏綱は朝興と和睦を結び、毛呂城引き渡しを余儀なくされた。こうして朝興を討ち取り、扇谷上杉を滅亡させることは出来なかった。
これに対し氏綱は主力を動員して甲斐に出陣、さらに多目元忠に別動隊を率いさせて、続々と郡内に兵を出した。23日には氏綱と信友とで決戦が行われ、数で大幅に上回る北条軍が大勝した。(八坪坂の戦い)氏綱が甲斐に出陣しているとの知らせを受けた朝興は主力を率いて出陣、武田軍と氏綱を挟み撃ちにするため、江戸城ではなく氏綱の嫡男・氏康がいる小沢城を目指して南下してきた。朝興方の軍勢は5000を越えた一方で、氏康方は甲斐に主力を動員しているため1000と少なく、朝興は余裕をこいて多摩川を渡り布陣した。敵が油断していると判断した氏康は6月12日、上杉軍に夜襲をしかけ大勝した。(小沢原の戦い)、この二つの勝利は氏綱の名声をさらに高め、志村城を落城させている。、しかし翌享禄4年(1531年)には朝興に岩槻城を奪回されている。 小沢原の戦いは氏綱の躍進のための第一歩となり、包囲網を瓦解させた氏綱は以降守勢から攻勢に転じることになる。