HLA-A
病原体に対する免疫調節の差異について最もよく研究されている例の1つが、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)である。HIVはRNAウイルスであるため、非常に迅速に変異が生じる。その結果、タンパク質分解によって産生されるペプチドが変化し、感染細胞のMHCによって免疫系に提示されるペプチドも変化する。特定のHLAに対して高い親和性で結合するペプチドが生成される変異を持つウイルスは免疫系によって迅速に死滅させられるために生き残ることができず、そうした高親和性ペプチドも産生されなくなる。しかしながら、HIVのゲノム中にも一部保存された領域が存在し、この保存領域から産生されるペプチドに対してHLAが結合できた場合、HIVが免疫系による検知と破壊を回避する術はほとんどない。HLAの差異にによるHIVのウイルス量の差異の根底には、こうした原理が存在する。
HLA-AによってコードされるMHCには2000種類以上の多様性が存在し、全ての種類についてHIVのウイルス量に対する影響を明らかにすることは困難である。しかしながら、いくつかの種類に関してはウイルス量との関係が示唆されている。HLA-A*30は、ウイルス量を10,000コピー/mm以下というかなり低い値に抑えることが示されている。一方HLA-A*02は、HLA-B*45を共に持つ場合に高ウイルス量(100,000コピー/mm以上)と関係している。
この機構は明らかにHIVに対する選択圧として働いており、HIVはHLA-CやHLA-Eの発現を大きく変化させることなくHLA-AやHLA-Bをダウンレギュレーションする能力を進化させている。HIVのゲノムにコードされるタンパク質Nef(英語版)は、MHCクラスI分子がまだ小胞体に位置しているとき、そして時にはゴルジ体を介した輸送の初期段階にあるときにMHCクラスI分子の細胞質テールに結合することでこの変化を誘導する。このMHCとNefからなる複合体は、アダプタータンパク質複合体AP-1によってMHCを正常な機能を果たす細胞膜ではなく、分解が行われるリソソームへ差し向ける。選択的なHLAのダウンレギュレーションに加えて、NefはCD4とCD8のダウンレギュレーションを可能にする。これらの糖タンパク質はそれぞれ、ヘルパーT細胞と細胞傷害性T細胞のMHCへの結合に必要不可欠である。これらのコファクターが存在しない場合には、たとえHLAがHIVに由来する(非自己の)ペプチドを提示していても、どちらの種類のT細胞もHLAに結合してアポトーシスを開始させることはできない。どちらのタンパク質も細胞質テールがNefの標的となる。こうした作用の組み合わせによって、HIVは免疫系による検知を回避する能力を大きく高めている。