SMAD3
“Mutant p53 attenuates the SMAD-dependent transforming growth factor beta1 (TGF-beta1) signaling pathway by repressing the expression of TGF-beta receptor type II”. Molecular and Cellular Biology 27 (23): 8228–42. (December 2007). doi:10.1128/MCB.00374-07. PMC 2169171. PMID 17875924. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2169171/.
“Profibrogenic transforming growth factor-beta/activin receptor-like kinase 5 signaling via connective tissue growth factor expression in hepatocytes”. Hepatology 46 (4): 1257–70. (October 2007). doi:10.1002/hep.21806. PMID 17657819.
“Induction of sonic hedgehog mediators by transforming growth factor-beta: Smad3-dependent activation of Gli2 and Gli1 expression in vitro and in vivo”.
TGF-βによって誘導されるSMAD3の転写調節応答は腫瘍血管新生や上皮間葉転換に対して影響を及ぼし、そのため乳がんの骨転移とも関係している。TGF-β/SMADシグナル伝達経路に作用して主にSMAD2/3複合体に影響を与える多様な分子が同定されており、これらの分子は乳がんの発生と関係している。
FOXM1(英語版)はSMAD3に結合する分子であり、核内でSMAD3/SMAD4複合体の活性化を維持する。FOXM1に関する研究からは、FOXM1はE3ユビキチンリガーゼであるTIF1γ(英語版)のSMAD3への結合とSMAD4へのモノユビキチン化を防ぎ、SMAD3/SMAD4複合体を安定化することが示唆されている。FOXM1はSMAD3/SMAD4複合体活性に重要な因子であり、SMAD3の転写活性を促進するとともに、SMAD3/SMAD4複合体のターンオーバーにも重要な役割を果たす。FOXM1は浸潤性の高いヒトの乳がん組織で過剰発現していることが判明している。
SMAD3活性の増大は、強皮症への関与が示唆されている。SMAD3は脂肪組織の生理や、肥満、2型糖尿病の病理の多面的な調節因子である。SMAD3ノックアウトマウスは脂肪が減少し、耐糖能やインスリン感受性が改善する。SMAD3ノックアウトマウスは、筋萎縮によって運動量が低下するにもかかわらず、高脂肪食による肥満に耐性がある。SMAD3ノックアウトマウスは、3型ロイス・ディーツ症候群(英語版)(動脈瘤-変形性関節症症候群(AOS))の動物モデルとなる。SMAD3の欠損は、iNOSの活性化を介してアンジオテンシンII投与マウスの炎症性大動脈瘤を促進する。マクロファージの枯渇とiNOS活性の阻害は、SMAD3遺伝子変異と関連した大動脈瘤を予防する。
“Getting 'Smad' about obesity and diabetes”. Nutrition & Diabetes 2 (3): e29. (March 2012). doi:10.1038/nutd.2012.1. PMC 3341711. PMID 23449528. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3341711/.
“Mechanisms of action of TGF-beta in cancer: evidence for Smad3 as a repressor of the hTERT gene”. Annals of the New York Academy of Sciences 1114 (1): 56–68. (October 2007). Bibcode: 2007NYASA1114...56L. doi:10.1196/annals.1396.016. PMID 17934056.
“Smad3 phosphoisoform-mediated signaling during sporadic human colorectal carcinogenesis”. Histology and Histopathology 21 (6): 645–62. (June 2006). doi:10.14670/HH-21.645. PMID 16528675.
“TGF-beta signaling by Smad proteins”.
Breast Cancer Research and Treatment 112 (2): 229–36. (November 2008). doi:10.1007/s10549-007-9848-5. PMID 18095154.
“Clusterin, a novel modulator of TGF-beta signaling, is involved in Smad2/3 stability”. Biochemical and Biophysical Research Communications 366 (4): 905–9. (February 2008). doi:10.1016/j.bbrc.2007.12.033. PMID 18082619.
“Repression of Smad3 activity by histone demethylase SMCX/JARID1C”. Biochemical and Biophysical Research Communications 366 (2): 563–7. (February 2008). doi:10.1016/j.bbrc.2007.12.013. PMID 18078810.