長期増強
1960年代に、樹状突起において(タンパク質の生合成メカニズムの重要な要素である)リボソームが発見されたにもかかわらず、神経細胞におけるタンパク質の生合成が主に行われるのは細胞体であるという考えが優勢であった。1980年代に、細胞体との結合が断たれた樹状突起でもタンパク質の生合成が起きることが示されるまでは、この考えに挑む者はいなかった。より最近になって、この種の局所的なタンパク質の生合成がある種の長期増強に必要であることが示されている。
局所的なタンパク質の生合成による長期増強の仮説が有力になりつつある理由として、長期増強における入力特異性の機構を説明できる点がある。もし実際に後期長期増強に局所的なタンパク質の生合成が関わっているとすれば、長期増強を誘導するような刺激を受けた樹状突起棘のみで長期増強が起き、隣接するシナプスに長期増強が伝播することはない。一方、細胞体における広範囲のタンパク質の生合成では、長期増強を誘導するような刺激を受け取っていないシナプスを含めた、細胞の隅々までタンパク質を輸送することが必要になる。局所的なタンパク質の生合成による長期増強の仮説は入力特異性のメカニズムを説明できる一方で、広範囲のタンパク質の生合成による仮説は分が悪いようにも見える。しかし、後述するシナプティック・タギング仮説により、広範囲のタンパク質の生合成でもシナプス特異性と、さらに連合性が説明できる。
「連合性」は、1 つのシナプスにおける刺激が長期増強を引き起こすのに十分な強さではなかったとしても、別のシナプスからの強い刺激が同時に起きることによって長期増強が起きるという特性である。
シナプス後膜にあるほとんどのNMDA型グルタミン酸受容体は静止膜電位時にマグネシウムイオンによってブロックされ、シナプス後細胞へのカルシウムの流入が阻害されている。興奮性シナプス後電位の加重による十分な脱分極により、NMDA型グルタミン酸受容体がマグネシウムのブロックから解放され、カルシウムの流入が生じることとなる。細胞内カルシウム濃度の急激な上昇は、前期長期増強の誘導を仲介する酵素の短期間の活性化の引き金となる。中でも特に重要なのはカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII (CaMKII: calcium/calmodulin-dependent protein kinase II) や プロテインキナーゼC (PKC: protein kinase C) などのいくつかのプロテインキナーゼである。それ以外の酵素として、プロテインキナーゼA (PKA : protein kinase A) や 分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ (MAPK: mitogen-activated protein kinase) も前期長期増強の誘導に寄与している。
神経細胞が活動した際、細胞外シグナル制御キナーゼは多数の細胞質分子と核内分子をリン酸化し、最終的に後期長期増強において観察されるタンパク質生合成と細胞の形態的変化を引き起こす。このような細胞質分子と核内分子には、CREBのような転写因子がある。細胞外シグナル制御キナーゼを介して起きる転写因子の活性の変化は、後期長期増強の維持に関わるタンパク質の生合成の引き金となる。このようなタンパク質の例としてPKMζと呼ばれる長期増強の誘導の後に生合成が増加し、持続的に活性化するキナーゼがある。PKMζはPKCの特殊なアイソフォームで、調節ユニットを失っているために構成的活性化が起きたままになっている。長期増強を仲介する他のキナーゼと違い、PKMζは長期増強の誘導から初めの30分は活性がなく、長期増強の後半の段階である長期増強の維持に必要なキナーゼである。したがって、PKMζは記憶の持続に重要であり、長期記憶の維持に重要であると見られている。実際、ラットの海馬にPKMζ阻害剤を導入することにより、短期記憶を阻害することなく逆行性健忘を起こさせることができる(PKMζは短期記憶の成立には関与していない)。PKMζは最近、後期長期増強の発現に関わるシナプス足場タンパク質の輸送の指令や再編成によって後期長期増強に関わっていることが示されている。