RNA治療
アプタマーは、1990年にLary GoldとCraig TuerkがSELEX(英語版)として知られている定向進化の方法を利用して、T4バクテリオファージDNAポリメラーゼに結合することができる小さな一本鎖RNA分子を単離したときに最初に発見された。さらに、「アプタマー」という用語は、アンドリュー・エリントンによって造語されたもので、彼はジャック・ショスタクと協同で、特定の有機色素分子に強固に結合することができるRNAアプタマーを選択した。この用語自体は、ラテン語の "aptus" または "to fit" とギリシャ語の "meros" または "part" の複合語である。
RNAアプタマーは「作られた」のではなく「選ばれた」のである。
マイクロRNA(miRNA)は、19~23塩基対長の短いRNAオリゴヌクレオチドであり、RNA誘導サイレンシング複合体に関与している。具体的には、いったんアルゴノート酵素にロードされると、miRNAはmRNAと協働して翻訳を抑制したり、翻訳後にmRNAを不安定化させたりする。それらは機能的にはsiRNAと似ているが、miRNAはmRNAサイレンシングのために広範な塩基対を必要としないため(標的との塩基対はわずか7個)、より広範囲のmRNA標的に影響を与えることができる。細胞内では、miRNAはスイッチ、チューニング、そしてニュートラルな相互作用を利用して、遺伝子抑制を細かく調整する。治療薬として、miRNAは、生体内の生化学的経路に影響を与える可能性がある。
ヒトでは400以上のmiRNAが同定されており、その抑制の標的遺伝子を見極めることが最初の課題となっている。miRNA seedマッチングを利用して、TargetScan(英語版)などの複数のデータベースが構築されている。生体外(in vitro)アッセイは、miRNAの表現型への影響を決定するのに役立つが、遺伝子制御の複雑な性質のため、同定されたすべてのmiRNAが期待される影響を持つわけではない。さらに、発がん性のmiR-155およびmiR-17-92のように、いくつかのmiRNAは、生体内(in vivo)で腫瘍抑制因子または発がん遺伝子として作用することがわかっている。
mRNAは、非常に大きくて重い分子であるため(10〜10 Da)、薬物への翻訳を成功させるためには多くの課題がある。さらに、mRNAは不安定でヌクレアーゼによって分解されやすく、免疫系も活性化する。そのうえ、mRNAは負電荷密度が高く、細胞膜を通過するmRNAの透過性は低下する。このような理由から、適切な送達システムがないとmRNAは分解されやすく、送達システムがない場合のmRNAの半減期は7時間程度しかない。化学修飾によってある程度の課題は克服できても、mRNAの送達は依然として大きな障害として残っている。mRNAの送達システムを改善するために研究されてきた方法としては、マイクロインジェクション(英語版)、RNAパッチ(溶解マイクロニードルにmRNAを装填したもの)、遺伝子銃、プロタミン縮合、RNAアジュバント、脂質を含むナノ粒子へのmRNAのカプセル化などがある。
インビトロ転写(IVT) mRNAに送達剤を添加した場合、分解に対する耐性が改善されたとはいえ、生体内(in vivo)での裸のmRNAの送達効率を向上させるためには、さらなる研究が必要である。