永禄の変
永禄11年(1568年)4月、足利義秋は越前一乗谷において元服し、名を義昭と改めた。しかし、朝倉義景は一向に上洛への動きを示さなかった。頼みとする織田信長に対してはこのころ義栄陣営の三好長逸からも接触が図られていたが、義昭は信長と交渉を重ねてその迎えを取り付け、7月25日に美濃立政寺に移った。8月7日に近江佐和山に入った信長は7日間滞在し、使者を遣わして六角義賢に上洛への協力を求めるが交渉は決裂した。一方で8月17日には三好三人衆も近江を訪れ、義賢と「天下の儀談合」に及んだ。上洛には六角氏との対戦が不可避となった信長は、6万ともいわれる軍勢を率いて9月7日に岐阜を進発し、12日に箕作城、13日に六角氏の本城観音寺城と攻略して予想外の速さで江南を手中に収めた。
いっぽう大和からいったん退いていた三好方は態勢を立て直し、松永久秀を討伐するべく5月に大和侵攻を再開していた。三好康長は松永方重要拠点の信貴山城を包囲して6月29日に開城させ、9月4日には筒井順慶とともに東大寺に攻め寄せる。織田軍が近江に侵攻した後の9月10日に石成友通が坂本に進出したものの翌日には帰還している。また、松永方が織田軍に呼応するのを警戒し、16日に三好宗渭らが奈良の西京へ派遣される。このように松永方との対戦に注力していた三好勢は、兵力を結集して織田軍の進撃を阻止することができず、信長は義昭を奉じて9月26日に山城国に入った。
しかし、多勢に無勢の中、昼頃までに義輝や進士藤延(進士晴舎の息子)、荒川晴宣、荒川輝宗、彦部晴直、彦部輝信、杉原晴盛、小笠原稙盛、沼田光長、細川隆是、武田輝信、摂津糸千代丸(摂津晴門の子)といった主従全員が討死・自害した。公家山科言継の日記『言継卿記』の永禄八年五月十九日条は、奉公衆が大勢討死し、同日の午の刻の初め頃(昼前)には将軍も「生害」されたと伝えている。
また、義輝の正室の大陽院(近衛稙家の娘)は実家の近衛家へ送り届けられたが、義輝の生母・慶寿院(近衛稙家の妹で12代将軍義晴の正室)は自害した。フロイスの記述によれば、三好勢は義輝が寵愛していた側妾の小侍従局(進士晴舎の娘)殺害を要求の一つに掲げており、彼女は混乱に紛れて御所を脱出し身を隠したものの、探索の末に捕えられ四条河原で斬首された。なお、フロイスによれば、変の当時小侍従局が懐妊していたとする説明があるが、彼女は変が起きた1か月前の4月17日に義輝の三女となる女子を出産しており(『言継卿記』)、正確な記述ではない。
一方、三好氏に近かった幕臣の伊勢貞助は、義輝を助けずに御所内にあった室町幕府歴代の重宝が入った唐櫃を密かに御所外に搬出したという。また、変の直後に奉公衆や奉行衆が三好長逸の所に挨拶に赴くなど、義輝の執政により回復したかに思えた幕府の脆弱さが露見する結果となった。