毛利輝元
輝元が上洛を断念したことは、自らが救援するはずだった三木の別所氏、摂津の荒木村重のみならず、大坂の石山本願寺をも見捨てることを意味していた。本願寺は輝元自らの援軍も見込めなくなったこともあり、次第に戦況が不利となっていった。
また、輝元と同盟関係にあった上杉謙信が天正6年3月に死去すると、その2人の養子・上杉景勝と上杉景虎が跡目を争う、御館の乱が勃発した。天正7年にこの乱を制した景勝もまた信長との抗争を継続したが、上杉氏は北陸方面で大きく勢力を減退し、信長包囲網が瓦解し始めてきた。
天正7年9月、輝元の上洛による援軍をあてにしていた荒木村重は織田方との戦いで不利に陥り、有岡城から退去を余儀なくされた。また、同年11月に有岡城が落城し、その他諸城も織田方の手に落ち、村重は毛利氏領国へと逃亡した。
天正8年(1580年)1月、織田軍の羽柴秀吉が三木城を長期に渡って包囲した結果、三木城は開城、別所長治は自害した(三木合戦)。
閏3月、石山本願寺は三木城の開城を受けて、勅命による織田氏との講和に応じた。顕如らは大坂を退去することとなり、摂津における毛利方勢力は壊滅した。
さらに、5月までに但馬の毛利方勢力も織田氏に降伏した。 南条氏によって但馬への連絡ルートを断たれた結果、但馬の国人らは抵抗の断念を余儀なくされた。
8月28日、輝元は五奉行のうち石田三成ら四奉行に対し、「五大老の内、秀頼への謀反ではなくとも、五奉行の意見の同意しないものがあれば、自身は五奉行に味方して秀頼に奉公する」、とした旨の起請文を出した。輝元は、家康と五奉行が敵対すると考えていた。そのため、輝元は家康と五奉行と不和になった場合に際して、起請文通りに五奉行と連携するため、上方方面に兵を集結させていた。
9月3日、輝元・家康ら五大老と三成ら五奉行は起請文を交わし、「何事に関しても一切の誓紙を交わさない」と定めて多数派工作を禁じ、諸大名の対立はひとまず沈静化した。とはいえ、家康と五奉行の対立は依然として続き、五奉行は強大な軍事力を持つ家康に対抗するため、家康に次ぐ実力を持つ輝元を味方に引き入れようとした。そして、それは秀元の処遇・隆景の遺領問題を輝元有利に決着させるため、秀吉の裁定を見直す方向に繋がった。
その後、豊臣政権の取次であった三成は、秀元に吉川広家の所領である伯耆・出雲・隠岐を与えて、広家を宙に浮いていた小早川隆景の遺領に移す案を作成した。輝元は吉川氏の勢力を削減する意図をもっていたため、瀬戸内海の要所である三原を広家に与えることに難色を示して代替地を備中にする意向を示し、秀元も長門を与えられることを希望したが、所領を移される広家は元よりこの提案内容に反発し、三者三様の反対をした。にもかかわらず、慶長4年(1599年)1月に三成は広家の代替地の決定を先送りする形で、この案を押し切った。
つまり、輝元は家康に欺かれる形となった。輝元は大坂城という絶好の拠点を手放したために、所領安堵を反故にされても、家康に対して強硬的な態度を取ることが不可能になり、減封の処分を受け入れざるを得なかった。輝元が所領安堵を取り消されて減封された理由は、家康の大坂城入城後に輝元の西軍への積極的関与、西国への侵攻の事実が明らかになったからということであったが、家康はそれらの事実を関ヶ原の合戦前から知っていたと考えられており、減封は既定路線であった。
関ヶ原の戦い後、輝元が京都付近の木津屋敷に引き篭もっていた頃に長雨が続いた。その屋敷の外れに「輝元と 名にはいへども 雨降りて もり(毛利)くらめきて あき(安芸)はでにけり」という落首を記した高札が立てられたという。
輝元は関ヶ原の戦いにおいて、安国寺恵瓊に担がれたのではなく、自ら野望を抱き、自らの意志で行動していた。輝元は元就譲りの知略を駆使して、家康をも一時的に慌てさせた。だが、輝元は家康と違い、最終局面での決断力が欠如していた。輝元は厳しい指導を受けていたとはいえ、西国の覇者としての地位が保証されており、幼いころから修羅場を潜り抜けてきた家康とは対照的に、三代目としてのひ弱さがあった。輝元は、策謀を張り巡らすだけでは対応できない土壇場での胆力を欠いていた。関ヶ原の戦いは、自身を育てた祖父や叔父に対する輝元の最大の反抗でもあったが、結果として大失敗に終わった。
関ヶ原の戦いにより、輝元の権威は大きく低下し、財政的にも危機に陥った。だが、輝元は内政面では優れた能力を見せ、その危機を見事に切り抜けて、のちに明治維新を主導する雄藩となる長州藩の礎を築き上げた。
これは毛利氏の意向を受けたものであり、毛利氏はもともと大友氏との関係から、島津氏と同盟していたこともあって、全面的な闘争を望んでおらず、それゆえ義昭を介す形で意向を伝えたと考えられる。
天正15年(1587年)3月、曲直瀬玄朔が秀吉の計らいで、罹病した輝元を診療して快癒させている。
5月、島津氏が降伏し、6月に秀吉は九州国分を行った。その中で、秀吉は毛利氏の領国の転換を行おうとし、備前・伯耆・備後・伊予を収公して、豊前・筑前・筑後・肥後を代わりに与えようとした。だが、輝元が祖父の治世の早い時期に進出した備後が含まれていたことから納得せず、秀吉は伊予以外の収公を断念し、隆景を伊予から筑前・筑後に移すことを提案した。
隆景は戦乱で荒廃した筑前・筑後を与えられても公役を果たすことはできないことや、自身が毛利氏から離れることが輝元を見捨てることに繋がると、この案にも反対した。結局、同年に筑前一国と筑後・肥前は隆景に宛てがわれ、隆景は毛利氏の経営から離れることとなった。
他方、九州攻めの最中、天正14年11月15日に吉川元春が病死し、輝元を支えてきた毛利両川の体制が崩れることとなった。嫡子の元長もまた、天正15年6月15日に病死したため、その弟の広家が吉川氏を継いだ。
桑田忠親は、「輝元が武門の家を継ぎ、好敵手たる尼子氏の本城を包囲したことで大いに血が騒いだのだろう」、と評している。
布部山の戦いが始まった際、輝元が床几(しょうぎ)に腰かけていると、後ろの山より30人力でも動かせないような大岩が大きな音を立てて転がり落ちてきた。だが、輝元はこのような事態に少しも慌てず、「今、大岩が我が後ろより放られたということは、天が我に力を合わせて敵陣を打ち破れということを示したものだ。さもなくば、天が合戦を早めよと告げたもの。進めや皆の者」、と言って将兵を勇気づけた。
輝元は足利義昭や側近の幕臣が信長打倒のため、最も期待した人物であった。義昭が京を追放されたのち、8月1日付で送った義昭御内書では、「毛利氏を一番頼りにしています」と記されている。また、側近の一色藤長の書状にも、「あなた(輝元)が出陣すれば、その報を受けて五畿内は平定され、すぐに私の本意を遂げることは明らかです。足利将軍家の再興はひとえにあなたの出陣次第です」と記されている。
輝元は大内義隆の養女・尾崎局を母としていた、つまり義隆が義理の祖父であることから、自らを大内氏の後継者であると自認していた可能性がある。輝元が義昭を擁立した背景には、かつて毛利氏の主家であった大内氏が足利義稙を擁して上洛し、復位させたことにより、海外貿易の利権を握ることに成功していたこともあって、その先例に倣おうとしたとする見方がある。また、義隆の菩提寺として再興された山口の龍福寺は、弘治3年(1557年)に隆元が再興したとされてきたが、実際には元亀2年(1572年)に輝元が再興したとされる。
輝元ら毛利氏が信長との戦いを決断したことは、歴史が一変するほどの出来事であった、と山田康弘は評している。