ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
ヒストンのアセチル化と脱アセチル化はクロマチンのトポロジーや遺伝子転写の調節に重要な役割を果たしている。HDACの阻害はクロマチンの大部分の領域で高アセチル化ヌクレオソームの蓄積をもたらすが、発現に影響が生じるのは一部の遺伝子のみであり、一部の遺伝子は転写が活性化されるのに対し、それと同数もしくはそれ以上の数の遺伝子で抑制が生じる。転写因子などの非ヒストンタンパク質もアセチル化の標的となっており、さまざまな機能的影響を及ぼしている。アセチル化は、p53やGATA1(英語版)など一部の転写因子の活性を高めるが、ACTRなど他の転写因子の活性を抑制している可能性がある。HDACの阻害に応答してエストロゲン受容体α(ERα)も高アセチル化状態となり、リガンド感受性の抑制や転写活性化の調節が行われていることが示されている。ERαのアセチル化モチーフが他の核内受容体でも保存されていることは、多様な核内受容体のシグナル伝達機能を調節する重要な役割をアセチル化が果たしている可能性を示唆している。構造的に多様なHDAC阻害剤が、in vivoや動物モデルにおいて、毒性をほとんど示すことなく強力な抗腫瘍効果を及ぼすことが示されている。いくつかの化合物は固形腫瘍や血液のがんの治療法として、単剤療法としてまたは他の細胞傷害性薬剤や分化誘導薬との併用療法として、臨床開発が行われている。
うつ病の病因に関する研究では遺伝と環境の相互作用(英語版)が関係している可能性が強調されており、このことは多くの研究が行われてているにもかかわらず、うつ病のリスク因子となる特異的遺伝子や遺伝子座が発見されていないことの説明となる可能性がある。複数の抗うつ薬による連続的な治療後も患者の約35%では寛解がみられないと推計されており、現行の薬物治療では対処することができないエピジェネティックな要素がうつ病に存在する可能性が示唆されている。環境ストレス、すなわち母性剥奪や幼児虐待などの小児期のトラウマと、成人期のうつ病のリスクとの関係が研究されており、こうしたトラウマは特に行動と情動調整の連結を担うことが知られている遺伝子座においてヒストンアセチル化に大きな影響を及ぼすことが動物モデルで示されている。うつ病エピソード中にあるうつ病患者を対象とした研究では、対照群や寛解患者と比較してHDAC2やHDAC5のmRNAの発現が増加していることが示されており、うつ病治療に対するHDAC阻害剤の使用が注目を集めている。
遺伝子発現への影響
さまざまなHDAC阻害剤で気分や行動の調節との関係が研究されており、それぞれさまざまな遺伝子の調節に異なる特異的影響を及ぼす。最も広く研究されている遺伝子としてはBDNFやGDNFの遺伝子がある。これらはどちら神経細胞の成長と健康を調節し、ダウンレギュレーションによって抑うつの症状が生じる場合がある。
HDAC阻害剤によってHIVが潜伏感染したリザーバーからHIVを除去し、その後で複製中のウイルスに対する免疫系の中和反応を補助するためにワクチン接種を行う、という治療法の開発を目的とした臨床試験が行われている。
リザーバーを減少させるために潜伏HIVを再活性化する目的でパノビノスタット、エンチノスタット、ロミデプシン、ボリノスタットを用いた研究では、ボリノスタットが最も効力が弱いことが報告されている。他の研究では、T細胞に潜伏感染したHIVの再活性化に関してはボリノスタットよりもロミデプシンの作用がより高レベルで持続的であることがin vitroとex vivoで示されている。