広島県道・島根県道6号吉田邑南線
1964年(昭和39年)12月28日 - 建設省(当時)告示第3,620号により主要地方道に認定される。 前身は広島県道原田吉田線(現:広島県道326号原田吉田線)、広島県道壬生吉田線、広島県道金屋三次線、広島県道生田金屋千代田線、島根県道・広島県道布施千代田線の各一部と広島県道下横田多治比線および島根県道出羽国府線の全部分である。
1965年(昭和40年)3月31日 - 広島県告示第259号および1966年3月29日島根県告示第423号で広島県道・島根県道吉田瑞穂線として認定される。
1972年(昭和47年)頃 - 広島県道・島根県道6号吉田瑞穂線に改称される。
1993年(平成5年)5月11日 - 建設省から、県道吉田瑞穂線が吉田瑞穂線として主要地方道に指定される。
2004年(平成16年)3月1日 - 広島県高田郡の全6町(甲田・高宮・美土里・向原・八千代・吉田各町)が対等合併して安芸高田市が成立したことに伴い起点の地名表記が変更される(広島県高田郡吉田町吉田→安芸高田市吉田町吉田)。
2004年(平成16年)10月1日 - 島根県邑智郡の石見・瑞穂両町および羽須美村が対等合併して邑智郡邑南町が成立したことに伴い終点の地名表記が変更される(島根県邑智郡瑞穂町下田所→島根県邑智郡邑南町下田所)
2005年(平成17年)6月1日 - 安芸高田市美土里町生田・国道433号・国道434号重用区間終点 - 同・島根県境の区間における県道の管理権限が広島県から安芸高田市へ移譲される。
2006年(平成18年)3月31日 - 島根県告示第364号および同年4月1日広島県告示第403号により現行の路線名称に変更される。