タンパク質設計
分子設計ソフトウェア(英語版)
タンパク質工学
タンパク質構造予測ソフトウェア(英語版)
分子動力学モデリング用ソフトウェアの比較(英語版)
合理的タンパク質設計の目標は、特定のタンパク質構造に折りたたまれるアミノ酸配列を予測することである。可能なタンパク質配列の数は膨大で、タンパク質鎖の大きさとともに指数関数的に増加してゆくが、その一部の集まりだけが確実かつ迅速に1つの天然状態に折りたたまれる。タンパク質設計は、この部分集合の中から新規配列を見つけ出すことである。タンパク質の天然状態とは、その鎖の配座自由エネルギーの最小値である。したがって、タンパク質設計とは、選択された構造を自由エネルギーの最小値とする配列を探索することである。ある意味では、タンパク質構造予測の逆を行くものである。設計では、三次構造が指定され、それに折りたたまれる配列が特定される。そのため、逆フォールディング(inverse folding)とも呼ばれている。つまり、タンパク質の設計は最適化問題であり、いくつかのスコアリング基準を用いて、目的の構造に折りたたまれる最適な配列を選択するものである。
1970年代から1980年代にかけて、最初のタンパク質が合理的に設計されたとき、これらの配列は、他の既知のタンパク質の分析、配列構成、アミノ酸電荷、および目的とする構造の幾何学性に基づいて、手作業で最適化された。最初に設計されたタンパク質は、Bernd Gutteが、既知の触媒であるウシリボヌクレアーゼを還元したものと、DDTの結合体を含むβシートとαヘリックスからなる三次構造を設計したことによる。
タンパク質設計のための確率伝播法(belief propagation)では、アルゴリズムは、各残基が近隣する残基の各回転異性体の確率について持っている確率を記述したメッセージを交換する。このアルゴリズムは、反復ごとにメッセージを更新し、収束するまで、または一定の反復回数まで反復する。タンパク質設計において収束は保証されていない。ある残基 i が隣接残基 j のすべての回転異性体 (rj に送るメッセージ mi→ j(rj は次のように定義される。
m i → j ( r j ) = max r i ( e − E i ( r i ) − E i j ( r i , r j ) T ) ∏ k ∈ N ( i ) ∖ j m k → i ( r i ) {\displaystyle m_{i\to j}(r_{j})=\max _{r_{i}}{\Big (}e^{\frac {-E_{i}(r_{i})-E_{ij}(r_{i},r_{j})}{T}}{\Big )}\prod _{k\in N(i)\backslash j}m_{k\to i(r_{i})}}
max-productとsum-productの両方の確率伝播が、タンパク質設計の最適化に使用されている。
水は、タンパク質を取り巻く分子のほとんどを構成しており、タンパク質の構造を決める推進力となっている。したがって、水とタンパク質の間の相互作用をモデル化することは、タンパク質設計において極めて重要である。ある時点でタンパク質と相互作用する水分子の数は膨大であり、それぞれの水分子は多数の自由度と相互作用パートナーを持っている。その代わり、タンパク質設計プログラムでは、そのような水分子のほとんどを連続体としてモデル化し、疎水性効果と溶媒和分極の両方をモデル化している。
個々の水分子は、時に、タンパク質コアや、タンパク質-タンパク質またはタンパク質-リガンドの相互作用において、重要な構造的役割を果たすことがある。このような水のモデル化に欠点があると、タンパク質-タンパク質間の界面の最適配列を誤って予測する可能性がある。別の方法として、水分子を回転異性体に加えることができる。