酸感受性イオンチャネル
酸感受性イオンチャネル(さんかんじゅせいイオンチャネル、英: acid-sensing ion channel、略称: ASIC)は、神経に存在する電位非依存性ナトリウムチャネルである。ASICは細胞外のプロトンによって活性化され、Naを透過させる。ASIC1(英語版)は低いCa透過性も示す。ASICタンパク質は、イオンチャネルのENaC/Degスーパーファミリーのサブファミリーを構成する。ASICは哺乳類では5つの遺伝子によってコードされており、ASIC1、ASIC2(英語版)、ASIC3(英語版)、ASIC4(英語版)、ASIC5(英語版)のサブユニットが産生される。さらに、選択的スプライシングによるアイソフォームが存在し、末尾のアルファベットで区別される。ASICはこれらのタンパク質サブユニットのうちの3つから組み立てられてられ、中枢神経系と末梢神経系の双方でホモ三量体またはヘテロ三量体として存在する。最も一般的なASICはASIC1a、ASIC1a/2a、ASIC3である。ASIC2bは自身では機能を持たないが、ヘテロ三量体に加わることでチャネル活性を調節する。ASIC4の機能は不明である。ASICは網膜の損傷、けいれん発作、虚血性脳損傷などの病態に関与しており、創薬の標的としても期待されている。
また、齧歯類ではアミロライドの使用により、ナトリウム-カルシウム交換輸送体(英語版)の阻害による副作用がみられた。これらの交換輸送体が阻害されると細胞内のカルシウムの恒常性が乱れて細胞内のカルシウム濃度が高くなることから、アミロライドを使用した際の神経保護効果の低下が説明される。アミロライドによるASICの阻害で得られた知見は有望なものであり、治療の可能性を支持するものである。しかしながら、アミロライドは特異性と効力が低いため、薬剤として発売するためにはさらなる開発が必要である。
低分子阻害剤A-317567はASICチャネルに対してアミロライドよりも高い特異性と効力を持ち、治療薬としてより高い可能性を示している。A-317567はASICチャネルの種類に対してほとんど選択性を示さず、in vivoではASIC特異的に作用し、アミロライド使用時にみられる副作用が回避されることが示された。また、A-317567は持続性電流の抑制を維持する能力を持ち、アシドーシスによる慢性症状に特に期待される。
最も効果的で最もよく知られているASIC阻害剤はPcTX1である。PcTX1はASIC1aを特異的に阻害し、IC50はnMの範囲であり、他の既知のASIC阻害剤(μM範囲)よりも小さい。さらに、PcTX1は他の電位依存性イオンチャネルやリガンド依存性イオンチャネルを阻害しない。
ASICは、中枢神経系や末梢神経系と関係した広範囲の疾患の治療の薬物標的としての可能性がある。痛覚の分野で特に注目されているのは、侵害受容器(英語版)で特異的に発現しているASIC3サブタイプの受容体である。このサブタイプの受容体は、プロトンによる活性化に伴って二相性の電流、すなわち最初の内向きのNa電流に続いて持続的なカチオン電流が生じる。
ASICは網膜の機能に重要であり、明るい光に応答して保護を行う。ASIC2遺伝子を欠失すると、網膜の損傷感受性が増大する。野生型と比較してASIC2−/−網膜では、明るい光に応答したアポトーシスが増加する。
また、ASIC1aチャネルは、発作を防ぐ役割も果たしている。発作によって脳内の神経細胞の活動は増大して制御不能となり、大量の酸性小胞が放出される。これに応答してASIC1aチャネルが開き、発作の進行を抑えて保護を行うことが示されている。ASIC1aの遺伝子を欠失させると、発作が増幅することが明らかにされている。
ASIC1aチャネルはpH 5.0–6.
いったんASICが活性化されると、多数の異なるエフェクタータンパク質やシグナル伝達分子によってさまざまな反応が引き起こされる。α-アクチニン(英語版)はpH感受性を高めてチャネルの脱感作状態からの回復を引き起こすとともに、チャネル電流の増大ももたらす。リン酸化によってASICの機能を調節するプロテインキナーゼも多く存在し、プロテインキナーゼA(PKA)やプロテインキナーゼC(英語版)(PKC)などが含まれる。さらに多数の調節因子が存在すると考えられているが、それらの影響に関しては実験的結論はまだ得られていない。
他の因子もASICの調節に関与する。ASIC1aとASIC2aにはN-グリコシル化部位がより多く存在し、チャネル表面の成熟型N-結合型糖鎖の存在によって膜へのASIC1aの選択的輸送が行われると考えられている。また、ASIC2の表面にはグリセロール(タンパク質の成熟を促進することが知られている)が多く含まれおり、これらのチャネルの機能の調節はタンパク質の成熟に依存していると考えられる。また、酸化が膜への輸送に関与しているという仮説も立てられている。