STS-121
ISSへ向かうミッションの間、クルーはスペースシャトルの安全性を増加させるよう設計された熱防護システムの点検と修理に関する装置と手順の試験を継続した。また将来ISSを拡張するための多くの補給品と貨物を届けた。
コロンビア号事故後、NASAは2回の試験飛行が必要とし、コロンビア後の安全試験を追加するため、本来STS-114に割り当てられていた活動を2つに分割することを決定していた。
事故前は、STS-118とSTS-121はコロンビア号のミッションとして割り当てられていた。
ISSへの飛行ミッションであるSTS-118は、事故後ディスカバリー号に割り当てられたが、のちにエンデバー号に割り当てなおされた。
STS-121というミッション名は、もともとハッブル宇宙望遠鏡を修理するためのコロンビア号のミッションに割り振られていた。しかし、修理ミッションは事故の前に別の番号が割り振られ、STS-121という名前は再び未使用になった。
STS-115からSTS-120までは別のミッションのために使用されており、STS-114を分割する必要が出たときに未使用だった名前のうちもっとも番号の若いものがSTS-121だったため、STS-114に次ぐミッションがSTS-121となった。