C-Met
モノクローナル抗体の投与は、一種の受動免疫療法である。モノクローナル抗体は補体依存性細胞傷害(CDC)と抗体依存性細胞傷害(ADCC)によって腫瘍細胞の破壊を促進する。CDCにおいては、モノクローナル抗体は特定の抗原に結合して補体系の活性化を引き起こし、腫瘍細胞に孔の形成を引き起こす。ADCCにおいては、モノクローナル抗体のFabドメインが主要抗原に結合し、Fcドメインがエフェクター細胞(食細胞とNK細胞)に存在するFc受容体に結合することで、エフェクター細胞と標的細胞の間にブリッジを形成する。これによってエフェクター細胞の活性化が誘導され、好中球やマクロファージによる腫瘍細胞に対する食作用が引き起こされる。さらに、NK細胞は細胞傷害性分子を放出し、腫瘍細胞を溶解する。
DN30は抗METモノクローナル抗体で、METの細胞外部分を認識する。
HGFはMETの既知の唯一のリガンドであるため、HGF:MET複合体の形成を防ぐことでMETの生物学的活性を防ぐことができる。こうした目的のために、切り詰められたMETや抗HGF中和抗体、非切断型HGFがこれまで利用されてきた。HGF阻害薬の大きな限界は、HGF依存的なMETの活性化しか防ぐことができない点である。
NK4はHGFと競合し、METと結合しても受容体の活性化を引き起こさない。そのため、完全アンタゴニストとして機能する。NK4はHGFのN末端ヘアピンと4つのクリングルドメイン(英語版)を持つ分子である。さらに、NK4はアンジオスタチンと構造的に類似しており、そのため抗血管新生作用を持つ。
抗HGF中和抗体は当初は複数種類の組み合わせで試験されており、HGFの異なるエピトープに作用する少なくとも3つの抗体がMETチロシンキナーゼの活性化を防ぐために必要であることが示された。近年になって、完全ヒトモノクローナル抗体が個別にヒトのHGFに結合して中和し、マウスモデルで腫瘍の退縮を引き起こすことが示された。ヒト化抗体AV299(AVEO)、完全ヒト抗体AMG102(アムジェン)の2つの抗HGF抗体が現在利用可能である。
非切断型HGFは1アミノ酸置換によって改変されたHGF前駆体であり、前駆体の切断による成熟が防がれる。非切断型HGFはMETに高い親和性で結合し、成熟HGFと置き換わることでMETによって誘導される生物学的反応をブロックすることができる。さらに非切断型HGFは、HGF前駆体の切断を担うプロテアーゼの触媒ドメインを内在性の野生型HGF前駆体と競合する。非切断型HGFの局所的または全身性の発現は腫瘍の成長を阻害し、転移も防ぐ。
MET発現細胞に対する能動免疫療法は、インターフェロンやインターロイキン(IL-2)などのサイトカインの投与によって行われ、多数の免疫細胞の非特異的な刺激を引き起こす。インターフェロンは多くの種類のがんに対する治療としての試験が行われており、治療効果が示されている。IL-2は、MET活性の調節異常が多く見られる腎細胞がんと転移性メラノーマに対する治療として、アメリカ食品医薬品局(FDA)に承認されている。