MCM複合体
さまざまなMCMタンパク質が細胞増殖を促進することがin vitroとin vivoで、特に特定のタイプのがん細胞株で示されている。MCMとがん細胞の増殖との関係は、その大部分がDNA複製の亢進によるものである。MCM2とMCM7の細胞増殖における役割はさまざまな細胞やヒト試料でも示されている。
MCM2は、増殖中の前がん状態の肺細胞で高頻度で発現していることが示されている。MCM2の発現は、非異形成扁平上皮、悪性線維性組織球腫、子宮内膜がんで高い増殖能と関係しており、乳がん試料では高い分裂指数と関係している。
同様に、MCM7の発現と細胞増殖との関連が多くの研究で示されている。MCM7の発現は、絨毛がん、肺がん、乳頭状尿路上皮性腫瘍、食道がん、子宮体がんにおいてKi67の発現との有意な相関がみられる。MCM7の発現は、前立腺上皮内腫瘍・がんでは高い増殖指数と関係している。
六量体ヘリカーゼによるDNA巻き戻しの物理的機構に関しては、in vivoとin vitroでのデータをもとに2つのモデルが提唱されている。立体排除(steric exclusion)モデルでは、ヘリカーゼはDNAの一方の鎖に沿って移動し、相補鎖を物理的に移動させるとされる。ポンプ(pump)モデルでは、六量体ヘリカーゼのペアが、二本鎖DNAをねじって引き離すか、複合体内のチャネルから押し出すかして、二本鎖DNAをほどくとされる。
立体排除モデルでは、ヘリカーゼは二本鎖DNAを取り囲み、複製起点において二本鎖DNAを局所的に融解した後、強固なタンパク質性の「くさび」(ヘリカーゼ自身の一部または別の関連タンパク質)を引きずりながら複製起点から離れてゆくことで、DNA鎖を分離するとされる。
その結果2種類のmcm変異体が同定され、1つは全てのミニ染色体の安定性に影響が生じるもので、もう1つは一部のミニ染色体の安定性にだけ影響が生じるものであった。前者のmcm16、mcm20、mcm21などは染色体分離に欠陥を有していた。一方、後者に分類されるmcm1、mcm2、mcm3、mcm5、mcm10は複製起点特異的な変異体であった。その後、酵母や他の真核生物において、このスクリーニングから同定されたMcm2p、Mcm3p、Mcm5pとの相同性に基づいてMcm4、Mcm6、Mcm7が同定され、メンバーは6つにまで拡大したMCMファミリーはMcm2-7ファミリーとして知られるようになった。古細菌のMCMは1種類のタンパク質がホモ六量体を形成しており、進化の過程で遺伝子重複と多様化が生じたことが示されている。
Mcm1とMcm10はDNA複製に直接的または間接的に関与しているが、Mcm2-7ファミリーとの配列相同性は存在しない。
ポンプモデルでは、複数のヘリカーゼが複製起点にロードされ、互いに離れるように移動し、そして何らかの方法で最終的に定位置に固定されると仮定している。その後、ヘリカーゼは二本鎖DNAを互いに反対方向へと回転させ、その結果、その間の領域の二重らせんが巻き戻される。このポンプモデルは、複製開始直前にMcm2-7複合体がまだ複製起点に固定されている間の、複製起点のDNAの融解に限定して提案されている。