上皮間葉転換
転移の開始には浸潤が必要であり、これは上皮間葉転換により引き起こされる。原発腫瘍におけるがん細胞は、Eカドヘリンの減少や基底膜の崩壊により、細胞接着を喪失するとともに浸潤能を増強し、脈管侵襲(英語版)を介し全身の血流へと浸潤する。その後、循環腫瘍細胞(英語版) (Circulating tumor cell: CTC) が全身の血流から脱出し、微小転移巣を形成した時、これら循環腫瘍細胞は間葉上皮転換を起こして、転移部での増殖を開始する。つまり、上皮間葉転換および間葉上皮転換は浸潤-転移のカスケードにおいて、その開始と終了を担っているのである。また、上皮間葉転換はがん遺伝子によって引き起こされる成熟前老化に対する抵抗性をもたらす。ZEB1と同様、Twist1やTwist2はヒトの細胞やマウスの胚性線維芽細胞の老化を防いでいる。同じく、TGF-βはがんの進行期における浸潤能と、免疫の監視からの回避をもたらす。TGF-βが活性化Rasを発現した哺乳類の上皮細胞に作用した時、上皮間葉転換が引き起こされ、アポトーシスは阻害される。また、薬剤耐性が上皮間葉転換を引き起こすことが示されている。
がん幹細胞の発生と同様、上皮間葉転換によってヒトランゲルハンス島細胞から内分泌前駆細胞を発生し得ることが証明されている。当初、hIPCs(ヒト膵島由来前駆細胞、human islet-derived progenitor cells)がより良い前駆細胞と考えられていた。なぜなら、hIPCの分化細胞であるβ細胞は、インスリンのプロモーター領域の活性化と定義されているエピジェネティックな特徴を受け継いでいるからである。しかし後に、インビトロの実験において標識されたβ細胞は間葉様の形質へと脱分化することができるが、増殖でできないという報告がなされたため、議論となった。
これらのヒトランゲルハンス島細胞における実験は、細胞系譜解析(英語版)が行われていなかった。このため、不可逆的に標識されたマウスのβ細胞からのこれらの知見は、ヒトランゲルハンス島細胞にも同様であろうと考えられた。標識されたβ細胞に2つのレンチウイルス(英語版)を使用した遺伝子細胞系譜解析が行われた。その結果、インビトロにおいて成人ヒトβ細胞は上皮間葉転換を起こし、増殖していることが証明された。また、これらの知見は胎児のインスリン産生細胞においても確認され、ランゲルハンス島細胞に由来する間葉細胞は膵島様細胞の集団を形成するために上皮間葉転換の逆過程である間葉上皮転換を起こすことができることが判明した。
つまり、上皮間葉転換によるインスリン産生細胞由来の前駆細胞産生や、がん細胞における上皮間葉転換によるがん幹細胞の生成という概念は、糖尿病患者に対するインスリン産生細胞の補充や、がん患者に対する上皮間葉転換の分子標的治療薬による治療を可能としてくれるかもしれない。
上皮間葉転換は当初、胚形成における特徴として捉えられていた。上皮間葉転換およびその逆過程である間葉上皮転換(英語版)は胚の発育および、その他多くの胎生期の事象(原腸陥入(英語版)、神経堤形成、心臓弁形成、口蓋形成、筋形成など)において、さまざまな組織や器官の形成、成長、分化に対し非常に重要な役割を果たしている。上皮細胞、間葉細胞は、機能と同様、形態も異なっている。上皮細胞は、密着結合、ギャップ結合、接着結合などの細胞接着分子によりお互いの細胞が接着している。これにより、細胞極性やアクチン骨格の極性を保っている。また、底部では基底膜により固定されている。一方、間葉系細胞においては、そのような極性はなく、紡錘状の形態をとり、部分的な点のみで細胞同士の相互作用を行う。上皮細胞がEカドヘリン(英語版)を高発現している一方、間葉系細胞はNカドヘリン、ビメンチンやフィブロネクチンを発現している。上皮間葉転換は細胞に形態および質的な大きな変化を呼び起こす。生物学的な背景より、上皮間葉転換は3つのタイプに分類できる。
タイプI: 成長・発育
タイプII: 線維化、創傷治癒
タイプIII: がん