マンノース-6-リン酸受容体
マンノース-6-リン酸受容体(マンノース-6-リンさんじゅようたい、英: mannose-6-phosohate receptor、略称: MPR)は、脊椎動物において酵素をリソソームへ標的化する膜貫通糖タンパク質である。
マンノース-6-リン酸受容体は、トランスゴルジ網に位置する新たに合成されたリソソーム加水分解酵素に結合し、それらをプレリソソーム区画へと輸送する。MPRには2種類存在し、1つは約300 kDa、もう1つは約46 kDaの二量体型受容体である。大きい方の受容体はカチオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体(CI-MPR)、一方、小さい方の受容体はカチオン依存性マンノース-6-リン酸受容体(CD-MPR(英語版))と呼ばれ、リソソーム加水分解酵素の効率的な認識には二価カチオンを必要とする。ヒトのCD-MPRではリガンド結合に二価カチオンが必要不可欠であるわけではないが、名称はそのまま用いられている。
どちらの受容体も、糖鎖の末端に位置するマンノース-6-リン酸を同程度の親和性で結合し(CI-MPR = 7 μM, CD-MPR = 8 μM)、細胞質ドメインには細胞内輸送のための類似したシグナルが存在する。
CI-MPRとマンノース-6-リン酸との結合は確立されているが、CI-MPRがグリコシル化されていないIGF-2とも結合することを示唆する証拠が蓄積している。CI-MPRが細胞表面に存在する場合、ドメイン11は細胞外マトリックス中に存在するあらゆるIGF-2と結合すると考えられている。その後、CI-MPRの細胞質テールに存在するYSKVモチーフを介して、受容体はIGF-2とともに速やかにインターナリゼーションされる。その後、IGF-2はリソソームへ標的化され、分解される。こうして体内の遊離IGF-2レベルが調節されている。
CI-MPRのこの機能は、ノックアウトマウスを用いた研究から明らかにされた。CI-MPR欠損マウスは遊離IGF-2レベルが増加し、器官が肥大(約30%のサイズ増加)する。これらのマウスは心臓の過形成のため、妊娠15日で死亡する。マウスの死はIGF-2のアレルもノックアウトすることで防ぐことができる。CI-MPRとIGF-2アレルの双方がノックアウトされている場合、調節の必要な成長因子が存在しないためマウスの成長は正常である。
CI-MPRのIGF-2値調節能力から、がん抑制因子としての役割が示唆されている。複数のヒトのがんの研究では、CI-MPRの機能の喪失が腫瘍形成(英語版)の進行と関係していることが示されている。CI-MPRの遺伝子座でのヘテロ接合性消失(英語版)(LOH)が肝臓がんや乳がんなど複数のがんの種類で観察されている。しかしながら、CI-MPRとがんとの関係は比較的新しい概念であり、さらなる研究が必要である。
エリザベス・ニューフェルドは、細胞内に複数の封入体が存在する患者の研究を行っていた。患者の細胞には大量の封入体(inclusion body)が存在するため、彼女はこの疾患をI-cell病(英語版)と命名した。封入体は、分解されない物質で満たされたリソソームであった。ニューフェルドはまず、この患者ではリソソーム酵素の欠失が生じているに違いないと考えた。その後の研究によって、リソソームの酵素は全て合成されているが、誤った標的化がなされていることが示された。それらはリソソームへ送られるのではなく、分泌されていた。さらに、これらの誤って標的化された酵素はリン酸化が施されていないことが判明した。これらのことからニューフェルドは、リソソームへの標的化のためのマンノース-6-リン酸タグを特異的に付加する酵素の欠乏によってI-cell病が引き起こされていることを示唆した。
I-cell病の研究からは、この特異的タグに結合する受容体が発見された。まず、アフィニティークロマトグラフィーを用いてCI-MPRが発見され単離された。しかし、CI-MPRが存在しない場合でも、リソソーム酵素の一部はリソソームに到達することが発見された。そこからもう1つのマンノース-6-リン酸結合受容体であり、Mnなどの二価カチオンの存在下でリガンドを結合するCD-MPRが同定された。
各受容体の遺伝子のクローニングと特徴づけがなされ、両者にはイントロン/エクソン境界の保存性や結合ドメインの相同性が存在することから、同じ祖先遺伝子から進化したものであると考えられた。