紡錘体チェックポイント
紡錘体チェックポイント(ぼうすいたいチェックポイント、英: spindle checkpoint)は、有糸分裂または減数分裂において、複製された各染色体が紡錘体に正しく接着する(後期)まで染色体の分離を防ぐ、細胞周期チェックポイントである。スピンドルチェックポイント、紡錘体(スピンドル)形成チェックポイント(英: spindle assembly checkpoint、略称: SAC)、有糸分裂チェックポイント(英: mitotic checkpoint)とも呼ばれる。適切な染色体分離(英語版)を行うためには、姉妹染色分体上の2つのキネトコアはそれぞれ反対側の紡錘体極と接着していなければならない。この接着パターンのときのみ、各娘細胞が染色体の1つのコピーを受け取ることが保証される。このチェックポイントの生化学的特徴はM期サイクリン/CDK複合体による後期促進複合体の刺激であり、これによってサイクリンや姉妹染色分体をつなぎとめているタンパク質の分解が引き起こされる。
SACが適切に機能しない場合、染色体の誤分離や異数性、さらには腫瘍形成が生じる可能性がある。形質転換はゲノムの完全性の維持が崩壊した時、特に染色体全体またはその大部分の領域で崩壊した時に生じ、加速される。事実、異数性はヒトの固形腫瘍の最も一般的な特徴であり、そのためSACは抗がん治療の標的となると考えられている。通常、細胞周期のさまざまなチェックポイントは、高度に保存された冗長な機構を介してゲノムの完全性を管理しており、細胞の恒常性の維持や腫瘍形成の防止に重要な役割を果たしている。いくつかのSACタンパク質は、各細胞周期における適切な染色体分離を保証するために正と負の両方の調節因子として機能し、ゲノム不安定性とも呼ばれる染色体の不安定性を防いでいる。
ゲノムの完全性は現在いくつかのレベルで評価が行われており、一部の腫瘍では塩基置換、挿入、欠失などの不安定性がみられる一方、大部分の腫瘍では染色体全体の増加または喪失がみられる。
有糸分裂調節タンパク質の変化が異数性を引き起こし、これががんでは高頻度で起こるという事実から、当初はこれらの遺伝子ががん組織で変異している可能性があると考えられていた。
一部のがんでは、形質転換を引き起こす欠陥の原因となる遺伝子はよく特徴づけられている。多発性骨髄腫などの血液のがんでは、イムノグロブリン遺伝子の再編成にDNA切断が必要であるという特有の性質のために、細胞遺伝学的な異常はきわめて一般的である。
S期の間に中心体は複製を行う。有糸分裂の開始時点で、双方の中心小体の長さは最大となり、さらなる物質をリクルートして微小管核形成能力を増大させる。有糸分裂が進行すると、双方の中心体は分離して紡錘体を形成する。こうして紡錘体は微小管が発する2つの極を持つこととなる。微小管はタンパク質性の長い繊維で、非対称的な末端を持つ。一方の末端は(−)端と呼ばれ、比較的安定で中心体に近接している。もう一方の末端は(+)端と呼ばれ、伸長と短縮を繰り返しながら細胞の中心部で染色体を探索する。各染色分体にはセントロメアと呼ばれる特別な領域が存在し、その上にはキネトコアと呼ばれるタンパク質性の構造が組み立てられてられる。この構造は微小管の(+)を安定化することができる。そのため、細胞の中心部を探索している微小管が偶然にキネトコアと遭遇すると、キネトコアは微小管を捕捉し、染色体は姉妹染色分体の一方のキネトコアを介して紡錘体へ接着することとなる。染色体はキネトコアの紡錘体への接着に活発な役割を果たす。クロマチンにはRanのグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)が結合しており、染色体近傍のRanはGDPの代わりにGTPの結合が促進される。活性化されたGTP結合型のRanは細胞質のタンパク質複合体からTPX2などの微小管安定化タンパク質を解離させ、染色体周辺で微小管の核形成と重合を誘導する。