タウタンパク質
アルツハイマー病のタウ仮説では、タウの過剰なまたは異常なリン酸化が、正常な成人のタウを対らせん状細線維へ変化させたり神経原線維変化 (NFT) を引き起こしたりするとされる。疾患の段階によってタウのリン酸化状態は異なっており、NFTは pre-neurofibrillary tangle、intra-neuronal neurofibrillary tangle、extra-neuronal neurofibrillary tangleという段階で進行するが、pre-NFTの段階では119番、202番、409番のセリンがリン酸化されており、intra-NFTでは396番のセリンと231番のスレオニンがリン酸化される。
タウの変異によって、アイソフォームの発現レベルの変化や微小管の機能異常など多くの結果が引き起こされる。タウの機能やアイソフォームの発現を変化させる変異によって、タウの過剰なリン酸化が引き起こされる。変異のないタウが凝集する過程は解明されていないが、リン酸化の増加やプロテアーゼの作用、グリコサミノグリカンなどのポリアニオンへの曝露の結果であると考えられている。過剰なリン酸化がなされたタウは微小管を解体し、タウとユビキチンを対らせん状細線維へ隔離する。この不溶性の構造体は細胞質の機能に損傷を与え、軸索輸送に干渉することで細胞死を引き起こす。
異常な形態のタウタンパク質を攻撃させるワクチンが開発されている。これによってアルツハイマー病の症状が緩和され、最終的には治癒が可能となるかもしれない。
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タウの取り込みと放出の過程は、シーディング (seeding) として知られている。タウタンパク質の取り込みは、細胞表面にヘパラン硫酸プロテオグリカンの存在を必要とし、マクロピノサイトーシスによって起こる。一方で、タウの放出は神経活動に依存している。Asaiらによると、タウタンパク質の拡散は、疾患の初期段階で嗅内野 (entorhinal cortex) から海馬領域へ起こる。また、彼らはミクログリアが輸送過程に関与していることを示唆したが、その実際の役割は不明である。
ヒトでタウタンパク質をコードするMAPT遺伝子は17q21に位置し、16のエクソンを含む。ヒトの脳での主要なタウタンパク質は11のエクソンによってコードされている。エクソン2、3、10は選択的スプライシングを受け、6種類のアイソフォームが形成される。ヒトの脳では、352–441アミノ酸の6種類のアイソフォームがファミリーを構成している。タウのアイソフォームは、N末端部分に29アミノ酸の挿入の数が0、1、2個(エクソン2、3)、そしてC末端部分の反復配列が3つもしくは4つ(エクソン10)という違いがある。そのため、中枢神経系で最も長いアイソフォームは4つの反復 (R1、R2、R3、R4) と2つの挿入を有し(全長は441アミノ酸)、最も短いアイソフォームは3つの反復 (R1、R3、R4) を持ち、挿入は存在しない(全長は352アミノ酸)。
MAPT遺伝子にはH1とH2という2つのハプログループが存在し、それぞれは逆向きに存在している。ハプログループH2はヨーロッパの人々またはヨーロッパに祖先をもつ人々にのみ普遍的に存在する。ハプログループH1はアルツハイマー病などの特定の認知症の可能性の増加と関連しているようである。ヨーロッパで双方のハプログループが存在していることは、逆向きのハプロタイプ間の組み換えによって遺伝子の機能的コピーの1つが失われ、先天的欠陥がもたらされる可能性があることを意味している。