GABAA受容体
受容体の活性化に寄与するリガンドは、通常、抗不安薬、抗てんかん薬、健忘症、鎮静薬、睡眠薬、多幸感、筋弛緩剤などがある。受容体の活性化を低下させるリガンドは、通常、不安神経症や痙攣などの反対の作用を有する 。α5IAのようなサブタイプ選択的な陰性アロステリック調節因子のいくつかは、他のGABA作動性薬剤の望ましくない副作用の治療法としてだけでなく、向知性の効果のために研究されている。
受容体のサブユニニットには、α、β、γ、δ、ε、π、θ、ρが存在する。GABAA受容体は、αが2個、βが2個、γが1個のサブユニットからなる。
ベンゾジアゼピン結合部位には、脳などの中枢型のω1、ω2と、臓器など末梢型のω3の3種のサブタイプ が存在する。この用語について、国際薬理学連合(英語版)(IUPHAR)は、もはや使われていない「BZ受容体」や「GABA/BZ受容体」ではなく、また「ベンゾジアゼピン受容体」の用語を「ベンゾジアゼピン部位」(benzodiazepine site)に置き換えることを推奨している。
ベンゾジアゼピン系薬は、ベンゾジアゼピン結合部位に結合することで、クロライドイオンの透過性を高めるGABAの作用を増加させる。Clチャネルの開口回数が増えることで、GABAの薬理作用が増強されることになる。
バルビツール酸系薬では、低濃度ではベンゾジアゼピン系薬と同様であるが、高濃度では直接Clチャネルの開口時間を延長する。またバルビツール酸系薬は、脳全体を抑制するという作用部位の違いがあり、このことが安全性の違いに反映されている。(しかしながらベンゾジアゼピンによる死亡も国際的な問題とはなっている。)
ベンゾジアゼピン系薬剤、バルビツール酸系薬剤、吸入麻酔薬、プロポフォール、神経活性ステロイド、アルコールなどによる奇異反応(パラドキシカルな反応)は、GABAA受容体の構造的な異常と関連していることが複数示唆されている。受容体を構成する5つのサブユニット(上図参照)の組み合わせが変化することで、例えば、GABAに対する受容体の反応は変わらないが、名前の付いた物質の一つに対する反応は通常のものとは大きく異なる。
このような受容体の異常によって、一般人口の約2〜3%が深刻な情緒障害に陥り、最大で20%がこの種の中等度の障害に陥ると推定されている。一般に、受容体の変化は、少なくとも部分的には、遺伝的およびエピジェネティクスな変化に起因すると考えられている。後者は、特に社会的ストレスや燃え尽き症候群によって引き起こされる可能性が示唆されている 。
↑ Richter L, de Graaf C, Sieghart W, Varagic Z, Mörzinger M, de Esch IJ, Ecker GF, Ernst M (March 2012). “Diazepam-bound GABAA receptor models identify new benzodiazepine binding-site ligands”. Nat. Chem. Biol. 8 (5): 455–464. doi:10.1038/nchembio.917. PMC 3368153. PMID 22446838. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3368153/.
↑ Campagna-Slater V, Weaver DF (January 2007). “Molecular modelling of the GABAA ion channel protein”. J. Mol. Graph. Model. 25 (5): 721–30. doi:10.1016/j.jmgm.2006.06.001. PMID 16877018.
↑ Sancar F, Ericksen SS, Kucken AM, Teissére JA, Czajkowski C (January 2007). “Structural Determinants for High-Affinity Zolpidem Binding to GABA-A receptors”. Mol. Pharmacol. 71 (1): 38–46.