エピジェネティクス
DNAメチル化は真正細菌を含めた広範な生物に見られる現象である。真核生物でのメチル化はシトシンを5位にメチル基を付加する反応である。メチル化された5-メチルシトシンはグアニンと対を作る際に、通常のシトシンとほぼ同様に行動する。シトシンとグアニンが隣接しているCpG部位(英語版)でのメチル化は、哺乳類と被子植物の反復配列で良く観察され、トランスポゾンの転移抑制に強く関わっている。また、哺乳類と同じように被子植物でも、DNAメチル化によるゲノムインプリンティングが起きている。他方で、被子植物のDNAメチル化には動物にはないCpG部位以外でのメチル化もあり、それに関与する酵素も同定されている。哺乳類や被子植物などCpG部位でのDNAメチル化状態を変更する共通の方式は、
未修飾CpG部位への新規書き込みである「新規メチル化(de novoメチル化)」
ヘミメチル化DNAをメチル化する「維持メチル化」
既存メチル基の「脱メチル化」
がある。一般的には、1)は遺伝子発現の抑制、2)はメチル化状態の細胞分裂後への継承、3)は遺伝子発現の活性化に作用する。DNAメチル化が遺伝子サイレンシングに働く原理として、メチル化されたこと自体が転写因子がDNAに接近することを妨げる、メチル化DNAにタンパク質が結合して間接的に転写因子の接近を妨げる、DNAメチル化がヒストン修飾を誘導する、などが報告されている。
CpG部位DNAメチル化はゲノム全体に存在するが分布は一様ではない。哺乳類では全CpGのうち70%程度がメチル化されており、トランスポゾン、サテライトDNA、エクソンなどが高度にメチル化されている。
いくつかのヒト疾患はゲノムインプリンティングと関連しており、最もよく知られている例はアンジェルマン症候群とプラダー・ウィリー症候群である。両症候群に関連する染色体領域は15番染色体長腕 (15q) と同一である。この場所にゲノムインプリンティング領域が存在するため、そこにある遺伝子は機能的にはヘミ接合型である。したがって、片親の染色体が存在しない染色体変異(染色体欠失あるいは片親性ダイソミー)が生じると、父性あるいは母性の遺伝子が全く発現しない状態となり、両症候群のどちらかが発症することになる。他にもゲノムインプリンティングの異常と関連が指摘されているベックウィズ・ヴィーデマン症候群(英語版)(11番染色体領域, 11p15.5)やシルバー・ラッセル症候群などの疾患があり、3番・19番染色体を除く常染色体での片親性ダイソミーが知られている。
PMID 1423634.
↑ Robertson KD, Wolffe AP (2000). “DNA methylation in health and disease”. Nat Rev Genet 1 (1): 11–9. doi:10.1038/35049533. PMID 11262868.
↑ Li E, Beard C, Jaenisch R (1993). “Role for DNA methylation in genomic imprinting”. Nature 366 (6453): 362–5. doi:10.1038/366362a0. PMID 8247133.
↑ Suriyasak, Chetphilin; Hatanaka, Kota; Tanaka, Hayate; Okumura, Takamasa; Yamashita, Daisuke; Attri, Pankaj; Koga, Kazunori; Shiratani, Masaharu et al. (2021-02-15). “Alterations of DNA Methylation Caused by Cold Plasma Treatment Restore Delayed Germination of Heat-Stressed Rice ( Oryza sativa L.) Seeds” (英語). ACS Agricultural Science & Technology 1 (1): 5–10. doi:10.1021/acsagscitech.0c00070. ISSN 2692-1952.
がん発生を増加させる多くの物質が、エピジェネティックな発がん性物質として考えられているが、それらは変異原としての活性を持たない。例としては、ジエチルスチルベストロール、オルト亜ヒ酸イオン、ヘキサクロロベンゼン、ニッケル化合物が含まれる。
多くの催奇形物質はエピジェネティックなメカニズムにより胎児への特異的効果を発揮する。エピジェネティックな効果は、影響を受けた子どもの生涯を通して催奇形性物質の効果を維持するかもしれない。しかし、母親でなく父親が暴露した場合の影響、影響を受けた胎児の次の胎児への直接の影響、およびエピジェネティックな効果が観察された個体の子孫への影響などは、一般的には理論的な根拠および実例の欠如によって否定されている。
RNA指令型DNAメチル化 (RdDM) は、植物で観察されるsiRNAによる翻訳型遺伝子サイレンシングであり、広い意味でのRNAiに含めることもある。動物においてRdDMと同等の機能があるかについては判明していない。RdDMはsiRNAと相同なDNA塩基配列のシトシン残基がメチル化される現象であり、siRNAの元になるRNAが核内DNAの転写産物でもあっても外来RNAであってもこの現象は発生する。イネへの遺伝子導入の実験においては、導入した遺伝子のプロモーターをRdDMによって不活性化したところ、同時にヒストンにおいてH3K9のジメチル化およびH3とH4の脱アセチル化が起きている(いずれも発現抑制化の変化・表2参照)ことが報告されている。RdDMによる遺伝子発現の不活性化は、外来遺伝子がゲノムに侵入した場合にゲノム内移動を抑える防御作用を持つものと推定されている。
特に有名なものは三毛猫の雄の例である。
1 2 3 4 ヒストンH3のアミノ酸配列(一次構造)のN末端から9番目、14番目のリジン(Kはリジン残基のアルファベット1文字表記)をH3K9, H3K14のように表記する。他のヒストンタンパク質とアミノ酸残基組み合せでも同様の表記を用いる。
↑ ライフサイエンス辞書『ヘミ接合性・半接合性』。http://lsd.pharm.kyoto-u.ac.jp/cgi-bin/lsdproj/ejlookup04.pl?opt=c&query=hemizygous。"二倍体中に対をなさない染色体がある状態"。
1 2 3 CpGの"p"の文字は、シトシンとグアニンの間のホスホジエステル結合を示す。5'-CpG-3' 配列の相補配列もまた5'-CpG-3'である。DNA複製でできる2本鎖DNAは、鋳型鎖のCpG部位がメチル化されていた場合、複製鎖の未メチル化CpGが塩基対を作るヘミメチル化状態となる。
1 2 維持メチル化は、メチル化済みのCpGと未メチルCpGが対になるヘミメチル化DNAを対象とするので、2本鎖ともメチル基で修飾されていないCpG対は対象とならない。
↑ 哺乳類のインプリンティングでは新規メチル化によって活性化されるインプリント遺伝子も存在する。
脚注
1 2 Riggs AD, Russo VEA, Martienssen RA (1996). Epigenetic mechanisms of gene regulation. Plainview, N.Y: Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 0-87969-490-4
多くの生物でエピジェネティックな機構はゲノムDNA塩基配列の保守機能を果たす。たとえば、真正細菌における自己DNAメチル化と制限酵素による防御は良く知られた例であり、DNAメチル化を利用したDNAミスマッチ修復も例に挙げられる。真核生物においては、アカパンカビ・線虫・キイロショウジョウバエ・シロイヌナズナなど各モデル生物において、ゲノムDNAを防衛するエピジェネティックな機構の研究がなされている。これらの機能はゲノムの有害な突然変異を抑えるという点では有用であるが、反面、ゲノムの分子進化の元となる突然変異の発生を抑える働きがあるため、結果として進化の速度に影響を与える。生物集団レベルにおける表現型可塑性もまた、遺伝的変異を伴わずに適応性向上をもたらすことから、進化の可能性に負の影響を与えるものと推定されている。
他方では、哺乳類真獣類に特異的なDNAメチル化補助因子 (Dnmt3L) の獲得や被子植物の異質倍数体での遺伝子サイレンシングなど一部のエピジェネティック機構は、潜在的な遺伝子変異を蓄積する可能性があるため進化を促進する可能性を持つことも指摘されている。