下妻城
基泰の跡を継いだ光経(家重)はさらに領域を拡大させ、かつての主君・結城氏の領地の倍近くを領有するまでになった。光経は結城氏の当主・政朝といとこの関係にあったこともあり、結城氏への従属からの脱却・自立を進め、天文3年(1534年)に政朝方が多賀谷領に侵入して以降、完全に対立関係となった。次代の朝経の時代には小田氏の小田政治と組んでたびたび結城氏・山川氏と争いを繰り返したが、天文16年5月(ユリウス暦:1547年5月)の戦いに敗れ、また翌・天文17年(1548年)に政治が亡くなったため、和議を申し入れて再び結城氏と同盟を結んだ。これにより今度は小田氏との関係が悪化、小田氏を討とうとしていた佐竹氏と誼(よしみ)を通じてきたことで小田領に攻め入り、今鹿島・長高野(おさごうや)・前野(いずれも現在のつくば市内)を支配下に置いた。
朝経が重病に陥ったために家督を継いだ政経は、当初結城政勝が北条氏康に従ったため一時は後北条氏に従い、後北条氏の軍勢を借りて小田氏治の領地に侵攻するも、上杉謙信が関東地方へ攻め入ると上杉氏に付き、永禄4年正月(ユリウス暦:1561年1月)には佐竹・小田・宇都宮の3氏と共に結城晴朝を攻めた。その結果、結城氏領であり下妻と結城を結ぶ経路上の要地であった関本(現在の筑西市関本)を奪取し、附城を置いた。こうして佐竹氏との関係を強めていく一方、武田氏とも志を通じ、結城・小田両氏と敵対しながら領地拡大をもくろんだ。政経の時代に多賀谷領は最大となり、現在の地名で記すと北は筑西市舟生、東は筑西市海老ヶ島、南は牛久市、西は坂東市弓田までを領有した。
多賀谷三経が結城氏に服属することは、小田原征伐以前からの決定事項であり、これは家内で佐竹派結城派の対立によるものと考えられる。その後、重経は病気を理由に文禄の役への出陣を拒否、罰として下妻城の破却と金子1,000枚の提出を命じられた。慶長3年(1598年)には家督を宣隆に譲り、重経は仏門に入ったという。関ヶ原の戦いにおいても重経は病気を理由に参戦せず、慶長7年(1602年)に宣隆が継いだ下妻多賀谷氏は佐竹氏と共に出羽国久保田(現在の秋田県秋田市)へ移ると、自身は各地を放浪の旅に出た。