脊髄小脳変性症
非翻訳領域リピート病(RNAリピート病)となるSCAとしてはSCA8、SCA10、SCA12、SCA31、SCA36が知られている。日本においてはSCA31は極めて頻度の高いSCAであるが、SCA8とSCA36は稀であり、SCA10、SCA12は2012年現在日本での報告例はない。SCA8とSCA31は臨床的に純小脳失調型であり、SCA10、SCA12、SCA36は特有の付随症状を伴うことが多い。
非翻訳領域リピート病(RNAリピート病)は筋強直性ジストロフィー1型の原因遺伝子発見以降に次々と報告された。家族性FTD/ALSも非翻訳領域のリピートとされている。SCA12を除き共通のメカニズムとしては伸長RNAがリピートが、その結合蛋白と核内RNA凝集体(RNA foci)を形成し核内蛋白制御異常をもたらすことが主な病態であると考えられている。一般的に翻訳領域のポリグルタミン病と比べて、不安定性が強いこと、リピート数と表現形の相関が弱いことが特徴である。SCA8は伸長しても未発症のことがあり、このリピート伸長を認めても他の原因疾患を検索する必要がある。
日本においてFRDA亜型と考えられていたもののほとんどはEAOH/AOA1である。
SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17、DRPLAの7疾患がポリグルタミン病の属する。これは日本の優性遺伝型脊髄小脳変性症のおよそ2/3を占める。SCA以外のポリグルタミン病としてはハンチントン病や球脊髄性筋萎縮症が知られている。ポリグルタミン病では、様々な原因遺伝子内のグルタミンをコードするCAGリピート配列の異常伸長という共通の遺伝子変異により発症する。ポリグルタミン病の臨床遺伝学的な特徴としては疾患が発症する域値はおよそ35~40以上であることが多く(SCA6は短い)、CAGリピート数と疾患の発症年齢、重症度が相関し、CAGリピート数が多いほど発症年齢が早く重症である。表現促進現象があり、親から子へ伝播する過程でCAGリピートの伸長が認められる。この点からポリグルタミン病は異常伸長ポリグルタミン鎖自信が原因蛋白質の機能とは無関係に神経毒性を発揮するgain of function仮説が支持されている。
運動失調の症状(=小脳失調障害) 歩行障害:歩行時にふらつき、転倒することが多くなる。症状が重くなると歩行困難になる。 四肢失調:手足を思い通りに動かせない。箸をうまく使えない。書いた字が乱れる。症状が重くなると物を掴むことが困難になる。 構音障害:呂律が廻らなくなる。一言一言が不明瞭になり、声のリズムや大きさも整わなくなる。症状が重くなると発声が困難になる。 眼球振盪:姿勢を変えたり身体を動かしたりした時、ある方向を見た時、何もしていないのに眼球が細かく揺れる。 姿勢反射失調:姿勢がうまく保てなくなり、倒れたり傾いたりする。
上記は小脳の神経細胞の破壊が原因で起こる症状である。
運動失調の症状(=延髄機能障害) 振戦:運動時、または姿勢保持時に自分の意思とは関係なく、勝手に手が震える。(=錐体外路障害) 筋固縮:他人が関節を動かすと固く感じられる。(=錐体外路障害) バビンスキー反射:足の裏をなぞると指が反り返る。(=錐体路障害)
上記は延髄の神経細胞の破壊が原因で起こる症状である。
自律神経の症状(=自律神経障害) 起立性低血圧:急に起きるとめまいがする。 睡眠時無呼吸:眠っているときに呼吸が停止する。 発汗障害 尿失禁
上記は自律神経の神経細胞の破壊が原因で起こる症状である。
不随意運動の障害 ミオクローヌス:非常にすばやい動きをする。 舞踏運動:踊っているような動きに見える。 ジストニア:身体の筋肉が不随意に収縮し続ける結果、筋肉にねじれやゆがみが生じ、思い通りに動かなくなる。