ハウス・オブ・ザ・デッド 〜スカーレット・ドーン〜
小さなヒル型のクリーチャー。目が無く無数の歯が生えている。サブマシンガンの弾丸1発で倒せるほど耐久力は低い。鳴き声を上げながらプレイヤーに飛びついて噛みつき攻撃を行う。全作品登場。
チェーンソーを持ったクリーチャー。作業帽とオーバーオールを身に着けた作業員のような風貌をしている。弱点である頭部をチェーンソーで防御しながらプレイヤーに接近し大きく振り下ろして斬りつけて攻撃を行う。腹部を撃つと頭を見せる。
ケイト・グリーンの相棒として、ジェームズ・テイラーの弟であるライアン・テイラーが登場。
シアター型の筐体が特徴。
銃部分には12チャンネル式のスピーカーを装備。
HOD4SP同様、4Dシステムが特徴的で、光の演出効果でプレイヤーを楽しませる。
舞台は20XX年なお、ゲーム中ではジェームズが命を落としたのが数年前であるという字幕が表示されるほか、ケイトがジェームズのセリフを回想する際には「3年前」と言うシーンがある。
東京ジョイポリスで本作をもとにしたアトラクションが2020年3月19日に稼働した。
なお、一部場面では持ち込んでいない武器への自動持ち替えが行われる。
ゲーム中のイベントとしては、本編では『2』(番外編を含めると『OVERKILL』)以来となる一般人救出イベントが復活し、リザルト評価の項目「イベント成功数」にカウントされる。また、『3』以来となるパートナー救出イベントも復活した(ただし、誤射ペナルティはなくなっている)。さらに、過去シリーズでは出現しなかったターゲットサイトを壊す形のイベントや制限時間が付与される形のイベントも追加されている。
ステージはChapter 0「スケアクロウの館 ~Scarecrow Mayer〜」が最初のステージ、Chapter 1「ケイトとライアン ~Kate and Ryan~」、Chapter 2「ホモ・サピエンス ~Homo sapiens~」、Chapter 3「パンドラの箱 ~Pandora's Box~」はそれぞれ「別館 玄関口」「地下施設 入口」「エレベーターホール」から進むルートを任意の順番で選択する形になっているため、順番は固定されていない。最終ステージのChapter 4「最後の希望 ~A Glimmer of Hope~」は「館の最深部」で固定である。なお、今作では過去シリーズにおいて二字熟語で統一されていたステージの邦題がこれまでより長いものになっている。
上半身裸の筋肉質で大柄なクリーチャー。胴体部分は高い耐久力を持つ。拳による殴りつけ、パーティー客を持ち上げてプレイヤーに投げつけるなどの攻撃を行う。なお、Chapter 0で館の外に出た瞬間に攻撃してくるサイモンのみ耐久がない。