MTORC1
mTORと老化との関連は2001年、出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeにおけるS6KのオルソログであるSCH9の欠失によって、その寿命が2倍となることから発見された。この発見によって、上流のシグナル伝達ならびにmTORC1に対する関心は大きく高まった。そして線虫Caenorhabditis elegans、ショウジョウバエ、マウスといったモデル生物でmTORC1を阻害する研究が行われた。これらすべてのモデル生物で、mTORC1の阻害は寿命を大きく伸長した。
mTORC1の上流のシグナル伝達からは、摂食量とmTORC1活性の明確な関連が観察されている。具体的には、炭水化物の消費はIGF経路を介してmTORC1を活性化する。さらに、アミノ酸の消費は分枝鎖アミノ酸/Rag経路を介してmTORC1を刺激する。そのため摂食制限は、これらリソソームへ収束する双方の上流経路を介してmTORC1シグナルの阻害をもたらす。
摂食制限は、ヒトのモデル生物であるアカゲザルでも大きく寿命を伸長するとともに、加齢に伴う機能低下からも保護することが示されている。より具体的には、カロリー制限食を行ったアカゲザルでは、制限を行わなかったサルと比較して、心血管疾患、糖尿病、がん、老化に伴う認知機能低下の発生頻度が大きく低下した。
活性化されたmTORC1は翻訳抑制タンパク質4E-BP1をリン酸化し、翻訳開始因子eIF4Eから解離させる。その結果、eIF4EはeIF4G(英語版)、eIF4Aとともに複合体を形成できるようになる。その後、この複合体はmRNAの5'キャップに結合し、ヘリカーゼであるeIF4AとそのコファクターであるeIF4B(英語版)をmRNAの5'末端へリクルートする。このヘリカーゼeIF4Aは、mRNAの5' UTRに形成されてタンパク質への翻訳を阻害しているヘアピンループをほどくために必要な因子である。この複合体がmRNAの5'キャップに形成されると、リボソーム40Sサブユニット(英語版)がリクルートされ、eIF4AヘリカーゼがヘアピンループをほどくことでAUG開始コドンのスキャニングを行うことができるようになる。リボソームがAUGコドンに到達すると、翻訳が開始される。
NMDA受容体拮抗薬(英語版)であるケタミンは脳の内側前頭前野(mPFC)においてmTORC1経路を活性化することが知られており、ケタミンの即効性の抗うつ効果の媒介に必須の下流機構となっている。NV-5138(英語版)はセストリン2(英語版)のリガンドかつモジュレーター(英語版)である。セストリン2はロイシンのアミノ酸センサーで、mTORC1の上流の調節経路であり、NV-5138はうつ病の治療薬としての開発が行われている。この薬剤はmPFCなどにおいてmTORC1経路を直接かつ選択的に活性化し、ケタミンと同様の即効性の抗うつ効果を示すことが知られている。