サーサーン朝
425年に、バハラーム5世の治世に東方からエフタルの侵入があった。バハラーム5世はこれを抑えて中央アジア方面でサーサーン朝が勢力を拡大したが、以後エフタルがサーサーン朝の悩みの種となる。428年にアルサケス朝アルメニア(英語版)が滅亡し、サーサーン朝アルメニア(英語版)が成立。
バハラーム5世の跡を継いだ息子のヤズデギルド2世は、東ローマ帝国のテオドシウス2世と紛争(東ローマ・サーサーン戦争 (440年))の後、441年に相互不可侵の約定を結んだ。443年に、キダーラ朝(英語版)との戦いを始め、450年に勝利を納めた。国内において、アルメニア人のキリスト教徒にゾロアスター教へ改宗を迫り動乱が発生した。東ローマ帝国のテオドシウス朝がアルメニアを支援したが、451年にヤズデギルド2世がアヴァライルの戦い(英語版)で勝利しキリスト教の煽動者を処刑して支配を固めた。
ヤズデギルド2世の治世末期より、強大化したエフタルはサーサーン朝への干渉を強めた。ヤズデギルド2世は東部国境各地を転戦したが、決定的打撃を与えることなく457年に世を去った。彼の二人の息子、ホルミズドとペーローズ1世は王位を巡って激しく争い、ペーローズはエフタルの支援で帝位に就いた。
458年にサーサーン朝アルメニアでゾロアスター教への改宗を拒むマミコニアン家(英語版)の王女が夫Varskenに殺害された。エフタルの攻撃を受けサーサーン朝が東方に兵を振り向けていたため、イベリア王国の王ヴァフタング1世がこの争いに介入してVarskenも殺された。ペーローズ1世はアードゥル・グシュナースプ(英語版)を派遣したが、ヴァハン・マミコニアン(英語版)が蜂起してヴァフタングに合流。
また、教会網が整備され、以下の6大教会が成立した。
セレウキア-クテシフォン
ベート・ラパト
ニシビス
プラット・マイシャーン
アルベラ
カルカード・ベート・スローク
しかし、ヤズデギルドの治世末期にはキリスト教会との衝突や、ゾロアスター教徒のキリスト教改宗が相次ぎ、再び迫害策(420年-484年)がとられた。また、ローマ帝国で異端とされた非カルケドン派(合性論派)とネストリウス派がサーサーン朝のキリスト教界に入り込み、事態はより複雑化した。5世紀半ばにはクテシフォンの府主教座が非カルケドン派に交代した。また、エデッサを追われたネストリウス派がニシビスに拠点を移した。ネストリウス派はローマ帝国と敵対する別種のキリスト教と解釈され、サーサーン朝と結びつき、クテシフォンの府主教座を獲得した(逆に非カルケドン派の府主教は処刑に追い込まれた)。ネストリウス派はサーサーン朝に公認された唯一のキリスト教として勢力を拡大し、クテシフォンの府主教座は東方総主教(カトリコス)の名称を用いるようになった。
ネストリウス派はニシビス一帯に神学校と修道院を整備したが、修道院制度と禁欲主義は元ゾロアスター教徒のアーリア人キリスト教徒たちにはなじまず、486年にはいったん廃止された。しかし文化的基盤であった修道院をなくすことはキリスト教会の文化的活力を低下させたため、シリア系キリスト教徒から反発を受けた。そのため6世紀には修道院制度が復活し、ネストリウス派神学が確立されていった。