ポリグルタミン病
神経変性疾患や多発性硬化症、脳梗塞など多くの神経疾患の病巣でアストロサイトやミクログリアの形態変化が認められ、病巣において様々な炎症性サイトカインが放出され病態を修飾していると考えられている。これらグリア細胞の活性化は発症以前や発症早期から認められており、神経変性の結果というより積極的に本態に関わっている可能性がある。このようなグリア炎症による病態修飾を神経炎症という。ミクログリアは神経炎症の中心的な細胞と考えられている。ミクログリアが病原体関連分子パターンや内因性リガンドを認識すると、自然免疫応答が強力に活性化され、炎症性メディエーターの産出と適応免疫の活性化が引き起こされる。TLRシグナルの活性化がミクログリアを活性化し、神経細胞に有害な反応を引き起こし神経変性疾患の発症に寄与するという証拠が蓄積されている。特にTLR2とアダプタータンパク質のMyD88を介した神経炎症反応は神経変性疾患に共通するメカニズムという意見もある。TLRシグナルの活性化は自然免疫系だけではなく適応免疫系も活性化させる。この反応にもMyD88は重要な役割を担っていると考えられている。SCA6モデルマウスでMyD88を欠損させると失調症状が改善するため、ポリグルタミン病の病態にも神経炎症が関与している可能性がある。
ポリグルタミン病では変異CAGリピート数の閾値がだいたい35~40以上で共通の値をとる。閾値付近のリピート数の場合はCAGリピートが病態に関与するのか慎重な判断が求められる。MJDやDRPLAにおいては正常アレルと病的アレルの間のリピート数をもつ中間型アレルが認められることがあり解釈が難しい場合がある。SCA6は例外的にポリグルタミン病のリピート数の閾値が極めて低いため、何らかの修飾病態の存在が予想されている。
異常伸長リピート配列が遺伝子非翻訳領域内に存在するのがノンコーディングリピート病である。脆弱X症候群、筋強直性ジストロフィー、SCA8など約20疾患が分類される。脆弱X症候群やフリードライヒ運動失調症など劣性遺伝性疾患は、ミスセンス変異がみつかっているものもありloss of functionのメカニズムで発症すると考えられている。一方で優性遺伝性疾患ではgain of toxic functionの病態メカニズム研究が進んだ。ノンコーディングリピート病のgain of toxic functionの病態メカニズムはRNAを介した病態機序と蛋白質を介した病態機序の2つが知られている。RNAを介した病態機序では、変異RNAはリピート配列に結合するRNA結合蛋白質を巻き込んで細胞内にRNA fociとして蓄積し、これらのRNA結合蛋白質の機能喪失による様々なRNA代謝異常を引き起こす。
ポリグルタミン病においては伸長したポリグルタミン鎖によって作られる凝集体が細胞内、特に核内に認められることが特徴である。これらの凝集体は1C2抗体陽性である。核内封入体は必ずしも障害に強い部位にのみ認められるわけではない。障害される細胞は細胞体の縮小、核の濃縮、ミトコンドリア形態異常、粗面小胞体の膨化、神経突起の形態異常、シナプス形成異常など形態学的変化が認められる。SCA6は例外的であり、核内凝集体は必ずしも明瞭ではない。核内よりむしろ細胞質内に凝集体が認められる。