シャルコー・マリー・トゥース病
シャルコー・マリー・トゥース病は核酸医薬での治療が期待される疾患の一つである。機能獲得型の点突然変異が原因の遺伝性疾患では変異型のmRNAのみのノックダウンが有効な治療戦略となる。siRNAで変異型mRNAを特異的にノックダウンする方法はすでに報告され確立している。生後6日から生後18日に隔日でリコンビナントNRG-1を投与するとシュワン細胞が分化しCMT1Aモデルラットの脱髄が軽快するという先行研究がある。ピリミジン塩基の2'-OHを2'–Fに修飾したsiRNA、すなわちCの代わりに2'-FC、Uの代わりに2'-FUを用いたsiRNAは血漿中で3日間効果が持続するという報告がある。以上の事実から変異型mRNAを特異的にノックダウンできるsiRNAを作成し、生後6日から生後18日の間に3日毎にピリミジン塩基の2'–OHを2'–Fに修飾した変異型mRNAを特異的にノックダウンできるsiRNAをCMT1EのモデルマウスであるTrembler-Jマウスに投与すると脱髄が軽快するかも知れない。韓国のソンギュングァン大学のビョンオク教授は変異型mRNAを特異的にノックダウンできるsiRNAを開発しTrembler-Jマウスに投与した。その結果、ローターロッドによる行動解析、電気生理学的検査、病理形態学のいずれも改善を示した。これはCMT1Eで有効な治療戦略となる。
さらに核酸医薬のリーディングカンパニーであるIONIS社ではヒトのPMP22に対するアンチセンス核酸を開発した。化学修飾したアンチセンス核酸を皮下投与しCMT1Aモデル動物(C22マウスとラット)の行動解析、電気生理学的検査、病理形態学のいずれも改善を示した。
アスコルビン酸の大量投与はモデルマウスでは有効であったが臨床試験では有効性は証明できなかった。NT-3、クルクミン、プロゲステロン拮抗薬などいくつかの薬剤で効果があるという報告もある。RNA干渉法など核酸医薬も有効な可能性がある。
CMT1EはPMP22遺伝子の点突然変異で引き起こされるCMT1の稀なタイプである。CMT1全体の1~5%を占めると考えられている。かつてはPMP22の点突然変異によっておこる脱髄性ニューロパチーはCMT1Aと分類されていたが、PMP22の重複と点突然変異で病態が異なることが明らかになり区別されるようになった。PMP22のミスセンス変異でおこり、常染色体優性遺伝の遺伝形式をとることが多い。臨床症状は遺伝性圧脆弱性ニューロパチーのような反復性の運動麻痺など非典型例もあるが多くはCMT1Aより重篤な進行性の筋力低下を示す。デジュリーヌ・ソッタス病のような臨床症状をしめすことがある。TremblerマウスやTrembler-JマウスがPMP22の変異をもつ本疾患のモデルマウスであり、同様の変異の例も報告されている。
MPZ/CMT1Bは一般的には脱髄型のCMTに分類されるが軸索障害型を呈するグループがある。脱髄型の病理所見はCMT1Aと同様であるがオニオンバルブの形成は比較的軽度であり有髄神経密度がより高度に低下している。一方、軸索障害型ではオニオンバルブがほとんどみられず、慢性軸索変性所見である軸索再生像(axonal sprouts)がみられる。ときほぐし線維での軸索障害線維が正常の約4倍に達する。
ミトフシン2遺伝子異常でCMT2A2型はおこる。ミトフシン2はミトコンドリア膜に存在する蛋白質でミトコンドリアと小胞体の結合を司る。ミトフシン2の異常でミトコンドリアの小胞体が結合できなくなるとカルシウムの供給が受けられずミトコンドリアの機能低下がおこる。その結果軸索障害型のニューロパチーとなる。