トポイソメラーゼ阻害薬
この薬剤は大腸がんに対しては有望であるが、乳がんに対する効果は限定的である。
最初のインドロカルバゾール系のトポイソメラーゼ阻害剤であるBE-13793Cは、1991年に発見された。この化合物はStreptomyces mobaraensis(英語版)に類似したストレプトマイセス科(英語版)の1種によって産生され、DNA緩和アッセイによってTopIとTopIIの双方を阻害することが明らかにされた。そのすぐ後に、TopIに対する特異性を示すインドロカルバゾール系化合物が発見された。
最初のインデノイソキノリン系薬剤であるindeno[1,2-c]isoquinoline(NSC 314622)は、トポイソメラーゼ阻害薬とは異なる抗がん薬であるニチジンクロリド(英語版)を合成する試みから偶然に作製された。インデノイソキノリンの抗がん活性に関する研究は、1990年代後半にCPT系薬剤の代替薬への関心が高まるにつれて盛んになった。2015年時点では、indeno[1,2-c]isoquinoline誘導体であるindotecan(LMP-400)やindimitecan(LMP-776)が再発性の固形腫瘍やリンパ腫に対する第1相臨床試験が行われている。
カンプトテシン(CPT)は、中国南部原産のカンレンボクCamptotheca acuminataから最初に得られた。カンプトテシンは1950年代末にアメリカ合衆国農務省(USDA)によって主導されたコルチゾン前駆体探索の過程で単離され、1960年代にCancer Chemotherapy National Service Center(CCNSC)のJohn Hartwellらのチームによってその抗がん効果の研究が行われた。1970年代、CPTの水溶性を高めるためにナトリウム塩に変換した誘導体を用いて臨床試験が行われたが、その毒性のため失敗に終わった。1985年、CPTの抗腫瘍活性がTopI阻害活性によるものであることが、HsiangらによるトポイソメラーゼDNA構造緩和アッセイから推測された。2000年Cushmanらは、CPTや非CPT型TopI阻害剤であるインデノイソキノリンを用いた実験ではDNAの巻き戻しは観察されないことから、これらの阻害剤がDNAへのインターカレーションと関係した機構で機能しているわけでないと考えた。