サノス
サノスは人工のコズミック・キューブを求めて地球へと戻り、犯罪グループゾディアック(英語版)を結成する。サノスはアベンジャーズとガーディアンズ・オブ・ザ・ギャラクシーによって倒され、エルダー・オブ・ジ・ユニバース(英語版)によって連れ戻された。
本作で遂にメインヴィランとして登場。全宇宙の人口を半分に減らすため、ブラック・オーダーらと共に宇宙中を渡るが、それに加えて物語の真の主役という存在感も醸し出す。また、ロキがかつて自らの死を装っていたことや、トニー・スターク/アイアンマンの名を知っていることから、インフィニティ・ストーンが関与してきたこれまでの事件や戦闘を何らかの方法で認知していたことも示唆される。
ザンダーでパワー・ストーンを強奪したことを皮切りに、地球へ航行していたステイツマンを襲撃し、乗船していたアスガルド人を半滅させ、ソーとハルクを完膚無きまで叩きのめして、スペース・ストーンを奪取すると、ロキまで手にかけ、ステイツマンを大破させて撤退。
続いて採掘コロニーの“ノーウェア”でも、タニリーア・ティヴァン/コレクターから“リアリティ・ストーン”を容易く入手し、奇襲してきた“ガーディアンズ・オブ・ギャラクシー”をストーンの力を駆使して返り討ちにし、ガモーラを拐ってガーディアンズの前から姿を消す。
そして自身らの準備とネビュラ(2014年時)の手引きにより、サンクチュアリIIで2023年の“アベンジャーズ・コンパウンド”へタイムトラベルし、コンパウンド一帯を爆撃させ、戻ってきたネビュラ(2014年時)を6つのストーンの回収に向かわせると、待機する自身の前に現れたトニー、 スティーブ、ソーの3人に6つのストーンで全宇宙を原始レベルにまで破壊し、その上で造り直すと宣言。白兵戦に突入すると、インフィニティ・ストーンが無くともトニーたち3人と互角以上に渡り合うほどの実力を見せつけ、ブラック・オーダーをはじめとする自身の群勢を全員召喚。同時に復活したアベンジャーズ及び彼らと所縁ある戦士たちが戦地に駆けつけると大乱闘を勃発させる。
その最中に自身は、ワンダによって窮地に陥ったり、ペッパー・ポッツ/レスキュー・ホープ・ヴァン・ダイン/ワスプ・シュリの連携攻撃に吹き飛んだり、キャロル・ダンヴァース/キャプテン・マーベルに直接攻撃が通用しなかったりと追い込まれかけたこともあったが、前述の爆撃やパワー・ストーンの力などで相手をあしらい、抵抗してきたトニーの前で遂に6つのストーンが収まったナノ・ガントレットをはめて「私は絶対なのだ」と嘯きながらスナップを敢行した。しかしその直前のトニーとのガントレットの奪い合いで、彼に6つのストーンは全て奪還されていたためデシメーションは起こらず、逆に6つのストーンの力を使ったトニーのスナップによって自身の群勢は全て塵と化し消滅。残った自身もその場に腰掛け、塵となって消滅する最期を遂げる。