密着結合
ノックアウトマウスを用いたクローディンファミリーの解析の結果から、バリア型クローディンとチャネル型クローディンが知られている。バリア型クローディンと考えられているのはクローディン1、クローディン4、クローディン5、クローディン7、クローディン11、クローディン14、クローディン18、クローディン19である。チャネル型クローディンは発現することで上皮細胞間にチャネルを形成して透過性を与える、あるいはタイトジャンクションストランド、のダイナミクスで透過性を与える。チャネル型クローディンにはクローディン2、クローディン10a、クローディン10b、クローディン15、クローディン16が知られている。またチャネル型クローディン以外の傍細胞経路としてリーク経路が知られている。比較的大きな分子量をもつ水溶性分子が水溶性分子が極めてわずかずつタイトジャンクションを通って漏れておりその経路をリーク経路という。正常状態でリーク経路におけるわずかな漏れを説明するメカニズムの一つとしてタイトジャンクションのストランド構造が膜内の蛋白質ポリマーとしての切断と再結合を繰り返す動的な振る舞いが考えられる。
バリア型クローディン
トリセルラータイトジャンクションに関しては1960年代から1970年代に複数の著者から凍結割断レプリカ法による電子顕微鏡観察が報告されている。
中でもStaehelinらの報告はよく引用されている。まずバイセルラータイトジャンクションのベルトはトリセルラーコンタクトに近づくと基底部側に折れ曲がり、お互いにほぼ寄り添ったまま基底部側に長く伸びる。そしてこの中心のベルトに向かって何本ものベルトが合流する。トリセルラーコンタクトの中心部はcentral sealing elementsとよばれる3対のTJストランドがあり、これらによって中心管(central tube)が構成される。central sealing elementsを構成するタイトジャンクションはバイセルラータイトジャンクションを構成する蛋白質とは異なると予想されていた。中心管の直径はおよそ12nmと言われており、高分子の傍細胞経路を制御すると考えられている。ミオグロビンの有効分子径は1.9nm、アルブミンは3.6nm、γグロブリンは5.6nmであるため中心管を制御することで高分子医薬品を透過させることが可能となる。
クローディンは4つの膜貫通ドメインと2つの細胞外ループをもつ分子量23kDの小さな4回膜貫通蛋白質である。W-GLW-C-Cというクローディンモチーフをもつ。ヒトやマウスでは少なくとも24種類のサブタイプの多遺伝子ファミリーを構成する。細胞生物学的な研究からクローディンの基本的な性質は以下のようにまとめられる。
隣り合う細胞の両側から細胞接着部位に集積し、タイトジャンクションの細胞膜密着構造と膜内のストランド構造を形成する。
様々な組織で細胞あたり複数のサブタイプが上皮細胞に共発現していることが多く、上皮のタイプによって発現するサブタイプの組み合わせが異なる。
複数のクローディンが共発現している場合、一般にタイトジャンクションはこれらのクローディンがモザイク状に集まって形成される。
タイトジャンクションを形成するクローディンのサブタイプには機能的な差異があり、細胞間隙の透過バリア形成に徹するバリア型クローディンとナトリウムイオンなど無機イオンや水などのような小分子を通す穴を形成するチャネル型クローディンが存在する。