シグナル伝達兼転写活性化因子1
シグナル伝達兼転写活性化因子1(STAT1: Signal transducer and activator of transcription 1)は、ヒトのSTAT1遺伝子によってコードされる転写因子タンパク質であり、 STATタンパク質ファミリーの一員である。
多くの遺伝学的手法により、ヘテロ接合性のSTAT1の機能獲得変異はCMCの症例の半分以上において原因であったことが発見された。この変異は、コイルドコイルドメイン、DNA結合ドメイン、N末端ドメインまたはSH2ドメインの欠陥によって引き起こされる。この欠陥は核内での脱リン酸化を不可能なものとし、リン酸化を増加させる。これらのプロセスは、インターフェロンα、β、γまたはインターロイキン-27などのサイトカインに依存する。また上記のように、IL-17Aの低レベル化も観察されており、免疫応答のTh17細胞極性化が損なわれた。
STAT1機能獲得変異を持つCMC患者には、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾールなどのアゾール系抗真菌薬による治療がほとんどあるいはまったく効果がない。この患者は、一般的なウイルス及び細菌感染症に加えて、自己免疫疾患または癌腫さえも発症する。多様な症状や治療抵抗性があるため、治療法を見つける過程は非常に複雑なものとなる。治療法の選択肢として、ルキソリチニブなどのJAK / STAT経路の阻害剤が検討されている。