Β-カテニン
β-カテニン(英: β-catenin、catenin beta-1)は、ヒトではCTNNB1遺伝子にコードされるタンパク質である。
β-カテニンは2つの機能を持つタンパク質で、細胞接着と遺伝子転写の調節や調整に関与している。ショウジョウバエDrosophilaの相同タンパク質はArmadilloと呼ばれる。β-カテニンはカドヘリンタンパク質複合体のサブユニットの1つであり、Wntシグナル経路の細胞内シグナル伝達因子としても機能する。カテニンタンパク質ファミリーに属し、γ-カテニン(プラコグロビン)と相同である。β-カテニンは多くの組織で広く発現している。心筋では、β-カテニンは介在板構造のアドヘレンスジャンクションに局在する。介在板は隣接する心筋細胞間の電気的・機械的共役に重要である。
β-カテニンの変異と過剰発現は、肝細胞がん、大腸がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮体がんなど多くのがんに関係している。β-カテニンの局在や発現レベルの変化は、拡張型心筋症などさまざまな形態の心疾患と関係している。β-カテニンはβ-カテニン分解複合体(β-catenin destruction complex)よって調節と分解が行われる。特にがん抑制因子であるAPC(adenomatous polyposis coli)タンパク質による調節が重要であり、APCをコードするAPC遺伝子の変異は家族性大腸腺腫症に由来する大腸がんと強く関係している。
β-カテニンはがんの発生に関与しているため、β-カテニンの阻害には大きな関心が注がれ続けている。しかし、ARMドメインの結合部位の標的化は、結合表面が広範囲にわたり比較的平坦であるため容易ではない。一方で、効率的な阻害を行うためには、表面のより小さな「ホットスポット」への結合で十分である。LEF1のβ-カテニン結合モチーフに由来するヘリカルペプチドはそうした結合を行い、β-カテニン依存的な転写の完全な阻害に十分である。近年、ARMドメインの同じ強く正に荷電した領域を標的にした低分子化合物もいくつか開発されている(CGP049090、PKF118-310、PKF115-584、ZTM000990)。さらに、β-カテニンのレベルはWnt経路の上流の構成要素やβ-カテニン分解複合体の標的化によっても影響を受ける。さらにBCL9のリクルートに必要なN末端の結合ポケットもWntの標的遺伝子の活性化に重要である。この部位はカルノシン酸などの標的となっており、こうした補助的結合部位も薬剤開発の魅力的な標的となっている。精力的な臨床前研究にもかかわらず、治療薬として利用可能なβ-カテニン阻害剤はまだ存在しない。β-カテニンの核内への蓄積を減少させる他のアプローチとしては、ガレクチン-3の阻害によるものがある。ガレクチン-3阻害剤GR-MD-02は現在進行性黒色腫の患者に対して、FDA承認用量のイピリムマブとの併用臨床試験が行われている。
Wntシグナル伝達経路とβ-カテニン依存的な遺伝子発現は、初期胚でのさまざまな部位の形成に重要な役割を果たす。β-カテニンを発現しないよう実験的に改変された胚では中胚葉の発生と原腸形成の開始が起こらなくなる。胞胚期と原腸胚期には、Wntは、BMP経路やFGF経路とともに前後軸形成を誘導し、原条の正確な配置(原腸形成と中胚葉の形成)や神経胚形成(英語版)(中枢神経系の発生)の過程を調節する。
ツメガエルXenopusの卵母細胞では、β-カテニンは当初は卵の全領域に均等に存在しているが、β-カテニン分解複合体によるユビキチン化と分解の標的となっている。卵が受精することで卵の表層が回転し、FrizzledとDshタンパク質のクラスターが赤道面の近くへ移動する。この細胞質領域を受け継いだ細胞では、Wntシグナルの影響によってβ-カテニンが局所的に増加する。最終的にβ-カテニンは核へ移行してTCF3と結合し、背側細胞の特徴を誘導するいくつかの遺伝子が活性化される。このシグナル伝達の結果、典型的な胚発生のオーガナイザー(形成体)領域である、灰色三日月環(grey crescent、灰色新月環)として知られる細胞領域が形成される。胚からこの領域を外科的に除去した場合、原腸形成は全く起こらない。β-カテニンは、原腸形成を開始する原口唇の誘導にも重要な役割を果たす。アンチセンスmRNAの注入によってGSK-3の翻訳阻害を行うと、2つ目の原口が形成され余計な体軸が形成されることとなる。同様の影響はβ-カテニンの過剰発現によっても引き起こされる。