三好康長
同年、畠山昭高がその老臣・遊佐信教と対立すると、信教に与して、11月に久秀と共に高屋城を攻めた。これに対して信長は公方衆と合わせて高屋城救援軍を派遣。康長は逆に枚方城を攻められるが、膠着状態となった。
元亀3年(1572年)5月、松永久秀と三好義継が信長に反旗を翻し、長房・康長・三人衆・荒木村重らは、河内の畠山昭高、大和の筒井順慶、箸尾為綱、摂津の和田惟政を攻めている。更に同年中には、将軍・足利義昭も加わり信長包囲網が形成された。
ところが、天正元年(1573年)6月、篠原長房の上桜城が三好長治に攻撃され、7月16日に敗れた長房が自害して阿波三好家からの支援が絶たれてしまい、同月19日には義昭も信長に敗れて槇島城を退去して京都追放された。同年8月20日、(義継の居城・若江城に逃げ込んだ)義昭は本願寺顕如を介して義継・康長・信教との和解を図ったが実現せず、11月に信長の命を受けた佐久間信盛率いる織田勢に若江城が攻められて、家臣の裏切りで義継が討たれて三好宗家が滅亡し、三人衆も壊滅した。12月に久秀も信長に降伏している。
天正2年(1574年)4月2日、本願寺が再び信長に反抗すると、康長もこれに呼応して高屋城に入った。康長は三好一族の中で最後まで畿内で抵抗を続けたが、天正3年(1575年)に信長に攻められ、4月8日に松井友閑を通じてついに降伏した。同年7月、相国寺にて信長に面会して赦免され、10月に所持していた名物「三日月」を信長に献上した。その後は、一転して信長から重用され、本願寺との和睦交渉を担当、10月21日に一旦和睦を成功させ、河内半国の支配も命じられたらしい。
15代将軍・足利義昭を擁立した織田信長が同年9月7日に岐阜を出立して、9月25日には大津まで大挙して6万の兵を進めると、大和国の制圧の途中だった三人衆の軍は背後を突かれて崩壊。国衆や公方衆の多くが織田側に寝返る中で、摂津・和泉に各々退却し、29日に三人衆の1人で山城勝龍寺城主・岩成友通が降伏。30日に摂津芥川山城で織田軍に抗戦した三人衆筆頭の三好長逸も、細川昭元と共に城を退去して阿波に逃亡。康長は10月2日には摂津越水城を放棄した篠原長房らと共に阿波へ落ち延びたが、同年暮れには反撃を始めて、三好政康と共に和泉家原城を攻略した。
翌永禄12年(1569年)1月早々に康長と三人衆は和泉に上陸して、京都六条本圀寺に滞在していた義昭を襲撃したが、細川藤孝や義継、摂津国人衆(伊丹親興・池田勝正・荒木村重)らの援軍に敗れ、さらに織田の援軍が来るという情報の前に、再度阿波に逃れた。
元亀元年(1570年)6月、三好長逸に通じた荒木村重が池田勝正を追放すると、7月21日に康長と三人衆は再び摂津国中嶋に上陸して、野田城・福島城を改修して籠城した。織田軍は8月26日から9月23日にかけてこれを攻めるが、石山本願寺の一向宗勢の参戦もあり攻城戦に失敗。さらに9月27日には篠原長房が率いる阿波・讃岐の軍勢が兵庫浦に上陸して山城へ向けて兵を進めたところで、11月21日に松永久秀の仲介によって、信長は長房・康長・三人衆と和睦して撤収した。康長は同年12月に久秀・義継とも和睦し、以後しばらくは久秀と歩調を合わせた。
元亀2年(1571年)10月15日、松永久秀・三好義継が山城木津城を攻めたのに呼応して、康長らも大和に入って奈良を経由して木津に侵攻した。