Smad
Smadが発見されるまで、TGF-βシグナルの伝達を担う下流のエフェクターは不明であった。Smadはショウジョウバエで最初に発見され、Mothers against decapentaplegic(Mad)として知られていた。MadはショウジョウバエのTGF-βであるdecapentaplegic(dpp)の弱い変異表現型を強化する因子のスクリーニングから発見された。Madのヌル変異はdppの変異体と同様の表現型を示し、Madはdppシグナル伝達経路の一部で重要な役割を果たしていることが示唆された。
同様のスクリーニングはC. elegansでも行われ、3つの遺伝子sma-2、sma-3、sma-4がTGF-β様受容体Daf-4と同様の変異体表現型を示すことが明らかにされた。MadとSmaのヒトホモログは、これらの遺伝子のかばん語からSMAD1と命名された。SMAD1をツメガエルXenopus胚の動物極に注入すると、TGF-βファミリーのメンバーであるBMP4(英語版)が持つ、中胚葉の腹側化作用を再現することが示された。さらに、SMAD1のC末端領域にはトランス活性化作用があり、その作用はBMP4の添加によって強化されることが示された。このことは、SMAD1がTGF-βシグナル伝達の一部を担っていることを示唆していた。
TGF-β/Smadシグナルの調節異常は慢性腎臓病の発症機構である可能性がある。腎臓ではTGF-β1(英語版)は細胞外マトリックス(ECM)の産生の増加と分解の阻害によりECMの蓄積を促進する。これは腎線維症の特徴である。TGF-β1のシグナルはR-SmadであるSMAD2とSMAD3によって伝達され、そのどちらも腎臓病では過剰発現している。Smad3のノックアウトマウスは腎線維症の進行の低下を示すことから、疾患の調節における重要性が示唆される。逆に、腎細胞でSmad2を阻害すると(Smad2の完全なノックアウトは胚性致死である)、より重篤な線維化が引き起こされ、腎線維症の進行においてSMAD2はSMAD3に拮抗的に機能していることが示唆される。R-Smadとは異なり、一般的に腎臓病の腎細胞ではSMAD7の発現は低下している。このTGF-βシグナルの阻害の喪失は活性を持つSMAD2/3の量を増大させ、上述の腎線維症の進行に寄与する。