パンアメリカン航空
しかし大西洋横断路線は1939年9月の第二次世界大戦の勃発により同年10月をもってその運航が停止され、就航したばかりのボーイング314飛行艇を含む多くの航空機と運航乗務員はアメリカ軍の管理下に置かれ、大西洋の対岸で行われている戦争に備えることとなる。さらに日本と中華民国の間で勃発した日中戦争や、それに続く日本軍の仏印進駐により緊張下に置かれたアジア太平洋地域への路線を持つパンアメリカン航空の国際線の多くは、軍の管理下に置かれることとなった。
そしてアメリカやイギリスが1941年12月8日に日本との間に開戦した。イギリス領香港の啓徳空港もこの日に攻撃され、マニラから到着したばかりのシコルスキー S-42「ホンコン・クリッパー」を日本軍に破壊された。なお乗組員たちは日本軍に囚われ、1942年に運航された交換船で帰国した。
また前年に就航したばかりの、世界初の与圧キャビンを持つ旅客機であるボーイング307をはじめとするパンアメリカン航空の所有機と、その乗務員のほとんどが軍に徴用されることとなった。
1973年11月3日、160便(ボーイング707)が、ローガン国際空港手前に墜落。3人死亡。
デ・ハビランド・コメット1
ボーイング2707
アエロスパシアル・コンコルド
エアバスA320
なお、パンナムが発注したボーイング社製航空機の顧客番号(カスタマーコード)は21で、航空機の形式名は747-121, 747SP-21, 747-221Fなどとなっていた。
1978年10月24日にジミー・カーター政権による航空規制緩和法(Airline Deregulation Act,ディレギュレーション)が施行され、デルタ航空やアメリカン航空、ユナイテッド航空やコンチネンタル航空など、これまではカナダやプエルトリコなど近距離線しか飛べなかったアメリカの競合他社による国際線への進出が進んだことにより、価格競争がさらに激化したこと。 からパンアメリカン航空も新たな収益源を模索することとなった。
ディレギュレーションの施行を受けて他社の国際線への進出が可能になったことと引き換えに、パンアメリカン航空にも幹線以外の国内線への進出が可能になったことを受けて、これまでは規制のために脆弱であった国内線網の充実を図り、1980年10月26日に、アメリカ東海岸を中心とした国内路線と国際路線網を持っていた中堅航空会社であるナショナル航空を買収した。
これにより、これまでは他社に奪われていた国際線からの乗り継ぎ客を自社便にそのまま乗り継がせることや、国際線用機材を運航の間合に国内線に投入することで運航効率の向上を図った。