ヒストンアセチルトランスフェラーゼ
HATの基質特異性は多サブユニット複合体の形成によって調節されることが観察されている。一般的に、組換えHATは遊離ヒストンをアセチル化することができる一方で、ヌクレオソーム中のヒストンのアセチル化はin vivoのHAT複合体中でのみ行われる。こうした複合体中でHATと結合するタンパク質の一部は、ゲノムの特定の領域のヌクレオソームへHAT複合体を標的化する機能を果たす。HAT複合体(SAGA、NuA3など)はメチル化ヒストンをドッキング部位として利用することが多く、触媒HATサブユニットはより効率的にヒストンのアセチル化を行うことができるようになる。
さらに、多サブユニットHAT複合体の形成はHATのリジン特異性に影響を与える。特定のHATがアセチル化するリジン残基の特異性は、各複合体との結合によって、より広くなったり、より限定的なものになったりする。例えば、MYSTファミリーのHATのヒストン基質のリジン特異性は、複合体中ではより限定されたものとなる。対照的に、Gcn5は他のサブユニットと共にSAGAやADAといった複合体を形成することで、ヒストンH2BやH3の複数の部位をアセチル化する能力を獲得する。さらに、Rtt109のアセチル化部位の特異性はVps75またはAsf1のいずれかとの結合によって規定される。Rtt109はVps75と複合体を形成した際にはH3K9とH3K27をアセチル化するが、Asf1と複合体を形成した際にはH3K56を選択的にアセチル化する。
GNATファミリーのメンバーには保存されたグルタミン酸残基が存在し、アセチルCoAのチオエステル結合に対するリジンのアミンの求核攻撃の触媒の際に一般塩基として作用する。これらのHATはordered sequential Bi-Bi機構を用いるため、触媒の前に双方の基質(アセチルCoAとヒストン)が酵素に結合して三者複合体を形成する必要がある。まずアセチルCoAが結合し、続いてヒストンが結合する。保存されたグルタミン酸残基(酵母Gcn5ではGlu173)は水分子を活性化してリジンのアミンからプロトンを引き抜き、酵素に結合したアセチルCoAのカルボニル炭素に対する直接的な求核攻撃が行われる。反応後、まずアセチル化ヒストンが放出され、その後にCoAが続く。