毛利水軍
尼子晴久が急死して尼子氏が不安定になると、元就は尼子氏への攻勢を強め、永禄5年(1562年)には出雲へ出陣した(第二次月山富田城の戦い)。毛利水軍は、日本海に出陣して、尼子方の隠岐水軍の奈佐日本之介らと交戦、また、尼子氏の海上輸送ルートを遮断するなど、尼子氏の防衛網(尼子十旗)の弱体化を促した。永禄9年(1566年)に尼子氏当主・尼子義久が降伏して戦国大名尼子氏は滅びる。
その後、永禄12年(1569年)に尼子氏の遺児・尼子勝久を当主に掲げた尼子再興軍の山中幸盛が、隠岐水軍の力を借りて出雲国に乱入した。しかし、毛利元秋・天野隆重の奮戦によって月山富田城は落城せず、吉川元春軍によって尼子再興軍は撃退された(布部山の戦い)。この後、尼子再興軍に協力した、隠岐水軍は毛利氏に降伏し、毛利水軍へと編入された。
一方元就は、大内氏旧領であった博多の権益奪取も併行して目論んでいた。北九州の秋月氏や高橋氏等の諸豪族が次々と毛利氏に恭順すると、豊後の大友宗麟は大軍を派遣して毛利軍と対決に及ぶ。毛利水軍は海上輸送の主力として活動し、永禄4年の(1561年)の蓑島合戦では海で豊後水軍(大友水軍)と、門司城の戦いや立花山城の戦いでは陸に上がり大友軍と戦い勝利に貢献した。