毛利輝元
輝元が義昭を鞆において庇護することを決めたことは、諸国の情勢に大きな変化を与えた。 義昭は輝元の庇護を受け、反信長勢力を糾合し、幕府の復興に尽力した。
4月、輝元が義昭を庇護したのと同時期、織田氏と大坂の石山本願寺と和議が破れ、戦闘が再開された。本願寺は紀州の雑賀衆の援軍も得て、初戦は織田軍に勝利を収めた。
同月、輝元と同様に信長と同盟関係にあった北国の上杉謙信が、本願寺との和平交渉を開始し、5月中旬に講和を成立させた。謙信が本願寺と講和した背景には、義昭が輝元の庇護下で鞆に落ち着き、義昭自身も謙信に幕府再興の援助を求めたからだとされる。
謙信と本願寺との講和によって、毛利氏、上杉氏、本願寺による三者同盟が結成され、第三次信長包囲網が築き上げられた。5月になると、輝元は謙信に上洛を呼びかけ、6月に謙信は隆景に対して、来春には上洛するように伝えている。
永禄13年3月以降、輝元と信長の通交が始まるようになる。3月23日付の書状では、輝元が朝廷から右衛門督に任ぜられたことに関して、義昭の御内書が発給されたことを信長が祝している。また、毛利氏が要請した浦上氏の攻撃に関して、信長が時期を見て出兵すると約束したことも記されている。
元亀2年1月、阿波三好氏の家臣・篠原長房が讃岐に軍勢を移し、毛利氏の領する備前国児島郡を攻めた。長房の備前侵攻は、義昭・信長と長房の前年の志賀の陣における和睦によって引き起こされたものであった。
4月、輝元が元就との連署で信長に書状を発している。その内容は、尼子氏に与して出雲・伯耆沿岸部に襲来した丹後・但馬の海上勢力に対して、将軍から停止命令を発給してほしいと要請したものである。信長は将軍にこれを奏達し、信長自身も命令を発している。
5月26日、輝元と元就は、義昭と信長が毛利側に一言の相談もなく、畿内で長房と和睦したことを抗議した。長房は前年の義昭や信長との和睦を「京都御宥免」と称し、それを大義名分として、備前の浦上宗景と結び、備前児玉に侵攻していた。輝元と元就は長房の軍事行動を「中国錯乱」の企てと批判するとともに、九州から大友宗麟に挟撃されることを恐れ、義昭による和睦斡旋を受け入れると伝えた。
6月14日、輝元を後見し続けてきた元就が死去した。
天文22年(1553年)1月22日、毛利隆元の嫡男として、毛利氏の居城・安芸吉田郡山城で誕生した。母の尾崎局は大内氏の重臣で長門守護代の内藤興盛の娘であり、大内義隆の養女でもあった。幼名は幸鶴丸(こうつるまる)と名付けられた。
幸鶴丸が誕生した天文22年は、天文19年(1550年)7月の井上元兼とその一族の討伐を契機に家中掟法の整備、それによる家中統制が行われ、毛利氏の「国家」が成立していた。また、陶晴賢が主君・義隆を討った大寧寺の変を経て、祖父・毛利元就の権力基盤が強化された後でもあった。
天文23年(1554年)、防芸引分(大内氏・陶氏との断交)が行われ、翌年(1555年)に毛利氏は厳島の戦いで陶晴賢を討った。その後、防長経略も行われ、毛利氏は大内氏と陶氏を滅ぼした。さらに、尼子晴久を惣領とする尼子氏との戦いも行われ、石見国で対峙が続いた。それゆえ、父の隆元は断続的に出陣を繰り返し、幸鶴丸のもとに落ち着くことはなかった。
永禄12年(1569年)6月、尼子勝久・山中幸盛ら尼子氏の残党が蜂起し、但馬の山名祐豊の支援を受け、毛利氏の支配する出雲に侵入した。このとき、毛利氏の主力は豊後の大友氏との戦闘のため、九州北部に展開中であり、それを狙った蜂起であった。尼子氏の残党が出雲に侵入すると、尼子氏の旧臣が集結し、7月中旬には月山富田城を攻撃した。
10月、旧主家・大内氏の残党である大内輝弘が大友氏の援軍を得て、周防に侵入した。これには大内氏の遺臣らも加わり一気に勢力が拡大し、毛利氏の領国支配を乱すこととなった(大内輝弘の乱)。
輝弘の侵入は6月の尼子氏の出雲侵入に呼応したものであり、大友氏の策略によるものであった。大友氏とは永禄7年に幕府の仲介で和睦していたが、永禄9年になると大友氏が毛利氏に属する筑前国の有力国人・高橋鑑種へ攻撃を始めた。その後、永禄11年(1568年)に同じ筑前の有力国人・立花鑑載が毛利氏に付き、それに対して大友氏が立花氏の居城・立花山城を攻め落とすなど、筑前では毛利氏と大友氏の攻防が続いていた(多々良浜の戦い)。