選択的エストロゲン受容体修飾薬
側鎖は柔軟性があるため、コアに対して直交するように配置することができ、ラロキシフェン側鎖のアミンがERαのリガンド結合ドメインのアミノ酸Asp-351に対してタモキシフェンよりも0.1nm近くなっている。
ラロキシフェンの疎水性側鎖と受容体の疎水性残基との密接な関係が、SERM-ER複合体の外部表面の形状と電荷の両方を変化させるうえで重要な役割を果たすことが、ラロキシフェン誘導体で確認された。ラロキシフェンとAsp-351の相互作用距離を0.27nmから0.35 - 0.5nmに増加させると、ラロキシフェン-ERα複合体のエストロゲン様作用が増大する。ラロキシフェンのピペリジン環をシクロヘキサンで置換すると、リガンドは抗エストロゲン作用を失い、完全な作動薬となる。SERMの抗エストロゲン性側鎖とアミノ酸Asp-351の相互作用は、AF-2を機能停止するための重要な第一段階である。これは、ヘリックス12をリガンド結合ポケットから遠ざけ、それによって、補助活性化因子がSERM-ER複合体に結合するのを防ぐものである。
SERMは、不妊症治療における排卵障害の治療、閉経後の骨粗鬆症の治療および予防、乳癌の治療およびリスク低減、更年期障害の治療など、さまざまなエストロゲン関連疾患に使用される。また、エストロゲン欠乏症や更年期障害に伴う血管運動症状の治療を目的として、共役型エストロゲンとの併用も行われている。SERMは、さまざまな組織での作用パターンに応じて使用される。
タモキシフェンは、ER陽性の転移性乳癌に対する第一選択のホルモン治療薬である。また、乳癌高リスクの女性のリスク低減や、腋窩リンパ節(英語版)転移陰性およびリンパ節転移陽性の非浸潤性乳管癌のアジュバント治療(英語版)にも使用される。また、タモキシフェン治療は、閉経後の女性の骨密度や血中脂質(英語版)の治療にも有用である。副作用としては、熱感紅潮(英語版)があり、より深刻なのは、子宮内膜癌の相対リスクが、年齢をマッチさせた女性と比較して2 - 3倍高いことである。
塩素化タモキシフェン誘導体であるトレミフェンは、前臨床試験において、タモキシフェンで見られたものよりも肝臓でのDNA付加体(英語版)が少なく、肝癌の回避を目的に開発された。本剤は、ER/PR陽性のステージ4または再発転移性乳癌の女性患者の内分泌療法として使用され、乳癌のアジュバント治療および転移性乳癌の治療において、タモキシフェンと比較して同等の有効性を示している。
ラロキシフェンは、閉経後の骨粗鬆症の予防・治療、および骨粗鬆症を有する乳癌リスクの高い閉経後女性の癌予防に使用される。前臨床および臨床報告によると、骨粗鬆症の治療において、エストロゲンよりもかなり効果が低いことが示唆されている。
1 2 “Toremifene--a promising therapy for the prevention of prostate cancer and complications of androgen deprivation therapy”. Expert Opinion on Investigational Drugs 15 (3): 293–305. (Mar 2006). doi:10.1517/13543784.15.3.293. PMID 16503765.
↑ Palacios, Santiago (2006). “Endometrial Effects of SERMs”. Selective estrogen receptor modulators a new brand of multitarget drugs (1st ed.). Berlin: Springer. pp. 282–3. doi:10.1007/3-540-34742-9_11. ISBN 978-3-540-24227-7. https://books.google.com/books?id=heJDAAAAQBAJ&q=bazedoxifene&pg=PA283
↑ “Senshio (ospemifene)”. The European Medicines Agency (EMA). 2015年11月2日閲覧。
↑ “Fareston”. European Medicines Agency (EMA). 2015年11月2日閲覧。
↑ “Fablyn”. The European Medicines Agency (EMA). 2015年11月2日閲覧。