MTORC1
Wnt経路は個体の発生時に細胞の成長と増殖を担う。そのため、この経路の活性化はmTORC1の活性化ももたらすと推測されている。Wnt経路の活性化はGSK3B(英語版)を阻害する。Wnt経路が活性化されていないときには、GSK3BはAMPKによるTSC2のセリン1345番のリン酸化を受けてセリン1341番とセリン1337番のリン酸化を行う。GSK3Bが標的のセリン残基をリン酸化するためには、まずAMPKによるSer1345のリン酸化が必要であることが示されている。このTSC2のリン酸化はTSC複合体を活性化する。Wnt経路はこのGSK3シグナルを阻害するため、mTORC1は個体発生のためにタンパク質合成を活性化することができるようになる。
タンパク質合成に要求される因子の変動のほぼすべてが、TSC1(英語版)/TSC2複合体との相互作用を介してmTORC1の活性化に影響を与える。TSC2はGTPアーゼ活性化タンパク質(GAP)であり、Rheb(英語版)と呼ばれるGタンパク質と相互作用し、活性型であるRheb-GTP複合体のGTPを加水分解して不活性なRheb-GDP複合体に変換する。活性型のRheb-GTPはmTORC1を活性化するが、その経路は未解明である。このように、mTORC1の活性化に影響する経路の多くは、TSC1/TSC2ヘテロ二量体の活性化または不活性化によって影響を及ぼす。通常、この制御は複合体のリン酸化を介して行われる。このリン酸化は、どのアミノ酸残基がリン酸化されるかに依存して、二量体の解離を引き起こしてGAP活性を喪失させる場合や、反対にGAP活性の増大をもたらす場合がある。
mTORC1がラパマイシンの標的として発見されたことを考えると、ラパマイシンは最初に発見されたmTORC1阻害剤であるといえる。ラパマイシンは細胞質のFKBP12(英語版)に結合して足場分子として機能し、このタンパク質をmTORC1のFRBドメイン(FKBP12-rapamycin binding domain)にドッキングさせる。FKBP12-ラパマイシン複合体のFRBドメインへの結合はmTORC1を阻害するが、その機構は未解明である。ラパマイシンは一部の培養細胞株や組織、特にFKBP12を高レベルで、そしてFKBP51(英語版)を低レベルで発現している場合には、mTORC2(英語版)も阻害する。
ラパマイシン自体は水溶性や安定性が非常に高いわけではないため、こうした問題を克服したラパログ(rapalog)と呼ばれるラパマイシンアナログが開発されている。こうした薬剤は第1世代のmTOR阻害薬とみなされている。
Ragの活性は、少なくともGATOR1、GATOR2と呼ばれる2つの高度に保存された複合体によって調節されている。GATOR1複合体にはDEPDC5(英語版)、NPRL2(英語版)、NPRL3(英語版)が含まれ、GATOR2複合体にはMIOS、WDR24(英語版)、WDR59、SEH1L、SEC13(英語版)が含まれる。GATOR1はRagのサブユニットA/Bに対するGAPとしてRagを阻害し、GATOR2はDEPC5を阻害することでRagを活性化する。