北条氏綱
北条軍の接近に危機感を持った扇谷上杉朝興は山内上杉家と和睦して氏綱に対抗しようとするが、翌大永4年(1524年)正月に氏綱は伊豆、相模全域から兵を出し1万以上の軍で武蔵に攻め込んで権現山城、世田谷城など扇谷上杉氏方の城を次々と攻略して荒川を渡河するなど、電光石火の進軍を見せた。和睦を破ったことに激怒した朝興は出陣、目黒川を渡った高輪原で両軍は激突した。(高輪原の戦い)
最初は山の上に布陣する扇谷軍が背水の陣である北条軍を押したが、兵力で上回る北条軍が押し返して扇谷勢を撃破した。敗走した朝興は居城の江戸城に逃げ帰るが、氏綱はこれを猛追し1月下旬に江戸城を包囲した。当時の江戸城は改修前とはいえ堅牢な作りで、簡単に攻略することは難しかったが、北条軍に決戦で大敗したことで兵力が非常に少なく、さらに以前より朝興の政策に不満を持っていた太田資高が北条方に寝返ったため、総攻めを行い江戸城を攻略する(江戸城の戦い)。朝興は落城の際に逃亡して河越城に落ち延び、以降山内上杉氏の傘下として氏綱と戦うことになる。こうして、氏綱は北条性に改姓してから僅か一年で、伊豆、相模から南武蔵に至るまでの広大な領土の支配に成功した。 江戸城の落城は山内上杉氏や古河公方といった一代勢力を刺激し、数年間平和であった関東情勢を大きく変えていくことになる。
翌大永5年(1525年)2月に氏綱は和睦を破って岩槻城を奪還するが、朝興は山内上杉憲房・憲寛父子との連携のもとで逆襲を行い、大永5年から大永6年(1526年)にかけて武蔵の諸城を奪い返し、相模国玉縄城にまで迫った。朝興は関東管領山内上杉家、古河公方、甲斐の武田信虎のみならず、宗瑞時代には後北条氏と友好関係にあった南下総を支配する小弓公方足利義明と古河公方足利高基との和睦を成立させ、小弓公方を見方に引き入れた。そして小弓公方傘下の上総国の真里谷武田氏、安房国の里見氏当主の里見義豊とも手を結んで包囲網を形成し、氏綱は駿河国の今川氏親を除く全方位を敵対大名に囲まれる四面楚歌の状況に陥った。
このような状況に対し、氏綱は弟の北条氏時を東相模の重要拠点玉縄城に入れるなどしたが十分な対策にはならず、苦しい情勢が続いた。しかし、大永5年(1525年)3月、北条包囲網の中核を担っていた関東管領山内上杉憲房が死去した。家督と関東管領職は古河公方足利高基の四男で憲房に養子として入っていた上杉憲寛が継いだが、山内上杉傘下の豪族たちは古河公方の影響を嫌う者が多く、彼らは憲房の嫡男五郎丸を擁立しようと画策していた。近く山内上杉で内紛が起こると判断した武田信虎は4月に氏綱と和睦している。こうして一旦窮地から脱した。
享禄4年(1531年)6月、宇都宮興綱が擁立する足利晴氏がついに古河城に入城し、高基は降伏し隠居、晴氏が4代目古河公方となった。晴氏は関東を平和にすることを目指し、山内上杉でも起こっている内乱への介入を始めた。当主の上杉憲寛は五郎丸派の晴氏が勝利したことで敗北を重ね、深谷城に追い詰められた。そして7月、晴氏の仲介により憲寛は隠居、五郎丸に家督と関東管領職を譲ることが決定した。五郎丸は元服して上杉憲政と名乗り、関東享禄の内乱は終結した。
古河公方に就任した晴氏は敵対勢力である小弓公方を排除するため、南関東で勢力を伸ばしていた氏綱に目を付けた。同年8月には氏綱の弟北条幻庵が晴氏のもとを訪れ、同盟を締結した。また9月に弟の氏時が死去したため、3男の北条為昌に玉縄城を相続させている。氏綱は小弓公方を切り崩すためその傘下である里見に目を付けた。当主義豊は鶴岡八幡宮を焼いたため求心力が低下しており、叔父の里見実堯が台頭していた。氏綱は実堯を調略すると、天文元年(1532年)12月に氏綱は江戸城に入ると、下総の千葉昌胤を昌胤の嫡男千葉利胤に氏綱の娘を嫁がせる条件で調略し、房総侵攻の手筈を整えた。実堯の挙兵と共に安房に攻め入り、上総、下総と北上して古河公方軍、千葉軍と共に小弓御所を陥落させる作戦であった。
翌天文2年(1533年)7月に小弓公方の命令を受けた里見義豊が居城の稲村城に実堯とその重臣の正木時綱を呼び出した。その際に実堯の内通が露見し、義豊は彼らを粛清した(稲村の変)。実堯の嫡男里見義堯は命からがら居城の金谷城に逃げ延び、氏綱を頼り造海城に籠城した。
氏綱には2人の妻と4男6女の存在が確認されている。
正室:養珠院 長男:北条氏康
継室:近衛殿:関白近衛尚通の娘。
母親不明 次男:某:早世 三男:北条為昌 四男:北条氏尭 女子:浄心院:太田資高室 女子:大頂院:北条綱成室 女子:世田谷御所・吉良(足利)頼康室。養子に崎姫(高源院)の次男を迎え、その妻として北条幻庵娘を迎える。 女子:芳春院殿:古河公方・足利晴氏室 女子:崎姫(高源院):堀越六郎室。「河東の乱」参照。子の氏朝は吉良頼康の養子となる。 女子:ちよ:葛山氏元室
養子:北条綱成:駿河福島氏出身。
正室の養珠院の出自は不明である。『異本小田原記』には、堀越公方の家臣に北条氏があり堀越公方足利政知の命を受けてその娘を氏綱の妻にした、とする所伝がある。この記述は宗瑞の家系が北条氏に改姓するための作為として考慮されることはなかったが、近年発見された「高橋家過去帳」(同家は後北条氏旧臣)の中には養珠院を「大永七丁亥年七月拾七日滅」「横江北条相模守女」と記されている。黒田基樹は「横江」が後北条氏の家臣にもその名があり、鎌倉北条氏の末裔を名乗っていた横井氏(尾張国出身)の事であるとすれば、養珠院の出自が北条氏とされる所伝にも再検討の必要があると指摘している。
継室の近衛殿は関白近衛尚通の娘で、享禄4年(1531年)から天文元年(1532年)頃に結婚したと推測されるが、弟の近衛稙家はこの頃には31歳になっており、当時の女性としては晩婚のため、外交的な必要からの名目的なものと考えられている。
崎姫は息子の堀越氏朝が吉良氏を継承したことから、吉良頼康室と混同されることが多かったが別人である。