ゲノム不安定性
大腸菌Escherichia coliと分裂酵母Schizosaccharomyces pombeの双方で、転写部位では組換え率と変異率が高くなる傾向が観察されている。コーディング鎖または非転写鎖は、鋳型鎖と比較してより多くの変異が蓄積する。これはコーディング鎖は転写時に一本鎖となるためであり、この状態は二本鎖DNAよりも化学的に不安定である。転写伸長時には、伸長中のRNAポリメラーゼの後方では超らせんが形成され、一本鎖切断が形成される場合がある。また、一本鎖となったコーディング鎖は、自身と対合して複製に支障をきたす二次構造を形成する場合もある。大腸菌では、フリードライヒ運動失調症でみられるようなGAAトリプレットの転写の際には、RNAと鋳型鎖の間でミスマッチループが形成され、コーディング鎖内の相補的断片がループを形成することで複製が妨げられる。さらに、DNAの複製とDNAの転写は時間的に独立して行われるわけではないため、両者が同時に行われることで複製フォークとRNAポリメラーゼ複合体との衝突が生じる場合がある。出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeでは、Rrm3ヘリカーゼは酵母ゲノム中の高度転写遺伝子に位置し、停止した複製フォークを安定化するためにリクルートされる。このことは、転写は複製の障害であり、巻き戻された複製フォークと転写開始点との間の短い距離に位置するクロマチンでストレスが増大して一本鎖DNA切断が引き起こされる可能性があることを示唆している。酵母では、タンパク質が転写単位の3'側に位置して障壁となり、DNA複製フォークがさらに進行することを防いでいる。
がんにおける変異の根底にある主要因はDNA損傷である可能性が高い。一例として肺がんの場合、タバコの煙に含まれる外因性の遺伝毒性物質(アクロレイン、ホルムアルデヒド、アクリロニトリル、1,3-ブタジエン、アセトアルデヒド、エチレンオキシド、イソプレンなど)によってDNA損傷が引き起こされる。内因性(代謝によって引き起こされる)のDNA損傷も高頻度で生じ、ヒト細胞のゲノムでは1日当たり平均して60,000回以上の損傷が生じている。外因性または内因性の損傷は不正確な損傷乗り越え合成(translesion synthesis)や不正確なDNA修復(NHEJなど)によって変異に変換される可能性がある。さらに、DNA損傷はDNA修復時にエピジェネティックな変化を生じさせる場合もある。変異とエピジェネティックな変化(エピ変異)の双方ががんへの進行に寄与する可能性がある。