メトホルミン
実際、ビグアナイド系薬は、グルカゴンによる血糖上昇作用(肝細胞でのグリコーゲン分解・糖新生促進作用など)に対し、AMPK非依存的に抑制作用を示すことがマウスにおいて明らかにされている。
なおその作用機序は、メトホルミンのミトコンドリアでのATP産生抑制作用により上昇した細胞内AMPが、アデニル酸シクラーゼによるサイクリックAMP(cAMP)産生に抑制的に作用することで、cAMPをセカンドメッセンジャーとするグルカゴンの細胞内シグナル伝達(プロテインキナーゼA経路)を負に制御する、というものである。
また呼吸鎖複合体I以外のメトホルミンの新たな作用標的として、2014年にミトコンドリア内膜のグリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ2(mGPD)が同定された。同報告によると、マウス、ラットを用いた実験において、メトホルミンは肝臓でmGPDを非競合的に阻害し、グリセロールリン酸シャトルを阻害する。このため細胞質側ではNADに対してNADHが優位となり、NADを利用する乳酸脱水素酵素が阻害されるため、乳酸からのピルビン酸供給が抑制される。またmGPDによるジヒドロキシアセトンリン酸の産生も減少する。
これらの結果、ピルビン酸およびジヒドロキシアセトンリン酸からの糖新生が抑制され、血糖値を低下させることが明らかとされている。このため、これまでメトホルミンの作用機序の中心と考えられたAMPKの活性化は、グリセロールリン酸シャトル抑制による内呼吸阻害の結果の一つとも考えられる。
2020年6月3日、神戸大学は、メトホルミンが大便の中にブドウ糖を排泄する作用を有することを、ヒトを対象としたPET-MRI研究で明らかにした。