四面体型中間体
四面体中間体が最初に言及されたのは1887年、ルートヴィヒ・クライゼンの論文の中である。安息香酸ベンジルとナトリウムメトキシド、および安息香酸メチルとナトリウムベンジルオキシドの反応で、彼は酸性条件下で安息香酸ベンジル、安息香酸メチル、メタノール、ベンジルアルコールを生成する白色沈殿を発見した。彼はこれらに共通の中間体を"additionelle Verbindung"(付加化合物)と命名した。
ヴィクトル・グリニャールは1901年、エステルとグリニャール試薬の反応を調べる中で、反応中に不安定な中間体が生成していると考えた。
カルボン酸誘導体の置換反応中に四面体中間体が生成しているということの根拠を最初に示したのはマイロン・リー・ベンダー(英語版)で、1951年のことであった。彼はカルボン酸誘導体のカルボニル酸素を同位体である18O(英語版)で同位体標識(英語版)して水と反応させ、ラベルされたカルボン酸をつくった。彼が反応のあとに残っていた原料を調べたところ、ラベルされた酸素を含む原料の割合が減っていることに気づいた。これは四面体型中間体の生成を示している。
ワインレブアミドは、N-メトキシ-N-メチルカルボン酸アミドのことである。ワインレブアミドは有機金属化合物と反応してプロトン化されたケトンを与える(ワインレブのケトン合成)。五員環キレート中間体が高い安定性を示すため、ケトンの収率が高く、この方法は広く受け入れられている。量子化学計算により安定な四面体型付加体ができやすいことがわかっており、これは実験結果と一致する。ワインレブアミドとアルキルリチウムやグリニャール試薬との反応性の高さは四面体型付加体のキレートによる安定化、もっといえば付加体に至る遷移状態の安定性に由来している。四面体付加の反応式を以下に示す。
ヘミアセタールとアセタールは実質的に、電気的に中性な四面体型中間体である。それらは求核剤がカルボニル基に付加するときに生成するが、四面体型中間体と異なり非常に安定で、有機合成化学で保護基として用いられる。アセトアルデヒドがメタノールに溶解するとヘミアセタールが生成する。ほとんどのヘミアセタールはもとになるアルコールやアルデヒドに比べ不安定である。例えば、アセトアルデヒドと単純なアルコールが反応してヘミアセタールができる反応の平衡定数はだいたい0.5である。ただし平衡定数KはK=[ヘミアセタール]/[アルデヒド][アルコール]で定義される。ケトンのヘミアセタール(ヘミケタール)はアルデヒドのヘミアセタールよりも不安定である。しかし、環状ヘミアセタールや電子吸引基をもっているヘミアセタールは安定である。カルボニル炭素に結合した電子吸引基は平衡をヘミアセタールの側に傾ける。それらはカルボニル基の極性を増加させ、すでに正の部分電荷(英語版)をもっている炭素のδ+性を増加させ、求核剤が攻撃しやすいようにする。下の図はカルボニル化合物の水和の傾向を示したものである。ヘキサフルオロアセトンは最も水和しやすいカルボニル化合物であると見られている。ホルムアルデヒドはカルボニル基の両側が水素原子のみで立体障害がほとんどないため、水と速やかに反応する。
シクロプロパノン(三員環の環状ケトン)も非常に水和しやすい。 三員環は環ひずみが非常に大きく(結合角が60 ̊まで捻じ曲げられている)、sp混成よりはsp混成の方が望ましい。sp混成のケトンの結合角が約60°であるのに対し、sp混成の水和物は結合が約49 ̊まで歪められている。