尼子晴久
当主となった翌、天文7年(1538年)には、大内領であった石見銀山を攻略し、更には因幡国を平定した後に播磨国へと侵攻して石見・因幡・播磨の守護・赤松晴政に大勝する。天文8年(1539年)には龍野城を落城させ、播磨国にまでその勢威を拡大した。この上洛戦は、大友義鑑が画策した将軍・足利義晴の入洛を名目とする大内包囲網の一翼を詮久が担い、更には足利義晴から御内書の発給を求め、それを貰い受けている。当時、室町幕府は石山本願寺と対立していたこともあり、大内氏・尼子氏等の勢力に救援を兼ねた上洛要請をしていた為、詮久はこれに便乗する形で上洛そのものが目的というより、国人衆の統制を強化すると共に、近隣にその存在感を誇示するための遠征であった。同時期、詮久は備後国衆である宮氏・渋川氏を従属させ大内氏への圧力を強化している。安芸国においても、安芸武田氏・吉川氏と連絡を取り、影響力を強める。
そして、別所就治の三木城攻略に取りかかり、別所氏が尼子方に付いた為に赤松晴政は堺へと逃亡している。これにより、詮久は上洛する構えを見せたが、一度出雲に撤退している。将軍・足利義晴は尼子氏の播磨進出を警戒し、大内氏に尼子氏への攻撃を要請し、これに対して大内氏は尼子方である安芸武田氏当主の武田信実を攻撃した。詮久は援兵を派遣するも佐東銀山城が落城。
天文20年(1551年)、大内義隆が陶隆房(晴賢)の謀反により死去したため(大寧寺の変)、天文21年(1552年)には将軍・足利義輝より、山陰山陽8ヶ国(出雲・隠岐・伯耆・因幡・美作・備前・備中・備後)の守護及び幕府相伴衆に任ぜられた。同年12月3日、朝廷から従五位下修理大夫を賜る。これは中央政権である幕府・朝廷に、尼子氏が中国地方の名家及び大内氏に準じた働きをする勢力として認知されたことを示している。また、守護を任された国においての尼子氏の勢力が優勢であるという象徴でもある。また中国地方を支配する大義名分を手にした8ヶ国守護補任を機に、晴久は尼子氏の出雲下向時からの直臣を用いて、奉行衆を中心とした支配体制を確立した形跡がある。
天文21年(1552年)頃、晴久は杵築(現:出雲市大社町)の御師にして商人である坪内氏を介して、備後北部の三次盆地に勢力を持つ江田氏を、尼子方へ寝返らせることに成功した(尼子方国人・山内氏の誘いもあったという)。また、宇賀島衆等の海賊衆も懐柔することに成功している。同時期には備後新一宮氏の宮元盛とその叔父である宮光音を支援し、備後方の大内・毛利側の国人を攻撃させている。
天文22年(1553年)3月、美作東部へと進出。晴久は自ら28,000の兵を率い、迎撃に出た浦上宗景・後藤勝基の15,000を撃退。再び天神山城付近まで進出し、播磨加古川まで進撃している(美作勝山の戦い)。しかし、この隙を突く形で4月6日より、備後江田氏は毛利氏を中心とした大内氏方国人の攻撃を受けた。晴久は美作国から引き返し、備後国高へ出陣して萩瀬にて陶晴賢率いる大内軍と激突し、一次は安芸国に侵入する等して盛り返すも勝敗がつかず、10月には江田氏の居城・旗返山城は落城。