エピジェネティクス
解説
↑ オックスフォード英語辞典によれば : W. HarveyによりExercitationes(1651年)148ページおよびEnglish Anatomical Exercitations(1653年)272ページで使われている。その単語は、「あるものの外側に付加した部分 “partium super-exorientium additamentum”」の意味を説明していた。また、同辞典の解説も有用であるので引用する: 「後成説」 生殖の過程において、生育のみだけではなく連続した付加によって胚(幼生物)が存在するようになるという理論。(中略)対立する説は以前は「進展理論“theory of evolution”」として知られていたが、あいまいさを避けるため、現在では主に「前成説」、ときには「箱詰め」理論あるいは「入れ子」理論として語られる。
↑ オズワルド・アベリーらの肺炎球菌形質転換の実験で、DNAが遺伝情報を担う物質であることが示唆されたのは1944年である。
↑ 2008年12月にコールド・スプリング・ハーバー研究所主催で開催された「染色体に基礎を置いたエピジェネティクス定義」に関する会議の取りまとめ。減数分裂・体細胞分裂を経由しての表現型の継承性を含めた定義。
↑ ライフサイエンス辞書『エピゲノム』。http://lsd.pharm.kyoto-u.ac.jp/cgi-bin/lsdproj/ejlookup04.pl?opt=c&query=epigenome。"DNAメチル化等による生後の染色体機能変化"。
↑ 通常はXX個体は雌である。しかし、XXYのように過剰なX染色体を持つ雄および雌も過剰なX染色体を不活性化する。
エピジェネティックな医薬品は、放射線療法や化学療法など現在受け入れられている治療法に対して、置き換え可能あるいは補助的な療法であるかもしれないし、現在の治療法の効果を高めることができるかもしれないということを、近年の研究は示している。ヒストン構造変化によるエピジェネティックな制御が、がんの形成と進行に影響するということが示されてきた。
主にヒストンアセチル基転移酵素 (HAT) とヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) に焦点を当てて医薬品開発が進められている。HDACは口腔扁平上皮がんの進行に不可欠な役割を果たすことが示されており、HDAC阻害剤である医薬品ボリノスタットは既に実用化がなされている。
リジン残基のアセチル化はアミノ基の正荷電を中和し、ヒストンとDNA間の相互作用を弱めることにより、転写因子がDNAに接近することを可能にする。このようにヒストン修飾がヌクレオソームの構造を変化させることによって転写に影響を与えるという説明を「シス」モデルという。
ヒストン修飾による機能のもう一つのモデルは、「トランス」モデルである。ヒストン修飾酵素が作用して他のタンパク質との結合部位を作り、そのタンパク質がクロマチンに会合することによって転写を制御する。例えば、トランスモデルの概念は、H3K9メチル化により裏付けされている。長い間、H3K9のメチル化は恒常的な転写不活性クロマチン(構造的ヘテロクロマチン)と関連付けられてきた。メチル化されたH3K9は、クロモドメイン(メチルリジン特異的結合ドメイン)を持つ転写抑制タンパク質HP1をリクルートする。
リジン残基メチル化は、修飾を受ける残基・同一残基が受けるメチル化状態(モノ, ジ, トリ)の種類が多く、作用も転写の活性化と抑制の双方があり、他のヒストン修飾に比べて複雑である。前述のH3K9メチル化とHP1の関係は、ショウジョウバエの位置効果による斑入り (PEV) でのヘテロクロマチン領域の拡大とも関連していると考えられている。