ジョン・イスナー
全豪オープンでは3回戦でフェリシアーノ・ロペスに敗れた。2月のデビスカップ20121回戦のスイス戦ではロジャー・フェデラーを4-6, 6-3, 7-6(4), 6-2で破りチームの勝利に貢献した。
3月のBNPパリバ・オープンでは準決勝で世界ランク1位のノバク・ジョコビッチに勝利し、初めてATPマスターズ1000のシングルス決勝に進出し、ロジャー・フェデラーに6–7(7), 3–6で敗れて準優勝になった。4月の全米男子クレーコート選手権でも準優勝し、自己最高の9位を記録している。
全仏オープンでは2回戦でポール=アンリ・マチューに7–6, 4–6, 4–6, 6–3, 16–18で敗れた。試合時間は5時間41分で大会史上2番目の長時間試合となった。(大会最長記録は2004年のファブリス・サントロとアルノー・クレマンの6時間33分である。)7月のテニス殿堂選手権では決勝でレイトン・ヒューイットを 7–6(1), 6–4で破り連覇を果たした。
7月のロンドン五輪でオリンピックに初出場した。シングルスではベスト8に進出し、準々決勝でロジャー・フェデラーに 4–6, 6–7(5)で敗れた。
8月のウィンストン・セーラム・オープンは決勝でトマーシュ・ベルディハを3–6, 6–4, 7–6(9)で勝利し大会連覇を果たした。
2012年シーズンのエース数1,005本がツアー1位、サービスゲーム勝率が92%が2位、ブレークポイントセーブ率74%が2位にランクインされる。