ピルフェニドン
ピルフェニドンの一部はCYP1A2以外のCYP酵素でも代謝される。それ故、フルコナゾール(CYP2C9(英語版)阻害)、クロラムフェニコール(CYP2C19阻害)、フルオキセチンやパロキセチン(共にCYP2D6阻害)の併用時は注意が要る。
ピルフェニドン(Pirfenidone)は、特発性肺線維症(IPF)等の治療に用いられる抗線維化薬である。成長因子分泌抑制やI型・II型プロコラーゲン産生抑制等により肺の線維化を低減させる。商品名ピレスパ。2008年に日本でIPFの治療薬として承認された後、2010年インドで、2011年中国と欧州で、2012年カナダで、2014年米国とメキシコで承認された。メキシコでの適応は肺線維症および肝線維症である。創傷治癒異常に用いるために局所用剤も開発された。
動物モデルでは、ピルフェニドンは全身性の抗線維化活性を示し、肺、肝、心、腎での生化学的および病理組織学的(英語版)線維化指数を減少させる。
ピルフェニドンは複数の肺線維症動物モデルで一貫して抗線維化(英語版)作用を示した。これらの内ブレオマイシンモデルは肺線維症モデルとして最も広く用いられる。このモデルでは、マウスやハムスター等の様々な動物種を用いてブレオマイシン投与による酸化ストレスで急性の炎症を生ぜしめ、肺線維症を惹起する。多くの研究でピルフェニドンがブレオマイシン誘導性肺線維症を軽減することが示されている。ブレオマイシン42日間投与の前後にピルフェニドンを投与した研究では、ブレオマイシンと同時にピルフェニドンを投与開始すると初期の肺浮腫と肺の線維化が最小限となることが示された。この研究は、肺での蛋白質発現を評価しており、ピルフェニドン投与で炎症誘発性蛋白質や線維形成性(英語版)蛋白質の発現量が正常化することを発見した。肺線維症の進行中および成立後におけるピルフェニドン投与についても同様の蛋白発現減少が観察されており、ピルフェニドンが治療薬として応用可能であることを意味している。
ピルフェニドンの抗線維化活性は心臓、腎臓、肝臓の線維化症についても確認されている。これらのモデルで、ピルフェニドンは一貫した線維化減少作用および線維形成性因子発現低下作用を示した。
ピルフェニドンの抗線維化作用(英語版)や抗炎症作用は様々なin vitro 実験系や線維症実験動物モデルで研究されている。数多くの細胞実験が、ピルフェニドンが線維芽細胞の増殖を減少させ、TGF-β刺激性のコラーゲン産生を抑止し、TGF-β等の線維化促進因子の産生を低下させる働きを持つ事を示している。ピルフェニドンはまた細胞塊と単離ヒト末梢血単核球のいずれにおいてもTNF-αやIL-1β等の炎症性因子の産生を減少させる。これらの活性は線維化モデル動物で観察された幅広い抗線維化作用および抗炎症作用に一致する。
血中肝酵素、特にAST、ALT、γ-GTP(20.0%)が上昇し易いので、治療開始6ヶ月後から治療終了後3ヶ月までは毎月、血液検査を実施する必要がある。肝機能障害のある患者に投与する場合やCYP1A2阻害薬を併用している場合には特に注意を必要とする。重篤な肝障害のある患者には禁忌とされている国もある。