インフラマソーム
感染の際に自然免疫応答が最初にとる防御方法の1つは、侵入した病原体が発現している分子パターン(PAMP)を認識する、パターン認識受容体(PRR)の利用である。こうした受容体には、Toll様受容体(TLR)やC型レクチン(英語版)受容体(CLR)のように膜表面に存在するものと、NOD様受容体(NLR)やRIG-I様受容体(英語版)(RLR)のように細胞質に存在するものがある。インフラマソーム複合体は、微生物由来のさまざまなPAMPや細胞自身が生成するDAMPを認識する細胞質のPRRの一部によって活性化される。インフラマソームは自然免疫系の一部として、炎症性サイトカインの活性化と分泌、およびピロトーシスと呼ばれる特殊な免疫刺激性プログラム細胞死の誘導を介して、炎症カスケードの誘導と宿主防御の調整に重要な役割を果たしている。従来、インフラマソームは主にマクロファージなどの自然免疫系の専門細胞で研究されてきた。しかし近年になって、いくつかの研究によってさまざまな上皮のインフラマソームが記載され、防御の最前線としての重要性が強調された。腸などの重要なバリア組織には上皮細胞が存在するため、上皮のインフラマソームは侵入した微生物を最初の相互作用点で認識する最適な位置にある。
マウスのカスパーゼ-11は主にマクロファージで発現しているが、ヒトのカスパーゼ-4は腸管上皮細胞でも高いレベルで発現している。上皮のNAIP/NLRC4インフラマソームで観察されているのと同様に、ヒトの上皮細胞ではサルモネラ、フレクスナー赤痢菌Shigella flexneri、大腸菌Escherichia coliなどの腸管病原体の感染に応答して、カスパーゼ-4依存的・カスパーゼ-1非依存的な細胞死と排除が行われる。さらに、上皮細胞では細胞質基質に存在するLPSによってIL-18の分泌も開始される。
インフラマソームは2002年にローザンヌ大学のJürg Tschoppのチームによって発見された。Tschoppらは痛風や2型糖尿病におけるインフラマソームの役割を明らかにした。彼らはウイルスDNA、ムラミルジペプチド(MDP)、アスベスト、シリカなどさまざまな危険シグナルがインフラマソームの応答を引き起こすことを発見し、NLRP3インフラマソームとメタボリックシンドロームとの関係を発見した。また、NLRP3が阻害された場合には、I型インターフェロンによる免疫抑制がみられることを示した。Tschoppらによる研究は、最終的には多くの主要な疾患の研究と治療につながった。2002年に最初に報告されたのは、NLRP1(英語版)と呼ばれるNLRがオリゴマー化してカスパーゼ-1カスケードを活性化する構造へと組み立てられ、炎症性サイトカイン、特にIL-1βとIL-18の産生が行われることである。このNLRP1多分子複合体は「インフラマソーム」と命名され、多くの関心を集めた。その後、他のインフラマソームがいくつか発見され、そのうちの2つはNLRP3、NLRC4と呼ばれるNLRであった。2009年にHornungらは、PYHIN(pyrin and HIN domain-containing protein)ファミリーのインフラマソームを分類し、AIM2(absent in melanoma 2)と名付けた。AIM2は、細胞質に侵入した外因性の二本鎖DNAを検知して組み立てられる。近年では、アダプタータンパク質ASCのPYDが、活性化に伴ってプリオン様ドメインとして自己増殖する機能を果たすことが示されている。
AIM2インフラマソームは細胞質基質に存在するdsDNAを検知し、DNAウイルスの感染や細菌の細胞内感染に対する免疫防御の調整に重要な役割を果たす。AIM2はウイルスや細菌のdsDNA、さらに宿主の異常なdsDNAによっても活性化される。そのため、ヒトのさまざまな疾患とも関連している。例えば、乾癬における自己炎症反応はAIM2による自己DNAの認識と関連付けられている。さらに、AIM2の活性化は自己免疫疾患である全身性エリテマトーデスにおける自己免疫応答にも関与していると考えられている。AIM2インフラマソームは薬剤による核膜の完全性の破壊によっても活性化される。AIM2はC末端のHIN200ドメインでdsDNAに結合する。AIM2のPYDはASCとPYD-PYD同型相互作用を行う。ASCのCARDドメインはカスパーゼ-1を複合体へリクルートし、カスパーゼ-1は炎症性サイトカイン(IL-1β、IL-18)の成熟を活性化する。
侵入病原体に対する応答としての上皮インフラマソームの活性化は、感染細胞自身に対する細胞自律的な影響とともに、局所的・全体的レベルで他の細胞種とのコミュニケーションにも影響を与える。こうしたインフラマソームの活性化の下流の影響は、(1) 上皮細胞自身の細胞死、(2) 可溶性炎症促進分子の放出、(3) エフェクター細胞のリクルートと活性化、という3つのカテゴリに分類される。
NLRP3阻害剤の開発が進行しており、ダパンストリル(英語版)、ジアリールスルホニルウレアMCC-950などが開発されている。