ニコチン作動薬
ニコチンは何世紀にもわたってその中毒性が知られている。1828年に初めてタバコから単離された。
ニコチンが動物の記憶に良い影響を与えることが発見されたのは、1980年代半ばに行われたin vivo の研究によるものであった。これらの研究は、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)とその刺激に関する研究に新たな時代をもたらしたが、それまでは主にニコチン中毒に焦点が当てられていた。nAChR作動薬の開発は、ニコチンのポジティブな作用が発見された後、1990年代初頭に始まった。前臨床研究では、治療法の可能性を示す研究もあった。ABT-418(英語版)は、合成nAChR作動薬の最初の1つであり、異なる種および性別の成熟したマカクサルにおいて、遅延見本合わせ(英語版)(delayed matching-to-sample;DMTS)の成績を有意に向上させた。またABT-418は、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害の治療薬としても検討されており、これらの実験では良好な結果が得られている。
ガランタミンは、植物性アルカロイドで、弱いコリンエステラーゼ阻害薬(IC50=5μM)とnAChRのアロステリック増感剤(EC50=50nM)の働きをする化合物である。
nAChR作動薬の構造的特徴の研究は1970年に始まり、作動薬の受容体への結合は、アセチルコリンの場合は正に帯電した窒素原子とカルボニル酸素原子から形成される水素結合、(S)-ニコチンの場合は窒素原子から形成される水素結合に依存することが提案された。その後、(S)-ニコチンのピリジン環の中心と同様に、陽イオン性の中心、電気陰性で水素結合を形成できる原子が好ましいことが判ってきた。立体化学は構造的特徴の一部であり、(S)-ニコチンと(R)-ニコチンでは、(S)-エナンチオマーの方が10~100倍強力であることが明らかになっている。エピバチジンのアザビシクロ環は、受容体に対する有利な立体的相互作用のもう一つの例である。作動薬の親和性には、特定の窒素間距離(N-N)が重要であることが示唆されているが、その影響については議論がある。新しい説では、プロトン付化した窒素原子と水素結合受容部位を補完する点の間の距離が0.7~0.8nmであれば、効力が高まるとされている。ピリジン環を持つプロトン化されたニコチンリガンドでは、プロトン付化した窒素に近い所では電荷密度が低く、ピリジン環に近い所では電子密度が高いことが好ましいとされている。その後、ニコチン依存症やアルツハイマー病などの認知機能障害の治療薬開発において、α7サブタイプやα4β2サブタイプの受容体に注目が集まっている。
ヘテロマーnAChRには2つの結合部位があり、nAChRの開放型を安定させるためには、ニコチンやAChなどの作動薬によって両方の結合部位が占有される必要がある。nAChRのACh結合部位は、A~Fと呼ばれる6つのループで構成されている。結合部位のA、B、Cループは、αサブユニットの一部であり、結合部位の主要な構成要素である。αサブユニットに隣接するサブユニット(γ、δ、ε、β)には、D、E、Fのループが存在する。