カトリーヌ・ド・メディシス
彼は「二人は馬上槍試合の如き勇気を示した」と述べている。教皇クレメンス7世は翌朝に新郎新婦の元を訪れ、婚姻が成し遂げられたことを祝福した。
結婚した最初の年、カトリーヌは夫とほとんど会うことはなかったが、宮廷の女性たちは彼女を丁重に扱い、その知性と好意を得るための熱心さに感銘を受けている。ところが、1534年9月25日に教皇クレメンス7世が死去するとフランス宮廷におけるカトリーヌの立場は悪化した。新教皇パウルス3世はフランスとの盟約を破棄し、先代クレメンス7世が約束した巨額の持参金の支払を拒否した。フランソワ1世は「この少女は素っ裸で私のところへ来た」(J'ai reçu la fille toute nue. )と嘆いている。
アンリ王子は妻であるカトリーヌに関心を示さず、愛人を持つようになった。結婚から最初の10年間、カトリーヌは子を産むことができなかった。一方、1537年にアンリの愛妾の一人フィリッパ・ドゥーチが女子を出産し、アンリはこの子を認知している。これによってアンリが子を成すことが証明され、カトリーヌへの圧力がより一層強まることになった。
1563年8月17日、ルーアン高等法院はシャルル9世の成人を宣言したが、自身が統治にあたることはできず、また本人も政務にほとんど関心を示さなかった。カトリーヌはアンボワーズ勅令の実施と王室への忠誠を回復させるために「フランス大巡幸」を決意し、彼女はシャルル9世や廷臣たちとともに1564年1月から1565年5月にかけてフランス各地を巡った。カトリーヌはマコンとネラックでプロテスタントのジャンヌ・ダルブレ(ナバラ女王:ナバラ王アントワーヌの未亡人)と会見を持ち、また、彼女はスペイン国境近くのバイヨンヌで娘のエリザベートと再会した。フェリペ2世はこの機会に不在にすることを謝罪するとともに、アルバ公を派遣してカトリーヌにアンボワーズ勅令の廃棄と異端問題の断固たる解決法を見つけるよう求めた。
1566年、シャルル9世とカトリーヌは長年のオスマン帝国との同盟を頼りに、駐オスマン大使ギヨーム・ド・グランシャン・ド・グラントリ(英語版)を通してフランスのユグノーとフランスおよびドイツのルター派をオスマン帝国支配地域のモルダヴィアへ移住させて軍事植民地をつくり、ハプスブルク家に対する緩衝地帯となすことをオスマン宮廷に提案した。この計画はフランス国内からユグノーを排除できる利点があったが、オスマン帝国の関心をひくことはできなかった。
1567年9月27日、ユグノー軍は国王襲撃を企て(モーの奇襲(英語版))、これが内戦再開の引き金となった。不意を襲われた宮廷は無秩序にパリへと逃げ出した。
このサン・バルテルミの虐殺はカトリーヌの評判を大きく傷つけることになった。虐殺の前日にシャルル9世が発した「そうだ皆殺しだ!皆殺しにしろ!」との命令にカトリーヌが関与していなかったと信じる理由はない。道理は明白である。カトリーヌと顧問官たちはユグノーがコリニー提督襲撃への復讐を求めて武装蜂起することを予期しており、それ故に彼らはユグノーの指導者たちが結婚式のためパリに滞在している間に先制して彼らを粛清することを選択したのである。
パリにおける虐殺はおよそ1週間続いた。虐殺はフランス各地に広まり、秋まで続いた。歴史家ジュール・ミシュレは「サン・バルテルミは一日ではなく、一季節だった」と述べている。9月29日、ナバラ王は死を免れるためにカトリックに改宗して聖壇に跪き、カトリーヌは外国の大使たちに向き合い、哄笑した。この日から邪悪なイタリア人母后の伝説が生まれた。ユグノーの記録者たちは、マキャヴェッリの原則に基づき一撃で敵を皆殺しにした狡猾なイタリア人のレッテルをカトリーヌに貼るようになる。
1536年、アンリの兄フランソワがテニスの試合後にひいた風邪が元で熱病に罹って死去し、アンリが王位継承者となった。王太子妃となったカトリーヌは将来の王位継承者を生むことを期待されるようになる。宮廷年代記作家ブラントーム (en) によれば「多くの人々がフランス王家の継承を安泰にするために彼女を離縁するよう王や王太子に勧めた」という。離婚が議論され、絶望的な状況に置かれたカトリーヌは妊娠するために当時知られるあらゆる手段を用いた。牛の糞と雄鹿の角を彼女の「生命の源」に貼り付けたり、騾馬の尿を飲むことまでした。1544年1月20日、彼女はついに男子を生み、王にちなんでフランソワと名づけられた。
一度、出産を経験すると、以降カトリーヌは妊娠することに何らの支障もなくなった。これは王太子夫妻の生殖器の異常を指摘し、解決法を助言した医師ジャン・フェルネル(フランス語版、英語版)の功績とされる。その後、カトリーヌはアンリとの間に9人の子を産み、そのうち7人が成長し、その中には将来のシャルル9世(1550年6月27日生)、アンリ3世(1551年9月19日生)そしてエルキュール・フランソワ(1555年3月18日生)が含まれる。14世紀以降フランスを統治していたヴァロワ朝の将来は安泰かと思われた。
新たに見つかった彼女の妊娠をする能力は、夫婦関係を改善することにはならなかった。アンリは18歳年上のディアーヌ・ド・ポワチエを愛妾にしており、彼女がアンリの愛情を独占していた。もっとも、アンリは配偶者としてカトリーヌの立場を尊重してはいる。1547年にフランソワ1世が死去してアンリが即位し(アンリ2世)、カトリーヌはフランス王妃となる。1549年6月、彼女はサン=ドニ大聖堂で戴冠した。