井伊直弼
斉昭は阿部に、開国・通商派の老中・松平乗全(直弼とは個人的に書簡をやり取りするほど親しかった)、松平忠固の2名の更迭を要求し8月4日に阿部はやむなく両名を老中から退けた。10月9日、阿部が溜詰格の下総佐倉藩主・堀田正睦を勝手掛老中に推挙して老中首座を譲ったことで対立はひとまず収束したが、これは乗全と忠固の罷免に対して直弼を筆頭とする溜詰諸侯が一矢報いた形といえる。
安政4年(1857年)6月17日に阿部正弘が死去すると、堀田正睦は直ちに松平忠固を老中に再任し、溜詰の意向を反映した堀田正睦・松平忠固の連立幕閣が形成された。
さらに直弼は第13代将軍・徳川家定の継嗣問題では血統を重視する立場から紀州藩主の徳川慶福を推挙し、一橋慶喜を推す前水戸藩主・徳川斉昭ら一橋派との対立を深めた。
安政4年(1857年)10月27日、アメリカ総領事タウンゼント・ハリスが江戸城にて将軍・家定に謁見し、大統領フランクリン・ピアースの親書を奉呈し、公使の江戸駐在と通商条約交渉の開始を要求した。幕府は諸大名や直参に大統領親書とハリスの口上書の内容を開示し、公使駐在と条約交渉開始の是非についての意見を求めた。是認・拒否と意見が割れる中で直弼は溜詰9家を結束させ、交渉を許容する旨の意見書を連名で提出した。
幕府は開国を決定し、12月17日より全権となった下田奉行・井上清直と目付・岩瀬忠震がハリスとの交渉を開始。翌安政5年(1858年)正月8日、堀田正睦が勅許奏請のため上洛を命じられた。
『花の生涯』(舟橋聖一著、1953年) 「井伊直弼」(徳永真一郎著、『幕末閣僚伝』収録、1982年) 『巨人伝説』(野口武彦著、2010年)
直弼は一貫した攘夷論者であったとする説が石井孝によって唱えられている。石井はその証左として以下の点を挙げている。
長野主膳が直弼にあてた意見書の中で「現在となっては開国も仕方がないが、外国人を一定の場所(居留地)に閉じ込めて厳しく監視して商売を規制して、出て行くならそれで良し、報復するなら打ち払うべきである」と趣旨を述べ、直弼自身も安政5年(1858年)1月に堀田正睦に出した書簡の中で堀田の外交姿勢を「外国人の説に感服して一歩ずつ譲歩するのは嘆かわしく」「皇国風と異国風の区別を弁えるべきである」と批判している。
通商条約締結間際になって、阿部や堀田が登用した多くの開明派官僚を追放している。
安政5年11月29日に間部詮勝を通じて関白・九条尚忠に、自分の本意は「従来の国法(鎖国)に復することである」と述べている。