上杉謙信
永禄11年(1568年)、織田信長に推戴され新しく将軍となった足利義昭からも関東管領に任命された。この頃から次第に越中国へ出兵することが多くなる。一方で北信をめぐる武田氏との抗争は収束していた。織田信長が今川義元を桶狭間の戦いで敗死させた後、後継者となった今川氏真を武田信玄が攻めた(駿河侵攻)。だが氏真を挟撃するため手を組んでいた三河国の大名・徳川家康と衝突を起こし、上杉氏との関係は同じく武田氏と手切れとなった相模北条氏や武田氏と友好関係をもつ将軍・義昭と織田信長らとの関係で推移する。
永禄11年(1568年)3月、越中国の一向一揆と椎名康胤が武田信玄と通じたため、越中国を制圧するために一向一揆と戦うも決着は付かなかった(放生津の戦い)。7月には武田軍が信濃最北部の飯山城に攻め寄せ、支城を陥落させる等して越後国を脅かしたが、上杉方の守備隊がこれを撃退。
永禄5年(1562年)、上杉軍は上野館林城主の赤井氏を滅ぼしたが、佐野昌綱が籠城する唐沢山城を攻めたものの落城させるには至らなかった。
7月、越中国に出陣し、椎名康胤を圧迫する神保長職を降伏させた。しかし、輝虎が越後国へ戻ると再び長職が挙兵したため、9月に再び越中国へ取って返し、神保長職を降伏させた。
ところが上杉軍が関東を空けている間に、武蔵国における上杉方の拠点・松山城が再度、北条方の攻撃を受けた。信玄からの援軍を加え、5万人を超える北条・武田連合軍に対し、松山城を守る上杉軍は寡兵であった。既に越後国から関東へ行く上越国境の三国峠は雪に閉ざされていたが、輝虎は松山城を救援するため峠越えを強行。12月には上野沼田城に入った。兵を募って救援に向かったものの、永禄6年(1563年)2月、間に合わず松山城は落城した。
しかし、輝虎は反撃に出て武蔵国へ侵攻、小田朝興の守る騎西城を攻め落とし、朝興の兄である武蔵忍城主・成田長泰を降伏させた。
元亀2年(1571年)10月、関東の覇権を長年争った北条氏康が世を去った。
元亀3年(1572年)1月、北条氏の後を継いだ北条氏政は上杉との同盟を破棄、武田信玄と再び和睦したため、謙信は再び北条氏と敵対する。また上洛の途につく信玄は、謙信に背後を突かれないため調略により越中一向一揆を煽動。これにより謙信は主戦場を関東から越中国へ移すことになる。
既に頚城・新川・北信に多くの城を保持していた長尾・上杉氏にあっては、謙信が新たに築城した城は少ないが、川中島の戦いや七尾城の戦いに備え本格的に築城した例として以下が記される。
飯山城(信濃国) - のちに城将の岩井信能は城下町の整備を行ない、現在まで続く飯山市の発展の礎を築いた。
石動山城(能登国) - 天平寺の石動山衆徒の拠点である大宮坊の砦を利用して築城。直江景綱を城将として置いた。