EZH2
EZH2はリジンメチルトランスフェラーゼ、SETドメインファミリーのメンバーであり、基質タンパク質のリジン側鎖にメチル基を付加する。SETメチルトランスフェラーゼは補因子S-アデノシルメチオニン(SAM)に依存しており、SAMはメチル基の供与体として作用する。SETドメインタンパク質は、基質とSAMが酵素の活性部位にそれぞれ反対側から結合する点で他のSAM依存的メチルトランスフェラーゼとは異なる。この基質と補因子の配向によって、基質との結合を壊すことなくSAMが解離することが可能となり、基質を解離することなく複数回のリジンメチル化を行うことが可能となる。
EZH2に基質やSAMが結合した結晶構造は決定されていないが、ヒトSET7/9(英語版)メチルトランスフェラーゼとのSTAMPによるアラインメントからは、EZH2の推定活性部位には保存されたチロシン残基がほぼ同一な位置に存在していることが示されている。
EZH2(enhancer of zeste homolog 2)はEZH2遺伝子にコードされるヒストンメチルトランスフェラーゼ(EC 2.1.1.43)である。ヒストンのメチル化を行い、最終的には転写の抑制に関与する。EZH2は補因子としてS-アデノシル-L-メチオニンを利用して、ヒストンH3のリジン27番へのメチル基の付加を触媒する。EZH2のメチル化活性はヘテロクロマチン形成を促進し、それによって遺伝子の機能をサイレンシングする。EZH2による染色体のヘテロクロマチンのリモデリングは有糸分裂時にも必要となる。
EZH2はPRC2(Polycomb repressive complex 2)のメチル化活性を担う構成要素であり、PRC2は発生と分化の調節を担う遺伝子のエピジェネティック状態を維持することで正常な胚発生を担う。PRC2には他にも最適な機能のために必要なタンパク質(EED(英語版)、SUZ12(英語版)、JARID2(英語版)、AEBP2(英語版)、RbAp46/48(英語版)、PCL1(英語版))が含まれている。
EZH2の変異や過剰発現は、多くのがんと関連付けられている。EZH2はがんの発生の抑制を担う遺伝子を阻害するため、EZH2活性の阻止によって腫瘍の成長が遅くなる可能性がある。EZH2は乳がん、前立腺がん、悪性黒色腫、膀胱がんを含む複数のがんでアップレギュレーションされているため、抗がん剤の阻害標的となっている。また、EZH2遺伝子の変異は稀少先天性疾患であるウィーバー症候群(英語版)と関係しており、EZH2は毛細血管拡張性運動失調症の神経変性症状にも関与している。
EZH2はがん細胞の分裂と増殖を助けるため、抗がん剤治療の魅力的な標的である。EZH2は乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮がん、腎臓がん、悪性黒色腫や悪性リンパ腫を含む広範囲のがんにおいて、正常細胞よりも多量に存在することが知られている。EZH2は遺伝子発現の抑制因子であるため、過剰発現時には通常発現している多くのがん抑制遺伝子が抑制される。EZH2の機能の阻害によってがん抑制遺伝子がサイレンシングされなくなるため、悪性腫瘍が縮小することが一部の症例では報告されている。EZH2は健康な成人では通常発現しておらず、胎児の発生時など活発に分裂している細胞にのみ存在する。こうした特性のため、EZH2の過剰発現はがんや一部の神経変性疾患の診断マーカーとして利用可能である。しかしながら、EZH2の過剰発現が疾患の原因であるのか、それとも単に他の要因による結果であるのかを判断することが難しい症例が存在する。