O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ
発がん素地(field defect)は、エピジェネティックな変化や変異によって、がん発生の素因となるような状態が整えられた領域である。Rubinによって指摘されているように、がん研究の大部分はin vivoでは明確に定義された腫瘍を、in vitroでは個別の腫瘍病巣を対象として行われたものである。しかしながら、mutator phenotypeのヒト大腸がんでみられる体細胞変異の80%以上がクローン性増殖の開始前に生じていることを示す証拠が得られている。同様にVogelsteinらは、腫瘍で同定されている体細胞変異の半数以上は新生物発生前の段階、見かけ上正常な細胞の成長時に生じたものであることを指摘している。
上の表では、がん周囲の発がん素地(組織学的には正常な組織)でのMGMTの欠損が記載されている。MGMTのエピジェネティックな抑制やサイレンシング自体は、幹細胞の選択上の利点をもたらすものではないと考えられる。しかし、MGMTの発現の低下また欠損は変異率の上昇を引き起こすと考えられ、変異した遺伝子のうちの1つまたは複数が細胞に選択上の利点をもたらす可能性がある。その後、変異した幹細胞が増殖クローンを生み出す際に、発現が不十分なMGMT遺伝子は選択的に中立もしくはわずかに有害なパッセンジャー遺伝子(ヒッチハイカー遺伝子)として保有される可能性がある。MGMTをがエピジェネティックに抑制されたクローンが存在し続けることでさらなる変異が生じ続け、そのうちのいくつかから腫瘍が生じる可能性がある。
DNA修復に欠陥を有する散発性がんの中で、DNA修復遺伝子に変異を抱えているものは少数である。こうしたがんの大部分では、1つまたはそれ以上のエピジェネティックな変化によってDNA修復遺伝子の発現が低下もしくはサイレンシングされている。ある研究では、大腸がん試料113種類のうちDNA修復遺伝子MGMTにミスセンス変異が存在するものはわずか4つであったのに対し、大部分ではMGMTプロモーター領域のメチル化によってMGMTの発現が低下していた。
MGMTのエピジェネティックな抑制はいくつかの方法で行われている。がんでMGMTの発現が抑制されている場合、多くはプロモーター領域のメチル化によるものである。一方で、ヒストンH3のリジン9番のジメチル化やmiR-181d、miR-767-3p、miR-603などのmiRNAの過剰発現によって抑制が行われている場合もある。
MGMTの欠損だけでは、がんへの進行を引き起こすには不十分である可能性がある。Mgmtのホモ接合型変異マウスは、ストレスがない状態で生育された場合には野生型マウスより多くのがんが発生することはない。一方、アゾキシメタンとデキストラン硫酸によるストレス処理を行うと、Mgmt変異マウスでは4コロニー以上の腫瘍が生じるのに対し、野生型マウスでは1以下である。