パルボシクリブ
PALOMA-3試験は2015年4月に発表され、パルボシクリブの追加は無増悪生存期間においてフルベストラント単独よりも優れていると発表した 。
アメリカがん学会の2014年4月の年次総会で報告されたフェーズII PALOMA-1試験では、レトロゾールへのパルボシクリブの追加により、進行がんの進行が大幅に遅くなることが示され(無増悪生存期間の中央値は10.2ヶ月から20.2ヶ月)、しかし、患者の全生存期間(overall survival times)の増加に統計的に有意な影響があることは示されていない 。
ファイザーは2020年5月31日、事前に計画された有効性・無益性分析の結果、早期乳がん第3相臨床試験「PALbociclib CoLaborative Adjuvant Study(PALLAS)」の独立データモニタリング委員会(DMC)が、主要評価項目である無病生存期間(iDFS)の統計学的に有意な改善を示す可能性は低いと判断したと報告した。 現在試験でパルボシクリブを投与されている患者には、担当医から次のステップについてのアドバイスがあり、すべての患者の長期フォローアップは計画通りに進むと発表された。ファイザーは今回の結果を「残念な結果」としている。 この研究の結果は、術後内分泌療法と組み合わせて使用した場合、「侵襲性無病生存期間(iDFS)の主要エンドポイントに統計的に有意な改善を示す可能性は低い」ことを示している。 この試験は、21か国の400以上のセンターで、HR陽性、HER2陰性の早期乳がんの男性と女性の患者に対して行われた。
サイクリン依存性キナーゼCDK4およびCDK6のの選択的阻害剤である。
細胞周期のG1期で分裂を止めている状態である哺乳動物細胞が、再び細胞周期に入り分裂するためには、制限点「R」として知られるチェックポイントを通過する必要がある。CDK4およびCDK6とサイクリンDの複合体は、網膜芽細胞腫タンパク質であるRbのリン酸化を促進する。これにより、細胞はRを通過し、分裂することができる。このチェックポイントに関与する1つ以上のタンパク質の調節は、多くのがんで失われているため増殖する。 しかし、パルボシクリブは、CDK4/6を阻害することにより、サイクリンD-CDK4/6複合体がRbのリン酸化を助けることができないようにする。これにより、細胞がRを通過してG1から出て、細胞周期に入り分裂増殖するのを防ぐ。
パルボシクリブは現在、HR+、HER2転移性乳がん細胞で適応とされている。 CDK4/6阻害は内分泌療法の標的のすぐ下流で作用するため、ホルモン療法での患者の進行の結果として、おそらく交差治療抵抗性(cross-therapy resistance)がある可能性があると主張するのは当然のことである。 しかしながら、一般的に、研究では、内分泌耐性腫瘍がCDK4/6阻害に対する感受性を維持することができ、内分泌療法とパルボシクリブの併用療法を受けた患者で特に成功を収めていることを発見している。たとえば、パルボシクリブとフルベストラントの併用による効果と、フルベストラントのみの効果を比較したPALOMA-3試験では、 ESR1変異のある患者とESR1野生型ctDNAのある患者の両方で、以前の治療計画によりPFSが改善したことがわかった。このような結果は、CDK4/6阻害剤がESR1変異状態に関係なく有効であることを示している。ESR1変異マーカーは、そうでなければ、患者を内分泌耐性としてマークするマーカーである 。
さらに、内分泌療法抵抗性の特定の症状が、乳がんをCDK4/6阻害剤に対してさらに感作する可能性があることが、実際に示唆されている。たとえば、ER+乳がんのMutL変異によって引き起こされるミスマッチ修復の欠陥は、CDK4のCHK2を介した阻害を回避し、それによって内分泌抵抗性をもたらす。ただし、CDK4/6阻害剤は、MutL欠損ER +乳がん細胞で非常に効果的であることが実証されており、MutLはCDK4/6阻害剤による治療に非常に適した患者を特定するためのバイオマーカーとしての可能性を秘めている。