北条氏康
一方、氏康と義元の間でも、氏康の娘が幼すぎる(天文21年時点で6歳)ということが問題視された。このため、氏康は当面の措置として実子の氏規を実質的に人質として、氏規にとっては外祖母にあたる寿桂尼に預けた。天正23年(1554年)正月頃、松千代丸は元服して新九郎氏政と名乗った。これらの交渉のため氏康は小田原城を離れられなくなり、軍事行動は少し鈍化していた。
一方「天文23年(1554年)、今川義元が三河国に出兵している隙を突いて再び駿河に侵攻するが、義元の盟友である武田晴信の援軍などもあって駿河侵攻は思うように進まなかった」といった後世に成立した北条の軍記物(『関八州古戦録』、『小田原五代記』)に描かれているような第3次河東一乱とみられる動きは、今川氏や武田氏・近隣国に関する同時代史料・軍記からは確認できず、先の興国寺領に関する旧説と遺跡・史料研究の齟齬からも、小和田哲男、有光友学、黒田基樹他、今川氏や後北条氏、武田氏の研究者による見解は否定的である。
また同年将軍足利義輝の命により幽閉を解かれ古河城に戻った晴氏、藤氏親子が再起を計り、上杉憲政や里見義堯、北関東の国衆や下総の千葉親胤と共に氏康に対抗し、謀反を起こそうとした。千葉親胤は幼少で家督を継いだため、重臣の原胤貞や北条氏に実権を握られ不満を持っていた。そのため氏康に反旗を翻して居城本佐倉城で挙兵したが、この計画が事前に氏康に知られていたためすぐに北条軍が下総に渡り、十分な準備ができなかった親胤は北条軍に敗北し自害、親胤の叔父千葉胤富が家督を継いだ。 千葉親胤の反乱を鎮圧した氏康はこれ以上反乱を拡大させないため、野田弘朝の再度の離反、密告により晴氏の挙兵も察知した氏康は古河城をすぐに攻撃し落城させると、晴氏、藤氏を捕らえて、栗橋城の野田弘朝に身柄を預けた。(第二次古河城の戦い)早期の反乱鎮圧により逆に氏康の名声は高まり、さらに翌年には大規模な上野侵攻に氏康は動いている。
2度の古河城の戦いに敗北した晴氏、藤氏であったが、氏康は彼らを殺そうとはしなかった。依然として関東支配のためには古河公方の権威は必要であり、氏康は甥の義氏を使って古河公方権力を利用していたためである。北条氏が古河公方の権威なしでの関東支配が可能になるのは息子氏政の代になってからである。
永禄7年(1564年)二月、氏康は氏政と共に伊豆、相模、南武蔵の軍二万を江戸城に終結させて里見義堯・義弘父子と上総国の支配権をめぐって対陣する。里見方の兵力は一万五千で数では北条軍が有利であった。しかし里見軍は精強で一筋縄にはいかず、緒戦で北条軍は川を渡河する隙を付かれて遠山綱景、富永直勝などの有力武将を多く失った。しかしこの勝利に油断した義堯や義弘などの里見軍首脳は酒を部隊に許した。ほとんど連戦続きであった里見軍は久々の酒に喜び、兵士の指揮が低下した。敗北に動揺した氏康であったが、家臣の進言により夜襲を計画、氏政と綱成に別動隊を指揮させ後方から、自身は正面から里見軍に夜襲を仕掛けた。油断していた里見軍はあっという間に瓦解、氏政や綱成の奮戦により里見軍の中核を担う万喜城の土岐為頼が調略に乗り勝手に撤退、正木信茂や安西実元など里見軍の重臣を多く討ち取り、安房に撤退させる大勝利を収めた。(第二次国府台合戦)。里見軍の死者は五千を越えたという。。その後氏康は氏政に軍の指揮を委ね、臼井城の正木時忠を寝返らせると里見方の国衆を次々に北条方に寝返らせ、下総を再び制圧した。下総は事実上北条の領土となった。 この戦い以降、氏康は氏政と共に反撃に出て、数年の間に北関東の上杉派の国衆は壊滅していった。
上杉憲政と近衛前久を奉じ、8,000の軍勢を率いて三国峠を越えた謙信は、各地で略奪を繰り広げながら、沼田城・厩橋城・岩下城・赤石城など上野国の北条方の諸城を次々と攻略し、関東一円の大名や豪族さらには一部の奥州南部の豪族に動員をかける。これに対し、上総国の里見義堯の本拠地・久留里城を囲んでいた氏康は、包囲を解いて9月に河越に出陣、10月には松山城に入る。ここで主要な城へ籠城指示を出し、その後本拠地の小田原城に入城。籠城の構えをとった。こうして、これ以降氏康と謙信との間で約10年に渡って関東全域で激しい戦いを繰り広げることになる。(上杉謙信の関東侵攻)
上杉連合軍には、上野国の白井長尾氏、総社長尾氏、箕輪長野衆、沼田衆、岩下斎藤氏、金山横瀬氏、桐生佐野氏。下野国の足利長尾氏、小山氏、宇都宮氏、佐野氏。下総の簗田氏、小金高城氏。武蔵国の忍成田氏、羽生広田氏、藤田衆、深谷上杉氏、岩付太田氏、勝沼三田氏。常陸国では、小田氏、真壁氏、下妻多賀谷氏、下館水谷氏。安房国の里見氏。上総国の東金酒井氏、飯櫃城山室氏といった『関東幕注文』の面々に加え、遅れて佐竹氏が参陣した。
これに対し、北条氏には上野国の館林赤井氏、武蔵国の松山上田氏。下野国の那須氏。下総の結城氏、下総守護千葉氏、臼井原氏。上総国の土気酒井氏。常陸国の大掾氏が組みし、玉縄城には北条氏繁、滝山城、河越城に北条氏堯、江戸城、小机城、由井城に北条氏照、三崎城に北条綱成、津久井城の内藤康行で等対抗した。