TOP1
TOP1またはDNAトポイソメラーゼI(英: DNA topoisomerase I)は、ヒトではTOP1遺伝子にコードされる酵素である。DNAトポイソメラーゼであり、DNA一本鎖の一過的な切断と再結合を触媒する。
腫瘍の11%では、MRE11遺伝子のDNA配列中の一連のチミジン配列の欠失のためにDNA修復酵素MRE11が欠乏していた。治療プロトコルのFU/LVにイリノテカンを加えることで、MRE11欠乏患者では野生型MRE11患者よりも(効果は小さいものの)良い長期無病生存率がみられ、イリノテカンによるTOP1の不活性化とMRE11の欠乏との間にはある程度の合成致死性が存在することが示唆されている。
多数の臨床前段階の研究により、がんで一般的な他の遺伝的またはエピジェネティックなDNA修復の欠乏とイリノテカンとの合成致死性も示唆されている。例えば、DNA修復遺伝子ATMは多くのがんで高頻度で高メチル化(サイレンシング)されている。2016年の研究では、胃がん細胞(in vitro)またはマウスモデルでのATMの発現低下は、ATMが高発現している細胞と比較して、イリノテカンによる不活性化に対する感受性の増大を引き起こすことが示されている。このことは、ATMの欠乏とイリノテカンを介したTOP1の欠乏との合成致死性を示唆している。
NDRG1遺伝子の発現の欠乏との合成致死性を示す化合物を探索するスクリーニング研究では、3360の化合物のスクリーニングから、イリノテカンを介したTOP1の欠乏(もう1つの化合物は臭化セトリモニウム)が前立腺がん細胞でのNDRG1の欠乏との合成致死性を示すことが明らかにされた。NDRG1は前立腺がんにおける転移抑制遺伝子であり、DNA修復に関与しているようである。
TOP1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
ASF/SF2
BTBD1(英語版)
BTBD2(英語版)
ヌクレオリン(英語版)
P53
UBE2I(英語版)