クロマチンリモデリング
クロマチンリモデリングは、細胞周期の進行、DNA修復や染色体分離など、細胞の成長と分裂の重要な段階の微調整を行い、それによって腫瘍形成を抑制する機能を発揮する。こうしたクロマチンリモデリング因子の変異やヒストン修飾の調節異常によって、細胞増殖が自己充足的となり、成長調節シグナルによる制御を受けない状態となる可能性がある。これらはがんの2つの重要な特徴である。
ヒトのSWI/SNFリモデリング複合体の構成要素であるSMARCB1(英語版)(hSNF5/INI1)を不活性化する変異は、悪性ラブドイド腫瘍(英語版)の多くでみられ、一般的には小児に影響を与えることが多い。同様の変異は脈絡叢乳頭腫(英語版)、髄芽腫などの他の小児がんや急性白血病の一部でもみられる。さらに、ノックアウトマウスでの研究もSMARCB1ががん抑制タンパク質であることを強く支持している。
よく知られたヒストン修飾には次のようなものがある。
メチル化
リジン残基とアルギニン残基の双方がメチル化を受けることが知られている。メチル化リジンはヒストンコードの中で最もよく理解されている標識の1つであり、特定のリジン残基のメチル化状態は遺伝子の発現状態とよく一致する。H3K4とH3K36のメチル化は転写の活性化と相関している一方、H3K4の脱メチル化はゲノム領域のサイレンシングと相関している。H3K9とH3K27のメチル化は転写抑制と相関している。特に、H3K9のトリメチル化は構成的ヘテロクロマチンと高度の相関がみられる。
アセチル化と脱アセチル化
アセチル化されたヒストンは脱アセチル化ヒストンと同じようにうまくパッキングすることはできないため、クロマチンが「開いた」構造となる傾向がある。
リン酸化
ユビキチン化
ヒストン修飾にはさらに多くの種類が存在し、高感度の質量分析によって近年その種類は大きく広がった。
クロマチンリモデリング(英: chromatin remodeling)は、クロマチン構造の動的な調節である。クロマチンリモデリングは凝縮したゲノムDNAに対する転写調節装置のタンパク質のアクセスを可能にし、遺伝子発現の制御が行われる。こうしたリモデリングは主に、(1) 特異的酵素による共有結合的なヒストン修飾(ヒストンアセチル化酵素、脱アセチル化酵素、メチル化酵素、キナーゼなどによるもの)、(2) ヌクレオソームを動かしたり、除去したり、再構築したりするATP依存的なクロマチン構造のリモデリング、によって行われる。クロマチン構造の動的なリモデリングは、遺伝子発現の活発な調節の他にも、卵細胞のDNA複製や修復、アポトーシス、染色体分離(英語版)、発生や多能性など、いくつかの重要な生物学的過程のエピジェネティックな調節を可能にする。クロマチンリモデリングタンパク質の異常は、がんを含むヒトの疾患と関係していることが判明している。いくつかのがんに対しては、クロマチンリモデリング経路を標的とした治療戦略の進化が続いている。
いくつかのin vitroでの実験からはISWIリモデリング因子はヌクレオソームを適切な束へと組織化し、ヌクレオソームの均等な配置を作り出すが、SWI/SNFリモデリング因子はヌクレオソーム構造を無秩序化することが示唆されている。
ISWIファミリーのリモデリング因子はDNA複製後のクロマチンの組み立てとクロマチンの高次構造の維持に中心的な役割を果たすことが示されている。
INO80ファミリーとSWI/SNFファミリーのリモデリング因子はDNA二本鎖切断修復とヌクレオチド除去修復に関与し、p53を介したDNA損傷応答に重要な役割を果たす。
Mi-2/NuRD/CHDリモデリング複合体は主に核内での転写抑制を媒介し、胚性幹細胞の多能性の維持に必要である。