御館の乱
外部勢力の干渉を巧みに排除し、家中の支持を集めた景勝は、改めて雪解け前の乱の終息を決心した。一方、景虎方は味方の相次ぐ離反や落城を止められず、窮地に陥った。そして天正7年(1579年)2月1日、景勝は配下諸将に御館の景虎に対する総攻撃を命じた。早くも同日には景広を荻田長繁が討ち取り、方々に火を放った。
小田原北条勢の橋頭堡であった樺沢城も景勝方に奪回された。雪に阻まれて北条勢からの救援も望めず、3月17日には謙信の養父である上杉憲政が御館から脱出し、和議を求めて景虎の長子・道満丸を連れて景勝の陣に出頭する途中で景勝方に包囲され、道満丸もろとも殺害された。御館は放火されて落城し、景虎は御館を脱出して逃亡中、鮫ヶ尾城に寄ったところを景勝方に寝返った城主堀江宗親に攻められ、24日に自害した。
越後を二分した内乱は景勝が勝利し、謙信の後継者として上杉家の当主となったが、最後まで抵抗した本庄秀綱や神余親綱らを攻めて最終的に乱が終息したのは、それから1年余り経った天正8年(1580年)のことであった。
8月22日に徳川家康が武田領の駿河田中城へ侵攻したため(『家忠日記』)、勝頼は和平仲介を断念し、兵の一部を残し8月28日に撤兵した(『上越市史』別編(上杉氏史料集) - 1666号)。
勝頼が帰国すると間もなく景勝・景虎の和平は破綻。翌9月に入ると北条氏政がようやく本腰となり、氏照・氏邦が氏政の命を受け越後に向けて進軍を開始した。小田原北条勢は三国峠を越えて坂戸城を指呼の間に望む樺沢城を奪取し、坂戸城攻略に着手した。景勝方はよく守り、また冬が近づいてきたこともあって、小田原北条勢は樺沢城に氏邦・高広らを置き、景広を遊軍として残置し、撤退した。
春日山城下を撤退した武田勢はこの頃、春日山城・御館と坂戸城の間を当てどなく徘徊していただけであったが、結果的に景虎方・小田原北条勢に対する抑止力となった。
9月下旬には再び家康が駿河田中城への攻撃の動きを見せ、勝頼は和平仲介の余裕を失うが、景勝は坂戸城と信濃を結ぶ妻有城を武田方に割譲し、武田方の大熊長秀と市河信房が入城している。
10月に入ると、景虎方では御館を初めとして兵糧の窮乏が相次いだ。いったんは兵糧搬入に成功し、春日山城を攻め立てたりもしたが、如何せん諸将との連絡が途切れがちなので勢いは知れたものであり、この状態で年を越すこととなった。なお、天正7年7月20日には勝頼の妹・菊姫が景勝に輿入れをしている。
これにより、武田家中では景勝との和睦を支持する声が強まり、勝頼は景虎を裏切って景勝との和睦に踏み切り、景勝に自分の妹の菊姫を娶わせた。氏政はこれを勝頼の背信として第二次甲相同盟を破棄し、天正7年(1579年)9月5日に徳川氏と、翌8年(1580年)に織田氏と同盟する。これにより、上杉氏の国力が著しく疲弊していく中で武田氏は三方に敵を迎える。北関東(上野国)では北条氏を圧倒した勝頼であったが、逆に駿河沖での海戦では大型安宅船を持つ北条水軍に敗北。さらに度重なる伊豆・東海道方面の戦いでは北条・徳川両家の共同作戦によって勝頼は東西に振られることとなり、武田家の経済状況は逼迫した。これは駿河を統治する穴山信君の負担と不満を増大させ、武田家の弱体化の大きな要因の1つとなった。
天正10年(1582年)の織田・徳川・北条勢による甲州征伐は、結果的に上杉氏に重大な危機をもたらす結果となった。景勝には同盟者勝頼を支援する余力はなく、武田氏は約1か月で滅亡し、越後と接する旧武田領はことごとく織田領と化して緩衝地帯が消滅し、上杉は全方向を敵に囲まれることになった。これまで戦ってきた北陸の柴田勝家(織田家臣)、米沢の伊達輝宗、会津の蘆名盛隆に加えて、信濃から森長可、上野からは滝川一益と他の織田家臣にも攻め込まれ、崩壊一歩手前まで追い詰められた。しかし、本能寺の変によって織田軍は退却し、織田領となっていた旧武田領は景勝と家康・氏政が奪い合い(天正壬午の乱)、景勝は北信濃を支配下に置くことができたが、それ以上積極的な動きをすることができなかった。
景勝を取り巻く状況は依然として厳しかったが、蘆名盛隆が天正12年(1584年)に、伊達輝宗が翌13年(1585年)に相次いで死んだことにより、後ろ盾を失った新発田重家に対しようやく有利に戦いを進められるようになった。