中国攻め
秀吉は播磨屈指の名刹として知られていた書写山圓教寺(姫路市)を陣所と定め、先に派遣されていた信忠らの援軍を得てただちに三木城を包囲、4月には野口城の戦い(加古川市)で長井政重を、6月末には神吉城の戦い(加古川市)で神吉頼定を討った。5月には尼子救援のため兵をいったん上月城に差し向けて熊見川(千種川)では毛利勢と戦ったが、信長は6月の中国方面での戦況報告を受けて上月城救援を諦め、三木城攻めを優先すべきことを秀吉に厳命した。
この間、4月には、小寺政職が小寺氏と別所氏は元来ともに赤松氏の流れを汲む同族であると称して美嚢郡・飾東郡・印南郡などの一族を呼集して御着城に立てこもった。小寺家の家老であった黒田孝高は家臣の多くを味方につけて秀吉にしたがい、7月、政職はこれに敗れて逃走した。
上月落城後、秀吉は8月の櫛橋伊定とのあいだの志方城の戦い(加古川市)、10月の梶原景行とのあいだで高砂城の戦い(兵庫県高砂市)によって三木城の孤立化をめざし、播磨の再平定に努めた。この過程で、別所方についた姫路の鶏足寺(現在は廃寺)は秀吉によって焼き討ちにあっている。
また、上月落城後の毛利氏では、小早川隆景がその勢いで山陽道を東上する作戦を主張し、鞆の義昭も本願寺支援のため三木城救援を求めた。しかし、吉川元春は但馬国人衆の入国要請を理由に但馬へ去ったため毛利勢の東進は中止、山陽方面からの進攻計画は頓挫したが、播磨沖の制海権をにぎっており、海上からの三木城への兵糧補給は継続された。
そのうえで、昼夜の別なく鐘や太鼓、鬨(とき)の声をあげさせ、不意に鉄砲や火矢を放つなどして城内の不安を煽り、また、多数の商人を集めて城外で市を開かせて衣食にかかわるものを売買させ、芸人を呼び集めて盛大に歌舞音曲をおこなうなどして城内の厭戦気分の醸成に努めた。
9月16日、鳥取への兵糧補給における水上交通の要地、因幡千代川(湊川)河口の海戦において、細川藤孝の家臣でもある松井康之が毛利水軍を破り、敵将鹿足元忠の首を斬った(湊川口の戦い)。これにより鳥取城は完全に食糧を絶たれ、水、草木、城内の犬・猫・鼠まで食い尽くし、死者の肉まで奪い合う修羅場となった。10月24日、毛利氏は秀吉方に丸山城を開城、翌25日は鳥取城も開城した。開城交渉では、自らの生命に代えて城兵の助命を主張する経家と、経家を生かして森下・中村の切腹で充分と考える秀吉との意見がかみあわず、結局、経家と城内の有力な将士がそろって自害した(鳥取城の戦い)。切腹に際し経家は「日本二ツの御弓箭の境(日本をふたつに分けるような重大な合戦の節目)において切腹に及び候事、末代の名誉たるべしと存じ候」と記した遺言状を故郷の石見に書き送っている。
秀吉はその後すぐさま伯耆に出兵し、羽衣石城の南条元続を救援しようとしたが、吉川元春が馬ノ山(鳥取県湯梨浜町)に布陣し、全面対決も辞さない構えを示したため秀吉はいたずらに激戦して多数の将兵を損耗する事態を避け、羽衣石へ兵糧・弾薬などの補給をおこなったうえで、10月28日に全軍に早期撤兵を命じた(馬ノ山の戦い)。
しかし村重自身は毛利輝元のもとへ逃れ、久左衛門も失踪したため有岡城の人質助命は反故にされた。
信長は、戦後の12月、有岡城の人質全員の処刑を断行した。村重の一門は京都六条河原で斬首、重臣の妻子は尼崎近郊で磔刑に処せられ、その他510名余は枯れ草を積んだ家屋に閉じ込めて焼き殺すという残酷な報復であった。
いっぽう別所長治との三木城攻囲戦は、秀吉によって兵糧攻めが採用され、これは後世「三木の旱殺し」とよばれた。村重方の花隈城から丹生山の砦(神戸市北区)と淡河城(神戸市北区)を経て三木城へと達する補給路は、5月、両城砦が秀吉によって落とされたため、機能しなくなった。また、この年の9月10日には毛利方の生石中務少輔とのあいだで兵糧の補給路をめぐる平田砦の戦い(三木市)が起こっており、これは、三木合戦のなかでは最大の激戦となった。
山陰方面では、前年より明智光秀が丹波八上城(兵庫県丹波篠山市)を攻略しており、この年の6月、敗れた波多野秀治・秀尚の波多野兄弟は磔刑に処せられた。7月初旬から8月上旬にかけては細川藤孝・細川忠興・羽柴秀長・明智秀満らの諸将を加えた光秀軍が第二次黒井城の戦いで勝利して赤井忠家を破り(荻野直正は前年に死去)、10月、丹波・丹後両国の平定をほぼ成し遂げた。これにより丹波は明智氏、丹後は細川氏の領国となり、山陰道からの毛利勢の東上路はふさがれることになった。