セレウコス朝
セレウコス朝の国力と関心が西方に集中している間、そのための負担のみを求められた東部領土の有力者たちは離反の動きを強めた。紀元前250年頃、ディオドトス1世は支配地域のバクトリアを独立させてグレコ・バクトリア王国を建て、さらにアンドラゴラスが支配地域のパルティアナを独立させてパルティアを建てた。中央アジア方面におけるセレウコス朝の領土は大幅に縮小した。
さらに紀元前246年に即位したセレウコス2世カリニコスは、プトレマイオス朝との戦争に加え、兄弟であるアンティオコス・ヒエラクスの反乱に直面し、セレウコス朝の領土縮小に拍車をかけた。
上に上げた4都市は、四大都市とよばれ、シリアに建設された都市の中でもとりわけ重要視された。
都市建設の中心をなしたのは、ギリシア的なポリスの建設よりはカトイキアと呼ばれた軍事植民地の建設であった。移住する多くのギリシア人たちにとって、自分たちの居住すべき土地は当然ポリスでなくてはならなかった。しかし、大規模都市建設は負担が大きく、また領土内の安定を重要視したセレウコス朝は将来のポリスへの昇格を前提としつつ、より簡易なカトイキアの建設を多数行った。カトイキアもまた、しばしば既存の都市を利用して建設されたといわれている。
カトイキアの中でも最も有名なのはドゥラ・エウロポスである。この計画都市は西の中心である首都アンティオキアと、東の中心であるティグリス河畔のセレウキアを結ぶ「王の道」の中間に、警備、および補給拠点として建設された。この都市についてセレウコス朝時代のことはほとんど知られていないが、その立地条件はカトイキアの性格の一端を示す。
将軍たちがアレクサンドロス3世の領土分配を話し合ったバビロン会議の際、アンティパトロスが本国マケドニアの守護を任され、アンティゴノスがフリュギアとアナトリアを、カルディアのエウメネスがカッパドキアとパフラゴニアを、ナウクラティスのクレオメネスがエジプトの支配権をそれぞれ承認された。このうちクレオメネスは間もなくプトレマイオスによって排除された。一方、セレウコスは領地を与えられることはなかったが、騎兵隊の指揮権を掌握した。
その後、ペルディッカスがアレクサンドロス3世の異母兄アリダイオスと遺児アレクサンドロス4世を管理下に置き帝国の大部分において事実上の首位権を確保し、さらにディアドコイたちに対する優位を確立すべく、アレクサンドロス3世の姉妹クレオパトラ(英語版)との結婚を画策した。だが、そのために既に進んでいたアンティパトロスの娘との縁談を破断としなければならず、アンティパトロスとの関係を悪化させた上、他のディアドコイからの警戒を買った。自分に対する敵意の高まりを感じ取ったペルディッカスは自分に忠実だったカルディアのエウメネスに小アジアの本領を任せ、前321年ディアドコイの中でも孤立した立場にあったエジプトの支配者プトレマイオスを討つべくエジプトに進軍した。セレウコスはペルディッカスの配下としてこの遠征に従軍した。しかし、ペルディッカスはエジプトのナイル川の渡河しようとした際の不手際で失敗し多くの死者を出した。この結果セレウコスは他の将軍と共にペルディッカスを見限り彼を暗殺した。恐らくセレウコスはエジプトから撤退するペルディッカスの軍団において指導的役割を果たしていたであろう。その後、アンティパトロスの主導でシリアのトリパラデイソスで再度領土分割の会議が持たれ、セレウコスはバビロニアを手に入れた。