イサツキシマブ
FDAによると、イサツキシマブ単独では、ポマリドミドと併用した場合と比較して、in vitro でのADCCおよび腫瘍細胞の直接殺傷活性が低下する。また、ヒト多発性骨髄腫の異種移植モデルでは、イサツキシマブまたはポマリドミドのみの場合と比較して、抗腫瘍活性が増加している。
イサツキシマブは、CD38受容体上のエピトープに特異的に結合し、アポトーシスを直接引き起こすことができる唯一のCD38抗体である。イサツキシマブは、抗CD38モノクローナル抗体であるダラツムマブとは異なるCD38エピトープのアミノ酸配列に結合する。CD38受容体との結合は主にγ重鎖を介しており、CD38の酵素活性を阻害できるダラツムマブなどの他のCD38抗体よりも強力である。さらに、イサツキシマブはCD38の加水分解酵素活性を阻害する。
この抗体は、制御性T細胞、B細胞、骨髄由来抑制細胞(MDSC)を排除することで、抗腫瘍免疫を向上させる。イサツキシマブとダラツムマブの結合の違いは、異なるアミノ酸群の認識にある。イサツキシマブはCD38の23個のアミノ酸を認識するのに対し、ダラツムマブは27個のアミノ酸を認識する。Glu233の残基は、柔軟な側鎖を持ち、イサツキシマブの軽鎖のAsp1残基のN-末端に面している。後者のイサツキシマブの軽鎖も柔軟性があるため、CD38/Glu233とAsp1の相互作用は、CD38とイサツキシマブの間の他の相互作用よりも弱くなっている。MM細胞におけるカスパーゼ依存性のアポトーシス経路およびリソソーム媒介性の細胞死経路が、イサツキシマブによって誘導される。MM細胞の死は、リソソームの活性化による下流の反応に従う。リソソームの活性化は、活性酸素種の産生も活性化する。
骨髄で悪性の形質細胞が過剰に産生されることで特徴付けられる血液の癌を多発性骨髄腫(MM)と呼ぶ。骨髄腫細胞は、表面の糖タンパク質であるCD38が一様に過剰発現しているのが特徴である。これらのタンパク質は、他の骨髄系細胞やリンパ系細胞にも発現しているが、その程度は骨髄腫細胞に比べて比較的小さい。CD38糖タンパク質はさまざまな重要な細胞機能を担っており、骨髄腫細胞の表面に豊富に存在していることから、多発性骨髄腫治療のターゲットとして注目されている。CD38は、最初は活性化マーカーとして記述されたが、その後、内皮のCD31タンパク質との接着、シナプス複合体の補助成分としての機能、細胞外のNAD+と細胞質のNADPの代謝に関与する外部酵素としての機能を示すことが示された。腫瘍細胞は免疫系から逃れることができるが、これはおそらくCD38の外部酵素活性の産物として生じる免疫抑制分子であるアデノシンによるものであろう。
イサツキシマブは、IgGκ由来のモノクローナル抗体であり、造血細胞やMM細胞(および他の腫瘍細胞)の細胞表面に存在するCD38に選択的に結合する。本薬は、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導すると共に、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性細胞貪食(ADCP)、抗体依存性細胞傷害(ADCC)などの免疫エフェクター機構を活性化する。イサツキシマブは、CD38陽性の標的腫瘍細胞がなくても、ナチュラルキラー(NK)細胞を刺激することができ、CD38陽性の制御性T細胞をブロックする。さらに、他のCD38抗体と同様に、CD38のNADase活性がイサツキシマブによって調整される。しかし、ダラツムマブとは対照的に、イサツキシマブは架橋せずに、その結合エピトープで直接アポトーシスを引き起こすことができる。
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