里見義弘
しかし永禄12年(1569年)、上杉謙信と北条氏政の間で越相同盟が締結されたことで上杉氏の支援を失い、また下総関宿城が陥落したことなどにより、後北条氏は攻勢を強めていく。これに対抗する形で武田信玄と甲房同盟を締結していた時期もあり、越相同盟が破棄されて武田信玄と北条氏政の甲相同盟が復活した後も、武田氏との同盟関係は継続した。しかし、武田勝頼が長篠の戦いで敗れたことで西の織田信長との全面対決に専念したために同盟の価値が失われ、一方で上杉氏からの働きかけによって謙信との同盟を復活させたものの、謙信も足利義昭の要請を受けて織田信長との全面対決に専念することになったために北条氏の勢力伸長を軍事的に牽制できる勢力がなくなってしまった。そしてついに天正5年(1577年)、これまでの態度を一転、後北条氏と和を結んだ(房相一和)。
天正6年(1578年)、久留里城にて急死した。だが、遺言に弟(庶長子とも)・義頼と嫡男・梅王丸への領土分割を命じた事から、死後に里見氏の分裂を招いた。