免疫抑制剤
免疫疾患の治療での投与方法を述べる。シクロスポリンの有効性は血中濃度のピーク値とトラフ値の両方が関係しており、安全性はトラフ値に関係している。急性病態に対する比較的比較的短期的な使用であれば、移植領域に匹敵する十分量投与を考慮すべきであり、5~6mg/kg/dayを分1または分2で開始する。シクロスポリンの半減期は5~18時間である。数日で血中濃度を測定し、血清ピーク値1,000ng/ml、トラフ値200~300ng/mlが目安になる。症状がコントロールできたら慢性の病態の投与量に漸減する。慢性の病態ではシクロスポリンは2~3mg/kg/dayで開始し、トラフ値が80~150ng/mlに調節すると有害事象の頻度は低く抑えることができる。副作用はタクロリムスと共通するものが多いが多毛と歯肉腫脹はシクロスポリンに特徴的な副作用である。脂質異常症はシクロスポリンに多く、耐糖能障害と胃腸障害はタクロリムスに多い。
OKT3 (R) は現在認可されている唯一の抗CD3抗体である。マウスIgG2aタイプの抗CD3モノクローナル抗体で、全ての分化T細胞にあるT細胞受容体複合体に結合してT細胞の活性化と増殖を抑える。最も効果のある免疫抑制物質のひとつであり、臨床ではステロイドやポリクローナル抗体に耐性の急性拒絶症状を抑えるのに用いられる。ポリクローナル抗体よりも特異的に作用するため、移植において予防的に用いることもある。
OKT3の作用機構はまだ十分には理解されていない。この分子はT細胞受容体複合体のTCR/CD3に結合することがわかっている。最初のうちはこの結合によりT細胞が非特異的に活性化され、30分から60分後に深刻な症状を呈する。その特徴は発熱、筋肉痛、頭痛、関節痛である。心臓血管系や中枢神経系に生命を脅かすほどの反応を起こし長期療養が必要になる例もあった。OKT3はTCR-抗原間の結合を阻み、T細胞表面のTCR/CD3を構造変化させたり完全に除去したりする。これによりおそらく網内系細胞による取り込みが活性化し、T細胞数が減少する。CD3分子へのクロスバインディングは細胞内シグナルをも活性化し、副刺激分子による他のシグナルを受けなければ、T細胞のアネルギーやアポトーシスを誘導する。またCD3抗体は細胞のバランスをTh1からTh2へ移行させる。
したがってOKT3を用いるかどうかを決めるには、大きな効果だけでなく毒性副作用についても考慮する必要がある。そこには過剰な免疫抑制のリスクと、患者が薬剤を中和して効かなくする抗体を産生するリスクがある。CD3抗体はポリクローナル抗体より特異的に作用するとはいえ、細胞性免疫を著しく低下させ、患者が日和見感染や悪性腫瘍にかかりやすくしてしまう。
2007年現在、ヒトにおける免疫抑制の方法論は研究レベルのものを含めて以下のものが知られている。このうちイムノフィリンに作用する薬剤(シクロスポリンやタクロリムス水和物)は比較的選択的に作用する。
免疫疾患の治療での投与方法を述べる。タクロリムスの有効性も安全性もトラフ値が関係している。急性病態に対する比較的比較的短期的な使用であれば、移植領域に匹敵する十分量投与を考慮すべきであり、0.1mg/kg/day以上の投与が必要である。タクロリムスの半減期は35時間であるため通常は分1で投与する。数日で血中濃度を測定しトラフ値15~20ng/mlが目安となる。症状がコントロールできたら慢性の病態の投与量に漸減する。慢性の病態ではタクロリムスは0.03~0.06mg/kg/dayで開始し、トラフ値が5~10ng/mlに調節すると有害事象の頻度は低く抑えることができる。タクロリムスの中止理由で最も多いのは胃腸障害である。また耐糖能障害はシクロスポリンより多い。
糖質コルチコイドがこれに含まれる。