フランシスコ・ロマン・アラルコン
シーズン開幕時こそ、新監督だったフレン・ロペテギの下で重宝されていたものの、ロペテギは2018年10月28日のFCバルセロナ戦に1-5で敗れた2日後に解任。Bチーム監督から途中就任したサンティアゴ・ソラーリは、自身の目指すプレースタイルとイスコのプレースタイルなどが合わないことを理由に、イスコをローテーションから外すことを決断。イスコはSNSでソラーリを批判するなど、不遇のシーズンとなっていたが、ソラーリも2019年3月12日に解任。ジダンが監督に復帰し、イスコ自身も先発に復帰した同月16日のセルタ・デ・ビーゴ戦で、先制ゴールを決めた。
2014年11月15日、UEFA EURO 2016予選のベラルーシ戦で代表初得点を挙げた。
ロシアW杯予選のイタリア戦では、シュート決定率100%(2得点)にパス成功率95%の数値を記録。マルコ・ヴェッラッティは「メッシでもあのレベルに達していない」とコメントした。
2018年3月27日のアルゼンチンとの親善試合でキャリア通じて初めてのハットトリックを達成した。
2018年5月、2018 FIFAワールドカップに臨むスペイン代表メンバーに選出された。グループステージ最終戦のモロッコ代表戦にて今大会唯一の得点を挙げ、チームのベスト16進出に貢献したが、そのベスト16で開催国ロシア代表にPK戦の末敗れて大会を後にした。
2018 FIFAワールドカップ後は、レアル・マドリードでの不振もあって約2年もの間スペイン代表からの招集は見送られ、UEFA EURO 2020の登録メンバーからも落選した。