BRAF
ヒトのがんと関係しているBRAF遺伝子の変異は30種類以上同定されている。BRAFの変異の頻度はがんの種類によって異なり、メラノーマや色素性母斑では80%以上の頻度であるのに対し、その他のがんでは0–18%であり、肺がんでは1–3%、大腸がんでは5%である。変異症例の90%では、1799番ヌクレオチドのアデニンがチミンに置換されている。その結果、BRAFタンパク質の600番コドンのバリン(V)がグルタミン酸(E)に置換され(そのためV600Eと呼ばれる)、活性化型として存在する。この変異は、甲状腺乳頭がん、大腸がん、メラノーマ、非小細胞肺がんで広く観察される。また、ランゲルハンス細胞組織球症の患者の57%に存在する。V600E変異は有毛細胞白血病の症例の100%でドライバー変異となっている可能性が高い。BRAF V600E変異は、良性であるものの局所浸潤性を有する歯原性新生物であるエナメル上皮腫でも高頻度で検出される。また頭蓋咽頭腫の特定の症例において、V600E変異が腫瘍発生の単一のドライバー変異として関係している可能性もある。
その他の見つかっている変異としては、R461I、I462S、G463E、G463V、G465A、G465E、G465V、G468A、G468E、G469R、N580S、E585K、D593V、F594L、G595R、L596V、T598I、V599D、V599E、V599K、V599R、V600K、A727Vなどがある。こうした変異の大部分は、Nローブのグリシンに富むPループ、そして活性化ループとその隣接配列という2つの領域に密集している。これらの変異は不活性化状態から活性化状態へのへっかを引き起こす。一例として、V599の脂肪族側鎖はPループのF467のフェニル環と相互作用している。この中程度の大きさで疎水的なバリン側鎖がヒトのがんでみられるより大きな荷電残基(グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、アルギニン)に置換されることで、DFGモチーフを不活性コンフォメーションに維持している相互作用は不安定化され、活性化位置への移動が生じると考えられる。変異の種類によって、MEKに対するキナーゼ活性も変化する可能性がある。変異体の大部分はMEKに対するB-Rafのキナーゼ活性を促進するが、いくつかの変異体ではMEKに対する活性は低下する。これらの変異体は野生型c-Rafを活性化するコンフォメーションをとり、その後ERKにシグナルを伝達する。
B-Rafはセリン/スレオニンキナーゼのRAFキナーゼファミリーの一員である。このタンパク質はMAPK/ERK経路(英語版)の調節に関与し、細胞分裂、分化、そして分泌に影響を与える。
BRAFまたはB-Rafは、ヒトではBRAF遺伝子にコードされるタンパク質である。その名称は"v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B"の略号に由来する。
B-Rafは細胞成長の指示に関係する細胞内シグナル伝達に関与している。2002年には、ヒトの一部のがんで変異していることが示された。また、その他のBRAFの遺伝性変異は先天性欠陥の原因ともなる。
BRAFの変異によって駆動されるがんに対する治療薬が開発されている。ベムラフェニブとダブラフェニブは進行期メラノーマに対する利用としてFDAの承認を受けている。ベムラフェニブは、フラグメント創薬(英語版)によって作出された、最初の承認医薬品である。
B-Rafは766アミノ酸からなるセリン/スレオニンキナーゼである。B-RafはRAFキナーゼファミリーの特徴となる3つの保存されたドメインから構成される。CR1(conserved region 1)はGTP結合型Ras(Ras-GTP)を結合する自己調節ドメインであり、CR2はセリンとスレオニンに富む。CR3は触媒を担うプロテインキナーゼドメインであり、タンパク質基質中のコンセンサス配列を認識しリン酸化する。B-Rafが活性型コンフォメーションとなった際には、キナーゼドメイン間の水素結合と静電的相互作用により二量体を形成する。