サイレンサー (遺伝学)
真核生物と原核生物では、代謝制御にいくつかの差異が存在する。原核生物は、細胞内で作られる特定の酵素の数を変化させる、遺伝子発現の調節によるゆっくりとした代謝制御を行うとともに、フィードバック阻害やアロステリック調節などの機構によって、酵素経路の調節による迅速な代謝制御も行っている。原核生物の遺伝子は機能の類似性に基づいてまとまって存在し、プロモーターとオペレーターを含むオペロンと呼ばれる単位にまとめられている。オペレーターはリプレッサーの結合部位であり、真核生物のDNAにおけるサイレンサー領域と同等の機能を持つ。リプレッサータンパク質がオペレーターに結合していると、RNAポリメラーゼはプロモーターに結合できず、オペロンの転写は開始されない。
サイレンサーは、特定の遺伝子の転写に負の影響を与える配列特異的エレメントである。サイレンサーエレメントのDNA上の位置には多くの種類が存在する。最も一般的な位置は転写抑制を行う標的遺伝子の上流である。標的遺伝子からの距離は-20 bpから-2000 bpまで大きな差異が存在する。サイレンサーはプロモーターよりも下流に位置し、遺伝子のイントロンやエクソンの内部に位置している場合もある。また、サイレンサーはmRNAの3' UTRの部分にも存在する。
その結果、この領域にヒストンデアセチラーゼ活性化がもたらされ、遺伝子が抑制される。このように、REST/NRSFとRE1/NRSEとの関係が心室の筋細胞でのANP遺伝子の発現を調節していることが明らかにされている。NRSFまたはNRSEのいずれかに変異があると、抑制が起こらないために心室の筋細胞で望ましくない発生が行われ、心室肥大が引き起こされる可能性がある。一例として、左心室肥大(英語版)は心室心筋重量の増加を原因とする心室性不整脈による突然死の可能性を高める。ANP遺伝子への影響に加えて、NRSE配列は脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、細胞骨格のα-アクチン、Na/K-ATPアーゼのα3サブユニットなど、心臓に関する他の胚性遺伝子も調節している。このように、哺乳類におけるNRSEとNRSFによる調節活性は神経機能の異常だけでなく、体の非神経領域の生理や表現型の異常も防いでいる。
RE1/NRSEとREST/NRSFの効果と影響は、神経関連遺伝子の抑制(サイレンシング)を必要とする非神経細胞において重要である。これらのサイレンサーエレメントは神経特異的タンパク質以外の発現も調節し、これらの因子が広範囲の細胞過程に及ぼす影響の研究が行われている。アフリカツメガエルでは、RE1/NRSEとREST/NRSFの調節異常または変異は、神経管、脳神経節、眼の発生に大きな影響を与えることが示されている。こうした変化はすべて、発生時の外胚葉の不適切なパターン形成を原因とするものである。RE1/NRSEまたはREST/NRSF変異や変化はいずれも分化や神経上皮ドメインの規定に異常をもたらし、皮膚や外胚葉の形成も妨げる。これらの因子の欠損は骨形成タンパク質(BMP)の産生の低下をもたらし、その結果として神経堤の発生に欠陥が生じる。