薬物動態学
薬物は全身の様々な部分から投与される。全身的な作用を期待して投与された薬物は投与された部位から全身循環に移行し、その後、作用発現部位に到達する。このように血管外に投与された薬物が全身循環に到達する過程を吸収(absorption)という。例えば、経口製剤(錠剤やカプセル剤)が投与された場合には、その製剤は消化管内で崩壊し、製剤中の薬物は主に小腸から吸収され血液中に入る。また非経口投与(経皮吸収型製剤や皮下や皮内注射など)では薬物はまず投与部位に近い末梢血管中に到達する。
薬物に生体内で標的部位に指向する性質を与えることを標的指向性の制御あるいはターゲティングという。生体機能を積極的に利用する試みを能動的ターゲティング(active targeting)といい、生体内の非特異的な物質輸送の特性を受身的に利用する場合は受動的ターゲティング(passive targeting)という。ターゲティングには特定の物質とのコンジェゲートする場合と微粒子キャリアを用いる場合がある。
特定の物質とのコンジェゲート
抗体、リガンド、細胞膜透過ペプチドあるいはポリエチレングリコール(PEG)や糖鎖などを結合してターゲティングを行うことができる。
一般的な特徴として、膜結合性抗原を標的とする抗体医薬品のクリアランスは、可溶性抗原を標的とする抗体医薬品よりも大きい傾向があるとともに投与量依存的にクリアランスの低下がみられるケースが多いことが知られている。その原因としては標的が可溶性抗原の場合は、主なクリアランス機構が細網内皮系(RES)による非特異的な貪食であることから、抗原の種類によらず類似の動態特性を示すのに対して、標的が膜結合性抗原の抗体の場合は、主なクリアランス機構として細網内皮系による非特異的な貪食に加えて、標的と抗体の複合体が複合体が受容体介在性エンドサイトーシス(RME)により内在化することに始まる標的依存的なクリアランスの飽和で説明される。したがって、標的が膜結合性抗原の抗体の高投与量条件下でのクリアランスは、その標的が可溶性抗原の抗体のクリアランスに近づくような挙動をとる。
その他、抗体医薬品の特有のクリアランス機構としては、同じくIgGのFc領域が結合するFcγ receptor(FcγR)があげられる。FcγRを介したクリアランスの詳細な分子メカニズムやクリアランスの制御に対する定量的な役割は明確にされていない。しかしFcγRの遺伝子変異がIgGでコーティングされた赤血球の血中半減期に影響を与えることから、FcγRは可溶性抗原-抗体複合体の受容体介在性エンドサイトーシスによる細胞内代謝に一部関与している可能性が考えられる。
薬物療法の基盤となる学問を薬理学(pharmacology)という。生体に対して影響を与える化学物質を薬物(drug)と総称する。臨床で用いられる治療薬は薬物の一部である。薬物が生体に対して及ぼす作用を薬理作用(pharmacological effect)という。薬理学において薬理作用のメカニズムを研究する学問領域を薬力学(pharmacodynamics)という。薬物は分子であり生体内の分子と相互作用して作用を現す。薬物が結合する生体内分子を受容体(receptor)と総称する。したがって、薬理作用は薬物と受容体の分子間相互作用からはじまる。特に治療薬の場合は、最終的に個体において十分な効果があるかどうかで判定される。このことから薬理学では分子レベルの薬物の作用が個体レベルに反映されるまでの、細胞レベル、組織レベル、そして臓器レベルでも薬理作用を理解する必要がある。
一方、薬物を個体に投与して期待する効果を得るためには、薬物をどれくらいの量、いつ投与をすればよいかを決定する必要がある。
臓器への分布は多くの場合、受動的な膜透過性によるがトランスポーターの存在も薬物の分布に大きな影響を与える。例えばパーキンソン症候群の治療薬のL-DOPAの脳への移行はアミノ酸トランスポーターであるLAT1によっている。逆にシクロスポリンがその脂溶性の割に脳へ分布しにくいのはP糖蛋白質(MDR1遺伝子の産物)というトランスポーターにより通過した薬物が再びくみ出されているためであると考えられている。
その後、IgG-FcRn複合体は細胞表面にリサイクリングされた後、細胞表面の中性環境においてIgGが解離することで血中に再び戻る。FcRn依存的な抗体の半減期延長効果は、IgGの血中半減期が21日程度に対して、他の免疫グロブリンの抗体の血中半減期が2~10日であることからIgG選択的である。FcRnとFc領域の結合性は動物種が異なると親和性が低下することが知られており、これまでに開発されてきた抗体医薬品のヒトにおける血中半減期を調べると、一般的な傾向として、マウス抗体、キメラ抗体(マウス抗体の可変部とヒト抗体の定常部)、ヒト化抗体(超可変部がマウス抗体由来でそれ以外はヒト抗体と同等)、ヒト抗体の順に半減期が長くなる。また融合蛋白質がもつFc領域のFcRnに対する親和性はIgGそのもののFc領域と比較して低い。FcRnによる半減期延長効果を狙った融合蛋白質医薬品を開発してもIgGほどの長い半減期は得られない可能性がある。
可溶性抗原を標的とする複数の抗体関連医薬品について、pH6.0におけるヒトFcRnに対する解離定数とヒトで血中半減期の間には負の相関関係も報告されている。これらより、弱酸性領域におけるFcRnとの結合親和性が血中半減期の延長効果を決定する要因になっていることが示唆されている。
また抗体医薬品のクリアランスは、その標的蛋白質が可溶性抗原か受容体など膜結合性抗原かによって異なる。
第1相反応で特に重要なのは消化管上皮細胞および肝細胞の小胞体膜上に存在するシトクロムP450(cytochrome P450、CYP)である。この酵素はヘムタンパク質であり、波長450nmに最大吸光度をもつためにこのように命名されている。CYPはNADPH-cytochrome p450 oxidoreductaseと共同し、分子酵素とNADPH(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)を基質として薬物の第1相反応を触媒する。CYPはヒトでは57種類のアイソザイム(isozyme)からなる遺伝子ファミリーを形成しておりCYP1、CYP2、CYP3が重要な働きをしている。CYPアイソザイムはそれぞれ一定の基質特異性があり、いくつかの薬物を基質とする。中でも発現量が多く基質の種類が多いのがCYP3A4である。CYP3A4はニフェジピン、ベラパミル、シクロスポロン、タクロリムス、アトルバスタチン、ミダゾラム、リスペリドンなどを基質とし、グレープフルーツジュースやクラリスロマイシン、ボリコナゾールやケトコナゾールが阻害薬である。CYP以外に第1相反応に関与する酵素はフラビン含有モノオキシダーゼ(FMO)やカルボキシエステラーゼ(CES)、アルコール代謝経路に関係する酵素、キサンチン酸化酵素(XO)、モノアミンオキシダーゼ(MAO)などがあげられる。
胃内pHの変動は薬物の溶解度や溶解速度に影響を及ぼし、消化管からの吸収を変動させる場合がある。胃内pHは食事や併用薬物により変動することが知られており、食事摂取後の胃内pHは空腹時のpH1~3から一時的におよそ5程度まで上昇する。胃酸分泌を抑制させる薬物(抗コリン薬、H2受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬)などの併用は胃内pHを上昇させ、吸収に影響を及ぼす場合がある。加齢によっても胃内pHは上昇することが知られており、50歳以上の半数以上は胃内pHが3以上の無酸症あるいは低酸症状態にあるとされている。
Class 4に属する薬物は低い溶解性と低い膜透過性を示す。経口製剤として開発するのは困難であり、投与量を増やしても血中濃度が上がらない。吸収性の個体内・個体間変動が大きい。
生理的要因
胃内pHや胃内容排出速度や小腸滞留時間、食事や嗜好品は経口製剤の吸収に影響を与える。
薬物投与から一定時間後の薬物血中濃度を理論的に計算し、予測することを目的とした学問である。血中濃度の予測は臨床における薬物投与計画の作成や医薬品の研究開発などにおいて重要である。
固形がん組織では正常組織と比べて新生血管の増生と血管壁の著しい透過性の亢進があることから数十nmサイズのキャリアが固形がん組織に集積しやすいことが知られEPR効果(enhanced permeation and retention effect)といわれる。
生体内に取り込まれた薬物はそのままの形で排泄されることもあるが、多くの場合は生体内変化(biotransformation)を受ける。この過程を代謝(metabolism)という。代謝は2段階で進むことが多い。第1相反応では酸化還元、加水分解、脱アミノ化、脱アルキル化などにより多くの薬物は不活化される。第2相反応はグルクロン酸抱合やグリシン抱合など抱合反応であり、これにより薬物代謝物の水溶性が増して排泄されやすくなる。薬物の生体内変化により活性のある薬物が不活性化されるだけではなく、不活性の薬物が活性化されたり、活性のある薬物が他の活性(あるいは毒性)のある薬物に変わるという3つのパターンがある。生体内変化を受けて活性をもつようになる薬物をプロドラッグ(prodrug)という。これらの生体内変化には主として肝臓にある薬物代謝酵素(drug metabolizing enzyme)が重要な働きをしている。これらの酵素活性には種差があることがあり、生体内変化に関する動物実験の結果をそのままヒトに適応することを難しくしている。