ビザンツ帝国内乱 (1341年-1347年)
カンタクゼノスは7月に軍を率いてコンスタンティノープルを離れ、政府の統制をまだ自分に忠実であると信じていたアポカウコスに委ねた。この軍事行動は成功裏に進み、カンタクゼノスはステファン・ドゥシャンを説得して撤退させ、トルコ人の襲撃者を撃退した。さらにアイドゥン侯国の艦隊に脅かされていたイヴァン・アレクサンダルはビザンツ帝国との平和条約を更新した。そしてこれらの成功の最後を飾ることになった出来事は、モレアのアカイア公国からカンタクゼノスに面会に来たラテン人貴族の使節団が自分たちの財産と権利を保証することと引き換えに国を明け渡す用意があると申し出て来たことである。カンタクゼノス自身が回想録の中で認めているように、もしこの取引が成功すればカタルーニャ人が支配するアテネ公国も後に続くことは確実であり、ビザンツ帝国によるギリシア支配が確固なものになることから、これは絶好の機会であった。
しかしながら、この時カンタクゼノスはアポカウコスがクーデターを企てヨハネス5世の拉致を試みたという重大な知らせをコンスタンティノープルから受け取った。8月下旬に起きたこのクーデターは結果的に失敗に終わり、アポカウコスはエピバタイ(英語版)に存在する要塞化した自分の屋敷に逃げ込んだものの、軍隊がその場を封鎖した。カンタクゼノスは9月初旬にコンスタンティノープルに戻り、数週間滞在して皇太后と対処を協議した。そしてモレアへの遠征を準備するためにトラキアへ引き返す途中でエピバタイを訪れ、アポカウコスを赦免して元の地位に復帰させた 。
しかし、このカンタクゼノスの二度目の出征は本人にとって重大な失策となった。コンスタンティノープルではカンタクゼノスの不在を突いてその敵対者たちが行動を起こした。アポカウコスは婚姻を通じて同盟関係を結んでいたメガス・ドロンガリオス(爵位の一つ)のヨハネス・ガバラスもしくはゲオルギオス・コムノス(英語版)を含む高位の貴族の一団を自分の周囲に集めた。そして総主教のカレカスがアポカウコス一派と皇太后アンナの権力を背景にカンタクゼノスの官職を剥奪し、公敵であると宣言した。総主教自身は摂政であると宣言され、アポカウコスは首都長官(英語版)に任命された。カンタクゼノスの親族や支持者たちは投獄されるかコンスタンティノープルからの逃亡を強いられ、その資産は没収された。カンタクゼノスの妻と子供たちはデモティカ(英語版)(ディデュモテイコン)のカンタクゼノスの陣内にいたために無事であったが、母親のテオドラは新しい摂政政府によって軟禁下に置かれ、その軟禁中に被った窮状によって最終的に死亡した。
カンタクゼノス自身の説明によれば、コンスタンティノープルから逃れてきた自分の支持者の最初の一団がデモティカに到着した際に新しい摂政政府との交渉を試みたものの、交渉の提案は拒絶された。そしてついには断固とした行動をとらざるを得なくなり、1341年10月26日に自身の軍団(グレゴラスによれば騎兵2,000人と歩兵4,000人)と大土地所有貴族を中心とする支持者がカンタクゼノスを皇帝として宣言した。