ノギテカン
トポイソメラーゼ-Iは、一本鎖切断を開いてDNAの捻れ歪(DNA超螺旋)を解消する核内酵素である。トポイソメラーゼ-Iが一本鎖の切れ目を作ると、DNAは進行する複製フォークの前で回転することができる。生理的環境では、ノギテカンは不活性なカルボン酸塩の形で平衡状態にある。ノギテカンの活性ラクトン型は、トポイソメラーゼ-I切断複合体のDNA塩基間に侵入する。ノギテカンが切断複合体に結合することで、トポイソメラーゼ-IがDNAを解きほぐした後に、傷ついたDNA鎖を再結合することができなくなる。このインターカレーションにより、トポイソメラーゼ-Iは切断複合体の中でDNAに結合したまま捕捉される。閉じ込められたトポイソメラーゼ-Iに複製フォークが衝突すると、DNAに損傷が生じる。壊れていないDNAの鎖は切断され、哺乳類の細胞はこの二重鎖切断を効率的に修復することができない。トラップされたトポイソメラーゼ-I複合体の蓄積は、アポトーシス刺激に対する反応として知られている。この混乱によりDNA複製が妨げられ、最終的にはアポトーシスに至る。ノギテカンを投与すると、標的であるトポイソメラーゼ-Iの発現が抑制されるため、有効性を最大限に高め、関連する毒性を最小限に抑えるように投与量が調節される。ノギテカンは、進展型小細胞肺癌のファーストライン治療として、パクリタキセルと併用されることが多い。
Cancer 6 (10): 789–802. (October 2006). doi:10.1038/nrc1977. PMID 16990856. https://zenodo.org/record/1233494.
↑ “The mechanism of topoisomerase I poisoning by a camptothecin analog”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (24): 15387–92. (November 2002). Bibcode: 2002PNAS...9915387S. doi:10.1073/pnas.242259599. PMC 137726. PMID 12426403. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC137726/.
↑ “Induction of a common pathway of apoptosis by staurosporine”. Experimental Cell Research 211 (2): 314–21. (April 1994). doi:10.1006/excr.1994.1093. PMID 8143779.