毛利元就
毛利家の家督相続問題への介入に失敗した経久は、一旦これを諦める。その代わりに毛利から人質を取ることにする。赤川元信がその役を引き受け、月山富田城に人質として入る。吉田郡山城に入城した元就は、侵略に備えるため城の部分的な拡張を開始する。元就と重臣志道広良の政策は順調に進むも、徐々に毛利家中で諍いが起き始める。
翌大永4年(1524年)3月、渡辺勝は長見山城に坂広秀、相合元綱らを呼び元就への反抗を企てる。そして4月、元就の継承に不満を持った坂氏・渡辺氏らの有力家臣団の一部が、尼子経久の指示を受けた尼子氏重臣・亀井秀綱支援の下、元就の異母弟・相合元綱を擁して対抗し、反乱を起こす。元綱らは元就を暗殺して、尼子豊久を幸松丸の養子とし、執政志道広良を解任、自らが執政となり権力を振るおうと企てる。しかし、この計画は元就が長見山城に送っていた忍により事前に見破っており、家中を安定させるために元就は首謀者全員の殺害を決断する。
元就は執政・志道広良らの支援を得て元綱一派の粛清を開始する。元就暗殺計画の前夜である4月8日の夕方、元就は首謀者の一人渡辺勝を吉田郡山城に呼び出した。そして元就自ら渡辺を殺害し、谷の底にその死体を突き落とす。さらに長見山城に部隊を派遣し、勝の嫡男、虎市を始末しようとするも、これは失敗する。また、もう一人の首謀者坂広秀の居城日下津城を包囲し、城を攻め落として広秀を殺害する。さらに最後の一人となった元綱の居城船山城に志道の部隊を向かわせて包囲し、攻撃を開始する。
元就は大内氏に従って敗北を喫した前回の月山富田城攻めの戦訓を活かし、無理な攻城はせず、策略を張り巡らした。当初は兵士の降伏を許さず、投降した兵を皆殺しにして見せしめとした。これは城内の食料を早々に消耗させようという計略であった。それと並行して尼子軍の内部崩壊を誘うため離間策を巡らせた。これにより疑心暗鬼となった義久は、重臣である宇山久兼を自らの手で殺害。義久は信望を損ない、尼子軍の崩壊は加速してしまう。この段階に至って元就は、逆に粥を炊き出して城内の兵士の降伏を誘ったところ、投降者が続出した。
永禄9年(1566年)11月、尼子軍は籠城を継続できなくなり、義久は降伏を余儀なくされ、戦国大名としての尼子氏は滅亡した。こうして元就は一代にして、毛利氏を中国路8ヶ国を支配する大名へと成長させた。
出雲尼子氏を滅ぼした元就であったが、永禄12年(1569年)6月に尼子勝久(尼子誠久の子)を擁した山中幸盛率いる尼子残党軍が但馬の山名祐豊の支援を受けて出雲へと侵入し、毛利氏に抵抗した。 さらに豊後の大友宗麟も豊前の制覇を目指しており、同年10月には北九州での主導権を巡る争いの中で、陽動作戦として元就自身によって滅ぼされた大内氏の一族である大内輝弘に兵を与えて山口への侵入を謀るなど、敵対勢力や残党の抵抗に悩まされることになる。毛利氏にとっては危機的な時期ではあったが、元春、隆景らの働きにより、大友氏と和睦しつつ尼子再興軍を雲伯から一掃することに成功した。だが、大友と和睦した事により、大内家の富の源泉となっていた博多の支配権を譲る結果になった。
永禄10年(1567年)、元就は輝元が15歳の時、二頭体制をやめ、隠居しようとした。だが、元就は輝元から隠居しないように懇願されたため、その隠居を断念した。
また、毛利家は安芸国の国人領主でしかなく、大大名大内氏に従属する立場でしかなかった。
同年8月、畿内で幕府管領代大内義興に従い、足利義澄、細川澄元らと戦う兄・興元をはじめ吉川、高橋、平賀、天野といった安芸北東部の国衆らが、大内側が劣勢な状況を受け無断で帰国、協力して国衆一揆を起こす。しかし、足利義澄が亡くなったことを受け義興が尼子経久と共に義澄派を壊滅させる(船岡山合戦)。義興を裏切った興元は、時流を読み間違えた形となり、さらに尼子氏に内通した宍戸元源が何度も毛利領に攻め込み、優柔不断な興元は徐々に酒に頼り始める。
永正12年(1515年)1月、義興は厳島神主家で内訌が発生したことを受け、安芸国で幾度と発生する混乱を鎮めるために安芸国分郡守護武田元繁を帰国させる。しかし元繁は大内氏に奪われた安芸国主の座の奪還を狙っており、5月に大内氏に反旗を翻して挙兵する。この報せを受けた義興は興元らに対し武田領の有田城の攻撃を命令、興元はこれに従い毛利家や吉川家、高橋家などは再び大内の傘下に戻る。元繁は安芸南西部の重要拠点桜尾城を攻めており、兵の少ない有田城は陥落した。孤立した元繁は密かに安芸国を狙う尼子経久と結ぶと、体勢を立て直した。
翌永正13年(1516年)、長兄・興元が急死した。死因は酒毒であった。家督は興元の嫡男・幸松丸が継ぐが、幸松丸が幼少のため、元就は叔父として幸松丸を後見する。また、幸松丸の母方の祖父である高橋家当主、高橋久光も後見役となった。こうして元就は僅か20歳で、毛利家の舵取りを任されることになる。