井伊氏
1575年(天正3年)、直親の遺児の井伊直政(後に徳川四天王の1人となる)は今川氏を滅ぼした徳川家康を頼り、多くの武功をたて、1590年(天正18年)には家康の関東入府に伴い上野国箕輪12万石、関ヶ原の戦いの後には近江国佐和山に18万石を与えられる。
直政の死後、子の直勝は1604年(慶長9年)に同国彦根に築城した。この築城は幕府が諸大名に御手伝普請を命じたものであった。直勝は1615年(元和元年)幕命により弟の直孝に藩主の座を譲った。直孝の代に30万石の譜代大名となる。直勝は安中藩3万石の藩主となった。
譜代大名筆頭として、江戸時代を通じて直澄・直該・直幸・直亮・直弼と5代6度(直該が2度。なお直孝・直澄が大老になったかどうかは議論がある)の大老職を出した。また、堀田家、雅楽頭酒井家、本多家などの有力譜代大名が転封を繰り返す中、1度の転封もなかった。
江戸時代末期の藩主直弼は老中阿部正弘の死後に大老となり、将軍後継問題では南紀派を後援し、一橋派への弾圧である安政の大獄を行うが、桜田門外の変で暗殺された。
暦応2年(1339年)7・8月の戦いでは、高師泰・泰兼の攻撃を受け、支城の鴨江城が落とされた。同年10月には三岳城の西方を守る千頭ヶ峯城、さらに井伊氏の庶流である上野直助の居城、上野砦も落城した。暦応3年(1340年)1月には、本城の三岳城が落城した。応安4年/建徳2年(1371年)に今川了俊が懐良親王討伐のために九州へ下向した際に従軍した氏族として、横地・勝間田・奥山・井伊・笹瀬・早田・河井の名前が見えるため、井伊氏は今川氏の軍門に降ったとされる。九州下向の際に従軍した井伊氏の個人名は不明であり、井伊氏庶流の奥山氏の奥山直朝の名前が見える。直朝は、天授元年/建徳2年(1375年)3月3日の背振山の戦いで討死した。また、至徳元年/元中元年(1384年)5月には、直朝の子・奥山朝藤が、宗良親主の弟にあたる無文元選を招き、寺地を寄進して方広寺を建立している。
戦国時代の花倉の乱や河東の乱では今川義元と対立する側に付き、駿遠を領する義元とは微妙な関係であった。桶狭間の戦いで井伊直盛は義元に従って討ち死にしたが、養子の直親は謀反を企てたとして戦後まもなく今川氏真に討たれている。一族を多く失ったこの遠州錯乱の時期に、直盛の子の井伊直虎が家督を継いだが、結果として支配力は低下、勢力は大きく衰退し、井伊谷城と累代の所領は家臣の横領や武田信玄の侵攻により数度失われている。