自己免疫性小脳失調症
自己免疫性小脳失調症のいくつかの病型では自己抗体が病因で小脳性運動失調が起きることがin vitroとin vivoの実験系を用いて証明されている。これらの実験結果から自己免疫性小脳失調症では自己抗体がシナプス伝達を阻害することで小脳性運動失調が起こると考えられている。さらにその自己抗体は放出機構、シナプス構成蛋白、受容体を3つのうちのどれかを標的にすることが明らかになった。自己免疫性辺縁系脳炎の病因自己抗体も同様に放出機構、シナプス構成蛋白、受容体の3つのうちどれかを標的とする。これらの自己抗体は受容体に抗体が結合すると細胞内に取り込まれる内在化が起こる点が特徴である。
歴史的には1966年に英国のBrainらが橋本病に伴い、意識混濁、幻覚、片麻痺、失語など精神神経症状を呈した48歳の男性患者を報告したことにはじまる。この患者は甲状腺ホルモンの値は正常であるにもかかわらず、精神神経症状を繰り返し症状の変動と関連してサイロイドテストの異常や髄腋蛋白の上昇が認められた。甲状腺生検では橋本病に特徴的な病理所見が得られた。甲状腺ホルモンの補充では症状の改善が認められず粘液水腫性脳症とは異なる自己免疫的な機序を背景とした脳症の存在が示唆された。1988年にBehanらが急性散在性脳脊髄炎患者を免疫学的に解析し、橋本病に伴う自己免疫性脳症の一群があることを改めて指摘した<。1991年にShawらが抗甲状腺抗体陽性でステロイド反応性有する5名の脳症患者を報告した。このときはじめて「Hashimoto encephalopathy」という新しい疾患概念が提唱された。Shawらの基準では精神神経症状(脳症)の存在、抗甲状腺抗体の存在、ステロイドに対する反応性という3点を強調している。
前者によりCD8陽性細胞が活性化され、標的癌細胞はFas受容体やgranzyme-B/perforinを介したアポトーシスで細胞死に至る。また後者によりBリンパ球/形質細胞が活性化され、抗Yo(cdr2)抗体などの自己抗体が産出される。
次になんらかの機序でこれらのリンパ球や自己抗体が血液脳関門から脳内に浸潤する。
小脳ではCD4陽性リンパ球はTh1に分化しIFN-γ/TNF-αを分泌する。これにより活性化されたCD8陽性リンパ球は標的神経細胞に接着し、末梢と同じ機序でアポトーシスを誘発する。
しかし、ほとんどの腫瘍細胞がcdr2やHuなどのonconeural antigensを発現しているにもかかわらず、傍腫瘍性小脳変性症は極めて稀であり、また患者由来のリンパ球を実験動物に末梢投与してもプルキンエ細胞の障害は観察されない。このことは、生体では神経細胞のonconeural antigensに対する寛容が強いことを示唆している。免疫的寛容を破綻させてCD8陽性T細胞を活性化させる仕組みを今後明らかにする必要がある。
慢性進行型神経ベーチェット病では小脳失調を示す例がある。HLA-B51陽性、粘膜皮膚眼症状は神経ベーチェット病による小脳失調の可能性を疑う。
抗体が神経症状を発症できることを細胞、神経回路レベルで示すこと
抗GluRδ抗体は急性小脳炎の一部の症例で認められる。GluRδはグルタミン酸に活性化されず、ニューレキシン、CbLn1と複合体を形成し、シナプスの形成、維持、伝達の調節に関わるシナプス構成蛋白である。GluRδ2の結合部位に作用する抗体を含んだポリクローナルな抗体は、培養細胞のAMPA型グルタミン酸受容体を内在化する。またこれをマウス髄腔に注入することで小脳性運動失調症と考えられる症状が再現される。この病因的作用は、患者髄液中の抗体を用いては証明されていない。この点が今後の課題である。
GAD(glutamic acid decarboxylase)は興奮性伝達物質であるグルタミン酸からGABAを合成する酵素である。GADには分子量の異なる2種類のアイソタイプが存在する。分子量65のGAD65は主に神経終末のシナプス小胞に存在しており、抑制性神経伝達物質であるGABA合成に関与すると考えられている。一方、GAD67は細胞質全体に存在し、細胞内のGABA生成している。抗GAD抗体が認識するのはGAD65である。
患者髄液中のIgGやモノクローナルの抗GAD抗体は抑制性ニューロンからのGABA放出を減少させる。一方、患者髄液中のIgGやモノクローナルの抗GAD抗体をマウス、ラットに投与すると、失調様歩行、小脳による運動制御の障害、認知機能障害も再現される。
このことから抗GAD抗体が原因であることが示唆されたが、次のようなシナプスレベルの障害が明らかになった。抗GAD抗体はGABA放出を抑制する。髄液で抗GAD抗体を吸着した場合、あるいは、GAD65ノックアウトマウス(GAD67が代償的に抑制性伝達を担っている)で検証した場合、これらの作用は観察されなかった。これはGAD65と抗GAD抗体の結合によって、病因的作用が起こることを示している。
2015 Mar 27;9:78. PMID 25870548
↑ Ann Neurol. 2007 Jun;61(6):544-51. PMID 17600364
↑ J Neurol Sci. 2008 Aug 15;271(1-2):186-90. PMID 18534624
↑ J Neurol Sci. 2003 Apr 15;208(1-2):51-6. PMID 12639725
↑ J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007 Feb;78(2):190-2. PMID 17119008
1 2 Nat Neurosci. 2003 Aug;6(8):869-76. PMID 12833050
↑ N Engl J Med. 2000 Jan 6;342(1):21-7. PMID 10620645
↑ Ann Neurol. 2003 Mar;53(3):325-36. PMID 12601700
1 2 Neurology and Clinical Neuroscience.2014 2 104-108
↑ Ann Neurol. 1994 Jun;35(6):673-9. PMID 8210223
↑ Mov Disord. 2008 23 1370-137. PMID 18546342
↑ Mov Disord. 2008 Jul 30;23(10):1370-7. PMID 18546342
↑ J Neurol. 2012 May;259(5):851-4. PMID 21984193
↑ Intern Med.