SN2反応
溶媒も、求核剤の周りに大量にあり、結合しようとする炭素原子に求核剤が接近するのを妨げるか妨げないかに影響するので、反応速度に影響を及ぼす。テトラヒドロフラン(THF)のような非プロトン性極性溶媒はプロトン性溶媒よりも溶媒として好ましい。それは、プロトン性溶媒は求核剤と水素結合を形成し、脱離基と結合している炭素を攻撃するのを妨げるからである。比誘電率が低く、分子間力の小さい非プロトン性極性溶媒は、求核置換反応ではSN2反応を起こしやすい。このような溶媒には、DMSOやDMF、アセトンなどがある。非プロトン性極性溶媒中では、求核剤の強さはその塩基としての強さに対応している。
この反応は脂肪族化合物のsp炭素に電気陰性度の大きい安定な脱離基(Xとする。ハロゲンであることが多い)が結合している場合に起こりやすい。C–X結合が切れ、新たに求核剤(YまたはNuと表記される)との結合C–YないしC–Nuが同時に生成する。このとき炭素原子は求核攻撃を受けて五配位の遷移状態となっており、sp混成軌道を作っている。求核剤は、自身の非共有電子対の軌道とC–X結合の反結合性軌道σ*の重なりが最大となる、脱離基と180°反対側から炭素を攻撃するため、脱離基は求核剤と反対側から押し出され、求核剤が結合した炭素を中心として点対称となる四面体形化合物が生成する。
基質がキラルだった場合、立体配置(立体化学)が反転する。これはヴァルデン反転と呼ばれる。
SN2反応の例として、Br(求核剤)がクロロエタン(求電子剤)と反応してブロモエタンができ、塩化物イオンが脱離する反応がある。
SN2反応は基質において反応する炭素の周囲に置換基による立体障害がない時に起きる。ゆえに、この反応は立体障害の少ない一級の炭素上で起きることが多い。中心となる炭素が三級であるなど、脱離基周辺の置換基が立体的に混み合っている場合は、SN2反応ではなくSN1反応が起きやすい(三級の炭素の方がカルボカチオン中間体が安定になるため)。