Smoothened
Smoothened (Smo)は、12回膜貫通タンパク質であるPatched(パッチト)の下流にありヘッジホッグ(Hh)のシグナルがないときにはPatchedに抑制されているが、Patchedにヘッジホッグが結合するとPatchedの抑制が外れてSmoothenedが活性化し、ジンクフィンガー型転写因子のGli(ショウジョウバエではCubitus interruptus (Ci))を賦活する。転写因子Gliの標的となる遺伝子としては、サイクリンD1・D2、N-Myc、Bcl-2、Vegf、Snail1、Elk2、PDGFRαなどがある。Smoothenedの活性化にはステロール類が必要であり、Smoothenedにステロールが結合すると活性型のコンフォメーションに変化すると考えられる。そのため、コレステロールの代謝に異常があるスミス・レムリ・オピッツ症候群ではヘッジホッグ経路に異常が生じる。
Smoothenedがどのような仕組みでPatchedにより制御を受けるかは、はっきりしていない。ヘッジホッグがリガンドとして存在しない場合はSmoothenedの細胞膜への移行を抑制しシグナル伝達を抑えるとされるが、それ以外にもPatchedが生成した小分子がSmoothenedを抑制しているのではないかとも考えられておりよくわかっていない。また、SmoothenedはGliを普段抑えているSufu(Suppressor of fused)を抑制することでGliの核内移行を促進すると考えられているが詳細は不明である。