松永久秀
2月、久秀は畠山高政・安見宗房と同盟を結び、根来衆とも連携して義継の居城高屋城を攻撃するなど何とか勢力の挽回を図ろうとするも、三人衆は和泉国堺を襲撃。
2月17日、久秀は畠山軍とともに三人衆と同盟者の大和国人・筒井順慶と堺近郊の上芝で戦うが(上芝の戦い)、両者の挟撃を受け松永・畠山軍は敗退する。久秀は一旦多聞山城に退却して、5月に再度出陣し、かつての領国摂津で味方を募り堺で畠山軍と合流した。高屋城では三好義継の被官である金山氏(金山信貞か)が久秀へ内応を図るが高屋衆に阻止され失敗し、
高屋城から出撃した三人衆に堺も包囲されたため、5月30日に久秀は堺から逃亡し、数ヶ月間行方不明となった(『永禄以来年代記』)。高政は三人衆と和睦し、摂津・山城の松永方の諸城は篠原長房・池田勝正などの援軍を加えた三人衆に次々に落とされ、留守中の多聞山城は久通が守っていたが、筒井順慶が大和を荒らし回るなど劣勢に立たされた。
ところが、永禄10年(1567年)2月16日に再び金山信貞の手引きで三人衆のもとから三好義継が久秀を頼って出奔してきたため、これを契機に勢力を盛り返し、4月7日に堺から信貴山城に復帰した。
4月18日、三人衆が大和へ出陣した。久秀は長い対陣の末に10月10日に三人衆の陣である東大寺の奇襲に成功し、畿内の主導権を得た(東大寺大仏殿の戦い)。このとき大仏殿が焼失し、大仏の首も落ちた。茶人でもあった久秀は、近辺の松屋久政の手貝屋敷となっていた茶室・珠光座敷が失われるのを惜しみ、進攻に先立ち、松屋の椿井邸宅に解体して避難させた(『松屋会記』)。
義継は足利将軍家に取って代わろうとして殺害したが、久秀は武家上層の家格秩序意識からうまくいかないと認識して、義昭擁護に回ったともいう。
久秀は直後、キリシタン宣教師を追放した。その理由は内裏から追放の詔勅が出たからだが、そう働きかけたのは久秀だった。理由は法華宗の「六条」という僧院(=おそらく本圀寺)の僧侶たちが、久秀にそう頼んで多額の金を送ったためである。後に信長によって宣教師が京に呼び戻された時には「かの呪うべき教えが行き渡る所、国も町もただちに崩壊し滅亡するに至る事は、身共が明らかに味わった事である」と進言したが、信長に一蹴されている。ただし義輝がいた頃は久秀も布教の許可状を出していたこと、六条の僧侶たちは始め「京にいる2人の宣教師を殺させようとして」いたこと、当時の法華宗は京でかなり大きな力を持っていたことなどから、久秀が個人的にキリシタンを嫌っていたのかは不明である。
同年8月2日、久秀の弟・長頼が丹波国で敗死して、三好家は丹波国を喪失した。やがて、久秀は畿内の主導権をめぐり三人衆と対立するようになり、11月16日に義継を担いだ三人衆が久秀と断交。両者は三好家中を二分して争い、これが内乱の幕開けとなった。
永禄9年(1566年)、三好康長や安宅信康ら一門衆も三人衆側に加担し、三人衆が新たに担いだ14代将軍・足利義栄からも討伐令を出されるなど、久秀は三好家中で孤立してしまう。
この戦いで味方の内藤国貞が戦死を遂げ、内藤家に混乱が生じる。その後は長頼が国貞の遺子である千勝の後見人をするという形式で内藤家を継承、丹波平定を進めていった。
天文24年(1555年)、久秀は六角義賢の家臣・永原重興に送った書状の中で、将軍・義輝を「悪巧みをして長慶との約束を何度も反故にして細川晴元と結託しているから、京都を追放されるのは『天罰』である」と弾劾している。また長慶の書状も併せて送り、長慶が天下の静謐を願っていることを伝えている。
弘治2年(1556年)、奉行衆に任じられ、6月には長慶と共に堺で三好元長の二十五回忌に参加している。同年7月、久秀の居城滝山城へ、長慶が御成し、歓待された。久秀が千句連歌で、そして観世元忠の能で長慶をもてなした。
永禄元年(1558年)5月、足利義輝、細川晴元が近江国から進軍して京都郊外の東山を窺うと、久秀は吉祥院に布陣し、弟の長頼、三好一門衆の三好長逸、伊勢貞孝、公家の高倉永相と共に洛中に突入して威嚇行動を行ったのち、将軍山城と如意ヶ嶽で幕府軍と交戦し、11月に和睦が成立すると摂津国へ戻った(北白川の戦い)。
永禄2年(1559年)3月、三好長慶は鞍馬寺で花見を開催する。この際、久秀も谷宗養、三好義興、寺町通昭、斎藤基速、立入宗継、細川藤賢らと共に参加している。
初めは三好長慶に仕えたが、やがて三好政権内で実力をつけ、室町幕府との折衝などで活躍した。久秀は長慶の配下であると同時に交渉の一環として室町幕府第13代将軍・足利義輝の傍で活動することも多く、その立場は非常に複雑なものであった。また、長慶の長男・三好義興と共に政治活動に従事し、同時に同じ官位を授けられるなど主君の嫡男と同格の扱いを受けるほどの地位を得ていた。
長慶の死後は三好三人衆と、時には協力し、時には争うなど離合集散を繰り返し、畿内の混乱する情勢の中心人物の一人となった。織田信長が義輝の弟・足利義昭を奉じて上洛してくると、一度は降伏してその家臣となる。その後、信長に反逆して敗れ、信貴山城で切腹もしくは焼死により自害した。
茶人としても高名であり、茶道具と共に爆死するなどの創作も知られている。
京都市下京区の妙恵会総墓地
奈良県北葛城郡王寺町本町の片岡山達磨寺
奈良県生駒郡三郷町に供養塔