ATM (タンパク質)
細胞周期を通じて、DNAの損傷は監視されている。損傷は複製時のエラーや代謝の副産物、有毒な薬剤や電離放射線によって生じる。細胞周期にはさまざまなDNA損傷チェックポイントが存在し、細胞周期の次の段階への移行を阻害したり、現在の段階にとどまらせたりしている。細胞周期の主要なチェックポイントとしてはG1/SチェックポイントとG2/Mチェックポイントがあり、細胞周期の正確な進行を維持している。ATMはDNA損傷後、特に二本鎖切断後に細胞周期の進行を遅らせる役割がある。ATMは、MRN複合体などの二本鎖切断を検知するタンパク質によって二本鎖切断部位にリクルートされる。その後、ATMはNBS1や他の二本鎖切断修復タンパク質をリン酸化する。こうして修飾された媒介タンパク質はDNA損傷シグナルを増幅し、CHK2やp53などの下流のエフェクターへシグナルを伝達する。
ATM(ataxia telangiectasia mutated)は、DNAの二本鎖切断によってリクルートされて活性化されるセリン/スレオニンキナーゼである。ATMは、DNA損傷チェックポイントの活性化を開始する重要なタンパク質をリン酸化し、細胞周期の停止、DNA修復やアポトーシスを引き起こす。p53、CHK2、BRCA1、NBS1、H2AXを含む、ATMの標的となるタンパク質のうちのいくつかはがん抑制因子である。
ATM遺伝子は1995年にYosef Shilohによって発見され、ATMという名称は、その遺伝子の変異(mutation)が毛細血管拡張性運動失調症(ataxia–telangiectasia)の原因であることに由来する。1998年にShilohの研究室とKastanの研究室は、ATMがDNA損傷によって活性が昂進するプロテインキナーゼであることをそれぞれ独自に示した。
ATMは、さまざまながんにおいて高頻度でプロモーター領域の高メチル化が見られるDNA修復遺伝子の1つである。ATM遺伝子のプロモーターのメチル化はATMのmRNAやタンパク質の発現の減少を引き起こす。
脳腫瘍の73%以上でATM遺伝子のプロモーターがメチル化されており、ATMのプロモーターのメチル化とタンパク質発現には強い逆相関が存在する(p < 0.001)。
ATM遺伝子のプロモーターは小さな非触知乳がんの53%で高メチル化が観察されており、ステージII以降の乳がんでは78%で高メチル化がみられ、ATMのmRNA存在量の低下とATM遺伝子プロモーターのメチル化の異常には極めて有意な相関(P = 0.0006)が存在している。
非小細胞性肺がん(NSCLC)では、腫瘍とその周囲の組織学的に腫瘍と関係していない肺組織におけるATMのプロモーターのメチル化は、それぞれ69%と59%であることが示された。しかし、より進行したNSCLCではATMのプロモーターのメチル化の頻度は22%へと低下した。
キイロショウジョウバエDrosophila melanogasterのTefuタンパク質は、ヒトのATMタンパク質の構造的・機能的ホモログである。TefuはATMと同様、DNA修復と卵母細胞における減数分裂時の正常レベルの組換えに必要である。