国道16号
千葉市に入り、稲毛区に入ると東関東自動車道千葉北ICがあり、当ICを過ぎると混雑するのは京葉道路穴川ICまでであるが、県立スポーツセンター周辺は特に混雑が激しく、2019年に損失時間が全国ワーストになっている。穴川から先は国道357号交点(千葉市中央区浜野)まで京葉道路の側道となっている。側道区間で総武本線、京成千原線、外房線と立体交差している。浜野を過ぎ、内房線をまたいでからは京葉工業地域を走るため通行車両の多くは大型トラックであるが、交通量はあまり多くなく、直線状道路となっている。君津市大和田からは東京湾岸道路の裏道にあたる旧街道に入り込んで2車線(片側1車線)道路となり、数キロメートル先に千葉県側の事実上の終点になる富津交差点で国道が終わり、その先に続く千葉県道255号富津公園線が富津岬に向かって伸びている。指定区間はここから浦賀水道の対岸、横須賀市走水へと続く。ちなみに、かつては穴川インター交差点から広小路交差点、そして国道14号と重複し、登戸交差点から村田町交差点の間が指定されていたが、京葉道路および東関東自動車道の側道を走るバイパスの開通により、現在のバイパス道路が指定されている。
国道254号川越バイパスとの交点である小仙波交差点を過ぎ、上江橋で荒川を渡ると西大宮バイパスに入る。宮前ICから吉野町ICまでの3.7 kmは国道17号新大宮バイパスとの重複区間となり、片側3車線の道路が続く。 宮前ICでは外回り・内回りとも1車線に減少する。なお、川越方面(内回り)では、吉野町ICで片側3車線のうち左側2車線として合流し、この先にある日進(南)交差点の右折車線が度々渋滞する事がある。宮前ICでは右1車線がそのまま国道16号西大宮バイパスへ分岐していくため、この3.7 km区間内で車線変更が必要である。
吉野町ICの側道を下って右折し、東大宮バイパスを東へ進む。原市地下道を通過し、JR東北本線(宇都宮線)を橋でまたぐ。なお、川越方面(内回り)の原市地下道ではわずかな距離ながら二車線から一車線に減少するため朝の時間帯などは渋滞が起こる。東北自動車道岩槻ICのあるさいたま市岩槻区加倉南交差点付近は終日混雑している。岩槻春日部バイパスで春日部市に入り、小渕交差点で国道4号(日光街道)と交差する。同交差点より春日部野田バイパスとなり、庄和インター交差点で国道4号バイパス(新4号国道)と交差した後、金野井大橋手前で千葉国道事務所区間に入る。
その後も相模原市の直線状の道をしばらく進み、橋本高架橋を直進して国道413号およびJR横浜線を立体交差で越えると、一般道路の現道と八王子バイパスの分岐である元橋本交差点へと至る。
相模原市中央区付近は道幅が広く、片側2車線で側道や街路樹や広い歩道が整備されている。これは、自動車用の高速車線、馬車や荷車など緩速車線と歩道を分離した名残である。この相模原市街地の並木道は、1994年(平成6年)に読売新聞社選定の「新・日本街路樹100景」のひとつに選定されている。戦時中に軍都計画が持ち上がった際の緊急時に滑走路として使えるようにした説がある。一部区間では側道を活用して自転車専用通行帯が2017年(平成29年)までに順次整備された。
橋本方面から本線をそのまま直進すると2015年10月に償還が終了し無料区間となった八王子バイパスとなる。再び東京都町田市へ入ってすぐの町田街道との立体交差(相原IC)があり、北野街道をオーバーパス、打越出口までは信号のない完全立体交差で、自転車、歩行者の通行は不可(自転車、歩行者は別に整備された歩道を走行することになる)。その後国道20号をオーバーパスし左入橋交差点で再び現道と接続するが、北野街道以北はロードサイド店舗が集積し、一部区間では流れが悪い(「打越出口では時間帯により渋滞が発生します」の注意書き有り)。
一方、現道は元橋本交差点で逸れ、バイパスと同様に町田市内へ入ると町田街道と平面交差、尾根を過ぎ鑓水付近から八王子市内に入り、八王子バイパス鑓水ICをくぐって御殿峠を越える。なお、元橋本交差点より万町交差点までは片側一車線となる。