毛利隆元
弘治3年(1557年)に防長経略を行い、大内義長を滅ぼした。しかし旧大内領をめぐって豊後国の大友宗麟が西から、出雲国の尼子晴久が北から侵攻してきたため、元就は北の尼子氏に、隆元は西の大友氏に対応することになった。毛利氏にとっては非常に危機的な時期ではあったが、隆元は弟の隆景の支援を受けつつ大友氏を撃退することに成功した。
永禄2年(1559年)、隆元は元就との連署で正親町天皇の即位料を朝廷に献納した。毛利氏の献金は総額二千五十九貫四百文に及んだ。
永禄3年(1560年)、室町幕府の第13代将軍・足利義輝より、安芸の守護に任じられた。また、正親町天皇の即位料を献上した功績により、朝廷から大膳大夫に任じられた。この口宣案には義輝の袖花押が添えられていた。
永禄5年(1562年)、隆元は幕府から備中・備後・長門の守護職に、永禄6年(1563年)には周防の守護職に任じられる。これにより毛利氏は、正式に中国地方の大名としての立場を認められたこととなり、国人領主連合という従来の支配体制も急速に大名家のそれへと変貌していった。
永禄3年(1560年)に尼子晴久が急死して尼子氏の勢力が衰退し始めると、九州戦線を受け持っていた隆元は幕府の仲介を利用して大友宗麟と和議を結び、尼子討伐に全力を傾けるようになる。
吉川元春
杉元宣
八幡原元直
三本の矢の逸話の影響もあって、現在では良好だったと伝わる三兄弟(隆元・元春・隆景)の仲だが、実際は所領分割や三家それぞれの運営、さらには三兄弟の性格の相違など、様々な問題を抱えており、決して良好ではなかった。事実、隆元は父の元就に向けて「近頃、元春と隆景の両弟は吉田郡山に来ても長期滞在せず、それぞれの家のことばかりに固執し、相談事があっても私ではなく父上を相手にする。これは二人が私を見下して除け者にしているようで、非常に腹が立つ」といった意味合いの書状を送っている。この書状によって、元就は三兄弟の不仲ぶりを痛感し、『三子教訓状』の発行と毛利両川体制の構築を思い立ったとされる。
隆元は正室の尾崎局を深く愛したとされ、生涯側室を持たなかった。戦場から妻にあてて、「たいした事は起きていないが、この手紙を預ける男が吉田に戻るというので手紙を書いた」という律儀な一文から始まる手紙が残っている。また婚姻に際し、尾崎局の父・内藤興盛から、船岡山合戦以来着用してきた嘉例の重宝「縹糸胸紅白威胴丸」(毛利博物館蔵)を贈られており、娘婿である隆元に対する興盛の期待のほどが窺える。
大内義隆が陶晴賢(隆房)に討たれた大寧寺の変を受けて、義隆を討った晴賢を「虎狼之心」と罵り、「いずれ陶軍は必ず毛利にも攻めてくる。