タンパク質ドメイン
大部分のタンパク質、すなわち3分の2の単細胞生物や80%の後生動物はマルチドメインタンパク質である。これらは遺伝子の重複によって生じた。マルチドメインタンパク質のドメインの中の多くは、以前は独立したタンパク質の中にあった。真核生物のマルチドメインタンパク質に含まれるドメインの多くが原核生物のタンパク質の中にも見つかっている。例えば、脊椎動物はGAR合成酵素、AIR合成酵素、GARホルミル基転移酵素の機能を持つマルチドメインタンパク質(GARs-AIRs-GARt)を持つが、昆虫はGARs-(AIRs)2-GARtという、酵母はGARtだけ分離したGARs-AIRsというタンパク質を持ち、細菌では3つとも分離したそれぞれ別個のタンパク質を持つ。
分子進化の研究により、似たような配列、構造を持つタンパク質のファミリーという概念が生まれた。しかし配列の相同性は同じ構造を持つタンパク質同士でも著しく低いこともある。共通の祖先から分岐したためにタンパク質の構造が似る場合もあるが、二次構造の安定化の仕方が共通だったり、進化の過程でたまたま同じような構造を取ることも少なくない。現在では4万5000を超えるタンパク質の三次元構造が実験的に解かれ、蛋白質構造データバンクに登録されている。しかしここには全く同じかほとんど同じ構造も多数含まれている。全てのタンパク質は進化的な関係を考慮してファミリーに分類されるべきである。しかしドメインレベルでは構造の比較が最も上手くいくため、タンパク質をドメインの三次元構造で分類する多くのアルゴリズムが開発された。
フォールディングとは、タンパク質が生物学的に意味を持った形になるための空いた空間を探す過程である。サイラス・レヴィンソールの提唱したレヴィンソールのパラドックスでは、ある平均サイズのタンパク質が最低エネルギーの状態を見つける前に可能な全てのコンフォメーションを調べるとすると10億年以上の時間がかかってしまうことが述べられている。しかしタンパク質のフォールディングには通常0.1秒から1000秒程度の時間しか要さず、タンパク質のフォールディングには道筋があることが示唆された。
実験的、理論的な進歩によって、フォールディングはエネルギーの観点から見られるようになり、フォールディングの動力学は部分的に折り畳まれた構造の段階的な組織化と見なされるようになった。これはフォールディングファンネル(フォールディングの漏斗)という言葉で表される。つまり、折り畳まれていないタンパク質はとりうるコンフォメーションが多くあるが、一度折り畳まれたタンパク質の取りうるコンフォメーションは少なくなり、また三次構造が形成されるにつれてエネルギーやエントロピーが低下してくることを暗示した言葉である。全体の折り畳みによって内部の鎖の自由エネルギーも低下し、徐々に取れるコンフォメーションの数を減らしながら1つの自然状態に向かっていく。