インスリン様成長因子1受容体
IGF-1Rは、乳がん、前立腺がん、肺がんを含むいくつかのがんへの関与が示唆されている。いくつかのケースでは、IGF-1Rの抗アポトーシス作用によってがん細胞は化学療法薬や放射線療法の細胞毒性効果に対する抵抗性を獲得している。乳がんではEGFRシグナル伝達経路を阻害するためにエルロチニブなどのEGFR阻害剤が利用されるが、IGF-1RがEGFRとヘテロ二量体を形成することで阻害剤に対する抵抗性が獲得され、阻害剤存在下でもシグナル伝達が再開される。この過程はEGFRとIGF1-R間のクロストークと呼ばれる。さらに、血管新生の促進による腫瘍の転移能の増加にも関与が示唆されている。
IGF-1Rの発現レベルは原発性・転移性の前立腺がん患者の腫瘍の大部分で上昇している。IGF-1Rを介したシグナル伝達は、前立腺がん細胞がアンドロゲン非依存性へと進行した際の生存と成長に必要であることが示唆されている。加えて、重症病態を模した不死化前立腺がん細胞は、IGF-1RのリガンドであるIGF-1による処理によって細胞の運動性が上昇する。IGF受容体ファミリーのメンバーとそのリガンドは、イヌの乳腺腫瘍の発がんにも関与しているようである。TCGA(英語版)(The Cancer Genome Atlas)のデータ解析からは、いくつかのがんのタイプでIGF-1Rの遺伝子が増幅していることが示されており、遺伝子増幅ががんにおけるIGF-1Rの過剰発現機構の1つである可能性がある。
IGF-1受容体は2つのαサブユニットと2つのβサブユニットから構成されている。αサブユニットとβサブユニットは、1本のポリペプチドとして合成された前駆体が切断されたものである。前駆体は、グリコシル化、タンパク質分解、システイン残基間の架橋を経て機能的な膜貫通型αβ鎖となる。α鎖は細胞外に位置する一方、β鎖は膜を貫通し、リガンドの結合に伴う細胞内へのシグナル伝達を担う。
IGF-1Rとインスリン受容体(IR)には高度な相同性が存在する。IGF-1RとIRにはともにATP結合部位が存在し、自己リン酸化などのために利用される。IGF-1Rのキナーゼドメインの自己リン酸化複合体の結晶構造によって、チロシン1165番と1166番が自己リン酸化されることが同定されている。
リガンドの結合に応答してα鎖はβ鎖のチロシン自己リン酸化を誘導し、細胞内の特定のタンパク質の特定のチロシン残基にリン酸基を付加することで活性の媒介を行う。リン酸基の付加によって細胞シグナル伝達カスケードと呼ばれる一連の経路が活性化される。誘導される経路は細胞種によって特異的であるが、多くの場合細胞の生存や増殖を促進するものである。胚発生においては、IGF-1R経路は̪肢芽(英語版)の発生に関与している。
IGF-1Rを介したシグナル伝達は、妊娠および授乳期間中の乳腺組織の正常な発達に重要である。妊娠中は、上皮細胞が活発に増殖し乳管と乳腺組織を形成する。離乳後は、細胞のアポトーシスを経て組織は破壊される。この過程にはいくつかの成長因子とホルモンが関与しており、IGF-1Rは細胞の分化と離乳が完了するまでのアポトーシスの阻害に関与していると考えられている。