アルツハイマー病
孤発性ADに関してはApoE遺伝子多型以外、明らかな関連遺伝子がなかなか見つからなかった。ゲノムワイド関連解析の結果、いくつかの関連遺伝子が報告された。ApoE遺伝子多型が最も再現性をもって報告されている。比較的再現性をもって検出される関連遺伝子候補にはCR1、BIN1、CLU、PICALM、MS4A4/MS4A6E、CD2AP、CD33、EPHA1、ABCA7があげられる。特に第8染色体上のCLU(ApoJ)遺伝子、第1染色体上のCR1遺伝子、第11染色体上のPICALM遺伝子が特に再現性が高いといわれている。
PICALM遺伝子はCALM蛋白質をコードしており、細胞膜上に存在するγセクレターゼをエンドサイトーシスで取り込むアダプター分子と考えられている。
1分間にできるだけ多くの動物名を挙げてもらい、その数をカウントする。13個未満ではアルツハイマー型認知症が疑われる(感度91%, 特異度 81%)。日本では十二支があるため、十二支を用いないように前もって指示する。
アミロイドカスケード仮説は以下のプロセスからなる。
Aβ蓄積(老人斑形成)
タウ凝集・蓄積(NFT形成)
神経変性(神経細胞死)
APPは各種プロテアーゼによる切断を受けることで各種のAβ分子種を産出する。主要なAβの分子種としてはアミノ酸数の違いによりAβ40とAβ42が存在しAβ42は高い凝集性から病原性がより強い。PSはAPPの切断プロテアーゼとして知られるγセクレターゼの構成サブユニットである。FAD原因遺伝子変異の実に70%でPS遺伝子に認められている。タウは前頭側頭葉型認知症の原因遺伝子としてしられ、変異型タウの過剰発現 (Tg) マウスはAβ蓄積なしに神経変性を起こす。そのためタウの凝集・蓄積のみでも神経変性は起こりえる。Aβ蓄積の下流ではタウ非依存的な神経変性を惹起する経路も想定される。代表例が、Aβの低分子構造物であるAβオリゴマーが神経細胞内で毒性を示すというオリゴマー仮説である。
タウがアミロイドカスケード仮説の中で占める位置に関しては未だ確立しておらず、タウがADの主役であるのか、Aβの毒性を仲介するのか、単なる随伴症状であるのかはわかっていない。タウの樹状突起における機能とAβの毒性を仲介する作用より、樹状突起におけるAβとタウの病理を結びつけるタウを主軸とした仮説も提唱されている。神経細胞の脱落や認知症症状とNFTの分布には相関関係がある。独立行政法人放射線医学総合研究所は2013年9月19日、脳内に蓄積したタウタンパク質に対して選択的に結合する薬剤であるPBB3(Pyridinyl-Butadienyl-Benzothiazole)と、脳内に蓄積したアミロイドベータ(Aβ)に選択的に結合するピッツバーグ化合物B(PIB:Pittsburgh Compound-B)と、陽電子断層撮影法 (PET:Positron Emission Tomography) を使用して、タウタンパク質やアミロイドベータ(Aβ)が脳内に蓄積して神経細胞を壊死させて、認知症による認知機能・脳機能の低下させることを、初期から終末期までの脳の部位別にタウタンパク質やアミロイドベータ(Aβ)の蓄積や進行状態を、画像で可視化して診断する方法を実用化したと発表した。
家族性アルツハイマー型認知症の10%弱を占めるのがAPP遺伝子のアミノ酸置換を伴うミスセンス点変異である。APP遺伝子の点変異が認められる部位はγセクレターゼで切断されるγ切断部近傍の変異(ロンドン型)やβセクレターゼで切断されるβ切断部近傍の変異(スウェーデン型)などが知られている。Aβ内部のアミノ酸配列に影響をあたえる変異はアミロイドアンギオパチーを起こしやすくなる。またAPP遺伝子量または発現量の量的効果によってもアルツハイマー病は起こりえる。この病態にダウン症も含まれる。
ときどき物事を忘れる
物を間違えた場所に置く
ちょっとした短期記憶の喪失
詳細について覚えていない
合併症として糖尿病を発症している症例が多い事からインスリンの分泌を増やす糖質中心の食習慣、運動不足、内臓脂肪過多がアルツハイマー病の原因となるアミロイドベータの分解を妨げているとしている。アミロイドベータも分解する能力のあるインスリン分解酵素が糖質中心の食生活習慣によって血中のインスリンに集中的に作用するため、脳でのインスリン分解酵素の濃度が低下し、アミロイドベータの分解に手が回らずに蓄積されてしまうとしている。
過剰な糖分摂取があると、脂肪肝が生じ、肝臓と骨格筋にインスリン抵抗性が生じる。膵臓はインスリン分泌を増やすが、追いつかなくなり、2型糖尿病となる。高インスリン血症は、各種の臓器障害を来たす。インスリンは、血液脳関門BBBを越えて脳内に入って、神経細胞を障害し、記憶障害を悪化させる。