ノバク・ジョコビッチ
主催者に対しATPが下したポイント不付与にも不満を口にしたが、出場の意向は示した。実際に出場すると、準々決勝ではヤニック・シナーを5-7, 2-6, 6-3, 6-2, 6-2の2セットダウンから逆転勝利で破り、準決勝ではキャメロン・ノリーを破り決勝へ進出。決勝の相手は2戦2敗のニック・キリオスだったが、問題にせず、4-6, 6-3, 6-4, 7-6(3)で勝利し、大会7勝目をあげた。もっとも、ポイント不付与の影響で順位は7位に後退した。
北米ハードシーズンは新型コロナウイルス感染症のワクチン未接種のためスキップした。
テルアビブ・オープン(英語版)でツアー復帰し、決勝でマリン・チリッチを6-3, 6-4で破り優勝。続くアスタナ・オープン(英語版)では決勝でステファノス・チチパスを6-3, 6-4で破り、2週連続優勝を飾った。
2連覇をかけて臨んだパリ・マスターズでは決勝でホルガ・ルーネに6-3, 3-6, 5-7で敗れ準優勝に終わった。
最終戦ATPファイナルズではラウンドロビンを全勝で突破すると、決勝でキャスパー・ルードを7-5, 6-3で破り全勝優勝。ロジャー・フェデラーと並ぶ史上最多タイ6度目の優勝を飾った。また35歳での優勝は同大会の最年長優勝となった。最終ランクは5位。
全豪オープンでは、準々決勝で大会優勝を果たしたスタニスラス・ワウリンカに6-2, 4-6, 2-6, 6-3, 7-9の激戦の末敗退した。これにより4大大会連続ベスト4進出が14大会(歴代2位)で止まり、昨年の全米オープン後から続いていたマッチ連勝も28連勝でストップすることとなった。また、両者は前年の4回戦でも5時間を超える試合を戦っていたが、この試合ではワウリンカの攻撃的なテニスに屈する形となった。
2月下旬のドバイ・テニス選手権では準決勝でフェデラーに敗退。BNPパリバ・オープンでは決勝でフェデラーに勝利し、シーズン初優勝を果たした。続くマイアミ・マスターズでも、決勝でナダルに勝利し、自身2度目のBNPパリバ・オープン・マイアミ・マスターズ連続優勝を果たした。
クレーコートシーズン、モンテカルロ・マスターズでは準決勝でフェデラーに敗退。BNLイタリア国際では、決勝でナダルを破り3度目の優勝を果たした。全仏オープンでも決勝へ進みナダルと対戦するが、6-3, 5-7, 2-6, 4-6で敗退。
2003年に16歳でプロ入りし、2004年から男子テニス国別対抗戦・デビスカップセルビア・モンテネグロ代表選手になる。2005年から4大大会に出場し始めたジョコビッチは、デビュー戦の全豪オープンでは1回戦でマラト・サフィンに完敗したが、ウィンブルドンと全米オープンの2大会連続で3回戦に進出した。
ジョコビッチは大躍進を果たす。マイアミ・マスターズ決勝で、ロジャー・フェデラーを下して勝ち上がって来たギリェルモ・カナスを破り、大規模トーナメント群であるATPマスターズシリーズ初優勝を達成。全仏オープンでは第6シードに選ばれ、初めて準決勝まで勝ち上がると、同大会で2連覇中だったラファエル・ナダルに5-7, 4-6, 2-6で敗れたものの、続く第4シードで挑んだウィンブルドンでは、雨天による大会進行の遅延に悩まされながら、4回戦でレイトン・ヒューイットと4時間、準々決勝でマルコス・バグダティスと5時間ものマラソンマッチを戦い抜き、苦しみつつも準決勝まで勝ち上がった。しかし、ナダルとの対戦中に足の痛みで途中棄権を余儀なくされた。
8月第3週のロジャーズ・カップの準々決勝で当時世界ランキング3位のアンディ・ロディック、準決勝で同2位のナダル、決勝で同1位のフェデラーを倒し、ATPマスターズシリーズ2勝目を挙げ、シングルス・ランキングで3位に上昇した。全米オープンで初めて4大大会決勝に進出したが、フェデラーに6-7(4), 6-7(2), 4-6のストレートで敗れて準優勝に終わった。