ニーマン・ピック病
原因遺伝子は酸性スフィンゴミエリナーゼ (スフィンゴミエリン・ホスホジエステラーゼ1;Sphingomyelin phosphodiesterase 1(en))から、SMPD1と名付けられている。SMPD1は酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)をコードしている遺伝子である。1991年にこの遺伝子の完全長の相補的DNA配列が報告され、同年にはLevranらによって、ニーマン・ピック病A型およびB型にSMPD1の変異が発見されている。
A型の診断では、肝脾腫、発達の退行、腱反射減弱・消失、チェリーレッド斑の存在、胸部レントゲン検査、網膜電位図(ERG)、末梢神経伝達速度、骨髄穿刺によるニーマンピック細胞の存在などから診断を行う。B型においては、神経症状がみられないため、肝脾腫、胸部レントゲン検査、骨髄穿刺によるニーマンピック細胞の存在などから疑う。それぞれの確定診断としては、培養皮膚の線維芽細胞における酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM)の酵素診断を行う。原因遺伝子のSMPD1の変異の解析でも診断が可能である。
C型は、A型・B型と異なり早期の治療介入で予後を改善しうるが、特異的な症状が乏しく、疾患自体が稀なため診断が困難である。このため、2010年に一般臨床医がスクリーニングの補助となるよう設計された「ニーマン・ピック病C型を疑う指標」(NP-C-SI, Niemann-Pick type C Suspicion Index)と呼ばれるチェックシートが、小児科医、神経科医、精神科医、生物統計専門家からなる国際チームによって開発された。NP-C-SIは、スイス製薬企業のアクテリオンのWebサイトで、医療関係者向けとして公開されている(http://www.npc-si.jp/public/)。
D型 - カナダのノバスコシア州で特有の型として報告されたが、通常C1型として論じられる。
E型 - 思春期以降に発症するものが分類されるが、明確な定義はない。
F型 - 1978年に報告された症状が他のものと少し異なる型だが、明確な定義はない。
C型は、A型およびB型とは病態が異なるとされる。肝臓や脾臓においてスフィンゴミエリンのほかに、コレステロールやその他の糖脂質などが蓄積し、脳ではとくにGM2,GM3ガングリオシドと呼ばれる糖脂質の蓄積がみられる。
C型の原因を述べる上で重要なのがコレステロールの代謝経路である。体内に吸収されたコレステロールは、さまざまな種類のリポタンパク質とよばれる状態で存在する。リポタンパク質のうちコレステロールの占める割合の大きいLDL(いわゆる悪玉コレステロール)は、LDL受容体を介して肝臓などの細胞中に吸収される。この吸収はエンドサイトーシスとよばれる方法で行われ、その際吸収されたLDLはエンドソームという小胞を形成し、この小胞はリソソーム内の酵素によって分解される。このとき、ニーマン・ピック病C型では遺伝子異常によってリソソームからコレステロールを排出できないため、コレステロールは分解されずに細胞質内に蓄積する。つまり、細胞内にコレステロールが取り込まれたのちの反応が起こらないことがC型の特徴である。A型やB型と同様に、骨髄中にニーマン・ピック細胞の存在が認められる。
A型 (急性神経型) - スフィンゴミエリナーゼ酵素(ASM)活性が5%以下の重症型。SMPD1 の変異が原因。
B型 (慢性非神経型) - スフィンゴミエリナーゼ酵素(ASM)活性は5%以上で、神経症状はみられないのが特徴。SMPD1 の変異が原因
C型 (慢性神経型) - コレステロールの蓄積がみられ、NPC 遺伝子の変異が原因。 C1型 - NPC1 の変異が原因の型。 C2型 - NPC2 の変異が原因の型。