ウィリアム・ジェニングス・ブライアン
クラークとウィルソンは、民主党大会で行われた最初の数回の大統領選投票でほとんどの代議員の支持を得たが、それぞれ必要な3分の2の賛成票には届かなかった。タマニー・ホールとニューヨーク代議員団がクラーク支持を表明した後、ブライアンはウィルソン支持を表明した。ブライアンはその理由として、「選出されたときに、反モーガン・ライアン・ベルモント決議を絶対に党内の阻害なしに実行できないような人物の指名には加担できない」と述べている。ブライアンの演説は、クラークからの長期にわたるシフトの始まりとなった。ウィルソンは40回以上の投票を経て、ついに大統領候補として指名されることになった。ジャーナリストたちは、ウィルソンの主たる勝因をブライアンに求めた。
1912年の大統領選挙で、ウィルソンはタフト現大統領、及び進歩党から出馬したルーズベルト元大統領と対戦した。ブライアンは、ウィルソンのために西部全域で選挙活動を行う一方、民主党候補者にさまざまな問題について助言を与えたのである。共和党が分裂したことで、ウィルソンは大統領の座を獲得し、一般投票では41.8%しか得られなかったにもかかわらず、400以上の選挙人を獲得した。同時に行われた連邦議会選挙では、民主党は下院で過半数を拡大し、上院でも主導権を獲得し、1890年代初頭以来の統一政府(大統領と上下両院の多数党を確保)を実現した。
1916年の大統領選挙では、禁酒党がブライアンを大統領候補に推薦しようとしたが、ブライアンは電報でその申し出を拒否した 。
外交政策の違いにもかかわらず、ブライアンはウィルソンの再選運動を支持した。1916年民主党全国大会では、ブライアンは公式代表として出席しなかったものの、大会規則を中断して演説を行い、ウィルソンの国内政策を強く擁護する内容の演説を行い、好評を博した。1916年の選挙戦では、ブライアンはウィルソンの代理として、主にミシシッピ川以西の聴衆を対象に数十回の演説を行った。最終的に、ウィルソンは共和党のチャールズ・エヴァンズ・ヒューズ候補に僅差で勝利した。1917年4月にアメリカが第一次世界大戦に参戦すると、ブライアンはウィルソンに「戦争の重荷と危険の一部を担うことが市民の義務であると考え、ここに私は政府に奉仕します。私が必要とされるときにはいつでも二等兵として登録し、私にできる仕事を割り当ててください」と書いた。ウィルソンはブライアンを連邦政府の役職に任命することを拒否したが、ブライアンはスピーチや記事を通じて戦争活動を公的に支援するというウィルソンの要請に同意した。戦後、ブライアンは、いくつかの懸念はあったものの、アメリカを国際連盟に加盟させようとするウィルソンの試みを支持したが、これは失敗に終わった。
ブライアンは南北戦争以来、主要政党の候補者としてアメリカ大統領選挙で3度も敗北した唯一の人物となった。修正第12条批准以降にまで時期を広げても、党候補に3回指名されながら本選挙で全て敗北したのはブライアンとヘンリー・クレイのみである。3回の選挙でブライアンに投じられた選挙人票493票は、一度も当選したことのない大統領候補者の中では最多得票である。
しかし、ブライアンは民主党政治に影響力を持ち続け、1910年の中間選挙で民主党が下院を掌握すると、関税削減を主張するために下院に登場した。生涯にわたって酒を飲んでいたブライアンは、多くの民主党員の間で禁酒法が不人気であったこともあり、以前は禁酒法を支持することを控えていたが、1909年、ブライアンは初めてこれを支持することを公にした。伝記作家パオロ・コレッタによると、ブライアンは「禁酒法が個人の身体的健康と道徳的向上に寄与し、市民の進歩を促し、酒類の売買に関連した悪名高い悪用を終わらせると心から信じていた」という。
1910年には、彼は女性参政権を支持した。ブライアンはまた、有権者に直接の発言権を与える手段として、イニシアチブと国民投票の導入を支援する法案を求め、1910年にはアーカンソー州ホイッスルストップで遊説を行った。タフト大統領を含む一部の者は、ブライアンが4回目の大統領選挙に出馬するのではないかと推測したが、ブライアンはそのような意図はないと繰り返し否定した。
ブライアンは、1925年に亡くなるまで、妻のメアリーと結婚生活を続けた。メアリーは夫の重要な相談相手となり、司法試験に合格したり、ドイツ語を学んだりして、夫のキャリアに貢献した。彼女は1930年に亡くなり、夫ウィリアムの隣に埋葬された。ウィリアムとメアリーには3人の子供(ルース、ウィリアム2世、グレース)がいた。ルースは1928年に下院議員に当選し、その後、フランクリン・D・ルーズベルト大統領時代にはデンマーク大使を務めた。ウィリアム2世はジョージタウン大学法学部を卒業後、ロサンゼルスで弁護士事務所を設立し、後に連邦政府職員を歴任し、ロサンゼルス民主党の重要人物となった。グレースも南カリフォルニアに移り住み、父の伝記を執筆した。ウィリアムの弟チャールズは、ウィリアムが亡くなるまで兄を支える重要な存在であると同時に、自らも有力な政治家として活躍した。チャールズは、リンカーン市長を2期、ネブラスカ州知事を3期務め、1924年の大統領選挙では民主党の副大統領候補となった。