病気の病原体説
なぜなら、病原体に対する過去の曝露の違いにより、ある病原体に暴露されたすべての宿主生物が感染するとは限らないからである。さらに、ウイルスは偏性細胞内寄生体であるため、純粋培養で増殖させることはできず、第2の仮説を満たすことは不可能でなる。同様に、プリオンとして知られる病原体のミスフォールドタンパク質は、自己複製するのではなく、他のタンパク質にその構造を伝達することによってのみ伝播する。
コッホの原則は、相関関係は因果関係を含意しないことを強調するという点で、歴史的重要性を持ち続けているが、多くの病原体は原則の基準をすべて満たさなくても、特定の疾患の原因物質として受け入れられている。1988年、アメリカの微生物学者スタンリー・ファルコー(英語版)(Stanley Falkow、1934-2018)は、コッホの原則の分子版(英語版)を発表し、微生物遺伝子と病原性因子との相関関係を確立した。
1847年、オーストリアのウィーン総合病院(英語版)(Allgemeines Krankenhaus)に勤務していたハンガリーの産科医イグナーツ・センメルヴェイス(Ignaz Semmelweis、1818-1865)は、医師や医学生が介助した出産後の分娩後感染症(英語版)(産褥熱、さんじょくねつ)による妊産婦死亡率が劇的に高いことに気づいた。しかし、助産師が立ち会った場合は比較的安全であった。さらに調査を進めたセンメルヴェイスは、産褥熱と医師による産婦の診察との間に関連性を見い出し、これらの医師が通常、剖検(検死のこと)から直接来ていることにも気づいた。センメルヴェイスは、産褥熱は接触伝染病(英語版)であり、その発症には剖検で出た物質が関与していると主張し、医師らに妊婦を診察する前に塩素化石灰水で手を洗うことを強制させた。彼は、その後の死亡率が、1年間で18%から2.2%へと急激に減少したことを記録した。この証拠にもかかわらず、彼と彼の理論は、当時の医学界のほとんどから否定(英語版)された。