フォールディング
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単離されたタンパク質やシャペロンを持つタンパク質のフォールディング機構を理解するために、光ピンセットやAFMなどの単一分子力技術 (Single-molecule force spectroscopy) が用いられてきた。光ピンセットは、単一のタンパク質分子をC末端とN末端から引き伸ばし、それを展開して、その後のリフォールディングを研究するために使用されてきた。この手法により、単一分子レベルでフォールディング率を測定できる。例えば、光ピンセットは最近、血液凝固に関与するタンパク質のフォールディングとアンフォールディングの研究に応用されている。ヴォン・ヴィレブランド因子 (von Willebrand factor (vWF)) は、血液凝固プロセスに不可欠な役割を持つタンパク質である。単一分子の光ピンセット測定を使用して、カルシウム結合vWFが血液中でせん断力センサーとして働くことを発見した。せん断力はvWFのA2ドメインのアンフォールディングにつながり、そのリフォールディング速度はカルシウムの存在下で劇的に向上する。最近では、単純な src SH3ドメインが、力を受けると複数のアンフォールディング経路にアクセスすることも明らかにされた。
凝集タンパク質は、クロイツフェルト・ヤコブ病、牛海綿状脳症 (狂牛病) などのプリオン関連疾患、アルツハイマー病および家族性アミロイド(英語版)心筋症または多神経症などのアミロイド関連疾患、ならびにハンチントン病およびパーキンソン病などの細胞内凝集性疾患と関連している。これらの加齢性変性疾患は、不溶性の細胞外凝集体および(または)クロスβアミロイド原線維を含む細胞内封入体へのミスフォールドタンパク質の凝集に関連している。これは凝集体が原因なのか、それとも単にタンパク質の恒常性の喪失、合成、フォールディング、凝集、タンパク質代謝回転のバランスを反映しているだけなのかは完全には明らかではない。最近、欧州医薬品庁は、トランスサイレチンアミロイド疾患の治療のためのタファミディス(英語版)(Tafamidis)またはビンダケル (Vyndaqel; 四量体トランスサイレチンの動態安定化剤) の使用を承認した。このことは、ヒトのアミロイド疾患において、アミロイド原線維形成プロセス (原線維自体ではなく) が、有糸分裂後の組織の変性を引き起こすことを示唆している。フォールディングや機能ではなく、ミスフォールディングや過度の分解は、アンチトリプシン関連肺気腫、嚢胞性線維症、リソソーム蓄積症などの多くのプロテオパチー疾患を引き起こし、機能の喪失が障害の根源となっている。後者の疾患を修正するためにタンパク質補充療法が歴史的に使用されてきたが、新たなアプローチは、薬理シャペロン(英語版)を使用して変異タンパク質を折りたたんで機能させる状態にすることが挙げられる。
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