トポイソメラーゼ阻害薬
デクスラゾキサンはICRF-187という名称でも知られ、がん患者に対してはアントラサイクリンによる心毒性やアントラサイクリンの血管外漏出(英語版)後の組織損傷の防止に対して臨床使用が承認されている。デクスラゾキサンはTopIIを阻害し、鉄恒常性の調節に影響を与えることで機能する。デクスラゾキサンは、鉄キレート作用、化学療法保護作用、心保護作用、抗腫瘍作用を有するビスジオキソピペラジンである。
ノボビオシンはカトマイシン(cathomycin)、アルバマイシン(albamycin)、ストレプトニビシン(streptonivicin)などの名称でも知られるアミノクマリン系抗菌薬であり、DNAジャイレースに結合してATPアーゼ活性を阻害することで機能する。ノボビオシンは競合阻害剤として作用し、Hsp90(英語版)とTopIIを特異的に阻害する。ノボビオシンは転移性乳がん、非小細胞肺がん(英語版)に対する臨床試験が行われており、ナリジクス酸の併用による乾癬の治療の試験も行われている。また、グラム陽性菌感染に対する治療薬として常用されている。
1021/jm070361q. PMID 17696418.
“Evaluation of indenoisoquinoline topoisomerase I inhibitors using a hollow fiber assay”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (16): 4395–9. (Aug 2006). doi:10.1016/j.bmcl.2006.05.048. PMID 16750365.
“Synthesis and biological evaluation of bisindenoisoquinolines as topoisomerase I inhibitors”. J. Med. Chem. 49 (17): 5129–40. (Aug 2006). doi:10.1021/jm060046o. PMID 16913702.
“Design, synthesis, and biological evaluation of indenoisoquinoline topoisomerase I inhibitors featuring polyamine side chains on the lactam nitrogen”. J. Med. Chem. 46 (26): 5712–24. (2003). doi:10.1021/jm030313f. PMID 14667224.
こうした阻害薬は成功を収めているが、インターカレーション型のトポ毒には、小さな化合物では十分な効果が得られない、アントラサイクリンには膜損傷や酸素フリーラジカルの産生による二次がんといった有害作用、うっ血性心不全のリスク、といったいくつかの欠点があることが示されている。ドキソルビシンやその他のアントラサイクリン系薬剤の使用と関係した有害な酸素フリーラジカルの産生は、その一部はオキシドレダクターゼによってキノン部分に生じる酸化還元反応によるものであり、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素、ヒドロキシルラジカルの形成が引き起こされる。NADHデヒドロゲナーゼを含むミトコンドリアの電子伝達系は、こうした酸化還元反応を引き起こす因子の1つとなっている可能性がある。こうした相互作用によって産生される活性酸素種は、プロテインキナーゼA、プロテインキナーゼC(英語版)、そして心筋細胞のカルシウムチャネルの制御に重要なカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII(CaMKII)を利用するシグナル伝達経路に干渉する場合がある。
1016/j.molcel.2008.04.019. PMID 18570880.
“Topoisomerase levels determine chemotherapy response in vitro and in vivo”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105 (26): 9053–8. (Jul 2008). Bibcode: 2008PNAS..105.9053B. doi:10.1073/pnas.0803513105. PMC 2435590. PMID 18574145. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2435590/.
“Design, docking, and synthesis of novel indeno[1,2-c]isoquinolines for the development of antitumor agents as topoisomerase I inhibitors”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (13): 3531–4. (Jul 2007). doi:10.1016/j.bmcl.2007.04.064. PMID 17498951.
“Synthesis and biological evaluation of 14-(aminoalkyl-aminomethyl)aromathecins as topoisomerase I inhibitors: investigating the hypothesis of shared structure-activity relationships”.