Smad
Smadは約400–500アミノ酸長で、N末端とC末端の2つの球状ドメインがリンカー領域で連結された構成をしている。これらの球状ドメインは R-SmadとCo-Smadで高度に保存されており、N末端側のものはMH1(Mad homology 1)、C末端側のものはMH2と呼ばれている。MH2ドメインはI-Smadでも保存されている。MH1ドメインは主にDNAへの結合に関与し、MH2ドメインは他のSmadとの相互作用や、転写コアクチベーターやコリプレッサーの認識を担う。R-SmadとSMAD4は、MH1ドメインを介してDNAのいくつかのモチーフと相互作用する。こうしたモチーフにはCAGACやCAGCC、5塩基対のコンセンサス配列GGC(GC)|(CG)などがある。受容体によってリン酸化されたR-Smadは、in vitroでMH2ドメインを介してホモ三量体またはSMAD4とのヘテロ三量体を形成する。受容体によってリン酸化された2分子のR-Smadと1分子のSMAD4との三量体がTGF-βの転写調節の主要なエフェクターであると考えられている。
アルツハイマー病患者の海馬の神経細胞では、TGF-βレベルとSMAD2のリン酸化レベルの増加がみられる。このことはアルツハイマー病患者に対するTGF-βの神経保護効果と一見矛盾するようであるが、アルツハイマー病患者ではTGF-βシグナル伝達の一部の側面に欠陥が生じ、TGF-βの神経保護効果の喪失が引き起こされていることが示唆される。アルツハイマー病患者の海馬神経細胞では、リン酸化SMAD2は核内ではなく、細胞質の顆粒に異所的に局在していることが研究で示されている。具体的には、異所的に局在するリン酸化SMAD2はアミロイド斑の内部に存在し、神経原線維変化(英語版)(NFT)に結合している。こうしたデータはSMAD2がアルツハイマー病の発症に関与していることを示唆している。近年の研究では、PIN1(英語版)がSMAD2の異常な局在の促進に関与していることが示されている。PIN1は細胞質顆粒内でSmad2/3やリン酸化タウタンパク質と共局在していることが示されており、相互作用の可能性が示唆される。SMAD2を発現している細胞にPIN1をトランスフェクションすると、プロテアソームを介したSMAD2の分解とともに、SMAD2とリン酸化タウとの結合の増加が引き起こされる。また、SMAD2もPIN1のmRNAの合成の増加を引き起こす。そのため、2つのタンパク質は調節の悪循環に陥ることとなる。PIN1は自身とSMAD2の不溶性NFTへの結合を引き起こし、双方の可溶性タンパク質レベルの低下をもたらす。SMAD2はPIN1のmRNA合成を促進することで補償を試み、その結果SMAD2の分解とNFTへの結合がさらに駆動される。