ゲノム不安定性
がんで全ゲノム中の高頻度の変異がみられることは、多くの場合にDNA修復の欠陥が初期の発がん性変化の原因となっている可能性を示唆している。DNAミスマッチ修復や相同組換え修復に欠陥を有する細胞では、変異率は大きく上昇する(時には100倍にまで達する)。また、DNA修復遺伝子BLM(英語版)に欠陥を有するヒトでは染色体再編成や異数性が増加する。
DNA修復の欠陥はDNA損傷の蓄積をもたらし、エラーが生じやすい損傷乗り越え合成がこうした損傷の一部を通過することで変異が生じる可能性がある。さらに、蓄積したDNA損傷の修復が不完全な場合にはエピ変異も生じる可能性がある。DNA修復遺伝子の変異やエピ変異はそれ自体が選択的利点をもたらすものではないが、細胞が増殖上の利点をもたらすような変異やエピ変異をさらに獲得した場合には、こうした修復の欠陥が保持されることがある。こうした細胞は増殖上の利点とDNA修復の欠陥(非常に高い突然変異率を引き起こす)を共に持つため、がんで高頻度でみられるような全ゲノム中で20,000から80,000もの変異を生じさせる可能性が高い。