信長包囲網
天正4年2月、足利義昭は中国地方を支配していた毛利氏を頼り、備後の鞆に動座して毛利輝元の庇護を受けたが、それ以前の紀伊にいた頃から信長包囲網の再構築を企図していた。当時、義昭は形式的には征夷大将軍であり、将軍として御内書を出して各地の大名の糾合に務めている。この結果、長らく信長と対立していた本願寺、紀伊の鈴木氏、武田氏のみならず中国の毛利氏、山陽の宇喜多氏、北陸の上杉氏、松永氏などが包囲網に参加した。
また、こうした義昭の動きは、信長の傘下に入っていた勢力に動揺を与えた。特に半独立を保ちながら信長に寄騎していた丹波の波多野秀治、但馬の山名祐豊が天正3年年末から天正4年初頭にかけて相次いで叛旗を翻し、信長包囲網に加わった。
こうして反織田勢力が再び結集されたことに対して、信長は石山本願寺を従前どおり塙直政に包囲させるとともに、一向一揆を鎮圧した越前には柴田勝家を送り、加賀一向一揆の鎮圧と北陸への侵攻を企図している。
元亀2年(1571年)になると、義昭は自らに対する信長の影響力を相対的に弱めようとして、浅井氏・朝倉氏・三好氏・石山本願寺・延暦寺・六角氏・甲斐の武田信玄らに御内書を下しはじめた。ただし、後述のように信長と義昭の対立は深刻化しておらず、義昭の外交も浅井氏・織田氏・朝倉氏の和睦(「江濃越一和」)などを実現させることで彼らに対する将軍の影響力を強めて政権の安定化を図ったものとする見方もある。
元亀2年2月、織田信長は浅井長政の妨害を排除して長政の重臣磯野員昌を調略して佐和山城を降し、近江南部の支配を確固たるものにすると、同年5月に北伊勢の長島一向一揆を攻撃、同年9月には比叡山延暦寺を焼き討ちし、分散している反織田勢力の鎮圧に努めた。
同年5月、篠原長房の率いる阿波・讃岐の軍勢が浦上宗景、宇喜多直家の要請に応じ備前児島に上陸、毛利氏を撃退している(本太城合戦)。翌6月12日、足利義昭と織田信長は篠原長房討伐の御内書を小早川隆景に与えており、毛利家・織田家・将軍足利義昭が阿波三好家・浦上家に対し、共闘しつつあった事がわかっている。